УДК 615
ББК 52.8
М 38
Автор:
М. Д. МАШКОВСКИЙ
Академик Российской академии
медицинских наук
Научный редактор:
доктор медицинских наук С. Д. Южаков
Машковский М. Д.
М 38 Лекарства XX века.— М.: ООО «Издательство Новая
Вол-на», 1998,— 320 с.
ISBN 5-7864-0072-7
Книга содержит сведения об истории лекарств, о развитии фармако-
логии в XX столетии, о современном «арсенале» лекарственных средств,
их номенклатуре и классификации, связи между фармакологической ак-
тивностью и химической структурой соединений, о дальнейших задачах
и принципах поиска новых лекарств, подходах к фармакологической
«коррекции» вызываемых лекарствами побочных эффектов, о вкладе
” отечественных ученых в создание оригинальных лекарственных препа-
ратов и др.
Книга предназначена для фармакологов, врачей, химиков, провизо-
ров, а также для учащихся медицинских и фармацевтических высших
учебных заведений.
УДК 615
ББК 52.8
ISBN 5-7864-0072-7
© Мдшковский М. Д., 1998
© Оформление. ООО «Издательство
Новая Волна», 1998
Содержание
4
5
10
17
18
41
49
66
81
109
127
139
162
177
190
205
217
225
272
277
294
298
318
К читателям
Введение
1.	Начало
2.	Ступени прогресса. XX век
Начало века.
Первое десятилетие
10-е годы
20-е годы
30-е годы
40-е годы
50-е годы
60-е годы
70-е годы .
80—90-е годы
3.	Наименования
и классификации
лекарственных средств
4.	Фармакотерапевтические
группы («блоки»)
лекарственных средств
5.	Современные принципы
создания лекарственных
средств
6.	Комбинированные
лекарственные препараты
7.	Оригинальные российские
лекарственные средства
8.	Побочные эффекты
лекарственных средства
и их фармакологическая
коррекция
9.	Итоги и перспективы
Алфавитный указатель
групп лекарственных средств
Алфавитный указатель
названий лекарственных
средств
Основная литература
Уважаемые читатели!
Перед Вами увлекательное и в то же время фундаментальное пове-
ствование об истории лекарств, достижениях фармакологии в XX столе-
тии и ее дальнейших задачах, о новых лекарственных средствах. Неболь-
шая по объему, эта книга энциклопедична по содержанию.
Автор книги, выдающийся ученый-фармаколог, академик Российской
академии медицинских наук, Герой Социалистического Труда М. Д. Маш-
ковский, является не только свидетелем, но и непосредственным участ-
ником происходивших в XX веке фармакологических событий. Работая в
течение почти 60 лет в крупнейшем центре нашей страны по синтезу
лекарственных средств — Всесоюзном научно-исследовательском хими-
ко-фармацевтическом институте (теперь Центр по химии-лекарствен-
ных средств — ЦХЛС-ВНИХФИ), он с сотрудниками руководимой им
лаборатории фармакологии в тесном взаимодействии с химиками зани-
мается изучением и созданием новых лекарственных средств, исследова-
нием механизмов их действия, внедрением их в медицинскую практику.
М. Д. Машковский по праву считается не только выдающимся фармако-
логом-экспериментатором, но и клиническим фармакологом. Его книга
«Лекарственные средства», выдержавшая уже тринадцать изданий, дав-
но стала настольным руководством врачей. Перу автора принадлежат
более 500 опубликованных научных работ по вопросам экспериментальной
и клинической фармакологии. Он имеет свыше 120 патентов на изобре-
тения, связанные с созданием лекарственных средств.
В предлагаемой новой книге автор щедро делится с читателем своими
знаниями и опытом собственной исследовательской работы в одной из
наиболее интересных и плодотворных областей современной медицины —
фармакологии.
Нет сомнений, что эту книгу встретят с интересом не только специ-
алисты, но также широкие круги читателей, интересующихся медицинс-
кой наукой и лекарственными средствами.
Академик РАМН, профессор А. Г. Чучалин
4
Введение
Создание современных лекарственных средств является одним из
крупнейших научных достижений XX века. Недаром в специальной ли-
тературе ЗО-е годы этого столетия считают началом «фармакологичес-
кой революции». Действительно, начиная с этого времени стало быстро
увеличиваться количество лекарств, появляются все новые и новые
группы ранее неизвестных лекарственных средств, успешно развивают-
ся научные принципы направленного поиска лекарств, химико-фарма-
цевтическая промышленность. В результате начал создаваться новый
лекарственный «арсенал», обогативший медицину принципиально но-
выми широкими возможностями терапии и профилактики самых раз-
личных заболеваний. Считают, что свыше 95% лекарственных препара-
тов, применяемых в современной мировой медицине, созданы в после-
дние несколько десятилетий.
Общее количество применяемых в настоящее время лекарственных
средств включает тысячи индивидуальных химических соединений и
десятки тысяч готовых лекарственных форм и комбинированных пре-
паратов. Не все они одинаково значимы. Одни из них высокоэффек-
тивны, жизненно необходимы, без них не может обходиться современ-
ная медицина. Другие тоже эффективны, позволяют разнообразить
фармакотерапию, индивидуально подбирать наиболее эффективные й
хорошо переносимые препараты. Некоторым же лекарственным сред-
ствам приходится «конкурировать» с другими, близкими по действию,
при этом они не всегда выдерживают «конкуренцию» и со временем
теряют медицинское значение. Немало лекарств, пользовавшихся в
свое время широкой известностью [цинхофен (атофан), амидопирин
(пирамидон), фенацетин, диуретин и др.], в настоящее время больше
не применяются, В целом же современные лекарства — это большой
«арсенал» средств, успешно используемых для лечения и профилакти-
ки заболеваний, способствующих, как правило, улучшению «качества»
жизни больных, а в ряде случаев и увеличению продолжительности
жизни.
Около 100 лет назад (1895) в лекции, посвященной памяти выдаю-
щегося русского клинициста С. П. Боткина, великий физиолог и фар-
маколог И. П. Павлов назвал лекарства «универсальным орудием вра-
ча». Это было тогда, когда количество действительно эффективных ле-
карственных средств измерялось еще единицами. Это определение тем
5
более справедливо в настоящее время, когда драч располагает весьма
обширным арсеналом лекарств, эффективность которых доказана ши-
рокими экспериментальными исследованиями и углубленным клини-
ческим изучением.
Далеко не все болезни удается успешно лечить существующими ле-
карственными средствами. Тем не менее их «диапазон действия» весь-
ма велик. Антибиотики и синтетические химиотерапевтические препа-
раты открыли новую «эру» в лечении инфекционных заболеваний. Но-
вые антиангинальные, антиаритмические, гипотензивные
(антигипертензивные) препараты, в том числе p-адреноблокаторы, ан-
тагонисты ионов кальция, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего
фермента, а также антикоагулянты и антиагреганты, гиполипидеми-
ческие средства и другие открыли новые широкие возможности лече-
ния и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Глюкокорти-
костероиды применяют для лечения ревматоидных заболеваний, брон-
хиальной астмы, аллергических заболеваний. Эффективны также при
аллергии противогистаминные препараты, блокирующие Н|-рецепто-
ры, а блокаторы Н2-рецепторов заняли видное место влечении язвен-
ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; для этой же цели
применяют новые избирательно действующие антихолинергические
препараты и средства с другими механизмами действия. Для лечения
бронхиальной астмы с успехом используют p-адрсномиметики, блока-
торы высвобождения «медиаторов воспаления» и иные препараты.
Нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, ноотропы и дру-
гие психотропные средства открыли широкие возможности лечения
психических заболеваний. В середине века была впервые обнаружена
возможность лечения лекарственными средствами злокачественных
новообразований; в настоящее время для химиотерапии онкологичес-
ких заболеваний используется большой «набор» эффективных проти-
воопухолевых препаратов. Внедрение в хирургию и другие области ме-
дицины современных методов обезболивания, оформление анестезио-
логии в самостоятельную медицинскую специальность стало
возможным благодаря созданию новых общих и местных анестетиков,
синтетических анальгетиков, курареподобных миорелаксантов, транк-
вилизаторов и других препаратов. По существу в настоящее время нет
ни одной области практической медицины, в которой с высокой сте-
пенью эффективности не применялись бы лекарственные средства.
Количество лекарственных средств продолжает увеличиваться. Со-
здаются усовершенствованные препараты известных фармакотерапевг
тических групп, а дальнейшее развитие фармакологической науки
обеспечивает условия для поисков препаратов принципиально новых
групп. Так, в последнее время появилась новая группа лекарств — «ко-
лониестимулирующие факторы» (филграстим, сарграмостим, молгра-
мостим и др.), стимулирующие процессы кроветворения; блокаторы
серотониновых (5-НТ3) рецепторов (ондансетрон, трописетрон и др.)
оказались высокоэффективными средствами, купирующими тошному
и рвоту, вызываемые противоопухолевыми препаратами; созданы син-
тетические непептидные блокаторы ангиотензиновых (ATj) рецепто-
6
ров [лозартан (козаар) и др.], являющиеся эффективными антигипер-
тензивными средствами; обнаружена новая группа «антиостеопороз-
ных» препаратов (бифосфонаты и др.); блокаторы биосинтеза лейкот-
риенов [зафирлукаст (аколат)] стали находить применение в качестве
высокоэффективных противоастматических средств. Имеются науч-
ные «заделы» для создания других новых лекарственных средств.
Любое «орудие» требует умелого с ним обращения. Это тем более
относится к лекарствам — средствам, вводимым в организм больного.
Давно известна родственность понятий «Pharmacon» и «Toxicon». Ле-
чебное действие любого лекарства может сопровождаться нежелатель-
ными побочными явлениями, а при «неумелом» применении лекар-
ственных средств возможен риск токсического действия. С увеличени-
ем количества лекарств и повышением их активности проблема риска
приобретает все большую актуальность.
«Умело» обращаться с лекарственными средствами должны все
«участники» лечебного процесса: врач, фармацевт (провизор) и сам
«потребитель» лекарства — больной. Наиболее сложной в этом про-
цессе является, естественно, роль врача. Врачу надо разобраться в
массиве («джунглях») лекарств, в их классификации; остановиться на
группе (группах) препаратов, наиболее отвечающей задачам данного
случая фармакотерапии; выбрать из группы конкретный препарат,
оптимальный для данного больного; разработать тактику (и страте-
гию) применения препарата; следя за эффективностью и переноси-
мостью препарата, решить вопрос о его дальнейшем применении. Не
исключено, что, взвешивая соотношение между пользой и риском,
следует изменить режим применения препарата, заменить его другим
и даже временно или полностью приостановить данную фармакоте-
рапию. Решение этих вопросов требует фундаментальных научных
знаний. Выдающийся отечественный клиницист, один из основопо-
ложников клинической фармакологии Б. Е. Вотчал подчеркивал, что
современная фармакотерапия требует «фармакологического мышле-
ния у постели больного». Современная же фармакология требует зна-
ния не только общих свойств препарата, но и механизмов его дей-
ствия, фармакокинетики, токсикологических параметров взаимодей-
ствия с другими лекарственными средствами и ряда других
параметров, характерных для данного препарата и его фармакотера-
певтической группы в целом.
Фармацевту необходимо строго соблюдать правила (рецептурного
или безрецептурного) отпуска лекарств, следить за сроками годности и
условиями хранения; при необходимости разъяснять больному пред-
писанные врачом условия и способы применения препаратов, сооб-
щать условия хранения и срок их годности, давать другие разъяснения
в пределах входящих в его компетенцию вопросов. В последнее время
развивается тенденция расширения границ «самолечения» и безрецеп-
турного отпуска ряда лекарственных средств. В этих условиях предпо-
лагается повышение роли фармацевта (провизора) как активного по-
мошника врача и консультанта пациента.
Больной должен строго соблюдать предписанный врачом режим
7
применения лекарственного средства, самостоятельно вести наблю-
дение за действием препарата, сообщать врачу о его переносимости, о
случаях серьезных побочных явлений; без ведома врача не применять
дополнительно другие лекарственные средства и не прекращать (осо-
бенно сразу) применение препарата; соблюдать условия хранения и
не пользоваться препаратами с истекшим сроком годности.
«Тройственный союз» (врача, фармацевта, больного) является усло-
вием оптимального использования лекарственного средства — с наи-
большей эффективностью и безопасностью.
Помогать разбираться в массе современных лекарств, в их опти-
мальном использовании для рациональной фармакотерапии призваны
общее медицинское и фармакологическое, клинико-фармакологи-
ческое, фармацевтическое образование и постоянно действующая опе-
ративная научная информация. В последнее время изданы отечествен-
ные руководства по клинической фармакологии (Ю. Б. Белоусов, В. С.
Моисеев, В. К. Лепахин, В. Г. Кукес, Н. Н. Каркищенкб и др.), круп-
ные справочные пособия («Регистр лекарственных средств России»
под редакцией Ю. Ф. Крылова, справочник Видаля и др.). Вышло в
свет новое (13-е) издание пособия для врачей «Лекарственные сред-
ства» (М. Д. Машковский). Появились выпуски русского издания (пе-
ревод с английского) фундаментального справочного труда Фармако-
пейной Конвенции США «Информация о лекарственных средствах
для специалистов здравоохранения». Материалы по клинической фар-
макологии и фармакотерапии систематически публикуются в перио-
дической медицинской и фармацевтической печати. Выдающийся
вклад в освещение фундаментальных проблем клинической фармако-
логии и фармакотерапии стали вносить ежегодно проводимые Россий-
ские национальные конгрессы «Человек и лекарство».
Предлагаемая читателям книга «Лекарства XX века» носит обзор-
ный историко-аналитический характер. Она рассказывает об истории
лекарств, о путях создания современного лекарственного «арсенала»,
его непрерывном пополнении все новыми и новыми высокоэффек-
тивными лекарственными средствами, о современных принципах по-
иска и создания новых лекарств и роли фундаментальной науки в их
направленном «конструировании», о классификациях лекарств и их
наименованиях и о других вопросах, касающихся создания лекар-
ственных средств и их применения в медицинской практике. Не обой-
ден вниманием и вклад в создание лекарственных средств ученых Рос-
сии и других республик бывшего СССР.
Книга позволяет читателю заглянуть в «мастерскую лекарств», уви-
деть сложный путь создания лекарственных средств от зарождения на-
учной идеи до появления конкретных лекарственных препаратов,
глубже понять роль лекарств в современной медицине.
Участниками процесса создания лекарственных средств, если счи-
тать от «зарождения идеи» до «выхода в свет» готового лекарственного
препарата, являются не только фармакологи и химики, но также спе-
циалисты других областей знания — физиологи, биохимики, биологи,
микробиологи, физико-химики, врачи, проводящие клиническое изу-
8
ченис «<потенинальных» лекарственных средств,технологи, включал
специалистов по технологии готовых лекарственных форм, и др. В
последнее время большую роль стали играть биотехнологи — специа-
листы в области генной инженерии.
Вопросы технологии лекарственных препаратов в этой книге не
рассматриваются.
НАЧАЛО
Первые лекарства появились еще в глубокой древности. Наши
далекие предки искали и иногда находили в окружавшей их природе
средства, помогавшие им при различных недугах. Некоторые из
этих средств вошли со временем в «арсенал» народной медицины и
сохранили значение даже до наших дней. В одной из древнейших
рукописей — «Папирусе Эберса», датируемой XVI веком до нашей
эры, содержатся сведения о применении в лечебных целях опия,
мяты, можжевельника, алоэ, сенны (кассии) и других растений, а
также органов животных. Старинные манускрипты хранят сведения
о лекарственных средствах, применявшихся в древнем Египте, Ки-
тае, Тибете, Бурятии, Грузии, Армении и других регионах мира. На-
ходит также применение в современной медицине ряд лекарствен-
ных растений, сведения о которых содержались в имевших хожде-
ние на Руси древних травниках, вертоградах, монастырских указах.
Эти средства накапливались, естественно, эмпирически. Их
эффективность устанавливалась субъективно, нередко она пере-
оценивалась, а возможно, и недооценивалась, могли иметь место
токсические явления. Тем не менее эти средства широко применя-
лись и в ряде случаев были действительно эффективны, хотя меха-
низмы их действия были, конечно, неизвестны. Люди верили в их
лечебную эффективность, считали, что они наделены «сверхъесте-
ственной силой». Большое значение придавали внешнему виду ра-
стения, его сходству с больным органом, цвету лекарства, создава-
емому им «чувству» тепла или холода. Нередко применение ле-
карств сопровождалось ритуальными обрядами.
На таком уровне лекарственное дело оставалось долгое время и
лишь с развитием цивилизации, культуры и науки стали созда-
«ваться научные основы лекарствоведения.
Первые значительные научные события в лекарственном деле
стали происходить в XIX веке.
Одним из таких крупных событий начала XIX века стало выде-
ление из опия алкалоида — морфия или морфина (Сертюрнер,
1806). Названный так по имени бога сна Морфея (Morpheus), этот
алкалоид оказался сходным по действию (болеутоляющему, эйфо-
ризирующему и «снотворному») с опием и продуцирующим его ра-
стением — снотворным маком (Papaver somniferum).
Выделение морфина имело далеко идущие последствия. Во-пер-
вых, стало очевидным, что действующим «началом» лекарственного
растения является не «сверхъестественная сила», а содержащееся в
10
нем конкретное химическое вещество. Далее возникло стремление
выяснить, содержатся ли аналогичные действующие вещества в дру-
гих лекарственных растениях. Начатые в этом направлении поиски
относительно быстро увенчались успехом. В 1817 году из корня ипе-
какуаны был выделен алкалоид эметин, в 1819 из листьев чайного де-
рева — кофеин, в 1829 из коры хинного дерева — хинин. Затем, в 1833
году, из корня красавки (Atropa belladonna) был выделен атропин,
в 1860 из листьев кока — кокаин, в 1864 из калабарских бобов — фи-
зостигмин (эзерин), в 1875 из растения пилокарпус — пилокарпин.
Выделенные алкалоиды оказались фармакологически активными,
подтвердив таким образом, что действующими «началами» различ-
ных лекарственных растений являются содержащиеся в них химичес-
кие соединения. Почти все выделенные алкалоиды стали находить
применение в качестве эффективных лекарственных средств.
Вслед за выделением первых алкалоидов началось изучение их
химического строения. Для решения этой задачи потребовалось не-
мало времени, тем не менее она была успешно решена. В 1883 году
была установлена структура кофеина, в 1897 — структура атропина,
в 1898 — структура кокаина, а затем уже — в XX веке — структура
многих других алкалоидов.
После установления структуры возникло стремление осуще-
ствить получение алкалоидов синтетическим путем, и постепенно
эту задачу удалось также реализовать. В 1900 году был осуществлен
синтез кофеина, в 1901 — атропина, в 1902 — кокаина. Позднее
был осуществлен синтез целого ряда других алкалоидов. Структуру
морфина удалось расшифровать только в 1925 году, а его синтез
был осуществлен в 1952 году.
Таким образом, обнаружение и изучение алкалоидов открыли
путь к получению химически индивидуальных лекарственных
средств природного происхождения. В XX веке этот путь получил
широкое развитие. Из различных растений были выделены сотни
алкалоидов, многие из которых получили медицинское примене-
ние. Химические исследования в области алкалоидов вылились в
создание специального раздела органической химии — химии ал-
калоидов. Одним из виднейших специалистов в этой области зна-
ний был выдающийся русский ученый академик А. П. Орехов
(1881 — 1939). Многие выделенные им и его учениками алкалоиды
(платифиллин, галантамин, пахикарпин, цитизин, анабазин, мел-
ликтин и ряд других) стали ценными лекарственными средствами.
Из других алкалоидов, изученных в XX веке, широкую известность
получили эфедрин, резерпин, ряд алкалоидов из растений винка
(барвинок — Vinca). Выделенные в конце 1960-х годов из Vinca
rosea и других растений алкалоиды винбластин и винкристин по-
лучили широкое применение в качестве высокоэффективных про-
тивоопухолевых средств. Поиск и изучение новых алкалоидов до
сих пор привлекает большое внимание.
Как оказалось, действующими веществами растений являются
не только алкалоиды, но и другие химические соединения: глико-
зиды, сапонины, кумарины, флавоны, терпены и др. Первый гли-
козид амигдалин был выделен в 1830 году из горького миндаля
(Amygdala агпага). Вскоре из коры ивы (Salix alba) был выделен
гликозид салицин, химические превращения которого привели в
дальнейшем к получению салициловой кислоты и ацетилсалици-
ловой кислоты (аспирина). В 1875 году из наперстя/гки пурпуро-
вой (Digitalis purpurea) был выделен первый высокоэффективный
«сердечный» гликозид — дигитоксин, нашедший широкое приме-
нение для лечения сердечных заболеваний, а в дальнейшем из раз-
ных видов наперстянки и других лекарственных растений был вы-
делен целый «набор» других «сердечных» гликозидов (дигоксин,
изоланид, строфантин, периплоцин, эризимин и др.).
Высокоактивным кумариновым производным является выде-
ленный из медового клевера (донник — Melilotus oficinalis) дику-
марин, оказывающий сильное антикоагулянтное действие. Его
производное неодикумарин нашел широкое применение в
медицинской практике в качестве антикоагулянтного средства.
Таким образом, открытие первого действующего вещества рас-
тительного происхождения — алкалоида морфина привело не
только к созданию химии (и фармакологии) алкалоидов, но и раз-
витию более общей главы лекарственного дела — химии и фармако-
логии растительных веществ, обогатившей медицину целым рядом
эффективных лекарственных средств.
Следует вместе с тем отметить, что выделение из растений ин-
дивидуальных действующих веществ не отменило применения в
медицине лекарственных растений как таковых. В Государствен-
ный реестр лекарственных средств включено большое количество
лекарственных растений, широко используемых в медицинской
практике в виде приготовляемых экстемпорально отваров или на-
"стоев или выпускаемых в виде готовых лекарственных форм: на-
стоек, экстрактов, таблеток, эликсиров и др. Нельзя не учитывать,
что до сих пор химический состав ряда успешно применяемых в
медицине лекарственных растений (женьшеня, лимонника, элеу-
терококка, валерианы, пустырника, пассифлоры, подорожника,
шалфея и т. д.) полностью не изучен и их действующие вещества
недостаточно идентифицированы. В ряде случаев следует учиты-
вать, что лечебный эффект может определяться не одним веще-
ством, а суммой содержащихся в растении действующих веществ.
Тем не менее поиск индивидуальных действующих веществ ле-
карственных растений активно продолжается.
12
Логическим следствием выделения действующих веществ из ра-
стений стало стремление искать фармакологически активные веще-
ства в тканях и органах животных. Различные органы и продукты
жизнедеятельности животных издавна применялись в народной ме-
дицине. В VII веке нашей эры в Китае для лечения кретинизма при-,
меняли высушенную щитовидную железу. В 20-х годах XIX века
стали использовать рыбий жир для лечения рахита. В конце 80-х го-
дов для «омоложения» организма начали применять экстракты из
мужских половых желез (жидкость Броун-Секара).
Систематическое изучение индивидуальных веществ животно-
го происхождения началось в конце XIX века. В 1895 году было об-
наружено сосудосуживающее действие экстрактов надпочечников,
а в 1901 из этих экстрактов было выделено индивидуальное веще-
ство, названное адреналином (от латинского названия надпочеч-
ников — Glandulae adrenalis), оказывавшее в основном такое же
прессорное действие, как исходные экстракты. Было установлено,
кроме того, что экстракты надпочечников и адреналин оказывают
бронхорасширяющее действие. Вскоре удалось раскрыть химичес-
кую структуру адреналина, и в 1904 году был осуществлен его син-
тез. Уже в начале XX столетия адреналин стали применять в меди-
цине в качестве высокоэффективного сосудосуживающего и брон-
хорасширяющего средства.
В конце XIX века (1897) удалось выделить из щитовидной желе-
зы йодсодержащее вещество — йодтиронин. К этому времени уже
было известно об эффективности йода при заболеваниях щитовид-
ной железы, и хотя йодтиронин был недостаточно очищенным пре-
паратом, он нашел применение в качестве лекарственного средства.
В XX веке многие ферменты, гормоны, медиаторы и другие
продуцируемые организмом животных (и человека) вещества по-
лучили широкое медицинское применение. Кроме того, в качестве
лекарственных средств стали применять экзогенные синтетичес-
кие соединения, влияющие на биосинтез, метаболизм и действие
эндогенных физиологически активных веществ.
С середины XIX века важным направлением поиска лекар-
ственных средств стало изучение синтетических химических сведи-’
ненений. В те годы начала быстро развиваться синтетическая орга-
ническая химия. В 1842 году русский химик Н. Н. Зинин синтези-
ровал анилин, ставший основой создания анилиновых
красителей. Быстро стала развиваться анилинокрасочная про-
мышленность, и, наряду с созданием новых красителей, начались
поиски среди синтезируемых для этой цели соединений веществ,
обладающих лечебными свойствами. Первыми анилиновыми про-
изводными, получившими применение в качестве лекарственных
средств, стали ацетанилид (антифебрин — от анти... и febris —
13
жар), оказывающий жаропонижающее действие; жаропонижаю-
щий и анальгетический препарат фенацетин (названный так по
химическому строению); местный анестетик — анестезин.
Хронология открытия и применения синтетических органичес-
ких лекарственных средств в XIX веке:
1831 г. — Синтез хлороформа
1833 г. — Хлоралгидрат
1844 г. — Синтез амилнитрита
1846 г. — Первое применение диэтилового эфира для наркоза
1846 г. — Применение хлороформа для наркоза
1847 г. — Синтез нитроглицерина
1849 г. — Синтез ацетилсалициловой кислоты
1859 г. — Первое применение амилнитрита при «грудной
жабе»
1876 г. — Первое применение ацетилсалициловой кислоты
в качестве противоревматического средства
1879 г. — Первое применение нитроглицерина при «грудной
жабе»
1882 г. — Паральдегид
1884 г. — Антипирин
1885 г. — Антифебрин (ацетанилид)
1887 г. — Фенацетин
1890 г. — Анестезин
1892 г. — Амиленгидрат
1896 г. — Амидофеназон (пирамидон, амидопирин)
В 1895 году был осуществлен синтез барбитуровой кислоты, на
основе которой в начале XX века были созданы снотворные сред-
ства (барбитал, веронал и др.).
Таким образом, к концу XIX века к эмпирическому поиску и
случайному нахождению лекарств прибавились два новых фунда-
ментальных направления создания лекарственных средств: а) вы-
деление действующих веществ из продуктов природного проис-
хождения (растений, органов и тканей животных) и б) создание
новых лекарств методами синтетической химии.
В конце XIX века были предприняты также первые попытки
«конструирования» лекарств. В 1886 году биохимик Ненцки создал
препарат салол (фенилсалицилат), в молекуле которого к остатку
салициловой кислоты присоединен фенильный радикал (1). Пред-
полагалось, что при приеме внутрь препарат, пройдя в кишечник,
распадется на составные компоненты и окажет антисептическое и
противовоспалительное действие. Хотя высокой активности препа-
рат не проявил, он все же долго (до появления современных проти-
вомикробных препаратов) применялся в медицинской практике.
14
(I)
Принцип Ненцки («салоловый принцип»), направленный на
получение лекарств с «заданными» фармакологическими свой-
ствами, стал со временем одним из важных принципов создания
новых лекарственных средств.
Середина XIX века положила начало развитию эксперимен-
тальной медицины и вслед за ней экспериментальной фармаколо-
гии. В опытах на животных и изолированных органах стали изу-
чать действие лекарственных средств на физиологические функ-
ции организма. В 1837 году в университете города Юрьева (Тарту)
Рудольф Бухгейм организовал первую лабораторию эксперимен-
тальной фармакологии. Вскоре экспериментальные фармакологи-
ческие исследования стали проводиться в Московском универси-
тете, в Военно-хирургической академии в Санкт-Петербурге и дру-
гих университетах. В 70-х годах ученик Бухгейма выдающийся
фармаколог Освальд Шмидеберг создал институт фармакологии.
Научные исследования в области фармакологии стали быстро раз-
виваться, появились сведения о механизмах действия фармаколо-
гически активных веществ.
Выдающимся научным событием, сыгравшим большую роль
в развитии медицины, включая фармакологию, явилось опуб-
ликование в 1855 году основоположником экспериментальной
медицины и эндокринологии Клодом Бернаром учения о внут-
ренней секреции. К тому времени о функциях желез внутренней
секреции известно было еще мало, но, руководствуясь представ-
лениями о постоянстве внутренней среды организма (о «гомео-
стазе»), ученый предвидел, что важную роль в поддержании это-
го постоянства должны играть эндокринные железы и продуци-
руемые ими вещества. Учение о внутренней секреции стало
фундаментальной основой эндокринологии. В приложении к
фармакологии оно привело к стремлению выделять действую-
щие вещества эндокринных желез и применять их в лечебных
целях. В XX веке это направление получило широкое развитие.
Одним из важнейших направлений лекарственной терапии ста-
ла гормонотерапия.
15
В XX же веке учение о внутренней секреции вышло далеко за
рамки физиологической роли эндокринных желез. Выяснилось,
что продуцентами физиологически активных веществ являются не
только эндокринные железы, но также разные другие органы и
ткани, а выделенные из них вещества («регуляторные пептиды»,
медиаторы, простагландины, цитокины и др.) стали находить при-
менение в качестве эффективных лекарственных средств. В орга-
низме эти вещества играют важнейшую роль в «поддержании по-
стоянства внутренней среды», в регуляции физиологических фун-
кций. Таким образом, по существу в XX веке учение о внутренней
секреции выросло в учение об эндогенных физиологически активных
соединениях.
К выдающимся научным событиям конца XIX и начала
XX века следует также отнести разработанное Паулем Эрлихом
учение о рецепторах, согласно которому эффекты физиологически
-и фармакологически активных веществ осуществляются путем их
связывания (лигирования) со специальными существующими в
органах рецепторными образованиями (рецепторами). «Corpora
non agunt nisi fixata» — «вещества не действуют, если не связывают-
ся» — писал Эрлих в 1905 году. В дальнейшем учение о рецепторах
стало одной из фундаментальных основ фармакологии.
Таким образом, к концу XIX века лекарственное дело пришло
-уже с рядом важных фундаментальных и практических достиже-
ний. Но все же это было лишь начало. Это был фундамент, на ко-
тором в XX веке создался современный высокоэффективный арсе-
нал лекарственных средств, а фармакология поднялась на уровень
одной из ведущих медико-биологических дисциплин.
2
СТУПЕНИ ПРОГРЕССА
XX ВЕК
Точно очертить даты начала и завершения работ по созданию
того или другого лекарственного средства или фармакотерапевти-
ческой группы лекарств трудно. Иногда датой создания препарата
считают время его синтеза (или выделения из источников природ-
ного происхождения), иногда — время начала его медицинского
применения. Приводимые в литературе даты создания лекарствен-
ных средств обычно относятся ко времени патентования препара-
та, его регистрации или публикации о нем первых данных. Одна-
ко, как правило, процесс создания нового лекарственного средства
является весьма длительным. В ряде случаев от зарождения идеи
или первых наблюдений до появления препарата проходят десяти-
летия. Так, первые сведения о простагландинах появились в нача-
ле 1930-х годов, а первое применение препаратов этой группы в
медицинской практике началось в 70-х годах. Десятилетия про-
шли от первых сведений о механизмах прессорного действия анги-
отензинов до создания первого нашедшего применение в качестве
антигипертензивного средства блокатора ангиотензин-конверти-
рующего фермента каптоприла и т. д. Вместе с тем в ряде случаев
путь завершался значительно быстрее.
Как правило, после официального (законодательного) оформ-
ления нового лекарственного средства его изучение не заканчива-
ется, продолжается сравнение его действия с действием других ле-
карственных средств, проводится длительное наблюдение (часто
«многоцентровое») за эффективностью и безопасностью препара-
та. В некоторых случаях при продолжении исследований обнару-
живаются новые лечебные свойства препаратов или же их нежела-
тельные эффекты.
Создание лекарственного средства проходит ряд этапов. Зна-
ние этих этапов, начиная от научной идеи и кончая ее реализаци-
ей в виде конкретного препарата, способствует пониманию про-
цесса его создания и может помочь в поиске новых лекарствен-
ных средств. Проследить за процессом удобно в хронологическом
порядке, начиная от первых этапов работы до ее завершения.
В некоторых случаях целесообразно начать с современного состо-
яния вопроса (конечных этапов), затем вернуться к его истокам.
Важно получить цельное представление о ходе процесса и его ре-
зультатах.
17
Начало
века
Первое
десятилетие
Синтез адреналина
Открытие химической природы
передачи нервного возбуждения
Синтез и изучение
«симпатикомиметических аминов»
От адреналина к современным
Р-адреноблокаторам
и р~ адреностимуляторам
Синтез барбитуратов
Синтез новокаина
XX век начался с весьма важных для фармакологии научных
событий. В 1901 году из экстрактов надпочечников был выделен
адреналин. Вскоре была расшифрована его химическая структура, а
в 1904 году был осуществлен его синтез.
Высокая фармакологическая активность адреналина (сосудо-
суживающее и бронхорасширяющее действие) сразу же привлек-
ла внимание физиологов, фармакологов, врачей и химиков. Вра-
чи стали пользоваться адреналином для сужения кровеносных
сосудов и для купирования приступов бронхиальной астмы.
Физиологи приступили к изучению механизма его действия. Хи-
мики стали «модифицировать» молекулу адреналина, пытаясь
получить еще более активные соединения. Связанные с открыти-
ем адреналина фармакологические исследования повлекли за со-
бой большую цепь событий, продолжавшихся десятилетиями и
увенчавшихся созданием целого ряда высокоэффективных ле-
карственных средств.
Исследование механизма действия адреналина вскоре привело
к весьма важным результатам. Молодой английский физиолог Эл-
лиотт в 1905 году обратил внимание на сходство вызываемого ад-
реналином повышения артериального давления с тем, что наблю-
дается при раздражении симпатических нервов. Ученый высказал
предположение, что при раздражении симпатического нерва из его
окончаний выделяется адреналин или адреналиноподобное веще-
ство. Этим было положено начало учению о химической передаче
нервного возбуждения, сыгравшему огромную роль в развитии ней-
рофизиологии и нейрофармакологии, в создании нейротропных
18
лекарственных средств. По прошествии ряда лет (1937) было пока-
зано, что «истинным» медиатором симпатического нервного воз-
буждения является не адреналин, а норадреналин, однако сущ-
ность вопроса от этого не изменилась.
Открытие медиаторной роли адреналина (норадреналина) по-
влекло за собой изучение биохимических аспектов этого явления.
В 1939 году установлен путь биосинтеза адреналина в организме.
Выяснилось, что исходным продуктом его образования является
эндогенная левовращающая аминокислота L-тирозин, которая
ферментативным путем превращается в L-диоксифенилаланин
(L-дофа) и затем в дофамин, норадреналин и адреналин (см. схему
на с. 20). Таким образом, адренергический медиатор норадреналин
является непосредственным предшественником («прекурсором»)
адреналина. Со временем выяснилось, что дофамин также являет-
ся нейромедиатором, участвующим в передаче нервного возбужде-
ния, особенно в центральной нервной системе.
Были раскрыты также функциональные звенья медиаторного
процесса. В общих чертах они заключаются в том, что образую-
щийся в нервных тканях норадреналин накапливается (депониру-
ется) в везикулах (пузырьках) нервных окончаний, высвобождает-
ся из них под влиянием нервных импульсов (или химических воз-
действий), поступает в синаптическую щель (отсюда термин
«синаптическая передача»), где взаимодействует с адренорецепто-
рами постсинаптической мембраны. Далее при участии внутри-
клеточных биохимических процессов осуществляется физиологи-
ческий эффект. «Отработавший» норадреналин частично инакти-
вируется в синаптической щели цитоплазматическим ферментом
катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ), частично захватывается
обратно («reuptake») пресинаптическими нервными окончаниями,
где частично инактивируется моноаминоксидазой, а частично де-
понируется везикулами и вновь используется при очередном не-
рвном импульсе.
Раскрытие этих процессов сыграло большую роль в выяснении
механизмов действия различных нейротропных лекарственных
средств (адреномиметических и адреноблокаторов, симпатолити-
ков, антидепрессантов, нейролептиков и др.).
Вскоре после раскрытия структуры и синтеза адреналина хими-
ки и фармакологи занялись синтезом и изучением действия его
производных. В совместной работе крупные ученые химик Бард-
жер и физиолог-фармаколог Дейл синтезировали и изучили боль-
шое количество близких по структуре к адреналину соединений
(фенилалкиламинов), названных ими «симпатикомиметическими
аминами». В этих исследованиях (1906—1912) подробно анализи-
ровалась связь между химической структурой и фармакологичес-
19
Схема биосинтеза адреналина
ФЕНИЛАЛАНИН
[Фенилаланин-гидроксилаза]
L-ТИ РОЗИН
[Т ирозин -гидроксилаза]
L-Д ИО КСИФЕН ИЛ АЛАН И Н
(L-ДОФА)
]ДОФА-декарбоксилаза]
сн2—сн2—nh2
ДОФАМИН
[Дофамии-р-гидроксилаза]
сн2—ch—nh2
он
НОРАДРЕНАЛИН
(N-метилтрансфераза]
АДРЕНАЛИН
20
кой активностью. Эта работа стала крупным вкладом в развитие
учения о связи между химической структурой и действием (SAR —
Structure Activity Relationships), сыгравшим в дальнейшем большую
роль при поиске новых лекарственных средств.
Практическим результатом этой работы по «модификации» мо-
лекулы адреналина стало получение целого ряда активных «сим-
патикомиметических» веществ. Некоторые из полученных по это-
му принципу соединений (корбазил, симпатол, веритол и др.) по-
лучили практическое применение. Принципиально важным было
сделанное в ходе этих работ наблюдение, что при «модификации»
молекулы «симпатикомиметический» эффект может не только
усиливаться или ослабляться, но также извращаться — прессор-
ный эффект может смениться гипотензивным действием.
Важным звеном в цепи этих исследований стал осуществлен-
ный в 1936 году синтез изопропилнорадреналина (изопреналина,
изадрина) — соединения, весьма близкого по структуре к адрена-
лину и норадреналину, но существенно отличающегося от них по
фармакологическим свойствам. Обладая выраженной бронхорас-
ширяющей активностью, изопропилнорадреналин не оказывает
сосудосуживающего действия; вместе с тем, подобно адреналину,
он вызывает учащение сердечных сокращений.
Ко времени синтеза изопро-
пилнорадреналина уже было
сформулировано представление
о существовании в организме
адренорецепторов — «мест свя-
зывания» адреналина и норад-
реналина. Стали, однако, на-
капливаться данные, свиде-
тельствующие о том, что эти
рецепторы могут быть неодно-
родными, что бронхорасширя-
ющее действие адреналина
может быть обусловлено связы-
ванием с одним видом рецепто-
ров, а сосудосуживающее дей-
ствие — с другим. Об этом мож-
но было судить и по тому, что
некоторые симпатомиметичес-
кие амины (напр., фенилэф-
но
Норадреналин
НО
Адреналин
Изопропилнорадреналин (изадрин)
рин, мезатон), оказывая сильное сосудосуживающее действие,
слабо влияют на бронхиальную мускулатуру. Исследование дей-
ствия изопропилнорадреналина также свидетельствовало о разно-
родности адренорецепторов. И, наконец, в 1948 году Олквист
21
(Ahlquist) сформулировал положение о наличии в организме адре-
норецепторов двух видов: а-адренорецепторов и ff-адренорецепто-
ров, стимуляция (или блокада) которых сопровождается различ-
ными физиологическими эффектами. В дальнейшем было показа-
но, что эти рецепторы, в свою очередь, делятся на подгруппы: аг и
а2-, Pi- и р2-адренорецепторы. Вскоре были исследованы особен-
ности локализации разных адренорецепторов в органах и тканях и
их основное физиологическое значение. а-Адренорецепторы со-
держатся в разных органах и тканях, имеющих адренергическую
иннервацию в основном в кровеносных сосудах. <Х|-Адренорецеп-
торы локализованы преимущественно постсинаптически, а2 —
пресинаптически. а2-Адренорецепторы обнаружены в сосудодви-
гательных зонах головного мозга. р-Адренорепепторы также нахо-
дятся в разных органах и тканях, причем р[-адренорецепторы
плотно локализуются в миокарде и их стимуляция сопровождается
увеличением силы и частоты сердечных сокращений, повышением
энергетических затрат миокарда и его потребности в кислороде.
Локализующиеся в бронхах р2-адренорецепторы участвуют в регу-
ляции тонуса бронхов: их стимуляция приводит к расширению
бронхов, блокада — к сужению. P-Адренорецепторы миометрия
участвуют в регуляции тонуса и сокращений матки.
Идентификация адренорецепторов и изучение их физиологи-
ческой роли позволили выяснить механизм действия ряда уже из-
вестных «симпатикомиметических» (адреностимулирующих) и ад-
реноблокирующих средств и открыли возможности создания
принципиально новых средств, действующих на адренергические
процессы организма.
Стало, в частности, очевидным, что особенности действия ад-
реналина связаны с его одновременным действием на а- и р-адре-
норецепторы, а изопропилнорадреналина (изадрина) — с преиму-
щественным влиянием на p-адренорецепторы, что мезатон стиму-
лирует «[-адренорецепторы миокарда и сосудов, что снятие
алкалоидами спорыньи сосудосуживающего действия адреналина
обусловлено блокадой а-адренорецепторов.
Сама возможность блокады адренорецепторов (тогда еще не
дифференцированных) была обнаружена Дейлом еше в 1906 г.,
когда он показал, что прессорное действие адреналина снимается
экстрактами спорыньи. Как оказалось, действие этих экстрактов
обусловлено содержащимися в них алкалоидами (эрготамин, эрго-
токсин и др.). Применения в качестве сосудорасширяющих
средств эти алкалоиды не нашли, так как наряду с адренолитичес-
ким действием они оказывают непосредственное спазмогенное
действие на мускулатуру кровеносных сосудов. Адреноблокирую-
щее и сосудорасширяющее действие (без спазмогенного компо-
22
нента) оказывают дигидрированные производные этих алкалоидов
(дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др.). Нашедший практи-
ческое применение в качестве сосудорасширяющего средства пре-
парат (таблетки) редергин содержит дигидроэрготоксин. По дей-
ствию алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные
являются неизбирательными а-адреноблокаторами, блокирующи-
ми одновременно аг и аз-адренорецепторы.
В 40-х годах был создан ряд синтетических а-адреноблокаторов
(дибенамин, феноксибензамин, фентоламин и др.). Из них относи-
тельно широкое применение в качестве сосудорасширяющего сред-
ства (при спазмах периферических сосудов, болезни Рейно, гипер-
тонических кризах) получил фентоламин. Весьма эффективными
а-адреноблокаторами, нашедшими применение в медицинской
практике, являются также оригинальные отечественные препараты
тропафен, пирроксан, бутироксан. По действию все указанные пре-
параты являются неизбирательными а-адреноблокаторами, дей-
ствующими одновременно на а(- и а2-адренорецепторы.
Структура некоторых а-адреноблокаторов
23
Существенным достижением в области а-адреноблокаторов
явилось создание в конце 1960-х годов препарата, избирательно
блокирующего постсинаптические периферические а/-адреноре-
цепторы, — празозина, а затем его аналогов (теразозина и др.).
Празозин нашел широкое применение для лечения разных
форм гипертонии, а также сердечной недостаточности. Теразо-
зин близок к празозину по структуре и действию. Эти препара-
ты оказались также эффективными при нарушениях (задержке)
мочеиспускания у больных гипертрофией предстательной желе-
зы. В этом случае действие также связано с блокадой а-адрено-
рецепторов (локализующихся в тканях простатической уретры и
шейки мочевого пузыря).
Имеющиеся в настоящее время а-адреноблокаторы значи-
тельно различаются между собой по химической структуре (II).
По химическому строению они непеередственной связи с эндо-
генным «лигандом» адренорецепторов (адреналином, норадрена-
лином) не имеют.
Значительное место в современном «арсенале» лекарственных
средств занимают также препараты, стимулирующие а-адреноре-
цепторы (III). Синтезированные еще в 1910 году этилэфрин (фета-
нол), фенилэфрин (мезатон) и некоторые другие «симпатикоми-
метические» амины являются стимуляторами периферических
а-адренорецепторов и применяются в качестве сосудосуживаю-
щих средств. Особенно широко применяется для этой цели фени-
лэфрин (мезатон). В связи с особенностями химического строения
(наличием в фенильном радикале одной гидроксильной группы)
он относительно мало подвергается ферментативной инактивации
и оказывает по сравнению с адреналином и норадреналином зна-
чительно более длительное сосудосуживающее действие. Мезатон
широко применяют как периферическое сосудосуживающее и
прессорное средство. Фетанол по действию близок к мезатону. Со-
судосуживающие препараты нафтизин (санорин), ксилометазолин
'(галазолин) и другие, применяемые преимущественно для сужения
сосудов при острых ринитах, также являются стимуляторами пе-
риферических а-адренорецепторов.
Особой группой лекарственных средств являются избиратель-
ные стимуляторы (^-адренорецепторов. Основным представите-
лем этой группы является синтезированный и изученный в
60-х годах препарат клонидин (клофелин).
По химической структуре клонидин имеет элементы сходства с
адреномиметическим препаратом нафтизином. Оба соединения
содержат имидазолиновую группу, но нафтизин является неизби-
рательным стимулятором а-адренорецепторов и оказывает сосудо-
суживающее действие, а клонидин лишь в начале действия Оказы-
24
Структура некоторых
а-а^реностамулятвров
Мезатон
Гуанфацин
CH— СН2—NH
ОН С2Н5
о b
Апраклонидин
Моксонидин
Клонидин (клофелин)
Метилдофа (дрпегит)
(111)
вает кратковременный прессорный эффект, а затем развивается
длительное гипотензивное действие. Гипотензивный эффект свя-
зан со стимуляцией сь-адренорецепторов сосудодвигательных цен-
тров головного мозга, уменьшением потока симпатических им-
пульсов от центральной нервной системы к кровеносным сосудам,
25
снижением выделения норадреналина из симпатических нервных
окончаний. Основное применение клонидин (клофелин) нашел в
качестве антигипертензивного средства. Свойства клонидина не
ограничиваются, однако, антигипертензивной активностью. Ока-
зывая на центральную нервную систему депримирующее действие,
он используется также для купирования возбуждения и страха при
опиатной и алкогольной абстиненции. Он проявляет также аналь-
гезирующее действие. В офтальмологии его применяют (в виде
глазных капель) для снижения внутриглазного давления при глау-
коме. Выраженное угнетающее влияние на центральную нервную
систему ограничивает в ряде случаев возможность применения
клонидина (клофелина) в лечебных целях.
В поисках средств, действующих подобно клонидину, но лучше
переносимых, синтезирован ряд его «модифицированных» анало-
гов. Широкое применение в качестве антигипертензивного сред-
ства длительного действия получил препарат гуанфацин (эстулик),
несколько отличающийся по структуре от клонидина, включая за-
мену имидазольного цикла на гуанидиновую группу. Для сниже-
ния внутриглазного давления при глаукоме создан препарат ап-
раклонидин (йопидин), отличающийся по структуре от клонидина
наличием в лдра-положении фенильного ядра аминогруппы. Пре-
парат эффективно снижает внутриглазное давление, практически
не влияя на системное артериальное давление.
В последнее время синтезирован ряд других «имидазолсодержа-
щих» аналогов клонидина (моксонидин, ридменидин и др.), ока-
зывающих гипотензивное действие без выраженных побочных яв-
лений. Высказывается предположение, что эти соединения связы-
ваются в сосудодвигательных центрах головного мозга не с
а2-адренорецепторами, а со специальными «имидазолиновыми»
рецепторами («I]-рецепторы»). Этот вопрос нуждается, однако,
в дальнейшем изучении. Эндогенные лиганды для этих рецепторов
пока не обнаружены.
К специфическим стимуляторам центральных аз-адренорецеп-
торов относится метилдопа (а-метилдофа, допегит). По структуре
он является метилированным производным диоксифенилаланина,
промежуточного продукта превращения тирозина в адреналин.
Как оказалось, это соединение проникает через гематоэнцефали-
ческий барьер и превращается в мозге в а-метилнорадреналин, ко-
торый стимулирует аз-адренорецепторы, в результате чего разви-
вается гипотензивный эффект. Препарат метилдопа (допегит) на-
шел применение в качестве антигипертензивного средства.
Препарат урапидил оказывает смешанное («гибридное») дей-
ствие, стимулируя центральные аз-адренорецепторы и частично
блокируя периферические aj-адренорецепторы.
26
Изучение адренергических процессов привело к появлению но-
вых групп лекарственных средств — соединений, стимулирующих
или блокирующих p-адренорецепторы. В связи с особой актуаль-
ностью лечения сердечно-сосудистых заболеваний и выявлением
существенной роли p-адренорецепторов в деятельности сердечно-
сосудисной системы внимание в первую очередь привлекло созда-
ние p-адреноблокирующих средств. Можно было ожидать, что та-
кие средства станут благоприятно влиять на функции миокарда,
«экономизировать» его деятельность, будут эффективными при
ишемической болезни сердца и других заболеваниях сердечно-со-
судистой системы.
Существенно важно, что появление как p-адреноблокаторов, так
и p-адреностимуляторов явилось результатом направленного науч-
ного поиска, по существу — по принципу «конструирования» ле-
карств. Теоретической основой служили данные о физиологичес-
кой роли Р-адренорецепторов, а синтез производился исходя из
структуры молекулы эндогенного лиганда адренорецепторов — ад-
реналина и его близкого аналога — изопропилнорадреналина (IV).
Первым синтезированным p-адреноблокатором было хлори-
рованное производное изопропилнорадреналина — дихлоризо-
протеренол (DCI, 1958). Это соединение оказывало выраженное
Р-адреноблокирующее действие, но практического применения в
качестве лекарственного средства не нашло, так как обладало од-
новременно внутренней симпатомиметической активностью и
частично стимулировало p-адренорецепторы.
Первым практически пригодным p-адреноблокатором, лишен-
ным внутренней симпатомиметической (частично агонистичес-
кой) активности, стал пропранолол (1964), быстро нашедший при-
менение в качестве лекарственного средства. Препарат оказался
высокоэффективным в лечении ишемической болезни сердца,
аритмий, гипертензий. Вскоре был синтезирован целый ряд дру-
гих p-адреноблокаторов (IV).
Уже при экспериментальном изучении пропранолола было об-
наружено, что препарат оказывает на p-адренорецепторы неизби-
рательное действие, блокируя одновременно рг и р2-адренорецеп-
торы. При клиническом же изучении пропранолола в качестве
кардиологического лечебного средства было установлено, что,
оказывая (в связи с блокадой р(-адренорецепторов) выраженное
лечебное действие, препарат может (в связи с блокадой р2-рецеп-
торов) вызывать нежелательные побочные эффекты: спазм глад-
ких мышц бронхов и периферических сосудов, нарушения глико-
генеза и др. Кроме того, действие пропранолола оказалось относи-
тельно непродолжительным. В связи с этим были предприняты
поиски новых более совершенных p-адреноблокаторов.
27
. Структура некоторых Р-адр&юблокаторов
(в сравнении со структурой адреналина и изопропилнорадреналина)
Адреналин
ОН
Изопропил норадреналин
(изадрин)
а) Неизбирательные Р-адреноблокаторы
НО-QH СН2 NH—СН Дихлоризопропилнорадреналин
‘СНз (дихлоризопротеренол — DC!)
С
CI	/СНз
O-CHg—СН—СНг- NH-CH
ОН
Пропранолол (анаприлин)
/СНз
О-СНг-СН-СНг—NH-CH
1 ОН	Хснз
О— GHz— СН=СНг ОкспРенолол (тРазикор)
.28
б)
Избирательные («кардиоселективные») fl-адреноблокаторы
/СНз
о- СН2— СН—СН2— NH— СН
СНз
он
NH-C
\
СНз
Практолол
О-СНг-СН—СН-,—
ОН
NH—СН
4 СНз
Р
СНг-С'
'nh2
Атенолол
о- СНг-СН- СН2-
ОН
NH-CH
ХСНз
Метопролол
CHa—CHj—О—СН3
в) «Гибридные» (Р + а) адреноблокаторы
Лабеталол
Проксодолол
(IV)
Первым препаратом, избирательно действующим на ргадрено-
Рецепторы («кардиоселективным»), был практолол, который ока-
зался, однако, токсичным и применения в качестве лекарственно-
го средства не получил. Эффективными «кардиоселективными»
₽-адреноблокаторами, отвечающими требованиям безвредности.
Оказались препараты атенолол, метопролол и некоторые другие.
29
Основными неизбирательными P-адреноблокаторами, Имею-
щими применение в медицинской практике, в настоящее время
являются пропранолол, окспренолол, альпренолол, надолол, пин-
долол, пенбутолол, соталол, тимолол и некоторые другие. Приме-
нение в медицинской практике имеют как избирательные, так и
неизбирательные препараты, в зависимости от индивидуальной
эффективности и переносимости.
По длительности действия имеются существенные различия
между разными p-адреноблокаторами. После однократного при-
ема эффект пропранолола и метопролола длится 6—8 часов, атено-
лола и надолола — до 24 часов, а бопиндолол действует после од-
нократного приема более 24—72 часов.
Р-Адреноблокаторы прочно «закрепились» в кардиологической
практике. Длительные «многоцентровые» контролируемые клини-
ческие исследования свидетельствуют об их высокой эффективно-
сти (при «умелом» применении) при лечении наиболее распрост-
раненных и «серьезных» сердечно-сосудистых заболеваний: ише-
мической болезни сердца, нарушений сердечного ритма,
гипертонической болезни, некоторых формах застойной сердеч-
ной недостаточности, а также для профилактики повторных ин-
фарктов миокарда и «внезапной смерти».
В 70—80-е годы были созданы адреноблокаторы «гибридного»
действия, блокирующие одновременно р- и а-адренорецепторы.
В связи с блокадой а-адренорецепторов и наличием сосудорасши-
ряющих свойств они оказывают более быстрое и более сильное ги-
потензивное действие, чем «обычные» p-адреноблокаторы, и их
применяют для лечения гипертонической болезни и для купирова-
ния гипертонических кризов. Они находят также применение при
ишемической болезни сердца. К препаратам этой группы относят-
ся лабеталол и недавно созданный отечественный оригинальный
препарат — проксодолол.
Р-Адреноблокаторы нашли применение не только в кардиоло-
гии, но и в других областях медицины, особенно в офтальмологии.
Они эффективно снижают внутриглазное давление при глаукоме,
уменьшая секрецию водянистой влаги и улучшая ее отток. Приме-
няются для этой цели некоторые неизбирательные р-адреноблока-
торы, особенно тимолол (арутимол, тимоптик, окупресс), а также
некоторые избирательные p-адреноблокаторы — бетаксолол (бе-
таблок) и др. Весьма эффективным средством для снижения внут-
риглазного давления при глаукоме оказался отечественный «гиб-
ридный» адреноблокатор проксодолол.
Почти одновременно с p-адреноблокаторами стали создаваться
ft-адреностимуляторы. По существу первым Р-адреностимулято-
ром был изопропилнорадреналин, синтезированный в 1936 году.
30
По современной классификации изопропилнорадреналин (изад-
рин) является неизбирательным Р-адреностимулятором, действу-
ющим одновременно на р2- и Р(-адренорецепторы. Он эффективен
соответственно и как бронхорасширяющее и как кардиостимули-
рующее средство. Созданный в 60-х годах Р-адреностимулятор ор-
ципреналин (алупент) также действует на рг и ргадренорецепто-
ры, но влияние на Рз-адренорецепторы выражено сильнее. Вслед
за орципреналином был получен целый ряд других р-адреностиму-
ляторов: фенотерол (беротек), сальбутамол, тербуталин (брика-
лин), гексапреналин и др. (V).
Структура некоторых fi-адреностимуляторов
31
Как видно из формул, эти p-адреностим 1яторы, подобно
p-адреноблокаторам, являются по структуре «; здифицированни-
ми» аналогами молекулы изопропилнорадренадина. Но в связи с
особенностями строения они по сравнению с изопропилнорадре-.-
налином более избирательно действуют на Рз-адренорецепторы
бронхов и имеют основное применение в качестве бронхорасши-,
ряющих средств, хотя, подобно изопропилнорадреналину, пример
няются также в кардиологии.
Р-Адреностимуляторы нашли также широкое применение в аку-
шерской практике. Установлено, что p-адреноблокаторы возбуждают-
и усиливают сокращения матки, а p-адреностимуляторы, наоборот,
ослабляют ее возбудимость и сократительную способность (оказыва-
ют «токолитическое» действие). p-Адреностимуляторы составили в
связи с этим новую группу «токолитических» средств, и их стали ши-
роко применять при необходимости угнетения сократительной дея-
тельности матки (главным образом при угрозе преждевременных ро-
дов). Фенотерол стал выпускаться для этой цели под названием
партусистен, сальбутамол — сальбупарт, гексапреналин — гинипрал.
Избирательным стимулятором ргадренорецепторов миокарда
является препарат добутамин, близкий по структуре к дофамину.
Применяют его преимущественно при необходимости усиление
(кратковременного) сокращений миокарда.
Одним из важных этапов в создании фармакологичеких средсп
для регуляции адренергических процессов, особенно гипотензив
ных препаратов, было открытие и изучение симпатолитических ве-
ществ. В 50-х годах было показано, что алкалоид резерпин оказыва-|
ет антигипертензивное действие, обусловленное его «симпатолити4
ческой» активностью — способностью нарушать проведение
симпатического нервного возбуждения на пресинаптическом уров-
не. В основе лежит вызываемое резерпином высвобождение нейро-
медиатора (норадреналина) из везикулярных депо и его фермента-
тивное инактивирование. В 60-х годах были созданы синтетические^
симпатолитики — гуанетидин (октадин) и бретилий (орнид). ЭтЛ
вещества не только способствуют высвобождению норадреналина
32	I
из нервных окончаний, но оказывают на симпатические нервные
окончания «анестезирующее» действие и снижают их функциональ-
ную активность. В 60—70-х годах резерпин, гуанетидин (октадин,
исмелин, изобарин) и бретилий (орнид) имели относительно широ-
кое применение в качестве гипотензивных средств. В последнее
время в связи с появлением новых более эффективных и лучше пе-
реносимых препаратов их применяют при гипертензиях редко, но
бретилий нашел применение в качестве антиаритмического препа-
рата (3-го класса).
Так с конца XIX столетия до самого последнего времени развива-
лись (и продолжают развиваться) фармакологические «события», на-
чало которым положили открытие и синтез адреналина, последовав-
шее за ними изучение роли адренергических процессов в жизнедея-
тельности организма, а затем поиск влияющих на эти процессы
лекарственных средств.
Хронология создания лекарственных средств, действующих на ад-
ренергические процессы:
1895 г. — Открытие прессорного действия экстрактов над-
^почечников (Абель) '
1901 г. — Выделение адреналина
1904 г. — Синтез адреналина
1905 г. —- Открытие медиаторной роли адреналина (Элли-
отт). Начало учения о химической передаче нерв-
ного возбуждения
1906—10 гг. — Синтез «симпатикомиметических аминов».
Изучение связи между их химическим строением и
фармакологической активностью (Барджер и Дейл)
1906 г. — Снятие прессорного действия адреналина экст-
рактами спорыньи (Дейл)
1921 г. — Высвобождение «симпатинов» при раздражении
симпатических нервов (Кеннон)
1923 г. — Фармакологическое изучение выделенных из над-
почечников адреналиноподобных веществ
(Н. П. Кравков)
1936 г. — Синтез и начало фармакологического изучения
изопропилнорадреналина (изопротеренола, изад-
рина)
1937 г. — Норадреналин — адренергический нейромедиатор
(Эйлер)
1939 г. — Раскрытие процесса биосинтеза адреналина
(Бляшкой др.)
1947 г. — Создание синтетического а-адреноблокатора ф?-
ноксибензамина (Никерсон)
2-89	•	33
1948 г. — Выход в свет первой крупной монографии (Д. Бове, 1
Ф. Боие-Нитти), обобщавшей данные о связи меж- I
ду химической структурой и фармакологической I
активностью веществ, действующих на вегетатив- I
ную нервную систему (Bovet D., Bovet-Nitti F. I
Structure et activite pharmacodynamique des medica- I
ments du systeme nerveux vegetative. Editions Karger I
Basel, 1948. 849 p.)	I
1948 r. — Деление адренорецепторов на а- и p-адренорецеп- I
торы (Олквист) 	1
1948 г. — Синтез a-адреноблокатора фентоламина	I
1958 г. — Синтез и изучение первого p-адреноблокатора I
дихлоризопротеренола (дихлоризопропилнорад- I
реналина, DCI, Пауэлл)
1960 г. — Синтез и изучение оригинального отечественного 
a-адреноблокатора тропафена (ВНИХФИ)
1964 г. — Синтез пропранолола — первого не.избирательно-
ro Р-адреноблокатора, получившего применение в
качестве лекарственного средства (Блэк)
1967 г. — Деление а- и Р-адренорецепторов на подгруппы:
СС[ и a2, Pi и р2
1968 г. — Синтез и изучение стимулятора аг-адренорецеп-
торов клонидина (клофелина)
1970 г. — Синтез и изучение первого избирательного («кар-
диоселе ктивного») p-адреноблокатора практолола
1972 г. — Синтез первого «гибридного» адреноблокатора —
лабеталола
1974 г. — Синтез избирательного блокатора постсинапти-
ческих агадренорецепторов — празозина	1
80-е — начало 90-х г. — Создание оригинальных отечествен- I
ных p-адреноблокаторов. Внедрение в медицине- ‘
кую практику оригинального «гибридного» адре-
ноблокатора — проксодолола (ВНИХФИ)
Практическими результатами продолжавшихся десятилетиями
событий явилось создание не только большого количества конк-
ретных высокоэффективных лекарственных средств, нашедших
широкое применение в медицине, но также целого ряда групп ней-
ротропных веществ, объединенных особенностями фармакологи-
ческого действия. Следует при этом подчеркнуть, что получение
этих практических результатов было тесно связано с решением
ряда крупных общебиологических и фармакологических проблем,
таких как разработка учения о химической передаче нервного воз-
буждения, изучение роли адренергических процессов в жизнедея-
тельности организма, обнаружение й дифференциация адреноре-
34
цепторов и др. Создание адренергических и антиадренергических
веществ имело в связи с этим четкое научное обоснование.
В результате проведенных до настоящего времени исследова-
ний адренергические и антиадренергические средства нашли при-
менение в разных областях медицины. Кардиология получила цен-
ные средства для лечения и профилактики различных сердечно-
сосудистых заболеваний. Неизбирательные а-адреностимуляторы
широко используются в качестве сосудосуживающих средств,
а a-адреноблокаторы — как сосудорасширяющие средства. Изби-
рательные а2-адреностимуляторы имеют применение в качестве
антигипертензивных средств. p-Адреноблокаторы стали одними
из основных средств лечения (и профилактики) ишемической бо-
лезни сердца, аритмий и гипертензий. Пульмонология получила
эффективные средства (Р-адреностимуляторы) для лечения и про-
филактики приступов бронхиальной астмы и других бронхоспас-
тических состояний. У акушеров появилась возможность с помо-
щью p-адреноблокаторов усиливать сокращения матки, а приме-
нением p-адреностимуляторов подавлять ее сокращения при
угрожающем аборте и других патологических состояниях. Офталь-
мология обогатилась новыми возможностями понижать при помо-
щи p-адреноблокаторов, а также стимуляторов аг-адренорецепто-
ров внутриглазное давление у больных глаукомой.
Тесная связь фундаментальных и прикладных исследований
стала в последние десятилетия обязательным условием успеха ра-
бот по созданию новых лекарственных средств. На примере адре-
нергических и антиадренергических веществ хорошо прослежива-
ется «цепь» происходивших в этой области длительных, сложных,
трудоемких, но зато результативных событий. В той или другой
мере аналогичная «цепь» событий характерна для создания ряда
других групп современных лекарственных средств.
К крупным фармакологическим «событиям» начала XX столе-
тия относится создание первых снотворных препаратов — произ-
водных барбитуровой кислоты. В 1903 году Фишер и Меринг син-
тезировали диэтильное производное этой кислоты, названное ими
вероналом (впоследствии получившее международное непатенто-
ванное название «барбитал»). Оказалось, что это соединение обла-
дает сильным снотворным действием, и оно быстро получило при-
менение в медицинской практике. Вслед за вероналом был синте-
зирован ряд других барбитуратов со снотворными свойствами. По
химической структуре барбитураты являются гетероциклическими
соединениями. До них были синтезированы некоторые снотвор-
ные средства алифатического ряда, в том числе бромизовал (бро-
мурал, 1907), карбромал (адалин) и др. Бромизовал до сих пор
2*	.	35
применяется в медицинской практике. Карбромал Недавйо был
исключен из номенклатуры. Барбитураты длительное время зани-
мали основное место среди снотворных средств.
Наиболее известными препаратами этого ряда были: барбитал,
барбитал-натрий, барбамил (амитал-натрий), этаминал-натрий
(нембутал, пентобарбитал-натрий), циклобарбитал (фанодорм),
гексобарбитал и др. (VI).
Структура некоторых снотворных средств
Барбитуровая кислота
/"A ^н5
:С С
N—С Xc2Hs
/ W
н О
^ONa
/Ж
Х=С	С	/СИ}
\|_CZ ЧСНг—СНг-СН
/	'К	pLL
НО
Барбамил (амитал-натрий)
Барбитал (веронал)
ONa
/
N-^C /СгН5
С С
Чсн—СНг—СНг—СЬЪ
Н ХО СНз
Циклобарбитал (фаиодорм)
Этаминал-натрий (иембутал)
Тетридин
НэС	4°
хсн—СНВг—с	п
/	\
НзС	ин— с	Бромизовал (бромурал)
Ь1Цг
Зопиклон (имован)
(VI)
Нитразепам
N-C
Ноксирон
TVCH-.QH
36
Барбитураты являются далеко не «идеальными» снотворными»
средствами, они способствуют засыпанию, но вызываемый ими,
сон отличается от естественного, он может сопровождаться «пара- -
доксальными» реакциями, после сна наблюдается остаточная сон-
ливость, угнетение, нарушение координации движений и другие-
побочные явления. При повторном применении возможно развщ !
тие привыкания и пристрастия. В последние годы применение-
барбитуратов стали поэтому ограничивать. Большинство барбиту-
ратов исключено в нашей стране из реестра лекарственных
средств.
Попытки заменить барбитураты другими близкими к ним со-
единениями — производными пиридина (тетридин, ноксирон) су-
щественного успеха не имели. В последнее время в качестве новых
снотворных средств стали применять производные бензодиазепи-
на, составляющие большую группу современных психотропных
лекарственных средств — транквилизаторов. Некоторые из них
обладают в той или другой степени снотворной активностью. Ши-
рокое применение в качестве снотворного средства из этой группы
нашел препарат нитразепам. В последнее время созданы некото-
рые снотворные средства других химических групп [метаквалон,
зопиклон (имован) и др.].	:
«Идеального» снотворного средства пока не существует. Такое
средство должно, по крайней мере, удовлетворять следующим тре-
бованиям: восстанавливать нормальный (физиологический) сон;
быть эффективным и безопасным у больных разных групп и раз-
ного возраста; оказывать быстрый эффект; обеспечивать опти-
мальную длительность сна; не оказывать нежелательного послед-
ствия; не вызывать привыкания и пристрастия.
Следует полагать, что накапливающиеся знания о физиологи-
ческих и биохимических (нейрохимических) процессах высшей
нервной деятельности обеспечат в ближайшем будущем условия
для создания «оптимальных» снотворных средств.
Среди барбитуратов особенностями своего действия выделяет-
ся фенобарбитал (люминал). Синтезированный в 1912 году, этот
препарат обладает не только снотворной, но также сильной проти-
восудорожной активностью и быстро нашел применение как про-
тивоэпилептическое средство. Несмотря на то что к настоящему
времени для лечения эпилепсии создан целый ряд новых средств,
фенобарбитал продолжает оставаться одним из основных препара-
тов этой группы (см. с. 48, 173).
Успешным продолжением работ в области барбитуратов яви-
лось создание в 30-х годах средств для парентерального (главным
образом внутривенного) наркоза. В 1932 году был синтезирован
гексенал (гексобарбитал-натрий), а в 1935 — тиопентал-натрий.
37
Оба препарата получили широкое применение и до сих пор сохра-
нились в медицинской практике.
zONa	V /Р
/СНз	N-C /С^
О=с С /	\	NaS-C С	+ Na^COj
V-C \	/	N—(/ ЧСН-СзН7
/	'с—/	I	J
Н3С О	О сц,	,
Гексепал	Тиопентал-натрий	1
Попытки применения для внутривенного наркоза снотворного^
средства гедонала («гедоналовый наркоз»), предпринятые в 10-х]
годах Н. П. Кравковым и хирургом С. П. Федоровым, не дали по-|
ложительных результатов, но идея сохранилась и получила широ-
кое развитие с появлением пригодных для этой цели барбитуратов.
Со временем стали появляться другие — небарбитуровые препара-
ты для внутривенного наркоза — пропанидид, предион (гидроксиди-
он), с 70-х годов широкое применение получил препарат кетамин, со-
четающий сильное общенаркотическое и анальгетическое действие.
С 60-х годов, после появления нейро-
I___	лептиков, транквилизаторов, новых син-
9	тетических наркотических анальгетиков
и противогистаминных препаратов, стали
I ]\	• НО пользоваться для внутривенного обезбо-
NH—СНз	ливания смесями этих лекарственных
Кетамин	средств («литические смеси»); затем ши-
рокое распространение получила «нейро-
лептанальгезия» и «атаральгезия», при которых в основном исполь-
зуются нейролептики группы бутирофенона (главным образом дро-
перидол) и бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам и др.) в
сочетании с высокоэффективным и короткодействующим наркоти-
ческим анальгетиком фентанилом (или промедолом) и др.
В 1890 году был синтезирован анестезин. Годом раньше рус-
ский ученый В. К. Анреп открыл местноанестезирующие свойства
алкалоида кокаина. В 1905 году был осуществлен синтез новокаи-
на. Эти события положили начало широкому применению лекар-
ственных средств для местной анестезии. Синтез новокаина явля-
ется одной из первых удачных попыток «конструирования» лекар-
ства. С одной стороны, препарат является «модифицированным»
аналогом молекулы анестезина, с другой — имеет элементы струк-
турного сходства с кокаином (VII).
Основной целью синтеза новокаина было создание водораство-
римого местного анестетика, пригодного для парентерального
38
Структура некоторых местных анестетиков
• на
Новокаин
Анестезин
ХСНз (VII)
Кокаин
применения. Новокаин (в виде гидрохлорида), как легко раство-
римый в воде препарат, быстро нашел применение для инфильт-
рационной и затем — проводниковой, спинномозговой, внутрисо-
судистой анестезии. Новокаин продолжает оставаться одним из
основных препаратов этой группы. В последнее время создан ряд
новых высокоэффективных местных анестетиков (см. с. 138).
Анестезин весьма активен при местном применении. До сих
пор его применяют в виде присыпок, мазей, микстур (меновазин и
др.) при кожном зуде, невралгиях, миалгиях, в виде ректальных
свечей (при геморрое). Однако для парентерального применения
он непригоден. Кокаин применяли местно для анестезии слизис-
тых в офтальмологии и оториноларингологии. В последние годы в
связи с «наркоманическим» действием его практически перестали
применять в медицинской практике.
Не обошлось в начале века без удачных случайных находок. Су-
ществует рассказ о забавном случае, с которым связано открытие
слабительного действия фенолфталеина (1900). В те годы в Венгрии
при изготовлении вин пользовались фенолфталеином в качестве
индикатора для определения их кислотности. Молодой сотрудник
лаборатории, обнаружив емкость с ценным сортом вина и не подо-
зревая о содержании в нем фенолфталеина, стал употреблять доро-
гой напиток и начал «маяться животом» (часто опорожнять кишеч-
ник). Из лаборатории сотрудника изгнали, но он поступил в фарма-
цевтическое предприятие, где фенолфталеин стали выпускать в
качестве слабительного средства в виде таблеток под названием
«пурген» (от purgative — слабительное). Препарат начал пользовать-
ся успехом, а «неудачник» стал удачливым предпринимателем.
39
До фенолфталеина в качестве слабительных средств применяли
галеновые препараты из растений (порошки, настои и настойки из
листьев сенны, коры крушины и др.). С появлением синтетичес-
ких слабительных препаратов растительные средства значения не
потеряли, ими широко пользуются и в настоящее время. Однако в
связи с широкой распространенностью нарушений функций ки-
шечника, требующих применения слабительных средств, стали
привлекать к себе внимание синтетические препараты. Вслед за
фенолфталеином появился изафенин, относительно недавно —
бисакодил, пикосульфат натрия (гутталакс) и другие синтетичес-
кие слабительные препараты (VIII). По структуре новые препара-
ты имеют в той или другой степени сходство с фенолфталеином.
Структура некоторых слабительных средств
ососц.
К отдельным немаловажным фармакологическим «событиям»
начала века следует отнести применение для общей анестезии хло-
рэтила (1900); создание первого очищенного галенового препарата
наперстянки — дигалена (1904); синтез атофана (фенилцинхони-
новой кислоты) и обнаружение его эффективности при подагре
(1908) В 1908 году был впервые синтезирован сульфаниламид.
В 1909 году Пауль Эрлих создал сальварсан — один из первых про-
тивосифилитических препаратов.
Ряд других исследований, проводившихся в первом десятиле-
тии (выделение и изучение ферментов, веществ, образуемых эн-
докринными железами, и др.), способствовал в дальнейшем созда-
нию новых лекарственных средств.
40
10-е годы
Синтез гистамина
От гистаминак современным
противогистаминным препаратам — .
блокаторам Нг и Н2-рецепторов
«Миотропные» спазмолитики >
Разное
К 10-м годам относится'начало «каскада» событий, связанных с
фармакологическим изучением гистаминергических процессов и
созданием на этой основе целого ряда высокоэффективных лекар-
ственных средств.
Впервые гистамин был выделен из продуктов гниения белков
в 1876 году. Внимания фармакологов это вещество тогда не при-
влекло. Однако, когда в 1910 году Барджер, Дейл и Ледлоу выде-
лили гистамин из спорыньи, произвели его синтез и обнаружили,
что он вызывает сильное сокращение гладкой мускулатуры и
снижение артериального давления, быстро началось его широкое
физиологическое и фармакологическое изучение. В 1919 году
Кеннон обнаружил «шокоподобное» действие гистамина при его
внутривенном введении животным. Интерес к гистамину еще
больше повысился, когда в 1927 году его обнаружили в легких и
других тканях животных (Бест и Дейл). Последовали исследова-
ния, показавшие, что этот биогенный амин играет важную роль в
регуляции процессов жизнедеятельности организма и что он уча-
ствует в развитии ряда патологических процессов. Так, в 1917—
1929 годах было обнаружено, что гистамин высвобождается из
клеток организма при ожогах, реакциях антиген—антитело, вос-
палении. При внутрикожном введении растворов гистамина об-
наруживалось повышение проницаемости сосудов, отек тканей
Гистамин стали рассматривать как один из «медиаторов» воспа-
ления и аллергии. Таким образом, стала назревать идея о целесо-
образности создания фармакологических средств, влияющих на
гистаминергические процессы, в первую очередь противогиста-
минных препаратов.
Реализовать эту идею удалось впервые в конце 30-х годов.
В 1935—1937 годах Бове и другие синтезировали и изучили на про-
тивогистаминную активность большое количество соединений
различных химических групп и обнаружили среди них ряд эффек-
тивных веществ. В эксперименте на животных и на изолирован-
ных органах они уменьшали спазмогенное, гипотензивное и отеч-
41
ное действие гистамина, а при клинических испытаниях оказа-
лись эффективными при сенной лихорадке, аллергическом рините
и других аллергических состояниях.
Таким образом, начатые в 10-х годах фундаментальные иссле-
дования в области гистамина привели в 30—40-х годах к появле-
нию новой группы лекарственных средств — противогистаминных
препаратов.
Первыми противогистаминными препаратами, нашедшими
практическое применение, были производные фенилэтилен
диамина антерган и его пиридинсодержащий аналог неоантер-
ган (мепирамин, пириламин), а также производные фенотиа-
зина фенетазин (этизин) и прометазин (дипразин, пипольфен).
В 50-х годах в практику широко вошел дифенгидрамин (димед-
рол). Затем появился ряд других эффективных противогиста-
минных препаратов: супрастин (хлорпирамин), тавегил (клема-
стин) и др.
Обнаружение эндогенного гистамина и создание противогиста-
минных средств свидетельствовали о наличии в организме «мест
связывания» гистамина — рецепторов. По латинскому названию
Histaminum их назвали Н-рецепторами, а противогистаминные
препараты — блокаторами Н-рецепторов.
При фармакологическом изучении созданных противогиста-
минных препаратов выяснилось, что они обладают не только
противогистаминной активностью, но оказывают также в той
или другой степени холинолитическое и спазмолитическое, а
также седативное (даже снотворное) действие. Димедрол стали
даже применять в качестве снотворного средства. Седативный
(успокаивающий) эффект может быть в некоторой степени поле-
зен при лечении аллергических заболеваний, но он служит пре-
пятствием к применению противогистаминных препаратов лица-
ми, деятельность которых требует быстрых и координированны*
психических и физических реакций (водители транспорта, one?
