Р.С. Вартанян
СИНТЕЗ ОСНОВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Медицинское информационное агентство
Р. С. Вартанян
СИНТЕЗ ОСНОВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Медицинское информационное агентство Москва - 2004
УДК 615.012
ББК 35.66 В18
Вартанян Р. С.
В18	Синтез основных лекарственных средств. — М.: Медицинское
информационное агентство, 2004. — 845 с.
ISBN 5-89481-218-6
В книге описан синтез более 700 лекарственных препаратов, в основном входящих в «Эссенциальный список лекарственных средств», рекомендуемый ВОЗ, под их генерическими названиями. Практически для всех описываемых препаратов приводятся ссылки на методы их получения (около 2200), а также их наиболее распространенные синонимы. Синтез различных групп лекарств, в основном, излагается в том порядке, в котором они традиционно приводятся в общепринятых курсах фармакологии. Практически все главы начинаются с общепринятого определения препаратов с данным типом активности, приводится краткая характеристика всей группы, классификация рассматриваемых препаратов, и далее описывается их синтез, каждый из которых завершается областью применения данного препарата.
Для фармацевтов, провизоров, химиков, биологов, токсикологов, технологов в области производства лекарственных препаратов и др. специалистов.
УДК 615.012
ББК 35.66
ISBN 5-89481-218-6
© Р.С. Вартанян, 2004
© ООО “Медицинское информационное агентство”. Оформление, 2004
Все права защищены. Никакая часть книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав
Светлой памяти моего отца, учителя, научного руководителя, моего ближайшего друга и страстного болельщика, академика САРКИСА АМБАРЦУМОВИЧА ВАРТАНЯНА посвящаю
От автора
Настоящая книга, как впрочем, наверное, и любая другая, представляет собой попытку самовыражения и давно назревшей необходимости в систематизации тех сведений, которые накапливались в течение более чем тридцати лет моей работы в области синтеза лекарственных препаратов и, собственно, семи лет работы над самой книгой. На мой взгляд, результат может заполнить тот явный пробел, который имеется в литературе по этому вопросу.
Первоначальный план этой книги довольно сильно отличался от настоящего варианта. Предполагалось показать синтез препаратов в динамике. Для некоторых препаратов это был направленный синтез массива потенциально активных веществ, из которых в результате сотрудничества химиков, биологов, фармакологов, токсикологов, технологов и других людей самых разных специальностей впоследствии рождался препарат. Иногда новый препарат появлялся в результате приложения возможностей нового реагента или нового доступного исходного вещества.
Предполагалось вкратце затронуть историю создания хотя бы некоторых препаратов. Хотелось привести известные курьезные случаи при работе над ними, привести зачастую весьма любопытные истории рождения их названий и не менее интересные истории, связанные с изменением сферы применения препарата после прохождения клинических испытаний. Однако в какой-то момент времени я понял, что выхожу за рамки возможного формата для одного человека и что эта работа не сможет быть закончена в разумные сроки.
Поэтому*, в ряду нескольких альтернативных подходов, я остановился на предлагаемом, не беллетризованном варианте, в котором синтез различных групп лекарств, в основном, излагается в том порядке,
в котором они традиционно излагаются в общепринятых курсах фармакологии. Это было сделано с весьма определенной целью — гармонизовать предлагаемый материал с тем курсом фармакологии, который проходят будущие медики и фармацевты.
Практически все главы начинаются с общепринятого определения препаратов с данным типом активности, приводится краткая характеристика всей группы, классификация рассматриваемых препаратов, и далее описываются конкретные синтезы, каждый из которых завершается областью применения данного препарата.
Из многотысячного массива лекарств, имеющих хождение на фармацевтическом рынке, мною, в основном, описаны лекарственные препараты, которые входят в «Эссенциальный список лекарственных средств», рекомендуемый ВОЗ, под их генерическими названиями.
Конечно, практически для всех описываемых более чем 700 препаратов, что примерно вдвое больше чем в «Списке», приводятся ссылки на методы их получения (около 2200), а также их наиболее распространенные синонимы. Однако с целью избежать любого недопонимания изложение ведется только на основе названий генериков.
Самая большая глава — антибиотики — формально не подходит для изложения в книге с таким названием, но поскольку основное внимание в ней сосредоточено на описании синтетической части получения полусинтетических антибиотиков, считаю, что она обязательно должна была войти в настоящую книгу.
Несомненно, что после вышеуказанных сокращений текст был приведен к определенному алгоритму, и, используя весьма небольшой словарь (а именно, тот весьма ограниченный набор фраз, традиционно применяемый для описания синтезов любых химических соединений), оказалось практически невозможно представить описания самих синтезов менее однообразными, и я прекрасно осознаю, что собственно в этой части результат получился более чем тривиальным.
Однако весьма надеюсь на то, что семь лет, ушедшие на написание этой книги, были потрачены не зря и что она может заинтересовать тех, кто работает или планирует начать работу в данной увлекательнейшей области биологически активных соединений — синтеза лекарственных препаратов.
Р. С. Вартанян
20.07.2002г.
Список сокращений
б АПК	— 6-аминопенициллановая кислота
АД	—	артериальное давление
АКТГ	— адренокортикотропный гормон
АДФ	—	аденозиндифосфат
АМФ	—	аденозинмонофосфат
АПФ	—	ангиотензин-превращающий фермент
АТФ	—	аденозинтрифосфат
ГАМК	—	гамма-аминомасляная кислота
ДОФА	—	дигидроксифенилаланин
ЖКТ	—	желудочно-кишечный тракт
ЛПВП	—	липопротеиды высокой плотности
ЛПНП	—	липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности
ЛППП	—	липопротеиды промежуточной плотности
МАО	—	моноаминооксидаза
МБК	—	минимальная бактерицидная концентрация
МИК	—	минимальная ингибирующая концентрация
мРНК	—	мессенджерная РЖ
НПВС — нестероидные противовоспалительные средства
ПСБ	—	пенициллинсвязывающйе белки
тРНК	—	транспортная РЖ
ФИО	—	фактор некроза опухоли
ФСК	—	факторы, стимулирующие колонии
цАМФ	—	циклический аденозинмонофосфат
ЦНС	—	центральная нервная система
1 Глава 1
j Общие анестетики
В настоящее время термин «общая анестезия» (наркоз) в хирургической практике означает состояние организма с обратимой потерей сознания при контролируемом уровне депрессии нервной системы и включающем следующие компоненты: анальгезию (отсутствие боли), амнезию (отсутствие памяти), подавление рефлекторной деятельности (брадикардия, ларингоспазм) и снижение тонуса скелетной мускулатуры.
Соответственно, общими анестетиками считаются препараты, которые вызывают обезболивание, ослабляют рефлекторную и мышечную деятельность и. в конечном счете, вызывают потерю сознания.
Идеальный анестетик должен обладать всеми перечисленными выше свойствами, а также большой широтой терапевтического индекса и незначительными побочными эффектами.
В анестезиологии применяются препараты, которые блокируют или подавляют нейрологические импульсы, опосредованные центральной нервной системой (ЦНС). и позволяющие проводить хирургические, акушерские и диагностические процедуры безболезненно.
Общие анестетики подразделяются на два типа — ингаляционные (галотан, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран, закись азота) и неингаляционные (барбитураты, кетамин и этомидат).
1.1.	Ингаляционные анестетики
Задачей ингаляционной анестезии является достижение такой концентрации (парциального давления) препарата в мозге, которая достаточна для достижения требуемой степени анестезии. Для этого молекулы анестетика должны пройти путь из легких в мозг через разные биофазы, поэтому ингаляционные анестетики должны быть растворимы в крови и тканевых жидкостях.
Механизм, согласно которому ингаляционные анестетики проявляют свой эффект, неизвестен. Поскольку они не принадлежат к единому
-6-
Общие анестетики
химическому классу соединений, не выявлены также корреляции структура-активность. Ингаляционные анестетики неспецифичны, поскольку они взаимодействуют не со специальными рецепторами, и поэтому для них не существует специфических антагонистов. Взаимодействие ингаляционных анестетиков с клеточными структурами может быть описано только как Ван дер Вальсовские взаимодействия. Существует ряд гипотез, объясняющих действие ингаляционных анестетиков, однако ни одна из них не может адекватно описать весь спектр вызываемых ими эффектов.
Действие общих анестетиков может быть объяснено блокадой ионных каналов или определенными изменениями в механизмах высвобождения нейротрасмиттеров
Из ряда предложенных механизмов можно упомянуть 3 гипотезы:
1.	Гидратная гипотеза. Молекулы анестетиков могут образовывать гидраты со структурированной водой, что может затормаживать функции мозга на соответствующих участках. Однако не выявлены корреляции между способностью образовывать гидраты и активностью ингаляционных анестетиков.
2.	Гипотеза ионных пор. Анестетики блокируют ионные каналы путем взаимодействия с клеточными мембранами, уменьшая приток ионов Na+ и увеличивая приток ионов К+ в клетку, что приводит к развитию анестезии.
3.	Гипотеза текучести мембран. Анестетики стабилизируют, скорее — фиксируют в определенном состоянии, мембраны клеток, затрудняя их способность к текучести, что вызывает изменения в работе ионных каналов.
Выбор конкретного анестетика или их комбинации производится в зависимости от типа медицинского вмешательства. Долгое время в качестве ингаляционных анестетиков широко применялись эфир, хлороформ, трихлорэтилен, этилхлорид или хлорэтан, а также циклопропан. Сегодня чаще всего в медицине используются следующие ингаляционные анестетики: галотан, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран и закись азота.
Галотан (Halotane)
Галотан — 2-бром-2-хлор-1,1,1-трифторэтан (1.1.2) получают путем присоединения фтористого водорода к трихлорэтилену и при одновременном замещении атомов хлора в присутствии треххлористой сурьмы при 130 °C. Полученный при этом 2-хлор-1,1.1-трифторэтан
-7-
Глава 1
(1.1.1) подвергается далее бромированию при 450 °C с образованием галотана [1, 2, 3].
F Вг
I I F-C-C-H
< I
F CI
1 1 2
HZFZ ! SbCI3 130°С	Br2 4500
CI2C=CH-CI ----------------► Р3С-СНг-С1 --------
1 1 1
Галотан является широко применяемым современным ингаляционным анестетиком. Он начинает действовать очень быстро, приятен для пациента и достаточно безопасен. Единственным препятствием к его применению является его гепатотоксичность. Применяется в хирургии при краткосрочных и длительных вмешательствах.
Наиболее распространенным синонимом галотана является фторо-тан.
Энфлурин (Enflurane)
Энфлуран — 2-хлор-1,1,2-трифторэтилдифторметиловый эфир (1.1.4) получают хлорированием на свету 2-хлор-1,1,2-трифтор-этилметилового эфира в 2-хлор-1,1,2-трифторэтилдихлорметиловый эфир (1.1.3) с последующим замещение атомов хлора на фтор в дихлорметильной группе фтористым водородом в присутствии пятихлористой сурьмы или смесью трехфтористой сурьмы с пятихлористой сурьмой [4, 5].
H2F2 / SbCI3
ci2	? SbF3/sbci5
•С-С-О-СНз ---► F-C-C-O-C-H ------2----
II	III
HF	H F Cl
1 1 3
Cl F F
F-C-C-O-C-H i i i HF F
1 1 4
Энфлуран обладает практически всеми свойствами галотана и применяется по тем же показаниям. Абсорбируется хуже.
Синонимом препарата является этран.
Изофлуран (Isoflurane)
Изофлуран — 2-хлор-2-(дифторметокси)-1,1,1-трифторэтан (1.1.8) получают исходя из 2,2,2-трифторэтанола. С этой целью 2,2,2-трифторэтанол первоначально метилируют диметилсульфатом и полученный при этом метиловый эфир (1.1.5) подвергают хлорированию молекулярным хлором с получением 2-(дихлорметокси)-
-8-
Общие анестетики
1,1,1-трифторэтана (1.1.6). Далее взаимодействием (1.1.6) с фтористым водородом в присутствии пятихлористой сурьмы атомы хлора в последнем замещают на атомы фтора. Полученный эфир (1.1.7) вновь подвергают хлорированию молекулярным хлором с получением изофлурана [6, 7].
сг3-сн2-он +
CF3-CH2-OCHCI2
11 6
(СНзО^ЗОг
h2f2/ Sbci6
кон
CF3 —СН2 “’ОСНз
CF3 “CH2“OCHF2
1 1 7
CF3-CH— OCHF2
Cl
1 1.8
Изофлуран аналогичен по действию энфлурану, однако из-за несколько острого запаха его применение иногда вызывает определенные трудности.
Синонимом изофлурана является форан.
Метоксифлуран (Methoxyflurane)
Метоксифлуран — 2,2-дихлор-1,1-дифторэтилметиловый эфир (1.1.10) получают исходя из 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтана, который подвергают дегидрохлорированию гидроокисью калия в 1,1-дихлор-2,2-дифторэтилен (1.1.9), к которому в присутствии гидроокиси калия присоединяют метанол [8].
Cl F
CI—с-с-н
I I Cl F
КОН
Cls /F СН3ОН / КОН	F
С=С --------------► Н-С-С-ОСНз
Cl \	Cl F
1 1 10
Метоксифлуран является весьма мощным ингаляционным анестетиком, вызывающим отличное расслабление скелетной мускулатуры. Однако его относительно высокая растворимость, вызывающая медленный выход пациента из состояния анестезии, несколько ограничивает его применение. Другим недостатком метоксифлурана является то, что продуктами его биотрансформации являются ионы фтора, что может привести к развитию почечной недостаточности. Поэтому рекомендуется использовать метоксифлуран для анестезии при вмешательствах продолжительностью не более 2 ч.
-9-
Глава 1
Весьма часто встречающимся синонимом метоксифлурана является пентран.
Закись азота (Nitrous Oxide)
Закись азота (1.1.11) получают либо термическим разложением нитрата аммония, либо окислением аминосульфоновой кислоты азотной кислотой [9, 10, И].
nh4no3
n2o
2Н2О
1111
h2n, о
+ HNO3 но о
n2o + Н2О + H2so4
1.1 11
Закись азота, которую называют также веселящим газом, является слабым анестетиком. Обычно ее применяют совместно с гипнотиками, анальгетиками и миорелаксантами. Ввиду отсутствия у него какого-либо депрессивного влияния на дыхание его иногда называют идеальным анестетиком. Однако, согласно последним сообщениям, применение закиси азота в течение более 2 ч противопоказано, поскольку он вызывает резкое уменьшение уровня метионинсинтетазы, что, в свою очередь, может вызвать у пациентов резкое понижение уровня витамина В|2со всеми вытекающими последствиями.
1.2. Неингаляционные анестетики
Для введения пациента в наркоз в современной анестезиологии, как правило, сочетают несколько препаратов, применяемых как до начала ингаляционной анестезии, так и параллельно с этой процедурой; при этом кроме специальных средств используют и ряд соединений, лишь формально классифицируемых как неингаляционные анестетики и являющихся представителями других фармакологических классов соединений (анальгетиков, транквилизаторов, нейролептиков и др.).
Следует отметить, что при неингаляционной анестезии контроль за процессом и его регулирование осуществлять значительно труднее, чем при ингаляционной анестезии. Однако простота техники внутривенной анестезии, ее разнообразные комбинированные формы (нейро-лептанальгезия, атаралгезия, транквиланалгезия) делают эти варианты общей анестезии весьма полезными в клинике.
При общей анестезии в качестве краткодействующих специальных средств для неингаляционного наркоза применяются кетамин и этоми-
-10-
Общие анестетики
дат, а также ряд препаратов, принадлежащих к совершенно разным химическим классам, в том числе краткодействующие барбитураты — тиопентал и метогекситал, опиоидные анальгетики — морфин и фентанил, а также ряд бензодиазепиновых транквилизаторов — диазепам, лоразепам и мидазолам, т. е. препараты, которые упоминаются в данном разделе как неингаляционные анестетики, несмотря на то, что даже формально они таковыми не являются и не проявляют всех четырех, присущих анестетикам по определению, характерных свойств.
Кетамин (Ketamine)
Кетамин — 2-(о-хлорфенил)-2-(2-метиламино)циклогексанон (1.2.4) синтезируют исходя из 2-хлорбензонитрила, который вводят в реакцию с магнийбромциклогексаном с получением 1-(2-хлорбен-зоил)циклопентана (1.2.1). Последний бромируют молекулярным бромом в соответствующий бромкетон (1.2.2), который при взаимодействии с водным раствором метиламина образует метилиминопроизводное (1.2.3) с одновременным гидролизом третичного атома брома. При дальнейшем кипячении продукта реакции в декалине происходит перегруппировка с расширением цикла, и образуется кетамин. Предложены и другие объяснения механизма реакции трансформации метилиминопроизводного (1.2.3) в конечный продукт, в частности — через промежуточное образование эпоксисоединения, однако ни один из них нельзя считать удачным и достоверно доказанным [12, 13].
Кетамин — специальное средство для неингаляционного наркоза, используемое при кратковременных хирургических вмешательствах, которое вызывает состояние, называемое диссоциативной анестезией, и которое обеспечивает амнезию и анальгезию, сохраняя у пациента нормальное дыхание и мышечный тонус. Кетамин практически не имеет мышечнорасслабляющих свойств.
Премедикация морфином и скополамином, бензодиазепинами или б\тирофенонами понижает дисфорический эффект кетамина.
Синонимами препарата являются кетанест, кеталар и др.
-11 -
Глава 1
Этомидат (Etomidate)
Этомидат — этиловый эфир 1-(а-метилбензил)имидазол-5-карбо-новой кислоты (1.2.8) получают по следующей схеме, которая, очевидно, является частным случаем получения производных имидазола, взаимодействия а-аминокарбонильных соединений с тиоцианатами. Реакцией а-метилбензиламина с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты получают М-этоксикарбонилметил-N-l-фенилэтиламин (1.2.5), который далее подвергают формилирова-нию муравьиной кислотой. Полученный при этом N-этоксикарбо-нилметил-Ы-формил-И-1-фенилэтиламин (1.2.6) далее подвергают С-формилированию этилформиатом в присутствии этилата натрия, и полученный продукт без выделения обрабатывают раствором тиоцианата калия в соляной кислоте. В результате происходящей при этом реакции тиоцианат иона с альдегидной карбонильной группой и одновременно происходящего гидролиза N-формамидной защиты происходит известная реакция гетероциклизации с получением 5-этоксикарбонил-2-меркапто-1-(1-фенилэтил)имидазола (1.2.7). Тиольную группу в последнем удаляют окислительным детиониро-ванием при взаимодействии со смесью азотной и азотистой кислот (азотная кислота в присутствии нитрита натрия), которое, по-видимому, протекает через стадию образования неустойчивой сульфиновой кислоты, которая чрезвычайно легко теряет SO2, что, в итоге, приводит к получению искомого этомидата [14, 15].
С С Н 2 ~ С СОС 5
нсоон
сно
- NH-CH2-COOC2rb
1 26
1 C2H5ONa/ НСООС2Н5
2 KSCN / HCI
1 HNOa/JNaNCy
2 Na2CO3
Этомидат — производное имидазола, структурно не похожее на другие анестетики, является средством для ингаляционного наркоза, длительность действия которого зависит от введенной дозы. Препарат не проявляет анальгетических свойств и обладает противосудорожной активностью. Поскольку его внутривенное введение вызывает быструю
-12-
Общие анестетики
потерю сознания, его можно классифицировать и как седативный гип-нотик. Из-за плохой растворимости в воде с pH выше 3 в клинике он применяется в виде растворов в пропиленгликоле, что вызывает болезненность при инъекциях. Более того, препарат вызывает послеоперационную тошноту и рвоту, что несколько ограничивает его применение. Скорость, с которой наступает потеря и затем восстановление сознания, несколько меньше таковой у барбитуратов.
Синонимом препарата является гипномидат и др.
В хирургической практике практически используются два барбитурата. тиопентал и метогекситал. Однако следует знать, что барбитураты являются гипнотиками и в терапевтических дозах имеют весьма слабые анальгетические и мышечнорасслабляющие свойства, которыми должен обладать общий анестетик.
Тиопентал (Thiopental)
Тиопентал — 5-этил-5-(1-метилбутил)-2-тиобарбитуровую кислоту (1.2.10) получают алкилированием этилмалонового эфира 2-бром-пентаном в присутствии этилата натрия. Полученный при этом этил-(1-метилбутил)малоновый эфир (1.2.9) вводят в реакцию гетероциклизации с тиомочевиной, также используя в качестве основания этилат натрия [16, 17].
Н?С3-(рН-0г + СНз
МсГ -п	/ (Ц№СЗ
Н5С2 О О U2H5 -————————*
НтС3-<рН	С2Нб
СНз 1 2 9
Тиопента,! является барбитуратом ультракороткого действия, используется для гладкого и приятного для пациента осуществления анестезии. Выход из состояния анестезии при применении обычных терапевтических доз происходит уже через 15 мин после введения. Тиопентал имеет прямое дозозависимое угнетающее действие на миокард, на ЦНС и в меньшей степени действует на гладкую мускулатуру сосудов. Применяют для наркоза при непродолжительных хирургических операциях.
Барбитураты вообще и тиопентал в частности переводят в растворимую форму обработкой основаниями. Поэтому очень часто тиопентал поступает на рынок под названием тиопентал натрия. В данном случае образование соли происходит за счет атома серы в ентиольной форме.
- 13-
Глава 1
Наиболее распространенными синонимами тиопентала являются пентотал, трапанал, фармотал, интравал и др.
Метогекситал (Methohexital)
Метогекситал — 5-аллил-1-метил-5-(1-метил-2-пентинил)барбиту-ровую кислоту (1.2.15) синтезируют по классической схеме получения производных барбитуровой кислоты, а именно: взаимодействием производных малонового эфира с производными мочевины. Исходный аллил-(1-метил-2-пентинил)малоновый эфир (1.2.14) получают последовательным алкилированием самого малонового эфира, сначала 2-бром-З-гексином с получением (1-метил-2-пенти-нил)малонового эфира (1.2.13), а затем аллилбромидом. 2-бром-З-гексин (1.2.12), в свою очередь, получают исходя из реактива Нормана, синтезируемого из 1-бутина и этилмагнийбромида, взаимодействием с уксусным альдегидом и последующим бромированием полученного карбинола (1.2.11) трехбромистым фосфором. Вводя диалкилированный таким образом малоновый эфир (1.2.14) во взаимодействие с N-метилмочевиной, получают метогекситал (1.2.15) [18].
Н5С2-С=С-МдВг
О +	сн3-с-н
Н5С2--С=С-СН-СНз
ОН
1.2.11
РВг3
НдСг-О'
О-С2Н5
Н5С2 -с=с-сн-сн3
Вг
1,2.12
СН2=СН— СН2-ВГ
н5с2 -с=с-сн-сн3
о о
HsC2—О	О-С2Н5
н5с2-сес —сн	сн2-сн=сн2
СН3 1.2.14
CH3NHCONH2
н5с2-с=с
СНз
НгС о
НгС^СН 1.2,15
Метогекситал также является барбитуратом ультракороткого действия и применяется по тем же показаниям, что и тиопентал. Имеет несколько меньшее время действия, чем тиопентал, однако в клинике эта разница слабо различима.
Синонимами препарата являются пентотал, интравал, фармотал, ра-вонал п др.
-14-
Общие анестетики
Как уже было отмечено, в практике анестезиологии в качестве вспомогательных веществ широко применяются также опиоидные анальгетики, в частности — морфин, фентанил, альфентанил и суфентанил.
морфин	фентанил
СгН5^ Д^.СНзСНг—
N=N
суфентанил
альфентанил
Синтез этих соединений описывается в разд. 3.1. «Опиоидные анальгетики».
Кроме опиоидов для снятия беспокойства у пациентов во время анестезии очень часто применяются и бензодиазепины: диазепам, лоразепам и мидазолам, которые проявляют анксиолитический, седативный, противосудорожный эффекты, вызывают амнезию и мышечное расслабление.
диазепам	лоразепан	мидазолам
- 15-
Глава 1
Синтез первых двух описывается в разд. 5.1. «Бензодиазепины», где одновременно показан и синтез структурных аналогов мидазолама (алпразолам и др.).
Поскольку средства для наркоза относятся к разным классам химических соединений, общих закономерностей между их химическим строением и активностью не существует, Установлены лишь частные закономерности для отдельных рядов соединений (барбитураты, бензодиазепины и др.).
Список литературы
1.	US Pat. 2.921.098 (1960).
2.	Brit. Pat. 767.774 (1955).
3.	Brit. Pat. 805.764 (1957).
4.	US Pat. 3.469.011 (1969).
5.	US Pat. 3.527.813 (1970).
6.	US Pat. 3.535.388 (1970).
7.	US Pat. 3.535.425 (1970).
8.	Brit. Pat. 928.786(1960).
9.	Archibald E. H The Preparation of Pure Inorganic Substances. New York: Wiley, 1932. — P. 246.
10.	Schenk A. Handbook of Preparative Inorganic Chemistry. 2nd ed. New York: Academic Press, 1963. — Vol. 1. — P. 484.
11.	US Pat. 2.11.276(1938).
12.	US Pat. 3.254.124 (1966).
13.	Belg. Pat. 634.208 (1963).
14.	US Pat. 3.354.173 (1967).
15.	Janssen P A. J. et al./'Arzneim Forsch. — 1971. Vol. — 21. — P. 1234.
16.	US Pat. 2.153.729 (1939).
17.	US Pat. 2.876.225 (1959).
18.	US Pat. 2.872.448 (1959).
j Местные анестетики
Местные анестетики — это препараты, применяемые с целью временного и обратимого устранения болевой чувствительности определенных участков тела путем блокирования проведения импульсов в нервных волокнах.
В клинике местные анестетики применяются различными способами в самых разных случаях, требующих местного обезболивания начиная с простейших процедур по удалению небольшого участка поврежденного поверхностного слоя кожи и до сложнейших операций по пересадке органов. Местные анестетики широко применяются в клинике для обезболивания начиная со стоматологических процедур и до гинекологических вмешательств.
В терапевтических концентрациях местные анестетики обратимо блокируют нервную передачу, вызывают местную потерю чувствительности, устраняют при этом чувство боли и предотвращают мышечную активность.
В отличие от общих анестетиков эти препараты вызывают потерю чувствительности определенного участка без потери пациентом сознания.
Местные анестетики применяют для облегчения переносимости боли и болезненности, при раздражениях и зуде, связанных с нарушением целостности кожи и слизистых оболочек (порезы, укусы, раны, сыпи, аллергические состояния, грибковые инфекции, кожные язвы, трещины).
Их применяют при проведении офтальмологических процедур, таких как тонометрия, гониоскопия, удаление инородных тел, и при малых хирургических вмешательствах.
Местные анестетики широко применяются в хирургии, гинекологии и стоматологии.
В определенных случаях местные анестетики (лидокаин, прокаинамид) могут применяться в качестве антиаритмических средств.
Глава 2
Местные анестетики могут быть классифицированы как по принципиальным способам их клинического применения, так и на основании их принадлежности к определенному химическому классу соединений.
С медицинской точки зрения, согласно методам клинического применения, местную анестезию можно дифференцировать следующим образом.
Поверхностная анестезия
Местное применение препаратов этого ряда на слизистых оболочках носа, рта, гортани, трахеобронхиального древа, глаз, мочевого и желудочно-кишечного трактов (ЖКТ) вызывает поверхностную анестезию.
С этой целью применяют бензокаин, циклометикаин, гексилкаин, кокаин, лидокаин и тетракаин.
Инфильтрационная анестезия
Прямое введение местного анестетика в кожу или более глубоко расположенные ткани для хирургического вмешательства называют инфильтрационной анестезией.
С этой целью в основном применяют лидокаин, мепивакаин, бупи-вакаин, этидокаин и прокаин.
Проводниковая, или регионарная, анестезия
Введение местного анестетика в индивидуальный нерв или группу нервов при небольших хирургических вмешательствах с целью блокирования чувствительности, двигательной активности часто называют проводниковой, или регионарной, анестезией. Этот метод часто применяется при хирургических вмешательствах на плече, руке, шее, ноге.
Чаще всего с этой целью применяют лидокаин, мепивакаин и бупи-вакаин.
Спинномозговая анестезия
Спинномозговая анестезия заключается в введении местных анестетиков непосредственно в спинномозговую жидкость, что вызывает симпатическую блокаду, потерю чувствительности и мышечное расслабление путем воздействия анестетика на всем пути спинномозгового нерва. Метод применяется при больших хирургических вмешательствах.
Как правило, с этой целью применяют лидокаин, мепивакаин и бу-пивакаин.
-18-
Местные анестетики
Эпидуральная анестезия
Под эти термином понимают введение местных анестетиков в оболочку спинного мозга, в межпозвоночное пространство. Эпидуральная анестезия применяется при акушерских и гинекологических вмешательствах, не требующих очень быстрого развития анестезии.
С этой целью применяют лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, эти-докаин и хлорпрокаин.
В качестве местного анестетика для офтальмологического вмешательства в клинике впервые в 1884 г. был применен алкалоид — кокаин. Сегодня в связи с опасностью развития наркомании и высокой токсичностью его клиническое применение сильно ограничено. Однако расшифровка его структуры, попытки его синтеза, выведения закономерностей структуры-активности, упрощения предполагаемой фармакофорной части молекулы явились одним из мощных стимулов для развития химии синтетических лекарственных средств. Первым синтетическим местным анестетиком, внедренным в клиническую практику в 1905 г., явился прокаин (новокаин). Позже были синтезированы тысячи соединений с аналогичными свойствами, однако лишь около 10-12 соединений нашли применение на практике. В 1947 г. был внедрен лидокаин, а в 1963 г. — бупивакаин (местный анестетик длительного действия).
Как агенты, блокирующие проводимость в аксонах и дендритах, местные анестетики отличаются от соединений, блокирующих нейрональную передачу в синапсах.
Предложен механизм действия местных анестетиков, согласно которому они являются блокаторами натриевых каналов.
Согласно этому механизму, молекулярными мишенями действия местных анестетиков являются вольтажзависимые натриевые каналы, имеющиеся во всех нейронах. Процесс местной анестезии соответствующими препаратами схематично можно представить следующим образом.
В состоянии покоя между аксоплазмой и внешней частью клетки существует определенный потенциал покоя. Этот потенциал покоя обеспечивается относительными концентрациями ионов Na’ и К* вдоль мембраны нерва.
При стимулировании нерва мембрана деполяризуется, в этом районе открываются натриевые каналы и ионы Na’устремляются в клетку. У пика деполяризации открываются выходные калиевые каналы. Последние покидают клетку, и клетка реполяризуется.
Этот процесс длится 1-2 мс, после чего нервная клетка, передав необходимый импульс, восстанавливает свой ионный градиент.
-19-
Глава 2
Полагают, что после введения в организм местного анестетика в виде водорастворимой соли, в зависимости от его рКа и pH тканевой жидкости, устанавливается равновесие между основной и катионной формой применяемого препарата. Полагают также, что только основная (незаряженная) форма препарата может пройти и проходит через соединительную ткань, окружающую нервное волокно через фосфолипиды плазматической мембраны в аксоплазму. В аксоплазме основание вновь ионизируется в той мере, которая определяется внутриклеточной pH. Предполагают, что далее препараты селективно связываются с внуз'ри-клеточной поверхностью натриевых каналов и блокируют вход ионов Na" в клетку. Это приводит к торможению процесса деполяризации, необходимого для распространения потенциала действия, к повышению порога электрического возбуждения нерва и, тем самым, к устранению чувства боли.
Поскольку процесс связывания анестетиков с ионными каналами обратим, то после прекращения введения препарат диффундирует обратно в сосудистую систему и метаболизируется, а функция нервной клетки полностью восстанавливается.
Механизм действия бензокаина несколько отличается от изложенного выше. Предположительно, он действует путем растворения в фосфолипидной мембране и растягивает ее. Это деформирует натриевые каналы, что, в свою очередь, своеобразным способом понижает натриевую проводимость.
Аналогичный механизм растягивания (изменение текучести) мембраны был предложен и для объяснения механизма действия общих анестетиков.
С химической точки зрения общие анестетики можно классифицировать как сложные эфиры н-аминобензойной кислоты и диалкиламиноалканолов или же как анилиды диалкилзамещенных по аминогруппе а-аминокислот.
При формализованном рассмотрении все применяемые местные анестетики состоят из трех частей: ароматического кольца (липофильная часть), промежуточной углеводородной цепи и аминной части (гидрофильная группа). Замещение в ароматическом кольце и в аминной части меняет как растворимость, так и степень связывания
-20-
Местные анестетики
части меняет как растворимость, так и степень связывания анестетиков с рецепторами, что, в свою очередь, определяет силу и продолжительность действия препаратов. Принято считать, что способность вызывать аллергические реакции, стабильность и, в ряде случаев, токсичность также обусловлены строением этой связующей цепочки, которая, в свою очередь, определяет место биотрансформации и инактивации препарата — либо ферментативным гидролизом в плазме (сложноэфирные анестетики), либо разложением в печени (аминоамидные анестетики).
Интересно, что ряд антигистаминных, антихолинергических и адренергических препаратов, имеющих аналогичную химическую структуру. также проявляют местноанестезирующие свойства. Возможно, что и они, взаимодействуя с внутренней аксоплазматической мембраной, уменьшают ионный поток и, в частности, поток ионов Na+ внутрь нервных клеток.
2.L Местные анестетики ряда аминоэфиров
Прокаин (Procaine)
Прокаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 4-аминобензойной кислоты (2.1.1), больше известный под названием новокаин, получают двумя путями. Первый способ заключается в непосредственном взаимодействии этилового эфира 4-аминобензойной кислоты с 2-диэтиламиноэтанолом в присутствии этилата натрия. Второй способ синтеза исходит из 4-нитробензойной кислоты, которую взаимодействием с хлористым тионилом трансформируют в хлор-ангидрид (2.1.2) и далее этерифицируют 2-ди-этиламинотанолом, после чего нитрогруппу в полученном сложном эфире (2.1.3) восстанавливают в аминогруппу водородом в присутствии никеля Ренея [1, 2, 3, 4].
С2Н5
H2N // СООС2Н5 * HO-CH2~CH2-N
С2Н5
C2H5ONa	/=\	С2Н5
--------* H2N—4 Л—coo— ch2-ch2-n
С2Н5
Н2 / Raney Ni
O2N
С2Н5
COO—CH2-CH2-N
C2H5
2 1 3
- 21 -
Глава 2
ho-ch2-ch2-n
p2H5
С2Н5
Прокаин является местным анестетиком с коротким периодом действия. Применяется для купирования болевого синдрома различного генеза, широко используется при инфильтрационной, проводниковой, эпидуральной и спинномозговой анестезии, для потенцирования действия основных препаратов при общей анестезии. Может вызывать аллергические реакции.
Наиболее распространенными синонимами прокаина являются новокаин, адрокаин. имплетол, мелкаин.
Хлорпрокаин (Chloroprocaine)
Хлорпрокаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 2-хлор-4-амино-бензойной кислоты (2.1.5) является хлорированным в о-положении по отношению к карбонильной группе бензольного кольца аналогом прокаина. Синтез препарата осу ществляют прямым взаимодействием гидрохлорида хлорангидрида 4-амино-2-.хлорбензойной кислоты 12 1 44 и гидрохлорида 2-диетиламиноэтанола. Необходимый для синтеза гидрохлорид хлорангидрида 4-амино-2-хлорбензойной кислоты получают взаимодействием 2-хлор-4-аминобензойной кислоты с хлористым тионилом [5].
h2n ^~~"оон
Cl
SOCl2
НД. —л— COCI НС1
С2Н5
HO-CHj-CHj-N HCI
С2Н5
С2Н5
2 1 5
Хлорпрокаин показан при необходимости быстрого достижения эффекта обезболивания и используется для инфильтрационной анестезии, блокирования периферической нервной передачи, спинальной и эпидуральной анестезии.
-22-
Местные анестетики
Синонимом препарата является нескаин.
Тетракаин (Tetracaine)
Тетракаин — 2-диэтиламиноэтиловый эфир 4-бутиламинобензой-ной кислоты (2.1.6) также является структурным аналогом прокаина, в котором аминогруппа в бензольном кольце замещена бутильным радикалом. Методы, предложенные для его синтеза, повторяют вышеописанные методы синтеза прокаина или хлорпрокаина, но с использованием вместо 4-аминобензойной кислоты 4-бутилами-нобензойной кислоты. Предложен также вариант синтеза, исходящий непосредственно из прокаина (2.1.1). путем его непосредственного взаимодействия с масляным альдегидом и одновременным восстановлением водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле [6].
'СизСНаСНгСОН 2 н2, Pd-C
/=\	С2Н5
C4H9NH—4 A—COO—CH2~CH2~N
С2н5
2 1 6
Тетракаин — мощный местный анестетик длительного действия. В основном используется при спинномозговой анестезии.
Наиболее популярными синонимами тетракаина являются понтока-ин и бутилкаин.
Кокаин (Cocaine)
Кокаин — 3-3-бензоилокси-2()-метоксикарбонилтропан (2.1.13) фактически можно считать практическим и, в определенном смысле. идеологическим родоначальником анестетиков ряда аминоэфиров. Алкалоид кокаин был выделен в 1860 г. из листьев кокаинового куста (Erythroxylon coca), содержащего разные алкалоиды, производные экогонина (2.1.11), значительная часть которых приходится на долю кокаина. В 1898 г. была установлена его структура.
Большая часть добываемого из естественных источников кокаина получается полусинтетическим путем. С этой целью омылением смеси алкалоидов, извлеченных из листьев кокаина, получают экогонин (2.1 11), карбоксильную группу которого метилируют с получением метилового эфира экогонина (2.1.12). Полученный продукт далее бен-зоилируют по спиртовой гидроксильной группе с получением кокаина (2 1 13). Этот процесс соответствует превращениям, указанным на первой схеме синтеза кокаина.
-23-
Глава 2
Первый синтез кокаина был осуществлен в 1902 г. Из предложенных вариантов наиболее рациональными можно считать следующие две схемы его синтеза.
Первый способ синтеза исходит из калиевой соли этилового эфира ацетондикарбоновой кислоты, электролизом которой получают этиловый эфир сукцинилдиуксусной кислоты (2.1.7), которая при дальнейшем взаимодействии с метиламином образует 1-метил-2,5-дикарбэто-ксиметилиденпирролидин (2.1.8). Восстановление двух двойных связей в этом соединении приводит к получению 1-метил-2,5-дикарбэтокси-метилпирролидина (2.1.9). Последний подвергают внутримолекулярной циклизации в условиях реакции Дикмана с использованием в качестве конденсирующего средства этилата натрия с получением этилового эфира тропин-2-карбоновой кислоты (2,1.10). Восстановлением кетогруппы в последнем и последующим гидролизом карбэтосильной группы получают тропин-2-карбоновую кислоту' или экогонин (2.1.11). Метилирование карбоксильной группы последнего в сложный эфир (2.1.12) и дальнейшее ацилирование гидроксильной группы хлорангид-ридом бензойной кислоты приводит к рацемической смеси 3-бен-зоилокси-2-метоксикарбонилтропанов (2.1.3), из которой, пользуясь меньшей растворимостью, выделяют П,Ь-кокаин. Разделение оптических изомеров осуществляют через соли D-бром-камфор-Р-сульфоновой кислоты, однако при гидролизе происходит отщепление не только бромкамфорсульфонильной группы, но и бензоильной, в связи с чем после разделения осуществляют повторное бензоилирование [7].
Н5С2ООС - CH 2 N CH-CQOC2H5 СН3
C2HsONa
2 он;
СН3ОН
нс1
сн3
N
-24-
Местные анестетики
Согласно второму способу, исходят из тропанона, который подвергают метоксикабонилированию метиловым эфиром угольной кислоты в присутствии натрия с получением натриевой соли (2,1.14), которую после кислотного гидролиза, восстановления карбонильной группы полученного кетоэфира амальгамой натрия или электролитически ацилируют хлорангидридом бензойной кислоты с получением искомого продукта [8].
(СН3О)2СО
Na
1- н2со3
Как и в предыдущем случае, конечным продуктом является рацемат, из которого выделяют левовращающий изомер. Позднее были предложены и другие методы синтеза [9, 10].
Кокаин лишь в исключительных случаях используется как поверхностный анестетик в офтальмологии ввиду его сильного действия на ЦНС и быстрого возникновения к нему пристрастия.
2.2. Местные анестетики ряда аминоамидов
Лидокаин (Lidocaine)
Лидокаин — 2-(диэтиламино)-М-(2,6-диметилфенил)ацетамид (2.2.2) синтезируют исходя из 2,6-диметиланилина путем его взаимодействия с хлорангидридом хлоруксусной кислоты с получением а-хлор-2,6-диметилацетанилида (2.1.1) и дальнейшим его взаимодействием с диэтиламином [11].
С2Н.
H-N<	СН3
С2«5	Л~К	Я С2Н5
---------*• е y-NH-c-cH2N {
СгНь
СНз 2.2 2
Лидокаин — наиболее широко применяемый местный анестетик. Его отличная терапевтическая активность, быстрота достижения эффекта и достаточная продолжительность действия делают его пригодным
-25-
Глава 2
практически для любого клинического применения. Препарат стабилизирует клеточные мембраны, блокирует натриевые каналы, способствует выходу ионов К+ из клеток и ускоряет процесс реполяризации клеточных1 мембран. Применяют при терминальной инфильтрационной, проводниковой, эпидуральной и спинальной анестезии при оперативных вмешательствах в стоматологии, отоларингологии, акушерстве и гинекологии. Применяют также при желудочковой экстрасистолии и тахикардии, особенно в острой фазе инфаркта миокарда.
Синонимами препарата являются анестокаин, ксилокаин, нефлуан и многие другие.
Мепивакаин (Mepivacaine)
Мепивакаин — \-(2,6-диметилфенил)-1-метил-2-пиперидинкар-боксамид (2.2.3). Для его синтеза предложено два основных метода. Согласно первому способу, мепивакаин получают, вводя во взаимодействие этиловый эфир 1-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты с 2,6-диметиланилиномагний бромидом, который получают, обрабатывая 2,6-диметиланилин этилмагнийбромидом [12, 13, 14].
2 2 3
Согласно второму способу, взаимодействием 2,6-диметиланилина с хлорангидридом пиридин-2-карбоновой кислоты первоначально получают 2,6-ксилидид а-пиколиновой кислоты (2.2.4), ароматическое пиридиновое кольцо которого восстанавливают в пиперидиновое водородом с использованием в качестве катализатора платины на угле.
Полуденный при этом 2,6-ксилидид а-пипеколиновой кислоты (2.2.5) метилируют в мепивакаин формальдегидом при одновременном восстановлении водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле [15].
H2/Pt—С / HCI
-26-
Местные анестетики
(СН2О)п/ H2Pd—С
2 2 3
Мепивакаин по своим свойствам сходен с лидокаином, однако обладает более продолжительным действием.
Синонимами мепивакаина являются карбокаин и эстрадурин.
Бупивакаин (Bupivacaine)
Бупивакаин — Ы-(2,6-диметилфенил)-1-бутил-2-пиперидинкарбокс-амид (2.2.7) химически сходен с мепивакаином и отличается лишь заменой в пиперидиновом кольце N-метильного заместителя на N-бутильный. Для его синтеза также предложено два метода. Первый способ исходит из а-пиколин-2,6-ксилидида (2.2.4). Алкилированием последнего бромистым бутилом получают соответствующую соль пиридиния (2.2.6). Эту соль восстанавливают водородом в пиперидиновое производное, используя в качестве катализатора окись платины с получением бупивакаина [13, 16].
С4Н9ВГ
Н2 Pto
СНз С4Н9
227
Второй способ исходит непосредственно из хлорангидрида пипе-ридин-2-карбоновой кислоты, которую вводят во взаимодействие с 2,6-диметиланилином. Образующийся при этом амид (2.2.8) алкилируют далее бромистым бутилом в бупивакаин [17, 18, 19].
С4Н9ВГ
227
Как лидокаин и мепивакаин, бупивакаин используется для инфильтрационной, спинальной и эпидуральной анестезии, блокирования
-27-
Г лава 2
нервной передачи. Наиболее важное отличительное его свойство — более длительное время действия. Препарат в основном применяют для оперативных вмешательств в урологии и нижнеторкальной хирургии длительностью до 3-5 ч; в абдоминальной хирургии — длительностью до 45-60 мин. Используют для блокады тройничного нерва, крестцового и плечевого сплетений, при вправлении вывихов, при эпидуральной анестезии при кесаревом сечении.
Наиболее распространенным синонимом бупивакаина является маркаин.
Этидокаин (Etidocaine)
Этидокаин — М-(2,6-диметилфенил)-2-(этилпропиламино)бутан-амид (2.2.12) также является анилидом а-диалкиламиноамино-кислоты, однако последовательность реакций для его получения несколько отличается от рассмотренных выше. На первой стадии синтеза 2,6-диметиланилин вводят во взаимодействие с хлорангид-ридом ос-бром масляной кислоты с получением броманилида (2.2.9). Далее с целью повышения выхода продукта последующей реакции нуклеофильного замещения галогена на пропиламинную группу осуществляют замещение атома брома в полученном амиде на атом йода. Полученное при этом йодопроизводное (2.2.10) с легкостью вступает во взаимодействие с пропиламином, образуя аминоамид (2.2.11), который далее повергают N-этилированию диэтилсульфатом в этидокаин [20, 21].
,соос2н5
CjHcONa
(C2H5O)SO2
Этидокаин по своим фармакологическим свойствам сходен с мепи-вакаином, однако, в определенной степени, обладает и свойствами мышечного релаксанта.
Синонимом препарата является дуранест и др.
-28-
Местные анестетики
Прилокаин (Prilocaine)
Прилокаин — 2-(пропиламино)-о-пропионтолуидид (2.2.14) по своему строению относится к той же группе, что и этидокаин, и структурно отличается от последнего тем, что во время синтеза вместо 2,6-диметиланилина использован о-толуидин вместо фрагмента масляной кислоты; в структуру препарата включен фрагмент пропионовой кислоты, а концевая пропилэтиламинная группа заменена на пропиламинную. С целью синтеза прилокаина о-толуидин вводят во взаимодействие с бромангидридом бромпропионовой кислоты, и полученный при этом бромпропионилтолуидид (2.2.13) далее вводят во взаимодействие с пропиламином с получением искомого прилокаина [22, 23].
о
Вг-С-СН-Вг
СНз
о
NH -с -CH -NH — С3Н7
СНз
По своим фармакологическим параметрам прилокаин сравним с лидокаином. однако по причине ряда токсических проявлений препарат на практике используется редко.
Известными синонимами прилокаина являются цитанест и ксило-нест.
2,3, Поверхностные анестетики
Бензокаин (Benzocaine)
Бензокаин — этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты (2.3.1). Классическим и оптимальным способом получения бензокаина является восстановление этилового эфира 4-нитробензойной кислоты в бензокаин водородом, получаемым прямо в реакционной среде при взаимодействии железных опилок с разбавленными кислотами [24,25.26].
O2N
соос2н5
h2n —6 Л—соос2нь
23 1
Бензокаин применяется при поверхностной анестезии на коже или на слизистых оболочках в виде аэрозолей или мазей для облегчения бо
-29-
Г лава 2
лей при зуде и ожогах, порезах, укусах, и т. д. Начинает действовать через 15 30 с после применения и действует в течение 12-15 мин.
Синонимами препарата являются анестезин, дермопласт и др.
Циклометикаин (Cyclomthycaine)
Циклометикаин — этиловый эфир 3-(2-метилпиперидино)пропил-о-циклогексилоксибензойной кислоты (2.3.4) получают по нижеприведенной схеме. Алкилированием 2-метилпиперидина 3-хлорпро-панолом-1 получают 3-(2-метилпиперидино)пропанол-1 (2.3.2), спиртовую группу которого замещают на хлор с помощью хлористого тионила. Полученный при этом 3-(2-метилпиперидино)пропил-хлорид-1 (2.3.3) далее вводят во взаимодействие с 4-циклогексило-ксибензойной кислотой с получением циклометикаина [27, 28].
Циклометикаин также применяется при поверхностной анестезии на коже или на слизистых оболочках при порезах, укусах, а также при урологических обследованиях.
Известным синонимом препарата является сурфакаин.
Список литературы
1.	Einhorn A et al.AAnn. 371, 125,131,142, 162 (1909).
2.	US Pat. 812.554(1906).
3.	Ger. Pat. 179.627 (1904).
4.	Ger Pat. 194.748(1905).
5.	US Pat. 2.460.139(1949).
6.	US Pat. 1.889.645 (1932).
7.	IVillstatter R. et al./'Ann. 434, 111 (1923).
8.	Robinson J ' J. Chem. Soc., Ill, 762 (1917).
9.	Tufariello J. et al.//Tetrahedron Letters. 1978, 1733.
10.	Tufariello J. etal./J. Am. Chem. Soc. 101, 2435 (1979).
-30-
Местные анестетики
11.
12.
13
14
15.
16.
17.
18.
19
20.
21.
22.
23.
24.
25
26.
27
28.
US Pat. 2.441.498(1948).
US Pat. 2.799.679(1957).
Ekenstram B. et al./'Acta. Chem. Scand. 11. 1183 (1957).
Rinderknecht Я.'/Helv. Chim. Acta. 42, 1324 (1959).
US Pat. 4.110,331 (1977).
Brit. Pat. 869.978 (1959).
US Pat. 2.792.399(1957).
US Pat. 2.955.111 (1960).
TuUar В F /, J. Med. Chem. 14, 891 (1971).
US Pat. 3.812.147(1974).
US Pat. 3.862.321 (1975).
Brit. Pat. 839.943 (1958).
Lofgren N. et al,//Acta Chem. Scand. 14, 486, 490 (1960).
Limprichi A.JAnn. 303, 278 (1898).
Org. Syn. 8, 66(1928).
Org. Syn. Coll. Vol. I. 240 (2nd ed., 1941).
US Pat. 2.439.818(1948).
Me Elvain S et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 2592 (1946).
Глава 3
Анальгетики
Анальгетиками называются препараты, устраняющие или облегчающие чувство боли, которое сопутствует многим патологическим состояниям. Трудно перечислить все те ситуации, при которых необходимо применение анальгетиков. Это касается, например, мышечных или головных болей, при которых обычно используют анальгетики типа аспирина, не вызывающие никаких проблем, связанных с возможным развитием зависимости. Более интенсивные боли, возникающие во время и после хирургических вмешательств, как правило, устраняются введением опиоидных анальгетиков типа морфина или меперидина. К сожалению, даже весьма кратковременное применение этих анальгетиков может привести к развитию привыкания, к формированию лекарственной зависимости и толерантности.
При хронических болях, связанных с хроническими воспалительными реакциями (ревматоидный артрит и др.), пациенты могут годами применять анальгетики из ряда нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Боль — очень важный защитный феномен, сопутствующий многим патологическим состояниям. Однако, выполняя свою сигнализирующую функцию, боль при чрезмерной интенсивности может, в свою очередь, усугубить течение основного заболевания* а в некоторых случаях — например, при тяжелой травме — способствовать развитию шока.
Проблема облегчения болевых ощущений так же стара, как само человечество. Наверное, с достаточной уверенностью можно утверждать, что именно выделение старейшего из известных болеутоляющих средств — морфина — из опийного мака в начале XIX столетия послужило импульсом для интенсивного развития химии, фармакологии, фармации.
Анальгетики делятся на две группы: опиоиды (морфиноподобные вещества), которые воздействуют преимущественно на ЦНС. и неопио-иды (НПВС или жаропонижающие анальгетики), влияющие преимущественно на периферическую нервную систему.
Опиоиды и неопиоиды различаются по многим параметрам, среди
- 32 -
Анальгетики
которых следует особенно выделить следующие: опиоиды являются более мощными анальгетиками, однако они не обладают противовоспалительным действием; опиоиды могут вызвать зависимость и толерантность, поэтому их применение должно быть кратковременным. Кроме того, неопиоидные анальгетики редко применяются в инъекционной форме.
Несмотря на то. что препараты обеих групп устраняют боль, их фармакологическое действие различно, в связи с чем указанные группы рассматриваются раздельно.
3.1. Опиоидные анальгетики
Опиоиды подразделяются на три большие подгруппы по действию на опиоидные рецепторы: агонисты, смешанные агонисты-антагонисты и антагонисты.
Опиоидные агонисты имеют сродство к опиоидным рецепторам, имитируя активность эндогенных опиоидных анальгетиков. Смешанные агонисты-антагонисты являются полусинтетическими производными морфина, которые проявляют агонистическую активность в отношении одних опиоидных рецепторов и антагонистическую — в отношении других. Опиоидные антагонисты связываются с опиоидными рецепторами, но не активируют их. Эти соединения не используются для анальгезии. Их терапевтическое значение заключается в том, чтобы устранить побочные эффекты, возникающие при абсолютной или относительной передозировке или непереносимости больным препаратов, а также для лечения случаев зависимости от опиоидов.
Агонисты включают природные алкалоиды опия (морфин, кодеин, смесь природных алкалоидов — пантопон и омнопон); их аналоги (гидрокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон); производные морфинана (леворфанол); ряд синтетических соединений производных фе-нилпиперидина (меперидин, промедол); 4-анилидопиперидины (фент-нил. суфентанил, альфентанил); производные дифенилгептана (метадон, пропоксифен).
Смешанные агонисты-антагонисты включают производные морфинана (налорфин, буторфанол), фенантрена (налбуфин), бензоморфана (пентазоцин, дезоцин), ориправина (бупренорфин).
Антагонистами являются налоксон, налтрексон.
Общепринято считать, что действие опиоидов опосредуется определенными рецепторами. Предполагается существование нескольких типов опиоидных рецепторов: ц, к, 8, ст. Некоторые из них, в свою оче
-33-
Глава 3
редь, подразделяются на подтипы. Не исключено, что опиоидные рецепторы локализованы в мембранном фрагменте синаптосомальной фракции, и, возможно, они являются гликопротеинами. Они подвержены конформационным изменениям в определенных условиях, что. вероятно, и предопределяет их селективное связывание с агонистами или антагонистами.
Опиоиды имеют различную химическую структуру, и их относительный анальгетический потенциал зависит от множества разных факторов, включая их сродство к специфическим местам связывания на рецепторах, от проявляемой активности на самих рецепторах и фармакокинетических особенностей.
Разные типы опиоидных рецепторов были постулированы именно для объяснения различного действия опиоидов.
Рецепторы, воздействие на которые вызывает реакцию организма, аналогичную таковой при введении морфина, — анальгезию, депрессию дыхания, миоз, расстройства ЖКТ и эйфорию — были названы ц-ре-цепторами. Рецепторы, воздействие на которые вызывает эффекты, аналогичные эффектам, вызываемым кетазоцином, — анальгезию, седативный эффект, миоз — были названы к-рецепторами. Анальгетические рецепторы, вызывающие также психотомиметические реакции: дисфорию галлюцинации, стимуляцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем, мидриаз — характерные для соединений класса агонист-антагонист типа N-аллилнорметазоцина, были названы ст-рецепторами. Рецепторы, реагирующие на воздействие энкефалинов и вызывающие анальгезию и высвобождение гормона роста, были названы 5-рецепторами.
Несмотря на то, что многочисленные исследования подтверждают тот факт, что воздействие на разные рецепторы вызывает различный эффект, их точная природа и роль еще окончательно не выяснены.
Физиологическая роль эндогенной опиоидной системы не ограничивается лишь болью или анальгезией. Она однозначно играет роль в регуляции эндокринной, поведенческой, терморегуляционной, иммунной и гастроинтестинальной систем, равно как и участвует в механизмах развития привыкания и зависимости от опиоидов. Не исключено, что эндогенные опиоиды могут взаимодействовать со многими другими нейротрансмиттерными системами.
Концепция, согласно которой опиоиды вызывают анальгезию в результате взаимодействия с определенными рецепторами, была предложена много лет назад, однако до 1973 г. специфические места связывания опиоидов не были идентифицированы как рецепторы и не было
-34 -
Анальгетики
определено их распределение. Частота распределения мест связывания опиоидов значительно варьирует в различных регионах ЦНС и особенно высока в структурах мозга, ассоциированных с физиологическими функциями, связанными с действием опиоидов, что указывает на корреляцию между местом связывания и эффектом. Опиатные рецепторы найдены и вне ЦНС и, в частности, в вагусе и в ЖКТ.
Нейрохимические данные свидетельствуют, что опиоидные рецепторы в мозге ассоциированы с пресинаптическими структурами, функционируя путем уменьшения высвобождения нейротрансмиттеров.
Полагают, что взаимодействие агонистов с опиоидными р-рецепто-рами приводит к увеличению оттока из клетки ионов К и одновременно создает затруднения притоку ионов Са2+ внутрь клетки, что делает нейрон менее возбудимым.
Агонисты к-рецепторов непосредственно ингибируют вход ионов Са2’ в нейроны, просто уменьшая их поток через вольтажзависимые кальциевые каналы. Эти подтверждается фактами, указывающими, что повышенные концентрации ионов С а2' ослабляют действие морфина, а пониженные — усиливают. Действие морфина на восприятие боли отличается от действия местных анестетиков. Местные анестетики уменьшают и ослабляют восприятие боли, препятствуя передаче сигнала от места проявления боли. Опиоиды же очень мало воздействуют на аксональное проведение, скорее блокируя межнейрональную передачу болевых импульсов на разных уровнях интеграции ЦНС.
В мозге и других тканях были Обнаружены эндогенные олигопептиды связывающиеся с участками опиоидных рецепторов и действующие аналогично опиоидам. Первыми из них, которые были выделены и расшифрованы, являлись метэнкефалин и лейэнкефалин. Пептид с намного большей молекулярной массой и с аналогичной активностью — бета-эндорфин был найден в подмозговом и дуговидном придатках
Другой пептид, названный динорфином, был идентифицирован позднее. Эндогенным опиоидным пептидам приписывается и много других различных функций, включая участие в нейропередаче, однако механизм их опиоидного действия не ясен.
Опиоиды вызывают побочные реакции, которые ограничивают их применение. К ним относятся угнетение дыхания, тошнота, рвота, запоры, повышение уровня артериального давления, задержка мочеиспускания. потоотделение, зуд и другие, наиболее опасной из которых, конечно, является депрессия дыхания. Опиоиды вызывают зависимость и привыкание.
-35-
Глава 3
Агонисты
Наиболее широко в качестве агонистов в медицинской практике используются алкалоиды опия — морфин и кодеин. Однако широкое применение нашли и полусинтетические производные (гидроморфон, оксиморфон, гидрокодон, оксикодон), которые, в определенных случаях, оказываются более предпочтительными для применения, и чисто синтетические мощные соединения (метадон, меперидин, фентанил, суфентанил и др.).
Опиоидные агонисты действуют в первую очередь на р-рецепторы. Необходимо знать, что следует избегать применения соединений этого класса при черепно-мозговой травме, бронхиальной астме и других гипоксических состояниях, при острой алкогольной интоксикации, судорожных состояниях и острых болях со стороны органов брюшной полости.
Морфин (Morphine)
Морфин — 4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен-3,6-диол (3.1.19) является самым старым из известных анальгетиков. Практически его получают из опиума — высушенного млечного сока недозрелых головок опийного мака, анальгетические свойства которого известны более чем 3000 лет. Растение содержит большой ряд и других алкалоидов, которые подразделяются на группы фенантренов и бензилизохинолинов. Однако предложены и синтетические способы получения морфина. Один из предложенных виртуозных многостадийных способов синтеза морфина описывается ниже.
В рассматриваемом способе синтеза морфина исходят из 2,6-диоксинафталина (3.1.1), который взаимодействием с хлористым бензоилом трансформируют в монобензоат (3.1.2) и далее взаимодействием с азотистой кислотой переводят в 1-нитрозопризводное (3.1.3). Далее последовательным восстановлением нитрозогруппы водородом (с использованием в качестве катализатора палладия) и дальнейшим мягким окислением продукта треххлористым железом получают 6-бензилокси-1,2-нафтохинон (3.1.4). Последний с помощью четырехокиси серы восстанавливают в 6-бензилокси-1,2-нафтогидрохинон, который метилируют диметилсульфатом в 5,6-диметокси-2-бензоат (3.1.5), и далее щелочным гидролизом трансформируют в 5,6-диметокси-2-нафтол (3.1.6). Применяя последовательно те же стадии синтеза, а именно: нигрозиро-вание, восстановление и окисление теми же реагентами, получают 5,6-
-36-
Анальгетики
диметокси- 1,2-нафтохинон (3.1.8). Проведением реакции Кновенагеля с циануксусным эфиром в присутствии ферроцианида калия достигается окисление продукта конденсации. Продукт реакции (3.1.9) гидролизуется и декарбоксилируется далее в 5,6-диметокси-4-цианометил-1,2-нафтохинон (3.1.10), на основе которого далее ведется построение вначале фенантреновой, а далее морфинановой систем. С этой целью 5,6-диметокси-4-цианометил-1,2-нафтохинон (3.1.10) вводят в реакцию 4т2 циклоприсоединения с бутадиеном-1,3 с получением с умеренными выходами 3,4-диметокси-9,10-диоксо-13-цианометил-5,8,9,10,13,14-гекса-гидрофенантрена (3.1.11). При восстановлении полученного дикетона (3.1.11) водородом с использованием меднохромокисного катализатора был получен кетолактам (3.1.12). При обработке последнего алюмо-гидридом лития обе карбонильные группы (и кетонная, и амидная) подвергаются исчерпывающему восстановлению, и далее вторичный атом азота метилируется смесью формальдегида и муравьиной кислоты в рацемический метиловый эфир р-Д6-дигидродезоксикодеина (3.1.13). Обработкой последнего Ь(+)-дибензоилвинной кислотой выделяют искомый (+)метиловый эфир р-Аб-дигидродезоксикодеина. Последний подвергают гидратации в присутствии горячей разбавленной серной кислоты с получением метилового эфира р-дигидротебаинола (3.1.14). Энергичной обработкой гидроксидом калия в диэтиенгликоле происходит частичное деметилирование до Р-дигидротебаинола, окислением которого в системе wpew-бутилат калия — бензофенон получают р-дигидротебаинон (3.1.15). Полученный таким образом )3-дигидро-тебаинон (3.1.15) подвергают далее бромированию 3 молями брома в уксусной кислоте в (-)-1-бромкодеинон (3.1.17), который выделяют в виде 2,4-динитрофенил-гидразона. Очевидно, что на этой стадии синтеза происходит образование двойной связи при Ст-Cg и одновременно оксидного мостика при С4-С5. Более того, при этом происходит и обращение конфигурации при С14, т. е. изоморфинановая система изомеризуется в морфинановую. Дальнейшим восстановлением (-)-1-бромко-деинона (3.1.17) алюмогидридом лития получают кодеин (3.1.18), который деметилируют в искомый морфин (3.1.19) гидрохлоридом пиридина [1,2].
С6Н5СОС1
•ОСОС6Н5
.ОСОС6Н5
-37-
Г лава 3
[01
-38-
Анальгетики
На схеме структурная формула морфина (3.1.19) приведена в форме, позволяющей наглядно проследить последовательность происходящих трансформаций. Ниже приведено более принятое изображение морфина, согласно которому легче проследить те изменения, которые приводят к получению его практически ценных производных.
По сегодняшний день морфин является тем стандартным анальгетиком, с которым сравниваются все остальные, и продолжают разрабатываться альтернативные пути его синтеза [3, 4, 5, 6]. Тем не менее синтез морфина экономически не целесообразен, поскольку намного дешевле обходится его выделение из природного сырья.
Морфин является основным представителем и основным прототипом группы мощных опиоидных анальгетиков. Наиболее важное применение морфина заключается в его способности устранять боль. Его применяют в хирургии при премедикации больного для хирургических вмешательств до того, как начинается процедура общей анестезии. Широко применяется при инфаркте миокарда не только для облегчения болей, но также для успокоения пациента и даже для уменьшения потребности в кислороде. Используют при легочных отеках и некоторых формах диареи. Морфин назначают во всех тех случаях, когда действие НПВС недостаточно и требуется применение мощных опиоидных анальгетиков.
Сравнительно простые модификации молекулы морфина привели к получению ряда соединений, отличающихся по своей анальгетической активности.
Кодеин (Codeine)
Кодеин — 4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен-3-метокси-6-ол (3.1.20) является составной частью алкалоидов опийного мака. От морфина кодеин отличается тем, что гидроксильная группа при С3 в ароматическом кольце метилированна. Содержание кодеина в опии не удовлетворяет потребностям медицины, и поэтому кодеин получа-
-39-
Г лава 3
ют полусинтетическим путем из морфина путем селективного метилирования ароматической гидроксильной группы при С3. Обычные метилирующие агенты приводят к метилированию обеих гидроксильных ipynn. Селективное метилирование гидроксильной группы при С3 в ароматическом кольце можно осуществить при помощи диазометана, нитрозометилуретана или нитрозометилмоче-вины. Однако применение этих реагентов представляет определенные сложности для осуществления реакции в промышленных масштабах. Было предложено в качестве метилирующих средств применять хлорид триметилфениламмония или метилтолуолсульфо-нат диметиланилина в присутствии алкоголятов натрия. В основном кодеин получается метилированием 3-гидроксильной группы фенольного кольца морфина этилатом триметилфениламмония [7, 8].
[CgH5N(CH3)3]C2H5O
По своим свойствам кодеин близок к морфину, но его болеутоляющие свойства выражены слабее и препарат в меньшей степени вызывает привыкание. Препарат очень эффективен при оральном применении и используется для облегчения средних и умеренных болей. Часто используется в качестве противокашлевого средства.
Синонимами препарата являются кодил, акутус и др.
Героин (Heroin)
Героин — 3,6-диацетил-4,5-эпокси-17-метилморфин-7-ен (3.1.21) получают одновременным ацетилированием двух гидроксильных групп морфина уксусным ангидридом или ацетилхлоридом [9, 10].
(СН3СО)2О
-40-
Анальгетики
Обладая большей по сравнению с морфином растворимостью в липидах, он быстрее проходит через гематоэнцефалический барьер, однако действует так же, как и морфин, в который он трансформируется в мозге. Наркотическое действие, угнетение дыхания, токсичность, малая широта терапевтического действия, большая опасность привыкания обуславливают отсутствие каких-либо его преимуществ перед морфином.
Использование героина в медицине запрещено, поскольку нет таких терапевтических целей, которых нельзя было бы достигнуть другими препаратами.
Гидроморфон (Hydromorphone)
Гидроморфон — 4,5-эпокси-3-гидрокси-М-метил-6-оксоморфинан (3.1.22) является соединением родственным морфину и отличается отсутствием двойной связи в положении Су-С8 и наличием кетогруппы вместо гидроксильной при С6. Препарат получают изомеризацией морфина в присутствии палладиевого или платинового катализаторов [11, 12]. Другим способом получения является окисление дигидроморфина [13, 14].
Pd or Pt
Гидроморфон более растворим, чем морфин, и примерно в 8 раз активнее последнего при парентеральном приеме. Большая растворимость позволяет уменьшить объем инъекционной жидкости, что имеет значение при необходимости многократных инъекций. Начинает действовать быстрее, но время его действия короче, чем у морфина. Обладает большим седативным эффектом и меньшей способностью вызывать эйфорию. Гидро.морфон имеет то же применение, что и морфин. Побочные реакции аналогичны.
Синонимом препарата является дилаудид и др.
Оксиморфон (Oxymorphone)
Оксиморфон — 4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-М-метил-6-оксоморфи-нан (3.1.26) химически сходен с гидроморфоном. Отличается от
-41 -
Глава 3
гидроморфона наличием гидроксильной группы при С(3. Препарат получают исходя из тебаина (3.1.23), который, окисляя пероксидом водорода в муравьиной кислоте, переводят в 14-гидроксикодеинон (3.1.24). Двойную связь в последнем восстанавливают водородом, трансформируя это соединение в оксикодон (3.1.25). Последний деметилируется бромистым водородом в оксиморфон [15, 16].
Н2О2
НС ООН
Н2 / Pd 
НВг
Оксиморфон примерно в 10 раз активнее морфина. Вызываемые им эйфорический, равно как и рвотный, эффекты выражены значительно сильнее, чем у морфина. Оксиморфон проявляет также слабую противо-кашлевую активность. Побочные реакции аналогичны таковым у морфина. Препарат предназначен для облегчения умеренных и сильных болей при хирургических и гинекологических вмешательствах и послеоперационных болей.
Синонимом препарата является нуморфан и др.
Оксикодон (Oxycodone)
Оксикодон — 4,5-эпокси-3-метокси-14-гидрокси-М-метил-6-оксо-морфинан (3.1.25), синтез которого из 14-гидроксикодеинона (3.1.24) был описан выше, может быть получен и другими способами, например, окислением кодеина бихроматом калия в уксусной кислоте [17], также является структурным аналогом морфина и кодеина.
-42-
Анальгетики
В отличие от гидрокодона его применяют в качестве анальгетика в комбинации с другими препаратами, такими как аспирин или ацетаминофен. Оксикодон сходен с морфином по эффективности продолжительности действия и предпочтителен для орального применения.
Синонимами препарата являются роксикодон, проладон, перкдан, эутаген, оксикон и многие другие.
Гидрокодон (Hydrocodone)
Гидрокодон — 4,5-эпокси-3-метокси-Ы-метил-6-оксоморфинан (3.1.27) — соединение, химически родственное морфину и кодеину. Гидрокодон получают изомеризацией кодеина (3.1.20) над палладиевым или платиновым катализаторами [18]. Препарат предложено получать также гидрированием кодинона [19] и окислением дигидрокодеина [20].
Pd or Pt
Гидрокодон проявляет выраженные анальгетические и противокаш-левые свойства, что является его основным клиническим применением. Может вызвать зависимость и привыкание.
Синонимами препарата являются дикодид, детуссин, викодин и др.
Леворфанол (Levorphanol)
Леворфанол — (-)-З-гидро.кси-М-метилморфинан (3.1.35) является производным морфинана. Синтез леворфанола осуществляют исходя из циклогексанона путем его конденсации с циануксусной кис-
-43-
Глава 3
лотой по Кновенагелю, при которой происходит одновременное декарбоксилирование с образованием 1-циклогексенилацетонитрила (3 1 28) Восстановлением нитрильной группы последнего водородом в присутствии кобальта Ренея получают 2-(1-циклогексенил) этиламин (3.1.29). Полученный амин далее ацилируют хлорангидридом 4-метоксифенилуксусной кислоты (3.1.30) с образованием амида 2-(1-циклогексенил)-4-метоксифенилуксусной кислоты (3.1.31). Циклизация последнего хлорокисью фосфора приводит к получению 1-(4-метоксибензил)-3,4,5,б,7,8-гексагидрохинолина (3.1.32). Иминную связь восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея с получением 1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4,5.6,7.8-октаагидрохино-лина (3.1.33), который метилируют формальдегидом в присутствии никеля Ренея в 1-(4-метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-окта~ агидрохинолин (3 1 34) На последней стадии синтеза в 1-(4-метоксибензил)-2-метил-1,2,3,4,5,6,7,8-октаагидрохинолин (3.1.34) подвергают циклизации с одновременным деметилированием в 3-гидрокси-М-метилморфинан — леворфанол (3.1.35), оптические антиподы которого далее разделяют с помощью (+)-винной кислоты [21,22].
соон
CH-CN
W2 z Ranay—Со
-44-
Анальгетики
ОСНз
Н2 Ranay—Ni
Правовращающий изомер не является анальгетиком, однако обладает противокашлевыми свойствами. Левовращающий изомер — левометорфан проявляет активность сходную с морфином, однако ряд побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, а также способность вызывать запоры выражены слабее. В инъекционной форме он в 4-8 раз эффективнее морфина. Продолжительность действия также больше, чем у морфина. Препарат рекомендован для облегчения от умеренных до сильных болей при печеночных и почечных коликах, при инфаркте миокарда, серьезных травмах, при болях во время опухолевых заболеваний и для облегчения послеоперационных болей.
Синонимами препарата являются дроморан, леводроморан и др.
Метадон (Methadone)
Метадон — 6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (3.1.37) получают алкилированием дифенилацетонитрила 1-диметиламино-2-пропилхлоридом в присутствии амида натрия. Полученный при этом 4-диметиламино-2,2-дифенилвалеронитрил (3.1.36) вводят далее во взаимодействие с этилмагнийбромидом и гидролизуют [23, 24, 25, 26]. Полученный в результате рацемат разделяют при помощи (т-)-винной кислоты, выделяя (-)-метадон [26, 27, 28, 29].
СНл	рш
С(-6н-сн2-ь.< 3
СНз
1 С2Н§МдВг
2 Н?О
-45-
Глава 3
Метадон является синтетическим опиоидом действующим на ц-ре-цепторы и с качественными и количественными характеристиками аналогичными морфию,'. Принципиальная разница заключается в большей эффективности при оральном приеме и большей длительности действия. Кроме использования в качестве мощного анальгетика, препарат применяется и для лечения наркомании, поскольку замещает на рецепторе другие агонисты.
Синонимами препарата являются физептон, мефенон, долофин и др.
Меперидин (Meperidine)
Меперидин — этиловый эфир 1-метил-4-фенилпиперидин-4-карбо-новой кислоты (3.1.39) является синтетическим опиоидным анальгетиком. Его синтез осуществляют путем алкилирования бензилдианида Кт,К-бнс-(2-хлорэтил)-К-метиламином в присутствии амида натрия с образованием 1-метил-4-фенил-4-цианопиперидина (3.1.38) и последующим его кислотным этанолизом в меперидин [30, 31, 32].
с1сн2сн2
N-CHj CICH2CH2 /
NaNH2
CgHgOH I н4
3 1 3S
Меперидин относится к анальгетикам ряда фенилпиперидинов. Эти соединения также являются агонистами, хотя структурно сильно отличаются от морфина. Препарат проявляет и антихолинергическую активность. Как и морфин, он вызывает выброс гистамина и спазм гладкой мускулатуры. Практически неактивен при оральном применении. Большинство фармакологических свойств и показаний к применению сходны с таковыми у морфина, однако у препарата отсутствуют противо-кашлевые свойства. При парентеральном введении активность составляет примерно ’/8 таковой у морфина. Меперидин широко используется при премедикации и сбалансированной анальгезии. Предпочтителен для применения в акушерской практике по причине быстрого наступления анальгезии и короткого времени действия.
