Text
                    МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
Республиканское унитарное предприятие
«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
ГОСУДАРСТВЕННАЯ
ФАРМАКОПЕЯ
РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
Разработана на основе Европейской Фармакопеи
(ГФ РБ II)
В двух томах
Том 2
Контроль качества субстанций
для фармацевтического использования
и лекарственного растительного сырья
Введено в действие с 1 июля 2016 года
приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь
от 31.03.2016 года № 270
Молодечно
Типография «Победа»


УДК 615.11 (476)(083.7) ББК 52.8(4Беи) Г72 Издание выходит с 2012 г. Под общей редакцией С.И. Марченко Государственная фармакопея Республики Беларусь : (ГФ РБ II): Г 72 разработана на основе Европейской Фармакопеи. В 2 т. Т. 2. Контроль качества субстанций для фармацевтического использования и лекарственного растительного сырья / М-во здравоохр. Респ. Беларусь, УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» ; под общ. ред. С.И. Марченко. — Молодечно : Типография «Победа», 2016. — 1368 с. 15В1Ч 978-985-6967-31-6 Второй том ГФ РБ II содержит обязательные стандарты и положения, регламентирующие качество субстанций для фармацевтического использования и лекарственного растительного сырья. Кроме этого приведены новые общие фармакопейные статьи и тексты, а также новая редакция некоторых статей первого тома ГФ РБ II. Государственная фармакопея Республика Беларусь основана на современных достижениях медицины, фармации, химии и других смежных наук. Книга предназначена для специалистов, занимающихся разработкой, производством, контролем качества, хранением и реализацией лекарственных средств. УДК 615.11 (476)(083.7) ББК 52.8(4Беи) 15ВМ 978-985-6967-31-6 (т. 2) 978-985-6967-19-4 ©УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», 2016 © Оформление.Типография «Победа», 2016
I СОДЕРЖАНИЕ з Введение 19 1. Общие сведения 21 2. Методы анализа 33 2.2. Физические и физико-химические методы 33 2.2.20. Потенциометрическое титрование 33 2.2.29. Жидкостная хроматография 33 2.2.32. Потеря в массе при высушивании 35 2.2.61. Определение характеристик кристаллических твердых веществ с помощью микрокалориметрии и калориметрии растворения 36 2.2.64. Спектрометрия ядерного магнитного резонанса для идентификации пептидов 39 2.2.65. Вольтаметрическое титрование 40 2.2.66. Обнаружение и измерение радиоактивности 40 #2.2.90. Титриметрические методы анализа 48 2.3. Подлинность (идентификация) 50 2.3.1. Реакции подлинности (идентификации) на ионы и функциональные группы 50 2.4. Испытания на предельное содержание примесей 55 2.4.20. Определение остаточных количеств металлических катализаторов или металлсодержащих реактивов 55 2.4.27. Тяжелые металлы в лекарственном растительном сырье и продуктах из лекарственного растительного сырья 59 2.5. Методы количественного определения 61 2.5.1. Кислотное число 61 2.5.12. Вода: полумикрометод 62 2.5.40. Метил-, этил- и изопропилтолуолсульфонат в фармацевтических субстанциях 63 2.5.41. Метил-, этил- и изопропилбензолсульфонат в фармацевтических субстанциях 64 2.6. Биологические испытания 65 2.6.31. Микробиологические испытания лекарственных средств растительного происхождения для внутреннего применения и экстрактов, использующихся для их приготовления 65 2.8. Методы фармакогнозии 69 2.8.2. Примеси 69 2.8.21. Испытание лекарственного растительного сырья на наличие аристолохиевых кислот 69 2.9. Фармацевтико-технологические испытания 71 2.9.10. Содержание этанола 71 2.9.11. Испытание на содержание метанола и 2-пропанола 74 2.9.25. Высвобождение действующего вещества из лекарственных жевательных резинок 76 2.9.39. Взаимодействия «вода - твердое вещество»: построение изотерм сорбции- десорбции и определение активности воды 80 2.9.47. Подтверждение однородности дозированных единиц с использованием большого количества образцов 84 4. Реактивы 87 4.1.1. Реактивы 87 4.1.3. Буферные растворы 93 4.2. Реактивы, титрованные растворы для объемного анализа 93 4.2.2. Титрованные растворы 93 5. Общие тексты 95 5.4. Остаточные количества органических растворителей 95 5.12. Стандартные образцы ЮЗ 5.15. Функционально-обусловленные характеристики вспомогательных веществ -108 5.20. Остаточные количества металлических катализаторов или металлсодержащих реактивов 110 #5.50. Критерии чистоты пищевых красителей 116 - 3». -060.
4 Государственная фармакопея Республики Беларусь Общие статьи 147 Радиоактивные фармацевтические препараты 147 Дозированные лекарственные формы 153 Лекарственные средства для парентерального применения 153 Частные фармакопейные статьи на субстанции для фармацевтического использования 157 Аденозин 157 Адипиновая кислота 159 Адреналина тартрат 160 Азитромицин 162 Азота закись 165 Азотная кислота 166 Апбендазол 167 Аплантоин 168 Алюминия оксид гидратированный 169 Алюминия фосфат гидратированный 170 Алюминия хлорид гексагидрат 171 Амантадина гидрохлорид 172 Амброксола гидрохлорид 174 Амикацин 176 Амикацина сульфат 178 #Аминалон 182 Аминокапроновая кислота 183 Амиодарона гидрохлорид 184 Амитриптилина гидрохлорид 187 Амлодипина бесилат 189 Аммиака раствор концентрированный 191 Аммония хлорид 192 Амоксициллин натрия 193 Амоксициллин тригидрат 196 Ампициллин натрия 199 Ампициллин тригидрат 202 Амфотерицин В 205 Анастрозол 208 Анисовое масло 210 Апельсиновое масло 212 Аргинин 213 Аргинина аспартат 215 Аргинина гидрохлорид 216 Артикаина гидрохлорид 219 Аскорбиновая кислота 221 Аспарагиновая кислота 223 Аспартам 224 Атенолол 226 Аторвастатин кальция тригидрат 228 Атропина сульфат 231 Ацетилсалициловая кислота 233 Ацетил цистеин 235 Ацетон 237 Ацикловир 238 Бария сульфат 241 Беклометазона дипропионат безводный 242 Беклометазона дипропионат моногидрат 245 #Бендазола гидрохлорид 247 Бензалкония хлорид 248 Бензилбензоат 250 Бензиловый спирт 251 Бензилпенициллин натрия 253 Бензойная кислота 256
5 Бензокаин 256 Бензэтония хлорид 258 Бентонит 259 Бетагистина дигидрохлорид 260 Бетагистина мезилат 261 Бетаксолола гидрохлорид 263 Бетаметазона валериат 265 Бетаметазона дипропионат 267 Бисакодил 270 Бисопролола фумарат 272 Бифоназол 275 Борная кислота 277 Бромгексина гидрохлорид 277 Бутилгидроксианизол 279 #Вазелин 280 Валсартан 281 Валин 283 Ванилин 285 Ванкомицина гидрохлорид 286 Варфарин натрия 288 Варфарина натрия клатрат 290 Верапамила гидрохлорид 292 Винная кислота 295 Винорелбина тартрат 296 Винпоцетин 299 Висмута нитрат основной, тяжелый 301 Висмута субгаллат 302 Вода высокоочищенная 303 Вода для инъекций 305 Вода очищенная 309 Водорода пероксида 3 % раствор 311 Водорода пероксида 30 % раствор 312 Воск пчелиный белый 313 Воск пчелиный желтый 313 Галактоза 314 Галоперидол 315 Гвайфенезин 317 Гвоздичное масло 319 Гексаметилентетрамин 320 Гентамицина сульфат 321 Гепарин натрия 323 Гидрокортизон 326 Гидрокортизона ацетат 330 Гидроксикарбамид 332 Гидроксипропилцеллюлоза 334 Гидрохлортиазид 336 Гиосциамина сульфат 338 Гиосцина гидробромид 340 Гипромеллоза 342 Гистамина дигидрохлорид 344 Гистидин 345 Гистидина гидрохлорид моногидрат 347 Глибенкламид 348 Гликлазид 351 Глимепирид 353 Глицерин 355 Глицерин 85 % 358 Гпицерина моностеарат 40-55 360 Глицин 361 Глутаминовая кислота 364 Глюкоза безводная 365 Глюкоза моногидрат 367 2. Зак. 1060.
6 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Глюкозамина гидрохлорид 369 Глюкозамина сульфат натрия хлорид 371 #Деготь березовый 373 Дексаметазона натрия фосфат 374 Декспантенол 377 Декстран 40 для инъекций 379 Декстран 60 для инъекций 380 Декстран 70 для инъекций 382 Декстрин 383 Декстрометорфана гидробромид 384 Диазепам 386 Дигоксин 388 Дикалия фосфат 390 Диклофенак натрия 391 Диметил сульфоксид 394 Динатрия фосфат дигидрат : 395 Динатрия фосфат додекагидрат 396 Динатрия эдетат 396 Дифенгидрамина гидрохлорид 398 #Диэтаноламин 399 Доксиламина гидросукцинат 400 Доксициклина гиклат 401 Доксорубицина гидрохлорид 404 Докузат натрия 405 Допамина гидрохлорид 407 Доцетаксел безводный 408 Доцетаксел тригидрат 410 Дроперидол 413 #Дротаверина гидрохлорид 415 Дутастерид 417 Желатин 419 Железа (II) сульфат высушенный 424 Железа сульфат гептагидрат 425 Железа хлорид гексагидрат 426 Жир твердый 427 Зопиклон 427 Ибупрофен 429 Идоксуридин 432 Изолейцин 434 Изониазид 436 Изопропилмиристат 437 Изопропиловый спирт 438 Изосорбида динитрат разведенный 440 Изосорбида мононитрат разведенный 442 Имипенем моногидрат 445 Индапамид 446 Индометацин 449 Инсулин аспарт 451 Инсулин бычий 453 Инсулин двухфазовый для инъекций 456 Инсулин изофан двухфазовый для инъекций 456 Инсулин изофан для инъекций 457 Инсулин лизпро 457 Инсулин растворимый для инъекций 460 Инсулин свиной 460 Инсулин человеческий 463 Инсулина инъекционные лекарственные средства 466 Инсулина цинка суспензия (аморфная) для инъекций 469 Инсулина цинка суспензия (кристаллическая) для инъекций 470 Интерферона альфа-2 концентрированный раствор 470 Итраконазол 474 Ихтиол 476
7 Йод 477 #Какао масло 477 Калия ацетат 478 Калия бромид 478 Калия гидроаспартат гемигидрат 480 Калия гидроксид 481 Калия дигидрофосфат 481 Калия йодид 482 Калия клавуланат 483 Калия клавуланат разведенный . 485 Калия метабисульфит 487 Калия перманганат 488 Калия сорбат 488 Калия хлорид 489 Калия цитрат 490 Кальция глицерофосфат 491 Кальция глюконат 492 Кальция глюконат безводный 493 Кальция глюконат для инъекций 494 Кальция карбонат 495 Кальция лактат безводный 496 Кальция лактат моногидрат 497 Кальция лактат пентагидрат 498 Кальция лактат тригидрат 499 Кальция стеарат 499 Кальция фолинат 501 Кальция хлорид гексагидрат 504 Кальция хлорид дигидрат 505 О-Камфора 506 Камфора рацемическая 507 Каолин тяжелый 508 #Капсулы твердые желатиновые 509 Каптоприл 511 Карбоплатин 514 Карведилол 516 Картофельный крахмал 518 Касторовое масло нерафинированное 519 Касторовое масло рафинированное 520 Кетоконазол 521 Кетопрофен 523 Кеторолак трометамин 526 Кетотифена гидрофумарат 528 #Кислород газообразный 530 Кладрибин 532 Кларитромицин 535 Кленбутерола гидрохлорид 537 Клиндамицина фосфат 539 Клозапин 542 Клонидина гидрохлорид 543 Клопидогреля гидросульфат 545 Клотримазол 548 Кодеин 550 Кодеина фосфат гемигидрат 552 Кодеина фосфат сесквигидрат 555 Кокосовое масло рафинированное 557 Коповидон 558 Кофеин 560 Кремния диоксид коллоидный безводный 562 Кремния диоксид коллоидный гидратированный 563 Кроскармеллоза натрия 564 Кросповидон 566 Ксантановая камедь 568
8 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Ксилометазолина гидрохлорид 570 Кукурузное масло рафинированное .. 572 Кукурузный крахмал 572 Лавандовое масло 573 Лактоза безводная 575 Лактоза моногидрат ! 576 Лактулоза 578 Ламотриджин 580 Ланолин 583 Ланолин водный 587 Ланолин гидрогенизированный 588 Лансопразол 589 Леводопа 591 Левоментол 592 Левотироксин натрия 594 Лейцин 596 Лидокаина гидрохлорид 599 Лизина гидрохлорид 601 Лизиноприл дигидрат 603 Лимонная кислота безводная 605 Лимонная кислота моногидрат 606 Лимонное масло 607 Линкомицина гидрохлорид 609 Ловастатин 611 Лоперамида гидрохлорид 614 Лоперамида оксид моногидрат 617 Лоратадин 618 Магния аспартат дигидрат 621 Магния ацетат тетрагидрат 622 Магния гидроксид 623 Магния карбонат основной, легкий 624 Магния карбонат основной, тяжелый 625 Магния оксид легкий 626 Магния оксид тяжелый 627 Магния стеарат 628 Магния сульфат гептагидрат 631 Магния хлорид 4,5-гидрат 631 Магния хлорид гексагидрат 632 Магния цитрат безводный 633 Макрогола цетостеариловый эфир 634 Макроголглицерина гидроксистеарат 635 Макроголы.... 636 Маннит (маннитол) 638 Марганца глюконат 641 Мебендазол ■■■• 642 Меди сульфат безводный 644 Меди сульфат пентагидрат 644 Мекпозина дигидрохлорид 645 Мелоксикам 647 Мельдоний дигидрат 649 Менадион 651 #Менадиона натрия бисульфит 651 Ментол рацемический 653 Меропенем тригидрат 654 Меркаптопурин 656 Метакрезол 656 Метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1) 658 Метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1), 30 % дисперсия 659 Метамизол натрия моногидрат 661 Метилпарагидроксибензоат 663 Метилтиониния хлорид 665 Метилцеллюлоза 667
9 ОЬМетионин 669 Метионин 670 Метоклопрамида гидрохлорид 672 Метопролола тартрат 674 Метотрексат 676 Метронидазол 679 Метронидазола бензоат 681 Метформина гидрохлорид 682 Миконазола нитрат 685 Моксифлоксацина гидрохлорид 687 Моксонидин 689 Молочная кислота 691 (З)-Молочная кислота 691 Морфина гидрохлорид 692 Морфина сульфат 694 Мочевина 696 #Муравьиная кислота 698 #Муравьиная кислота безводная 699 #Мыло зеленое (мыло калийное) 699 #Мыло хозяйственное твердое 700 Мяты перечной масло 702 Напроксен 703 Натрия аминосалицилат дигидрат 706 Натрия ацетат тригидрат 708 Натрия бензоат 709 Натрия бромид 710 Натрия гиалуронат 711 Натрия гидрокарбонат 714 Натрия гидроксид 715 Натрия дигидрофосфат дигидрат 715 Натрия йодид 716 Натрия каприлат 717 Натрия карбонат безводный 718 Натрия карбонат декагидрат 718 Натрия карбонат моногидрат 719 Натрия крахмалгликолят (тип А) 720 Натрия крахмалгликолят (тип В) 721 Натрия крахмалгликолят (тип С) 722 Натрия (З)-лактата раствор 723 Натрия лактата раствор 724 Натрия лаурилсульфат 725 Натрия метабисульфит 726 Натрия метилпарагидроксибензоат 727 Натрия пикосульфат 729 Натрия пропилпарагидроксибензоат 731 Натрия салицилат 733 Натрия сульфат безводный 735 Натрия сульфат декагидрат 735 Натрия сульфит безводный 736 Натрия сульфит гептагидрат 737 Натрия тетраборат 738 Натрия тиосульфат 738 Натрия фторид 739 Натрия хлорид 740 Натрия цетостеарилсульфат 741 Натрия цитрат 743 Натрия этилпарагидроксибензоат 744 Нафазолина гидрохлорид 745 Нафазолина нитрат 747 Никотинамид 749 Никотиновая кислота.. 751 Нимесулид 753 3. Зак. 1060.
Ю Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Нистатин 755 Нитрофурал 757 Нитрофурантоин 758 Нифедипин 759 Нифуроксазид 761 Носкапина гидрохлорид 763 Оксалиплатин 765 Оксациллин натрия моногидрат 768 Оксиметазолина гидрохлорид 771 Окситоцин 773 Окситоцина раствор концентрированный 774 Октилдодеканол 775 Омега-З-кислоты этиловые эфиры 60 776 Омега-З-кислоты этиловые эфиры 90 778 Ондансетрона гидрохлорид дигидрат 780 Осельтамивира фосфат 783 Офлоксацин 785 Пакпитаксел 787 Панкреатина порошок 791 Папаверина гидрохлорид 794 Парафин жидкий 796 Парафин мягкий белый 798 Парафин мягкий желтый 799 Парафин твердый 799 Парацетамол 800 Пентоксифиллин 802 Пепсина порошок ; 805 Периндоприл трет-бутиламин 806 Пилокарпина гидрохлорид 810 Пиперазина адипинат 812 Пиперазин гидрат 813 Пирантела эмбонат 814 Пирацетам 816 Пиридоксина гидрохлорид 817 Плазма человеческая для фракционирования 820 Повидон 821 Повидон-йод 825 Подсолнечное масло рафинированное 826 Поливиниловый спирт 826 Полисорбат 20 827 Полисорбат 40 828 Полисорбат 60 829 Полисорбат 80 830 Прамипексола дигидрохлорид моногидрат 832 Преднизолон 834 Прокаина гидрохлорид 836 Прокаинамида гидрохлорид 838 Пролин 839 Прометазина гидрохлорид 841 Пропиленгликоль 843 Пропилпарагидроксибензоат 844 #Прополис 846 Пропранолола гидрохлорид 847 Протамина сульфат 848 Псевдоэфедрина гидрохлорид 850 Пшеничный крахмал 852 Рамиприл 852 Ранитидина гидрохлорид 855 Резорцин 857 Рибавирин 858 Рибофлавин 860 Рибофлавина натрия фосфат 862
11 Рисовый крахмал 864 Рисперидон 865 Рифабутин 867 Рифампицин 869 Рокситромицин 871 Ртути хлорид 874 Рутозид тригидрат 874 Сабаля мелкопильчатого экстракт 876 Салициловая кислота 879 Сальбутамола сульфат 881 Сахарин натрий 884 Сахароза 886 Севофлуран 888 Сера для наружного применения 890 Серебра нитрат 891 #Серебра протеинат 891 Серебро коллоидное для наружного применения 892 Серин 893 Серная кислота . 895 Сертаконазола нитрат 896 Силденафила цитрат 897 Симвастатин 899 Соевое масло гидрогенизированное 902 Соевое масло рафинированное 902 Сорбиновая кислота 903 Сорбитол (сорбит) 904 Сорбитола раствор кристаллизующийся (сорбита раствор кристаллизующийся) 906 Сорбитола раствор некристаллизующийся (сорбита раствор некристаллизующийся) 907 Сосны обыкновенной масло 908 Спирамицин 909 Спиронолактон 912 Стеариновый спирт 915 Стеариновая кислота 915 Стрептомицина сульфат 916 Суксаметония хлорид 918 Сульпирид 919 Сультамициллина тозилат дигидрат 921 Сульфагуанидин 924 Сульфаметоксазол 926 Сульфаниламид 928 Сульфацетамид натрия 929 Тадалафил 931 Тальк.. 934 Таниновая кислота 937 #Таурин 937 Тейкопланин 939 Теобромин 942 Теофиллин 943 Теофиллин-этилендиамин 945 Теофиллин-этилендиамин гидрат 947 #Теофиллин-этилендиамин для инъекций 949 Тербинафина гидрохлорид 951 #Терпентинное масло 953 Терпентинное масло, тип Ртиз р‘таз1ег 953 Тестостерон 954 Тестостерона пропионат 956 Тетракаина гидрохлорид 958 Тетрациклин 960 Тетризолина гидрохлорид 961 Тиамина гидрохлорид 963 Тимолола малеат 965 Тирозин 968 3’. Зак. 1060.
12 Государственная фармакопея Республики Беларусь Титана диоксид 970 Тозилхлорамид натрия 971 а-Токоферилацетат 972 а-Токоферол 974 ЯКЯ-а-Токоферилацетат 976 Толбутамид 978 Толнафтат 979 Трагакант 981 Трамадола гидрохлорид 983 Треонин 984 Триамцинолона ацетонид 987 Трибенозид 990 Триметазидина дигидрохлорид 991 Триметоприм 993 Триптофан 996 Троксерутин 1000 Троламин 1002 Трометамол 1004 Трописетрона гидрохлорид 1005 Углерода диоксид 1007 Уголь активированный 1009 Уксусная кислота ледяная 1010 Фамотидин 1011 Феназон 1013 Фенилаланин 1015 Фенилэфрин 1017 Фенилэфрина гидрохлорид 1020 Фенирамина малеат 1022 Фенобарбитал 1024 Феноксиметилпенициллин 1026 Фенол 1028 Фенолфталеин 1028 Фентанил 1029 Фибриноген человеческий 1031 Флударабина фосфат 1032 Флуконазол 1035 Флуоцинолона ацетонид 1037 Флутамид 1040 Фолиевая кислота 1041 Формальдегида 35 % раствор 1043 Фосфорная кислота концентрированная 1044 Фосфорная кислота разведенная 1045 Фрамицетина сульфат 1045 Фруктоза 1047 Фторурацил 1048 #Фуразолидон 1050 Фуросемид 1051 Химотрипсин 1053 Хинидина сульфат Ю55 Хинина гидрохлорид 1057 Хинина сульфат 1058 Хлоралгидрат 1060 Хлорамфеникол 1061 Хлорамфеникола пальмитат 1062 Хлорбутанол безводный 1064 Хлорбутанол гемигидрат 1064 Хлоргексидина диацетат 1065 Хлоргексидина диглюконата раствор 1067 Хлористоводородная кислота концентрированная 1071 Хлористоводородная кислота разведенная 1072 Хлоркрезол 1072 #Хлороформ 1073
13 Хпорталидон Ю74 Хлорфенамина малеат 1076 Холекальциферол 1078 Холестерин 1079 Хондроитина натрия сульфат 1081 Целекоксиб 1083 Целлюлоза микрокристаллическая 1085 Цетиловый спирт 1088 Цетил пал ьмитат 1089 Цетилпиридиния хлорид 1090 Цетиризина дигидрохлорид 1091 Цетостеариловый спирт 1093 Цетостеариловый спирт (тип А) эмульсионный 1094 Цетостеариловый спирт (тип В) эмульсионный 1096 Цетримид Ю97 Цефазолин натрия 1098 Цефаклор 1101 Цефалексин моногидрат 1103 Цефепима дигидрохлорид моногидрат 1106 Цефоперазон натрия 1108 Цефотаксим натрия 1111 Цефтазидим пентагидрат 1113 Цефтазидим пентагидрат с натрия карбонатом для инъекций 1116 Цефтриаксон натрия 1119 Цианокобаламин 1121 Циклофосфамид 1122 Циластатин натрия 1123 Цинка ацетат дигидрат 1126 Цинка глюконат 1127 Цинка оксид 1128 Цинка сульфат гексагидрат 1128 Цинка сульфат гептагидрат 1129 Цинка сульфат моногидрат 1129 Цинка хлорид 1130 Циннаризин 1130 Ципрофлоксацин 1132 Ципрофлоксацина гидрохлорид 1134 Цисплатин 1137 Цистеина гидрохлорид моногидрат 1139 Цитарабин 1141 Чайного дерева масло 1142 Шалфея мускатного масло 1143 Шеллак 1144 Эвкалиптовое масло 1146 Эметина гидрохлорид пентагидрат 1147 #Эмульгатор № 1 1148 Эналаприла малеат 1150 Эргокальциферол 1152 Эритритол 1154 Эритромицин 1156 Эритромицина эстолат 1159 Этакридина лактат моногидрат 1162 Этанол безводный 1163 Этил морфина гидрохлорид 1165 #Этиловый спирт 95 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 40 % 1167 Этиловый спирт 96 % 1167 Этил парагидроксибензоат 1172 Эфедрина гидрохлорид 1173 Эфедрина гидрохлорид рацемический 1175 Эфир 1177 Эфир анестезирующий 1177 4. Зак. 1060.
14 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Частные фармакопейные статьи на лекарственное растительное сырье. Аира корневища Алтея корни Аралии маньчжурской корни Арники цветки Багульника болотного побеги Бадана корневища Барбариса обыкновенного корни Барбариса обыкновенного листья Бегонии листья Белены черной листья Белладонны листья (красавки листья) ® Березы листья Березы почки Бессмертника песчаного цветки @> Боярышника листья и цветки Боярышника листья Боярышника плоды Боярышника цветки Брусники листья Бузины черной цветки Валерианы корневища с корнями Василька синего цветки Вахты трехлистной листья ® Гинкго листья ® Горечавки корни Горицвета весеннего трава Горца змеиного корневища (змеевика корневища) Горца перечного трава (водяного перца трава) Горца почечуйного трава Горца птичьего трава (спорыша трава) Девясила корневища и корни Девясила цветки Донника трава Дуба кора Дурмана листья Душицы трава ® Дягиля корни Женьшеня корни . Жостера слабительного плоды Зверобоя трава Земляники лесной листья Земляники лесной плоды Золототысячника трава Ивы кора Имбиря корневища ® Исландского мха слоевища Календулы цветки (ноготков цветки) Калины кора Каштана конского семена Кориандра плоды Крапивы листья Кровохлебки корни Крушины кора Кукурузы столбики с рыльцами @> Лабазника вязолистного трава Лабазника вязолистного цветки ® Лаванды цветки Ламинарии слоевища (морская капуста) Ландыша листья Ландыша трава 1179 ...1179 ...1180 ...1180 ...1181 ...1184 ...1185 ...1185 ...1186 ...1187 ...1188 ...1189 ...1191 ...1193 ...1193 ...1194 ...1196 ...1197 ...1199 .. 1200 .. 1202 ..1204 .. 1207 .. 1207 .. 1208 .. 1210 ...1211 ..1212 ..1213 ..1214 ..1214 ..1216 ..1217 ..1218 .. 1220 ..1221 ..1223 ..1224 .. 1226 ..1228 ..1228 ..1230 ..1231 ..1231 .. 1233 ..1234 ..1235 ..1236 .. 1238 ..1238 ..1240 .. 1241 ..1243 .. 1244 ..1246 ..1246 ..1248 ..1249 ..1251 ..1252 ..1252
15 Ландыша цветки 1253 Лапчатки белой трава 1254 Лапчатки корневища 1255 Левзеи сафлоровидной корневища с корнями 1256 Левзеи сафлоровидной листья 1257 ® Лимонника плоды 1258 Лимонника семена 1260 Липы цветки 1260 Льна семена 1262 ® Любистка корни 1262 Маклейи листья 1264 Малины листья 1265 Малины плоды 1266 Марены корневища и корни 1266 Мать-и-мачехи листья 1268 ® Мелиссы листья 1269 Мелиссы трава 1270 Многоколосника морщинистого трава (лофанта трава) 1271 ® Можжевельника плоды 1272 Мяты перечной листья 1273 Наперстянки пурпурной листья 1275 Облепихи плоды свежие 1276 Одуванчика лекарственного корни 1277 Ольхи серой листья 1278 Ольхи соплодия 1280 Ольхи черной листья 1280 Ортосифона тычиночного листья (почечного чая листья) 1283 Пассифлоры трава 1284 Пастушьей сумки трава 1285 ® Первоцвета корни 1286 Пижмы цветки 1287 Пиона уклоняющегося корневища и корни 1288 Пиона уклоняющегося трава 1289 Подорожника большого листья 1290 ® Подорожника ланцетного листья 1291 ® Полыни горькой трава 1292 Пустырника листья 1293 Пустырника трава 1294 Расторопши плоды 1296 Ревеня корни 1298 ® Репешка трава 1300 Родиолы розовой корневища и корни 1301 Ромашки цветки 1302 Рудбекии шершавой цветки 1303 Рябины плоды 1305 Сабельника болотного корневища с корнями 1307 ® Сенны листья 1308 Сенны листья с плодами 1309 ® Сенны остролистной плоды 1311 ® Сенны узколистной плоды 1312 Синюхи корневища с корнями 1314 Солодки корень (лакричный корень) 1315 Сосны почки 1317 Сушеницы топяной трава 1317 Термопсиса ланцетного трава 1318 ® Тимьяна трава 1319 Тмина плоды 1321 Толокнянки листья 1322 Тыквы семена 1324 Тысячелистника трава 1324 Укропа пахучего плоды 1325 Фасоли створки 1326 4*. Зак. 1060.
16 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Фенхеля горького плоды 1327 @> Фенхеля сладкого плоды 1328 Фиалки трава 1329 Фукус 1331 Хвоща полевого трава 1332 Хмеля шишки 1334 Чабреца блошиного трава 1335 Чабреца ползучего трава 1337 Чага (черный березовый гриб) 1338 Череды трава 1339 Черемухи плоды 1340 ® Черники плоды свежие 1341 ® Черники плоды сухие 1342 @> Чеснока порошок 1342 Чистотела трава 1343 Шалфея листья 1345 Шиповника плоды 1346 Эвкалипта прутовидного листья 1347 (§•> Эвкалипта шаровидного листья 1348 Элеутеррококка корневища и корни 1349 Эхинацеи пурпурной трава 1351 Указатель общих фармакопейных статей 1355 Алфавитный указатель частных фармакопейных статей на субстанции для фармацевтического использования 1361 Алфавитный указатель частных фармакопейных статей на лекарственное растительное сырье 1366
17 Редакционный совет Государственной фармакопеи Республики Беларусь II, том 2 Марченко С.И. — председатель редакционного совета Стреха И.С. — заместитель председателя, координатор Члены редакционного совета Бузук Г.Н., д.ф.н. Гурина Н.С., д.б.н. Заневская Ю.В., к.х.н. Кузьмичева НА, к.б.н. Кравец М.М. Марченко С.И. Моисеев Д.В., к.ф.н. Рафалович Л.И. Реутская Л.А. Стреха И.С. Тимошина В.В. Хишова О.М., д.ф.н. Список авторов Александрова Н.В. Алексеев Н.А., к.ф.н. Бернович Л.С. Бузук А. Г. Бузук Г.Н., д.ф.н. Вернигорова М.Н. Германенко Е.В. Глушко Т.В. Голик Г.И. Голяк Ю.А. Гурина Н.С., д.б.н. Дергачева Ж.М. Дорошкевич Н.А., к.б.н. Дубашинская Н.В. Дунец Л.Н. Ершик О.А., к.ф.н. Жулина Н.В. Заневская Ю.В., к.х.н. Зенько Л. А. Казаровец Я.С. Карусевич А.А. Коноплева М.М., к.ф.н. Корожан Н.В. Коцур О.М. Кузьмич А.Б., к.б.н. Кузьмичева Н.А., к.б.н. Кукалевич Т.В. Кухарева Л.В., к.б.н. Линкевич В.Г. Лукашов Р.И. Марченко С.И. Медяков М.М. Моисеев Д.В., к.ф.н. Мушкина О.В. Пленина Л.В., к.б.н. Погирницкая А.В. Погоцкая А.А. Подолинская О.Г. Потапнев М.П., д.м.н. Прохорова М.В. Рафалович Л.И. Родионова Р.А., к.ф.н. Родионова Т.В. Руткевич Е.Б. Стреха И.С. Су гакова А. В. Телегина Т.В. Трикашова Л.В. Фомичева Н.В. Хишова О.М., д.ф.н. Холина Н.А. Цаприлова С.В. Цвилик Г. Л. Шеряков А.А., к.ф.н. Шимко О.М. Шуть Н.В. Юрченко РА. 5. Зак. 1060.
18 Гзсударственная фармакопея Республики Беларусь Список организаций, учреждений и предприятий Республики Беларусь, принимавших участие в разработке Государственной фармакопеи Республики Беларусь II, том 2 РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» УО «Белорусский государственный медицинский университет» УО «Витебский государственный медицинский университет» РУП «Белмедпрепараты» ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» УП «Минскинтеркапс» ООО «Фармтехнология» ГУ «Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий»
19 ВВЕДЕНИЕ Во втором издании тома 2 Государственной фар¬ макопеи Республики Беларусь (ГФ РБ II, том 2) приве¬ дены частные фармакопейные статьи на субстанции для фармацевтического использования и лекарствен¬ ное растительное сырье. Кроме этого приведены но¬ вые разделы, общие фармакопейные статьи и тексты, а также новая редакция некоторых статей второго издания тома 1 Государственной фармакопеи Респу¬ блики Беларусь (ГФ РБ II, том 1). Новые частные фармакопейные статьи на суб¬ станции для фармацевтического использования: Азота закись (0416) Азотная кислота (1549) Албендазол (1386) Амикацин (1289) Амикацина сульфат (1290) Амоксициллин натрия (0577) Амфотерицин В (1292) Анастрозол (2406) Аргинин (0806) Аторвастатин кальция тригидрат (2191) Бария сульфат (0010) Беклометазона дипропионат безводный (0654) Беклометазона дипропионат моногидрат (1709) Бентонит (0467) Бетагистина дигидрохлорид (1665) Бетагистина мезилат (1071) Бетаксолола гидрохлорид (1072) Валсартан (2423) Винорелбина тартрат (2107) Висмута субгаллат (1493) Галактоза (1215) Галоперидол (0616) Гэнтамицина сульфат (0331) Гиосциамина сульфат (0501) Гиосцина гидробромид (0106) Гипромеллоза (0348) Гистамина дигидрохлорид (0143) Гистидин (0911) Гистидина гидрохлорид моногидрат (0910) Гпимепирид (2223) Гпюкозамина сульфат натрия хлорид (2447) Динатрия фосфат додекагидрат (0602) Доксиламина гидросукцинат (1589) Докузат натрия (1418) Допамина гидрохлорид (0664) Доцетаксел безводный (2593) Доцетаксел тригидрат (2449) Дутастерид (2641) Железа (II) сульфат высушенный (2340) Зопиклон (1060) Идоксуридин (0669) Имипенем моногидрат (1226) Инсулин аспарт (2084) Инсулин бычий (1637) Инсулин двухфазовый для инъекций (0831) Инсулин изофан двухфазовый для инъекций (0832) Инсулин изофан для инъекций (0833) Инсулин лизпро (2085) Инсулин растворимый для инъекций (0834) Инсулина инъекционные лекарственные сред¬ ства (0854) Инсулина цинка суспензия (аморфная) для инъ¬ екций (0835) Инсулина цинка суспензия (кристаллическая) для инъекций (0836) Интерферона альфа-2 концентрированный раст¬ вор (1110) Итраконазол (1335) Калия гидроксид (0840) Калия клавуланат (1140) Калия клавуланат разведенный (1653) Калия цитрат (0400) Карбоплатин (1081) Касторовое масло рафинированное (2367) Кислород газообразный (РБ0001) Клозапин (1191) Клопидогреля гидросульфат (2531) Лактулоза (1230) Ламотриджин (1756) Лансопразол (2219) Леводопа (0038) Магния ацетат тетрагидрат (2035) Макрогола цетостеариловый эфир (1123) Марганца глюконат (2162) Мебендазол (0845) Меклозина дигидрохлорид (0622) Мелоксикам (2373) Мельдоний дигидрат (2624) Менадион (0507) Меропенем тригидрат (2234) Метионин (1027) Метотрексат (0560) Метронидазола бензоат (0934) Моксифлоксацина гидрохлорид (2254) Моксонидин (1758) Молочная кислота (0458) (8)-Молочная кислота (1771) Натрия гиалуронат (1472) Натрия йодид (0196) Натрия метилпарагидроксибензоат (1262) Натрия пропилпарагидроксибензоат (1263) Натрия фторид (0514) Натрия цетостеарилсульфат (0847) Натрия этилпарагидроксибензоат (2134) Нимесулид (1548) Нифуроксазид (1999) Носкапина гидрохлорид (0515) Оксалиплатин (2017) Окситоцин (0780) Окситоцина раствор концентрированный (0779) Омега-З-кислоты этиловые эфиры 60 (2063) Омега-З-кислоты этиловые эфиры 90 (1250) Осельтамивира фосфат (2422) Панкреатина порошок (0350) Пентоксифиллин (0851) Пепсина порошок (0682) Пиперазин гидрат (0425) Прамипексола дигидрохлорид моногидрат (2416) Протамина сульфат (0569) Рамиприл (1368) Рибавирин (2109) Рисперидон (1559) Ртути хлорид (0120) Сабаля мелкопильчатого экстракт (2579) Севофлуран (2269) Серебра нитрат (0009) Серин (0788) 5*. Зак. 1060.
20 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Сертаконазола нитрат (1148) Спирамицин (0293) Стрептомицина сульфат (0053) Суксаметония хлорид (0248) Сульпирид (1045) Тадалафил (2606) Тейкопланин (2358) Теобромин (0298) Теофиллин (0299) Терпентинное масло, тип Р/пиз ртаз1ег (1627) Тестостерон (1373) Тестостерона пропионат (0297) Тирозин (1161) Тозилхлорамид натрия (0381) Толбутамид (0304) Трагакант (0532) Трамадола гидрохлорид (1681) Трометамол (1053) Углерода диоксид (0375) Уголь активированный (0313) Феназон (0421) Фенилаланин (0782) Феноксиметилпенициллин (0148) Фибриноген человеческий (0024) Фруктоза (0188) Фторурацил (0611) Хинидина сульфат (0017) Хинина гидрохлорид (0018) Хинина сульфат (0019) Хлорбутанол безводный (0382) Хлорбутанол гемигидрат (0383) Хлоргексидина диацетат (0657) Холекальциферол (0072) Холестерин (0993) Хондроитина натрия сульфат (2064) Целекоксиб (2591) Целтилпиридиния хлорид (0379) Цетримид (0378) Цефепима дигидрохлорид моногидрат (2126) Цефтазидим пентагидрат (1405) Цефтазидим пентагидрат с натрия карбона¬ том для инъекций (2344) Цианокобаламин (0547) Циластатин натрия (1408) Цинка глюконат (2164) Цитарабин (0760) Эметина гидрохлорид пентагидрат (0081) Эритриол (1803) Этанол безводный (1318) Этилпарагидроксибензоат (0900) Новые частные фармакопейные статьи на ле¬ карственное растительное сырье: Каштана конского семена (РБ0008) Лимонника плоды (2428) Малины листья (РБ0007) Подорожника ланцетного листья (1884) Рудбекии шершавой цветки (РБ0099) Чабреца блошиного трава (РБ0100) Чеснока порошок (1216) Новые общие фармакопейные статьи и тек¬ сты: 2.2.61. Определение характеристик кристалли¬ ческих твердых веществ с помощью микрокалори¬ метрии и калориметрии растворения 2.2.64. Спектрометрия ядерного магнитного резонанса для идентификации пептидов 2.2.65. Вольтаметрическое титрование 2.2.66. Обнаружение и измерение радиоактив¬ ности #2.2.90. Титриметрические методы анализа 2.4.20. Определение остаточных количеств ме¬ таллических катализаторов или металлсодержа¬ щих реактивов 2.5.40. Метил-, этил- и изопропилтолуолсуль- фонат в фармацевтических субстанциях 2.5.41. Метил-, этил- и изопропилбензолсуль- фонат в фармацевтических субстанциях 2.8.21. Испытание лекарственного раститель¬ ного сырья на наличие аристолохиевых кислот 2.9.39. Взаимодействия «вода - твердое веще¬ ство»: построение изотерм сорбции-десорбции и определение активности воды 2.9.47. Подтверждение однородности дозиро¬ ванных единиц с использованием большого количе¬ ства образцов 5.20. Остаточные количества металлических катализаторов или металлсодержащих реактивов #5.50. Критерии чистоты пищевых красителей В новой редакции приведены следующие разделы и статьи: 1. Общие сведения 2.2.20. Потенциометрическое титрование 2.2.29. Жидкостная хроматография 2.2.32. Потеря в массе при высушивании 2.3.1. Реакции подлинности (идентификации) на ионы и функциональные группы 2.4.27. Тяжелые металлы в лекарственном рас¬ тительном сырье и продуктах из лекарственного растительного сырья 2.5.1. Кислотное число 2.5.12. Вода: полумикрометод 2.6.31. Микробиологические испытания лекар¬ ственных средств растительного происхождения для внутреннего применения и экстрактов, исполь¬ зующихся для их приготовления 2.8.2. Примеси 2.9.10. Содержание этанола 2.9.11. Испытание на содержание метанола и 2-пропанола 2.9.25. Высвобождение действующего веще¬ ства из лекарственных жевательных резинок 5.4. Остаточные количества органических растворителей 5.12. Стандартные образцы 5.15. Функционально-обусловленные характери¬ стики вспомогательных веществ Радиоактивные фармацевтические препараты (0125) Лекарственные средства для парентерального применения (0520) Приведены дополнения к статьям, опублико¬ ванным в ГФ РБ II, том 1: 4.1.1. Реактивы 4.1.3. Буферные растворы 4.2.2. Титрованные растворы
1. Общие сведения 21 07/2016:10000 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ 1.1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Положения главы 1. Общие сведения распро¬ страняются на все общие статьи, частные статьи и другие тексты Государственной фармакопеи Респу¬ блики Беларусь. В текстах Государственной фармакопеи Респу¬ блики Беларусь слово «Фармакопея» без уточнений подразумевает Государственную фармакопею Рес¬ публики Беларусь. Наряду с этим для обозначения Государственной фармакопеи Республики Беларусь может быть использовано также официальное сокра¬ щение ГФ РБ. Частные и общие статьи Фармакопеи гармони¬ зированы с Европейской Фармакопеей и построены в следующем формате: - адаптированный перевод соответствующего материала Европейской Фармакопеи; - национальные общие и частные статьи, допол¬ нительные испытания, информационные и иные ма¬ териалы отмечены значком «#» перед названием гла¬ вы, статьи, раздела, таблицы, рисунка или пункта, на которые он распространяется; текст, отличающийся от текста Европейской Фармакопеи, отмечается меж¬ ду двумя значками «#», например контрольный опыт#; - в разделе «Частные фармакопейные статьи на лекарственное растительное сырье» статьи на лекар¬ ственное растительное сырье или отдельные испы¬ тания и нормы, соответствующие требованиям Евро¬ пейской Фармакопеи, обозначены значком «сеф)».# Ссылка в материалах Фармакопеи на какую-либо статью и/или ее раздел означает, что продукт соот¬ ветствует требованиям этой статьи. Название статьи, на которую дается ссылка, и/или ее номер выделены курсивом. #Дата введения в действие (месяц/год) и номер статьи (четырехзначное или пятизначное число; РБ перед номером статьи обозначает статью, не описан¬ ную в Европейской Фармакопее) указываются над ее заголовком. Например, 07/2016:2624 соответствует частной статье Мельдоний дигидрат (2624), которая вступит в действие 1 июля 2016 года, а 01/2013:20101 соответствует общей статье 2.1.1. Каплемер, которая действует с 1 января 2013 года.# Лекарственное средство должно соответствовать требованиям Фармакопеи на протяжении срока годно¬ сти. Компетентный уполномоченный орган может при¬ нять решение о необходимости установления отдель¬ ного срока годности и/или требования спецификации для лекарственного средства во вскрытом контей¬ нере. Объект любой частной фармакопейной статьи должен соответствовать установленным требованиям в течение всего периода его использования. Срок год¬ ности и дата, от которой он должен отсчитываться, со¬ гласовываются компетентным уполномоченным орга¬ ном на основании экспериментальных исследований по стабильности данного готового продукта. Требования частной статьи являются обязатель¬ ными, если нет специальных указаний в разделе «Об¬ щие сведения» или в данной частной фармакопейной статье. Общие статьи становятся обязательными, ког¬ да на них приводится ссылка в той или иной частной или общей фармакопейной статье, если только спе¬ циально не указано, что ссылка приводится исключи¬ тельно как информация или рекомендация. Действующие вещества (фармацевтические суб¬ станции), вспомогательные вещества, лекарственные средства и другие продукты, описываемые в частных статьях Фармакопеи, предназначены для использова¬ ния в медицине. Качество продукта является фармакопейным только при его соответствии всем требованиям фар¬ макопейной статьи. Это условие не подразумевает необходимость выполнения производителем всех испытаний, описанных в статье, при оценке соответ¬ ствия требованиям Фармакопеи при выпуске в об¬ ращение. Для подтверждения соответствия продукта требованиям Фармакопеи производитель может ис¬ пользовать данные, полученные, например, в ходе валидации производственного процесса и внутрипро¬ изводственного контроля. Таким образом, требование соответствия продукта Фармакопее может выполнять¬ ся и при выходном контроле в виде выпуска по пара¬ метрам (рагатеМс ге1еазе) при наличии разрешения компетентного уполномоченного органа. Фармацевтические субстанции, вспомогатель¬ ные вещества и другие продукты, на которые рас¬ пространяются требования Фармакопеи, могут иметь различные параметры качества в зависимости от цели использования. Если на этот счет нет указаний в соответствующей частной фармакопейной статье, ее требования распространяются на продукт незави¬ симо от целей его применения. В некоторых случаях, в частности в случае вспомогательных веществ, для информации частная статья может быть дополнена списком функционально-обусловленных характери¬ стик, которые являются важными для использования данного вещества. Также в информационных целях могут быть приведены методики контроля одной или нескольких таких характеристик. Системы качества. Стандарты качества, уста¬ новленные в фармакопейных статьях, применимы к продукту только при условии его производства в рам¬ ках соответствующей системы обеспечения качества. Общие статьи. Субстанции и лекарственные средства, описанные в частных фармакопейных ста¬ тьях, также должны выдерживать требования соот¬ ветствующих подходящих общих фармакопейных статей. В частных фармакопейных статьях обычно не указывают перекрестные ссылки на общие фармако¬ пейные статьи. Действие общих фармакопейных статей рас¬ пространяется на все субстанции и лекарственные средства, указанные в разделе «Определение» об¬ щей фармакопейной статьи, за исключением случа¬ ев, когда вводная часть ограничивает ее применение, например только для субстанций и лекарственных средств, описанных в этой фармакопейной статье. Требования фармакопейных статей на лекар¬ ственные формы распространяются на все лекар¬ ственные средства, изготовленные в виде этой ле¬ карственной формы. Для конкретного лекарственного средства требования соответствующей фармакопей¬ ной статьи не обязательно являются исчерпываю¬ щими, и компетентный уполномоченный орган может ввести дополнительные требования помимо указан¬ ных в статье. Общие и частные фармакопейные статьи явля¬ ются взаимодополняемыми. Если требования общей фармакопейной статьи неприменимы к определенно¬ му лекарственному средству, это однозначно указы¬ вается в частной фармакопейной статье.
