/
Author: Берсудский С.О.
Tags: полость рта рот стоматология медицина патофизиология клиническая диагностика учебное пособие
ISBN: 5-7213-0345-10
Year: 2004
Text
Федеральное государственное образовательное учреждение Саратовский государственный медицинский университет
С.О. БЕРСУДСКИЙ
ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ПАТОФИЗИОЛОГИИ
Издательство Саратовского медицинского университета 2004
УДК 616.31. 092(042X07)
Б519
Берсудский С.О. Избранные лекции по патофизиологии. Саратов. Изд-во СГМУ, 2004. 304 с.
Учебное пособие включает в себя материалы по разделам патологической физиологии, освещающим типовые патологические процессы, широко распространенные в стоматологической практике, а также те формы патологии, которые сопровождаются выраженными проявлениями в ротовой полости.
Пособие рассчитано на студентов стоматологических факультетов медицинских вузов, оно также будет полезным всем гем, кто интересуется проблемами патофизиологии.
ISBN 5-7213-0345-10
Рецензенты:
действительный член РАЕН, профессор, доктор медицинских наук Г. М. Шуб;
профессор, доктор медицинских наук Д. М. Нучиньян.
Утверждено к изданию Центральным координационно-методическим советом СГМУ.
ISBN 5-7213-0345-10
(с С.О.Берсудский, 2004
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие .................................................. 3
Список принятых сокращений.................................... 5
Лекция ). Воспаление....................................... 6
Лекция 2. Воспаление (продолжение)........................ 15
Лекция 3. Общий адаптационный синдром................... 29
Лекция 4. Патофизиология шока ............................ 41
Лекция 5 Лихорадка....................................... 50
Лекция 6. Гииерчувсз вит сльность немедленного типа....... 6i
Лекция 7. Гнперчу ветви тельное гь замедленного типа...... 75
Лекция 8. Патофизиология опухолевого роста................ . 89
Лекния 9. Патофизиология опухолевого роста (продолжение) ... 102
Лекция 10. Патология красной крови........................ 114
Лекция 11. Патология красной крови (продолжение).......... 128
Лекция 12. Патология белой крови........................ 139
Лекция 13. Сердечная недостаточность...................... 155
Лекция 14. Коронарная недостаточность..................... 169
Лекция 15. Патофизиология ротового пищеварения............ 180
Лекция 16. Патофизиология желудочного пищеварения......... 189
Лекция 17. Патофизиология кишечного пищеварения........... 207
Лекция 18. Патофизиология почек........................... 218
Лекция 19. Патофизиология почек (продолжение)............. 227
Лекция 20. Общие механизмы эндокринных расстройств........ 238
Лекция?!. Инсулиновая недостаточность.................... 248
Лекция 22. Пагофизиолшия щитовидных желез ................ 260
Лекция 23. Патофизиология околощитовидных желез........... 270
Лекция 24. Патофизиология надпочечников..... ............. 277
Лекция 25. Этиолш ия и патогенез кариеса.................. 283
Лекция 26. Патофизиология пародонта....................... 293
ПРЕДИСЛОВИЕ
Отечественная стоматологическая литература, к сожалению, крайне бедна учебниками но патологической физиологии, в которых значительное внимание уделялось бы рассмотрению вопросов этиологии, механизмов развития патологических процессов и их проявлений в челюстно-лицевой области. Предлагаемая вниманию читателей книга представляет собой попытку' в какой-то степени восполнить э'юз пробел.
В основу пособия положены лекции, которые были прочитаны автором в течение многих лет на кафедре патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета для егудентовчггоматологов.
Основная задача данного курса лекций - сообщение студентам определенного объема знаний, отражающих современное состояние мировой патофизиологической науки, которые могут оказаться полезными в повседневной практической деятельности врача-стоматолога. Выбор метода лечения невозможен без знаний причин и механизмов развития заболевания.
Поскольку' пособие рассчитано ггрежде всего на студентов 3-го курса, только 1фис[упивптих к изучению патофизиологии, то автор старался излагать материал в доступной форме и в относительно небольшом объеме, приемлемом для студентов этого самого тяжелого курса в системе медицинского обучения.
Считаю своим долгом выразить благодарность сотрудникам кафедры за помощь в работе по подготовке к изданию книги.
Заранее приношу свою признательность всем, кто выскажет свои критические замечания и рекомендации по совершенствованию данного пособия.
Аш ор
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АДГ - антидиурегическийгормон
АКТГ - адренокортикотропный гормон
ARPA - международная ассоциация для исследования пародонтопатий
Б АВ - биологически активные вещества
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота
Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
ГК - глюкокортикоиды
гктс - главный комплекс гистосовместимости
Г-КСФ - грану лоцитарпый колониестимулирующий фактор
ГМ-КСФ - гранулоцитарно-монощпарный колониестимулирующий фактор
ГН - гломерулонефрит
две - диссеминированное вттрисосудистое свертывание
ДНК - дсзоксирибону клеиновая кисло га
вдл - железо дефицит пая анемия
жкт - желудочно-кишечный траки
ЗБ - зубная бляшка
ИД - интерлейкин
НК - иммунные комплексы
КРГ - кортикогронин-рилизинг-гормон
М-КСФ - макрофагальный колониест имулируклций фактор
МАФ - макрофаг активирующий фактор
МИФ - макрофагингибирующий фактор
мне - главный комплекс гистосовместимости
МРС-А - медленно реагирующая су бе таггция анафилаксии
НАДН - пикотинамиддину клсотид-фосфат постановленный
ниве - нестсроидныс противовоспалительные средства
оцк - объем циркулирующей крови
стг - соматотропный гормон
ФАТ - фактор активации тромбоцитов
ФИО - фактор некроза опухолей
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
цГМФ - циклический гуанозинмопофосфат
цне - центральная нервная система
ЭХФ - эозинофнлохемогаксический
101 А - юкстагломсруллярный аппарат
6
Лекция 1
ЛЕКЦИЯ 1
ВОСПАЛЕНИЕ
Воспаление представляет собой патологический процесс, с которым врачу приходится наиболее часто встречаться. Почти в каждой болезни можно встретиться с воспалением, либо лежащим в основе заболевания, либо присоединившимся к нему как одно из осложнений.
Воспаление - типовой патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение и характеризующийся стандартным комплексом сосудисто-тканевых изменений в виде альтерации, экссудации и пролиферации.
Воспаление - это реакция организма, сформировавшаяся в процессе эволюции. носящая защитно-приспособительный характер и направленная на изоляцию, уничтожение пли удаление из организма повреждающего флогогенного (от 1реч. phiogosis- воспаление) фактора. Организм прибегает к воспалению в первую очередь с целью локализовать воздействие патогенного фактора, не дать ему распространиться за пределы зоны внедрения. Очаг воспаления возникает на месте повреждения и является своеобразным барьером, служащим для ограничения вредоносных агентов, построения вокруг них баррикады из воспаленной ткани. 'Это предотвращает их проникновение в кровь, чреватое сепсисом и смертью. Организм жертвует частью ради сохранения целого.
Наряду с ограничительной функцией воспаление способствует уничтожению патогенного раздражителя или его удалению во внешнюю среду. Д_тя этого в очаге воспаления формируются условия для мобилизации разнообразных защит ных сил организма специфического и неспецифического характера. В последние годы даже появилась тенденция рассматривать воспаление как начальную стадию имм} иного ответа.
Кроме того, воспаление направлено на восстановление поврежденной ткани.
Одиако воспаление имеет не только защитное значение. Поскольку воспаление сопровождается повреждением тканей, то эта защитная по своей сути реакция одновременно носит и патологический характер. Воспаление лежит в основе воспалительно-гнойных заболеваний. таких как пульпит, периодонтит, пародонтит, гингивит, остеомиелит и др. Нс веет да выраженность воспалит ельного процесса адекватна характер} и интенсивности воздействия патогенного раздражителя. В некоторых случаях воспаление грозит обширными и глубокими повреждениями тканей, являясь причиной серьезных нарушений жизнедеятельности организма. Не всегда воспаление соответствует потребности организма в такой форме защит ы. В качестве примера можно привести развитие аллергического воспаления на пыльцу.
Причины воспаления весьма и весьма разнообразны. Все флогогенные факторы по своему происхождению принято делить па экзогенные и эндогенные. Экзогенные факторы, в свою очередь, разделяются на неин(|>екционные и инфекционные. К неинфекционным флотигенным факторам относятся: физические - механические травмы (ушибы, ранения мягких тканей полости рта, например, при пре
Воспаление 7
парировании кариозных полостей), термические факторы - холод или тепло. Так. одним из этиологических факторов пульпита может быть обработка бором зуба под коронку без охлаждения и перерыва, когда температура зуба повышается до 50°С и выше. Другой пример: не щадящее использование горячего воздуха, применяемого для высушивания кариозных полостей. Воспаление может быть индуцировано химическими факторами, в частности, диффузией из пломбировочного материала кислот иди других раздражающих мономеров. Раздражающее действие могут оказывать протезные материалы, применяемые без подлежащей изоляции, пасты из сильно действующих антисептиков, некоторые лекарственные вещества. К химическим факторам следует отнести и вещества биоло! ичсского происхождения - чужеродные белки, яды насекомых.
Но врачу чаще всею 1грихолится иметь дело с воспалением, вызванным инфекционным фактором, - бактериями и их токсинами, вирусами, риккетсиями, простейшими. Воспалительный процесс в челюстно-лицевой области может возникать под влиянием микроорганизмов из окружающей среды или в результате действия патшепной микрофлоры самой ротовой полости, содержащейся в кариозных полостях, патологически измененных десневых карманах. Обычно эго полиморфная микробная флора повышенной вирулентности со значительными сенсибилизирующими свойствами. В некоторых случаях воспаление может быть вызвано даже сапрофитной флорой. Необходимо отмстить, что характер микрофлоры, ее микробиологические свойства мшуг влию.ь на течение воспалительного процесса. Постоянное присутствие в полости рта микроорганизмов обусловливает то обстоятельство, что воспаление в роговой полости всегда носит инфекционный характер, так как очаг поражения вне зависимости от причин, вызвавших эго повреждение, изначально инфицирован.
И. наконец, воспаление может возникать в ответ на действие эндогенных факторов. Воспаление может быть реакцией на продукты тканевого распада, распада опухолей при их некрозе. Тромбы, инфаркты, кровоизлияния, желчные или мочевые камни, отложения солей могут быть причиной воспаления. Причиной воспаления могуг быть иммунные комплексы антиген-антитело или антиген-сенеибилизировшшый лимфоцит. В этом случае говорят об иммунном воспалении.
Воспаление как типовой патологический процесс в основных своих чертах протекает достаточно однотипно, стандартно, независимо ог вызывающих его причин, где бы оно ни локализовалось. Воспаление всегда складывается из трех взаимосвязанных и последовательно развивающихся стадий: альтерации, экссудации и пролиферации. Первая стадия это стадия повреждения или алыерации тканей с выделением медиаторов воспаления. Вторая стадия это изменения мик-роциркуляторною русла с повышением сосудистой проницаемости, экссудацией и эмиграцией лейкоцитов, фагоцитозом. Третья фаза - это пролиферация клеток с восстановлением ткани или образованием рубца.
Правда, в <ависимости от особенностей альтерирующею фактора, от локализации воепалстгия, реактивности организма тот или иной компонент воспаления может преобладать. Тогда говорят о преимущественно альтеративном воспалении, если главное проявление воспаления повреждение ткани, преимущественно экссудативном воспалении, если имеется выраженный выпот, и преимущественно
8
Лекция 1
пролиферативном, или продуктивном воспалении, когда на первый план выступает размножение клеток. Для воспалительных процессов органов полости рта как раз характерна одна из разновидное гей пролиферативного воспаления - гранулематозное воспаление, характеризующееся образованием в местах повреждений гранулем. В частности, довольно часто в результате инфицирования периодонта из канала зуба около верхушки последнего образуется ограниченный очаг, состоящий из пролиферирующих и зрелых фибробластов, моноцитов и лимфоцитов, и окруженный фиброзной капсулой, так называемая зубная гранулема.
Итак, альтерация (от лат. alteratio - изменение) является начальной, пусковой стадией любого воспалительного процесса как острого, так и хронического. Воспаление считаегся острым, если оно характеризуется хорошим заживлением и длительность его не превышает 4-6 недель, хотя в большинстве случаев оно заканчивается в течение 1,5-2 недель. Хроническое воспаление характеризуется более длительным волнообразным течением с невыраженной манифестацией клинических признаков и плохим заживлением. Гам, где альтерация, повреждение, всегда будет воспаление, если, конечно, альтерация не чрезмерная, ведущая к гибели организма, или реактивность организма настолько снижена, что не в состоянии мобилизовать этот процесс. Различают альтерацию первичную и вторичную. Первичная альтерация возникает в результате непосредственного действия воспалительного агента, ее выраженность зависит от силы и длительности воздействия повреждающего фактора, локализации повреждения, свойств и резистентности ткани, подвергшейся альтерации. Под вторичной альтерацией понимают изменении. которые развиваются в ходе воспалительного процесса в результате сосудистых, обменных, физико-химических нарушений, возникающих в динамике воспаления. Вторичная альтерация опосредована главным образом действием медиаторов воспаления, основными источниками которых являются активированные и иммигрировавшие в зону повреждения фагоциты и лимфоциты.
Естественно, что повреждающий фактор, воздействуя на ткани, вызывает структурные повреждения, которые могут быть выражены в разной степени - от едва заметных дистрофических изменений, вплоть до некроза. Он также приводит к большему или меньшему нарушению функций воспаленною органа.
Струкдурпо-функциопальные изменения при воспалении развиваются во всех элементах поврежденной ткани: органоспецифических, нервных клетках, соединительнотканных элементах, сосудах микроциркуляторного русла - артериолах, капиллярах, венулах. При этом повреждение клеток касается прежде всего их мембран: цитоплазматических, субклеточных, в результате чего в зоне альтерации усиливается выход внутриклеточных ионов в окружающую среду. Создаются предпосылки для развития гиперосмии, дисионии - нарушения соотношения между отдельными ионами в очаге воспаления, что ведет к углублению процесса дезорганизации обмена веществ.
При дестабилизации лизосомальных мембран освобождаю гея заключенные в лизосомах ферменты, способные расщеплять все вещества, входящие в состав клетки. Лизосомальные ферменты активируют внутриклеточный аутолиз, усиливают процессы альтерации и деструкции окружающих тканей, вызывают разрушение соединительной т кани, способствуя тем самым вазодилягапии и эмиграции клеток в очаг воспаления. Пол влиянием лизосомальных ферментов усиливаются
воспаление 9
процессы высвобождения и образования новых биологически активных веществ -роль которых в развитии воспалительного процесса столь велика, что их прозвали медиаторами воспаления. В силу этих причин лизосомы называют "стартовыми площадками" воспаления.
Известно более 100 эндогенных молекул, которые выполняют роль медиаторов воспаления. Они по своему происхождению разделяются на три большие группы; 1) сенсорные нейропептиды, выделяющиеся из окончаний нервных волокон, участвующих в восприятии боли; 2) тканевые или клеточные; 3) плазменные.
Сенсорные нейропептиды - субстанция Р, нейропептид Y, пептид гена, родственного кальцитонину, и пептид протеинового гена, выделяющиеся уже на первой минуте после повреждения, оказывают мощное сосудорасширяющее действие, индуцируют экспрессию молекул межклеточной адгезии на поверхности лейкоцитов н эндотелиальных клегок. способствуя гем самым эмиграции лейкоцитов. Под влиянием сенсорных нейропептидов резко усиливается накопление в очаге воспаления нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов и значительно возрастает их функция.
Источниками клеточных медиаторов являются различные клетки, принимающие участие в развитии воспаления, а именно, тучные клетки, гранулоциты, моноциты, активированные макрофаги, лимфоциты, тромбоциты.
Если лизосомы клеток образно сравнивают со стар юными площадками, то тучные клетки называют двигателем, мотором воспалительного процесса. Эти объясняется тем. что тучные клетки содержат большое количество медиаторов воспаления, которые освобождаются из них на самых ранних, начальных папах становления воспаления. Во-вторых, гучпые клетки встречаются везде, тле присутствуем рыхлая соедини тельная ткань, го есть практически во всех органах и тканях. Освобождение БАВ из тучных клеток происходит при их дегрануляции. в развитии которой особенно велика роль лизосомальных ферментов. Детрануляция тучных клеток представляет собой очень сложный и до конца не изученный процесс. Это энергозависимый процесс находится под контролем циклических нуклеотидов - цАМФ и цГМФ. Увеличение содержания пАМФ в тучных клетках, которое наблюдается при воздействий -адрсномимегиков. ИГЕ? п ингибиторов фосфодиэстеразы - фермента, разрушающего пАМФ, ослабляет, а повышение концентрации цГМФ (холинергические вещества. ПГЕ>) усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение из них медиаторов воспаления.
В тучных клетках содержатся в готовой, уже предсуществующсй форме, такие медиаторы воспаления, как гистамин, гепарин, ЭХФ, НХФ. При иммунологической стимуляции в тучных клетках происходит активация определенных ферментов и вновь образуются дополнительные медиаторы воспаления, такие как МРС-А (смесь лейкотриенов) и ФАГ. Все эти БАВ являются главным образом медиаторами иммунного воспаления, но гистамин играет важную роль в процессах изменения сосудистой проницаемости при воспалительных реакциях любого происхождения. Гистамин - это медиатор, относящийся к группе биогенных аминов. Кроме гучиых клегок, он еще содержится в большом количестве в базофилах крови. Гистамин относится к числу первых вазоактивных субстанций, появляющихся вскоре после повреждения тканей, и с которых начинается вся цепь событий, характеризующая воспаление.
10
Лекция 1
Под влиянием гистамина происходит расширение мелких сосудов - артериол и капилляров во всех органах и тканях, за исключением сосудов легких, где гистамин вызывает вазоконсгрикторный эффект. Гистамин также стимулирует сократительную активность эндотелиальных клеток, они округляются, и между ними появляются щели. В результате растяжения стенок мелких сосудов, сокращения эндотелиальных клеток резко повышается проницаемость сосудов. Эго ведет к развитию отека. Кроме сосудистых эффектов гистамин возбуждает окончания болевых нервов, обусловливая зуд, и вызывает спазм гладких мышц, в частности, бронхоспазм.
В последние годы в научной литературе появились данные о наличии механизма самоограничения действия гистамина при его чрезмерной продукции. Гистамин действует через Н[- и Н2-рецепторы. Через 112-рецепторы он может оказывать противовоспалительные эффекты, ограничивая хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов, дальнейшую дегрануляцию тучных клеток и др.
Другим клеточным медиатором воспаления, также относящимся к группе биогенных аминов, является серотонин, У человека он содержится главным образом в тромбоцитах, энтерохромаффинных клетках кишечника, в некоторых нервных структурах. Эффекты серотонина зависят or его количества, В обычных физиологических концентрациях серотонин является вазоконстриктором, вызывает спазм сосудов, особенно венул, В очаге воспаления количество ссрогонина резко возрастает. В высоких концентрациях он является вазодилятатором, повышает проницаемость сгенки сосудов, причем значительно более сильно. чем гистамин, поэтом} роль серотонина в развитии воспаления сводится главным образом к повышению сосудистой проницаемости, сокращению венул. что затрудняет отток крови и приводит к развитию отека. Серотонин также способствует тромбобразо-вапию. развитию боли.
Наибольшее значение в развитии воспаления, особенно острого, имеют медиаторы воспаления, образуемые активированными полиморфноядерными лейкоцитами.
К полиморфноядернообразованным медиаторам воспаления следует отнести следующие.
1. Катионные белки и нейтральные протеазы, освобождающиеся из лизосомальных гранул. Катионные белки вызывают дегрануляцию тучных клеток. Из нейтральных протеаз наибольшее значение имеют эластаза, расщепляющая базальную мембрану микрососудов, и катепсины Д и Е. расщепляющие протеогликаны, коллаген базальной мембраны сосудов. Тем самым они способствуют повышению проницаемости сосудов.
2. Кининобразующие протеазы нейтрофилов. Под их влиянием из плазменных предшественников образуются лейкокинины. Лейкокинины в отличие от брадикинина активны не только в нейтральной, но и в кислой среде.
3. Активные метаболиты кислорода (перекись водорода, супероксидный анион и др.) вызывактг повреждение тканей, способствуют повышению сосудистой проницаемости, что облегчает эмиграцию лейкоцитов в очаг воспаления.
4. Активированные гранулоциты вырабатывают фактор активации тромбоцитов (ФАТ). Он является мощным провоспалигельным агентом, образуется из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2. Источником
Воспаление 11
ФАТ служат нс только нейтрофилы. Ими являются также клетки эндотелия, тучные клетки, тромбоциты, тканевые макрофаги, моноциты, эозинофилы, базофилы крови. Этот агент, помимо активации агрегации тромбоцитов, способствует агрегации лейкоцитов и тем самым способствует прилипанию лейкоцитов к эндотелию и их эмиграции. Оказывается, агрегаты лейкоцитов легче осаждаются и фиксируются на сосудистой стенке, чем одиночные лейкоциты. Кроме того. ФАТ способствует дегрануляции тучных клеток, повышает проницаемость микроциркуля-торных сосудов, вызывает вазоконстрикцию, ведущую к ишемии, сокращает гладкую мускулатуру бронхов.
5. К ipynnc липидных медиаторов, образующихся в месте повреждения из фосфолипидов клеточных мембран, относятся также простагландины и лейкотриены. Они являются эйкозаноидами - производными полиненасыщенных жирных кислот клеточных мембран, главным образом, арахидоновой (эйкозатетраено-вой) кислоты. Высвобождение арахидоновой кислоты и? фосфолипидов клеточных мембран происходил под действием лизосомальных фосфогидролаз, в частности, фосфолипазы А2 и служит сигналом запуска арахидонового каскада, ю есть цели процессов, в результате которых образуются эйкозаноиды различных групп. Метаболизм свободной арахидоновой кислоты может происходить по циклооксигеназному пути с участием простагландипсинтетазы, обладающей циклооксигеназной и пероксидазной активное»ью. нли по липооксигеназному пути под влиянием 5 лииооксигсназы.
При циклооксигеназном пули метаболизма из арахидоновой кислоты первоначально образуются промежуточные соединения - нроетаглаядиеновыс эндоде-рекиси - IITG? и ПГН2, превращающиеся дальше в простагландины 14 типов с различными свойствами. Из промежуточных простагландиновых эндоперекисей может образоваться тромбоксан А2 - вещество, вызывающее спазм сосудов, агрегацию тромбоцитов и способствующее громбообразованню. Основным источником тромбоксана являются тромбоциты.
В тканях, богатых ферментом просганиклмнсинтетаза, (например, неповрежденный эндозелий сосудов, эндокард), из простагландиновых эндоперекисей может образовываться ПГЬ. или просчациклпн. вещество, обладающее действием, противоположному тромбоксану, а именно, расширяющим сосуды, подавляющим агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, оказывающим фибринолитическое действие.
Преимущественное образование тех или иных эйкозаноидов зависит от различных факторов: вила клеток, степени свободнорадикального окисления и уровня антиоксидантов в них. Эйкозаноиды образуются не только лейкоцитами, а практически клетками всех тканей организма. При воспалительных процессах наибольшее значение имени ИГЕ;, ПГР2 и 111 1)2. Их роль при воспалении весьма значимая и сложная. Как медиаторы воспаления они расширяют сосуды и ускоряют кровоток в них, повышают сосудистую проницаемость и эмиграцию лейкоцитов, принимают участие в формировании боли. Но они, кроме того, выступают в роли регуляторов воспалительного процесса. Установлено, что ШТ? повышают в тучных клетках уровень цАМФ и тормозят тем самым выброс медиаторов, ослабляя развитие воспалительной реакции. ПГР2 повышает уровень клеточного цГМФ в клетках, усиливает выброс медиаторов и интенсифицирует течение воспали
12
Лекция 1
тельной реакции. Исключительная роль простагландинов в патогенезе воспаления подтверждается тем обстоятельством, что ингибиторы ферментов синтеза простагландинов оказывают выраженный противовоспалительный эффект. На этом основано клиническое применение нестероидных противовоспалительных препаратов - ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, индометацина и др. Все они являются ингибиторами простагландинсинтетазы.
Липооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты приводит к образованию лейкотриенов LTB4. LTC4, LTD4, LTE4. ранее известных под общим названием медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А). Источниками лейкотриенов могут быть клетки различных псаней, находящиеся в очаге воспаления. Лейкотриены обладают выраженными хемотаксическими свойствами, вызывают накопление лейкоцитов в очаге воспаления, увеличивают сосудистую проницаемость, вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, резко усиливают отделение слизи, принимают участие в формировании боли.
6. К числу пусковых провоспалительных медиаторов относятся 1акже многие цитокины. В последнее три десятилетия из моноцитов, тканевых макрофагов и лимфоцитов, участвующих в воспалительном процессе, выделен ряд веществ, обладающих широким спектром биологических свойств и принимающих участие в регуляции многих физиологических и патологических процессов. Их основная роль сводится к регуляции межклеточного взаимодействия. За свой широкий спектр биологической активности их еще называют модификаторами биологического ответа, третьим классом сигнальных молекул, после нейромедиа торов и гормонов. К основным цитокинам относятся колониестимулирующие факторы, факторы роста, интерлейкины, хсмокины, фактор некроза опухоли и интерфероны. Они образуют саморегулирующую "цигокиновую сеть", в рамках которой каждый цитокин (или группа цитокинов) способен оказывать потенцирующее или ингибирующее действие на другие цитокины.
Одним из основных классов цитокинов, принимающих участие в развитии воспаления, являются интерлейкины (ИЛ). Нод действием ИЛ, в частности ИЛ-1. ИЛ-6, ИЛ-8 в очаге воспаления происходит активация. как разных типов лейкоцитов. так и клеток другого происхождения. - эндотелия, фибробластов. ИЛ усиливают основные функции нейтрофилов, цитотоксических NK-клеток, индуцируют выброс гистамина тучными клетками, базофилами. ИЛ-1, ИЛ-6 стимулируют образование и высвобождение прост агландинов. Возможно, поэтому они обладают выра-жегпгой пирогенной активностью и способствуют развитию лихорадочной реакции при воспалении. ИЛ нс только контролируют развитие воспалительного процесса в месте повреждения, но и оказывают системное, общее действие на организм. Зак, они вызывают лейкоцитоз, стимулируя пролиферацию гранулоцитов, макрофагов и их выход в кровоток. ИЛ усиливают синтез белков острой фазы воспаления в гепатоцитах и уменьшают образование альбуминов. Важнейшим свойством ИЛ-1, ИЛ-6 является запуск пролиферации Т-и В-лимфоцитов, преактивированггых антигеном; при этом Т-хелперы переходят к синтезу последующей серии ИЛ - ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, которые регулируют дальнейший ход иммунного ответа. ИЛ-1, ИЛ-6 активируют гипоталамус и способствуют освобождению коргикотроиин-рилизинг гормона, таким образом, в патогенез воспаления вовлекается эндокринная система.
Воспаление . ..... ...... .... । । - н
7. Еще одним медиатором воспаления, относящимся к цитокинам, является фактор некроза опухолей (ФИО). Это название историческое, возникло благодаря его первому эффекту, но которому он был обнаружен, - способности вызывать геморрагический некроз опухолей у животных - и не отражает на сегодняшний день всей своей биологической активности. Основным источником ФНО являются макрофаги, хотя его синтезировать могут и моноциты. активированные гамма-интерфероном, Т-лимфоциты и другие клетки. Различают две разновидности ФНО - ФНО-а, известную как кахексии, и ФНО-р, или лимфотоксин. В воспалительных реакциях ФНО-а ведет себя как мощный хемотаксический фактор, индуцируя выход нейтрофилов в очаг воспаления. ФНО-а воздействует на эндотелиальные клетки стенки сосудов, способствуя одновременно синтезу ими адгезивных молекул и выделению нейтрофильных хемотаксических факторов. ФИО-а оказывает непосредственное влияние и на сами нейтрофилы, повышая их фагоцитарную активность. R частности, он способствует усилению продукции нейтрофилами супероксидного аниона, необходимого для умерщвления микробов. ФНО-а принимает участие в перестройке соединительной ткани, стимулируя фибробласты к пролиферации и синтезу ИЛ-2. ФНО-а, как и ИЛ, оказывает системное действие на организм, в частности, индуцирует лихорадку при воспалении, Эго осуществляется за счет увеличения синтеза ИЛ-1 и ГПЭЭ в гипоталамусе. ФНО-р в основном оказывает неспецифичсское цитотоксическое действие.
Плазменные медиаторы воспаления возникаю) при активации трех систем: комплемешарной, кининовой и свертывания крови. Все компоненты этих систем находятся в кроки в неактивном состоянии и приводятся в действие только определенными активаторами. Из всех медиаторных систем плазмы наибольшее значение для развития воспаления имеет система комплемента, включающая около 18 взаимодействующих друг с другом белков При активации системы комплемента образуется ряд активных фрагментов, приобретающих свойства медиаторов воспаления.
Активация системы комплемента при воспалении может происходить двумя путями: классическим и альтернативным Классический путь активации осуществляется комплексом антиген-антидело. Только два класса антител IgM и IgCi (IgGb IgG.-j и в меньшей степени IgG2) обеспечивают активацию системы комплемента благодаря наличию в их молекулах эффекторных центров для первою компонента системы комплемента, поэтому этот путь активации имеет преимущественное значение при иммунных воспалениях.
Включение альтернативного пути активации системы комплемента происходил под влиянием веществ бактериальной природы. Кроме гою. для активации альтернативною пути необходимо участие пропердина и двух сывороточных белков, так называемых факторов Д и В. При активации системы комплемента образуются активные фрагменты С2а, и особенно СЗа и С5а со свойствами важней-Щих медиаторов воспаления. Они приобретают выраженные хемотаксические свойства, привлекая в зону повреждения нейтрофилы, и в меньшей степени эозинофилы и моноциты. I [ри этом под влиянием СЗа и С5а фрагментов комплемента (их еще называют факторами, освобождающими лизосомы - LRF - lysosomal releasity factor) из нейтрофилов высвобождаются лизосомальные ферменты. Кроме тою, они способны вызывать дегрануляцию тучных клеток и освобождать из них
14
Лекция 1
целую "обойму" медиаторов, включая ФАГ, вследствие чего вовлекаются тромбоциты и тромбоцитарные факторы в патогенез воспаления. Активированные СЗа и С5а фрагменты комплемента являются опсонинами, они повышают фагоцитарную активность лейкоцитов.
Таким образом, от состояния системы комплемента во многом зависит характер течения воспаления.
Другой важной группой плазменных медиаторов является кинины. Образуются кинины в общем кровотоке и местно в тканях из неактивных предшественников белковой природы, содержащихся в плазме крови и получивших название киннногены. Эта группа белков, относящаяся к а?-глобулиновой фракции крови. В плазме человека содержится два кининогена, обозначенные как кининоген-1 и кн-ниноген-2. Высвобождение кининов из кининогенов происходит под действием специфических ферментов - кининогенинов (старое название калликреины или кининогеиазы). Кнниногснипы (калликреины) плазмы крови и тканей присутствуют в неактивном состоянии, в виде проферментов. Их активация происходит под влиянием активного контактного фактора свертывания крови - ХПа фактора или фактора Хагемана,
При воспалении в результате повреждения эндотелия сосудов происходит моментальная активация фактора Хагемана. XII фактор запускает кининогенез через превращение прекалинкреина в активный калликреин. Активация калликреи-на приводит к образованию биологически активных кининов - брадикинина, ли-зилбрцдикинина (старое название - каллидин), метионил-лизил-брадикинина. Они сходны по фармакологическому действию и различаются по своей активности.
Брадикинин, как медиатор воспаления, усиливает местный кровоток, расширяет сосуды и повышает их проницаемость. Брадикинин повышает сосудисто проницаемость во много раз сильнее. чем [исгамин. Эго самый мощный среди агентов, вызывающих боль, по его действие проявляется юлъко в содружестве е серотонином. При инъекции в чистом виде брадикинин не вызывает боль.
Образовавшиеся кинины быстро разрушаются ферментами, получившими общее название кининаз.
Представителями свертывающей и противосвертывающей системы, участвующими в развитии воспаления в качестве медиаторов, являются XII фактор Хагемана и плазмин. Фактор Хагемана не только запускает кининовую систему и процесс свертывания крови, но и сам функционирует как медиатор, повышая проницаемость сосудов, усиливая миграцию нейтрофилов и агрегацию тромбоцитов. Таким образом, система свертывагшя крови становится компонентом воспаления и фактор Хагемана, как и тромбоциты, является связующим звеном между этими процессами.
Гаковы основные медиаторы воспаления, принимающие самое активное участие в развитии воспаления. Именно они вызывают дальнейшую альтерацию, определяют развитие сосудистых нарушений, меняют течение обменных процессов в очате воспаления. Одним словом, определяют дальнейшее развитие воспалительною процесса.
аление
ЛЕКЦИЯ 2
ВОСПАЛЕНИЕ
(продолжение)
Итак, альтерация тканей и последующее выделение медиаторов являются первой стадией воспаления. Уже на этой стадии очень быстро возникают нарушения местного крово- и лимфообращения, прежде всего со стороны микроциркуляторного русла. Реакция со стороны микроциркуляторного русла траст очень большую роль в патогенезе воспаления. Многие авторы утверждают, что весь "облик воспаления’', вес его особенности определяются в значительной степени реакцией микроциркуляторного русла, степенью изменения проницаемости сосудов и глубиной их поражения.
Воспаление характеризуется определенной динамикой изменения кровообращения, последовательностью сосудистых реакций. Вначале происходит кратковременный спазм артериол. По данным некоторых авторов, он может длиться oi 10-20 с до нескольких минут. Спазм возникает в результате непосредственно)о воздействия повреждающего агента па сосуды, что приводит к освобождению из поврежденных эндотелиальных клеток и тромбоцитов сосудосуживающих веществ - катехоламинов, лейкотриенов, эндотелипов. В развития спазма может принимать участие рефлекторное повышение тонуса вазоконстрикторов Спазм артериол - необязательная реакция, он возникает лишь в тех случаях, когда раздражитель, вызывающий воспаление, действует быстро и сильно.
Очень быстро спазм сосудов сменяется артериальной гиперемией, когда имеют место расширение артериол и капилляров, увеличение количества функционирующих капилляров, увеличение линейной и объемной скорости кровотока, повышение внугрикапиляярпого давления и некоторое усиление процессов фильтрации. В основе развития воспалительной артериальной гиперемии лежат следующие механизмы:
1. Рефлекторный - активация аксон-рефлекса, местного сосудорасширяющего рефлекса, который реализуется при раздражении чувствительных волокон, участвующих в восприятии боли и высвобождающих при этом сосудорасширяющие пептиды.
2. Нейропаралитический - в силу пареза вазоконстрикторов, в кислой среде происходит инактивация действия катехоламинов,
3. Миопаралитический - за счет снижения базального тонуса сосудов. Падение базального тонуса обусловлено действием накапливающихся вазоактивных медиаторов воспаления и ионов водорода, которые расслабляют мышечные элементы стенки артериол и прекапилляров. Этот механизм является основным в развитии воспалительной артериальной гиперемии.
4. Разрушение соединительной ткали вокруг сосудов. Жесткость капилляров в значительной мере (до 93%) определяется окружающей соединительной тканью. Распад соединительной ткани приводит к снижению механического иротиводей-
16
Лекция 2
ствия растягивающему усилию давления крови внутри сосуда. Активная артериальная гиперемия может продолжаться в течение нескольких часов и суток.
Необходимо отметить одну особенность воспалительной артериальной гиперемии, отличающую ее от гиперемии невоспалительною характера. Эта особенность состоит в том, что капиллярная дилятация при воспалении носит первичный характер, она не столько зависит от притока крови по приносящим артериям, сколько от локальных изменений, происходящих в очаге воспаления. При этом капиллярная дилятация при воспалении более выраженная.
Многие внешние признаки воспаления объясняются как раз развитием артериальной гиперемии. По мере нарастания воспалительного процесса артериальная гиперемия сменяется венозной. Венозная гиперемия характеризуется дальнейшим расширением сосудов, замедлением кровотока, феноменом краевого стояния лейкоцитов и их эмиграцией, резким усилением процессов фильтрации, нарушением реологических свойств крови. Факторы, влияющие на переход артериальной гиперемии в венозную, можно разделить на две группы: внутрисосудистые и внесосу-дмеше. К внутрисосудистым факторам относятся сгущение крови вследствие перехода части плазмы из крови в воспаленную ткань, набухание эндотелия в кислой среде, пристеночное стояние лейкоцитов, образование микротромбов вследствие агрегации тромбоцитов и увеличения свертываемости крови. Внесосудистые факторы - эго избыточное накопление в очаге воспаления медиаторов воспаления с сосудорасширяющим действием, ионов водорода, сдавление экссудатом стенок вен и лимфатических сосудов.
Венозная гиперемия первоначально приводит к развитию престаза - толчкообразному, маятникообразному движению крови. Во время систолы кровь движется от артерии к венам, во время диастолы - в противоположном направлении, так как кровь встречает препятствие к оттоку по венулам в виде возросшего в них кровяного давления. И. наконец, движение крови из-за закупорки сосудов агрегатами клеток или мнкротромбами полностью прекращается. развивается стаз.
Нарушение микроциркуляции является необходимой предпосылкой для развития последующих эзапов воспаления. Только при замедлении кровотока и его полной остановки становится возможным накопление медиаторов воспаления на достаточно коротком отрезке сосудистого русла. Благодаря накоплению хемоки-нов в очаге воспаления начинается эмиграция лейкоцитов, то сеть выход форменных элементов белой крови за пределы сосудистого русла в зону альтерации. Хс-мокины - эго большая группа цитокинов, стимулирующая двигательную активность лейкоцитов. Они привлекают в очаг воспаления различные типы лейкоцитов, обеспечивая их адгезию с эндотелиальными клетками и транспорт через сосудистую стенку. По И.Мечникову, "движущей силой, началом" (primum movens) воспаления является скопление лейкоцитов вокруг флогогеиного агента. Согласно классической концепции, пока лейкоциты находятся внутри сосуда, воспаления нет. Как только начинается выход из сосудов лейкоцитов, их скопление в месте повреждения появляются основания говорить собственно о воспалении. Таким образом, впесосудистая миграция лейкоцитов и их скопление в месте повреждения -одно из главных явлений при воспалительном ответе. Без выхода лейкоцитов и их скопления в одном месте в форме инфильтрата нет воспаления.
воспаление 1 •
Скопление клеток в очаге воспаления носит название воспалительного инфильтрата. Клеточный состав инфильтрата в значительной степени зависит от этиологического фактора. Л ак, если воспаление вызвано гноеродными микробами (стафилококки, стрептококки), то в инфильтрате преобладают нейтрофилы, если оно вызвано гельминтами или носит аллергический характер, то преобладают эозинофильные гранулоциты. При воспалениях, обусловленных возбудителями хронических инфекций (микобактерии туберкулеза, палочки сибирской язвы), в инфильтрате содержится большое количество мононуклеаров. Разные клетки крови эмигрируют с разной скоростью. Последовательность выхода лейкоцитов в очаг острого воспаления была впервые описана И. И. Мечниковым и получила название закона Мечникова. Согласно этому закону первыми в очаг острого воспаления, спустя 1,5-2 ч после начала действия альтерирующего агента, выходят нейтрофилы, а максимальное накопление этих клеток наступает через 4-6 ч. Эмигрировавшие нейтрофилы формируют аварийную линию зашиты и подготавливают фронт работы для макрофагов. Недаром их называют клетками «аварийного реагирования». Затем, через 3-4 ч начинают выходить моноциты. В последнюю очередь эмигрируют лимфоциты. В настоящее время последовательность эмиграции объясняется не одновременностью появления хемокинов и молекул адцзии. специфичных для различных лейкоцитов.
Главным местом эмиграции лейкоцитов является постклииллярная венула, так как эндотелиальные клетки, выстилающие просвет венул, обладают наибольшей адгезивной способностью. Выхождсншо из тока крови через стенку посткапиллярных венул лейкоцитов предшествует их краевое стояние, прилипание к внутренней поверхности стенки сосудов, обращенной в сторону воспаления.
Прилипанию (адгезии) лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сосудов в последние годы уделяется особое внимание, ибо управление процессом взаимодействия лейкоцитов с эндотелием открывает принципиально новые пути предупреждения воспалительной реакции. Создание ингибиторов синтеза адгезивных белков или избирательных блокаторов их рецепторов дало бы возможность предотвратить выход лейкоцитов за пределы сосудов, а, следовательно, и предотвратить развитие воспаления.
Чем же обусловлена более высокая адгезивноегь эндотелия в мест ах повреждения? Пока окончательного ответа на этот вопрос дать нельзя. Сейчас это связывают’ со многими факторами, н.з которых наиболее важное значение имеет усиление синтеза адгезивных белков самими эндотелиальными клетками под влиянием определенных медиаторов воспаления, в частости хемокинов. Адгезины - молекулы, управляющие адгезивными реакциями. Они вырабатываются не только эндотелиальными клетками. но и лейкоцитами. В настоящее время известно несколько классов молекул клеточной адгезии. Наиболее изученными из них являются селсктипы и ишегрины. С участием селектинов происходит выход лейкоцитов из осевого кровотока в пристеночный и неокончательная, обратимая ик адгезия к эндотелию сосудов. Интегрины осуществляют окончательное прикрепление лейкоцитов к эндотелию, способствуют- выходу лейкоцитов через стенку сосудов. Кроме тот, интегрины обеспечивают взаимодействие клеток с белками внеклеточного матрикса после их эмиграции из сосудов.
18
Лекция 2
В настоящее время описаны два наследственных синдрома - недостаточность лейкоцитарной адгезии I и II типа, в основе которых лежат дефекты b-цепи интег-ринов и рецепторов селектинов соответственно. Нарушение адгезивных свойств лейкоцитов, связанное с низкой экспрессией на их поверхности молекул адгезии, ведет к неспособности лейкоцитов накапливаться в очаге воспаления и уничтожать в нем все чужеродное.
Способствуют адгезии лейкоцитов к эндотелию микрососудов и изменения, происходящие в самих лейкоцитах при их активации. Во-первых, как уже говорилось, нейтрофилы в фазе инициации воспаления активизируются и образуют агрегаты. Агрегации лейкоцитов способствуют лейкотриены. ФАТ, С5а-фрагмент системы комплемента. И, во-вторых, некоторые продукты, секретируемые самими лейкоцитами (лактоферрин), обладают адгезивными свойствами и усиливают прилипание.
После прикрепления к эндотелию лейкоциты начинаю! эмигрировать, проникая через межэндотелиальные щели. В последнее время существование другого пути эмиграции - трансэндотелиальпого переноса - подвергается сомнению.
Направление движения лейкоцитов определяется накоплением хемоаттрактантов (от ла г. attractio - притяжение), причем концентрация хемоаттрактантов постепенно, ступенчато нарастает от сосудистой стенки к центр}7 очага. Хемоаттрактанты - вещества, вызывающие движение лейкоцитов в сторону их большей концентрации. Активными хемоагернктантами являются продукты жизнедеятельности бактерий, бактериальный шдотоксин, белки, полипептиды. продукты разрушенных клеток, частичной деградации коллагена. Свойствами хемоаттрактантов обладают С5а и (.'За фракции комплемента, кинины, простагландины, лейкотриены, ФИО, активный фактор Хагемана, активатор плазминогена, фибринопеп-гид В, лимфокины, монокины, иммуноглобулины.
В настоящее время механизм распознавания хемоаттрактантов ассоциируется с молекулярной рецепцией. 1 [редполагается существование па поверхности .лейкоцитов специфических рецепторов для различных хемоапрактантон. Взаимодействие хемоаттрактантов с соответствующими рецепторами приводит к изменению активности ферментов мембраны, что вызывает функциональные сдвиги в сократительных органеллах клетки. Механизмы рецепции, природа этих рецепторов в настоящее время являются предметом самого пристального изучения.
При остром воспалении в основном эмигрируют' полиморфноядерные лейкоциты и воспалительный инфильтрат в подавляющем количестве состоит из них. Скопившиеся нейтрофилы приступают к фш'оцитозу не только бактерий в случае инфицированной раны, но и к разрушению (лизису) нежизнеспособных тканей за счет выделения ферментов во внеклеточную среду. Секреция нейтрофилами протеиназ, катепсинов, миелопероксидазы и других эндогенных оксидантов, катионных белков, кислых гидролаз, коллагеназы, эластазы воздействует на межклеточный матрикс очага воспаления, приводя к его деградации. Продукты стимулированных нейтрофилов вызывают дираяуляцию тучных клеток* действуют на гром-боциты, влияют на бластгрансформацию лимфоцитов, стимулируют хемотаксис макрофагов, активизируют систему комплемента, кининовую систему и многое другое. Таким образом, нейтрофилы являются основными эффекторными клетками острого воспаления. Они фагоцитируют микроорганизмы и в меньшей степени
Воспаление
19
некротизированные массы, выделяют разнообразные медиаторы, обеспечивающие развитие реакций воспалительного процесса.
Существуют варианты воспаления, которые характеризуются первоначальным возникновением инфильтратов, преимущественно состоящие из .моно-нуклеарных клеток - моноцитов, макрофагов, иммунокомпетентных клеток лимфоидного ряда. К мононуклсарам может присоединят ься определенное количество нейтрофилов, эозинофилов. Развитие подобных инфильтратов имеет место при хроническом воспалении, иммунном воспалении, индуцированном гиперчувствительностью замедленного типа. Первоначальное развитие мононуклерной инфильтрации имеет место, к примеру, если микробы поглощаются макрофагом, но при этом не погибают, а Продолжают в них паразитировать. В гаком случае макрофаги активируются п непрерывно секретируют медиаторы воспаления, в том числе и хемоаттрактанты, которые привлекают из крови в очаг альтерации новые порции лейкоцитов, прежде всего моноцитов и лимфоцитов.
Итак, нейтрофилы образуют первый защитный барьер. Эмигрировавшие нейтрофилы активно включаются в воспалительный процесс, приступая к фагоцитозу Фагоцитоз - это основной защитный механизм при воспалении. Действие нейтрофилов направлено па устранение причины повреждения. Кроме того, нейтрофилы, разрушая омертвевшие ткани, подготавливают фронт работы для макрофагов. Нейтрофилы по мерс выполнения своих функций распадаются, превращаясь в гнойные тельца.
На смену нейтрофилам приходят моноциты. образуя второй защитный барь^ ер. Их действие направлено главным образом на устранение. фагоцитоз поврежденных и погибших клеток самого организма. Макрофаги и лимфоциты выделяю! монокины и лимфокины. регулирующие взаимодействие всех клеточных элементов, участвующих в воспалительном процессе; велика их роль в формировании иммунных реакций, в стимуляции фибробластов, пролиферации клеток, io есть н репаративной рсюнерации. Некоторые из этих цитокинов обладают пирогенной активностью, то есть способны вызывать развитие лихорадки. которая сопровождает воспаление.
Первоначально, как уже указывалось, при остром воспалении в инфильтрате преобладают нейтрофилы Однако при нормальном развитии воспалительного процесса уже через 18-24 ч число моноцитов в инфильтрате превышает количество нейтрофилов. Но не всегда нейтрофилы своевременно замещаются мононук-леарами. В этих случаях воспаление приобретает затяжной харакюр Это возможно при снижении бактерицидное гн нейтрофилов, при избыточном выделении медиаторов воспаления, которые приводят к стойким нарушения микроциркуляции, деструкции соединительной ткани и выраженного накопления хемотаксических веществ, привлекающих новые порции нейтрофилов. Хронизания воспаления сопровождается изменениями медиаторного фона. Если общепринятыми медиаторами острого воспалительного процесса являются ИЛ-1. ФНО-а, то медиаторами подострого и хронического воспаления служат ИЛЛ. ИЛ-6.
Еще одним имеющим решающее значение патогенетическим фактором воспаления является стойкое повышение проницаемости сосудистой стенки. В нормальных условиях через стенки капилляров свободно проходят молекулы диаметром менее 3 нм. При воспалении через стенку сосуда вследствие повышения их
20
Лекция 2
проницаемости начинают проходить частицы диаметром до 20-30 нм. В динамике воспаления различают две фазы повышения проницаемости сосудов микроциркуляторного русла: первая, ранняя, фаза возникает непосредственно после повреждения и обусловлена преимущественно действием гистамина и в меньшей степени серотонина и плазменных медиаторов (брадикинина). Повышение проницаемости сосудов ранней фазы наблюдается в венозной части капилляров и особенно в венулах с диаметром не более чем 100 мкм. Связано это главным образом с расширением межклеточных промежутков за счет сокращения эндотелиальных клеток.
Вторая, более поздняя, фаза повышения проницаемости сосудов развивается через несколько часов после повреждения, когда начинается фиксация лейкоцитов к эндотелию сосудов. Повышение проницаемости в этом случае обусловлено главным образом продуктами, выделяемыми полиморфноядерными лейкоцитами (лейкотриены, простагландины). Как гистамин, все эти вещества вызывают сокращение эндотелиальных клеток, в результате чего между отдельным и клетками образуются щели. Но повышение проницаемости сосудов при воспалении может быть обусловлено и другой причиной - повреждением сосудов, структурными изменениями в стенке сосудов. Оказывается, что полиморфноядерные лейкоциты посредством своих лизосомальных протеаз (эластаза, коллагеназа, катепсины Д и Е), а также биоокислителей (супероксидный анион, перекись водорода и др.), которые запускают реакцию липопероксидации в мембранах эндотелиальных клеток, способны вызывать повреждение сосудистой стенки. И тогда проницаемость ее резко возрастает. Если медиаторы ранней фазы обусловливают фильтрацию плазмы, то медиаторы поздней фазы обеспечиваю! "пропуск" нс только плазменных белков, по и самих лейкоцитов.
Одним из основных проявлений повышенной проницаемости сосудов является экссудация. Под экссудацией (от лат. exsudatio - выпотевание) понимают выход жидкой части крови из сосудистого русла в зону воспаления. Экссудация начинается уже на стадии артериальной гиперемии. Основным механизмом экссудации является повышение проницаемости сосудистой стенки. Но это не единственный механизм экссудации. Кроме повышенной проницаемост и, в развитии экссудации принимают участие следующие механизмы:
1. Возрастание гидростатическою давления в сосудах микроциркулазерного русла.
2. Снижение внутрисосудистого онкотического давления за счет выхода мелкодисперсных белков плазмы крови из сосудистого русла.
3. Повышение коллоидно-осмотическою давления в тканях и их гидрофильности за счет накопления в межтканевых пространствах жидкости, богатой белками, электролитами.
В зависимости от этиологического фактора воспаления, его локализации, интенсивности действия медиаторов воспаления, степени повышения проницаемости сосудов состав экссудата оказывается неоднородным. Различают следующие виды экссудатов:
1, Серозный. Образуется при легких повреждениях сосудов, когда главным образом просачиваются только низкомолекулярные альбумины и небольшое ко личество клеточных элементов, поэтому серозный экссудат состоит из относительно бедной белками жидкости (до 8%) и небольшою количества клеток.
воспаление
21
2. Катаральный (слизистый) экссудат. Имеет место при воспалении слизистых оболочек полости рта. дыхательных путей, пищеварительного и мочеполового трактов. Экссудат богат секретом слизистых желез (муцином), а также содержит белки сыворотки крови, небольшое количество клеток.
3. Фибринозный экссудат. Развивается при сильных повреждениях сосудов, когда просачиваются крупные молекулы фибриногена, которые за пределами сосуда превращаются в фибрин. Последний выпадает в осадок па воспаленных тканях в виде нитей и пленок. Различают две разновидности данного экссудата - крупозный, если фибринозная пленка отделяется от ткани, н дифтеритический, если не отделяется. Первый вид такой? экссудата характерен для пневмонии, а второй -для дифтерии, дизентерии.
4. Гнойный экссудат. Образуется в тех случаях, когда воспалительный инфильтрат преимущественно состоит из полиморфноядерных лейкоцитов, которые быстро в зоне воспаления подвергаются жировой дегенерации и превращаются в гнойные тельца. Гнойные тельца - это лейкоциты на различных стадиях дегенерации. В 1 мкл гноя содержится ог 400.000 до 1.600.000 погибших лейкоцитов. Гнойный экссудат обладает высокой про политической активностью, поэт ому он способен расплавлягь окружающие здоровые ткани.
5. Геморрагический экссудат. Возникает при бурно развивающемся воспалении с выраженным повреждением сосудистой стенки, когда в воспаленную г кань выходят эритроциты. Экссуда! содержит большую примесь эритроцитов.
Встречаются и смешанные формы экссудат; фибринозно-гнойный, гнойно-геморрагический. Кроме того, любой экаудаг может приобрести гнитоезный характер, если к нему присоединяется гнилостная форма. ;
В практическом отношении важно различать экссудат - воспалительный выпот - от транссудата - вышла невосналитсльного происхождения. Эксудаты имеют' большую относительней? плотность, обычно выше 1015. большее содержание белка, более 30 г-'л. Проба Ривалыы положительная. Соотношение альбуминов и глобулинов в экссудате составляет 0,5-2.0. а в (ранссудате - 2.5-4,0. Экссудат в отличие от транссудата обладает выраженной ферментативной активностью. Источниками ферментов могут быть лизосомы клеток поврежденных тканей, эмигрировавших лейкоцитов, микробы. Экссудат содержит большое количество клеток, а в транссудате клеток пег.
Благодаря экссудации воспаление выполняет свою отграничительную функцию. Экссудат сдавливает отводящие сосуды, межтканевые щели. Таким образом, блокируется распространение микробов, токсических веществ по межтканевым щелям. К тому же экссудат разбавляет бактериальные токсины и токсические продукты распада тканей и тем самым ослабляет их действие на ткань. За счет своей ферментативной активности он способен не просто разбавлять, а инактивировать токсины и лизировать некротизированные ткани. Вместе с экссудатом в зону воспаления поступают иммуноглобулины, которые оказывают антитоксическое и антимикробное действия. Следовательно, ограничивая распространение флониенпи-го фактора и инактивируя цитолитические факторы в очаге воспаления, экссудат тем самым предотвращает развитие чрезмерной вторичной альтерации. По экссудат оказывает и отрицательную роль. Сдавливая окружающие ткани, он может
22
Лекция 2
привести к атрофии паренхиматозных элементов. Сильный отек гортани может привести к удушью.
С самого начала воспалительной реакции в альтерированных тканях нарушается обмен веществ. Вначале интенсивность обмена веществ повышается, и все исследователи говорят о ’’пожаре обмена”. Но при этом усиливаются катаболические процессы. Первоначально в очаге воспаления возраст ает потребление кислорода, очень интенсивно используется приносимая с током крови глюкоза. Однако в связи с развитием венозного застоя напряжение кислорода падает со 100-110 мм рг.ст. до 10-15 мм рт.ст Нарушение доставки кислорода и повреждение митохондрий приводят к быстрому угнетению аэробного окисления углеводов и активации анаэробного гликолиза. Как следствие этого, в очаге воспаления возникаег дефицит макроэргов, происходит накопление больших количеств недоокисленных продуктов обмена (молочной, а-кстоглютаровой. яблочной, янтарной кислот и др.)
В очаге воспаления происходит значительное усиление протеолитических процессов, отмечается усиленный распад белков, накопление полипептидов, свободных аминокислот. Страдает жировой обмен. Усиливаются процессы липолиза, что приводит к повышению содержания свободных жирных кислот. Одновременно в очаге воспаления нарастает количество кетоновых тел, что свидетельствует о нарушении жирового обмена.
Однако по мерс нарастания повреждения интенсивность метаболизма снижается. Таким образом, при воспалении обмен веществ меняется как качественно, так и количественно.
Вследствие нарушения тканевого окисления и накопления в тканях недоокисленных продуктов развивается метабол веский ацидоз. Концентрация водородных ионов повышается тем больше, чем сильнее выражено воспаление. Наиболее низкий pH наблюдается при гнойном воспалении (pH может снизиться до 5,0). Последствиями развивающеюся ацидоза в очаге воспаления являются активация про [еоли гмческих ферментов, ,7млятация сосудов и повышение проницаемости их стенок. В тканях воспалительною очага происходит резкое изменение онкотического и осмотического давления. Повышение онкотического давления является результатом усиления катаболических процессов; крупные белки расщепляются па более мелкие, их концентрация нарастает. К тому же мелкодисперсные белки поступают в очаг воспаления из сосудистою русла. В результате повышается гидрофильность тканей. Разрушение клеток приводит к высвобождению внутриклеточных ионов, электролитов, что обусловливает тмлерионмю и гилеросмию. способствуя гидратации тканей.
На более поздних стадиях воспаления, когда появляется восстановительная (репаративная) пролиферация, начинаю! преобладать анаболические процессы.
Заключительным этапом воспаления является продуктивная, пролиферативная стадия, характеризующаяся размножением клеток. Эта стадия обеспечивает репаративную регенерацию гканей на месте очага альтерации или образование рубца. Пролиферация (аг лат. proliferatio - размножение) возникает уже спустя несколько часов после начала воспаления. Однако особенно активно она протекает после отторжения некротических масс и уничтожения болезнетворных ж’ентов.
Восстановление и замещение поврежденных тканей начинаются с выхода из сосуда молекул фибриногена и образования фибрина, который формирует способ-
Воспаление
разную сетку, каркас для последующего клеточного размножения. Уже по этому каркасу распределяются быстро образующиеся фибробласты с места их активации в очаг репарации. Деление, рост и перемещение фибробластов возможны только после их связывания с фибрином или коллагеновыми волокнами. Эта связь обеспечивается особым белком - фибронектином, который увеличивает адгезивную способность фибробластов, формирует прочные связи с различными полимерами внеклеточного матрикса. Следует заметить, что размножение фибробластов начинается довольно рано, когда в цензре очага еще сохраняются явления альтерации и некроза, когда там находятся моноциты и тканевые макрофаги. Они являются главными источниками стимуляторов фибробластов, рщулируют образование фибробластов и усиливают их аттракцию в зону воспаления, а также стимулируют секреторную функцию фибробластов. В этом процессе важную роль играют фибронектин, а также многочисленные факторы роста, выделяемые макрофагами, лимфоцитами, тромбоцитами, эндотелиальными, эпителиальными и некоторыми другими клетками.
Размножение фибробластов начинается на периферии юны воспаления, их источником являются камбиальные мезенхимальные клетки.
Таким образом, формируется еще один третий барьер - фибробластический, цель которого сдерживание дальнейшею распространения альтерации, формирования ограничительного абсцесса. По мере очищения воспалительною очага фибробласты распространяются к центру очага воспаления. Образующиеся фибробласты начинают усиленно вырабатывать коллаген и протеогликаны - компоненты основного вещества вновь образуемой соединительной ткани. Наряду с фибробластами размножаются и другие тканевые и гематогенные клетки. Из тканевых клеток пролиферируют эндотелиальные клетки. которые формируют новые капилляры. Вновь образовавшиеся капилляры также ориентируются по ходу волокон фибрина. Фибробласты вместе с вновь образованными сосудами образуют грануляционную ткань. Это, по существу, молодая соединительная ткань, богатая клетками и тонкостенными капиллярами, легли которых выступают над поверхностью ткани в виде iранул. Основными функциями грануляционной ткани являются защитная - предотвращение влияния факторов окружающей среды на очад воспаления и репаративная - заполнение дефекта и восстановление анатомической и функциональной полноценности поврежденных тканей Формирование грануляционной ткани не строго обязательно. Это зависит от величины п глубины повреждения. Грануляционная гкань обычно не развивается при заживлении ушибленных кожных ранок или мелких повреждений слизистой оболочки. Грануляционная ткань постепенно превращается в волокнистую ткань, называемую рубцом.
В процессе пролиферации участвуют и органоспецифические клеточные элементы органов и тканей. Прежде всею, это эпителий: эпителий кожи, слизистых полости рта, дыхательных путей, ЖКТ, мочевыводящих путей. Костная ткань обладает О|раничениой пролиферативной способностью, но достаточной для полной регенерации, поэтому' в случаях повреждения кожи, слизистых, соединительной, костной ткани возможна полная реюнерация с восстановлением ткани, исходной погибшей. Ограниченные пролиферативные возможности имеют сухожилия, хря-Щи, связки, периферическая нервная система. И, наконец, кардиомиоциты, мы-
24
Лекция 2
щечные клетки скелетной мускулатуры, тела нервных клеток, эмаль зубов неспособны к репаративной регенерации. При локализации воспалительного процесса в этих тканях регенерация будет неполной. Дефект в этих случаях замещается соединительнотканным рубцом, а сама регенерация осуществляется за счет гипертрофии оставшейся ткани.
Говоря о воспалении, нельзя не остановиться на кардинальных классических признаках воспаления. Воспаление это местный процесс, он всегда возникает на месте альтерации и характеризуется ярко выраженными признаками.
1. Краснота (rubor). Покраснение воспаленного участка связано с развитием артериальной гиперемии, при которой происходит увеличение количества функционирующих капилляров и возрастает приток богатой кислородом алой артериальной крови.
2. Жар (caior). Повышение температуры воспаленного участка также связано с артериальной гиперемией, то есть с притоком более теплой крови, с усилением обменных процессов и разобщением окислительного фосфорилирования, когда образующаяся энергия не аккумулируется в виде макроэргических соединений, а выделяется в виде свободного тепла.
3. Припухлость (tumor). Связана с расширением капилляров и увеличением их количества, то есть с увеличением емкости сосудистого русла, а также с развитием интерстициального отека.
4. Боль (dolor). Один из главных признаков воспаления. Болезненность воспа ленного участка обусловлена рядом факторов. Прежде всею, боль вызывается раздражением нервных окончаний БАВ. сдавлением нервных волокон воспалительным отеком. Кроме гою. имеет значение, что под влиянием избытка водородных ионов, ионов калия. то есть дне ионии, повышается чувствительность рецепторов в зоне воспаления. В стоматологии часто приходится иметь дело с тем. что боль носил1 спонтанный, приступообразный характер, между приступами боли наблюдаются безболевые ("светлые1') промежутки, которые по мере развития воспаления увеличиваются.
5. Нарушение функции (functio laesa). Если в каком-то органе имеется источник болевого раздражения, го организм щадит этот орган и его функция будет пониженной. Кроме гою, к снижению функции приводят развитие структурных повреждений, нарушение нейро-эндокринной регуляции функции органа.
Воспаление. будучи местной реакцией. влияет на весь организм. Нельзя забывать, что очаг воспаления не существует сам по себе, а находится в организме и влияет в той или иной степени на него. В свою очередь организм, вернее его реактивность, влияег на течение воспалительного процесса. В зависимости от реактивности организма различают пормергическое воспаление, когда ответная реакция организма адекватна силе воздействия флогогепного фактора; гиносргическое воспаление, когда ответная реакция ор!анизма слабее силы воздействия воспалительного агента. Такая слабая, затяжная реакция наблюдается у больных кахексией, у голодающих, ослабленных, у больных с гипотиреозом. И, наконец, различают гиперергическое воспаление, когда ответная реакция организма, превышает сшгу воздействия воспалительного агента, протекает бурно с выраженными местными и общими проявлениями. 1 иперергическое воспаление преимущественно развивается в сенсибилизирующем организме. Аллергическое, иммунное воспалс-
Воспаление 25
ние может служить примером гиперергического воспаления. Когда введение, казалось бы, индифферентного агента, например новокаина, может вызвать бурную ответную реакцию с явлениями воспаления и некроза.
Итак, воспалительная реакция оказывает выраженное влияние на весь организм. Со стороны крови наблюдаются следующие изменения:
1. При подавляющем большинстве воспалительных процессов развивается лейкоцитоз, значительно реже - лейкопения Лейкоцитоз обусловлен активацией лейкопоэза под воздействием колониестимулирующих факторов, усиливающих пролиферацию гемопоэтических клеток, и перераспределением лейкоцитов в кровеносном русле, их мобилизацией из пристеночного пула. Характер лейкоцитоза в значительной степени завис и г сн причины воспаления. Так, нейтрофильный лейкоцитоз, как правило, наблюдается при острых гнойных инфекциях. I (ри хронических бактериальных инфекциях встречается лимфоцитоз. Эозинофильный лейкоцитоз имеет место при воспалениях, вызванных комплексом антигсп-ашитело. особенно с иммуноглобулинами класса Е
2. Ускорение СОЭ. Является патогномоничным признаком воспаления. Ускорение СОЭ обусловлено изменением белкового спектра крови, агломерацией эритроцитов.
3. Изменяется белковый профиль крови. При остром воспалении в крови, как правило, накапливаются гак называемые белки острой фазы воспаления. К их числу относятся: С-реактивпый белок, церулоплазмин, гаптоглобин. СЗ и С4 компоненты системы комплемента, фибриноген, сц-аптитрипсин. а щ-кислый гликопротеин. Практически все они образуются в печени. Синтез их интенсифицируется катехоламинами, а также интерлейкином-1. Полагают, что повышение уровня белков острой фазы воспаления является компенсаторной реакцией, связанной с их способностью ингибировать протеолитические ферменты. освобождаемые к процессе деструкции клеток. Максимальные сдвиги белков острой фазы воспаления в плазме обнаруживаются между 18-24 часами развития острою воспаления. Наиболее информативным тестом выявления активного воспалительною процесса является обнаружение С-реактивного бедка. В норме он практически отсутствует. При остром воспалительном процессе его концентрация резко повышается. Особенно важна роль этой фракции в тех случаях, koi да активация воспалительною процесса протекает скрыто, при отсутствии других четких признаков.
Содержание общего белка в крови при воспалении, как правило, не меняется, но соотношение белковых фракций изменяется. При остром воспалении уменьшается количество альбуминов, но зато увеличивается содержание а-глобулинов. хроническою воспаления характерно увеличение у-глобулинов.
4. Воспаление острое способствует гиперкоагуляции крови. Эго, возможно, объясняется тем, что С-реакгивный белок связывает протеин S. естественный антикоагулянт.
5. Как правило, выраженное воспаление сопровождается лихорадкой. Лихорадка развивается под влиянием поступающих из очага воспаления пирогенов экзогенной или эндогенной природы.
6. При воспалении в организме происходит активация иммунных процессов, возможно изменение иммунолщмчсской реактивности организма, например, сенсибилизация, аллергизация организма.
26
Лекция 2
7. Воспаление является для организма стрессорным фактором, поэтому при воспалении происходит активация ГГНС.
8. Очаг воспаления может быть источником патологических рефлексов, например, развитие стенокардии при холецистите
9. Выраженное воспаление инфекционной и неинфекционной природы, сопровождающееся чрезмерным высвобождением разнообразных цитокинов, может вызвать развитие синдрома системного воспалительного ответа, проявляющегося в виде септических осложнений, интоксикации организма, полиоргапной недостаточности.
Воспалительный процесс поддается нейро-гормональной регуляции. Есть группа гормонов, которые подавляют воспалительную реакцию, вследствие чего они названы противовоспалительными. Это прежде всего катехоламины, глюкокортикоиды, а также АКТГ, регулирующий синтез глюкокортикоидов. Половые гормоны повышают устойчивость ткани к действию патогенных факторов и замедляют развитие воспалительной реакции.
Механизмами противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов и его синтетических аналогов (преднизолон и др.) являются:
1. Стабилизация мембран лизосом, в силу чего тормозится освобождение лизосомальных ферментов, чья роль в образовании медиаторов воспаления очень высока. Торможение высвобождения лизосомальных ферментов препятствует развитию альтерации.
2. Угнетение ПОЛ, препятствующее образованию свободных радикалов. что также предотвращает развитие альтерации. Нестероидные противовоспалительные средства также угнетают ПОЛ в мембранах клеток, кроме того, они функционируют в качестве ловушек свободных радикалов.
3. Уменьшение выработки медиаторов воспаления под влиянием ГК. Гак, за счет угнетения активности гистидиндекарбоксилазы и 5-окситриптаминдекарбо-ксилазы уменыяаегся выработка гистамина и серотонина. Вследствие ингибирования активносги фосфолипазы А? предотвращаегся гидролитическое высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембран и тем самым уменьшается образование эйкозаноидов. Кстати, НПВС также угпегают синтез эйкозаноидов (простагландинов), но за счет подавления активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), В настоящее время известно существование двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦО1 -1, постоянно присутствуег в здоровых тканях и регулирует продукцию простагландинов, участвующих в обеспечении нормальной функциональной активности клеток. ЦОГ-2 - это ’’индуцируемый" изофермент, экспрессия которого регулируется цитокинами, принимающими участие в развитии воспаления, поэтому в условиях воспаления происходит образование ЦОГ-2, а следовательно, повышается уровень провоспалительиых простагландинов, которые вырабатываются этим изоферменгом. Побочное дейсгвие многих традиционных НПВС (индометацин, диклофенак, вольтарен и др.) обусловлено гем, что они в равной степени ингибируют оба этих изофермента: физиологический, без которого нарушается, прежде всего, нормальная деятельность желудочно-кишечного тракта, и патологический. В последние юды появилась группа НПВС, избирательно ингибирующая ЦОГ-2 и не влияющая на ЦОГ-1. Это препараты целебрскс. мовалис (ме-локсикам). Применение этих препаратов позволяет существенно повысить безо
воспаление
27
пасность лечения многих заболеваний воспалительной природы (например, ревматические заболевания, воспаления в челюстно-лицевой области) без повреждающего влияния на слизистую желудочно-кишечного тракта. Торможение биосинтеза простагландинов в настоящее время рассматривается в качестве основного механизма действия НПВС. ГК угнетают выработку ИЛ-1.
4. Снижение проницаемости сосудов, которое препятствует развитию стадий экссудации и эми1рацни. IK и НПВС тормозят метаболическое использование глюкозы в клетках. в результате чего уменьшается контрактильная способность эндотелия, что проявляется в пониженной способности сосудов реагировать повышением проницаемости на медиаторы воспаления. Кроме того, ГК потенцируют действие катехоламинов, повышают реактивность гладкомышечных элементов к действию КХ и тем самым тормозят сосудорасширяющие эффекты вазодилятаторов. Г К тормозят активност ь гиалуронидазы.
5. ГК и ППВС уменьшают адгезию, хемотаксис и миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, снихсаки их фагоцитарную активность.
6. ГК. подавляя синтез белков, угнетая процессы размножения соединительнотканных элементов, тормозят стадию пролиферации.
Таким образом, IK подавляют развитие всех грех фаз воспаления.
К числу провоспалительиых нейро-гормональных факторов относятся ацетилхолин. С1Г. вазопрессин, минералокортикоиды (альдостерон) и в какой-то степени инсулин и тироксин. При недостаточности инсулина и тироксина воспаление принимает затяжное течение.
Альдостерон оказывает провоспалигельное действие, во-первых, за счеi увеличения проницаемости цитоплазматических и субклеточных мембран, гем самым повышая ранимость клеток. Во-вторых, задерживая натрий в организме, ом способствует снижению уровня потенциала клеток и повышению их чу истин гедьно-сти к действию альтерирующих факторов. Кроме того, задержка нагрия в организме способствует накоплению жидкости в тканях и, следовательно, способствует экссудации. В-третьих, минералокортикоиды, усиливая процессы синтеза белков, митотическую активность клеток, стимулируют фазу пролиферации.
С'ГГ усиливает ешпез белков в клетках, способствует клеточной пролиферации, Вазопрессин, как и альдостерон, приводит к задержке натрия и воды в организме, что предрасполагает к гидратации тканей и органов и развитию воспалительного процесса.
Принципы патогенетической терапии воспалительного процесса.
1. Наиболее общий принцип - «чем раньше, тем лучше».
2. Применение средств, препятствующие образованию и высвобождению медиаторов воспаления. Эта проблема тесно связана со стабилизацией лизосомальных мембран, с повышением содержания пАМФ или снижением уровня цГМФ в тучных клетках. В этом плане эффективны i люкокортикоиды, НПВС.
3. Применение антнмедиаторкых средств. Этот принцип можег быть реализован за счет применения антицитокиновых антител, естественных антагонистов Цитокинов, блокаторов их рецепторов. Известны антигистаминные, антисеротоии-новые (кетансерин) блокаторы калликреин-кивииовой системы (продекгин), анги-Простациклиновыс, ангилейкотриеповые препараты. Внедрен в клиническую Практику препарат, специфически нейтрализующий такой мощный нровоспали-
2S Лекция 2
тельный цитокин, как ФНО-а. Это Remicade, представляющий моноклональные антитела к ФИО- а.
4. Подавление адгезивных реакций в системе лейкоциты-эндотелий с целью уменьшения эмиграции нейтрофилов в очаг альтерации. Здесь эффективны ГК, НПВС.
5. Снижение проницаемости сосудов. Здесь эффективны ГК. НПВС, средства, угнетающие ПОЛ, холод.
Общий адаптационный синдром
29
ЛЕКЦИЯ 3
ОБЩИЙ АДАПТАЦИОННЫЙ СИНДРОМ
Представление о стрессе (от англ, stress - напряжение) как об общем адаптационном синдроме (ОАС) впервые сформулировал видный канадский ученый Ганс Селье (1907-19821 л.).
Стресс - это особое состояние организма, возникающее в ответ на дейс твие любых раздражителей, угрожающих гомеостазу, и характеризующееся мобилизацией неспецифическнх приспособительных реакций, направленной на иерее гройку защитных сил организма и повышение устойчивости к действующему фактору,
В учении о стрессе можно выделить три основных положения. Первое из них состоит в том, что отвегная реакция при стрессе не зависит от природы стрессора, то есть агента, вызывающего стресс. Стресс - это универсальный. однотипный ответ на качественно различные раздражители. В качестве стрессора могут выступать самые разнообразные факторы - физические, болевые, психические (эмоциональные), социальные, любые внешние или внутренние раздражители, обычные или не обычные по своей природе, но предъявляющие к организму повышенные требова-ния, нарушающие постоянство внутренней среда организма. Вот как сам Г.Ссльс писал о причинах стресса: ’’Все приятное и неприятное, что ускоряет ритм жизни, может приводить к стрессу. Болезненный удар и страстный поцелуй в одинаковой мере могут быть его причиной".
Итак, с точки зрения стрессовой реакции не имеет значения xapaKiep требования, предъявляемого к организму, бущ» это неожиданная радость или конфликтная ситуация, с которой столкнулся организм. Для становления стрессовой реакции нс имеет значения сила cipcecopHoro воздействия. Вешающим для возникновения стрессовой реакции являшея лишь го. предъявляет лн раздражитель дополнительные требования к организму, вызывает ли по!ребность к адаптации, включении новых приспособительных механизмов. Однако выраженность стрессовой реакции будет, безусловно, зависеть от степени воздействия етрессорпого фактора. Кроме того, интенсивность стрссс-реакции будет обусловлена адаптационным потенциалом самого организма, его приспособительными возможностями.
Второе основное положение, вытекающее из учения о стрессе, заключается в том, что стресс при продолжительном или повторяющемся действии стрессора проходит через три определенные стадии. Взятые вместе эти стадии представляют собой ОАС. ОАС - это проявление стресса в его временном развитии. ОАС - эго комплекс неснецифических приспособительных реакций, возникающий в ответ на действие сгреесорного фактора и характеризующийся фазными изменениями гормонального баланса, метаболическими и функциональными сдвишми.
Первая сгадия ОАС - стадия тревоги (alarm reaction). Эта стадия становления реакции адаптации. Реакция тревоги означает немедленную мобилизацию защитных ресурсов организма и одновременное угнетение тех функций, которые для
30
Лекция 3
выживания организма в условиях действия стрессорного фактора имеют меньшее значение. В первую очередь, имеются в виду такие функции, как рост, регенерация, пищеварение, репродуктивные функции, лактация. В этой стадии организм напряжен, готовится к противодействию.
Что же является пусковым механизмом реакции адаптации?
Влияние любого стрессора передается непосредственно через экстеро- и ин-терорецепторы и афферентные нервные пути либо гуморально в центральные нервные структуры, управляющие адаптационной деятельностью организма. Эти структуры расположены в коре головного мозга, в ретикулярной формации ствола мозга, в лимбической системе. В этих структурах осуществляется анализ нервных и гуморальных влияний, вызванных действием стрессора, происходит их эмоциональное окрашивание Сформировавшийся в вышеперечисленных структурах ответ передается различным органам-мишеням, которые обеспечивают развитие специфических для данного стрессора изменений в организме, связанных с его качеством, а также неспецифических сдвигов, которые являются реакцией организма на предъявленное к нему требование как гаковое, независимо от его природы. По мнению Г.Селье, именно эти неспецифические изменения составляют сущность стресса и проявляют ся в виде общего адаптационного синдрома.
Решающую роль в формировании ОАС играет гипоталамус, активация которого наступает при действии любого стрессора. Гипоталамус - это орган центральной нервной системы, который, получив информацию о появлении стрессора, запускает работу всей стресс-системы, координирует эндокринные, метаболические и поведенческие реакции организма на стрессоры. Активация передних и средних ядер гипоталамуса приводит к освобождению гак называемых рилизинг-факторов либеринов, или как их сейчас чаше называют регулирующих гормонов, которые регулируют функцию переднего гипофиза, сю секрецию тройных гормонов. В частности при активации КРГ-нейронов паравенгрикулярного ядра переднего гипоталамуса освобождается кортикотропии-рилизинг гормон. стимулирующий синтез и секрецию адренокортикотропного гормона. Последний, в свою очередь, стимулирует повышенное выделение глюкокортикоидов (ГК) из пучковой зоны коры надпочечников - кортизола (гидрокортизона) и кортикостероне» наиболее активных и шачимых дня человека.
Активация заднего гипоталамуса приводит к повышению тонуса симпатико-адреналовой системы. При этом повышается тонус симпатической нервной системы, усиливается освобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, а из мозгового вещества надпочечников выделяется в кровь адреналин, что приводит к значительному повышению уровня катехоламинов (КХ) в крови.
Таким образом, стрессовые стимулы вызывают, прежде всего, активацию ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), избыточную продукцию адаптивных гормонов, с которых и начинается организация защиты аг действия стрессорного фактора. Эго такие вещества, как ГК, адреналин, норадреналин.
В формировании стресса принимают участие и другие гормоны и биологически активные вещества. Сам Г.Селье признавал, что ГТНС, хотя и играет ведущую роль в развитии стресса, гем не менее, не является единственной системой, отвечающей за вес проявления стресс-реакции. Так, установлено, что активация переднего гипоталамуса под влиянием сгрессорных факторов сопровождается уси-
31
Общий адаптационнми синдром
дением продукции аргинин-вазопрсссина. Вазопрессин рассматривается как фактор, потенцирующий эффект кортиколиберина и способствующий высвобождению АКТГ, а также повышающий активность симпатической нервной системы, что усиливает ее действие при ст рессе.
Активация гипоталамуса и симпатической нервной системы способствует также усиленной секреции p-эндорфинов из промежуточной доли гипофиза и мет-энкефалинов из надпочечников. Согласно современным представлениям опиоидные пептиды, в частности. p-эндорфины, являются модуляторами активности коры надпочечников. Вопрос об акгивации продукции тиреотропного гормона (ТТГ4 гипофиза и функциональной активности щитовидной железы при стрессорных воздействиях остается спорным. Но мнению большинства авторов, функция щитовидной железы при стрессе ингибируется, что связывают с подавлением секреции TII под влиянием высоких концентраций АКТГ. Друтс, наоборот, обнаруживали усиление секреции ТТГ и повышение функции щитовидной железы, особенно в экспериментах с воздействием низких температур. Противоречивость данных о роли тиреоидной эндокринной системы в становлении стресса, по-видимому, объясняется тем обстоятельством, что неспецифические эффекты стрессора при определенных обстоятельствах могут модифицироваться его специфическими свойст вами.
Определенная роль в становлении стресс-реакции принадлежит глюка] от. секреция которого повышается под влиянием катехоламинов. В то же время избыток КХ тормозит продукцию друюго гормона поджелудочной железы инсулина. При стрессе закономерно отмечается повышение уровня паратгормона, благодаря которому происходит мобилизация из костей кальция и увеличение ею уровня в крови и клетках, где он является универсальным стимулятором внутриклеточных процессов.
В последние годы показано, что в стресс-реакцию вовлечен ряд биологически активных веществ, поюнцируюших или опосредующих эффекты основных реализующих звеньев сгресс-сисгемы. Это такие вещества, как ангиотензин П, некоторые интерлейкины, нейропептид Y. субстанция Р. Механизм действия вышеперечисленных веществ в реакциях адаптации пока мало изучены.
Итак, первая стадия ОЛС - стадия тревоги. Она возникает в момент действия стрессорного фактора, может продолжаться в течение 48 ч после начала воздействия стрессора. Ее выраженность зависит от силы и продолжительности действия раздражителя. Оладия тревоги подразделяется па две фазы: шока и контршока. В фазе шока развиваются артериальная гишлензия. мышечная гипотония, гипотермия, гипогликемия, преобладают катаболические реакции в 1канях над анаболическими. На этой стадии повышается секреция катехоламинов, глюкокортикоидов, и в то же время возрастает потребность тканей в ГК, так как резко повышается степень их утилизации гканями. Последнее приводи] к относительной недос га точности ГК, несмотря на их повышенную продукцию. В ног период сопротивляемость организма снижается и если действия раздражителя выходят за пределы компенсаторных возможностей организма, то может наступить смерть. Но если механизмы адаптации превалируют, го наступает фаза коптршока. Эта фаза обусловлена резкой гипертрофией пучковой зоны коры надпочечников, усилением секреции ГК и повышением их уровня в крови и тканях.
32
Лекция 3
Если действие стрессора является не очень сильным, то возможно развитие сразу фазы контршока без предварительной фазы шока. Фаза контршока представляет собой переходной этап к следующей стадии ОАС - стадии резистентности.
Стадия резистентности (st.of resistance) характеризуется перестройкой защитных систем организма, адаптацией к действию стрессора. Резистентность организма поднимается выше нормы и не только к агенту, явившемуся причиной стресса, но и к другим патогенным раздражителям. Это свидетельствует о не специфичности стресс-реакции. В эту стадию устанавливаются новые межэндокринные взаимоотношения. Продолжается усиленная выработка адаптивных гормонов - КХ, ГК, хотя уровень их секреции снижается по сравнению с первой стадией. Если в стадии тревоги и на ранней фазе резистентности преобладал синтез глюкагона, то в поздний период стадии резистентности активируется и усиливается синтез инсулина, что приводит к замене катаболических реакций на анаболические. Вступают в действие гормоны тех желез, активность которых угнеталась в первую стадию. Резко усиливается продукция соматотропною гормона, гонадотропных гормонов. К этому моментум развиваются и подключаются специфические гомеостатические реакции, характерные дрш данного с трессорнот о фактора.
В случае прекращения влияния стрессорного агента или ослабления его силы, вызванные им изменения в организме постепенно нормализуются. Когда же патогенный раздражитель оказывается чрезмерным по силе или действует длительно, многократно, то адаптационные возможности организма могут оказаться несостоятельными. Это вызовет потерю резистентности и развитие конечной стадии ОАС -стадии истощения (st. of exhaustion). Речь идет в первую очередь об истощении пучковой зоны коры надпочечников, ее прогрессирующей атрофии и уменьшении продукции ГК. Эта стадия характеризуется снижением активности симпатоадреналовой системы, угнетением всех защитных процессов в организме, малой сопро гивляемостыо организма к любым стрессорам. На этой стадии появляются измене ния, свойственные стадии тревоги, но если на стадии тревоге эти изменения носят обратимый характер, то на стадии истощения они зачастую носят необратимый характер и нередко приводят организм к смерти. На этой стадии развивается уже абсолютная недоела точность ГК, обусловленная истощением пучковой зоны коры надпочечников. В этой стадии в организме преобладают минералокортикоиды, которые во многих отношениях являются антагонистами ГК.
Таким образом, ОАС - это совокупность всех нсспецифических защитных н адаптивных реакций организма, возникающая в ответ на действие различных раздражителей, угрожающих гомеостазу. Биологическая целесообразность адаптационного синдрома заключается в создании и повышении резистентности организма, в приспособлении организма к неожиданно изменившимся условиям существования. Запускается этот синдром нервной системой и в дальнейшем поддерживается эндокринной системой. Решающая роль в развитии ОАС принадлежит трем железам - гипоталамусу, гипофизу и надпочечникам, функция которых неизбежно усиливается при действии почти любого неблагоприятного фактора. Высокий уровень ГК в крови и тканях обеспечивает высокую резистентность организма, в то время как недостаток ГК приводит или к развитию шока в раннем периоде действия стрессора, или стадии истощения на позднем этапе ОАС,
О&фй адаптационный синдром
Каким же образом ГК повышают резистентность организма, выполняя свою адаптивную роль при действии различных стрессорных факторов?
Основными механизмами срочной адаптации, обеспечиваемыми ГК, являются:
1, Мобилизация и направленное перераспределение энергетических ресурсов организма. ГК вместе с КХ осуществляют быстрое энергетическое обеспечение тканей, участвующих в адаптации к данному стрессору. Энергетическое подкрепление адаптационных реакций осуществляется за счет того, что ГК и КХ активируют глюконеогенез в печени (возрастает в 6-10 раз) - образование глюкозы из не-углеводиегых продуктов - аминокислот и жирных кислот. Мышечные белки и жирные кислоты становятся основными эндогенными источниками энергии. Таким образом, пластический. с фон тельный материал, каковыми являю тся белки и жиры, переводится в энергетический. КХ, активируя фосфорилазу, ускоряют процессы гликогенолиза и выделение глюкозы, особенно из печени, в системный кровоток. В то же время ГК. в отличие от КХ. вызывают накопление гликогена в печени, предупреждая тем самым истощение знерт орссурсов печеночных клеток
Под влиянием ГК и КХ усиливается мобилизация жиров из жировых депо, происходил активация липолиза в жировой гканн. чго приводит к повышению уровня неэтерифицированпых жирных кислот в плазме. Это позволяет некоторым органам и тканям начать их использование в качестве энергетического субстрата. При стрессе возрастаетр -окисление жирных кислот в миокарде, скелетных мышцах, почках, нервной ткани.
Таким образом, в кровь выбрасываются значительное количество глюкозы, жирных кислот - основных источников энергии, столь необходимых в данный момент для обеспечения возросших функций организма по ликвидации последствий действия стрессорного фактора.
2. Мобилизация и направленное перераспределение белкового резерва организма. В тканях, не участвующих в адаптации, особенно в лимфоидной, мышечной, соединительной и костной, наблюдаются угнетение синтеза и частичный распад белков. Освобожденные аминокислоты находят в основном применение и печени, где используются в реакциях глюконеогенеза, а также для синтеза ферментных белков. Благодаря синтез)' ферментных белков ГК принимают участие r регуляции широкого спектра метаболических процессов. Часть аминокислот идет на синтез структурных белков в клетках органов и тканей, ответственных за адаптацию к действию стрессора. 'Зто приводит к формированию в них структурных изменений (например, гипертрофии сердечной, скелетной мышц при физической нагрузке), которые существенно повышают мощность реагирующих систем.
3. Избирательное распределение циркулирующей крови. За счет сужения сосудов в органах, не участвующих в адаптации (например, органов брюшной полости и не активно работающих мышц), кровь направляется к органам, причастным к адаптации.
4. Обогащение крови кислородом и увеличение притока кислорода к тканям за » счет усиления вентиляции легких и увеличения минутного объема сердца.
5. Активация внутриклеточных процессов путем умеренного увеличения содержания в цитоплазме клеток кальция - универсального стимулятора функции клеток, а также путем активации регуляторных ферментов протеинкиназ. Это
34
Лекция 3
осуществляется благодаря повышению в крови паратгормона, под влиянием которого происходит выход кальция из костной ткани и увеличение его в крови, и активации механизмов вхождения кальция в клетку, которая обеспечивается возросшим уровнем КХ, ГК, вазопрессина.
6. Потенцирование действия КХ. ГК, усиливая влияние КХ, тем самым повышают эффективность приспособительных реакций, опосредуемых ими. Благодаря своему потенцирующему (пермиссивному) действию, ГК способны тормозить сосудистые расстройства, оказывать тонизирующее влияние на сосуды, способствовать повышению АД, минутного объема сердца, препятствовать развитию острой сосудистой недостаточности.
7. Повышение стабильности и мощности работы ионных насосов клеток. Под влиянием ГК усиливается синтез ферментов, обеспечивающих трансмембранное перемещение ионов, повышается активность основных липадзависимых мембранных белков, рецепторов и каналов ионною транспорта. Эффективный транспорт ионов является исключительно важным фактором высокой работоспособности н устойчивости клеток организма.
8. Стабилизация клеточных и субклеточных мембран всех органов и тканей, за исключением лимфоидной. Таким образом под влиянием ГК клетки становятся более устойчивыми к альтерации.
9. Усиление дезинтоксикационной функции печени, ГК усиливают активность ряда печеночных энзимов, в результате чего повышается обезвреживающая функция печени.
10. Усиление мшрапии эозинофилов из кровотока в ткани, где они активно выполняют функции фагоцитов, связывают и расщепляют избыток биологически активных веществ, в частности, гистамина. Кроме того, эозинофилы являются источником кининаз, разрушающих избыток кининов.
Вот в основном те механизмы, благодаря которым обеспечивается резистентность организма и для реализации которых гребу ются ГК.
И, наконец, третье основное положение, вытекающее из учения о стрессе. Оно состоит в том, что стресс-реакция, если она является чрезмерно сильной, очень продолжительной, часто повторяющейся или если адаптивные механизмы организма изначально слабы, может перейти в болезнь, так называемую болезнь адаптации, по Г.Селье. Болезнь будет той ценой, которой расплачивается организм за борьбу с факторами, вызывающими стресс. Болезни адаптации - это заболевания, возникающие в результате несовершенства механизмов ОАС, его относительной целесообразности, это результат или недостаточного стрессового ответа, или продолжительной и выраженном гиперфункции стрессовых механизмов. По мнению Г.Селье, болезнь представляет собой состояние жизни, вышедшее из-за пределов адаптации. Заболевание нс возникает, если организм располшает хорошо развитыми адаптивными механизмами. Условием возникновения заболевания и серьезного его течения является, по Г.Селье, "дефицит адаптационной энергии, истощение механизмов защиты".
Почему же сгресс-синдром, эта защитная по своей сути реакция, приводит * истощению адаптационного потенциала? Каковы неблагоприятные факторы стресса?
Общий адаптационный синдром
35
К числу неблагоприятных факторов сзресса следует, прежде всего, отнести необычайно длительное действие высоких доз КХ. Во время стресса концентрация КХ в крови можег увеличиться в 20-50 раз и более. С их действием в значительной степени связывают возникновение язвенных поражений желудка при тяжелых стрессах. Язвенные поражения желудка при самых различных стрессовых состояниях возникают с таким большим постоянством, что чуть ли не считаются обязательным признаком стресс-синдрома. Высокие концентрации КХ и ГК приводят к спазму артериол желудка. Спазм сосудов влечет за собой стаз и последующее кровоизлияние в слизистую оболочку или подслизистый слой. В итоге ишемического повреждения слизистой и кровоизлияний в пей развиваются очаговые некрозы с последующим изъязвлением. Изъязвлению способствуют усиление кислотнопептического фактора и ослабление продукции защитной слизи, оксида азота под влиянием ГК.
С действием высоких концентраций КХ связывают также развитие стрессор-ных повреждений миокарда. Большие лозы норадреналина вызывают увеличение вхождения в миокардиальные клочки иоиов (’а избыток которых в сочезании с избытком свободных жирных кислот из-за активации катехоламино зависимого липолиза приводи! к набуханию митохондрий, к разобщению окислительного фосфорилирования и дефициту А ГФ и КФ в миокардиальных клетках. Одновременно кальциевая перегрузка вызывает контрактурные сокращения миофибрилл, зак как при этом нарушается фаза диастолического расслабления. Эта энергодефнцигная ситуация и контрактура в итоге приводит к м.елкоочаговым некробиотическим изменениям миокарда.
Способствуй! повреждению миокарда также стрессовая гипокалиемия.
Кальциевая перезрузка. возникающая при чрезмерно сильной или затянувшейся стресс-рсакцин, оказывает токсический эффект не золько но оз ноше-нию к кардиомношыам, а является ушшерсаяьным механизмом повреждения клеток. Таким образом, о;щим из неблагоприятных стрсссорных факторов может стать кальциевая перегрузка клеток
С действием высоких конпенграцшз КХ связывают также чрезмерную интенсификацию перекисного (свободнорадикального) окисления липидов (ПОЛ). Активация НОЛ приводит к повреждению биологических мембран и является ключевым патогенетическим звеном нарушения функций различных органов и тканей. Так, накопление продуктов свободнорадикального окисления оказывает повреждающее действие па миокард, сосудистую сзепку, способствуя в последнем случае развитию атеросклероза. Активация свободнорадикального окисления имеет важное значение в стрессорпом повреждении пародонта, В резулыате инициации НОЛ в тканях пародонта возникает расстройство микроциркуляции, десквамация эпителия, деструкция мембран клеток соединительной ткали, лейкоцитарная инфильтрация. Активированные лейкоциты способны к повышенному выбросу суззероксида-ниопов, что представляет большую опасггость для соединительно тканных структур пародонта, поскольку они бедны ферментами антиоксидантной системы защиты. К тому же продукты ПОЛ ингибируют синтез коллагена, в том числе и в костной ткани.
Длительная гиперлипидемия является еще одним из неблагоприятных факторов стресса. При стрессе повышена мобилизация жира из жирового депо. Актива
36
Лекция 3
ция липолиза ведет к образованию свободных жирных кислот - донаторов энергии для интенсивно функционирующих органов. Однако использование жирных кислот сопряжено с повышением потребления кислорода. При его дефиците в условиях действия стрессорного фактора утилизация свободных жирных кислот нарушается, происходит их накопление, инициирующее ряд патологических процессов; жировое перерождение печени, повышение свертываемости крови и тромбоз сосудов, развитие атеросклероза, гипертонической болезни. Кроме того, стресс-реакция характеризуется активацией фосфолипаз, что сопровождается перераспределением фосфолипидов, образованием лизофосфолипидов, обладающими детергентными свойствами. В результате этого меняются структурная организация, фосфолипидный и жирно-кислотный состав липидного слоя мембран, изменяется липидное окружение мембраносвязанных белков, выполняющих роль ферментов, рецепторов. Такие изменения умеренной степени увеличивают активность этих белков. Однако при чрезмерно длительной и интенсивной стресс-реакции избыточная активация фосфолипаз приводит к повреждению клеточных мембран, к инактивации мембраносвязанных рецепторов клегок, ионных каналов н насосов.
Длительная гиперпродукция ГК может сопровождаться выраженной атрофией лимфоидной ткани. Поскольку лимфоидная ткань является основой иммунной системы. то результатом ее атрофии должна быть недостаточность иммунных механизмов защиты, снижение эффективности иммунного надзора, «по облегчает появление новообразований.
Еще одним результатом чрезмерной продукции ГК является подавление воспалительной реакции. Как известно, воспаление - это своеобразный барьер, препятствующий дальнейшему распространению инфекционного агента за пределы зоны внедрения. ГК, обладающие противовоспалительным эффектом, подавляя воспаление, тем самым угнетают этот барьер и способствуют распространению инфекции. В клинике давно уже замечено, что длительные прессы предрасполагают к обострению хронических инфекционных заболеваний или способствуют возникновению новых инфекций.
Стресс-реакция характеризуется также активацией протеолитических систем, что приводит к деназурации белковых структур. При стрессе в отличие от воспаления не наблюдается достаточного увеличения содержания ингибиторов протеолиза, каковыми, например, при воспалении являются белки острой фазы.
Следует отметить, что стрессовая реакция, как известно, характеризуется мобилизационными эффектами. И в первую очередь, как уже указывалось, происходит мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма. Однако в условиях затянувшейся, чрезмерно выраженной счресс-реакции интенсивная мобилизация ресурсов может 1гриводигь к истощению организма.
Мобилизационные эффекты при стрессе также проявляются и в перераспределении кровотока. В органах и тканях, ответственных за адаптацию, происходит усиление кровотока, своеобразная рабочая гиперемия, которая сопровождается сужением сосудов в неактивно работающих оршнах и тканях. При продолжительной и интенсивной стресс-реакции могут развиться ишемические повреждения органов, не участвующие непосредственно в данной адаптивной реакции.
Таким образом, cipecc-реакция при определенных условиях может превратиться из звена адаптации организма к различным факторам в звено патогенеза
Общий адаптационный синдром 37
различных заболеваний. В настоящее время доказана роль стресса как главного этиологического фактора язвенного поражения слизистой желудка и 12-псрстной кишки, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, атеросклероза Многие болезни пародонта могут быть связаны с часшми, длительными стрессами. Как уже указывалось, гиперкатехоламинемия, увеличение в крови содержания ГК; обладающих катаболическим действием, приводят к расстройству микроциркуляции в тканях пародонта и нарушению метаболизма в них. Активация процессов ПОЛ, обусловленная гиперкатехоламинемией, вызывает увеличение образования свободных радикалов, которые оказывают токсическое действие на клетки тканей пародонта.
После всего изложенного буду i правомочными следующие вопросы: "Ч то же такое стресс? Стресс - это хорошо или плохо? Является ли стресс физиологическим или патологическим явлением? Стресс - все же биологический феномен защиты, направленный на повышение устойчивости организма к действию раздражителей, хотя и включает в себя элементы повреждения. Жизнь невозможна без стрессов. Стресс - это нс неблагоприятные жизненные обстоятельства, а защитная реакция на эти обстоятельства, при этом стресс может не причинить никакого вреда организму. Стресс не обязательно и не в каждом случае приводит к патологическим явлениям. Сам Г.Селье предложил различать стресс и дистресс (англ.distress - истощение. несчастье). Физиологический стресс мобилизует защитные ресурсы организма, не причиняя ему' вреда. Дистресс - это вредоносный или неприятный стресс.
Человеческий организм располагает рядом механизмов, препятствующих чрезмерной активации стресс-снсгемы к соответственно реализации повреждающих эффектов избыточных концентраций сгрссс-тормонов. Эю гак называемые стресс-лимитирующие механизмы. Интенсивность стресс-реакции как раз и определяется соотношением степени активации стресс-рсализующих механизмов при действии стрессора на организм в акт нации с ipecc-лимитирующих факторов. Стресс-лимитирующие системы мотут быть подразделены на центральные, главная задача которых состоит в ограничении активации центральных звеньев cjpecc-системы, и периферические, действие которых направлено на повышение устойчивости клеточных структур и органов к повреждениям.
Ограничение активности стресс-рсализуюших механизмов, прежде всего, достигается за счет усиления выделения центральных тормозных медиаторов, таких как дофамин, серотонин, глицин, и особенна -аминомасляная кислота (ГАМК). ГАМК эго главный тормозный медиатор в центральной нервной системе, синтезируется в головном мозга путем декарбоксилирования глутамата (цикл Робертса). КХ, накапливаясь в избыточной концентрации, блокируют естественные пути метаболизма а-кетоглютаровой и янтарной кислот в цикле Кребса, что приводит к активации альтернативною пути их использования. В результате резко усиливается образование ГАМКа. Аитистрессорпый эффект ГАМК-ергической системы реализуется па уровне высших вегетативных центров головного мозга и состоит в предупреждении чрезмерного выброса кортиколиберина и катехоламинов. Один из метаболитов ГАМК-ергической системы у-оксимасляная кислота, который в отличие от ГАМКа хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер при введении в организм извне, уже используется для профилактики стрессорных повреж-
38
Лекция 3
дений самых различных органов, в частности, при профилактике дальнейших стрессорных повреждений при инфаркте миокарда.
Другим центральным стресс-лимитируюгцим фактором является опиоидерги-ческая система. При стрессе имеет место усиление синтеза и освобождения эндогенных опиоидных нейропептидов, которые в настоящее время делятся на три группы: проэикефалиновая, представленная главным образом лей- н мет-энкефалинами; пропиомеланокортиновая, (наибольшее физиологическое значение из этой группы имеет]} -эндорфин) и продинорфиновая, куда входят динорфин А, динорфин В или лей-морфин, а также» - ир -неоэндорфины. Эти нейропептиды обладают выраженным седативным действием, повышают порог чувствительности для болевых раздражителей, обладают способностью подавлять продукцию гипофизарных стрессовых гормонов, ограничивают чрезмерную активность симпатико-адреналовой системы, предупреждая тем самым опосредованные КХ повреждения в организме. Тормозное действие опиоидных пептидов на катехоламиновое звено сгресс-системы происходит нс только в 1ДНС, но и на периферии. Это осуществляется путем угнетения через опиатные рецепторы, локализованные на аксонах симпатических нейронов, высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний. Анальгетическое действие опиоидных пептидов в значительной мере реализуется за счет способности последних повышать активность серотонинергической системы. Одним из последствий активации серотонинергической системы является блокада на уровне спинного мозга проведения ноцицептивных импульсов с первичных афферентов в вышележащие отделы ЦНС.
В последние годы получены данные о том, что NO-система участвует в реф ляции стресс-реакции, препятствуя ее чрезмерной активации, оказывая воздействие как на ее центральные, так и на периферические звенья. Установлено, что при стрессах, вызванных действием разных факторов, имеет место увеличение синтеза оксида азота, который способен ограничивать выброс гипофизарных стресс-гормонов, блокировать выброс КХ из надпочечников и симпатических нервных окончаний. Кроме того, с участием NO-зависимых механизмов происходит реализация некоторых периферических сгрсес-лимитирующих механизмов. Оказалось, что оксид азота способен ограничивать стрессорные повреждения путем подавления свободнорадикального окисления за счет повышения активности антиоксидантных фермегпов и усиления экспрессии кодирующих их генов. Кроме того, оксид азота сам обладает антиоксидантными свойствами. Выяснилось также, что NO активирует синтез цитопротекторных белков теплового шока, или сгресс-белков, которые, как известно, являются важной системой защиты клеток от стрессорных повреждений. Оксид азота наряду с простагландинами группы Е и простациклином играет важную роль в предупреждении адгезии и агрегации тромбоцитов, что может определять его защитное действие при стрессорной активации тромбоцитов.
К числу периферических стресс-лимитирующих механизмов относятся простагландиновая, антиоксидантная с-исгемы и система защитных сгресс-белков теплового шока.
Защитное действие ГИТ при стрессорных воздействиях определяется тремя основными их свойствами: способностью подавлять выброс КХ из симпатических нервных окончаний, оказывать вазодилятаторное и прямое цитопротективное действие. Простагландины группы Е и I? обладают способностью обеспечивать блока
Qtfapri* адаптационный синдром
ду выделения норадреналина из преси] оптических мембран, в резулыате чего ограничивается действие КХ на эффекторные клетки, в частности, защищаются сосуды желудка, пародонта от адренергических спазмов во время стрессорных ситуаций. В ряде органов и тканей (жировая гкань, желудок) ПГЕ угнетают образование цДМФ при стимуляции Д-адренорецепторов. Таким образом, в частности, угнетается катехоламинзависимый липолиз и уменьшается выход в кровь свободных жирных кислот.
ПГЕ и особенно ПГЬ обладают выраженными вазоднлятаторными свойствами. ПП? являются эффективными антагонистами тромбоксана Д2 - мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора.
В основе цитопротективного действия ПГ лежит их прямое стабилизирующее влияние на клеточные мембраны. ПГ могут подавлять перекисное окисление липидов (свободнорадикальное) и тем самым предупреждать повреждающее действие продуктов перекисного окисления липидов па мембраны клеток.
Не менее важным фактором естественной профилактики стрессорных повреждений является антиоксидантная система, непосредственно защищающая клетки мембраны m повреждения, разрушая свободные радикалы (супероксидный радикал, перекись водорода, гидроксильный радикац, синглетный кислород), и гем самым, ограничивая активацию свободнорадикального окисления при счрсссс. Факторами антиоксидантной защиты клеток являются: I) антиоксидантные ферменты - каталаза, суперокситдисму газа, глинагионперокендаза, фосфолинидглютатион-пероксидаза, глютатио1федуктаза: 2) нефермептные антиоксиданты - а-чокоферол (витамина Е), аскорбиновая кислота (витамин С), витамины группы А.В.Р; 3) хелатирующие белки, связывающие металлы (ионы железа, меди), являющиеся катализаторами свободнорадикальных реакций - трансферрин, лактоферрин и др.
Еще одним из механизмов ограничения стресс-индупированных повреждений является активация синтеза протекторных стресс-бел ков чеплового шока, которые участвуют в восстановлении, "ремонте” других белков, поврежденных, приобретших неправильную конформацию в результате неблагоприятных воздействий, Ветки-"ремонтники" получили название белков теплового шока, поскольку впервые были обнаружены в клетках, подвергавшихся тепловому воздействию, превышающему оптимальную температуру для клетки. Белки теплового шока эта сисчема, состоящая из 4 ipynn регуляторных белков, различных по молекулярной массе и функциям. Но общим для них является то, что их синтез резко увеличивается в ответ на разнообразные повреждения клеток, и что они повышают устойчивое ib клетки к повреждению, щраничивают протеолиз, способствуют работе реиараз-ной системе, индуцируя программы, утраняющие повреждения в клетке или сами поврежденные клетки. В условиях стресса белки теплового шока, взаимодействуя с рецепторами стероидных гормонов, могут блокировать избыточное воздействие этих гормонов на клетки.
Таким образом, развитие общего адаптационного синдрома и его исход зависят от счепетш выраженности стресс-реалнзующих и счрссс-лимигирующнх спечем и характера их взаимодействия. Экспериментальные и клинические исследования показали, что применение ГОМК, синтетических опиатов, серотонина, антиоксидантов (а-токоферола, аскорбиновой кислоты), производных бензодиазепина (фс-
40
Лекция 3
нозепам), которые потенцируют эффекты ГАМК-системы на всех уровнях ЦНС, способно снижать повреждающее действие стресс-реакции.
t
Патофизиология шока
ЛЕКЦИЯ 4
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ШОКА
Шок представляет собой патологию, которая относительно часто встречается в клинической практике хирурга-стоматолога. Зачастую обширные травмы челюстно-лицевой области сопровождаются шоком.
Одна из статей, посвященная шоку, начиналась такими словами: ’’Есть состояние, обозначаемое как жизнь, есть состояние, именуемся; смертью. Состояние, пограничное между жизнью и смертью. - есть шок". Гак автор образно определил сущность шока, как состояние, крайне тяжелое, угрожающее жизни больного и требующее экстренной медицинской помощи и интенсивной терапии, которая, к сожалению, не всегда бывает успешной. Гораздо труднее дать строю научное определение шока, хотя таких попыток было сделано немало. До сих нор понятие "шок” относится к числу точно не обозначенных. Ни одному из имеющихся определений шока не удалось выразить весь его смысч. Но этому поводу’ французский хирург Делорьс заметил: "Что легче распознать шок. чем его описать. и легче его описать, чем дать ему определение"
Клиницисты под шоком понимают любое критическое состояние характеризующееся функциональным истощением жизненно важных систем организма, возникающим в результате чрезвычайного по силе воздействия. Однако неверно было бы причислять к шоку любое критическое состояние. Нельзя ставить знак равенства между шоком и умиранием. Шок - эго особое, своеобразное биологическое состояние, отличное от умирания. Как ни странно на первый вз!ляд. но шок дает организму какой-то шанс, возможно, последний, чтобы выжить. Как нс вспомнить здесь общеизвестное выражение, что "шок - но самый героический способ борьбы организма со смертью".
С патофизиологических позиций шок можно определить как сложный типовой патологический процесс, возникающий в ответ на действие сверхсильных раздражителей и характеризующийся неадекватной капиллярной перфузией тканей кровью, приводящей к протресснрующсй дезинтеграции клеточного метаболизма. В этом определении подчеркнуто самое общее, наиболее существенное для всех форм шока, независимо от их этиологии. - остро развивающееся катастрофическое уменьшение кровотока в различных органах и тканях с недостаточным их снабжением кислородом и нарушением обмена веществ.