Наиболее часто употребляемыми синонимами являются петидин, долантин и демерол.
Промедо. i (Promedol)
Промедол — 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин
-46-
Анальгетики
(3.1.45) также относится к анальгетикам, относящимся к ряду фе-нилпиперидинов, и в определенном смысле представляет собой «обращенный» меперидин, в котором, в отличие от меперидина, карбонильная группа присоединена к четвертому положению пиперидинового кольца через кислородный, а не через углеродный атом. Синтез этого соединения в принципе отличается от синтеза меперидина и основан на использовании 1,2,5-триметилпиперидин-4-она. Последний получается из диметилвинилэтинилкарбинола (3.1.40), продукта конденсации винилацетилена с ацетоном по реакции Фаворского, который далее подвергают дегидратации в винилизопро-пенилацетилен (3.1.41). Тройную связь в винилизопропенилацети-лене далее гидратируют в разбавленной серной кислоте в метаноле и в присутствии солей двухвалентной ртути (реакции Кучерова). Полученный при этом винилизопропенилкетон (3.1.42), в основном в виде метоксипроизводных продуктов присоединения метанола к активированным двойным связям, вводят в реакцию гетероциклизации с метиламином с получением 1,2,5-триметилпиперидин-4-она (3.1.43). Последний подвергают действию фениллития с получением 1,2,5-три.метил-4-фенилпиперидин-4-ола (3.1.44). Ацилированием последнего хлорангидридом пропионовой кислоты получают промедол [33].
НзС \
с-esc— сн =сн2
»3С ОН , 1 40
н?О'Н*Нд‘ +	н	CH3NH2
"-г- —1»нз<;=с-с-сн=сн—сн3 ----•
CgHgLi
3 1 43
HjC =с-с=с—-СИ =сн2
3 1 41
CHSCOCI
Препарат быстро всасывается и оказывает сильное анальгезирую-щее действие, как при парентеральном, так и при оральном приеме. Это соединение меньше угнетает дыхательный центр, чем морфин. Оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру. Применяют в качестве болеутоляющего средства при хирургических вмешательствах травмах и заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями.
Синонимом препарата является тримеперидин.
-47-
Глава 3
Лоперамид (Loperamide)
Лоперамид — 1-(4-хлорфенил)-4-1идрокси-\т,К-диметил-сс,а-дифе-нил-1-пиперидин-бутирамид (3.1.55), предложенный в качестве анальгетика, получают путем алкилирования 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (3.1.50) бромистым 1\т,М-диметил-(3,3-дифе-нилтеграгидро-2-фурилиден)аммонием (3.1.54) в присутствии основания.
Исходный 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин (3.1.50) получают взаимодействием 1-бензилпиперидин-4-она (3.1.48) с 4-хлорфенилмаг-нийбромидом и последующим дебензилированием продукта (3.1.49) путем восстановления водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле.
Исходный 1-бензилпиперидин-4-он (3.1.48) синтезируют по реакции Дикмана внутримолекулярной циклизацией К-бензил-И,К-ди(Р-карбетоксиэтил)амина (3.1.46), легко получаемого взаимодействием бензиламина с этилакрилатом, в 1-бензил-3-карбэтоксипиперидин-4-он (3.1.47) и последующего кислотного гидролиза и термического декарбоксилирования.

2 Н2С=СН-СООС2Н5
Бромистый Ы,М-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурилиден)ам-моний (3.1.54) синтезируют исходя из этилового эфира дифенилуксусной кислоты, который вводят во взаимодействие с окисью этилена в присутствии гидроксида натрия с получением 2.2-дифенилбутиро-лактона (3.1.51). При взаимодействии последнего с бромистым водородом в уксусной кислоте происходит раскрытие лактонного кольца с образованием 2,2-дифенил-4-броммасляной кислоты (3.1.52). Последнюю переводят в хлорангидрид (3.1.53) с помощью хлористого тионила и далее взаимодействием с водным раствором диметиламина циклизуют
-48-
Анальгетики
в искомый бромистый НМ-диметил-(3,3-дифенилтетрагидро-2-фурили-ден)аммоний (3.1.54). Вводя последний в реакцию с 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидином (3.1.50), получают искомый лоперамид (3.1.55) [34, 35, 36].
NaOH
НВг
ВгСНгСНг -С-СООН
3 1 52
В настоящее время лоперамид чаще применяется в качестве препарата от диареи, а не в качестве анальгетика и даже переведен в список лекарств безрецептурного отпуска, поскольку его действие на ЦНС незначительно. Препарат снижает тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника вследствие связывания с опиатными рецепторами кишечника. Применяют для симптоматического лечения острой и хронической диареи различного генеза.
Синонимами препарата являются имодиум, диссенте, блоке, брек и др.
Дифеноксилат (Diphenoxylate)
Дифеноксилат — этиловый эфир 1-(3-циано-3,3-дифенилпропил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновоЙ кислоты (3.1.58) также является препаратом ряда 4-фенилпиперидинов. На практике применяются два способа его получения. Первый способ заключается в алкилировании 2,2-дифенил-4-бромбутиронитрилом этилового эфира 4-фе-нилпиперидин-4-карбоновой кислоты (3,1.56), который, в свою очередь, получается путем, аналогичным синтезу меперидина, исходя из 1-бензил-4-фенил-4-цианопиперидина, Последний подвергают этанолизу в присутствии кислоты и последующему дебензилирова-
-49-
Глава 3
нию. Вторым способом является синтез, осуществляемый путем алкилирования дифенилацетонитрила этиловым эфиром 1-(2-хлор-этил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (3.1.57), получаемой из этилового эфира 4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия с Р-хлорэтанолом или же взаимодействием с этиленоксидом и последующим замещением на хлор образующейся в результате раскрытия эпоксидного кольца гидроксильной группы хлористым тионилом [37, 38].
3.1.56
3 1 57
Препарат является структурным аналогом меперидина и лоперамида, однако практически повторяет все фармакологические свойства лоперамида. Аналогично лоперамиду основным показанием для его практического применения является лечение диареи.
Синонимами препарата являются реасек, ломотил и др.
Фентанил (Fentanyl)
Фентанил — 1-фенэтил-4-К-пропиониланилинопиперидин (3.1.63) является весьма мощным внутримышечным или внутривенным анальгетиком. Синтез фентанила осуществляют исходя из 1-бен-зилпиперидин-4-она (3.1.48), который конденсируют с анилином с получением соответствующего основания Шиффа (3.1.59). Двойную связь в последнем восстанавливают алюмогидридом лития и полученный 1-бензил-4-анилинопиперидин (3.1.60) ацилируют ангидридом пропионовой кислоты. Полученный при этом 1-бензил-4-М-пропиониланилинопиперидин (3.1.61) подвергают дебензилированию водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле с выделением 4-\-пропиониланилинопиперидина
- 50 -
Анальгетики
ладия на угле с выделением 4-М-пропиониланилинопиперидина (3.1.62), который далее алкилируют 2-фенилэтилхлоридом с получением фентанила (3.1.63) [39, 40].
3 1 59
3 1 60
(C2HSCO)2O
Фентанил по анальгетическому действию превосходит морфин примерно в 100 раз. Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм. Фентанил используется в анестезиологии как самостоятельно, так и в сочетании с дроперидолом, для ней-ролептанальгезии, при премедикации разными видами наркоза, при постоперационной анальгезии. В отличие от морфина не вызывает выброса гистамина. Применяют в условиях специализированных стационаров.
Синонимами препарата являются фентанест, лепрофен и др.
Альфентанил (Alfentanyl)
Альфентанил — 1Ч-[1-[2-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Я-тетразол- 1-ил)этил]-4-(метоксиметил)-4-пиперидил]анилинопропионамид
(3.1.71) является следующим представителем препаратов этого же класса анилидопиперидинов, отличающихся от фентанила наличием второго заместителя в 4-м положении пиперидинового кольца и заменой фенильного радикала в арилэтильном заместителе при атоме азота пиперидинового кольца на ароматический гетероцикл — тетразолон. Синтез альфентанила заключается в алкилировании N-(4-
- 51 -
Глава 3
метоксиметил)-4-пиперидил)-пропионанилида (3.1.68) 1-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Я-тетразол-1-ил)этил-2-хлоридом (3.1.66).
К-(4-метоксиметил)-4-пиперидил)-пропионанилид (3.1.68) получают исходя из 1-бензилпиперидин-4-она (3.1.48) путем его конденсации с анилином в присутствии циановодородной кислоты. Полученный при этом 4-анилино-4-циано-1-бензилпиперидин (3.1.64) далее подвергают алкоголизу с получением 4-анилино-4-карбэтокси-1-бензилпиперидина (3.1.65). который восстанавливают алюмогидри-дом лития в 4-анилино-4-гидроксиметил-1-бензилпиперидин, который в реакционной среде метилируют йодистым метилом до 4-ани-лино-4-метоксиметил-1-бензилпиперидина (3.1.66). Полученный продукт ацилируют с помощью пропионового ангидрида в 1-бензил-4-метоксиметил-4-К-пропионил-анилинопиперидин (3.1.67) и далее подвергают дебензилированию водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле в 4-метоксиметил-44М-пропионил-анилинопиперидин (3.1.68).
1-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Я-тетразол-1-ил)этил-2-хлорид (3.1.66) синтезируют исходя из этилизоцианата и азида натрия. Полученный в результате реакции 2+3 циклоприсоединения 4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Я-тетразол (3.1.69) далее подвергают алкилированию 1-бром-2-хлорэтаном с получением 1-(4-этил-4,5-дигидро-5-оксо-1Я-тетразол-1-ил) этил-2-хлорида (3.1.70), который и вводят в взаимодействие с 4-метокси-метил-4-К-пропиониланилинопиперидином (3.1.68) с получением альфентанила (3.1.71) [41, 42, 43].
HCN
3 1 48
С2Н50Н / Н
1 1Л1Н4
2 СН31 t
(CjHsCOkO*
- 52-
Анальгетики
N
3 1 67
сн2оснз
О н
C2HSvn Ar;.CH^H?CI
N=N
3 5 70
C2H5NCO * NaNg
N=N
BrCH2CH2CI
3.1.68 + 3.1.70
О
c2h5^n An-ch2ch2 I I N=N
3.1.71
Главное отличие альфентанила от фентанила заключается в более коротком времени его действия. Применяется в анестезиологической практике наряду с барбитуратами при кратковременных хирургических вмешательствах.
Синонимами препарата являются алфента, рапифен и др.
Суфентанил (Sufentanyl)
Суфентанил — и-(4-(метоксиметил)-1 -[2-(2-тиенил)этил]-К-фенил-пропанамид (3.1.72) — препарат аналогичный альфентанилу и отличается от него заместителем у азота пиперидинового кольца. Синтез во многом повторяет элементы синтеза альфентанила, и лишь на последней стадии алкилирование 4-метокс иметил-4-N-пропионил-анилинопиперидина (3.1.68) проводится метансульфо-натом 2-гидроксиэтилтиофена [44, 45, 46].
СН2СН2 -OSO2 -снг
-53-
Глава 3
Суфентанил превосходит фентанил по активности в 5 10 раз. Применяется в анестезиологической практике при хирургических вмешательствах.
Синонимом препарата является суфента и др.
Смешанные агонисты-антагонисты
Препараты этой группы проявляют и агонистическую, и антагонистическую активность. Принято считать, что агонистическая активность проявляется благодаря их взаимодействию с ц-рецепторами, а антагонистическая — на других (в частности, на к- и о-рецепторах). Механизм их действия мало понятен. Несмотря на то, что их действие может проявиться в виде анальгетического эффекта, определенного угнетения дыхания и в виде других проявлений, свойственных препаратам типа морфина, они могут блокировать и даже обращать эффекты агонистов, а также отменять абстинентный синдром у пациентов с зависимостью к опиоидам. Интересно, что может возникнуть толерантность к агонистическим свойствам этих препаратов, но не возникает толерантности к их антагонистическим свойствам. Зависимость может возникнуть и при их длительном применении.
Эта группа соединений используется для анальгезии в случаях умеренных и сильных болей. Они менее эффективны чем морфин, однако они не вызывают сильной депрессии дыхания при передозировках.
Налорфин (Nalorphine)
Налорфин — N-аллилнорморфин (3.1.75) получают исходя из морфина путем его полного ацетилирования, т. е. трансформацией в героин (3.1.21), с целью временной защиты гидроксильных групп и далее подвергают деметилированию. Для этого героин (3.1.21) повергают воздействию бромциана. Полученное при этом N-циано-производное (3.1.73) гидролизуют раствором соляной кислоты в деметилированный морфин — норморфин (3.1.74), вторичную аминную группу которого подвергают алкилированию аллилброми-дом [47, 48].
- 54 -
Анальгетики
Налорфин обладает более слабой, чем у морфина, анальгетической активностью, однако самостоятельного значения в качестве анальгетика не имеет. Его применяют в качестве антагониста наркотических анальгетиков. Он устраняет вызываемые агонистами опиатных рецепторов угнетение центра дыхания, брадикардию, рвоту и т. п.
Налорфин являлся первым соединением, использовавшимся при передозировках наркотиков, и в частности героина. Однако он проявляет ряд побочных эффектов, в том числе может вызвать зрительные галлюцинации, и поэтому в некоторых странах запрещен к применению.
Наиболее популярным синонимом препарата является наркан.
Пентазоцин (Pentazocine)
Пентазоцин — 1,2,3,4,5,6-гексагидро-6,11-диметил-3-(3-метил-2-бутенил)-2,6-метано-3-бензазоцин-8-ол (3.1.81) является производным бензоморфана. Синтез пентазоцина осуществляют исходя из 3,4-диметилпиридина. Подвергнув последний действию йодистого метила, получают 1,3,4-триметилпиридиний йодид (3.1.76), который вводят во взаимодействие с 4-метоксибензилмагний-хлоридом с получением 2-метоксибензил-3,4-диметил-1,2-дигид-ропиридина (3.1.77). Двойную связь при С5 полученного соединения восстанавливают водородом с использованием в качестве катализатора палладия с получением 2-метоксибензил-3,4-диме-тил-1,2,3,4-тетрагидропиридина (3.1.78). Последний подвергают внутримолекулярному алкилированию и одновременному деметилированию эфирной связи бромистоводородной кислотой, в результате чего образуется 2-гидрокси-2,5,9-триметилбензо-6-мор-фен (3.1.79), который подвергают N-деметилированию бромцианом с получением 2-гидрокси-5,9-диметилбензо-6-морфена (3.1.80). Алкилирование последнего 1-бром-3-метил-2-бутеном дает пентазоцин [49, 50J.
-55-
Г лава 3
3 1 77
1 BrCN
2 Ht
СНз
Br-CH2-CH=c(
СНз
Пентазоцин — слабый антагонист морфина. Он значительно слабее, чем налорфин или леваллорфан, но обладает сильно выраженным анальгетическим эффектом. Пентазоцин является первым анальгетиком агонист-антагонистического действия появившимся на фармацевтическом рынке. По анальгетической активности уступает морфину, однако в значительно меньшей степени угнетает дыхательный центр. В качестве агониста он, в основном, воздействует на к-рецепторы. При оральном применении по активности сравним с кодеином. Отмечены случаи возникновения толерантности. Пентазоцин применяют при болях различной интенсивности и для премедикации перед оперативным вмешательством.
Наиболее часто встречающимся синонимом препарата является фортран.
Налбуфин (Nalbuphine)
Налбуфин — 17-(циклобутилметил)-4,5а-эпоксиморфинан-3.6а,14-триол (3.1.85) синтезируют исходя из оксиморфона (3.1.26), кого-
- 56-
Анальгетики
рый после зашиты гидроксильных групп путем ацетилирования подвергают действию бромциана с получением N-цианопроизвод-ного, далее — гидролизу соляной кислотой с получением 14-гидро-ксидигидронорморфона (3.1.82). Трансформацию последнего в искомый налбуфин (3.1.85) осуществляют либо восстановлением карбонильной группы полученного 14-гидроксидигидронормор-фона боргидридом натрия (3.1.83) и дальнейшим алкилированием продукта циклобутилметилбромидом, либо ацилированием (3.1.82) хлорангидридом циклобутанкарбоновой кислоты (3.1.84) и дальнейшим одновременным восстановлением двух карбонильных групп в полученном соединении алюмогидридом лития в искомый продукт [51, 52].
1 (СН3СО)2О
2 BrCN
з HCI
3 i 83
3 1 85
Налбуфин является мощным анальгетиком и в качестве такового по активности равен морфинг'. По строению сходен с оксиморфоном и опиоидным антагонистом налоксоном. Побочные эффекты выражены значительно меньше, чем у налорфина. Налбуфин назначают в качестве препарата для облегчения переносимости умеренной и острой боли. Применяется в качестве дополнительного средства при сбалансированной анестезии, для пред- и послеоперационной анальгезии, при гинекологических вмешательствах.
Наиболее распространенным синонимом налбуфина является ну-баин.
-57-
Глава 3
Бупренорфин (Buprenorphine)
Бупренорфин — 17-(циклопропилметил)-ос-(1,1-диметилэтил)-4,5-эпокси-18,19- дигидро-3-гидрокси-6-метокси-а-метил-6,1 4-этеномор-финан-7-метанол (3.1.91) получают исходя из одного из алкалоидов морфина — тебаина (3.1.23). Синтез бупренорфина начинают на основе продукта реакции 4+2 циклоприсоединения тебаина и ме-тилвинилкетона. Результирующий продукт 7-ацетил-6,14-эндо-этано-тетрагидротебаин (3.1.86) далее восстанавливают водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле в 7-аце-тил-6,14-эндо-этано-тетрагидро-тебаин (3.1.87). Последний вводят во взаимодействие с /ирелг-бутил-магнийхлоридом с получением 6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)-тетрагид-ротебаина (3.1.88). Полученный продукт деметилируют с помощью бромциана с получением 6,14-эндоэтано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)тет-рагидронор-тебаина (3.1.89). Ацилируя последний хлорангидридом циклопропанкарбоновой кислоты и дальнейшим восстановлением введенной карбонильной группы получают N-циклопропилметил-6,14-эндо-этано-7-(2-гидрокси-3,3-диметил-2-бутил)-тетрагидронор-тебаина (3.1.90). Конечный бупренорфин (3.1.91) получают селективным деметилированием метоксигруппы, связанной с ароматическим кольцом, при высокотемпературном воздействии на 3.1.90 гидроокисью калия [53, 54].
О
Н2С =СН-С-СН3
lCH3)3CMgCL
3 1 86
3 1 89
-58-
Анальгетики
Бупренорфин проявляет свойства анальгетика центрального действия, не угнетает дыхательный центр, не вызывает развития привыкания и лекарственной зависимости. В общем, препарат лишен дисфорического и психотомиметического эффектов. В отличие от остальных рассмотренных агонистов-антагонистов бупренорфин проявляет частичный агонистический эффект и на ц-рецепторах. Блокирует эффекты морфина примерно на 30 ч. Проявляет ряд некоторых уникальных эффектов, не свойственных соединениям этого ряда. Препарат применяют при болевых синдромах средней интенсивности различного генеза.
Наиболее распространенным синонимом является бупренекс.
Опиоидные антагонисты
Опиоидные антагонисты соединения имеют выраженную антагонистическую активность и, в отличие от смешанных агонистов-антагонистов, не проявляют агонистической активности.
Эффективность и сила опиоидных антагонистов варьируют в зависимости от типа опиоидных рецепторов — ц-, S, к, о, с которыми они взаимодействуют. Полной ясности о механизме их действия нет. Однако высказано предположение, что они антагонизируют действие эндогенных опиатных пептидов.
Эти соединения являются антагонистами и по отношению к агонистам-антагонистам. Они антагонизируют действие агонистов, смешанных агонистов-антагонистов. К ним не возникает зависимости и толерантности. К ним не возникает также привыкания и пристрастия. Их используют при передозировках опиоидных анальгетиков или при их непереносимости больными, а также при лечении наркомании.
Налоксон (Naloxone)
Налоксон — (-)-17-(аллил)-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он (3.1.92) получают алкилированием 14-гидроксидигидронормор-финана (3.1.82) аллилбромидом [55, 56, 57, 58].
-59-
Г лава 3
Следует отметить, что N-аллильное замещение в ряду производных морфина, как правило, приводит к антагонистическим свойствам. Налоксон в несколько раз сильнее налорфина в качестве антагониста. Препарат блокирует опиатные рецепторы, кстраняет центральное и периферическое действие опиоидов, в том числе и угнетение дыхания. Налоксон применяют при передозировке наркотических анальгетиков.
Синонимами препарата являются наркан, талвин и др.
Налтрексон (Naltrexone)
Налтрексон — (-)-17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидро-ксиморфинан-6-он (3.1.93) является N-циклопропилметильным производным оксиморфона (3.1.82). Одним из методов получения является путь, аналогичный синтезу налоксона и заключающийся в применении вместо аллилбромида циклопропилметилбромида [59].
[>— СН2-8г
Препарат не имеет агонистических свойств. По своим фармакологическим характеристикам налтрексон сходен с налоксоном, однако отличается от него по двум важным показателям — большей продолжительностью действия и тем. что его метаболит 6-р-налтрексол также является мощным антагонистом. Налтрексон потенциально гепатоток-сичен. Налтрексон применяют для блокады фармакологических эффектов опиоидов при их передозировке.
Синонимами препарата являются налотрекс, трексан и др.
-60-
Анальгетики
3.2.	Нестероидные противовоспалительные средства, или жаропонижающие анальгетики
Огромное количество препаратов, принадлежащих к различным классам соединений, проявляют анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. При этом они лишены многих нежелательных эффектов, присущих опиоидным анальгетикам (депрессия дыхания, привыкание и т. п.). Их называют ненаркотическими анальгетиками, аспириноподобными веществами, жаропонижающими анальгетиками и др., чтобы отличить от опиоидов, и нестероидными противовоспалительными и жаропонижающими анальгетиками, чтобы отличить от глюкокортикоидов. Точный механизм действия этих препаратов окончательно не выяснен. Полагают, что он может быть связан с их способностью ингибировать синтез простагландинов, что уменьшает сенсибилизирующее влияние последних на чувствительные окончания, а это, в свою очередь, уменьшает эффект действия медиаторов и, в частности, брадикинина. Однако анальгетическая и противовоспалительная активность этих препаратов не всегда коррелирует с их способностью подавлять синтез простагландинов. Существуют и другие предположения о механизме действия ненаркотических анальгетиков. Эксперименты на животных указывают на то, что анальгетическое действие этого ряда препаратов является периферическим, однако не исключено, что ацетаминофен может иметь и центральное действие, блокируя передачу болевых импульсов.
В общем, неопиоидные анальгетики характеризуются тремя основными видами действия: анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим; применяются для облегчения головной боли, миалгии, артралгии; не обладают седативным и снотворными эффектами. Эйфория, привыкание и лекарственная зависимость при их применении не возникают.
Нестероидные противовоспалительные и жаропонижающие анальгетики классифицируются как:
•	производные арилкарбоновых кислот (аспирин, дифлусинал и др.);
•	пиразолоны (фенилбутазон, метамизол и др.) и прочие (в частности, ацетаминофен и фенацетин);
•	производные антраниловой кислоты (флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота);
•	производные арилуксусной кислоты (диклофенак, фенклофенак);
-61 -
Г лава 3
•	производные арилпропионовой кислоты (ибупрофен, кегопро-фен, напроксен, фенопрофен и др.);
•	производные индолил/инденуксусной кислоты (индометацин, сулиндак и др.);
•	оксикамы (пироксикам, изоксикам).
Производные салициловой кислоты
Аспирин (Aspirin)
Аспирин — ацетилсалициловая кислота (3.2.2) получается ацетилированием салициловой кислоты (3.2.1) ангидридом или хлорангид-ридом уксусной кислоты [60. 61, 62, 63].
соон
3.2.1
(СН3СО)2О
соон о l^s^O-С-СНз
3.2.2
Препарат оказывает анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие, а также уменьшает агрегацию тромбоцитов. Полагают, что основным механизмом его действия является необратимое ацетилирование циклооксигеназы, в результате чего нарушается синтез простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Вследствие этого уменьшается пирогенное влияние простагландинов на центры терморегуляции и на чувствительные нервные окончания, что приводит к понижению их чувствительности к болевым медиаторам. Необратимым нарушением синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах объясняют антиагрегантное действие аспирина.
Аспирин сегодня используется в количествах больших, чем любое другое лекарственное средство. Аспирин широко применяется при головных и невралгических болях, при ревматических состояниях, при болевых синдромах разной этиологии, для устранения болевых ощущений при менструациях. Его применяют при лихорадочных состояниях, профилактике и лечении тромбозов и эмболий, профилактики и лечении ишемических нарушений и мозгового кровообращения.
Аспирин является препаратом, имеющим наибольшее число синонимов. Синонимами препарата являются ацетосал, кислота ацетилсалициловая, цетосал и oipoMHoe количество других.
В медицинской практике используются и неацетилированные салицилаты.
-62-
Анальгетики
Дифлунисал (Diflunisal)
Дифлунисал — 2’.4’-дифтор-4-гидрокси-3-бифенилкарбоновую кислоту (3.2.5) синтезируют исходя из диазониевой соли, получаемой из 2,4-дифторанилина и изо-амил-нитрита, и анизола в присутствии солей одновалентной меди, осуществляя классическую схему получения биарилов Полученный при этом 4-(2,4-дифторфенил)анизол (3.2.3) деметилируют йодистым водородом в 4-(2,4-дифторфенил)-фенол (3.2.4), Последний вводят во взаимодействие с двуокисью углерода в присутствии основания по методу Кольбе с получением дифлунисала (3.2.5) [64. 65, 66, 67].
HI ' СН3СООН 0CH3 -----------1
СО2 / К2СОз
F СООН
325
Являясь ингибитором, дифлунисал (простагландин синтетазы) проявляет анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Препарат применяют для долговременного и кратковременного симптоматического облегчения слабых и умеренных болей, при остеоартритах и ревматоидных артритах.
Синонимами препарата являются долобид, адомал, ноладол и др.
На практике применяются и другие производные салициловой кислоты в виде солей.
Салицилат магния (magnesium salicylate) и салицилат натрия (sodium salicylate) менее эффективны, чем соответствующие дозы аспирина, однако лучше переносятся больными, чувствительными к аспирину. Хопинмагнийтрисалицилат (cholinemagnesiumtrisahcylate) представляет собой смесь салицилата холина и салицилата магния с тем же действием, что и у аспирина, однако лучше переносится больными, у которых наблюдаются желудочно-кишечные явления при приеме аспирина.
-63-
Г лава 3
Пиразолоны
Значительную роль в качестве анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств в медицине играют производные пира-золона. К ним относятся антипирин, бутадион, амидопирин, фенилпира-зон, сульфинпиразон, метамизол натрия (анальгин) и некоторые другие. По анальгезирующей и противовоспалительной активности они близки к производным салициловой кислоты. Хотя механизм их действия выяснен не полностью, полагают, что производные пиразолона так же. как и аспирин, ингибируют биосинтез простагландинов, а также уменьшают проницаемость капилляров и препятствуют развитию воспалительной реакции. Серьезным ограничением для широкого применения пиразолонов в медицине являются случаи возникновения при их применении агранулоцитоза.
Наиболее широко в медицине применяется метамизол натрия, хотя в некоторых странах он запрещен, а также комбинированные препараты на его основе и, в частности, баралгин, представляющий собой комбинированный препарат на основе анальгина со спазмолитиком 4'-(это-ксипиперидин)карбметоксибензофеноном и ганглиоблокатором 2,2-ди-фенил-4-пиперидилацетамидом.
Фенилбутазон (Phenylbutazone)
Фенилбутазон — 4-бутил-1,2-дифенил-3,5-пиразолидиндион (3.2.6) получают в одну' стадию взаимодействием гидразобензола с бутилмалоновым эфиром [68, 69].
ОС2Н5
С4Н9
3 2 58
Фенилбутазон применяется для снятия слабых и умеренных болей, при головной боли, ревматоидных артритах и остеоартритах.
Синонимами препарата являются алговерин, азолид, бутазолидин И др.
Сульфинпиразон (Sulfinpyrazone)
Сульфинпиразон — 1,2-дифенил-4-2-(фенилсульфинил)этил-3.5-
пиразолидиндион (3.2.8) является аналогом фенилбутазона; его по-
-64-
Анальгетики
лучают аналогичным способом — конденсацией гидразобензола с 2-(2-фенилтиоэтил)малоновым эфиром в пиразолдион (3.2.7) с последующим окислением тиолового эфира перекисью водорода в уксусной кислоте в сульфоксид — сульфинпиразон (3.2.8) [70, 71].
Сульфинпиразон применяется по тем же показаниям, что и фенилбутазон.
Синонимами препарата являются ангуран и энтурен.
Метамизол натрия (Metamizole sodium)
Метамизол натрия — 1 -фенил-2,З-диметил-4-метиламинопиразо-лон-5-К-метансульфонат натрия (3.2.16) получают многостадийным синтезом исходя из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Их взаимодействие приводит к получению 1-фенил-З-метилпиразо-лона-5 (3.2.9). Метилированием последнего йодистым метилом получают 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 (3.2.10). Это соединение самостоятельно используется в медицине в качестве жаропонижающего и противовоспалительного анальгетика под названием антипирин. Последний подвергают нитрозированию нитритом натрия в кислой среде с получением 1-фенил-2,3-диметил-4-нитрозопира-золона-5 (3.2.11). Восстановление нитрозопроизводного (3.2.11) разными восстановителями приводит к получению 1-фенил-2,3-диметил-4-аминопиразолона-5 (3.2.12). Последний вводят во взаимодействие с бензальдегидом с образованием легко выделяющегося
-65-
Глава 3
кристаллического 1 -фенил-2,З-диметил-4-бенилиденаминопиразо-лона-5 (3.2.13), который метилируют по иминному атому азота диметилсульфатом с получением четвертичной соли (3.2.14). Гидролизом полученной соли получают 1-фенил-2,3-диметил-4-метил-аминопиразолон-5 (3.2.15). Обработка последнего водным раствором смеси бисульфита натрия и формальдегида приводит к получению 5-М-метансульфоната натрия 1-фенил-2,3-диметил-4-метилами-нопиразолона (3.2.16) — искомого метамизол натрия [72, 73, 74, 75].
сн
о о
ЛА,.;1'*-:
NaNO2 Н
[Н]
3 2 12
32 14
СНз
NaHSO3/ СН2О
32 15
NaOSO2CH2
3216
Метамизол натрия обладает выраженным анальгетическим, жаропонижающим свойством и слабо выраженным противовоспалительным действием и очень удобен в случаях, когда необходимо быстро создать в крови высокую концентрацию препарата. Метамизол натрия применяют при болях различного происхождения (почечной и желчной колике, невралгии, миалгии, при травмах, ожогах, головной и зубной боли). При применении препарата возможны аллергические реакции, при длительном применении — гранулоцитопения.
Синонимами препарата являются дипирон, анальгин и многие другие.
-66-
Анальгетики
Производные я-аминофенола
Ацетаминофен (Acetaminophen)
Ацетаминофен — д-ацетаминофенол (3.2.80) получают взаимодействием п-амнофенола с уксусным ангидридом [76, 77].
но
nh2
(СН3СО)2О
3 2 17
В отличие от описанных НПВС ацетаминофен лишен противовоспалительных и противоревматических свойств. Недавно было показано, что он, как и аспирин, также ингибирует действие циклооксигеназы в мозге и даже мощнее, чем аспирин. С другой стороны, механизм анальгетического действия ацетаминофена не совсем ясен, поскольку он слабо действует на периферическую циклооксигеназу.
Ацетаминофен широко применяется в качестве анальгетика и жаропонижающего средства. Асетаминофен предназначен для умеренной анальгезии. Он так же эффективен, как и аспирин, и используется для анальгезии при головной боли (от слабой до умеренной), миалгии, артралгии, хронических болях при онкологических, послеоперационных болях и т. д.
Синонимами препарата являются параацетамол, тайленол и многие другие.
Производные антраниловой кислоты
Производные антраниловой кислоты являются прямыми структурными аналогами производных салициловой кислоты. Они обладают анальгезирующей, противовоспалительной и жаропонижающей активностью. По анальгезирующей и жаропонижающей активности они близки к пиразолонам, а по противовоспалительной активности превосходят салицилаты. Механизм действия этого ряда нестероидных противовоспалительных анальгетиков не окончательно выяснен.
Флуфенамовая кислота (Flufenamic acid)
Флуфенамовая кислота — М-(а,а,а-трифтор-.и-толил)антраниловая кислота (3.2.18) получается взаимодействием 2-хлорбензойной кислоты с 3-трифторметиланилином в присутствии поташа и медных опилок [78, 79].
-67-
Глава 3
а С ООН
CL
32 18
Флуфенамовая кислота показана при умеренных болях и при дисменорее, но ее не следует применять более одной недели вследствие возможной нефротоксичности, желудочно-кишечной токсичности и анемии. Часто применяют совместно с антикоагулянтом варфарином, действие которого усиливается при совместном применении с флуфе-намовой кислотой.
Синонимами препарата являются арлеф, флексокуган, ромазал и др.
Мефенамовая кислота (Mefenamic acid)
Мефенамовую кислоту — М-(2,3-ксилил)антраниловую кислоту (3.2.19) получают примерно аналогичным способом — взаимодействием калиевой соли 2-бромбензойной кислоты с 2,3-диметил-анилином в присутствии ацетата двухвалентной меди [80, 81].
(СН3СОО)2Си
соон
Применяют по тем же показаниям, что и флуфенамовую кислоту.
Синонимами препарата являются паркемед, понстан, понстел и др.
Меклофенамовая кислота (Meclofenamic Acid)
Меклофенамовую кислоту — К-(2,6-дихлор-.и-толил)антраниловую кислоту (3.2.20) получают аналогично флуфенамовой кислоте взаимодействием калиевой соли 2-бромбензойной кислоты с 2,6-ди-хлор-3-метиланилином в присутствии двубромистой меди в среде N-этилморфолина и диглима [82, 83].
-68-
Анальгетики
CuBr2
Препарат применяют по тем же показаниям, что и флуфенамовую кислоту.
Синонимом препарата является мовенс.
Нифлумиковая кислота (Niflumic acid)
Нифлумиковая кислота — 2-3-(1рифторметил)анилино никотиновая кислота (3.2.9) получается либо взаимодействием 2-хлор-никотиновой кислоты с 3-трифторметил-анилином [84, 85, 86], либо 2-аминоникотиновой кислоты с 1-бром-З-трифторметил-бензолом [87].
Си 1 К2СО3
Применяют по тем же показаниям, что и описанные выше препараты.
Синонимами препарата являются актол, флунир, форенол, нифлу-рил и др.
Производные пропионовой кислоты
Этот ряд противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих соединений (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, фенопрофен) в равной мере можно называть как производными пропионовой кислоты, так и производными фенилпропионовой кислоты. Механизм их действия окончательно не ясен, однако полагают, что он также связан с подавлением активности простагландина синтетазы.
Ибупрофен (Ibuprofen)
Ибупрофен — 2-(4-изо-бутилфенил)пропионовую кислоту (3.2.23) можно синтезировать разными методами [88, 98]. Первым спосо-
-69-
Глава 3
бом (простейшим) является синтез ибупрофена, заключающийся в ацилировании ито-бутилбензола хлорангидридом уксусной кисло-1ы. Полученный при этом изо-бутилбензофенон (3.2.21) вводят во взаимодействие с цианидом натрия с получением оксинитрила (3.2.22). который под действием йодистоводородной кислоты в присутствии фосфора превращается в 2-(4-шо-бутилфенил) пропионовую кислоту (3.2.23). последовательно проходя стадии дегидратации, восстановления и гидролиза.
AICI3
HI I Р
СНз н3с-сн-сн2
NaCN
3 2 21
СНз H3C-CH-CH2
3 2 23
Второй способ синтеза ибупрофена заключается в хлорметилиро-вании г/зо-бутилбензола с получением 4-изо-бутилбензилхлорида (3.2.24). Взаимодействием последнего с цианидом натрия получают 4-дзо-бутилбензилиианид (3.2.25), который алкилируют в присутствии амида натрия йодистым метилом в 2-(4-изо-бутилбензил)-пропионитрил (3 2 26). Гидролиз последнего в присутствии основания приводит к ибупрофену (3.2.23).
СНз
НзС -C'i-CH2
+ СН2О НС!
ZnCl2
СНз H3C-CH-CH2
3 2 24
NaCN
1 NaNHz £сщ
СНз н3с-сн-сн2
он
----►	3 2 23
3 2 26
Ибупрофен является первым препаратом из производных пропионовой кислоты, разрешенных к клиническому использованию. Ибупрофен проявляет анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие, которое сравнимо и даже превосходит таковое
- 70-
Анальгетики
аспирина и ацетаминофена. Переносится лучше аспирина, и случаев побочных реакций наблюдается мало. Применяют для лечения ревматоидного артрита, при различных формах суставных и внесуставных ревматоидных заболеваний, а также при болях, возникающих в результате воспалительных поражений периферической нервной системы, при обострении подагры, невралгии, миалгии, анкилозирующем спондилите, радикулите, травматическом воспалении мягких тканей и опорнодвигательного аппарата. Как вспомогательное средство используется при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, аднекси-те, первичной дисменорее, головной и зубной болях. Не рекомендуется больным с язвой желудка или перенесшим таковую.
Наиболее распространенными синонимами ибупрофена являются бру фен, ибуфен, мотрин, ребуген и др.
Напроксен (Naproxen)
Напроксен — 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовая кислота (3.2.15) может быть получена методами синтеза, описанными для ибупрофена, а также методами, которые будут описаны ниже для синтезов фенопрофена (3.2.21) и кегопрофена (3.2.27) исходя из 2-ацетил-или 2-хлорметил-6-метоксинафталина [99, 100, 101].
сн3о
3 2 27
сн3
СН-СООН
Аналогично другим препаратам этого ряда напроксен проявляет анальгетическое, жаропонижающее и более длительное противовоспалительное действие. Вызывает ослабление и исчезновение болевого синдрома, в том числе и болей в суставах, уменьшение скованности и припухлости суставов. Применятся по тем же показаниям, что и ибупрофен.
Синонимами препарата являются напросин, пропаксен, апотекс.
Фенопрофен (Fenoprofen)
Фенопрофен — 2-(3-феноксифенил)пропионовую кислоту (3.2.32 ) получают синтезом, исходящим из 3-гидроксиацетофенона, который этерифицируют бромбензолом в присутствии поташа и медных опилок с получением 3-феноксиацетофенона (3.2.28). Карбониль-нчю группу последнего восстанавливают боргидридом натрия,
- 71 -
Глава 3
и полученный спирт (3.2.29) бромируют трехбромисым фосфором. Взаимодействием полученного бромопроизводного (3.2.30) с цианистым натрием получают 2-(3-феноксифенил)пропионитрил (3.2.31), который гидролизуют в искомый фенопрофен (3.2.32) [102, 103].
он
СН-СНз
3 2 29
СООН
СН-СНз
3 2 32
Химически и фармакологически фенопрофен сходен с вышеописанным рядом соединений. Применяют для лечения симптомов ревматоидного артрита и остеоартрита, однако фенопрофен проявляет и ряд нежелательных побочных эффектов.
Синонимами препарата являются налфон, диета и др.
Кетопрофен (Ketoprofen)
Кетопрофен — 2-(3-бензоил)пропионовую кислоту (3.2.37) синтезируют исходя из 3-метилбензофенона, который подвергают бромированию с получением 3-бром-метилбензофенона (3.2.33). Взаимодействием последнего с цианистым натрием получают 3-циано-метилбензофенон (3.2 34), который вводят во взаимодействие с диэтиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия. Полученное таким образом производное циануксусного эфира (3.2.35) алкилируют йодистым метилом, и полученный продукт (3.2.36) подвергают кислотному гидролизу с получением кетопрофена (3.2.37) [104,105, 106].
C2H5ONa I СО(ОС2Н£»2
3 2 35
-72-
Анальгетики
Кетопрофен применяют для облегчения слабых и умеренных болей, при ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите, подагре, боли в позвоночнике, невралгии, миалгии. Применяют также при неосложненных травмах, в частности спортивных, при растяжении или разрыве связок и сухожилий мышц. Препарат проявляет ряд нежелательных побочных эффектов на почечную и печеночную функции, ЖКТ.
Наиболее распространенными синонимами являются алревмат, фас-тум, кеталгин, реупрофен и др.
Производные уксусной кислоты
В качестве противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих соединений в медицине кроме производных пропионовой кислоты весьма широко применяются и другие препараты и, в частности, производные уксусной кислоты (диклофенак, феклофенак, алклофенак и др.). Полагают, что их противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие также обусловлено подавлением активности простагландин синтетазы.
Диклофенак (Diclofenac)
Диклофенак — 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусную кислоту (3.2.42) синтезируют исходя из 2-хлорбензойной кислоты и 2,6-дихлоанилина. Взаимодействием последних в присутствии гидроокиси калия и меди получают М-(2,6-дихлорфенил)антра-ниловую кислоту (3.2.38), карбоксильную группу которой подвергают восстановлению алюмогидридом лития. Полученный при этом 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-бензиловый спирт (3.2.39) подвергают далее хлорированию хлористым тионилом в 2-[(2,6-дихлорфенил)-аминофбензилхлорид (3.2.40) и далее, действуя цианидом натрия, превращают в 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-бензилхцианид (3.2.41). Гидролиз нитрильной группы последнего приводит к диклофенаку (3.2.42) [107, 108].
SOCI2
-73-
Глава 3
NaCN
NaOH
Диклофенак обладает всеми свойствами, присущими ряду препаратов — производных пропионовой кислоты, а по силе противовоспалительного и анальгетического действия превосходит аспирин, анальгин и ибупрофен. Применяют при остром ревматизме, ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозируюшем спондилите, артрозах, при болях в позвоночнике, невралгии, миалгии. Редко вызывает побочные эффекты.
Наиболее распространенным синонимом является вольтарен.
Фенклофенак (Fenclofenac)
Фенклофенак — о-[(2,4-дихлорфенокси)фенил]уксусная кислота (3.2.45) получается синтезом, исходящим из 2,4-дихлорфенола и 2-хлорацетофенона. взаимодействием которых в присутствии гидроокиси натрия и порошкообразной меди получают соответствующий г-ацетил-З'д’-дихлор-дифениловый эфир (3.2.43). Последний вводится во взаимодействие с серой и морфолином с получением по методу Вильгеродта тиоамида (3.2.44), который далее гидролизуют в искомый фенклофенак [109, ПО].
Си / NaOH
Препарат применяется по тем же показаниям, что и диклофенак. Синонимом препарата является фленак.
- 74 -
Анальгетики
Индолил/инденуксусные кислоты
Препараты этого ряда (индометацин, толметин, сулиндак и др.) являются очень эффективными нестероидными противовоспалительными препаратами с сильно выраженной анальгетической активностью. Являются сильными ингибиторами биосинтеза простагландинов.
Индометацин (Indometacin)
Индометацин — 1-(л-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-ук-сусную кислоту (3.2.51) предложено получать разными методами. Во всех случаях предлагаемые способы синтеза исходят из 4-ме-токсифенилгидразина. Согласно первому способу, осуществляют реакцию получения индолов из фенилгидразона (3.2.46) по Фишеру с использованием в качестве карбонильной компоненты метилового эфира левулиновой кислоты, а в качестве кислоты — хлористого водорода в этаноле с получением метилового эфира 5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты (3.2.47). Продукт гидролизуют щелочью до 5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты (3.2.48), из которой с использованием дарсте-бутилового спирта и хлорида цинка в присутствии дипиклогексилкарбодиимида получают трет-бутиловый эфир 5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты (3.2.49). Последний подвергают ацилированию по индольному атому азота хлорангидридом ч-хлорбензойной кислоты в диметилфор-мамиде, используя в качестве основания гидрид натрия. Полученный трет-бутиловый эфир 1-(ч-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты (3.2.50) далее подергают термическому расщеплению до соответствующей (3.2.51) [111, 112].
кислоты
индометацина
CH3Q—4 Л— NH—NHj
О
г-н
t-Нз v jj о
NH—<7 0СНэ
N
JL ^*\>3-СН3
СН3	J
3 2 46	°
3 2 43
2 (СНз)зОН / ZnCI2
-75-
Глава 3
При втором способе фенилгидразон (3.2.46) подвергают циклизации в присутствии самого хлорангидрида и-хлорбензойной кислоты, при которой одновременно происходит и ацилирование гидразона, и его циклизация в метиловый эфир 5-метокси-2-метил-1-(и-хлорбензоил)-3-индолилуксусной кислоты (3.2.52), который далее гидролизуют щелочью в индометацин (3.2.51) [113, 114].
То же вещество предложено получать непосредственно исходя из 4-метоксифенил-и-хлорбензоилгидразина и левулиновой кислоты путем циклизации соответствующего гидразона в присутствии хлористого водорода. С этой целью конденсацией ацетальдегида с п-метокси-фенилгидразином получают гидразон (3.2.53), который ацилируют хлорангидридом п-хлорбензойной кислоты с получением гидразона
- 76-
Анальгетики
(3.2.54). Последний гидролизуют в гидразин (3.2.55). Вводя последний во взаимодействие с левулиновой кислотой, получают гидразон (3.2.56), который подвергают циклизации по Фишеру в индометацин (3.2.51) [И5].
СНзСНО
/=\	(СН2)2-СООН
СН3О—d Л—N—N=C<
'-'	с=0 СНз
HCI • с2н5он
Индометацин применяют при ревмокардите, неспецифическом инфекционном полиартрите, подагрическом артрите, ревматоидном артрите. остеоартрите, анкилозирующем спондилите, артрозах, при болях в позвоночнике, невралгии, миалгии и других заболеваниях, сопровождающихся воспалением.
Синонимами препарата в числе других являются метиндол. инда-цид, румацид и многие другие.
Толметин (Tolmetin)
Толметин — 1-метил-5-и-толуилпиррол-2-уксусную кислоту (3.2.61) синтезируют исходя из 1-метилиндола, который аминометилируют с использованием формальдегида и диметиламина с получением
- 77-
Г лава 3
2-диметиламинометил-1-метилиндола (3.2.57) Последний метилируют йодистым метилом с получением соответствующей четвертичной соли (3.2.58). Взаимодействием последней с цианистым натрием получают 1-метил-2-пирролил)ацетонитрил (3.2.59), который ацилируют по свободному a-положению индольного кольца хлоангидридом 4-метилбензойной кислоты с использованием хлористого алюминия. Полученный при этом 1-метил-5-и-голуилпиррол-2-ацетонитрил (3.2.60) подвергают далее щелочному гидролизу с получением толметина (3.2.61) [116, 117, 118].
Толмегин, как и все вышеописанные препараты, ингибирует синтез простагландинов и проявляет выраженные анальгетические, противовоспалительные и жаропонижающие свойства. Применяется для снятия слабых и умеренных болей при ревматоидных артритах и остеоартритах.
Синонимами препарата являются толектин, толмекс и др.
Сулиндак (Sulindac)
Су-линдак — 5-фтор-2-метил-1-[и-(метилсульфинил)бензилиден]-инден-3-уксусная кислота (3.2.67) получается многостадийным синтезом, исходящим из н-фторбензалдегида, конденсацией которого с ангидридом пропионовой кислогы в присутствии ацетата натрия получают 4-фтор-а-метилкоричную кислоту (3.2.62). Восстановлением двойной связи с водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле получают 4-фтор-а-метилдигидро-коричную кислоту (3.2.63). В присутствии полифосфорной кислоты последнюю циклизуют в 5-фтор-2-метил-3-инданон (3.2.64). Полученный кетон вводят в реакцию Кневенагеля с циану ксусной кислотой и далее декарбоксилируют до 5-фтор-2-метилиден-3-у ксусной кислоты (.3.2.65). Конденсацией последней с л-меркаптобен-зальдегидом в присутствии метилата натрия получают 5-фтор-2-
-78-
Анальгетики
метил-1-(4-метилтио-бензилиден)-3-инден-уксуснуто кислоту (3.2.66), атом серы в которой окисляют перйодатом натрия до искомого сульфоксида (3.2.67) — сулиндака [119, 120, 121, 122].
3 2 67
Сулиндак применяется для снятия слабых и умеренных болей, при ревматоидных артритах и остеоартритах.
Синонимами препарата являются супрол, имбарал и др.
Оксикамы
Оксикамы являются представителями еще одного ряда противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих соединений, механизмом действия которых, по всей вероятности, является угнетение синтеза простагландинов. Эти препарат способны ослаблять болевой синдром средней интенсивности.
Пироксикам (Piroxicam)
Пироксикам — 1,1-диоксид 4-гидрокси-2-.метил-М-2-пиридил~2Я-1,2-бензотиазин-З-карбокса.мида (3.2.78) получают исходя из сахарина (3.2.79). Описаны два способа синтеза сахарина. Обычно исходят из толуола, который сульфируют хлорсульфоновой кислотой с получением изомерных 4- и 2-толуолсульфохлоридов. Изомерные продукты разделяются вымораживанием. Жидкую фракцию 2-толу-
-79-
Г лава 3
олсульфохлорид (3 2.68) отделяют от кристаллического 4-толуол-сульфохлорида и вводят во взаимодействие с аммиаком с получением 2-толуолсульфонамида (3.2.69). Окислением последнего перманганатом калия или оксидом шестивалентного хрома в серной кислоте поле чают сахарин — имид о-сульфобензойной кислоты (3.2.70) [123.' 124, 125, 126].
CISO3H
3 2 69
3 2 70
Альтернативный путь получения сахарина исходит из метилового эфира о-амино-бензойной (антраниловой кислоты). Последний подвергают диазотированию азотистой кислотой, и полученную диазониевую соль (3.2.71) вводят во взаимодействие с двуокисью серы в присутствии двухлористой меди с получением метилового эфира о-сульфобензойной кислоты (3.2.72). Взаимодействием последней с молекулярным хлором получают метиловый эфир о-хлорсульфонилбензойной кислоты (3.2.73), взаимодействием которой с аммиаком получают метиловый эфир о-суль-фониламид бензойной кислоты (3.2.74). Последний в присутствии хлористого водорода циклизуется в сахарин (3.2.70).
^у^ЮООСНз
<Хч''''’,*У''ЧМН2
NaNO2/ HCI
^Х^СООСНз
Ci
SO2 / [CuCy
3 2 71
аСООСНз
so2—ОН
3 2 72
Cl2
0.СООСН3
Г
ЪО2~ CI
3 2 73
NH3
0.СООСН3
Г
^SO-—NH2
3 2 74
3 2 70
Взаимодействием сахарина с гидроокисью натрия осуществляют замещение имидного атома водорода сахарина на натрий с получением натриевой соли (3.2.75). Последнюю вводят во взаимодействие с метиловым эфиром хлоругольной кислоты с получением замещенного сахариновым фрагментом метилового эфира уксусной кислоты (3.2.76). Под действием метилата натрия в диметилсульфоксиде последний подвергается перегруппировке в 1,1-диоксид 3-метоксикарбонил-3,4-дш идро-2-
-80-
Анальгетики
7/-1,2-бензотиазин-4-он (3.2.77). Последний метилируют метилйодидом по атому азота с получением 3.2.78 Наконец, вводя полученный продукт во взаимодействие с 2-аминопиридином, получают пироксикам (3 2.79)
NaOh
С1СНгСООСН3
Как уже было отмечено, пироксикам также относится к нестероидным противовоспалительным средствам. Применяется при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, сопровождающихся болевым синдромом. Препарат применяют при ревмокардите, неспецифическом инфекционном полиартрите, подагрическом артрите, ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите, артрозах, при болях в позвоночнике, невралгии, миалгии и других заболеваниях, сопровождающихся воспалением.
Синонимами препарата являются фелден, дексикам, роксен и др.
Изоксикам (Isoxicam)
Изоксикам — 1,1-диоксид 4-гидрокси-2-метил-Кт-(5-метил-3-изо-ксазолил)-2Я-1,2-бензотиазин-3-карбокса.мида (3.2.80) получают аналогично пироксикаму, используя на последней стадии амидирования 1,1-диоксида 3-метоксикарбонил-3,4-дигидро-2-Я-1,2-бензо-тиазин-4-она (3.2.78) вместо 2-аминопиридина З-амино-5-метил-изоксазол [127, 128, 129, 130].
h2n
СНз
Применяют по тем же показаниям, что и пироксикам.
Синонимами препарата являются флоксикам и млаксикам.
- 81 -
Глава 3
Список литературы
1.	Gales et al./ J. Am. Chem.Soc., 22. ^28, 1141,4839 (1950).
2.	Gates, Tschudi.tS. Am. Chfem. Soc., 74.1109 (1952).
3.	Gates, Tschudi'H. Am. Chem. Soc.. 78, 1380 (1956).
4.	Ijima I. et al. 'J. Org. Chem., 43, 1462 (1978).
5.	Bijsterveld E. J., Sinnige H. 77/Rec. Trav. Chim. 95, 24 (1976).
6.	Beyerman H. C et al./''Rec. Trav. Chim. 97, 127 (1978).
7.	Ger. Pat. 247.180 (1912).
8.	Rodionow IV/ 'Bull. Soc. Chim. France, 39, 305 (1926).
9.	Snyder H. R. et al.',J. Am. Chem. Soc., 80, 3708 (1958).
10.	Small, Lutz. Chemistry of the Opium Alcaloids, 'Public Health reports. Washington. 1932. Suppl. No. 103.
11.	Ger. Pat. 365.683 (1922).
12.	Ger. Pat. 623.821 (1935).
13.	Rappoport Z et al.'.'J. Org. Chem., 15., 1103 (1950).
14.	US Pat. 2.628.962 (1953).
15.	US Pat. 2.806.033 (1957).
16.	Weiss H. D J. Am. Chem. Soc., 77, 5891 (1955).
17.	Ger. Pat. 411.530(1925).
18.	Ger. Pat. 623.821 (1935).
19.	Mannich C. et al.'/Arch. Pharm. 258, 295 (1920).
20.	Ger. Pat. 415.097(1925).
21	Schnider О et al./'Helv. Chim. Acta. 33, 1437 (1950).
22.	Schnider O. etal.'Helv. Chim. Acta. 33, 1437 (1950).
23.	Ger. Pat. 890.506 (1944).
24.	Ehrhart G. et al.'/Ann. 561, 52 (1948).
25.	Shultz H. et al.//J. Am. Chem. Soc. 69, 2454 (1947).
26.	Easton R et al./ J. Am. Chem. Soc. 69, 2941 (1947).
27.	US Pat. 2.644.010(1953).
28.	US Pat. 2.983.757 (1961).
29.	Larsen A. et al.''J. Am. Chem. Soc. 70, 4194 (1948).
30.	US Pat. 2.167.351 (1939).
31.	Ger. Pat. 679.281 (1937).
32.	Smissman E. et al.71. Am. Chem. Soc. 81. 1201 (1959).
33.	Назаров H. Н.иЖ. Общ. X., 26, 31 17 (1956).
34.	Stokbroekx R Med. Chem. 16, 782 (1973).
35.	US Pat. 3.714.159 (1973).
36	US Pat. 3.884.916(1975).
- 82 -
Анальгетики
37.	US Pat. 2.898.340 (1959).
38.	US Pat. 4.086.234 (1978).
39.	US Pat. 3.141.823 (1964).
40.	US Pat. 3.164.600(1965).
41.	US Pat. 4.167.574 (1979).
42.	Ger. Pat. 2.819.873 (1978).
43.	Janssens F. et. al.//J. Med. Chem. 29, 2290 (1986).
44.	Ger. Pat. 2.610.228 (1976).
45.	US Pat. 3.998.834 (1976).
46.	Daele van G. H. P. et al.//Arzneimittel-Forseh. 26. 1521 (1976).
47.	US Pat 2.364.833 (1944).
48.	US Pat. 2.891.954 (1959).
49.	Belg. Pat. 611.000 91962).
50.	Archer S et al./71. Med. Chem. 7, 123 (1964).
51.	Brit. Pat. 1.119.270(1968).
52.	US Pat. 3.393.197 (1968).
53.	Brit. Pat. 1.136.214 (1968).
54.	US Pat. 3.433.791 (1969).
55.	US Pat. 3.254.088 (1966).
56.	Ger. Pat. 1.183.508 (1962).
57.	Brit. Pat. 939.287 (1963).
58.	Olafson R. A et al.//Tetrahedron Letters. 1977. 1567.
59.	US Pat. 3.332.950(1967).
60.	Gerhardt C./Ann. 87. 149 (1853).
61.	US Pat. 3.235.583 (1966).
62.	US Pat. 2.731.492 (1956).
63.	Ger. Pat. 2.635.540 (1959).
64.	Hannah J. etal.AJ. Med. Chem. 2, 1093 (1978).
65.	US Pat. 3.674.870(1972).
66.	US Pat. 3.681.445 (1972).
67.	US Pat. 3.714.226(1973).
68.	US Pat. 2.562.830(1948).
69.	Brit. Pat. 812.449 (1959).
70.	US Pat. 2.700.671 (1955).
71.	Pfister R. et al./ Helv. Chim. Acta. 44, 232 (1961).
72.	Ger.	Pat.	476.663	(1922).
73.	Ger.	Pat.	421.505	(1920).
74.	Ger.	Pat.	254.711	(1911).
75.	Ger.	Pat.	259.577	(1911).
-83-
Глава 3
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
ИЗ
114
Lumiere М etal Bull Soc Chun France [3] 33. 785 (1905)
I SPat 2 998 450 (1961)
Moffett R etal J Am Chem Soc 82 1605 )1960)
Fr Pat M 1 341 (1961)
US Pat 3 138 636(1964)
Ger Pat 1 163 846(1961)
LSPat 3 313 848 (1967)
Ger Pat 1 149 015 (1961)
Ger Pat 1 470 014 (1964)
Belg Pat 657 266 (1964)
US Pat 3 415 834 (1968)
US Pat 3 337 570 (1967)
Brit Pat 971 700(1964)
US Pat 3 228 831 (1966)
US Pat 3 385 886 (1968)
Brit Pat 1 9514 812 (1976)
LSPat 3 959 364 (1976)
Brit Pat 1 160 725 (1967)
LS Pat 43)21 478 (1977)
But Pat 1 535 690(1977)
Walker J etal Tetrahedron Letters 1977, 3707
Pinhey J et al / Tetrahedron Letters 1980, 965
Shion Г etal /J Org Chem 43, 2936 (1978)
Harrison J etal /J Med Chem 13, 203 (1970)
US Pat 3 904 682 (1975)
US Pat 4 009 197 (1977)
US Pat 3 600 437 (1971)
Fr Pat 2 015 718 (1971)
Fr Pat M 6 444 (1971)
LSPat 3 641 127 (1972)
Pinna G et al Farmaco Ed Sci 35, 684 (1980)
US Pat 3 558 690 (1971)
US Pat 3 778 470 (1973)
Bnt Pat 1 308 327 (1971)
US Pat 3 766 263 (1973)
US Pat 3 161 654 (1964)
Shen Г etal 'J Am Chem Soc 85. 488 (1963) }amamotoH Chem Pharm Bull 16, 17(1968) 'tamamoto H et al Chem Pharm Bull 16, 647 (1968)
- 84 -
Анальгетики
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
Germ Pat 1 795 674 (1968)
US Pat 3 752 826 (1973)
Carson J etal J Med Chem 14,646(1971)
Fr Pat 1 574 570 (1969)
Ger Pat 2 039 426 (1971)
US Pat 3 647 858 (1972)
US Pat 3 654 349 (1972)
Shuman R etal /J Org Chem 42, 1914 (1977)
Ger Pat 1 943 265 (1970)
US Pat 3 591 584(1971)
Lombardino J etal J Med Chem 15. 848 (1972)
Lombardino J etal. J Med Chem 16, 493 (1973)
Ger Pat 2 208 351 (1972)
US Pat 3 787 324 (1974)
Lombardino J etal nJ Med Chem 14, 973 (1971)
Zinnes H etal/J Med Chem , 25, 12 (1982)
Глава 4
Снотворные средства (гипнотики и седативные препараты)
Снотворные средства — это препараты, способствующие развитию и нормализации сна. Однако сон, вызываемый большинством препаратов, по своему течению отличается от естественного сна.
Около 100 лег бромиды, затем хлоральгидрат и в последующем барбитураты были единственными препаратами, способными облегчить состояние пациентов, страдающих бессонницей и пациентов с невротическими расстройствами.
Однако сегодня известны многие соединения различных химических классов, которые могут вызвать различную степень депрессии ЦНС, снимать беспокойство и вызывать сон — они могут быть классифицированы как гипнотики и седативные препараты. Эффекты, вызываемые этими препаратами, находятся в непосредственной зависимости от применяемых доз, проявляясь в различной степени депрессии ЦНС — от седации и сна до полной потери сознания.
Седация — это средняя степень депрессии ЦНС, в то время как гипноз — это степень депрессии ЦНС, близкая к естественному сну. С химической точки зрения снотворные — седативные и гипнотические препараты — классифицируются как барбитураты, бензодиазепиновые гипнотики и т п. За редким исключением любое из этих соединений может быть применено для достижения седативного эффекта или состояния сна. В настоящее время менее токсичные бензодиазепины, поэтому они все более вытесняют класс барбитуратов по причине возможности возникновения к ним хронической зависимости.
Препараты обоих классов в принципе являются депрессантами ЦНС, а вызываемые ими некоторые эффекты, если не все, очевидно связаны с воздействием на рецепторный комплекс у-аминомасляной кислоты (ГАМК).
-86-
Снотворные средства
4.1.	Барбитураты
Действие барбитуратов на ЦНС выражается самым широким образом — от небольших изменений в поведении пациента, до проявления более выраженных эффектов, таких как седация, сон или общая анестезия, зависящих, как правило, от введенной дозы.
Фармакологическая основа подобной депрессии ЦНС весьма сложна по своей природе. Препараты действуют на различных участках ЦНС, вмешиваясь в передачу импульсов в синапсах и, в общем, тормозя передачу импульсов в спинной мозг.
Несмотря на то, что полный механизм действия барбитуратов в настоящее время выяснен не полностью, кажется весьма вероятным, что барбитураты усиливают ГАМК-индуцированный поток хлорид ионов в нейрональную ткань, в результате чего мембрана клетки гиперполяри-зуется
ДруI не эффекты барбитуратов на ЦНС, возможно, также связаны со свойством барбитуратов повышать пропускающую способность мембран
Высказываются предположения, что молекулы барбитуратов проникают в липидный слой мембран и понижают жесткость их структурной организации. Гипотетически возможно, что, как и некоторые другие препараты других классов, например, такие как общие анестетики, они также могут действовать путем изменения способности мембран клеток пропускать ионные потоки, воздействовать на высвобождение нейротрансмиттеров, изменять конформацию ферментов. Т. е. не исключено, что они действуют не по рецепторному механизму, а своим физическим прису гствием в мембране. Однако ни одна из выдвинутых гипотез не выдерживает строгой критики.
Клинически полезные барбитураты условно подразделяют на 4 группы.
1.	Долгодействующие барбитураты (6-8 ч) — мефобарбитал, метарбитал, фенобарбитал.
2.	Барбитураты средней продолжительности действия (4-6 ч) — амобарбитал, бутарбитал, талбутал.
3	Короткодейству ющие барбитураты (2-4 ч) — пентобарбитал, секобарбитал.
I Барбитураты ультракороткого времени действия (10-30 мин) — мезогекситал, тиопентал, тиамилал.
Несмотря на то, что данная классификация весьма удобна для практического медицинского персонала, следует учитывать, что продолжи-
- 87 -
Г лава 4
дельность времени действия препарата, особенно первых трех групп соединений, кроме структуры самого соединения зависит от различных факторов, таких как лекарственная форма, путь введения, патология, при которой применяется препарат, общее время лечения и т. д.
Барбитураты применяются в течение короткого времени для лечения бессонницы, поскольку к барбитуратам при ре!улярном применении (в среднем в течение около трех недель) может возникнуть толерантность.
Барбитураты применяются также для контроля острых конвульсивных состояний и для лечения различных форм эпилепсии. Препараты применяют для пред- и постоперационной седации, а также для седации в дневное время с целью устранить у пациента чувство беспокойства, нервозности и напряжения. Барбитураты применяются также для лечения кататоничесих и маниакальных реакций и в качестве средств, используемых в психоанализе (наркоанализ и наркотерапия).
Барбитураты ультракороткого времени действия применяются в анестезии.
Барбитураты — производные барбитуровой кислоты получают в результате конденсации производных малоновой кислоты с производными мочевины.
О о
С2н5-о
Они являются слабыми кислотами, образующими соли по второму положению кольца. В литературе описаны определенные закономерности, касающиеся корреляций структура-активность в этом ряду соединений.
Как правило, для проявления центрального депрессивного действия барбитураты должны содержать два заместителя при С5 гидрированного пиримидинового кольца. 5,5-диэтилпроизводное (производное барбитуровой кислоты) является слабым гипнотиком, тогда как барбитураты с одной этильной группой и другим заместителем (с более длинной углеводородной цепью) проявляют более сильный гипнотический эффеы
Более того, препараты с разветвленным алкильным заместителем имеют большую гипнотическую активность, чем с заместителями с нормальной углеводородной цепью.
-88-
Снотворные средства
Барбитураты с фенильной группой при С5 менее сильные гипноти-кн, чем соединения с алифатическим или алициклическим заместителем, однако они имеют выраженное антиэпилептическое и противосудорожное действие.
N-метилирование повышает липидную растворимость препаратов и уменьшает длительность действия препаратов. Оно может придать препарату также антиэпилептические свойства, тогда как метилирование по обоим атомам азота приводит к соединениям, вызывающим судороги.
Замещение атома кислорода во втором положении на серу (тиобарбитураты) вызывает выраженное повышение коэффициента распределения липид — вода у 5,5-дизамещенных барбитуратов
Эти соединения имеют большую силу в качестве гипнотиков, чем их кислородные аналоги при внутривенном введении, однако их малая водорастворимость и локализация в жировом депо делают их непригодными для орального применения в качестве гипнотиков. Их в основном используют в качестве внутривенных анестетиков (барбитураты ультракороткого действия).
Долгодействующие барбитураты
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фенобарбитал — 5-этил-5-фенилбарбитуровую кислоту или 5-этил-5-фенилгексагидропиримидин-2,4,6-трион (4.1.4) предложено синтезировать разными способами [1, 2, 3, 4].	!
Принципиального различия между ними нет. Первый способ заключается в том, что бензилцианид подвергают этанолизу в кислой среде с получением этилового эфира фенилуксусной кислоты, метиленовую группу которого подвергают ацилированию диэтиловым эфиром щавелевой кислоты с получением диэтилового эфира фенилоксобулан-диоевой кислоты (4.1.1), которая при нагревании легко теряет окись углерода с превращением в фенилмалоновый эфир (4.1.2). Алкилировав ние последнего эгилбромидом в присутствии этилата натрия приводит к образованию а-фенил-а-этилмалонового эфира (4.1.3), конденсацией которого с мочевиной получают фенобарбитал (4.1.4) [1].
< А— Сн -С = к С2Н50Н ' Н \\	С—-----------—-
СН2~СООС2Н5
СООС2Н5
СООС2Н5
СООС2Н5
сн ---------
I
СООС2Н5
-89-
Г лава 4
СООС2Н5
4 1 2
1 C2H5ONa
2 C2H5Br
^ООС2Н5 с-с2н5
СООС2Н5
4 1 3
H2NCONh2
Второй способ синтеза фенобарбитала заключается в получении а-фенилциануксусного эфира (4.1.5) конденсацией бензилцианида с ди-этиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия. Алкилированием эфира 4.1.5 этилбромидом получают а-фенил-а-этил-циануксусный эфир (4.1.6), который далее циклизуют в 4-имино-производное (4.1.7) Кислотным гидролизом последнего получают фенобарбитал (4.1.4) [2].
CHj-C=N
1 C2H5ONa
2 ОС(ОС2Н5)2
)°0С^ О2Н5В._
СН ---------------*
I
H2NCONH2
4 1 4
Фенобарбитал оказывает успокаивающее, снотворное и противосудорожное действие. Широко применяется при лечении эпилепсии, хореи и спастических параличей и применяется в качестве составной части большого числа комбинированных препаратов, в частности валокордина и корвалола.
Наиболее распространенным синонимами являются люминал, фе-немал, гипнотал и очень многие другие.
Мефобарбшпал (Мephobarbital)
Мефобарбитал — 5-этил-1-метил-5-фенилбарбитуровую кислоту (4.1.8) получают по одной из схем, используемых для синтеза фенобарбитала, но с применением метилмочевнны [5].
-90-
Снотворные средства
и Р2Н5
H-N'

СНз 418
Препарат используется в качестве седативного средства для снятия беспокойства и напряжения, а также при больших и малых эпилептических припадках.
Синонимами препарата являются барбифенал, энфенемал, метилфенобарбитал.
Метарбитал (Metharbital)
Метарбитал — 5,5-диэтил-1-метилбарбитуровую кислоту (4.1.9) получают конденсацией диэтилмалонового эфира с метилмочевиной
[6. 7].
Н—N'
u f2H5
с2н5
N О
СНз 419
Метарбитал, как и фенобарбитал и мефобарбитал, оказывает противосудорожное действие. Применяют при больших и малых эпилептических припадках.
Синонимами препарата являются эндиэмалум, гемонил, метабар-битал.
Барбитураты средней продолжительности действия
Амобарбитал (Amobarbital)
Амобарбитал — 5-этил-5-изо-амилбарбитуровую кислоту (4.1.10), как и все барбитураты, получают взаимодействием производных малоновой кислоты с производными мочевины. В частности, с целью получения амобарбитала а-этил-а-изо-амилмалоновый эфир вводят во взаимодействие с мочевиной (в присутствии этилата натрия) с получением амобарбитала (4.1.10) [8, 9].
- 91 -
Глава 4
о о
1 C2H5ONa
2 С2Н5Вг
СН3
СН3СНСН2СН2Вг
О О
С2Н5
H2NCONH2
СНз
С0Н50	ОС2Н5
С2Нб СН2СН2СНСНз
СНз
H-N
СН2СН2СНСН3
С2н5
4 1.10
о о
о^кГмэ н
Амобарбитал применяют как снотворное при различных видах бессонницы, а также в качестве успокаивающего и противосудорожного средства.
Наиболее часто используемыми синонимами являются барбамил, амитал и гипнамил.
Бутабарбитал (Butabarbital)
Бутабарбитал — 5-этил-5-изо-бутилбарбитуровую кислоту (4.1.11) также предложено получать аналогичным путем — конденсацией а-этил-а-изо-бутилмалонового эфира с мочевиной [9].
H2NCONH2
СНз о СНСН2СН3
С2Н5О ОС2Н5
С2Н5  СНСН2СН3 СНз
H-N
С2Н5
СГ N О I н
4 1 11
о о
Бутабарбитал также применяют как снотворное при различных видах бессонницы и в качестве успокаивающего средства.
Наиболее часто используемым синонимом является бутизон.
Талбутал (Talbutal)
Талбутал — 5-аллил-5-втор-бутилбарбитуровую кислоту (4.1.121 получают взаимодействием а-аллил-а-втор-бутилмалонового эфира с мочевиной [ 10).
-92-
С н о т в о рные средства
о?Нз
П снсн2сн3
н -n"N—сн2 —сн =сн2
O N О
Н
4 1 12
Препарат отличается от бутабарбитала тем, что вместо изобутиль-ного радикала в качестве одного из заместителей при С5 в бутабарбитале использован вторбутильный радикал.
Талбутал применяют в качестве седативного снотворного средства по тем же показаниям, что и бутарбитал.
Синонимами препарата являются профундол, лотустат и др.
Короткодействующие барбитураты
Пентобарбитал (Pentobarbital)
Пентобарбитал — 5-этил-5-(2-амил)барбитуровую кислоту (4.1.13 ) получают по схеме, аналогичной схеме получения амобарбитала, с той лишь разницей, что алкилирование а-этилмалонового эфира проводят не 1-бром-З-метилбутаном, а 2-бромпентаном с получением пентобарбитала (4.1.13) [И, 12, 13].
H-N
О с2н5
—СНС3Н7
•О 6нз
О^ N Н
4.1 13
В принципе пентобарбитал может рассматриваться как изомер амо-оарбитала. По действию он также схож с ним и отличается меньшей продолжительностью действия и лучшей переносимостью. Препарат применяют в качестве успокаивающего, а также как снотворное при кратковременной бессоннице.
Наиболее часто используемым синонимом препарата является нем-б\тал.
- 93 -
Глава 4
Секобарбитал (Secobarbital)
Секобарбитал — 5-аллил-5-(1-мегилбутил)барбитуровую кислоту (4.1.14) также получают по стандартной схеме взаимодействием а-аллил-а-(1-метнлбутил)-малонового эфира с мочевиной 114)
о?Нз
П снсн2сн2сн3
—сн2—сн =сн2
O N ХО н
4 1 14
Препарат применяют по тем же показаниям, что и пентобарбитал, — в качестве успокаивающего, а также как снотворное при кратковременной бессоннице
Наиболее часто используемыми синонимами являются барбосек, хинасед и др.
Барбитураты ультракороткого времени действия
Синтез и свойства метогекситала (1.2.15) и тиопентала (1.2.10) были описаны в гл. 1 «Общие анестетики».
О *ГН3
П СН-С=С-С2Н5 h-N'^l—СН2—СН =СН2
Со N ЧО
СН3
1 2 15
СНС3Н7 СНз
1 2 10
Из рассмотренных выше барбитуратов наиболее широко в медицине используются фенобарбитал, амобарбитал и бутабарбитал, а также метогекситал и тиопентал.
4.2.	Бензодиазепины
Производные бензодиазепинов являются основным классом анксиолитиков или транквилизаторов — соединений для лечения состоя
-94-
Снотворные средства
ний общего беспокойства, и их синтез и свойства в качестве таковых будут обсуждены отдельно.
Однако, несмотря на то, что основной клинический эффект используемых в медицине бензодиазепинов в принципе качественно одинаков, определенные бензодиазепины применяются в несколько иных целях, чем препараты для снятия беспокойства.