22 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Валидация фармакопейных методик. Методи¬ ки, приведенные в частных и общих фармакопейных статьях, были валидированы в соответствии с обще¬ принятой научной практикой и современными реко¬ мендациями по валидации аналитических методик. Если иное не указано в частной или общей фармако¬ пейной статье, валидация таких методик не требуется. Испытания и методики определения, приведен¬ ные в Фармакопее, являются официальными мето¬ диками, однако по согласованию с компетентными уполномоченными органами могут использоваться и другие методики, при условии, что они дают результа¬ ты, соответствующие фармакопейным методикам. В случае сомнений или разногласий решающей являет¬ ся фармакопейная методика/ Общепринятые термины. Термин «компетент¬ ный уполномоченный орган» означает Министерство здравоохранения Республики Беларусь или Респу¬ бликанское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» в соответствии с его компетенцией/ Выражение «если нет других указаний в частной статье» #(под частной статьей подразумевается част¬ ная фармакопейная статья Фармакопеи или норма¬ тивный документ по контролю качества (НД или ФСП), согласованный уполномоченным органом)# означает, что требования общей фармакопейной статьи долж¬ ны быть выполнены, за исключением случаев, когда компетентный уполномоченный орган согласовал (ут¬ вердил) изменения или исключения для таких требо¬ ваний, что указывается в частной статье. Положения со словом «следует» носят рекомен¬ дательный или информационный характер. В некоторых общих и частных статьях Фармако¬ пеи при описании реактива, микроорганизма, методи¬ ки и т.д. используется термин «подходящий». Если при этом критерии их пригодности не сформулированы, то пригодность конкретных реактивов, методик и т.д., ис¬ пользуемых в частной статье, должна быть обоснова¬ на перед компетентным уполномоченным органом. Лекарственное средство. #Вещество или ком¬ бинация нескольких веществ природного, синтетиче¬ ского или биотехнологического происхождения, об¬ ладающие фармакологической активностью и в опре¬ деленной лекарственной форме применяемые для медицинской профилактики, диагностики, лечения и медицинской реабилитации пациентов, предотвраще¬ ния беременности путем внутреннего или внешнего применения/ Лекарственное средство растительного про¬ исхождения. Лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества (действующих веществ) только лекарственное растительное сырье или продукты из лекарственного растительного сы¬ рья или лекарственное растительное сырье в ком¬ бинации с продуктами из лекарственного раститель¬ ного сырья. #Продукт из лекарственного растительного сырья. Однородный продукт, полученный из лекар¬ ственного растительного сырья путем экстракции, перегонки, отжима, фрагментирования, очистки, концентрирования или ферментации. Продукты из лекарственного растительного сырья включают, на¬ пример, экстракты, эфирные масла, соки, экссудаты и лекарственное растительное сырье, измельченное для соответствующего применения, например приго¬ товления настоев, чаев, отваров, получения сборов, капсулирования или таблетирования. Продукт из ле¬ карственного растительного сырья может представ¬ лять собой фармацевтическую субстанцию, промежу¬ точный продукт или лекарственное средство. #Лекарственное растительное сырье. Исполь¬ зуемые для промышленного производства, аптечного изготовления лекарственных средств цельные лекар¬ ственные растения или части лекарственных расте¬ ний, на которые имеются соответствующие фармако¬ пейные статьи. Фармацевтическая субстанция (действующее вещество). #Вещество или комбинация нескольких веществ природного, синтетического или биотехно¬ логического происхождения, обладающие фарма¬ кологической активностью, используемые для про¬ мышленного производства, аптечного изготовления лекарственных средств/ Такие вещества предназна¬ чены для оказания фармакологического или иного не¬ посредственного действия при диагностике, лечении и профилактике заболеваний или для воздействия на органы и функции организма. Вспомогательное вещество. #Вещество или комбинация нескольких веществ, не обладающие фармакологической активностью и используемые в процессе промышленного производства, аптечного изготовления лекарственного средства для придания ему определенной лекарственной формы/ Напри¬ мер, вспомогательными веществами являются стаби¬ лизаторы, антимикробные консерванты, антиоксидан¬ ты, растворители, адъюванты. Субстанции для фармацевтического использо¬ вания. Термин распространяется на фармацевтиче¬ ские субстанции и вспомогательные вещества. 1.2. ДРУГИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, РАСПРОСТРАНЯЮЩИЕСЯ НА ОБЩИЕ И ЧАСТНЫЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ Количество вещества. При описании количе¬ ственного определения или испытания с численно за¬ данными пределами количество вещества, необходи¬ мое для проведения испытания, может отклоняться в пределах ±10 % от указанного количества. Необходи¬ мо взять точную навеску испытуемого вещества (или отмерить его каким-либо другим способом) и все вы¬ числения производить для этого точного количества. Если пределы испытания заданы не численно, а определяются путем сравнения со стандартом при тех же условиях, для испытания берут указанное ко¬ личество вещества. Реактивы всегда берут в указан¬ ных количествах. Количества вещества взвешивают или отмерива¬ ют с точностью, соответствующей указанной степени прецизионности. Точность взвешивания должна быть ±5 единиц после последней указанной цифры (напри¬ мер, навеска 0,25 г может находиться в пределах от 0,245 г до 0,255 г). Объемы отмеривают следующим образом: если после десятичной запятой стоит ноль или число, заканчивающееся на ноль (например, 10,0 мл или 0,50 мл), требуемый объем отмеривают с помощью пипетки, мерной колбы или бюретки. В остальных случаях можно использовать градуирован¬ ный мерный цилиндр или градуированную пипетку. Микролитры отмеривают с помощью микропипетки или микрошприца. Тем не менее в некоторых случаях точность, с которой указаны количества вещества, не совпадает с количеством значащих цифр, указанных в заданных
1. Общие сведения 23 числовых пределах. В таких случаях взвешивания и отмеривания проводят с существенно более высокой точностью. Оборудование и аналитические операции. Стеклянная мерная посуда должна соответствовать требованиям класса А Международного стандарта, выпущенного Международной организацией по стан¬ дартизации (180), #или 1-го класса точности, соот¬ ветствующая национальному стандарту Республики Беларусь*. Аналитические операции, если нет других указа¬ ний, осуществляют при температуре от 15 °С до 25 °С. Сравнительные испытания, если нет других указаний, проводят с использованием идентичных пробирок из бесцветного прозрачного нейтрального стекла с плоским основанием и внутренним диаме¬ тром 16 мм, так как указываемые объемы жидкостей рассчитаны для этого диаметра; однако, при условии корректировки объемов, могут быть использованы также пробирки с большим внутренним диаметром (2.1.5). Сравнивают равные объемы жидкостей вдоль вертикальной оси пробирки на белом (или, при необ¬ ходимости, на черном) фоне. Испытания проводят в рассеянном свете. Если для проведения испытания или количе¬ ственного определения требуется использовать раст¬ воритель с растворенным в нем индикатором и при этом не предусмотрен контрольный опыт, этот раст¬ воритель предварительно нейтрализуют по этому ин¬ дикатору. #Под контрольным (холостым) опытом подраз¬ умевают определение, проводимое с теми же количе¬ ствами реактивов и в тех же условиях, но без испыту¬ емого образца* Водяная баня. Если не указана вода с другой температурой, то подразумевается баня с кипящей водой. Можно использовать и другие способы нагре¬ вания, если они гарантированно обеспечивают тем¬ пературу, близкую, но не превосходящую 100 °С (или другую указанную температуру). #Ледяная баня. Если не указана другая тем¬ пература, то подразумевается баня с температурой около О °С. Если необходимо охлаждение до более низкой температуры, применяют смесь льда с некото¬ рыми электролитами (солями, кислотами). Высушивание и прокаливание до постоян¬ ной массы. Результаты двух последних взвешиваний должны отличаться не более чем на 0,5 мг; интервал времени между двумя взвешиваниями определяется свойствами и количеством высушиваемого/прокали- ваемого остатка. В тех случаях, когда требуется высушивание «в эксикаторе» или «в вакууме», оно осуществляется в соответствии с условиями, описанными в статье 2.2.32. Потеря в массе при высушивании. Реактивы. Надежность результатов, получаемых с помощью описанных в фармакопейных статьях ана¬ литических операций, зависит, в частности, от каче¬ ства используемых реактивов. Реактивы описаны в главе 4. Реактивы. Подразумеваемая степень чисто¬ ты — не ниже квалификации «аналитической чисто¬ ты» (апа!уИса1 дгаде) #или квалификации «чистый для анализа» (ч.д.а.)#. Для некоторых реактивов включе¬ ны испытания для определения пригодности. Растворители. Если для растворов не указан растворитель, то подразумевают водные растворы. Для проведения описанных в статьях Фармако¬ пеи аналитических операций и для приготовления реактивов используют воду, соответствующую тре¬ бованиям частной статьи Вода очищенная (0008), за исключением случаев, когда требования по содержа¬ нию бактериальных эндотоксинов (Вода очищенная т Ьи1к) или по микробиологической чистоте (Вода очи¬ щенная в контейнерах) не являются существенными. Под термином «вода дистиллированная» понимают воду очищенную, полученную путем дистилляции. Термин «этанол» без уточнений означает абсо¬ лютный этиловый спирт. Термин «спирт» без уточ¬ нений означает 96 % (об/об) этанол. Другие степени разбавления обозначаются термином «этанол» или «спирт» с указанием содержания этанола (С2НеО) в объемных процентах. *Термин «эфир» без уточнений означает диэти- ловый эфир.# Способы выражения концентрации. Выраже¬ ние «%» может иметь одно из трех значений: - массовый процент (м/м) — число граммов ве¬ щества в 100 граммах конечного продукта; - объемный процент (об/об) — число миллили¬ тров вещества в 100 миллилитрах конечного продукта; - #массо-объемный процент (м/об) — число грам¬ мов вещества в 100 миллилитрах конечного продукта* Если не указано иного, обозначение «ррт» (ча¬ стей на миллион) подразумевает массовое соотноше¬ ние. *Если указано, что при приготовлении смеси раст¬ ворителей их берут в соотношении (а:Ь), то имеется в виду соотношение объемов. Например, соотношение гексан — бензол (1:3) означает, что смешивают 1 объ¬ ем гексана с 3 объемами бензола.# Температура. Кроме конкретного указания тем¬ пературы при проведении испытаний используют так¬ же следующие термины: - глубокое охлаждение (ниже -15 °С); - в холодильнике (от 2 °С до 8 °С); - в холодном или прохладном месте (от 8 °С до 15 °С); - при комнатной температуре (от 15 °С до 25 °С). #Кроме терминов, приведенных выше, могут ис¬ пользоваться также следующие термины: - теплый (от 40 °С до 50 °С); - горячий (от 80 °С до 90 °С); - температура «водяной бани» (от 98 °С до 100 °С); - температура «ледяной бани» (около 0 °С).# 1.3. ОБЩИЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ Контейнеры. Материалы, используемые для контейнеров, описаны в главе 3.1. Для материалов, используемых для производства контейнеров, осо¬ бенно для полимерных материалов, используют об¬ щие названия, каждое из которых охватывает ряд материалов, отличающихся как свойствами основ¬ ного компонента, так и используемыми добавками. Испытания и пределы нормирования зависят от кон¬ кретного состава материала и, таким образом, приме¬ нимы только при условии, что материал соответствует вводной части его спецификации. По согласованию с компетентным уполномоченным органом могут ис¬ пользоваться материалы других составов, а также ис¬ пытания для них. Спецификации на контейнеры, включенные в главу 3.2, разрабатывались для всех контейнеров ука¬ занной категории. Однако, учитывая большое разно-
24 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь образие существующих контейнеров и возможность появления новых контейнеров, публикация специ¬ фикации не исключает возможности использования контейнеров, соответствующих другой спецификации, если это обосновано и согласовано с компетентным уполномоченным органом. В статьях Фармакопеи могут даваться ссылки на определения и спецификации контейнеров, приве¬ денные в главе 3.2. Контейнеры. В разделах «Опре¬ деление» или «Производство» общих статей на ле¬ карственные формы может содержаться требование по использованию определенного типа контейнера. В разделе «Хранение» некоторых статей может указы¬ ваться тип рекомендуемого контейнера. 1.4. ЧАСТНЫЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ СТАТЬИ НАЗВАНИЯ #Кроме названий на русском языке приводятся также английское и латинское названия/ ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ АТОМНЫЕ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАССЫ Относительную атомную массу (А.м.) или отно¬ сительную молекулярную массу (М.м.) указывают где применимо в начале частной фармакопейной статьи. Относительную атомную массу, относительную моле¬ кулярную массу, молекулярную формулу и графиче¬ скую формулу приводят как информационный мате¬ риал. РЕГИСТРАЦИОННЫЕ НОМЕРА САЗ Регистрационные номера Химической рефера¬ тивной службы САЗ (СЬетюа! АЬ$1гас1з Земсе) могут включаться для информации в частные фармакопей¬ ные статьи, где это применимо, с целью предостав¬ ления пользователю удобного доступа к полезной информации. Регистрационный номер САЗ® (САЗ Ред181гу ИитЬег®) является зарегистрированной тор¬ говой маркой Американского химического общества (Атепсап СПетюа! Зо^у). ОПРЕДЕЛЕНИЕ В разделе «Определение», идущем после назва¬ ния частной статьи, приводится официальное опреде¬ ление субстанции, лекарственного средства или ино¬ го продукта, являющегося предметом частной статьи. Пределы содержания. Если указаны пределы содержания, то это пределы, полученные с использо¬ ванием метода, указанного в разделе «Количествен¬ ное определение». Лекарственное растительное сырье. В част¬ ных статьях на лекарственное растительное сырье в разделе «Определение» указывают на предмет частной статьи. Это может быть, например, лекар¬ ственное растительное сырье в исходном виде или лекарственное растительное сырье, измельченное в порошок. Если частная статья распространяется на несколько вариантов, например на оба из указанных, то это оговаривается в разделе «Определение». ПРОИЗВОДСТВО Информация в разделе «Производство» призва¬ на привлечь внимание к некоторым важным аспектам процесса производства и не обязательно является исчерпывающей. Содержащиеся в ней инструкции адресованы производителю. Они могут относиться, например, к материалам, к процессу производства, к его валидации и контролю, к постадийному контро¬ лю, а также к испытаниям, которые производитель должен проводить перед выпуском для каждой серии продукта или для выбранных серий. Эти положения не обязательно должны быть подтверждены посред¬ ством анализа конечного продукта. Компетентным уполномоченным органом может быть установлено, что приведенные выше аспекты были выполнены. Такое заключение может быть сделано на основании проверки полученных от производителя данных, или при инспектировании производства или при испыта¬ нии соответствующих образцов. Отсутствие раздела «Производство» не означа¬ ет, что аспекты производственного процесса, отме¬ ченные выше, не требуют внимания. Выбор вакцинного штамма, выбор состава вакцины. В разделе «Производство» частной фар¬ макопейной статьи на вакцину могут быть указаны характеристики вакцинного штамма или состав. Если иное не указано, описываемые в этом разделе мето¬ дики испытаний для подтверждения этих параметров приводятся для информации в качестве примера. В случае разрешения компетентным уполномоченным органом могут использоваться иные методики испы¬ таний без проведения их валидации в сравнении с методиками, приведенными в статье. ВОЗМОЖНОСТЬ ФАЛЬСИФИКАЦИИ В связи с увеличением мошеннической активно¬ сти и случаев фальсификации осведомленность может помочь пользователям Фармакопеи в обнаружении фальсификатов (т.е. фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, промежуточных продуктов, нефасованных продуктов и лекарственных средств). С учетом этого в раздел «Возможность фальси¬ фицирования» частных статей на субстанции, для которых встречались случаи фальсифицирования или у которых присутствует риск наличия умышленно добавленных примесей, могут быть включены мето¬ дика обнаружения возможных фальсификатов и со¬ ответствующие пределы вместе с напоминанием, что все стадии производства и снабжения должны быть частью надлежащей системы качества. Частота ис¬ пытаний, проводимых производителем или потреби¬ телем (например, производителем промежуточных продуктов, нефасованных продуктов и лекарственных средств, где применимо), зависит от оценки риска, принимая во внимание национальные требования и уровень знаний всей цепочки поставок. Данный раздел устанавливает требования ко всей цепочке поставок в целом, от производителей до потребителей (например, производителей проме¬ жуточных продуктов, нерасфасованных продуктов и лекарственных средств, где применимо). Отсутствие данного раздела не предполагает того, что не должно уделяться внимание моментам, упомянутым выше. ОПИСАНИЕ (СВОЙСТВА) Информация, приведенная в этом разделе, не должна рассматриваться как прямое указание и не является требованием. #В данном разделе может быть указано о необ¬ ходимости измерения размера испытуемого образца (лекарственного средства или лекарственного расти¬ тельного сырья). В таком случае определения прово¬ дятся с использованием подходящего измерительного оборудования (линейки, штангенциркуля, микрометра и др.) с требуемой точностью/ Растворимость. #Под «растворимостью» под¬ разумевают свойство вещества растворяться в раз-
1. Общие сведения 25 личных растворителях, принятых в ГФ РБ. Показатели растворимости вещества в различных растворителях приводятся в частных фармакопейных статьях.# Для обозначения растворимости в разделе «Опи¬ сание (Свойства)» используют описательные терми¬ ны, которые в температурном интервале от 15 °С до 25 °С имеют следующие значения: Термин Примерное количество растворителя (мл), необ¬ ходимое для растворения 1 г вещества Очень легко растворим менее 1 Легко растворим от 1 ДО 10 Растворим от 10 до 30 Умеренно растворим от 30 ДО 100 Мало растворим от 100 до 1000 Очень мало растворим от 1000 до 10 000 Практически нерастворим более 10 000 Термин «частично растворим» используют для характеристики смесей, у которых растворимы только некоторые компоненты. Термин «смешивается с ...» используют для характеристики жидкостей, смешива¬ ющихся с указанным растворителем во всех соотно¬ шениях. #Примечание: для веществ, образующих при рас¬ творении мутные растворы, соответствующее указа¬ ние должно быть приведено в частной фармакопей¬ ной статье. Если указано, что субстанция растворима в жирных маслах, то имеется в виду, что она раство¬ рима в любом масле, относящемся к классу жирных масел.# ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ) Область применения. Приводимые в этом разделе испытания не рассчитаны на полное под¬ тверждение химической структуры или состава продукта. Они предназначены для подтверждения с приемлемой степенью достоверности того, что продукт соответствует информации, приведенной на этикетке. Первая и вторая идентификации. В некоторых частных статьях есть подразделы «Первая идентифи¬ кация» и «Вторая идентификация». Испытания, опи¬ санные в подразделе «Первая идентификация», мо¬ гут быть использованы во всех случаях. Испытания, описанные в подразделе «Вторая идентификация», могут быть использованы в аптеках, если есть дока¬ зательства того, что данная серия субстанции была сертифицирована на соответствие всем другим тре¬ бованиям частной фармакопейной статьи. #Для лекарственного растительного сырья могут использоваться испытания, описанные в подразделе «Вторая идентификация», если есть доказательства того, что данная серия сырья была сертифицирована на соответствие всем требованиям частной фармако¬ пейной статьи/ В некоторых частных статьях для первой иден¬ тификации приводятся два или более вида испыта¬ ний, которые являются эквивалентными и могут ис¬ пользоваться независимо друг от друга. Один или более из этих рядов обычно содержат перекрестные ссылки на испытания, приведенные в разделе «Ис¬ пытания» частной статьи. Это может быть исполь¬ зовано для облегчения работы аналитика, прово¬ дящего идентификацию и предписанные испытания. Например, один ряд испытаний для идентификации имеет ссылку на определение энантиомерной чисто¬ ты, в то время как в другом ряде проводится опре¬ деление удельного вращения: оба ряда преследуют одну и ту же цель — подтвердить присутствие необ¬ ходимого энантиомера. Порошкообразное лекарственное раститель¬ ное сырье. Частные статьи на лекарственное рас¬ тительное сырье могут содержать схематические рисунки порошкообразного лекарственного средства. Эти рисунки дополняют описание, приведенное в со¬ ответствующем испытании на подлинность. ИСПЫТАНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Область применения. Эти требования не рас¬ считаны на охват всех возможных примесей. В част¬ ности, если примесь не определяется с помощью опи¬ санных испытаний, а здравый смысл и надлежащая производственная практика не допускают ее присут¬ ствия, не следует делать вывод, что она допустима. См. также ниже раздел «Примеси». #Если в испытаниях с использованием хромато¬ графических методов после указания вводимого или наносимого объема раствора в микролитрах в скобках указывается количество вещества в микрограммах, то имеется в виду приблизительное количество. Если указано, что испытание проводят «в защи¬ щенном от света месте», то это означает, что следует принять меры, исключающие попадание прямого сол¬ нечного света, любого другого яркого света, а также исключить попадание ультрафиолетового света, на¬ пример, путем использования посуды из специально¬ го стекла, работы в затемненной комнате и т.д.# Расчеты. Если при проведении вычислений тре¬ буется выполнить пересчет на сухое вещество или безводное вещество или оговорено какое-либо дру¬ гое условие, то потерю в массе при высушивании, содержание воды или иной показатель определяют с помощью метода, описанного в частной фармакопей¬ ной статье. Слова «в пересчете на сухое вещество» или «в пересчете на безводное вещество» и другие указывают после результата. Пределы. Указываемые пределы основыва¬ ются на результатах, полученных в рамках обычной аналитической практики; в них уже учтены обычные аналитические погрешности, допустимый разброс при производстве и приготовлении, а также ухудшение качества в процессе хранения в пределах, которые считаются приемлемыми. При определении соответ¬ ствия продукта требованиям частной фармакопейной статьи к указанным пределам не должны добавляться никакие дополнительные допуски. Результат, полученный в испытании, округляют до указанного в пределе количества значащих цифр (если нет других указаний). Пределы, независимо от того, выражены они в процентах или в абсолютных значениях, считаются значимыми до последнего ука¬ занного знака (например, число 140 обозначает три значимых знака). При этом последнюю цифру увели¬ чивают на единицу, если цифра, отбрасываемая при округлении, больше или равна пяти. Если цифра, от¬ брасываемая при округлении, меньше пяти, послед¬ нюю цифру оставляют неизменной. Определение допустимого предела приме¬ сей. Для сравнительных испытаний примерное до¬ пустимое содержание примеси или суммы примесей может быть указано в скобках только для информа¬ ции. Решение об одобрении или отклонении принима¬ ют на основании соответствия либо несоответствия
26 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь приведенному в статье испытанию. Если для данной примеси не указано использование стандартного об¬ разца, ее содержание может быть выражено исходя из номинальной концентрации вещества, используе¬ мого для приготовления указанного в частной фарма¬ копейной статье раствора сравнения (если нет других указаний). Лекарственное растительное сырье. Для ле¬ карственного растительного сырья сульфатную золу, общую золу, растворимые в воде вещества, раство¬ римые в спирте вещества, содержание воды, содер¬ жание эфирных масел и содержание действующих веществ рассчитывают в пересчете на лекарствен¬ ное средство, которое не было специально высушено (если нет других указаний в частной фармакопейной статье). Эквиваленты (титры). В тех случаях, когда приводят эквивалент, его дают с таким количеством значащих цифр, которое требуется в данной частной статьи. Питательные среды. Питательные среды, опи¬ санные в частных и общих статьях, являются удовлет¬ ворительными для использования их по предназначе¬ нию. Однако из-за непостоянного качества компонен¬ тов среды, особенно биологического происхождения, может понадобиться коррекция концентраций некото¬ рых ингредиентов, например: - пептонов, мясных или дрожжевых экстрактов с учетом их питательных свойств; - буферных веществ; - желчных солей, желчного экстракта, дезоксихо- лата и красящих веществ в зависимости от их селек¬ тивных свойств; - антибиотиков в зависимости от их активности. ХРАНЕНИЕ Информация и рекомендации, приводимые в разделе «Хранение», не являются исчерпывающи¬ ми фармакопейными требованиями, и компетентные уполномоченные органы могут указывать конкретные условия хранения, обязательные для исполнения. Описанные в Фармакопее продукты следует хранить таким образом, чтобы предотвратить их за¬ грязнение и, по возможности, разложение. Если ре¬ комендуются особые условия хранения, включая тип контейнера (см. раздел 1.3. Общие фармакопейные статьи) и температурные пределы, эти рекомендации приводятся в частной статье. Ниже разъясняются термины, используемые в частных фармакопейных статьях в разделе «Хране¬ ние». «В воздухонепроницаемом контейнере» обозна¬ чает, что лекарственное средство должно храниться в воздухонепроницаемом контейнере (3.2). При вскры¬ тии контейнера во влажной атмосфере принимают меры предосторожности. При необходимости низ¬ кая влажность содержимого может поддерживаться с помощью осушающего вещества, помещаемого в контейнер, при условии отсутствия прямого контакта между ним и лекарственным средством. #При указа¬ нии «защищать от влаги» относительная влажность в условиях хранения должна быть не более 60 %.# «Б защищенном от света месте» обознача¬ ет, что лекарственное средство должно храниться в контейнере, изготовленном из материала, в достаточ¬ ной степени поглощающего свет, способный вызвать фотохимические превращения (актиничный свет); или контейнер должен быть помещен во внешний контей¬ нер, обеспечивающий такую защиту; или лекарствен¬ ное средство должно храниться в месте, исключаю¬ щем возможность попадания такого света. #«Температура». Лекарственные средства, суб¬ станции для фармацевтического использования, ле¬ карственное растительное сырье должны храниться в соответствии с требованиями, указанными в таблице МАРКИРОВКА Маркировка регламентируется компетентным уполномоченным органом с изданием соответствую¬ щего нормативного правового акта. Таким образом, информация в разделе «Маркировка» не претендует на полноту. Она ориентирована прежде всего на фар¬ макопейные цели, и обязательными являются только те положения, которые необходимы для подтверж¬ дения соответствия продукта статье. Вся остальная Таблица #1.4.-1 Условия хранения лекарственного средства Температурные пределы, указывае¬ мые на упаковке Дополнительное указание (при необходимости) Лекарственное средство не требует особых условий хранения Нет «Не охлаждать» или «Не замораживать» Лекарственное средство требует усло¬ вий хранения при температуре не выше 30 °С (температура хранения от 2 °С до 30 °С) «Хранить при температуре не выше 30 °С» или «Хранить при температуре ниже 30 °С» «Не охлаждать» или «Не замораживать» Лекарственное средство требует усло¬ вий хранения при температуре не выше 25 °С (температура хранения от 2 °С до 25 °С) «Хранить при температуре не выше 25 °С» или «Хранить при температуре ниже 25 °С» «Не охлаждать» или «Не замораживать» Лекарственное средство требует хране¬ ния при комнатной температуре «Хранить при температуре от 15 °С до 25 °С» «Не охлаждать» или «Не замораживать» Лекарственное средство требует хране¬ ния в холодном или прохладном месте «Хранить при температуре от 8 °С до 15 °С» «Не замораживать» Лекарственное средство требует хране¬ ния в холодильнике «Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С» «Не замораживать» Лекарственное средство требует хране¬ ния при температуре ниже 0 °С «Хранить в морозильной камере» или «Хранить и транспортировать в моро¬ зильной камере» Примечания: - при дополнительном указании «Не охлаждать» не допускается подвергать лекарственное средство воздействию температуры ниже 8 °С; - допускается кратковременное изменение условий хранения в процессе местной транспортировки (в пределах одного населенного пункта) для лекарственных средств, не имеющих дополнительное указание по хранению «Не охлаждать» или «Не замораживать».
1. Общие сведения 27 информация носит рекомендательный характер. В тех случаях, когда в Фармакопее употребляется тер¬ мин «этикетка», соответствующая информация может быть размещена на контейнере, на упаковке, на лист¬ ке-вкладыше или в сертификате анализа, сопрово¬ ждающем лекарственное средство, в зависимости от решения компетентного уполномоченного органа. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ Описываемые в Фармакопее продукты и реак¬ тивы могут оказаться опасными для здоровья, если не предпринять необходимые меры. Во всех случа¬ ях следует придерживаться принципов Надлежащей лабораторной практики (НЛП, 0/.Р), а также соответ¬ ствующих положений техники безопасности. В неко¬ торые статьи включены специальные указания о не¬ обходимых мерах предосторожности, но отсутствие таких указаний не следует трактовать как отсутствие всякого риска. ПРИМЕСИ В частной фармакопейной статье может быть приведен перечень всех известных и потенциальных примесей, для которых показано, что они контролиру¬ ются испытаниями. См. также статью 5.10. Контроль примесей в субстанциях для фармацевтического использования. Примеси обозначают буквой или бук¬ вами латинского алфавита. Если какая-либо буква пропущена, это означает, что примесь, обозначенная с помощью нее, исключена из списка примесей при разработке частной статьи до публикации либо при пересмотре этой статьи. ФУНКЦИОНАЛЬНО-ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ Частные статьи на вспомогательные вещества могут содержать раздел с перечнем функционально- обусловленных характеристик. Параметры, любые методики определения и нормы, приведенные в этом разделе, не являются обязательными требованиями; тем не менее они могут быть важны для использова¬ ния вспомогательных веществ и приведены для ин¬ формации (см. также раздел 1.1. Общие положения). СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ Некоторые частные статьи предусматривают ис¬ пользование стандартных образцов (фармакопейных стандартных образцов, биологических стандартных препаратов, эталонных спектров). См. также статью 5.12. Стандартные образцы. 3ти стандартные об¬ разцы являются официальными в случае арбитража. 1.5. СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ А Оптическая плотность А]^ Удельный показатель поглощения А.м. Относительная атомная масса [а]*° Удельное оптическое вращение БСП Биологический стандартный препарат ФСО Фармакопейный стандартный образец Относительная плотность А Длина волны МЕ Международные единицы М Молярность М.м. Относительная молекулярная масса п20 Показатель преломления РН. Еиг. и Единица действия Европейской Фармакопеи РРЬ Частей на миллиард (микрограммов на кило¬ грамм) РРт Частей на миллион (миллиграммов на кило¬ грамм) Р Вещество или раствор, указанный в главе 4. Реактивы Фактор подвижности (статья 2.2.46) К* Используется в хроматографии для обозна¬ чения пути, пройденного испытуемым веще¬ ством, к пути, пройденному стандартным об¬ разцом РО Исходное стандартное вещество для уста¬ новки титра титрованных растворов в объ¬ емном анализе (статья 4.2.1) Аббревиатуры, используемые в частных фармакопейных статьях на иммуноглобулины, сыворотки и вакцины ^50 Медианная летальная доза. Статистиче¬ ски определенное количество вещества, ко¬ торое при соответствующем применении может вызвать смерть 50 % испытуемых жи¬ вотных за исследуемый период мю Минимальная летальная доза 1-+/10 <Зозе Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ антитоксина при обычном пути введения способно вызвать гибель ла¬ бораторных животных в экспериментальных условиях за исследуемый период Ь+ с1озе Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 1 МЕ антитоксина при обычном пути введения способно вызвать гибель лабора¬ торных животных в экспериментальных ус¬ ловиях за исследуемый период 1г/100 с!озе Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,01 МЕ антитоксина при внутри- кожном введении способно вызвать харак¬ терные реакции в месте введения у лабо¬ раторных животных в экспериментальных условиях за исследуемый период 1_р/10 <Зозе Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ антитоксина при внутри- кожном введении способно вызвать харак¬ терные реакции в месте введения у лабо¬ раторных животных в экспериментальных условиях за исследуемый период 1.0/10 <Зозе Наименьшее количество токсина, которое в смеси с 0,1 МЕ антитоксина и обычном пути введения неспособно вызвать токсическую реакцию у лабораторных животных в экс¬ периментальных условиях за исследуемый период
28 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь и дозе Количество токсина или токсиноподобного вещества, которое способно связать 1 МЕ антитоксина за кратчайшее время 1ЧС1МВ Национальная коллекция промышленных и морских бактерий Л/а#ола/ СоНесНоп о7 ХпбизХпа1 апб Маппе со ю„ Медианная инфицирующая доза культуры клеток. Статистически определенная доза вирусных частиц, которая при внесении в ВасХепа Ш 23 5^ МасЬаг ^пVе АЬегбееп АВ2 1 РУ, СгеаХ ВгНат клеточную культуру способна инфицировать 50 % клеток ЫСРР Национальная коллекция патогенных грибов ЫаИопа1 СоНесНоп оХ РаНюдеп/д Рипд/ Медианная инфицирующая доза яиц. Ста¬ тистически определенная доза вирусных частиц, которая при внесении в оплодотво¬ ренные яйца способна инфицировать 50 % 1-опбоп Зс1юо1 оТ Нуд/епе апб Тгорюа1 МебР сте Керре1 ЗХгееХ 1_опбоп УУС1Е7НТ, СгеаХ ВгНат ю» эмбрионов (ЧСТС Национальная коллекция типовых культур Медианная инфицирующая доза. Статисти¬ чески определенная доза вирусных частиц, которая при введении в организм животных способна инфицировать 50 % особей 1ЧСУС Л/аГ/ола/ СоНесНоп оХ Туре СиНигез СепХга1 РиЬНс НеаНН Х.аЬогаХогу СоНпба1е Ауепие 1-Опбоп Л/И/9 5НТ, СгеаХ ВгНат Р°50 Медианная защитная доза. Статистически определенная доза вакцины, которая в экс¬ периментальных условиях способна защи¬ тить 50 % животных от инфицирующей дозы микроорганизмов или токсинов, в отношении которых эта вакцина активна Национальная коллекция дрожжевых культур А/а^/ола/ СоНесНоп оХ УеазХ СиНигез АРСР Рооб РезеагсЬ ХпзИХиХе Со1пеу \-апе Мопл/юН ИРЛ 10А, СгеаХ ВгНат т о а Статистически определенная доза вакцины, которая в экспериментальных условиях спо¬ собна индуцировать выработку антител к со¬ ответствующим антигенам вакцины у 50 % животных 1Ч1ТЕ Центр биологических ресурсов Вю1од1са1 Резоигсез СепХег йерагХтепХ оХ В'юХесЬпоХоду МаИопа! /пзНХиХе оХ ТесХтоХоду апб ЕVаIиаX^оп 2-5-8 КагизакатаХагу, К/'загаги-зЫ, СЫЬа, РР11 Оспинообразующие единицы или бляшкоо¬ бразующее число 292-0818 Зарап 5РР Свободный от специфических патогенов 3.3.1. Государственный институт сывороток ЗХаХепз Зегит 1пзХНиХ Коллекции микроорганизмов 80 Атадег Вои^агб, СорепНадеп, йептагк АТСС Американская коллекция типовых культур Атепсап Туре СиНиге СоНесНоп 10801 ШЫегзНу ВоиХеуагс1 Мапаззаз, \ЛгдЫа 20110-2209, 113А #Украинская коллекция микроорганизмов Институт микробиологии им. Д.К. Заболотно¬ го НАН Украины 01000, Киев, ул. Заболотного, 154, Украина С.1.Р. Коллекция Пастеровского института (штаммы бактерий) СоНесНоп бе ВасХёпез ПпзХННиХе РазХеиг В.Р. 52, 25 иге би ЭосХеигРоих 75724 Рапз Себех 15, Ргапсе #Коллекция штаммов Российского музея па¬ тогенных бактерий Государственный институт стандартизации и контроля медицинских биологических препа¬ ратов им. Л.А. Тарасевича 121002, Москва, Сивцев-Вражек, 41, Россий- 1М1 Международный институт микологии 1п(егпаНопа1 Мусо1одюа1ХпзХНиХе ВакеЬат 1-апе Зиггеу Ш20 9ТУ, Сгеа1 ВпХа1п ская Федерация #Белорусская коллекция непатогенных ми¬ кроорганизмов (научная коллекция непа¬ тогенных типовых и промышленно ценных 1.Р. Национальная коллекция культур микроорганизмов СоПесХюп МаХюпаХе бе СиНиге бе Мюгоогдап- /зтез (С.Л/.С.М.) 1пзХННиХе РазХеиг 25, гие б и йосХеиг Роих 75724 Рапз Себех 15, Ргапсе микроорганизмов института микробиологии НАН Беларуси) ГНУ «Институт микробиологии» НАН Бела¬ руси 220141, Минск, ул. Купревича, 2, Республика Беларусь 1.6. ЕДИНИЦЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ СИСТЕМЫ (СИ), ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ФАРМАКОПЕЙНЫХ СТАТЬЯХ, И ИХ СООТВЕТСТВИЕ ДРУГИМ ЕДИНИЦАМ МЕЖДУНАРОДНАЯ СИСТЕМА ЕДИНИЦ (СИ) Международная система единиц состоит из трех классов единиц физических величин, а именно: основные единицы, производные единицы и вспомогательные единицы1. Основные единицы и их определения приведены в таблице 1.6.-1. Производные единицы могут быть образованы путем комбинирования основных единиц согласно алгебраиче¬ ским взаимоотношениям, связывающим соответствующие количества. Некоторые из таких производных величин имеют свои собственные названия и обозначения. Единицы СИ, используемые в Фармакопее, приведены в табли¬ це 1.6.-2. 1 Определения единиц, используемых в Международной системе, даны в буклете /_е ЗузХёте 1п1егпаНопа1 йУпНёз (31), опубли¬ кованном Вигеаи 1пХетаНопа1 без Ро/бз еХ Мезигез, РэуШоп бе ВгеХеиН, Г-92310 Зёугез.
1. Общие сведения 29 Таблица 1.6.-1 Основные единицы СИ Величина Единица Определение Наименование Символ, принятый в Фармакопее #Размер- ность** Наименова¬ ние Символ Длина / метр м Один метр представляет собой длину пути, который проходит свет в вакууме за 1/299 792 458 долю секунды Масса т м килограмм кг Один килограмм равен массе международного прототипа килограмма Время г т секунда с Одна секунда представляет собой продол¬ жительность 9192 631 770 периодов излуче¬ ния, соответствующих переходу между двумя сверхтонкими уровнями основного состояния атома цезия-133 Электрический ток 1 1 ампер А Один ампер представляет собой силу неиз- меняющегося тока, который при прохождении по двум прямолинейным параллельным про¬ водникам бесконечной длины и пренебрежи¬ мо малой площади кругового поперечного се¬ чения, расположенным на расстоянии 1 метр один от другого в вакууме, вызывал бы силу взаимодействия, равную 2*107 ньютона на один метр длины Термодина¬ мическая (#абсолютная#) температура Т О кельвин К Один кельвин представляет собой 1/273,16 часть термодинамической температуры трой¬ ной точки воды Количество веще¬ ства п N моль моль Один моль представляет собой количество вещества системы, содержащей столько же структурных элементов, сколько атомов со¬ держится в 0,012 кг углерода-12* Сила света 1у кандела кд Кандела представляет собой силу света ис¬ точника, испускающего в данном направле¬ нии монохроматическое излучение частотой 540-1012 герц, энергетическая сила которого в этом направлении составляет 1/683 ватт на один стерадиан (*) При выражении количества вещества в молях следует указывать, к чему они относятся - например, атомы, молекулы, ионы, электроны, иные частицы или определенные группы таких объектов. (**) Размерность приведена в соответствии с техническим регламентом «Единицы измерений, допущенные к применению на тер¬ ритории Республики Беларусь» (ТР 2007/003/ВУ). Таблица 1.6.-2 Единицы СИ, используемые в Фармакопее, и их соответствие другим единицам Величина Единица Преобразование иных единиц в единицы СИ Наименование Символ, приня¬ тый в Фарма¬ копее #Раз- мер- ность* Наиме¬ нование Символ Выраже¬ ние в ос¬ новных единицах Выра¬ жение в иных еди¬ ницах СИ Волновое число V - единица на метр 1/м м-1 Длина волны Л - микро¬ метр нанометр мкм нм Ю*6 м 10-9м Площадь А, 8 - метр ква¬ дратный м2 м2 Объем V - метр ку¬ бический м3 м3 1 мл = 1 см3 = 10*6 м3 Частота V т1 герц Гц си Плотность Р - кило¬ грамм на метр ку¬ бический кг/м3 КГ-М'3 1 г/мл = 1 г/см3 = 103 кг-М'3 Скорость V - метр в секунду м/с М-С’1 Сила Р 1.МТ2 ньютон н М‘КГС'2 1 дин = 1 г-см-с'2 = 10'5 Н 1 кгс = 9,80665 Н Давление Р 12МТ2 паскаль Па М'1-КГ-С‘2 Нм2 1 дин/см2 = 10-1 Па = 10'1 Н-м*2 1 атм = 101 325 Па = 101,325 кПа 1 бар = 105 Па = 0,1 МПа 1 мм рт. ст. = 133,322387 Па 1 торр = 133,322368 Па 1 фунт на квадратный дюйм (р$/) = 6,894757 кПа
30 Государственная фармакопея Республики Беларусь Величина Единица Преобразование иных единиц в единицы СИ Наименование Символ, приня¬ тый в Фарма¬ копее #Раз- мер- ность* Наиме¬ нование Символ Выраже¬ ние в ос¬ новных единицах Выра¬ жение в иных еди¬ ницах СИ Динамическая вяз¬ кость п - паскаль- секунда Пас М'1КРС'1 Нем2 1 пз = 10*1 Пас=10-1 Нем2 1 спз = 1 мПа-с Кинематическая вязкость V - метр ква¬ дратный в секунду м2/с М2С'1 Пасм3кг1 Н-м-с-кг1 1 Ст = 1 см2 с'1 = 10^ м2 С'1 Энергия м имт2 джоуль Дж М2КГС'2 Нм 1 эрг = 1 см2-гс2 = 1 дин-см = 10'7 Дж 1 кал = 4,1868 Дж Мощность Поток излучения р имт-3 ватт Вт М2*КГС'3 Н-м-с*1 Дж-с1 1 эрг/с = 1 дин см с'1 = 10'7 Вт = 10'7 Н-м-с1 = 10'7Дж с'1 Поглощенная доза ионизирующего из¬ лучения О 12Т2 грей Гр М2С'2 Дж-кг1 1 рад = 10"2 Гр Электрический по¬ тенциал, электро¬ движущая сила и имтч* вольт в м2кг-с*3А'1 ВтА-1 Электрическое со¬ противление к имтч2 ом Ом м2кгс‘3А'2 В А1 Количество элек¬ тричества 0 Т1 кулон Кл Ас Радиоактивность вещества А т1 бекке- рель Бк с1 1 Ки = 37-109 Бк = 37-109 с-1 Концентрация (ко¬ личества веще¬ ства), молярная концентрация с - моль на метр ку¬ бический моль/м3 МОЛЬ’М'3 1 моль/л = 1 М = 1 моль/дм3 = 103 моль-м 3 Массовая концен¬ трация Р - кило¬ грамм на метр ку¬ бический кг/м3 кг-м3 1 г/л = 1 г/дм3 = 1 кг-м'3 (*) Размерность приведена в соответствии с техническим регламентом «Единицы измерений, допущенные к применению на территории Республики Беларусь» (ТР 2007/003/ВУ). Некоторые важные и широко используемые единицы, не входящие в Международную систему СИ, приведе¬ ны в таблице 1.6.-3. Таблица 1.6.-3 Единицы, используемые наряду с Международной системой единиц Величина Единица Значение в единицах СИ Наименование Символ Время минута мин 1 мин = 60 с час ч 1 ч = 60 мин = 3600 с сутки сут 1 сут = 24 ч = 86 400 с Плоский угол градус о 1° = (тг/180) рад Объем литр л 1 л = 1 дм3 = 10'3 м3 Масса тонна т 1 т = 103 кг Частота вращения оборот в минуту об/мин 1 об/мин = (1/60) С'1 Множительные приставки для образования десятичных дольных и кратных единиц приведены в таблице 1.6.-4. Таблица 1.6.-4 Множители и приставки для образования десятичных кратных и дольных единиц Множитель Приставка Обозначение Множитель Приставка Обозначение 1018 экса Э 10-1 деци Д 1015 пета П ю-2 санти с 1012 тера Т 10'3 милли м 109 гига Г Ю-е микро мк 10® мега м 10'9 нано н 103 кило к 10-12 пико п ю2 гекто г 10'15 фемто ф 101 дека да Ю'18 атто а
1. Общие сведения 31 ПРИМЕЧАНИЯ 1. В Фармакопее используется температура по Цельсию (символ {). Температура по Цельсию опреде¬ ляется согласно формуле: 1 = Т-Т где: Г0- 273,15 К. Температура по Цельсию выражается в граду¬ сах Цельсия (символ °С). Один градус Цельсия равен одному кельвину. 2. Практические выражения для концентраций определены в Общих положениях. 3. Радиан представляет собой плоский угол, вы¬ резающий на окружности дугу, равную по длине ра¬ диусу. 4. Условия центрифугирования определяют¬ ся центробежным ускорением по отношению к уско¬ рению свободного падения (д), которое принимается равным д = 9,80665 м с'2. 5. Некоторые величины используются без раз¬ мерности, как, например, относительная плотность (2.2.5), оптическая плотность (2.2.25), удельный по¬ казатель поглощения (2.2.25) и показатель преломле¬ ния (2.2.5). 6. Микрокатал определяется как энзиматическая активность, которая при указанных условиях приво¬ дит к превращению (например, к гидролизу) 1 микро¬ моль субстрата за одну секунду. #1.7. ОТБОР ПРОБ ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ Следующие понятия даны для применения в рамках данного раздела. Выборка — количество штучной продукции, ото¬ бранной из контролируемой серии (партии). Гэтовое лекарственное средство (продукт) — лекарственное средство (продукт), прошедшее все стадии технологического процесса, включая марки¬ ровку, упаковку, лабораторный контроль. Контейнер — изделие, которое содержит про¬ дукцию или предназначено для ее хранения и нахо¬ дится или может находиться в непосредственном кон¬ такте с ней. Укупорочное средство является частью контейнера. Контроль — процедура оценки соответствия пу¬ тем измерений, наблюдений, испытаний или калибро¬ вания соответствующих характеристик. Контаминация — процесс загрязнения. Нефасованный продукт (ангро, т Ьи1к) — про¬ дукт, прошедший все стадии технологического про¬ цесса, кроме упаковывания. Отбор проб — действия по изъятию проб сырья, материалов, полупродуктов, промежуточной и готовой продукции для исследования их качества. Объем выборки — число выборочных единиц в выборке. Объединенная проба — проба продукции, со¬ стоящая из нескольких точечных проб, отобранных из контролируемой партии. Образец продукции — единица конкретной про¬ дукции, используемая в качестве представителя этой продукции при исследовании, контроле и оценке. Промежуточная продукция — частично обрабо¬ танное сырье или продукция, которые должны пройти последующие технологические операции прежде, чем стать нерасфасованной продукцией. Проба — количество нештучной продукции, отобранной из контролируемой серии (партии) для принятия решения, состоящее из нескольких точеч¬ ных проб. Сырье (исходные материалы) — субстанции для фармацевтического использования, части ле¬ карственных растений или продукты их переработ¬ ки, вспомогательные вещества собственного про¬ изводства или получаемые от внешних поставщи¬ ков, используемые в производстве лекарственных средств, за исключением маркировочных и упако¬ вочных материалов. Серия (партия) — количество продукции одно¬ го наименования, полученное в одном технологи¬ ческом цикле или в течение определенного интер¬ вала времени, в одних и тех же условиях и одно¬ временно представленное на контроль. Качество серии (партии) должно быть удостоверено одним документом. Точечная проба — количество продукции, взя¬ тое за один раз из одного места серии (партии) од¬ номоментно. Упаковка — средство или комплект средств, обеспечивающие защиту продукции от поврежде¬ ний и потерь, от загрязнения окружающей среды, а также процесс обращения продукции. Упаковочная единица — упаковка, содержа¬ щая установленное количество продукции. Чистая зона — зона, в которой окружающая среда контролируется на наличие контаминирую- щих частиц и микроорганизмов, построенная и экс¬ плуатируемая таким образом, чтобы уменьшить их проникновение и образование контаминантов вну¬ три зоны. ОБЩИЕ ПРАВИЛА Если в частных статьях не указано иное, отбор проб для испытаний должен проводиться в соответ¬ ствии с процедурой отбора. Процедура отбора проб включает: - план или схему отбора проб; - место и время отбора проб; -извлечение и подготовку проб продукции для испытаний; - объем и тип отбора проб; -параметры окружающей среды при отборе и подготовке проб для испытаний. Все оборудование, используемое для отбора проб, включая измерительное оборудование для проведения испытаний, связанных с отбором проб, должно удовлетворять требованиям нормативной до¬ кументации или процедуре отбора проб и работать в соответствии с данной процедурой или инструкциями (эксплутационной документацией) на оборудование. Измерительное оборудование должно пройти в уста¬ новленном порядке поверку или аттестацию. Персонал, выполняющий отбор проб, должен владеть процедурой отбора. Документация по проце¬ дуре отбора проб должна находиться в местах отбора проб и быть доступной для персонала. В процессе проведения отбора проб необходи¬ мо учитывать факторы, которые должны контроли¬ роваться, чтобы обеспечить достоверность резуль¬ татов испытаний. К ним относятся: показатели, обе¬ спечивающие соответствие контролируемых пока-
32 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь зателей качества и безопасности проб показателям объекта испытаний и стабильность этих показате¬ лей в течение периода проведения испытаний; па¬ раметры окружающей среды и других воздействую¬ щих на пробы факторов. Пробы, прошедшие отбор, должны соответ¬ ствующим образом идентифицироваться с исполь¬ зованием единой маркировки и оформляться ак¬ том отбора или другим документом, включающим дату, время и место отбора, условия окружающей среды при отборе, фамилию, имя и отчество лица, проводившего отбор, и другую необходимую ин¬ формацию. Если поставка сырья или готовой продукции состоит из нескольких серий (партий), то каждую серию (партию) необходимо рассматривать как от¬ дельную в отношении отбора проб и проведения испытаний. Во избежание ошибок при отборе проб не допу¬ скается отбор проб одновременно от двух и более наименований, двух и более серий (партий) сырья или готовой продукции. Отбор проб для нерасфасованной продукции (ангро, или т Ьи!к) должен осуществляться в сте¬ рильные контейнеры. Упаковка должна обеспечи¬ вать пригодность пробы для проведения испытаний. К отбору от следующей серии (партии) посту¬ пившего сырья или готовой продукции можно при¬ ступать только после выполнения всей процедуры отбора от предыдущей серии (партии). Отбор проб следует производить только из не¬ поврежденных укупоренных и упакованных соглас¬ но нормативной документации упаковочных единиц. До и после проведения испытаний пробы долж¬ ны храниться в отдельном помещении. Условия в помещении должны обеспечивать сохранность проб в течение всего срока хранения. Перед отбором проб необходимо произвести внешний осмотр упаковочной тары (ящиков, ко¬ робов, барабанов, бутылей и т.д.), определить ее количество, целостность, наличие пломб, правиль¬ ность маркировки и оформление сопроводительной документации, а также соответствие тары и упаков¬ ки требованиям спецификации. Количество упаковочных единиц, отобранных для отбора, рассчитывают по формуле: 0,а4п , где: п — общее количество упаковочных единиц од¬ ной серии (партии). Количество вскрытых упаковочных единиц долж¬ но быть не менее 3 и не более 30. Отбор проб сырья необходимо производить в отдельном помещении или в складском помещении таким образом, чтобы предотвратить контамина¬ цию. Для проведения испытаний лекарственных средств на соответствие требованиям норматив¬ ной документации проводят многоступенчатый от¬ бор проб. При многоступенчатом отборе пробу об¬ разуют по ступеням и продукцию в каждой ступени отбирают случайным образом в пропорциональных количествах из единиц, отобранных в предыдущей ступени. Число ступеней определяется видом упа¬ ковки. I ступень: отбор единиц упаковочной тары (ящи¬ ков, коробок, мешков и др.) II ступень: отбор упаковочных единиц, находя¬ щихся в упаковочной таре (пакетов, флаконов, банок, бутылок, рулонов и др.) III ступень: отбор продукции в первичной упаков¬ ке (ампул, флаконов, туб, контурных упаковок и др.) При отборе проб необходимо принимать меры предосторожности и выполнять требования безопас¬ ности с учетом токсичности, взрывчатости, огнеопас¬ ности, гигроскопичности и других свойств сырья, а также меры, направленные на предохранение проб (образцов) от повреждения и загрязнения во время работы с ними, к их упаковке, транспортировке, скла¬ дированию и хранению с учетом требований и мето¬ дов последующих испытаний. При отборе проб лекарственных средств списка «А», наркотических и психотропных лекарственных средств следует руководствоваться правилами, ин¬ струкциями и положениями, утвержденными компе¬ тентным уполномоченным органом, и частными ста¬ тьями на эти лекарственные средства. При отборе проб запрещается принимать пищу, пить, курить, а также хранить еду, средства для куре¬ ния в специальной одежде или месте отбора проб. Персонал, занятый отбором проб, должен строго соблюдать инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования личной гигиены, носить специ¬ альную обувь. ОТБОР ПРОБ ИЗ НЕФАСОВАННОЙ ПРОДУКЦИИ (АНГРО, ИЛИ /Л/ ВШК) Проба из нефасованной продукции должна пред¬ ставлять собой объединенные точечные пробы, взя¬ тые примерно в равных количествах. Отбор точечных проб (объединенная проба) не¬ обходимо производить из верхнего, среднего и ниж¬ него слоев каждой упаковочной единицы, убедиться в однородности сыпучих, вязких и гетерогенных пре¬ паратов. При отборе проб сыпучих и вязких лекарственных средств, фармацевтических субстанций и вспомога¬ тельных веществ для предотвращения перекрестной контаминации точечные пробы необходимо отбирать чистыми и стерильными пробоотборниками, изготов¬ ленными из материала, не реагирующего с данным сырьем. Детали пробоотборников, контактирующие с сырьем, должны быть обработаны специальными антисептиками, разрешенными к применению компе¬ тентным уполномоченным органом. В случае если перемешивание жидкости затруд¬ нено (большие емкости), точечные пробы отбирают без перемешивания из разных слоев. ОТБОР ПРОБ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ) Отбор проб готовых лекарственных средств (про¬ дукции) должен производиться из ненарушенных за¬ водских упаковочных единиц. Отбор проб готовых лекарственных средств для инъекций и глазных лекарственных средств на от¬ сутствие в них механических включений (видимых частиц) должен производиться в соответствии со ста¬ тьей 2.9.20. Загрязнение механическими включени¬ ями: видимые частицы, если нет других указаний и разрешений компетентного уполномоченного органа.
2.2.29. Жидкостная хроматография 33 2. МЕТОДЫ АНАЛИЗА 2.2. ФИЗИЧЕСКИЕ И ФИЗИКО¬ ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ 07/2016:20220 2.2.20. ПОТЕНЦИОМЕТРИЧЕСКОЕ ТИТРОВАНИЕ При потенциометрическом титровании (объем¬ ный метод титрования с потенциометрическим опре¬ делением конечной точки титрования) конечную точку титрования определяют путем измерения разницы потенциалов между двумя электродами (обычно один индикаторный электрод и один электрод сравнения или комбинированный электрод), погруженными в ис¬ пытуемый раствор (#в случае когда ионы из электрода сравнения мешают титрованию, электрод сравнения соединяют с испытуемым раствором электролитиче¬ ским мостом#), как функцию количества прибавленно¬ го титранта. Прибор. Используемый прибор включает мил¬ ливольтметр. Могут использоваться коммерчески до¬ ступные приборы для автоматического титрования, которые должны эксплуатироваться в соответствии с инструкциями производителя, с электродами, подхо¬ дящими для конкретного типа титрования. В зависимости от природы определяемой суб¬ станции подбирают подходящий индикаторный элек¬ трод, который может быть стеклянным или металли¬ ческим (например, платиновым, золотым или сере¬ бряным). #Индикаторный электрод выбирают так, чтобы его потенциал закономерно изменялся при протека¬ нии химической реакции между титруемыми ионами и ионами титранта (таблица #2.2.20.-1). Электродом сравнения обычно служит каломельный или хлорид- серебряный электрод/ Для кислотно-основного титрования обычно ис¬ пользуют комбинацию электродов стеклянный - сере¬ бряный - хлоридсеребряный. Методика. Готовят испытуемый образец, как указано в частной статье. Титрованный раствор при¬ бавляют подходящими аликвотами, уделяя особое внимание скорости прибавления и приросту объема прибавляемого титранта вблизи конечной точки ти¬ трования. Продолжают прибавлять титрованный раст¬ вор сверх предполагаемой конечной точки титрования для возможности ее четкого определения. Конечная точка титрования соответствует макси¬ мальному изменению потенциала на кривой титрова¬ ния (график зависимости потенциала от прибавлен¬ ного объема титрованного раствора) и выражается соответствующим объемом прибавленного титрован¬ ного раствора. Записывая первую или вторую произ¬ водную кривой титрования можно облегчить опреде¬ ление конечной точки титрования. При потенциометрическом титровании слабых кислот или оснований с использованием неводных растворителей перед растворением испытуемого ве¬ щества при необходимости проводят либо холостой опыт, либо предварительно нейтрализуют смесь растворителей. При невозможности использования потенциометрического детектирования смесь раст¬ ворителей может быть предварительно нейтрали¬ зована путем титрования с использованием подхо¬ дящего индикатора. Далее представлено несколько примеров: Титрант Индикатор Хлорная кислота Кристаллического фиолетового раствор Р Тетрабутиламмония 3 г/л раствор тимолового гидроксид синего Р в метаноле Р Натрия гидроксида спиртовой раствор Тимолфталеина раствор Р 07/2016:20229 2.2.29. ЖИДКОСТНАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ Жидкостная хроматография (ЖХ) представляет собой метод разделения, основанный на различном распределении образца между двумя несмешиваю- щимися фазами, где подвижной фазой является жид¬ кость, которая проходит сквозь неподвижную фазу, помещенную в колонку. Жидкостная хроматография основана на меха¬ низмах адсорбции, распределения, ионного обмена, разделения по размерам молекул (эксклюзии) или стереохимического взаимодействия. Таблица # 2.2.20.-1 Электродные системы для потенциометрического титрования Тип аналитической реакции Индикаторные электроды Электроды сравнения Применение Кислотоно-основный Стеклянный Хлоридсеребряный, кало¬ мельный Титрование кислот, оснований и солей Осаждения Серебряный, сульфидсере- бряный Хлоридсеребряный, кало¬ мельный, стеклянный Титрование галогенидов, ро- данидов, цианидов, сульфи¬ дов Комплексонометрический Ртутный, ионоселективный Хлоридсеребряный, кало¬ мельный, стеклянный Титрование катионов, образу¬ ющих прочные комплексонаты Окислительно-восстанови¬ тельный Платиновый Хлоридсеребряный, кало¬ мельный, стеклянный Титрование восстановите¬ лей различными окислите¬ лями, например броматом, дихроматом, перманганатом, йодом, церием (IV). Титрова¬ ние окислителей различными восстановителями, например арсенитом, тиосульфатом, ни¬ тритом
34 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Если нет других указаний, вся представленная ниже информация применима как к стандартной жид¬ костной хроматографии, так и к жидкостной хромато¬ графии, в которой используются колонки с уменьшен¬ ным размером частиц (например, менее 2 мкм). В последнем случае требуется оборудование, ха¬ рактеризующееся следующим: возможность исполь¬ зования высоких давлений (обычно до 100 МПа, то есть около 15 000 рз/), уменьшенное внеколоночное уширение пиков, улучшенные параметры градиент¬ ного смешивания и увеличенная скорость получения данных системой детектирования. ПРИБОР Прибор обычно состоит из системы подачи под¬ вижной фазы, блока ввода пробы (инжектора), хро¬ матографической колонки (может использоваться устройство контроля температуры колонки), детек¬ тора и регистрирующего устройства (интегрирующе¬ го устройства или самописца). Подвижная фаза из одной или нескольких емкостей протекает обычно с постоянной скоростью через колонку, а затем через детектор. СИСТЕМА ПОДАЧИ ПОДВИЖНОЙ ФАЗЫ Система подачи подвижной фазы (насосная уста¬ новка) необходима для поддержания контролируемой скорости подачи подвижной фазы. Колебания давления должны быть минимизированы, например, путем про¬ пускания подвижной фазы, находящейся под давлени¬ ем, через устройство, сглаживающее пульсацию дав¬ ления (демпфер). Проводящая система капилляров и соединительные узлы должны выдерживать давление, которое развивается при работе насосной установки. Насосные установки, использующиеся в жидкостной хроматографии, могут оснащаться дегазаторами. Системы подачи подвижной фазы, контролиру¬ емые микропроцессором, должны обеспечивать точ¬ ную подачу подвижной фазы постоянного (изократи- ческое элюирование) или переменного (градиентное элюирование) состава в соответствии с определенной программой. В случае градиентного элюирования не¬ обходима насосная установка, подающая растворите¬ ли из нескольких емкостей, а смешивание раствори¬ телей должно проводиться на стороне либо низкого, либо высокого давления насоса (насосов). БЛОК ВВОДА ПРОБЫ (ИНЖЕКТОР) Раствор испытуемого образца вводится в поток подвижной фазы, поступающей в колонку, при по¬ мощи блока ввода, функционирующего при высоком давлении. Для ввода пробы используют петлевые дозаторы фиксированного объема или устройства с регулируемым объемом, которые могут управляться вручную либо посредством автосамплера. Частичное заполнение петлевого дозатора, осуществляющееся вручную, приводит к снижению точности вводимого объема пробы. НЕПОДВИЖНАЯ ФАЗА В жидкостной хроматографии используется боль¬ шое количество типов неподвижных фаз: - силикагель, оксид алюминия или пористый гра¬ фит, используемый в нормально-фазовой хромато¬ графии, в которой разделение основано на разнице в адсорбции и/или массовом распределении (распре¬ делительная хроматография); - смолы или полимеры, модифицированные кис¬ лотными или основными группами, использующиеся в ионообменной хроматографии, в которой разделение основано на конкурирующем взаимодействии'между разделяемыми ионёми и ионами подвижной фазы; - пористый силикагель или полимеры, использу¬ ющиеся в эксклюзионной хроматографии, в которой разделение основано на разнице в размерах молекул, соответствующих стерической эксклюзии; -большое количество химически модифициро¬ ванных носителей, изготовленных из полимеров, си¬ ликагеля или пористого графита, использующихся в нормально-фазовой (абсорбционная хроматография) и обращенно-фазовой хроматографии, в которых раз¬ деление основано на разделении молекул между под¬ вижной и неподвижной фазой; -специальные неподвижные фазы, химически модифицированные, например, производными цел¬ люлозы или амилозы, белками и пептидами, цикло- декстринами и т.д., использующиеся для разделения энантиомеров (хроматография на хиральных непод¬ вижных фазах). Большая часть разделений основана на механиз¬ ме распределения между химически модифицирован¬ ным силикагелем, использующимся в качестве непод¬ вижной фазы, и полярными растворителями, исполь¬ зующимися в качестве подвижной фазы. Поверхность носителя, например силанольные группы силикагеля, реагирует с различными силановыми реагентами с образованием ковалентно связанных силильных про¬ изводных, покрывающих различное число активных групп на поверхности носителя. Природа модифици¬ рованной фазы является важной характеристикой, определяющей разделяющие свойства хроматогра¬ фической системы. Ниже представлены наиболее часто используе- мые модифицированные фазы: Октильная - $1-[СН2]7-СН3 С8 Октадецильная - 31-[СН2]17-СНЭ С„ Фенильная - ЗЧСНД.-СД с6н! Цианопропильная - 3|-[СН2]3-СЫ см Аминопропильная - 8|-[СН2]3-1\1Н2 N4, Диольная - 3|-[СН2]3-0-СН(0Н)-СН2-0Н Если производитель не дает другой информации, находящаяся в колонках обращенно-фазовая непод¬ вижная фаза на основе силикагеля считается стабиль¬ ной в подвижных фазах при значениях рН в диапазоне от 2,0 до 8,0. Неподвижная фаза, представляющая со¬ бой пористый графит или частицы полимерного мате¬ риала, такого как сополимер стирол-дивинилбензола, стабильна в более широком диапазоне значений рН. В некоторых случаях для анализа применяют нормально-фазовую хроматографию, используя в качестве неподвижной фазы немодифицированный силикагель, пористый графит или силикагель, хими¬ чески модифицированный полярными группами (на¬ пример, цианопропильными или диольными). Размер частиц для большинства неподвижных фаз, использующихся для аналитического разделе¬ ния, составляет от 2 мкм до 10 мкм. Частицы могут иметь сферическую или неправильную форму, раз¬ личную пористость и удельную площадь поверхно¬ сти. Эти параметры определяют хроматографические свойства конкретных неподвижных фаз. В обращен¬ но-фазовой хроматографии дополнительными опре¬ деляющими факторами являются природа неподвиж¬ ной фазы, степень связывания, выраженная в содер¬ жании углерода, а также эндкепирование подвижной
2.2.32. Потеря в массе при высушивании 35 фазы (т.е. силилирование части остаточных сила- нольных групп). Остаточные силанольные группы мо¬ гут являться причиной размытия тыла пика, особенно для веществ основного характера. Кроме пористых частиц могут быть использованы поверхностно-пористые или монолитные материалы. Если нет других указаний в частной статье, в аналитической хроматографии используют колонки, изготовленные из нержавеющей стали, с различными длиной и внутренним диаметром (0). Колонки с вну¬ тренним диаметром менее 2 мм часто относят к ми¬ кроколонкам. Температура подвижной фазы и колон¬ ки в течение анализа должна сохраняться постоян¬ ной. Большинство анализов проводится при комнат¬ ной температуре, но для обеспечения оптимальной эффективности может потребоваться использование других температур. ПОДВИЖНАЯ ФАЗА В нормально-фазовой хроматографии обычно используют малополярные органические растворите¬ ли. Для получения воспроизводимых результатов нор¬ мально-фазовой хроматографии необходимо строго контролировать содержание воды в растворителях, использующихся в подвижной фазе. В обращенно- фазовой ЖХ используют водные подвижные фазы, содержащие либо не содержащие органические рас¬ творители. Компоненты подвижной фазы обычно фильтруют для удаления частиц с размером более 0,45 мкм (или 0,2 мкм, в случае если неподвижная фаза состоит из частиц с размером менее 2 мкм, а также если ис¬ пользуются специальные детекторы, например детек¬ тор светорассеяния). При приготовлении многоком¬ понентных подвижных фаз смешивают отмеренные объемы (или массы) индивидуальных компонентов. Кроме этого, растворители могут подаваться индиви¬ дуальными насосами и с помощью дозирующих кла¬ панов смешиваться в необходимых пропорциях. Для предотвращения образования пузырьков газа и попа¬ дания их на детектор растворители обычно дегазиру¬ ют при помощи барботирования гелием, обработкой ультразвуком и/или с использованием мембранно-ва¬ куумных модулей, работающих в режиме оп-Нпе. Растворители для приготовления подвижных фаз обычно не содержат стабилизаторов, а при ис¬ пользовании ультрафиолетовых детекторов должны быть прозрачными при длине волны детектирова¬ ния. Растворители и другие компоненты подвижной фазы должны быть соответствующей степени чисто¬ ты. Корректировку рН при необходимости проводят для водного компонента подвижной фазы, а не для смеси. Для предотвращения кристаллизации солей после проведения хроматографирования с использо¬ ванием буферных или солевых растворов проводят промывку системы с использованием смеси воды и небольшого количества органической части подвиж¬ ной фазы (5 % (об/об)). Подвижные фазы могут содержать другие ком¬ поненты, например контр-ионы для ион-парной хро¬ матографии или хиральные модификаторы для хро¬ матографии, использующей ахиральные неподвиж¬ ные фазы. ДЕТЕКТОРЫ Наиболее часто используемыми детекторами являются спектрофотометры, работающие в уль- трафиолетовой/видимой ((УУ/\//$) областях, а также диодно-матричные детекторы. Кроме этого могут использоваться специальные детекторы: флуорес¬ центные спектрофотометры, дифференциальные рефрактометры (/?/), электрохимические детекто¬ ры (ЕСО), детекторы заряженных аэрозолей (ОАО), масс-спектрометры (М3), детекторы радиоактивности и другие. МЕТОДИКА Колонку уравновешивают при указанном составе и скорости подвижной фазы, а также при комнатной температуре или температуре, указанной в частной статье, до получения стабильной базовой линии. Го- товят испытуемый раствор(ы) и раствор(ы) сравне¬ ния, как указано в частной статье. Растворы не долж¬ ны содержать твердых частиц. Критерии для проверки пригодности хроматогра¬ фической системы описаны в статье 2.2.46. Хромато¬ графические методы разделения, где, кроме этого, приводятся интервалы, в пределах которых могут из¬ меняться различные параметры хроматографических испытаний без принципиального изменения методики для того, чтобы удовлетворять критериям пригодно¬ сти хроматографической системы. 07/2016:20232 2.2.32. ПОТЕРЯ В МАССЕ ПРИ ВЫСУШИВАНИИ Определение потери в массе при высушивании проводят одним из приведенных способов и выража¬ ют в процентах (м/м). Методика. Указанное в частной статье количе¬ ство испытуемого образца помещают во взвешенный бюкс, предварительно высушенный в условиях, опи¬ санных для испытуемого вещества. Вещество сушат до постоянной массы или в течение времени, указан¬ ного в частной статье, одним из следующих ниже спо¬ собов. Если температурный интервал не указан, то высушивание проводят при указанной температуре ±2 °С. a) «в эксикаторе»: высушивание проводят над фосфора (V) оксидом Р при атмосферном давлении и комнатной температуре; b) «в вакууме»: высушивание проводят над фосфора (V) оксидом Р при давлении от 1,5 кПа до 2,5 кПа и комнатной температуре; c) «в вакууме в пределах указанного температур¬ ного интервала»: высушивание проводят над фосфо¬ ра (V) оксидом Р при давлении от 1,5 кПа до 2,5 кПа и температуре, указанной в частной статье; д) «в пределах указанного температурного ин¬ тервала»: высушивание проводят в сушильном шка¬ фу в температурном интервале, указанном в частной статье; проверка пригодности прибора может быть проведена с использованием подходящего серти¬ фицированного стандартного материала (например, ФСО амоксициллина тригидрата для проверки при¬ годности); е) «в глубоком вакууме»: высушивание проводят над фосфора (V) оксидом Р при давлении не более 0,1 кПа и температуре, указанной в частной статье. Если указаны иные условия, используемая мето¬ дика полностью описывается в частной статье.