раторы, работники умственного труда и др.). Актуальной стала
поэтому задача создания эффективных противогистаминныя
препаратов, лишенных седативного компонента. Одним из пер|
вых таких препаратов стал диазолин (мебгидролин), затем был
разработан оригинальный отечественный препарат фенкарол^
обладающий выраженной противогистаминной активностью ц
практически лишенный седативного действия. Препарат нашел
широкое применение.
Близкий по структуре и действию к фенкаролу оригиналы^,
ный противогистаминный препарат бикарфен дополнительно
обладает антисеротониновой активностью. В связи с тем, что
серотонин является одним из важных эндогенных факторов ал-
42
пергии, бикарфен в некоторыхслучаях (особенно при аллерги-
ческих кожных реакциях) проявляет особенно высокую эффек-
тивность.	*
В последние годы создан ряд новых противогистаминных пре-
паратов, обладающих высокой активностью при относительно
слабом седативном эффекте [астемизол, цетиризин (зиртек), тер-
фенадин и др.]. Препарат лоратадин (кларитин) отличается мед-'
ленным выведением из организма; действующая концентрация в
крови сохраняется после однократного приема внутрь до 24 часов,
что позволяет принимать его по одному разу в день (вместо 2—
3 раз в день при приеме «обычных» препаратов).
Новые противогистаминные препараты рассматривают как
препараты «второго (и даже третьего) поколения». Большой набор
существующих противогистаминных препаратов (IX) позволяет
индивидуализировать терапию, подбирать не только наиболее эф-
фективный, но и лучше переносимый больным препарат, не нару-
шающий работоспособности.
Гистамин является не только «медиатором» аллергии и воспа-
ления, оказывает не только спазмогенное и отечное действие, он
также — сильный стимулятор желудочной секреции. Малыми до-
зами гистамина иногда пользовались даже для стимуляции желу-
дочной секреции при ахилиях. Эта особенность действия гистами-
на не могла не привлечь внимания исследователей и позволила до-
пустить существование в организме разных видов гистаминовые
(Н) рецепторов.	j
В 1950—55-е годы появились первые данные (Эш, Шилд и др.)
о существовании в организме гистаминовых рецепторов двух ти-
пов: Н] и Н2. Окончательно это представление утвердилось в кон-
це 60-х — начале 70-х годов (Блэк). Развитие аллергических реак-
ций стали связывать в основном с участием Нгрецепторов, а вли-
яние гистамина на желудочную секрецию — со стимуляцией
Н2-рецепторов. Отсюда противоаллергические противогистамин-
ные препараты стали рассматривать как блокаторы Н|-рецепторов
и начался поиск специфических блокаторов Н2-рецепторов в рас-
чете на получение новых противоязвенных препаратов — ингиби
торов секреции желудочного сока. Первые такие препараты уда
лось получить в начале 70-х годов.
Первые блокаторы Н2-рецепторов (буремамид, метиамид) были
синтезированы в 1972 году, а в 1975 году один из первых блокато-
ров Н2-рецепторов циметидин вошел в медицинскую практику.
Препарат оказался высокоэффективным при лечении язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Более активным-и
лучше переносимым (чем циметидин) противоязвенным препара-
том — блокатором Н2-рецепторов оказался ранитидин (1979),
43
Структура некоторых
противогистаминных (противоаллергических) препаратов,
блокаторов Н -рецепторов
N-СЦ,—GH2-Nx
Неоантерган
СНз
СН3
ОН
Бикарфен
Структура некоторых противоязвенных препаратов,
блокаторов Н2-рецепторов
/7°
„	Циметидин
Н3С-г=гСН2-5-(сН2)2 -nh С
I I	NH- СНз
HN^NH
^CH-NHz
CH2-S-(C^)2-NH-C\	Ранитидин
NH- СНз
^NSQj—NH2
СНг— S— (СНг)г—С	Фамотадин
NH2
(X)
а в 1984 году появился еще более активный противоязвенный
Н2-блокатор фамотидин (X). Стали появляться также другие
близкие по структуре и механизму действия противоязвенные
препараты.
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов заняли видное место в
терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
В последнее время для лечения этого заболевания создан ряд дру-
гих эффективных лекарственных средств, в том числе новые анта-
циды — гастроцитопротекторы; избирательно действующие холи-
нолитические средства [пиренцепин (гастроцепин)]; блокаторы
«протонового (кислотного) насоса» желудка (омепразол); простаг-
ландины (мизопростол) и др., однако блокаторы Н2-рецепторов
остаются одними из наиболее широко применяемых противояз-
венных препаратов.
Таким образом, за долгие годы исследования в области гиста-
мина проделана большая работа, увенчавшаяся фундаментальны-
ми открытиями и созданием целого ряда высокоэффективных ле-
карственных средств.
Хронология изучения гистамина и создания противогистамин-
ных препаратов:
1876 г. — Обнаружение гистамина в продуктах гниения бел-
ков (Ненцки)
1910 г. — Обнаружение гистамина в спорынье. Синтез гис-
тамина. Обнаружение стимуляции гистамином
44
45
гладкой мускулатуры желудочно-кишечного трак-
та и способности снижать артериальное давление
(Барджер, Дейл, Ледлоу)
1919 г. — «Шокоподобное» действие гистамина (Кеннон)
1927 г. — Выделение гистамина из легких и других тканей
(Бест и Дейл)
1927—29 гг. — Обнаружение высвобождения гистамина
из клеток при ожогах, реакциях «антиген — ан-
титело», при воспалительных и других патологи-
ческих процессах. Стимуляция гистамином секре-
ции желудка. Предположение о роли гистамина
как «медиатора воспаления и аллергии» (Люис
и др.)
1937 г. — Создание первых синтетических противогиста- !
минных веществ (Бовэ и др.)
1942 г. — Первый противогистаминный препарат антер-
ган
1945—46 гг. — Создание фенотиазиновых противогистамин-
ных препаратов: диэтазина (этизина), прометази-
на (дипразина) и др.	.
1950-е гг. — Начало широкого применения дифенгидрамина 1
(димедрола)	Е|
1950—55 гг. — Первые сведения о гистаминовых Нг и Н2-ре- ,1
цепторах (Эш, Шилд и др.)	1
1968—72 гг. — Идентификация Нг и Н2-рецепторов (Блэк) 1
1970-е гг. — Создание оригинальных отечественных препара- |
тов — фенкарола и бикарфена (ВНИХФИ)	।
1972 г. — Создание первых блокаторов Н2-рецепторов — бу- j
ремамида, метиамида	
1975 г. — Циметидин — первый противоязвенный препа- j
рат, блокатор Н2-рецепторов	я
1979 г. — Новый противоязвенный препарат, блокатор
Н2-рецепторов — ранитидин
1984 г. — Противоязвенный препарат, блокатор Н2-рецеп-
торов — фамотидин
1980—90 гг. — Поиск новых противогистаминных препара- ®
тов, блокаторов Нг и Н2-рецепторов. Поиск и со- 3,
здание первых блокаторов центральных гистами-
новых Н3-рецепторов
Фундаментальные исследования в области гистамина про-
должаются. В последнее время идентифицирована еще одна
группа гистаминовых рецепторов — Н3-рецепторов, локали-
зованных преимущественно в центральной нервной системе.
46
О наличии таких рецепторов можно было судить на основе ока-
зываемого рядом противогистаминных препаратов седативного
действия. Исследования, проводимые в последние годы, дают
основание рассчитывать на возможность создания специальных
средств, действующих на Н3-рецепторы, для лечения заболева-
ний центральной нервной системы, в том числе стимуляторов
«когнитивных» функций для течения болезни Альцгеймера и
других старческих деменций, психозов, эпилепсии. Первые та-
кие средства (тйоперамид и др.) созданы в самое последнее вре-
мя (Старк, 1996).
К 10-м годам относится начало применения в качестве ле-
карственного средства папаверина. Этот алкалоид был открыт в
1848 году (в опии), но синтезирован в 1910. В 1913 году обнару-
жено его спазмолитическое и сосудорасширяющее действие.
Вскоре его стали применять при спазмах гладкой мускулатуры
кишечника и мочеточников и как гипотензивное средство при
лечении гипертонии. Длительное время папаверин рассматри-
вался как один из основных антигипертензивных препаратов.
Однако в последние десятилетия в связи с появлением значи-
тельно более эффективных антигипертензивных средств папа-
верин в этом отношении значение практически потеряв, хотя
сохранился как компонент некоторых комбинированных препа-
ратов, иногда применяемых при легких формах гипертонии
(таблетки «папазол» и др.). В качестве спазмолитического сред-
ства при спазмах кишечника папаверин значение сохранил и
применяется как индивидуально, так и в составе целого ряда
комбинированных препаратов (таблетки «бепасал», «палюфин»,
«теоверин» и др.).
По механизму действия папаверин является миотропным спаз-
молитическим средством, действующим непосредственно на клет-
ки гладкомышечных органов. По современным представлениям
его спазмолитическое действие связано с ингибированием фер-
мента фосфодиэстеразы и внутриклеточным накоплением цикли-
ческого 3,5-аденозинмонофосфата, что приводит к нарушению со-
кратимости гладкой мускулатуры и ее расслаблению при спасти-
ческих состояниях. Нейротропного спазмолитического действия
папаверин не оказывает и может применяться при противопоказа-
ниях к использованию холинолитических спазмолитиков (при
глаукоме и других заболеваниях).
Миотропное спазмолитическое действие оказывает ряд других
синтетических препаратов: дибазол, феникаберан, нафтидрофу-
рил, бенциклан (галидор) и др., а также алкалоиды — производные
пурина (теофиллин).
47
С 50-х годов «конкурентом» папаверина стал созданный вен-
герскими исследователями синтетический препарат дротаверин,
известный под названием но-шпа (от No и Spasm). По химической
структуре и фармакологическим свойствам он близок к папавери-
ну, но обладает более сильной спазмолитической активностью
Для получения аналогичного спазмолитического эффекта папаве-
рин необходимо применять в более высоких дозах. Каь
спазмолитическое средство, особенно при спазмах органов желу-
дочно-кишечного тракта, желчевыводящих, мочевых путей, но-
шпа нашла весьма широкое применение.
К 10-м годам относится ряд других фармакологических «со
бытий»:
1910 г. — Начало биологической стандартизации напер-
стянки. Выпущен первый стандартизирован- ।
ный препарат наперстянки пурпуровой — дигипу- (
рат
1912 г. —  Синтезирован фенобарбитал (люминал)
1914 г. — Обнаружено антиаритмическое действие хинина и ,
хинидина
1915 г. — Установлено, что тетраэтиламмоний бромид тор-
мозит проведение нервного возбуждения через ве-
гетативные ганглии. Это открытие легло в основу j
создания в 50-х годах первых «ганглиоблокирую-
щих» препаратов	<
1915 г. — Получен из щитовидной железы тироксин. В том !
же году было обнаружено, что гепарин тормозит :
свертывание крови
1918 г. — Выделен (из маточных рожков) алкалоид эргота-
мин, вызывающий сокращение мускулатуры мат- ,
к и. В этом же году открыто бактерицидное деи- ,
ствие трипафлавина
48
20-е годы
Выделение инсулина
Открытие медиаторной роли
ацетилхолина — передатчика нервного
возбуждения в парасимпатических
нервных окончаниях
От ацетилхолина
к современным холинергическим
и антихолинергическим
лекарственным средствам
Фосфорорганические
антихолинэстеразные средства
и реактиваторы холинэстеразы
Разное. Синтетические
противомалярийные препараты
20-е годы отмечены двумя особенно крупными фармакологи-
ческими событиями: а) выделением из поджелудочной железы ин-
сулина и б) открытием медиаторной роли ацетилхолина.
В 1922 году Бантинг и Бест выделили из поджелудочной железы
аморфный инсулин. В 1926 году инсулин был получен в кристал-
лическом виде. Уже первые клинические исследования показали
высокую эффективность инсулина при сахарном диабете, и с тех
пор инсулин остается единственным средством лечения опреде-
ленных (инсулинзависимых) форм этого заболевания. В 60-х годах
были созданы синтетические гипогликемические (сахаропонижа-
ющие) препараты (производные сульфамоилмочевины и бигуани-
ды), но инсулина они не заменили и применяют их в основном для
лечения инсулиннезависимого (2-го типа) диабета.
До последнего времени инсулин получали из поджелудочных
желез животных (крупного рогатого скота и свиней). В последние
годы методами генной инженерии стали получать инсулин, содер-
жащий ген инсулина человека («инсулин человека»).
Открытие инсулина явилось не только выдающимся вкладом в
практическую медицину — оно сыграло большую роль в дальней-
шем развитии фундаментальных основ физиологии и фармаколо-
гии, учения о внутренней секреции, об эндогенной регуляции про-
цессов жизнедеятельности. Инсулин оказался важнейшим регуля-
тором не только углеводного обмена, но и других метаболических
процессов организма. С открытием инсулина расширились воз-
можности использования эндогенных физиологически активных
соединений в качестве лекарственных средств.
49
Ацетилхолин был впервые синтезирован как химическое со-
единение в 1867 году. В 1908 году было показано, что это соедине-
ние обладает высокой фармакологической активностью. В экспе-
риментах на животных оно вызывало снижение артериального
давления и брадикардию, усиление саливации, спазм гладкомы-
шечных органов.
Важнейшее с точки зрения физиологии и фармакологии от-
крытие было сделано в 1921 году, когда Отто Леви показал, что
ацетилхолин образуется в организме животных и является хими-
ческим передатчиком (медиатором) возбуждения в окончаниях па-
расимпатических нервов.
Учение о химической природе передачи нервного возбужде-
ния, начало которому было положено в 1905 году открытием меди-
аторной роли адреналина, распространилось, таким образом, не j
только на симпатическую, но и на парасимпатическую нервную i
систему.
Для фармакологии это фундаментальное открытие имело дале-
ко идущие последствия: появились возможности для выяснения
механизмов действия некоторых уже известных нейротропных ве-
ществ и для направленного создания новых нейротропных лекар*
ственных средств.
В первую очередь был раскрыт механизм действия алкалоида
физостигмина. В 1918 году было обнаружено, что действие экзо-i
генного (синтетического) ацетилхолина усиливается физостигми-i
ном. Спустя четыре года (1922) Леви и Навратил раскрыли сущ-’
ность этого явления, показав, что физостигмин инактивирует фер-
мент (ацетилхолинэстеразу), разрушающий ацетилхолин. Таким
образом, выяснилась роль фермента — холинэстеразы и раскрылся,
антихолинэстеразный механизм действия физостигмина.	I
Расшифрован был также механизм действия атропина. Стало
очевидным, что для эндогенного ацетилхолина должны существо-
вать в организме «места связывания» — рецепторы, для которых
ацетилхолин является естественным лигандом. Таким образом
сформировались первые представления о холинорецепторах. Эф-
фекты атропина (расслабление гладкой мускулатуры, торможение
саливации, расширение зрачков и др.) стало возможным объяс-
нить его блокирующим влиянием на эти рецепторы. Так появи-
лись первые представления о блокаторах холинорецепторов.
Нашел также объяснение механизм действия кураре. Выясни-
лось, что вызываемый кураре «мышечный паралич» связан с бло-
кадой холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах попереч-
но-полосатой мускулатуры. Это дало возможность не только по-
нять как действует сам «природный» кураре, но в дальнейшем
создать целый ряд синтетических курареподобных препаратов раз-
ного механизма действия («антидеполяризующего» и «деполяризу-
ющего» — см. с- ЮО 103).
Холинорецепторы стали со временем делить на подгруппы.
В связи с тем, что эффекты ацетилхолина частично сходны с эффек-
тами мускарина (снижение артериального давления, усиление сали-
вации, миоз и др.), а частично с эффектами никотина (сокращение
скелетной мускулатуры и др.), холинорецепторы начали делить на
«мускариновые» (М-) и «никотиновые» (Н-). В последнее время
«мускариновые» рецепторы стали, в свою очередь, делить на Мь М2,
М3. Локализуются холинорецепторы в различных органах и тканях
по-разному. М- (особенно М,) холинорецепторы особенно «плотно»
содержатся в гладкомышечных органах, слюнных и бронхиальных
железах; Н-холинорецепторы — в вегетативных ганглиях и нервно-
мышечных синапсах; Н- и М-холинорецепторы содержатся в цент-
ральной нервной системе. Фармакологические (лекарственные) веще-
ства, дифференцированно влияющие на разные виды холинорецепто-
ров, вызывают соответственно различные физиологические эффекты.
Открытие медиаторной роли ацетилхолина, идентификация
разных видов холинорецепторов, раскрытие механизмов действия
физостигмина, атропина, кураре создали научные основы для по-
иска различных нейротропных лекарственных средств, действую-
щих на холинергические процессы организма.
Ацетилхолин сам как лекарственное средство практического
применения не нашел, главным образом из-за «остроты» и крат-
ковременности действия (быстрого разрушения холинэстеразой
плазмы). Делались попытки его внутриартериального введения,
для купирования спазмов сосудов нижних конечностей, но широ-
кого применения для этой цели он не получил.
Для создания более «приемлемых» ацетилхолиноподобных (хо-
линомиметических) препаратов был синтезирован ряд его «моди-
фицированных» аналогов (метахолин, карбахолин и др.), устойчи-
вых к действию холинэстеразы и оказывающих более длительное
(и менее «резкое») действие (XI).
Подобно ацетилхолину, его синтетические аналоги являются
четвертичными аммониевыми соединениями. Они плохо прони-
кают через гематоэнцефалический барьер, оказывают перифери-
ческое М- и Н-холиномиметическое действие. Карбахолин отно-
сительно долго имел применение в качестве средства, повышаю-
щего тонус гладкой мускулатуры (при атонии кишечника и
мочевого пузыря), а также в качестве миотического средства, по-
нижающего внутриглазное давление при глаукоме (в виде глазных
капель). В последние годы в связи с появлением новых более эф-
фективных препаратов других групп карбахолин и аналогичные
препараты практически более не применяются.
Структура некоторых холиномиметических средств
НзС^+
Н3С— N — СН2~”СН2—СН* С.	.н-
н3сх	СНз
Ацетилхолин
(хлорид)
Мстахадин
Н3С х
НзС—N —
н3сх
СН—СНг—о—-а-
I	ХСНз
СНз
НьСг-СН-СН-СНг-С-Ы-СНг .
А /СНг	н Vй
О О	N
Карбахолин
Ацеклидин
Пилокарпин
(XI)
Высокоэффективным холиномиметическим средством ока-
зался отечественный оригинальный препарат ацеклидин. Это
соединение (3-ацетоксихинуклидин) имеет элементы структур-
ного сходства с ацетилхолином, но является не четвертичным, а
третичным основанием, у которого алкиламинная часть моле-
кулы ацетилхолина «встроена» в бициклическую хинуклидино-
вую систему. В отличие от ацетилхолина ацеклидин устойчив к
действию холинэстеразы. Стимулирует ацеклидин М-холиноре-
цепторы. Как третичное соединение он проникает через гемато-
энцефалический барьер и стимулирует центральные М-холино-
рецепторы.
Ацеклидин нашел применение в качестве средства, повышаю-
щего тонус гладкой мускулатуры кишечника и детрузора мочевого
пузыря. В офтальмологии им пользуются в качестве средства, сни-
жающего внутриглазное давление при глаукоме. За рубежом он
выпускается в виде глазных капель под названиями «глаукостат» и
«глаунорм».
Выраженной М-холиномиметической активностью обладает
алкалоид пилокарпин, выделенный в 1875 году из растения пило-
карпус. В 1885 году было обнаружено, что при закапывании его ра-
створов в конъюнктивальный мешок происходит снижение внут^
52
риглазного давления. С начала XX века и до сих пор егос успехом
применяют в офтальмологии для сужения зрачка и для снижения
внутриглазного давления у больных глаукомой.
Широкое применение в качестве холинергических средств име-
ют антихолинэстеразные препараты, стимулирующие холиноре-
цепторы за счет «стабилизации» эндогенного ацетилхолцна. По-
мимо физостигмина, из природных соединений высокой антихо-
линэстеразной активностью обладает открытый отечественными
исследователями и нашедший широкое практическое применение
алкалоид галантамин.
Создан также целый ряд синтетических антихолинэстеразных
препаратов, в том числе прозерин, оксазил, пиридостигмина бро-
мид и др.
CHjSCV
Прозерин (неостигмин)	Пиридостигмина бромид
Это четвертичные аммониевые соединения, имеющие в той ,
или другой степени структурное сходство с ацетилхолином. По-
добно физостигмин}' (и галантамину), эти соединения оказыва-
ют обратимое антихолинэстеразное действие. Активность фер-
мента обычно восстанавливается через несколько часов после
их применения. Используют .эти препараты (в том числе галан-
тамин) в основном при патологических процессах, связанных с
нарушением (ослаблением) нервно-мышечной (холинергичес-
кой) проводимости: при миастении, остаточных явлениях после
перенесенного полиомиелита, а также при парезе кишечника и
мочевого пузыря. В офтальмологии их ранее применяли отно-
сительно широко для сужения зрачка и снижения внутриглаз-
ного давления при глаукоме. В анестезиологии антихолинэсте-
разными препаратами пользуются для «декураризации» при не-
обходимости ослабить или снять действия «недеполяризующих»
курареподобных препаратов — d-тубокурарина и др. Накоп-
ление медиатора — ацетилхолина в нервно-мышечных синап-
сах способствует восстановлению нервно-мышечной проводи-
мости.
53
В последние годы открылась новая область применения ап-
тихолинэстеразных препаратов. Оказалось, что при болезни
Альцгеймера и других старческих деменциях важную роль игра-
ет нарушение («дефицит») холинергической иннервации в ценг-<
ральной нервной системе. В связи с этим были сделаны попыт-
ки активации при этих заболеваниях центральных холинерги-
ческих процессов при помощи физостигмина, и было отмечено
положительное влияние этого антихолинэстеразного средства
на «когнитивные» функции (запоминание, распознавание и др.)
и общее состояние больных. Действие физостигмина оказалось,!
однако, непродолжительным, отмечались периферические не-’
желательные побочные эффекты (слюнотечение и др.), тем не
менее ограниченное применение физостигмина при этих забо-
леваниях продолжается. В самое последнее время при болезни
Альцгеймера стали применять с положительными результатами;
галантамин.
Оригинальными по структуре и действию антихолинэстераз-
ными препаратами, недавно нашедшими применение для лечения
болезни Альцгеймера, являются такрин и оригинальный отече-
ственный препарат амиридин.
Такрин
Амиридин
Судя по экспериментальным данным (Э. Ф. Лаврецкая), дей'
ствие амиридина связано не только с его антихолинэстеразной ак-
тивностью, но также с непосредственной стимуляцией холинерги-
ческой проводимости, обусловленной влиянием препарата на ка-
лиевые каналы возбудимых мембран.
В последнее время активно ведется поиск новых холинергичес
ких средств для лечения болезни Альцгеймера с более избиратель
ным действием на субпопуляции холинорецепторов.
Проведенные недавно экспериментальные исследовани:
(М. Д. Машковский, В. А. Паршин, Р. Б. Паримбетова; 1997) сви
детельствуют о положительном влиянии на когнитивные функци!
ацеклидина; не исключено, что этот препарат (легко проникаю
щий через гематоэнцефалический барьер) может найти примене
ние при лечении центральных патологических состояний, обус
ловленных «холинергическим дефицитом». Вопрос нуждается, од
нако, в дальнейшем изучении.
Широкое применение в медицинской практике получила
большая группа средств, обладающих антихолинергической (хо-
линолитической) активностью. Большое значение этих средств
обусловлено широкой распространенностью заболеваний, в па-
тогенезе которых существенную роль играет повышение активно-
сти парасимпатической нервной системы (спазматических со-
стояний органов желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих
путей, бронхиальной мускулатуры, включая бронхиальную астму
и др.).
Длительное время основными холинолитическими средствами,
применявшимися при этих заболеваниях, были продукты природ-
ного происхождения — галеновые препараты белладонны (красав-
ки), алкалоид атропин, частично — скополамин. В 40-х годах в ме-
дицинскую практику вошел новый оригинальный открытый оте-
чественными учеными алкалоид платифиллин.
В 30-х годах к холинолитикам — «дарам природы» стали присо-
единяться синтетические антихолинергические препараты. Сти-
мулом для их создания послужили накопившиеся данные о физио-
логической роли холинергических процессов, представления о
том, что синтетическим путем могут быть получены более эффек-
тивные холинолитические средства, избирательно действующие
на разные типы холинорецепторов и по-разному влияющие на
различные патологические процессы.
В 40-х годах возник еще дополнительный стимул. Стало извест-
но, что антихолинэстеразные соединения могут быть использова-
ны в качестве боевых отравляющих веществ (см. с. 62), а антихо-
линергические — в качестве антидотов при отравлениях этими ве-
ществами.
В настоящее время существует большая «гамма» синтетичес-
ких и полусинтетических антихолинергических препаратов. Од-
ним из первых синтетических холинолитических препаратов, по-
лучившим применение в медицинской практике, был адифенин
(тразентин; спазмолитин), синтезированный в 1937 году. Близ-
кими к нему по действию являются созданные в дальнейшем
оригинальные отечественные препараты: апрофен, дипрофен,
арпенал и др. (XII).
Эти препараты являются, подобно атропину, третичными ам-
мониевыми соединениями. Блокируют они в основном перифери-
ческие М-холинорецепторы, но, проникая через гематоэнцефали-
ческий барьер, оказывают одновременно умеренное центральное
Н-холинолитическое действие (выражающееся в некотором седа-
тивном эффекте).
Особое место среди этой группы соединений занимает отече-
ственный препарат метацин. В отличие от атропина, спазмолити-
54
55
на и других упомянутых препаратов метацин является не третич
ным, а четвертичным аммониевым основанием, он не проникая!
через гематоэнцефалический барьер и проявляет избирательна
периферическое М-холиполитическое действие, не оказывая седа
тивного эффекта. Как периферический холинолитик метацщ
весьма эффективен и нашел широкое применение.	I
Структура некоторых периферических холинолитических j
средств	.
О
.сн2—сн—— СНг
с—о—СН	\|Ч—СНз
НОНгС	4 СНг— СН-------СНг
• на
• на
Атропин
Спазмолитик
Апрофен
Арпенал
(ХП)
Метацин
56
Близкими к метацину по структуре и действию являются чет-
вертичный отечественный препарат хлорозил и некоторые зару-
бежные препараты (про-бантин и др.).	-
По химической структуре указанные синтетические холиноли-
тики имеют элементы структурного сходства с молекулой атропи-
на (а также ацетилхолина), что, очевидно, создает условия для их
связывания («лигирования») с холинорецепторами.
В последнее время созданы синтетические холинолитические
препараты новой химической структуры — производные бензо-
диазепина. Препарат этой группы пиренцепин (гастроцепин) на-
шел применение в качестве эффективного средства лечения яз-
венной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Пиренцепин
В отличие от «обычных» блокаторов холинорецепторов пирен-
цепин избирательно угнетает секрецию железами желудка соляной
кислоты, не оказывая существенного влияния в терапевтических
дозах на секрецию слюнных желез, на рецепторы сердца и гладкой
мускулатуры. В современной фармакотерапии язвенной болезни
желудка пиренцепин стал занимать заметное место.
Еще одним достижением в области антихолинергических
средств является создание (1970—80-е годы) препаратов, эффек-
тивных преимущественно при спастических заболеваниях бронхов
(бронхиальной астме и др.). К ним относится зарубежный препа-
рат ипратропиум бромид (атровент) и оригинальный отечествен-
ный препарат тровентол (трувент).
Оба препарата являются «модифицированными» аналогами ат-
ропина. Их структурные особенности по сравнению с атропином
содействуют их более избирательному влиянию на холинорецепто-
ры дыхательных путей; кроме того, они являются четвертичными
аммониевыми соединениями и не оказывают центрального анти-
холинергического действия.
Выпускаются атровент и тровентол в специальных аэрозольных
упаковках для ингаляционного применения.
57
Н2С
H2C—
—сн— CH.,
НС- N — CHaJCH-O-C—CH
—СН-СН/	XCH2OH
Hfi—CH—CH2
H3C— N - СНз'CH—О—С—C—C2H5
_H2C—сн-сн/	CH2OH
Но заболевания существенную роль играет повышенная
гь холинергических процессов в специфических зонах
>лосатом теле, черной субстанции) и, таким образом,
чые холинолитики являются патогенетическими сред-
чения этого заболевания.
бедствие начался поиск новых более эффективных и бо-
ательно действующих антихолинергических противопар-
еских препаратов. В настоящее время применение для
[аркинсонизма имеет целый ряд синтетических антихо-
;ских препаратов (циклодол, норакин, бипериден, диде-
I, включающих элементы структурного сходства с амизи-
гими близкими соединениями (XIII).
Специальной группой антихолинергических препаратов явля
ются средства, оказывающие преимущественное влияние на цент
ральные холинореактивные системы. Блокатором центральных хо
линорецепторов в определенной степени является атропин, однак»
значительно более специфическое блокирующее влияние на эти ре
цепторы оказывают созданные начиная с 40—50-х годов синтети
ческие (и полусинтетические) «центральные холинолитики».
Одним из первых таких препаратов был бенактизин (амизил
структурно близкий к апрофену и другим аналогичным синтети
ческим холинолитикам. В отличие от последних амизил значи
тельно более избирательно блокирует центральные холинорецеп
торы и оказывает выраженное седативное действие. Основно
применение амизил нашел в качестве транквилизирующего сред
ства. Однако в связи с появлением новых современных транквк
лизаторов, а также в связи с сопутствующим его основному лег
ствию нежелательным побочным явлением, связанным с его пе
риферической антихолинергической активностью, амизил ка
транквилизатор значение практически потерял. Вместе с тем о;
может иметь применение при других заболеваниях центральна
нервной системы, сопровождающихся нарушением холинерги
ческих процессов, в частности при паркинсонизме.
Для лечения болезни Паркинсона и паркинсонизма издавна эм
лирически применяли препараты (отвары, экстракты) белладонн]
(красавки). Выпускались специальные «антипаркинсонические
таблетки («корбелла»), содержащие сухой экстракт из корня беллг
донны. В 1926 году болгарские ученые предложили лечить парким
сонизм отваром (на вине) корня белладонны («болгарский метод»!
Применяли также для этой цели атропин и скополамин.
В 40-х годах применение этих средств для лечения паркинсо-
низма получило научное обоснование. Выяснилось, что в патоге-
Структура некоторых центральных
холинолшпиков
Тропацин
(XIII)
Циклодол
Бипериден
Дидепил
59
Оригинальным отечественным противопаркинсоническим пре-
паратом является тропацин, созданный путем «модификации» моле-
кулы атропина. Сравнительно с атропином тропацин более избира-
тельно действует на центральные холинореактивные системы и более
эффективен при паркинсонизме и лучше переносится, чем атропин.
В настоящее время в лечении паркинсонизма центральные хо-
линолитические препараты сочетают с применением дофаминер-
гических препаратов (см. с. 137) и средств других фармакологичес-
ких групп.
Отдельную группу антихолинергических средств составляют
«ганглиоблокирующие» препараты. Стимулом к созданию таких
препаратов явилось открытие роли ацетихолина как медиатора
возбуждения в ганглиях вегетативной нервной системы. Предпо-
лагалось, что блокирование ганглионарных (Н-) холинорецепто-
ров будет ограничивать поступление нервных импульсов к орга-
нам и оказывать лечебное действие при некоторых заболеваниях,
таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной киш-
ки, гипертоническая болезнь и пр.
Сама возможность создания «ганглиоблокирующих» средств
появилась еще в 1915 году, когда была показана способность тет-
раэтиламмония оказывать тормозящее влияние на ганглионарную
проводимость. В начале 50-х годов ганглиоблокаторы стали при-
менять в качестве лекарственных средств. В практику вошли гек-
соний и бензогексоний. Затем появились пендиомид (пентамин),
отечественные препараты диколин и димеколин, кватерон, гигро-
ний, имехин и др. Эти препараты являются четвертичными аммо-
ниевыми соединениями. Имеются, однако, также ганглиоблокато-
ры, являющиеся третичными основаниями (алкалоид пахикар-
пин, синтетические препараты пирилен, темехин и др.) (XIV).
В 50—70-х годах ганглиоблокаторы относительно широко приме-
няли для лечения гипертонической болезни. Выяснилось, однако,
что они недостаточно эффективны и часто вызывают побочные
явления (рефлекторную тахикардию, атонию кишечника и др.).
В связи с появлением новых антигипертензивных препаратов при-
менять ганглиоблокаторы для лечения гипертонической болезни
перестали. В редких случаях препаратами этой группы пользуются
для купирования гипертонических кризов. «Короткодействую-
щие» ганглиоблокаторы (зарубежный арфонад, отечественные гиг-
роний и имехин) предназначены в основном для «управляемой»
гипотонии в анестезиологической практике.
Относительно ограниченно применяют в настоящее время ган-
глиоблокаторы в комплексной терапии язвенной болезни желудка
и двенадцатиперстной кишки.
60
Структура некоторых ганглиоблокирующих средств
НзС^	СИ,
НзС- Nk- (СНзк- N+- СНз
Н3С	4 СНз
2СбН55Сь'
Бензогексоний
Пентамин
НзСх	zCH3
Н3С- N+- (СНЖ- N- N+~ СНз
НзС	сн^ СНз
Димеколин
Пирилен
Темехин
СНз • НВг
СНз
Гигроний
Имехин
В целом открытие медиаторной роли ацетилхолина и изучение хо-
линергических процессов жизнедеятельности организма стали фун-
даментальной основой создания большой «гаммы» средств, стимули-
рующих или ослабляющих (блокирующих) эти процессы (см. схему).
61
Многие из этих средств оказались весьма эффективными при
лечении различных заболеваний, в том числе атонических и спас-
тических состояний гладкой мускулатуры органов желудочно-ки-
шечного тракта и мочевыводящих путей, бронхиальной астмы, для
торможения секреции желудочного сока при лечении язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для лечения миас-
тении, болезни Паркинсона и паркинсонизма, для активирования
«когнитивных» функций при старческих деменциях и терапии
других заболеваний.
ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ
(антихолинергические)
СРЕДСТВА
Выдающиеся достижения науки в области холинергической
медиации повернулись, к сожалению, в определенном смысле «об-
ратной стороной медали». Во время второй мировой войны стало
известно, что гитлеровские войска имеют на вооружении «нервно-
паралитические газы» (табун, зоман, зарин). Выяснилось, что эти
яды являются сильными необратимыми ингибиторами холинэсте-
разы, вызывающими (в соответствии с механизмом действия)
сильный миоз («функциональную слепоту»), гиперсаливацию,
бронхоспазм, диарею, нарушение сознания,
параличи,
летальные
исходы.
К счастью,
гитлеровским войскам
дали о себе знать, когда
применить эти
боевые
не удалось.
Недавно,
отравляющие вещества
1995
году в Токийском
однако,
они вновь
диверсионных целях был применен зарин.
метрополитене
в
в
62
По химической природе эти «газы» являются фосфороргани-
ческими соединениями (ФОС). В медицинской практике их пыта-
лись в послевоенные годы использовать в малых концентрациях
(1:7 500—1 : 10 000) в качестве мистических средств для сниже-
ния внутриглазного давления при глаукоме. Выпускались для этой
цели препараты фосфакол, хлорофтальм, армия, пирофос и др.
(XV). Предполагалось, что эти препараты заменят пилокарпин, но
этого не произошло, так как они вызывали слишком длительный и
сильный миоз, нарушение аккомодации, оказывали раздражаю-
щее действие. В номенклатуре сохранился лишь армии, имеющий
весьма ограниченное применение.
Структура некоторых фосфорорганических соединений
NO2
Фосфакол	Армин
О S
Н5С2ОХ||	ll/OCiHs
О- Р.	Пирофос
Н5С2О	ОСгНа
(XV)
Широкое применение получили фосфорорганические соедине-
ния в качестве инсектицидов в сельском хозяйстве.
Логическим следствием появления фосфорорганических ве-
ществ стал поиск их антагонистов. По механизму действия их ан-
тагонистами являются антихолинергические препараты (атропин,
синтетические холинолитики). Однако в связи со стойким связы-
ванием фосфорорганических соединений с холинорецепторами
антихолинергические средства недостаточно эффективны. В ре-
зультате специальных исследований, учитывавших структуру фос-
форорганических соединений и холинорецепторов, были «сконст-
руированы» «реактиваторы» холинэстеразы — специфические ан-
тагонисты фосфорорганических соединений.
Основными препаратами этой группы являются производные
оксима (дипироксим, аллоксим и др.), изонитрозин и др. (XVI).
20-е годы отмечены рядом других важных для фармакологии
«событий».
В 1921 году было обнаружено стимулирующее влияние на дыха-
ние алкалоида лобелина и этот препарат нашел применение в каче-
стве «дыхательного аналептика». Позднее (1938) был создан анало-
63
Структура некоторых антагонистов фосфорорганических
соединении
2Вг" • Н 2О
Дипироксим
(XVI)
Н3С\
N—СН2—C=NOH
НзСХ	Uo
'сн,
•на
Изонитрозин
гичный по действию отечественный препарат — цититон (раствор
алкалоида цитизина).
В 1926 году было обнаружено аналешпическое действие кардиа-
зола (коразола) и корамина (кордиамина). Последний до сих пор
применяется для стимуляции дыхания и сердечной деятельности.
Коразол применения больше не имеет.
Важные исследования были проведены в области витаминов.
В 1926 году был синтезирован витамин Вь в 1927 — витамин С (ас-
корбиновая кислота). В 1926 году была обнаружена эффектив-
ность сырой печени при лечении пернициозной анемии, что при-
вело в дальнейшем к выделению, а затем и к синтезу витамина В12
(цианокобаламина).
Целая серия работ связана с выделением, изучением и синтезом
гормонов. В 1923 году из паращитовидных желез был выделен парат-
гормон; в 1927 году был синтезирован гормон щитовидной железы
тироксин. Началось выделение и изучение мужских и женских поло-
вых гормонов. В 1927 году появились сведения о выделении мужских
половых гормонов; в 1929 был выделен из мочи беременных женщин
кристаллический женский половой гормон — эстрон. Несколько по-
зднее (1930) был обнаружен гормон желтого тела (прогестерон), в чи-
стом виде он был выделен в 1934 году. В этом же году был выделен ан-
дростерон. В 1938 году эстрон был получен синтетическим путем. Эти
работы открыли в дальнейшем путь к широкому применению разных
групп гормонов в качестве лекарственных средств.
К 20-м годам относится начало создания синтетических проти-
вомалярийных препаратов. До этого единственным эффективным
противомалярийным средством был природный алкалоид хинин.
В 1926 году была выявлена эффективность против плазмодий у
птиц препарата плазмохин (от Plasmodium и Chininum), который
(также под названиями памахин, гаметоцид и др.) стали использо-
вать в медицинской практике. В конце 30-х годов близкий по
структуре препарат — плазмоцид был синтезирован в нашей стра-
не. Он оказался, однако, нейротоксичным и был исключен из но-
64
менклатуры. В 1934 году была обнаружена высокая противомаля-
рийная активность желтого красителя атебрина (атабрина, акри-
хина), ставшего на длительное время одним из основных синтети-
ческих противомалярийных препаратов (XVII).
Структура некоторых синтетических противомалярийных
препаратов
Плазмохин
Акрихин
Бигумаль
(XVII)
Хлорохин
Примахин
В 40-х годах были получены новые высокоактивные синтети-
ческие противомалярийные препараты: хлоргуанид (бигумаль, па-
людрин, прогуанил), хлорохин (резохин, хингамин) и позже хло-
ридин (пириметамин, дараприм), примахин и др.
В настоящее время противомалярийные препараты представле-
ны большой группой синтетических соединений различной хими-
ческой структуры.
65
3-89
30-е годы
Открытие сульфаниламидов
Начало «эры» химиотерапии
бактериальных инфекций
От сульфаниламида к современным
фторхинолонам
Сульфаниламиды -> пероральные
гипогликемические препараты;
современные диуретики
Синтетические психостимуляторы:
фенамин, сиднокарб. Анорексигенные
препараты
Разное
В 1932 году Г. Домагк обнаружил в эксперименте эффектив-
ность красного красителя пронтозила при стрептококовой ин-
фекции. Вскоре лечебное действие пронтозила при бактериаль-
ных заболеваниях было установлено у больных людей. Этим
было положено начало «эры» химиотерапии бактериальных ин-
фекций. До этого специфических средств для лечения этих ин-
фекций не существовало. Попытки лечения инфекционных забо-
леваний синтетическими органическими соединениями, особен-
но красителями, делались раньше. В конце XIX века П. Эрлих
наблюдал эффективность метиленового синего, трипанового
красного и других красителей при спирохетозах, но при бактери-
альных инфекциях (при системном применении) лечебного эф-
фекта не обнаруживалось, и создалось мнение о неперспективно-
сти поиска антибактериальных лекарственных средств (период
«химиотерапевтического нигилизма»). Открытие Домагка рассе-
яло это мнение. Пронтозил оказался эффективным антибактери-
альным препаратом и быстро стал применяться в качестве лекар-
ственного средства в разных странах. В России его начали произ-
водить под названием «красный стрептоцид».
В 1935 году было установлено, что пронтозил является, по су-
ществу, «пролекарством», а образующийся в организме основной
его метаболит — сульфаниламид («белый стрептоцид») — действу-
ющим веществом. С тех пор пользоваться пронтозилом перестали
и широкое применение при лечении различных бактериальных
инфекций (пневмонии, ангины, рожистого воспаления, пиелита,
цистита, раневых инфекций и др.) получил сульфаниламид
(стрептоцид).
66
Пронтозил
(«красный стрептоцид >)
Сульфаниламид
(«белый стрептоцид»)
В целях «улучшения» свойств сульфаниламида (повышения эф-
фективности, удлинения срока действия, улучшения переносимо-
сти) вскоре стали «модифицировать» его молекулу. Были синтези-
рованы сотни его производных, из которых многие оказались
активными, а часть из них получила применение в качестве лекар-
ственных средств.
В настоящее время наиболее известными препаратами этой
группы являются сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфацил-
натрий, этазол, сульфапиридазин, сульфален, мафенид, сульгин,
фталазол и некоторые другие (XVIII).
Существенно важно, что разные препараты этой группы разли-
чаются по физико-химическим параметрам, по спектру антимик-
робного действия и, следовательно, по особенностям их лечебного
применения. В связи с «улучшенными» свойствами некоторые
препараты (сульфален, мафенид и др.) относят к сульфанилами-
дам «второго поколения».
По длительности действия (времени выведения из организма)
сульфаниламиды делят на 4 группы: а) препараты короткого дей-
ствия: стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин и др.;
б) препараты средней продолжительности действия: сульфазин и
др.; в) препараты длительного действия: сульфадиметоксин,
сульфапиридазин и др.; г) препараты сверхдлительного действия:
сульфален и др. Среднее время нахождения в крови препаратов
короткого действия составляет 6—8 часов; препаратов средней
продолжительности и длительного действия 12—24 часа; препа-
ратов сверхдлительного действия — до 7 суток. От этого зависит
частота разового приема препарата — от 3—4 раз в день до одного
раза в неделю.
Большинство сульфаниламидов хорошо всасывается при при-
еме внутрь и оказывает системное действие. Вместе с тем фталазол
и сульгин при приеме внутрь всасываются ограниченно и приме-
няются поэтому при кишечных инфекциях. Сульфацил-натрий,
хорошо растворимый в воде, применяется преимущественно в
виде глазных капель для предупреждения и лечения глазных ин-
фекций.
3»
67
Структура некоторых сульфаниламидных препаратов
(XVIII)
Сульфадимезин
Сульфадиметоксин
Сульфалеи
Этазол
Сульфацил-натрий
Мафенид
Сульгин
Особую группу сульфаниламидов составляют препараты, при-
меняемые для лечения язвенного колита и болезни Крона. К ним
относятся салазосульфапиридин, салазопиридазин и салазодиме-
токсин. По структуре они могут рассматриваться как «пролекар-
ства», состоящие из сульфаниламидного и салицилового компо-
нентов. Они медленно всасываются из желудочно-кишечного
тракта, накапливаются в основном в нижних отделах кишечника,
68
где распадаются на сульфаниламидный компонент, действующий
антибактериально, и салициловый компонент, оказывающий про-
тивовоспалительное действие.
В последние годы для лечения язвенного колита предложен
«монокомпонентный» препарат месалазин (5-аминосалициловая
кислота), оказывающий преимущественно противовоспалитель-
ное действие.
Салазосульфапиридин
Месалазин
В 70-х годах был создан высокоактивный комбинированный
препарат бактрим (бисептол, септрим; международное название —
котримексазол), содержащий активное сульфаниламидное соеди-
нение — сульфаметоксазол в сочетании с триметопримом.
SO2— NH-
Сульфаметоксазол
Идея создания такого препарата исходила из стремления по-
лучить путем сочетания этих двух веществ (каждое из которых
обладает в отдельности бактериостатической активностью) пре-
парат, оказывающий бактерицидное действие и эффективный в
отношении широкого круга грамположительных и грамотрица-
тельных микроорганизмов, в том числе устойчивых к действию
«обычных» сульфаниламидов. Возможность такого действия ос-
новывалась на особенностях влияния каждого из этих веществ на ;
69
метаболизм бактерий. Сульфаметоксазол нарушает биосинтез
дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует следую-
щую стадию метаболизма — восстановление дигидрофолиевой
кислоты в необходимую для развития микроорганизмов тетра-
гидрофолиевую кислоту.
Создание бактрима оправдало научные предположения. Препа-
рат оказался высокоэффективным и нашел широкое применение
при лечении различных инфекционных заболеваний.
Аналогичный по действию отечественный препарат, содержа-
щий триметоприм в сочетании с сульфамонометоксином, выпус-
кается под названием сульфатон.
Создание сульфаниламидных препаратов открыло путь к поис-
кам синтетических антибактериальных препаратов других хими-
ческих групп.
В 40-х годах появился новый класс противоинфекционных ле-
карственных средств, продуктов природного происхождения — ан-
тибиотиков. (см. с. 81—88) Антибиотикотерапия быстро заняла
видное место в лечении различных инфекционных заболеваний и
в определенной степени «потеснила» сульфаниламидотерапию.
Однако сульфаниламидные препараты значения не потеряли. Как
показал практический опыт химиотерапии, широкая распростра-
ненность инфекций, большое разнообразие микроорганизмов —
возбудителей различных инфекционных заболеваний и их различ-
ная чувствительность к химиотерапевтическим средствам, способ-
ность микроорганизмов вырабатывать устойчивость и становиться
невосприимчивыми к действию препаратов определенных групп,
различия в переносимости больными различных препаратов и
другие условия требуют наличия большого «набора» химиотера-
певтических средств. Поэтому, несмотря на большие успехи анти-
биотикотерапии, не прекращались и до настоящего времени про-
должаются работы по созданию новых групп синтетических хими-
отерапевтических препаратов.
В 50-х годах в практику стали входить антибактериальные пре-
параты производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фу-
радонин, фуразолин и др.).
В 60-х годах широкое применение в качестве антибактериаль-
ных (и антиамебных) средств получили производные оксихиноли-
на. Препарат энтеросептол (клиохинол) и другие препараты этой
группы весьма эффективны при лечении кишечных инфекций, но
вызывают побочные явления (парестезии, невриты, включая по-
ражения глазного нерва и др.), в связи с чем их применение стали
ограничивать. Из препаратов этой группы в настоящее время со-
хранились хлорхинальдол, применяемый в основном при кишеч-
70
них инфекциях, и нитроксолин (5-НОК), используемый при ин-
фекциях мочевых путей.
В поисках других (близких к 8-оксихинолиновым, но более эф-
фективных и лучше переносимых) препаратов были созданы нали-
диксовая кислота (неграм), оксолиниевая кислота (грамурин), пи-
пемидиевая кислота (палии), обладающие высокой эффективнос-
тью при инфекциях мочевых путей.
Исследования ряда производных хинолина продолжались, и в
80-х годах они привели к созданию новой группы высокоэффектив-
ных антибактериальных препаратов — фторхинолонов (см. с. 162—
163).
Были созданы также высокоактивные оригинальные антибак-
териальные препараты производные хиноксалина — хиноксидин и
диоксидин.
Особое место среди антибактериальных препаратов занимает
метронидазол. Это производное имидазола было синтезировано в
1955 году, а в следующем году была обнаружена его высокая трихо-
монадоцидная активность. Вскоре он получил широкое применение
для лечения трихомоноза у женщин и мужчин. Препарат хорошо
всасывается в желудочно-кишечном тракте и эффективен при перо-
ральном применении. Длительное время метронидазол рассматри-
вался в основном как противотрихомонадное средство; применяли
его также при лямблиозе и амебиазе. В 70-х годах привлекла внима-
ние антибактериальная активность метронидазола. Оказалось, что
он высокоэффективен при анаэробных инфекциях. В настоящее
время метронидазолом широко пользуются для лечения больных с
раневой анаэробной инфекцией, анаэробной инфекцией органов
дыхания, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта. Назначают
препарат внутрь или внутривенно в виде растворимой соли метро-
нидазола — гемисукцината. В последнее время метронидазол стали
применять также в комплексной терапии язвенной болезни желуд-
ка и двенадцатиперстной кишки. Полагают, что в патогенезе этого
заболевания значительную роль играет локализующийся в пилори-
ческой части желудка патогенный возбудитель Helicobacter pylori,
против которого эффективен метронидазол (см. с. 164).
Создание и применение сульфаниламидных препаратов «по-
путно» привели к открытию у них других фармакологических
свойств. Так, в 50-х годах у некоторых больных, получавших
сульфаниламиды в связи с инфекционными заболевания, наблю-
далось снижение содержания сахара в крови. Это был один из
случаев того, что в англо-американской литературе обозначается
термином «serendipity». В связи с этим начался поиск новых «мо-
дифицированных» производных сульфаниламидов с уменьшен-
ной антибактериальной активностью, но с более сильным гипо-
71
гликемическим действием, в результате чего «вышли» на группу
«пероральных гипогликемических (сахаропонижающих) препара-
тов» — производных сульфамоилмочевины.
Первым таким препаратом, нашедшим практическое примене-
ние в качестве гипогликемического средства, стал толбутамид (бу-
тамид). Вслед за ним был создан целый ряд других сахаропонижа-
ющих препаратов [букарбан, глибенкламид, глипизид, гликвидон
и др. (XIX)J, нашедших широкое применение для лечения сахар-
ного диабета (см. с. 49). Важной особенностью сульфаниламидных
гипогликемических препаратов является их эффективность при
пероральном применении.
По механизму действия эти гипогликемические препараты от-
личаются от инсулина. Их действие связано главным образом со
стимуляцией р-клеток поджелудочной железы и усилением «вы-
броса» образуемого ими инсулина. Основным условием эффектив-
ности этих препаратов является сохранение в поджелудочной же-
лезе функционально способных р-клеток.
В последнее время установлено, что препараты этой группы яв-
ляются антагонистами («закрывателями») калиевых каналов мем-
бран р-клеток, тормозящими выход из них ионов калия и стиму-
лирующими высвобождение инсулина. Кроме того, эти препараты
увеличивают чувствительность (и количество) инсулинчувстви-
тельных рецепторов в клетках-мишенях.
Применяют гипогликемические препараты группы сульфамо-
илмочевины в основном при диабете 2-го типа («инсулиннезави-
симом») и для поддерживающей терапии.
В 70-х годах к гипогликемическим препаратам производным
сульфамоилмочевины прибавились производные бигуанида: гли-
бутид, глиформин и другие, также эффективные при приеме
внутрь и применяемые при диабете 2-го типа.
НзС— (СНг)з— NH— С— NH— С— NH2 • HCI
NH NH	Глибутид
НзС\
N—С—NH- С— NHa	Глиформин
/	II	И
НзС	NH	NH
По механизму действия бигуаниды отличаются от производных
сульфамоилмочевины. Они не усиливают секреции инсулина
р-клетками поджелудочной железы. В основном они угнетают
глюконеогенез в печени и повышают утилизацию глюкозы пери-
ферическими тканями. Возможно, что они тормозят также инак-
тивацию инсулина.
72
Структура некоторых гипогликемических препаратов —
производных сульфамоилмочевины
Сульфаниламид
Несмотря на создание синтетических пероральных гипоглике-
мических препаратов, основными средствами лечения выражен-
ных форм диабета остаются инсулин и его различные лекарствен-
ные формы.
«Случайно» сульфаниламиды стали также предшественника-
ми пероральных диуретиков. При применении сульфаниламидов
по поводу инфекционных заболеваний у больных было отмечено
усиление диуреза, и начались поиски диуретиков среди соедине-
ний, содержащих сульфамидную группу. В 1955 году был получен
первый эффективный препарат этой группы хлортиазид (диу-
рил), а в 1957 — значительно более активный диуретик дигидро-
73
хлортиазид (гидрохлортиазид), быстро вошедший в медицинскую
практику.
Создание этих препаратов открыло новую страницу в истории
диуретических препаратов. До этого в течение длительного време-
ни основными средствами борьбы с задержкой воды в организме
(отеками) были растительные средства. Плоды можжевельника,
листья толокнянки, трава хвоща полевого и другие растения до сих
пор применяются в медицине. Применяли в качестве диуретйков
каломель и другие ртутные препараты. В конце 40-х годов появи-
лись ртутные мочегонные препараты для парентерального приме-
нения (салирган, отечественный препарат меркузал). Ртутные пре-
параты оказались, однако, высокотоксичными и вышли из упот-
ребления.
В 1950 году появился первый пероральный диуретик — инги-
битор карбоангидразы фонурит (ацетазоламид, диамокс, диа-
карб). Препарат стали с успехом применять для лечения отеков и
в глазной практике для снижения внутриглазного давления при
глаукоме*.
С открытием высокой диуретической активностью гидрохлор-
тиазида стали быстро создаваться другие высокоактивные диуре-
тики. К гидрохлортиазиду вскоре прибавились другие «тиазидные»
препараты: циклометиазид, оксодолин (гигротон) и др. (XX).
Большое внимание привлекли высокоактивные препараты
производные сульфамоилантраниловой кислоты (фуросемид) и
сульфамоилбензойной кислоты (буфенокс, клопамид).
Тиазидные и близкие к ним диуретики не только увеличивают
выведение воды из организма, но способствуют значительному
выведению ионов натрия и хлора. В связи с усиленным выведени-
ем солей они получили название «салуретики». Препараты этой
группы широко применяются в качестве противоотечных средств
при застойной сердечной недостаточности, заболеваниях печени и
почек и других патологических состояниях. Кроме того, их широ-
ко используют при лечении гипертонической болезни. Их антиги-
пертензивный эффект частично связан с выведением солей и воды
из организма и уменьшением объема циркулирующей плазмы.
Кроме того, они оказывают непосредственное спазмолитическое
действие на стенки сосудов. Гидрохлортиазид часто назначают в
сочетании с различными антигипертензивными препаратами. Он
является составной частью ряда комбинированных препаратов
* В последнее время для снижения внутриглазного давления при глаукоме
создан близкий к диамоксу (ацетазоламиду, диакарбу) ингибитор карбоангидра-
зы — гидрохлорид дорзоламида (трусопт), применяемый в виде глазных капель.
74
Структура некоторых синтетических диуретических средств
Диакарб
(ацетазоламид)
НзС
SQNFfe
(XX)
Этакриновая
кислота
75
(триампур, адельфан, модуретик и др.), применяемых при гипер-
тонической болезни. Пользуются также гидрохлортиазидом и его
аналогами для снижения внутриглазного давления при глаукоме.
Гидрохлортиазид, оксодолин, клопамид, фуросемид и другие
близкие к ним диуретики хорошо всасываются из желудочно-ки-
шечного тракта и обычно назначаются внутрь, однако при необхо-
димости более быстрого и более сильного эффекта фуросемид и
буфенокс можно вводить внутривенно или внутримышечно.
Внутрь и внутривенно применяют также высокоактивный диуре-
тический препарат другой химической группы — этакриновую
кислоту (урегит).
Существенным недостатком салуретических диуретиков явля-
ется их способность (особенно при длительном применении) уси-
ливать выделение ионов калия из организма с развитием (в связи с
гипокалиемией) побочных эффектов (парестезий, общей слабос-
ти, нарушений ритма сердца и др.). Для предупреждения и ослаб-
ления гипокалиемии рекомендуется употребление в процессе ле-
чения пищевых продуктов, богатых калием, а при необходимос-
ти — введение в организм препаратов калия. Вместе с тем в
50-х годах удалось создать специальные «калийсберегающие» диуре-
тические препараты: триамтерен, амилорид и др.
К «калийсберегающим» диуретикам относится также антаго-
нист минералокортикостероидного гормона альдостерона препа-
рат спиронолактон (верошпирон).
При необходимости салуретические диуретики заменяют эти-
ми препаратами или назначают готовые комбинированные препа-
раты, содержащие «калийвыделяющие» и «калийсберегающие» ди-
уретики. Широкой известностью пользуются препараты триампур
композитум (гидрохлортиазид с триамтереном), модуретик (гидро-
хлортиазид с амилоридом) и др. Некоторые готовые комбиниро-
ванные препараты (адельфан-эзидрекс К, трирезид К и др.) содер-
жат в качестве добавки ионы (хлорид) калия.
Таким образом, открытое в начале 30-х годов антибактериальное
"действие пронтозила и затем сульфаниламида привело со временем
к созданию не только целой «гаммы» высокоактивных препаратов
для лечения инфекционных заболеваний, но также других ценных
групп лекарственных средств — пероральных гипогликемических
препаратов и диуретиков,ставших не только «мочегонными» препа-
ратами, но и высокоэффективными средствами лечения гипертони-
ческой болезни и застойной сердечной недостаточности.
С синтетическими антибактериальными препаратами сульфа-
ниламиды стали той ступенью, за которой последовали нитрофу-
раны, оксихинолины, хиноксалины, нафтиридины, современные
высокоэффективные фторхинолоны (см. схему на с. 77).
76
К 30-м годам относится ряд работ, связанных с синтезом и изу-
чением нейротропных средств. В 1931 году был получен первый
синтетический антихолинэстеразный препарат, нашедший приме-
нение в качестве лекарственного средства, — простигмин (прозе-
рин) (см. с. 53).
В начале 30-х годов был выделен из растения раувольфия змеи-
ная (Rauwolfia serpentina) алкалоид резерпин, нашедший в 50-х го-
дах применение в качестве психотропного (нейролептического) и
антигипертензивного средства.
В 1933 году началось подробное изучение стимулирующего вли-
яния на центральную нервную систему амфетамина (фенамина).
Амфетамин был синтезирован и впервые изучен еше в 1910-х годах
(одновременно с другими «симпатикомиметическими» аминами)
Барджером и Дейлом, установившими, что он обладает перифери-
ческой адреномиметической активностью (суживает кровеносные
сосуды, повышает артериальное давление) и, кроме того, повышает
двигательную активность. Исследования, проведенные в 30-х годах,
показали, что он обладает сильной центральной стимулирующей
активностью. По химической структуре и фармакологической ак-
тивности амфетамин близок к алкалоиду эфедрину (XXI), но фена-
мин значительно превосходит последний по стимулирующей
активности. В 30—40-х годах амфетамин стали применять в каче-
стве психостимулирующего средства при астении, утомляемости,
нарколепсии, для повышения работоспособности.
77
Психостимулирующая активность амфетамина привлекла
большое внимание. До того основным психостимулирующим
средством был алкалоид кофеин. Амфетамин стал первым широ-
ко применяемым синтетическим психостимулятором. Оказалось,
однако, что высокая психостимулирующая активность амфета-
мина сопровождается нежелательными побочными явлениями:
повышением артериального давления и другими периферически-
ми симпатомиметическими эффектами, а главное — развитием
привыкания, пристрастия и наркоманией. В связи с этими явле-
ниями применение амфетамина (фенамина) в качестве лекар-
ственного средства было прекращено. Значительно ограничено
также применение эфедрина. Кофеин же до сих пор имеет широ-
кое применение.
Структура
некоторых психостимуляторов
(XXI)
В поисках синтетических психостимуляторов, свободных от
побочных эффектов амфетамина, был получен ряд его модифици-
рованных аналогов (метилфенидат-меридйл и др.); в медицинской
практике они, однако, не «закрепились».
Эффективным психостимулятором оказался оригинальный
отечественный препарат сиднокарб (производное сиднонимина).
Несмотря на наличие в его молекуле элемента структуры фена-
мина (фенилалкиламинного радикала), сиднокарб существенно
отличается от фенамина тем, что он не оказывает периферичес-
кого симпатомиметического действия и в лечебных дозах не вы-
78
зывает привыкания и пристрастия. По механизму центрального
действия сиднокарб отличается от фенамина более выраженным
влиянием на адренергические механизмы — фенамин сильнее
влияет на дофаминергические центральные процессы. Сидпо-
карб имеет как психостимулятор относительно широкое приме-
нение в отечественной медицинской практике. Он используется
также как «корректор» при сильно выраженных депримирующих
эффектах транквилизирующих средств.
Одной из характерных особенностей фенамина является его
анорексигенное действие (способность угнетать аппетит). Сам он
для этой цели (по указанным выше причинам) не применяется. Но
созданы некоторые близкие к нему или несколько отличные по
строению «специальные» анорексигенные препараты (фепранон,
дезапимон, мазиндол и др.) (ХХП).
Структура
некоторых анорексигенных средств
Z^~\\	/С2Н5
<( )/—С—СН—N
\^/ II I ЧСоНк
О СНз
Следует учитывать, что центрального стимулирующего дей-
ствия эти препараты полностью не лишены. Некоторые современ-
ные комбинированные препараты «для понижения аппетита и по-
худения» содержат в тех или других количествах анорексигенные
вещества. Это определяет необходимость'применения всех этих
препаратов под строгим врачебным наблюдением.
К 30-м годам относится начало и развитие работ в ряде других
крупных областей фармакологии.
79,
В 1932—35 годах были синтезированы гексобарбитал (гексенал)
и тиопентал-натрий и началось их применение для внутривенного
наркоза (см. с. 37—38).
В конце 30-х были созданы первые синтетические противогис-
таминные препараты (см. с. 41—47).
Проведен ряд крупных работ в области витаминов. В 1932 году
была установлена структура витамина В! (тиамина). В 1933 году
осуществлен синтез витамина С (аскорбиновой кислоты), в этом
же году выделен витамин В2 (рибофлавин). В 1936 году выделен
витамин Д2 (эргокальциферол), в 1937 получен кристаллический
витамин А (ретинол). В 1938 году изолирован витамин В6 (пири-
доксин) и витамин Е (токоферол). В 1934 году был обнаружен в
растениях витамин К, а в 1939 осуществлен его синтез. В этом же
году был синтезирован пиридоксин.
Весьма важные исследования проведены в области гормонов.
В 1930 году обнаружены гормоны желтого тела, а в 1934 выделен
первый гестаген — прогестерон. В 1938 году был осуществлен син-
тез эстрона. Выделение и синтез этих стероидных женских поло-
вых гормонов открыли в дальнейшем широкие возможности тера-
пии и профилактики гормонозависимых заболеваний женского
организма, а при необходимости — гормонозависимых заболева-
ний у мужчин. Стали создавать синтетические аналоги эстрона и
прогестерона. В 70-х годах на основе этих соединений начали по-
являться пероральные контрацептивы (см. с. 158—159). Синтети-
ческие эстрогены и гестагены (прогестины) стали находить приме-
нение в лечении онкологических заболеваний.
В 1937 году из коры надпочечников был выделен дезоксикорти-
костерон (ДОКА), а в 1940 установлена его структура. В начале
50-х годов он был получен синтетическим путем в виде ацетата
(ДОКСА — дезоксикортикостерона ацетат), получившего практи-
ческое применение. Как оказалось, этот стероидный гормон обла-
дает характерной (минералокортикоидной) активностью, задер-
живает выделение воды и ионов натрия из организма и эффекти-
вен как лекарственное средство при болезни Аддисона и других
нарушениях функций надпочечников (гипокортицизме).
В 1937—39-е годы было обнаружено наличие в надпочечниках
других гормонов — глюкокортикостероидов-, кортизона и гидро-
кортизона. Выделены они были в 40-х годах, а в самом конце
40-х — начале 50-х годов привлекли к себе широкое внимание в
связи с обнаружением у них высокой противовоспалительной
(противоревматической) активности. Путем «модификации» мо-
лекул кортизона и гидрокортизона был получен целый ряд синте-
тических глюкокортикостероидных препаратов, нашедших широ-
кое медицинское применение.
,80
40-е годы
Антибиотики
Противоопухолевые препараты
Глюкокортикостероиды и другие
гормональные препараты
Анаболические гормоны
Синтетические наркотические
анальгетики и антагонисты опиатов
Курареподобные препараты
Антикоагулянты
Разное. Антабус (тетурам)
40-е годы — это целый «каскад» весьма крупных событий в ле-
карственном деле. Это начало «эры» антибиотиков и «эры» химио-
терапии онкологических заболеваний, появление пероральных ан-
тикоагулянтов, первых синтетических (опиатных) анальгетиков,
начало применения для миорелаксации при хирургических вме-
шательствах алкалоида d-тубокурарина и создания первых синте-
тических курареподобных препаратов и т. д.
Первые сведения об антибиотиках (от анти... и bios — жизнь)
связывают с именами русских ученых В. А. Манассеина и А. Г. По-
лотебнева, обнаруживших в конце 70-х годов прошлого столетия,
что зеленая плесень (Penicillium glaucum) задерживает рост микро-
организмов. Эти наблюдения, сделанные in vitro, практического
приложения тогда не получили.
Систематические исследования в области антибиотиков нача-
лись в 1929 году, когда английский ученый А. Флеминг обнару-
жил высокую антибактериальную активность действующего ве-
щества гриба Penicillium notatum, названного им пенициллином.
В 1940 году X. Флори и Э. Чейн выделили пенициллин в чистом
виде, и этот первый антибиотик быстро нашел медицинское при-
менение. В 1942 году выдающийся отечественный исследователь
3. В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crus-
tosum.
В химическом отношении пенициллин оказался сложным гете-
роциклическим соединением, основу которого составляет 6-ами-
нопенипиллановая кислота, состоящая из двух фрагментов — тиа-
золидинового и р-лактамного. В связи с наличием в молекуле пе-
нициллина лактамного кольца, его относят к группе р-лактамных
антибиотиков. Как оказалось в дальнейшем, к этой же группе от-
носится ряд других антибиотиков.
81
Р-Лактамный I Тиазолвдиновый
компонент । компонент
6-Аминопенициллановая кислота
Разные виды грибов Peni-
cillium могут образовывать раз-
ные пенициллины, отличающие-
ся в основном заместителями при
аминопенициллановой кислоте.
Наиболее широкое применение
из природных пенициллинов по-
лучил бензилпенициллин.
Бензилпенициллин оказался высокоактивным антибактери-
альным средством, эффективным при различных инфекционных
заболеваниях, вызванных в основном грамположительными мик-
роорганизмами (стрептококками, стафилококками, пневмококка-
ми и др.), а также при спирохетозах и других инфекциях. Появив-
шись в разгар второй мировой войны, он быстро нашел примене-
ние для лечения раневых инфекций, сепсиса и других заболеваний
и в ряде случаев оказался значительно более эффективным, чем
существовавшие синтетические антибактериальные препараты, в
том числе сульфаниламиды.
Действует пенициллин бактерицидно, и его эффект связан со
специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной
мембраны микробов.
Открытие высокой антиинфекционной активности пеницил-
лина привело к широкому развитию работ по антибиотикам. Ста-
ли искать новые виды природных пенициллинов, получать синте-
, тическим путем их «модифицированные» аналоги, искать проду-
центы антибиотиков новых групп. Целью исследований было
получение антибиотиков еще более широкого спектра действия,
кислотоустойчивых и, следовательно, эффективных при приеме
внутрь, и особенно антибиотиков, устойчивых к разрушающему
действию образуемых микроорганизмами ферментов. Последняя
задача наиболее актуальна в связи с тем, что частью молекулы пе-
нициллинов и ряда близких к ним антибиотиков является р-лак-
тамное ядро, но именно это ядро и есть «поле боя», где разворачи-
вается борьба микроорганизмов с антибиотиками. Многие микро-
организмы вырабатывают фермент р-лактамазу (пенициллиназу),
разрушающий р-лактамное ядро антибиотика, что приводит к по-
82
тере его активности и развитию устойчивости микроорганизма.
По данным последнего времени развитие устойчивости микроор-
ганизмов к пенициллину связано также с постепенным уменьше-
нием связывания антибиотика с клеточными белками микроорга-
низма, являющимися основным объектом действия антибиотика,
а также с уменьшением проницаемости клеточной мембраны мик-
роорганизма для антибиотика. Однако основным фактором явля-
ется действие р-лактамаз.
Со временем удалось указанные выше задачи в той или иной
мере решить. Были получены пенициллины значительно более ак-
тивные и с более широким спектром действия, чем бензилпени-
циллин. Был найден природный кислотоустойчивый пенициллин
(феноксиметилпенициллин), эффективный при приеме внутрь, и
созданы полусинтетические кислотоустойчивые пенициллины
(оксациллин, карфециллин и др.) (XXIII), а также специальные
устойчивые к р-лактамазам комбинированные препараты.
Структура некоторых
природных и полусинтетических пенициллинов
Бензилпенициллин	Феноксиметилпенициллин
Оксациллин
(XXIII)
83
В настоящее время имеется большое количество природных и
полусинтетических пенициллинов, широко применяемых в меди-
цинской практике. Делят их на 4 основные группы: а) природные пе-
нициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин), кото-
рые активны в отношении многих грамположительных микроорга-
низмов, грамотрицательных кокков и некоторых других
грамотрицательных микроорганизмов; б) аминопенициллины (ампи-
циллин, амоксициллин и др.), активные в отношении чувствитель-
ных к пенициллину грамположительных бактерий, а также в отно-
шении кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл и
Haemophilus influenzae; в) антистафилококковые пенициллины (клок-
сациллин, нафциллин, оксациллин), обладающие в той или другой
мере активностью других пенициллинов, но частично эффективные
в отношении стафилококков, продуцирующих р-лактамазу; г) пе-
нициллины, активные в отношении микроорганизмов ряда
Pseudomonas (карбенициллин, пиперациллин и др.), менее эффек-
тивные (по сравнению с природными пенициллинами) в отноше-
нии грамположительных микроорганизмов, но действующие на не-
которые грамотрицательные бактерии (на Pseudomonas aeruginosa).
Существуют также другие пенициллиновые антибиотики с раз-
ным спектром действия.
Для стабилизации пенициллинов (и некоторых других антиби-
отиков) в отношении разрушающего действия р-лактамаз созданы
специальные комбинированные препараты, содержащие специ-
фические ингибиторы этих ферментов: клавулановую кислоту,
сульбактам, тазобактам и др.
Сульбактам-натрий
Клавулановая кислота
Применение этих ингибиторов основано на «обманном манев-
ре». Поскольку в их молекуле содержится лактамное ядро, они за-
хватываются р-лактамазами. Следствием этого является необрати-
мое ингибирование этих ферментов, а антибиотики имеют воз-
можность в полной мере оказывать свое антимикробное действие.
Более того, их эффективность и спектр действия даже несколько
увеличиваются.
По этому принципу в последнее время создан ряд высокоэф-
фективных комбинированных антибиотических препаратов. Уна-
84
зин содержит ампициллин и сульбактам; аугментин (тементин,
амоксиклав, клавулин) — амоксициллин и клавулановую кислоту
(клавуланат); тазоцим (зосин) — пиперациллин и тазобактам.
Пенициллины обладают, как правило, относительно коротким
периодом полувыведения, и для получения необходимого лечебно-
го эффекта их вводят обычно по 3—4 и более раз в сутки. Еще в
50-х годах был создан пролонгированный препарат — бензилпени-
циллина новокаиновая соль. Это соединение образует с водой тон-
кую суспензию, которая при внутримышечном введении обеспе-
чивает медленное всасывание пенициллина и сохранение терапев-
тической концентрации антибиотика в крови до 12 часов. Другими
пролонгированными лекарственными формами являются бицил-
лины. Бициллин-1 представляет собой дибензилэтилендиамин-
ную соль бензилпенициллина, а бициллин-5 — смесь бициллина-1
с новокаиновой солью бензилпенициллина. Оба препарата приме-
няются внутримышечно в виде водных суспензий.
Бензилпенициллина новокаиновая соль (бензилпенициллин-прокаин)
Бициллин-1 (бензилпенициллин-бензатин)
Вскоре после открытия пенициллина было обнаружено, что про-
дуцентами антибиотиков являются не только грибы группы
Penicillium. Уже в 1944 году из лучистого гриба Streptomyces
globisporus был выделен высокоактивный антибиотик стрептоми-
цин, ставший одним из основных средств химиотерапии туберкуле-
за, но эффективный также при других инфекционных заболевани-
ях. В 1947 году из Streptomyces venezuelae был выделен хлорамфени-
кол (левомицетин), а в 1949 осуществлен его синтез. В 1948 году из
Streptomyces aureofaciens был выделен первый тетрациклический
антибиотик ауреомицин (хлортетрациклин), затем были получены
тетрациклин, окситетрациклин и другие близкие антибиотики, со-
ставившие группу тетрациклинов.
85
В 1960-х годах появились первые представители новой весьма эф-
фективной группы антибиотиков — цефалоспоринов. Первым природ-
ным антибиотиком этой группы был цефалоспорин С, выделенный
из гриба Cephalosporinum aerzemonium. Затем было получено боль-
шое количество его полусинтетических аналогов и производных.
По химической природе цефалоспорины имеют сходство с пе-
нициллинами, но в основе их структуры находится не 6-аминопе-
нициллановая кислота, а 7-аминоцефалоспориновая кислота.
CHj— о—с/	J
°	l/5	ЧСНз	1
с	1
чон	а
7-Аминоцефалоспориновая кислота	Ч
Эта кислота также содержит лактамное	ядро и подвергается
действию бактериальных р-лактамаз, хотя в несколько меньшей
степени, чем лактамное ядро 6-аминопенициллановой кислоты.
Действуют цефалоспорины бактерицидно. Подобно пеницилли-
нам, они угнетают образование клеточной мембраны бактерий,
что связано с торможением активности фермента транспептидазы,
участвующего в биосинтезе мембраны.
В настоящее время в медицинской практике имеет применение
большое количество цефалоспоринов, преимущественно полусин-
тетического происхождения (XXIV).
В зависимости от времени создания и особенностей действия
их делят в настоящее время на 3 «поколения».
Первое поколение включает: цефазолин, цефалексин, цефа-
лотин, цефапирин и некоторые другие. Они высокоэффективны
против большинства грамположительных бактерий, в том числе
продуцирующих р-лактамазу.
Второе поколение включает: цефаклор, цефметазол, цефамйцид,
цефакситин, цефуроксим и некоторые другие. Они активны против
грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, протеев).
Третье поколение включает: цефоксим, цефоперазон, цефотак-
сим, цефтазидим, цефтриаксон и некоторые другие. Они обладают
широким спектром действия, высокоэффективны против грамот-
рицательных бактерий, активно действуют на микроорганизмы,
продуцирующие р-лактамазы (пенициллиназы, цефалоспориназы).
В последнее время созданы новые полусинтетические цефалоспо-
рины «четвертого поколения» (цефиприм, цефпен и др.), обладаю-^
щие высокой эффективностью в отношении грамположительных ш
грамотрицательных бактерий и устойчивые к действию р-лактамаз. J
86
Структура некоторых антибиотиков
группы цефалоспоринов
Цефазолин
Цефалексин
Цефуроксим
(XXIV)
Цефтриаксон
Широкое применение в лечении инфекционных заболеваний
получили не только пенициллины и цефалоспорины, но также ан-
тибиотики других групп, в том числе тетрациклины (тетрациклин,
окситетрациклин, доксициклин и др.); аминогликозиды (неоми-
цин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин
и др.); макролиды (эритромицин, спирамицин, олеандомицин,
рокситромицин, азитромицин и др.); стрептомицины; антибиоти-
ки разных групп (левомицетин, линкомицин, фузидин, полимик-
сины Б и М и др.).
Специальную группу составляют полиеновые антибиотики (ни-
статин, леворин, амфотерицин и др.), обладающие противогриб-
ковой активностью.
Новой группой |3-лактамных антибиотиков являются так назы-
ваемые карбапенемы. Основной представитель этой группы —
имипенем, обладающий активностью в отношении грамположи-
87
тельных и грамотрицателыгых аэробных и анаэробных бактерий ir
устойчивый к действию р-лактамаз	4
В целом современные антибиотики — это большая группа раз-’
личных высокоэффективных химиотерапевтических препаратов,
совершивших «революцию» влечении самых различных инфекци-
онных заболеваний. Некоторые антибиотики нашли применение в
качестве противоопухолевых препаратов (см. с. 92).
zCH3h	j
..А-Рл	I
I I	—S—(CH^z— NH—CH=NH	Имипенем
<3 1S>O
C
XOH
Наряду с индивидуальными антибиотиками широкое примене-
ние в некоторых областях медицины (офтальмологии, отоларинго-
логии, дерматологии) имеют комбинированные препараты, содер-
жащие антибиотики в сочетании с противовоспалительными (глю-
кокортикостероидами) и другими лекарственными средствами.