В частности, такие представители ряда бензодиазепинов, как флуразепам, темазепам и триазолам используются в качестве гипнотиков, а клоназепам — в качестве противосудорожного препарата. Более того, в настоящее время самыми эффективными фармакологическими сред-щвами, используемыми для лечения нарушений сна, являются флуразепам, темазепам и триазолам.
Однако в малых дозах указанные гипнотики являются седативными препаратами. Полагают, что основное их действие заключается в устранении психического напряжения и наступающее при этом успокоение способствует развитию сна. Механизм действия бензодиазепинов связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами, считая, что в результате такого связывания повышается аффинитет ингибируюшего нейротрансмиттера — ГАМК к соответствующим рецепторам, что и усиливает тормозное действие ГАМК.
Рассматриваемые флуразепам, темазепам и триазолам, очевидно, повышают ингибирующий эффект ГАМК на ЦНС.
Триазолам (Triazolam)
Триазолам — 8-хлор-6-(2‘-хлорфенил)-1-метил-4-Я-5-триазоло[4,3-а]-[1,4]бензодиазепин (4.2.4) получают по схеме, включающей ключевую стадию классического синтеза бензодиазепинов — взаимодействие о-аминобензофенонов с производными а-аминокислот. В данном случае взаимодействием 2-амино-2’,5-дихлорбензофенона с этиловым эфиром глицина получают 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-Я-1,4-бенодиазепин-2-он (4.2 1). Взаимодействием последнего с пятисернистым фосфором карбонильную группу трансформируют в тиокарбонильную с получением 7-хлор-5-(2-хлор-фенил)-2,3-дигидро-1-Я-1,4-бензодиазепин-2-тиона (4.2.2). Атом серы в полученном циклическом тиоамиде, в свою очередь, замещают взаимодействием с ацетилгидразидом с получением соответствующего ацетилгидразона (4.2.3), который при нагревании циклизуется в триазолам (4.2.4) [15. 16, 17, 18, 19, 20].
-95-
Глава 4
Триазолам — препарат, наиболее часто выписываемый пациентам при бессоннице.
Однако к нему очень быстро может развиться пристрастие, а также ряд других побочных эффектов: утренняя бессонница, беспокойство в дневное время и прочее.
Синонимами препарата являются нормисон, ремстан, ресгорил и др.
Темазепам (Temazepam)
Темазепам — 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси-1-метил-5-фенил-2Я-1,4-бензодиазепин-2-он (4.2.7) получают из промежуточного продукта синтеза оксазепама 7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Я-1.4-бензодиазепин-2-он-4-оксида (5.1.17) путем метилирования амидного атома азота в первом положении бензодиазепинового кольца диметилсульфатом с получением 1-метил-7-хлор-5-фенил-1,3-ди-гидро-2Я-1.4-бензодиазепин-2-он-4-оксида (4.2.5), который далее подвергают ацегоксилированию уксусным ангидридом с получением 1-метил-3-ацетокси-7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2Я-1,4-бензоди-азепин-2-она (4.2.6). (При этом, очевидно, происходит превращение, аналогичное реакции Полоновского.)
Щелочной гидролиз последнего соединения (4.2.6), имеющий целью снятие ацетильной группы, приводит к искомому темазепаму (4.2.7) [21, 22. 23.24. 25, 26].
-96-
Снотворные средства
Темазепам является умеренно эффективным гипнотиком. По окончании курса его приема иногда может вновь возникнуть бессонница.
Наиболее часто используемым синонимом препарата является гал-цион.
Флуразепам (Flurazepam)
Флуразепам — 7-хлор-1-[2-(диэтиламино)этил]-5-(2’-фторфенил)-1.3-дигидро-2//-1,4-бензодиазепин-2-он (4.2.14) предложено получать многостадийным синтезом исходя из 2-амино-5-хлор-2|-фторбензофенона. Взаимодействием последнего с хлорангидридом бромуксусной кислоты получают 2-(бромацетил)амино-5-хлор-2'-фторбензофенон (4.2.8), реакцией которого с диэтиламином получают 2-(диэтиламиноацетил)амино-5-хлор-2|-фторбензофенон (4.2.9). Восстановлением обеих карбонильных групп в последнем алюмо-гидридом лития получают 2-(21-диэтиламино)этиламино-5-хлор-2‘-фторбензгидрол (4.2.10). Аминогруппу последнею ацилируют хлорангидридом фталимидоуксусной кислоты с получением фталимидопроизводного (4.2.11). Снятием защитной фталимидной группы гидразингидратом получают 2-(2'-диэтиламино)этиламиноацетил)-амино-5-хлор-2’-фторбензгидрол (4.2.12). Обработка последнего бромистоводородной кислотой приводит к внутримолекулярной дегидратации с замыканием в семичленный бензодиазепиновый цикл 7-хлор-1-[2-( диэтиламино )этил]-5-(2'-фторфенил)-1,3,4.5-тетрагидро-2Я-1.4-бензодиазепин-2-он (4.2.13). Наконец, окислением N4-C5 свя-
- 97 -
Г лава 4
зи последнего 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном получают искомый флуразепам (4.2.14) [27, 28, 29, 30].
h
Вг—СН2 — C~Cl
СН2~Вг С=О
Флуразепам наиболее хорошо изученный гипнотик. Используется при трудностях со сном или засыпанием, частых или ранних просыпаниях. Побочные эффекты наблюдаются редко.
Наиболее распространенными синонимами являются далмадорм, далман, валдорм. фелисон и др.
4,3.	Прочие гипнотики и седативные препараты
Еще до появления класса бензодиазепинов ряд эмпирически найденных соединений использовался в медицине в качестве гипнотиков. Среди них хлоральгидрат, параальдегид, этхловинол, этинамат, глуте-тимид. метиприлон.
-98-
Снотворные средства
Хлоральгидрат (Chloral Hydrate)
Хлоральгидрат — 2,2,2-трихлор-1,1-этандиол (4.3.1) получают либо хлорированием этанола, либо хлорированием ацетальдегида с последующим присоединением к полученному трихлоруксусному альдегиду молекулы воды [31].
сн3-с-н
(or СН3-СН2-ОН)
О
С13с—С-н
Н2О
он CI3C-C-OH н
431
Седативно-гипнотическое действие хлоральгидрата очевидно следует объяснять образованием трихлоэтанола, получаемого в результате его восстановления в тканях. Несмотря на то, что точный механизм действия хлоральгидрата неизвестен, препарат, очевидно, действует аналогично этанолу в ЦНС, т. е. повышая проницаемость мембран, что приводит к седации или сну.
Хлоральгидрат может применяться при бессоннице как альтернатива бензодиазепинам.
Синонимами препарата являются аквахлораль, хлорадорм, хлора-тол. ноктек и др.
Паральдегид (Paraldehyde)
Паральдегид — 2,4,6-триметил-1,3.5-триоксан (4.3.2) является примером ацетальдегида, который получают катализируемой кислотами полимеризацией ацетальдегида при средних и высоких температурах [32, 33].
НзС^О^СНз
СТ .О
сн3
4 3 2
Точный механизм действия паральдегида неизвестен, однако, наиболее вероятно, что действует он сам, а не продукты его биотрансформации. Показания к применению аналогичны хлоральгидрату.
Синонимами препарата являются эльдальдегид, параль и парааль-дегид.
-99-
Глава 4
Этхлорвинол (Ethchlorvinol)
Этхлорвинол — 1-хлор-3-этил-1-иентен-4-ин-3-ол (43.3) получают конденсацией ацетилена с 1-хлор-1-пентен-3-оном в жидком аммиаке [34, 35].
О
CI—СН=СН-С-С2Н5 + НС=СН
^=сн
CI—сн=сн-с-с2н5
433 0Н
Седативный гипнотик этхлорвинол имеет примерно ту же активность и токсичность, как и фенобарбитал, однако его гипнотический эффект достигается и исчезает быстрее. По ряду причин при лечении бессонницы используется значительно реже бензодиазепинов.
Синонимами препарата являются арвинол, ностел, плацидил и др.
Этинамат (Ethinamate)
Этинамат — карбамат 1-этинилциклогексанопа (4.3.4) получают конденсацией ацетилена с циклогексаноном и последующей трансформацией полученного карбинола в карбамат путем последовательного взаимодействия с фосгеном и далее с аммиаком [36, 37].
+ НС5СН
1 СОС12
2 NH3
434
Этинамат — гипнотик, который, однако, не имеет существенных преимуществ по сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами и при лечении бессонницы используется значительно реже.
Синонимами препарата являются валамид. валмад, валамин и др.
Глутетимш) (Glutethmide)
Глутетимид — 2-этил-2-фенилглутаримид (4.3.6) получают присоединением (по Михаэлю) 2-фенилбутиронитрила к метилакрилату с последующим щелочным гидролизом нитрильной группы в соединении (4.3.5) в амидную и последующей кислотной циклизацией продукта в искомый глутегимид (4.3.6) [38, 39, 40. 41. 42].
- 100-
Снотверные средства
- НгС=СН-СООСН3
СН2-СН2—СООСНз
1 он
2 Н
4 3 5
Глутетимид — гипнотическое и седативное средство, предназначенное для лечения бессонницы. Гипнотический эффект примерно аналогичен таковому у пентобарбитала. Назначается пациентам, не переносящим барбитураты. Однако не имеет преимуществ перед бензодиазепинами и поэтому применяется редко.
Синонимом препарата является дориден.
Метиприлон (Methyprylon)
Метиприлон — 3,3-диэтил-5-метил-2.4-пиперидиндион (4.3.12) синтезирую!' исходя из диэтилацетоуксусного эфира, взаимодействием которого с метил формиатом в присутствии натрия получают 4-оксиметилен-2,2-диэгилацетоуксусный эфир (4.3.7). Реакцией с аммиаком последний трансформируется в 4-аминометилен-2,2-диэтилацетоуксусный эфир (4.3.8). Обработкой полученного продукта этилатом натрия осуществляют внутримолекулярное амидирование — циклизацию в 3,3-диэтил-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2,4-дион (4.3.9). Восстановлением двойной связи последнего водородом над палладиевым катализатором получают 3,3-диэтил-пиперидин-2,4-дион (4.3.10), который вновь подвергают формилиро-ванию в 3.3-диэтил-5-гидроксиметилен-пиперидин-2,4-дион (4.3.11) взаимодействием с метилформиатом в присутствии натрия. Восстановлением введенной гидроксиметиленной группы водорода в метильную группу получают искомый метилприлон (4.3.12) [43, 44].
НСООСНз
ЦНз
437
i^sONa
Na НСООСНз
- 101 -
Глава 4
Нг Ranay— Ni
4 3 11
4 3 12
Как и все рассматриваемые в данной главе препараты, метиприлон предназначен для лечения бессонницы. Фармакологические эффекты метиприлона сходны с таковыми у барбитуратов. Однако с введением в медицинскую практику бензодиазепинов преимущество стало отдаваться последним.
Синонимами препарата являются ноктар, нолудан и др.
Список литературы
1.	Ger. Pat. 247.952 (1911).
2.	US Pat. 2.358.072(1944).
3.	Chamberlain E. et al.//J. Am. Chem, Soc. 57. 352 (1935).
4.	Pinhev J. et al./Tetr. Lett. 21. 965 (1980).
5.	Ger. Pat. 537.366(1929).
6.	Halpern О et al./T. Am. Pharm. Assoc. 38, 352 (1949).
7.	Snyder H et al.,7J. Am. Chem. Soc. 75, 1881 (1953).
8.	Brit. Pat. 191.008 (1922).
9.	US Pat. 1.856.792 (1932).
10.	Volwiler E.IEE Am. Chem. Soc. 47. 2236 (1925).
11.	Volwiler E.'/J. Am. Chem. Soc. 52. 1676(1930).
12.	Ger. Pat. 293.163 (1915).
13.	Brit. Pat. 650.354 (1948).
14.	US Pat. 1.954.429(1934).
15.	Ger. Pat. 2.012.190(1970).
16.	US Pat. 3.701.782 (1972).
17.	US Pat. 3.987.052 (1976).
18	US Pat. 3.422.091 (1969).
19.	Archer G. et al.,7J. Org. Chem. 29, 231 (1964).
20.	Hester J. et al./ J. Med. Chem. 14. 1078 (1971).
21.	Brit. Pat. 1.022.642(1962).
22.	Brit. Pat. 1.022.645 (1962).
23.	Bell S. etal.' J. Org. Chem. 27. 1691 (1962).
24.	US Pat. 3.197.467 (1965).
- 102-
Снотворные средства
25.	US Pat. 3.340.253 (1967).
26.	US Pat. 3.374.225 (1968).
27.	US Pat. 3.567.710(1971).
28.	US Pat. 3.299.053 (1967).
29.	Belg. Pat. 629.005 (1963).
30.	Inaba S. et al.//J. Med. Chem. 8, 815 (1965).
31.	Fai'-brother J 'Anal Profiles Drug Subs. 2. 85 (1973).
32.	Kckule F. et al.//Ann. 162, 125 (1872).
33.	US Pat. 2.864.827 (1958).
34.	US Pat. 2.746.900 (1956).
35.	McLamore W. et al./'J. Org. Chem. 20, 109 (1955).
36	US Pat. 2.816.910(1957)
37.	Ger. Pat. 1. 021.843 (1953).
38.	Ger. Pat. 950.193 (1951).
39.	US Pat. 2.673.205 (1951).
40.	Tagmann A. et al.//Helv. Chim. Acta. 35. 1541 (1952).
4	i. Salmon-Legagneur R. et al. /Compt. Rend. 234, 1060 (1952).
42.	Salmon-Legagneur R. etal.'/Bull. Soc. Chim. France, 1953, 70.
43.	US Pat. 2.680.116 (1954).
44.	Ger. Pat. 930.206 (1953).
t Глава 5 l Анксиолитики 1 (транквилизаторы)
Многие заболевания сопровождаются беспокойством, тревожным состоянием. При этом развивается синдром, характеризующийся ощущениями беспомощности и безысходности, мрачными предчувствиями, астенией. Он может сопровождаться головными болями, повышенным потоотделением, тошнотой, тахикардией, сухостью во рту и т. д. Беспокойное состояние и тревога могут возникнуть как в результате невротических причин, так и иметь соматопсихическую природу, связанную с развитием патологий при таких заболеваниях, как болезни сердечнососудистой системы, новообразования, гипертония и заболевания ЖКТ. Препараты, применяемые для устранения беспокойства, напряжения, тревоги и страха и которые практически не снижают внимание, не действуют на психомоторную активность пациента, получили название анксиолитиков или транквилизаторов. Большинство из них обладает седативным и гипнотическим действием, и в высоких дозах их эффекты во многом схожи с воздействием барбитуратов. Однако основное преимущество данной группы перед барбитуратами заключается в значительно большем значении величины соотношения седативный.'гипно-тический эффекты. Иными словами, соотношение между дозами, снимающими напряжение, и дозами, вызывающими сон, у анксиолитиков значительно больше, чем таковое у барбитуратов. Основное применение транквилизаторов заключается в облегчении таких эмоциональных симптомов, как возбуждение, беспокойство, тревога, мышечное напряжение, повышенная двигательная активность, связанных с психо-невротическими или психосоматическими нарушениями. В качестве самостоятельных препаратов они мало приемлемы для купирования острых психотических состояний и используются в этих случаях в соче-
- 104 -
Анксиолитики
танпи с антипсихотическими средствами.
Применяемые в настоящее время анксиолитики в медицине делятся на 2 группы:
1) бензодиазепины — диазепам, хлордиазепоксид, хлоразепат, галазепам, лоразепам, мидазолам, алпразолам, оксазепам, празепам;
2) прочие анксиолитики, или анксиолитики небензодиазепиновой структуры, которые представлены мепробаматом, буспироном, хлормезаноном и гидроксизином.
5.1. Бензодиазепины
До открытия класса бензодиазепинов основными препаратами для коррекции психоэмоциональных расстройств использоватись седативные и гипнотические препараты и, в частности, фенобарбитал или глу-тетимид.
Весьма эффективными средствами для лечения невротических состояний оказались бензодиазепины — большая группа соединений, первый представитель которых — хлордиазепоксид был синтезирован в 1930-х годах и внедрен в медицинскую практику в конце 1950-х годов. В последующем в медицинскую практику были внедрены более десятка других производных бензодиазепинов. Все они проявляют почти сходную фармакологическую активность и терапевтическую эффективность, отличаясь лишь количественными показателями.
Анксиолитический эффект бензодиазепинов специфичен и уникален и отличается от седативных и гипнотических препаратов других классов.
Основными эффектами бензодиазепинов на ЦНС являются снятие беспокойства, тревоги, седативный эффект, расслабление скелетной мускулатуры и снотворное действие.
Они в меньшей степени, чем гипнотики и седативные средства, угнетают дыхательную систему и в меньшей степени вызывают зависимость.
Некоторые представители препаратов ряда бензодиазепинов обладают несколько иным спектром применения. Флуразепам, триазолам и темазепам используются в качестве снотворных средств, а карбамазепин — в качестве противосудорожного.
Бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствием или слабо выраженным седативно-гипнотическим эффектом называют дневными транквилизаторами (медазепам).
-105-
Глава 5
С химической точки зрения бензодиазепины формально делятся на 2 главные группы:
1) простые 1,4-бензодиазепины (хлордиазепоксид, диазепам, лоразепам);
2) гетероциклические 1,4-бензодиазепины (алпразолам, мидазолам и др.).
Необходимым условием для проявления бензодиазепинами анксиолитической активности является наличие электроотрицательной группы в положении С? бензодиазепиновой системы. Наличие фенильной группы в положении С5 системы также увеличивает фармакологическую активность соединений.
Экспериментальные данные позволяют предположить, что механизм действия бензодиазепинов заключается в стимуляции бензодиазе-пин-ГАМК-рецепторного комплекса. Следовательно, бензодиазепины, как класс, потенцируют активность тормозных ГАМК-эргических систем мозга.
Хотя бензодиазепины непосредственно с ГАМК-рецепторами не реагируют, возможно, что они связываются со специфическим рецептором на хлоридном ионофоре. Это бензодиазепин-рецепторное взаимодействие, очевидно, вызывает аллостерические изменения ГАМК-рецепторов, что, в свою очередь, повышает ингибирующую активность ГАМК, которая выражается увеличением потока хлорид ионов через ГАМК-активированные ионные каналы.
Основное применение бензодиазепины нашли для симптоматического устранения чувства беспокойства, напряжения и раздражительности, связанных с неврозами, неврозоподобными состояниями, депрессией и психосоматическими расстройствами.
Бензодиазепины применяются для премедикации перед проведением оперативных вмешательств с целью достижения атараксии пациента, в качестве вспомогательных средств при лечении эпилепсии, при столбняке и других патологических состояниях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Как уже было отмечено, некоторые бензодиазепины применяются в качестве снотворных (флуразепам, триазолам и темазепам) и даже противосудорожных средств (карбамазепин).
Диазепам (Diazepam)
Диазепам — 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2/7-1,4-бензодиа-зепин-2-он (5.1.2), с химической точки зрения является простейшим из всего ряда рассматриваемых производных 1,4-бензодиазепин-2-
- 106 -
Анксиолитики
онов. Диазепам предложено получать различными способами, исходящими из 2-амино-5-хлорбензофенона. Первый способ заключается в непосредственной циклоконденсации 2-амино-5-хлор-бензофенона или 2-метиламино-5-хлорбензофенона с гидрохлоридом этилового эфира глицина. Амидный атом азота получаемого в этом варианте 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-27/-1,4-бензодиазепин-2-она (5.1.1) метилируют диметилсульфатом, что приводит к получению диазепама (5.1.2).
HsNCHjCOOCnHg
(СНзСОгЗОр
Второй способ отличается от первого тем, что стадия метилирования азота осуществляется до реакции циклоконденсации. С этой целью исходный 2-амино-5-хлор-бензофенон первоначально тозилируют п-толуолсульфохлоридом, и далее натриевую соль полученного тозилата (5.1.3) алкилируют диметилсульфатом. Полученный в результате реакции 2-(толуолсульфонил)метиламино-5-хлорбензофенон (5.1.4) гидролизуют в кислой среде до 2-метиламино-5-хлорбензофенона (5.1.5), который подвергают циклоконденсации реакцией с гидрохлоридом этилового эфира глицина и получением целевого диазепама (5.1.2) [1, 2, 3, 4, 5].
- 107-
Глава 5
При третьем способе синтеза исходят из 2-метиламино-5-хлор-бензофенона (5.1 5), который ацилируют хлорангидридо.м хлоруксусной кислоты с образованием 2-хлорацетилметиламидо-5-хлорбензофенона (5.1.6). Взаимодействием последнего с уротропином замещают атом хлора в хлорацетильной части молекулы с получением гексаметилентетраминового производного — 2-аминоацетилметиламидо-5-хлорбен-зофенона, при гидролизе которого этанольным раствором хлористого водорода получают диазепам (5.1.2) [6, 7].
CICOCHaCt
1 (СНгЭбЩ
2 HCi
Предложен и четвертый способ получения диазепама, исходящий из 1-метил-3-фенил-5-хлор-2-аминометилиндола (5.1.12), окислением которого хромовым ангидридом получается диазепам. Синтез проводится исходя из 5-хлоранилина, действием на который азотистой кислоты получают диазониевую соль (5.1.7). Азосочетанием последней с а-бен-зилацетоуксусным эфиром в щелочной среде получают 4-хлорфенил-гидразон этилового эфира фенилпировиноградной кислоты (5.1.8), который в присутствии соляной кислоты по реакции Фишера трансформируется в этиловый эфир 5-хлор-3-фенилиндолил-2-карбоновой кислоты (5.1.9). Алкилируя полученный индол по атому азота диметилсульфатом, получают этиловый эфир 1-метил-5-хлор-3-фенилиндолил-2-карбоновой кислоты (5.1.10). Взаимодействием последнего с аммиаком получают соответствующий амид (5.1.11), восстановлением которого алюмогидридом лития получают 1-метил-3-фенил-5-хлор-2-амино-метилиндол (5.1.12). Далее используют практически ценное свойство хромового ангидрида размыкать индольное кольцо до соответствующего производного аминобензофенона (5.1.13), который в условиях реакции циклизуется в диазепам [8].
5 1 7
СН2-СН-СОСН3
СООС2Н5
- 108-
Анксиолитики
Диазепам оказывает анксиолитическое, седативное, снотворное, центральное миорелаксирующее, противосудорожное действие. Препарат подавляет чувство страха, тревоги и напряжения. Его применяют при нервном напряжении, возбуждении, беспокойстве, нарушениях сна, нейровегетативных расстройствах, психоневрозах, навязчивых неврозах, истерических или ипохондрических реакциях, фобиях.
Наиболее часто применяемыми синонимами являются седуксен, ре-ланиум, валиум, сибазон, апаурин и многие другие.
Празепам (Prazepam)
Празепам — 7-хлор-1-(циклопропилметил)-1.3-дигидро-5-фенил-2//-1,4-бенздиазепин-2-он (5,1.18) отличается от диазепама лишь заместителем при атоме азота в первом положении диазепиновой системы. Препарат получают по схеме синтеза, очень близкой схеме синтеза диазепама (5.1.2). При первом способе в качестве исходного используют тот же 2-амино-5-хлорбензофенон, который подвергают ацилированию .хлорангидридом циклопропанкарбоновой кислоты. Полученный при этом 2-циклопропилкарбониламино-5-хлор-
-109-
Глава 5
бензофенон (5.1.14) восстанавливают далее алюмогидридом лития в 2-циклопропилметиламино-5-хлорбензгидрол (5.1.15), и далее полученный продукт вновь окисляют двуокисью марганца в 2-цикло-пропилметила.мино-5-хлорбензофенон (5.1.16). Последний ацилируют хлорангидридом фтал и.м идо уксус ной кислоты. Фталимидную защиту в полученном продукте (5.1.17) удаляют обработкой гидразином. в ходе чего в условиях синтеза происходит внутримолекулярная реакция иминообразования, приводящая к получению искомого празепама (5.1.18) [9, 10].
LIALH4
HzNNHz
Согласно второй способу синтеза, более простому, исходят из 7-хлор-5-фенил-2.3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин-2-она (5.1.1), который алкилируют циклопропил-метилбромидом в присутствии амида натрия в празепам (5.1.11) [И, 12].
Вг-СН2—
Фармакологические свойства препарата практически повторяют свойства диазепама, отличаясь лишь большей продолжительностью действия. Препарат применяют по тем же показаниям, что и диазепам.
-110-
Анксиолитики
Наиболее распространенным синонимом празепама является цен-тракс.
Галазепам (Halazepam)
Галазепам —	7-хлор-1-(2|,21,2'-трифтор-1-этил)-1,3-дигидро-5-
фенил-2Я-1.4-бензодиазепин-2-он (5.1.19) также отличается от диазепама заместителем при атоме азота в первом положении бензодиазепиновой системы, который в данном случае представлен 221,2‘-трифторэтильной группой и может быть получен по любой из приведенных выше схем [13, 14].
ср3 сн7
Фармакологические свойства последнего практически повторяют свойства диазепама, отличаясь меньшей продолжительностью действия. В основном применяют при беспокойных состояниях.
Наиболее распространенным синонимом является паксипам.
Хлордиазепоксид (Chlordiazepoxid)
Хлордиазепоксид — 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3//-1,4-бензо-диазепин-4-оксид (5.1.22) синтезируют также исходя из 2-амино-5-хлорбензофенона. Обычным путем — взаимодействием с гидроксиламином получают оксим 2-амино-5-хлорбензофенона (5.1.20), который под действием хлорангидрида хлоруксусной кислоты в уксусной кислоте легко циклизуется в 6-хлор-2-хлорметил-4-фенилхиназолин-3-оксид (5.1.21). Взаимодействие последнего с первичными аминами и, в частности, с метиламином приводит к интересной перегруппировке (с расширением цикла), и продуктом реакции оказывается 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-ЗЯ-1,4-бензодиазепин-4-оксид (5.1.22) — хлордиазепоксид. Аналогичная перегруппировка с расширением цикла протекает и под действием щелочей и алкоголятов, однако необходимо отметить, что с диалкилам инам и реакция протекает с образованием ожидаемых
-111 -
Глава 5
продуктов замещения 2-диалкиламинометильных производных 6-хлор-4-фенилхиназолин-3-оксида.
Хлордиазепоксид был первым представителем анксиолитиков бензодиазепинового ряда внедренным в медицинскую практику [15, 16, 17].
nh2oh
С1СН2СОС'
Хлордиазепоксид применяют при лечении невротических состояний для уменьшения чувства страха, тревоги, напряженности. Он оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает мышечную релаксацию, обладает противосудорожной активностью. Часто применяется после операционных вмешательств.
Наиболее часто применяемыми синонимами являются элениум и либриум.
Оксазепам (Oxazepam)
Оксазепам — 7-хлор-1,3-дигидро-3-гидрокси-5-фенил-2Я-бен-зодиазепин-2-он (5.1.25) получают вышеописанным способом, открытым при синтезе хлордиазепоксида, но с применением в качестве нуклеофила не первичного амина, а простого неорганического основания. С этой целью 6-хлор-2-хлорметил-4-фенил-хиназолин-3-оксид (5.1.21) подвергают обработке гидроксидом натрия с получением 7-хлор-5-фенил-1.2-дигидро-ЗЯ-1.4-бензо-диазепин-2-он-4-оксида (5.1.23). Последний подвергают весьма любопытной реакции — ацетоксилированию ангидридом уксусной кислоты по третьему положению бензодиазепинового кольца, напоминающей реакцию Полоновского с получением 7-хлор-1.3-дигидро-3-ацетокси-5-фенил-2Я-бензодиазепин-2-она (5.1.24). Последу юшим гидролизом ацетильной гру ппы продукта подумают ок-
- 112 -
Анксиолитики
сазепам (5.1.25) [18, 19, 20, 21, 24].
Оксазепам по своим фармакологическим свойствам сходен с хло-диазепоксидом и диазепамом, однако оказывает несколько менее резкое действие, менее токсичен и проявляет менее выраженный миорелак-сантный эффект. Часто переносится лучше других транквилизаторов. Препарат применяют при неврозах, состояниях беспокойства, страха, напряженности, нарушениях процесса засыпания, психовегетативных расстройствах.
Наиболее распространенными синонимами являются нозепам и та-зепа.м.
Лоразепам (Lorazepam)
Лоразепам — 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-гидрокси-2Я-1,4-бензодиазепин-2-он (5.1.31) синтезируют по схеме, включающей элементы синтеза как хлордиазепоксида, так и оксазепама, исходя из 2-амино-2*,5-дихлорбензофенона. Взаимодействием последнего с гидроксиламином получают оксим (5.1.26), вводя который в реакции) с хлорангидридом хлоруксусной кислоты, в результате гетероциклизации получают 6-хлор-2-хлорметил-4-(2'-хлорфенил)хиназолин-3-оксид (5.1.27). Реакция последнего с метиламином, как и в случае с хлордиазепоксидом, приводит к перегруппировке с расширением цикла с образованием 7-хлор-2-метиламино-5-(2|-хлорфенил)-ЗЯ-1,4-бензодиазепин-4-оксида (5.1.28). Полученный бензодиазепин-4-оксид подвергают ацили-
- 113-
Глава 5
роваиию ангидридом уксусной кислоты по вторичному атому азота и далее гидролизуют соляной кислотой в 7-хлор-5-(21-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗЯ-1,4-бензодиазепин-2-он-4-оксид (5.1.29). При взаимодействии последнего с уксусным ангидридом происходит реакция типа перегруппировки Полоновского с получением 3-ацето-ксилированного бензодиазепина — 7-хлор-1,3-дигидро-3-ацетокси-5-(2'-хлорфенил)-2Я-бензодиазепин-2-она (5.1.30). продуктом гидролиза которого и является лоразепам (5.1.31) [18, 25, 26, 27, 28, 29].
С1СНгСОС1
Показания к применению такие же, как и у других транквилизаторов. а также используется при кардионеврозе, для предоперационной премедикации и в качестве вспомогательного средства при эндоскопических процедурах. Отличается несколько меньшей продолжительностью действия.
Наиболее распространенными синонимами являются ативан и та-вор.
Хлоразепат (Clorazepate)
Хлоразепат — 7-хлор-2,3-дигидро-2,2-дигидрокси-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-карбоновая кислота (5.1 34), применяемая в виде
- 114-
дикалиевой соли, получается по еше одной, представляющей самостоятельный интерес, схеме синтеза. В качестве исходного соединения используется 2-амино-5-хлорбензонитрил, который взаимодействием с фенилмагнийбромидом переводится в имин 2-амино-5-хлорбензофенона (5.1.32). Реакцией последнего с аминомалоновым эфиром получают продукт гетероциклизации — 7-хлор-1,3-дигид-ро-3-карбэтокси-5-фенил-2Я-бензодиазепин-2-он (5.1.33), при гидролизе сложноэфирной группы которого спиртовым раствором гидроксида калия получается дикалиевая соль (5.1 34) — хлоразепат [30, 31. 32]
кон
Препарат относится к транквилизаторам длительного действия и применяется по всем показаниям, по которым применяются другие транквилизаторы, а также в качестве вспомогательного средства при эпилептических припадках.
Наиболее распространенными синонимами являются транксен, нок-фан и др
Алпразолам (Alprazolam)
Алпразолам — 8-хлор-1-метил-6-фенил-4//-5-триазоло[4.3-а][1,4]бен-зодиазепин (5.1 39) является химическим аналогом триазолама (4 2 4) и отличается от него отсутствием атома хлора в о-положении 6-фенильного кольца. Для его синтеза может быть применена и применяется такая же схема синтеза, как и для синтеза триазолама. но исходят из 2-амино-5-хлорбензофенона [33, 34, 35]. Однако
-115-
Глава 5
предложен и нестандартный подход для получения алпразолама, исходящий из 2,6-дихлор-4-фенилхинолина, взаимодействием которого с гидразином получают 6-хлор-2-гидразино-4-фенилхинолин (5.1.35). Кипячение последнего с ортоуксусным эфиром в ксилоле приводит к гетероциклизации в производное триазола (5.1 36). Полученный продукт подвергают окислительному расщеплению с использованием перйодата натрия и диоксида рутения в системе аце-тон-вода с получением 2-[4-(3'-метил-1,2,4-триазоло)]-5-хлорбензо-фенона (5.1.37). Оксиметилированием последнего формальдегидом и последующим замещением полученной при этом гидроксильной группы трехбромистым фосфором даст 2-[4-(3|-метил-5|-бромме-тил-1,2,4-триазоло)]-5-хлорбензофенон (5.1.38). Замещением атома брома на аминогруппу аммиаком и следующей за этой реакцией спонтанной внутримолекулярной гетероциклизации получают алпразолам (5.1.39) [36, 37, 38].
Алпразолам является транквилизатором короткого действия, который применяют при беспокойных состояниях, панических расстройствах, депрессивном синдроме.
Наиболее распространенным синонимом препарата является кса-накс.
Как уже было отмечено, среди производных бензодиазепинов найдены препараты с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или слабо выраженным седативно-гипнотическим эффектом, которые были названы дневными транквилизаторами. Представителем
- 116 -
Анксиолитики
дневных транквилизаторов является медазепам — препарат, отличающийся от диазепама лишь отсутствием карбонильной группы в семичленном азепиновом кольце.
Медазепам (Medazepam)
Медазепам - 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фени_л-1Я-1,4-бензодиа-зепин (5.1.40) предложено получать разными способами. Первый способ заключается в восстановлении карбонильной группы в самом диазепаме (5.1.2) алюмогидридом лития [39, 40].
ыА1Н4
Второй способ получения медазепама заключается в первоначальном восстановлении алюмогидридом лития карбонильной группы в 7-хлор-5-фенил-2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиазепин-2-оне (5.1.1) — первом промежуточном продукте при синтезе диазепама, получаемом при циклоконденсации 2-амино-5-хлорбензофенона с этиловым эфиром глицина до 7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Я-1,4-бензодиазепина (5.1.41) и дальнейшем метилировании вторичного аминного атома азота последнего метилйодидом, используя в качестве основания гидрид натрия [41, 42].
1 NaH
2 CH3l
Третий способ получения медазепама заключается в новом способе получения 7-хлор-2,3-дигидро-5-фенил-1Я-1,4-бензодиазепина (5.1.41), заключающемся в гетероциклизации, происходящей при взаимодействии 1-(2,5-дихлорфенил)-1-фенилимина с этилендиамином. Исходный
-117-
Г лава 5
1-(2,5-дихлорфенил)-1-фенилимин (5.1.42) получают взаимодействием 2,5-дихлорбензонитрила с фенилмагнийбромидом [43].
Наконец, предложен четвертый способ получения медазепама исходя из 4-хлор-\-мети.т-анилина, который вводят во взаимодействие с этиленимином в присутствии хлористого алюминия с получением К-(4-хлорфенил)-М-метилэтилендиамина (5.1.43). Ацилируя последний бензоил хлоридом получают соответствующий амид (5.1.44), который циклизуют в искомый медазепам (5.1,40) с использованием хлорокиси фосфора [44, 45].
Предложены и разные модификации описанных способов [46, 47].
Медазепам является дневным транквилизатором, оказывает анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Препарат устраняет чувство тревоги, восстанавливает эмоциональное спокойствие и оказывает стабилизирующее воздействие на вегетативную нервную систему. Медазепам применяют при неврозах, психопатии, сопровождающейся возбуждением, напряженности, повышенной раз
- 118-
Д н К С ПОЛИТИКИ
дражительности. бессоннице, функциональных неврозах сердечно-сосх диетой системы.
Синонимами препарата являются нобриум, транквиракс, азепамид
и др
5.2. Анксиолитики небензодиазепиновой структуры
Мепробамат (Meprobamate)
Мепробамат — дикарба.мат 2-метил-2-пропил-1,3-пропандиола (S.2.2) получают взаимодействием 2-метилвалерианового альдегида с двумя молекулами формальдегида и дальнейшей трансформацией полученного 2-метил-2-пропилпропан-1,3-диола (5.2.1) в дикарба-маз путем последовательных реакций с фосгеном и аммиаком [48. 49. 50].
С3Н7-СН-СНО + СН2О
СНз сэн7-с-сн2- он сн2-он
52 1
1 cocl2
2 NH3 г
СН3
с-,н7 -с -сн2 -осомн2 ch2-oconh2
5 2 2
Мепробамат был предложен до введения в медицинскую практику бензодиазепинов. Точный механизм действия препарата неизвестен, однако его эффекты на ЦНС больше похожи на эффекты барбитуратов, чем бензодиазепинов, но с более коротким временем действия. После введения в практику бензодиазепинов препарат стал использоваться значительно реже Мепробамат применяется при лечении беспокойных состояний, связанных с ежедневными обычными бытовыми стрессами, в основном, как анксиолитик дневного действия.
Синонимами препарата являются цирпон, экванил, стензол, мепрон, милтахн. атраксин и др.
Буспирон (Buspirone)
Буспирон — 8-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил]-8-аза-спиро[4,5]декан-7,9-дион (5.2.6) получают взаимодействием 1-(2-пиримидил)-4-(4-аминобутил)пиперазина(5.2.4) с 8-оксаспиро[4,5] декан-7,9-дионом (5.2.5). В свою очередь. 1-(2-пиримидил)-4-(4-аминобутил)пиперазин (5.2.4) получают взаимодействием 1-(2-пи-римцдил)пиперазина с 4-хлорбутиронитрилом с получением 4-(2-
- 119-
Глава 5
пиримидил)-1-(3-цианопропил)пиперазина (5.2.3), который восстанавливают водородом над никелем Ренея в (5.2.4) [51, 52, 53, 54, 55].
CI(CH2)3CN
Н2 ’ не—
Буспирон является весьма специфическим препаратом, который, возможно, явится представителем нового химического класса анксиолитиков — азаспиронов. Препарат проявляет равную бензодиазепинам активность в качестве анксиолитика, однако лишен противосудорожных и мышечно-расслабляющих свойств, характерных для бензодиазепинов. Кроме того, он не вызывает зависимости и привыкания.
Механизм его действия выявлен неокончательно. Он не воздействует на ГАМК-рецепторы, что имеет место при использовании бензодиазепинов, однако имеет большое сродство к серотониновым (5-НТ) и умеренное сродство к дофаминовым (D2) рецепторам. Буспирон эффективен в качестве анксиолитика. Среди побочных реакций буспирона встречаются головокружение, сонливость, головные боли, нервозность, утомляемость, слабость. Препарат предназначен для лечения беспокойных состояний, при которых наблюдается напряжение, мышечные боли, учащенное сердцебиение, головокружение, страх и г. п., то есть беспокойных состояний несколько иного оттенка, чем бытовые, и не совсем связанных с ежедневными обычными стрессами.
Синонимами препарата являются анизал, аксорен, буспар, буспи-нен, буспинол, народ, травин и др.
Гидроксизин (Hydroxyzine)
Гидроксизин — 2-[2-[4-(и-.хлор-а-фенилбензил)-1-пиперазинил]-этокси]этанол (5.2.6) получают алкилированием 1-(4-хлорбензгид-рил)пиперазина 2-(2-гидроксиэтокси)этилхлоридом [56. 57, 58. 59, 60, 61].
- 120-
Анксиолитики
Cl—СН2-СН2-О-СН2-СН2-ОН
Гидроксизин предназначен для симптоматического лечения беспокойства и напряжения, связанного как с неврозами, так и с органическими болезненными состояниями. Препарат обладает мышечнорасслабляющим, антигистаминным и анальгетическим, местноанестезирующим, противорвотным действием и имеет большую широту терапевтического действия. Применяют, главным образом, при премедикации и последующей обшей анестезии, в ходе которой препарат потенцирует действие меперидина и барбитуратов. Препарат часто применяют в педиатрии в качестве мягкого седативного средства.
Синонимами препарата являются атаракс, агиракс, дурракс, виста-рил и др.
Хлормезанон (Chlormezanone)
Хлормезанон — 2-(и-хлорфенил)тетрагидро-3-метил-4Я-1,3-тиазин-4-он 1,1-диоксид (5.2.8) получают при совместной конденсации меркаптопропионовой кислоты, метиламина и 4-хлорбензальдегида, очевидно, через промежуточную стадию образования 4-хлорбен-зилиденметиламина с получением аминотиоацеталя — 2-(п-хлор-фенил)-тетрагидро-3-метил-4Я-1,3-тиазин-4-она (5.2.7). Окисляя перманганатом калия атом серы, получают хлормезанон (5.2.8) [62, 63].
•н
СНз^Н2 * hS-CH2-CH2-COOH ------►
КМпО4 _
- 121 -
Глава 5
Хлормезанон улучшает эмоциональное состояние устраняя умеренное беспокойство и напряжение пациента Однако препарат обладает рядом побочных эффектов и поэтому, не имея особых преимуществ перед другими анксиолитиками, редко применяется на практике
Синонимами препарата являются транкопал, алинам, флексипирин и др
Список литературы
1	Sternbach L et al //J Org Chem 26 4936(1961)
2	US Pat 3 109 843 (1963)
3	US Pat 3 371 085 (1968)
4	Gates M J Org Chem 45, 1675 (1980)
5	Ishikura M et al//J Org Chem 47. 2456 (1982)
6	Ger Pat 2 016 084(1970)
7	Ger Pat 2 223 482 (1972)
8	Yamamoto И etal 'Chem Ber 101,4245 (1968)
9	US Pat 3 192 199(1965)
10	Fr Pat 1 394 287 (1965)
11	US Pat 3 192 206 (1965)
12	InabaS Chem Pharm Bull Г7, 1263 (1969)
13	Steinman M et al 7 J Med Chem 16, 1354 (1973)
14	LS Pat 3 429 874(1969)
15	US Pat 2 893 992 (1959)
16	Ger Pat 1 096 363 (1959)
17 Sternbach L et al / J drg Chem 26, 1111 (1961)
18 US Pat 3 176 009(1965)
19 US Pat 3 296 249 (1967)
20 LSPat 3 109 843 (1963)
21 Belg Pat 629 227 (1967)
22 BellS etal ZJ Org Chem 27,562 (1962)
23 BellS etal J Org Chem 27, 1691 (1962)
24 BellS etal J Org Chem 33 216(1968)
23 Belg Pat 621 819 (1963)
26 US Pat 3 296 249 (1967)
23 Brit Pat 1 057 492 (1967)
28 Childress A etal J Pharm Sci 53, 577 (1964)
29 Childress 1 etal 'J Med Chem 11, 457 (1968)
30 US Pat 3 516 988 (1970)
31 Ger Pat 1 518 764 (1965)
- 122-
Анксиолитики
Т2 33 34 35 36 27 38 39 40
41 42 43 44 45 46 47 48 49
50 51 52 53 54 55 56 57 58
59 60 61 62 63
Schmitt J etal Chim Ther 4,239 (1969)
I S Pat 3 987 052 (1976)
Ger Pat 2 012 190 (1970)
Hester J etal ''Tetrahedron Letters 1971. 1609
Walker 4 et al//J Med Chem 20, 1694(1977)
LSPat 3 709 898 (1972)
IS Pat 3 781 289 (1973)
Steinbach L etal J Org Chem 28.2456(1963)
LS Pat 3 109 843 (1963)
Belg Pat 620 773 (1963)
LSPat 3 131 Г8(1964)
Ger Pat 1 934 385 (1969)
Ger Pat 1 695 188 (1967)
Ger Pat 1 795 811 (1967)
InabaS etal "Chem Pharm Bui 20, 1628 (1972)
Mthahc M etal//J Heterocycl Chem 14, 941 (1977)
US Pat 2 724 720(1955)
Swiss Pat 373 026(1963)
Ludvig В et al/'J Am Chem Soc 73, 5779 (1951)
Ger Pat 2 057 845 (1970)
US Pat 3 976 776(1976)
LSPat 3 907 801 (1975)
US Pat 3 717 634(1973)
Wu 1 etal 'J Med Chem 15, 477 (1972)
US Pat 2 899 436(1959)
Ger Pat 1 049 383 (1954)
Ger Pat 1 061 786 (1954)
Ger Pat 1 068 262 (1954)
Ger Pat 1 072 624 (1954)
Ger Pat 1 075 116(1954)
Brit Pat 815 203 (1977)
Surrey 4 etal 'J Am Chem Soc 80,3469,3471 (1958)
j Глава 6
\ Антипсихотики (нейролептики)
Антипсихотики — препараты, обладающие определенным седативным эффектом, улучшающие настроение и успокаивающие поведение психотических больных, не вызывающие зависимость, были предложены для лечения психотических расстройств (устранение симптоматики психозов — бреда, галлюцинаций) или шизофренических пациентов. Препараты этой группы часто называются также нейролептиками. Раньше для них использовался также термин «большие транквилизаторы» для того, чтобы отличить их от «малых транквилизаторов» — анксиолитиков
Эти препараты вызывают эмоциональное спокойствие и весьма эффективны для лечения пациентов с острыми и хроническими симптомами. По существу, появление в медицинской практике этих препаратов спасло бесчисленное множество пациентов от необходимости жизни в закрытых стенах психиатрических клиник.
Первичными показаниями для антипсихотических средств является симптоматика при следующих расстройствах: шизофрения и ши-зофреноподобные расстройства, бредовые (параноидные) состояния, кратковременные психические расстройства, аффективные расстройства с психотической симптоматикой, психотические расстройства, развивающиеся вследствие основного соматического заболевания.
Должна быть проведена четкая грань между антипсихотиками, используемыми для лечения острых и хронических психозов, и анксиолитиками. предназначенными для лечения беспокойства и напряжения, связанного с психоневротическими или с психосоматическими расстройствами. Антипсихотические препараты обладают значительно более мощным воздействием на ЦНС, но не являются депрессантами ЦНС и, как правило, более токсичны Однако даже при длительном применении они не вызывают зависимости и привыкания — весьма важной проблемы, возникающей при длительном использовании анксиолитиков.
Антипсихотические препараты подразделяются на шесть химических групп, а неклассифицируемые препараты рассматриваются как прочие. Это препараты ряда.
- 124 -
А н т и п сихотики
1)	фенотиазинов (хлорпромазин, промазин, трифлупромазин, анегофеназин, флуфеназин, перфеназин, перхлорфеназин, трифлуоперазин, мезоридазин, тиоридазин);
2)	тиоксантенов (хлорпротиксен, тиотиксен);
3)	бутирофенонов (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, флуанизон);
4)	дигидроиндолонов(молиндон);
5)	дибензоксазепинов (локсапин) и дибензодиазепинов (клозапин);
6)	дифенилбутилпиперидинов (пимозид. флуспирилен и пенфлу-ридол);
7)	прочие, которые включают сульпирид, препараты лития и некоторые другие.
Следует иметь в виду, что, несмотря на наличие количественных различий, несомненно имеющихся как в одной и той же группе антипсихотических средств, гак и в различных группах, существенных качественных различий между их фармакологическим действием нет, т. е. при применении в терапевтически эквивалентных дозах их клиническая эффективность практически одинакова. И выбор конкретного антипсихотического препарата в каждом конкретном случае в основном базируйся на попытках минимизировать побочные эффекты (например, выбрать препарат с меньшим седативным эффектом для лиц. имеющих дело с техникой, или препарат с меньшим гипотензивным эффектом для пациентов в возрасте).
Специфическая этиология психотических расстройств в настоящее время изучена недостаточно. Предполагается, однако, что первичной причиной психотического поведения может быть возникновение дисбаланса дофаминергических функций в ЦНС. Многие исследователи придерживаются точки зрения, что именно увеличение дофаминовой активности в специфических областях ЦНС и является причиной ненормального поведения
Механизм действия нейролептиков недостаточно ясен. Однако принято считать, что они являются антагонистами дофамина и дофаминомиметиков и их действие определенным образом связано с блокадой дофаминовых D-рецепторов, что проявляется в виде изменений в поведенческих реакциях. Более того, не исключено их блокирующее влияние и на серотониновые рецепторы и М-холинорецепторы. Не исключено также, что антипсихотические средства, по-видимому, нарушают процесс высвобождения и обратного нейронального захвата ряда биогенных аминов
- 125-
Глава 6
Кажется вероятным, что антипсихотические препараты, конкурентно связываясь с дофаминовыми рецепторами, блокируют действие дофамина на соответствующих рецепторных участках, тем самым понижая психотическую активность. Центральные дофаминовые рецепторы подразделяются на D,- и D2-, а согласно некоторым источникам, и D3-pe-цепгоры. Эти рецепторы имеют высокое сродство к дофамину, но отличаются чувствительностью к нейролептикам различных химических рядов. Например, препараты ряда фенотиазинов являются неселективными конкурентными D|- и В2-антагонистами. В отличие от фенотиазинов, антипсихотики ряда бутирофенона, такие как галоперидол, проявляют селективное действие только на 02-рецепторы.
Фармакологическое действие антипсихотических средств очень сложно. Кроме способности изменять поведение эти препараты имеют ряд других центральных и периферических эффектов.
Антипсихотики, или нейролептики, применяются для воздействия на пациента при острых и хронических психозах, как органической природы, так и индуцированных. Эти препараты применяются для контроля маниакальной фазы при маниакально-депрессивных психозах — для снятия беспокойства, страха, возбуждения, связанных с соматическими заболеваниями, для контроля агрессивности, тика и других неадекватных состояний.
6.1.	Производные фенотиазинов
Производные фенотиазина являются неселективными, конкурентными Dr и В2-антагонистами и блокируют активность дофамина на соответствующих рецепторных участках. Кроме того, их действие выражается блокадой и серотониновых рецепторов, и «-адренорецепторов, и холинергических, никотиновых и мускариновых рецепторов.
Фенотиазины проявляют сложный фармакологический спектр действия и на центральную, и на периферическую нервную систему. Кроме того они действуют на эндокринную систему.
Каждое соединение этого ряда в определенной степени отличается от другого по своим качественным, но в основном по своим количественным показателям. Все они действуют на ЦНС, вызывая умеренный седативный и противорвотный эффект, действуют на процессы терморегуляции, скелетную мускулатуру, эндокринную систему, потенцируют действие анальгетиков.
В зависимости от типа замещения при атоме азота фенотиазинового кольца эта группа препаратов подразделяется на три подгруппы и, в частности, на подгруппы фенотиазинов с алифатической боковой це
-126 -
Антипсихотики
пью (хлорпромазин, промазин, трифлупромазин). а также производных пиперазина (ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин, перхлорфеназин, трифлуоперазин) и пиперидина (мезоридазин, тиоридазин).
Препараты первой подгруппы (с алифатической боковой цепью) наряд) с выраженным антипсихотическим действием отличаются способностью вызывать заторможенность, вялость, интеллектуальную заторможенность. Седативное действие этих препаратов превосходит активность других препаратов фенотиазинового ряда.
Пиперазиновым производным присуще наличие стимулирующего компонента.
Препараты пиперидинового ряда обладают более слабой психотической активностью, но не имеют седативной компоненты.
Фенотиазины с алифатической боковой цепью и с пиперидиновыми заместителями имеют больший седативный эффект, чем пиперазиновые производные.
Весьма существенное влияние на активность этих соединений оказывает природа заместителя во втором положении фенотиазинового кольца, в качестве которого предпочтительнее иметь акцепторную гру пггу.
Фенотиазины имеют разнообразное применение в медицине. В основном они используются как антипсихотики. Несмотря на то, что они не излечивают болезнь, они позволяют уменьшить психотические симптомы до такой степени, что могут обеспечить больному лучший контакт с реальностью. Иногда фенотиазины применяются для снятия острого беспокойства и, в частности, панических реакций вызванных зависимостью к амфетаминам или диэтиламиду лизергиновой кислоты (ЛСД). Фенотиазины применяются также для снятия поведенческих проблем у детей, которые не поддаются лечению другими средствами. Иногда фенотиазины применяются в предоперационный период, поскольку снимают беспокойство, контролируют рвоту, икот) и понос, а также вызывают мышечное расслабление.
Промазин (Promazine)
Промазин — 10-(3-диметиламинопропил)фенотиазин (6.1.1) получают алкилированием фенотиазина 3-диметиламинопропилхло-ридом в присутствии амида натрия [1, 2, 3].
,снз NaNH2
с;—сн2-сн2-сн2-гД ----------->
СН3
X}
I	СНз
СН2 ~СН2 ”Ch’2 ~
6 1 1
СНз
- 127-
Глава 6
В психиагрической практике промазин применяют при легких течениях психомоторного возбуждения \ больных шизофренией, при параноидных, маниакально-депрессивных состояниях, при неврозах, алкогольных психозах и др. Иногда применяют в анестезиологической практике.
Наиболее распространенными синонимами являются кальмизан, пропазин, залофен, спарин. протактил и др.
Хлорпромазин (Chlorpromazine)
Хлорпромазин — 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)фенотиазин
(6.1.2)	получают по аналогичной схеме, но алкилированием 2-хлор-фенотиазина 3-диметиламино-пропилхлоридом [4, 5, 6].
СН2 - СН2 -СН2 - N<
СН3
6 1 2
В психиатрической практике хлорпромазин применяют при различных состояниях психомоторного возбуждения у больных шизофренией, при хронических параноидных, а также маниакально-депрессивных состояниях. при неврозах, алкогольных психозах и неврозах, сопровождающихся возбуждением, страхом, напряжением, бессонницей. Особенностью хлорпромазина, в сравнении с другими нейролептиками, является выраженный седативный эффект. Иногда применяют в анестезиологической практике для потенцирования наркоза. Препарат обладает также умеренным противовоспалительным действием.
Наиболее распространенными синонимами являются аминазин, мегафен, ларгактил, торазин, промпар и др.
Трифлупромазин (Triflupromazine)
Трифлупромазин — 2-трифторметил-10-(3-диметиламино пропил)-фенотиазин (6.1.3) также получают алкилированием 2-трифтор-метилфенотиазина 3-диметиламино-пропилхлоридом в присутствии амида натрия [7, 8, 9, 10, 11, 12].
сн2 - сн2 -сн2 -
СНз
6 1 3
-128 -
Антипсихотики
В психиатрической практике трифлупромазин применяют при психомоторных возбуждениях у больных шизофренией, параноидных состояниях, маниакально-депрессивных состояниях, при неврозах.
Наиболее распространенным синонимом является весприн.
Прох.юрперазин (Prochlorperazine)
Прохлорперазин — 2-хлор-10-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-фенотиазин (6.1.4) получают алкилированием 2-хлорметилфено-тиазина (4-метил-1-пиперазинил)пропил-3-хлоридом в присутствии амида натрия или 2-хлор-10-[(3-хлорпропил)]фенотиазина 1-метил-пиперазином [13, 14, 15, 16].
СН2-СН2-СН2— N	N- СНз
6 1 4
Подобно другим пиперазиновым производным фенотиазина прохлорперазин ослабляет психотическую симптоматику и оказывает стимулирующее действие.
Наиболее распространенными синонимом является метеразин.
Трифлуоперазин (Trifluoperazine)
Трифлуоперазин — 2-трифторметил-10-[3-(4-метил-1-пиперази-нил)пропил]-фенотиазин (6.1.5) синтезируют вышеописанным способом, алкилируя 2-трифторметилфенотиазин 4-метил-1-пиперази-нилпропилхлоридом [11, 17, 18, 19, 20].
Трифлуоперазин является одним из наиболее активных антипсихотических препаратов. Нейролептическому эффекту сопутствует умеренный стимулирующий эффект. Особенностью трифлуоперазина явля
- 129 -
Глава 6
ется то, чго больные вместо обычной скованности и слабости, характерной при применении других производных фенотиазина, становятся более оживленными. Препарат обладает сильным противорвотным действием. Его широко применяют в психиатрии для лечения шизофрении и других психических заболеваний.
Наиболее распространенными синонимами являются мобадид, трифтазнн, стелазин и кальмазин и др.
Флуфеназин (Fluphenazine)
Флуфеназин — 4-[3-[2-(трифторметил)фенотиазин-10-ил] пропил]-1-пиперазиноэтанол (6.1.8) получают любым из вышеописанных способов [21. 22, 23, 24, 25, 26, 27]. Алкилируя 2-трифторметилфе-нотиазин 4-формил-1-пиперазинилпропилхлоридом в присутствии амида натрия, синтезируют 2-трифторметил-10-[3-(4-формил-1-пи-перазинил)пропил]фенотиазин (6.1.6). Далее щелочным гидролизом удаляют N-формильную группу, получая 2-трифторметил-10-[3-(1-пиперазинил)пропил]фенотиазин (6.1.7). Последний аткилируют ацетатом 2-бромэтанола-1, и далее кислотным гидролизом снимают защитную ацетильную группу, получая флуфеназин (6.1.8) [27, 28].
1 вг-сн2-сн2-ососн3
Флуфеназин является весьма сильным антипсихотическим препаратом. Нейролептическому эффекту' сопутствует и стимулирующий эффект. Препарат обладает противорвотным действием. Его применяют в психиатрии для лечения различных форм шизофрении и других психических заболеваний.
Наиболее распространенными синонимами являются фторфеназин, модитен, дапотум, мотивал, пермитил и др.
- 130 -
Антипсихотики
Тиоридазин (Thioridazine)
Т иоридазин — 10-[2-( 1 -метил-2-пиперидил)этил]-2-(метилтио)фено-тиазин (6.1.9) синтезируют по аналогичной схеме, алкилируя 2-ме-тилтиофенотиазин 2-(2-хлорэтил)-1-метилпиперидином [29, 30].
н
ch2ch2ci
СНз
NaNH2
СН3
По антипсихотической активности тиоридазин уступает аминазину'. Он наиболее эффективен при психических и эмоциональных расстройствах, сопровождающихся страхом, напряжением и возбуждением. Препарат назначают при различных видах шизофрении, психозах, неврозах.
Наиболее распространенными синонимами являются сонапакс и меллерил.
Мезоридазин (Mesoridazine)
Мезоридазин — 10-[2-( 1 -метил-2-пиперидил)этил]-2-( метилсульфи-нил)фенотиазин (6.1.13) также синтезируют по аналогичной схеме, однако алкилируя окисленную форму 2-метилтиофенотиазина 2-ме-тилсульфонилфенотиазин 2-(2-хлорэтил)-1-метилпиперидином.
С этой целью 2-метилтиофенотиазин первоначально ацилируют уксусным ангидридом по атому азота с получением 10-ацетил-2-метил-тиофенотиазина (6.1.10). Полученное ацетильное производное далее окисляют пероксидом водорода в 10-ацетил-2-метилсульфонилфеноти-азин (6 1.11). Деацилированием последнего метанольным раствором поташа получают 2-метилсульфонилфенотиазин (6.1.12), который и алкилируют 2-(2-хлорэтил)-1-метилпиперидином в присутствии амида натрия с получением искомого мезоридазина (6.1.13) [31].
1СНчС0'2^
К2СОз СНЭОН
-131 -
Глава 6
сн3
NaNH2
Мезоридазин действует аналогично другим фенотиазиновым нейролептикам и показан при шизофрении, при возникновении поведенческих проблем, при психоневротических проявлениях, при остром и хроническом алкоголизме.
Синонимами препарата являются лиданил, серенгил и др.
6.2.	Производные тиоксантенов
Структурно тиоксантены отличаются от фенотиазинов тем, что в центральном кольце трициклической системы атом азота замещен на углеродный, соединенный с боковой цепью двойной связью. Их фармакологическое действие практически сходно с соответствующими фенотиазиновыми аналогами. Они имеют тот же механизм действия и аналогичное влияние на ЦНС. Препараты этого ряда отличаются друг от друга количественными показателями.
Хлорпротиксен (Chlorprothixene)
Хлорпротиксен — 2-хлор-9-[(1-диметиламино)-3-пропилиден]тио-ксантен (6.2.7) предложено получать исходя из 2-хлортиоксантона (6.2.3). Исходный 2-хлортиоксантон (6.2.3) синтезируют исходя из 2-меркаптобензойной кислоты, взаимодействием которой с 1-бром-4-хлорбензолом получают 2-(4-хлорфенилтио)бензойную кислоту (6.2.1), которую реакцией с пятихлористым фосфором переводят в хлоран-гидрид (6.2.2) и далее с использованием треххлористого алюминия циклизуют в 2-хлортиоксантон (6.2.3) [32]. Альтернативным способом получения 2-хлортиоксантона (6.2.3) является получение 2-(4-хлорфенилтио)бензойной кислоты (6.2.1) взаимодействием 2-йодбен-зойной кислоты с 4-хлортиофенолом [33]. Полученный 2-хлортиоксантон (6.2 3) в качестве карбонильного компонента вводят во взаимодействие в реакции либо с 3-диметиламинопропилмагнийброми-дом [33], либо с аллилмагнийбромидом [34, 35, 36] с получением соответствующих третичных спиртов (6.2.4 или 6.2.5). Дегидратация первого осуществляется путем ацилирования третичной гидроксильной группы хлорангидридом уксусной кислоты и последую
- 132-
Антипсихотики
щим пиролизом образовавшегося ацетата, приводя к искомому хлорпротиксену (6.2.7).
Дегидратация третичного спирта (6.2.5) осуществляется в условиях хлорирования третичной спиртовой группы хлористым тионилом с образованием диена — 2-хлор-9-(3-пропен-1-илиден)тиоксантена (6.2.6), присоединение к которому диметиламина при высокой температуре приводит к получению искомого хлорпротиксена (6.2.7).
(CHafeNH
- 133 -
Глава 6
Хлорпротиксен обладает антипсихотическим и седативным действием. выраженной противорвотной активностью. Применяют при различных психозах, шизофрении, реактивных и невротических депрессиях с преобладающей тревожной симптоматикой, состояниях возбуждения, связанных со страхом и напряжением. В малых дозах может применяться как успокаивающее средство при неврозах.
Синонимами хлорпротиксена являются клотиксен и тарасан.
Тиотиксен (Thiothixene)
Гиотиксен — Х’,М-диметил-9-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилиден] тиоксантен-2-сульфонамид (6.2.14) синтезируют исходя из 9//-тио-ксантена, взаимодействием которого с хлорсульфоновой кислотой получают 9Я-тиоксантен-2-сульфоновую кислоту (6.2.8). Последнюю трансформируют в 2-диметиламиносульфонил-9Н-тиоксантен (6.2.9) путем последовательных реакций с хлористым тионилом и диметиламином. Взаимодействием 2-диметиламиносульфонил-9//-тиоксантена (6.2.9) с бутиллитием и далее с метилацетатом получают 9-ацетил-2-диметиламиносульфонил-9Н-тиоксантен (6.2.10). Аминометилированием последнего диметиламином получают 9-(2-диметиламинопропи-ониил)-2-диметиламиносульфонил-9//-тиоксантен (6.2.11). Взаимодействием последнего с 1-N-метилпиперазином осуществляют замену диметилам ин ной группы в ацильном фрагменте молекулы на N-метил-пиперазиновую с получением продукта (6.2.12). Карбонильную группу последнего восстанавливают в спиртовую с помощью боргидрида натрия, и далее осу ществляют дегидратацию продукта (6.2.13) в искомый тиотиксен (6.2.14) с помощью хлорокиси фосфора [37, 38, 39,40].
1 SOCI2
2 (СНз)г^н
2 СН3СООСН^
SO2N(CH3)2
1 C4H9L1
СН2О <СН-фКН ст Xi ——
- 134-
Антипсихотики
POCI3
Препарат проявляет определенное химическое и фармакологическое сходство с пиперазиновыми производными фенотиазинового ряда и применяется при лечении психотических расстройств.
Показания к применению тиотиксена те же, что и для применения хлорпротиксена.
Синонимами препарата являются орбинамон, наван и др.
6.3.	Производные бутирофенонов
Ряд различных соединениях пиперидинового и пиперазинового рядов замещенных по атому азота и-фторбутирофенонной группой проявляют значительную нейролептическую активность (галоперидол, триф-лу перидол, дроперидол, меторин).
Интерес к производным бутирофенона как в качестве антипсихотических средств, так и в анестезиологии весьма значителен. Они проявляют фармакологические эффекты и механизм действия, весьма сходные с фенотиазинами и тиоксантенами, т. е. блокируют дофаминергические рецепторы. Однако они являются более селективными по отношению к П2-рецепторам.
Трифлуперидол (Trifluperidol)
Трифлуперилол — 4-[4-(а,а,а-трифтор-.и-толил)-4-гидроксипипе-ридино]-4*-фтор-бутирофенон (6.3.3) получают взаимодействием 1-бензил-4-пиперидона (3.1.48) с реактивом Гриньяра, приготовленным из 1-трифторметил-З-бромбензола и магния, в результате чего получают 1-бензил-4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пи-перидин (6.3.1), восстановлением которого водородом в присутствии в качестве катализатора палладия на угле снимают бензильную защиту с получением 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пипери-
-135-
Г лава 6
дина (6.3.2). Алкилированием атома азота последнего со-хлор-4-фторбутирофеноном получают трифлуперидол (6.3.3) [41, 42].
ВгМд
Pd-C
Необходимый для этого 4’-хлор-4-фтор-бутирофенон (6.3.4) получают ацилированием фторбензола хлорангидридом 4-хлормасляной кислоты.
о
ci—с-(сн2)3-С1
А1С|3
—, 0
F—Z У- С-СН2-СН2-СН2-С1
634
Трифлуперидол является мощным антипсихотическим препаратом. Он усиливает действие снотворных, наркотиков, анальгетиков. Оказывает противосудорожное и противорвотное действие.
Препарат применяют при психозах, сопровождающихся моторным и психическим возбуждением, при затяжных приступах периодической шизофрении, при состояниях, сопровождающихся тяжелой депрессией и бредом, при алкогольных психозах. По способности купировать маниакальное возбуждение превосходит другие нейролептики.
Синонимами препарата являются триперидол, психоперидол, три-седил и др.
Галоперидол (Haloperidol)
Г ало пери дол — 4-[4-(/г-хлорфенил)-4-гидроксипиперидино]-41 -фторбутирофенон (6.3.6) получают алкилированием 4-(4-хлорфе-нил)-4-гидроксипиперидина (6.3.7) 4'-хлор-4-фторбутирофеноном (6.3.4). Синтез 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидина (6.3.7) осуществляют исходя из 2-(4-хлорфенил)пропена, взаимодействием которого с формальдегидом и хлоридом аммония получают проме-
- 136-
Антипсихотики
жуточный 4-метил-4-(4-хлорфенил)-1,3-оксазин (6.3.5) очевидно через стадии постулированные для протекания реакций типа реакции Принса. Обработка последнего соляной кислотой приводит к получению 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (6.3.6) очевидно через стадию раскрытия гидрированного 1,3-оксазинового цикла, дегидратации и последующей рециклизациии. Присоединение к двойной связи полученного 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагид-ропиридина (6.3.6) бромистого водорода и последующий щелочной гидролиз образующегося при этом 4-(4-хлорфенил)-4-бромпипери-дина позволяют получить 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин (6.3.7). взаимодействием которого с 4!-хлор-4-фторбутирофеноном (6.3.4) получают целевой галоперидол (6.3.6) [41,42, 43, 44, 45, 46].
636	637
634	+	637
Галоперидол является одним из наиболее активных современных нейролептиков. Его высокая антипсихотическая активность сочетается с умеренным седативным эффектом. Препарат эффективно купирует психомоторные возбуждения различного рода. Применяют при шизофренических психозах, маниакальных, параноидных бредовых состояниях, при депрессиях, при психомоторных возбуждениях различного генеза. при бреде и галлюцинациях различного происхождения.
Наиболее распространенными синонимами являются галдол, веза-дол, линтон и др.
Дроперидол (Droperidol)
Дроперидол — 1-[I-[3-(и-фторбензоил)пропил]-1,2,3,6-4-пиридил]-2-бензимидазолинон (6.3.11) синтезируют исходя из 1-бензил-З-карб-этоксипиперидин-4-она (3.1.47), который вводят во взаимодействие
- 137-
Глава 6
с о-фенилендиамином. Очевидно, первоначально образующееся в условиях реакции производное 1,5-бензодиазепина перегруппировывается в 1-(1-бензил-1,2,3.6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бензимида-золон (6.3.9). Дебензилирование последнего водородом над палладиевым катализатором в 1-( 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бенз-имидазолон (6.3.10) и алкилированием последнего 4'-хлор-4-фтор-бутирофеноном (6.3.4) получают искомый дроперидол (6.3.11) [47, 48,49].
Нейролептик дроперидол оказывает антипсихотическое, седативное, противошоковое, действие. Потенцирует действие средств для наркоза. В психиатрической практике дроперидол применяют при психомоторном возбуждении, галлюцинациях. Основное применение препарат находит в анестезиологии для нейролептанальгезии в комбинации с фентанилом. Применяют как для премедикации, так и в процессе хирургических операций, а также в послеоперационном периоде.
Синонимами препарата являются таламонал, дролептан, лептофен, инновар и др.
Флуанизон (Fluanison)
Флуанизон — 4'-фтор-4-[4-(о-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бути-рофеион (6.3.12) получают взаимодействием 1-(2-метоксифенил)-пиперазина с 4’-хлор-4-фторбутирофеноном (6.3.4) [50].
•с — C.t'2 —CHj -*СН2 ”С
Флуанизон является нейролептиком с седативными свойствами, у которого антипсихотическое действие выражено относительно слабо. Препарат применяют в качестве самостоятельного или дополнительного
- 138-
Антипсихотики
средства при психомоторном возбуждении при острой и хронической шизофрении, маниакально-депрессивном синдроме.
Синонимами препарата являются седаланд, меторин и др.
6.4.	Производные дигидроиндолонов
Производные дигидроиндолонов структурно не принадлежат ни к одному из рассматриваемых выше классов препаратов. Однако механизм их действия, показания к применению и побочные эффекты весьма сходны с производными фенотиазинов.
Молиндон (Molindone)
Молиндон — 3-этил-6,7-дигидро-2-метил-5-(морфолиноэтил)-индол-4(5/7)-он (6.4.3) получают нитрозированием диэтилкетона азотистой кислотой или метилнитритом в нитрозодиэтилкетон (6.4.1). Восстановлением последнего цинком в уксусной кислоте в 2-амино-диэтилкетон в присутствии циклогександиона-1,3 получают 3-этил-2-метил-4,5.6,7-тетрагидроиндол-4-он (6.4.2). Аминометилированием последнего морфолином и формальдегидом получают молиндон (6.4.3) [51, 52].
сн гн /СНз
HNO2 or CH3ONO2	п
---------2---* н3сх А /СНз хсн2 с
б 41 NOH
Молиндон более активный антипсихотик, чем хлорпромазин. Его седативный эффект выражен слабее. Побочные эффекты также выражены слабее, чем у более мощных нейролептиков. Он способствует уменьшению спонтанных движений и агрессивности и показан для лечения проявлений психотических нарушений и, в частности, случаев хронической и острой шизофрении.
Синонимом препарата является мобан.
-139-
Глава 6
6.5.	Производные дибензоксазепинов и дибензодиазепинов
Производные дибензоксазепинов и дибензодиазепинов также структурно не принадлежат ни к одному из вышеперечисленных классов препаратов. Однако механизм их действия, показания к применению и побочные эффекты аналогичны производным фенотиазинов.
Локсапин (Loxapine)
Локсапин — 2-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)дибенз[Ь,Г][1,4]ок-сазепин (6.5.4) синтезируют исходя из 2-(4-хлорфенокси)анилина. Ацилированием последнего хлоругольным эфиром получают N-это-ксикарбонил-2-(4-хлорфенокси)анилин (6.5.1). который вводят во взаимодействие с N-метилпиперазином с получением уреида (6.5.2). Обработка последнего смесью хлорокиси фосфора и фосфорного ангидрида получают локсапин (6.5.3) [53, 54, 55].
С1СООС2Н6
651
6 53
Локсапин более выраженный активный антипсихотик, чем хлорпромазин. Его седативный эффект уступает эффекту хлорпромазина. Показания к применению и побочные эффекты соответствуют таковым у производных фенотиазинов. Локсапин используется для лечения проявлений психотических нарушений и, в частности, случаев хронической и острой шизофрении.
Синонимами препарата являются локсопак и локситан.
-140-
А н т и п с ихотики
Клозапин (Clozapin)
Клозапин — 8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5//-дибензо[Ь,е]-[1,4]диазепин (6.5.7) предложено получать двумя путями. Согласно первому способу, 4-хлор-2-нитроанилин в присутствии медных опилок арилируют метиловым эфиром о-хлорбензойной кислоты с получением соответствующего дифениламина (6.5.4). Взаимодействием последнего с N-метилпиперазином сложноэфирную группу в полученном полифункциональном дифениламине трансформируют в амидную (6.5.5). Далее водородом в присутствии никеля Ренея, восстанавливают нитрогруппу в полученном 4-хлор-2-нитро-2'-карб-(К'-метилпиперазино)амиде (6.5.5) до аминной. Взаимодействием полученного продукта (6.5.6)с хлорокисью фосфора осуществляют гетероциклизацию в искомый дибензодиазепин — клозапин (6.5.7) [56, 57, 58].
Н3С-М N-H
Н? / Raney—Ni
Второй способ синтеза клозапина исходит из 8-хлор-10,11-Дигидро-5Н-дибензо-[Ь,е]1,4-диазепин-11-тиона, который алкилируют по атому серы дибензодиазепинового кольца 4-нитробензилхлоридом в присутствии wpew-бутилата калия с получением N-метилпронзводного (6.5.8). Взаимодействием последнего с N-метилпиперазином получают искомый клозапин (6.5.7) [59].
|СН3}з~К
n S
- 141 -
Глава 6
Клозапин является нейролептиком с выраженным антипсихотическим и седативным действием. Не вызывает выраженного общего угнетения и экстрапирамидных расстройств. Препарат применяют при острых и хронических формах шизофрении, маниакальных состояниях, маниакально-депрессивном психозе, психомоторном возбуждении, различных психотических состояниях.
Синонимами препарата являются лепонекс. ипрокс и др.
6.6.	Производные дифенилбутилпиперидинов
Представителями дифенилбутилпиперидинов являются пимозид, флуспирилен и пенфлуридол, которые относятся к мощным нейролептическим препаратам с выраженными антипсихотическими свойствами, близкими к галоперидол}. Основная особенность этого ряда препаратов — их пролонгированное действие. Механизм их действия однозначно не выяснен, однако понятно, что они блокирует дофаминергическую активность.