36 Государственная фармакопея Республики Беларусь 07/2016:20261 2.2.61. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ТВЕРДЫХ ВЕЩЕСТВ С ПОМОЩЬЮ МИКРОКАЛОРИМЕТРИИ И КАЛОРИМЕТРИИ РАСТВОРЕНИЯ В рамках данной главы в качестве твердых веществ рассматриваются кристаллические ве¬ щества, частично кристаллические вещества и аморфные вещества. ВВЕДЕНИЕ. ОБЩЕЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О КРИСТАЛЛИЧНОСТИ Полностью упорядоченная кристаллическая ре¬ шетка, в которой каждая молекула занимает предпо¬ ложительно известное положение, является идеаль¬ ной, но редко встречающейся, если вообще когда-ли¬ бо бывает возможной. Другим крайним состоянием является аморфное, находясь в котором твердое ве¬ щество содержит максимально возможную плотность отклонений (дефектов различных размерностей), что обусловливает полную потерю дальнего порядка и присутствие только ближнего, представленного бли¬ жайшим окружением. Реальные кристаллы находятся между этими двумя крайними состояниями. Положе¬ ние кристалла на шкале, ограниченной этими состоя¬ ниями, называется кристалличностью. Все реальные кристаллы, даже находясь в чи¬ стом состоянии, обладают некоторыми искажениями кристаллической решетки или дефектами, которые увеличивают энергию (энтальпию при условии по¬ стоянного атмосферного давления) и неупорядочен¬ ность (выраженную через энтропию) кристаллической решетки. Кристалл, имеющий относительно низкую плотность дефектов, называют высоко кристалличе¬ ским и обладающим высокой кристалличностью. И наоборот, частицу с относительно высокой плотно¬ стью дефектов называют частично аморфной и обла¬ дающей низкой кристалличностью. В идеальных ус¬ ловиях полностью аморфной частице соответствует нулевая кристалличность. Аморфные частицы могут содержать в некоторой степени упорядоченные обла¬ сти, которые могут играть роль ядра кристаллизации; о подобных так называемых аморфных частицах гово¬ рят, что они обладают низкой, но ограниченной степе¬ нью кристалличности. На протяжении разработки и последующего про¬ изводства лекарственного средства большое значе¬ ние имеет возможность обнаружить и рассчитать ко¬ личество аморфного вещества в высоко кристалличе¬ ской субстанции. В реальности порошок вероятно содержит части¬ цы с различной степенью кристалличности, а также может содержать и частицы с различными размерами и формой. Чем ниже кристалличность твердого веще¬ ства, тем больше его энтальпия и энтропия. Увеличе¬ ние энтальпии никогда полностью не компенсируется увеличением энтропии; поэтому свободная энергия Гиббса, отражающая равновесие между ними, фак¬ тически возрастает. Следовательно, чем меньше кристалличность вещества (порошка) и больше его аморфный характер, тем больше его кажущаяся ха¬ рактеристическая растворимость и скорость раство¬ рения, но тем ниже его термодинамическая стабиль¬ ность. В связи с большой значимостью этих свойств кристалличность также является важным свойством и требует измерения соответствующим методом. В следующем разделе кристалличность или со¬ держание аморфных частей порошка измеряются калориметрическими методами, такими как микро¬ калориметрия или калориметрия растворения, хотя могут использоваться и другие методы (например, описанные в общей статье 2.9.33. Определение па¬ раметров кристаллических и частично кристалли¬ ческих твердых веществ при помощи дифракции рентгеновского излучения на порошке). Способность вещества кристаллизоваться с образованием более одного типа кристаллической решетки называют полиморфизмом. Если вода или растворитель включены в кристаллическую решетку, то кристаллы называются гидратами или сольватами. Они обычно проявляют разные физические свойства, что связано с разной упаковкой кристалла и/или мо¬ лекулярной структурой и энергией решетки. Для про¬ стоты проведения калориметрических измерений при определении степени кристалличности, рассматри¬ ваемом в данном случае, делается допущение, что в исследуемом веществе присутствует только одна кри¬ сталлическая форма. Теория и экспериментальный метод могут распространяться на полиморфные си¬ стемы при тщательном изучении различий в энталь¬ пии полиморфных веществ. МЕТОД 1. МИКРОКАЛОРИМЕТРИЯ (ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ АМОРФНОЙ ЧАСТИ) Большинство химических, физических и биоло¬ гических процессов связано с теплообменом. Микро¬ калориметрия является высокочувствительным мето¬ дом мониторинга и расчета экзотермических (выделя¬ ющих теплоту) и эндотермических (поглощающих те¬ плоту) превращений, сопровождающих эти процессы. Метод позволяет определять скорость и глубину про¬ текания химических реакций, фазовых превращений или изменений структуры. С применением микрокалориметрии могут быть исследованы тепловые процессы, в результате кото¬ рых образуется только фракция напряжения в микро¬ ваттах. Это означает, что различия в температуре менее 10_6 К должны быть обнаруживаемы. Микро¬ калориметрия обычно использует принцип теплового потока (тепловое рассеивание), когда теплота, выде¬ ляемая (или поглощаемая) в определенном термо¬ стойком сосуде, перемещается из (в) него с целью по¬ вторного установления теплового равновесия с окру¬ жающей средой. Исключительная термическая ста¬ бильность по отношению к окружающей среде должна достигаться с помощью теплоотвода или окружающих электронно-регулируемых устройств. Тепловая энергия, идущая от активного образца в реакционном сосуде, обычно направляется через элементы Пельтье; они выступают в качестве термоэ¬ лектрических генераторов, используя эффект Зеебека (ЗееЬеск). Тепловая энергия конвертируется в сигнал напряжения, пропорциональный тепловому потоку. Результаты представляют обычно в виде количе¬ ственной характеристики тепловой энергии, которая образуется в единицу времени (Ватт), как функции времени.
2.2.61. Определение характеристик кристаллических твердых веществ 37 ПРИБОР Микрокалориметры обычно представлены в виде парных систем с измерительным сосудом и сосудом сравнения. Сосуды обычно сделаны из стекла или нержавеющей стали. Для определенных целей могут применяться специально сконструированные сосуды, позволяющие добавлять газ, жидкость или твердое вещество. КАЛИБРОВКА Микрокалориметр калибруется по тепловому по¬ току (энергия в единицу времени) с использованием откалиброванных внешнего или внутреннего электри¬ ческих тепловых источников или соответствующей стандартной реакции. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ В основе оценки чувствительности микрокало- риметрического метода может быть положено ис¬ пользование подходящего стандартного образца, проанализированного соответствующим методом, в совокупности с определением флуктуационного шума измерительного прибора. МЕТОД Соответствующее количество испытуемого об¬ разца взвешивают в подходящую колбу. Закрывают колбу тщательно, чтобы избежать испарения раство¬ рителей, и помещают в держатель образца. При не¬ обходимости уравновешивают колбу при температуре измерения перед помещением ее в положение для проведения измерения. Начинают испытание и фиксируют значения ве¬ личины теплового потока, откладывая значения вре¬ мени на оси абсцисс, а теплового потока — на оси ор¬ динат (устанавливают направление экзотермического и эндотермического теплового потока). ОБНАРУЖЕНИЕ И КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ АМОРФНОЙ ЧАСТИ В ПОРОШКАХ Аморфное состояние является метастабильным по отношению к кристаллическому состоянию, поэтому может происходить перекристаллизация. Измерение теплоты перекристаллизации позволяет определять содержание аморфной части, используя площадь пика перекристаллизации. Рассчитать содержание аморф¬ ной части образца можно с помощью отношения вы¬ ходных данных микрокалориметра для образца к вы¬ ходным данным для аморфного стандарта. Диапазон значений содержания аморфной части, охватываемый данным методом, зависит от конкретного испытуемого образца; в благоприятных случаях могут быть достиг¬ нуты пределы обнаружения ниже 1 %. Перекристаллизация может быть инициирована, если подвергнуть образец воздействию более высо¬ кой относительной влажности или атмосферы, содер¬ жащей органический пар. Образец обычно помещает¬ ся в ампулу, которая также содержит небольшую про¬ бирку с водным насыщенным раствором соли, орга¬ ническим растворителем или смесью растворителей. Теплота перекристаллизации обычно измеряет¬ ся с использованием образца фиксированной массы, помещенного в стакан или стальной сосуд. Пробирка, содержащая насыщенный раствор соли или органиче¬ ский растворитель, выбирается таким образом, чтобы она была достаточно большой для полного насыще¬ ния атмосферы над образцом. Масса образца и при¬ рода атмосферного пара над образцом выбираются таким образом, чтобы в процессе перекристаллиза¬ ции наблюдался отчетливый пик, четко отделенный от исходных тепловых эффектов, вызванных введением образца. Условия, при которых происходит переход аморфной фазы в термодинамически более стабиль¬ ное кристаллическое состояние, оказывают значи¬ тельное влияние на время перекристаллизации. В частности, физические смеси из чистых аморфных и чистых кристаллических веществ будут отличаться от частично кристаллического вещества в проявлении своих свойств. Такие влияния следует учитывать при разработке метода. Типичный отклик для перекристаллизации пре¬ имущественно аморфного вещества показан на ри¬ сунке 2.2.61.-1. Первая часть кривой отображает не¬ сколько конкурирующих процессов, происходящих одновременно, таких как поглощение водяного пара аморфными частями порошка и выделение водяного пара из пробирки. После данного начального отклика происходит большой экзотермический отклик, вызван¬ ный перекристаллизацией аморфного вещества. При¬ сутствуют также происходящее, но невидимое удале¬ ние избытка воды из перекристаллизованных частей и ее конденсация. Таким образом, площадь под этим экзотермическим откликом перекристаллизации про¬ порциональна теплоте перекристаллизации. Рисунок 2.2.61 .-1. Типичные для микрокалориметри- ческого измерения выходные данные по мощности (мкВт) в виде функции времени (часы) : пики разруше¬ ния аморфной структуры (I) и пик кристаллизации (II) для преимущественно аморфной лактозы при темпе¬ ратуре 25 °С и относительной влажности 75 % МЕТОД 2. КАЛОРИМЕТРИЯ РАСТВОРЕНИЯ (ОПРЕДЕЛЕНИЕ КРИСТАЛЛИЧНОСТИ) Калориметрия растворения устанавливает спосо¬ бы определения энтальпии растворения вещества (то есть теплоты растворения при постоянном атмосфер¬ ном давлении). Энтальпия растворения определяется как разность энтальпии вещества, растворенного до определенной концентрации, и энтальпии исходного вещества. Для растворения должен использоваться та¬ кой растворитель, чтобы твердое вещество определен¬ ной массы растворилось в течение периода времени, соответствующего времени отклика калориметра, как это описано ниже. Энтальпия растворения пропорцио¬ нальна количеству растворяемого твердого вещества.
38 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Это количество может приниматься за 1 моль для мо¬ лярной энтальпии или 1 г для удельной энтальпии. Если вещество имеет достаточную чистоту (опреде¬ ленную с требуемой степенью точности) и известна его молекулярная масса, то предпочтительной является молярная энтальпия, в ином случае должна исполь¬ зоваться удельная энтальпия. Энтальпия растворения слабо зависит от температуры, которая обычно имеет значение 25,0 °С, и конечной концентрации растворен¬ ного вещества. Обычно предпочтительнее выражать кристал¬ личность вещества Рс на шкале процентного со¬ держания. Для данного метода необходимо два стандарта сравнения, а именно: высоко кристалли¬ ческий образец, при условии, что он имеет кристал¬ личность 100% и измеренную энтальпию раство¬ рения АН*, и аморфный образец, допуская, что он имеет кристалличность 0 % и измеренную энталь¬ пию растворения АН*. Кристалличность твердого вещества (Рс) в процентах может быть рассчитана с использованием значения указанных величин и из¬ меренной энтальпии растворения изучаемого твер¬ дого вещества (АН*), по формуле: рс(%)=юо{ан1 -ан:)/(ан°с-ан:). Очевидно, что кристалличность, представленная на шкале процентного содержания, зависит от трех измеренных величин, а энтальпии растворения могут быть заменены другими подходящими физическими величинами, зависящими от кристалличности. Значе¬ ние кристалличности образца в процентах зависит не только от природы и метода приготовления двух стан¬ дартов сравнения, но также от выбора измеряемой физической величины. Энтальпия растворения изме¬ ряется с помощью изопериболического жидкостного калориметра (постоянная оболочка, то есть рубашка) или изотермического жидкостного калориметра (по¬ стоянная температура). Обычно проводится не менее 3 измерений для каждого образца. Затем рассчитыва¬ ется среднее значение этих величин. Конкретные тре¬ бования будут зависеть от возможностей оборудова¬ ния и необходимой степени точности. ИЗОПЕРИБОЛИЧЕСКАЯ ЖИДКОСТНАЯ КАЛОРИМЕТРИЯ В изопериболическом жидкостном калориметре теплообмен в течение процесса растворения вы¬ зывает соответствующее изменение температуры в системе растворитель - растворенное вещество (то есть раствор). Данное изменение температуры изме¬ ряется температурным датчиком, включенным в элек¬ трическую цепь, который записывает электрический сигнал, соответствующий изменению температуры. Обычно такое изменение температуры, представляе¬ мое в электронной форме, измеряется в точно опре¬ деленные интервалы времени для получения данных температура - время, которые накапливаются, анали¬ зируются с помощью компьютера и затем отобража¬ ются графически. Контрольный опыт без прибавления раствора твердого вещества к растворителю обычно показывает заметное изменение наклона графика за¬ висимости температура - время. Для изопериболических жидкостных калориме¬ тров отклик достаточно быстрый, но должны быть сделаны поправки на любые потери теплоты на баню или на поступление теплоты от нее. Следовательно, если процесс растворения относительно быстрый, то изопериболические жидкостные калориметры имеют преимущества перед изотермическими жид¬ костными калориметрами. Для измерения энтальпии растворения с использованием изопериболических жидкостных калориметров важным является выбор растворителя. Природа, масса растворителя и масса образца должны быть такими, чтобы общий теплооб¬ мен, соответствующий полному растворению твердо¬ го вещества, подошел к завершению в течение 5 мин при интенсивном перемешивании с постоянной скоро¬ стью вращения, находящейся в пределах интервала (400—600) об/мин. Эффективная теплоемкость калориметрической ячейки и ее содержимого определяется для каждого калориметрического измерения. Это определение со¬ провождается электрическим нагревом содержимого калориметрической ячейки. Эффективная теплоем¬ кость определяется в соответствии с одной из двух последовательностей действий: выполнение первого определения после разбивания ампулы или выпол¬ нение первого определения перед разбиванием, а второго — после разбивания и затем усреднение двух результатов. Точность и надежность электрического нагрева устанавливаются на основании точности и на¬ дежности вышеупомянутых химических калибровок. ИЗОТЕРМИЧЕСКАЯ ЖИДКОСТНАЯ КАЛОРИМЕТРИЯ В изотермическом (постоянная температура) жидкостном калориметре изменение теплоты в тече¬ ние процесса растворения компенсируется равным, но противоположным изменением энергии, таким, чтобы температура системы растворитель - раство¬ ренное вещество (то есть раствора) оставалась пре¬ имущественно постоянной. Измеряется равное, но противоположное изменение энергии, которое при изменении знака на обратный обусловливает энталь¬ пию растворения. Для изотермических калориметров отклик относительно медленный, но компенсацион¬ ный процесс уменьшает эффекты потери теплоты на баню или поступления теплоты от нее. Следователь¬ но изотермические жидкостные калориметры имеют преимущества перед изопериболическими жидкост¬ ными калориметрами в случае, когда процесс раство¬ рения относительно медленный. КАЛИБРОВКА ЖИДКОСТНЫХ КАЛОРИМЕТРОВ Для обеспечения точности калориметра химиче¬ ские калибровки должны выполняться на постоянной основе. Для эндотермического процесса растворения калибровка калориметра выполняется посредством измерения теплоты, поглощенной в течение процес¬ са растворения калия хлорида в дистиллированной воде при температуре 298,15 К (25,0 °С). Установ¬ ленное изменение энтальпии в данном эндотермиче¬ ском процессе равно 235,5 Дж/г (17,56 кДж/моль). Для экзотермического процесса растворения проверка калориметра осуществляется измерением теплоты, выделенной в течение растворения 5 г/л тромета- мина ((трис(гидроксиметил)аминометана, ТНАМ) в 0,1 моль/л водном растворе хлористоводородной кис¬ лоты при температуре 298,15 К (25,0 °С). Установлен¬ ная теплота для вышеупомянутого процесса равна -246,0 Дж/г (-29,80 кДж/моль). РАБОТА С ОБРАЗЦАМИ Химическая и физическая стабильность твер¬ дых веществ может уменьшаться с уменьшением кристалличности. В частности, твердые вещества с
2.2.64. Спектрометрия ядерного магнитного резонанса для идентификации пептидов 39 низкой кристалличностью, особенно аморфные твер¬ дые вещества, стремятся сорбировать пары воды из атмосферы, приводя к кристаллизации и соответству¬ ющему увеличению кристалличности. В связи с этим перед проведением определения кристалличности безводные образцы должны храниться при нулевой влажности или при значениях влажности ниже кри¬ тического предела, в закрытых камерах, содержащих поглотитель влаги и, предпочтительно, индикатор эффективности. Если должны проводиться исследо¬ вания кристалличность - влажность, то образец дол¬ жен храниться в закрытой камере, содержащей насы¬ щенный раствор соли для обеспечения определенной влажности. 07/2016:20264 2.2.64. СПЕКТРОМЕТРИЯ ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА ДЛЯ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПЕПТИДОВ Данная общая статья при идентификации пепти¬ дов должна использоваться наряду с общей статьей 2.2.33. Спектрометрия ядерного магнитного резо¬ нанса. Описываемый метод является качественным и основывается на сравнении спектра ядерного магнит¬ ного резонанса (ЯМР) испытуемого образца со спек¬ тром стандартного образца, полученным в идентич¬ ных условиях. Данная общая статья большей частью приме¬ нима к использованию спектрометрии протонного магнитного резонанса (ПМР или 1Н ЯМР) для под¬ тверждения подлинности (идентичности) продуктов небольших пептидов (до около 15 аминокислот). Так¬ же данная статья применима при использовании спек¬ трометрии 13С ЯМР с некоторыми модификациями. Область применения данной общей статьи ограничи¬ вается одномерной спектрометрией ЯМР. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ Оборудование. Если нет других указаний, ис¬ пользуют прибор с напряженностью поля, обеспечи¬ вающей рабочую частоту для протонного ЯМР не ме¬ нее 300 МГц. Условия получения спектров и их оптимиза¬ ция. После помещения в магнит образец выдержива¬ ют до температуры уравновешивания, особенно если испытание проводится при температуре, значительно отличающейся от комнатной, зачастую значимым ви¬ зуальным средством для контроля данного процесса является мониторинг блокировки сигнала. Ширина спектра должна охватывать полный спектр пептида с пустой спектральной областью с обеих сторон. Обычно подходящей является ширина спектра 12 ррт или 16 ррт. Для улучшения разделения характеристических пиков могут быть оптимизированы следующие усло¬ вия: главным образом температура и/или величина рН, а также концентрации буфера и пептида. Контроль температуры образца является рекомендацией, а не требованием: если температуру не контролируют, не¬ обходимо валидационными испытаниями установить влияние небольших температурных изменений на внешний вид спектра. Количество записанных точек на спектре должно быть достаточным для адекватного определения пиков. Подавление растворителя не рекомендуется, так как это может повлиять на интенсивности пиков близ¬ ких к резонансу растворителя, что потребует отдель¬ ной валидации при сравнении спектров. Стандарты химического сдвига. Для образцов в водных растворах подходящими стандартами явля¬ ются натрия 2,2-диметил-2-силапентан-5-сульфонат (055), натрия 3-(триметилсилил)пропионат (75Р) или его дейтерированный аналог (Т5Р-с!4), а химический сдвиг метильных групп обычно устанавливается на О ррт. В качестве вторичного стандарта может быть использован стандартный материал, добавленный в малых количествах (подходящим является от 10 до 100 ррт) к дейтерированной воде, применяемой для растворения образца, либо постоянно присутству¬ ющий легко различимый источник внутреннего ре¬ зонанса (такой как ацетат ион). В таком случае для определения химического сдвига вторичного стандар¬ та используется достоверный спектр, полученный в тех же условиях. Количество образца. Обычно используют не¬ сколько миллиграммов образца. Если количество об¬ разца изменяется, то необходимо валидационными испытаниями установить влияние таких изменений на внешний вид спектра. Приготовление образца. Испытуемый образец и стандартный образец должны быть соизмеримы по концентрации, величине рН и составу буфера. Обычно образцы подвергают лиофильной сушке из растворов, затем высушенные образцы растворяют в дейтериро¬ ванной воде или в буферном растворе в дейтериро¬ ванной воде. Способ однократной или многократной лиофильной сушки растворов, полученных с дейтери¬ рованной водой («дейтериевый обмен»), может быть полезным, так как при этом уменьшается интенсив¬ ность сильных сигналов растворителя; летучие приме¬ си, такие как этанол, тоже будут удалены. Использова¬ ние буферных растворов для окончательного приготов¬ ления образца может снизить агрегацию и улучшить спектральную воспроизводимость путем уменьшения вариаций значений рН от серии к серии. Некоторые датчики неустойчивы к высоким концентрациям солей, при этом нормально переносят ионную силу раствора до 200 мм натрия хлорида. Высокие концентрации со¬ лей ведут к увеличению длительности 90° импульса. ПРОВЕРКА ИДЕНТИЧНОСТИ Определение ключевых спектральных фак¬ торов. Использование качественного подхода не подразумевает строгого подхода к спектральным па¬ раметрам (например, может быть использована вы¬ сокая частота следования импульсов, так как полная релаксация не требуется). Использование импуль¬ сов короткой длительности (например, 30° импульс) и высокой частоты следования импульсов не окажет значительных негативных эффектов на спектр и по¬ зволит быстрее получить приемлемые соотношения сигнал/шум. Изменения в длительности импульса и времени получения спектра (в широких пределах) не окажут воздействия на возможность сравнения спек¬ тров. Число записанных сканирований должно давать подходящие соотношения сигнал/шум для резонан¬ сов низкой интенсивности, таким образом, рекомен¬ дуется, чтобы минимальное соотношение сигнал/шум составляло 50:1. Идентификация характеристических резонан¬ сов. Допускается использовать для сравнения либо
40 Государственная фармакопея Республики Беларусь целый спектр, либо его часть. Сравнение спектров ха¬ рактерных образцов позволяет выделить отличитель¬ ные участки спектра; сравнение спектров может быть ограничено использованием таких участков. Важно отличать резонансы от примесей, таких как остаточ¬ ные растворители, которые главным образом не свя¬ заны с качеством продукта и которые могут отличать¬ ся по интенсивности от серии к серии. Сравнение спектров. См. положения общей статьи 2.2.33. 07/2016:20265 2.2.65. ВОЛЬТАМЕТРИЧЕСКОЕ ТИТРОВАНИЕ Конечная точка титрования при вольтаметри- ческом титровании представляет собой величину изменения напряжения, измеренного между двумя электродами (либо одного индикаторного электрода и одного электрода сравнения, либо двумя индика¬ торными электродами), погруженными в испытуемый раствор при поддержании постоянного тока, как функ¬ цию количества прибавленного титранта. Прибор. Прибор состоит из регулируемого ис¬ точника тока и вольтметра; система детектирования обычно включает индикаторный электрод (например, платиновый электрод, электрод с вращающимися дисками или угольный электрод) и второй электрод (например, платиновый электрод, электрод с враща¬ ющимися дисками или угольный электрод). Методика. Настраивают ток на индикаторном электроде, как указано в частной статье, и строят гра¬ фик зависимости начального напряжения и значений, полученных при титровании, от количества прибав¬ ленного титранта. Прибавляют титрант не менее чем тремя последовательными количествами, равными в сумме около 80 % от теоретического значения, соот¬ ветствующего предполагаемой точке эквивалентно¬ сти. Эти три значения должны лежать на одной пря¬ мой линии. Продолжают прибавление титранта сверх предполагаемой точки эквивалентности не менее чем тремя последовательными порциями. Полученные значения должны лежать на другой прямой линии. Точка пересечения этих линий будет соответствовать конечной точке титрования. При использовании системы вольтаметрического титрования с двумя индикаторными электродами за¬ писывается кривая титрования, на которой определя¬ ется конечная точка титрования. 07/2016:20266 2.2.66. ОБНАРУЖЕНИЕ И ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ ВВЕДЕНИЕ В контексте Фармакопеи понятие «радиоактив¬ ность» применяется для описания явления радиоак¬ тивного распада и выражения физической величины данного явления. В частных статьях на радиоактив¬ ные фармацевтические препараты обнаружение и из¬ мерение радиоактивности проводятся с различными целями: контроля свойств, идентификации, опреде¬ ления радионуклидной и радиохимической чистоты, а также определения радиоактивности вещества (коли¬ чественное определение). Исходя из вышеуказанного измерение может быть качественным, количественным или и тем, и другим в зависимости от того, направлено оно на идентификацию радионуклида, или определение его активности (скорости распада) или имеет одновре¬ менно обе цели. В соответствии с радионуклидным составом ра¬ диоактивные источники могут испускать различные типы эмиссий, такие как альфа-частицы, электроны, позитроны, гамма- и рентгеновское излучение. Каждый радионуклид испускает характерные эмиссии с определенными значениями энергий и от¬ носительных интенсивностей. Подобные излучения могут быть обнаружены без дальнейшего определе¬ ния их характеристик в ионизационной камере в ре¬ зультате проявления ионизирующих свойств; при их обнаружении и анализе с использованием спектро¬ метра получают спектр значений энергии. Детальный спектральный анализ обычно применяют для иденти¬ фикации радионуклидов, присутствующих в образце. Спектрометрия может также применяться для количе¬ ственного определения радиоактивности источников, состоящих из одного радионуклида или смеси радио¬ нуклидов или присутствующих радионуклидов по от¬ дельности. Измерение радиоактивности обычно осущест¬ вляется счетом числа обнаруженных явлений распада (эмиссий). Следовательно, геометрические параме¬ тры образца на протяжении измерения радиоактивно¬ сти и время определения оказывают сильное влияние на результат. В большинстве случаев геометрия изме¬ рения должна соответствовать калиброванной геоме¬ трии, а время определения должно быть достаточно длительным для получения необходимых статистиче¬ ских данных по счету. Измерение радиоактивности может быть осу¬ ществлено автономно (например, используя иониза¬ ционную камеру или спектрометр) или в комбинации с методом разделения (например, радиохроматогра¬ фия) для расчета относительных вкладов различных видов радиоактивных химических источников, кото¬ рые могут присутствовать в смеси. ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ Если известна схема распада радионуклида, может проводиться прямое определение радиоактив¬ ности испытуемого образца в беккерелях (Бк), но на практике для получения точных результатов требует¬ ся внесение большого количества поправок. В связи с этим существует возможность проводить измерение с помощью первичного стандартного источника или ис¬ пользуя измерительные приборы, такие как иониза¬ ционная камера или спектрометр, калиброванные с использованием подходящих стандартов для конкрет¬ ных радионуклидов. Спектрометр используется при измерении радио¬ активности радионуклидов в смеси, идентифицируя каждый радионуклид по его эмиссиям и характерным для них энергиям. Все измерения радиоактивности должны коррек¬ тироваться, учитывая потери на мертвое время и вы¬ читая фоновый сигнал в связи с излучением в окружа¬ ющую среду и ложные сигналы, создаваемые самим оборудованием.
2.2.66. Обнаружение и измерение радиоактивности 41 Радиоактивность лекарственного средства опре¬ деляется при заданных параметрах. Если период полураспада радионуклида менее 70 дней, также указывается время. Заключение о радиоактивном со¬ держании должно быть сделано со ссылкой на кон¬ кретный период времени. Радиоактивность при других значениях времени может быть рассчитана из экспо¬ ненциального уравнения распада или из таблиц. Обычно для правильного измерения радиоактив¬ ности необходимо уделять внимание некоторым или всем следующим позициям. Потери на мертвое время. В связи с ограничен¬ ным временем разрешения (мертвое время) детек¬ тора и соединенного с ним электронного оборудова¬ ния может быть необходимым внесение поправок на потери при наложении. Время разрешения счетчи¬ ка представляет собой минимальный временной ин¬ тервал, необходимый счетчику для разрешения двух отдельно регистрируемых импульсов. Эпизодиче¬ ские явления излучения в более короткие интерва¬ лы времени могут не обнаруживаться или обнаружи¬ ваться как отдельное явление с суммарной энергией. Эти потери иногда называются потерями на мертвое время. Для подсчитывающей системы с фиксирован¬ ным мертвым временем т после каждого счета досто¬ верную скорость счета в с-1 рассчитывают по следую¬ щей формуле: Ц где: — наблюдаемая скорость счета в секунду; т— мертвое время, в секундах. Некоторые приборы вносят данную поправку ав¬ томатически. Внесение поправок на потери, вызван¬ ные наложением, должно быть сделано перед по¬ правками на фоновое излучение. Поправки на распад, происходящий на протя¬ жении измерения. Если период времени для отдель¬ ного измерения (*т) не является настолько коротким, что им можно пренебречь, по сравнению с периодом полураспада радионуклида Тш, то необходимо при¬ нимать во внимание распад, происходящий на про¬ тяжении этого измерения. Например, 5 % суммарных потерь при счете в связи с распадом в течение счетно¬ го периода представляет собой 15 % от периода полу¬ распада радионуклида. После корректировки показания прибора (скоро¬ сти счета, ионизационного тока и т.д.) с учетом фоно¬ вых сигналов и при необходимости потерь, вызванных электронными эффектами, откорректированное пока¬ зание прибора на начало отдельного измерения рас¬ считывается по следующей формуле: _я(яу_, 1 - (е~Мт) где: Я — показание прибора перед внесением по¬ правки на распад, но после поправки на фоновый сигнал и т. д.; А — константа распада радионуклида (1п 2/Т1/2); е — основание натурального логарифма; 1т — продолжительность измерения. Статистика измерения радиоактивности. Раз¬ личия в результатах определений радиоактивности проистекают главным образом из хаотичной природы ядерных превращений. С помощью счета для любого ограниченного периода времени можно оценить только достоверную скорость ядерных превращений. Для ком¬ пенсации различий в числе превращений за период времени должно регистрироваться достаточное коли¬ чество импульсов. В случае измерения радиоактив¬ ности стандартное отклонение зарегистрированных импульсов является квадратным корнем числа этих импульсов. Таким образом, не менее 10 000 импульсов необходимо для получения относительного стандарт¬ ного отклонения, не превышающего 1 %. Линейность. Линейность измерительного прибо¬ ра представляет собой диапазон значений радиоак¬ тивности для конкретного радионуклида, в пределах которого его эффективность остается постоянной. Линейный диапазон значений совокупного измере¬ ния радиоактивности может определяться при повтор¬ ном счете для радиоактивного образца в условиях фик¬ сированной геометрии, так как он распадается начиная с уровня значений активности, превышающего линей¬ ный диапазон. После внесения поправок на фоновый сигнал строится график зависимости натурального ло¬ гарифма значений скорости счета от времени, прошед¬ шего после первого измерения (рисунок 2.2.66-1). 1 1 — ■" I 1 1 О 20 40 60 во 100 120 Прошедшее время, ч Рисунок 2.2.66.-1. Гоафик зависимости измерен- ной и экстраполированной скорости счета (на¬ туральный логарифм счета в секунду (1п срз)) при использовании источника, содержащего технеций-99м, от времени начиная с уровня зна¬ чений радиоактивности, превышающих линейный диапазон измерительного оборудования Линейный регрессионный анализ центральной линейной части совокупности данных приводит к на¬ клону кривой, который является константой распада А, имеющей характерное значение для каждого радио¬ нуклида: 1п срз = -М + с, где с — натуральный логарифм скорости счета при ( = 0 в полной мере линейного измерительного прибора. Итоговое уравнение регрессии используется для расчета теоретической скорости счета при каждом значении времени, при котором были зарегистрирова¬ ны текущие показания прибора. Линейный диапазон измерительного оборудования является превышен¬ ным в случае, если отклонение измеренной скорости счета от теоретической неприемлемо высокое. С другой стороны, может быть произведен ряд разбавлений раствора радиоактивного вещества с известным содержанием радиоактивности. Затем от¬ меряют равные объемы каждого разбавленного раст¬ вора с использованием типовых установок геометрии
42 Государственная фармакопея Республики Беларусь и счетчика. Отношение скорости счета для каждо¬ го образца (после поправки на фоновые сигналы и распад) к рассчитанной радиоактивности соответ¬ ствующего образца в Бк представляет собой эффек¬ тивность счета. Диапазон, в пределах которого это отношение имеет постоянное значение, является диа¬ пазоном измерительного оборудования, подходящим для данного радионуклида. Предел обнаружения и предел количественного определения для оборудования и методик, использу¬ емых для измерения радиоактивности, должны уста¬ навливаться перед их повседневным использованием. Предел обнаружения. Предел обнаружения (ПО, НтН о!6е1есНоп (/.00)) отдельной методики пред¬ ставляет собой наименьшее содержание радиоактив¬ ности в образце, которое может быть обнаружено, но не обязательно определено количественно в виде точного значения. На практике для этого необходимо определить фоновый сигнал и его стандартное откло¬ нение. ПО обычно принимается равным 3-кратному стандартному отклонению фонового сигнала. Предел количественного определения. Предел количественного определения (ПКО, НтН оI диапННсаНоп (/.00)) отдельной методики представ¬ ляет собой наименьшее содержание радиоактив¬ ности в образце, которое может быть определено количественно с соответствующей точностью и пра¬ вильностью. ПКО применяется, в частности, для опре¬ деления примесей и/или продуктов разложения. На практике ПКО обычно принимается равным 10-крат¬ ному стандартному отклонению фонового сигнала. ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИОНИЗАЦИОННОЙ КАМЕРЫ Прибор. В практической радиофармации для из¬ мерения радиоактивности чаще всего применяются ионизационные камеры (включая калибраторы дозы). Прибор в большинстве случаев может измерять радио¬ активность от нескольких десятков кБк до сотен ГБк и обычно содержит плотно закрытую ионизационную камеру с колодцем и встроенное компьютерное обо¬ рудование для преобразования сигнала детектора в единицы радиоактивности. Камера заполняется газом, на который накла¬ дывается электрическое поле. После ионизации газа под действием излучения, испускаемого источни¬ ком, результирующий ионизационный ток измеряет¬ ся и соотносится с радиоактивностью в ионизацион¬ ной камере. Прикладываемое напряжение, энергия, интенсивность излучения, природа и давление газа оказывают влияние на ионизационный ток. Установки прибора (фактор калибровки) могут быть отрегулиро¬ ваны для создания прямой зависимости между иони¬ зацией в результате излучения конкретного радиону¬ клида и значением радиоактивности, полученным для каждого условия геометрии измерения. Ионизационная камера измеряет только резуль¬ тирующий ток, возникающий в итоге общей ионизации внутри камеры, и не может различать эмиссии раз¬ личных радионуклидов. Для точного измерения радиоактивности от¬ дельного радионуклида в измерение должны быть внесены поправки на вклады в ионизационный ток примесями радионуклидов, присутствующими в ле¬ карственном средстве. Измеряемые уровни содержания активности за¬ висят от насыщения, диапазона усилителя и дизай¬ на камеры. Диапазон линейности ионизационной камеры устанавливается, как описано выше в подраз¬ деле «Линейность». Ионизационная камера должна быть экранирова¬ на для минимизации фоновых сигналов до приемле¬ мого уровня. Метод. Образец размещают внутри колодца ионизационной камеры в заданном положении, ис¬ пользуя держатель. После помещения образца в ионизационную камеру и достижения стабильного отклика регистрируется значение активности. К полу¬ чению наиболее правильных результатов приводит измерение радиоактивности образца при условиях геометрии, абсолютно идентичных калибровочному источнику. При необходимости доводят измеряемое лекарственное средство до объема, равного объему калибровочного источника. Калибровка. Ионизационная камера калибру¬ ется с учетом формы, размеров, материала контей¬ нера, объема и состава раствора, положения внутри камеры измеряемого радионуклида. Значения преде¬ лов неопределенности при калибровке можно найти в государственных или международных нормативах. Ионизационную камеру калибруют один раз в год по геометрии, используя радионуклидные источники, соответствующие государственным или международ¬ ным стандартам, в подходящих контейнерах (виале, флаконе, шприце). Устанавливают и применяют до¬ полнительные корректирующие факторы для учета различия в конфигурациях измеряемых радионукли¬ дов. Выполняют контроль линейности отклика прибо¬ ра на протяжении всего диапазона значений энергии и активности, для измерения которых применяется данное оборудование. Для подтверждения калиброванного состояния ионизационной камеры для каждой установки пара¬ метра и перед каждым применением (как минимум один раз в день применения) выполняют проверку ее стабильности, используя стандартные радионуклид¬ ные источники с длительным периодом полураспада. В день применения ионизационной камеры для под¬ тверждения ее нахождения в калиброванном состо¬ янии должна выполняться проверка на соответствие источнику сравнения, например цезию-137. ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТВЕРДОТЕЛЬНЫХ ДЕТЕКТОРОВ К твердотельным детекторам относятся пласт¬ массовые флуоресцентные и кристаллические сцин¬ тилляторы, а также полупроводники. Кроме исполь¬ зования в спектрометрии, как описано в разделе «Спектрометрия», твердотельные детекторы могут применяться для измерения радиоактивности. В частности, в связи с высокой чувствительностью пластмассовые и кристаллические сцинтилляцион- ные детекторы применяются при счете нижних уров¬ ней содержания радиоактивности. Потери на мерт¬ вое время должны быть тщательно изучены для всех типов детекторов. Полупроводниковые детекторы применяются при необходимости более высокой диф¬ ференциации энергии, например в случае измерения радиоактивности смесей радионуклидов или если предполагаемые примеси радионуклидов испускают эмиссии с близкими значениями энергии. Прибор. Прибор состоит из экранированного де¬ тектора, содержащего присоединенный к усилителю и электронно-вычислительным устройствам пластмас-
2.2.66. Обнаружение и измерение радиоактивности 43 совый или кристаллический сцинтиллятор, соединен¬ ный с фотоумножителем, или полупроводник. Систе¬ ма может иметь регулируемое окошко для значения энергии, используемое для выбора необходимого для счета диапазона в спектре энергий радионуклида, ре¬ гулируемого при необходимости оператором. Измерительные приборы имеют различные пара¬ метры разрешения по энергии и эффективности обна¬ ружения, зависящие от типа детектора, его объемных и геометрических характеристик. Чем меньше эффек¬ тивность, тем большее время счета необходимо. Измеряемые образцы должны быть помещены перед детектором или внутрь колодца детектора с ко¬ лодцем. Камеры для измерения могут быть закрыты устройством для экранирования детектора, а введе¬ ние образцов по отдельности может осуществляться с использованием крышки или других систем, позволя¬ ющих размещать образцы в определенном положении для обеспечения правильной геометрии измерения. Сцинтилляционный детектор может применять¬ ся для измерения радиоактивности в динамическом режиме, например в случае когда элюат из жидкост¬ ного хроматографа направляется над детектором или через него, как описано в подразделе «Обнаружение и измерение радиоактивности в сочетании с методом разделения». Метод. Необходимо удостовериться, что радиоак¬ тивность образца обеспечивает нахождение значения скорости счета в диапазоне линейности оборудования. Когда все заслонки находятся на месте или крышка колодца возвращена в исходное положение и время счета выбрано таким образом, чтобы получить число импульсов, достаточное для проведения необходимой статистической обработки, начинается измерение. Калибровка. Калибровка детектора должна осу¬ ществляться измерением его эффективности с ис¬ пользованием содержащего анализируемый радиону¬ клид источник, соответствующий государственным или международным стандартам. При калибровке, исходя из эффективности, используют такие источники, как цезий-137, кобальт-60, барий-133, и другие, охватыва¬ ющие необходимый диапазон значений энергии. ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЖИДКОСТНЫХ СЦИНТИЛЛЯЦИОННЫХ ДЕТЕКТОРОВ Жидкостной сцинтиллятор обычно используется для образцов, испускающих бета-частицы, но также может быть использован и для образцов, испуска¬ ющих альфа-частицы. Принципы обнаружения ра¬ диоактивности с использованием жидкостных сцин- тилляционных детекторов описаны в подразделе « Бета-спектрометрия». Калибровка. Для того чтобы учесть потери эф¬ фективности счета в связи с поглощением, жидкост¬ ной сцинтилляционный счетчик может использовать внешний источник, обычно барий-133 или европий-152, который подносится близко к виале с образцом для высвобождения электронов Комптона. Форма резуль¬ тирующего спектра анализируется автоматически для вычисления параметра, отвечающего за поглощение. Затем этот параметр может иметь отношение к источ¬ никам измерения эффективности счета с известной ак¬ тивностью при определенном содержании поглотителя. Полученная кривая поглощения позволяет определить активность неизвестного образца при известных значе¬ ниях скорости счета и параметра поглощения. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПЕРИОДА ПОЛУРАСПАДА Период полураспада является характеристи¬ кой радионуклида, которая может применяться для его идентификации. Период полураспада рассчиты¬ вается при измерении изменения радиоактивности испытуемого образца как функции времени. Изме¬ рения выполняют в диапазоне линейности калибро¬ ванного измерительного прибора. Прибор. Период полураспада может изме¬ ряться с использованием любого типа детектора для количественного определения радиоактивно¬ сти при условии, что он используется в пределах диапазона линейности на протяжении всего диапа¬ зона значений активности, характерного для дан¬ ного измерения, и геометрия не изменяется в тече¬ ние измерения. Определение приблизительных периодов полу¬ распада для лекарственных средств, содержащих радионуклид с коротким периодом полураспада, и в случае указания в частной статье является частью идентификации. Метод Период полураспада. Испытуемое лекарствен¬ ное средство (образец) используется в том виде, в котором есть, или разводится или высушивается в капсуле после соответствующего разведения. Радио¬ активный образец подготавливается таким образом, чтобы избежать потери вещества при работе с ним. В случае если радиоактивный образец представляет собой жидкость (раствор), то он содержится в закры¬ той колбе или плотно закрытой пробирке. Если обра¬ зец представляет собой остаток после высушивания в капсуле, то его помещают в упаковку, состоящую из слоя клейкой ацетилцеллюлозы или каких-либо других материалов. Радиоактивность образца должна быть достаточ¬ но высокой, чтобы обеспечить проведение измере¬ ний на протяжении периода, соответствующего трем предполагаемым периодам полураспада, но для каж¬ дого измерения она должна быть в пределах диапа¬ зона линейности оборудования. При необходимости применяется внесение поправок на потери на мерт¬ вое время. Измерение одного и того же источника проводит¬ ся в идентичных условиях геометрии и с интервалами, которые обычно составляют не менее половины пред¬ полагаемого периода полураспада. Каждое значение вносится в таблицу напротив временного интервала, начиная с первоначального измерения. Во избежание влияния распада в течение измерения время счета является одинаковым для всех измерений. Строят график, откладывая на оси абсцисс зна¬ чения времени, а на оси ординат — логарифм соот¬ ветствующих показаний прибора (например, скорость счета). Период полураспада рассчитывается начиная от наклона наиболее линейного участка кривой изме¬ ренных значений относительно значений времени, со¬ ответствующих каждому измерению. Приблизительный период полураспада. Для его определения делаются не менее трех измерений на протяжении не менее ЛА предполагаемого периода по¬ лураспада. Испытуемый образец и используемый измери¬ тельный прибор должны соответствовать вышеизло¬ женным требованиям. Обработка данных осущест¬ вляется описанным выше способом. 6*. Зак. 1060.
44 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь СПЕКТРОМЕТРИЯ Радионуклиды могут быть идентифицирова¬ ны по их спектру эмиссии. Для получения спектра каждого типа эмиссии (например, альфа-частицы, бета-частицы и электроны, гамма- и рентгеновское излучение) требуется определенное оборудование. Для обеспечения надлежащей работы спектроме¬ тры должны быть откалиброваны; следующие раз¬ делы описывают различное измерительное обору¬ дование и детально излагают основные методики для надежного измерения. ГАММА-СПЕКТРОМЕТРИЯ Основные принципы. В гамма-спектроме¬ трии с использованием сцинтилляционного детек¬ тора абсорбция гамма- и рентгеновского излучения приводит к образованию света, который преобразу¬ ется с помощью фотоумножителя в электрический импульс. В гамма-спектрометрии с использованием полупроводникового детектора абсорбция гамма- и рентгеновского излучения приводит к незамедли¬ тельному образованию электрического импульса. В обоих случаях амплитуда импульса пропорциональ¬ на энергии абсорбированного излучения. Наибо¬ лее распространенными детекторами для гамма- и рентгеновской спектрометрии являются сцинтилля- ционные счетчики на основе №1, активированного таллием (Ма1(Т1)), и полупроводниковые детекторы на основе высокочистого германия (НРСВе). Спектр гамма-излучения может быть образо¬ ван при получении и анализе достаточного числа импульсов. Прибор. Гамма-спектрометр обычно содер¬ жит экранированную измерительную камеру, в кото¬ рую помещается образец, детектор, электрическую цепь и многоканальный анализатор. Экранирование камеры может уменьшать фо¬ новый сигнал до уровня, позволяющего осущест¬ влять регистрацию правильного спектра гамма-из¬ лучения. Измерительная камера имеет подвижную крышку или выдвижной ящик, позволяющие разме¬ стить образец. Может применяться держатель об¬ разца для обеспечения воспроизводимости геоме¬ трии между измерениями. Продолжительность измерения зависит от ра¬ диоактивности конкретного радионуклида, и для достижения необходимой статистики счета может потребоваться длительный период получения ре¬ зультата. Должны быть тщательно рассмотрены потери на мертвое время для данного типа детек¬ тора. Чувствительность детектора на основе Ыа1(Т1) выше, чем у детектора на основе германия того же размера. Обычно пики на спектре значений энер¬ гии идентифицируются с неопределенностью в за¬ висимости от значений ширины пика и полови¬ ны его высоты (РИ/У-М, Л/// №1сЛЬ о( Ою реак а1 Из ЬаК-тах/тит Ье'\дЫ). Разрешение по энергии сцин¬ тилляционного твердотельного детектора намно¬ го хуже, чем для полупроводникового детектора, и, следовательно, пики, полученные при использова¬ нии полупроводникового детектора, намного уже, чем в случае применения сцинтилляционного де¬ тектора. На рисунке 2.2.66.-2 показано сравнение спектров, полученных с использованием одного и того же источника с двумя типами детекторов. О 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Энергия, кэВ Рисунок 2.2.66.-2. Сравнительные амплитудные спектры импульсов, полученные с использова¬ нием сцинтиллятора на основе натрия йодида, активированного таллием (верхняя кривая), и полупроводникового детектора на основе высо¬ кочистого германия (нижняя кривая). В качестве источника использовано гамма- и рентгенов¬ ское излучение, полученное в результате распа¬ да йода-131 Различные характеристики детекторов на основе №1(Т1) и НРСВе могут послужить ограничением их при¬ менения в некоторых спектрометрических анализах. Для идентификации радионуклида (радиону¬ клидов) лекарственного средства (образца) и опре¬ деления радионуклидной чистоты оценка риска про¬ цесса получения радионуклида должна включать в себя оценку возможного присутствия других радио¬ нуклидов со значениями энергии фотона в диапазо¬ не (±10 %), характерном также и для радионуклидов, присутствующих в лекарственном средстве (образце). В случае присутствия радионуклидных приме¬ сей, которые испускают гамма- и рентгеновское излу¬ чение с энергией в диапазоне значений, также харак¬ терном и для фотонов, испускаемых радионуклидом лекарственного средства (образца), для идентифика¬ ции пика достаточной является измеренная энергия пика, находящаяся в пределах максимального интер¬ вала значений ±2 кэВ или ±2 % (тот, который больше) по отношению к номинальной энергии пика, как указа¬ но в общей статье 5.7. Таблица физических характе¬ ристик радионуклидов, упоминаемых в Фармакопее. В случае если не предполагается присутствие таких примесей, для идентификации пика приемле¬ мым является максимальный интервал ±10кэВ или ±6 % (тот, который больше) по отношению к номи¬ нальной энергии пика. Метод. Необходимо обеспечить, чтобы скорость счета для об р азид уменьшалась анутрн диапазо¬ на линейности оборудования. Для жидких образцов этого можно достичь с помощью соответствующего разведения; для твердых образцов — увеличением расстояния между источником и детектором или при¬ менением разжижающего вещества. Испытуемое ле¬ карственное средство (образец) вносят в камеру из¬ мерительного оборудования и снимают спектр после закрытия заслонки. Необходимо обеспечить, чтобы контейнер, при¬ меняемый для количественных измерений, был иден¬ тичен по форме, размерам, объему и материалу кон¬ тейнеру с калибровочным стандартом. Необходимо обеспечить идентичность контейне¬ ра по составу раствора и положению в измерительной камере контейнеру с калибровочным стандартом для количественного определения.
2 2 66. Обнаружение и измерение радиоактивности 45 Идентификация радионуклида. Калибруют спектрометр по энергии. Определение соответ¬ ствия энергии пиков, обнаруженной для образца, энергиям, указанным в частной статье, является достоверным испытанием подлинности. Радионуклидная чистота. Калибруют спек¬ трометр по эффективности и энергии. Опреде¬ ляют ПКО (1-00) и разрешение измерительного оборудования. Полученные значения должны соот¬ ветствовать предельным содержаниям определяе¬ мых радионуклидов. Снимают спектр лекарствен¬ ного средства (образца). Идентифицируют радионуклиды, присутствую¬ щие в испытуемом лекарственном средстве (образ¬ це), и определяют их радиоактивность, используя общую статью 5.7. Таблица физических характе¬ ристик радионуклидов, упоминаемых в Фармако¬ пее. В связи с тем что содержание радионуклидных примесей в пересчете на процентное содержа¬ ние общей радиоактивности может возрастать или уменьшаться со временем, измеренная активность каждой примеси должна пересчитываться на ак¬ тивность в течение срока годности лекарственного средства. Активности всех радионуклидных приме¬ сей необходимо суммировать (принимая во внима¬ ние предел количественного определения) для по¬ лучения общей радиоактивности лекарственного средства (образца). Образец размещается близко к детектору или внутри детектора с колодцем. Все результа¬ ты в пределах диапазона заданных значений энер¬ гии собираются и выводятся на дисплей измерите¬ ля скорости в виде числа импульсов в секунду или накапливаются на протяжении заданного периода времени. В случае достаточного различия значе¬ ний энергии фотонов, испускаемых радионуклидом (радионуклидами), может использоваться детектор на основе натрия йодида при установлении его вы¬ сокой чувствительности. Тем не менее, если необ¬ ходимо различить эмиссии с похожими энергиями, следует применять детектор на основе НРОе или другой полупроводниковый детектор. Калибровка. Калибровка по энергии осущест¬ вляется с использованием пиков известных источ¬ ников, соответствующих государственным или меж¬ дународным стандартам, а именно: кобальта-57, цезия-137, кобальта-60 и других, охватывающих не¬ обходимый диапазон энергий. Параллельно может быть проведена калибровка по эффективности с целью получения не только спектра значений энер¬ гии, но в дальнейшем также и значений активности образца и радионуклидных примесей. Калибровка по эффективности может выполняться с примене¬ нием радионуклидного источника, соответствующе¬ го государственным или международным стандар¬ там, с пиками энергии, охватывающей необходимый диапазон, или смешанного радионуклидного стан¬ дарта, соответствующего государственным или международным стандартам, со значениями энер¬ гии гамма-излучения, охватывающими необходи¬ мый диапазон. Для получения кривой эффективности отклик детектора как функции энергии должен измерять¬ ся с использованием геометрии каждого отдельного образца/детектора. В связи с этим возможно про¬ водить измерение с помощью первичного стандарт¬ ного источника. Первичные стандарты могут быть неподходящими для радионуклидов с коротким пе¬ риодом полураспада, например некоторых эмит¬ теров позитронов. При измерении образец должен преимущественно находиться в контейнере и зани¬ мать определенную позицию по отношению к детек¬ тору. В этом случае геометрия образца/детектора определяется положением образца относительно детектора и характеристиками контейнера и образ¬ ца, например формой, объемом и плотностью. На рисунке 2.2.66.-3 показана типичная кривая эффек¬ тивности для детектора на основе НРОе, получен¬ ная для контейнера цилиндрической формы, поме¬ щенного наверху детектора. Энергия, кэВ Рисунок 2.2.66.-3. Типичная кривая эффективно¬ сти для детектора на основе НРСе, полученная при применении специализированного контейне¬ ра, помещенного наверху детектора БЕТА-СПЕКТРОМЕТРИЯ В случае бета-эмиттера необходимо, чтобы бета- спектрометр определял распределение испускаемых бета-частиц по энергиям. Он аналогичен гамма-спек¬ трометру, но в нем часто используется жидкостной сцинтиллятор для преобразования энергии бета-ча¬ стиц в свет, который можно обнаружить и затем про¬ анализировать. Бета-спектрометрия заключается пре¬ имущественно в растворении или суспендировании образца в жидкой сцинтилляционной смеси в прозрач¬ ных или полупрозрачных (стеклянных или пластико¬ вых) контейнерах и последующем счете электрических импульсов, образованных с помощью фотоумножи¬ теля из излучаемого света. Амплитуда импульса за¬ висит от энергии поглощенного излучения. Спектр бета-частиц может быть получен при образовании до¬ статочного числа импульсов. Жидкая сцинтилляци- онная смесь выбирается таким образом, чтобы ми¬ нимизировать ошибки счета вследствие поглощения, хемилюминесценции, фосфоресценции и т.д. Счет совпадений при использовании двух или более фо¬ тоумножителей также используется для минимиза¬ ции числа импульсов, к которым приводят фоновое излучение, электронные эффекты и т.д. Для выявле¬ ния различия между эмиссиями альфа- и бета-частиц обычно используется селекция импульсов по форме. Идентификация радионуклида. Определение соответствия средних и/или максимальных значений энергии на спектре энергий для образца значениям энергии, указанным в частной статье, является вали- дированным испытанием на подлинность. Калибровка. Общепринятым методом калибров¬ ки по энергии является применение непоглощающего образца сравнения для определения максимального значения энергии бета-частиц, испускаемых интере¬ суемым радионуклидом. ' За*. 1060.