Несмотря на выдающееся медицинское значение антибиотиков,
большое внимание исследователей продолжает привлекать создание
новых полностью синтетических противоинфекционных препара-
тов. Созданные начиная с 70-х годов фторхинолоны и продолжаю-
щиеся в этом и других рядах исследования свидетельствуют о перс-
пективности дальнейших поисков в этом направлении.
К крупнейшим фармакологическим достижениям 40-х годов
относится начало создания лекарственных средств для терапии
злокачественных новообразований. Исторически вопрос связан с со-
бытиями первой мировой войны. В 1917 году германские войска
применили на берегах реки Ипр новое боевое отравляющее веще-
ство (БОВ), названное ипритом. Вместе с созданным вслед за ним
люизитом, иприт относится к боевым отравляющим веществам
кожно-нарывного действия. При попадании на кожу и слизистые
оболочки эти вязкие жидкости вызывают тяжелые, трудно зажива-
ющие поражения, общую интоксикацию, рвоту, поносы, пневмо-
нии, нарушения кроветворения, наступают летальные исходы.
Специфических средств лечения этих поражений не существовало.
Долгое время механизм действия этих токсических веществ не
был известен. Обращало на себя, однако, внимание то, что у по-
раженных развивается лейкопения. Угроза, а затем и начало вто-
рой мировой войны, возможность использования вновь этого хи-
мического оружия побудили исследователей заняться изучением .
88
механизма его действия. В начале 40-х годов удалось установить
(Гильмен, Гудмен и др.), что эти вещества оказывают цитостати-
ческое действие — тормозят рост клеток и задерживают развитие
пролиферирующих тканей. Поскольку избыточная пролифера-
ция клеток характерна для опухолевого процесса, было изучено
действие иприта и близких к нему соединений на опухолевые
ткани. Проведенные исследования показали, что сам иприт, его
азотистый аналог и гидрохлорид метил-(шс-(Р-хлорэтил)амина
(хлорметин, мехлорэтамин, эмбихин) не только угнетают проли-
ферацию клеток, но тормозят развитие некоторых видов опухо-
лей. Этим было положено начало «эры» химиотерапии онкологи-
ческих заболеваний.
ZCH2—СН2С1
S
СН2~ СН2С1
^СНг—СН2С1
N—сн2—СН2С1
сн2—СН2С1
/CHj,—СН2С1
N-СНз
СН2—СН2С1
Иприт	Азотистый иприт	Эмбихин
Первым цитостатическим («алкилирующим») препаратом, на-
шедшим в конце 40-х годов практическое применение для лечения
онкологических заболеваний, стал хлорметин. До сих пор этот
препарат не потерял значения и применяется для лечения хрони-
ческого миелоза, лимфо- и ретикулосаркомы, лимфогранулемато-
за и некоторых других онкологических заболеваний. Вслед за хло-
рметином был создан целый ряд других препаратов группы бис-
(Р-хлорэтил)амина'. новэмбихин, сарколизин (Л. Ф. Ларионов) и
др. Из препаратов этой группы широкое применение в настоящее
время имеют циклофосфан, хлорбутин, проспидин (В. А. Чернов)
и некоторые другие (XXV).
Открытие цитостатической активности производных бис-
(Р-хлорэтил)амина явилось стимулом для поиска других противо-
опухолевых препаратов. Исследования развернулись в разных на-
правлениях. Новые цитостатические алкилирующие средства ста-
ли искать среди производных этиленимина и этилендиамина,
эфиров дисульфоновых кислот, производных нитрозомочевины и
триазенов и других групп синтетических соединений. В результате
был обнаружен ряд активных цитостатических соединений, из ко-
торых некоторые нашли применение в качестве противоопухоле-
вых средств (тиофосфамид, дипин, миелосан, нитрозометилмоче-
вина, ломустин, дакарбазин, кармустин и др.). В конце 70-х годов
широкое применение в качестве алкилирующих противоопухоле-
вых препаратов получили производные платины (цисплатин, пла-
тин, карбоплатин и др.).
89
Структура некоторых цитостатических
алкилирующих препаратов разных химических групп
Производные бисф-хлорэтил)амина
о №
I
С-СН—сн2
но
^.CH2CH2CI
CH2CH2CI
уСН2СН2С1
ХСН2СН2С1
Сарколизин
Хлорбутин
ZH2C— HN 9 /СНгСНгС!
Н2\	. /Р~\
Н2С--О CH2CH2CI
Циклофосфамид
Соединения, содержащие группы этиленимина
П уСЪ
У
Н2С н СН2
Н2С—ЧСН2
Тиофосфамид
НгС n >--------' м СН2
Н2С—СН2	НгС—СНг
Дипин
Эфиры сульфоновой кислоты
Миелосан
(бусульфан)
СН3- S€>2- О—(СНгЬ-О- SO2— СНз
H2N—С—N
'N—О
Нитрозомочевины и триазены
Н3С\
ХСН3	N— N=	N,
.	H3cz
н
•N
Нитрозометилмочевина
хс
Дакарбазин H2N о
Препараты платины
Цис—[Pt(NH3)2CI2]
Цисплатин
h2n_
>pt
h2n
Карбоплатин
о
(XXV)
90
В основе механизма действия этих цитостатических алкили-
рующих веществ лежит их способность образовывать ковалент-
ные связи с нуклеофильными соединениями, в том числе с та-
кими биологически важными эндогенными соединениями, как
фосфаты, амины, сульфгидрильные группы имидазольных и
других эндогенных веществ, участвующих в пролиферации кле-
ток. Важнейшую роль в цитостатическом действии играет алки-
лирование структурных элементов ДНК (пуринов, пиримиди-
нов и др.).
Различия в спектре противоопухолевой активности разных
алкилирующих препаратов и их лечебной эффективности, оче-
видно, связаны с их химическими и физико-химическими осо-
бенностями, различной связываемостью со специфическими ре-
цепторами в клетках-мишенях и с другими, еще недостаточно
изученными, причинами.
В 50-х годах был открыт новый принцип создания противоопу-
холевых препаратов. В это время появились сведения об антиме-
таболитной активности некоторых химических соединений, их
способности блокировать действие необходимых для биосинтеза
клеточных белков основных метаболитов: фолиевой кислоты, пу-
ринов, пиримидинов. Отсюда возникла идея использования ве-
ществ, оказывающих анти метаболитное действие, для торможения
пролиферации опухолевых клеток. В результате в 1951 году было
изучено с положительным результатом противоопухолевое дей-
ствие 6-меркаптопурина — антиметаболита пуринов. В 1953 году
открыта антиметаболитная активность метотрексата (в отношении
фолиевой кислоты), а в 1962 — фторурацила (в отношении пири-
мидинов). Вскоре 6-меркаптопурин, метотрексат и фторурацил, а
также некоторые их аналоги (тиогуанин, фопурин, фторафур и
др.) нашли применение в качестве эффективных противоопухоле-
вых средств.
По химической структуре препараты-антиметаболиты имеют
сходство с самими метаболитами, и их действие связано в основ-
ном с конкурентными взаимоотношениями на уровне клеточных
рецепторов.
6-Меркаптопурин Пурин
91
В 60-х годах была обнаружена противоопухолевая активность
ряда антибиотиков (дактиномицина, адриамицина, блеомицина
и др.), а из растения Vinca rosea были выделены высокоактивные
противоопухолевые алкалоиды: винбластин и винкристин. Была
обнаружена также противоопухолевая активность фермента
L-аспарагиназы, выделенного из кишечной палочки.
Специальную группу противоопухолевых средств составляют
гормональные препараты, применяемые в основном при гормоно-
зависимых опухолях. В зависимости от показаний применяют в
этих целях андрогены, эстрогены, гестагены. При некоторых видах
опухолей (раке молочной железы и др.) высокую активность про-
являют синтетические антиэстрогенные препараты (тамоксифен и
др.), а при раке предстательной железы — антиандрогенные препа-
раты (флутамид и др.).
Таким образом, открытое в 40-х годах цитостатическое дей-
ствие бис-(|3-хлорэтил)аминов (ипритов) привело со временем к
созданию большого «набора» различных по химической природе и
механизму действия препаратов, эффективных при лечении раз-
личных онкологических заболеваний.
Поиск новых противоопухолевых препаратов непрерывно про-
должается. Уточняются механизмы их действия. Ведется поиск
средств, повышающих их эффективность и улучшающих перено-
симость. В этом отношении существенным вкладом явилось со-
здание в последнее время «колониестимулирующих факторов»,
уменьшающих или предупреждающих повреждающее действие
противоопухолевых препаратов на кроветворение (см. с. 174), но-
вых противорвотных средств — блокаторов серотониновых 5-НТ3-
рецепторов (ондансетрона, трописетрона и др.), иммуностимули-
рующих средств и др.
Хронология создания противоопухолевых препаратов:
1942 г. — Открытие цитостатического действия «ипритов»
1947 г. — Применение в качестве противоопухолевого пре-
парата мехлорэтамина
1951 г. — Открытие антиметаболитной активности 6-мер-
каптопурина
1953 г. — Открытие антиметаболитной активности мето- .
трексата
1954 г. — Синтез бусульфана (миелосана)
50-е гг. — Синтез новэмбихина, сарколизина и ряда других
бис-(р-хлорэтил)аминов
1955 г. — Тиофосфамид
1957 г. — Хлорамбуцил (хлорбутин), циклофосфамид
1960 г. — Винбластин
92
1962 г. — Фторурацил ’
1963 г. — Дактиномицин, винкристин
1964 г. — Гидроксимочевина
1965 г. — Прокарбазин
1966 Г. — Блеомицин, даунорубицин, тиогуанин
1967 г. — L-Аспарагиназа
1969 г. — Цитарабин
1971 г. — Доксорубицин
1973 г. — Тамоксифен
1975 г. — Дакарбазин
1976 г. — Ломустин
1978 г. — Цисплатин
1980 г. — Аминоглутетимид, этопозид
1981 г. — Карбоплатин
1986 г. — Интерфероны впервые применены в качестве про-
тивоопухолевых средств
1987 г. — Флутамид, нифлутамид
1989 г. — Применение в качестве противоопухолевых средств
интерлейкинов
1991—92 гг. — Применение в качестве корректоров вызывае-
мой противоопухолевыми препаратами нейтропе-
нии «колониестимулирующих факторов» (филгра-
стима, сарграмостима и др.)
1995 г. — Доцетаксел. Недаплатин
В настоящее время противоопухолевые препараты делят на ос-
нове современных данных о механизмах их действия и источниках
получения на следующие группы:
А. Алкилирующие вещества. «Местом приложения» действия
этих веществ является молекула ДНК. Основные представители
этой группы: бис-(|3-хлорэтил)амины; алкилирующие сульфонаты
(миелосан, миелобромол и др.); нитрозомочевины и триазены
(нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, дакарбазин и др.);
препараты (комплексы) платины.
Б. Антиметаболиты. К ним относятся: структурные аналоги
фолиевой кислоты, из которых основным продолжает оставаться
метотрексат; аналоги пиримидина, к которым в последнее время,
кроме фторурацила и фторафура, причисляют также доксифлу-
ридин, фазарабин, гемцитабин и некоторые другие препараты;
аналоги пуринов, из которых к широко применяемым 6-меркап-
топурину и тиогуанину прибавились новые препараты: флудара-
бин, кладрибин (леустатин), пентостатин и др. Ведется поиск не
только антагонистов пуринов, но также ингибиторов биосинтеза
самих пуринов.
93
В. Антибиотики. Наиболее активными противоопухолевыми
антибиотиками являются антрациклины (антрахиноновые поли-
циклические соединения). Особенно широкое применение имеет
доксорубицин (адриабластин).
Г. Алкалоиды и другие продукты растительного происхождения.
Из алкалоидов широкое применение имеют винбластин и винкри-
стин. Ограниченно применяется также колхицин (и близкий к
нему по строению колхамин). На основе действующего вещества
подофиллина полусинтетическим путем получен этопозид, обла-
дающий выраженной противоопухолевой активностью.
Д. Ферменты. Ферментным препаратом, получившим примене-
ние в качестве противоопухолевого препарата, является L-acnapa-
гиназа, выделенная из кишечной палочки. В последнее время созда-
ны некоторые «модицированные» аналоги этого фермента (пегас-
паргаза и др.), также обладающие противоопухолевой активностью.
Е. Гормоны и антигормоны.
Ж. Интерфероны, интерлейкины и другие цитокины.
3. Дополнительную группу противоопухолевых препаратов со-
ставляют ингибиторы биосинтеза гормонов коры надпочечников
(аминоглутетимид, хлодитан и др.).
К крупным достижениям 40-х годов относится также начало
применения в качестве лекарственных средств глюкокортикосте-
роидов.
Еще в конце 30-х годов было показано, что в коре надпочечни-
ков образуются гормональные вещества стероидной структуры.
В 1937 году из коры надпочечников был выделен дезоксикортико-
стерон, влияющий на минеральный обмен (минералокортикоид) и
оказавшийся эффективным средством лечения болезни Аддисона
и других заболеваний, связанных с нарушениями функции надпо-
чечников. Для медицинских целей препарат стали выпускать в
виде ацетата (дезоксикортикостерона ацетат — ДОКСА).
. В 40-х годах из коры надпочечников была выделена другая
группа гормональных веществ — глюкокортикостероиды-, кортизон
и гидрокортизон (кортизол), активно влияющие на углеводный и
белковый обмен. Выяснилось, что биосинтез и высвобождение
минералокортикоидов и глюкокортикоидов находятся под влия-
нием адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ) — корти-
котропина.
Как оказалось, кортизон и гидрокортизон обладают широким
спектром фармакологической активности. Они оказывают силь-
ное противовоспалительное и антиаллергическое действие, обла-
дают противошоковой активностью, проявляют иммуносупрес-
сивное действие.
94
Высокая и многогранная фармакологическая активность кор-
тизона и гидрокортизона быстро привлекла к ним внимание как к
лекарственным средствам. Вскоре был осуществлен их синтез, и
они нашли применение в медицинской практике. Кортизоном и
гидрокортизоном стали успешно пользоваться для лечения ревма-
тоидного артрита, бронхиальной астмы, коллагенозов, аллергичес-
ких и других заболеваний. Они являются специфическими сред-
ствами лечения болезни Аддисона и других проявлений недоста-
точности коры надпочечников.
Обладая при указанных и других заболеваниях высокой эффек-
тивностью, кортизон и гидрокортизон не лишены, однако, побоч-
ных эффектов. Они могут вызывать симптомокомплекс Иценко-
Кушинга, задержку натрия и воды в организме с развитием отеков,
обострять язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной киш-
ки, вызывать развитие остеопороза и др.
Как обычно, вслед за открытием и синтезом началась химичес-
кая «модификация» их молекул и был создан большой «набор» но-
вых глюкокортикостероидов, значительно превосходящих корти-
зон и гидрокортизон по эффективности и переносимости.
В настоящее время перечень глюкокортикостероидных препа-
ратов включает преднизон, преднизолон, дексаметазон, триамци-
нолон, флуметазон, галометазон, бетаметазон, беклометазон и ряд
других (XXVI).
По активности (действующим дозам) эти препараты суще-
ственно различаются между собой. Так, преднизолон примерно в
5 раз более активен, чем кортизон, а дексаметазон активнее корти-
зона в 50 раз. Различаются разные препараты также по фармако-
кинетическим параметрам (по степени всасывания и длительнос-
ти действия), по способам применения.
Применяют глюкокортикостероиды внутрь и парентерально
(в том числе внутривенно), ингаляционно, в виде глазных и уш-
ных капель, вводят также ретро- и парабульбарно, в полости сус-
тавов; наружно применяют в виде мазей, кремов. Для разных це-
лей выпускают глюкокортикостероиды в различных лекарствен-
ных формах.
Ряд «модифицированных» производных кортизона и гидро-
кортизона содержит в молекуле атомы фтора. Эти препараты
(триамцинолон, флуметазон, бетаметазон и др.), как правило, об-
ладают высокой активностью и, кроме того, относительно мало
всасываются при наружном применении, что обеспечивает мень-
шую возможность развития общих (системных) побочных явле-
ний.
В общем созданные путем «модификации» молекул кортизона
И гидрокортизона глюкокортикостероиды являются в настоящее
95
Структура некоторых глюкокортикостероидов
Триамцинолон
(XXVI)
96
время большой группой высокоактивных лекарственных средств,
широко применяемых в разных областях медицины.
Крупными успехами отмечены 40-е годы также в создании и
внедрении в медицинскую практику других групп гормональных
препаратов. В 1948 году был открыт доступный метод синтеза
эстрона и его аналогов. Особенно активным эстрогенным пре-
паратом, во много раз превосходящим эстрон, оказался этини-
лэстрадиол (XXVII), нашедший широкое применение в меди-
цинской практике. В дальнейшем он стал одним из основных
компонентов современных пероральных контрацептивных пре-
паратов.
Структура некоторых женских половых гормонов
Прогестрон	Прегнин
(XXVII)
В те же годы был осуществлен синтез гормона желтого тела —
прогестерона и получен его первый синтетический аналог — эти-
стерон (прегнин). В последующем был получен целый ряд синте-
тических прогестинов {гестагенов): этинодиол, норэтистерон, нор-
гестрел и др. Был осуществлен синтез мужского полового гормо-
на — тестостерона и получены его аналоги. Удалось также
синтезировать эстрогенные препараты нестероидной структуры
(синэстрол, диэтилстильбэстрол и др.).
В результате исследования влияния тестостерона на метаболи-
ческие процессы удалось создать новую группу гормональных пре-
паратов — анаболических стероидов (метандростенолон, фенобо-
лин, ретаболил и др.) (XXVIII), нашедших применение для лече-
ния различных патологических процессов, сопровождающихся
4-89
97
(XXVIll)
белковой недостаточностью, кахексией, общим ослаблением орга-
низма (после перенесенных инфекционных заболеваний, хирурги-
ческих вмешательств и др.).
В 40-х годах продолжилось также изучение гормонов щитовид-
ной железы. В дополнение к ранее выделенному тироксину в
1948 году был изолирован трийодтиронин. Оба гормона нашли
широкое применение в качестве лекарственных средств.
В целом проводившиеся в 40-х годах исследования показали,
что продуцируемые разными эндокринными железами различные
группы гормонов являются не только важнейшими эндогенными
регуляторами процессов жизнедеятельности, но могут быть ис-
пользованы в качестве лекарственных средств для «коррекции»
гормональных нарушений, а также применяться при различных
патологических состояниях. Открытие, изучение и синтез гормо-
нов и их многочисленных производных явились крупным вкладом
в современную фармакотерапию.
К крупным фармакологическим достижениям 40-х годов следу-
ет также отнести создание первых синтетических наркотических
анальгетиков.
Долгое время основным высокоэффективным анальгетическим
средством был морфин, добываемый из опия. Пользовались также
суммарным препаратом из опия пантопоном (омнопоном). Струк-
тура морфина была раскрыта в 1925 году, а в 1952 был осуществлен
его синтез, однако получать его в производственном масштабе
оказалось весьма сложно. Из природного сырья (опия и снотвор-
98
ного мака) получали также кодеин и другие родственные по струк-
туре алкалоиды. В поисках более активных (чем морфин и кодеин)
наркотических анальгетиков (и противокашлевых средств) уже в
20-х годах стали получать их «модифицированные» полусинтети-
ческие производные и в практику вошло немало препаратов этого
ряда (метилморфин или дионин, оксикодон, гидроксикодон и
др.). Особенно сильным анальгетиком оказался диацетилморфин,
или героин, а сильным противокашлевым препаратом — гидро-
ксикодон. Обнаружилось, однако, что эти и некоторые другие про-
изводные этого ряда обладают сильной «наркоманической» актив-
ностью. По рекомендации Всемирной организации здравоохране-
ния производство героина было в ряде стран (в том числе в
России) запрещено. Исключены были также из номенклатуры ле-
карственных средств гидроксикодона фосфат, оксикодон (теко-
дин) и другие аналогичные препараты. Сам морфин при соблюде-
нии определенных условий (производства, хранения, отпуска)
продолжает оставаться одним из основных анальгетических пре-
паратов. Однако давно уже важной задачей стало создание синте-
тическим путем высокоактивных наркотических анальгетиков,
лишенных недостатков морфина. В поиске таких препаратов было
принято во внимание, что молекулу морфина можно представить в
виде двух структурных фрагментов — морфинанового (четырех-
циклического, включающего кислородный мостик) и N-метилпи-
перидинового. Поиск синтетических анальгетиков развернулся в
конце ЗО-х годов в двух основных направлениях: синтезе соедине-
ний морфинановой структуры и производных N-метилпипериди-
на. Были синтезированы также аналоги морфина без кислородно-
го мостика.
Исследования в ряду производных метилпиперидина относи-
тельно быстро дали положительные результаты. Синтезирован-
ный в 1941 году этиловый эфир 1-метил-1-фенил-пиперидинкар-
боновой кислоты, названный долантином (петидин, лидол), ока-
зался эффективным анальгетиком, быстро нашедшим
применение в медицинской практике. Производным N-метилпи-
перидина является также оригинальный отечественный анальге-
тик промедол. В дальнейшем были созданы еще другие высокоак-
тивные пиперидиновые анальгетики, в том числе фентанил, на-
шедший широкое применение в современной анестезиологии.
Эффективными синтетическими анальгетиками оказались также
соединения некоторых других химических групп (трамадол, ти-
лидин, пиритрамид и др.
Аналоги морфина, лишенные кислородного мостика (леморан,
деморфан и др.) обладают анальгетической активностью, но, по-
добно морфину, оказывают сильное наркоманическое действие и
4*
широкого применения в медицине не получили. В последние годы
применение в анестезиологической практике получил ряд новых
высокоэффективных «модифицированных» аналогов морфина
(нальбуфин, бупренорфин и др.) (XXIX).
В процессе синтеза морфиноподобных соединений было обна-4
ружено, что «модификация» молекулы морфина может привести
получению не только более активных анальгетиков, но также co-i
единений, являющихся антагонистами морфина и других опиатов
(ослабляющих или снимающих их нежелательные побочные эф-
фекты: угнетение дыхания, нарушения сердечной деятельности,
общие токсические явления). Первым таким «антагонистом» мор-
фина стал налорфин, но более эффективным и избирательно дей-
ствующим является налоксон. Применяют эти препараты главным
образом при острых явлениях интоксикации. Однако налоксон в
последнее время стал также находить применение при лечении ал-
когольной абстиненции.
Механизм действия морфина, его аналогов и синтетических
опиоидных анальгетиков долгое время оставался неизвестным.
Проясняться он стал только в 1970-х годах, когда было обнаруже-
но образование в центральной нервной системе эндогенных
анальгезирующих соединений — энкефалинов и эндорфинов и
были идентифицированы специфические «опиатные» рецепторы.
Тогда стало очевидным, что «местами связывания» для экзоген-
ных опиоидов при их введении в организм являются эти рецепто-
ры (см. с. 156—157).
Большую роль в создании современной анестезиологии, наряду
с применением наркотических анальгетиков, сыграли также раз-
вернувшиеся в 40-х годах работы по использованию в качестве ми-
орелаксирующих средств алкалоида d-тубокурарина и синтетичес-
ких курареподобных препаратов.
Напряжение скелетной мускулатуры брюшной стенки, диаф-
рагмы и грудной клетки значительно затрудняет проведение хи-
рургических вмешательств. Издавна известна способность кураре
расслаблять скелетную мускулатуру. Еще в прошлом веке Клод
Бернар показал, что этот эффект связан с «параличом» передачи
возбуждения в нервно-мышечных окончаниях, а в 1920-х годах с
открытием медиаторной роли ацетилхолина выяснилось, что это
действие связано с блокадой холинергической передачи. Еще в
20-х годах делались первые попытки применения вытяжек из ку-
раре для релаксации мышц при хирургических операциях. Эти
вытяжки были, однако, нестандартными, токсичными и практи-
ческого применения не получили. В 1932 году был предложен для
применения при столбняке и спастических заболеваниях очи-
100
Структура некоторых наркотических анальгетиков
Морфин (видоизмененное
изображение формулы)
Петидин
(лидол)
101

щенный экстракт кураре «интокострин», но лишь в 1942 году чи-
стый (кристаллический) алкалоид кураре d-тубокурарин стал
применяться в хирургии в качестве миорелаксанта, и до сих пор
он остается одним из основных препаратов, применяемых для
этой цели.
d-Тубокурарин выделен из южноамериканского растенияй
Chondodendron tomentosum, экстракты из которого являются ос-1
новным компонентом «трубочного» кураре. Структура этого алка-|
лоида была впервые установлена в конце 30-х — начале 40-х годов
(Кинг). Оказалось, что d-тубокурарин является бисчетвертичным
аммониевым соединением (с двумя четвертичными атомами азо-
та). Однако в 1970 году было обнаружено, что этот алкалоид может
иметь также моночетвертичную структуру.
Два варианта структуры d-тубокурарина
2 сг
(I) — бисчетвертичный;
(II) — моночетвертичный
Возможность существования d-тубокурарина в двух вариантах
(бис- и моночетвертичном) сыграла большую роль при дальней-
шем создании синтетических курареподобных препаратов. Высо-
коактивные курареподобные миорелаксанты найдены не только
среди бисчетвертичных аммониевых соединений, но и среди мо-
ночетвертичных.
Первый «упрощенный» аналог тубокурарина был создан анг-
лийскими исследователями (Бэрлоу, Инг, Пейтон, Займис)
102
в 1948 году. Это был декаметоний хлорид, у которого два замещен-
ных (четвертичных) атома азота соединены полиметиленовой
(«линейной») цепочкой с расстоянием, соответствующим расстоя-
нию между четвертичными азотами d-тубокурарина. Препарат
оказался весьма активным. Сравнительно с d-тубокурарином он,
однако, менее пригоден для применения.
Вскоре начался синтез других курареподобных препаратов
(миорелаксантов). Широкое применение получил препарат флак-
седил (парамион). Был получен ряд оригинальных отечественных
курареподобных препаратов: диплацин, квалидил, теркуроний и
др. В последние годы созданы высокоактивные курареподобные
препараты (бис- и моночетвертичные), содержащие центральное
стероидное ядро (ардуан, панкуроний, атракуриум, векуроний
бромид и др.) (XXX). По механизму действия все указанные препа-
раты сходны с d-тубокурарином и являются блокаторами холинер-
гической передачи в нервно-мышечных синапсах. Объединяют их
в группу «недеполяризующих» миорелаксантов. В соответствии с
механизмом действия их антагонистами являются антихолинэсте-
разные препараты (прозерин, галантамин и др.). Разные «недепо-
ляризующие» миорелаксанты широко применяются в анестезио-
логии, обычно используют их при необходимости длительной
миорелаксации.
Для кратковременной («управляемой») миорелаксации исполь-
зуют обычно «деполяризующие» миорелаксанты, основным пред-
ставителем которых является сукцинилхолин (дитилин). Вызывае-
мая этой группой миорелаксантов блокада нервно-мышечной пе-
редачи обусловлена их структурным сходством с ацетилхолином
(удвоенная молекула ацетилхолина). Дитилин и его аналоги дей-
ствуют непродолжительно, так как быстро инактивируются холи-
нэстеразой. Естественно, что антихолинэстеразные препараты не
только не являются их антагонистами, но и усиливают и удлиняют
их миорелаксантный эффект. При необходимости прекратить их
действие прибегают к вливанию плазмы крови (содержащей холи-
нэстеразу) или применению специальных холинэстеразных препа-
ратов.
Вместе с современными анальгетиками, нейролептиками, тран-
квилизаторами и другими препаратами курареподобные препараты
создали фармакологическую основу для развития анестезиологии,
ставшей неотъемлемой частью современной медицины.
К достижениям 40-х годов относится также создание перораль-
ных антикоагулянтов.
Антикоагулянтная активность гепарина была открыта еще в
1916 году и до сих пор он с успехом применяется для предупреж-
103
Структура некоторых курареподобных препаратов •
НзСх	хСНз
НзС— N	(СН,), о—1\|1—СЦз
Н/Г	хСНз
2СГ
Дитилин
(XXX)
104
дения тромбообразования. Гепарин является антикоагулянтом
«прямого» действия. In vitro и при поступлении в кровь он дей-
ствует непосредственно на факторы свертывания крови и оказы-
вает быстрый противосвертывающий эффект. В условиях целого
организма гепарин действует только при парентеральном введе-
нии и неэффективен при приеме внутрь. Антикоагулянтное дей-
ствие гепарина непродолжительно, при введении в вену эффект
продолжается 4—5 часов, при подкожном и внутримышечном
введении — 6—12 часов.
Весьма важной задачей было создание (в дополнение к гепа-
рину) антикоагулянтов, оказывающих длительный эффект и
пригодных для перорального применения. Возможность получе-
ния таких препаратов была обнаружена впервые в 1940 году, ког-
да было установлено, что у животных, поедающих медовый кле-
вер (Mellitus oficinalis) развиваются кровотечения. Исследование
этого растения показало, что его антикоагулянтно действующим
«началом» является производное 4-оксикумарина, названное ди-
кумарином. Дальнейшие исследования показали, что в отличие
от гепарина дикумарин является «непрямым» антикоагулянтом,
in vitro он не действует, но при всасывании после перорального
применения взаимодействует со свертывающими факторами и
оказывает длительный антикоагулянтный эффект. Основным в
механизме действия дикумарина является антагонизм с витами-
ном К, необходимым для образования протромбина; нарушается
также синтез проконвертина и других кровесвертывающих фак-
торов. Эффект после приема дикумарина развивается медленно и
после однократного применения продолжается до 12 и более
часов.
Вскоре после выделения и установления структуры дикума-
рина был осуществлен его синтез, и препарат стали применять
для профилактики тромбозов, эмболий и тромбоэмболических
осложнений после инфаркта миокарда и хирургических вмеша-
тельств. Оказалось, однако, что препарат может вызывать серь-
езные побочные явления: длительные кровотечения, поражения
печени и др.
Вскоре в поисках более эффективных и лучше переносимых
(чем дикумарин) препаратов были синтезированы его аналоги и
создан новый пероральный антикоагулянт — неодикумарин (пе-
лентан), нашедший широкое применение в медицинской практи-
ке, а также аценокумарол (синкумар), варфарин, отечественный
препарат фепромарон и др. (XXXI).
В 1946 году к производным 4-оксикумарина прибавилась еще
одна группа пероральных антикоагулянтов — производные ин-
дандиона. Было обнаружено, что выраженной непрямой антико-
105

Структура некоторых антикоагулянтов
Дикумарин	Неодикумарин
Фенилин
(XXXI)
агулянтной активностью обладает 2-фенилиндандион, назван-
ный фениндионом (фенилином). Были созданы другие антикоа-
гулянты этой группы (омефин и др.)- Однако основным произ-
водным индандиона, применяемым в медицинской практике, ос-
тался фенилин.
Длительное время антикоагулянты были основными средст-
вами предупреждения и лечения тромбозов и эмболий. Затем
их дополнили ферментные — фибринолитические препараты
(стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа и др.) и антиагреганты
(ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол и др.)
(см. с. 150—153).
” Основным побочным эффектом всех антикоагулянтов явля-
ется возможность развития кровотечений. Внимание поэтому
стали уделять поискам гемостатических средств. Специфичес-
ким антагонистом гепарина является протамин сульфат — пре-
парат белковой природы, получаемый из спермы рыб. Природ-
ными антагонистами разных антикоагулянтов являются препа-
раты витамина К, в том числе полученный синтетическим
путем витамин К[ (фитаменадион). Синтетическим путем со-
здан водорастворимый аналог витамина К — препарат викасол.
Применяют также в качестве гемостатических средств антифиб-
ринолитические препараты. Специфическими препаратами
106
этой группы, эффективными при кровотечениях, связанных с
повышенным фибринолизом, являются аминокапроновая кис
лота и близкий к ней препарат амбен.
Амбен
H2N-(C^)5-C
он
Аминокапроновая кислота
К 40-м годам относятся некоторые другие крупные фармако-
логические «события». В 1944 году была открыта противосудо-
рожная активность триметадиона (триметина), ставшего од-
ним из наиболее эффективных противоэпилептических препа-
ратов.
В 1946 году английские ученые создали эффективный анти-
дот для лечения отравлений мышьяксодержащими веществами.
Сначала препарат получил название БАЛ (британский антилюи-
зит), затем — димеркапрол. Так британцы (правда, с задержкой)
ответили на применение люизита в качестве боевого отравляю-
щего вещества. Димеркапрол (2,3-димеркаптопропанол) оказал-
ся весьма эффективным средством для лечения острых и хрони-
ческих отравлений мышьяксодержащими соединениями, соеди-
нениями хрома, висмута и других металлов, относящихся к
«тиоловым ядам», механизм действия которых связан с образова-
нием комплексов с сульфгидрильными (тиоловыми) группами
белковых ферментов. Димеркапрол выступает в этих случаях как
донатор сульфгидрильных групп, восстанавливающий актив-
ность белковых молекул. Близким по структуре и действию к ди-
меркапролу является отечественный водорастворимый препарат
унитиол.
Димеркапрол и унитиол являются эффективными средствами
лечения гепатоиеребральной дистрофии (болезни Вильсона, Вест-
фаля, Коновалова), в патогенезе которой играет роль накопление
меди в подкорковых структурах головного мозга.
Н2С —SH
НС —SH
Н2С —ОН
ч
Димеркапрол
Н2С —SH
НС—SH
Н2С—SOgNa
Упитиол
107
В 1946 году была открыта противопаркинсоническая активность
синтетического антихолинергического препарата парпанита, что
положило начало созданию целого ряда близких по структуре про-
тивопаркинсонических препаратов.
В 1947 году был синтезирован лидокаин, ставший не только од-
ним из основных местноанестезирующих препаратов, но также
высокоактивным антиаритмическим средством.
В 1948 году был получен в индивидуальном виде витамин В/2 и
осуществлен синтез витамина А (ретинола).
В области химиотерапевтических препаратов в 1945 году был
осуществлен синтез хинина, в 1946 открыта противомалярийная
активность палюдрина (бигумаля) и хлорохина, а в 1947 — прима-
хина.
Интересное происшествие произошло в 1948 году. В то время
для вулканизации резины стали применять тетраэтилгиурамди-
сульфид. При этом было обнаружено, что у работающих в вул-
канизационных цехах в случае приема ими алкогольных напит-
ков нарушается общее состояние, происходит покраснение
лица, развивается чувство стеснения в груди, сердцебиение, а в
более тяжелых случаях ощущается страх смерти. Эти явления
дали основание для попытки применения тетраэтилтиурамди-
сульфида в целях выработки отрицательной условной реакции
на употребление алкоголя (подобно использованию для этой
цели апоморфина) и отучения от злоупотребления алкогольны-
ми напитками. Попытки оказались успешными, и препарат ста-
ли применять под названием антабус (от анти... и abuse — зло-
употребление). При изучении механизма действия препарата
было установлено, что он специфически действует на метабо-
лизм алкоголя в организме. Обычно алкоголь метаболизирует-
ся, превращаясь в ацетальдегид и уксусную кислоту, при этом
ацетальдегид под влиянием фермента ацетальдегидоксидазы
быстро окисляется и инактивируется. Антабус блокирует дей-
ствие фермента и накапливающийся в организме ацетальдегид
вызывает побочные явления.
Инициатива применения антабуса в России принадлежит
крупному отечественному психиатру М. Я. Серейскому, кото-
рый проследил за действием тетраэтилтиурамдисульфида у зло-
употреблявших алкоголем рабочих на Московском химическом
заводе, где в те годы производили это соединение. Целесообраз-
ность применения этого соединения для лечения алкоголизма
получила подтверждение, и препарат стал выпускаться под оте-
чественным названием тетурам (от химического названия со-
единения).
108
50-е годы
Начало психофармакологии
Психотропные лекарственные
средства:
Нейролептики
Антидепрессанты
Транквилизаторы
Нормотимические препараты
Ноотропные препараты
Психостимуляторы
и активаторы «когнитивных»
функций
Гамма-аминомасляная кислота
(ГАМК) — центральный
нейромедиатор
Серотонин: медиаторная роль,
препараты
Изониазид и другие
противотуберкулезные препараты
Противоглистные (антигельминтные)
препараты
Разное
50-е годы — это, в первую очередь, начало психофармакологии,
лечения больных психическими заболеваниями специфическими
(психотропными) лекарственными средствами.
Способность фармакологических веществ влиять на психи-
ческие функции известна давно. Еще в далекой древности ин-
дейцы Северной и Южной Америки, жрецы африканских пле-
мен применяли для вызывания галлюцинаций (в основном при
ритуальных обрядах) «магические» грибы, листья и плоды рас-
тений. Известно применение для этих, целей мухоморов, гриба
Psyllociba (из которого в 50-х годах были выделены высокоак-
тивные галлюциногенные алкалоиды псилоцин и псилоцибин),
пейота, листьев кока и ката (Catha). Для стимуляции централь-
ной нервной системы применяли листья чая, зерна кофе, бобы
какао.
В 20-х годах XX столетия великий русский физиолог И. П. Пав-
лов сделал выдающееся открытие. Применив в качестве средства,
109
стимулирующего центральную нервную систему кофеин и успо-
каивающее средство натрия бромид, он показал возможность
«управления» функциями центральной нервной системы (высшей
нервной деятельностью). В 1934 году в лекции «Эксперимен-
тальная патология высшей нервной деятельности» И. П. Павлов
говорил: «Теперь, раз мы имеем в виде фармацевтических средств
как бы два рычага, привода к двум главным приборам, процессам
нервной деятельности, то, пуская в ход и соответственно меняя
силу то одного, то другого рычага, мы имеем шансы поставить на-
рушенные процессы на прежнее место, в правильные соотноше-
ния»*. Это оправдало себя на практике при лечении невротичес-
ких состояний. По существу, это открытие положило начало со-
временной психофармакологии.
Фармакологических средств для лечения тяжелых психических
заболеваний, однако, долго еще не существовало. «Буйных» боль-
ных облачали в «смирительную рубашку», «лечили» холодными
ваннами, и лишь в начале 50-х годов появился первый высокоэф-
фективный антипсихотический препарат — хлорпромазин (ами-
назин).
История хлорпромазина начинается с конца 30-х годов, когда
искали противогистаминные препараты среди производных фено-
тиазина. Тогда были созданы противогистаминные препараты
этизин и прометазин (дипразин, см. с. 42) и противопаркинсони-
ческий препарат дипаркол (динезин).
При изучении прометазина (фенергана) было установлено,
что он не только обладает противогистаминным действием, но и
успокаивает нервную систему, снижает температуру тела и арте-
риальное давление, оказывает адреноблокирующее действие.
Французский физиолог Лабори (Laborit) предложил в связи с
этим применять фенерган для «нейроплегии» и управляемой
гипотензии с целью облегчения проведения хирургических опе-
раций. В развитие работ по аналогам фенергана было синтезиро-
вано большое количество других производных фенотиазина и
среди них соединение R.P. 4560. При изучении этого соединения
фармаколог Курвуазье (Courvoisier) обнаружила, что, проявляя
относительно слабую противогистаминную активность, оно
оказывает выраженное успокаивающее действие на центральную
нервную систему, кроме того, обладает адренолитической, гипо-
термической и другими видами активности. Соединение получи-
ло в связи с этим название ларгактил («широко действующее»).
В дальнейшем в соответствии с химической структурой оно полу-
* И. П. Павлов. Полное собрание сочинений. М.; Л., 1951.Т.З,кн. 2. С.311.
НО
чило международное название хлорпромазин (в России — амина-
зин). В 1952 году французские психиатры Делей, Деникер и дру-
гие изучили действие ларгактила у психически больных и обна-
ружили его высокую антипсихотическую активность. Таким об-
разом началась «эра» современной психофармакотерапии, а в
фармакологии стал формироваться новый раздел — психофарма-
кология.
Хлорпромазин (аминазин) остается до сих пор одним из основ-
ных антипсихотических препаратов, хотя вслед за ним была созда-
на целая «гамма» других фенотиазиновых препаратов, оказываю-
щих антипсихотическое действие.
В настоящее время из производных этой группы применение
имеют: хлорпромазин (аминазин), пропазин, левомепромазин
(тизерцин), алимемазин (терален), этаперазин (перфеназин),
трифтазин (стелазин), пипотиазин (пипортил), фторфеназин (мо-
дитен), тиоперазин (мажептил) и ряд других. Различаясь несколь-
ко по структуре, они обладают также несколько разным спектром
действия, различной длительностью действия, по-разному пере-
носятся больными. Но в целом они составляют основную группу
современных антипсихотических препаратов и широко применя-
ются при лечении шизофрении и других тяжелых психических за-
болеваний.
По современной классификации эти препараты относятся к
группе «нейролептиков». К ней же относится ряд созданных в даль-
нейшем антипсихотических препаратов других химических групп:
производные бутирофенона (галоперидол, три флу пери дол, дропе-
ридол и др.); производные дифенилбутилпиперидина (флушпири-
лен, пимозид и др.); производные бензамида (сульпирид, тиап-
рид); производные дибензоазепина (азалептин или клозапин и
др.) (XXXII),
В настоящее время изучен в основном нейрохимический меха-
низм действия нейролептиков. Связан он главным образом с бло-
кадой центральных дофаминовых (Дг) рецепторов, частично так-
же — с блокадой адренергических рецепторов.
Создание хлорпромазина и других нейролептиков, а затем и
других групп психотропных препаратов не’только сыграло выдаю-
щуюся роль в лечении психических заболеваний, но также полу-
чило большое методологическое значение. Стало очевидным, что в
патогенезе психических заболеваний большое значение имеет на-
рушение конкретных нейрохимических процессов и что при помо-
щи химических (лекарственных) веществ возможна коррекция
этих нарушений. «Рычагами» восстановления нарушенных функ-
ций стали уже не кофеин и бромиды, а целая «плеяда» современ-
ных психотропных препаратов.
Н1
Структура некоторых представителей основных групп
нейролептиков (в виде оснований)
Производные фенотиазина
Трифтазин
Производные бутирофенона
Производное бензамида
Азалептин (клозапин)
(XXXII)
В 1957 году были обнаружены первые психотропные препара-
ты, эффективные при лечении депрессий: имипрамин (тофранил,
имизин) и ипрониазид (XXXIII).
Синтез имипрамина явился результатом поисков аналогов
хлорпромазина. Вместо фенотиазинового ядра для этой цели
112
была использована другая трициклическая структура — дибензо-
азепин. Оказалось, что полученные соединения обладают не ней-
ролептической, а тимолептической активностью — улучшают на-
строение, активируют психические функции у больных, страдаю-
щих депрессией.
Структура некоторых антидепрессантов
Изониазид Ипрониазид	Н налам ид
(противо-
туберкулезный
Пиразидол	Тетриндол	Ииказан
п=2-Моклобемид
• п=3-Бефол
(XXXIII)
113
Вслед за имипрамином появился ряд близких к нему соеди-
нений, тоже обладающих антидепрессивной активностью (десме-
тилимипрамин, амитриптилин, кломипрамин и др.), а также три-
циклические антидепрессанты других химических групп, среди
них весьма
эффективный оригинальный
отечественный
препа-
рат — азафен.
Почти одновременно с имипрамином появился другой анти-

депрессант — ипрониазид — производное гидразида изоникоти-
новой кислоты. Его открытие было результатом случайного удач-
ного наблюдения (serendipity). В те годы для лечения туберкулеза
начали применять производные гидразида изоникотиновой кис-
лоты. В практику вошел противотуберкулезный препарат изони-
азид. В поисках других более эффективных препаратов этой
группы был синтезирован изопропильный аналог изониазида —
ипрониазид, и при его клиническом испытании было обнаруже-
но, что он улучшает настроение и общее самочувствие у прини-
мающих его больных. Вскоре американский психиатр Н. Клайн
(N. Kline) испытал действие ипрониазида у больных депрессиями
и обнаружил его высокую антидепрессивную активность. Вслед
за этим были получены некоторые другие антидепрессанты этой
группы (ниаламид и др.).
При изучении механизмов действия имипрамина и ипрониази-
да выяснилось, что оба препарата активно влияют на нейрохими-
ческие процессы мозга, но что действуют они по-разному. Оба по-
вышают содержание нейромедиаторов (норадреналина, серотони-
на, дофамина) в синаптической щели, но в случае имипрамина это
объясняется торможением обратного нейронального захвата меди-
аторов, а в случае ипрониазида тормозится их инактивация в свя-
зи с ингибированием их окислительного дезаминирования, так
как гидразиды изоникотиновой кислоты являются ингибиторами
фермента моноаминоксидазы (МАО). Так возникло деление пер-
вых антидепрессантов на две группы: трициклических антидепрес-
" сайтов (имипрамин и его аналоги) и антидепрессантов-ингибито-
ров МАО (ипрониазид и его аналоги).
Трициклические антидепрессанты группы имипрамина блоки-
руют обратный нейрональный захват разных медиаторных моно-
аминов (норадреналина, дофамина, серотонина). Первоначально
считали, что основным в механизме действия антидепрессантов
(трициклических и ингибиторов МАО) является повышение под
их влиянием активности центральных адренергических процессов,
приводящее к активации функций центральной нервной системы.
В 60-х годах Шильдкраут (Shieldkraut) сформулировал «адренерги-
ческую гипотезу механизма действия антидепрессантов». Однако в
дальнейшем большее значение в нейрохимическом механизме дей-
114
сгвия антидепрессантов стали придавать активации серотонинер-
гических процессов, в связи с чем начали искать антидепрессанты
с более избирательной серотонинопозитивной активностью,
в частности с более избирательным ингибирующим влиянием на
обратный захват серотонина. В последнее время удалось создать
ряд таких антидепрессантов, в том числе флюоксетин (прозак),
флювоксамин, пароксетин, сертралин и др.
Что касается первичного механизма действия антидепрессан-
тов-ингибиторов МАО производных гидразида изоникотиновой
кислоты (ипрониазид, ниаламид и др.) и других химических групп
(транилципрамин и др.), то оказалось, что они необратимо инак-
тивируют МАО, предотвращая ферментативное разложение но-
радреналина, дофамина, серотонина,тирамина и других эндоген-
ных моноаминов. Оказывая выраженное антидепрессивное дей-
ствие, эти препараты вместе с тем относительно высокотоксичны,
вызывают нарушение функции печени и, кроме того, способны
вызывать так называемый «сырный синдром», выражающийся в
повышении артериального давления, головной боли и других по-
бочных явлениях, при их применении одновременно с употребле-
нием некоторых сортов сыра, копченостей и других пищевых про-
дуктов, содержащих тирамин (оказывающий сосудосуживающий
эффект). В связи с побочными явлениями эти антидепрессанты-
ингибиторы МАО («первого поколения») практически потеряли
значение; частично используется лишь ниаламид.
Вместе с тем в 60-х годах появилась новая группа антидепрес-
сантов-ингибиторов МАО, оказывающих на моноаминооксидазу
обратимое сравнительно непродолжительное угнетающее действие
на МАО типа А, причем относительно мало тормозящих инакти-
вирование тирамина. Такими антидепрессантами-ингибиторами
МАО «второго поколения» являются оригинальные отечественные
препараты — пиразидол, тетриндол, инказан, относящиеся к про-
изводным пиразинокарбазола и пиразинокарболина (четырехцик-
лической структуры).
В дальнейшем были созданы антидепрессанты — обратимые
ингибиторы МАО типа А другой химической структуры: зарубеж-
ный моклобемид и отечественный бефол (XXXIИ).
П5
Ингибиторы МАО типа Б применения в качестве антидепрес-
сантов не получили. Оказывающий такое действие препарат селе-
гилин (депренил, юмекс) применяется в комплексной терапии;
паркинсонизма.	1
К 50-м годам относится также появление первых транквилиза-'
торов (от tranquillo — спокойствие, безмятежность) — препаратов
мепробамат (мепротан, 1952) и гидроксизин (атаракс). К препара-
там этой же группы относится центральный холинолитик амизил
(бенактизин) и некоторые другие препараты: триметозин (триок-
сазин), тофизопам (грандаксин и др.), а также отечественный пре-
парат оксилидин.
Характерными особенностями транквилизаторов являются ус-
покаивающее действие, уменьшение мышечного напряжения (ми-
орелаксация), подавление чувства страха. Уже первые транквили-
заторы нашли широкое применение для лечения неврозов, состоя-
ний психического напряжения, фобических состояний. Однако
особенно широкое применение транквилизаторы получили начи-
ная с 60-х годов, когда была открыта высокая транквилизирующая
активность производных бензодиазепина — препаратов хлордиазе-
поксид (либриум) и диазепам (валиум) (1962). Эти два препарата
положили начало широкому изучению бензодиазепинов и созда-
нию целого ряда высокоактивных транквилизаторов.
В настоящее время, кроме хлордиазепоксида (хлозепид) и ди-
азепама (седуксен, реланиум, сибазон), широкое применение
имеют нозепам, лоразепам, бромазепам, медазепам, альпразолам
и др. Оригинальным высокоэффективным бензодиазепиновым
транквилизатором является отечественный препарат феназепам
(XXXIV).
Все бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают в той или
другой степени анксиолитическое (противотревожное), успокаи-
вающее (седативное), мышечнорасслабляющее (миорелаксант-
ное), снотворное и противосудорожное действие. Вместе с тем по
выраженности того или другого вида действия разные препараты
различаются между собой. Так, диазепам, нозепам и особенно фе-
назепам оказывают выраженное седативное и даже снотворное
действие. Особенно выраженное снотворное и миорелаксантное
действие оказывают нитразепам, флунитразепам, триазолам. Ме-
дазепам (мезапам, нобриум, рудотель) оказывает относительно
мало выраженное снотворное и миорелаксантное дейтвие и рас-
сматривается как «дневной транквилизатор».
Новый оригинальный отечественный препарат гидазепам ока-
зывает выраженное успокаивающее действие при относительно
слабой миорелаксирующей активности. Клоназепам обладает
сильной противосудорожной активностью.
116
Структура некоторых бензодиазепиновых транквилизаторов
Медазепам Клоназепам (антелепсин)
(мезапам)
Феназепам
(XXXIV)
Много внимания уделено изучению механизма действия бензо-
диазепинов. Обнаружено наличие в центральной нервной системе
разных типов бензодиазепиновых рецепторов. Предполагают, что
особенности действия разных препаратов бензодиазепинового
ряда обусловлены преимущественным связыванием с разными
бензодиазепиновыми рецепторами. Эндогенного лиганда бензоди-
азепиновых рецепторов пока не обнаружено, но имеются основа-
ния считать вероятным наличие такого природного соединения.
В настоящее время группа психотропных препаратов включает
не только нейролептики, антидепрессанты и транквилизаторы:
она пополнилась нормотимическими и ноотропными препарата-
ми; в нее входят также психостимулирующие препараты и актива-
торы «когнитивных» функций.
Нормотимические препараты — это в основном соли лития:
лития карбонат, лития оксибутират и др. В последние годы к нор-
мотимикам стали относить также карбамазепин, имеющий основ-
ное применение в качестве противосудорожного (противоэпилеп-
тического) средства. Применяют эти препараты в основном для
лечения аффективных расстройств.
Термин ноотропы (от noos — мышление и tropos — сродство)
был предложен в 1972 году румынским ученым Жиурджеа (Giurgea)
117
для изучавшейся новой группы психотропных препаратов, первый
из которых был назван ноотропилом. Специфической особеннос-
тью этих препаратов является их стимулирующее влияние на интег-
ративные функции мозга, облегчение обучаемости, улучшение па-
мяти. Ноотропилу было в дальнейшем присвоено международное
название пирацетам (исходя из химического строения: 2-оксо-пир-
ролидин ацетамид). Препарат нашел широкое применение для лече-
ния различных нарушений функций центральной нервной системы,
в том числе заболеваний, связанных с атеросклеротическими пора-
жениями сосудов мозга, особенно у людей пожилого и старческого
возраста, при заболеваниях нервной системы, сопровождающихся
снижением интеллектуально-мнестических функций, при астени-
ческих состояниях, умственной отсталости у детей и других нерв-
ных и психических расстройствах. В поисках новых ноотропных
препаратов был создан ряд «модифицированных» аналогов пираце-
тама (этирацетам, оксирацетам, анирацетам и др.) (XXXV). Ноот-
ропной активностью обладают также некоторые другие препараты:
пиридитод (энцефабол), ацефен (меклофеноксат) и др.
Структура некоторых ноотропных средств
(аналогов пирацетама)
СН2—CONH.
с,н4-сн-сощ Этирацетам	Пирацетам СНг—CONH,	СО—ypClt Оксирацетам	Анирацетам N^O	сн"СНз	' сн—conh-ch2—сн—г/ СНз \ —"СНз СН п	^СНз Прамирацетам (XXXV)
118
Изучение механизма действия ноотропных средств тесно смы-
кается с открытием центральной медиаторной роли у-аминомасля-
цой кислоты (ГАМК).
По химической структуре пирацетам имеет сходство с у-амино-
масляной кислотой.
СН2—С
xnh2
Пирацетам
у-Аминомасляная кислота (ГАМК)
Эта аминокислота была обнаружена в тканях мозга животных и
человека (Робертс, Франкель) в 1950 году, а в 1960 году было пока-
зано, что она играет роль «медиатора», тормозящего передачу воз-
буждения в нервных окончаниях центральной нервной системы.
Это открытие имело в первую очередь крупное фундаментальное
значение. Еще в середине прошлого века И. М. Сеченов открыл
явление «центрального торможения». И. П. Павлов изучал роль
возбудительных и тормозных процессов в высшей нервной дея-
тельности. Но нейрохимическая (материальная) сущность этих
физиологических процессов была неизвестной. С открытием ней-
ромедиаторной роли норадреналина, затем дофамина, а впослед-
ствии и серотонина стали выясняться нейрохимические механиз-
мы возбудительного процесса, а с открытием тормозной роли
ГАМК — также тормозного процесса.
Открытие медиаторной роли ГАМК существенно пополнило,
таким образом, сведения об эндогенных физиологически актив-
ных веществах организма.
Вслед за открытием ГАМК было обнаружено наличие в цент-
ральной нервной системе (и других органах) специфических
ГАМК-ергических рецепторов (разделенных в настоящее время на
подгруппы). Сведения о ГАМК и ГАМК-рецепторах стали привле-
кать к объяснению механизма действия лекарственных средств и
на основе этих данных создавать новые центральнодействующие
лекарственные средства.
В начале 60-х годов у-аминомасляную кислоту начали приме-
нять под названием «гаммалон». В нашей стране этот препарат
стали производить под названием «аминалон». Препарат приме-
няли при заболеваниях центральной нервной системы, связан-
ных с нарушениями мозгового кровообращения, при умственной
119
отсталости, нарушениях памяти, неврастенических состояниях.
Сначала препарат нашел широкое применение, особенно в герон-
тологической практике. Оказалось, однако, что он относительно
мало эффективен. Основная причина неудачи связана с тем, что
препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и
в тканях мозга обнаруживается лишь в следовых количествах, не-
достаточных для проявления лечебного эффекта. Создание пира-
цетама явилось логическим продолжением работ в области
ГАМК. Пирацетам хорошо проникает через гематоэнцефаличес-
кий барьер, и хотя при его метаболизме в тканях мозга свободная
ГАМК не обнаруживается, имеются основания считать, что его
фармакологическое действие в той или иной степени реализуется
через ГАМК.
Одной из важных групп психотропных средств являются пси-
хостимулирующие (психоактивирующие) препараты. До сих пор
одним из наиболее ценных «рычагов» (И. П. Павлов) воздей-
ствия на возбудительный процесс остается «старый» кофеин.
В 30-х годах к нему прибавился стимулятор центральных адре-
нергических процессов — амфетамин (фенамин), а позднее ори-,
гинальный отечественный препарат сиднокарб, стимулирую-
щий центральные дофаминергические процессы. В последнее
время отечественными исследователями предложен новый пре-
парат бемитил, стимулирующий психическую и физическую
работоспособность («актопротектор»). Все эти препараты рас-
считаны на повышение умственной (и физической) работоспо-
собности не только при нарушениях функций центральной не-
рвной системы, но также (при необходимости) у практически
здоровых людей.
Большое внимание уделяется средствам, активирующим «ког-
нитивные функции» при болезни Альцгеймера и других видах
старческих деменций (см. с. 54, 171 — 172). Успехи, достигнутые в
последнее время в углубленном изучении нейрохимических про-
цессов мозга, открытие «нейротрофических факторов» позволяют
надеяться на возможность открытия новых путей создания эффек-
тивных психоактивирующих средств.
Крупным фундаментальным достижением 50-х годов, сыграв-
шим большую роль в прогрессе нейрофармакологии, явилось от-
крытие медиаторной роли серотонина.
В конце прошлого века физиологи обнаружили, что при обра-
зовании кровяных сгустков из них выделяется вещество, вызывав
ющее сужение кровеносных сосудов, и дали ему название вазото-
нин. В 40-х годах XX столетия было высказано предположение,
что это вещество играет роль в патогенезе артериальной гипер-
120
тензии и началось его подробное изучение. В 1948 году оно было
выделено в кристаллическом виде (Раппорт и др.) и названо се-
ротонином. При химическом изучении было установлено, что се-
ротонин является производным индола, именно 5-гидроксит-
риптамином (5-НТ). Вскоре серотонин был обнаружен в тканях
мозга (Тварог, Пэйдж) и было высказано предположение, что он
участвует в деятельности центральной нервной системы в каче-
стве нейромедиатора. Синтез серотонина был осуществлен в
1951 году.
Исследование физиологической и фармакологической роли се-
ротонина расширило представления о химической природе пере-
дачи нервного возбуждения, об эндогенных физиологически ак-
тивных веществах, появились новые возможности для объяснения
механизмов действия некоторых лекарственных средств и для со-
здания новых лекарственных препаратов.
При изучении эндогенных серотонинергических процессов
было выявлено три вида серотониновых рецепторов: C((5-HTj)-,
С2(5-НТ2)- и С3(5-НТ3)-рецепторов, локализующихся как в пери-
ферических органах, так и в центральной нервной системе.
Высокая концентрация 5-НТ[- и 5-НТ3-рецепторов обнару-
жена в гладкой мускулатуре и слизистой оболочке желудочно-
кишечного тракта; 5-НТ2-рецепторов — в гладких мышцах сте-
нок кровеносных сосудов, в бронхах и тромбоцитах; 5-НТ3-ре-
цепторов — в периферических тканях и в центральной нервной
системе.
Эндогенный и экзогенный (синтетический) серотонин вызыва-
ет сокращение гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, желу-
дочно-кишечного тракта и бронхов, повышение артериального
давления, явления воспаления (отек тканей и др.), активацию
свертывания крови.
Прикладными (фармакологическими) результатами открытия и
изучения серотонина явилось применение самого серотонина и его
аналогов в качестве лекарственных средств и создание разных эф-
фективных антисеротониновых препаратов (см. схему на с. 123).
Большую роль сыграло изучение значения серотонина в нейрохи-
мических механизмах действия нейролептических препаратов и,
особенно, антидепрессантов (см. с. 115).
Сам серотонин получил ограниченное применение в качестве
антигеморрагического средства. Его синтетическое производное —
мексамин — используется в качестве средства защиты от лучевых
поражений (главным образом за счет сужения сосудов в радиочув-
ствительных органах — селезенке, костном мозге).
Агонистом серотониновых рецепторов является индопан, про-
изводное триптамина, боковая цепь которого аналогична боковой
121
цепи фенамина. Препарат оказывает психостимулирующее и ан-
тидепрессивное действие.
Эндогенным соединением, близким по структуре к серотони-
ну, является мелатонин, который образуется в эпифизе (шишко-
видной железе мозга) и рассматривается как гормон, участвую-
щий в синхронизации сна и других физиологических процессах.
Синтетический (экзогенный) мелатонин по фармакологическим
свойствам имеет сходство с серотонином и мексамином, но ока-
зывает менее выраженное периферическое (сосудосуживающее)
действие. В экспериментальных условиях (на животных) он про-
являет умеренный седативный эффект и усиливает действие
снотворных средств. В последнее время делаются попытки ис-
пользования мелатонина у людей главным образом для «синхро-
низации» сна при его нарушениях. Вопрос об эффективности
препарата, показаниях к применению, противопоказаниях, воз-
можных побочных явлениях находится, однако, еще в стадии
изучения.
Недавно созданный агонист серотониновых 5-НТгрецепторов
суматриптан (1989) применяется для купирования приступов миг-
рени.
Созданный в 1981 году антигипертензивный препарат кетансе-
рин является блокатором серотониновых 5-НТг-рецепторов.
Большой интерес вызвали синтезированные в последнее вре-
мя (1989) блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов препа-
раты ондансетрон (латран), трописетрон и др. Через эти рецеп-
торы, плотно локализованные в тригерных зонах рвотного
центра мозга, реализуются тошнота и рвота, обусловленные по-
ступлением в организм химических соединений, особенно про-
тивоопухолевых препаратов. Ондансетрон, трописетрон и их
аналоги нашли широкое применение для профилактики и тера-
пии этих осложнений при химио- и лучевой терапии онкологи-
ческих заболеваний.
В целом открытие и изучение серотонина внесли крупный
вклад в прогресс фармакологии.
К 1952 году относится начало применения в качестве противо-
туберкулезного препарата изониазида (гидразида изоникотиновой
кислоты). Его синтезу предшествовало сделанное в 1948 году на-
блюдение, что никотинамид тормозит размножение туберкулезной
палочки. Изониазид проявил высокую туберкулостатическую ак-
тивность и стал одним из основных противотуберкулезных препа-
ратов.
В настоящее время группа противотуберкулезных препаратов
представлена большим количеством созданных в 50—60-х годах
122
Серотонинергические и антисеротонинергические
вещества
СН—СН—NH—СОСНз
МЕЛАТОНИН
(эндогенное соединение —
гормон эпифиза)
Ингибиторы дезаминирования
или нейронального захвата
серотонина (ингибиторы МАО,
флуоксетин и др.)
Агонист 5-НТ1-рецепторов
СНГCf-£*N
хснь
HjC-HN-SQrC
Н
о-сн
СНз
СУМАТРИПТАН
(прогивомигреневый
препарат)
Блокаторы 5-НТ3-рецепторов
ФЛУОКСЕТИН
Блокатор 5-НТ2-рецепторов |
КЕТАНСЕРИН
(антигипертензивное средство)
123
антибиотиков (стрептомицины, рифампицин, циклосерин, фло-
римицин и др.) и синтетических лекарственных средств разных
химических групп (этамбутол, пиразинамид, этионамид, протио-
намид, натрия пара-аминосалицилат и др.) (XXXVI).
Структура некоторых синтетических
противотуберкулезных препаратов
4NH— NH2
Изониазид
Пиразинамид Натрия пара-аминосалицилат
/С2Н5
NH—СН
(СНа)2
I
NH-CH
"'СН2ОН
/С2Н5
^СН2ОН
Этамбутол
(XXXVI)
Несмотря на имеющееся значительное количество разных
противотуберкулезных препаратов, большое внимание уделяется
в последнее время поиску новых средств для лечения разных
форм туберкулеза. Это связано с развитием устойчивости возбу-
дителя заболевания к существующим препаратам и появлением
новых вариантов течения туберкулеза.
124
Начиная с 50—60-х годов стали уделять большое внимание со-
зданию синтетических противоглистных препаратов (антигель-
минтиков). Ранее для этой цели в основном применялись средства
растительного происхождения — экстракт мужского папоротника,
цветки цитварной полыни, цветки пижмы, семена тыквы и др.
Широкое применение имел сантонин — лактон, выделяемый из
семян (цветков) цитварной полыни. Применяли также хеноподие-
вое масло, серу и другие средства.
Из синтетических средств в 60-х годах широкое применение
получил гексилрезорцин. Некоторые из применявшихся средств
обладали выраженной антигельминтной активностью. Сантонин
весьма эффективен при аскаридозе, экстракт мужского папорот-
ника — при тениидозах (инвазии бычьими и свиными цепнями) и
других гельминтозах. Гексилрезорцин эффективен при аскаридо-
зе, трихоцефалезе, анкилостомидозе. Хеноподиевое масло содер-
жит в больших количествах (более 50%) аскаридол, эффективный
при аскаридозе и т. д. Однако эти средства высокотоксичны, вы-
зывают целый ряд побочных эффектов. В связи с появлением но-
вых эффективных и менее токсичных препаратов из номенклату-
ры лекарственных средств постепенно были исключены хеноподи-
евое масло, сантонин, четыреххлористый углерод, экстракт
мужского папоротника, гексилрезорцин. Некоторые другие уста-
ревшие препараты (очищенная сера, цветки цитварной полыни и
др.) имеют лишь ограниченное применение.
В 50-х годах широкое применение в качестве противоглистных
средств стали получать соли пиперазина (адипинат, цитрат, мале-
ат), эффективные при лечении аскаридоза и энтеробиоза и
малотоксичные. В настоящее время в число антигельминтных
средств входит целый ряд синтетических препаратов разных хими-
ческих групп:
а)	для лечения нематодозов: соли пиперазина (главным об-
разом адипинат), нафтамон, дифезил, мебендазол, медамин,
пирантел, пирвиний (памоат);
б)	для лечения цестодозов: фенасал.
Новым высокоэффективным средством для лечения трема-
тодозов и шистозоматозов является празиквантель.
Ограниченное применение продолжают иметь аминоакрихин
(при цестодозах), дитразина цитрат (при филириадозах) и некото-
рые другие средства (цветки полыни, пижмы и др.).
К 50-м годам относятся открытие и синтез первых сульфанила-
мидных пероральных гипогликемических препаратов (производ-
ных сульфонилмочевины, см. с. 72) и «тиазидовых» диуретиков
(см. с. 73, 74).
125
В 50-х годах в медицинскую практику вошла новая группа
препаратов для ингаляционного наркоза — фторированные угле-
водороды, основным представителем которых стал флуотан (фто-
ротан).
F CI
F— С— С— Н
I I
F Вг
F CI
I I
Н3СО— с— с— н
f а
Фторотан	Метоксифлураи
Соединения этой группы были синтезированы для технических
целей, но в процессе их изучения обнаружилось их сильное обще-
наркотическое действие. Оказалось, что по сравнению с приме-
нявшимися до этого времени ингаляционными средствами для
наркоза они обладают рядом преимуществ: лучшей управляемос-
тью глубиной наркоза, меньшими побочными явлениями; кроме
того, фторотон в смеси с кислородом и закисью азота не взрывоо-
пасен. Как известно, пары применяемого до сих пор для наркоза
этилового эфира взрывоопасны, особенно взрывоопасен приме-
нявшийся в прошлом циклопропан.
Фторотан быстро нашел применение в анестезиологии. В на-
стоящее время применение имеют также некоторые другие фто-
рированные углеводороды (метоксифлураи, энфлуран и др.), од-
нако основным препаратом этой группы остается фторотан.
К 50-м годам относится также ряд других важных фармаколо-
гических событий:
1950 г. — Синтез бутадиона, одного из первых нестероид-
ных противовоспалительных препаратов. Созда-
ние первых анаболических гормонов. Установле-
ние структур гепарина и адренокортикотропного
гормона (АКТГ)
1951 г. — Осуществление полного синтеза стероидного ядра
1952 г. — Открытие антилейкемического действия меркап-
топурина
• ,1953 г. — Синтез окситоцина, кортизона и гидрокорти-
зона
1955 г. — Установление структуры инсулина. Синтез и
применение анорексигенного препарата прелю-
 дина
1957 г. — Синтез альдостерона
1958 г. — Синтез пенициллина
126
60-е годы
Р-Адреноблокаторы
и Р-адреностимуляторы
Бензодиазепиновые транквилизаторы
Противовирусные препараты
Простагландины и другие эйкозаноиды
«Иммуномодулирующие» препараты
Дофамин в патогенетической терапии
паркинсонизма
Новые местные анестетики
60-е годы — это продолжение ряда исследований, завершив-
шихся созданием многих высокоэффективных лекарственных
средств.
В первую очередь это относится к Р-адреноблокаторам. Имен-
но в 60-х годах был создан первый лекарственный препарат этой
группы пропранолол, открывший новую главу в фармакотерапии
сердечно-сосудистых заболеваний. Успехом увенчались также ра-
боты по созданию p-адреностимуляторов (см. с. 27—32).
К 60-м годам относится открытие и внедрение в медицинскую
практику первых бензодиазепиновых транквилизаторов (хлордиа-
зепоксида, диазепама) (см. с. 116—117).
Продолжались работы по созданию новых антибиотиков и син-
тетических антимикробных препаратов.
Успешно стали развиваться работы по химиотерапии вирусных
инфекций.
Первым препаратом, предложенным в качестве противови-
русного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие
которого описал Г. Домагк в 1946 году. По структуре этот препарат
близок к тиоацетазону, применяемому в качестве противотуберку-
лезного средства. Широкого применения в качестве противови-
русного препарата тиосемикарбазон не получил.
В начале 60-х годов были созданы сразу три препарата, проявив-
шие высокую противовирусную активность: идоксуридин (1962),
метисазон и амантадин (1964). Идоксуридин, производное дезокси-
Уридина, стал по существу «основоположником» самой современ-
ной группы противовирусных препаратов нуклеозидной структуры
(XXXVI1). Метисазон появился в результате продолжения работ в
области тиосемикарбазонов. Амантадин (мидантан) был предложен
первоначально в качестве препарата для лечения паркинсонизма,
127
но оказался эффективным противовирусным средством и положил
начало группе противовирусных препаратов адамантильной струк-
туры — ремантадину, адапромину, дейтформину.
В настоящее время противовирусные препараты имеют широ-
кое применение в медицинской практике. Их широко используют
для лечения и профилактики различных вирусных заболеваний:
респираторных, глазных, кожных, вирусных поражений слизис-
тых оболочек разной локализации, для профилактики вирусных
осложнений при лечении иммуносупрессивными препаратами
(при химиотерапии онкологических заболеваний, СПИДа), а так-
же при лучевой терапии. Особо важное значение приобрели со-
зданные в последние годы нуклеозидные противовирусные препа-
раты (ацикловир, ганцикловир, зидовудин и др.). Препараты этой
группы стали неотъемлемыми компонентами комплексной тера-
пии СПИДа и других тяжелых вирусных заболеваний. В настоящее
время продолжается активный поиск новых высокоактивных про-
тивовирусных препаратов.
Применение в качестве противовирусных средств имеет также
ряд других препаратов природного и синтетического происхожде-
ния (оксолин, теброфен, риодоксол, алпизарин, хелепин и др.),
используемые в той или другой мере при различных вирусных за-
болеваниях. Новым эффективным противовирусным отечествен-
ным препаратом является арбидол, привлекающий внимание в
связи с тем, что его противовирусное действие сочетается с имму-
ностимулирующей активностью.
Выраженной противовирусной активностью обладает группа
эндогенных соединений — интерферонов. Это вещества белковой
(низкомолекулярной) природы, обладающие разными видами
биологической активности: противовирусной, противоопухоле-
вой, иммуномодулирующей.
Впервые интерфероны открыты в 1957 году, когда было обна-
ружено, что клетки, инфицированные вирусом гриппа, начинают
" вырабатывать и выделять в окружающую среду особый белок,
препятствующий размножению вирусов. Это открытие дало ос-
нование считать, что в организме существует внутренняя (эндо-
генная) система защиты от вирусных инфекций. Вскоре было об-
наружено, что обеспечивающие эту защитную функцию веще-
ства, получившие название интерфероны, обладают также
иммуностимулирующей активностью и повышают «защитные
силы» организма.
В 60-х годах проводились работы по выделению и определению
структуры интерферонов. В настоящее время известно, что суще-
ствовуют разные интерфероны (а, 0, у), обладающие биологичес-
кой активностью.
128
Структура некоторых противовирусных препаратов
NH—С— (СН2)2— СООН	NH—С—СН3
О	О
Тиосемикарбазон
3 Тиоацетазон
СНз
Метисазон
Арбидол
(XXXVII)
5*89
129
Уже в конце 60-х годов интерферон стали применять в качестве
противовирусного лекарственного средства. Для этого пользова-
лись (и в настоящее время в некоторой степени пользуются) «на-
тивным» интерфероном, получаемым из лейкоцитов донорской
крови человека.
Крупным достижением последующих лет стала разработка ме-
тодов генной инженерии для получения интерферонов. В настоя-
щее время создан ряд таких рекомбинантных интерферонов (реа-
ферон, интерлок, интрон, бетаферон и др.), применяемых для ле-
чения вирусных и некоторых онкологических заболеваний.
К выдающимся фундаментальным достижениям 60-х годов от-
носятся синтез и изучение простагландинов (ПГ).
Исследования, связанные с простагландинами, начались в
1930 году, когда гинекологи Курцрок и Либ обнаружили, что сперма
человека вызывает сокращение (или расслабление) полосок муску-
латуры матки. В 1934—35 годах были опубликованы данные о со-
кращении гладкой мускулатуры и гипотензивном действии у жи-
вотных при введении экстрактов из семенных пузырьков барана и
спермы человека. Полагая, что это действие связано с веществами,
продуцируемыми предстательной железой (Glandula prostatica), Ван
Эйлер назвал эти вещества простагландинами. И хотя в дальнейшем
было обнаружено, что предстательная железа не является их основ-
ным продуцентом и они образуются в разных органах и тканях, тер-
мин простагландины прочно вошел в литературу.
В связи с малым содержанием в тканях и трудностью выделе-
ния простагландины длительное время (свыше 25 лет) оставались
мало изученными. Однако в конце 60-х годов удалось их выделить
и определить их химическую природу.
В настоящее время известно, что простагландины относятся к
классу жирных кислот. В основе их строения лежит так называе-
мая простаноевая [7-(2-октилциклогептил)-гептаноевая] кислота.
Образуется эта кислота в организме из содержащихся в нем
арахидоновой и некоторых других ненасыщенных жирных кислот
(дигомолиноленовой и др.), превращающихся в простагландины
под влиянием микросомальных ферментов.
При биотрансформации арахидоновой кислоты («каскаде» ее
превращений) в организме образуется целый ряд простагландинов
и других эндогенных соединений, обладающих высокой физиоло-
130
гической активностью (XXXVIII), Под влиянием фермента цикло-
оксигеназы (ЦОГ) образуются простагландины, а при участии
простациклин-синтетазы — близкие к ним по структуре проста-
циклины. Под влиянием же тромбоксан-синтетазы происходит
образование тромбоксанов.
Простагландины по особенностям химического строения делят
на группы с латинскими индексами Е, F, А, В и другими и на под-
группы с дополнительными цифровыми обозначениями (ПГЕ^
Некоторые продукты превращения арахидоновой кислоты
Арахидоновая кислота
Простагландин Е,
Простагландин Етц
Простациклин (П Г1а)
Тромбоксан (ТХАз>
(XXXVIII)
Лейкотриен В4(ЛТВ4)
5*
131
ПГЕ2 и т. д.). Цифры означают количество двойных связей в боко-
вой цепи молекулы различных простагландинов.
Первоначально простагландины получали из природных ис-
точников (некоторых видов кораллов и др.), затем их стали произ-
водить синтетическим путем.
Фармакологически простагландины весьма активны, различа-
ются между собой по особенностям действия. Простагландины
группы Е и F вызывают сильное сокращение мускулатуры матки.
ПГЕ] и ПГЕ2 расслабляют бронхиальную мускулатуру, а ПГР2а
проявляет бронхоконстрикторное действие. ПГЕ, тормозит секре-
цию желудочного сока и выделение желудком соляной кислоты и
пепсина, оказывая в связи с этим противоязвенное действие. ПГЕ2
уменьшает периферическое сопротивление кровеносных сосудов и
снижает артериальное давление. Разным простагландинам прису-
щи также другие фармакологические свойства. Соединения этой
группы участвуют также в передаче нервных импульсов в разных
отделах нервной системы.
В последнее время показано, что существуют два вида цикло-
оксигеназы — ЦОГ, и ЦОГ2 и что биосинтез разных видов про-
стагландинов происходит под влиянием разных видов фермента.
При этом простагландины, обладающие противоязвенной актив-
ностью (ПГЕ), образуются преимущественно при участии ЦОГ1;
а оказывающие провоспалительное действие — при участии
ЦОГ2 (см. с. 155).
Наиболее характерной особенностью простациклинов и их ос-
новного представителя ПГ12 (называемого обычно простацикли-
ном) является сильное ингибирование агрегации тромбоцитов и
антиадгезивное действие. Простациклин обладает также сосудо-
расширяющей и гипотензивной активностью.
В противовес простациклину тромбоксан обладает сильной
проагрегационной активностью и оказывает выраженное вазокон-
стрикторное действие.
В организме человека баланс между простациклином и тром-
боксаном играет важную роль в обеспечении гемостатического
равновесия. Нарушение этого равновесия в сторону увеличения
содержания тромбоксана может привести к повышению агре-
гации и адгезии тромбоцитов, способствовать развитию тромбо-
зов, а также атеросклеротическим изменениям в сосудах. В свя-
зи с этим важно учитывать возможность влияния различных
лекарственных средств на биосинтез простациклина и тромбок-
сана.
В процессе превращения в организме арахидоновой кислоты
образуется еще одна группа физиологически активных соедине-
ний — лейкотриенов. Образуются они под влиянием фермента
132
5-липооксигеназы. Первоначально лейкотриены были открыты в
лейкоцитах, откуда и произошло это название. Эта группа веществ
играет важную роль в развитии воспаления и бронхоспазма.