Пимозид (Pimozide)
Пимозид — 1-[1-[4,4-бис(н-фторфенил)бутил]-4-пиперидил]-2-бенз-импдазолинон (6.6.5) структурно очень напоминает дроперидол за исключением наличия двойной связи в пиперидиновом кольце и замене п-фторбутирофенонного радикала при атоме азота пиперидинового кольца на 4,4-бис(н-фторфенил)бутильный. Необходимый для синтеза пимозида, равно как и флуспирилена и пенфл}ридола, 4,4-бис-(щфторфенил)-бутилхлорид (бромид) (6.6.3) получают взаимодействием двух молей 4-н-фторфенилмагнийбромида с эфиром циклопропанкарбоновой кислоты, в результате чего образуется бис-(4-н-фторфенил)циклопропилкарбинол (6.6.1). Обработка последнего хлористым гионилом (трехбромистым фосфором) приводит к дегидратации и, естественно, к одновременному раскрытию циклопро-пильного кольца с образованием 1,1-бис-(4-фторфенил)-4-хлор(бром)-1 -бутена (6.6.2). Восстановление двойной связи последнего водородом над палладиевым катализатором приводит к получению 1,1-бис-(4-фюрфенил)бутил хлорида (бромида) (6.6.3) [60, 61, 62, 63].
MgBr
£>— СООС2Н5
SOCI2
- 142 -
Антипсихотики
Н2 / Pd-c
Собственно синтез пимозида заключается в алкилировании 4-(2-бензимидазолинон) пиперидина (6.6.4), получаемого восстановлением 1-(1.2,3,6-тетрагидро-4-пиридил)-2-бензимидазолона (6.3.10) водородом над никелем Ренея, ранее полученным 4.4-бмс-(4-фторфенил)бутилхло-ридом (6.6.3) в результате чего и образуется пимозид (6.6.5).
^2' Ranay-Mi
По спектру фармакологического действия пимозид близок к галоперидолу. Его применяют как в стационаре, так и в амбулаторных условиях для поддерживающей терапии больных, страдающих шизофренией, параноидными состояниями, психотическими и невротическими расстройствами с параноидными признаками. При острых психозах не-приюден, так как не обладает психомоторно-седативным действием. Препарат применяется при лечении пациентов, страдающих синдромом loyperra. Пимозид имеет ряд побочных эффектов, многие из которых сходны с таковыми у фенотиазинов.
Синонимом препарата является орап.
-143-
Глава 6
Флуспирилен (Fluspirilen)
Флуспирилен — 8-[4,4-бис(п-фторфенил)бутил]-1 -фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он (6.6.9) получают исходя из 1-бензил-4-анилино-4-нианопиперидина (3.1.64) путем его кислотного гидролиза в амид (6.6.6) и последующей гетероциклизации с помощью формамида 4-аминокарбонильной и 4-анилинной функциональных групп в имидазолоновый фрагмент, создав, тем самым, искомую спирогетероциклическую систему — 8-бензил-1-фенил-1,3,8-три-азаспиро[4,5]декан-4-он (6.6.7). Восстановлением водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле снимают с последнего защитную N-бензильную i руппу с получением 1-фе-нил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она (6.6.8). Алкилируя последний 1,1-£шс-(4-фторфенил)бутил бромидом (6.6.3), получают флуспирилен (6.6.9) [64, 65, 66].
3 1 4S
HCN
3 1 64
H2SO4
О
В первую очередь препарат применяют для поддерживающей терапии больных, страдающих хроническими психическими заболеваниями после лечения в стационаре. Удобен для применения в амбулаторной практике из-за отсутствия выраженного гипноседативного эффекта.
- 144 -
А нт и психотики
Синонимами препарата являются имап, редептин и др.
Пенфлуридол (Penfluridol)
Пенфлуридол — 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-[4,4-5ис-(п-фторфенил)бутил]-4-пиперидинол (6.6.12) синтезируют реакцией Гриньяра между 1-карбметоксипиперидин-4-оно.м и 4-хлор-З-трифторметилфенилмагнийбромидом с получением 1-карбметокси-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-пиперидинола (6.6.10). Щелочным гидролизом карбметоксильной группы последний превращают в (4-хлор-3-трифторметилфенил)-4-пиперидинол (6.6.11), алкилированием которого 1,1-бнс-(4-фторфенил)бутил бромидом (6.6.3) получают пенфлуридол (6.6.12) [67, 68, 69].
кон
6 6 10
По своему фармакологическому действию препарат близок к пимо-зиду, однако его действие значительно более длительное, что связано с медленным метаболизмом препарата. Пенфлуридол показан для поддерживающей терапии в амбулаторных условиях у пациентов, страдающих шизофренией, а также у пациентов в параноидном, психотическом и невротическом состояниях.
Синонимами препарата являются семап, лонгоперидол и др.
6.7.	Прочие нейролептики
Сулъпирид (Sulpirid)
Сульпирид — Ы-[(1-этил-2-пирролидинилметил]-5-сульфамоил-0-анизамид (6.7.2) получают исходя из 5-аминосульфосалициловой кислоты. Метилируя последнюю диметилсульфатом, получают 2-метокси-5-аминосульфонилбензойную кислоту' (6.7.1), которую
-145-
Г лава 6
трансформируют в амид, используя в качестве аминной компоненты 2-аминомезил-1-этилпирролидин, а в качестве конденсирующего средства— карбонил-1,1'-бдс-имидазол [70, 71, 72, 73, 74].
6 7 2
Сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании с некоторым стимулирующим и тимолептическим эффектом. Не оказывает седативного действия. Оказывает противорвотное, умеренное каталептогенное и антисеротониновое действие. Способствует улучшению кровоснабжения желудка. Ускоряет восстановительные процессы в тканях. Препарат применяют при шизофрении, депрессии, мигрени, нарушениях поведенческих функций и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Синонимами препарата являются арминол, догматил, конфидан, эг-лонил и многие другие.
Препараты лития
Соли лития были предложены в медицине для лечения подагры и растворения почечных камней. Однако позже было установлено, что препараты лития способны купировать острое маниакальное возбуждение у людей и предупреждать аффективные приступы. Механизм действия препаратов лития выяснен неокончательно, однако ясно, что ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках, вследствие чего ионы лития выступают как антагонисты ионов натрия.
Лития карбонат (Lithium carbonat)
Лития карбонат получают взаимодействием солей лития с содой или поташом и далее труднорастворимую соль подвергают очистке [75].
2LiCI + Na2CO3= 2NaCI + Li2CO3
Наиболее распространенным препаратом лития является лития карбонат, который обладает антиманиакальным действием. Полагают, что литий изменяет транспорт ионов Na- в нейронах, влияя на внутриклеточное содержание катехоламинов, нормализует психическое состояние. не вызывая общей заторможенности.
-146-
Анти психотики
Препарат применяют при маниакальных состояниях различного генеза. профилактике и лечении аффективных психозов.
Синонимами препарата являются эскалит, камколит, каболит. лити-зин и др.
Список литературы
1.	US Pat. 2.519.886 (1950).
2.	Ger. Pat. 824.944 (1950).
3.	Wirth 1F.//Arzneim.-Forscch. 8, 507 (1958).
4.	US Pat. 2.645.640(1953).
5.	Ger. Pat. 910.301 (1951).
6.	Charpentier B. et aU/Compt Rend. 235, 59 (1952).
7.	Ger. Pat. 1.095.836 (1956).
8.	US Pat. 2.921.069(1960).
9.	Brit. Pat. 813.961 (1959)
10	Duhm B. et al.//Z. Naturforsch. 13, 756 (1958).
11.	Craig P. et al.C'J. Org. Chem. 22, 709 (1959).
12.	Yale H. et al./J. Am. Chem. Soc. 79, 4375 (1957).
13.	US Pat. 2.902.484 (1959).
14.	Brit. Pat. 780.193 (1957).
15.	Ger. Pat. 1.037.461 (1955).
16.	Fr. Pat. 1.167.627 (1959).
17.	US Pat. 2.921.069(1960).
18.	Ger. Pat. 1.095.836 (1956).
19.	Ger. Pat. 1.165.034 (1956).
20.	Brit. Pat. 813.861 (1959).
21.	US Pat. 3.058.979 (1962).
22.	Ger. Pat. 1.095.836 (1956).
23.	Brit. Pat. 829.246 (1960).
24.	Brit. Pat. 833.474 (1960).
25.	US Pat. 3.194.733 (1965).
26.	Yale H. et al./7 J. Am. Chem. Soc. 82, 2039 (1960).
27.	Anderson E. et al.//Arzneim.-Forsch. 12, 937 (1962).
28.	USPat. 2.766.235 (1956).
29.	US Pat. 3.239.514 (1966).
30.	Bourquin J et al.//Helv. Chim. Acta. 41. 1072 (1958).
31.	US Pat. 3.084.161 (1960).
32.	Ger. Pat. 1.044.103 (1957).
33.	USPat. 2.951.082 (1960).
- 147-
Г лава 6
34.	US Pat. 3.116.291 (.1963).
35.	Ger. Pat. 1.168.446 (1959)
36.	Ger Pat. 1.418.517 (1959).
37.	Ger. Pat. 1.470.157 (1963).
38.	US Pat 3.310.553 (1967).
39.	Belg. Pat. 647.066 (1964).
40.	Muren J et al. 'J. Med. Chem. 13, 17 (1970).
41.	Brit. Pat. 895.309(1962).
42.	US Pat. 3.438.991 (1969).
43.	Belg. Pat. 577.977 (1959).
44.	Janssen P etal.UMed. Chem. 1, 281 (1959).
45.	Brit. Pat. 1.141 664 (1966).
46.	US Pat. 4.086.234 (1975).
47	Brit. Pat. 989.755 (1962).
48.	US Pat. 3.141.823 (1964).
49	US Pat. 3.161.645 (1964).
50.	US Pat. 2.997.472 (1961).
51.	US Pat. 3.491.093 (1970).
52.	Belg. Pat. 670.798 (1966).
53.	US Pat. 3 412.193 (1968).
54.	US Pat. 3.546.226(1970).
55.	Schmutz J etal.'/Helv. Chim. Acta 50, 245 (1967).
56.	Fr. Pat. 1.334.944 (1963).
57.	US Pat. 3.539.573 (1970).
58.	Brit. Pat. 980.853 (1961).
59.	Hunziker F et al. /Helv. Chim. Acta 50. 1588 (1967).
60.	Fr. Pat. М 3.695 (1963).
61.	US Pat. 3.196.157 (1965).
62.	Ger. Pat. 1.470.124 (1963).
63.	Janssen P et aL'/Arzneim.-Forsch. 18. 261, 279, 282 (1968).
64.	Belg. Pat. 633.914 (1963).
65	US Pat. 3.238.216(1966).
66.	Ger. Pat. 1.470.125 (1963).
67.	Ger. Pat. 2.040.231 (1970).
68.	US Pat. 3.575.990(1971).
69.	Sindelar J. et al.//Coll. Czech. Chem. Commun. 38, 3879 (1973).
70.	Ger. Pat. 1.595.915 (1965).
71.	Ger. Pat. 1.795.723 (1965).
72.	US Pat. 3.342.826 (1969).
73.	US Pat. 4.077.976(1978).
74.	Ger. Pat. 2.903.891 (1979).
75.	Caley M et al.' Inorg. Syn. 1, 1, (1939)
-148 -
4 Глава 7
j Антидепрессанты
Препараты, применяющиеся для лечения психических расстройств, сопровождающихся депрессией, называются антидепрессантами Это препараты, которые могут облегчить множество симптомов, ассоциированных с широким набором психосоматических расстройств, известных как депрессия.
Иными словами, антидепрессанты способны устранить или уменьшить ряд расстройств со стороны психоэмоциональной сферы, обозначаемых в психоневрологической практике как депрессивный синдром.
В свою очередь состояние, характеризуемое термином ^депрессия», включает аффективные расстройства, которые часто сопровождаются рядом других нарушений, включая беспричинную печаль, расстройств сна, изменения аппетита, различные психомоторные нарушения, потерю интереса к удовольствиям, ощущение своей бесполезности и довольно часто суицидальные мысли.
Существует достаточно приемлемая, хотя и не общепринятая, классификация депрессий, основанная на их этиологии. Выделяют следующие типы депрессий:
—	эндогенные депрессии, характеризующиеся потерей интереса к удовольствиям, потерей либидо, малой подвижностью, нарушениями сна:
-149-
Глава 7
—	невротические, или беспокойные, депрессии, характеризующиеся беспокойством, напряжением, «сверхреактивностью» по отношению к неожиданностям и потерям, раздражительностью и беспомощностью;
—	ситуационная депрессия, обычно возникающая при воздействии внешних стрессовых факторов;
—	маниакально-депрессивные нарушения, характеризующиеся чередующимися выраженными и неадекватными изменениями со стороны настроения.
Общим свойством всех антидепрессантов является их положительное влияние на аффективную сферу пациента, что сопровождается улучшением настроения и общего эмоционального состояния.
Несмотря на то, что первичные биохимические нарушения, ответственные за депрессию и маниакально-депрессивные состояния, остаются не полностью раскрытыми, некоторые факты позволяют предположить, чго депрессивные состояния могут быть вызваны дефицитом норэпинефрина (норадреналина) и серотонина. Большинство препаратов, применяемых для лечения этих заболеваний, действуют посредством воздействия на систему биогенных аминов мозга, приводя в действие тот пли иной механизм, способствующий увеличению их содержания в со-ответст вующих участках мозга.
Существует 4 класса антидепрессантов:
1)	трициклические антидепрессанты (имипрамин, тримипрамин амитриптилин, доксепин, десипрамин, протриптиллин, нор-триптичлин амоксапин, мапротиллин);
2)	антидепрессанты второго поколения, или атипичные антидепрессанты, — это разнородная в химическом отношении группа предложенных в последнее время препаратов (бупропион, тразодон, флуоксетин);
3)	ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (фенелзин, изокар-боксазид, транилципромин);
4)	амфетамины и другие стимуляторы ЦНС (декстроамфетамин, метилфенидат).
Наиболее часто и широко применяемыми препаратами для лечения эндогенных депрессий являются трициклические антидепрессанты. По своему клиническому действию они похожи на фенотиазиновые антипсихотики. Антидепрессанты второго поколения отличаются от первых спектром побочных эффектов. Ингибиторы МАО проявляют мень
- 150-
Анти депрессанты
шую клиническую эффективность, чем трициклические антидепрессанты, и их обычно применяют для лечения острых депрессий, не поддающихся успешному лечению трициклическими антидепрессантами. Наконец, некоторые стимуляторы ЦНС, большинство из которых является производными амфетамина, используются преимущественно в случаях умеренных депрессий, однако их малая эффективность в случаях острых депрессий и выраженная способность вызывать привыкание ограничивают их применение
При выборе препаратов для фармакотерапии депрессий следует учитывать как особенности самих препаратов, так и уровень тяжести и симптоматику заболевания.
7.1.	Трициклические антидепрессанты
Наиболее часто используемые препараты — это трициклические антидепрессанты, получившие свое название исходя из общности их химического строения, а именно, системы, состоящей из двух бензольных колец, сочлененных с центральным семичленным кольцом, с присоединенной к центральному кольцу диалкиламиноалкильной группой. В тависимости от заместителей при концевом атоме азота в аминосо-дс-ржащей боковой цепи, последние, в свою очередь, подразделяются на фетичные (имипрамин, амитриптилин, тримипрамин, доксепин) и вторичные (десипрамин, нортриптилин, протиптилин) амины. Данная классификация весьма формальна и не основана на наиболее существенных струмурных различиях рассматриваемых препаратов, однако она принята в фармакологии.
1 рициклические антидепрессанты химически, фармакологически и токсикологически очень похожи на антипсихотики фенотиазинового ряда.
Механизм действия трициклических депрессантов окончательно не выяснен, и ни одна из предложенных сегодня гипотез не в состоянии полностью объяснить их антидепрессантый эффект.
Полагают, что трициклические антидепрессанты ингибируют обратный (нейрональный) захват норэпинефрина (норадреналина) и/или серотонина пресинаптическими нервными окончаниями, блокируя один из ведущих механизмов их инактивации, и тем самым увеличивают концентрацию указанных аминов, потенцируя их эффекты. Следует отметить, что. как правило, вторичные амины — представители трициклических антидепрессантов проявляют большую активность, блокируя ооратный нейрональный захват норэпинефрина, в то время как третичные амины больше влияют на обратный нейрональный захват серотонина.
-151 -
Глава 7
Не исключено также, что трициклические антидепрессанты блокируют пресинаптические а2-адренорецепторы, увеличивая тем самым количество высвобождаемого норэпинефрина и/или серотонина.
Трициклические антидепрессанты применяют для облегчения симптомов депрессии, особенно эндогенного типа, для контроля беспокойства, связанного с депрессивным состоянием, для лечения депрессий \ пациентов с маниакально-депрессивным психозом и т. п.
Третичные амины — представители трициклических антидепрессантов
Имипрамин (Imipramine)
Имипрамин — 5-[3-(диметиламино)пропил]-10,11-дигидро-5Я-ди-бенз[Ь,1]азепин (7.1.1) получают алкилированием 10,11-дигидро-5//-дибенз[Ь,Г]азепина 3-диметиламинопропилхлоридом в присутствии амида натрия [1, 2, 3].
сн3
а—сн2 -сн2 -сн2—n у
СНз
NaNHj
СНз
СНз
Имипрамин является основным представителем типичных трициклических антидепрессантов. Препарат действует путем блокады механизма обратного захвата биогенных аминов. Не ингибирует активность .МАО. Имипрамин уменьшает тоску. двигательную заторможенность, улучшает настроение, повышает психический и общий тонус организма. Его применяют при депрессивных состояниях различной этиологии, сопровождающихся моторной и илеаторной заторможенностью, при ночном недержании мочи у детей, при паркинсонизме.
Основными синонимами препарата являются тофранил, сурпликс, имизин и мелипрамин и др.
Тримипрамин (Trimipramine)
Тримипрамин — 5-[3-(диметиламино)-2-метилпропил]-10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепин (7.1.2) получают совершенно аналогично имип-рамину, но алкилируя 10,11-дигидро-5Я-дибенз[Ь,1]азепин 3-диметил-а.мино-2-мегилпропилхлоридом [4. 5].
-152 -
Антидепрессанты
N
I	/Из
СН2-СН-СНг-N\
71 2 СНз	СНз
Так же как и имипрамин, его применяют при депрессивных состояниях различной этиологии. По эффективности препарат аналогичен имипрамину.
Синонимом тримипрамина является сурмонтил.
Амитриптилин (Amitriptyline)
Амитриптилин — 5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидро-дибенз цикло гептен (7.1.4), который отличается от имипрамина тем, что атом азота в центральной части трициклической системы заменен атомом углерода, связанным с боковой цепью двойной связью. Амитриптилин (7.1.4) синтезируют взаимодействием 10,11-дигид-ро-№Л’-диметт-5//-дибензо[а,(1]-циклоге1[тен-5-она с 3-диметилами-нопропилмагнийбромидом с последующей дегидратацией полученного третичного спирта (7.1.3) соляной кислотой [6, 7, 8, 9, 10, 11].
СНз
1
СНз
<
CHj
HCI
Альтернативным способом синтеза является взаимодействие 10,11-лигидро-1\’,М-диметил-5Я-дибензо[а,с1]-циклогептен-5-она с циклопро-пилмагний бромидом с получением 10,11-дигидро-К,1\т-диметил-5Я-Дибензо[а,с1]-циклогептен-5-циклопропил-5-ола (7.1.5). Взаимодействием последнего с бромистым водородом в уксусной кислоте осуществляют раскрытие циклопропильного кольца с получением 5-(3-бромпро-
-153 -
Глава 7
пилиден)-10,11-дигидро-5Я-дибензо[а,с1]циклогептена (7.1.6). Алкилируя последним диметиламин, получают амитриптиллин (7.1.4) [12, 13].
Амитриптиллин применяют при тревожно-депрессивных состояниях. Он переносится лучше, чем имипрамин.
Наиболее часто встречающимися синонимами являются триптизол и амиприн.
Доксепин (Doxepin)
Доксепин — (11 [16Я]-(3-ди.метиламинопропилиден)-6,11-дигидро-бенз[Ь.е]оксепин (7.1.11) получают по аналогичной схеме взаимодействием 6,11-дигидродибенз-[Ь,е]оксепин-11-она (7.1.9) с 3-диме-тиламинопропилмагнийбромидом с последующей дегидратацией полученного третичного спирта (7.1.10) соляной кислотой [14, 15, 16, 17].
на
Исходный 6,11-дигидродибенз[Ь,е]оксепин-11-он (7.1.9) синтезируют исходя из этилового эфира 2-феноксиметил бензойной кислоты (7.1.7), который легко получают взаимодействием этилового эфира 2-бромметилбензойной кислоты и фенола в присутствии основания.
- 154 -
Антидепрессанты
Полеченный эфир (7.1.5) гидролизуют до 2-феноксиметилбензойной кислоты (7.1.8), которую циклизуют в 6,11-дигидродибенз[Ь,е]оксепин-11-он (7.1.9) действием ангидрида трифторуксусной кислоты.
^z?x^CH2Br
№ОН
NaOH
7 1 7
Механизм действия доксепина также предположительно связан с влиянием на адренергическую передачу в ЦНС, в частности, с блокадой нейронального захвата норэпинефрина. Доксепин применяют при тревожно-депрессивных и беспокойных состояниях, неврозах, алкоголизме, органических заболеваниях ЦНС. психозах.
Наиболее часто встречающимися синонимами являются адапин и синекван.
Вторичные амины — представители трициклических антидепрессантов
Дезипрамин (Desipramine)
Дезипрамин — 10,11-дигидро-5-[3-(метила.мино)пропил]-5/7-дибенз-[Ь.1]азепин (7.1.13) отличается от имипра.мина наличием лишь одной дополнительной метильной группы при атоме азота боковой пропиламинной цепи. Предложенные способы синтеза дезипрамина весьма просты, и разница состоит лишь в способе введения вторичной метиламинной группы в структуру препарата.
Первый способ синтеза заключается в алкилировании 10,11-дигидро]-5Я-дибенз[Ь,Г]азепина 1-бром-З-хлорпропаном в присутствии амида натрия в хлорпроизводное (7.1.12) и последующем его взаимодействии с метиламином с получением дезипрамина (7.1.13) [18, 19, 20].
-155-
Г лава 7
NaNH2
<- Cl—СН2 -СН2 -СН2 -Вт -----1
7 1 13
Второй способ заключается в алкилировании 10,11-дигидро]-5Я-ди-бенз[Ь,Г]азепина 3-(К’-бензил-М-пропиламино)пропил хлоридом в присутствии амида натрия и последующим дебензилированием полученного продукта (7.1.14) путем восстановления водородом над палладиевым катализатором [21,22].
NaNHj
Н2/ Pd-C
Наконец, при третьем способе исходят из имипрамина (7.1.1), который подвергают деметилированию последовательным взаимодействием с хлоругольным эфиром с получением 5-[3-(И-карбэтокси-ЬН метил)амиинопропил]-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[Ь,1]азепина (7.1.15), щелочной гидролиз которого приводит к дезипрамину (7.1.13) [23, 24].
С1СООС2Н5
кон
7 1 13
Антидепрессанты
Дезипрамин применяется при депрессивных состояниях различной этиологии и, в частности, при эндогенных депрессиях.
Синонимами являются норпрамин и пертофран.
Нортриптилин (Nortriptyline)
Нортриптилин — 5-(3-метиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензцикл о гептен (7.1.17). Нортриптилин отличается от дезипрамина геми же признаками, которые отличают амитриптилин от имипра-мина, а именно: в нортриптилине атом азота в центральной части трициклической системы дезипрамина заменен атомом углерода, связанным с боковой цепью двойной связью.
Две предложенные схемы для синтеза нортриптилина основаны на N-деметилировании амитриптилина (7.1.4). Третья схема предполагает взаимодействие метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Я-дибенз[а.с1] циклогептеном (7.1.18).
Согласно первому способу, деметилирование осуществляют путем взаимодействия амитриптилина (7.1.4) с метилйодидом, что часто приводит к получению четвертичной аммониевой соли (7.1.16), взаимодействие которой с метиламином при относительно высокой температуре дает искомый нортриптилин (7.1.17) [25].
СН31
ch3nh2
I
7 1 17
Во втором способе предусмотрено взаимодействие амитриптилина 17.1.4) с хлоругольным эфиром, приводящее к замещению мезильной группы в аминной части молекула на этоксикарбонильную (7.1.18), с последующим гидролизом образовавшегося продукта в нортриптилин (7.1.17) [26].
- 157-
Глава 7
CICOOC2HE
7 1 17
Согласно третьему способу, нортриптилин получают взаимодействием метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Я-дибенз[а,с1] циклогептеном (7.1.6) [8].
Предложено еще несколько модификаций описанных выше способов получения нортриптилина [27, 28, 29, 30, 31, 32].
Нортриптилин — препарат с относительно коротким латентным периодом действия. Он практически не обладает седативным эффектом. Его применяют при маниакально-депрессивных психозах, при всех формах эндогенных депрессий, а также при больших депрессивных состояниях.
Наиболее распространенными синонимами нортриптилина являются авентил, нортрилен, мотивал, вивидил и памелор.
Протриптилин (Protriptyline)
Протриптилин — \’-метил-5Я-дибензо[а,с!]циклогептен-5-пропил-амин (7.1. 22) отличается от всех описанных выше препаратов тем, что в положение Ci0-Cn центрального семичленного кольца трициклического фрагмента молекулы введена двойная связь. В тоже время из положения С5 исключена свободная электронная пара, принадлежащая либо атому азота, либо экзоциклической двойной связи, что несомненно поменяло как архитектуру всей молекулы в целом, так и расположение в ней фармакофорных участков.
Протриптилин синтезируют алкилированием 5Я-дибензо[а.<1]цик-логептена 3-(М-формил-1Х-метиламино)пропилхлоридом (7.1.20), получаемым, согласно приведенной схеме, из соединения (7.1.19). Полученный полупродукт (7.1.21) подвергают щелочному гидролизу, что приводит к получению протриптилина (7.1.21) [33. 34, 35, 36, 37, 38].
-158-
Антидепрессанты
HO-CH2-CH2-CH2-NH —СНз
h2ncho
ho-ch2-ch2-ch2-n(
SOCI2
ci—ch2-ch2-ch2~n (

CH2-ch2-ch2-n(
CH2 -CH2 —CH2 —N H —CH3
7 1 22
Протриптилин является мощным антидепрессантом, механизм действия которого неясен. Он не является ингибитором МАО и не стиму-лир\ет ЦНС. Препарат начинает действовать намного быстрее и действует намного дольше, чем имипрамин или амитриптилин. Протриптилин не имеет седативных и транквилизирующих свойств. Препарат применяют в условиях клиники для лечения глубоких депрессий.
Наиболее распространенными синонимами являются конкордин, триптил и вивактил.
Мапротилин (Maprotiline)
Мапротилин — Т\*-метил-9.10-этаноантрацен-9(10/7)-пропиламин (7 1.22) получают реакцией 4-г2 циклоприсоединения 9-(3-метил-а.минопропил)антрацена с этиленом [39,40. 41].
Н2С=СН2	|Т|
СН2 - СН2 -СН2 -NH —СНз
CH2-CH2-CH2-NH —СНз
7 1 22
Мапрошлин часто называют тетрациклическим антидепрессантом. Этот «гибридный» препарат, имеющий как элементы классических трициклических антидепрессантов, так и элементы протриптилина, по своим фармакологическим и клиническим проявлениям больше напоминает имипрамин.
- 159-
Глава 7
Препарат нарушает нейрональный захват моноаминов в ЦНС, обладает умеренной транквилизирующей и холинолитической активностью. Значительно повышает настроение, уменьшает чувство страха. Мапро-ти.тин применяется при различных формах депрессий, сопровождающихся чувством страха, раздражительностью.
Синонимом препарата является людиомил.
7.2.	Ингибиторы МАО
МАО — это сложная ферментная система, присутствующая практически во всех органах, которая катализирует дезаминирование или инактивацию различных природных биогенных аминов и, в частности, норэпинефрина (норадреналина), эпинефрина (адреналина) и серотонина. Ингибирование МАО повышает количество упомянутых, биогенных аминов в нервных окончаниях. Очевидно, ингибируя их дезаминирование. ингибиторы МАО повышают внутриклеточную концентрацию эндогенных аминов, что, по-видимому, и является причиной их антиде-прессантного действия.
Препараты, которые образуют стабильные комплексы с МАО и тем самым ингибируют ее действие, давно применяются в медицине в качестве антидепрессантов и называются ингибиторами МАО. (Не исключено. что ингибиторы МАО действуют не путем комплексообразования с ней, а путем образования ковалентных связей, необратимо инактивируя ее.)
С большой осторожностью, с химической точки зрения, эти препараты можно охарактеризовать как производные гидразина, что однозначно следует из рассмотрения структур фенелзина и изокарбоксазида и из параллельного рассмотрения вместе с ними структуры транилами-на, отвлекшись при этом от символа атомов азота и представив электронное строение циклопропана.
Механизм антидепрессивного действия этого ряда препаратов вероятно связан с торможением ими процесса окислительного дезаминирования нейромедиаторов (норэпинефрина, эпинефрина, дофамина и серотонина). участвующих в передаче нервного возбуждения в ЦНС.
Существенным недостатком этих препаратов является их высокая токсичность, связанная с тем, что они ингибируют не только МАО, но и ряд других неспецифических ферментов.
Ингибиторы МАО применяются для лечения острых эндогенных, экзогенных и реактивных депрессий, не поддающихся лечению трициклическими антидепрессантами, а также для контроля депрессивной фазы при маниакально-депрессивных психозах.
-160-
Антидепрессанты
Фенелзин (Phenelzine)
Фенелзин — 2-фенилэтилгидразин (7.2.1) получают взаимодействием 2-фенилэтилбромида с гидразином [42, 43, 44, 45].
СН2-СН2—Вг + H2N-NH2 ---------►	CH2-CH2-NH-NH2
7 2 1
Фенелзин — ингибитор МАО, который применяют для лечения пациентов с депрессиями, характеризуемыми как атипичные, неэндогенные или невротические, у которых часто наблюдается смешанные беспокойство и депрессия или фобии. Фенелзин не является препаратом первого выбора, поэтому его используют при депрессивных состояниях, не поддающихся контролю другими лекарственными средствами.
Синонимом препарата является нардил.
Изокарбоксазид (Isocarboxazide)
Изокарбоксазид — 2-бензилгидразид 5-метил-З-изоксазолкарбо-новой кислоты (7.2.6) можно синтезировать исходя из апетонилапе-тона, при нитрозировании которого азотистой кислотой получается 5-метил-изоксазол-З-карбоновая кислота (7.2.2). Этерификацией последней получают этиловый эфир 5-метил-изоксазол-З-карбоно-вой кислоты (7.2.3). Синтезированный эфир (7.2.3) далее вводят во взаимодействие с бензилгидразином с получением изокарбоксазида (7.2.6) либо с гидразином с получением гидразида 5-метил-изо-ксазол-3-карбоновой кислоты (7.2.4). Вводя последний в реакцию с бензальдегидом, получают гидразон (7.2.5), который далее восстанавливают в изокарбоксазид (2.2.6) [46, 47].
О	О	соон II	11	HNO2	п	Z Н3С СН2 CHj СНз	*"	11 n НзС^О' 722 сно 	CONHNH2 [Ц	CONHN=CH- — «V 724	725	С2Н5ОН'Н+	СООС2Н5 •“	11	H2NNH2» Н3С О 723 ch2-nhnh2 -С')	CONHNH-С р '=' L1ALH4	п if н3с^ол 726
Глава 7
Изокарбоксазид является мощным ингибитором МАО. Как и фенел-зин. изокарбоксазид используют при депрессивных состояниях, не поддающихся контролю другими препаратами.
Синонимом препарата является марплан.
Транилципромин (Tranylcypromine)
Транилципромин — (±)-транс-2-фенилциклопропиламин (7.2.10) в отличие от вышеописанных препаратов не является производным гидразина. Синтез его осуществляют из этилового эфира 2-фенил-циклопропанкарбоновой кислоты (7.2.7), которую получают взаимодействием стирола с диазоуксусным эфиром. Эфир 2-фенилцик-лопропанкарбоновой кислоты (7.2.7) гидролизуют щелочью в 2-фе-нилциклопропанкарбоновую кислоту (7.2.8), и выделяют транс-изомер, с которым и продолжают работу. Взаимодействием транс-изомера кислоты с хлористым тионилом получают хлорангидрид /нранс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (7.2.9), из которого взаимодействием с азидом натрия получают соответствующий азид кислоты, перегруппировывающийся в условиях реакции Курциуса в транилципромин (7.2.10) [48, 49].
7 2 7
1 NaN3
2 HCI t
Как и вышеописанные препараты, ингибитор МАО транилципромин также используют при депрессивных состояниях, не поддающихся контролю другими препаратами.
Синонимами препарата являются трансамин, пармодалин, парнат И др.
- 162 -
Антидепрессанты
7.3.	Антидепрессанты второго поколения (атипичные антидепрессанты)
Это ряд химически неоднородных соединений, не классифицируемых и не относящихся ни к классу трициклических антидепрессантов, ни к классу ингибиторов МАО, проявляют весьма эффективную анти-депрессивную активность.
Весьма вероятно, что их действие также обусловлено способностью ингибировать захват норэпинефрина или серотонина. Однако ввиду разнородности группы возможный механизм действия каждого будет рассмотрен отдельно.
Амоксапин (Amoxapine)
Амоксапин — 2-хлор-11-(1-пиперазинил)-дибенз[Ь,1]оксазепин (7.3.2) является непосредственным аналогом нейролептика локсапина (6.5.3), отличаясь от последнего лишь отсутствием метильной группы в пиперазиновом фрагменте молекулы. С другой стороны, его можно отнести и к классу трициклических антидепрессантов, основное различие которых заключается в месте присоединения боковой цепи к центральному семичленному кольцу трициклической системы. Синтез амоксапина, как и локсапина, осуществляют исходя из 2-(4-хлорбензокси)анилина, который, как и в случае синтеза локсапина, ацилируют хлоругольным эфиром в (6.5.1) и далее трансформируют в уреид (7.3.1) взаимодействием с 1-карбэтокси-пиперазином. Циклизацией уреида (7.3.1) смесью пятиокиси и хлорокиси фосфора в дибензоксазепин и последующим щелочным гидролизом получают амоксапин (7.3.2) [50, 51, 52, 53].
Р2О5' РОС13
Антидепрессивное действие амоксапина сравнимо с имипрамином и амитриптилином. Препарат проявляет антагонистическую активность в отношении дофаминовых (D2) рецепторов.
-163-
Глава 7
Препарат больше предназначен для облегчения симптомов у пациентов с невротическими или реактивными депрессиями, чем с атипичными депрессиями. Обладает рядом серьезных побочных действий.
Синонимами препарата являются асендин, амоксан, моксадил и др.
Бупропион (Bupropion)
Бупропион — 1 -(3-хлорфенил)-2-[( 1,1 -диметилэтил)амино]-1 -пропанон (7.3.5) синтезируют исходя из 3-хлорбензонитрила, взаимодействием которого с этилмагнийбромидом получают 3-хлорпро-пиофенон (7.3.3). Бромируя последний молекулярным бромом, получают 3-хлор-а-бромпропиофенон (7.3.4), взаимодействием которого с третбутиламином получают бупропипон (7.3 5) [54, 55, 56, 57, 58].

Бупропион является а-аминокетоном, структурно родственным амфетаминам, проявляет уникальную активность, сравнимую с другими антидепрессантами. Полагают, что бупропион восстанавливает общее количество циркулирующего в организме норэпинефрина. Это соединение слабо ингибирует обратный захват дофамина, не проявляет антихо-линергической активности и ингибирует МАО.
Его эффективность в качестве антидепрессанта сравнима с таковой у трициклических антидепрессантов и с ингибитором захвата серотонина — флуоксетином. Препарат предпочтительно назначают при больших депрессиях с ослаблением психомоторной деятельности.
Синонимами препарата являются амфебугамон и веллбутрин.
Флуоксетин (Fluoxetin)
Флуоксетин — 3-[и-(трифторметил)-фенокси]-?4-метил-3-фенилпро-пиламин (7.3.6) получают взаимодействием п-трифторметилфенола с 3-(хлор)-Ы-метил-3-фенилпропиламином в присутствии поташа [59, 60].
Антидепрессанты
Cl
ch-ch2-ch2-nh-ch3
736
Флуоксетин — фенилпропиламин ингибирует обратный нейрональный захват серотонина, что предположительно, имеет прямое отношение к антидепрессантному действию. Это же соединение не воздействует или мало воздействует на обратный нейрональный захват норэпинефрина или дофамина. В дополнение препарат не связывается с холинергическими, гистаминергическими или а-адренергическими рецепторами, что, полагают, является причиной побочных эффектов трициклических антидепрессантов.
Эффективность флуоксетина при лечении пациентов с умеренными депрессиями сравнима с эффективностью трициклических антидепрессантов. Препарат способствует повышению настроения, устраняет чувство страха и напряжения. Он не обладает седативным эффектом. Флуоксетин применяют при депрессиях, а также при булемических неврозах. Выбор флуоксетина, тем не менее, предпочтителен в случаях, когда пациенту противопоказаны седативные, гипотензивные и ан-тихолинергические побочные эффекты, вызываемые другими антидепрессантами.
Синонимом препарата является прозак.
Тразодон (Trazodon)
Тразодон — 2-[3-[4-(.м-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил]-5-триа-золо[4,3-а]пиридин-3(2Я)-он (7.3.8) синтезируют исходя из 2-хлор-пиридина, взаимодействием которого с семикарбазидом получают з-триазол-3-он[4,3-а]пиридин (7.3.7). Алкилирование последнего 1-(3-хлорпропил)4-(3-хлорфенил)пиперазином дает тразодон (7.3.8) [61.62].
Hzt.-HN-
- 165-
Г лава 7
Полагают, что тразодон в терапевтических дозах ингибирует обратный нейрональный захват серотонина. Он не является ингибитором МАО, не является стимулятором ЦНС. Препарат мало воздействует на обратный нейрональный захват норэпинефрина или дофамина. В дополнение к отмеченному препарат не связывается с холинергическими, а-адренергическими рецепторами.
Синонимами препарата являются томбран, прагмарел, дезирел и др.
7.4.	Амфетамины и другие стимуляторы ЦНС
Амфетамины — синтетические симпатомиметические амины являются мощными стимуляторами ЦНС, и некоторые из них, в частности декстроамфетамин (8.1.2.2) и метилфенидат (8.1.2.6), иногда применяются для лечения депрессивных состояний. Они повышают настроение, стимулируют двигательную активность, бдительность, позволяют лучше концентрироваться. Однако, в зависимости от дозы и личности пациента, могут вызвать и разную степень эйфории и часто приводят к зависимости и привыканию.
8 122
Число разрешенных к медицинскому применению амфетаминов весьма ограничено, и детально их синтез и свойства будут рассмотрены в гл. 8 «Стимуляторы ЦНС».
Список литературы
1	US Pat. 2.554.736 (1951).
2.	Ger Pat. 829.167 (1950).
3.	Gaefliger .4. et al. 'Helv. Chim. Acta. 37, 472 (1954).
4.	Fr. Pat. 1.172.014 (1955).
5.	Jacob R Compt. Rend. 252, 2117 (1961).
6.	Brit. Pat. 858.187 (1959).
7.	Brit. Pat. 858.188 (1959).
8.	Hoffsommer R. et al.7J. Org. Chem. 27, 4134 (1962).
- 166-
Антидепрессанты
9.	Hoffsommer R. et al.//J. Org. Chem. 28. 1751 (1963).
10.	Hoffsommer R. et al./J. Med. Chem. 8, 555 (1965).
11.	Belg. Pat. 584.061 (1960).
12.	US Pat. 3.205.264 (1965).
13	Ger. Pat. 1.468.138 (1963).
14.	US Pat. 3.420.851 (1969).
15.	Ger. Pat. 1.232.161 (1961).
16.	Stach R. et al.//Monatsh. 93, 896 (1962).
17.	Bickelhaupt F. et al.//Monatsh. 95,485 (1964).
18.	Fr. Pat. M 796 (1960).
19.	Brit. Pat. 908.788 (1960).
20.	Ger. Pat. 1.189.550(1960).
21.	US Pat. 3.454.698 (1969).
22.	US Pat. 3.454.554 (1969).
23.	Ger. Pat. 1.288.599(1962).
24.	Ger. Pat. 1.445.800(1962).
25.	Ft. Pat. 1.345.936(1963).
26.	Ger. Pat. 1.288.599 (1962).
27.	Ger. Pat. 1.266.755 (1962).
28.	Belg. Pat. 628.904 (1963).
29.	Ger. Pat. 1.269.614 (1962).
30.	US Pat. 3.281.469(1962).
31.	US Pat. 3.215.739(1960).
32.	US Pat. 3,372.196 (1968).
33.	US Pat. 3.244.748 (1966).
34.	US Pat. 3.271.451 (1966).
35.	Belg. Pat. 617.967 (1962).
36.	Ger. Pat. 1.287.573 (1963).
37.	Ger. Pat. 1.468.212 (1962).
38.	Engelhardt E. et al.//J. Med. Chem. 11, 325 (1968).
39.	Ger. Pat. 1.518.691 (1965).US Pat. 3.399.201 (1968).
40.	Wilhelm M et al.//Helv. Chim. Acta. 52, 1385 (1969).
41.	US Pat. 3.000.903 (1961).
42.	Votocek .4. /Coll. Czech. Chem. Commun. 4, 271 (1932).
43.	Biel J. et al. /J. Am. Chem. Soc. 81, 2805 (1959).
44.	US Pat. 2.908.688 (1959).
45.	Gardner D et al./.'J. Med. Chem. 2, 133 (1960).
46.	US Pat. 2.997.422 (1961).
47.	US Pat. 4.016.204(1977).
-167 -
Г лава 7
48.	Burger A et al. ''J. Am. Chem. Soc. 70, 2198 (1948).
49.	USPat. 3.663.696 (1972).
50.	Schmut-iz J etal.'.Helv. Chim. Acta. 50, 2455 (1967).
51.	Fr Pat. 1.508.536(1968).
52.	SchmultzJ et al..' Chim. Ther. 2, 424 (1967).
53.	Get. Pat. 2.059.618 (1970).
54.	Ger. Pat. 2.064.934 (1970).
55.	Can. Pat. 977.778 (1970).
56	USPat. 3.819 706 (1974).
57.	USPat. 3.885.046 (1975).
58.	Ger. Pat. 2.500.110 (1975)
59.	US Pat. 4.314.081 (1982).
60.	USPat 3.381.009 (1968).
61.	Ger. Pat. 1.645.947 (1966).
Глава 8
Стимуляторы ЦНС
Огромное число физиологически активных веществ оказывает стимулирующее действие на ЦНС, однако число используемых с этой целью лекарственных препаратов в медицине весьма ограничено.
Собственно стимуляторами ЦНС или психостимуляторами считаются вещества, повышающие бдительность и понижающие потребность во сне, т. е. способствующие временному бодрствованию, повышающие настроение и способность к адекватному восприятию действительности и внешних раздражителей, уменьшающие чувство усталости и повышающие физическую и умственную работоспособность. Это препараты, применяемые по жизненным показаниям.
Некоторые стимуляторы ЦНС, такие как амфетамины и метилфенидат, иногда используются для улучшения настроения у пациентов с депрессией. Однако в отличие от антидепрессантов, рассмотренных в гл. 7 «Антидепрессанты», эти соединения лишь повышают планку уровня возбудимости ЦНС и никак не действуют на депрессию, поэтому следует различать термины «антидепрессант» и «психостимулятор».
Стимуляторы ЦНС можно классифицировать следующим образом.
Психомоторные стимуляторы — соединения, оказывающие стимулирующее влияние преимущественно на функции головного мозга и активирующие психическую и физическую деятельность организма. К ним относятся метилксантины (кофеин, теофиллин, пентоксифиллин); амфетамины (декстроамфетамин, метамфетамин). а также метилфенидат и пемолин.
Стимуляторы дыхания, или аналептики, — соединения, которые наряду с определенной активацией психической и физической деятельности организма возбуждают преимущественно сосудодвигательный и дыхательный центры продолговатого мозга (док-сапрам, алмитрин).
Препараты, уменьшающие аппетит, или аноректики, — лекарственные средства, активирующие психическую и физическую деятельность организма, но преимущественно и акцентированно возбуждающие центр насыщения в гипоталамусе (фентермин, диэтил пропион).
-169-
Глава 8
Иногда с целью повышения умственной работоспособности применяются и ноотропы — препараты, улучшающие функциональное состояние мозга. Их действие связано с кровоснабжением и метаболизмом головного мозга.
8.1.	Психомоторные стимуляторы
8.1.1.	Метилксантины
Кофеин (Caffeine)
Кофеин — 1,3,7-триметилксантин (23.3.6) — наиболее широко используемый стимулятор ЦНС. Это алкалоид, содержащийся в листьях чая {Thea sinensis), в семенах кофе {Coffea arabica), в семенах какао {Theobroma cacao), в семенах кола {Cola acuminata) и других растениях, синтез которого будет описан в гл. 23 «Препараты для лечения заболеваний дыхательной системы».
СНз
23 3 6
Чашка кофе может содержать от 50 до 150 мг кофеина, напитки семейства кола — от 35 до 55 мг. К числу метилксантинов относятся теофиллин — 1,3-диметилксантин — основной (характерный) алколо-ид чая и теобромин — 3,7-диметилксантин (23.3.19) — основной алкалоид какао. В малых дозах кофеин является относительно слабым психостимулятором и используется для повышения внимания, а также облегчения головных болей, связанных с расстройствами мозгового кровообращения.
Кофеин обладает стимулирующим действием на дыхательный и сосудодвигательный центры, возбуждает центры блуждающих нервов. Он оказывает прямое стимулирующее влияние на миокард, может в больших дозах вызвать тахикардию и аритмию.
Кофеин оказывает двоякое действие на уровень артериального давления (АД). Центральным механизмом — путем возбуждения сосудодвигательного центра препарат повышает уровень АД. Прямым воздействием на гладкую мускулатуру сосудистой стенки способствует
-170-
Стимуляторы ЦНС
расширению сосудов.
На лиц с нормальным АД препарат практически не действует, однако при введении его на фоне гипотензии артериальное давление повышается (нормализуется). Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка.
Полагают, что стимулирующее действие кофеина связано с его способностью конкурентно связываться с рецепторами аденозина — фактора, уменьшающего процессы возбуждения в мозге. Замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту, поскольку метилксан-тины и аденозин вызывают противоположно направленные эффекты. Согласно другой точке зрения, ингибируя фосфодиэстеразу, кофеин увеличивает концентрацию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), рассматриваемого как вторичный медиатор, при помощи которого осуществляются физиологические эффекты многих биологически активных веществ. В частности, под влиянием цАМФ усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе и в ЦНС.
Кофеин применяют для стимулирования психической деятельности, при утомлении, мигрени, гипотензии.
Синонимы препарата не популярны. К ним относятся кафекон, коффан и некоторые другие.
8.1.2.	Амфетамины, а также метилфенидат и пемолин
Амфетамины являются мощными синтетическими психостимуляторами с очень большим потенциалом привыкания. Они повышают бдительность и способность концентрироваться, временно улучшают настроение и стимулируют двигательную активность. Однако, в зависимости от дозы и, что очень важно, личности, они могут вызвать разную степень эйфории, .могут повышать АД, способствовать сокращению сфинктера мочевого пузыря и развитию мидриаза. Длительное применение амфетаминов часто приводит к раздражительности, бессоннице, потливости. При отмене препаратов может возникнуть депрессия. Попытки выйти нз депрессивного состояния с применением увеличенных доз тех же амфетаминов приводит к привыканию и зависимости с образованием порочного круга. Применение еще больших доз препарата вызывает эйфорию, галлюцинации и другие психотические эффекты с симптомами, весьма сходными с клиническими симптомами параноидной формы шизофрении.
-171 -
Глава 8
Полагают, что механизм действия амфетаминов заключается в их способности высвобождать из пресинаптических окончаний эпинефрин (адреналин) и дофамин, стимулирующие соответствующие рецепторы в ЦНС. Не исключено также, что они уменьшают нейрональный захват указанных аминов, а также ингибируют их расщепление МАО. Характерным для этого ряда соединений является и влияние на дыхательный центр, на расположенный в гипоталамусе центр насыщения, что приводит к подавлению чувства голода, позволяя использовать аналоги рассматриваемых соединений в качестве анорекзиков.
Наряду> с ЦИС соединения данной группы влияют йа нервную систему. Они опосредованно стимулируют а- и Р-адренорецепторы. Адреномиметические свойства этих соединений схожи со свойствами норэпинефрина (норадреналина), однако во много раз уступают ему по активности.
По химическому строению амфетамины весьма близки к эпинефрину (адреналину) и норэпинефрину (норадреналину), дофамину, отличаясь от них отсутствием гидроксильных групп в ароматическом кольце и алифатической цепи.
сн3 СЩ-С-NHR-i
R
эпинефрин
сн2-сн2-мн2
дофамин
амфетамин
Амфетамины используют при лечении нарколепсии, для повышения работоспособности, при утомлении, лечении синдрома отсутствия внимания у детей, а также при лечении ожирения. Эффекты амфетаминов могут потенцироваться трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, ацетазоламидом, кокаином, фуразолидоном, пропоксифеном, бикарбонатом натрия и другими препаратами, подщелачивающими мочу. Одновременно антагонистами амфетаминов являются препараты, подкисляющие мочу, — аскорбиновая и глутаминовая кислоты. фенотиазины, галоперидол, мефенамин. препараты лития, фруктовые соки.
Декстроамфетамин (Dextroamphetamine)
Декстроамфетамин — Э-2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2) предложено получать разными методами. Первый способ заключается в использовании методики реакции Лейкарта для взаимодействия метилбензилкетона и формиата аммония с получением формамида
- 172-
Стимуляторы ЦНС
(8.1 2.1), который гидролизуют в 2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2) соляной кислотой [1]. Аналогичная методика предложена с использованием формамида вместо формиата аммония [2].
HCOONHj
СН3 сн2-сн-мн2
8 122
Второй способ заключается в моноалкилировании аммиака 2-хлор-1-фенилпропаном [3].
сн3
СН2—CH—Cl
NH3
СН3 сн2-CH-nh2
8 122
Согласно третьему способу, 2-амино-1-фенилпропан (8.1.2.2) предложено получать реакцией Гофмана из амида а-бензилпропионовой кислоты [4, 5].
СНз ch2-ch-conh2
NaOBr
СН3
СН2—CH—nh2
8122
Полученный любым из перечисленных методов 2-амино-1-фенил-пропан (амфетамин) разделяют на изомеры с помощью D-винной кислоты, выделяя требуемый декстроамфетамин — В-2-амино-1-фенилпро-пан(8.1.2.2) [6, 7].
Декстроамфетамин является мощным стимулятором нервной системы, оказывающим свое действие путем высвобождения из пресинап-тических нервных окончаний дофамина и норэпинефрина, стимулируя тем самым центральные дофаминергические и норадренергические рецепторы. В определенных дозах препарат усиливает процесс возбуждения в ЦНС, уменьшает утомляемость, улучшает настроение и работоспособность, понижает потребность во сне, уменьшает аппетит. Декстроамфетамин следует применять с осторожностью и только по медицинским показаниям при лечении нарколепсии, последствий энцефалита и других заболеваний, сопровождающихся апатией, сонливостью, астенией, для временного повышения физической и умственной
- 173 -
Г лава 8
работоспособности, для лечения синдрома отсутствия внимания у детей, а также при лечении ожирения.
Синонимами препарата являются D-амфетамин, дексамфетамин, дексалон, темподекс, зенидекс и многие другие.
Метамфетамин (Methamphetamine)
Метамфетамин — ( ')-К-а-диметилфенилэтиламин (8.1.2.3) можно поле чать восстановлением (-)-эфедрина водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле [8].
Н2 / Pd-C
СНз сн2—CH—NHCH3
8 12 3
Другим способом получения метамфетамина является восстановление метилбензилкетона водородом в присутствии метиламина [9].
о сн2-с-сн3
CH3NH2/ н2
СНз ch2-ch-nhch3
8 12 3
Препарат повторяет свойства декстроамфетамина и применяется по тем же показаниям.
Синонимами препарата являются перитин, филопон, дзоксин, метам пеке и др.
Метилфенидат (Methylphenidat)
Метилфенидат — метиловый эфир а-фенил-2-пиперидилук-сусной кислоты (8.1.2.6), получают по следующей схеме. Арили-рованием бензилцианида 2-хлорпиридином в присутствии основания получают а-фенил-а-(2-пиридил)ацетонитрил (8.1.2.4). Сернокислым гидролизом нитрильной группы в кислотную и последующей ес этерификацией метанолом получают метиловый эфир а-фенил-а-(2-пиридил)пиридилуксусной кислоты (8.1.2.5). Пиридинный фрагмент в последнем восстанавливают в пиперидиновый водородом над платиной с получением метилфенидата (8.1.2.6) [10, 11, 12].
- 174 -
Стимуляторы ЦНС
8 1 2.4
1 H2SO4
2 СН3ОН / HCI
Метилфенидат является стимулятором ЦНС сходным с амфетаминами, однако в обычных дозах имеет более выраженное действие на умственную деятельность, чем на физическую или двигательную. В терапевтических дозах он не повышает кровяное давление, скорость дыхания или скорость работы сердца. Все эти эффекты, а также ряд других, связанных с общим возбуждением ЦНС (тремор, тахикардия, гиперпирексия, состояние замешательства), возникают при применении больших доз. Применяется для лечения средних депрессий и апатичных состояний, а также в качестве дополнительного средства при лечении синдрома отсутствия внимания у детей.
Синонимами препарата являются меридил, риталин и др.
Пемолин (Pemolin)
Пемолин — 2-амино-5-фенил-2-оксазолин-4-он (8.1.2.7) получают конденсацией этилового эфира миндальной кислоты с гуанидином [13, 14].
/=\ 9Н
СН-СООС2Н5 +
NH h2n-c-nh2
8 1 2.7
Пемолин — уникальный по структуре стимулятор ЦНС, проявляющий минимум симпатомиметических эффектов, фармакологически повторяет свойства амфетаминов и метилфенидата, но имеет меньший потенциал к привыканию, чем другие стимуляторы ЦНС. Препарат повышает бдительность и двигательную активность и вызывает слабую
- 175-
Глава 8
эйфорию, что, возможно, связано с увеличением дофаминергических передач в структурах ЦНС.
Пемолин применяют при нарколепсии и повышенной сонливости, а также при лечении синдрома отсутствия внимания у детей.
Синонимами препарата являются традон, дельтамин, волитал. феноксазол, антимеран, цилерт и др.
8.2.	Стимуляторы дыхания, или аналептики
Аналептики — препараты, стимулирующие действие на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
Аналептики. в первую очередь, используются в качестве антагонистов при передозировке депрессантов (гипнотиков, наркотиков). Имея достаточно малую широту терапевтического действия, даже при небольшой передозировке они могут вызвать стимуляцию других образований ЦНС, вызывая ряд нежелательных побочных эффектов, таких, как стимуляция сердечно-сосудистой системы, гиперрефлексия, рвота, судороги.
Доксапрам (Doxapram)
Доксапрам — 1-этил-4-(2-морфолиноэтил)-3,3-дифенил-2-пирро-лидон (8.2.4) получают по следующей схеме. Дифенилацетонитрил в присутствии амида натрия алкилируют 1-этил-З-хлорпирроли-дином с получением (1-этил-3-пирролидинил)дифенилацетонитрила (8.2.1). Кислотным гидролизом нитрильной группы получают (1-этил-3-пирролидинил)дифенилуксусную кислоту (8.2.2). Взаимодействие последней с трехбромистым фосфором (хлористым тионилом, бромистым тионилом, уксусным ангидридом) приводит к перегруппировке с раскрытием пирролидинового кольца и последующим замыканием в пирролидиновое с получением 1-этил-4-(2-бромэтил)-3,3-дифенил-2-пирролидона (8.2.3). Замещением атома брома на морфолиновую группу получают доксапрам (8.2.4) [15, 16, 17, 18].
NaNHj
H2SO4
Р8г3
- 176 -
Стимуляторы ЦНС
823
8.2.4
Доксапрам увеличивает частоту и глубину дыхания. Препарат применяют при постнаркозной депрессии дыхания, при депрессиях дыхания вызванных применением лекарств.
Синонимами препарата являются доксаприл, допрам и др.
Алмитрин (Almitrin)
Алмитрин — 2,4-бис(аллиламино)-6-[4-[бис(лг-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]-5-триазин (8.2.6) синтезируют взаимодействием 1-[бис-(и-фторфенил)метил]пиперазина с цианурил хлоридом с получением 2,4-дихлор-6-[4-[бис(и-фторфенил)метил]-1-пиперазинил]-з-триазина (8.2.5). Вводя последний в реакцию с аллиламином, получают алмитрин (8.2.6) [19, 20, 21, 22].
NaOh
H2N-CH2-CH=CH2
- 177-
Г лава 8
Алмитрин, как и доксапрам, увеличивает частоту и глубину дыхания. Кроме того полагают, что он перераспределяет легочное кровообращение, увеличивая его в альвеолах, что приводит к относительно лучшей вентиляции легких. Имеет более пролонгированное действие, чем доксапрам.
Синонимами препарата являются вектарион, дуксил и др.
8.3.	Препараты, подавляющие аппетит (аноректики)
Группа структурно родственных амфетаминам препаратов, подавляющих аппетит и используемых при терапии ожирения, называется аноректиками. Соединения данной группы проявляют аналогичный амфетаминам спектр фармакологического и токсикологического действия и используются в качестве вспомогательных средств при лечении ожирения, осуществляемого при индивидуально составленной программе ограничения калорийности принимаемой пищи. Ни одно из используемых веществ не превышает по активности амфетамин, однако меньший потенциал зависимости делает их применение предпочтительным. Механизм действия этих препаратов сходен с таковым амфетаминов. Они активируют центр насыщения в гипоталамусе, тем самым уменьшая аппетит. Аноректики могут усиливать эффекты наркотиков, барбитуратов, алкоголя и других депрессантов ЦНС.
Фентермин (Phentermin)
Фентермин — а,а-диметилфенилэтиламин (8.3.4) отличается от амфетамина наличием дополнительной метильной группы в a-положении к аминогруппе. Синтез препарата осуществляют исходя из бензальдегида, конденсацией которого с 2-нитропропаном получают карбинол (8.3.1). Восстановлением нитрогруппы в последнем получают 2-амино-2-метил-1-фенилпропанол (8.3.2). Взаимодействием с хлористым тионилом гидроксильную группу последнего замешают на атом хлора с получением 2-амино-2-метил-1-фенилпро-пилхлорида (8.3.3). Восстановлением последнего водородом с использованием в качестве катализатора палладий на карбонате кальция получают фентермин (8.3.4) [23, 24].
C-IO
СНз
H-C-NO2
СН3
/==\ СН3
Л //~9н“'9“№г '—' ОН СНз
Н-21 Raney— Ni
.	СНз
G У-СН-С-МН2 4—' ОН СНз
SOC12
832
- 178 -
Стимуляторы ЦНС
сн3 сн-с-nh2 Cl СНз
Н2/ Pd-СаСОз
СНз ch2-c-nh2
СНз
8 3.3
8.3.4
Действие препарата заключается в активации центра насыщения в гипоталамусе и уменьшении аппетита, что при ограничении калорийности пиши приводит к уменьшению массы тела.
Синонимами препарата являются ионамин, линия, липопилл, терамин И др.
Диэтилпропион (Diethylpropion)
Диэтилпропион — 1-фенил-2-диэтиламинопропанон (8.3.6) получают бромированием пропиофенона в а-бромпропиофенон (8.3.5) с последующим замещением атома брома на диэтиламинную группу [25, 26].
о
с-сн-сн3
Вг
HN(C2H5)2
z=\ О
/—\ 11
Л п— С—СН—СНз
N(C2H5)2
8.3 6
Диэтилпропион, в принципе, повторяет все характерные для амфетаминов фармакологические свойства и применяется для лечения ожирения с ограничением калорийности пищи.
Синонимами препарата являются амфепрамон, анорекс, аписат, ре-генон, тенуат. тепанил и др.
Список литературы
1.	Бобранский Б. и др.,'ОКПХ, 14, 410 (1941).
2.	Магдисон О. и др./'ЖОХ, И, 339 (1941).
3.	Patrick Т. et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 1009 (1946).
4.	iVoodruft E. et al./.'J. Am. Chem. Soc. 60, 465 (1938).
5.	Buck J. 7J. Am. Chem. Soc, 54. 3661 (1932)
6.	Brit. Pat. 508.757 (1939).
7.	US Pat. 2.276.508 (1942).
8.	Emde H. /Helv. Chim. Acta. 12, 365 (1929).
-179-
Глава 8
9.	Ogata A.II}. Pharm. Soc. Japan. 451, 751 (1919).
10.	US Pat. 2.507.631 (1950).
11.	US Pat. 2.957.880(1960).
12.	Panizzon A./'Uelv. Chim. Acta. 27, 1748 (1948).
13.	US Pat. 2.892.753 (1959).
14.	Traube W. et al./'Ber. 46, 2077 (1913).
15.	US Pat. 3.192.230(1965).
16.	US Pat. 3.192.206(1965).
17.	Belg. Pat. 613.734 (1962).
18.	Lunsford C. et al./7J. Med. Chem. 7, 302 (1964).
19.	Fr. Pat. 2.019.646 (1969).
20.	Ger. Pat. 1.947.332 (1970).
21.	US Pat. 3.647.794(1972).
22.	Brit. Pat. 1.256.513 (1969).
23.	US Pat. 2.408.345 (1946).
24.	US Pat. 2.590.079 (1952).
25.	US Pat. 3.001.910(1961).
26.	Hyde E. et al.//J. Am. Chem. Soc. 50, 2287 (1928).
I	n
। Глава 9
j Противоэпилептические j средства
Эпилепсия — хроническое заболевание, проявляющееся пароксизмальными приступами, обусловленными патологическим возбуждением церебральных нейронов.
Эпилепсия сопровождается различной степенью нарушения сознания. Существуют судорожные и бессудорожные формы приступов эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной. Однако практически для всех разновидностей эпилепсии характерны определенные изменения в электроэнцефалограммах.
Припадки генерируются в эпилептогенном очаге головного мозга и могут ограничиваться подрагиванием конечностей. Если же судорожный разряд начинает распространяться и возбуждение охватывает оба полушария головонго мозга, то начинаются припадки. Выделяют большие эпилептические судорожные припадки (grand mal) и малые приступы эпилепсии (petit mal). Однако в самом общем случае судороги — это непроизвольные мышечные сокращения, которые могут возникнуть в результате патологических процессов как внутри, так и вне головного мозга. Они могут возникнуть под воздействием токсинов, травм, гипертермии, при передозировке лекарств или при отмене лекарственной зависимости.
Для лечения эпилепсии применяются различные препараты, в том числе барбитураты и бензодиазепины, которые используются для снятия острых судорожных состояний, возникающих и в результате иных, чем эпилепсия, причин.
Полагают, что в генезисе эпилепсии могут быть задействованы различные механизмы и на любой из них можно оказать лекарственное воздействие.
С клинической точки зрения формально противоэпилептические препараты в основном делятся на 2 категории:
1) эффективные при больших припадках (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон);
2) эффективные при малых припадках (этосуксимид, ацетазоламид. клоназепам, триметадион, вальпроевая кислота).
-181 -
Глава 9
Лечение каждого частного случая эпилепсии производят определенными препаратами, начиная с одного наименования, однако впоследствии для полного контроля над заболеванием иногда требуется второй, а нередко и третий, препарат. Частое изменение доз или препаратов не рекомендуется.
С химической точки зрения противоэпилептические препараты это'
•	производные гидантоинов (фенитоин, мефенитоин и этотоин);
•	барбитураты (фенобарбитал, мефобарбтал, метабарбтал. а также примидон);
•	сукцинимиды (этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид);
•	бензодиазепины (диазепам, хлордиазепоксид. клоназепам, лоразепам);
•	оксазолидиндионы (триметадион, параметадион);
•	вальпроевая кислота, карбамазепин, ацетазоламид.
Механизм действия противоэпилептических средств недостаточно ясен, поскольку не ясна и этнология эпилепсии. Очевидно, что у различных препаратов он различен. Одни препараты блокируют натриевые каналы, другие воздействуют на ГАМК-систему, усиливая ГАМК-зависи.мое торможение ЦНС, третьи изменяют внутриклеточное соотношение концентраций ионов К' и Са2+, четвертые блокируют N-метил-D-аспартатный (NMDA) рецептор, ответственный за высокочастотные разряды, возникающие при эпилепсии.
Способы синтеза противоэпилептических препаратов будут рассмотрены согласно их химической классификации.
9.1. Производные гидантоинов
Механизм действия гидантоинов окончательно не выяснен. Согласно одной из гипотез, гидантоины предупреждают высокочастотную активацию эпилептогенного очага, а также способствуют выведению из нервных клеток ионов Na', что снижает возбудимость нейронов и препятствует их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага.
Фенитоин (Phenytoin)
Фенитоин -- 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (9.1.1) предложено синтезировать двумя способами. Первый способ предполагает непосредственное взаимодействие бензила с мочевиной с получением искомого продукта (9.1.1) [1].
- 182-
Противоэпилептические средства
h2n -c-nh2
9 1 1
Второй способ заключается во взаимодействии бензофенона с цианидом натрия в присутствии карбоната аммония с одновременной циклизацией полученного продукта — карбоксиаминонитрила и его пере-группировкой в условиях реакции в фенитоин (9.1.1) [2].
По действию на ЦНС фенитоин можно считать отличным антиэпи-тептическим препаратом с незначительным седативным эффектом. Даже в больших дозах он не вызывает гипноза. Предполагается, что фенитоин способствует выведению ионов Na из нервных клеток, за счет чего снижается возбудимость нейронов, что препятствует их активации при поступлении импульсов из эпилептогенного очага. Кроме того, фенитоин уменьшает приток ионов К’ в ходе реполяризации. Не исключено. что именно в результате перераспределения этих ионных потоков фенитоин значительно замедляет распределение возбуждения в мозге.
Фенитоин применяют для лечения эпилепсии, главным образом при больших припадках.
Основными синонимами фенитоина являются дифенин, алепсин, дилантин и солантил.
Этотоин (Ethotoin)
Этогоин — 3-этил-5-фенилимидазолидин-2,4-дион (9.1.5) получают способом, примерно аналогичным вышеописанному и заключающемся во взаимодействии оксинитрила, полученного из бензальдегида (9.1.2), с мочевиной или гидрокарбонатом аммония с промежуточным образованием производного мочевины (9.1.3), который в кислых условиях циклизуется в 5-фенилгидантоин (9.1.4). Алкилирование последнего этилйодидом приводит к этотоину (9.1.5) [3, 4].
- 183 -
Г лава 9
сно
Этотоин менее активен и менее токсичен, чем фенитоин. Применяют по тем же показаниям, что и фенитоин, т. е. для контроля над большими и сложными припадками.
Основным синонимом препарата является пеганон.
9.2. Барбитураты
Эффективность барбитуратов в качестве антиэпилепттгческих средств может быть отнесена к их воздействию на возбудимость нейронов эпилепто1енно1о очага, а также ГАМК-ергическую передачу в ЦНС путем повышения ингибирующего действия ГАМК. Более того, барбитураты могут уменьшать возбуждающие эффекты глутамата в синапсах. В настоящее время не выяснено, который из этих предполагаемых механизмов более важен для проявления антиэпилептической активности.
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фенобарбитал — 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота (4.1.4), способы синтеза которого были уже описаны в гл. 4 «Снотворные средства (гипнотики и седативные препараты)». Препарат широко используется как самостоятельно, так и в составе различных комбинированных лекарственных средств.
- 184-
Противоэпилептические средства
Фенобарбитал заметно понижает возбудимость двигательных центров головного мозга, и поэтому его широко используют при лечении эпилепсии как при малых, так и при больших припадках, при лечении хореи и спастических параличей.
Синонимами препарата являются люминал, адонал, седонал и многие другие.
При эпилепсии применяются также такие барбитураты, как мефо-барбитал (4.1.8) и метарбитал (4 1.9), описанные выше.
п F5 ^-СгНб
H-N
O N О
СН3 4 1 9
Примидон (Primidone)
Примидон — 5-этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4,6 (9.2.1) получают взаимодействием диамида этилфенилмалоновой кислоты с формамидом [5, 6]. Альтернативными способами являются электролитическое восстановление фенобарбитала или каталитическое восстановление соответствующей 2-тиобарбитуровой кислоты [7].
О h-c-nh2
Примидон по химическому строению близок к фенобарбиталу с тем отличием, чго карбонильная группа в положении С2 заменена на метиленовую Эта модификация привела к получению препарата с сильным противосудорожным действием без выраженного снотворного эффекта.
Примидон применяют главным образом при больших припадках.
Основными синонимами являются гексамидин и милепсин.
- 185-
Глава 9
9.3. Сукцинимиды
Сукцинимиды — группа препаратов, производных имида янтарной кислоты, используемых при малых формах эпилепсии в отсутствие припадков.
Этосуксимид (Ethosuximide)
Этосуксимид — З-этил-З-метилпирролидин-2,5-дион (9.3.4) получают исходя из метилэтилкетона и циануксусного эфира, которые конденсируют по Кновенагелю, и к полученному продукту (9.3.1) присоединяют циановодород. После кислотного гидролиза и декарбоксилирования синтезированного динитрила (9.3.2) получают 2-метил-2-этилянтарную кислоту (9.3.3). Взаимодействием последней с аммиаком получают диаммониевую соль, при последующем нагревании которой происходит гетероциклизация в этосуксимид (9.3.4) [8. 9].
о
х
НзС^С2Н5
С2Н5О
Н3С	СООС2Н5
)с=с< _ Н5С2	С =N
9 3.1
СН3 с2н5-с—сн~соос2н5 N=C C~N
9.3.2
н+	сн3
* С2Н5“С-СН2-СООН
СООН'
9.3.3
NH3
934
Этосуксимид — противосудорожный препарат, применяющийся при малых формах эпилепсии.
Выпускается также под названиями аксамид, суксилен, ронтон и пикнолепсин.
Фенсуксимид (Phensuximide)
Фенсуксимид — 1-метил-3-фенилпирролидин-2,5-дион (9.3.5) синтезируют взаимодействием фенилянтарной кислоты или ее ангидрида с метиламином [10, 11].
н-сн2—соон соон
снзын2
- 186 -
Противоэпилептические средства
Фенсуксимид так же, как и этосуксимид является противосудорожным препаратом, применяющимся при малых формах эпилепсии.
Выпускается также под названием милонтин.
9.4.	Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота (Valproic acid)
Вальпроевая кислота — 2-пропилвалериановая кислота (9.4.3) получается алкилированием циануксусного эфира двумя молями про-пилбромида с получением дипропилциануксусного эфира (9.4.1). Гидролизом и декарбоксилированием карбэтоксильной группы получают дипропилапетонитрил (9.4.2), который гидролизуют в вальпроевую кислоту (9.4.3) [12, 13, 14, 15].
СгН^ОМа
СНз-СН2-СН2— Вг —2—*
9 —N _ _	NaOH
CH3 —СН2 —СН2 С СООС2Н5
СНз*-СН2 —СН2 9 4 1
СН3-СН2-СН2\
yCH-C=N сн3—сн2—сн2
NaOH
СН3-СН2-СН2\
усн-соон сн3-сн2-сн/
Вальпроевая кислота и ее соли являются новой группой противоэпилептических препаратов, отличающаяся от известных, как по химической структуре, так и по механизму действия. Предполагается, что она воздействует на метаболизм ГАМК. Показано, что вальпроевая кислота повышает уровень ГАМК в мозге путем конкурентного ингибирования ГАМК трансаминазы и дегидрогеназы янтарного полуют ьдеги да.
Препарат оказывает не только противосудорожное действие, но и улучшает психическое состояние больных.
Вальпроевая кислота, как и сукцинимиды, используется при эпилепсии в отсутствие припадков, а клиническая эффективность ее превышает таковую сукцинимидов.
Наиболее распространенными синонимами препарата являются делании и конву леке.
-187-
Г лава 9
9.5.	Карбамазепин
Карбамазепин (Carbamazepine)
Карбамазепин — 5Я-дибенз[Ь,1]азепин-5-карбоксамид (9.5.2) синтезируют взаимодействием 5Я-дибенз[Ь,1]азепина с фосгеном с образованием 5-хлоркарбокси-5Я-дибенз[Ь,1]азепина (9.5.1) и последующим его взаимодействием с аммиаком с получением целевого карбамазепина (9.5.2) [16]. Альтернативным путем синтеза является непосредственное взаимодействие 5Н-дибенз[Ь,1]азепина с цианатом калия [17].
1 СОС1г
2 NHg
С=О
NH2 9 5 1
KOCN
Карбамазепин применяют главным образом при больших припадках При малых припадках недостаточно эффективен. Имеются данные о ряде серьезных побочных действий.
Синонимом препарата является тегретол.
9.6.	Бензодиазепины
Бензодиазепины главным образом используются в медицине в качестве транквилизаторов. Однако они с успехом применяются и при эпилепсии для контроля состояния длительных судорог. Наиболее широко применяются диазепам (5.1.2) и хлордиазепоксид (5.1.22), синтез которых описан в гл. 5 «Анксиолитики (транквилизаторы)».
Третьим препаратом бензодиазепинового ряда, нашедшим применение при лечении эпилепсии, является клоназепам.
- 188-
Противоэпилептические средства
Клоназепам (Clonazepam)
Клоназепам — 5-(о-хлорфенил)-1.3-дигидро-7-нигро-2Я-1,4-бензо-диазепин-2'Он (9.6.5) получают по стандартной схеме получения производных 1,4-бензодиазепинов, но с той разницей, что акцепторную (в данном случае нитро) группу при С7 бензодиазепиновой системы вводят на последней стадии синтеза. Синтез клоназепама исходит из 2-хлор-2'-нитробензофенона, который восстанавливают в 2-хлор-2'-аминобензофенон (9.6.1) водородом над никелем Ренея. Аминопроизводное ацилируют бромангидридом бромуксусной кислоты бромацетамид (9.6.2) и далее взаимодействием с аммиаком переводят в аминоацетамид (9.6.3). Последний под действием пиридина циклизуют в 5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Я-1,4-бензодиа-зепин-2-он (9.6.4). Нитрование полученного продукта в мягких условиях нитратом калия в серной кислоте приводит к клоназепаму (9.6.5) [18. 19,20,21,22,23].