46 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь АЛЬФА-СПЕКТРОМЕТРИЯ Для идентификации и количественного опре¬ деления альфа-эмиттеров чаще всего применяет¬ ся спектрометрия с использованием жидкостного сцинтилляционного детектора. Принцип объясняет¬ ся в предыдущем разделе, касающемся бета-спек- трометрии. Для идентификации и определения радио¬ нуклидной чистоты альфа-эмиттеров может при¬ меняться спектрометрия с использованием полу¬ проводникового детектора на кремниевых диодах. При использовании такого детектора поглощение альфа-частиц приводит к незамедлительному об¬ разованию электрического импульса. Движение электронно-дырочных пар, образованных при воз¬ действии излучения, индуцирует электрический заряд, который усиливается и измеряется. Подготовка образца является исключительно важной. После химического отделения интересу¬ емого радионуклида образец наносится как элек¬ тролитическое покрытие на диск из нержавеющей стали в виде очень тонкого слоя вещества для ми¬ нимизации собственной абсорбции. Результатив¬ ность всей процедуры может определяться экспе¬ риментально с добавлением известного количества индикатора, который должен учитывать эффектив¬ ность разделения, эффективность нанесения элек¬ тролитического покрытия и эффективность счета. Для обоих типов детекторов амплитуда им¬ пульса зависит от энергии поглощенного излуче¬ ния. Спектр альфа-частиц может быть получен при образовании достаточного количества импульсов. Радионуклидная идентификация. Определе¬ ние соответствия энергии пиков, обнаруженных для образца, энергиям, указанным в частной статье, яв¬ ляется валидированным испытанием на подлин¬ ность. Калибровка. Альфа-спектрометр должен быть откалиброван по энергии и эффективности. Кали¬ бровка осуществляется с использованием пиков известных источников, позволяющих охватить не¬ обходимый диапазон значений энергии, таких как америций-241 и плутоний-242. Не все альфа-части¬ цы, испускаемые источником, будут образовывать импульс в системе. Вероятность того, что испускае¬ мые альфа-частицы будут взаимодействовать с ма¬ териалом детектора и образовывать импульс, яв¬ ляется эффективностью детектора, зависящей от геометрии. ОБНАРУЖЕНИЕ И ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ В СОЧЕТАНИИ С МЕТОДОМ РАЗДЕЛЕНИЯ Радиоактивное лекарственное средство (обра¬ зец) может содержать радионуклид в различных хи¬ мических формах, помимо исследуемой. Поэтому необходимо разделить различные вещества, содер¬ жащие радионуклид, и определить процентное со¬ держание радиоактивности для рассматриваемого радионуклида, связанного с указанной химической формой, и вклад рассматриваемого радионуклида, поступающего из других веществ, в общую радио¬ активность. Для этого измерительные приборы для обнаружения и измерения радиоактивности исполь¬ зуются в сочетании с физико-химическим методом разделения. В принципе может быть использован любой метод разделения. Частные статьи на радиоактивные фарма¬ цевтические препараты могут включать в себя со¬ вместное применение измерения радиоактивности и методов бумажной хроматографии (2.2.26), тон¬ кослойной хроматографии (2.2.27), газовой хро¬ матографии (2.2.28), жидкостной хроматографии (2.2.29), эксклюзионной хроматографии (2.2.30) или электрофореза (2.2.31). Во всех случаях радиоактивность каждого ана¬ лизируемого вещества измеряется после разделе¬ ния, проведенного указанным методом. Измерение радиоактивности может выпол¬ няться с применением детекторов, смонтирован¬ ных последовательно с другими детекторами в ана¬ литических измерительных приборах, например жидкостных хроматографах с осуществлением по¬ точного (т-Ипе) обнаружения радиоактивности ис¬ пытуемых образцов, или выполняться автономно (о/7-//ле), то есть после завершения аналитического разделения измерением радиоактивности фракций элюата, полученных после разделения равных объ¬ емов с помощью жидкостной хроматографии или в виде распределения по радиоактивности на под¬ ложках в бумажной хроматографии или тонкослой¬ ной хроматографии. ПОТОЧНОЕ (М-иМЕ) ОБНАРУЖЕНИЕ И ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ В СОЧЕТАНИИ С ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИЕЙ Прибор. Жидкостная хроматография (2.2.29) может применяться для отделения основного ради¬ оактивного вещества радиоактивного лекарствен¬ ного средства (образца) от радиохимических при¬ месей или продуктов разложения. Поточное (т-Нпе) обнаружение обычно осуществляется при исполь¬ зовании сцинтилляционного детектора, соединен¬ ного с измерителем скорости и регистрирующим устройством. Сцинтилляционный материал детек¬ тора выбирается исходя из обнаруживаемой эмис¬ сии, например пластмассовый сцинтиллятор — для эмиссий бета-частиц или сцинтилляционные кри¬ сталлы — для гамма- и рентгеновского излучений. Прибавление жидкой сцинтилляционной смеси перед достижением элюатом детектора для поточ¬ ного обнаружения радиоактивности может также использоваться и для радионуклидов, испускаю¬ щих бета-частицы. Одновременное использование детектора ра¬ диоактивного излучения и других детекторов (уль¬ трафиолетового излучения, показателя преломле¬ ния, кондуктометрического и т. д.), соединенных последовательно, может применяться для иден¬ тификации вещества, например, по времени удер¬ живания известного стандарта, для определения количества вещества с использованием подхо¬ дящего стандартного образца и для измерения радиоактивности данного вещества. При после¬ довательном соединении разных детекторов по¬ следовательно необходимо откорректировать экс¬ периментально полученные значения времени удерживания с учетом задержки во времени между детекторами. В жидкостной хроматографии некоторые ради¬ охимические примеси, например коллоидные при¬ меси, могут удерживаться в колонке. В подобных случаях необходим отдельный метод для опреде¬ ления содержания удержанных радиохимических
2.2.66. Обнаружение и измерение радиоактивности 47 примесей, а расчетная формула для общей радио¬ химической чистоты должна учитывать относитель¬ ное содержание удержанных радиохимических при¬ месей. Единственной возможностью для оценки по¬ добного удерживания в процессе валидации метода является оценка восстановления радиоактивности после прохождения колонки с помощью измерения общей радиоактивности, восстановленной после применения хроматографического оборудования с колонкой и без нее. Метод. Образец разводят при необходимости и затем вносят в колонку в указанном объеме и при указанных условиях. В данном случае важно под¬ твердить ПО (предел обнаружения, НтН оМе(есНоп (ИЗО)), ПКО (предел количественного определе¬ ния, НтН риапНЯсаНоп ^00)) и линейность де¬ тектора на протяжении всего диапазона измеряе¬ мых значений активности. Проточный детектор. Часть трубки, через которую движется элюат, содержащий радиоак¬ тивные элементы, помещается перед детектором или внутри него. Эффективность счета можно по¬ высить, используя более длинную часть трубки (например, осуществляя многократные повороты перед детектором или внутри него); тем не менее это будет уменьшать возможность системы к раз¬ делению двух близко расположенных элюирующих пиков радиоактивности. При указании в испытании на радиохимическую чистоту определения общего содержания радио¬ химических примесей или количественного опре¬ деления отдельной примеси важно выбрать соот¬ ветствующую установку предельного содержания и подходящие условия для интегрирования площа¬ дей пиков. В подобных испытаниях неучитываемый предел, то есть предел, при котором или ниже ко¬ торого пик не учитывается, зависит от метода и от¬ носится к пределу обнаружения и пределу количе¬ ственного определения. Таким образом, настройка предельного содержания примеси системы сбора данных соответствует не менее чем половине не¬ учитываемого предела. Сигнал детекторов регистрируют как функцию времени. Идентификация пиков по радиометрическому сигналу (радиохроматограмма) осуществляется на основании времени удерживания анализируемых веществ. Для этой цели может быть использован профиль, полученный с использованием других де¬ текторов. Количественное определение содержания раз¬ личных компонентов профилей хроматограммы и радиохроматограммы осуществляется исходя из площадей пиков. Площади пиков обычно получа¬ ются непосредственным интегрированием сигнала детектора с использованием коммерчески доступ¬ ного программного обеспечения. АВТОНОМНОЕ (ОЕР-иМЕ) ОБНАРУЖЕНИЕ И ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ Жидкостная хроматография (2.2.29). При ус¬ ловии, что времена удерживания различных ра¬ диоактивных элементов согласуются по воспро¬ изводимости, применяется альтернативный метод количественного определения радиоактивности, заключающийся в сборе элюата в жидкостной хро¬ матографии в виде последовательно выходящих во времени порций (фракций), для определения со¬ держания радиоактивности автономно (оЯ-Нпе). Ра¬ диоактивность фракций в соответствии с пиками может быть выражена в виде процентного содержа¬ ния от общей радиоактивности для всех фракций, учитывая предел количественного определения. Метод. Образец вносят в колонку в указанном объеме и при указанных условиях. Фракции соби¬ раются на конечной стадии хроматографирования. Измеряется объем между детектором, исполь¬ зуемым для идентификации времени удерживания пиков, и местом сбора фракций, а фактор удер¬ живания рассчитывается на основании скорости потока элюата и используется для оценки време¬ ни элюирования для каждого пика в месте сбора. Фракции собираются с учетом фиксированного ин¬ тервала времени или в момент выхода, опреде¬ ленный исходя из времени удерживания таким об¬ разом, чтобы любой из рассматриваемых пиков относился к одной или более фракциям. Радиоактивность каждой фракции рассчиты¬ вается с использованием калиброванного средства измерения, например калибратора доз или сцин- тилляционного детектора, учитывая предел коли¬ чественного определения и линейность. Профиль элюирования получают построени¬ ем таблицы, в которой количество импульсов, со¬ ответствующее одной фракции, вносится напротив времени элюирования или объема. Для определе¬ ния радиохимической чистоты значения активно¬ сти фракций, относящихся к одному и тому же пику, могут суммироваться, и рассчитывается относитель¬ ное процентное содержание. Тонкослойная хроматография (2.2.27) и бумаж¬ ная хроматография (2.2.26). При условии что анали¬ тический метод тонкослойной хроматографии или бумажной хроматографии валидирован для раз¬ деления компонентов радиоактивных препаратов, число и относительная интенсивность разделен¬ ных пятен могут обнаруживаться и измеряться с ис¬ пользованием детектора радиоактивности, который может соотносить значение радиоактивности с ха¬ рактерным расположением пятен на хроматографи¬ ческой подложке. Расположение пятен (пиков) дает возможность провести химическую идентификацию при сравне¬ нии с растворами этих же химических веществ (не¬ радиоактивных), используя соответствующий метод обнаружения. Прибор Сканирующее устройство. Прибор обычно со¬ держит детектор радиоактивности, например про¬ порциональный счетчик позитронов или коллимиро¬ ванный сцинтилляционный детектор, размещенный на фиксированном расстоянии от сканирующей платформы, на которой располагается сканируемая хроматографическая подложка. Радиоактивность образца, наносимого на хрома¬ тографическую подложку, должна быть такой, чтобы значение скорости счета находилось в диапазоне линейности измерительного оборудования, поэтому при необходимости образец может быть разведен. Сканируемая область размещается в соответствую¬ щем положении таким образом, чтобы необходимая полоса находилась на одной линии с траекторией сканирования детектора. Необходимо откорректиро¬ вать время сканирования для обеспечения достаточ¬ ного времени счета в течение пробега. 7*. Зак. 1060.
48 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Детектор или платформа могут перемещаться в плоскости вдоль оси х или оси у таким образом, чтобы вся поверхность полностью была проскани¬ рована в течение одного пробега. Детектор соединяется с соответствующим счет¬ ным устройством таким образом, чтобы можно было провести количественное измерение обнаруженной радиоактивности и соотнести пространственно ско¬ рость счета со сканируемой поверхностью. Отчет со значением радиоактивности по отно¬ шению к пройденному расстоянию выводится ав¬ томатически, а профиль содержит пики, имеющие площадь, пропорциональную числу импульсов на единицу расстояния. Счетчик радиоактивности. В случае если не¬ обходимо идентифицировать не более трех полно¬ стью разделенных радиохимических компонентов, то подложка может быть разрезана на равные по¬ лоски, каждая из которых имеет размер, не превы¬ шающий половину длины подложки в соответствии с различием факторов удерживания двух наибо¬ лее близко расположенных пятен. Каждая отдель¬ ная полоска нумеруется, начиная с изначальной поверхности, и считается по отдельности. С другой стороны, для хорошо характеризуемых систем под¬ ложка может быть разрезана на две или более не¬ равные части, размеры которых перед счетом при необходимости могут быть откорректированы заги¬ банием до ориентировочно равных. Для этой цели могут быть использованы ионизационная камера или сцинтилляционный счетчик при условии их при¬ менения в пределах диапазона линейности измери¬ тельного оборудования и свыше его ПКО. Авторадиография. Авторадиография также может быть использована для получения изобра¬ жения распределения по радиоактивности на хро¬ матографической подложке. В этом случае необ¬ ходимо продемонстрировать, что отклик системы, применяемой для получения изображения, напри¬ мер люминофорной системы формирования изо¬ бражения или фотопленки, является линейным по отношению к радиоактивности, представленной на хроматограмме. В ином случае систему необходи¬ мо калибровать повторно или параллельно подвер¬ гнуть действию серии радиоактивных источников сравнения, полученной разведением калибровоч¬ ного стандартного раствора и охватывающей ди¬ апазон ожидаемых значений радиоактивности компонентов, которые могут присутствовать на подложке. Метод. Помещают необходимое количество образца на оригинал хроматографической подлож¬ ки, высушивая при необходимости во избежание расплывания пятна. Хроматографирование осу¬ ществляется согласно указанному методу. Если указано в частной статье, может прибавляться но¬ ситель. В бумажной и тонкослойной хроматографии предпочтительно не разводить испытуемое лекар¬ ственное средство (образец), но важно избегать нанесения вещества с таким содержанием радио¬ активности, которое в течение ее измерения обу¬ словливает потери при счете в связи с наложением (потери на мертвое время). После элюирования подложка высушивается и определяется расположение площадей радиоактив¬ ности измерением радиоактивности на протяжении всей хроматограммы с использованием соответ¬ ствующего коллимированного счетчика, с помощью авторадиографии или разрезанием полосок на части и счетом радиоактивности каждой части. Радиоактивность может измеряться с помо¬ щью интегрирования с использованием автомати¬ зированного измерительного прибора или счетчика с цифровой индикацией. Из отношения площадей пиков получают отно¬ шение значений процентного содержания радиоак¬ тивности для соответствующих радиохимических веществ. Если полоски разрезаются на части, из от¬ ношения измеренных значений содержания ра¬ диоактивности определяют отношение значений процентного содержания радиоактивности для со¬ ответствующих радиохимических веществ. Калибровка. Подтверждение пределов обна¬ ружения и количественного определения и линей¬ ности детектора на протяжении всего диапазона измеряемых значений активности и для всех поло¬ жений на подложке хроматографической системы имеет важное значение. С этой целью применяют образцы, охватывающие диапазон значений актив¬ ности от 0,1 % до 100 % от ожидаемого диапазо¬ на. Образцы готовят разведением и применяют их равные объемы, высушивая при необходимости. После изучения профиля радиоактивности, исполь¬ зуя стандартные установки измерительного обору¬ дования, площади пиков интегрируют для сравне¬ ния с рассчитанным содержанием радиоактивности для каждого пятна. Контролируют, чтобы отклик де¬ тектора на протяжении всей длины и ширины тра¬ ектории перемещения детектора был одинаковым, так как он может отличаться в зависимости от поло¬ жения детектора. На разрешение пиков влияют размер пятна, общая радиоактивность радионуклида и оснаще¬ ние детектора, что может регулироваться образо¬ ванием пятен при нанесении пробы в объеме 5 мкл, разделенных расстоянием, возрастающим от 4 мм до 20 мм с шагом 2 мм. Приблизительное разре¬ шение системы обнаружения может определяться исходя из профиля радиоактивности как расстоя¬ ние между двумя пятнами, где базовая линия явля¬ ется только слегка четко отделенной. 07/2016: РБ20290 #2.2.90. ТИТРИМЕТРИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Титриметрические методы анализа широко ис¬ пользуются для определения количественного со¬ держания субстанций для фармацевтического использования и их компонентов, а также для опре¬ деления некоторых примесей. Требования к титрованным растворам, их при¬ готовлению, установке титра и хранению описаны в статье 4.2.2. Титрованные растворы. В общем случае титрованный раствор (титрант) добавляют в испытуемый раствор из подходящей бюретки, выбранной в соответствии с молярной кон¬ центрацией титранта таким образом, чтобы расходу¬ емый на титрование объем находился между 30 % и 100 % от номинальной вместимости бюретки (ми-
#2.2.90. Титриметрические методы анализа 49 кробюретки). Приближаясь к конечной точке титрова¬ ния, титрант добавляют по каплям для того, чтобы последняя прибавленная капля позволила устано¬ вить конечную точку титрования и дать возможность точно зафиксировать использованный объем титран- та. При необходимости проводят контрольный опыт. При прямом титровании испытуемый раст¬ вор помещают в подходящую колбу для титрова¬ ния (титруемый раствор) и прибавляют к нему со¬ ответствующий титрант. Количество испытуемого образца рассчитывают исходя из объема и моляр¬ ной концентрации титранта (с учетом коэффициен¬ та поправки) и значения эквивалента вещества. При обратном титровании к испытуемому рас¬ твору прибавляют измеренный объем титранта, яв¬ ляющийся избыточным по сравнению с объемом, необходимым для реакции с испытуемым образ¬ цом. Избыток первого титранта затем оттитровыва- ют вторым титрантом. Количество испытуемого об¬ разца рассчитывают исходя из объема и молярной концентрации титранта (с учетом коэффициента поправки) и значения эквивалента вещества. Конечная точка титрования. Конечная точка титрования, определяемая при титровании, нахо¬ дится вблизи точки эквивалентности или совпада¬ ет с ней. Близость нахождения конечной точки ти¬ трования к точке эквивалентности зависит от ряда факторов, к которым относятся, например, приро¬ да титруемого вещества и концентрация титранта. Индикаторы. Определение конечной точки ти¬ трования с помощью индикаторов является наибо¬ лее простым и удобным. Индикаторы представляют собой вещества, обычно имеющие окраску и реаги¬ рующие на изменение условий в растворе перед и после достижения точки эквивалентности, изменяя при этом окраску, что может быть визуально при¬ нято за конечную точку титрования, находящуюся вблизи точки эквивалентности. Инструментальные методы установления конечной точки титрования. В связи с тем, что ин¬ дикаторы оказываются непригодными для установ¬ ления конечной точки титрования при титровании сильно окрашенных или мутных растворов, приме¬ няют другие способы, основанные на наблюдении свойств раствора, резко меняющихся в точке экви¬ валентности. Большое значение приобрели инстру¬ ментальные методы установления конечной точки титрования, основанные на измерении при помощи приборов величин, характеризующих свойство раствора, которое меняется в процессе титрования постепенно, а в точке эквивалентности — резко. К таким методам относятся потенциометрическое ти¬ трование (2.2.20), амперометрическое титрование (2.2.19), вольтаметрическое титрование (2.2.65), фотометрическое титрование, кондуктометриче¬ ское титрование и другие. Контрольный опыт. Для повышения точ¬ ности установления конечной точки титрования может проводиться контрольный опыт, представля¬ ющий собой титрование, при выполнении которо¬ го все необходимые процедуры повторяются, за ис¬ ключением использования испытуемого образца. В таких случаях фактический объем титранта, экви¬ валентный количеству испытуемого образца, явля¬ ется разницей между объемами титранта, израсхо¬ дованного на титрование испытуемого образца, и титранта, израсходованного в контрольном опыте. ОСНОВНЫЕ ТИТРИМЕТРИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА Наиболее распространенными титриметрически- ми методами анализа являются: - кислотно-основное титрование; - окислительно-восстановительное титрование; - осадительное титрование; - комплексонометрическое титрование; - нитритометрическое титрование. Кислотно-основное титрование. Метод пред¬ назначен для определения веществ, обладающих кислотными или основными свойствами в водной или неводной среде. В качестве титрантов применяют ти¬ трованные растворы, обладающие кислотными или основными свойствами. Рекомендуемые индикаторы приведены в статье 2.2.4. Зависимость между реак¬ цией раствора, приблизительным значением рН и цветом индикаторов, при этом точка эквивалентно¬ сти должна находиться в интервале значений рН пе¬ рехода окраски выбранного индикатора. Титрование в неводных растворителях описано в статье #2.5.50. Титрование в неводных раствори¬ телях. Окислительно-восстановительное титрова¬ ние. Окислительно-восстановительное титрование основано на использовании окислительно-восстано¬ вительных реакций разного типа. В качестве титран¬ тов применяют титрованные растворы, обладающие окислительными или восстановительными свойства¬ ми. Роль индикатора во многих случаях может играть сам титрант. В случае когда титрант является также и индикатором, разница между конечной точкой титро¬ вания и точкой эквивалентности определяется только способностью аналитика установить изменение окра¬ ски. Обычным примером может служить использова¬ ние перманганат-иона в качестве титранта-окислителя, небольшой избыток которого может быть легко опре¬ делен по розовому окрашиванию. Примерами других титрантов, которые могут быть использованы одновре¬ менно и в качестве индикаторов, являются йод, соли церия (IV), дихромат калия. Однако в большинстве слу¬ чаев более точное определение конечной точки титро¬ вания достигается при использовании соответствую¬ щего окислительно-восстановительного индикатора. Во многих случаях испытуемый образец необхо¬ димо привести в окисленную или восстановленную форму перед титрованием с помощью соответствую¬ щего восстановителя или окислителя, избыток которо¬ го должен быть впоследствии удален, например осаж¬ дением. Чаще всего такой способ применяется для титруемых растворов окислителей, так как большин¬ ство растворов восстановителей постепенно окисля¬ ется кислородом воздуха. Осадительное титрование. В основе метода лежит использование реакций осаждения или образо¬ вания малодиссоциированных соединений. Реакции применимы при условии, что стехиометрическое рав¬ новесие наступает быстро и может быть установлено с помощью индикаторов или другим способом. Комплексонометрическое титрование. Метод описан в статье 2.5.11. Комплексонометрическое ти¬ трование. Нитритометрическое титрование. Метод описан в статье 2.5.8. Определение аминного азота в соединениях, которые содержат первич¬ ную ароматическую аминогруппу. 8. Зак. 1060.
50 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь 2.3. ПОДЛИННОСТЬ (ИДЕНТИФИКАЦИЯ) 07/2016:20301 2.3.1. РЕАКЦИИ ПОДЛИННОСТИ (ИДЕНТИФИКАЦИИ) НА ИОНЫ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ГРУППЫ АЛКАЛОИДЫ Несколько миллиграммов или указанное в частной статье количество испытуемого образца растворяют в 5 мл воды Р, прибавляют кислоту хлористоводородную разведенную Р до кислой ре¬ акции раствора (2.2.4), затем 1 мл раствора калия йодовисмутата Р; тотчас образуется оранжевый или оранжево-красный осадок. АЛЮМИНИЙ Около 15 мг испытуемого образца растворяют в 2 мл воды Р К полученному раствору или к 2 мл раствора, указанного в частной статье, прибавля¬ ют 0,5 мл кислоты хлористоводородной разведен¬ ной Р и около 0,5 мл реактива тиоацетамида Р; осадок не образуется. Затем прибавляют по каплям раствор натрия гидроксида разведенный Р; об¬ разуется гелеобразный белый осадок, растворяю¬ щийся при последующем прибавлении раствора натрия гидроксида разведенного Р. К полученному раствору постепенно прибавляют раствор аммония хлорида Р; вновь образуется гелеобразный белый осадок. АМИНЫ АРОМАТИЧЕСКИЕ ПЕРВИЧНЫЕ Испытуемый раствор, указанный в частной статье, подкисляют кислотой хлористоводород¬ ной разведенной Р #(или 0,05 г испытуемого об¬ разца растворяют в кислоте хлористоводородной разведенной Р)# и прибавляют 0,2 мл раствора натрия нитрита Р. Через (1—2) мин прибавляют 1 мл раствора р-нафтола Р; появляется интен¬ сивно оранжевое или красное окрашивание, и, как правило, образуется осадок такого же цвета. АММОНИЯ СОЛИ К испытуемому раствору, указанному в частной статье, прибавляют 0,2 г магния оксида Р. Через жидкость пропускают воздух и направляют выходя¬ щий газ в смесь из 1 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной и 0,05 мл раствора метило¬ вого красного Р; окраска индикатора переходит в желтую. Затем прибавляют 1 мл свежеприготовлен¬ ного раствора 100 г/л натрия кобальтинитрита Р; образуется желтый осадок. АММОНИЯ СОЛИ И СОЛИ ЛЕТУЧИХ ОСНОВАНИЙ Около 20 мг испытуемого образца растворяют в 2 мл воды Р. К полученному раствору или к 2 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 2 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р. При нагревании раствора выделяются пары аммиа¬ ка, которые обнаруживаются по запаху и щелочной реакции (2.2.4). АЦЕТАТЫ a) Испытуемый образец нагревают с равным количеством кислоты щавелевой Р; выделяет¬ ся кислота уксусная, обнаруживаемая по запаху и кислой реакции (2.2.4). b) Около 30 мг испытуемого образца раство¬ ряют в 3 мл воды Р. К полученному раствору или к 3 мл раствора, указанного в частной статье, после¬ довательно прибавляют 0,25 мл раствора ланта¬ на (III) нитрата Р, 0,1 мл 0,05 М раствора йода и 0,05 мл раствора аммиака разведенного Р2. Смесь осторожно нагревают до кипения; в течение не¬ скольких минут образуется синий осадок или появ¬ ляется синее окрашивание. #с) К 2 мл нейтрального раствора испытуе¬ мого образца, содержащего (20—60) мг ацетат- иона (СН3СОО), прибавляют 0,2 мл раствора 30 г/л железа (III) хлорида Р; появляется красно-коричне¬ вое окрашивание, исчезающее при прибавлении минеральных разведенных кислот. #6) 2 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего (20—60) мг ацетат-иона (СН3СОО), на¬ гревают с равным количеством кислоты серной* концентрированной Р и 0,5 мл 96 % спирта Р; об¬ разуется этилацетат, обнаруживаемый по запаху. АЦЕТИЛ Около 15 мг или указанное в частной статье количество испытуемого образца помещают в про¬ бирку длиной около 180 мм и наружным диаме¬ тром 18 мм и прибавляют 0,15 мл кислоты фос¬ форной Р. Пробирку закрывают пробкой, через которую пропущена небольшая пробирка длиной около 100 мм и наружным диаметром 10 мм, со¬ держащая воду Р и выполняющая роль холодиль¬ ника. На внешнюю поверхность меньшей пробирки помещают 1 каплю раствора лантана (III) нитра¬ та Р. Если субстанция относительно легко гидро¬ лизуется, устройство помещают на 5 мин в водя¬ ную баню, затем вынимают меньшую пробирку. Для трудно гидролизуемых субстанций смесь мед¬ ленно нагревают на открытом пламени до кипения. Каплю снимают, смешивают на фарфоровой пла¬ стинке с 0,05 мл 0,01 М раствора йода. На край капли наносят 0,05 мл раствора аммиака разве¬ денного Р2; через (1—2) мин в месте соединения двух капель появляется синее окрашивание, кото¬ рое усиливается и сохраняется в течение коротко¬ го промежутка времени. БАРБИТУРАТЫ (ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ Ы-ЗАМЕЩЕННЫХ) Около 5 мг испытуемого образца растворяют в 3 мл метанола Р, прибавляют 0,1 мл раствора, со¬ держащего 100 г/л кобальта нитрата Р и 100 г/л кальция хлорида Р, перемешивают и прибавляют при встряхивании 0,1 мл раствора натрия гидроксида разведенного Р; появляется фиолетово-синее окра¬ шивание, и образуется осадок. БЕНЗОАТЫ а) К 1 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 0,5 мл раствора железа (III)
2.3.1. Реакции подлинности (идентификации) на ионы и функциональные группы 51 хлорида Р1\ образуется розовато-желтый осадок, растворимый в эфире Р. b) 0,2 г испытуемого образца, при необходимо¬ сти подготовленного как указано в частной статье, помещают в пробирку, смачивают 0,2 мл или 0,3 мл кислоты серной Р и осторожно нагревают дно про¬ бирки; на внутренних стенках пробирки появляется белый налет. c) 0,5 г испытуемого образца растворяют в 10 мл воды Р. К полученному раствору или к 10 мл раствора, указанного в частной статье, прибавля¬ ют 0,5 мл кислоты хлористоводородной Р; обра¬ зуется осадок, который после перекристаллиза¬ ции из теплой воды Р и высушивания под вакуумом (2.2.32) имеет температуру плавления (2.2.14) от 120 °С до 124 °С. БРОМИДЫ a) Навеску испытуемого образца, содержа¬ щую около 3 мг бромид-иона (Вг), растворяют в 2 мл воды Р Полученный раствор или 2 мл раст¬ вора, указанного в частной статье, подкисляют кис¬ лотой азотной разведенной Р, прибавляют 0,4 мл раствора серебра нитрата Р1, перемешивают и отстаивают; образуется светло-желтый творожи¬ стый осадок. Осадок отделяют центрифугировани¬ ем и промывают тремя порциями воды Р по 1 мл каждая. Эти операции проводят быстро в защищен¬ ном от яркого света месте, при этом допускается, чтобы жидкость над осадком не была полностью прозрачной. Полученный осадок суспендируют в 2 мл воды Р и прибавляют 1,5 мл раствора аммиа¬ ка Р; осадок трудно растворяется. b) Навеску испытуемого образца, эквивалент¬ ную около 5 мг бромид-иона (Вг), или количество образца, указанное в частной статье, помещают в небольшую пробирку, прибавляют 0,25 мл воды Р, около 75 мг свинца (IV) оксида Р, 0,25 мл кислоты уксусной Р и осторожно встряхивают. Верхнюю вну¬ треннюю часть пробирки высушивают с помощью фильтровальной бумаги и выдерживают в течение 5 мин. Полоску фильтровальной бумаги необходимо¬ го размера пропитывают, помещая ее край в каплю раствора фуксина обесцвеченного Р, и тотчас по¬ мещают пропитанную часть в пробирку. В течение 10 с у нижнего края фильтровальной бумаги появля¬ ется фиолетовое окрашивание, которое четко отли¬ чается от красной окраски фуксина, наблюдаемой в верхней пропитанной части полоски бумаги. #с) К 1 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего (2—30) мг бромид-иона (Вг), прибавля¬ ют 1 мл кислоты хлористоводородной разведен¬ ной Р, 0,5 мл свежеприготовленного раствора 50 г/л хлорамина Р, 1 мл хлороформа Р и встряхивают; хлороформный слой приобретает желто-коричне¬ вую окраску. ВИСМУТ а) 0,5 г испытуемого образца растворяют в 10 мл кислоты хлористоводородной разведен¬ ной Р. Полученный раствор или 10 мл раствора, ука¬ занного в частной статье, кипятят в течение 1 мин, охлаждают и при необходимости фильтруют. К 1 мл полученного раствора прибавляют 20 мл воды Р; образуется белый или светло-желтый осадок, цвет которого после прибавления от 0,05 мл до 0,1 мл раствора натрия сульфида Р изменяется на ко¬ ричневый. Ь) Около 45 мг испытуемого образца раство¬ ряют в 10 мл кислоты азотной разведенной Р. По¬ лученный раствор или 10 мл раствора, указанного в частной статье, кипятят в течение 1 мин, охлаж¬ дают и при необходимости фильтруют. К 5 мл полу¬ ченного раствора прибавляют 2 мл раствора 100 г/л тиомочевины Р; появляется желтовато-оранжевое окрашивание или образуется оранжевый осадок. Затем прибавляют 4 мл раствора 25 г/л натрия фторида Р; раствор не обесцвечивается в течение 30 мин. #с) Навеску испытуемого образца, содержа¬ щую около 50 мг висмут-иона (ВР+), встряхивают с 5 мл кислоты серной разведенной Р и фильтруют. К фильтрату прибавляют 2 капли раствора калия йодида Р1\ образуется черный осадок, раствори¬ мый в избытке реактива с образованием раствора желтовато-оранжевого цвета. ЖЕЛЕЗО a) Навеску испытуемого образца, содержащую около 10 мг железо-иона (Ре2+), растворяют в 1 мл воды Р К полученному раствору или к 1 мл раст¬ вора, указанного в частной статье, прибавляют 1 мл раствора калия феррицианида Р; образуется синий осадок, не растворяющийся при прибавлении 5 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р. b) Навеску испытуемого образца, содержащую около 1 мг железо-иона (Ре3+), растворяют в 30 мл воды Р К 3 мл полученного раствора или к 3 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 1 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и 1 мл раствора калия тиоцианата Р; появляется красное окрашивание. Отбирают две порции полу¬ ченного раствора по 1 мл каждая. К одной порции прибавляют 5 мл спирта изоамилового Р или 5 мл эфира Р, встряхивают и оставляют до расслоения; органический слой окрашивается в розовый цвет. К другой порции прибавляют 2 мл раствора ртути (II) хлорида Р; красное окрашивание раствора ис¬ чезает. c) Навеску испытуемого образца, содержа¬ щую не менее 1 мг железо-иона (Ре3+), растворяют в 1 мл воды Р К полученному раствору или к 1 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 1 мл раствора калия ферроцианида Р; образуется синий осадок, не растворяющийся при прибавлении 5 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р ЙОДИДЫ a) Навеску испытуемого образца, содержа¬ щую около 4 мг йодид-иона (I ), растворяют в 2 мл воды Р. Полученный раствор или 2 мл раствора, указанного в частной статье, подкисляют кислотой азотной разведенной Р, прибавляют 0,4 мл раст¬ вора серебра нитрата Р1, перемешивают и отста¬ ивают до образования светло-желтого творожисто¬ го осадка. Осадок отделяют центрифугированием и промывают 3 порциями воды Р по 1 мл каждая. Эту операцию проводят быстро в защищенном от яркого света месте; при этом допускается, чтобы жидкость над осадком не была полностью прозрач¬ ной. Осадок суспендируют в 2 мл воды Р и прибав¬ ляют 1,5 мл раствора аммиака Р; осадок не рас¬ творяется. b) К 0,2 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего около 5 мг йодид-иона (I ) в 1 мл, или к 0,2 мл раствора, указанного в частной статье, при- Г За». -060
52 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь бавляют 0,5 мл кислоты серной разведенной Р, 0,1 мл раствора калия дихромата Р, 2 мл воды Р, 2 мл хлороформа Р, встряхивают в течение не¬ скольких секунд и оставляют до расслоения; хлоро¬ формный слой приобретает фиолетовую или фио¬ летово-красную окраску. #с) При нагревании 0,1 г испытуемого образца с 1 мл кислоты серной Р выделяются фиолетовые пары йода. КАЛИЙ a) 0,1 г испытуемого образца растворяют в 2 мл воды Р К полученному раствору или к 2 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 1 мл раствора натрия карбоната Р и нагревают; осадок не образуется. К горячему раствору прибав¬ ляют 0,05 мл раствора натрия сульфида Р; осадок не образуется. Раствор охлаждают в ледяной воде, прибавляют 2 мл раствора 150 г/л кислоты винной Р и отстаивают; образуется белый кристаллический осадок. b) Около 40 мг испытуемого образца раство¬ ряют в 1 мл воды Р. К полученному раствору или к 1 мл раствора, указанного в частной статье, прибав¬ ляют 1 мл кислоты уксусной разведенной Р и 1 мл свежеприготовленного раствора 100 г/л натрия ко- бальтинитрита Р; тотчас образуется желтый или оранжево-желтый осадок. #с) Соль калия, внесенная в бесцветное пламя, окрашивает его в фиолетовый цвет, или при рассматривании через синее стекло — в пурпурно¬ красный. КАЛЬЦИЙ a) К 0,2 мл нейтрального раствора испытуе¬ мого образца, содержащего около 0,2 мг кальций- иона (Са2+) в 1 мл, или к 0,2 мл раствора, указан¬ ного в частной статье, прибавляют 0,5 мл раствора 2 г/л глиоксальгидроксианила Р в 96% спирте Р, 0,2 мл раствора натрия гидроксида разведенно¬ го Р и 0,2 мл раствора натрия карбоната Р. Смесь встряхивают с 1 мл или 2 мл хлороформа Р и при¬ бавляют от 1 мл до 2 мл воды Р; хлороформный слой приобретает красную окраску. b) Около 20 мг или указанное в частной статье количество испытуемого образца растворяют в 5 мл кислоты уксусной Р. К полученному раствору при¬ бавляют 0,5 мл раствора калия ферроцианида Р; раствор остается прозрачным. К раствору прибав¬ ляют около 50 мг аммония хлорида Р; образуется белый кристаллический осадок. #с) К 1 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего около (2—20) мг кальций-иона (Са2+), прибавляют 1 мл раствора 40 г/л аммония оксала¬ та Р; образуется белый осадок, не растворимый в кислоте уксусной разведенной Р, растворе амми¬ ака Р и растворимый в разведенных минеральных кислотах. #6) Соль кальция, смоченная кислотой хлори¬ стоводородной Р и внесенная в бесцветное пламя, окрашивает его в оранжево-красный цвет. КАРБОНАТЫ И ГИДРОКАРБОНАТЫ а) 0,1 г испытуемого образца помещают в про¬ бирку и суспендируют в 2 мл воды Р К полученной суспензии или к 2 мл суспензии, указанной в част¬ ной статье, прибавляют 3 мл кислоты уксусной разведенной Р Пробирку тотчас закрывают притер¬ той пробкой со стеклянной трубкой, дважды изогну¬ той под прямым углом; наблюдается бурное выде¬ ление пузырьков газа без цвета и запаха. Пробирку осторожно нагревают и пропускают выделяющийся газ через 5 мл раствора бария гидроксида Р; обра¬ зуется белый осадок, растворяющийся при прибав¬ лении избытка кислоты хлористоводородной Р1. #Ь) 0,2 г испытуемого образца растворяют в 2 мл воды Р К полученному раствору прибавляют 0,5 мл насыщенного раствора магния сульфата Р; образуется белый осадок (в отличие от гидрокар¬ бонатов, растворы которых образуют осадок только при кипячении смеси). #с) 0,2 г испытуемого образца растворяют в 2 мл воды Р. К полученному раствору прибавляют 0,05 мл раствора фенолфталеина Р; появляется красное окрашивание (в отличие от гидрокарбона¬ тов, растворы которых остаются бесцветными). КСАНТИНЫ К нескольким миллиграммам или к указанному в частной статье количеству испытуемого образца прибавляют 0,1 мл раствора водорода пероксида концентрированного Р, 0,3 мл кислоты хлористо¬ водородной разведенной Р и выпаривают на водя¬ ной бане до получения сухого желтовато-красного остатка. К остатку прибавляют 0,1 мл аммиака раз¬ веденного Р2\ цвет остатка изменяется на фиоле¬ тово-красный. ЛАКТАТЫ Навеску испытуемого образца, эквивалент¬ ную около 5 мг кислоты молочной, растворяют в 5 мл воды Р. К полученному раствору или к 5 мл раствора, указанного в частной статье, прибавля¬ ют 1 мл бромной воды Р, 0,5 мл кислоты серной разведенной Р и нагревают на водяной бане, пе¬ риодически перемешивая стеклянной палочкой, до обесцвечивания раствора. К раствору прибавля¬ ют 4 г аммония сульфата Р и перемешивают. При¬ бавляют по каплям, не перемешивая, 0,2 мл раст¬ вора 100 г/л натрия нитропруссида Р в кислоте серной разведенной Р, осторожно прибавляют, также не перемешивая, 1 мл раствора аммиака концентрированного Р и выдерживают в течение 30 мин; на границе двух жидкостей образуется тем¬ но-зеленое кольцо. МАГНИЙ Около 15 мг испытуемого образца растворяют в 2 мл воды Р. К полученному раствору или к 2 мл раствора, указанного в частной статье, прибавля¬ ют 1 мл раствора аммиака разведенного Р1\ об¬ разуется белый осадок, растворяющийся при при¬ бавлении 1 мл раствора аммония хлорида Р. К полученному раствору прибавляют 1 мл раствора динатрия гидрофосфата Р; образуется белый кри¬ сталлический осадок. МЫШЬЯК а) 5 мл испытуемого раствора нагревают на во¬ дяной бане с равным объемом реактива гипофос¬ фита Р; образуется коричневый осадок. #Ь) Мышьяк (III) (арсениты). К 0,3 мл раствора испытуемого образца, содержащего около 30 мг арсенит-иона (А5033), прибавляют 0,5 мл кисло¬ ты хлористоводородной разведенной Р и 0,1 мл раствора натрия сульфида Р; образуется желтый
2.3.1. Реакции подлинности (идентификации) на ионы и функциональные группы 53 осадок, не растворимый в кислоте хлористоводо¬ родной Р и растворимый в растворе аммиака Р. #с) Мышьяк (V) (арсенаты). К 0,3 мл раствора испытуемого образца, содержащего около 1 мг ар- сенат-иона (Аз043), прибавляют по 1 мл раствора 100 г/л аммония хлорида Р, раствора аммиака Р и раствора 100 г/л магния сульфата Р; образует¬ ся белый кристаллический осадок, растворимый в кислоте хлористоводородной разведенной Р (от¬ личие от арсенитов). НАТРИЙ a) 0,1 г испытуемого образца растворяют в 2 мл воды Р. К полученному раствору или к 2 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 2 мл раствора 150 г/л калия карбоната Р и нагре¬ вают до кипения; осадок не образуется. К раство¬ ру прибавляют 4 мл раствора калия пироантимо- ната Р и нагревают до кипения, затем охлаждают в ледяной воде и при необходимости потирают вну¬ тренние стенки пробирки стеклянной палочкой; об¬ разуется плотный осадок белого цвета. b) Навеску испытуемого образца, эквивалент¬ ную около 2 мг натрий-иона (14а*), растворяют в 0,5 мл воды Р. К полученному раствору или к 0,5 мл раствора, указанного в частной статье, прибавля¬ ют 1,5 мл реактива метоксифенилуксусной кис¬ лоты Р, охлаждают в ледяной воде в течение 30 мин; образуется объемный белый кристаллический осадок. Смесь помещают в воду при температуре 20 °С и перемешивают в течение 5 мин; осадок не исчезает. К смеси прибавляют 1 мл раствора ам¬ миака разведенного Р1\ осадок полностью раство¬ ряется. К полученному раствору прибавляют 1 мл раствора аммония карбоната Р; осадок не обра¬ зуется. #с) Соль натрия, смоченная кислотой хлори¬ стоводородной Р и внесенная в бесцветное пламя, окрашивает его в желтый цвет. НИТРАТЫ а) Навеску испытуемого образца, содержащую около 1 мг нитрат-иона (МО3'), или количество, ука¬ занное в частной статье, прибавляют к смеси из 0,1 мл нитробензола Р и 0,2 мл кислоты серной Р и через 5 мин охлаждают в ледяной воде. Продол¬ жая охлаждение, медленно при перемешивании прибавляют 5 мл воды Р, 5 мл раствора натрия гидроксида концентрированного Р, 5 мл ацето¬ на Р, взбалтывают и отстаивают; верхний слой при¬ обретает темно-фиолетовую окраску. #Ь) Раствор испытуемого образца, содержа¬ щий около 2 мг нитрат-иона (1Ч03), не обесцвечи¬ вает раствор 1 г/л калия перманганата Р, подкис¬ ленный кислотой серной разведенной Р (в отличие от нитритов). #НИТРИТЫ a) Несколько кристаллов феназона Р раство¬ ряют в фарфоровой чашке в 0,1 мл кислоты хлори¬ стоводородной разведенной Р, прибавляют 0,1 мл испытуемого раствора, содержащего около 1 мг ни¬ трит-иона (1\Ю2); появляется зеленое окрашивание (в отличие от нитратов). b) К навеске испытуемого образца, эквивалент¬ ной 30 мг нитрит-иона (Ы02), прибавляют 1 мл кис¬ лоты серной разведенной Р; выделяются желто-ко¬ ричневые пары (в отличие от нитратов). РТУТЬ a) Около 0,1 мл раствора испытуемого образ¬ ца помещают на тщательно очищенную поверхность медной фольги; появляется темно-серое пятно, кото¬ рое при натирании становится блестящим. Фольгу вы¬ сушивают и нагревают в пробирке; пятно исчезает. b) К раствору, указанному в частной статье, при¬ бавляют раствор натрия гидроксида разведенный Р до сильнощелочной среды (2.2.4); образуется плот¬ ный осадок желтого цвета (ртути (II) соединения). #с) К 1 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего (10—30) мг ртуть-иона (Нд2+), прибавляют осторожно по каплям раствор калия йодида Р; обра¬ зуется красный осадок, растворимый в избытке этого реактива. САЛИЦИЛАТЫ a) К 1 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 0,5 мл раствора железа (III) хлорида Р1\ появляется фиолетовое окрашивание, которое не исчезает после прибавления 0,1 мл кис¬ лоты уксусной Р, #но исчезает при прибавлении кислоты хлористоводородной разведенной Р; при этом образуется белый кристаллический осадок са¬ лициловой кислоты#. b) 0,5 г испытуемого образца растворяют в 10 мл воды Р. К полученному раствору или к 10 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 0,5 мл кислоты хлористоводородной Р. Получен¬ ный осадок после перекристаллизации из горячей воды Р и высушивания под вакуумом (2.2.32) имеет температуру плавления (2.2.14) от 156 °Сдо 161 °С. СВИНЕЦ a) 0,1 г испытуемого образца растворяют в 1 мл кислоты уксусной Р. К полученному раствору или к 1 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 2 мл раствора калия хромата Р; об¬ разуется желтый осадок, растворяющийся при при¬ бавлении 2 мл раствора натрия гидроксида кон¬ центрированного Р. b) 50 мг испытуемого образца растворяют в 1 мл кислоты уксусной Р. К полученному раствору или к 1 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют 10 мл воды Р и 0,2 мл раствора калия йодида Р, образуется желтый осадок. Смесь кипя¬ тят в течение (1—2) мин; осадок растворяется. Рас¬ твору дают остыть; вновь образуется осадок в виде блестящих желтых пластинок. СЕРЕБРО а) Около 10 мг испытуемого образца раство¬ ряют в 10 мл воды Р. К полученному раствору или к 10 мл раствора, указанного в частной статье, при¬ бавляют 0,3 мл кислоты хлористоводородной Р1, образуется белый творожистый осадок, растворя¬ ющийся при прибавлении 3 мл раствора аммиака разведенного Р1. #Ь) К 1 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего около 5 мг серебро-иона, прибавляют раствор аммиака разведенного Р1 до растворения образующегося вначале осадка, затем прибавля¬ ют 2—3 капли раствора формальдегида Р и нагре¬ вают; на стенках пробирки образуется блестящий налет металлического серебра. 9 Зак. 1060.
54 Государственная фармакопея Республики Беларусь СИЛИКАТЫ а) Количество испытуемого образца, указан¬ ное в частной статье, смешивают в свинцовом или платиновом тигле с помощью медной проволоки с примерно 10 мг натрия фторида Р и несколькими каплями кислоты серной Р до образования суспен¬ зии. Тигель накрывают тонкой прозрачной пласти¬ ковой пластинкой с висящей каплей воды Р и осто¬ рожно нагревают; через короткий промежуток вре¬ мени вокруг капли воды появляется белое кольцо. #Ь) Около 0,1 г испытуемого образца, содержа¬ щего (50—60) мг силикат-ионов (ЗЮ32), смешивают с 10 мл раствора аммония хлорида Р, прибавляют 1 мл раствора уксусной кислоты разведенной Р и 0,5 мл раствора метиленового синего Р и встря¬ хивают. Осадок фильтруют и промывают холодной водой Р. Образуется осадок синего цвета, филь¬ трат — бесцветный. #с) Навеску испытуемого образца, соответ¬ ствующую 10 мг силикат-ионов (ЗЮ32), суспенди¬ руют в 2 мл воды Р. К полученной смеси прибавля¬ ют 1 мл кислоты азотной Р, 5 мл раствора 50 г/л кислоты щавелевой Р, 2 мл раствора молибдата аммония Р, нагревают до начала кипения и затем охлаждают. К охлажденному раствору прибавляют 2 мл 0,5 % (м/об) раствора бензидина Р в кислоте уксусной Р. Появляется синее окрашивание. СУЛЬФАТЫ a) Около 45 мг испытуемого образца раство¬ ряют в 5 мл воды Р К полученному раствору или к 5 мл раствора, указанного в частной статье, при¬ бавляют 1 мл кислоты хлористоводородной раз¬ веденной Р и 1 мл раствора бария хлорида Р1\ об¬ разуется белый осадок. b) К суспензии, полученной в результате реак¬ ции (а), прибавляют 0,1 мл 0,05 М раствора йода\ желтая окраска йода не исчезает (в отличие от суль¬ фитов и дитионитов), но обесцвечивается при при¬ бавлении по каплям раствора олова хлорида Р (в от¬ личие от йодатов). Смесь кипятят; осадок не окра¬ шивается (в отличие от селенатов и вольфраматов). #СУЛЬФИТЫ a) К 2 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего (10—30) мг сульфит-иона (З032), при¬ бавляют 2 мл кислоты хлористоводородной раз¬ веденной Р и встряхивают; постепенно выделяется сернистый газ, обнаруживаемый по характерному резкому запаху. b) К указанному в частной статье раствору, со¬ держащему сульфит-ион (З032 ), прибавляют 0,1 мл 0,5 М раствора йода; реактив обесцвечивается. СУРЬМА Около 10 мг испытуемого образца растворяют при нагревании в растворе 0,5 г калия-натрия тар¬ трата Р в 10 мл воды Р и охлаждают. К 2 мл полу¬ ченного раствора или к 2 мл раствора, указанного в частной статье, прибавляют по каплям раствор натрия сульфида Р; образуется оранжево-красный осадок, растворяющийся при прибавлении раст¬ вора натрия гидроксида разведенного Р ТАРТРАТЫ а) Около 15 мг испытуемого образца раство¬ ряют в 5 мл воды Р. К полученному раствору или к 5 мл раствора, указанного в частной статье, при¬ бавляют 0,05 мл раствора 10 г/л железа (II) суль¬ фата Р и 0,05 мл раствора пероксида водорода разведенного Р; появляется неустойчивое желтое окрашивание. После обесцвечивания раствора к нему прибавляют по каплям раствор натрия ги¬ дроксида разведенный Р; появляется интенсивное синее окрашивание. Ь) К 0,1 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего около 15 мг/мл кислоты винной, или к 0,1 мл раствора, указанного в частной статье, при¬ бавляют 0,1 мл раствора 100 г/л калия бромида Р, 0,1 мл раствора 20 г/л резорцина Р, 3 мл кислоты серной Р и нагревают на водяной бане от 5 мин до 10 мин; появляется темно-синее окрашивание. Раствор охлаждают и вливают в воду Р; окраска раствора изменяется на красную. ФОСФАТЫ (ОРТОФОСФАТЫ) a) К 5 мл раствора, указанного в частной ста¬ тье, при необходимости нейтрализованного, при¬ бавляют 5 мл раствора серебра нитрата Р1\ об¬ разуется желтый осадок, цвет которого не изме¬ няется при кипячении и который растворяется при прибавлении раствора аммиака Р b) 1 мл раствора, указанного в частной статье, смешивают с 2 мл молибденованадиевого реакти¬ ва Р; появляется желтое окрашивание. #с) К 1 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего (10—30) мг фосфат-иона (Р043 ) в кис¬ лоте азотной разведенной Р, прибавляют 2 мл раствора аммония молибдата Р и нагревают; об¬ разуется желтый кристаллический осадок, раство¬ римый в растворе аммиака разведенном Р1. #6) К 1 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего (10—30) мг фосфат-иона (Р043), при¬ бавляют 1 мл раствора аммония хлорида Р, 1 мл раствора аммиака разведенного Р1 и 0,5 мл раст¬ вора 100 г/л магния сульфата Р; образуется белый кристаллический осадок, растворимый в разведен¬ ных минеральных кислотах. ХЛОРИДЫ a) Навеску испытуемого образца, содержащую около 2 мг хлорид-иона (С1), растворяют в 2 мл воды Р Полученный раствор или 2 мл раствора, указанного в частной статье, подкисляют кислотой азотной разведенной Р, прибавляют 0,4 мл раст¬ вора серебра нитрата Р1, перемешивают и от¬ стаивают; образуется белый творожистый осадок, который центрифугируют и промывают тремя пор¬ циями воды Р по 1 мл каждая. Эту операцию про¬ водят быстро в защищенном от яркого света месте, при этом допускается, чтобы жидкость над осадком не была полностью прозрачной. Осадок суспенди¬ руют в 2 мл воды Р и прибавляют 1,5 мл раствора аммиака Р; осадок быстро растворяется; допуска¬ ется наличие нескольких крупных частиц, раство¬ ряющихся медленно. b) Навеску испытуемого образца, содержащую около 15 мг хлорид-иона (С1), или количество, ука¬ занное в частной статье, помещают в пробирку, прибавляют 0,2 г калия дихромата Р и 1 мл кисло¬ ты серной Р У входного отверстия пробирки поме¬ щают фильтровальную бумагу, пропитанную 0,1 мл раствора дифенилкарбазида Р (при этом пропи-
111111' 2.4.20. Определение остаточных количеств металлических катализаторов 55 тайная бумага не должна соприкасаться с калия дихроматом); бумага окрашивается в фиолетово¬ красный цвет. ЦИНК а) 0,1 г испытуемого образца растворяют в 5 мл воды Р К полученному раствору или к 5 мл раствора, указанного в частной статье, прибавля¬ ют 0,2 мл раствора натрия гидроксида концен¬ трированного Р; образуется белый осадок. Затем прибавляют еще 2 мл раствора натрия гидрокси¬ да концентрированного Р; осадок растворяется. К полученному раствору прибавляют 10 мл раст¬ вора аммония хлорида Р; раствор остается про¬ зрачным. К раствору прибавляют 0,1 мл раствора натрия сульфида Р; образуется белый хлопьевид¬ ный осадок. #Ь) К 2 мл раствора испытуемого образца, со¬ держащего (5—20) мг цинк-иона (2п2+), прибавляют 0,5 мл раствора калия ферроцианида Р; образует¬ ся белый осадок, не растворимый в кислоте хлори¬ стоводородной разведенной Р ЦИТРАТЫ а) Навеску испытуемого образца, содержащую около 50 мг кислоты лимонной, растворяют в 5 мл воды Р. К полученному раствору или к 5 мл раст¬ вора, указанного в частной статье, прибавляют 0,5 мл кислоты серной Р и 1 мл раствора калия перманганата Р Раствор нагревают до обесцвечи¬ вания, прибавляют 0,5 мл раствора 100 г/л натрия нитропруссида Р в кислоте серной разведенной Р, 4 г кислоты сульфаминовой Р К смеси прибавля¬ ют раствор аммиака концентрированный Р до ще¬ лочной реакции среды, прибавляя его по каплям до полного растворения кислоты сульфаминовой. Прибавление избытка раствора аммиака концен¬ трированного Р приводит к появлению фиолетово¬ го окрашивания, переходящего в фиолетово-синее. #Ь) К 1 мл нейтрального раствора испытуемого образца, содержащего (2—10) мг цитрат-иона, при¬ бавляют 1 мл раствора 200 г/л кальция хлорида Р; раствор остается прозрачным; при кипячении раст¬ вора образуется белый осадок, растворимый в кис¬ лоте хлористоводородной разведенной Р. #с) К навеске испытуемого образца, содержа¬ щей (1—2) мг цитрат-иона, прибавляют 0,5 мл ан¬ гидрида уксусного Р и нагревают; через (20—40) с появляется красное окрашивание. ЭФИРЫ СЛОЖНЫЕ К 30 мг или к указанному в частной статье ко¬ личеству испытуемого образца прибавляют 0,5 мл раствора 70 г/л гидроксиламина гидрохлорида Р в метаноле Р, 0,5 мл раствора 100 г/л калия гидрок¬ сида Р в 96% спирте Р, нагревают до кипения и охлаждают. Полученный раствор подкисляют кис¬ лотой хлористоводородной разведенной Р, при¬ бавляют 0,2 мл раствора железа (III) хлорида Р1, разбавленного в 10 раз; появляется синевато-крас¬ ное или красное окрашивание. #Другие реакции подлинности (идентификации), в том числе реакции на другие ионы и функциональные группы, проводят по методикам, указанным в частных статьях, с использованием реактивов, эталонных, бу¬ ферных и титрованных растворов, описанных в раз¬ деле 4. Реактивы, если нет других указаний*. 2.4. ИСПЫТАНИЯ НА ПРЕДЕЛЬНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ПРИМЕСЕЙ 07/2016:20420 2.4.20. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ КОЛИЧЕСТВ МЕТАЛЛИЧЕСКИХ КАТАЛИЗАТОРОВ ИЛИ МЕТАЛЛСОДЕРЖАЩИХ РЕАКТИВОВ ВВЕДЕНИЕ В данной статье описан общий подход определе¬ ния остаточных количеств металлических катализато¬ ров или металлсодержащих реактивов в субстанциях для фармацевтического использования. Так как хими¬ ческий состав рассматриваемых субстанций и преде¬ лы искомых металлов, указываемые в спецификаци¬ ях, в значительной степени варьируют, описать все применимые способы пробоподготовки и проведения измерений не представляется возможным. Вслед¬ ствие этого может быть использован любой метод, от¬ вечающий условиям, приведенным в данной статье. Результаты анализа являются приемлемыми только при условии, что пригодность системы была подтверждена надлежащим способом. Перед ис¬ пользованием методики аналитик должен убедиться в том, что данная методика подходит для используе¬ мых образцов и приборов. Это достигается проведе¬ нием валидации для методик, не описанных в част¬ ных статьях, или проведением проверки пригодности системы для методик, описанных в частных статьях. Схемы принятия решения для выбора способа пробо¬ подготовки и методики проведения измерений пред¬ ставлены на рисунках 2.4.20.-1 и 2.4.20.-2. МЕТОДИКИ Так как не существует исходной методики для каждого из сочетаний металла, матрицы и концентра¬ ции, ответственность за выбор методики на основа¬ нии рисунков 2.4.20.-1 и 2.4.20.-2, включая пробопод- готовку, способ детектирования и параметры прибора, лежит на пользователе. Схему, приведенную на рисунке 2.4.20.-1, ис¬ пользуют для определения способа пробоподготов¬ ки, а схему на рисунке 2.4.20.-2 — для определения методики проведения измерения. В результате про¬ боподготовки должно получаться достаточное количе¬ ство образца, позволяющее провести количественное определение каждого металла в специфицированных пределах, указанных в частной или общей статье. Для определения остаточных количеств ме¬ таллов могут использоваться все подходящие спо¬ собы пробоподготовки и методики проведения из¬ мерений (например, 2.2.22. Атомно-эмиссионная спектрометрия (АЭС), 2.2.23. Атомно-абсорбци¬ онная спектрометрия (ААС), 2.2.37. Рентгеноф¬ луоресцентная спектрометрия, 2.2.57. Атомно¬ эмиссионная спектрометрия с использованием индуктивно связанной плазмы (ИСП-АЭС), 2.2.58. Масс-спектрометрия с использованием индуктив¬ но связанной плазмы (ИСП-МС), 2.4.2. Мышьяк, 9*. Зак. 1060.