Структурно они отличаются от простагландинов отсутствием цик-
лического ядра.
Всю группу производных арахидоновой кислоты (простаглан-
дины, простациклины, тромбоксан, лейкотриены) называют эй-
козаноидами, то есть производными эйкозаноевых кислот, к кото-
рым химически относятся предшественники этих соединений —
арахидоновая, дигомолинолевая и другие кислоты.
В связи с высокой физиологической активностью простаглан-
дины и другие эйкозаноиды привлекли большое внимание с точки
зрения их возможного использования в качестве лекарственных
средств и синтеза новых лекарственных веществ, а также с точки
зрения выяснения механизмов действия ряда лекарственных
средств (противовоспалительных, противоязвенных и др ).
Уже вскоре после выделения простагландинов, расшифровки
их химической структуры и синтетического получения (конец
60-х годов) началось их углубленное фармакологическое исследо-
вание и они нашли практическое применение в акушерско-гине-
кологической практике в качестве «маточных» средств, вызываю-
щих сокращение миометрия. Основными препаратами, имеющими
практическое применение в этой области медицины, являются
динопрост, или простагландин F2a (энзапрост, минпростин F2a,
простин F2a и др.), динопростон, или простагландин Е2 (энзап-
рост Е2, цервипрост и др.), простенон и др. Эти препараты нашли
широкое применение как средства возбуждения родовой деятель-
ности и искусственного прерывания (по медицинским показани-
ям) беременности, а также в других случаях при необходимости
усиления сократительной функции матки. В последние годы не-
которые препараты простагландинов (простенон) стали приме-
нять в качестве гипотензивных средств. Препарат алпростадил
(из группы ПГЕ]) применяют как сосудорасширяющее средство
при спастических и облитерирующих заболеваниях сосудов ниж-
них конечностей. Препарат мизопростол (сайтотек, цитотек),
синтетический аналог ПГЕЬ обладает выраженной антисекре-
торной активностью и нашел применение в качестве противояз-
венного средства. Создан комбинированный препарат артротек,
в котором мизопростол использован для покрытия таблеток,
содержащих нестероидный противовоспалительный препарат
диклофенак-натрий (ортофен), с целью предупреждения ульце-
рогенного действия последнего. Некоторые простагландины ис-
пользуются также (в виде глазных капель) для снижения внутри-
глазного давления при глаукоме.
133
В поисках новых противовоспалительных и бронхорасширяю-
щих средств активно ведется поиск антагонистов лейкотриенов.
В самое последнее время (90-е годы) создан высокоэффективный
препарат для лечения и профилактики бронхиальной астмы —
зафирлукаст (аколат). Препарат является конкурентным анта-
гонистом наиболее активных провоспалительных и бронхосужи-
вающих пептидных лейкотриенов (С4, D4, Е4). Он оказывает при
бронхиальной астме противовоспалительное действие на легоч-
ную ткань, уменьшает вязкость бронхиальной слизи, проявляет
бронхорасширяющее действие.
Изучение простагландинов сыграло большую роль в раскрытии
механизмов лечебного действия и побочных эффектов ряда лекар-
ственных средств: механизма противовоспалительного и анальге-
тического действия нестероидных противовоспалительных препа-
ратов и оказываемого ими ульцерогенного эффекта, механизма ан-
тиагрегатного действия ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и
других антиагрегантов, механизма гастроцитопротекторного дей-
ствия некоторых противоязвенных препаратов и др.
Поиск новых лекарственных средств, связанных с физиологи-
ческой ролью и фармакологической активностью простагланди-
нов и других эйкозаноидов, активно продолжается.
60-е годы можно считать началом современной иммунофарма-
кологии. В 1962 году был создан первый иммуносупрессивный препа-
рат — азатиоприн (имуран); в настоящее же время существует
большая группа фармакологических «иммуномодуляторов» («им-
мунокорректоров»), способных не только подавлять, но и стиму-
лировать и регулировать иммунные процессы организма.
Азатиоприн появился в результате работ по поиску противо-
опухолевых препаратов (см. с. 91). По химической структуре и
биологическому действию азатиоприн близок к 6-меркаптопури-
ну и, подобно последнему, обладает цитостатической активнос-
тью, оказывая одновременно иммунодепрессивный эффект. Од-
нако по сравнению с 6-меркаптопурином азатиоприн проявляет
более сильное иммуносупрессивное действие при менее выра-
6-Меркаптопурин
Азатиоприн
134
1
женном цитостатическом эффекте. Эта особенность азатиоприна
дала основание для его применения в случаях, требующих подав-
ления иммунологической реактивности организма, в первую оче-
редь для подавления тканевой несовместимости при пересадке
органов и тканей, а также при некоторых «аутоиммунных» забо-
леваниях (неспецифическом ревматоидном полиартрите, волча-
ночном нефрите и др.).
Длительное время азатиоприн был основным иммуносупрес-
сивным препаратом. В 1981 году появился новый высокоэффек-
тивный иммуносупрессант циклоспорин — природный продукт
сложного химического строения, выделенный из некоторых видов
грибов (Cyclindocaprum и др.), и стал широко применяться в
трансплантологии для профилактики отторжения трансплантанта
при пересадке почки, сердца и костного мозга, а также при других
показаниях для иммуносупрессии. В последнее время созданы бо-
лее доступные полусинтетические и синтетические аналоги цик-
лоспорина.
В 70-х годах стал широко развиваться поиск иммуностимули-
рующих препаратов. Еще до этого была известна способность
некоторых средств стимулировать «защитные силы» организма.
Такое действие оказывают, в частности, препараты полисаха-
ридной природы (продигиозан и др.). По современным пред-
ставлениям это действие связано со способностью стимулиро-
вать образование эндогенных интерферонов, поэтому такие
препараты (продигиозан, полудан и др.) стали обозначать тер-
мином «интерфероногены». Интерфероногенной активностью
обладают также некоторые синтетические лекарственные сред-
ства, в том числе отечественный противовирусный препарат ар-
бидол.
Еще в 50-х годах выдающийся отечественный фармаколог
Н. В. Лазарев предложил применять для стимуляции «защитных
сил» организма (и профилактики «простудных» заболеваний)
препарат дибазол, оказывающий, по современным данным, не-
которое иммуностимулирующее действие. В 1970 году в качестве
высокоактивного синтетического иммуностимулятора был пред-
ложен левамизол, имеющий некоторое структурное сходство с
дибазолом.
Н
Дибазол	Левамизол
135
Иммуностимулирующая активность левамизола была обнару-
жена случайно. Под названиями декарис, аскаридил, тенисол и
другими он применялся в качестве противоглистного средства,
но попутно (serendipity) отмечено его положительное влияние на
иммунный статус организма, в связи с чем он нашел применение
для лечения различных иммунодефицитных состояний.
В дальнейшем исследования в области иммуностимулирующих
средств сконцентрировались в основном вокруг эндогенных ве-
ществ: интерферона, «действующих веществ» вилочковой железы
(тимуса), костного мозга.
Из тимуса, играющего важнейшую роль в регуляции клеточно-
го и гуморального иммунитета, выделен ряд высокоактивных по-
липептидных гормональных веществ (тимозин, тимопоэтин I и II
и др.), а также вещества стероидной структуры (тимостерин и др.).
Содержатся они, однако, в тимусе в малых количествах и для
практического применения пока трудно доступны. Широкое при-
менение стали получать экстрактивные препараты из тимуса,
в том числе отечественные препараты тималин, тактивин, тимоп-
тин и др. Основными показаниями для применения этих препа-
ратов являются иммунодефицитные состояния при хронических
инфекционных заболеваниях, гнойных септических процессах,
нарушениях иммунного статуса при химиотерапии онкологичес-
ких заболеваний цитостатическими (и одновременно иммуносу-
прессивными) препаратами, при лучевой терапии, при лечении
СПИДа и других заболеваний. Из костного мозга (млекопитаю-
щих) получен иммуностимулирующий препарат миелопид.
Учитывая сложную полипептидную природу гормонов тимуса,
стали создавать синтетическим путем препараты менее сложной
пептидной структуры, но оказывающие иммуностимулирующее
действие. К ним относится тимоген (глутамил-триптофан) и дру-
гие новые иммуностимуляторы.
В целом в результате проведенных исследований появились
большие возможности фармакологического «управления» имун-
ным статусом организма.
60-е годы дали новые сведения о медиаторной роли дофамина и
возможностях использования «дофаминергических» веществ в ка-
честве лекарственных средств.
Дофаминергические процессы играют важную роль в механиз-
мах действия различных психотропных препаратов. С блокадой
центральных дофаминовых (в основном Д2) рецепторов связан в
значительной мере механизм действия нейролептиков (фенотиази-
новых, бутирофеноновых и др.). Активация дофаминергических
процессов имеет место при применении антидепрессантов — за счет
136
ингибирования дезаминирования дофамина при применении анти-
депрессантов-ингибиторов МАО типа А и блокады его обратного
нейронального захвата при применении трициклических и некото-
рых других антидепрессантов. С активацией центральных дофами-
нергических процессов связано в значительной мере психостимули-
рующее действие амфетамина (фенамина). Имеются данные о роли
нарушений центральных дофаминергических процессов в развитии
хронического алкоголизма и абстинентного синдрома.
В 60-х годах было обнаружено, что нарушение («дефицит») цен-
тральных дофаминергических процессов имеет большое значение
в патогенезе паркинсонизма. До этого было известно, что в патоге-
незе болезни Паркинсона важную роль играет активация холинер-
гических процессов в подкорковых структурах мозга, и для лече-
ния этого заболевания стали применять холинолитические сред-
ства (см. с. 58—59). С обнаружением роли «гиподофаминергии» в
нейрохимическом механизме паркинсонизма открылись новые
возможности патогенетической терапии этого заболевания
В 1966 году для лечения паркинсонизма стали впервые применять
L-диоксифенилаланин (L-дофа). Сам дофамин для пополнения
его содержания в центральной нервной системе непригоден, так
как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. L-Диок-
сифенилаланин является эндогенным предшественником дофами-
на, превращающимся под влиянием фермента (L-декарбоксилазы)
в дофамин. В отличие от дофамина L-диоксифенилаланин прони-
кает через гематоэнцефалический барьер и, поступая в виде «про-
лекарства» в центральную нервную систему, подвергается декар-
боксилированию и пополняет в подкорковых образованиях мозга
запасы дофамина. Для лечебных целей L-диоксифенилаланин по-
лучают синтетическим путем. Производится препарат под назва-
нием «леводопа» («допафлекс», «колдопа» и др.).
Наряду с препаратом леводопа выпускаются комбинированные
препараты, содержащие L-диоксифенилаланин в сочетании с веще-
ствами, ингибирующими периферическое декарбоксилирование или
дезаминирование L-диоксифенилаланина, и обеспечивающие, та-
ким образом, большее образование дофамина в центральной нервной
системе. Ингибиторами такого действия являются карбидопа и бен-
серазид. Препарат, содержащий леводопу в сочетании с карбидопой,
получил название «наком», в сочетании с бенсеразидом — «мадопар».
Применение в качестве антипаркинсонических препаратов по-
лучили также «дофаминергические» препараты мидантан, глудан-
тан, частично — бромокриптин.
Дофаминергические средства явились, таким образом, важным
новым «рычагом» нормализации нейрохимических нарушений при
паркинсонизме и патогенетического лечения этого заболевания.
137
Вместе с тем приходится учитывать, что лекарственные сред-
ства, обладающие способностью блокировать центральные дофа-
миновые (преимущественно Д2) рецепторы, такие как нейролеп-
тики, противорвотный препарат метоклопрамид и его аналоги
(бромоприд и др,), могут вызывать экстрапирамидные расстрой-»
ства типа паркинсонизма («нейролептический синдром»), j
К 60-м годам относится создание ряда новых высокоактивных
длительно действующих местноанестезирующих средств (бупива-
каина и др.).	i
В настоящее время применяется ряд «старых» и новых местных
анестетиков. Сохранили значение новокаин, тримекаин, пироме-
каин, в некоторой степени дикаин (в основном в офтальмологи-
ческой практике). Широкое применение имеет лидокаин, исполь-
зуемый не только для анестезии, но также в качестве антиаритми-
ческого средства (см. с. 149).
Из новых препаратов широкое применение в анестезиологи-
ческой практике получили бупивакаина гидрохлорид, артикаина
гидрохлорид (ультракаин — в основном в стоматологической прак-
тике) и некоторые другие (XXXIX).
Структура некоторых местных анестетиков
Тримекаин
Пиромекаин
Лидокаин
Бупивакаин (маркаин)
хосн5
о
НзС
СНз и
I 3 /В
NH—с—СН—N
С3Н7
Артикаин (ультракаин) HCI
(XXXIX)
138
70-е годы
Антагонисты ионов кальция
Ингибиторы
аигиотензин-конвертирующего
фермента
Блокаторы АТ/-ангиотензиновых
рецепторов
Синтетические кардиотонические
препараты
Современные антиаритмические
препараты
Антиагреганты
Нестероидные противовоспалительные
препараты
Энкефалины-эндорфины, Опиатные
рецепторы
Пероральные контрацептивные
препараты
Противогрибковые препараты
70-е годы отмечены целым рядом крупных фармакологических
событий. Широкое применение для лечения сердечно-сосудистых
заболеваний получили p-адреноблокаторы (см. с. 27). Синтезиро-
ван первый получивший применение в качестве лекарственного
средства ингибитор ангиотензин-конвертирующего (превращаю-
щего) фермента — каптоприл. Ацетилсалициловая кислота (аспи-
рин) получила признание как антиагрегационное средство. Появи-
лись новые высокоэффективные антиаритмические препараты.
Был открыт первый «антагонист ионов кальция» — верапамил.
Препарат верапамил (изоптин) был синтезирован и предложен
для применения в качестве коронарорасширяющего (антианги-
нального) средства в 1962 году. Несколько раньше для этой же
цели был предложен препарат прениламин (дифрил). Оба препа-
рата могут рассматриваться как усложненные («утяжеленные») фе-
нилалкиламины. Идея их создания исходила из сделанных еще в
Ю-х годах Барджером и Дейлом наблюдений, что «утяжеление»
молекул «симпатикомиметических аминов» может приводить к
извращению их действия и получению соединений, оказывающих
не «симпатикомиметическое» , а «симпатиколитическое» дей-
ствие. В 50-х годах стало очевидным, что ограничение потока сим-
139
патических импульсов при ишемической болезни сердца может,
оказывать положительное влияние на функции миокарда. Об этом
свидетельствовали, в частности, данные крупного кардиолога тоге
времени Рааба (Raab).	л
При синтезе верапамила в его молекулу были введены фраД
менты, которые должны были дополнительно усилить его «вазодД
лятаторное» действие, а именно диметоксифенильный радикал па
паверина (оказывающего миотропное спазмолитическое действие^
и нитрильная группа (CN), характерная для некоторых перифери-
ческих вазодилатирующих средств (в частности, для нитропрусси-,
да натрия).
«Сконструированный» таким образом «гибридный» препарат
оказался действительно эффективным антиангинальным сред-
ством.
Однако в дальнейшем было установлено, что действие верапа-
мила связано не столько с «обычным» спазмолитическим эффек-
том, сколько с другим — новым механизмом действия. В 1969 году
при изучении действия верапамила (Флекенштейн и др.) на изо-
лированных полосках сосочковой мышцы сердца животных было
установлено, что препарат оказывает такой же эффект, как удале-
ние из перфузионной жидкости ионов Са++, при добавлении же
ионов Са++ кардиодепрессивное действие верапамила снимается.
Такое же действие оказывали прениламин и некоторые другие
близкие к верапамилу препараты (галлопамил и др.). Отсюда воз-
никло предложение назвать эти препараты «антагонистами каль-
ция». Позже было установлено, что в целом организме действие
этих соединений связано со специфическим конкурентным бло-
кированием потенциал-зависимых кальциевых («медленных») ка-
налов мембран клеток миокарда (кардиомиоцитов), гладкомышеч-
ных клеток стенок кровеносных сосудов и других органов.
В физиологических условиях ионы кальция, проникая в клет-
ки, активируют внутриклеточные метаболические процессы
(превращение АМФ в ц-АМФ, фосфорилирование белков и др.),
повышают их функциональную активность и энергетические зат-
раты. Ионы кальция участвуют также в процессе синаптической
передачи симпатических импульсов. Блокируя поступление Са++
в кардиомиоциты, антагонисты ионов кальция оказывают таким
образом «экономизирующее» действие на деятельность миокарда.
Верапамил нашел широкое применение в качестве антиишеми-
ческого (и антиаритмического) средства. Дифрил оказался менее
эффективным и потерял значение как лекарственное средство. По
структуре и действию к прениламину близок фендилин (сензит).
В связи с интересными фармакологическими свойствами вера-
памила и его значимой терапевтической активностью стал быстро
140
развиваться поиск новых антагонистов ионов кальция. В 1973 голу
появился первый представитель новой группы химических соеди-
нений, производных 1,4-дигидропиридина — нифедипин, полу-
чивший вскоре широкое применение как антиангинальное и анти-
гипертензивное средство.
Вслед за нифедипином появилось большое количество препа-
ратов группы 1,4-дигидропиридина — никардипин, нитрендипин,
исрадипин, амлодипин (норваск) и др. Сам нифедипин стал вы-
пускаться под большим количеством торговых наименований: ко-
ринфар, кордафен, кордипин, нифекард, нифангин, адалат и др.
В 1977 году появился антагонист ионов кальция еще одной новой
химической группы — производного бензотиазепина — дилтиазем.
Антагонисты ионов кальция именуют также блокаторами каль-
циевых каналов, блокаторами медленных каналов и др. Однако ос-
новным наименованием остается «антагонисты ионов кальция».
Исходя из химической структуры существующие в настоящее вре-
мя антагонисты ионов кальция делят на 3 основные группы (ХХХХ):
а)	фенилалкиламины: верапамил, галлопамил, девапамил, тиапа-
мил, фалипамил и др.
б)	1,4-дигидропиридины: нифедипин, амплодипин, исрадипин,
манидипин, никардипин, нилвадипин, нимодипин, нитрендипин,
пранидипин, риодипин, фелодипин и др.
в)	бензотиазепины: дилтиазем, клентиазем и др.
Полагают, что различные антагонисты ионов кальция могут
различаться по связыванию с разными группами рецепторов,
«встроенных» в кальциевые каналы клеточных мембран (рецепто-
ры типа L, N, Т, R и др.), что обусловливает некоторое различие в
особенностях их действия.
Различают антагонисты ионов кальция по длительности дей-
ствия. Так, нифедипин (коринфар) относится к короткодействую-
щим препаратам (период полувыведения — 3—4 часа), амлодипин
(норваск) — к длительнодействующим (период полувыведения —
35—50 часов). Некоторые препараты влияют преимущественно на
церебральные сосуды (нимодипин).
По классификации ВОЗ (1987) препараты этой группы делят на:
селективные (в отношении влияния на кальциевые каналы ми-
окарда или кровеносных сосудов):
а)	верапамил и его аналоги,
б)	нифедипин и его аналоги,
в)	дилтиазем и его аналоги;
неселективные:
а)	флунаризин и его аналоги,
б)	прениламин и его аналоги,
в) разные препараты.
141
Структура некоторых антагонистов ионов кальция
разных химических групп
Производные фенилалкиламинов
Верапамил
Прсниламин
(дифрил)
Фе нд илии
(сензит)
Дилтиазем
(CH2)2~N
(ХХХХ)
/СН3
142
Большой набор современных антагонистов ионов кальция,
различия в их фармакодинамических и фармакокинетических
параметрах (скорости наступления и продолжительности дей-
ствия), различная индивидуальная переносимость позволяют эф-
фективно пользоваться препаратами этой группы в медицинской
практике.
Антагонисты ионов кальция открыли новые возможности лече-
ния заболеваний сердечно-сосудистой системы. Нельзя, однако,
не учитывать, что в связи с многогранностью физиологической
роли ионов кальция ограничение их поступления в клетки орга-
низма может сопровождаться развитием различных побочных эф-
фектов. Наблюдаются задержка воды в организме с отеками ниж-
них конечностей, запоры, головные боли, покраснение лица, тахи-
кардия и другие побочные явления. В связи с ослаблением
сократительной активности миокарда возможно ухудшение состо-
яния у больных сердечной недостаточностью.
В целом антагонисты ионов кальция заняли видное место в
кардиологической практике.
Крупный вклад в фармакотерапию гипертонической болезни
внесло создание принципиально новой группы лекарственных
средств — ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента
(АКФ).
Первым синтетическим препаратом этой группы, вошедшим в
медицинскую практику, стал созданный в 1975 году каптоприл.
Созданию препарата предшествовала целая цепь исследований.
В 1898 году было обнаружено, что экстракты клубочкового слоя
почек оказывают прессорное действие. В начале XX века был об-
наружен белок плазмы крови (Р-глобулин), вызывающий повыше-
ние тонуса гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Из-за этого
действия белку было дано название ангиотензиноген (от angio и
tensio — сосудистое напряжение). В 1934 году было обнаружено,
что путем перевязки почечных сосудов можно вызвать у животных
«почечную гипертензию» и что в особых клетках почек (юкстагло-
мерулярном аппарате) содержится фермент, названный ренином,
который способствует превращению ангитензиногена в другой
пептид — ангиотензин.
В течение 40-х годов продолжалось изучение эндогенных пре-
вращений ангиотензиногена и к 1950 году было показано, что пер-
вой ступенью его ферментативного расщепления (под влиянием
ренина) является образование ангиотензина 1 — декапептида,
мало влияющего на сосудистое сопротивление и артериальное дав-
ление; в дальнейшем же ангиотензин 1 превращается под влияни-
ем другого фермента (ангиотензин-конвертирующего — АКФ) в
143
ангиотензин II — октапептид, обладающий сильной сосудосужи-
вающей и прессорной активностью (см. схему).	1
Изучение свойств ангиотензина II показало, что это соединение
связывается со специфическими ангиотензиновыми (АТ[) рецепто-
рами стенок кровеносных сосудов и вызывает быстрое и длительное
повышение артериального давления. Кроме того, он стимулирует
секрецию альдостерона, а в больших дозах — и секрецию антидиу-
ретического гормона гипофиза, что сопровождается увеличением
реабсорбции ионов натрия и воды и развитием гиперволемии.
АНГИОТЕНЗИНОГЕН
Почки
(юкстагломеру-
лярные клетки)
РЕНИН
АНГИОТЕНЗИН I (неактивный)
(Асп-Арг-Вал-Три-Иле-Гис-Про-Фен-Гис-Лей) (декапептид)
Резистивный кровеносный сосуд
Таким образом, в результате многолетних исследований стало
очевидным, что ренин-ангиотензивный «каскад» играет важную
роль в патогенезе гипертензий, а также застойной сердечной недо-
статочности, что создало теоретическую основу для поиска новых
144
групп препаратов для лечения этих заболеваний, а именно — со-
единений, способных предотвратить образование ангиотензина II
или его действие на сосудистые ангиотензиновые АТгрецепторы.
Принципиально для этого существуют четыре возможности:
а) ингибирование образования ренина; б) ингибирование образо-
вания ангиотензиногена; в) ингибирование образования или ак-
тивности АКФ и г) блокада ангиотензиновых АТгрецепторов.
До последнего времени наиболее результативным было созда-
ние ингибиторов АКФ. В последнее время активно развивается со-
здание блокаторов АТгрецепторов.
В 1960 году было случайно обнаружено, что способностью ин-
гибировать АКФ обладает яд южноамериканской змеи. Из этого
яда удалось выделить действующее вещество (пептидной приро-
ды), получившее название тепротид. В 1971 году был осуществлен
синтез тепротида, однако практического применения из-за слож-
ности получения это вещество не получило, и начался поиск бо-
лее доступных ингибиторов АКФ путем направленного создания
синтетических соединений. В течение 1970—74 годов для этой
цели было синтезировано и исследовано около 4000 соединений
и, наконец, в 1975 году был создан препарат каптоприл, получив-
ший применение в качестве эффективного антигипертензивного
средства принципиально нового механизма действия — ингиби-
тора биосинтеза ангиотензина II. Создание каптоприла рассмат-
ривается как один из примеров направленного «конструирова-
ния» лекарственного средства, так как при его синтезе учитыва-
лось пептидное строение тепротида (в молекулу каптоприла была
включена активная аминокислота — L-пролин), а также ангио-
тензинов. Кроме того, к тому времени стала известна химическая
природа АКФ, который был выделен из тканей организма и
идентифицирован как карбоксипептидаза (пептидилдипептида-*
за, карбоксикатепсин).
Каптоприл (капотен, тензиомин) быстро «упрочился» в меди-
цинской практике как высокоэффективное средство лечения ги-
пертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.
В последнее время он рассматривается как один из наиболее эф-
фективных антигипертензивных препаратов.
Вслед за каптоприлом был создан целый ряд других синтети-
ческих ингибиторов АКФ, в том числе эналаприл (энап, ренитек),
лизиноприл, рамиприл и др. (XXXXI), также получивших широкое
применение в качестве антигипертензивных средств и препаратов
для лечения застойной сердечной недостаточности.
Полагают, что из этих препаратов эналаприл является «проле-
карством», превращающимся в организме в активный эналапри-
лат, оказывающий блокирующее действие на АКФ.
145
Структура некоторых ингибиторов ангиотензин-
конвертирующего фермента
Перечисленные выше ингибиторы АКФ содержат, подобно
каптоприлу, в молекуле остатки аминокислот (L-пролина, алани-
на). В последнее время получены синтетические ингибиторы АКФ
без аминокислотных радикалов (цилазаприл и др.).
В последнее время удалось также создать синтетические соеди-
нения, являющиеся блокаторами сосудистых ангиотензиновых
(ATj) рецепторов. Первым блокатором ангиотензиновых рецепто-
ров был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре
к ангиотензину II и являющееся его конкурентным антагонистом.
Саралазин снижает тонус периферических сосудов, уменьшает со-
держание альдостерона в плазме, оказывает гипотензивное дей-
ствие. Однако практического применения саралазин не получил
(в основном из-за сложности синтеза и неэффективности при пе-
роральном применении). В начале 90-х годов создан первый не-
пептидный синтетический блокатор АТгрецепторов — препарат
лозартан (козаар), получивший практическое применение в каче-
стве антигипертензивного средства.
146
«zOH
Лозартан
В последние годы активно ведутся поиски ингибиторов образо-
вания ренина.
В целом исследования в области ренин-ангиотензиновой систе-
мы привели к обогащению арсенала сердечно-сосудистых средств.
К 70-м годам относятся также попытки расширения возможно-
стей фармакотерапии застойной сердечной недостаточности путем
создания синтетических кардиотонических средств, отличающихся
от применяемых для этой цели «сердечных» гликозидов и симпа-
томиметических (адренергических) препаратов.
Применение сердечных гликозидов в лечебных целях имеет
многовековую историю. Еще в «Папирусе Эберса» (XVI в. до н. э.)
упоминается морской лук (Scilla), содержащий сердечные глико-
зиды. В 1785 году «народная целительница» (знахарка) раскрыла
врачу Уитерингу секрет применявшегося ею для лечения «водян-
ки» (отеков сердечного происхождения) набора трав. Основной
действующей «травой» этого сбора оказалась наперстянка пурпу-
ровая (Digitalis purpurea), и с тех пор это растение получило широ-
кое медицинское применение. Первоначально пользовались по-
рошком, настоями и отварами из листьев растения. Со временем
стали выпускать также готовые неогаленовые препараты (дигипу-
рат, дигален, гитален и др.). Широкого применения они не нашли
(главным образом из-за недостаточной стандартности), однако
«обычные» галеновые препараты (отвары, настои) до сих пор про-
должают применяться.
В 1875 году из наперстянки пурпуровой был выделен индивиду-
альный высокоэффективный кардиотонический гликозид — диги-
токсин. Несколько менее активны содержащиеся в растении неко-
торые другие гликозиды (гитоксин и др.). Со временем сердечные
гликозиды были обнаружены в ряде других лекарственных расте-
ний (ландыше майском, горицвете весеннем, разных видах жел-
тушников, олеандре и др.). В 40-х годах высокоактивный сердеч-
ный гликозид дигоксин был выделен из наперстянки шерстистой
(Digitalis lanata). Высокой кардиотонической активностью облада-
ет строфантин, гликозид из семян строфанта.
147
В современной медицинской практике широкое применение
имеют индивидуальные сердечные гликозиды — дигоксин, диги-
токсин, строфантин, изоланид (из листьев наперстянки шерстис-
той), некоторые неогаленовые препараты (коргликон из ландыша
майского, адонизид из горицвета весеннего — адониса и др.). Фар-
макологические (степень ино-, хроно-, дромотропной активнос-
ти), физико-химические (растворимость в воде, полярность), фар-
макокинетические (биодоступность, скорость наступления эф-
фекта, длительность действия и др.) и другие особенности
определяют показания к применению этих препаратов, способы
введения (пероральное, парентеральное, иногда ректальное) и дру-
гие условия их оптимального использования.
В целом сердечные гликозиды хотя и высокоэффективны, но
их применение ограничивается малой широтой терапевтического
действия, значительным количеством побочных явлений и проти-
вопоказаний.
В некоторых условиях для стимуляции сократительной дея-
тельности миокарда используют симпатомиметические (адрено-
миметические) средства. В прошлом при «внезапной остановке»
сердца иногда прибегали к внутрисердечному введению раствора
адреналина. С 40-х годов при некоторых формах (главным образом
острой) сердечной недостаточности стали вводить внутривенно
изадрин. В последнее время чаще пользуются другими р-адренос-
тимуляторами, и особенно добутамином. Однако применение
симпатомиметических (адренергических) препаратов ограничива-
ется в связи с необходимостью их парентерального введения и
кратковременностью эффекта.
Следует указать, что в последнее время к «кардиостимулирую-
щему принципу» терапии застойной сердечной недостаточности
прибавился «кардиощадящий принцип». Вместо стимуляции
(«подстегивания») инотропной функции миокарда прибегают к
уменьшению нагрузки на миокард, облегчению его деятельности,
, экономизации энергетических ресурсов. Достигается это примене-
нием периферических вазодилятаторов, ингибиторов ангиотен-
зин-конвертирующего фермента, p-адреноблокаторов, избира-
тельных блокаторов периферических постсинаптических а-адре-
норецепторов, диуретиков.
В связи с распространенностью различных форм застойной
сердечной недостаточности, тяжелыми исходами при этой патоло-
гии и недостатками существующих кардиотонических средств с
70-х годов проводится поиск новых синтетических кардиотони-
ческих веществ негликозидной (нестероидной) и некатехоламино-
вой структуры, направленный на получение препаратов с большой
широтой терапевтического действия, эффективных при приеме
148
внутрь и обладающих дополнительными полезными при этой ла-
тологии фармакологическими свойствами, в частности сосудорас-
ширяющим действием.
В конце 70-х годов были созданы первые такие препараты и для
медицинского применения предложен препарат амринон, а в нача-
ле 80-х годов был создан милринон. Эти препараты нашли, одна-
ко, применение пока только в качестве средств кратковременной
терапии острой сердечной недостаточности.
В 70-е годы значительные успехи достигнуты в создании новых
антиаритмических препаратов. К применявшимся до этого анти-
аритмикам (хинидину, новокаинамиду, дизопирамиду и др.) при-
бавились не только отдельные новые препараты (мексилетин, про-
пафенон и др.), но также новые группы средств, оказывающих ан-
тиаритмическое действие, в том числе p-адреноблокаторы,
антагонисты ионов кальция, оригинальные отечественные препа-
раты, производные фенотиазина — этмозин и этацизин и др. Ши-
рокое применение в качестве антиаритмического средства полу-
чил местный анестетик лидокаин (частично также местные анес-
тетики тримекаин и пиромекаин).
По современной классификации Воген-Вильямса (Vaughan-
Williams) антиаритмические препараты делят на 4 класса:
I класс — мембраностабилизирующие средства (хинидинопо-
добные);
II	класс — p-адреноблокаторы;
III	класс — препараты, замедляющие реполяризацию, — амио
дарон, в эту же группу включают симпатолитик бретилий (орнид)
и p-адреноблокатор соталол;
IV	класс — антагонисты ионов кальция (блокаторы кальциевых
каналов).
I класс включает ряд препаратов, различающихся по некото-
рым особенностям механизма действия. Условно их подразделяют
на 3 подгруппы:
подгруппа IA включает хинидин, новокаинамид, этмозин, ди-
зопирамид;
подгруппа IB — местные анестетики (лидокаин, тримекаин,
пиромекаин), а также мексилетин и дифенин;
подгруппа IC— аймалин, этацизин, аллапинин.
149
Препараты разных классов, групп и подгрупп различаются по
механизмам действия и по показаниям к применению. Относи-
тельно большой «набор» антиаритмических средств разного меха-
низма действия позволил в последнее время значительно усовер-
шенствовать терапию и профилактику различного рода наруше-
ний сердечного ритма.
Особенно большое внимание привлекают к себе в настоящее
время антиаритмические препараты III класса. Основной предста-
витель этой группы амиодарон (кордарон, пальпитин, седакорон и
др.) был первоначально предложен как «коронарорасширяющий»
(антиангинальный) препарат, затем были обнаружены его анти-
аритмические свойства.
Амиодарон
Амиодарон оказывает характерное влияние на электрофизиоло-
гические параметры миокарда. Он существенно удлиняет потенци-
ал действия кардиомиоцитов и таким образом увеличивает рефрак-
терные периоды предсердий, желудочков, пучка Гиса и волокон
Пуркинье, а также блокирует калиевые каналы мембран кардиоми-
оцитов. Сумма электрофизиологических эффектов и характерное
влияние на калиевые каналы клеточных мембран дали основание
выделить амиодарон в особую группу антиаритмиков III класса.
Препарат высокоэффективен при различного вида нарушениях
сердечного ритма, в том числе при «жизненноопасных» (угрожаю-
щих внезапной смертью) желудочковых аритмиях.
В связи с особенностями механизма действия амиодарона и его
высокой эффективностью в последнее время ведется большая ра-
бота по поискам новых антиаритмиков III класса. Первым отече-
ственным оригинальным антиаритмиком III класса является ни-
бентан (см. с. 243).
Проводившиеся в конце 60-х годов исследования в области
простагландинов (см. с. 130—132) сомкнулись в 70-х годах с созда-
нием двух новых групп лекарственных средств: а) антиагрегантов
и б) нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Развитию работ в этих направлениях положило начало наблюде-
ние, что аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) ингибирует
спазмогенное действие простагландинов на гладкую мускулатуру.
Отсюда последовала «цепь» событий. Необходимо было выяснить:
а) является ли этот эффект АСК общим свойством других противо-
150
воспалительных средств и если так, то может ли это свойство стать
научной основой для создания других противовоспалительных пре-,
паратов; б) ингибирует ли АСК лишь спазмогенное действие про-
стагландинов или она влияет также на другие их эффекты.
Еще в конце 40-х — начале 50-х годов, когда начали создавать
синтетические антикоагулянты (см. с. 103—106), стали интересо-
ваться обнаруженной еще раньше способностью АСК замедлять
остановку кровотечений. Непосредственно антикоагулянтной ак-
тивности у АСК не обнаружили, и вопрос остался неразрешенным.’
Ясность в этот вопрос внесло изучение влияния АСК на биосинтез
простагландинов. Оказалось, что АСК является ингибитором цик-
лооксигеназного пути образования простагландинов из арахидо-
новой кислоты и, таким образом, способна тормозить образование
тромбоксана, являющегося высокоактивным эндогенным факто-
ром агрегации тромбоцитов и развития тромбообразования. Бло-
кируя биосинтез тромбоксана, АСК оказывает антиагрегационное
и антитромботическое действие.
Результаты этих исследований позволили объяснить механизм
наблюдавшейся ранее способности АСК задерживать остановку
кровотечения и породили стремление изучить возможность ис-
пользования АСК в качестве средства предупреждения нежела-
тельного (и опасного) тромбообразования при сердечно-сосудис-
тых заболеваниях (инфаркте миокарда, тромбофлебитах и др.).
Следовало, однако, учитывать, что одновременно с торможени-
ем биосинтеза тромбогенного (проагрегационного) тромбоксана
может уменьшаться образование антитромбогенного (антиагрегаци-
онного) простагландина ПГ1, — простациклина. Поэтому при изу-
чении АСК как антиагреганта необходимо было тщательно опреде-
лить условия ее применения и «оттитровать» оптимальные дозы.
Такое исследование было проведено в целом ряде лечебных учреж-
дений. Длительные «многоцентровые» контролируемые исследова-
ния подтвердили антиагрегационную активность АСК и ее способ-
ность уменьшать частоту повторных инфарктов миокарда у больных
ишемической болезнью сердца, а также предупреждать развитие
тромбозов при нарушениях мозгового кровообращения и тромбоф-
лебитах. АСК была рекомендована для широкого применения в ка-
честве антиагрегационного средства. Доза препарата была определе-
на первоначально в пределах 300—325 мг в день или через день
(внутрь). В последнее время препарат стали применять в меньших
дозах (75 мг в сутки). При необходимости можно вводить паренте-
рально (внутримышечно или внутривенно) растворимые препараты
АСК (ацелизин и др.).
АСК применяется под контролем состояния свертывающей сис-
темы крови с учетом того, что большие дозы препарата могут тормо-
151
зить биосинтез простациклина и других антиагрегационных (анти-
тромботических) простагландинов (ПГЕЬ ПГД2).
Найдя широкое применение в качестве антитромботического
средства, АСК продолжает оставаться одним из основных НПВП.
Антиагрегантная активность АСК стимулировала поиск других
антиагрегантных препаратов. Новым «избирательным» (без проти->
вовоспалительного действия) антиагрегантом является тиклопи-
дин. Применяют также препарат дипиридамол, предложенный в
60-х годах в качестве «коронарорасширяющего» средства. Для ле-
чения ишемической болезни сердца препарат широкого примене-
ния не нашел, но он оказался эффективным, хорошо переноси-
мым антиагрегантом и стал применяться для предупреждения пос-.
леоперационных тромбозов, при инфаркте миокарда, нарушениях
мозгового кровообращения.
Антиагрегационной активностью в разной степени обладают
также некоторые препараты других фармакологических групп:
производные метилксантина (теофиллин, пентоксифиллин и др.),
антагонисты ионов кальция и другие.
В последние годы появились принципиально новые подходы к
созданию антиагрегатных препаратов. Исследование молекуляр-
ных механизмов процесса тромбообразования показало, что адге-
зия тромбоцитов при нарушении целостности эндотелия крове-
носных сосудов связана с «узнаванием адгезивного белка субэндо-
телиального матрикса» рецепторами мембраны тромбоцитов. Эти
рецепторы являются гликопротеинами, относящимися к семей-
ству так называемых интегринов. Основными интегринами, уча-
ствующими в процессе агрегации и адгезии являются гликопроте-
ины — рецепторы поверхностной мембраны тромбоцитов Пв/Шп.
Отсюда возникла идея поиска новых антиагрегантов путем созда-
ния блокаторов этих рецепторов.
152
Одним из таких антиагрегантов является препарат РеоПро.
представляющий собой моноклональные антитела. Созданы также
синтетические пептидные ингибиторы Пв/Шп рецепторов — ин-
тегредин, ламифибан, тирофибан и др. Клинические исследова-
ния свидетельствуют об их эффективности, однако вопрос о степе-
ни эффективности и переносимости (побочных явлениях) нахо-
дится в стадии дальнейшего изучения.
С открытием антипростагландинового действия АСК тесно
связано создание современных (новых) НПВП.
Еще в конце прошлого века были синтезированы первые не-
наркотические анальгетические и жаропонижающие препараты
(антифебрин, фенацетин, парацетамол). С начала XX века широ-
кое применение в качестве анальгетического, жаропонижающего и
противовоспалительного средства получила АСК. Нашли также
применение в качестве анальгетических и жаропонижающих
средств производные пиразолона (антипирин, амидопирин,
анальгин). С конца 50-х годов в качестве анальгетического и про-
тивовоспалительного средства широко использовался препарат
этой группы бутазолидин (бутадион).
Важной «вехой» в лечении воспалительных заболеваний ста-
ло применение глюкокортикостероидов (см. с. 94—96). Начиная
с 40-х годов, препараты этого ряда кортизон, преднизон, пред-
низолон, затем дексаметазон, триамцинолон и другие заняли
прочное место в терапии ревматоидных и других заболеваний,
сопровождающихся воспалительным процессом. Многолетний
опыт подтвердил высокую эффективность глюкокортикостеро-
идов при этих (и других) заболеваниях. Вместе с тем выясни-
лось, что их применение небезопасно и может сопровождаться
целым рядом побочных эффектов (особенно при длительном их
применении). Могут развиться симптомокомплекс Иценко-Ку-
шинга, задержка натрия и воды в организме с развитием отеков,
усиление выведения кальция с развитием остеопороза, замедле-
ние репаративных процессов, гипергликемия, обострение яз-
венной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эндо-
кринные нарушения и др.
Широкая распространенность воспалительных заболеваний и
недостаточная удовлетворенность существующими противовоспа-
лительными средствами стали стимулом для поиска новых НПВП.
С открытием антипростангландиновой активности АСК для этого
создались научные основы. Стали искать другие противовоспали-
тельные средства антипростагландинового действия.
Первым новым НПВП с таким механизмом действия, широко
вошедшим в медицинскую практику, стал индометацин. Затем
153
Структура некоторых нестероидных
противовоспалительных препаратов
Напроксен
(ХХХХП)
в течение 70-х годов появился целый ряд других высокоэффективны
НПВП различных химических групп (главным образом производны
фенилуксусной, фенилпропионовой и других кислот): ибупрофен,
натрия диклофенак (вольтарен или ортофен), напроксен, пирокси-
кам, кетопрофен и др. (XXXX1I).
Существенным недостатком НПВП является оказываемый ими
ульцерогенный эффект. Это побочное действие по-разному выра-
жено у разных препаратов. Особенно сильное ульцерогенное дей-
154
ствие оказывают индометацин, пироксикам, в меньшей степени —
диклофенак-натрий (ортофен), еще в меньшей степени — ибупро-
фен. В последнее время установлено, что соотношение между про-
тивовоспалительной активностью НПВП и риском их ульцероген-
ного действия связано с соотношением между их ингибирующей ак-
тивностью на разные виды (изоферменты) циклооксигеназы (ЦОГ),
участвующей в биосинтезе простагландинов. Большей ульцеро-
генной активностью обладают НПВП, ингибирующие преимуще-
ственно ЦОГЬ а ббльшей противовоспалительной активностью —
ЦОГ2. Отсюда возникло стремление к созданию новых НПВП, яв-
ляющихся избирательными ингибиторами ЦОГ2. Первые такие
НПВП с относительно избирательным влиянием на ЦОГ2 в послед-
нее время уже созданы (намибетан, этодолак и др.).
Одним из НПВП, предложенных в качестве избирательного
ингибитора ЦОГ2 и нашедших практическое применение, являет-
ся мелоксикам (мовалис). По химической структуре это соедине-
ние является «модифицированным» производным пироксикама.
К крупным фундаментальным событиям 70-х годов относятся
также исследования, связанные с раскрытием механизмов дей-
ствия наркотических анальгетиков — морфина (и других природ-
ных) и синтетических опиоидов (см. с. 98—100).
В 1973 году в опытах с гомогенатами мозга крыс и морских свинок
радиолигандным методом было обнаружено, что опиаты тормозят
связывание тканями мозга налоксона. Такое явление могло свиде-
тельствовать о взаимном влиянии опиатов и налоксона на одинако-
вые тканевые рецепторы. Это действие наблюдалось при применении
только опиоидных, но не неопиоидных (ненаркотических) анальге-
тиков, причем степень торможения связывания налоксона совпадала
с анальгетической активностью примененного опиоида. На основа-
нии проведенных исследований было сделано заключение о наличии
в тканях мозга специфических «опиатных» рецепторов.
В дальнейшем наличие опиатных рецепторов было показано в
опытах не только с гомогенатами мозга, но также на целых живот-
ных. Было изучено распределение этих рецепторов в разных отде-
лах мозга и показана их большая плотность в зонах, связанных с
генерацией и проведением болевых импульсов. Было также обна-
ружено наличие опиатных рецепторов не только в тканях мозга, но
и в других органах и тканях, что в общём коррелирует с тем, что
опиаты действуют не только на центральную нервную систему, но
и на периферические системы организма.
Естественным продолжением этих работ стали попытки обна-
ружить эндогенные вещества, связывающиеся с этими рецептора-
ми. Первоначально пытались найти в мозге (у мышей) соединения
155
морфиноподобной структуры (Гольдштейн). Эти поиски оказа-
лись, однако, безуспешными. Другие же исследователи пошли
по иному пути. Учитывая, что ряд нейрогормонов имеет пептид-
ное строение, стали искать лиганды опиатных рецепторов пеп-
тидной структуры и вскоре эти исследования увенчались успехом.
В 1974 году было обнаружено, что экстракты мозга крыс способны
тормозить связывание рецепторами мозга дигидроморфина, а в
1975 из ткани мозга (свиней) были выделены вещества пептидного
строения, специфически связывающиеся с опиатными рецептора-
ми и оказывающие анальгезирующее действие (Терениус, Вольф-
стром, Хюджес и др.). Эти вещества были названы энкефалинами.
Одно из них, имеющее пентапептидную структуру (Н-тирозил-
глицил-глицил-фенилаланин-метионил-ОН), получило название
мет-энкефалин. Другое вещество лей-энкефалин также является
пентапептидом и отличается от первого наличием в конечном зве-
не пептидной цепи остатка лейцина (вместо метионина). Эти со-
единения были получены затем синтетическим путем, и их иссле-
дование показало, что по связыванию с опиатными рецепторами
мозга, кишечника и других органов, антагонизму с налоксоном,
анальгетическому действию (при введении животным в желудочки
головного мозга) их действие приближается к действию опиатов.
По химической природе структура энкефалинов сходна со
структурой других пептидов мозга, в частности со структурой оп-
ределенного участка молекулы гормона гипофиза р-липотропина
(Р-ЛТГ). Это дало основание считать, что р-ЛТГ является биоген-
ным предшественником энкефалинов.
Дальнейшие исследования показали, что опиоидной активнос-
тью обладают другие пептиды, предшественниками которых явля-
ются р-ЛТГ и другие гормональные эндогенные соединения. Вы-
раженной активностью обладает группа соединений, названных
эндорфинами (Р-эндорфин, а-неоэндорфин, р-неоэндорфин).
Обнаружена также группа динорфинов, дельторфинов и других
близких по структуре и действию опиоидных пептидов. Содержат
они большее количество аминокислотных остатков, чем энкефа-
лины (от 7—10 до 31 у р-эндорфина). p-Эндорфин имеет высокую
степень сродства с опиатными рецепторами и обладает весьма вы-
раженной анальгетической активностью.
В последнее время все опиоидные пептиды стали объединять
общим названием эндорфины, подразделяя их на подгруппы (эн-
кефалины, эндорфины, динорфины).
Действие эндорфинов не ограничивается их анальгетической
активностью; обнаружено их влияние на интегративные функции
мозга, на регуляцию фаз сна, показано их участие в передаче нерв-
ного возбуждения.
156
В настоящее время показано, что существуют отдельные виды
опиатных рецепторов: ц (мю), к (каппа), 8 (дельта). Разные опиаты
различаются по связыванию с этими рецепторами и обладают со-
ответственно несколько разным спектром действия. Показано, что
действие морфина и его ближайших аналогов связано с его
лигированием с ц-рецепторами и что именно связывание с этими
рецепторами определяет их основное анальгетическое действие,
а также вызываемую ими эйфорию, угнетение дыхания, развитие
привыкания и пристрастия.
к-Рецепторы опосредуют спинальную анальгезию, миоз, седа-
тивный эффект.
Энкефалины и эндорфины пытались применять в качестве ле-
карственных средств. Однако энкефалины не проникают через ге-
матоэнцефалический барьер, кроме того, при приеме внутрь они
неэффективны, практического применения не получили. (3-Эндор-
фин пытались использовать для лечения психических заболеваний,
но достаточно четкого эффекта не добились. Тем не менее поиски
лекарственных средств среди производных эндорфинов продолжа-
ются. Пытаются получить соединения более устойчивые к фермен-
тативному разложению, чем природные. Показано, что устойчи-
вость этих пептидов повышается при замене природных (левовра-
щающих) аминокислотных остатков на «неприродные». Одним из
первых было синтезировано соединение DALA (О-ала-2-мет-6-эн-
кефалин), содержащее правовращающий аланин. Это соединение
оказалось весьма устойчивым к ферментам мозга и обладало выра-
женной анальгетической активностью. Получены другие аналогич-
ные соединения (дельторфины и др.). Близкий к энкефалинам по
структуре отечественный гексапептид даларгин, содержащий
D-аланин (тирозил-В-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-арги-
нина диацетат), обладает нейротропной активностью, но вместе с
тем он оказался эффективным противоязвенным средством. Меха-
низм действия этого препарата неизвестен; нельзя, однако, не учи-
тывать возможность его взаимодействия с. опиатными рецепторами
желудочно-кишечного тракта.
Поиск новых эндорфиноподобных соединений, обладающих
анальгетической и другими видами нейротропной активности,
продолжает привлекать большое внимание. Одной из важных за-
дач является создание веществ, избирательное связывание кото-
рых с подтипами опиатных рецепторов обеспечило бы высокую
анальгетическую активность при меньшем, чем у морфина и дру-
гих опиатов, наркогенном потенциале.
Значительный интерес представляют данные последнего време-
ни об обнаружении в тканях организма (у животных) соединений
морфинановой структуры.
157
К 70-м годам относится начало применения пероральных кон-
трацептивных препаратов.
Научной основой для создания этих препаратов явились дан-
ные о наличии у прогестинов способности блокировать высвобож-
дение из гипоталамуса «рилизинг-факторов» (лютеинизирующего
и фолликулостимулирующего гормонов), угнетать секрецию гипо-
физом гонадотропных гормонов, а также тормозить овуляцию. Об-
наружено также, что это действие прогестинов усиливается эстро-
генами.
Создание синтетическим путем высокоэффективных прогести-
нов и эстрогенов позволило получить комбинированные препара-
ты, включающие эти два вида гормонов, и применить их в каче-
стве пероральных контрацептивных препаратов.
Основным эстрогенным компонентом пероральных контрацеп-
тивов является наиболее активный синтетический препарат эти-
нилэстрадиол, эффективный при пероральном применении. Про-
гестиновыми компонентами являются различные синтетические
прогестины: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, дезогестрел и
др. По химической структуре они в той или другой степени близки
к природному прогестину прогестерону и синтетическому этисте-
рону (прегнину), но более активны (XXXXIII).
В настоящее время существует большой «набор» комбиниро-
ванных (эстроген-прогестин) пероральных контрацептивов: нон-
овлон, овидон, линдиол, ригевидон, минисистон, микрогинон,
фемоден, марвелон, антеовин, три-регол, триквилар и др. Различа-
ются они по прогестиновому компоненту и по дозам эстрогена и
прогестина. Первые препараты этой группы содержали относи-
тельно большое количество эстрогенного компонента (50 мкг эти-
нилэстрадиола), что приводило к нежелательным побочным явле-
ниям (тромбообразованию, повышению артериального давления,
нарушениям функции печени и др.). В связи с этим стали созда-
вать препараты «второго» поколения с уменьшенным количеством
эстрогена и более эффективными новыми прогестинами. Так, ри-
гевидон, минисистон, микрогинон, фемоден, трисистон, три-ре-
гол, триквилар и некоторые другие препараты содержат по 30 мкг
этинилэстрадиола.
В настоящее время комбинированные контрацептивные препа-
раты делят на 3 группы: монофазные, двухфазные и трехфазные.
Монофазные препараты содержат в каждой таблетке постоян-
ное количество эстрогенов и гестагенов. К ним относятся фемо-
ден, дианс-35, микрогинон, марвелон и некоторые другие.
Двухфазные и трехфазные препараты содержат постоянное ко-
личество эстрогена (в отдельных таблетках) и различные дозы гес-
тагена, что позволяет подбирать соответствующие дозы в зависи-
158
Структура основных эстрогенов и гестагенов
(XXXXIII)
мости от возраста женщины, ее общего состояния и других усло-
вий. К этим препаратам относятся антеовин, триквилар, трисис-
тон, три-регол и др.
Существуют также монокомпонентные пероральные контра-
цептивы, содержащие только гестагенный препарат (препараты
континуин, постинор и др.).
Все пероральные контрацептивы принимают под наблюдением
врача, по специальным схемам, с подбором соответствующих пре-
паратов в зависимости от возраста, индивидуальной переносимос-
ти, общего состояния организма.
К 70-м годам относятся крупные успехи в создании средств
для лечения грибковых заболеваний, особенно дерматомикозов.
До этого времени грибковые заболевания кожи и ее придатков
лечили в основном наружным применением антисептических
средств. В 1954 году была открыта противогрибковая активность
антибиотика нистатина, оказавшегося эффективным при приеме
внутрь и действующим главным образом на дрожжеподобные
159
грибы рода Candida. Препарат нашел широкое применение для
лечения и профилактики кандидамикозов слизистых оболочек
(желудочно-кишечного тракта, полости рта, влагалища и других,
органов). Близок к нистатину по действию левор.ин. При дерма-,]
томикозах эти антибиотики, однако, неэффективны. Высокоэф- 1
фективным средством лечения дерматомикозов оказался выде-.
ленный из плесневого гриба Penicillium nigricams антибиотик^
гризеофульвин. Впервые этот антибиотик был выделен из <
Penicillium griseofulvium в 1939 году, но, испытанный как анти-
бактериальное средство, он оказался неэффективным, и лишь в!
конце 50-х годов (1958) была обнаружена его высокая эффекгив-;
ность при грибковых инфекциях. Препарат оказывает фунгиста-1
тическое действие на разные виды дерматофитов. Гризеофульвин
быстро нашел широкое применение для лечения фавуса, трихо-
фитий, микроспорий волосистой части головы и гладкой кожи,
грибковых заболеваний ногтей (онихомикозов) и других грибко-
вых заболеваний. Применяют гризеофульвин внутрь, а также ме- j
стно в виде линимента.	I
Наряду с гризеофульвином для лечения дерматомикозов стали!
находить применение новые синтетические препараты. Первона-'
чально это были препараты для наружного (местного) примене-
ния. Однако особенно важное значение стали приобретать препа-
раты системного действия. Большие успехи были достигнуты при
поиске противогрибковых препаратов среди производных имида-
зола и триазола. Широкое применение получили препараты клот-
’ римазол, кетоконазол, миконазол, изоконазол, флуконазол, итра-
коназол и др. (XXXXIV).
В последнее время созданы высокоэффективные противогриб-Я
ковые препараты других химических групп (тербинафин, нафти-1
фин и др.).	I
Все эти препараты высокоэффективны в основном при гриб-|
ковых заболеваниях, вызванных дерматофитами (дерматомико-1
зах, онихомикозах, грибковых заболеваниях слизистых оболо-|
' чек и др.).	1
Важной особенностью кетоконазола, миконазола, флуконазо-|
ла, итраконазола является их эффективность при приеме внутрь’
(таблетки, капсулы).	5
Механизм действия имидазольных и триазольных противо-
грибковых препаратов связан с нарушением ими биосинтеза ли-
пидов (эргостерина, триглицеридов, фосфолипидов), необходи-
мых для образования клеточных мембран грибов. В этом отноше-
нии они имеют сходство с «монокалинами» (см. с. 166—167).
Для лечения системных микозов применяют полиеновые анти-
биотики — амфотерицин В, милогептин и др.
160
Структура некоторых современных синтетических
противогрибковых препаратов
Тербинафин
(ламизил)
Нафтифии
6-89
161
80—90-е
годы
Фторхинолоны
«Статины» и другие
гиполипидемические средства
Эндотелиальные «факторы»
(и связанные с ними лекарственные
средства)
Центральные медиаторные
аминокислоты (и связанные с ними
лекарственные средства)
«Колониестимулирующие факторы»
«Антиостеопорозные» препараты
Разное
80—90-е годы — это годы дальнейшего прогресса фармаколо
гии, создания многих новых лекарственных средств, появлени
новых фармакотерапевтических групп, новых фундаментальны
направлений и «заделов» на будущее.
Путем «модификации» молекул цефалоспоринов созданы нс
вые высокоэффективные антибиотики третьего и четвертого «м
калений», значительно превосходящие по спектру действия ране
известные цефалоспорины и высокоустойчивые к инактивирую
щему действию р-лактамаз (см. с. 86).
Открыта возможность повышения устойчивости и активност
Р-лактамных антибйотиков (пенициллинов, цефалоспоринов) п}
тем их сочетанного применения со специфическими ингибитора
ми р-лактамаз (сульбактамом натрия, клавулановой кислого
и др.) и на этой основе созданы новые высокоактивные химиоте
рапевтические препараты (см. с. 84).
Крупным достижением 80-х годов является появление ново
группы высокоэффективных синтетических антибактериальны
препаратов — фторхинолонов. Создание этих препаратов — одно г
новых звеньев в «цепи» событий, произошедших начиная с откры
тия антибактериальной активности сульфаниламида и затем др}
гих синтетических антибактериальных препаратов разных хими
ческих групп. Фторхинолоны — наиболее эффективные синтети
ческие антибактериальные препараты, приравниваемые п
активности и спектру действия к современным антибиотикам.



162
Химически фторхинолоны являются производными хинолина.
Характерная особенность их химической структуры — наличие в
положении 4 хинолинового ядра оксогруппы (=0), а в положении
6 атома фтора (XXXXV).
Основные фторхинолоны: офлоксацин (таривид), пефлокса-
нин (абактал), ципрофлоксацин (ципро, ципробай, квинтор) и
другие быстро вошли в медицинскую практику. Они обладают
особым механизмом действия — ингибируют содержащийся в бак-
териальных клетках фермент (ДНК-гиразу) и в ряде случаев эф-
фективны при устойчивости возбудителей к другим противомик-
робным препаратам. Применяют их при инфекциях дыхательных
и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, мягких
тканей, костей, суставов, при гонококковой инфекции, менинги-
те, послеоперационных инфекционных осложнениях, сепсисе и
других инфекционных процессах.
Первые 6-фторхинолоны были монофторзамещенными соеди-
нениями (пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и др.).
В поисках более активных соединений этой группы стали синтези-
ровать соединения с двумя и более атомами фтора. В последнее
время широкое применение получил дифторосодержащий препа-
рат ломефлоксацин, основной фармакокинетической особеннос-
тью которого является медленное выведение из организма, что по-
зволяет получить необходимый терапевтический эффект при его
одноразовом суточном приеме. Другим дифторхинолоном являет-
ся спарфлоксацин (флероксацин, тосуфлоксацин). Трифторзаме-
щенные хинолоны пока широкого медицинского применения не
получили. В целом же фторхинолоны стали наряду с антибиотика-
ми основными средствами лечения тяжелых инфекционных забо-
леваний.
Крупным вкладом в лечение и профилактику заболеваний сер-
дечно-сосудистой системы явилось создание новой по структуре и
действию группы высокоэффективных гиполипидемических препа-
ратов — «статинов» («вастатинов»).
Создание «статинов» стало крупным звеном в «цепи» событий,
связанных с изучением роли холестерина в патогенезе атероскле-
роза и поиском средств для снижения содержания холестерина в
крови. Начало этим событиям положило сделанное крупными оте-
чественными учеными Н. Н. Аничковым и С. С. Халатовым на-
блюдение, показавшее, что у кроликов при длительном введении
им с кормом больших доз холестерина развивается атеросклероти-
ческое поражение кровеносных сосудов. В 1915 году Н. Н. Анич-
ков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атероск-
лероза. В 30-х годах появились сообщения о связи атеросклероз?
6»
16
Структура некоторых представителей основных групп
синтетических химиотерапевтических препаратов
Производные нитрофурана
NI4,
Фурацилин
Производные 8-оксихинолина,
он	он
Фуразолидон
Производное хиноксалина
о
I
\'x^N^CH2OH
о
Диоксидин
Хлорхинальдол Нитроксолин
Производное нафтиридина
Производное имидазола
ОН,—СН>ОН
Налидиксовая кислота (неграм)
164
с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой
частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди
больных гиперхолестеринемией.
В начале 50-х годов стали появляться сведения о средствах,
оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально
речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови.
Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой
цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, ка-
тастерол и др.). В 60-х годах был синтезирован отечественный пре-
парат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кисло-
ты), получивший относительно широкое применение. Основани-
ем для синтеза этих соединений служили представления о том, что
фенилэтилуксусная кислота тормозит биосинтез холестерина на
ранних стадиях его образования. Она связывает часть коэнзима А
и, образуя фенилэтилкоэнзим А, выступает в роли «ложного мета-
болита», препятствующего образованию З-гидрокси-З-метил-глу-
тарнл-коэнзима Айв дальнейшем — эндогенного холестерина.
Несмотря на теоретическую обоснованность, препараты этой
группы оказались недостаточно эффективными и широкого при-
менения не получили.
В 60-х годах был предложен другой принцип уменьшения ги-
перхолестеринемии путем применения средств, задерживающих
всасывание холестерина из кишечника и образующих с желчными
кислотами малорастворимые и плохо всасывающиеся комплексы.
Одним из таких средств был отечественный препарат р-ситосте-
рин — продукт растительного происхождения стероидной структу-
ры. По этому принципу действуют предложенные в дальнейшем и
применяемые в настоящее время в качестве гиполипидемических
средств анионообменные смолы («ссквестранты желчных кис-
лот») — препараты холестирамин, колестипол и др.
В 60-х годах было обнаружено гипохолестеринемическое дей-
ствие никотиновой кислоты.
В 70-х годах появилась новая группа гиполипидемических
средств — производных фиброевой кислоты («фибраты»), К этому
времени были уточнены данные о природе эндогенного холестери-
на, о его разновидностях, о формах их циркуляции в плазме крови.
Было установлено, что в состав липопротеидов (липопротеи-
нов) — частиц, в которые включен холестерин, входят также три-
глицериды и фосфолипиды и что в зависимости от физико-хими-
ческих, биохимических и физиологических свойств их следует де-
лить на классы: а) липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);
б) липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП); в) липопро-
теиды высокой плотности (ЛПВП). При этом атерогенными ли-
попротеидами являются ЛПНП и ЛПОНП, служащие переносчи-
165
ками холестерина (синтезируемого в печени) к клеткам перифери-
ческих тканей, в том числе к стенкам кровеносных сосудов, а
ЛПВП, наоборот, препятствуют отложению холестерина в тканях
и поэтому являются «антиатерогенными». Таким образом, холес-
терин может выступать в качестве не только атерогенного, но и ан-
тиатерогенного («хорошего») фактора.
Соответственно при создании «антиатерогенных» лекарствен-
ных средств стали вместо термина «антисклеротические средства»
пользоваться термином «гиполипидемические средства» и диффе-
ренцированно оценивать их влияние не только на общее содержа-
ние в плазме холестерина и триглицеридов, но и на содержание
липопротеидов разной плотности, стремясь создавать в первую
очередь средства, снижающие содержание ЛПНП и ЛПОНП и со-
путствующую гипертриглицеридемию, а по возможности, повы-
шающие уровень антиатерогенных ЛПВП.
Фибраты оказались весьма эффективными гиполипидемичес-
кими средствами. Первым препаратом этой группы, нашедшим
практическое применение, был клофибрат (мисклерон, атроми-
дин, липомид). Более новыми являются безафибрат (безамидин),
фенофибрат (липантил), гемфиброзил (гевилон, нормолип). Пре-
параты этой группы уменьшают в плазме крови общее содержание
холестерина и триглицеридов, уровень холестерина ЛПНП, три-
глицеридов ЛПОНП и вместе с тем повышают содержание холес-
терина ЛПВП. Они уменьшают также агрегацию тромбоцитов.
Применение фибратов может, однако, сопровождаться побоч-
ными явлениями, в том числе нарушениями функций печени. При
применении клофибрата наблюдалось развитие внутрипеченочно-
го холестаза, обострение желчекаменной болезни, образование
камней в желчном пузыре и желчных путях. Этот препарат приме-
нения в настоящее время практически не имеет. Относительно
широкое применение из этой группы имеют гемфиброзил, беза-
фибрат, фенофибрат.
Гиполипидемический препарат другой химической группы
(производное дитиобутилфенола) — пробукол (фенбутол) тормо-
зит биосинтез холестерина и несколько уменьшает всасывание из
желудочно-кишечного тракта холестерина, поступающего с пи-
щей. Препарат мало влияет на содержание ЛПНП и ЛПОНП. Вме-
сте с тем он уменьшает содержание ЛПВП, то есть антиатероген-
ных липопротеидов. Допускают, что в механизме действия про-
букола определенную роль играют его антиоксидантные свойства.
Создание «статинов» явилось новым крупным достижением в
области гиполипидемических средств. Появлению этих средств по-
ложили начало исследования, проводившиеся в области антибио-
тиков. В 1976 году японский микробиолог А. Эндо при изучении
166
новых противогрибковых антибиотиков (монокалинов) открыл, что
их действие связано с блокированием синтеза мевалоновой кислоты
и эргостерина, входящего в состав клеточной оболочки микроорга-
низмов. Оказалось, что первичным звеном в этом действии являет-
ся ингибирование фермента З-гидрокси-З-метил-глутарил-кофер-
мента А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы), того самого, который в
организмах млекопитающих катализирует биосинтез холестерина.
Отсюда возникло предположение о возможности использования
монокалинов в качестве гиполипидемических средств.
Из разных штаммов грибов (гифомицетов) было выделено
большое количество монокалинов общей химической структуры и
в эксперименте было показано, что они блокируют синтез пече-
нью холестерина. В результате проведенных исследований в меди-
цинскую практику вошли сначала первый гиполипидемический
препарат этой группы, получивший название «ловастатин» (мева-
кор), затем другие «статины»: симвастатин (зокор), правастатин
(правахол), флувастатин (лескол) (XXXXV1).
Все эти препараты оказывают специфическое ингибирующее вли-
яние на ГМГ-Ко-А-редуктазу и обладают выраженной гиполипиде-
мической активностью. Как оказалось, ингибирование фермента
происходит после метаболического превращения ловастатина и дру-
гих «статинов» в организме с образованием свободных р-оксикислот.
Ловастатин был получен путем выделения из гриба штамма
Aspergillus terreus. Флувастатин и некоторые новые «статины» по-
лучены синтетическим путем.
«Статины» оказались высокоэффективными средствами про-
филактики и лечения атеросклероза и обусловленых им сердечно-
сосудистых заболеваний (в частности, они замедляют прогресси-
рование коронарного атеросклероза, уменьшают риск развития ос-
ложнений, улучшают выживаемость больных ишемической
болезнью сердца).
«Многоцентровые» длительные клинические исследования по-
зволили считать «статины» наиболее эффективными современны-
ми гиполипидемическими средствами.
В целом гиполипидемические средства представлены в настоя-
щее время большим «набором» препаратов, играющих существен-
ную роль в профилактике и лечении атероматозных патологичес-
ких процессов.
Середина 80-х годов принесла новые фундаментальные пред-
ставления о механизмах эндогенной (физиологической) регуляции
тонуса кровеносных сосудов и, соответственно, о механизмах дей-
ствия сосудорасширяющих (и сосудосуживающих) фармакологи-
ческих средств.
Г67
1
Структура представителей разных групп
гиполипидемических препаратов
о
ОН Цетамифен
С2Н5
Фибраты
о
OQHs
Клофибрат
с.в/)н
Безафибрат
(СНэ)3С
СНз
Гемфиброзил
б—(СНг)з—С—С
'сн,™
,С(С1ф)э
н<
он Пробукол
(СНз)зС' НзС СНз
С(СНз)з
Статины
L п,=
6 СН-СгНь
П
1°
б СН-СзНз
н
о
I
°х
п
о
R2 =
СНЭ
Н
Компастин
Н
Симвастатин
Ловастатин
Флувастатин
Правастатин
(XXXXVI)
168
В 1980—1984 годах было обнаружено (Фюрчготт, Завадски), что
вызываемое ацетилхолином расширение сосудов происходит лишь
при целостности эндотелия и связано с высвобождением из клеток
эндотелия особого «сосудорасслабляющего фактора» (EDRF —
Endothelium derived relaxing factor).
Дальнейшими исследованиями было установлено, что этот
фактор высвобождается под влиянием нервных импульсов и при
действии фармакологических веществ (серотонина, кининов
и др.) и играет важную роль в регуляции тонуса коронарных сосу-
дов и артериальных сосудов мозга (Монкада, 1991).
В 1987 году была установлена химическая природа этого факто-
ра. Оказалось, что им является окись (оксид) азота — NO — ла-
бильное («короткоживущее») вещество, образующееся в организме
из эндогенной аминокислоты L-аргинина и кислорода под влия-
нием специфического фермента NO-синтетазы (NOS). Образовав-
шись в эндотелии, NO легко проникает в гладкую мускулатуру со-
судов и вызывает релаксацию путем активации гуанилатциклазы и
повышения внутриклеточного содержания циклического гуани-
динмонофосфата (ц-ГМФ).
Физиологическая активность NO не ограничивается влиянием
на тонус сосудов. Обнаружено, что NO-синтетаза существует в
трех видах: cNOS, bNOS и iNOS — и в зависимости от вида фер-
мента образование NO проходит через различные стадии. cNOS
способствует поддержанию микро- и макрогомеостаза, a bNOS —
передаче нервных импульсов в центральной и периферической
нервной системе; iNOS обычно малоактивна, но может активиро-
ваться цитокинами и другими факторами и оказывать повреждаю-
щее действие на клетки.
Проводившиеся на протяжении последних зет исследования
показали, что NO играет важную роль в регуляции сосудистого
гомеостаза и в развитии ряда «сосудозависимых» патологичес-
ких процессов: гипертензий, септического шока, атеросклероза
и др.
С точки зрения фармакологии сердечно-сосудистой системы
NO привлекла большое внимание в связи с возможностью объяс-
нения механизмов действия сосудорасширяющих и антиангиналь-
ных лекарственных средств. Открылись также новые пути поиска
«вазоактивных» соединений.
Накопленные к настоящему времени данные позволяют счи-
тать, что в механизме действия нитратов важную роль может
играть образование NO. Высвобождение NO имеет большое значе-
ние в механизме действия периферического вазодилататора про-
изводного сиднонимина — молсидомина. Выявление этой особен-
ности действия нитратов, молсидомина и, вероятно, других «сосу-
Г69
дистых» средств позволяет рассчитывать на возможность создания
других новых вазоактивных соединений.	;
Средствами, действующими по этому принципу, могут быть ак-
тиваторы NOS и донаторы NO. В настоящее время активно ведет-
ся поиск таких веществ. Пока наиболее перспективными донато-
рами NO считают три группы соединений: сиднонимины, цисте-
инсодержащие соединения и «моноаты».	;
Сиднонимины
Цистеинсодержащие соединения
Na
Моноаты
В последнее время открыты также другие потенциальные груп-
пы донаторов NO. В целом в связи с влиянием NO как на сосудис-
тый гомеостаз, так и на другие функции организма создание регу-
ляторов образования и превращений NO привлекает большое вни-
мание.
Интерес исследователей вызывает создание не только донато-
ров NO, но также соединений, уменьшающих содержание NO в|
тканях. При некоторых патологических состояниях (септическом!
шоке и др.) существенную патогенетическую роль может играты
избыток NO. Одним из блокаторов (ингибиторов) биосинтеза!
NOS и высвобождения NO является №монометил-Е-аргинин|
(L-NMMA). Первые попытки применения этого соединения при
септическом шоке дали обнадеживающие результаты, в связи с
чем проводится его углубленное клиническое изучение и поиск
новых веществ, предупреждающих развитие острой гипотензии,
нарушений кровоснабжения тканей и ишемических поражений
органов не только при септическом шоке, но и при других патоло-
гических состояниях.
«Эндотелинрасслабляющий фактор» (EDRF) является не един-
ственным эндотелиальным вазоактивным веществом. В эндотелии
продуцируются также «эндотелины» пептидной природы, облада-
ющие в основном сосудосуживающими свойствами. Образуются
также в эндотелии кинины, простагландины и другие физиологи-
чески активные соединения.
1-70
В 80—90-х годах проводились широкие исследования по изу-
чению физиологической роли эндогенных центральных медиа-
торных аминокислот и поиску на этой основе новых фармаколо-
гических средств, регулирующих функции центральной нервной
системы.
Первые исследования в этом направлении начались еще в
50-х годах, когда была открыта центральная нейромедиаторная
роль эндогенной гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и выяв-
лено ее тормозящее влияние на передачу возбуждения в синапсах
центральной нервной системы (см. с. 119). В 60-х годах получен-
ную синтетически ГАМК под названием гаммалон (аминалон)
стали применять в качестве нейротропного средства. Высокой
активности в связи с плохой проницаемостью через гематоэнцефа-
лический барьер препарат не проявил и широкого применения не
получил. Однако исходя из структуры ГАМК в 70-х годах был со-
здан синтетический препарат пирацетам (ноотропил), получив-
ший широкое применение в качестве средства, улучшающего фун-
кции центральной нервной системы при различных патологичес-
ких нарушениях и ставший «родоначальником» новой группы
психотропных лекарственных средств — «ноотропов».
Удачным оказалось использование в качестве лекарственных
средств «стабилизаторов» эндогенной ГАМК. В организме ГАМК
подвергается ферментативному разложению и инактивации под
влиянием ГАМК-трансферазы. В ходе исследований были обнару-
жены вещества, блокирующие действие этого фермента и приво-
дящие, таким образом, к накоплению ГАМК в тканях мозга и уси-
лению его нейротормозного действия. Особенно эффективными в
этом отношении оказались производные вальпроевой кислоты
(вальпроаты). Клиническими исследованиями была обнаружена
высокая противоэпилептическая активность этих соединений и
препараты этой группы (вальпроат натрия или ацедипрол и его
аналоги) нашли широкое применение в качестве средств для лече-
ния эпилепсии.
В 90-х годах созданы новые ГАМК-эргические протиьоэпилеп-
Тические препараты (XXXXV11). Вигабатрин, близкий по структу-
ре к ГАМК, является необратимым ингибитором ГАМК-трансфе-
разы. Габапентин также структурно близок к ГАМК, но хорошо
проникает через гематоэнцефалический барьер и стимулирует
ГАМК-рецепторы.
Много внимания уделялось в 80—90-х годах изучению «возбуж-
дающих» (стимулирующих) медиаторных аминокислот — аспара-
гиновой и особенно глутаминовой (глутамата).
Полагают, что более 70% стимулирующих центральных синап-
сов использует в качестве нейромедиатора глутаминовую кислоту.
171
Структура некоторых противоэпилептических
препаратов
н2с—сн2
I I Jo
Н2С с
\н?он
ГАМК
сн2—с
' хон
сн2— ЫНг
Габапентин
Н2С=СН ,	^0
1/СН-г- сн2—С
НС	Х0Н
xNH2
Вигабатрин
СН
H/CfU0
XONa
Вальпроат натрия
Ламотриджин
(XXXXVII)
Нарушения функций центральной нервной системы (ЦНС) могул
наблюдаться при недостаточной и избыточной активности этогс
медиатора. Особенно опасно для нейронов избыточное накопле-
ние и высвобождение глутамата, которое может приводить к нео-
братимым повреждениям нейронов, имеющим место как при ост-
рых, так и при хронических повреждениях ЦНС (при инсультах
болезни Альцгеймера и др.).
Действие глутамата осуществляется при участии трех типов ре-
цепторов: «каиновых» (с участием каиновой кислоты), НМДА —
NMDA (М-метил-О-аспартат)- и АМПК (N-амино-З-гидрооксщ
5-метилизоксазолпропионовая кислота)- рецепторов. Существую!
также специализированные глутаматные рецепторы. Эти даниьц
-стали фундаментальной основой для поиска лекарственны)
средств, которые могли бы явиться «церебральными протектора-
ми». Наибольшее внимание с этой точки зрения привлекают 1
последнее время антагонисты НМДА-рецепторов. Полагают, что
блокируя НМДА-рецепторы, такие вещества могут, в частности
препятствовать прохождению избыточных количеств ионов Са++ 1
нервные клетки, предупреждать их повреждение и оказывать ле:
чебный эффект при различных поражениях ЦНС (болезни Альц:
геймера, эпилепсии, болезни Паркинсона, последствиях наруше-
ний мозгового кровобращения и др.).
Привлекают также внимание данные об анальгезирующи:
свойствах антагонистов НМДА, что может быть связано с участи-
ем НМДА в проведении импульсов с периферии в ЦНС чере:
спинной мозг. Установлено, что кетамин, являющийся сильны»
172
анальгетиком (и наркотизирующим средством), блокирует
ЛМДА-рецепторы. Полагают, что новые антагонисты НМДА мо-
гут оказаться более эффективными наркотизирующими и анальге-
зирующими средствами, чем кетамин.
Пока антагонисты НМДА не нашли еще широкого практическо-
го применения. Некоторые из них (блипродил, сельфотал, дексана-
бинол и др.) находятся на разных стадиях изучения. Поиск новых
лекарственных средств ведется также среди агонистов и антагонис-
тов глицина, других центральных нейромедиаторных соединений.
Важным практическим результатом работ последнего времени
по изучению «глутаматергических» процессов стало создание
принципиально нового противоэпилептического препарата — ла-
мотриджина (ламиктала).