Это общее единое звено патогенеза всех шоков развивается только на определенном этапе развития патологического процесса. А вот начальные патофизиологические нарушения, возникающие на ранних этанах шока и приводящие к ггому единому завершающему результату, могут быть различными. Начальные механизмы различных видов шока, вызванные разными причинами, не идентичны. Особенности этиологических факторов определяют своеобразие течения шока на ранних этапах, обусловливая последовательность включения различных звеньев
42
Лекция 4
патогенеза, их выраженность, преимущественное образование тех или иных биологически активных веществ. Вот эти существующие этиологические и патогенетические различия позволяют’ ио ведущему механизму развития патологическою процесса выделить три основные патогенетические формы шока. Выделение основных патогенетических форм шока является значительным шагом вперед в изучении проблемы шока. Как свидетельствует практика, в настоящее время уже нельзя лечить шок вообще, не учитывая его патогенетическую форму.
Пожалуй, наиболее часто встречающейся патогенетической формой шока является гиповолемическая. К ней относятся такие этиологические формы шоков, как травматический, геморрагический, ожоговый, дегидратационный, гипертермический. При этой патогенетической форме шока основным механизмом снижения тканевой перфузии является первичный дефицит массы циркулирующей крови, приводящий к выраженному несоответствию объема циркулирующей крови емкости сосудистого русла. Именно диспропорция между объемом циркулирующей крови и емкостью сосудистого русла лежит в основе любого шока. Чем выше эта диспропорция, тем тяжелее протекает шок. Причинами абсолютной гиповолемии при гиповолемической форме шока могут быть наружная или внутренняя кровопотеря, потеря плазмы (после ожогов, размозжения тканей), потеря организмом жидкости без соответствующего замещения (при кишечной непроходимости. пере1ревании).
Следующая патогенетическая форма шока - кардиогенная. В основе угон формы шока лежит уменьшение производительности сердца. несостоятельность сердца как насоса и снижение в связи с этим сердечного выброса, минутого объема крови до критической величины, когда не может быть обеспечена адекватная тканевая перфузия. Здесь, по существу, первичный механизм, вызывающий шок. также дефицит объема циркулирующей крови, но не абсолютный, а относительный, поскольку кровь скапливается в венозном русле и нс участвует в циркуляции Наиболее частыми причинами кардиогенного шока являются инфаркт миокарда, тяжелые нарушения ритма сердца, отравления кардиотоксическими ядами, ушибы сердца при закрытой травме груди. Реже кардиогенный шок является результатом тампонады сердца, массивной эмболии легочной артерия.
Третья основная патогенетическая форма шока - это вазогенная, или сосудистая. Здесь ведущим механизмом, вызывающим снижение тканевой перфузии и развитие шока, является первичное увеличение емкости сосудистого русла вследствие нарушения механизмов ауторегуляции сосудистого тонуса, вызванное непосредственным действием на сосуды избытка вазоактивных веществ или бактериальных токсинов. Типичными примерами этой патогенетической формы шока являются септический (эндотоксиновый) и анафилактический шоки. Так, например, при анафилактическом шоке в связи с изменением реактивности организма и образованием комплексов антиген-антитело, приводящих к быстрому освобождению большого количества гистамина и других вазодилятаторов, происходит резкое расширение сосудов микроцирку ляторпого русла. В этих условиях имеющийся объем крови становится слишком малым по отношению к возросшей емкости сосудистого русла. Опять возникает несоответствие между объемом циркулирующей крови и емкостью сосудистою русла вследствие относительного дефицита массы циркулирующей крови. Падает артериальное давление, снижается венозный
Паяофи^иолох'ия шока
43
возврат к сердцу, уменьшается сердечный выброс, минутный объем крови, капиллярный кровоток в тканях.
Конечно, в клинической практике возможны смешанные формы. Они наблюдается, например, при одновременном действии различных шокогенных факторов, при вторичной кровопотере на фоне шока, при наличии до шокового повреждения сердечного заболевания.
Таковы основные патогенетические формы шока.
В развитии любого шока можно выделить следующие три стадии:
I. Нейро-эндокринных изменений.
2. Гемодинамических изменений.
3. Метаболических нарушений.
Следует обратить внимание на го, что при шоке гемодинамические изменения всегда являются вторичными. Это результат нейро-эндокринных нарушений, и одно из отличий шока от коллапса состояния. в определенной степени клинически сходного с шоком. При коллапсе гемодинамические изменения являются первичными.
Механизмы развития этих стадий целесообразнее рассмотреть на примере травматического шока, как на более часто встречающейся форме шока.
Традиционно в динамике травматического шока выделяют две стадии - стадию возбуждения, или эректильную, и стадию угнетения, или горпидную. В случае неблагоприятного течения шока наступает’ терминальная стадия.
Эректильная фаза является начальным этапом развития фавматического шока. Она кратковремеппа, продолжительность ее обычно исчисляется несколькими минутами, вследствие этою ее нередко не выявляют . Внешне она проявляется речевым и двигательным беспокойством, эйфорией, бледностью кожных покровов, частым и глубоким дыханием, тахикардией, учащением пульса. Возможно некоторое повышение артериального давления. В этой стадии происходят тснерализо-ванное возбуждение центральной нервной системы, чрезмерная, неадекватная мобилизация всех защитных и приспособительных реакций, направленных на устранение возникших нарушений гомеостаза. Пусковым фактором в развитии эректильной фазы шока является мощная афферентная имттульсация из поврежденных тканей, сосудов, не только болевая, по и нс болевая, со всех рецепторов, способных реагировать на атрессию. Как бы сдержанно не высказывались в последнее время о паютенсгичеекой значимосги афферентной импульсации в развитии шока, ее роль как пускового механизма несомненна. Неоднократно доказано, что блокада различных звеньев нервной системы, по которым распространяется афферентная имттульсация, затрудняет развитие шока. Афферентная имнульсация, направляясь в центральную нервную систему, достигает ретикулярной формации ствола мозга и приводит ее в сильное возбуждение. Отсюда процесс возбуждения иррадиирует в кору, подкорковые центры, продолговатый и спинной мозг, приводя к перестройке деятельности нервной системы, вызывая запуск адаптивных механизмов. Последние, как известно, реализуются в первую очередь за счет- активации симпатической и т шюталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем. Наблюдается массивный выброс адреналина, норадреналина, АКТГ, ГК, вазопрессина. Наводнение кровяного русла избыточным количеством этих веществ влечет за собой целый ряд последствий, из которых особое значение в развитии шока имеют
44
Лекция 4
три. Первое из них - это резкое усиление обменных процессов, причем они приобретают катаболическую направленность. Усиливается распад белков, жиров, гликогена. Больной в шоковом состоянии худеет, как говорится, нс по дням, а по часам. Черты лица заостряются буквально на глазах.
И второе. Это спазм сосудов микроциркуляторного русла. Массивное, избы точное освобождение катехоламинов вызывает спазм артериол, капилляров, венул, в особенности артериол. Капиллярный кровоток резко ограничивается. Кровоток во многих органах сохраняется только на уровне артериоло-венулярных шунтов, которые в этих условиях открываются. Спазм сосудов является кардинальной чертой эректильной фазы шока, хотя он продолжается и в начальном периоде тор-пидной стадии шока. Первичная вазоконстрикторная реакция со стороны сосудов является еще одним из отличительных признаков шока от коллапса. При коллапсе процесс никогда не начинается с вазоконстрикции.
Первоначально спазм сосудов при шоке носит защитный характер, поскольку уменьшается опасность дальнейшею кровотечения, возрастает периферическое сопротивление, что препятствует падению артериального давления. К тому же системный спазм капилляров и прекапиллярных сфинктеров обусловливает ускорение тока крови в капиллярах, что снижает в них гидростатическое давление. Таким образом, создаются условия для поступления внеклеточной жидкости из интерстициального пространства в капилляры, что способствует повышению внутрисосудистого объема, снижению несоответствия между объемом циркулирующей крови и емкостью сосудистого русла и в конечном итоге поддержанию достаточного аргериального давления.
И. наконец, трегье. Благодаря спазму сосудов происходи!' перераспределение оставшейся крови, так называемая централизация кровообращения. Дело в том. что вазоконстрикция никелда не охватывает все периферические сосуды равномерно. Наиболее выражен спазм в сосудах, богатых альфа-адренорецепторами. Это - сосуды кожи, почек, кишечника, печени, селезенки, поджелудочной железы, где содержится подавляющее большинство альфа-адрснорсцепгоров. Эю скелетная мускулатура, где также много альфа-адренорсцеторов. Л вот в сосудах головного мозга, сердца, некоторых эндокринных железах (гипофиз, щитовидная железа) альфа-рецепторов мало, поэтому реакция сосудистых систем разных органов на активацию симпато-адреналовой системы будет различной. И в этом заложен свой смысл. За счет уменьшения кровоснабжения кожи, мыщц, кишечника, печени, почек, го есть органов, которые для выживания организма во время действия шокогенного фактора имеют меньшее значение, оставшаяся кровь направляется к центральным органам - сердцу и головному мешу, функциональное состоянии которых имеет первостепенное значение для поддержания жизнедеятельности всего организма. Мозговое кровообращение при шоке сохраняется на достаточном уровне, вплоть до терминального периода. Клиническим подтверждением :лого является длительное сохранение сознания, пусть хоть затемненного, у шоковых больных. Утрата сознания при шоке происходит, как правило, только в терминальном периоде. Кстати, это еще одно принципиальное различие между шоком и коллапсом. При коллапсе сознание сразу выключается полностью.
Такое перераспределение оставшейся крови в пользу жизненно важных органов и есть централизация кровообращения. Она в начальной фазе шока вполне це
Патофизиология шока 45
лесообразна, так как обеспечивает в достаточном объеме, почти близком к обычному, кровоток в сосудах сердца и головного мозга. Однако, если в дальнейшем все таки не происходит быстрой нормализации объема циркулирующей крови, то иа передний план все более выступают отрицательные последствия уменьшения перфузии тех органов, за счет которых достигается централизация кровообращения. Продолжаясь необычно долго, спазм сосудов в этих тканях приводит к их выраженной ишемии. Возникает гипоксия. Гипоксия тканей усугубляется еще тем обстоятельством, что потребность тканей в кислороде резко повышена, так как усилен обмен веществ. Возникает несоответствие между возросшими потребностями тканей в кислороде и сниженными возможностями его доставки. Это несоответствие в первую очередь и предопределяет развитие гипоксии.
Самым очевидным следствием гипоксии являются нарушение- окислительных процессов, замена аэробного окисления анаэробным гликолизом, накопление кислых продуктов. Развивающийся метаболический ацидоз вызывают расширение сосудов, прежде всего прекапиллярных, в то время как посткапиллярные остаются еще длительное время суженными, ибо они более устойчивы к ацидозу, способны поддерживать свой тонус и при выраженном ацидозе. Кровь, таким образом, устремляется в расширенные капилляры, отток из которых затруднен. Вследствие этого происходит застой крови, кровоток резко замедляется вплоть до полною стаза. Скопление крови в расширенных капиллярах получило название патологического депонирования крови. С развития патологического депонирования крови начинается переход эректильной фазы шока в торпидную.
Ториидпая фаза - наиболее типичная и продолжительная стадия травматического шока. Она может длиться от нескольких часов до двух суток. Для нее характерны безразличие, прострация, адинамия, гииорсфлекеия. падение артериальною давления, расстройство внешнего дыхания. олшурия и J д Во время этой фазы наблюдается торможение активности центральной нервной системы. Торможение центральной нервной системы в значительной степени объясняется включением стресс-лимитирующих механизмов и, в первую очередь, активацией продукции центральных тормозных медиаторов - ГАМКа. дофамина, серотонина, глицина. Описание торпидной стадии шока, ставшее классическим, было дано великим русским хирургом Н.И.Пироговым. МС оторванной рукой или ногой лежит такой окоченелый на перевязочном пункте неподвижно; он не кричит, не вопит, не жалуется, не принимает- ии в чем участия и ничего нс требует; тело ею холодно. лицо бледно, как у трупа, взгляд неподвижен и обращен вдаль; пульс нитка, едва заметен под пальцами, с частыми перемежками. На вопросы окоченелый или вовсе не отвечает, или только про себя, чуть слышным шепотом; дыхание также едва приметно".
Но необходимо заметить, что выраженность тех или иных симптомов при шоке зависит во многом от локализации и характера повреждения
Именно с этой стадией шока, с различными ее периодами, как правило, приходится иметь дело врачу. На этой стадии шока завершается формирование патологического депонирования крови, которое приводит к выключению из активной Циркуляции значительной части крови, а следовательно, и дальнейшему падению артериальною давления. Только за счет патологического депонирования крови масса циркулирующей крови может уменьшиться на 30-40% и более. Один из ос
46
Лекция 4
новоположников учения о шоке американский физиолог У.Кеннон считал, чго основным признаком шоковой реакции являегся именно это своеобразное расстрой ство кровообращения. koi да кровь, оставаясь в сосудах, гем не менее не участвует в циркуляции. Происходит как бы "кровотечение в собственные сосуды". В настоящее время есть все основания считать, что патологическое депонирование крови и есть специфическая для шока форма циркуляторного расстройства. Центральная проблема при шоке, которая требует еще своего решения - это как вернуть кровь в кровоток, в активную циркуляцию.
В торпидной фазе шока завершается кризис микроциркуляции. В этой стадии шока микроциркуляторные расстройства усугубляются за счет выхода жидкой части крови, плазмы в интерстициальное пространство. Плазмопотеря становится еще одним ведущим фактором в патогенезе шока любой этиологии. Плазмопотеря при шоке обусловливается по крайней мерс двумя факторами: повышением про ницаемосги капилляров вследствие действия кислых метаболитов, вазоактивных веществ и увеличением впутрикапиллярного давления из-за застоя крови. По мере прогрессирования шока удельный вес плазмопотери в патогенезе шока все больше и больше возрастает. Г>го объясняется гем. что плазмопотеря приводит нс только ь дальнейшему уменьшению объема циркулирующей крови, что само по себе ухудшает’ гемодинамику в целом, ио и тем. 'гго вызывает изменения реологических свойств крови. Вследствие плазмопотери сгущается кровь. В сгущенной и медленно текущей крови наступают адгезия и агрегация клеток крови: прилипание друг к другу эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, йнутрисосуднстос образование агрегатов эритроцитов и других клеток крови получило название "сладж"-феномена (or англ, sludge - густая грязь, типа, иль Основной особенностью слал жированпой крови является повышение ее вязкое]и. что еще больше затрудняет продвижение крови но сосудам.
При агрегации громбо! гитов образую гея в избьп очном количестве характер ные ;р1я них эйкозаноиды - простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, которые оказывают разнонаправленное действие на сосуды микроциркуля горного русла, на агрегацию тромбоцитов. В последнее время нарушению равновесия между действием этих медиаторов придается большое значение в возникновении рас с тройств микроциркуляции при шоке. Есть авторы, которые рассматривают эти вещества как специфические медиат оры шока.
Воздействие агрегатов на эндотелий капилляров, агрегация тромбоцитов и высвобождение из них естественных прокоагулянтов приводят к повышению свертываемости крови. Резко ускоряется фаза образования нрогромбиназы. Гиперкоагуляция при шоке усиливается метаболическим ацидозом. Известно, что продолжающийся свыше тести часов ацидоз (pH артериальной крови < 7,2 и БЕ - 9 ммоль/л) частично или полностью инактивирует эндогенный гепарин. В этих условиях оставшаяся внутри капилляров кровь подвергается диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. Развивается ДВС-синдром один из наиболее грозных нарушений гемостаза при шоке. Образующиеся капиллярные и венуляр-ные микрогромбы затрудняют кровообращение в органах и тканях, тем самым усугубляя имеющуюся гипоксию. ДВС-синдром развиваегся при любой форме шока.
Патофизиология шока
47
Расстройство микроциркуляции при шоке и связанная с этим гипоксия являются непосредственными причинами метаболических нарушений, которые в конце концов становятся серьезной угрозой для жизни больного, В условиях недостаточного снабжения клеток энергетическими субстратами и кислородом цикл Кребса идет не до конца, что вызывает уменьшение образования АТФ и накопление кислых метаболитов. Энергии не хватает для обеспечения всех функций клеток и прежде всего таких энергозависимых процессов, как работа мембранных ионных насосов. В частности, нарушается функция натрий-калиевого насоса. Вследствие этого калий и молочная кислота выделяются из клетки, а натрий и вода устремляются в нее Клетка отекает, из-за отека клетки и внутриклеточного ацидоза повреждаются лизосомальные мембраны. Начинают высвобождаться лизосомальные ферменты. При их попадании в циркулирующую кровь происходит активация протеолитических систем организма. Активация протеолитических систем является универсальной реакцией организма на экстремальные воздействия, Протеолитические ферменты оказывают повреждающее действие на белки различных органов, способствуя ускоренному образованию биологически активных веществ.
Высокий уровень катехоламинов, глубокая гипоксия служат причиной активации свободнорадикального окисления липидов клеточных мембран, которое наступает очень быстро, уже в первые часы с момента травмы. Накапливающиеся в избытке продукты перекисного окисления липидов оказывают выраженное мем-браноповреждаюшее действие на клетки различных органов и тканей, что вызывает их гибель. В кровь начинают поступать продукты распада нежизнеспособных тканей, обладающие токсическими свойствами. Вступает в действие еще один патогенетический фактор травматического шоки - эпдпгоксемия. Источниками эндо-токсемии являются продукт распада белкой, цигокины, нгюгениые опиаты, креатинин, мочевина, свободные радикалы (супероксид, Н?()2, гидроксильный ра дикал), биогенные амины (гистамин, серотонин), соединения аммиака и др. Многие из этих молекул составляют пул так называемых средних молекул (300-5000 Да) определение которых даст возможность оценить степень токсемии. Токсемия усиливается также за счет поступления токсических продуктов из кишечника (фенол, скатол, индол и др,), поскольку гипоксия уменьшает сопротивляемость кишечной стенки, ее барьерную функцию. Большое значение в развитии токсемии имеет также нарушение естественных механизмов детоксикации, связанных с плазменными факторами, адекватным газообменом, антитоксической функцией печени, выделительной фу пкцией почек.
Одним словом, вступает в действие еще один ведущий патогенетический фактор шока - токсемия, которая сменяет плазмогюгерю. Вог это чередование ведущих звеньев патогенеза шока составляет еще одну общую закономерность шока как типового патологического процесса. Можно сказать, чго шок представляет собой более или менее стереотипное чередование ведущих звеньев патогенеза. Мощная афферентная импульсация - вазоконстрикция - клеточная гипоксия - патологическое депонирование крови - плазмопотеря - токсемия. Но это чередование не является сменой патогенетического фактора в буквальном смысле, меняется лишь их интенсивность, значимость во времени. В действительности все эти факторы находятся в тесном взаимодействии друг с другом, между ними возникаю!
48 Лекция 4
сложные причинно-следственные взаимоотношения, приводящие к формированию многочисленных порочных кругов, которые так характерны для любого шока.
Такова горпидная фаза шока. Необходимо отметить, что она отличается определенной динамикой. Одни авторы выделяют в ней две фазы: компенсации и декомпенсации. Другие различают в ней начальный период, период стабилизации, когда жизнь поддерживается на каком-го минимальном уровне, когда наступает временная адаптация организма к новым условиям существования, возникшим в результате полученных повреждений. В этот период уменьшение сердечною выброса компенсируется шунтированием кровотока, повышением тонуса периферических сосудов. Аргериальное давление устанавливается хотя и на низких цифрах, но какое-то время удерживается на этом уровне. 'Гак, при шоке легкой степени систолическое давление снижается до 90-100 мм pi.ст,, при шоке средней тяжести - до 70-80 мм рч. ст. и при тяжелом шоке - до 60- 40 мм рт.ст. Однако необходимо заметить, что в некоторых случаях за счет чрезмерного напряжения компенсаторных реакций артериальное давление может поддерживаться на относительно вы соких цифрах, которые не отражают истинного дефицита объема циркулирующей крови. Вог почему артериальное давление не всегда может служить надежным критерием тяжести состояния больного, в частности, отсутствия выраженного дефицита объема циркулирующей крови. Несоответствие удовлетворительных показателей артериального давления тяжести состояния больною особенно характерно для травматического шока, развивающегося у детей раннего возраста. При отсутствии адекватной терапии в лих случаях период кажущегося благополучия внезапно сменяется декомпенсацией гемодинамики, которая потом трудно поддается коррекции.
И, наконец, различают конечный период, когда клеточная гипоксия достигает выраженной степени и определяет полностью ход дальнейших событий. Благодаря 31 ому разные но начальным механизмам формы шока полностью утрачиваю: свою специфичность, В этот период теряются различия между разными этиологическими формами шока, О развитии этого периода можно судить по исчезновению эффектов со стороны сосудов на вводимые прессорные вещества.
При задержке или неэффективности лечебных мероприятий конечный период становится прологом терминальной фазы шока, которая характеризуется уже развитием необратимых изменений в организме, фубыми нарушениями обменных процессов, массивной гибелью клеток. Катастрофически падает артериальное давление, резко уменьшается сила сердечных сокращений, развивается сосудистый коллапс, возникает гипоксия мозга, что приводит к глубокому угнетению всей центральной нервной системы.
Скорость развития и тяжесть необратимых изменений зависят от исходного функциональною состояния самого организма, от некоторых факторов внешней среды, воздействующих на организм. Охлаждение, перегревание, физическое, психо-эмоциональное перенапряжение, голодание, радиационное облучение, запоздалое оказание первой врачебной помощи ускоряют развитие необратимых изменений. Критическим сроком оказания первой медицинской помощи при шоке, после которого резко возрастает летальность, считается 3 часа.
В терминальной фазе шок, по существу, переходит в другой типовой патологический процесс, еще более универсальный, в умирание.
Патофизиология шока 49
Все сказанное о патогенезе шока позволяет наметить основные принципы терапии шока. Эти принципы включают в себя сле^ющее:
1. Лечение шока должно быть своевременным и комплексным.
2. Лечение шока необходимо начинать с мероприятий, направленных на устранение афферентной импульсации. Обычно это достигается за счет рационального обезболивания, не нарушающего регуляторные функции нервной системы,
3. Восстановление объема циркулирующей крови и коррекция реологических свойств крови за счет переливания кровезаменителей, противошоковых жидкостей. Это одна из первоочередных задач, гак как своевременное устранение дефицита О1ЦС способствует увеличению сердечного выброса и тканевой перфузии, улучшает доставку кислорода к тканям, устраняет гипоксию и ацидоз, предупреждает развитие коагулопатий, предотвращает некроз клегок и функциональную недостаточность ор1анов.
4. Стимуляция работы сердца, в частности р-лдрсномиметиками. которые увеличиваю! сердечный выброс.
5. Проведение мер. направленных на устранение расстройства дыхания, т-поксии, на улучшение оксигенации крови в легких. Это может быть достигну]о обогащением вдыхаемою воздуха кислородом с помощью зонда, вставленного в нос, ингаляцией газовыми смесями, содержащими повышенные количества кислорода и углекислого газа. Это перевод больною на искусственное дыхание С целью устранения кислородного голодания паiэгоистически вполне обоснованным является использование гипербарической оксигенации.
6. Коррекция расстройства кислотно-щелочного состояния, борьба с метаболическим ацидозом.
7. Борьба с JlBC-синдромом.
8. Проведение мер по борьбе с почечной недостаточностью, ишемией печек. Введение стимуляторов аиуреза.
9. Применение аптнгипокеднтов и аншоксидештов. тормозящих свободнорадикальное окисление липидов.
Ю.С'имнэ'Оматичеекое лечение: витамины, введение гтюкокпргмкои дов. мебра-нопротекторов, дсзингоксикапионная. антибактериальная терапия, создание температурного режима
50
Лекция 5
ЛЕКЦИЯ 5
ЛИХОРАДКА
При лечении любой болезни перед врачом всегда встает задача, образно очерченная академиком И.П.Павловым: необходимость отличить. что в болезни "есзь результат повреждения и *по есть мера противодействия организма данному повреждению". "Дело науки и талантливости врача, писал академик И.П.Павлов, -разделить их и понять, чго есть истинная болезнь и что есть мера защиты”.
Таким средством самозащиты организма является лихорадка - один из наиболее частых и типичных проявлений многих болезней.
Что же такое лихорадка?
Лихорадка - (лат,- fcbris; греи.- pyrexia - жар) - это типовой патологический процесс, возникающий в отве! на дейсчвие пироюпов и характеризующийся активной временной перестройкой центра теплорегуляции на поддержание более высокой температуры внутренней среды организма.
Как видно из определения, возникновение и развитие лихорадочной реакции обусловлены особыми химическими веществами, получившими название пирогенов. что означает жаросоздающие вещества.
Существую! различные подходы к классификации пирогенов, по традиционно все пирогены подразделяются на две 1рупны - экзогенные и эндогенные. Наиболее бесспорным и хорошо изученным экзогенным пирогенам является эндотоксин, вырабатываемый грамофицательными бактериями. Эндотоксин 1рам-офицательных бактерий, химическая структура которого едина для всех видок бактерий этой группы, представляет собой высокомолекулярный липополисахаридный комплекс, входящий в состав оболочки бактериальной клики и освобождающийся при ее разрушении. Пирогенная активность эндотоксина очень велика Имеется фомадное расхождение между его пирогенной и легальной дозами. Пирогенные свойства эндотоксинов проявляются в дозах, в сотни-тысячи раз меньшие, чем токсические. Носителем пирогенных свойств является не вся молекула липополисахарида, а часть ее. так называемый липид А, Бактериальные липополисахариды получены в чистом виде и используются в клинической практике в качестве препарата для пиротерапии. Наш отечественный препарат, используемый в этих целях, получил название пирогенал. При введении липополисахаридов человеку лихорадка развивается через латентный период, равный в среднем 45 минутам. При повторных введениях развивается толерантность.
Помимо экзопирогаюв липополисахаридной природы известны экзопи-рогены белковой природы. Это в основном некоторые экзотоксины, выделяемые грамположительными микробами. ПироА'снная активность белковых экзопироге-пов в десятки-сотни раз ниже, чем липополисахаридных пирогенов.
Имеются доказательства о возможности выделения веществ, обладающих пи-poiviiHUMH свойствами плесневыми грибами. Что же касается вирусов, риккетсий.
дихорадка ?
"1И 1 1 1 ' [ 1
спирохет, то до настоящею времени нет убедительных данных, свидетельствующих о наличии в этих возбудителях пирогенов, хотя они и вызывают заболевания, протекающие с повышением температуры тела. Предполагается, что при тех патологических процессах, которые они вызывают, создаются условия для образования эндогенных пирогенов. Открытие эндогенных пирогенов (1948 г.) коренным образом изменило наши представления о механизмах запуска и поддержания лихорадки. Оказалось, что экзогенные пирогены вызывают лихорадил не сами, действуя на центр терморегуляции, а опосредованно, через образование эндогенных пирогенов, которые и являются истинными стимуляторами нейронов терморегу-ляторпого центра.
В отличие о г бактериальных клегок в тканях организма не содержится юго-вых нирогенактивных веществ, во всяком случае в достаточных количествах, чтобы вызвать лихорадочную реакцию. Эндогенные иирогсиы образуются определенными клетками при определенных условиях. Источником эндогенных пирогенов являются, в первую очередь, клетки иммунной системы (моноциты, макрофаги, Т- и В-’Лпмфоцигы). а также гранулоциты. Возможно, чю вещества с пирогенной активностью вырабатываются еще эндотелиальными клетками сосудов. Образование и выделение пирогенов из этих клеток происходи! при и.х стимуляции следующими фак юрами:
I. Экзогенными пирогенами. Допускается су шествование особых рецепторов на потенциально пирогеннроду пирующих клетках, с которыми зкзогенпые пирогены взаимодействую!. Эю вызывает акглванию лейкоцитов п iканевых макрофагов и запуск в них синтеза эндогенных пирогенов.
2. Воспалением любой природы - инфекционной, асептической, иммунной При выходе пкрогенпродупирующих клеток в очаг воспаления и при фагоцитозе микроорганизмов, погибших или поврежденных клеток, комплексов антиген-антитело в них запускаются процессы синтеза ппюкннов с ннршешлш ак.иию-стью,
3. "Пирогенными" стероидами. Лейкоциты человека могут вырабатывать эндогенные пирогены под влиянием гак называемых ‘'пирогенных” стероидов этиохолаполона. прогестерона и др. Этим обьяснясгся повышение температура тела у женщин на 0.6-0.8°С при овуляции. "Пирогенные" стероиды могут синь причиной развития лихорадки при недостаточности печени, когда идет након ic-ние этих веществ в крови вследствие нарушения их инактивации н печени.
В настоящее время известны 11 цитокинов, обладающих пирогенной активностью. Наиболее активными из них являются обе формы интерлейкина ! (а и р). интсрлейкип-6, у-интерферон, фактор некроза опухолей, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.
Эндогенные пирогены по своей химической природе являются белками с молекулярной массой 10-30000 дальтон. Лейкоциты различных видов животных выделяют пирогены, несколько отличающиеся друг от друга по молекулярной массе, антигенным и некоторым физико-химическим свойствам. Однако, несмотря на известные видовые различия, они не обладают видовой специфичностью в отношении своего пирогенного действия. Эндогенные пирогены при введении человеку вызывают лихорадку через латентный период, который значительно меньше, чем у экзогенных пирогепов. Повышение температуры развивается через 5-10 минут.
52
Лекция 5
В отличие от экзогенных к эндогенным пирогенам толерантность не вырабатывается при многократных введениях. Более гою, они вызывают лихорадку у животных, толерантных к экзогенным пирогенам.
Каковы же механизмы действия эндогенных пирогенов?
Накопилось достаточное количество фактов, свидетельствующих о том, что управление температурным гомеостазом осуществляется сложной многоуровневой системой, включающей термочувствительные центры спинного, продолговатого мозга, ретикулярной формации ствола мозга и коры головного мозга Инте1-рирующим центром в этой системе управления является гипоталамус. Именно центр терморе1уляции. локализованный в лреоптической области переднего гипоталамуса, осуществляет регуляцию всех процессов, обеспечивающих постоянство температуры тела, поддержание ее в "желаемых" пределах.
Современные знания позволяют в центре терморегуляции выделить зри функциональные области, каждая из которых выполняет свою роль в сложном процессе терморегуляции. Первая функциональная область - эго отдел, измеряющий фактическую температуру тела. Эта область состоит из термочувствительных нейронов преемнической и задней областей гипоталамуса, воспринимающих информацию с центральных и периферических холодовых и тепловых рецепторов Соответственно различают холодочунствительные и теплочувствигельные нейроны. Основное назначение холоде- и тсшгочу ветвительных нейронов центра терморегуляции заключается в интеграции, суммации температурных сигналов ш терморецепторов различных частей организма, в определении средней температуры тела в каждый данный момент и передачи этой температуры в следующую область - область установочной темпера гуры или, как ее сейчас чаще называю т, область "установочной точки" (set point). Согласно современной концепции имеется определенная установочная, заданная температура, которая служит точкой сравнения, внутренним эталоном желаемой, необходимой температуры для механизма терморегуляции. которая генерируется нетсрмо’гувствительными. ’эталонными" или гермоустаповочными нейронами центра терморегуляции. Эта температура является для данного вида как бы биологической константой, обеспечивающей температурный оптимум для организма и его метаболизма. При темпера гуре установочной точки процессы теплопродукции и теплоотдачи в организме уравновешиваются. После получения информации ог термочувствительных нейронов о температуре гела происходит сопоставление заданной и фактической температуры. В результате такого сравнения возникает сигнал рассогласования, расхождения фактической температуры тела с температурой установочной точки. Из установочной области сигнал рассогласования поступает в эфферентную область центра тспло-рауляции. включающую в себя цен1р теплоотдачи и центр теплопродукции. Последние свои функции осуществляют через ветстативную нервную систему и эндокринные железы. При возбуждении симпатической нервной системы происходит спазм кожных сосудов, уменьшается потоотделение. усиливается выделение катехоламинов, гормонов щитовидной железы, которые способствуют образованию тепла в организме. При возбуждении парасимпатической нервной системы t возрастает теплоотдача за счет расширения сосудов кожи, усиления потоотделения.
Лихорадка >
Если реальная температура тела ниже установочной температуры, то сигнал рассогласования вызывает усиление теплопродукции и ограничение теплоотдачи А если температура тела выше температуры "установочной точки", то сигнал рассогласования запускает механизмы, тормозящие теплопродукцию и стимулирующие теплоотдачу.
Процесс развития лихорадки начинаемся с воздействия эндогенных пирогенов на термочувствительные нейроны центра герморегуляции, в результате чего изменяется их активность. В настоящее время показано, что под влиянием пирогенов повышается возбудимость холодочувсгвитсльных нейронов и снижается возбудимость теплочувствительных нейронов. Изменение порогов возбудимости термочувствительных нейронов сказываегся на функциональной активности гермоустановочных нейронов. В результате происходят смешение, перестройка установочной точки на более высокий уровень; фактическая температура тела начинает восприниматься как низкая, поэтому включаются механизмы, направленные на повышение температуры зела.
К сожалению. конкретные механизмы иирстспиой стимуляции нейронов центра терморегуляции остаются не до конца выясненными. Одно время эндогенные пирогены считались последним звеном в опосредовании лихорадочной реакции Но после того как была установлена их молекулярная масса, стало неясно, как такие крупные молекулы проникают через гематоэнцефалический барьер, защищающий ЦНС от проникновения чужеродных веществ. До настоящего времени нет четких данных о путях проникновения эндотепных пирогенов через гематоэнцефалический барьер Существуют две точки зрения на возможные пути реализации биологического эффекта эндотенных пирогенов. Одна из них исходит из неспособности эндогенных пирогенов проникать через i ематоэпцсфалический барьер. Согласно этому представлению эндотенные пирогены взаимодсйсгву тст с особыми рецепторами эндотелиальных клеток капилляров гематоэнцефалического барьера, в частности, сосудистого органа концевой пластинки (СКОП), п области которой гематоэнцефалический барьер высоконроницаем. При этом происходит образование биологически акглвных веществ, которые исполняют роль посредников в механизме развития лихорадки, то сеть являются медиаторами лихорадочной реакции, которые легко проходят через барьер в области СКОП. Несмотря па то что в настоящее время насчитывается около 20 биологически активных веществ, претендующих на роль медиаторов лихорадочной реакции, наиболее веро-ятным кандидатом на эту роль по общему признанию являются простагландины Е?. Имеется множество доказательств этого положения. Наиболее убедительным подтверждением вышеприведенного является то обстоятельство, что большинство антипиретиков (аспирин, амидопирин, парацетамол) являются ингибиторами про-стагландинсиитетазы. Угнетение синтеза простагландинов Е тормозит развитие лихорадочной реакции. Однако не исключается значение и других веществ - серотонина, белкового медиатора, адреналина, других метаболитов арахидоновой кислоты, цАМФ как медиаторов лихорадочной реакции. Иод влиянием всех этих веществ изменяется метаболизм термочувствительных нейронов, что приводит к изменению их активности и в конечном итоге к смещению установочной точки.
Согласно другой точке зрения эндогенные пирогены все же могут проникать в мозг через околожелудочковьге структуры, в которых практически отсутствует
Лекция 5
гематоэнцефалический барьер, н.ти эндопирогены. воздействуя на структуры гематоэнцефалического барьера, повышают его проницаемость для себя. И айда эндогенные пирогены прямо воздействуют на термочувствительные нейроны, стимулируя в них синтез медиаторов лихорадки, в частности, простагландинов h?. которые уже воздействуют на термоу сгановочиые нейроны.
В развитии лихорадочной реакции обычно выделяю! три стадии: стадию повышения температуры (st. incrementi). стадию стояния повышенной температуры (st. fastigii или acme) и стадию снижения темперагуры (st. decrement!) Однако было бы целесообразно выделить и латентный период, ибо первой стадии лихорадки всегда предшествует период, когда под влиянием пирогенов происходят выработка медиаторов лихорадки, перестройка центра терморегуляции, выражающаяся и повышении установочной точки темперагурпо! о гомеостаза.
Самым ранним эффектом перестройки центра терморегуляции у человека, за исключением новорожденных и детей ’.рудного возраста, являемся сужение периферических сосудов, ’по веде! к снижению потерь jeiwa путем излучения, проведения и конвекции. Сужение периферических сосудов приводит также к уменьшению потоотделения, что является еще одним фактором. о!раничивакниим тепло-потери. Только за счет указанных механизмов теплоотдача может уменьшаться па 70%. И, наконец, спазм периферических сосудов приводит к снижению юмлера гуры кожи вследствие уменьшения притока теплой крови к ней. что имеет исключительно важное значение для дальнейшего развития лихорадки. Во-первых, 'тю вызывает субъективное ощущение холода в виде озноба, и больной старается со-1реться, го есть включаются поведенческие реакции. направленные на повышение кинопродукции. Чем выраженнее озноб, тем быстрее развивается лихорадка. Во-вторых. охлаждение кожи включает механизмы химической терморегуляции, направленные на выработку организмом тепла. Химическая терморегуляция включается лишь при снижении кожной кмперагуры до определенного уровня.
Выработка тепла при лихорадке увеличивается за счет активации не-дрожатсльпого (nonshivering) и дрожагельном* (shivering thermogene<is - англ.) гермогенеза. Педрожательный гермогенез - эю уси leime теплопродукции за cue* увеличение скорости обменных процессов во внутренних органах и тканях. осо-оенно в печени, скелетной мускулатуре и жировой ткани, а у деюй в бурой жиро вой ткани. Бурая жировая 1кань - эго высокое! гециализированная ткань для выра ботки значительного количества тепла. Она богато снабжена кровеносными капиллярами, митохондриями. 1 олько за счет усиления обменных процессов в бурой жировой гкани у новорожденных выработка тепла может увеличиться на 100-200%. Важную роль в активаипи обмена веществ играют юрмональные сдвиги, развивающиеся при лихорадке повышенная продукция катехоламинов, ыюко-кортикоидов, тиреоидных юрмонов.
Недрожательный термогенез - это и повышение так называемого терморегуляторного мышечного тонуса (тоническое напряжение мышц)- Герморе1уля-торный мышечный тонус, как и дрожь, являются специализированными формами мышечной деятельности, направленными на увеличение теплопродукции. При повышении герморегуляторного мышечного тонуса стимулируются гликогенолиз, липолиз, окисление жирных кислот, потребление кислорода мышечными клетками. При этом чрезвычайно быстро и значительно у величивае1ея теплообразование
Лихорадка
55
' .. .... .......... - ' ..........................—=
в мышцах. Если недрожательный термогенез не может дать достаточного количества дополнительного тепла для достижения новой установочной точки, то включается дрожательный repMOi енез. Правда, дрожь может возникнуть сразу в тех случаях, когда необходимо срочно повысить температуру тела. Начинается дрожь - ритмичное с большой частотой одновременное сокращение мышечных волокон сгибателей и разгибателей. В дрожание вовлекаются самые различные фунпы скелетной мускулатуры, вплоть до жевательных, сокращение которых приводит к стучанию зубов. Дрожь способствует усилению метаболизма в мышцах в 4-5 раз по сравнению с исходным уровнем. Поскольку при этом совершается незначительное количество механической работы, то почти вся производимая энергия освобождается в виде свободного тепла, которое идет на разогревание орншизма. У взрослых людей дрожь является основным и наиболее эффективным способом увеличения выработки тепла. У грудных детей прирост теплопродукции осуществляется. прежде всего, за счет усиления подрожат ельного гермогеисза и лишь нои чрезвычайных ситуациях - за счет дрожи.
Преобладание теплообразования над теплоотдачей приводит к накоплению тепла в организме: температура тела повышается. Температура юла нарастает до тех пор. пока опа не достигнет новой температуры установочной точки. На этом завершается стадия подъема температуры.
Высота лихорадочной реакции определяется мши ими факторами, количеством образующихся экчонирогенов и динам икон их появления в криво । оке: интенсивностью выработки энтопирогенов’ уровнем их в крови п соотношением различных форм эндогенных пирогенов; чувствительностью термокомпетентпых нейронов к температурной информации и пирогенам: мощностью п зрелостью органов и систем, осуществляющих выработку и отведение тепла: пстемнерз!урны-ми рефлекторными влияниями на центр терморс! у ляции с периферии. 1 ак. например, рефлексы с канезлы ночек, возникающие при их патологии. 1’ормшя1 развитие лихорадки. Клиницистам давно известно. что почечные заболевания протекают с невысокой температурой, более того, болезни ночек тормозят развитие лихорадки при интеркуррентных заболеваниях.
Получены данные о существовании эндогенных антипиретиков, офани-чивающих верхний предел лихорадки, препятствующие развитию чрезмерно высокой температуры, превышающей 41-градусную отметку, при лихорадке. И. действительно. верхний предел температуры при лихорадке редко превышает 41,ГС. Если температура тела превышает 41,ГС. го скорее всею имеет место либо перегревание организма, либо к лихорадке присоединяется перегревание. Антии ирез и-ческие свойства, как выяснилось, присущи вазопрессину. АКТГ, 1 К, альфа-меланоцитстимулирующему гормону и окситоцину. Вазопрессин блокирует рецепторы к эндогенным пирогенам, а акгицирегичсские эффекты АКТГ, ГК. альфа-мелаиоцитстимулирующетп гормона, окситоцина связывают с их способностью подавлять продукцию эндогенных пирогенов.
Таким образом, накопление дополнительною количества тепла на первой стадии лихорадки происходит. как правило, за счет резкого офаничепия теплоотдачи при одновременном увеличении теплопродукции. У взрослых снижение теплоотдачи ифает ведущую роль в подъеме температуры. При таком варианте теплообмена продолжительность первой стадии может быть небольшой, подъем тем-
Лекция 5
лера гуры обычно происходит часа. Однако возможен кярианг. когда в первой стадии лихорадки имеет место одновременное повышение теплопродукции л гсилоогдачи, хотя и в данном случае степень увеличения продукции тепла преобладав над его выведением из организма. При гаком варианте теплообмена температура зела нарастает медленно. озноб не ощущается.
Во второй стадии .лихорадочной реакции вновь достигается равновесие между |еилоиролукцией и теплоотдачей. В этой стадии лихорадки теилолродукция относительно понижается, а теплоотдача относительно возрастай. При этом уравновешивание теплопродукции н теплоотдачи происходит на более высоком уровне теплосодержания в организме, чем в норме, что и обеспечивает удержание повышенной температуры тела. Кровообращение кожи нормализуется и приближаемся к нормальным показателям. Исчезают такие признаки лихорадки, как ощущение холода, озноб. Появляется ощущение тепла.
В этой стадии механизмы поддержания носгоянства гемпературы юла остаются эффективными, они осуществляются таким же образом, как и в норме. Upra-швм на этой стадии реагирует на изменения гемпературы окружающей среды таким образом. чтобы удержать вновь установившуюся температуру в равновесии с новой установочной температурой. Длительность стадии стояния повышенной температуры связана с гем. насколько долю поддерживается повышенная концентрация пирогенов в крови. В случае инфекционной лихорадки это. в основном, определяется свойствами возбудителей болезни: как долго они moot иншшпровю ь образование эндогенных пирогенов в организме. Продолжительность этой стадии бывает от нескольких часов до нескольких недель.
Заключительная третья стадия лихорадки - стадия снижения температуры -наступает тогда, когда в организме прекращается выработка пирогенов. В этих случаях термочувствительные нейроны центра теплорегуляции (квобождаю гея от влияния пирог еров, нх возбудимость возвращается к норме. До. в свин» очередь, обусловливает снижение установочной точки до исходного vровня Приобрегенная температура тела воспринимается как чрезмерная, поэтому вкгючаются механизмы выведения гепла из организма, которые действу юг до тех нор. пока температура юла не достигнет вновь установочной точки. На ной стадии вновь нарушается равновесие между теплоотдачей и югшопроду кцней. На этот раз теплею г-дача преобладает над теплопродукцией. Расширяются периферические сосуды, вютючаегся потоотделение, учащается дыхание, мышечный герморегулягорный гопу с и метаболическая активность снижаю гея.
Снижение температуры тела может происходить либо литнчески. либо критически. Литическое снижение температуры наблюдается при постепенном прекращении действия пирогенов и может длиться несколько суток. Критическое снижение (за час-два) имеет место при быстром прекращении пирогенного действия. Наблюдающееся при этом резкое расширение периферических сосудов и гиповолемия. обусловленная обильным потоотделением, могут привести к несоответствию между' емкостью сосудистого русла и количеством циркулирующей жидкости, к падению артериального давления, го есть к развитию острой сосудистой недостаточности - к коллапсу.
Гаковы стадии лихорадочной реакции. Степень выраженности лихора дочлого процесса определяют на стадии стояния но высоте подъема гемпературы
дихорадка 57
тела. По уровню повышения температуры тела различают следующие типы лихорадки: слабую (субфебрильную). когда температура повышается до 37^ff ; умеренную (фебрильную), если температура в пределах 38-38,9°С; высокую (пирети-ческую) при температуре в пределах 39-40.9°С и чрезмерную (гиперпиретиче-скую), если температура достигает 4 ГС и выше.
Как известно, температура тела человека подвержена суточным колебаниям: максимум в 17-19 ч вечера, минимум в 4-6 ч угра. Этот температурный ритм в большинстве случаев сохраняется и при лихорадке. Однако в зависимости от формы заболевания, его тяжести, от реактивности организма суточный ритм колебаний температуры при лихорадке может меняться.
По характеру колебаний суточной гемпературы принято различать следующие основные типы лихорадки:
]. Постоянная лихорадка (febris continua). которая характеризуется длительным устойчивым повышением температуры тела, а суточные колебания не превышают 1°С .
Ремитирующая, или послабляющая лихорадка (febris remittens к для кош-рой характерны значительные суточные колебания температуры в пределах 1.5-2,(ГС. Однако при пом температура гела нс снижается до нормальных величин.
3. Перемежающаяся лихорадка (febris intenniuens) характеризуется быстрым, значительным повышением температуры, которое держится несколько часов, а затем смени гея быстрым ее налезшем до нормальных значений
4. Гекгическзя, или изнуряющая лихорадка (febris hectica), при которой суточные колебания достигаю! 3-W при этом подъемы температуры с быстрым спадом мечут повторят вся несколько раз в течение суток.
5 Извращенная лихорадка (febris inversa) , для которой характерно гнмененне суточного ритма с более высокими подъемами темпера гуры но у !рам.
6. Неправильная лихорадка (febris athypica). при которой имею! меси» колебания темпера гуры в течение суток без определенной закономерности.
7. Возвратная лихорадка (febns recurrens) - характеризуется чередованием периодов повышения температуры с периодами нормальной температуры, которые длятся несколько су гок.
Лихорадка является только одним из частных случаев, при которых повышается темперагура тела. Есть состояния, обусловленные самыми различными причинами. при которых также наблюдается повышение температуры тела, и ко торые обозначаются как гипертермии Так, например, повышение температуры может наблюдаться гтри диффузном токсическим зобе, эмоциональном стрессе, во время приступов эпилепсии и истерии. Повышение гемпературы тела могут вызывать такие лекарственные препараты, как фенамин, кофеин, аминазин, атропин, HACK.
Следовательно, не всякое повышение температуры гела есть лихорадка, в связи, с чем ее необходимо отличать от гипертермии. Каковы же основные отличительные особенности лихорадки?
1. Лихорадка тто прежде всею процесс акт ивный, связанный с временной перестройкой центра терморегуляции под влиянием пирогенов. Этиологическим фактором лихорадки являются пирогены. Гипертермия процесс пассивный, не связанный ни с перестройкой центра терморегуляции, пи с действием пирогенов. Гипертермии обычно вызываются резким затруднением тепловых потерь во внеш-
Лекция 5
внешнюю среду при неизменной теплопродукции или чрезмерным повышением теплопродукции, превышающим возможности теплоотдачи.
2. При лихорадке функция центра терморегуляции направлена на задержку тепла в организме, центр терморегуляции сам активно стремится к более высокой, чем в норме, температуре тела. Повышение температуры тела при гипертермии возникает вопреки попыткам организма освободиться от лишнею тепла.
3. Лихорадка характеризуется независимостью повышения температуры тела от внешней температуры и от колебаний теплопродукции в самом организме, поэтому лихорадящий больной в состоянии активно поддерживать свою повышенную температуру независимо от колебаний температуры внешней среды. При iw-пер термин имеется полная зависимость накопления тепла в организме от окружающей температуры или других условий, влияющих на теплоотдачу во внешнюю среду.
4. При лихорадке центральные .механизмы терморегуляции функннонируки таким же образом, как в норме, хотя и на друюм уровне. Пет поломки .механизмов юрморегуляпии. имеется временная перестройка центра терморегуляции. Перегревание сопровождается поломкой герморегу ля горных механизмов. I !о.юмка юрморегу лядин является либо результатом перегревания, либо но. иаоборон причина перегревания.
5. Перегревание нс может длиться долю, так как в стадии декомпенсации на слулают выраженное нарушение водно-солевого обмена, нарушение кровообращения. денатурация белков. Лихорадка может длиться достаточно долго с обратимыми последствиями для организма.
Гаковы основные отличия лихорадки oi гипертермий различною рола. И хотя лихорадка известна врачам с незапамятных времен, в этой проблеме остаются спорные вопросы, которые до настоящего времени решаются неоднозначно. Эю. прежде всею вопросы, касающиеся значения лихорадки для организма, и врачебной гакгики в отпошеяии лихорадки. Является ли лихорадка защитным механизмом. полезным для организма, пли это побочная реакция па действие плююшюю фактора и вредная для него?
Лихорадка сформировалась в ходе зволюции, и о ано зто уже можс! служи ю бесспорным доказательством ее адаптивного значения. Имеется большое количество клинических и экспериментальных данных, свштетельствукпнич о приспособительном значении лихорадки. Лихорадка создас! неблагоприятную среду для развития, выживания и токсинообразования многих бактерий. Лучшим известным примером этого феномена является гибель гонококков и спирохет при темпера туре 4(РС. Эта высокая термочувствительность послужила основанием для нирше рапии. широко применявшейся в борьбе с этими инфекциями до открытия антибиотиков.
Для развития mhoihx патогенных микрорганизмов при лихорадке требуется больше железа, чем при нормальной температуре. Лихорадка способствует снижению содержания в плазме крови свободного железа, уменьшая гем самым возможность использования его бактериями для своих нужд, 'по тормозит рост н размножение микроорганизмов.
Повышение окислительных процессов также усиливает гибель микробов п распач их токсинов.
Лихорадка
5‘)
При повышении температуры тела понижается устойчивость возбуди гелей к антимикробным препаратам.
Увеличение температуры тела при лихорадке препятствует размножению вирусов, в частности, резко тормозится репродукция вируса полиомиелита.
При зихорадке повышается иммунологическая реактивность и неспецифичс-ская резистентность организма. Так. лихорадка сопровождается увеличением количества лейкоцитов и повышением их фагоцитарной активности, повышается фагоцитарная активность тканевых макрофагов. При лихорадке стимулируется выработка антител, продукция пропердина, интерферонов, лизоцима и других факторов неспецифичсской резистентности.
Под действием эндогенных пирогенов стимулируется синтез печенью белков «острой фазы», которые являются ингибиторами протеиназ и nq^aioT важную роль в специфической и неспецифичсской защите организма.
При лихорадке усиливается антитоксическая функция печени, усиливается кровоток в почках. Лихорадка как етрессорный фактор активирует ГПК\ что ведет к выбросу адаптивных гормонов, что также приводит к повышению неспецифической резистентности организма.
Отсутствие температурной реакции или искусственное подавление лихорадки при длительном и интенсивном применении аптинирегикон зачастую скатывается весьма неблагоприятно на исходе болезни, особенно вирусной этиологии. При этом течение заболевания может приобрести затяжной харакгер, перейти в хроническую форму
Итак, накопленные знания свидетельствую! о том, что лихорадочная реакция в своей основе является приспособительной реакцией, Однако, как показывает практика, тактика врачей зачастую противоречит пому положению. Врачи стремятся назначать жаропонижающие средства при любой повышенной jc.Miiepaiypc-, они боятся лихорадки.
Действительно, лихорадка в каких-то конкретных условиях может оказывать отрицательное действии на организм, доснавлягь страдания больному. Некоторые больные плохо переносят даже не высокую температуру. При лихорадке изменяется обмен веществ, наблюдается повышенный распад белков. Усиленное сгорание жиров приводит к уменьшению жировых запасов, образованию значительного количества кетоновых тел, к развитию метаболического ацидоза. Усиление гликолиза сопровождается уменьшением содержания гликогена в печени и развитием гипергликемии. При лихорадке повышение температуры па ГС ведет к увеличению основного обмена на 10-12%. Увеличение скорости основного обмена сопровождается соагветствующим росл ом потребное i и в кислороде, жидкости. В тканях происходит задержка воды.
Изменения скорости и характера обмена веществ при лихорадке, связанные с повышением температуры тела, вызывают повышенные требования к деятельности всех жизненно важных органов и систем. Наиболее существенные изменения происходят в работе сердечно-сосудистой и дыхательной систем, которые должны обеспечить возросшую потребность в доставке кислорода тканям и выведении избыточно образующегося углекислого газа. Хорошо известна тахикардия, возникающая при лихорадке. Повышение температуры на 1°С вызывает учащение пуль
60
Лекция 5
са на 8-10 в 1 мин. При сердечной недостаточности нагрузка на сердце во время лихорадки может стать чрезмерной. Возможно развитие экстрасистолий.
При лихорадке изменяется также работа аппарата дыхания. Частота дыхания увеличивается, дыхание становится поверхностным.
При лихорадке понижается секреция слюны, развивается сухость слизистых оболочек рта и языка, эпителиальный покров губ высыхает и трескается, появляется налет на языке. При этом создаются условия для размножения микрофлоры в ротовой полости и возникновению стоматита, гингивита.
Тормозится секреция желудочного и кишечного соков, угнетается моторная функция желудочно-кишечного тракта, снижается аппетит. При длительной лихорадке больной худеет.
На высоте лихорадки и даже после нормализации температуры возможны транзиторное появление в моче белка, цилиндров и повышение уровня креатинина.
Высокая и /длительная температура может неблагоприятно сказываться на деятельности центральной нервной системы. Некоторые больные при высокой температуре теряют ориентацию во времени, испытывают головную боль, чувство страха, усталость, может нарушаться сон. У детей, особенно младшего возраста, лихорадка может способствовать развитию судорог. Эго связано с гем. что при усилении гермогенеза в бурой жировой ткани интенсивный липолиз может сопровождаться развитием кетоадидоза.
Опасна лихорадка при беременности, особенно в первом триместре, в свяш с возможным нарушением кровообращения плода.
Так какова же должна быть тактика врача в отношении лихорадки? Одно-зпачно этот вопрос не может быть решен. Врач может решать ею лишь конкрегно с учетом возраста, характера и тяжести основного и сопутствующих заболеваний, состояния больного, а также субъективной переносимости больным лихорадки.
Очевидно, что лихорадку7 нужно снижать у больных с нарушением функции сердца, легких, патологией водно-солевого обмена, заболеваниями ЦНС. у детей, склонных к развитию судорог; И. наконец, в некоторых случаях у лип с индивидуальной чувствительностью к высокой температуре приходится снижать icmhc-ратуру для улучшения общею самочувствия больного.
Следовательно, отказ от применения антипиретиков при всех лихорадочных состояниях, безусловно, недопустим, но и недопустимо шаблонное подавление лихорадки при любом заболевании. Врач должен каждый раз конкретно у постели лихорадящего больного решать вопрос, есть ли показания дтя назначения антипиретиков, и насколько они убедительны.
З^перчувствительность немедленного тина
61
ЛЕКЦИЯ 6
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
Ctomuiологам в своей клинической практике приходится достаточно часто встречаться со случаями повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, зубопротезным материалам, нишевым продуктам, которые сопровождаются разнообразными нарушениями в реповой полости - от воспаления до некроза. Чтобы помочь этим людям, необходимо знать механизмы развития аллергических реакций.
Аллергия (от греч. alios - другой и ergo действие) * эго повышенная, качт-венно измененная иммунная реакция организма на повторное действие аллергенов, сопровождающаяся повреждением собственных тканей. Как видно из определения, аллергические реакции вызываются веществами, получившими название аллергенов. Аллергены -- ио. как правило, вещес-ва антигенной природы и. следовательно, обладают всеми свойствами антигенов: макромолекулярностыо, в большинстве случаев чужеродностью к данному организму, специфичностью, способностью индуцировать иммунный ответ. Однако аллергические реакции (чго встречается значительно реже) могут вызываться и неполными антигенами. гаптенами. Гаптены -это низкомолекулярные (мспсс 1000 Да) небелковые химические соединения, К ним, в частности, относятся все металлы, используемые в стоматологии. Наибольшей аллергенноегью обладают сплавы, содержащие никель, хром, кобальт. )тп Вещества могул вызывать аллергию не только у носителей протезов из этих сплавов, но и аллергическую экзему рук у протезистов, имеющих постоянный кои г акт с Этими химическими соединениями. Свойствами гаптенов обладают и более сложные соединения - некоторые лекарственные препараты, микробные полисахариды Ж Др. При попадании в организм гаптены способны вызват ь аллергические реакции “"Только после соединения с белками тканей организма. Особенно велика роль ran-^Теновв развитии пищевой, лекарственной, контактной аллергии.
Предложено множество классификаций аллергенов. Прежде всего, все аллер-г гены разделяются на экзоаллергены, которые попадают в организм извне, и эндогенные, образующиеся в самом организме. По происхождению экзогенные аллер-•- Тены делятся на аллергены неицфекциоипой природы - бытовые (домашняя пыль, Л^нощие средства, косметика, средства ухода за полостью рта); эпидермальные >Щерсть, пух, перхоть); растительные (пыльца, плоды,); пищевые (яйца, цигрусо-Шоколад); лекарственные (пенициллин, сульфаниламидные препараты, сали-ЗлСНлаты, новокаин), промышленные и аллергены инфекционного происхождения -^^ибкоьыс, бактериальные, вирусные.
Продукты жизнедеятельности микроорганизмов зубного налета, кариозных . Полостей, патологически измененных десневых карманов, особенно стрептококков
62
Лекция 6
и стафилококков, обладают значительными аллергенными, сенсибилизирующими свойствами.
По своей химической природе аллергены, как правило, являются белками с молекулярной массой в пределах 10-70 кДа или комплексами углеводов, липидов, нуклеиновых кислот с белками.
По способу активации антителобразующих клеток антигены делятся на тимус-зав исимые, когда активация антителообразования происходит с обязательным участием Т-лимфоцитов/хелперов, и тимуснезависимые. Тимуснезависимые аллергены (бактериальные липополисахариды, некоторые растворимые полисахариды) при достаточно высокой концентрации способны непосредственно без участия 1 -лимфоцятов/хелперов стимулировать пролиферацию и дифференциацию В-лимфоцитов.
Экзоаллергены могут попасть в организм различными путями: через кожу, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и даже через плаценту - трансила-цептарно. И, конечно же, через слизистые оболочки полости рга. Внедрившиеся аллергены разносятся е места проникновения антигенпрезентирующими клетками в регионарные лимфатические узлы, где воспринимаются клетками, органы дующими иммунный ответ. Это клетки иммунокомпетентной системы, то есть системы, способной воспринимать антигенный стимул и реагировать на него образованием анзигсл или сенсибилизированных лимфоцитов. Иммуиокомпегетпая система состоит из трех субсисгем. каждая пз которых выполняет свою функцию, и. BCtynaB в сложные кооперативные связи друз с друюм. формирует иммунный ответ
Эю прежде всего А-субсиегема (от ашл. acecsory - вспомогательный). Ге составляют мононуклеарпые фагоциты и особые антигеиирезенгиру ющие клечкн (АПК), представленные дендритными клетками (ДК) эпидермиса кожи и слизистых (клетками Лангерганса), а также интерстициальными ДК. обнаруживаемым^ н иптерстшши практически всех органов. ДК лимфоидных фолликулов (фолликх лярными) и тимическими (ингердиптгальными) ДК. локализующимися в мозювом слое Енмчса. ДК обладают высокой способностью задерживать чужеродные антигены. проникающие в организм, и представлять их {- и В-лимфоцигам. причем для ДК презентация антигена является их основной функцией, более того они являются единственными клетками. способными представить антиген в первичном пммхв-ном ответе. Функциями АПК в какой-то степени обладают и другие виды клеток: В-лимфоцнты (при повторных попаданиях антигена в организм), эндотелиальные, глиальные клетки, звездчатые клетки коры тимуса. Особенностью АПК клеток является го. что на их поверхностных мембранах экспрессируются молекулы ГКГС U класса, которые необходимы для распознавания антигена СД4 И-лимфоцитами индукторами иммунною ответа. Оказалось, что Г-лимфоциты?хелперы способны распознавать антиген только в том случае, если он связан в комплекс с молекулами I KI С П класса. Но ДК могут презентировать растворимые экзогенные антигены в комплексе с молекулами ГКГС 1 класса, которые распознаются СД8И-лимфоцитами.
Следует заметить, что ДК не только представляют аллерген лимфоцитам, индуцируя иммунный ответ, но и отвечают за поддержание баланса между Т-лимфо-шпами/хелперами I -го и 2-го типа, за переключение продукции изогинов иммуно
ркдерчувствительность» немедленного типа 63
глобулинов в В-клетках, индукцию центральной и периферической толерантности К аутоантигенам.
В-субсистема состоит из неоднородной популяции клеток, отличающихся друг от друга по специфичности своих антигенрасиознающих рецепторов, а следовательно, и по способности реагировать на какой-то один определенный антиген. В-лимфоциты - это предшественники антителобразующих клеток, они составляю! 25-35% всех лимфоцитов периферической крови. При антигенной стимуляции В-лимфоциты того клона, который обладает специфическими, комплементарными к данному антигену рецепторами, превращаются в плазматические клетки, продуцирующие антитела для данного антигена. Правда, это происходи! не без помощи соответствующих Т-лимфоцитов/хслперов. которые, в свою очередь, развиваются после презентации аигигспнредставляющими клспсами антигена Т-лимфоцитам. Однако при антигенной стимуляции мс все В-лимфоциты данного клона превращаются в плазматические клетки. Часть из них становится "клетками памяти", которые запоминают данные об аллергене и способны его "вспомнить" при повторной встрече с ним через юды и даже десятилетия после первой вс гречи и обеспечить ускоренный вторичный иммунный ответ.
Т-субсистема представлена различными функционально отличающимися субпопуляциями лимфоцитов. Это прежде всего рсчуляторпыс СД4+Т-лимфо-циты/хелперы. Они представлены раз личными клонами, каждый и; которых имеет на своей клеточной мембране специфический аптигенраснознаюшин рсцишор TcRab (от анка. Г-cell Receptor), способный взаимодействовать только с определен ным активном, н дифференцироночный корецептор СД4+. обладающий сродецюм к молекулам ГКГС-Il. Особенностью аигигенраспозцающих рецепторов СД4 + Т-лимфоцитов является их способность распознавать чужеродный ант шеи только в комплексе с собственными ainni снами ГКГС-Н
За последние 10 ле! стало известно, чги 1-яифоци1ы/хслперы по продуцируемым ими в ходе развития иммунною ответа цитокинам, а, слсдовагельно. и по их роли в иммунном ответе, отличаются Друг от друга. В настоящее время различают 4 типа Г-лимфощпов'хе.тперов. которые обозначают ThO. Thl. Th2, ТйЗ.
Т-хелперы 1-го типа при их активации продуцируют такие цитокины, как у-интерферон. ИЛ-2, ФНО-а и ФИО-р, ГМ КСФ, иго дает нм возможность участвовать в активации макрофагов, стимуляции Т-и В-лимфоцитов, индукции переключения биосинтеза иммуно!лобулинов в дифференцирующихся В-лимфопитах с класса IgM на класс в уничтожении клегок. Thl-хелнсры участвуют в ргнвитии клеточного иммунного ответа.
1Ъ2-хелперы ответственны за развитие аллергических реакций реатипового типа, они являются регуляторами синтеза IgE. Главными цитокинами, продуцируемыми этими клетками, являются ИЛ-4,5,6,9,10,13 и ГМ-КСФ. Их функциональная роль сводится к переключению биосинтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с класса IgM на класс IgE, к выраженной стимуляции эозинофилов и организации защиты против паразитов.
ТЪЗ-хелперы наряду с другими цитокинами продуцируют в повышенном количестве главный гуморальный фактор супрессии иммунного ответ - трансформирующий фактор роста-p (TGF-p), обладающий выраженным антипролифератив-ным эффектом в отношении лимфоцитов. Благодаря способности продуцировать
64 Лекция 6
TGF'-p, ТЪЗ-хслперы принимают активное участие в обеспечении супрессивной функции лимифоцнтов.
СД8-И-лимфоциты - предшественники цитотоксических эффекторных клеток. Для этой субпопуляции лимфоцитов характерно наличие на клеточной мембране антигенраспознающих рецепторов TcRab и дифференцировочных корецепторов CD8+. обладающих сродством к молекулам ГКГС-I. Такие лимфоциты способны распознавать антиген, если он связан с молекулой ГКГС-I класса. ГКГС-I экспрессируются на всех клетках организма, поэтому антигенпредставляющими клетками для этих лимфоцитов может- стать любая клетка организма, если ее молекулы ГКГС-I связали антиген, для которого среди СО8+Т-лим-фоцитов нашелся комплементарный клеточный рецептор. Поскольку7 при инфицировании клеток внутриклеточными патогенными агентами нх антигенные детерминанты образуют комплексы с молекулами 1КГС-1. которые распознаются СД8 +Т-лимфоцитами. го последние траки особую роль в защите организма or вну грнкле; очных инфекций
СДВ^Т-лимфоциты являются предшественниками Т- лимфоцитов-эффекторов гнперчувствитсльности замедленного гнпа (сенсибилизированных лимфоцитов), обладающих способностью специфически распознавать антиген. вызвавший их появление. н взаимодействовать с ним. В частности, при антигенной стимуляции СД8+Т-лимфоциты превращаются н цитотоксические Т-лимфоциты-киллеры. которые непосредственно способны разрушать клетки-мишени.
Т-лимфоциты с ангигенраснознаюшимп рецепторами, содержащие g- и d-полипентидшле цепи (TcRgd) вместо а- и Ь-цепей. На их долю приходился не белее 5% тимусзависимых лимфоцитов. Они локализуются в слизистых и коже, Отличи-юльная их особенность состоит в том. чго они способны распознавать п связываться с неироцессмрованными антигенами, с гак называемыми суперапгигенами.
Итак, попадание в организм аллергена вызывает его сепсибилизаншо. Поз сенсибилизацией понимают иммунолопшески опосредованное повышение чу вс з-витсльностн организма к аллергену, Это гоювноегь организма к развитию аллергический реакции при повторном контакте с аллергеном. В основе сепсибилмзации лежит процесс распознавания антигена и образования антитез или активированных f-лимфоцитов к данному аллергенч. Сенсибилизация является первоначальной н необходимой стадией развития любою аллергического состояния. По способу воз никновения различают активную и пассивную сенсибилизацию. Активная сенсибилизация развивается в ответ па естественное попадание или искусственное введение аллергена в организм. При этом иммунная система организма сама выраба-гывает антитела щи сенсибилизированные лимфоциты. Для сенсибилизации достаточны небольшие дозы аллергена. В эксперименте сенсибилизирующая доза для морской свинки может составлять сотые и тысячные доли грамма яичного белка.
Состояние сенсибилизации возникает не сразу после проникновения аллергена в организм, а через 7-14 дней, при формировании гиперчувствительности немедленного типа. 'Это время необходимо для выработки достаточного количества антител для последующего развития аллергической реакции при нов горном поступлении аллергена. При формировании гиперчувствительности замедленного типа период сенсибилизации составляет 3-6 суток, за время которого происходит образование специфического к данному аллергену клона Т-лимфоцитов. Сформировавшись, сенсибилизация может сохраняться месяцы, годы и даже всю жизнь.
Гуугтерчувствительность немедленного типа 65
Проникновению аллергена через слизистую оболочку полости рта и развитию сенсибилизации организма к бактериальным антигенам микрофлоры полости рта и стоматологическим материалам, содержащим потенциальные аллергены. способствуют следующие факторы:
1. Выраженные изменения количества и качества микрофлоры полости рта. Как известно, нормальная микрофлора полости pia выполняет своеобразную барьерную функцию, препятствуя размножению чуждых микрорганизмов.
2. Термические, механические травмы, в частности при пользовании некачественным протезом, когда происходит альтерация слизистой оболочки полости рта и повышение ее проницаемости, в результате чего аллергены ранее не проникавшие или ограниченно проникавшие через слизистый барьер, начинаю! поступать в большом количестве и вступать в контакт с большим числом клеток иммунной системы.
3. Коррозионные процессы и стирание стоматологических протезов, что приводи! к увеличению содержания их компонентов (птепциальпых аллергенов) в ротовой жидкости.
4. Изменение pH слюны в кислую сторону, так как при этом усиливаются коррозионные процессы в металлических и пластмассовых протезах, увеличивается выход гагггенов (солей металлов, мономеров) в ротовую жидкое!ь.
Все антитела, участвующие в аллергических реакциях, по функциональным особенностям можно различить на гри ipvniibi:
1. Антитела - агрессоры. ответственные непосредственно за повреждение гка-ней. Антитела агрессоры, в свою очередь, подразделяются на гри группы. Это. прежде всего реагиновые или гомицитотрокпые анинсла. Они являю! ся основными аллергическими антителами человека. Затем различаю! цнт о токсические или комнлеменгсвязующис антитела. И, наконец, преципитирующиг антшела. Каждая из разновидностей антител ответственна за развитие того или иною типа аллергической реакции.
2. Блокирующие антитела - защитные. Они одной и гой же специфичности, что и реагиновые антитела, по относятся к другому классу иммуноглобулинов. чем реагины, а именно к igG, IgG в силу своих биологических особенностей являются циркулирующими антителами и в связи с этим вероятность связывания аллергена с IgG гораздо выше, чем у фиксированных в тканях IgE. Блокирующие антизела первыми соединяются с аллергеном, блокируют его, не .давая ему возможности соединяться с реагинами. В этом заключается их зашитое действие,
3. Антитела-свидетели, или гсмагглютинирующие антитела. Свое название они получили за способность агглютинировать эритроциты, соединенные с аллер геном. Роль их в аллергических реакциях не совсем ясна.
Пассивная сенсибилизация при гиперчувствительности немедленного типа осуществляется введением интактному организму готовых антител с сывороткой крови, полученной от активно сенсибилизированного донора. А пассивная сенсибилизация при гиперчувсгвиюльносги замедленного типа воспроизводится введением интактному реципиенту сенсибилизированных лимфоцитов от активно сенсибилизированного донора.
Сенсибилизация организма сама по себе ничем клинически не проявляется до тех пор, пока в его организм не попадет повторно аллерген. При повторном кон
66 Лекция 6
такте аллерген вступает в реакцию с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами. Возникает аллергическая реакция, и если она не носит общий характер, то наиболее выражена в тех тканях, через которые аллерген попал в организм.
По механизму развития тканевых повреждений при аллергических реакциях P.Geil и R.Coombs (1968) предложили все аллертческие реакции разделить на 4 типа: I - анафилактический; 11 - циюгоксический; III - иммунокомплексный; IV -клеточно-опосредованный
В 1991 г, А.Ройтом был выделен еще пдан тип аллергической реакции - V тип. или рецепторноопосредованный, обусловленный антителами к рецепторам клеточных мембран. Первые три типа аллергических реакций и пятый составляют группу В-лимфоцитзависимых аллергических реакций, в патогенезе которых ведущую роль играют гуморальные антитела. Эта ipynny аллергических реакций принято относить к аллергии немедленного типа, гак как клинические проявления у них развиваются быстро, через несколько минхт, и в особых случаях через несколько часов, но не позднее 5-6 часов после контакта сенсибилизированного организма с аллергеном, Поэтому в последнее время в iруппе аллергических реакций немедленного типа стали выделять аллергические реакции отсроченною типа, которые выявляются через несколько часов после повторного контакта с аллергеном. Это аллергические астматические бронхиты, развивающиеся у некоторых сельхо»-рабочих. сыроделов, меховщиков п др.
IV тип аллергических реакций относится к аллергии замедленного типа. '.Ич* б своей основе клеточная, Т-лимфонитопосредованная иммунопатологическая реакция.
Однако необходимо замочить, чго деление аллергических реакций па гуморальные и клеточные весьма условно. Как при аллергии немедленного типа, так и при гнперчувствительносги замедленного типа, принимаю! х частно и моральные. и клегочные механизмы. 11е кри аллерши немедленного чипа решающхю роль играют гуморальные антитела, а при гпперчуветвитечьности замещенного типа сенсибилизированные лимфоциты.
Наиболее распространенными аллергическими реакциями х человека являются реакции I типа. Эки гип называю! анафилактическим, атопическим, резиновым или IgE-опосредованным, Гиперчувсз вительность 1 тиа лежи! н основе общей и местной анафилаксии. Местную анафилаксию еще называют агонией (к переводе с греческого "атопия" означав странная. необычная), подчеркивая отличительную особенность этих реакций, которая заключается н том, что их развитие обусловлено выраженной наследственной предрасно.юженяосгыо. наследованием определенною гаплогина HLA, склонностью к гиисрпродукции IgE. Кроме того, при атопии, в отличие от общей анафилаксии, образование реагинов и их фиксация на клегках-мишсиях происходят местно, преимущссгвснно в области поступления аллергена.
Общая системная анафилаксия наблюдаегся при анафилакгическом шоке. В стоматологии анафилактический шок чаще всего развивается при парентеральном введении апестегиков (новокаин), антибиотиков (пенициллин), белков плазмы крови.
К местной анафилаксии относя гея такие атонические реакции, как сенная лихорадка (поллиноз), атопическая бронхиальная астма, отек Квинке, крапивница.
^иперчувствителькость немедленного типа 67
1 ' - - - ........................................ .
аллергический ринит, некоторые формы аллергического стоматита, хейлита, глоссита, обусловленные пищевыми продуктами, лекарственными веществами и др.
В стоматологии наиболее опасной формой местной анафилаксии является отек Квинке. Аллергический отек Квинке - характеризуется ограниченным отеком кожи и подкожной клетчатки с преимущественной локализацией в области век, носа, губ, слизистых оболочек языка и полости рта. Нередко отек Квинке распространяется на слизистую гортани и грозит удушьем.
Во всех этих реакциях ответственными за тканевые повреждения являются реагиновые антитела или их еще называют гомоцитотронными или кожносепси-билизируюшими (кожнорсагируюш.ими) за их способность вызывать сенсибилизацию собсз венных клеток, в частности, клегок кожи. Реагины относятся к классу IgE. Но свойствами реагинов, правда, менее выраженными, может обладать один из подклассов иммуноглобулинов G, а именно IgG4. Главной особенностью реагинов является их способность фиксироваться на определенных клегках-мишенях, в первую очередь, игз тучных клетках и базофилах крови, которые обладаю! иысокоаф-финными рецепторами к Ес-фрагментам реагинов. Они составляют клетки-мишени первого порядка. Так, на поверхности 1учных клеток насчитывается от 300 до 500 тыс. рецепторов для Fc-фрагмента IgE. В последние годы нысокоаффинныс рецепторы для Ес-фрагментов IgE найдены еще па дендритных клетках Лангерганса и моноцитах. Кроме того, реагиновые антитела могут фиксироваться па кзегках-мишенях второго порядка, имеющие на своей поверхпосш низкоаффинные рецеп торы к Fc-фрагмепта.м IgE и lgG4, и в меньшем количестве, чем клетки I порядка Это такие клетки, как нейчрофилы. эозинофилы. макрофаги, лимфоциты, тромбоциты, энтерошпы.
Среди других свойств IgE необходимо отметить, чзо ини являются непреци-лигируюшими. некомплеменревизующими антителами, а также неспособны прохп дить через планету. Однако IgE в очень больших дозах могуч активирован» комплемент по альтернативному пути.
Реагины, фиксируясь на клетках-мишенях. создают состояние сенсибилизации. Следовательно, для развития сосюяния сенсибилизации при анафилактических реакциях необходимо не только образование реагинов, но н их фиксация на клетках-мишенях. Кроме юго, установлено, чю в запуске и поддержании продукции IgE принимает участие специализированная популяция лимфоцитов-помощников Th2. Распознавание комплекса антиген-молекула ГКГС Н класса комплементарными рецепторами 1112 -лимфоцитов приводит к активации последних и секреции ими ИЛ-4, ИЛ-13. которые обеспечивают один из двух сигналов для индукции IgE, Взаимодействие этих лимфокипов со своими рецепторами на поверхности ал лергенспецифических В-клегок - один из важнейших и обязательных факчоров для индукции синтеза IgE. Второй необходимый сигнал для запуска переключения синтеза антител Е-клаеса возникает при непосредственном контакте активированных ТЬ2-хелперов с В-лимфоцигами.
При повторном поступлении аллергена в организм происходит соединение аллергена с реагинами на поверхности тучных клегок и базофилов, иго приводи! к их активации с последующей дегрануляцией и освобождением в окружающую ере ДУ медиаторов аллергии, Эта реакция на действие антигена возникает очень быег-ро, в пределах нескольких минут.
68
Лекция 6
Из тучных клеток соедишпельной ткани и базофилов крови выделяются разно-образные медиаторы аллергии. Некоторые из них находятся в готовом виде. Так, если взять тучные клетки, то это гистамин, гепарин, факторы хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов. Другие синтезируются de novo. Из вновь синтезируемых медиаторов большое значение имеет ФАТ. Кроме того, при активации тучных клеток комплексом антиген-антитело запускаются циклооксигеназный и липоокси-геиазный пути метаболизма арахидоновой кислоты, что приводит к образованию различных простагландинов и лейкотриенов. Из клеток-мишеней второго порядка выделяются еще многие другие биологически активные вещества, выполняющие роль медиаторов аллергической реакции I типа. Это такие вещества, как серотонин, кинины, катионные белки, лизосомапьные ферменты. Наиболее важными из медиаторов. вызывающих анафилаксию, являются гистамин, ФАТ, MRS-A (смесь лейкотриенов С4, Е4, D4), кинины.
Особенное значение в развитии аллергических реакций 1 типа имею! эозинофилы. Эозинофилы являются как бы регуляторами функции зучных клеток и базофилов. Они. с одной стороны, синтезирую! ряд медиаторов воспаления, освобождают белки, оказывающие повреждающее действие на макропаразиты. в особенно сти на гельминты, а с другой стороны, контролирую! выделение биохимически активных веществ базофилами и лучными клетками, способствую! инакзинации гистамина. лейкотриенов. ФАТ. го ест. другими словами, снижаю! интенсивное!ь анафилактическокого воспаления,
В нормальных условиях медиаторы, освобождающиеся ь цатохимической cia-дпи. способствую! развитию защитной остриц воспалительной реакции, обеспечивающую локализацию. инактивацию и элиминацию антшена. Однако при аллергии. когда происходи! интенсивное высвобождение них медиаторов, на первый план начинает проступай, их повреждающее действие. Преимущественно локализация поражений определяется меезамн Фиксации рсатиноь. Большинство меди;: торов анафилаксии вызывает резкое повышение проницаемости сосудов микри-циркуляторпого русла, что сопровождается выходом жидкости из сосудов с р.гщи зием отека. Они также способны вызывать сокращение гладкой мускулаiу р.м, раздражение периферических нервных рецепторов. Если процесс локализуется на c.bt-зие! ых оболочках, наблюдается резкое усиление секреции слизистых желез. Если в органах дыхания, - развивается бронхоспазм. Вес эти эффекты проявляются в виде приступа бронхиальной астмы, риниэа, конъюнктивита, крапивницы, огска. кожне то зуда, диареи.
Поражение полости pi а при атопической аллергии нсспецифично и разнообразно - оз легких катаральных стоматитов, глосситов, хейлитов до тяжелых некротических поражений. Обычно клиническая картина аллергических стоматитов складывается из следующих признаков: парестезии различных участков слизистой оболочки полости рта и языка, чувства жжения языка, изменения вкуса, появления привкуса металла, глоссалгии. стомалгии. Объективные изменения выражаются в виде гиперемии, отека, появления папул, эрозий, афт, точечных кровоизлияний Наряду с местными изменениями мшу г развиваться реакции вне слизистой рта ринит, крапивница.
Если в сенсибилизированный организм аллерген поступает внутривенно или быстро всасывается в кровоток, то это приводит к развитию анафилактического
дг*нлерчувствительность немедленного ^ипа
69
щека. Анафилактический шок является одним из самых тяжелых проявлений ал дергии в стоматологической практике.
Для анафилактическою шока характерны фазные изменения деятельности нервной системы, падение артериального давления, нарушение перфузии тканей кровью, спазм гладкомышечных элементов различных органов, в первую очередь бронхов. Следствием лих изменений является глубокая 1иноксия тканей, ведущая к метаболическим расстройс твам вплоть до гибели организма.
В последнее время все больший интерес вызывают реакции поздней фазы ги-перчувствитсльности немедленного типа, ко торые проявляются через 5-6 часов после быстрой фазы. Они характеризуются обильным инфильтратом, большим отеком, чем тот. который имеет место ла ранней стадии. Дело в юм, что обычно высвобождение медиаторов аллергии развивайся в первые минуты после образования комплекса анпиен-антитсло. г)то гак называемая первая волна выброса медиа торов, которая обусловлена их высвобождением из клеток с высокоаффинными рецепторами (тучных клеток и базофилов). Оказывается, наступает еще вторая волна выброса медиаторов, которая связана с освобождением биологически ак!ив-ных веществ из клеток-мишеней вторсио порядка, которые под влиянием медиаторов ранней фазы мигрировали в зопу дейшвия аллерюна. ‘-ho нейтрофилы, эозинофилы. макрофаги. Вог зга вторая волна выброса медиаторов и инициирует развитие поздней или о проченной по опюшедию к моменту действия аллергена фазы шперчувствителынкти немедленно! о пш?.. < юпень выраженности поздней реакции может бы и. различной,
Таким образом, в развитии аллергнческой реакции .можно выделить ipn стадии:
1. Иммунодшическую. которая охватывает все изменения в иммунной системе, возникающие с момента носiyпления аллергена в организм до повгорной встречи с тем же auepicHOM. Jl»> кооперация иммуhokomhciентных клегок. образование антител или сенсибилизированных лимфоннюв к данному аллерюну и их накопление, в результате че го организм стапошпся сспсибштизиронапным к нему. При повторном попадании или персистировании к организме ною аллергена происходит образование комплексов антиген-антитело или ашшснсепсибилизирован-ный лимфоцит, которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции
2. Патохимическую, суть ко юрой заключатся в активации клеточных и сывороточных ферментов комплексом антиген-антитело или антигепсенеибил тированный лимфоцит, в резулыаге чего происходит освобождение клетками крови и тканей содержащихся в них готовых и образование новых биологически активных веществ - медиаторов аллергии.
3. Патофизиологическую, которая представляет собой ответную реакцию клеток, органов и тканей на действие избыточно образовавшихся медиаторов аллергии.
'Ути стадии характерны для любой аллергической реакции как немедленного, так и замедленного типа.
Аллергические реакции II тина представлены цитотоксическими или цитолитическими реакциями. По данному типу развиваются изоиммунные реакции при переливании несовместимой по группе крови, при резус-нееовмеетимости матери и
70
Лекция 6
F
плода, ряд аутоиммунных процессов. '.Нот тип реакций лежит в основе некоторых форм лекарственной аллергии, когда лекарственные препараты образуют антигенные комплексы на поверхности форменных элементов крови. Например, аутоиммунная нейтропения при применении сульфаниламидных препаратов. Этот тип ги-нерчувствительности участвует при отторжении трансплантатов, особенно вторичных. В стоматологической практике чаше всего приходится встречаться с последствиями цитотоксических реакций, обусловленных лекарственными препаратами, в частности, проявлениями иммунного агранулоцитоза, аутоиммунной тромбоцитопении в полости рта.
Аллергические реакции цитотоксического типа опосредованы комплементсвя-зующими цитотоксическими антителами, или цитотоксинами. Нод цитотоксинами понимают антитела против клеточных антигенов, а вернее, против тех антигенных детерминант, которые имеются на поверхности клеток. Эти антигены либо являются частью клетки и встроены в ее наружную поверхность мембраны (например, агглютиногены несовместимых эритроцитов при переливании крови), либо это мо-1ут быть вещества, поступающие в организм извне и адсорбировавшиеся на поверхность мембран клеток тканей (лекарственные препараты, компоненты микроорганизмов и др ). Взаимодействие этих веществ с клетками гканей приводи! к изменению их нормальной структуры и появлению новых антитопов, то есп. собс. венные ткани приобретают свойства аутоантигенов, против которых и образуются антитела. Кроме того, цитотоксические антитела мшу э образовываться и в ответ на некоторые неклеточные антигены, например, на антигены базальной мембраны клубочков почек, коллагена, миелина нервной ткани.
Цитотоксические антитела о 1 носятся к классу IgM и IgG. особенно IgGi и j IgG^, и в меньшей степени IgGj. В зависимости от подкласса антител и их количества. фиксированного на поверхности клетки, в цитотоксических реакциях могул включаться различные механизмы повреждения тканей. Наиболее важным из этих механизмов является колот.тементошюрсдованная цитотоксичность, осуществля! -мая за счет активации системы комплемента комплексом антиген-антитело. Особенности строения Fc-фрагмента цитотоксических анти тол позволяют им в тог момент, когда они соединяются с антигенами своими Fab-фрагментами, связывать и активировать систему комплемента по классическому пути. В конечном итше формируется мембраноатакующий комплекс, приводящий к перфорации мембраны и образованию трансмембранного каната в клетке-мишени, по которому внутр!* клетки по осмотическому7 градиенту устремляются ионы натрия и поды, что и приводит к лизису клетки. Этому механизму отводится значительная роль в развитии ; тканевых повреждений при многих аутоиммунных заболеваниях, в частности при ( таких, как аутоиммунная гемолит ическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, аллергический лекарственный агранулоцитоз, симпатическая офтальмопатия.
Другой механизм повреждения тканей, имеющий место при аллергических реакциях цитотоксического типа, эго антитслозависимая клеточная цитотоксичность. Дело в том, что цитотоксические антитела обладают способностью активировать натуральные киллеры, гак называемые NK-лимфоциты, обладающие нсспе-цифической цитотоксичностью. NK-лимфоциты при помощи своих рецепторов ' способны присоединяться к любым клеткам, покрытым цитотоксическими антите-
Гиперчувствительность немедленного типа
7i
дами. Fc-фрагмепты которых комплементарны их рецепторам, и оказывал ь в дальнейшем цитотоксический эффект на эти клетки.
Еще одним механизмом тканевых повреждений при аллергических реакциях цитотоксического типа является антителозаинсимый фагоцитоз. Фа1 оптирующие клетки имеют на своей поверхности рецензоры к Fc-фрагмеитам различных классов иммуноглобулинов, обладающих опсонической активностью разной степени выраженности, В зависимости or тою, какие иммуноглобулины будут фиксироваться на фаюцитах, активность последних будет различной. Оказалось, что наибольшей опсонической активностью обладают цитотоксические антитела. Связываясь с соответствующими рецепторами на поверхности фагоцитов, они оказывают наиболее выраженною стимуляцию их фагоцитарной активности - способство ют прикреплению фагоцитирующих клеток к клеткам-мишеням и содействуют последующему их лизису.
Таким образом, основными медиа юрами аллергической реакции низ токсического тина являются активированные иммунными комплексами компоненты системы комплемента, лизосомальные ферменты, кислородсодержащие свободные радикалы. выделяющиеся стимулированными фагоцитами. Последние инициирую» перекисное окисление липилок клеточных мембран, чю приводи! к их новрежде нию.
Третья разновидность аллергических реакций получила название иммунокомплексный тин. Тго реакции опосредованы иммунными комплексами (НК). образованными ант in -сном с соогвстетчу юши.чи прспини тирующими антителами. Они способны фиксироваться на сосудисюй стенке или в тканях и вызывай. <;cf-рую воспалительную реакцию. Образование иммунных комплексов ио естественный процесс, происходящий при нормальном иммунном ответе и закапчиваю -щийся нейтрализацией антигена без каких-либо повреждений собсюенных тканей. Однако при определенных условиях аллергены, пос гулшощие н сспсиоидитпро-ванный организм, образуют со специфическими антителами циркулирующие ПК. обладающие шрессинпыми свойствами н способные ра«рупшь собственные гкачи организма Образование активных ПК происходит при следующих условиях:
1. Продолжительном контакте организма с аллергеном. чго возможно при длительном сохранении ан пн сна в организме, либо при постоянном его образова Нии в самом организму, либо при частом поступлении в организм, извне, особенно в возрастающих лозах. Подобные ситуации имекн место при инфекции, в частости при наличии в полости рта кариозных полостей, десневых карманов, способствующих персистенции патогенных мнкрор! апизмов. при аутоиммунных процессах, при повторяющихся контактах с экзогенным аллергеном.
2. Определенном соотношении между аллергеном и количеством образую-Щихся антител. От количества и соотношения молекул антигена и антител, от сродства антител к антигену зависят величина комплекса и структура сю решетки. Размер ИК имеет критическое значение в развитии аллергической реакции иммунокомплексного тина. Повреждающее действие обычно оказывают комплексы небольших размеров (с мол. массой 0.9 - 1,0 млн Д X образованные низкоаффинными антителами в небольшом избытке аллерюна. Именно такие комплексы имеют небольшие размеры, длительно циркулируют в крови, так как плохо фагоцитируются
72
Лекция б
из-за своих малых размеров. Крупные комплексы легко поглощаются фагоцитами, а слишком мелкие не являются патогенными.
3. Участии в образовании ИК главным образом тех классов иммуноглобулинов. которые способны фиксировать и активировать комплемент. Это иммуноглобулины типа М, Gi, G'- Однако агрессивные иммунные комплексы могул образовывать также IgA, хотя они не в состоянии связывать комплемент классическим путем, а только альтернативным. Иммунные комплексы с участием IgA ответственны за развитие ряда тяжелых гломерулопатий. Все эти иммуноглобулины еще способны образовывать преципитат при соединении с соответствующими антигенами, поэтому их еще называют ггреципитирующими антителами. Правда, IgA дают реакцию преципитации только с некоторыми антигенами.
4. Нарушении элиминации ИК из-за наследственной или приобретенной недостаточности фагоцитоза. Нарушение поглощения ИК фагоцитами способствует увеличению продолжительности их циркуляции в сосудистом русле и их осаждению на эндотелии и в тканях.
5. Наследственной и приобретенной недостаточности системы комплемента. В норме ИК фиксируются эритроцитами через СЗЬ-фрагмент комплемента и CRI-рецептор эритроцитов, что предохраняет их от контакта с сосудистой стенкой. Кроме тою. фиксация компонентов комплемента на иммунных комплексах подавляет их преципитацию и способствует их фагоцитозу. Вот почему недостаточность, системы комплемента, CRi-рецепюра эритроцитов предрасполагав к иммунокомплексным болезням.
Природа заболевания, вызванного ИК. зависит от путей поступления аллергена в организм, характера распределения ИК в тканях, что в значительной степени определяется размерами, массой, электрическим зарядом, продолжительностью циркуляции ИК в кровеносном русле. Отложение комплексов в тех иэи иных тканях зависит также oi анатомических и функциональных особенностей самих тканей. наличия в них определенных рецен торов, развитой сосудистой системы, состояния проницаемости сосудов, но никак нс от иммунологической специфичности комплекса. Свойства ИК не зависят от вида, характера аллергенов, участвующих в образовании ИК. Аллергены moivj иметь самое различное происхождение, как экзогенное, гак и эндогенное. Среди них могуч быть бактериальные. вирусные ати-геиы. антитоксические сыворотки, лекарственные вещества и множество других.
При иммунпокомплекспой гипсрчувствмтелыюстн процесс начинает развиваться в сосудах микроциркуляторного русла. Первоначально. фиксируясь на эндотелиальных клетках мелких сосудов, ИК вызывают повышение проницаемости сосудистой стенки. Эго облегчает проникновение ИК в толщу стенки сосудов и окружающие ткани. Откладываясь в сосудистой стенке и в тканях вокруг сосудов, они постепенно накапливаются и, в конце концов формируется скопление ИК. способное активировать систему комплемента. В результате активации системы комплемента повышается проницаемость кровеносных сосудов, образуются факторы, способные вызвать агрегацию тромбоцитов, дегрануляцию тучных клеток, приток полиморфноядерных лейкоцитов в зону отложения иммунных комплексов. Полиморфноядерные лейкоциты в ответ на действие ИК выделяют лизосомальные ферменты, цитотоксические белки, факторы хемотаксиса для макрофагов, ферменты, активирующие кининовую систему. Вес эти плазменные и клеточные мс-
ГИдер^увствительность немедленного типа
дизторы в конечном пине определяю! ризничие иммунного воспаления. Повреждение тканей усугубляется за счет развития локальной ишемии, обусловленной формированием микро тромбов в просвете сосудов.
Таким образом, основными медиаторами аллергической реакции Зл о типа являются активированная система комплемента, лизосомальные фсрмешы. цшогок-сические факторы фагоцитов, кининовая система. Гистамин траст незначительную роль в аллергических реакция, вызванных ИК.
Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии феномена Дртюса, ыюмерулонефрита, жзогеппых ajuepi нчески.х альвеолиюв ("легкое фермера", "легкое птицевода" и др.), некоторых форм лекарственной аллергии, ряда аутоаллергических заболеваний (аллср: нческие васкулиты, ревматоидный артрит, системная краспая волчанка). Ш тин аллергических реакций в стоматологической практике, как правило, обусловлен приемом различных лекарпвеппых ирепараюв Реакция повышенной чувствительности иммунокомплексного чипа лежит в основе болезни Шс! рс-на.
Примером аллер|ичееко1 о >аболсвания. ироюкшощею но данному innv ги-перчуветжнелыюс'ти. в сюматолш ин можхл огнь )екарс(сеин.тч 'шашема. характеризующаяся поверхностным васкулшом, появлением субяпнелиальных пулы-реи, сливающихся зрошй на кнутрепней повср.хносчн по н на языке, 'hoi пы <и лергическоп реакции може» принимай, учщчне в ранни ли язвепио-пекрочииеско! о гингивита, хроническое о рсчпдинируюг.цч о афюякм о с»омашта. парс.юн ин::.
Генерализованной формой аллср:ичсских реакций ill типа являемся сывороточная бо.щшь Сыворо! от нал би-юшь вощннил при введении <>1 нос.пс.тын больших до< чужерочных сывороюк в лечебных или г’рофилаь i ических целях. Различав»i , щс формы сыворо! оший! боле йог раннюю и по * иною П-ч. шш» форм * сывороточной болезни р:.нвивас1Ся на 8- 10-е с\ тки после введен mi чужере.нюй гы-ворош) и харамсри о лп ловышенгем юшепатх ры n'i;i. щечное! ью п стиль артралгией. !спералн ювачной крапивницей, бронхоспазмом, падением арюрпаль ною дав |Л1ня. В niijo.io; ическпй процесс могу 1 п.в,чекаiгея мпоыг ор» шы и системы: нервная система, сердце юшрам ишемия, мис-кардт). лшкие (дыхательная недоспи очное ю, отек ле'кгло). ыочки гломерх юнефрит). спсчсма ншпеварепня На месте иньскими сыворо:ки лоявляюк-.ч покраснение кожи, oicnnocib. кожный зуд. Все но рез? льни обраюр.апня ИК при избы нас лшиош. ‘ho связано с ым. ЧТО иммуноглобулины аН1ИЮКСИЧССКПХ сывороток ЯВЛЯЮ!ей, с одной сюроны. ан-ппокснчесзц’мн анииелами, а с др-л .-й. ш жер-лдцыхш бе.:ками, кат i-paBii.jo, шадиным ыюбулиним. ин ту пирующим выработку антител. И если к К-10- му дню. к моменту появленим ан гиге.! нроыш чу жерг-днеч о белка, остелкн сыворо ы.н 'пни'-гена) еще сохраняются в ор|аннзмс, то нас i у пае i аллергическая реакция, ц реи му-щеечвенно обхелов.чепн.ая образованием ИК. В данном случае антиген. длп’ель!:л находящийся в организме, является и сенсибилизирующим, и разрешающим факторе?.’ одшмфеменн'Л-
Сывороточная болезнь раннею ihiiii развивается при повторных введениях антитоксических сывороток, кшда г. организме уже имеются ап: и «ела к чужеродному (лошадиному) белку, ц протекает почину анафилактического шока, поэтому в развитии сыворо! очной бмлешп допускасюя у час те и peai ивовых антител.
Лекция 6
Адлер! ические реакции V чина но.чу’шли название ренеторпоо« «передо., ванных. При этом 1ине аллергии имее! Meet о ау госенсибилизация к ан i щенам рс> цензоров мембран, чаще всею к рецепторам юрмонов. Образующиеся ат тела (иноея1ся [данным образом к фракции lg(ц не обладающей компле.менювязуюцщ-ми свонивами. Очи .-шипела способны взаммодспствоначь с комплементарным ин 1 и геном на новерхносли клеюк, приводя в одних случаях к активации вну1ри-клеточных процессов (реакция "стимулирующего" типа), а в других случаях к торможению внутриклеточных процессов (реакция "ингибирующего” типа). Наиболее ярким клиническим примером рецсториоопосредонашюн аллергической реакции явяяшия диффузный лексический зоб. Образующиеся при эюй наголо! им антитела оказываю! при йзанмоденечвин с рецепторами гиреоцнтов 1 нреотртшипешодобное действие и ciимулирукл выработку йодированных торминоь.
замедленного типа
75
ЛЕКЦИЯ 7
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА
К IV тину аллергических реакции, а именно i ипсрчупствительнсюти замедленного (клеточного) типа относятся реакции, в развитии которых основная роль принадлежит сенсибилизированным T-лимфоиитам и их медиаторам. Гмиерчувст-вигельность замедленного типа (ГЗТ) может вызыва ться практически любыми антигенами или гаптенами. Но чаще всею Г31 развивается при действии слабых антигенов клеточной природы с низкими иммуногенными свойствами. К ним вносятся: 1) трансплантационные антигены, ответственные за тканевую несовместимость; 2) антигены внутриклеточных паразитов, вирусов, простейших, фибов и их спор, определенных микробов (например, возбудители туберкулеза, бруцеллеза); 3) антигены измененных клеток собственных тканей. Кроме того, ГЗТ развивается в ответ на действие низкомолекулярных гаптеног., способных включаться в белки организма и образовывать комплексные антигены. ГЗТ может вызывания и сильными антигенами, например, сывороточными белками, при условии ’гго они поступают в организм в небольшом количестве иди вводятся с веществами (адъювантами). замедляющими их поступление в большом количестне в кровоток
Для развития ГЗТ важен также путь поступления алтерюца в организм. Ал-лерптя замедленного типа чаще развивается при внутрикожном и полкожном вне дениях. После внутривенного введения аллергена клеточная j ti перчу ветви-тельноегь практически не развивается.
Характер и соотношение циюктпюв продуцируемыми активированными макрофагами, влияют на формирование ГЗТ. Преимущественное развитие ктс-точного иммунного ответа зависит от уровня ИЛ-12, у-интерферона, которые являются индукторами образования Th 1-хелперов. Последние, как известно, обусловливают развитие иммунного ответа но клеточному т ипу.
Аллергия замедленного типа в зависимости от причин возникновения делится на инфекционную, или бактериальную, аллергию и неинфекционную. К инфекционной ГЗТ относится гиперергия. возникающая при ряде инфекционных заболеваний, (особенно вызванных внутриклеточными паразитами), при которых происходит сенсибилизация организма к вирусным, микробным, паразитарным антигенам или к продуктам их жизнедеятельности. Классическим примером инфекционной ГЗТ является аллергия туберкулинового тина, в частности, реакция Ман гу, развивающаяся в месте внутрикожного введения туберкулина больному, организм которою сенсибилизирован к антигенам туберкулезной палочки. Еще одной разновидностью инфекционной ГЗТ является гранулематозная гиперчувствительность, характеризующаяся образованием вокруг антигснпредставляющих клегок. содержащих персистирующий антиген, гранулемы - скопления Т-лимфоцитов, макрофагов и эпителиоидных клегок. Инфекционные фанулемы образуются при многих
76
Лекция 7
бактериальных и паразитарных заболеваниях - туберкулезе, бруцеллезе, проказе, токсоплазмозе и др. Однако необходимо отметить, что гранулемы могут возникать и не при инфекционных заболеваниях. Неинфекционные гранулемы обычно образуются в месте внедрения в мягкие ткани неметаболизируемых частиц (талька, синтетических, растительных материалов).
ГЗТ является существенным звеном патогенеза таких инфекционных заболеваний, как кандидоз, дерматомикоз, нередко встречающихся в стоматологической практике.
К неинфекционной ГЗТ относятся некоторая часть аутоиммунных заболеваний, контактная аллергия, возникающая при длительном контакзе кожи, слизистых с различными лекарственными, косметическими средствами, промышленными веществами. При этом чужеродные вещества, проникая через эпидермис, слизистые, связываются с белками организма, образуя новые антигены. Эти анти-юны поглощаются и перерабатываются клетками Лангерганса, козорые мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где представляют антиген другим клеткам иммунокомпетентной системы, чго инициирует иммунную реакцию клеточною типа.
В стоматологии нередко встречаются аллергические стоматиты, обусловленные аллергенами, содержащимися в пломбах (особенно амальгамовых), протезах. Эти стоматиты чаще всего протекают но замедленному чипу, но типу контактной аллергии, хозя в некоторых случаях они могут протекать и по атопическому зиму. Другим примером конгакгпой аллергии, с которым довольно часто сталкиваются стоматологи, может быть аллергическое поражение губ - аллергический хейлит. В качестве аллергена в этом случае выступает, как правило. губная номада.
К ГЗТ можно отнести и трансплантационный иммунитет, поскольку отторжение трансплантата происходит по закономерностям, свойственным 1 ЗТ. 13 Г лежит также в основе противоопухолевого иммунитета.
Каковы же механизмы развития ГЗТ?
Как и при любом иммунном ответе, аллерген, вызывающий ГЗТ. должен пройти стадию процессинга (переработки) ею антигенпрезентирующими клетками. Молекула аллергена расщепляется на пептидные фрагменты, часть из которых, так называемые секвенциальные антигенные детерминанты, выносятся ни поверхность антигенпрезентирующих клеток в комплексе с молекулами II класса ГКГС. Затем эти клетки мигрируют в регионарные лимфоузлы, где представляю! процессированный агггиген 1Ы-лимфоцитам/хелперам, имеющим па своей поверхности рецепторы для данного антигена. Взаимодействие антигена с антигенраспознающими рецепторами является только первым сигналом, необходимым для активации СД4+1Ы-лимфоцитон/хелперов. Для стимуляции 1Ъ1-лимфоцитов требуются егце дополнительные, гак называемые костимулирующие сигналы, возникающие при контакте специфических рецепторов, расположенных на поверхностной мембране антигенпрезентирующих клеток и СД4тТЬ1-лимфоцицитов. При наличии этих двух групп сигналов происходит акт ивация ТЫ-лимфоци тов, которая проявляется продукцией и секрецией цитокинов, усиливающих процессы пролиферации и дифференцировки самих СД4+ТЫ-лимфоцитов и СД8+1-лимфоци-тов/предшественникон цитотоксических эффекторных клеток. Последние дифференцируются в зрелые
1Млерчувствительность замедленного типа 77
.. ................ ....................... "'l-'-W- l^l>- ......
5 ренцируюгся в зрелые аиги( енспецифичсские (сенсибилизированные) СД8+Т-димфоциты киллеры. Однако точная последовательность событий, вызывающих образование сенси-билизированпых лимфоцитов, до сих пор не установлена.
Таким образом, антиген как бы сам "выбирает" клон Т-лимфоцитов, рецепторы которого ему комплементарны, и стимулирует его пролиферацию, а также экспрессию на поверхности клеток избранного клона антигенспецифических рецепторов. Наряду с Г-лимфоцитами/эффекторами образуются клетки-памяти, обеспечивающие быстрый иммунный ответ при повторном попадании антигена в организм. Накопление Т-эффекторон и клеток памяти - и есть период сенсибилизации, который обычно составляет 3-6 суток.
При повторном контакте аллерген взаимодействует с рецепторами сенсибилизированных лимфоцитов, что приводил к развитию в них ряда изменений, проявляющихся в виде бластной трансформации и пролиферации. Клетки-эффекторы при ГЗТ могут быть двоякого рода - цитотоксические или СД8+Г-лимфо-циты/киллеры, оказывающие прямое повреждающее действие па клетки-носители антигена и СД8 Т-лимфопиты/продуцешы лимфокинов. В качестве продуцентов лимфокинов могут выступать сами клетки памяти - СД4^ТЙ1-лимфоциты. Лимфо-кинами называю! продукты секреции активированных антигеном сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Исполняя роль медиаторов аллергии, они в значительной мере обеспечивают дальнейшее развитие аллергической реакции и обусловливают ее клинические проявления. Сейчас известью около несколько десятков различных лимфокинов. В зависимости от вида клеток, на которые они действуют, их можно разделить на следующие основные группы.
I. Лимфокины. влияющие на лимфоциты. Это митогенные и бласюгенные факторы (II -2. П -4, I! -Y IJ.-6). Обычно в ответ на действие ал юргена при Г?1 образуется небольшое количество сенсибилизированных к данному аллертсну Т-лимфощггов. Митогенные и бластогенныс факторы действую! па близлежащие к очату аллергической реакции Т-лимфоциты, изменяя их функции. Гакнм образом, в реакцию вовлекаемся огромное количество иесенсибилизированных лимфоцитов.
К этой группе относятся и трансформирующий фактор росга-Р. и фактор переноса Лоуренса. Трансформирующий фактор роста-p является главным аморальным фактором супрессии иммунного ответа Он оказываег ингибирующее Действие на пролиферацию лимфоцитов. При введении фактора Лоуренса интакг-ному животному передается иммунная память о сенсибилизирующем антигене, в результате чего появляются лимфоциты, способные специфически реагировать с данным антигеном.
2. Лимфокины, влияющие на макрофаги. К этой группе лимфокинов относятся: интерферои-у, ИЛ-10. ИЛ-5, ИЛ-12, МИФ, МАФ, Наиболее изученным лимфокином этой группы является МИФ - фактор ингибирующий миграцию макрофагов из очага поражения. Этот фактор способствует накоплению макрофагов в области аллергической альтерации. Другой лимфокин этой группы - МАФ, фактор, активирующий макрофаги. Ои усиливает цитотоксические, антибактериальные и фагоцитирующие свойства этих клеток. Интерферон-у стимулирует функцию макрофагов, повышая их фагоцитарную, секреторную и киллериую активность, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса г истосовместимости.
&. И
7Я
Лекция 7
3. Лимфокины. влияющие на гранулоциты. Это хемотаксические факторы (лейкотриены, НХФ. ЭХФ, ГМ-КСФ), привлекающие в очаг поражения нейтрофилы, эозинофилы, которые, в свою очередь, выделяют свои медиаторы.
4. К лимфокинам относится и остеокластамивирующий фактор, который способствует резорбции кости.
5. Группа лимфокинов, стимулирующих образование эндогенных пирогенов или обладающих пирогенными свойствами. Это фактор некроза опухолей, у-интерферон, ИЛ-1, ИЛ-6.
6. И, наконец, надо указать на лимфокины, оказывающие повреждающее действие на клетки-мишени. Это пимфотоксин (ФН0-(3). оказывающий неспеци -фичсское цитотоксическое действие; фактор проницаемости, который действует на эндотелий сосудов и повышает проницаемость капилляров, фактор дегрануля-ции, вызывающий неспецифическую дегрануляцию тучных клеток.
Благодаря высокой локальной концентрации лимфокины обеспечивают не только пролиферацию антигенспецифических Т-лимфоцитов, но и привлечение в место накопления антигена клегок. которые оказываются по соседству, а именно: ней трофилов, макрофагов, эозинофилов. NK-лимфоцитов. Это объясняет тот факт, что более 90% Т-лимфоцитов в очаге ГЗТ неспецифичны для данного антигена.
Выделение лимфокинов, исполняющих роль медиаторов аллергии замедленного типа, активированными Т-лимфоцитами, и есть натохимическая стадия.