HNO3
Препарат оказывает выраженное противосудорожное, а также центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и седативное действие.
Клоназепам применяют при эпилепсии, сомнамбулизме, различных формах мышечного гипертонуса, бессоннице (особенно у больных с органическими поражениями головного мозга), психомоторном возбуждении.
Синонимами препарата являются клонопин и ривотрил.
- 189 -
Глава 9
9.7.	Ацетазоламид
Ацетазоламид (Acetazolamide)
Ацетазоламид — 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид (9.7.5). Синтез ацетазоламида основывается на получении 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола (9.7 2), который получают взаимодействием тиоцианата аммония с гидразином с образованием гидра-зино-М,^'-бис-(тиомочевины) (9.7.1), которая под действием фосгена циклизуется в тиазол (9.7.2). Ацилируя последний ангидридом уксусной кислоты, получают 2-ацетиламино-5-мер-капто-1.3,4-тиадиазол (9.7.3). Продукт хлорируют в 2-ацетилами-но-5-меркапто-1,3.4-тиадиазол-5-сульфонилхлорид (9.7.4). который взаимодействием с аммиаком трансформируют в ацетазоламид (9.7.5) [24, 25].
^NH_$CN + Н2М~ГчН2
S	S
»»	н
H2N -’C-NH-NH-C-NH2
97 1
N----N (CH3CO)2O
fl fl --------------1
h2n s sh 972
N---N
CH-yCONH
97 3
CH3CONH S SO2CL
Ацетазоламид применяют при эпилепсии в отсутствие припадков, а также в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами.
Наиболее распространенным синонимом препарата является диа-мокс.
9.8.	Оксазолидины
Эта группа соединений представлена двумя препаратами, которые применяются только при малых формах эпилепсии в отсутствие припадков.
Триметадион (Trimethadione)
Триметадион — 3.5,5-триметилоксазолидин-2,4-дион (9.8.2) синтезируют метилированием диметилсульфатом 5.5-триметилоксазо-лидин-2.4-диона (9.8.1), который, в свою очередь, получают циклоконденсацией эфира 2-гидроксиизомасляной кислоты с мочевиной [26, 27,28].
- 190-
Противоэпилептические средства
СНз
H3C “С-СООС2Н5 он
h2n
CjHgONa
(CH3O)2SO2
СНз
982
Тримегадион применяют при малых формах эпилепсии, не поддающихся лечению другими препаратами.
Синонимами препарата являются триметин и троксидон.
Параметадион (Paramethadione)
Параметадион — 5-этил-3,5-диметилоксазолидин-2,4-дион (9.8.3), отличающийся от триметадиона лишь заменой одного метильного радикала на этильный, получают по совершенно аналогичной схеме исходя не из 2-гидроксиизомасляной кислоты, а из 2-гидрокси-2-метилмасляной кислоты [29].
СНз о----с2н5
сАгАо сн3 983
Параметадион также применяют при малых формах эпилепсии. Синонимом препарата является парадион.
Список литературы
1	Biltz Н,/Вег. 41, 1391 (1908).
2.	US Pat. 2.409 754 (1946).
3.	Pinner А 7Вег. 21, 2325 (1888).
4	US Pat. 2.793.157 (1946).
5.	US Pat. 2.578.847 (1951).
6.	Ger. Pat. 843.413 (1950).
7	Brit. Pat. 6661)27 (1952).
8	US Pat. 2.993.835 (1961).
9.	Sircar G et al./ J. Chem. Soc. 1927, 1252.
10	US Pat. 2.643 258 (1953).
11	Long L et al.7J. Am. Chem. Soc. 73. 4895 (1951).
12	Fr. Pat. M 2.442 (1962).
-191 -
Глава 9
13.	Brit. Pat. 980.279 (1963).
14.	US Pat. 3.325.361 (1967).
15.	Wiemannet A. al./'Bull. Soc. Chim. France 1958. 199.
16.	US Pat. 2.948.718 (1960).
17.	D.D.R. Pat. 133.052 (1977).
18.	Strenbach L. et al.7J. Med. Chem. 6, 261 (1963).
19.	US Pat. 3.116.203 (1963).
20.	US Pat. 3.123.529 (1964).
21.	US Pat. 3.121.114 (1964).
22.	US Pat. 3.203.990(1965).
23.	US Pat. 3.335.181 (1967).
24.	US Pat. 2.554.816 (1951).
25.	Robin R et al.'/J. Am. Chem. Soc. 72, 4890 (1950).
26.	US Pat. 2.559.011 (1951).
27.	US Pat. 2.575.692 (1951).
28.	Spielman L //J. Am. Chem. Soc. 66, 1244 (1944).
29.	US Pat. 2.575.693 (1951).
5 Глава 10
I Средства, применяемые
I при паркинсонизме
Паркинсонизм — дегенеративное, медленно прогрессирующее заболевание ЦНС, связанное с поражением базальных ганглиев и характеризующееся четырьмя основными симптомами: замедленностью, скованностью движений, ригидностью и тремором в покое. Этиология болезни неизвестна.
Наиболее вероятной причиной перечисленных выше двигательных нарушений может быть недостаток дофамина, который оказывает тормозящее влияние на регуляцию функций спинного мозга.
С другой стороны, в регуляции экстрапирамидной системы задействованы холинергические нейроны.
Больше века лечение паркинсонизма основывалось на использовании центральных антихолинергических веществ. Вплоть до недавнего времени при паркинсонизме использовались различные препараты алкалоидов белладонны, характерной особенностью которых является .холинолитическое действие, т. е. способность уменьшать чувствительность к ацетилхолину — медиатору холинергических синапсов.
На сегодняшний день накопилось достаточное количество фактов, позволяющих утверждать, что паркинсонизм является следствием дисбаланса между действием дофаминергической и холинергической систем и что лечение паркинсонизма должно заключаться либо в блокировании избыточной стимуляции холинергической системы, либо в нормализации функциональной активности дофаминергической системы.
Следовательно, одним из подходов фармакотерапии паркинсонизма может заключаться в устранении дефицита дофамина. Поскольку сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, с этой целью использу ют прекурсор дофамина — леводопу либо препараты, высвобождающие дофамин, либо агонисты дофаминовых рецепторов, либо ингибиторы инактивации дофамина. С другой стороны, при лечении паркинсонизма следует применять антихолинергические препараты.
Исходя из вышесказанного, лечение паркинсонизма должно быть основано на применении 2 групп веществ:
1) средств, стимулирующих дофаминергические системы мозга;
2) средств, ингибирующих холинергические системы мозга.
- 193 -
Глава 10
10.1. Средства, влияющие на дофаминергические системы мозга
В медицинской практике применяются четыре типа дофаминергических препаратов, которые могут быть охарактеризованы как прекурсоры дофамина (леводопы), препараты, высвобождающие дофамин (амантадин), агонисты дофаминовых рецепторов (бромкриптин), ингибиторы инактивации дофамина (селегилин).
Прекурсоры дофамина позволяют создать повышенные концентрации дофамина. Другая группа — препараты, высвобождающие дофамин, были обнаружены случайно при создании противовирусного препарата амантадина. Препарат может быть полезен пациентам, у которых имеется депо дофамина. Третья группа — агонисты дофаминовых рецепторов — является группой вспомогательных препаратов и позволяет проводить лечение меньшими дозами леводопы. Наконец, четвертый тип препаратов, который представлен селегилином является ингибитором разновидности моноаминооксидаз (МАО-В) — фермента, обеспечивающего внутриклеточную инактивацию дофамина в пресинаптиче-ских нервных окончаниях.
Леводопа (Levodopa)
Леводопа — (-)-3-(3,4-дигидроксифенил)-Ь-аланин (10.1.1) представляет собой левовращающий изомер диоксифенилаланина, используемый в качестве предшественника дофамина. Существует несколько способов получения леводопы, как полусинтетических, заключающихся в микробиологическом гидроксилировании L-тиро-зина (10.1.1) [1, 2], так и чисто синтетических.
Окисление L-тирозина, предусматривающее селективное введение гидроксильной группы в положение С3 бензольного кольца тирозина, можно осуществить и чисто синтетическим путем, применяя в качестве окислителя смесь перекиси водорода и сульфата двухвалентного железа в воде при постоянной подаче кислорода [3].
Н2О2 / FeSO4
НО
ио -4 СНг-СН-СООН '—' nh2 10 1 1
Другой путь синтеза леводопы заключается в ацетилировании тирозина ацетилхлоридом в присутствии хлористого алюминия с последующим окислительным дезацилированием 3-ацетилтирозина (10.1.2) с использованием перекиси водорода в растворе гидроокиси натрия [4, 5, 6, 7].
- 194-
Средства, применяемые при паркинсонизме
но
CH3COCL/ ALCL3
СН3СО
но—4 Усн2—сн—соон nh2
10 1 2
Н2О2' NaOH
НО
10 1 1
Предложены пути синтеза леводопы, исходящие из ванилина [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]. Согласно одному из них, конденсацией ванилина с гидантоином, последующим восстановлением двойной связи в образующемся продукте (10.1.4) и его гидролизом получают рацемический дигидроксифенилаланин (ДОФА), из которого выделяют леводопу [8].
И
1 Нг' Pd-C
ЙЕС-----». D,L-Dopa -----» 10 1 1
Леводопх синтезируют также исходя из пипероналя, альдегидную группу которого восстанавливают водородом над никелем Ренея, получая пиперониловый спирт, или 3,4-метилендиоксифенилметанол (10.1.5). Действием хлористого водорода последний переводят 3,4-метилендиоксифенилметилхлорид (10.1.6). Реакцией этого соединения с ацетамидомалоновым эфиром получают (3,4-метилендиоксифенил-метил)ацетамидомалоновый эфир (10.1.7). Щелочной гидролиз и частичное декарбоксилирование последнего приводят к получению защищенного по двум гидроксильным группам и по аминогруппе продукту (10.1.8), гидролизом амидной группы которого с использованием фермента такадиастазы непосредственно выделяют исключительно L-3-(3.4-метилендиоксифенил)аланин (10.1.9). Снятием метилендиоксиза-шитной группы с помощью бромистого водорода получают леводопу (10.1.1) [15].
Ho. Ranay— Ni
- 195-
Г лава 1 О
Г Y=\ СООС2Н5 NaOH I /~“\
О—<Л	сн2-с-соос2н5 -------► о—4 Л—сн2-сн-соон	►
NH-COCH3	NH-СОСНз
10 17	10 18
|	)=Х	НВг
о-< Л—сн2-с н-соон --------*-1011
'—'	nh2
10 1 9
Среди многих попыток выправить дефицит дофамина при паркинсонизме введение пациенту непосредственного предшественника дофамина — леводопы считается весьма логичной терапией, поскольку леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер, где превращается в дофамин, приводя его уровень в норму. Таким образом, леводопа устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма. Леводопа относится к наиболее эффективным средствам при лечении паркинсонизма, исключая паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами. К сожалению, он обладает рядом нежелательных, побочных эффектов.
Наиболее распространенными синонимами являются 1-дофа, мадо-пар, допар, синемет, лародопа и др.
Амантадин (Amantadine)
Амантадин — 1-адаманганамин (10.1.12) синтезируют исходя из адамантана. Последний бромируют в 1-бромадамантан (10.1.10), который при нагревании со смесью ацетонитрила и серной кислоты в условиях реакции Риттера трансформируется в 1-ацетиламиноадамантан (10.1.11). Гидролиз последнего щелочью приводит к амантадину (10.1 12) [16, 17].
CH3CN ' H2SO4
Амантадин является средством, повышающим концентрацию дофамина в синаптической щели путем его высвобождения из нейронов
- 196 -
Средства, применяемые при паркинсонизме
и угнетения процесса его обратного захвата. Амантадин — противовирусный препарат. Свойства облегчать симптомы паркинсонизма были выявлены у него случайно.
Лечение паркинсонизма комбинацией леводопы, антихолинергиче-ских препаратов и амантадина дает лучшие результаты, чем при применении любого из этих препаратов в отдельности.
Синонимами препарата являются мидантан и симметрел.
Бромокриптин (Bromocriptin)
Бромокриптин — 2-бромэргокриптин (10.1.13) является полусинте-тическим производным природного алкалоида спорыньи — эргок-риптина (производного лизергиновой кислоты), который получают бромированием эргокриптина N-бромсукцинимидом [18, 19].
Бромокриптин — дофаминомиметик, который является агонистом дофаминовых В2-рецепторов, обладает выраженной антипаркинсониче-ской активностью. Применяется для лечения всех фаз идиопатического и постэнцефалического паркинсонизма. Однако он обладает рядом нежелательных, побочных эффектов, вплоть до возникновения психических нарушений при длительном применении.
Наиболее распространенными синонимами являются парлодел, бромэргон и др.
Селегилин (Selegiline)
Селегилин — М-метил-Ы-(2-пропинил)~2-метил-1 -фенилэтиламин (10.1.14) получают алкилированием (-)метамфетамина (8.1.2.3) про-паргилбромидом [20, 21, 22, 23].
/==\	9Нз	Вг-СН2-С=СН 4 Л— СН2—CH-NH 		 '—'	СНз 8 123	/=\	сн3 CH2-CH-N —СН2-С£СН '	'	СНз 10 1 14
-197-
Глава 10
Препарат является избирательным ингибитором МАО-В, которая подавляет процессы инактивации дофамина и способствует повышению его уровня в головном мозге. Для лечения паркинсонизма препарат обычно применяют в комбинации с леводопой.
Наиболее распространенными синонимами препарата являются депренил, элдеприл, элдопан и др.
10.2. Антихолинергические препараты (центральные холиноблокаторы)
Первыми препаратами, использованными при лечении паркинсонизма. были алкалоиды (атропин и скополамин), и в течение многих лет они являлись единственными препаратами, используемыми с этой целью.
На сегодняшний день при лечении паркинсонизма эти алкалоиды применяются крайне редко и практически полностью заменены синтетическими препаратами, проявляющими центральные антихолинергические свойства (центральные холиноблокаторы). Они подавляют стимулирующие холинергические влияния путем угнетения холинорецепторов. Полагают, что на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина они не влияют. Их действие, таким образом, способствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапири-рамидной системы. Они уменьшают ригидность, в несколько меньшей мере — акинезию, а также мало влияют на тремор.
Терапевтическая ценность этих препаратов относительно невелика, и они применяются либо в комбинации с леводопой, либо в случаях слабо-выраженного паркинсонизма, в основном, с целью снятия ригидности.
Вместе с тем они вызывают ряд побочных действий, включая общую слабость головокружение и т. п.
Тригексифенидил (Trihexphenidyl)
Тригексифенидил — 1-циклогексил-1-фенил-З-пиперидинопропан-1-ол (10.2.2) получают взаимодействием 2-( 1-пиперидино)про-пиофенона (10.2.1) с циклогексилмагнийбромидом. Исходный 2-(1-пиперидино)пропиофенон (10.2.1), в свою очередь, получают аминометилированием бензофенона с использованием параформа и пиперидина [24, 25, 26, 27].
1022
- 198-
Средства, применяемые при паркинсонизме
Тригексифенидил — антипаркинсоническое средство, обладающее центральным и периферическим антихолинергическим действием, а также прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы. Препарат уменьшает мышечную ригидность и общую скованность и относительно мало влияет на тремор. Применяется при паркинсонизме как в виде монотерапии, так и в комбинации с леводопой.
Наиболее распространенными синонимами являются паркопан. паркинсан и циклодол.
Проциклидин (Procyclidine)
Проциклидин — 1-циклогексил-1-фенил-3-пиирроли динопропан-1-ол (10.2.3) получают совершенно аналогичным путем, но исходя из 2-(1-пирролидино)пропиофенона [28, 29, 30, 31, 32].
10 2 3
По своим фармакологическим свойствам практически не отличается от тригексифенидила.
Наиболее распространенным синонимом препарата является кемад-рин.
Бипериден (Biperiden)
Бипериден — 1-(5-норборнен-2-ил)-1-фенил-3-пиперидинопропан-1-ол (10.2.4) также синтезируют по методу получения тригексифенидила, но взаимодействием 2-(1-пиперидино)пропиофенона (10.2.1) с 5-норборнен-2-илмагнийбромидом [33. 34].
10 24
Бипериден повторяет свойства указанных выше препаратов. Синонимом препарата является акинетон.
- 199-
Глава 10
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Дифенгидрамин — 2-дифенилметокси-М.М-диметиламин (10.2.5) получают этерификацией 2-диметиламиноэтанола бензгидрилбро-мндом [35, 36, 37].
СНз
+	НО-ОН2-СН2—N
СНз
Дифенгидрамин также уменьшает мышечную ригидность и общую скованность и относительно мало влияет на тремор. В общем, трудно отдать предпочтение какому-либо из перечисленных препаратов.
Синонимами препарата являются бенадрил и бенилин.
Бензтропин (Benztropine)
Бензтропин — 3-дифенилметокси)тропан (10.2.6) получают взаимодействием тропина с дифенилдиазометаном [38].
Препарат используется для быстрого устранения острых дистонических реакций при паркинсонизме. Не устраняет тремор.
Синонимом препарата является когентин.
Этопропазин (Ethopropazine)
Этопропазин — 10-(2-диэтиламинопропил)фенотиазин (10.2.7) получают алкилированием фенотиазина 1-диэтиламино-2-пропилхло-ридом в присутствии амида натрия [39, 40].
-200-
Средства, применяемые при паркинсонизме
н
СНз C2Hg
+ Cl—ch-ch2-n(
С2Н5
NaNH2
1	/ ‘
ch3-ch-ch2-n(
10 2 7	С2Н5
Этопропазин — производное фенотиазина с выраженной антихоли-нергической активностью, который эффективно уменьшает мышечную ригидность и общую скованность, включая тремор. Применяется как при паркинсонизме, так и в других случаях экстрапирамидных расстройств, в том числе и в случаях, вызванных фенотиазиновыми препаратами.
Синонимами препарата являются парсидол, лизиван, паркин и др.
Список литературы
i
1.	Атао S. et al.'/Ann. Sankyo Res. Lab. 23. 249 (1971).
2.	Sih C. J. et al.//J. Am. Chem. Soc. 91, 6204 (1969).
3.	Waser E. et al.//Heh. Chim Acta. 4, 657 (1921).
4.	Bretschneider H et al J, Helv. Chim Acta. 56. 2857 (1973).
5.	Ger. Pat. 2.023.459 (1970).
6.	Ger. Pat. 2.023.460 (1970).
7.	Ger. Pat. 2.023.461 (1970).
8.	USPat. 2.605.282 (1952)/
9.	USPat. 4.005.127 (1977).
10.	Ger. Pat 2.223 063 (1971).
11.	Ger. Pat. 2.210.938 (1972).
12.	USPat. 4.124.533 (1978).
13.	Knowles W. et al.'/J. Am. Chem. Soc. 97, 2567 (1975).
14.	Vineyard B. et al.z/J, Am. Chem. Soc. 99. 5946 (1977).
15.	Yamada S. et al.//Chem. Pharm. Bull. 10, 680, 688, 693 (1963).
16.	Stetter H. et al. ' Chem. Ber. 93, 226 (1960).
17.	USPat. 3.310.469 (1967).
18.	USPat. 3.752.814 (1973).
19.	Ger. Pat. 1.926.045 (1969).
20.	Ger. Pat. 1.568.277 (1966).
21.	USPat. 4.564.706(1986).
22.	Fr. Pat. M 2635 (1964).
23.	Fowler J.‘,1. Org. Chem. 42, 2637 (1977).
-201 -
Г лава 1 О
24.	US Pat. 2.680.115 (1954).
25.	US Pat. 2.716.121 (1955).
26.	US Pat. 2.682.543 (1954).
27.	Brit. Pat. 750.156 (1956).
28.	US Pat. 2.682.543 (1954).
29.	US Pat, 2.891.890(1959).
30.	US Pat. 2.826.590 (1958).
31.	US Pat. 2.842.1 15 (1958).
32.	Adamson J. et al./'J. Chem. Soc. 1951, 52.
33.	US Pat. 2.789.1 10 (1957).
34.	Ger. Pat. 1.007.067 (1953).
35.	US Pat. 2.421.714 (1947).
36.	US Pat. 2.427.878 (1947).
37.	US Pat. 2.397.799 (1946).
38.	US Pat. 2.595.405 (1952).
39.	US Pat. 2.526.118 (1950).
40.	US Pat. 2.607.773 (1952).
, Глава 11
f Адренергические
l (симпатомиметические)
} препараты
Адренергические препараты — это природные или синтетические соединения, частично или полностью повторяющие эффекты норэпинефрина (норадреналина), эпинефрина (адреналина) и дофамина и вызывающие биологический ответ, сходный с активацией симпатической нервной системы. Поскольку они воспроизводят стимуляцию симпатических нейронов, их также называют симпатомиметиками.
Не поддающаяся усилиям воли, симпатическая нервная система играет важную роль в регуляции сердечной деятельности, сосудистого юнуса, функциональной активности гладкой мускулатуры и железистого аппарата путем высвобождения в качестве медиаторов из периферических нервных окончаний и в синапсах ЦНС эндогенных адренергических веществ — катехоламинов.
Эти соединения, в большом количестве выделяются в организме в периоды физического или эмоционального стресса и играют огромною роль для адаптации организма к стрессовой ситуации.
В самом организме катехоламины (p-арилэтиламины, имеющие в положениях Сз и С4 ароматического кольца гидроксильные группы) — дофамин. норэпинефрин (норадреналин) и эпинефрин (адреналин) в основном вырабатываются надпочечниками из общего прекурсора — тирозина, который в организме, в первую очередь, гидроксилируется в метаположение ароматического кольца ферментом тирозингидроксилазой. Образующийся при этом ДОФА далее декарбоксилируется ферментом L-декарбоксилазой ароматических кислот с образованием дофамина. Далее дофамин гидроксилируется ферментом дофамин-р-гидроксилазой с образованием норэпинефрина (норадреналина). Наконец, концевая первичная аминная группа метилируется ферментом фенилэтаноламин-К-метил-трансферазой с образованием эпинефрина (адреналина).
тирозин
ДОФА
дофамин
-203 -
Глава 11
но
)=\ ?н
но -Z	ch-ch2-nh2
норэпинефрин
(норадреналин)
НО )==\ ?н
но—ch-ch2-nh-ch3
эпинефрин
(адреналин)
Адренергические препараты используются ввиду их способности воздействовать на сердечно-сосудистую систему, вызывать бронхолитический эффект, стимулировать ЦНС, проявлять мидриатичесское и ано-рексигенное действие. С другой стороны, именно широкий спектр активности, обусловленный, очевидно, большим сродством к различным и не только к адренергическим рецепторам, ограничивает их применение ввиду ряда нежелательных побочных эффектов.
Адренергические или симпатомиметические препараты составляют большую группу веществ — препараты прямого действия, которые непосредственно взаимодействуют с адренергическими рецепторами. К ним относятся эпинефрин, фенилэфрин и изопротеренол, добутамин, тербуталин, альбутерол, метапротеренол, изоэтарин, клонидин, нафазо-лин. оксиметазолин, тетрагидрозолин, ксплометазолин.
Препараты непрямого действия проявляют симпатомиметический эффект, опосредованно вызывая высвобождение эндогенных катехоламинов. Симпатомиметическая активность этих препаратов, таким образом. зависит от наличия в организме катехоламинов. К ним относится тирамин — соединение, используемое, в основном, в качестве анализатора в экспериментальных исследованиях.
Наконец, некоторые препараты имеют двойное действие — прямое и непрямое. К ним относятся дофамин, эфедрин, фенилпропаноламин, метараминол, амфетамины.
Первичное взаимодействие между адреномиметиками и эффекторной клеткой осуществляется посредством адренергических рецепторов, исключительно широко представленных в мозге, в различных органах и тканях. Строение адренорецепторов неизвестно.
Концепция рецепторов, как известно, основывается на наличии определенных клеточных структур, которые ответственны за связывание биологически активных соединений.
Молекулярная структура лиганд — связывающий участок рецептора определяет специфику физиологического ответа организма. Связывание адренергического агониста, равно как и любого другого препарата, действующего путем субсграт-рецепторного взаимодействия, с соответствующим рецептором на поверхности мембраны вызывает каскад биохимиче
-204-
Адренергические препараты
ских реакций в клетке, в конечном счете приводящих к изменению ее функционально-метаболического состояния. Лекарство, таким образом, содержит информационное послание, передаваемое внутрь клетки и соответствующим образом распространяющееся, что и вызывает измеримые эффекты на уровне ткани или органа. Специфическое связывание препарата с рецептором активирует определенный биологический процесс, который можег завершиться, регуляцией ионных каналов, секрецией желез, изменением ферментной активности и т. д.
Каждый из адренергических препаратов в отдельности выявляет значительные качественные и количественные различия, как фармакодинамического. так и фармакокинетического характера, что обеспечивает разумное их терапевтическое применение.
Постулируют два основных класса рецепторных белков, связывающих адренергические препараты, которые исторически были определены как а- и p-рецепторы и далее были, в свою очередь, разбиты на четыре подтипа адренергических рецепторов -- аь а2: р, и р2.
Несмотря на некоторые исключения, активация агрецепторов, в общем, приводит к возбуждению, (З-рецепторы — ответственны за релаксацию тканей. Активация ^-рецепторов выражается в стимулирующем эффекте на сердце и почки; активация пресинаптических адренер! иче-ских aj-рецепторов, возможно, предполагает механизм обратной связи — ингибирование нейронального высвобождения норэпинефрина. В то же время стимуляция постсинаптических а2-рецепторов, аналогично сц-ре-цепторам, вызывает возбуждение тканей.
На основе анатомических, фармакологических, биохимических и иных критериев показано, что «.(-рецепторы присутствуют, главным образом, в эффекторных органах; а2-рецепторы расположены в адренергических нейронах, в пресинаптических участках; [3,-рецепторы расположены, преимущественно, в сердечных и почечных тканях; р2-рецепторы обнаружены во многих других органах (бронхах, сосудах, матке и др.).
Вариации ответов организма на различные адренергические препараты основываются на их относительной селективности при взаимодействии с различными рецепторами, которые исключительно неравномерно распределены в эффекторных структурах (сердце, сердечно-сосудистая система, легкие, мозг, периферическая нервная система и т. д.)
В общем, ответ эффекторного органа на эпинефрин (адреналин) и или норэпинефрин (норадреналин) непосредственно определяется типом адренорецептора, равно как и соотношением а- и [3-адрено-рецепторов.
-205-
Глава 11
Типичное фармакологическое действие адренергических препаратов заключается в следующем:
—	стимуляция работы сердца — повышение частоты и силы сердечных сокращений;
—	вазомоторные воздействия — вазодилатация, вазоконстрикция.
-	регуляция эндокринного состояния — модуляция инсулина, ренина и ряда гормонов;
—	регуляция метаболического состояния — усиленный гликогенолиз в печени и в мышцах, высвобождение жирных кислот из тканей;
—	психомоторное возбуждение — со стороны ЦНС.
Спектр сердечно-сосудистых, дыхательных, гормональных, метаболических и нейропсихических ответов, которые могут быть вызваны адренергическими препаратами, в общем очень похож на многие из адаптивных реакций организма — на повышенную физическую активность и физический стресс.
Адренергические препараты с клинической точки зрения формально можно классифицировать и нижеприведенным образом, хотя при этом некоторые препараты могут одновременно фигурировать в разных группах:
•	эндогенные (эпинефрин, норэпинефрин, дофамин) и синтетические катехоламины (изопротеренол, добутамин);
•	вазопрессорные амины (метараминол, метоксамин, .мефентер-мин);
•	противоотечные (тетрагидрозолин. фенилэфрин, нафазолин, эфедрин);
•	бронхолитики (эфедрин, метапротеренол, изоэтарин, тербуталин);
•	релаксанты гладкой мускулатуры (ритодрин, арлидин, изо-ксуприн);
•	стимуляторы ЦНС (амфетамины).
С химической точки зрения адренергические препараты имеют весьма много общего и рассматриваются как замещенные фенилэтила-мины.
R3	п
. р а
Rd —Z X-CH-CH-NH-R
'—' Rz Ri
-206-
Адренергические препараты
Обращают на себя внимание корреляции между структурой симпа-томиметиков и проявляемой ими биологической активностью:
1.	Симпатомиметическая активность максимальна, когда между ароматическим кольцом и аминогруппой имеется два атома углерода.
2.	Чем меньше степень замещения при аминогруппе, тем больше селективность соединения для активации а-адренорецепторов, и, наоборот, увеличение объема заместителя при первичной аминогруппе придает большую селективность по отношению к [3-адренорецепторам.
3.	Замещение при а-углеродном атоме предупреждает окислительную дезактивацию молекулы препарата моноаминооксидазой и, таким образом, намного увеличивает продолжительность его действия. В то же время замещение при а-углеродном атоме способствует непрямому действию препарата — способность к высвобождению эндогенных катехоламинов из нейрональных запасников.
4.	Активность препарата в значительной степени зависит от наличия гидроксильных групп в положениях Cj или С4 ароматического кольца. Последнее условие необходимо для активации как а- так и p-адренорецепторов. Соединения с наличием гидроксильной группы только при С3 в ароматическом кольце выявляют высокое соотношение прямой/непрямой агонистической активности. Соединения с наличием гидроксильной группы только при С4 в ароматическом кольце, выявляют высокое соотношение непрямой/прямой активности. Фенилэтиламины. не содержащие гидроксильных групп в ароматическом кольце (не катехоламины), выявляют больший стимулирующий эффект на ЦНС. чем катехоламины.
7 7.1. Агонисты прямого действия
Средства, стимулирующие а-и Р-адренорецепторы
Эноогенные и синтетические катехоламины
Три главных эндогенных катехоламина — эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) и дофамин — осуществляют функционирование симпатической нервной системы и присутствуют практически во всех частях организма. Кроме того, большое число других лекар
- 207 -
Глава 11
ственных средств проявляют свою активность путем модификации действия одного или более из этих эндогенных веществ таким образом, что катехоламины оказываются задействованы в проявлении результата довольно широкого набора лекарств. В медицине применяются и синтетические симпатомиметики прямого действия, которые широко используются при лечении многих патологий. Терапевтические показания к применению катехоламинов основаны на их сосудосуживающем, бронхолитическом и сердечностимулирующем действии.
Эпинефрин (Epinephrine)
Эпинефрин - 1_-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-метиламиноэтанол (11.1.2) получают как из ткани надпочечников убойного скота [1. 2], так и синтетическим путем. Синтез эпинефрина осуществляют исходя из ю-хлор-3,4-дигидроксиацетофенона - - хлорацетилпирокатехи-на, взаимодействием которого с избытком метиламина получают ю-метиламино-3,4-дигидрокси)ацетофенон (11.1.1). Восстановлением последнего водородом над никелем Ренея, действием амальгамы алюминия или электролитическим восстановлением получают D,L-эпинефрин (11,1.2) [3, 4, 5. 6, 7, 8, 9], который разделяют на изомеры с использованием (-)винной кислоты [10].
СО-СНг-CL
CH3NH2
CO-CH2-NHCH3
Н2 / Raney—Ni
11 1 1
НО
НО
11 1 2
Эпинефрин, эндогенный катехоламин, больше известен под официальным английским названием адреналин. Эпинефрин — мощный агонист, как cz- так и p-адренергических рецепторов. Его действие весьма сложно и зависит не только от сравнительного распределения адренергических рецептивных участков в разных тканях и органах, но также от дозировки и путей введения. Природный изомер эпинефрина(-) в 50 раз более активен, чем (+)изомер.
Препарат прямо и несиецифично активирует как а-, так и р-адренер-гические рецепторы. Активация а-адренорецепторов приводит к сужению большинства сосудов. Активация р,-адренорецепторов увеличивает ско
-208 -
Адренергические препараты
рость работы сердца и силу сокращений сердечной мышцы Активация р:-адренорецепторов приводит к расширению бронхов и сосудов скелетных мышц. Повышается уровень глюкозы в крови, понижается внутриглазное давление.
Несмотря на то, что основное фармакологическое действие отражается на сердечно-сосудистой и дыхательной системах, полный спектр его эффектов указывает его физиологическую значимость в качестве системного нейрогормона, вовлеченного в активацию большого ряда защитных функций.
Фактически он является прототипом многих адренергических препаратов. и поэтому следует несколько подробнее рассмотреть его действие на отдельные органы системы. Типичная реакция на внутривенное введение эпинефрина — стремительный подъем преимущественно систолического АД. Подобное действие эпинефрина возникает благодаря комбинированному действию, т. е. во-первых, сокращению большинства сосудов и, во-вторых, стимуляции миокарда, выражающейся повышением силы сокращений и частоты работы сердца. Эпинефрин и другие симпатомиметические препараты с р2-адреноагонистическими свойствами ответственны за релаксацию бронхиальной мускулатуры и усиление бронходила 1ации. Более того, а-адренергическая агонистическая активность эпинефрина проявляется в виде сокращения сосудов легких и развития противоотечных эффектов.
Препарат применяется при анафилактических, аллергических и других реакциях гиперчувсгвительности. в качестве агента, повышающего АД при гипотензии, в качестве бронхолитика при отеках легких, в качестве противоотечного средства в ЛОР и офтальмологической практике, а также с целью усиления и пролонгирования действия местных анестетиков.
Эпинефрин используется для купирования приступов бронхиальной астмы, для выведения из анафилактического шока, при гипергликемической коме, аллергических реакциях. Препарат применяют в качестве местного сосудосуживающего средства и, в частности, в офтальмологии для понижения внутриглазного давления.
Имеется огромное количество синонимов эпинефрина — аднефрин, адренат. биоренин, эпринал, гемостатин, ниералин. синдернин и др. Однако основным синонимом эпинефрина является адреналин.
Норэпинефрин (Norepinephrin)
Норэпинефрин — Б-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-аминоэганол (11.1.4) предложено получать двумя методами, исходящими из 3,4-дигидро-ксибензальдегида. Согласно первому способу, взаимодействием с цианистым водородом указанный альдегид трансформируется
- 209-
Глава 11
в циангидрин (11.1.3). который далее восстанавливают в норэпинефрин (11 1 5) [11, 12].
Второй способ заключается в конденсации диацетата того же альдегида с нитрометаном с получением (3,4-диацетоксифенил)-2-нитро-этанола (11.1.5). нитрогруппу которого далее подвергают восстановлению. и продукт (11 1.6) гидролизуют в искомый норэпинефрин (11.1.4) [4.9.13,14].'
CH3NO2
сн3соо
>=\ ?н	[Н]
сн3соо-4 л— ch-ch2no2 —
11 1 5
он
сн—ch2-nh2
NaOH
11 1 4
1116
Норэпинефрин — основной нейротрансмиттер, продуцируемый и высвобождаемый адренергическими нейронами, в литературе также называйся и описывается как (-)норадреналин или левартеренол. Этот вазопрессорный катехоламин уменьшает и сопротивляемость, и емкость кровяны . сосудов путем стимулирования а-адренорецепторов и имеет прямое кардиостимулирующее действие, осуществляемое путем активации р]-адренорецепторов. Норэпинефрин проявляет значительно меньшую активность, чем эпинефрин в качестве препарата для расширения сосудов путем активации 02-адренергических рецепторов. Типичной реакцией на внутривенное введение норэпинефрина является повышение как систолического, так и диастолического АД,
Норэпинефрин применяют для усиления сердечных сокращений и тля повышения АД при резком его понижении, которое может возникнуть при хирургических вмешательствах и травмах.
Синонимами препарата являются артеренол, левартеренол. левофед и др.
-210-
Адренергические препараты
Средства, стимулирующие преимущественно Р-адренорецепторы
Изопротеренол (Isoproterenol)
Изопротеренол — 1-(3.4-дигидроксифенил)-2-гтзо-пропиламино-этано.ч (11.1.8) получают по схеме, аналогичной схеме получения эпинефрина. Взаимодействием ю-хлор-3,4-дигидрокси-ацетофенона (хлорацетилпирокатехола) с изопропиламином получают со-изопро-пиламино-3,4-дигидроксиацетофенон (11.1.7), восстановлением в котором карбонильной группы водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле получают изопротеренол (11.1.8) [И, 12].
Н2 / Pd-C
11 1 8
сн3
сн3
Изопротеренол является представителем симпатомиметических препаратов с высокой селективностью к p-адренорецепторам. Как уже было указано, наличие объемистой мзо-пропильной или трет-бутильной групп при атоме азота р-фенилэтила.минного скелета обычно придает соединениям большее сродство к p-адренергическим рецептивным участкам, чем к а-адренергическим. Изопротеренол лишен значительного а-адренергического агонистического действия. Активация Pi-адренергических рецепторов в сердце повышает положительное хронотропное и ионотропное действие. Периферическое сосудистое сопротивление повышается путем вызванного задействованным р2-адре-нергической системой расширением сосудов, в основном, в скелетной му скула гуре, но также в почечном и мезентериальном кровообращении
Это сложное, объединенное кардиостимулирующее и сосудорасширяющее действие выражается значительным повышением сердечного выброса и ударного объема. В результате активации р2-адреноре-непторов усиливается также бронходилатация.
-211 -
Глава 11
Изопротеренол применяют при бронхоспазме, астме, сердечной блокаде, шоке.
Синонимами препарата являются протеренол, изопреналин, изад-рин, норизадрин, новодрин и др.
Изоэтарин (Isoetharine)
Изоэтарин — 3,4-дигидрокси-сс-[1-(нзо-пропиламино)пропил]бен-зиловый спирт (11.1.11), отличающийся от изопротеренола наличием дополнительного радикала — этильной группы в боковой этиламинной цепи, получают бромированием 3,4-дибензилоксибути-рофенона молекулярным бромом с последующим взаимодействием полученного бромпроизводного (11.1.9) с изопропила.мином. Продукт (11.1.10) подвергают восстановлению водородом с использованием палладиевого катализатора, при котором одновременно восстанавливается и карбонильная группа и осуществляется снятие защитных бензильных групп с получением изоэтарина (11.1.11) [15].
с6н5сн?о
)=\ и сбн5сн2о-4 Л—С-СН2-С2Н5
С6Н5СН2С)
С6Н5СН2О —4	С_СН С2Нг
'—'	Вг
СНз h2n-ch(
СНз
11 1 9
СбНбСНгО,
>=\ я ,снз
с6н5сн2о—А />—C-CH-NH-сну v-y I СНз
С2Н5
Н2, Pd-C
НО л Он	СН3
но—4 Л—ch-ch-nh-ch(
I	Сн3
ь2Н5
11 1 11
Изоэтарин — симпатомиметик прямого действия со сравнительно низкой селективностью к р2-адренорецепторам. Однако вызывает быстрое успокоение бронхоспазма, по сравнению с более селективными бронходилата горами.
Применяют при лечении хронических обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей.
Синонимами препарата являются астмалитан и бронкосол.
Тербуталин (Terbutaline)
Тербу талин — сс-[(дареги-бутиламино)метил]-3,5-дигидроксибензи-ловый спирт (11.1.14), принципиально отличающийся от рассмотренных соединений расположением гидроксильных групп в бен-
- 212 -
Адренергические препараты
зольном кольце, получают бромируя 3,5-дибензилоксиацетофенон в соответствующий 3,5-дибензилоксибромацетофенон (11.1.12), который вводят во взаимодействие с М-бензил-Х-отреот-бутиламином с получением аминокетона (11,1.13). Восстановление последнею водородом над палладиевым катализатором приводит к тербуталину (11.1.14) [16, 17. 18].
:6Н5СН2о
С6Н5СН2О
С6Н5СН2О
СбН5СН2О 11112
CH^CeHs
H-N
С(СН3)з
C3H5O Н2О
п	,СгксбНэ
4	Л“С-СН2—N
/	С(СН3)3
СбН5СН2О И 1 13
Н2 Pd“С
Тербуталин — синтетический симпатомиметический амин, Является одним из наиболее селективных стимуляторов р2-аДренорецепторов прямого действия. Стимулирует [32-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, расслабляя их, и сравнительно мало действует на Pi-адренорецепторы сердца.
Применяют для купирования и профилактики бронхоспазма при бронхиальной астме, хроническом бронхите, эмфиземе легких и других бронхолегочных заболеваниях.
Синонимами препарата являются бретин и бриканил.
Метапротеренол (Metaproterenol)
Метапротеренол — а-[(нзо-пропиламино)метил]-3,5-дигидрокси-бензиловый спирт (11.1.15) практически является аналогом тербуталина, в котором дарещ-бутиламинная группа замещена на изо-пропиламинную. Синтез препарата осуществляется аналоючно синтезу тербуталина [19, 20. 21].
но
но
он
СН-СН2-NH
11 1 15
СН3
-сну
СНз
-213-
Глава 11
Метапротеренол менее селективен, чем тербуталин и альбутерол, однако широко используется при лечении хронических обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей.
Синонимами препарата являются орсипреналин, метапрел и алю-пенг.
Фенилэфрин (Phenylephrine)
Фенилэфрин — 1-(3-гидроксифенил)-2-метиламиноэтанол (11.1.16), принципиальное отличие которого от эпинефрина заключается в отсутствии гидроксильной группы при С4 ароматического колыаа, получают по схеме аналогичной получению эпинефрина, однако с применением вместо (в-хлор-3,4-дигидроксиацетофенона оэ-хлор-3-гидроксиацетофенона [1 1, 22, 23].
но он сн— ch2-nhch3
и 116
Этот синтетический препарат имеет как химическое, так и фармакологическое сходство с норэпинефрином. Характерная особенность фенилэфрина — это отчетливо выраженная селективность по отношению к «-адренорецепторам, особенно «(-адренорецепторам. Хотя фенилэфрин и увеличивает сокращаемость сосудов, он практически не является кардиостимулятором.
Фенилэфрин применяют при гипотензии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, шоке, а также местно, в частности в виде носовых капель для снятия отеков.
Синонимами препарата являются алмефрин. дегест, неокседрин, метаокседрин и многие другие.
Ритодрин (Ritodrine)
Ритодрии — 4-гидрокси-а-[1-[(4|-гидроксифенэтил)амино]этил]-бензиловый спирт (11.1.19) отличается от эпинефрина уже несколькими штрихами и находится в рассматриваемом ряду из-за наличия лишь одной гидроксильной группы в ароматическом кольце фени-лэтиламинного фрагмента классических симпатомиметиков. Второе существенное отличие от всего рассматриваемого ряда заключается в замене традиционного концевого изо-пропил- или трет-бу гитаминного фрагмента на н-гидроксифенилэтиламинный. На
-214-
Адренергические препараты
конец, третье его отличие — наличие метильной группы у а-атома фени.тэтиламинной части симпатомиметиков роднит его с изоэта-рином.
Препарат синтезируют исходя из 4-бензилоксипропиофенона, под-ьергая его бромированию в 4-бензилокси-а-бромпропиофенон (11.1.17). Последний вводят во взаимодействие с 2-(4-бензилоксифенил)этила-мином с получением промежуточного продукта (11.1.18), который далее повергают дебензилированию водородом с использованием палладиево-10 катализатора с получением ритодрина (11.1.19) [24, 25].
СбНдСНгО
H2N ~СН2~СН2
ОСНгСбНэ
Ритодрин является селективным стимулятором [^-адренорецепторов преиму щественно мочеполовой системы. Применяют в качестве юколитического средства при угрозе преждевременного прерывания беременности, только в специализированных медучреждениях.
Синонимами препарата являются утопар и препар.
Альбутерол (Albuterol)
Альбутерол — 2-/иреот-бутиламино-1-(4-гидрокси-3-гидроксиметил-фенил)этанол (11 1.26) принципиально отличается от всех вышеописанных симпатомиметиков тем, что гидроксильная группа при Cj ароматического кольца заменена на гидроксиметильную. Препарат предложено получать двумя путями. При первом способе исходят из 4-гидроксиацетофенона, хлорметилированием которого получают 4-гидрокси-З-гидрокси.метилацетофенон (11.1.20). Последний ацетилируют в диацетилпроизводное (11.1.21) и далее премируют в соответствующий бромацетофенон (11.1.22). Его взаимодействием с Х-бензил-Х-шреда-бутиламином получают производное аминоацетофенона (11.1.23), ацетильные группы которого гидролизуют соляной кислотой, и полученный при этом проду кт (11.1.24) подвергают восстановлению — вначале боргид-ридом натрия для трансформации кетонной группы в спиртовую (11.1.251, затем водородом над палладиевым катализатором для
-215-
Глава 11
удаления бензильной группы с получением альбутерола (11.1.26) [26,27,28.29,30].
сн2с6н5
С1СН3)з
CH3COONa СН3СООН / (СНзСО)гО
СН3СОО-СН2
сн3соо-сн2
CH3COG—\-С*СН2-Вг
СНзСОО -сн2
>=\ £	СН2С6Н5
СНзСОО-4 Л-С~СН2 — N
C(CH3h
11 1 23
HCL
НО-сн2
и рНгСб'-1;
С~СН2 —N С(СН3)з
НО-СН2
NaBH4 _	?=\ ?Н СН2С6Н5
-----* HO—G Л-СН-СН2—N
С(СН3)з
Н2 ' Pd-C
но-сн2 у=\ ?н
НО—\-CH-CH2-NH—С(СНз)з
11 1 26
Второй способ синтеза мало отличается от вышеприведенного и заключается в первоначальном получении 4-гидрокси-З-ацетоксибром-ацетофенона (11.1.27) путем ацилирования метилового эфира салициловой кислоты хлорангидридом бромуксусной кислоты. Последний также вводят во взаимодействие с М-бензил-М-отре/и-бутиламином, и полученный продукт (11.1.28) полностью гидрируют алюмогидридом лития в N-бензилзамешенный альбутерол (11.1.29), бензильную группу которого также удаляют восстановлением водородом над палладиевым катализатором в искомый альбутерол (11.1.26) [31].
НОСН2
11 1 29
СН2СбН5
N
С(СН3)з
Н2/ Pd-C
НО-СН2
ОН
н°~/ \-CH-CH2-NH—С(СН3)з
11 1 26
-216-
Адренергические препараты______________________________
Альбутерол является р2-адренергическим симпатомиметическим амином со сходными с тербуталином фармакологическими характеристиками. Почти не оказывает действия на ргадренорецепторы сердца. Оказывает выраженный бронхолитический эффект, предупреждая или копируя спазмы бронхов, снижает сопротивление в дыхательных путях, х величивает жизненную емкость легких.
Широко используется при острой и хронической бронхиальной астме и других заболеваниях дыхательных путей, протекающих со спастическим состоянием бронхов.
Синонимами препарата являются алопрол, вентолин, вольмакс, сальбутамол, сальбувент. спреор и др.
Добутамин (Dobutamine)
Добутамин — (±)(4-[2(41 -гидроксифенил)-1 -метилпропил]-3,4-дигид-роксифенилэтиламин (11.1.31) серьезно отличается по строению от всех рассмотренных выше препаратов и, главным образом, отсутствием гидроксильной группы у p-углеродного атома фенилэтила-минного фрагмента классических симпагомиметиков. Вторым существенным отличием от рассмотренных препаратов является присутствие в качестве концевого аминного фрагмента н-гидрокси-фенил-нзо-бутиламинного фрагмента.
Препарат получают взаимодействием 3,4-диметоксифенилэтил-2-амина с 1-(4-метоксифенил)-3-бутаноном с одновременным восстановлением образующейся при этом иминной связи и получением продукта (11.1 30), метоксильные связи которого расщепляют бромистым водородом, получая добутамин (11.1.31) [32, 33].
сн3о
сн3
СН3О—d б— CH2-CH2-NH-CH-CH2-CH2—(х Л— ОСНз
НВг
11 1 30
НО
н2/ Pd-C
11 1 31
-217-
Глава 11
Добутамин является препаратом, селективно активирующим pi-адренорецепторы сердца и одновременно [32-адренорецепторы сосудов и а,-адренорецепторы миокарда. Механизм ею действия весьма сложен.
Добутамин применяют в случаях, когда при острой сердечной недостаточности необходимо кратковременно усилить сокращения миокарда и, в частности, при декомпенсации сердечной деятельности, связанной с хирургическими вмешательствами на сердце или при его органических заболеваниях.
Синонимом добутамина является добутрекс.
Средства, стимулирующие преимущественно а-адренорецепторы
Описываемые далее адреномиметики прямого действия — сс-адре-нергические агонисты по своему строению резко отличаются от рассмотренных выше препаратов.
Клонидин (Clonidine)
Клонидин — 2-(2,6-дихлорфениламино)имидазолин (11.1.34) синтезируют исходя из 2,6-дихлоранилина, взаимодействием которого с гиоцианагом аммония получают М-(2.6-дихлорфенил)тиомоче-вину (11.1.32). Метилированием последней в (11.1.33) дальнейшим взаимодействием с этилендиамином получают клонидин (11.1.34) [34.35,36,37,38,39].
11 1 34
Клонидин — селективный сс2-адренергический агонист. Клонидин оказывает выраженное гипотензивное действие, связанное со снижением общего периферического сосудистого сопротивления, урежением частоты сердечных сокращений, уменьшением сердечного выброса.
- 218 -
Адренергические препараты
Механизм действия препарата обусловлен стимуляцией сс2-адреноре-цепгоров тормозных структур головного мозга и уменьшением симпа-шческой импульсации к сосудам и сердцу.
Препарат понижает системное кровяное давление и скорость работы сердца, стимулируя сс2-адренорецепторы в определенных частях ЦНС, и используется в основном в качестве антигипертензивного средства. Клонидин применяют при различных формах гипертонической болезни и для купирования гипертонических кризов. Используют также в офтальмологической практике при открытоугольной глаукоме.
Синонимами клонидина являются гемитон. катапресан, клофелин.
Противоотечные симпатомиметики
Наиболее популярными препаратами в качестве противоотечных средств для слизистых оболочек сегодня являются препараты нафазо-лин. оксиметазолин, тетрагидрозолин и ксилометазолин, являющиеся производными имидазолина. Это полностью ct-адренергические агонисты, которые вызывают осушивающий эффект путем сужения кровяных сосудов в слизистых.
Для снятия отеков слизистых оболочек в медицине используются также фенилэфрин и фенилпропаноламин, который является симпато-миметиком смешанного действия.
Нафазолин (Naphazoline)
Нафазолин — 2-(1-нафтилметил)-2-имидазолин (11.1.36) синтезируют исходя из (1-нафтил)-ацетонитрила, который взаимодействием с этанолом переводят в иминоэфир (11.1.35) и далее подвергают гетероциклизации в искомое производное имидазолина (11.1.36) взаимодействием с этилендиамином [40].
С2Н5ОН
/—\	NH
С. «г—СН2~С-ОСгНз
4	11 1 35
H2NCH2CH2NH2
N-j
СН2-^ 11 1 36
Нафазолин применяют при острых ринитах, связанных с простудой, аллергическими реакциями, острыми и хроническими воспалительными состояниями, в частности, при воспалениях гайморовых полостей, а также для остановки носовых кровотечений.
Синонимами препарата являются нафтизин, санорин, риназин, привин.
-219-
Глава 11
Оксиметазолин (Oxymetazoline)
Оксиметазолин — 6-тл£>едг-бутил-3(2-имидазолин-2-илметил)-2,4-диметилфенол (11 1.39) получают хлормегилированием 6-трет-бутил-2,4-диметилфенола и дальнейшей трансформацией полуденного хлорметилпроизводного (11 1.37) в нитрил (11.1 38). Взаимодействием последнего с этилендиамином получают оксиметазолин (11 1 39) [41, 42].
Оксиметазолин применяют по тем же показаниям, что и нафазолин. в основном при ринитах
Синонимами препарата являются африн и дурамист.
Ксилометазолин (Xylometazoline)
Ксилометазолин — 2-(4-тл/?еш-бутил-2.6-диметилбензил)-2-имида-золин (11.1.40) также получают в одну стадию — циклоконденсацией 4-/н£>етл-бутил-2,6-диметилбензилцианида с этилендиамином [43, 44]
(СН3)3С
H2NCH2CH2NH2
Ксилометазолин применяют при ринитах, ларингитах, синуситах, воспалении гайморовой полости, аллергических заболеваниях полости носа и горла.
Синонимами препарата являются галазолин и отривин
-220 -
Адренергические препараты
Тетрагидрозолин (Tetrahydrozoline)
Тетрагидрозолин — 2-(1,2.3.4-тетрагидро-1-нафталинил)-2-имида-золин (11.1.41) получают в одну стадию — гетероцикл изапней 1-циа-ногетралина с этилендиамином [45].
HZNCHZCHZNHZ
Тетрагидрозолин в основном применяют, в качестве глазных капель для сужения сосудов, а также местно при небольших воспалениях, укусах.
Основными синонимами препарата являются визин и тизин.
11.2. Агонисты непрямого действия
Единственное соединение непрямого действия, находящее практическое применение только в экспериментах, — это тирамин, который проявляет симпатомиметический эффект, вызывая высвобождение эндогенного норэпинефрина. Очень быстро инактивируется МАО. Клинического применения практически не имеет.
Тирамин (Tyramine)
Тирамин — 4-(2-аминоэтил)фенол (11.2.1) можно синтезировать различными путями и. в частности, декарбоксилированием тирозина [46, 47, 48]. Препарат выделяют также из тканей убойного скота.
но
НО-СН2 “СН2 “NHg
112 1
Синонимами препарата являются мидриал, утерамин и др.
11.3. Агонисты смешанного действия
Практически все обсуждаемые вещества смешанного действия имеют непрямое действие типа тирамина в дополнение к прямому — активации адренорецепторов и являются а- и [3-адреномиметиками непрямого (опосредованного) действия.
- 221 -
Г лава 11
Дофамин (Dopamine)
Дофамин — 2-(3.4-дигидроксифенил)-этиламин (11.3.1) в качестве лекарственного средства получают деметилированием 2-(3,4-диметокси-фенил)эгиламина(19.4.3) бромистым водородом [49, 50, 51].
СНоО
СН3О
сн2-ch2-nh2
НВг
НО
сн2- сн2- nh2
19 4 3
113 1
Дофамин найден во всех симпатических нейронах и ганглиях и в ЦНС. Как препарат в дополнение к стимуляции дофаминергических рецепторов дофамин опосредованно стимулирует и а- и p-адренорецепторы. Дофамин вызывает также высвобождение эндогенного норэпинефрина. Механизм действия основан на возбуждающем влиянии на р-адрено-рецепторы (в малых и средних дозах) и на а-адренорецеторы (в больших дозах). Оказывает положительное инотропное действие на сердце; улучшает кровоснабжение; избирательно расширяет почечные и брыжеечные кровеносные сосуды; не вызывает снижения артериального давления: незначительно увеличивает частоту сердечных сокращений.
Дофамин проявляет свое основное действие на сердечнососудистую систему, почки, а также брыжейку. Используется как временное средство для лечения гипотензии и циркуляторного шока, вызванного инфарктом миокарда, травмой, отказом почек, эндогенной септицемией. Главным показанием к применению препарата является шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический); тяжелая гипотония; угрожающая почечная недостаточность.
Синонимом дофамина является интропин.
Эфедрин (Ephedrine)
Эфедрин — [_-э£шш/7о-1-фенил-2-метиламинопроианол-1 (11.3.4) синтезируют разными путями исходя из бензальдегида. Согласно первому способу, бензальдегид конденсируют с нитроэтаном с получением 2-метил-2-нитро-1-фенилэтанола (11.3.2), который восстанавливают до 2-метил-2-амино-1-фенилэтанола (11.3.3). представляющего собой смесь изомеров, из которой дробной кристаллизацией выделяют необходимый 1-изомер, Метилированием последнего полу чают эфедрин (11.3.4) [52, 53]
- 222 -
Адренергические препараты
СНО
CJHgNOz
/=\ . 3
4 Л—CH-CH-NH2
' он
СН31
/=\ ?нз
4 Л—CH-CH-NHCH3 '—' он
11 34
Второй способ синтеза заключается в сбраживании глюкозы карболигазой дрожжей в присутствии бензальдегида, который при этом превращается в (-)-1-фенил-2-кетолропанол (11.3.5). Последний восстанавливают водородом в присутствии метиламина с получением искомого эфедрина (11.3,4) [54, 55].
сно
113 5
о и
-с-сн3
CH3NH?/ Н2/ Pt
/=\ СНз
Z h— CH-CH-NHCH3 '—' он
1134
Эфедрин — алкалоид, содержащийся в различных видах семейства эфедровых, и его до сих пор экстрагируют из Ephedra simca и Ephedra equisetinaL Ввиду наличия в нем двух асимметрических атомов, существует в четырех изомерных формах Псевдоэфедрин (d-изоэфедрин) — стереоизомер с фармакологическим действием, очень тонко отличающимся от эфедрина Фармакологическое действие эфедрина типично для некатехоламинных симпатомиметиков смешанного типа. Препарат стимулирует как а-, так и p-адренорецепторы и одновременно вызывает высвобождение норэпинефрина из синаптических нейронов. Его сосудосуживающая способность примерно в 100 раз уступает таковой у эпинефрина, однако продолжительность действия примерно в 10 раз больше. Препарат значительно менее токсичен, чем эпинефрин, что позволяет широко применять го в медицине.
Основное применение препарат находит при бронхиальной астме, аллергических заболеваниях, в качестве противоотечного для слизистых оболочек при ринитах, а также в качестве средства, повышающего давление при оперативных вмешательствах. Применяют местно в офтальмологии как сосудосуживающее средство для расширения зрачка.
Синонимами препарата являются эцифин, эфедрол, манадрин, каль-цидрини др.
Фенилпропаноламин (Phenylpropanolamine)
Фенилпропаноламин — В,Ь-э/д4шро-1-фенил-2-метиламинопропа-нол-1 (11.3.7) синтезируют из пропиофенона, нитрозируя его до иэо-нитрозопропиофенона (11 3.6). Восстановлением последнего
-223-
Глава 11
водородом в соляной кислоте с одновременным использованием двух катализаторов, палладия на угле и платины на угле, получают норэфедрин (11.3.7) [56, 57, 58, 59].
Фармакологическое действие фенилпропаноламина сходно с действием эфедрина. Этот симпатомиметик может вызвать временное повышение давления крови и используется по тем же показаниям, что и эфедрин, главным образом при простудных заболеваниях в составе различных комбинированных лекарств. Кроме того, он обладает слабым центральностимулирующим и анорексигенным действием.
Основным синонимом препарата является норэфедрин.
Метараминол (Metaraminol)
Метараминол — Г-1-(3-гидроксифени,з)-2-аминопропан-1-ол (11.3.11) предложено получать двумя путями. Первый способ (синтетический) исходит из 3-гидроксипропиофенона. Гидроксильную группу последнего защищают алкилированием хлористым бензилом с получением 3-бензилоксипропиофенона (11.3.8). Взаимодействием с бу-тилнитритом последний подвергают нитрозированию в изо-нитро-зокетон (11.3.9), который восстановлением водородом над никелем Ренея переводят в 1-(3-бензил-оксифенил)-2-аминопропан-1-ол (11.3.10), защитную бензильную группу последнего удаляют восстановлением водородом с использованием палладиевого катализатора и получением рацемического метараминола (11.3.11). Искомый L-изомер выделяют с помощью (+)-винной кислоты [60, 61]
НС	CishgChaC /^Ч Й	СсНэСН2С_ V/---CH2~C-b		► 11 3S C6HSCH2O 7=\ nh2 4 ^/“СН-СН-СНз '	' OH 11 3 10	1?	CjHgNC;	/==\_" -	Ra.e/--Ni_ C Cn2-CH3	•	c	Ci .j 		\OH -1 3 d HO H2/Pd-C	^=\	^H2 	*	У-СН-СН-СНз '	' OH 113 11
- 224 -
Адренергические препараты
Второй способ (полисинтетический) заключается в сбраживании D-глюкозы в присутствии 3-ацетоксибензальдегида с получением гидрокси-1-(3-гидроксифенил)-ацетона (11.3.12), карбонильную группу которого восстанавливают водородом над палладиевым катализатором в присутствии аммиака с получением метараминола (11.3.11) [62, 63, 64, 65J.
о
-с-СНз
NH3 н2, Ра-С
НО
nh2 СН-СН-СНз он
113 11
Метараминол — симпатомиметический амин прямого и непрямого действия, имеющий гемодинамические характеристики, сходные с норэпинефрином. Препарат обладает способностью поднимать как систолическое, так и диастолическое давление.
Препарат применяют при гипотензивном шоке, с целью поднятия давления, который может возникнуть при спинномозговой анестезии, при хирургических осложнениях, при травмах головного мозга.
Синонимами метараминола являются арамин, изофенилэфрин, ме-тарадин и др.
Амфетамины (Amphetamines)
Термин амфетамины обычно используется в отношении рацематам амфетамина, декстроамфетамина (8.1.2.2) и метамфетамина (8.1.2 3).
СНз
СН2~СН—ЫНз
СНз
СН2-СН-NHCH3
8 122
8 123
Как препараты смешанного типа действия амфетамины активируют адренергические рецепторы и одновременно высвобождают эндогенные катехоламины, норэпинефрин и дофамин из нейронов мозга и периферии. Симпатомиметические свойства на периферии весьма сходны с таковыми эфедрина. Амфетамин повышает систолическое и диастолическое давление и имеет слабо выраженное бронхолитическое действие. Эти эффекты более продолжительны, но менее выражены, чем у эпинефрина. Отличительной особенностью амфетаминов является их психостимулирующая активность. Большие дозы могут вызвать галлюци-
-225-
Глава 11
нации, психотическое состояние сходное с параноидальной шцзо френией В качестве симпатомиметика амфетамин иногда применяют при с дабост родовой деятельности
Синонимами амфетамина являются фенамин и бензедрин
Список литературы
1 lakaminel J Soc Chem Ind 20, 746, (1901)
2 Aldrich P / Am J Physiol 5,457,(1901)
3 Stolz 4 Ber 37,4149(1904)
4 Payne G Ind Chem 37 523 (1961)
5 Loewe G / Arzneimittel Forsch 4, 583 (1954)
6 Ger Pat 152 814 (1903)
Gei Pat 157 300(1903)
8 Ger Pat 222 451 () 908)
9 Tullar В J Am Chem Soc 70, 2067 (1948)
10 Flacher D //Z Physiol Chem 58 189 ((1908)
11	Ger Pat 723 278 (1942)
12	US Pat 2 308 232 (1943)
13	US Pat 2 774 789 (1956)
14	Pratesi et al / J Chem Soc 1959, 4062
15	Ger Pat 638 650 (1936)
16	Brit Pat 1 199 630(1967)
17 Belg Pat 704 932 (1968)
18 US Pat 3 937 838 (1976)
19 US Pat 3 341 594 (1967)
20 Ger Pat 1 275 069 (1960)
21 Belg Pat 611 502 (1961)
22 US Pat 1 932 347 (1934)
23 Bergmann M et al1 J Org Chem 16. 84 (1951)
24 Belg Pat 660 244 (1965)
25 US Pat 3 401 944 (1968)
26 LSPat 3 642 896 (1972)
27 S Afr Pat 67 05 591 (1968)
28 US Pat 3 644 353 (1972)
29 Collin D etal J Med Chem 13,674(1970)
30 Collin D etal J Med Chem 14. 89s (1971)
31 US Pat 3 70s 233 (19^2)
32 Ger Pat 2 317 710(1973)
33 LSPat 3 987 200 (19'76)
- 99P, .
Адренергические препараты
34 35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51 '2
53
54
55
56 5-7
58
59
60
61
62
63
64
65
Ger Pat 1 303 141 (.1961)
US Pat 3 202 660 (1965)
US Pat 3 236 857 (1966)
Belg Pat 653 933 (1964)
Brit Pat 1 016 514 (1962)
Brit Pat 1 034 938 (1964)
US Pat 2 161 938 (1939)
US Pat 3 147 275 (1964)
Ger Pat 1 117 588 (1961)
US Pat 2 868 802 (1959)
Ger Pat 1 049 387 (1957)
US Pat 2 731 471 (1956)
Barger G J Chem Soc 95, 1127 (1909)
leaserH TIeh Chim Acta 8,766(1925)
BuckR J Am Chem Soc 55. 3389 (1933)
BaxelerS Ann 513, 196(1934)
StiehlH GBer 69,2640 (1936)
Ger Pat 247 906(1909)
Spath E et al / Monatsh 41, 319 (1920)
Manske et al J Am Chem Soc 51,580, 1906(1929)
US Pat 1 956 950(1934)
Ger Pat 469 782(1926)
Nagai И etal / Arm 470, 157 (1929)
US Pat 3 028 429(1962)
Hartung W etal//J Am Chem Soc 51, 2262 (1929)
Hartung И etal ;J Am Chem Soc 74. 5927 (1952)
Ger Pat 555 404 (1930)
US Pat 1 951 229 (1934)
Ger Pat 571 229 (1930)
US Pat 1 948 162 (1934)
US Pat 1 995 709 (1935)
Brit Pat 396 951 (1932)
Глава 12
{ Адреноблокирующие
I препараты
Термин «адреноблокатор» относится к препаратам, способным конкурировать с катехоламинами и другими адреномиметиками за связывание с адренергическими рецепторами и тем самым блокировать эффекты симпатических нервов, вызванных либо их стимуляцией эндогенными симпатомиметиками, либо введенными извне экзогенными адренергическими препаратами. Процесс синтеза норэпинефрина (норадреналина) в организме истинные адреноблокаторы не затрагивает.
В соответствии с вызываемым в организме ответом адреноблокирующие препараты классифицируются как а-адреноблокаторы, р-адре-ноблокаторы и блокаторы адренергических нейронов.
а-адреноблокаторы вызывают расширение периферических сосудов, а некоторые из них расслабляют и гладкую мускулатуру.
В противоположность этому P-адреноблокаторы мало влияют на сосудистый тонус. Более того, p-адреноблокаторы предотвращают сосудорасширяющее действие эпинефрина. В таких органах, как сердце, которые регулируются преимущественно Р-адренорецепторами, р-адре-ноблокаторы противодействуют возбуждающему действию норэпинефрина.
В свою очередь, а- и p-адреноблокаторы подразделяются на селективные и не селективные. Неселективные (3-адреноблокаторы проявляют сродство как к р,-, так и к р2-адренорецептивным участкам. К препаратам этой категории относятся препранолол, надолол, тимолол и лабеталол (комбинированный а- и p-адреноблокатор). Селективными pt-блокаторами являются ацебутол, атенолол, эсмолол и метопролол, которые в терапевтических дозах преимущественно связываются с р|-адренорецептивными участками.
На сегодняшний день еще нет терапевтически полезных селективных р2-адреноблокаторов, хотя уже существует ряд экспериментальных соединений с выраженной р2-адреноблокирующей активностью.
Наиболее широко P-адреноблокаторы применяют при лечении стенокардии, гипертонической болезни, тахикардии, аритмии.
-228-
Адреноблокирующие препараты
Совершенно аналогично а-адреноблокаторы также подразделяются на селективные и неселективные. Примерами неселективных а-адреноблокаторов являются фентоламин и феноксибензамин, а также эргоалкалоиды — эрготамин и эргоновин. Несмотря на то, что их практическое применение в медицине не связано с их а-блокирующей способностью, исторически они были первыми исследованными а-адре-ноблокаторами. Селективные а-адреноблокаторы в терапевтических дозах выявляют большую степень сродства либо к «|-адренорецеп-тивным участкам (празозин, теразозин), либо к аг-адренорецептивным у часткам (иохимбин).
В медицинской практике а-адреноблокаторы — препараты, блокирующие at- и а2-адренорецепторы, — используются сравнительно редко. Наиболее важным эффектом a-адреноблокаторов является расширение периферических сосудов, в связи с чем их применяют при различных нарушениях периферического кровообращения, при геморрагическом и кардиогенном шоке, при котором типичным признаком является спазм артериол.
Последней группой адреноблокаторов, условно названных блокаторами адренергических нейронов, являются препараты, подавляющие синтез, хранение и высвобождение биогенных аминов (норэпинефрина, дофамина или серотонина) в нервных окончаниях.
К этому ряду препаратов относятся резерпин, гуанадрел, гуанети-дин и метирозин, и их используют главным образом в качестве антигипертензивных препаратов.
12.1.	$-адреноблокаторы
Препараты, проявляющие обратимое конкурентное блокирующее действие на Р-адренорецептивные участки рецепторной системы и противодействующие эффектам катехоламинов, называются Р-адренобло-каторами.
Эти препараты селективно уменьшают кардиостимулирующее, сосудорасширяющее, бронхолитическое и метаболическое (гликогенолитическое и липолитическое) действия катехоламинов, высвобождаемых из адренергических нервных окончаний и надпочечников.
Введение Р-адреноблокаторов в медицину явилось одним из основных достижений фармакологии сердечно-сосудистой системы. Вначшге эти препараты использовались только при лечении эссенциальной гипертонии. В настоящее время они используются при лечении стенокардии. аритмиях, мигрени, инфаркте миокарда, глаукоме.
Глава 12
Их эффективность при .многих болезнях объясняется конкурентным блокированием p-адренорецепторов в автономной нервной системе, в принципе любым из примененных препаратов класса 1-арилокси-З-аминопропанолов-2, в результате чего понижаются скорость работы сердца и сила сердечных сокращений, замедляется атриовентрикулярная проводимость, понижается уровень ренина в плазме, понижается давление. Центральные эффекты p-адреноблокаторов выявляются и на уровне сосудодвигательного центра в гипоталамусе, в результате чего замедляется выход симпатических тонических импульсов.
В основную группу p-ареноблокирующих препаратов включены пропранолол, метопролол, надолол. атенолол, тимолол, ацебутол, пиндо-лоп, эсмолол и комбинированный а- и р-адреноблокатор — лабеталол.
В химической структуре Р-адреноблокаторов много общего. Практически все они являются производными 1-арилокси-З-аминопропа-нола-2. в положении С( которого обязательно наличие замешенной или незамещенной ароматической или гетероароматической группы, связанной эфирной связью с трехуглеродной цепью. Радикал R при атоме азота пропанового фрагмента должен быть представлен либо третичной бутильной группой (надолол, тимолол), либо изо-пропильной группой (все остальные препараты).
Ar-O-CH2-CH-CH2 —NH-R ОН
Следует отметить, что замещенная этаноламинная группа в структуре p-адреноблокаторов сходна с таковой у многих соединений с агонистической адренергической активностью (изопротеренол (11.1.9), альбутерол (11.1.21) и др.), и поэтому не исключено, что она может быть ответственной за высокое сродство рассматриваемых адреноблокаторов к Р-адренергическим рецепторам.
Левовращающие изомеры этих препаратов являются гораздо более мощными адреноблокаторами, чем правовращающие, однако все эти препараты производятся и используются в виде рацемических смесей.
Рассматриваемые препараты обратимо связываются с Р-адренер-гическими рецептивными участками и конкурентно предотвращают активацию этих рецепторов катехоламинами, высвобождаемыми симпатической нервной системой или вводимыми извне симпатомиметиками.
Как уже было отмечено, Р-адренорецепторы подразделяются на 3.-адренорецепторы, которые преимущественно находятся в сердечной мышце, и р?-адренореиепторы, находящиеся преимущественно в бронхиальной и сосудистой мускулатуре. Соответственно. Р-адрено-
-230-
Адреноблокирующие препараты
блокирующие вещества классифицируются по их селективности по отношению к этим рецепторам.
Соединения, проявляющие примерно равное сродство к рг и р2-ре-пепгорам независимо от дозы, классифицируются как неселективные блокаторы, например, надолол, пропранолол, пиндолол, тимолол и лабе-|элол (комбинированный а- и Р-адреноблокатор). Препараты, имеющие в терапевтических дозах большее сродство к Pi-рецепторам, чем к р2-ре-цепторам, например, ацебутол, атенолол, метопролол и эсмолол, называются селективными или кардиоселективными р-адреноблокаторами.
Важно отметить, что эта селективность не абсолютна и что она зависит от вводимых доз. При больших дозах селективность нивелируется и оба подтипа p-адренорецепторов ингибируются в равной мере. В дополнение к блокированию Р-адренорецепторов эти препараты воздействуют на сердечно-сосудистую систему и иным способом.
Пропранолол (Propranolol)
Пропранолол — 1-(гг?о-пропиламино)-3-(1-нафтокси)-2-пропанол (12.1.2) предложено получать двумя путями исходящими из одних и тех же исходных веществ. Первый способ заключается во взаимодействии 1-нафтола с эпихлоргидрином. Раскрытием эпоксидного кольца получают 1-хлор-3-(1-нафтокси)-2-пропанол (12.1.1), который далее вводят во взаимодействие с изо-пропиламином с получением пропранолола (12.1.2).
Второй способ синтеза, осуществляемый теми же реагентами, но уже в присутствии основания, заключается в первоначальном получении 3-(1-нафюкси)пропиленоксида (12.1.3), дальнейшее взаимодействие которого с изопропиламином, происходящее с раскрытием эпоксидного кольца, приводит к получению пропранолола (12.1.2) [1, 2, 3, 4, 5, 6].
-231 -
Глава 12
Пропранолол самый старый и наиболее широко используемый неселективный [3-адреноблокатор, который является прототипом этого ряда препаратов. Обладает антиангинальным, гипотензивным и анти-аритмическим действием. Пропранолол — сердечный депрессант, который действует и на механические, и электрофизиологические свойства миокарда. Он может блокировать атриовентрикулярную проводимость и автоматизм потенциалов синусного узла, а также адренергическую стимуляцию, вызванную катехоламинами, тем не менее препарат понижает сократимость миокарда, скорость работы сердца, давление крови и потребность миокарда в кислороде.
Все эти свойства и делают пропранолол и другие Р-адреноблокаторы полезными антиаритмиками и антиангинальными препаратами.
Пропранолол понижает кровяное давление у большинства пациентов с эссенциальной гипертонией. Этот эффект может быть вызван рядом возможных механизмов. В их числе понижение сердечного выброса, ингибирование высвобождения ренина, понижение симпатического выброса из ЦНС, ингибирование высвобождения норэпинефрина из симпатических постганглионарных нейронов и т. п.
