/
Author: Курт А. Райс Дениэль В. Санти
Tags: фармакология фармацевтика
Text
ственность, согласно действующему международному зако-
обладателем.
1 духовному
(http://medwedi.ru)
*MedWedi*
Раздел VI.
Препараты, применяемые
для лечения заболеваний
крови, воспаления и подагры
Препараты, применяемые
для лечения анемий; 32
гемопоэтические факторы роста
КуртА. Райс, Даниэль В. Санти
Железо, витамин В)2 и фолиевая кислота — это
химически не связанные между собой компоненты
питания, которые необходимы для нормального
кроветворения. Недостаточность любого из этих ве-
ществ приводит к тяжелой анемии. Железо требу-
ется для синтеза гемоглобина; при отсутствии не-
обходимого количества железа образуются эритро-
циты с недостаточным содержанием гемоглобина,
что и служит причиной развития гипохромной мик-
роцитарной анемии. Витамин В12 и фолиевая кис-
лота необходимы для нормального синтеза ДНК.
Недостаток одного из этих витаминов вызывает на-
рушение синтеза и созревания клеток-предшествен-
ников эритроцитов. В результате развивается ха-
рактерная картина изменений периферической кро-
ви и костного мозга, известная под названием ме-
галобластической анемии.
Эритропоэтин и колониестимулирующие факто-
ры — это гормоны, регулирующие развитие и про-
лиферацию клеток крови в костном мозге. Они при-
сутствуют в тканях человека в таких минимальных
концентрациях, что до недавнего времени не удава-
лось получить их для исследований в достаточном
количестве. Технология рекомбинантной ДНК поз-
волила решить эту проблему, что кардинально из-
менило подходы к терапии некоторых заболеваний.
Железо
Общая фармакология
Железо входит в состав ядра железопорфирино-
вого кольца гема, который затем, соединяясь с це-
пями глобина, формирует гемоглобин. Гемогло-
бин — это белок, структура которого позволяет ему
обратимо связываться с кислородом, осуществляя
важнейшую реакцию организма — перенос кисло-
рода из легких в другие ткани. Хотя железо при-
сутствует и в дру гих жизненно важных белках (мио-
глобин, цитохромы и др.), большая его часть нахо-
дится в гемоглобине, поэтому главным проявлени-
ем дефицита железа является анемия.
Распределение железа у взрослых представлено
в табл. 32-1. Примерно 70 % железа в организме че-
10
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ловека входит в состав гемоглобина в эритроцитах,
10-20 % депонировано в форме ферритина и гемо-
сидерина. Женщины репродуктивного возраста
обычно имеют меньшие запасы железа, чем мужчи-
ны, вследствие потерь железа при менструациях и бе-
ременностях. Примерно 10 % железа включается в
гем-содержащий белок мышц миоглобин. Оставша-
яся часть (< 1 %) определяется в следовых количе-
ствах в цитохромах и других железосодержащих фер-
ментах, а также в транспортном белке трансферрине.
Фармакокинетика
Железо поступает в организм с пищей в составе
гема или в комплексе с органическими соединени-
ями. Лекарственные же препараты железа обычно
являются его солями или комплексами с неоргани-
ческими соединениями. Такие различия отражают-
ся на абсорбции.
А. Абсорбция. Железо всасывается преимуще-
ственно в двенадцатиперстной кишке и в прокси-
мальной части тощей кишки, хотя всасывание мо-
жет осуществляться и в более дистальных отделах
кишечника. Обычная диета американцев содержит
примерно 10-15 мг элементарного железа в день.
Здоровый человек без дефицита железа абсорбиру-
ет 5-10 % этого железа, то есть около 0.5-1 мгв день.
Всасывание повышается в случае снижения запа-
сов железа или повышения потребности в нем. Об-
щее всасывание железа достигает 1-2 мг/день у здо-
ровых женщин репродуктивного периода и 3-
4 мг/день у беременных. Потребность в железе по-
вышена у новорожденных и подростков в периоды
бурного роста. Железо присутствует в разных пище-
вых продуктах, но больше всего его в белках мяса.
Это гемическое железо гемоглобина и миоглобина
мяса лучше всасывается, так как в данном случае не
требуется распада гемина (феррической формы гема)
до элементарного железа. В других пищевых продук-
тах железо часто прочно связано с фитатами или дру-
гими комплексными веществами, поэтому оно вса-
сывается хуже. Негемическое железо в пищевых про-
дуктах и неорганических солях и комплексах желе-
за перед всасыванием в слизистой оболочке кишеч-
ника должно сначала превратиться в ферро-форму
железа. Его абсорбция снижается в присутствии хе-
латных или комплексообразующих соединений в
просвете кишечника и повышается в присутствии
НС1 и витамина С. Резекция желудка снижает аб-
сорбцию железа вследствие угнетения или прекра-
щения продукции НС1 и (что, возможно, еще более
важно) из-за отсутствия места переваривания пищи
с превращением железа в формы, доступные для вса-
сывания в двенадцатиперстной и тощей кишке.
Железо активно транспортируется через слизи-
стую оболочку кишечника. Абсорбированное трех-
валентное железо в клетках слизистой оболочки
переводится в двухвалентное. Вместе с другими
свободными молекулами двухвалентного железа
абсорбированное железо либо быстро попадает в
плазму в составе трансферрина, либо связывается
с ферритином и хранится в слизистой оболочке.
При снижении запасов железа или повышении по-
требности в нем вновь абсорбированное железо не-
медленно транспортируется из слизистой оболоч-
ки в костный мозг для синтеза гемоглобина.
Б. Распределение. Транспортной формой желе-
за является 0-глобулин плазмы — трансферрин, спе-
цифически связывающий Fe2+. В составе трансфер-
рина железо попадает из мест хранения в печени
или селезенке к развивающимся клеткам эритроид-
ного ростка в костном мозге. Комплекс железа и
трансферрина поступает к эритроидным клеткам
через особый рецепторный механизм. Рецепторы
трансферрина, которые являются интегральными
мембранными гликопротеинами и присутствуют в
больших количествах на пролиферирующих эрит-
роидных клетках, связываются с комплексом желе-
за и трансферрина и захватывают железо внутрь
клетки. Освободившийся от железа трансферрин и
ТАБЛИЦА 32-1. Распределение железа у взрослого здорового человека'-2
Железосодержащие белки Содержание железа (мг)
Мужчины Женщины
Гемоглобин 3050 1700
Миоглобин 430 300
Ферменты 10 8
Транспорт (трансферрин) 8 6
Хранение
(ферритин и гемосидерин) 750 300
Всего 4248 2314
1 Из: Brown Е. В. Iron deficiency anemia. In: Cecil Textbook of
Medicine, 16th ed. Wyngaarden J. B., Smith L. H. (eds).
Saunders, 1982.
2 Значения взяты из разных источников при допущении, что
у “среднего” мужчины масса тела составляет 80 кг и уровень
гемоглобина 160 г/л, а у “средней” женщины масса тела со-
ставляет 55 кг и уровень гемоглобина 140 г/л.
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста
11
рецептор трансферрина участвуют в этом процессе
снова и снова, являясь эффективным механизмом
попадания железа в гемоглобин развивающихся
эритроцитов.
В. Хранение. Железо может храниться в двух
формах: в составе белков ферритина и гемосидери-
на. Более доступной формой депонирования желе-
за является ферритин, представляющий собой во-
дорастворимый комплекс, состоящий из централь-
ного кристалла гидроксида двухвалентного железа,
покрытого белковой “скорлупой” из апоферритина.
Гемосидерин — это твердое вещество, состоящее из
агрегатов кристаллов двухвалентного железа, кото-
рые совсем или почти совсем не имеют апоферри-
тинового покрытия. И ферритин, и гемосидерин
хранятся в макрофагах печени, селезенки и кост-
ного мозга. Ферритин присутствует также в слизи-
стой оболочке кишечника и в плазме. Так как
существует равновесие между концентрациями
ферритина в плазме и в депо (то есть в ретикулоэн-
дотелиальной системе), определение содержания
ферритина в плазме (сыворотке) можно использо-
вать для оценки общего количества железа в депо
организма.
Г. Выведение. Специального механизма выве-
дения железа не существует. Небольшие его коли-
чества теряются с эпителиальными клетками сли-
зистой оболочки кишечника, следовые количества
выводятся с желчью, мочой и потом. Однако все эти
потери составляют не более 1 мг железа в день. Так
как способность организма к выведению железа ог-
раничена, регуляция уровня железа достигается из-
менением кишечной абсорбции железа в зависимо-
сти от потребностей организма.
Д. Регуляция фармакокинетики железа. Аб-
сорбция железа регулируется количеством железа
в депо, особенно количеством ферритина в слизис-
той кишечника, а также скоростью эритропоэза.
Усиление эритропоэза приводит к повышению ко-
личества трансферриновых рецепторов на развива-
ющихся эритроидных клетках, что, в свою очередь,
в определенной степени усиливает всасывание же-
леза в кишечнике. В слизистой оболочке кишечни-
ка присутствуют и трансферрин, и ферритин, и оба
они регулируют всасывание железа. При дефиците
железа количество трансферрина повышается, а ко-
личество ферритина понижается, что активизиру-
ет всасывание железа. При увеличении количества
поступающего железа происходят обратные процес-
сы: уровень трансферрина понижается, а уровень
ферритина повышается, что подавляет дальнейшее
всасывание железа.
Клиническая фармакология
А. Показания к применению железа. Един-
ственное показание к применению препаратов же-
леза — это лечение или профилактика железодефи-
цитных анемий. Дефицит железа часто встречает-
ся у новорожденных, особенно у недоношенных, у
детей в периоды бурного роста, а также у женщин в
периоды беременности и лактации. Все эти ситуа-
ции связаны с повышением потребности в железе,
и таким пациентам часто назначают пероральные
препараты железа. Дефицит железа возникает так-
же после гастрэктомии и у пациентов с тяжелыми
заболеваниями тонкого кишечника, которые при-
водят к синдрому генерализованной мальабсорб-
ции. Дефицит железа в таких случаях связан с не-
адекватным его всасыванием. Однако самая частая
причина дефицита железа у взрослых — кровопо-
теря. Женщины теряют примерно 30 мг железа во
время каждой менструации, а при обильных мен-
струациях — еще больше. Главный источник бес-
симптомной потери крови — это ЖКТ. Поэтому па-
циентов с железодефицитной анемией неясного ге-
неза следует обследовать на предмет бессимптом-
ного кровотечения в ЖКТ, особенно для исключе-
ния рака, который на ранних стадиях, когда опухоль
еще можно удалить хирургически, может прояв-
ляться только анемией. Истинная алиментарная не-
достаточность железа, обусловленная плохим пи-
танием, у взрослых встречается редко и не должна
считаться причиной до того, как все другие причи-
ны исключены самым тщательным образом.
При подозрении на дефицит железа лечение пре-
паратами железа начинают только после подтвер-
ждения диагноза. С развитием дефицита железа его
количество в депо снижается до нуля, в последую-
щем уменьшается уровень ферритина в сыворотке
крови. После этого понижается содержание железа
сыворотки и повышается железосвязывающая спо-
собность плазмы (трансферрин), то есть понижа-
ется насыщение сыворотки железом. В результате
развивается анемия. Показатели красной крови
(средний корпускулярный объем: норма = 80-
100 фл; средняя корпускулярная концентрация ге-
моглобина: норма = 320-360 г/л) при анемии лег-
кой степени обычно находятся у нижней границы
нормы, но по мере прогрессирования заболевания
12
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
размеры клеток уменьшаются до микроцитарных,
и нарастает гипохромия. К моменту диагностики де-
фицита железа его уровень в сыворотке уже обыч-
но ниже 400 мкг/л, общая железосвязывающая спо-
собность сыворотки превышает 40 мкг/л; насыще-
ние сыворотки железом, как правило, меньше 10 %,
а уровень ферритина сыворотки ниже 10 мкг/л.
Один из самых чувствительных методов ранней ди-
агностики дефицита железа — это оценка окрашен-
ного препарата костного мозга для определения
наличия или отсутствия депо железа.
Б. Лечение. Лечение больных железодефицит-
ными анемиями проводится пероральным или пар-
ентеральным введением препаратов железа. Если
абсорбция железа из ЖКТ сохранена, при введении
внутрь препараты действуют так же быстро и пол-
но, как и при парентеральном введении.
1. Пероральная терапия железом. Существует
большой выбор пероральных препаратов железа.
Так как железо всасывается лучше всего в ферро-
форме, используют его соли. Сульфат, глюконат,
фумарат железа являются недорогими эффектив-
ными препаратами и рекомендуются большинству
пациентов. Добавления витамина С и других ве-
ществ обычно не требуется. Препараты пролонги-
рованного действия и препараты для растворения
в кишечнике использовать не следует, так как же-
лезо преимущественно всасывается в двенадцати-
перстной кишке и проксимальном отделе тощей
кишки.
Разные соли железа содержат разное количество
элементарного железа (табл. 32-2). При дефиците
этого элемента за день в гемоглобин может попа-
дать примерно 50-100 мт железа, а всасывается
примерно 25 % пероральной дозы, принятой в виде
той или иной соли. Поэтому для наиболее быстрой
коррекции дефицита следует давать ежедневно
200-400 мг элементарного железа.
Пациентам, которые не могут переносить такие
большие дозы железа, можно назначать более низ-
кие. В этом случае коррекция дефицита наступит
позднее, но все равно будет полной.
Пероральная терапия железом должна продол-
жаться в течение 3-6 месяцев. Это не только помо-
жет коррекции анемии, но и заново пополнит запа-
сы железа в депо. Первое заметное улучшение в от-
вет на терапию можно заметить менее чем через
неделю. В это время возникает ретикулоцитоз, ког-
да новые молодые полные гемоглобина красные
кровяные клетки выходят из костного мозга в кро-
воток. Уровень гемоглобина значительно повыша-
ется через 2-4 недели и, как правило, достигает нор-
мы (для мужчин — 140-180 г/л, дляженщин — 120—
160 r/л) через 1-3 месяца. Причинами неэффектив-
ности пероральной терапии могут быть неправиль-
ный диагноз (другой вид анемии), продолжающая-
ся потеря железа (обычно при продолжении поте-
ри крови), сопутствующий воспалительный про-
цесс или другая причина подавления активности
костного мозга, а также неспособность пациента
принимать или абсорбировать препарат.
Побочные эффекты терапии железом обычно
проявляются тошнотой, дискомфортом в эпигаст-
ральной области, спастическими болями в животе,
запором и диареей. Эти эффекты, как правило, до-
зозависимы и проходят при снижении дозы или при
приеме таблеток во время или сразу после еды.
У некоторых пациентов нарушения ЖКТ менее вы-
ражены при приеме определенных форм железа, по-
этому можно попробовать поменять препарат. У па-
циентов, принимающих железо перорально, кал ста-
новится черным; этот эффект не имеет клиничес-
кого значения, но может затруднить постановку ди-
агноза хронического кровотечения в ЖКТ.
2. Парентеральная терапия железом. Паренте-
ральную терапию следует применять только в слу-
ТАБЛ ИЦА 32-2. Некоторые из часто применяемых пероральных препаратов железа
Препарат Количество мг в таблетке Количество элементарного железа в одной таблетке (мг) Обычная доза для взрослых (таблеток в день)
Железа сульфат
(гидратированный) 325 65 3-4
Железа сульфат (сухой) 200 65 3-4
Железа глюконат 320 37 3-4
Железа фумарат 200 66 3-4
Железа фумарат 325 106 2-3
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста
13
чаях доказанного дефицита железа при невозмож-
ности больного переносить или абсорбировать пе-
роральное железо и у пациентов с хронической кро-
вопотерей, которым недостаточно эффекта прини-
маемого перорально железа. Речь идет о пациентах
после резекции желудка и тонкой кишки, с воспа-
лительными заболеваниями проксимальной части
тонкой кишки, мальабсорбцией, значительной хро-
нической кровопотерей из повреждений, которые
нельзя резецировать, например при наследственной
геморрагической телеангиэктазии.
Декстран железа — это стабильный комплекс
гидроксида железа и низкомолекулярного декстра-
на, который содержит 50 мг элементарного железа
в 1 мл раствора. Его вводят либо путем глубоких
внутримышечных инъекций (с введением шприца
по типу буквы “Z”, чтобы не произошло локально-
го окрашивания местных тканей), либо внутривен-
ной инфузией. Побочные эффекты парентерально-
го введения железа включают местную болезнен-
ность, коричневое окрашивание тканей в месте инъ-
екции, головную боль, головокружение, лихорадку,
артралгии, тошноту, рвоту, боль в спине, покрасне-
ние кожи, крапивницу, бронхоспазм и редко — ана-
филактическую реакцию и смерть.
Общее количество парентерального железа, не-
обходимого для коррекции железодефицитной ане-
мии и для восстановления депо железа у взрослого
человека с массой тела 70 кг, можно рассчитать по
следующей формуле: требуемое количество желе-
за (г) = 0.25 х (уровень гемоглобина в норме - уро-
вень гемоглобина пациента). Большинству взрос-
лых с железодефицитной анемией, таким образом,
требуется 1 -2 г заместительного железа, то есть 20-
40 мл декстрана железа. Хотя это количество мож-
но ввести за 10-20 ежедневных внутримышечных
инъекций, большинство врачей предпочитают вво-
дить всю дозу одной внутривенной инфузией в 200-
400 мл физраствора в течение 1-2 часов. Внутри-
венное введение не дает локальной болезненности
и окрашивания тканей, которые часто присутству-
ют при внутримышечном введении, кроме того, оно
позволяет ввести всю дозу железа, необходимую
для коррекции анемии, за один раз. Нет сведений о
том, что какие-либо из побочных эффектов, в том
числе и анафилактические реакции, возникают
чаще при внутривенном введении, чем при внутри-
мышечном.
До проведения инъекции полной дозы декстра-
на железа вводят небольшую пробную дозу (0.25-
0.5 мл) глубоко в мышцу или медленно внутривен-
но в виде инфузии сильно разведенного раствора в
течение 30-60 минут. Если появляются признаки
реакции гиперчувствительности немедленного
типа, то введение железа прекращают и рассматри-
вают альтернативные виды терапии. Реакции ги-
перчувствительности на парентеральное введение
декстрана железа чаще возникают у пациентов с
аллергией в анамнезе, а также у тех, кто ранее по-
лучал железо парентерально.
Токсичность
А. Острая токсичность железа. Острые токси-
ческие реакции на железо возникают почти исклю-
чительно у детей. Если взрослые переносят большие
дозы перорального железа без серьезных послед-
ствий, у детей прием всего десяти таблеток препа-
ратов железа может привести к летальному исходу.