С действием Т-лимфоцитов/киллеров и лимфотоксинов связано развитие па-Iофизиологической стадии. Повреждение тканей на патофизиологической стадии при ГЗТ развивается несколькими путями:
1. Прямое повреждающее действие сенсибилизированных цитотоксических СД8+Т-лимфоцитов. Главной функцией цитотоксических Г-лимфоцитов в нрог.г воинфекционной зашите при бактериальной аллергии является уничтожение клеток. инфицированных внутриклеточными возбудителями (вирусами, микоплазмами, хламидиями и дрд. На таких клетках экспрессируются вирусные к бактериальные антигены в комплексе с антигенными детерминантами ГКГС-1. С помощью своего антигенраспознающего рецептора и CD8- молекулы цитотоксический лимфоцит распознает инфицированную клетку, образует с ней комплекс и активируемся. При этом СД8+-клетки выделяют цитотоксический белок перфорин. Перфорин обладает способностью встраиваться в мембрану пораженной клетки и образовывать там поры, через которые в клетку проникают белки-гранзимы, включающие другой механизм клеточной цитотоксичности, а именно, апоптоз.
2. Цитотоксическое действие, опосредованное через лимфотоксины.
3. Непрямое цитотоксическое действие активированных лимфокинами макрофагов. естественных киллеров.
4. Дополнительное повреждение тканей возникает за счет действия лизосомальных ферментов, цитотоксических белков, освобождаемых во время фагоцитоза и разрушения клеток.
Все эти механизмы патогенного действия, в конце концов, приводят к развитию иммунного воспаления, которое, с одной стороны, способствует' фиксации, разрушению и элиминации аллергена, а с другой стороны, является фактором повреждения тех органов, где оно развивается. Но в отличие от аллергии «смененного типа при которой клинические проявления начинаются вскоре после но-
Х'доерчуъс'гвительность замедленного типа 79
^11 —.Т. । ,.^.j-j 1,к|).т!!| . |,ц ..-и ! .... -eJMMJHUiBLXL
игорного контакта с аллергеном, при ГЗТ клинические проявления в виде накопления клеток, клеточной инфильтрации появляются не ранее чем через 6-8 часов после воздействия алчергена на сенсибилизированный организм и достигаю! своего пика через 24-48 часов. В воспалительном инфильтрате при ГЗТ преобладают макрофаги и лимфоциты, то есть имеет место мононуклеарная инфильтрация, в то время как при аллергии немедленного типа развивается полиморфноядерная инфильтрация, когда в инфилырате преобладают нейтрофилы, эозинофилы. Необходимо отметить, что при ГЗТ отек тканей выражен незначительно вследствие ограниченного участия в ней гистамина. Воспалительная реакция носит продуктивный характер и обычно приводит к элиминации аллергена. Если не происходит элиминации аллергена, го он фиксируется на месте внедрения и отграничивается or окружающих тканей путем образования гранулемы. В состав гранулемы могут входить различные клетки - макрофаги, фибробласты, лимфоциты, элите лиоидные клетки. Гранулемы в дальнейшем подвергаю!ся распаду. Обычно в центре ее развивается некроз с последующим образованием соединительной г каин и склерозированием.
Таковы общие механизмы развития 1 31
Какова же роль ГЗТ в трансплантационном иммунитете?
Основным фактором, лимитирующим успех пересадки, являю! ся антигенные различия между донором и реципиентом и в первую очередь, но гак называемым трансплантационным антигенам гисгосовмечл имоети Антигены гистосовместимости прсдетавляюг собой сложную систему. обеспечивающую антигенную индивидуальность организма. У человека лог главный комплекс тканевой совместимости получил название HLA (от Human Leucocyte Antigens)- Этот комплекс кодирует способность к иммунному ответу на многочисленные антигены, предрасположенность к определенным заболеваниям, а также синге г компонентов комплемента, К настоящему времени в лейкоцшах человека насчитываю! 7f) антигенов гистосовместимости. Транс пл антаииэнные ашигены системы Н1 А расположены не только на лейкоцитах, а на поверхности любых ядросодержащих клегок и гром-боцитов. Наибольшее содержание ^раненлангационных антигенов отмечается на лимфоцитах и в коже, меньшее в тканях мода и скелетных мышц. Трансплантат приживляется, только если все его антигены гис!^совместимое!и присутствую! у реципиента, в противном случае возникает реакция отторжения. интенсивность которой заниеггг от количества антигенных различий.
Какие же виды трансплантатов различают? С иммунологической точки зрения различают гистосовместимые и гистонесовместимыс трансплантаты. Гистосовместимыми является собственная ткань, аутспраиенлантаты. Аутотрансплантаты используются для замены поврежденных или утраченных тканей, таких как кожа, хрящи, кости, зубы. Зак. в хирургической стоматологии для замещения дефектов в челюстях применяются реберные аутотрансплантаты, аутотрансплантаты из гребешка подвздошной кости, свода черепа. Гистосовместимыми являются и изотрансплантаты, пересаженные от одного генетически идентичного однояйцевого (сингенного) близнеца другому, или от клонированной особи, или животному той же иибредной линии.
Гистонесовместимыми являются трансплантаты, взятые у особей одного и того же вида, но с разным генотипом. Такие трансплантаты называются алло
80
Лекция 7
трансплантатами, старое название - гомотрансплантаты. И гистонесовместимыми являются трансплантаты, взятые у представителей различных видов. Это ксенотрансплантаты, или гетеротрансплантаты. Ксенотрансплантация используется в основном в эксперименте.
Основной механизм, обеспечивающий отторжение аллотрансплантата, - клеточный, то есть прямое цитолитическое действие сенсибилизированных к антигенам донора лимфоцитов. Вначале трансплантат приживляется и через несколько дней васкуляризируется, В то же время пересаженный трансплантат становится источником антигенов, стимулирующих образование в лимфоидных узлах сенсибилизированных лимфоцитов. После 5-6-дневного латентною периода сенсибилизированные лимфоциты по вновь образовавшимся сосудам проникают в трансплантат и начинают оказывать повреждающее действие на его клетки. Затем к процессу разрушения трансплантата подключаются естественные киллеры, макрофаги, моноциты, нейтрофилы, которые мигрируют в зону аллергической реакции под влиянием образующихся лимфокинов. Постепенно развивается иммунное воспаление, которое вызывает отторжение трансплантата на 7-12-й день после первичной пересадки (отторжение но первичному типу). На последних стадиях к клеточным механизмам отторжения трансплантата присоединяются и гуморальные - цитотоксические антитела, Если тому же реципиенту пересадить вторично трансплантат от того же донора, то отторжение произойдет быстрее (по вторичному типу). В лом случае васкуляризация трансплантата бывает скудной и латентный период отсутствует.
К ГЗТ относится и некоторая часть аутоиммунных, а точнее, аую аллергических реакций. Аутоаллергия - -но состояние, когда в организме появляются антитела или сенсибилизированные лимфоциты прошв антигенов собственного организма. Антигены организма, протии которых начинает действовать ею иммунная система, называются аутоантигенами, Все аутоантигены подраздел яки-ся па две принципиально отличные друг от друга группы. К первой из них огне сятся гак называемые естественные, или первичные аутоантигены. Эго антигены тех тканей, которые в процессе эмбриогенеза не имеют контакта с иммунокомпетентными клетками. Это так называемые "забарьерные" ткани. К ним относятся хрусталик глаза, миелин нервной ткани, тиреоглобулин, сперматозоиды. И если они в силу каких-либо обстоятельств проникают в кровь в достаточных количествах, чтобы концентрация их антигенов на поверхности антигенпрезентирующих клеток стала настолько высокой, чтобы могли быть распознаны Т-хелперами, то они воспринимаются иммунной системой как чужие. Гак, тяжелая травма одно1 о глаза часто ведет к аутоиммунному поражению второго, к развитию так называемой симпатической офтальмии.
По-видимому, к этой группе аутоантигенов следует отнести и секвестрированные антигены клеток, скрытые внутри биологических мембран и представляющиеся иммунной системе только при соответствующей альтерации клеток, когда происходит их "обнажение", демаскировка.
Вторая группа - приобретенные вторичные аутоантигены. Это изменегшые по тем или иным причинам нормальные белки (антигены) собственною организма, которые уже иммунной системой не воспринимаются как свои. Причинами струк-турных изменений тканевых антигенов могут быть различные факторы: химичс-
Гиперчувствительность замедленного типа 81
=5==я«
ские вещества, в том числе лекарственные, физические, например, радиация, ожш, обморожение. Микробы и их токсины, вирусы при их воздействии на ткани могут искажать структуру антигенов, образовывать комплексные (конъюгированные) антигены.
Особую группу антигенов, к которым могу г образовываться аутоантитела, составляют гак называемые перекрестно реагирующие антигены Эго в основном бактериальные и вирусные антигены, сходные с антигенами клеток человека. Это молекулярная мимикрия, эволюционная адаптация, при помощи которой вирусы и бактерии пытаются обмануть организм и получить доступ внутрь клеток человека. Такая мимикрия действует, представляя иммунной системе антигены, которые выглядят как ее собственные. Например, аденовирус типа II имеет аминокислотную последовательность, похожую на фрагмент миелина; различные штаммы стрептококков группы А и. в частности Str. mutans, которому придают исключительно важную роль в развитии кариеса, имеют общие детерминанты с антигенами сарколеммы миокарда, а поверхностный антиген р-гемолигическог о стрептококка очень сходен с антигеном базальных мембран капилляров почечных клубочков. Реагируя на подобные антигены патогенов, иммунная система может повреждать и собственные клетки.
Наличия только аутоантигенов недостаточно лля развития аутоиммунного заболевания. Необходимы еще другие факторы, как-то: генетическая предрасположенность, определенный потенциал иммунного ответа, зависящий о? соответствующего гаплотипа. 1 ак, г год и с гаплотипом HLA-DR4 в 6 раз чаще заболевают ревматоидным артритом и в 20 раз чаще сахарным диабетом. У людей, у которых имеется гаплотип HI A- DR2. в 4 раза чащи болеют рассеянным склерозом. Разию таю аутоиммунных заболеваний способствует определенный гормональный фон -высокий уровень эстрогенов, так как последние стимулируют продукцию -интерферона, который способствует развитию аутоиммунного ответа. Вог почему аутоиммунные заболевания чаше наблюдаются и протекают тяжелее у женщин, чем у му логин.
Есть два основных подхода к пониманию механизмов развития аугоаллерги-ческих заболеваний. Развитие аутоаллергичсских заболеваний в одних случаях может быть связано с обычной реакцией нормальной иммунной системы на антигены, в отношении которых нет- иммунологической толерантности. Эго измененные, модифицированные тканевые антигены, либо антигены внешней среды, имеющие родственные антигенные детерминанты с тканями организма, либо это демаскированные антигены, которые были ранее скрыты внутри клеточных мембран, либо антигены "забарьерных" тканей.
В других случаях развитие аутоаллергических реакций есть результат патологии иммунной системы, когда происходит срыв, снятие естественной иммунологической толерантности. Что же заставляет иммунную систему работать против Собственного организма?
1. Это может быть патология тимуса, когда продуцируются тимоциты с генетически измененной программой, поэтому аутоаллергические болезни часто * встречаются у больных с иммунологической недостаточностью, обусловленной Наследственными факторами или неблагоприятными влияниями на организм; у больных с опухолью лимфоидной ткани - лимфомами, лейкозами. Как известно, с
S2
Лекция 1
возрастом, по мере старения, тимус атрофируется, утрачивает свои функции. Этот факт, по-видимому, в значительной мере объясняет, почему аутоаллергические болезни чаше развиваются у пожилых людей.
2. Это может быть нарушение функции иммунорегулирующих клеток, в частности, растормаживание активности аутореактивных Т-лимфоцитов/хелперов. В последние годы выявлен целый ряд веществ, способных значительно увеличивать концентрацию цАМФ в хелперных Т-лимфоцитах и тем самым напрямую активировать их. Активация аутореакгивных Т-лимфоцнтов/хелперон может быть обусловлена недостаточностью супрессорных механизмов.
3. Аномальная экспрессия антигенов ГКГС II класса, или дефект белков 1КГС I класса. Как известно, антиген распознается рецепторами I-лимфоцитов/хелперов только в комплексе с молекулами ГКГС И класса. Абсолютное большинство клеток нашего организма не имеют антигены ГКГС II класса, они имеются только на антигенпрезентирующих клетках, Т- и В-лимфоцитах. В силу этого в норме большинство органоспецифических антигенов экспрессируются на поверхности клеток в сочетании с молекулами I класса ГКГС, а не класса II. поэтому собственные антигены не могут взаимодействовать с Г-лимфоцита-ми/хелперамн и в результате оказываются "иммунологически молчащими". Молекулы ГКГС 1 класса являются как бы паролем для иммунной системы, сигнализируя о том. что они "свои”. Дефект ГКГС I класса может приводить к снятию толерантности к собственным белкам и тем самым обусловливать аутоаллергический процесс.
В случае аномальной патологической экспрессии молекул II класса ГКГС, ю есть когда они появляются на клетках. где они обычно не бываю!, нормальные тканевые антигены, соединяясь с ними, могут стать иммуногенными для Г-лимфопитов и стимулировать развитие аутоиммунного заболевания. Экспрессия молекул ГКГС II класса может усиливаться под влиянием избыточной продукции а-,g-интерферона. ФНО. Они синтезируются активными Г-лнмфс>цнтамн/хелле рами, распознающими антиген, и цитотоксическими Т-лимфоцитамн. шахующими клеткн-мишенн. в частности клетки, зараженные вирусом. Вот почему вирусные инфекции. при которых увеличивается секреция/ -интерферона, могут привести к развитию аутоаллергическою заболевания.
3. Недостаточность супрессивной функции иммунной системы. По современным данным, решающую роль в супрессии аутореакгивных клонов траст распознавание их идиотипов и их подавление с помощью антиидиотипических антител или Т-супрессорных факторов (цитокинов, сдерживающих пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов). Важную роль в снижении Т-супрессорной активности играют врожденные иммунодефициты (Т-, В- или комбинированные), приобретенные иммунодефициты, патология тимуса (травматическая и оперативная тимэктомия, лучевое поражение тимуса, действие высоких доз ГК). Вот почему аутоиммунные расстройства могут рассматриваться как гипериммунный ответ.
4. Нарушение механизмов распознавания "своего" и "чужого", обусловленное в частности появлением антиидиотипических антител, то есть антител против ан-ти1снных детерминант (идиотипов) рецепторов Г- и В-лимфоцитов. Подобный механизм возникновения аутоаллергических реакций имеет особо важное значение при вирусных инфекциях. Поскольку вес вирусы связываются со специфи-
83
|;’^р|спер^уэст»ительносфь замедленного типа JW..... 11 |И...... 11 ...... 1 .......... J -
'%' r x ^44-^
вескими рецепторами на поверхности инфицированных клеток, то могут появ- дяться антитела, несущие общий псрекрестнореагирующий с вирусным антигеном антигеном клеточного рецептора - идиотипом. Под идиотипом понимают антигенную детерминанту антигенраспознагощего участка антитела или клеточного рецептора. Такие антитела способны провоцировать аутоиммунный ответ, стиму-лИруя Т- и В-лимфоциты.
5. Соматические мутации, появление запретных "непрошенных'’ клопов лимфоцитов, воспринимающих нормальные компоненты организма в качестве чужеродного антигена. Толерантность к собственным антигенам пока лучше всего объясняет клонально-селекиионная теория М.Burnet (1957). Суть ее состоит в том. тго клоны лимфоцитов, которые могуч взаимодействовать с собственными антигенами, элиминируются во внутриутробном периоде жизни, и таким образом, обеспечивается толерантность к аутоантигенам. Л вновь образующиеся после рождения аутореактивныс Т- и В-лимфоциты ограничиваются в своем действии целым рядом антигспспецифических и неснецифических механизмов супрессии.
6. В организме существуют В-лимфоцигы. способные реагировать на собственные антигены, но они нс вовлекаются в иммунный ответ из-за отсутствия соответствующих аутореакгивных Т-лимфоцитов, хелперов. К аутоиммунизации может привести замена Г-хелперного эффекта другими I -лимфоцита-ми/хелггерами. которые активизируются через нерекрестнореагирующис антигены или комплексные антигены. образующиеся при присоединении вирусного, микробного антигена или гаптена к собственным антигенам. Кооперация таких Т-лимфоцитов с В-лнм-фоцитамн приводит к тому, что последние начинают реагировать на собственные антигены, вошедшие в состав антигенного комплекса.
7. Поликлональная стимуляция В-лимфоцигов. Некоторые антигены. обладающие высокой плотное г ью антигенных детерминант ( и штоков), способны вызвать активацию аутореактивных клонов В-лимфоцитов и синтез имя ангигел бсч участия Г-лимфоцитов/хслцеров. Такая стимуляция В-лимфоцитов в обход ауто реактивных Гмимфоцнтов/хелпсров получила название поликлональной стимуляции.
8. Нарушение дифференцировки и функционирования тимических игггердигн-тальных дендритных клеток (ДК). В последние годы установлено, что тимические ннтердигитальные ДК важную роль в индукции толерантности Т-лимфоцитов к аутоантигенам. Представляя аутоаггтигены Т-лимфоцитам, они способны вызывать апоптоз тех клеток. которые имеют высокое сродство к аутоантигенам. При нарушении функционирования ннтердигитальные ДК вместо индукции толерантности могут вызывать сильный иммунный ответ на аутоантиген. Каковы причины нарушения созревания и функционирования ДК еще предстоит выяснить.
Аутоиммунные заболевания подразделяются на две группы. В тех случаях, когда к развитию аутоаллергии приводит изменение антигенных свойств одной ткани, аутоиммунная реакция направлена, прежде всей», против этой ткани и тогда говорят об органоспецифическом аутоаллергическом заболевании. К этой группе иммунопатологии относятся аутоиммунная тромбоцитопения^ пернициозная анемия, тиреоидит Хашнмото и многие другие. В частности, при болезни Ха-шимото поражение щитовидной железы обусловлено появлением аутоантител,
4 обладающих специфичностью к определенным компонентам щитовидной железы.
84
Лекция 7
Однако если произошла непосредственная поломка иммунной системы, то может появиться множество аутоантител без строгой органной специфичности, проявляющие сродство к антигенам многих тканей и клеток. Так, при одном из таких аутоиммунных заболеваний - системной красной волчанке разнообразие антител поистине огромно. Образующиеся аутоантитела реагируют с ДНК и другими ядерными компонентами всех клегок организма, что приводит к выраженному поражению кожи и соединительной ткани внутренних органов, нервной системы, желез внутренней секреции. Такие случаи составляют группу органонеспецифических заболеваний. А вот известная в стоматологии форма аутоиммунной патологии - синдром Шегрена - носит смешанный характер. При этой патологии появляются аутоантитела, реагирующие с эпизелием слюнных протоков, что приводит к дистрофии слюнных желез. Но наряду с этими антителами выявляются и ор-ганонеспсцифические антиядерные аутоантитела.
Классическим примером аутоаллергии в стоматологии является синдром Шегрена, которых характеризуется гремя основными признаками - наличием кератоконъюнктивита. ксеростомии и ревматоидного артрита. Стоматогенные проявления болезни - гиносиалия, сухость во pay, одностороннее или двухстороннее набухание слюнных желез - возникают очень рано и могут быть долгое время оставаться единственными симптомами болезни. Но мере прогрессирования заболевания наблюдаются тотальное поражение всех железистых клеток, в том числе и клеток слизистой оболочки желудка, что приводит к железодефицитной анемии. Нарастает сухость кожи, развиваются множественный кариес зубов, артрфы больных с этой патологией в крови выявляюгся наряду с органо-специфическими антителами к железистому эпителию слюнных. слезных, щитовидной желез и органонеснецифические антитела - ревматоидный, нротивоядер-ный факторы.
Патогенетическую основу лечения аллергических форм иммунопатологии составляет гипосенсибилизация, то есть снижение чувствительности организма к аллергену. Чтобы гипосенсибиянзация была эффективной, необходимо выявить ведущий тип аллер! ической реакции.
Различают специфическую гииосепсибилизацию и неснецифичсскую. К спе цифической гипосенсибилизации относятся:
1. Прекращение контакта с аллергеном. Естественно, что специфическая гипосенсибилизация применяется, если аллерген известен и если избежать контакта с аллергеном возможно. Это относительно легко достигается при лекарственной* пищевой аллергии. Но даже в последнем случае не всегда можно исключить продукт питания из рациона (например, коровье молоко у детей). В стоматологии устранения контакта с аллергеном можно добиться нс только путем его удаления из полости рта, но и пут ем его экранирования - использования изоляционных прокладок. исключающих контакт слизистой протезного ложа с материалом протеза, химического серебрения акриловых протезов, металлизации пластмассовых протезов благородными сплавами (золочение, палладирование). Таким образом, удается изолировать слизистую оболочку протезного ложа от проникновения аллергена.
2. Многократное парентеральное введение возрастающих доз аллергена, к которому установлена повышенная чувствительность, начиная с субпороговых доз п
? Гипврчувствитвльность замедленного типа 85
^|*И"ф||™яадеявд|..,.и -,.i. . . .gaggss^ggggg^gg,». ....лдя, gs—aee=i=~!M mu.news, ч
постепенно их повышая, через постоянно удлиняющиеся интервалы. Смысл подобного введения заключается в том, чтобы, во-первых, стимулировать образование аллергенспенифических блокирующих антител, то есть антител той же специфичности, что и реагиновые антитела класса IgE, но относящихся к классу IgG. Поэтому эти антитела являются циркулирующими и способны первыми соединяться с поступающим в организм аллергеном и тем самым предотвращать его контакт с фиксированными в тканях IgE. Этот метод наиболее эффективен при лечении аллергических заболеваний, в основе развития которых лежа! IgE-опосредованные реакции. Это анафилактические, атопические реакции.
И, во-вторых, чтобы стимулировать развитое толерантности к антигеп-специфическим ГЬ2-лимфоцитам/хелиерам и переключить аллергический иммунный ответ с них на Th 1-лимфоциты?хелперы и тем самым уменьшить запуск и продукцию IgE-антител.
К специфической гипосснеибилизацин можно отнести и десенсибилизацию по Безредке, хотя она и не является методом иммунотерапии. Так называется способ введения лечебных антитоксических сывороток с целью профилактики анафилактической реакции (ранней формы сывороточной болезни) при применении чужеродных сывороток. Сыворотка вводится дробно, первоначально небольшими дозами через определенные игггервалы времени, обычно через 30 мин. Этим достигается связывание соответствующих анзигсл. если таковые имеются, так как антиген и антитела взаимодействуют в зюбых соотношениях. Небольшое количество антигена может связать рачительное количество антител. Выраженной реакции не наступает, так как при лом комплексов антиген-антитело образуется немного. При достижении значительного связывания антител вводят оснонтню до-л сыворотки.
Неспепифическая гиносенсибилизацня применяется в icx случаях, когда специфическая !•и’.юсенсибилизация невозможна или неэффективна, либо когда не удается выявить аллерген. Она основана наследующих принципах
1 Подавление кооперативных процессов в иммунной системе и. в первую очередь, селективное подавление активации I -лимфоцитов и макрофаток.
Этот антокооперативный эффект достигается с помощью иммунодепрессантов. Иммунодепрессанты можно разделить на 5 классов: 1) i люкокортнконды. тормозящие миграцию стволовых клеток из костного мозга, угнетающие функцию макрофагов, вызывающие лизис лимфоидной ткани; 2) антиметаболиты пуринового и пиримидиновою обмена, подавляющие синтез нуклеиновых кислот и угнетающие митотическую активность лимфоцитов (меркашонурин, 5-фторурацил)1 3) ангиметаболиты белкового обмена (актиномицин С и Д); 4) цитостатики (цнк-лофосфамид, циклоспорин А) и 5) антимакрофага.зьные и антилимфоцигарные сыворотки. Иммунодепрессивные препараты могут быть весьма эффективны при применении с целью преодоления тканевой несовместимости, при трансплантации органов, а также при лечении аутоиммунных заболеваний. Надо помнить, что различные иммунодепрессанты по-разному воздействуют на отдельные звенья иммунитета. Так, глюкокортикоиды являются относительными иммунодепрессаиэ’амн. ибо существуют две фракции лимфоцитов. Одна разрушается ГК - это ГК-чувегвительный (ГЧФЛ) пул лимфоцитов; вторая часть остается устойчивой при действии ГК - ГК-резисгентный (ГРФЛ) пул. В периферической крови здоровых
86
Лекция 7
людей содержание ГРФЛ колеблется от 59 до 65%. Глюкокортикоиды угнетают преимущественно функцию Т-лимфоцитов/хелпсров, в частности, синтез ими интерлейкинов, а циклофосфамид - функции В-лимфоцитов. Одним из наиболее мощных и эффективных иа сегодняшний день иммунодепрессантов, значительно изменивших ситуацию в трансплантологии, является циклоспорин А. Циклоспорин является основным средством профилактики отторжения трансплантата при аллогенной пересадке почки, сердца, легких, костного мозга и других органов. Он вызывает обратимое подавление продукции ИЛ-2 и фактора роста Т-клеток. Проникая в антиген-чувствительные Т-лимфоциты в фазе деления, он подавляет их митоз. Циклоспорин А обладает большой избирательностью действия. Покоящиеся клетки не повреждаются циклоспорином. Он малотоксичен для делящихся клеток кишечника и костного мозга, которые наиболее страдают от других иммунодепрессантов. Имеются данные, что к циклоспорину А особенно чувствительны антигенпрезентирующие дендритные клетки Лангерганса, расположенные в коже, в эпителии слизистой оболочки полости рта, поэтому этот препарат весьма эффективен при контактных дерматитах.
Естественно, что применение иммунодепрессантов не обходится без весьма серьезных побочных эффектов. Эго гоксичиость для всех делящихся клегок, в той или иной степени выраженная, высокая подверженность инфекции, злокачественным новообразованиям, поэтому они должны применяться с большой осторожностью.
Антикооперативным действием обладает гепарин. Он угнетает кооперацию Т- и В-лимфоцитов, хотя механизмы его антикоонеративного действия нс совсем ясны. Но. тем не менее гепарин сейчас относят к иммуномодуляторам. так как он оказывает антиаллергическое действие. Помимо сказанного, гепарин обладает ан-гикимплементариым действием, блокирует высвобождение гистамина из гучиых клеток и серотонина из тромбоцитов.
В настоящее время антикооперативного эффекта можно добиться, используя моноклональные анти-СШ-антигсла против Т-лнфоцитов хелперов.
При лечении аутоиммунных заболеваний, чтобы подавить избыточную экспрессию молекул ГКГС II класса, назначают Р-интерферон.
II. Подавление синтеза и блокада освобождения медиаторов аллерт ии.
С этой целью применяются стабилизаторы мембран тучных клеток и базофилов. Наибольшую известность получил препарат питал (кромоглокат калия). Он является антагонистом кальция, блокирует вхождение ионов кальция в тучные клетки и тем самым предотвращает их детрануляцию. Другой препарат кетотифен тормозит освобождение медиаторов также из базофилов и нейтрофилов. Блокируют освобождение медиаторов аллергии из тучных клеток препараты, новы* шающие в них уровень цАМФ или понижающие уровень цГМФ. Эго такие вещества, как р-адреностимуляторы; ингибиторы фосфодиэстеразы - фермента, разрушающего цАМФ ( кофеин, теофиллин); активаторы аденилагциклазы (гормоны гипофиза, простагландины Е, катехоламины). Понижают выработку и уровень цГМФ аятихолинергические препараты, которые используются, в частности, при терапии аллертического ринита.
W Гиперчуастаительность замедленного типа Х7
’и .J”'—1 " asasBeassaess—=—aassssssK
Ж Ишибируег образование и секрецию лимфокинов циклоспорин А. Салици-ж латы являются мощными стабилизаторами тромбоцитов, поэтому они могут при-Ц меняться при иммунокомплексной патологии.
J III. Инактивация медиаторов аллергии путем применения антимедиаторных ' средств.
Л" Это, прежде всего, антигистаминные препараты. Антигистаминный эффект t можно получить несколькими путями. Во-первых, с помощью средств, блоки-t рующих гистамииовые рецепторы на клетках различных тканей Это такие препа-1 раты, как димедрол, тавегил. супрастин дипразин, фенистил и др., которые блокируют эффекты гистамина, опосредуемые через Hi- рецепторы. Во-вторых, анти-. гистаминный эффект может быть достигнут применением препаратов, ингибирующих гистидиндекарбоксилазу, - тритоквалин. гиг гостам ин. К числу антигиста-минных препаратов относился и i иетоглобулип - препарат, состоящий из гистамина и гаммаглобулина. При введении препарата в организм вырабатываются нрози-t вогисз аминные анлигела н повышается способность сыворотки инакчивировагь свободный гистамин. В последние годы появились моноклональные ангш исчамн-новые антитела. Можно вводить небольшие количества i ист амина. повышая гем
самым активность гнетаминазы. Разработан препарат (фенкарол), стимулирующий гистаминазу и тем самым участвующий в инактивации гистамина.
В последние годы появились антииероз опиновые (кетансернн - антагонист 5-0Т2-рецепторов) препараты. анти.юйкенрисповые препараты (антагонисты рецепторов LTD4) - зафирпу клег, монголу каст.
IV. Применение препаратов, отменяющие эффекты медиаторов аллергии и коррегирующне функциональные нарушения в органах и сие томах
Эю. прежде всего противовоспалиtсльные препараты: глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалгггельиые препараты (салицилаты ибчоруфеи. ннюме-тацин). Противовоспалительным эффектом обладают npenapatu, ингибиру юшие повышенную активноегь протеолитических ферментов (копгрикал. грзенло.т г блокаторы системы комплемент и каллнкреин-ккниновой системы шродектпп): I ингибитор фосфолишиы А2. которая катализирует образование арахидоновой ки-слоты из фосфолипидов клеточных мембран - фснслирид: ингибиторы липоокси-4 геназного пути окисления арахидоновой кислоты, подавляющие образование лей-Ж котриепов (дитразин); ингибиторы перекисного окисления липидов (ц-токоферол Гмдр.).
В последние годы с целью снижения образования нровоеналительных пито-Кимов созданы моноклональные антитела к молекулам межклеточной адгезии.
Для отмены эффектов медиаторов аллергии используются также брон-; Хоспазмопитики. 'Это адреналин и его производные избирательно стимулирующие 3-адренорецепторы, особенно ^^адренорецепторы, которыми богата гладкая мус-хулатура бронхов и сосудов. Это эуфиллин - бронхолитик и вазодилятатор. Эфед-Э" рин- бронхолитик, но вазоконсгрикгор. так как является [31-адреномиметиком.
!! При атопическом дерматите можно назначать средства, способегвующие
| Эпителизации кожи, при пищевых аллергиях - препараты пищеварительных фер-J Ментов.
I V. Применение иммуномодуляторов, влияющих на взаимодействие регу-> Ляторных лимфоцитов и па соотношение их цитокинов. В случае аутоиммунного
8Я
Лекция 7
заболевания, в патогенезе которого можно предположить недостаточность супрессивной функции иммунокомпетентных лимфоцитов, можно назначить иммуностимуляторы, активирующие супрессивную функцию. Одним из таких препаратов является левамизол. Они же могут применяться при болезни иммунных комплексов.
VI. Плазмаферез, лимфоцитоферез, гсмосорбция, экстракорпоральная иммуносорбция.
VII. Подавление лимфоидной ткани. В случаях, когда ничего не помогает, можно решиться и на этот шаг. Это дозированное облучение лимфоидной ткани, введение антилимфоцитарной сыворотки или антилимфоцитарного глобулина. Возможно введение моноклональных анти-СОЗ-антител. Как известно, СОЗ - это поверхностный антиген, присутствующий на Т-лимфоцитах. Возможно применение моноклональных антител к СД4-лимфоцитам.
¥ утатофизиология опухолевого роста КО
ЛЕКЦИЯ 8
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО
РОСТА
Опухолевый рост это одно из самых загадочных и трагических явлений чбиоло1ИИ и медицины. По числу смертельных исходов опухолевые заболевания ^занимаю?- второе .мест ус/у лая только смертности oj сердечно-сосудистой патологии. Ежегодно от раковых заболеваний умирают околи 2 млн, человек.
Но опухолевый процесс -ио не золг.ко трагедия людей. и трагедия идей. До сих пор нет единой теории возникновения опухолей, постоянно появляются новые идеи, ыпкиезы. которые к большому сожалению нс способны окопчюслъ-но раскрыть тайну л ой проблемы.
Нод опухолью понимают избыточное, нс координированное организмом, потенциально беспредельное разрастание ткани, состоящей из качественно измененных клеток, дчя которых характерны нарушение созревания, морфологический, метаболический и функциональный а шиизм.
Главным признаком опухолевого pocia является неконтролируемое организмом размножение клеюк с нарушением их способности к дифференцировке В любом организме размножение клеток строю регулируемся' оно происходи! •ель-' ко тогда, когда эю нужно. Раковые клетки кеду! себя иначе, они размножаются непрерывно
Онкологи, шугя. вывели такую формулу опухоли:
Опухоль - -размножение дифференцировка
Превращение нормальных клеток в злокачественные способно вызывай, разнообразные факторы внешней или внутренней среды, получившие название - канцерогенов (от лат. cancer рак) В зависимости от своей природы они подразде-: ляются на химические, физические и биологические.
Наибольший интерес стктавляют химические канцерогены, поскольку полагают. что 80-90% всех злокачественных опухолей человека мот быть обусловлены именно химическими канцерогенами.
Химические канцерогены предешвляют собой обширную группу различных По структуре соединений органической и неорганической природы, Они широко распространены в окружающей среде, многие из них являются продуктами человеческой деятельности, а некоторые канцерогены представляю! собой даже метаболиты живых клеток. Невозможно перечислить все известные химические канцеро-. гены, тем более чго их число постоянно возрастает из-за бурного развития химической промышленности. К наиболее активным и часто встречаемым химическим Канцерогенам можно отнести еле,дующие:
90
Лекция 8
1. Полициклические ароматические углеводы (ПАУ). Типичными представителями ПАУ является 3,4-бензнирен, фенантрен, бензидин. Бензпирен находится в смоле и дыме, в том числе и табачном, в выхлопных газах автомобилей, в пережаренном масле, в копченых продуктах. Ежегодно в промышленных городах в атмосферу выбрасывается сотни тонн бензпирена. И это при том. что для индукции опухолей у экспериментальных животных достаточно всего лишь нескольких миллиграммов ПАУ
2. Ароматические амины. Одним из главных производных ароматических аминов является анилин, который широко используется в производстве анилиновых красителей. Анилин давно известен как органотропный канцероген, вызывающий рак мочевого пузыря.
3. Нитрозамины. По своей опасности для здоровья человека они в последние годы выдвигаются на первый план. Это связано с нх способност ью образовываться в желудке из поступающих с пищей и питьевой водой нсканцерогснпых предшественников - нитратов, нитритов и аминов. Применение в сельском хозяйстве пигро-удобрений способствует тому, что наибольшее количество пищевых нитратов послушает с овощами (более 85%). Нитраты пол влиянием микрофлоры роговой полости и желудка восстанавливаются в нитриты. Последние в присутствии соляной кислоты и аминов могут превращаться в канцерогенные нитрозамины
4. Мегаллы и металлоиды. Канцерогенным эффектом обладают некоторые минеральные вещества - никель, хром, мышьяк, кобальт, бериллий и др. В эксперименте они вызывают опухоли на месте инъекции. С действием, например, мышьяка связывают развитие рака кожи и легких у виноградарей, которые используют эго вещество в качестве пестицида.
5. Лекарственные препараты. Некоторые вещества, используемые в качестве лекарственных средств, обладают канцерогенными свойствами "Это фенацетин, фенобарбитал, циклофосфамид, иммуран, гидразид июникотиноной кислоты, некоторые гормоны (фолликулин и его сюпетический аналог диэтилсгилъбэстрол) и др. Правда, считается, что "канцерогенные" гормоны нс способны сами вызывать му'тацию генов, но могут способствоват ь образованию в организме канцерогенных продуктов или выступать в качестве регуляторов аномальной экспрессии онкогенов.
6. Химические канцерогены биологического происхождения Эго, прежде всего, афлатоксины вещества, образуемые плесневыми грибами рода Aspergillus flavus, поражающими злаковые культуры, арахис, К этой труппе относятся и эндо-гегшые канцерогены, образующиеся в самом организме, в результате нарушения нормального метаболизма. Доказаны бластомогенные свойства некоторых стероидов - метаболитов холестерина, желчных кислот. Онкогенной активностью обладают метаболиты аминокислот триптофана и тирозина. Метаболит тирозина - параоксифенилмолочная кислота обнаруживается у всех больных лейкозами, в эксперименте вызывает различные опухоли у животных. Активные формы кислорода, свободные радикалы и перекиси липидов, образующиеся в избыточном количестве при различных патологических процессах, способны модифицировать нуклеотиды в молекуле ДНК и индуцировать опухолевую трансформацию клеток. Активные радикалы могут нс только сами вступать в реакцию с ДНК и изменять ее струкгу* ру, но и потенцировать повреждающее действие других канцерогенов.
Т|Ш|Й1ФОфизиоло1*ия опухолевого роста 91
Химические канцерогены различаются по месту и способу действия. Одни из Жщкх (например. ПАУ) вызывают развитие опухоли в месте первичного контакта. З&ругие (аминоазосоединения, ароматические амины, некоторые нитрозамины) об-Ц^япяют резорбтивным действием, то есть, вызывают образование опухолей далеко (Я места введения, в органах, где они либо накапливаются, либо подвергаются ме-Ж^аболическим превращениям или экскреции.
ж По способу действия химические канцерогены делятся на канцерогены пря-жйого и непрямого действия.
У Канцерогены прямого действия, или истинные - это вещества, молекулы ко-/торых способны непосредственно превращать нормальную клетку в опухолевую, ^без предвари тельной активации своей молекулы. Их сравнительно мало. К ним if относятся нитрозамины, алкилирующие соединения (уранилиприт. иропионлактон 1’и др-)
< Большинство химических канцерогенов относятся к канцерогенам непрямою действия, ю есть сами по себе они не являются активными канцерогенами. а представляют собой проканнерогены. 11рокапцерогены становятся способными оказы-" вать онкогенное влияние па клетки только после метаболических превращений в ; организме, в результате чего они трансформируются в конечные канцероюпы. Ио i иронии судьбы те ферменты, которые предназначены для детоксикации и удаления чужеродных и вредных веществ, принимаю! участие в превращении неактивных форм канцерогенов в активные. ')то. в первую очередь, группа микросомальных полифункциинальных монооксигенат веченн, Однако эти фермой гы имеются и во многих других органах. Конечные канцероюны приобретают в результате химической модификации реактивную электрофильную группировку, которая може! взаимодействовать с обогащенными электронами участками в клеточных макромолекулах, прежде всего в ДНК и РНК. В результате ною вограстае» возможность неправильного спаривания оснований при ре пл икании и гранскрипции ДПК и появления соматических мутаций.
Химические канцерогены являются преимущественно мутагенами. меньшая 5 часть их относится к «комутагенам>'. способствующим реализации эффектов ис-i тинных мутагенов.
К физическим канцерогенам относятся ионизирующая радиация (рентгеновские лучи, а-, В- и у-излучение, облучение протонами, нейтронами, радиоактивные вещества 12Р, 511, ^Бг и др.), ультрафиолетовые, инфракрасные лучи, являющиеся частью солнечного спектра.
Ионизирующее излучение - один из самых известных онкогенных факторов. Принято считать, что примерно в 3% случаев возникновение онкологических заболеваний является результатом воздействия радиации. Хорошо известна более высокая частота развития опухолей у лиц, профессионально связанных с действием ионизирующей радиации, среди больных, облучавшихся в лечебных или диагностических целях. О роли ионизирующей радиации в инициации опухолевого Процесса свидетельствуют также последствия Чернобыльской аварии и атомных бомбардировок Хиросимы, Нагасаки.
Локализация и характер опухолей, возникающих в результате воздействия ионизирующего излучения, зависят от многих факторов - вида (проникающей способности излучения), дозы, темпа облучения (острое, хроническое, дробное).
92
Лекция 8
характера воздействия (внешнее или внутреннее облучение), возраста в моменл облучения.
Прямое воздействие кванта энергии ионизирующего излучения оказывает повреждающее действие на молекулу ДНК, стимулирует мутационные процессы. Кроме того, образующиеся в результате радиолиза активные формы кислорода и перекисные соединения также могут вызывать мутации, которые при недостаточности механизмов репарации могут служить причиной злокачественной трансформации клетки.
Ионизирующее излучение способно индуцировать злокачественные новообра' зования в различных органах и тканях, но, как показывает клиническая практика, чаще всего под влиянием радиации возникают лейкозы, опухоли легких, кожи и костей, а также железистой ткани (рак молочной, щитовидной желез, яичников).
Избыточное ультрафиолетовое облучение способно вызывать рак кожи. Такая локализация опухоли объясняется слабыми проникающими свойствами ультрафиолетовых лучей. Они проникаю] в ткани организма не глубже чем на 2 мм. Наиболее чувствительны к ультрафиолетовому облучению люди со светлой кожей и волосами.
Установлена также канцерогенная роль длительного механического воздействия инородных тел на ткани организма. Имплантация пластмассовых пласдинок. небольших стеклянных предметов различной формы под кожу крыс приводила к появлению злокачественных опухолей у них на месте нахождения инородного предмета. Результаты этих экспериментов соответствуют клиническим наблюдениям о возникновении опухолей в зонах, подвергающихся посюянной травматнзации в местах ношения самых разнообразных прозеюв. Длительные, даже слабые механические раздражения слизистой рта. вызываемые плохо подогнанными зубными протезами, являются потенциальной причиной развития чпротезною/' рака слизистой рта. Злокачественные опухоли могут развиваться в местах хроническою пролиферативного воспаления. Гак, рак толстой кишки часто является результатом длительно протекающего язвенного колита.
Ни только механические травмы, но и термические раздражения могут привести к развитию опухолей. Частые ожоги, вызываемые горячей пищей, длит ильное действие горячею дыма при курении могут стать причиной рака губ, слизистой оболочки полости рта, пищевода.
К биологическим канцерогенам относятся онкогенные (онухолеродныс) вирусы. В настоящее время известно более 150 онкогенных вирусов. В зависимости от нуклеиновой кислоты, которая образует их геном, онковирусы делятся на ДЫК-содержащис и РНК-содержащие.
К ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся вирусы группы Панова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита, вирус Эпштейна-Барра. Из перечисленных вирусов наибольшее значение в развитии опухоли человека имеют герпес-вирусы и вирус Эпштейна-Барра, вызывающего лимфому Беркитта у детей.
РНК-содержащие онкоюнные вирусы (oncomaviridae - онкорнавирусы) ян-ляются членами одного семейства, а именно, ретровирусов. Все ретровирусы со-держат фермент РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), необходимую для репродукции вируса в клетке. С помощью этого фермента осунК' ствляется синтез на базе вирусной РЫК ее ДНК-копии и далее происходи т се вклю-
93
чение в генетический аппарат клетки. Таким образом, геном онкогенною вируса оказывается встроенным (интегрированным) в ДЫК клетки-хозяина.
Наиболее важными среда онкогенных ретровирусов являются лейкозные и саркоматозные вирусы птиц и грызунов (в частности, вирус куриной саркомы Рауса), аирус Т-клеточного лейкоза человека - HTLV-I (Human T-leukemia virus-I). родственный последнему ретровирус HTLV-Ш, вызывающий ВИЧ-инфекцию и индуцирующий развитие саркомы Каноши, вирусы В-клеточпой лимфомы, карциномы прямой кишки и др.
Основные положения механизма взаимодействия онкогенных вирусов с клеткой были сформулированы выдающимся отечественным ученым Л.А.Зильбером (1946) в его вирусо-генетической теории рака и не потеряли своего значения в настоящее время. Он был первым, кто предложил идею об интеграции вирусного и клеточного генетическою материала, ('уть вирусо-генетической теории заключается в том, что вирус встраивает свой геном в геном клетки человека. Здесь в хромосомах клетки вирусный онкоген приобретает тайное убежище. Обосновавшись в клеточной ДНК, опухолевый ген вируса становится частью наследственно» о аппарата клсткц, размножается вместе с ней и таким образом сохраняется в дочерних поколениях. При благоприятных условиях (например, под влиянием мутагенов) онкоген вируса из латентною состояния переходит в активное, что приводит к стойким изменениям в генетическом аппарате клетки. Клетка превращается из нормальной в опухолевую, которая и служит затем источником роста опухоли.
При всей приклекатсльносги вирусной концепции происхождении опухолей необходимо признать, что в настоящее время преобладает представление об ограниченной роли вирусов в развитии опухолей у че ловека. Иолаишн. что онковирусы отвегсгнепны за развитие опухолевых заболеваний у человека не более чем в 10% случаев. Пока имеются доказательства у час ши вирусов в возникновении нс* многих опухолей человека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (вирус Эпнпейна-Барр), рака прямой кишки, шейки матки (вирус папилломы). Т-клсточною лейкоза, саркомы Кано ши (ретровирус HiLV-lil) и некоторых других. Возможно вирус Эпштейн-Барра ответственен яг развитие лимфомы Ходжкин?.
Но, тем нс менее, шачигелыгыс успехи, достигнутые именно в области онко । вирусологии, привели к созданию теории онкогенов (1964). которая получила паи-i большее признание среди теорий канцерогенеза.
Все оиухолеродаые вирусы в своем геноме содержат специфические гены, названные onc-генами или онкогенами. продукты которых (онкобелки) нспосредсг-* венно отвечают за превращение нормальной клетки в опухолевую.
Чаще всего опухолевые вирусы содержат один-два таких юна в своем геноме На сегодняшний день идентифицированы около 30 вирусных онкогенов (v-onc).
Согласно онкогенной теории канцерогенеза, вирусные онкогены не являются Исходно присущими вирусам, а имеют клеточное происхождение, т.е, когда-то они х были "захвачены” вирусами из генома тех клеток, в которых они паразитировали. Аналоги всех онкогенов ретровирусов были обнаружены в клеточных геномах различных видоа (от дрожжей до человека). Вместе с тем у ДНК-содержащих вирусов имеется 10 онкогенов, аналоги которых пока не выявлены в клеточном геноме.
Впервые онкогенную концепцию канцерогенеза высказали американские ученые Р. Хюбнер (R.Huebner) и Дж. Тодаро (G.Todaro). которые предположили, ч то в
94
Лекция в
генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую. Эти гены получили название "протоонкогены", что означает предшествующие онкогену (от греч. protos - первый). Протоонкогены - это нормальные клеточные гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток и задейсгвованные на разных этапах развития клетки. Некоторые протооикогены работают лишь на ранних этапах онтогенеза (в эмбриогенезе), затем выключаются и не функционирую! во взрослом организме. Другие функционируют и в дифференцированных клетках на поздних этапах онтогенеза, однако работа этих генов находигся под жестким контролем регулирующих систем. В неизмененной форме клеточные иротоонкогены нс способны трансформировать клетки. Эту способность они приобретают, если по тем или иным причинам изменяется их структура или нарушается контроль над ними, что приводит к продукции структурно измененного белка (онкобелка). Такие активированные протоонкогены называются клеточными онкогенами (с-опс), или трансформирующими генами. При переносе этих генов из трансформированных клеток в нормальные они способны превращать их и опухолевые.
Как известно, общее число генов в геноме человека около 100 тысяч С реди них имеется немногим более 100 различных протоонкогенов, изменение структуры или гиперэкспрессия которых может привести к их превращению в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. В настоящее время уже обнаружено более >0 онкогенов.
Известны три основных механизма активации нротоонкогенов: 1) мутации в первичной структуре протоонкогена; 2) увеличение (амплификация} числа копий проюонкогенов в ДНК клетки; 3) внутрихромосомная перестройка ДНК клегкн. нарушающая регуляцию активности протоонкогена
Активация некоторых протоонкогенов связана с изменением их структуры за счет делении, или точечной мутации. В результате изменяются свойства кодируемых ими белков. Гак, например, они могут приобретать повышенную активное г ь. изменять регуляцию клеточною цикла, нарушать прохождение сигналов, ингибирующих пролиферацию клетки.
Другим механизмом активации протоонкогенов является амплификация (умножение) протоонкогенов. Образование дополнительных количеств копий прото-онкогенов приводит к усилению их экспрессии, что сопровождается увеличением проекции кодируемых ими онкобелков, стимулирующих клеточный рост. В на стоящее время амплифицированные протоонкогены обнаружены в различных опухолях человека. Обычно амплификация онкогенов достигает нескольких десятков копий на клетку. Правда, нс все исследователи разделяют точку зрения, тго именно увеличение числа копий определенных протоонкогенов является причиной опухолевого роста. Ряд онкологов считает , что амплификация имеет вторичную природу-является следствием опухолевой трансформации, а не его первопричиной. Гем нс менее амплификация онкогенов может служить в качестве молекулярного маркера при диагностике опухолевого заболевания.
Превращение нротоонкогена в активированный онкоген часто является след- । сгнием внутрихромосомных перестроек. Установлено, что перемещение (транслокация) нротоонкогена в место с активно функционирующим эндогенным лромото-
95
Патофизиология опухолевого роста
ром (участок ДНК, регулирующий экспрессию гена) превращает* его в клеточный онкоген. Возможна активация протоопко! ена встроившимся геномом вируса, причем вирусный промотор должен быть внесен в определенной позиции, по соседству с протоонкогеном. К активации протоонкогепа может привести встраивание прыгающего гена (транспазона, транспозирующего элемента генома) рядом с протоонкогеном. Превращение «молчащее о» гена в активный может быть результатом обмена генетического материала между гомологичными и негомологнчеиыми хромосомами. В результате подобных взаимных рекомбинаций фрагментами генома структура протоонкогена, локализованная в зоне перестройки ДНК клетки, может претерпевать существенные изменения, приводящие к нарушению нормальной регуляции его экспрессии или изменению его свойств. Наиболее ярким примером активации онкогенов в результате хромосомной транслокации является образование филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе. Филадельфийская хромосома регистрируется в 95% случаев данного лейкоза. Здесь имеет место перенос нротоонкогена АВЕ с 9-й хромосомы на 22-ю, в результате чего образуется химерный ген. индуцирующий непрерывное клеточное деление.
Превращение цротоонкчнена в онкоген приводи! к синтезу онкобелка - в количественном или качественном отношении измененного продукта протоонкогепа. Онкобслок появляется в клетке либо в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и необычную реакцию па ретуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерпыс, цитоплазматические и мембранные онкобелки. Ядер-ные оикобелки, работая в ядре, выполняю! роль индукторов и репрессоров генома С их влиянием связан синтез раковой клеткой необычных для данной сталии онтогенеза или для данной ткани белков (эмбриональные и гетероорганные анынсны. эктопические гормоны и т.п ). Цитоплазматические онкобелки являемся иротоин-киназами, осуществляющими модификацию различных клеточных белков пучим фосфорилирования остатков iиронию, серина или треонина, ^ти оикобелки ответственны за изменения клеточного метаболизма и приобретение фенотипа типичного Д.1Я опухолевой клетки, Оикобелки, локализованные на наружной клеточной мембране, мшу г высгупазь в качестве рецепторов для естественных ростовых факторов или сами выполнять роль ростовых факторов, побуждающих клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.
Таким образом, именно онкобелки учаетвуют в формировании опухолевою фенотипа клетки. Под влиянием оикобелков нарушается регуляция клеточною роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывною деления клетки.
В геноме клеток млекопитающих и птиц в настоящее время выявлена еще одна группа генов, мутация или выключение функции которых также может привести к опухолевому перерождению клетки. )то тоны-супрессоры опухолей, или шпионкогепы, они являются функциональными антагонистами онкогенов. Пока выявлено немногим более 10 антионкогенов, функция которых состоит в сохранении постоянства генома, предупреждении трансформации протоонкогенов в активные онкогены, торможении пролиферации клеток, индукции апоптоза (запрщраммированной клеточной смерти) в случае нерепарируемых повреждений ДНК.
96
Лекция 8
Различают несколько видов антионкогенов, которые взаимодействуют и функционально дополняют друг друга. Первый вид антионкогенов включает гены, кодирующие ДНК-репарирующие ферменты, те. ферменты, исправляющие ошибки в молекуле ДНК. Каждая клетка обладает сложной системой восстановления (репарации) повреждений ДНК, вызываемых самыми разнообразными агентами, в том числе и канцерогенами. Дефекты в функционировании этой системы обеспечивают возможность сохранения структурных повреждений ДНК и, в конечном итоге, могут привести к злокачественной трансформации клетки.
Для включения механизмов восстановления ДНК репарирующая система должна получать информацию о состоянии генома. Для этого в жизненном цикле клегки существуют своеобразные '‘контрольно-пропускные пункты" (checkpoints), в которых проверяется целостность молекулы ДНК. Контроль осуществляется на определенных этапах клеточного цикла - этапе готовности клетки к удвоению (репликации) ДНК па границе периодов Gt/S (перед началом синтеза ДНК) и на -этане завершившейся репликации - на границе G2/M (перед вхождением клетки в митоз). В случае обнаружения каких-либо отклонений в струкзурс ДНК клегки могут блокироваться па этих этапах. Клегки с поврежденной ДИК благодаря функции механизмов контроля подвергаются либо исправлению, либо уничтожению посредством апоптоза при наличии поврежденной и неподиежащей репарации ДНК. Функцию контроля целостности ДНК и выбор "жизненного пути" клетки осуществляю! антионкогены второго вида
Наиболее щученным из апз«онкогенов этой группы в настоящее время является ген. кодирующий белок р53 (р - protein. 53 - молекулярная масса. 53 КДа). Установлено, чго р53 - это ядерный фосфонротсин. присутствующий в небольших количествах во всех клетках. Уровень белка р53 в нормальных клетках резко возрастает после воздействия агентов, повреждающих ДНК, например, после действия ионизирующей радиации, УФ-лучей, различных химических мутагенов, гипоксии. При обнаружении дефекта в молекуле ДНК под влиянием р53 происходит блок мистического цикла в (ц-фазе (период, предшествующий синтезу ДНК) и клетки не переходя! в S-фазу (период синтеза, репликации ДНК). Поврежденная клетка не может удвоить измененную ДНК и передать дефектный ген своим клеткам-шяомкам при делении. При этом активируются ДНК-рспарирующие ферменты (продукты аптионкогенов первой группы), восстанавливающие дефекгную ДНК. Если через определенное время повреждение будет исправлено, то вызванный белком р53 блок деления снимается и клетка может вновь вступить в митоз. Однако, если повреждение ДНК долго нс исправляется, то р53 дает сигнал для запуска апоптоза, т.е. вызывает гибель клетки с поврежденным генетическим аппаратом. Таким образом, белок р53 осуществляет контроль за клеточным делением, препятствуя появлению и накоплению мутантных клеток. Выключение антионкоюнов этой группы и, следовательно, дефицит или дефект кодируемых ими антионкобелков, ведет к дестабилизации генома, что способствует появлению клеток с измененным генетическим материалом, в частности, опухолевых клеток. Мутация антионкогена, кодирующею синтез белка р53, - наиболее частое генетическое нарушение. регистрируемое в различных опухолях человека.
Примером антионкогена третьего типа является юн-сунрессор АРС (Adenomatous Polyposis Coli). Этот юн часто дефектен при раке толстого кишеч»и'
датофизиолодтия опухолевого роста
97
ка. АРС - ген-супрессор, который выполняет роль "сторожа", обеспечивающего постоянство числа клеток в обновляемой ткани, например, при ее росте или репарации. Повреждение "сторожа" приводит к нарушению тканевого гомеостаза из-за дисбаланса между клеточной гибелью и пролиферацией. Повреждение "сторожа” инициирует пролиферацию клеток и, если последуют мутации других генов. - возникновение и poor опухоли. Напротив, повреждения других генов при нормальном "стороже" могут не иметь никаких последствий. Отсюда вытекает предположение, что определяющим для канцерогенеза может оказаться нс простое накопление мутаций в тех или иных генах, а порядок появления этих мутаций. Если уже первая из них затрагивает АРС, то последующие канцеро!епные события весьма вероятны, поскольку дефектные клетки будут размножаться, увеличивая плацдарм для последующих мутационных событий. Напротив, если первичные события затрагивают другие гены, то функционально активный "сторож” срабатывает, не позволяя этим клеткам делиться, и более того, индуцируя их аноптоз. Предполагается, что роль "сторожа" в разных тканях исполняют разные гены
К ашионкогевным системам клетки могут быть отнесены и клеточные гены, организующие цепь внутриклеточных событий, приводящих к апоптозу - биолот и-ческому феномену, необходимому для поддержания нужною количества клеток в организме за счет уничтожения избыточно пролиферирующих клеток, ненужных старых клеток. клеток с генетическими повреждениями. Это многоэтапный про цесс, одним из конечных звеньев которою является активация. ДНК-аз. разре тающих ДНК клетки на отдельные фрагменты. Роль нарушения апоптоза в каннероге яезе чрезвычайка велика. Можно полагать, что опухолевый рост возможен лишь постольку, поскольку мутантные клетки способны "дроскальзыэль" через защитный барьер апоптоза. К тому же в последние голы появились спидетельсгва взаи мтювязанности процессов ингибирования апоптоза и активация теломера ты в раковых клетках,
Из вышеихюженною следует. что в основе современных представлений о механизмах канцерогенеза лежит предпосылка, что злокачественная трансформация клетки возникает в результате различных теистических событий, превращающих .протоонкогены в опкоюны, и инактивирующих гены-иупрессоры опухолей, осуще-, ствляющис отбор, уничтожение и ограничение пролиферации мутантных клеюк. По мнению некоторых исследователей, современная теория канцерогенеза может быть охарактеризована, как онкогенно-антионкогенная.
Однако следует заметить, что активация в нормальной клетке лишь одного Какого-то онкогена обычно недостаточна .для ее трансформации. Для приобретения клеткой опухолевых свойств в подавляющем большинстве случаев необходима ак-ДИвация минимум двух онкогенов, принадлежащих к различным труппам. Пока выявлены онкогены двух групп иммортализации и трансформации. Первые наделяют клетки способностью к неограниченному, неконтролируемому росту, делают их потенциально бессмертными- Ткань опухоли человека (рак шейки матки-Культура HeLa) культивируется с 1950 г. до сих пор, хотя пациентка, ставшая до-:нором этих опухолевых клеток и по инициалам которой названа эта культура, уже Давно скончалась. Эта способность к неограниченному росту, вероятно, обусловлена синтезом ядерных онкобелков со свойствами факторов роста или их рецепте-
98
Лекция 8
ров. Избыточное накопление этих онкобелков приводит либо к непрерывной стимуляции деления, либо к приобретению сверхчувствительности к факторам роста.
Онкогены второй группы делают клетки туморогенными, то есть способными проявлять свой трансформированный фенотип, свои агрессивные свойства. Последнее должно быть связано с накоплением цитоплазматических онкобелков, влияющих на различные функции клетки.
Установлено, что для трансформации клетки в опухолевую необходимо совместное действие генов иммортализации и трансформации.
В развитии опухоли выделяют несколько стадий. Первая до стадия гране-формации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Стадия трансформации заключается в том. чго в какой-то одной исходной клетке под влиянием канцеротонов происходит мутация, приводящая к превращению протоонкогена в онкоген или к инактивации одною из антионкш снов.
Предполагается, что процесс трансформации осуществляется в два этана иммортализации клетки и собственно трансформации. На первом лапе под влиянием oHKoivnoB группы иммортализации и их белков клетка становится инициированной, иммортализованнои, "бессмертной", то есть способной к беспредельном) неконтролируемому' размножению. Но иммортализированная клетка па пом лапе пока еще фенотипически похожа на нормальную клетку соответствующей [каии. Она только предрасположена к трансформации, к изменению всех своих свойств В течение второго этапа инициированная клетка в результате действия онкогенов группы трансформации приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки, го есть становится способной проявляю все свойства злокачественной клетки.
При этом допускается, что трансформация может происходить двумя путями -мутационным и шигеномпым (внсхромосомным). Мутационный путь предпола!а-ег прямое воздействие канцерогена на геном, в резхиьтате чего возникают сгпук-гурные изменения в молекуле ДНК. Эгшгепомный путь допускает, что канцерще-ны нс обязательно непосредственно воздействуют па геном, а влияют на тр\гие регуляторные молекулы клетки, что приводит к нарушению механизмов реп ляпии функции структурных генов, подавляющих или усиливающих клеточную пролиферацию, причем сами структурные гены не повреждаются, В конечном итою изменяется уровень активности, экспрессии генов. Гены, которые должны быть заблокированы белками-репрессорами становятся активными, и. наоборот, репрессируются активные гены. Все это приводит к нарушению реакции клетки на сип ем-ные и местные регуляторные воздействия, причем эти вторичные события происходят уже в дочерних поколениях той клетки, на которую когда-то воздействовал канцероген.
Мутационный и эпигеномный механизмы канцерогенеза не исключают дрУ1 друга: возможно сочетанное участие в канцерогенезе генетических и эпигенетических событий.
Между началом действия канцерогена и возникновением опухолевой трансформации имеется латентный период. В зависимости от целого ряда факторов, в част ности от дозы и структуры химического вещества, дозы и темпа радиационно го облучения период между началом действия на организм канцерогена и возник
Патофизиология опухолевого роста
99
новением опухолевой трансформации может быть различным от нескольких часов и суток до нескольких десятков лег.
Не любая клетка может быть трансформирована в опухолевую. Высокодиф-ференцированиые неделящиеся клетки любой ткани не подвержены опухолевой трансформации.
Итак, согласно современным представлениям опухолевая трансформация это многоступенчатый, растянутый во времени процесс накопления генетических и эпигеномных повреждений в клетке. Настоящая тайна опухолевого процесса заключается в том, каким образом трансформированная клетка может "ухитриться" накопить так много ошибок на генетическом уровне, не будучи при этом ликвидированной.
Следует подчеркнуть, что спектр генетических изменений при каждой конкретной опухоли носит индивидуальный характер. а малигнизация в каждом случае может быть связала с активацией определенных онкогенов, инактивацией разных антионкогенов, а. следовательно, и сопровождаться специфическими изменениями контроля клеточной пролиферации и дифференцировки.
Вторая стадия опухолевого процесса стадия активации, нли промоции, суп. которой заключается в размножении зрарсформированной клетки и образовании клона раковых клеток. Для опухоли характерно то. чго она растет из самой себя, без вовлечения в процесс роста окружающих нормальных клеток. Любая опухоль имеет изначально моноклональну ю природу.
Процесс злокачественной трансформации начинается с воздействия инициирующего фактора, канцерогена- Однако действие одного инициатора бывает недостаточным для возникновения опухоли. Трансформированные клетки могу г погибнуть в результггге действия защитных сил организма, нскоюрыс клетки могут длительное время оставагвся в тканях в неактивней форме (лаз снаныс. дремлющие клетки). Дтя продолжения процесса злокачественной трансформации и его завершения необходимы дополнительные факторы, определяющие преимущественный рост инициированных клегок. ')iи дополнительные факторы получитн название промоторов. Промоторы сами по себе нс являются канцерогенами, не вызывают’ повреждения ДНК. Действие промоторов направлено па потенцирование эффектов действия инициирующих факторов, на стимуляцию деления трапсфор-мированных клеток, предотвращение их апоптоза и устранение ингибирующего 'действия окружающих нормальных клегок. Свойствами промоторов обладаю* . многие химические агенты, в том числе некоторые онкобелки, гормональные вещества. В качестве промотора может' выступать хроническое воспаление, дли-
•• тельное механическое, термическое раздражение. Так. например в случае рака , слизистой губы у курильщиков трубок табачный дым выступает' в роли канцерогена, а механическое раздражение в роли промотора.
’ Для того чтобы развилась опухолевая болезнь количество опухолевых клеток , Должно достигнуть критической величины, когда они уже не могут быть ликвидированы обычным клеточным окружением. Считается, что при достижении опухолью 1 см в диаметре и массы в 109 клеток создается достаточно предпосылок для того, чтобы процесс стал необратимым. К тому же это уже клинически выявляемая опухоль. В настоящее время считается доказанным, что новообразованию для достижения таких размеров нужно в среднем 8-20 лет. Одной из особенностей опухо
100
Лекция 8
левого процесса является длительность и скрытность его развития. Большую часть своего пути опухоль проходит незаметно для больного и врача.
Последующая стадия канцерогенеза - это стадия опухолевой прогрессии.
Под опухолевой профессией понимают приобретение опухолью в процессе роста качественно новых свойств и потеря старых.
Представления о прогрессии опухолей и ее принципы сформулировал L.loulds (1969). Одним из основных принципов опухолевой профессии является независимость прогрессии отдельных свойств злокачественной опухоли. Это означает, что различные признаки опухоли изменяются с разной скоростью и независимо друг от друга. Так. например, нет связи между размером опухоли и скоростью ее роста, между характером роста опухоли и ее чувствительносгью к гормонам.
В основе опухолевой профессии лежит генетическая нестабильность трансформированных клегок. Периодически отдельные клетки мутантного клона подвергаются дополнительной мутации, что приводит к появлению новых клегок. с другими генетическими и функциональными свойствами. Таким образом, в процессе развития опухоли популяция ее становится неоднородной, образуются клоны с различными свойствами, что создает условия для естественного отбора клегок. Благодаря действию отбора наименее жизнеспособные клетки уничтожаются и остаются наиболее быстро делящиеся и независимые от влияния организма, склонные к метастазированию. Воз почему опухоль постоянно профессирует в сторону большей злокачественности, большей автономное! и и метастазирования, а полому развитие опухоли никогда нельзя считать завершенным.
Клиническим эквивалентом профессии является изменение чувствительности опухолевых клегок в процессе роста к действию лекарственных препаратов, развитие резистентности к гормонам, к ранее эффективным лечебным воздействиям и профессирование метастатического процесса.
Гаковы стадии канцсро1спеза.
Вероятность развития опухоли зависит oi ряда предрасполагающих факюров. к числу' которых относятся:
I. Наследственная предрасположенноегь, Значение генетических факторов и развитии опухолей подтверждается многими фактами, а именно:
а) наличием семейных форм рака, когда среди членов одной семьи выявляется рак одной и той же локализации, когда опухоли отмечаются в нескольких поколениях. На семейные формы рака приходится 5-10% всех случаев злокачественные новообразований;
б) более высокой конкордаптностью по опухолям у мояозиготных близнецов но сравнению с дизиготными;
в) наличием наследственных форм рака. При лом опухоль передается как обычный менделевский рецессивный или доминантный признак с той или иной степенью пенетрантности. Гак, аутосомно-доминантно наследуются ретинобластома (опухоль сетчатки), нейрофиброматоз, полипоз толстой кишки (часто переходящий в рак);
г) повышением частоты опухолевых заболеваний прн наличии хромосомных нарушений (болезнь Дауна, синдром Клайнфельтера);
д) наличием генетически чистых линий у животных с высокой и низкой частотой заболеваемости раком.
' Патофизиология опухолевого роста
101
II. Иммунодепрессия. Защита организма от растущей опухоли обеспечивается механизмами клеточного, и в меньшей степени, гуморального иммунитета. Иммунная система распознает раковые клетки и либо вызывает их разрушение, либо сдерживает размножение, ингибируя фазу промоции. Любая иммунодепрессия способствует опухолевому росту. Иммунодефицитные состояния различного генеза (особенно с дефектом Т-системы) предрасполагают к возникновению опухолей. Хорошо известны высокая частота развития лимфом и саркомы Капоши у больных с ВИЧ-инфекцией, увеличение частоты злокачественных новообразований у лиц, получавших иммуносупрессивную терапию, у пожилых людей.
III. Определенный эндокринный фон. В процессе канцерогенеза важную роль играют те гормоны, которые способны стимулировать рост клеток, пролиферацию тканей. Эго соматолиберин и СТГ. пролактолибсрин и пролактин, тиреолибсрин и ТТГ, мсланолиберин и меланогропный гормон, фоллиберип и фолликулостимулирующий гормон, люлибсрин и лютеинизирующий гормон, эстрогены. Избыток этих гормонов, нарушение баланса между ними создают условия, способствующие развитию опухолей. Примером может служить рак молочной железы, возникающий на фоне избытка эсгршенов, рак щитовидной железы при избытке П'Г и т.п. У женщин, принимающих экзогенные эстрогены (пероральные контрацептивы), риск развития рака эндометрия значительно выше. Эстрогены стимулируют клеточную пролиферацию в молочней железе, шдометрии.
IV. Наличие хроническою воспаления и вя.-ниекущих пролиферативных патологических процессии создает благовршчный фон для действия канцерогенных факторов.
V. Пожилой возраст. Опухоли - это заболевания в основном пожилых людей: чем С’.арше организм, тем более вероятность развития опухоли. Гели принять во внимание, чи» развитие опухоли - эго многостадийный процесс возникновения, накопления и реализации генетических изменений и отбора измененных клеюк. становится понятным, что с возрастом повышается вероятность “накопи1ь“ необходимое количество мутаций. кроме ы(о, с возрастом снижаемся активность ДНК-репарирхкшшх ферментов, факторов, стабилизирующих молекулу ДНК, и ослабляется нуклеазный барьер, защищающий клетку пг внедрения чужеродною генетическою материала.
По мере старения организма снижается продукция внутриклеточных ремонтных белков, восстанавливающих структуру частично денатурированных белковых молекул и исправляющих измененную конформацию макромолекулярных комплексов. Гнпичные представители этого класса белков впервые были выявлены при прогревании клеточных культур и получили название “белки теплового шока". Позднее оказалось, что белки теплового шока ныраба гываются в клетках не юлько при нагревании, но и при любых друшх неблагоприяпгых воздействиях.
Вот почему онкологи то ли в гнут ку, го ли всерьез утверждают, что пожилой возраст является естественным канцероюном.
102
Лекция 9
ЛЕКЦИЯ 9
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО
РОСТА
(продолжение)
Опухолевые ткани и составляющие их клетки отличаются от нормальных тканей и клеток, из которых они образовались, они атипичны,
Различают морфологический, метаболический и функциональный атипизм.
Морфологический атипизм. tiro делят на тканевой и клеючпый. Тканевой атипизм характеризуется нарушением формирования тканевых структур, ненормальным соотношением между паренхимой и стромой. Чем быстрее растет от-холь, гем меньше она содержит с громы. В зависимости от количества стромы опухоли разделяют на медуллярные, если резко преобладает паренхима над стромой. и скиррозные, когда доминирует строма. Крупные сосуда в опухолях обычно деформируются, а многочисленные капилляры распределяются неравномерно, по зонам. Нервные волокна в опухоли подвергаются дегенерации и гибнут.
Тканевой атипизм без клеточного характерен только для доброкачественных опухолей, в то время как злокачественным опухолям присущ как тканевой, так и клеточный.
Клеточный атипизм выражается в разнообразной, необычной форме, величине и строении опухолевых клеток. Опухолевые клегки. как правило, имеют значительно большую, чем нормальные, величину, а также нетипичную дтя клеток дайной ткани форму. Важнейшей морфологической особенностью опухолевых клеить является глубокая структурная перестройка их поверхностных и внутриклеточных мембран. В раковых клетках отмечается дестабилизация цитоплазма!пчсских мембран, они легко перестраиваются, реорганизуются. резко повышена их проницаемость. нарушена их транспортная функция. Дестабилизация клеточных мем бран объясняется многими факторами, и в первую очередь, изменением липидного состава мембран, уменьшением количества Са* , связанною с клеточной поверхностью. Калышй. как известно, является важным стабилизатором клеточных мембран, Наблюдается увеличение отрицательного заряда мембран опухолевых клеток, что способствует усилению их взаимоотталкивания и развитию мезастазиро-ваания. На мембранах малигнизированных клеток обнаружено исчезновение поверхностного гликопротеина - фибронектина, которому принадлежит значительная роль в процессах межклеточной адюзии. В результате малигнизированные клетки легко отторгаются от основной ткани.
Имеет месго обеднение цитоплазматических мембран рецепторами, возможно появление необычных рецепторов. В опухолевых клетках уменьшение количества рецепторов приводит к снижению содержания в мембране цАМФ, сигнальной молекулы, посредством которой реализуется информация с рецепторов. В ре
Патофизиология опухолевого роста НН
зультате теряется способность трансформированных клеток нормально реагировать на регуляторные воздействия гормонов и биологически активных веществ, нарушается восприятие сигналов, поступающих от соседних клеток.
Изменяются антигенные свойства поверхностной мембраны опухолевых клеток. Одновременно наблюдаются явления, потерн части антигенов, ранее присутствовавших на ее поверхности ('’антигенного упрощения"), и появление новых, необычных антигенов. Гак, на поверхности злокачественных клеток резко снижается содержание ткапсвоспецифических антигенов, антигенов ГКГС, экспрессия которых на наружной клеточной мембране необходима для распознавания лимфоцитами клеток-мишеней, подлежащих уничтожению иммунной системой. Уменьшение экспрессии антигенов ГКГС является одним из механизмов, блаюдаря которому опухолевые клетки способны выходить из-под иммунного надзора, С другой стороны, клетки злокачественных опухолей содержат на своей поверхности антигены, которых пел на плазматической мембране их нормальных клеток-предшественниц. В настоящее время выделяют несколько типов антигенов, ассоциированных с опухолью: 1) антигены, индуцированные онкогенными вирусами; 2) антигены, индуцированные химическими канцерогенами; 3) опухолсспецифич-ные трансплантационные антигены - специфичные для данною вида опухоли, которых нет на нормальных клетках гой же ткани; 4) неспецифнчсские опухолевые антигены - антигены, присутствующие на клетках разнообразных по происхождению злокачественных опухолей: 5) эмбриональные антигены. т.е. антигены, свойственные эмбриональным тканям; 6) гстероантш сны - оргаиоспеиифичсскис антигены, свойственные другим органам (.например, антиген почки в опухоли печени).
В практической медицине используют выявление антигенов, продуцируемый самой опухолью, как маркеров для диагностических целей. Наибольшее значение имен выявление двух опухолевых эмбриональных ап mi снов, способных освобождаться от поверхности клеток и накапливаться в крови. Эю раковоэмбриональный антиген (РЭА) и алI.фа-феюиритеины (АФ11), белки близкие по своей структуре к альбумину. РЭА продуцируеюя эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта плода. В постна сальном периоде у здорового человека молекулы РЭА в небольшом количестве со держа гея в гликокаликсе эпителиоцитов пищеварительного тракта. Концентрация РЭА в сыворотке крови в физиологических условиях чрезвычайно мала до 2,5 in/мл. Повышение уровня РЭА в сыворотке крови выявляется более чем в половине случаев опухолей толстой кишки, поджелудочной железы, желудка, легкого, молочной железы. Однако повышенное содержание РЭА может наблюдаться и при неопухолевых состояниях, таких как хронические заболевания легких, язвенный колит, алкогольный цирроз печени, В связи е тем, чго РЭА не является строго специфичным для рака, измерение его уровня целесообразно не столько в качестве скринингового теста на наличие опухоли, сколько для получения информации об эффективности лечения больных с опухолями, продуцирующими указанное вещество, или о вероятном возникновении у них рецидива.
Другим используемым в клинике онкоассоциированпым антшепом является АФП, синтезируемый печенью плода. Сразу после рождения ребенка уровень АФП в сыворогке крови резко снижается. Сывороточный уровень АФП повышен
104
Лекция 9
у 70% больных гепатоцеллюлярным раком печени, у большинства больных несе-миномным раком яичка, у части пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта. Так же, как и РЭА, альфа-фетопротеин не является строго специфичным для рака и его определение в клинике может проводиться в тех же целях, что и РЭА, а именно, для контроля за возможным прогрессированием опухолевого процесса, оценки клинического течения болезни и своевременного выявления рецидива.
В то же время появление эмбриональных антигенов, которые воспринимаются иммунной системой как свои, способствует антигенной маскировке опухолевых клеток, они становятся неузнаваемыми для иммунной системы
Выраженные морфологические изменения наблюдаются и в клеточных органоидах. В раковых клетках ядра имеют неодинаковые размеры, чаше всего ядра увеличены, они менее правильной формы, наблюдается неодинаковая степень их окрашивания при гистологическом исследовании, В ядре обнаруживаются самые разнообразные хромосомные аномалии - анэуплоидия, гипершюидия, делеции. транслокации, амплификации, присутствие экстрахромосомных элементов, вовсе не встречающихся в нормальных клетках. Разнообразные изменения кариотипа являются одной из характернейших особенностей трансформированных клеток. Зачастую обнаруживается специфическая связь между изменением кариотипа и определенным типом опухоли: например, деления участка длинного плеча хромосомы 13q14 при ретинобластоме, участка 11р13 при псфробластоме. длинною плеча хромосомы 17 при раке молочной железы: появление так называемой фила дельфийской хромосомы при миелоидном лейкозе. Являются ли они всегда причиной или следствием опухолевой трансформации - вопрос. требующий своею решения.
В малигнизированных клетках уменьшается количество митохондрий, изменяется их структура, Часто встречаются набухшие. уродливые митохондрии неправильной формы с разрушенными перегородками. В опухолевых клетках увеличено число рибосом, при лом преобладают свободные рибосомы, нс связанные с мембранами эндоплазматической сети. Изменяется количество лизосом, повышается проницаемость их мембран.
Кроме того, опухолевые клетки могут лишаться многих из тех элементов, которые определяют ее специфичность как етрукэурно-функциональной единицы органа. Малигннзация миоцитов может сопровождаться потерей мышечными волокнами актиновых нитей. Озлокачествление эптероцитов ведет к потери ими микроворсинок.
Следует обратить внимание на го, чго строго специфических для опухолевых клегок морфологических изменений, которые ни были бы свойственны другим клеткам или тканям нет или пока не обнаружено. В настоящее время отсутствует единый морфологический признак злокачественности клетки. Более тою, указанные морфологические признаки не обязательны для всех опухолей. Они могут и нс встречаться, а если и встречаются, то Moiyr бьггь выражены в различной степени. Как правило, в одной и гой же опухоли встречаются клетки на разных уровнях дифференциации и функциональною созревания. Отсюда понятна гетерогенность морфологической картиш>1. когда разные участки одной опухоли могут различаться по степени клеточной анаплазии, направлению дифференцировки, количеств)
Патофизиология опухолевого роста 105
аномальных митозов, количеству стромы и др. Но в то же время необходимо отметить, что выраженность морфологических изменений обычно коррелирует со степенью распространенности опухолевого процесса. Чем больше степень злокачественности опухоли, тем более беспорядочна гистологическая картина.
Метаболический агипизм. Переориентация опухолевых клеток с дифференцировки, созревания на беспрерывное размножение требует соответствующего изменения метаболизма клеток, способного обеспечить возросший биосинтетический процесс, поэтому обмен злокачественных клеток отличается от нормальных, их метаболизм ориентирован на обеспечение непрерывного деления.
1. В опухолевой клетке появляются несвойственные нормальной клетке сочетания изоферментов. Весьма вероятно, что изменение спектра изоферменюв малигнизированных клеток может способствовать их успешной конкуренции с окружающими клетками за жизненно важные субстраты, необходимые для биосинтеза.
2. Изменяется энергетический обмен, В опухолевых клетках интенсифицируется гликолиз и снижается окислительное фосфорилирование и дыхание. Гликолиз становился основным источником энергии в них. что обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии. Для опухолевой кяегкн характерно отсутствие эффекта Пастера. В нормальных клетках абсолютного большинства гканей в присутствии кислорода тормозился анаэробный гликолиз, то есть расщепление глюкозы до молочной кислоты. В раковых же клетках анаэробное расщепление глюкозы не только идет в присутствии кислорода, но и тормошт гкансяое дыхание - аэробное окисление глюкозы. Эго так называемый обратный Пастеровский эффект. В результате переключения аэробного окисления на анаэробный гликолиз достигается еще одна важная цель - обеспечение опухолевой клетки предшественниками биосинтеза нуклеиновых кислот.
Опухолевые клетки интенсивно захватывают глюкозу из крови. Эта способность раковых клеток связана с вынесением ключевых ферментов гликолиза, в частности, гексокипазы, на наружную поверхность клеточной мембраны, а также преобладанием. в трансформированных клетках особого изофермента гексокипазы, обладающего большим сродством к субстразу. Однако этот изофермент хуже поддастся гормональной регуляции. В опухолевых кчстках активизируется обмен глюкозы но пентозному циклу, что обеспечивает повышение продукции рнбочо-5-фосфага, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот.
3. В опухолевых клетках активируется синтез белков, необходимых для собственных нужд, в то время как синтез специализированных секреторных белков снижается. Отмечается интенсивный синтез онкобелков, необходимых для возникновения и поддержания трансформированного состояния клегок.
Поскольку в целом синтез белков в раковых клетках повышен, то опухолевые клетки интенсивно извлекают из крови необходимые аминокислоты, в том числе и незаменимые, становясь своеобразной ловушкой для аминокислот. Опухоли гак активно присваивают себе аминокислоты со стороны, чго в опухолевых клетках снижена активность собственных ферментов, осуществляющих дезаминирование и переаминирование аминокислот.
4. Опухолевые клетки активно поглощают свободные жирные кислоты, различные липопротеиды, холестерин, которые используются ими в качестве суб
106
Лекция 9
страта для построения липидов, входящих в состав новых цитоплазматических мембран.
5. В опухолевых клетках имеют место активация синтеза нуклеиновых кислот и их избыточное накопление. Стимулируется синтез хромосомных, митохондриальных ДНК.
Функциональный атипизм. Опухолевые клетки резко отличаются по своему поведению от нормальных клеток.
1. Опухолевые клетки (прежде всего злокачественных опухолей) имеют неограниченный рост, но в процессе этого роста клетки не созреваю!. Созревание в них частично или полностью подавлено.
2. Малигнизированные клетки утрачивают способность поддерживать ста-бильносгь генома, им свойственна повышенная изменчивость генома. В силу этого потомки одной опухолевой клетки могут резко отличаться как генотипически, так и фенотипически. В одной и той же опухоли можно выделить субклоны клегок, в значительной мере отличающиеся но морфологии, кариотипу, пролиферативным свойствам, способности к метастазированию, чувствительности к химиотерапии и т.д.
3. Трансформированные клетки, как правило, теряют способность выполняп» функцию, присущую исходной ткани. Степень нарушения функции зависит от уровня дедифференцировки. Более дифференцированные клетки могул сохранять свою функцию. В качестве примера можно привести гормональноактивные опухоли эндокринных желез. В некоторых случаях наблюдается "извращение" функции, когда опухолевая клетка начинает синтезировать несвойственные ей продукты - биологически активные вещества, гормоны.
4. У опухолевых клегок отсутствует способность к контактному торможению. Размножение нормальных клеток в культуре прекращается, как только они образуют одноклеточный слой, покрывающий дно сосуда. Эти клетки нс наслаиваются друг на друга. Как только образуется монослой и клетки начинают соприкасаться друг с другом, то возникает сигнал, прекращающий деление. Раковые клеит не подчиняются этому правил), они продолжаю! делиться даже тогда, когда их становится много, и они начинают громоздиться одна на другую.
5. У опухолевых клеток имеет место ослабление межклеточного сцепления. Раковые клетки легко отрываются друг от друга, что создает условия для метастазирования.
6. Опухолевые клетки способны к асцитному росту. Для роста нормальных клеток в культуре необходима поверхность (подложка). к которой клетки могли бы прикрепиться. Они никогда пе растут в бульоне, жидкости. У трансформированных клеток ослаблены адгезивные свойства - они утрачивают способность распластываться на подложке и прочно прикрепляться к ней. Их деление перестает зависеть от прикрепления к твердому субстрату. Они приобретают способность делиться в жидкой среде,
7. При делении нормальных клегок в культуральной среде, помимо питательных веществ и кислорода, необходима сыворотка крови (от 10 до 30%). В сыворотке находятся так называемые ростовые факторы, которые побуждают нормальные клетки к делению. Опухолевые клетки могут размножаться в бессывороточ-
тофизиолот’ияг опухолевого роста 107
^Едой среде, поскольку они способны вырабашвать свои факторы роста. Их раз-Умножение ограничено, по-видимому, лишь питательными ресурсами среды.
Ж 8. Отсутствие эффекта Хейфлика. Хейфлик доказал, что в генетическом ап--Ж пирате любой клетки заложен механизм, ограничивающий количество клеточных Ж делений. Большинство нормальных соматических клеток делятся примерно 50-60 |Е раз. Исчерпав свой митотический потенциал, клетка неизбежно погибает. Роль внутриклеточного ’’счетчика делений" играют теломеры - специализированные Яг структуры, расположенные на концах хромосом. В результате каждою клеточного ДВ. деления происходит укорочение длины теломеры. Когда длина теломеры досгига-Ег ет критического порога, клетка теряет способность к делению и насгупае! аиол-® тоз. Вог почему нормальные клетки в культуре после определенного числа деле-ний теряют способность размножаться и в конце концов погибают. Опухолевые у клетки Moiy i делиться беспредельно. Они потенциально бесконечны. Это свойст-Я во опухолевых клеток называю! иммортилншцпей (бессмертием). При пом клет-Я. ка не нуждается во внешних митогенных стимулах. Иммортализацию опухолевых К клеток в настоящее время связывают с активацией н них фермента теломеразы. Я который заново досюаиваег теломеры, поддерживая их исходную длину поэтому Я теломеры иммор-i алитированных клегок не укорачиваются при делен ня х и приоб-W ретают способность к нешраннченной пролиферации. Высокая теломеразная ак-Ж тивность является характерной ^кобенностью. отличающей раковую клоку от I нормальной.
< 9. Отсутствие взаимною узнавания. Если в сосуд с питательной средой по-
ж - ' 1
местигп. отдельные клетки разных тканей, например, печени, почек, селезенки и т.д., то вес клетки одной ткани соберутся вместе, то есть нормальные кадки ’’узнают" себе подобных и к чужим клеткам нс присоединяю! ея. Раковые клетки не S "узнают" друг друга. Они могут присоединяться к любым клеткам.
X 10. В опухолевых клетках снижаются содержание кейлонов и чувстшпсль К ность к их действию. Кейлоны - вещества белковой природы, вырабатывающиеся К зрелыми клетками п тормозящие деление дру? их молодых клеток згой ткани. Kcii-Е лоны являются местными регуляторами кле>очного деления, блаюдаря им проис-Е ходят уравновешивание процессов гибели клеток и их восстановление. Кейлоны Е не ингибируют деление опухолевых клегок. что связываюi либо с утратой спепи-Е фических мембранных рецепторов для кейлонов, либо с угечкой кейлонов через В измененную мембрану опухолевых клеток.
Е 11. Способность к нпфильграт явному (инвазивному) росту. Нормальные клен | ки расгу г в границах определенных тканей. Кисгки злокачественных опухолей не | ограничены в своем росте исходной тканью. Они способны проникать в любые I ткани, размножаться в них и вызывать их повреждение. Клетки доброкачссгвен-f ной опухоли растут экспансивно, т.е. сдавливая и раздвигая окружающие ткани.
I 12. Склонность к распаду и изъязвлению опухоли. Эго обусловлено, в первую В очередь, недостаточным кровоснабжением центральных органов новообразования. | Распад и изъязвление иногда возникают с самого начала, в других случаях они I проявляются после достижения опухолью значительных размеров.
Злокачественные опухоли оказывают как местное, так и системное влияние на организм. Системное действие опухоли получило название паранеоплазии.
108
Лекция 9
Местные нарушения являются результатом прямого непосредственного воздействия опухоли на ткани, контактирующие с нею. Раковые клетки, прорастая в окружающие нормальные ткани, могут вызывать их механическое повреждение. Повреждение тканей нередко сопровождается разрывом сосудов и кровотечением из них. Чаще разрываются мелкие сосуды, при этом кровотечение обычно бывает незначительным (скрытое кровотечение), тем не менее часто повторяющиеся кровотечения могут привести к анемии. При разрыве крупного сосуда может наступить трудно останавливаемое профузное кровотечение. Кровотечения характерны для злокачественных опухолей внутренних органов.
Другим возможным результатом местного распросзранения опухоли может быть сдавление нормальных тканей, в частности, частичное или полное сдавление бронхов, кровеносных, лимфатических сосудов, протоков, мочеиспускательного канала с вытекающими отсюда последствиями. Сдавливая нервные волокна, их окончания опухоль вызывает боль.
Следующим возможным следствием местного распространения опухоли является обгурация просвета полого органа, в котором она развивается. Так, сужение опухолью просвета пищевода приводит к дисфагии, рак толстой кишки к обтурационной непроходимости.
Помимо местных нарушений опухоли оказывают влияние на организм в целом.
1. Раковая кахексия. Одним из основных и наиболее характерных признаков далеко зашедшего случая рака является общее истощение организма, известное как раковая кахексия. Она характеризуется крайним исхуданием в основном из-за усиленною распада белков скелетных мыши, истощения жировых депо, появления отвращения к пище (анорексии) и изменения вкусовых ощущений.
Раковая кахексия является результатом действия множества факторов. Из-за интенсивного роста, требующего пластических и энергетических ресурсов, и особенностей изоферментного спектра, наделяющею опухоль высокой конкурентоспособностью, она становится ловушкой различных питательных веществ, создавая их дефицит в организме. Так. опухоль является ловушкой азота. Она перехватывает у тканей аминокислоты, причем опухоль извлекает их не только из пиши, но даже и те, которые образуются при метаболизме тканевых белков. Возникает дефицит аминокислот, гем самым ослабляется синтез белков в других тканях. Опухоль является также своеобразной ловушкой и для глюкозы. Глюкоза в опухолевых тканях с аномально высокой скоростью метаболизируется до молочной кислоты. Это. в конце концов, может привести к гипогликемии. Нехватка энергии сказывается на синтетических процессах. Это усиливает состояние кахексии. Опухоль является ловушкой для жиров, которые используются для синтеза цитоплазматических и субклеточных мембран постоянно пролиферирующих клеток. Жиры мобилизуются из депо. Опухоли успешно конкурируют с нормальными тканями за целый ряд витаминов, поглощая их значительно интенсивнее. 'Эго также влияет на процессы синтеза различных веществ. И, наконец, организм реагирует на опухоль как на стрессорный фактор. Отсюда возрастает продукция глюкокортикоидов, стимулирующих катаболизм тканевых белков.
2. Иммунодепрессия. Злокачественные заболевания сопровождаются подавлением иммунитета. Развитие иммунодепрессии связывают с избыточной продух-
Патофизиология опухолевого роста 109
ццей ГК. с продукцией опухолью особого белка, ингибирующего иммунный ответ '•хозяина и способствующего размножению трансформированных клеток.
3. Анемия. Но мере прогрессирования злокачественного процесса у больных все чаще обнаруживается анемия. Анемия при раковых заболеваниях в своей основе имеет несколько механизмов. Опухоль выделяет вещества, угнетающие эритропоэз в костном моз1С. снижающие содержание железа в крови. Снижение выработки эритроцитов может быть следствием дефицита витамина В(2 или фолиевой кислоты, Анемия может бьпь результатом кровотечений, замещения костного мозга опухолевыми клетками
4. Венозные тромбозы. Злокачественные опухоли часто сопровождаются повышенной свертываемостью крови в тромбозами вен. реже артерий. Для больных со злокачественными опухолями характерны спонтанные, повторяющиеся тромбозы глубоких или поверхностных вен, локализующиеся в необычных для тромбоза местах - на руках, шее, 1руди. Эти тромбозы нередко могут быть первыми Проявлениями наличия опухолевой болезни. Патофизиологические процессы, лежащие в основе опухолевой гиперкоагуляции не совсем понятны. Допускают, «по эндотелий вновь образующихся капилляров н опухолях в силу своего несовершенства спосо^юн активировать свертывающую систему крови. Кроме :ою, злокачественные клетки, прорастающие в кровеносные сосуды окружающей ткани. поражаю! их эндотелий и тем самым активируют свертывающую сиегсму крови. Рост опухоли часто сопровождается разрушением клеток и высвобождением зромбо-пластина. И. наконец, уищниилгно. ч го большинство она холевых клеток синтезируют сериновую протеаз), часто называемую опухолевым прокоагулянтом А. Этот фермеш обладает способностью непосредственно активировать фактор свертывания крови.
5, Активация ПОЯ. Опухоль являемся ловушкой витамина Г. одного из мош них естественных антиоксидантов. К тому же опухоль снижает активность каталазы, фермента, разлагающего перекись водорода.
6. Продукция эктопических гормонов. Вследствие генетической лаои.чьносю и аномальной функции генома, опухолевая клетка может начать не свойственную данной ткани продукцию гормона. Присущая данному гормону биологическая активность может приводить к развитию дополнительных симптомов, имеющих в ряде случаев большое клиническое значение и оказывающих влияние на выживаемость больных. Наиболее известным примером этого - секреция тканью рака легкого АКТГ.
7. Продукция ростовых факторов, разнообразных биологически активных веществ. С екретируемые опухолью ростовые вещества способны оказывать митогенное влияние не только на собственный рост, но попадая в кровь, оказывать воздействие на клетки отдаленных тканей, обладающие соответствующими рецепторами. Продуцируемые опухолью биологически активные вещества, накапливаясь в количествах, несвойственных нормальному организму, способны вызывать дальнейшую дезорганизацию обмена веществ.
8. Гиперкальциемия. В среднем в 10-20% случаев рака наблюдается гиперкальциемия. При определенных опухолях опа выявляется чаще, например, при миеломе (20-40%), при Т-клеточной лимфоме (40-50%). Патогенез гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях сложен. Ведущими факторами счита
1 10
Лекция 9
ется способность опухолей продуцировать в большом количестве паратгормоноподобный пепгид, обладающий во многом одинаковыми с паратгормоном свойствами, а также цитокины, прямо или опосредованно стимулирующие остеокласты. Среди них наибольшее значение придается фактору, активирующему остеокласты. Кроме того, при локализации опухоли в костях возможна непосредственная стимуляция остеолиза.
9. Интоксикация. Поскольку пролиферация эндотелиальных клеток и связанное с этим новообразование сосудов, как правило, отстают от роста самой опухоли, в ее цеигре почти всегда обнаруживаются участки некротического распада. Продукты распада могут поступать в кровь, разноситься по организму и вызывать общую интоксикацию.
10. Психоэмоциональные нарушения. Злокачественные заболевания вызывают целый ряд трудностей психосоциального харакгера. Эго трудность восприятия возможной смерти и страх перед этим, чувство беспомощности, одиночества.
11. Метастазирование злокачественных опухолей. Метастазирование - оинь читальное свойство злокачественных опухолей, под которым понимают перенос опухолевых клеток за пределы первичной опухоли в другие органы с последующим развитием на этом месте аналогичной опухоли.
В развитии метастазов различают несколько этапов.
1. Стадия инвазии - отрыв опухолевых клеток от первичной опухоли и проникновение их в кровеносные или лимфатические сосуды.
2. Стадии клеточной эмболии - перенос с током крови или лимфы раковых клеток, остановка и фиксация их к эндозелию.
3. Стадия экстравазации - выход опухолевых клеток за пределы сосудистой стенки в окружающие нормальные ткани, причем судьба вновь имплантированных клеток может быть различной. Подавляющее большинство их гибнег, другие могуч долгое время находиться в "дремлющем” состоянии, и только немногие получают возможность размножаться.
4. Стадия активации - размножение опухолевых клегок с образованием вторичного очага опухолевою роста - мегастаза.
Сущее)вуег гри пути метастазирования опухолевых клеток: лимфогсипый -по лимфатическим сосудам: гематогенный * по кровеносным сосудам; тканевой -по межтканевым пространствам пли непосредственно от одной из соприкасающихся тканей к другой. Наиболее часто метастазирование происходит по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы, причем в регионарных лимфатических узлах мегастазы могут оказаться очень рано, поэтому' при хирургических операциях по поводу злокачественной опухоли уделяют нс только пораженный орган или его значительную часть, но и регионарные узлы.
Место метастазирования может быть случайным, зависящим лишь от кровоснабжения органа. Однако зачастую имеет место органная избирательность метастазов. Например, для рака легкого характерны метастазы в головной мозг, кости, надпочечники, для рака почки - в кости, для рака печени - в почки. Полагают, что избирательность метастазирования связана общностью молекул адгезии, располагающихся на поверхности опухолевых клеток и нормальных клеток с которыми они взаимодействуют, в частности, с эндотелиальными клетками сосудов микроциркуля горного русла. Изменение экспрессии молекул адгезии играет большую
Патофизиология опухолевого роста 111
роль в механизмах опухолевой инвазии и последующего метастазирования. Этот факт может служить предпосылкой для создания принципиально новых путей антиинвазивной и антимстастатической терапии онкологических заболеваний, основанных, в частности, на получении антител, способных блокировать наиболее экспрессированные молекулы адгезии, или разработке методов, нормализующих экспрессию молекул адгезии на поверхности опухолевых клеток.
Дальнейшему продвижению опухолевых клеток в глубь субэпдотслия и нс-нетрации сосудистой стенки значительно способствует их протеолитическая активность. Подвергая протеолитическому разрушению различные структуры внеклеточного матрикса - базальные мембраны и интерстициальную строму,- протеазы прокладывают дорогу мигрирующим опухолевым клеткам в окружающие ткани.
Важным компонентом роста метастазов опухоли на новом месте является се неоваскулярпзапия. Опухоль, диамегр которой превышает 2-4 мм. нуждается в формировании новых капиллярных сосудов, гак как ее питание уже не может больше обеспечиваться юлько за счет диффузии. Опухоль способна продуцировать стимулирующие ангиогенез факюры, которые обусловливают врастание сосудов в опу холевой очя1.
Злокачественные новообразования чстюстно-лицевой области составляют 2-4% от общею количества опухолевых заболеваний человека. Опухоли. с которыми приходится сталкиваться врачу-с гематологу в ею практической рабою исключительно многообразны по локализации. морфологической структуре и клиническим проявлениям. Все ткани, которые принимают участие в формировании ротовой полости, могут поражаться опухолевым процессом, поэтому опухоли челюстно-лицевой области но происхождению различаются на одонтогенные, которые развиваются из любой твердой ткани зуба, эмали. дентина и цемента. а гакже из костной ткани челюстей, и неодон i огенпые возникающие из эпителия, соединительной ткани, мышц, vuev щн. первой мягких тканей полости рта. А по локализации они подразделяются на опухоли кожи липа, губ, слизистой оболочки полости рта, языка, нижней и верхней челюстей, слюнных желез. Опухоли челюстнолицевой области могут быть как доброкачественными, гак и злокачественными. Около 95% злокачественных новообразований полости рга имеют эпителиальное происхождение и mносятся к плоскоклеточному раку. Значительно реже встречаются саркомы (соединительнотканные опухоли), лимфомы и меланомы.
Возникновение опухолей полости рта сопряжено главным образом с длительными механическими, химическими и температурными раздражениями тканей полости рта. Механические раздражения могут вызываться краями разрушенного зуба, некачественными протезами, пломбами или пломбами и протезами, из-шювлениыми из разнородных металлов. Последние служит причиной возникновения гальванических токов в полости рад и повреждения слизистой. Длительное Механическое раздражение и травмирование тканей полос! и рга может иметь место при наличии аномалии прикуса, неправильном положении отдельных зубов, частом прикусывании языка или щеки во время еды или разговора.
Важное значение в развитии опухолевого процесса в полости рта придается раздражению тканей полости рта химическими веществами. Острая нища с боль-
112
Лекция 9
шим количеством пряностей оказывает раздражающее действие на слизистую полости рта. Раздражающее действие могут оказывать различные химические вещества (щелочи, кислоты), с которыми человек сталкивается в процессе производства и которые в виде пара, аэрозолей проникают в ротовую полость. Однако среди химических раздражителей, значительно усиливающих риск развития рака полости рта, особое место занимает курение табака. При курении в организм попадает примерно 20% табачною дыма, в котором содержатся вещества с сильными раздражающими и канцерогенными действиями. Особенно опасны сочетания курения и злоупотребление крепкими алкогольными напитками. У лнц, злоупотребляющих курением и алкоголем, риск развития рака полости рта увеличивается в 15 раз по сравнению с людьми, не употребляющими ни то, ни другое. Среди больных раком полости рга 80-90% были курильщиками.
При курении действуег еще один раздражающий фактор - тепловой. Длительное действие горячего дыма, прижигание губ догорающей сигаретой, употребление слишком горячей пищи также травмируют слизистую губ полости рта.
Перечисленные выше раздражающие факторы вызывают повреждение слизистой оболочки полости рта, нарушение процессов ороговения эпителия слизистой, развитие хронического воспаления в полости рта, лейкоплакии. Все эти патологические состояния и являются той почвой, на которой возникают злокачественные опухоли.
Развитию опухолевых заболеваний полости рта способствуют такие патологические состояния, как лейкоплакии, папилломатоз, хронические эрозии и изъязвления.
Наиболее частая злокачественная опухоль челюстно-лицевой области рта это рак губы. 90% опухолей локализуется на нижней губе, и 90% рака губы относится к плоскоклеточному раку. Учитывая доступность для осмотра нижней губы, эта локализация злокачественных опухолей является одной из немногих, выявляемых в своём большинстве на ранних стадиях. Факторами, способствующими развитию рака нижней губы являются курением крепких, низкосортных сортов табака. употреблением крепких спиртных напитков,, состояние полости рта: наличие травмирующих iy6y протезов, хронических трещин, язв, плоских диффузных лейкоплакий нижней губы
Среди новообразований полости рта 65% приходится на злокачественные опухоли языка. Рак языка чаще развивается в средней трети боковой поверхности органа и в корне.
Около 80% опухолей слюнных желез локализуются в околоушной слюнной железе. 10-15% обнаруживается в поднижнечелюстной слюнной железе, а остальные - в подъязычной и малых слюнных железах. Примерно 80% опухолей околоушной железы - доброкачественные, в то время как 50% опухолей поднижнечелюстной и немногим менее 40% опухолей подъязычной слюнной железы имеют злокачественный характер.
Удельный вес опухолей верхней и нижней челюстей невелик, при этом злокачественные опухоли нижней челюсти встречаются примерно в три раза реже, чем верхней.
К опухолям зуба относятся, в частности, амелобластома - как правило, доброкачественная опухоль, возникающая из зачатка эмалевого органа, одонтома -
Патофизиология опухолевого роста 113
также доброкачественная опухоль из тканей зуба шителиального и соединитель-потканного происхождения. Среди одонтом различают дентиномы, цемешомы.
1 U
Лекция 10
ЛЕКЦИЯ 10
ПАТОЛОГИЯ КРАСНОЙ КРОВИ
В норме содержание эритроцитов в периферической крови у мужчин составляет в среднем 4-5.Ю12/л, у женщин - 3.7- 4,7.1012'л; уровень гемоглобина cootbctcj-венно 130-160 и 120-140 г/л, У здоровых людей количество образующихся в костном мозге эритроцитов равно числу выходящих из циркуляции клеток, в связи с чем уровень их в крови практически постоянен. При различных заболеваниях эритроцитарный баланс может нарушаться, что приводит к увеличению числа эритроцитов в крови (эритроцитозу.) или к его уменьшению (анемии).
Эритроцитозы - состояния. характерна) ющиеся увеличением количества эрифоцпгоь в единице об ьема крови выше нормы (более 5,0.10,‘д у мужчин и 4,10*41 у женщин к Принято эритроцитозы подразделяй- на абсолютные или истинные, когда увеличение количества эритроцитов является результатом повышенной их пред) к пин. п относительные пли ложные, ко* да содсржрпие эритроцитов в единице объема крови повышается вследс!вис выброса эритроцитов и< ф:-нов. депонирующих кровь. или уменьшения обьсма плазмы. Среди абсолютны ., форм эритропюоюв различают первичные и вторичные. К первичным относи! эритремию, или истинную нл.’шцитемпю (болезнь Вакещк и ряд семейнонаи ic-дуемых заболеваний с неизвестной этнологией. Вторичные абсолютные эригроки-юзы являются енмнюмами заболеваний, при которых имеет мссю повышенная прещукния эрифоном ина
Эритремия - это по схли миелопролиферативное заболевание iхронический лейкоз} с поражением па уровне клетки-прс;щ1ес1веш1ицы мпелопоэза и появлением клона малннызировзнных клеюы способных к неограниченной пролиферации, но при пом не утративших способность к дифферент',ровкс. Для эритремии характерно вовлечение в процесс гиперплазии всех ipex ростков кос i hoi о мош а миелоидного, мегакариоцитарного и, особенно, эритроидною, поэтому наиболее существенно увеличивается продукция эршроцитон.
В периферический крови при эритремии наблюдшей ся увеличение ко.ш-чссша эритроцитов до 7-12.10' гл. повышение содержания гемоглобина в пределах 180-200 гл. Из-за огетавапия синтеза гемоглобина от процесса клеточной дифференцировки эритрокариоцитов цветовой показатель ниже нормы. Показатель гематокрита увеличивается до 60-80 л/л. Характерны также нейтрофильный лейкоцитоз с ядерным сдвигом влево до миелоцитов, эозинофилия, моноцитоз. ретику-лоцитоз, громбонитемия до 600-800.10'41,
На поздних стадиях болезни (примерно через И) лет после начала заболевания) у 5-15% больных развивается гак называемый посгэрнтремический миелофиброз, характеризующийся обширным фиброзом костного мозга, появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения, панцитопенией. В 20-25% случаев постэригремический миелофиброз трансформируется в острый эритромиелоз.
^м^атология^дфаснои^^роюи .is
ft- Развитие нас.iедегвенных абсолютных эритроцитозов связано с наличием reft цетически детерминированных аномальных гемоглобинов с повышенным сроден Ж вом к кислороду, или эритроцитов с дефицитом 2.3-дифосфоглицера1а, основного (регулятора сродства гемоглобина к кислороду. При наличии таких эритроцитов уменьшается отдача кислорода тканям Развивается [каневая пшоксия, стимулируется продукция эритропоэтина. пол влиянием которого усиливается размножение и созревание эритроидных клеток.
Наиболее частой причиной вторичных абсолютных эритроцитозов является длительная гипоксия, стимулирующая избыточную секрецию эритропоэтина. Такие гипоксические состояния развиваются у больных с хроническими заболеваем ииями легких, врожденными пороками сердца (тетрада Фало). при декомпенсации ж сердечной недостаточности различного генеза. Высокий уровень продукции три-Ж тропоэтина наблюдается у больных с заболеванием почек (гидронефроз, по-® ликистоз. рак), а также после трансплантации почек, при эритропоэтинпродуци-® рующих опухолях печени, матки и других тканей. Повышенное содержание эри-® тропоэтина может выявляться при эндокринной патологии - тиреотоксикозе, фео-Ж хромоцигоме. синдроме Ицснко-Кушинга у женщин, получавших андрогены. Ц Увеличение уровня эритропоэтина наблюдается у жтелей высокогорья.
|| Изменения в организме при выраженных формах вторичных абсолютных ; эригроцигоюв обусловлены в основном полицитемической гиперволемией, по вышением вязкое!и кров,» и гематокрита. У больных ог.мечакнея покраснение кожных покровов, особенно липа. На коже и па слизистой оболочке полос г и роз обнаруживаются расширенные сосуды, тслсангисэктазни. Изменяется цвет слизистой обочочкн полости рта. Опа становится темно-красной или сипчпопо-криш.П, Характерны резкий цианоз мягкого неба и бледная окраска илншегой обо.ючки твердого неба (симптом Купермаиа). Почт у половины больных огмечаюттп кожный зуд. парестезии слизистой оболочки полости рта, которые <вязьпч»ю< е
обменными нарушениями и с раздражением рецепторов капилляров протекающей кровью. Наблюдается повышенная кровоточивость десен. Десны с течением времени стаиовян'я набухшими. iпперплашровапными. набухаю! также межзубные сосочки. Пародонт медленно иоп-юаег. зубы раешатынакн ся и со временем выпадают. Часты глосситы, которые приводят к атрофии сосочков языка.
Кроме тою, у больных отмечается повышение артернхчыюю давления. Усиление нафузки на сердце, микропиркуляторные расстройства, склонноен, к тром бообразованию.
Со стороны периферической крови при вгоричпых абсолютных эрнтрошшнах О1мсчается увеличение количества эритроцитов до 9,10^ л и (смотлоиика до ?Ки г/л. Гематокрит резко повышен. Цветовой показатель слет ка снижен или на нижней границе нормы. Число лейкоцитов и тромбоцитов в большинстве случаев нормально или даже снижено.
Относительный эритроцитоз характеризуется увеличением содержания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без активации их продукции.