Однако ни один из предложенных механизмов не объясняет адекватно антигипертензивную активность пропранолола и других р-блокаторов.
Пропранолол показан при лечении артериальной гипертонии, стенокардии, экстрасистолии, суправентрикулярной аритмии, вентрикулярной тахикардии, мигрени, гипертрофическом субаортальном стенозе и феохромоцитоме. Применяется также в послеострой фазе инфаркта миокарда.
Общепринятыми синонимами препарата являются анаприлин, обзи-дан, индерал и многие другие.
Метопролол (Metoprolol)
Метопролол — 1-(«зо-пропиламино)-3-[4|(2-метоксиэтил)фенокси)]-2-пропанол (12.1.5) получают взаимодействием 4-(2-метоксиэтил)-фенола с эпихлоргидрином в присутствии основания с выделением 1,2-эпокси-3-[4'(2-метоксиэтил)фенокси)]пропана (12.1.4), дальнейшее взаимодействие которого аналогично описанному выше с изо-пропиламином, происходящему с раскрытием эпоксидного кольца, приводит к получению метопролола (12.1,5) [7, 8].
;н3о -сн2-сн2
ОН
О
СН2С!
NaOH	/^Х _
---► сн3о-сн2-сн2—4 п—о-сн2—*
CjH7NH2
-232-
Адреноблокирующие препараты
СН3О-СН2-СН2
12.1.5
СН3
о-сн2-сн-сн2 —NH-CH ОН	СНз
В отличие от пропранолола, блокирующего как рг, так и р2-адре-норецепторы, метопролол проявляет кардиоселективное действие, т. е. в терапевтических дозах он блокирует ргадренорецепторы с незначительным воздействием на р2-адренорецепторы.
Метопролол применяют при умеренной гипертензии, острых состояниях, инфаркте миокарда, для предупреждения омертвления сердечно-сосудистых тканей, при стенокардии, тахикардии, экстрасистолии, для вторичной профилактики после перенесенного инфаркта.
Наиболее распространенными синонимами препарата являются ло-прессор, беталок и др.
В медицине широко используются и другие [3-адреноблокаторы, методы синтеза которых мало отличаются от вышеприведенных. Поэтому далее приводятся лишь их названия, структурные формулы, фармакологические свойства и синонимы.
Ацебутол (Acebutol)
Ацебутол — 3'-ацетил-4'-[2-гидрокси-3-(«зо-пропиламино)пропо-кси]бутиранилид (12.1.6) [9, 10].
СНз О-СН2-СН-СН2 — NH-CH CH3CO.Jx. он	СНз
NH -СО-С3Н7
Ацебутол — селективный Pi-адреноблокатор. Обладает антианги-нальным, гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют при артериальной гипертонии, для профилактики приступов стенокардии. при нарушениях ритма сердца.
Синонимами препарата являются ацебутолол, секторль и др.
Атенолол (Atenolol)
Атенолол — 2-[41 [2-гидрокси-3-(«эо-пропиламино)пропокси]фенил]-ацетамид (12.1.7) [11. 12, 13].
-233 -
Глава 1 2
СНз
о-сн2 -сн -СН2 —NH-CH
X. ОН	СНз
ф
ch2-conh2
Атенолол — селективный р|-адреноблокатор. или иначе — кардиоблокатор. Так же как и ацебутол, атенолол обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют при артериальной гипертонии, для профилактики приступов стенокардии, синусовой тахикардии, наджелудочковых тахиаритмий.
Синонимами препарата являются тенормин, калтен, ибинол и др.
Надолол (Nadolol)
Надолол — 1-(/и/!етл-бутиламино)-3-[(5,6,7,8-тетрагидро-г/ио6,7-дигид-рокси-1-нафтил)-окси]-2-пропанол (12.1.8) [14, 15, 16].
но
но
О-СН2 -CH -СН2 -NH -С(СН3):
X он
Надолол — неселективный p-адреноблокатор пролонгированного действия. Так же как и рассмотренные выше P-адреноблокаторы, препара 1 обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют при артериальной гипертонии, для профилактики приступов стенокардии, синусовой тахикардии.
Синонимами препарата являются коргард. солгол, корзид и др.
Пиндолол (Pindolol)
Пиндолол — 1-(индол-4-илокси)-3-(гтзо-пропиламино)-2-пропанол (12.1.9) [17, 18].
СНз
н
- 234 -
Адреноблокирующие препараты
Пиндолол, как и надолол, является неселективным Р-адренобло-катором. Препарат обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим действием. Применяют при артериальной гипертонии, при стенокардии напряжения (профилактика приступов), наджелудочковой тахикардии, тахисистолической форме мерцания предсердий, наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии.
Синонимами препарата являются карвискен, вискен и др.
Тимолол (Timolol)
Тимолол — 1-(дадеда-бутила.мино)-3-[(4-морфолино)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]-2-пропанол (12.1.10) [19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27].
О-СН2 -CH-сн2 -NH -С(СН3)з
ГЛ ОН
12 1.10
Тимолол — неселективный p-адреноблокатор, предупреждающий действие катехоламинов. При местном применении в виде глазных капель понижает внутриглазное давление. Применяют при хронической открытоугольной глаукоме, вторичной глаукоме, закрытоугольной глаукоме.
Синонимами препарата являются модукрин, тимакор, тимоптол, блокадрен, тимолид и др.
Лабеталол (Labetalol)
Лабеталол — 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[(1-метил-3-фенилпропа-нол)амино]этил] бензамид (12.1.12) предложено получать N-алки-лированием М-бензил-М-(4-фенил-2-бутил)амина 5-бромацетилса-лициламидом с получением аминокетона (12.1.11), который далее дебензилируют водородом с использованием палладий-платинового катализатора на угле в лабеталол (12.1.12) [28, 29, 30].
-235-
Глава 12
HjN “С
?=\_ ?н ? /=\
40	Cb — CH2“f'’—9Н~СН2“СН2 —4 /1
Структурно лабеталол отличается or других p-адреноблокаторов уже хотя бы тем, что является производным этаноламина, а не 1-арил-окси-З-аминопропанола-2, что не содержит арилоксильной группы, что является производным фенилпропиламина, а не изопропил- или трет-бутиламина, что амипоэтанольный фрагмент его соединен с ароматическим фрагментом не эфирной связью. В то же время ароматическая часть молекулы, в отличие от вышеприведенных типичных структур P-адреноблокаторов. достаточно функционализированна и представляет собой замещенный салициламид. Структурно препарат напоминает добутамин (11.1.31), однако, в принципе, малые структурные отличия делают его антагонистом добутамина. В фармакологическом плане он является селективным конкурентным блокатором а,- и неселективным блокатором Р-адренергических рецепторов, что приводит к снижению давления у гипертензивных пациентов.
Показанием для применения лабеталола является лечение эссенциальной гипертонии.
Основными синонимами препарата являются трандат, абетол, ами-пресс, прессалол и др.
12.2.	си-адреноблокаторы
Соединения, способные блокировать а-адренергические рецептивные участки, предотвращая действие на них различных агонистов, называются а-блокаюрами.
Характерной особенностью а-адреноблокаторов является их способность уменьшать прессорный эффект фармакологических доз эпинефрина (адреналина).
В частности, постсинаптические а .-блокаторы действуют на «-рецептивные участки, расположенные на сосудистой гладкой мускулатуре, и противодействуют прессорному, сосудосуживающему эффекту эпинефрина и норэпинефрина. Кроме того, они проявляют прямой расслабляющий эффект на гладкую мускулатуру, что приводит к периферическому расширению сосудов, в итоге приводящее к понижению давления. Однако они проявляют также кардиостимулирующий эффект.
- 236 -
Адреноблокирующие препараты
что нередко становится причиной тахикардии.
Пресинапгические «г-рецептивные участки расположены на симпатических нервных окончаниях, и их блокада, очевидно, по механизму обратной связи повышает выброс эпинефрина из нервных окончаний. Подобное фармакологическое действие имеет весьма ограниченную клиническую полезность, однако является ценным лабораторным инструментом. Представителем селективных а2-адреноблокаторов является алкалоид иохимбин.
Клинически полезными а-блокатора.ми являются:
1)	долгодействующие неконкурентные антагонисты (фенокси-бензамин), которые образуют прочные химические связи с «-рецептивными участками, в результате чего блокада а-рецептора может длиться днями и даже неделями;
2)	обратимые конкурентные антагонисты — неселективные (фентоламин, толазолин) и агселективно действующие (празозин, тетразозин) — обратимо и конкурентно блокируют а-рецептивные участки; их действие может продолжаться несколько часов. В то же время, блокада ими а-рецепгоров может быть прервана и прекращена действием больших доз агониста, например норэпинефрина;
3)	эргоалкалоиды (эрготамин, эргоновин) также проявляют определенную неселективную а-адреноблокирующую активность, однако, в первую очередь, проявляют спазмогенное действие на гладкую мускулатуру, вызывая сужение сосудов;
4)	селективные а~адреноблокаторы, представителем которых является алкалоид иохимбин, имеют ограниченное клиническое применение.
До л го действующие неконкурентные антагонисты
Феноксибензамин (Phenoxybenzamine)
Феноксибензамин — Ы-(2-хлорэтил)-М-( 1 -метил-2-феноксиэтил)бен-зиламин (12.2.5) получают взаимодействием фенола с прониленокси-дом с получением 1-фенокси-2-пропанола (12.2.1), хлорированием которого хлористым тионилом получают 1-фенокси-2-пропилхлорид (12.2.2). Взаимодействие последнего с 2-аминоэтанолом приводит к получению 1-фенокси-2-(2-гидроксиэтил)аминопропана (12.2.3). Алкилированием вторичной аминогруппы последнего получают
-237 -
Глава 12
\-(2-гидроксиэтил)-К-( 1 -метил-2-феноксиэтил)бензиламин (12.2.4), гидроксильную группу которого хлорируют хлористым тионилом с получением феноксибензамина (12.2.5) [31].
СНз
г-сн -NH-СН2-Сг|2-Oh
12 2 3
CeHjCHiCI
и2МСЧч-н2ОН
SOCI2
/=\	СНз
О-СН2-СН-К1-СН2-СН2-С1
12 2 5
Феноксибензамин является галогеналкиламином, структурно родственным алкилирующим агентам, используемым в химиотерапии. Механизм его долговременной блокады а-адренорецепторов, вероятно, дол-кен бы 1 ь объяснен их необратимым алкилированием. Скорее всего, после кратковременного воздействия на а,- и а2-адренорецепторы наступает их необратимая блокада. Возможно, Р-хлорэтиламинный фрагмент в 1канях организма образует высокореакционноспособный этиле-нимониевый интермедиат, который затем необратимо алкилирует рецептор. Подобная блокада необратима и называется неравновесной рецепторной блокадой.
Феноксибензамин применяется при лечении феохромоцитомы, опухоли мозгового слоя надпочечников, при которой продуцируется большое количество эпинефрина, что ведет к значительному повышению давления.
Синонимом препарата является дибензилин.
Обратимые конкурентные антагонисты
Неселективные адреноблокаторы
Толазолин (Tolazoline)
Толазолин — 2-бензил-2-имидазолин (12.2.7) получают гетероциклизацией этилендиамина с этиловым эфиром иминофенилуксусной
- 238-
Адреноблокирующие препараты
кислоты (12.2.6) с получением целевого продукта (12.2.7) [32, 33, 34, 35]. Структура толазолина поразительно напоминает «-адренергические агонисгы — противоотечные симпатомиметики.
С2Н5ОН
NH CH2-C-OC2h5
H2NCH2CH2NH2
1226
Толазолин слабый, обратимый а-адреноблокатор — препарат, понижающий сопротивление периферических сосудов и повышающий венозную наполняемость. Однако он проявляет и р-адреномимети-ческую активность, заключающуюся в стимуляции работы сердца, которая выражается в виде тахикардии, и холинергическую активность, заключающуюся в стимуляции работы ЖКТ, и гистаминоподобную активное! ь, заключающуюся в стимуляции желудочной секреции.
Препарат показан для лечения устойчивых форм легочной гипертензии у новорожденных, в случаях, когда системная артериальная оксигенация не может быть достигнута обычным путем при тщательнейшем наблюдении профессионалов.
Синонимами препарата являются прискол, прискофен, имидалин 11 др
Фентоламин (Phentolamine)
Фентоламин — 2-[[К-(3|-гидроксифенил)-лара-толуидино]метил]-2-имидазолин (12.2.8) получают алкилированием 3-(4-метилани-лино)фенола 2-хлор.метилимидазолино.м [36, 37].
Фентоламин также является производным имидазолина, проявляющим прямое а-адреноблокирующее, мышечнорасслябляющее действие на гладкую мускулатуру, а также холиномиметическое, гистаминное и симпатомиметическое действие. Химическое варьирование структуры
-239 -
Глава 12
позволяет сделать некоторые из его свойств более выраженными. К примеру, вышеописанный толазолин — 2-бенил-2-имидазолин, структурный аналог фентоламина, имеет более выраженное мышечно-расслябляющее действие на гладкую мускулатуру, чем а-адренобло-кирующее.
Фентоламин свое действие проявляет, конкурируя с катехоламинами за связывание с а-адренорецепторами, и именно поэтому называется конкурентным блокатором, имеющим большое сродство, но малую активность к этим рецептивным участкам. Такая субстрат-рецепторная блокада понижает способность а-адренорецепторов к взаимодействию с симпатомиметическими аминами и, соответственно, уменьшае1 значимость ответа вызванного эндогенными или экзогенными аминами. Время блокады а-адренорецепторов фентоламином значительно меньше, чем у феноксибензамина.
Фентоламин применяют при расстройствах периферического кровообращения, в частности при начальных стадиях гангрены, при лечении трофических язв конечностей, пролежней, отморожений.
Синонимами препарата являются регитин и дибазин.
агселективные адреноблокаторы
Эти препарагь! являются периферическими коронарорасширяющи-ми препаратами с а-адреноблокирующей активностью и отличаются специфичностью только к ai-адренорецепторам. В отличие or рассмотренных выше феноксибензамина и фентоламина, они селективно блокируют а!-рецепторы и имеют малое сродство к а2-адренергическим рецепторам.
Известно, что норэпинефрин регулирует свое собственное высвобождение из адренергических нервных окончаний по механизму отрицательной обратной связи посредством а2-рецепторов на гюстсинаптической мембране. В то же время празозин и тетразозин — это единственные известные селективные агадреноблокаторы, которые в терапевтических дозах не блокируют а2-адренергические рецепторы. Таким образом, при их применении механизм обратной связи для высвобождения норэпинефрина не включается.
Празозин (Prazosin)
Празозин — 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуроил)-пиперазин (12.2.12) синтезируют исходя из 2-амино-4,5-диметокси-бензойной кислоты, которуто действием цианата натрия подвергают
-240-
Адреноблокирующие препараты
гетероциклизации в 2,4-дигидрокси-6,7-диметоксихиназолин (12.2.9). Замещая гидроксильные группы полученного соединения на атомы хлора реакцией с хлористым тионилом или смесью хлорокиси фосфора с пягихлористым фосфором, получают 2,4-дихлор-6,7-диметокси-хиназолин (12.2.10). Последующим взаимодействием с аммиаком атом хлора при С4 пиримидинового кольца замещают на аминогруппу, что приводит к получению 4-амино-2-хлор-6.7-димегоксихиназолина (12.2.11). Введением последнего в реакцию с 1-(2-фуроил)пипера-зином получают празозин (12.2 12) [38, 39, 40,41, 42,43, 44, 45,46.47].
Празозин показан для лечения средней или умеренной гипертензии. При применении препарата кровяное давление понижается без существенных изменений таких показателей работы сердца, как частота сокращений, коронарный поток, сердечный выброс.
Синонимами препарата являются минипресс и минизид.
Тетразозин (Tetrazosin)
Тетразозин — 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-тетра-гидрофуроил)-пиперазин (12.2.13) отличается от празозина лишь тем, что фурильный радикал заменен в нем на тетрагидрофуриль-ный. Синтез осуществляют по совершенно аналогичной схеме с использованием вместо 1-(2-фуроил)пиперазина 1-(2-тетрагидрофу-роил)пиперазина [48. 49. 50, 51].
122 13
- 241 -
Глава 1 2
Тетразозин применяют по тем же показаниям, что и празозин, однако он имеет то преимущество, что его можно принимать один раз в день.
Синонимами препарата являются геитрин и вазокард.
Эргоалкалоиды (алкалоиды спорыньи)
Эрготамин, эргоновин и ряд других алкалоидов выделены из спорыньи, являющейся продуктом грибкового заражения зерна, и в частности ржи. В ранней истории цивилизации и в средние века потребление зерна, зараженного спорыньей, оканчивалось гангреной конечностей, выкидышами, судорогами.
Алкалоиды спорыньи были первыми изученными адреноблокаторами. Несмотря на то. что большинство алкалоидов спорыньи проявляют о.-адреноблокирующую активность, их фармакология зачастую различна. Химически эрготамин и эргоновин являются производными лизергиновой кислоты.
Эрготамин (Ergotamine)
Эрготамин — 3|,б',181-трион,12|-гидрокси-2|-метил-5|-бензил)-(5'al-эрготамамн (12.2.14) получают микробиологическим синтезом [52].
Эрготамин в качестве а-адреноблокатора проявляет прямой сосудосуживающий эффект из-за чего и используется в медицине, в частности для прерывания острых атак головной мигрени. Препарат категорически противопоказан при хронических заболеваниях ввиду возможных проявлений таких побочных эффектов, как инициирование гангрены.
Синонимами препарата являются синерган, секотамин и др.
-242-
Адреноблокирующие препараты
Эргоновин (Ergonovine)
Эрюновин — 1-гидроксиметилэтиламид лизергиновой кислоты (12.2 15) получают этерификацией D-лизергиновой кислоты 2-ами-нопропаноло.м в диметил формамиде, прямой обработкой реакционной смеси фосгеном [53, 54, 55, 56, 57, 58, 59].
сн3
НгН - сн — сн2-он
DMF / СОС12
СНз
Эргоновин не проявляет значимой а-адреноблокируюшей активности. Однако, как и эрготамин, применяется в акушерско-гинекологической практике, для остановки послеродовых кровотечений.
Вероятнее всего механизмом его действия является прямое спазмогенное влияние на матку.
Синонимами препарата являются эргометрин и эрготрен.
Селективные ат-адреноблокаторы
Иохимбин (Yohimbine)
Иохимбин — метиловый эфир (±)-2а-гидроксииохимбан-la-карбоновой кислоты (12.2.16). Выделяют из растений ряда Corynanthe johimbe и Rauwolfia serpentina [60, 61]. Осуществлен также синтез иохимбина [62, 63, 64, 65, 66].
Иохимбин — селективный а2-адренергический антагонист. Химически сходен с алкалоидом резерпином. Являясь производным индоли-лалкиламина, селективно блокирует а2-адренергические рецепторы. На нервных окончаниях он ослабляет механизм отрицательной обратной связи высвобождения норэпинефрина. Препарат обладает симпато
- 243-
Глава 12
миметическим эффектом, но может вызвать и симпаголитическое действие. Очевидно, требуются дополнительные исследования, чтобы однозначно обрисовать его фармакологическое действие. В настоящее время нет четких показаний по его применению.
Синонимами препарата являются коримбин. валимбин и др.
12.3.	Блокаторы адренергических нейронов
Блокаторы адренергических нейронов вызывают распад биогенных аминов в окончаниях нейронов. Эти препараты могут вмешаться в синтез, хранение и высвобождение норэпинефрина, дофамина и серотонина.
Резерпин (Reserpine)
Резерпин — метиловый эфир 2а,11-диметокси-3-(3,4,5-тримет-оксибензонлокси)-иохимбан-1-карбоновой кислоты (12 3.1). Резерпин является одним из алкалоидов, выделяемых из многолетних кустарников семейства Rauwolfia [67, 68, 69, 70, 71, 72]. Осуществлен также синтез резерпина [73, 74, 75, 76].
Резерпин вызывают распад норэпинефрина, дофамина и серотонина в окончаниях нейронов. Он ослабляет внутриклеточный захват биогенных аминов и уменьшает способность к их хранению в везикулах. Не исключено, что резерпин действует на мембраны везикул, необратимо ингибируя АТФА^ -зависимый процесс, ответственный за захват биогенных аминов в межнейрональные везикулы. Распад катехоламинов выражается в уменьшении количеств внутринейронального серотонина и дофамина.
Резерпин применяется при лечении гипертензии, однако не является лекарством выбора из-за большого числа побочных реакций. На его основе имеется много препаратов комбинированных с другими гипертензивными средствами, в частности, с диуретиками.
Резерпин выпускается под множеством названий, из которых можно выделить серпасил, бринердин, диупрес и др.
- 244 -
Адреноблокирующие препараты
Гуанетидин (Guanethidine)
Гуанетидин — Р-(1-азациклооктил)этилгуанидин (12.3.4) предложено получать по следующей простой схеме. Азоцин алкилируют хлорацетонитрилом с получением 1-азоцинилацетонигрила (12.3.2), который восстанавливают алюмогидридом лития в 1-(2-амино-этилуазонин (12.3.3). Взаимодействием последнего с S-метилтио-мочевиной получают гуанетидин (12.3.4) [77, 78. 79].
Cl—ch2-cn
^N —CH2-CN
lialh4
1232
NH ch3-s-c-nh2 ,N —CH2—CH2—NH2 -----------1
12 3 3
/	Nh
I	N—CH2-CH2-NH-C-NH2
12 3 4
Гуанетидин не действует на эффекторные клетки, как это имеет место с адреноблокаторами. Он воздействует на конечные разветвления симпатических периферических нервных волокон и проникает в нейрон по тому же механизму обратного захвата, который возвращает норэпинефрин в окончания нейрона из синаптической области. Внутри нейрона гуанетидин аккумулируется и конкурирует за места складирования в грануле с норэпинефрином. С увеличением концентрации гуанетидина норэпинефрин замещается им, и, соответственно, в нейроне понижается количество трансмиттера способного к выбросу. В результате стимуляции нерва может быть выброшен сам гуанетидин, который, однако, сам не является стимулятором адренергического рецептора. Вдобавок к нарушению наличия запасов катехоламинов в адренергических нервных окончаниях препарат также воздействует на наличие запасов катехоламинов в таких органах, как сердце, селезенка и аорта. Поскольку препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер, то он не действует на центральные симпатические нейроны.
Гуанетидин применяется при острой гипертензии, когда применение более общепринятых препаратов оказывается безуспешным. Это очень сильный и долгодействующий препарат, и часто его действие продолжается еще 2-3 дня после его применения.
Синонимами препарата являются октадин, исмелин. санотензин и др.
- 245-
Глава 12
Гуанадрел (Guanadrel)
Гуанадрел — (1.4-диоксиспиро[4,5]дец-2-илметил)гуанидин (12.3.8) получают, подвергая циклогексанон катализации 3-хлор-1,2-пропан-диоло.м с образованием 2-хлорме1ил-1,4-диоксиспиро[4,5]декана (12.3.5), которым далее алкилируют фталимид натрия. Полученное фталимидопроизводное (12.3.6) после щелочного гидразинолиза трансформируется в 2-аминометил-1,4-диоксиспиро[4,5]декан (12.3.7) и вводится во взаимодействие с S-метилтиомочевиной с получением искомого гуанадрела(12.3.8) [80, 81,82].
+ НО-СН2-СН-СН2-С1 он
12 3 5
Гуанадрел — блокатор адренергических нейронов, используемый при эссенциальной гипертензии. Механизм его действия и побочные реакции сходны с гуанетидином.
Препарат применяют для лечения гипертензии у пациентов, неадекватно реагирующих на тиазидные диуретики. Может быть использован в качестве дополнительного средства при тиазидном лечении для достижения оптимального уровня кровяного давления.
Синонимом препарата является гилорел.
Метирозин (Metyrosine)
Метирозин — (-)а-метилтирозин (12.3.11) предложено получать несколькими путями, наиболее простым из которых представляется синтез, исходящий из 4-метоксибензилацетона, который взаимодействием с цианистым калием в присутствии карбоната аммония переводят в гидантоин (12.3.9). Обработкой последнего йодистым водородом снимается защитная метильная группа в бензольном кольце и продукт (12.3.10) гидролизуется гидроокисью бария в ра-
- 246 -
Адреноблокирующие препараты
цемическую смесь а-метил-В,Ь-тирозина, из которой выделяется искомый L-изомер (12.3.11) [83].
KCN / (NH4)2CO3
СН3О
СНз
СН2-С-СООН nh2
Ва(ОН)2
12.3 11
Метирозин является .метилированным производным тирозина. Препарат конкурентно ингибирует действие тирозингидроксилазы и гем самым понижает образование эпинефрина и норэпинефрина.
Используется для лечения пациентов с феохромоцитомой в случаях, когда наблюдается повышение уровня катехоламинов.
Синонимом препарата является демсер.
' Список литературы
1.	US Pat. 3.337.628 (1967).
2.	US Pat. 3.520.919 (1970).
3.	Brit. Pat. 994.918 (1963).
4.	Brit. Pat. 994.918 (1963).
5.	Belg. Pat. 640.312 (1964).
6.	Belg. Pat. 640.313 (1964).
7.	US Pat. 3.873.600(1975).
8.	Ger. Pat. 2.106.209 (1971).
9.	S. Afr. Pat. 68 08.345 (1969).
10.	US Pat. 3.857.952 (1974).
11.	Ger. Pat. 2.007.751 (1970).
12.	US Pat. 3.663.607 (1972).
13.	US Pat. 3.836.671 (1974).
14.	Ger. Pat. 2.258.995 (1973).
15.	US Pat. 3.935.267 (1976).
16.	Ger. Pat. 2.421.549 (1974).
17.	Swiss. Pat. 469.002 (1969).
- 247 -
Глава 12
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
Swiss Pat 472 404 (1969)
Ger Pat 1 925 955 (1970)
Ger Pat 1 925 956 (1969)
LSPat 3 655 663 (1972)
US Pat 3 657 237 (1972)
W'asson A et al ZJ Med Chem .15., 651 (1972)
US Pat 3 718 647 (1973)
US Pat 3 729 469 (1973)
US Pat 3 812 182 (1974)
US Pat 4 145 550(1979)
Ger Pat 2 032 642 (1971)
US Pat 4 012 444 (1977)
Clifton J et al /J Med Chem 25, 670 (1982)
LSPat 2 599 000(1952)
US Pat 2 161 938 (1939)
Ger Pat 615 527 (1934)
Ger Pat 687 196 (1938)
Ger Pat 842 063 (1945)
US Pat 2 503 059 (1950)
Urech E et al Helv Chim Acta 33, 1386 (1950)
US Pat 3 511 836 (1970)
LS Pat 3 635 979 (1972)
US Pat 3 663 706(1972)
Brit Pat 1 156 973 (1970)
Honkanen E et al J Heteroc>cl Chem I7, 797 (1980)
US Pat 3 935 213 (1976)
US Pat 4 062 844 (1977)
US Pat 4 138 561 (1979)
Belg Pat 861 821 (1977)
Belg Pat 861 822 (1977)
US Pat 4 026 894(1977)
Ger Pat 2 646 186 (1977)
Ger Pat 2 831 112 (1979)
US Pat 4 251 532 (1981)
Stoll A Helv Chim Acta 28, 1283 (1945)
Stoll 1 et al Heh Chim Acta 26, 956 (1943 )
US Pat 2 090 430(1937)
US Pat 2 447 214(1948)
US Pat 2 736 728 (1956)
US Pat 2 774 763 (1956)
LSPat 2 809 920 (1957)
- 248-
Адреноблокирующие препараты
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
US Pat 3 141 887(1964)
Hofmann К /Heh Chim Acta 37. 849 (1954)
Bader F J Am Chem Soc 76, 1695 (1954)
Tamelen Fan E et al /80, 5006 (1958)
Liljegren D et al 'J Org Chem 27, 377 (1962)
TamelenkanE et al 91, 7315 (1967)
Wenkert E et al J Am Chem Soc 100, 4894 (1978)
Smarmy a I et al / Heterocycles 14. 631 (1980)
Ger Pat 967 469 (1954)
US Pat 2 752 351 (1956)
LSPat 2 833 771 (1958)
US Pat 2 887 489 (1957)
US Pat 2 938 906 (1960)
Dorfman L et al//Helv Chim Acta 37, 59 (1954)
Ger Pat 1 088 062 (1957)
Woodward R et al //78, 2023 (1956)
Pearlman В '/J Am Chem Soc 101, 6404 (1979)
И ender P etal/ J Am Chem Soc 102, 6157 (1980)
US Pat 2 928 829 (1960)
US Pat 3 006 913 (1961)
US Pat 3 055 882 (1962)
Fr Pat 1 522 153 (1967)
S Afr Pat 67 06 328 (1968)
US Pat 3 547 951 (1970)
Stein G etal J Am Chem Soc 77, 700 (1955)
Potts К ZJ Chem Soc 1955, 1632
Saari A /J Org Chem 32,4074 (1967)
US Pat 2 868 818 (1959)
j Глава 13 j Холиномиметики
Холиномиметики, или холинергические препараты, — это препараты, которые вызывают эффекты сходные с реакцией, возникающей при введении ацетилхолина или стимуляции ганглиев парасимпатической нервной системы. Эти препараты имитируют действие эндогенно высвобождаемого ацетилхолина. Известно, что действие ацетилхолина в определенных органах может быть воспроизведено алкалоидом мускарином, в других органах алкалоидом — никотином. На этом основано подразделение холинорецепторов на так называемые мускариновые (М-холинорецепторы) и никотиновые (Н-холинорецепторы).
Холинорецепторы разной локализации имеют неодинаковую чувствительность к различным препаратам.
Более чем 10 миллиардов нейронов, составляющих нервную систему человека, сообщаются друг с другом посредством медиаторов.
Ацетилхолин, ряд аминов, определенные аминокислоты и пептиды и аденозин являются медиаторами в ЦНС. Под упомянутым термином амины следует подразумевать норэпинефрин, дофамин, серотонин, а также. с весьма большой долей вероятности, гистамин и норэпинефрин.
Медиаторными аминокислотами считают глутаминовую и аспарагиновую кислоты, которые возбуждают постсинаптические мембраны многих нейронов, а ГАМК и глицин, являющиеся ингибирующими трансмиттерами. Эндорфины, энкефалины и субстанция Р считаются пептидергическими трансмиттерами. Имеется много соединений имитирующих действие указанных медиаторов.
Общепринятым на сегодняшний день считается, что:
-	- медиатором постганглионарных парасимпатических нервных окончаний гладкой мускулатуры, сердечной мышцы и экзокринных желез является ацетилхолин;
—	медиатором постганглионарных симпатических нервных окончаний гладкой мускулатуры, сердечной мышцы и экзокринных желез (за исключением потовых) является норэпинефрин (норадреналин);
—	медиатором всех окончаний двигательных нервов является ацетилхолин;
-250-
Холиномиметики
—	медиа!орами в ЦНС являются ацетилхолин, норэпинефрин, дофамин, серотонин, гистамин, глутаминовая и аспарагиновая кислоты, ГАМК, глицин, аденозин и ряд пептидов.
Основным медиатором в парасимпатической части автономной нервной системы, которая иннервирует главным образом ЖКТ, глаз, сердце, дыхательный гракт, секрецию желез, является ацетилхолин. Весьма небольшое число болезненных состояний можно объяснить дисфункцией холинергических участков периферической автономной системы, хотя именно они являются ключевыми для сохранения всех нормальных функций организма.
Хотя сам ацетилхолин и является веществом, без которого невозможно представить нормальное функционирование организма в целом, два свойства делают его крайне неудобным для применения в качестве лекарственного средства. Первое— весьма короткое время действия из-за быстрого его расщепления холинэстеразами и второе, что более важно, — эго многогранность его действия, ввиду чего становится практически невозможным сделать его действие узконаправленным, для решения данной конкретной задачи. Однако ряд производных ацетилхолина более устойчивы к действию холинэстераз и могут проявить большую селективность действия.
Таким образом, холиномиметики — это препараты, которые имитируют действие эндогенно высвобождаемого ацетилхолина.
Классификации этих препаратов основываются на механизме их действия, которое проявляется либо прямой стимуляцией холинергических рецепторов эфирами холина или холиномиметическими алкалоидами. либо непрямым путем — ингибированием ацетилхолинэстераз — ферментов, ответственных за химическую деструкцию ацетилхолина в месте его действия. Последние, в свою очередь, подразделяются на обратимые ингибиторы холинэстеразы и необратимые ингибиторы холинэстеразы.
13.1.	Холиномиметики прямого действия
Холиномиметики прямого действия являются препаратами, действующими путем прямой стимуляции холинергических рецепторов. Эти препараты делятся на препараты, стимулирующие мускариновые (М-холинорецепторы) или никотиновые (Н-холинорецепторы) рецепторы.
Препараты, эффективность которых в первую очередь связана со стимуляцией мускариновых рецепторов, включают холиновые эфиры, т. е. сам ацетилхолин и его структурные аналоги — метахолин, карба-хол, бетанехол и природные алкалоиды — мускарин и пилокарпин.
-251 -
Глава 13
Препараты тейсгвие которых основывается на стимх тяцни никоти новых рецепторов включают алка юиды — никотин и тобе тин
Холиновые эфиры
Препараты этою к тасса вктючаки ацеппхолин и его структурные аналоти метахотпн. бетанехол и карбахол Несмотря на го что указанные препараты способны непосредственно стимулировать все холинергические рецепторы их терапевтическая эффективность опосредована воздействием на мускариновые рецепторы (подтипы М, и М->) Соеди нения оттичаюгся то тько продолжительностью действия и, в некоторой степени се тективностью к рецепторам Ацетилхолин явдяется протоги пом всей труппы Для терапевтическою испо тьзования в настоящее время не предложено селективных Мг и М2-агонисюв
Ацетилхолин (Acetylcholine)
Ацетихолин — хлорид 2-ацетокси N \,\т-тримети тэти т аммония (13 1 1) весьма просто синтезировать раз тичными пх тями Согласно первому способу, 2-хлорэтанол вводят во взаимодействие с триме-гиламином, и полученный при этом гидрохлорид N,N,N-TpiiMeTnn-этил-2-эгатю ламина (В 1 1), называемый также холином, ацет и тируют антидридоут или хдорантидридом уксусной кислоты с получением ацетилхолина (13 12) Второй способ зактючается во взаимодействии гриметиламина с окисью этилена с ио течением гидроксида N А,А-триУтетидэтил-2-этаноламттна (13 13), который взаимодействием с хлористым водородом переводят в гидрохлорид (13 1 1) и далее ацетилируют вышеописанным способом Наконец, третий способ — ацетитхотин можно подучать также взаимодействием ацетата 2-хлор этанола с триэтиламнпом [1.2 3, 4, 3, 6. 7J
^CH3)tN
ci—chz - сн2-он
'СНД2К —CH2-CHZ-OH Ci
CH3CCCI
13 1 1
+	О
(CH^N — Ch -CHZ-O-C"CH3 С
1о 2
А
(CH / N
(CHj^N —СТ-Ц-СНЦ-СН ОН
13 1 3
- 252 -
X о л и н о м и м е т и к и
О
II (Chj^N +	01—СН2 "“СН2 “O-C-Ch s
13 2
Ацегилхонш представляет собой мо теку ту холина, ацетилированию но атому кислорода Ввиду наличия высокопотярной заряженной аммониевой группы ацешлхолин не проходил через липидные мембраны По этой причине вводимый извне препарат задерживается во вне-клеючном просгранс1ве и не проникае! через гематоэнцефалический барьер
Ацетилхолин не имеет терапевтической ценности в качестве препарата для внутривенного введения из-за многопланового действия и быстрой инактивации холинэстеразой Одновременно возможно возникновение коллапгоидного состояния, может резко понизиться АД, ос1анови!ься сердце Однако его применяют в виде i лазных капель тля вызывания миоза во время операций катаракты, 1де и проявтяеюя ею преимущество, способствующее быстрому послеоперационному восстановлению
Синонимом препарата является миоход
Метало, тн (Methacholine)
Метахотпн — хлорид 1-аиетокси-2-(\,1Х,\-лримегил)пропич аммония (Н 14), или иначе ацетил-Р-мегилхолин. можно получить любым из вышеописанных меюдов [8]
си3 о
(CHJ3N —Cr-^-CH —O-C-CHj ci
13 1 4
Малое структурное изменение наличие метильной группы с p-yi-теродного атома холина выражается в двух важных изменениях фармако югическо! о профиля мотекулы В отдичие от ацети <холина, yieiaxo-лин гидролизуется то 1ько ацетилхолинэстеразой, а скорость его гидролиза значительно меньше, чем у ацетхолина 1 тким образом действие метахолина зпачи!ельно продолжительнее, чем с аиетидхо т-на Ьо iee юго наличие мети юной группы у р у мерочною атома холина обеспечивает соединению большую селективность действия Метаконид непосредственно действует на мускариновые рецепторы главой мускх iaiyры желез п сердца и очень с табо дейсюует на никелиновые рецепторы автономных ганглиев скелешой муску татуры Эти две осо
- 253 -
Глава 1 3
бенности — длительность действия и повышенная селективность — являются основными различиями в фармакологическом действии метахолина и ацетилхолина. Препарат применяется только для диагностики бронхиальной гиперреактивности.
Синонимом препарата является провохолин.
Карбахол (Carbachol)
Карбахол — хлорид 2-карбамоилокси-М,М,М-триметилэтил аммония (13.1.7) получают взаимодействием 2-хлорэтанола с фосгеном с образованием хлоругольного эфира 2-хлорэтанола (13.1.5). Взаимодействием с аммиаком последний переводят в соответствующий амид (13.1.6), и далее взаимодействием с эквимольным количеством триметиламина получают карбахол (13.1.7) [9, 10, 11.12,13].
+ СОС12------Ci—CH;-CH2-O*C“Ci
13 1 5
NH,	? (СНз)зМ
---CI— СНг-СН2~О-С-НН2 ----------—
13 1 6
+	о
(CH3)3N —ch2-ch2-o-c-nh2 Cl
13 1 7
В отличие от ацетилхолина и метахолина, карбахол содержит вместо ацетильной карбаминовую функциональную группу, которая не так чувствительна к гидролизу холинэстеразами. Опытами in vitro показано, что скорость его гидролиза как минимум вдвое меньше, чем у ацетихо-лина.
Карбахол — мощный холиновый эфир, стимулирующий как мускариновые, так и никотиновые рецепторы, и проявляет все фармакодинамические свойства ацетилхолина, вызывая вдобавок расширение сосудов, понижение скорости сердцебиения. Он повышает тон и сокращаемость гладкой мускулатуры, стимулирует слюнные, глазные и потовые железы, автономные ганглии и скелетную мускулатуру. По этим причинам он, подобно ацетилхолину, ограниченно применяется в терапии, за исключением офтальмологической практики, и при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря. При закапывании в глаз сужает зрачок и снижает внутриглазное давление.
Применяют при острой и хронической глаукоме.
Синонимами препарата являются дорил и миостат.
- 254 -
Холиномиметики
Бетанехол (Betanechol)
Бетанехол — хлорид 2-карбамоилокси-1-(М,Т4,М-триметил)пропил аммония (13.1.8) предложено получать либо последовательным взаимодействием хлорида 1-(Х,\т,К-триметиламмоний)пропан-2-ола с фосгеном и аммиаком, либо совершенно аналогичным синтезу карбахола путем — последовательным взаимодействием 1-хлор-2-пропанола с фосгеном, аммиаком и далее с триметиламином с получением бетанехола (13.1.8) [14, 15].
*	СНз
CH3)3N — СНг-СН — О-Н CI
1 соа2
2 NH3
СНз о (CH3)3N — сн2-сн— o-c-nh2 ci
13.1.8
СНз ci—сн2-сн-он
1 COCI2
2 NH3
СНз О
Cf—сн2-сн— 0-C-NH2
(CH3)3N
13.1.8
Бетанехол является препаратом, в котором скомбинированы структурные особенности метахолина и карбахола, т. е. препарат содержит в своей структуре как 0-метильную, так и карбаматную функциональные группы и, вполне логично, проявляет фармакологические свойства обоих препаратов. Он устойчив к гидролизу холинэстеразами и мало действует на никотиновые рецепторы автономных ганглий и нервно-мышечных соединений. Бетанехол имеет более селективное действие на мускариновые рецепторы ЖКТ и мочевого пузыря, чем другие холиновые эфиры.
Терапевтическое применение препарата основано на этом действии, и его применяют при лечении послеоперационной необструктивной задержки мочи и нейрогенной атонии мочевого пузыря. Ранее он использовался для лечения желудочно-кишечных заболеваний и болезни Альцгеймера.
Синонимами препарата являются дувоид, миотонии и урехолин.
Природные мускариновые алкалоиды
Мускарин (Muscarine)
Мускарин — хлорид З-метил-З-гидрокси-З-^.Т^Д’-триметиламмо-нийметплентетра-гидрофурана (13.1.14) был впервые выделен из ядовитых грибов — мухоморов Amanita muscaria Его можно синте-
-255-
Глава 13
зировать раз тичиыми спосооами из совершенно различных исходных веществ [16 17 1ь, 19 20 21 22 23 24] и в частное ги исходя из 2' диметил 3 карбоксиметилфурана вводя ею в реакцию Кхр нихса г е последовательным взаимодействием с гидразином и да тее с азотистой кисдотой в изоиропи товом спирте с по тхчснием уретана (13 19) кислотным гидроткзом которого по ту чают 2 5-димети 1 2Н фуранон-3 (В 1 10) Аллильным бромированием по с 1еднего потхчаюг 2-мети i-5-бромметил 211 фуранои 3 (В 1 И) ко торый вводя 1 во взаимодействие с диметиламином с по течением 2 мети 1-х диметиламинометил 2Я-фуранона 3 (13 1 12) Восстановление последнего приводит к получению 2 метил-3-гидрокси > диме-тиламинометилтеграгидрофурана (13 1 13) взаимодействием которого с хлористым метилом потхчаюг мхскарин (13 1 14) в виде смеси стереоизомеров
СН CL

Мускарин явтяется природным алкалоидом, встречающимся в ря те дикорастущих мухоморов Несмотря на то, что мхскарин не имеет тера певтическото значения он пре тставляет интерес из-за выраженных ток сических свойств и поскольку исторически он быт одним из первых систематически изхченных хотиномиметических веществ Это соединение тегто в основу классификации холинергических мускариновых рецепторов Действие мхекарина сходно с действием ацетилхолина на периферические автономные эффекторные органы и антатоптируется атропином В оттичие от ацетилхолина мхскарин не действует на нико тиновые рецепторы
Отрав тение грибами требует серьезного медицинского вмешательства. поскольку мускарин хорошо абсорбируется из АКТ и поэтому может привести к несчастным случаям Мускарин значительно ботее мощен чем аиетитхотии возможно из за большей устойчивости Нс будучи эфиром он не подвергается гидролизу холинэстеразами Геоа-певтического применения не имеет Отравление мускарином леч-тт су ть фатом атропина
- 25b -
Холиномиметики
Синонимов соединения практически нет
Пилокарпин (Pilocarpine)
Пилокарпин — 3-этил-4-(1-метил-5-имилазолилметил)тетрагидро-фуран-2 он (13 1 22) является алкалоидом, получаемым из листьев тропического растения Pilocarpus Jaborandi Его синтез осуществляют несколькими путями [25 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32J, наиболее приемлемым из которых следует считать путь исходящий из 2-этип-З-карбокси-2-бутиролактона [25, 26, 27], который с помощью хлористого тионила превращают в хлорангидрид (13 1 15) и далее вводят во взаимодействие с диазометаном и этанолом, получая соответствующий этиновый эфир (реакция Арндта—Айсгерта), который гидролизуют в кислоту (13 1 16) Полученная кислота (13 1 16) действием хлористого тионила вновь переводится в хлорангидрид (13 1 17) Последняя обрабатывается диазометаном Но на сей раз промежуточно образующийся кетон обрабатывается хлористым водородом с получением хлоркетона (13 1 18) Взаимодействием последнего с фталимидом калия и последующим удалением фталимидной защитной группы кислотным гидролизом получают аминокетон (13 1 19), который вводят во взаимодействие с подкисленным раствором тиоциана!а калия с получением 3-этил-4-(2-меркапто-5 имидазо лилметил)тетрагидрофуран-2-она (13 1 20) Мягкое окисление последнею позволяет удалить меркаптогруппу из продукта (13 1 20) и получить 3-этил-4-(5-имидазолилметил)тетрагидрофуран-2-он (13 1 21) Алкилирование полученного продукта йодистым метилом приводит к образованию пилокарпина (13 1 22)
SOCI2
1 CH2N2 +
2 С2Н5ОН Н
С2Н5
О
13 1 17
СН2СОС1
1 CH2N2
2 НС!
СН2СОСН2С1
13 1 18
-257 -
Глава 13
CH2COCH2NH2
13.1 19
kncs/н
13.1 20
13 1 21
CH3I
13 1,22
Действие пилокарпина состоит в стимуляции мускариновых рецепторов и поэтому при систематическом введении сходно с действием ацетилхолина. Соединение отличается от ацетилхолина отсутствием какого-либо воздействия на никотиновые рецепторы, стимулирует ЦНС. Его эффекты блокируются атропином. Находит также терапевтическое применение в офтальмологии в качестве мистического средства.
Синонимами являются пилофрин, изоптокаприн, атмокаприн.
Природные никотиновые алкалоиды
Никотин (Nicotine)
Никотин — 1-метил-2-(3-пиридил)пирролидин (13.1.27) — алкалоид, который выделяют из растений рода Nicotiana (Nicotiana to-bacum, Nicotiana rustica и др.) можно синтезировать разными путями [33, 34, 35, 36]. В частности, предложено исходить из этилового эфира никотиновой кислоты, которую конденсируют с N-метилпир-ролидоном с получением 1-метил-2-никотиноил пирролидона-2 (13.1.23). Кислотный гидролиз последнего приводит к раскрытию пирролидинового кольца с промежуточным получением кислоты (13.1.24), которая в условиях реакции декарбоксилируется в у-ами-нокетон (13.1.25). Карбонильную группу последнего восстанавливают до спиртовой, и далее образовавшийся продукт (13.1.26) подвергают дегидратации в никотин (13.1.27).
СгНдОИа
сн-снг-ch2-nhch3 С СЮН
13 1 24
- 258-
Холиномиметики
|^'|[’СН2 —СН2 —СН2 -NHCH3
13.1.25
13 1 27
Никотин интенсивно изучался по разным причинам. Он использовался в фармакологии в экспериментальных целях для характеристики холинергических никотиновых рецепторов и для стимулирования и блокирования автономных ганглиев. На сегодня никотин является объектом внимания из-за его большого наличия в табаке, что является фактором риска для возникновения многих заболеваний. Никотин действует путем взаимодействия с периферическими холинергическими никотиновыми рецепторами на постсинаптической мембране в автономных ганглиях и нервно-мышечных соединениях, равно как и никотиновых рецепторов в ЦНС. В низких дозах, скажем при курении сигарет, никотин стимулирует рецепторы, вызывая деполяризацию мембраны и приток ионов Na+ или Са2+. В высоких дозах стимуляция сопровождается пролонгированной блокадой реполяризации. Это вызывает нереагирование рецептора на последующую стимуляцию ацетилхолином, высвобожденным из преганглионарных холинергических тканей, в результате чего и блокируется нервная передача. Это явление характеризуется как деполяризующая ганглиевая блокада.
Единственным терапевтическим применением никотина является его использование в составе жевательной резинки, в качестве временного средства при попытках бросить курить.
Синонимом препарата в виде салицилата является эндернол.
Лобелии (Lobeline)
Лобелии — 1-метил-2-(Р-гидрокси-р-фенилэтил)-б-фенацилпипе-ридин (13.1.33) является основным алкалоидом листьев Lobelia inflata. Синтез осуществляют конденсацией 2,6-диметилпиридина с двумя молями бензальдегида с образованием а,а'-дистирилпи-ридина (13.1.28) [37, 38, 39]. Исчерпывающее бромирование последнего и далее дегидробромирование полученного тетрабромпроизвод-ного (13.1.29) приводит к получению а,а'-дифенилэтинилпиридина (13.1.30). Гидратацией тройных связей продукта (13.1.30) получают а,а'-дифенацилпиридин (13.1.31). Взаимодействием последнего с метиловым эфиром н-толуолсульфокислоты получают N-метил-«ара-толуолсульфонат оца'-дифенацилпиридиния (13.1.32), который
- 259 -
Глава 13
осторожно восстанавливают водородом в искомый лобелии (13.1.33) в условиях одновременного применения платинового и палладиевого катализаторов. В результате получается продукт в виде рацемической смеси, из которой, при необходимости, можно выделить левовращающий изомер.
С&Ч5СН—СН
ВГ2
Вг	Вг
CgHsCH "СН гч СН—СНС6Н5
Вг	Вг
13 1 29
КОН
сбн5с=с
13 1 30
С — CCgHg
+	+2
Н2О / Н ' Нд
О
СбН5-С-СН2
о
СН2-С-С6Н5
р-СНзСбЩЗОзСНз
о с6н5-с-сн2
о
СНг-С-СбНб
СНз
13 1 32
р—CH3C6H4SO3
Н2/ Pt, Pd
о	он
С6Н5-С-СН2 N сн2-сн — сен5 СНз
13 1 33
Действие лобелина во многих отношениях сходно с никотином, однако он слабее никотина в 50-100 раз. Он также является первичным стимулянтом и вторичным депрессантом симпатических ганглиев, парасимпатических ганглиев и надпочечников и др. Может применяться в качестве средства против курения.
Синонимами препарата являются лоброн, вентарон, юнилобин, ло-бетон и др.
13.2.	Холиномиметики непрямого действия
Ингибиторы холинэстеразы являются очень важным классом соединений семейства холиномиметиков. Кроме своей терапевтической значимости, некоторые из них используются в качестве пестицидов
- 260 -
Холиномиметики
в сельском хозяйстве, а наиболее токсичные — в качестве химических отравляющих средств. Использование этих веществ основано на изменениях, которые происходят после инактивации холинэстеразы или псевдохолинэстеразы (менее специфичного фермента), т. е. эффектов, наблюдаемых в результате накопления ацетилхолина в нейрональноэффекторных соединениях. Ингибиторы холинэстеразы классифицируются как на основе их химической структуры, так и на типе их химического взаимодействия с ферментом, который определяет их временное действие.
Имеется 3 больших класса ингибиторов холинэстеразы:
1)	карбаматы — физостигмин, неостигмин, пиридостигмин и ряд инсектицидов типа карбарила:
2)	четвертичные амины — эдрофоний, амбеноний и демека-рий;
3)	органофосфаты — изофлурофат, эхотиофат, инсектициды типа малатиона и паратиона, а также боевые отравляющие вещества типазомана.
Основываясь на разнице в длительности их ингибирующего эффекта, ингибиторы холинэстеразы могут быть классифицированы как обратимые и необратимые ингибиторы.
Обратимыми ингибиторами являются карбаматы и четвертичные амины. Необратимыми ингибиторами холинэстеразы являются органофосфаты
Обратимые ингибиторы холинэстеразы
Обратимые ингибиторы холинэстеразы образуют переходный комплекс с ферментом аналогично ацетилхолину. Эти соединения находятся в конкуренции с ацетилхолином за связывание с активными участками фермента. Химическая структура классических обратимых ингибиторов (физостигмина и неостигмина) говорит о сходстве с ацетилхолином. Эти соединения имеют большое сродство к ферменту и их ингибирующее действие обратимо. Эти ингибиторы отличаются от ацетилхолина тем, что не так легко расщепляются ферментами. Ферменты реактивируются намного медленнее, чем происходит последующий гидролиз ацетилхолина. Поэтому фармакологический эффект, вызываемый этими соединениями, обратим.
Эдрофоний также является обратимым ингибитором.
-261 -
Глава 13
Карбаматы
Физостигмин (Physostigmine)
Физостигмин — 1,3а.8-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидропирроло[2,3-Ь]-индол-5-ил^-метилкарбамат (13,2.7) является алкалоидом, выделяемым из так называемых калабарских бобов — семян ядовитого африканского растения семейства бобовых Physostigma venosum. Синтетически физостигмин предложено получать разными путями [40, 41, 42], один из которых исходит из ивра-этоксиметиланилина, который вводят во взаимодействие с бромангидридом а-бромпро-пионовой кислоты в присутствии хлористого алюминия с получением 1,3-диметил-5-этоксииндолин-2-она (13.2.1). Взаимодействием последнего с хлорацетонитрилом в присутствии этилата натрия получают 1,3-диметил-5-этокси-3-цианометилиндолин-2-он (13.2.2). Нитрильную группу восстанавливают до аминной, которую далее метилируют с получением 1.3-диметил-5-этокси-3-(Р-метиламино-этил)индолин-2-она (13.2.3). Карбонильную группу последнего восстанавливают с получением аминоспирта (13.2.4), дегидратация которого приводит к получению 1,3а,8-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-пирроло[2.3-Ь]-5-этоксииндола (13.2.5). Этоксильная защитная группа последнего удаляется действием бромистого водорода с получением соединения с фенольным гидроксилом (13.2.6), которое вводят во взаимодействие с метилизоцианатом с получением искомого физостигмина (13.2.7).
CH3NHCOO
13 2 6 СНз СНз
CH3NCO
-262-
Холиномиметики
Физостигмин легко абсорбируется из ЖКТ и других слизистых оболочек. Попав в кровоток, препарат легко пересекает и гематоэнцефалический барьер. Препарат инактивируется холинэстеразой плазмы. Физостигмин имеет минимальное прямое воздействие на холинергические рецепторы. Из-за способности проникать в ЦНС препарат применяется в качестве антидота при возникновении в организме токсических концентраций препаратов с антихолинергичес-кими свойствами, таких как атропин, антигистамины, фенотиазины и трициклические антидепрессанты. Его действие на организм, в общем, сходно с действием ацетилхолина и он применяется по тем же показаниям в офтальмологии для сужения зрачка и понижения глазного давления при глаукоме.
Синонимами препарата являются эзерин и мезитинон.
Неостигмин (Neostigmine)
Неостигмин — метилсульфонат ^.>;^-триметил-мета-(диметил-карбамоилокси)-фениламмония (13.2.9), который можно рассматривать как упрощенный аналог физостигмина, получают взаимодействием 3-диметиламинофенола с диметилкарбамоил хлоридом с получением диметилкарбамата (13.2.8) и последующим алкилированием диметилс>льфатом (13.2.9) [43].
Неостигмин — ингибитор холинэстеразы содержит четвертичный атом азота и, как следствие, из-за затрудненного прохождения через гематоэнцефалический барьер проявляет минимальную токсичность, связанную с ингибированием холинэстеразы в мозге. Наличие в молекуле четвертичного атома азота приводит и к другому значительному различию между физостигмином и неостигмином, а именно: неостигмин, кроме ингибирования холинэстеразы, имеет прямой стимулирующий эффект на холинергические рецепторы. Однако за исключением этих серьезных различий общее действие неостигмина аналогично действию физостигмина. Как и другие обратимые ингибиторы холинэстеразы, неостигмин проявляет мощное антикурареподобное действие. Это свойство неостигмина используется в анестезиологии для преодоления паралича скелетной мускулатуры вызванной курареподобными препаратами.
-263-
Г лава 13
Неостигмин в основном применяют при миастении, двигательных нарушениях после травм мозга, параличах, атрофии зрительного нерва, при лечении атонии кишечника и мочевого пузыря.
Синонимами препарата являются прозерин, простигмин, стигмосан и др.
Пиридостигмин (Pyridostigmine)
Пиридостигмин — диметилкарбамат З-гидрокси-1 -метил пиридиний бромида (13.2.11) синтезируют из 3-гидроксипиридина взаимодействием с диметиламинокарбамоилхлоридом с получением 3-(ди-метиламинокарбамоил)пиридина (13.2.10). Подвергая последний действию метилбромида, получают пиридостигмин (13.2.11) [44].
о
Cl—C-N(CH3)2
р
о—C-N(CH3)2
СН3Вг
Качественно фармакологические свойства пиридостигмина аналогичны свойствам неосзигмину.
Синонимом препарата является местинон.
Четвертичные амины
Эдрофоний (Edrophonium)
Эдрофоний — хлорид этил-(3-гидроксифенил)диметиламмония (13.2.13) получают взаимодействием 3-диметиламинофенола с этилбромидом с образованием бромида этил(.меота-гидроксифе-нил)диметиламмония (13.2.12), атом брома которого обменивают на хлор, взаимодействием с хлористым серебром с получением эдро-фония (13.2.13) [45].
(CHg^N
С2Н5Вг
СНз
С2Н5 — N
СНз'
AgCL
Фармакологически эдрофоний также схож с неостигмином, однако он начинает действовать быстрее и действует в течение более короткого промежутка времени.
Синонимом препарата является тенсилон.
-264-
Холиномиметики
Амбеноний (Ambenonium)
Амбеноний — хлорид [оксалилбис(иминоэтилен)]бис[орото-хлорбен-зил)диэтиламмония] (13.2.15) получают взаимодействием диэтилок-салата с двумя молями М,М-диэтилэтилендиамина с получением ок-салилбис(иминоэтилен)бис1Ч,М-диэтиламина (13.2.14), который алкилируют двумя молями 2-хлорбензилхлорида с получением амбенония (13.2.15) [46,47, 48].
°, fl
О О
/—X	+ (СгН5)гм-сн2-сн2-нн2  > (C2h5;2n -сн2-сн2—nh nh—ch2-ch2-n(c2h5;2
С2Н5-О O-CzHs
о о
+ 02^5	м	tC2H5
СН2— N-CH2-CH2— NH	NH—CH2-CH2-N—СН2
С2Н5	13 2 15	С2Н5
Фармакологические свойства амбенония сходны с неостигмином и пиридостигмином и достигаются путем обратимой инактивации холинэстеразы.
Синонимом препарата является мителаз.
Демекарий (Demecarium)
Демекарий — гидроксид МД^-декаметиленбисДмеотаДМ-метилкар-бамоилокси)-фенилтриметиламмония] (13.2.18) получают взаимодействием двух молей фосгена с 1,10-бг/с-(метиламино)-декано-(М,М'-диметилдекаметилен-1,10-диамином с получением бискарба-моилхлорида (13.2,16), который переводят в бискарбамоилэфир (13.2.17) взаимодействием с двумя молями натриевой соли 3-диме-тиламинофенола. Взаимодействием с метилбромидом последнего получают демекарий (13.2.18) [49].
2 СОС12
СНз сн3
+ H—N—(СН2)-|0—N"”H
СН3 СН3
Cl— CO-N-(CH2)ia— N-CO-CI
(CH3)2N
132 16
(CH3)2N
СНз СНз
.zJVzO-CO-N -(CHZ)1(J-N -CO—О
LJ	13 2 17
N(CH3)2
СНЗВГ
-265-
Г лава 13
,CH3)3N
СН3
СНз
CO-N-(CH2)io— N-CO—О
13218
N(CH3)3
2 Вг
Демекарий — диссимметричное соединение, содержащее две аммонийные и две карбаматные группы. Соединение является обратимым ингибитором холинэстеразы, но с более продолжительным действием, чем дру гие. Применяют для сужения зрачка, повышения внутриглазного давления при лечении глаукомы, а также для снятия атропинового мидриаза.
Синонимами препарата являются тосмилен и гуморосол.
Необратимые ингибиторы холинэстеразы
Органофосфаты
Вторым классом ингибиторов холинэстеразы являются фосфорорганические соединения общей формулы:
R,0 о
М
r2o X
Фосфорорганические соединения действуют путем комплексообразования с гидроксильной группой серина в эфирной части холинэстеразных ферментов с образованием ковалентной связи с атомом фосфора.
В отличие от быстрого гидролиза комплекса ацетилхолина с ферментом и несколько более замедленного гидролиза комплексов карбаматов. фосфорилированный фермент с водой реагирует очень медленно, приводя, в общем, к необратимому ингибированию работы фермента. При применении большинства фосфорорганических веществ в организме должен произойти новый синтез фермента, чтобы восстановить холинэстеразную активность ткани. Несмотря на то, что подобная активность называется необратимой, некоторые химические соединения, такие как оксимы, могут восстановить жизнедеятельность фермента. Однако фосфорилированный фермент может подвергнуться и процессу, определяемому как старение, при котором органофосфат теряет алкиль-ную группу, образуя более сильную необратимую связь с ферментом, чю уже делает фермент не способным к восстановлению оксимами.
- 266 -
Холиномиметики
Признаки и симптомы острой токсичности, возникающие при введении фосфорорганических антихолинэстеразных соединений, могут быть предсказаны с легкостью и объясняются гиперактивностью парасимпатической нервной системы, нервно-мышечных соединений, автономных ганглиев и холинергических нервов ЦНС. Смерть возникает по причине депрессии дыхания, вызванной депрессией ЦНС, паралича диафрагмы и межреберных мышц из-за аккумуляции избыточного количества ацетилхолина. Некоторые органофосфаты полезны в качестве медицинских препаратов, другие — в качестве инсектицидов и потенциальных химических боевых веществ по причине их высокой токсичности.
Изофлурофат (Isoflurophate)
Изофлурофат — ди-лзо-пропиловый эфир фторфосфорной кислоты (13.2.21) получают взаимодействием мзо-ггропилового спирта с треххлористым фосфором с получением ди-изо-нропилфосфита (13.2.19), который хлорируют в 13.2.20, и далее действием фтористого натрия обменивают атом хлора на фтор с получением изофлурофата (13.2.21) [50].
PCL3 (СН3)2СН -о	О	СЬ (СНз)2СН -о	О	NaF (СНз)2СН -о	О
(СНз^СНОН ----►	--1»	>р([	---►	)Р\
(СНз)2СН -О	Н	(СНз)2СН -О	CI	(СН3)2СН -О	F
132 19	13 2 20	13 2 21
Первое различие между изофлурофатом и средствами типа физостигмина заключается в постоянстве (инерционности) действия. Согласно описанному выше возможному механизму, изофлурофат вызывает необратимую инактивацию холинэстераз. Причем инактивируются как ацетилхолинэстераза, так и «неспецифические» холинэстеразы плазмы. Однако изофлурофат имеет большее сродство к последним. Изофлурофат используется шля лечения определенных типов глаукомы, когда миотики кратковременного действия непригодны.
Синонимами препарата являются флороприл, флуостигмин и диф-лу ПИЛ.
Экотаофат (Echothiophate)
Экотиофат — 8-(2-триметиламинозтил)-О,О-диэтилгиофосфат (13.2.23) получают взаимодействием диэтилхлорфосфорной кислоты с 2-ди-метиламнноэтилмеркаптаном с получением 8-(2-диметиламино-
_ 9R7 -
Глава 13
этил)-О,О-диэтилтиофосфата (13.2.22), который алкилируют ме-тилйодидом с получением экотиофата (13.2.23) [51].
с2н5—о	о	с2н5-0	О	с
+ нз-сн2-сн2-4(сн3)г ----)рт	—
С2н5-О	Cl	С2Н5-О	's-CH2-CH2-N(CH3;2
13 2 22
с2н5-о о W
С2н5- О	'S-CH2-CH2-N(CH3)3	|
13 2 23
Экотиофат является фосфорилтиохолином с фармакологическим действием, аналогичным таковому изофлурофата, однако спонтанное восстановление фосфорилированного фермента происходит быстрее, чем это происходит после применения изофлурофа-фата. Препарат применяют при различных формах глаукомы.
Синонимами препарата являются эходид и фосфолин йодид.
Другие фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы
В настоящее время получены многие фосфорорганические соединения, применяемые в быту и сельском хозяйстве в качестве инсектицидов. Многие из них являются липорастворимыми соединениями, быстро и полностью адсорбируемыми практически всеми путями, включая кожу, дыхательный тракт и ЖКТ. Большинство фосфорорганических соединений подвергаются биотрансформации путем гидролиза сложно-эфирной группировки и выделяются с мочой. Малатион, широко используемый дома и в саду, малотоксичен для людей, поскольку легко гидролизуется. Однако его применение основано на том, что у насекомых гидролиз протекает значительно медленнее.
Фосфорорганические соединения типа зарин, зоман и табун являются одними из наиболее токсичных известных химических соединений, применяемых в качестве боевых отравляющих веществ. Они вызывают очень быстрое старение ферментов, не подвергающееся реактивации. Поэтому нет соответствующей терапии для лечения этих отравлений.
Лечение интоксикации фосфорорганическими соединениями включает искусственное дыхание, введение атропина — антагониста мускариновых рецепторов, введение пралидоксима, являющегося реактиватором холинэстеразы.
-268-
Холиномиметики
Пралидоксим (Pralidoxime)
Пралидоксим — 2-пиридинальдоксима метилхлорид (13.2.25) синтезируют взаимодействием пиридин-2-альдегида с гидроксиламином с получением пиридин-2-альдоксима (13.2.24), который далее вводят во взаимодействие с метилйодидом с получением искомого пралидоксима (13.2.25) [52, 53, 54, 55].
h2noh
CH3I
ch=n-oh
13.2.24
СНз
13.2.25
Пралидоксим — сильный нуклеофил. Он реактивирует фосфорилированный фермент путем двухстадийной реакции. Первая стадия — образование комплекса между оксиматионом и фосфорилированным ферментом. Вторая стадия — восстановление ферментной активности и образование фосфорилированного оксима. Высокая реактивирующая способность пралидоксима приписывается его способности сочетаться с отрицательно заряженной группой на поверхности фермента и высокой степени молекулярного соответствия между оксимом и фосфорилированной холинэстеразой. Кажется вероятным, что оксимы могут реагировать непосредственно с ингибитором, превращая его в безвредное соединение, а также реактивировать ингибированный фермент как в крови, так и в тканях. Применяют при отравлениях органофосфатами, параличе дыхательных мышц и, вообще, при холинергическом кризисе.
Синонимами препарата являются контратион и протопам.
Глава 13
Список литературы
1.	Bayer A Ann. 14^, 235 (1867).
2.	Nothnagel <V.//Arch. Pharm. 232. 265 (1894).
3.	Fourneau E. et al., 'Bull. Soc. Chim. France. [4] 15, 544 (1914).
4.	Ger. Pat. 801.210(1948).
5.	USPat. 1.957.443 (1934).
6.	USPat. 2.012.268 (1935).
7.	US Pat. 2.013.536 (1935).
8.	USPat. 2.040.146 (1936).
9.	Ger. Pat. 539.329(1930).
10.	Ger. Pat. 553.148 (1930).
11.	Ger. Pat. 590.311 (1932).
12.	Hayworth R. et al.,7J. Chem. Soc. 1947, 176.
13.	USPat. 2.374.367 (1945).
14.	US Pat. 2.322.375 (1943).
15.	USPat. 1.894.162 (1933).
16.	Kogi H. et al. 'Rec. Trav. Chim. 76, 109 (1957).
17.	Kogi H et al.//Expenentia. 13, 137 (1957).
18.	Cox A. et al.,/Helv. Chim. Acta. 41, 229 (1958).
19.	Matsumoto H. et al.//Tetrahedron. 25, 5889 (1969).
20.	Still W et al./'J. Org. Chem. 45. 3375 (1980).
21.	IVhttmg B. et al.//Can. J. Chem. 50, 3322 (1972).
22.	Mubarak A. et al.//Tetrahedron Letters. 21, 2453 (1980).
23.	Mubarak A. et al.,7J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1982, 809.
24.	PochetS. et al./'J. Org. Chem. 47, 193 (1982).
25.	Preobrashenski N. et al./'Ber. 66. 1187 (1933).
26.	Preobrashenski N. et al.//Ber. 66. 1536 (1933).
27.	Preobrashenski К et al.' Ber. 68, 850 (1935).
28.	DeGraw К//Tetrahedron. 28, 967 (1972).
29.	Link K. et al.'/Helv. Chim. Acta. 55, 1053 (1972).
30.	\oordam A. et al.//Rec. Trav. Chim. 98, 467 (1979).
31.	Langenbeck HG/Angew. Chem. 60, 297 (1948).
32.	Van Rossum J. et al.'716, 373 (1960).
33.	Pinner N.//Ber. 26, 294 (1893).
34.	Pictet J. et al./'Ber. 37, 1225 (1904).
35.	Craig J."J. Am. Chem. Soc. 55, 2854 (1933).
36	Nakane M. et al.' J. Org. Chem. 43, 3922 (1978).
37.	Schoppf C./'Angew Chem. 50, 786 (1937).
38.	Wieland H et al.'/Ann. 473. 102 (1929).
-270-
Холиномиметики
39.	Scheuing G. et al./'473.126 (1929).
40.	Julian P et al./O. Am. Chem. Soc. 57, 755 (1935).
41.	Harley-Mason J. et al.//J. Chem. Soc. 1954, 3651.
42.	Wijnberg J. et al.//Tetrahedron. 34, 2399 (1978).
43.	USPat. 1.905.990(1933).
44.	US Pat. 2.572.579 (1951).
45.	USPat. 2.647.924(1953).
46.	US Pat. 3.096.373 (1963).
47.	Ger. Pat. 1.024.517 (1954).
48.	Phillips A ;’J. Am. Chem. Soc. 73, 5822 (1951).
49.	USPat. 2.789.891 (1957).
50.	USPat. 2.409.039(1946).
51.	USPat. 2.911.430(1959).
52.	USPat. 2.816.113 (1957).
53.	USPat. 3.123.613 (1964).
54.	USPat. 3.140.289 (1964).
55.	USPat. 3.155.674(1964).
Глава 14
Антихолинергические препараты
Антихолинергические препараты — это соединения, проявляющие конкурентное блокирующее действие на холинергические рецепторы.
Указанная обширная группа препаратов может быть разбита на 3 подгруппы на основе их относительной специфичности к различным типам холинорецепторов.
Первая группа
Вторая группа
Третья группа
«классических» антихолинергических средств представлена антимускариновыми соединениями (атропин, пропантелин), которые блокируют действие ацетилхолина или вводимых холиномиметических препаратов на мускариновых (М-рецепторных) участках ЦНС и железистого аппарата, миокарда, гладкой мускулатуры.
антихолинергических препаратов представлена ганг-лиоблокаторами (мекамиламин. триметафан), которые ингибируют холинергическую передачу как в автономных парасимпатических, так и в симпатических ганглиях путем блокирования (никотиновых) Н-ре-цепторов. '
антихолинергических препаратов представлена ингибиторами передачи (тубокурарин, панкуроний), блокирующими никотиновые Н-рецепторы скелетной мускулатуры, и будет рассмотрена в гл. 15 «Мышечные релаксанты».
14Л. Антимускариновые препараты
М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами ацетилхолина, а также других М-холиномиметиков в отношении постсинаптических М-холинорецепторов.
Парасимпатические холинергические рецепторы локализованы в гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, сердце, мускулатуре глаз, большинстве экзокринных железах и в ЦНС.
- 272-
Антихолинергические препараты
М-холиноблокаторы проявляют широкий спектр фармакологических эффектов и применяются по самым различным показаниям. Они могут быть использованы:
—	с целью вызвать мидриаз или циклоплегию при офтальмологических исследованиях;
—	при предоперационной подготовке пациента с целью уменьшения слюноотделения и предотвращения брадикардии:
—	для уменьшения секреции ЖКТ в случаях язвы желудка, спазмов и других желудочно-кишечных заболеваний;
—	с целью уменьшения нософарингеальной и бронхиальной секреции при респираторных и аллергических заболеваниях;
—	для предотвращения и облегчения двигательных нарушений;
—	для лечения детского энуреза и уменьшения частоты мочеиспускания;
—	для облегчения некоторых симптомов паркинсонизма;
—	в качестве антидота при передозировке холинергических препаратов, при отравлениях антихолинэстеразными препаратами, фосфорорганическими инсектицидами и пестицидами.
Антимускариновые препараты классифицируются как:
•	алкалоиды (атропин, гиосциамин, скополамин);
•	антихолинергики ряда четвертичных аминов (анизотропии, клидиний, гликопирролат, гексоциклий, изопропамид, мепен-золат, метантелин, метскополамин, пропантелин);
•	антипаркинсонические препараты ряда третичных аминов (бензтропин, бензпериден, этопропазин, орфенадрин, процик-лидин. тригексифенидил);
•	спазмолитики ряда третичных аминов (дицикломин, оксибу-тинин, оксифенциклимин);
•	мидриатики ряда третичных аминов (циклопентолат, тропикам ид).
Алкалоиды
Старейшими препаратами этой группы являются различные галено-вые препараты, выделяемые из красавки (Atropa belladonna), белены (Hyoscyamus niger) и дурмана (Datura stramonium). Все они получаются из растений, содержащих L-гиосциамин и несколько меньшие и варьируемые количества L-скополамина. В качестве блокатора мускариновых
-273 -
Глава 14
рецепторов L-гиосциамин намного активнее, чем D-гиосциамин, как на периферии, так и в ЦНС. Однако рацемическая смесь D.L-гиосциамина, более известная как атропин, предпочтительнее для большинства медицинских целей ввиду большей доступности.
Атропин и его аналог скополамин являются двумя наиболее важными антимускариновыми препаратами. Эти алкалоиды и родственные им соединения применяются в офтальмологии и анестезиологии, при сердечных и желудочно-кишечных заболеваниях, при паркинсонизме. Большое значение они имеют в качестве антидотов при антихолинэсте-разных интоксикациях.
Атропин и скополамин являются эфирами троповой кислоты с тропином и скопином соответственно. Скопин отличается от тропина лишь наличием эфирного кислородного мостика между атомами углерода С6 и С; тропина.
Описаны подтипы мускариновых рецепторов (М| и М2), которые активируются или блокируются различными веществами, однако оба типа мускариновых рецепторов активируются эндогенным нейротрансмиттером — ацетилхолином и блокируются атропином или скополамином. Несмотря на то, что атропин и скополамин являются обратимыми холиноблокирующими агентами, константы их диссоциации с М-рецеп-торами в несколько раз меньше, чем у ацетихолина.
Соответственно их действие является более продолжительным (до нескольких дней).