В отличие от вальпроатов и других ГАМКэргических противо-
эпилептических средств, действие которых рассчитано на усиление
центральных тормозных процессов, ламотриджин подавляет цент-
ральное стимулирующее действие глутамата. Механизм действия
препарата связан со стабилизацией пресинаптических нейрональ-
ных мембран, блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов и
предотвращением высвобождения глутамата (а также аспартата).
Ламотриджин оказался высокоэффективным противоэпилеп-
тическим средством.
Новые противосудорожные препараты не только расширили
возможность лечения эпилепсии, но внесли определенный вклад в
раскрытие первичных (молекулярных) механизмов патогенеза это-
го заболевания. Эффективность ГАМК-ергических препаратов
(вальпроатов и др.) свидетельствует о патогенетической роли «де-
фицита» ГАМК-ергических процессов, а эффективность блокато-
ров высвобождения центральных возбуждающих аминокислот (ла-
мотриджина) — о роли в патогенезе заболевания гиперактивности
этих нейромедиаторов (глутамата, аспартата). Однако молекуляр-
ный механизм патогенеза эпилепсии далеко еще не раскрыт и при-
менение в качестве противоэпилептических средств продолжают
иметь препараты, непосредственное влияние действия которых на
Центральные нейромедиаторные аминокислоты не установлено.
До сих пор как один из наиболее эффективных противоэпилепти-
ческих препаратов продолжает использоваться фенобарбитал.
К группе противосудорожных барбитуратов относятся также бен-
зонал и бензобамил. Полагают, что в процессе метаболизма этих
препаратов в организме высвобождается фенобарбитал. К группе
противоэпилептических барбитуратов относится и гексамидин.
Эффективными средствами, применяемыми при разных формах
эпилепсии, являются также препараты других химических групп:
Дифенин (производное гидантоина), триметин (производное окса-
173
золидиндиона), карбамазепин (производное бензазепина), ряд про,
изводных сукцинимида (этосуксимид, пуфемид) и другие препарат
ты. Противосудорожная активность характерна для транквилизатор
ров производных бензодиазепина. Специальным противоэпилептц,
ческим препаратом этой группы является клоназепам (антелепсин);
Имеются основания полагать, что определенную роль в патогенезе
эпилепсии могут играть бензодиазепиновые рецепторы.	’
Совокупность современных данных о химической природе г
особенностях действия «старых» и новых противосудорожньц
средств позволяет рассчитывать на создание новых, более эффект
тивных противоэпилептических препаратов.	i
К выдающимся достижениям 80-х годов следует отнести on
крытие «колониестимулирующих факторов» и создание методами
генной инженерии лекарственных препаратов этой группы.
Колониестимулирующие факторы — это эндогенные физиоло-
гически активные соединения пептидной природы, относящиеся >
цитокинам. Они обладают специфической способностью связы-
ваться с рецепторами кроветворных клеток и стимулировать ш
пролиферацию и функциональную активность, ускорять образо-
вание гранулоцитов и макрофагов.
В начале 90-х годов удалось создать рекомбинантные «колоние-
стимулирующие факторы» и начать применять их в качестве ле-
карственных средств. Наиболее известными в настоящее времг
препаратами этой группы являются филграстим, сарграмостим >
молграмостим. Филграстим (нейпоген) и молграмостим получаю"
генноинженерным путем через штамм кишечной палочки (Esche-
richia coli), а сарграмостим (лейкин, прокин) — через дрожжево!
гриб (Saccharomyces cerevisiae).
При лечебном применении филграстим стимулирует образова
ние нейтрофилов, а сарграмостим и молграмостим — гранулоци-
тов и моноцитов. Препараты этой группы стали принципиальш
новыми средствами коррекции гематологических и иммунологи-
ческих нарушений, развивающихся при применении лекарств
оказывающих миелосупрессивное и иммуносупрессивное дей
ствие, — цитостатических противоопухолевых препаратов и нук-
леозидных противовирусных препаратов (ганцикловира, зидову-
дина и др.).
К концу 80-х годов относится создание блокаторов серотонине
вых (5-НТ3)-рецепторов — ондансетрона, трописетрона и гранисет
рона, высокоэффективных против тошноты и рвоты, вызываемы;
противоопухолевыми и другими иммуносупрессивными лекар-
ственными средствами (см. с. 122).
174
Еще одним достижением 80-х годов является создание новых
«днтиостеопорозных» препаратов. Для лечения этого тяжелого па-
тологического процесса обычно применяли препараты кальция,
которые оказывают, однако, маловыраженный лечебный эффект.
Специфическими средствами профилактики и лечения остеопо-
роза являются также препараты группы витамина D3, в первую
очередь холекальциферола. В 70-х годах стали применять в лечеб-
ных целях препараты гормонов паращитовидных желез — кальци-
тонин, кальцитрин. При остеопорозе, связанном с дефицитом эн-
догенных эстрогенов (в менопаузе или после овариоэктомии),
применяют эстрогенные препараты.
В конце 80-х годов появилась новая группа антиостеопорозных
препаратов — бифосфонаты (производные дифосфоновой кисло-
ты). Препараты этой группы (клодронат натрия, алендронат на-
трия, памидронат натрия и др.) обладают способностью связывать
содержащийся в костях гидроксиапатит и ингибировать актив-
ность остеокластов (клеток, способствующих резорбции костной
ткани). Особенностью этих препаратов является их накопление в
значительных количествах в костях.
Клодронат натрия
(бонефос)
h2n—(СН2)3—с—он
\/ОН
||ХОН
о
Алендронат натрия
(фосамакс)
II^ONa
H2N— (СН2)2—С—ОН
\p/ONa
IIх ОН
О
Памидронат натрия
(аредия)
Судя по имеющимся данным, препараты этой группы способ-
ствуют предупреждению и замедлению развития остеопороза. Од-
нако их применение должно продолжаться годами, что обусловли-
вает необходимость дальнейшего наблюдения за их эффективно-
стью и переносимостью.
П5
В комплексной терапии остеопороза применяют также препа-
раты, содержащие фтор (фториды) — натрия фторид и содержа-
щие его препараты (кореберон, флуоссен и др.)-	|
Разработанный в последнее время антиостеопорозный препа-1
рат остеогенон, получаемый из костной ткани животных, содер-1
жит оссеин (коллаген, входящий в состав костных волокон), гид-1
роксиапатит, кальций, фосфор и другие элементы костной ткани.
Полагают, что этот препарат оказывает «двойное действие»: сти-
мулирует остеобласты (за счет оссеинового компонента) и ингиби-
рует остеокласты.
В целом группа антиостеопорозных препаратов стала привле-^
кать в последнее время внимание из-за участившихся случаев на!
рушений метаболизма костной ткани, связанных с возрастной па-1
тологией, различными заболеваниями и другими факторами, спо-1
собствующими нередко переломам костей.	I
К 80—90-м годам относится также создание первого синтети!
ческого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов ло!
зартана, первых агонистов («раскрывателей») калиевых каналов!
Создан ряд гепатопротекторов: легалон, цианиданол (катерген)!
флумецинол (зиксорин) и др. Впервые в медицинскую практик!
вошли холелитолитические препараты хенодиол (хенодезокси!
холевая кислота) и урзофалк (урзодезоксихолевая кислота), спо|
собствующие рассасыванию желчных камней. В самое последнее
время создан принципиально новый синтетический противоаст-
матический препарат зафирлукаст (аколат), являющийся специ-
фическим антагонистом лейкотриенов.
И это не все. Активно продолжается создание новых антибио-
тиков и синтетических антибактериальных, противовирусных и
других противоинфекционных препаратов. Ведутся поиски новых
сердечно-сосудистых средств. Появляются новые «активаторы!
психических функций. Работа продолжается.	I
* * *	I
Так, шаг за шагом, ступень за ступенью вместе с прогрессом
фармакологии и смежных научных дисциплин в основном созда!
вался и продолжает создаваться современный «арсенал» лекар!
ственных средств, «вооружающий» медицину непрерывно возрас!
тающими возможностями эффективной терапии и профилактики
самых различных патологических состояний.	I
3
НАИМЕНОВАНИЯ
И КЛАССИФИКАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Количество лекарственных средств непрерывно возрастает.
В солидном справочном пособии М. Негвера в 1968 году насчиты-
валось 3967 органических химических соединений (субстанций),
предложенных до этого времени в качестве лекарственных средств.
Через 10 лет их число примерно удвоилось, а в 1994 году превыси-
ло 12 000.
Не все предложенные соединения получили широкое медицин-
ское применение. Некоторые оказались недостаточно «конкурен-
тоспособными», уступая по активности более эффективным пре-
паратам, или хуже переносимыми. Другие «состарились» в связи с
появлением новых препаратов. Тем не менее общее количество
индивидуальных лекарственных веществ, применяемых в совре-
менной медицине, исчисляется тысячами. Количество же готовых
лекарственных форм и комбинированных препаратов составляет
десятки тысяч,
Что касается числа наименований (названий) лекарственных
препаратов, то оно во много раз превышает эти величины. В указан-
ном пособии в 1968 году насчитывалось свыше 26 000 наименова-
ний (синонимов), в 1978 — свыше 60 000, в 1987 — свыше 80 000,
в настоящее время количество названий заметно возросло.
Столь значительное увеличение числа названий связано не толь-
ко с созданием новых лекарственных средств и присвоением им
оригинальных (первоначальных) наименований, но также с увели-
чением количества фармацевтических фирм, выпускающих часто
одни и те же препараты под разными торговыми (фирменными)
наименованиями. Это касается не только вновь создаваемых препа-
ратов, но и некоторых давно известных, но пользующихся большим
спросом. В результате такой давно известный препарат, как ацетил-
салициловая кислота (аспирин), имеет свыше 400 синонимов, такое
же количество названий у парацетамола. Около 150 синонимов
имеет стрептоцид, около 130 — аскорбиновая кислота и т. д. Каж-
дый новый эффективный препарат обычно начинает выпускаться
разными фирмами и быстро «обрастает» большим количеством си-
нонимов. Так, относительно новый препарат транквилизатор диа-
зепам (сибазон) имеет свыше 120 синонимов, р-адреноблокатор
пропранолол (анаприлин) — свыше 140, противоязвенный препа-
177
рат циметидин — свыше 120; десятки синонимов имеет антагонист
ионов кальция нифедипин (коринфар). Недавно созданный инги-
битор ангиотензин-конвертирующего фермента каптоприл имеет
уже свыше 40 синонимов и т. п. (табл. 1).
Таблица h
Отдельные примеры синонимов	i
лекарственных средств	ч
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин):
Апо-аса, Аспонай, Аспро, Ацесал, Ацетидин, Ацил-
пирин, Колфарит, Новандол, Ново-диесик, Ново-
____________аспер, Ронал, Уолш-асалгин и др._____________
Парацетамол:
Акамол-Тева, Ацетаминофен, Ацетомай, Вольпан,
Дарвал, Дафалгин, Деминофен, Доломол, Имифол,
Калпол, Мексален, Опрадол, Панадол, Парамол, Па-
семол, Сифенол, Тайленол, Фебрицет, Эффералгин
____________и др.________________________________________
Нифедипин (Коринфар):
Адалат, Анифед, Кальцигард, Кордафен, Кордипин,
Миогард, Микардия, Нифадил, Нифегексал, Нифекард,
____________Нифелат, Нифесан, Ново-нифедин и др._________
Пропранолол (Анаприлин):
Апо-пропранолол, Бетакеп, Индерал, Индикардин,
Ново-пранол, Обзидан, Пропранобене, Пропра-ра-
тиофарм и др.
Атенолол:
Азектол, Апо-атенол, Атенова, Аткардил, Бетакард,
Вазкотен, Катенол, Куксанорм, Ормидол, Принорм,
Тенолол, Тенормин, Унилок, Фалитензин, Хайпо-
____________ тен, Хайпрес и др.__________________________
Диклофенак-натрий (Ортофен):
Аллизоран, Апо-дикло, Бетарен, Блесин, Вернак,
Вольтарен, Волтрекс, Диклобене, Дикложесик, Дик-
ломакс, Диклонак, Диклоран, Диклофен, Диклофе-
нак, Ксенид, Наклофен, Ревмавек, Реводина, Ульт-
____________рафен, Фелоран, Форгенак и др._______________
Ципрофлоксацин:
Арфлокс, Афеноксин, Ифиципро, Квинтор, Лай-
приквин, Ципрова, Циплокс, Циприндол, Ципро-
нол, Ципробай, Ципробид, Ципродар, Ципроксин,
Ципролет, Ципронат, Ципросан, Ципросол, Ципро-
пинал, Цифлозин, Цифран и др.
178
Естественно, что запомнить все эти названия и бесконечное ко-
личество синонимов других лекарственных препаратов невозмож-
но. Между тем врачу и фармацевту (да и больному) необходимо учи-
тывать, что почти каждое современное лекарство может поступать в
аптечную сеть под различными «торговыми» названиями.
Единой системы (общего принципа) составления названий ле-
карств в настоящее время нет, лишь наименования средств при-
родного происхождения издавна принято «увязывать» с их проду-
центом. Так, названия алкалоидов, как правило, связаны с назва-
ниями содержащих их растений:
Атропин — от Atropa belladonna
Берберин — от Berberis vulgaris
Галантамин — от Galanthus Woronowi
Кокаин — от Erythroxylon coca
Платифиллин — от Senecio platypliyllus
Стрихнин — от Strychnos nux-vomica
Физостигмин — от Physostygma venenosum
Эфедрин — от Ephedra equisetina.
То же относится к сердечным гликозидам:
Дигитоксин и Дигоксин — от Digitalis
Строфантин — от Strophanthus.
Названия ряда препаратов животного происхождения также
связаны с соответствующими органами или тканями:
Адреналин — от Glandula adrenalis — надпочечники
Кортизон — от cortex — корковый слой надпо-
чечников
Инсулин — от insula — островки Лангерганса
поджелудочной железы
Панкреатин — от pancreas — поджелудочная железа
Питуитрин — от Glandula pituitaria
Тимозин — от thymus — вилочковая железа
Тестостерон — от Testis
Тироксин — от Glandula thyroidea — щитовидная
железа и т. п.
По продуцентам назван ряд антибиотиков:
Пенициллины — от Penicillium
Цефалоспорины — от Cephalosporinum
Стрептомицины — от Streptomyces
Канамицин — от Streptomyces kanamyceticus и т. п.
Что касается происхождения названий синтетических лекар-
ственных средств, то оно весьма разнообразно. Первые такие пре-
параты, действие которых было обнаружено эмпирическим путем,
получали название по оказываемому ими эффекту. Так, ацетани-
лид, оказавший жаропонижающее действие, получил название ан-
179
тифебрин — от анти... и febris — жар, лихорадка. По этому же при-
знаку получил название антипирин. Этиловый эфир пара-амино-
бензойной кислоты, оказавший местное обезболивающее дей-
ствие, получил название анестезин от ап — отрицание и esthesia —
чувствительность, осязание.
И сейчас продолжают давать названия ряду препаратов по ока-
зываемому ими лечебному действию:
Адверзутен — от adverse — против и tensio — давление
(крови)
Анальгин — от ап — отрицание и algos — боль
Антабус — от анти... и abuse — злоупотребление, пристра-
стие (к алкогольным напиткам)
Анторфин антагонист морфина — от анти... и morphinum —
морфин
Антуран (противоподагрическое средство) — от анти... и
«ураты»
Апрессин — от а — отрицание и pressure — давление (крови)
Гемитон (синоним клофелина) — от hemi — половина и j
tonus — напряжение (кровеносных сосудов)	I
Минипресс (синоним празозина) — от мини... и pressure —' д
давление (крови)	™
Панадол — от pan-a-doleur — полное снятие боли
Сарколизин — от «саркома» и «лизис»
Спазмолитин, Спазмалгин, Спазмалгон — от spasm, lysis,
algos
Но-шпа — от no — отрицание и spa — спазм
Норваск — от «норма» и vascular — сосудистый.
Аналогичным образом могут быть расшифрованы названия
многих других зарубежных названий лекарственных препаратов:
Abactal, Algocalm, Algopyrin, Antelepsin, Antivomit, Betabloc,
Betavitam, Corangin, Neuleptil, Pulsnorma, Sinepress, Non-Ovlon,
Normopress, Ritmonorm и т. д.
В некоторых случаях в названиях препаратов сочетаются эле-
менты лечебного действия и химической структуры или источника
их получения:
Уросульфан — сульфаниламид с преимущественным вли-
янием на флору мочевых путей
Винбластин — алкалоид из Vinca с антибластомной актив-
ностью
Атровент и Тровентол — производные тропана с преиму-
щественным влиянием на вентиляцию легких
(бронхорасширяющие препараты).
Большинство названий современных лекарственных препара-
тов прямой связи с лечебным действием не имеет. Как правило,
180
при составлении названий индивидуальных препаратов предпочи-
тают использовать сочетание элементов (слогов) химического на-
звания действующего соединения, а комбинированных — назва-
ний компонентов. Иногда в названия включают фрагменты, ука-
зывающие на фармакологическую группу препарата (такие как
«нейро», «лепто», «спазмо», «уро», «дерм» и др.).
Так, название «аминазин» происходит от химического назва-
ния «хлордиметиламинопропилфенотиазин». Отсюда же название
«хлорпромазин».
Ацеклидин — от ацетоксихинуклидии
Дибазол — от бензилбензимидазол
Димедрол — от диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола
Димефосфон — от диметиловый эфир оксобутилфосфоиовой
кислоты
Нифедипин — от диметилнитрофенил дигидропиридин карбо-
новая кислота
Промедол — от триметилпропионилоксифенилпиперидин
Фенкарол — ог хинуклидил дифенилкарбинол
Папазол — от папаверин + дибазол
Викаир — от висмута нитрат + магния карбонат, корень аира и др.
В некоторых случаях лекарственные препараты сохраняют ори-
гинальное химическое название. Относится это в основном к кис-
лотам, щелочам, солям тяжелых металлов и некоторым другим:
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)
Аскорбиновая кислота
Никотиновая кислота
Мефенамовая кислота
Пипемидиевая кислота (палин)
Калия хлорид
Кальция хлорид
Азота закись
Хлорэтил
Гексаметилентетрамин и т. д.
Как правило, сохраняют общепринятое биохимическое назва-
ние ферменты, гормоны, витамины.
Авторы — разработчики лекарственных препаратов весьма
внимательно относятся к выбору названий. Они должны быть чет-
кими, легко произносимыми и запоминаемыми, отличаться по
звучанию от известных названий. Торговые (фирменные) назва-
ния (знаки) фирмами, как правило, патентуются и становятся на
время действия патентов собственностью разработчика. На упа-
ковках (этикетках, листовках) эти названия обычно помечаются
знаком ®. Некоторые фирмы включают в названия препаратов
элементы названия фирмы:
181
Ципробай — Ципрофлоксацин и Байпресс (Нитренди-
пин — антагонист ионов кальция) — препараты
фирмы «Bayer»
Аббокорт, Абокиназе, Абоцин и др. — препараты фирмы
«Abbott»
Кабокиназа — стрептокиназа фирмы «Kabi»
Нифегексал, Пентогексал, Преднигексал и др. — препара-
ты фирмы «Hexal-Pharma» и т. д.
В некоторых случаях к принятому названию препарата прибав-
ляется полное название фирмы или ее сокращенное обозначение.
В общем количество названий лекарственных средств весьма
велико, принципы их «конструирования» разнообразны, следить
за их «потоком» становится все труднее. Между тем врачу и фарма-
цевту необходимо ориентироваться в этом «потоке». Независимо
от того, под каким названием препарат производится и поступает
в аптечную сеть, больной должен получать именно то лекарство,
которое показано ему в данном конкретном случае. При появле-
нии нового названия необходимо знать, присвоено ли оно прин-
ципиально новому лекарственному средству или является новым
торговым обозначением уже известного средства.
В помощь врачу и фармацевту призвана прийти в этом отно-
шении разработанная Всемирной организацией здравоохране-
ния (ВОЗ) система Международных непатентованных наимено-
ваний — МНН (INN — International Nonproprietary Names).
Впервые исполнительный комитет ВОЗ опубликовал «Основ-
ные принципы составления международных непатентованных
наименований для фармацевтических веществ» в 1955 году, и с
тех пор эта система непрерывно совершенствуется. Основная
задача Программы МНН заключалась в создании для фармако-
логически активных (лекарственных) субстанций наименова-
ний, которые были бы независимы от патентов, не являлись бы
чьей-то патентованной собственностью и могли бы свободно
использоваться как единые названия в разных странах (а со вре-
менем и во всем мире). Таким образом отпала бы необходи-
мость в разнообразии фирменных названий (знаков) для одних
и тех же субстанций. Торговые названия (знаки) значения бы не
потеряли, так как они относятся не только к субстанциям, но и
к конечным (готовым) продуктам. Однако одновременное раз-
мещение на маркировке (будь то индивидуального препарата
или комбинированной лекарственной формы) фирменного
(торгового) и международного непатентованного наименования
(МНН) действующего компонента (или компонентов) позволи-
ло бы распознавать, какие именно действующие вещества со-
держатся в данном препарате.
182
Предпринятая ВОЗ Программа МНН быстро себя оправдала.
Во многих странах стали пользоваться рекомендациями ВОЗ и
присваивать лекарствам международные непатентованные наиме-
нования, размещать их на маркировках препаратов. В некоторых
случаях международными непатентованными названиями стали
пользоваться как основными наименованиями для новых лекар-
ственных средств.
Предложения о рекомендуемых МНН представляются разра-
ботчиками лекарственных средств в ВОЗ в установленном порядке
(на специальных бланках). В некоторых странах они предвари-
тельно рассматриваются национальными номенклатурными ко-
миссиями. В ВОЗе предложения подвергаются экспертизе, после
одобрения проект наименования публикуется в печати и при от-
сутствии возражений оно окончательно рассматривается консуль-
тативным советом по Международной фармакопее и фармацевти-
ческим препаратам и утверждается в качестве МНН.
Основные принципы составления МНН предусматривают,
что они присваиваются только фармакологически активным суб-
станциям. МНН должны иметь легко различимые написание и
произношение, не быть слишком длинными, не содержать анато-
мических, физиологических и терапевтических понятий. Вместе
с тем наименования веществ, относящихся к группам фармако-
логически близких препаратов, должны показывать эту связь. Ре-
комендуется, в частности, пользоваться для этой цели общими
частями слов. Например: в названия веществ группы диазепа-
ма — включать аффикс* ...азепам, антибиотиков группы цефало-
споринов — цеф..., p-адреноблокаторов группы пропранолола —
...олол, кардиологических препаратов группы нифедипина —
...дипин, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов — ...тидин,
вазодилятаторов — ...дил, антикоагулянтов группы дикумарина
(дикумарола) — ...арол, препаратов группы простагландинов —
прост... и т. д.
Всемирной организацией здравоохранения присвоено и опуб-
ликовано большое количество МНН. В настоящее время МНН
присваивается практически каждому новому лекарственному
средству. МНН присвоены большому количеству отечественных
1екарственных средств:
Азафен — Pipofezine hydrochloride
Ацеклидин — Aceclidine
Ганглерон — Ganglefene hydrochloride
Дибазол — Bendazol
* Аффикс — часть слова, выражающая грамматическое или словообразова-
тельное значение.
183
Димеколин — Dimecolinium iodide
Дипрофен — Diprofene hydrochloride
Карбидин — Dicarbine dihydrochloride
Метацин — Metacinium iodide	ч
Пиразидол — Pirlindole hydrochloride	-1
Пирроксан — Proroxan hydrochloride	ч
Проспидин — Prospidium chloride	"i
Тропафен — Tropodifene hydrochloride	J
Тропацин — Diphenyltropine hydrochloride
Фенкарол — Quifenadine hydrochloride
Этмозин — Moracizine hydrochloride и т. д.
Заканчиваются МНН либо латинским окончанием «ит», либо
по англо-американски на «е» и без «е». Как правило, вместо сочета-
ний букв «ос» и «ае» используется буква «е», «ph» и «th» — «f» и «t»:
Amfetamine вместо Amphetamine
Nifedipine вместо Niphedipine
Tiotixene вместо Thiotixene
Estradiol вместо Oestradiol и т. п.
Вместе с тем в некоторых МНН сочетания букв «ph» и «th» со-
хранились (Diphenhydramine, Ethambutol, Ethynilestradiol,
Fluphenazine, Liothyronine, Methylprednisolone, Phenindione,
Thioridazine, Trimethadione и др.).
В названиях оригинальных отечественных препаратов, как пра-
вило, сохраняется латинское правописание с окончанием на «ит».
Международные непатентованные названия приняты в меди-
цинской литературе.
Система МНН существенно облегчила пользование совре-
менными лекарственными средствами. Врачи и фармацевты по-
лучили возможность свободнее ориентироваться в «потоке» тор-
говых названий, определять соответствие препарата именно
тому, который необходим данному больному, допускать замену
одинаково действующих препаратов в случае различия в их тор-
говых названиях. Фармакопейная (контрольно-аналитическая)
служба получила возможность предъявлять четкие требования к
совпадению качественных показателей одинаковых по МНН ве-
ществ в случае различий в их торговых названиях. Следствием
всего этого явилось также усиление контроля за выполнением
разработчиками и производителями лекарственных средств тре-
бований GLP — Good Laboratory Practice и GMP — Good Manu-
facturing Practice.
Внедрение МНН не приостановило, однако, «потока» новых
торговых названий. Количество предприятий, производящих
лекарственные средства, все увеличивается, и фирмы-произвог
184
дители стараются давать препаратам «звучные» названия, ин-
формация о лекарствах и реклама «пестрят» все новыми наиме-
нованиями.
Помочь разобраться в «джунглях» названий и многообразии со-
временного «арсенала» лекарственных средств в значительной
мере должна рациональная классификация.
В удовлетворяющей современным требованиям классифика-
ции лекарства должны в первую очередь рационально распреде-
ляться по классам, затем по входящим в эти классы группам (и
подгруппам), а каждое лекарственное средство с его основным на-
званием и синонимами должно в этих группах (или подгруппах)
иметь наиболее точную «локализацию».
Единой общепринятой классификации лекарственных
средств в настоящее время нет. В учебных руководствах и посо-
биях по фармакологии лекарственные средства группируются
по-разному, в зависимости от назначения таких руководств, то-
чек зрения и опыта их авторов. Химики обычно предпочитают
распределять препараты по их химической структуре и способам
получения. Специальные классификации предназначены для
коммерческих целей и обеспечения лекарствами населения.
В ряде случаев предусматривается выделение особых групп «осо-
бенно важных» и «жизненно необходимых» лекарственных
средств.
В конце 1960-х годов Всемирная организация здравоохране-
ния предложила вариант «Анатомо-терапевтическо-химической
классификации лекарственных субстанций» (АТХ — лат. АТС).
В завершенном (дополненном) виде она была опубликована в
1996 году*.
По этой классификации субстанции лекарственных средств де-
лятся на группы в зависимости от органа или системы, на которые
они действуют, а также их терапевтических и химических характе-
ристик.
Лекарства разделены на 14 групп (обозначаемых буквами ла-
тинского алфавита):
А.	Средства, влияющие на пищеварительный тракт
В.	Кровь и кроветворные органы
С.	Сердечно-сосудистая система
D.	Дерматологические средства
G.	Мочеполовая система
Н.	Гормональная система
1.	Антиинфекционные средства
* Guidelines for АТС Classification and DDD Assignement. 1st Ed., 1996 WHO
Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.
185
L. Противоопухолевые средства и иммуномодуляторы
М. Мышечно-скелетная система	*
N. Нервная система	!
Р. Противопаразитарные средства, инсектициды, реппе-|
ленты	!
R. Респираторная система	я
S. Сенсорные органы	I
V. Прочие.	I
Каждая группа включает терапевтические и фармакологичес-1
кие, а в некоторых случаях химические подгруппы. Подгруппь!
имеют свои буквенные и дополнительные цифровые обозначения!
Каждая лекарственная субстанция и лекарственные формы имею!
свой буквенный и цифровой индекс.	I
Классификация АТХ весьма обширна и четко «индексирует!
каждое лекарственное средство. Это большой «банк данных!
о современных лекарственных средствах и их распределении пя
указанным группам. Являясь весьма ценным классификацион!
ным документом, эта классификация вместе с тем довольней
сложна для использования практическими врачами. По замыс-
лу ВОЗ она рассчитана в первую очередь на оказание помощи
государственным органам здравоохранения в планировании
обеспечения лекарственными средствами населения и наиболее
экономного их использования. В последнем издании классифи-
кация АТХ объединена с «Указаниями по определенным днев-
ным дозам» (средним дозам для взрослых). Такое объединение
(АТХ — ОДД) предусматривает ее использование для анализа
расходов при применении «альтернативных аналогичных пре-
паратов».
Практическому врачу необходима классификация, распределя-
ющая лекарственные средства по основным фармакологическим
группам. Она должна помочь ему выяснить, к какой группе отно-
сится назначаемое им лекарство, является ли вновь предлагаемый
препарат принципиально новым или аналогом уже существующих
лекарственных средств, — словом, помочь разобраться в современ]
ном лекарственном «массиве».	I
Обычно врачи пользуются классификациями (рубрификация!
ми), приводимыми в различных руководствах и пособиях по фар!
макологии и фармакотерапии. Широкое признание получил!
классификация, разработанная автором этой книги и публикуема!
в его «пособии» для врачей «Лекарственные средства». Первона!
чально созданная в 50-х годах, она периодически обновлялась, со!
вершенствовалась и дополнялась с учетом новых достижений ле!
карственного дела и в наиболее современном виде представлена 1
новом 13-м издании 1997 года.	I
186
По этой классификации лекарственные средства распределены
по 13 основным классам:
1.	Лекарственные средства, действующие преимущественно* на
центральную нервную систему.
2.	Средства, действующие преимущественно* на периферичес-
кие нейромедиаторные процессы.
3.	Средства, действующие преимущественно* в области чув-
ствительных (афферентных) нервных окончаний.
4.	Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему.
5.	Средства, усиливающие выделительную функцию почек.
6.	Гепатотропные средства.
7.	Средства, влияющие на мускулатуру матки.
8.	Средства, регулирующие метаболические процессы.
9.	Антигипоксанты и антиоксиданты.
10.	Препараты, корригирующие процессы иммунитета.
11.	Препараты разных фармакологических групп.
12.	Противомикробные, противовирусные и противопарази-
тарные средства.
13.	Препараты, применяемые для лечения онкологических за-
болеваний.
Эти классы лекарственных средств разделены на группы (а по-
следние, в свою очередь, в ряде случаев — на подгруппы) исходя из
следующих основных признаков:
1.	Основных фармакологических свойств.
Примеры:
Средства, действующие на периферические холинергические про-
цессы:
Холиномиметические вещества
Ингибиторы холинэстеразы
Реактиваторы холинэстеразы
Антихолинергические (холинолитические) средства и т. д.
Средства, действующие преимущественно* на периферические
адренергические процессы:
Средства, стимулирующие а-адренорецепторы
Средства, стимулирующие p-адренорецепторы
а-Адреноблокаторы
Р-Адреноблокаторы
Симпатолитические вещества
* Предполагается, что большинство лекарственных средств строгого изби-
рательного действия не оказывает. Средства, действующие на центральную не-
рвную систему могут одновременно влиять на вегетативную нервную, сердеч-
но-сосудистую и другие системы. То же относится к другим лекарственным
средствам.
187
Средства, влияющие на гистаминергические процессы:
Стимуляторы и блокаторы ^-рецепторов
Стимуляторы и блокаторы Нз-рецепторов
Дофаминергические препараты	I
Серотонинергические и антисеротониновые препараты	I
Антагонисты ионов кальция	I
Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента
«Активаторы» калиевых каналов и т. п.
Специфические фармакологические особенности подчерки-
ваются при характеристике всех других групп лекарственных средств.
2.	Основных областей медицинского применения (в случаях^
когда лекарственные средства специально используются для эти!
целей).	В
Примеры:	I
Средства для наркоза	
Средства для лечения паркинсонизма	I
Противотуберкулезные препараты	I
Противоглистные (антигельминтные) средства и т. п. Ц
3.	Химического «родства».
Примеры:
Барбитураты
Бензодиазепины
Производные 1,4-дигидропиридина (группы нифедипина)
Производные нитрофурана
Фторхинолоны и др.
Это же относится к пенициллинам, цефалоспоринам и другим
группам антибиотиков.	J
Большой раздел (класс) составляет группа средств, применяв
мых для лечения онкологических заболеваний.	В
В каждой группе и подгруппе первыми, как правило, пред стам
лены лекарственные средства, являющиеся основными для этих
групп («родоначальники» групп), которые характеризуют основ-
ные черты данной группы. Описание следующих препаратов до-
полняет и развивает представление о группе в целом. Включение,
помимо основных наименований (в том числе международных не-
патентованных), значительного количества синонимов облегчает
ориентирование в «потоке» названий.
Судя по многолетнему опыту, этой классификацией широко
пользуются врачи, фармацевты и другие специалисты службы
здравоохранения.
Подробную классификацию по показаниям к применению
(нозологический указатель) и по фармакотерапевтическим груп-
пам содержит последнее (5-е, 1997—1998) издание «Регистра ля
карственных средств России» (РЛС).	I
188
Любые классификации лекарственных средств не могут быть
постоянными. С прогрессом фармакологии, созданием новых ле-
карственных средств они подвергаются пересмотру и совершен-
ствованию. Следя за классификациями разных лет, можно полу-
чить представление о «динамике» развития фармакологии, о появ-
лении новых и «исчезновении» устаревших лекарственных
средств. Анализируя классификации, оценивая «диапазон» суще-
ствующих лекарств, рассматривая «насыщенность» или «ненасы-
щенность» конкретными лекарственными препаратами различных
(особенно новых) фармакологических групп, фармакологи и хи-
мики — «искатели лекарств» могут в определенной мере судить о
целесообразности создания дополнительных препаратов уже суще-
ствующих групп и принципиально новых лекарственных средств.
4
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ.
ГРУППЫ («БЛОКИ»)	d|
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Я
Классифицировать лекарственные средства можно не толькя
исходя в основном из их фармакологических свойств, но также
разделяя их на фармакотерапевтические группы («блоки»), в зави-1
симости от областей их медицинского применения. Такого прин-|
ципа придерживаются в основном авторы руководств по клини!
ческой фармакологии и фармакотерапии. В соответствии с ним
одни и те же лекарственные средства могут входить в разные груп-1
пы («блоки»), и в одну фармакотерапевтическую группу могут вхо-1
дить лекарственные средства различных фармакологические
групп. Связано это, во-первых, с тем, что одно и то же лекарстве
может применяться для лечения различных заболеваний; во-вто!
рых, с тем, что лечение одного и того же заболевания может осуще-1
ствляться применением лекарств с различными механизмами дей!
ствия. Так, холинолитические препараты применяют при язвен!
ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной
астме и иных бронхоспастических состояниях и спазмах други!
гладкомышечных органов, а также для лечения паркинсонизма!
P-адреноблокаторы применяют при ишемической болезни сердца!
аритмиях, гипертонической болезни, глаукоме; р-адреностимуля!
торы — при бронхиальной астме и в акушерской практике — в ка!
честве «токолитиков»; глюкокортикостероиды применяют при
ревматоидных заболеваниях, бронхиальной астме, кожных, уш!
ных, глазных и других аллергических и воспалительных заболева-
ниях; лидокаин применяют для местной анестезии и как анти-
аритмическое средство и т. д. С другой стороны, для лечения ги-
пертонической болезни применяют Р-адреноблокаторы!
антагонисты ионов кальция, блокаторы ангиотензин-кон!
вертирующего фермента, блокаторы периферических постсинап!
тических сц-адренорецепторов, диуретики и препараты други!
фармакологических групп. Для лечения язвенной болезни желудка
применяют блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, холинолити-
ки, антациды и другие средства. Для лечения бронхиальной астмь!
применяют препараты группы теофиллина, 0-адреностимуляторы!
глюкокортикостероиды, антагонисты лейкотриенов, холинолити!
ки, муколитические и другие средства. При паркинсонизме при!
меняют холинолитические и дофаминергические средства и т. д. I
190
Чем больше появляется новых эффективных лекарственных
средств, тем богаче становятся фармакотерапевтические «блоки».
Примерами особенно крупных современных фармако-
терапевтических групп могут служить:
А. Группа средств
для лечения гипертонической
болезни
В вышедшей в свет в 1954 году известной монографии выдаю-
щегося отечественного терапевта академика АМН СССР А. Л.
Мясникова* «Гипертоническая болезнь» в качестве антигипертен-
зивных средств числились папаверин, дибазол, платифиллин и
начинавшие входить в медицинскую практику ганглиоблокаторы.
Более эффективных специфических антигипертензивных средств
не существовало. При тяжелых гипертензиях прибегали к симпа-
тэктомии. При необходимости производили кровопускания, при-
меняли пиявки.
За прошедшие четыре с небольшим десятилетия возможности
антигипертензивной лекарственной терапии разительно измени-
лись. Созданы средства, позволяющие воздействовать почти на
все уровни регуляции артериального давления. Не все средства
одинаково выдержали «испытание временем». Некоторые уступи-
ли место более эффективным и лучше переносимым. Но в целом
создался большой набор лекарственных средств, позволяющих ус-
пешно лечить (притом патогенетически) различные формы гипер-
тонической болезни.
В совокупности фармакотерапевтический «блок» гипотензив-
ных средств включает препараты следующих фармакологических
групп:
1.	Стимуляторы центральных а2~адренорецепторов сосудодви-
гательных областей головного мозга клонидин (клофелин), гуан-
фацин, а-метилдофа (метилдопа) и др. Клофелин, имевший ранее
широкое пероральное применение для лечения разных форм арте-
риальной гипертонии, в последнее время редко применяется из-за
побочных явлений. Им пользуются преимущественно в виде инъ-
екции для купирования гипертонических кризов. Гуанфацин и ме-
тилдопа (допегит) сохранили свое значение.
2.	Относительно широко применявшиеся ранее ганглиоблока-
торы (бензогексоний, пентамин, димеколин, кватерон и др.)
в последнее время в качестве антигипертензивных средств практи-
чески не применяются в связи с быстрым развитием привыкания
к ним и побочными явлениями (рефлекторной тахикардией, ато-
* Мясников А. Л. Гипертоническая болезнь. М., Медгиз. 1954.
191
нией гладкой мускулатуры кишечника, мочевого пузыря и др.).
«Короткодействующие» ганглиоблокаторы (арфонад, гигроний,
имехин) при необходимости применяют для «управляемой гипото-
нии» в анестезиологии.
3.	Неизбирательные а-адреноблокаторы (фентоламин, тропа-
фен и др.) применяют преимущественно при острых гипертензив-
ных состояниях. Избирательные блокаторы постсинаптических
ai-адренорецепторов (празозин, доксазозин и др.) относительно
широко применяют для купирования острых гипертензий, а также
при гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточ-
ности.
4.	[З-Адреноблокаторы (неизбирательные и «кардиоселектив-
ные»): пропранолол (анаприлин), окспренолол, пиндолол, атено-
лол, метопролол и др.) широко применяют при разных видах ги-
пертонии, ишемической болезни сердца, аритмиях. «Гибридные»
(a+р) адреноблокаторы — лабеталол, проксодолол — применяют
при разных видах гипертензий. В связи с а-адреноблокирующим
действием и (или) сосудорасширяющими свойствами они оказы-
вают более быстрое.антигипертензивное действие, чем «обычные»
р-адреноблокаторы.
5.	Симпатолитики октадин (гуанетидин, изобарин), бретилий
(орнид) широкого применения в качестве антигипертензивных
средств в настоящее время не имеют (в связи с непостоянством ги-
потензивного действия и побочными эффектами). Бретилий при-
меняют как антиаритмическое средство III класса. Резерпин, ши-
роко применявшийся в качестве антигипертензивного средства
в 50—70-х годах, сохранился в основном как компонент комбини-
рованных антигипертензивных препаратов: адельфана (резер-
пин + гидрохлортиазид); бринердина (резерпин + дигидроэргок-
ристин + клопамид); трирезида (резерпин + дигидралазин + гид-
рохлортиазид) и др.
6.	Антагонисты ионов кальция верапамил и его фенилалкилами-
нные аналоги, нифедипин и другие производные 1,4-дигидропи-
ридина (амлодипин — норвакс, никардипин, нитрендипин
и др.) и бензотиазепина (дилтиазем и др.) применяют в качестве
антигипертензивных, антиангинальных и антиаритмических
средств. В качестве антигипертензивных средств наиболее широко
используются нифедипин (коринфар) и его аналоги.
7.	Агонисты («открыватели») калиевых каналов клеточных мемб-
ран миноксидил, пинацидил и другие пока еще мало изучены. От-
носительно широкое применение при артериальной гипертонии
имеет миноксидил.
8.	Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента каптоп-
рил (капотен), эналаприл, лизиноприл, рамиприл и другие нашли
192
широкое применение в качестве высокоэффективных антигипер-
тензивных средств, а также для лечения застойной сердечной не-
достаточности.
9.	Новой группой антигипертензивных средств становятся бло-
каторы ангиотензиновых (АТ/)-рецепторов. Созданный недавно
препарат этой группы лозартан (козаар) уже успел занять опреде-
ленное место в терапии гипертонической болезни (см. с. 147).
10.	Применяются при гипертонической болезни (и сердечной
недостаточности) периферические вазодилятаторы апрессин, нит-
ропруссид натрия и другие, оказывающие расслабляющее дей-
ствие на мускулатуру кровеносных сосудов. По данным последне-
го времени нитропруссид натрия является «донатором» оксида
(окиси) азота (NO). Это соединение продуцируется эндотелием
кровеносных сосудов (см. с. 169).
Апрессин оказывает непосредственное действие на миофиб-
риллы и, как считают в последнее время, задерживает также инак-
тивацию эндотелиального расслабляющего фактора (NO). К пери-
ферическим вазодилятаторам примыкают «давние» папаверин и
дибазол, применяющиеся при легких формах артериальной гипер-
тонии (таблетки «папазол»).
По современным данным, механизм действия папаверина
связан с ингибированием фермента фосфодиэстеразы и последую-
щим внутриклеточным накоплением циклического 3,5-аденозин-
монофосфата (АМФ). Это в определенной мере сходно с механиз-
мом действия теофиллина и других метилксантинов, также оказы-
вающих расслабляющее действие на гладкую мускулатуру.
11.	Видное место в терапии гипертонической болезни занима-
ют диуретики. Антигипертензивное действие современных салуре-
тиков (гидрохлортиазида, оксодолина и др.), и особенно «петле-
вых» диуретиков (фуросемида, буфенокса, этакриновой кислоты),
обусловлено не только увеличением выведения воды и ионов на-
трия и хлора из организма и уменьшением объема циркулирующей
в кровеносных сосудах плазмы, но также и непосредственным
спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру сосудов,
связанным с извлечением из клеток сосудистых стенок ионов на-
трия.
Салуретики широко применяют при разных формах гиперто-
нии и при сердечной недостаточности. Назначают их отдельно и
часто в сочетании с другими антигипертензивными средствами —
3-адреноблокаторами, периферическими вазодилятаторами и др.
Выпускается целый ряд готовых комбинированных препара-
’ОВ, содержащих диуретики в сочетании с резерпином, дигидриро-
ванными алкалоидами спорыньи (дигидроэрготоксином), В-адре-
ноблокаторами, а в последнее время — с каптоприлом.
7-89	193
Для уменьшения гипокалиемического действия салуретиков их
применяют иногда в виде таблеток, содержащих дополнительно
соли калия, или в сочетании с «калийсберегающими» диуретика-
ми (триамтереном, амилоридом, спиронолактоном) (см. с. 222).
12.	Определенную роль в профилактике и лечении артериаль-
ной гипертонии могут играть «общеуспокаивающие» (седативные,
транквилизирующие) средства, используемые для предупрежде-
ния и купирования стрессовых реакций.
Широкий «набор» существующих в настоящее время антиги-
пертензивных лекарственных средств позволяет, таким образом,
воздействовать на самые разные нейрогенные и гуморальные зве-
нья регуляции артериального давления и добиваться индивидуа-
лизированной эффективной терапии и профилактики различных
видов артериальной гипертонии.
Поиск новых антигипертензивных средств все же не прекраща-
ется. Совершенствуются уже существующие группы препаратов,
ведется поиск средств новых фармакологических групп (ингиби-
торов биосинтеза ренина, новых «донаторов» NO и др.).
Б. Группа средств для лечения
ишемической болезни сердца (ИБС)
С конца прошлого столетия для купирования приступов «груд-
ной жабы» стали применять амилнитрит, натрия нитрит, нитро-
глицерин. Амилнитрит применяли в виде вдыхания паров, натрия
нитрит — внутрь в виде капель, нитроглицерин — в виде спирто-
вого раствора на кусочке сахара или хлеба. Нитроглицерин до сих
пор остается основным средством купирования приступов стено-
кардии. Позже при слабо выраженных болях в области сердца при-
меняли папаверин, ментол, общие болеутоляющие средства.
С 40—50-х годов стали создавать новые нитраты и искать «коро-
нарорасширяющие» средства новых химических групп. Были син-
тезированы диангидро-D-сорбита динитрат, получивший название
«нитросорбид», пентаэритрита тетранитрат (эринит) и другие эф-
фективные антиангинальные нитраты. Особенно широкое приме-
нение из них получил нитросорбид.
Из коронарорасширяющих препаратов относительно широкую
известность одно время получили карбокромен (интенкордин),
лидофлазин, дипиридамол (курантил) и некоторые другие. Углуб-
ленное изучение этих препаратов показало, что существенного
расширения коронарных сосудов и улучшения коронарного кро-
вообращения они не вызывают. Кроме того, выяснилось, что
основным в механизме действия антиангинальных препаратов
должно быть не столько расширение коронарных сосудов, сколько
ограничение энергетических затрат сердца и уменьшение потреб-
194
ности миокарда в кислороде. Стало также очевидным, что для пре-
дупреждения и лечения инфаркта миокарда необходимы средства,
оказывающие гиполипидемическое действие; средства, уменьша-
ющие склонность к тромбообразованию и способствующие расса-
сыванию образовавшихся тромбов; средства, улучшающие общие
метаболические процессы в миокарде.
К настоящему времени создан большой набор средств, широко
применяемых для лечения ишемической болезни сердца.
1.	Основными средствами купирования приступов стенокар-
дии остаются нитраты, в первую очередь — нитроглицерин. Для
купирования стенокардии нитроглицерин выпускается в виде таб-
леток для подъязычного (сублингвального) применения и в жела-
тиновых капсулах (раствор в масле), разжевываемых и удерживае-
мых до рассасывания в полости рта. Созданы также пролонгиро-
ванные лекарственные формы нитроглицерина, применяемые для
профилактики стенокардии. Пролонгированные лекарственные
формы, содержащие нитроглицерин (в основном на полимерном
«носителе»), выпускаются в виде таблеток (нитрогранулонг, нит-
рокор, сустак, нитронг и др.), капсул (нитромак ретард и др.), по-
лимерных пластинок (тринитрилонг), прикрепляемых к десне, ма-
зей (нитрол, нитробид, миовин и др.), наносимых на кожу, при-
крепляемых к коже пластырей и специальных «трансдермальных»
форм (нитродерм, нитродур и др.).
Широкое применение имеет нитросорбид (синонимы: изоди-
нит, изокет, кардиогард и др.), выпускаемый в виде таблеток для
приема внутрь (иногда для рассасывания в полости рта). Произво-
дятся также таблетки изодинита для жевания и сублингвального
применения. Выпускаются таблетки нитросорбида пролонгиро-
ванного действия (изокет ретард, изосорб ретард и др.), прикреп-
ляемые к десне полимерные пленки, содержащие нитросорбид —
динитросорбилонг. Накожной «трансдермальной системой», со-
держащей нитросорбид, является отечественный препарат сорбо-
перкутен.
В последнее время широкое применение получил изосорбид
мононитрат (синонимы: изомонат, монизид, мобинид и др.), яв-
ляющийся метаболитом нитросорбида. По действию препарат
близок к нитросорбиду, но в ряде случаев оказывает более силь-
ный и длительный антиангинальный эффект. Применяют изосор-
бид мононитрат при тяжелых приступах стенокардии внутривен-
но, для длительного лечения ИБС — внутрь в виде таблеток.
2.	Широкое применение в лечении ИБС получили р-адренобло-
каторы. Высокая антиангинальная активность препаратов этой
группы обусловлена снижением чувствительности миокарда к
симпатическим (адренергическим) импульсам, уменьшением ино-
7*
195
и хронотропной функции миокарда, снижением его энергетичес-
ких затрат и потребности в кислороде, частично — перераспреде-
лением коронарного кровотока в пользу очагов ишемии.
Особенности действия отдельных препаратов — «неизбира-
тельность» действия пропранолола, окспренолола, пиндолола
и др., «кардиоселективность» атенолола, метопролола и др., дли-
тельное действие надолола, атенолола и др., — а также индивиду-
альные различия в переносимости дают возможность выбрать сре-
ди большой группы р-адреноблокаторов препарат, наиболее опти-
мальный для конкретного больного.
3.	Периферические вазодилятаторы. Расширение периферичес-
ких (в первую очередь емкостных — венозных) сосудов и связан-
ное с этим уменьшение нагрузки на миокард являются одним из
основных механизмов антиангинального действия нитратов. Нит-
роглицерин, нитросорбид и их аналоги причисляют в связи с этим
к периферическим вазодилятаторам.
К этой же группе относится молсидомин (корватон), действие
которого по современным данным рассматривают как результат
высвобождения из его молекулы группы NO (окиси азота), оказы-
вающей релаксирующее влияние на клетки гладкой мускулатуры
кровеносных сосудов.
4.	Антагонисты ионов кальция. Из препаратов этой группы
особенно широкое применение при ИБС имеет верапамил. Анти-
ангинальное действие препарата обусловлено уменьшением сокра-
тительной активности миокарда, потребления миокардом кисло-
рода, умеренной антиадренергической активностью, некоторым
непосредственным коронарорасширяюшим действием. Применя-
ют также антагонист кальция дилтиазем. Препараты группы 1,4-
дигидропиридина — нифедипин (коринфар) и его аналоги, оказы-
вающие выраженное гипотензивное действие и вызывающие реф-
лекторную тахикардию, могут оказывать при ИБС отрицательное
действие на миокард, вплоть до развития инфаркта. Применение
нифедипина поэтому при острой коронарной недостаточности
противопоказано и требует осторожности при ИБС.
5.	В комплексной фармакотерапии ИБС дополнительно исполь-
зуется ряд коронарорасширяющих препаратов разных химических
групп и различного механизма действия, в том числе нонахлазин, ок-
сифедрин, карбокромен, никорандил, бепридил и другие, улучшаю-
щие в той или иной степени коронарное кровообращение. Использу-
ются также препараты, улучшающие метаболизм миокарда — ино-
зин (рибоксин), фосфаден. Ранее относительно широко применяли
аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ), рассчитывая на ее положи-
тельное влияние на энергетические процессы, однако высокая эф-
фективность препарата не установлена.
196
В последнее время для улучшения метаболических процессов
миокарда при ИБС предпринимаются попытки использования ан-
тиоксидантов (ингибиторов перекисного окисления липидов) и ан-
тигипоксантов (в частности, эмоксипина, мексидола, убихинона).
6.	Видное место среди средств лечения и профилактики инфар-
кта миокарда занимают препараты, предупреждающие образова-
ние тромбов и способствующие их рассасыванию:
а)	антиагреганты: ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин),
тиклопидин, дипиридамол и др. Наиболее широкое применение
имеет АСК. В последние годы ведется поиск новых групп антиаг-
регантов (ингибиторов рецепторов тромбоцитов) (см. с. 152—153).
б)	антикоагулянты: гепарин и гепариноиды, пероральные анти-
коагулянты — кумариновые (синкумар, неодикумарин, фепрома-
рон) и индандионовые (фенилин);
в)	фибринолитические препараты: стрептокиназа, стрептоде-
каза, урокиназа и др.
7. Гиполипидемические средства. Общее признание роли повы-
шенного содержания холестерина в плазме крови в этиопатогенезе
атеросклероза, ишемической болезни сердца и других заболеваний
сердечно-сосудистой системы привело к созданию и широкому
применению в кардиологии большой «гаммы» гиполипидемичес-
ких препаратов.
Основными современными группами гиполипидемических
средств являются:
а)	анионообменные смолы («секвестранты желчных кислот»):
холестирамин, колестипол и др.;
б)	производные фиброевой кислоты (фибраты): безафибрат,
фенофибрат, гемфиброзил и др.;
в)	«статины»: ловастатин, симвастатин, флувастатин и др.
В качестве гиполипидемических средств применяются также
никотиновая кислота и препарат пробукол.
Из всех гиполипидемических средств в последнее время на ос-
новании комплексных «многоцентровых» клинических исследова-
ний наиболее эффективными считают препараты группы «стати-
нов» (см. с. 166—167).
В. Группа средств для лечения
бронхиальной астмы
С давних пор для купирования приступов бронхиальной астмы
пользовались растениями (белладонной, дурманом и др.), содер-
жащими (как оказалось впоследствии) алкалоиды группы атропи-
на. С появлением адреналина обнаружилось его бронхорасширяю-
Щее действие, и его стали применять (парентерально) для купиро-
вания острых приступов бронхиальной астмы. В 30—40-х годах
197
применяли «противоастматическии сбор», содержавший смесь из
мельченных листьев красавки, белены и дурмана (вдыхали дым за
жженного порошка). Смесь из высушенных листьев белены и дур
мана с добавлением натрия нитрита «астматол» использовали дл!
курения в виде сигарет. В те же годы стал находить применение
качестве бронхорасширяющего средства алкалоид эфедрин. Отнс
сительно давно применяют также алкалоиды пуринового ряда -
теофиллин, теобромин. Для облегчения симптомов заболевани
используют отхаркивающие и противокашлевые средства (ипека-
куану, термопсис, кодеин и др.).
До недавнего времени в качестве профилактического и ле-
чебного средства при бронхиальной астме применяли таблетки
«теофедрин», содержавшие теофиллин, теобромин, кофеин,
эфедрин, амидопирин, фенацетин и фенобарбитал (в последнее
время фенацетин был из состава таблеток исключен, а амидопи-
рин заменен на парацетамол). В 50-х годах был выпущен в виде
аэрозольной лекарственной формы (но без «дозирующего» кла-
пана) препарат эфатин, содержащий растворы эфедрина, атропи-
на и новокаина.
С появлением противогистаминных препаратов делали попыт-
ки применить их для лечения бронхиальной астмы, однако выра-
женной эффективности они не проявили. Тем не менее примене-
ние стали находить экстемпоральные прописи, содержащие ди-
медрол и другие противогистаминные препараты в сочетании с
эфедрином и теофиллином.
Невысокая противоастматическая активность противогиста-
минных препаратов находит объяснение в сложном составе «меди-
аторов воспаления и аллергии», включающих, кроме гистамина
брадикинин и другие «кинины», серотонин, эйкозаноиды (лейкот-
риены) и иные эндогенные соединения. Значительно ббльшую
противоастматическую активность проявили соединения, тормо-
зящие высвобождение из «тучных» клеток и клеток воспаленных
тканей не только гистамина, но и других «медиаторов воспале-
ния». Основным представителем этой группы лекарственных
средств стал кромолин-натрий.
Заметной вехой в терапии бронхиальной астмы стало открытие
и синтетическое производство глюкокортикостероидов. Кортизон,
затем преднизон, преднизолон и другие кортикостероиды быстро
нашли широкое применение в качестве противоастматических ле-
карственных средств.
Еще одно крупное событие в этой области — синтез и изуче-
ние свойств изопропилнорадреналина (изадрина) — первого
(после адреналина) стимулятора p-адренорецепторов. Специфи-
ческое бронхорасширяющее действие изадрина, открытие его
198
связи со стимулирующим влиянием на р2-адренорецепторы
бронхов стали научной основой целенаправленного синтеза
большой группы современных бронхорасширяющих препара-
тов — стимуляторов р2-адренорецепторов бронхиальной муску-
латуры.
В настоящее время основной набор бронхолитических (проти-
воастматических) препаратов включает:
1.	Глюкокортикостероиды. Препараты группы кортизона и их
синтетические производные (преднизолон, триамцинолон, декса-
метазон, беклометазон и др.) применяют внутрь, а также ингаля-
ционно с помощью специальных аэрозольных упаковок (баллонов
с «дозирующим» клапаном). В аэрозольной форме выпускаются
беклометазона дипропионат (препараты бекотид, бекломет, бек-
лат) и флунизолида ацетат (фторсодержащий глюкокортикостеро-
идный препарат) под названием «ингакорт».
Высокая антиастматическая активность глюкокортикостерои-
дов «омрачается», к сожалению, возможными побочными явлени-
ями (симптомокомплекс Иценко — Кушинга, задержка натрия и
хлора в организме, обострение язвенной болезни желудка и две-
надцатиперстной кишки, остеопороз, подавление иммунитета
и др.). Вероятность побочных явлений особенно высока в связи с
необходимостью длительного применения этих препаратов.
2.	Р-Адреностимуляторы. Изадрин (в виде таблеток и ингаля-
ций) в настоящее время применяют редко. Широкое применение
имеют более избирательно действующие на р2-адренорецепторы
бронхов фенотерол (беротек), сальбутамол, тербуталин (брикалин)
и др. Выпускаются эти препараты в аэрозольных упаковках (с «до-
зирующими» клапанами) для ингаляций.
3.	Антихолинергические (холинолитические) препараты. Атро-
пин имеет ограниченное применение. Относительно широкое
применение получили его полусинтетические производные, дей-
ствующие более избирательно на М-холинорецепторы бронхов, —
зарубежный препарат ипратропиум бромид (атровент) и ориги-
нальный отечественный препарат тровентол (трувент). Оба препа-
рата выпускаются в аэрозольных упаковках (с «дозирующими»
клапанами) для ингаляционного применения.
Комбинированный аэрозольный препарат, содержащий атро-
вент в сочетании с р2-адреностимулятором фенотеролом (бероте-
ком), выпускается под названием «беродуал».
4.	Широкое применение в качестве противоастматических пре-
паратов имеют теофиллин и созданные в последнее время его спе-
циальные пролонгированные лекарственные формы, в том числе
отечественные препараты — таблетки «теопэк», «теобиолонг» и др.
Содержащийся в них теофиллин вместе с полимерным «носите-
199
лем» медленно высвобождается, обеспечивая равномерное поступ-
ление препарата в ток крови и длительное действие (до 12 часов
после однократного приема). Зарубежные пролонгированные пре-
параты теофиллина выпускаются под названиями «теодур», «тео-
тард», «ретафил» и др.
5.	Блокаторы высвобождения «медиаторов аллергии и воспале-
ния». Основным препаратом этой группы, применяемым при
бронхиальной астме, является кромолин-натрий (интал). Препа-
рат обладает специфической способностью тормозить дегрануля-
цию «тучных» клеток слизистых оболочек дыхательных путей, за-1
держивать высвобождение из них «медиаторов воспаления^
(в том числе «медленно реагирующей субстанции анафилаксии»)2
способствующих развитию бронхоспазма; препарат снижает также
чувствительность к этим медиаторам специфических для них ре-1
цепторов, в некоторой степени оказывает холинолитическое дей^
ствие.
Применяют препарат для длительной терапии бронхиальной
астмы и предупреждения приступов.
Действие кромолин-натрия проявляется при ингаляционной
применении; при приеме внутрь он неэффективен. Для ингаляций
его применяют в виде мелкоизмельченного порошка, заключенно-
го в капсулы. Капсулы помещают в специальный турбоингалятор,
из которого после прокалывания капсулы происходит распыление
и вдыхание порошка.
Существует комбинированная лекарственная форма, содержа-
щая кромолин-натрий в сочетании с р2-адреностимулятором фе-
нотеролом (беротеком). Под названием «дитэк» препарат выпуска-
ется в аэрозольных баллонах.
По структуре и действию близок к кромолин-натрию препарат
недокромил-натрий, также выпускаемый в аэрозольных упаковках.
6.	Широкое применение в комплексной терапии бронхиальной
астмы и других бронхоспастических состояний имеют отхаркива-
ющие, и особенно муколитические, препараты.
Действие муколитических препаратов обусловлено их специ-
фической способностью вызывать деполяризацию мукопротеидов
слизи дыхательных путей, следствием чего является уменьшение
ее вязкости, облегчение отхаркивания и выделения гнойного отде-
ляемого, уменьшение в целом воспалительных явлений в дыха-
тельных путях. Препаратами этой группы являются ацетилцнсте-
ин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол и др.
7.	В последнее время для лечения бронхиальной астмы созданы
препараты, являющиеся антагонистами лейкотриенов — эндоген-
ных веществ, образующихся в организме в процессе биотрансфор-
мации арахидоновой кислоты (см. с. 131) и оказывающих сильное

200
бронхоконструкторное и провоспалительное действие. Практичес-
кое применение нашел препарат аколат (зафирлукаст), являю-
щийся мощным антагонистом наиболее «провоспалительных»
лейкотриенов — компонентов «медленно реагирующей субстан-
ции анафилаксии». Препарат уменьшает у больных бронхиальной
астмой явления воспаления и бронхоспазма, оказывает муколити-
ческое действие.
Г. Группа средств для лечения
язвенной болезни желудка
и двенадцатиперстной кишки
До недавнего времени (60—70-х годов) основными средствами
лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
были антациды и холинолитики.
В качестве антацидных и «вяжущих» средств применяли в основ-
ном натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, магния окись, препа-
раты, содержащие висмута нитрат, алюминия гидроокись и другие, а
в качестве холинолитических средств — препараты белладонны, ат-
ропин (к которому с 50-х годов прибавился платифиллин).
Одно время как специальное противоязвенное средство рас-
сматривался метилметионинсульфония хлорид, названный вита-
мином U (от Ulcer — язва).
Широко рекомендовался препарат винилин (бальзам Шос-
таковского) — полимерное соединение (поливинилбутиловый
эфир). При приеме внутрь (в капсулах) эта густая вязкая жидкость
оказывает обволакивающее и противовоспалительное действие.
Назначали также внутрь новокаин. В 50—60-х годах стали приме-
нять ганглиоблокирующие препараты.
В настоящее время основной набор противоязвенных средств
включает:
1.	Антацидные препараты, оказывающие одновременно гастро-
Питопротекторное действие (защита слизистой оболочки желудка
от раздражающего действия кислоты желудочного сока).
Большое число таких препаратов (маалокс, алмагель, гастал
и др.) содержит в своем составе гидроокись алюминия (альгельд-
рат) в сочетании с другими веществами. Так, маалокс содержит
алюминия гидроокись и магния окись, алмагель — алюминия гид-
роокись, магния окись с добавлением D-сорбита, гастал — алюми-
ния гидроокись с магния окисью и магния карбонатом, алюмаг —
алюминия гидроокись с магния гидрохлоридом.
Соли алюминия содержат также сукральфат (вентер) — алюми-
ниевую соль октасульфата сахарозы, фосфалюгель — алюминия
Фосфат, алюгастрин — натриевую соль карбоната дигидрооксиа-
Люминия.
201
Висмута нитрат в сочетании с другими веществами (антацидами
и др.) содержат таблетки «викалин», «викаир», препарат де-нол и др.
Выпускаемые в виде различных лекарственных форм (таблеток,
суспензий, гелей), эти препараты нашли широкое применение в
медицинской практике.
2.	Специфическими противоязвенными средствами являютсг
блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, тормозящие секрецик
желудочного сока и пепсина.
Широкое применение получили препараты этой группы циме«
тидин, ранитидин, фамотидин.
3.	Блокаторы «протонового насоса». Эффективный противояз-
венный препарат этой группы омепразол ингибирует Н+К+-АТФ-
азу секреторных мембран париетальных клеток и блокирует достуг
водородных ионов в полость желудка и образование соляной кис-
лоты в желудочном соке.
4.	Холинолитики. Продолжают применяться атропин, плати-
филлин и синтетические холинолитические препараты (спазмоли-
тик, арпенал и др.), и особенно избирательные блокаторы перифе-
рических М-холинорецепторов (метацин, хлорозил и др.).
Новым высокоэффективным антихолинергическим противояз-
венным препаратом является пиренцепин (гастроцепин), блоки-
рующий Мгхолинорецепторы на уровне интрамуральных гангли-
ев и выключающий, таким образом, стимулирующее влияние
блуждающего нерва на секрецию желудочного сока. Препарат по-
давляет спонтанную и стимулированную секрецию соляной кис-
лоты и пепсиногена.
5.	Ганглиоблокаторы — димеколин, кватерон, камфоний и дру-
гие имеют ограниченное применение в качестве противоязвенных
средств.
6.	Началось применение в качестве противоязвенных средств
препаратов группы простагландинов. Мизопростол — синтетичес-
кий аналог простагландина Е[ нашел применение в качестве сред-
ства, предупреждающего ульцерогенное действие нестероидных
противовоспалительных препаратов.
Специальный препарат — таблетки, в которых диклофенак-
натрий (ортофен) покрыт слоем мизопростола, выпускается под
названием «артротек».
7.	Получил применение в качестве противоязвенного средства
«регуляторный пептид», отечественный препарат даларгин. Этот
синтетический гексапептид оказывает антисекреторное действие и
ускоряет репаративные процессы в слизистой оболочке желудка и
кишечника.
8.	В последнее время в связи с обнаружением патогенетической
роли инфекционного возбудителя (Helicobacter pylori) в развитии
202
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в комп-
лексную терапию заболевания стали включать антибактериальные
препараты. При обнаружении у больных хеликобактерной инфек-
ции считают целесообразным применять блокаторы гистаминовых
ц2-рецепторов (ранитидин) в сочетании с амоксициллином, тет-
рациклином или метронидазолом с добавлением препаратов вис-
мута. Вместо ранитидина используют также омепразол.
Д. Группа средств для лечения
психических заболеваний
До 50-х годов специфических средств для лечения психических
заболеваний не существовало.
В фундаментальном руководстве академика АМН СССР В. А. Ги-
ляровского «Психиатрия»* в 1953 году для лечения шизофрении ре-
комендовалось применение длительного сна (с помощью барбитура-
тов), введение больших доз инсулина («гипогликемическая кома»),
применение коразола для судорожной терапии, внутримышечное
введение сульфозина (раствора серы в оливковом масле). При де-
прессиях назначали кодеин, настойку опия (с ревенем), вдували под
кожу кислород. При маниакальных состояниях назначали барбиту-
раты, клизмы с хлоралгидратом.
Современный «блок» специфических («психотропных») средств,
специально применяемых для лечения психически больных, вклю-
чает:
1.	Большой «набор» нейролептиков разных химических групп
(производных фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, заме-
щенных бензамидов и др.), обладающих мощной антипсихотичес-
кой активностью, различающихся по особенностям действия (по
эффективности при разных видах психозов, по сопутствующему
седативному или стимулирующему эффекту, по длительности дей-
ствия и др.), дающих возможность индивидуально выбирать наи-
более эффективное средство для больного.
2.	Широкий «набор» антидепрессантов разной структуры, раз-
ного механизма действия (избирательные и неизбирательные ин-
гибиторы МАО, блокаторы «обратного захвата» нейромедиаторов
и др.) с сопутствующим стимулирующим или седативным эффек-
том.
3.	Большую группу бензодиазепиновых транквилизаторов с
разной степенью анксиолитического, седативного (снотворного),
миорелаксантного, противосудорожного действия; транквилиза-
торы других химических групп.
4.	Ноотропные препараты.
* Гиляровский В. А. Психиатрия. М., 1954.
203
5.	Нормотимические препараты (соли лития и др.).
6.	Психостимулирующие препараты.
7.	Активаторы «когнитивных» функций (такрин, амиридин и
др.), проявляющие эффективность при лечении «старческих» де-
менций (болезни Альцгеймера и др.).
Е. Группа средств для лечения
бактериальных инфекций
До открытия антибактериального действия пронтозила средств
для лечения системных бактериальных инфекционных заболева-
ний не существовало.
В настоящее время «блок» специфических антибактериальных
препаратов включает:
1.	Широкий «набор» антибиотиков разной химической приро-
ды и различного спектра действия.
2.	Фторхинолоны.
3.	Сульфаниламидные препараты.
4.	Производные нитрофурана.
5.	Производные хиноксалина.
6.	Соединения других химических групп.
* * *
Приведенные перечни лекарственных средств иллюстрируют
многогранность возможностей современной фармакотерапии в от-
ношении лечения и профилактики лишь некоторых наиболее рас-
пространенных заболеваний. В том или другом объеме «наборы»
(«блоки») лекарственных средств, включающие препараты различ-
ной химической природы, разных фармакологических групп и
разного механизма действия, существуют в настоящее время для
лечения и профилактики и других заболеваний.
5
СОВРЕМЕННЫЕ
ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Научные принципы создания лекарственных средств стали
формироваться в конце XIX — начале XX века. До этого лекарства
находили лишь случайно. Эмпирически были обнаружены ле-
чебные свойства опия и сенны, красавки, валерианы, коры хин-
ного дерева и многих других средств народной медицины. В сере-
дине XIX века эмпирически обнаружено общее обезболивающее
(наркотизирующее) действие хлороформа, этилового эфира и за-
киси азота. Случайно было обнаружено в конце XIX века
жаропонижающее действие ацетанилида (антифебрина), местно-
анестезирующее действие этилового эфира пара-аминобензойной
кислоты (анестезина), болеутоляющее действие фенацетина, про-
тивовоспалительное действие салицилатов, антиангинальное (со-
судорасширяющее) действие нитратов. В начале XX века эмпири-
чески обнаружено снотворное действие барбитуратов. Случайно
открыли слабительное действие фенолфталеина.
Тем не менее уже в конце XIX века исследователи, не уповая на
случайные находки, стали искать пути направленного получения
лекарственных средств с использованием возможностей синтети-
ческой химии и специально создавать соединения, обладающие ле-
чебными свойствами. С этой целью стали шире исследовать («скри-
нинговать») существовавшими тогда фармакологическими метода-
ми вновь синтезируемые химические соединения, а также вносить
изменения («модификации») в структуры молекул соединений, об-
наруживавших фармакологическую (лечебную) активность. Так.
уже после открытия жаропонижающей активности ацетанилида
был синтезирован целый ряд его аналогов, а также производные фе-
нацетина, ряд салицилатов и других соединений.
В 1886 году была предпринята также первая попытка «констру-
ирования» лекарственного средства с заданными лечебными свой-
ствами. Химик Л. Ненцки создал «гибрид» салициловой кислоты и
фенола (отсюда названия «салол», «фенилсалицилат»), который
Должен был, проходя через желудок и распадаясь в щелочной среде
кишечника на исходные компоненты, оказывать дезинфицирую-
щее и противовоспалительное действие при кишечных заболева-
ниях. В принципе идея себя оправдала, и, пока не появились более
эффективные препараты, салол имел относительно широкое при-
менение. Сам принцип Ненцки («салоловый принцип»), по суще-
205
ству, лег в основу создания в дальнейшем так называемых «проле-
карств».
Несмотря на то что со временем основную роль в создании но-
вых лекарственных средств стали играть различные научные прин-
ципы, эмпирический поиск лекарств значения полностью не поте-
рял. И сейчас продолжают обнаруживаться фармакологически ак-
тивные продукты природного происхождения (из растений,
грибов, продуктов моря и др.). Скринингу (фармакологическому
«просеиванию») подвергаются новые синтетические соединения,8
не имеющие аналогов среди уже известных соединений. В этих
случаях успех поиска во многом зависит от объема скрининга: чем
больше использовано методов, тем больше шанс на обнаружение
того или другого вида фармакологической активности.
Одним из вариантов случайного обнаружения лечебной актив-'
ности является так называемое «serendipity», когда при исследова-
нии действия препарата по одним показаниям обнаруживаются^
другие его ценные лечебные свойства. Так было обнаружено анти-;
депрессивное действие ипрониазида (см. с. 114), гипогликемичес-!
кое действие сульфаниламидов (см. с. 71—73) и некоторых других
эффективных лекарственных средств.
Одним из важнейших принципов создания лекарственных
средств является выделение действующих «начал» из продуктов
природного происхождения.
Этот принцип берет начало со времени выделения из опия мор-
фина (1806). С тех пор из растений выделено большое количество
алкалоидов (атропин, кофеин, кокаин, пилокарпин, физостиг-
мин, платифиллин, галантамин, винбластин и многие другие),
гликозиды (дигитоксин, дигоксин, строфантин и др.), сапонины,
терпены, кумарины и иные вещества, нашедшие применение в ка-
честве лекарственных средств. Поиск и изучение действующих
«начал» растений продолжается до сих пор.
Начиная с 1940-х годов важным природным источником полу-
чения лекарственных средств стали грибы. Из грибов видов
Penicillium, Streptomyces, Cephalosporinum и других стали получать
антибиотики, занявшие ведущее место в химиотерапии инфекци-
онных заболеваний.
Одним из важнейших современных принципов создания ле-
карственных средств является выделение, изучение и последующий
синтез физиологически (фармакологически) активных веществ жи-<
вотного происхождения. С научной точки зрения это одно из наи-1
более обоснованных направлений поиска лекарств. В настоящей
время известно, что организм человека (и животных) продуцируем
большое количество химических соединений, являющихся регуля-j
торами физиологических функций и играющих важнейшую роль я
206
поддержании «постоянства внутренней среды» организма (гомеос-
таза). Эти вещества можно, образно говоря, рассматривать как об-
разуемые самим организмом (эндогенные) физиологические ле
чебно-профилактические средства. Естественным поэтому являет-
ся стремление выделять такие вещества, воспроизводить их
синтетическим путем и использовать для восстановления и регу-
ляции функций организма при патологических процессах.
Первые попытки применения органов и тканей животных для
лечебных целей предпринимались еще в глубокой древности.
В VII веке нашей эры в Китае для лечения кретинизма применяли
высушенную щитовидную железу. Сырой печенью давно пользова-
лись для лечения злокачественного малокровия.
Начало систематическому исследованию роли эндогенных фи-
зиологически активных веществ в жизнедеятельности организма и
возможности их использования для регуляции нарушенных функ-
ций положило учение Клода Бернара о внутренней секреции
(1856). Тогда уже стало очевидным, что железы внутренней секре-
ции являются продуцентами физиологически активных веществ,
которые могут быть использованы в лечебных целях. В качестве
лекарственных средств стали появляться «вытяжки» из эндокрин-
ных желез. В 1889 году была предложена для «омоложения» муж-
ского организма (усиления половой потенции) вытяжка из муж-
ских половых желез (жидкость Броун-Секара), затем появились
вытяжки из яичников (оварин), щитовидной железы и других эн-
докринных желез. Высокой активностью эти препараты не облада-
ли, но они явились стимулом для поиска и выделения из желез
внутренней секреции активных индивидуальных веществ (гормо-
нов).
Первым гормоном, выделенным в индивидуальном виде и по-
лученным затем синтетическим путем, был адреналин. Затем по-
следовало выделение целого ряда других гормонов.
Хронология выделения, изучения и синтеза гормонов:
1901г. — Выделение из надпочечников адреналина
1904 г. — Синтез адреналина
1915 г. — Выделение из щитовидной железы тироксина
1922 г. — Выделение из поджелудочной железы инсулина
(аморфного)
1924 г. — Обнаружение эстрогенных веществ
1926 г. — Выделение из паращитовидной железы паратгор-
мона и получение кристаллического инсулина
1927 г. — Обнаружение мужских половых гормонов
1930 г. — Обнаружение гормона желтого тела (прогестерона)
. 1934 г. — Выделение из яичников прогестерона
207
1937 г. — .Обнаружение дезоксикортикостерона (ДОКА) в
надпочечниках
1938 г. — Синтез эстрона и дезоксикортикостерона ацетата g
(ДОКСА)	I
1946 г. — Выделение из коры надпочечников кортизона и I
гидрокортизона	
1948 г. — Выделение из щитовидной железы трийодтирони- 
на и из гипофиза адренокортикотропного гормона Л
(АКТГ). Обнаружение эффективности кортизона I
при ревматизме	Я
1951 г. — Синтез кортизона и гидрокортизона	Л
1953 г.— Синтез преднизона, преднизолона и окситоцина 
1955 г. — Установление структуры инсулина и синтез аль- |
дос терона	1
1963 г. — Синтез АКТГ (кортикотропина)	I
Гормоны получили широкое распространение не только как!
средства заместительной терапии при недостаточной функции со-
ответствующих эндокринных желез. Кортизон и его аналоги заня-
ли видное место в фармакотерапии ревматоидного артрита, аллер-J
гических заболеваний, бронхиальной астмы, шоковых состояний?]
в качестве иммуносупрессивных средств. Эстрогены и андрогеньм
нашли широкое применение для поддержания и регулирования*]
гормонального статуса организма женщин и мужчин, лечения раз-
личных «гормонозависимых» заболеваний, в том числе онкологи-
ческих. Тестостерон и его аналоги применяют также в качестве
анаболических средств и т. д.