Поэтому все препараты железа следует хранить в
плотно закрытых контейнерах вдали от детей.
Большие количества перорального железа могут
вызвать некротический гастроэнтерит с рвотой,
болью в животе и кровавой диареей, за которыми
следуют одышка, нарушение сознания и шок. Час-
то после этого наступает некоторое улучшение, но
за ним могут последовать тяжелый метаболический
ацидоз, кома и смерть. При острой интоксикации
железом, особенно у маленьких детей, необходимо
принимать неотложные меры. Следует проводить
аспирацию желудочного содержимого и лаваж кар-
бонатными растворами для образования нераство-
римых солей железа. Для связывания уже всосав-
шегося железа и для усиления его выведения с ка-
лом и мочой вводят эффективное хелатное соеди-
нение дефероксамин несколькими внутримышеч-
ными инъекциями или продолжительной внутри-
венной инфузией. Некоторые врачи проводят ин-
стилляцию дефероксамина в желудок для связы-
вания оставшегося свободного железа в кишечни-
ке, но эта методика вызывает споры. Дополнитель-
но необходимо соответствующее поддерживающее
лечение кровотечения из ЖКТ, метаболического
ацидоза и шока (глава 60).
Б. Хроническая токсичность железа. Хроничес-
кая токсичность железа (перегрузка), известная как
гемохроматоз или гемосидероз, характеризуется от-
ложением избытка железа в сердце, печени, подже-
лудочной железе и в других органах, что может при-
вести к органной недостаточности и смерти. Чаще
14
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
такая ситуация возникает при гемохроматозе — на-
следуемом заболевании, при котором повышено
всасывание железа, атакже у больных, получающих
многократные переливания эритроцитной массы (в
каждой трансфузии примерно 250 мг железа) в те-
чение длительного периода времени. Вызывает со-
мнение возможность возникновения перегрузки же-
лезом у здорового человека при длительном приеме
больших количеств железа, так как существуют за-
щитные механизмы регуляции его абсорбции, атак-
же вследствие того, что для перегрузки должно на-
копиться очень большое количество избыточного
железа. Однако постоянный прием избытка железа
может привести к проявлениям токсичности у лю-
дей с усиленной абсорбцией железа из-за наличия
наследственных факторов (субклинический ге-
мохроматоз и т. п.) либо иных, не железодефицит-
ных видов анемии (анемия при хронических забо-
леваниях, гемолитическая анемия и т. д.).
Хроническая перегрузка железом при отсут-
ствии анемии лучше всего лечится периодической
флеботомией: единица объема крови (она содержит
250 мг железа) удаляется приблизительно 1 раз в не-
делю до полного выведения излишков железа. Же-
лезосвязывающая терапия с использованием парен-
терального дефероксамина значительно менее эф-
фективна и более сложна, дорогостояща и опасна,
однако она может помочь при тяжелой перегрузке
железом, которую нельзя устранить флеботомией.
Витамин В12
и фолиевая кислота
Общая фармакология
Витамин В12 и фолиевая кислота — химически
различные витамины, необходимые для биосинте-
за ДНК. Их нехватка приводит к нарушению этого
процесса, подавлению нормального митоза и к ано-
мальному созреванию и функционированию обра-
зующихся клеток. Эти изменения особенно замет-
ны в тканях, клетки которых быстро делятся, на-
пример в костном мозге и эпителии ЖКТ, но в той
или иной степени повреждаются все делящиеся
клетки. Главное проявление дефицита витамина В12
или фолиевой кислоты — это тяжелая анемия, но
возможны также панцитопения (снижение образо-
вания как эритроцитов, так и лейкоцитов и тром-
боцитов) и нарушения со стороны ЖКТ. При де-
фиците витамина B)2, но не фолиевой кислоты, мо-
гут наблюдаться неврологические нарушения (раз-
дел “Клиническая фармакология”).
Анемии, вызванные недостатком витамина В)2
или фолиевой кислоты, характеризуются опреде-
ленными изменениями периферической крови и
костного мозга, которые называются мегалобласти-
ческой анемией. Так как основным дефектом при
этих авитаминозах является нарушение синтеза
ДНК, то подавляется деление клетки при сохранен-
ном синтезе белка и РНК. Это приводит к образо-
ванию крупных (макроцитарных) эритроцитов с
высоким показателем РНК : ДНК. Такие эритроци-
ты аномальны и крайне чувствительны к деструк-
тивным воздействиям. При морфологическом ис-
следовании костного мозга отмечается обилие кле-
ток, повышение количества аномальных предше-
ственников эритроцитов (мегалобластов), но край-
не малое количество клеток, которые созревают до
нормальных эритроцитов. При мегалобластической
анемии на фоне дефектов в процессах созревания
ядра и деления клетки нормально протекают созре-
вание цитоплазмы эритроцитов костного мозга и
синтез гемоглобина.
Теоретически мегалобластическая анемия мо-
жет возникнуть вследствие любого нарушения син-
теза ДНК, на практике же почти все случаи связа-
ны с дефицитом витамина В)2 или фолиевой кисло-
ты. Биохимические и физиологические основы этих
нарушений сейчас хорошо известны, механизмы
развития этих анемий можно описать на молекуляр-
ном уровне.
Химия
А. Витамин Bi2. Этот витамин состоит из пор-
фириноподобного кольца с центральным атомом
кобальта, связанным с нуклеотидом (рис. 32-1).
С атомом кобальта могут связываться ковалентны-
ми связями различные лиганды, формируя разные
кобаламины. У человека активными формами ви-
тамина Выявляются дезоксиаденозилкобаламин и
метилкобаламин. Цианокобаламин и гидроксико-
баламин (оба применяются в клинике) и другие
кобаламины, которые находятся в пищевых продук-
тах, могут превращаться в эти активные формы.
Главный источник витамина ВГ2 — микробный син-
тез; этот витамин не синтезируется растениями или
животными. В пище витамин В12, синтезированный
микробами, содержится преимущественно в мясе
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста
15
Рис. 32-1. Цианокобаламин — витамин В12
(R = CN) (Из: Martin D.W. Jr et al. Harper's
Review of Biochemistry, 22nd ed. Appleton &
Lange, 1990.)
(особенно печени), яйцах и молочных продуктах.
Витамин В)2 иногда называют внешним фактором
в отличие от внутреннего фактора, который секре-
тируется в желудке.
Б. Фолиевая кислота. Фолиевая кислота (пте-
роилглутаминовая кислота) — это вещество, состо-
ящее из птеридинового гетероцикла, р-аминобен-
зойной кислоты и глутаминовой кислоты
(рис. 32-2). К птероильной части молекулы может
быть присоединено разное количество молекул глу-
таминовой кислоты. При этом образуются моноглу-
таматы, диглутаматы и триглутаматы. Полностью
окисленное птеридиновое кольцо фолиевой кисло-
ты может восстанавливаться под действием фер-
мента дигидрофолатредуктазы с образованием 7,8-
дигидрофолиевой кислоты (Н2-фолат), а затем с об-
разованием полностью восстановленной 5,6,7,8-тет-
рагидрофолиевой кислоты (Н4-фолат) (рис. 32-3).
Нгфолат может затем образовать кофакторы, со-
держащие одноуглеродные фрагменты, присоеди-
ненные к атому N 5 (5-СН3-Н4-фолат и 5-СНО—Н4-
фолат), атому N 10 (Ю-СНО—Нгфолат) или в оба
положения (5,10-СН2-Н4-фолат и 5,10-СН+=Н4-
фолат) (рис. 32-4). Кофакторы не изменяются в
различных ферментативных реакциях и выполня-
ют важную биохимическую функцию: отдают од-
ноуглеродные фрагменты на разных этапах окис-
ления. В большинстве случаев Н„-фолат регенери-
руется в этих реакциях и затем снова может утили-
зироваться. В разных растительных и животных
тканях присутствуют разные формы фолиевой кис-
H2N
ОН
Птеридин
„ УСОО'
9 I
СН2 СН2
СН2
\ 1 н 1
L J-C-N-CH
и ।
ПАБК о ООО"
Глутаминовая кислота
Птероил (птероевая кислота)
Фолиевая кислота
Рис. 32-2. Структура и нумерация атомов фолиевой кис-
лоты (Из: Martin D.W. Jr et al. Harper’s Review of Bio-
chemistry, 22nd ed. Appleton & Lange, 1990.)
16
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Тетрагидрофол иевая кислота
Рис. 32-3. Восстановление фолиевой кислоты до тетра-
гидрофолиевой кислоты ферментом дигидрофолатредук-
тазой (Из: Martin D.W. Jr et al. Harper’s Review of
Biochemistry, 22nd ed. Appleton & Lange, 1990.)
лоты; самые богатые источники витамина — дрож-
жи, печень, почки и зеленые овощи.
Фармакокинетика
А. Витамин В12. Диета американца содержит в
среднем 5-30 мкг витамина В12 в день, из которых
обычно всасывается 1-5 мкг. Значительные коли-
чества витамина хранятся преимущественно в пе-
чени (у взрослого примерно 3000-5000 мкг). С мо-
чой и калом теряются только следовые количества.
Так как нормальные потребности в витамине В12 со-
ставляют всего 2 мкг в день, потребуется целых
5 лет, чтобы в случае прекращения абсорбции ви-
тамина В12 организм израсходовал все его запасы и
развилась мегалобластная анемия. Витамин В12
всасывается в физиологических количествах толь-
ко в присутствии внутреннего фактора. Внутрен-
ний фактор — это гликопротеид с мол. м. прибли-
зительно 50 000, который секретируется париеталь-
ными клетками слизистой оболочки желудка. В
комплексе с витамином В)2, высвобожденным из пи-
щевых источников в желудке и двенадцатиперст-
ной кишке, он всасывается в дистальном отделе
слепой кишки путем высокоспецифичного рецеп-
торного транспортного механизма. Дефицит вита-
мина В)2 у человека чаще всего обусловлен его маль-
абсорбцией вследствие недостатка внутреннего
фактора или нарушения специфического механиз-
ма абсорбции в дистальном отделе слепой кишки.
После абсорбции витамин В12, связанный с гли-
копротеидом плазмы транскобаламином II, транс-
портируется по всему организму. Избыток витами-
на депонируется в печени. Значительное выделение
витамина В)2 с мочой происходит только в тех слу-
чаях, когда его парентерально вводят в очень боль-
ших количествах, превосходящих связывающую
способность транскобаламинов (50-100 мкг).
Б. Фолиевая кислота. Диета американца содер-
жит в среднем 500-700 мкг фолатов в день, из них
в зависимости от метаболических потребностей вса-
сывается 50-200 мкг (беременные могут абсорби-
ровать до 300-400 мкг в день). Обычно примерно
5-20 мг фолатов хранится в печени и других тка-
нях. Фолаты выделяются с мочой и калом, а также
разрушаются катаболически, то есть после прекра-
щения приема уровень кислоты в крови снижает-
ся. Так как запасы витамина в организме низкие, а
потребность в нем высока, через 1-6 месяцев после
прекращения поступления фолиевой кислоты в
организм (в зависимости от питания пациента и
скорости утилизации фолата) могут развиться де-
фицит фолиевой кислоты и мегалобластическая
анемия.
Фолиевая кислота легко и полностью всасыва-
ется в проксимальном отделе тощей кишки. Одна-
ко фолаты пищи в основном состоят из полиглута-
матных форм 5-СН3—Нгфолата и лишь очень не-
большого количества неизмененного фолата. До
абсорбции все, кроме одного глутаматного остатка
полиглутаматов, должны быть гидролизованы фер-
ментом a-L-глутаматтрансферазой (“конъюгазой")
в пределах реснитчатой каемки слизистой оболоч-
ки кишечника. Моноглутамат 5-СН3—ЬД-фолат за-
тем попадает в кровяное русло путем активного или
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста
17
Н4 фолат
-Серин Глицин
Н2
Н
СН2
-О
Формиат
№, М10-метилен-Н4-фолат
(5,10-СН2 —Н4-фолат)
НАДФН
+ Н+
№ -метил-Н4-фолат
(5-СНз—Н4-фолат)
N10 -формил-Н4-фолат
(Ю-СНО —Н4-фолат)
№, М10-метенил-Н4-фолат
(5,10-СН+=Н4-фолат)
н
N^xH2
к LH
Й ?2
n10
Й,Э'-
№ -формил-Н4-фолат
(5-СНО—Н4-фолат)
Рис. 32-4. Превращения одноуглеродных фрагментов, присоединенных к тетрагидрофолату (Из: Martin D.W. Jret al.
Harper’s Review of Biochemistry, 20th ed. Lange, 1985.)
пассивного транспорта и далее распространяется по
всему организму.
Фармакодинамика
А. Витамин В12. У человека существуют две ос-
новные ферментативные реакции, которые требуют
присутствия витамина Bt2 (рис. 32-5). В одной из них
дезоксиаденозилкобаламин является необходимым
кофактором превращения метилмалонил-СоА в сук-
цинил-СоА ферментом метилмалонил-СоА-мута-
зой. При дефиците витамина В12 реакция не идет, и
накапливается субстрат — метилмалонил-СоА. В ре-
зультате синтезируются аномальные жирные кис-
лоты, встраивающиеся в мембраны клеток. Счита-
ется, что в ЦНС это нарушение приводит к невро-
логическим проявлениям дефицита витамина В12.
Другая ферментативная реакция, для которой
требуется витамин В12, — это превращение 5-СН3—
Нгфолата в Н4-фолат и гомоцистеина в метионин
ферментом 5-СН3—Нгфолат-гомоцистеин-метил-
трансферазой (рис. 32-5Б). В этой реакции кобала-
мин и метилкобаламин переходят друг в друга, и
витамин можно считать истинным катализатором.
При дефиците витамина В12 превращение основно-
го пищевого и хранящегося в депо 5-СН3—Н4-фо-
лата в предшественник кофакторов, Нгфолат, про-
изойти не может. В результате аккумулируется
5-СН3—Н4-фолат и развивается дефицит кофакто-
ров, необходимых для синтеза ДНК. Этот биохи-
мический механизм (так называемая “метилфола-
товая ловушка”) соединяет витамин В|2 и фолие-
вую кислоту и объясняет, почему при дефиците
витамина В12 мегалобластическая анемия (но не не-
врологические нарушения) может быть частично
устранена с помощью фолиевой кислоты.
Б. Фолиевая кислота. Как уже упоминалось, ос-
новная роль фолатов — это образование кофакторов,
18
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
А. Метилмалонил-СоА-мутаза
СОгН Дезоксиаденозил-
I кобаламин
СН3СНСО~СоА----------------> НО2ССН2СН2СО~ СоА
L -Метилмалонил- Сукцинил-СоА
СоА
В. 5СН3— Нд-фолат-гомоцистеин-метилтрансфераза
Рис. 32-5. Ферментативные реакции с участием витами-
на В|2
необходимых для реакций переноса одноуглеродных
фрагментов в ходе синтеза азотистых оснований
ДНК. Такой синтез пуринов de novo включает две
ферментативные реакции с участием этих кофакто-
ров. В них Ю-СНО—Нгфолат и 5,10-СН+=Н4-фо-
лат (рис. 32-4) становятся донорами одноуглерод-
ных фрагментов, чтобы в конечном итоге образовать
атомы С2 и С8 пуринового гетероцикла. В обеих этих
реакциях Нгфолат снова регенерируется и может
опять принимать на себя одноуглеродные фрагмен-
ты и становиться кофактором.
Другая важная реакция, для которой необходим
фолат,— синтез тимидиловой кислоты (2'-дезокси-
тимидинмонофосфата — дТМФ), важного предше-
ственника ДНК. В этой реакции фермент тимиди-
латсинтетаза катализирует перенос одноуглерод-
ных фрагментов 5,10-СН2—Нгфолата в положение
С5 пиримидина 2'-дезоксиуридинмонофосфата
(дУМФ) с образованием дТМФ (рис. 32-6). В от-
личие от других ферментативных реакций с учас-
2’-Дезоксиуридил ат
(ДУМФ)
№, Ь110-метилен-Н4-фолат
Метотрексат
Дигидрофолат
Тимидилат-
синтетаза
2’-Дезокситимидилат
(ДТМФ)
Рис. 32-6. Перенос метильной группы с №,№°-метилен-Н4-фолата на дезоксиуридилат с образованием дезокситими-
дилата и дигидрофолата (Н2-фолата) (Из: Martin D.W. Jr et al. Harper’s Review of Biochemistry, 20th ed. Lange, 1985.)
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста
19
тием фолатных кофакторов в этой реакции кофак-
тор окисляется до Н2-фолата, и на каждый моль
образованного дТМФ потребляется моль Н<фола-
та. В быстро пролиферирующих тканях в этой ре-
акции потребляются значительные количества Н4-
фолата, и постоянный синтез ДНК требует посто-
янного восстановления Н2-фолата в Н4-фолат (эта
реакция катализируется дигидрофолатредуктазой).
Образуемый Н4-фолат может затем снова превра-
щаться в кофактор СН2—Нрфолат с помощью се-
риновых трансгидрометилаз, регулируя таким об-
разом синтез дТМФ. Комплекс реакций, катализи-
руемых дТМФ-синтетазой, дигидрофолатредукта-
зой и сериновой трансгидрометилазой, часто назы-
вают циклом синтеза дТМФ (рис. 32-7).
Клиническая фармакология
Витамин В12 и фолиевая кислота должны при-
меняться только для лечения или профилактики их
недостаточности. Не доказано, что инъекции вита-
мина В(2 полезны тем, у кого нет недостаточности
этого витамина. Однако прием фолиевой кислоты
может помочь предотвратить ее дефицит у пациен-
тов группы риска с высокими потребностями в фо-
лиевой кислоте.
Самое характерное проявление дефицита вита-
мина В12 и фолиевой кислоты — мегалобластичес-
кая анемия. Любого пациента с макроцитозом при
наличии или отсутствии анемии следует обследо-
вать на предмет недостаточности витамина В(2 или
фолиевой кислоты. Хотя у большинства пациентов
Рис. 32-7. Цикл синтеза дТМФ. 1 — дТМФ-синтетаза;
2 — редуктаза Н2-фолата; 3 — трансгидроксиметилаза се-
рина
с неврологическими нарушениями при дефиците
В]2 при первом же осмотре обнаруживается выра-
женная мегалобластическая анемия, у отдельных
больных не выявляются значительные гематологи-
ческие нарушения, что затрудняет постановку ди-
агноза. Особенно важно отличать дефицит витами-
на Bi2 от других форм мегалобластической анемии,
так как лечение витамином В12 в большинстве слу-
чаев продолжается пожизненно. Коррекция гема-
тологических проявлений дефицита витамина В12
может частично проводиться и большими дозами
фолиевой кислоты, однако неврологические нару-
шения при этом будут только прогрессировать и
становиться необратимыми.