56 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Рисунок 2.4.20.-1. Схема принятия решений: пробоподготовка 2.4.8. Тяжелые металлы, 2.4.9. Железо, 2.4.10. Свинец в сахарах, 2.4.15. Никель в полиолах, 2.4.31. Никель в гидрогенезированных растительных маслах) при условии, что перед началом использо¬ вания они были верифицированы путем валидации или проверки пригодности системы в соответствии с данной статьей. Если в частной статье не описана пробопод¬ готовка и/или методика проведения измерения, то они должны быть разработаны и валидированы (см. рисунки 2.4.20.-1 и 2.4.20.-2). ПРОБОПОДГОТОВКА Для успешного анализа элементов важным мо¬ ментом является пробоподготовка. Многие методи¬ ки, не использующие прямое измерение, в значи¬ тельной степени зависят от переноса образца. При использовании системы атомизации наи¬ более распространенным способом подачи образ¬ ца является распыление раствора. В таком случае перед введением в атомизатор твердый образец должен быть предварительно растворен в любом подходящем растворителе. Для этих целей на¬ стоятельно рекомендуется использовать водные растворы или растворы на разведенной азотной кислоте по причине их минимального влияния по сравнению с другими растворителями. Для раство¬ рения образцов могут использоваться хлористово¬ дородная кислота, фтористоводородная кислота, хлорная кислота, серная кислота и пероксид водо¬ рода с различными концентрациями, при этом не¬ обходимо учитывать, что вязкость серной кислоты выше, чем вязкость других кислот, и это может вли¬ ять на текучесть раствора. Список используемых растворов включает в себя (но не ограничивается): разведенные основания, чистые или разведенные органические растворители, комбинации кислот или оснований, комбинации органических раство¬ рителей. Используемые кислоты, основания и пероксид водорода должны иметь высокую степень чистоты,
2.4.20. Определение остаточных количеств металлических катализаторов 57 Рисунок 2.4.20.-2. Схема принятия решений: измерение особенно при проведения испытания с помощью ИСП-МС. Для приготовления водных растворов не¬ обходимо использовать воду деионизированную дистиллированную Р. При использовании в испы¬ тании растворителей необходимо проверить отсут¬ ствие мешающих воздействий. По причине того, что не всегда возможно использование органических растворителей, не содержащих металлы, необходи¬ мо использовать органические растворители с наи¬ большей степенью чистоты относительно содержа¬ ния металлов. Для методик ИСП с введением об¬ разцов в плазму путем распыления раствора важно рассмотреть потенциальные эффекты матрицы и мешающие воздействия, вызываемые раствори¬ телем. Если в методиках ИСП-АЭС и ИСП-МС не достигается необходимая степень правильности и точности, используют внутренний стандарт и/или корректируют матрицу стандарта, приближая ее к матрице испытуемых образцов. В любом случае при выборе подходящего внутреннего стандарта необходимо учитывать искомый металл (металлы), энергию ионизации, длины волн или массы и при¬ роду матрицы испытуемого образца. Если испытуемый образец не растворяется ни в одном из приемлемых растворителей, могут быть использованы различные способы разложения или сжигания, такие как разложение на горячей плитке, сжигание и микроволновое разложение в открытых и закрытых сосудах. Принятие решения об использовании конкретно¬ го способа разложения зависит от природы образца, искомого металла и его концентрации. При анализе летучих металлов не рекомендуется применять раз¬ ложение в открытых сосудах. Пригодность способа разложения, будь то в открытых или в закрытых со¬ судах, должна быть подтверждена путем открываемо- сти добавок для проверки того, что при разложении летучие элементы не теряются сверх допустимых пределов. Цикл разложения считается пригодным, если в результате получается прозрачный раствор. Важным является выбор типа, материала, а также предварительной обработки и очистки лабораторной посуды, используемой в элементном анализе. Матери¬ ал должен быть инертным и, в зависимости от предна¬ значения, должен быть устойчивым к действию едких щелочей, кислот и/или органических растворителей. При проведении некоторых анализов должны быть приняты меры предосторожности для предотвращения адсорбции металлов на поверхности сосуда, особен¬ но это касается анализа ультра-следовых количеств. Также к неточному результату может приводить загряз¬ нение растворов испытуемого образца металлами и ионами, присутствующими в составе контейнера. Использование мерной стеклянной посуды, не соответствующей требованиям Международного стандарта Международной организации по стандар¬ тизации (/50) для класса А, допустимо, если при этом с помощью валидации или проверки пригодности си¬ стемы экспериментально доказано, что метод являет¬ ся подходящим для намеченной цели. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: при использовании раз¬ ложения в сосудах под высоким давлением и при ис¬ пользовании микроволнового лабораторного обо¬ рудования необходимо следовать требованиям по безопасности и инструкциям по использованию про¬ изводителя. 10. Зак. 1060.
58 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь ИЗМЕРЕНИЕ Методика. Выбор методики главным образом зависит от матрицы образца и свойств и специфи¬ цированных пределов искомого металла (метал¬ лов). При настройке программы и длины волны сле¬ дуют инструкциям производителя прибора. Пригодность системы. Проверка пригодности системы должна проводиться в день анализа для подтверждения того, что пробоподготовка и систе¬ ма проведения измерения являются соответствую¬ щими. Критерий приемлемости для приготовления раствора испытуемого образца: полученный раст¬ вор является прозрачным. Критерий приемлемости для системы прове¬ дения измерения: измеренная концентрация стан¬ дартного раствора металла с концентрацией, нахо¬ дящейся в диапазоне используемой калибровочной кривой, не отличается от истинной концентрации более чем на 20 %. Расчеты. При расчете содержания необходи¬ мо учитывать значение, полученное при использо¬ вании контрольного раствора. По окончании про¬ ведения измерений концентрация данного металла в испытуемом образце рассчитывается с помощью программного обеспечения прибора исходя из кон¬ центрации металла в испытуемом растворе. Если таковое программное обеспечение отсутствует или если в разделе 2.2. Физические и физико-химиче¬ ские методы нет указаний на проведение расче¬ тов, концентрация данного металла в образце мо¬ жет быть рассчитана на основании концентрации металла в растворе с использованием следующей формулы: где: С — концентрация металла в испытуемом образ¬ це, мкг/г; А — показываемая прибором концентрация ме¬ талла в растворе испытуемого образца, мкг/мл; т — масса испытуемого образца, взятая для приготовления исходного раствора испытуемого об¬ разца, г; ]/1 — объем начального раствора испытуемого образца, мл; У2 — общий объем любого проводимого разведе¬ ния, мл; Уг — объем начального раствора, используемый для любого проводимого разведения, мл. ВАЛИДАЦИОННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ Некоторые валидационные требования, приве¬ денные ниже, могут отличаться от требований других общих статей Фармакопеи (например, 2.2.22 (АЭС), 2.2.23 (ААС), 2.2.57 (ИСП-АЭС), 2.2.58 (ИСП-МС)). Перед началом использования выбранной методики аналитик должен убедиться в том, что пробоподготовка и способ проведения измерения подходят для определяемого металла (металлов), матрицы испытуемого образца и используемого прибора. Это достигается выполнением валидации перед началом использования методики и провер¬ кой пригодности системы в день проведения испы¬ тания. При анализе остаточных количеств металла валидация предельного испытания должна вклю¬ чать в себя специфичность и предел обнаружения. В нижеприведенном разделе даны определе¬ ния характеристик для количественной методики. Должно быть представлено экспериментальное подтверждение того, что методика выдерживает ва¬ лидационные требования и соответствующую про¬ верку пригодности системы с использованием об¬ разцов, содержащих добавки подходящего количе¬ ства стандартного образца. Добавка в испытуемый образец должна быть осуществлена до начала про- боподготовки. Например, если испытуемый образец должен быть предварительно минерализован, до¬ бавление стандартного образца должно проводить¬ ся до начала процедуры разложения. СПЕЦИФИЧНОСТЬ Специфичность — это способность подтверж¬ дения того, что аналитические методики для про- боподготовки и проведения измерений позволяют достоверно определить металл (металлы) в при¬ сутствии ожидаемых компонентов (например, газ- носитель, примеси, матрица). Критерий приемлемости: методика должна позволять однозначно определять остаточные коли¬ чества каждого металла в присутствии ожидаемых компонентов, в том числе остаточных количеств иных металлов, компонентов матрицы, а также и других источников мешающего воздействия; специ¬ фичность подтверждается выполнением требова¬ ний для правильности для определяемого металла (металлов). ДИАПАЗОН Критерий приемлемости: диапазон подтверж¬ дается выполнением требований для открываемости. ПРАВИЛЬНОСТЬ Правильность проверяют с помощью аттесто¬ ванного стандартного материала или путем прове¬ дения проверки открываемости. Открываемость. Открываемость может быть определена с использованием испытуемого об¬ разца, к которому добавлено известное количество стандартного образца металла (три различные концентрации, лежащие в диапазоне от 50 % до 150 % специфицированного предела, даже если из¬ начальная концентрация стандартного образца на¬ ходится близко к специфицированному пределу) в трех повторностях. Критерий приемлемости: открываемость добав¬ ки должна быть от 70 % до 150 % для среднего значе¬ ния трех повторностей для каждой концентрации. СХОДИМОСТЬ Испытуемые образцы: либо 6 независимых испытуемых образцов, содержащих добавки под¬ ходящего стандартного образца с концентрацией на уровне специфицированного предела, либо три концентрационных предела, приготовленных в трех повторностях. Критерий приемлемости: относительное стандартное отклонение в обоих случаях не должно превышать 20 %. ВНУТРИЛАБОРАТОРНАЯ ТОЧНОСТЬ Необходимо установить влияние случайных явлений (внутрилабораторных вариаций) на анали¬ тическую точность метода. Для этого проводят, на¬ пример, анализ сходимости либо в различные дни, либо с использованием различного оборудования, либо различными аналитиками. Для подтвержде¬ ния внутрилабораторной точности достаточно про¬ ведения только одного из трех экспериментов.
2.4.27. Тяжелые металлы в лекарственном растительном сырье 59 Критерий приемлемости: относительное стан¬ дартное отклонение не должно превышать 25 %. ПРЕДЕЛ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ Определяют нижний предел концентрации, отве¬ чающий критерию приемлемости. Используют резуль¬ таты, полученные при изучении правильности. Критерий приемлемости: предел количествен¬ ного определения должен быть ниже предела специ¬ фикации. ПРЕДЕЛ ОБНАРУЖЕНИЯ (ПРИМЕНИМ ТОЛЬКО ДЛЯ ИСПЫТАНИЙ НА ПРЕДЕЛЬНОЕ СОДЕРЖАНИЕ) Определяют нижний предел концентрации, да¬ ющей сигнал, который отчетливо отличим от сиг¬ нала, полученного с использованием контрольного раствора. Критерий приемлемости: предел обнаруже¬ ния не должен превышать 0,5 концентрации предела спецификации. 07/2016:20427 2.4.27. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ В ЛЕКАРСТВЕННОМ РАСТИТЕЛЬНОМ СЫРЬЕ И ПРОДУКТАХ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: при использовании за¬ крытых реакционных сосудов высокого давления и микроволнового лабораторного оборудования не¬ обходимо строго придерживаться инструкций по технике безопасности и эксплуатации оборудова¬ ния, прилагаемых производителем. ОБОРУДОВАНИЕ Оборудование обычно состоит из следующих компонентов: - закрытых реакционных сосудов, выдержи¬ вающих высокое давление: колб из политетраф¬ торэтилена, перфторёлкоксиполимера, кварца или стекла вместимостью (20—150) мл, снабженных герметичными пробками, клапаном, регулирующим давление внутри емкости, и политетрафторэтиле- новой трубкой для отвода газа; - системы для герметичного укупоривания колб, использующей одинаковую силу закрутки для каждой из них; - программируемой микроволновой печи (на¬ пример, с частотой магнетрона 2450 МГц и контро¬ лируемой выходной мощностью от 0 до (1500±70) Вт с инкрементом 1 %), СВЧ-резонатора, покрытого политетрафторэтиленом, с вытяжным вентилято¬ ром, работающим в различных режимах, вращаю¬ щейся приводной системы и вытяжки для отвода испарений; - атомно-абсорбционного спектрометра (2.2.23), индуктивно связанной плазмы — атом¬ но-эмиссионного спектрометра (2.2.57) или индук¬ тивно связанной плазмы — масс-спектрометра (2.2.58). МЕТОДИКА Испытание проводят методами атомно-аб¬ сорбционной спектрометрии (ААС) (2.2.23), атом¬ но-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-свя¬ занной плазмой (ИСП-АЭС) (2.2.57) или масс- спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-МС) (2.2.58). Отступление от условий приготовления об¬ разца и приведенного ниже описания методики допустимо в случае соблюдения всех валидацион- ных требований, а также выполнения теста про¬ верки пригодности системы на день проведения испытания. Приготовление образца Перед использованием вся стеклянная посуда и лабораторное оборудование должны быть обра¬ ботаны раствором 10 г/л кислоты азотной Р. Испытуемый раствор. Указанное в частной статье количество испытуемого образца (около 0,50 г измельченного сырья (1400) (2.9.12)) поме¬ щают в колбу для минерализации, прибавляют 6 мл кислоты азотной, свободной от тяжелых метал¬ лов, Р и 4 мл кислоты хлористоводородной, сво¬ бодной от тяжелых металлов, Р. Герметично уку¬ поривают. Помещают колбы для минерализации в микро¬ волновую печь и проводят минерализацию в соот¬ ветствии со следующей программой в три стадии, используя семь колб, содержащих испытуемый раствор: 80 % мощности в течение 15 мин; 100 % мощности в течение 5 мин; 80 % мощности в тече¬ ние 20 мин. В конце цикла колбы охлаждают на воздухе или в воде. После охлаждения колбы открывают и пере¬ носят полученный прозрачный бесцветный раствор в мерную колбу вместимостью 50 мл. Каждую колбу дважды ополаскивают 15 мл кислоты азотной раз¬ веденной, свободной от тяжелых металлов, Р, со¬ бирают промывные воды в мерную колбу и доводят водой Р до объема 50,0 мл. При необходимости мо¬ гут быть использованы модификаторы (например, в случае ААС с электротермической атомизацией 1,0 мл раствора 10 г/л магния нитрата Р и 1,0 мл раствора 100 г/л аммония дигидрофосфата Р) или стабилизирующие реагенты. Холостой раствор. 4 мл кислоты хлористо¬ водородной, свободной от тяжелых металлов, Р и 6 мл кислоты азотной, свободной от тяжелых металлов, Р помещают в колбу для минерализа¬ ции и обрабатывают аналогично испытуемому рас¬ твору. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЫШЬЯКА, КАДМИЯ, МЕДИ, НИКЕЛЯ И СВИНЦА МЕТОДОМ ААС (2.2.23) С ЭЛЕКТРОТЕРМИЧЕСКОЙ АТОМИЗАЦИЕЙ Содержание мышьяка, кадмия, меди, никеля и свинца определяют методом градуировочного графика (2.2.23, метод I) или методом стандарт¬ ных добавок (2.2.23, метод II), используя растворы сравнения каждого тяжелого металла при рабочих параметрах прибора, рекомендованных в таблице 2.4.27.-1. Величина оптической плотности холостого раствора вычитается из значения, полученного для испытуемого раствора. 10*. Зак. 1060.
60 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Таблица 2.4.27.-1 Рабочие параметры прибора ААС с электротермической атомизацией Аз Сд Си N1 РЬ Длина волны нм 193,7 228,8 324,8 232 283,5 Ширина щели нм 0,5 0,5 0,5 0,2 0,5 Ток лампы мА 10 6 7 10 5 Температура сжигания °С 1400 800 800 800 800 Температура атомизации °С 2600 1800 2300 2500 2200 Скорость потока азота л/мин 3 3 3 3 3 ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЫШЬЯКА И РТУТИ МЕТОДОМ ААС (2.2.23) С АТОМИЗАЦИЕЙ ХОЛОДНОГО ПАРА ИЛИ ГИДРИДОВ Содержание мышьяка и ртути определяют ме¬ тодом градуировочного графика (2.2.23, метод I) или методом стандартных добавок (2.2.23, метод II), используя растворы сравнения мышьяка и ртути с известными концентрациями, применяя автомати¬ ческий генератор гидридного пара этих элементов. Величина оптической плотности холостого раствора вычитается из значения, полученного для испытуемого раствора. Мышьяк Раствор образца. К 19,0 мл испытуемого раст¬ вора или холостого раствора, приготовленных как описано выше, прибавляют 1 мл раствора 200 г/л калия йодида Р. Выдерживают испытуемый раствор при комнатной температуре в течение около 50 мин или при температуре 70 °С в течение около 4 мин. Кислотный реактив. Кислота хлористоводо¬ родная, свободная от тяжелых металлов, Р. Восстанавливающий реактив. Раствор 6 г/л натрия тетрагидробората Р в растворе 5 г/л на¬ трия гидроксида Р. Могут быть использованы рекомендуемые па¬ раметры прибора, описанные в таблице 2.4.27.-2. Таблица 2.4.27.-2 Рабочие параметры прибора ААС с атомизацией холодного пара или гидридов Аз Нд Длина волны нм 193,7 253,7 Ширина щели нм 0,2 0,5 Сила тока в лампе мА 10 4 Кислотный реактив мл/мин 1,0 1,0 Восстанавливаю¬ щий реактив мл/мин 1,0 1,0 Раствор образца мл/мин 7,0 7,0 Кювета Кварцевая (подогре¬ тая) Кварцевая (не подо¬ гретая) Ток азота л/мин 0,1 0,1 Ртуть Раствор образца. К 19,0 мл испытуемого раст¬ вора или холостого раствора, приготовленных как описано выше, прибавляют 1 мл раствора 200 г/л калия йодида Р. Выдерживают испытуемый раст¬ вор при комнатной температуре в течение около 50 мин или при температуре 70 °С в течение около 4 мин. Кислотный реактив. Раствор 515 г/л кислоты хлористоводородной, свободной от тяжелых ме¬ таллов, Р. Восстанавливающий реактив. Раствор 10 г/л олова (II) хлорида Р в кислоте хлористоводород¬ ной разведенной, свободной от тяжелых метал¬ лов, Р. Могут быть использованы рекомендуемые па¬ раметры прибора, описанные в таблице 2.4.27.-2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЫШЬЯКА, КАДМИЯ, МЕДИ, РТУТИ, НИКЕЛЯ И СВИНЦА МЕТОДОМ ИСП-АЭС (2.2.57) Содержание мышьяка, кадмия, меди, ртути, никеля и свинца определяют методом градуировоч¬ ного графика (2.2.23, метод /), используя растворы сравнения каждого тяжелого металла при рабочих параметрах прибора, рекомендованных в таблице 2.4.27.-3. Величина эмиссии холостого раствора вычи¬ тается из значения, полученного для испытуемого раствора. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЫШЬЯКА, КАДМИЯ, МЕДИ, РТУТИ, НИКЕЛЯ И СВИНЦА МЕТОДОМ ИСП-МС (2.2.58) Содержание мышьяка, кадмия, меди, ртути, ни¬ келя и свинца определяют методом градуировочного графика (2.2.23, метод /), используя растворы срав¬ нения каждого тяжелого металла, а также аналитиче¬ ские изотопы и дополнительные массы, рекомендо¬ ванные в таблице 2.4.27.-4. Таблица 2.4.27.-4 Рекомендуемые аналитические изотопы и дополнительные массы для ИСП-МС Изотоп Определяемый элемент 75 Мышьяк 106, 108, 111, 114 Кадмий 63, 65 Медь 202 Ртуть 60, 62 Никель 206, 207, 208 Свинец Величина интенсивности сигнала холостого раст¬ вора вычитается из значения, полученного для испы¬ туемого раствора. Таблица 2.4.27.-3 Рабочие параметры прибора ИСП-АЭС Аз са Си нд N1 РЬ Длина волны нм 193,696/ 214,438/ 324,754/ 184,950/ 231,604/ 220,351/ 197,197/ 226,502/ 327,396/ 253,652/ 231,997/ 283,306/ 189,042 228,802 224,700 435,835 352,454 168,215 Аг, контроль нм 430,010 430,010 430,010 430,010 430,010 430,010 Энергия плазмы Вт 1200 1200 1200 1200 1200 1200 Алгоритм расчета пиков с поправкой на фон Да да Да Да да Да
2.5.7. Кислотное число 61 ПРИГОДНОСТЬ СИСТЕМЫ Проверка пригодности системы должна осу¬ ществляться в день проведения испытания для подтверждения того, что приготовление образца и система измерения подходят для заданных целей. Критерии приемлемости для приготовления испытуемого раствора: получается прозрачный раствор. Критерии приемлемости для системы изме¬ рения: измеренная концентрация раствора сравне¬ ния металла при концентрации, лежащей в преде¬ лах градуировочного графика, не отличается от действительной концентрации более чем на 20 %. ВАЛИДАЦИОННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ Аналитическая методика должна быть валиди- рована в соответствии с использующимися общими методами ААС (2.2.23), ИСП-АЭС (2.2.57) и ИСП- МС (2.2.58). Дополнительно должны выполняться следующие условия. СПЕЦИФИЧНОСТЬ Специфичность — возможность удостоверить¬ ся, что аналитические процедуры приготовления образца для испытаний и измерение позволяют до¬ стоверно определить металл (металлы) в присут¬ ствии других компонентов (например, газ-носитель, примеси, матрица), которые могут присутствовать при испытании. Критерии приемлемости: методика должна позволять однозначно оценивать каждый опреде¬ ляемый тяжелый металл в присутствии возможных посторонних компонентов, включая другие тяже¬ лые металлы, компоненты матрицы и другие источ¬ ники интерференции; специфичность подтвержда¬ ется соответствием требований к правильности для определяемого металла (металлов). ДИАПАЗОН Диапазон калибровки для каждого метал¬ ла должен лежать в линейном диапазоне метода; испытуемые растворы, содержащие примесные концентрации, выходящие за пределы диапазона калибровки, могут быть разбавлены до концентра¬ ций, лежащих в пределах диапазона калибровки. Критерий приемлемости: диапазон подтверж¬ дается соответствием требований к открываемое™. ПРАВИЛЬНОСТЬ Правильность проверяют с использованием аттестованных станадртных веществ (СРМ) или пу¬ тем определения открываемости. Открываемость. Открываемость может быть определена на образце исследуемой субстанции, к которой прибавляют известные количества стан¬ дартного образца металла (три уровня концентра¬ ции в диапазоне от 50 % до 150 % от определяемого специфицированного предела, даже если исходная концентрация стандартного образца соответствует специфицированному значению), в трех повторах. Критерий приемлемости: открываемость вве¬ денного количества составляет от 70 % до 150 % для среднего из трех повторов на каждом уровне концентрации. ПОВТОРЯЕМОСТЬ Испытуемые образцы: либо 6 независимых образцов исследуемой субстанции с прибавлен¬ ным подходящим стандартным образцом на уровне специфицированной концентрации, либо 3 уровня концентрации, приготовленные в трех повторах. Критерий приемлемости: относительное стан¬ дартное отклонение для обоих случаев должно быть не более, чем указанное в таблице 2.4.27.-5. Таблица 2.4.27.-5 Диапазон концен¬ траций металла, мг/кг Повторяемость (К8Р), % Внутрилабо- раторная точ¬ ность (К8Р), % 0,01 — 1 20 32 > 1 10 16 ВНУТРИЛАБОРАТОРНАЯ ТОЧНОСТЬ Должно быть установлено воздействие случай¬ ного события (внутрилабораторных отклонений) на аналитическую точность метода. Допустимыми ис¬ пытаниями при установлении внутрилабораторной точности является определение повторяемости ре¬ зультатов анализа в различные дни, при использо¬ вании разных приборов или при проведении испы¬ таний разными аналитиками. Для подтверждения внутрилабораторной точности требуется только одно из трех перечисленных выше испытаний. Критерий приемлемости: относительное стан¬ дартное отклонение должно быть не более, чем ука¬ занное в таблице 2.4.27.-5. ПРЕДЕЛ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ Определяют минимальную концентрацию, от¬ вечающую критерию приемлемости. Используют результаты из испытания по определению правиль¬ ности. Критерий приемлемости: предел количе¬ ственного определения должен быть ниже специ¬ фицируемого предела. ПРЕДЕЛ ОБНАРУЖЕНИЯ (ПРИМЕНИМО ТОЛЬКО К ПРЕДЕЛЬНЫМ ИСПЫТАНИЯМ) Определяют минимальную концентрацию, да¬ ющую сигнал, явно отличимый от сигнала, получен¬ ного с контрольным раствором. Критерий приемлемости: предел обнаруже¬ ния должен быть не выше, чем 0,1-кратная концен¬ трация специфицируемого предела. 2.5. МЕТОДЫ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ 07/2016:20501 2.5.1. КИСЛОТНОЕ ЧИСЛО Кислотным числом /д называют массу (мг) ка¬ лия гидроксида, необходимую для нейтрализации свободных кислот, содержащихся в 1 г испытуемого образца. 10,00 г или указанное в частной статье коли¬ чество испытуемого образца (т, г) растворяют в 50 мл смеси из равных объемов 96 % спирта Р и петролейного эфира РЗ, предварительно нейтра¬ лизованной 0,1 М раствором калия гидроксида
62 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь или 0,1 М раствором натрия гидроксида, если в частной статье нет других указаний, используя в качестве индикатора 0,5 мл раствора фенолфта¬ леина Р1. При необходимости используют нагрева¬ ние до температуры около 90 °С для растворения испытуемого образца. После растворения титруют 0,1 М раствором калия гидроксида или 0,1 М рас¬ твором натрия гидроксида до появления розового окрашивания, не исчезающего в течение 15 с (л мл титранта). В случае использования нагревания для достижения растворения при титровании поддер¬ живают температуру около 90 °С. . 5,611* л 07/2016:20512 2.5.12. ВОДА: ПОЛУМИКРОМЕТОД Определение воды полумикрометодом основа¬ но на использовании количественной реакции воды с диоксидом серы и йодом в подходящей безводной среде в присутствии основания с достаточной бу¬ ферной емкостью. Прибор Прибор состоит из сосуда для титрования, снабженного: -двумя одинаковыми платиновыми электро¬ дами; - герметичными входными отверстиями для ввода растворителя и титранта; - входным отверстием для доступа воздуха че¬ рез осушитель; - входным отверстием для испытуемого об¬ разца с плотно прилегающей пробкой или, в случае жидких образцов, с перегородкой. Также могут присутствовать системы для по¬ дачи сухого азота или для удаления (отсасывания) растворителей. Титрование проводят в соответствии с ин¬ струкцией производителя, прилагаемой к прибору. При проведении испытания уделяют внимание на предотвращение воздействия на реактивы и рас¬ творители атмосферной влаги. Конечная точка титрования определяется с помощью двух одина¬ ковых индикаторных электродов, подсоединенных к электрическому источнику, поддерживающему между электродами либо постоянную силу тока ,(2.2.65. Вольтаметрическое титрование), либо постоянное напряжение (2.2.19. Амперометриче¬ ское титрование). В случае применения прямого метода титрования (метод А) прибавление титранта вызывает либо уменьшение напряжения (в случае если поддерживается постоянная сила тока), либо увеличение силы тока (в случае если поддержива¬ ется постоянное напряжение) до тех пор, пока не будет достигнута точка эквивалентности. Проверка пригодности прибора может проводиться с исполь¬ зованием подходящего сертифицированного стан¬ дартного материала (например, ФСО амоксицилли- на тригидрата для проверки пригодности). Установка титра. В сосуд для титрования по¬ мещают высушенный при необходимости мета¬ нол Р или другой растворитель, рекомендованный производителем титранта. В зависимости от харак¬ теристики прибора удаляют остатки воды из изме¬ рительной ячейки или проводят предварительное титрование. Прибавляют подходящее количество воды в подходящем виде (вода Р или сертифици¬ рованный стандартный образец) и титруют при перемешивании в течение необходимого времени. Титр используемого титранта должен быть не ме¬ нее 80 % от указанного производителем. Титр уста¬ навливают перед первым использованием и затем через подходящие интервалы времени. Если нет других указаний в частной статье, ис¬ пользуют метод А. Метод А. В сосуд для титрования помещают ме¬ танол Р или растворитель, который указан в частной статье или рекомендован производителем титранта. В зависимости от характеристики прибора удаляют остатки воды из измерительной ячейки или проводят предварительное титрование. Быстро вносят испы¬ туемый образец и титруют при перемешивании в те¬ чение необходимого для извлечения времени. Метод В. В сосуд для титрования помещают метанол Р или растворитель, который указан в частной статье или рекомендован производителем титранта. В зависимости от характеристики прибо¬ ра удаляют остатки воды из измерительной ячейки или проводят предварительное титрование. Быстро вносят измельченный до необходимой степени ис¬ пытуемый образец. Прибавляют точно отмеренный объем титранта, взятого в избытке приблизительно на 1 мл, или объем, указанный в частной статье. Выдерживают в защищенном от света месте в те¬ чение 1 мин или в течение времени, указанного в частной статье, при перемешивании. Избыток реак¬ тива титруют метанолом Р или указанным в част¬ ной статье растворителем, содержащим точно из¬ вестное количество воды. Пригодность. Правильность использования выбранного титранта для определения содержания воды должна быть верифицирована для каждой комбинации испытуемого образца, титранта и рас¬ творителя. Например, в случае образцов, содержа¬ щих воду в количестве от 2,5 мг до 25 мг, примени¬ ма следующая методика. Проводят определение содержания воды с ис¬ пользованием выбранной системы реактив/раст- воритель. Соответственно, в тот же самый сосуд для титрования последовательно прибавляют в подходящей форме известные количества воды Р (по крайней мере 5 добавлений), соответствующие от 50 % до 100 % от ее содержания в испытуемом веществе, определяя содержание воды после каж¬ дого добавления. Рассчитывают процентное значе¬ ние открываемости (г) после каждого добавления по формуле: ш г = 100— где: 1/И, — масса прибавленной воды, мг; У/2 — масса найденной воды, мг. Рассчитывают среднее процентное значение открываемости (г). Система реактив/растворитель считается пригодной, если (г) лежит в интервале от 97,5% до 102,5%. Строят линию регрессии. На оси х откладыва¬ ют совокупное количество добавленной воды, на
2.5.40. Метил-, этил- и изопропилтолуолсульфонат в субстанциях 63 оси у— сумму начального содержания воды, опре¬ деленной в веществе (М), и совокупного количества воды, определенного после каждого добавления. Рассчитывают наклон (Ь), пересечение с осью у (а) и пересечение экстраполированной калибровочной кривой с осью х (с/). Рассчитывают процентные значения ошибок (е1 и е2) по формулам: = 100- а-М М ’ е2 = 100- \б\-М м где: а — величина отрезка, отсекаемого калибро¬ вочной прямой на оси ординат, в мг воды; с1 — величина отрезка, отсекаемого калибро¬ вочной прямой на оси абсцисс, в мг воды; М — содержание воды в испытуемом образце, в мг воды. Используемая система реактив/растворитель считается пригодной, если: - |е1| и |е2| не более 2,5 %; - значение Ь находится в диапазоне от 0,975 до 1,025 (отклонение ±2,5 %). 07/2016:20540 2 5.40. МЕТИЛ-, ЭТИЛ- И ИЗОПРОПИЛ¬ ТОЛУОЛСУЛЬФОНАТ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЯХ Следующий метод был валидирован для опре¬ деления метиловых, этиловых и изопропиловых эфиров толуолсульфоновой кислоты (в диапазоне концентраций от 0,2 ррт до 5 ррт) в сультамицил- лина тозилате дигидрате. Если данный метод предполагается использо¬ вать для определения эфиров толуолсульфоновой кислоты в других фармацевтических субстанциях, содержащих отличающиеся концентрации эфиров толуолсульфоновой кислоты, концентрация испы¬ туемого раствора и раствора сравнения должна быть соответствующим образом скорректирована и проведена подходящая валидация. МЕТОДИКА Парофазная газовая хроматография {2.2.28), спаренная с масс-спектрометрией (2.2.43). Испы¬ туемый раствор и раствор сравнения готовят непосредственно перед использованием. Смесь растворителей. Вода Р — ацетони¬ трил Р (20:80, об/об). Используемый ацетонитрил должен иметь соответствующую степень чи¬ стоты. Раствор А. 30 мг натрия тиосульфата безво¬ дного Р и 60,0 г натрия йодида Р растворяют при помощи ультразвука в воде Р и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем. Раствор внутреннего стандарта. Юмкл ФСО бутилметансульфоната (БМС) доводят сме¬ сью растворителей до объема 10,0 мл. 20 мкл по¬ лученного раствора доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл. Контрольный раствор. Во флакон для парофаз¬ ного пробоотборника помещают 0,50 мл раствора А и 0,50 мл раствора внутреннего стандарта, немедленно закрывают флакон силиконовой мембраной с полите- трафторэтиленовым покрытием и обкатывают алюми¬ ниевым колпачком. Испытуемый раствор. 25,0 мг испытуемого об¬ разца помещают во флакон для парофазного пробо¬ отборника вместимостью 20 мл, прибавляют 0,50 мл раствора А и 0,50 мл раствора внутреннего стандар¬ та, немедленно закрывают флакон силиконовой мем¬ браной с политетрафторэтиленовым покрытием и об¬ катывают алюминиевым колпачком. В ходе реакции дериватизации может образоваться осадок, кото¬ рый не влияет на достоверность количественного определения. Раствор сравнения (а). По 25,0 мг метилтолу- олсульфоната Р (МТС), этилтолуолсульфоната Р (ЭТО) и изопропилтолуолсульфоната Р (ИТС) раст¬ воряют в толуоле Р и доводят до объема 5,0 мл этим же растворителем. 50 мкл полученного раствора до¬ водят раствором внутреннего стандарта до объема 25,0 мл. Раствор сравнения (Ь). 40 мкл раствора срав¬ нения (а) доводят раствором внутреннего стандарта до объема 20,0 мл. 0,50 мл полученного раствора и 0,50 мл раствора А помещают во флакон для паро¬ фазного пробоотборника вместимостью 20 мл, немед¬ ленно закрывают флакон силиконовой мембраной с политетрафторэтиленовым покрытием и обкатывают алюминиевым колпачком. Раствор сравнения (с). 500 мкл раствора срав¬ нения (а) доводят раствором внутреннего стандарта до объема 20,0 мл. 0,50 мл полученного раствора и 0,50 мл раствора А помещают во флакон для паро¬ фазного пробоотборника вместимостью 20 мл, немед¬ ленно закрывают флакон силиконовой мембраной с политетрафторэтиленовым покрытием и обкатывают алюминиевым колпачком. Условия хроматографирования: - колонка: кварцевая капиллярная, длиной 30 м и внутренним диаметром 0,25 мм, заполненная по¬ лярно деактивированным полиэтиленгликолем Р (толщина слоя 1 мкм); - газ-носитель: гелий для хроматографии Р (использование подводящего лайнера без стеклова¬ ты значительно снижает эффект переноса между вводами пробы); - скорость потока: 0,5 мл/мин; - деление потока: 1:20; - условия для парофазного пробоотборника: - температура уравновешивания: 60 °С; - время уравновешивания: 30 мин; - температура автоматической линии: 120 °С; -температура: Время (мин) Температура (°С) Колонка 0—1 40 1—10 40—>130 Блок ввода проб 220 Детектор: автоматическая линия 280 источник 250 анализатор 200 В конце анализа поднимают температуру колонки до 240 °С и поддерживают ее в течение 7 мин
64 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь - детектор: масс-спектрометр, описанный ниже; корректируют настройку детектора для со¬ ответствия критериям пригодности системы; аль¬ тернативно может быть использован подходящий детектор с электронной ловушкой; - квадрупольный масс-спектрометр, снаб¬ женный системой электронной ударной иони¬ зации (70 эВ); -для режима фрагментометрии (однои- онный мониторинг (81М)) параметры масс- спектрометра устанавливают следующим об¬ разом: Вещество Ион для количе¬ ственного опре¬ деления (т/г) Ион для квали¬ фикации (т/г) Бутилйодид (ВиГ)* 184 127 Метилйодид (Ме1)* 142 127 Этилйодид (Е11)* 156 127 Изопропилйодид (/Рг/)* 170 127 * Получены из БМС, МТС, ЭТС и ИТС в результате реак¬ ции дериватизации - объем вводимой пробы: по 1 мл равновес¬ ной газовой фазы испытуемого раствора, раствора сравнения (Ь), раствора сравнения (с) и контроль¬ ного раствора. Относительное удерживание (по отноше¬ нию к внутреннему стандарту (бутилйодид) (время удерживания — около 8,5 мин)): метилйодид — около 0,51; этилйодид — около 0,63; изопропилйо- дид — около 0,68. Пригодность хроматографической системы: -разрешение: не менее 1,5 между пиками этилйодида и изопропилйодида на хроматограмме раствора сравнения (с); - отношение сигнал/шум: не менее 10 для пи¬ ков каждого алкилйодида на хроматограмме раст¬ вора сравнения (Ь). Содержание каждого алкилтолуолсульфоната (в частях на миллион, ррт) рассчитывают по фор¬ муле: А21, Щ С 0,05 Д/2И/2 - где: /\1 — площадь пика каждого алкилйодида на хроматограмме раствора сравнения (с); А2 — площадь пика каждого алкилйодида на хроматограмме испытуемого раствора; С — концентрация каждого эфира, в процен¬ тах; А, — площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме раствора сравнения (с); /2 — площадь пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора; — масса навески каждого эфира, взятой для приготовления раствора сравнения (а), в мг; ]/У2 — масса навески испытуемого образца, взятой для приготовления испытуемого раствора, в мг; 0,05 — коэффициент разведения. 07/2016:20540 2.5.41. МЕТИЛ-, ЭТИЛ- И ИЗОПРОПИЛ¬ БЕНЗОЛ СУЛЬФОНАТ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЯХ Следующий метод был валидирован для опре¬ деления метиловых, этиловых и изопропиловых эфиров бензолсульфоновой кислоты (в диапазоне концентраций от 2,5 ррт до 40 ррт) в амлодипине бесилате. Если данный метод предполагается использо¬ вать для определения эфиров бензолсульфоновой кислоты в других фармацевтических субстанциях, со¬ держащих отличающиеся концентрации эфиров бен¬ золсульфоновой кислоты, концентрация испытуемого раствора и раствора сравнения должна быть соот¬ ветствующим образом скорректирована и проведена подходящая валидация. Данный метод не подходит для клопидогреля бесилата, так как было установлено, что в процессе хроматографического определения образуется ме- тилбензолсульфонат, как артефакт, появляющийся вследствие его деструкции. МЕТОДИКА Парофазная газовая хроматография (2.2.28), спа¬ ренная с масс-спекгрометрией (2.2.43). Испытуемый раствор и раствор сравнения готовят непосред¬ ственно перед использованием. Смесь растворителей. Вода Р — ацетонитрил Р (20:80, об/об). Используемый ацетонитрил должен иметь соответствующую степень чистоты. Раствор А. 30 мг натрия тиосульфата безводно¬ го Р и 60,0 г натрия йодида Р растворяют при помощи ультразвука в воде Р и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем. Раствор внутреннего стандарта. Юмкл ФСО бутилметансульфоната (БМС) доводят смесью раст¬ ворителей до объема 10,0мл. 20мкл полученного раствора доводят смесью растворителей до объема 100.0 мл. Контрольный раствор. Во флакон для парофаз¬ ного пробоотборника помещают 0,50 мл раствора А и 0,50 мл раствора внутреннего стандарта, немедленно закрывают флакон силиконовой мембраной с полите- трафторэтиленовым покрытием и обкатывают алюмини¬ евым колпачком. Испытуемый раствор. 25,0 мг испытуемого образ¬ ца помещают во флакон для парофазного пробоотбор¬ ника вместимостью 20 мл, прибавляют 0,50 мл раствора А и 0,50 мл раствора внутреннего стандарта, немедлен¬ но закрывают флакон силиконовой мембраной с полите- трафторэтиленовым покрытием и обкатывают алюмини¬ евым колпачком. В ходе реакции дериватизации может образоваться осадок, который не влияет на достовер¬ ность количественного определения. Раствор сравнения (а). По 25,0 мг метилбен- золсульфоната Р (МБС), этилбензолсульфоната Р (ЭБС) и изопропилметансульфоната Р (ИМС) раст¬ воряют в толуоле Р и доводят до объема 5,0 мл этим же растворителем. 50 мкл полученного раствора до¬ водят раствором внутреннего стандарта до объема 25.0 мл. Раствор сравнения (Ь). 40 мкл раствора срав¬ нения (а) доводят раствором внутреннего стандарта г
2.6.31. Микробиологические испытания лекарственных средств 65 до объема 20,0 мл. 0,50 мл полученного раствора и 0,50 мл раствора А помещают во флакон для паро¬ фазного пробоотборника вместимостью 20 мл, немед¬ ленно закрывают флакон силиконовой мембраной с политетрафторэтиленовым покрытием и обкатывают алюминиевым колпачком. Раствор сравнения (с). 500 мкл раствора срав¬ нения (а) доводят раствором внутреннего стандарта до объема 20,0 мл. 0,50 мл полученного раствора и 0,50 мл раствора А помещают во флакон для паро¬ фазного пробоотборника вместимостью 20 мл, немед¬ ленно закрывают флакон силиконовой мембраной с политетрафторэтиленовым покрытием и обкатывают алюминиевым колпачком. Условия хроматографирования: - колонка: кварцевая капиллярная, длиной 30 м и внутренним диаметром 0,25 мм, заполненная по¬ лярно деактивированным полиэтиленгликолем Р (толщина слоя 1 мкм); - газ-носитель: гелий для хроматографии Р (использование подводящего лайнера без стеклова¬ ты значительно снижает эффект переноса между вводами пробы)', - скорость потока: 0,5 мл/мин; - деление потока: 1:20; - условия для парофазного пробоотборника: - температура уравновешивания: 60 °С; - время уравновешивания: 30 мин; - температура автоматической линии: 120 °С; - температура: Время (мин) Температура (•С) Колонка 0—1 40 1—10 о со 7 о ■'Г Блок ввода проб 220 Детектор: автоматическая 280 линия источник 250 анализатор 200 В конце анализа поднимают температуру колонки до 240 °С и поддерживают ее в течение 7 мин - детектор: масс-спектрометр, описанный ниже; корректируют настройку детектора для соот¬ ветствия критериям пригодности системы; альтерна¬ тивно может быть использован подходящий детектор с электронной ловушкой; - квадрупольный масс-спектрометр, снабжен¬ ный системой электронной ударной ионизации (70 эВ); -для режима фрагментометрии (одноионный мониторинг (31М)) параметры масс-спектрометра устанавливают следующим образом: Вещество Ион для количе¬ ственного опре¬ деления (т/г) Ион для квали¬ фикации (т/г) Бутилйодид (Ви1)* 184 127 Метилйодид (МеГ)* 142 127 Этилйодид (ЕИ)* 156 127 Изопропилйодид С1РПГ 170 127 * Получены из БМС, МБС, ЭБС и ИМС в результате реак¬ ции дериватизации - объем вводимой пробы: по 1 мл равновес¬ ной газовой фазы испытуемого раствора, раствора сравнения (Ь), раствора сравнения (с) и контроль¬ ного раствора. Относительное удерживание (по отношению к внутреннему стандарту (бутилйодид) (время удер¬ живания — около 8,5 мин)): метилйодид — около 0,51; этилйодид — около 0,63; изопропилйодид — около 0,68. Пригодность хроматографической системы: -разрешение: не менее 1,5 между пиками этилйодида и изопропилйодида на хроматограмме раствора сравнения (с); - отношение сигнал/шум: не менее 10 для пи¬ ков каждого алкилйодида на хроматограмме раст¬ вора сравнения (Ь). Содержание каждого алкилбензолсульфоната (в частях на миллион, ррт) рассчитывают по фор¬ муле: 0,05 АЛ Щ 9 где: А1 — площадь пика каждого алкилйодида на хро¬ матограмме раствора сравнения (с); А2 — площадь пика каждого алкилйодида на хро¬ матограмме испытуемого раствора; С — концентрация каждого эфира, в процентах; !у — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме раствора сравнения (с); /2 — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме испытуемого раствора; ^ — масса навески каждого эфира, взятой для приготовления раствора сравнения (а), в мг; IЫ2 — масса навески испытуемого образца, взя¬ той для приготовления испытуемого раствора, в мг; 0,05 — коэффициент разведения. 2.6. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ 07/2016:20631 2.6.31. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ И ЭКСТРАКТОВ, ИСПОЛЬЗУЮЩИХСЯ для их ПРИГОТОВЛЕНИЯ 1. ИСПЫТАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ МИКРОБНОГО ЧИСЛА Общее количество аэробов (ОКА). Проводят подсчет, как описано в общей статье 2.6.12. Общее количество грибов (ОКГ)- Проводят под¬ счет, как описано в общей статье 2.6.12. В отношении про¬ дуктов, описанных в общей статье 5.1.8, с высоким при¬ родным содержанием бактерий может быть использован декстрозный агар Сабуро, содержащий антибиотики.
66 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь 2. ИСПЫТАНИЕ НА НАЛИЧИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ МИКРООРГАНИЗМОВ 2-1. ВВЕДЕНИЕ Испытания, описанные ниже, позволяют опре¬ делить отсутствие или ограниченное наличие спец¬ ифических микроорганизмов, которые могут быть обнаружены при описанных условиях. Испытание в первую очередь предназначено для определения соответствия продукта, субстанции или лекарствен¬ ного средства (далее — продукта) требованиям ут¬ вержденной спецификации по микробиологической чистоте. При использовании испытаний для этих целей следуют приведенным ниже инструкциям, включая количество образцов для испытания и оценку результатов. Могут быть использованы и альтернативные методы определения микробиологической чистоты, включая автоматизированные методы, при условии подтверждения их эквивалентности методам, опи¬ санным в Фармакопее. 2-2. ОБЩИЕ ИСПЫТАНИЯ Приготовление образца проводят, как описано в общей статье 2.6.12. Если испытуемый продукт обладает антими¬ кробным действием, его удаляют или нейтрализу¬ ют, как описано в общей статье 2.6.12. Если для приготовления образца используют¬ ся поверхностно-активные вещества, отсутствие их токсичности в отношении микроорганизмов, а также их совместимость с используемыми инактиватора¬ ми должна быть продемонстрирована, как описано в общей статье 2.6.12. 2-3. РОСТОВЫЕ И ИНГИБИТОРНЫЕ СВОЙСТВА СРЕД, ПРИГОДНОСТЬ ИСПЫТАНИЯ И ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ КОНТРОЛИ Способность испытания к определению микро¬ организмов в присутствии испытуемого продукта должна быть установлена. При внесении изменений в проведение испытания или в продукт, которые мо¬ гут оказать влияние на результат испытания, долж¬ на быть подтверждена пригодность испытания. 2-3-1. ПРИГОТОВЛЕНИЕ ТЕСТ-ШТАММОВ Используют стандартизованные стабильные суспензии тест-штаммов или готовят их, как описа¬ но ниже. Способы сохранения посевного материала культуры (система посевного материала) использу¬ ют таким образом, чтобы живые микроорганизмы, используемые для инокуляции, были не более чем пятым пассажем от главного посевного материала. 2-3-1-1. Аэробные микроорганизмы. Каждый тест-штамм бактерии выращивают отдельно на со¬ ево-казеиновом бульоне или соево-казеиновым агаре при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (18—24)ч. - 81арЬу!ососсиз аигеиз, например АТСС 6538, 1МС1МВ 9518, С1Р 4.83 или ЫВКС 13276; - Рзеидотопаз аегидтоза, например АТСС 9027, 1ЧС1МВ 8626, С1Р 82.118 или ЫВРС 13275; - ЕзсНепсЫа со//, например АТСС 8739, ЫС1МВ 8545, С1Р 53.126 или ЫВКС 3972; - 8а1топе11а еп1епса зиЬзр. еп(епса зегоуаг ТурЫтипит, например АТСС 14028 или, как альтер¬ нативный, 5. ел/е/7са зиЬзр. ел/елса зегоуаг АЬопу, на¬ пример ИВКС 100797,1ЧСТС 6017 или С1Р 80.39; - ВасШиз зиЫШз, например АТСС 6633, 1ЧС1МВ 8054, С1Р 52.62 или ИВКС 3134. Для приготовления тест-суспензий используют забуференный раствор натрия хлорида — пептона рН 7,0 или фосфатный буферный раствор рН 7,2. Суспензии используют в течение 2 ч или, при хра¬ нении при температуре от 2 °С до 8 °С, в течение 24 ч. Вместо приготовления и дальнейшего раз¬ ведения свежеприготовленной суспензии вегета¬ тивных клеток В. зиЫШз может быть приготовлена суспензия стабильных спор, определенный объем которой используется для посева. Суспензия ста¬ бильных спор может поддерживаться при темпе¬ ратуре от 2 °С до 8 °С в течение валидированного срока хранения. 2-3-2. ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ Для верификации условий испытания выпол¬ няется отрицательный контроль с использовани¬ ем выбранного растворителя вместо испытуемого препарата. Рост организмов наблюдаться не дол¬ жен. Отрицательный контроль проводится также при испытании продукта, как описано в п. 2-4. При неудовлетворительном отрицательном контроле требуется проведение расследования. 2-3-3. РОСТОВЫЕ И ИНГИБИРУЮЩИЕ СВОЙ¬ СТВА СРЕД Испытанию подлежит каждая серия готовой к использованию коммерческой питательной среды, а также каждая серия среды, приготовленной или из сухой среды, или из описанных компонентов. Проверку соответствующих свойств сред про¬ водят, как описано в таблице 2.6.31.-1. Испытание на ростовые свойства, жидкие питательные среды: в порцию соответствующей среды вносят небольшое количество (не более 100 КОЕ) соответствующего микроорганизма. Инку¬ бируют при предписанной температуре в течение наименьшего периода времени, предписанного испытанием. Соево-казеиновый бульон инкубиру¬ ют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение не более 3 дней. Наблюдается ясно видимый рост микроорганизмов, сопоставимый с ранее получен¬ ным ростом на ранее испытанной и разрешенной к использованию серии среды. Испытание на ростовые свойства, твер¬ дые питательные среды: посев выполняют по¬ верхностным способом, внося на каждую чашку небольшое количество (не более 100 КОЕ) соот¬ ветствующего микроорганизма. Инкубируют при предписанной температуре в течение наименьше¬ го периода времени, предписанного испытанием. Наблюдается ясно видимый рост микроорганиз¬ мов, сопоставимый с ранее полученным ростом на ранее испытанной и разрешенной к использованию серии среды. Испытание на ингибирующие свойства, жидкие или твердые среды: инокулируют соот¬ ветствующую среду не менее 100 КОЕ соответ¬ ствующего микроорганизма. Инкубируют при пред¬ писанной температуре в течение наибольшего периода времени, предписанного испытанием. Не должен наблюдаться рост микроорганизмов. Испытание на дифференцирующие свой¬ ства: посев выполняют поверхностным способом, внося на каждую чашку небольшое количество (не более 100 КОЕ) соответствующего микроорганиз¬ ма. Инкубируют при предписанной температуре в течение времени, находящегося в диапазоне,
2.6.31. Микробиологические испытания лекарственных средств 67 Таблица 2.6.31.-1 Ростовые, ингибирующие и дифференцирующие свойства сред Среда Свойство Испытуемые штаммы Соево-казеиновый бульон Обеспечение роста 3. аигеиз Р. аегидтоза В. зиЫШз Испытание на грамотрица- тельные бактерии, устойчи¬ вые к желчи Бульон Мосселя для обогаще- ния энтеробактерий Обеспечение роста Е. соН Р. аегидтоза Ингибирование 8. аигеиз Агаризованная среда с глюко¬ зой, кристаллическим фиоле¬ товым, нейтральным красным и желчью Обеспечение роста + диффе¬ ренцирующие свойства Е. соН Р. аегидтоза Соево-казеиновый бульон Обеспечение роста Е. соН Р. аегидтоза В. зиЫШз Испытание на ЕзсЬепсЫа соН Бульон Мак-Конки Обеспечение роста Е. соН Ингибирование 8. аигеиз Агар Мак-Конки Обеспечение роста + диффе¬ ренцирующие свойства Е. соН Забуференная пептонная среда Обеспечение роста 8. еп!епса зиЬзр. ел/елса зегоуаг ТурЫтипит или 5. еп!епса зиЬзр. еп(епса зегоуаг АЬопу Испытание на 8а1топе11а Соевый бульон Раппапорта- Вассилиадиса для обогаще¬ ния 8а!топеЧа Обеспечение роста 5. ел/елса зиЬзр. ел/елса зегоуаг ТурЫтипит или 5. ел/елса зиЬзр. ел/елса зегоуаг АЬопу Ингибирование 5. аигеиз Агар на основе ксилозы, лизина и дезоксихолата Обеспечение роста + диффе¬ ренцирующие свойства 8. ел/елса зиЬзр. ел/елса зегоуаг ТурЫтипит или 5. ел/елса зиЬзр. еп(епса зегоуаг АЬопу предписанном испытанием. Колонии сопоставимы по внешнему виду и наблюдающимся реакциям с результатами, полученными на ранее испытанной и разрешенной к использованию серии среды. 2-3-4. ПРИГОДНОСТЬ МЕТОДИКИ Для каждого испытуемого продукта выполняют подготовку образца, как описано в соответствую¬ щем параграфе п. 2-4. Каждый тест-штамм прибав¬ ляют во время смешивания в предписанную пита¬ тельную среду (соево-казеиновый бульон или за- буференную пептонную среду). Для количествен¬ ного определения грамотрицательных бактерий, устойчивых к желчи, посев Е. со// и Р. аегидтоза осуществляют отдельно. Для испытания на Е. соН и 8а1топе11а посев целевого микроорганизма осу¬ ществляют отдельно. При наличии у продукта антимикробной актив¬ ности необходимо внесение изменений в методику испытаний (см. 4-5-3 общей статьи 2.6.12). Если антимикробная активность продукта в отношении микроорганизмов, для оценки которых это испытание предназначено, не может быть ней¬ трализована, принято считать, что ингибирован¬ ный микроорганизм не будет присутствовать в про¬ дукте. 2-3-4-1. Испытание на отсутствие. Использу¬ ют количество микроорганизмов, эквивалентное не более 100 КОЕ в инокулированном испытуемом об¬ разце. Проводят испытание, как описано в соответ¬ ствующем параграфе п. 2-4, в течение наименьше¬ го периода времени, предписанного испытанием. Целевые (специфицированные) микроорганизмы должны обнаруживаться реакциями идентифика¬ ции, описанными в п. 2-4. 2-3-4-2. Количественное определение. По- луколичественное испытание (метод наиболее ве¬ роятного числа). Используют количество микроорганизмов, эк¬ вивалентное не более 100 КОЕ в 1 г или 1 мл про¬ дукта. Проводят испытание, как описано в соответ¬ ствующем параграфе п. 2-4, в течение наименьше¬ го периода времени, предписанного испытанием. Разведения, соответствующие 0,1 г или 0,1 мл, должны быть положительными. 2-4. ИСПЫТАНИЕ ПРОДУКТА 2-4-1. ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ БАКТЕРИИ, ТОЛЕ¬ РАНТНЫЕ К ЖЕЛЧИ 2-4-1-1. Метод подсчета. Полуколичественный метод (метод наиболее вероятного числа). 2-4-1-1-1. Приготовление образцов и предва¬ рительная инкубация. Готовят образец с исполь¬ зованием разведения 1:10 из не менее 1 г испыту¬ емого продукта, как указано в общей статье 2.6.12, но используя бульон на основе гидролизатов казе¬ ина и соевых бобов в качестве разбавителя, пере¬ мешивают и инкубируют при температуре от 20 °С до 25 °С в течение времени, достаточного для вос¬ становления бактерий, но недостаточного для зна¬ чительного увеличения числа микроорганизмов (от 2 ч до 3 ч). 2-4-1-1-2. Селекция и пересев. Инокулируют подходящие количества обогатительного бульона Мосселя для энтеробактерий приготовленным рас¬ твором, описанным выше, и/или, в зависимости от предельного содержания, предусмотренного для испытуемого продукта, тремя из четырех раз- ведений, содержащих соответственно 0,1 г, 0,01 г, 0,001 г и 0,0001 г (или 0,1 мл, 0,01 мл, 0,001 мл
68 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь и 0,0001 мл) испытуемого продукта. Инкубиру¬ ют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (24—48) ч. Пересевают на чашку с агаризованной средой с глюкозой, кристаллическим фиолетовым, нейтральным красным и желчью. Инкубируют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (18—24) ч. 2-4-1-1-3. Оценка результатов. Рост колоний является положительным результатом. Отмечают минимальное количество, которое дает положи¬ тельный результат, и максимальное количество, которое дает отрицательный результат. Определяют по таблице 2.6.31 .-2 наиболее ве¬ роятное число бактерий. Таблица 2.6.31 .-2 Оценка результатов Результаты для соответствующего коли¬ чества продукта НВЧ в грамме или миллили- тре испытуемо¬ го продукта 0,1 г или 0,1 мл 0,01 г или 0,01 мл 0,001 г или 0,001 мл 0,0001 г или 0,0001 мл + + + + > 104 + + + - < 104 и > 103 + + - - < 103 и > 102 + - - - < 102и> 10 - - - - < 10 2-4-2. Е8СНЕР1СН1А СОИ 2-4-2-1. Испытание на отсутствие 2-4-2-1-1. Приготовление образцов и пред¬ варительная инкубация. Готовят образец с ис¬ пользованием разведения 1:10 из не менее 1 г ис¬ пытуемого продукта, как указано в общей статье 2.6.12, и используют 10 мл или количество, соот¬ ветствующее 1 г или 1 мл, для инокуляции подхо¬ дящего количества (определенного как указано в подразделе 2-3-4) бульона на основе гидролизатов казеина и соевых бобов, перемешивают и инкуби¬ руют при температуре от 30 °С до 35 9С в течение (18—24) ч. 2-4-2-1-2. Селекция и пересев. Контейнер встряхивают, переносят 1 мл бульона на основе гидролизотов казеина и соевых бобов в 100 мл бу¬ льона Макконки и инкубируют при температуре от 42 °С до 44 °С в течение (24—48) ч. Пересевают на чашку с агаризованной средой Макконки и инкуби¬ руют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (18—72) ч. 2-4-2-1-3. Оценка результатов. Рост колоний указывает на возможное присутствие Е. соН. Ре¬ зультат подтверждается идентификационными ис¬ пытаниями. Продукт выдерживает испытание, если подоб¬ ные колонии не обнаруживаются или испытания идентификации дают отрицательный результат. 2-4-2-2. Метод подсчета. Полуколичествен- ный метод (метод наиболее вероятного числа). 2-4-2-2-1. Приготовление образцов и предва¬ рительная инкубация. Готовят образец с исполь¬ зованием разведения 1:10 из не менее 1 г испыту¬ емого продукта, как указано в общей статье 2.6.12, и используют количество, соответствующее 0,1 г, 0,01 г и 0,001 г (или 0,1 мл, 0,01 мл и 0,001 мл), для инокуляции подходящего количества (опреде¬ ленного как указано в подразделе 2-3-4) бульона на основе гидролизатов казеина и соевых бобов, перемешивают и инкубируют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (18—24) ч. 2-4-2-2-2. Селекция и пересев. Контейнер встряхивают, переносят 1 мл бульона на основе гидролизатов казеина и соевых бобов в 100 мл бу¬ льона Макконки и инкубируют при температуре от 42 °С 44 °С в течение (24—48) ч. Пересевают на чашку с агаризованной средой Макконки и инкуби¬ руют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (18—72)ч. 2-4-2-2-3. Оценка результатов. Рост колоний указывает на возможное присутствие Е. соН. Ре¬ зультат подтверждается идентификационными ис¬ пытаниями. Отмечают минимальное количество, которое дает положительный результат, и максимальное количество, которое дает отрицательный резуль¬ тат. Определяют по таблице 2.6.31 .-3 наиболее ве¬ роятное число бактерий. Таблица 2.6.31.-3 Оценка результатов Результаты для соответствую¬ щего количества продукта НВЧ в грамме или миллилитре испыту- емого продукта 0,1 г или 0,1 мл 0,01 г или 0,01 мл 0,001 г или 0,001 мл + + + > 103 + + - < 103 и > 102 + - - < 102 и > 10 - - - <10 2-4-3. ЗАЬМОЫЕНА 2-4-3-1. Испытание на отсутствие 2-4-3-1-1. Приготовление образцов и предва¬ рительная инкубация. Используют 25 г или 25 мл испытуемого продукта для инокуляции 225 мл бу¬ феризованной среды на основе пептона и переме¬ шивают (например, гомогенизируют с использова¬ нием блендера), и инкубируют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (18—24) ч. 2-4-3-1-2. Селекция и пересев. Переносят 0,1 мл буферизованной среды на основе пептона в 10 мл обогатительного питательного бульона Рап- папорта Вассилиадиса для 8а1топе11а и инкубиру¬ ют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (18—24) ч. Пересевают на чашку с агаризованной средой на основе ксилозы, лизина, дезоксихолата. Инкубируют при температуре от 30 °С до 35 °С в течение (18—48) ч. 2-4-3-1-3. Оценка результатов. На возмож¬ ное присутствие За1топе11а указывает рост хорошо развитых красных колоний или красных колоний с черным центром. Присутствие 8а1топе11а под¬ тверждается в идентификационных испытаниях. Продукт выдерживает испытание, если коло¬ нии описанного типа не обнаруживаются или ис¬ пытания идентификации дают отрицательный ре¬ зультат.