Причинами развития относительных эритроцитозов являются стущспие крови вследствие обезвоживания организма (неукротимая рвота, диарея, плазмоноте-ря при ожоговой болетпи и т.д.), или поступление в циркулирующую кровь эритроцитов из депо (при стресс-реакциях, гиперкатехолэминемиях).
116
Лекция 10
Увеличение содержания эршроиитов и гемоглобина при относительном эритроцитозе имеет временный характер и по мере восстановления массы циркулирующей плазмы проходит.
Анемии представляют собой обширную группу патологических состояний и заболеваний, для которых общим признаком является снижение способности крови перепоешь кислород. В результате развивается гипоксия, ее гемическая форма, которая обусловливает основные клинические проявления и рассзройства жизне деятельности у больных анемией,
В медицинской литературе можно встретить одновременно разные определения понятия анемии. Если в более ранних дефинициях анемии акцеш делался на уменьшении эритроцитарной массы, ю сейчас этот акцент сместился на снижении содержания гемо1Лобина. 2>то связано с наличием анемии, при которой общее содержание эритроцитов в единице объема крови может нс .меняться. Гаковой является железодефицигная анемия.
Итак, в настоящее время иод анемией принято понимать состояние, характеризующееся снижением содержания i емотлобина в единице объема крови. При этом в большинстве случаев имеет место также уменьшение количества эригроци-гов и их качественные (морфолшические) изменения.
Классификация анемий проводится но ряду показателей.
По механизму их развития они делятся на анемии вследствие кровопотерь {пос‘геморрагические), на анемии вследствие усиленного кроворазру шепия (демо-литические) и на анемии вследствие нарушенною кровообразования, которые в свою очередь делятся па железодефицитныс, пс-рфмрииодефицитные, Вр(фо-лисвоГ-дефииитные. iiiho-h апластические и метапластические.
По типу крововорения анемии делятся на ноцмобластическис л мегалобластические.
По цветовому показателю, важнейшему дифференциально-диш нисгическому критерию, ра .дичают анемии ноцмохромныс. когда цветовой показатель равен б.Х2-1.О5, гипохромные, если цветовой показателе меньше ()>2. л гипсрхромные когда цветовой показатель выше I.!)?.
К нормохромным анемиям относятся острая 1юс:геморрагическая анемия в стадии тидремичсской компенсации, некоюрьге формы . смолю ичечкой анемии, особенно приобретенные. Гнпо-и апластические анемии, как правило, являются нормохромными.
К гипохромным анемиям относятся острая пос (геморрагическая анемия в сталии костно-мозговой компенсации, железодефицитныс. норфиринлефипитны<. анемии, большая часть гемолитических анемий.
Снижение цветового показателя является результатом либо уменьшения среднего размера эритроцитов, либо недостаточною их насыщения юмоглобином в связи с нарушением синтеза последнего. Причиной гипохромии може« быть также периферический ретикулоцитов так как на стадии ретикулоцита синтез гемоглобина еще не завершен, Его синтез и накопление в ретикулоцитах продолжается до полного их созревания, поэтому регенераторные и гиперрегеператорные анемии, сопровождающиеся увеличением количества ретикулоцитов, бывают гипохромными,
Патология красной крови U/
Повышение цветовою показателя возникает в гсх случаях, когда увеличивается средний диаметр эритроцитов. Особенно резкое увеличение размеров красных кровяных клегок имеет место при мегалобластическом типе эригропоэза. Вот почему В|гфолисво-дефицитные анемии являются гинсрхромными.
По размеру эритроцитов анемии делятся на нормоцитарные (с нормальным средним диаметром эритроцитов 7,2-Х,0 микрон), микроцитарные (средний диаметр эритроцитов ниже 7,2 микрон), макроцитарные (диаметр эритроцитов более 8 микрон).В группу макроцитарных анемий входят и мегалоцитарные анемии, при которых средний диамеф эритроцитов превышает 9,0 мкм.
К числу нормоцитарных анемий относятся острая посггсморрашческая анемия. ранняя форма железодсфицитной анемии. Гипо - и апластическая анемия, как правило, является нормоцитарной, но она может быть и макроцитарной.
Микроцитарными анемиями являются железодефицигпая, порфириндефи-цитиая анемии, талассемия, микросферошпарная болезнь Миньковекиго- Шоффа-ра.
Макроцитарные анемии делятся на мечалобласгныс и нсмсга.чс'бластные. Мсгалобласгными макроцитарными анемиями являются В^-дсфицшиая анемия, фолиево-дефицитная анемия, анемия после длительною употребления лекарственных препаратов, нарушающих синтез ДНК, К немегалобласгпым макроцитарным анемиям относятся анемии, сочетающиеся с болезнями печени, гипотиреозом. Макроцитарный характер m-.vvi приобретать аутоиммунная гемолитическая анемия, ночная пароксизмальная ю.м(члобип>рия. гемолитические анемии песте криза, апластические анемии, анемии при опухолях жсгудочно-кишсчиого j рак та и кроветворной системы, нередко на фоне лечения цитостатическими препаратами.
По регенераторной активности костною мозга, определяемой па основании содержания регикздопилив в периферической крови, выдедякч анемии:
I) Регенераторные, с достаточной функцией костною мозга. Число пс1ику.то-циговв периферической крови в пределах » 0 5.0%.
2) Гипорсгснсраторные, с пониженной pciенсрагорной функцией костною мозга Количество решку тошпов в периферической крови меньше 0.2%.
3) (инерретенераюрные . с повышенной pel операторной функцией костною мозга. Количество ре гику л опытов в периферической крана превышает
4) Арсгенера горные. е резким угнетением )ри|ропона. Ретику допиты в периферической крови, как правило, не определяются.
Острая пост геморрагическая анемия. Данная форма анемии во шикает после однократной значительной кровопотери (около 25% от объема циркулирующей крови), которая можс! наступить при ранениях крупных сосу тон. операциях. кровотечениях из внутренних органов, нарушениях гемостаза и др.
В развитии острой ностюморрагическои анемии выделяют три стадии: рефлекторно-сосудистую. гидремическую и косто-мозговую.
Вследствие уменьшения объема циркулирующей крови резко падает артериальное давление, развивается бледность кожных покровов и слизистых оболочек, наступают тахикардия и тахипноэ. Гиповолемия и гипоксия, возникающие непосредственно поели кровопотери, активируют симпатоадреналовую систему, что приводит к спазму периферических сосудов, открытию артериоло-вепулярных
] IK
Лекция 10
шунтов и выбросу крови из органов, се депонирующих. Эти начальные компенсаторно-приспособительные реакции препятствуют дальнейшему падению артериального давления, способствуют поддержанию адекватного венозного возврата крови к сердцу. Гакова начальная, рефлекторно-сосудистая стадия компенсации острой кровопотери.
Уже через 3-5 часов после имевшей место кровопотери создаются условия для i идремической компенсации, когда межткансвая жидкость начинает поступать в сосуды. Раздражение волюмрецеторов в связи с гиповолемией запускает стандартную рефлекторную реакцию, направленную на поддержание постоянства объема циркулирующей крови. В организме усиливается выработка ренина, ангиотензина II. альдостерона. Увеличение синтеза альдостерона приводит к задержке натрия, а в дальнейшем через стимуляцию секреции АДГ - к удержанию воды. Все это приводит к увеличению ОЦК, однако вследствие разжижения крови количссь во эритроцитов и гемоглобина в единице объема снижается. Одновременно с мобилизацией в кровь тканевой жидкости усиливается продукция плазменных белков печенью Дефицит белков восстанавливаегся за 3-4 дня. Стадия гидремнчес-кой компенсации может длиться 2-3 дня.
Начиная с 4-5-го дня после кровопотери, развивается косгно-моновая стадия компенсации. Но мере прогрессирования гипоксии начинают повышаться уровень ригронотгина. стимулирующий эритропоэз. Вместе с эритропоэзом усиливайся и лейконоэi.
Картина периферической крови при осчроч постгеморрагической анемии неодинакова в ее различные стадии. В рефлекторно-сосудистой стадии содержание эритроцитов. миоглобина. лейкоцитов практически не изменяется. поскольку происходи г уменьшение общего количества крови, а в каждой единице се объема не успевают прсиюйтг изменения. Не изменяется и юматокрит. Это обусловлено 1см. что при кровопотере одновременно теряются эквявалиншые объемы плазмы и эритроцитов. 1аквм обраюм. несмотря на четкую клиническую картину, анемия в нот иериси не имеет никаких гематологических проявлений и носит скрытый, •тентный характер. Анемия начинает гемаголоптчески выявляться только сиусч^ 1-2 дня после кровопотери, ктмда развивается стадия гидремической компенсации. В первые же часы после парой кровопотери достоверным ее показателем можа служить уменьшение времени свертывания крови.
В стадии гидремичсской компенсации тмсчлется снижение количества трин ринитов и в’моыобипа, Анемия на лей стадии является нормохромной. Мог * г отмечаться явления анизо и коикилоиит’оза (патологические опсчонсния размеров и форм эритроцитов). Показатель гематокрита начинает снижаться и крайне шн' ких цифр достигает спустя 48-72 часа поели кровопотери, пегому что объем плазмы к :>тому времени восстанавливается, а созревание эритроцитов запаздывает. Что касается лейкоцитов и тромбоцитов, то в ближайшие часы после кровопотери вследствие выхода в кровь депонированного пристеночного пула лейкоцитов и тромбоцитов MOiy i наблюдаться перераспределительный лейкоцитоз и посггс-моррш ическпй тромбоцитоз. Однако по мере 1смодилюции количество лейкоцитов и тромбоцитов в единице объема крови начинает снижаться. Содержание тромбоцитов может падагь также и связи с их потреблением в процессе тромбо-образования.
: Плтолот^хя красной
I 14
Стадия костномозговой компенсации характеризуется увеличением в периферической крови молодых форм эритроцитов - ретикулоцитов, содержащих меньшее количество гемоглобина, чем зрелые эритроциты, поэтому анемия на этой стадии приобретает гипохромный характер, Кроме того, острая кровопотеря приводит к дефициту железа и снижению синтеза гема
Одновременно развивается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево.
Клиническая картина, длительность и выраженность каждого этапа острой постгеморрагической анемии могут варьирован., что зависит- от исходного состояния организма, возраста, пола, скорости, длительности и объема кровопотери.
Хроническая ностгеморрагическая анемия развивается в результате небольших, но частых и длительных кровотечений при целом ряде заболеваний (гингивит, язвенная болезнь желудка. опухоль кишечника, геморрой, дисменорея, геморрагические диатезы и др.). Частые кровотечения с течением времени приводят к значительному истощению запасов железа в организме и возникновению же-лезодсфицитного состояния, поэтому' данная форм<1 малокровия только по этиологии относится к носггеморрагичсской анемии, а но патогенезу является железодефицитной. В связи с >тим патотенез и проявления хронической постгеморрагичс-ской анемии будут рассматриваться в разделе жслезодефнцтпных анемий.
Железодефяцитныс- анемии. Жслезодефицшная анемия (ЖДА) занимает особое место среди все?* анемий в силу и-с высокой распространенности <.‘ни составляет примерно 80% всех форм анемий и встречается преимущественно у 'с;ей и у женщин де'- сродного возраста.
Потребность взрослого человека в желсте составляет в ере щ« м ш-i? \н « день. При ном большая часть суiочной потребности (90%j \довзетьоряс’.ся за счет реутилизации эндо*епного железа, освобождающе!ося при разрушении '•рит-роцитов в клетках ретикулот нсгиоцитарной системы, а компенсация неталыiых 10%. которых теряет организм, обеспечивается за c’lei жзотепного желеы. всасывающегося из кишечника.
Железо поступает в организм главным образом с нищей, где оно ирису гечвует в двух формах: как составная часть тема, так называемое гемовое железо (органическое, двухвалентное), и нсгемоное железо (неортаттическое) н виде двух валентных (закисных) и трехвалентных (окисных) иоиов. Лушие всего шасывае: ся железо, входящее в сттстав тема, а негемовое трсхваяеи! нос железо для своею всасывания нуждается н соляной кислоте, нод действием которой переводится в закисную форму. Несмотря на то что соляная кислота участвует в процессе ионизации и стабилизации железа, ее роль во всасывании железа весьма отраничстта. Соляная кислота, как уже указывалось, усиливает всасывание грех-валентно! о железа, немного - неорганического двухвалентного и практически нс влияет на всасывание гемового железа.
Ведущую роль в рефляции всасывания железа принадлежи! слизистой оболочке тонкого кишечника. Всасывание железа происходит главным образом в 12-перстной кишке и в верхних отделах тощей кишки. Этот процесс весьма сложный. Захват железа из просвета кишечника осуществляется энтсроцитами, где оно соединяется е белком апоферритином и образует железопротеиновый комплекс. Небольшая часть этого белковосвязанного железа успевает переноситься в кровь, а
120
Лекция 1О
основная часть теряется вместе со спущенным эпителием в просвет кишечника, поэтому всасывание железа из пищи елраничено. Как бы много железа ни поступало в организм с нишей. обычно всасывается 1-1.5 мг железа в сутки, а максимально при повышенных потребностях организма из пищи может всосаться только 2-2,5 мг. Вог почему суточные потери железа, превышающие указанное количество, приводят к развитию дефицита железа. Поступившее в кровь железо связывается с транспоргным белком -трансферрином (|3Г глобулин, синтезируемый в печени) и доставляется к эритрокариоцитам костного мозга, где используется для синтеза гемоглобина, и в органы депо (гепатоциты, костный мозг, селезенка, мышцы, макрофаги), где содержится в форме ферритина. Ферритин является внутриклеточным железосодержащим белком, откуда железо мобилизуется но мере необходимости. В небольшом количестве ферритнн содержится и в плазме. Некоторая часть ферритина превращается в гемосидерин - соединение, хранящее железо в большем количестве, чем ферритин, но н менее доступной форме. Для мобилизации запасов железа из депо необходима медь, Дефицит ее в организме может приводить к ЖДА
Всасывание железа зависит oi целого ряда причин п.. прежде всего от потребности организма. В условиях дефицита железа всасывание возрастает. Однако у т рудных детей в отличие <ч вфослых при дефиците железа его всасывание нс увеличивается. а уменьшается. поскольку для усвоения железа из молока требуются ферменты кишечника, ’акже содержащие железо. Большое значение дзя вскипания жилс?а. как уже указываюсь. имее, форма, в которой железо содержится в пище, и ст сопутствующих ему ингредиентов пищи. Всасыванию железа способствуют содержащиеся в нище белки, аминокислоты, аскорбиновая кислота. фруктоза. атконхп Ганнин, содержащийся в чае. фосфаты угнетают всасывание. Ьолее активное всасывание железа обеспечивают андрогены, ютрогены не обладают но лобным действием.
Важнейшим этиологическим фактором ЖДА яаяяюгся хронические кровопотери, Олин миллилитр крови содержит примерно 0.5 mi железа. Ясно, что даже пешэчительные. но постоянные* потери крови moot привесы к истощению запасов железа. Наиболее частой причиной кровопотери у женщин в ностклимакте-рическом периои* и у мужчин являются кровотечения из желудочно-кишечного гранта. У женщин детородно;о возраста это в основном менструальные кровотечения и кровопотере, связанные с родами, особенно паз огни ическимк. Существуют и трутне причины хронического кровотечения, ведущие к развитию ЖДА
К ЖДА может привесит снижсннс* поступления железа в организм вследствие недо1 тат'очниго ею содержания в продуктах питания. >га форма анемии обычно развивается у дсмей младшего возргк'та которые длительное время получают однообразное молочно-углеводное питание с малым содержанием в нище животных белков. А у новорожденных де|ей причиной ЖДА может быть недостаточное поступление железа в организм плода при недоношенности, многоплодной беременности. при низкой обеспеченности железом организма беременной. Дело в том. чт о формирование депо железа в организме плода происходит в последнем триместре беременности, и особенно в последнем месяце, поэтому дети, рожденные недоношенными, или женщиной, страдающей дефицитом железа, имеют врожденное железо дефицитное состояние.
Патология: красной крови
ЖДА может развиться при повышенном расходовании запасов железа в период интенсивного роста детей (недоношенные новорожденные, подростки, особенно девушки в период полового созревания), при беременности, лактации. Гак, за период нормальной беременности теряется не менее 700-800 мг железа, которое транспортируется в плаценту и передастся плоду. Вот почему ЖДА часто развивается у женшин. рожающих с интервалом менее 3 дет, гак как за этот период не успевают компенсироваться затраты железа в предшествующую беременность.
Повышенная потребность в железе или его относительный дефицит может наблюдаться у больных мегалобластной анемией на фоне лечения витамином В|2. когда при возникновении интенсивного нормобдастического кроветворения требуется количество железа, превышающее имеющиеся запасы.
Следующей причиной дефицита железа является нарушение всасывания железа при удалении желудка, обширных резекциях и заболеваниях гонкого кишечника (дуодениты. хронические энтериты, синдром мальабсорбции,,
Гще одной причиной дефицита железа, приводящего к развипно ЖД,\. может быть нарушение транспорта железа, обусловленное снижением в крови уровня трансферрина, Снижение уровня трансферрина как правило, возникает при нарушении белковосинтетической функции печени, нефро!ическом синдроме с ньг раженной протеинурией, Уменьшение концентрации трансферрина может носить генетический хараю ср.
ЖДА может бьпъ обусловлена перераспределением железа в оргашыме при выраженных хронических воснатигс и.ных процессах (остеомиелит, абсцесс ,н,т-кщо. бактериальный эндокардит, ревматоидный артрит и др.), при злокачественных опухолях. В этих случаях происходят поглощение и удержание железа активированными монопуктеарными фш оцтами, повышенное связывание жгли га лактоферрином, уровень кторого в крови возрастает в связи с у встпченисм содержания нейтрофилов. Все это приводит к снижению количество железа коюрое может быть использовано для синтеза гемоглобина в процессе эритропоэза. веемо (ря fra го что истинного дефицита железа в организме не наблюдается.
Чаще всего ЖДА развивается при сочетании нескольких неблагоприятных факторов, например, повышенного расхода железа и неправильною питания, частых инфекционных процессах и дефицита витамина С.
Дефицит железа в организме обусловливает недостаточное его поступление в »ритрокариоцнты костною мозга, что ведет к резкому сннженпн) в них сн>пец гемоглобина. а также образованию железосодержащих ферментов, у чао веющих в метаболизме самих эритроцитов, - каталазы, глутатнонперокемда^ы. Be.ic.it ирис недостатка чих ферментов в клетках эритроидного ряда снижается их резнегент-ность к повреждающему действию перекисных соединений, повышается их гемолиз и в конечном irroie увеличиватея доля неэффективного эритропоэза.
Наряду с патологическими изменениями эритропоэза, дефицит железа н организме приводит к уменьшению синтеза железосодержащих и желсзозависимых ферментов, участвующих в процессах тканевого дыхания, - миоглобина, цитохрома С, цитохромоксидазы, пероксидазы, сукцинатдегидрогеназы. Недостаток лих ферментов и гемоглобина вызывает развитие гемической и тканевой гипоксии, следствием которой становятся дистрофические и атрофические процессы в различных тканях и органах, особенно в слизистой оболочке полости рта, же.гудка.
122
Лекция 10
Но общему признанию целою ряда исследователей, ферментные нарушения при ЖДА имеют большее значение в патогенезе клинических проявлений болезни, чем снижение содержания гемоглобина, так как при дефиците последнего включается ряд механизмов, способствующие компенсации уменьшенного снабжения тканей кислородом, а низкая функциональная активность ферментов, недостаточно насыщенных железом, не поддается коррекции.
Основным гематологическим показателем ЖДА является значительное уменьшение содержания гемоглобина, поскольку при дефиците железа в первую очередь страдает синтез гемоглобина, а не созревание самих эритроцитов. И только при выраженной недостаточности железа уменьшается образование эритроцитов вследствие нарушения процессов пролиферации клеток эритроидного ряда в костном мозге и усиления неэффективного эритропоэза, поэтому для ЖДА характерно сочетание нормального или незначительно сниженною коли честна эритроцитов с резко сниженным количеством гемоглобина. Анемия всегда гипохромная за счет того, что эритроциты недонасышены гемоглобином- цветовой показатель кодеблегся в пределах 0.7-0.4. Гипохромия морфологически выражается н виде бледноокрашенных эритроцитов, с неокрашенной центральной частью. 1 акие эритроциты приобретают вид бублика или кольца и получили название ап\доци-тов. Для ЖДА характерна неодинаковая величина эритроцитов (анизоцитоз) со склонностью к микроцитоз}. Выраженный микроцитоз относится к поздним проявлениям прогрессирующей анемии. При данной анемии выражен пойкилоцинть эритроциты бывают самой различной формы. Количество сидероцитов (-’ртироцл-1ы с гранулами железа, выявляемого при специальной окраске) резко- снижено по сравнению с нормой, вплоть до полною их отсуютвия.
Содержание ретикулоцитов при ЖДА колеблется в пределах нормы, но при анемиях. связанных с кровопотерями (обильные носовые, мазочные кровек’чсния! или на фоне лечения препаратами железа, может быть повышенным.
Количество лейкемии ив при ЖДА имеет тенденцию к снижению чаще всею ы счет нейтрофилов. В некоторых случаях количество лейкоцитов может быть слегка повышенным. Содержание лимфоцитов, моноцитов нс меняется, нвокн отмечается лимфопения.
Содержание тромбоцитов в большинстве случаев ЖДА оказываегся в пределах нормы. У некоторых больных может наблюдаться тромбоцитоз
При ЖДА развиваются выраженные изменения со стороны тканей полости р]а. Больные жалуются на жжение и боль в языке, на сухость во piy. извращение вкуса (pica chlorotica), трудность глотания, трещины у углах рта, на гюах. ЖДА может быть причиной появления неприятного запаха из рга.
Слизистая оболочка полости рта бледная, атрофическая, слабо увлажнена. Со временем атрофия распространяется на язык. Из-за атрофии сосочков поверхность языка становится блестящей, зеркальной, приобретает ярко-красный цвет. Часто присоединяется глоссит. В этом случае язык отечен, увеличен в размере, очень чувствителен ко всем механическим и химическим раздражениям. Особенно чувствителен и болезнен кончик языка. Здесь ранее всего проявляется атрофия сосочков, отсюда она распространяется назад и вдоль обеих сторон языка. Жжение в языке и нарушения вкусовой чувствительности нередко опережаю! появление
Датологим красной крови
других симптомов и даже снижение уровня сывороточного железа, а поэтому имеют важное диагностическое значение.
При ЖДА часто развиваются изменения пародонта в виде гипертрофического гингивита При этом нс редко отмечается выраженная кровоточивость десны, возникающая при любом механическом воздействии на нее.
Зубная эмаль теряет естественный блеск, выявляется повышенное разрушение зубов, их подверженность кариесу.
В углах рга появляются изъязвления, трещины с воспалительным валим. (>г-мечается развитие ашулярного стоматита, хейлоза, "заедов” весьма болезненных, часто двусторонних.
Воспалительно-атрофические изменения могут распространяться на слизистую оболочку глотки и пищевода и приводить к развитию фарингита, эзофаггпа. В этих случаях возникают расстройства глотания. Эти явления часто сочетаются с выпадением волос, изменениями со стороны попей Ногги становятся матовыми, ломкими, слоистыми, плоскими с приподнятыми или вогнутыми краями, на них появляются продольные борозды. Этот снмнгомокомилекс в литературе известен под названием синдрома ! 1ламмера-Уимсона. или сидеропенической дисфаг ин.
Анемии, связанные с нарушением синтеза “ли утилизации порфиринов (порфирнндефицитные, умдеробластичсские (сидероахрестические), железо-насытценные анемии). К ноя группе относятся анемии, обусловленные нарушением активное)и фермсп!он. >ч^стнхющпх в синтезе порфиринов и гем,;.
Синтез гема сложный мноыопшннм процесс. который начинается г i:o<-воашеция янтарной кислоты в дсльта-аминояевулипоную На -*гом -ндис • '•он- щ-ч* участие принимает кофермент шрилокеа гьфосфаг. прои людное витамина К, IL* вгором этапе из детьjа-амннолевулиповой кислоты с счастием рялй фрмсн^оь обрагхется прсюиорфирип IX И греши завершающим паи мкдючаегелг т шт? соединении к щютопорфнрпну IX с помощью фермента гсмсинкч азы желе кг. i 1ри огсутствии иди пелесiaiочноеш какого-либо фермегп?. можег блокироваться синтез гема на любом уровне. Выделяю; дне формы мгзимопазин полочного рода наследственную и приобретенную.
Наследственные нарушения образования геми наблюдаются редко, прс-нмещественпо * мужчин, так как гоны. ответственные за синтез ферментов, peiy .аируюших порфириновый обмен, располагаются в Х-хромоеоме.
О.'шим из проявлений нэслслс!венной сидероахрестической анемии является эригродонгия - появление красного оггенка у зубов.
Приобретенные нарушения образования порфиринов во шикаю г чаще, чем наследственные. Как правило, они имени моего при свинцовой интоксикации хотя могут' развиться и при отравлении кадмием, никелем, некоторыми токсическими веществами (акрилонитрил и др.). При „длительном поступлении л их веществ в оргопизм блокируются сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в синтезе гема - дегидрогеназы дельта-аминолевулиновой кислоты, гсмсишстазы и др. Нарушение образования порфиринов может возникнуть и при дефиците витамина В6. Эго возможно у грудных детей, при парентеральном неадекватном питании, у алкоголиков в связи с резким возрастанием потребности в данном витамине, при лечении противотуберкулезными препаратами (изониазид и др.) вследствие истощения запасов ниридоксальфосфага.
124 Лекция 10
в-яаяваи“яя!“аеяииии1^яяаия5"вявиииввевввн"яаваяавяева"яивиеавв=“вяя^аявиивв"гя"е
Недостаточное образование порфиринов приводит к нарушению использования железа для синтеза гема, вследствие чего он накапливается в плазме крови, избыточно откладывается в различных тканях. Развивается гемосидероз органов.
Со стороны периферической крови отмечается умеренное снижение количества эритроцитов, уменьшение содержания гемоглобина. Цветовой показатель резко снижен - 0,4-0,6. Содержание ретикулоцитов при наследственных формах анемии нормальное или несколько уменьшенное, а при анемии, вызванной свинцовой интоксикацией, как правило, повышено (3-8%). Содержание лейкоцитов, лейкоцитарная формула нормальны. Количество тромбоцитов при наследственных формах анемии в пределах нормы, при тяжелом свинцовом отравлении снижается.
Из морфологических особенностей эритроцитов следует отметить анизоцитоз, пойкилоцитоз, гипохромию, появление мишеневидных эритроцитов, а при анемии, связанной со свинцовой интоксикацией. - наличие эритроцитов с базофильной пункгацией. Предполагают, что базофильная пунктация эригроцитоя при этом обусловлена снижением активности фермента пиримидин-5 нуклеотидазы.
В12-фолиеводефицитные анемии. К этой группе относятся анемии, в возникновении которых главная роль принадлежит дефициту- витамина В г. или фолиевой кислоты. Сочетанный дефицит витамина Bi; и фолиевой кислоты встречается редко, чаще наблюдается изолированный дефицит витамина Н!2- При отсутствии этих важных гемопоэтических факторов нарушается созревание нормальных эритроцитов - нормобласгический тип эритропоэза тормози к я и формируется патологический мегалобластический тип. поэтому анемии этой 1 руппы носят также название мегалобласшых.
Человек получает витамин В!? (цианкобаламин. кобаламинi главным образом с продуктами животного происхождения (мясом, печенью, яйцами, сыром, мо ю-ком). Суточная потребность в нем составляет 2 5 В желудке витамин 1Г_ вступает в прочную связь с белком - протеином-R Цранскобаламином I). который, надо полагать, предохраняет витамин от разрушения. Этет комплекс транспорт!! руется в 12-псрстную кишку. Гам под влиянием панкреатических протеаз происходит расщепление гранскобаламина, а освободившийся витамин получает возможность соединиться с другим кобаламинсвязываюшим белком, а именно, с внутренним фактором Кастла. который секретируется париетальными клегками желудка и также поступает в *2-перстную кишку. В комплексе с внутренним фактором Кастла витамин В!2 продвигается до дистального сплела подвздошной кишки. где связывается со специфическими рецепторами 'нггероцитов. Внутренний фактор предохраняет цианкобаламин от действия микроорганизмов тонкого кишечника и обеспечивает его всасывание. Только в составе такого комплекса витамин Bi? эффективно всасывается в тонком кишечнике. В слизистой кишечника витамин В|2 освобождается от внутреннего фактора, поступает в кровь и связывается там с транскобаламином II, осуществляющим его транспорт в ткани, где он используется или депонируется. Используется кобаламин в костном мозге в процессе кроветворения, а депонируется в основном в печени.
Патология красной крови
12э
Вигами» В।) состоит из двух коферментных форм: аденозизкобаламина и метилкобаламина. Для нормального кроветворения необходим мсэилкобаламин. При участии последнего осуществляется преобразование неактивной фолиевой кислоты в активную 1еграфолисвую, необходимую для синтеза тимидинфосфата - одного из основных компонентов ДНК. В связи с отсутствием метилкобаламина развиваются вторичная недостаточность фолиевой кислоты, недосгалочная продукция ти.мщщнфосфата, следствием чего является угнетение синтеза ДНК в эритро-кариоцитах и других быстро делящихся клетках коси юг о мозга. В результате нарушаются деление и созревание эритроцитов. Дефицит витамина Ви вызывает также нарушение роста в клетках лейкоцитарного и тромбоцитарного ряда, но не столь выраженное. как в клерках эритроидною ряда. Орадает также деление активно пролиферирующих клеток слизистых оболочек и железистых органов.
Кроме того, при дефиците метилкобаламина угнетается активность фермента - мсгионинсинт стазы. участвующею в образовании метионина ni гомоцистеина, поэтому отсутствие метилкобаламина приводит к увеличению юмоцис теина, избыточное накопление которою способствует развитию атеросклероза. а также к дефициту метионина и жировой инфильтрации печени
Вторая метаболическая ферма витамина - аденоюлкобадамин участвуй» н обмене жирных кислот. При недостатке его снижается активность фермента ме-тилмалопил-коэнзим А-мутаьы и не происходит образование ятзриой кнс'нлы и ’ ме>илмаленовой. Накапливающаяся меги :ма юнивая кислота приводиi т пархше ню*' жировою обмен.» н синтеза мне шна. следствием нею является р:г:нигис неврологических расстройс:в. наиболее характерным проявлением которых «нляекч фу нику .шриый миежн с нарушением чувствительности
К развилин? В12-фо.чисводефицитной анемии мопт приводил» икцунсЖ этиологические и патогенетические факторы:
1 Алиментарный - недостаточное поступление в организм витамин.. В. и фолиевой кислоты с пищей. Фолиевая кислота нс синтезируется в иршнкзмс человека. щчюмт се шпасы зависят о* количества в нише л эффективное?и ьслсыва-пия в тонком кишечнике. Дефицит витамина Вр может разниться у строгих вегетарианцев. полностью исключивших из диеты продукты животного нронсхож Д-ния. а дефини! Фолиевой кислоты v дни. потребляющих мало свежих фруктов и овощей, которые являются се основным источником.
2. 1 lecooiветелвис поступления с шнцеп вшамипа В|> к фолиевой кислоты с возросшей потребностью в них у беременных, кормящих женщин, у недоношен них детей, у больных со злокачественной опухолью, лейкозами. Повышенная потребность в витамине В12 во тикает при ! диетной инвазии широким ленгеном (DiphyllobothriutVi latum), когда партииы полностью поглощают витамин из нише для своих нужд, при дисбактериозе, когда происходит разрушение витамина чрезмерно разросшейся бактериальной флорой.
3. Наследственная или приобретенная недостаточность секреции внутреннего фактора Кастла слизистой желудка. Эго может наблюдаться при ауюиммунном атрофическом i-аслрите, обусловленном появлением аутоантител против париетальных клеток или самого внутреннею фактора. Именно это обстоятельство составляет сущность и патогенетическую основу болезни Аддисона-Бирмера (пернициозной анемии). Нарушение секреции внутреннего фактора наблюдается также
l?.6
Лекция 10
при атрофическом гастрите, ассоциированным с Helicobacter pylori, раке желудка, гастрэктомии.
4. Недостаточное всасывание витаминов в тонком кишечнике при обширных резекциях, хронических энтеритах, глютеновой энтеропатии, сиру, болезни Крона, синдроме мальабсорбции, а также при хроническом панкреатите, когда уменьшается выработка протеолитических ферментов, принимающих участие в высвобождении витамина В]3 из его комплекса с транскобаламином I. Нарушение всасывания витамина и его усвоения приводит к ею дефициту только через многие годы (3-6), так как запасы кобаламина в организме велики, а его физиологические потери минимальны По сравнению с дефицитом витамина В|? дефицит фолата развивается достаточно быстро, через 2-4 мес.
5. Нарушение процессов транспорта витамина Вг при печеночной недостаточности в связи со снижением синтеза в печени транскобаламина или патологией рецепторов энтерацитов подвздошной кишки, обеспечивающих активное всасывание витамина (сидром Имерслунла-Гресбека).
6. Недостаточность усвоения витамин Ви и фолиевой кислоты может развиться под влиянием определенных лекарственных веществ. Некоторые и ; ннх нарушают метаболизм витаминов, другие являются антагонистами фолиевой кислоты. механизм антивитаминною действия третьих пока не ясен.
Итак, нри дефиците вигам ин Вп и фолиевой кислоты пормоблиетический тип >ри!ТЮ11озлз смснется на мегалобластический. Как уже бы ю ска длю, переход ка мегалобластический тип >ригропоэза обусловлен режим снижением активности внутриклеточных Bu-зявисимых ферментов, участвующих в метаболизме фола-юг. необходимых для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК.
Мегалобластический тип эритропоэза отличаемся от нормобяастическшо ря-лсм особенностей.
I. Дефект синтеза ДПК приводит к резкому замедлению темпов деления >рятрекариоцитов. сокращению числа митозов, в результате чего обратуюки CTienb крупные клетки, получившие название мегалобластов (от греч. megas -большой, blastos - росток! из которых образуются мегалоциты.
2. Нарушаемся синхронность созревания ядра и цитоплазмы эршроцитов. Удлинение времени кл-сточного деления, уменьшение количества митозов в связи с затруднениями в редсплиющни ДПК приводят к тому;, что созревание цитоплазмы и синтез । с.мечлобнна в ритрокариоппгах идут обычными юмпами. а скорость созревания ядра снижается. В результате появляются клетки с незрелым ядром и широкой, зрелой цитоплазмой.
3. Релю увеличивается доля неэффективного яшгроиотза. Продолжительность жизнь мегалобластов невелика. Значительная часть мегалобластов нс созревает до зрелых форм и погибает в костном мозге. И только оставшаяся небольшая часть мегалобластов дозревает до мегалоцитов, которые с трудом поступают в периферическую кровь. Усиленный распад мегалобластов, не успевших превратиться в эритроцит ы, наряду с их замедленной дифференциацией приводи т к тому, что процессы кроветворения не компенсируют процессы кроворазрушения.
4. Жизненный цикл мегалоцитов укорочен, примерно в 3-4 раза меньше но сравнению с эритроцитами и составляет всего 30-40 дней Они менее устойчивы к
дашология красной крови
различным воздействиям и быстрее разрушаю)ся. В связи с этим резко снижается количество эритроцитов в периферической крови.
Для В};>-фолиеводсфицитных анемий характерно резкое уменьшение количества фитроцитов, иногда меньше 1,0.10’7л. Содержание гемоглобина в периферической крови низкое, хотя цветовой показа г ель выше нормы (1,2-1.4). Гипсрхро-мия обусловлена наличием в периферической крови мегалоцитов (реже мегалобластов), достигающих в диаметре 10-12 микрон и вмещающих в себя большое количество гемоглобина. В некоторых случаях цветовой показа гель может быть нормальным.
Количество ретикулоцитов обычно снижено, реже - нормальное.
В мазке периферической крови наряду е макроцитозом отмечается и пойки-лоцитоз. Эритроциты имею] неправильную форму, часто овальную, реже грушевидную. Во многих .мшалоцитах содержался остатки ядра в виде гслец Жоллп и колеи Кебога. Выявляются базофитьно пунктированные зршродитыт
Со стороны белой крови отмечается лейкопения главным образом ia счет нейтрофилов. Наряду с нейтропенией со сдвигом вправо, паблюааегся моноиигонения с относительным лимфоцитозом. Характерным признаком дефицита кобаламина и фолиевой кислоты являегся появление крупных гнперссгментировангплл нейтрофилов, ядра которых имени до 7-8 сегментов, в то время как в норме зрелые нейтрофилы содержат М. Нарушается процесс образования гро.мбог.нпов. их ко гичесгво резко уменьшается.
В^-фолиеводсчЬипн'П’.ая анемия характернее:ея выраженными изменениями в полости рта. Причем проявления ком анемии в гю.юсти г.ча очень часто настилаю г задолго до появления других ее признаков. Одним и: наиболее ранних жалоб, предъявляемых больными с данной патологией, являются жалобы на йнч и чувство жжения в языке, в глотке. Язык по краям ярко-красный. Ссчщчк:* ягыкт. подвергаются атрофии. Из-за атрофии нитевидных и грибовидных ес-со-мл^ един ка языка становится гладкой ’’лакированной’’ и приобретает характерный исковой блеск. Периодически на таком и jmvuciihom я?ыке появляются афгошыс пу<ырькн. очень болезненные трещины и яшочкм. Очень часю на спинке языка, а игн та и па других \ чзстках слизистой оболочки рта появляются красные полосы, ня «на. На пятнах сосочки языка ношышаюгся. они гиперемировдньг и болезненны чрн прикосновении. 1акос поражение язика называют гдоссилом Гюнтера-Мсллгря.
Мегалобластная анемия и мегалобластический тип >ритропо>з,: встречаются ии голько в связи с непосредственным дефицитом витамина В,2 и фолиевой кислоты.
Лекарственные препараты, используемые для химиотерапии (апгиме!абелиты пурина и пиримидина - азатиопрни б-меркаптопурип. 5-фзорурдпил и др.г н< • посредственно ингибируют синтез ДЫК и способны вызывать развитие мегалоб ластной анемии. Мегалобластический тип эритропоэза встречается также при рефрактерной анемии, устойчивой к заместительной терапии витамином Н|? или фолатами. Мегалобласгная рефрактерная анемия относи гея к группе заболевании крови миелодисиластического характера, в основе которого лежит аномальная опухолевая пролиферация незрелых миелоидных клеток костного мозга.
1
128
Лекция 11
ЛЕКЦИЯ 11
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КРАСНОЙ КРОВИ
(продолжение)
Гипо- и апластические анемии. Эта большая ipynna анемий, характеризующаяся недостаточностью костного мозга н проявляющаяся резким угнетением кроветворения всех его трех ростков и соответственно уменьшением количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови. Правда, существует парциальная форма гипопластической анемии с угнетением образования только эритрошп он.
Гино-и апластические анемии могут быть обусловлены генетическими де фсктами самих стволовых клеток или клеток их микроокружения (первичные, ню следственные формы), а также влиянием различных факторов внешней среды, оказывающих миелотоксическое лейст вне (вюричные. приобретенные формы). Эзнаке в 7^4 случаев гипо- и апластических анемий причину установить не уд;; етия - /го л1к называемая идиощническая форма апластической анемии.
Среди ’.Кзогенных факторов, вызывающих 1 нпоштастическую анемию, наибольшее внимание заслуживает действие определенных химических агентов и лекарственных препаратов. Токсическое действие на костный мозг оказывают. прежде всего. !акие вещества, как бензол, голуол. piy fh. инсектициды. Способны подавлять кровегворну ю функцию KoeiHoiо моя'а им,му нгщенрессангьь цитостатики, несгероидные нрогир^чюсиалительные препараты (индометацин). соли юлою., сульфаниламиды, некоторые антибиотики (.левомицетин), антитиреоидные препараты. прошвщт юп'окные средства.
Установлена связь разшпия апластической анемии с дейсшпсм ионизирующей радиации. Нс исключается мнелоюксичеекий эффект юков сверхвысокой частоты.
В развитии апластической анемии определенную роль мо.ут играть вирусные инфекции. Инфекционный мононуклеоз, вызванный виру сом Эпинейна-Ьарри. скарлатина, ВИЧ-инфекция, инфицирование организма парвовирусами иногда сопровождаются апласт ической анемией.
Нередко гипопластическая анемия возникает у дин. спадающих иммунными заболеваниями.
Примером наследственной апластической анемии может служить анемия Фанкони. Болезнь выявляется с детского возраста, может сочетаться с различными дефектами физическою развития. В основе болезни лежи] врожденное нарушение систем репарации ДНК в стволовых клетках.
Существует несколько теорий патогенеза гипопластических анемий, основную суть которых можно свести к следующему.
1. Врожденная недостаточность полило гентых стволовых клеток уменьшение их числа или изменение их фу пкциональной активности.
Патология красной крови J .29
2. Токсические факторы. воздействие радиации, инфекция, аутоиммунные механизмы на территории костного мозга, опухолевые процессы в костном мозге вызывают непосредственное поражение самих стволовых клеток, угнетение их пролиферативной активности. дифференцировки и созревания, что в конечном итоге приводит к клеточному опустошению костного моз:а.
3. В основе аплазии костного мозта лежат первичные структурные и функциональные изменения клеток, составляющих микроокружение стволовых элементов, что приводит к потере чувствительности стволовых клеток к ростовым и трофическим факторам и их гибели в конечном итоге, замещению гемопоэтической ткани жировой. Наиболее вероятной причиной изменения функциональной активности клеток микрсюкружения может быть вирусная инфекция.
Клинические проявления гипо-и апластических анемий зависят oi степени угнетения кроветворения и могут быть самыми разнообразными. Для периферической крови типична панцитопения - одновременное уменьшение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Количество эритроцитов може: быте снижено до 1.10 ?/л и ниже. Соответственно уменьшено содержание гемоглобина (до ЗВ-40 гл). Анемия носит нормохромный, нормоцшарнын vарак:ер. /Аниюшим.» и пойкн-юинтиз не свойственны апластической анемии. Иноша может наблюдаться макроцигоз. Макроциюз, по-видимому. обусловлен выходом в кровь незрелых эритроидных клегок. Характерным признаком анемии является выраженная pein-ку'.-юш:гонения, тячастую пгшкул •цпы чросю ошу геггуют Наря.л с »риipoim-топсниен наблюдается грашлопи: одет.я (до С.5.16 л) с ошоси-гельным лимфоците юм (Ч)-К0% лимфон.чюв). Кля причиной шгтасгнческин анемии являете» радиационное поражение, то она может протекать с лимфопенией. Отмечается тромбопитопсная. сопровождающаяся j еморрагическим синдромом. Появляются кожные feuoppiuTHi. носовые, десневые или маючныс кровотечения.
Нувмаг кос:но.о мозга скудный. Количество !емопоэ1ичееких клеток нстеь читсльнос. В гисгологичс'ских препаратах кос того мозга жировая гкснь црсобщ дает над :смспеэтнчеикий. Нссючо шмо помнить, чю поражение хоенгчо мола .может носить очаговый характер при сохранении зон нормального кровесварения, пунктат которых может давать неизмененную картину коечного моша
I шю и аш-ж шчсская анемии сопровождаются выраженными изменениями в полости pi а. Наряду с первыми жалобами, которыми обычно являются прогрессирующая с ьзбость. быстрая утомляемость. одышка, па категория больных ; и меча-ет у себя появление носовых кровотечений, кровоточивость десен. Постепенно но мере разят ия анемии кровотечиносч ь у всличшшегся. на коже иоявлякчея мелкие петехиальные пятнышки. Зачем по мерс уменьшения колнчесте.я лейкоцитов патологические изменения н полости рга начинают нревалировате пал другими явлениями, причиняя больному значительные страдания. Десны припухаю!. деланней рыхлыми. кровоточа: Воспалительный процесс с наклонностью к некротическим осложнениям распространяется па слизистую щек. языка, миндалин. Сильная болезненность и усиленное слюноо: деление мешаю: приему нищи, разговору. При появлении некротических язв может появиться зловонный залах изо рта. который угнетает больных. Выраженность л их процессов зависит ог тяжести анемии.
Гемолитические анемии. Эта большая тегеригенная группа анемий, возникающая в результате патологического преждевременного разрушения эритроцитов
130
Лекция 11
в кровеносных сосудах или в клетках ретикулогистиоцитарной системы, причем разрушение эритроцитов преобладает над их образованием. Появление патологического гемолиза связано либо с наследственными или приобретенными изменениями строения и функции самих эритроцитов, либо с воздействием на нормальные эритроциты каких-то внешних по отношению к ним факторов, которые вызывают их разрушение.
Гемолитические анемии делятся на две основные группы: наследственные и приобретенные. К первой группе относятся анемии, вызванные наследуемыми нарушениями структуры мембраны эритроцитов (мембранопатии), активности ферментов, обеспечивающих жизнеспособность эритроцитов (ферментопатии), или структуры гемоглобина (гемоглобинопатии). Среди приобретенных гемолитических анемий выделяют формы малокровия, связанные с воздействием изо-и аутоиммунных антиэритроцитарных антител, с механическими или химическими повреждениями эритроцитов, с разрушением эритроцитов паразитами.
Кроме того, различают первичные гемолитические анемии и вторичные. Первичные гемолитические анемии -- это самостоятельные заболевания. К ним относятся наследственные гемолитические анемии. Вторичные гемолитические анемии - это синдромы, которые развиваются при каком-то основном заболевании. Чаще всего это лейкозы, инфекции, аутоиммунные болезни.
Все формы гемолитической анемии можно классифицировать следующим образом (см. таблицу).
Таблица
Классификация гемолитических анемий
1. Наследственные анемии
1.1. Мембранопатии
1.1 1. Белковозависимые мембранопатии
А. Микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)
Б. Эллиптоцитоз
В. Стоматоцитоз
1.1.2. Липидозависнмые мембранопатии
А. Акантоцитоз
1.2 Энзимопатии
А. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)
Б. Дефицит пируваткиназы
1.3 Гемоглобинопатии
1.3.1. Качественные, характеризующиеся нарушением первичной структуры цепей глобина
А. Серповидно-клеточная анемия (гемоглобиноз S)
Б. Гемоглобиноз С
1.3.2. Количественные, характеризующиеся нарушением синтеза одной из цепей глобина (талассемии)
А. Альфа-талассемия
Б. Бета-талассемия
2.Приобретенные анемии
2.1. Иммунные гемолитические анемии
2.1.1. Аутоиммунные гемолитические анемии
'Патология красной крови 131
!. 2.1.2. Изоиммунные гемолитические анемии
2.2. Гемолитичекие анемии, связанные с воздействием гемолитических ядов
2.3. Механическая (микроангиопатическая) гемолитическая анемия.
2.4. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафава-Микели).
1. Наследственные гемолитические анемии
1.1. Мембранопатии.
К мембранопатиям относят гемолитические анемии, обусловленные генетическим дефектом белковой (белковозависимые мембранопатии) или липидной (липидозависимые мембранопатии) компоненты цитоплазматической мембраны
эритроцитов.
К белковозависимой мембранопатии относится наследственная микросферо-цитарная анемия Минковского-Шоффара. В основе заболевания лежит дефект генов, кодирующие мембранные белки цитоскелета эритроцитов.
Эритроциты при болезни Мнпковского-Шоффара содержат аномальные формы спектрина и анкирина, белков, принимающих участие в поддержании нормальной двояковогнутой формы эритроцитов. В результате эри троциты лишаются возможности удерживать свою обычную форму, приобретают сферическую форму, теряют пластичность, способность к деформации, что нарушает их прохождение через узкие капилляры и особенно через синусы селезенки. Эритроциты в них задерживаются, что способствует их частичному разрушению макрофагами. Они теряют часть своей поверхности, уменьшаются в размере и превращаются в микросфероциты. Кроме того, дефектная мембрана эритроцитов становится высокопроницаемой для ионов натрия и воды, удаление избытка которых требует больших энергетических затрат, что приводит к сокращению срока их жизни до 12-14 дней вместо J20.
Основными симптомами заболевания являются бледность, желтуха, спленомегалия, которые выявляются обычно с детства. Заболевание протекает с периодами ремиссии н обострения вплоть до гемолитического криза. Развитие обострения болезни связано с действием провоцирующих факторов, таких как психические переживания, физические нагрузки, инфекции. Выраженность анемии и клинических проявлений зависит от периода заболевания.
Для микросфероцигарной анемии характерны следующие изменения в периферической крови. Содержание гемоглобина н количество эритроцитов снижены, цветовой показатель в пределах нормы. В мазке отмечается микросфероцигоз -большое количество (до 40% всех эритроцитов) мелких круглых эритроцитов без центрального просветления, свойственного нормальным эритроцитам. В ответ на
разрушение эритроцитов в костном мозге стимулируется эритропоэз с выходом в кровь большого количества ретикулоцитов. Содержание ретикулоцитов зависит от выраженности и периода заболевания и колеблется от 8-10% до 50-60% при гемолитическом кризе. Количество лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, нормальное. В период кризов может наблюдаться лейкоцитоз.
Дефекты белков мембраны эритроцитов могут приводить и к другим формам гемолитической анемии - наследственному эллиптоцитозу, стоматоцитозу, пиро-пойкилоцигозу. Это редко встречающиеся варианты гемолитической анемии.
132
Лекция 11
Другой вид мембранопатии обусловлен появлением аномальных липидов в составе мембраны эритроцитов. Это приводит к своеобразным морфологическим изменениям в эритроцитах. В таких эритроцитах появляются выпячивания мембраны различного размера, расположенные на разных расстояниях друг от друга по поверхности клетки, и они становятся похожими на листья травянистого растения аканта, поэтому их называют акантоцитами. Они имеют и другое название -шпоровидные клетки. Низкая деформируемость, пониженная резистентность таких эритроцитов к различным воздействиям (изменению осмотического давления, температурным колебаниям, механическим факторам) являются причиной их повышенного распада и развития анемии.
Подобные изменения эритроцитов встречаются, в частности, у пациентов с наследственной абеталипопоотеинемией.
Необходимо заметить, что эритроциты такой формы не являются строго специфичными для наследственного акантоцитоза. Они могут встречаться также при циррозе печени, в связи с нарушением липопротеинового обмена, при авитаминозе Е, у лиц с удаленной селезенкой.
1.2. Фермеитопатин
В настоящее время известно более 20 наследственных энзимопатий эритроцитов, которые приводят к снижению продолжительности их жизни и повышенному гемолизу. К ним относятся нарушение активности ферментов гликолиза, пентозо-фосфатного цикла, системы глютатиона, метаболизма адениннуклеотидов и др. Из всех ферментопатий наиболее часто встречаются гомолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов пируваткиназы и особенно - Г-б-ФДГ. Считается. чго приблизительно 1/20 человечества имеет дефект фермента Г-6-ФДГ. Дефицит Г-6-ФДГ отмечается в районах распространения малярии.
Гемолитическая анемия, обусловленная недостаточностью Г-б-ФДГ.
Известно большое количество мутантных форм Г-б-ФДГ (от 90 до 250 по данным разных авторов), из которых две являются основными: более легкая африканская форма дефицита Г-б-ФДГ- тип А и более тяжелая средиземноморская -тип В. Последняя характеризуется не только снижением активности Г-б-ФДГ, как это имеет место при африканской форме, но и уменьшением количества ее в эритроцитах.
Наследование дефицита Г-б-ФДГ сцеплено с Х-хромосомой, поэтому среди заболевших лиц преобладают мужчины.
При недостаточной активности Г-б-ФДГ нарушается пентозо-фосфатный цикл в эритроцитах, в связи, с чем мало синтезируется никотинамиддинуклеотида фосфата и не происходит образования восстановленного глютатиона. Восстановленный глютатион - необходимый компонент антиоксидантной системы эритроцитов. Он осуществляет защиту тиоловых трупп гемоглобина н мембрану эритроцитов, прежде всего их липидов, от различного рода окислителей, образующихся при инфекциях, приеме определенных лекарственных препаратов (антималярий-ных, противотуберкулезных, сульфаниламидов, нитрофуранов, анальгетиков и пр.), при употреблении в пищу бобов vicia vafa. Такие эритроциты с пониженным содержанием глютатиона легко подвергаются действию окисляющих веществ. В результате действия перекисных окислителей в них происходят преципитация гемоглобина и отложение его в эритроцитах в виде телец Гейнца (округлых преци
Патология красной крови
133
питатов числом более 4). При этом также повышается проницаемость мембраны эритроцитов для натрия и воды, что способствует повреждению эритроцитов.
Заболевание, связанное с дефицитом ферментов Г-б-ФДГ, характеризуется желтушностью кожных покровов, умеренной нормохромной анемией, выраженность которых нарастает при переутомлении, инфекционных заболеваниях. Эти явления отмечаются с детских лет. Прием определенных лекарств-окислителей может привести к резкому обострению анемии. Гемолиз наступает не сразу после приема препарата, а спустя 2-3 дня. Возникает желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, моча приобретает темный цвет за счет гемоглобинурии. Развивается тяжелая анемия, сопровождающаяся резким падением числа эритроцитов и снижением содержания гемоглобина (40-60 г/л), ретикулоцитозом, появлением в эритроцитах телец Гейнца. Форма эритроцитов самая разнообразная - от единичных микросфероцитов до мишеневидных макроцитов.
Гемолитическая анемия с дефектом пируваткиназы.
Основным источником энергии в эритроцитах является гликолиз. Поэтому снижение активности гликолитического фермента пируваткиназы тормозит этот процесс и снижает выработку АТФ. Дефицит энергии приводит к нарушению работы мембранных насосов, изменению ионного состава эритроцитов, укорочению продолжительности их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки н печенн.
Дефицит пируваткиназы обнаруживается практически только у детей, у которых выраженный гемолиз обнаруживается с самого рождения.
1.3. Гемоглобинопатии
Гемоглобинопатии - это состояния, вызванные мутацией генов, контролирующих синтез цепей глобина. Обычно эта патология встречается в странах с жарким климатом, эндемичных по малярии (страны Африки, Средиземноморья. Индии, Пакистана), реже в Средней Азии, на Кавказе.
В настоящее время описано более 200 аномальных типов гемоглобина, ведущие к гемоглобинопатиям. Правда не все аномальные гемоглобины приводят к патологическим явлениям. Другие же приводят к патолотии, степень которой может быть различной - от небольших клинических проявлений, возникающих только при определенных условиях, до тяжелой, смертельной патологии ири гомозиготном наследовании мутантного гена.
Различают две группы наследственных гемоглобинопатий. Одна группа обусловлена наследственным дефектом первичной структуры цепей глобина когда одна аминокислота в белковой цепи гемоглобина замещается другой. Вторая группа обусловлена наследственным дефектом синтеза некоторых нолипептидных цепей глобина и замена их другими.
Наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в человеческой популяции генетических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатий наибольшее значение в клинической практике имеют серповидно-клеточная анемия (гемоглобиноз S) и талассемия.
1.3.1, Серповидно-клеточная анемия (гемоглобиноз S).
Нормальный гемоглобин взрослого человека состоит из НЬА (96%), НЬА2 (2,5%) и HbF (1,5%). Серповидно-клеточная анемия - вид гемоглобинопатии, при котором появляется аномальная форма гемоглобина - HbS (от англ, sikle - серп).
134
Лекция 11
Гемоглобин S образуется в результате точечной мутации в структурном гене, приводящей к замещению глутаминовой кислоты, стоящей в 6-м положении р-цепи, валином. Такая замена уменьшает растворимость гемоглобина. Отличительными особенностями HbS является то, что растворимость его восстановленной формы примерно в 100 раз ниже нормального НЬА, и он приобретает способность к полимеризации и выпадению в осадок в виде кристаллов. Эритроциты с высокой концентрацией HbS при падении парциального давления кислорода в окружающей среде, при циркуляции в зоне гипоксии, ацидоза деформируются, приобретают форму серпа, повреждаются выпавшими острыми кристаллами.
Наследование аномального гена может быть гетерозиготным и гомозиготным. При гетерозиготном наследовании патологический гемоглобин S составляет обычно 20-45% всего гемоглобина клетки, а остальное количество приходится на нормальный гемоглобин А, поэтому у таких людей обычно развивается легкая форма заболевания, у 8-10% даже клинически не проявляющаяся. В случаях гомозиготного наследования в эритроцитах содержится 80-100% гемоглобина S, поэтому тяжелая анемия возникает у гомозиготных по HbS детей.
Изменение формы эритроцитов снижает их деформируемость, чго затрудняет прохождение эритроцитов по микрососудам и способствует замедлению кровотока, развитию стаза в сосудах микроциркуляторного русла. В результате возникает ишемическое повреждение различных тканей. Ишемическому повреждению тканей способствует закупорка сосудов продуктами гемолиза измененных эритроцитов. Средняя продолжительность жизни эритроцитов у больных, гомозиготных по HbS, составляет 17 дней.
В большинстве неосложненных случаев анемия при гемоглобинозе S умеренная (содержание гемоглобина 100-80 г/л, эритроцитов - 3,5-3,О.1О12/л), носит нормохромный характер. В мазке наряду с серповидными эритроцитами (или дрепаноцитами) выявляются мишеневидные эритроциты с базофильной пунктацией. Содержание ретикулоцитов повышено. Отмечается нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз.
Помимо серповидно-клеточной анемии известны еще формы гемоглобинопатий, содержащие другие аномальные типы гемоглобина. Из этих аномалий наиболее часто встречается гемоглобинопатия С. В гемоглобине С глутаминовая кислота в 6-м положении P-цепи замещена лизином, вследствие чего гемоглобин также кристаллизуется, но при этом эритроциты приобретают не серповидную, а мише невидную форму. Клинические проявления выявляются только при гомозиготном носительстве.
1.3.2, Талассемии (средиземноморская анемия).
Талассемии - группа гемолитических анемий, в основе которых лежит угнетение синтеза одной из нормальных цепей глобина. Существуют четыре полипеп-тидные цепи, участвующие в образовании молекулы глобина, обозначаемые буквами греческого алфавита, - альфа ф, бега (Р), гамма (у) и дельта ф). Основной гемоглобин взрослого человека НЬА состоит из двух a-цепей и двух Р-цепей; НЬА2 - из двух а-цепей и двух 8-цепей. В состав HbF входят две а и у-цепи. Таким образом, все типы гемоглобина состоят из двух - a-цепей и двух цепей другого типа. Такое сочетание цепей в составе молекулы глобина позволяет гемоглобину сохранять свою высокую растворимость. Нарушение синтеза той или иной цепи гло
Патология красной крови
135
бина приводит к преципитации гемоглобина в эритроците, повреждению клетки и ее преждевременной элиминации элементами ретикулогистиоцигарной системы.
Возможно полное или частичное угнетение синтеза любой из цепей глобина, но наиболее часто встречается патология а- и особенно P-цепи, в связи с чем различают два основных типа талассемий: альфа и бета-формы.
АльФа-талассемия. Спектр клинических проявлений заболевания весьма широк: от бессимптомного носительства мутантного гена до патологии, не совместимой с жизнью. В синтезе а -цепи глобина принимают участие 4 гена. Клиническая картина а-талассемии зависит от количества дефектных генов, ответственных за синтез a-цепи, и степени нарушения синтеза последней. Адекватное количество а-цепей способно образовываться до тех пор, пока не поражаются 3 или 4 а-глобиновых гена. В случаях полного угнетения синтеза а- цепи не образуются гемоглобины А, Аг и F. Свободный Р-глобин принимает участие в формировании патологического гемоглобина Барга с очень высоким сродством к кислороду. Этот гемоглобин не отдает кислород в ткани плода, из-за чего возникают тканевая асфиксия, отек и, как правило, внутриутробная смерть.
При мутации трех а-глобиновых генов образуется гемоглобин Н, состоящий из четырех бета-цепей. Эритроциты, содержащие гемоглобин Н, имеют меньшую продолжительность жизни и легко разрушаются в селезенке. Развивается умеренная мнкроциртарная анемия вследствие гемолиза эритроцитов.
Дисфункция одного или двух из четырех а-глобиновых гена либо клинически бессимптомна, либо вызывает незначительную микроцитарную гемолитическую анемию.
Бета-талассемия. Патологические изменения при Р-талассемии обусловлены наруше-нием синтез P-цепи глобина и выпадением в осадок избыточно образующейся «-цени.
По тяжести клинической картины р-талассемии делят на большую, малую и минимальную. Большая талассемия (болезнь Кули) встречается у гомозигогов и характеризуется резким снижением синтеза НЬА при значительном компенсаторном увеличении HbF и НЬА2, форм гемоглобинов с более высокой кислородсвязы-вающей способностью по сравнению с НЬА. Неэффективный эритропоэз из-за избыточного синтеза a-цепи, снижение кислородной емкости крови ведут к развитию тканевой гипоксии, интенсивной эритроидной гиперплазии и значительному расширению объема зон кроветворения, в том числе на все черепные кости. Гиперплазия костномозгового кроветворения в костях верхней челюсти приводит к типичному изменению лица: скулы выдаются, нарушается прикус зубов из-за того, что верхняя челюсть становится диспропорционально больше, чем нижняя, поэтому болезнь характеризуется не только прогрессирующей анемией с гепатос-пленомегалией, повышенным гемолизом с урибилинурией, но и остеопорозом со своеобразными изменениями лицевого скелета по типу "монголоидного".
В крови - тяжелая гипохромная, микроцитарная анемия, сопровождающаяся нормальным или повышенным содержанием железа сыворотки. В мазке резко выражен анизопойкилоцитоз, преобладают мишеневидные эритроциты, часто выявляется базофильная пунктация эритроцитов. Отмечается высокий периферический ретикулоцитоз. Характерна лейкопения с относительным лимфоцитозом и только
136
Лекция 11
в период криза возможен нейтрофильный лейкоцитоз. Количество тромбоцитов нормальное или сниженное.
Малая и минимальная р-талассемии возникают в результате наследования дефектного гена лишь от одного из родителей. Болезнь протекает с нерезко выраженными клиническими проявлениями, иногда бессимптомно. Гематологические показатели при гетерозиготной талассемии могут варьировать в значительных пределах. Как правило, наблюдается микроцитарная гипохромная анемия. При исследовании мазка периферической крови можно обнаружить выраженный пойки-лоцигоз - мишеневидные эритроциты, дакриоциты (каплеподобные клетки), эритроциты с базофильной зернистостью, ядерные эритроциты.
2. Приобретенные гемолитические анемии.
Причинами гемолиза эритроцитов при приобретенных гемолитических анемиях могут быть разнообразные факторы, приводящие к повреждению структуры мембраны эритроцитов. Среди всех причин приобретенных гемолитических анемий наиболее частой является воздействие ангиэритроцитарных антител, приводящее к развитию иммунных гемолитических анемий. Иммунные гемолитические анемии делят на две группы: изоиммунные и аутоиммунные.
2.1.1. Аутоиммунные гемолитические анемии. Аутоиммунные гемолитические анемии возникают в результате образования антител к собственным эритроцитам при изменении их антигенных свойств под влиянием лекарственных препаратов, вирусов, бактерий, ионизирующей радиации, термических ожогов. Возможно образование аутоантител также к неизмененным эритроцитам при нарушениях в иммунокомпетентной системе, при срыве иммунологической толерантности. Причем аутоантитела могут образовываться как к эритроцитам периферической крови, так и к клеткам эритроцитарного ростка (эритрокариоцигам) костного мозга.
Антиэритроцитарные антитела принадлежат главным образом к иммуноглобулинам класса G и М и редко к IgA. По своим серологическим свойствам они делятся на неполные тепловые агглютинины, тепловые гемолизины, холодовые агглютинины и двухфазные гемолизины. Каждая группа антител обусловливает развитие определенного клинического синдрома.
Тепловые аутоантитела проявляют свое действие при температуре тела. Эффекты холодовых аутоантител выявляются при переохлаждении организма. Характерной особенностью больных с аутоиммунной гемолитической анемией, вызываемой холодовыми аутоантителами, является плохая переносимость холода - у них мерзнут пальцы рук, уши, нос. При длительном пребывании на холоде возможно развитие острого гемолитического криза.
Под влиянием аутоантител может происходить внутрисосудистый гемолиз или внутрисосудистая агглютинация эритроцитов с последующим их разрушением макрофагами в селезенке, печени, костном мозге.
Различают идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии, которые развиваются без видимых причин, и симптоматические, при которых аутоиммунный гемолиз происходит на фоне каког-о-либо заболевания. К этим болезням, которым свойственно осложняться аутоиммунными гемолитическими анемиями,
Патолохшя красной кро»и
137
относятся хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, лимфосаркома, системная красная волчанка, гепатиты, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния.
2.1.2. Изоиммунные (аллоиммунные) гемолитические анемии. Изоиммунны-ми называют гемолитические анемии, которые возникают при воздействии анти-эритроцитарных антител или эритроцитов, содержащих антигены, против которых в организме имеются антитела, и проникающие в организм извне. Эта форма анемий наблюдается при переливании крови, не совместимой по групповой или ре-зус-принадлежности, при несовместимости матери и плода по резус-фактору или по эритроцитарным антигенам системы АВО.
Иммунологический конфликт между матерью и плодом из-за несовместимости по резус-фактору приводит к развитию гемолитической болезни новорожденных (эритробластоз плода). Появляющиеся в течение беременности в сыворотке матери резус-антитела переходят через плаценту в кровь ребенка и вызывают агглютинацию его эритроцитов с последующим их разрушением. Особенно опасны в этом отношении повторные беременности, когда в организме матери уже есть антитела после предшествовавших беременностей.
Выраженность анемии при гемолитической болезни новорожденных может быть различной в зависимости от периода и тяжести заболевания. Характерной ее особенностью является выраженный эритробластоз, когда содержание эритрока-риоиитов в периферической крови может доходить до 30-50% и более. Анемия имеет нормохромный или гиперхромный характер и является гиперрегенераторной. Содержание ретикулоцитов увеличено до 10-15%. Со стороны белой крови отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево
Гемолитическая болезнь новорожденных представляет собой серьезную угрозу для жизни новорожденного, обусловленную не столько анемией, сколько токсическим действием непрямого билирубина на головной мозг и возможностью развития билирубиновой энцефалопатии.
Развитие гемолитической анемии новорожденных возможно и в связи с несовместимостью матери и плода по АВО-антигенам эритроцитов. Эта форма гемолитической болезни встречается редко, у детей, матери которых имеют группу крови О (I). Нормальные изоагглютинины АВО принадлежат к классу IgM и не проходят через плаценту. Однако у 10% женщин с группой крови О имеются антитела против антигенов А и В, относящиеся к классу IgG. Эти антитела проходят через плаценту и могут вызывать гемолитическую анемию у плода или новорожденного.
2.2. Гемолитичекие анемии, связанные с воздействием гемолит ических ядов и паразитов. Эта группу составляют анемии, при которых происходит разрушение нормальных неизмененных эритроцитов под непосредственным воздействием гемолитических ядов. Таковыми могут быть химические вещества (фенилгидразин, бензол, уксус и др.), бактериальные токсины (гемолитического стрептококка, возбудителей газовой анаэробной инфекции и др.), яды змей, насекомых. Такие паразиты, как малярийный плазмодий, бартонела оказывают прямое разрушающее действие на эритроциты.
В зависимости от дозы гемолизирующего фактора развивается острая или подострая форма гемолитической анемии, характеризующаяся внутрисосудистым
138
Лакциж 11
гемолизом, гемоглобинемией, гемоглобинурией, гипербилирубинемией, нарушением гемодинамики различных органов и тканей, и в первую очередь, почек.
2.3. Механическая (микроангиопатическая) гемолитическая анемия. В основе данной формы анемии лежит механическое разрушение эритроцитов при прохождении их через поврежденные кровеносные сосуды, сосуды с частичной закупоркой тромбом или при контакте с протезами после пластических операций на сердце и сосудах. Механическая травматизация эритроцитов описана при ДВС-синдроме, злокачественной артериальной гипертонии, ангиосаркомах, гемолитико-уремическом синдроме, у больных после протезирования клапанов сердца, сосудов при облитерирующем эндартериите. Редкой формой механической гемолитической анемии является маршевая гемоглобинурия, при которой наблюдается травмирование эритроцитов в капиллярах стоп при длительной ходьбе. Гематологическим признаком этого вида патологии является появление в большом количестве фрагментированных эритроцитов и оторванных частичек эритроцитов, называемых шизоцитами.
2.4. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафава-Микели). Сравнительно редкая форма приобретенной гемолитической анемии, при которой в результате соматической мутации появляется клон клеток-предшественницы миелопоэза, имеющих аномальные мембранные глицерофосфоинозитолсвязы-вающие белки, необходимые для инактивации активированных компонентов системы комплемента. В результате эритроциты, и в меньшей степени лейкоциты и тромбоциты, приобретают повышенную чувствительность к воздействию комплемента. Они легко разрушаются активированным комплементом. Активация комплемента происходит в основном, альтернативным путем и провоцируется ацидозом и гиперкапнией, выраженность которых нарастает во время сна поэтому гемолиз у больных происходит ночью. Гемолитическая анемия у больных сопровождается лейкопенией и тромбоцитопенией.
В настоящее время пароксизмальная иочная гемоглобинурия относится к группе миелодиспластических нарушений, в связи с чем у этих больных высок риск трансформации заболевания в лейкоз или апластическую анемию.
Патология белой крови
139
ЛЕКЦИЯ 12
ПАТОЛОГИЯ БЕЛОЙ КРОВИ
Изменения со стороны белой крови могут носить качественный и количественный характер. Качественные изменения проявляются в нарушении лейкопоэза в кроветворных органах и появлении незрелых, дегенеративно измененных лейкоцитов, а также малигнизированных клеток. Количественные изменения выражаются в лейкопении, лейкоцитозе.
Лейкопения - состояние, характеризующееся снижением количества лейкоцитов в единице объема крови ниже 4,0.109/л. Среди всех лсйкопенических состояний наибольший удельный вес приходится на лейкопении, обусловленные преимущественным уменьшением нейтрофилов, то есть на нейтропении. При нейтропениях количество нейтрофилов в периферической крови всегда ниже 1,5.109/л. Наиболее часто лейкопении (нейтропении) носят симптоматический характер, являясь временным гематологическим признаком многочисленных патологических процессов и болезней, и значительно реже они могут быть проявлением самостоятельного синдрома, при котором отмечается постоянное или периодическое уменьшение в циркулирующей крови количества лейкоцитов.
По происхождению нейтропении делятся на две категории: приобретенные и наследственные.
В зависимости аг патогенетических механизмов различаю! следующие основные типы нейтропений:
1. Нейтропении, обусловленные нарушением образования лейкоцитов.
2. Нейтропении, обусловленные нарушением двигательной активности нейтрофилов и их выхода из костного мозга в кровь.
3. Нейтропении, связанные с усиленным разрушением лейкоцитов в сосудистом русле или их утилизацией.
4. Перераспределительные нейтропении.
Нарушение и угнетение лейкопоэза в костном мозге мо!ут быть обусловлены:
1. Наследственными дефектами стволовых гемопоэтических клегок, приводящими к нарушению их пролиферации и дифференциации.
2. Расстройством механизмов регуляции лейкопоэза (дефицит тиреоидных гормонов, 1ТК, снижение уровня лейкопоэгинов (ГМ-КСФ. Г-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-5) или чувствительности к ним клеток лейкоцитарного ростка гемопоэза).
3. Дефицитом веществ, необходимых для пролиферации и созревания лейкоцитов (витамин Ви, фолиевая кислота, витамин Bj, железо, медь и др.)
4. Уменьшением лейкопозтической ткани из-за его вытеснения опухолевой тканью, метастазирующей в костный мозг.
140
Лекция 12
5. Повреждающим воздействием разнообразных мнелотоксических факторов (ионизирующая радиация; химические вещества - бензол, толуол, мышьяк и др.; химиотерапевтические средства)
6. Поражением гемопоэтических клеток костного мозга бактериальными токсинами и вирусами.
7. Иммунным поражением стволовых клеток или клеток-предшественников миелопоэза.
К нарушению выхода зрелых лейкоцитов из костного мозга могут приводить несколько факторов. Во-первых, это может быть связано с генетически обусловленными дефектами сократительных белков, в частности с нарушением способности актина к полимеризации, что проявляется в нарушении двигательной активности нейтрофилов. Во-вторых, угнетение миграции нейтрофилов может быть следствием повреждения клеточных мембран наследственного или приобретенного характера, сопровождающегося снижением адгезивной способности, возможности лейкоцитов отвечать на хемотаксический стимул. И, наконец, причиной снижения подвижности нейтрофилов могут быть дефекты их энергетического обеспечения.
Ограниченная подвижность гранулоцитов и нарушение их выхода из кост ного мозга в кровь являются ведущими механизмами в патогенезе синдрома "ленивых" лейкоцитов. Этот синдром проявляется уменьшением количества зрелых нейтрофилов в периферической крови, сочетающимся с увеличением их количества в костном мозге.
Задержка выхода лейкоцитов из костного мозга имеет место и при лейкопени-ческих формах острых лейкозов.
К причинным факторам повышенного разрушения лейкоцитов в костном мозге и периферической крови относятся:
1. Появление в сыворотке крови антилейкоцитарных антител. Чаще всего появление ленкоагглютининов связано с приемом определенных лекарственных препаратов, которые действуют подобно гаптенам. Соединяясь с лейкоцитарными белками, они образуют новый комплексный антиген, стимулирующий образование антилейкоцитарных цитотоксических антител. Количество лекарств, способное вызвать нейтропению, довольно большое. Наиболее часто вызывают нейтропению следующие лекарственные препараты: сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства, транквилизаторы, некоторые антибиотики (хлорамфеникол, полу синтетические пенициллины, левомицетин), антитиреоидные, противотуберкулезные препараты, анальгетики.
Появление антилейкоцитарных антител и развитие аутоиммунной нейтропении могут наблюдаться также у больных с аутоиммунными заболеваниями, в частности, при системной красной волчанке или ревматоидном артрите. Однако имеются случаи аутоиммунных нейтропений, когда их взаимосвязь с лекарствами, аутоиммунными заболеваниями не столь очевидна. Это идиопатические, эссенциальные нейтропении, при которых определяется высокий уровень антител, способных реагировать с нейтрофилами. У новорожденных описаны случаи изоиммунной нейтропении, когда вследствие несовместимости антигенного состава нейтрофилов матери и плода мать сенсибилизируется к антигенам нейтрофилов плода и вырабатывает антинейтрофильные антитела, переходящие через плаценту в кровь плода.
Патология белой крови
141
2. Токсические факторы инфекционного происхождения, которые приводят к разрушению лейкоцитов (токсины возбудителей газовой гангрены, брюшного тифа, бруцеллеза, туляремии, микобактерий туберкулеза, риккетсии, вирусы гепатита, кори, краснухи, ветряной оспы, ВИЧ-инфекции),
3, Появление в крови токсических метаболитов нарушенного обмена веществ. Нейтропения, например, может развиваться при кетоацидозе, возникающем на фоне сахарного диабета.
4. Наследственно обусловленная или приобретенная морфологическая, или функциональная неполноценность лейкоцитов, ведущая к укорочению срока их жизни.
5. Повышенная "элиминация" лейкоцитов селезенкой при гиперспленомегалии любой этиологии.
Главной причиной перераспределительной нейтропении является переход лейкоцитов из циркулирующего пула в пристеночный (маргинальный, краевой) или тканевой. Одним из возможных механизмов увеличения пристеночного пула нейтрофилов является повышение агрегации нейтрофилов и их адгезии к эндотелию сосудов. Это наблюдается при различных вилах шока, коматозных состояниях, коллапсах, при некоторых инфекциях (малярии, гриппе), перегревании, после тяжелой мышечной работы. Перераспределительная нейтропения носит временный характер и в большинстве своем быстро обратима.
Значительно реже, чем нейтропения, встречаются эозино-, лимфо-и моноцито-пении.
Эозинопения - состояние, когда наблюдается снижение количества эозинофилов в периферической крови ниже 0,08.109/л. Эозинопения наблюдается при стрессорных ситуациях, болезни Иценко-Кушипга, острых инфекционных процессах, септических состояниях, когда имеет место избыточная продукция ГК. под влиянием которых они усиленно мигрируют из кровяного русла в ткани.
О лимфоцитопении говорят в тех случаях, когда абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови меньше l.O.lO’/л. Лимфоцитопения возникает при стрессах (начало острых инфекций, массивные травмы тканей), хронических интоксикациях (декомпенсированная стадия почечной недостаточности), лучевой болезни, милиарном туберкулезе, микседеме. Избыток ГК, возникающий при стрессе, ионизирующая радиация вызывают лизис лимфоидной ткани, разрушение лимфоцитов. Лимфоцитопения развивается как специфический симптом при некоторых иммунодефицитных состояниях, в частности, при СПИДе, лимфогранулематозе.
Под моноцитопенией понимают абсолютное уменьшение моноцитов в крови ниже 0,09.109/л. Моноцигопения характерна для лучевой болезни, тяжелых септических процессов, острых инфекционных заболеваний (в разгаре болезни). В последнем случае моноцнтопения связана с ускоренной миграцией моноцитов из сосудистого русла в ткани, в зону воспаления. По мере угнетения воспалительного процесса (в период выздоровления) замедляется миграция моноцитов из крови в ткани, что вызывает нормализацию их количества в крови.
Уменьшение количества нейтрофилов ведет к снижению эффективности иммунологических и неспецифических защитных механизмов организма, предрасполагает к инфекциям. Риск развития инфекции при нейтропении зависит от степени
142
Лекция 12
снижения количества нейтрофилов, от характера и скорости развития нейтропении, от длительности нейтропении. При снижении количества нейтрофилов до 1,0.10% инфекционные осложнения в основном не встречаются, они начинают появляться, когда число нейтрофилов падает ниже 1,0.10%. Нейтропения меньше 0,5.10% может стать причиной возникновения угрожающих жизни инфекций.
Из всех лейкопенических состояний наибольший интерес для стоматологов должен представлять агранулоцитоз. Под агранулоцитозом понимают особый клинико-гематологический синдром, характеризующийся резким снижением количества лейкоцитов в крови (ниже 1,0.10%), при кагором абсолютное количество нейтрофилов составляет менее 0,75.10%. Различают две формы агранулоцитоза - миелотоксический и иммунный.
В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит непосредственное поражение делящихся клеток-предшественников гранулоцитов в костном мозге цитостатическими факторами любой природы (ионизирующая радиация, инфекционные агенты, химиопрепараты, токсические вещества). Иммунный агранулоцитоз обусловлен появлением антинейгрофильных антител, разрушающих лейкоциты в периферической крови и костном мозге. Частой причиной развития этой формы агранулоцитоза является достаточно длительный прием определенных лекарств, выступающих в качестве гаптена, к которым происходит сенсибилизация организма.
Для агранулоцитоза характерны выраженные изменения в полости рта. Классическими проявлениями острого агранулоцитоза любого происхождения являются боли во рту при глотании, высокая температура, язвенно-некротическая ангина (angina agranulocytotica). На миндалинах, мягком и твердом небе, на слизистой оболочке щек, деснах, губах (возможно, и в других местах) появляются участки некроза и язвы. Развивающиеся афтозный стоматит, гингивит являются результатом недостаточности фагоцитарной активности нейгрофилов, дефицита бактерицидных факторов в слизистой оболочке полости рта. В этих условиях патогенные бактерии беспрепятственно проникают в слизистую оболочку, размножаются и, благодаря своему токсическому действию, приводят к появлению очагов некроза и изъязвлений. При этом классические признаки воспаления могут отсутствовать.
Самые разнообразные заболевания и некоторые физиологические состояния могут сопровождаться лейкоцитозом. Под лейкоцитозом понимают состояние, которое характеризуется увеличением числа лейкоцитов в периферической крови выше 9.10%. Лейкоцитоз - эта временная реакция кроветворной системы, прекращающаяся вместе с причиной, ее обусловившей. Основными патогенетическими механизмами развития лейкоцитоза являются;
1) усиление лейкопоэза реактивного характера и выхода лейкоцитов из костного мозга в периферическую кровь;
2) перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле;
3) 3) сгущение крови.
В зависимости от этиологических факторов различают физиологические и патологические лейкоцитозы. К физиологическим лейкоцитозам относят лейкоцитоз у новорожденных (в течение первых двух дней жизни), лейкоцитоз; развивающийся в поздние сроки беременности (начиная с 5-6-го месяца беременности); у роже
Патология белой крови
143
ниц (отмечающийся ко второй неделе после родов), а также при эмоциональном или физическом перенапряжении, через 2-3 ч после приема пищи.
Лейкоцитозы при эмоциональном возбуждении, мышечной работе, пищеварении связаны с перераспределением лейкоцитов, с выходом лейкоцитов из пристеночного пула в циркулирующий, а также из органов-депо. Перераспределительные лейкоцитозы - это относительные лейкоцитозы, так как увеличения общего количества лейкоцитов в организме при этом не происходит. Не наблюдаются и изменения в лейкоцитарной формуле.
Значительно чаще встречаются абсолютные лейкоцитозы. Они обусловлены усилением лейкопоэза и характеризуются увеличением количества лейкоцитов в крови, а также значительными изменениями лейкоцитарной формулы. К числу абсолютных лейкоцитозов относятся лейкоцитозы у беременных, новорожденных, а также большинство патологических лейкоцитозов. Выделяют следующие формы патологических лейкоцитозов: 1) нейтрофильный; 2) эозинофильный; 3) базофильный; 4) лимфоцитоз; 5) моноцитоз.
При нейтрофильном лейкоцитозе количество нейтрофилов в лейкоцитарной формуле превышает 75%, а абсолютное содержание - выше 7,5.109/л. Этот вид лейкоцитоза наблюдается при острых инфекционных заболеваниях, особенно бактериальных, гнойных воспалительных процессах, ожогах, интоксикациях эндогенного и экзогенного происхождения, инфаркте миокарда, инсульте, острых кровопотерях. Нейтрофильный лейкоцитоз обычно сопровождается ядерным сдвигом в лейкоцитарной формуле.
Эозинофильный лейкоцитоз характеризуется увеличением содержания эозинофилов в периферической крови свыше 5% и превышением абсолютного количества эозинофилов более 0,45.109/л. Эозинофильный лейкоцитоз связан с антитоксической и фагоцитарной функцией эозинофилов, с их способностью обезвреживать ряд биологически активных веществ (гистамина, кининов), фагоцитировать комплексы антиген-антитело. Эозинофилия наблюдается при аллергических реакциях немедленного типа, глистных инвазиях, паразитарных, аутоиммунных заболеваниях, дефиците ГК в связи с недостаточной функцией коры надпочечников, в период выздоровления после острых инфекционных заболеваний. Эозинофилию часто можно наблюдать при опухолевых заболеваниях, лимфогранулематозе, хроническом миелолейкозе, некоторых эндокринопатиях (гипофизарная кахексия, микседема). Некоторые лекарственные препараты (сульфаниламиды, нитрофураны, аспирин, препараты йода) могут вызывать эозинофилию. Изредка наблюдается стойкая бессимптомная эозинофилия у совершенно здоровых людей - "констизу-ционная эозинофилия".
Эозинофильный лейкоцитоз необходимо отличать от гиперэозинофильного синдрома, известного еще как синдром Леффлера. Идиопатический гиперэозино-фильный синдром - редко встречающееся заболевание неясной этиологии. Этот синдром характеризуется увеличением число лейкоцитов до 15,0-150,0.10 /л, выраженной эозинофилией (до 70% в лейкоцитарной формуле), тяжелым течением и высокой смертностью.
Базофильный лейкоцитоз - редко встречающаяся форма лейкоцитоза. О базофилии говорят в тех случаях, когда количество базофилов в лейкоцитарной формуле превышает 1% и составляет более 0,15.109/л. Наиболее часто базофилия ветре-
144
Лекция 12
чается в сочетании с эозинофилией (базофильно-эозинофильная ассоциация) при хроническом миелолейкозе. Кроме того, базофильный лейкоцитоз может встречаться при IgE-опосредованных аллергических реакциях, вирусных инфекциях, некоторых опухолевых заболеваниях, гемолитических анемиях, гемофилии, а также при вакцинациях и введении в организм чужеродного белка.
Моноцитоз - форма лейкоцитоза, при которой имеет место увеличение в лейкоцитарной формуле числа моноцитов свыше 10% (абсолютное число моноцитов превышает 0,7.107л). Моноцитоз является показателем развития в организме иммунных процессов и может наблюдаться у больных с хроническими инфекциями (туберкулез, бруцеллез, риккетсиозы, инфекционный эндокардит) с вирусными заболеваниями (инфекционный мононуклеоз, краснуха, ветряная оспа, корь и др.), лейкозами.
Лимфоцитоз - состояние, характеризующееся увеличением содержания лимфоцитов в крови свыше 40% (абсолютное число лимфоцитов более 5,0.10’/л). Эта форма лейкоцитоза встречается при ваготонин, при инфекциях, вызванных внутриклеточными паразитами, а также при тех инфекциях, когда имеет место длительное умеренное антигенное раздражение (инфекционный мононуклеоз, коклюш, туберкулез, бруцеллез, сифилис), при некоторых эндокринопатиях - гипертиреозе, акромегалии, надпочечниковой недостаточности, некоторых лейкозах, лимфомах. У детей до 10 лет отмечается физиологический лимфоцитоз. Физиологический лимфоцитоз отмечается также у вегетарианцев и после физических нагрузок.
Лейкемоидная (лейкозоподобная) реакция - это временная обратимая реакция белой крови, характеризующаяся значительным увеличением количества лейкоцитов в периферической крови и глубоким сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до незрелых клеток.
В основе развития лейкемоидной реакции лежат чрезмерная стимуляция лейкопоэтической ткани специфическими ростовыми факторами (лейкопоэтинами -Г-КСФ, ГМ-КСФ и др.) и реактивная гиперплазия различных ее ростков. Подобная чрезмерная стимуляция кроветворения, приводящая к развитию лейкемоидной реакции, чаще всего наблюдается при тяжело протекающих инфекционных заболеваниях, сепсисе, выраженных травмах, гнойных процессах, различных соматических заболеваниях, сопровождающихся выраженной интоксикацией. Причиной лейкемоидной реакции также могут быть аллергические, аутоиммунные, опухолевые заболевания, вакцинация. Развитие лейкемоидной реакции в значительной степени связано с индивидуальной реактивностью организма, чаще всего они встречаются в детском организме.
Лейкемоидные реакции бывают различных типов: миелоидная (нейтрофильная), эозинофильная, лимфоидная, моноцитарная, смешанная. Наиболее частой формой является миелоидная лейкемоидная реакция, для которой характерно резкое повышение в периферической крови юных и незрелых форм нейтрофилов вплоть до промиелоцитов и даже миелобластов. Лимфоидная лейкемоидная реакция характеризуется увеличением преимущественно клеток лимфоидного ряда -как зрелых лимфоцитов, так и менее зрелых форм - пролимфоцитов. Моноцитарные и эозинофильные лейкемоидные реакции встречаются менее часто, чем другие виды.
Патолохтяя белой крови
145
Изменения морфологического состава периферической крови при лейкемоид-ных реакциях напоминают таковые при лейкозах. Это прежде всего касается появления в крови незрелых форм. Но на этом, пожалуй, сходство с лейкозами и заканчивается. Оба эти состояния отличаются прежде всего по своей природе. Повышение содержания лейкоцитов в периферической крови при лейкемоидных реакциях всегда связано с усилением лейкопоэза реактивного характера, а при лейкозах увеличение количества лейкоцитов - есть результат прогрессирующего разрастания кроветворной ткани, подвергшейся опухолевой трансформации. И, как следствие этого, лейкоцитоз при лейкемоидных реакция не превышает 30000-50000 в 1 мкл крови, в то время как при лейкозах количество лейкоцитов может доходить до сотен тысяч, иногда до миллиона в 1 мкл крови. При лейкемоидных реакциях нет той степени омоложения крови, как это наблюдается прн лейкозах. При лейкемоидных реакциях обычно происходит сдвиг влево до миелоцитов, промиелоцитов, пролимфоцитов и изредка до бластов, которых немного. При лейкозах в периферической крови, особенно острых, находится значительное количество бластных клегок. Для лейкемоидной реакции не характерна эозинофило-базофильная ассоциация, то есть одновременное увеличение количества эозинофилов и базофилов в крови. А для хронических миелолейкозов характерна эозинофило-базофильная ассоциация. Продукция патологически измененных лейкоцитов отмечается как при лейкемоидных реакциях, так и при лейкозах, по при лейкемоидных реакциях встречаются в основном нейтрофилы с токсической зернистостью, которые обычно отсутствуют при лейкозах. Для лейкозов, особенно в период обострения, характерно развитие метапластической анемии, тромбоцитопении, геморрагического синдрома, при лейкемоидной реакции этого нет. Изменения со стороны красной крови и тромбоцитарного ростка при лейкемоидной реакции зависят от основного заболевания. При лейкемоидной реакции всегда имеются признаки какого-либо тяжелого забо левания, обусловливающего гематологические изменения, в то время как при лейкозах нарушения со стороны крови возникают чаще всего как бы "беспричинно", без каких-либо видимых причин. Лейкемоидные реакции никогда не трансформируются в лейкоз, с которой они обнаруживают внешние черты сходства и бесследно проходят после завершения основного патологического процесса.
Значение лейкемоидной реакции состоит в том, что она повышает резистент-ность организма за счет увеличения общего числа зрелых функционально полноценных лейкоцитов.
Наиболее тяжелой патологией белой крови являются лейкозы. Лейкозы относятся к группе гемобластозов - опухолевых заболеваний, возникающих из кроветворных клеток. Раньше все гемобластозы подразделяли на 2 большие группы: лейкозы и гематосаркомы. К лейкозам относили опухоли из кроветворных клеток с первичной, обязательной локализацией в костном мозге и гематогенным распространением в другие органы и ткани, а к гематосаркомам - также опухоли из кроветворных элементов (как правило, из клеток лимфоидного ряда), но имеющие вне-костномозговую локализацию и местный локальный рост. Правда, некоторые исследователи к гематосаркомам относили заболевания, вызванные возникновением опухолевых клонов не из кроветворных элементов костного мозга и лимфоидной ткани, а из стромальных мезенхимальных клеток кроветворной ткани.
146
Лекция 12
Согласно современной международной классификации гемобластозы подразделяются на острые лейкозы, миело-лимфопролиферативные заболевания (которые, по существу, являются хроническими лейкозами), лимфомы (болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы) и миелодиспластические синдромы. Все эти заболевания являются результатом злокачественного перерождения нормальных кроветворных клеток и появления патологического клона клеток с неограниченной пролиферацией и нарушенной в разной степени дифференцировкой и созреванием.
В группу миело-лимфопролиферативных заболеваний объединены те системные опухолевые болезни кроветворной ткани, при которых бластные клетки, несмотря на повышенную клональную пролиферацию, сохраняют достаточно выраженную способность к дифференцировке, поэтому при этих заболеваниях основная масса клеток крови состоит не из бластных, а из зрелых клегок. В частности, к этой группе относятся хронические миелолейкоз, лимфолейкоз, эритремия, эссенциальная тромбоцитемия, макроглобулинемия Вальденстрема, миеломная болезнь, болезнь тяжелых цепей.
Лимфомы - это регионарные опухолевые заболевания лимфоидной ткани. Лимфомы подразделяются на лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы. Эти две группы заболеваний отличаются по своей этиологии, течению, прогнозу и терапии.
Наиболее частой формой лимфом является болезнь Ходжкина, при котором разрастание опухолевой ткани происходит преимущественно в лимфатических узлах. Этиология лимфогранулематоза неизвестна. Морфологическим субстратом болезни является полиморфно-клеточная гранулема, возникающая в лимфатических узлах и содержащая наряду с другими клетками специфические злокачественные клетки Березовского-Штернберга (Рида-Штернберга, по англо-американской терминологии), происхождение которых до сих пор остается неясным. Они не имеют явных нормальных двойников среди лейкоцитов, возможно, это измененные ретикулярные клетки стромы кроветворных органов. Однако диагностика лимфогранулематоза основывается именно на их обнаружении в гистологических препаратах измененных лимфоузлов. Клетки Березовского-Штернберга - это гигантские клетки с двумя и более ядрами и огромными эозинофильными ядрышками. Классические клетки имеют зеркально симметричные ядра, похожие на глаза совы.
Лимфогранулематоз характеризуется разнообразием гистологических вариантов (с преобладанием лимфоцитов, нодулярный склероз, смешанно-клеточный и с истощением лимфоцитов) и клинических симптомов, обусловленных поражением лимфатических узлов, различных органов, угнетением иммунной системы.
Специфических для лимфогранулематоза изменений в периферической крови нет. Обычно отмечается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево (количество лейкоцитов 10,0-20,0.10%), моноцитоз, лимфопения, гипертромбоцитоз. Лимфоцитоз исключает диагноз болезни Ходжкина. У части больных можно обнаружить выраженную эозинофилию, иногда она может достигать 80%. Часто наблюдается гипохромная микроцитарная анемия, хотя содержание эритроцитов и гемоглобина при доброкачественном течении может быть нормальным.
Болезнь Ходжкина относится к тому небольшому числу онкологических заболеваний, терапия которых может привести к излечению.
Патология белой крови
147
Группу неходжкинских лимфом составляют злокачественные новообразования, развивающиеся в лимфатических узлах или лимфоидной ткани других органов.
Если источник опухоли при болезни Ходжкина неизвестен, то происхождение неходжкинских лимфом известно. Они возникают из нормальных лимфоидных клеток, которые подверглись злокачественной трансформации. Неходжкинские лимфомы различаются по своему происхождению (В-лимфоцитарные, Т-лимфо-цитарные, лимфомы из NK-лимфоцитов, гистиоцитарные), по характеру роста (фолликулярные, диффузные), по степени злокачественности (медленно-, умеренно- и быстро прогрессирующие), клиническим проявлениям.
Миелодиспластические синдромы (МДС) - гетерогенная группа заболеваний системы крови опухолевой природы, характеризующаяся появлением патологического клона миелоидных стволовых клеток с нарушенной пролиферацией и дифференцировкой. Хотя потомки мутировавшей клетки сохраняют при этом способность дифференцироваться до зрелых клеток, однако процесс созревания нарушен, что приводит к появлению в костном мозге и периферической крови клеток миелоидного ряда с признаками дисплазии - морфологической и функциональной неполноценности. При МДС явления дисплазии клеток миелоидного ряда преобладают до поры до времени над явлениями гиперплазии, анаплазии и метастазирования.
Этиология н патогенез МДС во многом остаются еще неясными. В группе возможных этиологических факторов рассматриваются те, которые способны вызывать мутации клеток и тем самым приводить к развитию опухоли: вирусы, ионизирующее излучение, химические вещества, используемые в противоопухолевой терапии, особенно алкилирующие агенты. На сегодняшний день каких-либо этиологических факторов, специфичных для МДС, не установлено.
МДС состоит из 5 отдельных заболеваний, отличающихся но клиническим проявлениям, длительности течения заболевания, по частоте и скорости озлокаче-ствления заболевания - трансформации в острый лейкоз. Согласно общепринятой классификации, это:
1. Рефрактерная анемия.
2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами.
3. Рефрактерная анемия с избытком бластов.
4. Рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации.
5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз.
Основным патогенетическим звеном всех форм МДС считается мутация стволовой клетки, в результате которой образуется опухолевый клон с первоначально сохранившейся способностью к созреванию. Постепенно неопластический клон вытесняет из костного мозга нормальные гемопоэтические клетки, и гемопоэз в костном мозге приобретает неэффективный характер, так как осуществляется только потомками мутировавшей клетки. В результате клетки крови приобретают морфологические и функциональные отклонения. С течением времени в опухолевых клетках могут произойти вторичные мутации, в результате которых они полностью теряют способность к созреванию. В костном мозге увеличивается количество незрелых клеток - бластов. Если количество бластов в препарате костного мозга превышает 30%,то это свидетельствует о трансформации МДС в острый лейкоз.
148
Лекция 12
Гематологически МДС характеризуется гиперплазией костного мозга при отсутствии проявлений гиперплазии в периферической крови, что сопровождается панцитопенией с наличием или отсутствием циркулирующих бластов и появлением патологических, дегенеративных форм кровяных клеток миелоидного ряда.
Поскольку при МДС поражается миелоидная стволовая клетка, то возможны нарушения во всех ее трех ростках - эритроцитарном, гранулоцитарном и мегака-риоцнтарном. Наиболее часто встречается поражение эритроцитарного ростка, которое проявляется различными вариантами так называемой рефрактерной анемии. Свое название эта патология получила из-за того, что обычная ангианемическая терапия препаратами железа, витамином В и, фолиевой кислотой анемию не корригирует. Эти анемии относятся к гипорегенераторным. Для них характерны высокий цветовой показатель, макроцитоз. В периферической крови появляются эритроциты разных размеров, ио преобладают макроциты, встречается много деформированных клеток, а также эритроцитов с остатками ядер, базофильной зернистостью и тельцами Гейнца.
Эритроидный росток в костном мозге в большинстве случаев гиперплазирован, содержит клетки, с признаками нарушения созревания ядра и цитоплазмы, внешне похожие на мегалобласты. Выявляется большое количество эритробластов, содержащих железосодержащие вакуоли в цитоплазме, и получивших название патологических сидеробластов. Редко эти сидеробласты имеют митохондриальные агрегаты железа в виде кольца вокруг ядра (так называемые кольцевые сидеробласты). Число кольцевых сидеробластов в костном мозге имеет большое значение для диагностики различных форм МДС.
Патология эритроцитарного ростка, как правило, сопровождается расстройствами гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, выраженными в разной степени. В периферической крови выявляется нейтропения, часто сопровождающаяся моноцитозом. Гранулоциты патологически изменены, в них снижено количество гранул, отмечается аномалия Псльгера (образование в гранулоцитах несег-ментированных или двухсегментных ядер), страдает их фагоцитарная активность. В костном мозге также отмечается гранулоцитарная гиперплазия. Повышено количество миелобластов и других ранних миелоидных предшсственнников. Что же касается мегакариоциатрного ростка, то в большинстве случаев выявляется тромбоцитопения, но может встречаться и умеренный тромбоцитоз. Изменение числа тромбоцитов сопровождается нарушением их функции. В костном мозге мегакариоциты обычно обнаруживаются в нормальном иди сниженном количестве, часто присутствуют мегакариоциты уменьшенных размеров.
Все виды МДС имеют склонность к дальнейшему озлокачествлению, трансформации в острый лейкоз. По частоте трансформации различные формы МДС отличаются друг от друга. Эта частота колеблется от 5% (рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами) до 50% (рефрактерная анемия с избытком бластов).
Из всех вышеперечисленных групп заболеваний крови опухолевой природы наиболее часто встречающимися, а следовательно, и наиболее значимыми, являются лейкозы. Под лейкозами понимают системные заболевания кроветворной ткани опухолевой природы, поражающие костный мозг и характеризующиеся безудержным размножением кроветворных клеток, нарушением их созревания, явлениями аплазии, метаплазии и метастазирования.
Патолохгия белой крови
149
Этиология и патогенез лейкозов не совсем ясны. Установлен ряд факторов, значительно увеличивающих риск развития этого заболевания. Среди этих факторов наибольшее значение имеют следующие.
Лейкозогенные вирусы. Имеются четкие доказательства вирусного происхождения лейкозов у многих видов животных. Лейкозогенные вирусы, вызывающие различные формы лейкозов у животных, выделены и с их помощью воспроизведены заболевания у здоровых особей. Что касается роли вирусов в развитии лейкозов у человека, то в настоящее время является общепринятой точка зрения о том, чго вирус Эпштейна-Барра вызывает лимфому Беркитта, а Т-лимфотропные ретровирусы I и II типа (HTLV-I, IITLV-II) являются причиной многих видов Т-клеточного лейкоза.
Ионизирующее излучение. Лейкозогеиное воздействие ионизирующей радиации несомненно. Приведены многочисленные доказательства высокой частоты развития лейкозов у лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации: среди больных, которые получали лучевую терапию по поводу различных заболеваний, у жителей Хиросимы и Нагасаки, переживших атомную бомбардировку.
Химические мутагены. Выявлена отчетливая связь возникновения лейкозов с действием химических веществ, способных воздействовать на разные стадии митотического цикла и вызывать мутацию клеток кроветворной ткани. Так, наблюдается повышенная заболеваемость лейкозом среди лиц, работающими с бензолом и его производными, мышьяком, фенолами, инсектицидами, пестицидами. Отмечено резкое повышение случаев лейкоза среди больных, получавших цитостатические препараты (циклофосфан, лейкаран, сарколизин и др.) и некоторые другие лекарственные средства (бутадион, левомицетин).
Нс исключается возможность образования эндогенных лейкозогенных веществ. К их числу относят производные нарушенного обмена триптофана, тирозина, индола, стероидных гормонов, а также свободные радикалы.
Генетический фактор. О значении генетических факторов в развитии лейкозов свидетельствует увеличение заболеваемости при наследственных болезнях, связанных с дефектами хромосом или их генетической нестабильностью. Так, при болезни Дауна возможность развития лейкоза возрастает в 20-30 раз. Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии лимфолей-коза: лимфома Беркитта встречается в основном у африканских детей. Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100 %.
Иммунодефицитные состояния. Способствуют возникновению лейкозов иммунологическая недостаточность, при которой снижается иммунологический надзор и затрудняется уничтожение появившихся малигнизированных гемопоэтических клеток.
Аплазия костного мозга. Возможность развития лейкоза резко возрастает при аплазии костного мозга любой этиологии. Как известно, ведущую роль в патогенезе гипо-и апластических состояний играют нарушения образования регуляторных гемопоэтинов и процессов пролиферации и дифференцировки в пуле стволовых клеток.
В настоящее время общепринятой точкой зрения на патогенез лейкозов является представление, что лейкозогенные факторы вызывают мутацию - повреждение ДПК кроветворной клетки, что приводит к появлению опухолевой клетки, обла
150
Лекция 12
дающей способностью к неконтролируемому размножению и утратившей возможность в той или иной степени к дальнейшей дифференциации и созреванию. При этом повреждаться подобным образом могут любые клетки (от стволовых до созревающих) любого ростка. Это обусловливает большое разнообразие клинико-морфологических вариантов лейкозов в зависимости от того, какая клетка оказывается изначально поврежденной.
Предполагается, что превращение нормальной гемопоэтической клетки в опухолевую - это многостадийный процесс, включающий цепь генетических мутаций, направленных на патологическую активацию клеточных протоонкогенов и инактивацию генов-супрессоров, и заканчивающийся образованием клона опухолевых лейкозных клеток - потомков одной первоначально мутировавшей клетки. В дальнейшем происходит селективный рост (клональная пролиферация) трансформированного клона, так как лейкозные клетки не реагируют на обычные ростовые ограничения. Нестабильность генотипа лейкозных клеток обусловливает появление в первоначальном клоне новых субклонов с новыми свойствами, среди которых начинается отбор клеток с большей независимостью от регулирующих факторов организма и от воздействия лечебных средств. Это так называемая опухолевая прогрессия, когда в результате дополнительных мутаций опухолевых клеток и отбора клеточных клонов остаются более злокачественные, не поддающиеся влиянию защитных факторов организма лейкозные клетки. По мере развития процесса лейкозные клетки начинают метастазировать в разные органы и ткани, образуя лейкозные инфильтраты.
Таким образом, при лейкозах наряду с нормальным типом кроветворения возникает патологический, их конкурентные взаимоотношения и определяют клинику заболевания, возможность развития периодов ремиссии и рецидивов и их длительность.
Благодаря прогрессу в науке современная классификация лейкозов усложнилась. В настоящее время лейкозы уже подразделяются по следующим критериям: степени нарушения и уровню блока дифференцировки лейкозных клеток, по пораженному кроветворному ростку, по морфоцитохимическим, цитологическим, молекулярно-генетическим, иммунофенотипическим особенностям лейкозных клеток, по картине периферической крови.
По степени дифференциации лейкозных клеток лейкозы делятся на острые и хронические. К острым лейкозам относятся те формы, в основе которых лежит опухолевое перерождение детерминированных стволовых клеток или ранних клеток-предшественников миело-лимфопоэза (клеток П, Ш, IV классов, по А.И.Воробьеву, И.Л.Черткову, 1973), в результате чего они приобретают способность к аномальному росту и одновременно теряют способность к дифференциации. При остром лейкозе происходит остановка дифференцировки клеток на одном из ранних этапов гемопоэза, поэтому при острых лейкозах в крови обнаруживаются высокий процент слабодифференцированных пролиферирующих бластов и небольшое количество зрелых клеток.
В группу хронических лейкозов входят те формы, при которых опухолевой трансформации подвергается класс созревающих клеток, а опухолевые клетки в значительной мере сохраняют способность к дифференцировке и созреванию. В
ПаФолохчся белой крови 151
этих случаях лейкозные клетки в периферической крови представлены созревающими и зрелыми элементами.
По виду пораженного ростка кроветворения лейкозы делятся на:
1. Миелоидные.
2. Лимфоидные.
3. Моноцитарные.
4. Эритроцитарные.
5. Мегакариоцигарные.
По количеству и качеству клеток (в том числе лейкозных ) в периферической крови различают следующие формы лейкозов:
1. Лейкемические, при которых количество лейкоцитов резко повышено, больше 5О.1О9/л (иногда до 1,0.10|2/л), в 1фови большинство клеток бластные. Это наиболее частая форма.
2. Сублейкемические, когда количество лейкоцитов повышено умеренно в пределах 10-50.109/л, в крови присутствуют бластные клетки.
3. Алейкемические, при которых количество лейкоцитов в пределах нормы и в крови нс определяются опухолевые клетки, хотя в костном мозге имеются клеточные изменения, характерные для лейкоза, поэтому для подт верждения диагноза необходима пункция костного мозга. Алейкемический лейкоз рассматривается как начальная фаза развития -заболевания.
4. Лейкопеническне, при которых общее количество лейкоцитов ниже нормы. Бластные клетки в крови MOiyr как присутствовать, так и отсутствовать. Выраженная лейкопения, сочетающаяся с отсутствием бластных клеток, обычно характерна для ранних этапов заболевания.
Среди острых лейкозов по морфологическим и цитохимическим признакам различают следующие основные формы: недифференцируемый, миелобластный. лимфобластный, монобластный (миеломонобластный), эритромиелоз, мегакарио-бластный, плазмобластный. Острые лейкозы чаще встречаются у взрослых, при этом в этой возрастной группе наиболее характерными формами лейкоза являются миелобластный и миеломонобластный. У детей и подростков 80-90% острых лейкозов приходится на лимфобластные формы. Почти все формы острых лейкозов но иммунологическим и генетическим маркерам подразделяются на подтипы, которые, надо полагать, отражают различные мутационные механизмы, приведшие к развитию лейкоза. Выделение подтипов лейкозов имеет важное значение для клиники, поскольку каждый подтип имеет свою специфическую схему лечения.
Для всех острых лейкозов в развернутой стадии заболевания характерны высокий процент бластных клеток (от 30 до 90%) и небольшое количество промежуточных и зрелых клеток. Это так называемый "лейкемический провал" (hiatus leukaemicus) - отсутствие промежуточных форм между бластными клетками и зрелыми. "Лейкемический провал" обусловлен торможением дифференцировки бластных клеток и угнетением продукции более зрелых видов лейкоцитов. Особенно он выражен при миелобластозе. Общее число лейкоцитов в периферической крови при острых формах лейкозах обычно повышено, по количество лейкоцитов может быть нормальным или даже сниженным. Лейкозные лейкоциты при острых лейкозах функционально неполноценны, имеют укороченные сроки жизни (4-6 суток вместо 13-14 в норме). Одновременно при острых лейкозах отмечаются анемия и
152
Лекция 12
тромбоцитопения. Анемия в большинстве случаев носит нормохромный, нормоцитарный характер. Гипохромная анемия может наблюдаться в тех случаях, когда у бальных были кровотечения. Степень выраженности анемии может значительно колебаться.
Тромбоцитопения определяется в подавляющем числе случаев острого лейкоза. Однако в 1-2% случаев миелобластоза может отмечаться тромбоцитоз.