Типичное клиническое проявление мегалобла-
стической анемии — это макроцитарная анемия
(средний корпускулярный объем (MCV) обычно
превышает 120 фл), часто с сопутствующими уме-
ренными лейкопенией или тромбоцитопенией (или
их сочетанием) и с характерной гиперцеллюлярно-
стью костного мозга с мегалобластным созревани-
ем эритроидных и других клеток-предшественни-
ков. Как только поставлен диагноз мегалобласти-
ческой анемии, следует определить, связана ли она
с дефицитом витамина Bi2 или фолиевой кислоты
(другие причины мегалобластической анемии
встречаются крайне редко). Это можно сделать с
помощью измерения концентраций витаминов в сы-
воротке, хотя это исследование и дает иногда лож-
ноположительные или ложноотрицательные ре-
зультаты. Уровень фолиевой кислоты в эритроци-
тах имеет большее диагностическое значение, чем
сывороточный уровень, так как последний очень ла-
билен и не всегда отражает содержание фолиевой
кислоты в тканях. Для дальнейшего определения
механизма мальабсорбции витамина В12при выяв-
лении его дефицита можно использовать тест Шил-
линга, который позволяет измерить абсорбцию и
почечную экскрецию меченного радиоактивным
изотопом витамина В12.
А. Дефицит витамина В12. Дефицит витамина В,2
почти всегда вызван его мальабсорбцией либо
вследствие нехватки внутреннего фактора, либо из-
за дефектов абсорбции комплекса внутренний фак-
тор-витамин В i2 в дистальной части слепой кишки.
Самые частые причины дефицита витамина В)2—
это пернициозная анемия, частичная или полная
гастрэктомия, а также заболевания дистальной ча-
сти слепой кишки, например синдромы мальабсорб-
ции, воспалительные заболевания кишечника или
20
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, аоспаления и подагры
резекция тонкой кишки. Алиментарная нехватка ви-
тамина В12 встречается редко, но иногда возникает
у строгих вегетарианцев после многих лет исклю-
чения из пищи мяса, яиц или молочных продуктов.
Пернициозная анемия является следствием на-
рушения секреции внутреннего фактора клетками
слизистой оболочки желудка. Особенно часто она
встречается у пожилых людей, живущих в Север-
ной Европе, но может возникать у людей любого
возраста и расы. У больных пернициозной анемией
развивается атрофия слизистой оболочки желудка
с нарушением секреции хлороводородной кислоты
(так же, как и внутреннего фактора). Тест Шиллин-
га показывает снижение всасывания витамина B)2,
меченного радиоактивным изотопом, которое кор-
ректируется при введении искусственного внутрен-
него фактора. Пернициозная анемия — пожизнен-
ное заболевание, требующее постоянных инъекций
витамина Bi2.
При полной или частичной гастрэктомии отсут-
ствует часть желудка, содержащая париетальные
клетки, секретирующие внутренний фактор, что
приводит к мальабсорбции витамина Bi2, похожей
на таковую при пернициозной анемии. Так как за-
пасы витамина В12 сохраняются еще в течение пяти
лет после гастрэктомии, мегалобластная анемия до
этого времени обычно не развивается. Тем не ме-
нее многие клиницисты сразу после гастрэктомии
назначают инъекции витамина B(2 во избежание
развития его дефицита в дальнейшем.
Дефицит витамина Bi2 возникает и при повреж-
дении дистальной части подвздошной кишки, в ко-
торой происходит всасывание комплекса внутрен-
ний фактор-витамин В12, например при воспали-
тельных заболеваниях кишечника, тропическом
спру, резекции подвздошной кишки. В этих случа-
ях витамин В12, меченный радиоактивными изото-
пами, не всасывается в тесте Шиллинга даже при
добавлении внутреннего фактора. Другие редкие
причины дефицита витамина В)2 — это рост бакте-
рий в тонкой кишке, синдром слепой петли, инва-
зия широкого лентеца, хронический панкреатит и
заболевания щитовидной железы. У детей возмож-
на врожденная нехватка внутреннего фактора или
селективная мальабсорбция витамина В)2 в связи с
рецепторными особенностями слепой кишки.
Так как в основном дефицит витамина В12 свя-
зан с нарушением его всасывания, для лечения не-
обходимы парентеральные инъекции витамина.
У людей с потенциально обратимыми заболевани-
ями (инвазия широкого лентеца, тропическое спру,
синдром слепой петли) причину следует устранить,
проводя соответствующее лечение, после начальной
парентеральной терапии витамином В]2. Однако
большинству пациентов требуется пожизненное
лечение витамином В12, поскольку причина дефи-
цита у них необратима.
Витамин Bp для парентеральных инъекций име-
ется в виде цианокобаламина или гидроксикобала-
мина. Предпочтителен гидроксикобаламин, так как
он лучше связывается с белками и поэтому дольше
циркулирует в организме. Начальная терапия со-
стоит из 100—1000 мкг витамина В)2 внутримышеч-
но ежедневно или через день в течение 1-2 недель
для восстановления его запасов в организме. При
поддерживающей терапии 100-1000 мкг витамина
В|2 вводят раз в месяц в течение всей жизни. Для
коррекции неврологических нарушений инъекции
следует назначать один раз в 1-2 недели в течение
6 месяцев с последующим переходом на инъекции
один раз в месяц. При дефиците витамина Bi2 не ре-
комендуется использовать пероральные микстуры
комплекса витамина B]2h внутреннего фактора или
экстрактов печени. Однако для лечения пациентов
с пернициозной анемией, которые отказываются от
инъекций или не могут их переносить, обычно дос-
таточно 1000 мкг витамина В(2 в день перорально.
Гематологическая реакция на витамин В12 воз-
никает очень быстро. Костный мозг нормализует-
ся, как правило, в течение 48 часов. Ретикулоцитоз
возникает на второй или третий день и достигает
максимума к пятому-десятому дням. Содержание
гемоглобина начинает повышаться на первой неде-
ле приема и достигает нормы к концу первого-вто-
рого месяца. Неполная коррекция анемии может
быть связана с сохранением дефицита других фак-
торов (например, при смешанном дефиците вита-
мина В12 и железа) или с наличием воспалительно-
го или другого заболевания, которое подавляет
эритропоэз.
Б. Дефицит фолиевой кислоты. В отличие от
дефицита витамина B)2 дефицит фолиевой кислоты
нередко вызывается неадекватным ее потреблени-
ем с пищей. Пожилые пациенты, люди с финансо-
выми затруднениями и те, у кого в диете отсутству-
ют овощи, яйца и мясо, часто страдают дефицитом
фолиевой кислоты. Длительная термообработка
овощей разрушает фолаты и может привести к де-
фициту фолиевой кислоты при отсутствии других
пищевых источников этого витамина. Алкоголики
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста
21
и больные с заболеваниями печени страдают дефи-
цитом фолиевой кислоты вследствие плохого пита-
ния и нарушения ее печеночного депонирования.
Имеющиеся данные подтверждают то, что алкоголь
и поражения печени нарушают всасывание и мета-
болизм фолатов. Беременные и больные с гемоли-
тической анемией имеют повышенную потребность
в фолатах, и при недостаточном их потреблении у
них может развиться дефицит. В недавних исследо-
ваниях установлена связь дефицита фолиевой кис-
лоты у матери и дефекта развития нервной трубки
у новорожденного (например, spina bifida). Паци-
енты с тропическим спру и другими синдромами
мальабсорбции также часто страдают дефицитом
фолиевой кислоты, может быть, в связи с недоста-
точностью кишечной конъюгазы. Дефицит фолие-
вой кислоты иногда наблюдается при онкологичес-
ких заболеваниях, лейкозе, миелопролиферативных
заболеваниях, некоторых хронических заболевани-
ях кожи, а также при других тяжелых хронических
болезнях. Возникает дефицит фолиевой кислоты и
у больных, проходящих диализ, так как фолаты ос-
таются в диализате при каждой процедуре.
Дефицит фолиевой кислоты может быть вызван
препаратами, которые нарушают абсорбцию или
метаболизм фолата. Фенитоин и некоторые другие
противосудорожные препараты, оральные контра-
цептивы и изониазид могут нарушать всасывание
фолиевой кислоты, возможно, путем ингибирова-
ния кишечных конъюгаз. Препараты типа мето-
трексата и, в меньшей степени, триметоприма и пе-
риметамина подавляют дигидрофолатредуктазу и
могут привести к дефициту фолатных кофакторов
и в конце концов — к мегалобластической анемии
(рис. 32-3).
Парентеральное введение фолиевой кислоты
требуется редко, так как она хорошо всасывается
перорально, даже при мальабсорбции. Для лечения
мегалобластической анемии и восстановления депо
фолатов почти у всех пациентов достаточно 1 мг
препарата перорально в день. Лечение следует про-
должать до коррекции причинного заболевания.
Больным с неадекватной диетой или с мальабсорб-
цией может потребоваться пожизненное лечение.
Пациентам группы риска, например беременным,
алкоголикам и пациентам с гемолитической анеми-
ей, заболеваниями печени, некоторыми кожными
заболеваниями и находящимся на почечном диали-
зе, целесообразно проводить поддерживающую те-
рапию фолиевой кислотой.
Реакция пациентов с дефицитом фолиевой кис-
лоты на ее пероральное введение очень быстрая и
полная и напоминает реакцию на витамин В12 при
коррекции его дефицита. Уровень гемоглобина на-
чинает подниматься уже на первой неделе лечения,
а полная коррекция анемии достигается в течение
1-2 месяцев.
Клиническая токсикология
Витамин В12 и фолиевая кислота не вызывают
известных токсических эффектов даже при введе-
нии в очень больших количествах. Эти витамины
легко выводятся с мочой и в меньшей степени —
с калом, то есть длительного повышения их концен-
траций в тканях не возникает. Цианкобаламин даже
в огромных дозах не вызывает отравления циани-
дами.
Гемопоэтические
факторы роста
Гемопоэтические факторы роста — это глико-
протеиновые гормоны, которые регулируют проли-
ферацию и дифференцировку клеток-предшествен-
ников гемопоэза в костном мозге. Первые откры-
тые факторы роста были названы колониестимули-
рующими, так как in vitro они стимулировали рост
колоний разных гемопоэтических клеток-предше-
ственников. За последнее десятилетие многие из
этих факторов роста были выделены и клонирова-
ны, а их действие на гемопоэз детально изучено
(табл. 32-3). С помощью технологии рекомбинант-
ных ДНК были получены достаточные для клини-
ческого использования количества факторов роста.
Из всех известных гемопоэтических факторов
роста в клинической практике в настоящее время
применяются эритропоэтин, колониестимулирую-
щий фактор гранулоцитов (granulocyte-stimulating
factor — G-CSF) и колониестимулирующий фак-
тор гранулоцитов-макрофагов (granulocyte-macro-
phage colony-stimulating factor — GM-CSF). Интер-
лейкин-3 (IL-3), фактор стволовых клеток (stem cell
factor — SCF) и колониестимулирующий фактор
моноцитов-макрофагов (granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor — M-CSF) сейчас прохо-
дят клинические испытания и, возможно, будут ис-
пользоваться в последующие годы. Другие потен-
циально полезные гемопоэтические факторы, пере-
22
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
численные в табл. 32-3; пока находятся в стадии
доклинического изучения.
Эритропоэтин
Химические свойства
и фармакокинетика
Эритропоэтин был выделен первым из всех ге-
мопоэтических факторов (впервые получен из мочи
больных с тяжелой анемией). Сейчас с использова-
нием технологии рекомбинантной ДНК в культуре
клеток млекопитающих получают рекомбинантный
человеческий эритропоэтин (rHuEpo, эпоэтин аль-
фа). Это в значительной степени гликозилирован-
ный полипептид, состоящий из 165 аминокислот с
мол. м. 30 400. При внутривенном введении эритро-
поэтин обладает периодом полувыведения 4-13 ча-
сов у пациентов с хронической почечной недостаточ-
ностью. Он не выводится диализом. Количественно
измеряется в международных единицах (ME).
Фармакодинамика
Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и
дифференцировку клеток эритроидного ростка,
действуя на специфичные рецепторы эритропоэти-
на, имеющиеся на предшественниках эритроцитов
в костном мозге. Эндогенный эритропоэтин выде-
ляется в почках в ответ на тканевую гипоксию. При
анемии выделяется больше эритропоэтина, что сти-
мулирует образование эритроцитов в костном моз-
ге и приводит к коррекции анемии, если при этом
нет функциональных нарушений эритроцитов, как,
например, при железодефицитной анемии, первич-
ных заболеваниях костного мозга и подавлении
функции костного мозга лекарственными средства-
ми или при хронических заболеваниях.
В норме существует обратная зависимость меж-
ду гематокритным числом или уровнем гемоглоби-
на и содержанием эритропоэтина. У здоровых лю-
дей уровень эритропоэтина в сыворотке не превы-
шает 20 МЕ/л. С понижением гематокритного чис-
ла и уровня гемоглобина концентрация эритропоэ-
тина экспоненциально повышается. При умеренно
тяжелых анемиях уровень эритропоэтина колеблет-
ся в пределах 100-500 МЕ/л, а при тяжелых анеми-
ях достигает нескольких тысяч МЕ/л. Исключени-
ем является анемия при хронической почечной не-
достаточности. У пациентов с заболеваниями почек
уровень эритропоэтина обычно низкий, так как в
этих условиях почки не могут его вырабатывать. У
таких больных наблюдается наибольший эффект от
терапии экзогенным эритропоэтином. При боль-
шинстве первичных заболеваний костного мозга
(апластической анемии, лейкозах, миелопролифера-
ТАБЛИЦА 32-3. Гемопоэтические факторы роста
Фактор роста Стимулируемые линии клеток-предшественников
Эритроциты Гранулоциты Моноциты- Мегакариоциты- макрофаги тромбоциты Другие
ЕРО G-CSF M-CSF GM-CSF + + + + + + + Эозинофилы
IL-3 + + + + Эозинофилы, базофилы
SCF + + + 4- Эозинофилы, базофилы,
IL-6 + + + лимфоциты Лимфоциты
IL-9,IL-11 + Лимфоциты
Примечание.
ЕРО — эритропоэтин;
G-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов (филграстим);
M-CSF — колониестимулирующий фактор моноцитов-макрофагов;
GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (сарграмостим);
IL — интерлейкин;
SCF — фактор стволовых клеток.
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста
23
тивных или миелодиспластических заболеваниях и
пр.) и вторичных анемий уровень эритропоэтина до-
статочно высок, то есть эффект терапии экзогенным
препаратом будет менее выражен.
Клиническая фармакология
Эритропоэтин показан больным с почечной не-
достаточностью и выраженной анемией. Он повы-
шает уровень гемоглобина и гематокритное число
и обычно снимает необходимость в переливаниях
крови у этих пациентов. Повышение количества ре-
тикулоцитов, как правило, начинается на десятый
день, а содержания гемоглобина и гематокритного
числа — на второй-шестой неделе терапии. У боль-
шинства пациентов гематокритное число поддер-
живается на уровне 35 % при дозе эритропоэтина
50-150 МЕ/кг внутривенно или подкожно 3 раза в
неделю. Отсутствие реакции на эритропоэтин чаще
всего объясняется дефицитом железа, что можно
корректировать назначением пероральных препа-
ратов железа. Некоторым больным необходима так-
же фолиевая кислота.
Эритропоэтин может быть полезен и для лечения
больных с анемиями, обусловленными первичными
заболеваниями костного мозга, а иногда и при вто-
ричных анемиях. В эту группу попадают пациенты с
апластической анемией и иными заболеваниями ко-
стного мозга, миелопролиферативными и миелодис-
пластическими заболеваниями, миеломной болез-
нью и, возможно, с другими злокачественными за-
болеваниями костного мозга, анемией при хроничес-
ком воспалении, СПИДе и раке. Такие пациенты с
низким уровнем эритропоэтина лучше других pea-
rl |руют на терапию этим фактором роста. Лучше все-
го поддаются лечению пациенты с концентрацией
эндогенного эритропоэтина ниже 100 МЕ/л, хотя
иногда хорошая реакция наблюдается и при уров-
нях 100-500 МЕ/л. В последнем случае для дости-
жения эффекта требуются более высокие дозы эрит-
ропоэтина (150-300 МЕ/кг 3 раза в день), и тем не
менее эффект у таких больных менее выражен.
Эритропоэтин также успешно применяют для
коррекции анемии, вызванной зидовудином, назна-
чаемым пациентам с ВИЧ-инфекцией, и при анемии
у недоношенных детей. Его можно использовать и
для ускорения эритропоэза после флеботомий, ког-
да кровь собирают для аутологичных трансфузий
при хирургических операциях, а также для лечения
больных с перегрузкой железом (гемохроматозом).
Токсичность
Самые частые побочные эффекты эритропоэти-
на обусловлены слишком быстрым повышением
гематокритного числа и уровня гемоглобина и про-
являются гипертензией и тромботическими ослож-
нениями. Эти проблемы можно свести до миниму-
ма, медленно повышая гематокритное число и со-
держание гемоглобина и мониторируя и корриги-
руя гипертензию. Аллергические реакции встреча-
ются редко и не являются серьезными.
Миелоидные факторы роста
Химические свойства
и фармакокинетика
G-CSF и GM-CSF, единственные используемые
в настоящее время миелоидные факторы роста, ис-
ходно выделены из культуры клеток человека. Ре-
комбинантный человеческий G-CSF (rHu G-CSF;
филграстим) синтезируют в бактериальной систе-
ме экспрессии с использованием технологии реком-
бинантных ДНК. Это негликозилированный поли-
пептид из 175 аминокислот с мол. м. 18 800. Для
наработки рекомбинантного человеческого GM-
CSF (RHu GM-CSF; сарграмостима) по той же тех-
нологии используют дрожжевую культуру. Фактор
представляет собой частично гликозилированный
полипептид из 127 аминокислот трех молекуляр-
ных подвидов с мол. м. 15 500,15 800 и 19 500. Оба
препарата при внутривенном введении имеют пе-
риод полувыведения 2-4 часа.