Кроме гормонов применение в качестве лекарственных средств
нашел целый ряд других эндогенных физиологически активных
соединений, в том числе ферменты — протеолитические, фибри-
нолитические и другие, а также вещества медиаторной природы —v
ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, у-аминомас-
ляная кислота и др. В 50-х годах были открыты интерфероны;
в 60-х идентифицированы и синтезированы простагландины;]
в 70-х открыты энкефалины, эндорфины и другие нейропептиды. ]
В 80—90-х годах открыт ряд «факторов роста» («колониестимули-
рующие факторы», «нейротрофические факторы» и т. д.). Эти и
другие вновь открытые эндогенные физиологически активные
соединения легли в основу принципиально новых групп лекар-
ственных средств. Интерфероны получили применение в качестве
противовирусных, иммуномодулирующих и противоопухолевых
средств. Простагландины составили новые группы «маточных»,
сердечно-сосудистых и противоязвенных препаратов. Применение
в качестве лекарственных средств стали получать эндорфины.^
Интерлейкины стали применяться для лечения опухолевых забо-
леваний. «Колониестимулирующие факторы» получили примене-
ние в качестве средств предупреждения и лечения нейтропении,
вызываемой противоопухолевыми и иммуносупрессивными пре-
паратами-
В целом использование эндогенных физиологически активных
соединений стало в последние десятилетия одним из основных на-
учно наиболее обоснованных принципов создания ряда лекар-
ственных средств.
С практической точки зрения важно, что для медицинского
применения эти эндогенные соединения могут быть получены не
только из органов и тканей животных, — в настоящее время их
получают в основном синтетическим путем, а ряд сложных со-
единений (интерфероны, инсулин, гормон роста, «колониести-
мулирующие факторы» и др.) получают методами генной инже-
нерии.
Процесс образования, действия, трансформации и выделения
эндогенных соединений проходит в организме ряд этапов (обыч-
но при участии ферментов), физиологические эффекты этих со-
единений осуществляются при их связывании («лигировании»)
со специфическими рецепторами клеточных мембран органов-
мишеней. Оказывается, что механизмы действия многих «экзо-
генных» лекарственных средств в значительной мере связаны с
влиянием на эти звенья действия эндогенных веществ в организ-
ме. Так, большую группу лекарственных средств составляют бло-
каторы специфических рецепторов ацетилхолина, гистамина, се-
ротонина и др. С другой стороны, действие ряда синтетических
веществ, имеющих обычно структурное сходство с эндогенными
соединениями, можно объяснить их стимулирующим влиянием
на рецепторы, с которыми связываются подобные им эндогенные
соединения (холиномиметики, адреностимуляторы и др.). Ряд
экзогенных лекарственных средств действует, ингибируя распад
и инактивирование эндогенных соединений. Так, ингибиторы
холинэстеразы (физостигмин, галантамин, прозерин и др.) ста-
билизируют действие эндогенного ацетилхолина. Каптоприл и
его аналоги ингибируют ангиотензин-превращающий фермент и
предотвращают прессорное действие ангиотензина-И. Ингибито-
ры моноаминоксидазы блокируют ферментативное расщепление
моноаминов (медиаторов) и оказывают антидепрессивное дей-
ствие. Вальпроаты блокируют инактивирование у-аминомасля-
ной кислоты и оказывают противоэпилептическое действие
и т. д. Ряд лекарственных средств влияет на проницаемость кле-
точных мембран для эндогенных соединений. Так, трицикличес-
кие антидепрессанты блокируют нейрональный «захват» нейро-
208
209
медиаторов (моноаминов). Большая группа лекарственны:
средств блокирует прохождение эндогенного кальция (ионов) че
рез клеточные мембраны (блокаторы кальциевых каналов). Не
которые средства «открывают» или «закрывают» калиевые ил]
натриевые каналы. Экзогенные лекарственные средства могу
действовать, влияя на разные звенья превращений эндогенны:
физиологически активных соединений.
Таким образом, еще одним современным принципом поиск
новых лекарственных средств является создание веществ, влияющи
на процессы биосинтеза, метаболизма и рецепторного связывания эн
догенных физиологически активных соединений.
Успехи в создании лекарственных средств несомненно связан
с крупными успехами синтетической химии. Большая часть совр,
менных лекарств — это синтетические химические соединена
Даже природные вещества, как правило, воспроизводятся в наст<
ящее время синтетическим путем и становятся «готовыми» лека]
ствами в виде синтетических веществ.
До начала XX века специального синтеза лекарственны
средств, по существу, не было. Фармакологическую (лечебну!
активность обнаруживали случайно у соединений,
синтезирован
ных для технических целей (красителей и др.).
Крупнейшими группами синтетических лекарственных
средств, созданных в XX веке, стали барбитураты, сульфанил-
амиды, фенотиазины, бензодиазепины, производные индола,
пиперидина, хинуклидина, дигидропиридина, нитрофурана
фторхинолоны и др. Каждая из этих групп включает значительно*
количество соединений, ставших ценными лекарственными сред
ствами.
Наряду с созданием новых групп соединений (молекул) вид
ное место в поиске лекарств занял принцип «модификации» моле
кул соединений, обнаруживших ценные фармакологические (ле
чебные) свойства. Этот принцип был использован еще в конц
XIX века, когда были синтезированы некоторые производны'
ацетанилида, пара-аминофенола и других соединений, однак*
широкое развитие получил только в XX веке.
Крупную серию исследований провели по этому принципу:
1905—1910 годах Барджер и Дейл, синтезировавшие и изучив
шие большую группу производных адреналина. Вводя различ
ные заместители в боковую цепь молекулы адреналина, исклю
чая или заменяя другими радикалами гидроксилы при фениль
ном ядре, они получили ряды «симпатикомиметически
аминов», обладавших большей или меньшей активностью, че1
адреналин, большей продолжительностью действия, а в некото
рых случаях — соединения с противоположным действием, че
210
у аДРеналина (гипотензивным вместо прессорного). Некоторые
из синтезированных тогда соединений (мезатон, этилэфрин,
фетанол) имеют до сих пор применение в качестве эффектив-
ных симпатомиметических (главным образом сосудосуживаю-
щих) средств. Опубликованные указанными авторами в 1910 го-
ду результаты этих исследований в значительной мере способ-
ствовали развитию учения о связи между химическим строением и
фармакологической активностью (Structure Activity Relationships —
SAR)-
Накопленные co временем многочисленные данные о связи
структуры и действия среди различных рядов соединений, о вы-
явленных наиболее «ответственных» за ту или другую фармако-
логическую активность фрагментов молекул («фармакофорных
групп») составили обширный «банк данных», используемый для
направленного синтеза («конструирования») новых фармаколо-
гически активных соединений.
К принципу модификации молекул фармакологически ак-
тивных соединений прибегают практически сразу после откры-
тия каждого нового лекарственного средства. Норсульфазол,
сульфадимезин, сульфазин, сульфамонометоксин, сульфадиме-
токсин, сульфапиридазин, сульфален и их аналоги являются
модифицированными производными сульфаниламида. Этапе-
разин, левопромазин, трифтазин, тиоридазин и их аналоги яв-
ляются модифицированными производными хлорпромазина
(аминазина). Нозепам, лоразепам, феназепам и другие бензоди-
азепиновые транквилизаторы являются модифицированными
производными хлордиазепоксида и диазепама и т. п. Как пра-
вило, стоит лишь появиться новому ценному лекарственному
средству, особенно новому по действию и химической структу-
ре, как тут же синтезируются его модифицированные аналоги.
Так, вслед за появлением антагониста ионов кальция нифеди-
пина появились нитрендипин, никардипин, исрадипин, ампло-
Дипин, нимодипин и другие модифицированные производные
этой группы. За первым ингибитором ангиотензин-конвертиру-
ющего фермента каптоприлом появились эналаприл, лизиноп-
рил, рамиприл и др. За первым ноотропным препаратом пира-
цетамом появились этирацетам, оксирацетам, анирацетам, пра-
Мирацетам и др. Вслед за антибактериальным препаратом
группы фторхинолона пефлоксацином появились офлоксацин,
Ципрофлоксацин, ломефлоксацин и другие препараты этой
группы.
Модификации подвергаются не только синтетические, но и
природные соединения. Большая работа такого рода проведена в
области гормонов и антибиотиков. Преднизон, преднизолон,
211
дексаметазон, триамцинолон, флуметазон, галометазон, бетаме-а
тазон и ряд других глюкокортикостероидов — это модифицироД
ванные аналоги кортизона и гидрокортизона. Цефазолин, цефа-
лотин, цефалексин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон ц
ряд других их аналогов — модифицированные производные це-
фалоспорина.
Химическая модификация молекул, как правило, проводит-
ся параллельно с направленным фармакологическим (химиоте-
рапевтическим) скринингом, имеющим целью выявить особен-
ности действия новых соединений по сравнению с исходным.
Нередко результатом таких совместных химических и фармако-
логических исследований является создание препаратов новых
«поколений», имеющих преимущества перед исходными веще-
ствами (первого поколения). Многие модифицированные пре-
параты обладают более «выгодными» фармакокинетическими
параметрами (лучшей биодоступностью, более длительным дей-
ствием и др.), лучшей переносимостью. Антибиотики новых по-
колений обладают более широким спектром антибактериально-
го действия, устойчивостью в отношении разрушающих анти-
биотики бактериальных ферментов.
Большой накопившийся материал о связи между химической
структурой и фармакологической активностью, о влиянии различ-
ных вариантов модификаций молекул на их физико-химические
свойства, фармакокинетические параметры, на фармакологичес-
кий «спектр» позволяет в настоящее время проводить модифика-
цию более направленно, с большей вероятностью достичь измене-
ния свойств молекулы в желаемую сторону. Большую роль в этом
отношении стала играть компьютеризация «банка данных», воз-
можность перегруппировки разных вариантов и отбора наиболее
оптимального.
Близко к этому примыкает вопрос о полном «конструирова-
нии» новых лекарств, создании новых лекарственных средств с за-
ранее заданными фармакодинамическими и фармакокинетичес-
кими параметрами и высокой лечебной активностью. При «кон-
струировании» учитывается не только структура создаваемой
молекулы, но также структура рецептора, с которым соединению
предстоит связываться в органе-мишени. Работа в этом направ-
лении в последнее время активно развивается. Пока в качестве
примеров приводится создание реактиватора холинэстеразы, ди-
пироксима и ингибитора ангиотензин-конвертирующего фер-
мента каптоприла.
Одним из вариантов то ли модификации, то ли «конструиро-
вания» лекарственных молекул является «расчленение» («анато-
мирование», П. Янссен) молекул фармакологически активных со-
212	?
единений. По этому принципу были «построены» синтетические
наркотические анальгетики производные N-метилпиперидина,
составные части молекулы морфина (см. с. 101). Оригинальный
препарат семакс является фрагментом (4—10) сложной молекулы
кортикотропина (АКТГ). Делались попытки получения гипо-
гликемических препаратов на основе фрагментов молекулы инсу-
лина. Следует вспомнить, что энкефалины являются «малыми»
(5-членными) фрагментами многозвеньевой пептидной молеку-
лы ^-липотропина и т. д.
Одним из принципов конструирования является соединение
фрагментов молекул активных веществ. Так, ксантинола никоти-
нат включает элементы никотиновой кислоты и пуринового ради-
кала, пикамилон — фрагменты никотиновой кислоты и ГАМК,
пантогам — фрагменты ГАМК и пантотеновой кислоты и т. д.
В последнее время в литературе относительно часто появляется
термин «пролекарство». Под этим подразумевают лекарственные
средства, которые после поступления в организм и метаболичес-
ких превращений преобразуются в активно действующее «начало»,
оказывающее желательное фармакологическое и лечебное дей-
ствие. Создание и применение пролекарств часто рассчитано на
повышение биодоступности, изменение распределения вещества в
тканях, удлинение эффекта (создание препаратов длительного
действия), уменьшения токсичности.
В некоторых случаях пролекарственную роль вещества обна-
руживали эмпирически в ходе применения «обычного» лекарства
й изучения его метаболизма и действия. В других случаях синтез
пролекарств производился специально. Одним из первых проле-
карств был гексаметилентетрамин, который еще в конце прошло-
го века применяли для лечения инфекционных заболеваний мо-
чевых путей (отсюда патентованное название «уротропин»). Как
оказалось, в кислой среде мочи гексаметилентетрамин высво-
бождает формальдегид, оказывающий антисептическое действие.
Пролекарством можно считать фенацетин, активным метаболи-
том которого является парацетамол, а также пронтозил («крас-
ный стрептоцид»), активным «началом» которого является суль-
фаниламид. Из новых препаратов к пролекарствам относят инги-
битор ангиотензин-конвертирующего фермента эналаприл, в
организме он метаболизируется с образованием кислоты эналап-
рилата (см. с. 146), который, собственно, и является ингибито-
ром фермента.
Первым примером создания пролекарства можно считать «скон-
струированный» Ненцки фенилсалицилат (салол) (см. стр. 14). По
«салоловому принципу», по существу, создана специальная группа
препаратов для лечения язвенного колита: салазосульфапиридин,
213
N-
Фенилбутазон (бутадиен)
Сульфинпиразон
салазопиридазин и другие, разлагающиеся в кишечнике с образова-
нием сульфаниламидного компонента с антибактериальным дей-
ствием и салицилового компонента с противоспалительными свой-
ствами (см. с. 68).
Одно время в поисках новых лекарств много внимания уделя-
лось изучению метаболизма применяемых препаратов и выявле-
ния их наиболее активных метаболитов. В самом деле, в ряде слу-
чаев действующим «началом» применяемых лекарств являются их
метаболиты.
Помимо упомянутых выше сульфаниламида и парацетамола
применение в качестве самостоятельных лекарств нашли
неко-
торые другие продукты биотрансформации лекарственны:
средств. Метаболит фенилбутазона (бутадиона) сульфинпира-
зон нашел применение в качестве урикозурического средств;
при лечении подагры. Деметилированный имипрамин (под на
званием «дезипрамин») является самостоятельным антидепрес
сивным препаратом.
Целый ряд активных метаболитов образуется в процессе био
трансформации многих других лекарственных средств, однако 1
большинстве случаев значительных преимуществ перед исходны
ми соединениями они не имеют.
Таким образом, принципы создания лекарственных средств 1
настоящее время весьма многообразны — от «слепого» скрининг;
и случайных находок; выделения, изучения и синтеза фармаколо
гически активных веществ растительного и животного происхож-
214
дения, эндогенных физиологически активных соединений, регу-
лирующих функции организма человека и животных; синтеза но-
вых химических соединений и получения новых активных веществ
методами генной инженерии; модификации молекул активных ле-
карственных веществ; изучения биотрансформации с выделением
активных метаболитов; создания пролекарств — до конструирова-
ния лекарств с заранее заданными фармакологическими и лечеб-
ными свойствами.
Создание современного обширного арсенала высокоэффектив-
ных лекарственных средств обязано исследованиям, проводив-
шимся с использованием всех указанных принципов. Вместе с тем
со временем поиск лекарств становился все более научно обосно-
ванным.
Синтез соединения (или выделение его из природных источни-
ков) и обнаружение его фармакологической (химиотерапевтичес-
кой) активности являются лишь одним из звеньев создания лекар-
ственного средства. Чтобы фармакологически активное вещество
получило «статус» лекарственного средства, разрешенного в зако-
нодательном порядке к применению для лечения и профилактики
заболеваний, оно должно подвергнуться целому ряду исследова-
ний, делящихся на два основных этапа: доклинические исследова-
ния и клиническое изучение.
Доклинический этап предусматривает: проведение углуб-
ленных фармакологических исследований (уточнение показате-
лей специфической активности и изучение общих фармакологи-
ческих параметров); токсикологическое изучение (острой, под-
острой и хронической токсичности на разных видах животных,
потенциальной канцерогенности, тератогенности, мутагенности,
аллергогенности и других видов специфической токсичности);
изучение фармакокинетических параметров (биодоступности,
концентрации в органах и тканях, скорости выведения из орга-
низма и др.); исследование технологических показателей (физи-
ко-химических свойств, стабильности и др.); разработку и изу-
чение готовых лекарственных форм; разработку нормативной
документации (фармакопейных требований) на основное веще-
ство (субстанцию) и лекарственные формы и др. В ряде случаев
на доклиническом этапе изучается взаимодействие «потенциаль-
ного» лекарственного средства с другими (известными) препара-
тами.
Данные, полученные при доклиническом исследовании вклю-
чаются в Инструкцию по клиническому изучению предлагаемого
средства.
Клинические испытания предусматривают: проведение квали-
фицированной объективной оценки лечебных (профилактичес-
215
ких) свойств и безвредности (переносимости) предлагаемого на
основании доклинических исследований на людях «потенциаль-
ного» лекарственного средства); уточнение доз, показаний и про-
тивопоказаний к применению; сравнение с действием других ана-
логичных лекарственных средств и др.
Содержание и объем требований к доклиническому исследова-i
нию и клиническому изучению регламентируются в нашей стране
документами, разрабатываемыми Фармакологическим государ-
ственным комитетом Министерства здравоохранения Российской
Федерации. Фармакопейная документация (временные фармако-
пейные статьи, фармакопейные статьи) рассматриваются Фарма-
копейным государственным комитетом.
Разрешение на применение каждого нового лекарственного
средства и лекарственных форм оформляется приказом министра
здравоохранения Российской Федерации, присвоением регистра-
ционных номеров, включением в Государственный реестр лекар-:
ственных средств (Минздрав России).
В последнее время на основе достижений современной генети-
ки предпринимаются попытки создания «генной фармакологии»
с целью использования в лечебных целях и для «управления» дей--
ствием лекарственных средств «клонированных» генов и других ге-
нетических приемов. Пока эти исследования находятся на началь-
ных стадиях. Несомненно, однако, что они будут сложными и по-
требуют большого внимания с точки зрения безопасности для
больного.
Независимо от принципа создания каждое лекарственное сред-
ство должно быть действительно эффективным и максимально
безвредным, по крайней мере достаточно хорошо переносимым в
условиях необходимости его медицинского применения.
При современном обилии лекарственных средств каждое новое
должно иметь явные преимущества по сравнению с уже существу-
ющими.
6
КОМБИНИРОВАННЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ПРЕПАРАТЫ
Лекарственные средства XX века включают большое количе-
ство готовых комбинированных лекарственных препаратов.
Издавна лекарственные средства применяют не только раз-
дельно, но также в различных сочетаниях. Основной целью при
этом является повышение эффективности, а в ряде случаев улуч-
шение переносимости. Ранее для сочетанного применения гото-
вили ex tempore смеси порошков, пилюли, микстуры, растворы.
С развитием фармацевтической технологии стали производить
различные комбинированные препараты в виде готовых лекар-
ственных форм (таблеток, капсул, суспензий, ампулированных
растворов и др.). Особенно много готовых комбинированных ле-
карственных препаратов под разнообразными торговыми назва-
ниями выпускают в настоящее время разные зарубежные фарма-
цевтические фирмы.
В прошлом комбинирование лекарств производилось в основ-
ном эмпирическим путем. Широко применяли наборы лекар-
ственных растений («чаи»), комбинировали синтетические лекар-
ства, не учитывая, однако, возможные особенности взаимодей-
ствия компонентов. В настоящее время изготовление готовых
комбинированных лекарственных средств является сложным про-
цессом, включающим многогранные фармакологические, токси-
кологические, фармакокинетические, технологические и другие
исследования.
Фармакологические исследования должны, во-первых, дока-
зать целесообразность введения в комбинированный препарат
каждого из его компонентов; определить, меняется ли и в какую
сторону действие основного компонента. При этом учитывается,
что фармакологическое взаимодействие может иметь характер си-
нергизма и антагонизма, причем синергизм (усиление конечного
эффекта) может найти выражение в простом суммировании эф-
фектов (аддитивное действие) или потенцировании, когда общий
эффект превышает простое сложение эффектов каждого из компо-
нентов. В отдельных случаях может наблюдаться синерго-антаго-
низм, при котором одни эффекты компонентов усиливаются,
а другие ослабляются. Все это должно быть выявлено в ходе фар-
макологического исследования.
217

Механизм фармакологического взаимодействия может быть
связан с влиянием отдельных компонентов на соответствующие
рецепторы. Однако в ряде случаев модификация фармакологи
ческого (химиотерапевтического) эффекта может быть связана с
другими факторами: улучшением биодоступности, повышением
устойчивости основного компонента к разрушающему действию
ферментов, разным влиянием компонентов на метаболические
процессы и др. Так, в современных противопаркинсонически:
препаратах наком и мадопар действие основного компонент;
L-диоксифенилаланина (леводопа) усиливается за счет добавле
ния ингибиторов декарбоксилирования (карбидопа, бенсеразид)
предотвращающих инактивацию действующего вещества (L-ди
оксифенилаланина) в периферических тканях. В комбиниро
ванных химиотерапевтических препаратах ко-тримоксазол
(бактрим, септрим) и сульфатоне антибактериальное действи
сульфаниламидного компонента значительно усилено его соче
танием с триметопримом и двойным действием на метаболизм
микроорганизма: сульфаниламидный компонент нарушает био
синтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует еле
дующую стадию биосинтеза — восстановление дигидрофолиевой
кислоты в тетрагидрофолиевую, необходимую для роста микро
организма. В последнее время созданы новые комбинированные
препараты антибиотиков (уназин, амоксиклав и др.), активность
которых значительно усилена за счет сочетания со специфичес
кими ингибиторами (сульбактам, клавулановая кислота и др.)
подавляющими активность вырабатываемых микроорганизмами
Р-лактамаз — ферментов, инактивирующих 0-лактамные анти
биотики. Комбинированный антибактериальный препарат тие
нам содержит антибиотик имипенем в сочетании с циластати
ном. Последний является ингибитором фермента дегидропепти
дазы почек, блокирующим метаболизм имипенема в почках и
способствующим поддержанию концентрации антибиотика
крови.
Фармакокинетические исследования комбинированных ле
карственных препаратов в основном совпадают по требованиям
исследованием «обычных» (монокомпонентных) готовых лекар
ственных форм. Они должны свидетельствовать о достаточно
биодоступности действующих веществ, достижении необходимо
концентрации в органах и тканях, определять время выведени
действующих веществ и др.
Токсикологические исследования должны свидетельствовать,
что комбинирование веществ, входящих в состав препарата, не
повышает их токсичности. Более того, в ряде случаев сочетание
лекарственных средств рассчитано на ее снижение, уменьшение

218
обших и местных побочных явлений. Так, введение в состав диу-
ретических препаратов (триампура и его аналогов) калийсберега-
юшего компонента триамтерена рассчитано на уменьшение не-
желательного гипокалиемического действия гидрохлортиазида.
В недавно созданный комбинированный препарат артротек вве-
ден в качестве дополнительного слоя простагландиновый препа-
рат мизопростол для предотвращения ульцерогенного действия
основного компонента — нестероидного противовоспалительно-
го препарата диклофенака-натрия (ортофена).
Технологические исследования должны доказать фармацевти-
ческую совместимость компонентов, стабильность препарата в те-
чение установленного срока его хранения, определить технологи-
ческие параметры изготовления лекарственной формы.
Современные готовые комбинированные препараты являются
важным вкладом в арсенал лекарственных средств. В ряде случаев
комбинированные препараты облегчают проведение фармакотера-
пии, расширяют ее границы, исключают необходимость экстемпо-
рального приготовления рецептурных прописей.
Следует, однако, учитывать, что при назначении любого ком-
бинированного лекарственного препарата необходимо знать пол-
ный его состав и учитывать фармакологические свойства каждого
из его компонентов, даже если его свойства достаточно известны.
Некоторые комбинированные препараты с анальгетическими и
противовоспалительными свойствами (пенталгин, солпадеин,
пливалгин, спазмовералгин и др.), часто применяемые при про-
студных заболеваниях, содержат, например, кодеин. Однако коде-
ин не только подавляет кашель, но также тормозит двигательную
активность кишечника и при длительном применении у некото-
рых больных может вызывать запоры. Комбинированные препа-
раты цитрамон, новомигрофен, солпадеин и другие содержат ко-
феин и при повышенной чувствительности и длительном приме-
нении могут вызывать повышенную возбудимость, нарушение сна,
а в больших дозах — судорожные реакции, не исключена также
возможность развития аритмий. Некоторые комбинированные
препараты (колдрекс и др.) содержат симпатомиметические ами-
ны (фенилэфрин или мезатон, эфедрин и др.) и могут вызывать
повышение артериального давления. Содержание в препаратах хо-
линолитических средств может явиться противопоказанием для их
применения при глаукоме, аденоме предстательной железы и ато-
нии кишечника.
Руководствоваться составом компонентов следует во всех слу-
чаях назначения комбинированных препаратов, не полагаясь
лишь на названия (нередко указывающее на область их примене-
ния) и на коммерческую рекламу.
219
Примеры некоторых современных j
комбинированных лекарственных Я
препаратов разных	Л
фармакотерапевтических групп Я
Анальгетические (ненаркотические + Я
жаропонижающие + противовоспалительный
препараты	Л
Анкофен: антипирин + фенацетин + кофеин бензоат лИ
Аскофен, Алгомин, Цитрамон Н (Цитропар): ацетилсалицило-
вая кислота (аспирин) + парацетамол + кофеин
Баралгин, Максиган, Спазмин, Спазган, Спазмалгин, Спазмал-
гон, Тритан и другие: анальгин + питофенон гидрохлорид (М-хо-
линолитик) + фенивериния бромид (ганглиоблокатор)
Гевадал: парацетамол + пропифеназон + кофеин
Гриппостад, Мексавид: парацетамол + аскорбиновая кислота
Джаспирин, Форталгин: ацетилсалициловая кислота + аскорби-
новая кислота	।
Дарвал, Мигренол, Нейрамаг, Панадол-экстра: парацетамол +
кофеин
Дегист: парацетамол + фенилпропаноламин (адреномимети-
ческое средство)
И бу клин, Брустан: ибупрофен (нестероидный противовоспалвд
тельный препарат) + парацетамол	Я
Каффетин: парацетамол + пропифеназон + кофеин + кодеин Я
Ко-кодеин, Панадеин: парацетамол + кодеин	Л
Колдрекс: парацетамол + фенилэфрин (симпатомиметичеЯ
кое — сосудосуживающее — средство) + терпингидрат + аскорбЯ
новая кислота	Я
Кульпан С: парацетамол + метионин	
Ланагесик: парацетамол + мефенамовая кислота (противовес!
палительное средство)	I
Новиган: ибупрофен + питофенон + фенивериния бромида
Аналог баралгина (по действию)	]
Пальгин: парацетамол + анальгин + кофеин
Пенталгин: анальгин + парацетамол + кодеин + кофеин + фе-1
нобарбитал
Пливалгин: парацетамол + пропифеназон + кофеин + фенобар-1
битал + кодеин
Реопирин: бутадион + амидопирин
Седальгин: фенацетин + фенобарбитал + кофеин + кодеин +
ацетилсалициловая кислота.
Спазмовералгин: пропифеназон + фенобарбитал + папаверин +1
кодеин + эфедрин + атропин	J
220
Томапирин: ацетилсалициловая кислота + парацетамол + кофе-
ин + аскорбиновая кислота
Антацидные противоязвенные препараты
Алмагель: алюминия гидроокись (альгельдрат) + магния гидро-
кись + сорбит (гель)
Алюмаг: алюминия гидроокись + магния гидрохлорид
Бисмофальк: висмута субгаллат + висмута цитрат
Викаир: висмута нитрат основной + натрия гидрокарбонат +
порошок корневища аира + порошок коры крушины
Викалин: висмута нитрат основной + натрия гидрокаборнат +
магния карбонат + порошок корневища аира + порошок коры
крушины + келлин + рутин
Гастал: алюминия гидроокись + магния карбонат + магния окись
Гелюсил: алюминия силикат + магния силикат
Гестид: алюминия гидроокиси гидрат + магния гидрокарбо-
нат + магния гидроокись
Коалгель, Риволокс: алюминия гидроокись + магния гидро-
окись
Маалокс: алюминия гидроокиси гидрат + магния гидроокись
Протаб: алюминия гидроокись + магния гидроокись + метил-
поликсил (сорбент)
Гипотензивные (антигипертензивные)
препараты
Адельфаи: резерпин + дигидралазин (периферический вазоди-
лятатор)
Адельфан-эзкдрекс, Трирезид: резерпин + дигидралазин + гид-
рохлортиазид
Адельфан-эзидрекс К, Трирезид К: резерпин + дигидралазин +
гидрохлортиазид + калия хлорид
Атегексал: атенолол (0-адреноблокатор) + хлордиазепоксид
(хлозепид — транквилизатор)
Бринердин: резерпин + клопамид (диуретик) + гидрохлортиа-
зид
Капозид: каптоприл (ингибитор ангиотензин-конвертирующе-
го фермента) + гидрохлортиазид
Ко-ренитек, Энап Н: эналаприл (ингибитор ангиотензин-кон-
вертирующего фермента) + гидрохлортиазид
Кристепин: дигидроэрготоксин (а-адреноблокатор) + резер-
пин + клопамид
Неокристепин, Нормотенс: дигидроэргокристин + резерпин +
хлорталидон (диуретик)
Папазол: папаверин + дибазол
221
Диуретики
(салуретики + калийсберегающие)
Диурсан, Модуретик, Экодурекс: гидрохлортиазид + амилорид
Лазолактон, Фуро-альдопур: фуросемид + спиронолактон (аль-
дактон)
Триам-Ко, Триампур композитум: гидрохлортиазид + триам-
терен
Фурезис-композитум: фуросемид + триамтерен
Пероральные контрацептивные
препараты
Атеновин, Демулен, Марвелон, Мерсилон, Микрогинон, Милва-
не, Минисистон, Нон-овлон, Норетин, Ригевидон, Синфасик, Тризн-
стон, Триквилар, Триновум, Три-регол, Фемоден и др. Все эти пре
параты являются сочетанием гестагена (прогестина) — левонорге
стрела, дезогестрела, норэтистерона, норэтинодрела, гестодена i
др. — с наиболее активным синтетическим эстрогенным препара
том — этинилэстрадиолом.
Противопаркинсонические
препараты
Наком, Допар, Синемет, Синдопа, Тидамет: леводопа (L-диок
сифенилаланин, метаболизирующийся в дофамин) + карбидопа
(ингибитор периферического декарбоксилирования L-диоксифе
нилаланина, способствующий повышению концентрации дофа
мина в тканях мозга)
Мадонар: леводопа + бенсеразид (ингибитор периферического
дезаминирования L-диоксифенилаланина)
Химиотерапевтические
препараты
Сульфаниламидные препараты
Антрима: сульфадиазин + триметоприм
Ко-тримоксазол, Апо-сульфатрим, Бактекод, Бактеродукт, Бак
трим, Берлоцид, Бисептол, Бисутрим, Генультразол, Гросептол
Зологан, Келфиприм, Лидаприм, Ориприм, Ранкотрим, Септрим
Синерсул, Сультрим, Циплин и другие: сульфаметоксазол (суль
фаниламидный антибактериальный препарат, блокирующий об
разование в микроорганизме дигидрофолиевой кислоты) + триме
топрим (умеренно действующий антибактериальный препарат
ингибирующий превращение дигидрофолиевой кислоты в необхо
димую микроорганизму тетрагидрофолиевую кислоту)
Сульфатон: сульфамонометоксин + триметоприм
Потесентил: сульфадимезин + триметоприм
222
Антибиотики
Амоклавин, Амоксиклав, Аугментин, Клавоцин, Клавунат:
амоксициллин + клавулановая кислота (ингибитор 0-лактамаз)
Ампиокс: ампициллин + оксациллин
Бициллин-5: бензилпенициллин + бициллин-1 (дибензилэти-
лендиаминовая соль бензилпенициллина)
Клонаком: амоксициллин + клоксациллин
Колбиоцин: тетрациклин + левомицетин + колистин (глазные
капли, мазь)
Олететрин: олеандомицин + тетрациклин
Тиенам: имипенем + циластатин (ингибитор дегидропептидазы
почек)
Уназин: ампициллин-натрий + сульбактам-натрий (ингибитор
0-лактамаз)
Противотуберкулезные и противомалярийные
препараты
Рифатер: рифампицин + изониазид + пиразинамид
Рифанаг, Тибинекс: рифампицин + изониазид
Метакельфин: сульфаметапиразин (сульфаниламидный препа-
рат) + пириметамин (противомалярийный препарат)
Разные препараты
Сочетания глюкокортикостероидов
с антибиотиками
Бетогент, Дипрогент: бетаметазона дипропионат + гентамицин
(крем, мазь)
Гаразон: бетаметазон + гентамицин (глазные капли)
Геокортон: гидрокортизон + окситетрациклин (мазь)
Оксикорт: окситетрациклин + гидрокортизон (аэрозоль)
Полькортолон ТС: триамцинолон + тетрациклин
Софрадекс: дексаметазон + неомицин + грамицидин (глазные и
ушные капли)
Бронхолитические препараты
Беродуал: фенотерол (0-адреностимулятор) + ипратропиум
бромид (холинолитическое средство)
Дитэк: фенотерол + кромогликат динатрия (блокатор высво-
бождения «медиаторов аллергии»)
Комбивент: ипратропиум бромид + сальбутамол (0-адрености-
мулятор)
Глазные капли
Фотил, Тимпило: тимолол + пилокарпин (для снижения внут-
риглазного давления при глаукоме)
223
Витасик: аденозин + тимидин + уридин + гуанидина динатрия
монофосфат (метаболическое средство для улучшения репаратив-
ных процессов)	|
Офтан-катахром: цитохром С + аденозин + натрия сукцинат -I
никотинамид + сорбит (метаболическое средство для замедления
развития катаракты).	1
Имеющийся в настоящее время обширный арсенал индивиду!
альных лекарственных средств позволяет получать, по существу!
неограниченное количество готовых комбинированных лекар!
ственных препаратов. Следует, однако, учитывать, что создани!
новых комбинированных препаратов оправдано лишь при нали!
чии медицинской необходимости, научной обоснованности, при
достаточной изученности фармакологической, токсикологической
и фармацевтической совместимости компонентов и при техноло]
гической возможности создания удовлетворяющих современный
требованиям лекарственных форм.	I
ОРИГИНАЛЬНЫЕ
РОССИЙСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Арсенал современных лекарственных средств создавался мно-
гими учеными разных стран. Ряд ценных лекарственных препара-
тов разработан учеными России.
Следует отметить, что фармакологическая наука стала раз-
виваться в России относительно рано. С открытием Московского
университета (1755) и Петербургской медико-хирургической ака-
демии (1799) в них началось изучение materia medica, включавшей
лекарствоведение. В 1835 году вышло в свет «Начертание общей
фармакологии» московского фармаколога профессора А. А. Нев-
ского, а в 1852 — трехтомное руководство профессора фармаколо-
гии Петербургской медико-хирургической академии А. П. Нелю-
бина «Фармакография или химико-фармацевтическое и фармако-
логическое изложение приготовления и употребления новейших
лекарств». Экспериментальные фармакологические исследования
начали проводить в конце первой половины XIX века А. А. Соко-
ловский в Московском университете, В. И. Дыбковский в Киев-
ском университете и О. В. Забелин в Петербургской медико-
хирургической академии. В 1858 году была опубликована выдаю-
щаяся экспериментальная работа профессора А. А. Соколовского
«О действии различных ядов на нервную систему...». Организо-
ванная при кафедре фармакологии Московского университета ла-
боратория для экспериментальных исследований получила назва-
ние «института фармакологии». В. И. Дыбковский опубликовал
фундаментальную работу «Физиологическое действие ядов, специ-
фически действующих на сердце». Ряд экспериментальных работ
принадлежал О. В. Забелину.
В 1885—1890 годах кафедрой фармакологии Петербургской
военно-медицинской академии (бывшей Медико-хирургической
академии) руководил И. П. Павлов. Еще до этого (с 1875 года)
И. П. Павлов, тогда еще молодой физиолог, проводил в лабора-
тории при клинике выдающегося терапевта С. П. Боткина экс-
периментальные исследования влияния на сердце лекарствен-
ных растений, содержащих сердечные гликозиды (горицвета,
ландыша). Затем изготовленные из них галеновые препараты
изучались в клинике на больных людях. По существу, это было
началом клинической фармакологии. Уже будучи крупнейшим
8-89
225
физиологом, И. П. Павлов уделял много внимания вопросам
фармакологии. Его высказывания о роли лекарств как важней-
шего «орудия» врача, о необходимости знания того, что врач
«делает своими лекарствами» в организме больного, и глубокого
клинического изучения новых лекарств до сих пор не потеряли
значения. В 1920-х годах, изучая действие кофеина и бромидов
на центральную нервную систему и установив их регулирующее
влияние на процессы высшей нервной деятельности, он поло-
жил, по существу, начало экспериментальной и клинической
психофармакологии.
Большую роль в развитии экспериментальной фармакологии в
конце XIX — начале XX века сыграл руководитель кафедры фарма-
кологии Казанского университета профессор И. М. Догель.
Кафедрой фармакологии Петербургской военно-медицинской
академии после И. П. Павлова (с 1890 года) руководил выдающий-
ся фармаколог, основатель большой фармакологической школы
академик Н. П. Кравков. Экспериментальные фармакологически!
исследования продолжали активно развивать его ученики в раз
ных лабораториях.
Вместе с тем созданию лекарств и их промышленному произвол
ству в России уделялось мало внимания. В стране не было ни одноп
крупного химико-фармацевтического предприятия. Существовал!
лишь небольшие кустарные производства. В 1907 году на окраина
Санкт-Петербурга акционерное общество «Фармакон» организовал
производство пользовавшихся в то время спросом галеновых гормо
нальных препаратов (оварин, спермин, маммин и др.). В 1912 году!
тогдашнем селе Преображенском, под Москвой, на берегах рею
Яузы был построен небольшой «салициловый завод», производив-
ший салицилаты, в том числе аспирин. В 1913 году акционерное об-
щество «Феррейн», имевшее аптеку и торговые склады импортных
лекарств в Москве, пЬстроило в деревне Нижние Котлы (потом Нага-
тино) небольшое предприятие по сушке и расфасовке лекарственных
растений и изготовлению настоек и мазей. Появились и некоторые
другие мелкие предприятия, однако обеспечить страну лекарствами
они, естественно, не могли. В те годы основными странами — произ-
водителями лекарств были Швейцария и Германия; необходимые ле-
карства Россия закупала в основном в Германии. Отрицательные по
следствия такого положения стали сразу сказываться в начале перво
мировой войны. Поставка лекарств прекратилась, и Россия стала ис
пытывать тяжелый «лекарственный голод».
Крупные отечественные ученые-химики профессора (пота
академики) Н. Д. Зелинский, А. Е. Чичибабин, В. М. Родионе!
профессор А. Е. Порай-Кошиц и другие пытались спасти положе
ние, организовав на своих кафедрах и в лабораториях произвол
226
ство некоторых лекарственных средств, однако удовлетворить
нужды страны они не могли.
С окончанием первой мировой и гражданской войн стали
приниматься меры для создания в стране полноценной отече-
ственной химико-фармацевтической промышленности и необхо-
димых для этого научной и производственной баз. В 1920 году
был организован первый в стране Научно-исследовательский хи-
мико-фармацевтический институт (НИХФИ), началась реконст-
рукция старых и создание новых химико-фармацевтических
предприятий.
Создание специализированного научно-исследовательского
химико-фармацевтического института сыграло большую роль в
развитии лекарственного дела в стране. Институту предстояло раз-
рабатывать оригинальные методы синтеза важнейших уже извест-
ных лекарственных средств и организовывать их промышленное
производство, заниматься поиском оригинальных отечественных
лекарственных средств, способствовать развитию исследований в
области лекарственных средств в других научных учреждениях
страны. Для этого в НИХФИ был создан комплекс необходимых
подразделений: отделы фармакологии, химиотерапии, биохимии,
лаборатории химического синтеза, аналитическая и др. лаборато-
рии. В связи с тем, что территория России богата лекарственной
флорой, были организованы сбор и фармакологическое изучение
«потенциальных» лекарственных растений, выделение и изучение
их действующих «начал», изготовление некоторых неогаленовых
растительных лекарственных препаратов. Большое внимание уде-
лялось выделению и изучению алкалоидов. В 1928 году был создан
специальный отдел химии алкалоидов, который возглавил выдаю-
щийся специалист в этой области академик А. П. Орехов. Круп-
ные специалисты руководили другими подразделениями институ-
та. Работы по синтезу лекарственных средств возглавлял профес-
сор О. Ю. Магидсон.
В 1936 году НИХФИ был переименован во Всесоюзный научно-
исследовательский химико-фармацевтический институт (ВНИХ-
ФИ), а в настоящее время он является Центром по химии лекар-
ственных средств — Всероссийским научно-исследовательским хи-
мико-фармацевтическим институтом (ЦХЛС-ВНИХФИ).
На протяжении деятельности этого института в нем были раз-
работаны методы синтеза большого количества лекарственных
средств, внедренных в производство на химико-фармацевтических
предприятиях страны. Наряду с освоением производства необхо-
димых медицине известных препаратов в нем была проведена
большая работа по созданию новых оригинальных лекарственных
средств.
8»
227
В институте были «воспроизведены» препараты разных фарма-
кологических (химиотерапевтических) групп, в том числе:
снотворные средства: барбитураты (барбамил, фенобарбитал,
этаминал-натрий, циклобарбитал и др.) и небарбитуровые препа-
раты [адалин (карбромал), бромурал (бромизовал), уретан, нитра-
зепам];
средства для наркоза: гексенал, тиопентал-натрий, предион, ке-
тамин, фторотан (совместно с другим институтом);
противосудорожные препараты: дифенин, триметин, гексамидин;
противопаркинсонический препарат циклодол;
нейролептики: аминазин, пропазин;
антидепрессанты: ипрониазид, имизин (имипрамин);
ноотропные препараты: аминалон, пирацетам;
транквилизаторы: мепротан (мепробамат), амизил (бенактизин);
аналептики и психостимуляторы: коразол, кордиамин, фенамин,
меридил;
холинергические препараты: холиномиметики — ацетилхолин,
карбахолин; антихолинэстеразные препараты — прозерин и окса-
зил; холинолитический препарат спазмолитик;
адреномиметические препараты: изадрин, мезатон, фетанол;
антиадренергические препараты: фентоламин, октадин;
дофаминергический препарат дофамин;
серотонинергические препараты: серотонин, мелатонин;
гормональные препараты: кортизон, синафлан, ДОКСА, синэст-
рол, метилтестостерон и др.;
антикоагулянты: дикумарин, неодикумарин;
ангиопротекторы: пармидин, кальция добезилат;
диуретики: гидрохлортиазид, диакарб;
витамины: аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, пири-
доксин, тиамин бромид;
антибактериалыПяе препараты: сульфаниламиды — «красный
стрептоцид» (пронтозил), сульфаниламид, норсульфазол, сульфа-
димезин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфален,
сульфапиридазин, сульгин, фталазол, салазосульфапиридин и др.;
антибиотики — начало работ по пенициллину, левомицетин; про-
тивотуберкулезный препарат изониазид; противомалярийные пре-
параты — акрихин, плазмоцид, бигумалъ;
противосифилитические препараты: новарсенол, миарсенол;
рентгеноконтрастные препараты: триомбраст, билимин, билиг-
ност, этиотраст и др.
Поиск новых оригинальных лекарственных средств проводился
в НИХФИ-ВНИХФИ среди алкалоидов и синтетических химичес-
ких соединений.
228
Алкалоиды
А. П. Орехов и его сотрудники (Р. А. Коновалова, Г. П. Меньши-
ков, М. С. Рабинович, С. Ю. Юнусов и др.) выделили из растений,
собранных ботанической экспедицией под руководством
П. С. Массагетова на территории России и Среднеазиатских рес-
публик, свыше 200 новых, ранее неописанных алкалоидов и уста-
новили их химическое строение. Многие из этих алкалоидов
при фармакологическом исследовании проявили высокую актив-
ность. Алкалоиды конвольвин, конволамин, конвокаин (производ-
ные тропана), выделенные из растений семейства вьюнковых
(Convolvulaclae), оказались высокоактивными местноанестезирую-
щими средствами (В. В. Закусов и Я. X. Нолле). Алкалоиды гелио-
триданового и псевдогелиотриданового рядов — трахелантин, трахе-
лантамин, супинин и другие (производные 1-метилпирролизиди-
на), впервые выделенные из гелиотропа пушистоплодного
(Heliotropum Lasiocarpum), обладают выраженной антихолинерги-
ческой (холинолитической) активностью (М. Д. Машковский).
К этому же ряду относится алкалоид платифиллин, выделенный из
растения Senecio platyphyllus. Алкалоид тезин из Thesium Minkwit-
zianum оказывает курареподобное действие (М. Д. Машковский).
Применение в качестве лекарственных средств получили следу-
ющие алкалоиды:
Платифиллин. При фармакологическом исследовании обнару-
жил высокую антихолинергическую активность, блокируя пре-
имущественно М-холинорецепторы (Ю. И. Сырнева). Нашел при-
менение в качестве спазмолитического и антисекреторного сред-
ства при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, при
бронхоспастических состояниях, в качестве мидриатического
средства в офтальмологии.
Галантамин, выделенный из растения Galanthus Woronowi
(подснежник Воронова), оказался высокоактивным антихолинэс-
теразным средством (М. Д. Машковский, Р. П. Кругликова-Льво-
ва). Применяется при миастении, расстройствах двигательных
функций, связанных с невритами и перенесенными нарушениями
мозгового кровообращения, в восстановительном периоде после
острого полиомиелита. Является эффективным декураризирую-
Щим средством (при применении антидеполяризующих миорелак-
сантов). В последнее время применяется при комплексной тера-
пии болезни Альцгеймера.
Мелликтин, элатин, кондельфин, выделенные из растений рода
живокости (Delphinium), оказались курареподобными веществами
(П. М. Дозорцева, М. Д. Машковский). В отличие от d-тубокура-
Рина они являются третичными основаниями и эффективны при
229
пероральном применении. Мелликтин нашел применение для по-
нижения мышечного тонуса при пирамидных нарушениях, пар-
кинсонизме и других заболеваниях, сопровождающихся повыше-
нием мышечного тонуса и расстройством двигательных функций.
Пахикарпин, выделенный из растения софора толстоплодная
(Sophora pachycarpa), обладает ганглиоблокирующей активностью
и вместе с тем оказывает сильное стимулирующее влияние на мус-
кулатуру матки (Л. Е. Рабкина, М. Д. Машковский). Основное
применение нашел в качестве «маточного» средства в случаях, тре-
бующих активации сокращений миометрия.
Сферофизин, выделенный из растения сферофиза солончаковая
(Spherophysa salsula), также стимулирует сокращение мускулатуры
матки (П. М. Дозорцева) и нашел применение в качестве «маточ-
ного» средства.
Сальсолин и сальсолидин из растения солянка (Salsola Richteri)
оказывает гипотензивное действие (Ю. И. Сырнева). Сальсолин
одно время широко применялся в качестве антигипертензивного
средства, но уступил место более эффективным современным ан-
тигипертензивным препаратам.
Колхамин — алкалоид из безвременника осеннего (Colchicum
automnale) — по действию близок к колхицину. Обладает антимит-
отичсской активностью, по сравнению с колхицином значительно
менее токсичен. Нашел применение главным образом в виде мази
для наружного применения при злокачественных заболеваниях
кожи. Предлагался также для приема внутрь при комплексной хи-
миотерапии рака пищевода (Л. Ф. Ларионов).
Цитизин, выделенный из термопсиса (Thermopsis lanceolata), а ра-
нее из ракитника (Cytisus laburnum), стимулирует вегетативные ганг-
лии, дыхательный и сосудодвигательные центры. По стимулирующе-
му влиянию на дыхание превосходит лобелии (М. Д. Машковский).
В виде 0,15% водногЗ раствора под названием «цититон» нашел при-
менение в качестве «дыхательного зналептика».
Анабазин из ежевника безлистного (Anabasis aphylla) является
«ганглионарным веществом», близким по действию к никотину
(а также к цитизину и лобелину).
Лобелии и цитизин, а в последнее время анабазин стали приме-
нять в малых дозах в виде таблеток и «жевательных резинок» для
отучения от табакокурения. Механизм действия обусловлен свя-
зыванием с никотиночувствительными рецепторами и постепен-
ным уменьшением влечения к табаку.
Кватернизированный фрагмент молекулы алкалоида платифил-
лина (платинециний) был использован для «конструирования» ку-
рареподобного (бисчетвертичного, антидеполяризующего) препара-
та диплацин (А. Д. Кузовков, М..Д. Машковский, А. И. Брискин),
230
2СГ
Диплацин
нашедшего применение для расслабления скелетной мускулатуры
при хирургических операциях.
Основные работы по алкалоидам проводились во ВНИХФИ
в 30—50-х годах. Большое внимание к этим работам проявлял ру-
ководивший в 30-х годах отделом фармакологии института выдаю-
щийся фармаколог академик АМН СССР профессор В. И. Сквор-
цов. Высокую физиологическую активность продуктов раститель-
ного происхождения при их введении в организм животных и
человека он связывал с общностью происходящих в природе био-
логических процессов.
Разработанные во ВНИХФИ оригинальные синтетические ле-
карственные средства можно распределить по следующим хими-
ческим группам.
Производные тропана
В 50-х годах профессор О. Ю. Магидсон и его сотрудники
синтезировали ряд новых модифицированных аналогов атропи-
на, и среди них были обнаружены новые ценные лекарственные
средства. Оказалось, что изменение структуры молекулы атропи-
на может существенно «сдвинуть» его фармакологические свой-
ства.
Так, тропиновый эфир дифенилуксусной кислоты (дигидро-
хлорид), названный тропацином (МНН — Diphenyltropine hydro-
chloride), обнаружил значительно более избирательное действие на
центральные холинорецепторы, чем атропин (М. Д. Машковский),
и нашел применение в качестве эффективного противопаркинсо-
нического средства.
Впервые у эфира тропина — гидрохлорида тропинового эфира
(а-фенил-0-дорд-ацетоксифенил) пропионовой кислоты — была
обнаружена а-адреноблокирующая активность (К. А. Зайцева).
Под названием «тропафен» (МНН — Tropodifene hydrochloride)
препарат нашел применение в медицинской практике для купиро-
вания гипертензивных реакций, обусловленных выбросом в кровь
23]
H2C—CH-----СН,	о
\	\	II
N—СНз СН—О—С—R
/	/
Н2С—СН----СН2
Ядро атропина
катехоламинов при анестезии и хирургических вмешательствах,
а также для диагностики феохромоцитомы.
Тровентол оказался холинолитическим средством, относи-
тельно избирательно блокирующим холинорецепторы бронхов
(Г. Я. Шварц). Препарат нашел применение как эффективное
средство лечения бронхиальной астмы и других бронхоспастичес-
ких состояний. По лечебной эффективности тровентол (трувент)
не уступает ипратропиум бромиду (атровенту).
Производные хинуклидина
Исследования в этом ряду соединений не были случайными.
В 1946 году профессор М. В. Рубцов осуществил во ВНИХФИ син-
тез хинуклидина. Эта работа была связана с предыдущими иссле-
дованиями автора по синтезу молекулы хинина. С фармакологи-
ческой точки зрения исследование производных хинуклидина
представляло интерес в связи с тем, что это бициклическое азотсо-
держащее соединение имеет структурное сходство с молекулой
трепана, метилпирролизидина и других природных соединений,
производные которых обладают высокой фармакологической ак-
тивностью. Кроме того, молекула хинуклидина может рассматри-
ваться как «циклизованная» алкиламинная система, а алкиламин-
ные цепи являются фрагментами молекул многих природных и
синтетических физиологически активных соединений (холинер-
гических и антихолинергических, адреномиметических и адреноб-
локирующих, гистаминергических и противогистаминных и др.).
Особый интерес представляло исследование производных 3-окси-
хинуклидина.
232
Первым из таких соединений был получен хинуклидиновый
аналог ацетилхолина. Оказалось, что это соединение обладает холи-
номиметической активностью, но значительно уступает ацетилхо-
лину (М. Д. Машковский, К. А. Зайцева). Вместе с тем третичный
аналог этого соединения — 3-ацетоксихинуклидин — проявляет вы-
раженную холиномиметическую активность. Такое не ожидавшееся
явление, возможно, связано с конформационными особенностями
молекулы хинуклидина. В отличие от ацетилхолина это соединение
устойчиво к действию холинэстеразы, оказывает более длительное
действие и проникает через гематоэнцефалический барьер. Соеди-
нение (в виде салицилата) получило название «ацеклидин» (МНН —
Aceclidine) и внедрено в медицинскую практику (см. с. 52).
Общая формула эфиров З-оксихинуклидина
и диалкиламиноалкил ьных эфиров
Ацеклидиновый аналог
ацетилхолина (хлорид)
Ацетилхолин (хлорид)
Ацеклидин (салицилат)
Дальнейшие исследования в этом ряду привели к получению
других фармакологически активных соединений (апролидина, ок-
силидина и др.), проявивших холинолитическую, спазмолитичес-
кую, гипотензивную и седативную активность.
Апролидин — гидрохлорид 3-оксихинуклидинового эфира
1,1-дифенилпропионовой кислоты являющийся хинуклидиновым
аналогом синтетического холинолитика апрофена, оказывает
сильное холинолитическое действие (С. С. Либерман).
В связи с сильной центральной холинолитической активнос-
тью апролидин применения в качестве лекарственного средства не
нашел.
233
Оксилидин (МНН — Benzoclidine hydrochloride) обладает седатив-
ной (транквилизирующей) и гипотензивной активностью (А. И. По-
лежаева) и применяется в качестве лекарственного средства.
В продолжение работ по хинуклидинам были синтезированы
(Л. Н. Яхонтов с сотрудниками) и изучены (М. Э. Каминка) про-
изводные хинуклидилкарбинола, из которых гидрохлориды хинук-
лидил-3-дифенилкарбинола и хинуклидил-З-ди-(орто-толил)-
карбинола проявили высокую противогистаминную активность.
Первый под названием «фенкарол» (МНН — Quifenadine), второй
под названием «бикарфен» (МНН — Sequifenadine hydrochloride)
нашли применение в качестве оригинальных противогистаминных
препаратов, практически не оказывающих побочного седативного
действия (см. с. 42).
Тиенильный аналог фенкарола квидитен — гидрохлорид хи-
нуклидил-3-ди-(тиенил-2)карбинола обладает противоязвенной
активностью (М. Э. Каминка, С. В. Тупикина) и эффективен при
эррозивных поражениях слизистой оболочки желудка.
Квидитен	Я
1
Производными хинуклидина являются также другие ориги-1
нальные лекарственные средства.
Темехин — 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина гидрохлорид — и его
четвертичное производное имехин — 2,2,6,6-тетраметилхинукли-
диния йодметилат — обладают ганглиоблокирующей активностью
(И. М. Шарапов)
234
Темехин
Темехин является третичным соединением и эффективен при
приеме внутрь. В основном применяется при язвенной болезни
желудка. Имехин при внутривенном введении оказывает кратко-
временное гипотензивное действие и используется в основном в
анестезиологии для «управляемой гипотонии», действуя по типу
ганглиоблокатора арфонада, но менее продолжительно (более уп-
равляемо).
Квалидил (бисчетвертичное хинуклидиниевое соединение) об-
ладает курареподобной (антидеполяризующей) активностью
(М. Д. Машковский, Ф. С. Сатритдинов). По структуре это соеди-
нение отличается от других синтетических курареподобных препа-
ратов тем, что четвертичные атомы азота соединены не десятью,
а шестью метиленовыми группами. Препарат нашел применение
в качестве миорелаксанта.
Квалидил
Эфиры дифенилуксусной кислоты
и родственных ей карбоновых
кислот
Первыми из этой группы во ВНИХФИ были синтезированы
(воспроизведены) известные препараты спазмолитин (адифенин)
и амизил (бенактизин). Затем М. В. Рубцовым с сотрудниками
был синтезирован целый ряд оригинальных соединений, среди ко-
торых при фармакологическом исследовании (С. С. Либерман) об-
наружены вещества, обладающие холинолитической, спазмолити-
ческой и анальгезирующей активностью.
Апрофен (МНН — Aprofene) — гидрохлорид 2-диэтиламиноэти-
лового эфира 1,1-дифенилпропионовой кислоты — оказывает пери-
ферическое холинолитическое и спазмолитическое действие, час-
тично центральное холинолитическое. Применяется при спазмах
235
органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадца-
типерстной кишки, спазмах периферических сосудов.
Дипрофен (МНН — Diprofene) и тифен — гидрохлориды слож-
ных эфиров дифенилтиоуксусной кислоты — обладают сильной
спазмолитической активностью, значительно превосходят по дей-
ствию папаверин. Применяются при спазмах кишечника, мочевы-
водящих путей, периферических кровеносных сосудов.
Метацин (МНН — Metacinium iodide) — йодметилат 2-диметил-
аминометилового эфира бензиловой кислоты — обладает сильной
периферической М-холинолитической активностью (см. с. 55).
Эстоцин (МНН — Dimenoxadol hydrochloride) — гидрохлорид
Р-диметиламиноэтилового эфира дифенил-а-этоксиуксусной
кислоты — обладает анальгетической и противокашлевой ак-
тивностью и оказывает умеренное холинолитическое и спазмо-
литическое действие.
Производные пиперидина
В поисках анальгетических веществ академик АН СССР
И. Н. Назаров с сотрудниками (Н. С. Простаков, А. Ш. Шарифка-
нов и др.) синтезировал в 50-х годах ряд пиперидиновых соеди-
нений, «имитирующих* пиперидиновый фрагмент молекулы
морфина (см. с. 99, 101). Из фармакологически исследованных со-
единений (М. Д. Машковский, В. И. Ищенко) высокую анальгети-
ческую активность проявил гидрохлорид 1,2,5-триметил-4-пропи-
онилокси-4-фенилпиперидина, получивший название «промедол»
(МНН — Trimeperidine hydrochloride).
236
Промедол
Препарат нашел широкое применение в анестезиологии как
анальгетик (наркотического типа действия) для премедикации и
нейролептанальгезии, а также в других областях медицины.
Синтезированные профессором Л. Н. Яхонтовым с сотрудни-
ками производные пиперидина — димеколин (МНН — Dimecolini
iodidum) — дийодметилат 0-диметиламиноэтилового эфира-1,6-
диметилпипеколиновой кислоты — и диколин — дийодметилат ди-
этиламиноэтилового эфира 1,6-диметилпипеколиновой кисло-
ты— оказались активными ганглиоблокаторами (И. М. Шарапов).
Димеколин нашел применение в качестве лекарственного сред-
ства.
Н3С
НзС
СНз
О—(СН2)2— n+— R
R
2J
R= СНз Димеколин
R= C2HS Диколин
Производные индола
В 60-х годах профессором Н. Н. Суворовым и сотрудниками
синтезирован адипинат 5-гидрокситриптамина (серотонин).
соон
СЦ,—СЦ,—NH, (СН>)4
соон
Н	Серотонина адипинат
Фармакологические исследования (М. Э. Каминка) показали,
что по действию серотонина адипинат сходен с серотонина креа-
тинсульфатом, но адипинат более стоек и оказывает более продол-
жительное действие. Препарат применяют в качестве гемостати-
ческого средства.
237
Далее были синтезированы и изучены (Г. С. Арутюнян, Т. К. Tpy-g
бицына) производные 5-гидрокситриптамина: мексамин, мелатонин!
индопап (см. с. 121, 122). Был также синтезирован и изучен целый!
ряд других индольных соединений.	I
Индольным производным является оригинальный отечествен-!
ный противовирусный (иммуностимулирующий) препарат арби-Л
дол (см. с. 128).	I
Производные пиразинокарбазола I
и пиразинокарболина	I
Пиразиноиндолы (пиразинокарбазолы) могут рассматривать-!
ся как усложненные (циклические) аналоги триптамина, а в не-1
которой степени — фенилалкиламина, то есть как соединения!
имеющие элементы структурного сходства с эндогенными физи-1
ологически активными аминами.	I
В процессе предпринятых в связи с этим во ВНИХФИ работ пс!
синтезу производных пиразиноиндола (профессор А. Н. Гринев!
В. И. Шведов, Л. Б. Алтухова и др.) и их фармакологическому изу-"
чению в этом ряду были обнаружены соединения, обладающие
выраженной фармакологической (серотонинергической, антисе-
ротониновой, нейротропной) активностью, а в дальнейшем соеди-
нения, обладающие фармакологическими свойствами антидепрес-|
сайтов (Н. И. Андреева, М. Д. Машковский). Особенно высокая
антидепрессивная активность была выявлена у гидрохлорида!
2,3,За,4,5,6-гексагидро-8-метил-1Н-пиразино-(3,2,1-),к) карба-^
зола, получившего название «пиразидол» (МНН — Pirlindole). Пре-
парат представлял большой интерес не только в связи с его высо-
кой антидепрессивной активностью, но и в связи с особенностями
механизма его действия. Биохимические исследования (В. 3. Гор-
кин с сотрудниками) показали, что пиразидол является избира-
тельным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) типа А. В отли-
чие от антидепрессантов-ингибиторов МАО необратимого дей-
П иразиноиндолы
Н
Триптамин
R= CRj Пиразидол
Тетр и идол
238
ствия (ипрониазида и его аналогов, транилципромина и др.) пира-
зидол действует обратимо, относительно кратковременно, не ока-
зывает выраженного ингибирующего действия на дезаминирова-
ние тирамина, лучше переносится больными и в целом имеет зна-
чительные преимущества по сравнению с ингибиторами МАО
«первого поколения». Таким образом, пиразидол стал первым ан-
тидепрессантом «второго поколения» (ингибитором МАО обрати-
мого действия). Пиразидол нашел широкое применение в меди-
цинской практике.
Эффективным антидепрессантом — обратимым ингибитором
МАО типа А и частично типа Б — оказался синтезированный ака-
демиком РАМН Р. Г. Глушковым и сотрудниками гидрохлорид
З-метил-8-метокси-ЗН-1,2,5,6-тетрагидропиразино( 1,2,3, а, Ь)-0-
карболина, получивший название «инказан» (МНН — Metralindol).
Новым препаратом группы пиразинокарбазола является тет-
риндол. Подобно пиразидолу он также обратимо и избирательно
ингибирует МАО типа А, но оказывает более длительный антидеп-
рессивный эффект, чем пиразидол. Тимолептический эффект тет-
риндола сопровождается преимущественно стимулирующим влия-
нием на центральную нервную систему, антидепрессивный эф-
фект обычно наступает у больных быстрее, чем при применении
других антидепрессантов.
Производные бензофурана
Препараты синтезированы профессором А. Н. Гриневым и со-
трудниками во ВНИХФИ и фармакологически исследованы про-
фессором А. А Столярчуком и сотрудниками в Винницком меди-
цинском институте (Украина).
Бензофурокаин — тартрат этилового эфира 5-окси-6-диметил-
аминометил-2-метил-4-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты —
является местноанестезирующим и анальгетическим средством.
Бензофурокаин
Феникаберан
239
Феникаберан — гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-димети-
ламинометил-5-оксибензофурана — оказывает'папаверинопо-
добное действие. Применяется в качестве спазмолитического
средства.
Производные диазафеноксазина
В конце 50-х годов, сразу после начала применения в медицин-
ской практике трициклических антидепрессантов (имипрамина),
во ВНИХФИ начался поиск оригинальных антидепрессантов три-
циклической структуры. С этой целью профессором М. Н. Щуки-
ной и сотрудниками был синтезирован ряд производных 3,4-диа-
зафеноксазина. Введение фенилакиламинной цепи при атоме азо-
та в положении 10 (подобно строению имипрамина) желаемых
результатов не дало. При экспериментальном изучении (А. И. По-
лежаева) наиболее эффективными по фармакологическим тестам
оказались соединения, замещенные в положении 2, а именно
2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазина ди-
гидрохлорид, получивший название «азафен», и 2-(2-диэтил-
аминоэтокси)-10-метил-3,4-диазафеноксазина дигидрохлорид,
получивший название «азамин».
Азафен (МНН — Pipofezine hydrochloride) нашел применение в
качестве эффективного антидепрессанта. Его антидепрессивное.
действие сопровождается седативным эффектом. В отличие от
имипрамина азафен не обладает холинолитической активностью и
может применяться больными, которым противопоказаны анти-
холинергические вещества (при атонии кишечника и мочевого пу-
зыря, аденоме простаты, глаукоме). В связи с хорошей переноси-
мостью препарат оказался удобным для применения в амбулатор~|
ной практике, и особенно больными пожилого возраста.	-1
240
Азамин, подобно азафену, обладает выраженной антидепрес-
сцвной активностью, но в отличие от него оказывает сопутствую-
щее не седативное, а стимулирующее действие.
Производные сиднонимина
Синтезированные В. Г. Яшунским препараты сиднокарб (МНН —
Mesocarb) — N-фенилкарбамоил-З-р-фенилизопропил-сиднони-
мин — и сиднофен (МНН — Feprosidnine hydrochloride), гидрохлорид
3-(Р-фенилизопропил)-сиднонимина — обладают психостимулиру-
ющей активностью (Р. А. Альтшулер).
Сиднокарб, имея элемент структурного сходства с фенамином,
существенно отличается от него по фармакологическим свой-
ствам. Оказывая сильное центральное стимулирующее действие,
он не обладает выраженной периферической симпатомиметичес-
кой активностью. Имеются различия и в центральном нейрохими-
ческом механизме действия: фенамин стимулирует преимуще-
ственно центральные дофаминергические системы, а сиднокарб —
адренергические. В отличие от фенамина сиднокарб не оказывает
эйфоризирующего действия; значительно менее выражена у него
способность вызывать привыкание и пристрастие. В целом сидно-
карб может рассматриваться как психостимулятор «нового поко-
ления» (см. с. 78).
Применяют сиднокарб при различных астенических состояни-
ях, апатии, сниженной работоспособности и других состояниях,
Требующих стимуляции центральной нервной системы. Детям
сиднокарб показан при нарушениях поведения, в том числе гипер-
динамическом синдроме, при отсталости умственного развития.
Применяют также сиднокарб в качестве «корректора» при повы-
шенной адинамии, вызванной транквилизаторами (бензодиазепи-
нами).
Сиднофен оказывает психостимулирующее и гнтидепрессивное
Действие. Применяется преимущественно при депрессиях, сопро-
вождающихся вялостью, адинамией.
241
Препараты разных химических	I
и фармакологических групп	1
Р-Адреноблокаторы. В поисках новых адреноблокаторов вен
ВНИХФИ было синтезировано (В. В. Шведов, Н. Н. Суворов,
С. Д. Соколов и С. М. Виноградова) большое количество соедине-
ний (более 100), являющихся, подобно ряду других p-адренобло- ]
катеров, производными феноксипропаноламина, но содержащий
в качестве заместителей при фенильном ядре различные гстсро-Ч
циклические радикалы (индольные, азиновые, азольные и др.).	1
При фармакологическом изучении (С. Д. Южаков) этих соеди4
нений были получены p-адреноблокаторы с различными свой-1
ствами: кардиоселективные ргадреноблокаторы (бипролол), пре-ч
параты, у которых высокая p-адреноблокирующая активность со*ч
метается с а-адреноблокирующими и сосудорасширяющими
свойствами, со способностью ингибировать ангиотензин-конвер-1
тирующий фермент, а также p-адреноблокаторы длительного дей-1
ствия.	I
Наибольшего внимания заслуживают соединения с «гибрид-
ной» (р + а) адреноблокирующей активностью, то есть являющие-
ся по действию аналогами лабеталола. Из этих соединений наи-
большую активность проявили гидрохлорид 3-метил-4-хлор-5-(3-
изопропиламино-2-оксипропокси)феноксиметилизоксазола,
получивший название «клозолол* и гидрохлорид 5-[2-(3-mpem-6y-g
тиламино-2-оксипропокси)феноксиметил]-1,2,4-оксадиазола, по-1
лучивший название «проксодолол» (см. с. 29).	I
Клозолол, обладая «смешанной» — «гибридной» — (Р + а)-ад-|
реноблокирующей активностью, по p-адреноблокирующему дей-
ствию превосходит основные p-адреноблокаторы (пропранолол,
окспренолол и др.), а также лабеталол, но по а-адреноблокирую-
щей активности уступает последнему.
Проксодолол высокоактивен как по р~, так и по а-адренобло-
кирующей активности с преобладанием p-блокирующего дей-
ствия. По а-адреноблокирующей активности он не уступает ла-
беталолу. Проксодолол оказывает гипотензивное (антигипертен-j
зивное), антиаритмическое, антиишемическое действие; п<1
гипотензивному действию он превосходит лабеталол. Проксодо-1
лол нашел применение в кардиологической практике для снижен
яия артериального давления у больных гипертонией и для про!
филактики приступов стенокардии у больных ишемической бо-1
лезнью сердца. В виде инъекций используется для купирования
гипертонических кризов.	I
В Московском институте глазных болезней им. Гельмгольц^
(профессора В. Н. Ермакова и М. Я. Бунин) была установлена спо!
собность проксодолола снижать внутриглазное давление у болы!
242
ных глаукомой. По этому действию проксодолол не уступает ши-
роко применяемому для данной цели неизбирательному р-адре-
ноблокатору тимололу, а в ряде случаев превосходит последний по
эффективности. Для применения в офтальмологической практике
проксодолол выпускается в виде глазных капель.
Антиаритмические препараты. В 50-х годах во ВНИХФИ был
«воспроизведен» новокаинамид. В 60-х годах была обнаружена
антиаритмическая активность производного хинуклидина окси-
лидина (К. А. Зайцева). В поисках новых антиаритмиков началось
систематическое исследование производных аминопентана, син-
тезированных в Институте тонкой химической технологии
(Е. М. Черкасова и сотрудники) и затем в Научно-исследователь-
ском институте по изучению безопасности химических соедине-
ний (С. Я. Скачилова и сотрудники).
Первым соединением этой группы, у которого была обнаруже-
на высокая антиаритмическая активность (К. А. Зайцева) был гид-
рохлорид 1-фенил-1-(М-бензоиламино)-5-М-пиперидинопентана
(пирбентан). Затем при изучении большого количества соедине-
ний этого ряда (Е. В. Дородникова) как наиболее активный и ме-
нее токсичный был отобран для углубленного исследования гидро-
хлорид (+)-М-[5-(диэтиламино)-1-фенилпентил]-4-бензамида,
получивший название «нибентан».
Нибентан
Подробное исследование, проведенное в Российском кардио-
логическом научном центре (КНЦ) членом-корреспондентом РАН
и РАМН Л. В. Розенштраухом и сотрудниками, подтвердило высо-
кую антиаритмическую активность нибентана и показало, что по
электрофизиологическим параметрам и влиянию на ионные кана-
лы нибентан является антиаритмиком 1П-го класса. Проведенное
в КНЦ (профессора М. Я. Руда, С. П. Голицын и сотрудники) и
Других лечебных учреждениях клиническое изучение препарата
показало его высокую эффективность при суправентрикулярных
тахиаритмиях.
Создание первого отечественного антиаритмика Ш-го класса
Положило начало поискам новых, еще более эффективных и безо-
пасных антиаритмиков. Синтез и изучение новых перспективных
соединений продолжается (академик РАМН Р. Г. Глушков и со-
трудники, Л. В. Розенштраух, С. Д. Южаков, М. Д. Машковский).
243

Ингибиторы ангиотензин-копвертирующего фермента (АКФ). И
Первыми и до сих пор основными препаратами этой группы явля- И
ются соединения, содержащие в структуре оптически активные И
(левовращающие) аминокислотные радикалы — каптоприл, эна- И
лаприл, лизиноприл и др. Практически важной задачей является И
получение более доступных синтетических ингибиторов АКФ, не Н
содержащих аминокислотные остатки. С этой целью был синтези- И
рован (Л. Н. Яхонтов и др.) и изучен (Г. Я. Шварц) ряд соедине-’И
ний, имеющих частичное структурное сходство с каптоприлом, но
содержащих вместо аминокислотного остатка (L-пролина) остаток
метиламинопипеколиновой кислоты. Некоторые из этих соедине-
ний проявили в условиях эксперимента способность ингибиро-
вать АКФ. Наиболее активным соединением, хотя значительно
уступающим по действию каптоприлу, оказалась гщс-1-(3-аце-
тилтиопропионил)-1Ч-метилпипеколиновая кислота, получившая
название «метиаприл».
Метиаприл
Гормональные препараты. Оригинальным прогестагенным (кон-
трацептивным) препаратом является ацетомепрегенол (Г. С. Гри-
ненко и сотрудники).
Противоинфекционные препараты I
Сульфаниламидные препараты. Сульфатон является комбиниро-|
ванным («бинарным») препаратом, содержащим сульфамономе-
токсин в сочетании с триметопримом. Препарат обладает широ-
ким спектром антибактериального действия. По активности и ме-
ханизму действия он сходен с ко-тримоксазолом.
Салазопиридазин и салазодиметоксин являются оригинальными
препаратами, применяемыми для лечения неспецифического яз-
венного колита и болезни Крона. По механизму действия они яв-
ляются пролекарствами. В кишечнике они высвобождают актив-1
ный антибактериальный сульфаниламидный компонент и проти-1
вовоспалительный салициловый компонент (см. с. 69).	I
Фтазин также является пролекарством, медленно высвобожда-1
ющим в кишечнике фталазол и сульфапиридазин. Применяют при|
кишечных инфекциях.
244
Хиноксидин и диоксидин являются оригинальными антибактери-
альными препаратами новой, разработанной во ВНИХФИ химио-
терапевтической группы (А. С. Елина, Е. Н. Падейская).
✓°
R= О—С'
сн3
Хиноксидин
R= ОН	Диоксидин
Оба препарата являются антибактериальными средствами ши-
рокого спектра, действуют на штаммы возбудителей, устойчивы к
другим антибактериальным препаратам. Применяют их преиму-
щественно для лечения тяжелых форм гнойно-воспалительных
процессов. Хиноксидин применяют внутрь (в виде таблеток); ди-
оксидин — в виде растворов внутривенно, внутриплеврально и ме-
стно.
Созданы содержащие диоксидин препараты диоксиколь (мазь,
содержащая диоксидин, метилурацил, тримекаин, полиэтиленок-
сид) и диоксипласт (аэрозольный препарат, содержащий диокси-
дин с биорастворимым полимером).
Противотуберкулезные препараты
В связи с высокой противотуберкулезной активностью гидра-
зида изоникотиновой кислоты (изониазида) в лаборатории про-
фессора М. Н. Щукиной был осуществлен синтез ряда производ-
ных этого соединения, и после экспериментальных химиотера-
певтических исследований, проводившихся под руководством
члена-корреспондента АМН Г. Н. Першина, и клинического изу-
чения некоторые препараты этой группы (фтивазид, салюзид, ме-
тазид) вошли в медицинскую практику.
Фтивазид, салюзид и метазид по противотуберкулезной ак-
тивности близки к изониазиду, но лучше переносятся больными.
Применяют их (внутрь) в основном при плохой переносимости
изониазида. Салюзид растворимый применяют для инъекций в
кавернозные лимфатические узлы, для промывания полостей и
свищевых ходов, глаз (при туберкулезных поражениях).
Стрептосалюзид является стрептомициновой солью салюзида.
Применяется внутримышечно, ингаляционно, интратрахеально
(с учетом показаний и противопоказаний к применению препара-
тов группы стрептомицина).
245
Изониазид
Фтивазид
Салюзид
Салюзид
растворимый
Метазид
Нашел также применение в качестве противотуберкулезно
препарата бепаск — производное /гя/>й-аминосалициловой кислот;
(ПАСК) ияря-бензоиламиносалицилат кальция.
Противовирусные препараты
В 60-х годах во ВНИХФИ под руководством члена-корреспон
дента АМН СССР Г. Н. Першина начались работы по поиску и изу
чению препаратов для лечения вирусных инфекций. Первоначаль
но была установлена противовирусная активность тиоацетазон;
(тиосемикарбазон яяря-ацетаминобензальдегида). Затем был создаз
ряд оригинальных синтетических препаратов разных химически
групп: оксолин, бонафтон, теброфен, риоксодол, флореналь. В по
следнее время создан новый эффективный противовирусный пре
парат (производное индол-3-карбоновой кислоты) — арбидол.
Оксолин, теброфен, риодоксол, флореналь оказывают проти
вовирусное действие при местном применении и используются 1
виде мазей при вирусных заболеваниях глаз, кожи, при вирусны:
ринитах. Бонафтон применяют местно в виде мазей, а такЖ
внутрь в виде таблеток. Оксолин применяют при вирусных (адено
вирусных) заболеваниях глаз в виде глазных капель, а флоре
наль — глазных пленок. Оксолин применяют также для профилак-
тики гриппа, смазывая оксолиновой мазью слизистую оболочку
носа.
246
Риодоксол
Теброфен
Оксолин	Бонафтон
Флореналь
Арбидол
Арбидол действует на вирусы гриппа типа А и В. В механизме
действия препарата существенную роль играет его иммуностиму-
лирующая активность (стимуляция гуморального и клеточного
иммунитета, повышение устойчивости организма к вирусной ин-
фекции). Применяют внутрь в виде таблеток для профилактики и
лечения гриппа и других острых вирусных респираторных инфек-
ций, рецедивирующих герпетических инфекций, для профилакти-
ки послеоперационных инфекционных осложнений. Поиск новых
противовирусных препаратов аналогов арбидола продолжается
(Р. Г. Глушков, Т. А. Гуськова).