Анемия и тромбоцитопения являются результатом метаплазии - замещения нормальных очагов кроветворения лейкозными клетками, а также могут быть обусловлены появлением аутоантител против эритроцитов (эритрокариоцитов) или против тромбоцитов (мегакариоцитов). Анемический синдром сопровождается развитием гипоксии. Тромбоцитопения обусловливает развитие геморрагического синдрома: кровоточивость слизистых оболочек,-петехиальная сыпь на коже, особенно голеней.
В костном мозге отмечается высокое содержание бластных клеток, которые вытесняют другие гемопоэтические ростки.
Острые лейкозы почти всегда с самого начала заболевания сопровождаются характерными и легко выявляемыми симптомами со стороны полости рта. Наиболее частым и ранним проявлением острого лейкоза является кровоточивость из десен и слизистой оболочки полости рта. Кровоточивость десен отмечается при нагрузках на них, а иногда и спонтанно, при малейшем дотрагивании к ним. Характер кровоизлияний может быть различным: от единичных мелкоточечных высыпаний до обширных гематом. Нередко кровоизлияния в полости рта сочетаются с кровотечениями из носа, кишечника, матки. Геморрагические проявления обусловлены характерным для лейкоза резким уменьшением количества тромбоцитов.
По мере прогрессирования процесса к кровоточивости десен присоединяется их пабухание. Набухание десен может быть весьма значительным, причем оно более выражено на внутренней (небной или язычной) поверхности, чем на щечной. Такого рода локализация набухания является ценным симптомом, помогающим отличить гиперпластический синдром при остром лейкозе от банального гипертрофического гингивита. Гиперплазия десен вызывается лейкозной инфильтрацией подслизистого слоя. Лейкозная инфильтрация распространяется также на спинку языка, губы, периодонт, альвеолы н челюстные кости, в результате чего зубы расшатываются, появляются боли в зубах и челюстях. Боли являются следствием образования поднадкостничных и внутрикостных лейкозных инфильтатов, ведущих к повышению внутрикостного давления и разрушению костной ткани.
Неблагоприятным прогностическим признаком течения острого лейкоза является появление в полости рта язвенно-некротических изменений. Как правило, они начинаются на верхушке межзубного сосочка. Вокруг очага некроза десна приобретает синюшный цвет, в то время как в других местах слизистая оболочка бледная. Десны разрыхляются. Некроз бурно распространяется и вскоре вокруг зубов образуются распадающиеся язвы с грязно-серым, зловонным налетом. Возникает язвенный гингивит. Изъязвление распространяется с десен на другие органы и ткани полости рта, в том числе и на глубокие ткани, на мышцы и кости. Характерно, что вокруг язв нет воспалительной реакции и гиперемии. Язвы в большинстве случаев очень болезненные.
Патологах белой крови
153
Патогенез язвенно-некротических изменений в полости рта при остром лейко зе сложен и слагается из следующих факторов:
1) Дистрофических изменений в тканях полости рта, обусловленных, во-первых, гемической гипоксией, вызванной угнетением эритроидного ростка, и во вторых, местным расстройством кровообращения вследствие лейкозной инфильтрации тканей полости рта.
2) Снижения местных защитных механизмов, вызванных функциональной неполноценностью лейкоцитов, ослаблением их фагоцитарной активности, способности индуцировать иммунные механизмы защиты.
3) Резкого снижения сопротивляемости организма к инфекционным агентам в результате ослабления защитных свойств лейкоцитов, угнетения иммунитета и развития иммунодефицитною состояния.
Группу хронических лейкозов составляют: миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный лейкоз. Течение хронического лейкоза медленное и длительное. При хронических лейкозах происходит разрастание и накопление созревающих и зрелых клеток того ростка, который подвергается опухолевой трансформации.
Одним из самых частых заболеваний в труппе лейкозов является хронический миелолейкоз - опухоль, исходящая из клетки-предшественницы миелопоэза. Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза являются зрелые и созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения. Для развернутой стадии хронического миелолейкоза характерно значительное увеличение числа лейкоцитов в периферической кровн - от 50.107л до 200-300.109/л, а временами даже до более 500.109/л, главным образом за счет накопления промиелоцитов, миелоцитов, мета-мнелоцитов и палочкоядерных гранулоцитов. Процент бластных клеток в крови невелик. Во всяком случае уровень созревающих нейтрофилов превышает количество промиелоцитов и миелобластов. Для хронического миелолейкоза также характерно увеличение количества эозинофилов н базофилов. Эозинофило-базофильная ассоциация является отличительным признаком хронического миелолейкоза от лейкемо-идной реакции миелоидного типа и миелобластоза. Еще одной характерной особенностью хронического миелоидного лейкоза является наличие в лейкозогенных клетках филадельфийской хромосомы, образованной в результате взаимного переноса (реципрокной транслокации) части генетического материала между 9 и 22 хромосомами.
Количество эритроцитов и содержание гемоглобина мотут долго оставаться нормальными.
На начальных стадиях миелолейкоза отмечается увеличение количества тромбоцитов, в отдельных случаях очень значительно до 600-800.109/л и более.
Развернутая стадия хронического миелолейкоза закономерно переходит в терминальную фазу, характеризующуюся частыми "бластными кризами" (появлением в костном мозге и в периферической крови значительного числа бластных клеток).
При хроническом лимфолейкоэс в периферической крови происходит накопление главным образом зрелых лимфоцитов, чаще всего В-клеточного происхождения. Но большая часть этих зрелых на вид лимфоцитов несут хромосомные аномалии н функционально неполноценны. Так, они неспособны трансформироваться
154
Лекция 12
при антигенной стимуляции в плазмоциты, что обусловливает гипогаммаглобули-немию, снижение иммунитета. Торможение в них апоптоза объясняет их долгожи-вучесть и накопление в периферической крови, поэтому количество лейкоцитов в крови значительно возрастает (от 50 до 200,109/л и более), причем содержание лимфоцитов достигает 099%. В то же время содержание незрелых клеток небольшое - невысокий процент пролимфоцитов и единичные лимфобласты (в ряде случаев они могут отсутствовать - алейкемическая форма). Для лимфолейкоза характерно появление в мазке крови образований, получивших название теней Боткина-Гумпрехта. Они образуются из ядер лимфоцитов и являются патогномоничными для хронического лимфолейкоза. Содержание нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов многие юды может оставаться на нормальном уровне. Но по мере прогрессирования болезни происходит постепенное вытеснение миелоидного кроветворения, что приводит к развитию анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении. Кроме того, в процессе развития хронического лимфолейкоза нарастает функциональная неполноценность лимфоцитов.
В отличие от хронического миелолейкоза при хроническом лимфолейкозе бластные кризы наблюдаются крайне редко.
Изменения в полости рта прн хронических формах лейкозов менее выраженные, чем при острых лейкозах, н даже не всегда бывают. Они, как правило, проявляются в виде кровоточивости десен, нерезко выраженных стоматитов, гингивитов. Изъязвление наблюдается редко.
При хроническом лимфоидном лейкозе кровоточивость встречается реже, чем при миелолейкозе. Однако при лимфолейкозе во рту образуются отграниченные опухолевидные инфильтраты. Они располагаются на слизистой оболочке щек, на деснах, языке, на небных дужках. Миндалины значительно увеличиваются. Часто имеет место набухание десен, которое покрывает всю коронковую часть зубов. Из-за резкого увеличения шейных, подчелюстных лимфатических узлов, миндалин, появления инфильтратов во рту нередко случается так, что именно стоматолог становится первым врачом, к которому обращаются больные с лимфолейкозом.
Сердечная недостаточность
155
ЛЕКЦИЯ 13
СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Под сердечной недостаточностью понимают патологическое состояние, при котором сердце не справляется с той нагрузкой, которая падает на него, то есть не может переместить в артериальное русло всю кровь, притекающую к нему по венам.
В настоящее время различают следующие формы сердечной недостаточности (СН). В зависимости от причин, вызывающих СН, различают три ее патофизиологических варианта:
1. Миокардиальную форму.
2. Перегрузочную форму.
3. Смешанную
По течению выделяют:
1. Острую (развивается в течение нескольких минут, часов, дней).
2. Хроническую (развивается в течение несколько недель, месяцев, лет).
По преимущественному пораженному отделу сердца выделяют:
1. Левожелудочковую.
2. Правожелудочковую.
3. Тотальную.
В зависимости от преимущественного нарушения систолической или диастолической функции желудочков различают:
1. Систолическую форму сердечной недостаточности.
2. Диастолическую форму сердечной недостаточности.
К систолической сердечной недостаточности чаще всего приводят миокардиты, первичные н вторичные кардиомиопатии, когда падает сократительная способность миокарда. Сердечный выброс при этой форме недостаточности резко снижается и, как правило, составляет менее 40% от нормального.
Диастолическая сердечная недостаточность развивается при снижении способности миокарда к расслаблению, а также при увеличении ригидности стенок желудочков, обусловленной кардиосклерозом сердечной мышцы. При этой форме недостаточности сердечный выброс хотя и снижен, но он всегда выше, чем при систолической форме. Данная форма сердечной недостаточности развивается при поражении миокарда на фоне сахарного диабета, ожирения, при выраженной гипертрофии миокарда. Циркуляторная гипоксия клеток миокарда, дефицит энергии, возникающие при этих состояниях, вызывают угнетение расслабления сердца в диастолу - процесс, требующий значительного количества энергии для быстрого перемещения кальция из миоплазмы в саркоплазматический ретикулум.
Разделение СН по типам дисфункции миокарда ие только дает обоснование для разных подходов к лечению больных с этими формами патологии, но имеет
156
Лекция 13
и прогностическое значение: у больных с более высоким сердечным выбросом прогноз более благоприятен.
Кроме того, в клинике хроническую сердечную недостаточность по степени тяжести клинических проявлений подразделяют на несколько степеней.
Итак, миокардиальная форма СН вызывается факторами, оказывающими прямое повреждающее действие на сердечную мышцу. Это могут быть травмы сердца, воспалительные, дегенеративные процессы в миокарде, нарушение питания сердечной мышцы, обусловленное расстройством коронарного кровотока, сердечные аритмии. Это могут быть токсическое влияние на миокард некоторых лекарственных веществ (например, передозировка блокаторами транспорта ионов кальция), солей тяжелых металлов, действие высоких концентраций разобщителей дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях кардиомиоцитов (адреналина, тироксина).
Миокардиальная СН характеризуется ослаблением сократительной способности миокарда, при этом недостаточность развивается даже при нормальной или сниженной нагрузке на сердце.
Перегрузочная форма СН вызывается факторами, обусловливающими функциональную перегрузку сердца. Это наблюдается при уменьшении массы сократительного миокарда в результате инфаркта, кардиосклероза, при артериальных гипертензиях, пороках сердца, гиперволемии, полицитемии, анемиях, тиреотоксикозе, чрезмерной физической нагрузке. При этом к сердцу с нормальной сократительной способностью предъявляются чрезмерные требования.
В большинстве случаев СН развивается в результате сочетания прямого повреждения миокарда и его перегрузки, то есть иосиг смешанный характер. Так, например, при анемиях, тиреотоксикозах, пороках сердца, гипертонической болезни в условиях перегрузки постепенно развиваются нарушения обмена и структуры сердечной мышцы, которые, в конечном счете, приводят к снижению сократительной функции миокарда. Классическим примером смешанной формы СН является недостаточность, развивающаяся при ревматическом панкардитс.
Каковы же механизмы развития миокардиальной формы СН?
Как известно, сократительная способность миокарда, его насосная функция зависят от многих процессов, протекающих как в самом сердце, так и в организме в целом. Среди всех этих факторов можно выделить три основные - это достаточное энергетическое обеспечение миокарда, полноценный сократительный аппарат, а также эффективная регуляция функции сердца, нормальный сердечный ритм.
Энергетическое обеспечение клеток миокарда осуществляется в результате последовательного протекания следующих трех процессов: 1) выработки АТФ в реакциях окисления приносимых с коронарным кровотоком веществ; 2) транспорта энергии от места образования к местам ее потребления; 3) использования энергии АТФ в процессах сокращения и биосинтеза, необходимого для сохранения кардиомиоцига.
Сердечная мышца может поглощать и утилизировать в качестве источника энергии разнообразные субстраты: жирные кислоты, глюкозу, молочную кислоту, пируват, кетоновые тела и аминокислоты. Такая "всеядность" сердца имеет большой смысл - в случае снижения содержания в крови какого-нибудь суб
[ечиаж недостаточность
157
страта его недостаток может в какой-то степени компенсироваться наличием других. В отличие от скелетных мышц, где основным источником энергии является глюкоза, в сердечной мышце в аэробных условиях основным субстратом для синтеза АТФ являются свободные (неэсгсрифицированные) жирные кислоты. Они эффективно конкурируют с глюкозой. Так, при окислении 1 молекулы пальмитиновой кислоты образуется 130 молекул АТФ, в то время как при окислении 1 молекулы глюкозы только 38 молекул АТФ. В физиологических условиях 60-70% потребляемой миокардом энергии обеспечивается за счет жирных кислот. Однако в условиях кислородной недостаточности жирные кислоты не могут использоваться в полной мере, так как на окисление 1 молекулы жирной кислоты требуется примерно на 17% больше кислорода, чем на окисление 1 молекулы глюкозы. И, во-вторых, в условиях ишемии активируется анаэробный гликолиз. Кроме жирных кислот в качестве источника энергии миокард в аэробных условиях активно использует молочную кислоту, которая в большом количестве образуется при физических нагрузках.
Основным механизмом синтеза АТФ в миокарде является аэробное окисление, осуществляемое в митохондриях кардиомиоцитов. За счет этого механизма образуется 90-97% энергии. Этот путь экономически выгоден, дает высокий выход энергии. Однако этот механизм имеет один недостаток, а именно, возможность разобщения процессов окисления и фосфорилирования. Такое разобщение легко происходит при избытке в миокарде адреналина, тироксина, ионов Са2+, при гипоксии, под влиянием некоторых токсинов, лекарственных веществ.
Образование АТФ в сердечной мышце связано с синтезом другого макро-ергического соединения - креатинфосфата (КФ). Содержание АТФ и КФ определяет энергетический потенциал миокарда. КФ небольшой, но легко мобили-зируемый запас энергии, используемый при быстром увеличении траты или нарушении синтеза АТФ. Скорость и степень уменьшения содержания КФ в чрезвычайных условиях опережают расходы АТФ.
В условиях ишемии миокарда, когда не хватает кислорода, дыхательный процесс в митохондриях резко снижается, и тогда может подключиться еще один механизм образования энергии - анаэробный гликолиз. Этот механизм образования энергии неэкономичен и маломощен. При распаде 1 молекулы глюкозы образуется всего 2 молекулы АТФ. Даже при максимальной мобилизации анаэробного гликолиза он способен обеспечить только 15-20% потребности сердечной мышцы в энергии. Но несмотря на то что анаэробный гликолиз энергетически малоэффективен, он имеет и положительные качества. Он относительно надежен, за счет' этого механизма возможно образование энергии в тех условиях, когда процессы окисления и фосфорилирования в митохондриях разобщаются. Благодаря этому кардиомиоциты имеют возможность выжить некоторое время в условиях ишемии. Однако при глубокой и длительной ишемии, когда в тканях накапливаются продукты гидролиза - НАДФ и лактат, когда резко снижается pH внутриклеточной среды кардиомиоцитов, гликолитическая продукция АТФ в них ингибируется из-за подавления ключевых ферментов гликолиза.
158
Лекция 13
Итак, нарушение образования АТФ в кардиомиоцитах и, следовательно, снижение сократительной способности миокарда становится возможным при недостаточном поступлении энергетических субстратов и/или кислорода к миокарду. Такое обычно наблюдается при значительном расстройстве коронарного кровотока, выраженной гипертрофии миокарда или уменьшении содержания этих веществ в крови, при так называемой "тощей" крови.
Другой причиной недостаточности энергообразования в миокарде может быть нарушение функционирования митохондрий кардиомиоцитов. Последнее наблюдается при резком сдвиге внутриклеточного pH в сторону ацидоза, избыточном накоплении в цитоплазме миокардиальных клеток ионов кальция, активации свободнорадикального окисления липидов в миокарде или при недостатке окислительных ферментов и нарушении окислительного фосфорилирования.
В-третьих, энергетическое обеспечение энергозависимых процессов в миокарде может быть обусловлено нарушением транспорта энергии в результате дефектов в системе креатинкиназа-креатинфосфат. Оказывается, что в миокарде молекула АТФ не обеспечивает непосредственную доставку макроэргичс-ских фосфатов к местам их потребления. В сердечных клетках энергия переносится от' митохондрий, где она образуется, к местам использования при помощи КФ. Как только молекула АТФ с помощью фермента АТФ-АДФ-транслоказы выводится из матрикса митохондрий, то она немедленно передает свою энергию креатину с образованием КФ. Образование креатинфосфата происходит с участием митохондриального изофермента креагинфосфаткиназы. После этого КФ перемещается через цитоплазму к местам использования энергии, где другой изофермент креагинфосфаткиназы освобождает макроэргический фосфат, который переносится на молекулу АДФ с образованием АТФ. А креатин направляется к митохондриям для фосфорилирования.
Повреждения в системе креатинфосфаткиназа-креатинфосфат возникают при снижении содержания или активности АТФ-АДФ-транслоказы, активности изоферментов креагинфосфаткиназы, что возможно при ишемии миокарда, при нарушении синтеза креатина в печени и почках.
Еще одной важной причиной расстройства энергообеспечения кардиомиоцитов является нарушение утилизации энергии. Это может быть связано с повреждением ферментных систем, участвующих в утилизации энергии в клетках миокарда - АТФ-азы миозина, К1- Na^-зависимой АТФ-азы сарколеммы, Mg2+-зависимой АТФ-азы "кальциевого насоса” саркоплазматического ретикулума (СПР). Кроме того, это может быть связано с уменьшением количества энергорасходующих структур миокардиальных клеток, в частности, сократительных белков, ионных насосов или изменением их качества.
Другим важным фактором нормальной сократительной деятельности миокарда явятся наличие полноценного сократительного аппарата. Основу сократительного аппарата миокардиальных клеток составляют миофибриллы, которые состоят из двух типов нитей, одни - толстые нити миозина, другие - тонкие нити актина. Толстые нити миозина имеют поперечные выступы, которые при сокращении взаимодействуют со специфическими пунктами актиновых волокон. Кроме того что миозин является сократительным белком, он еще обладает ферментативной активностью - является аденозинтрифосфатазой. Эта актив
[еташя недостаточность
159
ность зависит от присутствия SH-rpynn в молекуле и регулируется ионами кальция. В диастолу активные центры актина заблокированы регуляторными белками - тропонни-тропомиозиновым комплексом и в период диастолы взаимодействие между актином и миозином невозможно. При распространении возникшего в синусовом узле импульса происходит так называемый "кальциевый залп”. Кальций из СПР и внеклеточной среды поступает в миоплазму кардиомиоцитов, концентрация его там возрастает. В этих условиях кальций связывается с тропонином, конфигурация последнего изменяется, в результате чего он как бы отодвигает тропомиозин в сторону, при этом открывается активный центр актина, с которым могут взаимодействовать (при участии АТФ) выступы миозина. Происходит сцепление актина и миозина, образуются поперечные актомиозиновые мостики, которые и обеспечивают скольжение нитей актина и миозина относительно друг друга. При этом одновременно активируется АТФ-азная активность миозина, благодаря чему обеспечивается высвобождение энергии из молекулы АТФ. Сила и скорость сокращения определяются числом мостиков, образующихся в единице времени. Смена сокращения расслаблением в сердечной мышце обеспечивается быстрым отщеплением Са2+ от тропонина и его обратным транспортом из миоплазмы в СПР. СПР представляет собой сеть мембранных канальцев и цистерн, обволакивающих миофибриллы. Основная их функция - хранить, высвобождать и поглощать ионы кальция. Оттого как быстро кальций перейдет из миоплазмы в СПР зависит скорость расслабления мышцы. А это очень важно. От скорости расслабления сердечной мышцы зависит продолжительность диастолы - периода, во время которого происходит ресинтез АТФ. Если ионы кальция будут удалены медленно и не полностью, то разовьется так называемая незавершенная диастола, которая может привести к дефициту энергии в миокарде.
Изменение функции сократительных белков может быть обусловлено:
1. Нарушением генетического аппарата, обеспечивающего биосинтез белков миокарда.
2. Расстройством протеинсинтезирующей функции кардиомиоцитов и нарушением обновления сократительных белков. Например, при патологической гипертрофии миокарда, когда нарушаются ядерноцитоплазматические соотношения.
3. Снижением АТФ-азной активности миозина. Отмечается при ацидозах, активации перекисного окисления липидов, интоксикации солями тяжелых металлов, когда блокируются сульфгидрильные группы миозина.
4. Ограничением мощности ионных насосов миофибрилл миокарда. Активация перекисного окисления липидов, накопление водородных нонов, способствующее высвобождению и активации гидролаз лизосом, приводят к нарушению мембран кардиомиоцитов и их ферментных систем, к снижению активности ионных насосов и нарушению баланса и концентрации ионов в кардиомиоцитах. Поврежденные миокардиальные клетки аккумулируют ионы кальция. Неважно, что вызывает повреждение кардиомиоцитов, конечный результат будет один и тот же - миокардиальные клетки перегружаются ионами кальция. А последствия массивного накопления иоиов кальция в кардиомиоцитах следующие:
160
Лежциж 13
папннивмммевк-авкваип9еяжавяапеВ1Е=ашвввгап
1. Нарушение функций митохондрий в результате поглощения ими кальция, что сопровождается разобщением окисления и фосфорилирования. А это, в свою очередь, приводит к падению содержания АТФ, интенсификации гликолитического пути синтеза энергии, накоплению водородных ионов. Ионы водорода, как уже отмечалось, могут конкурировать с ионами кальция за пункты связывания с тропонином. Все это обусловливает снижение сократительной функции сердца.
2. Разрушение клеточных мембран и ферментных систем кардиомиоцитов, как результат чрезмерной активации Са2+-зависимых свободных и мембранносвязанных липаз и протеаз.
3. Нарушение диастолического расслабления миофибрилл, что приводит к развитию контрактуры и чрезмерному расходу АТФ, к снижению способности к наполнению полостей сердца кровью.
4. Уменьшение внутриклеточных запасов АТФ вследствие чрезмерной активации Са2+-зависимых АТФ-аз.
5. Снижение адренореактивных свойств миокарда, что связано с тем обстоятельством, что ионы Са2+ ингибируют аденилатциклазу и активируют фосфодиэстеразу, разрушающую цАМФ - эту молекулу, осуществляющую связь рецептора с внутриклеточным механизмами.
Снижение сократительной способности миокарда при СН может быть обусловлено расстройством регуляции функции сердца. В одних случаях это может быть связано с нарушением распространения нервного импульса из синусового узла, возникновением сердечных аритмий, что влечет за собой изменение последовательности сокращения отдельных частей миокарда и уменьшение силы сокращения сердечной мышцы в целом. Любая аритмия в той или иной степени снижает насосную функцию миокарда. Это так называемый ритмогенный вариант сердечной недостаточности. Чаще всего он развивается при значительных нарушениях сердечного ритма - пароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии.
В других случаях расстройство регуляции функции сердца связано с чрезмерной активацией симпатоадреналовой и рении-ангиотензин-альдостеро-новой системами. Трем основным гормонам этой системы - норадреналину, ан-гиотнзину II и альдостерону, вызывающими прямо или опосредованно вазоконстрикцию, задержку натрия и воды, снижение диуреза, и способствующими гипертрофии миокарда и его фиброзу, придается большое значение в дисфункции миокарда. Особенно велика роль в этом процессе повышенного уровня норадреналина. Избыточный уровень норадреналина обусловливает:
1) активацию апоптоза кардиомиоцитов; 2) увеличение частоты сердечных сокращений и, следовательно, укорочение диастолы; 3) рецидивирующую ишемию миокарда; 4) перегрузку кардиомиоцитов кальцием; 5) активацию перекисного окисления липидов мембран кардиомиоцитов и их некроз; 6) нарушение ритма; 7) изменение чувствительности и количества Pi-рецепторов в миокарде, что служит причиной неспособности миокарда мобилизовать и усиливать сократимость при чрезвычайных условиях.
Механизмы развития перегрузочной формы сердечной недостаточности. Нагрузки на сердце бывают двоякого рода.
Сердетааж недоста»ожжоста>
J61
1. Нагрузка объемом, или преднагрузка. Под преднагрузкой обычно понимают тот объем крови, который содержат желудочки сердца непосредственно перед началом фазы изгнания. Нагрузка объемом возникает вследствие поступления в камеры сердца в период диастолы большего по сравнению с нормой количества крови. Этот вид нагрузки наблюдается при недостаточности аортального клапана, дефектах межжелудочковой или межпредсердной перегородки, незаращении боталлова протока, полицитемиях, увеличении объема циркулирующей жидкости, а также при активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ведущей к увеличению содержания натрия в организме и объемов внеклеточной жидкости и плазмы крови, при усиленной физической работе. При перегрузке объемом каждое мышечное волокно работает в гетерометрическом режиме. Здесь работает положение Франка-Старлинга, согласно которому сила сокращения миокарда зависит от степени растяжения мышечного волокна. Чем больше растянуто мышечное волокно повышенным объемом крови в диастолу (до известных пределов, не более чем на 15-20% исходной величины), тем сильнее оно сокращается в систолу. Этот тип компенсации нагрузок экономически выгоден, напряжение мышечных волокон небольшое, тратится мало АТФ при большой работе, длительно не изнашивается миокард.
2. Нагрузка сопротивлением, или постнагрузка. Под посгнагрузкой понимают увеличение нагрузки на миокард по преодолению сопротивления выбросу крови из желудочков. Этот вид нагрузки развивается во всех тех случаях, когда сопротивление изгнанию крови из желудочков повышено - при стенозирующих пороках, коарктации аорты, а также гипертонической болезни, атеросклерозе, когда имеет место стойкое длительное повышение общего периферического сосудистого сопротивления. При данном типе нагрузки мышечные волокна работают в гомеометрическом режиме. В этом случае длина мышечного волокна миокарда увеличивается мало, но зато резко нарастает его напряжение. При этом тратится много энергии, расход АТФ н потребление кислорода миокардом резко возрастают. Гомеометический тип компенсации перегрузок экономически невыгоден, приводит к быстрому изнашиванию миокарда. Вот почему те патологические процессы в миокарде, компенсация которых не сопровождается включением механизма Франка-Старлинга, протекают менее благоприятно.
Любая форма сердечной недостаточности сопровождается снижения насосной функции миокарда и включением кардиальных (внутрисердечных) и экстракардиальных механизмов компенсации этого сдвига. Различают две формы компенсации - срочную, когда сердцу предъявляется однократная нагрузка, н долговременную, если нагрузка на сердце частая, длительная или постоянная.
Одним из кардиальных механизмов срочной адаптации сердца к нагрузкам является увеличение частоты сердечных сокращений - тахикардия. Возникновение тахикардии объясняется, прежде всего, активацией симпатоадреналовой системы, которая оказывает положительное хронотропное действие на сердце, а также развитием рефлекса Бейнбриджа и увеличением автоматизма синусного узла. Повышенное кровенаполнение полостей сердца, и в частности, правого предсердия, где локализован синусный узел, оказывает прямое действие на него и увеличивает его автоматизм. Тахикардия носит компенсаторный характер, если она не достигает выраженных величин. Только умеренное повышение часто-
52
Лекция 13
я сердечных сокращений сопровождается увеличением скорости и силы серенных сокращений. Значительная тахикардия сопровождается расходованием ольшого количества энергии, изменением соотношения между потребностью иокарда в кислороде и его доставкой в неблагоприятную сторону, значитель-ым укорочением периода диастолы, что влечет за собой уменьшение уровня есинтеза АТФ и степени заполнения желудочков кровью. Систола становится 1енее полноценной, сердце превращается как бы в хлопушку. Все это заставля-т считать выраженную тахикардию фактором прогрессирования сердечной нс-осгаточности.
Следующий механизм срочной адаптации сердца к нагрузкам - это увели-сние силы сердечных сокращений, увеличение ударного объема. В норме в истолу выбрасывается 60- 120 мл крови и почти такое же количество остается. Три более полной систоле ударный объем возрастает. Увеличение силы сердеч-1ых сокращений происходит за счет увеличения симпатических инотропных лияний на сердце. Катехоламины через адренорецепторы активируют адени-(атциклазную систему клеточных мембран кардном ноцитов и увеличивают гнело функционирующих медленных кальциевых каналов в сарколемме миокардиальных клеток, повышая таким образом вход ионов кальция за один сердечный цикл. Кальций связывается с универсальным регуляторным белком -сальмодулином. Активированный кальмодулин, в свою очередь, стимулирует ?яд взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов - ионный транспорт, десинтез АТФ, сокращение мнофибрилл. В конечном результате усиливаются зила сердечных сокращении, скорость диастолического расслабления, что являлся важным фактором сохранения диастолической паузы.
И, наконец, если этих двух механизмов оказывается недостаточно для ликвидации задолженности между притоком крови к сердцу и ее оттоком от него, тогда вступает в действие механизм Франка-Старлинга. Повышенное кровенаполнение полостей сердца ведет к увеличенному растяжению мышечных волокон и более сильному их сокращению. Расширение полостей сердца, сопровождаемое увеличением ударного объема сердца, называется тоногенной дилятацией. Тоногенная дилятация в отличие от миогенной, обусловленной дистрофическими изменениями в миокарде, считается благоприятным приспособительным механизмом сердца, т.к. для поддержания адекватного минутного объема не требуется повышения частоты сокращения сердца. А усиленная систола способствует выбросу большего количества крови из желудочков и меньшому остаточному объему. Этими механизмами в основном ограничивается компенсация при действии на сердце одноразовых, спорадических нагрузок.
Если вышеперечисленные компенсаторные механизмы не справляются с перегрузкой, то развивается острая недостаточность сердца, которая сопровождается значительными изменениями кровообращения - снижением минутного объема крови, замедлением скорости кровотока, гипоксией тканей, повышением венозного давления.
При частых, длительных или непрерывных нагрузках на сердце включаются долговременные механизмы компенсации, приводящие к гипертрофии того отдела сердца, на которое падает нагрузка. В основе гипертрофии миокарда лежит увеличение массы мышечного волокна без увеличения их числа. Биоло
Сердечная недостаточное^»
163
гическая целесообразность гипертрофии миокарда заключается в том, что увеличенная нагрузка на сердце распределяется на возросшую массу, следовательно, интенсивность функционирования структур гипертрофированного миокарда снижается до величины, близкой к нормальной. А это означает уменьшение затраты АТФ на единицу массы и увеличение способности сердца в целом к аэробному ресинтезу АТФ.
Каковы же механизмы развития гипертрофии миокарда?
В ответ на гиперфункцию миокарда повышается интенсивность функционирования сердца, повышается напряжение миокарда, растет содержание метаболитов изнашивания в миокардиальных клетках - молочной кислоты, ионов Н*, К , АДФ, аденозина, неорганического фосфата, креатинина. Накопление метаболитов изнашивания является сигналом для активации определенных генов, регулирующих синтез белков и нуклеиновых кислот в кардиомиоцитах. В последние годы появились данные, свидетельствующие, о том, что важная роль в стимуляции генов, ответственных за синтез белков, принадлежит также умеренному повышению содержания катехоламинов и тканевого ангиотензина II, образующегося непосредственно в сердце.«Ускорение синтеза белков приводит к увеличению массы и объема миокардиоцитов. Уже спустя 2-3 недели интенсивной работы сердца масса миокарда может возрасти в 1,5-2 раза. Гипертрофия миокарда развивается при обоих типах перегрузки, но при перегрузке сопротивлением она более выражена и возникает без первоначальной дилятации соответствующей полости сердца.
Гипертрофированное сердце отличается от нормального по ряду структурных, обменных и функциональных свойств, которые, с одной стороны, позволяют ему длительное время преодолевать повышенную нагрузку, а с /ругой стороны, создают предпосылки для возникновения в нем патологических изменений. Эти признаки в разной степени выражены при физиологической и патологической гипертрофии.
Физиологическая гипертрофия возникает у здоровых людей, выполняющих частую, тяжелую физическую работу - у спортсменов, грузчиков, артистов балета и др. Она развивается в ответ на нагрузки, чередующиеся с паузами, периодами отдыха. Такая гипертрофия формируется медленно, постепенно, не бывает слишком массивной. Ядерноцитоплазматические соотношения почти не меняются и сохраняются близкими к 1:5. Рост коронарных капилляров незначительно отстает от роста массы мышечных волокон. Падение плотности коронарных капилляров приводит к увеличению диффузионного расстояния для кислорода и питательных веществ. Соответственно ухудшается в какой-то степени снабжение мышечных волокон миокарда кислородом. Но это компенсируется увеличением содержания миоглобина, активности карбоангидразы, фермента, играющего важную роль в удалении из кардиомиоцитов COj. Нервные волокна в основном успевают за ростом массы мышечных волокон. Увеличивается число митохондрий, хотя они приобретают несколько большие размеры, они начинают концентрироваться у поверхности сарколеммы. Таковы основные особенности физиологической гипертрофии.
Патологическая гипертрофия возникает при действии непрерывных постоянных нагрузок, возникает быстро. Масса миокарда может удвоиться за 2,5 не
164
Лекция 13
дели интенсивной работы. За ростом массы мышечных волокон не успевают расти капилляры. Обеспечение миокарда кровью ухудшается. Увеличивается время, необходимое для диффузии кислорода и питательных веществ, которое может не укладываться в промежуток времени, отведенный для диастолы. Не успевают расти и нервные волокна. Плотность симпатической иннервации и концентрация норадреналина в гипертрофированном миокарде снижается в несколько раз. Нервно-трофическое обеспечение миокарда становится хуже. Объем клетки увеличивается в значительно большей мере, чем ее поверхность и площадь сарколеммальной мембраны, в которой локализованы важнейшие механизмы ионного транспорта, рецепторные белки. В результате мощность Na4-, К4, Са2+-насосов снижается. Все это приводит к нарушению регуляции функций кардиомиоцитов н их метаболизма. В связи с отсутствием синтеза ДНК в ядрах высокодиффереицированных клеток, каковыми являются кардиомиоциты, резко возрастают ядерноцитоплазматические соотношения. Они становятся равными 1:15, весьма далекими от нормы. Нарушаются пластические процессы в мио-кардиоцитах. Снижается синтез белков, обновление всех структур кардиомиоцитов. Количество митохондрий вначале увеличивается, но затем, поскольку они работают с предельной перегрузкой, в них начинают развиваться деструктивные изменения, снижается эффективность их работы, а следовательно, на-, рушается энергетическое обеспечение клеток миокарда. Резко снижается активность ферментов цикла Кребса и ферментов, ответственных за утилизацию жирных кислот. Неутилизированные жирные кислоты откладываются в виде нейтральных жиров, что приводит к жировой дистрофии миокарда. Наличие значительной гипертрофии затрудняет диастолическое расслабление стенки и, следовательно, заполнение кровью соответствующей камеры сердца.
Приведенные выше особенности гипертрофированного миокарда снижают функциональные резервы сердца, диапазон его адаптивных возможностей, делают его более чувствительным к различным неблагоприятным обстоятельствам и и конечном итоге обусловливают снижение сократительной способности миокарда и развитие сердечной недостаточности.
В динамике компенсаторной гиперфункции миокарда Ф.З.Меерсон выделил три основные стадии. Первая стадия - аварийная. Она развивается непосредственно после повышения нагрузки на миокард, когда механизмы срочной компенсации (тахикардия, увеличение ударного объема сердца, механизм Франка-Старлинга) не справляются с нагрузкой. Клинически она проявляется явлениями острой сердечной недостаточности. В этой стадии в сердечной мышце резко усиливается расход АТФ, уменьшаются запасы креатинфосфата, гликогена, мобилизуется гликолиз, накапливается лактат, НАДФ, снижается активность ионных насосов СПР и сарколеммы. Это приводит к накоплению ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах. Избыток ионов Са24 поступает в митохондрии, снижается окислительное фосфорилирование, усугубляется дефицит АТФ. Под влиянием избытка кальция активируются мембранные фосфолипазы, инициируется свободнорадикальное окисление липидов клеточных мембран. Повышение содержания ионов натрия в миокардиальных клетках приводит к их отеку. Нарушается питание миокарда, появляются участки контрактуры, очаги некроза.
Сердечная недостаточность
165
Благодаря значительному накоплению метаболитов изнашивания в силу высокой интенсивности функционирования структур миокарда возникает активация генетического аппарата миокарда, проявляющаяся быстрым увеличением синтеза нуклеопротеидов и белков. Масса миокарда может увеличиться в 1,5-3 раза, что приводит к снижению интенсивности функционирования структур миокарда.
20% больных погибают в аварийной стадии. Если больной не погибает, то наступает вторая стадия компенсаторной гиперфункции миокарда - стадия завершившейся гипертрофии, или относительной устойчивости. В этой стадии процесс гипертрофии завершается, масса сердца дальше не увеличивается. Ликвидируются клинические проявления сердечной недостаточности. Восстанавливается содержание макроэргов, гликогена в миокарде. Нормализуются потребление кислорода и расход АТФ. Гипертрофированное сердце приспосабливается к новой нагрузке и полностью ее компенсирует. Эта стадия может длиться годами, десятилетиями. В принципе это хорошо организованный приспособительный механизм. Но как любой приспособительный механизм гипертрофия миокарда обладает относительной целесообразностью. Гипертрофированное сердце за счет увеличения массы его сократительного и энергообеспечивающего аппарата способно длительное время выполнять значительно большую работу, чем сердце нормальное, сохраняя при этом обычный метаболизм. Однако способность приспосабливаться к изменяющейся нагрузке, диапазон адаптационных возможностей у гипертрофированного сердца ограничены. Оно более чувствительно к различным неблагоприятным обстоятельствам и легко декомпенсируется. Вот эти внутренние противоречия, эта несбалансированность роста различных структур кардиомиоцитов рано или поздно приводят к развитию третьей стадии компенсаторной гипертрофии - стадии постепенного истощения, или прогрессирующего кардиосклероза. На этой стадии в миокарде вновь появляются участки дистрофии. Снижается скорость образования РНК и синтеза белков. Дегенеративным изменениям подвергаются митохондрии. Нарушается энергетическое обеспечение миокарда. Часть мышечных волокон гибнет, замещается соединительной тканью. Поврежденные клетки могут стать источником аутоантигенов, особенно на фоне преобладания минералокортикоидов, если общий адаптационный синдром переходит в свою последнюю фазу. Тогда присоединяется аутоиммунный механизм повреждения миокардиальных клеток. Замещение в миокарде мышечной ткани на соединительную получило название кардиосклероза. При замене 20-30% массы сердца соединительной тканью его нормальная работа становится невозможной. По мере развития кардиосклероза интенсивность функционирования структур миокарда вновь возрастает. Исподволь накапливающиеся структурные, метаболические нарушения в миокарде приводят к снижению сократительной функции миокарда и прогрессированию сердечной недостаточности.
Сердечная недостаточность любого происхождения характеризуется определенными гемодинамическими изменениями:
1. Как правило, снижается минутный объем крови, что объясняется уменьшением ударного объема, неполной систолой. Неполная систола может быть обусловлена либо уменьшением сократительной способности миокарда, либо
166
Лекция 13
увеличением сопротивления к изгнанию крови из полостей сердца, либо уменьшением притока крови. Значительно реже встречаются формы сердечной недостаточности, протекающие с увеличением минутного объема. Сердечная недостаточность при высоком МОК может развиться при застойной форме недостаточности кровообращения, когда увеличен объем циркулирующей в сосудистой системе жидкости, тиреотоксикозе и некоторых других патологических состояниях.
2. Неполная систола приводит к увеличению остаточного систолического объема крови, т.е. увеличивается количество крови, оставшееся в желудочке после систолы.
3. Увеличивается конечное диастолическое давление в полости желудочков сердца, так как в них некоторое количество крови остается в силу неполного опорожнения в систолу, а в диастолу поступает новая порция крови. Диастолическое давление с 5-10 мм рт.ст. повышается до 20-30 мм рт.ст. при недостаточности левого желудочка и до 30-40 мм рт.ст. при недостаточности правого желудочка. Повышение внутрижелудочкового диастолического давления увеличивает нагрузку на миокард.
4. Дилятация сердца, расширение полостей сердца вследствие растяжения миокарда. Первоначально это может быть тоногенная дилятация, расширение полостей, связанная с функцией миокарда и обусловленная растяжением неизмененных мышечных волокон повышенным объемом крови. Тоногенная дилятация иосит компенсаторный характер, благодаря дилятации сердце получает возможность справляться с повышенной нагрузкой. Растяжение миокарда в диастолу обусловливает усиление его сокращения во время систолы. Затем возможно развитие миогенной дилятации, обусловленной дистрофическими изменениями в миокарде, снижением эластичности и сократительной способности миокарда. Миогенная дилятация является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о значительном ослаблении сократительной способности миокарда.
5. Увеличение венозного давления в большом круге и ишемии в малом круге кровообращения при правожелудочковой недостаточности и увеличение венозного давления в левом предсердии, малом круге кровообращения, правом желудочке и ишемии в большом круге кровообращения при левожелудочковой недостаточности.
6. Снижение скорости кровотока. Время кругооборота в системном кровотоке увеличивается с 20-23 до 90 с (в малом круге кровообращения до 10-12 с).
7. Развитие отеков в соответствующих областях. В формировании сердечных отеков лежат следующие механизмы:
а) Нейрогуморальный. Уменьшение минутного объема 1фови, активация симпато-адреналовой системы при сердечной недостаточности и вазоконстрикция приводят к снижению и перераспределению почечного кровотока и стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Вследствие избыточного образования альдостерона (развития вторичного гиперальдостеронизма) в организме задерживается натрий. Накопление натрия стимулирует выброс антидиуретического гормона, который усиливает обратное всасывание воды, способствуя развитию отеков.
Сердечная недостаточность
167
Кроме того, при хронической сердечной недостаточности снижается чувствительность почек к натрийуретическим пептидам. В настоящее время различают две основные биологически активные формы натрийуретического пептида -предсердный (ПНФ) и мозговой (МИФ). Последний синтезируется не только в ткани мозга, но и кардиомиоцитами предсердия и желудочков. Они обладают одинаковым механизмом действия и функционируют как сердечная пептидная натрийуретическая система. Натрийуретическая пептидная система является основным фактором, противостоящим эффектам РААС, САС и антидиуретическо-го гормона при сердечной недостаточности. Главным стимулом выделения сердечного и мозгового натрийуретических пептидов являются увеличение напряжения стенки миокарда и повышение внутриполостного давления. Их действие направлено на повышение клубочковой фильтрации, уменьшение реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах, увеличение выведения натрия с мочой, уменьшение объема плазмы, уменьшение выработки ренина юкстагломерулярными клетками, блокаду высвобождения вазопрессина и альдостерона, стимулированного ангиотензином П, поэтому при сердечной недостаточности концентрация натрийуретических пептидов в периферической крови повышается, при этом выявлена прямая связь между повышением концентрации пептида и тяжестью клинического состояния. Вот почему определение уровня циркулирующих ПНФ в последние годы признано важным диагностическим и прогностическим признаком, позволяющим предсказать тяжесть изменений гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью.
При прогрессировании сердечной недостаточности патологические изменения, развивающиеся в почках, приводят к снижению чувствительности почек к ПНФ, к дальнейшей задержке ионов натрия и воды и формированию отеков.
2. Гидродинамический. Неспособность сердца перекачивать кровь из периферических вен приводит к повышению в них венозного давления, а это, в свою очередь, усиливает фильтрацию воды из сосудов и затрудняет ее обратный возврат в кровоток, и она накапливается в тканях. Кроме того, венозная гипертензия способствует нарушению оттока лимфы из тканей, обусловливая развитие отека.
3. Мембраногенный. Вследствие циркуляторной гипоксемии и ацидоза повышается проницаемость капиллярных стенок и тем самым облегчается выход жидкости в ткани, что также усиливает отек.
Сердечная недостаточность сопровождается нарушениями кровообращения, микроциркуляторными расстройствами, ведущими к гипоксии тканей, что не может не отразиться иа состоянии органов и тканей полости рта, тем более что слизистая оболочка полости рта относится к числу тканей, обладающих высокой чувствительностью к кислородному голоданию. Интенсивность поражения тканей полости рта находится в прямой зависимости от степени расстройства кровообращения.
Так, при начальных формах хронической сердечной недостаточности могут отмечаться только цианоз слизистой оболочки полости рта, синюшность губ. Эти изменения, как правило, не сопровождаются неприятными субъективными
168
Лекция 13
ощущениями. В случаях сердечной недостаточности с выраженным расстройством кровообращения могут появляться трещины, эрозии, язвы в различных участках слизистой оболочки полости рта, на языке как результат трофических нарушений. Возникновению язв способствуют механические травмы слизистой, травмы протезами, горячей пищей. Изъязвления сопровождаются изменениями pH слюны, ее вязкости, нарушением соотношения микрофлоры и самоочищения слизистой. При застойных формах хронической сердечной недостаточности может отмечаться отечное состояние слизистой оболочки полости рта, языка, развитие язвенного воспаления десен. Кроме того, при сердечной недостаточности за счет нарушений в микроциркуляторном русле пародонта создаются предпосылки для развития пародонтита, пародонтоза, обострения ранее существовавших стоматологических заболеваний.
С другой стороны, отмечено, что у больных с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, сопутствующие болезни зубов, пародонта неблагоприятно сказываются на течении основного заболевания. Очаги хронической инфекции в полости рга могут быть причинами развития эндокардита, индуцировать приступы стенокардии, способствовать гипертоническим кризам, поэтому у таких больных для успешной терапии сердечно-сосудистой патологии требуется систематическая санация полости рга, направленная главным образом на удаление инфекционных очагов полости рта, устранение болевого фактора. Как показывает врачебная практика, такое одновременное комплексное лечение оказывает благоприятный эффект на течение основного заболевания.
Коронарная недостаточность
169
ЛЕКЦИЯ 14
КОРОНАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Под коронарной недостаточностью понимают состояние, характеризующееся несоответствием между притоком кислорода и субстратов метаболизма jk> коро-нйрным сосудам и потребностями миокарда в них.
'“Т’ядособенностей коронарного кровообращения и его регуляции делают сердечную мышцу очень чувствительной к недостатку кислорода в ней. Это следующие особенности:
1. Высокий уровень аэробного метаболизма сердечной мышцы. Сердце -самый аэробный органГМйокард непрерывно функционирует и потребляет кислород в среднем в 18 раз больше, чем другие ткани. К тому же основным энергетическим субстратом в миокарде в физиологических условиях являются жирныеЭси-слбтыГДля окисления которых требуется больше кислорода, чем для углеводов.
2. Малая протяженность коронарного русла; коронарный кровоток относи-тельионёвелйк,поэтому миокард вынужден экстрагировать очень большое количество кислорода из поступающей круди-эДаже в условиях покоя сердечная мышца извлекаетТггтгоступающёй крови? 5% содержащегося в ней кислорода, в то время как скелетная мышца в этих условиях извлекает только 20-30%, сохраняя возможность дополнительной экстракции в случаях необходимости, поэтому увеличение потребления кислорода миокардом может обеспечиваться не столько повышением экстракции кислорода из крови, сколько усилением коронарного кровотока. Резерва увеличения экстракции кислорода из крови почти нет, что делает миокард как ни один другой ортан, зависимым от тонуса сосудов и способности коронарных артерий расширяться - адекватно реагировать на изменение нагрузки.
3. Высокий исходный тонус коронарных сосудов. Это дает им возможность при нагрузкахрасШИряться в 5-6 раз, увелйчивая крдвоток на 500-600%.
4. Фазпосгь кровотока. Приток крови к миокарду во время систолы является минимальным и становится максимальным в диастолу. В среднем систолический коронарный кровоток в 3-4 раза меньше диастолического. Систола мешает кровоснабжению, но способствует дренированию, отведению отработанной крови. Qr-ток венозной крови становится максимальным в систолу.
5. Неоднородность коронарного кровотока. Сосуды, расположенные в эндокарде, подвергаются большему сжатию во время систолы, чем сосуды эпикарда, так как глубокие слои миокарда испытывают большее напряжение. Плохая систолическая перфузия эндокарда компенсируется его большей васкуляризацией и большим расширением имеющихся там сосудов, чго приводит к снижению резерва вазодилатации венечных сосудов в субэндокардиальных участках миокарда.
6. Функциональная недостаточность анастомозов коронарных сосудов. Крупные коронарные ветви имеют мало анастомозов, число анастомозов заметно растет начиная с автеоиол 4-5 порядка. Диаметр последних не превышает 40 микрон, т.е. приблизительно имеют калибр капилляров, поэтому при выключении крупной
170
Лекция 14
артерии анастомозы не в состоянии обеспечить нормальную циркуляцию крови, так как их суммарный просвет невелик, примерно достигает четверти просвета крупного сосуда.
В регуляции коронарного кровотока принимают участие 4 группы факторов: механические (физические), метаболические, гуморальные и нервные.
К механическим факторам, способным воздействовать на величину коронарного кровотока, относятся изменениодавления крови в аорте и частота сердечных сокращений. *0 4 с'
Поскольку во время систолы происходит сжатие венечных сосудов, то перфузия миокарда кровью в большей степени определяется диастолическим давлением в аорте, чем систолическим. Чем больше диастолическое давление в аорте, тем болыпе крови протекает через сердце. Падение диастолического давления, например, при недостаточности аортальных клапанов, вызывает снижение коронарного кровотока.
Правда, здесь надо учесть, что коронарный кровоток способен к ауторегуляции, за счет которой поддерживается постоянный кровоток при значительных колебаниях давления крови в аорте. Диапазон колебаний артериального давления, при которых кровоток остается практически неизменным, составляет от 70 до 145 мм рт.ст. Если давление в коронарных сосудах падает (уменьшается приток), то” сосуды расширяются.
Другой физический фактор, влияющий на величину коронарного кровотока,^) это ритм сердечной деятельности. Увеличение частоты сердечных сокращения ограничивает нормальный кровоток, так как при этом повышается доля времени, проводимым миокардом в систолу.
Наиболее сильное влияние на тонус сосудов сердца оказывают продукты метаболизма, накапливающиеся при работе сердца. В миокарде имеется тесная взаимосвязь между уровнем метаболических запросов и доставкой кислорода к нему. Усиление работы сердца и связанное с этим повышение концентраций сосудорасширяющих метаболитов, образующихся в результате повышения обменных процессов в миокарде, вызывают расширение коронарных сосудов. Большинство исследователей считают, что расширение коронарных сосудов при усилении метаболизма в сердечной мышце связано, в первую очередь, с высвобождением из клеток миокарда аденозина. Аденозин - это продукт распада АТФ, он является мощным вдзрдилдтагором. В миокарде существуют метаболические пути быстрого образования и разрушения аденозина. Вазодилятация под влиянием аденозина обусловлена как его непосредственным расслабляющим действием на гладкомышечные клетки, так и гормшжсшгемосвойждаыця аорадреналина из нервных окончаний. Кроме того, аденозин тормозит агрегацию тромбоцитов и, слсдовательнсц-оц-впбожгёиие тром0лксяия
Существенное вазодилятирующее действие оказывают такие метаболиты, как водочная кислота, ионы Н4. Из других факторов гуморальной природы расширяют коронарные сосуды гастамин кинины, все простагландины, кроме 1U Е2^ок-силдзомь-предсердный натрийуретический фактор.
Оксид азота (NO) синтезируется эндотелиоцитами коронарных сосудов. Стимулируют синтез и освобождение оксида азота из эндотелия венечных сосудов
Короиармаж иедостаточшоста»
171
такие вещества, как брадикинин, ацетилхолин. Оксид азота вызывает длительную вазодилятацию и угнетает активность тромбоцитов.
Вазодилятирующий эффект на венечные сосуды оказывает повышение PCOj в крови. Мощным сосудорасширяюшим.фактором для коронарных сосудов является ГИПОКСИЯ ч*—sSSBSSr
Сужают коронарные сосуды ангиотензин II, вазопрессин в больших, не физиологических концентрациях, тромбоксанА? эндотелии. Эндотелии - пептид, синтезируемый эндотелиальными клетками коронарных сосудов под влиянием адреналина, ащцдхензиаиЛ, вазопрессина и др. В последнее время получены данные. что в низкой концентрации эндотелии расширяет венечные сосуды за счет стимуляции высвобождения NO, а в высокой - вызывает коронароконстрикцию.
Гипокапния снижает коронарный кровоток.
К сужению коронарных сосудов приводит повышение входа кальция и увеличение его содержания в цитоплазме гладкомышечных клеток стенок венечных сосудов, а блокада входа - к вазодилятаций. Вот почему одним из перспективных направлений лечения вазоспастических форм коронарной недостаточности является применение антагонистов ионов кальция (коринфар, верапамил и др.), которые блокируют вхождение ионов кальция по медленным кальциевым каналам в гладкие мышцы венечных сосудов.
Нервная регуляция коронарного кровотока. Оба отдела вегетативной нервной системы принимают участие в регуляции коронарного кровотока. Сократительные гладкомышечные клетки коронарных сосудов содержат а^^адренергцасскис, а также М-холинергические рецепторы. В крупных магистральных венечных сосудах преобладают а-адренорецеигоры, а в более мелких сосудах - ^адренорецепторы. Влияние симпатической нервной системы на коронарный кровоток сложное. При стимуляции симпатических нервов сердца одновременно усиливаются нейрогенные влияния как на миокард, так и на коронарные сосуды. В результате констрикгорные эффекты, опосрёдуемыат-адренорецеп-торами коронарных сосудов перекрываются мощными местными вазодилататорными факторами, связанными с усилением функции сердца. Последние опосредуются через активацию ^1-адренорецепторов миокарда. Конечный результат выражается в значительном возрастании кровотока. Этотакназываемый функциональный енмпатолиз. Но если заблокировать 0-адренорецепторы миокарда и венечных сосудов, то симпатическая стимуляция вызывает опосредованное! -адренорецепторами сосудосуживающее действие. Если заблокировать а-адренорецепгоры, то симпатическая стимуляция приводит к расширению коронарных сосудов.
С влиянием парасимпатических нервов на сердце еще сложнее. В последние годы все больше появилось данных, свидетельствующих о ^оронарорасщиряющем действии блуждающих нервов. Сейчас установлено, что ацетилхолин одновременно стимулирует синтез оксида азота эндотелиоцитами и обладает способностью непосредственно ^воздействовать на гладкомышечные клетки коронарных сосудов, вызывая их сокращение. Если функция эндотелия в норме, то преобладает сосудорасширяющее действие ацетилхолина. При повреждении эндотелия может наблюдаться вазоконстрикторный эффект.
Эти особенности коронарного кровотока делают сердечную мышцу очень чувствительной к недостатку кислорода в ней. Даже незначительное уменьшение
172
Лекция 14
кровоснабжения миокарда приводит к нарушению его функционального состояния.
Итак, в случаях несоответствия коронарного кровотока потребностям миокарда развивается коронарная недостаточность. Коронарная недостаточность может быть следствием различных причин. Все причинные факторы коронарной недостаточности можно разделить на 2 группы: коронарогенные и некорриароген-ные. Первые - это факторы, снижающие венечный кровоток вследствие значительного уменьшения или полного закрытия просвета венечных аптерий. Они обусловливают развитие так называемой абсолютной коронарной недостаточности (то есть вызванной абсолютным снижением доставки крови к миокарду). Некоро-нарогенные - это факторы, обусловливающие чрезмерное повышение расхода кислорода й субстратов обмена веществ в миокарде по сравнению с уровнем ихпри-тока7Т?екдрбйарогейныё факторы могут обусловливать развитие коронарной недостаточности при неизмененных венечных артериях, при нормальном или даже повышенном притоке по ним кислорода и субстратов метаболизма к миокарду. Коронарная недостаточность, вызываемая некоронарогеиными факторами, получила название относительной. Превышение метаболических запросов сердца над возможностью их удовлетворения, ведущее к развитию коронарной недостаточности, может наблюдаться при длительной тахикардии, острой артериальной гипертензии, чрезмерной физической цагрузкеГНочаще всего увеличение метаболических запросов миокарда наблюдается при значительной активации симпатоадреналовой системы, например, при выраженном стрессе Повышение содержания катехоламинов в крови и миокарде обусловливает, с одной стороны, чрезмерное увеличение потребности сердечной мышцы в кислороде и субстратах метаболизма, а с другой стороны, резко ограничивает возможность удовлетворения этих потребностей. Последнее объясняется тем, что при выраженной гиперкатехоламине-мии возникает тахикардия, укорачивается диастола, в течение которой коронарный кровоток максимален, слелс1вагслыю.умен1.1раетсярремя ресинтеза АТФ: активируется свободно-радикальное окисление липидов, которое приводит к повреждению мембран кардиомиоцитов, митохондрий, к инактивации ферментов, принимающих участие в синтезе АТФ; накапливаются жирные кислоты и ионы Са2+ в кардиомиоцитах и митохондриях, что ведет к разобщению процессов окисления и фосфорилирования.
И, наконец, коронарная недостаточность может развиться в результате снижения содержания в циркулирующей крови кислорода и субстратов метаболизма. 1ГЧяет11оетн, прйГвыраженной гипоксии, анемии, гипогликемии, гиполипидемии.
Коронарная недостаточность клинически выр&жаётся в ишемической болезни сердца (ИБС), которая может проявляться:
1. Стенокардией стабильного течения (грудная жаба, angina pectoris), различными ее вариантами.
2. Стенокардией нестабильного течения (острой очаговой дистрофией миокарда).
3. Инфарктом миокарда (мелкоочаговым, нетраисмуральным и крупноочаговым, трансмуральным).
4. Внезапной коронарной смертью.
Коронарная недостаточность
173
Стенокардия стабильного течения является проявлением транзиторной (обратимой) формы коронарной^едостаточности. Это болевой синдром, обусловленный кратковременной ишемией миокарда (не более 20-30 мин), который может возникапГубольны^кшГпри’фйзической нагрузке, так и в покое, поэтому в клинике принято различать стенокардию покоя и напряжения, имеющие свои особенности патогенеза. Если несоответствие притока крови к сердечной мышце с ее потребностями держится долго и превышает 30 мин, то возникают необратимые формы коронарной недостаточности- стенокардия нестабильного течения (острая очаговая дистрофия миокарда, предынфарктная стенокардия, острый коронарный синдром) и инфаркт миокарда. Необратимые формы коронарной недостаточности завершаются гибелью кардиомиоцитов в большей или меньшей степени выражен-ной.
Инфаркт миокарда - это коронарогенный ишемический некроз значительного участка сердечной мышцы, возникающий вследствие остро развивающегося пре-кращения притбка1фови йли в результате поступления ее в количестве недоста-точном для обеспечения пот^ебностей^мисжарда.
Различают следующие патогенетические факторы инфаркта миокарда:
I. Тромбоз коронарных сосудов на фоне их атеросклеротического поражения.
2. Стенозирующий атеросклероз коронарных сосудов без тромбоза.
3. Спазм коронарных сосудов.
Тромбоз коронарных сосудов как причина инфаркта миокарда встречается в 90% случаев. Крайне редко встречается эмболия коронарных сосудов, поскольку венечные сосуды отходят от аорты почти под прямым углом, и заброс эмбола с кровью из аорты в систему коронарных сосудов мало вероятен. Чаше эмбол закрывает устье венечных сосудов целиком, но в таком случае больные погибают не о г инфаркта миокарда, а от остановки сердца. Однако непрочные тромбоцитарные тромбы, образующиеся в самих коронарных сосудах, могут быть источником микроэмболий их дистальных участков.
Тромбоз в коронарных сосудах может развиваться внезапно или постепенно, в течение нескольких дней. Тромб может полностью закрывать npggBgj сосуда, приводя к развитию острого инфаркта миокарда. В случаях неполной окклюзии, когда тромб только выступает в проснег аргсрйи, он вызывает снижение кровотока, что сопровождается клиникой стенокардии.
Появлению внузрикоронарных тромбов способствует целый ряд факторов
1. Дисфункция эндотелия венечных сосудов, ведущая к нарушению анти-тромботических свойств эндотел ио 1цзтов.К факторам, вызываюедймТГподдержи-вающйм эндотелиальную дисфункцию можно отнести гиперхолестеринемию, развитие атеросклеротических бляшек, их разрывы, изъязвления и обнажение коллагена базальной мембраны сосудов. Поврежденный эндотелий становится источником высокоактивных коронаросуживающих веществ - эндотелина-1, тромбоксана Аг и др. Они же являются и активаторами агрегации тромбоцитов. В измененном эндотелии значительно ослабляется продукция вазодилятирующих веществ - оксида азота, простациклина (ППг). Кроме того, в поврежденном эндотелии изменяется экспрессия адгезивных белков, чго ведет к адгезии и агрегации большого количества лейкоцитов и тромбоцитов, в связи с чем затрудняется коронарный кровоток.
174
Лекция 14
2. Замедление скорости кровотока и турбулентный вихревой характер движения крови в местах расположенияатеросклероивдских бляшек_
3. Активация свертывающей системы крови - увеличение содержания в плазме прокоагулянтов, повышение их активностщТиперагрегация тромбоцитов.
4. Изменение соотношения между простациклином и тромбоксаном А;
Простациклин - продукт циклооксигеназного дуги окисления anaхиноновой кислоты. Является мощным вазодилятатором и подавляющим агрегацию тромбоцитов агентом. Простациклин предотвращает агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбоксаном А2.
Тромбоксан А2 - также продукт циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты. В высоких концентрациях вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов с реакцией высвобождения из них биологически активных веществ (серотонина, фибриногена, АДФ, антигепаринового фактора и многих других), потенцирующих-^клегочную агрегацию и активирующих плазменные факторы свертывания. Тромбоксан помимо агрегирующего влияния вызываетдезоконст-рикцию артериол. Это их свойство, в свою очередь, потенцирует агрегацию форменных элементов крови, так как спазм поврежденных атеросклерозом венечных артерий может сопровождаться разрушением атеросклеротических бляшек, слу-Тциванием эпителия и обнажением коллагена. Известно, что при контакте фактора Хагемана с коллагеном базальной мембраны сосуда запускается свертывающая система крови.
” б нормальных физиологических условиях имеет место пропорциональное и сбалансированное соотношение этих двух факторов, регулирующих адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов. Ослабление продукции простациклина сосудистой стенкой при ее поражении является одной из причин преобладания активности тромбоксана, вызывающего сужение коронарных сосудов и повышение агрегационной способности тромбоцитов. Гиперагрегация тромбоцитов и высвобождение ймй БАВ, обладающими прокоагулянтным действием, активируют плазменные факторы гемокоагуляции и угнетают "фйбрйнолиз. бее вместе взятое приводит к формированию тромбаввенечных сосудах.
Стеноз венечных сосудов - второй по частоте вариант развития инфаркта миокарда. Атеросклеротические бляшки суживают просвет коронарных сосудов, их пропускная способность уменьшается..Отложение атеросклеротических бляшек сопровождается атрофией эластических элементов сосудистой стенки и гипертрофией^ мышечных клеток, постепенным утолщением интимы сосудистой ссщки. Сосуд превращается в плотную ригидную трубку, не способную к расширению. Такие сосуды не могут обеспечить адекватный гдровоток ПРИ увеличении Энергетических потребностей миокарда. Кровообращение миокарда при этом постоянно находится в условиях предельного напряжения компенсаторных возможностей, что и определяет его неустойчивость к различным нагрузкам. Незначительное повышение потребности миокарда в кислороде, например, при физической нагрузке, волнении может вызвать некроз.
Значительно реже инфаркт миокарда развивается дри длительном спазме коронарных сосудов. Вопрос о спазме венечных сосудов долгое время был дискута-бельным. Считалось, что спазм коронарных сосудов невозможен, несовместим с выживанием. И, действительно, получгггь в эксперименте на здоровых животных
Коронарная недостаточность
175
спазм коронарных сосудов было крайне тяжелой задачей. Для этого надо было вводить животным такие мощные вазоконстрикторы, как ангиотензин II или вазопрессин в очень больших дозах, которые немыслимы в физиологических условиях. Но в 60-х годах прошлого века, с момента внедрения метода селективной коронарной артериографии, появилось много доказательств, подтверждающих возможность спазма коронарных сосудов у человека, особенно атеросклеротически измененных. В настоящее время доказана возможность спазма коронарных сосудов как одного из патогенетических механизмов коронарной недостаточности. В 85-90% случаев спазм возникает в коронарных сосудах, пораженных атеросклерозом, и лишь в 10-15% - в неизмененных сосудах. Доказано, что спазм коронарных сосудов играет важную роль в. развитии внезапной коронарной смерти, инфаркта миокарда, вариантной стенокардии, называёмбйтакжёстенокардией Принцметала (Prinzmetal), а состояния, вызываемые спазмом интактных или малоизмененных коронарных сосудов, выделяют в особую группу - кардиальный синдром X.
Спазм может развиться и в крупных эпикардиальных стволах, и в мелких ин-трамуральных артериях. Он может быть локальным, захватывая отдельный учаР сток одного или нескольких сосудов, а также генерализованным.
Одним из ведущих инициальных факторов, вызывающих спазм коронарных сосудов, в настоящее время считается повреждение эндотелиального слоя сосудистой стенки, нарушение вазолилататориой функции эндотелия. Атеросклеротическое повреждение эндотелиальных клеток, гипертрофия гладкомышечного слоя изменяют реактивные свойства стенок коронарных сосудов. В эксперименте показано, что расширяющее действие адегилхолйна, кининов на коронарные сосуды проявляется только при £одранении целостности эндотелиального слоя. Повреждение эндотелия изменяет реакцию артерий на эти вещества от дилятации до кон-стрщщии. Повреждение эндотелиального слоя может явиться своеобразным "рычагом" ^'трансформации физиологических констрикторных влияний в критичс-ско^спазмирование сосудов.
Другой причиной спазма сосудов может быть повышение адренореакгивных свойств сосудистой стенки - увеличение количества а-адренорецепторов и уменьшение количества Р- рецепторов.
З^К спазму коронарных сосудов могут приводить усиленное поглощение гладкомышечными клетками стенки сосудов ионов кальция и повышение их концентрации в цитоплазме этих клеток.
Природа спазма неизмененных коронарных сосудов остается еще неясной. Но данные последних лет свидетельствуют, что спазм интактных венечных сосудов может быть обусловлен сдакедием активности Na^-K^-ЛТФ-азымембран гладких мышечных клеток мелких интрамуральных коронарных сосудов, что приводит к нарушению натрий-калиевого иасоса. Последнее способствует значительной деполяризации мембран глалкомышечных клеток и резкому повышению ад-ренореакгивных свойств сосудистой стенки.
Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений, чго спазм коронарных сосудов в значительном числе случаев может явиться причиной коронарной недостаточности.
Независимо от конкретных причин абсолютной или относительной недостаточности коронарных сосудов выделяют 4 стадии ишемического поврежде
176
Лекция 14
ния миокарда: 1) ст. ишемии, 2) ст. альтерации, 3) ст. некроза и 4) сг. фиброза. На первой стадии ишемизирующие факторы вызывают местную гипоксию и нарушение оттока метаболитов из миокардиальных клеток. Накопление продуктов нарушенного обмена веществ является важной причиной, способствующей развитию необратимых повреждений. При недостатке кислорода подавляется цикл трикарбоновых кислот, развивдегея дёфшщт макроерпгческих фосфорных соединений (АТФ, креатинфосфата). Нарушение энергообеспечения клеток миокарда является инициальным и одним из главных факторов их повреждения при коронарной недостаточности. Первым исчезающим макроергом"1 является креатинфосфат. Его запасов хватает примерно на 5 мин. Расстройства синтеза и ресинтеза энергии вызывают активацию анаэробного гликолиза, что ведет к накоплению в миокарде лактата и развитию ацидоза. Внутриклеточный ацидоз также играет важную роль ^развитии необратимых изменений. Скапливающиеся в участке ишемии недо-окисленные продукты, биологически активные вещества, в частности, брадикинин, вызывают появление болей. В свою очередь, боль является пусковым механизмом стресс-реакции, приводящей к повышению продукции катехоламинов. Катехоламины увеличивают потребность миокарда в кислороде, гипоксия усугубляется. Таким образом, под вДияНйём К>дй возмоишо расширение зоны ишемии. Выраженный ацидоз приводит к ингибированию глицинальдегидЗ-фосфатдегидро-геназы, фосфофруктокиназы; липолитическое расщепление гликогена и продукция АТФ в ходе гликолиза постепенно ггрекращаётся. Высокая ак-гивносТкгТгйкоЛИЗа наблюдается только в первые минуты ишемии.
Из-за дефицита АТФ постепенно нарушается работа ионных насосов. Внутри кардиомиоцигов накапливаются ионы натрия и хлора, в то время как ионы калия покидают мышечные клетки. В связи с повышением содержания ионов натрия в клетке и повышением проницаемости клеточных мембран происходит гипергидратация миокардиоцигов. Развивается дисбаланс ионов и жидкости в миокарде. Ионный дисбаланс лежит в основе нарушений возбудимости, проводимости, сокращения и расслабления миокарда, что характерно для коронарной недостаточности.
Нарушение функции кальциевых иасосов приводит к накоплению ионов кальция в цитоплазме кардиальных клеток. Кальциевая перегрузка кардиомиоцитов является еще одним существенным фактором, обеспечивающим необратимые изменения в кардиомиоцитах при коронарной недостаточности. Выраженные рипек-сия, ацидоз, кальциевая контрактура, гипергащрятяцмя приводят к струкгупно-функцйоналъным нарушениям клеточных мембрад- Повреждение клеточных мембран усугубляется активацией перекисного окисления липидов и накоплением свободных радикалов, активацией кальцийзависимых фосфорилаз Л2 и С, резко усиливающих распад липидов клеточных мембран.
Большое значение в повреждении мембраны миокардиальных клеток придается накоплению в сарколемме клеток амфифильных продуктов гидролиза фосфолипидов мембран, в первую очередь, лизофосфоглицеридов. Амфифильные белки изменяют физические свойства мембран, модифицируют активность мембраносвязанных ферментов, рецепторов, ионных каналов.
Повреждение сарколеммы является одной из непосредственных причин гибели клеток при ишемии миокарда. Если сарколемма сохраняет- свою способность
Коронарная недостаточность 177
регулировать ионные потоки и объем внутриклеточной жидкости, то клетка сохраняет свою целостность. А если клеточная мембрана не в состоянии поддерживать гомеостаз Са2+, Na+, К+ и воды, то развиваются необратимая контрактура, выраженный отек и гибель клетки.
Постепенно развивается 2-я стадия - стадия альтерации. В течение всей 1-н стадии, а она может длиться 1-1,5 ч, патологические изменения носят обратимый характер. Восстановление нормального 1фовотока до 15-18 минут приводит к полному восстановлению всех функций сердца. После 20_минут восстанавливаются нс все клетки. Продолжительность ишемии до 40 минут сопровождается гибелью примерно 50% клеток. При ишемии свыше 1-1,5 ч погибают практически все клетки. ’
Протеолитические ферменты, в изобилии вышедшие из лизосом, разрушают мембраны кардиомиоцитов, миофибриллы. Избыток кальция за счет активации кальцийзавнсимых фосфорилаз потенцирует дальнейшее разрушение липидного слоя клеточных мембран. В ишемизированном миокарде могут развиться явления вторичного коронароспазма, который определяет возникновение феномена "не-восстановления кровотока". Вторичный коронароспазм объясняется накоплением в высокой концентрации ионов калия, норадреналина, тромбоксана, которые могут вызвать значительное сужение мелких коронарных сосудов, а также отеком и сдавлением коронарных сосудов. Процессы альтерации и аутолиза нарастают и переходят в некроз, когда изменения носят уже необратимый характер!
Некроз проявляется лишь через 6-8 часов после начала болей. Возникает отек ингерстиция, клетки гибнут, окружаются нейтрофилами, которые в дальнейшем сменяются макрофагами, лимфоцитами. Некротизация миокарда в пределах ишемической зоны представляет собой не одномоментный акт, а постепенпый про-цесс, начинаясь с клеток субэндокардиальной зоны и распространяясь в направлении субэпикарда. Погибший участок миокарда превращается в гомогенную бесструктурную массу. Из некротизированного миокарда освобождается ряд фермён-зов и белков^маркеров повреждения, определение которых в крови используется для диагносгикии^^кгаляЗВКЗрдаГ'
Маркерами гибели кардиомиоцитов являются такие ферменты, как креатин-киназа (КК), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аспартатаминотрансфераза (ACT), глико-генфосфорилаза (ГФ). Наиболее высокая "кардиоспецифичность" йрйСуща изоферменту МВ-креатинкиназе. Креатинкиназа состоит издвух субъединиц, обозначаемых буквами М (muskie) и В (brain). В мозге содержится ВВ-изоэнзим, в мышцах - MM-креатинкиназа, а в сердце - МВ-креатинкиназа (МВ-КК). Специфичным для поражения кардиомиоцитов является также кардиоизофермент ЛД1 -альфа-лактатдегидрогеназа (а-ЛДГ).
Гиперферментемия обычно наступает через довольно длительный промежуток времени с начала болевого приступа (6-12 ч), достигает пика в течение 2 суток и исчезает на 4-7-й день болезни. Первыми повышаются в крови содержание ГФ, затем КК и МВ-КК, и позжеГвозрастает активность ЛДГ и ее "сердечного" ИЗЗэнзима а-ЛДГ.ЛТаиБблее информативным является дийЯййчное исследование активности (ферментов-маркеров в сроки 8-24 ч, когда обнаруживается их повышенная активность у 97-98% больных с крупноочаговым инфарктом миокарда.
178
Лекция 14
К числу белков-маркеров инфаркта миокарда относятся миоглобин (Мг) и сократительные белки тропонин Т (ТнТ) и тропонин I (Тн1). Содержание этих белков в крови повышается уже черезД^у после болевого приступа. Кроме того, определение Мг позволяет диагностйр8Яать повгорны<Г1шфаркта миокарда, развивающиеся через несколько часов после первой гибели кардиомиоцитов. Это объясняется тем, что малые размеры молекулы Мг позволяют ему выходить из по-врежденных мембран непосредственно в кровь и свободно проходить через гломерулярный фильтр и быстро экскретироваться с мочой, поэтому содержание'Мг в "крови при инфаркте миокарда быстро повышается и столь же быстро понижается. Вот почему повторное нарастание уровня Мг может свидетельствовать о свежем инфаркте.
Вслед за стадией некроза развивается стадия фиброза, или репаративная стадия, в процессе которой очаг некроза замещается соединительной тканью, трансформируется в рубец, а убыль погибшей мышечной массы компенсируется за счет ре^неДШМО{шой,.ги11ер1рофии сохранивдщц^тардиомиоцитов. Репаративные изменения появляются довольно рано. Пролиферативная клеточная реакция начинается уже через 24 ч от начала инфаркта и достигает максимума через 6 суток. На 4-е сутки кнаружиот*лейкоцитарного вала развивается макрофаг<и11»Ш!Я реакция и появляются молодые, акт^дИР функционирующие фибробласты. Усиливается новообразование" аргирофильных и коллагеновых волокон. К 10-м суткам определяется сформированная соединительная ткань, из которой в зону некроза начинают врастать новообразованные капилляры. Постепенно соединительная ткань созревает, увеличивается количество коллагеновых волокон, уменьшается количество сосудов, клеток. Окончательное формирование рубца в миокарде человека заканчивается к.З-4-му месяцу,.
Развитие инфаркта миокарда нередко сопровождается осложнениями, выраженность и характер которых зависят от локализации и распространенности инфаркта. К ним относятся:
1. Нарушение сердечного ритма. Аритмии разного рода (экстрасистолии, пароксизмальная тахикардия) выявляются у 80-90% больных. Предпосылками для возникновения аритмий являются разнообразные сочетания нарушений проводимости и возбудимости, обусловленные наличием зои некроза, появлением эктопических очагов возбуждения, нарушением регуляции сердечной деятельности, гиперфункцией интактных отделов миокарда. Основные последствия аритмии сердца - это ухудшение коронарного кровотока, расширение участка некроза и пери-инфарктной зоны, дальнейшее падение сократительной функции миокарда. В 14-18% случаев у больных с инфарктом миокарда развивается фибрилляция желудочков - очень грозное осложнение. Различают первичную, вторичную и позднюю формы фибрилляции желудочков. Первичная форма наблюдается в первые минуты и часы инфаркта миокарда. Вторичная фибрилляция развивается на фоне прогрессирующей левожелудочковой недостаточности и кардиогенного шока. В 70-75% случаев она необратима. Поздняя фибрилляция желудочков возникает на 2-6-й неделе от начала инфаркта миокарда. Причины ее появления изучены недостаточно.
2. Кардиогенный шок. Обусловлен резким снижением насосной функции сердечной мышцы и болевым синдромом. Снижение ударного и минутного вы
Коронарная недоОФаФонносяь 179
броса при этом состоянии столь значительно, что не может быть компенсировано повышением сосудистого сопротивления. Соответственно резко снижаются АД и системный кровоток, перфузия органов и тканей падает ниже определенного критического уровня, когда еще может обеспечиваться нормальный метаболизм тканей. Кардиогенный шок возникает, как правило, при обширных инфарктах передней стенки левого желудочка. Обычно он развивается спустя несколько часов после возникновения инфаркта миокарда, а иногда на 2-3-е сутки. Летальность среди больных с кардиогенным шоком составляет 80%. Развитие кардиогенного шока связано с выключением из сокращения большого участка миокарда, патологическими реакциями из зоны некроза.
3. Разрывы и тампонада сердца. Наблюдаются при обширных трансмуральных инфарктах миокарда. Встречаются в 10% случаев, чаще у больных, возраст которых превышает 60 лет. Разрывы могут быть внешние, внутренние (межжелудочковой перегородки, отрыв некротизированной сосочковой мышцы). Развиваются преимущественно на 3-6-й день болезни, когда процесс миомаляции наиболее выражен, а организация соединительного рубца лишь начинается.
4. Образование аневризмы сердца - мешотчатого расширения стенки миокарда. Возникает при достаточно больших размерах инфаркта миокарда. Подвергшийся миомаляции участок теряет сократительную способность, истончается и выбухает во время каждой систолы и грозит разрывом. Аневризма сердца обнаруживается у 15-20% больных, переживших острый период инфаркта миокарда. Возникновению аневризмы могут способствовать такие факторы, как сохраняющаяся аритмия, гипертония, чрезмерная физическая активность больного в острый и подострый период инфаркта. Но решающую роль, безусловно, играют размеры и глубина некроза.
5. Развитие постинфарктного аутоиммунного синдрома Дресслера (Dressier). Синдром развивается обычно на 2-4-й неделе после возникновения инфаркта миокарда, но может появиться и раньше, через I неделю, так называемый ранний синдром Дресслера. Синдром Дресслера характеризуется воспалением серозной оболочки сердца (перикардит), легких (плевры), суставов, не подвергающихся лечению антибиотиками, но купирующихся кортизоном. Развитие синдрома Дресслера объясняется появлением в кровотоке антигенов внутриклеточных миокардиальных белков и перикарда. К ним вырабатываются антитела и сенсибилизированные лимфоциты. Такая аутоиммунная реакция усугубляет поражение миокарда, способствует развитию вторичных некрозов.
Инфаркт миокарда может приводить к различным изменениям в полости рта, клиническая выраженность которых будет зависеть ог тяжести инфаркта и его стадии. При мелкоочаговом инфаркте поражение слизистой оболочки может ограничиться ее гиперемией. Могут появиться трещины на языке и чувство жжения. При крупноочаговых инфарктах миокарда могут развиться выраженные изменения в языке. Язык становится отечным, появляются отпечатки зубов на боковых поверхностях, сосочки языка выглядят гипертрофированными. Капилляры языка расширяются, из-за застойных явлений в сосудах языка последний становится цианотичным. Возможно появление на языке болезненных трещин, эрозий, язв.
180
Лекция 15
ЛЕКЦИЯ 15
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ РОТОВОГО ПИЩЕВАРЕНИЯ
Процесс пищеварения начинается с ротовой полости, где пища анализируется по вкусовому составу, измельчается и таким образом подготавливается к дальнейшей транспортировке и химической обработке. Важную роль в обеспечении вышеуказанных явлений играет слюна. Слюна обволакивает пищу и смешивается с ней при жевании, что делает пищевой комок мягким и скользким, пригодным для проглатывания. Кроме того, слюна в полости рта выполняет функцию пищеварительного сока. За счет содержащихся в слюне амилазы, мальтазы, разнообразных пептидаз обеспечиваются начальные этапы гидролиза углеводов и белков. Хотя пища находится в ротовой полости непродолжительное время (15-30 с), но действие этих ферментов слюны продолжается некоторое время еще в желудке.
Слюна растворяет пищу и делает ее доступной для вкусовых рецепторов и этим влияет на аппетит, что имеет существенное значение для дальнейших этапов пищеварения, в частности, для выделения желудочного и кишечного сока. Но значение слюны этим не исчерпывается. Среди непищеварительных функций слюны особое значение имеют следующие. Это. во-первых, защитная функция слюны, заключающаяся в шраждении органов полости рта от вредного воздействия факторов внешней среды. В слюне находится большое количество лизоцима, иммуноглобулинов, что защищает организм от патогенной микрофлоры. Во-вторых, это очищающая функция, состоящая в постоянном механическом и химическом очищении полости рта от остатков пищи, микрофлоры, детрита. В-третьих, это минерализующая функция слюны, благодаря которой зубы после их прорезывания обогащаются фосфатами и кальцием. И. наконец, это экскреторная функция слюны. В составе слюны могут выделяться продукты обмена, такие как мочевина, мочевая кислота, некоторые лекарственные вещества (хинин, стрихнин), а также вещества, поступившие в организм (соли ртути, свинца, алкоголь). Естественно, что нарушение секреторной функции слюнных желез сопровождается изменением всех вышеуказанных функций слюнЙатолотя секреции слюнных желез проявляется либо увеличением количс-ства продуцируемой слюны (гмперсиалия, птиализм, сиалорея), либо его уменьшением (гипосиалия, олигоптиализм), вплоть до полного прекращения слюноотделения (асиалия), а также качественными изменениями состава слюны.
Причиной гиперсиалии является рефлекторная или непосредственная стимуляция центров слюноотделения. Рефлекторная стимуляция слюноотделения имеет место при избыточном раздражении М-холинорецепторов полости рта, поскольку последняя является важнейшей рецепторной зоной для слюноотделения. При заболеваниях зубов, гингивитах, стоматитах любого происхождения избыток афферентных импульсов с рецепторов полости рта по чувствительным волокнам языч
Патофизиология ротового шоцевареюхя
181
ного (ветвь тройничного нерва), языкоглоточного нервов, барабанной струны (ветвь лицевого нерва) и верхнегортанного нерва ( ветвь блуждающего нерва) достигает слюноотделительного центра, расположенного в продолговатом мозге, и возбуждает его
. Усиление слюноотделения может иметь место и при раздражении М-холинорецепторов желудка и кишечника при расстройстве их деятельности. Например, при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, панкреатите, глистной инвазии.
Особенностью слюнных желез является то, что они имеют двойную иннервацию. Стимуляция слюноотделения возможна при активации как симпатической, так и парасимпатической системы, причем эта двойная иннервация вызывает не антагонистическое, а синершческое действие. При симпатическом раздражении выделяется густая, вязкая слюна в небольших объемах. При некоторых эмоциональных состояниях, сопровождающихся активацией симпатической системы, в частности при вспышках гнева, наблюдается усиление секреции слюны. Это так называемая психогенная секреция. И все же парасимпатическая система играет главную роль в стимуляции секреции слюнных желез. Парасимпатическая стимуляция слюнных желез приводит к увеличению объема выделяемой слюны. Вот почему введение холиномиметиков (пилокарпин, прозерин), раздражение барабанной струны (chordae tympani) сопровождаются сильным слюноотделением,
Гиперсаливация наблюдается и в тех случаях, когда раздражаются центральные структуры головного мозга, имеющие отношение к регуляции слюшютделе-ния. Это, в первую очередь, слюноотделительные центры продолговатого мозга, гипоталамус, амигдалярный комплекс, зона сильвиевой борозды коры головного мозга, область обонятельного мозга. Воспалительные процессы, кровоизлияния. опухоли, локализующиеся в этих областях, могут приводить к обильному сто-отделению. Нередко гиперсаливация является ранним признаком опухоли головного мозга, а стоматолог - первым врачом, к которому такие больные обращаются По-видимому, этот механизм лежит также в основе обильного слюноотделения у больных с паркинсонизмом, бешенством, менингитом. Гиперсаливация наблюдается при эпилептических приступах, при некоторых формах слабоумия, шизофрении, когда, по-видимому, снимаются тормозные влияния с коры головного мозга на слюноотделительные центры.
Повышенная секреция слюны может наблюдаться также у больных с выраженным пшерэстрогенизмом, с токсикозом беременности. Повышение секреции слюны вызывается некоторыми лекарственными веществами - антихолинэстераз-ными препаратами, никотином, препаратами, содержащими йод.
Симптоматическая гиперсаливация развивается при отравлениях свинцом, ртутью, а также барбитуратами, боевыми или бытовыми фосфороорганическими веществами, оказывающие мускарино - и тшкогиномимстическое действие, грибом мухомором, некоторыми ядовитыми растениями (плющ, табак, аконит джунгарский, белокрыльник болотный).
У некоторых больных усиленная саливация проявляется в период адаптации к съемным пластиночным протезам.
В крайне редких случаях встречаются врожденные формы сиалореи. К их числу относятся синдром Глязера (Glaser), когда на фоне атипичной невралгии
182
Лекция 15
шшшшяшшяашаввшшшшшкшшвяшшкшшвшявяяшяешшшвяаяшшяшшшяшшвяяшшшшашшяяяявшвя
лицевого нерва наблюдаются слюно- и слезотечение, насморк; синдром Крея-Леви (Creyx-Levy), для которого характерны гиперсекреция слюны, слизи, желудочного сока, расстройство обмена хлоридов и кальция.
Истинную гиперсиалию необходимо отличать от ложной. Гак, больные с бульбарным параличом могут предъявлять жалобы на повышенное выделение слюны. Эти жалобы зависят от плохого глотания, на самом деле выделяется нормальное количество слюны. Медленное заглатывание слюны наблюдается при паркинсонизме, что усугубляет истинную гиперсаливацию.
При гиперсаливации количество отделяемой слюны у взрослого человека может достичь 10 литров и более в сутки вместо 0,5 - 2,0 литров. Длительно удерживающаяся гиперсаливация приводит к значительным изменениям водного обмена, потере солей, особенно калия, а также к гипопротеинемии в связи с потерей большого количества белка, содержащегося в слюне. При длительной гиперсаливации нередко расстраивается желудочное пищеварение, так как увеличение секреции нейтральной слюны может привести к нейтрализации желудочного сока и понижению его переваривающей способности. При выраженной типерсаливации вся слюна не заглатывается, а вытекает наружу, вызывая мацерацию кожи и воспаление слизистой губ. Вместе с тем в ряде случаев гиперсаливация развивается как защитно-приспособительная реакция. Со слюной из организма могут удаляться из крови различные токсические вещества экзо- и эндогенного происхождения. Например, у рабочих, занятых на вредных производствах (лакокрасочные, гальванические цеха), у больных с отравлениями, недостаточностью почек.
Однако значительно чаще врачу приходиться наблюдать больных, у которых развиваются гипо - или асиалия. Понижение слюноотделения имеет место прежде всего при аномалиях развития или поражении самих слюнных желез. К счастью, пороки развития, врожденное отсутствие слюнных желез встречаются крайне редко, но эти случаи особенно неблагоприятны. Что касается приобретенной патологии слюнных желез, то она может иметь разнообразный характер. Это и травматические повреждения слюнных желез, и дистрофические изменения паренхимы желез невоспалительного генеза, так называемые сиалозы. Сналозы могут быть первичными и вторичными.
Первичные сиалозы - это дистрофические нарушения слюнных желез, при которых нельзя найти предсуществующую патологию. Наиболее характерным представителем первичного сиалоза является болезнь Шегрена. Если симптоматика, характерная для болезни Шегрена, появляется на фоне какого-то общего заболевания организма, например, ревматоидного артрита, то тогда говорят о синдроме Шегрена. Болезнь Шегрена преимущественно бывает у женщин старше 45 лег. Этиология и патогенез этой патологии мало изучены. Полш'ают, что заболевание носит аутоиммунный характер. Аутоиммунный процесс приводит преимущественно к гибели, деструкции клеток паренхимы слюнных желез. Одним из основных проявлений болезни (синдрома) Шегрена является резкое снижение секреции слюны, сочетающееся с сухостью слизистых глаз.
Вторичные сиалозы - это дистрофические нарушения паренхимы слюнных желез, возникающие на фоне какой-то имеющейся в организме патологии. Это можег быть инфекция - туберкулез, сифилис, либо аутоиммунное заболевание -ревматизм, системная красная волчанка, склеродермия, либо эндокринная патоло-
naTojJnaMono^^^goroBoro^^^^gBage^^j
183
пы - сахарный диабет или заболевание опухолевой природы - лейкоз, лимфогранулематоз.
Правда, на ранних стадиях развития сиалозов возможна гиперсаливация по симпатическому типу, когда наблюдается усиленное отделение вязкой, густой и тягучей слюны. Симпатическая гиперстимуляция быстро приводит к истощению секретообразования, и в дальнейшем наблюдается гипосаливация.
Но наиболее частой патологией слюнных желез является их воспалительное поражение - сиаладениты. Они могут быть острыми, хроническими, различной этиологии: вирусной, бактериальной, микотической, могут затрагивать одну, несколько желез Они могут иметь первичный характер или развиваться вторично вследствие какого-то другого патологического процесса, развивающегося первоначально в железах н вызывающего их альтерацию и нарушение функций. Угнетение секреторной функции железы у больных сиаладенитом вызвано разрушением ее паренхимы, поэтому при этой форме патологии выраженное угнетение слюноотделения развивается только в поздней стадии или в период обострения забо левания при ее хроническом течении.
Резкое снижение саливаггии имеет место и при сиалолитиазе, слюнокаменной болезни, когда наступает частичная или полная обтурация 1Гротоков нескольких
слюнных желез.
И, наконец, слюнные железы могут поражаться опухолевым процессом. Опухоли слюнных желез многообразны по своей морфологической структуре, клиническим проявлениям. При .доброкачественных опухолях слюнных желез угнетения слюноотделения, как правило, не наблюдается, в то время как злокачественные опухоли, вызывая разрушение ткани нескольких желез, приводят к резкому угнетению секреции слюны.
Таким образом, уменьшение секреции слюны при различных формах патологии слюнных желез может быть результатом уменьшения образования секрет самой железой вследствие азрофических или дистрофических изменений в железе (сиаладениты, сиалозы, опухоли слюнных желез), либо нарушение выведения слюны при обструкции протоков (сиалолитпаз, опухоли слюнных желез, либо повреждения секреторных нервов слюнных желез.
Помимо случаев поражения самих желез гипосиалия может иметь место при некоторых системных заболеваниях организма. Так, при депрессивных, лихорадочных состояниях, истощении, обезвоживании организма, гипо- и авитаминозах А и В, дефиците железа наблюдается гипосиалия. Секреция слюнных желез снижается при некоторых эндокринных расстройст вах - гипоэетрог енизме (климаксе), гипертиреозе, сахарном диабете, болезни Симмондса. Гипосекреция слюны может быть связана с действием веществ, выключающих парасимпатическую нервную систему (атропин). Правда, атропин подавляет секрецию на сравнительно короткий отрезок времени, поэтому не следует назначать агропин для подавления гиперсаливации. Снижение слюноотделения может быть результатом побочного действия ряда лекарственных веществ, в частности, наблюдаться при систематическом приеме седативных, снотворных препаратов, антигипертензивных средств, антигистаминных, противотуберкулезных препаратов. В настоящее время известно более 400 препаратов, которые обладают ксерогенным действием. Особенно
184
Лекция 15
выражен этот эффект у пожилых людей, так как интенсивность апоноотделения в этом возрасте само по себе снижается.
Пониженное выделение слюны может развиться после ионизирующего облучения челюстно-лицевой области, проведенного в терапевтических целях. В большинстве случаев сухость в полости рта возникает уже после первого сеанса. У лиц, получающих лучевую терапию, образуется меньше слюны и она более густая. В некоторых случаях может развиться радиостоматит, начинающийся на второй неделе после облучения. Больной жалуется на сухость во рту, жжение, извращение вкуса. Сухость во рту может повышаться в гакой мере, что больной способен гло тать только воду.
Уменьшение образования слюны имеет место при гиперкинезии жевательных мышц (бруксизме), сочетающейся с психическим напряжением. По-видимому, в последнем случае гнпосаливация носит психогенный характер. Причиной гипоси алии может быть понижение жевания, особенно у пожилых людей.
В некоторых случаях имеет место ложная гипосиалия. Так, ложная гипосали-вация о'гмечается у людей с нарушенным носовым дыханием (полипы, искривление носовой переюродки), у пожилых людей, спящих с открытым ртом из-за слабости мышц, поднимающих нижнюю челюсть.
Характерным признаком, возникающим в полости рта при гипосаливации, является ксеростомия (от греч. xeros - сухой, stoma - рот) ощущение сухости во рту. Сухость во рту начинает ощущаться при снижении скорости слюноотделения в два раза. Нарушение слюноотделения в одной из больших слюнных желез при опухоли или сиалолитиазе не вызывает ксеростомии. Ксеростомия является результатом гипофункции нескольких слюнных желез. В зависимости от степени нарушения секреторной функции слюнных желез клинические проявления ксеростомии будут различными. Принято различать три степени ксеростомии, отражающие выраженность нарушения секреторной функции слюнных желез. В начальной, первой степени ксеростомия проявляется неприятными ощущениями или болью в языке, слизистой оболочке полости рта, периодически появляющимися ощущениями сухости во рту. При второй степени ксеростомии сухость полости рта носит постоянный характер, больные вынуждены запивать сухую еду. При ксеростомии третьей степени у больных помимо постоянной сухости полости рта наблюдаются трещины, эрозии, образование налетов из омертвевшего эпителия на слизистой полости рта. Развиваются изменения слизистой оболочки воспалительного характера. На этой стадии ксеростомии появляются трещины в эмали зубов, эмаль становится хрупкой в области режущего края у резцов, быстро развивается множественный кариес. Дело в том, что слюна играет важнейшую роль в минерализации ткани зубов. Слюна является основным источником поступления минеральных веществ в эмаль. Более того, поскольку концентрация кальция и фосфора в слюне выше, чем в эмали, то это препятствует обратному поступлению минеральных веществ из эмали, то есть препятствует растворению эмали. При гипосаливации, когда уменьшается выделение минеральных веществ со слюной, когда резко снижается степень омывания зубов слюной, снижается минерализующий эффект слюны, повышается растворимость эмали.
При уменьшении секреции слюны нарушаются ее бактерицидная и очищающая функции. Не хватает слюны для удаления остатков пищи, детрита, мик-
185
робкой флоры. Все это способствует развитию микрофлоры и образованию зубного налета - скопления спущенного эпителия и колоний микроорганизмов, обитающих в полости рта. Зубной налет является одним из наиболее важных этиологических факторов в развитии болезней пародонта и кариеса зубов. Содержащиеся в зубном налете микрофлора переваривает остатки пищи, образуя значительное
количество органических кислот. При подкислении слюны снижается степень на-
сыщения ее ионами кальция и фосфатами. Слюна в норме имеет pH, равную 6,5-7,5. При pH 6,0-6,2 слюна из состояния перенасыщенности переходит в ненасыщенное состояние, из минерализующей становится деминерализующей жидкостью. Особенно же опасно понижение pH ниже 6,0, так как при этом потеря минерализующих свойств слюны особенно интенсивна.
Уменьшение секреции слюны и связанный с этим воспалительный процесс могут способствовать аутосенсибилизации организма.
Понижение слюноотделения неблагоприятно сказывается на роговом и желудочном пищеварении. При гипосиалии значительно снижается пищеварительная функция слюны. Амилаза слюны начинает расщеплять крахмал и гликоген в ротовой полости и некоторое время продолжает действовать в желудке, пока пищевой комок не пропитается кислым желудочным соком, который прекращает действие
амилазы. Таким образом, пищеварение в желудке некоторое время осуществляется
за счет слюны. При типосиалии нарушаются начальные этапы гидролиза белков, снижается интенсивность вкусовых ощущений. Уменьшение образования слюны
может стать причиной гипосекрс-ции желудочною сока
Нарушение секреторной функции слюнных желез отражается и ла их инкреторной функции. Из слюнных желез со слюной выделяется ряд гормональных веществ, из которых наибольший интерес представляют фактор роста нервов, эпидермальный фактор роста, паротин-S. Фактор роста нервов, в частности, необходим для нормального эмбрионального развития симпатических нервов. Он является также сильным эндогенным прогнвовоспалительным агентом. Его активность в 1000 раз выше, чем у индометацина, - наиболее активного нестероидного противовоспалительного препарата. Фактор роста нервов оказывает влияние на процессы гиперплазии и гипертрофии в самих слюнных железах.
Эпидермальный фактор рост а необходим для регенерации этшдермиса и дермы, он участвует’ в регенерации клеток слизистой гастродуоденальной области.
печени.
Паротин-S снижает уровень кальция в крови и способствует росту и обызвествлению зубов, костной и хрящевой ткани. Паропшу также приписывается инсу-линоподобнос действие - снижение уровня глюкозы в крови. У больных с сахарным диабетом довольно часто имеет место гипертрофия слюнных желез, которая рассматривается как компенсаторная реакция.
Нарушение пищеварения в ротовой полости может быть еще обусловлено расстройством процесса жевания, составляющего основу пищеварения в полости рта. Природа предусмотрела, чтобы человек в течение суток делал 4000-4500 жевательных движений, и из них не менее 30% с усилием до 10-15 кг. Однако современный человек, проживающий в городе в течение суток, делает не более 2000 жевательных движений с силой до 3 кг.
186
Лекция 15
В норме жевание представляет собой непроизвольный рефлекторный акт. Благодаря строго координированной деятельности верхних и нижних зубов, жевательных мышц, мышц языка, щек, неба и дна полости рта пища измельчается, перемешивается со слюной, становится доступной для вкусовых рецепторов и в конце концов формируется в пищевой комок, пригодным для проглатывания. Раздражение вкусовых, тактильных, температурных рецепторов во время жевания играет существенную роль в рефлекторном возбуждении и секреции слюнных, желудочных и поджелудочных желез, поступлении желчи в двенадцатиперстную кишку, изменении моторной активность желудка и кишечника. Кроме того, жевание очищает зубы, развивает челюстные кости И мышцы. Неслучайно бытует такая пого-ворка:"Чем больше жуешь, тем дольше живешь".
Наиболее частыми причинами нарушения жевания являются заболевание зубов или их отсутствие. При потере зубов уменьшается площадь жевательной поверхности зубного ряда, что приводит к снижению эффективности жевания. При деформации зубных рядов, наличии патологического прикуса, заболеваниях паро-до!гга также страдает функция жевания вследствие неэффективных окклюзионньгх контактов зубных рядов. В то же время первичное нарушение жевания можег привести к формированию патологического прикуса, постепенному повреждению зубов, развитию кариеса и пародонтоза. Чтобы зубы были здоровы, необходима полноценная функциональная нагрузка на них, которая достигается в процессе нормального акта жевания. При уменьшении интенсивности жевания снижаются ретионарный кровоток и обменные процессы в тканях пародонта, что приводит их деструкции. Воспалительные процессы в полости рта затрудняют акт жевания, делают его болезненным.
Нарушение жевания наблюдается при гипосиалии. В этих случаях затрудняется формирование пищевого комка и его проглатывание.
Повреждения, опухоли языка, хронические воспаления слизистой оболочки языка (авитаминоз В, болезни крови, диабет, кандидамикоз), изменение размеров языка (врожденная макроглоссия, кретинизм, акромегалия) приводят к нарушению его функции и, как следствие, к нарушению функции жевания.
Жевание нарушается также при повреждении жевательной мускулатуры, нарушениях ее иннервации (например, при бульбарных параличах, поражении тройничного нерва).
Травмы челюстей, поражения височно-подчелюстных суставов (артриты, вывихи) влияют на функцию жевания.
Затруднение акта жевания, его болезненность приводят к снижению вкусовых ощущений, уменьшению рефлекторного отделения желудочного и панкреатического соков. Длительная сниженная жевательная активность приводит к атрофии слюнных желез. Кроме того, крупные плохо измельченные комки пищи могут травмировать слизистые оболочки полости рта, глотки, пищевода, желудка, плохо перевариваются в желудке и замедляют эвакуацию пищи. В конечном итоге снижается эффективность пищеварения.
Помимо процесса жевания иа качество и интенсивность пищеварения в целом и в полости рта в частности, в значительной мере влияет процесс вкусового восприятия пищи. Язык можно по праву считать органом вкуса. Слизистая оболочка языка представляет собой, с одной стороны, сложное рецепторное образование,
Патофизиология ротового пищеварения
187
участвующее в формировании вкусовых ощущений, а с другой стороны, мощной рефлексогенной зоной, обеспечивающей запуск секреторных и моторных реакций различных отделов пищеварительного гракга. Качество и интенсивность вкусовых ощущений в значительной мере влияют на количество и качество отделяемой слюны и других пищеварительных соков.
Различают следующие виды патологии вкусовых ощущений: снижение (gipogeusia - от греч. geusis - вкус), отсутствие (ageusia) вкусового ощущения, повышение (gipergeusia) и извращение (parageusia) вкусовой чувствительности. Нарушение вкусовых ощущений может быть тотальным, касающимся всех видов чувствительности, и парциальным, когда нарушаются только некоторые из них.
Снижение вкусовой чувствительности вплоть до полного ее отсутствия может быть следствием: 1) слущивания эпителия слизистой и атрофии сосочков языка, что может наблюдаться при инфекционном, аллергическом воспалении языка, особенно хроническом, лучевом, термическом его повреждении, авитаминозах А и В, железодефицитной, В12-дефицигной анемиях, заболеваниях желудочно-кишечною гракга; 2) затруднения доступа вкусовых веществ к вкусовым луковицам при выраженной обложенности языка вследствие патологии желудочно-кишечного гракга или при лейкоплакии языка - появления пятен, состоящих из утолщенного и ороговевшего эпителия; 3) нарушения растворимости и доступа вкусовых веществ к рецепторам при гипосналии; 4) изменения рецепторного аппарата под влиянием химических факторов, некоторых фармакологических препаратов. Так, у курильщиков наблюдаегся снижение вкусовых ощущений, особенно к сладкому и соленому. При раке желудка описано снижение вкусовой чувствительности на горькое н сладкое. У больных с хроническим алкоголизмом, сахарным диабетом отмечается тотальное снижение вкусовой чувствительности; 5) нарушения иннервации и проведения импульсов от вкусовых рецепторов к соответствующему анализатору. Такое наблюдается при невритах тройничного, лицевого нервов, поражении языкоглоточного нерва, барабанной сгруны. Повреждение барабанной струны, тройничного и лицевого нерва ведет к одностороннему нарушению вкуса на передних двух третях языка. При поражении языкоглоточного нерва нарушается восприятие вкусовых ощущений па задней трети языка: 6) при поражении центральной нервной системы (нейросифилисе, опухолях мозга, некоторых формах шизофрении).
Кроме того, ощущение вкуса значительно снижается в пожилом возрасте, при некоторых психических заболеваниях (шизофрения, депрессивное состояние) могут полностью отсутствовать вкусовые ощущения. Съемные протезы на первых порах также могут временно снижать ощущение вкуса.
Гипертензия - повышение вкусовой чувствительности наблюдаегся при глос-сальгиях, десквамативных глосситах. Некоторые фармакологические препараты изменяют порог вкусовой чувствительности.
Парагевзия - ошибочное восприятие реального вкусового раздражителя, ощущение необычного, несвойственного данной пище вкуса. Парагевзия наблюдаегся при некоторых психических заболеваниях, ггоражениях коры головного мозга или проводящих путей вкусовой чувствительности. Следует различать ложную парагевзию, когда вкусовая чувствительность не меняется, а появляется ощущение постороннего вкуса, не связанного с приемом пищи- Так, может появляться постоянное ощущение горечи при заболеваниях желчновыводящих путей,
188
Лекция 15
гастритах. У больных с протезами зубов из разнородных металлов или протезами из однородного металла, но поставленных в разные сроки, может появляться ощущение кислого, что является одним из проявлений г-альванизма.
Поскольку качество и интенсивность вкусовых ощущений в значительной мере влияет на секрецию слюны, желудочного сока, то при расстройствах вкуса (дисгевзиях) имеет место резкое снижение отделения этих пищеварительных соков, а, следовательно, и усвоения пищи. Кроме того, при дисгевзиях у больных нарушается аппетит, процесс приема пищи не доставляет удовольствия.
Заключительным этапом ротового пищеварения является акт глотания. В среднем человек совершает глотательные усилия 600 раз в сутки. Акт глотания можно разделить на три фазы: ротовую, глоточную и пищеводную. Во время ротовой, произвольной фазы, происходит проталкивание пищевого комка до корня языка. Проталкивание пищевого комка производится в основном языком с небольшим участием мышц нижнего отдела глотки. Глоточная, непроизвольная фаза представляет собой сложный координированный процесс, во время которого происходят закрытие носоглотки, смещение и закрытие гортани для предупреждения аспирации, открытие верхнего пищеводного сфинктера, стимуляция сокращения глотки и прохождения пищевого комка в открытый пищевод. Третья фаза глотания, также непроизвольная, состоит из продвижения пищи по пищеводу и перехода ее в желудок.
Нарушение акта глотания - дисфагия - может быть результатом расстройства функции глотки и пищевода, в связи с чем различают дисфагию на уровне глотки и пищеводную дисфагию. Причиной нарушения ротовой, начальной фазы глотания. представляющей интерес для стоматологов, могут быть заболевания центральной нервной системы. Поскольку нервные структуры, ответственные за иннервацию глоточной части прохождения пищевого комка, находятся в стволе мозга, наиболее тяжелые расстройства глотания наблюдаются при кровоизлияниях в эту область мозга.
Следующей причиной дисфагии могут быть дистрофии мышц языка и глотки. Слабость мышц языка и глогки может быть следствием полиомиелита, амиотрофического латерального склероза, болезни Паркинсона. Нарушения мышц языка и глотки могут также наблюдаться при миастении gravis. При столбняке, бешенстве, некоторых формах истерии может наблюдаться спазм глотательной мускулатуры. Акт глотания нарушается при приобретенных и врожденных дефектах твердого и мягкого неба, а также при поражениях дужек мягкого неба и миндалин во время ангины, при абсцессах.
Стойкое нарушение глотания крайне затрудняет прием шпци, ведет к голоданию и истощению организма.
Патофизиология желудочного пищеварения
189
ЛЕКЦИЯ 16
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНОГО ПИЩЕВАРЕНИЯ
Следующий этап пищеварения - желудочное. Нарушение пищеварения в желудке в первую очередь связано с угнетением его секреторной и моторной активности, наиболее важных функций желудка, обеспечивающих химическую и физическую обработку пищи, депонирование химуса и его транспортировку в кишечник.
Главными элементами желудочного сока являются соляная кислота и семь изоферментов пепсина с несколько различающейся специфичностью, из которых первые пять образуют пепсин-1, проявляющий максимальную активность при pH 1,5-2,0, а 6-й и 7-й изоферменты составляют пепсин-2, оптимальная активность которого наблюдается при pH 3.5-4.5. В настоящее время в желудочном соке обнаружены еще два протеолитических фермента - катепсины Д и Е. действующие при pH 2,0-3,5. Кроме того, в состав желудочного сока входят слизь, бикарбонаты, внутренний фактор Кастла, необходимый для всасывания витамина В,?, небольшое количество липазы, вырабатываемое добавочными клетками.
Различают два вида желудочной секреции: базальная (межпишеварительнал) и стимулированная (пищеварительная). Базальной называется спонтанно существующая секреция соляной кислоты. Она, вероятнее всего, обусловлена фоновой стимуляцией импульсами, постоянно поступающими с волокон блуждающего нерва и наиболее выражена вечером ( в 23 часа), а минимальна по уграм ( от 5 до 11 часов).