M-CSF, IL-3, SCF и другие интерлейкины, об-
ладающие активностью миелоидных факторов ро-
ста (табл. 32-3), также выделены, очищены, кло-
нированы и вырабатываются в разных экспресси-
онных системах с помощью технологии рекомби-
нантной ДНК. Они пока еще не применяются в
клинике.
Фармакодинамика
Миелоидные факторы роста стимулируют про-
лиферацию и дифференцировку соответствую-
щих клеточных линий, действуя на специфичные
рецепторы, найденные на разных миелоидных
клетках-предшественниках. G-CSF и M-CSF —
это клоно-специфичные факторы роста, активи-
зирующие пролиферацию и дифференцировку тех
24
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
клеток-предшественников, которые образуют ней-
трофилы и моноциты-макрофаги соответственно.
GM-CSF и IL-3 — это полипотентные гемопоэти-
ческие факторы роста ранних и поздних предше-
ственников гранулоцитов, а также эритроцитов и
мегакариоцитов. SCF — это так называемый са-
мый ранний гемопоэтический фактор роста, то
есть он действует на неспецифичные стволовые
клетки и на самые ранние предшественники гра-
нулоцитарного, эритроидного, лимфоидного и ме-
гакариоцитарного ростков. Ранние факторы рос-
та потенцируют действие поздних факторов роста
вследствие синергизма их эффектов по усилению
пролиферации. Как ранние, так и поздние факто-
ры роста (кроме SCF) оказывают и прямое дей-
ствие на зрелые клетки-мишени в крови и тканях,
усиливая функции нейтрофилов и моноцитов-
макрофагов.
Клиническая фармакология
G-CSF и GM-CSF ускоряют восстановление гра-
нулоцитов после мощной химиотерапии, подавив-
шей костный мозг, а также после трансплантации
костного мозга. Это снижает риск инфекций и дли-
тельность госпитализации пациентов. G-CSF
(5 мкг/кг/день) или GM-CSF (250 мкг/м2/день)
обычно назначают в первые дни после завершения
химиотерапии или через день после транспланта-
ции костного мозга и продолжают применять до тех
пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не
достигнет 2000-5000/мкл. Хотя GM-CSF действу-
ет на несколько клеточных линий, в этих ситуаци-
ях он не оказывает значительного влияния на эрит-
роциты или тромбоциты.
G-CSF и GM-CSF в этих же или более высоких
дозах могут быть эффективны для коррекции гра-
нулоцитопении при миелодисплазии, апластичес-
кой анемии, врожденной нейтропении, цикличес-
кой нейтропении, волосато-клеточного лейкоза и
других злокачественных заболеваниях костного
мозга, ВИЧ-инфекции, лейкопении, вызванной зи-
довудином, и других нейтропениях. Многие паци-
енты реагируют значительным и быстрым повыше-
нием количества гранулоцитов и иногда снижени-
ем частоты инфекций. Влияние на гематокритное
число и концентрацию гемоглобина, а также на ко-
личество тромбоцитов незначительно.
Сочетание миелоидных факторов роста, особен-
но действующих на ранние и поздние предшествен-
ники, может значительно усиливать пролифератив-
ное действие на гранулоцитарный, эритроидный и
мегакариоцитарный ростки. IL-3 и SCF, возможно,
будут использоваться с этой целью, и есть надежда,
что их применение приведет к восстановлению мно-
гих клеточных линий. Интерлейкины-6,9 и 11 пред-
ставляют особый интерес вследствие их способно-
сти стимулировать пролиферацию мегакариоцитов
и продукцию тромбоцитов. Однако интерлейкины
(кроме IL-3) обладают также комплексом влияний
на иммунную систему, что может ограничить их
использование в качестве факторов роста мегака-
риоцитов или тромбоцитов в некоторых клиничес-
ких ситуациях.
Токсичность
Побочные эффекты применения G-CSF и GM-
CSF незначительны и немногочисленны. G-CSF
может спровоцировать боли в костях, которые ис-
чезают при прекращении приема препарата. GM-
CSF, особенно при использовании в высоких дозах,
может вызывать более серьезные побочные эффек-
ты: лихорадку, недомогание, артралгии, миалгии и
синдром повышения проницаемости капилляров,
который характеризуется периферическими отека-
ми и выпотами в плевру и перикард. Возможны ал-
лергические реакции, но они редки.
Препараты
Эпоэтин альфа (эритропоэтин, Эпо)
(Эпоген, Прокрит)
Парентерально: флаконы 2000, 3000,4000 и
10 000 МЕ/мл для в/в и п/к инъекций
Дефероксамин (Десферал)
Парентерально: флаконы по 500 мгдля в/в,
п/к и в/м инъекций
Филграстим (G-CSF) (Неупоген)
Парентерально: флаконы по 300,480 мкг для
в/в и п/к инъекций
Фолиевая кислота (фолацин, птероилглутамино-
вая кислота)(генерик)
Перорально: таблетки по 0.1, 0.4, 0.8,1 мг
Парентерально: 5,10 мг/мл для инъекций
Железо (генерик)
Перорально: данные в табл. 32-2
Парентерально (Железо Декстран) (InFeD):
50 мг элементарного железа /мл
Глава 32. Препараты, применяемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста 25
Сарграмостин (GM-CSF) (Лейкин, прокин) Парентерально: флаконы по 250, 500 мкг для в/в вливания Витамин В12 (генерик, цианокобаламин или гидроксикобаламин) Перорально (цианокобаламин): таблетки по 25,50,100, 250, 500,1000 мкг Парентерально (цианокобаламин): 30,100, 1000 мкг/мл для в/м или п/к инъекций Парентерально (гидроксикобаламин): 1000 мкг/мл только для в/м инъекций Избранная литература Anthony А. С. Megaloblastic anemias. In: Hematology: Basic Principles and Practice, Hoffman R. et al. (eds). Churchull Livingstone, 1991. Crosier P. S., Clark S. C. Basic biology of the hemato- poetic growth factors. Semin. Oncol. 1992; 19:249. Jandl J. H. Iron deficiency anemia. In: Blood: Textbook of Hematology. Little, Brown, 1987.
Препараты, применяемые
при нарушениях коагуляции
Роберт А. О’Рейлли
33
Кровотечения и тромбозы являются следстви-
ем нарушений системы гемостаза. Угнетение гемо-
стаза приводит к спонтанным кровотечениям, а сти-
муляция — к тромбообразованию. В этой главе об-
суждаются препараты, применяемые для останов-
ки кровотечения и для предотвращения и устране-
ния тромбоза.
Механизмы
свертывания крови
Тромбогенез
Гемостаз — это спонтанная остановка кровоте-
чения из поврежденного сосуда. Нормальные эндо-
телиальные клетки сосудов не являются тромбоген-
ными, и циркулирующие тромбоциты и факторы
тромбообразования не адгезируются на них. Немед-
ленный гемостатический ответ поврежденного со-
суда —это вазоспазм. В пределах нескольких секунд
тромбоциты прилипают к обнажившемуся коллаге-
ну поврежденного эндотелия (адгезия тромбоци-
тов) и друг к другу (агрегация тромбоцитов). За-
тем тромбоциты теряют свои мембраны и образуют
гелеобразную массу в процессе вязкого метаморфо-
за. Эти массы тромбоцитов быстро прекращают кро-
вотечение, но для обеспечения длительной эффек-
тивности они должны закрепляться фибрином. За-
крепление фибрином возникает в результате дей-
ствия местных стимулов к свертыванию крови: об-
наженных коллагеновых волокон поврежденных
сосудов, мембран и высвобождаемого содержимого
тромбоцитов (рис. 33-1). Местное образование
тромбина не только высвобождает из тромбоцитов
АДФ, который является сильным индуктором их аг-
регации, но и стимулирует синтез простагландинов
из арахидоновой кислоты мембран тромбоцитов.
Эти активные вещества, относящиеся к эйкозанои-
дам (глава 18), делятся на две группы, которые дают
противоположный эффект на тромбогенез. Тром-
боксан А2 (ТХА2) синтезируется в тромбоцитах и
вызывает тромбогенез и вазоконстрикцию. Проста-
циклин (ПГ12) синтезируется в стенке сосудов и по-
давляет тромбогенез. Серотонин (5-НТ) также выс-
вобождается из тромбоцитов, стимулируя дальней-
шую агрегацию и вазоконстрикцию.
Тромбоцит играет центральную роль в нормаль-
ном гемостазе и всех тромбоэмболических заболе-
ваниях. Белый тромб образуется в артериях, где
имеется высокое давление, путем прилипания цир-
кулирующих тромбоцитов к участкам аномально-
го эндотелия описанным выше путем. Растущий
тромб, состоящий из агрегирующихся тромбоцитов,
препятствует кровотоку. Этот локальный стаз вы-
зывает образование фибрина, и вокруг осевого бе-
лого тромба формируется красный тромб.
Красный тромб может образоваться вокруг бе-
лого по описанному механизму или de novo в венах
с низким давлением путем прилипания тромбоци-
тов (как в артериях), но в сочетании с другими ме-
ханизмами гемостаза. В итоге тромб состоит из сети
фибрина с заключенными в ней эритроцитами и
имеет удлиненный вид (типа хвоста). Этот “хвост”
легко отсоединяется и в качестве эмбола попадает
в легочные артерии. Хотя все тромбы являются сме-
шанными, в артериях чаще всего встречаются тром-
бы с белым ядром, а в венах — с фибриновым хвос-
том. Артериальные тромбы приводят к серьезным
заболеваниям, вызывая местную окклюзионную
ишемию, а венозные тромбы могут вызвать эмбо-
лизацию отдаленных сосудов.
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции
27
Рис. 33-1. Образование тромбоцитарного тромба — это быстрый многоэтапный процесс. Тромбоциты прилипают к
обнажившемуся коллагену и активируются на месте повреждения эндотелия сосуда. Активированные тромбоциты
высвобождают аденозиндифосфат (АДФ), серотонин (5-НТ) и тромбоксан А2 (ТХА2), которые активируют другие
тромбоциты. Связывание тромбина еще больше активизирует тромбоциты. На рисунке показаны три тромбоцита в
процессе вязкого метаморфоза. Повышение уровня внутриклеточного кальция облегчает связывание фибриногена.
Эти и другие вещества (не показаны на рисунке) оккупируют специфичные рецепторы на поверхности тромбоцитов
Свертывание крови
Кровь коагулируется путем трансформации ра-
створимого фибриногена в нерастворимый фиб-
рин. Несколько циркулирующих белков взаимо-
действуют в каскадной серии протеолитических
реакций. На каждом этапе тромбообразования фак-
тор-зимоген (например, фактор VII) подвергается
ограниченному протеолизу и становится активной
протеазой (в данном случае — фактором Vila). Эта
протеаза активирует следующий фактор тромбооб-
разования (фактор IX), и так продолжается вплоть
до образования нерастворимого фибрина. Раство-
римый предшественник фибрина фибриноген
(фактор I) является субстратом для фермента
тромбина (фактор Па). Эта протеаза образуется во
время коагуляции путем активации ее зимогена
протромбина (фактора II). Протромбин связыва-
ется кальцием с фосфолипидом поверхности мем-
браны, на которой активированный фактор X (Ха)
в присутствии фактора Va превращает его в цир-
кулирующий тромбин. Некоторые из факторов
свертывания крови являются мишенями для фар-
макотерапии (табл. 33-1).
Детали, каскада коагуляции еще не полностью
известны. В соответствии с недавно предложенной
теорией свертывания крови система активируется
комплексом тканевого фактора TF и фактора VII
(рис. 33-2). Этот комплекс подавляется и регули-
руется тканевым фактором подавления каскада ко-
агуляции (TFPI). Пероральные антикоагулянты
подавляют синтез нескольких факторов свертыва-
ния в печени. Гепарин ингибирует активность не-
которых из этих активированных факторов. Эндо-
генные антикоагулянты белки С и S по механизму
down-регуляции предотвращают усиление сверты-
вания крови путем протеолиза факторов Va, Villa
и Xia.
28
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ТАБЛИЦА 33-1. Факторы свертываемости крови
и препараты, которые на них действуют'
Компонент Используемый Препараты,
или фактор синоним действующие на этот фактор
I Фибриноген Гепарин (Па); вар- фарин (синтез)
II Протромбин
III Тканевой тромбо- пластин
IV Кальций
V Проакцелерин Гепарин (Vila); вар- фарин (синтез)
VII Проконвертин
VIII Антигемофильный глобулин (AHG)
IX Фактор Кристмаса, Гепарин (IXa); вар-
компонент плаз- менного тромбо- пластина (РТС) фарин (синтез)
X Фактор Стюарта- Гепарин (Ха); вар-
Прауэра фарин (синтез)
XI Предшественник плазменного тром- бопластина (РТА)
XII Фактор Хагемана
XIII Фибринстабилизи- рующий фактор
Белки С и S Варфарин (синтез)
Плазминоген Тромболитичес- кие ферменты, аминокапроновая кислота
’ На рис. 33-2 и в тексте даны дополнительные детали.
Регуляция коагуляции и фибринолиза
Коагуляция крови и тромбообразование долж-
ны происходить на минимальной площади, чтобы
обеспечить максимальный местный гемостаз в от-
вет на травму или операцию и избежать диссеми-
нированной коагуляции или нарушения кровото-
ка. Регулируют и ограничивают эти процессы две
основные системы: ингибирование фибрина и фиб-
ринолиз.
Плазма содержит ингибиторы протеаз, которые
быстро инактивируют коагуляционные белки, ког-
да они выходят за пределы зоны повреждения со-
суда. Самые главные белки этой системы — а,-ан-
типротеаза, а2-макроглобулин, а2-антиплазмин и
антитромбин III. Если эта система перегружена, то
возникает диссеминированное внутрисосудистое
свертывание (ДВС-синдром), наблюдающееся пос-
ле тяжелого поражения тканей, лизиса клеток при
злокачественных новообразованиях, акушерских
неотложных состояниях, например при отслоении
плаценты, а также при бактериальном сепсисе.
Центральный процесс фибринолиза — это пре-
вращение неактивного плазминогена в протеолити-
ческий фермент плазмин. Поврежденные клетки
высвобождают активаторы плазминогена. Плазмин
изменяет вид тромба и ограничивает распростране-
ние тромбоза протеолитическим разрушением фиб-
рина.
Для терапии важна регуляция протеолитичес-
кой системы. Эффективным методом терапшСтром-
ботических поражений является усиление фибри-
нолиза. Фибринолитическую систему активируют
тканевые активаторы плазминогена (t-PA), уро-
киназа и стрептокиназа (рис. 33-3). Наоборот, ин-
гибирование фибринолиза защищает тромбы от
лизиса и уменьшает кровотечение, обусловленное
нарушением гемостаза. В клинике применяют та-
кой ингибитор фибринолиза, как аминокапроновая
кислота. Гепарин и пероральные антикоагулянты
не влияют на механизм фибринолиза.
I. Базисная фармакология
антикоагулянтов
Гепарин
Химические свойства
и механизм действия
Гепарин — это гетерогенная смесь сульфатиро-
ванных мукополисахаридов. Он связывается с по-
верхностью эндотелиальных клеток. Его биологи-
ческая активность зависит от плазменного ингиби-
тора протеаз антитромбина III. Антитромбин ин-
гибирует протеазы факторов свертывания, образуя
с ними эквимолярные стабильные комплексы. При
отсутствии гепарина эти реакции идут медленно, в
присутствии гепарина их скорость возрастает в ты-
сячу раз. В коммерческом гепарине только одна
треть молекул дает этот ускоряющий эффект и, еле-
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции
29
Рис. 33-2. Модель системы коагуляции крови. Вместе с тканевым фактором (TF) фактор VII образует активирован-
ный комплекс (VIIa-TF), который катализирует превращение фактора IX в активный фактор 1Ха. Эту же реакцию
катализирует активированный фактор Х1а. Ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) подавляет каталитическое
действие комплекса VIIa-TF. Каскад функционирует по пути, показанному на рисунке, и на конечном этапе закан-
чивается превращением фибриногена в фибрин, который является необходимым компонентом тромба. Два основ-
ных антикоагулянта, гепарин и варфарнн (пероральный антикоагулянт), ингибируют свертывание крови по-разно-
му. Гепарин действует в крови и напрямую активирует противосвертывающую систему, особенно антитромбин III,
который инактивирует факторы, помещенные на этой схеме в прямоугольники. Варфарин, действуя в печени, подав-
ляет синтез факторов, заключенных на схеме в кружочки. Белки С и S дают противосвертывающий эффект, разру-
шая активированные факторы Va, Villa и Xia
довательно, обладает антикоагулянтной активнос-
тью. Активные молекулы гепарина прочно связы-
ваются с антитромбином и вызывают изменения
конформации. При этом обнажаются его активные
участки, которые быстро связываются с протеаза-
ми — активированными факторами свертывания.
Таким образом, гепарин катализирует антитром-
бин-протеазную реакцию и при этом не расходует-
ся в ней. Как только образуется антитромбин-про-
теазный комплекс, гепарин высвобождается в ин-
тактной форме и способен снова связываться с но-
вой молекулой антитромбина.
Антитромбинсвязывагощая часть коммерческо-
го гепарина состоит из повторяющихся сульфати-
рованных дисахаридных единиц (D-глюкозамин-Ь-
идуроновой кислоты и О-глюкозамин-В-глюкуро-
новой кислоты) (рис. 33-4). Фракции гепарина с
высокой мол. м. и высокой аффинностью к анти-
тромбину выражение подавляют коагуляцию кро-
ви. Мол. м. этих фракций варьирует в пределах
5000-30 000. Фракции с низкой мол. м. подавляют
активированный фактор X, но дают меньший эф-
фект по отношению к тромбину и коагуляции в це-
лом, чем фракции высокомолекулярного гепарина.
Эноксапарин, представляющий собой одну из мно-
гих фракций гепарина с низкой мол. м., одобрен
FDA для первичной профилактики тромбоза глу-
боких вен после восстановительных операций на
бедре. Мол. м. эноксапарина находится в пределах
2000-6000. Некоторые из гепаринов с низкой
мол. м. по сравнению с обычным гепарином обла-
дают такой же или большей эффективностью; для
30
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Активация
Различные стимулы
Плазменный
проактиватор
Плазминоген
Ингибирование
Антиактиваторы
Аминокапроновая
~ кислота
Стрептокиназа
Проактиватор
Анистреплаза
Продукты
деградации
Фибриноген
| Плазмин")
| Тромбин")
Продукты
-►Фибрин----►расщепления
фибрина
Рис. 33-3. Схема фибринолитической системы. Плаз-
мин — это активный фибринолитический фермент. Сле-
ва жирным шрифтом показано несколько используемых
в клинике активаторов. Анистреплаза представляет собой
комбинацию стрептокиназы и проактиватора плазмино-
гена. Аминокапроновая кислота (справа) подавляет пре-
вращение плазминогена в активный плазмин и эффектив-
на при некоторых кровотечениях
них характерны меньшая частота кровотечений,
более высокая биодоступность при подкожных
инъекциях, меньшая необходимость в мониториро-
вании и менее частые приемы (достаточно одного
или двух раз в день).