Неоднократно наблюдалось, что атропин более эффективен при блокировании эффектов экзогенно вводимого ацетилхолина и других парасимпатомиметиков, чем при блокировании эффектов, возникающих после стимуляции волокон парасимпатических и холинергических нервов. Причиной этого могут быть 2 фактора:
1) ацетихолин высвобождается после нервных импульсов в области очень близкой к М-рецепторам эффекторных клеток и, следовательно, действует более эффективно, чем ацетилхолин, поступающий путем циркуляции, и чем парасимпатические вещества, поступающие тем же путем;
2) в определенных органах, таких как мочевой пузырь, постганглионарные парасимпатические волокна в дополнение к ацетилхолину, могут высвобождаться и другие нейротрансмиттеры, например аденозингрифосфат, действие которых не блокируется атропином.
Алкалоиды белладонны имеют весьма широкий фармакологический спектр. В дополнение к их способности к блокированию М-рецепторов
-274-
Антихолинергические препараты
атропин и скополамин действуют и на другие рецепторы, проявляя соответствующие эффекты. Они могут блокировать никотиновые холинергические рецепторы, однако в дозах значительно выше чем те, которые применяются в клинике. Атропин проявляет также свойства местных анестетиков и блокатора гистаминовых (Н,) рецепторов. Атропин и скополамин практически полностью абсорбируются из ЖКТ и из конъюнктивы. Скополамин может абсорбироваться и через кожу.
Атропин (Atropin)
Атропин — О,Е-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый эфир ос-гид-роксиметилфенилуксусной кислоты (14.1.4) можно синтезировать по обычной схеме синтеза тропановых алкалоидов. Конденсацией малеинового диальдегида с метиламином и ацетондикарбоновой кислотой получают тропенон (14.1.1), который является основным исходным веществом как для синтеза атропина, так и для синтеза скополамина. Карбонильную группу тропинона восстанавливают с получением тропенола (14.1.2), после чего гидрируют двойную связь между углеродными атомами С6 и С7 тропанового кольца с получением тропина (14.1.3). Этерификацией последнего тропо-вой кислотой получают искомый атропин (14.1.4) [1, 2, 3, 4, 5, 6].
сн-сно II сн-сно
о
CH3NH2 + HOOc-CHa-c-CHj-CDOH
СНзСООМа
LIALH4
о н-о-с-сн-с6н5
сн2-он
Атропин применяют при язвенной болезни, пилороспазме. холецистите, желчнокаменной болезни, спазмах кишечника и мочевых путей, бронхиальной астме.
Атропин часто применяется в процессе анестезии в хирургии. Основная цель — минимизировать секрецию в бронхах и в носоглотке,
Глава 14
которая может затруднить дыхание. В случаях, когда необходимо дополнительное седативное действие, предпочтителен скополамин.
В офтальмологической практике атропин применяют в диагностических целях — для расширения зрачка, и при острых воспалительных заболеваниях и травмах глаза.
Атропин часто применяют при простудных заболеваниях, для временного осушения носоглотки. В сочетании с другими средствами атропин применяется как антидот при отравлениях антихолинэстераз-ными агентами, такими как фосфорорганические инсектициды и нервно-паралитические газы. В этих случаях атропин устраняет или нивелирует многие токсические проявления являющиеся результатом действия высокой концентрации ацетилхолина.
Агропин первый эффективный препарат, предложенный для симптоматического лечения паркинсонизма. Показано, что в отличие от гастроинтестинальных спазмолитиков, разные синтетические вещества, проходящие через гематоэнцефалический барьер, такие как тригекси-фенидил, этопропазин, бензтропин, проциклидин, орфенадрин и бипе-риден, также эффективны при симптоматическом лечении паркинсонизма. Для его лечения общепризнанным препаратом является леводопа, однако исследования последних лет указывают на определенные ограничения при его применении.
Синонимами препарата являются атроптол, атропизол, О,Ь-гиос-циамин и др.
Скополамин (Scopolamine)
Скополамин — С-9-метил-3-окса-9-азатрицикло[3.2.1.0Г'4]нон-7-иловый эфир а-гидроксиметилфенилуксусной кислоты (14.1.6) можно синтезировать из тропенола (14.1.2) окислением двойной связи между углеродными атомами С6 и С? тропанового кольца с получением эпоксидного производного — скопина (14.1.5). Этерификацией последнего троповой кислотой получают скополамин (14.1.6) [7, 8].
[О]
О н-о-с-сн-с6н6 сн2—он
СНз
N
14 1 6 \ °
о-с-сн-с5н6 сн2-он
14 1 2
- 276 -
Антихолинергические препараты
Скополамин применяют практически по тем же показаниям, что п атропин, но с учетом того, что он оказывает седативный эффект и уменьшает двигательную активность, рекомендовано его применение и при симптомах паркинсонизма.
Синонимами препарата являются джосцин, осцин и др.
Антихолинергики ряда четвертичных аминов
В течение последних десятилетий для клинического использования при лечении язвы желудка, пилороспазма, гиперперистальтики был предложен ряд синтетических атропиноподобных веществ с большим спазмолитическим, но с меньшим антихолинергическим действием и проявляющих меньше побочных эффектов.
Большинство из этих препаратов действуют по одному из грех механизмов: мускариновой блокады, прямого подавления активности гладкой мускулатуры и блокады парасимпатических ганглиев, и ни один из них не лишен присущих агропину побочных эффектов. Список этих препаратов включает ряд четвертичных аммониевых солей (про-пантелин, метскополамин, анизоторопин, мепензолат, изопропамид, гликопирролат, клидиниум и гексоцицилиум).
Метскополамин (Methscopolamin)
Метскополамин — нитрат 7-(3-гидрокси-1-оксо-2-фенилпропокси)-9,9-диметил-3-окса-9-азонийтрицикло[3.2.1.0.2,4]нонана (14.1.7) получают взаимодействием скополамина (14.1.6) с метилбромидом (иногда с последующей заменой бромид иона на нитрат ион) взаимодействием с нитратом серебра [9, 10].
1.СН31
2.AgNO3
О-С-СН-С6Н5
сн2-он
О-С-СН-С6Н5 сн2-он
Метскополамин ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Препарат применяют при лечении язвы желудка.
-277 -
Г лава 14
Синонимами препарата являются памин и сколии.
Анизотропии (Anisotropin)
Анизотропии — метилбромид 2-пропилпентаноилтропиния (14.1.9) синтезируют ацилированием тропина (14.1.3) хлорангидридом 2-про-пилвалериановой кислоты с получением эфира (14.1.8) и дальнейшим его взаимодействием с метилбромидом с получением анизо-гропина (14.1.9) [11].
о
CL—С-СН-С3Н7
Анизотропии ингибирует секрецию желудочного сока и восстанавливает нормальную работу желудка. Применяют при лечении язвы же-лу дка.
Синонимом препарата является вальпин.
Пропантелин (Propantheline)
Пропантелин — Х-метилА’-(1-метилэтил)-К-[2-[(9Я-ксантен-9-илкарбонил)окси]этил]-2-пропанам.мония бромид (14.1.11) получают взаимодействием хлорангидрида ксантен-9-карбоновой кислоты с 2-ди-гузо-пропиламиноэтанолом с получением эфира (14.1.10), который взаимодействием с метилбромидом переводят в четвертичную соль — пропантелин (14.1.11) [12, 13].
сн(Сн3)г
СН3В'
СО-О—CH2-CH2-N — СНз Вг
14 111 СН(СНз)2
Фармакологическое действие пропангелина качественно сходно
-278-
Антихолинергические препараты
с атропином. На ЦНС действует слабее атропина. В отличие от атропина, он больше проявляет ганглиоблокирующее действие, чем анти-му скариновое. Более того, при передозировке он вызывает нервно-мышечную курареподобную блокаду. Применяют при лечении язвы желудка
Синонимами препарата являются норпант, пропантел, робанталин.
Мепензолат (Mepenzolat)
Мепензолат — 3-[(гидроксидифенилацетил)окси]-1,1 -диметил пипе-ридиния бромид (14.1.13) получают путем этерификации бензиловой кислоты 1-метил-З-хлорпиперидином и последующим взаимодействием полученного эфира (14.1.12) с метилбромидом [14, 15].
14 1 13
Мепензолат ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Применяют при лечении язвы желудка, воспалениях кишечника вместе с другими препаратами.
Синонимами препарата являются кантил и эфторон.
Клидиний (Clidinium)
Клидиний — бромид З-бензилоилокси-1-метилхинуклидиния (14.1.19) получают взаимодействием 3-гидроксихинуклидина (14.1.17) с хлор-ангидридо.м бензиловой кислоты с получением эфира (14.1.18), который далее алкилируют по атому азота метилбромидом с получением клидиния (14.1.19) [16].
Синтез самою 3-гидроксихинуклидина (14.1.17) осуществляют исходя из метилового эфира шо-никотиновой кислоты, которую взаимо-
-279-
Глава 14
действием с этиловым эфиром бромуксусной кислоты переводят в соль пиридиния (14.1.14). Восстановлением последней водородом с использованием платинового катализатора получают 1-карбэтоксиметил-4-карб-метоксипиперидин (14.1.15), из которого циклизацией по Дик.ману, используя в качестве основания калий или этила! калия, получают хинуклидин-3-он (14.1 16). Карбонильную группу последнего восстанавливают до спиртовой водородом над окисью платины с получением 3-гидроксихину клидина (14.1.17)
соосн,
Вг-СЬД- СООС2Н5
Н2 ' P1Q
I
CH2-COOC2H, 14 1 15
Н2 / РЮ
14.1.16	14.1.17
Клидиний ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках
Препарат применяют при лечении язвы желудка.
Синонимом препарата является кварзан
Гликопирролат (Glycopyrrolate)
Гликопирролат - 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромид (14.1.22) получают исходя из метилового эфира а-циклопентил.манделовой кислоты ( 14.1.20) путем переэтерификации с использованием в качестве спиртового компонента З-гидрокси-1-метилпирролидина с получением эфира (14.1.21), который далее переводят в четвертичную соль взаимодействием с метилбромидом с получением гликопирролата (14.1.22). Исходный из метиловый эфир а-циклопентил-манделовой кислоты (14.1.20) получают взаимодействием циклопентилмагнийбромида с метиловым эфиром фенилглиоксиловой кислоты [17, 18]
О о н н
О-СНз
-280-
Антихолинергические препараты
СНгВг
14 1 22
Гликопирролат ингибирует секрецию желудочного сока и восстанавливает нормальную работу желудка. Препарат применяют при лечении язвы желудка, воспалениях кишечника, а также в качестве предоперационного средства для ингибирования избыточной секреции желудка.
Синонимом препарата является робинул.
Изопропамид (Isopropamid)
Изопропамид — (3-карбамоил-3,3-дифенилпропил)ди-изо-пропил-метиламмония йодид (14.1.25) синтезируют алкилированием дифенилацетонитрила ди-изо-пропиламиноэтилхлоридом в присутствии амида натрия с последующим гидролизом нигрильной группы образовавшегося соединения (14.1.23) в амид (14.1 24). Алкилированием последнего метилйодидом получают изопропамид (14.1.25) [19, 20. 21. 22].
СН(СН3)2
CI—сн2-сь2 -n(
СН(СНз)2
CH2-CH2-n(
,4,23 СН(СН3)2
C-CONH;, I	СН(СН3)2
ch2-ch2-n(
14 1 24 СН(СНз)2
СН3Вг
C-CONH2^(j;H(CH3;2
Ch2—СН2—N—СН3	Вг
14 1 25 СН(СН3)2
Изопропамид ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Применяют при лечении язвы желудка, воспалениях кишечника.
Синонимами препарата являются дарбид и мобадид.
- 281 -
Г лава 14
Гексоциклий (Hexocycliutn)
Гексониклий — метилсульфат 4-(р-циклогексил-р-гидроксифен-этил)-1,1-пиперазиния (14.1.28) синтезируют, алкилируя 1-метилпи-перазин а-бромацетофеноном с получением 4-метил-1-фенанилпи-перазина (14.1.26). Вводя последний во взаимодействие с цикло-гексилмагнийбромидом получают 4-(Р-циклогексил-р-гидрокси-фенэтил)-1,1-пиперазин (14.1.27), алкилированием которого диме-гилсульфатом получают гексоциклий [23].
С-СН2Вг
(CH3O)2SO2
CH,OSOj
Гексоциклий ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. Применяют при лечении язвы желудка.
Синонимом препарата является трал.
Антипаркинсонические препараты ряда третичных аминов
При лечении паркинсонизма применяются препараты, проявляющие центральные антихолинергические свойства. Полагают, что на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина они не влияют. Их лечебная эффективность проявляется в уменьшении или устранении двигательных нарушений, обусловленных поражением экстрапира-мидной системы. Они уменьшают ригидность, в несколько меньшей мере — акинезию и мало влияют на тремор.
Терапевтическая ценность этих препаратов относительно невелика, и они применяются либо в комбинации с леводопой, либо в случаях слабовыраженного паркинсонизма. К этим препаратам относятся описанные в гл. 10 «Средства, применяемые при паркинсонизме» тригек-сифенидил (10.2.2), проциклидии (10.2.3), бипериден (10.2.4), бензтро-пин( 10.2.6), этопропазин (10.2.7) и др.
-282-
Антихолинергические препараты
10 2 2
CH3-C.4-CH2-n(
10 2 7	С2Н5
Спазмолитики ряда третичных аминов
Синтетические спазмолитики ряда третичных аминов (дицикломин, оксибутинин, оксифенциклимин) проявляют прямое антиспастическое действие на гладкую мускулатуру и ингибирует мускариноподобное действие на нее ацетилхолина
Эти препараты проявляют более слабую, чем у атропина, антихоли-нергическую активность, однако значительно более выраженное антиспастическое действие. Их применяют для лечения, так называемого синдрома раздраженной толстой кишки и при запорах.
Дицикломин (Dicyclomin)
Дицикломин — диэтиламиноэтиловый эфир 1-циклогексилциклогексанкарбоновой кислоты (14.1,32) предложено получать двумя путями. Согласно первому способу, бензилцианид подвергают алкилированию 1,5-дибромпентаном с получением 1-циано-1-фенил-циклогексана (14 1.29). Последний подвергают алкоголизу с получением этилового эфира 1-фенил-1-циклогексанкарбоновой кислоты (14.1.30). которую подвергают переэтерификации с использованием в качестве спиртового компонента 2-диэтиламиноэтанола в присутствии натрия с получением 2-диэтиламиноэтилового эфира 1-фенилциклогексанкарбоновой кислоты (14.1.31), фенильную группу которой восстанавливают до циклогексильной водородом над окисью платины [24, 25].
- 283-
Глава 14
2г — (Crl2j5_'Br
ch2cn
14 1 29
НО-СН2 ~ СН2 -N(C2H5)2
,С0-0—Сн2 -сн2 -N(C2H5)2
Н2 i Pto
Второй способ синтеза дицикломина исходит из цианоциклогексана, который подвергают алкилированию циклогексилбромидом с получением 1-цианобициклогексана (14.1.33). Последний подвергают алкоголизу с получением этилового эфира 1-бициклогексанкарбоновой кислоты (14.1.34), которую подвергают переэтерификации 2-диэтилами-ноэтанолом в присутствии натрия [25].
слон  н
------
14 1 33
НО-СН2- CH2-N(C2H5)2
14 1 34
14 1 32
Дицикломин ингибирует мускариновое действие ацетилхолина на постганглионарных парасимпатических эффекторных участках. В комбинации с другими препаратами применяют при лечении язвы желудка и при коликах у детей, для лечения синдрома раздраженной толстой кишки.
Синонимами препарата являются антиспас, бентил, дибент, формулекс.
Оксибутинин (Oxybutinin)
Оксибутинин — 4-диэтиламино-2-бутиноловый эфир а-фенилцик-логексангликолевой кислоты (14.1.35) получают либо реакцией Манниха с использованием пропаргилового эфира сс-фенил-а-цикло-гексангликолевой кислоты, параформа и диэтиламина, либо переэтерификацией метилового эфира а-фенил-а-циклогексангликоле-вой кислоты с использованием 1-ацетокси-4-диэтиламино-2-бутина в присзтствии метилата натрия [26].
- 284 -
Антихолинергические препараты
с 2^5
•Н
С2н5 CH3ONa сн3-соо-снг-с=с—N ------------
CjHg
Оксибутинин предназначен для облегчения неприятных симптомов при опорожнении кишечника и мочевого пузыря.
Синонимом препарата является дитропан.
Оксифенциклимин (Oxyphencyclimin)
Оксифенциклимин — 1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2-пиримидинме-таноловый эфир а-фенилциклогексангликолевой кислоты (14.1.37) получают этерификацией а-фенил-а-циклогексангликолевой кислоты 2-хлорметил-1-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидином (14.1.36) в присутствии йодистого калия. Исходный 2-хлорметил-1-.метил-1,4,5.6-тетрагидропиримидин (14.1.36), в свою очередь, получают взаимодействием метилового эфира иминохлоруксусной кислоты с 3-метиламинопропиламином [27, 28. 29].
NH
CI—СН2-С-ОСН3 + СН3-NH-CHz-СН2-СН2- КН2
14 1.37
Оксифенциклимин весьма широко применяют по тем же показаниям. что и дицикломин и оксибутинин.
Синонимами препарата являются орбигастрил, гастрисед, гастрикс, дарикон и др.
- 285-
Глава 14
Мидриатики ряда третичных аминов
Антихолинергические препараты ряда третичных аминов (цикло-пентолат, тропик-амид) применяются и местно в качестве мидриатиков с целью вызвать циклопегию и мидриаз. В первую очередь, они используются в качестве вспомогательных средств для исследования глаза и других диагностических процедур до, во время и после офтальмологических вмешательств.
Циклопентолат (Cyclopentolat)
Циклопентолат — 2-(диметиламино)этиловый эфир 1-гидрокси-циклопентан-а-фенилуксусной кислоты (14.1.39) получают этерификацией а-(1-гидроксициклопентил)фенилуксусной кислоты (14.1.38) 2-диметиламиноэтилхлоридом.
а-(1-гидроксициклопентил)фенилуксусную кислоту (14.1.38) получают взаимодействием натриевой соли фенилуксусной кислоты с циклопентаноном в присутствии изопропилмагнийбромида [30].
СНз
Cl—CHj-CHj-N
СНз
,СН3
N
СН3
Циклопентолат— эффективный мидриатик и циклоплегик с очень быстрым началом и относительно коротким временем действия. Применяется при офтальмоскопии и для вызывания предоперационного мидриаза.
Синонимами препарата являются мидрилат, цикложил. цикломид-рил, пентолайр и др.
Тропикамид (Tropicamid)
Тропикамид — 1\’-(4-пиридилмет ил)-\-этил-р-гидрокси-а-фенилпро-пиона.мид (14.1.41) получают взаимодействием О-ацетилпропил-хлорида с этил(4-пиридил-метил)амином с последующим кислотным гидролизом ацетильной группы в полученном амиде (14.1.40) [31].
- 286 -
Антихолинергические препараты
СНзСОО
3	14 140
НС!
Тропикамид, так же как и циклопентолат, применяется при офтальмоскопии, для получения предоперационного мидриаза и для тестирования узкое гольной глаукомы.
Синонимами препарата являются мидрин, мидриацил, мидриафайр, тропикацил.трипатар и др.
14.2. Ганглиоблокирующие вещества
Ганглиоблокирующие вещества — это соединения, селективно действующие на нервную передачу в автономных ганглиях. (Теоретически гашлиблокаторы могут упразднить всю автономную активность организма.)
Эти препараты классифицируют как деполяризующие и антидепо-зяризующие ганглиоблокаторы.
Деполяризующие гангзиоблокапюры, примером которых может служить никотин, вначале стимулируют постганглионарные рецепторы, а затем блокируют последующую активацию рецептора, предотвращая гем самым реполяризацию постсинапгической мембраны. Фармакологические эффекты никотина очень разнообразны и в большой степени зависят от дозы, экспозиции, физиологического состояния индивидуума.
Антидеполяризующие ганглиоблокаторы, к которым относятся клинически эффективные препараты мекамиламин и триметафан, действуют как конкурентные антагонисты ацетилхолина на постганглионарных рецептивных участках Их основное действие заключается в понижении сосу дистого тонуса, выраженном расширении сосудов и понижении периферической сопротивляемости. Венозное расширение вызывает застой крови, соответственно, уменьшение количества возвращаемой крови в сердце и понижение сердечного выброса. Оба этих эффекта выража-
-287-
Глава 14
ются в виде гипотензии. В то же время ганглиоб.токаторы вызывают ортостатическую гипотензию, что является крайне нежелательным побочным эффектом. Они являются средствами для понижения давления, однако используются редко из-за большого числа побочных эффектов, выражающихся в виде тахикардии, мидриаза, пониженной активности ЖКТ. задержки мочи, сухости во рту и т. п.
В течение 1950-х и в начале 1960-х годов ганглиоблокаторы были практически единственными веществами, используемыми для лечения общей гипертензии. В настоящее время они практически заменены более эффективными средствами и их клиническое применение весьма незначительно.
Мекамиламин (Mecamylamine)
Мекамиламин — М,2,3,3-тетраметилнорборнан-2-иламин (14.2.2) получают исходя из 2,3,3-триметилнорборнена-2, вводя его в реакцию Риттера с цианистоводородной кислотой в концентрированной серной кислоте с получением 2,3,3-триметилнорборнан-2-ил-фор-миламина (14,2.1), восстановление которого алюмогидридом лития приводит к мекамиламину (14.2.2) [32, 33].
+ HCN + H2so4
NH-CHO
СНз
14 2 1
LiALH4
NH—СНз
СНз
14 2 2
В настоящее время мекамиламин — единственный ганглиоблока-тор, применяемый при общей гипертензии, однако ввиду развития к нему привыкания и в связи с внедрением в медицинскую практику многих других антигипертензивных препаратов необходимость в нем отпала.
Синонимами препарата являются мевазин, инверзин и др.
Триметафан (Trimethaphan)
Т риметафан — D-3,4-( 1,3-дибензил-2-оксоимидазолидино)-1,2-три-метилентио-фания D-камфорсульфонат (14.2.12) является промежуточным продуктом синтеза биотина (витамина Н). Препарат полу-чают исходя из фумаровой кислоты, бромирование которой приводит к мезо-дибромянтарной кислоте (14.2.3). Взаимодействием последней с бензиламином получают 2.3-бис-(бензиламино)янтар-
-288-
Антихопинергические препараты
ную кислоту (14.2.4), обработкой которой фосгеном получают 1,3-дибензил-2-оксоимидазолидин-4,5-дикарбоновую кислоту (14.2.5). Дегидратацией последней получают соответствующее имидазолиновое производное янтарного ангидрида (14.2.6). Восстановлением последнего цинком в уксусной кислоте и последующей обработкой сероводородом получают 1,3-дибензил-2,5-диоксо-тетрагидротиено-[3,4]имидазолин (14.2.7), который вводят во взаимодействие с 3-это-ксипропилмагийбромидом. Полученный карбинол (14.2.8) подвергают кислотной дегидратации в (14.2.9), и далее восстанавливают образовавшуюся при этом двойную связь водородом с использованием в качестве катализатора никеля Ренея. Расщеплением эфирной связи в полученном продукте (14.2.10) с помощью бромистого водорода в уксусной кислоте получают бромид 3,4-(1,3-дибензил-2-оксоимидазолидино)-1,2-тримегилентиофания (14.2.11), обработкой которого D-камфорсульфнатом серебра получают триметафан (14.2.12) [34. 35, 36, 37, 38].
н соон 'с=с
НООС н
НООС СООН
с6н6-CH2-NH2
C6H5-CH2-NH Nh-СН2-С6Н5
н—с-^—н
НООС соон
СОС'2
1 Zn 1 СЧзСООН
2 H2S/ НС!
Вг—Мд—1CH2J3— ОС2Н5
СН;—СьН5
НВг' СНзСООН
-289-
Глава 14
СНз , СНз
•SO3A8
Триметафан применяют для контролируемого снижения давления в ходе хирургических вмешательств, для быстрой регутяции при резких повышениях давления, срочных вмешательств при отеке легких, при ишемической болезни сердца, в случаях, когда другие препараты не могут быть применены
Синонимом препарата является арфонад и др
Список литературы
1	Ladenburg 4 "Atm 217, 75 (1883)
2	Willstatter R Вег 31, 1537 (1898)
3	Willstatter R Ann 326, 23 (1903)
4	Schwenker E et al Z/Ber 99, 2407 (1966)
5	Robinson J J Chem Soc 111, 762 (1917)
6	Ger Pat 247 455 (1912)
7	Fodor G et al / /Chem & Ind 1956, 764
8	DoboP etal J Chem Soc 1959. 3461
9	US Pat 2 753 288 (1956)
10	Ger Pat 145 996(1902)
11	US Pat 2 962 499(1960)
12	US Pat 2 659 732 (1953)
13	Cusic 4 etal J Org Chem 16, 1921 (1951)
14	US Pat 2 918 408 (1959)
15	Biel M etal /J Am Chem Soc 77,2250 (1955)
16	US Pat 2 648 667(1955)
17	US Pat 2 956 062 (1960)
18 lunsfordH et al/4 Med Pharm Chem 2,523 (1960)
19 Bnt Pat 772 921 (1955)
20 Ger Pat 1 003 744 (1955)
21 Janssen P etal Arch Int Pharmacodyn Ther 103, 82 (1955)
22 US Pat 2 823 233 (1958)
-290-
Антихолинергические препараты
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
LSPat 2 907 765 (1959)
US Pat 2 474 796(1949)
Tilford C etal J Am Chem Soc 69, 2903 (1947)
Bnt Pat 940 540 (1961)
But Pat 795 758 (1956)
Ger Pat 1 058 515 (1956)
Faust T etal 1 Am Chem Soc 81,2214(1959)
US Pat 2 554 511 (1951)
US Pat 2 726 245 (1955)
LSPat 2 831 027 (1958)
Stain G etal 7J Am Chem Soc 78, 1514 (1956)
US Pat 2 489 238 (1949)
LSPat 2 519 720(1950)
US Pat 3 740 416(1973)
US Pat 4 130 713 (1978)
La^ielleS etal/'J Am Chem Soc 100, 1558 (1978)
। Глава 15
! Мышечные
I релаксанты
Мышечные релаксанты (миорелаксанты) — это большая группа химических соединений, обладающих способностью расслаблять скелетные мышцы.
На скелетную мускулатуру можно воздействовать довольно разнообразной и широкой группой веществ, действующих как на уровне нервно-мышечных соединений, так и на различных уровнях спинного мозга и ствола головного мозга.
Некоторые из них, воздействуя на передачу нервных импульсов в местах нервно-мышечных контактов, способны парализовать скелетную мускулатуру и используются преимущественно как вспомогательные вещества при анестезии в ходе малых хирургических вмешательств.
С другой стороны, имеются миорелаксанты, которые, действуя либо на передачу нервных импульсов в нервно-мышечных синапсах или непосредственно на сократительный механизм скелетной мускулатуры, либо на передачу импульсов на уровне спинного мозга, вызывают различную степень мышечного расслабления вплоть до полного блокирования скелетной мускулатуры. Последние используются для облегчения состояния пациента при мышечных спазмах, гиперрефлексии, гиперкинезах, связанных с воспалением, стрессом и рядом неврологических заболеваний.
В соответствии с локализацией и механизмом действия миорелаксанты могут быть классифицированы как:
•	миорелаксанты периферического действия,
•	мышечные релаксанты прямого действия,
•	мышечные релаксанты центрального действия.
Активность миорелаксантов периферического действия проявля
-292-
Мышечные релаксанты
ется в области нервно-мышечных контактов, в результате чего ослабляется передача от окончаний двигательных нейронов к мембранам клеток скелетных мышц.
Последние, в свою очередь, включают блокаторы нервно-мышечной передачи, которые можно подразделить на анпгиоеполяризующие препараты (тубокурарин, атракурий, галламин) и деполяризующие препараты (сукцинилхолин).
Мышечные релаксанты прямого действия непосредственно блокируют процесс сокращения самих мышечных волокон. Из миотропных препаратов прямого действия в практической медицине используется только дантролен.
Широко применяются также мышечные релаксанты центрального действия (баклофен, циклобензаприн, карисопродол, метокарбамол, хлорфенезин, хлорзоксалон, орфенадрин и диазепам), которые подавляют передачу двигательных импульсов в межнейрональных синапсах ЦНС.
15.1. Блокаторы нервно-мышечной передачи
Это соединения, блокирующие передачу импульсов от двигательных нервных окончаний к скелетной мускулатуре.
Предполагается, что есть два механизма блокирования передачи нервных импульсов. Одна группа препаратов, родоначальником и типичным представителем которой является тубокурарин, называется антидеполяризующими препаратами. Конкурентно связываясь с соответствующим Н-холинорецепторным участком, они противодействуют действию ацетилхолина на постсинаптическую мембрану, предотвращая его деполяризующее действие и тем самым исключают возможность возбуждения мышечного волокна.
Следует иметь в виду, что из-за очень малой разницы в дозах, вызывающих необходимое мышечное расслабление и способствующих развитию паралича скелетной мускулатуры, небольшая передозировка курареподобных соединений может привести к серьезным нарушениям со стороны дыхательной функции и резкому понижению давления. Передозировку снимают путем введения антихолинэстеразных средств, которые, блокируя ацетилхолинэстеразу, повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, используют искусственное дыхание с применением кислорода, а при необходимости — средства, повышающие АД (левартеренол).
Другая группа препаратов, представителем которой является сукцинилхолин, называется деполяризующими препаратами. Соединения
-293-
Глава 15
указанной группы вызывают первоначальную активацию (деполяризацию) рецептора с последующей его длительной и стойкой блокадой, что приводит к задержке реполяризации, блокированию возможности последующей стимуляции рецептора и в итоге к нарушению проведения возбуждения с нерва на мышцу.
В отличие от недеполяризуюших веществ, эти препараты являются не конкурирующими антагонистами, а, наоборот, более устойчивыми агонистами, чем сам ацетилхолин.
Приемлемыми для практики антагонистами деполяризующих средств в настоящее время медицина не располагает.
Антидеполяризующие нервно-мышечные блокаторы
Впервые нервно-мышечные блокаторы были выделены из кураре — экстракта, получаемого из южно-американских растений вида Strych-nos и Chondodendron Сегодня в качестве антидеполяризующих или курареподобных препаратов, которые называются также антидеполяризующими, или конкурентными блокаторами, используются синтетические соединения, а также тубокурарин — алкалоид, выделяемый из кураре.
Тубокурарин и большинство синтетических курареподобных соединений содержат два или более четвертичных атома азота, расположенных на расстоянии примерно 1.0 ± 0,1 ши друг от друга, что представляется необходимым условием для связывания этого типа препаратов с никотиновыми холинорецепторами.
Эти препараты используются при оперативных вмешательствах, когда требуется релаксация скелетных мышц, в травматологии для репозиции отломков при вправлении сложных вывихов, при столбняке. Интересно, что курареподобные препараты расслабляют мышцы в определенной последовательности. В первую очередь расслабляется мускулатура лица, шеи, затем конечностей и туловища. В последнюю очередь выключаются дыхательные мышцы и диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.
Соединения этой группы включают тубокурарин, метокарин, гал-ламин, панкуроний, векуроний и атракурий.
Тубокурарин (Tubocurarine)
Тубокурарин — дихлорид 71,12'-дигидрокси-6,6|-диметокси-2,2,21.2 -тетраметилтубокурариния (15.1.1) получают из водных экстрактов растений родов Chondrodendron [1, 2, 3, 4, 5, 6].
- 294-
Мышечные релаксанты
Предложены методы синтеза тубокурарина [7. 8].
Тубокурарин применяют, главным образом, в анестезиологии в качестве миорелаксанта, вызывающего длительное расслабление мускулатуры во время операций. Малыми дозами препарата удается вызвать временное расслабление скелетной мускулатуры без существенного изменения основных функций организма, что, в частности, используют при эндотрахеальной интубации или в ортопедии при репозиции обломков, вправлений сложных вывихов и др.
Основными синонимами препарата являются тубарин, курарин.
Метокурин (Metocurine)
Метокурин — 6,617|,12|-тетраметокси-2,2,21,21-тетраметилтубоку-рариния дихлорид (15.1.2) получают метилированием двух гидроксильных групп тубокурарина метилхлоридом [9].
СН3С|
15 1 1	-------:
Метокурин применяют по тем же показаниям, что и тубокурарин.
Синонимом препарата является метубин.
Галламин (Galiamin)
Галламин — трийодид 1,2,3-трис(2-триэтиламиноэтокси)бензола
(.15.1.4) синтезируют исходя из пирогаллола, гидроксильные груп
- 295-
Глава 15
пы которого этерифицируются 2-диэтиламиноэтилхлоридом в присутствии амида натрия. Полученный при этом 1.2,3- грис(2-триэтил-аминоэтокси)бензол (15.1 3) далее алкилируется по всем трем атомам азота этилйодидом с получением галламина (15.1.4) [10, 11].
он
1 NaNH2
2 CL-CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2
О —~СН2 —CHj “СН2 —N(C2Hg)2
—о—Сн^—СНг-CHj—NfCzHaig
О—СН2 ~СН2 —СН2 —N<£-2^5)2 151 3
О—СН2 ~СН2“СН2 ""М(С2Н5)з
+
О—СН2 ~СН2 “СН2 “N(C2H5)3
+
О—CH2-CH2-CH2-N(C2H5)3
15 1 4
3 Г
Галламин применяют по тем же показаниям, что и тубокурарин. Синонимом препарата является флакседил.
Панкуроний (Pancuronium)
Панкуроний — 1,1'-(За,17р-диацетокси-5а-андростан-2р,1бр-илен-)-бис-(1-метилпиперидиния) дибромид (15.1.8) получают исходя из 3,17-бмс-(ацетокси)-2,16-5а-андростадиена. Окислением последнего 3-хлорнадбензойной кислотой получают бис-эпоксисоединение (15.1.5), взаимодействием которого с пиперидином и дальнейшим гидролизом выделяют аминокетон (15.1.6). Кетогруппу образовавшегося соединения (15.1.6) восстанавливают боргидридом натрия до спиртовой с получением бис-аминоспирта (15.1.7), и дальнейшим ацетилированием спиртовых групп уксусным ангидридом и алкилированием обоих атомов азота метилбромидом получают целевой панкуроний (15.1.8) [12, 13, 14].
-296-
Мышечные релаксанты
Панкуроний является стероидным соединением, но гормональной активностью не обладает. Применяется в анестезиологии в качестве миорелаксанта, вызывающего длительное расслабление мускулатуры, при хирургических вмешательствах на грудной и брюшной полостях, в проктологии, офтальмологии, ортопедической практике, а также при операциях на сердце.
Синонимом препарата является павулон.
Векуроний (Vecuronium)
Векуроний — 1 -[(20,За,5а, 160,170)-3,17-бис(ацетокси)-2-( 1 -пипе-ридинил)-андростан-16-ил]-1-метилпиперидиния бромид (15.1.9) отличается от панкурония лишь гем, что в алкилированное состояние — четвертичную соль переводят лишь пиперидиновый заместитель у С|0 стероидного скелета [15, 16].
Векуроний применяют по тем же показаниям, что и панкуроний. Синонимом препарата является норкурон.
-297 -
Глава 15
Атракурий (Atracurium)
Атракурий — дибензолсульфонат 2,2’-[1,5-пентадиилбис[окси(3-оксо-3,1-пропандиил)]]бис[1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6.7-диметокси-2-метилизохинолиния] (15.1.12). Синтез этого соединения осуществляют исходя из бис-акрилового эфира 1,5-пентандиола (15.1.10), получаемого из хлорангидрида акриловой кислоты и 1.5-пентандиола. К последнему по реакции Михаэля присоедиеняют две молекулы вторичного амина — тетрагидропапаверина с получением продукта (15.1.11), оба атома азота которого метилируют метилбензолсульфонатом с полхчением атракурия (15.1.12) [17, 18, 19].
СН3О
СНзО
15 1 10
*1 0
•N— Н2С-СН-С—О-(СН2)5~О—’С-СН-СН2 — N.
ОСНз
ОСНз
о
Атракурий применяют по тем же показаниям, что и тубокурарин. Синонимом препарата является тетракурий.
-298-
Мышечные релаксанты
Деполяризующие нервно-мышечные блокаторы
В отличие от недеполяризующих веществ, деполяризующие нервно-мышечные блокаторы, являются не конкурирующими антагонистами, а. наоборот, более устойчивыми агонистами, чем ацетилхолин. В принципе. они отличается от ацетилхолина только большей продолжительностью действия. Эти препараты взаимодействуют с тем же рецепторным участком, что и ацетилхолин. Но, поскольку эти препараты инактивируются медленнее, чем ацетилхолин, то и действуют на синапсе дольше, вызывая более устойчивую деполяризацию. Таким образом, блокируется процесс реполяризации рецептора, и наступает релаксация скелетных мышц.
Большое практическое значение в качестве нервно-мышечного блокатора в медицине имеет сукцинилхолин.
Сукцинилхолин (Succinylcholine)
Сукцинилхолин — дихлорид 2,2'-[(1,4-диоксо-1,4-бутандиил)бмс-(окси)]бмс^,К,Х-триметилэтиламмония] (15.1.14). который можно рассматривать как удвоенную молекулу ацетилхолина (диацетилхолин). получают взаимодействием дихлорангидрида янтарной кислоты с 2-диметиламиноэтанолом и дальнейшим переводом полученного бис-(2-диметиламиноэтил)сукцината (15.1.13) в четвертичную соль — сукцинилхолин (15.1.14) [20, 21, 22, 23, 24],
CHi-C-CI i
CH--C-CI м G
О
СН2-С-О—CH2“CH2-N(GH3)2 сн С|
2 HO-Cri2-CH2-N(CH3)2 ---► |
CH2-C-O—CH2-CH2-N(CH3)2 о
15 1 13
н	+
СНг-С-О— CH2-CH2-N(CH3)3
СНг -с-0—СНг-СНг -N(CH3)3 о	+
15 1 14
2 CI
Сукцинилхолин является единственным терапевтически используемым деполяризующим нервно-мышечным блокатором. В отличие от нетеполяризующи.х веществ, сукцинилхолин является не конкурирую
Глава 15
щим антагонистом, а, наоборот, более устойчивым агонистом, чем ацетилхолин. Таким образом, сукцинилхолин отличается от ацетилхолина только продолжительностью действия и, соответственно, действует дольше, вызывая более устойчивую деполяризацию. Таким образом блокируется процесс реполяризации, и наступает мышечное расслабление. При этом мышцы, вызывающие тонкие движения (глазные, головные лицевые, шейные) наиболее чувствительны и блокируются первыми, после чего блокируются мышцы конечностей и, наконец, наиболее устойчивые дыхательные мышцы. Восстановление происходит по окончании действия препарата.
Терапевтическое использование сукцинилхолина заключается в предотвращении у пациентов непроизвольных движений. Его применяют при кратковременных операциях, интубации трахеи и другие эндоскопических процедурах.
Синонимами препарата являются листенон, мидарин, сукострин, дитилин и др.
/5.2. Мышечные релаксанты прямого действия
Единственным препаратом такого типа, получившим широкое признание, является дантролен.
Дантролен (Dantrolen)
Дантролен — 1 -Ц[5-(4-нитрофенил)-2-фуранил]метилен]амино]-2,4-имидазолидин-дион (15.2.2) получают взаимодействием 4-нитрофе-нилдиазоний хлорида с фурфуролом с образованием 5-(4-нитро-фенил)-2-фуранкарбоксальдегида (15.2.1), который далее вводят во взаимодействие с 1-аминогидантоином с получением соответствующего гидразона—дантролена (15.2.2) [25, 26].
II И / CuCL2 /=\	NaNOj/HCL АА +	-	° СН0
О2М —\\ й—NH2 ----------► °2n —\\ д—N2 CL ----------------*
-300-
Мышечные релаксанты
Дантролен является препаратом, который вызывает спастическое сокращение мышц, В отличие от других мышечных релаксантов, он непосредственно воздействует на сократительный механизм, вмешиваясь в процесс высвобождения ионов Са2+ из саркоплазматической сети. Это выражается в несогласованности механизма возбуждения-сокращения скелетной мускулатуры, что в большей степени отражается на волокнах быстрых, а не медленных мышц.
Дантролен используется для контроля проявлений клинической спастичности, возникающей в результате серьезных клинических случаев, таких как ранения, паралич, церебральный паралич и рассеянный склероз.
Синонимами препарата являются дантрий и данулен.
15.3. Мышечные релаксанты центрального действия
К сожалению, паралич скелетной мускулатуры, достигаемый применением курареподобных соединений, в большинстве случаев не является пригодным при общих состояниях спастичности, сопровождающихся поражениями ЦНС, а также при местных повреждениях и воспалениях. Конечно, нервно-мышечная блокада облегчает спазм, однако сопровождается потерей способности произвольным движениям.
В условиях мышечной спастичности бывают необходимы препараты, способные снять болевой мышечный спазм без утраты способности мышцы к произвольным сокращениям и без ухудшения мозговой функции.
Многие депрессанты ЦНС вызывают мышечное расслабление. Среди них следует отметить алкоголь и барбитураты, которые, однако, не используются для этой цели, поскольку вызывают значительную седацию и другие эффекты. Поиск селективных ЦНС-активных веществ, ответственных за возможное достижение мышечного расслабления, привел к получению ряда интересных соединений, предложенных клинике, ни одно из которых, однако, не смогло полностью удовлетворить необходимым требованиям. Тем не менее мышечные релаксанты, действующие посредством воздействия на ЦНС. широко используются при лечении растяжений, разрывов, артритов и других мышечных нарушениях. В их число входит большая гетерогенная группа химических соединений, которые воздействуют через спинной мозг и подавляют мо-носинаптические и полисинаптические рефлексы. Среди них баклофен, циклобензаприн, карисопродол, метокарбамол, хлорфенезин, хлорзок-салон. орфенадрин и диазепам.
- 301 -
Г лава 15
Баклофен (Baclofen)
Баклофен — 4-амино-3-(4'-хлорфенил)масляную кислоту (15.3.5) предложено получать двумя методами. Согласно первому способу, 4-хлорбензальдегид конденсируют с двумя молями ацетоуксусного эфира с получением продукта (15.3.1), который сначала подвергают щелочному расщеплению с получением 3-(4-хлорфенил)глутаровой кислоты (15.3.2). Дегидратацией последней получают ангидрид 3-(4-хлорфенил)глутаровой кислоты (15,3.3) и далее обработкой аммиаком — соответствующий глутаримид (15.3.4). Действием на последний щелочным раствором галогена (расщепление по Гофману) получают баклофен (15.3.6) [27, 28].
2 СН3
О-С2Н5
СгНбОМа
-СООС2Н5
-СООС2Н5
СОСНз
NaOH
СОСНз
(СН3СО)2О
1535
Второй способ синтеза баклофена исходит из этилового эфира 4-хлоркоричной кислоты. Присоединением к ней нитрометана в присутствии тритона В получают этиловый эфир р-(4-хлорфенил)-у-нитро-масляной кислоты (15.3.6), нитрогруппу которой восстанавливают водородом над никелем Ренея в этиловый эфир Р-(4-хлорфенил)-у-амино-масляной кислоты (15.3.7), который далее гидролизуют в целевой баклофен (15 3.5) [29].
•coccus
CH2-NO2 |И)
СН	---
1535
-302-
Мышечные релаксанты
Ьаклофен является замещенным аналогом ГАМК. Предполагается, ч'о его действие состоит во взаимодействии с ГАМК-рецепторами, что приводит к ингибированию высвобождения возбуждающих нейро ;рансмитт еров.
Показан при признаках мышечной спастичности, рассеянном склерозе и других спинальных расстройствах. Может быть полезен па-циешам с мышечными спазмами в результате повреждений спинного мозга.
Синонимом препарата является лиоресаль.
Цик. юбензаприн (Cyclobenzaprine)
Циклобензаприн — К,^т-диметил-3-(дибензо[а,б]циклогептен-5-или-ден)пропиламин (15.3.9) получают взаимодействием 5Я-дибензо[а,б]-циклогептен-5-она с 3-диметиламинопропилмагнийхлоридом и дальнейшей дегидратацией образующегося карбинола (15 3.S) в кислых условиях в циклобензаприн (15.3.9) [30, 31, 32].
1539
СНз
HCI
Циклобензаприн структурно схож с трициклическим антидепрессантами. Действует на уровне ствола головного мозга. Препарат применяют в качестве вспомогательного средства для облегчения мышечного спазма, связанного с острыми болезненными состояниями мышц.
Синонимом препарата является флексерил.
Кариспродол (Carisprodol)
Кариспродол — дикарбамат М-изо-пропил-2-метил-2-пропил-1,3-пропандиола (15.3.12) получают взаимодействием 2-метил-2-пропилпропандиола-1.3 с одним молем фосгена с получением хлоругольного эфира (15.3.10), из которого взаимодействием с изопро-
- 303 -
Г лава 15
пиламином получают карбамат (15.3,11). Вводя последний в реакцию либо с О-этилуретаном, либо с цианатом натрия, получают ка-риспродол (15.3.12) [33].
СНз	СОС|2	СН3	H2NCH(CH3)2
С3Н7-С-СН2-О-Н ---------► С3Н7-С-СН2-О-СО-С1	*
сн2-о-н	сн2-о-н
13.3.10
СНз
С-.Ц-- -с -СН2 - O-CO-HNCH(CH3)2
СН2-0-Н
13.3.11
C2H5OCONH2 or NaCNO
СНз
C3H7-C-CH2-O-CO-HNCH(CH3)2
CH2-NH2
13 3.12
Кариспродол подавляет .межнейрональную деятельность ретикулярной формации спинного мозга. Применяют в качестве вспомогательного средства при утрате гибкости скелетной мускулатуры, а также для облегчения болей, возникающих при этом.
Синонимами препарата являются рела, сома, карисома, санома.
Метокарбамол (Methocarbamol)
Метокарбамол — карбамат 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиола-1
(15.3.13) синтезируют последовательным действием фосгена и затем аммиака на 3-(2-метоксифенокси)пропандиол-1,2 [34, 35].
осн3
о-сн2-сн-сн2-он он
1.СОС12
2. NH3
OCH3
с />— о—сн2—сн-сн2—oconh2 '---' он
153.13
Метокарбамол подавляет мультисинаптические пути в спинном мозге. Применяют для облегчения спазмов и болей в скелетной мускулатуре, а также при лечении столбняка.
Синонимами препарата являются делаксин, форбаксин, робамол, робаксин, тресортил.
-304-
Мышечные релаксанты
Хлорфенезин (Chlorphenesin)
Хлорфенезин — 3-(4-хлорфенокси)-1,2-пропандиол (15.3.14) синтезируют аналогично описанному выше метокарбамолу исходя из 3-(4-хлорфенокси)-1,2-пропандиола [36, 37, 38].
15 3.14
о-сн2 —сн-сн2-oconh2 он
Хлорфенезин действует по невыясненному механизму. Применяют для облегчения болей в скелетной мускулатуре.
Синонимами препарата являются маолат и мусил.
Хлорзоксазон (Chlorzoxazon)
Хлорзоксазон — 5-хлор-2-бензоксазолинон (15.3.15) получают реакцией гетероциклизации при взаимодействии 2-амино-4-хлорфе-нола с фосгеном [39].
СОС12
15.3.15
Хлорзоксазон подавляет мультисинаптические пути в спинном мозге. Применяют для облегчения болей в скелетной мускулатуре.
Синонимами препарата являются оксирен и парафлекс.
Г лава 15
Список литературы
1.	Dutcher J. et al.//J. Am. Chem. Soc. 68, 419 (1946).
2.	Dutcher J. et al. '/J. Am. Chem. Soc. 74, 2221 (1952).
3.	USPat. 2.409.241 (1946).
4.	US Pat. 2.600.539 (1952).
5.	Everett A etai.//J. Chem. Soc. D, 1970, 1020.
6.	Codding P. et al. /J. Chem. Soc. D, 1972, 1174.
7.	Naghaway J. et aJ.//J. Pharm. Sci. 68, 655 (1979).
8.	Веронин А. и др./,'Доклады АН СССР. 122. 77 (1958).
9.	USPat. 2.581.903 (1952).
10.	USPat. 2.544.076(1951).
11.	Ger. Pat. 817.756(1947).
12.	Bucket W. et aV/Chim. Ther. 2, 186 (1967).
13.	Bucket IF. et al.//J. Med. Chem. 16, 1116 (1973).
14.	USPat. 4.177.190(1975).
15.	Bucket IE et al.//J. Med. Chem. 16, 116 (1973).
16.	Eur. Pt. Appl. 8824(1980).
17.	USPat. 4.179.507(1979).
18.	Ger. Pat. 2.655.833 (1976).
19.	Stenkale J. et al.//Eur. J. Med. Chem. 16, 515 (1981).
20.	Fusco R. et al./'/Gazz. Chim. Ital.//79, 129 (1949).
21.	Tammelin L. ,'Acta Chem. Scand. 7, 185 (1953).
22.	Walker J./A. Chem. Soc. 1950, 193.
23.	Wang C. et al.''/Org. Prep. Proc. Int. 11. 93 (1979).
24.	Austrian Pat. 171.411 (1952).
25.	USPat. 3.415.821 (1968).
26.	Snyder H. et al./ 'J. Med Chem. 10, 807 (1967).
27.	USPat. 3.471.548 (1969).
28.	USPat. 3.634.428 (1972).
29.	Jap. Pat. 16.692 (’70) (1970).
30.	Brit. Pat. 858.187 (1961).
31.	Villani F. et al.7J, Med. Pharm. Chem. 5, 373 (1962).
32.	Wintrop H. et al./'J. Org. Chem. 27, 230 (1962).
33.	US Pat. 2.937.119(1960).
34.	US Pat. 2.770.649 (1956).
35.	Yale H. et al.// J. Am. Chem. Soc. 72, 3710 (1950).
36.	USPat. 3.161.567(1964).
37.	USPat. 3.214.336 (1965).
38.	Brit. Pat. 628.497 (1948).
39.	USPat. 2.895.877 (1959).
-306-
I
j Гл а в a 16
। Антигистаминные
а препараты
I
Препараты, которые конкурентно блокируют эффекты гистамина на соответствующих рецепторных участках, называются антигистаминными препаратами.
Открытие и синтез гистамина явились крупными достижениями в фармакологии, медицине и иммунологии. Этот природный мощный биогенный амин широко распространен практически во всех тканях млекопитающих и вовлечен в разные физиологические процессы. Реакция организма на гистамин характеризуется сокращением гладкой мускулатуры, признаками воспаления, сужением сосудов и симптомами, характерными для шока. Достоверно известно, что гистамин играет центральную роль при аллергических реакциях, реакциях гиперчувствительности и участвует в механизмах ответов организма на воспалительный процесс.
xnz^ch2-ch2-nh2 < н
гистамин
Гистамин синтезируется в тканях путем декарбоксилирования аминокислоты L-гистидина — процесса, катализируемого пиридоксаль-фосфатзависи.мым ферментом (L-гистидиндекарбоксилазой). Гистамин может поступать в организм с пищей, а также продуцируясь бактериями ЖКТ. Однако эти источники не создают дополнительных запасов гистамина, поскольку в организме экзогенный гистамин легко катаболизи-руется.
Гистамин распределяется и запасается в тучных клетках большинства органов, в которых он сохраняется в выделительных цитоплазматических гранулах в виде гепарин-протеазных матриц, составляя около 10% от их массы. Гистамин становится физиологически активным только после высвобождения из гранул.
-307 -
Глава 16
Гистамин обнаружен и в тканевых жидкостях — желудочном соке, крови, моче. Лишь 2 3 % гистамина выводятся из организма неизмененными. В основном, он метаболизируется двумя ферментными путями, включающими дезаминирование диаминоксидазой и метилирование гистамин N-метилтрансферазой.
После выделения из тканевых депо гистамин может вызывать огромное множество физиологических эффектов. Однозначно доказана ею роль в различных патологических процессах, связанных с острыми и хроническим аллергическими реакциями, а также реакциями гиперчувствительности. Вместе с тем функции эндогенного гистамина (в проведении нервной передачи, выделении желудочного сока, роста тканей, их восстановления) остаются не до конца выясненными.
Несмотря на то, что высвобождение эндогенного гистамина может быть вызвано разными причинами, полагают, однако, что важнейшим является иммунологический ответ организма. Принято считать, что во время анафилаксии и аллергии на поверхности тучных клеток и базофилов происходит специфическое взаимодействие иммуноглобулина Е с антигеном, в результате чего включается каскад биохимических событий, приводящих к дегрануляции с высвобождением гистамина.
Кроме указанных выше реакций антиген-антитело, которые играют критическую роль в патогенезе многих аллергических, анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности, гистамин может быть выделен из тканевых депо и в результате физических воздействий, влияния так называемых либерантов гистамина — ряда химических веществ, различных препаратов и токсинов.
Существует большой класс соединений, которые способны высвобождать гистамин. Это могут быть ферменты и яды, морфин и d-ту-бокурарин, полимеры, например декстран. Более того, повреждения тканей (травмы, укусы, стресс) также могут вызвать высвобождение гистамина, по всей вероятности, как следствие высвобождения при этом эндогенного полипептида брадикинина. Действие всех вышеперечисленных веществ, как и ряда других, на организм может способствовать формированию анафилактических реакций.
Высвобождение гистамина блокируется разными ингибиторами ферментов и другими веществами (никотинамид).
Главное физиологическое действие гистамина проявляется на сердечно-сосудистой системе, несосудистой гладкой мускулатуре, экзокринных железах и надпочечниках.
Его наиболее важные фармакологические эффекты заключаются в расширении вен и капилляров, увеличении проницаемости капилляров, увеличении скорости работы сердца, сокращении несосудистой
- 308 -
Антигистаминные препараты
гладкой мускулатуры (сужение бронхов, перистальтики ЖКТ), стимуляции секреции желудочного сока, выделении катехоламинов из надпочечников.
Фармакологическое действие гистамина опосредуется двумя мембранными рецепторными связывающими участками, названными Нг и Hj-реиепторами. Нгрецепторы расположены в гладкой мускулатуре сосудов, бронхиол и ЖКТ, тогда как Н2-рецепторы найдены в стенках желудка, в миокарде и определенных сосудах.
Поэтому представляется весьма вероятным, что сокращение несосудистой гладкой мускулатуры является эффектом воздействия на Н -реиепторы, а выделение желудочного сока и увеличение частоты сердцебиений связано с активацией Н2-рецепторов; при этом расширение сосудов и повышение проницаемости капилляров являются результатом комбинированного воздействия на оба типа рецепторов.
Имеются также специфические различия в распределении рецепторов в различных тканях и у различных животных. Так, если мыши и крысы достаточно устойчивы к эффектам гистамина, то организм морских свинок и человека весьма чувствительны.
Антигистаминные препараты классифицируются как антагонисты Н|- и Н2-рецепторов и в количественном отношении Н|-антагонисты превалируют. Более того, термин «антигистаминный препарат» больше ассоциируется именно с Нгантагонистами. Н2-блокаторы проявляют специфический эффект на гистаминные рецепторные участки, расположенные в стенке желудка и значительно понижают секрецию соляной кислоты.
Аллергические заболевания представляют собой сложный набор нарушений с хроническими и острыми проявлениями, варьирующими от легких покраснений, сыпи и насморка до сильной, а возможно и фатальной. анафилаксии. Установлено, что около 10% населения могут быть подвержены какой-либо форме аллергии. Терапия, направленная на устранение источника аллергена, не всегда оказывается успешной. В ряде случаев бывает не выявлен и сам аллерген. Поэтому проводится симптоматическое лечение с применением Н.-антигистаминных препаратов.
Сам гистамин в настоящее время не имеет терапевтического значения и в клинике не применяется, хотя и была попытка его использования в качестве препарата для лечения ахлоргидрии — отсутствия в желудке соляной кислоты. Он может быть использован в малых дозах с диагностическими целями, т. е. для стимуляции желудочных желез для выяснения их способности генерировать соляную кислоту и иногда, при диагностике феохромоцитомы.
-309-
Г лава 1 6
16.1.	Н/-антигистаминные препараты
Антигистаминные препараты были открыты в конце 1930-х годов. К 1950-м годам были предложены высокоэффективные антагонисты гистамина — трипеленнамин и дифенилгидрамин, которые инициировали широкие исследования в области синтеза этого типа препаратов.
Все эти соединения являются обратимыми, конкурентными антагонистами гистамина на Нгрецепторах и не проявляют существенной активности в отношении Н2-рецепторов. Антагонисты Нгрецепторов в разной степени блокируют эффекты гистамина в различных органах или системах и могут обеспечить защиту организма от аллергических или анафилактических реакций. Сами по себе они не выявляют значительной самостоятельной активности, и поэтому в терапевтическом плане их используют только для блокирования эффектов, возникающих в результате выделения гистамина. Иначе говоря, их эффекты заметны только при повышенной гистаминной активности. Более того, эти антигистаминные препараты только уменьшают высвобождение или метаболизм гистамина, но никак не влияют на его синтез.
Несмотря на четкие различия в относительной активности этих препаратов, они имеют сравнимые фармакодинамические свойства и терапевтическое применение при рассмотрении в качестве единой группы препаратов.
Наиболее распространенные Нгантигистаминные препараты структурно напоминают гистамин с участием замещенной этиламинной боковой цепи, однако они имеют два ароматических кольца и только формально могут быть представлены общей формулой:
Аг1\ |	|
X-C-C-N
Ar2Z II \r2
где Ari и Аг2 являются карбоциклическими или гетероциклическими ароматическими кольцами, одно или оба из которых могут быть отделены от X атомом углерода;
X является кислородом, углеродом или азотом;
R; и R2 представляют собой алкильные заместители, обычно метильные группы.
Блокаторы Нггистаминных рецепторов принято группировать согласно их химическому строению:
-310-
Антигистаминные препараты_____________________________________
•	производные этаноламина (дифенгидрамин, клемастин);
•	производные этилендиамина (трипеленнамин, пириламин);
•	алкиламины (хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, бромфени-рамин);
•	пиперазины (циклизин, меклизин, гидроксизин);
•	фенотиазины (прометазин, тримепразин);
•	пиперидины (ципрогептадин, дифенилпиралин);
•	прочие, не поддающиеся определенной химической классификации (терфенадин, астемизол).
Их клиническая эффективность и проявляемые побочные эффекты значительно отличаются при переходе от группы к группе и от пациента к пациенту. Эти препараты предотвращают действие как эндогенного, гак и экзогенного гистамина, однако значительно более эффективны в отношении первого.
Все они действуют путем конкурентного связывания с Н|-рецепторами. Их применяют для облегчения симптомов аллергических заболеваний (аллергических ринитов, других аллергических реакций), для лечения анафилактических реакций, временного облегчения состояния бессонницы, в качестве вспомогательной терапии при лечении паркинсонизма и эстрапирамидных расстройств антипсихотиками, для облегчения кашля простудного, аллергического и другого происхождения, предотвращения и контроля тошноты и рвоты, в качестве вспомогательных препаратов при анальгезии послеоперационных болей и для предоперационной седации.
Аминоалкильные эфиры
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Дифенгидрамин — К,М-диметил-(2-дифенилметокси)этиламин (16.1.1) синтезируют простым взаимодействием бензгидрилбромида и 2-ди-метиламиноэтанола [1, 2, 3].
*	СНз
СН-Вг + HO-CH2-CH2-n(
\	СНз
>	СН3
сн-о—ch2-ch2-n(
'	СНз
/	16 1 1
- 311 -
Г лава 1 6
Дифенгидрамин — один из основных представителей антигистаминных препаратов, блокирующих Нгрецепторы. Кроме антигистаминной активности дифенгидрамин оказывает местноанестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру, проявляет седативное и снотворное действие.
Дифенгидрамин применяют при симптомах аллергии, при лечении крапивницы, сенной лихорадки, сывороточной болезни и других аллергических заболеваний, а также в качестве успокаивающего и снотворного средства, как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами.
Синонимами препарата являются димедрол, бенадрил, аллерган, вальдрен и многие другие.
Дименгидринат (Dimenhydrinate)
Дименгидринат — (16.1.2) является комплексным соединением №,М-диметил(2-дифенилметокси)этиламина — дифенгидрамина с 8-хлортеофиллином.
Блокируя Н|-рецептор, дименгидринат одновременно воздействует и на рвотный центр [4. 5].
Дименгидринат применяют для предупреждения и купирования морской и воздушной болезни, при тошноте и рвоте.
Синонимами препарата являются драмамин, дадалон, эмедил, тра-велин и др.
Клемастин (Clemastine)
Клемастин — 2-[2-[ 1 -(4-хлорфенил)-1 -фенилэтокси]этил]-1 -метил-пирролидин (16.1.4) получают взаимодействием 1-(4-хлорфенил)-1-фенилэтанола (16.1.3) с 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидином, используя в качестве основания амид натрия. Исходный 1-(4-.хлор-фенил)-1-фенилэтанол (16.1.3) получают либо взаимодействием 4-хлорбензофенона с метилмагнийхлоридом, либо взаимодействием 4-хлорацетофенона с фенилмагнийбромидом [6, 7, 8].
-312-
А н т и г истаминные препараты
CH3MgCi
Клемастин применяют при симптомах аллергии, ринитах, отеке Квинке, анафилактическом шоке, сывороточной болезни, сенной лихорадке, аллергических дерматитах и дерматозах, хронической экземе.
Синонимами препарата являются тавегил, мекластин.
Эти лен ди амины
Трипеленнамин (Tripelennamine)
Трипеленнамин — Кт-бензил-\т|,К'-диметил-К-2-пиридилэтилен-диамин (16.1.6) синтезируют взаимодействием 2-бензиламинопири-дина (16 1.5) с 2-диметиламино-этилхлоридом в присутствии амида натрия. 2-бензиламинопиридин, в свою очередь, может быть легко получен восстановлением основания Шиффа, полученного конденсацией 2-аминопиридина с бензальдегидом [9, 10, 11].
НС ООН
СНз ci—ch2-ch2-n(
СНз
СНз
—ch2-ch2-n\
СНз
161 6
-313-
Глава 16
Препарат уменьшает аллергический ответ организма, вызванный гистамином. Трипеленнамин применяют при симптомах аллергии, ринитах, конъюнктивитах, аллергических и анафилактических реакциях.
Синонимами препарата являются пеламин и пирибензамин.
Пириламин (Pyrilamine)
Пириламин — М-(4-метоксибензил)-Хт' ,N '-диметил-К-2-пиридил-этилендиамин (16.1.7) синтезируют аналогичным путем, но с использованием 2-(4-метоксибензиламино)пиридина [10, 11, 12].
сн3о-4 Z/~CH2\
N
СН3
—сн2-сн2-м(
СНз
16 1 7
Пириламин также применяют при симптомах аллергии, ринитах.
Синонимами препарата являются вистосан, антисан и триаминик.
Хлорпирамин (Chlorpyramin)
Хлорпирамин — К-(4-хлорбензил)-Х|,Х|-диметил-Х-2-пиридил-этилендиамин (16.1.9) получают несколько иным путем, а именно: взаимодействием 2-бромпиридина с Х-(4-хлорбензил)-Х|,К|-диме-тилэтилендиамином (16.1.8). М-(4-хлорбензил)-М',Х’-диметилэти-лендиамин (16.1.8), в свою очередь, получают конденсацией 4-хлорбензальдегида с N.N-диметилэтилендиамином с последующим восстановлением иминной группы [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19].
СНз h2n-ch2-ch2-n(
СНз
Н2 / Raney— Ni
сн3
СНз
- 314 -
А н т и г истаминные препараты
Хлорпирамин применяют при аллергических дерматозах, аллергическом рините и конъюнктивите, при медикаментозных аллергиях, в начальной стадии бронхиальной астмы, при экземе, нейродермите, контактных дерматитах и токсикодермии. Препарат оказывает также седативный эффект.
Синонимами препарата являются супрастин, хлортрипеленамин, синопен.
Алкиламины
Хлорфенирамин (Chlorpheniramine)
Хлорфенирамин — 3-(иора-хлорфенил)-3-(2-пиридил)пропилди-метиламин (16.1.12) предложено получать двумя путями. Первый способ исходит из 4-хлорбензилцианида, взаимодействием которого с 2-хлорпиридином в присутствии амида натрия получают 4-хлорфенил(2-пиридил)ацетонитрил (16.1.10). Алкилируя последний 2-диметиламиноэтилхлоридом в присутствии амида натрия, синтезируют у-(4-хлорфенил)-у-циано-Х,Х-диметил-2-пиридилпро-панамин ( 16.1.11), гидролиз и декарбоксилирование которого приводит к хлорфенирамину (16.1.12) [20].
NaNH2
NaNH2	СНз
2 Cl—CH2-CH2-n( СНз
CN
СНз chz-ch2-n<
СНз
16 1 11
H2SO4
СНз
СНз
Второй способ синтеза исходит из пиридина, который подвергают алкилированию 4-хлорбензилхлоридом с получением 2-(4-хлорбензил)-пиридина (16.1.13). Алкилируя последний 2-диметиламиноэтилхлоридом в присхтствии амида натрия, получают хлорфенирамин (16.1.12) 121].
-315-
Г лава 1 6
CH2-CI
NaNH2	ch3
2 CI—СН2-СН2-м(
СН3 -----------------» 16 112
Хлорфенирамин уменьшает аллергический ответ организма, вызванный гистамином. Препарат применяют при симптомах аллергии, ринитах, а также в составе многочисленных композиций с эфедрином и псевдоэфедрином, рекомендуемых применять при простудных заболеваниях, инфекциях верхних дыхательных путей, аллергических ринитах.
Синонимами препарата являются хлортриметон, гистаспан, трипо-лон, телдрин.
Дексхюрфенирамин (Dexchlorpheniramine)
Дексхлорфенирамин — D( Д-3-(яара-хлорфенил)-3-(2-пиридил)про-пилдиметиламин получают разделением рацемата, получаемого в результате синтеза хлорфенирамина (16.1.12) с помощью D-фе-нилянтарной кислоты [22, 23, 24].
Активность препарата примерно вдвое превышает таковую у хлорфенирамина.
Дексхлорфенирамин также применяют при симптомах аллергии, ринитах, дерматитах.
Синонимом препарата является поларамин.
Бро.чфенирамин (Brompheniramine)
Бромфенирамин — 3-(«ара-бромфенил)-3-(2-пиридил)пропилди-метиламин (16.1.14) является аналогом хлорфенирамина с той разницей, что атом хлора в бензольном кольце заменен на атом брома. Соответственно, его синтез осуществляют по аналогичной схеме [22, 23].
сн3
сн3
-316-
Антигистаминные препараты
Бромфенирамин также применяют при симптомах аллергии, ринитах, дерматитах Активность препарата примерно такая же, как и у хлорфенирамина.
Синонимами препарата являются диметан, бромбей, спентан. вел-тан и др.
Пиперазины
Цитизин (Cyclizine)
Циклизин — 1-(дифенилметил)-4-метилпиперазин (16.1.15) получают алкилированием 1-метилпиперазина бенгидрилбромидом [25, 26].
H-N N-CH3
Циклизин проявляет антигистаминное и антихолинергическое действие и применяется при рвоте и поносе. Точный механизм его действия не выяснен
Синонимами препарата являются марезин и мигрил.
Меклизин (Meclizine)
Меклизин — 1-[(4-хлорфенил)метил]-4-[(3-.метилфенил)фенил]-пиперазин (16.1.16) получают восстановительным аминированием смеси 3-метилбензальдегида с 1-(4-хлорбензгидрил)пиперазином, с использованием водорода над никелем Ренея [27, 28, 29].
-317-
Глава 16
Меклизин активно воздействует на рвотный центр и применяется при рвоте и поносе.
Синонимами препарата являются антиверт, боноин, ламин, рокли-зин. вертол.
Гидроксизин (Hydroxyzine)
Гидроксизин — 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперази-нил]этокси]этанол (16.1.17) получают алкилированием 1-(4-хлор-бензгидрил)пиперазина 2-(2-гидроксиэтокси)этилхлоридом [30, 31, 32,33,34.35].
CI—сн2-сн2—о—сн2-сн2-он
Гидроксизин — антигистаминной препарат с М-холиноблоки-рующими свойствами и выраженным влиянием на ЦНС. Препарат подавляет подкорковые участки ЦНС, включая лимбическую систему и ретикулярную формацию. Потенцирует действие наркотических анальгетиков, проявляет седативный эффект. Применяют в качестве симптоматического средства при атопическом дерматозе, в качестве седативного средства до и после операционных вмешательств, для предупреждения рвоты и поноса, для купирования ажитации и эмоциональных расстройств.
Синонимами препарата являются атаракс, дурракс, вистарил.
Фенотиазины
Прометазин (Promethazine)
Прометазин — 10-(2-диметиламинопропил)фенотиазин (16.1.18) полз чают алкилированием фенотиазина 1-диметиламино-2-пропил-хлоридом [36. 37].
- 318-
Антигистаминные препараты
। н
СНз
Cl—ch-ch2-n( СНз СНз
NaNH2
I	СНз
сн-сн2— СНз	СНз
16 1 8
Являясь производным фенотиазина, прометазин по строению и фармакологическим свойствам напоминает хлорпромазин. Препарат проявляет сильною антигистаминную активность, а также выраженное действие на ЦНС. Потенцирует действие снотворных и анальгезирую-ших препаратов.
Прометазин применяют при лечении аллергических заболеваний: крапивницы, сывороточной болезни, сенной лихорадке, дерматозах, а также при ревматизме с выраженным аллергическим компонентом, при аллергических осложнениях, вызванных антибиотиками и другими лекарственными средствами, для усиления действия анальгетиков и местных анестетиков.
Синонимами препарата являются аллерган, фенэрган, пипольфен, протазин и др
Тримепразин (Trimeprazine)
Тримепразин — 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)фенотиазин (16.1.19) получают алкилированием фенотиазина 1-диметиламино-2-метилпропилхлоридом [38J.
.S
N
I	/Из
СН2-СН-СН2—N\
СНз снз
161.19
Тримепразин применяют при лечении зуда при дерматитах как аллергического, так и неаллергического происхождения.
Синонимом препарата является темарил.
- 319-
Глава 16
Пиперидины
Ципрогептадин (Cyproheptadine)
Ципрогептадин — 4-(дибензо[а,б]циклогептен-5-илиден)-1-метил-пиперидин (16,1.21) получают взаимодействием 1-метил-4-магний-хлорпиперидина с 5/7-дибензо[а.с1]циклогептен-5-оном с получением карбинола (16.1.20), дегидратация которого в кислой среде приводит к получению ципрогептадина (16.1.21) [39, 40].
MgCl
СНз
Ципрогептадин обладает антианафилактической активностью, связанной со способностью тормозить высвобождение гистамина и других медиаторов из тучных клеток Главным образом препарат применяют для лечения приступов бронхиальной астмы, аллергических бронхитов, ринитов и аллергических кожных реакций, а также для вспомогательной терапии при анафилактических реакциях.
Синонимами препарата являются периактин и вимикон.
Терфенадин (Terfenadine)
Терфенадин — а-(4-трет-бутилфенил)-4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидино-бутанол (16.1.24) предложено получать разными путями. Согласно одному из них, бензил-4-магнийхлорпиперидин вводят в реакцию с бензофеноном с получением (1-бензил-4-пи-перидил)дифенилкарбинола (16.2.22), который далее подвергают дебензилированию восстановлением водородом с использованием в качестве катализатора палладия на угле с получением (4-пипе-ридил)дифенилкарбинола (16.2.22). Последний алкилируют либо 1-(4-/нреш-бутилфенил)-4-хлорбутанолом с получением терфенади-на (16.1.24), либо алкилирование осуществляют (4-трет-оутплфе-нил)-3-хлорпропиофеноном с получением продукта (16.1.25), карбонильную группу которого восстанавливают до спиртовой, получая целевой терфенадин (16.1.24) [41, 42, 43. 44. 45. 46].
- 320 -
Антигистаминные препараты
сн2
СбН5
Н2 ' Pd-C
Терфенадин отличается от других антигистаминных препаратов не только химической структурой, но и тем, что его действие начинается через 1-2 ч и продолжается около 12 ч, достигая пика действия через 3 4 ч. Препарат показан для облегчения симптомов, связанных с сезонными аллергическими ринитами и конъюнктивитами, при ангионевротическом отеке, кожных аллергических реакциях, а также в составе комплексной терапии при бронхиальной астме.
Синонимами препарата являются селдан. гистадин, трексил и др.
Астемизол (Astemizole)
Астемизол — 1-[(4-фторфенил)метил]-М-[1-[2-(4-метоксифенил)-Э1ил]-4-пиперидинил]-бензимидазол-2-амин (16.1.31) получают многостадийным синтезом исходя из 1-карбэтокси-4-аминопи-перидина и 2-нитроизотиоцанобензола, при взаимодействии которых получается производное тиомочевины (16.1.26). Нитрогруппу последнего восстанавливают, и далее осуществляют S-метилирование продукта, который в условиях реакции подвергается внутримолекулярной циклизации в производное бензимидазола — N-[l-[2-(4-карбэгокси)]-4-пиперидинил]бензимидазол-2-амин (16.1.28). Последний алкилируют 4-фторбензилхлоридом в 1-[(4-фгорфенил)-
- 321 -
Глава 16
метил]-К'-[1-[2-(4-карбэтокси)]-4-пиперидинил]бензимидазол-2-амин (16.1,29). Карбэтоксильную группу полученного соединения (16.1 29) гидролизуют бромисто-водородной кислотой с получением незамещенного по атому азота производного пиперидина (16.1.30), алкилирование которого 2-(4-метоксифенил)этилметансульфонатом приводит к астемизолу (16.1.31) [47, 48].
CI—С-кцСгНзЬ
Н2/ Pd-C
СНЭ1 /СН3ОН
16 1 31
Астемизол применяют для профилактики и лечения сезонного острого и хронического аллер! ического ринита, аллергического конъюнктивита. крапивницы, отека Квинке, других аллергических состояний и дерматитов.
Синонимами препарата являются гисманал. гистазол др.
- 322 -
Анти гистаминные препараты
Дифенилпирал ин (Diphenylpyraline)
Дифенилпиралин — 4-дифенилметокси-1-метилпиперидин (16.1.32) получают алкилированием 4-гидрокси-1-метилпиперидина бензгид-рилбромидом [49. 501.
N-CH3
Дифенилпиралин — антигистаминный препарат с антихолинерги-ческим и седативным действием.
Препарат предназначен для симптоматического лечения сезонных аллергий и аллергических реакций, а также в качестве вспомогательного средства для терапии анафилактических реакций.