Секреция, наступающая под влиянием различных воздействий на желудочные железы, и в первую очередь под влиянием пищи, называется стимулированной. Закономерности секреции желудочного сока, связанной с приемом пищи, были досконально изучены И.П.Павловым. Именно за работы в облает и пищеварения академик И.Павлов был удостоен Нобелевской премии.
Секреция желудочного сока происходит в 3 фазы:
1) сложпорефлекторная, или мозговая, во время которой выделяется желудочный сок под влиянием условных (мысли о приеме пищи, вид, запах пищи) и безусловных (возбуждение вкусовых рецепторов при попадании пищи в полость рта) рефлексов;
2) желудочная фаза секреции, осуществляемая за счет механического раздражения клеток слизистой оболочки желудка, выделения ацетилхолина, гастрина, гистамина;
3) кишечная фаза, связанная с выделением гастрина из G-клеток, имеющихся в 12-перстной кишке, бомбезина при поступлении пищи в тонкий кишечник.
Одной из разновидностей нарушения секреторной функции желудка является гиперсекреция желудочного сока. Прежде всего, гиперсекреция связана с новы-
190
Легация 16
шением тонуса блуждающих нервов (например, у лиц с конституционально обусловленной ваготомией). Это объясняется тем, что на поверхности секреторных клеток имеются специфические М3-холинорецепторы. Взаимодействие ацетилхолина, выделяемого окончаниями волокон блуждающих нервов, с этими рецепторами не только стимулирует выделительную активность клеток, но повышает их чувствительность к другим стимулирующим факторам. Кроме того, при активации блуждающих нервов усиливается высвобождение гастрина и гистамина и снижается выделение соматостатина. К тому же активация блуждающих нервов сопровождается увеличением интенсивности кровотока в желудке, чго, несомненно, положительно сказывается на образовании секрета.
При определенных обстоятельствах возможна гимерсекреция, обусловленная активацией симпатического звена вегетативной нервной системы, если при этом происходит стимуляция а-адрснорецепторов секреторных клеток. Если же эффекты активации симпатической системы реализуются через p-адренорецепторы, то это приводит к угнетению желудочной секреции. Вот эта двойственность влияния симпатической системы на желудочную секрецию особенно ярко проявляется при так называемой эмотогенной секреции. Одним из факторов, влияющих на желудочную секрецию, является эмоциональное возбуждение, которое, как известно, обязательно реализуется с участием симпатической системы. Такие эмоциональные состояния, как гнев, ярость, приводят к усилению желудочной секреции, а вот страх, тоска, наоборот-, сопровождаются торможением секреции.
Желудочная гиперсекреция в значительной части случаев обусловлена избыточной продукцией гастрина, одного из основных пищеварительных гормонов. Гасгрин вырабатывается эндокринными G-клетками, основное количество которых находится в слизистой пилороантрального отдела желудка. Кроме того, G-клетки имеются в 12-нерстной, тощей кишках, в поджелудочной железе. В настоящее время известно 6 форм гастрина, из которых наибольшее значение имеют две формы: G-17 (маленький гастрин), на долю которот приходится 90% гастрина, и G-34 (большой гастрин). Маленький гастрин состоит из 17 остатков аминокислот, вырабатывается в основном в слизистой оболочке антрального отдела желудка и обладает выраженной способностью стимулировать активность париетальных клеток и в меньшей степени главных и слизеобразующих. Большой гастрин, состоящий из 34 аминокислотных остатков, синтезируется преимущественно в 12-перстной кишке и поджелудочной железе и помимо стимулирующего эффекта на желудочную секрецию осуществляет регуляцию трофических процессов в слизистой оболочке желудка, кишечника и ткани поджелудочной железы. Основными физиологическими стимуляторами инкреции гастрина у человека являются растяжение желудка пищей, продукты переваривания белков (пептиды, аминокислоты), повышение pH в антральном отделе желудка выше 4,5, бомбезин, именуемый еще как гастринстимулирующий пептид. Гиперпродукция гасгрина может наблюдаться при ослаблении антрального механизма торможения инкреции гасгрина. Как только среда в антральном отделе становится резко кислой (pH ниже 2), стимулируется выделение соматостатина, который блокирует освобождение гастрина, а, следовательно, уменьшается и секреция соляной кислоты. Эго и есть антральный механизм торможения желудочной секреции - мощный фактор саморегуляции секреторной деятельности желудка. Гиперпродукция гасгрина также име
Патофизиология желудочного пищеварения
191
ет место при дефиците секретина - антагониста гастрина, застое пищи в желудке, гиперкальциемии, гипертонусе вагуса, гиперплазии антральных G-клеток, гастриноме - опухоли, исходящей из G-клеток поджелудочной железы. Повышенная продукция гастрина наблюдается при воспалительном процессе в слизистой желудка, обусловленном инфицированием Helicobacter pylori (HP).
Согласно широко распространенному мнению гастрин помимо непосредственного действия на секреторные клетки через специфические гастриновые рецепторы реализует свое действие также путем стимуляции выделения гистамина из энтерохромаффипоподбных ECL-клеток (Entero-cromaffine-like cell) слизистой желудка. Гистамин является мощным стимулятором желудочной секреции, оказьи вая преимущественное влияние на париетальные клетки. Он реализует свое действие на секреторные клегки желудка через специфические Н?-гистаминовые рецепторы, отличные от остальных Hi-гистаминовых рецепторов в организме. Классические блокаторы антишетаминовых рецепторов (димедрол, пипольфен и др.) Н;>-реценторы не блокируют. Первым из примененных в клинике блокаторов II?-гистамиповых рецепторов был препарат циметидин. Новые поколения этого препарата, лишенные ряда побочных эффектов, свойственных цимегндину. получили название ранитидин, фамотидин, тиотидин. Эги препараты оказались более эффективными средствами для торможения секреторной функции желудка, чем хо-лннолитики.
К гиперсекреции желудочного сока может привести дефицит соматостатина или резистентность клеток желудочных желез к его действию. Соматостатин второй по значимости после гасгрина пищеварительный гормон, синтезирующийся в желудке и играющий важную роль в регуляции его секреторной функции. Соматостатин продуцируется D-клетками, которые в отличие m G-клеток распространены по всей слизистой желудка, а ас только в антральном отделе, и также как и G-клегки, обнаруживаются в 12-перстной кишке, поджелудочной железе. Закисление среды антрального отдела желудка ниже 2.0, прием белковой пищи, секретин стимулируют инкрецию соматостатина. Соматостатин угнетает выработку соляной кислоты и еще в большей степени тормозит продукцию пепсина.
Гиперсекреция желудка наблюдается также при гиперкальциемии. Избыток кальция стимулирует желудочную секрецию путем увеличения высвобождения ацетилхолина и гастрина, а также за счет повышения чувствительности париетальных клеток к ацетилхолину.
Повышение активности главных, париетальных клегок желудочных желез вызывают избыток следующих гормонов: кортикотропина, елматт ронина, ГК, гормонов щитовидной и околощитовидных желез.
Гще одной причиной желудочной гиперсекреции может быть гиперплазия слизистой оболочки желудка, когда увеличивается масса продуцирующих клеток. Гиперплазия может быть связана с несколькими факторами: с повышением тонуса парасимпатической системы и усилением в связи с этим се трофических влияний; с гиперпродукцией гастрина-34; с наличием хронического воспалительного процесса в слизистой желудка (хронический гипертрофический гастрит). Кроме того, гиперплазия слизистой оболочки желудка может быть генетически детерминирована. Выяснено, что у людей с 0 (1) группой крови, а оии как раз чаще болеют яз
192
Лекция 16
венной болезнью 12-перстной кишки, количество париетальных клеток на 10-15% больше, по сравнению с остальной популяцией.
И, наконец, гиперсекреция желудочного сока может быть следствием гипер-реактнвности париетальных клеток, их повышенной чувствительности к действию стимулирующих факторов, в основе чего могут лежать передающиеся но наследству морфофункциональные особенности слизистой желудка.
Из основных последствий гиперсекреции желудочного сока необходимо отметить появление болей в подложечной области, изжоги, возникающих в результате заброса кислого содержимого в нижний отдел пищевода; задержку эвакуации химуса вследствие увеличения длительности пилорического запирательного рефлекса. Правда, при язвенной болезни 12-перстной кишки, сопровождающейся гиперсекреторным синдромом, имеет место ускорение эвакуации пищи из желудка. Но это особенность язвенной болезни 12-персгной кишки. Попадание большого количества кислого содержимого в 12-перстную кишку повышает кислотность дуоденального содержимого, при этом инактивируются панкреатические ферменты, следствием чего является нарушение процесса переваривания в тонком кишечнике. Гиперсекреция, как правило, характеризующаяся повышенной кислотностью и переваривающей способностью желудочного сока, может привести к развитию Iдетритов, дуоденитов, повреждению слизистой оболочки гастродуоденальной области в виде эрозий (поверхностное повреждение слизистой) и язвенных дефектов (альтерации слизистой, которая достигает подслизистого слоя).
Другой разновидностью нарушения секреторной функции желудка является снижение секреции вплоть до ахилии, когда полностью отсутствует желудочный сок. Ахилия может быть первичной, органической, обусловленной поражением слизистой оболочки при раке желудка, атрофическом гастрите, и вторичной, функциональной, связанной с функциональными расстройствами ЦНС, эндокри-нопатиями.
Гипосекреция желудочного сока может наблюдаться в следующих случаях.
1. При состояниях, характеризующиеся снижением тонуса парасимпатической нервной системы. Зачастую это может быть результатом хирургической или медикаментозной ваготомии. Холинолитнки все еше используются для терапии гиперсекреторного синдрома при язвенной болезни. С этой целью используются препараты, избирательно блокирующие М-холинорецепторы париетальных клеток, в частности гастроцепин, селективный М <-холинолитик. Необходимо отметить, что М-холинолитики по своей антисекреторной активности не могут конкурировать с блокаторами Нт-гистаминовых рецепторов и.м ингибиторами протонной помпы. Они в большей степени снижают объем желудочной секреции и в меньшей -кислотопродукцию.
2. При активации симпатической нервной системы, когда эффекты реализуются через стимуляцию p-адренорецепторов клеток железистого аппарата слизистой желудка. Но вне зависимости от характера воздействия на секреторные клетки при повышении тонуса симпатической нервной системы резко уменьшается кровоток в слизистой оболочке желудка, что отрицательно сказывается иа образовании секрета. Учитывая это сосудосуживающее действие, можно говорить о преимущественно тормозном югиянии симпатической нервной системы на желудочную секрецию.
193
желудочного пищеварения
3. Недостаточная инкреция гастрина. Ингибирует инкрецию гастрина резкое закисление среды антрального отдела желудка, когда pH снижается ниже 2,0. Подавляют продукцию гастрина такие пищеварительные гормоны, как соматостатин, секретин, вазоинтестинальный пептид (ВИП), холецистокинин-панкреозимин, нейротензин, а также гормон глюкагон и простагландины (ПГ).
4. К числу наиболее мощных ингибиторов желудочной секреции и особенно продукции соляной кислоты относятся простагландины типа Е2 (ПГЕ2). Париетальные клетки содержат рецепторы для ПГЕ2, стимуляция которых приводит к торможению секреции соляной кислоты. Простагландины в определенной степени тормозят секрецию также главных клеток.
5. Снижение желудочной секреции, особенно кислотообразующей функции, наблюдается при дефиците железа в организме.
6. Причиной гипосекреции могут быть гипосиалия, нарушение жевания в полости рта.
7. При некоторой эндокринной патологии, в частности, при гипотиреозе, сахарном диабете, наблюдается гипосекреция желудочного сока.
8. Уменьшение желудочной секреции может возникать при некоторых формах поражении центральной нервной системы, когда может развиться функциональная ахилия.
9. И, наконец, гипосекреция может быть результатом структурных атрофических изменений в железистом аппарате желудка, например, прн аутоиммунном атрофическом гастрите, злокачественных опухолях желудка, железодефицитной анемии.
Гшюсекреция, сочетаясь с уменьшением кислотности и переваривающей способностью желудочного сока, ведет к глубоким нарушениям пищеварения. Это проявляется, во-первых, ускорением эвакуации химуса вследствие укорочения длительности пилорического запирательного рефлекса. Во-вторых, при уменьшении кислотности тормозится протеолиз. Если величина pH внутри желудка превышает 4,5, то пептическая активность желудочного сока резко падает. Нарушается переваривание в желудке белковой пищи. В-третьих, вследствие снижения бактерицидного действия соляной кислоты возможно развитие процессов брожения н гниения в желудке, отрыжка "тухлым", проникновение поступающих с пищей микробов из желудка в кишечник н развитие дисбактериоза и даже инфекционнотоксического поражения кишечника. В-четвертых, не образуется достаточного количества секретина, стимулятора секреции панкреатического сока, страдает дуоденальное пищеварение. В-пятых, может возникать упорная диарея, обусловленная поступлением в большом количестве в кишечник неподготовленной пищи. И, наконец, длительная гипосекреция может быть фактором, цредрасполатающим к нарушению всасывания негемового железа и в сочетании с другими неблагоприятными факторами стать причиной развития железодефицитной анемии. Только в кислой среде происходит высвобождение ионизированного железа нз нерастворимых комплексов.
Гипосекреция желудка нередко сопровождается похуданием, понижением сопротивляемости организма. Возможно появление изжоги, так как при гипосекреции может развиться недостаточность кардиального сфинктера.
194
Лекция 16
Помимо гипер- и гипосекреции желудочного сока в патологии может наблюдаться и диссоциация секреции, когда отсутствует зависимость между количеством секретируемого сока и уровнем соляной кислоты и пепсина. Так, при хронических атрофических пангастритах в первую очередь погибают главные клетки и значительно позже - париетальные.
Следующей важнейшей функцией желудка является моторная, благодаря которой происходит перемешивание пищи и освобождение желудка от его содержимого. В основе нарушений двигательной активности желудка лежат изменения мышечного тонуса стенки желудка (гипер- и гипотония) и перистальтики (гипер- и гипокинез). С нарушениями мышечного тонуса и перистальтики связано также нарушение эвакуаторной функции желудка.
Гипертонус и гиперкинез - это повышение тонуса желудка с усилением его перистальтики. Гипертонус может касаться всего желудка, но чаще отдельных его частей - кардии или пилоруса. Кардиоспазм и пилоросназм - это типы дискинезии желудка, которые наиболее часто встречаются у детей.
Гипергонус и гиперкинез могут наблюдаться при повышении тонуса блуждающих нервов, психо-эмоциональных срывах, в частности во время гнева, при некоторых формах невроза, при язвенной болезни 12-псрстной кишки, интоксикациях свинцом, цинком, гиповитаминозе В|. Повышение моторики желудка может быть результатом местного раздражения нервных окончаний желудка грубой пищей, алкоголем, при курении натощак. Под влиянием никотина усиливается моторная активность желудка, неравномерной и в целом ускоренной становится эвакуация, периодически возникает пилороспазм, что способствует дуоденогастральному рефлюксу.
Моторику желудка усиливают такие гастроинтестинальные гормоны, как гастрин, мотилин, субстанция Р, нейротензин.
Усиление тонуса и перистальтики желудка обычно сопровождается повышением кислотности желудочного сока, замедлением эвакуации желудочного содержимого. Спастические сокращения гладкой мускулатуры стенки желудка становятся источником желудочных болей. Вследствие усиления перистальтики возможен заброс кислого желудочного содержимого в пищевод с возникновением изжоги и последующим развитием эозофагита.
Понижение тонуса желудка и ослабление перистальтики могут быть обусловлены следующими факторами:
I. Инфекционным или токсическим поражением нервных образований, принимающих участие в регуляции сократительной активности мышечного слоя стенки желудка. Клиницистам хорошо известны частые случаи развития атонии при брюшном тифе, сахарном диабете, сопровождающемся диабетической нейропатией.
2. Нарушение функции водителя ритма (иейсмекера), расположенного по большой кривизне тела желудка на 5-7 ем ниже кардии, и задающего ритм и силу тонических и перистальтических сокращений. Генерация электрических потенциалов клетками водителя ритма и их распространение но мышечному слою стенки желудка зависят от многих причин: от мембранного потенциала покоя, внутриклеточной концентрации ионов калия, степени проницаемости клеточной мембраны для иоиов кальция. Все эти факторы, в свою очередь, определяются нервными,
Патофизиология желудочного пищеварения
195
гормональными, электролитными, сосудистыми влияниями на желудок в целом. При изменении действия этих факторов нарушаются ритм, скорость распространения электрических потенциалов желудка. Вот почему атония может наблюдаться при таких заболеваниях, как инфаркт миокарда, эмфизема легких, тромбоз сосудов желудка, вегетоневроз.
3. Следующим механизмом развития атонии желудка является повреждение мышечного слоя стенки желудка, в частности, фиброз гладкой мускулатуры желудка. При этом уменьшаются как сократительные свойства мышечных клеток, так и способность тонических и перистальтических волн распространяться по мышце. Примером заболевания, сопровождающимся фиброзом мышечного слоя желудка, является склеродермия.
4. Возможным механизмом ослабления моторной функции желудка является снижение секреции мотилина - гормонального пептида, вырабатывающегося энтерохромаффинными клетками 12-перстной кишки. У здоровых людей в межпищеварительный период в желудке возникают циклы сокращений продолжительностью от 90 до 150 мин, повторяющиеся с интервалом примерно в 100 мин. Благодаря этой циклической моторной активности пища перемешивается и выталкивается в кишечник. Эти сокращения регулируются мотилином. Недостаточная ин-креция мотилина или ингибирование его действия приводит к ослаблению циклической моторной активности желудка.
5. Торможение моторики желудка вызывают соматостатин, секретин, холецистокинин, ВИП, эндорфины, продукты гидролиза жиров, образующихся в 12-перстной кишке.
6. Причиной ослабления двигательной активности желудка может быть действие определенных лекарственных веществ - опиатов. Антидепрессантов, анти-холинергических препаратов.
Атония и ослабление перистальтики желудка приводят к тяжелому нарушению эвакуаторной функции желудка - гастростазу (гастропарезу). Задержка опорожнения желудка часто сопровождается выраженными диспептическими симптомами - чувством тяжести и болевыми ощущениями в эпигастральной области, тошнотой, возможно рвотой, отрыжкой съеденной пищей или тухлым содержимым, потерей аппетита. Более длительное пребывание кислого содержимого в желудке в связи с гастростазом может послужить причиной развития язв в желудке.
Нарушения секреторной и моторной функций желудка с большим постоянством наблюдаются при воспалительном поражении слизистой оболочки желудка - гастритах. Гастриты относятся к числу наиболее распространенных патологий желудка.
Причинами воспалительного поражения слизистой желудка могут быть разнообразные экзогенные и эндогенные факторы, которые могут быть объединены в следующие группы:
1. Алиментарные факторы, связанные со всякого рода погрешностями в еде: нерегулярное, некачественное питание; плохое разжевывание пищи при отсутствии зубов, дефектах жевательного аппарата; злоупотребление едой всухомятку, алкоголем, курением; дефицит в пищевом рационе некоторых витаминов (ретинол, рибофлавин); пищевая аллергия, особенно у детей. Воспалительное пораже
196
Лекция 16
ние слизистой оболочки желудка в этих случаях является результатом ее систематической травматизации грубой пищей.
2. Токсические факторы (химические раздражители, в том числе и лекарственные вещества), оказывающие непосредственное повреждающее действие на слизистую желудка. Это Moiyr быть вредные токсические вещества, используемые на производстве (длительный контакт с бензолом, парами щелочей, продуктами синтетической химии и др.). Среди лекарственных средств, продолжительный прием которых приводит к развитию гастрита, в первую очередь, необходимо указать нв НПВС. Механизмы их повреждающего действия на организм различные. Ацетисалнциловая кислота (аспирин) оказывает непосредственное повреждающее действие при контакте со слизистой оболочкой желудка, другие же препараты, такие как бутадион, ибупруфен, индометацин вызывают повреждение слизистой оболочки желудка опосредованно за счет ингибирования синтеза простагландинов.
Кроме экзогенных токсических веществ, попадающих извне в желудок, могут быть токсические вещества, образующиеся в самом организме, например, при уремии, сепсисе, в период ацетонемии при сахарном диабете, и проникающие в желудок при их выделении из крови слизистой желудка. При этом возможно развитие так называемого элиминационного поражения слизистой оболочки желудка.
Сюда же надо, по-видимому, отнести и заброс панкреатических ферментов, желчных кислот, лизолецитина, в результате дуоденогастрального рефлюкса. Причиной последнего может быть дискоординация моторной деятельности желудка и 12-перстной кишки на фоне слабости сфинктера привратника. Эта диско-ординация, возможно, генетически детерминирована, но провоцируется курением, злоупотреблением влкоголем, нерщулярным питанием, психоэмоциональными срывами. Дуоденгастральный рефлюкс может иметь место при субтотальной резекции желудка. Нод влиянием желчи, обладающей детергентными свойствами, и лизолецитина, которому свойственна выраженная цитолитическая активность, происходит- разрушение слизистого барьера и тем самым резко повышается диффузия ионов водорода через слизистую оболочку желудка. Слизистая тела желудка более чувствительна к повреждающему действию желчи, чем слизистая пило-роантрального отдела. Это обстоятельство определяет, что рефлюкс-гастрит чаше встречается после субтотальной резекции желудка, когда агрессивное кишечное содержимое может забрасываться непосредственно на слизистую тела желудка, и редко развивается при сохраненном желудке.
3. Ишемический фактор. При некоторых системных заболеваниях организма, сопровождающихся выраженным нарушением кровообращения, возможно ишемическое повреждение слизистой желудка, развитие в ней очагов некроза, которые служат причиной развития воспалительного процесса.
4. Радиационный фактор. Причиной развития воспалительного процесса в слизистой желудка может быть ионизирующая радиация, к которой весьма чувствительна слизистая желудочно-кишечного тракта.
И, наконец, в настоящее время с полным основанием можно указать еще на один фактор, способствующий развитию воспалительного процесса в слизистой -инфекционный. Еще лет 20 тому назад считалось, что желудок стерилен, а бактерии, поступающие в него из полости рта, уничтожаются соляной кислотой, лизо
аивя вв!^97
цимом, иммуноглобулинами А. Правда, допускалось, что микробы и их токсины могут вызывать острый гастрит, но только те микробы, которые инфицируют желудок гематогенным путем. С 1983 года благодаря работам австралийских ученых Б. Маршалла (B.Marshall) и Дж. Уоррена (J. Warren) стало известно о новом патогенном микробе, способным выживать в условиях агрессии желудочного сока. Этот микроб получил название Helicobacter pylori. Он способен к адгезии исключительно на покровном эпителии слизистой оболочки антрального желудка, так как на их поверхности имеются специфические рецепторы - адгезины для HP. Этим объясняется высокая частота обнаружения HP именно в антральной части желудка и в участках желудочной метаплазии в 12-перстной кишке. HP выявляются в 50-90% у больных с хроническим гастритом и язвой желудка и у 95% пациентов с язвенной болезнью 12-перстной кишки. Причем, выявляются в равной степени, как у взрослых, так и у детей. Правда, подверженность к инфицированию HP у мужчин большая, чем у женщин.
HP обладает рядом уникальных свойств, обеспечивающих их защиту от соляной кислоты и возможность преодолевать слизистый защитный барьер и достигать желудочного эпителия. Так, благодаря наличию фермента уреазы происходит расщепление того небольшого количества мочевины, содержащегося в полости желудка, в результате чего каждая бактериальная клетка окружает себя облачком из аммиака и СО2, которое нейтрализует соляную кислоту. Благодаря продукции целого ряда протеаз, в том числе муциназы, HP способны разрушать слизистый слой. Повреждая защитный слой слизистой желудка, они обеспечивают доступ желудочного содержимого к подлежащим тканям и тем самым провоцируют развитие воспалительной реакции. Кроме того, HP, стимулируя местный иммунный ответ, индуцируют выработку антител и миграцию лейкоцитов, ответственных за развитие воспалительной реакции. Высокая каталазная и супероксиддисмутазная активность HP способствует их выживанию в фагоцитах. Воспалительный процесс, индуцированный HP, вызывает и делает постоянным повреждение слизистой оболочки желудка.
Открытие HP, этих по выражению одного из исследователей "космических пришельцев в гастроэнтерологию", коренным образом расширили современные представления о происхождении воспалительных поражений слизистой желудка и изменили тактику лечения данной патологии. Современная комплексная терапия гастритов немыслима без включения в нее антибактериальных средств. Наиболее эффективным в борьбе с HP оказались препараты де-нол (коллоидный висмут) и метронидозол.
В настоящее время действует Международная классификация гастритов, принятая в 1996 году, так называемая "Модифицированная Сиднейская система". Согласно этой классификации выделяют три основные морфологические формы гастритов: острые, хронические и "особые формы". Последние могут быть по течению как острыми, так и хроническими.
В основе острых гастритов лежит острый воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка, морфологическим проявлением которого является выраженная нейтрофильная инфильтрация слизистой. К их числу относятся гастриты, возникающие при отравлениях щелочами, кислотами, употреблении недоброкачественных инфицированных продуктов, ядовитых грибов и т.п. Различают острый
198
Лекция 16
медикаментозный гастрит, связанный чаще всего с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Острый гастрит может быть результатом чрезмерной стресс-реакции, возникающей в ответ на тяжелую травму, гиповолемический шок, инфаркт миокарда, сепсис, почечную или печеночную недостаточность. Допускают возможность существования HP-ассоциированного острого гастрита при бурном инфицировании слизистой оболочки HP.
Хронические гастриты разделяются на три типа: атрофические, неатрофические (поверхностный) и "особые формы". Атрофические гастриты по этиологии подразделяются на аутоиммунные, ассоциированные с HP и обусловленные другими немикробными факторами. Кроме того, атрофические гастриты по локализации делятся на антральные, фундальные, тотальные (пангастрит) и мультифокальные (очаговые, когда имеет место чередование пораженных и непораженных участков).
Неатрофический гастрит это, прежде всего HP-ассоциированный гастрит на начальном этапе своего развития. Неатрофический гастрит это не что иное, как ранняя форма атрофического гастрита.
К "особым формам" гастритов относятся гастриты, обычно встречающиеся редко и с не совсем ясной этиологией. Эту группу гастритов составляют лимфоци тарный, эозинофильный гастриты, характеризующиеся выраженной инфильтрацией слизистой оболочки желудка соответственно лимфоцитами или эозинофилами. Сюда же относится гранулематозный гастрит, наблюдаемый при саркоидозе, туберкулезе, болезни Крона, гипертрофический гастрит (болезнь Менегрис). Согласно новой классификации в группу гастритов "особой формы" входят и все "химические" гастриты, включая рефлюкс-гастрит.
Имеющиеся сведения о патогенезе различных форм гастритов позволяют все хронические гастриты по механизму их развития разделить на две группы: иммунологические (аутоиммунные) и неиммупологичсские. К иммунологическим гастритам относятся те формы, в патогенезе которых основная роль принадлежит иммунному процессу. К этой группе относятся аутоиммунный атрофический гастрит или, гастрит типа А, по старой терминологии и, возможно, лимфоцитарный и эозинофильный гастриты.
Аутоиммунный хронический гастрит является заболеванием достаточно редким. На его долю приходится всего 9% из всех атрофических форм гастритов.
Для аутоиммунного атрофического гастрита характерно наличие антител к микросомальным антигенам париетальных клеток, или к внутреннему фактору Кастла, который синтезируется этими же клетками. Возможно, что генетически обусловленные или возникшие в результате каких-либо первоначальных повреждений слизистой структурные изменения в париетальных клетках придали им свойства аутоантигенов и стимулировали выработку аутоантител. В конечном итоге развивается иммунное воспаление, приводящее к гибели париетальных клеток. Для аутоиммунного гастрита характерно раннее начало атрофического процесса, который неуклонно и достаточно быстро пршрессирует. Атрофические изменения превалируют над воспалительными, воспалительные явления при таких гастритах уходят как бы на второй план. Для этого типа гастрита характерно поражение главным образом фундального отдела желудка, где много париетальных клегок. Характерны также выраженная гипоацидность в сочетании с высоким
199
уровнем гастринемии, частое сочетание с В 12-дефицитной анемией, редкая малиг-иизапия. Аутоиммунный гастрит часто встречается у лиц с эндокринопатиями аутоиммунного происхождения (болезнь Хашимото, диффузный токсический зоб, сахарный диабет и др.)
Значительно чаще, чем аутоиммунные гастриты, встречаются гастриты, в патогенезе которых иммунный процесс не играет существенной роли. Среди этих гастритов подавляющее большинство (от 75% до 85%) приходится на гастриты, вызванные инфицированием слизистой оболочки желудка HP. В предшествующей классификации (1987) они обозначались как гастриты типа В. При этом типе гастритов воспалительная реакция является более выраженной, превалирует над атрофическими изменениями. HP-ассоциированный хронический гастрит прогрессирует медленно, поэтому возможна форма неатрофического НР-ассоциированного гастрита. Секреторная функция желудка при подобных формах гастрита может длительное время быть ненарушенной или даже повышенной (на начальных этапах заболевания), так как обычно слизистая желудка поражается не диффузно, а мозаично. Развитие гипоацидности происходит в отсутствии гастринемии, что отличает эти формы гастрита от гастритов аутоиммунной природы. При НР-ас-социированных гастритах поражение первоначально локализуется преимущественно в антруме, поэтому их еще называют антральными гастритами. Но при длительном инфицировании слизистой оболочки желудка HP воспалительный процесс из ашрума может распространиться па тело желудка, и заболевание трансформируется в пангастрит. Одновременно с распространением гастрита наблюдается тенденция к атрофии и кишечной метаплазии слизистой желудка, что связывают с последующим развитием язвенного дефекта в теле желудка или появлением желудочной аденокарциномы. Вот почему данная форма гастрита очень часто сочетается с язвенной болезнью, часто малигнизируегся
Что же касается неатрофических (поверхностных) форм гастритов, то при их длительном течении патологический процесс распространяется на более глубокие слои слизистой оболочки. К воспалительным изменениям присоединяются дисре-геиеративные и дегенеративные нарушения с развитием атрофии железистого аппарата и даже трансформацией желудочного эпителия в кишечный, лишенный рецепторов к HP, но обладающий выраженной всасывающей активностью, свойственной кишечному эпителию. На этом позднем этапе развития гастрита воспалительные явления минимальны, а атрофические изменения вновь становятся подавляющими. Для трансформации поверхностного неатрофического антрального гастрита в атрофческий пангастрит в зависимости от этиологического фактора требуется времени от 4-5 до двух десятков лет. Быстрее всех прогрессирует рефлюкс-гастрит.
Таким образом, с патофизиологических позиций есть все основания утверждать, что хронические гастриты - это не одно заболевание, а группа гогероген-ных заболеваний, различающиеся по этиологии, патогенезу, локализации и морфологическим особенностям. Понятно, чт о отдельные этиологические и патогенетические формы гастритов имеют свои особенности развития. Но общим для всех форм гастритов является то, что в результате хронического воспалительного процесса нарушаются физиологическая регенерация эпителия, клеточное обновление слизистой желудка, происходит' ее структурная перестройка. Воспаление стиму
200
Лекция 16
лирует пролиферацию клеток слизистой желудка, но они не успевают дифференцироваться и созревать. По мнению большинства исследователей, обновление различных клеток слизистой происходит за счет дифференциации одного типа муль-гипотентных клеток-предшественников. В результате ускоренной пролиферации слизистая замешается незрелыми, не полностью дифференцированными клетками, не способными к полноценной продукции соляной кислоты, пепсиногена, гастроинтестинальных гормонов. Поскольку нарушаются процессы дифференцировки клеток происходит избыточное образование слизеобразующих клеток вместо высокодифференцированных кислотно-и пепсиногенобразующих клеток. Этот воспалительный процесс, несоответствие между интенсивностью пролиферации и степенью дифференциации клеток слизистой желудка, дисрегенерация, дистрофия слизистой, ее структурная перестройка и составляют патогенетическую сущность гастритов.
Другой весьма распространенной патологией гастродуоденальной области является язвенное поражение слизистой желудка и 12-нерстной кишки. В зависимости от природы дефекта различают острые язвы и хронические. Последние в нашей отечественной медицине утвердились под термином "язвенная болезнь" (Ж), а за рубежом как "пептическая язва".
Наиболее частой причиной вторичных симптоматических острых язв желудка является длительный прием определенных лекарств. Это гак называемые медикаментозные язвы. Одни из лекарственных препаратов, например, индометацин, уменьшая синтез ПГ в стенке желудка и тем самым, подавляя образование слизи и бикарбонатов слизистого барьера, оказываются способными непосредственно повреждать слизистую желудка вплоть до возникновения очагов некроза. Другие препараты (глюкокортикоиды) изменяют характер желудочной секреции, делая его более агрессивным, и одновременно угнетают образование защитной слизи, что также приводит к развитию язв. Лекарственные язвы нередко множественны, они обычно быстро заживают после отмены препарата. Острые язвы могут быть результатом длительного чрезмерного стресса. Существует большое количество заболеваний, на фоне которых появляются симптоматические язвы. Это могут быть и заболевания крови, легких, печени, почек. Симптоматические язвы могут развиваться при инфекционных болезнях в связи с выделением стенкой желудка бактериальных токсинов, при некоторых эндокринных заболеваниях (гиперпаратиреозе, синдроме Золлингера-Эллисона, сахарном диабете). Острые язвы MOiyr осложнять течение ряда заболеваний внутршших органов, для которых характерна декомпенсация кровообращения, приводящая к ишемии желудка (недостаточность сердца, обширный инфаркт миокар даИтак, не всякая язва является признаком ЯБ. Только образование хронического, рецидивирующего язвенного дефекта слизистой желудка или 12-псрстной кишки составляет сущность ЯБ.
В зависимости от локализации язвенного дефекта выделяют две основные формы - желудочные язвы (язвы тела - медиогастральные и пилорического отдела желудка) и дуоденальные (в 85% случаев на передней или задней стенке луковицы 12-перстной кишки ив 15% случаев - внелуковичные, постбульбарные). Хронические язвы 12-перстной кишки встречаются в 6-7 раз чаще, чем желудочные.
юлохтия желудочного пищеварения 201
Несмотря на общность морфологического субстрата - наличие язвенного дефекта слизистой, на одинаковый характер течения - хронического рецидивирующего, прогрессирующего, многие исследователи, как за рубежом, так и у иас, предлагают рассматривать желудочные и дуоденальные хронические язвы как две принципиально разные формы патологии. Но традиционно большинство исследователей продолжают язвенную болезнь желудка и язвенную болезнь 12-перстной кишки рассматривать как единое заболевание, хотя признают наличие у них определенных клинико-патогенетических различий.
Согласно современным представлениям хронические язвы развиваются из-за несоответствия между факторами повреждения ("агрессии"), содержимого желудка и факторами защиты слизистой оболочки. Усиление кислотнопептического фактора с одной стороны и ослабление резистентности слизистой с другой стороны лежат в основе возникновения хронических язв, причем приоритетное значение в настоящее время придается нарушению резистентности слизистой желудка и 12-перстной кишки. Далеко не у всех больных с ЯБ выявляется гиперсекреция желудочного сока. Как показывает клиническая практика, ЯБ может развиться при любой степени кислотообразующей функции желудка.
Эффективная защита слизистой оболочки желудка от повреждающих воздействий осуществляется за счет следующих факторов: слизи (муцина), секреции бикарбоната слизистой, высокого уровня ре(снерации клеточных элементов слизистой, интенсивного кровоснабжения, локального синтеза ПГ и некоторых факторов роста, высокой антиоксидантной активности слизистой.
Повреждение защитного барьера слизистой оболочки желудка возможно под влиянием следующих причин.
1. Недостаточное образование слизи и нарушение ее качественного состава.
Наиболее существенным компонентом защиты является слизь, продуцируемая бокаловидными и добавочными клетками желудочных желез и бруннеровыми железами 12-перспюй кишки. Слизь представляет собой клейкую, тягучую, нерастворимую в воде смесь Пель), состоящую из гликопротеинов высокой молекулярной массы, устойчивых к протеолизу. Вязкость и способность слизи противостоять переваривающим свойствам желудочного сока обеспечиваются главным образом за счет фукогликопротеинов и сиаломуцинов. Эта слизь обволакивает всю слизистую желудка и 12-перегной кишки и препятствует проникновению в нижележащие ткани атрессивных факторов.
При постоянном неблагоприятном воздействии на слизистую желудка раздражающих веществ, грубой пищн, алкоголя клетки поверхностного эпителия увеличивают свою секреторную активность. При этом слизи выделяется больше, но она становится все более жидкой, бедной гликопротеинами. Такая жидкая слизь теряет свои защитные свойства. Торможение образования слизи наблюдается под влиянием ГК, НПВС, никотина, алкоголя. Стрессовые состояния сопровождаются угнетением слизеобразования, при этом выделяется слизь с низким содержанием в ней гликопротеинов. Снижение тонуса симпатической нервной системы, нарушение кровообращения в слизистой оболочке также способствуют уменьшению образования слизи.
Что же касается качественных изменений состава слизи, то в настоящее время допускается, что они могут быть генетически предопределены. Этот вывод ос-
202
Лекция 16
новываегся на следующих наблюдениях: у части больных с язвой тела желудка слизь состоит главным образом из гликопротеинов низкой молекулярной массы, в ией понижена концентрация фукогликопротеинов, основного протектора слизистой оболочки желудка. Такая слизь легче разрушается под влиянием протеолитических ферментов.
Нарушение слизистого слоя может быть обусловлено поступлением в желудок веществ, уменьшающих поверхностное натяжение слизи, ее вязкость и эластичность. Такими веществами являются, в частности, желчь, желчные кислоты, лизолецитин. Желчь может забрасываться в желудок из 12-перстнон кишки в результате дуоденогастрального рефлюкса, которому придается важное значение в развитии язвенного поражения, особенно у детей и подростков.
2. Ослабление защитных свойств слизистого барьера может быть обусловлено дефицитом бикарбоната.
Как выяснилось, сама по себе слизь не способна была бы защитить клетки эпителия ог воздействия соляной кислоты, если бы в состав ее не входил бикарбонат. Слой слизи насыщен бикарбонатами, вырабатываемыми эпителиальными клетками. Секреция бикарбоната происходит одновременно с секрецией соляной кислоты. Чем больше секретируется водородных ионов, тем больше секретируется бикарбонатов.
Дополнительным источником бикарбонатов в 12-перстной кишке является панкреатический сок.
Бикарбонаты нейтрализуют ионы водорода, которые диффундируют из просвета желудка в толщу слизи, благодаря чему обеспечивается нейтральная реакция на поверхности эпителия. Значение pH здесь приближается к 7-7,4.
Главным эндогенным стимулятором выделения бикарбонатов служит концентрация соляной кислоты в просвете желудка. Секреция бикарбонатов также зависит от тонуса блуждающих нервов, хотя в отличие от кислоговыделения, которое регулируется через Мз-холинорецепторы, регуляция этого процесса зависит от Мгхолинорецепторов. К числу стимуляторов выделения бикарбоната относятся также ПГЕ2, ВИП, глюкагон, холиномиметики. Ингибиторами секреции бикарбоната являются НПВС, алкоголь, желчные кислоты, никотин. Баланс между стимуляторами и ингибиторами секреции бикарбоната играет важную роль в патогенезе язвенной болезни.
3. Чрезвычайно важным защитным фактором слизистой является ее способность к активной регеперагщи. В норме покровный эпителий и железистый аппарат слизистой полностью обновляются через каждые 4-6 суток. После биопсии слизистой оболочки желудка рана заживает через 3-4 дня. Каждую минуту отторгается почти полмиллиона клеток и столько же приходит им на смену. Все они образуются из первичных недифференцированных клеток ямочного эпителия и клеток шейки желез.
Нарушение регенераторных способностей слизистой может быть обусловлено:!) наличием хронического воспалительного процесса; 2) нарушением кровоснабжения слизистой; 3) дефицитом необходимых для пролиферации веществ -белков, нуклеиновых кислот, витамина В|; 4) действием на организм цитостатических, цитолитических препаратов, ионизирующей радиации. Кроме того, снижение регенераторной способности слизистой может возникать под влиянием абсо-
Плфофизиолохчся желудочного пищеварения
203
лютиого или относительного избытка ГК. ГК не только блокируют пролиферацию клеток в слизистой желудка, но и извращают дифференциацию клеток. Так, установлено, что под влиянием ГК почти все слабодифференцированные клетки шейки желудочных желез трансформируются в главные. У детей и подростков, страдающих язвенной болезнью, в значительном проценте случаев находят снижение минералокортикоидной функции надпочечников. Этому обстоятельству, которое, по всей видимости, генетически детерминировано, придается большое значение в развитии язвенных поражений у детей.
4. К числу местных факторов, определяющих резистентность слизистой гастродуоденальной области, относятся ГПК
Защитное влияние ПГ связано, во-первых, с их способностью угнетать активность париетальных клеток и снижать кислотообразование, а также стимулировать секрецию слизи и бикарбонатов; во-вторых, с их способностью обеспечивать в слизистой необходимый уровень кровотока и поддерживать регенеративные процессы в ней за счет усиления продукции факторов роста.
При недостаточной продукции ПГ в стенке желудка не происходит увеличения образования слизи и выхода бикарбонатов в ответ на повышение концентрации соляной кислоты, снижается кровоток в слизистой желудка, и замедляется регенерация эпителия, что естественно приводит к ослаблению защитных свойств слизистой.
Уменьшение образования III в слизистой желудка и 12-перстной кишки отмечено у части больных с язвенной болезнью 12-перстной кишки. Однако до сих пор неясно, чем эго обусловлено. В настоящее время синтетические аналоги ПГ (энпростил) используются при терапии ЯБ как цигопротект ивнос средство, предотвращающее дальнейшее поражение желудка.
5. Важная часть системы защиты слизистой оболочки - достаточное ее кровоснабжение и хорошее состояние микроциркуляции. Адекватный кровоток в слизистой оболочке защищает ее от действия повреждающих факторов, непосредственно влияет на репаративные свойства слизистой, поскольку быстро делящийся эпителий требует большою количества кислорода и питательных веществ. Кроме того, усиленный кровоток обеспечивает нормальное поступление в слизистую оболочку' бикарбонатов из крови и удаление водородных ионов, токсических веществ, диффундирующих в толщу слизистой оболочки нз просвета желудка.
Значительное влияние на кровоснабжение слизистой желудка оказывает оксид азота. Блокада фермента NO-синтетазы резко уменьшает кровоток в сосудах слизистой, ее способность противостоять воздействию факторов агрессии. Вот почему оксид азота следует также отнести к числу наиболее важных факторов защиты слизистой желудка.
Ослабление кровотока способствует повреждению слизистой оболочки гастродуоденальной области. В настоящее время различают два механизма нарушения кровообращения слизистой гастродуоденальной области, способствующей развитию хронических язв слизистой оболочки. Во-первых, при повышенной кислотопродукции усиливается кровоток в секретирующих областях и автоматически, благодаря феномену обкрадывания, уменьшается капиллярная перфузия в других областях, что приводит к развитию в них ишемии. Во-вторых, в зоне повреждения выделяются вазоактивные медиаторы, вызывающие
204
Лекция 16
выделяются вазоактивные медиаторы, вызывающие вазоконстрикцию и капилля-ростаз.
Вот эти местные факторы, которые снижают резистентность слизистой и делают возможным проявление агрессивных факторов желудочного сока. Каковы же эти агрессивные факторы?
Прежде всего, это усиленный секреторный потенциал слизистой желудка (гипертонус блуждающих нервов, гипергастринемия, увеличение массы секреторных клеток, повышенная возбудимость париетальных клеток). Это избыточное образование соляной кислоты. Именно соляной кислоты. Пока спор о преимущественном значении соляной кислоты или пепсина в повреждающем действии желудочного сока решен в пользу соляной кислоты, поэтому старое правило Шварпа «нет кислоты - нет язвы» может считаться верным для большинства случаев язвенной болезни. Правда, для язвенной болезни желудка это условие необязательно.
Следующим фактором агрессии является нарушение эвакуаторной функции желудка. Слишком быстрая эвакуация содержимого желудка приводит к уменьшению времени контакта пищи с желудочным соком и снижению связывания и нейтрализации соляной кислоты пищевыми продуктами. В результате в 12-перстную кишку поступает химус с более низким pH, происходит своеобразный "кислотный удар", который может повреждать слизистую.
Повреждающее действие желудочного сока усиливается и при застое пищи в желудке, например, при ослаблении моторики желудка в связи с неэффективностью действия мотилина. Увеличение длительности контакта желудочного секрета с низким pH со слизистой может послужить причиной развития язв желудка. Кроме того, из-за застоя пищи происходят растяжение стенок антрального отдела и усиление освобождения гастрина, стимулирующего секрецию соляной кислоты, что еще больше усиливает агрессивное действие желудочного сока.
К числу агрессивных факторов, несомненно, надо отнести дуоденогастраль-иый рефлюкс - заброс дуоденального содержимого из 12-перстной кишки в желудок, инфицирование слизистой желудка и 12-перстной кишки HP.
В дуоденальном содержимом содержатся желчные кислоты и лизолецитин, способные разрушать слизистый барьер и повреждать клетки слизистой желудка.
В настоящее время доказана связь между развитием ЯБ и инфицированно-стью HP, особенно ульцерогеиным штаммом, способным вырабатывать вакуолизирующий цитотоксин, вызывающий дегенерацию эпителиальных клеток. Если же штамм HP не способен продуцировать вакуолизирующий цитотоксин, то вероятность изъязвления слизистой оболочки желудка мала. Патогенетическая роль HP в ульцерогенезе обусловлена их способностью активизировать иммунокомпетентные клетки, систему комплемента, вызывая развитие воспаления, при котором повреждаются эпителиальные клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, угнетается синтез и секреция гликопротеинов желудочной и дуоденальной слизи, снижается тем самым резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, что способствует протеолитическому прорыву слизистого барьера.
Установление роли этого микроорганизма в повреждении слизисто-бикарбонатного барьера привели к созданию современной концепции патогенеза
205
ЯБ - концепции "протекающей крыши" ("Leaking roof' concept). Согласно этой концепции HP, разрушая защитный барьер желудка, способствует развитию сперва хронического воспаления, что приводит в числе прочего к нарушению моторики желудка. При этом происходит ранний сброс кислого желудочного содержимого в 12-перстную кишку, что приводит к закислению луковицы кишки. Закисление же 12-перстной кишки вызывает появление в ней островков желудочной пилорической метаплазии. Ее появление представляет собой приспособительную реакцию - нестойкий к воздействию кислоты кишечный эпителий замещается желудочным, более устойчивым к кислотам. Но на островки желудочного эпителия в 12-перстной кишке из желудка проникают HP и вызывают в них такое же воспаление, как и в желудке. На фоне активного воспалительного процесса со временем развивается хроническая язва. ЯБ с полным основанием в большинстве случаев можно рассматривать как последствие хронического гастрита или дуоденита, обусловленные HP.
Таким образом, HP, несомненно, имеют отношение к развитию ЯБ, но они не являются непосредственной причиной заболевания, а лишь патогенетическим фактором, создающим благоприятные условия для ее развития. Однако необходимо заметить, что не всегда выявляется связь между возникновением ЯБ и инфицированием желудка HP, возможны HP-независимые формы ЯБ, а также далеко не у всех инфицированных HP обнаруживается ЯБ. ЯБ развивается только у 1 из 8 инфицированных, следовательно, одних HP недостаточно, чтобы образовалась хроническая язва.
Таковы те основные патофизиологические механизмы, которые лежат в основе развития хронических язв желудка и 12-иерстной кишки. Для реализации многих из этих механизмов необходимы наследственная предрасположенность, особый наследственно-конституционный профиль, нарушение основных регулирующих систем организма (нервной, эндокринной и иммунной) и провоцирующие факторы, к примеру, психо-эмоциональные напряжения, срывы. Английской писательнице Мари Монтегю принадлежит такой афоризм: «Язва желудка возникает не от того, что Вы едите, а от того, что съедает Вас».
Но в патогенезе ЯБ имеется еще один важный аспект - выяснение факторов, обеспечивающих стойкое существование язвенных дефектов, препятствующих их заживлению. Здесь далеко не все ясно, в настоящее время к этим факторам относят:
1. Инфицирование HP, что приводит к поддержанию воспалительного процесса в пораженной слизистой в активном состоянии, накоплению медиаторов воспаления, нарушению обменных процессов н микроциркуляции в зоне воспаления н в конечном итоге к дисбалансу цитопротективных (простагландинов) и уль-церогенных (гастамин, лейкотриены, свободные радикалы и др.) веществ. Воспаление сохраняется до тех пор, пока существуют HP. Только после исчезновения микроба происходит заживление слизистой. Вероятно, рецидивы язвенной болезни связаны с повторным попаданием микроба.
2. Гиперсекрецию соляной кислоты. Фармакологическое ингибирование продукции соляной кислоты положительно коррелирует с заживлением дефектов слизистой оболочки. Прекращение подавления секреции соляной кислоты, как правило, сопровождается рецидивом ЯБ. Однако длительное ингибирование продукции
206
Лекция 16
соляной кислоты таит в себе определенные опасности. Подавляя секрецию соляной кислоты, подавляется и продукция бикарбоната, без которого слизь не может выполнять свои защитные функции. К тому же долговременное повышение желудочной кислотности выше 4,0 ведет к ослаблению бактерицидных свойств слизистого барьера и стойкой гипергастринемии.
3. Нарушение кровообращения по краям и на дне язвенного дефекта. Стимулирование кровотока в гастродуоденальной области заметно влияет на заживление.
4. Высокая скорость пролиферации эпителиальных клеток слизистой оболочки, которая является причиной образования функционального незрелого покровного пласта, неспособного обеспечить полноценное закрытие дефекта, и быстро разрушающегося.
В патогенезе язв желудка и 12-перстной кишки имеются определенные патогенетические особенности, которые дают право рассматривать эти две формы патологии как два самостоятельных заболевания. Каковы же они?
Хронические язвы желудка в значительной части случаев возникают у людей с нормальной или даже сниженной кислотностью желудочного сока, то есть кислотнопептический фактор не играет решающей роли. В развилки язв желудка наибольшее значение придается нарушению резистентности слизистой оболочки, патологической структуре слизи, дефициту фукогликопротеинов, то есть высоко-иолимерных гликопротеинов. Большое значение придается дуоденогасгралъному рефлюксу, застою пищи. Язвенная болезнь желудка почти всегда возникает на фоне HP-ассоциированного атрофического хронического гастрита с локальной кишечной метаплазией. При язвенной болезни желудка не всегда наблюдается ги-пергонус вагуса, тонус ватуса может' быть снижен.
В развитии язвенных поражений 12-перстной кишки кислотнопептический фактор имеет решающее значение. При язвах 12-перстной кишки, как правило, имеет место пшерацидный синдром. Кислотопродукция увеличена на протяжении всех фаз секреторного цикла: ночью, натощак, в базальном и стимулированном периодах. Язвенная болезнь 12-перстной кишки практически в 100% случаев ассоциируется с инфицированием HP и всегда сопровождается хроническим дуоденитом и желудочной метаплазией в дуоденуме, почти всегда с хроническим антральным гастритом. Всегда отмечается гипертонус ватуса. Эвакуаторная функция желудка при язвенной болезни 12-перстной кишки в отличие от язвенной болезни желудка ускорена.
1ИЭИОЛОГИЯ
кишечного
ZBOgeBag
ения
207
ЛЕКЦИЯ 17
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КИШЕЧНОГО ПИЩЕВАРЕНИЯ
В кишечнике происходят окончательное переваривание поступивших из желудка пищевых веществ и всасывание в кровь продуктов их гидролитического расщепления. Первым этапом кишечного пищеварения является полостное, которое осуществляется в просвете тонкой кишки и зависит от секреции желчи и панкреатического сока.
Несостоятельность полостного пищеварения, прежде всего, может быть обусловлена патологическими изменениями желчеобразования и желчеотделения. Причинами этой патологии могут быть наследственный дефицит ферментов синтеза желчных кислот, поражение паренхимы печени, дискинезии желчновыводящих путей, нарушение их проходимости, холестаз.
Холестаз - это застой желчи во внутри- или внепеченочных протоках, сопровождающийся задержкой компонентов желчи в крови. Различают холестаз вне-и внутрипеченочный, острый и хронический.
Внепеченочный холестаз развивается при механической обструкции магистральных внепеченочных протоков. Наиболее частыми причинами внепеченочного холестаза являются камни общею желчного протока, сдавление желчных протоков увеличенной поджелудочной железой (рак, киста, абсцесс в головке железы), опухоли дуоденального сосочка, желчных протоков, поствосналительные стриктуры, инфекции желчных протоков.
Внутрипеченочный холестаз может развиться при любом патологическом процессе в печени, сопровождающемся поражением гепатоцитов или желчных канальцев. Наиболее частыми причинами холестатического поражения печени являются отравления гепатотропными ядами (грибами), прием определенных лекарственных веществ (левомицетина, пероральных контрацептивов, анаболических стероидов), вирусные инфекции.
Основными клиническими проявлениями холестаза являются желтуха, зуд кожи, брадикардия, гиперпигментация кожи, появление ксантом (плоских или возвышающихся образований, желтого цвета, мягких по консистенции) обычно вокруг глаз, иа шее груди или спине. Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию биллиарного цирроза. При хронических холестатических заболеваниях печени может развиться поражение костей - остеопороз, реже остеомаляция. Одним из звеньев развивающейся остеодистрофии является уменьшение пролиферации остеобластов под действием избытка билирубина.
Недостаточное или полное прекращение поступления желчи в кишечник (ги-по-или ахолия) неизбежно приводит к снижению эмульгирования, переваривания и всасывания жиров. Желчь усиливает действие ферментов поджелудочной железы -
208
Лекция 17
трипсиногена, амилазы, и особенно липазы, активность которой в отсутствие желчи очень низка. Одновременно нарушается всасывание жирорастворимых витаминов А, Д Е, К и солей кальция. Гипокальциемия, возникающая при дефиците желчи, обусловлена рядом причин. Во-первых, это может быть связано с недостаточностью всасывания витамина Д стимулирующего образование в слизистой оболочке тонкой кишки специфического кальцийсвязывающего белка, способствующего всасыванию кальция. Во-вторых, не всосавшиеся жирные кислоты образуют с солями кальция нераст воримые мыла, выводящиеся с калом.
При отсутствии желчи в кишечнике понижается также интенсивность расщепления белков и углеводов, поскольку не утилизированные жиры обволакивают пищевые массы и этим затрудняют доступ к ним протеолитических и амилолитических ферментов. В связи со снижением бактерицидного действия желчи создаются благоприятные условия для развития микроорганизмов, вызывающих брожение и гниение, возникновение дисбактериоза. При дефиците желчн нарушается нейтрализация кислого желудочного химуса, поступающего в кишечник, в силу чего не создается щелочная среда, являющаяся необходимой для ферментов панкреатического сока. Таким образом, снижается активность основных ферментов, функционирующих в просвете тонкой кишки. При дефиците желчи снижается сорбционная активность энтероцитов, так как желчь оказывает стимулирующее влияние на деятельность кишечных микроворсинок. Отсутствие желчи сопровождается ослаблением перистальтики кишок и развитием запоров.
Следующей причиной расстройства полостного пищеварения является нарушение отделения сока поджелудочной железой. Ферменты поджелудочной железы играют ключевую роль в переваривании белков, жиров и углеводов, особенно жиров, гак как липаза с колипазой (кофактором липазы) в основном синтезируется только этой железой. Не все ферменты поджелудочной железы выделяются в активной форме. Протеолитические ферменты (трипсиноген, химотрипсиноген, про-карбоксипептидаза А и В, проэластаза) секретируются в виде предшественников, проэнзимов и их переход в активную форму происходит только в просвете 12-перстной кишки. В этом заключается механизм защиты железы от самоперевари-вания. Активация протеаз осуществляется энтерокиназой (энзимом клеток брунне-ровских желез), а затем протекает аутокаталитически. Активированный трипсин способен катализировать другие протеазы, секретируемые железой.
Липолитические ферменты (липаза, фосфолипаза Аг, карбоксилэстераза) и амилаза секретируются поджелудочной железой в активном состоянии. Однако основное свое действие липолитические ферменты и, в частности, липаза осуществляют вместе с желчными кислотами.
В условиях патологии может происходить преждевременная активация протеолитических ферментов непосредственно в протоках или клетках железы, в результате чего возникает самопереваривание поджелудочной железы, появляются очаги некроза. Следствием этого является развитие острого воспаления поджелудочной железы, образование и освобождение БАВ, устремляющихся в кровоток. Поджелудочная железа при остром панкреатите превращается в мощный источник БАВ с вазодилататорными свойствами, в своеобразный "ферментный реактор". В результате поступления активированных панкреатических ферментов в кровь и в первую очередь, трипсина, нарушается равновесие между протеолитическими фер-
Патофизиология кишечного пищеварения
209
ферментами плазмы крови и их ингибиторами (а2-макро-глобулин, агантитрипсин и др )- Происходит активация кининообразования, систем гемокоагуляции и фибринолиза. Все это приводиг к резкому расстройству гемодинамики, выраженному падению артериального давления и снижению перфузии тканей кровью. Возникают тяжелые нарушения функции mhoihx органов и систем. Острый панкреатит характеризуется широким спектром патологических изменений и клинических проявлений: от болевых ощущений в абдоминальной области до панкреатического асцита, желтухи, почечной, дыхательной недостаточности, распространенного некроза жировой ткани и даже сепсиса. При крайней выраженности этого процесса (например, при остром панкреатите с панкреонекрозом) дело может доходить до панкреатического шока.
Поражение поджелудочной железы не всегда носит острый характер и не всегда сопровождается активацией протеолитических ферментов в самой ткани железы. Чаще всего в основе нарушения экзокринной функции поджелудочной железы лежит хронический воспалительный процесс, приводящий к фиброзу паренхимы и снижению выработки панкреатического сока.
Среди причин, приводящих к развитию хронического воспалительного процесса в поджелудочной железе, существенное значение придается злоупотреблению алкоголем, постоянному перееданию, нарушению оттока панкреатического сока, трофическим и сосудистым расстройствам в паренхиме железы.
11римерно 90% больных хроническим панкреатитом - это лица, страдающие хроническим алкоголизмом. Согласно одной из распространенных гипотез, большие дозы алкоголя способствуют преципитации белков и липидов панкреатического секрета, что ведет к закупорке мелких выводных протоков. В зависимости от интенсивности этого процесса может происходить проникновение секрета в ин-терстиций железы, преждевременная активация панкреатических ферментов и развитие острого панкреатита. Если процесс протекает медленно, то застой секрета приводит к расширению протоков, формированию псевдокисг, атрофии ацинусов и склерозу паренхимы поджелудочной железы. Все это протекает на фоне хронического воспалительного процесса в железе.
Причиной поражения поджелудочной железы может быть нарушение проходимости главного панкреатического протока (желчнокаменная болезнь, опухолевый процесс), сопровождающееся разрывом мелких панкреатических протоков и попаданием секрета в паренхиму поджелудочной железы.
Обильная пища, содержащая жиры, углеводы, белки, в максимальной степени стимулирует секрецию панкреатического сока. При гиперсекреции давление в протоках увеличивается и при этом возможно нарушение целостности мелких панкреатических протоков и поступление сока в ткани железы с последующей активацией протеолитических ферментов.
Важную роль в возникновении панкреатитов играют сосудистые расстройства в поджелудочной железе (венозный застой, спазм, ишемия, тромбоз). Выраженные нарушения кровообращения в поджелудочной железе нередко возникают при атеросклерозе, гипертонической болезни, инфаркте миокарда, шоке, гиперкатехола-минемии.
Определенное значение в повреждении поджелудочной железы имеет инфекционный фактор - проникновение инфекции в железу из соседних органов при их
210
Лекция 17
патологии или при общей инфекции организма - сепсисе, скарлатине и особенно при паротите.
Но не всегда внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы связана с ее непосредственным повреждением. В ряде случаев возможной причиной диспанкреатизма является нарушение механизмов регуляции панкреатической секреции (недостаточное образование секретина, холецистокинина-панкреозимина при воспалительных или атрофических изменениях слизистой 12-перстной кишки) или возникновение в результате гастродуоденальной патологии в просвете верхнего отдела кишки таких условий, прн которых панкреатические ферменты инактивируются (недостаточная продукция энтерокиназы, повышенная кислотообразующая функция желудка).
Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы приводит к нарушению переваривания главным образом жиров н белков. Важным симптомом недостаточности внешней секреции поджелудочной железы является стеаторея, то есть избыточное выделение со стулом необработанного жира. Прн стеаторее с калом выводится до 70-80% сведенного жира. Оказывается, что из всех ферментов панкреатического сока наиболее уязвимым является липаза, весьма неустойчивая к кислой среде, развивающейся вследствие уменьшения выделения бикарбонатов с панкреатическим соком. Липаза при снижении pH ниже 4 очень быстро н необратимо денатурируется. Этим объясняется тот факт, что нарушение переваривания жира развивается намного раньше, чем белка или крахмала. Отсюда и та высокая частота выявления именно стеатореи у больных с хроническим панкреатитом.
Вот почему медикаментозная терапия при недостаточности внешнесекретор-иого аппарата поджелудочной железы, включающая не только панкреатин и ингибиторы трипсина и калликреина. но еще и препараты, угнетающие секрецию соляной кислоты, более эффективна, в большей степени уменьшает кислотную и пептическую инактивацию липазы, а, следовательно, улу’пнает гидролиз и всасывание жира.
При тяжелой форме панкреатической недостаточности нарушается также переваривание белков и углеводов, о чем свидетельствует выделение с калом непереваренных белков, гликогена и крахмала.
Нарушение полостного пищеварения возможно также при расстройстве двигательной функции тонкого кишечника: застое содержимого вследствие спазма, стеноза или сдавления кишки, либо ускоренном пассаже химуса, обусловленном усиленнной перистальтикой. Нарушению полостного пищеварения способствуют кишечные инфекции, изменение кишечной микрофлоры, когда уменьшается число сапрофитных бактерий (бифидумбактерий, кишечной палочки), а активируется патогенная флора, вызывающая процессы брожения и гниения в кишечнике.
Полостное пищеварение у человека развивается постепенно. У новорожденных и грудных детей, питающихся молоком, оно почти не развито. По мере роста ребенка, и изменения характера питания меняется ферментный набор полостного пищеварения. Однако в некоторых случаях может происходить запаздывание синтеза ферментов, и тогда присутствие в пище ребенка веществ, для которых еще нет ферментов, ведет к диарее.
Нарушения преимущественно полостного пищеварения проявляются диспепсией. Диспепсия - расстройство пищеварения, чаще функционального характера,
211
связанное с некомпенсированным снижением секреторной функции желудка, поджелудочной железы, печени, кишечника. Больные жалуются на вздутие живота, избыточное газообразование, ощущение переливания и урчание в животе. В более выраженных случаях появляются, стеаторея, диарея и похудание.
Заключительным этапом кишечного пищеварения является мембранное или пристеночное пищеварение, которое осуществляется в микропорах щеточной каймы, образованной микроворсинками энтероцитов. В мембранном пищеварении участвуют ферменты двоякого происхождения: 1) адсорбированные из полости тонкой кишки (главным образом панкреатические ферменгы и некоторое количество ферментов, секретируемых железами тонкой кишки (железами Либеркюна и Бруннера); 2) собственно кишечные ферменты, вырабатываемые в энтероцитах и встроенные на внешнюю поверхность цито1иазматических мембран микроворсинок.
Благодаря тому что гидролиз завершается, а транспорт начинается на одной и той же поверхности щеточной каймы, мембранное пищеварение обеспечивает сопряжение конечных этапов переваривания и начальных этапов всасывания.
Нарушение мембранного пищеварения, прежде всего, может быть связано с дефектом полостного пищеварения, когда недостаточно полно расщепляются составные части пищи - белки, жиры, углеводы. Полостное пищеварение подготавливает исходные субстраты для мембранного гидролиза. Нерасщепленные компоненты пищи из-за небольших размеров между микроворсинками неспособны проникать через гликокаликсное пространство в зону щеточной каймы. Кстати, небольшой размер пор между микроворсинками (10-20 нм) обеспечивает стерильность мембранного пищеварения. Благодаря этой особенности мембранного пищеваре ния конечные продукты гидролиза не становятся достоянием кишечной микрофлоры.
Следующим серьезным фактором расстройства мембранного пищеварения является нарушение структуры ворсинок и щеточной каймы, уменьшение количества энтероцитов. Причинами структурных нарушений кишечного эпителия и щеточной каймы могут быть воспалительные заболевания тонкой кишки различной этиологии (вирусной, бактериальной, паразитарной), воздействие токсических, в том числе лекарственных, веществ (например, после интенсивной неомициновой терапии). Наиболее выраженная атрофия ворсинок наблюдается ггри холере, тропической форме спру, глютеновой энтеропатии взрослых (целиакии у детей). Ульграструк-турные изменения слизистой тонкой кишки могут развиться при оггрсделенных заболеваниях печени и желчных путей, после некоторых оперативных вмешательствах на желудочно-кишечном тракте, например, после гастроеюностомии, субтотальной резекции желудка, когда изменяется обычная внутриполосгная среда, которая является средой обитания энтероцитов. И, наконец, структура кишечных клеток значительно страдает при лучевых поражениях. Эпителий тонкой кишки является одной из наиболее радиочувствительных тканей.
Еще одной причиной расстройства мембранного пищеварения является снижение ферментативной активности щеточной каймы и изменение сорбционных свойств энтероцитов. В кишечном соке находится более 20 ферментов, значительное количество которых адсорбируется па поверхности эпителиальных клеток кишки. Дефицит ферментов наблюдается при нарушении брыжеечног о (мезентери
212
Лекция 17
ального) кровотока и лимфотока, особенно у старых людей. Это возможно при заболеваниях желудка, печени, желчных путей, поджелудочной железы, когда происходят закисление содержимого в верхних отделах тонкого кишечника и инактивация в связи с этим ферментов панкреатического сока. Снижение ферментативной активности щеточной каймы может иметь место при действии веществ, блокирующих активность ферментов. В роли таких факторов могут выступать токсические вещества, загрязняющие пищу (соли тяжелых металлов, пестициды, микотоксины), лекарственные препараты. Так, антибиотики неомицин и канамицин тормозят активность дисахаридазных ферментов (лактазы, сахаразы, изомальтазы и др.). Тетрациклин, левомицетин, ПАСК также тормозят активность лактазы.
Снижение ферментативной активности щеточной каймы может быть обусловлена нарушением синтеза ферментов в энтероцитах. К уменьшению выработки ферментов могут приводить дефицит микроэлементов, железа, коферментов, витаминов в пищевом рационе. Некоторые пищевые продукты содержат ингибиторы витаминов - антивитамины, которые разрушают или замещают витамины в структуре молекулы фермента, значительно уменьшая или полностью подавляя специфическое действие фермента. Так, кукуруза содержит низкомолекулярные соединения - ниацитин и ниациноген, которые являются антагонистами никотиновой кислоты. Пресноводные рыбы содержат тиаминазу, которая катализирует гидролитическое расщепление тиамина. Находящийся в сырых яйцах белок авидин образует в желудочно-кишечном тракте стойкий комплекс с биотином.
Недостаточная продукция ферментов энтероцитами может наблюдаться при хронических энтеритах, кишечных инфекциях.
Гипохолия является причиной уменьшения адсорбции энтероцитами ферментов из просвета кишки.
Изменения ферментного состава щеточной каймы могул быть связаны нс только с воздействием экзогенных факторов, но и быть генетически обусловленными, то есть носить наследственный характер. Наследственные энзимопатии имеют в своей основе мутации генов, ответственных за синтез тех или иных ферментов. Многие случаи непереносимости различных видов пищи связаны как раз с этой формой патологии. Чаще других форм наследственных ферментопатий встречается недостаточность лактазы. Дефекты генов лактазы широко распространены у народов центральной и восточной Азии, среди северных народностей, американских негров и индейцев.
Дефицит лактазы обусловливает непереносимость к лактозе - молочному сахару. Основным клиническим проявлением дефицита лактазы является диарея после приема молока или молочных продуктов. Непереваренная лактоза в дистальных отделах тонкой и толстой кишки подвергается бактериальной ферментации с образованием органических кислот. Из 1 молекулы лактозы образуются 3-4 молекулы органических кислот. Это приводит к значительному повышению осмотического давления в просвете кишки, оно становится выше, чем в плазме крови, что способствует уменьшению всасывания вода и увеличения секреции жидкости.
Приобретенный или наследственный дефицит пищеварительных ферментов обусловливает развитие двух синдромов: мальдигестии - недостаточности кишечного переваривания и мальабсорбции - недостаточности кишечного всасывания. Эти два синдрома тесно связаны между собой, более того синдром мальдигестии
рассматривается как составная часть синдрома мальабсорбции. Таким образом, под синдромом мальабсорбции понимают нарушение всасывания одного или несколько питательных веществ, обусловленных врожденной или приобретенной недостаточностью ферментных систем, ответственных за гидролиз или гранспорт этих веществ. Избирательная недостаточность всасывания одного питатательного вещества встречается крайне редко, чаще страдает всасывание ряда веществ, что обусловливает разнообразие клинических проявлений синдрома мальабсорбции. Синдром мальабсорбции характеризуется выраженными диспепсическими расстройствами (диареей, метеоризмом и др.), нарушением обменных процессов, истощением больных вплоть до кахексии.
Из других причин, приводящих к нарушению мембранного пищеварения, необходимо указать на изменение моторики тонкой кишки. Ослабление двигательной активности тонкой кишки нарушает перенос субстрата из полости на щеточную кайму. Усиление моторики ускоряет перемещение химуса, уменьшая гем самым продолжительность контакта субстраза с поверхностью слизистой оболочки. Определенную роль в усилении продвижения кишечного содержимого может ш рать повышение заселенности тонкой кишки бактериальной флорой, что отмечается при заболеваниях печени, желчных путей, поджелудочной железы, иммунодефицитных состояниях, когда нарушена бактерицидная функция желчи, панкреатического сока, секреторных иммуноглобулинов А. Этим объясняется возникновение кишечных расстройств при вышеназванных формах патологии.
Рассфойства мембранного пищеварения влекут за собой и нарушения всасывания - другой важнейшей функции тонкой кишки, благодаря которой осуществляется быстрое и эффективное лосгупленне питательных веществ, необходимых организму.
В тичешю суток в тонкую кишку человека поступает около 9-10 литров жидкости, из них примерно 2 л с пищей, а остальное количество прсдсгавляет собой жидкости секретов пищеварительных желез. Приблизительно 7-8 литров этой жидкости всасывается в тонкой кишке, и большая часть из оставшихся 1-2 литров, в основном вода, в толстой кишке. Поэтому кишечник следует считать преимущественно всасывающим органом.
Каковы же механизмы нарушения всасывания в тонком кишечнике? Поскольку мембранное пищеварение и всасывание тесно связаны друг с другом, то все факторы, вызывающие расстройства мембранного пищеварения, приводят и к нарушению всасывания.
Однако всасывание в тонкой кишке может изменяться и под влиянием других факторов, в частности, при нарушении нервной и ^моральной регуляции этого процесса. Снижение активности адренергических нейронов тонкой кишки, недостаточное образование ВИПа, избыток ионов кальция тормозят всасывание. У детей возможно угнетение всасывания многих веществ при дефиците железа, так как у них всасывание осуществляется с помощью железосодержащих ферментов.
Нарушение всасывания возможно под влиянием некоторых бактериальных токсинов. Так, холерный токсин усиливает секрецию и угнегает всасывание.
Снижение всасывательной функции тонкой кишки способны вызвать многие лекарственные вещества (неомицин, барбитураты, оральные противозачаточные, слабительные средства). Вместе с тем в клинической практике существуют cHiya-
214
Лекция 17
ции, когда лекарственное торможение всасывания может быть использовано с лечебной целью. Это относится, прежде всего, к лечению атеросклероза, ожирения, сахарного диабета. В качестве примера можно привести препараты холестирамин и полифепан, использующиеся как антиабсорбтивные, гиполипидемические средства для снижения всасывания жиров и холестерина в кишечнике. Имеются препараты, угнетающие всасывание глюкозы и применяемые при сахарном диабете.
Выраженную энтеральную иедостаточность может вызвать злоупотребление алкоголем. Установлено, что при хроническом алкоголизме нарушается всасывание не менее десятка веществ: витамины группы А и В, аминокислоты, глюкоза, жиры и др.
Нарушение всасывания может быть обусловлено также расстройством кровоснабжения стенки кишки (застойная гиперемия, парез сосудов при шоке, ишемия при свинцовой колике), воспалительным поражением тонкого кишечника, резекцией большой части кишечника. Правда, при воспалительном процессе в тонком кишечнике может наблюдаться патологическое усиление всасывания, обусловленное резким повышением проницаемости слизистой оболочки кишечной стенки, и возможностью проникновения во внутреннюю среду организма макромолекул в неизмененном виде. При этом могут всасываться вредные для организма вещества или вещества, сохранившие свои антигенные свойства, что приводит к развитию интоксикации или сенсибилизации организма. Особенно легко усиливается всасывание в подобных случаях у грудных детей, у которых проницаемость кишечного барьера высока уже в норме. И это является причиной высокой частоты сенсибилизации организма энтеральным путем, что у взрослых наблюдается крайне редко.
Имеются данные о зависимости нарушения всасывания различных веществ от локализации патологического процесса в тонкой кишке. Поражение преимущественно проксимальных отделов тонкой кишки сопровождается нарушением всасывания витаминов группы В, фолиевой кислоты, железа, кальция, моносахаридов, средних отделов - нарушением всасывания жирных и аминокислот, дистальных отделов - витамина В12 и желчных кислот.
И, наконец, нарушение всасывания может быть обусловлено неблагоприятным соотношением различных субстратов, когда всасывание угнетается по типу конкурентного ингибирования. Так, активно транспортируемые моносахариды тормозят всасывание различных аминокислот. При одновременном содержании в пище таннинов и фосфатов нарушается всасывание негемового железа. Следовательно, зачастую интенсивность всасывания тех или иных веществ зависит от состава пищи, и с этим обстоятельством необходимо считаться при составлении диет.
До сих пор рассматривались механизмы развития вторичной недостаточности всасывательной функции тонкой кишки. Однако различают еще и первичную недостаточность всасывательной функции тонкой кишки, причиной которой являются генетически обусловленные дефекты систем активного транспорта различных веществ.
Всасывание может осуществляться пассивным путем за счет диффузии, когда вещества перемещаются в направлении от большей концентрации к меньшей. Путем диффузии через слизистую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, ионы хлора, аскорбиновая кислота н большинство лекарственных веществ. И
Патофизиологии^ кишечного пищев
215
всасывание может осуществляться путем активного транспорта. Активный транспорт предусматривает движение веществ против концентрационного градиента за счет энергии, которая образуется в результате клеточного метаболизма, и осуществляется специфическими для различных веществ переносчиками, располагающимися на наружной поверхности клеточной мембраны энтероцитов. Многие компоненты пищи (аминокислоты, моносахариды, липида, витамин В^, кальций и многие другие) всасываются именно за счет активного транспорта.
При разнообразных формах первичных нарушений кишечного всасывания имеется генетически запрограммированный дефект синтеза соответствующих переносчиков. Первичная недостаточность всасывательной функции тонкой кишки чаще встречается у детей, хотя может встречаться и у взрослых. Первичные нарушения всасывания могут касаться самых разнообразных веществ от глюкозы и галактозы до желчных кислот и витамина Иц. К первичной недостаточности кишечного всасывания относятся, к примеру, такие заболевания как цистинурия, врожденная лизинурия, первичная мальабсорбция триптофана. Наследственные нарушения всасывания аминокислот не следует путать с наследственными расстройствами метаболизма аминокислот, где транспортные процессы в кишечнике не страдают.
Заболевания желудочно-кишечного тракта часто сопровождаются патологическими изменениями в тканях полости рта
Одним из механизмов развития стоматологической патологии при различных заболеваниях желудочно-кишечного зракта являются гиповитаминозы, обусловленные недостаточностью пищеварения. Дефицит витамина С в организме в первую очередь сказывается на соединительнотканных элементах пародонта, особенно па коллагеновых волокнах. При этом нарушаются процессы образования и формирования коллагеновых волокон, разрыхляются ткани, повышается проницаемость межклеточных прослоек и капилляров. Подвергаются деструкции зрелые коллагеновые структуры. Кроме того, при дефиците витамина С в организме задерживаются процессы формирования костной ткани и снижается устойчивость пародон-тальных тканей к инфекции.
При выраженном нарушении всасывания аскорбиновой кислоты и ее дефиците дело может дойти до цинги (скорбута - scorbutus). Вначале припухают межзуб-новые сосочки передних резцов, кровоточащие при прикосновении, припухлость вскоре распространяется и на десны. Десны разрыхлены и кровоточат.
При дефиците витамиа В2 (арибофлавинозе) появляются болезненность слизистых оболочек полости рта. Появляются трещины на слизистой оболочке полости рта, гиперемия полости рта и зева, хронический глоссит. Для арибофлавиноза особенно характерен хейлоз - мацерация эпителия в углах рта с образованием сфупов и последующим развитием рубцов. Язык обычно со сглаженными сососчками, пурпурно-красного цвета, иногда с цианотичным оттенком.
При недостатке витамина А (каротина) нарушается образование лизоцима. Отсутствие лизоцима приводит к быстрому развитию инфекции слизистой оболочки глаз, полости рта.
Расстройство функции органов пищеварения приводит к развитию эксфолиативного хейлита, его экссудативной формы. Это так называемый синдром Мику ли
216
Лекция 17
ча-Кюммеля, в основе которого лежит хроническое поверхностное воспаление губ. Чаще всего данный синдром встречается у детей.
У больных с гастроэнтеральной патологией часто выявляются воспалительные и дистрофические формы заболевания пародонта. Главной особенностью болезни пародонта на фоне хронического поражения желудочно-кишечного тракта является ранняя генерализация патологического процесса.
При желудочно-кишечной патологии могут возникнуть лейкодермы слизистой оболочки полости рта. Лейкодерма - доброкачественное заболевание, характеризующиеся появлением беловато-сероватого налета и симметрично расположенных бляшек, захватывающих большое пространство оболочки полости рта.
При длительно текущей патологии желудочно-кишечного тракта, сопровождающейся снижением ее секреторной н моторной функции, часто отмечается неприятный запах изо рта, отрыжка тухлым яйцом, обильный налет на языке. Налету на языке, его обложенности издавна придавали большое значение как симптому заболевания пищеварительной системы. В появлении налета важная роль принадлежит нарушению нормального ороговения и слущивания эпителия на языке вследствие уменьшения жевания (из-за щадящей диеты) и снижения в связи с этим интенсивности самоочищения языка. Налет обычно обнаруживается при гастрите, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, раке желудка н других заболеваниях. Главными составляющими налета являются увеличенные, ороговевшие нитевидные сосочки, остатки пищи, микроорганизмы, спущенные клетки эпителия. Обычно налет имеет сероватый цвет, но под влиянием красителей пищи, принимаемых лекарственных веществ, пигментообразующих микроорганизмов он может принимать другую окраску - желтую, коричневатую.
Хронические поражения кишечника (энтероколиты, колиты) характеризуются развитием афтозного стоматита, катарального гингивита
Очень часто при заболеваниях пищеварительного тракта развивается хронический глоссит. В одних случаях (язвенная болезнь желудка и 12-перстиой кишки) он носит гиперпластический характер, прн котором сосочки гипертрофированы, возвышаются над поверхностью окружающей ткани в виде ярко-красных образований, язык увеличен в размере за счет отека. В других случаях (гастроэнтериты, заболевания желчевыводящих путей) может развиться гипопластический глоссит с атрофией сосочков, десквамацией эпителия языка. В его развитии существенное значение придается дефициту витаминов В2 и В6 в связи с нарушением их усвоения.
Патологические изменения, возникающие в полости рта при патологии желудочно-кишечного тракта, могут привести к нарушению апробации пищи на се вкусовые свойства, к снижению или даже к извращению вкусовых ощущений, к глос-салгии, а также стать причиной нарушения формирования пищевого комка. Раздражение М-холинорецепторов слизистой полости рта при патологии желудочно-кишечного тракта может приводить к гиперсалнвации. Так, довольно часто обострение язвенной болезни с высокой желудочной секрецией сопровождается гиперсаливацией. В других случаях заболевания желудочно-кишечного тракта могут приводить к гипосиалии.
Поскольку ротовая полость является начальным отделом пищеварительного тракта, то необходимо осознавать, что поражения тканей полости рта может оказывать неблагоприятное влияние на течение болезней желудочно-кишечного тракта.
Патофизиология кишечного пищеварения
217
Существующая взаимосвязь болезней полости рта с заболеваниями желудочно-кишечного тракта диктует необходимость комплексной терапии при сочетанной патологии. Клиническая практика свидетельствует, что в таких случаях ликвидация заболеваний полости рта способствует более быстрому улучшению состояния больных с гастроэнтеральной патологией, продлению периода ремиссии, а в ряде случаев и полному выздоровлению.
218
Лекция 18
ЛЕКЦИЯ 18
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
Первым шагом в сложной многогранной деятельности почек по поддержанию гомеостаза организма является клубочковая фильтрация. Клубочковая фильтрация - это начальный этап мочеобразования, сущность которого состоит в отделении от плазмы крови, протекающей через почки, части воды со всеми растворенными в ней низкомолекулярными веществами. У здоровых людей фильтруется за 1 мин 80-125 мл ппячмм а за сутки отфильтровывается 180 л первичной мочи, что в 60 раз больше общего объема плазмы. О снижении клубочковой фильтрации говорят тогда, когда скорость фильтрации снижается ниже 70 мл/мин.
Процесс фильтрации первичной мочи зависит от четырех факторов:
(Т^Величины эффективного фильтрационного давления^ ~
/ТГу груктуры фильтрующей мембраны клубочков, степени ее проницаемости
Площади фильтрующей мембраны, определяемой в основном массой действующих нефронов.
(4) Механизма канальцево-клубочковой обратной связи, регулирующего скорость фильтрации в зависимости от уровня реабсорбции и оттока жидкости в дистальных канальцах.
Изменение любого из этих факторов сопровождается нарушением клубочковой фильтрации.
Переход жидкости из клубочковых капилляров в боумсновую капсулу происходит под влиянием эффективного фильтрационного давления (ЭФД), величина которого определяется разностью между гидростатическим давлением (Рг) в капиллярах клубочков (45-55 мм рт.ст.) и суммой коллоидно-осмотического давления (Ро) плазмы крови (18-25 мм рт.ст.) и давления в капсуле Боумена-Шумлянского (Рк), равное 8-15 мм рт.ст, то есть эффективное фильтрационное давление можно выразить следующей формулой: ЭФД - Рг - (Ро + Рк). Следова-тельно, ЭФД равняется 20 - 15 мм рт.сг.
Наиболее важным фактором в формировании ЭФД является гидростатическое давление в клубочковых капиллярах. Для осуществления фильтрации оно должно превышать уровень, слагаемый из коллоидно-осмотического давления плазмы и внутрикапсуляриого давления. Природа хорошо позаботилась о том, чтобы обеспечить это условие. В почках имеется ряд анатомических и функциональных особенностей, обеспечивающих высокое гидростатическое давление в клубочковых капиллярах и его стабильность при весьма значительных колебаниях системного артериального давления - от 180 до 80 мм рт. ст. При колебаниях артериального давления в этих пределах гидростатическое давление в клубочковых капиллярах остается неизменным.^
.Однако этих мехянитмо'п не. ппаатпшт по псех тех случаях, при которых системное артериальное давление снижается ниже 80 мм рт. ст. В подобных случаях ауторегуляция почечного кровотока нарушается, снижается гидростатическое
Патофизиология почек
2i9
давление в клубочковых капиллярах, падает ЭФД и уменьшается гломерулярная фильтрация. Эго имеет место при шоковых состояниях, коллапсах, сердечной недостаточности, выраженных кровопотерях.
Другой причиной снижения гидростатического давления в клубочковых капиллярах являемся спазм приносящих почечных артериол. Спазм почечных сосудов может наступить при увеличении продукции ренина, ангиотензина II, вазопрессина, под влиянием больших доз адреналина при болевых синдромах, тяжелых травмах, сопровождающихся чрезмерной активацией симпатоадреналовой системы. Спазм только отводящих почечных артериол, который возможен при действии небольших доз вышеперечисленных веществ (например, при физиологическом стрессе), наоборот, приводит к увеличению гидростатического давления в клубочковых капиллярах и увеличению фильтрации. Это один из механизмов саморегуляции почечного кровотока.
Следующим фактором, определяющим величину ЭФД и тем самым влияющим на фильтрационную способность почек, является изменение онкотического давления плазмы крови. Повышение онкотического нянчения ппячмы_крг>пи свыше 26 мм рт^ст., возникающее, например, при дегидратации организма или при переливании больших объемов белковосолержащих растворов, снижает фильтрацию.
Уменьшение онкотического давления плазмы крови, особенно за счет альбуминов, повышает фильтрационное давление н тем самым увеличиваег клубочковую фильтрацию. Количество альбуминов в плазме резко снижается при недостаточном белковом питании, нарушении всасывания белков в кишечнике, заболеваниях печени.
И, наконец, ЭФД зависит от давления внутри капсулы сосудистого клубочка, которое определяется составом ультрафильтрата, прежде всего концентрацией в нем белка, а также скоростью движения жидкости по нефрону, которая, в свою очередь, зависит от скорости реабсорбции в канальцах и от возможности опока мочи. Вот почему все случаи нарушения оттока мочи (почечнокаменная болезнь, стриктуры мочеточника, гипертрофия предстательной железы), сопровождаются повышением давления внутри канальцев и в боуменовой капсуле и вызывают снижение фильтрации.
Нарушение клубочковой фильтрации наблюдается при поражении гломерулярного фильтра. Фильгруюшая мембрана клубочков состоит из трех слоев. На внутренней поверхности этого фильтра в контакте с кровью находится эндотелий. Эндотелиальный слой не играет существенной роли в фильтрационном процессе вследствие наличия в нем крупных пор порядка 40-70 нм. Эти отверстия ограничивают фильтрацию далеко не всех белков плазмы крови. Так, диаметры молекул альбумина и IgG равны соответственно 3,6 и 5,5 нм.
Базальная мембрана - это, в свою очередь, трехслойный матрикс толщиной 300 нм. состоящий главным образом из коллагена и отрицательно заряженных гепаринсульфат-протеогликанов. В последние годы в базальной мембране обнаружены поры до 60 им. Эти поры считаются функциональными, а не анатомиче-- - скими, оии образуются за счет непрочных связей между отдельными компонентами мембраны и обусловливают ее фильтрационные свойства. Белки с молекулярной массой до 160 кД могут проходить через эти поры.
220
Лекция 18
Наружная поверхность базальной мембраны покрыта эпителиальными клетками - попопитями V полопитов имеются тело клетки и многчисленные большие и малые отростки, которые покрывают всю фильтрационную поверхность. Отростки соседних клеток переплетаются, образуя структуру, напоминающую застежку-молнию. Между переплетающимися отростками существуют узкие щели до 4 нм, через которые проходит ультрафильтрат. Поверхность подоцитов покрыта отрицательно заряженными__сиалогликопротеинами. образующие полианионный слой. Полианионный слой создается также на поверхности эндотелиальных клеток, но в меньшей степени, чем на поверхности подоцитов. Благодаря этому поли-анионному слою образуется еще один, помимо механического, электрический барьер, который затрудняет фильтрацию отрицательно заряженных молекул (анионов), в частности, белков. Болезни, при которых разрушается полианионный слой, ведут к протеинурии.
Диффузное поражение гломерулярного фильтра наблюдается при многих почечных заболеваниях как первичных, так и при системных заболеваниях, в которых почки вовлекаются вторично. Так, в частности, снижение проницаемости мембран клубочкой вследствие их утолщения и уплотнения наблюдается при артериосклерозе, амилоидозе почек, длительно протекающих гипертонической болезни, сахарном диабете. В то же время при гломерулонефритах вследствие развития иммуновоспалитсльного процесса в клубочках отмечается повышение проницаемости клубочкового фильтра.
Если изменение ЭФД в основном влияет на количество профильтровавшейся жидкости, то повышение проницаемости мембранного фильтра обусловливает главным образом изменение состава ультрафильтрата.
Повышение проницаемости клубочкового фильтра является главной причиной протеинурии, наиболее постоянного и 4асто встречающегося признака заболевания почек. Так, например, при -гломерулонефритах и пиелонефритах та или иная степень протеинурии характерна для более 99% больных. О протеинурии говорят в тех случаях, когда ежесуточная экскреция белка с мочой превышает более чем 150 мг.
В основе большинства случаев протеинурии при заболеваниях почек лежит повышение проницаемости клубочкового фильтра, повреждение "молекулярного сита" клубочкового фильтра. Этот так называемая гломерулярная, или клубочковая протеинурия, которая имеет место при гломерулонефритах различного генеза, нефротическом синдроме. Клубочковая протеинурия может колебаться от 0,3 до 30,0 г/сут в зависимости от тяжести повреждения гломерулярного фильтра.
Однако протеинурия может зависеть и от других причин. Причиной протеинурии может быгь н^)ушение кан?пы1енпй реабсорбции профильтровавшихся белков? У здорового взрослого человека за сутки фильтруется около 3 г белка, значительная часть которого реабсорбируется. Суточная моча у взрослых содержит небольшое количество белка - до 100-150 мг, а у детей и того меньше - 6-30 мг. Протеинурия, обусловленная нарушением канальцевой реабсорбции белков при неизмененной фильтрации, получила название канальцевой, или тубулярной. Причинами канальцевой протеинурии служат хронические тубулоинтерстициальные болезни почек (интерстициальный нефрит, синдром Фанкони, нефротический синдром). Канальцевая протеинурия обычно не превышает 2,0 г/сут.
Патофизиология почек
221
К тубулярной протеинурии относится и секреторная протеинурия, когда эпителиальные клетки канальцев повышенно секретируют уроэпитеальные мукопротеины и некоторое количество секреторных IgA. Основным таким уропротеином является неплазменный белок Тамма-Хорсфалля (Tamm-Horsfall), который в норме экскретируется в количестве 30-60 мг/сутки. Он является основным компонентом мочевых цилиндров.
Причиной протеинурии может быть появление в плазме патологических белков, парапротеипов, с низкой молекулярной массой 20-40000 Л и проходящие че-рез неповрежденный клубочковый фильтр в количестве, превышающим возможности канальцев к реабсорбции. В качестве примера можно привести протеинурию при миеломной болезни (опухолевой пролиферацией плазматических клеток), когда в моче появляются легкие цепи иммуноглобулинов - белки Бенс-Джонса. Это так называемая преренальная протеинурия.
Но появление белка в моче может быть обусловлено повышенной концентрацией нормальных белков в плазме, которая можег иметь место при повторных переливаниях крови или белковосодержащих жидкостей. Это так называемая протеинурия переполнения. Она носиг кратковременный характер.
ПротеинурияjKDKcr также наблюдаться у больных при заболеваниях, сопровождающихся, нарушением почечной гемодинамики, когда время прохождения плазмы крови по клубочковым капиллярам удлиняется, либо увеличивается гидростатическое давление в^клубочковых капиллярах. В этих случаях облегчается диффузия белков через непораженный гломерулярный фильтр. Этот механизм лежит в основе возникновения протеинурии у больных с застойной формой сердечной недостаточности, выраженной артериальной гипертензией, при лихорадочных состояниях, патологических стрессах. Это так называемые функциональные протеинурии, которые характеризуются невысоким содержанием белка в моче и исчезают после устранения вызвавшей их причины. В эту же группу входят и физиологические протеинурии. К последним относятся протеинурии, возникающие при тяжелой физической нагрузке, при длительном пребывании на холоде.
Особое место среди протеинурий занимает ортостатическая протеинурия, патогенез которой не совсем ясен. Она наиболее часто встречается у подростков и характеризуется появлением белка в моче только тогда, когда подросток находится длительное время в вертикальном положении. При этом экскреция белка в положении лежа находится в пределах нормы.
И, наконец, протеинурия может быть результатом поступления в мочу белков из клеток мочеполового тракта. Это так называемая внепочечная протеинурия или постренальная. Итак, протеинурия не всегда является признаком заболевания почек.
С повреждением гломерулярного фильтра связывают и возникновение гематурии. Но можег ли повреждение именно клубочковой мембраны обусловливать выход эритроцитов в просвет канальцев, и их появление в моче нельзя считать решенным вопросом. Ни в экспериментальных, ни в клинических исследованиях разнообразной почечной патологии, за исключением острой почечной недостаточности, не получены данные, достоверно подтверждающие связь гематурии с повреждением клубочковых капилляров. Но во всех случаях гематурии находят пролиферацию мезангиальных клеток сосудистого клубочка. Таким образом, хотя
222 Лекция 18
соотношение размеров эритроцитов и возможных разрывов гломерулярной базальной мембраны нс позволяет объяснить выход эритроцитов, отрицать клубочковое происхождение гематурии нельзя.
Гематурия может быть либо микроскопической, обнаруживаемой только при _ анализе_мочево1оосадка с помощью микроскопа, либо макроскопической, видимой невооруженным глазом. При этом различают эритроциты внегломерулярные, или неизмененные, содержащие гемоглобин, и которые попадают в мочу из канальцев, лоханок, мочевых путей то есть из мест, расположенных ниже гломерулярного фильтра, и гломерулярные - измененные, выщелоченные, не содержащие гемогло~^~~ бин. Полагают, что изменение форм эритроцитов свидетельствует о их прохождении через гломерулярный фильтр. Однако в настоящее время установлено, что изменения формы эритроцитов может происходить под влиянием колебаний осмолярности и кислотности мочи и других факторов.
Как и протеинурия, гематурия может быть почечного и инепоченого происхождения.
Снижение клубочковой фильтрации также наблюдается при значительном уменьшении площади фильтрующей мембраны. Каждая почка взрослого человека содержит примерно 1 млн. нефронов, из которых обычно функционируют лишь 5-10%, а остальные находятся в резерве. %опичество функционирующих нефронов зависит от физиологических условий, в которых действуют почки, от активности мезангиальных клеток клубочков, которые за счет своего сокращения способны регулировать плошаль фильтряпии, от характера патологического процесса в почках^ Значимость массы действующих нефронов особенно отчетливо видна “При прогрессирующих хронических почечных заболеваниях. Именно уменьшение количества функционирующих клубочков и, связанное с этим снижение клубочковой фильтрации, лежат в основе развивающихся при этих заболеваниях почечной недостаточности.
Изменение клубочковой фильтрации возможно также прн нарушении механизма каняльпево-клубочковой обратной связи. В условиях нормы этот механизм поддерживает равновесие процессов фильтрации и канальцевой реабсорбции в нефроне (гломерулярно-тубулярный баланс). Механизм обратной связи обеспечивается изменением концентрации ионов в канальцевой жидкости. При увеличении концентрации ионов в канальцевой жидкости наступает вазолилятятшя афферентной артериолы и увеличение фильтрации, а снижение ведет к вазоконстрикции и временному ограничению фильтрации.
Таковы механизмы нарушения клубочковой фильтрации.
Последствиями уменьшения клубочковой фильтрации могут быть снижение суточного количества мочи - развитие олигурии (диурез менее 400 мл) вплоть до анурии (диурез менее 100 мл), азотемия задержка азотистых шлаков в крови, нарушение электролитного и кислотно-основного баланса.
Дальнейшие этапы мочеобразования - реабсорбция и секреция - проиехппят в канальпах почек. 98-99% профильтровавшейся жидкости постепенно всасывает-сявлинальцах вместе со всеми биологически ценными для организма веществами. Для этого клетки почечных канальцев обладают специализированными системами активного транспорта различных веществ, включающих в себя источники энергии,
)изиолох*ия почек
223
белки-переносчики, временно связывающиеся с транспортируемыми веществами, и ферменты, обеспечивающие связь между переносчиками и субстратом.
Нарушение реабсорбционных свойств почек может быть обусловлено, прежде всего, структурными изменениями эпителия канальцев воспалительной или дистрофической природы. Канальцы почек, особенно их проксимальные отделы, отличаясь высокой интенсивностью обменных процессов, более уязвимы по сравнению с клубочками. Они весьма чувствительны к кислородному голоданию и повреждающему действию нефротоксинов. С этой функциональной особенностью канальцев связано их избирательное, преимущественное поражение при патологических воздействиях, сопровождающихся нарушением почечного кровотока, при прямом действии на почки токсических, инфекционных агентов. Именно нарушение канальцевых функций - развитие тубулярной недостаточности - определяет основные клинические проявления при этих формах почечной патологии. Так, например, в основе острой почечной недостаточности лежит ишемический или токсический некроз канальцев.
Г К нарушению канальцевой реабсорбции могут приводить расстройствадЬер-
ментных систем, обеспечивающих реабсорбцию различных веществ.
В одних случаях недостаточность Ферментных систем может быть вызвана простымистощенйем ферментов вследствие избытка реабсорбируемых веществ в первичной моче. В качестве примера можно привести развитие глюкозурии при гипергликемических состояниях различного происхождения, когда избыточно профильтровавшаяся глюкоза не успевает полностью реабсорбироваться.
В других случаях паление активности ферментов ~можст наступить вследствие блокады этих ферментов соответствующими ингибиторами. Это может- иметь место при хронических интоксикациях солями тяжелых металлов, таких как свинец, ртуть, кадмий.
В ряде случаев расстройство ферментных систем может быть вызвано наследственными, генетически обусловленными дефектами ферментов - снижением активности или нарушением синтеза того или иного фермента. Канальцевые энзи-мопатии составляют значительную часть почечных заболеваний, объединенных под названием тубулопатии. Тубулопатия — это патология, обусловленная нарушением мембранного транспорта различных веществ в почечных канальцах. На-ряду с канальцевыми энзимопатиями к тубулопатиям относятся и случаи нарушения мембранного транспорта веществ, связанных с изменением структуры специфических белков-носигелей и выпадением их функций. К тубулопатиям также относятся'случаи, кода в силу дефекта рецепторного аппарата эпителиальных клеток канальцев изменяется их чувствительность к действию гормонов, регулирующих процессы канальцевого транспорта.
Канальцевая энзимопатия может касаться транспорта различных веществ: сахаров, фосфатов, аминокислот, причем может иметь место изолированный дефект одного определенного фермента. Примером такого дефекта может служить первичная почечная глюкозурия, выявляемая у детей первого года жизни. Она характеризуется появлением в моче глюкозы при нормальной или даже сниженной ее концентрации в крови.
Однако чаще всего имеют место не изолированные дефекты, а множественные нарушения различных ферментных систем. К такому наиболее тяжелому
224
Лекция 18
смешанному дефекту относится синдром Фанкони. В этом случае имеет место дефект синтеза ферментов, обеспечивающих реабсорбцию фосфатов, глюкозы и около 10 аминокислот. У такого ребенка развивается клиника, внешне" напоминающая рахит. Но в отличие от истинного рахита, не поддается терапии витамином Д.
Нарушение канальцевой реабсорбции может быть обусловлено расстройством гормональной регуляции ферментативных процессов в канальцах. Важнейшие процессы канальцевого транспорта, обеспечивающие нормальную реакцию организма на изменение водно-солевого режима, то есть способность почек к концентрированию и разведению мочи, находятся под контролем многих веществ -предсердного натрийуретического Фактора, ангиотензина И. альдостерона, вазопрессина, ГК, паратиринаТи др. Но наиболее важными гормонами, регулирующими реабсорбцию натрия и воды в почках, являются альдостерон и вазопрессин. =цди_ДДЦ^Недостаточность этих гормонов вызывает нарушение способности почек концентрировать и разводить мочу. Как известно, объем и состав мочи у здоровых людей могут значительно колебаться в зависимости от количества принятой жидкости и качества пищи. Эта способность почек разводить или концентрировать мочу необходима для сохранения осмотического гомеостаза, независимо от количества потребленной жидкости.
Альдостерон стимулирует синтез специфического белка, ответственного за транспорт нятрия я также активность Na+. К+ - АТФ-азы и тем самым обеспечивает активный транспорт ионов натрия в восходящей части петли Генле, в дистальных канальцах и собиратеиСйых трубочках, локализованных главным образом в мозговом веществе почек, благодаря чему в интерстиции мозгового сдоя ночек создается высокое осмотическое давление. Разница в давлениях между просветом канальцев и иитерстицием создает движущую силу, осуществляющую перемещение воды из просвета канальцев в окружающую ткань, другими словами, концегь трирование мочи. При недостаточности альдостерона нарушается функция петли Генле, этой системы, предназначенной для нагнетания ионов натрия в интерстц-ций мозгового слоя почек, и не создается достаточного осмотического градиента в мозговом веществе почек.
Снижение осмотического давления в интерстиции почек может быть обусловлено и другими факторами. И в первую очередь, уменьшением числа функционирующих нефронов, когда оставшиеся канальцы неспособны накопить достаточное количество осмотически активных веществ. Наглядный пример тому - фаза полиурии при хронической почечной недостаточности.
„Низкое содержания мочевины в ультряфипьтряте (например, при малобелковой диете) также вызывает падение осмотического градиента в интерстиции nt. мой ткани почек. Дело в том, что высокое осмотическое давление в интерстиции достигается благодаря обратному всасыванию не только электролитов, но и определенного количества мочевины. Примерно половина осмотического давления интерстициальной жидкости обусловлена присутствием в ней мочевины. Следовательно, почки человека способны реализовать свои концентрационные способности только при условии наличия достаточного количества мочевины в ультрафильтрате. Этим обстоятельством, помимо морфологических особенностей, в значительной степени объясняются возрастные особенности функционирования по-
Патофизиология почек
225
чек у новорожденных и грудных детей. Характерный для этого периода высокий уровень анаболизма белков, стандартное, высоко усваиваемое питание 1рудным молоком, не дающее большое количество мочевины, определяет низкую концентрационную способность почек у грудных детей. Концентрационная способность у них составляет приблизительно половину таковой у взрослого человека. Это значит, что для выведения одинакового количества избыточных для организма осмотически активных веществ почки грудного ребенка нуждаются в выведении приблизительно в два раза больше воды, чем почки взрослого человека. Об этом необходимо помнить, особенно, если ребенок находится на искусственном вскармливании и в тех случаях, когда вводится прикорм. Соответственно нужно регулировать водный режим. В противном случае у ребенка могут развиться дегидратация, гипертермия, обусловленные избытком солей, белков, выведение которых затруднено.
Понижение осмотического градиента интерстиция мозгового вещества почек наблюдается и при гиперкальциемии. 11ри гиперкальциемии нарушается реабсорбция ионов натрия петлей Генле и дистальными канальцами. так как ионы на-трия и кальция перемещаются одной и той же транспортной системой, и между ними устанавливаются конкурентные взаимоотношения. К тому же гиперкальциемия приводит к ингибировании аденилатциклазы и синтеза цАМФ в ответ на действие вазопрессина, что снижает проницаемость для воды собирагельных трубочек. Вот почему для гиперкальциемии характерна полиурия (суточный диурез более 2,5 л).
Нарушение концентрационной способности почек имеет место и при отсутствии или недостаточной секреции вазопрессина, гормона регулирующего проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок для воды. АДГ, связыва-ясь со специфическими V2- рецепторами эпителия канальцев, активирует мембранную аденилатпиклазу и усиливает синтез цАМФ, В свою очередь. цАМФ стимулирует внутриклеточную протеинкиназу А. в результате чего происходит отбытие мембранных каналов, резко увеличивается проницаемость эпителия дистальных канальпев и собирательных трубочек для волы. Вода перемещается по осмотическому градиенту из просвета канальцев в интерстициальную ткань почек.
Адекватным раздражителем для стимуляции инкреции АДГ является изменение осмотического гомеостаза. Состояние, прн котором не происходит освобождения АДГ из задней доли гипофиза, несмотря на повышение осмотической концентрации крови, получило название несахарного диабета. Ведущим симптомом несахарного диабета является полиурия (до 8-10 л в сутки вместо 0,5-2,0 л), обусловленная неспособностью почек концентрировать мочу. Эта патология может быть обусловлена генетически, может быть результатом опухоли, инфекции, кровоизлияния, травмы, в том числе и родовой, гипоталамуса или задней доли гипофиза, где синтезируется и депонируется этот гормон. Несахарный диабет может быть обусловлен и другой причиной - ареакгивностью, нечувствительностью клеток канальцев к действию АДГ, поэтому различают двё~формы несахарного мочеизнурения: гипоталамическую, центрогенную и почечную, периферическую—Нечувствительность эпителия канальцев к АДГ возникает при дефиците ионов калия, магния, избытке ионов кальция в организме, токсическом действии лития на клетки канальцев. У грудных детей имеется физиологическая гипореактивность соот-
22b Лекция 18
ветсгвующих отделов нефрона к АДГ. Эта еще одна причина пониженной концентрационной способности почек у детей раннего возраста.
Неспособность кяналкпен почек разводить и концентрировать мочу проявляется гипо-и изостенурией. Относительная плотность мочи у здорового взрослого человека в течение суток значительно колеблется, от 1002 до 1035. Придипостену-рии показатели относительной плотности мочи снижаются, не превышают 1019, но суточные колебания все же имеются. При изостенурии показатели относительной плотности мочи резко снижаются, не превышают 1010, суточные колебания отсутствуют. Изосгенурия является плохим прогностическим признаком.
Патофизиология почек
227
ЛЕКЦИЯ 19
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЧЕК
(продолжение)
Всю почечную патологию можно разделить на две основные группы: гломе-руло - и тубулопатии. И хотя в большинстве случаев имеется сочетанное поражение клубочков и канальцев, но все же в одних случаях можно говорить о первичном и преобладающем поражении клубочков гломерулопатиях, а в других - об изначальном преимущественном поражении канальцев - тубулопатиях.
Классическим примером гломерулопатии являются гломерулонефриты (ГН), доминирующие в ряду почечных заболеваний. Сейчас стало очевидным, что ГН это не единое заболевание, а неоднородная группа почечных болезней, отличающихся по этиологии, патоморфологии, клинике, течению и даже по патогенезу. Но общим для всей этой группы заболеваний является первичное, исходное поражение клубочков, развитие в них иммунного воспаления с последующим вовлечением в патологический процесс всех почечных структур (канальцев, интерстициальной ткани, сосудов).
Предполагается существование двух основных механизмов развития ГН, Первый, иммунокомплексный, связан с образованием и длительной циркуляцией в крови растворимых комплексов А г-Ат. оселающих в кпублшгонпй. мембране Иммунные комплексы, как правило, не имеют прямого отношения к клубочкам. Природа антигена, входящего в состав комплекса, можег быть самой разнообразной, совершенно не обязательно, чтобы антиген обладал специфическим иммунологическим сродством к почечной ткани. Это могут быть различные экзо-и эндогенные вещества: белки микробов, вирусов, паразитов, проникающих в организм, антигены поврежденных тканей, лекарственных препаратов, вакцин и др. В большинстве случаев хронического ГН природа антигена остается невыясненной. Этиологический фактор удается установить лишь у 5-10 % больных хроническим ГП. Только в отношении р-гемолитического стрептококка, являющегося причиной острого диффузного ГН, имеются убедительные данные его нефритогенности, специфичности к почечной ткани.
Осаждение иммунных комплексов и их концентрация в клубочках обьясня-ются особенностями почечного кровотока, выделительной функцией почек, их способностью и обязанностью выделять чужеродный белок. Иммунные комплексы, Фильтруясь через стенку клубочковых капилляров при недостаточности механизмов их полного удаления, оседают и накапливаются в клубочках. Здесь при наличии определенных предрасполагающих условий происходит активация системы комплемента и постепенно запускается вся многокомпонентная последовательность событий, приводящая к развитию иммунного воспаления. Размеры, электрический потенциал, степень растворимости иммунных комплексов, характер антигена определяют глубину их проникновения сквозь толщу гломерулярного фильтра.
228
Лекция 19
Локализация иммунных комплексов может быть различной: субэндотелиальной. интермембранозной, субэпителиальной, мезангиальной, что в значительной мере определяет характер морфологических и функциональных нарушений почек, а в конечном итоге разнообразие форм ГН.