Так как коммерческий гепарин состоит из цело-
го семейства молекул с разной мол. м., корреляция
между концентрацией гепарина и его влиянием на
коагуляцию обычно достаточно низкая. Поэтому
активность обычного гепарина (высокомолекуляр-
ного) стандартизируется путем биологического ис-
следования. Гепарин натрия (USP) должен содер-
жать по меньшей мере 120 USP единиц в 1 мг.
Обычно используют натриевую соль гепарина, но
в той же степени эффективна и кальциевая соль.
Литиевая соль гепарина применяется in vitro как ан-
тикоагулянт для проведения анализов крови. Ком-
мерческий гепарин получают из слизистой оболоч-
ки кишечника свиней и из бычьего легкого. Энок-
сапарин производят из того же сырья, что и обыч-
ный гепарин, но дозы измеряют в миллиграммах.
Токсичность
Главный побочный эффект гепарина — крово-
течения. Риск можно снизить путем тщательного
отбора пациентов, контролем дозы и измерением
парциального тромбопластинового времени (ПТВ).
Особенно часто подвержены этому осложнению
пожилые женщины и пациенты с почечной недоста-
точностью. Так как гепарин имеет животное про-
исхождение, он должен аккуратно использоваться
у больных, склонных к аллергии. У некоторых боль-
ных отмечали повышенное выпадение волос и об-
ратимую алопецию. При длительной гепаринотера-
пии могут возникнуть остеопороз и спонтанные
переломы. Гепарин ускоряет липидемию после при-
ема пищи, влияя на высвобождение липопротеид-
липазы из тканей.
У 25 % пациентов гепарин вызывает преходя-
щую тромбоцитопению, а у 5 % — тяжелую тромбо-
цитопению. Незначительное снижение количества
тромбоцитов возникает вследствие вызванной ге-
HNSO3' OSO3' HNSO3‘ ОН HNSO3" ОН HNAc
GlcN IdUA GlcN IdUA GlcN GlcUA GIcNAc
Рис. 33-4. Структура гепарина. Приведенный отрезок полимера иллюстрирует структурные особенности гепарина,
но последовательность дисахаридных мономеров выбрана произвольно. Кроме представленных здесь мономеров, в
молекулу могут быть включены не О-сульфатированные или З-О-сульфатированные глюкозамины. Гепарин облада-
ет свойствами сильной кислоты, так как содержит большое количество анионов сульфата и карбоксильных групп.
GlcN — глюкозамин; IdUA — идуроновая кислота; GlcUA — глюкуроновая кислота (Из: Lindahl U. et al. Structure and
biosynthesis of heparinlike polysaccharides. Fed. Proc. 1977; 36:19.)
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции
31
парином агрегации, а значительное — из-за образо-
вания антител к тромбоцитам. Следствием вызван-
ной гепарином агрегации тромбоцитов может быть
парадоксальная тромбоэмболия. При назначении
гепарина нужно учитывать следующие моменты:
необходимо регулярно исследовать количество
тромбоцитов; гепарин может вызвать серьезную
тромбоцитопению, приводящую к кровотечениям;
образование любого нового тромба может быть свя-
зано с использованием гепарина; тромбоэмболичес-
кие осложнения, которые предположительно вы-
званы применением гепарина, лечатся прекращени-
ем его введения и назначением при необходимости
оральных антикоагулянтов.
Противопоказания
Гепарин противопоказан пациентам с гиперчув-
ствительностью к нему, при активных кровотече-
ниях, гемофилии, тромбоцитопении, пурпуре, тяже-
лой гипертензии, внутричерепном кровоизлиянии,
инфекционном эндокардите, активном туберкуле-
зе, язвенных поражениях ЖКТ, угрозе прерывания
беременности, висцеральной карциноме, тяжелых
заболеваниях печени или почек. Гепарин не следу-
ет давать пациентам во время или после операции
на головном или спинном мозге или глазах, при
люмбальной пункции или региональной анестезии.
Беременным гепарин следует назначать только по
строгим показаниям, несмотря на незначительное
прохождение препарата через плаценту.
Пути введения и дозирование
Показания к применению гепарина приведены
в разделе, посвященном клинической фармаколо-
гии. Обычно при концентрации гепарина в плазме
0.2 ЕД/мл предотвращается развитие легочных эм-
болов у пациентов с венозным тромбозом. Такая
концентрация гепарина продлевает ПТВ в 2-2.5
раза по сравнению с контролем. Степень антикоа-
гуляции следует поддерживать постоянной на про-
тяжении курса непрерывной внутривенной терапии
гепарином. При периодическом назначении гепари-
на ПТВ необходимо измерять непосредственно пе-
ред каждым введением гепарина для коррекции
дозы, чтобы показатель в 2-2.5 раза превышал кон-
трольные значения.
Постоянное внутривенное введение гепарина
проводится инфузионным насосом. После началь-
ной болюсной инъекции 5000-10 000 ЕД для под-
держания ПТВ на необходимом уровне требуется
постоянное введение примерно 900 ЕД/ч, или 10-
15 ЕД/кг/ч. Пациентам в острой стадии легочной
эмболии в связи с повышенным клиренсом гепари-
на в течение первых нескольких суток требуются
большие дозы. При периодическом внутривенном
введении гепарина каждые 4 часа необходимо 75-
100 ЕД/кг. Подкожное введение гепарина для про-
филактики проводится малыми дозами по 5000 ЕД
каждые восемь или двенадцать часов. Гепарин не
следует вводить внутримышечно из-за опасности
развития гематомы в месте инъекции. Эноксапарин
назначают в дозе 30 мг два раза в сутки перед опе-
рациями на бедре.
Обратимость действия гепарина
Избыточное антикоагулянтное действие гепари-
на лечат прекращением введения препарата. При
возникновении кровотечения показано введение
антагониста типа протамина сульфата. Протамин —
это пептид с сильными основными свойствами, ко-
торый соединяется с гепарином в ионную пару с
образованием стабильного комплекса, не обладаю-
щего антикоагулянтной активностью. На каждые
100 ЕД гепарина, которые требуется нейтрализо-
вать, вводят 1 мг протамина сульфата внутривен-
но; скорость введения не должна превышать 50 мг
за 10 минут. Не следует вводить избыток протами-
на, так как это тоже может вызвать антикоагулянт-
ный эффект.
Гирудин
В течение ряда лет хирурги использовали меди-
цинских пиявок (Hirudo medicinalis) для предотвра-
щения тромбоэмболий мелких сосудов при пласти-
ческих операциях на кисти. Гирудин — это силь-
ный и специфический ингибитор тромбина, полу-
чаемый из пиявок, а в настоящее время и с исполь-
зованием технологии рекомбинантной ДНК. Его
действие не зависит от антитромбина III, следова-
тельно, он может инактивировать связанный с фиб-
рином тромбин в тромбах. Гирудин не дает значи-
тельного эффекта на тромбоциты или время кро-
вотечения. Как и гепарин, его применяют паренте-
рально, мониторируя ПТВ. Гирудин уже прошел
доклинические испытания на животных и теперь
исследуется в клинических условиях.
32 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Варфарин и кумариновые
антикоагулянты
Химические свойства
и фармакокинетика
Клиническое применение кумариновых анти-
коагулянтов началось с открытия антикоагулянт-
ного действия вещества, которое образуется в за-
грязненном сладком клеверном силосе. Вещество
вызывало дефицит протромбина плазмы с последу-
ющими геморрагическими осложнениями у скота.
Это токсическое соединение оказалось бисгидрок-
сикумарином и затем было синтезировано как ди-
кумарол. Дикумарол и родственные ему соедине-
ния, особенно варфарин (рис. 33-5), не только
применяются как антикоагулянты, но и широко
используются для уничтожения грызунов. Эти
средства часто называют “пероральными антикоа-
гулянтами”, так как в отличие от гепарина их при-
меняют перорально. Самый надежный препарат
этой группы — варфарин, другие же родственные
ему средства почти не применяются в США.
Варфарин обычно назначают в виде натриевой
соли, имеющей биодоступность 100 %. Более 99 %
рацемической смеси варфарина связывается с аль-
бумином плазмы, что может быть причиной неболь-
шого объема распределения (захват альбумином),
длительного периода полувыведения из плазмы (36
часов) и незначительной экскреции неизмененной
формы с мочой. Варфарин, применяемый в клини-
ке, является рацемической смесью, состоящей из
равных количеств двух оптических изомеров. Ле-
вовращающий 5-варфарин в 4 раза сильнее право-
вращающего Я-варфарина. Это полезно знать для
понимания стереоселективных взаимодействий
варфарина и некоторых других препаратов.
Механизм действия
Кумариновые антикоагулянты блокируют
у-карбоксилирование нескольких глутаминовых ос-
татков протромбина, а также факторов VII, IX и X
и эндогенного антикоагулянтного белка С
(рис. 33-2). Блокада приводит к образованию не-
полных молекул, которые являются биологически
неактивными в процессе коагуляции. Это карбок-
силирование физиологически связано с окисли-
тельной дезактивацией витамина К. Антикоагулян-
ты ингибируют восстановление неактивного эпок-
сида витамина К в его активную гидрохиноновую
форму (рис. 33-6). Мутационные изменения основ-
ного фермента, катализирующего эту реакцию (спе-
цифической редуктазы), могут привести к генети-
Фениндион
Фитонадион (витамин Ki)
Рис. 33-5, .Структура некоторых пероральных антикоагулянтов и витамина К. Отмеченный звездочкой атом углеро-
да варфарина является асимметричным центром
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции
33
Рис. 33-6. Цикл витамина К — метаболические превра-
щения витамина, связанные с синтезом витамин К-зави-
симых факторов свертывания крови. Витамины К! или
К2 активируются восстановлением до гидрохиноновой
формы (КН2). Ступенчатая активация до эпоксидной
формы витамина К (КО) связана с карбоксилированием
протромбина ферментом карбоксилазой. Реактивация
эпоксида витамина К — это варфаринзависимый этап.
R в молекуле витамина К является 20-углеродной фи-
тильной боковой цепью витамина К, и 30—65-углеродпой
полипренильной боковой цепью витамина К2
ческой резистентности к варфарину у человека и,
особенно, у крыс.
Действие варфарина начинается отсроченно —
через 8-12 часов после приема. Его антикоагулянт-
ный эффект является следствием изменения балан-
са между частичным подавлением синтеза активно-
го витамина К и неизмененной деградацией четы-
рех витамин К-зависимых факторов свертывания.
Возникающее подавление коагуляции зависит от
скорости их деградации в кровотоке (рис. 33-7).
Периоды полувыведения факторов VII, IX, X и II
равны, соответственно, 6, 24, 40 и 60 часов. Более
высокие начальные дозы варфарина (почти до
0.75 мг/кг) ускоряют начало антикоагулянтного
действия. В еще более высоких дозах исчезает за-
висимость времени начала действия от дозы. Един-
ственный эффект, который при этом достигается,—
более длительное повышение концентрации препа-
рата в плазме выше уровня, требуемого для подав-
ления синтеза факторов свертывания. Задержка
максимального проявления гипопротромбинеми-
ческого эффекта от одного до трех дней после дос-
тижения пиковых концентраций в плазме может
быть описана моделью, которая основана на соот-
ношении концентрации препарата в плазме и сни-
жения синтеза факторов свертывания. Разные пе-
роральные антикоагулянты отличаются только пе-
риодом полувыведения из плазмы.
Токсичность
Варфарин легко проникает через плаценту и мо-
жет вызывать геморрагические нарушения у плода.
Более того, варфарин может действовать на белки
плода, имеющие у-карбоксиглутаматные остатки;
этот препарат может приводить к серьезным анома-
лиям развития плода, обусловленным нарушения-
ми развития костей. Следовательно, варфарин про-
тивопоказан при беременности. Иногда во время
первых недель терапии при снижении активности
белка С возникает некроз кожи. В редких случаях
эта же причина приводит к развитию инфарктов
груди, жировых тканей, кишечника и конечностей.
Патологические повреждения при геморрагическом
инфаркте связаны с тромбозом вен. Это позволяет
предположить, что причиной инфаркта является
вызванное варфарином снижение синтеза белка С.
Введение и дозирование
Лечение варфарином следует начинать с малых
доз 2-5 мг, а не с принятых в прошлом больших на-
грузочных доз. Начальная коррекция протромби-
нового времени занимает примерно одну неделю, что
обычно достигается при переходе на поддерживаю-
щую дозу 5-7 мг/день. Протромбиновое время сле-
дует повышать до уровня, который составляет 25 %
от нормальной активности; на этом уровне обычно
проводится поддерживающая терапия. Когда актив-
ность падает ниже 20 %, дозу варфарина надо сокра-
тить до увеличения активности выше 20 %.
Недавно было предложено выражать в единицах
международного нормализованного отношения
(International Normalized Ratio — INR) терапевти-
ческий диапазон для пероральных антикоагулян-
тов. INR — это соотношение протромбинового вре-
мени у больного и в контроле, полученном при ис-
пользовании чувствительного тромбопластина моз-
га человека (а не менее чувствительного тромбо-
2. Заказ 3252
34
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Время (часы)
Протромбиновое время -ф— Фактор II ж Фактор VII
(ИНР)
—в— Фактор IX —х— Фактор X
Рис. 33-7. Активность четырех витамин К-зависимых факторов свертывания и протромбиновое время, выраженное
в единицах INR, как функция времени после начала введения варфарина. Истинный протромбин (фактор II) облада-
ет периодом полувыведения 60 часов, поэтому для достижения терапевтических концентраций требуется несколько
дней лечения
пластина мозга кролика, применяемого в Северной
Америке) (Poller, 1992). Рандомизированные про-
спективные исследования с использованием систе-
мы INR обосновали применение меньших, чем
обычно, доз антикоагулянтов с меньшей частотой
геморрагических осложнений без проигрыша в эф-
фективности при использовании по многим тера-
певтическим показаниям. Анализ результатов не-
скольких клинических испытаний позволил дать
рекомендации по коррекции доз препарата для до-
стижения INR 2.5-3.5 (Eckman, 1993). (INR, рав-
ное 3, соответствует соотношению протромбиново-
го времени 1.6 в лабораториях Северной Америки.)
Лекарственные взаимодействия
Пероральные антикоагулянты часто взаимодей-
ствуют с другими препаратами и изменяют свой
эффект при разных заболеваниях. Эти взаимодей-
ствия можно разделить на фармакокинетические
и фармакодинамические (табл. 33-2). Механизмы
фармакокинетического взаимодействия включают
индукцию ферментов, ингибирование ферментов
и снижение связывания ферментов белками плаз-
мы. К фармакодинамическим механизмам относят-
ся синергизм (нарушение гемостаза, снижение син-
теза факторов свертывания, например при заболе-
вании печени), конкурентный антагонизм (витамин
К) и нарушение механизма физиологического кон-
троля уровня витамина К (наследственная резис-
тентность к пероральным антикоагулянтам).
Самые серьезные взаимодействия с варфари-
ном — это те, которые повышают его антикоагулян-
тное действие и риск кровотечений. Наиболее опас-
ными из них являются фармакокинетические реак-
ции с пиразолонами — фенилбутазоном и сульфин-
пиразоном. Эти препараты не только усиливают ги-
попротромбинемию, но и подавляют функцию
тромбоцитов и могут вызывать образование язв в
ЖКТ (глава 35). Механизм их гипопротромбине-
мического действия — стереоселективное подавле-
ние окислительной метаболической трансформа-
ции 5-варфарина и вытеснение связанного с альбу-
мином варфарина с соответствующим ростом его
свободной фракции. Метронидазол, миконазол и
триметоприм-сульфаметоксазол также стереосе-
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции
35
лективно подавляют метаболическую трансформа-
цию 5-варфарина, а амиодарон, дисульфирам и ци-
метидин ингибируют метаболизм обоих его изоме-
ров. При приеме аспирина, заболеваниях печени и
гипертиреоидизме происходит фармакодинамичес-
кое усиление эффектов варфарина: в первом слу-
чае путем действия на функцию тромбоцитов, в
двух остальных — путем повышения скорости ме-
таболизма факторов свертывания. Цефалоспорины
третьего поколения уничтожают бактериальную
флору ЖКТ, которая синтезирует витамин К, и, как
и варфарин, напрямую подавляют редуктазу эпок-
сида витамина К. Гепарин продлевает протромби-
новое время, ингибируя активность некоторых фак-
торов свертывания.
Барбитураты и рифампин вызывают значитель-
ное снижение антикоагулянтного эффекта, индуци-
руя ферменты печени, которые отвечают за транс-
формацию рацемического варфарина. Холестир-
амин связывает варфарин в кишечнике и снижает
его абсорбцию и биодоступность.
Фармакодинамическое ослабление антикоагу-
лянтного эффекта происходит при применении ви-
тамина К (повышение синтеза факторов свертыва-
ния), диуретиков хлорталидона и спиронолактона
(концентрирование факторов свертывания), при
наследственной резистентности (мутационное из-
менение основного фермента цикла реактивации
витамина К) и гипотиреоидизме (снижение скоро-
сти метаболизма факторов свертывания).
Этанол, фенотиазины, бензодиазепины, ацета-
минофен, наркотики, индометацин и большинство
антибиотиков не оказывают значительного влияния
на эффективность антикоагулянтной терапии.
Устранение эффекта
Избыточный антикоагулянтный эффект и кро-
вотечения вследствие приема варфарина можно
устранить при прекращении приема препарата и
введении больших доз витамина Kt (фитонадиона)
и свежезамороженной плазмы или концентратов
фактора IX (например, Конин или Проплекс), ко-
торые также содержат большое количество про-
тромбинового комплекса. Исчезновение эффекта
коррелирует не с концентрацией варфарина в плаз-
ме, а с восстановлением нормальной активности
факторов свертывания. Незначительный избыток
антикоагулянтного действия корректируется про-
сто прекращением приема препарата. При серьез-
ных кровотечениях требуются большие дозы вита-
мина Kf внутривенно инфузиями по 50 мг, концен-
тратов фактора IX, а иногда даже трансфузии цель-
ной крови.