2.8.21. Испытание лекарственного растительного сырья на наличие аристолохиевых кислот 69 Следующий подраздел приводится для ин¬ формации РЕКОМЕНДУЕМЫЕ РАСТВОРЫ И ПИТАТЕЛЬНЫЕ СРЕДЫ Растворы и питательные среды, упомянутые в этой статье и описанные в общей статье 2.6.13, а так¬ же приведенная ниже забуференная пептонная среда являются пригодными для целей их использования в данном разделе. Могут быть использованы и другие среды при условии демонстрации их пригодности. Буферизованная среда на основе пептона Калия дигидрофосфат 1,5 г Д и натрия гидрофосфат додекагидрат 9,0 г Натрия хлорид 5,0 г Пептон 10,0 г Вода очищенная 1000 мл Значение рН доводят таким образом, чтобы после стерилизации оно составляло 7,0±0,2 при температуре 25 °С. Стерилизуют в автоклаве в со¬ ответствии с валидированной процедурой. 2.8. МЕТОДЫ ФАРМАКОГНОЗИИ 07/2016:20802 2.8.2. ПРИМЕСИ Допустимыми примесями в лекарственном рас¬ тительном сырье являются примеси, включающие в себя: 1) несырьевые части растения: части данного лекарственного растения, не являющиеся лекар¬ ственным растительным сырьем; 2) посторонние примеси: примеси, не относя¬ щиеся к данному лекарственному растению и име¬ ющие растительное ^органические примеси — не¬ ядовитые части других растений, солома, сено и т.п.#) или минеральное ^минеральные примеси — земля, песок, камешки#) происхождение. Лекарственные средства на основе лекар¬ ственного растительного сырья (лекарственное растительное сырье цельное или измельченное фасованное, сборы, растительные чаи) не должны обладать устойчивым посторонним запахом, со¬ держать такие примеси, как стекло, помет грызунов и птиц, ядовитые растения и т.п.; кроме этого, не должны обнаруживаться признаки гниения, плесе¬ ни, амбарных вредителей и других примесей живот¬ ного происхождения.# СУХОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ Отбор проб и подготовка образцов. Исполь¬ зуют требования общей статьи 2.8.20. Лекарствен¬ ное растительное сырье: отбор проб. Определение содержания примесей. От 100 г до 500 г испытуемого образца или минималь¬ ное количество, указанное в частной статье, рассы¬ пают тонким слоем. Осматривают невооруженным глазом или с помощью лупы (6*). Каждую группу примесей отделяют, взвешивают и рассчитывают их процентное содержание. СВЕЖЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ РАСТИТЕЛЬНОЕ СЫРЬЕ В случае невозможности применения требований общей статьи 2.8.20. Лекарственное растительное сырье: отбор проб, используют один из двух соответ¬ ствующих методов: метод А, если испытание может быть проведено на всей серии сырья; метод В, если испытание не может быть проведено на всей серии сырья. МЕТОДА Отбор проб и подготовка образцов. Испыта¬ ние проводят на всей серии. Определение содержания примесей. Рассыпа¬ ют всю серию тонким слоем и проводят определение примесей путем осмотра невооруженным глазом или с помощью лупы (6х). Каждую группу посторонних примесей отделяют, взвешивают и рассчитывают их процентное содержание. МЕТОД В Отбор проб и подготовка образцов. Если не¬ возможно провести испытание на всей серии, посту¬ пают как описано далее. Объединенная проба. Подготавливают объеди¬ ненную пробу, как указано в общей статье 2.8.20. Ле¬ карственное растительное сырье: отбор проб. Испытуемый образец. Используют объединен¬ ную пробу или, если масса объединенной пробы больше 1 кг, уменьшают ее подходящим способом, позволяющим сохранить репрезентативность объеди¬ ненной пробе. Определение содержания примесей. Полученный образец или минимальное количество, указанное в частной статье, рассыпают тонким слоем. Осматрива¬ ют невооруженным глазом или с помощью лупы (6*). Каждую группу посторонних примесей отделяют, взве¬ шивают и рассчитывают их процентное содержание. 07/2016:20821 2.8.21. ИСПЫТАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ НА НАЛИЧИЕ АРИСТОЛОХИЕВЫХ КИСЛОТ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: аристолохиевые кисло¬ ты представляют собой высокотоксичные веще¬ ства, обладающие канцерогенным действием. Во всех возможных случаях выполнение всех манипуля¬ ций с этими веществами должно проводиться в вы¬ тяжном шкафу. Когда вещество находится в сухой форме, ввиду особых электростатических свойств и тенденции проникать через рабочие зоны необ¬ ходимо применение особых предосторожностей, таких как использование защитного бокса, снабжен¬ ного перчатками-манипуляторами. На методы А и В даются ссылки в частных ста¬ тьях на лекарственное растительное сырье, которое в соответствии с современными хемотаксономиче- скими знаниями не должно содержать аристолохие¬ вых кислот, но может быть фальсифицировано или заменено на материал растительного происхожде¬ ния, содержащий аристолохиевые кислоты. Методы А и В предназначены для скрининга лекарственно-
70 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь го растительного сырья на наличие аристолохиевых кислот в пределах установленной нормы и обычно дополняются макроскопическим и/или микроскопиче¬ ским испытаниями для того, чтобы исключить матери¬ ал растительного происхождения, содержащий ари- столохиевые кислоты. Метод С не представлен в частных статьях, но предусмотрен в качестве метода, подтверждающе¬ го присутствие аристолохиевой кислоты I с концен¬ трацией, равной или превышающей 2 ррт. Метод С может применяться, если результаты хромато¬ графического исследования указывают на присут¬ ствие аристолохиевой кислоты I. Эти методы не предназначены для включения в качестве методов количественного определения в частные статьи на лекарственное растительное сырье, в котором образуются аристолохиевые кисло¬ ты в качестве вторичных метаболитов; для этой цели необходимы более чувствительные и валидирован- ные методы. МЕТОДА: СКРИНИНГ-ИСПЫТАНИЕ НА НАЛИЧИЕ АРИСТОЛОХИЕВЫХ КИСЛОТ Тонкослойная хроматография (2.2.27). Смесь растворителей. Кислота муравьиная безводная Р — вода Р — метанол Р (1:9:40, об/об/об). Испытуемый раствор. К 1,0 г измельченного ле¬ карственного растительного сырья (710) (2.9.12) при¬ бавляют 10,0 мл смеси растворителей, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин и центрифугируют. Раствор сравнения (а). Количество ФСО ари- столохии, соответствующее 0,10 мг аристолохиевой кислоты I, диспергируют в 20,0 мл смеси раствори¬ телей, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин и центрифугируют. Раствор сравнения (Ь). 1,0 мл раствора сравне¬ ния (а) доводят метанолом Р до объема 25,0 мл. Пластинка: ТСХ пластинка со слоем силикаге¬ ля Р254 Р ((2—Ю) МКМ): Подвижная фаза: кислота муравьиная без¬ водная Р — вода Р — этилацетат Р — толуол Р (3:3:30:60, об/об/об/об); используют верхний слой. Наносимый объем пробы: по 20 мкл в виде полос длиной 8 мм. Фронт подвижной фазы: не менее 6 см от линии старта. Высушивание: в потоке холодного воздуха в те¬ чение 5 мин. Проявление: пластинку опрыскивают раствором 100 г/л олова (II) хлорида Р в кислоте хлористово¬ дородной разведенной Р до тех пор, пока пластинка не станет слегка мокрой, нагревают при температуре 100 °С в течение 1 мин. Просматривают в ультрафио¬ летовом свете при длине волны 365 нм. Пригодность хроматографической системы: - на хроматограмме раствора сравнения (а) об¬ наруживаются две зеленовато-синие зоны, соответ¬ ствующие аристолохиевым кислотам I и II, между 0,35 и /?Р=0,55, которые могут быть не полностью разделены; - на хроматограмме раствора сравнения (Ь) об¬ наруживается не менее одной из этих зон (соот¬ ветствует концентрации аристолохиевой кислоты I, равной 2 ррт). Результаты: на хроматограмме испытуемого раствора не обнаруживаются зоны, соответствующие по расположению и флуоресценции любым зонам аристолохиевых кислот на хроматограмме раствора сравнения (а). Если на хроматограмме испытуемого раствора обнаруживаются зоны, соответствующие по располо¬ жению и флуоресценции любой из зон аристолохие¬ вых кислот I и II на хроматограмме раствора сравне¬ ния (а), то применяют метод В. МЕТОД В: ИСПЫТАНИЕ НА ПРЕДЕЛЬНОЕ СОДЕРЖАНИЕ АРИСТОЛОХИЕВОЙ КИСЛОТЫ I Жидкостная хроматография (2.2.29). Смесь растворителей. Ацетонитрил Р — вода Р (50:50, об/об). Испытуемый раствор. 2,0 г измельченного ле¬ карственного растительного сырья (710) (2.9.12) помещают во флакон из коричневого стекла с за¬ винчивающейся крышкой вместимостью 250 мл и прибавляют 100,0 мл смеси растворителей. Пере¬ мешивают в течение 30 мин со скоростью около 300 об/мин и фильтруют через мембранный фильтр (размер пор 0,45 мкм). Раствор сравнения (а). Содержимое контейнера с ФСО аристолохиевой кислоты I растворяют в смеси растворителей так, чтобы получить раствор с концен¬ трацией 0,04 мкг/мл аристолохиевой кислоты I. Раствор сравнения (Ь). Содержимое контейнера с ФСО аристолохиевой кислоты для проверки при¬ годности хроматографической системы (содержит аристолохиевые кислоты I и II) растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 20,0 мл этой же смесью растворителей. Условия хроматографирования: - колонка длиной 0,15 м и внутренним диаметром 2,1 мм, заполненная силикагелем октадецилсилиль- ным для хроматографии Р с размером частиц 3,5 мкм; - температура: 40 °С; - подвижная фаза: - подвижная фаза А: трифторуксусная кисло¬ та Р — вода Р (0,1:99,9, об/об); - подвижная фаза В: трифторуксусная кисло¬ та Р — ацетонитрил Р (0,1:99,9, об/об); Время (мин) Подвижная фаза А (%, об/об) Подвижная фаза В (%, об/об) 0—25 85—>35 15—>65 25—30 35 —> 0 65->100 30—31 0 —> 85 100 — 15 - скорость подвижной фазы: 0,3 мл/мин; - спектрофотометрический детектор, длина волны 390 нм; - объем вводимой пробы: по 25 мкл; Пригодность хроматографической системы: - разрешение: не менее 3,0 между пиками ари¬ столохиевых кислот I и II на хроматограмме раствора сравнения (Ь); - отношение сигнал/шум: не менее 10 для пика аристолохиевой кислоты I на хроматограмме раст¬ вора сравнения (а). Предельное содержание примесей: - испытуемый образец выдерживает испытание, если на хроматограмме испытуемого раствора не обнаруживаются пики, соответствующие по времени удерживания пику аристолохиевой кислоты I на хро¬ матограмме раствора сравнения (а) (2 ррт).
2.9.10. Содержание этанола 71 МЕТОД С: ПОДТВЕРЖДАЮЩЕЕ ИСПЫТАНИЕ НА АРИСТОЛОХИЕВУЮ КИСЛОТУ I Жидкостная хроматография (2.2.29) с использо¬ ванием масс-спектрометрии (2.2.43). Смесь растворителей. Ацетонитрил Р — вода Р (50:50, об/об). Испытуемый раствор. 2,0 г измельченного ле¬ карственного растительного сырья (710) (2.9.12) взве¬ шивают во флакон из коричневого стекла с завинчива¬ ющейся крышкой вместимостью 250 мл и прибавляют 100,0 мл смеси растворителей. Обрабатывают уль¬ тразвуком в течение 30 мин и фильтруют через мем¬ бранный фильтр (номинальный размер пор 0,45 мкм). Раствор сравнения (а). Содержимое контейнера с ФСО аристолохиевой кислоты I растворяют в сме¬ си растворителей так, чтобы получить раствор с кон¬ центрацией 0,04 мкг/мл аристолохиевой кислоты I. Раствор сравнения (Ь). В соответствии с ин¬ струкцией, прилагаемой к ФСО аристолохиевой кис¬ лоты /, готовят раствор, содержащий 0,45 мкг аристо¬ лохиевой кислоты I в 10,0 мл испытуемого раствора. Условия хроматографирования: - колонка длиной 0,15 м и внутренним диаметром 2,1 мм, заполненная силикагелем октадецилсилиль- ным для хроматографии Р с размером частиц 3,5 мкм; - температура: 40 °С; - подвижная фаза: - подвижная фаза А: кислота муравьиная без¬ водная Р — раствор 1 г/л аммония ацетата Р в воде Р (0,1:99,9, об/об); - подвижная фаза В: кислота муравьиная без¬ водная Р — раствор 1 г/л аммония ацетата Р в метаноле Р (0,1:99,9, об/об); Время (мин) Подвижная фаза А ^об/об\ Подвижная фаза В (%< об/об) 0—15 о т О о о т— т о со ! 15—16 0 100 16—17 о г- г о о со т о о - скорость подвижной фазы: 0,4 мл/мин; - объем вводимой пробы: по 20 мкл; вводят раст¬ вор сравнения (а) дважды, испытуемый раствор дваж¬ ды, раствор сравнения (а) дважды и затем раствор сравнения (Ь) дважды; - масс-детектор: как описано ниже в испыта¬ ниях А или В. Регулируют скорость подвижной фазы, температуру и настройки детектора таким образом, чтобы привести в соответствие с критериями пригод¬ ности хроматографической системы. А. Масс-спектрометр с ионной ловушкой, с ио¬ низацией электрораспылением (Е81) и анализатором М5п-типа. Настраивают параметры масс-спектрометра для М53-типа следующим образом: Тип Родительский ион (т/2) Ширина выделения (т/2) Относительная энергия стол¬ кновений (%) М32 359 [М+ЫН^* 2,0 30 М33 298 2,0 35 -полный диапазон сканирования дочерних ио¬ нов: от т/г 80 до т/г 370; - контролируемые дочерние ионы: т/г 252, т/г 268 и /77/7 281. Пригодность хроматографической системы: -отношение сигнал/шум: не менее 100 для контролируемых дочерних ионов на хроматограмме раствора сравнения (а); -проверка влияния матрицы: среднее значе¬ ние 2 величин отношений для раствора сравнения (Ь) должно находиться в пределах ±40 % интервала среднего значения 2 величин отношений для раст¬ вора сравнения (а); в другом случае необходимо из¬ менить настройки детектора. Результаты: рассчитывают среднее значение величин отношений (252/268 и 281/268) относитель¬ ной интенсивности для 3 дочерних ионов аристолохи¬ евой кислоты I в испытуемом растворе; рассчитывают среднее значение 2 величин отношений сигналов при значении времени удерживания аристолохиевой кис¬ лоты I в растворе сравнения (а); если среднее значе¬ ние 2 величин отношений для испытуемого раствора находится в пределах ±40 % интервала среднего зна¬ чения 2 величин отношений для раствора сравнения (a) , то наличие аристолохиевой кислоты I в испытуе¬ мом растворе считается установленным. В. Масс-спектрометр с тремя квадруполями, с ио¬ низацией электрораспылением (Е31) и анализатором М5п-типа. Настраивают параметры масс-спектрометра для М32-типа следующим образом: - ион-предшественник: т/г 359 [М+ИН4]+; - контролируемые дочерние ионы: т/г 265, т/г 281 и т/г 296. Пригодность хроматографической системы: -отношение сигнал/шум: не менее 100 для контролируемых дочерних ионов на хроматограмме раствора сравнения (а); -проверка влияния матрицы: среднее значе¬ ние 2 величин отношений для раствора сравнения (b) должно находиться в пределах ±40 % интервала среднего значения 2 величин отношений для раст- случае необходимо из¬ менить настройки детектора. Результаты: рассчитывают среднее значение величин отношений (265/281 и 296/281) относитель¬ ной интенсивности для 3 дочерних ионов аристолохи¬ евой кислоты I в испытуемом растворе; рассчитывают среднее значение 2 величин отношений сигналов при значении времени удерживания аристолохиевой кис¬ лоты I в растворе сравнения (а); если среднее значе¬ ние 2 величин отношений для испытуемого раствора находится в пределах ±40 % интервала среднего зна¬ чения 2 величин отношений для раствора сравнения (а), то наличие аристолохиевой кислоты I в испытуе¬ мом растворе считается установленным. 2.9. ФАРМАЦЕВТИКО¬ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ 07/2016:20910 2.9.10. СОДЕРЖАНИЕ ЭТАНОЛА Эти методы предназначены для испытания жид¬ ких лекарственных средств и их ингредиентов, кото¬ рые содержат этанол. Содержание этанола в жидкости выражают ко¬ личеством объемов этанола, содержащихся в 100 объемах жидкости при температуре (20±0,1)°С. Эта
9 72 Государственная фармакопея Республики Беларусь характеристика называется «процентное содержание этанола по объему» (%, об/об). Содержание этанола можно также выражать в граммах этанола в 100 г жид¬ кости. Эта характеристика называется «процентное содержание этанола по массе» (%, м/м). МЕТОДА В случае присутствия в образцах растворенных веществ, их отделяют от этанола путем дистилля¬ ции (отгонки). Если при дистилляции кроме этанола и воды могут отгоняться другие летучие вещества, в частной статье приводят соответствующие указания. Соотношение плотности при температуре (20±0,1)°С, относительной плотности (в вакууме) и содержания этанола в смеси воды и спирта представ¬ лено в таблицах Международной организации офици¬ альной метрологии (1972), Международная рекомен¬ дация № 22. Прибор. Прибор (рисунок 2.9.10.-1) представля¬ ет собой колбу с круглым дном (А), имеющую переход¬ ник (В) с улавливателем водяного пара, соединенную с вертикальным холодильником (С). Нижняя часть хо¬ лодильника соединена с трубкой (О), через которую дистиллят поступает в нижнюю часть мерной колбы вместимостью 100 или 250 мл. Во время дистилляции мерная колба погружена в смесь льда и воды (Е). Для предотвращения обугливания растворенных веществ под колбой (А) помещают диск, который имеет кру¬ глое отверстие диаметром 6 см. (размеры указаны в миллиметрах) Методика Пикнометрический метод / метод с использо¬ ванием плотномера с осциллирующим датчиком. 25,0 мл испытуемого образца, измеренных при тем¬ пературе (20±0,1)°С, помещают в дистилляцион- ную колбу, разводят водой дистиллированной Р до объема 100 мл или 150 мл и прибавляют несколько кусочков пемзы. Присоединяют переходник и холо¬ дильник. Отгоняют и собирают в мерную колбу вме¬ стимостью 100 мл не менее 90 мл дистиллята (от¬ гона). Температуру отгона доводят до температуры (20±0,1)°С и доводят водой дистиллированной Р с температурой (20±0,1) °С до объема 100 мл. Опреде¬ ляют относительную плотность отгона при температу¬ ре (20±0,1) °С с помощью пикнометра или с помощью плотномера с осциллирующим датчиком. По таблице 2.9.10.-1 (колонка 3) находят со¬ держание этанола в отгоне и рассчитывают про¬ центное содержание этанола в лекарственном средстве (об/об) путем умножения найденного та¬ бличного значения на четыре. Полученный резуль¬ тат округляют до десятичного знака. Гидрометрический метод. 50,0 мл испытуемого образца, измеренных при температуре (20±0,1)°С, помещают в дистилляционную колбу, прибавляют от 200 мл до 300 мл воды дистиллированной Р и выпол¬ няют дистилляцию, как описано выше, собирая в мер¬ ную колбу вместимостью 250 мл не менее 180 мл дис¬ тиллята. Температуру отгона доводят до (20±0,1) °С и разводят до объема 250,0 мл водой дистиллирован¬ ной Р с температурой (20±0,1) °С. Помещают отгон в цилиндр, диаметр которого должен быть на 6 мм шире утолщения ареометра. Если объем дистиллята недостаточен, удваивают количество испытуемого лекарственного средства и дистиллят разводят до объема 500,0 мл дистиллиро¬ ванной водой Р с температурой (20±0,1) °С. Вносят поправку на разведение путем умноже¬ ния найденного значения на пять. По таблице 2.9.10.- 1 рассчитывают процентное содержание этанола в лекарственном средстве (об/об) и округляют резуль¬ тат до десятичного знака. Таблица 2.9.10.-1 Соотношение между плотностью, относительной плотностью и содержанием этанола Рго (кг/м3) Относительная плот¬ ность дистиллята на воздухе дЦ Содержание этанола в про¬ центах (об/об) при 20 °С 968,0 0,9697 25,09 968,5 0,9702 24,64 969,0 0,9707 24,19 969,5 0,9712 23,74 970,0 0,9717 23,29 970,5 0,9722 22,83 971,0 0,9727 22,37 971,5 0,9733 21,91 972,0 0,9738 21,45 972,5 0,9743 20,98 973,0 0,9748 20,52 973,5 0,9753 20,05 974,0 0,9758 19,59 974,5 0,9763 19,12 975,0 0,9768 18,66 975,5 0,9773 18,19 976,0 0,9778 17,73 Г
2.9.10. Содержание этанола 73 Ри (кг/м3) Относительная плот¬ ность дистиллята на воздухе с/22о Содержание этанола в про¬ центах (об/об) при 20 °С 976,5 0,9783 17,25 977,0 0,9788 16,80 977,5 0,9793 16,34 978,0 0,9798 15,88 978,5 0,9803 15,43 979,0 0,9808 14,97 979,5 0,9813 14,52 980,0 0,9818 14,07 980,5 0,9823 13,63 981,0 0,9828 16,18 981,5 0,9833 12,74 982,0 0,9838 12,31 982,5 0,9843 11,87 983,0 0,9848 11,44 983,5 0,9853 11,02 984,0 0,9858 10,60 984,5 0,9863 10,18 985,0 0,9868 9,76 985,5 0,9873 9,35 986,0 0,9878 8,94 986,5 0,9883 8,53 987,0 0,9888 8,13 987,5 0,9893 7,73 988,0 0,9898 7,34 988,5 0,9903 6,95 989,0 0,9908 6,56 989,5 0,9913 6,17 990,0 0,9918 5,79 990,5 0,9923 5,42 991,0 0,9928 5,04 991,5 0,9933 4,67 992,0 0,9938 4,30 992,5 0,9943 3,94 993,0 0,9948 3,58 993,5 0,9953 3,22 994,0 0,9958 2,86 994,5 0,9963 2,51 995,0 0,9968 2,16 995,5 0,9973 1,82 996,0 0,9978 1,47 996,5 0,9983 1,13 997,0 0,9988 0,80 997,5 0,9993 0,46 998,0 0,9998 0,13 #Если испытуемое лекарственное средство со¬ держит летучие вещества, такие как эфир, эфирные масла, хлороформ, камфору, летучие кислоты или основания, свободный йод и др., его предварительно обрабатывают. Испытуемое лекарственное средство, содержащее эфир, эфирные масла, хлороформ или камфору, помещают в делительную воронку, прибав¬ ляют равный объем насыщенного раствора натрия хлорида Р и такой же объем петролейного эфира Р. Смесь взбалтывают в течение 3 мин. После разде¬ ления слоев водно-спиртовой слой сливают в дру¬ гую делительную воронку и обрабатывают таким же способом половинным количеством петролейного эфира Р. Водно-спиртовой слой сливают в дистил- ляционную колбу. Эфирные извлечения объединяют и взбалтывают с половинным количеством насыщен¬ ного раствора натрия хлорида Р. После разделения слоев водно-спиртовой слой присоединяют к жидко¬ сти, находящейся в дистилляционной колбе. Если жидкость при дистилляции сильно пенится, прибавляют (2—3) мл кислоты серной Р или кисло¬ ты фосфорной Р, (2—3) г кальция хлорида Р или па¬ рафина Р. Если испытуемое лекарственное средство со¬ держит менее 30 % спирта, то высаливание проводят не насыщенным раствором натрия хлорида Р, а 10 г натрия хлорида Р. При содержании в испытуемом лекарственном средстве летучих веществ их нейтрализуют раство¬ ром щелочи, при содержании летучих оснований — кислотой фосфорной Р или кислотой серной Р. Испытуемые лекарственные средства, содержа¬ щие свободный йод, перед дистилляцией обрабаты¬ вают порошком цинка Р или рассчитанным количе¬ ством натрия тиосульфата Р до обесцвечивания. Для связывания летучих сернистых соединений при¬ бавляют несколько капель раствора натрия гидрок¬ сида Р.# МЕТОД В Парофазная газовая хроматография (2.2.28). Раствор внутреннего стандарта. 1,0 мл про¬ панола Р1 доводят водой Р до объема 100,0 мл. 1.0 мл полученного раствора доводят водой Р до объ¬ ема 20,0 мл. Испытуемый раствор. Количество испытуемого образца, соответствующее 0,4 г этанола, доводят во¬ дой Р до объема 50,0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят водой Р до объема 20,0 мл. К 2,0 мл получен¬ ного раствора прибавляют 1,0 мл раствора внутренне¬ го стандарта и доводят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (а). 5,0 мл этанола безво¬ дного Р доводят водой Р до объема 100,0 мл. 25,0 мл полученного раствора доводят водой Р до объема 100.0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят во¬ дой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (Ь). 0,5 мл раствора сравне¬ ния (а) и 1,0 мл раствора внутреннего стандарта дово¬ дят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (с). 1,0 мл раствора сравне¬ ния (а) и 1,0 мл раствора внутреннего стандарта дово¬ дят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (д). 1,5 мл раствора сравне¬ ния (а) и 1,0 мл раствора внутреннего стандарта дово¬ дят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (е). 1,0 мл метанола Р2 до¬ водят водой Р до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученно¬ го раствора доводят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (1). Смешивают 1,0 раствора внутреннего стандарта, 2,0 мл раствора сравнения (а), 2,0 мл раствора сравнения (е) и доводят водой Р до объема 20,0 мл. Условия хроматографирования: - колонка кварцевая капиллярная дли¬ ной 30 м и диаметром 0,53 мм, покрытая слоем поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксана Р (толщина слоя 3 мкм); - газ-носитель: гелий для хроматографии Р; - скорость газа-носителя: 3 мл/мин; - деление потока: 1:50; - параметры парофазного пробоотборника: - равновесная температура: 85 °С; - время достижения равновесия: 20 мин;
74 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь - температура: Время (мин) Температура (°С) Колонка 0—1,6 40 1,6—9,9 40—65 9,9—13,6 65—175 13,6—20,0 175 Блок ввода проб 200 Детектор 200 - детектор: пламенно-ионизационный; - объем вводимой пробы: по 1,0 мл газовой фазы испытуемого раствора и растворов сравнения (Ь), (с), (б) и (Т) не менее 3 раз каждый. Порядок выхода пиков: метанол, этанол, пропанол. Относительное удерживание (по отношению к этанолу, время удерживания — около 5,3 мин): мета¬ нол — около 0,8; пропанол — около 1,6. Пригодность хроматографической системы. раствор сравнения ({): - разрешение: не менее 5 между пиками метано¬ ла и этанола. Строят градуировочный график, откладывая по оси абсцисс концентрации этанола в растворах срав¬ нения (Ь), (с), (д) и (0, а по оси ординат — среднее значение отношения площадей пиков этанола и вну¬ треннего стандарта на хроматограммах соответству¬ ющих растворов. Рассчитывают процентное содержание этанола в испытуемом образце. МЕТОД С Газовая хроматография (2.2.28). Раствор внутреннего стандарта. 1,0 мл про¬ панола Р1 доводят водой Р до объема 100,0 мл. Испытуемый раствор. Количество испытуемого образца, содержащее 1 г этанола, доводят водой Р до объема 50,0 мл. К 1,0 мл полученного раствора при¬ бавляют 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и до¬ водят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (а). 1,0 мл этанола безво¬ дного Р доводят водой Р до объема 50,0 мл. Раствор сравнения (Ь). 1,0 мл метанола Р2 до¬ водят водой Р до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученно¬ го раствора доводят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (с). Смешивают 1,0 мл раст¬ вора внутреннего стандарта, 1,0 мл раствора сравне¬ ния (а), 2,0 мл раствора сравнения (Ь) и доводят во¬ дой Р до объема 20,0 мл. Условия хроматографирования: - колонка кварцевая капиллярная дли¬ ной 30 м и диаметром 0,53 мм, покрытая слоем поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксана Р (толщина слоя 3 мкм); - газ-носитель: гелий для хроматографии Р; - скорость газа-носителя: 3 мл/мин; - деление потока: 1:50; - температура: Время (мин) Температура (°С) Колонка 0—1,6 40 1,6—9,9 40—65 9,9—13,6 65-175 13,6—20,0 175 Блок ввода проб 200 Детектор 200 - детектор: пламенно-ионизационный; - объем вводимой пробы: по 1,0 мкл испытуемо¬ го раствора и раствора сравнения (с) не менее 3 раз каждый. Порядок выхода пиков: метанол, этанол, пропанол. Относительное удерживание (по отношению к этанолу, время удерживания — около 5,3 мин): мета¬ нол — около 0,8; пропанол — около 1,6. Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (с): - разрешение: не менее 5 между пиками метано¬ ла и этанола. Содержание этанола (в процентах (об/об)) рас¬ считывают по формуле А,/2Ю0 Аг-М ’ где: Л1 — площадь пика этанола на хроматограмме испытуемого раствора; А2 — площадь пика этанола на хроматограмме раствора сравнения (с); ^ — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме испытуемого раствора; /2 — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме раствора сравнения (с); V, — объем испытуемого образца в испытуемом растворе, в мл. 07/2016:20911 2.9.11. ИСПЫТАНИЕ НА СОДЕРЖАНИЕ МЕТАНОЛА И 2-ПРОПАНОЛА МЕТОД А Парофазная газовая хроматография (2.2.28). Раствор внутреннего стандарта. 1,0 мл пропа¬ нола Р1 доводят водой Р до объема 100,0 мл воды Р. 1.0 мл полученного раствора доводят водой Р до объ¬ ема 20,0 мл. Испытуемый раствор. К 4,0 мл испытуемого об¬ разца прибавляют 1,0 мл раствора внутреннего стан¬ дарта и доводят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (а). К 1,0 мл метанола Р2 прибавляют 1,0 мл 2-пропанола Р2 и доводят водой Р до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора до¬ водят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (Ь). 5,0 мл этанола безво¬ дного Р доводят водой Р до объема 100,0 мл. 25,0 мл полученного раствора доводят водой Р до объема 100.0 мл. 1,0 мл полученного раствора доводят во¬ дой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (с). Смешивают 1,0 мл раст¬ вора внутреннего стандарта, 2,0 мл раствора сравне¬ ния (а), 2,0 мл раствора сравнения (Ь) и доводят во¬ дой Р до объема 20,0 мл. Условия хроматографирования: - колонка кварцевая капиллярная дли¬ ной 30 м и диаметром 0,53 мм, покрытая слоем поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксана Р (толщина слоя 3 мкм); - газ-носитель: гелий для хроматографии Р\ - скорость газа-носителя: 3 мл/мин; - деление потока: 1:50; - параметры парофазного пробоотборника: - равновесная температура: 85 °С; - время достижения равновесия: 20 мин;
2.9.11. Испытание на содержание метанола и 2-пропанола 75 - температура: Время (мин) Температура (°С) Колонка 0—1,6 40 1,6—9,9 40—>65 9,9—13,6 65—>175 13,6—20,0 175 Блок ввода проб 200 Детектор 200 - детектор: пламенно-ионизационный; - объем вводимой пробы: по 1,0 мл газовой фазы испытуемого раствора и раствора сравнения (с) не менее 3 раз каждый. Порядок выхода пиков: метанол, этанол, 2-про- панол, 1-пропанол. Относительное удерживание (по отношению к этанолу, время удерживания — около 5,3 мин): мета¬ нол — около 0,8; 2-пропанол — около 1,2; 1-пропа¬ нол — около 1,6. Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (с): - разрешение: не менее 5 между пиками метано¬ ла и этанола. Содержание метанола (в процентах (об/об)) рас¬ считывают по формуле Д/2 Дг-Л-40 1 где: А — площадь пика метанола на хроматограмме испытуемого раствора; А2 — площадь пика метанола на хроматограмме раствора сравнения (с); А, — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме испытуемого раствора; /2 — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме раствора сравнения (с). Содержание 2-пропанола (в процентах (об/об)) рассчитывают по формуле: а-/2 А /г 40’ где: А3 — площадь пика 2-пропанола на хроматограм¬ ме испытуемого раствора; А4 — площадь пика 2-пропанола на хроматограм¬ ме раствора сравнения (с); А, — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме испытуемого раствора; /2 — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме раствора сравнения (с). МЕТОД В Газовая хроматография (2.2.28). Раствор внутреннего стандарта. 1,0 мл про¬ панола Р1 доводят водой Р до объема 100,0 мл. Испытуемый раствор. К 4,0 мл испытуемого об¬ разца прибавляют 1,0 мл раствора внутреннего стан¬ дарта и доводят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (а). К 1,0 мл метанола Р2 прибавляют 1,0 мл 2-пропанола Р2 и доводят водой Р до объема 100,0 мл. 1,0 мл полученного раствора до¬ водят водой Р до объема 20,0 мл. Раствор сравнения (Ь). 1,0 мл этанола безво¬ дного Р доводят водой Р до объема 50,0 мл. Раствор сравнения (с). Смешивают 1,0 мл раст¬ вора внутреннего стандарта, 2,0 мл раствора сравне¬ ния (а), 1,0 мл раствора сравнения (Ь) и доводят во¬ дой Р до объема 20,0 мл. Условия хроматографирования: - колонка кварцевая капиллярная дли¬ ной 30 м и диаметром 0,53 мм, покрытая слоем поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксана Р (толщина слоя 3 мкм); - газ-носитель: гелий для хроматографии Р; - скорость газа-носителя: 3 мл/мин; - деление потока: 1:50; - температура: Время (мин) Температура (°С) Колонка 0—1,6 40 1,6—9,9 40—>65 9,9—13,6 65—>175 13,6—20,0 175 Блок ввода проб 200 Детектор 200 - детектор: пламенно-ионизационный; - объем вводимой пробы: по 1,0 мкл испытуемо¬ го раствора и раствора сравнения (с) не менее 3 раз каждый. Порядок выхода пиков: метанол, этанол, 2-про- панол, 1-пропанол. Относительное удерживание (по отношению к этанолу, время удерживания — около 5,3 мин): мета¬ нол — около 0,8; 2-пропанол — около 1,2; 1-пропа¬ нол — около 1,6. Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (с): - разрешение: не менее 5 между пиками метано¬ ла и этанола. Содержание метанола (в процентах (об/об)) рас¬ считывают по формуле: д/2 А /г 40 1 где: А — площадь пика метанола на хроматограмме испытуемого раствора; А, — площадь пика метанола на хроматограмме раствора сравнения (с); А, — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме испытуемого раствора; /2 — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме раствора сравнения (с). Содержание 2-пропанола (в процентах (об/об)) рассчитывают по формуле: АЛ А*'г40’ где: Аз — площадь пика 2-пропанола на хроматограм¬ ме испытуемого раствора; Д4 — площадь пика 2-пропанола на хроматограм¬ ме раствора сравнения (с); А, — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме испытуемого раствора; /2 — площадь пика внутреннего стандарта на хро¬ матограмме раствора сравнения (с).
76 Государственная фармакопея Республики Беларусь 07/2016:20925 2.9.25. ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ЖЕВАТЕЛЬНЫХ РЕЗИНОК ПРИНЦИП Высвобождение действующего вещества из лекарственной жевательной резинки определя¬ ют путем механического смешивания пластины жевательной резинки, помещенной в небольшую камеру, моделирующую процесс жевания, с опре¬ деленным объемом буферного раствора. ПРИБОРА Прибор (рисунок 2.9.25.-1) состоит из следующих частей: - 1 камеры, моделирующей процесс жевания; -1 вертикального поршня; - 2 горизонтальных поршней с уплотнительными кольцами и манжетами. Камера, моделирующая процесс жевания, состо¬ ит из четырех отдельных частей: -1 центральной камеры; - 1 воронки (рисунок 2.Э.25.-2); - 2 направляющих с втулками (рисунок 2.9.25.-3). Воронка и направляющие смонтированы на центральной камере. Уплотнительные кольца на¬ ходятся в углублениях на поршнях и окружены манжетами; манжеты предназначены для дополни¬ тельного предохранения камеры от протекания у направляющих. Имитацию жевания резинки обеспечивают го¬ ризонтальные поршни, а вертикальный поршень предназначен для обеспечения правильного на¬ хождения резинки между горизонтальными порш¬ нями. Скорость машины контролируют, обеспечивая постоянство циклов. Один цикл включает в себя следующие стадии: горизонтальные поршни начи¬ нают свое движение от самых дальних положений и двигаются до своих самых ближних положений, затем возвращаются в дальние положения. Один раз в течение цикла вертикальный поршень дви¬ жется из своего нижнего положения до верхнего положения и обратно до нижнего. Ход каждого горизонтального поршня состав¬ ляет 25,0 мм. Максимальное расстояние между двумя поршнями составляет 50 мм. Минимальное расстояние между поршнями составляет от 0,1 мм до 1,0 мм. Ход вертикального поршня составляет 22,0 мм. Движение горизонтальных поршней происхо¬ дит таким образом, что оба поршня находятся в своих ближних положениях в один и тот же момент времени. Вертикальный поршень настраивают так, чтобы он не мешал работе горизонтальных поршней. При необходимости горизонтальные поршни могут быть настроены так, чтобы они вращались вокруг своей оси в противоположных друг другу на¬ правлениях в конце каждого движения, имитирую- A. Горизонтальный поршень. й. Воронка. B. Направляющая. Е. Вертикальный поршень. C. Камера, моделирующая процесс жевания. Рисунок 2.9.25.-1. Прибор А — камера, моделирующая процесс жевания, и поршни (размеры указаны в миллиметрах) г
2.9.25. Высвобождение действующего вещества из лекарственных жевательных резинок 77 щего жевание, обеспечивая, таким образом, макси¬ мально эффективное жевание. Все части прибора, вступающие в контакт с лекар¬ ственным средством или средой растворения, должны быть химически инертными и не должны адсорбиро¬ вать образец, реагировать и взаимодействовать с ним. ПРИБОР В Прибор для моделирования процесса жевания В (рисунок 2.Э.25.-4) состоит из: - 1 тест-ячейки (рисунок 2.Э.25.-5 или 2.9.25.-6); - 1 вертикального штока с верхней поверхностью моделирования процесса жевания (рисунок 2.9.25.-7 и 2.Э.25.-8); Рисунок 2.Э.25.-2. Воронка (размеры указаны в миллиметрах) Рисунок 2.9.25.-3. Направляющие (секция О-О) (размеры указаны в миллиметрах) -1 камеры-основания с нижней поверхностью моделирования процесса жевания (рисунок 2.9.25.-Э и 2.9.25.-10); - 1 устройства для моделирования процесса же¬ вания с движением вверх-вниз; - 1 вращающегося устройства для вертикально¬ го штока. Жевательная резинка подвергается «искус¬ ственному жеванию» между двумя поверхностями моделирования процесса жевания. Скорость при¬ бора контролируется для обеспечения постоян¬ ства рабочего цикла. Расстояние между нижней и верхней поверхностями моделирования процесса A. Вращающееся устройство для верхней поверхности моделирования процесса жевания. B. Корпус. C. Тест-ячейка. Б. Шток. Е. Верхняя поверхность моделирования процесса жевания. Р. Нижняя поверхность моделирования процесса жевания. С. Камера-основание. Н. Устройство для моделирования процесса жевания с дви¬ жением вверх-вниз. Рисунок 2.9.25.-4. Прибор В
78 Государственная фармакопея Республики Беларусь жевания может быть установлено на уровне 5 мм. Угол поворота вращающегося устройства состав¬ ляет около 20°. Тест-ячейка может быть также снабжена одной или двумя стеклянными пробоотборными трубка¬ ми, проходящими через термостатирующие двой¬ ные стенки. Такие трубки также позволяют про¬ вести слив, который может быть необходим для обеспечения условий проточности в случае уме¬ ренно растворимых веществ. Для предупреждения распада жевательной ре¬ зинки она обычно помещается между двумя круглы¬ ми пластмассовыми сетками. Могут быть использованы сетки, изготовлен¬ ные из нейлона (РА6), имеющие размер отверстия 1,4 мм и диаметр волокна 0,405 мм. Все части прибора, которые могут находить¬ ся в контакте с образцом или средой растворения, должны быть химически инертными и не абсорби¬ ровать, не реагировать и не взаимодействовать с образцом. 0 59 ±2 0 59 ±2 Рисунок 2.Э.25.-6. Тест-ячейка (прямая) (размеры указаны в миллиметрах)
2.9.25. Высвобождение действующего вещества из лекарственных жевательных резинок 79 МЕТОДИКА Для проведения испытания необходима следу¬ ющая информация: - тип используемого прибора (А или В); - состав, объем и температура среды раство¬ рения; - количество движений, имитирующих жева¬ ние, в минуту; - время и способ отбора образцов; - проводят ли анализ остатка жевательной ре¬ зинки или анализируют среду растворения; Рисунок 2.9.25.-7. Шток (размеры указаны в миллиметрах) - описание аналитической методики. Указанный объем среды растворения, обычно это 20 мл фосфатного буферного раствора рН 6,0 Р2, помещают в камеру, моделирующую про¬ цесс жевания. Температуру среды поддержива¬ ют при (37±0,5) °С с помощью электрического при¬ способления с внешним контролем (прибор А) или термостата (прибор В). Выставляют скорость дви¬ жения поршней с указанной частотой движений, имитирующих жевание, в минуту (обычно 60). В камеру, моделирующую процесс жевания, помеща- 037.8 т 8.8 (2х) Н I-, 08.5 с *! СО) ■■ 1 1 1—1^ 1 со Л I { л~ттяв\ 1 * —I :!!!: м ° ю I Рисунок 2.9.25.-Э. Камера-основание (размеры указаны в миллиметрах) Контактирующая поверхность КА 1,5 - 2,1 Рисунок 2.9.25.-8. Верхняя поверхность симуляции жевания (размеры указаны в миллиметрах) Рисунок 2.9.25.-10. Нижняя поверхность моделирования процесса жевания (размеры указаны в миллиметрах)
80 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь ют точно взвешенную часть жевательной резинки или целую резинку и запускают прибор. ОТБОР ПРОБ И ПРОВЕДЕНИЕ АНАЛИЗА Через указанное время прибор останавливают. Удаляют остатки жевательной резинки и отбирают образец среды растворения. Подходящим методом определяют содержание действующего вещества. После каждого отбора образца может проводить¬ ся замена среды растворения, при этом при расче¬ тах необходимо учитывать изменение объема или разведение среды растворения. В качестве альтер¬ нативы может определяться содержание действу¬ ющего вещества в остатке жевательной резинки. Испытание проводят на 6 лекарственных жеватель¬ ных резинках. Все 6 лекарственных жевательных резинок должны выдерживать испытание. Количество действующего вещества, раство¬ рившееся за определенное время, выражают в про¬ центах от указанного на этикетке значения. 07/2016:20939 2.9.39. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ «ВОДА- ТВЕРДОЕ ВЕЩЕСТВО»: ПОСТРОЕНИЕ ИЗОТЕРМ СОРБЦИИ - ДЕСОРБЦИИ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ВОДЫ ВВЕДЕНИЕ Твердые субстанции для фармацевтическо¬ го использования в виде сырья или наполнителей лекарственных форм часто вступают во взаимодей¬ ствие с водой в процессе производства или хране¬ ния. Такие взаимодействия возможны (а) при кри¬ сталлизации, лиофилизации, влажной грануляции или распылительной сушке; (Ь) в результате воз¬ действия при работе и хранении влаги воздуха или других веществ лекарственной формы, содержащих воду и способных к ее передаче другим компонен¬ там. К свойствам, изменяющимся при взаимодей¬ ствии твердых веществ с водой, относятся скорости химического разложения веществ в твердом состоя¬ нии, роста кристаллов и растворения, дисперсность и смачиваемость, текучесть порошка, масляни¬ стость, уплотняемость порошка, твердость прессо¬ ванного порошка, микробиологическая чистота. Принимая во внимание проблемы, к которым может привести присутствие воды, могут прини¬ маться меры предосторожности, заключающиеся в удалении всей влаги, уменьшении контакта с воздухом или контроле относительной влажности воздуха и, как правило, увеличивающие стоимость производственного процесса, не гарантируя от¬ сутствие в дальнейшем на протяжении жизненно¬ го цикла продукта проблем, связанных с влагой. Также важно учитывать, что существует много ситуаций, когда определенное содержание воды в твердом веществе необходимо для обеспече¬ ния соответствующих свойств, например плотно¬ сти порошка. С учетом вышеизложенного важно в наиболее полной мере обладать знанием о воз¬ действии влаги на твердые вещества перед раз¬ работкой стратегий по работе с ними, их хранению и применению. К некоторым наиболее важным разделам не¬ обходимой информации, касающейся взаимодей¬ ствий «вода - твердое вещество», относятся: - общее количество присутствующей воды; - степень адсорбции и абсорбции; - наличие гидратной формы; - площадь удельной поверхности твердого ве¬ щества, а также такие свойства, как степень кри¬ сталличности, степень пористости, стеклование и температура плавления; - месторасположение взаимодействия с во¬ дой, степень связывания и степень молекулярной подвижности; - воздействие температуры и относительной влажности; - преимущественно необратимая гидратация; - кинетика поглощения влаги; - различные факторы, вероятно оказывающие влияние на скорость, с которой водяной пар может поглощаться твердым веществом; - для твердых веществ, растворимых в воде и способных растворяться при сорбции воды, усло¬ вия, при которых будет происходить растворение. ФИЗИЧЕСКИЕ ФОРМЫ СОРБИРОВАННОЙ ВОДЫ Вода может физически взаимодействовать с твердыми веществами различными способами. Взаи¬ модействие может происходить на поверхности (ад¬ сорбция) или вода может проникать внутрь объемной структуры твердого вещества (абсорбция). Термин «сорбция» обычно используется в случае одновре¬ менной адсорбции и абсорбции. В случае большой площади удельной поверхности адсорбция оказыва¬ ет огромное влияние на свойства твердых веществ. Большие значения площади удельной поверхности наблюдаются для твердых веществ с очень малень¬ кими частицами, а также твердых веществ с высокой степенью пористости внутри частиц. Абсорбция ха¬ рактеризуется связанностью воды в грамме твердого вещества, намного превышающей связанность, кото¬ рую может образовать мономолекулярный слой на соответствующей поверхности, и величиной, которая обычно не зависит от площади удельной поверхности. Большинство кристаллических твердых ве¬ ществ не будет объемно абсорбировать воду из-за плотной упаковки и высокой степени упорядочен¬ ности расположения атомов в кристаллической решетке. При этом было доказано, что степень аб¬ сорбции твердыми веществами, имеющими частич¬ но кристаллическую и частично аморфную струк¬ туру, часто обратно пропорциональна степени кри¬ сталличности. Однако некоторые кристаллические твердые вещества могут образовывать кристалло¬ гидраты. Эти гидраты могут выражаться стехиоме¬ трическим соотношением исходя из числа связан¬ ных молекул воды на молекулу твердого вещества или могут быть нестехиометрическими. После деги¬ дратации кристаллогидраты могут сохранять свою первоначальную структуру, или утрачивать кристал¬ лическую структуру и становиться аморфными или переходить в новую безводную или менее гидрати¬ рованную форму. Аморфные или частично аморфные твердые вещества могут захватывать значительные коли-
2.9.39. Взаимодействия «вода - твердое вещество» 81 чества воды в связи с молекулярной неупорядо¬ ченностью в твердом веществе, достаточной для поглощения, набухания или растворения. Подоб¬ ным свойством обладает большинство аморфных полимеров и твердых веществ с небольшими мо¬ лекулярными массами, приведенных в аморфное состояние в процессе получения, например, ли- офилизацией или после измельчения. Введение дефектов в твердые вещества с высокой степенью кристалличности также будет приводить к проявле¬ нию подобного свойства. Чем больше химическое сродство воды к твердому веществу, тем большее общее количество воды может абсорбироваться. В случае абсорбции воды аморфными твердыми ве¬ ществами их объемные свойства могут значительно измениться. Установлено, например, что аморфные твердые вещества в зависимости от температуры могут существовать по крайней мере в двух состоя¬ ниях: «стеклообразном» или «жидком»; температу¬ ра, при которой одно состояние переходит в другое, является температурой стеклования 7\ Объемно абсорбируемая твердым веществом вода, действуя на незаполненный объем твердого вещества, может играть роль эффективного пла¬ стификатора и уменьшать значение Тд. Поскольку реологические свойства «жидкого» и «стеклообраз¬ ного» состояний имеют существенные различия, заключающиеся в том, что вещества в «жидком» состоянии имеют намного меньшую вязкость, ха¬ рактерную для температуры, превышающей темпе¬ ратуру стеклования, то следует ожидать, что на ряд важных свойств внутри объема твердого вещества, зависящих от его реологии, влияет содержание влаги. Поскольку аморфные твердые вещества яв¬ ляются веществами с небольшими молекулярными массами, метастабильными по отношению к кри¬ сталлической форме вещества, абсорбированная влага может способствовать возвращению твердого вещества в кристаллическое состояние, особенно если твердое вещество трансформируется сорби¬ рованной водой в «жидкое» состояние. Это лежит в основе «образования осадка», часто наблюдаемого в течение процесса лиофилизации. Дополнитель¬ ным свойством, характерным именно для водорас¬ творимых твердых веществ, является их тенденция расплываться, то есть растворяться в их собствен¬ ной сорбированной воде, при значениях относи¬ тельной влажности ЯН, превышающих ее значение для насыщенного раствора твердого вещества ЯН0. Способность расплываться повышается в резуль¬ тате высокой растворимости твердого вещества в воде и ее значительного влияния на коллигативные свойства воды. Это динамический процесс, продол¬ жающийся до тех пор, пока ЯН, превышает ЯН0. В основе понимания влияния, оказываемого водой на свойства твердых веществ и наоборот, ле¬ жит знание о положении молекулы воды и ее фи¬ зическом состоянии. Вода, связанная с твердым веществом, может существовать в состоянии, кото¬ рое характеризуется связью с твердым веществом напрямую, а также в состоянии подвижности, дости¬ гающей подвижности объемной воды. Наблюдение данного различия в подвижности осуществляется с помощью измерений, например, теплоты сорбции, температуры затвердевания, ядерного магнитного резонанса, диэлектрических свойств и диффузии. Подобные изменения в подвижности интерпрети¬ руются как возникающие вследствие изменений в термодинамическом состоянии воды по мере того, как все большее и большее количество воды сор¬ бируется. Таким образом, вода, напрямую связан¬ ная с твердым веществом, часто рассматривается в качестве недоступной для оказания влияния на свойства твердого вещества, тогда как большие количества сорбированной воды могут в большей мере объединяться в кластеры и образовывать воду, в большей степени имеющей подобные, чем выраженные свойства растворителя. В случае кри¬ сталлогидратов комбинация межмолекулярных сил (водородные связи) и кристаллической упаковки может привести к очень сильным взаимодействиям «вода - твердое вещество». Учитывая, что присут¬ ствие воды в аморфном твердом веществе может влиять на температуру стеклования и, следова¬ тельно, на физическое состояние твердого веще¬ ства, при низких содержаниях воды большинство полярных аморфных твердых веществ находится в «стеклообразном» состоянии с высокой вязкостью в связи с высокими значениями Тд. Тем не менее вода является «замороженной» в структуре твер¬ дого вещества и приведенной в состояние непод¬ вижности большим значением вязкости, например 1013 Па с. Так как количество сорбированной воды возрастает, а значение Тд уменьшается, достигая температуры окружающей среды, «стеклообраз¬ ное» состояние достигает «жидкого» состояния, и подвижность воды наряду с собственной подвиж¬ ностью твердого вещества значительно возрастает. При высоких значениях ЯН степень пластификации твердого вещества водой может быть достаточно высокой для того, чтобы вода и твердое вещество смогли достичь значительной подвижности. Таким образом, данное описание природы сорбированной воды помогает в целом объяснить довольно значи¬ тельное влияние, которое может оказать влага на объемные свойства твердого вещества, такие как химическая реакционная способность и механиче¬ ская деформация. Это дает возможность предполо¬ жить, что методы для оценки химической и физиче¬ ской стабильности твердых веществ и твердых до¬ зированных форм учитывают влияние сорбирован¬ ной воды на твердое вещество, в частности когда вода поглощается твердым веществом и действует в качестве пластификатора. Скорость поглощения воды. Скорость и сте¬ пень сорбции или десорбции твердыми вещества¬ ми, подвергающимися воздействию окружающей среды, водяного пара, могут быть критическим фак¬ тором при работе с твердыми веществами. Даже простое действие взвешивания образцов твердо¬ го вещества на аналитических весах и подвергание тонкого слоя порошка воздействию атмосферного воздуха в течение нескольких минут может приве¬ сти к значительной ошибке, например при опреде¬ лении величины потери массы при высушивании. Установлено, что водорастворимые твердые веще¬ ства, подвергаемые воздействию относительной влажности, превышающей влажность насыщенного раствора того же твердого вещества, будут само¬ произвольно растворяться, расплываясь в течение длительного периода времени. Скорость поглоще¬ ния воды в целом зависит от ряда параметров, ко¬ торые считаются некритическими при измерениях в условиях равновесия в связи с тем, что скорость 11. Зак. 1060.