Противоопухолевые препараты
В результате направленного синтеза (проводившегося в ла-
бораториях профессора С. И. Сергиевской и затем профессора
Т. С. Сафоновой) многих соединений (изучавшихся под руко-
водством профессора В. А. Чернова) в медицинскую практику
вошел ряд оригинальных противоопухолевых препаратов: допан,
дипин, проспидин, спиробромин, фотрин, продимин, фопурин. Ци-
тостатические препараты — допан, проспидин, спиробромин,
продимин содержат в молекуле специфические для противоопу-
холевой активности хлор- или бромалкиламинные радикалы,
а дипин и фотрин — этилениминные группы. Противоопухоле-
вое действие фопурина имеет комбинированный характер, так
как его молекула содержит метилпурин, играющий роль анти-
Метаболита, в сочетании с алкилирующей диэтилениминофос-
фамидной группой.
Созданные препараты нашли применение при лечении разного
вида онкологических заболеваний. Особо хорошо изучен и наибо-
247
лее широко применяется проспидин, используемый при лечен.
рака гортани, глотки, трахеи, легких, кожи, а также некоторы
злокачественных заболеваний другой локализации.
связи с
ИМ
муносупрессивной
активностью, проспидин нашел также приме
нение как базисное
красной волчанки.
средство
в терапии ревматоидного артрита
СН2С1
НС— С Ит-
он
_____ /____\ j\ СНгС1
иииН"
он
•2d >Н2О
Проспидин (МНН — Prospidii chloridum)
Спиробромин (МНН — Dibrospidii chloridum)
В
О
Br-CHj- Chfe— С- NH-(Chb)2— NH-C— Chfe— Cl^—Br
Продимин
СН,
х'СН—СН2С1
Ч
чСНг—СН2С1
Дипин
Допан
(Chlorethylaminouracil)
Фотрин(МНН — Fortretamine)
Фонурин (МНН — Pumitepa)
248
ВНИХФИ был и является далеко не единственным научным
учреждением России, где создавались и создаются лекарственные
средства.
Еше в 1936 году в Москве был организован Всесоюзный научно-
исследовательский витаминный институт (ВНИВИ). В первые годы
институт занимался созданием витаминных концентратов из при-
родного сырья, но с середины 50-х годов основными задачами ин-
ститута стали разработка и внедрение в промышленность методов
производства индивидуальных витаминов и комбинированных
(поливитаминных) препаратов. Вскоре было освоено промышлен-
ное производство аскорбиновой кислоты, рибофлавина, тиамина,
пиридоксина и других витаминов. Одновременно институт зани-
мался синтезом и изучением коферментов.
В институте был создан ряд препаратов для метаболической
терапии: производные витаминов {фосфотиамин, бенфотиамин,
флавин ат и др.), производные аденина (фосфаден). Под руко-
водством профессора А. М. Юркевича были созданы аналоги
цианокобаламина — оксикобаламин и кобамамид. Оксикобала-
мин активен не только как витаминный препарат, но также как
антидот при отравлении цианидами, в частности нитропрусси-
дом натрия. Связываясь со свободным цианидом, оксикобала-
мин образует при атоме кобальта координационный цианосо-
держащий комплекс и превращается в цианокобаламин (вита-
мин В12).
Фосфаден
Оригинально задуманным является созданный в институте но-
отропный препарат пантогам (кальциевая соль гомопантотеновой
кислоты), молекула которого включает остаток у-аминомасляной
кислоты (ГАМК).
В последнее время институтом совместно с Институтом фарма-
кологии Российской академии медицинских наук создан другой
оригинальный ноотропный препарат пикамилон (натриевая соль
N-никотиноил-у-аминомасляной кислоты), содержащий остаток
ГАМК.
249
Под руководством профессора В. И. Гунара разработаны пр
мышленные методы синтеза и освоено промышленное произво
ство пантогама и пикамилона.
СИ3 ОН О	о
НОСН-С-СН-С—NH-CH—СН,—СН,—С-сг
Пантогам
Пикамилон
Созданные в институте различные поливитаминные препарат
не уступают соответствующим зарубежным аналогам, а препарат,
компливит и глутамевит, содержащие необходимый организм;
«набор» витаминов, «микроэлементов» и другие компоненты, пол
ностью соответствуют современным «мультивитаминным» препа
ратам.
В 1946 году было оформлено создание в Москве Всесоюзного
научно-исследовательского института антибиотиков (ВНИИА).
В институте были разработаны и внедрены в промышленность ме-
тоды производства большого количества необходимых медицине
антибиотиков разных групп. Медицинская практика получила в
свое распоряжение современные пенициллины, цефалоспорины,
тетрациклины, аминогликозиды и другие необходимые антибио-
тики.
В Ленинградском институте антибиотиков и ферментных препара-
тов был создан ряд противогрибковых антибиотиков: леворин (не
уступающий нистатину), афмоглюкамин, микогептин и др.; были
получены новые ферментные препараты террилитин, аспераза, ни-
гедаза и др.
Большая работа по поискам противоопухолевых антибиотиков
была организована академиком Г. Ф. Гаузе в Институте по поискам
новых антибиотиков АМН СССР. Ранее Г. Ф. Гаузе иМ.Ф. Бражни-
кова открыли отечественный грамицидин (грамицидин С), нашед-
ший широкое применение в медицинской практике. В институте
был создан ряд антрациклиновых противоопухолевых антибиоти-
ков (рубомицин, карминомицин, оливомицин) и противоопухолевые
антибиотики других групп (брунеомицин и др.).
250
Богатая флора России, наличие в ней большого количества рас-
тений, обладающих лечебными свойствами, давние традиции ле-
чения «травами», возможность выделения из растений индивиду-
альных фармакологически активных веществ требовали создания
научного центра по изучению лекарственной флоры. Такой
центр — Всесоюзный институт лекарственных и ароматических рас-
тений (ВИЛАР) был создан в 1931 году. До этого в стране существо-
вала сеть «опытных станций», занимавшихся заготовкой и культи-
вированием лекарственных растений.
В ВИЛАРе было изучено множество лекарственных растений,
большинство из которых в виде изготовляемых экстемпорально
отваров и настоев или галеновых и неогаленовых препаратов на-
шли широкое применение в медицинской практике. По разрабо-
танным в институте прописям изготовляется ряд «сборов» (смесей
лекарственных растений), применяемых в качестве успокаиваю-
щих, слабительных, отхаркивающих, сахаропонижающих (при
легких формах диабета) и других лекарственных средств.
К индивидуальным лекарственным веществам, выделенным в
институте из различных лекарственных растений, относятся:
1. Сердечные гликозиды. Из ряда растений (желтушников, кен-
дыря коноплевого, обвойника, олеандра) были выделены гликози-
ды (эризимин, эризимозид, периплоцин, цимарин, нериолин), об-
ладающие свойствами гликозидов наперстянки (А. Д. Турова).
В 50—70-х годах эти гликозиды широко применялись в медицин-
ской практике, но со временем они «не выдержали конкуренции»
с дигоксином и строфантином и в настоящее время применения
не имеют. Тем не менее они являются весьма активными кардио-
тоническими средствами. Применяются разработанный в инсти-
туте препарат (гликозид) целанид из листьев наперстянки шерстис-
той, соответствующий изоланиду, и суммарный препарат листьев
этого растения лантозид.
2. Алкалоиды. Секуринин, выделенный из растения секуринега
полукустарниковая (Securinega suffractata), обладает стрихнинопо-
добной активностью, стимулирует нервную передачу преимуще-
ственно на уровне спинного мозга. Применяется в качестве стиму-
лирующего средства при нарушениях двигательной активности,
миастении.
Стефаглаорин из стефании гладкой (Stephania glabra) и дезокси-
пеганин из гармалы обыкновенной (Peganum harmala) обладают ан-
Тихолинэстеразной активностью.
Глауцин из мачека желтого (Glaucium flavum) применяют в ка-
честве противокашлевого средства. Такое же действие оказывает
терпеновое вещество, выделенное из багульника обыкновенного
(Ledum palustrum), ледин (С. Я. Соколов).
251
3. Другие соединения.
Сангвиритрин из маклеи
сердцевидно^
(Macleaya cordata) обладает антимикробной активностью (С. А. Виц-
канова); применяют наружно для лечения инфицированных ран, яз-
венных стоматитов и др. Алпизарин из копеечника альпийскогс
(Hedysarum alpium) и аренарин из бессмертника песчаного (Heli-
chrysum arenarium) оказывают противовирусное действие; применя-
ют при кожных поражениях в виде мазей, а при общих вирусных ин-
фекциях внутрь в виде таблеток.
В последнее время в ВИЛАРе разработан ряд новых суммарны:
препаратов из растений (бекворин
диуретическое средство,
ка-
мадол
наружное противовоспалительное, касмин
для лечения
венозной недостаточности, арфазетин и мирфазин — сборы, при-
меняемые при легких формах диабета и др.).
Поиском и изучением лекарственных растений занимались i
другие учреждения страны. Изучением лекарственной флоры Си-
бири активно занимался академик Н. В. Вершинин (Томск)
По его предложению стали применять вместо правовращающе!
камфоры, добываемой из камфорного дерева, рацемическую кам-
фору из отечественного пихтового масла.
Большая работа по изучению лекарственных растений Дальне
го Востока проведена во Владивостоке (профессор И. И. Брехман ।
сотрудниками). В медицинскую практику в качестве стимуляторе!
физической и умственной работоспособности (по типу «адаптоге
нов»)
вошли препараты лимонника китайского,
элеутерококка
культивируемого женьшеня и др.
Недавно «семейство» растений, оказывающих стимулирующ»
действие, пополнилось новым средством — экстрактом родиолг
(профессор А. С. Саратиков), получаемым из корней и корневив
произрастающего в Сибири растения родиола розовая (Rhodiol;
rosea).
К оригинальным отечественным препаратам из растительного
животного сырья (готовые лекарственные формы) также относятся:
Антрасеннин — слабительное средство из сенны остролистной
Апифор — противовоспалительное средство из яда пчел
Винканор — средство, улучшающее мозговое кровообращени
(содержит сумму алкалоидов из барвинка малого)
Калефлон — местное противовоспалительное средство из ногот
ков лекарственных (календулы)
Ликвиритон — отхаркивающее средство (содержит сумму фла
воноидов из солодки)
Марелин — способствует выведению мочевых конкременте
(содержит экстракт из марены
красильной,
травы
хвоща
полевого
золотарника)
252
Пантокрин, рантарин — стимулирующие средства из пантов
олсця
Пертуссин — отхаркивающее средство (содержит экстракты
чабреца и тмина)
Плантаглюцид — горечь (для улучшения пищеварения) из по-
дорожника блошного
Пропоцеум, Пропосол, Пропромизоль — препараты пчелиного
молочка (прополиса) — местные противовоспалительные, болеу-
толяющие, антисептические средства.
Рекутан — местное противовоспалительное средство из цвет-
ков ромашки
Ротокан — местное противовоспалительное средство (содержит
смесь жидких экстрактов ромашки, ноготков и тысячелистника)
Сальвин — местное противовоспалительное средство из листьев
шалфея
Фламин — желчегонное средство из бессмертника песчаного
Флоронин — антиазотемическое средство из астрагала остро-
конечного (применяют при хронической почечной недостаточ-
ности).
Разработан также ряд других суммарных препаратов раститель-
ного и животного происхождения.
В 1952 году в Москве был создан Институт фармакологии АМН
СССР, на который были возложены разработка фундаментальных
проблем фармакологии и получение и изучение лекарственных
средств. Исследовательская работа началась в институте в 1954 году,
когда его возглавил выдающийся фармаколог академик АМН СССР
В. В. Закусов. Химическими работами руководил сначала академик
АН СССР Н. К. Кочетков, затем — в течение многих лет — профес-
сор А. П. Сколдинов.
Сначала в институте были воспроизведены некоторые известные
лекарственные средства: противосудорожный препарат хлоракон
(бекламид), противогистаминный препарат диазолин, местный ане-
стетик тримекаин (мезокаин) — затем фенотиазиновые нейролеп-
тики эта перазин (перфеназин), трифтазин (трифторперазин, стела-
зин) и др. Одновременно начались синтез и изучение новых произ-
водных фенотиазина. В ходе этих исследований привлекли к себе
внимание соединения, отличающиеся по структуре от нейролепти-
ческих препаратов тем, что содержат при атоме азота фенотиазино-
вого ядра не замещенный алкиламиноалкильный радикал, а алки-
ламиноацильный. Одно из таких соединений, содержащее в поло-
жении 2 трифторметильную группу и получившее название
«Фторацизин» (МНН — Fluacizine), оказалось активным антидеп-
рессантом (В. В. Закусов, Ю. В. Вихляев). Кроме того, было уста-
253
новлено, что ряд соединений новой структуры обладает не психо-1
тропной, а кардиотропной активностью. Первый препарат этой
группы, получивший название «хлорацизин» (Ю. А. Вихляев]
Н. В. Каверина), оказался эффективным при лечении ишемической
болезни сердца. Он обладает также антиаритмической активностью.
Значительно более эффективным оказался, однако, ионахлазин, ко-
торый стал применяться для купирования приступов стенокардии.
Хлорацизин уступил в связи с этим место нонахлазину.
Фторацизин
Широкие исследования, проведенные профессором Н. В. Каве-
риной и сотрудниками среди новых производных фенотиазина,
привели к созданию в этом ряду высокоэффективных антиарит-
мических препаратов. Гидрохлорид 2-карбэтоксиамино-10-(3-
морфолинопропионил)фенотиазина, получивший название «эт-
мозин» (МНН — Moracizine hydrochloride) и гидрохлорид 2-карб-
254
этоксиамино- 10-(3-диэтиламинопропионил)фенотиазина, полу-
чивший название «этацизин», нашли широкое применение в каче-
стве антиаритмических средств.
Другим важным направлением работ Института фармакологии
АМН СССР стало изучение бензодиазепиновых транквилизаторов
и поиск новых более совершенных препаратов этой группы. В ре-
зультате этих работ, проводившихся совместно с Физико-химичес-
ким институтом Академии наук Украины (академики А. В. Богат-
ский и С. А. Андрионати) был получен целый ряд новых активных
транквилизаторов, из которых в медицинскую практику вошли фе-
назепам и гидазепам.
Феназепам является одним из наиболее активных современных
транквилизаторов. Он оказывает сильное противотревожное (анк-
сиолитическое), седативно-снотворное, противосудорожное и ми-
орелаксантное действие (В. В. Закусов, Т. А. Воронина). Препарат
широко применяется в медицинской практике.
Гидазепам отличается от других бензодиазепиновых транкви-
лизаторов тем, что, оказывая выраженное анксиолитическое и
противосудорожное действие, обладает относительно меньшей
миорелаксантной активностью (С. Б. Середенин и др.).
В Институте фармакологии АМН СССР создан также ряд дру-
гих оригинальных лекарственных препаратов:
1.	Психотропные препараты. Карбидин (МНН — Dicarbin hydro-
chloride) — дигидрохлорид 3,6-диметил-1,2,3,4а,9а-гексагидро-
Т-карболина — нейролептик, применяемый для лечения разного
вида психозов, в том числе алкогольных.
Бефол — гидрохлорид 4-хлор-1Ч-(3-морфолинопропил)бенза-
Мида — антидепрессант, обратимый ингибитор МАО (А. В. Вальд-
ман, В. А. Загоревский) (см. с. 113).
Пикамилон — ноотропный препарат. Разработан совместно с
I витаминным институтом (НПО «Витамины») (Р. С. Мирзоян,
| В. М. Копелевич) (см. с. 250).
255
Натрия оксибутират и лития оксибутират — ноотропныс пре!
параты, антигипоксанты.
Нооглютил — М-5-(оксиникотиноил)-а-глютаминовая кисло-
та — ноотропный препарат. Создан с учетом центральной нейроме-
диаторной роли глутамата (Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов и др.).
Мексидол — 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат — анти-
оксидант и антигипоксант с анксиолитическим и ноотропным эф-
фектами (Л. Д. Лукьянова, Л. Д. Смирнов и др.).
Бемнтил — 2-этилтиобензилимидазола гидрохлорид — представи-
тель новой группы препаратов — «актопротекторов», повышающих
физическую работоспособность и умственную деятельность при физи-
ческих и психических нагрузках, астенических состояниях (Ю. Г. Боб-
ков). Создан совместно с Военно-медицинской академией (В. М. Ви-
ноградов) и Ленинградским химико-фармацевтическим институтом.
2.	Пиромекаин — гидрохлорид 2,4,6-триметиланилид-М-бу-
тил-пирролидинкарбоновой кислоты (Н. Т. Прянишникова,
А. П. Сколдинов и др.) — местный анестетик. Нашел применение
для местного обезболивания и как антиаритмическое средство.
3.	Курареподобиые препараты и ганглиоблокаторы. Синтезиро-
ванные в институте препараты анатруксоний и циклобутоний обла-
дают выраженной курареподобной активностью (академик АМН
СССР Д. А. Харкевич). «Конкуренции* с d-тубокурарином и со-
временными курареподобными препаратами они, однако, не вы-
держали и практического применения не нашли. Гигроний (дийод-
метилат р-диметиламиноэтилового эфира N-метил-а-пирроли-
динкарбоновой кислоты) является активным ганглиоблокатором
короткого действия. Предложен для применения в анестезиологии
для «управляемой гипотонии* (Д. А. Харкевич) (см. с. 61).
В 70-х годах организован Новокузнецкий химико-фармацевти-
ческий институт, основной задачей которого было оказание науч-
но-технической помощи химико-фармацевтическим предприяти-
ям Сибири. В институте воспроизведен ряд необходимых лекар-
ственных средств: антидепрессант ниаламид, транквилизаторы
нозепам (оксазепам), сибазон (диазепам), хлозепид (хлордиазепок-
сид), мезапам (медазепам), нейролептик азалептин (клозапин),
антиконвульсант ацедипрол (натрия вальпроат). В институте про-
водится также поиск новых оригинальных препаратов.
Работы по созданию и изучению лекарственных средств прово-
дились не только в специализированных институтах, но и в других
крупных научных учреждениях.
В Москве в Институте химической физики АН СССР акадсми’.'
Н. М. Эммануэль на основании проводившихся им фундаменталь-
ных исследований по «свободным радикалам» положил начало при-
256
щенению в лечебных целях ряда синтетических антиоксидантов.
Для использования в качестве лекарственного средства им был
предложен антиоксидант дибунол (2,6-ди-тре/и-бутил-4-метилфе-
нол), нашедший применение для лечения ряда заболеваний. Им же
было обосновано применение в качестве лекарственных средств
производных оксипиридина, обладающих антиоксидантной актив-
ностью. Препаратами этой группы стали в дальнейшем эмоксинин
(разработанный совместно с ВНИХФИ) и мексидол (соответствую-
щий эмоксипину сукцинат).
он
Дибунол
Эмоксипин
Мексидол
В Институте иммунологии АН СССР под руководством академика
Р. В. Петрова были созданы первые высокоэффективные отече-
ственные иммуностимулирующие препараты тактивин, миелопид и
др. В последнее время в Институте иммунологии Министерства здра-
воохранения России под руководством академика РАМН Р. М. Хаи-
това создан ряд новых иммуностимулирующих препаратов. Недав-
но при участии академика РАМН В. И. Покровского создан ориги-
нальный синтетический пептидный иммуномодулятор иммунофан.
Фундаментальные исследования по иммунофармакологии проведе-
ны профессором С. Б. Утешевым (Москва), Д. Н. Лазаревой (Уфа).
В 50-х годах академик 3. В. Ермольева, известная своими рабо-
тами в области пенициллина и других антибиотиков, разработала
полисахаридный препарат продигиозан, являющийся индуктором
интерферона (интерфероногеном) и обладающий выраженным
иммуностимулирующим действием.
Академик АН СССР Н. И. Назаров занимался в Институте
органической химии АН СССР поиском синтетических анальгети-
ков — заменителей морфина — и осуществил синтез промедола.
В Онкологическом научном центре АМН СССР академик Л. Ф. Ла-
рионов создал новый противоопухолевый препарат сарколизин (ори-
гинальное соединение из группы бис-р-хлорэтиламинов). Там же
были созданы противоопухолевые препараты этой группы нафенцил,
лофенал и др.
Одним из оригинальных направлений создания лекарственных
средств, развиваемых отечественными исследователями, является
синтез «регуляторных пептидов», олигопептидных соединений,
обладающих способностью регулировать функции организма. На-
чало этим исследованиям положило открытие энкефалинов и эн-
9-89
257
дорфинов и обнаружение их способности не только оказывать
анальгезируюшее действие, но и активно влиять на различные фи-
экологические процессы.
В Кардиологическом научном центре АМН СССР создан один из
первых «регуляторных пептидов» — гексапептид даларгин (В. Г. Сма-
гин, В. А. Виноградов и др.). Препарат получил применение для лече-
ния язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также
при нарушении кровообращения в нижних конечностях и других за-
болеваниях.
В самое последнее время под руководством академика РАМН
И. П. Ашмарина в Институте молекулярной генетики РАН и Мос-
ковском государственном университете создан новый регулятор-
ный пептид, получивший название «семакс». По структуре это со-
единение соответствует фрагменту (4—10) адренокортикотропного
гормона гипофиза (АКТГ). Семакс лишен гормональной активно-
сти, но положительно влияет на центральную нервную систему
(стимулирует обучение, ослабляет амнезию, улучшает мозговое
кровообращение). Препарат рекомендован для медицинского при-
менения (путем интраназального введения) в виде раствора в каче-
стве стимулятора умственной работоспособности. Изучается воз-
можность его применения при нарушениях мозгового кровообра-
щения и других патологических состояниях центральной нервной
системы.
СЦ, о
S’
<рн-с—NH-CH2—с—NH-CH-C— NH-CH-C— NH~CH~С,
сн2 О
I
сн
сн2 о
Даларгин
(СНЛ он
NHX
//с\
HN NH2
о
В Институте биофизики Минздрава России разработаны «радио-
протекторные» препараты и в последнее время «воспроизведен»
новый противорвотный препарат (блокатор серотониновых
5-НТз-рецепторов) латран (ондансетрон). Для применения в оф-
тальмологии в институте разработана глазная лекарственная фор-
ма таурина — препарат тауфон.
В Московском стоматологическом медицинском институте под
руководством члена-корреспондента АМН СССР К. М. Лакина, а
затем профессора Ю. Ф. Крылова проводилось и проводится изу-
чение веществ, влияющих на процессы свертывания крови. Со-
здан оригинальный антикоагулянт 4-оксикумаринового ряда фей-
258
ромарон, внедренный в медицинскую практику. Совместно с Ин-
ститутом тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова
(член-корреспондент РАН Р. П. Евстигнеева) проводится работа
по созданию антикоагулянтов группы витамина К.
Целый ряд исследований, связанных с созданием новых
лекарственных средств, проведен в Ленинграде (Санкт-Петер-
бурге) в Институте экспериментальной медицины АМН СССР под
руководством академика С. В. Аничкова. В конце 40-х годов
были изучены синтезированные тогда (Б. Л. Порай-Кошиц,
Ю. Ф. Гинзбург и др.) производные бензимидазола и обнаружено
выраженное спазмолитическое и гипотензивное действие гидро-
хлорида 2-бензилбензимидазола. Под названием «дибазол»
(МНН- Bendazole hydrochloride) препарат получил применение
в качестве лекарственного средства. В начале 50-х годов Н. В. Ла-
зарев установил, что дибазол эффективен прй нарушениях двига-
тельных функций, вызванных поражениями нервной системы, а
затем, что препарат оказывает общее стимулирующее действие на
организм, повышая его защитные свойства (усиливал процессы
адаптации). Это был первый препарат, названный Н. В. Лазаре-
вым «адаптогеном».
Под руководством С. В. Аничкова был создан один из первых
ганглиоблокаторов — бензогексоний, затем — оригинальный по
структуре и действию психостимулирующий и аналептический
препарат этимизол (Ю. С. Бородкин), высокоактивный недепо-
ляризующий курареподобный препарат теркуроний (Н. В. Хро-
мов-Борисов) и другие оригинальные лекарственные средства.
С. В. Аничков внес выдающийся вклад в изучение механизмов
действия лекарственных средств (особенно «медиаторных» ве-
ществ).
Дибазол
СНз
Этимизол
CyV-N^-e W W 7-N-C.H5
_С2НбХ \=/ \=/ \=/

Теркуроний
9*
259
Н. В. Лазарев много внимания
уделял изучению и созданию средств
«метаболической терапии» (для сти-
муляции репаративных процессов и
процессов кроветворения). Подроб-
но были изучены, в частности, про-
изводные пиримидина. Из них в
практику вошли препараты метилу-
рацил (2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-
тетрагидропиримидин) и пентоксид
(4-метил-5-оксиметилурацил).
В Ленинградском педагогическом
институте им. Герцена профессором
В. В. Перекалиным был синтезиро-
ван и в Институте эксперименталь-
ной медицины АМН СССР изучен
(Р. А. Хаунина) препарат фенибут
(гидрохлорид у-амино-р-фенил-
масляной кислоты) — аналог у-ами-
номасляной кислоты. Препарат на-
шел применение для лечения невро-
тических расстройств, нарушений мозгового кровообращения и при
некоторых других патологических состояниях.
В Ленинградском институте токсикологии Минздрава России
под руководством академика АМН СССР С. Н. Голикова разра-
ботаны реактиваторы холинэстеразы и ряд антихолинергических
и других препаратов. Холинолитик хлорозил (хлорэтилат 2-диме-
тиламиноэтилового эфира фенилциклопентилгликолевой кисло-
ты) нашел применение для лечения язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки.
В ряду производных бензодиоксана получены оригинальные а-ад-
реноблокирующие средства пирроксан и бутироксан (С. С. Крылов).
Пирроксан
(МНН-
Proroxan
hydrochloride)
Бутироксан
260
Ряд новых лекарственных средств раз-
работан под руководством профессора
И. В. Заиконниковой в Казанском медицин-
ском институте при участии химических уч-
реждений. Совместно с Институтом орга-
нической химии АН СССР создан транк-
вилизатор оригинальной структуры мебикар
(2,4,6,8-тетраметил-2,4,5,8-тетраазабицик-
ло-(3,3,0)октандион-3,7).
Мебикар
Совместно с Институтом органической и физической химии
им. А. Е. Арбузова Казанского научного центра АН СССР создан
препарат димефосфон (диметиловый эфир 1,1-диметил-З-оксобу-
тилфосфоновой кислоты), оказывающий антиацидотическое дей-
ствие и активизирующий метаболические процессы (А. О. Ви-
зель). Препарат нашел применение для лечения хронических не-
специфических заболеваний легких, нарушений мозгового и
периферического кровообращения и других патологических про-
цессов.
Н3СОХ ?Нз
р—с—сн,—с
н3ссИ1 I чгн
О СН3 СНз
Димефосфон
Ксимедон способствует регенерации тканей и применяется при
лечении ожоговых ран. Глицифон (диглициловый эфир метилфос-
фоновой кислоты) оказывает антибластомное действие при опу-
холях кожи, применяется наружно в виде мази. Фосфабензид
(гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты) обладает тран-
квилизирующей активностью, применяется при невротических
состояниях, нарушениях сна, алкогольной абстиненции.
В Томском медицинском институте профессором А. С. Саратико-
вым разработаны новые противосудорожные препараты — моди-
фицированные барбитураты — бензонал (МНН — Benzobarbital) и
бензобамил (МНН — Benzamyl).
Бензонал
Бензобамил
261
В разных научных учреждениях России созданы также другие
оригинальные лекарственные средства.
Амиридин (гидрохлорид 9-амино-
2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-цикло-
пента[Ь]хинолина) обладает анти-
ll-ю-н 2о холинэстеразной активностью, а
также блокирует калиевые каналы
(Э. Ф. Лаврецкая и др.).
Амиридин	Препарат применяют при лече-
нии астенических состояний. В по-
следнее время стал применяться для лечения болезни Альцгеймера
(см. с. 54).
Димебон (производное тетрагидрокарболина) обладает противо-
гистаминной активностью (блокатор Н [-рецепторов) (А. Н. Гринев,
Т. А. Ильюченок и др.).
Димебон
Силокаст — диметилсульфоксидный раствор кремнийоргани-
ческого препарата мевал, синтезированный академиком М. Г. Во-
ронковым и сотрудниками в Иркутском институте органической хи-
мии АН СССР, применяется для лечения алопеции (гнездной пле-
шивости).
Для ряда лекарственных средств российскими учеными разра-
ботаны оригинальные пролонгированные лекарственные формы,
позволяющие использовать эти препараты с большей эффектив-
ностью. На основе фибринолитического (антитромботического)
фермента стрептокиназы был создан (путем сочетания со специ-
альным полимерным носителем) «иммобилизованный» фермент-
ный препарат стрептодеказа (академик РАН и РАМН Е. И. Ча-
зов, член-корреспондент РАН В. Н. Смирнов и др.). Для лечения
бронхиальной астмы созданы пролонгированные формы теофил-
лина (на полимерном композиционном носителе) — таблетки
«теонэк» и «теобиолонг» (академик РАМН А. Г. Чучалин и др.).
Разработаны полимерные пластинки (пленки) с нитроглицери-
ном, применяемые путем аппликации на слизистую оболочку по-
лости рта, — тринитролонг (профессор В. И. Метелица и др.). Ди*
нитросорбилонг является аналогичной лекарственной формой
нитросорбида. Разработаны также пленки (для наклеивания на
262
десну), содержащие тиролиберин. Созданы полимерные глазные
пленки, содержащие пилокарпин, дикаин, сульфапиридазин, ка-
намицин, противовирусный препарат флореналь и другие препа-
раты, применяемые в офтальмологии (Ю. Ф. Майчук и др.).
Созданы также оригинальные «трансдермальные системы» для
пролонгированного чрезкожного применения лекарственных
средств (нитроперкутен и др.).
В историческом аспекте необходимо отметить, что работу в раз-
ных областях лекарственного дела ученые России проводили в тес-
ном сотрудничестве с учеными других республик бывшего СССР.
Происходил постоянный обмен опытом, совместно создавались
лекарственные средства и готовые лекарственные формы.
Центром по совершенствованию технологии готовых лекар-
ственных форм долгое время был Харьковскйй научно-исследова-
тельский химико-фармацевтический институт (ХНИХФИ — теперь
Государственный научный центр лекарственных средств Нацио-
нальной академии наук и Министерства здравоохранения Украи-
ны). В институте была разработана технология получения гото-
вых форм для целого ряда лекарственных средств. Впервые в
СССР разработана технология выпуска в аэрозольных упаковках
ряда препаратов: каметона и камфомена (противовоспалитель-
ных и антисептических средств для лечения воспалительных за-
болеваний верхних дыхательных путей), олазоля (антибактери-
ального, обезболивающего и способствующего регенерации тка-
ней средства для лечения инфицированных ран, ожогов и др.);
Были разработаны сублингвальные таблетки («тритурационные»)
нитроглицерина, получившие широкое применение для купирова-
ния приступов стенокардии. Разработаны также капсулы с нит-
роглицерином (в масле) для сублингвального применения. Боль-
шая работа проведена в институте по поиску и изучению новых
лекарственных средств, особенно растительного происхождения.
Фармакологами (М. А. Ангарская, Я. И. Хаджай и др.) и химика-
ми (Д. Г. Колесников, Ф. А. Конев, Г. В. Оболенцева, В. П. Геор-
гиевский и др.) создан ряд сердечно-сосудистых, противоязвен-
ных, желчегонных и других препаратов.
Коргликон, содержащий сумму гликозидов из ландыша майско-
го, является эффективным кардиотоническим средством для внут-
ривенных инъекций. Кордигит, содержащий сумму гликозидов из
наперстянки пурпуровой, применяют внутрь в виде таблеток и
ректально в виде свечей.
По разработанной в институте технологии выпускаются дигок-
син и дигитоксин, медилазид ф-метилдигоксин), целанид (изола-
263
нид), адонизид, содержащий сердечные гликозиды из горицвета ве-
сеннего.
Широкое применение в качестве антигипертензивного сред-
ства имел препарат /шуид/инигсодержащий сумму алкалоидов из
раувольфии змеиной. В последнее время он, однако, «уступил мес-
то» более эффективным современным антигипертензивным пре-
паратам.
Алкалоид аймалин (из корней раувольфии змеиной) получил
применение в качестве антиаритмического средства (Э. И. Генден-
штейн, Я. И. Хаджай).
В качестве противоязвенных средств получили применение
разработанные в ХНИХФИ препараты: алантон, содержащий сум-
му лактонов из растения девясила высокого, — оказывает проти-:
вовоспалительное и гастропротекторное действие при язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; калефлон — очи-
щенный экстракт из календулы лекарственной обладает аналогич-
ным действием; ликвиритон — сумма флавоноидов из солодки —
оказывает при язвенной болезни противовоспалительное, цитоп-
ротекторное и репаративное действие.	!
Широкое применение получили антацидный препарат вика-
лин — таблетки, содержащие висмута нитрат, магния карбонат, на-
трия гидрокарбонат, порошок корней аира, коры крушины, рутин
(как «капилляроукрепляющее» средство) и келлин (как спазмоли-
тическое средство) — и кальмагин — антацидный препарат, содер-
жащий магния карбонат, кальция карбонат, натрия гидрокарбонат.
Плантаглюцид, содержащий экстракт из листьев подорожника
большого, применяют при гипоацидном гастрите.
Ламинарид, содержащий действующие вещества морской капу-
сты (ламинарии), и кафиол, содержащий измельченные листья и
плоды сенны, инжира, мякоть сливы и вазелиновое масло, явля-
ются слабительными средствами.
Желчегонными препаратами являются конфлавин — флавоно-
идный препарат из ландыша дальневосточного — и силибор, содер-
жащий сумму флаволигнанов из растения расторопши пятнистой.
Поиск и изучение новых лекарств проводился и проводится в
других научных учреждениях Украины. В Институте фармаколо-
гии и токсикологии и на кафедре фармакологии Киевского меди-
цинского института (профессора Ф. П. Тринус, И. С. Чекман) со-
здан оригинальный противовоспалительный препарат хлотазол
(2,2,2-трихлор-1-(2-тиазолил-амино)этанол), разработан также
ряд противоопухолевых (бензотэф, фторбензотэф и т. д.) и дру-
гих препаратов.
Учеными Украины были созданы водорастворимый аналог
витамина К препарат викасол, нашедший широкое применение
264
как гемостатическое средство при патологических состояниях,
сопровождающихся гипопротромбинемией и кровоточивостью,
а также препарат унитиол, близкий по действию к димеркапролу
(БАЛ) (см. с. 107). Подобно последнему унитиол является специ-
фическим антидотом при хронических отравлениях соединения-
ми мышьяка, ртути и других «тиоловых ядов». Кроме того, он на-
шел применение при лечении гепатоцеребральной дистрофии,
диабетических невропатий, хронического алкоголизма и других
патологических состояний.
Активная работа по поискам новых лекарственных средств
проводилась на Украине на кафедре фармакологии Винницкого ме-
дицинского института профессором А. А. Столярчуком с сотрудни-
ками. Совместно с ВНИХФИ были созданы оригинальные препа-
раты бензофурокаин и феникаберан (см. с. 239).
В ЗО-х годах академик В. П. Филатов в Одесском институте глаз-
ных болезней разработал новую группу лекарственных средств —
«биогенных стимуляторов», предназначенных для стимуляции ре-
генеративных процессов при глазных заболеваниях и других пато-
логических процессах. Основанием для создания этих препаратов
послужили представления о том, что при хранении в неблагопри-
ятных условиях (при пониженной температуре, в темноте и т. д.)
в тканях растительного и животного происхождения образуются
физиологически активные защитные вещества. К препаратам этой
группы относятся экстракты алоэ, биосед (экстракт из консервиро-
ванного растения очиток большой, Sedum maximum), пелоидодис-
тиллят (продукт отгона лиманной грязи), пелоидин (экстракт из
иловой лечебной грязи), экстракт плаценты и др. В настоящее
время эти препараты («биогенные стимуляторы») имеют лишь ог-
раниченное применение.
В 50-х годах в Армении (Ереван) академик А. Л. Мнджоян орга-
низовал институт тонкой органической химии (ИТОХ), основной
задачей которого было создание новых лекарственных средств.
К препаратам, созданным в этом институте, относится ряд холи-
нолитических, ганглиоблокирующих, спазмолитических, проти-
восудорожных и других средств.
Арпенал и фубромеган обладают холинолитической активностью
и применяются при язвенной болезни желудка и двенадцатиперст-
ной кишки, печеночной и почечной колике. В связи с централь-
ной холинолитической активностью арпенал находит также при-
менение при экстрапирамидных нарушениях (паркинсонизме).
Фубромеган, как четвертичное соединение, через гематоэнцефали-
ческий барьер не проникает и при паркинсонизме применения не
Имеет.
265
Некоторые лекарственные средства, разработанные
в Институте тонкой органической химии
н о
С—С—О-СНг-СЦ,—СНг~Г<
Ort
•на
Арпенал
f4» /ОА
О—СН—СЬ£-СН2— м+—СНз
С.2Н5_
Фубромеган
Кватерон
CH-CH— CHj-bf- СгНв
СНз СНз
Ганглерон	j
(МНН — Ganglefene
hydrochloride)	.
Этпенал
Пуфемид
Ганглерон и кватерон являются ганглиоблокаторами, применя-
ются при спазмах гладкомышечных органов, язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки. Этпенал — центральное
холинолитическое средство, применяется при паркинсонизме.
Пуфемид является противосудорожным препаратом, по хими-
ческому составу он относится к группе сукцинимидов и по дей-
ствию сходен с этосуксимидом и другими противоэпилептически-
ми препаратами этой группы.
В институте был воспроизведен основной деполяризующий ку-
рареподобный препарат дитилин (суксаметоний), широко приме-
няемый в анестезиологической практике.
266
Много внимания уделялось в институте изучению механизмов
действия нейротропных препаратов, особенно средств, действую-
щих, на адренергические процессы (О. М. Авакян).
Поисками и изучением механизмов действия лекарственных
средств занимались также на кафедре фармакологии Ереванского
медицинского института (профессора С. А. Мирзоян, Э. С. Габрие-
лян и др.).
В 1957 году выдающийся латвийский ученый член-корреспон-
дент Академии наук Латвийской ССР (с 1958 — академик)
С. А. Гиллер создал в составе академии Институт органического
синтеза (ИОС). Основными задачами института стали разработка
фундаментальных проблем биоорганической химии и молекуляр-
ной биологии и, наряду с этим, создание физиологически актив-
ных веществ, в том числе лекарственных средств.
Под руководством С. А. Гиллера было синтезировано и изуче-
но множество новых органических соединений, из которых неко-
торые приобрели большое значение как высокоэффективные ле-
карственные препараты. Еще в 1952 году С. А. Гиллер совместно
с М. Ю. Лидаком разработали оригинальные методы синтеза изо-
ниазида и пара-аминосалиииловой кислоты (ПАСК). Проведен-
ные в дальнейшем систематические исследования в ряду произ-
водных нитрофурана привели к внедрению в медицинскую прак-
тику целого ряда новых высокоэффективных антибактериальных
препаратов, в том числе фурацилина, фуразолидона, фуразолина,
фурадонина, фурагина и др.
Фурацилин
О
Фуразолин
Фуразолидон
Фу радон ин
OfcN
Фурагин
'CH=CH-CH=N
н
267
Препараты этого ряда нашли широкое применение для лечения
различных бактериальных, протозойных и других инфекционных
заболеваний. На основе фурацилина разработан ряд готовых ле-
карственных препаратов (фурапласт, фастин, лифузолъ и др.), при-
меняемых для лечения инфицированных ран, ожогов. Фуразоли-,
дон нашел применение также для лечения алкоголизма (как сеня
сибилизирующее к действию алкоголя средство).	-
Крупным достижением института стало создание противоопу-
холевого препарата фторафура — ТЧ-(2-фуранидил)-5-фторураци-
ла. Создание этого принципиально нового аналога фторурацила
основывалось на представлениях С. А. Гиллера о важной роли в
молекулах противоопухолевых веществ нуклеозидных и нуклео-s
тидных радикалов. Фторафур широко применяется для лечения
онкологических заболеваний.
Фторурацил
В ИОС был создан также оригинальный курареподобный пре
парат двойного механизма действия (антидеполяризующего и де
поляризующего) диоксоний.
N+—СЦг~НС—О
Оф
СН—(CH^V-сн
н2с-о' \
СНз
h
Диоксоний
В Эстонии на кафедре фармакологии Тартуского университета
проводились углубленные исследования механизмов действия ней-
ротропных и других лекарственных средств (профессор Л. X. Аллик-
мектс и сотрудники).
Поиски и изучение лекарственных средств проводились также
в Вильнюсском университете (Литва).
В 50-х годах в Узбекистане (Ташкент) был создан Институт химии
растительных веществ Академии наук Узбекской ССР. Под руковод-
ством академика С. Ю. Юнусова (ученика академика А. П. Орехова)
268
в этом институте был получен ряд лекарственных средств расти-
тельного происхождения, в том числе аллапинин (гидрохлорид алка-
лоида лаппаконитина, содержащегося в некоторых видах аконита).
Препарат относится к антиаритмикам 1-го класса. Алкалоид лико-
рин, выделенный из растений семейства аммарилисовых, является
эффективным отхаркивающим средством; в больших дозах оказы-
вает, подобно амопорфину, рвотное действие. Выделенный из хлоп-
чатника (Gossipium sp.) госсипол обладает химиотерапевтической
активностью в отношении некоторых штаммов вирусов. В институ-
те получены также некоторые фурокумариновые растительные ве-
щества (бероксан, аммифурин и др.), обладающие фотосенсибилизи-
рующей активностью и применяемые для лечения витилиго и
гнездной алопеции.
В Институте фармакохимии в Грузии (Тбилиси) проводилось
изучение лекарственных растений Кавказа. Разрабатывалась тех-
нология получения готовых лекарственных форм. В свое время
был разработан эффективный кардиотонический препарат дига-
лен-нео (И. Г. Кутателадзе), содержащий сумму «сердечных» гли-
козидов из наперстянки ржавой (Digitalis ferruginea). Препарат
трибуспонин, содержащий сумму стероидных сапонинов из травы
якорцы стелющиеся (Tribulus terresteris), предложен в качестве ги-
полипидемического средства (Э. И. Кемертелидзе и др.).
В Казахстане академиком А. Ш. Шарифкановым с сотрудника-
ми разработаны оригинальные синтетические препараты — мест-
ный анестетик рихлокаин и анальгетик просидол.
Поиски новых лекарственных средств проводились также в Ин-
ституте химии Академии наук Таджикистана (К. X. Хайдаров) и на
кафедре фармакологии Медицинского института в Душанбе.
В целом в России и других республиках бывшего СССР было
создано значительное количество оригинальных эффективных ле-
карственных средств*.
♦ ♦ ♦
Созданию новых лекарственных средств и их эффективному
использованию в медицинской практике во многом способствова-
ли проводившиеся рядом выдающихся отечественных фармаколо-
.. * Автор приносит извинения исследователям — «искателям лекарств», фа-
милии которых «по техническим причинам» (за отсутствием необходимых све-
дений) не упомянуты в этой книге.
269
гов крупные работы по фундаментальным проблемам фармаколо-
гии. Академика АМН В. И. Скворцова следует по праву считать
одним из основоположников биохимической фармакологии. Ака-
демики АМН СССР С. В. Аничков, В. В. Закусов, А. В. Вальдман
проводили крупные исследования в области нейропсихофармако-
логии. Академику В. М. Карасику принадлежат работы в области
«возрастной» фармакологии, а академику А. И. Черкесу — по при-
мыкающим к фармакологии проблемам токсикологии. Член-кор-
респондент АМН СССР профессор М. П. Николаев был одним из
основоположников «патофармакологии» (исследование действия
лекарственных средств при «моделировании» патологических со-
стояний у экспериментальных животных). Крупные исследования
проводил выдающийся токсиколог и фармаколог — профессор
Н. В. Лазарев. Член-корреспондент АМН СССР Г. Н. Першин ак-
тивно разрабатывал проблемы экспериментальной химиотерапии!
инфекционных заболеваний, уделял много внимания созданию
новых химиотерапевтических препаратов и изучению механизмов
их действия («биохимии микробов»).
В настоящее время проводятся крупные исследования по фун-
даментальным проблемам нейрофармакологии (академик РАМН
Д. А. Харкевич, члены-корреспонденты РАМН Ю. Д. Игнатов,!
В. П. Фисенко), молекулярной фармакологии и «рецептологиин
(академик РАМН П. В. Сергеев с сотрудниками), фармакогене-|
тики (академик РАМН С. Б. Середенин с сотрудниками) и дру-1
гим актуальным проблемам современной фармакологии. ।
Необходимо отметить, что создававшиеся отечественные ле-
карственные средства, как правило, внедрялись в промышленное
производство, производились отечественной химико-фармацевти-
ческой промышленностью и поступали в аптечную сеть.
В послереволюционные годы в СССР была создана большая сеть
крупных химико-фармацевтических предприятий. В начале 20-х го-
дов в Москве на базе небольшого предприятия акционерного обще-
ства «Феррейн» был построен крупный химико-фармацевтический
завод им. Карпова (инженера-химика, организатора химико-фар-
мацевтической промышленности); в конце 20-х годов построен хи-
мико-фармацевтический завод им. Н. А. Семашко и реконструиро-
ван алкалоидный завод; в 1926 году вошел в строй крупнейший хи-
мико-фармацевтический завод «Акрихин». В 1925 году на базе
кустарного фармацевтического предприятия был построен Ленин-
градский химико-фармацевтический завод; в 1929 в Ленинграде же
был построен завод «Фармакон». В 1941 году в Сибири на базе эва-
куированного в связи с войной завода им. Н. А. Семашко был по-
строен Анжеро-Судженский химико-фармацевтический завод. У*®
в годы Великой Отечественной войны фронт и тыл были в основ-
ном обеспечены лекарственными средствами отечественного про-
изводства. После войны созданы новые химико-фармацевтические
заводы — Новокузнецкий и Курганский химико-фармацевтические
комбинаты, заводы антибиотиков в Красноярске, Пензе, Саранске,
Новосибирске, Белгородский витаминный комбинат и др. В 70-х
годах был построен крупный химико-фармацевтический комбинат
в Усолье-Сибирском. На Украине в 1950 году вошел в строй заново
реконструированный Киевский завод медицинских препаратов, ра-
ботали заводы «Красная звезда», завод им. М. В. Ломоносова и дру-
гие химико-фармацевтические предприятия. В Казахстане работал
Чимкентский химико-фармацевтический завод. Завод медицин-
ских (фармацевтических) препаратов был построен в Минске (Бе-
лоруссия).
В последнее время потребность России в лекарственных сред-
ствах удовлетворяется в значительной мере поставками из-за рубе-
жа. Применение в медицине зарубежных лекарственных средств —
явление закономерное. Ни одна страна не может создавать и про-
изводить все необходимые современные лекарственные средства.
Поступление в Россию зарубежных лекарств значительно расши-
рило возможности применения новых современных лекарствен-
ных средств. Вместе с тем полагаться на поставку лекарственных
средств из-за рубежа Россия не может. Страна должна иметь раз-
витую химико-фармацевтическую промышленность и произво-
дить современные лекарственные средства, по крайней мере наи-
более необходимые. Российские ученые могут и должны создавать
новые оригинальные высокоэффективные лекарственные препа-
раты.
8
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ
КОРРЕКЦИЯ
Путь к современному арсеналу лекарственных средств не был
ни прямым, ни «безоблачным». Многие из предлагавшихся и
применявшихся лекарственных средств были недостаточно эф-
фективными или оказывались токсичными. Теряли значение не
только отдельные препараты, но даже группы лекарственных
средств. Ганглиоблокаторы, считавшиеся в 50—60-х годах основ-
ными средствами лечения гипертонической болезни, почти поте-
ряли значение в этом отношении. Резерпин, который, как счита-
ли, открыл новую эру в лечении гипертонии, тоже почти переста-
ли применять. Практически «вышли из строя» «дыхательные
аналептики». Перестали применять амидопирин (пирамидон) и
фенацетин, бывшие десятилетиями основными ненаркотически-
ми анальгетиками. Рекомендовавшийся в течение многих лет в
качестве диуретического средства диуретин давно уже не приме-
няют. Исключены из номенклатуры ртутные диуретики и ряд
других лекарственных средств. Вместе с тем немало лекарств «ве-
ковой давности» (морфин, нитроглицерин, салицилаты и др.)
прочно сохранили место в «золотом фонде» лекарственных
средств. Более того, некоторые старые лекарства приобрели «но-
вое дыхание». Ацетилсалициловая кислота (аспирин) стал важ-
нейшим антиагрегационным средством. Метронидазол, при-
менявшийся как антипротозойное средство, оказался также
высокоэффективным антибактериальным препаратом. Противо-
вирусный препарат амантадин (мидантан) стал ценным сред-
ством для лечения паркинсонизма и т. д.
Исключение из употребления устаревших препаратов и их за-
мена новыми — естественный процесс, обусловленный прогрес-
сом фармакологии, достижениями в создании новых лекарствен-^
ных средств.	В
«Безоблачность» применения лекарственных средств часто на-^В
рушают присущие им побочные эффекты. В идеале каждое лекар-^И
ственное средство должно быть не только высокоэффективным,^
но и безвредным, способствовать выздоровлению или предупреж-™ ।
дать развитие болезней, улучшать «качество жизни» больных и
увеличивать ее продолжительность. К сожалению, далеко не все
лекарства полностью удовлетворяют этим требованиям, что в зна-
чительной степени связано с побочными явлениями.
Нельзя забывать, что в своем большинстве лекарственные сред-
ства являются чужеродными для организма химическими соеди-
нениями («ксенобиотиками»). Даже эндогенные соединения при
их воспроизводстве синтетическим путем и применении в каче-
стве лекарственных средств приобретают в той или другой степени
«чуждый» для организма характер. В организме они образуются и
действуют «там, где надо», в «нужных» (при отсутствии патологи-
ческих явлений) количествах, метаболизируются и удаляются сво-
евременно. При введении извне условия меняются. Действие
большинства лекарственных средств недостаточно избирательно
(«прицельно»), немногие действуют как «волшебные пули» (П. Эр-
лих). Обычно они оказывают влияние не только на органы-мише-
ни, но также на другие органы и ткани, вызывая дополнительные,
нередко весьма нежелательные побочные эффекты.
По характеру побочные явления могут значительно различать-
ся в зависимости от свойств лекарственного средства, условий его
применения, индивидуальной чувствительности систем организ-
ма. Это могут быть: а) нарушения со стороны желудочно-кишеч-
ного тракта (при приеме внутрь) в виде тошноты, рвоты, болей в
эпигастральной области, поносов или запоров, ульцерогенного
эффекта и др.; б) аллергические реакции (высыпания на коже и
слизистых оболочках, отек Квинке и др., вплоть до анафилакти-
ческого шока); в) нейротоксические явления (головокружение,
спутанность сознания, экстрапирамидные расстройства, невриты,
в том числе поражения слухового нерва (ототоксичность); г) не-
фротоксичность; д) гепатотоксичность; е) офтальмологические ос-
ложнения (диплопия, «затуманивание» зрения, поражения сосу-
дистой оболочки и глазного нерва и др.); ж) гормональные рас-
стройства (нарушения менструального цикла и гирсутизм у
женщин, импотенция и гинекомастия у мужчин и др.); з) наруше-
ния кроветворения (нейтропения вплоть до агранулоцитоза, эрит-
ропения и др.); и) нарушения иммунного статуса; к) кардиоток-
сичность (нарушение ритма, сердечная недостаточность и др.);
л) задержка жидкости в организме с набуханием тканей и развити-
ем отеков и другие, нередко опасные явления. Опасными побоч-
ными эффектами являются тератогенность и эмбриотоксичность.
Памятна разыгравшаяся в конце 50-х годов «талидомидная катаст-
рофа», когда женщины, принимавшие «безобидный» седативный
препарат талидомид, стали рожать детей с дефектами развития
(«фекамелия»),
В последние десятилетия принят ряд мер для уменьшения
опасностей, связанных с применением лекарств. Принимаются
272
273
эти меры уже на первых этапах создания лекарственного средства.
Каждое новое «потенциальное» лекарственное средство подверга-
ется многогранному фармакологическому и токсикологическому
изучению. В случае обнаружения в эксперименте выраженных
токсических явлений вещество к применению человеком не до-
пускается. В некоторых случаях пытаются уменьшить токсичность
путем «коррекции» химической структуры вещества. До того как
допустить «потенциальное лекарственное средство» к клиничес-
ким испытаниям, материалы доклинических исследований тща-
тельно изучаются экспертными комиссиями органов здравоохра-
нения (в России — Фармакологическим государственным коми-
тетом Министерства здравоохранения). Как правило, новые
препараты не назначают женщинам в первые 3 месяца беременно-
сти, а часто в течение всего периода беременности. Клинические
испытания новых лекарств обычно проводят на взрослых и лишь
затем, при необходимости, на детях. Наблюдения за возможными
побочными эффектами проводятся не только во время клиничес-
ких испытаний «потенциальных» лекарств, но и в течение их даль-
нейшего практического применения. Эти и ряд других мероприя-
тий направлены на обеспечение в максимально возможной степе-
ни безопасности новых лекарственных средств. Тем не менее
полное предупреждение побочных эффектов — задача весьма
сложная. В одних случаях они неизбежно связаны с химическими
и физико-химическими свойствами действующего вещества, в
других — с механизмом действия, обеспечивающим основной ле-
чебный эффект. Так, развивающийся при применении нейролеп-
тиков побочный «нейролептический синдром» связан с блокадой
дофаминовых (Д2) рецепторов в подкорковых структурах мозга, но
с блокадой этих же рецепторов в других структурах мозга связан
основной лечебный (антипсихотический) эффект этих психотроп-
ных лекарственных средств. Угнетающее действие цитостатиков
на кроветворение сопряжено с их общим угнетающим влиянием
на пролиферацию клеток. Лечебный и побочный ульцерогенный
эффекты ряда нестероидных противовоспалительных препаратов
связаны с влиянием на биосинтез простагландинов. Существует
непосредственная связь (у мужчин) между лечебным действием
эстрогенов и развитием гинекомастии и т. д.
Необходимо учитывать, что побочные эффекты могут разви-
ваться не только при «системном» (пероральном, парентеральном)
введении лекарственных средств, но также при их местном приме-
нении. Так, мази, содержащие глюкокортикостероиды, могут вса-
сываться и оказывать общее влияние на организм (иммуносупрес-
сивное действие, развитие остеопороза и др.), а при их примене-
нии в виде глазных капель может повышаться внутриглазное
274
давление. Глазные капли неизбирательных р-адреноблокаторов
(тимолол и др.) могут вызывать бронхоспазм, а глазные капли кло-
фелина — снижение системного артериального давления и воз-
никновение седативного действия. Эти «системные» побочные яв-
ления связаны со способностью конъюнктивы активно всасывать
вводимые в виде капель лекарственные средства и проводить их в
общий кровоток.
Приходится, к сожалению, учитывать, что, чем больше появля-
ется новых лекарственных средств, тем шире становится «спектр»
возможных побочных эффектов. «Нейролептический синдром»
стал известен с появлением нейролептических препаратов. Не-
фро- и ототоксичность получили особо широкое распространение
с появлением антибиотиков-аминогликозидов, стрептомицина.
Действие цитостатических противоопухолевых препаратов сопро-
вождается не только угнетением кроветворения, но также тошно-
той, рвотой, угнетением иммунных процессов. Высокоэффектив-
ные новые противоопухолевые антибиотики антрациклинового
ряда (доксорубицин и др.) оказывают выраженное кардиотокси-
ческое действие. Фторхинолоны могут вызывать задержку разви-
тия хрящевой ткани. Ретиноиды (этретинат-тигазон, изотретино-
ин-роаккутан) оказывают тератогенное действие и т. д.
Однако, несмотря на возможность развития побочных эффек-
тов, новые лекарственные препараты, особенно проявившие высо-
кую лечебную эффективность, продолжают все шире внедряться в
медицинскую практику. Естественно, что при их применении
принимаются необходимые меры для обеспечения их безвреднос-
ти: учитываются выявленные в процессе экспериментального изу-
чения и клинических испытаний противопоказания к примене-
нию, подбираются дозы, делаются перерывы в применении препа-
рата и т. д. Бывают случаи, когда взвесив соотношение между
«пользой и риском», врач временно или полностью прекращает
применение препарата.
В ряде случаев на помощь приходит фармакологическая «кор-
рекция» побочных эффектов.
Сам принцип фармакологической «коррекции» вызываемых
лекарствами побочных эффектов не является новым. С давних пор
для уменьшения раздражающего действия некоторых лекарств на
слизистую оболочку желудка назначают антациды, вяжущие, об-
волакивающие средства. Для уменьшения секреции бронхиальных
желез и слюнотечения при применении этилового эфира и других
средств для общего наркоза давно используют атропин (или синте-
тические холинолитические препараты). Как только появились
противогистаминные препараты, их стали применять для купиро-
вания вызываемых лекарствами аллергических реакций. Начав
275
применять цитостатические средства для химиотерапии опухолей,
стали пользоваться барбитуратами и противорвотными средства-
ми для купирования тошноты и рвоты и т. д.
На принципе фармакологической «коррекции» основано, по
существу, применение специфических антидотов: антагонистов
опиатов — при острых
побочных явлениях,
вызываемых
ном и другими опиоидами; бемегрида — при побочных явлениях.
вызываемых барбитуратами и др.
В последние годы удалось создать ряд средств, являющихс!
специфическими «корректорами» побочных эффектов, вызывае
мых некоторыми группами лекарственных препаратов. Так, высо
коэффективными средствами предупреждения и купирование
тошноты и рвоты, вызываемых цитостатическими противоопухо-
левыми препаратами, стали блокаторы центральных серотонино-
вых (5-НТз) рецепторов ондансетрон (латран), трописетрон и их
аналоги (см. с. 122). Специфическими «корректорами» нарушений
кроветворения, вызываемых противоопухолевыми препаратами,
стали «колониестимулирующие факторы» (филграстим, молгра-
мостим и др.) (см. с. 174). Кальция фолинат уменьшает побочные
явления и улучшает переносимость метотрексата. В последнее вре-
мя созданы также препараты, способствующие предупреждению и
лечению нарушений метаболизма костной ткани (остеопороза),
причиной которых могут быть не только специфические патологи-
ческие процессы, но также применение некоторых лекарственных
средств (глюкокортикостероидов и др.). Такими «антиостеопороз-
ными» препаратами являются, в частности, бифосфонаты (аленд-
ронат натрия, памидронат натрия, клодронат натрия
и др.), препарат остеогенон и др. (см. с. 175).
В последнее время появились сведения о средствах, позволяю-
щих оказывать «фармакологическую защиту генома» — «нивели-
ровать» мутагенное действие лекарств.
Так постепенно пополняется группа «помощников лекарств»,
создающих возможности использования высокоэффективных
новых лекарственных средств с большей «пользой» и меньшим
«риском».
Имеются основания полагать, что количество и диапазон дей-
ствия таких «помощников лекарств» — «корректоров» побочного
действия лекарственных средств — будут возрастать.
При всех условиях проблема побочного действия лекарствен-
ных средств остается весьма актуальной, требующей большого
внимания при назначении и применении как «старых», так и, осо-
бенно, новых высокоэффективных лекарственных препаратов.
9
ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Современная фармакология — это, по существу, фармакология
XX века. Именно за это столетие из ограниченной области знаний,
занимавшейся преимущественно описанием действия немного-
численных, случайно открытых лекарственных средств, уделявшей
еще мало внимания экспериментальным исследованиям и фунда-
ментальным обобщениям, фармакология выросла в крупную науч-
ную дисциплину, занявшую видное место в ряду современных ме-
дико-биологических наук.
За это время широкое развитие получили методы эксперимен-
тальной фармакологии, углубленно стали изучаться механизмы
действия лекарственных средств, начали получать научное обо-
снование принципы поиска новых лекарств. В совместной работе
с химиками, физиологами, биохимиками и представителями дру-
гих научных дисциплин фармакологи стали делать крупные фун-
даментальные обобщения.
В результате в основном в XX веке создался тот богатый арсе-
нал лекарственных средств, которым оснащена современная меди-
цина.
К фундаментальным достижениям фармакологии XX века сле-
дует, по крайней мере, отнести следующее:
1.	Снятие «покрова таинственности» с ряда применявшихся в
качестве лекарств «народной медицины» средств природного про-
исхождения; доказательство того, что лечебное действие лекар-
ственных растений, тканей и органов животных объясняется не
присущей им «сверхъестественной силой», а содержанием в них
конкретных химических веществ (алкалоидов, гликозидов, терпе-
нов, сапонинов, стероидов, пептидов и др.).
На свидетельствующих об этом многочисленных примерах сло-
жился один из современных принципов поиска новых лекарствен-
ных средств — выделение из продуктов природного происхожде-
ния действующих «начал», их воспроизводство синтетическим пу-
тем и создание на их основе модифицированных по химической
структуре новых соединений.
2.	Открытие (совместно с физиологами, биохимиками, эндо-
кринологами и другими специалистами) наличия в организме чело-
века и животных многочисленных физиологически активных хими-
ческих соединений, участвующих в регуляции процессов жизнедея-
тельности, в «поддержании постоянства внутренней среды».
277
Положившее этому начало учение К. Бернара (1855) о внутрен-
ней секреции, получило в XX веке широкое развитие. В течение
столетия обнаружено наличие в организме многочисленных гор-
монов различного химического строения (стероидного, пептидно-
го и др.) и разного физиологического назначения. Обнаружены
эндогенные химические соединения, участвующие в передаче не-
рвного возбуждения (нейромедиаторы), в регуляции воспаления и
аллергии, свертывания крови, болевых ощущений и других физио-,
логических и патологических процессов. Учение о внутренней
секреции выросло в учение о физиологически активных веще-
ствах, сыгравшее большую роль в раскрытии первичных («молеку-
лярных») механизмов процессов жизнедеятельности, в объясне-
нии механизмов действия ряда известных лекарственных средств,
в создании новых препаратов.
Многие выделенные из организма и воспроизведенные синте-
тическим путем эндогенные соединения нашли практическое при-
менение в качестве лекарственных средств (табл. 2).
Ряд эндогенных физиологически активных соединений нахо-
дит применение в виде «экстрактивных» (суммарных) препаратов,
получаемых из органов и тканей животных.
Лекарственная значимость эндогенных физиологически актив-
ных соединений не ограничивается применением самих этих ве-
ществ. Путем химической модификации их молекул создано боль-
шое количество их производных, получивших широкое примене-
ние в качестве высокоэффективных лекарственных средств. Кроме
того, важнейшим путем получения новых лекарственных средств
стало направленное создание веществ, «вмешивающихся» в био-
синтез, инактивацию и другие звенья «кругооборота» эндогенных
соединений в организме.
3.	Крупные успехи в изучении механизмов действия лекар-
ственных средств.
Еще в начале столетия сведений о механизмах действия ле-
карств не существовало. Применяли лекарства, руководствуясь
оказываемыми ими эффектами. Переворот в этом отношении со-
вершило сформулированное в начале века П. Эрлихом представле-
ние о «рецепторах».
Первоначально «учение о рецепторах» носило общий — теоре-
тический характер, однако скоро стали накапливаться фактичес-
кие данные о наличии в организме многочисленных рецепторов и
о связывающихся с ними эндогенных физиологически активных
соединениях. Уже вскоре после открытия медиаторной роли эндо-
генного адреналина стало очевидным, что его действие осуществ-
ляется при связывании со специфическими рецепторами. Так воз-
никло представление об «адренорецепторах».
278
Таблица 2
Ряд эндогенных соединений, получивших применение
в качестве лекарственных средств
Медиаторы	Адреналин Норадреналин Серотонин Дофамин Ацетилхолин у-Аминомасляная кислота (ГАМК)
Гормоны	Инсулин Кортизон Г идрокортизон Дезоксикортикостерон (ДОКА) Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Соматотропин (гормон роста) Тироксин Трийодтиронин Кальцитонин Глюкагон Эстрон Прогестерон Тестостерон и др.
Простагландины	Простагландин Е, Простагландин ?2а и ДР-
Ферменты	Трипсин (химотрипсин) Пепсин Панкреатин и др.
Интерфероны
Интерлейкины
«Колоние- стимулирующие факторы»	Филграстим, Сарграмостим и др.
279
С обнаружением медиаторной роли эндогенного ацетилхолина
возникло представление о «холинорецепторах», затем о серотонино-
вых, дофаминовых, гистаминовых и других рецепторах. Стало оче-
видным^ что медиаторы являются специфическими эндогенными
«лигандами» для соответствующих рецепторов «клеток-мишеней».
Было обнаружено также существование рецепторов для других эн-
догенных физиологически активных соединений: гормонов, про- 
стагландинов, кининов, пуринов, энкефалинов (эндорфинов) и др.
Со временем была обнаружена «многоликость» рецепторов, и сре-
ди них начали выделять группы и подгруппы. Адренорецепторы
стали делить на а- и p-адренорецепторы, аг и а2-, Рг и р2-адреноре-
цепторы. Холинорецепторы делят нд Н- («никогиночувствитель-
ные») и М- («мускариночувствительные») рецепторы, а последние —
на Мг, М2- и Мз-рецепторы. Гистаминовые рецепторы делят на Нг,
Н2- и Нз-рецепторы, серотониновые (5-НТ) — на 5-НТг, 5-НТ2-,
5-НТз-рецепторы, ангиотензиновые — на АТГ, АТ2-, АТз-рецепторы.
На подгруппы делят ГАМ К-рецепторы и т. д. Взаимодействие «ли-
гандов» с разными группами и подгруппами рецепторов определяет
характер развивающихся физиологических эффектов.
«Лигандами» для рецепторов являются не только эндогенные,
но и «экзогенные» лекарственные вещества. Многие экзогенные
вещества связываются с теми же рецепторами, с которыми связы-
ваются эндогенные «лиганды», и их лечебный эффект может быть
связан со стимуляцией или блокадой этих рецепторов.
Кроме того, обнаружено существование в организме ряда ре-
цепторов для «экзогенных» лекарственных средств (бензодиазепи-
нов, имипрамина и др.), хотя соответствующие эндогенные «ли-
ганды» пока не идентифицированы.
Сведения о рецепторах сыграли большую роль в выяснении ме- 
ханизмов действия многих лекарственных средств.
Исследование сродства (аффинности) химических соединений
к различным рецепторам (адренергическим, дофаминергическим,
серотонинергическим, ГАМКергическим, бензодиазепиновым
и др.) стало одним из способов предварительного (скринингового)
отбора «потенциальных» лекарственных веществ. Исследования
проводят с использованием радиолигандного метода, позволяю--
щего определять способность исследуемых соединений тормозить
связывание рецепторами специфических для них радиоактивно
меченых лигандов.
Механизмы действия ряда лекарственных средств нашли
объяснение в их влиянии на биосинтез и биотрансформацию.
эндогенных физиологически активных соединений. Основную -
роль в действии некоторых лекарств играет, например, их ингиби-
рующее влияние на ферментативную инактивацию медиаторов.-'
280
Так, вскоре после открытия медиаторной роли ацетилхолина было
установлено, что холиномиметическое действие физостигмина
обусловлено его ингибирующим влиянием на холинэстеразу. Дей-
ствие некоторых антидепрессантов (инрениаазида, ниаламида,
тетриндола, инказана и др.) нашло объяснение в ингибировании
разных типов моноаминоксидазы (МАО). Антигипертензивное
действие каптоприла, эналаприла и их аналогов обусловлено ин-
гибированием ангиотензин-конвертирующего фермента. Известно
также, что механизм действия нестероидных противовоспалитель-
ных препаратов связан с ингибированием биосинтеза простаглан-
динов.
Механизм действия ряда других лекарственных средств обус-
ловлен их влиянием на проницаемость каналов клеточных мемб-
ран для ионов Na+, СГ, Са++, К+. Применение в качестве анти-
ишемических, антигипертензивных и антиаритмических средств
получил ряд препаратов (верапамил, нифедипин, дилтиазем
и др.), механизм действия которых связан с блокадой «медленных»
кальциевых каналов. В последнее время в качестве гипотензивных
средств предложены агонисты, или «раскрыватели», калиевых ка-
налов (пинацидил, миноксидил), а в качестве избирательных ан-
тиаритмических препаратов III класса — блокаторы калиевых ка-
налов.
Многое достигнуто в раскрытии механизмов действия антибак-
териальных препаратов. По современным данным антибиотики и
другие антибактериальные лекарственные средства делят по меха-
низмам действия на следующие группы: а) ингибиторы синтеза
клеточной стенки микроорганизмов (пенициллины, цефалоспо-
рины, карбапенемы, циклосерин и некоторые другие антибиоти-
ки); б) ингибиторы синтеза цитоплазматической мембраны (поли-
еновые антибиотики, полимиксин и др.); в) ингибиторы синтеза
нуклеиновых кислот (рифампицин, фторхинолоны, нитрофураны
и нитроимидазолы); г) ингибиторы синтеза белка клетки микро-
организма (аминогликозидные антибиотики, тетрациклин, лево-
мицетин, эритромицин, фузидин и некоторые другие антибиоти-
ки); д) сульфаниламиды, триметоприм, а также изониазид, подав-
ляющие энергетический метаболизм микроорганизмов. Показано
ингибирующее действие сульфаниламидов на биосинтез необхо-
димой микроорганизмам дигидрофолиевой кислоты и тормозящее
влияние триметоприма на превращение дигидрофолиевой кисло-
ты в тетрагидрофолиевую. Фторхинолоны оказывают ингибирую-
щее влияние на активность содержащегося в бактериальных клет-
ках фермента ДНК-гиразы.
Знание механизмов действия лекарств имеет не только общее
научное значение и не только способствует направленному соз-
281
данию новых лекарственных средств — оно играет важную роль в
совершенствовании фармакотерапии. При неинфекционных за-
болеваниях учет механизмов действия позволяет подбирать ле-
карства, наиболее отвечающие патогенезу заболевания, обосно-
ванно заменять лекарство одного механизма действия другим,
при необходимости проводить рационально комбинированную
фармакотерапию и, наоборот, избегать необоснованных сочета-
ний. В фармакотерапии инфекционных заболеваний, носящей в
основном этиотропный (этиологический) характер, выбор опти-
мального лекарственного средства значительно облегчается воз-
можностью определения чувствительности к нему патогенного
микроорганизма с одновременным учетом механизма действия
выбираемого препарата. Весьма важное значение имеет возмож-
ность рационального комбинирования препаратов, действующих
на разные звенья метаболизма микроорганизма. В широко при-
меняемых комбинированных антибактериальных препаратах ко-
тримоксазоле (септриме, бактриме), сульфатоне и их аналогах
сульфаниламидный компонент, действующий на одно звено ме-
таболизма микроорганизма (биосинтез дигидрофолиевой кисло-
ты), дополнен триметопримом, действующим на другое звено ме-
таболизма (превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагид-
рофолиевую). По этому же принципу созданы препараты, в
которых триметоприм добавлен к антибиотикам. Существуют
комбинированные препараты, содержащие два антибиотика с
разным механизмом действия. На основе изучения механизма
действия создан ряд высокоэффективных химиотерапевтических
препаратов, содержащих антибиотики в сочетании с веществами,
обладающими умеренной антибактериальной активностью, но
ингибирующими р-лактамазы (сульбактам-натрий, клавулано-
вая кислота и др.).
4.	Разработка принципов и методов фармакокинетики, сыграв-
шая заметную роль в совершенствовании фармакотерапии.
Издавна было известно, что для рационального применения
лекарственных средств необходимо знать, в какой степени они
всасываются при разных способах введения, как распределяются
в органах и тканях, какими путями, в каких количествах и как
скоро выводятся из организма и т. д. Такие знания нужны были,
по крайней мере, для определения оптимальных доз и кратности
применения препаратов. Решить эти вопросы долгое время не
удавалось: не было необходимых методов и аппаратуры. Дозы
подбирались эмпирически — путем наблюдения за лечебным
эффектом и переносимостью. Лишь в 40—50-х годах стали быст-
ро формироваться хроматографические, спектральные и другие
физико-химические методы исследования и появилась соответ-
282
ствуюшая специальная аппаратура. Их начали использовать
в решении фармакологических задач, и стала быстро разви-
ваться фармакокинетика. В настоящее время без фармакокине-
тических исследований немыслимы создание новых лекарств и
рациональная фармакотерапия. Фармакокинетические методы
исследования широко вошли в повседневную медицинскую
практику.
Основными задачами фармакокинетики являются исследо-
вания: а) всасывания лекарственных средств при разных спосо-
бах их введения в организм; б) степени связывания всосавшего-
ся вещества с белками плазмы; в) концентрации активного
(свободного) вещества в плазме крови с определением периода
«полувыведения»; г) поступления (содержания) вещества в раз-
личные органы и ткани; д) прохождения вещества через гисто-
гематические барьеры (гематоэнцефалический и плацентар-
ный), поступления в молоко кормящих матерей и др.; е) био-
трансформации (метаболизма) с определением различных ее
параметров (I и II фазы, микросомальных и немикросомальных
превращений, идентификации образующихся метаболитов
и др.); ж) взаимодействия (фармакокинетического) с другими
лекарственными средствами; з) путей выведения лекарствен-
ного средства и его метаболитов — с мочой, желчью, калом;
и) биоэквивалентности (соответствия) субстанций и лекар-
ственных форм одинаковых лекарственных средств, производи-
мых разными методами или выпускаемых различными фарма-
цевтическими производствами.
Решение этих задач позволяет: объективно и индивидуально
устанавливать оптимальную лечебную дозу лекарственного сред-
ства; устанавливать кратность приема препарата (количество
приемов в сутки); определять допустимость (или условия) соче-
тания различных лекарственных средств; находить активные ме-
таболиты, предупреждать возможность развития побочных эф-
фектов, связанных с прохождением вещества через плаценту, по-
ступлением в молоко кормящих женщин, выведением почками
(в случаях их нарушенной функции), а также при образовании
токсичных метаболитов; устанавливать идентичность (или не-
идентичность) воспроизведенных лекарственных средств с ори-
гиналом.
Фармакокинетические исследования играют большую роль в
создании новых лекарственных форм (сублингвальных, трансдер-
мальных, ректальных, внутримышечных и др.) и, особенно, препа-
ратов пролонгированного действия.
5.	Становление фармакогенетики как нового раздела фармако-
логии. Термин «фармакогенетика» был предложен в 1959 году (Фо-
283
гель) для обозначения генетически обусловленных индивидуаль-
ных различий в чувствительности разных больных к одному и тому
же лекарственному средству, связи индивидуальной чувствитель-
ности, эффективности и переносимости с генетическими факто-
рами, детерминирующими процессы рецепции, метаболизма и
инактивации лекарственных средств. Речь шла в первую очередь о
генетически обусловленных различиях в активности ферментов,
катализирующих инактивации лекарственных средств. В качестве
примера рассматривались наблюдавшиеся в 40-х годах случаи ге-
молитического действия атабрина (акрихина) у больных маляри-
ей, страдавших, как оказалось, генетически обусловленным дефи-
цитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Аналогичное
действие оказали у таких больных и другие противомалярийные
препараты (памахин, пентахин и т. д.), а также некоторые сульфа-
ниламиды и нитрофураны. Генетически обусловленными являю--
ся различия в скорости инактивации у различных больных изони-
азида и некоторых других противотуберкулезных препаратов («бы-
стрые инактиваторы» и «медленные инактиваторы»). Эти и другие
данные свидетельствовали о необходимости расширения исследо-s
ваний генетических факторов, обусловливающих побочные эф-
фекты лекарственных средств.
В дальнейшем задачи фармакогенетики значительно расшири-
лись. С увеличением количества лекарственных средств стало вы-
ясняться, что некоторые из них сами могут стать причиной по-
вреждений генетического аппарата и оказывать мутагенное дей-
ствие. В связи с этим в число требований к доклиническому
изучению безопасности «потенциальных» лекарственных средств
стали включать также определение их возможной мутагенности.
Следующей вехой в развитии фармакогенетики стали попытки
создания лекарственных средств — «защитников генома». Показа-
но, что некоторые химические соединения, в том числе уже суще-
ствующие лекарственные средства, в условиях эксперимента в той
или другой степени предотвращают или уменьшают действие му-
тагенов. Это относится, в частности, к некоторым производным
пурина, 2-меркаптобензимидазола (в том числе к препарату беми-
тил), 3-оксипиридина, флавоноидам (рутину) и некоторым другим
группам соединений (С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев). Отмечено,
что антимутагенное действие препаратов в ряде случаев коррели-
рует с их «антирадикальной» активностью (способностью ингиби-
ровать перекисное окисление липидов). Проблема фармакологи-
ческой защиты генома является, однако, новой, требующей даль-
нейшего изучения.
Перечисленные направления работы задач фармакогенетики не
исчерпывают. Проводимые в настоящее время исследования в об-
284
дасти генной фармакологии включают поиски возможностей
фармакологической регуляции структуры и функций генома в це-
лях профилактики и лечения различных заболеваний. Естествен-
но, что при этом должна максимально исключаться возможность
отрицательных последствий.
Крупным достижением прикладных аспектов генетической
фармакологии является создание методами генной инженерии це-
лого ряда сложных по структуре пептидных лекарственных средств
(интерферонов, инсулина человека, гормона роста, интерлейки-
нов, «колониестимулирующих факторов», «нейротрофических
факторов» и др.).