Аналоги и варианты
Другие антагонисты витамина К, кроме варфа-
рина, применяются редко, так как они либо менее
эффективны, либо более токсичны. Дикумарол вса-
сывается неполностью и часто вызывает неприят-
ные симптомы со стороны ЖКТ. Фенпрокоумон
обладает длительным периодом полувыведения -
6 дней. Препараты индандионовой группы (фенин-
ТАБЛИЦА 33-2. Фармакокинетические и фармакодинамические влияния лекарств и состояния организма
на действие пероральных антикоагулянтов
Повышение протромбинового времени Снижение протромбинового времени
Фармакокинетическое Фармакодинамическое Фармакокинетическое Фармакодинамическое
Амиодарон Препараты Барбитураты Препараты
Циметидин Аспирин Холестирамин Диуретики
Дисульфирам (высокие дозы) Рифампин Витамин К
Метронидазол1 Цефалоспорины Факторы организма
Миконазол1 (третье поколение) Наследственная
Фенилбутазон’ Гепарин резистентность
Сульфинпиразон1 Факторы организма Гипотиреоидизм
Триметоприм- Заболевания печени
сульфаметоксазол1 Гипертиреоидизм
' Стереоселективно подавляет окислительный метаболизм S-варфарина в рацемическом варфарине.
36
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
дион и дифенадион) имеют потенциально серьез-
ные побочные эффекты в отношении почек и пече-
ни и практически не используются в клинике.
II. Базисная фармакология
фибринолитиков
Фибринолитические препараты быстро лизиру-
ют тромбы, катализируя образование сериновой
протеазы плазмина из ее предшественника-зимоге-
на — плазминогена (рис. 33-3). Эти препараты при
внутривенном введении вызывают общую литичес-
кую реакцию. Вследствие этого разрушаются как
тромбоэмболические тромбы (собственно мишени),
так и защитные гемостатические тромбы. Для сни-
жения неселективных системных эффектов было
предложено два подхода. Первый заключается в
интраартериальном введении фибринолитика, на-
пример в коронарные артерии, что снижает систем-
ный эффект, локализуя действие препарата. При
втором используются лекарства нового поколения
фибринолитиков — активаторы тканевого плазми-
ногена, что вызывает лизис тромбов с менее выра-
женным системным разрушением фибриногена.
К сожалению, их отличия от препаратов первого по-
коления (стрептокиназы) незначительны.
Стрептокиназа, анистреплаза,
тканевой активатор
плазминогена и урокиназа
Фармакология
Стрептокиназа — это белок, синтезируемый
стрептококками, который связывается с проакти-
ватором плазминогена. Этот ферментный комп-
лекс катализирует конверсию неактивного плаз-
миногена в активный плазмин. Урокиназа — фер-
мент человека, синтезируемый почками и напря-
мую превращающий плазминоген в плазмин. На-
личие в крови ингибиторов плазмина делает не-
возможным его применение для лизиса тромбов, а
отсутствие ингибиторов урокиназы и стрептоки-
наза-проактиваторного комплекса позволяют их
использовать с этой целью. Образуемый этими
активаторами внутри тромба плазмин защищен от
антиплазминов крови, что позволяет ему разру-
шать тромб изнутри. Анистреплаза (анизоилиро-
ванный плазминоген-стрептокиназный активатор-
ный комплекс, anisoylated plasminogen strepto-
kinase activator complex — APSAC) состоит из очи-
щенного человеческого плазминогена и бактери-
альной стрептокиназы, ацилированной для защи-
ты активной группы. При введении анистреплазы
ацильная группа спонтанно гидролизуется, осво-
бождая активированный стрептокиназа-проакти-
ваторный комплекс. Этот препарат дает возмож-
ность проводить быстрые внутривенные инъекции,
имеет большую селективность в отношении раз-
рушения тромба (то есть в большей степени дей-
ствует на плазминоген, связанный с тромбами, чем
на свободный плазминоген крови) и большую
тромболитическую активность.
Плазминоген может активироваться и эндоген-
но тканевыми активаторами плазминогена (t-PA).
Эти активаторы действуют преимущественно на
плазминоген, связанный с фибрином, который (тео-
ретически) ограничивает фибринолиз только в ме-
стах образования тромбов, что позволяет избежать
системных эффектов. Человеческий t-PA произво-
дится по технологии рекомбинантной ДНК.
Показания и дозирование
Внутривенное использование фибринолитиков
показано в случаях множественной легочной эм-
болии, которая в то же время недостаточно массив-
на для хирургического вмешательства. Внутривен-
ные фибринолитики используют и в случаях тром-
боза центральных глубоких вен, например при
синдроме верхней полой вены и восходящем
тромбофлебите подвздошно-бедренных вен. Они
также применяются интраартериально, особенно
при заболеваниях периферических сосудов.
Тромболитическая терапия при остром инфар-
кте миокарда требует тщательного отбора пациен-
тов, использования специфических тромболитиков
и продуманной вспомогательной терапии. По во-
просу безопасности и эффективности t-PA по срав-
нению с другими тромболитиками существуют зна-
чительные разногласия. Были проведены обширные
рандомизированные клинические испытания, в ко-
торых t-PA сравнивалась со стрептокиназой по по-
казателям рестеноза, функции желудочков и смерт-
ности (Cobbe, 1992). В одном из них установлено,
что t-PA более эффективен в остром периоде (Topol,
1993), в другом — нет (ISIS-3, 1992).' Более того,
частота геморрагических инсультов при примене-
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции
37
нии t-PA в 2 раза превышала таковую при исполь-
зовании стрептокиназы. Таким образом, преимуще-
ство какого-либо препарата пока не является оче-
видным. Однако стрептокиназа в 5-10 раз дешев-
ле, чем другие препараты. 0-Блокаторы и аспирин
улучшают результаты тромболитической терапии,
а подкожное введение гепарина не дает эффекта.
Стрептокиназа вводится путем внутривенной
инфузии в нагрузочной дозе 250 000 ЕД, а затем в
дозе 100 000 ЕД/ч в течение 24-72 часов. У паци-
ентов с антистрептококковыми антителами могут
появиться лихорадка, аллергические реакции и
развиться терапевтическая резистентность. Уро-
киназу вводят в нагрузочной дозе 300 000 ЕД за
10 минут, потом дают поддерживающую дозу
300 000 ЕД/ч в течение 12 часов. Нагрузочная доза
альтеплазы (t-PA) при внутривенной инфузии со-
ставляет 60 мг в течение 1 часа, затем вводят 40 мг
со скоростью 20 мг/ч. Анистреплазу дают в виде од-
ной внутривенной инъекции в количестве 30 ЕД за
3-5 минут. Курс фибринолитической терапии сто-
ит дорого: сотни долларов при использовании стреп-
токиназы, тысячи — при использовании урокиназы,
анистреплазы или t-PA. По окончании фибриноли-
тической терапии следует вводить гепарин, а затем
переходить на варфарин. Эффективность тромболи-
тической терапии в отношении снижения смертно-
сти и необходимости в последующей чрескожной ко-
ронарной ангиопластике еще не определена. Инт-
ракоронарное введение тромболитических препара-
тов задерживает начало терапии, усложняет клини-
ческий анализ и может снизить эффективность.
III. Базисная фармакология
антитромбоцитарных
средств
Функция тромбоцитов регулируется тремя ти-
пами веществ. Первая группа состоит из соедине-
ний, образуемых вне тромбоцитов, которые затем
взаимодействуют с их мембранными рецепторами
(например, катехоламины, коллаген, тромбин и
простациклин). Ко второй категории относятся ве-
щества, образуемые в тромбоците, которые тоже
взаимодействуют с рецепторами мембраны, напри-
мер АДФ, простагландин D2, простагландин Е2 и
серотонин (рис. 33-1). К третьей категории принад-
лежат агенты, образуемые внутри тромбоцитов и
действующие внутри них, например простагланди-
новые эндоперикиси и тромбоксан А2, цАМФ и
цГМФ, а также ион кальция. Из этого списка ве-
ществ можно определить две мишени для действия
средств, ингибирующих тромбоциты: подавление
метаболизма простагландинов (аспирин) и подав-
ление АДФ-стимулируемой агрегации тромбоци-
тов (тиклопидин).
Аспирин
Простагландин тромбоксан А2 — это продукт
превращения арахидоновой кислоты, который за-
ставляет тромбоциты менять форму, высвобождать
гранулы и агрегировать (глава 18). Препараты, ко-
торые подавляют эти реакции, вмешиваются в про-
цесс агрегации тромбоцитов in vitro и продлевают
время кровотечения in vivo. Аспирин является про-
тотипом этого класса средств. Те вещества, которые
модулируют концентрацию цАМФ в тромбоцитах,
не продлевают время кровотечения. Однако для
профилактики тромбозов можно использовать кор-
рекцию диеты. Ненасыщенная жирная эйкозапен-
таеновая кислота, содержание которой высоко в
пище эскимосов, вызывает образование простаглан-
дина 13—антиагреганта, похожего на простациклин.
Аспирин подавляет синтез тромбоксана А2 пу-
тем необратимого ацетилирования фермента цик-
лооксигеназы (глава 18). Так как безъядерные тром-
боциты не могут синтезировать белки, то в течение
их 10-дневной жизни они не будут образовывать но-
вые ферменты. Другие нестероидные противовос-
палительные средства (в том числе другие салици-
латы) также подавляют циклооксигеназу, но их ин-
гибиторное действие короче, так как они не ацети-
лируют фермент, то есть их эффект обратим.
С целью оценки применения аспирина для пер-
вичной профилактики смертности от сердечно-
сосудистых заболеваний (то есть для предотвраще-
ния первого инфаркта миокарда) были проведены
два больших проспективных рандомизированных
исследования на здоровых американских и британ-
ских врачах в течение 4-5 лет. В американском ис-
следовании установлено значительное снижение ча-
стоты несмертельного инфаркта миокарда (и было
досрочно завершено вследствие этого результата), а
британское исследование не выявило значительных
изменений. Более того, оно подтвердило имевшиеся
ранее доказательства того, что прием 500 мг в день
аспирина повышает частоту развития язвенной бо-
ЗВ
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
лезни и желудочно-кишечных кровотечений. Таким
образом, соотношение риска и пользы употребления
аспирина в качестве профилактического препарата,
продающегося без рецепта, не вполне очевидно при
наличии гипертензии или язвенной болезни.
FDA одобрила применение 325 мг/день аспири-
на для первичной профилактики инфаркта миокар-
да, но требует осторожности при таком приеме ас-
пирина, кроме тех случаев, когда он дополняется
прекращением курения, снижением холестерина
плазмы крови и снижением артериального давле-
ния. Значительное (в 8 раз) уменьшение частоты
ожидаемых смертей от сердечно-сосудистых забо-
леваний для контрольной и экспериментальной
групп в плацебо-контролируемом двойном слепом
американском исследовании показало высокую зна-
чимость здорового образа жизни образованных и
заинтересованных в своем здоровье врачей. Мета-
анализ многих опубликованных исследований по
аспирину и другим антитромбоцитарным средствам
подтверждает ценность этих мер при вторичной
профилактике сосудистых осложнений у пациентов
с подобными нарушениями в анамнезе.
Тиклопидин
Тиклопидин подавляет агрегацию тромбоцитов,
ингибируя АД Ф-зависимые реакции тромбоцитов. В
отличие от аспирина этот препарат не действует на
метаболизм простагландинов. В рандомизированных
клинических испытаниях тиклопидина установлено,
что он эффективен для предотвращения сосудистых
осложнений у пациентов с преходящими ишемичес-
кими приступами, инсультами и нестабильной сте-
нокардией. Побочные эффекты включают тошноту,
диспепсию и диарею почти у 20 % больных, геморра-
гии у 5 %, лейкопению у 1 % пациентов. Лейкопению
диагностируют при регулярных наблюдениях за по-
казателями белой крови в течение первых трех меся-
цев лечения. Принимают тиклопидин по 250 мг два
раза в день. Он особенно полезен пациентам, кото-
рые не переносят аспирин. Могут быть эффективны-
ми дозы тиклопидина менее 500 мг/день, при этом
возникает меньше осложнений.
Р-Адреноблокаторы
Были проведены многочисленные клинические
испытания по оценке эффекта Р-адреноблокаторов
при вторичной профилактике инфаркта миокарда
или других изменений сердечно-сосудистой систе-
мы после первого инфаркта. В норвежском много-
центровом исследовании тимолола были использо-
ваны надежные исследовательские и статистичес-
кие методы. Установлено, что назначение тимоло-
ла приводит к достоверному снижению общего чис-
ла смертей (рис. 10-8), и препарат был одобрен FDA
для использования в качестве профилактического
средства после инфаркта миокарда. Является ли
этот эффект результатом прямого действия на коа-
гуляцию, неизвестно.
IV. Клиническая
фармакология препаратов,
применяемых для лечения
тромбоза
История лекарственной терапии тромбоэмболий
полна примеров неосуществленных обещаний
вследствие злоупотребления новыми антитромбо-
тическими препаратами. Средства появлялись и
исчезали до того, как становилась возможной пол-
новесная их оценка, как, например, в случае приме-
нения пероральных антикоагулянтов при инфарк-
те миокарда и при операциях на бедре. Профилак-
тический прием низких доз гепарина в общей хи-
рургии был скомпрометирован его чрезмерным ис-
пользованием сразу после появления доказательств
его эффективности. Антиагреганты широко приме-
няли еще до того, как была доказана их эффектив-
ность.
Венозный тромбоз
Антитромботическое лечение
А. Профилактика. Первичная профилактика ве-
нозного тромбоза уменьшает частоту возникнове-
ния и смертность от эмболии легочных сосудов. С
этой целью используют гепарин. Периодическое
подкожное введение низких доз гепарина является
эффективной профилактической мерой. Эффектив-
ны также пероральные антикоагулянты, но риск
кровотечения и необходимость лабораторного кон-
троля протромбинового времени ограничивают их
использование с целью профилактики (исключе-
ние — больные с искусственными клапанами серд-
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции
39
ца). Раннее начало активных движений после опе-
рации уменьшает венозный застой. Периодическая
наружная пневматическая компрессия ног также
является эффективным методом послеоперацион-
ной профилактики. В настоящее время эноксапа-
рин (низкомолекулярный гепарин) одобрен для
профилактики только у пациентов при протезиро-
вании тазобедренного сустава. Тромбоциты играют
меньшую роль при венозном тромбозе, чем при ар-
териальном; эффективность антитромбоцитарных
препаратов при венозном тромбозе непостоянна.
Б. Лечение имеющегося заболевания. Имею-
щийся венозный тромбоз лечат максимальными до-
зами гепарина и варфарина. Гепарин используют в
течение первых 7-10 дней, причем в последние 3-5
из этих дней начинают прием варфарина. Лечение
варфарином продолжается после выписки из боль-
ницы еще от шести недель (после первого эпизода)
до шести месяцев (после повторных эпизодов).
Эмболии легочных сосудов лечат таким же образом.
Маленькие тромбы в венах голени часто лечат без
антикоагулянтов. Риск, стоимость и неудобство не-
нужного антикоагулянтного лечения значительно
превышают таковые при венографии, которая яв-
ляется точным диагностическим тестом. Только
одна треть пациентов с подозрением на тромбоз глу-
боких вен на самом деле страдает этой патологией.
У пациентов с повторными тромбозами и нали-
чием такой же патологии в семейном анамнезе сле-
дует подозревать дефицит белков С или S. Таким
больным может быть полезен концентрат антитром-
бина III. Он помогает преодолеть резистентность к
гепарину при дефиците антитромбина III.
Беременность
Варфарин хорошо проходит через плаценту. Он
может вызывать кровотечения в любом триместре
беременности, а также дефекты развития при вве-
дении в первом триместре. Поэтому тромбоэмболии
у беременных следует лечить гепарином, лучше все-
го подкожно. При беременности необходимо лабо-
раторное мониторирование антикоагулянтного эф-
фекта.
Фибринолитическая терапия
Раннее лечение фибринолитиками не очень мас-
сивной эмболии легочной артерии может повысить
выживаемость и сохранить легочную функцию.
Стандартный курс фибринолитической терапии
затем дополняется назначением антикоагулянтов:
гепарина и варфарина. Из-за возможности крово-
течений следует избегать сочетания такого лечения
с хирургическим. Эти препараты противопоказаны
после недавней операции и пациентам с метастаза-
ми рака, инсультом или геморрагическими заболе-
ваниями.
Артериальный тромбоз
У пациентов с артериальными тромбами проис-
ходит избыточное потребление тромбоцитов. Таким
образом, при транзиторных ишемических присту-
пах, инсультах или нестабильной стенокардии и
остром инфаркте миокарда показано лечение анти-
тромбоцитарными препаратами типа аспирина или
тиклопидина. При стенокардии или инфаркте эти
средства часто сочетают с p-блокаторами или бло-
каторами кальциевых каналов и фибринолитичес-
кой терапией.
V. Антигеморрагические
средства
Витамин К
Витамин К действует на протромбин и факторы
VII, IX и X, участвуя в их пострибосомальной мо-
дификации. Тяжелая печеночная недостаточность
приводит к снижению синтеза белка и геморраги-
ческому диатезу, который не реагирует на лечение
витамином К.
Витамин К — это жирорастворимое вещество,
которое в больших количествах содержится в зеле-
ных листьях овощей. Потребность организма в ви-
тамине К низкая, так как он синтезируется еще и
бактериальной флорой кишечника. Существуют
две естественные формы витамина — Kt и К2. Вита-
мин К! (рис. 33-5) присутствует в пище и называ-
ется фитонадионом. Витамин К2 находят в тканях
человека, он синтезируется бактериями кишечни-
ка и называется менахиноном.
Витамины К| и К2 всасываются только с соля-
ми желчных кислот. Витамин Kf выпускается в таб-
летках по 5 мг и ампулах по 50 мг. Эффект прояв-
ляется только через 6 часов, но развивается полно-
стью уже через 24 часа, когда происходит коррек-
40
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ция снижения активности протромбина из-за из-
бытка варфарина или недостатка витамина К.
Внутривенное введение витамина Kt должно про-
водиться медленно, так как быстрое введение мо-
жет вызвать одышку, боли в груди, спине и даже
смерть. Витамин Kt в настоящее время вводят всем
новорожденным для предотвращения геморрагий
при дефиците витамина К, которые особенно час-
то встречаются у недоношенных новорожденных.
Водорастворимую соль витамина К3 (менадион)
нельзя применять в клинике. Она особенно неэф-
фективна при лечении передозировки варфарина.