82 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь сорбции главным образом контролируется меха¬ низмами массообмена с сопровождением тепло- переноса. Таким образом, такие факторы, как ко¬ эффициенты диффузии влаги в воздухе и твердом веществе, конвективный воздушный поток, пло¬ щадь поверхности, геометрия внутреннего строе¬ ния твердого вещества и окружающая среда, могут играть важную роль. Более того, метод, применяе¬ мый для проведения измерений, часто может быть фактором, определяющим скорость, что обусловле¬ но влиянием геометрических параметров и окружа¬ ющей среды. ПОСТРОЕНИЕ ИЗОТЕРМ СОРБЦИИ-ДЕСОРБЦИИ Принцип. Лучшим способом оценки склонно¬ сти к поглощению водяного пара является изме¬ рение сорбции или десорбции в качестве функции относительной влажности при постоянной темпера¬ туре и условиях, при которых сорбция или десорб¬ ция преимущественно происходит независимо от времени, то есть в равновесном состоянии. Относи¬ тельная влажность КН определяется по следующей формуле: р — • 100 Ро где: Рс — давление водяного пара в системе; Р0 — давление насыщенного водяного пара при тех же условиях. р Отношение ^ называется относительным дав¬ лением. Оценку 0 сорбции, или поглощения, воды лучше проводить, начиная с высушенных образ¬ цов и подвергая их воздействию известной относи¬ тельной влажности. Десорбцию исследуют начиная с системы, уже содержащей сорбированную воду и уменьшая относительную влажность. Из названия понятно, что изотерма сорбции-десорбции пригод¬ на только для стандартной температуры, следова¬ тельно, для каждой температуры существуют ин¬ дивидуальные изотермы. Обычно при равновесии содержание влаги при конкретной относительной влажности должно быть одинаковым независимо от определения показателей сорбции или десорбции. Однако обычно наблюдается гистерезис сорбции- десорбции. Методы. Образцы могут выдерживаться в ка¬ мерах при различных значениях относительной влажности (рисунок 2.9.39.-1). Затем определяется увеличение или уменьшение в массе для каждого образца. Главное преимущество данного метода — это удобство, а главные недостатки — низкая ско¬ рость достижения постоянной массы, в частности при высоких значениях относительной влажности, и ошибка, возникающая при открывании и закрыва¬ нии камеры в течение взвешивания. Динамические гравиметрические системы сорбции воды дают возможность взвешивания об¬ разцов в оперативном режиме в контролируемой системе для оценки взаимодействия вещества с влагой при различных программируемых уровнях относительной влажности при постоянной темпе¬ ратуре. Главное преимущество контролируемой системы заключается в том, что изотермические условия могут быть установлены с большей на¬ дежностью и может быть проконтролирована ре¬ акция образца на изменение условий в динамике. Для построения изотермы сорбции используются значения величин (например, от 0 % до приблизи¬ тельно 95 % РН, без уменьшения объема), заре¬ гистрированные после установления достаточно постоянного сигнала, указывающего на то, что об¬ разец достиг равновесия при данном уровне влаж¬ ности. В некоторых случаях (например, расплыва¬ ние) максимальное время может быть ограничено, несмотря на то что уровень равновесия не достиг¬ нут. Прибор должен в достаточной мере контро¬ лировать температуру для обеспечения хорошей стабильности исходных данных, а также точного контроля над установлением относительной влаж¬ ности. Требуемая относительная влажность может быть достигнута, например, с помощью осторож¬ ного перемешивания осушенного и насыщенного парами газа с регуляторами потока. Также должно учитываться электростатическое свойство порош¬ ка. Контроль над температурой и относительной влажностью (например, с помощью сертифициро¬ ванного гигрометра, растворов сертифицирован¬ ных солей или значений температуры, при которых происходит расплывание сертифицированных со¬ лей, превышающих соответствующий предел) дол¬ жен осуществляться в соответствии со специфика¬ цией на прибор. Весы должны в достаточной мере обеспечивать массовое разрешение и длительную продолжительность стабильности. Также существует возможность измерить коли¬ чество поглощенной воды, неопределяемой грави¬ метрически, используя методы объемного анали¬ за. В некоторых случаях прямые методы анализа воды, такие как определение температуры кипения, определение содержания воды с помощью дистил¬ ляции, потери в массе при высушивании или газо¬ вой хроматографии, могут быть предпочтительны¬ ми. В случае абсорбции для повышения чувстви¬ тельности можно увеличить площадь удельной по¬ верхности образца, уменьшая размер частиц, или увеличить общую площадь, используя образцы с большими размерами. Однако важным является то, что измельчение твердого вещества не изменяет структуру поверхности твердого вещества, не дела A. Регулятор влажности. B. Камера для контроля температуры. C. Модуль весов. Э. Модуль, регулирующий влажность. Е. Стандарт. Р. Образец. С. Паровой увлажнитель. H. Модуль контроля потока. I. Осушенный газ. Рисунок 2.9.39.-1. Пример прибора для определения сорбции воды (возможны другие схемы)
2.9.39. Взаимодействия «вода - твердое вещество» 83 ет его более аморфным или, наоборот, его кристал¬ лическую структуру менее упорядоченной. В слу¬ чае если поглощение воды не зависит от площади удельной поверхности, только увеличение размера образца может способствовать абсорбции. Увели¬ чение размера образца, однако, приведет к уве¬ личению времени установления какого-либо типа равновесия. Для установления точных значений важно достичь как можно более полной десольва¬ тации образца. Данному процессу способствуют более высокая температура и более низкое давле¬ ние (вакуум); тем не менее необходимо учитывать любые возможные негативные процессы, происхо¬ дящие с твердым веществом, например дегидрата¬ цию, химическую дегидратацию или сублимацию. Кроме того, в связи с возможными ошибками необ¬ ходимо с осторожностью применять более высокие значения температуры для побуждения десорбции, так же как и в термогравиметрическом приборе. Представление и интерпретация получен¬ ных данных. Полученные данные по сорбции обычно представляются в виде графика зависи¬ мости изменения присоединенной массы в про¬ центах по отношению к массе сухого образца от относительной влажности или времени. Изотермы сорбции представляются в табличном и в графиче¬ ском виде. Полученные данные должны содержать ссылку на метод измерения. Гистерезис адсорбции-десорбции может ин¬ терпретироваться, например, исходя из пористости образца, его состояния агломерации (капиллярной конденсации), образования гидратов, полиморфно¬ го превращения или перехода образца в жидкое со¬ стояние. Определенные типы систем, в частности системы с микропористыми твердыми веществами и аморфными твердыми веществами, обладают способностью сорбировать большие количества водяных паров. В этом случае количество воды, связанной с твердым веществом, в то время как от¬ носительная влажность уменьшается, больше ко¬ личества воды, изначально сорбируемой по мере увеличения относительной влажности. Для микро¬ пористых твердых веществ гистерезис адсорбции- десорбции водяного пара является равновесным явлением, связанным с процессом капиллярной конденсации. Это происходит в связи с сильным неравномерным искривлением микропор и их «за¬ полненностью» (адсорбция) и «пустотой» (десорб¬ ция) при различных равновесных состояниях. Для непористых твердых веществ, способных абсорби¬ ровать воду, гистерезис обусловлен изменением степени взаимодействия «пар - твердое вещество» в связи с изменением, например, конформации по¬ лимерных цепей в равновесном состоянии твердо¬ го вещества или тем, что для установления струк¬ турного равновесия необходим больший период времени, чем для десорбции воды. Поэтому при построении изотерм сорбции-десорбции важно установить, что состояние, близкое к равновесию, достигнуто. В частности, для гидрофильных поли¬ меров при высоких значениях относительной влаж¬ ности установление величин сорбции воды или де¬ сорбции независимо от времени является довольно сложным, так как в данном случае мы имеем дело с полимером, пластифицированным внутрь его жид¬ кого «состояния», где твердое вещество подверга¬ ется значительному изменению. В случае образования кристаллогидрата на кривой поглощения воды в зависимости от дав¬ ления или относительной влажности будет видно резкое увеличение поглощения при конкретном давлении, и количество поглощенной воды будет в большинстве случаев стехиометрическим: мо¬ лярное отношение воды к твердому веществу. Тем не менее в некоторых случаях кристаллогидраты, по-видимому, не будут подвергаться фазовому из¬ менению или безводная форма будет выглядеть аморфной. Следовательно, сорбция или десорбция воды может выглядеть более похожей на сорбцию, наблюдаемую при адсорбционных процессах. Кри¬ сталлографический анализ, выполненный методом рентгенографии, и термический анализ являются в наибольшей мере применимыми для изучения по¬ добных систем. Для ситуаций, когда преимущественно проис¬ ходит адсорбция водяных паров, весьма полезным является измерение площади удельной поверх¬ ности твердого вещества с помощью независимо¬ го метода и выражение адсорбции в виде массы сорбированной воды на единицу площади поверх¬ ности твердого вещества. Это может применяться при оценке вероятной значимости влияния сорбции воды на свойства твердого вещества. Например, 0,5 % (м/м) поглощение воды едва может покрыть непокрытую поверхность размером 100 м2/г, в то время как для 1,0 м2/г размер покрываемой поверх¬ ности в 100 раз больше. В случае твердых веществ для фармацевтического использования, имеющих площадь удельной поверхности в диапазоне значе¬ ний от 0,01 м2/г до 10 м2/г, кажущееся низкое содер¬ жание воды может представлять собой значитель¬ ное ее количество для данной доступной поверх¬ ности. Так как «площадь сухой поверхности» не является показателем в абсорбции, сорбция воды аморфными или частично аморфными твердыми веществами может выражаться исходя из единицы массы, откорректированной для кристалличности, когда кристаллическая форма не сорбирует значи¬ тельное количество воды по сравнению с аморф¬ ными областями. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ВОДЫ Принцип. Активность воды представляет собой отношение давления пара воды в веществе (Р) к давлению насыщенного водяного пара (Р0) при одинаковой температуре и численно равно 1/100 относительной влажности (РН), созданной веще¬ ством в замкнутой системе. РН может быть рас¬ считана из прямых измерений парциального дав¬ ления пара, или точки росы или косвенного изме¬ рения датчиками, физические или электрические характеристики которых изменяются в результате воздействия РН. Пренебрегая коэффициентами активности, отношение между А^ и равновесной относительной влажностью (ЕРЯ) представляется следующими выражениями: ЕРЯ(%) = -100. Метод. Активность воды определяют, помещая образец в небольшую воздухонепроницаемую ем¬ кость, внутри которой может устанавливаться рав- •"5а. '06С
84 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь новесие между водой в твердом веществе и неза¬ полненным пространством. Объем незаполненного пространства должен быть небольшим относитель¬ но объема образца, чтобы сорбционное состояние образца в течение испытания оставалось неизмен¬ ным. Установление равновесия, являясь термоди¬ намическим процессом, занимает некоторое время, но может быть ускорено принудительной циркуля¬ цией внутри ячейки. Полученное значение активно¬ сти воды является действительным только для од¬ новременно определенной температуры. В связи с этим измерительное оборудование должно содер¬ жать в качестве элемента устройство для точного измерения температуры. Кроме того, датчик должен быть термоизолирован для обеспечения постоян¬ ной температуры в течение испытания. Датчик для измерения влажности воздуха незаполненного про¬ странства над образцом является ключевым эле¬ ментом. Теоретически могут применяться все типы гигрометров, но для аналитических целей миниатю¬ ризация и надежность являются необходимыми ус¬ ловиями. В качестве конденсирующей поверхности используют хорошо протертое, охлажденное зерка¬ ло. Охлаждающая система электрически соединена с фотоэлементом, внутрь которого отражается свет от конденсирующего зеркала. Поток воздуха, нахо¬ дящегося в состоянии равновесия с испытуемым образцом, направляется на зеркало, которое его ох¬ лаждает и конденсирует. Температура, при которой эта конденсация начинается, является точкой росы, из которой определяется ЕГСН. Коммерчески доступ¬ ные приборы, использующие метод точки росы/ох- лажденного зеркала или другие методики, при при¬ менении для определения активности воды должны оцениваться с точки зрения пригодности, поверять¬ ся и калиброваться. Эти приборы обычно кали¬ бруются свыше соответствующего диапазона, на¬ пример с использованием насыщенных растворов некоторых солей при температуре 25 °С. К таким растворам относятся насыщенные растворы солей, пер'ечисленные в таблице 2.9.39.-1. Таблица 2.9.39.-1 Стандартные насыщенные растворы солей Насыщенные растворы солей при температуре 25 °С ЕВН (%) к Калия сульфат (К7504) 97,3 0,973 Бария хлорид (ВаС19) 90,2 0,902 Натрия хлорид (ИаС!) 75,3 0,753 Магния нитрат (Мд(МОд)?) 52,9 0,529 Магния хлорид (МдС1,) 32,8 0,328 Лития хлорид (ЫС1) 11,2 0,112 07/2016:20947 2.9.47. ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ОДНОРОДНОСТИ ДОЗИРОВАННЫХ ЕДИНИЦ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БОЛЬШОГО КОЛИЧЕСТВА ОБРАЗЦОВ Одной из целей подтверждения однородности дозированных единиц с использованием большо¬ го количества образцов является оценка лекар¬ ственных средств, производимых с применением методологии процессно-аналитической техноло¬ гии (ПАТ, ргосезз апа!уИса11ес1зпо1оду— РАТ). Соответствие требованиям общей статьи 2.9.40. Однородность дозированных единиц может быть подтверждено описанным далее методом, по¬ зволяющим производить оценку большого количе¬ ства образцов (количество образца п > 100). Применение данной статьи не является обя¬ зательным требованием. В статье приведено 2 альтернативных испытания (вариант 1 и вариант 2). Выполнение требований любого из двух вари¬ антов является подтверждением соответствия ис¬ пытуемого лекарственного препарата требовани¬ ям общей статьи 2.9.40. Оба варианта считаются равнозначными для подтверждения соответствия требованиям общей статьи 2.9.40. Таблица 2.9.47.-1 Константа приемлемости (к) и допустимое количество дозированных единиц, выходящих за пределы (1±Ь2 0,01)М (= с2), для количества образцов п П(>) к с2 п(>) к с2 /»<>) к с2 я(>) к с2 п(>) к с2 п(>) к с2 100 2,15 804 2,26 7 2480 2,29 23 4366 2,30 41 6252 2,31 59 8243 2,31 78 105 2,16 905 2,27 2585 2,29 24 4471 2,30 42 6357 2,31 60 8347 2,31 79 120 2,17 0 908 2,27 8 2690 2,29 25 4576 2,30 43 6462 2,31 61 8452 2,31 80 139 2,18 1013 2,27 9 2794 2,29 26 4680 2,30 44 6566 2,31 62 8557 2,31 81 161 2,19 1118 2,27 10 2899 2,29 27 4785 2,30 45 6671 2,31 63 8662 2,31 82 176 2,19 1223 2,27 11 3004 2,29 28 4890 2,30 46 6776 2,31 64 8767 2,31 83 189 2,20 1 1276 2,28 3109 2,29 29 4995 2,30 47 6881 2,31 65 8871 2,31 84 224 2,21 1328 2,28 12 3171 2,30 5099 2,30 48 6985 2,31 66 8976 2,31 85 270 2,22 1432 2,28 13 3213 2,30 30 5204 2,30 49 7090 2,31 67 9081 2,31 86 280 2,22 1537 2,28 14 3318 2,30 31 5309 2,30 50 7195 2,31 68 9186 2,31 87 328 2,23 2 1642 2,28 15 3423 2,30 32 5414 2,30 51 7300 2,31 69 9290 2,31 88 385 2,23 1747 2,28 16 3528 2,30 33 5519 2,30 52 7404 2,31 70 9395 2,31 89 407 2,24 3 1851 2,28 17 3633 2,30 34 5623 2,30 53 7509 2,31 71 9500 2,31 90 490 2,24 1918 2,29 3737 2,30 35 5728 2,30 54 7614 2,31 72 9605 2,31 91 516 2,25 4 1956 2,29 18 3842 2,30 36 5833 2,30 55 7719 2,31 73 9710 2,31 92 594 2,25 2061 2,29 19 3947 2,30 37 5938 2,30 56 7824 2,31 74 9814 2,31 93 672 2,26 5 2166 2,29 20 4052 2,30 38 6042 2,30 57 7928 2,31 75 9919 2,31 94 699 2,26 6 2270 2,29 21 4156 2,30 39 6136 2,31 8033 2,31 76 2375 2,29 22 4261 2,30 40 6147 2,31 58 8138 2,31 77 % г
2.9.47. Подтверждение однородности дозированных единиц 85 * ВАРИАНТ 1 (ПАРАМЕТРИЧЕСКИЙ) Отбирают не менее 100 единиц в соответствии с предписанным планом отбора образцов. Однородность дозированных единиц оцени¬ вается по количественному определению или по массе, как указано в таблице 2.9.40.-1. Приемле¬ мое значение (АV) рассчитывают по формуле: |М-Х|±/С5. Значения величин, указанных в формуле, опре¬ деляются из таблицы 2.9.40.-2, кроме значений вели¬ чины к, зависящих от количества образцов и приве¬ денных в таблице 2.9.47.-1. КРИТЕРИИ Используют следующие критерии, если нет других указаний в частной статье. Требования к однородности дозированных форм соблюдаются, если выполняются все следующие условия: 1. Приемлемое значение (АV) должно быть мень¬ шим или равным /_1; 2. При расчете приемлемого значения (АУ) для метода прямого определения или для расчетно¬ весового метода количество отдельных дозированных единиц, выходящих за пределы (1 ±/.2*0,01 )М, должно быть меньшим или равным с2, как указано для коли¬ чества образцов п в таблице 2.9.47.-1. Таблица 2.Э.47.-2 Допустимое количество отдельных дозированных единиц, выходящих за пределы (1±И0,01)Т (= с1) и (1±12 0,01)Т (= с2) соответственно, для количества образцов п /.(>) с1 с2 п(>) с1 с2 п<>) с1 с2 Л(>) с1 с2 Ий с1 с2 /»(>) с1 с2 лС>) с1 с2 100 3 1432 35 2899 67 4366 98 5833 129 7300 160 8767 191 123 4 0 1476 36 13 2935 68 27 4377 99 41 5835 130 55 7304 161 69 8780 192 83 159 5 1521 37 2981 69 4424 100 5883 131 7351 162 8828 193 176 5 1537 37 3004 69 4471 101 5930 132 7399 163 8871 193 196 6 1 1566 38 14 3027 70 28 4518 102 42 5938 132 7404 163 8875 194 84 234 7 1611 39 3073 71 4565 103 5977 133 56 7447 164 70 8923 195 273 8 1642 39 3109 71 4576 103 6024 134 7494 165 8971 196 280 8 1656 40 15 3120 72 29 4612 104 43 6042 134 7509 165 8976 196 313 9 2 1701 41 3166 73 4658 105 6072 135 57 7542 166 71 9019 197 85 353 10 1746 42 3212 74 4680 105 6119 136 7589 167 9066 198 385 10 1747 42 3213 74 4705 106 44 6147 136 7614 167 9081 198 394 11 3 1791 43 16 3259 75 30 4752 107 6166 137 58 7637 168 72 9114 199 86 434 12 1836 44 3305 76 4785 107 6214 138 7684 169 9162 200 476 13 1851 44 3318 76 4799 108 45 6252 138 7719 169 9186 200 490 13 1882 45 17 3351 77 31 4846 109 6261 139 59 7732 170 73 9210 201 87 517 14 4 1927 46 3398 78 4890 109 6308 140 7779 171 9257 202 559 15 1956 46 3423 78 4893 110 46 6355 141 7824 171 9290 202 594 15 1972 47 18 3444 79 32 4940 111 6357 141 7827 172 74 9305 203 88 601 16 5 2018 48 3491 80 4987 112 6403 142 60 7875 173 9353 204 644 17 2061 48 3528 80 4995 112 6450 143 7922 174 9395 204 686 18 2063 49 19 3537 81 33 5034 113 47 6462 143 7928 174 9401 205 89 699 18 2109 50 3584 82 5081 114 6498 144 61 7970 175 75 9449 206 729 19 6 2154 51 3630 83 5099 114 6545 145 8017 176 9496 207 772 20 2166 51 3633 83 5128 115 48 6566 145 8033 176 9500 207 804 20 2200 52 20 3677 84 34 5175 116 6592 146 62 8056 177 76 9544 208 90 815 21 7 2246 53 3723 85 5204 116 6640 147 8113 178 9592 209 858 22 2270 53 3737 85 5222 117 49 6671 147 8138 178 9605 209 902 23 2291 54 21 3770 86 35 5269 118 6687 148 63 8160 179 77 9640 210 91 908 23 2337 55 3817 87 5309 118 6734 149 8208 180 9688 211 945 24 8 2375 55 3842 87 5317 119 50 6776 149 8243 180 9710 211 989 25 2383 56 22 3863 88 36 5364 120 6782 150 64 8256 181 78 9735 212 92 1013 25 2429 57 3910 89 5411 121 6829 151 8303 182 9783 213 1033 26 9 2475 58 3947 89 5414 121 6877 152 8347 182 9814 213 1077 27 2480 58 3956 90 37 5458 122 51 6881 152 8351 183 79 9831 214 93 1118 27 2520 59 23 4003 91 5505 123 6924 153 65 8399 184 9879 215 1121 28 10 2566 60 4050 92 5519 123 6972 154 8446 185 9919 215 1165 29 2585 60 4052 92 5552 124 52 6985 154 8452 185 9927 216 1209 30 2612 61 24 4097 93 38 5599 125 7019 155 66 8494 186 80 9975 217 1223 30 2658 62 4143 94 5623 125 7067 156 8542 187 10023 218 1253 31 11 2690 62 4156 94 5647 126 53 7090 156 8557 187 1298 32 2704 63 25 4190 95 39 5694 127 7114 157 67 8589 188 81 94 1328 32 2750 64 4237 96 5728 127 7161 158 8637 189 1342 33 2794 64 4261 96 5741 128 7195 158 8662 189 10070 219 12 2796 65 26 4284 97 40 54 7209 159 68 8685 190 1387 34 2843 66 4330 98 5788 129 82 2889 67 7256 160 8732 191 12. Зак. 1060.
86 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Если нет других указаний в частных статьях, то /.1 равно 15,0 и 1.2 равно 25,0. При использовании таблицы 2.9.47.-1 необходимо учитывать следующее: - для количества образцов п = 400 используют табличные данные для значения п > 385: к = 2,23 и с2 = 3; -для количества образцов л = 450 используют табличные данные для значения п > 407: к = 2,24 и с2 = 3; - для количества образца п = 500 используют табличные данные для значения п > 490: к = 2,24 и с2 = 4. ВАРИАНТ 2 (НЕПАРАМЕТРИЧЕСКИЙ) Отбирают не менее 100 единиц в соответствии с предписанным планом отбора образцов. Однородность дозированных единиц оценивает¬ ся по количественному определению или по массе, как указано в таблице 2.9.40.-1. Проводят количе¬ ственное определение для каждой отдельной едини¬ цы или взвешивают единицы и рассчитывают содер¬ жание, как указано в общей статье 2.9.40. Считают количество отдельных дозированных единиц, выхо¬ дящих за пределы (1±/.10,01)Г, и количество отдель¬ ных дозированных единиц, выходящих за пределы (1±/.2-0,01)7". Оценка проводится, если значения на¬ ходятся в пределах, указанных в таблице 2.Э.47.-2. КРИТЕРИИ Используют следующие критерии, если нет других указаний в частной статье. Требования к однородности дозированных форм соблюдаются, если выполняются все следующие ус¬ ловия: 1. Количество отдельных дозированных единиц, выходящих за пределы (1±М-0,01)7, должно быть меньшим или равным с1 ; 2. Количество отдельных дозированных единиц, выходящих за пределы (1 ±/.2-0,01 )Т, должно быть меньшим или равным с2. Значения с1 и с2 для количества образцов п приведены в таблице 2.Э.47.-2. Если нет других указаний в частных статьях, то 71 равно 15,0 и /_2 равно 25,0. При использовании таблицы 2.9.47.-2 необходимо учитывать следующее: - для количества образцов п = 400 используют табличные данные для значения п >394: с1 = 11 и с2 = 3; - для количества образцов п = 450 используют табличные данные для значения п >434: с1 = 12 и с2 = 3; - для количества образцов п = 500 используют табличные данные для значения п>490: с1 = 13 и с2 = 4.
4.1.1. Реактивы 87 01/2013:40000 4. РЕАКТИВЫ Дополнительную информацию о реактивах, которые могут быть идентифицированы только по торговым наименованиям или доступность ко¬ торых ограничена, можно найти на сайте ЕйОМ в разделе Оа^Ьавез: Кпом/едде Оа/аЬазе. Эта инфор¬ мация приводиться только для облегчения поиска таких реактивов и не несет никаких особых реко¬ мендаций или подтверждения их сертификации Ев¬ ропейской фармакопейной комиссией или Советом Европы. Допускается использование реактивов из других источников на основании их соответствия требованиям Фармакопеи. 07/2016:40101 4.1.1. РЕАКТИВЫ Алдрин. С12Н8С16. (М.м. 364,9). 1123100. [309-00-2]. Температура кипения: около 145 °С. Температура плавления: около 104 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). 4-Аминофолиевая кислота. С19Н20М8О5. (М.м. 440,4). 1163700. [54-62-6]. (25)-2-[[4-[[(2,4-Диамино- птеридин-6-ил)метил]амино]бензоиол]амино]пентан- дионовая кислота. /^-[4-[[(2,4-Диаминоптеридин-6-ил)- уегил}а1У1ино]бенэоиол}-Ь-глутаминовая кислота. Ами- носттерин. Желтоватый порошок. Температура плавления, около 230 °С. Р-Амирин. С^Н^О. (М.м. 426,7). 1141800. [559-70-6]. Олеан-12-ен-Зр-ол. Белый или почти белый порошок. Температура плавления: от 187 °С до 190 °С. Аммония сульфида раствор. 1123300. Насыщают 120 мл раствора аммиака разведен¬ ного Р1 сероводородом Р и прибавляют 80 мл раст¬ вора аммиака разведенного Р1. Готовят непосред¬ ственно перед применением. Аммония хлорида буферный раствор рН 10,0. 4007300. 5,4 г аммония хлорида Р растворяют в 20 мл воды Р, прибавляют 35,0 мл раствора аммиака Р и доводят водой Р до 100,0 мл. Аммония хлорида буферный раствор рН 9,5. 4007200. 33,5 г аммония хлорида Р растворяют в 150 мл воды Р, прибавляют 42,0 мл раствора аммиака кон¬ центрированного Р и доводят водой Р до объема 250,0 мл. Хранят в полиэтиленовом контейнере. Алилактоза. С12Н2201Г (М.м. 342,3). 1189200. [20869-27-6]. 4-О-Р-О-Галактопиранозил-О-маннопира- ноза. Содержит не менее 98 % апилактозы. 4-Бензилпиридин. С^Н^М. (М.м. 169,2). 1181200. [2116-65-6]. Содержание: не менее 98,0 %. Желтая жидкость. Температура плавления: от 72 °С до 78 °С. Бромофос. С8Н8ВгС1203РЗ. (М.м. 366,0). 1123700. [2104-96-3]. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). Бромофос-этил. С10Н12ВгС12О3Р5. (М.м. 394,0). 1123800. [4824-78-6]. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). Бромтимолового синего раствор Р4. 1012904. 100 мг бромтимолового синего Р растворяют в смеси из равных объемов 96 % спирта Р и воды Р и доводят до объема 100 мл этой же смесью раствори¬ телей. При необходимости фильтруют. Вода дистилированная деионизированная. 1095508 Деионизированную водуР получают дестилля- цией. Значение удельного сопротивления не менее 0,18 МОм-м. Гексахлорбензол. С6С18. (М.м. 284,8). 1128200. [118-74-1]. Температура кипения: около 332 °С. Температура плавления: около 230 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). а-Гексахлорциклогексан. С6Н6С16. (М.м. 290,8). 1128300. [319-84-6]. Температура кипения: около 288 °С. Температура плавления: около 158 °С. Может быть использован подходящий сертифи¬ цированный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогек¬ сане). В-Гексахлорциклогексан. С„НКС1. (М.м. 290,8). 1128400. [319-85-7]. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). б-Гексахлорциклогексан. С6Н6С16. (М.м. 290,8). 1128500. [319-86-8]. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Гептафтормасляная кислота. С4НР702. (М.м. 214,0). 162400. [375-22-4]. НЕВА. Содержание: не менее 99,5 %. Прозрачная, бесцветная, коррозионно-активная жидкость. б2около 1,645. л^0: около 1,300. Температура кипения: около 120 °С. Гептафтор-/У-метил-М-(триметилсилил)бутана- мид. С8Н12Р7М05|. (М.м. 299,3). 1139500. [53296-64-3]. 2,2,3,3,4,4,4-Гептафтор-Л/-метил-Л/-(триметилсилил)бу- тирамид. Прозрачная, бесцветная жидкость, легковоспла¬ меняющаяся. Л^°: около 1,351. Температура кипения: около 148 °С. Гептахлор. С10Н5С17. (М.м. 373,3). 1128000. [76-44-8]. Температура кипения: около 135 °С. Температура плавления: около 95 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Гептахлорэпоксид. С10Н5С17О. (М.м. 389,3). 1128100. [1024-57-3]. Температура кипения: около 200 °С. Температура плавления: около 160 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). 12*. Зак 1060.
88 Государственная фармакопея Республики Беларусь 2-Гидроксибензимидазол. С7Н61Ч20. (М.м. 134,1). 1169600. [615-16-7]. 1Н-Бензимидазол-2-ол. 4-Гидроксибензогидразид. С7Н8Ы202. (М.м. 152,2). 1145900. [5351-23-5]. л-Гидроксибензогидразид. Глицина ангидрид. С4Н6М202. (М.м. 114,1). 1192200. [106-57-0]. Пиперазин-2,5-дион (2,5-ОКР). о,л'-ДДД. С14Н10С14. (М.м. 320,0). 1125200. [53-19-0]. 1-(2-Хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,2-дихлорэтан. Может быть использован подходящий сертифи¬ цированный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогек¬ сане). л,/т'-ДЦД. С14Н10С14. (М.м. 320,0). 1125300. [72-54-8]. 1.1 -бис(4-Хл орфенил )-2,2-дихлорэтан. Температура кипения: около 193 °С. Температура плавления: около 109 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). о,л'-ДДЕ. С14Н8С14. (М.м. 318,0). 1125400. [3424-82-6]. 1 -(2-Хлорфенил)-1 -(4-хлорфенил)-2,2-дихлорэтилен. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). /7,/7,-ДДЕ. С14Н8С14. (М.м. 318,0). 1125500. [72-55-9]. 1.1 -бис(4-Хлорфенил)-2,2-дихлорэтилен. Температура кипения: от 316 °С до 317 °С. Температура плавления: от 88 °С до 89 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). о,л'-ДДТ. С14Н9С15. (М.м. 354,5). 1125600. [789-02-6]. 1- (2-Хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трихлорэтан. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). /7,/7'-ДДТ. С14Н9С15. (М.м. 354,5). 1125700. [50-29-3]. 1.1 -бис(4-Хлорфенил )-2,2,2-трихлорэтан. Температура кипения: около 260 °С. Температура плавления: от 108 °С до 109 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). 4-Дезоксипиридоксина гидрохлорид. ОдН^О^НС!. (М.м. 189,6). 1175500. [148-51-6]. б-(Гидроксиметил)- 2,4-диметилпиридин-З-ол. Дельтаметрин. С^Н^В^МС^. (М.м. 505,2). 1125800. [52918-63-5]. Температура кипения: около 300 °С. Температура плавления: около 98 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Диазинон. С12Н21М203Р5. (М.м. 304,3). 1125900. [333-41-5]. Температура кипения: около 306 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). Диглицин. С4НД03. (М.м. 132,1). 1191700. [556-50-3]. 2- [(2-Аминоацетил)амино]уксусная кислота. Глицил- глицин. Триглицин. (М.м. 189,2). 1192600. [556-33-2]. 2-[[2-[(2-Аминоацетил)амино]ацетил]амино]уксусная кислота. Глицилглицилглицин. Дидокозагексаеноин. С47Н6805. (М.м. 713,0). 1142700. [88315-12-2]. Диглицерид докозагексаеноевой кислоты (С22:6). Глицерина дидокозагексаеноат. Диэфир пропан-1,2,3-триола и (аИ-7)-докозагексаеновой кислоты. М,М'-Диизопропилэтилендиамин. С8Н20М2. (М.м. 144,3). 1140600. [4013-94-9]. /У,/У'-Бис(1-метилэтил)- 1,2-этандиамин. Бесцветная или желтоватая, вызывающая корро¬ зию, легковоспламеняющаяся, гигроскопичная жидкость. с!™: около 0,798. п1°: около 1,429. Температура кипения: около 170 °С. Диметиламинобензальдегид.СдН^МО. (М.м. 149.2). 1029800. [100-10-7]. 4-Диметиламинобензальдегид. Белые или желтовато-белые кристаллы. Раство¬ рим в 96 % спирте и в разведенных кислотах. Температура плавления: около 74 °С. Диметиламинобензальдегида раствор Р9.1029806. 1,0 г диметиламинобензальдегида Р раство¬ ряют в 3,5 мл кислоты хлорной (600 г/л НСЮ4) и мед¬ ленно прибавляют 6,5 мл 2-пропанола Р. УУ,/У-Д и метил-1_-фенил аланин. С^Н^МО^ (М.м. 193,2). 1164000. [17469-89-5]. (25)-2-(Диметилами- но)-3-фенилпропановая кислота. Температура плавления: около 226 °С. Диталимфос. С12Н141\104Р5. (М.м. 299,3). 1126700. [5131-24-8]. 0,0-Диэтил(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н- изоиндол-2-ил)фосфонотиоат. Очень мало растворим в воде, в этилацетате и в этаноле. Может быть использован подходящий сертифи¬ цированный раствор сравнения. Дихлофентион. С10Н13С12О3РЗ. (М.м. 315,2). 1126100. [97-17-6]. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Диэлдрин. С12Н8С160. (М.м. 380,9). 1126200. [60-57-1]. Температура кипения: около 385 °С. Температура плавления: около 176 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). й-Допа. СдИ^О,. (М.м. 197.2). 1164100. [5796-17-8]. (2Я)-2-Амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропановая кис¬ лота. З-Гидрокси-й-тирозин. 3,4-Дигидрокси-О-фенил- аланин. [«]о°: От +9,5 до +11,5. Определение проводят, используя раствор 10 г/л в 1 М растворе кислоты хлористоводородной. Температура плавления: около 277 °С. Железа (ДО) сульфата раствор. 1037901. 50 г железа (III) сульфата Р растворяют в избыт¬ ке воды Р, прибавляют 200 мл кислоты серной Р и доводят водой Р до объема 1000 мл. #Железа (III) хлорида и кислоты уксусной реактив. 75 мг железа (III) хлорида Р растворяют в 50 мл кислоты уксусной безводной Р и при интенсивном встряхивании и охлаждении прибавляют 50 мл кис¬ лоты серной Р. Используют свежеприготовленный раствор. Изодрин. С12Н8С16. (М.м. 364,9). 1128700. [465-73- 6]. 1,2,3,4,10,10-Гексахлор-1,4,4а,5,8,8а-гексагидро- эндо,эндо- 1,4:5,8-диметанонафталин. Практически нерастворим в воде, растворим в распространенных органических растворителях, таких как ацетон. Может быть использован подходящий сертифи¬ цированный раствор сравнения.
4.1.1. Реактивы 89 Изолейцин. 380 х 280 х 70 1185000. [73-32-5]. См. статью Изолейцин (0770). Изоникотинамид. С6НбМ20. (М.м. 122,1). 1193000. [1453-82-3]. 4-Пиридинкарбоксамид. Пиридин-4- карбоксамид. Белый или почти белый кристаллический поро¬ шок. Растворим в воде. Иминодиуксусная кислота. С4Н71Ч04. (М.м. 133,1). 1192300. [142-73-4]. 2,2-Иминодиуксусная кислота. Йода раствор Р5. 1045807. 12,7 г йода Р и 20 г калия йодида Р растворяют в воде Р и доводят до объема 1000,0 мл этим же раст¬ ворителем (0,05 М раствор). Йодплатината реактив Р1. 1172200. 2,5 мл раствора 50 г/л кислоты хлорплатино- вой Р смешивают с 22,5 мл раствора 100 г/л калия йодида Р и 50 мл воды Р. Хранят в защищенном от света месте при темпе¬ ратуре от 2 °С до 8 °С. Кадмия нитрат тетрагидрат. Сф1\Ю3)2в4Н20. 1174900. [10022-68-1]. Гигроскопичные орторомбические кристаллы. Очень легко растворим в воде, растворим в ацетоне и в 96 % спирте. Температура плавления: около 59,5 °С. Карбофенотион. С11Н16СЮ2Р83. (М.м. 342,9). 1016200. [786-19-6]. 0,ОДиэтил-5-[[(4-хлорфенил)тио] метил]-фосфордитионат. Желтоватая жидкость. Практически нерастворим в возе смешивается с органическими растворителями. й^: около 1,27. Для частной статьи Ланолин (0134) может быть использован подходящий сертифицированный раст¬ вор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). Кариофиллена оксид. С15Н240. (М.м. 220,4). 1149000. [1139-30-6]. (-)-Р-Кариофиллена эпоксид. (1 РАР,6Р, 105)-4,12,12-Триметил-9-метилен-5-оксатри- цикл о[8.2.0.04 6]додекан. Бесцветные мелкие кристаллы с комками. Температура плавления: от 62 °С до 63 °С. Кариофиллена оксид, используемый в газовой хроматографии, должен выдерживать следующее дополнительное испытание. Количественное определение. Газовая хрома¬ тография (2.2.28), как указано в статье Терпентинное масло, тип Ртиз р'таз1ег. Содержание: не менее 99,0 %, рассчитывают ме¬ тодом нормализации. Карминовая кислота. С22Н20О13. (М.м. 492,4). 1156700. [1260-17-9]. 7-а-0-Глюкопиранозил-3,5,6,8-тетрагидрокси-1- метил-9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбоно- вая кислота. Темно-красный порошок, очень мало раство¬ рим в воде, растворим в диметилсульфоксиде, очень мало растворим в 96 % спирте. Кремнийорганический полимер, аморфный, по¬ лярно-встроенный октадецилсилильный, эндкепи- рованный. 1150600. Синтетические сферические гибридные частицы, состоящие как из неорганических (кремний), так и ор¬ ганических (органосилоксан) компонентов, с поверх¬ ностью, химически модифицированной путем свя¬ зывания полярно-встроенных октадецилсилильных групп. Для минимизации каких-либо взаимодействий с соединениями основного характера его тщательно эндкепируют для закрытия большинства оставшихся силанольных групп. Размер частиц указывают после названия реактива в испытании, в котором он исполь¬ зуется. #Ксиленцианол РР. С25Н27М2Ма0682. (М.м. 538,61). [2650-17-1]. Ксилен циановый РР. Кислотный синий 147. Порошок от серо-синего до темно-синего цвета. Растворим в воде. Количественное определение. 0,050 г испы¬ туемого образца растворяют в воде Р и доводят до объема 100,0 мл этим же растворителем. 2,0 мл по¬ лученного раствора доводят фосфатным буферным раствором рН 7,0 Р до объема 50,0 мл. Измеряют оптическую плотность (2.2.25) полу¬ ченного раствора в кюветах 1 см при длине волны максимума поглощения около 614 нм, используя в ка¬ честве компенсационного раствора воду Р. Удельный показатель поглощения должен быть не менее 55,9, что соответсвует около 83 % С25Н27Ы2МаОб82. Потеря в массе при высушивании (2.2.32). Не более 6,0 %. 1,000 г испытуемого образца сушат при температуре 110 °С. Кумафос. С14Н16СЮ5Р8. (М.м. 362,8). 1124800. [56-72-4]. Температура плавления: от 91 °С до 92 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). Лейцин. 1048500. [61-90-5]. См. статью Лейцин (0771). Линдан. С6Н6С16. (М.м. 290,8). 1128900. [58-89-9]. у-Гексахлорциклогексан. Для частной статьи Ланолин (0134) может быть использован подходящий сертифицированный раст¬ вор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Лонгифолен. С15Н24. (М.м. 204, 4). 1150300. [475- 20-7]. (15,ЗаЯ,45,8а5)-4,8,8-Триметил-9-метилендека- гидро-1,4-метаназулен. Маслянистая бесцветная жидкость. Практически нерастворим в воде, смешивается с 96 % спиртом. 0,9319. /?о°: 1,5050. [«]“: +42,7. Температура кипения: от 254 °С до 256 °С. Лонгифолен, используемый в газовой хромато¬ графии, должен выдерживать следующее дополни¬ тельное испытание. Количественное определение. Газовая хромато¬ графия (2.2.28), как указано в статье Терпентинное масло, тип Ртиз ртаз1ег (1627). Содержание: не менее 98,0 %, рассчитывают ме¬ тодом нормализации. Лютеолин-7-глюкозид. С21Н20О1Г (М.м. 448,4). 1163400. [5373-11-5]. 2-(3,4-Дигидроксифенил)-7-(Р-0- глюкопиранозилокси)-5-гидрокси-4/-/-1-бензпиран-4-он. Желтый порошок. Оптическая плотность (2.2.25). Раствор в ме¬ таноле Р имеет максимумы поглощения при 255 нм, 267 нм и 350 нм. Температура плавления: около 247 °С. Магния силикат для анализа остаточных пе¬ стицидов. 1129100. [1343-88-0]. Магния силикат для хроматографии ((60—100) меш). 13. Зак. 1060.
90 Гэсударстеенная фармакопея Республики Беларусь Малатион. С10Н19О6Р52. (М.м. 330,3). 1129200. [121-75-5]. Температура кипения: около 156 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). #Менадион. [58-27-5]. См. статью Менадион (0507). #2-Метил-1,4-нафтохинон. См. Менадион Р. Метилаль. С3Н802. (М.м. 76,1). 1173500. [109-87-5]. Диметоксиметан. Диоксапентан. Формальдегида диме- тилацеталь. Метилендиметиловый эфир. Прозрачная, бесцветная, летучая, воспламеняю¬ щаяся жидкость. Образец растворим в воде и смеши¬ вается с 96 % спиртом. (У22°: 0,860. Ло°: 1,354. Температура кипения: около 41 °С. Метилаль, используемый в газовой хромато¬ графии, должен выдерживать следующее дополни¬ тельное испытание. Содержание: не менее 99,5 %, при определении методом газовой хроматографии. Метилйодид. СН31. (М.м. 141,9). 1166400. [74-88-4]. Йодометан. 3-Метил пентан-2-он. С6Н120. (М.м. 100,2;. 1141100. [565-61-7]. Бесцветная, легковоспламеняющаяся жидкость. с/20- около 0,815. 20 П0 : около 1,400. Температура кипения: около 118 °С. Л/-Метилпирролидин. СДД (М.м. 85,2). 1164700. [120-94-5]. Содержание: не менее 97,0 %. Температура кипения: около 80 °С. М-Метил-м-толуидин. СДД (М.м. 121,2). 1175200. [696-44-6]. Д/,3-Диметиланилин. А/,3-Диметилбензамин. Метил-м-толиамин. Содержание: не менее 97 %. /У-Метилтриметилсилил-трифторацетамид. С6Н12Р^ОЗ|. (М.м. 199,3). 1129600. [24589-78-4]. 2,2,2-Трифтор-Л/-метил-Л/-(триметилсилил)ацетамид. 20 п0 : около 1,380. Температура кипения: от 130 °С до 132 °С. Метилциклогексан. С7Н14. (М.м. 98,2). 1189900. [108-87-2]. 1_-Метионин сульфоксид. СД^О^. (М.м. 165,2). 1193300. [3226-65-1]. (25)-2-Амино-4-[(Я5)-метилсуль- финил]бутановая кислота. 6-Метокси-2-нафтойная кислота. С12Н10О3. (М.м. 202,2). 1184200. [2471-70-7]. 6-Метоксинафтол-2- карбоновая кислота. Белый или почти белый кристаллический порошок. Температура плавления: от 201 °С до 206 °С. З-Метокси-Ьтирозин. С10Н13МО4Н2О. (М.м. 229,2). 1164400. [200630-46-2]. Порошок белого или почти белого цвета. Метоксихлор. С16Н15С1303. (М.м. 345,7). 1129300. [72-43-5]. 1,1-(2,2,2-Трихлорэлилиден)-бис(4-метоксибен- зол). Практически нерастворим в воде, легко раство¬ рим в большинстве органических растворителей. Температура кипения: около 346 °С. Температура плавления: от 78 °С до 86 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). Монодокозагексаеноин. С25Н3804. (М.м. 402,6). 1143600. [124516-13-8]. Моноглицерид докозагексае- ноевой кислоты (С22:6). Глицерина монодокозагекса- еноат. Моноэфир пропан-1,2,3-триола и (а//-2)-докоза- 4,7,10,13,16,19-гексаеновой кислоты. Натрия пентансульфонат моногидрат. СД^аОДНА (М.м. 192,2). 1132100. [22767-49-3]. Белое или почти белое кристаллическое твердое вещество. Растворим в воде. Никеля нитрат гексагидрат. Ы|(М03)2*6Н20. (М.м. 290,8). 1175300. [13478-00-7]. №-Нитрозодиизопропаноламин. СД4М203. (М.м. 162,2). 1176500. [53609-64-6]. 1,1'-(Нитрозоимино)- биспропан-2-ол. Температура кипения: от 122 °С до 124 °С. Л/-Нитрозодиэтаноламин. СДсЫ203. (М.м. 134,1). 1129800. [1116-54-7]. 2,2'-(Нитрозоимино)диэтанол. Жидкость желтого цвета. Смешивается с этанолом. 20 П0 : около 1,485. Температура кипения: около 125 °С. 2,2'-Оксибис(М,М-диметилэтиламин). с8н20м2о. (М.м. 160,3). 1141200. [3033-62-3]. Бис(2-диметил- аминоэтиловый) эфир. Бесцветная, вызывающая коррозию жидкость. дЦ: около 0,85. 20 п0 : около 1,430. Пентафторпропановая кислота. С3НР502. (М.м. 164,0). 1151100. [422-64-0]. Прозрачная, бесцветная жидкость. С^: около 1,561. П%°: около 1,284. Температура кипения: около 97 °С. Перилен. С20Н12. (М.м. 252,3). 1130100. [198-55-0]. Дибенз(с/е,/с/)антрацен. Порошок оранжевого цвета. Температура плавления: около 279 °С. Перметрин. С21Н20С12О3. (М.м. 391,3). 1130000. [52645-53-1]. Температура плавления: от 34 °С до 35 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Пиримифос-этил. С13Н24М303РЗ. (М.м. 333,4). 1130300. [23505-41-1]. Температура плавления: от 15 °С до 18 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Пирролидин. С4НД (М.м. 71,1). 1165000. [123-75-1]. Содержание: не менее 99 %. Температура кипения: от 87 °С до 88 °С. Поли(диметил)(дифенил)силоксан, деактиви¬ рованный по отношению к основаниям. 1176600. Неподвижная фаза для газовой хроматографии, деактивированная по отношению к основаниям, спе¬ циально созданная для анализа аминов. Содержит 95 % метильных групп и 5 % фениль- ных групп. Пролин. 1152200. [147-85-3]. См. статью Пролин (0785).
4.1.1. Реактивы 91 Пропанол Р1. 1184400. [71-23-8]. См. статью Пропанол (2036). 2-Пропанол Р2. 1184900. [67-63-0]. См. статью Пропанол (0970). Пропетамфос. С10Н20МО4Р5. (М.м. 281,3). 1130900. [31218-83-4]. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Силикагель алкил-связанный для использова¬ ния с подвижными фазами с высоким содержани¬ ем воды, эндкепированный, для хроматографии. 1176900. Очень мелкий силикагель со связанными алкиль¬ ными группами, подходящий для использования с подвижными фазами с высоким содержанием воды. Для сведения к минимуму взаимодействия с основны¬ ми соединениями тщательно эндкепируют для устра¬ нения большинства оставшихся силанольных групп. Размер частиц указывают после названия реактива в испытании, в котором он используется. Силикагель для хроматографии, фенилгексил- силильный, эндкепированный. 1170600. Силикагель очень тонко измельченный с разме¬ ром частиц 3 мкм и поверхностью, химически моди¬ фицированной фенилгексилсилильными группами. Для сведения к минимуму взаимодействия с основ¬ ными соединениями тщательно эндкепируют для устранения большинства силанольных групп. Размер частиц указывают после названия сорбента в испыта¬ ниях, в которых он используется. Силикагель АО для хиральных разделений. 1171700. Силикагель для хроматографии очень тонко из¬ мельченный с размером частиц 5 мкм, покрытый сле¬ дующим производным: Силикагель для хроматографии, амидогекса- децилсил ильный. 1170400. Силикагель очень тонко измельченный с части¬ цами небольшого размера и поверхностью, химиче¬ ски модифицированной амидогексадецилсилильными группами. Размер частиц указывают после названия сорбента в испытаниях, в которых он используется. Силикагель для хроматографии, диизобути- локтадецилсилильный. 1140000. Силикагель очень тонко измельченный с поверх¬ ностью, химически модифицированной диизобути- локтадецилсилильными группами. Размер частиц указывают после названия реактива в испытаниях, в которых он используется. Силикагель для хроматографии, октадецилси- лильный, поверхностно-пористый, эндкепирован¬ ный. 1193900. Силикагель со сферическими частицами, состоя¬ щими из непористого ядра диоксида кремния, покры¬ того тонким слоем пористого диоксида кремния, хи¬ мически модифицированного октадецилсилильными группами. Для сведения к минимуму взаимодействия с основными соединениями тщательно эндкепируют для устранения большинства оставшихся силаноль¬ ных групп. Размер частиц указывают после названия сорбента в испытаниях, в которых он используется. Силикагель для хроматографии, окгадецилси- лильный, эндкепированный Р1. 1115401. Силикагель сверхчистый, очень тонко измель¬ ченный, с размером пор 10 нм и поверхностью, хи¬ мически модифицированной октадецилсилильными группами (содержит 19 % углерода). Для сведения к минимуму взаимодействия с основными соединения¬ ми тщательно эндкепируют для устранения большин¬ ства оставшихся силанольных групп. Размер частиц указывают после названия сорбента в испытаниях, в которых он используется. Содержание металлов должно быть менее 20 ррт. Силикагель для хроматографии, совместимый с подвижными фазами со 100 % содержанием воды, октадецилсилильный, эндкепированный. 1188400. Очень мелкий силикагель со связанными октаде¬ цилсилильными группами, подходящий для использо¬ вания с подвижными фазами с высоким содержанием воды, включая подвижные фазы со 100 % содержани¬ ем воды. Для сведения к минимуму взаимодействия с основными соединениями тщательно эндкепируют для устранения большинства оставшихся силаноль¬ ных групп. Размер частиц указывают после названия реактива в испытании, в котором он используется. Силикагель для хроматографии, фенилсилиль- ный, эндкепированный. 1154900. Силикагель очень тонко измельченный с разме¬ ром частиц от 5 мкм до 10 мкм и поверхностью, хи¬ мически модифицированной фенильными группами. Для сведения к минимуму взаимодействия с основны¬ ми соединениями тщательно эндкепируют для устра¬ нения большинства оставшихся силанольных групп. Размер частиц указывают после названия сорбента в испытаниях, в которых он используется. Р-Ситостирол. С29Н50О. (М.м. 414,7). 1140200. [83-46-5]. Стигмаст-5-ен-Зр-ол. 22,23-Дигидростигма- стирол. Белый или почти белый порошок, практически нерастворим в воде, умеренно растворим в тетраги- дрофуране. Содежание: не менее 75,0 % (м/м) (в пересчете на сухое вещество). Количественное определение. Газовая хромато¬ графия (2.2.28), как указано в статье Фитостирол. Испытуемый раствор. 0,100 г испытуемого образца растворяют в тетрагидрофуране Р и до¬ водят этим же растворителем до объема 10,0 мл. 100 мкл полученного раствора переносят в подхо¬ дящую колбу объемом 3 мл и выпаривают досуха в потоке азота Р. К полученному остатку прибавляют 100 мкл свежеприготовленной смеси из 50 мкл 1-ме- тилимидазола Р и 1,0 мл гептафтор-И-метил- И-(триметилсилил)бутанамида Р. Колбу плотно закрывают, нагревают при температуре 100 °С в те¬ чение 15 мин и охлаждают. Объем вводимой пробы: 1 мкл испытуемого раствора. Станолон. С19Н30О2. (М.м. 290,4). 1154400. [521-18-6]. 17Р-Гидрокси-5а-андростан-3-он. Белый или практически белый порошок. Температура плавления: около 180 °С.
92 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Текназол. СбНС14М02. (М.м. 260,9). 1132400. [117-18-0]. Температура кипения: около 304 °С. Температура плавления: от 99 °С до 100 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Теобромин. 1138800. [83-67-0]. См. статью Теобромин (0298). 1,2,3,4-Тетра-0-ацетил-(3-0-глюкопираноза. С14Н20°ю- (Мж 348’3)- 1172600. [13100-46-4]. Белый или почти белый порошок. Растворим в воде при легком нагревании. [а]™: + 11, используют раствор 6 г/л в хлорофор¬ ме Р. Температура плавления: от 126 °С до 128 °С. 1,1,3,3-Тетраметилбутиламин. С8Н19М. (М.м. 129,3). 1141500. [107-45-9]. 2-Амино-2,4,4-триметилпентан. Прозрачная, бесцветная жидкость. с!20- около 0,805. Л™: около 1,424. Температура кипения: около 140 °С. Тетрахлорвинфос. С10Н9С14О4Р. (М.м. 366,0). 1132500. [22248-79-9]. Температура плавления: около 95 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). Тридокозагексаеноин. Сб9Н9806. (М.м. 1023,5). 1144900. [124596-98-1]. Триглицерид докозагексаено- евой кислоты (С22:6). Глицерина тридокозагексаено- ат. Пропан-1,2,3-триила три-(а//-2)-докоза-4,7,10,13,16,19- гексаеноат. Установлено, что реактив производства Ыи-СЬек Ргер, /появляется подходящим. Триметилпентан для хроматографии. 1093402. Должен соответствовать требованиям, как указа¬ но для триметилпентана Р, а также должен выдер¬ живать следующее дополнительное испытание. Остаток после выпаривания: не более 2 мг/л. М,0-Бис(триметилсилил)трифторацетамид. С8Н18Р31Ч0812. (М.м. 257,4). 1133200. [25561-30-2]. БСТФА. Бесцветная жидкость. бЦ: около 0,97. /?о° • около 1,38. Температура кипения,2ии: около 40 °С. Триметилсульфония гидроксид. с3н10оз. (М.м. 94,2). 1145000. [17287-03-5]. с/4°: около 0,81. Трис(гидроксиметил)аминометана раствор Р1. 1094202. 60,6 мг трис(гидроксиметил)аминометана Р и 0,234 г натрия хлорида Р растворяют в воде Р и до¬ водят этим же растворителем до объема 100 мл. Хранение: при температуре от 2 °С до 8 °С, ис¬ пользуют в течение 3 дней. Триэтиламин Р1. С6Н15М. (М.м. 101,2). 1093001. [121-44-8]. А/,А/-Диэтилэтанамин. Должен выдерживать требования для триэти- ламина Р и следующие дополнительные требования. Содержание: не менее 99,5 % (газовая хромато¬ графия). Вода. Не более 0,1 %. Используют свежеперегнанный или непосред¬ ственно после вскрытия контейнера. Триэтиламин Р2. С6Н15М. (М.м. 101,2). 1093002. [121-44-8]. А/,А/-Диэтилэтанамин. Должен выдерживать требования для триэти- ламина Р и следующие дополнительные требования. Содержание: не менее 99,5 % (газовая хромато¬ графия). Вода. Не более 0,2 %. Подходит для градиентного элюирования в жид¬ костной хроматографии. Используют свежеперегнанный или непосред¬ ственно после вскрытия контейнера. ТСХ пластинка со слоем силикагеля для опре¬ деления аминополиэфира. 1172700. ТСХ пластинку со слоем силикагеля Р погружа¬ ют в реактив йодплатината Р1 на (5—10) с. Сушат при комнатной температуре в течение 12 ч в защи¬ щенном от света месте. Хранят в защищенном от света месте в открытом контейнере. Используют в течение не более 30 дней после приготовления. Уксусная кислота разведенная Р1. 1000403. Содержание: не менее 57,5 г/л и не более 62,5 г/л (М.м. 60,1). 6 г кислоты уксусной ледяной Р доводят водой Р до объема 100 мл. Фенвалерат. С25Н2201МО3. (М.м. 419,9). 1127300. [51630-58-1]. Температура кипения: около 300 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Фенхлорфос. С8Н8С1303Р5. (М.м. 321,5). 1127200. [299-84-3]. Температура плавления: около 35 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Фозалон. С12Н15С1М04Р32. (М.м. 367,8). 1130200. [2310-17-0]. Температура плавления: от 45 °С до 48 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в изооктане). 2-Фтор-2-дезокси-0-глюкоза. С6Н11Р05. (М.м. 182,2). 1113900. [86783-82-6]. Белый или почти белый кристаллический порошок. Температура плавления: от 174 °С до 176 °С. 2-Фтор-2-дезокси-О-манноза. С^Н^РОд. (М.м. 182,1). 1172100. [38440-79-8]. Бесцветная мягкая масса. 2-Хлор-2-дезокси-0-глюкоза. СдН^СЮд. (М.м. 198,6). 1134700. [14685-79-1]. Белый или почти белый кристаллический поро¬ шок. Очень гигроскопичен. Растворим в воде и ди- метилсульфоксиде, практически нерастворим в 96 % спирте. Хлористоводородной кислоты метанольный раствор. 1043511. 4,0 мл кислоты хлористоводородной Р доводят метанолом Р2 до объема 1000,0 мл. Хлорпирифос. С0Н11СГМО,Р5. (М.м. 350,6). 1124400. [2921-88-2]. Температура кипения: около 200 °С. Температура плавления: от 42 °С до 44 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане).