6.	Выделение в отдельный раздел токсикологии лекарственных
средств («лекарственной токсикологии»),
В число требований, предъявляемых к доклиническому изуче-
нию любого вновь создаваемого «потенциального» лекарственного
средства, в настоящее время включается ряд токсикологических
параметров с целью полностью исключить или, по крайней мере,
максимально ограничить возможность его побочного (токсическо-
го) действия на организм. Наряду с изучением на разного вида жи-
вотных «общей» токсичности (острой, подострой, хронической),
подробным исследованием влияния на основные системы орга-
низма (сердечно-сосудистую, дыхательную, пищеварительную,
нервную и др.), определяется ряд специфических для «потенци-
альных» лекарств токсикологических показателей: эмбриотоксич-
ность и терагенность, мутагенность, канцерогенность, аллергоген-
ность и др.
Полноценное сочетание фармакологических, фармакокине-
тических и токсикологических исследований стало обязатель-
ным условием для «доклинического» этапа создания лекарствен-
ного средства, позволяющим переходить к следующему этапу —
клиническим испытаниям «потенциального» лекарства и реше-
нию вопроса о возможности его применения в медицине. На вто-
ром этапе важнейшая роль принадлежит клинической фармако-
логии, ставшей в последнее десятилетие самостоятельной отрас-
лью медицины.
7.	Значительный вклад фармакологии в создание учения о свя-
зи между структурой химических соединений и их активностью,
играющего большую роль в направлении поиска лекарственных
средств.
В поисках лекарственных средств химики синтезировали в
XX столетии сотни тысяч соединений. Большинство из них под-
верглось в том или другом объеме (скрининговому или более пол-
ному) фармакологическому изучению. Было синтезировано много
соединений принципиально новых химических групп и ещс боль-
285
ше создано модифицированных производных синтетических и
природных соединений, проявивших фармакологическую актив-
ность.
Уже в начале века, вскоре после установления структуры адре-
налина, были синтезированы и исследованы десятки (а затем сот-
ни) «симпатикомиметических аминов». Вслед за открытием анти-
бактериальной активности пронтозила («красного стрептоцида»)
были синтезированы тысячи производных сульфаниламида. С от-
крытием психотропного действия хлорпромазина (аминазина)
были синтезированы и изучены тысячи производных фенотиази-
на. То же произошло с бензодиазепинами, нитрофуранами и дру-
гими группами фармакологически (химиотерапевтически) актив-
ных соединений.
В ходе исследования модифицированных производных на-
капливались сведения о «фармакофорных» группах в молекулах
соединений, выявлялась зависимость действия получаемых соеди-
нений от изменений, вносимых в их химическую структуру. Ока-
залось, что в ряде случаев небольшие изменения структуры сопро-
вождаются существенными сдвигами в фармакологической ак-
тивности, которые могут носить как количественный, так и
качественный характер. Так, при модификации молекулы адрена-
лина были получены соединения с более сильной и более продол-
жительной симпатомиметической активностью и соединения,
оказывающие не гипертензивное, а гипотензивное действие. При
модификации молекулы сульфаниламида были получены более
активные антибактериальные препараты с более широким спект-
ром действия и вместе с тем обнаружены соединения с новыми ви-
дами действия — гипогликемические (антидиабетические) и диу-
ретические препараты. Модификация молекулы аминазина при-
вела к получению новых психотропных препаратов (не только
нейролептиков и антидепрессантов) и к созданию высокоэффек-
тивных кардиотропных препаратов (антиангинальных и антиарит-
мических). В результате модификации молекулы морфина полу-
чен ряд высокоэффективных новых анальгетиков и, кроме того,
антагонисты опиатов — налорфины и налоксоны.
Изменение химической структуры может менять физико-хи-
мические свойства соединений, что, в свою очередь, влияет на их
фармакологические свойства. Так, превращение соединений, cb-
держащих в молекуле третичные атомы азота, в четвертичные ам-
мониевые соединения приводит к образованию «полярных» соеди-
нений с низкой липофильностью, плохо проникающих через гис-
тогематические барьеры.
Эти и многие другие накопившиеся к настоящему времени све-
дения о связи между структурой, физико-химическими и фарма-
286
кологическими свойствами составляют большой «банк данных»,
которыми исследователи («искатели лекарств») пользуются при
планировании поиска новых лекарственных средств. Некоторые
связанные с этим положения уже относительно давно стали «хрес-
томатийными». Так, например, известно, что курареподобным
действием обладают чаще бисчетвертичные аммониевые соедине-
ния с расстоянием между четвертичными атомами азота порядка
20 А, что ганглиоблокаторами и периферическими (не проникаю-
щими в центральную нервную систему) холинолитиками также
чаще являются четвертичные аммониевые соединения.
В настоящее время «банки» данных о связи между структурой и
действием, как правило, компьютеризированы, что значительно
облегчает успешное использование этих данных для «конструиро-
вания» новых лекарственных средств.
Что касается прикладных достижений фармакологии XX века,
роли современных лекарств в прогрессе медицины, то переоценить
их вряд ли возможно. Достаточно вспомнить, что еще относитель-
но недавно заболевание пожилого человека пневмонией заканчи-
валось нередко летально, что сифилис считался неизлечимой бо-
лезнью, что психически больных людей «лечили» холодными ван-
нами, подвергали лобэктомии. Не было современного «набора»
средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Не было
антибиотиков и синтетических химиотерапевтических препара-
тов. Не мыслилось лечение злокачественных новообразований ле-
карственными средствами и т. д. Сейчас нет ни одной отрасли
практической медицины, в которой с высокой степенью эффек-
тивности не применялись бы современные лекарственные сред-
ства.
Все же, несмотря на достигнутые в XX веке фармакологической
наукой крупные успехи, на создание мощного «арсенала» лекар-
ственных средств, в этой области осталось много нерешенных задач.
Предвидеть в деталях, как будет развиваться фармакология в
новом столетии, не представляется возможным. В начале следую-
щего века будут продолжаться начатые ранее исследования, и нет
сомнений в том, что новое столетие выдвинет новые задачи.
В продолжение уже ведущихся работ предстоит:
а)	поиск новых эффективных лекарств для лечения ряда «ста-
рых» заболеваний. «Старый» грипп продолжает нарушать жизне-
деятельность и работоспособность миллионов людей, давать тяже-
лые осложнения, уносить немало человеческих жизней. Недоста-
точно эффективна химиотерапия туберкулеза. Оставляет желать
лучшего фармакотерапия нарушений мозгового кровообращения,
287
фармакопрофилактика «внезапной» смерти, фармакопрофилакти-
ка и терапия катаракты, глаукомы и других глазных заболеваний
ИТ. д.;
б)	создание эффективных средств для лечения «относительно
новых» заболеваний (СПИДа, болезни Альцгеймера и др.).
Есть все основания полагать, что в новом столетии крупных ус-
пехов добьется профилактическая медицина, что будут созданы
условия для улучшения жизни и здоровья людей. Необходимость в
новых лекарствах, однако, несомненно не отпадет. «Старые» бо-
лезни вряд ли скоро исчезнут, а опыт XX века свидетельствует о
возможности обнаружения новых заболеваний. С 1973 по 1994 год
было открыто 19 новых важнейших «этиологических агентов» —
возбудителей инфекционных заболеваний. Претерпевают «мета-
морфозы» возбудители ряда известных инфекций, все шире разви-
вается устойчивость микроорганизмов к имеющимся химиотера-
певтическим средствам. Академик РАМН С. М. Навашин назвал
развитие устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и дру-
гим антибактериальным средствам «апокалипсисом XX века».
Происходит «патоморфоз» ряда инфекционных и неинфекци-
онных заболеваний, и снижается эффективность принимаемых
лекарств;
в)	решение весьма актуальной и сложной задачи — снижение
токсичности лекарственных средств, уменьшение частоты и серьез-
ности вызываемых ими побочных эффектов. Наряду с созданием
новых эффективных и менее токсичных соединений, предстоит по-
иск «корректоров» побочного действия высокоэффективных, но
плохо переносимых больным лекарственных средств. Опыт XX сто-
летия, созданные в последнее время эффективные «корректоры»
противоопухолевых и других препаратов свидетельствуют о перс-
пективности этого направления;
г)	поиск средств для этиотропной (этиологической) терапии
(и профилактики) неинфекционных заболеваний.
Фармакотерапия инфекционных заболеваний основана пре-
имущественно на этиотропном действии химиотерапевтических
средств. Лекарственное средство должно исключить действие эти-
отропного фактора (возбудителя) заболевания. В помощь химио-
терапевтическому препарату часто добавляют дополнительные
средства (иммуностимулирующие, «общеукрепляющие» и др.).
Однако основным остается специфическое этиотропное действие
химиотерапевтического препарата. Большинство лекарственных
средств, применяемых для лечения неинфекционных заболева-
ний, действует патогенетически или симптоматически. Влияя на
то или другое звено патологического процесса, лекарственное
средство может в той или другой степени действовать этиотропно.
288
Например, анальгетические или седативные средства, устраняя
симптомы заболевания, могут помочь организму включить соб-
ственные защитные механизмы и облегчить или приостановить
развитие болезненного процесса. Это же относится к некоторым
другим средствам, действующим на патогенетические звенья забо-
леваний. Однако на этиологию заболеваний эти средства обычно
не действуют. В определенной степени можно считать этиотроп-
ным средством лечения гепатоцеребральной дистрофии (болезнь
Вильсона—Вестфаля—Коновалова), связанной с нарушением об-
мена меди в организме и ее накоплением в подкорковых ядрах
головного мозга, унитиол (или димеркапрол), образующий с ме-
дью нетоксичные комплексы, выводимые из организма. В какой-
то мере является этиотропным действие леводопа при паркинсо-
низме. Этиотропно действуют некоторые комплексоны, выводя-
щие радиоактивные элементы из организма. При гемохроматозе и
гемосидерозе эгиотропное действие оказывает дефероксамин, об-
разующий комплексы с ионами железа. Этиотропными (в смысле
заместительной и лечебной терапии) являются некоторые витами-
ны, препараты фтора (в отношении кариеса зубов и остеопороза),
цинка (при гнездном облысении). Делались попытки применения
этиотропных средств (метаболической терапии) для улучшения
функций миокарда (АТФ, инозин-рибоксин, цитохром и др.).
Тем не менее действие большинства современных лекарствен-
ных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых,
легочных, желудочно-кишечных, нервно-психических и других за-
болеваний, носит в основном патогенетический и симптоматичес-
кий характер. Облегчая течение заболеваний, прекращая проявле-
ние болезненных явлений, они не исключают, однако, их причи-
ну. В связи с этим фармакотерапия проводится, как правило,
длительно, действие ряда препаратов постепенно ослабевает, на-
растают побочные явления.
Поиск этиотропно действующих лекарственных средств явля-
ется сложной задачей. Он требует совместных усилий физиологов,
биохимиков, патофизиологов, специалистов в области молекуляр-
ной биологии и других областей знаний. Необходимо выяснение
первичных (молекулярных) механизмов причин заболеваний.
Большую роль в этом должны играть генетические исследования.
Важным условием развития этиотропной фармакотерапии дол-
жно быть дальнейшее изучение (открытие, идентификация, синте-
тическое воспроизводство) эндогенных «инициаторов» и «регуля-
торов» физиологических процессов.
В медицине в дальнейшем должна возрасти роль фармакопро-
филактики. В последнее время общепринятым стало применение в
профилактических целях витаминов, йода (йодированной соли)
10-89
289
для предупреждения заболеваний щитовидной железы, солей фто-
ра (чаще в зубных пастах) для предотвращения кариеса зубов. От-
носительно широко используется фармакопрофилактика в карди-
ологии. Р-Адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конверти-
рующего фермента, гиполипидемические средства («статины»),
некоторые антиаритмики (кордарон) и антиагреганты (ацетилса-
лициловая кислота) нашли применение для профилактики по-
вторных инфарктов миокарда и внезапной «сердечной» смерти.
В широком смысле слова фармакопрофилактика должна пре-
дусматривать использование фармакологически активных (лекар-g
ственных) средств для поддержания «постоянства внутренней сре-1
ды организма» в «физиологическом» состоянии.	I
Современные фармакокинетические методы исследования
дают возможность точно «титровать» содержание в организме фи-|
зиологически активных «регуляторов» жизненных процессов и ре-|
гулировать его в зависимости от происходящих в организме сдви-|
гов. В одних случаях это может осуществляться введением необхо-|
димых экзогенных (воспроизведенных) соединений извне, в
других — применением ингибиторов или активаторов инактива-
ции эндогенных соединений. Весьма вероятно, что периодическое
«титрование» содержания в организме гормонов, простагланди-
нов, интерферонов, кининов и других физиологически активныха
соединений и его профилактическая фармакологическая регуля-|
ция займут со временем видное место в медицине. Недаром в не-|
которых современных медицинских (диагностических и лечебных)4
центрах введены должности клинических фармацевтов, владею-
щих фармакокинетическими методами.
К концу XX века накопился ряд научных «заделов», дающих
возможность успешно продолжать поиск новых лекарственных
средств в уже ставгЭих традиционными направлениях. Синтети-
ческая химия позволяет получать все новые оригинальные соеди-^
нения и направленно «модифицировать» молекулы уже известных]
фармакологически активных соединений. Сложные органические]
вещества, в том числе «рекомбинантные» лекарственные средства,]
можно получать методами генной инженерии. Продолжается об-]
наружение новых эндогенных физиологически (и фармакологи-]
чески) активных соединений. Открыт ряд трофических факторов]
(«трофогенов»), в том числе нейротрофические факторы, участву-]
ющие в росте и дифференциации нервных клеток и способствую-]
щие репарации нервной ткани, накоплены новые данные о приро-
де и функциональной роли «пуринергических» и других рецепто-
ров. Новые направления поиска лекарственных средств будут,
очевидно, связаны с выяснением патологической роли цитокинов,
290
в том числе у-интерферонов, «факторов некроза опухоли», интер-
лейкинов (-1, -2, -6) и др. Данные последнего времени свидетель-
ствуют о роли этих цитокинов в патогенезе не только воспалитель-
ных процессов, но также застойной сердечной недостаточности,
инфаркта миокарда и других патологических процессов.
Несомненно будут развиваться работы, связанные с изучением
физиологической и фармакологической роли окиси (оксида) азота
(NO). Уже сейчас активно ведется поиск «донаторов» NO и блока-
торов его биосинтеза (ингибиторов NO-синтетазы). Учитывая
роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии патологи-
ческих процессов, можно сказать, что будут продолжены исследо-
вания по созданию и изучению антиоксидантов — ингибиторов
ПОЛ.
Новое столетие внесет, безусловно, много нового в лекарствен-
ное дело. Несомненно появятся принципиально новые средства
лечения и профилактики заболеваний. Количество лекарств будет,
по всей видимости, увеличиваться, хотя следует подчеркнуть, что
дальнейшее развитие фармакотерапии не должно сводиться к уве-
личению численности лекарств. Нужны не количественные дости-
жения, а новые качественные решения. Количество лекарств уже и
сейчас столь велико, что ориентироваться в «лекарственных джун-
глях» стало трудно не только рядовому врачу, но и специалистам —
клиническим фармакологам. При подведении итогов IV Российс-
кого национального конгресса «Человек и лекарство» (апрель
1997 года) подчеркивалось, что в мире лекарств назревает «хаос».
Слишком много стало одних и тех же препаратов, выпускаемых
под различными названиями, препаратов, существенно не отлича-
ющихся друг от друга, устаревших и т. д. Назрела необходимость
тщательного пересмотра арсенала существующих лекарственных
средств, новые же лекарства должны получать право на примене-
ние только при условии тщательного объективного доказательства
их значительных преимуществ по сравнению с уже известными,
открывающих новые возможности лечения и профилактики «ста-
рых» и «новых» заболеваний.
Главенствующим стимулом в создании и внедрении в практику
, новых лекарственных средств должна быть их медицинская значи-
мость.
Перспектива появления новых лекарств, расширения «спект-
ра» их действия — это лишь одно из условий дальнейшего совер-
шенствования фармакотерапии. Другим важнейшим условием яв-
ляется умелое использование «важнейшего орудия» врача.
В настоящее время непрерывно возрастают требования к по-
знанию этого «орудия». Врачу необходимо знание: а) фармаколо-
10*
291
гических свойств лекарств и механизмов их действия — влияния
на рецепторы, на метаболические процессы организма, включая
биосинтез и «кругооборот» эндогенных физиологически активных
соединений; б) фармакокинетических параметров: всасывания,
распределения в организме, метаболизма и выведения; в) лекар-
ственной токсикологии — общих и специфических токсикологи-
ческих показателей, в том числе тератогенности, эмбриотоксично- 1
сти, мутагенности, канцерогенности и аллергогенности препара-
тов, а также возможности поступления их в молоко кормящих *
матерей; г) последствий взаимодействия применяемого лекарства '
с другими лекарственными препаратами и допустимости их вза- 1
имного (одновременного или последовательного) применения;
д) особенностей действия лекарственных средств у детей и боль-
ных пожилого возраста (элементы педиатрической и гериатричес-
кой фармакологии).	•
Врач должен знать физико-химические свойства и структуру
лекарственного средства. Свыше 200 лет тому назад М. В. Ломоно-
сов предвидел, что «медик без довольного познания химии совер-
шен быть не может» (Слово о пользе химии, 1751). Это утвержде-
ние приобрело еще бблыцую значимость в настоящее время, когда
стало известно, что химические процессы управляют жизнедея-
тельностью организма, что медиаторами и регуляторами жизнен- 11
ных процессов являются определенные физиологически активные ’
химические соединения, что лекарственные средства — это конк-
ретные соединения, воздействующие на биохимические и физио- '
логические процессы организма. В практическом аспекте знание
структуры лекарственного средства позволяет установить его воз-
можную «родственность» эндогенным химическим соединениям,
а также, оригинальна ли его структура или это «вариация» уже из- 
вестных лекарственных средств. Естественно, что врач должен об- *
ладать основными фундаментальными фармакологическими зна-
ниями.
«Умелое» применение лекарственных средств предусматривает, '
однако, не только всестороннее знание их фармакологических ’
свойств. Лекарствами лечат не отвлеченную (абстрактную) бо- *
лезнь, а конкретного больного. В одной из недавно опубликован-
ных статей* академик РАН Е. И. Чазов напоминает сказанные
175 лет тому назад основоположником русской терапевтической
школы М. Я. Мудровым слова: «Врачевание не состоит в лечении (
болезни. Врачевание состоит в лечении самого больного». А каж-
дый больной имеет свой специфический фон, отличающийся ме-
* £. И. Чазов. Пути повышения эффективности лечения больных ишеми-
ческой болезнью сердца//Терапевт, архив. 1997. № 9. С. 5—10.
292
табрлическими, нейрохимическими, биофизическими особеннос-
тями. Действие поступающего в организм лекарства не бывает по-
этому стандартным ни с точки зрения лечебного эффекта, ни с
точки зрения возможных побочных явлений. «Искусство» фарма-
котерапии, основанное на полном знании и лекарства и больного,
предусматривает использование лекарственного средства с макси-
мальной пользой для пациента при наименьших нежелательных
побочных эффектах. Следует помнить, что при обилии лекарств и
их высокой эффективности особенно значим закон медицины Ne
nocens (Non nocere) — «не повреди».
В целом XX век оставляет богатое фармакологическое наслед-
ство. Имеются все основания считать, что следующее столетие
принесет новые, еще более крупные достижения фармакологичес-
кой науки и лекарственной терапии.
Алфавитный указатель групп
лекарственных средств
А
Агонисты калиевых каналов 176,
192, 281
«Адаптогены» 252,259
Адреноблокаторы:
а- 23, 24, 35, 190, 192, 221
Р- 6, 18, 27, 28, 30, 32, 35, 149,
190, 192, 193, 195, 221, 242,
275, 290
(а + Р) 29, 30, 92
Адреномиметики 6, 148, 220, 228,
Адрсностимуляторы:
а- 24-26, 35
Р- 18, 27, 30-32, 35, 190, 199,
223
Активаторы «когнитивных» функ-
ций 117, 204
Актопротекторы 256
Аминогликозиды 87,250
Анаболические стероиды 81, 97,
98
Аналептики 228, 272
Ангиопротекторы 228
Андрогены 92, 208
Анионообменные смолы 165,197
Анорсксигенные препараты 79
Антагонисты:
антикоагулянтов 106
ионов кальция 6, 139—143, 149,
152, 190, 192, 196, 211
лейкотриенов 134, 176, 190, 200
НМДА-рецепторов 172,173
опиатов 100, 286
фосфорорганических соедине-
ний 64
Антациды 45, 190, 201,275
Антиагреганты 6, 106, 150, 152,
153,197,290
Антиангинальные препараты 6,
194, 286
Антиандрогенные препараты 92
Антиаритмические препараты 6,
149, 243,254, 281, 286, 290
Антибактериальные препараты 1
66,70	1
Антибиотики 6,70,81,82,87,88,92, |
94, 124,204,206,211,212, 218,1
223,228,250,275,281,282
Антигельминтные препараты 125
Антигипоксанты 197
Антигормоны 94
Антидепрессанты 6, 113—116,
125, 136, 203, 209, 228, 238,
240, 281,286
Антикоагулянты 6, 103, 105, 106,
197, 228
Антиоксиданты 197
Антиоетеопорозные препараты 7,
175,276	|
Антисеротонинергические веще- |
.. ства 123	]
Антифибринолитические препа- |
раты 106	|
Антихолинэстеразные препараты |
53-55, 62, 103, 228	|
Антиэстрогенные препараты 92	•
Б
Барбитураты 35—37, 205, 210, 276
Бензодиазепины 117, 210, 280, 286
Бигуаниды 49
«Биогенные стимуляторы» 265
Бифосфонаты 7, 175, 276
Блокаторы:
ангиотензин-конвертирующего
фермента 17, 190
ангиотензиновых рецепторов 7,
193
биосинтеза лейкотриенов 7
высвобождения «медиаторов
аллергии и воспаления» 6,J
200, 223
гистаминовых Н]-рецепторов
41,43,44
гистаминовых Н2-рецепторов
6,41,43,45,46,190,202
294
гистаминовых Н3-рецепторов 46
калиевых каналов 281
«протонового насоса» желудка
45, 202
серотониновых рецепторов 7,
92, 174, 276
Бронхолитические препараты 199,
223
В
Вазодилятаторы 148,193,196, 221
Вальпроаты 171, 173
Витамины 64, 80, 228, 289
Г
Ганглиоблокаторы 60, 61, 191, 192,
201, 202, 220, 256, 266, 272,
287, 294
Гастроцитопротекторы 45
Гепатопротекторы 176
Гестагены 92, 97, 159, 222
Гипогликемические препараты
49, 66, 72, 73, 77, 125, 213,
286
Гиполипидемические препараты
6, 163, 165, 166, 168, 197,
290
Гипотензивные препараты 6, 32,
33, 191, 221, 281
Глюкокортикостероиды 6, 80, 94—
96, 153, 190, 198, 199, 212,
223, 274
Гормональные препараты 92, 97,
228
Гормоны 64, 80, 94, 208, 211, 279,
290
д
Динорфины 156
Диуретики 73—77, 125, 148, 190,
193,221,222,228
Дофаминергические средства 137,
190
Ж
Желчегонные препараты 264
И
Иммуномодуляторы 134
Иммуностимулирующие препара-
ты 135, 136
Ингибиторы
ангиотензин-конвертирующего
фермента 6, 143, 146, 148,
192, 211,212, 221, 290
холинэстеразы 209
Интегрины 152
Интерлейкины 93, 94, 209, 279,
285, 291
Интерфероногены 135
Интерфероны 93, 94, 128, 130,
208, 209, 279, 285, 290,
291
К
Карбапенемы 87, 281
Кардиотонические средства 147,
148
«Колониестимулирующие факто-
ры» 7, 92, 93, 174, 208, 209,
276, 279, 285
Контрацептивные препараты 97,
158, 222
Курареподобные препараты 6, 50,
53, 100, 103, 104, 229, 256
Л
Лейкотриены 132—134
М
Макролиды 87
Медиаторные аминокислоты 171
Местные анестетики 38, 39, 138,
229
«Миотропные спазмолитики» 47
Муколитические препараты 190,
200
Н
Наркоз 37, 38, 40, 80, 126, 228,
275
Наркотические анальгетики 38,
98-101, 155, 213
295
Нейролептанальгсзпя 38
Нейролептики 6; 38, 111, 112, 136,
138, 203, 228, 274, 286
«Нейротрофические факторы» 208,
285
Нестероидные противовоспали-
тельные препараты 134, 150,
154, 220, 274, 281
Нитраты 169, 195, 196, 205
Нитрофураны 267, 281, 284, 286
Ноотропы 6, 117, 118, 203, 228
Нормотимические препараты 117,
204
О	-
Оксид азота 169, 291
Отхаркивающие средства 198, 200
П
Пенициллины 83—86, 250, 281
Пиразиноиндолы 238
«Пролекарство» 66, 213
Простагландины 17, 45, 130, 132—
134, 151, 202, 208, 279,290
Простациклины 132, 133, 151
Противоаллергические препараты
43
Противовирусные препараты
127-129, 246
Противогистаминные препараты
6, 38, 41-44, 46, 80, 198,
234, 275
Противогрибковые препараты 161
Противокашлевые средства 99,
198, 251
Противомалярийные препараты
64, 65, 223, 228, 284
Противоопухолевые препараты
89, 91-94, 247, 275
Противопаркинсонические пре-
параты 218, 222
Противорвотныс препараты 92,276
Противосифилитические препа-
раты 228
Противосудорожные препараты
171, 172, 228, 262
Противотуберкулезные препарата
122, 124, 223, 228, 245, 284
Противоязвенные препараты 45,
46, 201, 264
Психостимуляторы 66, 78, 117,
120, 204, 228
Р
Реактиваторы холинэстеразы 63,
212, 260
Рентгеноконтрастные препараты
228
Ретиноиды 275
С
Салицилаты 272
«Секвестранты желчных кислот»
165, 197
Сердечные гликозиды 148,225, 251
Серотонинергические вещества
123
Сиднонимины 170, 241
Симпатолитики 32,192
Слабительные средства 40, 264
Снотворные средства 35—37, 228
«Статины» 163, 166, 168, 197
Стрептомицины 87, 179
Сульфаниламидные препараты
66, 68, 71, 77, 82, 210, 222,
223, 228, 244, 281, 284, 286
Т
Тетрациклины 85, 87, 250
Транквилизаторы 6, 37, 38, 116,
117, 203,211,221,228, 255
Тромбоксаны 132, 133 151
Ф
«Факторы роста» 208
Фенотиазины 111, 210, 286
Ферментные препараты 250	,
Ферменты 279
Фибраты 165, 166, 168,197
Фибринолитики 106,197
Фосфорорганические соединения
63
296
Фторхинолоны 71, 162—164, 204,
210,211,275,281
X
Холелитолитичеекие препараты
176
Холинолитики 45, 55—59, 62, 63,
137, 190, 199, 201, 202, 219,
220, 223, 228, 265, 275, 287
Холиномиметики 51, 52, 62, 209,
228
Ц
Цефалоспорины 86, 87, 179, 212
250, 281
Циклооксигеназа 131, 132, 155
Цитокины 94, 290
Э
Эйкозаноиды 133
Энкефалины 100, 156, 208, 213.
257
Эстрогены 92,159, 175,208,222, 274
Алфавитный указатель названий
лекарственных средств
А	Алоэ 10, 265
Абактал 163 Аббокорт 182 Абокиназс 182 Абоцин 182 Адалат 141, 178 Адалин 35, 228 Адапромин 128 Адвертузен 180 Адельфан 76, 192, 221 Адсльфан-эзидрекс 221 Адельфан-эзидрекс К 76, 221 Аденозин 223 Аденозинтрифосфорная кислота 196 Хдифенин 55 Хдонизид 148, 264 Адреналин 13, 18—22, 27, 28, 33, 148, 179, 197, 207, 211, 279, 286 Адренокортикотропный гормон 126, 208, 258, 279 Адриабластин 94 Адриамицин 92 Азалептин 111, 113, 256 Азамин 240 Азатиоприн 134 Азафсн 114, 183, 240 Азектол 178 Азитромицин 87 Азотистый иприт 89 Аймалин 149, 264 Акамол-Тева 178 Аколат 7, 134, 176, 201 Акрихин 65, 228, 284 АК.ТГ 126, 208, 213, 258, 279 Алантон 264 Аз том ин 220 Алендронат натрия 175, 276 Алимемазин 111 Аллапинин 149,269 Аллизоран 178 Аллоксим 63 Алмагель 201, 221	Алпизарин 128,252 Азпростадил 133 Альгельдрат 221 Альдактон 222 Альпразолам 116 Альпренолол 30 Алюгастрин 201 Алюмаг 221 Алюминия гидроокисигидрат 221 Алюминия гидроокись 221 Амантадин 127, 129, 272 Амбен 107 Амброксол 200 Амидопирин 5, 14, 153, 198, 220, 272 Амидофеназон 14 Амизил 58, 228 Амикацин 87 Амиленгидрат 14 Амилнитрит 14, 194 Амилорид 75, 76, 222 Аминазин 110-112, 181, 211, 228, 254, 286 Аминалон 118, 171,228 Аминоакрихин 125 Аминоглутетимид 93, 94 Аминокапроновая кислота 107 у-Аминомасляная кислота 119, 208, 209, 249, 279 5-Аминосалициловая кислота 69 Амиодарон 149, 150 Амиридин 54, 204, 262 Амитал-натрий 36 Амитриптилин 113,114 Амлодипин 141, 142, 192, 211 Аммифурин 269 Амоклавин 223 Амоксиклав 85, 218, 223 Амоксициллин 83—85, 203, 223 Ампиокс 223 Ампициллин 83,84, 223
298
Амринон 149
Амфетамин 77, 120, 137
Амфотерицин 87
Амфотерицин В 160
Анабазин 11,230
Анальгин 153, 180, 220
Анаприлин 28, 177, 178, 192
Анатруксоний 256
Андростерон 64
Анестезин 14, 38, 39, 180, 205
Анирацетам 118, 211
Анифед 178
Анкофен 220
Антабус 108,180
Антелепсин 117, 174
Антеовин 158, 159
Антерган 42, 46
Антипирин 14,153, 180,220
Антифебрин 13,14, 153, 180, 205
Анторфин 180
Антрасеннин 252
Антрима 222
Антуран 180
Апифор 252
Апо-аса 178
Апо-атенол 178
Апо-дихло 178
Апо-пропранолол 178
Апо-сул ьфатрим 222
Апраклонидин 25, 26
Апрессин 180, 193
Апролидин 233, 234
Апрофен 55, 56, 234 - 236
Арбидол 128,129,135, 238, 247
Ардуан 103, 104
Аредия 175
Аренарин 252
Армин 62
Арпенал 55, 56, 202, 226,265
Артикаин 138
Артротек 133, 202, 219
Арутимол 30
Арфазетин 252
Арфлокс178
Арфонад 60,192
АСК 150-153, 197
Аскаридил 136
Аскорбиновая кислота 64, 80, 177,
181, 220, 221,228, 249
L-Аспарагиназа 92—94
Аскофен 220
Аспераза 250
Аспирин 11, 134, 150, 177, 178,
197, 220, 226, 272
Аспонай 178
Аспро 178
Астемизол 43
Астматол 198
Атабрин65,284
Атаракс 116
Атебрин 65
Атегексал 221
Атенова 178
Атеновин 222
Атенолол 29, 178,192,196
Атофан 5,40
Агракуриум 103
Атровент 57, 58, 180, 199, 232
Атромидин 166
Атропин 11, 50 56, 58, 60, 63, 179,
198, 201, 202, 206, 220, 231,
232, 275
АТФ 196, 289
Аугментин 85, 223
Ауреомицин 85
Афеноксин 178
Афмоглюкамин 250
Ацсдипрол 171, 256
Ацеклидин 52, 54, 181, 183,233
Ацелизин 151
Аценокумарол 105,106
Ацесал 178
Ацетазоламид 74, 75
Ацетаминофен 178
Ацетанилид 13, 14, 179, 205,210
Ацетилин 178
Ацетилсалициловая кислота 11,
14, 106, 134, 150, 154, 177, 178,
181, 197, 220, 221, 272, 290
Ацетилхолин 50—52, 62, 208, 228,
233, 279, 284
Ацетилцистеин 200
299
Ацетомай 178 Анетомепрегенол 244 Ацефен 118 Ацикловир 128, 129 Ацилпирин 178	Бероксан 269 Бсротек 31, 199, 200 Бетаблок 30 Бетакард 178 Бетаксп 178 Бетаксолол 30
Б Байпрссс 182 Бактекод 222 Бактеродукт 222 Бактрим69, 70, 218, 222, 282 БАЛ 265 Бальзам Шостаковского 201 Баралгин 220 Барбамил 36, 228 Барбитал 14, 34, 36 Барбитал-натрий 36 Безамидин 166 Безафитрат 166, 168, 197 Бекворин 252 Бекламид 253 Беклат 199 Бекло.метазон 95, 96, 199 Бекотпд 199 Белладонна 55, 58, 201 «Белый стрептоцид» 66, 67 Бемегрид 276 Бемятил 120, 256, 284 Бенактизин 58, 228 Бензилпенициллин 82—84,223 Бензилпенициллина новокаино- вая соль 85 Бензобамил 173, 261 Бензогексоний 60, 61, 191, 259 Бензонал 173, 261 Бензотэф 264 Бензофурокаин 239, 265 Бенсеразид 222 Бенфотиамин 249 Бенциклан 47 Бепасал 47 Бепаск 246 Бепридил 196 Берберин 179 Берлоцид 222 Беродуал 199, 223	Бетаметазон 95, 96, 212, 223 Бетарен 178 Бетаферон 130 Бетогент 223 Бефол 113, 115, 255 Бигумаль 65, 108, 228 Бикарфен 42, 44, 46, 234 Билимин 228 Биосед 265 Бипериден 59 Бисакодил 40 Бисептол 69, 222 Бисмофальк 221 Бисутрим 222 Бициллин-1 85, 223 Бициллин-5 85,223 Блеомицин 92,93 Блесин 178 Блипродил 173 Бонафтон 247 Бонефос 175 Бопиндолол 30 Бретилий 32, 33, 149,192 Брикалин 30, 199 Бринердин 192, 221 Бромазепам 116 Бромгексин 200 Бромизовал 35, 36, 228 Бромокриптин 137 Бромоприд 138 Бромурал 35, 36, 228 Брунеомицин 250 Брустан 220 Букарбан 72 Бупивакаин 138 Бупренорфин 100 Буримамид43,46 Бусульфан 90, 92 Бутадион 126, 153, 214, 220 Бутамид 72, 73
300
Бутироксан 23, 260
Буторфанол 101
Буфенокс 74, 193
В
Вазкотен 178
Валериана 12
Валиум 116
Вальпроат натрия 171,172
Варфарин 105
Векуроний 103,104
Верапамил 139—142, 192, 196, 281
Веритол 20
Вернакс 178
Веронал 14, 34
Верошпирон 76
Вигабатрин 171, 172
Викаир 181, 202, 221 '
Викалин 202, 221, 264
Викасол 106, 264
Винбластин 11,92, 94, 180, 206
Винилин 201
Винканор 252
Винкристин 11, 92—94
Вискен 28
Висмута нитрат основной 221
Висмута субгаллат 221
Витамин U 201
Витамин А 80, 108
Витамин В, 64, 80
Витамин В2 80
Витамин В6 80
Витамин В12 64, 108
Витамин С 64, 80
Витамин Д2 80
Витамин Е 80
Витамин К 80, 106,264
Витамин К] 106
Витасик 224
Волтрекс 178
Вольпан 178
Вольтарен 154, 178
Г
Габапентин 171,172
Галазолин 24
Галантамин 11, 103, 179, 206, 209,
229	:	.
Галидор 47
Галлопамил 140, 141
Галометазон 95, 96, 212'
Галоперидол 111,112
Гаметоцид 64
ГАМК 119, 171, 172, 213,249, 279
Гаммалон 119, 171
Ганглерон 183, 266
Ганцикловир 128,129
Гаразон 223
Гастал 201, 221
Гастроцепин 45, 57, 202
Гевадал 220
Гевилон 166
Гедонал 38
Гексаметилентетрамин 181, 213
Гексамидин 173, 228
Гексапреналин 31, 32
Гексенал 37, 38, 80, 228
Гексилрезорцин 125
Гексобарбитал 36, 80
Гексобарбитал-натрий 37
Гексоний 60
Гелюсил 221
Гемитон 180
Гемфиброзил 166,168,197
Гемцитабин 93
Гентамицин 87, 223
Генультразол 222
Геокортон 223
Гепарин 48, 103, 105, 106, 126,
197
Героин 99
Гестид 221
Гестоден 222
Гигроний 60,61,192, 256
Гигротон 74
Гидазепам 116, 255
Гидрокортизон 80, 94—96, 126,
208,212,223,279
Гидроксидион 38
Гидроксизин 116
Гидроксикодон 99
Гидроксимочевина 93
301
Гидрохлортиазид 74—76, 193, 219,	Дсзипрамин 214	|
221, 222, 228	Дезогестрел 158, 222	1
Гинипрал 32	Дезоксикортикостерон 80, 94, 208, Ц
Гипостсрол 165	279	1
Гистамин 41—46	Дезоксикортикостерона ацетат 80,
Глауцин 251	94, 208
Глибенкламид 72, 73	Дезоксипеганин 251
Глибутид 72	Дейтформин 128
Гликвидон 72, 73	Декаметоний 103, 104
Гликлазид 73	Декарис 136
Глипизид 72	Дексаметазон 95, 96, 153, 199,
Глиформин 72	212, 223
Глицифон 261	Дексанабинол 173
Глудантан 137	Деминофен178
Глутамевит 250	Деморфан 99
Глутамил-триптофан 136	Демулен 222
Глюкагон 279	Де-нол 202
Глюренорм 73	Депренил 116
Гормон роста 209,279,285	Десметилимипрамин 114
Госс и пол 269	Дефероксамин 289
Грамицидин 223	Джаспирин 220
Грамицидин С 250	Диазепам 38, 116, 117,177,211,256
Грамурин 71, 164	Диазолин 42,44, 253
Грандаксин 116	Диакарб 74, 75, 228
Гранисетрон 174	Диамокс 74
Гризеофульвин 160	Дианс-35 158
Гриппостад 220	Диацетилморфин 99
Гроссптол 222	Дибазол 47, 135,181,183,191, 193,
Гуанетидин 32, 33, 192	221, 259
Гуанидина динатрия монофосфат	Дибенамин 23
224	Дибунол 257
Гуанфацин 25, 26, 191	Дигален 40
Гутталакс 40	Дигален-нео 269
	Дигидралазин 221
д	Дигидроэрго кристин 221
Дакарбазин 89, 90, 93	Дигидроэрготамин 23
Дактиномидин 92,93	Дигидроэрготоксин 23,193, 221
DALA 157	Дигипурат 48
Даларгин 157, 202, 258	Дигитоксин 12, 147, 148, 178, 206,
Дараприм 65	263
Дарвал 178, 220	Дигоксин 12, 147,148, 179,206,263 ,
Даунорубицин93	Дидепил 59
Дафалгин 178	Дизопирамид 149
Девапамил 141	Дикаин 138, 263
Дегист 220	Диклобене178
Дсзапимон 79	Дикложесик 178
302
Дикломакс178
Диклонак 178
Диклоран178
Диклофен 178
Диклофенак 178
Диклофенак-натрий 133, 154, 155,
178, 202, 219
Диколин 60, 237
Дикомелин 184
Дикумарин 12, 105, 106, 228
Дилтиазем 141, 142, 192, 196, 281
Димебон 262
Димедрол 42,44, 46,181, 198
Димеколин 60, 61,191, 202, 237
Димеркапрол 107, 265, 289
Димефосфон 181, 261
Динезин ПО
Динитросорбилонг 195,262
Динопрост 133
Динопростон 133
Диоксидин 71, 164,245
Диоксиколь 245
Диоксипласт 245
L-Диоксифенилаланин 137, 218, Доцетаксел 93
Дроперидол 38,111
. Дротаверин 48
222
Диоксоний 268
Дионин 99
Дипаркол 110
Дипин 89, 90, 247, 248
Дипиридамол 106,152,194,197
Дипироксим 63, 64, 212
Диплацин 103, 104, 230
Дипразин 42,44,46, ПО
Дипрогент 223
Дипрофен 55, 184, 236
Дисульфонат 44
Дитилин 103,104, 266
Дитразина цитрат 125
Дитэк 200, 223
Диуретин 272
Диурил 73
Диурсан 222
Дифезил 125
Дифенгидрамин 42,46
Дифенин 149, 173, 228
Дифрил 139, 140, 142
Дихлоризопропилнорадреналин
28,34
Дихлоризопротеренол 27,28, 34
Диэтазин 46
Диэтиловый эфир 14
Диэтилстильбэстрол 97
Добутамин 32, 148
ДОКА 80, 94, 208, 279
ДОКСА 80, 94, 208, 228
Доксазозин 192
Доксифлуридин 93
Доксициклин 87
Доксорубицин 93, 94,275
Долантин 99
Доломол 178.
Допан 247, 248
Допар 222
Допафлскс 137
Допегит 25, 26
Дорзоламид 74
L-Дофа 137
Дофамин 19, 20, 32, 136, 137, 208,
222, 228, 279
DCI 27, 28, 34
Ж
Женьшень 12, 252
Жидкость Броун-Секара 13, 207
3
Закись азота 205
Зафирлукаст 7, 134 ,176, 201
Зидовудин 128, 129
Зиксорин 176
Зиртек 43
Зокор 167
Зологан 222
Зопиклон 36, 37
Зосин 85
И
Ибуклин 220
Ибупрофен 154, 155, 220
303
Идоксуридин 127, 129 
Изадрпн 21, 22, 28, 31, 33, 148,
198, 199, 228
Изафенин 40
Изобарин 33, 192
И зоди нит 195
Изокет 195
Изокет ретард 195
Изоконазол 160
Изоланид 12, 148
Изомонат195
Изониазид 113, 114, 122, 124, 223,
228,245,246,267, 281,284
Изонитрозин 64
Изопреналин 21	.
Изопропилнорадреналин 21, 22,
27, 28,30, 31, 33
Изопротеренол 33
Изоптин 139
Изосорб ретард 195
Изосорбид мононитрат 195
Изотретиноин-роаккутан 275
Имехин 60, 61, 192, 234
Имизин 112,228
Имипенем 87, 88, 218, 223
Имипрамин 112—114, 214, 228,
240, 280
И ми фол 178
Имован 36, 37
Имуран 134
Ин га корт 199
Индерал 178
Индикардин 178
Индометацин 154, 155
Индопан 121, 123,238
Инказан 113, 115, 239, 281,
Инозин 196
Инозин-рибоксин 289
Инсулин 49, 72, 73, 126, 179. 203,
207, 209, 213, 279, 285
И нтал 200
Интегредин 153
Интенкордин 194
Интерлок 130
Интерферон 130
Интрон 130
Ипекакуана 198	4
Ипратропиум 57, 199, 223, 232
Иприт 89
Ипрониазид ИЗ—115/228;
Исмслин 33
Исрадипин 141, 24
Итраконазол 160
Ифиципро178
Й
Йодтиронин 13
Йопидин 26
К
Кабокиназе 182
Калефлон 252, 264
Калия хлорид 221
Каломель 74
Калпол 178
Кальмагин 264
Кальцигард 178
Кальцитонин 175, 279
Кальцитрин 175
Кальция добезилат 228
Кальция карбонат 201
Кальция фолинат 276
Камадол 252
Каметон 263
Камфомен 263
Камфоний 202
Камфора 252
Канамицин 87, 179, 263
Капозид 221
Капотен 145, 192
Каптоприл 17, 139, 143, 145, 146,
178, 192, 193, 211, 212,-221, 281
Карбамазепин 117, 174
Карбахолин 51, 52, 228
Карбенициллин 84
Карбидин 184, 255
Карбид опа 222
Карбокромен 194, 196
Карбоплатин 89, 90
Карбоцистеин 200
Карбромал 35, 36, 228
Кардиазол 64
Кардиогард 195
Карминомицин 250
Кармустин 89, 93
Карфециллин 83
Касмин 252
Кассия 10
Катастерол 165
Кате нол 178
Катерген 176
Кафиол 264
Каффетин 220
Квалидил 103, 235
Кватерон 60, 191,202,266
Квидитен 234
Квинтор 163, 178
Келл ин 221, 264
Келфиприм 222
Кетамин 172, 228
Кетансерин 122, 123
Кетоконазол 160, 161
Кетопрофен 154
Клавоцин 223
Клавуланат 85
Клавунат 223
Клавуновая кислота 84, 85, 223,
282
Кладрибин 93
Кларитин 43,44
Клемастин 42
Клентиазем 141
Клиохинол 70
Клодронат натрия 175,276
Клозапин 111, 112, 256
Клозолол 242
Клоксациллин 84, 223
Кломипрамин 114
Клоназепам 116, 117, 174
Клонаком 223
Клонидин 24—26, 34,191
Клопамид 74—76, 221
Клотримазол 160, 161
Клофелин 24—26, 34, 191
Клофибрат 166, 168
Коалгель 221
Кобамамид 249
Кодеин 99, 198,219, 220
Козаар 7, 146, 193
Кокаин 11, 38, 39, 179, 206
Ко-кодеин 220
Колбиоцин 223
Колдопа137
Колдрекс 219, 220
Колестипол 165,197
Колистин 223
Колфарит 178
Колхамин 94, 230
Колхицин 94
Комбивент 223
Компастин168
Компливит 250
Конво каин 229
Конволамин 229
Конвольвин 229
Кондельфин 229
Континуин159
Конфлавин 264
Кора крушины 40, 221
Кора зол 64, 228
Корам ин 64
Корбазил21
Корбелла 58
Корватон 196
Коргард 28
Коргликон 148, 263
Кордарон 150, 290
Кордафен 141, 178
Кордиамин 64, 228
Кордигит 263
Кордипин 141,178
Кореберон 176
Ко-рен итек 221
Коринфар 141, 142, 178, 196
Корневище аира 221
Кортизол 94
Кортизон 80, 94-96, 126, 153, 179,
198, 208, 212, 228, 279
Кортикотропин 208,213
Ко-тримоксазол 69, 218, 222, 282
Кофеин 11, 78, 110, 111, 120, 198,
206, 219, 220, 221
Кофеин бензоат 220
Красавка 55
Ю4
305
«Красный стрептоцид» 66, 67, 213,
228, 386
Кристепин 221
Кромогликат динатрия 223
Кромолин-натрий 198,200
Ксантинола никотинат 213
Ксенид 178
Ксилометазолин 24
Ксимедон 261
Куксанорм 178
Кульпан С 220
Курантил 194
Л
Лабеталол 29, 30,34, 192
Лазолактон 222
Лайприквин 178
Ламизил 161
Ламиктал 173
Ламинарид 264
Ламифибан 153
Ламотриджин 172,173
Ланагесик 220
Лантозид251
Ларгактил НО, 111
Латран 122, 258, 276
Левамизол 135, 136
Леводопа 137, 218, 222, 289
Левомепромазин 111
Левомицетин 85, 87, 223,228,281
Левоноргестрел 158, 159, 220
Левопромазин 211
Леворин 87,160, 250
Легалон 176
Ледин 251
Леморан 99,101
Лескол 167
Леустатин 93
Либриум 116
Лидаприм 222
Лидокаин 108, 138, 149, 190
Лидол 99
Лидофлазин 194
Лизиноприл 145, 146,192
Ликвиритон 252, 264
Ликорин 269
Лимонник 12, 252
Линдиол 158
Линкомицин 87
Липантил 166
Липомид 166
Лития карбонат 117
Лития оксибутират 117,256
Лифузоль 268
Лобелии 63, 230
Ловастатин 167,168, 197
Лозартан 7, 146, 147, 176, 193
Ломефлоксацин 163, 164, 211
Ломустин 89,93
Лоразепам 116, 211
Лоратадин 43
Лофенал 257
Люминал 37
М
Маалокс 201, 221
Магния гидрокарбонат 221
Магния гидроокись 221
Магния гидрохлорид 221
Магния карбонат 221
Магния окись 201, 221
Магния силикат 221
Мадопар 137, 222
Мажептил 111
Мазиндол 79
Максиган 220
Маммин 226
Манидипин 141
Марвелон 158, 222
Марели н 252
Мафенид 67, 68
Мебгидролин 42
Мебендазол 125
Мебикар 261
Мевакор 167
Медазепам 116, 117, 256
Медамин 125	t
Медилазид 263
Мезапам 116, 117
Мезатон 21, 22, 24, 25,211,228
Мезокаин 252
306
Мсклофеноксат 1 IS
Мексавид 220
Мексален 178
Мексамин 121, 123, 238
Мексидол 197, 256, 257
Мексилетин 149
Мелатонин 122,123, 228, 238
Мелликтин 11, 229
Мелоксикам 155
Ментол 194
Мепирамин 42
Мепробамат 116, 228
Мепротан 116
Меридил 228
Меркаптопурин 126
6-Меркаптопурин 91—93,134
Меркузал 74
Мерс илон 222
Месалазин 69
Метазид 245, 246
Метазон 219
Метаквалон 37
Метакельфин 223
Метандростенолон 97,98
Метахолин 51, 52
Метацин 55, 56, 184, 202, 236
Метиамид 43, 46
Метиаприл 244
Метилдофа 26, 191
Метилморфин 99
Метилполиксил 121
Метилтестостерон 228
Метилурацил 245, 260
Метилфенидат 78
Метионин 220
Метисазон 127, 129
Метоклопрамид 138
Метоксифлуран 126
Метопролол 29, 30,192, 196
Метотрексат 91—93, 276
Метронидазол 71, 164, 203, 272
Мефснамовая кислота 181, 220
Мехлорэтамин 89, 92
Миарсенол 228
Мигренол220
Мидантан 127, 129,137,272
Миелобромол 93
Миелопид 136
Миелосан 89, 90, 92, 93
Мизопростол 45, 133, 202,219
Микардия 178
Микогептин 250
Миконазол 160, 161
Микрогинон 158, 222
Милване 222
Милогептин 160
Милринон 149
Минипресс 180
Минисистон 158,222
Миноксидил 192, 281
Минпростин 133
Миовин 195
Миогард 178
Мирфазин 252
Мисклерон 166
Мобинид 195
Мовалис 155
Модитен 111
Модуретик 76, 222
Можжевельник 10
Моклобемид 113, 115
Моксонидин 25, 26
Молграмостим 7,174,276
Молсидомин 169, 196
Монизид 195
Морфин 10, 12, 98-101, 155, 157,
206, 213, 272, 276, 286
Мята 10
Н
Надолол 28, 30
Наком 137, 222
Налидиксовая кислота 71, 164
Налоксон 100, 101, 155
Налорфин 100, 101
Нальбуфин 100, 101
Намибетан 155
Напроксен 154
Натрия бромид ПО
Натрия вальпроат 256
Натрия гидрокарбонат 201,221
Натрия нитрит 194
307
L
Натрия оксибутират 256
Натрия пара-аминосалицилат 124
Натрия сукцинат 224
Нафазолин 25
Нафтамон 125
Нафтидрофурил 47
Нафтизин 24, 25
Нафтифин 160, 161
Нафциллин 84
Неграм 71
Недаплатин 93
Недокромил-натрий 200	•
Нейрамаг 220
Нембутал 36
Неоантерган 42, 44
Неодикумарин 12, 105, 106, 197,
228
Неокристепин 221
Неомицин 87, 223
Нериолин 251
Ниаламид 113—115, 256, 281
Нибентан 150, 243
Нигедаза 250
Никардипин 141,192, 211
Никлофен 178
Никорандил 196
Никотинамид 122,124, 224
Никотиновая кислота 165, 181,
213, 228
Нилвадипин 141
Нимодипин 141,142,211
Нимотоп 142
Нистатин 87, 159, 250
Нитразепам 36, 37, 116, 117, 228
Нитрендипин 141, 142, 182, 192,
211
Нитробид 195
Нитроглицерин 14, 194, 196, 263,
272
Нитрогранулонг 195
Нитродерм 195
Нитродур 195
Нитрозометилмочевина 89,90,93
Нитрокор 195
Нитроксолин 71, 164
Нитрол195
Нитромак ретард 195
Нитрон г 195
Нитроперкутен 263
Нитропруссид натрия 140,193
Нитросорбид 194,195,196
Нифадил 178
Нифангин 141
Нифегексал 178, 182
Нифедипин 141, 142, 178, 181,
192, 196, 211, 281
Нифекард 141, 178
Нифлутамид 93
L-NMMA 170
Нобриум 116
Новандол 178
Новарсенол 228
Новиган 220
Ново-аспер 178
Ново-диесик 178
Новокаин 38, 39, 138, 198, 201
Новокаинамид 149, 243
Новомигрофен 219
Ново-нифедин 178
Ново-пранол 178
Новэмбихин 89, 92
Нозепам 116, 117, 211, 256
5-НОК71,164
Ноксирон 36, 37
Нонахлазин 196, 254
Нон-овлон 158, 222
Нооглютил 256
Ноотропил 118,171
Норадреналин 19—21, 33, 208, 279
Норваск 141, 142, 180, 192
Норгестрел 97
Норетин 222
Нормолип 166
Нормотенс 221
Норсульфазол 67, 211, 228
Норэтинодрел 222
Норэтистерон 97,158, 159, 220
Но-шпа 48, 180
О
Обзидан 178
Оварин 207,226
308
Овидон 158
Оксазепам 256
Оксазил 53, 228
Оксациллин 83, 84, 223
Оксикобаламин 249
Оксикодон 99
О кс и корт 223
Оксилидин 116, 234, 243
Оксирацетам 118, 211
Окситетрациклин 85, 87,223
Окситоцин 126, 206
Оксифедрин 196
Оксодолин 74—76, 193
Оксолин 128, 247
Оксолиниевая кислота 71, 164
Окспренолол 28, 30, 192, 196
Октадин 32, 33, 192, 228
Окупресс 30
Олазоль 263
Олеандомийин 87, 223
Олететрин 223
Оливомицин 250
Омепразол 45, 202, 203
Омефин 106
Омнопон 98
Ондансетрон 7, 92, 122, 123, 174,
258, 276
Опий 10
Опрадол 178
Ориприм 222
Ормидол 178
Орнид 32, 33, 149, 192
Ортофен 133, 154, 155, 178, 202,
219
Орципреналин 30
Остеогенон 176, 276
Офлоксацин 163, 164
Офтан-катахром 224
П
Палин 71, 181
Пальпитин 150
Палюдрин 65,108
Палюфин 47
Памахин 64, 284
Памидронат натрия 175,276
Памоат125
Панадол 178,180
Панкуроний 103
Пантогам 213, 249, 250
Пантокрин 253
Пантопон 98
Пантотеновая кислота 213
Папаверин 47, 48, 191, 193, 194
220, 221
Папазол 47, 181, 193, 221
Пара-аминосалициловая кислота
267
Паральдегид 14
Парамион 103
Паратгормон 64
Парацетамол 153, 177, 213, 178,
220, 221
Пароксетин 115
Парпанит108
Партусистен 32
ПАСК 267
Пассифлора 12
Пафенцил 257
Пахикарпин 11, 60, 230
Пегаспаргаза 94
Пелоидин 265
Пелоидодистиллят 265
Пенбутолол 30
Пендиомид 60
Пенициллин 81, 126, 179, 228
Пенталгин 219, 220
Пентамин 60, 61, 191
Пентахин 284
Пентаэритрита тетранитрат 194
Пентобарбитал-натрий 36
Пентогексал 182
Пентоксид 260
Пентоксифиллин 152
Пентостатин 93
Пепсин 279
Периплоцин 12,251
Пертуссин 253
Перфеназин 111, 253
Петидин 99, 101
Пефлоксацин 163, 164, 211
Пикамилон 213, 249, 255
309
Пикосульфат натрия 40
Пилокарпин 11, 52, 63, 206, 223,
263
Пимозид 111
Пинацидил 192,281
Пиндолол 28, 30,192,196
Пипемидиевая кислота 71, 181
Пиперазин 125
Пиперациллин 84, 85
Пипольфен 42
Пипортил 111
Пипотиазин 111
Пиразидол 113, 115, 238
Пиразинамид 124, 223
Пирамидон 5, 14, 272
Пирантел 125
Пирацетам 118—120, 171, 211, 228
Пирвиний 125
Пиренцепин 45, 57, 202
Пиридитол 118
Пиридоксин 80, 228,249
Пиридостигмин 53
Пириламин 41
Пирилен 60, 61
Пириметамин 65, 223
Пиритрамид 99
Пироксикам 152, 153
Пиромекаин 138, 149, 256
Пирофос 62
Пирроксан 23, 184,260
Питофенон 220
Питуитрин 179
Плазмохин 64, 65
Плазмоцид 64, 228
Плантаглюцид 253,264
Платин 89
Платифиллин 11, 55, 179,201, 202,
206, 229
Пливалгин 219, 220
Подорожник 12
Полимиксин 281
Полимиксин Б 87
Полимиксин М 87
Полудан 135
Полькортолон ТС 223
Постинор 159
Потесептил 222
Правастатин 167, 168
Правахол 167
Празиквантель 125
Празозин 23, 24, 34
Практолол 29, 34,192
Прамирацетам 118, 211
Пранидипин 141
Прегнин 97, 158, 159
Предион 38,228
Преднигексал 182
Преднизолон 95, 96, 153, 198, 199,
208, 211
Преднизон 95, 96, 153, 198, 208,
211
Прелюдии 126
Прениламин 139—142
Примахин 65,108
Про-бантин 57
Пробукол 165, 168, 197
Прогестерон 64, 80, 97, 158, 159,
207, 279
Прогуанил 65
Продигиозан 135, 257
Продимин 247, 248
Прозак 115
Прозерин 53, 77, 103, 209, 228
Прокарбазин 93
Проксодолол 29, 30, 34,192, 242
Промедол 38,99, 101, 181, 237,257
Прометазин 42, 46,110
Пронтозил 66, 67, 213, 228, 286
Пропазин 111, 228
Пропанидид 38
Пропафенон 149
Пропифеназон 220
Пропосол 253
Пропоцеум 253
Пропранобе178
Пропранолол 27, 28, 30, 34, 177,
178, 192, 196
Пропра-ратиофарм 178
Пропромизоль 253
Проси дол 269
Проспидин 89, 184,247,248
Простагландин Е! 279
310
Простагландин Е2131,133
Простагландин F2a 133, 279
Простенон 133
Простигмин 77
Простин F 133
Протаб 221
Протамин сульфат 106
«Противоастматичсскийсбор» 198
Протионамид 124
Пустырник 12
Пуфемвд 174, 266
Р
Рамиприл 145, 192
Ранитидин 43, 45,46, 202, 203
Ранкотрим 222
Рантарин 253
Раунатин 264
Реаферон 130
Ревмавек 178
Реводина 178
Редергин 23
Резерпин 11, 32, 33, 77, 192, 193,
221, 272
Резохин 65
Рекутан 253
РеланиумИб
Ремантадин 128,129
Ренитек 145
Реопирин 220
РеоПро 153
Ретаболил 97
Ретафил 200
Ретинол 80,108
Рибамидил 129
Рибоксин 196
Рибофлавин 80,249 -
Риволокс 221
Ригсвидон 158, 222
Ридменидин 26
Риодипин 141
Риодоксол 128,247
Рифампицин 124, 223, 281
Рифанаг 223
Ри фатер 223
Рихлокаин 269
Рокситромицин 87
Ронал 178
Ротокан 253
Рубомицин 250
Рудотель 116
Рутин 221,284
С
Сайтотек 133
Салазодиметоксин 68, 244
Салазопиридазин 68, 214, 244
Салазосульфапиридин 68, 69, 213,
228
Салирган 74
Салол 14, 15,205,213
Сальбупарт 32
Сальбутамол 31, 32, 199,223
Сальварсан 40
Сальвин 253
Сальсолидин 230
Сальсолин 230
Салюзид 245, 246
Сангвиритрин 252
Санорин 24
Сантонин 125
Саралазин 145
Сарграмостим 7, 93, 174, 279
Сарколизин 89, 90,92, 180, 257
Седакорон 150
Седальгин 220
Седуксен 116
Секуринин 251
Селегилин 116
Сельфотал 173
Семаке 213, 258
Сензит 140, 142
Сенна 10, 40
Септрим 69, 218,282
Серотонин 120, 121, 123, 208, 228,
279
Серотонина адипинат 237
Сертралин 115
Сибазон 116, 117, 177, 256
Сиднокарб 78, 79, 120, 241
Сиднофен 241
Сизомицин 87
311

Силибор 264
Силокаст 262
Симвастатин 167, 168, 197
Симпатол 20
Синафлан 228
Синдопа 222
Синемет 222
Синерсул 222
Синкумар 105, 106, 197
Синфасик 222
Синэстрол 97, 228
Р-Ситостерин 165
Сифенол 178
Скополамин 55, 58
Солпадеин219
Соматотропин 279
Сорбит 221, 224
Сорбоперкутен 195
Соталол 30, 149
Софрадекс 223
Спазган 220
Спазмалгин 180, 220
Спазмалгон 180, 220
Спазмин 220
Спазмовералгин 219, 220
Спазмолитин 55, 56, 180, 202, 228,
236
Спарфлоксацин 163
Спермин 226
Спирамицин 87
Спиробромин 247, 248
Спиронолактон 76,222
Стелазин 111, 253
Стефаглабрин 251
" Стрептодеказа 106, 197, 262
Стрептокиназа 106,197, 262
Стрептомицин 85, 124,275
Стрептосалюзид 245
Стрептоцид 177
Стрихнин 179
Строфантин 12, 147, 148, 179, 206
Сукральфат 201
Сукцинилхолин 103
Сульбактам-натрий 84, 223, 282
Сульгин 67, 68, 228
Сульпирид 111, 112
Сультрим222	I
Сульфадиазин 222
Сульфадимезин 67,- 68, 211, 222,
228
Сульфадиметоксин 67, 68, 211,
228
Сульфаэин 67, 211 .
Сульфален 67, 68, 211, 228
Сульфаметапиразин 223
Сульфаметоксазол 69, 70, 222
Сульфамонометоксин 70, 21h
222, 228
Сульфаниламид 40, 66, 67, 77,
211,213,228
Сульфапиридазин 67, 211, 228*
263
Сульфатон 70, 218, 222, 244, 282
Сульфацил-натрий 67, 68
Сульфинпиразон 214
Суматриптан 122, 123
Супинин 229
Супрастин 42, 44
Сустак 195
Сферофизин 230
Т
Тавегил 42, 44
Тазобактам 84, 85
Тазоцим 85
Тайленол 178
Такрин 54, 204
Тактивин 136
Талидомид 273
Тамоксифен 92, 93
Таривид 163
Тауфон 258
Теброфен 128, 247
Тезин 229
Текодин 99
Тементин 85	•
Темехин 60, 61, 234
Тензиомин 145
Тенисол 136
Тенолол 178
Тенормин 178
Теобиолонг 199,262
312
Теобромин 198
Теоверин 47
Теодур 200
Теопэк 199, 262
Теотард 200
ТеофедргЬт 198
Теофиллин 47, 152, 198-200, 262
Теразозин 23, 24
Терален 111
Тербинафин 160, 161
Тербуталин 31, 199
Теркуроний 103, 104, 259
Термопсис 198
Терпингидрат 220
Террилитин 250
Терфенадин 43
Тестостерон 97, 98, 179, 208, 279
Тетрациклин 85, 87, 203, 223, 281
Тетраэтиламмоний 48,60
Тетридин 36, 37
Тетриндол 113, 115, 239, 281
Тетурам 108
Тиамин 80, 228, 249
Тиапамил 141
Тиаприд 111
Тибинекс 223
Тидамет 222
Тиенам 218, 223
Тизерцин 111
Тиклопидин 106, 152, 197
Тилидин 99
Тималин 136
Тимидин 223
Тимоген 136
Тимозин 179
Тимолол 30, 223,275
Тимоптик 30
Тимоптин 136
Тимпило 223
Тиоацетазон 129, 246
Тиогуанин 91,93
Тиопентал-натрий 37, 38, 80, 228
Тиоперазин 111
Тиоперамид 47
Тиоридазин 112, 211 '
Тиосемикарбазон 127, 129
Тиофосфамид 89, 90, 92	:
Тироксин 48, 64, 179, 207, 279'	’
Тиролиберин 263
Тирофибан 153	-
Тифен 236
Тобрамицин 87
Токоферол 80
Толбутамид 72, 73
Томапирин 221
Тосуфлоксацин 163
Тофизопам 116
Тофранил 112
Тразентин 55
Тразикор 28
Трамадол 99
Трахелантамин 229
Трахелантин 229
Триазолам 116
Триам-Ко222
Триампур 76, 219
Триампур композитум 76, 222
Триамтерен 75, 76, 219, 222
Триамцинолон 95, 96, 153, 199,
212, 223
Трибуспонин 269
Триган 220
Тризистон 222
Трийодтиронин 98, 279
Триквилар 158, 159, 222
Тримекаин 138, 149, 245, 253
Триметадион 107
Триметин 107, 173, 228
Триметозин 116
Триметоприм 69, 218, 222, 281,
282
Тринитрилонг 195, 262
Триновум 222
Триоксазин 116
Триомбраст 228
Трипафлавин 48
Трипсин 279
Три-регол 158, 159, 222
Трирезид 192, 221
Трирезид К 76
Триседил 112
Трисистон 158, 159
313
Трифлуперидол 111, 112
Трифтазин 111, 112, 211,253
Трифторперазин 253
Тровентол 57, 58, 180, 199, 232
Тропафен 23, 34, 184, 192, 231, 232
Тропацин 59, 60, 184, 231, 232
Трописетрон 7, 92, 122,123,174, 276
Трувент 57, 199
Трусопт 74
d-Тубокурарин 53, 100, 102, 103, 256
У
Убихинон 197
Ультракаин 138
Ультрафен 178
Уназин 84, 85, 218,223
Унилок178
Унитиол 107, 265, 289
Уолш-асалгин 178
Урапидил 25, 26
Урегит 76
Уретан 228
Урзодезоксихолевая кислота 176
Урзофалк 176
Уридин 224
Урокиназа 106, 197
Уросульфан 180
Уротропин 213
Ф
Фазарабин 93
Фалипамил 141
Фалитензин 178
Фамотидин 45,46,202
Фанодорм 36
Фастин 268
Фебрицет 178
Фелодипин 141
Фелоран 178
Фемоден 158, 222
Феназепам 116, 117, 211, 255
Фенамин 77-79, 120, 137, 228,
241
Фенасал 125
Фенацетин 14, 153, 198, 205, 213,
220, 272
Фенбутол 166
Фендилин 140, 142
Фенерган 110
Фенстазин 41
Фенибут 260
Фенивериний 220
Феникаберан 47, 239, 265
Фенилбутазон 214
Фенилин 106, 197
Фенилпропаноламин 220
Фенилсалицилат 14, 15, 205, 213
Фенилэфрин 21, 24, 219, 220
Фениндион 106
Фенкарол 42, 44, 46, 181, 184, 234
Фенобарбитал 37, 48, 173, 198,
220, 228
Феноболин 97,98
Феноксибензамин 23, 33
Феноксиметилпенициллин 83, 84
Фенолфталеин 39, 40, 205
Фенотерол 31, 32, 199, 200, 223
Фенофибрат 166, 197
Фентанил 38, 99, 101
Фентоламин 23, 34, 192, 228
Фепранон 79
Фепромарон 105, 106,197, 258,259
Фетанол 24, 25, 211, 228
Физостигмин 11, 50, 53, 54, 179,
206, 209, 281
Филграстим 7, 93, 174, 276, 279
Фитаменадион 106
Флавинат 249
Флакседил 103
Фламин 253
Флероксацин 163
Флореналь 247, 263
Флоримицин 124
Флоронин 253
Флувастатин 167, 168, 197
Флударабин 93
Флуконазол 160, 161
Флуметазон 95, 96, 212
Флумецинол 176
Флунаризин 141
Флунизолид 199
Флунитразепам 116
314
Флуоксетин 123
Флуоссен 176
Флуотан 126
Флутамид 92, 93
Флушпирилен 111
Флювоксамин 115
Флюоксетин 115
Фонурит 74
Фопурин 91, 247, 248
Форгенак 178
Формальдегид 213
Форталгин 220
Фосамакс 175
Фосфабензид 261
Фосфаден 196, 249
Фосфакол 63
Фосфалюгель 201
Фосфотиамин 249
Фотил 223
Фотрин 247,248
Фтазин 244
Фталазол 67,228
Фтивазид 245, 246
Фтор 289
Фторафур 91, 93, 268
Фторацизин 253, 254
Фторбензотэф 264
Фторотан 126,228
Фторурацил 91,93, 268
Фторфеназин 111
Фубромеган 265, 266
Фузидин 87, 281
Фурагин 267
Фурадонин 70, 267
Фуразолидон 70, 164,267, 268
Фуразолин 70, 267
Фурапласт 268
Фурацилин 70, 164, 267, 268
Фурезис композитум 222
Фуро-альдопур 222
Фуросемид 74—76, 193, 222
X
Хайпотен 178
Хайпрес 178
Хелепин 128
Хенодезоксихолевая кислота 176
Хенодиол 176
Химотрипсин 279
Хингамин 65
Хинидин 48, 149
Хинин 11, 48, 64, 108
Хиноксидин 71, 245
Хлодитан 94
Хлозепид 116, 117, 256
Хлоракон 253
Хлоралгидрат 14
Хлорамбуцил 92
Хлорамфеникол 85
Хлорацизин 254
Хлорбутин 89,90,92
Хлоргуанид 65
Хлордиазепоксид 116, 117, 211,
256
Хлоридин 65
Хлорметин 89
Хлорозил 57, 202, 260
Хлороформ 14,205
Хлорофтальм 63
Хлорохин 65,108
Хлорпирамин42
Хлорпромазин 110—112, 181, 211,
286
Хлорпропамид 73
Хлорталидон 221
Хлортетрациклин 85
Хлортиазид 73—75
Хлорхинальдол 70,164
Хлорэтил 40
Хлотазол 264
Холекальциферол 175
Холестирамин 165, 197
ц
Целанид 251, 263
Цетамифен 165, 168
Цетиризин 43
Цефазолин 86, 87, 212
Цефаклор 86
Цефакситин 86
Цефалексин 86, 87, 212
Цефалоспорин С 86
315
Цефалотин 86, 212
Цефамицид 86
Цефапирин 86
Цефиприм 86
Цефметазол 86
Цефоксим 86
Цефоперазон 86
Цефотаксим 86, 212
Цефпен 86
Цефтазидим 86
Цефтриаксон 86, 87, 212
Цефуроксим 86, 87, 212
Цианиданол176
Цианокобаламин 64
Циклобарбитал 36, 228
Циклобутоний 256
Циклодол 59, 228
Циклометиазид 74
Циклопропан 126
Циклосерин 124, 281
Циклоспорин 135
Циклофосфамид 90, 92
Циклофосфан 89
Цилазаприл 146
Циластатин 218, 223
Цимарин 251
Циметидин 43, 45, 46, 178, 202
Цинк 289
Цинхофен 5
Циплин 222
Циплокс 178
Циприндол178
Ципро 163
Ципробай 163,178, 182
Ципробид 178
Ципрова178
Ципродар 178
Ципроксин 178
Ци пролет 178
Ципронат178
Ципронол178
Ципропинал 178
Ципросан 178
Ципросол 178
Ципрофлоксацин 163, 164, 178,
182,211
Цисплатин 89, 90, 93
Цитарабин 93
Цитизин И, 64, 230
Цититон 64, 230
Цитотек 133
Цитохром 289
Цитохром С 224
Цитрамон 219
Цитрамон Н 220
Цитропар 220
Цифлозин 178
Цифран 178
Ш
Шалфей 12
Э
Эзерин 11
Экодурекс 222
Экстракт плаценты 265
Экстракт родиолы 252
Элатин 229
Элеутерококк 12, 252
Эмбихин 89
Эметин 11
Эмоксипин 197, 257
Эналаприл 145, 146, 192, 213, 221,
281
Эналаприлат 146, 213
Энап 145
Энап Н 221
Энзапрост 133
Энзапрост Е2133
Энтеросептол 70
Энфлуран 126
Энцефабол 118
Эргокальциферол 80
Эрготамин 22,48
Эрготоксин 22
Эризимин 12, 251
Эризимозид 251
Эринит 194
Эритромицин 87, 281
Эстоцин 236
Эстрон 64, 80,97, 139, 208, 279
Эстулик 26
316
Этазол 67, 68
Этакриновая кислота 75, 76, 193
Этамбутол 124
Этаминал-натрий 36, 228
Этаперазин 111, 112,211,253
Этацизин 149, 254
Этизин 42, 46, ПО
Этиловый эфир 126,205
Этилэфрин 24, 211 ,
Этимизол 259
Этинилэстрадиол 97, 158, 159,
222
Этинодиол 97
Этионамид 124
Этиотраст 228
Этирацетам 118, 211 '	' ’ ’
Этистерон 97, 158
Этмозин 149, 184, 254
Этодолак 155
Этопозид 93, 94
Этосуксимид 174
Этпенал 266
Этретинат-тигазон 275
Эфатин 198
Эфедрин 11, 77, 78, 179, 198, 219,
220
Эффералган 178
Ю
Юме кс 116
Основная литература
Авруцкий Г. Я., Недува А. А. Лечение психических больных. М.: Ме-
дицина, 1981.
Александер Г. Л. Осложнения при лекарственной терапии / Пер.
с англ, под ред. Е. М. Тареева. М.: Медгиз, 1958.
Аничков С. В. Избирательное действие медиаторных средств. Л.:
Медицина, 1974.
Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармако-
логия и фармакотерапия. М.: Универсум, 1997.
Вотчал Б. Е. Очерки клинической фармакологии. М.: Медицина,
1963-1965.
Закусав В. В. Фармакология нервной системы. М.; Л.: Медгиз,
1953.
Закусав В. В. Фармакология центральных синапсов. М.: Медицина,
1973.
Информация о лекарственных средствах для специалистов здраво-
охранения: Пер. с англ. М.: Фармединфо. Вып. 1.1996; Вып. 2.1997.
Каркищенко Н. Н. Фармакологические основы терапии. М.: IMP:
Медицина, 1996.
Комиссаров И. В. Механизмы химической чувствительности синап-
тических мембран. Киев: Наукова думка, 1986.
Крыжановский Г. Н. Общая патология нервной системы. М.: Меди-
цина, 1997.
Лазарев Н. В. Эволюция фармакологии / Воен.-мед. акад. Л., 1947.
Машковский М. Д. Лекарства будущего: Актовая лекция / I Рос.
нац. конгресс «Человек и лекарство». М., 1992.
Машковский М. Д. Лекарственные средства. 1-е изд. М.: Медгиз,
1954; 2—13-е изд. М., Ташкент, Кишинев, Минск, Харьков, 1957—
1997.
Машковский М. Д. Новые лекарственные препараты. М.: Медгиз,
1941.
Машковский М. Д. Современная фармакология и прогресс медици-
ны // Вести. РАМН. 1994. № 11. С. 28-31.
Навашин С. М. Антибиотикотерапия на рубеже XX и XXI веков:
Актовая лекция / IV Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство» // Анти-
биотики. М.: Фармединфо, 1997.
Навашин С. М., Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия.
М.: Медицина, 1982.
Натрадзе А. Г. Очерки развития химико-фармацевтической про-
мышленности СССР. М.: Медицина, 1977.
Регистр лекарственных средств России (РЛС) / Под ред. Крылова
Ю. Ф. М.: Ремеко,1997-1998.
Рубцов М. В. Основные направления работ ВНИХФИ (1920—1957).
М., 1959.
318
Сергеев П. В. Краткий курс молекулярной фармакологии / 2-й Мое.
мед. ин-т им. Н. И. Пирогова. М., 1975.
Сергеев П. В., Галенко-Ярошевский П. А., Шимановский Н. Л. Очерки
биохимической фармакологии. М.: Фармединфо, 1996.
Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы. М.: Медицина, 1987.
Середенин С. Б., Дурнев Д. А. Фармакологическая защита генома /
ВИНИТИ. М., 1992.
Скворцов В. И. Курс фармакологии. 8-е изд. М.: Медгиз, 1946.
Труды П Российского национального конгресса «Человек и лекар-
ство». М.: Фармединфо, 1996.
ХаркевичД. А. Фармакология. 4-е изд. М.: Медицина, 1993.
Bindra I. S., Lednicer D. (eds). Chronicles of drug discovery. Vol. 1, 2.
N.Y.: I. Willey, 1983.
Drug Information for Health Care Professional. USP DI, United States
Pharmacopeial Convention, Inc., 1997.
Drugs of the Future. Ed. by J. R. Prous. Barcelona: Prous Science
Publishers.
Drugs of Today. Ed. by J. R. Prous. Barcelona: Prous Science Publishers.
Goodman & Gilmans. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th
ed. N.Y.: McGrow-Hill, 1996.
Issekutz Bela. Die Geschichte der Arzneimittel Forshung / Akademiai
Kiado. Budapest, 1971.
Prous J. R. The Years Drug News. Barcelona: Prous Science Publishers,
1995.
Vogel H. G., Vogel W. Drug Discovery and Evaluation. Springer Verlag
Heidelberg, 1996.
t