Дефицит витамина К часто возникает у госпиталь-
ных больных в отделениях интенсивной терапии
вследствие плохого питания, особенно паренте-
рального, недавних операций, множественной ан-
тибиотикотсрапии и уремии.
Фракции плазмы
Дефицит факторов коагуляции может вызвать
кровотечение (табл. 33-3). Спонтанное кровотече-
ние возникает, когда уровень фактора становится
ниже 5 % от нормы. Дефицит фактора VIII (клас-
сическая гемофилия, или гемофилия А) и дефицит
фактора IX (болезнь Кристмаса, или гемофилия В)
являются наиболее частыми наследуемыми дефек-
тами коагуляции. Для их лечения применяют кон-
центрированные фракции плазмы. Однако боязнь
вирусного гепатита и СПИДа привела к снижению
популярности такой терапии. Для оптимального
использования терапевтических средств необходи-
ма постановка специфического диагноза дефицита
фактора и определение его активности в плазме.
Существует много наследственных и приобретен-
ТАБЛИЦА 33-3. Лечебные средства для коррекции нарушений коагуляции'
Фактор Патологическое состояние(болезнь) Концентрация(%) относительно нормы для гемостаза2 Период полувы- ведения (дни) инфузируемого фактора Лечебное средство
I Афибриногенемия, синдром отсутствия фибрина 40 4 Фибриноген плазмы, крио- преципитат
II Дефицит протромбина 40 3 Концентрат (фактор IX—про- тромбиновый комплекс)
V Дефицит фактора V 20 1 Свежезамороженная плазма
VII Дефицит фактора VII Неизвестна ’А Концентрат (некоторые пре- параты фактора IX)
VIII Гемофилия А (классическая) 25-35 7г Плазма, криопреципитат и
Болезнь Виллебранда 30 Неизвестен другие концентраты факто- ра VIII3
IX Гемофилия В (болезнь Кристмаса) 25 1 Плазма, фактор IX—протром- биновый комплекс
X Дефект фактора Стюарта- Прауэра 25 1% Плазма, концентрат (некото- рые препараты фактора IX)
XI Дефицит РТА Неизвестна 3 Свежезамороженная плазма
XII Дефект фактора Хагемана Не требуется Неизвестен Лечения не требуется
XIII Дефицит фибринстабилизи- рующего фактора 2 6 Свежезамороженная плазма
AT III Антитромбин III 80 3 Концентрат (АТ Ш-специфи-
ческий)
1 Из: Biggs R. (ed.): Human Blood Coagulation, Haemostasis, and Thrombosis, 2nd ed. Blackwell, 1976.
2 Непосредственно после инфузии в зависимости от степени недостаточности может потребоваться значительно более
высокий уровень.
3 Для лечения болезни Виллебранда не должны использоваться высокоочищенные препараты фактора VIII без специально-
го подтверждения их эффективности.
Глава 33. Препараты, применяемые при нарушениях коагуляции
41
ных нарушений функций тромбоцитов. Синтезиро-
ван и успешно прошел клинические испытания ре-
комбинантный фактор VIII, хотя он еще не одоб-
рен для клинического применения. Его высокая
стоимость может нейтрализовать пользу от сниже-
ния риска заражения вирусным заболеванием.
1. ФАКТОР VIII
Существуют два препарата концентрированного
человеческого фактора VIII. Криопреципитат — это
фракция белков плазмы, получаемая из цельной кро-
ви. Он используется для коррекции дефицита фак-
тора VIII при гемофилии и болезни Виллебранда, а
также иногда как источник фибриногена. Для ин-
фузии замороженный криопреципитат разморажи-
вают и растворяют в небольшом объеме цитратно-
физиологического раствора. Женщины репродук-
тивного возраста с резус-отрицательной кровью дол-
жны получать только резус-отрицательный крио-
преципитат, чтобы избежать контаминации продук-
тами с резус-положительными клетками. Лиофиль-
ные концентраты фактора VIII готовят из большо-
го объема плазмы. Криопреципитат крови от одного
донора, скорее всего, более безопасен. Риск зараже-
ния вирусными заболеваниями типа гепатита В, С и
СПИДа снижается или полностью снимается пас-
теризацией и экстракцией плазмы растворителями
и детергентами. Ультрафиолетовое облучение кон-
центратов фактора VIII уменьшает вероятность за-
ражения вирусом СПИДа. Ультраочищенный кон-
центрат фактора VIII, приготовленный с помощью
моноклональных антител и технологии рекомбинан-
тной ДНК, стоит очень дорого. Коммерческие замо-
роженные и высушенные концентраты не всегда
подходят для лечения болезни Виллебранда, так как
полимерная структура фактора VIII в белке Вилле-
бранда, которая поддерживает адгезию тромбоцитов,
может быть утеряна в процессе приготовления.
Неосложненное суставное кровотечение лечат
замещением фактора VIII до, по меньшей мере, 5 %
нормальной концентрации в течение 24 часов. Ге-
матомы мягких тканей требуют минимум 10 % ак-
тивности в течение семи дней. При гематурии не-
обходим минимум 10 % активности в течение трех
дней. Операция или серьезная травма требуют ми-
нимум 30 % активности в течение 10 дней после на-
грузочной дозы 50 ЕД/кгдля достижения 100 % ак-
тивности фактора VIII (табл. 33-3). Каждая едини-
ца фактора VIII на 1 кг поднимает его активность в
плазме на 2 %. Заместительная терапия должна про-
водиться каждые 12 часов.
Десмопрессин-ацетат (аргинин-вазопрессин)
повышает активность фактора VIII у пациентов с
легкой формой гемофилии А или болезнью Вилле-
бранда. Его можно использовать при малых опера-
циях, например при удалении зуба, без заместитель-
ного введения фактора. Ослабленный андрогенный
препарат даназол, который также повышает актив-
ность фактора VIII, успешно применяли в экспери-
ментальном лечении легкой формы гемофилии.
Концентраты фактора VII и криопреципитат не
используют для коррекции дефицита витамин К-
зависимых факторов.
2. ФАКТОР IX
Замороженные сухие концентраты плазмы, со-
держащие протромбин, факторы IX, X и разные
количества фактора VII (проплекс и конин), про-
изводятся для лечения дефицита этих факторов
(табл. 33-3). Каждая ЕД/кг фактора IX повышает
его активность в плазме на 1.5 %. При этом часто
назначается гепарин для подавления факторов ко-
агуляции, активирующихся во время производства.
Однако добавление гепарина не предотвращает
тромбоэмболии. Тем не менее у больных, получаю-
щих высокоочищенные препараты фактора IX, ко-
торые были инактивированы на случай присут-
ствия вирусов растворителями и детергентами, воз-
никает меньше тромбозов после операций.
Некоторые препараты концентрата фактора IX
содержат активированные факторы свертывания,
что является обоснованием их использования у па-
циентов, имеющих ингибиторы или антитела к фак-
торам VIII и IX. Для этой цели применяют два спе-
циальных препарата: аутоплекс (с коррекцией ак-
тивности фактора VIII) и фейба (с активностью, не
подавляемой ингибитором фактора VIII). Эти пре-
параты неодинаково эффективны в остановке кро-
вотечения, а титры ингибитора часто повышаются
после их применения.
3. ФИБРИНОГЕН
Фибриноген можно вводить пациентам в виде
плазмы, криопреципитата фактора VIII или лио-
фильного концентрата фактора VIII. Единица крио-
преципитата содержит 300 мг фибриногена. Бога-
ты фибриногеном и лиофильные концентраты фак-
тора VIII.
42
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Ингибиторы фибринолиза:
аминокапроновая кислота
Аминокапроновая кислота, химически сходная с
аминокислотой лизином, является синтетическим
ингибитором фибринолиза. Она конкурентно инги-
бирует активацию плазминогена (рис. 33-3). Кис-
лота быстро всасывается при пероральном приеме и
выводится почками. Обычная пероральная доза пре-
парата — 6 г четыре раза в день. При внутривенном
введении нагрузочная доза 5 г вводится в течение
30 минут для избегания гипотензивной реакции.
Транексамовая кислота является аналогом амино-
капроновой кислоты и обладает такими же свойства-
ми. Она вводится перорально в нагрузочной дозе
15 мг/кг, а затем по 30 мг/кг каждые 6 часов.
Показания к клиническому применению ами-
нокапроновой кислоты — это адъювантная терапия
гемофилии, лечение кровотечений вследствие фиб-
ринолитической терапии и профилактика повтор-
ного кровотечения из аневризм интракраниальных
сосудов. Хороший эффект наблюдается и при ле-
чении послеоперационных желудочно-кишечных
кровотечений и кровотечений после удаления пред-
стательной железы, а также при кровотечении из
мочевого пузыря при цистите, вызванном лекар-
ственными препаратами или радиацией. Побочные
эффекты препарата включают внутрисосудистый
тромбоз из-за подавления ингибитора плазминоге-
на, гипотензию, миопатию, дискомфорт в области
живота, диарею и заложенность носа.
Препараты
Аминокапроновая кислота (генерик, Амикар)
Перорально: таблетки по 500 мг;
сироп 250 мг/мл
Парентерально: 250 мг/мл для в/в инъекций
Рекомбинантная альтеплаза [t-PA] (Активаза)
Парентерально: лиофилизированные
порошки по 20, 50 мг для в/в инъекций
Анистреплаза (Эминаза)
Парентерально: лиофилизированный
порошок (30 ЕД) для в/в инъекций
Антигемофильный фактор [Фактор VIII, AHF]
(Гемофил М, коат-HS, коат-НТ, моноклат)
Парентерально: во флаконах
Антиингибиторный коагулянтный комплекс
(Аутоплекс Т, фейба VH иммуно)
Парентерально: во флаконах
Антитромбин III (АТнатив)
порошок (500 ME) для в/в инъекций
Дипиридамол (Перзантин)
Перорально: таблетки по 25, 50,75 мг
Эноксапарин (низкомолекулярный гепарин,
ловенокс)
Парентерально: 30 мг/0.3 мл только
для п/к инъекций
Комплекс фактора IX, человеческий (Конин-НТ,
Профилнин термообработанный, Проплекс Т,
Проплекс SX-T)
Парентерально: во флаконах
Гепарин натрия (генерик, Ликвемин)
Парентерально: 1000, 5000, 10 000, 20 000,
40 000 ЕД/мл для инъекций
Гепарин кальция (Кальципарин)
Парентерально: 5000 ЕД/на дозу
Фитонадион [KJ (Мефитон, водный Мефитон,
Конакион)
Перорально: таблетки по 5 мг
Парентерально: 2, 10 мг/мл водного коллоид-
ного раствора или суспензии для инъекций
Протамин (генерик)
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Стрептокиназа (Кабикиназа, Стрептаза)
Парентерально: 250 000, 600 000, 750 000,
1 500 000 ME порошка во флаконе
для инъекций
Тиклопидин (Тиклид)
Перорально: таблетки по 250 мг
Транексамовая кислота (Циклокапрон)
Перорально: таблетки по 500 мг
Парентерально: 100 мг/мл для инъекций
Урокиназа (Аббокиназа)
Парентерально: 250 000 ME во флаконе;
порошок развести до 5000 МЕ/мл
для инъекций
Варфарин (генерик, Коумадин)
Перорально: таблетки по 2, 2.5, 5, 7.5, 10 мг
Парентерально: 50 мг во флаконе + ампула
с 2 мл растворителя для инъекций
Препараты, применяемые
при гиперлипидемии
34
Мэри Дж. Меллой, Джон П. Кейн
Почти все липиды плазмы человека транспор-
тируются в комплексе с белками. Кроме жирных
кислот, которые связываются преимущественно с
альбуминами, все липиды переносятся в составе
специальных макромолекулярных комплексов, на-
зываемых липопротеидами. Поэтому нарушения
метаболизма, при которых повышается содержание
липопротеидов плазмы, названы пшерлипопроте-
идемиями. Термин гиперлипемия применяют в тех
случаях, когда повышается концентрация тригли-
церидов плазмы. Понятие гиперлипидемия вклю-
чает обе группы состояний.
Два основных следствия гиперлипопротеиде-
мии — это острый панкреатит и атеросклероз. Ос-
трый панкреатит возникает при выраженной ги-
перлипемии. У таких пациентов контроль уровня
триглицеридов помогает предотвратить повтор-
ные обострения этого угрожающего жизни забо-
левания.
Атеросклероз — ведущая причина смерти в
США и других странах Запада. С атерогенезом свя-
заны определенные виды липопротеидов. Липопро-
теиды, содержащие аполипопротеид (Апо) В-100,
выполняют транспортную функцию доставки холе-
стерина в стенку артерий. Эти атерогенные липо-
протеиды являются липопротеидами низкой
(ЛПНП), промежуточной (ЛППП), очень низкой
плотности (ЛПОНП) и Лп(а) липопротеидами.
Эфиры холестерина, которые находят в “пенистых”
клетках атеромы, также располагаются во внекле-
точном матриксе и вызывают образование колла-
гена фибробластами. Ключевую роль в атерогенезе
выполняют макрофаги и гладкомышечные клетки.
К захвату липопротеидов через специфические ре-
цепторы на этих клетках (“рецепторы-уборщики”)
приводит их окисление, что формирует “пенистые”
клетки, в которых кумулируются эфиры холесте-
рина. Для образования атеромы имеют значение и
Сокращения,
используемые в этой главе
АХАТ Аци л- КоА:хо пестери н -ацил- трансфераза
ГМГ-КоА З-Гидрокси-З-метилглутарил- кофермент А
Лп(а) Липопротеин(а)
ЛПВП Липопротеиды высокой плот- ности
ЛПЛ Липопротеинлипаза
ЛПНП Липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП Липопротеиды очень низкой плотности
ЛППП Липопротеиды промежуточной плотности
ЛХАТ Лецитин:холестерин-ацил- трансфераза
Аро Аполипопротеин
СЕТР Белок переноса холестериновых эфиров
другие факторы. Они включают гипертензию, низ-
кий уровень липопротеидов высокой плотности
(ЛПВП) , которые участвуют в выведении холесте-
рина из атеромы, а также курение и диабет.
Атеросклероз коронарных и периферических
артерий является динамическим процессом. Недав-
ние исследования у человека с помощью ангиогра-
фического метода продемонстрировали, что общая
регрессия повреждения коронарных артерий обус-
ловлена терапией, направленной на снижение уров-
ня липидов. Частота возникновения новых наруше-
ний коронарного кровообращения снижалась при
этом лечении. Поэтому своевременные диагности-
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии
45
ка и лечение гиперлипидемии снижает заболевае-
мость и смертность вследствие нарушения коронар-
ного кровообращения.
При многих гиперлипидемиях развиваются
ксантомы. Эти изменения, которые характеризуют-
ся отложением липидов в сухожилия или кожу,
могут быть болезненны или создают косметические
проблемы для пациента. Так как ксантомы регрес-
сируют на фоне терапии, снижающей уровень ли-
пидов, это является еще одним показанием к ее при-
менению.
Понимание биологии липопротеидов и патофи-
зиологии разных гиперлипидемических состояний
необходимо для рационального выбора терапии.
Патофизиология
гиперлипопротеидемии
Нормальный метаболизм
липопротеидов
Структура
Основные липопротеиды плазмы представляют
собой сферические частицы с гидрофобным цент-
ром, содержащим холестериновые эфиры и тригли-
цериды. Этот центр окружает монослой неэтерифи-
цированного холестерина и фосфолипидов. Специ-
фические белки (аполипопротеиды) расположены
на поверхности. Некоторые липопротеиды содер-
жат аполипопротеины с очень высокой мол. м.
(В-протеины), которые не мигрируют из одной ча-
стицы в другую, как это делают мелкие аполипо-
протеиды. Существуют две основные формы АпоВ:
В-48, образующийся в кишечнике и обнаруживае-
мый в составе хиломикронов и их остатков; и В-100,
который синтезируется в печени и входит в состав
ЛПОНП, их остатков (ЛППП), ЛПНП (которые
образуются из ЛПОНП) и Лп(а) липопротеидов.
Более мелкие аполипопротеиды распределяют-
ся в разном количестве средн липопротеидов. АпоА-
I является кофактором лецитин:холестерин-ацил-
трансферазы (ЛХАТ). АпоС-П — необходимый ко-
фактор липопротеидлипазы. Известно несколько
изоформ АпоЕ (в соответствии с замещением от-
дельных аминокислот). Изоформы этого белка дол-
жны узнаваться рецепторами печени для захвата ею
остатков липопротеидов.
Характеристики разных липопротеидовых ком-
плексов показаны в табл. 34-1.
Синтез и катаболизм
А. Хиломикроны. Хиломикроны, самые боль-
шие из липопротеидов, образуются в кишечнике и
содержат триглицериды пищевого происхождения.
ТАБЛИЦА 34-1. Основные липопротеиды сыворотки человека
Подвижность при электрофорезе в агарозном геле Интервал плотности (г/см3) Центральные липиды Диаметр (нм) Аполипопротеиды в порядке количе- ственного содержания
лпвп a 1.063-1.21 Эфиры холестерина 7.5-10.5 A-I, А-ll, С, Е, D
ЛПНП Р 1.019-1.063 Эфиры холестерина 21-22 В-100
ЛППП Р 1.006-1.019 Эфиры холестери- на, триглицериды 25-30 В-100, Е, С
ЛПОНП Пре-p, частично “медленные пре-Р” < 1.006 Триглицериды, не- которое количе- ство эфиров холе- стерина 30-100 Различные С, В-100, Е
Хиломикроны Остаются на исход- ном уровне <1.006 Триглицериды, не- которое количе- ство эфиров холе- стерина 80-500 В-48, С, Е, A-I, A-II
Лп(а) липо- протеиды Пре-Р 1.04-1.08 Эфиры холестерина 21-30 В-100, Лп(а)
46
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
В своей центральной части они содержат и некото-
рое количество холестерина, этерифицированного
ацил-КоА:холестерин-ацилтрансферазной (АХАТ)
системой. Фосфолипиды и свободный холестерин
вместе с заново синтезированными АпоВ-48б A-I,
А-П и другими протеидами образуют поверхност-
ный монослой. Хиломикроны переходят во внекле-
точное лимфатическое пространство и по кишеч-
ным лимфатическим протокам и грудному прото-
ку переносятся в кровоток.