Второй механизм развития ГН, так называемый ангимембранозный, связан с образованием аутоантител к базальной мембране клубочков, то есть аутоантигеном в данном случае является сама базальная мембрана. Механизмы, ведущие к приобретению аутоантигенных свойств базальной мембраной, понятны не до конца. Возможно, это вызвано структурными изменениями базальной мембраны под влиянием инфекционных, токсических, лекарственных агентов. В ряде случаев появление аутоантигенов в базальной мембране обусловлено мутацией генов, кодирующих синтез отдельных цепей коллагена базальной мембраны. Гак, при синдроме Альпорта (наследственном хроническом нефрите, сочетающемся с глухотой н нарушением зрения), обусловленном мутацией гена, кодирующего синтез цепи а.5 коллагена, образуются антитела, приводящие к распаду базал ьной мембраны клубочка, улитки уха и хрусталика глаза, коллаген которых содержит эту аномальную цепь. При синдроме Гудпастчера (бысгропрогрессирующсм ГН) у больных вырабатываются антитела к мутантнойЗ -цепи коллагена. Это приводит к иммунной атаке как на базальную мембрану клубочков, так и на базальную мембрану легких, которая также содержит эту цепь коллагена.
Возможно, по механизмам развития целесообразно выделить особо острый постстрептококковый ГН. Появляющиеся на 6-12-й день после перенесенной стрептококковой инфекции (фарингита или ангины) антитела против стрептококка действуют не только на инфект. но и на структуры мембран клубочков, имеющие сходные с микробом антигены. Это приводит к повреждению базальной мембраны, изменению ее антигенных свойств и появлению аутоантигенов. Образовавшиеся аутоантигены, в свою очередь, обусловливают выработку аптипочечных аутоантител, которые потенцируют патологический процесс в клубочках. В дальнейшем может присоединиться иммунокомплексный механизм повреждения почек. Возникающие при этом иммунные комплексы фиксируются на базальной мембране клубочков и расширяют масштаб повреждения почечной ткани.
Таким образом, при многообразии патогенетических механизмов гломерулонефрита характеризуются рядом общих моментов, а именно:
(£Роль иммунных комплексов или антител к базальной мембране капилляров клубочков состоит в индукции иммунного воспаления - в активации гуморальных систем воспаления (комплемента, кининовой, свертывающей) и привлечении в зону их накопления клеток воспаления - нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, лимфоцитов, тромбоцитов.
Активированные клетки выделяют повреждающие факторы (активные формы кислорода, гидролитические ферменты лизосом, лимфотокскн, перфорин и др.), а также провоспалительные цитокины (ряд интерлейкинов, фактор некроза опухолей, трансформирующий фактор роста и др.), которые стимулируют пролиферацию собственных клеток почечных клубочков (эндотелиальных, эпигелиаль-ныгыцезангиальных).
СзТ)Акгивированные клетки почечных клубочков одновременно с пролиферацией усиливают синтез внеклеточного матрикса, избыточное накопление которого
Патофизиология почек
229
вызывает склероз, приводящий к прогрессирующей потери почечной функции и развитию почечной недостаточности.
Гемодинамические (как системные, так и внутриклубочковые) расстройства и метаболические нарушения, возникающие на более поздних этапах болезни, ускоряют процессы склерозирования почечной ткани.
Финалом иммунного воспаления в почечной ткани является гломерулосклероз, одинаковый при всех морфологических вариантах болезни, независимо от этиологии.
В настоящее .время различают три основных клинических типа ГН- острый хронический и быстропрогрессирующий. Значительная часть этих ГН (80-85%) носит иммунокомплексный характер. И только развитие быстропрогрессирующе-го ГН в большинстве случаев обусловлено ангимембранозным механизмом.
В зависимости от характера функциональных нарушений почек все ГН могут быть разделены на две группы: на гломерулонефрита нефритического типа и на гломерулонефрита с нефротическим синдромом. На долю последних приходится только 10-20% случаев хронического ГН.
Для нефритического типа ГН наиболее характерны следующие клинические проявления: олигурия, незначительная протеинурия, в том числе и цилиндрурия. гематурия. Кроме того, для нефритического типа ГН характерны развитие отеков и гипертензия, в патогенезе которых значительная роль отводится самому почечному фактору. Все вышеперечисленные признаки: олигурия, незначительная протеинурия, цилиндрурия, отеки, тмпертензия могут быть в какой-то степени условно обозначены как нефритический синдром, свойственный определенным морфологическим типам ГН. Такая условность объясняется тем, что вышеперечисленные признаки, как показывает клиническая практика, редко встречаются вместе. Чаще они встречаются в том или ином сочетании. Так, для латентной формы ГН, наиболее частой формы хронического нефрита, характерны лишь изменения в моче - небольшие протеинурия и гематурия. Иногда имеет- место незначительное повышение артериального давления. Гипертоническая форма ГН характеризуется выраженной артериальной i-ипертонией в сочетании с минимальными мочевыми изменениями. В 6-8% случаев встречается гематурическая форма хронического ГН, для которой ведущим клиническим симптом является стойкая гематурия, к которой может присоединяться незначительная протеинурия, а на поздних стадия и артериальная гипертония.
Каковы же механизмы развития функциональных отклонений, свойственных Так называемому нефритическому СИПЛрОМУ?
Олигурия объясняется в основном снижением клубочковой фильтрации вследствие нарушения почечной гемодинамики.
Протеинурия, гематурия являются результатом повреждения клубочкового фильтра, повышения его проницаемости.
В патогенезе нефритических отеков принимают участие много факторов. Ведущее значение придается нарушению внутригломерулярного кровотока, обу-словленного альтерацией клубочковых капилляров, их сдавлением накапливающимся экссудатом. В ответ на развивающуюся ишемию происходит активация клеток ЮГА, усиление секреции ренина и образование активного ангиотензина II. Ангиотензин II, во-первых, сам стимулирует реабсорбцию натрия в проксималь-
230
Лекция 19
пых канальцах. Во-вторых, аигиогензин II стимулирует продукцию альдостерона^ который приводит к задержке ионов натрия в организме. Таким образом, возникает гиперосмия. В ответ на гиперосмию возбуждаются осморецепторы, усиливается секреция АДГ. Последний задерживает волу в организме, развивается отек.
Развитие артериальной гипертензии также, прежде всего, связано с ишемией почек и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, благодаря которой стимулируется продукция ангиотензина II и альдостерона. Ангиотензин II является самым мощным из известных вазоконстрикторных агентов. Он непосредственно вызывает сокращение гладких мышц артериол, так как способствуют биосинтезу и освобождению норадреналина из адренергических синапсов, и повышает чувствительность сосудистой стенки к катехоламинам. Гипертензивное действие альдостерона заключается в том, что под влиянием этого гормона происходит накопление ионов натрия и кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, что приводит к повышению чувствительности сосудов к катехоламинам и в конечном итоге к повышению тонуса сосудов. Кроме того, с действием альдостерона связаны эффекты другого прессорного фактора - вазопрессина. Г ипернат-риемия вызывает увеличение осмотического давления плазмы крови, в результате чего усиливается секреция вазопрессина. Вазопрессин обладает прямым сосудосуживающим эффектом, к тому же способствует задержке воды в организме. Увеличение объема циркулирующей жидкости обусловливает возрастание притока крови к сердцу, и как следствие, - увеличение его ударного объема, что сопровождается повышением систолического давления. В формировании артериальной гипертензии определенную роль может играть уменьшение выработки поврежденными почками депрессорных факторов - простагландинов и кининов.
К гломерулопатиям относится и другой часто встречаемый почечный синдром - нефротический, который осложняет течение разнообразных болезней почек.
Нефротический синдром (НС) представляет собой ярко очерченный симпто-мокомплекс, который складывается из следующих признаков: массивной протеинурии, гипопротеинемии, диспротеинемии, гиперлипидемии и генерализованных отеков, причем, главным признаком нефротического синдрома является массивная протеинурия, больше 3.0-3.5 г в сутки.
Принято различать первичные и вторичные НС. К первичным относятся врожденный НС, нефропатия с минимальными изменениями, НС при мембранозном и мембранознопролиферативиом гломерулонефритах, фокальносегментарном гломерулосклерозе.
Вторичный НС осложняет поражения почек, которые развиваются вторично, в результате их вовлечения в системное заболевание организма. Это поражение почек при коллагеиозах, сахарном диабете, затяжных инфекциях (туберкулез, сифилис), патологически протекающей беременности, хронических интоксикациях солями тяжелых металлов, при поражениях почек после введения вакцин, сывороток, некоторых лекарственных веществ (препараты золота, иестероидные противовоспалительные препараты) Многообразие этиологических факторов НС подчеркивает его неспецифичность и определяет его статус в-чозологии как синдрома.
Патофизиология почек
231
НС наиболее часто встречается у детей, особенно до 5 лет. У детей может встречаться особая форма НС, при которой трудно найти предшествующую распознаваемую болезнь почек. Это врожденный, идиопатический или первичный липоидно-нефротический синдром. В его этиологии, полагают, играют определенную роль токсикозы беременности, внутриутробные инфекции, асфиксия в родах.
В настоящее время является общепризнанным, что первичные патт-ш»--ские изменения при НС происходят в клубочках и в подавляющем большинстве случаев они развиваются при участии иммунных механизмов. Однако до сих пор не совсем ясны конкретные механизмы, приводящие к развитию НС. Имеются несколько гипотез па происхождение этого синдрома. Согласно одной из ддалшиь_
жение иммунных комплексов, происхождение которых может быть самым различным, на эпителиальной стороне базальной мембраны капилляров вызывает структурные повреждения клубочкового эпителия, а именно, уменьшение числа малых отростков, слияние ножек подоцитов, что признается основной причиной протеинурии, поэтому эту патологию называют "болезнью малых ножек подоцитов" или нефропатия с минимальными изменениями
Согласно другой точке зрения иммуновоспалительный процесс в клубочках приводит к нарушению метаболизма клубочкового эпителия, ответственного за синтез сиалогликопротсинов, в результате чего не образуется полианионный слой. Снятие полианионного слоя считается основным фактором, ответственным за развитие протеинурии, в то время как слияние ножек подоцитов относят к вторичным компенсаторным изменениям.
Согласно третьей гипотезе основное значение в патогенезе нефротического синдрома придается избыточно продуцируемому активированными Т-лимфоцитами фактору, повышающему проницаемость клубочковой мембраны Надо полагать, что эти гипотезы не являются взаимоисключающими, а дополняют друг друга. Однако, как бы там ни было, но НС характеризуется резким повышением проницаемости гломерулярного фильтра для белковых молекул. Суточная потеря белка с мочой порою достигает 50 г.
Итак, самым выразительным клиническим признаком НС является длительная значительная протеинурия, от которой зависит появление других симптомов. Большая потеря белка с суточной мочой, особенно альбуминов, в связи с небольшими размерами их молекул, приводит к гипопротеинемии и диспротеинемии. Гипопротеинемия, в свою очередь, приводит к развитию выраженных отеков.
Патогенез отеков при НС сложен, но, в первую очередь, развитие отеков связано со снижением онкотического давления плазмы крови. Это снижение ведет к нарушению Старлингова равновесия, жидкость не удерживается в сосудистом русле, переходит из капилляров в интерстициальное пространство, наступает гиповолемия. В ответ на гиповолемию включаются защитные механизмы, направ-лениые на поддержание постоянства внутрисосудистого объема. Импульсация с волюмрепепторов при гиповолемии приводит к активации репин-ангиотензин-альдостероновой системы и в конечном итоге к избыточной продукции альдостерона. Задержка под влиянием альдостерона ионов натрия в организме влечет за собой раздражение дуюоецепторов и гипсрсекрецйю АДГ. Последний задержива-ет воду в организме. Однако низкое онкотическое давление плазмы крови не
232
Лекция 19
удерживает задержанную воду, и она вновь поступает в шггерстициальное пространство, способствуя этим развитию отека и его увеличению.
До сих пор нет' единого мнения о механизмах нефротической гиперлипидемии. Полагают, что в связи с гипопротеинемией возникает компенсаторная гилер-продукция белков печенью. При этом одновременно в печени усиливается синтез липопротеидов, жирных КИСЛОТ И ТРИГЛИПеритпи .Кроме того, рост липопротеидов в крови связывают со снижением активности липопротеидлипазы жировой ткани. Гиперлипидемия при нефротическом синдроме выражается в повышенном содержании в сыворотке холестерина, фосфолипидов и триглицеридов, причем количество холестерина увеличивается пропорционально тяжести гипоальбуминемии. Чем ниже уровень альбуминов, тем выше содержание холестерина. Гиперлипидемия -имеет важное клиническое значение. Она является надежным показателем нефротического происхождения отеков.
При НС постепенно развиваются патологические изменения и в канальцах почек в виде белковой дистрофии. Но они носят вторичный характер, являются результатом инфильтрации канальцев белками и липидами. Вот почему при НС к клубочковой протеинурии впоследствии присоединяется протеинурия канальцевого происхождения. При длительном течении Могут появляться и другие признаки поражения канальцев. Возможно развитие ацидоза, глюкозурии, калийурии, аминоацидурии.
Гематурия, гипертензия не характерны для нефротического синдрома. Однако если эти отклонения свойственны основному патологическому процессу, обусловившему НС, то последний, естественно будет сочетаться с ними.
У больных с НС наряду с потерей альбуминов теряются и другие белки, хотя и в меньших количествах. Однако это может привести к значительным клиническим последствиям. Потеря с мочой иммуноглобулинов, гормонтранспортнрую-щих белков, витамин Д-связывающего белка, трансферрина, антитромбина 111 и других факторов свертывания крови с небольшой молекулярной массой может привести к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, нарушению гормонального баланса, гипокальциемии, остеомаляции, фиброкистозным остеитам, железо дефицитной анемии, гиперкоагуляции.
Острая почечная недостаточность (ОПП) - это состояние, характеризующееся острым выпадением гомеостатической функции почек и проявляющееся быстро нарастающей азотемией, тяжелыми нарушениями водно-электролипюго обмена и кислотно-основного состояния.
В зависимости от причин, вызывающих 01IH, различают три ее формы - пре-ренальную (гемодинамическую), связанную с резким снижением почечного кровотока; ренальную (паренхиматозную), вызванную поражением почечной паренхимы; и посгренальную (обструктивную), развивающуюся в результате острого нарушения оттока мочи.
Наиболее частой причиной преренальной ОПП является падение артериального давления ниже ЯП мм ртст (шоковые состояния, коллапсы различной этиологии, массивные крово-и плазмопотери), которое приводит к быстрому сниже-_ нию клубочковой фильтрапии._Кроме. того, резкое уменьшение артериального давления в приносящих клубочковых артериолах является причиной ишемии кор
Патофизиология почек
233
кового слоя почек. В ответ происходит неадекватный выброс катехоламин»» и дополнительная вазоконстрикция почечных афферентных сосудов, которые в данных условиях только усугубляет почечную ишемию. При нарастании нарушения внутрипочечного кровотока преренальная ОПН может перейти в ренальную за счет ишемического некроза эпителия извитых канальцев.
Ренальная ОПН в 75% вызвана острым канальцевым некрозом ишемическго или нефротоксиченского характера. Чаше всего в клинической практике встречается ишемический канальцевый некроз, возникающий, как уже указывалось, при состояниях, сопровождающихся выраженной гипотонией, уменьшением объема циркулирующей крови, тромбозом почечных сосудов. Нефротоксический острый тубулярный некроз является результатом непосредственного токсического действия на почки таких веществ, как соли тяжелых металлов и, в первую очередь, ртути, органических растворителей, аминогликозидных антибиотиков (неомицина, гентамицина), химиотерапевтических средств, средств для контрастной рентгенографии.
В 25% случаев ренальная ОПН обусловлена другими причинами: воспалением в почечной паренхиме (острый и быстропрогрессипуюший ГН), закупоркой канальцев гемомиоглобином при внутрисосудистом гемолизе, краш-синдроме.
Постренальная ОПН возникает в случаях острого нарушения оттока мочи. Различают внутрипочечную и внепочечную блокаду выделения мочи. Примером внутрипочечной обструкции может быть отложение кристаллов мочевой кислоты в просвете почечных канальцев при их избыточном образовании в opi-анизме, например, при подагре, передозировке сульфаниламидов. Внепочечная блокада име-ет место при двусторонней закупорке мочеточников почечными камнями, об-струкцией шейки мочевого пузыря аденомой предстательной железы, раком моче-вого пузыря, при стриктуре уретры. Следует подчеркнуть, что у больных с хроническим заболеванием почек нередко достаточно односторонней обструкции почки. Постренальная ОПН может встречаться при заболеваниях и травмах спинного мозга.
В основе ОПН лежит поражение главным образом эпителия проксимальных канальцев, наиболее чувствительных элементов нефрона. Повреждения клубочков по сравнению с канальцами минимальны и не имеют ведущего значения. Отдельные формы ОПН помимо общих имеют и специфические патогенетические механизмы, обусловленные этиологическими факторами.
В течение ОПН с патофизиологических позиций можно выделить три основных периода. Первый олигоанурический, хотя в последние годы выделена неолигурическая форма ОПН. Она встречается редко, у больных отмечается.полиурия, обусловленная дисфункцией канальцев, их неспособностью в достаточной степени реабсорбировать осмотически активные вещества и создавать высокий осмотический градиент в интерстиции почек.
В олигоанурический период резко уменьшается или полностью прекращается мочеотделение. У большинства больных с ОПН обнаруживается олигурия, и только у 3-10% больных сразу развивается анурия. Величина клубочковой фильтрации может быть снижена до Юмл/мин. Патогенез олигоанурии сложен, слагается из нескольких фактор»» Попонными из них являются: (Т^снижение клубочковой фильтрации вследствие нарушения почечного кровотока и падения гидростагиче-
234
Лекция 19
ского давления в клубочковых капиллярах^^поражсние канальцев и развитие обратной утечки гломерулярного фильтрата в интерстиций через поврежденную стенку каиальцев^Т) механическая обтурация просвета канальцев клеточным детритом, гемо-миоглобином; ^сдавления почечных сосудов интерстициальным отеком, что приводит к дальнейшему снижению гидростатического давления в них и снижению клубочковой фильтрации, а также к усилению ишемии.
Роль, удельный вес каждого из этих факторов могут меняться в зависимости от причины ОПН.
Олигоанурия сопровождается нарастанием остаточного азота крови. Азотемия - кардинальный признак ОПН выраженность которого, как правило, отражает тяжесть ОПЙТЬ зависимости от темпов нарастания азотемии различают некатаболическую форму ОПН, при которой ежесуточный прирост уровня мочевины крови составляет 10-20 мг%, гиперкатаболическую (при остром сепсисе, ожоговой болезни и др.), когда ежесуточный прирост мочевины крови равняется 30-100 мг%.
Цэтой стадии нарушается водно-солевой баланс, вначале развивается внеклеточная гипергидратапия (периферические и полостные отеки), затем внутриклеточная (отек легких^ мозга;. Повышается концентрация калия в сыворотке крови. Накопление калия в организме может происходить не только за счет снижения его почечной экскреции, но и вследствие поступления из гемолизированных эритроцитов некротизированных тканей. Прн этом критическая, опасная для жизни гиперкалиемия (более 7 ммоль/л) может развиться в первые сутки болезни.
Развивается метаболический ацидоз с резким снижением уровня бикарбонатов в крови.
Постепенно развивается ^ремшс- патологическое состояние, обу снов ленное задержкой в урони яжтгигтых шлаков и кислых продуктов вследствие недостаточности нылепитегп.и»й функции почек Накопление азотистых шлаков, нарушение ионного и кислотно-основного равновесия приводят к угнетению функции печени, в частности, выпадению ее обезвреживающей функции. Накопление не обезвреженных в печени аммиака, соединений фенола, индола и других уремических токсинов ведет к. поражению нейтральной нервной системы, угнетению насосной функции миокарда. Выведение шлаков из оршнизма с легкими, со слюной, депез ЖКТ приводит к поражению этих Розанов. При уремии отмечается сухость и жжение во рту, искажение вкусовых ощущений, ощущается аммиачный запах изо рта из-за распада мочевины, выделяющейся со слюной, до аммиака. Образование аммиака может приводить к развитию уремического афтозного стоматита - язвенного воспаления слизистой оболочки полости рта.
Mgrvr развиться кровотечения из желудочно-кишечного тракта, что является ОДНОЙ ИЗ-ОСНОВНЫХ причин смерти ЭГГИУ бппкныгу
Для ОПН характерно выраженное угнетение функций иммунной системы: снижение Фагоцитоза, подавление синтеза антител. лимфопения и нарушение клеточного иммунитета. Все это обусловливает повышенную восприимчивость к инфекциям. Присоединение инфекции - другая частая причина смерти больных ОПН.
При ОПТфочсш, быстро развивается анемия, главным образом из-за снижения образования эритропоэтинов пораженными почками. Под влиянием уремических
Патофизиология почек
235
токсинов нарушается функция тромбоцитов, что способствует развитию кровотечений.
Период олигоанурии продолжается до 2-3 недель. ОПН - это .потенциально обратимое состояние, но если длительность анурии превысила 4 недели, то следу-ет думать ^необратимом течении ОПН Затем наступает вторая стадия ОПН полиурическая. Продолжительной» ее 5-10 дней. Развитие полиурии~объясняется тем, что к этому времени происходит регенерация некротизированного эпителия и восстановление структурной целостности канальцев. Однако регенерированный эпителий в функциональном отношении еще незрел и не способен обеспечить концентрирование мочи. Постепенно наступает период нормализации диуреза, восстановление нарушенных функций почек. Это третий период ОПН - период полного восстановления, он может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев.
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) - необратимый процесс, характеризующийся постепенным снижением функций почек. В ее основе лежит прогрессирующая гибсль нефронов, резкая убыль количества функционирующих нефронов. При этом нормальная почечная ткань постепенно замещается соединительной тканью Основным проявлением ХПН является повышение концентрации мочевины и креатинина крови из-за падения клубочковой фильтрации.
Время появления, быстрота прогрессирования и тяжесть ХПН во многом определяются исходным заболеванием, вызвавшим нарушение деятельности почек.
В течении ХПН выделяют трн основные стадии.
Первая - стадия относительной компенсации, или полиурическая, начальная. В этой стадии скорость клубочковой фильтрации снижается до 60-50 млУмиш.Ос тавшиеся, интактные нефроны работают с ппвкппенной нагрузкой Гиперфиль грация в интактных нефронах происходит за счет расширения афферентных и одновременного повышения тонуса эфферентных артериол клубочков, чго приводит к возрастанию гидростатического давления в клубочковых капиллярах и увеличению плазмотока^ Однако постоянное повышение гидростатического давления и плазмотока со временем вызывает повреждение интактных нефронов,, развитие в них гло-мерулосклероза. Этим, по-видимому, и объясняется, почему почечная недостаточность продолжает прогрессировать, даже когда прекращается действие начальных факторов, вызвавших заболевание почки.
Одной из причин полиурии на этой стадии является уменьшение количества функционирующих канальцев, что вызывает несостоятельность поврротнрйлцкь^ тивоточной системы, недостаточною реабсорбцию натрия и осмотический диурез в действующих нефронах.
Оставшиеся гиперфункционирующие нефроны способны поддерживать близкии"к нормальному состав плазмы крови дотех пор, пока их число не снизится до 50-30%. поэтому первые признаки ХПН, в частности небольшое увеличение азота мочевины крови возникают, поздно. На этой стадии почечная недостаточность носит, как правило, скрытый характер и выявляется только при повышении водной или солевой нагрузки из-за ограниченности резервных возможностей почек. Большинство симптомов, укязыпяюгпих ня снижение функции почек при ХПН, появляются после снижения скорости клубочковой фильтрации ниже 20 мл/мин. X
236
Лекция 19
С нарастанием патологического процесса развивается следующая стадия -стадия декомпенсации, или олигоанурическая, или поздняя. Она развивается при гибели более 70% нефронов, В этой стадии скорость клубочковой фильтрации снижается до 30-20 мл/мин. Резко нарастает концентрация азотистых шлаков в крови-Деперь азотемия носит постоянный характер. Обнаружено свыше 200 веществ, так называемых уремических токсинов. накоплениеПкоторых в крови при ХПН обусловливает интоксикацию пргянмзмя К уремическим токсинам в последние годы относят мочевину, креатинин, гуанидин, Рз-микроглобулин, "средние молекулы" (олигопептиды с молекулярной массой 500-5000 Да), эндогенные опиаты, свободные радикалы (супероксид, Н5О2, гидроксильный радикал), биогенные амины (серотонин, брадикинин), паратгормон и др. В последние годы паратгормону придают особо важное значение в развитии интоксикации при ХПН. Избыток паратгормона способствует чрезмерному накоплению кальция внутри клеток, в результате чего ингибируются окислительные процессы в митохондриях и синтез АТФ. Дефицит энергии очень быстро сказывается на характере функционирования различных клеточных систем.
На этой стадии нарушается концентрационная способность почек. Отмечается выраженная гипо-изостенурия. Вследствие нарушения экскреции фосфатов, аммония, органических кислот развивается тяжелый метаболический ацидоз.
При снижении скорости_клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин наступает терминальная, или уремическая стадия ХПН. Уремия становится финалом многолетнего процесса. Выпадение всех функций почек, накопление в организме токсических пролуктоп irci-mpMY не может обезвредить печень и вывести почки, приводят к уремической коме. На этой стадии почечной недостаточности успех лечения мот обеспечить только крайние меры, такие как постоянный гемодиализ или трансплантация почек .
При длительно протекающей почечной патологии возникают факторы, которые приводят к повреждению тканей полости рта, в частности, к поражению пародонта, резорбции и остеопорозу костной ткани челюстно-лицевой области.
Снижение образования эритропоэтина пораженными почками обусловливает быстрое развитие анемии. Анемия, а вернее, связанная с ней гипоксия, становится патогенетическим фактором, вызывающим дистрофические изменения в тканях пародонта, поэтому при почечной недостаточности слизистая полости рта синюшная, отечная; в тканях пародонта из-за развивающейся гипоксии возникают дистрофические изменения.
В условиях постоянного выделения со слюной продуктов азотистого обмена возможно обильное отложение зубных камней, содержащих кристаллы щавелевокислого кальция, развитие воспалительного процесса в роговой полости. У больных с почечной патологией часто наблюдаются стоматиты, гингивиты, пародонтиты, пульпиты, образование дентиклей в пульпе.
Следующий весьма существенный фактор поражения тканей челюстнолицевой области при почечной недостаточности - это нарушение фосфорно-кальциевого обмена, которое развивается при данной патологии по ряду причин. Во-первых, у больных с далеко зашедшей почечной патологией развивается метаболический ацидоз, который частично компенсируется освобождающимися из костной ткани ионами кальция. Последние расходуются на нейтрализацию накапли
Патофизиология почек
237
вающихся кислот. Во-вторых, по мере прогрессирования патологического процесса в почках снижается образование в почках активной формы витамина Д, что приводит к развитию гипокальциемии. Кроме того, при ХПН снижаются фильтрация и выделение фосфата с мочой. Увеличение содержания фосфата в крови вызывает' эквивалентное снижение уровня ионизированного кальция, что усугубляет гипокальциемию. Снижение концентрации кальция и кальцитриола стимулируют секрецию паратиреоидного гормона. Развивается вторичный гиперпаратиреоз. Повышение уровня паратиреоидного гормона приводит к увеличению резорбции кости и развитию остеодистрофии, к нарушению минерализации органического костного матрикса, в том числе челюстных костей, зуббв.
238
Лекция 20
ЛЕКЦИЯ 20
ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ЭНДОКРИННЫХ РАССТРОЙСТВ
Среди множества причин стоматологической патологии существенное место принадлежит нарушениям эндокринной системы. Эндокринные расстройства могут быть не только непосредственным фактором, вызывающим неполноценное формирование и функционирование органов челюстно-лицевой области, но и служить благоприятным фоном для развития болезней зубо-челюстной системы, реализуемых многими другими агентами.
Все многообразие эндокринных расстройств складывается из трех форм нарушений деятельности желез внутренней секреции:
1. Гиперфункции железы, когда имеет место не адекватная потребностям организма избыточная продукция гормона.
2. Гипофункции железы, при которой имеет место недостаточный синтез гормона.
3. Дисфункции железы, когда железа вырабатывает атипичный гормональный продукт, - качественно измененный гормон со сниженной или даже полностью лишенной биологической активности. К дисфункции относят и случаи, когда одновременно в одной и той же железе имеются признаки повышенной и пониженной секреции гормонов. Это становится возможным в тех случаях, когда железа продуцирует несколько гормонов, причем из единого предшественника. Тогда дефект ферментных систем, участвующих в синтезе одного гормона, может привести к усилению продукции другого гормона.
Нарушение функции железы может быть парциальным, если страдает образование какого-либо одного из нескольких секретируемых железой гормонов, либо тотальным, когда изменяется секреция всех гормонов, продуцируемых данной железой.
С риском чрезмерного обобщения все патогенетические факторы эндокринных расстройств можно свести к трем основным механизмам:
1. Нарушению регуляции функции желез внутренней секреции на любом уровне: на уровне коры головного мозга, гипоталамуса, гипофиза, периферических регуляторных систем.
2. Нарушению биосинтеза и секреции гормонов.
3. Нарушению транспорта, механизмов действия и утилизации гормонов тканями.
Итак, гормонообразовательная функция эндокринной железы может нарушаться прежде всего из-за расстройства регуляции ее деятельности. Действительно, каждая железа "знает" как синтезировать тот или иной гормон, но когда и сколько его произвести, она не знает. Эту информацию сообщают ей регуляторные системы. Современная эндокринология предусматривает 3 вида корреляции
Общие механизмы эндокринных расстройств
239
степени активности эндокринных желез: нервную, гуморальную, в том числе и чисто гормональную, и нейрогормональную.
Несмотря на определенную автономность, эндокринная система подчиняется регуляторным влияниям нервной системы. Правда, в организме имеются, по-видимому, лишь три эндокринные железы, функциональная активность которых находится под прямым контролем со стороны нервной системы. Это гипоталамус, эпифиз и мозговой слой надпочечников. Функции всех остальных желез находятся под нейрогормональным или гуморальным контролем.
Взаимодействие нервной и гуморальной регуляции осуществляет гипоталамус. Именно в нем происходит интеграция всех нервных импульсов и их трансформация в гормональные сигналы. Нервные импульсы, приходящие в гипоталамус, активируют секрецию нейрогормонов, или так называемых рилизинг-факторов (от англ, release - освобождать), их егце называют регулирующими гормонами. Среди них различают гормоны - либерины (семь) и гормоны - статины (три), соответственно стимулирующие или тормозящие секрецию гормонов аденогипофиза. К первым относятся кортиколиберин, тиреолиберин, соматолиберин, гонадолиберины (лютеиннизирующий и фо.ч.гику.тосгимулируюгций), пролакю-либерин, меланолиберин; ко вторым - соматостатин, пролактостатин, меланоста-тин. Каждый из этих гормонов взаимодействует с определенной своей популяцией клеток гипофиза и вызывает в них синтез или торможение соответствующих тропинов или стимулирующих гормонов, которые, в свою очередь, вызывают синтез и секрецию гормонов в периферических железах.
Многие эндокринные заболевания являются следствием нарушения регулирующей функции гипоталамуса. Активность гипоталамуса может нарушаться либо в связи с функциональными расстройствами высшей нервной деятельности в виде психозов, неврозов, либо при частых нервно-психических стрессах, а также при патологических процессах, ггротскагощих в лимбической системе или в самом гипоталамусе. Эти нарушения могут приводить к уменьшению или усилению секреции одного, ио чаще нескольких рилизинг-гормонов. Вот почему при поражении гипоталамуса часто возникают нарушения функции нескольких желез одновременно - так называемая плюригландулярная эндокринопатия и реже моноглан-дулярная, когда нарушена функция одной железы.
Как правило, эндокринная патология, обусловленная первичным поражением гипоталамуса, сопровождается расстройствами со стороны центров вегетативной нервной системы.
Эндокринные заболевания, вызванные нарушением регулирующей функции гипоталамуса, обозначаются как третичные эндокринопатии.
Причиной эндокринных расстройств может' быть первичное поражение гипофиза, который является второй железой после гипоталамуса по значимости в иерархии нейроэндокринной регуляции. Правда, гипофиз выполняет регуляторные функции в отношении не всех желез внутренней секреции, в связи с чем различают гипофиззависимые эндокринные железы, для которых основным путем регуляции их деятельности является трансгипофизарный с участием тропных гормонов гипофиза, и гипофизнезависимые железы, регуляция функции которых осуществляется парагипофизарным путем без участия гормонов гипофиза.
240
Лекция 20
Отсутствие гипофизарных гормонов приводит к атрофии гормонзависимых желез, к числу которых относятся щитовидная железа, кора надпочечников, половые железы.
Парагипофизарный путь регуляции является основным для мозгового слоя надпочечников, инкреторного аппарата поджелудочной железы, околощитовидных желез.
Гипофункциональные нарушения гипофиза редко бывают изолированными, доестькасающимися синтеза одного какого-нибудь гормона. Чаще всего они затрагивают все гипофизарные гормоны, что приводит к картине пангипопитуитаризма. Наиболее частыми причинами пангипопитуитаризма (болезни Симмондса, послеродового синдрома Шихена) являются опухоли и сосудистые нарушения в гипофизе - кровоизлияния, тромбоз, длительный спазм сосудов, ведущий к ишемии и некрозу гипофиза. Роль ишемии в развитии пангипопитуитаризма особенно наглядна при синдроме Шихена - послеродовом ишемическом некрозе гипофиза. Как известно, во время беременности происходит гиперплазия клеток гипофиза, что в основном связано с увеличением числа клеток, секретирующих лактотроп-ный гормон. При этом гиперплазия не сопровождается адекватным расширением гипофизарной сосудистой сети, поэтому клетки гипофиза становятся особо чувствительными к циркуляторной гипоксии, развивающейся в случаях значительной кровопотери при родах.
Иногда пангипопитуитаризм возникает вследствие патологических процессов, первично развивающихся в гипоталамусе.
Гиперфункгщональные нарушения гипофиза чаще носят парциальный характер. Относительно часто наблюдаются гиперсекреция АКТГ вследствие аденомы базофильных клеток гипофиза, что способствует развитию болезни Иценко-Кушинга, и гинерсекрсция соматотропина вследствие аденомы эозинофильных клеток, что приводит к развитию гигантизма у детей и акромегалии у взрослых.
Эндокринные расстройства, вызванные нарушением регулирующей функции гипофиза, обозначаются как вторичные.
Кроме центральных регуляторных сигналов, идущих "сверху вниз" по иерархической лестнице эндокринной регуляции, существует периферическая регуляция, несущая информацию как бы "снизу вверх", от "исполнительных" желез к гипоталамусу и гипофизу. Эта информация лежит в основе механизма обратной связи, которой принадлежит важнейшая роль в регуляции гормональной секреции. Эндокринная система, как любая функциональная система, работает по принципу саморегуляции, основным механизмом которого и является обратная связь. Посредством обратной связи поддерживается равновесное состояние между степенью активности эндокринной железы и определенной концентрацией соответствующего гормона или регулируемого данной железой вещества в крови. По характеру регулируемого параметра различают два типа обратной связи.
Первым, простейшим типом отрицательной обратной связи является тот, в котором функция железы контролируется субстратом, уровень которого в крови регулируется данной железой. Так, например, функция околощитовидных желез регулируется уровнем кальция в крови, а глюкоза является главным регулятором секреции инсулина В-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Концентрация ионов натрия и калия в крови влияет на активность клубочковой
Общие механизмы эндокринных расстройств
241
зоны коры надпочечников, на секрецию ею альдостерона. Во всех этих случаях активность железы определяется концентрацией регулируемого вещества, которое действует непосредственно на данную железу.
Вторым, более сложным типом отрицательной обратной связи является тот, где регулирующим параметром является собственная концентрация гормона в крови. В этих случаях обратная связь замыкается илн на уровне гипоталамуса, или на уровне гипофиза. Так, например, дефицит периферического гормона влияет на гипоталамус, усиливает секрецию соответствующего рилизинг-факгора. Тот, в свою очередь, способствует добавочному выбросу гипофизарного тропного гормона. В конечном итоге уровень периферическог о гормона увеличивается. Напротив, прн увеличении в крови концентрации гормона периферической железы тормозится выделение соответствующих либеринов и тропных гормонов, вследствие чего секреция гормона снижается. Так осуществляется регуляция секреции кортизола, тиреоидных и половых гормонов.
Наряду с отрицательной обратной связью, имеются и случаи положительной обратной связи. Так, при овуляции высокие концентрации эстрогенов стимулируют секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов аденогипофиза.
Нарушение механизмов обратной связи является важнейшим фактором развития разнообразной эндокринной патологии. Расстройство механизмов обратной связи имесг место при длительном введении экзогенных гормонов, снижении инактивации гормонов в тканях и. особенно, в печени, при нарушении связывания гормона с транспортными белками плазмы крови. Причинами изменения обратной связи могут быть генетически обусловленные дефекты биосинтеза гормонов, когда железа начинает выделять в кровь неактивные промежуточные продукты, которые начинают занимать места у рецепторов. Механизм обратной связи может нарушиться при снижении по гем или иным причинам чувствительности гипоталамуса или гипофиза к периферическим гормонам.
Говоря о механизмах нарушений регуляции функций желез внутренней секреции, важно помнить, что каждая эндокринная железа является только звеном сложной эндокринной системы, все части которой функционируют в тесном взаимодействии, что помимо рилизинг-факторов, трог пнях гормонов регуляторами эндокринных желез являются и сами периферические гормоны. Так, например, глюкагон стимулирует секрецию инсулина, а инсулин секрецию адреналина. Кроме того, некоторые гормоны обладают пермиссивным, "разрешающим (от англ, permission - разрешение) или посредническим" действием. Суть пермиссивного действия заключается в том, что хотя определенный процесс не вызывается данным гормоном, но он может быть осуществлен только при наличии этого гормона в достаточном количестве. Другими словами, один гормон обеспечивает оптимальные условия доя реализации биологического эффекта другого гормона. Так, глюкокортикоиды усиливают эффекты катсхоламииов. Без оптимального количества тиреоидных гормонов не могут нормально реализовываться эффекты СТГ. Поэтому нарушение функции одной какой-нибудь железы неизбежно приводит к цепной реакции гормональных сдвигов. При поражении одной железы могут наступать изменения, выраженные то в большей, то в меньшей степени, во всей эндокринной системе.
242
Лекция 20
Другим основным патогенетическим механизмом эндокринных расстройств является нарушение биосинтеза и высвобождения гормонов. Подавление синтеза и секреции гормонов может быть прежде всего связано с разнообразными патологическими процессами, развивающимися в самой железе инфекционными, аутоиммунными, опухолевыми, атрофическими, сосудистыми нарушениями, травмами. Это могут быть также врожденные аномалии развития эндокринных желез - гипо-и аплазия, эктопия.
В зависимости от характера патологического процесса нарушения в железе могут носить как гипофункциональный, так и гиперфункциональный характер. Если патологический процесс ведет к дистрофин и гибели ее секреторных элементов, то, естественно, то влечет за собой снижение продукции гормона. А при гиперплазиях, опухолях, сопровождающихся пролиферативным разрастанием эпителиальной ткани железы, или в некоторых случаях аутоиммунного процесса в железе возможно увеличение продукции гормона.
Эндокринопатии, обусловленные непосредственным поражением железы, относятся к группе первичных нарушений.
Причиной нарушения синтеза гормонов железой может быть недостаток веществ, являющихся исходным материалом для выработки гормональных продуктов (аминокислот, нуклеиновых кислот, кофакторов биосинтеза гормонов -НАДФа, фолиевой кислоты, микроэлементов).
Важная роль в изменении синтеза гормонов принадлежит генетически обусловленным или приобретенным дефектам ферментных систем, участвующих в образовании гормонов. Результатами дефекта ферментов, необходимых для синтеза гормонов, помимо снижения общей продукции гормона, могут быть секреция аномальных гормонов с частичной или полной потерей биологической активности, секреция гормонов с измененной конформацией. Эги изменения в структуре гормона могут индуцировать выработку антигормональных аутоантител. Нарушение биосинтеза гормонов, обусловленное дефектами ферментных систем, может привести к накоплению в железе и поступлению в кровь промежуточных продуктов биосинтеза. Эти вещества могут занимать места у рецепторов и не давать возможность ।^взаимодействовать гормону. В таких случаях не только развивается картина (ипофункции железы, но, как уже указывалось, нарушается также механизм обратной связи, что, в свою очередь, может привести к развитию дополнительных эндокринных расстройств.
В настоящее время известны наследственные эндокринопатии, вызванные дефектом ферментных систем, участвующие в синтезе кортизола, тироксина, инсулина, катехоламинов.
В некоторых случаях причиной нарушения синтеза гормонов может быть истощение железы вследствие ее длительной стимуляции и гиперфункции. Так, например, у беременных, кормящих женщин при недостаточном поступлении кальция в организм, может развиться гипопаратиреоз, как результат длительной стимуляции околощитовидных желез гипокальциемией. При постоянном избытке контринсулярных гормонов может развиться истощение В-клеток островков Лангерганса. Вот почему у больных с акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга часто развивается инсулиновая недостаточность.
243
Расстройство синтеза гормонов может быть результатом действия определенных веществ, избирательно подавляющих продукцию тех или иных гормонов. Это могут быть лекарственные препараты (мерказолил), вещества, входящие в состав продуктов питания (роданиды, цианиды репы, редьки, кабачков, краснокочанной капусты). И мерказолил, и роданиды с цианидами в больших дозах способны вызывать понижение продукции тиреоидных гормонов.
И, наконец, нарушение секреции гормона эндокринной железой можег быть обусловлено изменением чувствительности самой железы к нервным или гуморальным влияниям. Так, при повреждении глюкорецепторов В-клеток островкового аппарата поджелудочной железы отсутствует секреция инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови.
Третьим основным патогенетическим механизмом эндокринных расстройств является нарушение транспорта, механизмов действия и утилизации гормонов тканями.
Сейчас уже совершенно ясно, что эффект гормонов на клетки-мишени никогда не зависит только от активности секреции гормона железой. Эффективность воздействия гормонов на ткани является результатом взаимодействия многих факторов, из которых наиболее решающими являются следующие:
1. Предыдущая концентрация гормонов в крови. Чем меньше продукция гормона собственной железой и содержание гормона в крови, тем больше эффект новой дозы (принцип Дж.Ко.тлипа). Вот почему при гипофункции железы, эффективными могут оказываться небольшие дозы гормона, которые на здоровых людей не оказывают никакого влияния.
2. Концентрация гормона в его активной форме. Большая часть стероидных и тиреоидных гормонов, попадая в кровоток, связывается со специфическими гор-монсвязывающими белками плазмы крови. К числу таких транспортных белков плазмы крови относятся ai-глобулин или транскоргин, связывающий кортикостероиды, тироксинсвязывающий а-глобулин и преальбумин, тестосгсрон-эстроген-связывающий глобулин. В физиологических условиях с белками крови связано 99,9% тироксина, 98% половых гормонов, около 90% кортизола и 50% альдостерона. Только та незначительная часть гормонов, которая остается в свободном состоянии, биологически активна, то есть может взаимодействовать со специфическими рецепторами. Связанная же с белками часть гормонов представляет собой своего рода депо гормонов, откуда они освобождаются по мере их необходимости. Кроме того, связывание гормона с белками предохраняет их от разрушения присутствующими в крови инактиваторами и от быстрого их выделения из организма.
Любое усиление или ослабление этого связывания изменяет снабжение тканей данным гормоном и приводит к патологическим отклонениям. Так, описаны случаи, когда причиной вирилизации у женщин является низкая тестостеро!связывающая способность белков плазмы крови. Известны гормональные нарушения, обусловленные снижением концентрации гормонсвязываюших белков плазмы крови. Эндокринные расстройства такого рода могут наблюдаться у больных с нарушением белковосинтетической функции печени, у больных с нефротическим синдромом, когда с мочой выделяется значительное количество белков, в том числе и гормонсвязывающих.
244
Лекция 20
3. Наличие в плазме инактиваторов гормонов разного характера. Довольно часто это могут быть антитела к гормонам, особенно белково-полипептидной природы. Антитела могут образовываться как к экзогенному, так и эндогенному гормону. Причинами образования аутоантител к эндогенному гормону являются структурные изменения гормона, обусловленные генетическими нарушениями его синтеза. Примером может служить не такая уж редкая форма инсулинрезистепт-ного сахарного диабета, обусловленная блокадой инсулина соответствующими аутоантителами. Выявляются относительно часто антитела в крови у больных, получавших тиреотропин, АКТГ, СТГ. Необходимо помнить, что эти антитела снижают лечебный эффект вводимых гормонов.
Своебразными инактиваторами гормонов являются их гормоны-ангагонисты. У некоторых гормонов в организме имеются свои антагонисты. В ряде случаев нарушение соотношения между гормонами и их антагонистами является основной причиной эндокринного расстройства. Так, сахарный диабет может развиться в результате усиления продукции контринсулярных гормонов - глюкагона, катехоламинов, тиреоидных гормонов, соматотропина или глюкокортикоидов.
4. Нарушение метаболизма гормонов. Эндокринные расстройства могут быть результатом изменения активности не только ферментов, участвующих в их биосинтезе, но и принимающих участие в их метаболизме иа периферии. Изменения нормальных механизмов периферической трансформации гормонов могут привести к избыточному образованию либо более активных соединений или, наоборот, к появлению соединений со сниженной биологической активностью, что может стать причиной развития эндокринных расстройств.
Ярким примером эндокринной патологии, обусловленной нарушением "периферической конверсии" гормона является одна из форм гипотиреоза. Как известно, основным действующим гормоном щитовидной железы является трийод-тиронин (ТЗ). Сродство ТЗ к ядерным рецепторам в десять раз превышает сродство другого гормона щитовидной железы - тироксина (Т4). Т4 частично может оказывать в клетке-мишени свое специфическое действие непосредственно, но большая часть под влиянием соответствующих ферментов подвергается дейодирова-пию и при этом образуется более активный ТЗ, а некоторая часть инактивируется, превращаясь в так называемый реверсивный трийодгиронин, лишенный специфической гормональной активности, но сохраняющий способность занимать тиреоидные рецепторы в ядре. При определенном нарушении метаболизма тироксина полагают, что из него образуется в основном не активный, а реверсивный трийод-тиронин, который блокирует рецепторы и тем самым обусловливает резистентность тканей к тиреоидным гормонам.
В то же время может встречаться форма гипертиреоза, обусловленная избыточным образованием ТЗ из Т4 в клетках-мишенях и уменьшением образования реверсивного трийодгиронина.
Важнейшим этапом метаболизма гормонов является их инактивация. Многие гормоны расщепляются в самих клетках-мишенях. В частности, белковые и поли-пептидные гормоны, связавшись со своими рецепторами на мембране клеток-мишеней, подвергаются эндоцитозу и, таким путем, оказываются внутри клетки. Повышение активности гормонрасщепляющих протеаз в клетках-мишенях может привести к чрезмерной инактивации гормонов и к картине гипофункции железы.
Общие механизм» эндокринных расстройств
245
Однако основными органами, в которых происходит инактивация, а также экскреция гормонов н их метаболитов, являются печень и почки. Экскреция некоторых гормонов и их метаболитов возможна со слюной. Вот почему при желании можно воспользоваться количественным определением этих соединений в слюне для оценки суточной секреции соответствующих гормонов.
Наиболее важную роль в инактивации стероидных, йодированных гормонов, катехоламинов играет печень. В зависимости от функционального состояния печени может иметь место повышенная или замедленная инактивация гормонов. Так, при тяжелых поражениях печени (гепатитах, циррозах) могут развиться явления гиперальдостеронизма, гиперэстрогенизма, повышение концентрации свободных форм глюкокортикоидов. А при повышении активности печеночных гормон-расщепляющих ферментов, что может наблюдаться после приема некоторых фармакологических препаратов, например, барбитуратов, имеет место усиление инактивации гормонов.
Эндокринные расстройства, обусловленные вышеуказанными механизмами, составляют группу внежелезистых, или тканевых нарушений, когда гормональная патология возникает на фоне нормальной секреции гормона. Здесь будет уместно заметить, что недостаточность эндокринных желез может быть абсолютной и относительной. Об относительной эндокринной недостаточности говорят в тех случаях, когда продукция гормона соответствующей железой нормальная или даже усиленная, но тем не менее появляются признаки недостаточности данного гормона. Относительная недостаточность может быть обусловлена либо возрастанием потребности организма в данном гормоне, либо появлением факторов, угнетающих действие гормона или ускоряющих его распад.
В особую группу внежелезистых эндокринных нарушений следует отнести случаи появления гормональноактивных злокачественных опухолей в неэндокрин-ных органах. В силу особых нарушений дифференциации клеток в процессе опухолевого роста, происходит дерепрессия тех участков генома клетки, которые у зрелых клеток не функционируют. И тогда измененные раковые клетки приобретают несвойственную этим тканям способность продуцировать гормоны. Это так называемая эктопическая продукция гормонов. Особешю часто эктопическая продукция гормонов наблюдается при злокачественных опухолях легких, печени. При этом возникает картина гиперфункциональной эндокринопатии. Собственная железа, выделяющая соответствующий гормон, действует при этом нормально или скорее заторможена системой обратной связи. Опухоли различных органов наиболее часто секретируют гормоны белково-полипептидной природы, такие как AK IT, АДГ, пролактин, тиреотропин, соматотропин, причем симптоматика, вызванная продукцией этих гормонов, может быть обнаружена раньше, чем симптомы самой опухоли.
И, наконец, одной из причин эндокринных расстройств является нарушение чувствительности, резистентности тканей к действию гормона, нарушение гормон-рецегтгориого взаимодействия.
Каждый гормон оказывает свое действие на клетки-мишени, связываясь со своим специфическим рецептором, расположенном либо на поверхности, либо внутри клетки. В физиолошческих условиях интенсивность связывания гормона с
246
Лекция 20
соответствующим рецептором зависит от концентрации гормона, количества рецепторов и от сродства этих рецепторов к гормону.
Взаимодействие гормона со своим рецептором является первоначальным и обязательным этапом действия всех гормонов. Дальнейшие пути реализации своих эффектов на клетку-мишень у различных гормонов могут быть разными. По механизму действия гормоны могут быть разделены на три основные группы. Гормоны первой группы оказывают прямое непосредственное влияние на плазматические мембраны клеток, изменяя их проницаемость для различных веществ, повышая активность мембранных транспортных систем. Так, взаимодействие вазопрессина со специфическими рецепторами эпителия дистальных почечных канальцев изменяет структуру мембраны клегок-мишеней таким образом, что в ней образуются поры для воды. Тиреотропин активирует специфический мембранный "насос" и усиливаег транспорт- йода в фолликулярные клетки щитовидной железы.
Механизм действия второй группы гормонов сводится к активации внутриклеточных систем за счет образования в клетках-мишенях вторичных посредников. Таков механизм действия многих пептидных гормонов, катехоламинов. В частности, пептидные гормоны, связываясь со специфическими рецепторами плазматической мембраны, активируют- расположенный там же фермент аденилатцик-лазу. Под влиянием последнего происходит превращение АТФ в цАМФ, который служит вторым посредником в механизме действия гормонов на клеточном уровне. Посредством цАМФ стимулируются клеточные ферменты н запускаются внутриклеточные метаболические реакции, обеспечивающие реализацию свойственных данному гормону эффектов.
В некоторых случаях я роли второго посредника могут выступать цГМФ, ионы кальция, инозитолтрнфосфат и диацилглицерин, простагландины.
Третью группу составляют гормоны, механизм действия которых заключается в ускорении синтеза внутриклеточных ферментов и увеличении их концентрации в клетке за счет активации генов, ответственных за их синтез. Так действуют стероидные и тиреоидные гормоны. Попадая внутрь клегки стероидные гормоны взаимодействуют со своими специфическими рецепторами, расположенными в цитоплазме. После чего происходит активация гормонрецепторного комплекса и ею перемещение в ядро, где он связывается с определенным участками хроматина. В результате резко увеличиваются транскрипция генов и образование молекул информационной РНК, обеспечивающих синтез определенных ферментов.
Особенность действия тиреоидных гормонов заключается в том, что их рецепторы располагаются не в цитоплазме, а в ядре клетки-мишени.
Изменение чувствительности тканей к действию гормонов, их резистентность в отношении гормонов могут быть прежде всего обусловлена уменьшением количества рецепторов в тканях. Эта патология можег носить наследственный или приобретенный характер. Известно, например, что излишнее количество гормонов, как правило, приводит к истощению рецепторов, это так называемое "down regulation". К тому же одни гормоны могут влиять на экспрессию рецепторов других гормонов. Так, эстрогены контролируют экспрессию прогестиновых рецепторов, а глюкокортикоиды - p-адренорецепторов.
Не меиее важным механизмом резистентности тканей к гормонам является изменение свойств рецепторов - снижением сродства к гормону, то есть у меньше-
Общие механизмы эндокринных расстройств
нием их связывающей способности из-за наследственных или приобретенных аномалий. Так. снижение сродства рецепторов эпителиальных клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек почек к вазопрессину является причиной почечной формы несахарного диабета.
Невозможность клеток тканей нормально реагировать на гормональный сигнал может быть следствием неспособности рецепторов вызывать последующие реакции после их взаимодействия с гормоном. Это связано с дефектом какого-либо звена пострецепторного внутриклеточного механизма, опосредующего действие гормона на клетку-мишень. Так, в основе псевдогипопаратиреоза I типа (болезнь Олбрайта) лежит отсутствие реакции активации системы аденилатциклазы после взаимодействия гормона с рецептором. При псевдогипопаратиреозе И типа нарушено образование вторичных посредников несмотря на рост содержания в ее цитоплазме цАМФ.
Причиной нарушения гормонрецепторного взаимодействия может быть образование аутоантител к рецепторам. Антирецепторные антитела могут быть направлены к разным частям рецептора. Гормональный рецептор - это сложное образование, состоящее из различною числа субъединиц, каждая из которых выполняет свою функцию. В частности, различают участки, ответственные за распознавание специфического гормона и связывание с ним. участки, опосредующие передачу соответствующего сигнала, направленного на активацию внутриклеточных метаболических процессов.
Возможны различные последствия связывания аутоантител с рецепторами.
1. Антитела взаимодействуют с рецептором, при этом образуется комплекс антиген-антитело, и если антитела обладают комплементсвязующими свойствами, то могут произойти активация комплемента и разрушение рецептора.
2. Если антитела образуются против антигенов той области рецептора, которая ответственна за узнавание гормона, и не обладают комплементсвязующими свойствами, то они просто блокируют специфические белки, осуществляющие распознавание гормона, поэтому гормон не может связаться с ними. Развивается клиника недостаточности железы.
3. Если антитела образуются против антигенных детерминант активной части рецептора, ответственной за передачу сигнала внутрь клетки, и опять же не обладают комплементсвязующими свойствами, то при взаимодействии с рецептором они оказывают гормоноподобное действие и происходит аномальная стимуляция функции железы. Развивается клиника гиперфункции железы.
И, наконец, периферическая резистентность к гормонам можег быть обусловлена структурными и функциональными изменениями самих клеток-мишеней. При наличии выраженных повреждений они могут не отвечать даже на сильный гормональный стимул. Так, вазопрессин неэффективен при выраженном нефроск-лерозе. Глюкагон не в состоянии вызывать гипергликемию при тяжелой печеночной недостаточности.
248
Лекция 21
ЛЕКЦИЯ 21
ИНСУЛИНОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Инкреторный аппарат поджелудочной железы представлен пятью типами клеток, которые формируют рассеянные по всей железе сферические образования, называемые островками Лангерганса. Это А-клетки, составляющие 20-25% всех клеток островков Лангерганса и продуцирующие глюкагон; В-клетки, на долю которых приходится около 65-80% клеточного состава островков, секретирующих инсулин; D-клетки, вырабатывающие соматостатин; G-клетки, секретирующие гастрин, и F-клстки, служащие местом образования панкреатического полипептида. В силу этих морфологических особенностей эндокринные заболевания, вызванные патологией инкреторного аппарата поджелудочной железы, могут быть весьма разнообразными: гипо-и гиперинсулинизм, глюкагонома, соматостатинома и др. Однако наиболее важное практическое значение имеет нарушение инкреторного аппарата, приводящее к развитию инсулиновой недостаточности, которая лежит в основе сахарного диабета. Это заболевание является самой распространенной эндокринопатией, встречается примерно у 2% населения земного шара и занимает 3-е место среди непосредственных причин смерти после сердечнососудистых и онкологических заболеваний.
Инсулин в той или иной мере оказывает влияние на все виды обмена веществ... и все его эффекты направлены на снижение концентрации глюкозы в крови, Ги-погликемизирующее действие является главным свойством инсулин.'’^то единст-вешццкгонмдн. ор1штзма, обладающий подобным действием. Так, под’МИЛИием инсулина^сшшвастся_транспортглюкозы черетмсм?раны”клеток инсулинзависимых тканей и ее утилизация К этим тканям^ относятся скелетная^мышца, соединительная, жировая ткань, кожа, органы ЖКТ, сосудистые стенки, костный мозг. лейкоциты, поэтому при дефиците инсулина клетки этих органов и тканей испытывают наибольший энергетический голод^ Гепатоциты, клетки почек, кардио-мирцдты располагают как инсулинзависимыми, так и инсулиниезависимыми переносчиками глюкозы, а центральная нервная система, надпочечники, сетчатка, эритроциты поглощают глюкозу плазмы без всякого участия инсулина. Стимуляция инсулином приводит к увеличению скорости поступления глюкозы внутрь клетки в 20-40 раз. Объясняется это тем, что цпеулин, Bg-рервых, увеличивает д5-10 раз содержание транспортеров глюкозы в-плазматиаежких мембранах клеток за счет их перемещения из внутриклеточной следы. И. во-вторых, повышает активность глюкокиназы, фермента, участвующего в превращении глюкозы вгшокозо-6-фосфат, еедктаболическую. фурму- Инсулин, повышая активность гликогенсин-тетааы- стимупипует синтез гликогена. особенно в печецр. а угнетаяПлюкбзо^б-фосфатазу, тормозит гликогенолиз. Одновременно ингибируя фосфоенолзшруват-карбооксикиназу - ключевой фермент глюконеогенеза, подавляет этот процесс. Такие изменения активности ферментов под влиянием инсулина обусловливают
Инсулиновая недостаточность
249
снижение продукции глюкозы и наряда со стимуляцией ее поглощения клетками определяют снижение уровня глюкозы в крови.
Инсулин, будучи анаболическим гормоном, стимулирует синтез белков, ускоряя транспорт аминокислот в клегки различных тканей. Эго также направлено на снижение концентрации глюкозы в крови. Известно, что аминокислоты могут использоваться клетками либо для построения собственных белков, либо в цикле Кори превращаться через пировиноградную кислоту в глюкозу. Стимулируя син-тез белков, инсулин гем самьгм^нстаетртокопсюг'енез.^
Характер влияния инсулина нд обмен жиров также направлен на снижение концентрацгш гл^ркрзы в крови. Инсулин, угнетая липазу "в^гровЬй ткани, подавляет"липолиз. Он также активирует липогенез, стимулируя синтез жирных кислот из глюкозы, увеличивает способность жировой ткани и печени захватывать свободные жирные кислоты и накапливать их в форме триглицеридов. Тем самым ограничивается возможность использования тканями жирных кислот в качестве источника энергии, побуждая в этих целях использовать исключительно глюкозу.
Как уже подчеркивалось, нарушение синтеза, секреции и действия инсулина является главной причиной сахарного диабета. Сахарный диабет, как нозологическая единица, по сути дела, является”оообп(енйым понятием для многих разнообразных патологических состояний, объединенных первоначальным расстройством инсулиновой регуляции углеводного обмена. С патофизиологических позиций сахарный диабет - это синдром хронической гипергликемии, обусловленный недостаточной продукцией или действия инсулина. Сахарный диабет гетерогенен по своей природе, а механизмы, приводящие к развитию инсулиновой недостаточности. весьма разнообразны
—Инсулиновая ре достаточность по механизму возникновения может быть пан-кр^ятичееупй то есть связанной с первичным повреждением В-клеток. и характеризоваться абсолютной недостаточностью инсулина в организме, и внепанкргяти-ческой, или относительной, когда уровень инсулина в крови остается внодмС-ЦДИ. даже несколько повышен.
1 Одним из механизмов развития панкреатической инсулиновой недостаточно-1сти, причем доминирующим, является первичное аутоиммунное поражение В-клеток поджелудочной железы, прогрессирующая их гибель. Когда В-клеток остается не более 20%, появляются клинические симптомы сахарного диабета. Инсулиновая недостаточность, связанная с гибелью В-клеток в результате аутоиммунных реакций, лежит в основе первичного сахарного диабетаJ типа с наклонностью к кетоацидозу или инсулинзависимого (ИЗД) диабета, на долю которого приходится 10-15% больных сахарным диабетом. Эту форму патологии еще называют ювенильным диабетом, так как он часто встречается у детей и подростков.
В настоящее время считается, чго причиной избирательного повреждения В-клеток при сахарном диабете I типа является аутоиммунный процесс. В аутоиммунных аспектах инсулиновой недостаточности много еще неясного. Неизвестно, что инициирует аутоиммунную реакцию, вызывая срыв толерантности к аутоантигенам В-клеток, и что обеспечивает ее поддержание. Согласно современным представлениям, аутоиммунное повреждение В-клеток может развиться вследствие их наследственной неполноценности. По мнению одних исследователей, наследственная неполноценность В-клеток может выражаться в наличии каких-то генети
250
Лекция 21
чески обусловленных структурных изменений - первичных аутоантигенов, которые инициируют аутоиммунный процесс. Правда, для проявления этих аномальных структурных изменений необходимо воздействие провоцирующих факторов, таких как инфекция, особенно вирусная, интоксикация, первичный дефект в иммунной системе. Допускают, что в ответ на вирусную агрессию увеличивается синтез гамма-ннтерферона активированными макрофагами. Гамма-интерферон, как известно, усиливает экспрессию белков ГКГС II класса. Это способствует повышению презентации аутоантигенов В-клеток и делает их доступными для иммунной системы. В результате запускается как клеточная, так и опосредованная антителами аутоиммунная реакция, приводящая к деструкции В-клеток. В последние годы получены факты, свидетельствующие о том, что главную роль в аутоиммунной альтерации В-клеток играют клеточные механизмы.
По мнению других исследователей, наследственная ррпппнопе.инос.ть R. ^слеток может прояв^Д£я_в^10йЫШ£Нной чувстъит н™
мунной системе. Считается, что вирусы эпидемического паротита, оспы, краснухи, энтеровирус Коксаки В4 и др. обладают тропностью к В-клеткам островков Лангерганса. Этн инфекционные агенты разрушают В-клетки у лиц с определенным гаплотипом, создающим предрасположенность к такому повреждению. Наиболее часто инсулинзависимая форма диабета встречается у лиц с гаплотипами: HLA-DR3, DQw2 и HLA-DR4, DQw8. В ответ на вирусное повреждение может изменяться антигенная структура В-клеток, чго и провоцирует развитие аутоиммунной реакции против поврежденных и инфицированных вирусом В-клеток.
Возможно, что в основе аутоиммунного повреждения В-клеток лежит анти-тонная мимикрия, когда чужеродный^щдьц.ш^оим химщ^кимсвойсгвамади структуре имитирует нормальнее компоненты В-клеток Гак, вирус Коксаки В4, рассматриваемый в качестве одного из этиологических факторов сахарного диабета I типа, имеет в своем составе антигенную структуру, сходную с одним из основных белков В-клеток, - ферментом глутаматдекарбоксилазой. В этом случае не исключено, что вирусный антиген запускает иммунный отвег, а далее происходит перекрестная реакция образовавшихся антивирусных антител с данным белком В-клеток.
/) В последнее время внимание исследователей привлекает диабетогенное дей-| ствис белка говьяжего альбумина, содержащегося в коровьем молоке, который 1 может инициировать у детей аутоиммунный процесс к белкам В-клеток, особенно | если грудной ребенок начинает получать этот белок очень рано и в большом коли-' честве. Имеются данные, что белок говьяжего альбумина обладает общими анти-генными детерминантами с белками В-клеток.
Предполагается, тгодляр^цвации дакшо мсхздиз#а, когда внешний фак-тов ннщргирууг угпиммуппут рипрпп, первичный дефект в иммун-
ной системе, позволяющий более выражение и в большейО степени реагировать на появление новых антигенных частичек по сравнению с обычным ответом. Этот определенный потенциал иммунного ответа также зависит от гаплотипа организма. Вот почему наследственной предрасположенности придается столь важное значение в развитии инсулиновой недостаточности и сахарного диабета.
Инсулиновая недостаточность
„Выраженная деструкция В-клеток может наступить под влиянием определенных химических веществ, получивших название химических диабегогенов. Это такие вещества, как аллоксан, мочевая кислота, стрептозотоцин, применяемые для моделирования диабета у экспериментальных животных. Механизм действия химических диабегогенов далеко не ясен. Допускается, что в их повреждающее действие на В-клетки наряду с прямым токсическим эффектом вовлекаются и аутоиммунные механизмы.
Кроме того, повреждение В-клеток может не носить иммунный характер. Поражение В-клеток может развиться при вовлечении островкового аппарата в ^&дщдйвд£льиый процесс при гастритах, язвенной болезни желудка, холециститах Л.ЙбР0енно при°хропичёских панкреатитах. Повреждение рстровков Лангерганса _можст быть обусловлено кальцификацией, опухолями, кистами, травмами железы, нарушением кровообращения в ней на почве склероза сосудов. Последнее относится главным образом к пожилым людям. Инсулиновая недостаточность, обу-словленная вышеуказанными деструктивными, процессами в островковом аппара-теподжслудочной железы, лежит в основе вторичного сахарного диабета. Вторичный сахарный диабет в отличие от первичного, спонтанного, является одним. из симптомов другой патологии, а не самостоятельным заболеванием. Помимо вышеупомянутых случаев к вторичному диабету относятся и случаи гипергликемии, связанные с избыточной продукцией контринсулярных гормонов, которые имеют место при ряде эндокринных заболеваниях - акромегалии. болезни (синдроме) Иценко-Кушинга, феохромоцитоме и др. Сюда же относятся и гиперглике-
мии, развивающиеся при длительном приеме некоторых лекарственных средств (оральных контрацептивов, антидепрессантов, пропранолола, диуретиков, выводящих калий из организма и др.), при избыточном потреблении продуктов пита-J \ ния. содержащих цианиды (сорго, просо, миндаль) или нитрозамины (копчености). / 0 Другим механизмом развития панкреатической инсулиновой недостаточно-I г \ сти является нарушение биосинтеза инсулина В-клетками. Причиной дефекта син-г «чЬгеза инсулина может быть дефицич необ.ходцмых для его синтеза аминокислот. ф / особенно аргинина, лейцинаГиисчеина Это возможно при недостатке в пище пол-
~ неценных белков. В ряде экономически отсталых странах встречается так называемый протеиндефицитный сахарный диабет.
Нарушение синтеза инсулина может быть также связано с дефицитом цинка, необходимого для конгломерации гранул инсулина и его депонирования.
Снижение образования инсулина может наблюдаться при гипокалиемии или , гипомагниемии.
— Нарушение синтеза инсулина может быть обусловлено избыточным цоступ-.ааныем железа в организм и его отложеиЙ^ИТГИЯДжёТгулочной железе. Это наблюдается у лиц, который в силу тех или иных причин проводятся чаегые переливания крови, у больных с гемохроматозом. Гемохроматоз - наследственное заболе-
вание, характеризующееся повышенным всасыванием железа и его накоплением в различных тканях, в том числе и в поджелудочной железе.
И, наконец, причиной недостаточного синтеза инсулина могут быть генетически обусловленные дефекты ферментных систем, участвующие в синтезе инсулина, перехода проинсулинав активный инсулин. Эти нарушения могут приводить к образованию структурно измененного инсулина с отличающимися имму
252
Лекция 21
нологическими или биологическими свойствами. Такой инсулин может стать причиной появления антиинсулииовых антител, а также развития инсулинорезистент-ности, когда измененная молекула инсулина занимает место у рецептора, но не способна запустить каскад пострецепторных внутриклеточных процессов, типичных для реакции инсулина.
_Внепанкреатическая, или относительная инсулицовая недостаточность лежит в основе сахарною дйабётаТ! типа (инсулиннезависи1а2го (ИНЗД) диабета) или, как теперь его чаще называют, - диабета без наклонности к кетоацидозу Развитие этого типа заболевания встречается в 85-90% всех случаев диабета, причем, в основном, у людей после 40 лет (пик заболеваемости приходится на 60 лет). Поэтому его еще называют диабетом взрослых. Однако этот тип диабета может встречаться и в более молодом возрасте. Выявлена редкая форма диабета II типа, носящая название "ювенильного диабета взрослого типа" (maturity-onset diabetes mellitus of the young) - MODY-тип.
Сахарный диабетJJjrmia, как и диабет с наклонностью к кетоацидозу. -генетически дегерменированное заболевание, для которого характерен ау-пм^оурю-домшантный тип ндслеловдрия. Однако генетическая предрасположенность к диабету I типа связана с определенными генами HLA-системы, тогда как при диабете П типа этой связи не наблюдается. Здесь отмечается более широкий спектр генетических дефектов. Это возможные аномалии генов, кодирующих белки рецепторов самого инсулина или рецепторов глюкозы на В-клетках, а также белков - переносчиков глюкозы или внутриклеточных посредников.
Согласно современным представлениям, вероятность возникновения сахар-jioro диабета Ц дипарсзко возрастает прн взаимодействии тоиешчесвмждефещ^ создающего предрасположенность к заболеванию, и экзо]ениого провоцирующего фа^дрд^Таким оснрвшзм*внёЕЩгимГЗ>акгором, способствующим реализации наел едствёшюйпредрасположетаости к диабету II типа, является переедание, при-водящее к развитию ожирения. Ожирение различной стегюнй^иблюдается у 80-90%больных, страдающих инсулипнезависимым диабетом.
(Развитие сахарного диабета П типа связано с действием двух основных патогенетических механизмов: дисфункцией h-icie^oK, выражающейся в снижении
’ есть формированием
участвующих в патогещас .забодсааниа..дыявдяютога различном соотношении у
Дисфункция р-клеток. проявляющаяся в их неспособности адекватно реаги-ровать на повышение уровня глюкозы в крови, часто связана либо с повреждением глюкорецепторов^ либо с уменьшением их количества. Причиной уменьшения ко-личестваглюкорецепторов на В-ю/етк^можстб^ьдлительная гипергликемия, связанная с постоянным перееданием. Для хронической гипергликемии характерен также феномен "глюкозотоксичиосги". когда глюкоза в высокой концентрации сама по себе вызывает структурные и функциональные изменения В-клеток, приводящие к подавлению секреции инсулина и снижению чувствительности к нему тканей. Отмеченные нарушения высвобождения инсулина при хронической гипергликемии обратимы, если происходит нормализация углеводного обмена. Устранением феномена "глюкозотоксичности" можно объяснить клинические наблю
недостаточность
253
дения, свидетельствующие, что после нормализации уровня глюкозы у больных диабетом с помощью диеты или лекарственных препаратов наступает временный период улучшения секреции инсулина и течения диабета, позволяющий снизить дозу инсулина или даже сделать перерыв в лечении.
— Еще одной из причин дисфункции В-клеток может быть мутация гена кодирующего синтез глюкокиназы, выполняющей роль глюкорецептора В-клеток. От активности фермента глюкокиназы зависит чувствительность В-клеток к колеба-ниям уровня глюкозы в крови. Снижение активности мутантной глюкокиназы приводит к повышению порогового уровня концентрации глюкозы, способной стимулировать секрецию инсулина. Мутации гена глюкокиназы выявляются почти у 50% больных, страдающих диабетом MODY-типа.
К_числу факторов, тормозящих действие инсулина, прежде всего, относятся кршрщт^лярные гормоны и. в первую очередь, глюкагон. Глюкагон -полипептид, секретируемый А-клетками инсулярного аппарата. Он обладает гипергликемизирующим действием за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, торможения синтеза гликогена. Так, при глюкогеноме - опухоли А-клеток островков Лангерганса имеют место избыточная продукция глюкагона и развитие своеобразной клинической картины, существенной частью которой является сахарный диабет-.
Глюкагону отводится существенная роль в патогенезе сахарного .диабета, В настоящее время всеми признана точка зрения, что в большинстве случаев при са-харном диабете, независимо от его тина, инсулиновая недостаточность естътолько наяаяьное-звено патогенеза данной патологии. Нарушение утилизации глюкозы инсулин^исимг^ми^гканями и развитие тяжелого энергетического дефицита в, них ириволят^к суп^ественному повышению секреции глюкагона и возрастанию продукции глюкозы, что только усиливает недостаточность инсулина.
__Ыаряду с глюкагоном гормональными антагонистами инсулина являются глюкокортикоиды, катехоламины, тироксин, трийодгиронин, АКТГ, СТГ, особен-
<но гтдококортикоида ц дцрецадин. 0пи ослабляют действие инсулйнаГТГОйввяяя его секрецию и действуя как его антагонисты. Первичное повышение секреции контринсулярных гормонов и развивающаяся в силу этого длительная гипергликемия могут сперва привести к относительной, а затем и к абсолютной инсулиновой недостаточности.
Помимо гормональных выявлены и негормональные антагонисты инсулина. . К ним относятся дептид амидин, свободные насыщенные жирные, кислоты, сни- , жающие чувствительность тканей к инсулину (ненасыщенные жирные кислоты, наоборот, повышают чувствительность тканей к инсулинуa-фактор некроза опухолей, антиинсулиновые антитела.
Амилин^ контринсулярный фактор В-клеток, который продуцируется BHt. больших количествах вместе с инсулином. Он стимулирует процессы глюконерге-йеза и гликолиза. Амилин снижает ответ В-клеток на глюкозу, угнетает стимулированное инсулином поглощение глюкозы мышечной тканью и вызывает ее резистентность к инсулину. Не исключено, что при аномалии гена, контролирующего синтез этого пептида, происходит его избыточное накопление в островках Лангерганса, что вызывает снижение секреторных возможностей В-клеток.
254
Лекция 21
При увеличении концентрации в крови насыщенных жирных кислот для поддержания нормальной толерантности к глюкозе требуется повышенный уровень инсулина в крови. Кроме того, ^кыровая-ткаць является местом образования фактора, ^дторы^ннгибирует действие инсулина. Таким веществом является а-„факгйЯ-ЙЙфоза опухолЖ При ожирении продукция этого цитокина нарастает и становится иэ&точ"но57чг о приводит к развитию инсулинрезистентности. Вот почему хроническое переедание, избыточное потребление даже не столько углеводов, сколько жиров способствует истощению В-клеток. Теперь понятно, почему люди с ожирением составляют группу риска по сахарному диабету.
В последние годы был выявлен еще целый ряд факторов, тормозящих действие инсулина. В„1995году был идентифицирован белок, названный гликоцродин кплазмжпаческой мембраны, который блокирует тирозии^азную^аамвншь»ре-цатгоровлнеулина и тем са^ым снижая; чуасгвигельность клеток-мишеней к ин-"сулину. В эти жегоды была обнаружена мРНК, которая избыточно экспрессируется в мышцах у части больных инсулиннезависимым диабетом. Эта мРНК кодирует гуанидинтрифосфатсвязывающий белок, внутриклеточный уровень которого повышается в мышцах больных диабетом. Полагают, что этот белок принимает участие в противодействии инсулину.
К инактивации инсулина и развитию относительной инсулиновой недостаточности может привести появление антител к инсулину или к его компонентам, содержащимся в коммерческих препаратах инсулина. Как уже отмечалось, антитела мшут образовываться как к экзогенному, так и эндогенному инсулину.
Причиной инсулиновой нсдостахцчиости может быть повышсние.,активности
ДРХ^протеазинсулина происходит в основном в печени и почках. К чрезмерной активности инсулиназы могут привести избыток СТГ и ГК, дефицит ионов меди и цинка, ингибирующие инсулиназу.
Согласносовременным данным важной причинами относительной инсулиновой недостаточности являются снижение чувствительности периферических тка-ней к инсулину развитие инсулинорезистентности тканей. Иисулинорезистент-носгъ тканей может быть вызванаразЛЙЧИЫми рецепторными и пострецепторными нарушениями: уменьшением количества рецепторов к инсулину, изменением сродства рецепторов к гормону, нарушением передачи сигнала после взаимодействия инсулина с рецептором иа последующие этапы сигнального пути. Так, результатом нарушения пострецепторных механизмов может быть снижение активации и транслокации инсулинчувствительных транспортеров глюкозы, дефект различных внутриклеточных ферментов, вовлеченных в действие инсулина (гли-когенсинтетаза, гексокиназа и др.) Причиной рецепторных нарушений могут быть длительная гипергликемия, обусловленная хроническим перееданием, наследственные факторы, в частности, мутация гена инсулинового рецептора.
Следует отметить, что инсулин^резирт^нтность может длительное время прр-симотоматню^
мальная. В этих случаях возможно развитие компенсаторной гиперинсулинемии, 'ТпбСОвНвй обеспечить нормальный метаболизм глюкозы. Но постоянная гиперфункция приводит к истощению В-клеток и снижению, в конце концов, продукции инсулина.
Инсуликоаая недостаточность
255
„Глдвным проявлением инсулиновой недостаточности является гиперглике-.МИЯиГОвышенис концентрации глюкозы в кррви_с_6,6 ммоль/л до 9 ммоль/л и выше. Понижение утилизации глюкозы тканями в силу дефицита инсулина, с одной стороны, и усиленная продукция глюкозы в печени в силу вторичной гиперпродукции глюкагона, с другой, являются главными причинами диабетической гипергликемии.
Гипергликемия сопровождается увеличением осмотического давления плазмы крови и компенсаторным перемещением жидкости из клеток и внеклеточных пространств в сосудистое русло. Влезультате происходит обезпожнняиие кпетох тканей, что проявляется такими симптомами-- юж жаж ля гухогть кожи м епмчи-стых. Когда глюкоза в крови начинает-превышать почечный порог выведения (выше Я-Й ммлпь/Ю нарушая^™ реяЛерпбциЯ ГЛЮКОЗЫ Н возникает ГЛЮКОЗурИЯ. Избыток глюкозы, выводясь с мочой, увлекает за собой большие количества воды, нтицудет осмотический диурез. Развивается полиурия, потеря электролитов с мочой, прежде всего калия.Гипокалиемця - няшный компонент метайопических нарушений При инсулиновой непштгятпчипт-и^Пгмтоанняя реабсорбция канальцами почек огромною количества глюкозы ведет к истощению их ферментных систем, обеспечивающих обратное всасывание глюкозы. В результате глюкозурия может развиться и при более низких цифрах глюкозы в крови.
. Наряду с тяжелыми пдпно-эпектропитными расстройствами при дефиците ццццшна отмечаются нарушения всех видов..обмена веществ. Из-за понижения усвоения глюкозы тканями, особенно мышечной и жировой, двух наиболее важных потребителей глюкозы, резко повышается использование аминокислот в качестве энергетическою у-~г'"шпм1 Усиливается катаболизм
^сбодннОМ0ВШШ£Ло^ в тжжгшеогансз.-усУ;
губляя гипергликемию. Распад белков при сахарном диабете особенно характерен для мышечной ткани и лежит в основе заметной при прогрессирующем диабете агрцфии мьшпц мьшгечной адд&йал., С нижение утилизации глюкозы.приводит к усипеичпй мобилизации липидов из жировых лепо. Пни инсулиповойJKAQCTHlaib ПОСТИ 80% энергии организм получает путем осенения жирных хиспт-Усиивмие распада липидов в жировой ткани приводит к резкому увеличению конпеитагщи свободных жирных кисгкхг. фосфолипидов. триглипепилов___д .„вдиам. Гипер-
липидемия становится одним из дополнительных факторов поражения сосудистых стенок.- диабетической ангиопатии. Постепенно развивается специфическая для сахарного диабета диабетичесгая микроангиопатия - генерализованное дегенеративное поражение капилляпов и аптспиол. характеризующееся шюииАепяпией эндотелия с утолщением базалкипИ м<>мКряи>.> Диабетическая микроангиопатия является основной причиной инвалидности и смертности бальных сахарным диабетом. В патогенезе диабетической микроангиопатии основную роль играет процесс неферментного гликолизирования коллагена сосудистой стенки. Гликолизирова-ние - это процесс, при котором глюкоза пропорционально ее концентрации в крови поступает в клетки инсулиннезависимых тканей, где она, не подвергаясь фосфорилированию, присоединяется к различным клеточным белкам. Глюкоза без предварительною фосфорипиропачмя вгяючается помимо коллагена сосудов так-же В башги сынопопги кпони. гемоглобина хпеттг ияриной гпртямы Г,™™ и хрусталика глаз, поджелудочной железы, базальной мембраны почек. Накопление
256
Лекция 21
продуктов ГЛИКОЛИЗИПОВЯИИЯ прцдлпит у чаруим-цщо фунКПИЙ ОРГЭНОВ И ГКаНСЙ, изменениям реологических свойств крови, к морфологическим изменениям в их проницаемости и мшфоциркуляторными рас-
етрйЙЯ^Ш^.О<орость гликолизиромнйя'и^о^йствсГглйколизированных белков заюм]цдлсинявдыльдш1вшьнюс!р81 гмпергпйвдмгшГ*-" “
Кроме того, в патогенез сосудистых осложнений при сахарном диабете вовлечено нарушение функции эндотелия. При диабете особенно страдает способность сосудов к расширению за счет сниженной выработки эндотелием оксида азота.
Использование жирных кислот в качестве энергетического источника приводят к накоплению в организме кетоновых тел - ацетоуксусной, р-гидрокси-масляной кислот, ацетона. Объясняется это тем, что образовавшийся в результате ^-окисления ацетил-КОА не может полностью вступить в цикл Кребса из-за недостаточности последнего. Из-за ослабления пентозофосфатного цикла уменьшается образование восстановленного НАДФ, необходимого для осуществления другого альтернативного пути для ацетил-КОА - превращения вновь в жирные кислоты. Недаром говорят, что жиры сгорают в пламени углеводов, а этого пламени при дефиците инсулина нет, щщому для ацетил-KQA остается один путь превращу ний - в кетоН9ВЫе теда. При абсолютнойинсулгшовой нелггстаточности Гс;а^рвдЙ диабет I ии1а) £корйсть образошздя кетрродэд т^л намного превышает скорость и^ УЛЧ®ЗаЦИи^,ДОтечной экскреции, вследствие чего кошгентр^^я кетоновых т^в 1^вд^ретФНИвается7Т^и"йЬсарномда|а^геТГтипа^с1^ийся уровень ин- _ „судина. несмотря на его педостэтотаобТ^'ЧСеТгКТгозвдгшетретул^в^лют^а^ недопус^ая^мз^сивногорасщепления собсгвенных жиров и развития кетоздудоза.
Накопление кетоновых тел является ТйаЙйОй^грйчйной развития ацидоза при сахарном диабете. После истощения буферного резерва кислотно-основное равновесие нарушается, возникает метаболический ацидоз. Способствует развитию
ацидоза поступление из клеток в межклеточную жидкость ионов водорода в обмен на натрий, теряемый с мочой.
Легилратапия и гиповолемия являются причиной снижения регионапного кровотока^ что, в свою очередь, приводит к гипоксии тканей. Гипоксия периферических тканей способствует активизации в них процессов анаэробного гликолиза и постепенномУ- Ларастанию л!ВиЦ1Ш лакШ'Ш. ОНЮиИ 1^льный недостаток пактатпе-
гидрогеназы при дефиците инсулина и невозможность полной утилизации лактата в цикле Кори являются причиной возникновения лактатацидоза.
Быстрое нарастание концентрации кетоновых тел, лактата, развитие метабо-
лического ацидоза, гиперосмоляриоеть, водно-электролитные расстройства, гипоксия являются главными патогенетическими факторами, которые приводят к развитию диабетической кетоацидотической комы. Особенно она характерна для сахарного диабета I типа и в меньшей степени для диабета II типа. Кома является весьма грозным осложнением сахарного диабета.
Для стоматологов представляют наибольший интерес те изменения, которые развиваются при инсулиновой недостаточности в челюстно-лицевой области. Ранними симптомами сахарного диабета со стороны полости рта ивпянтгея гукооиьлю РТУ. чувство жжения слизистой обпппмпьншшсти рта, зуд десен. Очень шую возникают выраженные воспалительные измецещгя впдожгс. При сахарном диа-
Инсулиновая недостаточность
257
бете, хотя и в нерезкой степени, но все повышается содержание глюкозы в десневой жидкости, что способствует размножению ротовой полости и
развитию, воспалительного процесса. В зависимости от длительности и тяжести диабета воспалительные заболевания в полости рта MOiyr проявляться по-разному. Вогпяпитепьные Пршюгеы н napnnntrrej-OHfrrayYrcg с. rrrimvniiumi дуГ-лгл главным образом под деснами. Инсулиновая недостатачнасжшхддстЖй9ВИядля вегетации грибов в полости рта и пячшггия гриб*™.»™ ттг>><»титЯ Диабетические кандидозы имеют упорное хроническое течение с образованием изъязвлений, вялым гранулированием. Возможен грибковый хейлит, а также глоссит. Язык у больных тяжелым диабетом увеличен»7ыиГвд*даадх”видны вдавлеиия от. зубов, часты диффузная эритема, сосочки языка атрофические, нередко имеется белый налет - признак инфекции грибком молочнцща.^ожет возникать болезненное чувство жжения на языке. Сахарцыйдиабет может быть причиной появления ха-ракгерного сладковатого зздамда». рта, ШДОМИНИйДИЙ ^адах,ЗИ£Гонд.
Диабет изменяет реакцию слизистой оболочки полости рта, тканей пародонта на местные раздражители, уменьшает их сошмиивляемость к инфекциям, снижает их регенераторные способности и приводит к замедленному заживлению ран. Эти обстоятельства необходимо учитывать в практической деятельности, нбо диабет способствует развитию различного рода осложнений после удаления зуба или других оперативных вмешательств в полости рта.
При диабете наблюдается угнетение секреторной функции сданных желез, что приводит к сухости во рту, извращению вкусовых ощущений. У 10% больных сахарным диабетом имеет место увеличение околоушных слюнных желез.
/ Однако одним из наиболее частых и характерных проявлений инсулиновой /недостаточности в полости рта является генерализованный пардпшпит. По дан-*ным разных авторов, заболевания пародонта наблюдаются у 95 -100% больных диабетом, при этом на долю пародонтита приходится 80% и только 4,6% на пародонтоз. Связь между сахарным диабетом и пародонтитом настолько тесна, что пародонтит причисляют к группе малых симптомов сахарного диабета. Нередко сахарный диабет впервые диагностируется у больных, которые обратились за стоматологической помощью по поводу патологии пародонта. Возникающий при диабете пародонтит от личается некоторыми особенностями. Это - ’'колбообразные вздутия" десневых сосочков, выраженная склонность к некрозу десневого края, abc-llfrru я Л^НЯУ; wunryyi ич под урарн песок ппчкиуяшг попиполбрячмые РаЗРаСЩ-ния, характерны раннее ррспятчвашю чуб*4", ниннлпннн? чувствительности. Разлитой, в пределах всего альвеолярного отултгя остеопороз, "воронкообразное" разрушение кости вокруг зубов, преимущественно в боковых отделах, тогда как во фронтальном участке преобладает горизонтальная резорбция. Зачастую пародонтит при сахарном диабете сочетается с множественным кариесом зубов.
Многие авторы подчеркивают исключительную агрессивность патологии пародонта при сахарном диабете. Быстрота и темпы развития пародонтопатии находятся в прямой зависимости от тяжести диабета. Общепризнано, что тяжесть патологического процесса в пародонте при сахарном диабете тем выраженнее, чем моложе возраст больного и больше давность заболевания. Чем продолжительнее диабет, тем чаще встречается пародонтит и тем больше зубов теряют больные.
258
Лекция 21
Особенно вредное действие на пародонт оказывают частые колебания содержания сахара в крови.
В патогенезе патологических изменений пародонта при инсулиновой недостаточности участвует ряд факторов. Это, прежде всего диабетическая микроан-гиопатия, которая становится причиной развитиянетолько ретинопатии, иейропа-ти»^_не4фацахШ!г_нои пародонтопатиил„_„
В результате нарушения обычного обмена глюкозы происходит активация ее полиольного пути метаболизма, при котором глюкоза, поступившая по концентрационному градиенту в клетки, не подвергаясь фосфорилированию, превращается под влиянием фермента альдозредуктазы в сорбитол. Последний при помощи сорбитдегидрогеназы преобразуется во фруктозу, которая утилизируется без участия инсулина. Накопление избыточного количества сорбитола и фруктозы в клетках тканей пародонта увеличивает в них осмотическое давление, вызывает отек клеток и их лизис. К тому же повышение активности альдозредуктазы приводит к истощению НАДФНг и снижению образования глютатиона - одного из важнейших антиоксидантов. Уменьшение активности антиоксидантных систем способствует повышенному образованию свободных радикалов, нарушающих функцию эндотелия сосудов, клеточных мембран, включая и клетки соединительной ткани пародонта. Кроме того, НАДФНг является обязательным компонентом NO-синтетазы, образующейся в эндотелиальных клетках и необходимой для синтеза оксид азота (NO), который является мощным вазодилятатором. Недостаточное образование NO ухудшает кровоснабжение тканей пародонта.
Большое значение в развитии патологических процессов в пародонте при сахарном диабете имеют нарушения белкового и жирового обменов. Усиленный протеолиз белков пародонта, жировая инфильтрация тканей пародонта, обусловленная диабетической липемией, снижают резистентность этих тканей. Угнетение синтеза белков тормозит продукцию иммуноглобулинов, а следовательно, и антител. Это в какой-то степени обусловливает снижение местных иммунных механизмов защиты в полости рта. Кроме того, поскольку лейкоциты относятся к инсулинзависимым клеткам, то при инсулиновой недостаточности нарушается их энергетическое обеспечение и, как следствие этого, страдает их фагоцитарная функция, чем в значительной мере объясняется повышенная восприимчивость тканей пародонта к инфекции при сахарном диабете.
При инсулиновой недостаточности возникает повышенная потребность в витаминах группы В и С, которые играют значительную роль в метаболизме соединительной ткани пародонта. У бальных диабетом выявляется снижение содержания тиамина и витамина С в крови. Дефицит указанных витаминов приводит к нарушению функции остеобластов и снижению образования остеоидного вещества, уменьшению образования межклеточного вещества в соединительной ткани, способствует накоплению свободных радикалов, продуктов перекисного окисления липидов.
Дефицит инсулина приводит к развитию диффузного остеопороза костей альвеолярного отростка, торможению репаративных процессов в костной ткани. В норме инсулин способствует переходу ионов Са2+ из крови в ткани и активирует минерализацию костей и зубов, поэтому его дефицит снижает включаемость кальция в твердые ткани зубов и костей. К тому же вовлечение в патологический про
Инсулиновая недостаточность
259
цесс почек при диабете приводит к нарушению процессов реабсорбции кальция в канальцах почек и повышенной кальцурии.
Для стоматологов будет представлять интерес еще одно характерное клиническое проявление сахарного диабета - диабетическая нейропатия, в частности, поражение III,V,VI-IX пар черепномозговых нервов. Значительно чаще других страдают глазодвигательные нервы (III и VI пары). Тройничный нерв (V пара) поражается реже и проявляется приступами интенсивных болей в одной половине лица. Патология лицевого нерва характеризуется односторонним параличом мыщц лица. Диабетическая нейропатия является еще одним звеном патогенеза трофических расстройств в тканях пародонта.
И в заключение необходимо заметить, что терапия локальных проявлений сахарного диабета в полости рта без лечения основного заболевания неэффективна.
260
Лекция 22
ЛЕКЦИЯ 22
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа (ЩЖ) весьма значима для организма, особенно развивающегося. Ее йодированные гормоны - тироксин (тетрайодгиронин, Т4) и трий-одгиронин (ТЗ) - оказывают разностороннее действие на организм, обеспечивая рост, физическое и умственное развитие. Чем оптимальнее концентрация этих гормонов, тем совершеннее формообразовательные процессы. Вот почему эту железу издревле называли железой красоты.
Специфическим действием тиреоидных гормонов можно считать их влияние на морфогенетические процессы - обеспечение нормального процесса роста, развития и дифференциации тканей и органов, особенно центральной нервной системы. Гормоны ЩЖ важны для дифференциации мезенхимы зубного зачатка (ден-тиногенеза) и эпигелия (эмалегенеза). Многие исследователи считают ЩЖ основным регулятором процесса прорезывания зубов.
И хотя гормоны ЩЖ специфически связаны с дифференцировкой и ростом тканей, у взрослых на первый план выступает их действие на обмен веществ. Одним из наиболее выраженных эффектов гормонов ЩЖ является их влияние на энергетический обмен. Они увеличивают потребление кислорода во всех органах и тканях (кроме головного мозга, клеток системы мононуклеарных фагоцитов и гонад), тем самым повышая активность окислительных процессов, усиливают интенсивность обменных процессов и теплопродукцию в организме.
В физиологических условиях гормоны ЩЖ стимулируют синтез белков, активируя механизмы транскрипции генов. Это основной механизм, посредством которого тиреоидные гормоны усиливают синтез белков. Кроме того, тиреоидные гормоны стимулируют синтез белка за счет усиления эффектов соматотропина и повышения проницаемости плазматических мембран для аминокислот. Однако в избыточных количествах они обладают катаболическим эффектом. Катаболическое действие гормонов приводит к форсированному распаду белков скелетных и сердечной мышц, костной ткани. Последнее проявляется остеопорозом, в том числе и остеопорозом челюстей. Могут появляться боли в челюстях "остеопоротиче-ского" происхождения. Остеопороз может быть обусловлен еще усилением активности остеокластов под влиянием избытка тиреоидных гормонов. При гипертиреозе уменьшается костная масса, что сопровождается увеличением частоты переломов.
Гормоны ЩЖ оказывают гипергликемизирующее действие за счет активации распада гликогена в печени и мышечной ткани, торможения его синтеза из углеводов и ресинтеза из мелочной кислоты, а также за счет активации глюконеогенеза. Одновременно они потенцируют гликогенолитическое и гипергликемическое действие адреналина.
Патофизиология щитовидной железы
261
Под влиянием гормонов ЩЖ происходит торможение липогенеза из углеводов, мобилизация жиров из депо и усиление их окислительного распада, поэтому при повышении уровня гормонов ЩЖ уменьшаются запасы жира в организме, снижается концентрация триглицеридов, холестерина и фосфолипидов в крови.
Исключительно важным свойством тиреоидных гормонов является их способность повышать чувствительность тканей к действию катехоламинов. Это достигается за счет увеличения экспрессии Р-адренорецепторов в тканях, особенно в сердечной и скелетной мышцах, жировой ткани, лимфоцитах, а также за счет подавления активности фермента моноаминооксидазы, разрушающей симпатический нейромедиатор норадреналин. Стоматологи должны учитывать это свойство тиреоидных гормонов, и проявлять осторожность, когда больным с гипертиреозом при оказании стоматологической помощи приходится вводить адреналин или адреномиметики. Введение адреналина в подобных случаях может спровоцировать сердечно-сосудистую недостаточность, которая может закончиться летальным исходом. По причине высокой чувствительности тканей к действию катехоламинов у больных с гипертиреозом следует также избегать назначения холино-литиков (атропин).
Кроме того, тиреоидные гормоны повышают уровень транскрипции генов соматотропина и тем самым оказывают стимулирующее действие на секрецию и эффекты соматотропного гормона, поэтому развитие гипотиреоза в детском возрасте может быть причиной задержки рост а тела.
Из других эффектов тиреоидных гормонов необходимо отметить их способность повышать эффективность работы Йа+/К+-АТФазного насоса, стимулировать образование эритропоэтина, созревание клегок красной крови, увеличивать объем крови, ускорять обновление костной ткани. Правда, тиреоидные гормоны в большей степени влияют на кортикальный (преобладающий в трубчатых костях), чем на губчатый (преобладающий в позвонках) слой костей. Тиреоидные гормоны стимулируют как синтез, так и резорбцию костной ткани, но процесс резорбции усиливается в большей степени, в связи с чем при избытке гормонов 1ЦЖ наблюдается деминерализация костей.
Нарушения функции ЩЖ могут проявляться в форме гипотиреозов и гипертиреозов.
Гипотиреоз - состояние, обусловленное недостаточной продукцией тиреоидных гормонов или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. Наиболее часто встречается в детской практике, причем девочки заболевают чаще, чем мальчики.
В зависимости от патогенеза различают следующие виды гипотиреоза: первичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный), третичный (гипоталамический) и тканевой (периферический). В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз является первичным, то есть связанным с заболеванием самой щитовидной железы.
Кроме того, по происхождению различают гипотиреозы врожденные, которые выявляются с рождения ребенка, и приобретенные.
Врожденные гипотиреозы чаще всего обусловлены недоразвитием железы, ее дис.-гипо- или даже аплазией. Особенно часто аплазия железы наблюдается в очагах с недостаточным содержанием йода в окружающей среде. Другими причинами
262
Лекция 22
врожденных гипотиреозов являются врожденный дефицит тиреолиберина (ТЛ), тиреотропного гормона (ТТГ), нарушение синтеза тиреоидных гормонов вследствие генетически обусловленных дефектов ферментных систем, участвующих в гормоногенезе. Причиной редко встречающейся формы врожденного гипотиреоза может быть периферическая резистентность к тиреоидным гормонам. Возможна идиопатическая форма врожденного гипотиреоза, причина которой остается неясной.
Отдельно выделяют транзиторный гипотиреоз новорожденных. Последний может быть связан с приемом беременной женщиной тиреостатических препаратов, или быть индуцирован материнскими антителами к щитовидной железе. Чаще всего это состояние развивается у недоношенных новорожденных, особенно в областях, эндемичных по дефициту йода.
Как известно, исходным материалом для биосинтеза Т4 и ТЗ являются аминокислота 1.-тирозин и йод, который обычно поступает в организм с пищей и водой в виде йодидов. ЩЖ обладает исключительной способностью извлекать йод из крови, являясь своеобразным йодным насосом. Существует активный механизм переноса йодидов в фолликулярные клетки против концентрационного градиента. Этот механизм регулируется ТГ1от которого зависит количество захваченного йода. Транспорт йодидов в клетки щитовидной железы ингибируют некоторые химические соединения, как например, тиоцианат, перхлорат калия, перйодат. На этом основано их применение как антитиреоидных препаратов. В тиреоцитах йодиды под влиянием йодпероксидазы и перекиси водорода окисляются в высокоактивный молекулярный йод. Молекулярный йод быстро связывается с тирозином, входящим в состав специфического белка, синтезируемого фолликулярными клетками ЩЖ, - тиреоглобулина. Таким образом, возникают моно - и дийодгирозины. В дальнейшем уже в полости фолликул происходит конденсация йодгирозинов с образованием тетрайодтиронина (тироксина, Т4) и трийодаиронина (ТЗ), которые накапливаются в фолликулах щитовидной железы. Прежде чем попасть в кровь молекулы Т4 н ТЗ отщепляются от молекулы тиреоглобулина под действием протеолитических ферментов.
В щитовидной железе образуется преимущественно Т4, и только 20% присутствующего в крови и тканях ТЗ, а остальная его часть образуется периферическими тканями путем дейодирования тироксина.
Кроме указанных йодсодержащих гормонов в щитовидной железе парафолликулярными С-клетками вырабатывается еще один гормон - кальцитонин, оказывающий выраженное пшокальциемизирующее действие за счет усиления перехода ионов кальция из крови в костную ткань и подавления резорбции костной ткани, а также путем снижения реабсорбции кальция в почках. Облегчение минерализации костной ткани под влиянием кальцитонина послужило основанием для его использования в стоматологии при лечении переломов челюстных костей.
Нарушение биосинтеза йодированных гормонов может происходить на всех 4 перечисленных этапах (захвата, окисления, конденсации и отщепления от тиреоглобулина) в силу врожденного дефекта соответствующих ферментов.
Помимо дефекта ферментных систем нарушение продукции гормонов может быть обусловлено недостаточным поступлением йода в организм. Здоровый взрослый человек нуждается в ежедневном поступлении примерно 150 мкг йода.
Патофизиология щитовидкой железы
263
Главная причина недостатка йода в организме, это его отсутствие в окружающей среде и соответственно в пищевых продуктах, воде, что вызывает абсолютную йодную недостаточность. Однако в некоторых случаях возможно развитие относительной йодной недостаточности. Это может наблюдаться при патологии желудочно-кишечного тракта, когда нарушается всасывание йода. Абсолютная недостаточность йода в пищевых продуктах является основной причиной возникновения йоддефицитного (эндемического) зоба.
Приобретенные формы первичных гипотиреозов возникают главным образом в результате аутоиммунных, воспалительных, опухолевых процессов в щитовидной железе, приводящих к деструктивным или атрофическим изменениям в железе. У взрослых наиболее часто встречается форма гипотиреоза, возникающая на основе хронического аутоиммунного тиреоидита (зоб Хашимото). При болезни Хашимото поражение фолликулярных клеток ЩЖ является результатом действия аутоантител как на антигены тиреоглобулина, так и на микросомальный антиген тиреоидной пероксидазы. Реже встречаются формы гипотиреоза, которые являются следствием травмы, случайного удаления значительной части железы при тиреоидэктомиях, результатом передозировки радиоакгивного йода и других гирео-статических препаратов, применяемых в лечебных целях.
В основе вторичного гипотиреоза лежит нарушение функции аденогипофиза, когда уменьшается выработка ТТГ или он секретируется с низкой биологической активностью. Причиной тому Moiyr быть инфекции, сосудистые расстройства, опухоли, облучение гипофиза.
Третичная форма гипотиреоза обусловлена нарушением синтеза и секреции тиролиберина гипоталамусом.
Обнаружена форма гипотиреоза, получившая название периферического, и которая обусловлена снижением чувствительности тканей к тиреоидным гормонам. Эта форма гипотиреоза носит наследственный семейный характер. В последние годы удалось получить доказательства, что одной из возможных причин периферического гипотиреоза является мутация гена, ответственного за синтез рецептора к тиреоидным гормонам. Из трех изоформ рецептора к тиреоидным гормонам - а-рецептора, Pi- и Рг-рецепторов - в большинстве случаев периферического гипотиреоза наблюдается мутация генов р,- и Рз-рецепторов, что приводит к снижению их чувствительности к гормонам 1ЦЖ.
Резистентность к тиреоидным гормонам может быть вызвана не только мутациями гена рецептора к этим гормонам, но пострецепторными дефектами в действии гормонов щитовидной железы, а также нарушением метаболизма тиреоидных гормонов на периферии. В настоящее время распространена точка зрения, согласно которой основным действующим в ядре клетки-мшпенн гормоном ЩЖ является ТЗ. Т4 частично может оказывать в клетке-мишени свое специфическое действие непосредственно, но большая часть превращается в более активный ТЗ, и некоторая часть инактивируется, превращаясь в реверсивный трийодгиронин (RT3). RT3 практически лишен специфической гормональной активности, но способен занимать тиреоидные рецепторы в ядре. При нарушении метаболизма тироксина полагают, что из него образуется в основном не активный, а реверсивный трийод-тиронин, который блокирует рецепторы и тем самым обусловливает резистентность тканей к тиреоидным гормонам.
.264
Лекция 22
К числу периферических гипотиреозов относится и гипотиреоз, развивающийся при нефротическом синдроме.
Клинические проявления гипотиреоза весьма разнообразны и зависят как от степени уменьшения продукции гормонов, так и от возраста к моменту заболевания. Наиболее тяжелые последствия развиваются, если заболевание носит врожденный характер или возникает в раннем детстве. Если тиреоидные гормоны отсутствуют в период внутриутробного развития, это приводит к кретинизму.
Для раннего распознавания гипотиреоза у новорожденных наибольшее значение имеет состояние, получившее название затянувшейся желтухи (icterus prolongatus). Дело в том, что в период новорожденное™ большое значение имеет действие тироксина иа активность глюкуронилтрансферазы. Во многих случаях затянувшаяся желтуха является первым свидетельством наличия гипотиреоза.
Врожденный кретинизм в большей или меньшей степени поддается райо начатой заместительной терапии тиреоидными гормонами. Благоприятное умственное развитие у таких детей возможно только при начале терапии в первые 30 дней после рождения.
Обычно гипотиреоз развивается медленно. Различают латентные формы, при которых клинические проявления минимальны, а избыточная продукция ТТГ обеспечивает нормальный уровень 14; и манифестные, с клиническими проявлениями, уменьшенном количестве Т4 в крови иа фоне повышенного содержания ТТГ.
Из ведущих симптомов гипотиреоза раннего возраста нужно отметить сниженный аппетит, плохую прибавку массы тела, шелушение кожных покровов, гипотермию, мышечную гипотонию, задержку психомоторного и физического развития, позднее прорезывание зубов. Одним из симптомов раннего или тяжелого гипотиреоза является увеличение губ и языка, что может приводить к затруднению речи и акта глотания. Язык становится пастозным с отпечатками зубов по его краям.
При легких формах врожденного или приобретенного гипотиреоза заболевание может скрыто развиваться в течение нескольких лет и проявиться разве что только низкорослостью. Но по мере роста ребенка, когда возрастает потребность тканей в гормонах, обеспечение гормонами нарушается. Постепенно развиваются симптомы, характерные для гипотиреоза взрослых.
У взрослых недостаточность ЩЖ приводит к снижению физической и умственной активности, работоспособности, вялости, сонливости, понижению интереса к окружающему. Больных беспокоят изменение внешности, одутловатость и огрубение лица, разрушение зубов, увеличение массы тела. Такие больные не переносят холод, у них снижена температура тела, отмечаются сухость и изменение цвета кожи, выпадение волос, брадикардия в условиях относительного покоя. Брадикардия, несмотря на повышенное содержание катехоламинов в сыворотке крови, является типичным симптомом гипотиреоза. Она является результатом снижения чувствительности адренорецепторов сердца к адренергическим влияниям. Часто наблюдаются парестезии, боли в мышцах. Характерным признаком недостаточности ЩЖ является микседема (слизистый отек) - тестовидное утолщение кожи, вызванное увеличением объема соединительной ткани в ней в связи с нарушением обмена глюкозоаминоглнканов и накоплением глюкуроновой и хондрой-
Патофизиология щитовидной железы
265
тинсерной кислот, а также натрия и воды. В отличие от обычных отеков ямки после надавливания пальцем не остаются.
Нередко проявлением гипотиреоза является появление зоба. Под зобом или струмой понимают стойкое увеличение размеров щитовидной железы, которое является результатом ее гиперплазии. Так, при йоддефицигном (эндемическом) зобе в связи с недостатком йода снижается синтез гормонов ЩЖ. Гипофиз, стимулированный механизмом обратной связи, выделяет большое количество ТТГ. Последний приводит к диффузному разрастанию щитовидной железы и возникновению зоба.
Гипотиреоз у пожилых бальных или в не леченных или недостаточно леченых случаях может завершиться гипотиреоидной комой. Характерным признаком ее является гипотермия. Температура тела не превышает 34-35°С. Гипотермия является следствием резкого снижения основного обмена и уменьшения образования тепла в организме. Возникает сердечная недостаточность, артериальное давление падает, нарушается функция почек, развиваются анурия, ацидоз. Вследствие альвеолярной гиповентиляции развиваются гиперкапния и гипоксемия, что вызывает снижение мозгового кровотока и тяжелую гипоксию мозга. Кома трудно разрешима, может кончиться летально.
Гипотиреозы являются одной из частых причин аномального развития челюстно-лицевого аппарата, поскольку эта форма патологии ЩЖ чаще встречается у детей, когда формирование лицевого скелета, зубов еще не завершилось. Есть исследования, указывающие, что у детей с аномалиями зубного ряда в 1/3 случаев имеется гипотиреоз в той или иной степени выраженности. Характер повреждений челюстно-лицевой области зависит от длительности и интенсивности нарушения функции ЩЖ.
Гипофункция ЩЖ способствует значительной задержке прорезывания молочных зубов - от нескольких месяцев до нескольких лет, искажению последовательности прорезывания - клыки появляются раньше резцов, уменьшению количества зубов. Столь же часты для гипотиреоза аномалии форм и положения зубов. При гипофункции ЩЖ, как частое явление, описывают "конусообразные" деформированные зубы. Резцы нередко бывают круглыми в поперечном сечении, с зубцами на режущем крае, клыки и моляры могут иметь форму резцов, коронки зубов укорочены, иногда зубы как бы сдвоены. Для гипотиреоза типично веерообразное расположение зубов. Вследствие задержки молочных зубов при прорезывании постоянных часто возникает двухрядное расположение зубов. Нередко межзубные промежутки расширены.