4.2.2. Титрованные растворы 93 Хлорпирифос-метил. С7Н7С131\Ю3Р5. (М.м. 322,5). 1124500. [5598-13-0]. Температура плавления: от 45 °С до 47 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Хлорфенвинфос. С12Н14С1304Р. (М.м. 359,6). 1124200. [470-90-6]. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Цепгилпиридина хлорид моногидрат. С21Н38С1М Н20. (М.м. 358,0). 1162800. [6004-24-6]. 1-Гексадецилпири¬ дина хлорид моногидрат. Белый или практически белый порошок. Легко растворим в воде и в 96 % спирте. Температура плавления: от 80 °С до 83 °С. Циперметрин. С22Н19С12Ш3. (М.м. 416,3). 1125100. [52315-07-8]. Температура кипения: от 170 °С до 195 °С. Температура плавления: от 60 °С до 80 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Цихалотрин. С23Н19С1Р3М03. (Мм. 449,9). 1125000. [91465-08-6]. Температура кипения: от 187 °С до 190 °С. Температура плавления: около 49 °С. Может быть использован подходящий сертифи¬ цированный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогек¬ сане). а-Эндосульфан. 09Н6С1бО33. (М.м. 406,9). 1126800. [959-98-8]. Температура кипения: около 200 °С. Температура плавления: около 108 °С. Может быть использован подходящий сертифи¬ цированный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогек¬ сане). Р-Эндосульфан. С9Н6С16033. (М.м. 406,9). 1126900. [33213-65-9]. Температура кипения: около 390 °С. Температура плавления: около 207 °С. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Эндрин. С12Н8С160. (М.м. 380,9). 1127000. [72-20-8]. Может быть использован подходящий сертифици¬ рованный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогексане). Этанол. 1034800. [64-17-5]. См. Этанол безводный Р. Этанол безводный. 1034800. [64-17-5]. См. статью Этанол безводный (1318). #Этанол безводный может быть получен из 96 % спирта Р одним из перечисленных способов. 1. К 1 л 96% спирта Р прибавляют 200 г свеже- прокаленного кальция оксида Р, встряхивают и кипя¬ тят с обратным холодильником в течение 4 ч. 2. 500 г меди (II) сульфата Р, прокаленного до изменения цвета на белый с желтоватым оттенком, помещают в колбу со шлифом и прибавляют 1 л 96 % спирта Р и укупоривают. Выдерживают в течение 3 суток при периодическом встряхивании. Перед ис¬ пользованием фильтруют.# Этион. С9Н2204Р254. (М.м. 384,5). 1127100. [563- 12-2]. Температура плавления: от -24 °С до -25 °С. Может быть использован подходящий сертифи¬ цированный раствор сравнения (10 нг/мкл в циклогек¬ сане). 07/2016:40203 4.1.3. БУФЕРНЫЕ РАСТВОРЫ 0,1 М фосфатный буферный раствор рН 7,0. 4008200. 1,361 г калия дигидрофосфата Р растворяют в воде Р и доводят до объема 100,0 мл этим же раство¬ рителем. Доводят рН (2.2.3) раствором 135 г/л дина¬ трия гидрофосфата Р. 4.2. РЕАКТИВЫ, ТИТРОВАННЫЕ РАСТВОРЫ ДЛЯ ОБЪЕМНОГО АНАЛИЗА 07/2016:40202 4.2.2. ТИТРОВАННЫЕ РАСТВОРЫ Титрованные растворы должны готовиться в со¬ ответствии с обычными требованиями химического анализа. Проверяют точность используемого обору¬ дования для того, чтобы удостовериться в его пригод¬ ности для предполагаемого применения. Концентрацию титрованных растворов выража¬ ют их молярностью. Молярность выражает количе¬ ство вещества, растворенного в 1 л раствора, в виде количества молей. Раствор, содержащий х молей ве¬ щества в одном литре, обозначают х М раствором. Концентрация титрованных растворов не должна отличаться от указанной более чем на 10 %. Моляр¬ ность титрованных растворов определяют с точно¬ стью 0,2 %. Титрованные растворы стандартизуют описан¬ ными ниже методами. Если титрованный раствор используют в количественном анализе (#2.2.90), в котором конечную точку определяют электрохимиче¬ ским методом (например, амперометрии или потен- циометрии), раствор стандартизуют тем же методом. Состав среды, в которой стандартизуют титрованный раствор, должен быть таким же, как и тот, в котором он будет использован. Растворы более разведенные, чем описанные ниже, получают разведением последних водой, сво¬ бодной от углерода диоксида, Р. Поправочные коэф¬ фициенты полученных растворов такие же, как у ис¬ ходных растворов. коэффициент поправки рекомендуется устанав¬ ливать при температуре 20 °С, при этой же темпера¬ туре применяют титрованные растворы, если нет дру¬ гих указаний. Если устанавливают коэффициент поправки и применяют раствор при других температурах, то вводят температурную поправку в соответствии с та¬ блицами #4.2.2.-1 и #4.2.2.-2. Коэффициент поправки проверяют не реже одного раза в два месяца, если раствор устойчив, соблюдены условия хранения (хра¬ нят в помещениях при комнатной температуре в ме¬ стах, защищенных от попадания прямых солнечных лучей) и нет других указаний. 14. Зак. 1060.
94 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Таблица #4.2.2.-1 Приведение объемов растворов при данной температуре к объемам при 20 °С (для 1000 мл) Температура (°С) Вода, растворы кон¬ центрации 0,01 М и растворы НС1 Растворы концентрации 0,1 М (кро- ме НС1) 0,5 М НС1 1 М НС1 2 о 1 М ЫаОН 1 2 3 4 5 6 7 5 +1,5 +1,7 +1,0 +2,3 +2,35 +3,6 6 +1,5 +1,65 +1,85 +2,2 +2,25 +3,4 7 +1,4 +1,6 +1,8 +2,15 +2,2 +3,2 8 +1,4 +1,55 +1,75 +2,1 +2,15 +3,0 9 +1,4 +1,5 +1,7 +2,0 +2,05 +2,7 10 +1,3 +1,45 +1,6 +1,9 +1,95 +2,5 11 +1,2 +1,35 +1,5 +1,8 +1,8 +2,3 12 +1,1 +1,3 +1,4 +1,6 +1,7 +2,0 13 +1,0 +1,1 +1,2 +1,4 +1,5 +1,8 14 +0,9 +1,0 +1,1 +1,2 +1,3 +1,6 15 +0,8 +0,9 +0,9 +1,0 +1,1 +1,3 16 +0,6 +0,7 +0,8 +0,8 +0,9 +1,1 17 +0,5 +0,6 +0,6 +0,6 +0,7 +0,8 18 +0,3 +0,4 +0,4 +0,4 +0,5 +0,6 19 +0,2 +0,2 +0,2 +0,2 +0,2 +0,3 20 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 21 -0,2 -0,2 -0,2 -0,2 -0,2 -0,3 22 -0,4 -0,4 -0,4 -0,5 -0,5 -0,5 23 -0,6 -0,6 -0,7 -0,7 -0,8 -0,9 24 -0,8 -0,9 -0,9 -1,0 -1,0 -1,2 25 -1,0 -1,1 -1,1 -1,2 -1,3 -1,5 26 -1,3 -1,4 -1,4 -1,4 -1,5 -1,8 27 -1,5 -1,7 -1,7 -1,7 -1,8 -2,1 28 -1,8 -2,0 -2,0 -2,0 -2,1 -2,4 29 -2,1 -2,3 -2,3 -2,3 -2,4 -2,8 30 -2,3 -2,5 -2,5 -2,6 -2,8 -3,2 Примечание: 1. Числа в графах 2—7 выражают объемы в мил¬ лилитрах, которые следует прибавить (+) к 1000 мл соответствующей жидкости при 1 °С или вычесть (-) от 1000 мл, чтобы получить объем титрованного раст¬ вора при 20 °С. 2. Примеры: 2.1. В колбу вместимостью 1000 мл, калиброван¬ ную при 20 °С, необходимо налить при 15 °С 0,1 М раствор серебра нитрата. По таблице #4.2.2.-1. на¬ ходят, что при 20 °С этот раствор займет объем боль¬ ший на 0,9 мл. 2.2. Из бюретки, калиброванной при 20 °С, при 25 °С израсходовано на титрование 34,75 мл 1 М раствора натрия гидроксида. При 20 °С расход ти¬ трованного раствора (в мл) составит: ъд 75.1 5 34,75---- ’= 34,75 - 0,05 = 34,70 мл. 1000 Таблица #4.2.2.-2 Поправки объемов разбавленных растворов при разных температурах Тем- пера- тура (°С) Объем, мл 10 20 25 30 40 50 Поправка 10 +0,01 +0,03 +0,03 +0,04 +0,05 +0,06 12 +0,01 +0,02 +0,03 +0,03 +0,04 +0,06 14 +0,01 +0,02 +0,02 +0,03 +0,04 +0,05 16 +0,01 +0,01 +0,02 +0,02 +0,03 +0,03 18 0,00 +0,01 +0,01 +0,01 +0,01 +0,02 20 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 22 0,00 -0,01 -0,01 -0,01 -0,02 -0,02 24 -0,01 -0,02 -0,02 -0,02 -0,03 -0,04 26 -0,01 -0,03 -0,03 -0,04 -0,05 -0,06 28 -0,02 -0,03 -0,04 -0,05 -0,07 -0,09 30 -0,02 -0,03 -0,05 -0,07 -0,09 -0,12 Примечание: Таблицей #4.2.2.-2. пользуются при работе с рас¬ творами 0,1 М концентрации или более разбавленными. На контейнере с титрованным раствором указы¬ вают: наименование, заданную концентрацию, дату приготовления, коэффициент поправки, применяе¬ мый индикатор, дату и температуру установления ко¬ эффициента поправки. Допускается вместо заданной концентрации и коэффициента поправки указывать значение точной концентрации с четырьмя значащи¬ ми цифрами после запятой. При электрохимическом титровании вместо индикатора приводят указание о применении метода (амперометрического, потенцио¬ метрического). Титрованные растворы, в которых при хранении появились хлопья или осадок, не должны применяться.# #0,25 М раствор серной кислоты в спирте. Медленно, при перемешивании прибавляют 13,9 мл кислоты серной Р к достаточному количеству этанола безводного Р и доводят до объема 1000,0 мл этанолом безводным Р. Охлаждают. Установка титра. 2,500 г трометамина Р} вы¬ сушенного в соответствии с указаниями завода-изгото- вителя или, при отсутствии таковых, высушенного при температуре 105 °С в течение 3 ч, растворяют в 50 мл воды Р и прибавляют 2 капли раствора бромкрезоло- вого зеленого Р. Титруют приготовленным раствором кислоты серной до бледно-желтого окрашивания. 1 мл 0,25 М раствора серной кислоты в спирте соответствует 60,57 мг С^Н^ЫОз.
5.4. Остаточные количества органических растворителей 95 5. ОБЩИЕ ТЕКСТЫ 07/2016:50400 5.4. ОСТАТОЧНЫЕ КОЛИЧЕСТВА ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ РЕГЛАМЕНТАЦИЯ СОДЕРЖАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В СУБСТАНЦИЯХ, ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВАХ И ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ На Международной конференции по гармони¬ зации технических требований для регистрации ле¬ карственных средств для использования человеком (ЮН) было принято Руководство по примесям оста¬ точных растворителей, в котором указаны конкрет¬ ные предельные содержания растворителей, которые могут оставаться в фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах и готовых лекарствен¬ ных средствах после обработки. Данное руководство, текст которого приведен ниже, не распространяется на продукты, уже присутствующие на рынке. Фарма¬ копея использует те же самые принципы к существую¬ щим фармацевтическим субстанциям, вспомогатель¬ ным веществам и готовым лекарственным средствам вне зависимости от того, являются они объектом Фар¬ макопеи или нет. Все субстанции или готовые лекар¬ ственные средства должны быть проверены на содер¬ жание возможных остаточных растворителей в них. Если используемые пределы совпадают с приве¬ денными ниже, испытание на содержание конкретных остаточных растворителей обычно не указывается в частной статье, так как используемые растворители могут отличаться в зависимости от производителя, а требования данной общей статьи применяются по¬ средством общей статьи Субстанции для фармацев¬ тического использования (2034). Уполномоченный орган должен быть информирован об используемых в процессе производства растворителях. Эта информа¬ ция также предоставляется в регистрационном досье и указывается в сертификате. Если используются растворители только класса 3, то для контроля их содержания может быть исполь¬ зовано либо испытание «Потеря в массе при высуши¬ вании», либо специфичное испытание на содержание конкретного растворителя. Если для растворителя класса 3 обосновано и разрешено предельное содер¬ жание более 0,5 %, то специфичное испытание на со¬ держание растворителя является обязательным. Для контроля остаточных растворителей класса 1 или 2 (или класса 3 с содержанием более 0,5 %) следу¬ ет использовать, по возможности, методологию, описан¬ ную в общей статье (2.4.24). В противном случае следу¬ ет применять подходящую валидированную методику. Если проводят количественное определение со¬ держания остаточных растворителей, полученный ре¬ зультат учитывают при расчете количественного содер¬ жания субстанции, за исключением случаев, когда про¬ водят определение потери в массе при высушивании. 1. ВВЕДЕНИЕ Целью данного руководства является рекомен¬ дация приемлемых для безопасности больного ко¬ личеств остаточных растворителей в лекарственных средствах. В руководстве рекомендуется использова¬ ние менее токсичных растворителей и описываются токсикологически обоснованные предельные содер¬ жания некоторых из них. Остаточные растворители в лекарственных сред¬ ствах определяются согласно данному руководству как летучие органические вещества, используемые или образующиеся при производстве субстанций, вспомогательных веществ или готовых лекарствен¬ ных средств. Эти растворители полностью не удаля¬ ются в применяемом технологическом процессе. Вы¬ бор подходящего растворителя для синтеза субстан¬ ции может увеличить ее выход или обусловить такие характеристики, как кристаллическая форма, чистота и растворимость. Таким образом, растворитель ино¬ гда может быть критическим параметром в процессе синтеза. Данное руководство не распространяется на растворители, используемые в качестве вспомога¬ тельных веществ или относящиеся по составу к соль¬ ватам. Однако содержание растворителей в таких препаратах должно обосновываться и определяться. Поскольку остаточные растворители не имеют терапевтического действия, адекватного действию лекарственного вещества, они должны удаляться до такой степени, чтобы удовлетворять требованиям спецификации, Надлежащей производственной прак¬ тики (6МР) или другим требованиям к качеству. Ле¬ карственные средства не должны содержать остаточ¬ ные растворители выше нормы, установленной дан¬ ными по безопасности. При производстве субстанций, вспомогательных веществ и готовых лекарственных средств следует избегать использования растворите¬ лей, имеющих высокую токсичность (класс 1, табли¬ ца 1), если их применение не может быть достаточно обоснованным с точки зрения оценки «риск-польза». Содержание некоторых растворителей, имеющих меньшую токсичность (класс 2, таблица 2), должно быть ограничено, чтобы исключить потенциальный побочный эффект. В идеале на практике должны ис¬ пользоваться менее токсичные растворители (класс 3, таблица 3). Полный список растворителей, вклю¬ ченных в данное руководство, представлен в Прило¬ жении 1. Данный перечень не является исчерпывающим, он может дополняться другими используемыми рас¬ творителями. Рекомендуемые предельные содержа¬ ния остаточных растворителей классов 1 и 2, а также классификация растворителей может изменяться по мере появления новых данных относительно их без¬ опасности. Обоснование безопасности применения на рынке нового лекарственного средства, содержа¬ щего новый растворитель, отсутствующий в перечне растворителей (Приложение 1), может строиться на концепциях данного руководства. 2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ Область применения руководства — остаточные растворители в фармацевтических субстанциях, вспо¬ могательных веществах и лекарственных средствах. Определение остаточных растворителей необходимо проводить, если известно, что процесс производства или очистки приводит к их появлению. Следует опре¬ делять те растворители, которые используются или
96 Государственная фармакопея Республики Беларусь производятся в процессе изготовления или очистки фармацевтических субстанций, вспомогательных ве¬ ществ или лекарственных средств. Для определения содержания остаточных растворителей возможно как проведение испытания лекарственного средства, так и использование совокупного метода расчета исходя из информации об их содержании во входящих ингре¬ диентах, использованных в процессе производства лекарственного средства. Если на основании резуль¬ татов вычисления концентрация остаточных раство¬ рителей не превышает предела, рекомендуемого в настоящей статье, нет необходимости проводить ис¬ пытания готового лекарственного средства на содер¬ жание остаточных растворителей. Однако, если рас¬ четная концентрация выше рекомендуемого предела, лекарственное средство должно быть проверено, что¬ бы установить, способствует ли процесс изготовления уменьшению уровня данного растворителя до прием¬ лемого количества. Испытание готового лекарственно¬ го средства также необходимо проводить, если раст¬ воритель используется в процессе его производства. Данная статья не относится ни к потенциально новым фармацевтическим субстанциям, вспомога¬ тельным веществам и готовым лекарственным сред¬ ствам, находящимся на стадии клинических испыта¬ ний, ни к зарегистрированным лекарственным сред¬ ствам. Статья применима ко всем дозированным фор¬ мам и способам применения. В некоторых случаях, таких как краткосрочное (30 дней или меньше) или местное применение, могут быть приемлемы более высокие уровни остаточных растворителей. Оценка таких уровней должна проводиться в каждом конкрет¬ ном случае. Дополнительную информацию по остаточным растворителям см. в Приложении 2. 3. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 3.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ ПО СТЕПЕНИ РИСКА Международная программа по химической без¬ опасности (1РС8, 1п1егпаИопа1 Ргодгат оп СЬет'юа! 8а?е1у) для описания пределов воздействия токсиче¬ ских химических реагентов использует термин «мак¬ симальнодопустимое ежедневное потребление» (ТО/, ШегаЫе баНуМаке, или ДЕП), а Всемирная организа¬ ция здравоохранения (ВОЗ) и другие национальные и международные организации здравоохранения и институты используют термин «приемлемое еже¬ дневное потребление» (ДО/, ассер1аЫе баНу Шаке, или ПЕП). Во избежание путаницы с ПЕП некоторых субстанций в данном руководстве определен новый термин «допустимая (разрешенная) суточная доза» (РОЕ, регтМеб баНу ехрозиге, или ДСД) — это макси¬ мально приемлемое суточное потребление остаточ¬ ного растворителя в лекарственном средстве. Остаточные растворители, которым дает оценку данное руководство, перечислены в Приложении 1 под общими названиями и структурными формулами. Они оценивались по степени возможного риска для здоровья человека и разделены на 3 класса: Класс 1. Растворители, использования кото¬ рых нужно избегать. Известные канцерогены для человека; предпо¬ лагаемые канцерогены для человека; растворители, опасные для окружающей среды. Класс 2. Растворители, использование кото¬ рых нужно ограничивать. Негенотоксичные канцерогены для животных или растворители, которые могут вызвать другие необ¬ ратимые эффекты, такие, как нейротоксичность или тератогенность. Растворители с предполагаемой другой суще¬ ственной, но обратимой токсичностью. Класс 3. Малотоксичные растворители. Растворители с низким потенциалом токсичности для человека; для них не требуется устанавливать предельное содержание, обусловленное информа¬ цией о риске для здоровья человека. Растворители класса 3 имеют ДСД от 50 мг/сут и выше. 3.3. ПОДХОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ РАСТВОРИТЕЛЕЙ КЛАССА 2 Для установления предельного содержания раст¬ ворителей класса 2 могут использоваться два подхода. Подход 1. Используют предельные концентра¬ ции в ррт из таблицы 2, которые были рассчитаны с помощью уравнения (1) исходя из предположения, что суточное потребление лекарственного средства составляет 10 г. „ , , 1000 • ДСД т Концентрация (ррт) = , (Н доза где ДСД выражается в мг/сут, а доза — в г/сут. Эти предельные содержания остаточных раство¬ рителей рассматриваются как приемлемые для всех субстанций, вспомогательных веществ и готовых лекарственных средств. Поэтому этот метод может быть использован, если суточная доза неизвестна или не установлена. Если содержание остаточных растворителей во всех вспомогательных веществах и фармацевтических субстанциях, которые входят в состав готового лекарственного средства, удовлетво¬ ряет пределам, приведенным в таблице 2, то все эти компоненты можно использовать в любой пропорции. Если суточная доза лекарственного средства не пре¬ вышает 10 г, никакие дальнейшие вычисления не тре¬ буются. Определение предельного содержания оста¬ точных растворителей в лекарственных средствах, которые принимаются в дозах, превышающих 10 г, должно проводиться с использованием Подхода 2. Подход 2. Нет необходимости, чтобы содержа¬ ние остаточных растворителей в каждом компоненте лекарственного средства соответствовало пределам, регламентированным с использованием Подхода 1. Определить предельное содержание остаточного растворителя в лекарственном средстве можно по формуле (1), используя ДСД (мг/сут), приведенное в таблице 2, и известное значение максимальной су¬ точной дозы лекарственного средства. Такие пределы - являются приемлемыми при условии, что показано снижение содержания остаточного растворителя до минимума, который достигается практически. Преде¬ лы должны быть реалистичными в отношении анали¬ тической точности, производственной возможности, разумного изменения производственного процесса и соответствовать современным производственным стандартам. 3.2. МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ В Приложении 3 представлен метод для установ¬ ления предельной суточной дозы остаточных раство¬ рителей. ш
5.4. Остаточные количества органических растворителей 97 Подход 2 предусматривает суммирование коли¬ честв остаточного растворителя, присутствующего в каждом из компонентов готового лекарственного средства. Суммарное содержание растворителя в сутки должно быть меньше, чем ДСД. Рассмотрим использование Подхода 1 и Подхода 2 для расчета предельного содержания ацетонитрила в лекарственном средстве. ДСД для ацетонитрила — 4,1 мг/сутки. Таким образом, его предельное содержа¬ ние с использованием Подхода 1 — 410 ррт. Макси¬ мально потребляемая масса лекарственного средства в сутки — 5,0 г. Лекарственное средство содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного средства и расчетное предельное содержание ацето¬ нитрила приведены в следующей таблице: Компонент Количество в составе, г Содержание ацетонитри¬ ла, ррт Суточное воздей¬ ствие, мг Фармацевти¬ ческая суб¬ станция 0,3 800 0,24 Вспомога¬ тельное ве¬ щество 1 0,9 400 0,36 Вспомога¬ тельное ве¬ щество 2 3,8 800 3,04 Готовое ле¬ карственное средство 5,0 728 3,64 Концентрация ацетонитрила во вспомогательном веществе 1 удовлетворяет предельному значению, установленному с использованием Подхода 1, но его концентрация в фармацевтической субстанции, вспо¬ могательном веществе 2 и готовом лекарственном средстве не удовлетворяет. Тем не менее содержа¬ ние ацетонитрила в готовом лекарственном средстве, установленное с использованием Подхода 2, не пре¬ вышает предела 4,1 мг/сутки и, следовательно, соот¬ ветствует рекомендациям данного руководства. Рассмотрим другой пример для ацетонитрила в качестве остаточного растворителя. Максимальная потребляемая масса лекарственного средства в сут¬ ки — 5,0 г, и лекарственное средство содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного средства и расчетное максимальное содержание аце¬ тонитрила приведены в следующей таблице: Компонент Количество в составе, г Содержание ацетонитри¬ ла, ррт Суточное воздей¬ ствие, мг Фармацевти¬ ческая суб¬ станция 0,3 800 0,24 Вспомога¬ тельное ве¬ щество 1 0,9 2000 1,80 Вспомога¬ тельное ве¬ щество 2 3,8 800 3,04 Готовое ле¬ карственное средство 5,0 1016 5,08 В данном случае концентрация ацетонитрила в ле¬ карственном средстве не удовлетворяет предельному значению ни с использованием Подхода 1, ни Подхода 2. Производитель может провести испытания лекарствен¬ ного средства, чтобы определить, снижает ли процесс производства содержание ацетонитрила. Если же содер¬ жание ацетонитрила не уменьшается в процессе произ¬ водства до допустимого предела, производитель должен предпринять другие шаги для уменьшения концентрации ацетонитрила в лекарственном средстве. Если все пред¬ принятые меры не приведут к уменьшению содержания остаточного растворителя, в исключительных случаях производитель может подготовить резюме о предприня¬ тых усилиях, направленных на уменьшение содержания растворителя до норм данного руководства, и провести анализ «риск-польза», чтобы получить разрешение на использование лекарственного средства, содержащего более высокий уровень остаточного растворителя. 3.4. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ Остаточные растворители, как правило, опре¬ деляются с использованием хроматографических методов, в частности газовой хроматографии. Для определения содержания остаточных растворителей могут использоваться любые подходящие методики, описанные в фармакопеях. Иначе говоря, произво¬ дители должны быть свободны в выборе наиболее подходящей валидированной аналитической методи¬ ки для конкретного применения. Если присутствуют только растворители класса 3, могут быть использо¬ ваны неспецифические методы контроля, такие как, например, потеря в массе при высушивании. Валидация методов контроля остаточных раст¬ ворителей должна соответствовать руководству ЮН «Валидация аналитических методик» #(см. статью #5.3.2. Валидация аналитических методик и испы¬ таний (разделы А, В)), а также требованиям соответ¬ ствующих действующих ТНПА#. 3.5. ИНФОРМАЦИЯ О СОДЕРЖАНИИ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ Для того чтобы соответствовать требованиям данного руководства, производителям готовых лекар¬ ственных средств необходима точная информация о содержании остаточных растворителей во вспомога¬ тельных веществах или фармацевтических субстанци¬ ях. Информация о содержании остаточных раствори¬ телей, которая может передаваться производителям лекарственных средств поставщиками фармацевтиче¬ ских субстанций или вспомогательных веществ, может быть представлена в следующих вариантах: - вероятно присутствуют остаточные растворите¬ ли только класса 3. Потеря в массе при высушивании менее 0,5 %; - вероятно присутствуют остаточные раство¬ рители только класса 2; содержание каждого из них не превышает пределов в соответствии с Подходом 1; указывают наименование каждого из остаточных растворителей; - вероятно присутствуют остаточные растворите¬ ли классов 2 и 3; содержание каждого из растворите¬ лей класса 2 не превышает пределов в соответствии с Подходом 1, а содержание растворителей класса 3 — менее 0,5 %. Если существует вероятность присутствия раст¬ ворителей класса 1, то каждый из них должен быть идентифицирован и определен количественно. «Вероятно присутствуют» относится к раствори¬ телям, используемым на заключительном этапе про¬ изводства, и тем, которые используются на ранних стадиях производства и полностью не удаляются ут¬ вержденным (валидированным) процессом. Если присутствуют остаточные растворители класса 2 выше предельной концентрации в соответ¬ ствии с Подходом 1, а содержание остаточных раст- 15 Зак. 1060.
98 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь ворителей класса 3 превышает 0,5 %, то каждый из них должен быть идентифицирован и определен ко¬ личественно. 4. ПРЕДЕЛЬНЫЕ СОДЕРЖАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ 4.1. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОТОРЫХ НУЖНО ИЗБЕГАТЬ Растворители класса 1 не должны использоваться в производстве фармацевтических субстанций, вспо¬ могательных веществ и готовых лекарственных средств из-за их высокой токсичности и вредного воздействия на окружающую среду. Однако, если их использование неизбежно для производства лекарственного средства, которое имеет сильно выраженный терапевтический эффект, их количества должны быть ограничены в со¬ ответствии с таблицей 1, если иное не обосновано. 1,1,1-Трихлорэтан включен в таблицу 1, потому что он опасен для окружающей среды. Установленный предел в 1500 ррт основан на обзоре данных о безопасности. Таблица 1 Растворители класса 1 в лекарственных средствах и субстанциях для фармацевтического использования (раствори- тели, применения которых нужно избегать). Растворитель Концентрационный предел, ррт Влияние Бензол 2 канцероген Четыреххлористый углерод 4 токсичен и опасен для окружающей среды 1,2-Дихлорэтан 5 токсичен 1,1-Дихлорэтен 8 токсичен 1,1,1-Трихлорэтан 1500 опасен для окружающей среды 4.2. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОТОРЫХ НУЖНО ОГРАНИЧИВАТЬ Содержание растворителей, приведенных в та¬ блице 2, должно быть ограничено в лекарственных средствах в связи с их токсичностью. Данные ДСД даны с точностью до 0,1 мг/сут, а концентрации — с точностью до 10 ррт. Установленные значения не от¬ ражают необходимую аналитическую точность опре¬ деления. Точность должна быть определена как часть валидации (проверки правильности) методики. Таблица 2 Растворители класса 2 в лекарственных средствах и субстанциях для фармацевтического использования Растворитель ДСД, мг/сут Концентра¬ ционный предел, ррт Ацетонитрил 4,1 410 Гексан 2,9 290 Л/, Л/-Д и мети л ацетамид 10,9 1090 Л/,Л/-Диметилформамид 8,8 880 1,2-Диметоксиэтан 1,0 100 1,4-Диоксан 3,8 380 1,2-Дихлорэтен 18,7 1870 Ксилол* 21,7 2170 Кумол 0,7 70 Метанол 30,0 3000 Растворитель ДСД, мг/сут Концентра¬ ционный предел, ррт Метилбутилкетон 0,5 50 Метиленхлорид 6,0 600 А/-Метил- пирролидон 5,3 530 Метилциклогексан 11,8 1180 2-Метоксиэтанол 0,5 50 Нитрометан 0,5 50 Пиридин 2,0 200 Сульфолан 1,6 160 Тетра гид рофуран 7,2 720 Тетралин 1,0 100 Толуол 8,9 890 1,1,2-Трихлорэтен 0,8 80 Формамид 2,2 220 Хлорбензол 3,6 360 Хлороформ 0,6 60 Циклогексан 38,8 3880 Этиленгликоль 6,2 620 2-Этоксиэтанол 1,6 160 * Обычно 60 % м-ксилола, 14 % п-ксилола, 9 % о-ксилола и 17 % этилбензола. 4.3. МАЛО ТОКСИЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ Растворители класса 3 (представлены в таблице 3) могут быть отнесены к менее токсичным и обладающим меньшим риском для здоровья человека растворите¬ лям. Класс 3 не включает растворители, известные как опасные для здоровья человека в концентрациях, кото¬ рые обычно допускаются в лекарственных средствах. Однако для многих растворителей класса 3 не проводи¬ лось долгосрочное изучение токсичности или канцеро- генности. Доступные данные указывают на то, что они менее токсичны в острых или краткосрочных испытани¬ ях и дают отрицательный результат в испытаниях на ге- нотоксичность (не проявляют генотоксичность). Счита¬ ется, что содержание этих остаточных растворителей, равное 50 мг/сут или меньше (соответствует 5000 ррт или 0,5 % по Подходу 1), приемлемо без обоснования. Более высокие значения также могут быть приемлемы при условии, что они определяются возможностями производства, которое отвечает требованиям Надле¬ жащей производственной практики (<ЗМР). Таблица 3 Растворители класса 3, которые должны быть ограничены требованиями ОМР или другими требованиями к качеству Анизол 2-Метил-1 -пропанол Ацетон Мети лэти л кетон 1-Бутанол Муравьиная кислота 2-Бутанол Пентан Бутилацетат 1-Пентанол тре/л-Бутилметиловый эфир 1-Пропанол Гептан 2-Пропанол Диметилсульфоксид Пропилацетат Изобутилацетат Тетрагидрофуран Изопропилацетат Уксусная кислота Метилацетат Этанол 3-Метил-1 -бутанол Этилацетат Метилизобутилкетон Этиловый эфир Этилформиат
5.4. Остаточные количества органических растворителей 99 4.4. РАСТВОРИТЕЛИ, ДЛЯ КОТОРЫХ ОТСУТСТВУЮТ НЕОБХОДИМЫЕ ДАННЫЕ О ТОКСИЧНОСТИ Растворители, представленные в таблице 4, могут также представлять интерес для производителей вспо¬ могательных веществ, фармацевтических субстанций или лекарственных средств. Однако для них отсутству¬ ют обоснованные данные о токсичности. Производите¬ ли должны сами обосновывать остаточные содержа¬ ния этих растворителей в лекарственных средствах. Таблица 4 Растворители, для которых отсутствуют обоснованные данные о токсичности 1,1 -Диметоксиметан Метилизопропилкетон 2,2-Диметоксипропан Метилтетрагидрофуран 1,1-Диэтокси пропан Петролейный эфир Изооктан Трифторуксусная кислота Изопропиловый эфир Трихлоруксусная кислота ТЕРМИНЫ Генотоксичные канцерогены — канцерогены, которые вызывают появление злокачественных опу¬ холей, воздействуя на гены или хромосомы. Коэффициент корреляции (поправочный коэф¬ фициент) (тодНутд /ас^ог) — коэффициент, опреде¬ ленный в соответствии с обоснованным заключением токсиколога и основанный на экстраполяции на чело¬ века данных по безопасности, полученных при испы¬ таниях на животных. Минимальный уровень, при котором наблю¬ дается эффект (ШЕЦ 1ошез1-оЬзеп/ес1 еНес1 /еуе/, МУНЭ), — минимальная доза (вещества) в испытании или серии испытаний, которая вызывает биологиче¬ ски существенное увеличение в частоте или серьез¬ ности любых эффектов у людей или животных. Нейротоксичность — способность вещества оказывать неблагоприятное воздействие на нервную систему. Обратимая токсичность — возникновение вредных эффектов, которые вызваны данным веще¬ ством и исчезают после прекращения действия ве¬ щества. Предполагаемый канцероген человека — веще¬ ство, для которого нет эпидемиологической очевид¬ ности канцерогенеза, но есть положительные данные по генотоксичности и очевидность канцерогенеза у грызунов. Разрешенная (допустимая) суточная доза (РОЕ, регтМес! да\\у ехрозиге, ДСД) — максимально прием¬ лемое суточное потребление остаточного растворите¬ ля в лекарственном средстве. Тератогенность — возникновение структурных уродств в развивающемся зародыше, когда вещество принимается в период беременности. Уровень, при котором не наблюдается эффект (ИОЕ1-, по-оЬзегуес1-еТГе& ехрозиге, УННЭ), — макси¬ мальная доза вещества, при которой нет биологиче¬ ски существенных увеличений в частоте или серьез¬ ности любых эффектов у людей или животных. ПРИЛОЖЕНИЕ 1. СПИСОК РАСТВОРИТЕЛЕЙ, ВКЛЮЧЕННЫХ В РУКОВОДСТВО Растворитель Второе название Структура Класс Анизол Метоксибензол ,^/0СНз и Класс 3 Ацетон 2-Пропанон, пропан-2-он СН3СОСН3 Класс 3 Ацетонитрил сн3см Класс 2 Бензол О Класс 1 1 -Бутанол н-Бутиловый спирт, бутан-1 -ол СН3[СН2]3ОН Класс 3 2-Бутанол втор-Бутиловый спирт, бутан-2-ол СН3СН2СН(ОН)СН3 Класс 3 Бутилацетат Бутиловый эфир уксусной кислоты СН3СОО[СН2]3СН3 Класс 3 трет-Бутилметиловый эфир 2-Метокси-2-метилпропан (СН3)3СОСН3 Класс 3 Гексан н-Гексан СН3[СН2]4СН3 Класс 2 Гептан н-Гептан СН3[СН2]5СН3 Класс 3 Л/,Л/-Диметилацетамид ДМА СН3СОМ(СН3)2 Класс 2 Д и мети л сульфоксид Метилсульфинилметан, метилсульфоксид, ДМСО (СН3)280 Класс 3 Л/,А/-Диметилформамид ДМФА НСОЫ(СН3)2 Класс 2 1,2-Дйметоксиэтан Диметиловый эфир этиленгликоля, моноглим, диметил- целлозольв Н3СОСН2СН2ОСН3 Класс 2 1,4-Диоксан л-Диоксан, [1,4]диоксан 0 Класс 2 Дихлорметан Метиленхлорид СН2С12 Класс 2 1,2-Дихлорэтан слм-Дихлорэтан, этилендихлорид, этиленхлорид СН2СЮН2С1 Класс 1 1,1-Дихлорэтен 1,1 -Дихлорэтилен, винилиденхлорид Н2С=СС12 Класс 1 1,2-Дихлорэтен 1,2-Дихлорэтилен, ацетилендихлорид С1НС=СНС1 Класс 2
100 Государственная фармакопея Республики Беларусь Растворитель Второе название Структура Класс Изобутилацетат Изобутиловый эфир уксусной кислоты СН3СООСН2СН(СН3)2 Класс 3 Изопропилацетат Изопропиловый эфир уксусной кислоты СН3СООСН(СН3)2 Класс 3 Ксилол* Диметилбензол ^^СНз нз°^ 1 Класс 2 Кумол Изопропилбензол, (1-метилэтил)бензол сн3 0^3 Класс 2 Метанол Метиловый спирт СН3ОН Класс 2 Метилацетат Метиловый эфир уксусной кислоты сн3соосн3 Класс 3 З-Метил-1 -бутанол Изоамиловый спирт, изопропиловый спирт, З-метилбутан-1 -ол (СН3)2СНСН2СН2ОН Класс 3 Метилбутилкетон 2-Гексанон, гексан-2-он СН3[СН2]3СОСН3 Класс 2 Метилизобутилкетон 4-Метилпентан-2-он, 4-метил-2-пентанон, МИБК СН3СОСН2СН(СН3)2 Класс 3 А/-Метилпирролидон 1 -Метилпирролидин-2-он, 1 -метил-2-пирролидинон СНз <У° Класс 2 2-Метил-1 -пропанол Изобутиловый спирт, 2-метилпропан-1-ол (СН3)2СНСН2ОН Класс 3 Метилциклогексан Циклогексилметан Класс 2 Метилэтилкетон 2-Бутанон, МЭК, бутан-2-он сн3сн2сосн3 Класс 3 2-Метоксиэтанол Метилцеллозольв СН3ОСН2СН2ОН Класс 2 Муравьиная кислота нсоон Класс 3 Нитрометан сн3мо2 Класс 2 Пентан н- Пентан СН3[СН2]3СН3 Класс 3 1-Пентанол Амиловый спирт, пентан-1-ол СН3[СН2]3СН2ОН Класс 3 Пиридин .14. о Класс 2 1-Пропанол Пропан-1-ол, пропиловый спирт сн3сн2сн2он Класс 3 2-Пропанол Пропан-2-ол, изопропиловый спирт (СН3)СНОН Класс 3 Пропилацетат Пропиловый эфир уксусной кислоты „ сн3соосн2сн2сн3 Класс 3 Сульфолан Тетрагидротиофен-1,1 -диоксид °Ч Р V о Класс 2 Тетрагидрофуран Тетраметиленоксид, оксациклопентан О Класс 2 Тетралин 1,2,3,4-Тетрагидронафталин со Класс 2 Толуол Метилбензол сг Класс 2 1,1,1-Трихлорэтан Метилхлороформ СН3СС13 Класс 1 1,1,2-Трихлорэтен Трихлорэтан НС1С=СС12 Класс 2 Углерод четыреххлористый Тетрахлорметан о о Класс 1 Уксусная кислота Этановая кислота сн3соон Класс 3 Формамид Метанамид нсомн2 Класс 2
5.4. Остаточные количества органических растворителей 101 Растворитель Второе название Структура Класс Хлоробензол о ь Класс 2 Хлороформ Трихлорметан СНС13 Класс 2 Циклогексан Гексаметилен О Класс 2 Этанол Этиловый спирт сн3сн2он Класс 3 Этилацетат Этиловый эфир уксусной кислоты сн3соосн2сн3 Класс 3 Этиленгликоль 1,2-Дигидроксиэтан, 1,2-этандиол носн2сн2он Класс 2 Этиловый эфир Диэтиловый эфир, этоксиэтан, 1,1’-оксибисэтан сн3сн2осн2сн3 Класс 3 Этилформиат Этиловый эфир муравьиной кислоты нсоосн2сн3 Класс 3 2-Этоксиэтанол Целлозольв сн3сн2осн2сн2он Класс 2 * Обычно 60 % м-ксилола, 14 % /7-ксилола, 9 % о-ксилола и 17 % этилбензола. ПРИЛОЖЕНИЕ 2. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ А2.7. ВЛИЯНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛЕТУЧИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ НА ОКРУЖАЮЩУЮ СРЕДУ Некоторые из остаточных растворителей, часто используемых в фармацевтическом производстве, внесены в перечень токсичных химических соедине¬ ний в статьях «Критерии здоровья окружающей сре¬ ды» (ЕНС) и «Объединенная информационная систе¬ ма риска» (/#/5). Цели таких организаций, как Между¬ народная программа по химической безопасности (1Р8С), Управление по охране окружающей среды США (И8ЕРА), Управление лекарственных средств и пищевых продуктов (1/5ЕОА), включают определение предельного содержания химических веществ. Основ¬ ная их цель — защита человеческого здоровья и окру¬ жающей среды от возможного негативного влияния химических соединений в результате длительного воз¬ действия. Методы, используемые для оценки макси¬ мальных, безопасных пределов воздействия, обычно основываются на долгосрочных исследованиях. Когда данные долгосрочных испытаний недоступны, могут быть использованы данные краткосрочных испытаний с модификацией подхода, например использование более высоких коэффициентов корреляции. Подход, описанный здесь, относится, прежде всего, к долго¬ срочным воздействиям или воздействиям на продол¬ жительность жизни всего населения окружающей сре¬ ды, в частности воздуха, продовольствия, питьевой воды и др. А2.2. ОСТАТОЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ Пределы воздействия в этом руководстве уста¬ новлены в соответствии с методологией и данными токсичности, приведенными в монографиях ЕСН и /Р/8. Однако при установлении пределов воздействия должны быть приняты некоторые допущения относи¬ тельно остаточных растворителей, которые использу¬ ются в процессе синтеза и изготовления лекарствен¬ ных средств, а именно: 1) пациенты (не все население) используют лекар¬ ственные средства для лечения болезней или для про¬ филактики с целью избежать инфекции или болезни; 2) предположение о воздействии на продолжи¬ тельность жизни пациента необязательно для боль¬ шинства лекарственных средств, но может рассма¬ триваться как рабочая гипотеза, чтобы уменьшить риск для здоровья человека; 3) остаточные растворители — неизбежные ком¬ поненты фармацевтического производства и зачастую являются составной частью лекарственных средств; 4) остаточные растворители не должны превы¬ шать рекомендуемые концентрации, кроме исключи¬ тельных обстоятельств; 5) данные о токсикологических испытаниях, ко¬ торые используются для определения приемлемых концентраций остаточных растворителей, должны быть зафиксированы с использованием соответству¬ ющих протоколов, описанных, например, в докумен¬ тах ОЕСО и ГОА Ред Воок. ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ДОПУСТИМОЙ СУТОЧНОЙ ДОЗЫ Для оценки риска канцерогенных растворителей класса 1 используют метод Гейлора-Коделя (6ау1ог, О Ж апд КодеН, Р.1.: Ипеаг ШегроШюп а1догШип Тог /оIV дозе аззеззтеп1 оТ 1охю зиЬз^апсе. д. ЕпуКоп. РаИю1оду, 4, 305, 1980). Для установления ДСД экс¬ траполяцию с использованием математических мо¬ делей следует применять только в тех случаях, когда есть достоверные данные о канцерогенности. ДСД для растворителей класса 1 также может определять¬ ся с использованием высокого значения коэффициен¬ та корреляции (например, от 10 000 до 100 000) для уровня, при котором эффект не наблюдается. Обна¬ ружение и количественное определение этих раство¬ рителей следует проводить валидированными анали¬ тическими методиками. Предельные содержания для растворителей класса 2 в этом руководстве были установлены пу¬ тем вычисления значений ДСД согласно методикам определения предельного содержания растворителей в лекарственных средствах (РЬагтасоре1а1 Гогит, но¬ ябрь-декабрь 1989 г.) и методам, принятым 1РС8 для оценки риска химических веществ в отношении здоро¬ вья человека (ЕпПгоптепШ НеаНЬ СгНепа 170, ВОЗ, 1994). Эти методы подобны тем, которые используют ИВЕРА (/Р/8), И8ГОА (Ред Воок) и др. Метод описан ниже, чтобы пояснить происхождение значений ДСД. Чтобы использовать значения ДСД, приведенные в таблице Раздела 4 этого документа, нет необходимо¬ сти производить эти вычисления.
102 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь При экспериментах на животных значения ДСД рассчитывают исходя из уровня, при котором эффект не наблюдается (УННЭ), или уровня, при котором на¬ блюдается самый низкий эффект (МУНЭ), по формуле: ппп _ ЭННЭ Масса тела Д Д~ Р1.Р2 РЗ .Р4 Р5 ' Значение ДСД преимущественно получают на основании УННЭ. Если значения УННЭ неизвестны, могут быть использованы значения МУНЭ. Коэффи¬ циенты корреляции, предложенные здесь для экстра¬ поляции на человека данных, полученных на живот¬ ных, — это те же «коэффициенты неопределенности», которые использовались в монографии «Критерии здоровья окружающей среды» (Епмгоптеп1а1 НеаПМ СгНепа 170, ВОЗ, Женева, 1994) и «коэффициенты корреляции» или «коэффициенты безопасности» — в РЬагтасоре1а1 Рогит. Во всех расчетах принимается предположение о 100 % системном воздействии неза¬ висимо от способа применения лекарств. Коэффициенты корреляции: Р1 — коэффициент корреляции для расчета экс¬ траполяции между видами; Р1 = 5 при экстраполяции на человека дан¬ ных, полученных при исследованиях на кры¬ сах; Р1 = 12 при экстраполяции на человека дан¬ ных, полученных при исследованиях на мы¬ шах; Р1 = 2 при экстраполяции на человека дан¬ ных, полученных при исследованиях на со¬ баках; РI = 2,5 при экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на кроликах; Р1 = 3 при экстраполяции на человека дан¬ ных, полученных при исследованиях на обе¬ зьянах; Р1 = 10 при экстраполяции на человека дан¬ ных, полученных при исследованиях на дру¬ гих животных. р| принимает во внимание отношение площади поверхности тела к весу тела соответствующих видов животных и человека. Площадь поверхности рассчи¬ тывается следующим образом: 5 = кт0'67, где: т — масса тела; к— константа, принята равной 10. Массы тела, используемые в уравнении, пред¬ ставлены в таблице АЗ.-1. Таблица АЗ.-1 Значения, использованные при расчетах в данном документе Масса крысы 425 г Масса беременной крысы 330 г Масса мыши 28 г Масса беременной мыши 30 г Масса морской свинки 500 г Масса макаки-резус 2,5 кг Масса кролика (беременного или нет) 4 кг Масса гончей собаки (бигль) 11,5 кг Дыхательный объем крысы 290 л/сут Дыхательный объем мыши 43 л/сут Дыхательный объем кролика 1440 л/сут Дыхательный объем морской свинки 430 л/сут Дыхательный объем человека 28800 л/сут Дыхательный объем собаки 9000 л/сут Дыхательный объем обезьяны 1150 л/сут Потребление воды мышью 5 мл/сут Потребление воды крысой 30 мл/сут Потребление пищи крысой 30 г/сут Р2 — коэффициент 10, учитывающий индивиду¬ альную изменчивость. Для всех органических раство¬ рителей, приведенных в данном руководстве, коэф¬ фициент обычно принимают равным 10. РЗ — переменный коэффициент для расчета ис¬ пытаний токсичности кратковременных воздействий. РЗ = 1 для испытаний, которые длятся, по меньшей мере, в течение периода, равного половине продолжительности жизни живот¬ ных (1 год для грызунов и кроликов; 7 лет для собак, котов и обезьян). РЗ = 1 для репродуктивных (воспроизводи¬ тельных) испытаний, которые охватывают весь период органогенеза. РЗ = 2 для испытаний в течение 6 месяцев на грызунах или 3,5 лет — не на грызунах. РЗ = 5 для 3-месячных испытаний на грызу¬ нах или 2-летних — не на грызунах. РЗ = 10 для испытаний более короткой про¬ должительности. Для всех промежуточных испытаний необходимо использовать более высокий коэффициент (напри¬ мер, для 9-месячных испытаний на грызунах исполь¬ зуется коэффициент 2). Р4 — коэффициент, который может применяться при высокой токсичности растворителя, например не¬ генотоксичной канцерогенности, нейротоксичности или тератогенности. В испытаниях репродуктивной токсич¬ ности используются следующие коэффициенты: Р4 = 1 для эмбриональной токсичности, свя¬ занной с материнской токсичностью (инток¬ сикацией); Р4 = 5 для эмбриональной токсичности (ин¬ токсикации), не связанной с материнской; Р4 = 5 для тератогенного эффекта, связан¬ ного с материнской интоксикацией; Р4 = 10 для тератогенного эффекта, не свя¬ занного с материнской интоксикацией. Р5 — переменный коэффициент, который может применяться, если УННЭ (уровень, не вызывающий эф¬ фекта) не был установлен. Когда доступны только дан¬ ные уровня МУНЭ (уровень, вызывающий минималь¬ ный эффект), то в зависимости от уровня токсичности может использоваться коэффициент вплоть до 10. Допускается, что масса тела взрослого человека любого пола равна 50 кг. Этот относительно низкий вес обеспечивает дополнительный коэффициент без¬ опасности стандартному весу человека 60 кг или 70 кг, который часто используется в таких вычислениях. Известно, что многие взрослые пациенты весят менее 50 кг, поэтому в этом случае при определении ДСД ис¬ пользуются другие коэффициенты. Если лекарствен¬ ное средство, содержащее растворитель, предназна¬ чено для педиатрии, то необходимо сделать корректи¬ ровку на более низкую массу тела. Как пример применения этого уравнения рассмо¬ трим испытание токсичности ацетонитрила на мышах, которое было описано в РЬагтеигора, т. 9, № 1, До¬ полнение, апрель 1997, с. 524. Установлено, что зна-
5.12. Стандартные образцы 103 чение УННЭ — 50,7 мг/кг-сут. ДСД для ацетонитрила при этом рассчитывали следующим образом: 50,7 мг кг-1 сут-1 • 50 кг ДСД = - 12-10-5-1-1 = 4,22 мг сут-1. В этом примере: Р1 = 12, учитывает экстраполяцию на человека данных, полученных при исследованиях на мышах; /=2 = 10, учитывает индивидуальную изменчи¬ вость; РЗ = 5, так как продолжительность испытаний со¬ ставила только 13 недель; Р4 = 1, так как с серьезной токсичностью не стал¬ кивались; Р5 = 1, так как был определен уровень, не вызы¬ вающий эффекта. Для перерасчета концентраций газов, исполь¬ зуемых в дыхательных (ингаляторных) испытаниях из ррт в мг/л или мг/м3, использовали уравнение для идеального газа: РУ = пРГ. Рассмотрим в качестве примера испытание репродуктивной токсичности кры¬ сы в результате вдыхания четыреххлористого углеро¬ да (М.м. 153,84), описанное в РЬагтеигоре, т. 9, № 1, Дополнение, апрель 1997, с. 59. п V Р РТ 300-10-6атм -153840 мг моль 1 0,082 л атм К-1 моль-1 -298 К 46,15 мг 24,45 л = 1,89 мг/л Для перевода в мг/м3 используют отношение 1000л = 1 м3. 07/2016:51200 5.12. СТАНДАРТНЫЕ ОБРАЗЦЫ Статья приводится для информации. 1. ВВЕДЕНИЕ Термин «стандартный образец» применяется в данной статье как обобщенное понятие, включающее стандартные вещества, стандартные препараты и эталонные спектры. Стандартные образцы необходимы для прове¬ дения соответствующего контроля качества лекар¬ ственных средств и их компонентов #(субстанций для фармацевтического использования, лекарственного растительного сырья, продуктов из лекарственного растительного сырья и др.)#. Стандартные образцы утверждаются в установ¬ ленном порядке, а их пригодность для последующего применения проверяется согласно предписанной про¬ грамме. Необходимость использования стандартного образца предусматривается в статье Фармакопеи или нормативном документе производителя по контролю качества #(например, НД или ФСП)#. Если в частной или общей статье указан фармакопейный стандарт¬ ный образец, то только он принимается за официаль¬ ный, т.е. единственно надежный в спорных случаях стандартный образец. 2. ТЕРМИНОЛОГИЯ Первичный стандартный образец (рптагу з1апс1агс1). Стандартный образец, который характе¬ ризуется или признается как образец с наилучшими метрологическими характеристиками, числовые зна¬ чения параметров (свойств) которого установлены без использования других стандартных образцов с такими же параметрами (свойствами) или такими же количественными характеристиками, в рамках кон¬ кретной области применения. Данное определение не относится к международным стандартным образцам. Международный стандартный образец (ЫетаНопа! з1апдагд). Первичный стандартный об¬ разец, обеспечивающий возможность одинакового выражения результатов биологических и иммуноло¬ гических определений во всем мире. Присвоенное значение выражается в Международных единицах (МЕ, 1п1егпаНопа1 ШНз — Ю) или других подходящих единицах. Единица измерения обычно присваивается впервые выпускаемому международному стандарт¬ ному образцу Всемирной организацией здравоохра¬ нения (ВОЗ) произвольно на основании международ¬ ного межлабораторного испытания. В применимых случаях, для замещенных международных стандарт¬ ных образцов, активности в Международных едини¬ цах устанавливают путем сравнения с предыдущими стандартными образцами. Вторичный стандартный образец (зесопдагу з(апс!агсГ). Стандартный образец, числовые значения свойств которого установлены путем сравнения с пер¬ вичным стандартным образцом, обладающим такими же параметрами (свойствами) или такими же количе¬ ственными характеристиками. Стандартный образец Европейской Фарма¬ копеи (Еигореап РЬагтасорое/а ге1егепсе з1апс!агсЗ). Стандартный образец, утвержденный и одобренный Европейской фармакопейной комиссией. Химический стандартный образец Европей¬ ской Фармакопеи (Еигореап Р/пагтасорое/а сНетюа! геТегепсе 8иЬз1апсе — СР5). Вещество или смесь веществ, предназначенные для использования, как указано в частной или общей статье Европейской Фармакопеи. Данные стандартные образцы являются первичными стандартными образцами, за исключе¬ нием образцов (особенно антибиотиков), активность которых установлена в Международных единицах. Такие стандартные образцы являются вторичными и прослеживаются до международных стандартных об¬ разцов. Растительный стандартный образец Евро¬ пейской Фармакопеи (Еигореап РНагтасорое/а ЬегЬаI ге1егепсе з1апдагд — НР8). Продукт из лекарственно¬ го растительного сырья (обычно экстракт) или лекар¬ ственное растительное сырье, предназначенные для использования, как указано в частной или общей ста¬ тье Европейской Фармакопеи. Если иное не указано, данные стандартные образцы являются первичными для их предполагаемого использования. Стандартный образец Государственной фар¬ макопеи Республики Беларусь (СО ГФ РБ). Стандарт¬ ный образец, утвержденный и одобренный компетент¬ ным уполномоченным органом. Фармакопейный стандартный образец (ФСО). Стандартный образец, предназначенный для исполь¬ зования, как указано в частной или общей статье Фар¬ макопеи. В качестве фармакопейных стандартных образ¬ цов могут быть использованы стандартные образцы Европейской Фармакопеи (СР5, НРБ), Государствен¬ ной фармакопеи Республики Беларусь (СО ГФ РБ), а также других фармакопей при условии их пригодно¬ сти для целей, указанных в частной или общей статье Фармакопеи/
104 Гэсударственная фармакопея Республики Беларусь Биологический стандартный препарат Ев¬ ропейск