Синонимами препарата являются арбид, темпил, гистрил, гисприл и др.
16.2.	Антагонисты Н^-рецепторов
Антагонисты Н2-рецепторов практически полностью блокируют секрецию соляной кислоты в желудке в ответ на большинство стимулов, Эги препараты играют огромную роль для лечения язвы желудка, связанной с гиперсекрецией, поскольку проявляют способность уменьшать как объем желудочного секрета, так и общую кислотность, и активность пепсина
Препараты этого ряда применяют для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и при гиперсекреторных состояниях.
Традиционные, или Н|-антигистаминные, препараты блокируют многие эффекты, вызванные гистамином, однако они оказываются не в состоянии противостоять событиям, опосредованным Н2-рецепто-рами, в частности, избыточной секреции желудочного сока. В 1977 г. оыз предложен антагонист Н2-рецепторов — циметидин, революцини-зировавший лечение язвы желудка. Впоследствии был предложен ранитидин, а позже — уже препараты с минорными структурными И фармакологическими различиями — фамотидин и низатидин.
Антаншисты ЬЬ-рецепторов обратимо и конкурентно ингибируют действие гистамина на Н2-рецепторах. Они являются чистыми антаго
- 323-
♦Глава 16
нистами, поскольку не действуют на Hi-рецепторы, [3-адренорецепторы или мускариновые рецепторы. Более того, они не воздействуют в сколько-нибудь значительной мере на синтез, высвобождение и биотрансформацию гистамина.
Структура циметидина представляет собой метилимидазольное кольцо с серосодержащей боковой цепью с цианогуанидинной группой. Казалось, что наличие имидазольного кольца в циметидине, имеющееся и в структуре гистамина, должно являться определяющим в проявлении Н2-блокирующей активности, однако создание ранитидина, фамотидина и низатидина. содержащих фурановое и тиазольное кольца вместо имидазольного, показало неверность высказанного предположения.
Циметидин (Cimetidine)
Циметидин — 1-циано-2-метил-3-[2-[[5-метилимидазол-4-ил)метил]-тио]этил]-гуанидин (16.2.5) синтезируют по следующей схеме. Взаимодействием 2-хлорацетоуксусного эфира с двумя молями формамида получают 4-карбэтоксн-5-метилимидазол (16.2.1). Восстановлением карбэтоксильной группы последнего натрием в жидком аммиаке получают 4-гидроксиметил-5-метилимидазол (16.2.2), Гидрохлорид полученного спирта вводят во взаимодействие с гидрохлоридом 2-меркаптоэтиламина, с получением дигидрохлорида 4-(2-аминометил)-тиометил-5-метил-имидазола (16.2.3). Последний вводят во взаимодействие с М-цианимидо-8,8-диметилдитиокар-бонатом с получением производного тиомочевины (16.2.4), которое взаимодействием с метиламином трансформируют в циметидин (16.2.5) [51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58].
СООС2Н5
N " ij	Na ' NH3
CH2-S—CH2-Ch2-NH2 n
CH3—S
^=N-CN
CH3-S
-324-
А н т и гистаминные препараты
N-CN
CH2-S— CH2-CH2-NH-C-NH-CH3
Н
16 2 5
Циметидин является представителем первого поколения антигистаминных препаратов, блокирующих Н2-рецепторы. Основным фармакологическим эффектом циметидина является угнетение секреции желудочного сока, связанное с блокадой Н2.рецепторов стенок желудка. Он подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную пищей, гистамином, гастрином, одновременно понижая активность пепсина.
Циметидин применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других состояниях, сопровождающихся повышением кислотности и избыточной секрецией желудочного сока. Используют для профилактики поражений и кровотечений верхних отделов жкт.
Синонимами препарата являются гагамет, цинамет, беломет.
Ранитидин (Ranitidine)
Ранитидин — М[2-[[[5-димтиламино)метил]-2-фуранил]метил]тио]-этил]-М'-метил-2-нитро-1,1-этендиамин (16.2.8) синтезируют исходя из фурфурилового спирта, который повергают аминометилированию с использованием диметиламина и параформа с получением 5-(диметиламинометил)фурфурилового спирта (16.2.6). Далее взаимодействием с гидрохлоридом 2-меркаптоэтиламина получают продукт замещения гидроксильной группы — 5-диметиламино-мегил-2-(2‘-аминоэтил)тиометилфуран (16.2.7). Вводя последний во взаимодействие с К-метил-1-метилтио-2-нитроэтенамином, получают ранитидин (16.2.8) [59. 60, 61, 62, 63, 64].
|Г~—п	П---П	hS-CH2-CH2-NH->
|1 П	+ сн2о + (Ch3)2Nh ----►	II П	...	;
T'Xhn-OH	-CH2^XO'Xh2-Oh
16.2.6
- 325-
Глава 16
CH3S
)ch=ch-no2
CH3NH
(CH3)2N-СН2 О СН2—S—CH2“CH2~NH2
16.2.7
I] II	ch-no2
(CH3)2N -СНг^О^СНг-З—ch2-ch2-nh-c-nhch3
16.2.8
Ранитидин -- препарат второго поколения блокаторов Н2-рецеп-торов. Так же как и циметидин, ранитидин подавляет, как базальную, так и стимулированную пищей, гистамином, гастрином и ацетилхолином продукцию соляной кислоты. Одновременно снижает активность пепсина и применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также других состояниях, сопровождающихся повышенной кислотностью ЖКТ.
Синонимами препарата являются зантак, азантак. раниплекс. рани-дил и др.
Фамотидин (Famotidine)
Фамотидин — 3-[[(2-((аминометил)амино-4-тиазолил)метил]тио]-М-(аминосульфонил)пропанимидамид (16.2.13) синтезируют исходя из 8-(2-аминотиазол-4-ил-метил)изотиомечевины (16.2.9), которую получают взаимодействием 1,3-дихлорацетона с двумя молекулами тиомочевины, при котором одновременно с образованием ^азольного кольца происходит замещение атома хлора в промежуточно образующемся 2-амино-5-хлорметилтиазоле. Взаимодействием последнего с 2-хлорпропионитрилом получают 8-(2-аминотиазол-4-ил-метил)-2-цианоэтан (16.2.10), который, в свою очередь, вводят в реакцию с бензоилизтиоцианатом. Полученное в результате этой реакции производное бензоилтиомочевины (16.2.11) подвергают сначала S-метилированию метилйодидом и далее расщеплению аммиаком до 3-[[(2-((аминометил)амино-4-тиазолил)-метил1тио]этил-цианиида (16.2.12). Последовательным метанолизом нитрильной группы и последующим взаимодействием полученного иминоэфира с сульфонамидом получают фамотидин (16.2.13) [65, 66, 67. 68. 69, 70]'.
- 326 -
А н т и гистаминные препараты
ci—ch2-ch2-cn
16 2 10
1 K2CO3
2 CH3I
3 NH3
1 СИ3ОН / HCI
HsN I	2 tNH2i2Sa^	Jl~D	n-so2-nh2
N CH2-S—ch2-ch2-cn	^=N'^fN'^'CH2-S —ch2-CH2-C-NH2
H2o	h2n
'62'2	16213
Так же как и ранитидин, фамотидин относится к препаратам второго поколения блокаторов Н2-рецепторов и так же, как и два других вышеописанных препарата, применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других состояниях, сопровождающихся повышенной кислотностью ЖКТ.
Синонимами препарата являются фамодил, гастридин, пепиид и др.
Низатидин (Nizatidine)
Низатидин — К-[2-[[[2-[(диметиламино)метил]4-тиазолил]метил]-гио]-этил]-2-нитро-1,1-этендиамин (16.2.15 ). По своему химическому строению низатидин является некоторым гибридом структур ранитидина и фамотидина, где использованы боковая цепь ранитидина и несущий гетероцикл — 2-аминотиазол. Соответственно, синтез последнего также представляет собой определенную комбинацию подходов, примененных при получении обоих препаратов прото типов. Исходным соединением служит 2-(диметиламино-метил)-4-гидроксиметилтиазол, из которого последовательным
-327-
Глава 1 6
взаимодействием с гидрохлоридом 2-меркаптоэтиламина и далее с М-ме1ил-1-метилтио-2-нптроэтенамином получают искомый низа-гидин (16.2.15) [71, 75].
1 HS-CH--сн2-nh2
2 С Н 3N Н
'CH=O-N0-
I~X	i?"'10-
ICH3)2NCH2	CH2-S— CH2-C42-Nri-C-NHCH3
Так же как и другие вышеописанные препараты, низатидин применяется при лечении язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и других состояниях, сопровождающихся повышенной кислотностью ЖКТ.
Синонимами препарата являются аксид и пульвулес.
Список литературы
1.	US Pat. 2.397.799 (1946).
2.	US Pat. 2.421.714(1947).
3.	US Pat. 2.427.878 (1947).
4.	US Pat. 2.499.058 (1950).
5.	US Pat. 2.534.813 (1950).
6.	Brit. Pat. 942.152 (1963).
7.	Fr. Par. M1313 (1961).
8.	Ebnother A. et al.'/Helv. Chim. Acta. 59, 2462 (1976).
9.	US Pat. 2.4067594 (1946).
10.	US Pat. 2.502.151 (1950).
11.	Huttrer C. et al./-J. Am. Chem. Soc. 68. 1999 (1946).
12.	Bovet et al.' C. R. Soc. Biol. 138, 99 (1944).
13.	US Pat. 2.569.314 (1951).
14.	US Pat. 2.607.778 (1952).
15.	Swiss. Pai. 264,754 (1950).
16.	Swiss. Pat. 266,234 (1950).
17.	Swiss. Pat. 266,235 (1950).
18.	Brit. Pat. 651.596(1951).
19.	Vaughan J. et al./4. Org. Chem. 14, 228 (1949).
20.	US Pat 2.567.245 (1951).
-328 -
А н т и г и стаминные препараты
21.	US Pat 2.676.964 (1954).
22.	US Pat. 3.061.517 (1962).
23.	US Pat. 3.030.371 (1962).
24.	Brit. Pat. 834.984 (1958).
25.	US Pat. 2.630.435 (1953).
26.	Baltzly R et al.//J. Org. Chem. 14, 775 (1949).
27.	US Pat. 2.709.169(1955).
28.	Bnt. Pat. 705.979 (1954).
29.	Belg. Pat. 502.889 (1951).
30.	US Pat. 2.899.436(1959).
31.	Ger. Pat. 1.049.383 (1953).
32	Ger. Pat. 1.061.786(1953).
33.	Ger. Pat. 1.068.262 (1953).
34.	Ger. Pat. 1.072.624 (1953).
35.	Ger. Pat. 1.075.116(1953).
36.	US Pat. 2.530.451 (1950).
37.	US Pat. 2.607.773 (1952).
38.	US Pat. 2.837.518 (1958).
39.	US Pat. 3.014.911 (1961).
40.	Engelhardt E. et al.., J. Med. Chem. 8, 829 (1965).
41.	US Pat. 3.878.217 (1975).
42.	Ger. Pat. 2.303.305 (1973).
43.	Ger. Pat. 2.303.306(1973).
44.	Ger. Pat. 2.503.362 (1973).
45.	Brit. Pat. 1.412.605 (1972).
46.	Carr A et al.//Arzneimittel-Forsch. 32, 1157 (1982).
47.	US Pat. 4.219.559(1980).
48.	Eur. Pat. Appl. 5318 (1979).
49.	US Pat. 2.479.843 (1949).
50.	Ger. Pat. 934.890(1951).
51.	US Pat. 3.894.151 (1975).
52.	US Pat. 3.950.333 (1976).
53.	US Pat. 4.000.302(1976).
54.	Ger. Pat. 2.320.131 (1973).
55.	Ger. Pat. 2.344.779(1973).
56.	Belg. Pat. 804.144 (1974).
57.	Kairisalo P. et al.,. Arch. Pharm. (Wienheim). 316. 688 (1983).
58,	Brimblecombe R. et al.'/J. Int. Med. Res. 3, 86 (1975).
- 329-
Глава 16
59.	Ger. Pat. 2.734.070 (1977).
60.	US Pat. 4.128.658 (1978).
61.	Fr. Pat. 2.384.765 (1978).
62.	US Pat. 4.399.293 (1978).
63.	US Pat. 4.399.294(1978).
64.	Belg. Pat. 888.747 (1980).
65.	US Pat. 4.283.408 (1981).
66.	Ger. Pat. 2.951.675 (1979).
67.	Ger. Pat. 3.008.056(1980).
68.	Brit. Pat. 2.052.478 (1980).
69.	Brit. Pat. 2.055.800 (1979).
70.	Belg. Pat. 882.071 (1980).
71.	US Pat. 4.375.547 (1983).
72.	Eur. Pat. Appl. 49618 (1982).
f Гл а в a 17
I Кардиотонические
I препараты
Препараты, увеличивающие силу сокращений миокарда и тем самым улучшающие его работоспособность и эффективность, называются кардиотоническими средствами. Это определение традиционно и весьма долгое время относилось к группе препаратов, называемых сердечными гликозидами, однако в последнее время клинике предложены новые кардиотонические препараты (негликозидные кардиотонические средства, являющиеся ингибиторами фосфодиэстеразы — амринон и мил-ринон), проявляющие сходные свойства. Кардиотонические средства иногда называют положительными инотропными препаратами, т. е. веществами, усиливающими силу мышечных сокращений, в данном случае — усиливающими силу сокращений миокарда.
Кардиотонические препараты предназначены для лечения сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность — весьма распространенное заболевание Оно может быть определено, как неспособность сердца прокачать достаточное количество крови для снабжения кислородом и питательными веществами органы и ткани, что ведет к появлению усталости, одышки, отеков. Причиной возникновения сердечной недостаточности чаще всего являются артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Она может проявляться как в острой форме, в виде резкого снижения сердечного выброса с симптомами нарушения кровообращения, так и в хронической форме, выражающейся болями в сердце.
В дополнение к инотропным средствам при лечении сердечной недостаточности применяются также диуретики (гл. 21 «Диуретики»), которые увеличивают выведение ионов Na’ и воды из организма, снижают объем циркулирующей крови, понижают нагрузку на сердце и устраняют отеки; сосудорасширяющие средства (вазодилататоры), которые способствуют уменьшению венозного и артериального давления. что снижает сосудистый тонус и. соответственно, нагрузку на сердце и уменьшает его потребность в кислороде. Иногда применяются и адреномиметики — эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадре
- 331 -
Глава 17
налин), изопротеренол, тербуталин, альбутерол, обладающие способностью увеличивать силу сердечных сокращений и стимулирующие повышение сердечного выброса. Однако они одновременно повышают скорость сердечного ритма, обладают аритмогенным действием, а также увеличивают потребность миокарда в кислороде, что нежелательно и может привести к усилению ишемии. Иногда применяют также дофамин и леводопу. Последний в организме, несомненно, превращается в дофамин, являясь, таким образом, оральной формой дофамина в виде пролекарства.
Все указанные симпатомиметики ограниченно используются для кратковременной (24 ч и менее) поддержки сердца.
Оптимальная терапия сердечной недостаточности часто требует одновременного применения двух или более из перечисленных выше гру пп препаратов.
17.1. Сердечные гликозиды
Для лечения сердечной недостаточности широко применяются гликозиды, выделяемые из листьев различных видов наперстянки Digitalis lanta (наперстянка шерстистая), Digitalis purpurea (наперстянка пурпуровая) и строфанта Strophantus КотЬе (строфанта Комбе), а также ряда других растений (ландыш, обвойник, олеандр, морозник, желтушник, джут, харг и др.), проявляющие прямое воздействие на миокард и усиливающие силу его сокращений.
Основным свойством сердечных гликозидов является их избирательное действие на сердце, причем главным эффектом следует считать усиление систолы, что создает наиболее экономный режим для работы сердца: сильные систолические сокращения сменяются периодами отдыха (диастолы), способствующими восстановлению энергетических ресурсов миокарда.
Общий кардиодинамический эффект сердечных гликозидов довольно сложен, поскольку7 является комбинацией их прямого действия на миокард и непрямого действия, изменяющего электрофизиологические свойства сердца (автоматизм, проводимость и возбудимость).
Есть основания предполагать, что сердечные гликозиды, равно как и другие инотропные вещества, действуют на сокращаемость сердца путем воздействия на процесс переноса ионов Са" через мембрану миокардиоцитов. Воздействие на электрическую проводимость клеточных мембран опосредовано изменениями в транспорте ионов Na’, FC и Са“', что является результатом их непрямого ингибирующего действия на Na’-, К*-АТФазу клеточных мембран.
- 332 -
Кардиотонические препараты
Сердечные гликозиды применяются для лечения острой хронической сердечной недостаточности, при определенных видах сердечных аритмий, кардиогенном шоке. Они рассматриваются в качестве единой группы, поскольку имеют сходные фармакологические характеристики. Они могут иметь один и тот же агликон, но остатки различных сахаров, и наоборот. При выборе препарата этого ряда следует учитывать не только его активность,х но и быстроту наступления эффекта, что сильно зависит от физико-химических свойств этого ряда препаратов, которые принято подразделять на полярные и неполярные. К полярным (гидрофильным) гликозидам обычно относят строфантин, который применяют внутривенно и эффект которого наблюдается уже через 5—10 мин после введения. К неполярным гликозидам относят дигитоксин и дигоксин, которые применяют в основном перорально или ректатьно и эффект которых наблюдается через 2—4 ч после приема.
Выбор препарата и способ его введения зависят от показаний. При острой сердечно-сосудистой недостаточности и внезапной декомпенсации прибегают к внутривенному введению строфантина или корглюко-на. При хронической сердечной недостаточности перорально применяют дигитосин или дигоксин.
То, что обычно экстрагируется из обоих видов Digitalis, представляет собой уже частично гидролизованные гликозиды.
Природными гликозидами, содержащимися в Digitalis purpurea, являются пурпуреагликозид А и пурпуреагликозид В, которые под действием ферментов расщепляются на дигитоксин и глюкозу или, соответственно. гитоксин и глюкозу, а при действии кислот полностью гидролизуются до агликонов дигитоксигенина и, соответственно, гито-ксигенина, а также дезоксисахаров дигитозы и глюкозы.
В Digitalis lanta содержатся гликозиды — лантозиды А. В и С. Лантозид А при щелочном гидролизе отщепляет ацетильную группу и превращается в пурпуреагликозид А. лантозид В — в пурпуреагликозид В. Структура двух лантозидов — лантозида В и лантозида С — отличается лишь гем, что в лантозиде В имеется гидроксильная группа при С)о его генина (дитоксигенин), в то время как в генине лантозида С (дигоксигенин) имеется дополнительная гидроксильная группа и при С|2 генина.
Продукт, который обычно экстрагируется из обоих видов Digitalis, предщавляет собой уже частично гидролизованные гликозиды — дигитоксин и дигоксин. Дигоксин выделяют только из Digitalis lanta.
Смесь сердечных гликозидов, выделяемых из семян Strophantus Kombe. содержит в основном К-строфантин-Р и К-строфантозид.
- 333-
Глава 1 7
К-строфантин-0 состоит из агликона сгрофантидина и сахарного остатка, состоящего из цимарозо-р-П-глюкозы. К-строфантозид имеет сахарный остаток из трех единиц — цимарозо-р-В-глгокозо-а-П-глюкозы. Использование термина «строфантин» в общем относится ко всем гликозидам этого ряда.
Углеводная часть различных сердечных гликозидов может быть моно-, ди- , три- и тетрасахаридом, а агликон (генин) — стероидом с определенными структурными особенностями. Главная роль сахарных остатков, очевидно, заключается в способствовании растворению гени-нов.
Для агликонов сердечных гликозидов характерны следующие структурные особенности: сочленение колец А и В — цис, колец В и С — транс, колец С и D — цис, в положении 17Р находится бутенолидный фрагмент. Большинство соединений отосится к 5р ряду. За одним исключением гидроксильная группа в положении Сз также имеет р-кон-фигурацию. Физиологически активные соединения обязательно содержат гидроксильную группу в положении 14(3. Группы ОН и СО в положениях 11, 12, 16 и 19, по-видимому, оказывают меньшее влияние на активность.
Главная роль сахарных остатков, которыми этерифицирована гидроксильная группа при Сз, очевидно заключается в способствовании растворению генинов.
Простейшие сердечные генины — дигитоксигенин, гитоксигенин и строфангидин являются агликонами важнейших гликозидов Digitalis lanta. Digitalis purpurea и Strophantus Kombe.
дигитоксигенин
нс
гитоксигенин	строфантидин
Дигитоксин (Digitoxin)
Дигитоксин — 3р,14р-дигидрокси-5р-кард-20(22)енолид-3-триди-гитоксид (17.1.1) является гликозидом, выделяемым из листьев различных видов наперстянки. Из 10 кг листьев выделяется около 6 г дигитоксина [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8, 9].
- 334 -
Кардиотонические препараты
Дигитоксин применяют при хронической сердечной недостаточности, тахиаритмической форме мерцания предсердий, пароксизмальной мерцательной аритмии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.
Синонимами препарата являются кардигин, кордален, кристодигин, пуродпгини др.
Дигоксин (Digoxin)
Дигоксин — Зр,140-дигидрокси-5р-кард-2О(22)-енолид-3-ригиток-сид (17.1.2) также является гликозидом, выделяемым из различных видов наперстянки. От дигитоксина отличается тем, что в положении С|й стероидного скелета содержит дополнительную гидроксильную группу. Продукт экстрагируют из листьев Digitalis lanta, Digitalis onentalis или Scrophulariaceae [10, 11, 12. 13, 14, 15, 16].
он
-335-
Глава 17
Дигоксин оказывает сильное систолическое действие и замедляет сердечный ритм. По сравнению с дигитоксином, быстрее выводится из организма. Применяют при хронической сердечной недостаточности при декомпенсированных клапанных пороках сердца, перегрузке миокарда при артериальной гипертонии, тахикардии желудочковой фибрилляции и других аналогичных состояниях.
Синонимами препарата являются цедоксин, ланакордин, ланоксин и др.
Строфантин (Strophantinum)
Строфантин состоит из смеси гликозидов и, в основном, К-стро-фантина-Р — Зр,5,14-тригидрОкси-19-оксо-5р-кард-20(22)-енолид-З-П-цимаро-Р-П-гликозида (17.1.3) и К-строфантозида — 30,5,14-тригидрокси-19-оксо-5р-кард-20(22)-енолид-3-В-цимаро-р-Е)-глюко-a-D-гликозида (17.1.4). Препарат, в основном, получают выделением из семян Strophantus КотЬе [17, 18].
Строфантин применяют при острой сердечно-сосудистой недостаточности и, в частности, после инфаркта миокарда, при хронической сердечной недостаточности, сердечной декомпенсации, суправентрикулярной тахикардии и мерцательной аритмии.
Синонимами препарата являются комбетин, строфопан и др.
17.2. Другие положительные инотропные препараты
Нет никакого сомнения в том, что вышеприведенные гликозиды являются наиболее удовлетворительными инотропным соединениями. Однако по ряду причин некоторым пациентам препараты дигиталиса могут быть противопоказаны. В качестве инотропного агента интенсивно изучался теофиллин, однако он оказался непригодным для долговременного применения.
-336 -
Кардиотонические препараты
В последние годы в качестве иноторпных средств нашли применение производные ряда бипиридинов — амринон и минринон.
Механизм действия этих препаратов не совсем понятен. Однако весьма вероятно, что они ингибируют клеточную фосфодиэстеразу миокарда, что приводит к повышению клеточного уровня цАМФ, который в свою очередь способствует сокращениям клеток миокарда. Ясно, что эти препараты не являются агонистами p-адренорецепторов и их эффект не опосредован ингибированием Na+-, КГ-АТФазы. Одновременно они увеличивают поток ионов Са2’ в клетки. Их применяют для кратковременного контроля за пациентами, неадекватно реагирующими на сердечные гликозиды, диуретики и коронарорасширяющие средства.
Амринон (Amrinone)
Амринон — 3-амино-5-(4-пиридинил)-2(1Я)-пиридинон (17.2.4) можно синтезировать исходя из пиридин-4-уксусной кислоты, взаимодействием которой с комплексом диметилформамид — хлорокись фосфора получают 2-(4-пиридил)-3-диметил-аминоакролеин (17 2.1). Взаимодействием последнего с амидом цианукеусной кислоты получают 3-циано-5-(4-пиридил)-2(1Я)-пиридинон (17.2.2). Гидролизом цианогруппы последнего получают 3-карбамил-5-(4-пиридил)-2(1Я)-пиридинон (17.2.3). Вводя последний в перегруппировку Гофмана (с применением брома в гидроокиси натрия), получают амринон (17.2.4).
Альтернативным путем синтеза, также исходящим из 3-циано-5-(4-пиридцл)-2(1Я)-пиридинона (17.2.2), является его кислотный гидролиз до соответствующей кислоты — 3-карбокси-5-(4-пиридил)-2(1Я)-пиридинона (17.2.5), нитрование которого азотной кислотой в присутствии серной кислоты приводит к 3-нитро-5-(4-пиридил)-2(1Я)-пириди-
- 337-
Глава 17
нону (17.2.6). Восстановлением нитрогруппы последнего водородом получают искомый амринон (17.2.4) [19. 20].
3-циано-5-(4-пиридил)-2(1Л/)-пиридинон (17.2.2) предложено получать также конденсацией 2-(4-пиридил)малонового диальдегида с амидом циануксусной кислоты [21].
Амринон является производным бипиридина и занял весьма полезную нишу в арсенале инотропных средств дчя кратковременного применения в тех случаях, когда организм неадекватно отвечает на гликозидные препараты и коронарорасширяющие средства. Препарат уникален тем, что вызывает расширение сосудов и не вызывает аритмии или признаков миокардиальной аритмии.
Амринон применяют при кратковременном лечении сердечной недостаточности, не подвергающейся лечению другими препаратами.
Синонимами препарата являются инокор и винокарм.
Милринон (Milrinone)
Милринон — 1,6-дигидро-2-метил-6-оксо-(3,4’-бипиридин)-5-кар-бонитрил (17.2.7) является метильным аналогом промежуточного продукта синтеза амринона (17.2.2).
- 338 -
Кардиотонические препараты
CN
Милринон обладает всеми свойствами амринона, лучше переносится при оральном приеме и является более сильным препаратом, однако по ряду причин не рекомендован к применению в США.
Синонимом препарата является примакор.
Список литературы
1.	Cloetta Н //Arch. Exp. Pathol. Pharmacol. 112. 261 (1926).
2.	Windaus A. et al.//Ber. 58. 2503 (1925).
3.	US Pat. 2.449.673 (1948)
4.	US Pat. 2.557.916 (1951).
5.	US Pat. 2.615.884 (1952).
6.	Ger. Pat. 646.930(1933).
7.	Hungarian Pat. 155.252 (1968).
8.	Hungarian Pat. 156.753 (1968).
9.	Ger. Pat. 2.006.926(1969).
10.	Smith S '-'J. Chem. Soc. 1930. 508.
11.	Brit. Pat. 337.091 (1929).
12.	Indian Pat. 62.497 (1958).
13.	Hungarian Pat. 149.778 (1959).
14.	Hungarian Pat. 151.897 (1964).
15.	Hungarian Pat, 156.753 (1968).
16.	Ger. Pat. 2.225.039 (1972).
П. Ger. Pat. 721.001 (1937).
18.	Ger. Pat. 737.540 (1937).
19.	US Pat. 4.004.012 (1977).
20.	US Pat. 4.072.746(1978).
21.	Brit. Pat. 2.070.008 (1981).
| Гл а в a 18
। Антиаритмические препараты
Препараты, применяющиеся для предотвращения и лечения нарушений нормальной скорости и ритма сокращений сердца, называются антиаритмическими препаратами.
Аритмии возникают из-за нарушений в образовании электрических импульсов и их проводимости в сердце или обеих причин одновременно.
Ритм сердца регулируется ацетилхолином и норэпинефрином (норадреналином).
В норме ритм сердечной деятельности зависит от активности пейс-мейкерных клеток (водителей ритма) синоатриального узла. При нарушении их функции нарушается сердечный ритм, что клинически проявляется разной симптоматикой. Аритмия может быть связана и с появлением эктопических очагов, генерирующих импульсы с большей частотой, чем нормальные водители ритма.
Ритм сокращений сердца зависит от очень многих параметров: состояния водителей ритма и проводящей системы, кровоснабжения миокарда и других факторов, и, следовательно, аритмии могут возникнуть в силу различных причин вызванных нарушениями генерирования электрических импульсов или их проведения. Они могут быть вызваны пороками сердца, ишемией миокарда, электролитными и кислотноосновными изменениями, нарушениями иннервации сердца, интоксикацией организма и т. п.
Препараты, применяющиеся для лечения аритмий, могут воздействовать на проводящие системы сердца, его возбудимость, автоматизм, величину эффективного рефрактерного периода, адренергическую и холинергическую иннервацию сердца. Соответственно, нарушенный ритм сердечных сокращений могут восстанавливать соединения самых различных химических классов.
Как уже было отмечено, аритмии возникают из-за нарушений в образовании электрических импульсов и их проводимости в сердце, осу
- 340 -
д н т и а ритмические препараты
ществляемой посредством переноса ионов \а, К+, Са2’ через клеточные мембраны, или обеих причин одновременно. Поэтому механизм действия многих антиаритмических препаратов заключается в блокировании натриевых или кальциевых ионных каналов миокарда, что пролонгирует время, необходимое этим каналам для восстановления после активации, и что в свою очереХь действует на проводящие системы сердца, его возбудимость, автоматизм и т. п.
Основываясь на тонком понимании механизма возникшей тахикардии. требующей хорошего знания электрофизиологии сердца, и знании воздействия каждой группы лекарств на данный механизм, в большинстве случаев можно достаточно точно подобрать конкретный препарат для конкретного пациента.
Классификация антиаритмических препаратов может быть основана на разных принципах (например, по месту действия препарата). Это могут быть вещества, действующие непосредственно на миокард и проводящую систему самого сердца, или вещества, влияющие на эфферентную иннервацию сердца. Их можно рассматривать как группы препаратов, эффективных при наджелудочковых аритмиях или эффективных при желудочковых аритмиях.
Однако более или менее общепринятой на сегодняшний день классификацией препаратов, применяемых для лечения тахиаритмий, является классификация, основанная на особенностях их воздействия на электрофизиологические или биохимические процессы в миокарде.
В соответствии с этим антиаритмические препараты принято подразделять на 4 основные группы. К первой группе относят препараты, блокирующие натриевые каналы миокарда (хинидин, прокаинмид, ди-зопирамид, лидокаин, токаинид, фенитоин, мексилетин, флекаинид, энкаинид). Препараты, блокирующие действие на сердце эндогенных катехоламинов, которые имеют определенное значение в патогенезе аритмий, относят ко второй группе антиаритмических препаратов (пропранолол). К третьей группе относят препараты с не совсем ясным механизмом действия, которые одновременно оказывают и адреноблокирующее действие и. в определенной степени, влияют на трансмембранный перенос ионов, возбудимость и проводимость и, в итоге, пролонгируют потенциал действия в предсердно-желудочковом пучке и волокнах Пуркинье (амиодарон, бретилий). Наконец, четвертая группа антиаритмических препаратов представлена антиангннальными средствами — блокаторами кальциевых каналов (верапамил).
В свою очередь, основываясь на специфических особенностях влияния различных веществ в пределах одной группы (в частности, первой группы), их подразделяют на подгруппы. Некоторые исследователи
- 341 -
Г лава 18
придерживаются системы разделения антиаритмических препаратов на пять групп без деления на подгруппы.
Препараты группы I
За редким исключением, все препараты, относящиеся к данной группе, являются местными анестетиками, образующими комплексы с липопротеинами мембран клеток миокарда и тем самым блокирующими проводимость натриевых каналов клеточной мембраны для потока ионов Na+ внутрь и способствующими выводу ионов К из клеток миокарда, что, в итоге, приводит к слабому подавлению деполяризации клеток миокарда, сокращению времени их реполяризации и уменьшению скорости проведения возбуждения. Этот ряд препаратов пролонгирует потенциал действия и увеличивает эффективный рефрактерный период миокарда. В миокарде, главным образом в желудочках, подавляется автоматизм эктопических очагов.
Подгруппа IA
Препараты этой подгруппы замедляют скорость проведения возбуждения, уменьшают возбудимость волокон Пуркинье, подавляют автоматизм эктопических участков и увеличивают эффективный рефрактерный период. Они проявляют прямое и опосредованное антихо-линергическое действие. К этой подгруппе относятся антиаритмиче-ские препараты хинидин, прокаинамид, дизопирамид. Препараты этой подгруппы применяются при лечении нарушений синусового ритма, пароксизмальной, суправентрикулярной и вентрикулярной аритмии, профилактики артериальной фибрилляции и преждевременных сокращений сердца.
Хинидин (Quinidin)
Хинидин — (5-винил-2-хинуклидинил)-(6-метокси-4-хинолил)-метанол (18.1 1) является декстроизомером алкалоида хинина и является одним из четырех наиболее важных алкалоидов, выделяемых из коры хинного дерева [1, 2, 3]. Хинидин представляет собой вторичный спирт, радикалами в котором являются 5-мето-ксихинолиновое кольцо и 3-винилхинуклидин. Хинидин отличается о г хинина только конфигурацией углеродного атома карбонильной группы, и его предложно было получать изомеризацией хинина (37.1.1.47) [4]. Предложены также способы синтеза хинина [5, 6. 7].
- 342 -
А и т и а р и тмические препараты
37 1 1 47
18 1 1
Хинидин проявляет все фармакологические свойства хинина, включая аинтималярийное, жаропонижающее и др. Хинидин назначают при разных видах ариший для предотвращения тахикардии и фибрилляции предсердия и. в частности, для профилактики мерцательной аритмии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, экстрасистолии и желудочковой тахикардии. Однако он является токсичным препаратом. и его применяют относительно редко.
Препарат выпускается также под названиями кардиохин, дурахин, хинидекс и др.
Прокаинамид (Procainamide)
Прокаинамид — 4-амино-Х-[2-(диэтиламино)этил]бензамид (18.1.3) получают взаимодействием хлорангидрида 4-нитробензойной кислоты с К,Х'-диетилэгилендиамином с дальнейшим восстановлени-ем нитрогруппы в полученном 4-нитро-Ы-[2-(диэтиламино)этил]-бензамиде (18.1.2) в аминогруппу [8, 9].
С2н5
H2N -CH2-CH2-n(
Сгн5
С2Н5
сгН5
h2n
18 1 3
Химическое отличие прокаинамида от прокаина заключается в замене эфирной группы па амидную. Действие прокаинамида качественно сходно с действием прокаина. Его влияние на работу сердца идентично влиянию хинидина. Прокаинамид предпочтительнее прокаина в качестве антиаритмика, поскольку, в отличие от прокаина, он лучше адсорбируется при оральном применении и поскольку труднее гидролизуется ютеразами плазмы, имеет большую продолжительность действия.
-343-
Глава 18
Прокаинамид предназначен для лечения пароксизмальной предсердной тахикардии, предсердной фибрилляции, преждевременных желудочковых сокращений и желудочковой тахикардии. Для быстрого достижения терапевтических концентраций парентеральное введение прокаинамида предпочтительнее хинидина.
Синонимами препарата являются амидопрокаин, кардиоритмин, но-вокаинамид, пронестил и др.
Дизопирамид (Disopyramid)
Дизопирамид — а-(2-диизопропиламиноэтил)-а-фенил-2-пиридин-ацетамид (18.1.6) получают арилированием бензилцианида 2-хлор-пиридином в присутствии амида нагрия с последующим алкилированием полученного а-фенил-а-(2-пиридил)ацетонитрила (18.1.4) 2-ди-мзо-пропиламиноэтилхлоридом с использование амида натрия. Сернокислый гидролиз полученного нитрила (18.1.5) приводит к полу чению а-(2-диизопропила.миноэтил)-а-фенил-2-пиридинаце-тамида — диизопирамида [10, 11, 12].
NaNHs
СН(СН3)2
Ci—ch2-ch2-n(
СН(СНз)2
СН(СНз)2
-ch2-n(
СН(СН3)2
18 1 5
Н2ЗО4
Дизопирамид структурно не относится ни к одному из известных классу антиаритмиков, однако являясь препаратом группы блокаторов натриевых каналов IA класса, оказывает мембраностабилизируюшее действие, увеличивает эффективный рефрактерный период и продолжительность потенциала действия в предсердиях и желудочках. Он вызывает снижение сократимости и возбудимости миокарда, замедление проводимости, подавление автоматизма синусового узла. Дизопирамид показан для предотвращения и восстановления наджелудочковой и же
-344 -
днтиаритмические препараты
лудочковой экстрасистолии и тахикардии с целью предотвращения мерцания и трепетания предсердий, профилактики аритмий.
Препарат выпускается также под названиями дикорантил, димодан, напамид, норпас. ритмилен, ритмодан и др.
Подгруппа IB
Препараты подгруппы IB увеличивают электрический порог возбудимости желудочков во время диастолы, подавляют автоматизм и диастолическую деполяризацию, уменьшают продолжительность рефрактерного периода и отличаются от препаратов подгруппы IA тем, что если первые блокируют открытые натриевые каналы, то препараты подгруппы IB, в основном, блокируют неактивные натриевые каналы. Это означает следующее: так как они быстро элиминируют с нормальных, открытых натриевых каналов, то на здоровые участки миокарда оказывают слабое влияние. В зоне ишемии миокарда гипоксия вызывает деполяризацию клеточных мембран, и возникают аритмогенные очаги. При этом многие натриевые каналы инактивируются и становятся чувствительными к препаратам этого класса, которые улучшают проводимость и уменьшают время реполяризации этих клеток сердца. Препараты подгруппы IB мало воздействуют на мышцу предсердий, атриовентрикулярную проводимость, сокращаемость миокарда, сердечный выброс и систолическое артериальное давление. Препараты этой подгруппы — лидокаин, токаинид, мексилетин являются местными анестетиками, однако применяются при острых вентрикулярных аритмиях, таких, которые могут возникнуть при инфаркте миокарда, хирургических вмешательствах и катетеризации сердца, интоксикациях сердечными гликозидами. Фенитоин, не относящийся к ряду местных анестетиков и являющийся противосудорожным средством, ограниченно применяется только в качестве орального средства, заменяющего лидокаин при пароксизмальной тахикардии, вызванной интоксикацией.
Лидокаин (Lidocain)
Лидокаин является 2-диэтиламино-21,61-диметилацетанилидом (2.2.3).
Синтез лидокаина описан в гл. 2 «Местные анестетики».
сн3
у ° ZC2H5
О— NH— C-CH2~N\
Сгн5
СН3 223
-345-
Глава 18
Лидокаин является прототипом антиаритмических препаратов подгруппы IB и наиболее широко применяется для лечения и предотвращения вентрикулярной эктопической активности при инфаркте миокарда.
Аналогично прокаинамиду, лидокаин является амидом с местноанестезирующим действием. Обычно лидокаин вводится внутривенно для кратковременной терапии желудочковой экстрасистолии, тахикардии, особенно в острой фазе инфаркта миокарда, профилактики фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда, аритмии по жизненным показаниям и при аритмиях, которые могут возникать при хирургических манипуляциях на сердце.
Синонимами препарата являются лидопен, ксилокаин, ксилокард и др.
Токаинид (Tocainid)
Токаинид — 2-амино-2',б'-диметилпропионанилид (18.1.8) получают взаимодействием 2,6-диметиланилина с бромангидридом 2-бромпропионовой кислоты и последующим замещением атома брома в полученном амиде (18.1.7) на аминогруппу [13, 14, 15, 16].
Вг-С-СН-СНз Вг
Токаинид применяют для подавления симптомов вентрикулярной аритмии и тахикардии, при преждевременных сердечных сокращениях.
Синонимом препарата является тонокард.
Мексилетин (Mexiletin)
Мексилетин — 1-метил-2-(21,2|-диметилфенокси)этиламин (18.1.11). Синтез мексилетина осуществляют взаимодействием натриевой соли 2,6-диметилфенола с хлорацетоном с получением 1-(2,6-диме-тилфенокси)-2-пропанона (18.1.9). Взаимодействием последнего с гидроксиламином получают соответствующий оксим (18.1.10). Восстановлением оксиминогруппы в последнем водородом над никелем Ренея получают мексилетин (18.1.11) [17, 18, 19, 20].
о
01—сн2-с-сн3
СНз 18 19
nh2oh
- 346 -
Антиаритмические препараты
СНз ?н
о-сн2—С-СНз
Н2 / Raney'Ni
СНз 18.1 10
СНз 18 1 11
Мексилетин показан при желудочковой экстрасистолии и желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков (в том числе в остром периоде инфаркта миокарда).
Синонимом препарата является мекситил.
Фенитоин (Phenytoin)
Синтез противосудорожного препарата фенитоина (9.1.1) описан в гл. 9 «Противоэпилептические средства».
н
9 1 1
Основные эффекты фенитоина на сердце сходны с таковыми лидокаина. По существу, его применение ограничено, и он, в основном, применяется только в качестве орального средства, заменяющего лидокаин при пароксизмальной тахикардии, в частности, вызванной интоксикацией препаратами дигиталиса.
Синонимами препарата являются дилантин и дифенилан.
Подруппа IC
Препараты этой подгруппы также являются блокаторами натриевых каналов. Они в значительной мере подавляют деполяризацию клеток миокарда и незначительно сокращают время их реполяризации, подавляют автоматизм синусовых узлов. Эти препараты отличаются от рассмотренных выше тем, что уменьшают проводимость и увеличивают рефрактерный период желудочков. В эту подгруппу включены флекаи-нид и энкаинид. Указанные препараты применяются для предотвращения и регуляции суправентрикулярной тахикардии и предсердной фибрилляции у пациентов с нормальной или близкой к нормальной желудочковой функцией, желудочковых аритмиях.
- 347-
Глава 18
Флекаинид (Flecainid)
Флекаинид — Хт-(2-пиперидилметил)-2,5-бмс-(2,2,2-трифторэто-кси)бензамид (18.1.14) получают исходя из 2,5-дигидроксибен-зойной кислоты. Взаимодействием последней с трифторэтилфтор-метилсульфонаюм осуществляют исчерпывающее 2,2,2-трифтор-этоксилирование всех трех гидроксильных групп с получением 2,2,2-трифторэтилового эфира 2,5-бис-(2,2,2-трифторэтокси)бензой-ной кислоты (18.1.12). Взаимодействием последнего с 2-аминоме-тилпиридином получают соответствующий амид (18.1.13), восстановлением пиридинового кольца которого водородом получают флекаинид (18.1.14) [21. 22, 23, 24].
СОО-СН2СР3
О-СН2СГ3
0-CH2CF3
18 1 13
О-Crt2CP3
18 1 14
Химически флекаинид является аналогом прокаинамида, в положения С2 и С5 бензольного кольца которого введены 2,2,2-трифторэто-ксильные группы, а боковая диаминоэтильная цепь завершается в пиперидиновом кольце
Эти изменения значительно меняют фармакологические свойства прокаинамида, однако флекаинид сохраняет местноанестезирующие свойства.
Аналогично другим местным анестетикам, флекаинид применяется при вентрикулярных аритмиях по жизненным показаниям.
Синонимом препарата является тамбокор.
Энкаинид (Encainid)
Энкаинид — М-(2-пиперидилэтил)-4-метокси)бензамид (18.1.15) получается ацилированием 2-(1-метил-2-пиперидилэтил)анилина хлорангидридом 4-метоксибензойной кислоты. Химическая структура энкаинида значительно отличается от других местных анестетиков и антиаритмиков [25, 26, 27].
- 348-
д н т и а ритмические препараты
18 1 15
Клиническое применение энкаинида в первую очередь связано с наличием серьезной желудочковой тахиаритмии, однако, как и флекаинид, он бывает достаточно эффективен и при наджелудочковой аритмии и применяется по жизненным показаниям.
Синонимом препарата является энкаид.
Препараты группы II
Препараты этой группы представляют собой р-адреноблокаторы, антиаритмическая активность которых связана с устранением действия не сердце адренергической иннервации и циркулирующего адреналина. Поскольку все Р-блокагоры уменьшают стимулирующие симпатические нервные импульсы катехоламинов на сердце, уменьшая трансмембранный перенос ионов Na*, скорость проведения возбуждения, то при этом уменьшается синусовая скорость и сокращаемость миокарда, подавляется автоматизм синусовых узлов и ингибируются и наджелудочковая, и желудочковая тахиаритмии.
Возможно, что p-адреноблокаторы регулируют ритм сердца и успокаивают ишемию также и понижением потребности сердца в кислороде.
Их применяют при аритмиях, связанных с нервным стрессом, при инфаркте миокарда, тиреотоксикозе, сопровождающихся повышением адренергической активности. Более того, многие антиаритмические препараты сами могут вызвать аритмию, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца. Исключение составляют рассматриваемые Р-адреноблокаторы.
В силу вышеизложенного практически все Р-адреноблокаторы могут быть применены в качестве антиаритмиков.
Однако в практической медицине группа пока представляется одним препаратом — пропранололом. Появились публикации и по использованию в качестве антиаритмика атенолола. Противопоказаний по использованию p-блокаторов наряду с другими антиаритмиками не имеется.
- 349 -
Глава 1 8
Пропранолол (Propranolol)
Синтез пропранолола — 1-изопропиламино-3-(1-нафтилокси)пропан-2-ола (12.1.3) описан в гл. 12 «Адреноблокирующие препараты».
о—сн
он	СН3
2-сн-ch2-nh-ch( СНз
12 1 3
Пропранолол изучен наиболее детально и в эксперименте, и в клинике. Его применяют при вентрикулярной тахикардии, при аритмиях, вызванных передозировкой препаратов дигиталиса или возникших в результате тиреотоксикоза либо избыточной катехоламинной активности. Несмотря на то, что имеется много 0-адреноблокаторов, пропранолол считается препаратом первого выбора, хотя другие блокаторы кальциевых блокаторов могут оказаться не меиее эффективными.
Пропранолол урежает ритм сердечных сокращений, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердно-желудочкового узла и угнетает его проводимость, уменьшает автоматизм клеток сердца, снижает возбудимость и сократимость миокарда. Препарат применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях.
Синонимами препарата являются анаприлин, детенсол, индерал, новапранол и др.
Препараты группы III
Препараты этой группы оказывают антиаритмическое действие, замедляя реполяризацию и увеличивая продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода во всех отделах сердца. Препарат этой группы — амиодарон блокирует некоторые ионные каналы и а- и 0-адренорецепторы сердца. Их используют при неэффективности других антиаритмических средств при желудочковых аритмиях, не поддающихся лечению другими препаратами, по жизненным показаниям.
Амиодарон (Amiodarone)
Амиодарон — 2-бутил-3-бензофуранил-4-[2-(диэтиламино)этокси]-3,5-дийодфенил кетон (18.1.21) получают по следующей схеме. Бензофуран ацилируют ангидридом масляной кислоты в присутствии фосфорной кислоты с получением 2-бутироилбензофенона
-350-
Антиаритмические препараты
(18.1.16). Восстановлением карбонильной группы в последнем по Вольфу—Кижнеру с использованием гидразингидрата полу'чают 2-бутилбензофуран (18.1.17). Последний ацилируют хлорангидридом 4-метоксибензойной кислоты с получением 2-бутил-3-(4-метокси-бензоил)бензофурана (18.1.18) и далее подвергают деметилированию гидрохлоридом пиридина с получением 2-бутил-3-(4-гидрокси-бензоил)-бензофурана (18.1.19). Полученный продукт йодируют в присутствии йодида калия с получением 2-бутил-3-бензофуранил-4-(2-гидрокси-3,5-дийод-фенил) кетона (18.1.20), который далее вводят во взаимодействие с 2-диэтиламиноэтилхлоридом с получением амиодарона (18.1.21) [28, 29].
н3РО4
(С3Н7СО)2О --------
H2NNH2
18.1 18
(C2H5)2NCH2CH2CI
18 21
Химически амиодарон совершенно отличается от других антиарит-миков и содержит в качестве заместителя два атома йода и диэтиламино этанольную группу, и, в целом, молекула амиодарона весьма напоминает стру ктуру тироксиноподобных молекул.
- 351 -
Глава 1 8
Антиаритмическое действие амиодарона связано с его способностью блокировать К+, Na', Са2+ каналы и неконкурентно блокировать а- и 0-адренорецепторы сердца, пролонгировать потенциал действия и эффективного рефрактерного периода клеток предсердий, атриовентрикулярного соединения и желудочков сердца, что сопровождается снижением автоматизма синусного узла, замедлением атриовентрикулярной проводимости.
Клиническое применение амиодарона ограничено из-за его высокой токсичности, которая заключается в сердечной блокаде, брадикардии (вызванной сердечной недостаточностью), нарушении функций щитовидной железы, нейропатии, повышенной светочувствительности, что значительно ограничивает применение амиодарона. Он показан только при терапии весьма серьезных тахиаритмий, таких как повторяющаяся желудочковая фибрилляция и гемодинамически нестабильная желудочковая тахикардия, и только под наблюдением врача в условиях клиники.
Синонимами препарата являются кордарон, ритмарон и др.
Бретилий (Bretilium)
Бретилий — тозилат К-(о-бромбензил;-\-эгил-\:.К-лимегиламмония (18.1.22) получают взаимодействием о-бромбензилтозилата с этил-диметиламином [30].
Сг|3 n-czh5 СНз
СНз 2— n-c2h5 СНз
18 1 22
Препарат плохо абсорбируется при оральном применении и применяется только в виде внутривенных или внутримышечных инъекций. Однако, аналогично многим другим четвертичным аммониевым солям, препарат инициирует выброс нейрональных катехоламинов, что может вызвать тахикардию, повысить кровяное давление и т. п.
Бретилий обладает симпатолитическим действием, связанным с блокированием выделения норэпинефрина (норадреналина) из преси-наптических нервных окончаний. Препарат имеет и прямое действие непосредственно на ишемические миоциты. Бретилий — средство неотложной помощи, который используется в ситуациях желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, главным образом в остром периоде инфаркта миокарда, когда применение иных препаратов и про-
- 352 -
Антиаритмические препараты
цед\р оказывается безуспешным. Он должен применяться только в случаях неотложной помощи и требует большой осторожности.
Синонимами препарата являются вретилол, орнид и др.
Препараты группы IV
Препараты этой группы, являясь блокаторами кальциевых каналов, ингибируют медленный трансмембранный ток ионов Са2+ в клетки проводящей системы сердца в ходе деполяризации, что вызывает замедление атриовентрикулярной проводимости и увеличение эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярных узлов, что в итоге приводит к релаксации гладкой мускулатуры сердца и восстанавливает нормальный синусовый ритм при суправентрикулярных тахикардиях.
На сегодняшний день группа представлена одним препаратом — блокатором кальциевых каналов — верапамилом, который, в основном, используется в качестве антиангинального средства, а также препарата для контроля за гипертензией.
BepancLMici (Verapamil)
Синтез верапамила 5-[(3,4-диметоксифенэтил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-изопропилвалеронитрила (19.3.15) будет описан в гл. 19 «Антиангинальные препараты».
193 15
В качестве антиаритмического средства верапамил применяют и для лечения суправентрикулярных аритмий, таких как пароксизмальная предсердная тахикардия, для контроля над фибрилляцией предсердий. Подавляя вход кальция в клетку, верапамил оказывает отрицательное инотропное действие, и поэтому его нельзя комбинировать с Р-адрено-блокаторами или хинидином, так как при этом усиливается его отрицательный инотропный эффект.
В качестве антиаритмика верапамил в основном применяется при желудочковых аритмиях, однако в настоящее время он постепенно вытесняется аденозином.
Синонимами препарата являются изоптин, калан, финоптин, фали-кард, манидон и многие другие.
- 353 -
Г лава 1 8
Список литературы
1	Turner R , Woodward R , 'The Alkaloids. 3. 1-63 (1953).
2.	US Pat. 2.878.252 (1959).
3.	G^r. Pat. 2.156.725 (1971)
4.	Doering W et al.//J. Am. Chem. Soc. 69, 1700 (1949).
5.	Gutzwiller J. et al./J. Am. Chem. Soc. 92. 204 (1970).
6.	Gutzwiller J. et al.Z/Helv. Chim. Acta. 56, 1494 (1973).
7.	Gutzwiller J et al. 7J. Am. Chem. Soc. 100, 576(1978).
8.	Baltzy R et al.//J, Am. Chem. Soc. 64, 2231 (1942).
9.	Yamazaki M et al., 'J. Pharm. Soc. Japan. 73. 294 (1953).
10	US Pat. 3.225.054 (1962).
11.	Ger. Pat. 1.470.2156(1962)
12.	Adelstein J et al.//J. Med. Chem. 16, 309 (1973).
13	Ger. Pat. 2.235 745 (1972).
14.	Brit. Pat. 1.461.602 (1974).
15.	Ger. Pat. 2.400.540(1974).
16	Byrnes E 'J. Med. Chem. 22, 1171 (1979).
17.	US Pat. 3 954.872 (1976).
18.	US Pat. 3.659.019 (1972).
19.	Fr Pat 1.551.055 (1968).
20.	S.Afr. Pat 69 03.772 (1970).
21.	US Pat. 3.900.481 (1975).
22.	US Pat. 3.655.728 (1972).
23.	US Pat. 4.005.209 (1977).
24.	Banitt E. et al./'J. Med. Chem. ^0. 821 (1977).
25.	Ger. Pat. 2.210.154 (1972).
26.	US Pat. 3.931.195 (1976).
27.	Dvkstra S et al.//J. Med. Chem. 16, 1015 (1973).
28.	Fr. Pat. 1.339.389 (1962).
29.	US Pat. 3.248.401 (1966).
30.	US Pat. 3.038.004 (1962).
I Глава 19
k
। Антиангинальные
| препараты
Антиангинальными препаратами являются лекарственные средства, применяемые для купирования и профилактики патологических состояний, связанных с коронарной недостаточностью и объединенных термином «ишемическая болезнь сердца».
К ишемической болезни относятся стенокардия («грудная жаба») и инфаркт миокарда.
Стенокардия возникает в результате дисбаланса между потребностью и снабжением кислородом ишемической области миокарда. Следовательно, теоретически при стенокардии необходимы препараты либо понижающие потребность миокарда в кислороде, либо улучшающие его снабжение кислородом. Этого можно достичь либо уменьшением нагрузки на сердце, либо путем снижения системного венозного и артериального давления (нитраты и нитриты), либо частичным подавлением адренергической иннервации сердца (Р-адреноблокаторы), либо угнетением транспорта ионов Са2* в клетки миокарда, поскольку сокращение гладких мышц сосудов контролируется концентрацией ионов Са2+ в цитоплазме (блокаторы кальциевых каналов). Фактически результирующим эффектом перечисленных выше рядов препаратов становится снижение потребности сердца в кислороде.
Таким образом, основными препаратами, используемыми во время терапии ишемии миокарда и для облегчения болей при стенокардии, являются нитраты и нитриты (нитроглицерин, динитрат изосорбида и тетранитрат пентаэритрита), вещества подавляющие адренергические системы сердца — |3-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, пропранолол и надолол) и блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиа-зем, нифедипин и никардипин), а также некоторые более старые препараты и, в частности, папаверин и дипиридамол.
- 355-
Глава 19
19.1.	Нитраты и нитриты
Еще более 100 лет назад было замечено, что амилнитрат и нитроглицерин облегчают боли при стенокардии, и поскольку нитриты и нитраты имеют свойство расширять сосуды, умеренно увеличивая кровоток к миокарду, стало принятым считать, что расширение коронарных сосудов облегчает состояние больного стенокардией.
Кажется вероятным, что механизм действия всех рассматриваемых органических нитратов и нитритов должен быть аналогичен. Они проявляют прямой релаксирующий эффект на сосудистую гладкую мускулатуру, в результате чего наступает общее расширение сосудов, при котором доминирует расширение вен, а расширение артерий происходит в меньшей степени. В результате уменьшается сосудистое сопротивление, что приводит к уменьшению нагрузки на сердце и к снижению потребности миокарда в кислороде, и состояние гипоксии устраняется. Более того полагают, что нитроглицерин и другие нитраты уменьшают размеры ишемического поражения, что связывают с улучшением кровоснабжения миокарда.
Механизм действия нитратов выяснен не до конца. На основании имеющихся фактов можно с определенной долей вероятности утверждать, что в клетках гладкой мускулатуры нитраты трансформируются в нитриты и затем высвобождают NO. Последний, в свою очередь, взаимодействует с гунилатциклазой, вызывая повышенный синтез гуанозин 3',5'-монофосфата (циклический GMP). В результате активируется GMP-зависмая протеинкиназа, и, как следствие, происходит меньшее фосфорилирование мышечных белков, а дефосфорилированные мышечные белки имеют меньшую способность к сокращению, итоговым результатом чего становится снижение потребности сердца в кислороде.
Таким образом, нитраты расслабляют всю гладкую мускулатуру, включая систему печени, мочевого пузыря и бронхиол. Однако наиболее активная релаксация происходит в кровеносных сосудах.
Тем не менее селективное расширение коронарных сосудов не может полностью объяснить лечебное действие коронарорасширяющих средств. При стабильных формах стенокардии ввиду повреждения сосудов образуются жесткие сосудистые структуры, не способные к расширению. Более того, коронарное кровообращение само отвечает на ишемию расширением сосудов. Не поврежденные атеросклерозом сосуды увеличивают кровоток к нормальному миокарду путем расширения и, соответственно, уменьшают поток крови к ишемической области. Это явление называется «сосудистым воровством» и имеет скорее отрицательное, чем положительное значение.
- 356 -
Антиангинальные препараты
В качестве антиангинальных препаратов лекарственные формы нитратов представлены как быстродействующими препаратами, используемыми для снятия острых приступов стенокардии, так и препаратами пролонгированного действия, которые применяются для предотвращения приступов стенокардии. Нитроглицерин — глицерилтринитрат и амил-нитрит являются препаратами с быстрым началом, но с коротким периодом действия. Другие органические нитраты, используемые для более пролонгированного действии, представляют из себя тетранитрат эритрита, динитрат изосорбида и тетранитрат пентаэритрита. Из органических нитритов в медицине применяется амилнитрит.
В последние 10 лет коронарорасширяющие средства зарекомендовали себя как первичные соединения в терапии сердечной недостаточности.
Нитроглицерин (Nitroglycerine)
Нитроглицерин — 1,2,3-пропантриолтринитрат (19.1.1) получают нитрованием глицерина азотной кислотой [1, 2, 3].
сн2-он сн—он сн2—он
HNO3/ Н^Рд
сн2 -ono2 сн—ono2 CH2""ONO2
19 1 1
Препарат вызывает уменьшение нагрузки на сердце за счет расширения периферических вен, уменьшает потребность миокарда в кислороде и способствует перераспределению коронарного кровотока в области миокарда со сниженным кровообращением.
Нитроглицерин применяют преимущественно для купирования острых и хронических приступов стенокардии, при инфаркте миокарда.
Синонимами препарата являются тринитроглицерин, гринитрол, тринитрин и многие другие.
Тетранитрат пентаэритрита (Pentaerythriol tetranitrat)
Тетранитрат пентаэритрита — 2,2-бис(гидроксиметил)-1,3-пропан-диолтетранитрат (19.1.2) также получают реакцией нитрования, но уже 2,2-бис(гидроксиметил)-1,3-пропандиола — пентаэритрита азотной кислотой [4].
НО-СН2	СН2~ОН	HNO3/ НгЭОд o2no-ch2	сн2—ono2
?с<	--------->с<
НО-СН2 СН2-ОН	ОгЫО-СН/ ch2-ono2
19 1 2
-357-
Глава 19
Тетранитрат пентаэритрита применяют при хронической сердечной недостаточности. Препарат предупреждает наступление приступов стенокардии, облегчает их течение
Синонимами препарата являются нитропентон, нитринал, вазокор, вазолат, пентилан, эринит и многие другие.
Июсорбиддинитрат (Isosorbiddinitrat)
Изосорбиддинитрат — 1,4:3,6-диангидросорбит-2.5-динитрат (19.1.4) получают внутримолекулярной дегидратацией D-сорбита в изосорбид (19.1.3) с использованием иара-толуолсульфокислоты с после-дующм нитрованием двух гидроксильных групп азотной кислотой [5, 6, 7].
снг- он н-с-он он-с-н Н-С-ОН н-с-он
сн2-он
HNO3/ H2SO1
19 1 4 0N02
Изосорбиддинитрат также применяют при хронической сердечной недостаточности, для предупреждения приступов стенокардии. Действует продолжительно.
Синонимами препарата являются изордил, метронитрон, вазкардин и др.
19.2.	Препараты ряда $-адреноблокаторов
Имея свойство понижать потребность сердца в кислороде, р-адре-ноблокаторы и, в частности, атенолол, метопролол, пропранолол и надолол рекомендуются для лечении хронической стенокардии, которая часто развивается после перенесенного инфаркта миокарда. Уменьшение потребности сердца в кислороде Р-адреноблокаторами достигается понижением скорости работы сердца, уменьшением кровяного давления и сокращаемости миокарда. Следует отметить, что острые приступы стенокардии лучше всего снимаются нитроглицерином. Однако, несомненно, терапия p-адреноблокаторами комплементарна терапии нитратами. Более того, нередко нитраты противодействуют некоторым нежелательным эффектам Р-адреноблокаторов, поэтому наиболее часто применяется комбинированная терапия нитратами и р-адреноблока-торами.
-358 -
Ан тиангинальные препараты
Пропранолол (Propranolol)
Пропранолол — 1-(мдо-пропиламино)-3-(1-нафтокси)-2-пропанол (.12.1.2). Синтез препарата описан в гл. 12 «Адреноблокирующие препараты».
СН3
О-СН2-СН-СН2 —NH -СН он 'СНз
12.1.2
Пропранолол — неселективный Р-адреноблокатор, который действует и на механические и электрофизиологические свойства миокарда. Препарат понижает сократимость миокарда, скорость работы сердца, давление крови и потребность миокарда в кислороде. Эти свойства делаю! пропранолол и другие p-адреноблокаторы полезными антианги-нальными препаратами.
Пропранолол показан при лечении гипертонии, стенокардии, суправентрикулярной аритмии, вентрикулярной тахикардии, мигрени, гипертрофическом субаортальном стенозе и феохромоцитоме. Применяется в послеострой фазе инфаркта миокарда.
Общепринятыми синонимами препарата являются анаприлин. обзи-дан, индерал. новапранол, дефенсол.
Метопролол (Metoprolol)
Метопролол — 1-(мзо-пропиламино)-3-[4'(2-метоксиэтил)фенокси)]-2-пропанол (12.1.5). Синтез препарата описан в гл. 12.
/=\	СН3
СН3О-СН2-СН2—4 /)—О-СН2-СН-СН2— NH-CH
N'	ОН	СНз
12.1.5
В отличие от пропранолола, блокирующего как рг, так и р2-адре-норецепторы, метопролол проявляет кардиоселективное действие, т. е. в терапевтических дозах он блокирует р,-адренорецепторы с незначительным воздействием на р2-адренорецепторы.
Метопролол применяют при инфаркте миокарда, для предупреждения омертвления сердечно-сосудистых тканей, при стенокардии.
- 359 -
Глава 1 9
Наиболее распространенным синонимом препарата является ло-прессор.
Ацебутол (Acebutol)
Ацеб\ тол — 3 '-ацетил-4 ,-[2-гидрокси-3-(гтзо-пропилампно)пропокси]-
бутиранилид (12.1,6). Синтез препарата также описан в гл. 12.
СНз
О-СН2-СН-СН2—NH-CH
ОНзСО^Х. он	СНз
12 1 6
МН~СО~СзН7
Применяется для профилактики стенокардии.
Синонимом препарата является сектрал.
Атенолол (Atenolol)
Атенолол — 2-[4' [2-гидрокси-3-(мзо-пропиламино)пропокси]фенил]-ацетамид (12.1.7). Синтез препарата описан в гл. 12.
СНз
сн2-сомн2
Препарат применяется для профилактики стенокардии.
Синонимом препарата является тенормин.
Надолол (Nadolol)
Надолол — 1-(т/?е/и-бутиламино)-3-[(5,6.7,8-тетрагидро-г/ио6,7-Ди-гидрокси-1-нафтил)-окси]-2-прпанол (12.1.8). Синтез препарата описан в гл. 12.
но
но
O-CH2-CH-CH2-NH-C(CH3)3
X он
12 18
- 360 -
днтиангинальные препараты
Препарат применяется для профилактики хронической стенокардии.
Синонимом препарата является коргард.
19.3.	Блокаторы кальциевых каналов
Эта группа препаратов разрабатывалась в качестве коронарорас-ширяюших средств и некоторое время использовалась в качестве таковой, пока не было выяснено, что они ингибируют сокращающее действие кальция на гладкую мускулатуру и сердечную мышцу и местом их действия являются кальциевые каналы на поверхности клетки, служащие для проведения ионов Са2+ в клетку. Первоначально их стали называть антагонистами кальция, однако позже для этого класса соединений предпочтение было отдано названию блокаторы кальциевых каналов.
Химически блокаторы кальциевых каналов представляют довольно разнообразную группу соединений, что может свидетельствовать о разнообразных рецептивных участках как на поверхности клеточной мембраны, так и внутри нее. Верапамил, который можно рассматривать как производное бензилцианида, является одним из старейших и до сих пор активно используемым соединением этого класса. Дилтиазем является тио-диазепином, а нифедипин и никардипин — производным дигидро-пирирдина.
Сегодня является очевидным факт, что сокращение гладких мышц сосудов контролируется концентрацией ионов Са2+ в цитоплазме. Основной принцип действия блокаторов кальциевых каналов заключается в том. что они нарушают проникновение ионов Са2‘ в мышечные клетки сердца и сосудов. Уменьшение поступления ионов С а2* в клетки миокарда приводит к уменьшению возможности использования энергии фосфатных связей для механической работы сердца. В результате снижаются сила сердечных сокращений и работа сердца, что, в свою очередь, приводит к уменьшению потребности сердца в кислороде.
Предложены два механизма, регулирующих клеточную концентрацию кальция. Первый из них называется механизмом электромеханического сопряжения. При этом полагают, что вольтажзависимые кальциевые каналы раскрываются в ответ на деполяризацию мембраны, и в результате внеклеточные ионы Са2’ устремляются в клетку. Второй из предложенных механизмов независим от деполяризации мембраны. Он предполагает высвобождение ионов Са*’ из саркоплазматической сумочки, что вызывает поток внеклеточных ионов Са2
- 361 -
Глава 1 9
в клетку через не связанные с напряжением кальциевые каналы. Независимо от механизма проникновения ионов Са2+ в клетку, их повышенная концентрация приводит к связыванию с кальмадулином. В свою очередь Са2+-кальмадулиновый комплекс инициирует фосфорилирование легких цепей миозина путем активации киназы легких цепей. Взаимодействие фосфорилированных легких цепей миозина с актином в свою очередь вызывает сокращение гладкой мускулатуры.
Блокаторы кальциевых каналов могут блокировать поток кальция в клетку по любому из приведенных механизмов. Однако вольтажзави-симые каналы отвечают на меньшие концентрации кальция, чем воль-тажнезависимые. Отсюда следует, что соотношение вольтажзависи-мых'вольтажнезависимых каналов определяет селективность ответов вен и артерий. В клинически применяемых дозах блокаторы кальциевых каналов расслабляют гладкую мускулатуру артерий и мало действуют на вены. Необходимо отметить, что процесс возбуждения-сокращения в сердечных миоцитах больше зависит от потока внутрь клетки Na\ а не Са2+ ионов. Следовательно, в дозах, которые релаксируют гладкую мускулатуру. блокаторы кальциевых каналов относительно мало влияют на сокращаемость сердца.
Дилтиазем (Diltiazem)
Дилтиазем — ацетат 5-[2-(диэтиламино)этил]-г/ис-2,3-дигидро-3-гид-рокси-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Я)-она (19.3.10) получают по следующей схеме. Конденсацией в условиях реакции Дарзана 4-метоксибензальдегида с метилхлорацетатом в присутствии метилата натрия получают метиловый эфир 3-(4-мето-ксифенил)глипидиловой кислоты (19.3.5). Раскрытием эпоксидного цикла последнего взаимодействием с 2-аминотиофенолом получают метиловый эфир 2-гидрокси-3-(2'-аминофенилтио)-3-(4'’-метокси-фенил)пропионовой кислоты (19.3.6). Гидролиз полученного соединения щелочью приводит к получению соответствующей кислоты (19.3.7) в виде рацемической смеси, из которой взаимодействием с (+)-а-фенилэтиламиио.м получают трео-(+)-2-гидрокси-3-(2|-ами-нофенилтио)-3-(4"-метоксифенилпропионовую кислоту (19.3.8). Кипячение последней в смеси уксусный ангидрид/диметилформа-мид'пиридин приводит к замыканию тиазепинового цикла и одновременному ацилированию гидроксильной группы с образованием (+)-г/гю-2-(4-метоксифенил-3-ацетокси-2,3-дигидро-1.5-бензотиазе-пин-4-(5/Г)-она (19.3.9). Алкилирование последнего 2,2-диметил-аминоэтил-хлоридом приводит к дилтиазему (19.3.10) [8, 9, 10, 11, 12, 13. 14, 15].
-362 -
днтиангинальные препараты
NaOH
1937
(CH3CO)2O>DMF/Py>
CICH2CH2N(CH3)2
N(CH3)2
Дилтиазем уменьшает трансмембранное поступление ионов С а2’ в клетки сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов. Вызывает расширение коронарных и периферических сосудов, увеличивает коронарный кровоток, предотвращая развитие спазма коронарных артерий, снижает повышенное АД и уменьшает тахикардию.
Препарат показан при стабильной и нестабильной стенокардии (в том числе и после инфаркта миокарда), при артериальной гипертонии.
Общепринятыми синонимами препарата являются изоптин, ипро-вентарил и др.
Верапамил (Verapamil)
Верапамил — 5-[(3,4-диметоксифенэтил)метиламино]-2-(3,4-диме-токсифенил)изопропилвалеронитрил (19.3.15) получают по схеме, исходящей в качестве основного исходного вещества из 3,4-диме-токсифенилацетонитрила. Сам синтез конечного продукта (19.3.15) сводится к алкилированию 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метилбути-ронитрила (19.3.11) 1\т-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-М-3-хлорпро-пил)-К-метиламином (19.3.14).
- 363-
Гпава 19
Исходный 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метилбутиронитрил (19.3.11) получают алкилированием 3,4-Диметоксифенилацетонитрила изопро-пилхлоридом в присутствии амида натрия. Алкилирующий агент — N-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил]-М-3-хлорпропил)-М-метила.мин (19.3.14) также получают исходя из 3,4-диметоксифенилацетонигрила последовательным восстановлением в 3,4-диметоксифенилэтиламин (19.3.12) с последующим метилированием в М-метил-М-3,4-диметоксифенилэти-ламин (19.3.13). Далее полученный М-[2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-М-метиламин (19.3.12) алкилируют 1-хлор-З-бромпропаном в искомый N-[2-(3,4-диметоксифенил)-)тил]-К-3-хлорпропи;1)-М-метиламин (19.3.14), которым и алкилируют 2-(3.4-диметоксифенил)-3-метилбутиронитрила (19.3.11) в конечный продукт—верапамил (19.3.15) [16, 17, 18, 19].
н2м ~сн2 - сн2
O-CHj
снэ|
19 3 12
н-ь-сн2-сн2 СНз
Вг-СНгСНгСН, -с
О-СНз
Cl—CH2-CH2-CH2-N-CH2-CH2-4 Л—О-СН3 сн3	'—'
1S 3.11
19.3 14
,0-СНз
СН3- О СН3х^СН3	(
>=\ <ГН	/={
СНз-O-Z у— С-СН2-СН2-СН2—N-CH2-CH2~4 У-О-СНз ' C=N	СНз	' '
193 15
Верапамил обладает антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью. Снижает потребность миокарда в кислороде за счет снижения сократимости миокарда и урежения частоты сердечных сокращений. Вызывает расширение коронарных артерий и увеличение коронарного кровотока. Снижает тонус гладкой мускулатуры, периферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление.
-364 -
днтиангинапьные препараты
Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.
Верапамил применяют для профилактики приступов стенокардии, артериальной гипертонии, при лечении и профилактике наджелудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).
Синонимами препарата являются изоптин, калан, финоптин, фали-кард, манидон и многие другие.
Нифедипин (Nifedipin)
Нифедипин — диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2‘-нитрофенил)-3,5-пири-диндикарбоновой кислоты (19.3.16) получают синтезом Ганча, исходящего из двух молей [3-дикарбонильного соединения — метилового эфира ацетоуксусной кислоты, альдегида 2-нитробензальдегида и аммиака. Последовательность промежуточных стадий синтеза точно не установлена [20, 21, 22, 23].
Нифедипин вызывают расслабление гладкой мускулатуры сосудов, расширяет коронарные и периферические артерии, снижает периферическое сопротивление, АД, улучшают снабжение сердца кислородом.
Нифедипин применяют для профилактики приступов стенокардии, их копирования, при гипертонии, в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности.
Синонимами препарата являются адалат, коринфар, прокардиа, ни-фекор.
Никардипин (Nicardipine)
Никардипин — 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-метил-2-| метилфенилметил)-амино]этиловый эфир 3,5-пиридидинкарбоно-вой кислоты (19.3.17) синтезируют аналогично нифедипину с той лишь разницей, что в реакции Ганча с о-нитробензальдегидом одновременно используются два разных p-дикарбонильных соединения. При этом одно из них в виде енаминной формы ацетоуксусного эфира одновременно используется и в качестве аминной компонен
-365-
Глава 19
ты Реакция гетероциклизации осу шестляется взаимодействием метилового эфира Р-аминокротоновой кислоты с 2-метил-2-бензил-аминоэтиловым эфиром ацетоуксусной кислоты [24. 25, 26, 27].
Никардипин расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, снижает сопротивление коронарных и периферических сосудов, увеличивает кровоток в сосудах головного мозга, вызывает умеренный и стойкий гипотензивный эффект, уменьшает потребность миокарда в кислороде.
Препарат применяют при артериальной гипертонии, при хронической стабильной стенокардии, для профилактики стенокардии и при нарушениях мозгового кровообращения по ишем