Наряду с аномалиями форм и положения зубов при гипотиреозе отмечается патология прикуса. Наиболее частой формой нарушения смыкания зубов является прогнатия, обусловленная, по всей вероятности, давлением увеличенного языка. Нередка и прогения, основной причиной которой считается отсутствие тиреоген-ной стимуляции роста костей. Возможны и другие виды патологического прикуса: открытый, перекрестный и обратный. Очень редко у таких больных прикус ортогнатический или прямой.
Дефицит тиреоидных гормонов сопровождается нарушением обменных процессов в различных органах и тканях, в том числе и в костной. При гипотиреозах наблюдаются поздняя минерализация зачатков зубов, гипоплазия эмали с дегене
266
Лекция 22
ративными изменениями в ее структуре, нерегулярное отложение эмали и дентина, изменение окраски зубов. Клинически это проявляется появлением поперечных борозд, волнистости, исчерченности, эрозий, белых и желтых пятен на зубах. Такие зубы стоматологи называют "рифленными", "решетчатыми". Характерна и окраска таких зубов. Зубы имеют желто-серый, серый, обычно тусклый цвет. Изменения в структуре эмали при гипотиреозах нередко приводят к патологической стираемости зубов.
Нарушение функции ЩЖ создает благоприятные условия для развития кариеса зубов. Тяжелое поражение зубов наряду с разнообразными аномалиями зубного ряда - характерная черта гипотиреоза, даже латентного, который нередко может не диагностироваться врачом. У больных с йоддефицитным зобом кариес встречается в 2-3 раза чаще, чем у здоровых людей. Считается, что отличительной особенностью кариеса прн гипотиреозе является его пришеечная локализация с циркуляторным распространением. Высокая частота развития кариеса зубов при нарушении функции ЩЖ является результатом не только нарушения минерализации зубов, но и снижения активности функции слюнных желез.
Гипофункция ЩЖ сопровождается не только изменениями органов и тканей полости рта, но способствует недоразвитию всего лицевого скелета, особенно челюстей и носовых костей. Ранняя остановка развития челюстных н носовых костей придает лицу специфический вид: вдавленность средней части лица и носа.
Гипертиреоз - состояние, обусловленное избыточной продукцией тиреоидных гормонов. В отличие от гипотиреозов гипертиреозы наиболее часто наблюдаются у взрослых, причем у женщин наблюдается в несколько раз чаще, чем у мужчин.
Наиболее часто встречаемой формой гипертиреоза является диффузный токсический зоб, или Базедова болезнь. В некоторых странах она известна как болезнь Грейвса, или болезнь Перри. Из других форм гипертиреоза необходимо ог-метить ранее редко встречавшуюся аденому ЩЖ и более распространенный узловатый токсический зоб. В связи с событиями в Чернобыле все чаще встречаются эти формы опухолей ЩЖ, протекающие с симптомами гипертиреоза.
Крайне редко встречаются формы гипертиреоза, обусловленные повышением секреции тиреотропина. Это возможно при редко встречаемой тиреотропной аденоме гипофиза или при снижении чувствительности гипофиза к гормонам ЩЖ, или при наличии злокачественной опухоли, продуцирующей тиреотропный гормон (например, опухоль яичника).
В некоторых случаях гипертиреоз может быть результатом повышенного употребления пищи с высоким содержанием йода или избыточного применения препаратов йода в лечебных целях. Правда, считается, что эта причина реализуется только у лиц с наследственной предрасположенностью к тиреоидным заболеваниям, так как длительный прием избытка йода зачастую становится причиной первичного гипотиреоза. Избыток йода тормозит органификацию активного йода а фолликулах щитовидной железы, а, следовательно, и образование тиреоидных гормонов. Механизмы подобного эффекта больших доз йода недостаточно ясны, и, тем ие менее, использование йодсодержащих препаратов как средство терапии больных с гипертиреозом находит широкое применение.
Патофизиологии щитовидной железы
267
Причиной гипертиреоза может быть слабая связь гормонов с транспортными белками. 99,9% Т4 н 99,6% ТЗ находятся в связанной с белками крови форме. Большая часть тиреоидных гормонов связана с тироксинсвязывающим глобулином, остальная часть с тироксинсвязывающим преальбумином и альбумином плазмы. И только свободная фракция обусловливает биологическое действие тиреоидных гормонов.
Необходимо отметить, что может встречаться форма гипертиреоза, обусловленная избыточным образованием ТЗ из Т4 в клетках-мишенях и уменьшенным образованием реверсивного ТЗ.
Наибольшее практическое значение имеет форма гипертиреоза, наблюдаемая при диффузном токсическом зобе. Это заболевание относится к наиболее частым эндокринным расстройствам взрослых, уступая по распространенности только сахарному диабету и йоддефицитному (эндемическому) зобу. Диффузный токсический зоб в настоящее время рассматривается как аутоиммунное заболевание и развивается у лиц с наследственной предрасположенностью. Чаще всего Базедова болезнь сочетается с носительством генов HLA-B8, HLA-Dw3 н HLA-DR3. Развитие диффузного токсического зоба связывают' с появлением тиреостимулирующих антител (ТСА). Их около 6, они принадлежат к иммуноглобулинам класса G. ТСА являются антителами к рецепторам ТТГ или другим белковым структурам, тесно связанных с этими рецепторами, в частности, со стимуляторами аденилатцикла-зы. Взаимодействие тиреостимулирующих антител с комплементарным антигеном мембраны тиреоцигов оказывает тиреотропиноподобное действие и ведет к усилению синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Много неясного еще в происхождении и механизмах действия ТСА. В инициации образования ТСА к рецепторам ТТГ помимо врожденною дефекта иммунной системы многие авторы большую роль отводят инфекции. Описан ряд бактерий, в частности. Yersinia enterocolitica, которые обладают способностью связываться с рецептором ТТГ, образуя новый комплексный антиген. Последние, надо полагать, могут стимулировать выработку антител к образовавшемуся иммунному комплексу. Нельзя исключить роль различных вирусов, обладающих специфичностью к белкам мембраны тиреоцитов. Взаимодействуя с ними, онн могут изменять антигенные свойства мембраны тиреоцигов и стимулировать развитие аутоиммунной реакции. Способствующим фактором развития аутоиммунного процесса и образования ТСА являются часгые эмоциональные стрессы, психические травмы. Хорошо известно, что частые стрессы влияют на иммунологическую реактивность, повышают предрасположенность к инфекции, увеличивают частоту аутоиммунных заболеваний.
Клиническая картина гипертиреоза складывается из симптомов, вызванных нарушением обмена веществ. Чрезмерная секреция тиреоидных гормонов вызывает постоянное усиление диссимиляторных процессов. Худоба является типичным признаком гипертиреоза. Активация окислительных процессов ведет к повышению потребления и расхода кислорода, особенно в сердечной мышце, печени, почках. Усиление обменных процессов приводит к повышению теплообразования в тканях. У этих бальных постоянно повышена температура тела.
Вследствие усиленного распада гликогена в печени отмечается гипергликемия. Избыток тиреоидных гормонов тормозит переход углеводов в жиры, мобилизует жиры из депо, усиливает окисление жирных кислот, ускоряет распад холесте
268
Лекция 22
рина. А поскольку основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы являются жирные кислоты, то, естественно, нарушается функция миокарда. Сердечная мышца при гипертиреозе страдает особенно. Потенцируя действие катехоламинов, избыток тиреоидных гормонов повышает нагрузку на сердце. Тахикардия является классическим признаком гипертиреоза. В связи с катаболизмом белков под влиянием избытка тиреоидных гормонов нарушается не только энергетическое, но и пластическое обеспечение сердечной мышцы. Все это приводит к тяжелым дистрофическим изменениям в миокарде, проявлениями, которых могут быть нарушения ритма, сердечная недостаточность. Есть даже такой симптомо-комплекс как "тиреотоксическое сердце".
Наряду с сердечной страдает и нервная система. Больные с гипертиреозом отличаются повышенной раздражительностью, беспокойством, неустойчивостью настроения, расстройством сна, повышенной двигательной и психической возбудимостью. Больные нередко обращаются к эндокринологу после посещения психиатра. У больных наблюдается тремор пальцев рук, языка, век, а в тяжелых случаях и всего тела, так называемый симптом телеграфного столба.
Описание клинической картины гипертиреоза будет уж совсем неполной, если не упомянуть об увеличении ЩЖ н о характерных изменениях со стороны глаз - экзофтальме, расширении глазных щелей, повышенном блеске глаз и др. Механизмы этих глазных изменений до сих пор не полностью ясны. Но, тем не менее, именно пучеглазие в сочетании с зобом и тахикардией и составляет классическую триаду, характерную для гипертиреоза.
В некоторых случаях (у 0,02-0,05% больных) гипертиреозы могут осложняться развитием тиреотоксического криза, который возникают под влиянием провоцирующих факторов. Чаще всего это бывает связано с хирургическим вмешательством на ЩЖ или других органах, в том числе и в челюстно-лицевой области, что должны учитывать стоматологи. К числу провоцирующих факторов относится и эмоциональный стресс, который нередко возникает уже при мысли о необходимости обратиться за стоматологической помощью. Кроме того, прием лекарств, которые конкурируют с тиреоидными гормонами за связь с транспортными белками крови, интеркуррентные инфекции, беременность, роды, радиойодтерапия и некоторые др. могут способствовать развитию тиреотоксического криза. Тиреотокси-ческий криз чаще возникает при диффузном токсическом зобе, чем при других формах гипертиреоза, причем почти исключительно у женщин. Его патогенез связывают с резким увеличением содержания тиреоидных гормонов в крови и их непосредственным токсическим действием на целый ряд жизненно важных органов и систем.
Тиреотоксический криз характеризуется быстро нарастающим ухудшением общего состояния, выраженным психическим и двигательным возбуждением, значительной гипертермией, иногда до 40С, проливным потом, тахикардией. Нарушается функция желудочно-кишечного тракта. Быстро развивается сердечнососудистая недостаточность, вплоть до коллапса и необратимых расстройств микроциркуляции.
Изменения в полости рта при гипертиреозе менее выражены, чем при гипотиреозе. Если гипертиреоз развивается рано, то можег отмечаться ускоренное прорезывание зубов. Часто у больных с гиперфункцией ЩЖ наблюдаются хрони
Патофизиологах щитовидной железы
269
ческое воспаление десен, явления пародонтита. Некоторые исследователи выделяют даже тиреоидную форму пародонтита, характеризующуюся склонностью к ранней активной резорбции альвеолярного отростка. В патогенезе патологии пародонта при гипертиреозе немаловажное значение имеет тот факт, что при гипертиреозе возрастают потребности организма в витаминах. В частности, в связи с усилением утилизации углеводов и ослаблением фосфорилирования тиамина создается недостаточность витаминов группы В, особенно витамина Ви, а также витамина С и пантотеновой кислоты. Все эти витамины имеют исключительно важное значение в обеспечении метаболических и регенераторных процессов в пародонте.
У многих больных с гипертиреозом наряду с частой патологией пародонта выявляется разлитое катаральное воспаление всей слизистой оболочки полости рта с повышенной чувствительностью к температурным и вкусовым раздражителям. Нередко наблюдаются эксфолиативный хейлит. Нередко наблюдается тремор языка. Характерна окраска зубов при гипертиреозе. Зубы имеют жемчужно-белый, бело-голубой, синеватый цвет с ярким блеском, нередко с повышенной прозрачностью у режущего края.
270
Лекция 23
ЛЕКЦИЯ 23
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Околощитовидные железы являются составной, если не главной, частью функциональной системы, регулирующей постоянство содержания кальция в крови. Концентрация кальция в крови величина постоянная и составляет 2,3-2,6 ммоль/л (0,09-0,104 г/л). Это постоянство обеспечивается следующими факторами: паратгормоном, или паратирином - гормоном околощитовидных желез, под влиянием которого концентрация кальция в крови повышается; кальцитонином, гормоном парафолликулярных С-клеток щитовидной железы, который, наоборот, способствует снижению содержания кальция в крови, и витамином Д, ответственным за повышение всасывания кальция из кишечника, посредством активации специфического кальцийсвязывающего белка.
Свой эффект паратирин реализует, оказывая действие на следующие основные органы-мишени - костную ткань, почки и кишечник. В кост ной ткани паратирин стимулирует пролиферацию и активность остеокластов - клеточных элементов, от которых зависит интенсивность освобождения кальция и фосфора из минеральных компонентов кости, что приводит к декальцинации костей. Однако следует замегить, что паратирин в физиологических дозах оказывает также стимулирующее влияние на остеобласты, влияя, тем самым, на скорость образования костной ткани.
В почках этот гормон резко увеличивает выделение фосфатов с мочой, действуя как механизм по "откачке” избытка фосфора из плазмы крови, чтобы стало возможным повышение концентрации ионов кальция, и одновременно паратгормон способствует реабсорбции кальция из дистальных отделов нефрона. Кроме того, паратирин в почках повышает синтез активной формы витамина Дз (каль-цитриола).
В кишечнике паратгормон усиливает всасывание кальция опять же за счет активации синтеза активной формы витамина Дз.
Таким образом, паратирин в сочетании с витамином Д играет ведущую роль в минеральном обмене костной ткани. Поддерживая адекватный потребностям организма уровень кальция в крови, паратгормон в физиологических условиях способствует минерализации костей и зубов. Повышение его активности и количества сопровождается деминерализацией костной ткани и в первую очередь декальцинацией.
Нарушение функции околощитовидных желез может проявляться в виде гипопаратиреоза и гиперпаратиреоза.
Наиболее частой причиной развития гипопаратиреоза у взрослых является повреждение или удаление околощитовидных желез в ходе струмэктомии. Дело в
>мМиоло1»иж околощитовидных желе» 271
том, что расположение этих желез очень непостоянно и может сильно варьировать. Их легко не заметить, особенно если они располагаются внутри ткани щитовидной железы. Кроме того, гипопаратиреозы могут быть обусловлены лучевым повреждением желез при лечении щитовидной железы радиоактивным йодом, вовлечением околощитовидных желез в воспалительный, опухолевый процессы. Значительно реже встречается так называемый идиопатический гипопаратиреоз, причина которого неясна. У одной трети больных с идиопатическим гипопаратиреозом, особенно у детей и подростков, в крови обнаружены антитела против ткани железы и на этом основании делается предположение об его аутоиммунном происхождении.
При гиперпаратиреозе матери, обусловленном аденомой околощитовидных желез, может развиться транзиторный преходящий гипопаратиреоз у новорожденного. Механизм раннего гранзиторного гипопаратиреоза связан с компенсаторным угнетением функции паращитовидных желез плода в ответ на повышенный уровень кальция в крови матери и плода. В постнатальном периоде это приводит к недостатку паратирина, гипокальциемии и появлению судорог у ребенка. Эти симптомы появляются в первые 10 дней жизни и могут продолжаться до 2-3 мес.
Возможны случаи относительного гипопаратиреоза, которые являются результатом недостаточности околощитовидных желез вследствие их истощения после длительной повышенной стимуляции. Относительный гипопаратиреоз наблюдается также при состояниях, когда повышена потребность организма в солях кальция, а его поступление в организм не соответствует' возросшим потребностям. Чаще всего это имеет место у беременных или кормящих женщин. Недостаточное поступление кальция в этих случаях вызывает компенсаторную мобилизацию паратгормона вплоть до истощения околощитовидных желез.
Угнетение секреции паратгормона и снижение физиологической реакции костной ткани на действие гормона паращитовидных желез имеют место при низком содержании магния во внеклеточной жидкости.
И, наконец, необходимо отметать своеобразную форму, получившую название псевдогипопаратиреоза, или болезни Олбрайта (Albright). Эта форма заболевания не является патологией самих околощитовидных желез, она обусловлена резистентностью периферических тканей (почки, костная ткань и, возможно, тонкого кишечника) к действию паратгормона. Резистентность периферических тка-ией-мишеней к паратгормону обусловлена нарушением гормональнорецепторного взаимодействия. Псевдогипопаратиреоз бывает двух типов. При псевдогипопаратиреозе I типа, который встречается чаще, тканевая нечувствительность к паратгормону зависит от снижения активности особого белка -гуаниннуклеотидсвязывающего регуляторного белка, обеспечивающего взаимодействие между рецептором и мембранной аденилатциклазой и участвующего в активации этого фермента. В результате не происходит достаточного образования второго посредника - цАМФ и как следствие этого не запускаются пострецепторные механизмы, ответственные за внутриклеточные реакции, осуществляющие эффект паратгормона. При псевдогипопаратиреозе II типа также изменены пострецепторные механизмы, а именно, нарушена реакция клетки на рост содержания в ее цитоплазме цАМФ.
272
Лекция 23
Непосредственным следствием недостаточности паратирина оказывается гипокальциемия и повышение уровня фосфатов в крови. Но именно с гипокальциемией связано большинство симптомов при гипопаратиреозе. Наиболее типичным признаком гипопаратиреоза является тетания - непроизвольное, спонтанное, судорожное сокращение скелетных и гладких мьпцц.
Гипопаратиреоидная тетания представляет собой судороги мышц лица с парестезиями, скованностью вокруг рта. При судорогах губных мышц возникает так называемый "рыбий рот", а вследствие поражения мышц, идущих к углам рта, появляется "злобная" улыбка. Из-за спазма мускулатуры рта речь становится неясной.
Уже небольшое снижение уровня кальция в крови до 0,08 г/л повышает возбудимость иервно-мышечпой системы. Объясняется это тем, что кальций является стабилизатором клеточных мембран и снижает проницаемость мембран для многих ионов, в том числе и для ионов, определяющих потенциал покоя. В условиях недостатка кальция из-за повышения проницаемости мембран и утечки ионов калия потенциал покоя падает, и если он снижается до определенного критического уровня, при котором генерируется потенциал действия, мышечная клетка начинает спонтанно сокращаться. Аналогичным образом сказывается недостаток кальция и на нервных клетках, вызывая их повышенную возбудимость.
Критическим фактором, определяющим развитие тетанических судорог, является количество кальция, находящегося в ионизированном состоянии. В плазме кальций присутствует в нескольких формах. 45% общей концентрации кальция находится в связанной с белками плазмы крови (преимущественно альбуминами) форме. 5% кальция циркулирует в крови в комплексе с цитратными, сульфатными, лактазными и фосфатными анионами. 50% общего количества кальция находится в ионизированной форме. Только ионизированный кальций физиологически активен, то есть способен воздействовать на костную ткань. Ионизированный кальций находится в динамическом равновесии с остальными формами. Это равновесие зависит от концентрации альбумина в крови и от pH крови. По мере увеличения pH крови, то есть развития алкалоза, увеличивается связывание кальция альбумином, поэтому доля ионизированного кальция снижается. Вот почему при алкалозах, даже если уровень общего кальция остается нормальным, возможно развитие тетании, так называемой нормокальциемической тетании, в отличие от гипокальциемической, наблюдаемой при гипопаратиреозе.
Ионизированная фракция кальция уменьшается еще при увеличении содержания белка в плазме крови. В то же время снижение концентрации в плазме крови альбумина, связывающего и переносящего кальций, приводит к снижению общей концентрации кальция в плазме без изменения ее ионизированной части. Снижение содержания альбумина в плазме крови на 10 г/л приводит к падению общего содержания в ией кальция на 0,8 мг/100 мл, поэтому, оценивая уровень кальция в крови, следует также учитывать и содержание альбумина в ней. Гипокальциемию вследствие гипоальбуминемии называют псевдогипо-кальциемией.
Итак, тетания, обусловленная гипокальциемией, является главным симптомом гипопаратиреоза. Выраженность ее может быть различной. Наиболее опасное проявление тетании - ларишоспазм. У взрослых ларингоспазм наблюдается редко.
Патофизиология околощитовидных желез
273
а у детей - это частое проявление тетании. При затянувшемся приступе может наступить смерть от асфиксии.
Однако необходимо помнить, что гипокальциемия ие всегда связана с недостаточной продукцией паратгормона. Гипокальциемия может быть обусловлена дефицитом витамина Д. Дефицит витамина Д может развиться при патологии печени, когда снижается его синтез или нарушается желчеобразовательиая или жел-чевыделительиая функция печени; при недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы, сопровождающейся нарушением переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов, к числу которых относится и витамин Д; при хронической почечной недостаточности, когда нарушается обра зование активной формы витамина Д. у больных с нефротическим синдромом при потере с мочой витамина Д.
В основе гипокальциемии может лежать снижение содержания в организме кальцийсвязывающих белков. Это возможно при нарушении кишечного всасывания белков, при нефротическом синдроме, когда имеет место массивная потеря белка с мочой, при циррозе печени.
Гипокальциемия в некоторых случаях может наблюдаться при гипертиреозах, так как избыточная продукция тиреоидных гормонов вызывает снижение секреции паратгормона.
Гипокальциемия может быть следствием связывания кальция фосфатными и цитратными анионами. Рост фосфатных анионов во внеклеточной жидкости наблюдается при хронической почечной недостаточности вследствие резкого падения их экскреции ночками. Увеличение цитратных ионов отмечается после массивного переливания донорской крови.
При гипопаратирезах возникают выраженные изменения зубочелюстной системы. При врожденном идиопатическом гипопаратиреозе, который характеризуется полным или частичным отсутствием околощитовидных желез, наряду с классическими признаками этого заболевания, отмечаются ненормальности в развитии зубов: гипоплазия эмали, недоразвитие дентина, появление зубов с короткими корнями и широкими полостями.
Если гипопаратиреоз возникает до года, то гипоплазия эмали отмечается в основном на резцах и первых молярах постоянного прикуса и имеет поперечное, кольцеобразное расположение. Гипопаратиреоз, развившийся на 2-м году жизни, приводит к гипопластическим дефектам на вторых премолярах и вторых молярах. Гипоплазию эмали можно рассматривать как признак латентной тетании. Если гипопаратиреоз возникает' на фоне сформировавшихся зубов, то он может1 проявляться появлением на зубах непрозрачных пятен белого или коричневого цвета. Послеоперационный гипопаратиреоз у взрослых приводит к эрозии эмали в виде овальных, плотных дефектов на вестибулярной поверхности зубов. Для гипопара-тиреоидных состояний особенно характерна патологическая стираемость зубов. Как результат нарушения минерального обмена в твердых тканях зуба эмаль становится хрупкой, ломкой, с пониженной твердостью и прозрачностью.
Гиперпаратиреозы делятся на первичные и вторичные. Первичный гиперпаратиреоз - синдром, обусловленный патологической гиперфункцией околощитовидных желез вследствие их аденомы или гиперплазии. Более чем в 80% случаев причиной гиперпаратиреоза является аденома одной из четырех паратиреоидных
274
Лекция 23
желез. Диффузная гиперплазия всех четырех желез встречается у 15-20% больных, причем примерно у половины сочетается с развитием новообразований в других железах внутренней секреции (синдром наследственной множественной эндокринной неоплазии). Паратиреоидная карцинома встречается не более чем у 1% больных с гиперпаратиреозом.
Долгое время гиперпаратиреоз считался редким заболеванием, но в настоящее время имеются убедительные данные о его большой распространенности, а по данным некоторых авторов, эта патология по частоте встречаемости находится на третьем месте после сахарного диабета и гипертиреоза. Гиперпаратиреоз может развиться в любом возрасте, но обычно заболевают люди старше 40-50 лет, причем женщины в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Гиперфункция околощитовидных желез в детском возрасте встречается исключительно редко.
Развивающаяся при гиперпаратиреозе фиброзно-кистозная остеодистрофия получила название болезни Реклингаузена (F.Reclingausen). Избыточная продукция паратгормона приводит к вымыванию кальция из костной ткани, к ее деминерализации, диффузному остеопорозу, к возникновению костных кист и патологи-ческих переломов. Благодаря внедрению многоканальных автоанализаторов крови и ранней диагностике гиперпаратиреоза, в настоящее время классическое поражение костей встречается весьма редко. Обычно дело ограничивается снижением плотности костной ткани в кортикальных областях.
Главным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия. Мобилизация кальция из костной ткани приводит к повышению его уровня в крови, и он начинает откладываться в мышцах, во внутренних органах и прежде всею в почках. Развивается нефрокальциноз - сужение просвета канальцев известковыми отложениями, и чаще нефролитиаз - закупорка просвета канальцев камнями. Эти почечные изменения приводят к почечной недостаточности. Почечные изменения при гиперпаратиреозе включают в качестве ранних проявлений - полиурию с ги-постенурией и жаждой. Повышенное выделение кальция с мочой приводит к повреждению эпителия почечных канальцев и, в частности, к снижению их чувстви-тельности к действию антидиуретического гормона. Отложение кальция в поджелудочной железе может стать причиной острых панкреатитов. Гиперкальциемия способствует развитию пептических язв с преимущественной локализацией в 12-перстной кишке.
Необходимо помнить, что гиперкальциемия значительно опаснее для жизни, чем гипокальциемия. Увеличение кальция в крови субъективно не воспринимается и может длительное время клинически никак не проявляться. Вот почему гиперпаратиреоз может протекать бессимптомно и выявляться случайно. Но если уровень кальция начинает превышать 0,16 г/л, то возникает серьезная опасность для жизни - угроза отравления кальцием. Такой больной может умереть от внезапной остановки сердца после приема пищи, богатой кальцием, например, после приема стакана молока. Дело в том, что при избытке ионов кальция нарушается известный механизм сопряжения возбуждения и сокращения в сердечной мышце. Характерная для гиперпаратиреоза брадикардия может в этих случаях завершиться полной остановкой сердца.
Помимо первичного различают вторичный гипопаратиреоз. Вторичный гиперпаратиреоз - это компенсаторная гиперфункция околощитовидных желез, воз-
Патофизиология околощитовидных желез
275
пикающая вторично как реакция на длительную гипокальциемию, обусловленную неэндокринными факторами.
В зависимости от органной патологии, вызывающей гипокальциемию, вторичные гиперпаратиреозы можно разделить на почечные, печеночные и кишечные.
Наиболее частой и клинически выраженной формой вторичного гиперпаратиреоза является почечная. Она развивается у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). При ХПН снижается выделение фосфатов с мочой. Избыток фосфатов связывает биологически активную форму кальция, концентрация которого соответственно снижается. Падение уровня кальция в крови стимулирует функцию паращитовидных желез. Другим почечным фактором, приводящим к развитию вторичного гиперпаратиреоза, может быть нарушение синтеза активной формы витамина Д, который происходит в почках. Вторичный гиперпаратиреоз становится неотъемлемой частью ХПН на определенном этапе ее развития.
Печеночная форма вторичного гиперпаратиреоза встречается при хронических гепатитах, циррозах печени, атрезии желчновыводящих путей. Именно вторичный гиперпаратиреоз является патогенетической основой остеодистрофиче-ских изменений, отмечаемых при тяжелых гепатитах. Стимуляция околощитовидных желез и в данном случае обусловлена гипокальциемией. Последняя развивается либо в связи с потерей организмом ионов кальция, которые экскретируются с жирами в виде нерастворимых мыл, либо с дефицитом витамина Д всасывание которого как жирорасгвороимого витамина затруднено в условиях сниженного поступления желчных кислот.
Кишечная форма вторичного гиперпаратиреоза развивается после обширных резекций тонкого кишечника, при хронических энтероколитах, вследствие нарушения всасывания кальция.
Гиперкальциемия, которая является одним из основных проявлений гиперпаратиреоза, встречается и при других заболеваниях и патологических состояниях.
В последние годы выделяют синдром, получивший название цссвдотипопа-ратиреоза, или гиперкальциемия злокачественных новообразований. Гиперкальциемия при злокачественных опухолевых заболеваниях является наиболее распространенным паранеопластическим синдромом и составляет 40% всех случаев гиперкальциемии. В 50 - 80% случаев псевдогиперпаратиреоз связан с усиленной продукцией клетками злокачественных опухолей особого пептида со свойствами, подобными паратиреоидному гормопу (ПТГ-подобный пептид). ШТ-подобный пептид - это биологически активное вещество, синтезирующееся во многих нормальных тканях организма (различных эндокринных железах, плаценте) и содержащееся в следовых количествах в плазме крови, женском молоке и, ио-видимому, принимающее участие в регуляции деятельности эндокринной системы. При некоторых злокачественных опухолях (карциноме лепсих, молочной железы, почек, яичников и др.) он начинает вырабатываться в избыточном количестве. Повышение его концентрации в плазме крови приводит в конечном итоге к гиперкальциемии.
Другой причиной гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями может быть избыточная продукция активной формы витамина Д и простагландинов Ej. Как известно, простагландины Ej активируют остеокласты и повы
276
Лекция23
шают резорбцию кальция из костной ткани. Гиперкальциемию вследствие злокачественных опухолей (миеломная болезнь, лимфома) связывают также с увеличенным образованием таких цитокинов, как фактор активации остеокластов, интерлейкин-1 , а также а- и 0- факторы некроза опухолей.
Помимо злокачественных опухолей, гиперкальциемию могут вызывать гранулематозные заболевания (туберкулез, саркоидоз и др.). При гранулематозных заболеваниях гиперкальциемия является следствием повышенного образования витамина Д мононуклеарными фагоцитами, активированными в области гранулем.
Гиперкальциемия может наблюдаться при ряде эндокринных заболеваний (гипертиреозе, хронической надпочечниковой недостаточности, феохромоцитоме, випоме). Гиперкальциемия прн гипертиреозе развивается вследствие усиления активности остеокластов под влиянием избыточного количества тиреоидных гормонов.
Различают также медикаментозную гиперкальциемию. Такого рода гиперкальциемия может быть результатом передозировки витамина Д, лечения тиазидовыми диуретиками, препаратами лития, эстрогенами, тестостероном.
И, наконец, гиперкальциемия может развиться при длительной иммобилизации больного вследствие переломов костей (болезнь Педжета), соматических заболеваний, приковывающих больного к постели на длительный срок.
Стоматологические проявления гиперпаратиреоза разнообразны. Очень характерны для гиперпаратиреоза расшатывание и выпадение здоровых зубов, чго объясняется остеопорозом челюстей и деструкцией lamina dura альвеол, а также развитие эпулидов челюстей - кистозных образований, содержащих гигантоклеточную либо фиброретикулярную ткань или бурую жидкость. Разрушение костей при гиперпродукции паратгормона идег за счет истощения и деформации дентина, образования остеоидной ткани и отложения вторичного дентина. Частые кистозные изменения в челюстных костях служат причиной их деформаций. Нередко при гиперпаратиреозе можно наблюдать сужение верхней челюсти в боковых участках, крутое куполообразное небо. Наблюдаются переломы корневой части зубов.
Кроме костных изменений прн гиперпаратиреозе нередко возникает синдром миастении, который выражается в вялости движений нижней челюсти, скованности мимики, неясности речи.
Патофизиология надпочечников
277
ЛЕКЦИЯ 24
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Надпочечники - это железа со сложной структурой и разнообразной функцией. Ни одна железа внутренней секреции не может сравниться с надпочечниками по количеству секретируемых гормонов (около 60) и разнообразием их влияния на организм.
В надпочечниках различают две части: кору и мозговое вещество, из которых кора является абсолютно незаменимой для жизни. При удалении коры надпочечников в эксперименте животные неминуемо погибают.
Кора надпочечников (КН) секретирует три группы стероидов. В клубочковой зоне коры продуцируются минералокортикоиды, регулирующие водно-солевой обмен, главным из которых является альдостерон. Синтез альдостерона ре1улиру-ется в основном ангиотензином II. В пучковой зоне секретируются глюкокортикоиды (ГК) - у человека это кортизол (гидрокортизон) и кортикостерон, регулирующие углеводный, белковый и в меньшей степени жировой обмен. Синтез этих гормонов регулируется АКТЕ. В сетчатой зоне образуется небольшое количество половых гормонов - андрогенов и в меньшей степени эстрогенов. Функция сетчатой зоны также регулируется АКТЕ.
В мозговом слое надпочечников образуются адреналин и норадреналин.
Все эти гормоны обладают широким диапазоном действия. Чрезвычайно важна роль кортикостероидов в приспособительных реакциях организма, в поддержании гомеостаза и устойчивости организма к внешним и внутренним стрессорам. Им принадлежит ключевая роль в регуляции многих жизненно важных физиологических функций организма.
Расстройства функции КН приводят к развитию следующих основных синдромов:
1. Гиперкортицизму: первичному и вторичному.
2. Гипокортицизму. Сюда относятся острая и хроническая надпочечниковая недостаточность. Последняя может быть первичной и вторичной.
3. Врожденному адреногенитальному синдрому.
Гиперкортицизм - симптомокомплекс, обусловленный повышенной секрецией гормонов корой надпочечников. Наиболее частой причиной первичного гиперкортицизма являются гормональноакгивиые опухоли КН. Возможно также развитие первичного гиперкортицизма в связи с гиперплазией коры, чаще врожденного характера. Однако эта форма встречается значительно реже. Соответственно трем группам гормонов КН возможны три клинические формы гиперкортицизма.
При опухоли, происходящей из клеток клубочковой зоны коркового вещества, - альдостеромы (чаще всего это аденома, и реже карцинома),- развивается клиническая картина первичного гиперальдостеронизма, которая впервые была описана американским хирургом J. Сопл в 1954 г. и поэтому получила название синдрома
278
Лекция 24
Конна. При синдроме Конна под влиянием избытка альдостерона в организме задерживаются ионы натрия, усиленно выводятся почками ионы калия и водорода. Гипокалиемя вызывает мышечную слабость, парезы, снижение чувствительности эпителия канальцев к АДГ, что приводит к расстройству концентрационной способности почек. В результате возникает полиурия, объясняющая отсутствие отеков при первичном гиперальдостеронизме. Развивающийся алкалоз вследствие потери водородных ионов становится причиной снижения уровня ионизированного кальция, что влечет за собой появление приступов судорог скелетных мышц, нарушение сократительной функции миокарда. Характерным для синдрома Конна является повышение системного артериального давления. Это связано с увеличением концентрации ионов натрия в гладкомышечных элементах сосудистых стенок и повышением их чувствительности к прессорным веществам, циркулирующим в крови.
При гормонпродуцирующей опухоли пучковой зоны КП - глюкостеромы -чрезмерно секретируются ГК, в результате чего развивается симптомокомплекс, получивший название синдрома Иценко-Кушинга. Повышенная продукция ГК приводит к развитию характерной клинической картины - непропорциональному ожирению, отложению жира в основном на верхней половине туловища, груди, лице ("лунообразное" лицо), при относительно худых конечностях. На коже живота, бедрах появляются полосы растяжения - серии. Повышается артериальное давление. Выраженные изменения наступают со стороны обмена веществ. ГК стимулируют ключевые ферменты глюконеогенеза. Развивается стойкая гипергликемия. Гипергликемия и толерантность к глюкозе (ITC ослабляют эффекты инсулина) обусловливают состояние обмена веществ, во многом сходным с сахарным диабетом. Повышение распада белка приводи! к дистрофическим изменениям в мышцах, мышечной слабости. Избыточное количество ГК угнетает синтез белкового матрикса в костях, тормозит влияние витамина Д на всасывание кальция из кишечника и одновременно усиливает экскрецию ионов кальция почками. На этом фойе развивается остеопороз, нередко приводящий к спонтанным переломам позвонков и др.
Помимо новообразований, исходящих из клеток клубочковой и пучковой зоны, возможно появление гормонально активных опухолей сетчатой зоны КН. Это андросгеромы, при которых имеет место гиперпродукция андрогенов, и кортико-эстромы, секретирующие в большом количестве эстрогены. У женщин с андросте-ромой развиваются выраженные признаки вирилизации: перераспределение мышечной массы, гирсутизм, огрубление голоса, атрофия молочных желез, аменорея и др. У мужчин эта форма патологии проявляется не особо выразительным усилением вторичных половых признаков. У детей обоего пола развивается преждевременное половое созревание (у мальчиков - изосексуального, а у девочек - гетеросексуального типа). Кортикоэстромы особенно проявляются у мужчин. У них отмечаются признаки феминизации - гинекомастия, гипотрофия тестикул и др.
Кроме первичного, различают вторичный гиперкортицизм, который чаще всего обусловлен гиперпродукцией кортиколиберина или АКТГ в гипоталамо-гипофизарной системе. Данная форма патологии обозначается как болезнь Иценко-Кушинга. В 50-80% случаев причиной болезни Иценко-Кушинга является базофильная аденома гипофиза. Повышенная продукция АКТГ в данном случае приво
Патофизиология надпочечников
279
дит, в первую очередь, к двусторонней гиперплазии пучковой зоны КН, усиленному образованию ГК и развитию симптомов гиперкортицизма. По клиническим проявлениям синдром и болезнь Иценко-Кушинга во многом сходны, но этиология их различна.
В редких случаях вторичный гиперкортицизм может быть обусловлен эктопической продукцией АКТГ злокачественными опухолями различных органов, это так называемый псевдосиндром Иценко-Кушинга. При этих формах вторичного гиперкортицизма, вызванных избыточной продукцией АКТГ, в отличие от первичного может наблюдаться гиперпигментация кожи и слизистых.
Длительный прием в терапевтических целях АКТГ может также привести к стойкой гиперфункции КН и появлению признаков вторичного гиперкортицизма.
Своеобразная форма вторичного гиперкортицизма может развиться при циррозе печени, когда нарушается инактивация кортикостероидов или уменьшается их связывание с транскортином в силу его недостаточного синтеза пораженными гепатоцитами.
Пониженная функция КН проявляется в двух формах: хронической надпочечниковой недостаточности (первичной и вторичной ) и острой надпочечниковой недостаточности.
Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность возникает в результате поражения самих надпочечных желез и известна как болезнь Аддисона, или бронзовая болезнь. Наиболее частой причиной хронической надпочечниковой недостаточности является аутоиммунное или туберкулезное поражение, причем в последние годы гораздо чаше встречается поражение надпочечников аутоиммунного характера. Хроническая надпочечниковая недостаточность может также возникать при токсических (передозировке определенными лекарственными препаратами, хронической интоксикации некоторыми инсектицидами), инфекционных (гистоплазмоз, кокцидиоз, сифилис, ВИЧ-инфекция) повреждениях надпочечников, а также при метастазировании в надпочечники злокачественных опухолей.
При болезни Аддисона в результате недостаточного синтеза минералокортикоидов возникают гипонагриемия, гиперкалиемия, гиповолемия. Сдвиги электролитного баланса в значительной степени объясняют характерные для данной болезни мышечную слабость, аритмии, изменения ЭКГ, дстидратацию организма. Снижение уровня ГК выражается в гипотонии, гипогликемии, связанной главным образом с нарушением глюконеогенеза, повышении чувствительности к инсулину, в гематологических изменениях - анемии, нейтропении, эозинофилии, лимфоцитозе. Снижение содержания андрогенов, которые обладают' анаболическим действием в отношении мышечных белков, способствует атрофии мышц, развитию мышечной слабости, повышенной утомляемости. Специфическим признаком ад дисоновой болезни является гиперпигментация кожи и слизистых, особенно на открытых частях тела, ладонных складках и слизистой полости рта, десен, неба, за счет усиленной продукции меланоцитстимулирующего гормона гипофиза. При недостаточности кортизола по механизму обратной связи усиливается секреция АКТГ, а вместе с ним и меланоцитстимулирующего гормона, поскольку они образуются из единого предшественника - пропиомеланокортина.
Необходимо помнить, что пациенты с болезнью Аддисона плохо переносят различные стрессовые ситуации, такие как инфекция, травма, хирургическая one-
280
Лекция 24
рация, в том числе и экстракция зуба. При необходимости удаления зуба нужно принимать меры предосторожности увеличить дозу принимаемых больным стероидов. В противном случае у больных может развиться тяжелое клиническое состояние - аддисонический криз.
Вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность является следствием уменьшения секреции АКТГ в связи с нарушением функции гипоталамо-гипофизарной системы. Чаще всего вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность встречается как составная часть пангипопитуитаризма. Другой причиной вторичной надпочечниковой недостаточности может быть продолжительное лечение кортикостероидами. Прием стероидных препаратов более 2-3 месяцев даже в дозах, близких к "физиологическим" (5 мг преднизолона в сутки), приводит к частичному или полному угнетению проукции АКТГ' гипофизом и атрофии коркового вещества надпочечников. Правда, после отмены их применения может произойти полное восстановление гипофизарной секреции АКТГ, но это будет зависеть от сроков употребления препарата. В случае отсутствия восстановления функции гипофиза и коры надпочечников больным приходится пожизненно оставаться на заместительной терапии.
Вторичная хроническая надпочечниковая недостаточность отличается от первичной формы отсутствием пигментации, так как одновременно с продукцией АКТГ выпадает и образование меланоцитстимулирующего гормона. Не столь выражены нарушения водно-солевого обмена, поскольку секреция альдостерона не зависит от АКТГ и сохраняется на достаточном уровне даже в его отсутствии.
Острая надпочечниковая недостаточность встречается реже, чем хроническая. Обычно она возникает у людей с хронической надпочечниковой недостаточностью, получающих неадекватную заместительную терапию прн инфекциях, травмах, стрессовых ситуациях. Острая надпочечниковая недостаточность может наступить при быстрой отмене заместительной терапии у лиц длительно принимавших стероидные препараты. Причинами острой надпочечниковой недостаточности могут быть тромбоз, эмболия сосудов надпочечников.
Острая надпочечниковая недостаточность, развивающаяся у людей без пред-су шествующей патологии надпочечников, получила название синдрома Уотерхау-за-Фридерихсена (Waterhouse-Friderichsen). Наиболее частой причиной его развития является кровоизлияние в надпочечники. Заболевание может развиться в любом возрасте, но преимущественно встречается у новорожденных и у детей, особенно до 2 лет. У новорожденных это обычно связано с асфиксией или родовой травмой при тазовом предлежании плода. У детей старшего возраста обширные апоплексии надпочечников наблюдаются при ряде острых инфекционных заболеваний. Чаще всего это бывает при стрептококковом или менингококковом сепсисе. У взрослых кровоизлияние в надпочечники может иметь место при передозировке антикоагулянтов.
Острая надпочечниковая недостаточность клинически проявляется нарастающей слабостью, вялостью, адинамией, гипотонией. В результате резкого расстройства электролитного обмена развивается "водное отравление"- гипергидратация клеток. Если не принять срочных лечебных мер, то больные впадают в состояние коллапса и могут погибнуть. При острой надпочечниковой недостаточности смерть может наступить в течение первых часов заболевания.
Патофизиология надпочечников
281
Следующей формой расстройства функции КН является врожденный адрено-генитальный синдром, или врожденная дисфункция коры надпочечников. Возникновение этой патологии связано с генетически обусловленным дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов в КН, и в первую очередь, синтеза кортизола. Основные этапы биосинтеза кортикостероидов, как известно, сводятся к следующему. Из холестерина при участии многочисленных ферментов образуются последовательно прегненолон и прогестерон. Последний является исходным продуктом для синтеза всех кортикостероидов. В дальнейшем синтез гормонов из прогестерона идет как бы по трем направлениям. Первое направление касается синтеза альдостерона. Под влиянием фермента 21-гидро-оксилазы из прогестерона образуется кортикостерон, а затем из него альдостерон. Второй путь действия этого фермента направлен на образование из 17-оксипрогестерона промежуточного субстрата, из которого синтезируется кортизол. Патогенез врожденного адреногенитального синдрома чаще всего связан с дефицитом 21-гидрооксилазы. Дефицит- именно этого фермента приводит к накоплению 17-оксипрогестерона, который включается в третий возможный альтернативный путь метаболизма - биосинтез андрогенов. Возможна блокада синтеза коргизола и на других этапах, осуществляемых с участием других ферментов, поэтому существуют различные клинические формы адреногенитального синдрома. Но общим для всех клинических форм этой патологии является нарушение в той или иной степени образования кортизола. В ответ на дефицит кортизола по механизму обратной связи увеличивается образование АКТГ в гипофизе. Избыток АКТГ вызывает гиперплазию КН и избыточное образование только андрогенов, так как дополнительный синтез кортизола из-за отсутствия нужных ферментов невозможен.
Симптоматика адреногенитального синдрома зависит от степени секреции андрогенов, пола больного и времени начало патологии. Этот синдром, его вирилизирующая форма, чаще встречается у девочек. Симптомы заболевания у девочек обычно проявляются при рождении, реже в первые годы постнатального периода, и выражаются в картине ложного гермафродитизма с преждевременным соматическим и половым созреванием по гетеросексуальному типу. У мальчиков адреноге-нитальный синдром начинает проявляться только с 2-3 лет. С этого времени происходит усиленное физическое и половое созревание по изосексуальному типу.
У мальчиков часто встречается еще одна клиническая форма адреногенитального синдрома, так называемая гипотензивная "сольтеряющая" форма, при которой наблюдаются более глубокие нарушения биосинтеза стероидных гормонов в КН, когда уменьшается образование не только кортизола, но и альдостерона. Последнее обусловливает развитие значительных нарушений электролитного обмена.
В мозговом слое надпочечников образуются катехоламины, из которых на долю адреналина приходится примерно 80%, около 20% иа норадреналин и небольшое количество на дофамин. Кроме того, катехоламины синтезируются в головном мозге, в окончаниях постганглионарных симпатических нервов. Эффекты катехоламинов весьма многообразны. Важнейшими из них являются:
1. Усиление эффектов симпатической нервной системы.
2. Стимулирующее влияние на работу сердца. Адреналин и норадреналин через Pi-адренорецепторы вызывают увеличение частоты и силы сердечных сокращений.
I
282
Лекция 24
3. Вазоконстрикторное действие на сосуды кожи, слизистых оболочек н внутренних органов, и только адреналин через Рз-адренорецепторы расширяет сосуды скелетной мускулатуры. Стимулирующее влияние на сердце и прессорный эффект I катехоламинов на периферические сосуды обусловливают их выраженное гипертензивное действие. ’
4. Бронходилататорное действие. Адреналин и в меньшей степени норадреналин вызывают расширение бронхов и бронхиол.
5. Увеличение общего потребления кислорода и повышение основного обмена.
6. Выраженное гипергликемическое действие, усиление в печени гликогенолиза и глюконеогенеза.
7. Усиление катаболизма белков.
8. Повышение липолиза, за счет чего возрастает концентрации свободных жирных кислот в плазме крови.
Из патологии мозгового вещества надпочечников наибольшее клиническое значение имеет феохромоцитома - гормонально активная опухоль, исходящая из ее хромаффинных клеток. Кардинальным признаком феохромоцитомы является гипертензия, которая может быть постоянной или эпизодической, связанной с приступообразными выбросами катехоламинов опухолью. Усиление выбросов гормонов может провоцироваться эмоциональными переживаниями, физическими нагрузками, болевыми раздражениями. Одновременно с гипертензией в период приступов больные могут ощущать тревогу, страх надвигающейся смерти, головные боли, боли в груди или животе. Для клинической картины данного заболевания также характерны тахикардия, гипергликемия, глюкозоурия.
У врача-стоматолога при лечении больных с постоянной гипертензией должна быть постоянная настороженность в отношении феохромоцитомы. Несмотря на то что феохромоцитома обычно секретирует большие количества катехоламинов, клинические проявления, обусловленные их гиперпродукцией, нередко оказываются весьма скудными и истинная причина заболевания может оставаться нераспо- ч знанной даже у лиц с постоянно повышенным артериальным давлением. Стоматологические вмешательства, сопровождающиеся болевыми ощущениями, чувством страха, традиционно возникающими при посещении стоматолога, могут у больных с нераспознанной опухолью спровоцировать гипертонический криз с летальным исходом.
Этиология и патогенез кариеса
283
ЛЕКЦИЯ 25
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ КАРИЕСА
Кариес зубов, костоеда (от лат. caries - гниение) - патологический процесс, характеризующийся прогрессирующим разрушением твердых тканей зуба с образованием дефекта в виде полости.
Среди существующего множества теорий возникновения и развития кариеса (около 20) наиболее разработанной и экспериментально подтвержденной является химико-бактериологическая. Несмотря на то что основные положения этой теории были сформулированы Миллером (W.Miller) еще 1884 году, она составляет основу современной концепции патогенеза кариеса. Согласно данной теории непосредственной причиной кариеса является длительное воздействие органических кислот на твердые ткани зубов, образование которых связано с ферментативной деятельностью микрофлоры зубного налета (ЗН). В настоящее время выявлена высокая степень корреляции между большим количеством ЗН и развитием кариеса. Более того, в стоматологии утверждение, что нет- кариеса без микроорганизмов, приняло характер аксиомы. Микробы полости рта - обязательное условие развития кариеса. В силу этого этиология кариеса, по существу, сводится к выяснению причин и условий образования ЗН.
Образование ЗН связано, в первую очередь, с факторами ротовой полости. Среди них центральное место отводится состоянию местного иммунитета. Иммунная система с помощью антител обеспечивает агглютинацию и разрушение микроорганизмов, усиливает их фагоцитоз нейтрофилами. Таковыми антителам являются иммуноглобулины A,G, М, которыми богата слюна. Кроме того, секреторные иммуноглобулины А совместно с муцином образуют защитную пленку на поверхности зубов и тем самым препятствуют прикреплению микробов к поверхности зубов. Таким образом, при недостаточности местного иммунитета создаются условия для чрезмерного развития микробной флоры и образования зубных бляшек.
Интенсивность возникновения ЗН зависит от нарушения процессов самоочищения ротовой полости. Последнее может быть связано с наличием местных воспалительных заболеваний, пломб и протезов, зубочелюстных аномалий в ротовой полости, с гипосизлией, увеличением содержания муцина в слюне и ее вязкости, недостаточной жевательной нагрузкой. Недостаточный гигиенический уход за зубами является причиной накопления мягкого зубного налета с последующим образованием зубной бляшки.
Важнейшую роль в образовании ЗН играет неправильная диета - избыточное употребление мягкой пищи, не нуждающейся в разжевывании, сахара. Сахар значительно ускоряет прилипание бактерий к поверхности эмали. Дело в том, что молекулы сахара под влиянием определенных бактерий могут превращаться в декстраны -
284
Лекция 25
гигантские клейкие молекулы, способствующие адгезии бактерий друг с другом и поверхностью зуба, а, следовательно, и росту бактериальной бляшки.
Чем выше скорость образования ЗН, тем более выраженными кариесогенными свойствами он обладает. Кариесогенность ЗН связывают с его составом, с содержащимися в нем микроорганизмами. Микробная флора ЗН непостоянна как в количественном, так и в качественном отношении, и зависит от многих факторов, в частности, от частоты приема пищи и ее характера, и особенно от присутствия в ней углеводов, от гигиены полости рта. После долгих дискуссий о том, какой из микроорганизмов ротовой полости играет наибольшую роль в развитии кариеса, большинство исследователей пришли к выводу, чго это Streptococcus mutans - стрептококк изменчивый. Выделены 5 типов стрептококка изменчивого (A,B,CJ),E), которые неравномерно распространены среди населения земного шара, и это, возможно, является одним из обстоятельств, объясняющих неравномерность распространения кариеса среди людей различных регионов планеты. Имеется множество работ, подтверждающих, что кариес развивается при условии, если во флоре ЗН преобладает Str. mutans группы А. Так, у жителей Марокко образуется много ЗН, а пораженность кариесом низкая. При исследовании этого феномена было установлено, что ЗН марокканцев содержит мало Str.mutans, что и является причиной низкой заболеваемости кариесом. Но при этом Str. mutans не является специфическим возбудителем кариеса. Провоцировать кариес может большое число видов обитателей полости рта.
Особая роль стрептококка изменчивого в развитии кариеса объясняется тем, что он, во-первых, обладает выраженной способностью продуцировать внеклеточные полисахариды - гликаны, леваны, обеспечивающие прочную фиксацию бактерий на поверхности зуба и, во-вторых, является сильным кислотообразователем.
В последние годы кариесогенность ЗН связывают также с микроорганизмами, способными синтезировать йодофильные полисахариды, которые являются разновидностью внутриклеточного гликогена и которые служат источником энергии для микроорганизмов. Кроме того, на кариесогенность ЗН в значительной степени влияет наличие в нем микроорганизмов, продуцирующих гиалуронидазу, - фермента, способного повышать проницаемость эмали.
Однако при всей важности значения микроорганизмов ЗН их действие само по себе недостаточно для возникновения кариеса. Для развития кариозного процесса необходимы также и другие факторы, определяющие восприимчивость организма к данному процессу. Давно было замечено, что среди живущих в одинаковых условиях у одних лиц наблюдается множественное поражение зубов кариесом, в то время как у других его нет. Эти наблюдения дают основание для утверждения о существовании лиц, устойчивых (резистентных) к кариесу. В то же время существуют лица, у которых интенсивность поражения значительно превышает средний уровень, то есть лица, восприимчивые к кариесу.
Существование резистентности н восприимчивости к кариесу подтверждено и в эксперименте. Так, в лабораторных условиях получены линии крыс как восприимчивых, так и резистентных к кариесу зубов. В настоящее время накоплено много дан
Этиология и патогенез кариеса
285
ных о факторах, обусловливающих как резистентность, так и восприимчивость к кариесу.
Кариесорезистентность - это состояние организма и полости рта, которое обусловливает повышенную устойчивость эмали зубов к действию кариесогенных факторов, в том числе и кислот, образующихся на ее поверхности.
Принято выделять два компонента кариесорезистентности эмали: структурный, зависящий от особенностей структуры и химического состава эмали, и функциональный, определяющийся состоянием пульпы зуба. Структурная резистентность определяется, прежде всего, химическим составом, уровнем минерализации твердых тканей зуба. Под минерализацией понимают процесс поступления в эмаль зуба необходимых минеральных веществ для образования кристаллов гидроксиапатита (Саю^О^ОН^), которые в основном составляют минеральную основу зубов. Несомненно, что полноценная минерализация обусловливает большую устойчивость эмали и других твердых тканей зуба к кислотам и, наоборот, недостаточная минерализация создает условия для быстрой деминерализации, а, следовательно, и для возникновения кариозного процесса.
С минерализацией эмали тесно связано и такое понятие, как созревание (maturation) эмали. Под созреванием обычно понимают комплекс возрастных изменений эмали, направленный на приобретение ею относительной устойчивости к кариесу. Сущность созревания эмали сводится к ее обогащению минеральными веществами, поступающими главным образом из ротовой жидкости, слюны. С возрастом происходит увеличение способности белковой матрицы эмали к полимеризации и связыванию ионов кальция и фосфатов, увеличение содержания кальция, фосфатов, молибдена, фтора, а также установление оптимальных соотношений между кальцием и фосфатами в кристаллах эмали. Наибольшая способность гидроксиапатита противостоять действию кислоты наблюдаегся при соотношении кальция и фосфата, равному 1,67 и выше. При этом кристаллическая структура эмали уплотняется, вследствие чего уменьшается количество микропространств.
Трудно сказать, когда завершается созревание эмали. Быстрее всего созревание эмали происходит в течение всей жизни человека, но наиболее интенсивно оно протекает в первые 10 лет. Изложенное поясняет, почему интенсивность возникновения кариозного процесса неодинакова в разные возрастные периоды: чаще кариозный процесс развивается в первые годы после прорезывания зубов, когда эмаль еще незрелая, степень ее минерализации минимальная, то есть у детей, реже кариес возникает в зрелом и старческом возрасте.
Процесс созревания эмали зависит, безусловно, от наследственных, генетических факторов, обеспечивающих правильное формирование зачатков и развитие зубных тканей. Но он же зависит и от внешних обстоятельств, в частности, от общего состояния организма и местных условий, в которых происходит созревание зубных тканей. Созревание эмали зависит даже от места расположения зуба, анатомической его принадлежности, топографии участка зуба. Зубы верхней челюсти поражаются кариесом чаще, чем зубы нижней челюсти. Наиболее быстро созревание эмали происходит в области режущих краев и бугров всех зубов - в течение 4-6 месяцев после
286
Лекция 25
их прорезывания. Эмаль режущего края резцов и клыков созревают в 2 раза быстрее, чем в пришеечной области. Темпы созревания эмали фиссур значительно медленнее, чем бугров и режущих краев. Вот почему моляры и премоляры с большим числом глубоких фиссур более подвержены кариесу. Таким образом, уже в процессе созревания эмали зубов возникают зоны риска по отношению к кариесу - пришеечные зоны и особенно фиссуры, в которых слой эмали значительно тоньше, пульпа не подходит близко, и минерализация эмали менее выражена.
Неблагоприятные условия в полости рта после прорезывания зубов (недостаточная жевательная нагрузка, неправильный прикус, прием избыточного количества рафинированного сахара, недостаток белковой пищи, недостаточное поступление фтора, гипосаливация, изменение микрофлоры) препятствуют созреванию эмали, то есть формируют эмаль, не обладающую достаточной резистентностью к действию кариесогенных факторов.
Чрезвычайно важную роль в формировании кариесорезистентности играют слюна, среда, окружающая зуб. При изучении роли слюны в формировании кариесорезистентности принято рассматривать два аспекта этой проблемы: количественные и качественные изменения слюны.
Более интенсивное поражение зубов кариесом отмечается при гипосаливации. При ксеростомии в 100% случаев происходит быстрое разрушение кариесом всех зубов. И это не случайно. Слюна оказывает на эмаль зубов очищающее действие, способствует механическому смыванию с нее остатков пищи, продуктов распада микробной массы. Уменьшение слюноотделения, таким образом, способствует образованию на поверхности эмали ЗН.
Слюна оказывает антимикробное защитное действие. В ней содержатся особые вещества - лизоцим, бактериолизины, лактоферрин, обладающие бактерицидным действием. Вот почему уменьшение количества слюны способствует быстрому размножению микробной флоры в полости рта, в частности, стрептококка изменчивого.
Слюна обладает минерализующей функцией. Минерализующая функция слюны состоит в том, что она является поставщиком минеральных веществ для эмали зубов, поддерживает ее оптимальный химический состав. Существуют два пути поступления веществ в эмали зубов. Первый - это из пульпы через дентин в эмаль. Второй -из слюны, и этот второй путь поступления веществ является основным. Благодаря тому что слюна находится в перенасыщенном компонентами эмали состоянии, иоиы кальция и фосфата диффундируют в эмаль. Перенасыщенность слюны солями кальция и фосфатов препятствует растворению эмали и выходу из них кальция и фосфатов.
И, наконец, слюна оказывает специфическое антикариесогенное действие благодаря содержанию гормоноподобного вещества - паротина-S. Антикариесогенное влияние паротина-S (саливапаротина) связывают с его способностью влиять на белковый и минеральный обмен. Паротин-S способствует росту и обызвествлению зубов.
Важное значение в формировании кариесорезистентности имеет и состав слюны. Низкая концентрация минералов и некоторых микроэлементов, в частности, фто
Этиология и патогенез кариеса 287
ра, в слюне, высокое содержание в ней муцина и повышение ее вязкости способствуют развитию кариеса, его прогрессированию. Содержание кальция, фосфатов в ротовой жидкости в первую очередь зависит от деятельности слюнных желез, так как последние концентрируют их, особенно фосфаты. У лиц с хроническими заболеваниями слюнных желез наблюдается резкое увеличение заболеваемости кариесом.
Изменение активности ферментов слюны также способствует развитию кариеса. В слюне в настоящее время обнаружено более 50 ферментов собственно железистого, микробного и лейкоцитарного происхождения. Наибольшее значение в повышении проницаемости эмали и развитии кариеса имеет повышение активности микробной гиалуронидазы.
Важную роль в развитии кариеса играет изменение буферных свойств слюны, снижение ее pH. В нормальных условиях слюна содержит высокую концентрацию бикарбонатов, широкий спектр белков, обеспечивающие оптимальную концентрацию водородных ионов. Как известно, белки обладают буферными свойствами. В среднем pH слюны в полости рта находится в пределах 6,5-7,5, то есть слюна является нейтральной. Отклонение в белковом составе слюны, что нередко наблюдается при различных патологических состояниях организма, приводит к изменению концентрации водородных ионов в ротовой жидкости.
На снижение pH слюны влияет также избыточное потребление углеводов. Простые углеводы вызывают в полости рта своеобразный "взрыв” обменных процессов. Это объясняется особенностями состава слюны. В слюне постоянно наблюдается дефицит основных энергетических субстратов (углеводов, в частности) при наличии высокоактивных ферментных систем для их утилизации. Так, содержание глюкозы в слюне в 100 раз меньше, чем в плазме. Кроме того, простые углеводы (глюкоза, фруктоза, сахароза и др.) способны вступать в метаболические реакции уже в ротовой полости, так как они в отличие от белков, жиров и сложных углеводов (крахмала) не требуют предварительного гидролиза. "Взрыв" обменных процессов при употреблении простых углеводов, в первую очередь, проявляется в активации гликолиза и накоплении в полости рта ор!анических кислот. Их количество в слюне возрастает в 9-16 раз в течение ближайших 20 мин после приема сахара, что приводит к подкислению слюны. Необходимо заметить, что особенно велика скорость приведенных выше метаболических процессов в анаэробных условиях, которые развиваются в полости рта в ночное время суток. Аналогичных изменений при приеме других пищевых продуктов не наблюдается, что позволяет говорить о специфическом действии углеводов в полости рта. Кариесогенное действие сахара настолько общепризнанно, что среди стоматологов даже бытует утверждение: "Без углеводов, как и без микроорганизмов, кариеса нет".
При подкислении слюны снижается степень насыщения ее гидроксиапатитом. pH 6,0-6,2 является критическим, когда слюна из состояния перенасыщенности переходит в ненасыщенное состояние, из минерализующей становится деминерализующей жидкостью. Особенно же опасно понижение pH слюны ниже 6,0, так как при этом потеря минерализующих свойств слюны особенно интенсивна, в частности, при снижении pH от 6 до 5 степень насыщения слюны гидроксиапатитом снижается в 6,3
288
Лекция 25
раза. С повышением концентрации водородных ионов в ротовой полости повышается также проницаемость эмали.
Таковы те факторы, которые влияют на структурный компонент кариесорези-стентности. Что же касается функционального компонента кариесорезистентности, то здесь не все однозначно. С одной стороны, известно, что после удаления пульпы, как у детей, так и у взрослых, зуб продолжает нормально функционировать в течение длительного времени, десятилетиями. А с другой стороны, имеются данные, что высокая твердость и низкая растворимость эмали сохраняются только при условии наличия связи эмали с пульпой. Так, обточенные коронковые части зубов через 10-12 лет оказываются разрушенными. Еще в 1911 г. один из стоматологов назвал коронки" саркофагом для зубов”.
Рядом отечественных исследователей (ИГЛукомский, В.Р.Окушко, АЛ.Рыба-ков, Е.Е.Платонов) выдвинута концепция о роли нервно-трофического фактора в патогенезе кариеса, в основу которой входит представление о дистрофии клеток пульпы - одонтобластов, обеспечивающих трофику твердых тканей зуба. Согласно этому представлению пульпа, посредством образуемой ею зубного ликвора определяет химический состав и свойства твердых тканей зуба. По мнению авторов этой концепции, кристаллы гидроксиапатита не являются стабильными, их состав и свойства изменяются в зависимости от состава раствора, их омывающих. Качество и количество образующегося ликвора определяются степенью развитости пульпы, ее функциональным состоянием, что, в свою очередь, зависит от общего состояния организма.
Таким образом, сторонники нервно-трофической теории патогенеза кариеса возражают против доминирующей роли кислот в развитии кариеса и отводят эту роль нарушению функции пульпы, обусловленному изменением общего состояния организма: наличием дефектных генов, иммунологической недостаточности, патологии различных органов и систем. По их мнению, механизм развития кариеса заключается в нарушении трофической роли одонтобластов.
Кариесогенные факторы как местные, так и общие, могут быть различной силы, разной интенсивности и характера воздействия. Возникновение кариеса зависит от взаимодействия всех действующих в данный момент факторов и условий, в которых происходит это взаимодействие. Вот почему один и тот же фактор - кислотный - в одних случаях может вызвать деминерализацию зубных тканей, а в других - нс в состоянии привести к ней. Кариес развивается при условии длительного действия кариесогенных факторов и при наличии восприимчивости тканей зуба к деминерализации. Учитывая все вышеизложенное, с нашей точки зрения, можно составить такую формулу кариеса:
Кариес = бактерии + сахар + восприимчивость + время
И если в этой цепи не хватает хотя бы одного звена, то кариес не возникает.
Итак, ведущим звеном в патогенезе кариеса зубов является кислотный фактор, который оказывает деминерализующее воздействие на ткани зубов. Кариозный про-
Этиология и патогенез кариеса
289
цесс начинается с деминерализации эмали. Сейчас считается общепризнанным, что при кариесе происходит кислотное растворение эмали.
Источником продукции кислот и локального снижения pH на поверхности эмали является микрофлора зубного налета. Ферменты ЗН оказывают двоякое действие. Онн способствуют активной ферментации остатков пищи, прежде всего углеводной, превращая их в органические кислоты. Накопление кислот - молочной, уксусной и пропионовой и др. - приводит к локальному понижению pH. Под зубным налетом, то есть непосредственно на поверхности эмали, может происходить падение pH до 4,0-4,5. Органические кислоты могут диффундировать через пелликулу, а также растворять ее. Таким образом, создается возможность непосредственного контакта кислот, образующихся в ЗН, с поверхностным слоем эмали. Ионы водорода, соприкасаясь с апатитами эмали, вызывают их растворение (особенно неустойчивыми к кислотам являются карбонатные и цигратные апатиты), в результате чего появляется очаг деминерализации, повышается проницаемость эмали. Кроме того, ферменты ЗН, особенно протеолитические, способны лизировать белковый матрикс эмали.
Основными путями проникновения водородных ионов в эмаль служат межпризменные микропространства. Первоначально ионы водорода поглощаются эмалью без значительного разрушения ее структуры за счет выхода из кристаллической решетки гидроксиапатитов других элементов. Освободившиеся ионы кальция, фосфата мигрируют через микропространства в ротовую жидкость. Растворение зубной эмали можно описать таким уравнением:
Саю(РО4)б(ОН)2 ч 2Н' = ЗСа3(РО4)2 + Са2+ г 2Н2О
Как видно из приведенной формулы, при воздействии кислоты на апатиты два избыточных водородных иона вытесняют ион кальция из кристаллической решетки. Таким образом, одна десятая встроенных в зубную эмаль атомов кальция переходит в форме ионов в ротовую жидкость.
Деминерализация эмали в кислых средах идет с преимущественным выходом ионов кальция по сравнению с ионами фосфатов, то есть процесс растворения сопровождается избирательной декальцинацией эмали.
Зона деминерализации в начале процесса распространяется параллельно поверхности зуба, так как концентрация водородных ионов поддерживается за счет кисло-тообразования на поверхности эмали. По мере прогрессирования процесса деминерализации микропространства между кристаллами эмалевых призм постепенно увеличиваются, в них начинают проникать органические вещества и микроорганизмы. Таким образом, источник кислотообразования переносится внутрь деминерализующего участка. На этих стадиях зона деминерализации эмали распространяется как вдоль ее поверхности, так и внутрь, образуя конусовидный очаг поражения.
По глубине поражения различают начальный, поверхностный, средний н глубокий кариес.
Начальный кариес (caries incipicns) - это поражение эмали, при котором поверхностный слой ее толщиною примерно 30 микрон остается ненарушенным. Такое по
290
Лекция 25
ражение проявляется образованием белого (caries alba) или пигментированного(сапез nigra) пятен. Образование пятна, цвет и размеры которого могут быть различными, является первым признаком кариозного процесса. Изменения в тканях зуба в стадии кариозного пятна характеризуются набуханием и исчезновением органических оболочек с поверхности эмали В этот период имеет место подповерхностная очаговая деминерализация, а непрерывность поверхностного слоя эмали сохраняется. Это объясняется тем, что поверхностный слой растворяется медленнее, так как он больше содержит фторапатиты, которые более устойчивы к действию кислот, а также в поверхностном слое эмали в большей степени выражены процессы реминерализации за счет поступления минеральных компонентов из ротовой жидкости Развитие кариеса на начальной стадии может самопроизвольно приостановиться и приобрести длительное течение за счет усиления процесса реминерализации эмали Клинически это проявляется образованием пигментированного (коричневого или черного) пятна
При поверхностном кариесе (caries superficialis) образуется дефект в пределах эмали, начинает формироваться кариозная полость.
Постепенно в поверхностном слое эмали образуются микропоры, которые могут расширяться до мелких трещин Микроорганизмы устремляются в образовавшиеся микродефекгы, создавая источник кислотообразования внутри самой эмали. В этой стадии поражения бактерии проникают через очаг деминерализации к границе эмали с дентином. Длительное существование очага деминерализации приводит к растворению поверхностного, более устойчивого слоя эмали. Уменьшение числа кристаллов ведет к разрыхлению эмали. Продукты обмена бактерий оказывают воздействие на одонтобласты и как ответная реакция пульпы происходит облитерация дентинных канальцев. Таким образом, блокируется проницаемость эмали. Кроме того, одонтобласты начинают вырабатывать новый, так называемый вторичный дентин Это спешно возводимый барьер против вторгшихся бактерий. Заместительный дентин имеет неравномерную структуру и окрашен в коричневый цвет. Однако пониженная жевательная нагрузка современного человека препятствует включению приведенного защитного механизма в полной мере.
При среднем кариесе (caries media) полостной дефект, распространяется за пределы эмалево-дентинного соединения, патологический процесс захватывает слои дентина Дентин - менее твердое вещество с меньшим содержанием минералов (63%), гораздо слабее может противостоять действию кислот, чем эмаль. Кариозный процесс в дентине распространяется вдоль дентинных трубочек и гораздо быстрее, чем в эмали. Он приводит к нарушению дентинообразования.
При глубоком кариесе (caries profunda) определяется деструкция значительной части дентина с образованием полости, дно которого отделено от полости зуба лишь тонким слоем.
В зависимости от пораженной тканевой структуры зуба различают кариес эмали, дентина и цемента Последний чаще всего встречается у людей пожилого возраста с атрофическими изменениями в периодонте.
Кариес может быть быстро и медленно прогрессирующим. Быстро прогрессирующий кариес встречается в основном у детей, подростков, так как дентинные ка
Этиология и патогенез кариеса 291
нальцы в этом возрасте широкие, что способствует быстрому распространению бактерий и прогрессированию процесса. При быстро прогрессирующем кариесе очень рано в воспалительный процесс вовлекается пульпа.
Медленно прогрессирующий кариес встречается у взрослых, развивается обычно в течение 1-2 лет. Вовлечение пульпы в воспалительный процесс происходит постепенно.
При кариесе зубов, особенно на стадии очаговой деминерализации, как ни парадоксально, отмечается и процесс реминерализации - внедрение ионов кальция и фосфатов из слюны в эмаль, хотя его интенсивность ниже по сравнению с деминерализацией. В настоящее время считается общепризнанным, что разрушение эмали зубов при кариесе является следствием не просто деминерализующего процесса, а результатом нарушения динамического равновесия между деминерализующим и реминерализующим процессами в сторону увеличения первого и снижения второго. Новейшие данные свидетельствуют о том, что кариозные поражения, особенно на начальных стадиях, состоят нз четырех гистологически обозначенных эон, две из которых сформировались в результате деминерализации, а две за счет реминерализации.
Одна нз основных особенностей гидроксиапатитов, составляющих основу эмали, (93%) - это их способность к обратному ионному обмену. Эмаль действует как своего рода буферная система по отношению к кислотам, образующимся в полости рта. При избытке водородных ионов в ротовой полости происходит "нейтрализующий" выход ионов кальция из эмали, что приводит к разрыхлению ее кристаллической решетки. В освободившиеся "ячейки" поступают ионы водорода. При этом вместо выделенного одного иона кальция поступают два иона водорода. Таким образом, эмаль поглощает избыток водородных ионов.
Но благодаря обратимости процесса ионного обмена кальцийдефицигные апатиты эмали могут кальцинироваться. При этом кристаллическая решетка заполняется за счет ионов кальция из слюны, а поглощенные ноны водорода постепенно выходят из эмали. Процесс рсминерализации не следует отождествлять с регенерацией. Эмаль не способна к регенерации, и возникающие механические повреждения эмали не ликвидируются. А энамелобластов - строителен эмали (enamelum) - после прорезывания зубов уже нет. В основе реминерализации лежит процесс поступления в эмаль новых порций ионов кальция, фосфатов и других минеральных компонентов из слюны.
В клинике известны случаи самопроизвольного исчезновения белых пятен или случаи образования пигментированных пятен, которые длительное время не превращаются в кариозную полость, что объясняется их реминерализацией.
Новейшие данные о природе кариозного поражения, как о процессе, обусловленном нарушением динамического равновесия между деминерализацией и реминерализацией, позволили рекомендовать практическим врачам новое направление в лечении кариеса, особенно начальных его форм, - реминерализующую профилактику н терапию с помощью реминерализующих падроксиапатитсодержащих растворов и паст.
Исходя из патогенеза кариеса, можно назвать еще несколько основных мероприятий, обеспечивающих действенную профилактику кариеса. Первое - здоровый
292
Лекция 25
образ жизни, включающий в себя употребление натуральных продуктов питания, которое создает усиленную функциональную нагрузку на зубы. Усиленная функциональная нагрузка на зубы со времени их прорезывания и до глубокой старости является основным реальным фактором профилактики кариеса. Усиленная механическая нагрузка укрепляет структуру эмали и дентина, стимулирует слюноотделение.
Второе - регулярное и основательное устранение остатков пищи и бактериальных- отложений в виде зубного налета. Стоматологам принадлежит афоризм: "Чистый зуб кариесом не страдает". Третье - сокращение потребления сахара. И четвертое -применение фторированной воды, фторсодержащих паст.
Фтор - многоцелевое средство. Он повышает устойчивость зубной эмали к кислотам, ускоряет реминерализацию и тормозит усвоение сахара бактериями. Ионы фтора частично замещают ионы гидроксила в кристаллической решетке гидроксиапатита, при этом образуется гидроксифторапэтит:
Са^РОЖСОЩ- + Ь = Са10(РО4)бР3 +2(ОН)
Это соединение обладает значительно большей резистентностью к растворению. Повышенная по сравнению с гидроксиапатитом прочность фторапатита объясняется тем, что ионы фтора прочнее сидят в кристаллической решетке, чем ионы гидроксила (ОН"). К тому же они препятствуют диффузии кислотных ионов водорода внутрь эмали, а ионам кальция и фосфата - наружу. Вместе с тем установлено, что при применении высоких концентраций фтора образуется фторид кальция - практически нерастворимое соединение, которое быстро исчезает с поверхности зубов в результате выщелачивания. Более того, поступление фтора в повышенных концентрациях в течение длительного времени может вызвать развитие флюороза.
Малые количества фтора также значительно ускоряют процесс реминерадиза-ции.
Фтор очень быстро диффундирует из ротовой полости в зубную бляшку и попадает внутрь бактерий. Ионы фтора тормозят деятельность различных ферментов, разлагающих сахар, и тем самым тормозят производство кислот. Кроме того, фтор задерживает поглощение глюкозы бактериями и образование ими клейких декстранов. В результате образование ЗН тормозится.
Пмо^^юлогадпам^он»
293
ЛЕКЦИЯ 26
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПАРОДОНТА
Заболевания пародонта - это проблема, не имеющая себе равных по сложности и важности в современной стоматологии. Это обусловлено, прежде всего, неясностью и спорностью многих вопросов этиологии и патогенеза пародонтопатий, а также широкой распространенностью и интенсивностью поражения этими недугами. По данным ВОЗ, к 25-30 годам до 50% населения имеют ту или иную форму поражения тканей пародонта
Все разнообразие заболеваний пародонта но существу, обусловлено тремя следующими патологическими процессами:
1. Воспалительным процессом. Воспаление в пародонте развивается, если патогенный агент оказывает альтерирующее воздействие на клетки и ткани. Характер течения воспалительного процесса в пародонте зависит от интенсивности воздействия этиологического фактора его продолжительности и особенностей участка поражения, а также от состояния защитных сил организма.
2. Дистрофическим процессом, при котором развиваются регрессивные изменения в тканях пародонта зачастую обусловленные местными и общими нарушениями обмена веществ. Дегенеративные нарушения характеризуются структурными изменениями, приводящими к исчезновению определенных морфологических элементов или к появлению некоторых образований, отсутствующих в нормальных клетках или тканях.
3. Опухолевым процессом. Пародонт может явиться местом развития первичных опухолей из различных тканей (эпителий, соединительная ткань), а также изредка местом метастазов опухолей, появившихся в других органах и тканях.
В силу этого классификация Международной ассоциации по изучению наро-донтопатиий (АКРА), которую в 1983 г. приняла и наша страна, предусматривает три основные труппы заболеваний пародонта:
1. Воспалительные, к которым относятся гингивиты и пародонтиты. Гинти-вит и пародонтит - стадии развития воспаления в пародонте, поскольку пародонтит, как правило, является следствием гингивита.
Гингивиты - воспаление ограниченное слизистой оболочки десны, протекающее без нарушения целостности зубодесневого прикрепления. В соответствии с классификацией болезней пародонта, в группу гингивитов включены следующие формы заболеваний десны: серозный (катаральный), гипертрофический (пролиферативный), язвенный (язвеино-некротический). Гингивиты могут быть генерализованными, когда поражается десна в области всех зубов одной или обеих челюстей, и локализованными, если поражена десна в области одного или нескольких зубов.
Пародонтиты - острое или хроническое воспаление более глубоких структур опорных тканей зуба, характеризующееся прогрессирующей деструкцией периодонта и костной ткани альвеолярного отростка челюстей. В последнее время в тече
294
Лекция 26
нии пародонтита выделяют и быстропрогрессирующую форму. По распространенности процесс может быть локализованным и генерализованным.
2. Дистрофические, проявляющиеся в виде пародонтоза - системного поражения пародонта с прогрессирующей атрофией альвеолярных отростков.
3. Пародонтомы, к которым относятся опухоли, исходящие из тканей пародонта, и опухолеподобные процессы в пародонте (фиброматоз десны, эпулис-локализованная гипертрофия десны).
Кроме того, выделяют еще смешанные пародонтопатии, когда к имеющемуся пародонтиту присоединяется дистрофический процесс, или когда пародонтоз осложняется воспалительным процессом.
Отдельно выделяют идиопатические формы пародонтопатии - пародонго-лиз, этиология и патогенез которых не совсем ясны. Пародонголиз - тяжелое поражение пародонта, сопровождающееся прогрессирующим лизисом костной ткани альвеолярного отростка, воспалением десны и деструкцией всех тканей пародонта. Это редко встречающиеся формы патологии пародонта. Сюда относятся юношеский десмодонтоз, или синдром Готтлиба, синдром Папийона Лефевра и др.
Заболевания пародонта характеризуются тем, что протекающий в нем патологический процесс ведет в конечном итоге к разрушению связочного аппарата зубов и резорбции кости альвеолярного отростка. В результате гибели кости уменьшается жевательная способность зубов, зубы расшатываются, становятся подвижными, иногда смещаются со своего места и, наконец, выпадают. Темпы развития и размеры этих изменений определяются особенностями местных вызывающих причин, сопротивляемостью организма и факторами внешней среды.
Наиболее частыми формами патологии пародонта являются поражения воспалительного характера.
В настоящее время считается общепризнанным, что одной из основных непосредственных причин развития воспалительного процесса в тканях пародонт а являются микроорганизмы зубной бляшки (ЗБ). ЗБ - это бактериальная масса (ш 100 до 300 млн микробов в 1 мг налета), прикрепленная к поверхности зуба и развивающаяся на ней. Все микробные воспалительные процессы в пародонте начинаются с образования ЗБ, преимущественно поддесневых. Микроорганизмы ЗБ являются частью микрофлоры организма, которая хорошо адаптирована к «хозяину» и относительно неагрессивная. В физиологических условиях они участвуют в переваривании пищи в полости рта, в синтезе витаминов и даже предупреждают колонизацию ротовой полости более патогенными иифектами внешней среды. Однако, если создаются условия для увеличения их количества за счет усиленного размножения или изменяется соотношение видов бактерий в ЗБ и начинают преобладать вирулентные формы, то это может привести к развитию воспалительного процесса. Изменения микробного состава ЗБ могут происходить при несоблюдении гигиены полости рта, наличии патологических процессов в тканях полости рта, например, множественного кариеса, уменьшении слюноотделения, повышения вязкости слюны, изменении кислотно-основного равновесия слюны в сторону ацидоза, что способствует колонизации микроорганизмов, недостаточности жевания, наличии аномального зубного ряда, преобладании ротового дыхания. При роговом дыхании наблюдается пересушивание слизистой оболочки десен, особенно в области
295
верхних фронтальных зубов, что уменьшает антибактериальные свойства ротовой жидкости. Кроме того, важное значение имеют ослабление местного иммунитета полости рта, снижение уровня иммуноглобулинов, особенно секреторного иммуноглобулина А, лизоцима, других защитных факторов. Известно, что секреторный иммуноглобулин А препятствует адгезии микроорганизмов к поверхности десны и зуба.
В последнее время большое место в этиологии воспалительных заболеваний пародонта отводится так называемым пародонтопатогенным бактериям, среди них - грамотрицательные анаэробные бактерии труппы бактериоидов, спирохеты, спириллы, а также грамположительные пептосгрептококки, бактерии группы актино-минетов. Основное значение в возникновении пародонтита принадлежит Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus, Fusobacterium nucleatum, Eikenella corodens, которые отличаются особо высокой агрессивностью и способностью проникать в ткани пародонта.
Все микроорганизмы, встречающиеся при пародонтите, продуцируют мощные некротизирующие токсины и ферменты, такие как коллаг еназа, эластаза, фибринолизин, гиалуронидаза н пр., оказывающие разрушающее действие на ткани пародонта. Продуктами жизнедеятельности указанных микрорганизмов являются также летучие соединения (NH3, FbS), которые увеличивают проницаемость мембран эпителия слизистой оболочки десны. Многие виды бактерий способны продуцировать вещества, подавляющие активность нейтрофильных лейкоцитов. Имеются данные, что штаммы Actinobacilius actinomycetemcomitans продуцируют токсин, индуцирующий костную резорбцию. Кроме того, патогенность микроорганизмов связана с наличием в них веществ антигенной природы, которые оказывают сенсибилизирующее действие на ткани пародонта.
Поражение пародонта вызывается действием не одного вида микроорганизмов, а несколькими видами. Существует мнение, что для каждой нозологической формы болезни пародонта характерна своя специфическая микробная ассоциация. Так, результаты микробиологических исследований показали, что в 83% наблюдений имеются различия в составе микрофлоры у пациентов с генерализованной и локализованной формами пародонтита. Так, Actinobacilius actinomycetemcomitans чаще обнаруживаются при локализованных формах, чем при генерализованных. Исследования микрофлоры пародонтальных карманов у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта показали, что при ювенильном пародонтите преобладают Actinobacilius actinomycetemcomitans, а при быстропрогрессирующем пародонтите чаще всего обнаруживаются Porphyromonas gingivalis. Вот почему заслуживает внимания тот факт, что преобладание того или иного вида микроорганизмов в пародонтальных карманах может нести диагностическую информацию, которая может быть использована в некоторых случаях для дифференциации отдельных форм пародонтита.
Однако одного присутствия даже пародонтопатогенных бактерий в полости рта недостаточно для развития воспалительного процесса в пародонте. Нужны еще вторичные дополнительные факторы, потенцирующие патогенетический потенциал микроорганизмов, усиливающие их агрессивность.
Таким образом, повреждающий эффект микроорганизмов находится как в прямой зависимости от факторов полости рта (насколько сильны механизмы защи
296
Лекция 26
ты околозубных тканей по отношению к микробам ЗБ), так и от свойств самого организма (насколько выражена общая резистентность организма). Если защитные механизмы находятся выше какого-то определенного уровня, то повреждающий эффект микроорганизмов либо вообще не реализуется, либо сводится к минимуму, ограничиваясь воспалением поверхностных тканей пародонта - гингивитом. Если же уровень защиты тканей полости рта и организма в целом оказывается ниже какого-то минимального порога, то такая защита не способна в достаточной мере нейтрализовать токсический эффект микрофлоры, и повреждение распространяется на глубокие структуры пародонта, причем, патологические изменения варьируют в зависимости от степени снижения защитных механизмов. Надо полагать, что конкретная нозологическая форма пародонтита определяется, прежде всего, индивидуальной реактивностью opi-анизма. При этом не следует забывать, что индивидуальная реактивность определяется не только первичными генетическими, но и вторичными средовыми факторами.
Значительно реже воспалительный процесс в тканях пародонта может вызываться и немикробными факторами механической, термической травмой, химическими веществами, аллергенами.
Резкое воздействие механической силы на ткани пародонта имеет место при падении, ударе в челюстную область. В подобных случаях выраженность патологических изменений зависит от силы удара. Разрывы тканей, кровоизлияния, которыми сопровождается травма, вызывают воспалительную реакцию.
Повышенное механическое воздействие на ткани пародонта имеет место при преобладании по тем или иным причинам ротового дыхания. При ротовом дыхании повышается тонус круговой мышцы рта и щечных мышц, что усиливает их давление на пародонт и способствует развитию деструктивных процессов в нем. В условиях недостаточной пинены полости рта это стимулирует развитие воспалительного процесса в пародонте.
При бруксизме - нефункциональном стискивании зубов - наблюдается травма структур периодонта, нарушения в микроциркуляторном русле тканей пародонта, что также может приводить к воспалительным изменениям в пародонте.
Но чаще всего местная травма носит ятрогенный характер, бывает вызвана действием самого стоматолога. Это может быть результатом дефекта протезирования (коронка глубоко продвинутая под десну, протез, сдавливающий десневые сосочки), вредное влияние неправильно сконструированного ортодонтического аппарата. Зачастую повреждения тканей пародонта могут быть обусловлены химическими агентами, используемыми при лечении зубов. В большинстве случаев это бывает связано с применением препаратов мышьяка, в частности, при попадании мышьяковистой пасты в межзубной промежуток. Некоторые стоматологи даже выделяют отдельную форму - periodontitis toxica arsenicosa. Антисептические средства, используемые для обработки каналов корней, воздействие мономеров пломбы и протезов также могут быть причиной воспаления.
Аллергические повреждения пародонта развиваются у больных с повышенной чувствительностью к лекарственным препаратам, применяемым при лечении. Весьма часто аллергические реакции развиваются на формалинсодержащие препараты, йод, йодистые соединения.
Патофизиология пародонта 297
Серьезным фактором риска возникновения и развития воспалительного процесса в тканях пародонта является курение. У курильщиков более интенсивно образуются зубные отложения (зубной камень, зубная бляшка). Доказано токсическое влияние продуктов сгорания табака на лейкоциты, мигрирующие в полость рта и выполняющие фагоцитарную функцию, никотина на сосудистое русло пародонта. У курильщиков уменьшено количество секреторного IgA, что приводит к снижению локального иммунитета.
Для воспалительного процесса в тканях пародонта характерно следующее:
1. Как правило, процесс начинается у края десны в области десневой борозды и распространяется в сторону верхушки корня.
2. Низкая функциональная активность нейтрофилов и макрофагов в очаге воспаления.
3. Выраженное торможение пролиферативной фазы, что определяет хронический характер развития воспалительного процесса.
4. Склонность к постоянному прогрессированию.
При воспалении пародонта нарушаются механизмы, поддерживающие гомеостаз полости рта. Изменяется состав микрофлоры, что способствует еще большему образованию зубных бляшек и камней и усилению воспалительного процесса. Обильный и длительный контакт между микрофлорой и тканями пародонта может привести к микробной сенсибилизации и возникновению аутоиммунных процессов. Развивающиеся аутоиммунные реакции в пародонте оказывают существенное влияние на прогрессирование патологического процесса.
Нарушается поступление в слюну сывороточных и секреторных белков, количество и функциональная активность лейкоцитов, эмигрирующих в слюну через слизистую полости рта. Среди клеток воспалительного инфильтрата при остром воспалении и в случаях обострения хронического воспаления преобладают нейтрофилы, а при хроническом - макрофаги и В-лимфоциты. Установлено, что при пародонтитах отмечается, как правило, снижение поглотительной и бактерицидной функций фагоцитов в зоне поражения. Это объясняется тем, что многие пародонтогенные микробы способны вырабатывать лейкотоксины, а также протеиназы, вызывающие разрушение С5-компонента комплемента и, таким образом, снижающие уровень опсонинов в пораженных участках. В последнее время утвердилось мнение, что изменение активности лейкоцитов при воспалительных поражениях пародонта является результатом дисбаланса цитокинов, вырабатывающихся в очаге воспаления. В результате локального разрушения лейкоцитов происходит избыточное освобождение провоспалительных цитокинов, а также повреждающих ткани энзимов. В патогенезе пародонтита важную роль придают накоплению таких цитокинов, как ИЛ- 1а, ИЛ-ip, ФНО-а, способных наряду с разрушением соединительной ткани, стимулировать резорбцию костной ткани альвеолярных отростков.
Нарушается кровообращение, преимущественно в микроциркуляторном русле, повышается проницаемость сосудов, что приводит к пропитыванию периваскулярной ткани сывороточными белками и образованию плотных инфильтратов и в конечном итоге к метаболическим расстройствам в тканях пародонта. Из метаболических сдвигов в тканях пародонта при воспалении, прежде всего, необходимо указать на нарушение обмена коллагена, приводящем к его убыли. Потеря коллагена при воспалении пародонта может происходить как в результате нарушения его синтеза из-за снижения функции фибробластов, так и вследствие деградации под
298
Лекция 26
воздействием протеолитических ферментов. При воспалении в тканях пародонта наблюдается повышение коллагеназной активности за счет коллагеназ нейтрофилов и макрофагов, присутствующих в очаге воспаления, а также за счет бактериальных коллагеназ микрофлоры зубодесневых карманов. При этом следует отметить, что устойчивость коллагена разных типов к действию лейкоцитарных протеаз неодинакова. В норме в периодонте преобладает коллаген I типа, меньше коллагена III типа, а на долю коллагена IY иУ типов приходится не более 2% от общего содержания коллагена. В последние годы получены данные, что при пародонтите в ходе воспалительного процесса формируется атипичная соединительная ткань, в которой преобладают коллагеновые волокна Ш и Y типов, мало волокон I типа и содержится повышенное количество фибронектина. Такая соединительная ткань не способна к активной репаративной регенерации и образованию полноценного рубца, следовательно, она не в состоянии осуществлять опорно-удержнвающую функцию и ввиду этого становится неустойчивой даже к физиологическим окклюзионным нагрузкам. В связи с элям была предложена концепция, согласно которой аномальная соединительная ткань пародонта (периодонта) подвергается рецидивирующей окклюзионной травме, которая является причинным фактором прогрессирования воспалительного процесса.
Среди других патогенетических факторов развития воспалительного процесса при пародонтите особое внимание исследователей привлекают нарушение антиоксидантной защиты тканей пародонта и активация процессов перекисного окисления липидов. Многочисленные экспериментальные и клинические наблюдения показали, что хронический стресс сопровождается чрезмерной активацией перекисного окисления липидов, что приводит к избыточному образованию активных форм кислород, в частности, синглетного кислорода (’Оз), гидроксильного радикала (ОН’) и перекиси водорода (HiOj). Свободные радикалы обладают выраженным мембраноповреждающим действием, в результате чего развивается деструкция клеток и межклеточного вещества. Активация процессов перекисного окисления липидов в тканях пародонта сопровождается тканевой гипоксией вследствие снижения регионарного кровотока и микроциркуляции
Характерной особенностью развития воспалительного процесса в пародонте является образование десневых и пародонтальных карманов. Карманом называется патологическое углубление борозды между десной и зубом. Возникновение карманов начинается с разрастания (пролиферации под влиянием местных раздражителей) эпителия, прикрепляющегося на поверхности корня зуба в направлении его верхушки. Затем разросшийся и измененный эпителий отторгается от поверхности корня, при этом образуется карман. Образование кармана сопровождается разрушением зубодесневого соединения, которое является защитным барьером между внутренней средой организма и окружающим миром. С его разрушением микробы получают прямой доступ в подлежащие ткани. Наблюдаются отложение микробной бляшки на корне зуба, развитие патологической инфицированной грануляционной ткани, рассасывание цемента корня зуба. Однажды разрушенное зубодесневое соединение полностью не восстанавливается, так как оно возникает только в период формирования и прорезывания зуба. В дальнейшем на образование кармана оказывают влияние такие факторы, как гибель волокон периодонта, некроз цемента, рассасывание альвеолярной кости.
Патофизиология пародонта
299
Формирование патологических карманов является существенным этапом в прогрессировании пародонтита. Пародонтальные карманы становятся местом скопления перерожденных, некротизированных эпителиальных клеток, отечной жидкости, лейкоцитов. В них создаются наиболее благоприятные условия для размножения и сохранения патогенных микробов, которые поддерживают воспалительный процесс, способствуют его распространению на окружающие ткани, в том числе на ткани зуба. Содержимое карманов может нагнаиваться, и тогда образуется пародонтальный абсцесс. Его возникновению способствует сужение кармана или его закрытие, когда отток отделяемого кармана затруднен. Сужение входа в карман может вызываться набуханием десен, отложением зубного камня.
Срыв защитных механизмов сопровождается нарушением регуляторных механизмов клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза в эпителии слизистой оболочке десны.
Следующим важным фактором заболеваний пародонта являются окклюзионные нарушения, ведущие к так называемой функциональной травме. Долгое время до появления концешщи о ведущей роли микроорганизмов зубного налета в патологии пародонта окклюзионная травма рассматривалась как один из основных этиологических факторов возникновения болезней пародонта. Это подт верждалось клиническими наблюдениями, свидетельствующими о том, что при аномалиях и деформациях зубного ряда заболевания пародонта встречаются значительно чаще, чем при нормальном прикусе.
Развитие функциональной травмы, связанной с перегрузкой опорных тканей зубов, может вызываться двумя факторами - увеличением жевательной нагрузки в связи с аномалиями положения зубов или отсутствием части зубов, а также снижением способности тканей пародонта противостоять обычным нагрузкам, уменьшением фиксирующей способности пародонта.
Чрезмерная по величине и продолжительности, а также ненормальная по направлению нагрузка на опорные ткани зубов возникает при наличии аномалии развития зубочелюстной системы - при деформации зубного ряда (скученности зубов), патологии прикуса (особенно глубокий прикус), а также в случаях частичной потери зубов, ошибок при конструировании протезов, ортодонтических аппаратов, при бруксизме. Под воздействием этих факторов на фоне интактного пародонта возникает первичная травматическая окклюзия. Для нес характерно локализация патологического процесса только в области пораженных зубов. Характерно, чго ткани пародонта (связочный аппарат, кости) легче переносят чрезмерную по величине вертикальную нагрузку, чем нагрузку ненормальную по направлению. Горизонтальная перегрузка переносится значительно хуже, чем вертикальная.
Но значительно чаще функциональная перегрузка возникает у лиц с ослабленным пародонтом. Снижение толерантностии тканей пародонта происходит при недостаточном и неполноценном питании, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, патологии крови, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, хронических гепатитах, болезнях почек, сахарном диабете, повышенном или пониженном содержании эстрогена и прогестерона, коллагенозах, авитаминозах, особенно А, В, С, Д. При понижении сопротивляемости тканей пародонта обычная физиологическая нагрузка становится чрезмерной и приводит к развитию вторичной травматической окклюзии на протяжении всего зубного ряда.
300
Лекция 26
Различают комбинированную травматическую окклюзию, когда имеет место одновременное увеличение жевательной нагрузки и понижение сопротивляемости пародонта. В этом случае поражающее действие травматической окклюзии проявляется в наибольшей степени н развивается очень рано.
В патогенезе патологических изменений при перегрузке пародонта важнейшая роль отводится сосудистым нарушениям в михроциркуляторном русле, вызывающим гипоксию и нарушение трофики окружающих зуб тканей.
Функциональная перегрузка пародонта всегда сопровождается изменением гидростатического давления крови в сосудах, нарушением крово-и лимфооттока и как следствие этого появлением гемо-и лимфостазов, нарушением проницаемости сосудистой стенки, периваскулярным отеком. Выход жидкой части крови из сосудов способствует агрегации форменных элементов крови с последующим развитием сладж -- синдрома и микротромбообразованием. Развиваются явления гипоксии, что не может не сказаться на структуре пародонтальных тканей. Коллагеновые волокна подверхаются деструкции. Нгфушается целостность эпителиального покрова в области зубодесневого соединения, что является причиной отделения десны от зуба и образования зубодесневых карманов. Затем вследствие инфекции десневой щели развиваются воспалительные явления. В дальнейшем воспалительный процесс приводит к резорбции межзубных костных перегородок.
Следует отметить, чго перегрузка тканей пародонта может вызывать патологические изменения в тканях пародонта с преобладанием либо воспалительного, либо дистрофического процесса. В последние годы было установлено, что первичная травматическая окклюзия, в отличие от вторичной, чаще приводит к деструктивным процессам в альвеолярной кости, но не к воспалению.
Функциональная перегрузка пародонта не всегда является самостоятельным этиологическим фактором воспалительной деструкции пародонта, то есть не всегда является пусковым механизмом патологического процесса. Но она всегда способствует развитию более тяжелых функциональных и деструктивных нарушений в пародонте. Так, в случаях, когда повреждение тканей произошло вследствие каких-то других причин, перегрузка может выступать в качестве фактора, усугубляющего течение патологического процесса и способствующего развитию более агрессивных форм пародонтита.
Наряду с функциональной перегрузкой роль фактора, способствующего развитию болезней пародонта, может играть и функциональная недостаточность пародонта - снижение нагрузки на жевательный аппарат. Бурный научно-технический прогресс в последнее столетие, в том числе и в области промышленной и кулинарной обработки пищи, резко ослабил жевательные нагрузки на зубы. Имеются данные, что современный городской житель в течение суток делает не более 2000 жевательных движений силой до 3 кг, в то время как природа предусмотрела, чтобы человек в течение суток делал 4000-4500 жевательных движений, и из них 30% - с усилием до 10-15 кг.
При длительном уменьшении механической нагрузки снижается кровоснабжение пародонта, резко снижается количество функционирующих в нем микрососудов. Это имеет особое значение для тканей пародонта, так как соединительная ткань десны в норме обильно кровоснабжается и очень богата капиллярами. Уменьшение кровоснабжения пародонта влечет за собой целый ряд последствий,
пародоата
301
из которых наиболее существенны три: 1) развитие гипоксии и нарушение питания пародонта; 2) снижение уровня миграции лейкоцитов в десневую и ротовую жидкости, которые, как известно, выполняют роль клеточных факторов местной защиты тканей полости рта; 3) недостаточное поступление из крови сывороточных иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента, являющихся гуморальными факторами защиты тканей полости рта.
Кроме того, уменьшение интенсивности жевательной функции сопровождается снижением уровня саливации, что ослабляет резистентность полости рта за счет недостаточного поступления в ротовую полость лизоцима, муцина.
И, наконец, при уменьшении жевательной нагрузки нарушается поступление жидкости, богатой защитными ферментами, из кровеносных сосудов в пародон-тальные ткани, что может привести к концентрированию межтканевой жидкости. Не исключено, что в этих условиях из концентрированной тканевой жидкости начинают выпадать минеральные соли, которые служат основой для образования поддесневых камней. В последующем они увеличиваются в размере и начинают отдавливать, а затем разрушать участок перехода базальной мембраны эпителия в эмалево-дентинную границу. Как только непрерывность нарушена, туда начинают проникать микроорганизмы. Проникнув, они создают условия для хронического воспаления.
Еще больше неясностей имеется в вопросах этиологии и патогенеза дистрофических поражений пародонта. При пародонтозе дистрофия тканей пародонта первична в отличие от пародонтита, где первичными являются процессы воспаления. Считается, что структурной основой развития дистрофических изменений околозубных тканей является повреждение сосудов микроциркуляторного русла, поэтому, идея, что в основе пародонтоза лежит первичное поражение сосудов возражений не вызывает, но прн этом остается спорным, что же является причиной исходного поражения капиллярной сети. Еще в 1939 г. основоположником отечественной стоматологии профессором А.И Евдокимовым было высказано предположение, что этиологическим фактором пародонтоза является склероз сосудов пародонта, развивающийся на фоне общего атеросклероза. С тех пор накопилось достаточное количество клинико-экспериментальных, эпидемиологических данных, свидетельствующих в пользу этой концепции. Так, установлено увеличение частоты атеросклероза, гипертонической болезни и пародонтоза у лиц в возрасте старше 40 лет. Отмечено наличие параллелизма между тяжестью поражения сосудов и степенью деструкции альвеолярной кости. Но вместе с тем неоспоримыми являются и клинические факты, свидетельствующие о развитии пародонтоза у лиц молодого возраста (особенно в последнее время) без каких-либо отчетливых признаков атеросклероза, о наличии интактных сосудов пародонта во многих случаях атеросклероза. Приведенные факты убеждают, чго атеросклеротическое поражение сосудов не является единственной причиной дистрофических изменений в пародонте.
Сторонники нейродистрофической природы пародонтоза считают, что причиной сосудистых расстройств в тканях пародонта является первичное нарушение нервной регуляции тонуса сосудов, возникающее в результате эмоциональнопсихических перенапряжений, длительных стрессов. Правда, прн этом допускается, что шфушение нервной регуляции не ограничивается только изменением местного кровообращения, но и влияет на состояние обмена веществ в тканях, их способность утилизировать приносимые с током крови питательные вещества. Осо
302
Лекция 26
бенности микроциркуляции тканей пародонта, которая регулируется преимущественно симпатической нервной системой, делают пародонт весьма зависимым от стресса. Хронический стресс, по данным ряда исследователей, усиливает распад коллагена в тканях пародонта и угнетает процесс созревания костной ткани, поэтому хронический стресс рассматривается как один из главных этиологических факторов пародонтоза. Нарушение трофического влияния нервной системы сказывается и на способности клеток к регенерации, в результате чего развиваются некроз эпителия, соединительной ткани, резорбция костной ткани.
Имеется гипотеза, согласно которой первопричиной структурных и функциональных изменений сосудов является гипоксия пародонта. Причиной возникновения самой гипоксии связывают с угнетением ферментов дыхания и активацией анаэробного гликолиза, обусловленными гипо-авитаминозом В, С, Е, очаговыми изменениями митохондрий эндотелия сосудов микроциркуляторного русла. В дальнейшем микроциркуляторные нарушения обусловливают прогрессирование дистрофических изменений в тканях пародонта и соответствующие клинические проявления пародонтоза.
Надо полагать, что все эти концепции не взаимоисключают, а дополняют друг друга
Таким образом, есть все основания считать, первичное повреждение сосудов микроциркуляторного русла околозубных тканей является пусковым механизмом в развитии пародонтоза. Поражение регионарных микрососудов приводит к развитию гипоксии в тканях пародонта. У больных, страдающих пародонтозом, можно выделить два типа гипоксии: циркуляторную и тканевую. Циркуляторная гипоксия возникает за счет нарушения доставки кислорода к тканям, а тканевая гипоксия в этих случаях возникает вторично. Несоответствие между скоростью доставки кислорода по измененным капиллярам и потребностью в нем тканей приводит к нарушению активности дыхательных ферментов, к изменению энергетического обмена. При пародонтозе отмечается снижение активности ферментов цикла Кребса, пентозного цикла. В результате ухудшения питания и энергетического обеспечения пародонта могут накапливаться продукты, ведущие к локальному повышению кислотности и растворению минерального компонента костной ткани. Резорбции костной ткани способствует и активация в этих условиях функции остеокластов.
При пародонтозе развиваются изменения во всех тканях, но особенно отчетливо эти изменения прослеживаются в костной ткани. Деструктивные изменения в костной ткани являются одним из основных проявлений заболевания. Первыми клиническими симптомами являются расшатывание и смещение зубов, увеличение щели между ними. Степень деструктивных изменений в костной ткани, скорость разрушения костной ткани определяются тремя обстоятельствами: 1) патологическими изменениями в сосудах пародонта, приводящими к значительным нарушениям метаболизма различных ее тканей; 2) нарушениями в самой зубочелюстной системе, ведущими к неправильной функции зубов, 3) общим состоянием организма.
Понятно, что в стоматологической практике существует множество методов лечения заболеваний пародонта, при которых используется огромное количество разнообразных средств. Однако основные патогенетически обоснованные принципы терапии заболеваний пародонта не так уж велики и заключаются в следующем:
Патофизиология пародонта
303
1. Обучение пациента правильной гигиене полости рта.
2. Устранение зубного камня, зубного налета, бляшек, контроль за их образованием, полирование поверхности корней и коронок зубов, обработка поверхностей зубов фторсодержащими препаратами.
3. Устранение местных раздражающих факторов - пломбирование кариозных полостей, замена некачественных протезов, проведение ортодонтических мероприятий по исправлению прикуса, неправильного положения зубов, устранению аномалии прикрепления уздечек губ и языка, а также выявление и устранение травматической окклюзии.
4. Антимикробное воздействие, направленное на устранение причинного фактора. Выбор антибактериальных препаратов должен осуществляться на основе его микробиологического обоснования. Для этого необходимо изучить бактериальный состав зубных отложений, определить чувствительность флоры к используемым препаратам. Арсенал антибактериальных препаратов включает в себя антисептики, антибиотики широкого спектра действия, сульфаниламидные препараты.
5. Проведение комплекса мер, направленных на подавление воспалительного процесса и устранение отека. Это использование глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, экстрактов лекарственных растений (лист шалфея, трава зверобоя, цветки ромашки, кора дуба и т.д). С этой же целью применяются средства, способные уменьшить образование медиаторов воспаления, или используются их антагонисты.
6. Нормализация состояния микроциркулярного русла. Это достшается за счет использования средства, ингибирующих действие медиаторов воспаления, а также протеолитических ферментов, витаминных препаратов, особенно витаминов С и Р. Последние уменьшают проницаемость сосудистой стенки, тормозят процесс экссудации. Кроме того, в этих целях возможно проведение различных видов массажа (пальцевой, зубной щеткой, гидромассаж), применение различных физиотерапевтических процедур - лекарственный электрофорез, дарсонвализация.
7. Повышение антиоксидантной защиты тканей пародонта. В этих целях применяют аскорбиновую, никотиновую кислоты, токофероле ацетат, аевит н другое препараты.
8. Мероприятия, направленные на устранение гипоксии в тканях пародонта, на улучшение снабжения пародонтальных тканей кислородом.
9. Коррекция метаболических нарушений и нормализация тканевого обмен а, за счет использования кофакторов и субстратов цикла Кребса, витаминов, Так, аскорбиновая кислота участвует в синтезе проколлагена, образовании опорных тканей, в том числе костной и дентина.
10. Коррекция нарушений местного и системного иммунитета. Применение различных иммуномодулирующих, десенсибилизирующих средств.
11. Нормализация способности тканей пародонта к регенерации. Применение фармакологических препаратов, позволяющих устранить или ослабить влияние факторов, тормозящих регенераторные процессы, улучшить условия для репаративного остеогенеза в зоне патологического очага. В этих целях показана лазерная терапия.
12. Устранение пародентального кармана, приостановление прогрессирования деструкции альвеолярной кости с использованием различных хирургических
304 Лекция 26
вмешательств, включая резективные, репаративные и регенеративные методы хирургической коррекции.
13 Укрепление общего состояния организма, повышение его защитных сил. Исходя из постулата, чго заболевания пародонта являются результатом взаимодействия местных факторов с системной патологией организма (заболевания эндокринной системы, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и др.), необходимо совмещение терапии болезней пародонта с лечением сопутствующей патологией организма, причем терапия сопутствующей патологии должна проводиться врачами соответствующего профиля.
Учебное издание
С.О.Берсудский
Избранные лекции по патофизиологии
Редактор Л.А. Алехнович
Подписано в печать 24.02.2004 г. Формат 60х84'/16.
Бумага офсетная. Ризопечать.
Усл.-псч. л. 15. Тираж 100 экз.
Гарнитура Таймс. Заказ № 55.
Издательство государственного медицинского университета
410012, Саратов, Б.Казачья, 112.
Отпечатано в типографии ООО "Мелон" 410005, г. Саратов, ул. Пугачевская, 161.