Триглицериды выводятся из состава хиломик-
ронов в тканях (кроме печени) тем же путем, что и
из ЛПОНП, то есть гидролизом липопротеидлипаз-
ной системой (ЛПЛ). Гепарин и АпоС-П являются
кофакторами этой реакции. При снижении количе-
ства центральных триглицеридов уменьшается раз-
мер частицы. Поверхностные липиды, АпоА-1,
АпоА-П и АпоС переносятся к ЛПВП. Образующи-
еся хиломикроновые “остатки” захватываются ре-
цепторным эндоцитозом в гепатоциты. Эфиры хо-
лестерина гидролизуются в лизосомах, холестерин
затем выводится с желчью, окисляется и выводит-
ся в форме желчных кислот или секретируется в
плазму в липопротеидах.
Б. Липопротеиды очень низкой плотности
(ЛПОНП). ЛПОНП образуются в печени и несут в
себе синтезируемые там триглицериды (рис. 34-1).
ЛПОНП содержат АпоВ-100 и немного АпоС. Боль-
шее количество АпоС затем захватывается из ЛПВП
плазмы. Вне печени триглицериды гидролизуются
липопротеидлипазой, образуя свободные жирные
кислоты, которые в последующем депонируются в
жировой ткани и окисляются в таких тканях, как
сердечная и скелетная мышцы. Это приводит к сни-
жению количества триглицеридов в ЛПОНП с об-
разованием меньших по размеру частиц-остатков,
называемых липопротеидами промежуточной плот-
ности (ЛППП). Некоторые из этих ЛППП путем эн-
доцитоза попадают прямо в печень. Другие конвер-
тируются в ЛПНП путем дальнейшего метаболиз-
ма триглицеридов. Этот процесс объясняет клини-
ческий феномен “P-сдвига”, то есть повышения уров-
ня ЛПНП (Р-липопротеидов) в сыворотке после за-
вершения гипертриглицеридемической стадии. По-
вышение уровня ЛПНП в плазме может быть вы-
звано увеличением секреции их предшественника
ЛПОНП, а также снижением катаболизма ЛПНП.
В. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).
Главный путь катаболизма ЛПНП в гепатоцитах и
большинстве других ядросодержащих клеток — это
высокоаффинный рецепторный эндоцитоз. Эфиры
холестерина из центра ЛПНП гидролизуются с об-
разованием свободного холестерина, используемо-
го для синтеза клеточных мембран. Клетки также
получают холестерин синтезом de novo через обра-
зование мевалоновой кислоты ГМГ-КоА-редукта-
зой. Образование этого фермента и рецепторов
ЛПНП регулируется на транскрипционном уров-
не содержанием холестерина в клетке.
Г. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).
Аполипопротеиды ЛПВП синтезируются в печени
и в кишечнике. Большая часть липидов ЛПВП про-
исходит из поверхностных монослоев хиломикро-
нов и ЛПОНП посредством липолиза. ЛПВП так-
же получают холестерин из периферических тка-
ней, тем самым регулируя гомеостаз холестерина в
клетке. В этом процессе холестерин, абсорбирован-
ный из клеточных мембран, попадает в маленькую
частицу, пре-Р-ЛПВП. Затем холестерин этерифи-
цируется лецитингхолестерин-ацилтрансферазой
(ЛХАТ), приводя к образованию крупных ЛПВП.
Эфиры холестерина переносятся к ЛПОНП,
ЛППП, ЛПНП и хиломикроновым остаткам с по-
мощью белка переноса эфиров холестерина (СЕТР).
Большая часть переносимого таким образом холес-
терина затем попадает в печень путем эндоцитоза
акцепторных липопротеидов (рис. 34-1).
Г иперлипопротеидемические
состояния
Наличие гиперлипопротеидемии определяется
измерением количества липидов сыворотки после
голодания в течение вечера и ночи. С повышением
уровня ЛПНП риск атеросклеротического пораже-
ния сердца повышается, на него влияют и другие
факторы риска (табл. 34-2). В идеале уровень три-
глицеридов должен быть ниже 150 мг/дл. Диффе-
ренцировка требует определения типа липопроте-
идов, который вызвал это повышение (табл. 34-3).
Для установления диагноза заболевания, связанно-
го с первичным специфическим липопротеидом,
обычно требуется сбор дальнейших клинических и
генетических данных, а также исключение заболе-
ваний, которые могут вызывать вторичную гипер-
липидемию (табл. 34-4). Различные виды наруше-
ний описаны в следующем подразделе. Препараты,
приведенные в таблице, описаны в главах по общей
и клинической фармакологии.
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии
47
Гепатоцит
Кровь
Эндотелий
Шероховатый j ,, дпПарат5
эндоплазматический’ | Гольджи
ретикулум ’
В-100
АпоЕ
капилляра
©
АпоС
ЛПВП
АпоВ,
АпоЕ,
АпоС
ЛПОНП
Липопротеид-
липаза
Холестерин®
. | Лизосома,
ЛПНП-рецептор
Остаток
ЛПОНП (ЛППП)
ФФА
Мевалоновая г-Ц -
кислота '
ЛПВП
ГМГ-КоА-
редуктаза
ЛПНП
I Ацетил-
। КоА
Периферическая клетка
Путь биосинтеза
холестерина
Рис. 34-1. Метаболизм липопротеидов печени. Главные реакции выделены. ЛПОНП секретируются аппаратом Голь-
джи. Они получают дополнительные липопротеиды С и АпоЕ из ЛПВП. ЛПОНП конвертируются в остатки ЛПОНП
(ЛППП) путем липолиза липопротеинлипазой в сосудах периферических тканей. В процессе этого С-аполппопроте-
иды и часть АпоЕ отдаются обратно ЛПВП. Некоторые из остатков ЛПОНП переходят в ЛПНП путем дальнейшей
потери триглицеридов и АпоЕ. Основной путь деградации ЛПНП — это эндоцитоз ЛПНП их рецепторами в печени
и периферических тканях, для которых АпоВ-100 является лигандом. (Темным цветом обозначены эфиры холесте-
рина; светлым — триглицериды; звездочка — функциональный лиганд для ЛПНП; треугольники — аполипопротеид
Е; кружки и квадраты — С-аполипопротеиды.). (Из: KaneJ., Malloy М. Disorders of lipoproteins. In: The Molecular and
Genetic Basis of Neurological Disease. Rosenberg R. N. et al. (eds). Butterworth-Heinemann, 1993.)
Первичные
гипертриглицеридемии
Хотя эпидемиологические исследования показа-
ли только незначительную связь гипертриглицери-
демии и поражения коронарных артерий, в некото-
рых семьях атеросклероз тесно связан с гипертри-
глицеридемией. Поэтому пациенты в этих семьях
должны получать фармакотерапию, в то время как
другим людям, у которых уровень триглицеридов
не превышает 500 мг/дл, терапия не требуется.
Первичная хиломикронемия
Хиломикроны в норме отсутствуют в сыворотке
крови после голодания. Аутосомно-рецессивный де-
фицит ЛИЛ и ее кофактора обычно приводят к тя-
48
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ТАБЛИЦА 34-2. Национальная образовательная
программа по холестерину:
указания по лечению взрослых (1993)
Уровень Общий холестерин, мг/дл Холестерин ЛПНП, мг/дл
Желательный <200 < 130
Погранично-высокий1 200-239 130-159
Высокий >240 >160
' Уровень считается высоким, если имеется поражение ко-
ронарных артерий или более двух факторов риска. Уровень
ЛПВП ниже 35 мг/дл считается значительным фактором рис-
ка. У пациентов с поражением коронарных артерий жела-
тельное содержание холестерина ЛПНП меньше или равно
100 мг/дл.
желой липемии (2000-25 000 мг/дл триглицеридов
при нормальной диете американца). Часто впервые
диагноз ставят после приступа острого панкреати-
та. У пациентов наблюдаются вскрывающиеся ксан-
томы, гепатоспленомегалия, гиперспленизм и выяв-
ляются полные липидов “пенистые” клетки в кост-
ном мозге, печени и селезенке. Липемия усугубля-
ется эстрогенами, так как они стимулируют продук-
цию ЛПОНП в печени, а беременность может вы-
звать значительное повышение уровня триглицери-
дов, несмотря на строгую диету. Хотя в основном у
этих пациентов отмечается хиломикронемия, содер-
жание ЛПОНП также может быть умеренно повы-
шено, что проявляется как смешанная липемия (хи-
ломикронемия после голодания и повышение
ЛПОНП). Дефицит ЛПЛ диагностируется in vitro
ТАБЛИЦА 34-3. Первичные гиперлипопротеидемии и их лекарственная терапия
Нарушение Проявления Монотерапия’ Комбинации препаратов
Первичная хиломикронемия (семейный дефицит ЛПЛ Повышен уровень хило- микронов, ЛПОНП Диета
или кофактора) Семейная гипертриглице- ридемия
Тяжелая Умеренная Семейная сочетанная ги- Повышен уровень ЛПОНП, хиломикронов Повышен уровень ЛПОНП и, может быть, хиломик- ронов Повышен уровень ЛПОНП Ниацин, гемфиброзил Ниацин, гемфиброзил Ниацин, гемфиброзил Ниацин + гемфиброзил
перлипопротеидемия Повышен уровень ЛПНП Повышен уровень ЛПОНП и ЛПНП Ниацин,ингибитор редуктазы, смолы Ниацин,ингибитор редуктазы Ниацин + смолы или инги- битор редуктазы Ниацин + смолы или инги- битор редуктазы
Семейная дисбеталипопро- теидемия Семейная гиперхолестери- Повышен уровень остатков ЛПОНП и хиломикронов Ниацин, гемфиброзил Гемфиброзил + ниацин или ниацин + ингибитор редуктазы
немия
Гетерозиготная Повышен уровень ЛПНП Смолы, ингибитор редуктазы, ниацин 2 или 3 из препаратов мо- нотерапии
Гомозиготная Повышен уровень ЛПНП Пробукол, ниацин Смолы + ниацин + инги- битор редуктазы; пробукол + перечислен- ные препараты
Лп(а)-гиперлипопротеиде- мия Неклассифицированная ги- перхолестеринемия Повышен уровень Лп(а) Ниацин Смолы, ниацин, ингиби- тор редуктазы Ниацин + ингибитор ре- дуктазы
1 Следует проводить монотерапию до назначения комбинации препаратов.
Глава 34, Препараты, применяемые при гиперлипидемии
49
ТАБЛИЦА 34-4. Вторичные причины
гиперлипопротеидемии
Гипертриглицеридемия Гиперхолестеринемия
Сахарный диабет Употребление алкоголя Тяжелый нефроз Эстрогены Уремия Избыток кортикостероидов Гипотиреоидизм Гликогенопатии Гипопитуитаризм Акромегалия Нарушения комплекса иммуноглобулин- липопротеин Гипотиреоидизм Ранний нефроз Разрешающаяся липемия Нарушения комплекса иммуноглобулин- липопротеин Нервная анорексия Холестаз Гипопитуитаризм Избыток кортикостероидов
по липолитической активности плазмы после внут-
ривенной инъекции гепарина, дефицит кофактора
ЛПЛ выявляется изоэлектрическим фокусировани-
ем белков ЛПОНП. Предположительный диагноз
этих заболеваний ставится при выявлении значи-
тельного повышения уровня триглицеридов плаз-
мы через несколько дней после строгого ограниче-
ния потребления пищевого жира. Эффективным ме-
тодом длительного лечения является снижение по-
требления жира. Фармакотерапия не показана.
Семейная гипертриглицеридемия
А. Тяжелая (обычно смешанная липемия). Сме-
шанная липемия обычно возникает из-за нарушения
выведения липопротеидов, богатых триглицерида-
ми, хотя факторы, которые повышают продукцию
ЛПОНП, усугубляют липемию, так как ЛПОНП и
хиломикроны конкурируют за ЛПЛ. Первичные
смешанные липемии, возможно, наследуются разны-
ми путями. У большинства больных наблюдается
центрипетальное ожирение со снижением чувстви-
тельности к инсулину. Кроме ожирения, повышать
секрецию ЛПОНП и ухудшать липемию могут дру-
гие факторы. В зависимости от степени тяжести ли-
пемии с разной частотой встречаются ксантомы, ли-
пемия сетчатки, эпигастральные боли и панкреатит.
Лечение заключается в диете с ограничением жира,
в исключении алкоголя, снижении массы тела до же-
лательного уровня. Некоторым пациентам требует-
ся лечение гемфиброзилом или ниацином.
Б. Умеренная (эндогенная липемия). Первич-
ное повышение содержания ЛПОНП, возможно, от-
ражает несколько генетических детерминант и усу-
губляется при наличии факторов, которые повыша-
ют скорость секреции ЛПОНП печенью, то есть при
гипертрофическом ожирении, приеме алкоголя, ди-
абете и применении экзогенных эстрогенов. Глав-
ным показанием для лечения является наличие ате-
росклероза у пациента или у его родственников. Ле-
чение включает снижение массы тела до желатель-
ного уровня, ограничение пищевого жира, исклю-
чение алкоголя. Гемфиброзил или ниацин обычно
вызывают дальнейшее снижение уровня триглице-
ридов, если диетой не удается уменьшить их кон-
центрацию в плазме до 500 мг/дл и ниже.
Семейная сочетанная
гиперлипопротеидемия
В крови пациентов из семей с этим поражением
могут быть повышены ЛПОНП, ЛПНП или оба
этих липопротеида, и их сочетание может менять-
ся со временем. Общие факторы, которые повыша-
ют уровень триглицеридов сыворотки при других
нарушениях, действуют и при этой патологии. По-
вышение холестерина и триглицеридов сыворотки
умеренное, ксантом обычно не наблюдается. Одна-
ко вследствие повышенного риска коронарного ате-
росклероза требуется медикаментозное лечение,
кроме того, только диета не обеспечивает достаточ-
ного снижения уровня липидов. Пациенты с повы-
шенным уровнем ЛПОНП обычно хорошо реаги-
руют на лечение ниацином.
Семейная дисбеталипопротеидемия
При семейной дисбеталипопротеидемии куму-
лируются остатки хиломикронов и ЛПОНП. Со-
держание ЛПНП обычно снижено. Так как эти ос-
татки богаты эфирами холестерина, уровень холес-
терина сыворотки может достигать уровня тригли-
церидов. Диагноз подтверждается отсутствием Е3
и Е4 изоформ АпоЕ. У пациентов часто появляются
бугорковые или бугорково-вскрывающиеся ксанто-
мы, а также характерные плоские ксантомы в склад-
ках ладоней. Как правило, развивается ожирение и
нарушается толерантность к глюкозе. Эти факто-
ры вместе с гипотиреоидизмом усугубляют липе-
мию. С повышенной частотой возникает коронар-
ный и периферический атеросклероз. Достаточным
лечением является диета со снижением массы тела
50
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
вместе со снижением потребления холестерина и
алкоголя. В некоторых случаях требуются малые
дозы гемфиброзила или ниацина.
Первичные
гиперхолестеринемии
Семейная гиперхолестеринемия
Это заболевание является аутосомно-доминант-
ным. Хотя уровни ЛПНП в детском возрасте имеют
тенденцию к повышению, диагноз часто можно по-
ставить на основании повышенной концентрации
холестерина в крови, взятой из пупочного канатика.
У большинства гетерозиготных взрослых концент-
рация холестерина в сыворотке колеблется от 280 до
500 мг/дл. Уровень триглицеридов обычно нормаль-
ный, часто определяются сухожильные ксантомы, на
третьей декаде жизни появляются arcus сотеае и
ксантелазмы. Обычно рано возникает коронарный
атеросклероз. Гомозиготная семейная гиперхолесте-
ринемия, которая может приводить к коронарному
атеросклерозу в детском возрасте, характеризуется
очень высокими уровнями холестерина сыворотки
(часто выше 1000 мг/дл) и ранними бугорковыми и
сухожильными ксантомами. У этих пациентов мо-
гут возникать приподнятые бляшкоподобные ксан-
томы сухожилий пальцев, ягодиц и конечностей.
В основе этого заболевания лежит дефект высо-
коаффинных рецепторов ЛПНП. У гетерозигот ко-
личество рецепторов в 2 раза меньше нормального,
а у некоторых отмечается смешанная гетерозигот-
ность для аллелей, кодирующих синтез нефункцио-
нирующих и плохо функционирующих рецепторов.
Уровни ЛПНП у гетерозиготных пациентов, кото-
рые готовы соблюдать назначения врача, могут быть
снижены до нормы комбинациями препаратов
(рис. 34-2).
Пациенты, у которых рецепторы сохраняют хотя
бы минимальную функцию, могут частично прореа-
гировать на лечение смолами или ингибиторами ре-
дуктазы. Пациентам с нефункциональными рецеп-
торами показана терапия ниацином или пробуколом.
Семейная патология лиганда
аполипопротеида В
Дефекты лигандного комплекса АпоВ-100 (час-
ти, которая связывается с рецептором ЛПНП) на-
рушают эндоцитоз ЛПНП, приводя к умеренной
гиперхолестеринемии. Могут возникать сухожиль-
ные ксантомы. Считается, что уровень ЛПНП дол-
жен быть чувствителен к действию ниацина. Реак-
ция на ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы может
быть различной.
Семейная сочетанная
гиперлипопротеидемия
Как уже было описано, в некоторых семьях с
этим заболеванием наблюдается только повышение
уровня ЛПНП. Уровни холестерина сыворотки
обычно ниже 350 мг/дл. Часто встречается раннее
начало поражения коронарных артерий. Показаны
диета и фармакотерапия ниацином или ингибито-
ром редуктазы. Для нормализации уровня ЛПНП
или для снижения концентрации триглицеридов
при проведении лечения смолами часто возникает
необходимость добавлять ниацин.
Лп(а)-гиперлипопротеидемия
Семейное заболевание, связанное с повышени-
ем атерогенеза, частично определяется генами, ко-
Рис. 34-2. Места действия ингибитора редуктазы ГМГ-
КоА, ниацина и смол в лечении гиперлипидемий. Коли-
чество рецепторов ЛПНП (R ) повышается при лечении
смолами и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии
51
торые вызывают повышение образования Лп(а)-ли-
попротеида. Метаболические дефекты, которые со-
провождаются подавлением выведения ЛПНП, по-
вышают плазменные уровни Лп(а). В предваритель-
ных исследованиях установлено, что ниацин может
снижать уровни Лп(а) у некоторых пациентов.
Неклассифицируемая
гиперхолестеринемия
Встречаются не определенные до настоящего
времени типы гиперхолестеринемии, которые час-
то являются семейными, но менее тяжелыми, чем
вышеописанные заболевания. В некоторых семьях
с повышенным содержанием ЛПНП к очень хоро-
шим результатам приводит диета.
Дефицит ЛПВП
При некоторых редких генетических заболева-
ниях в сыворотке имеются крайне низкие уровни
ЛПВП. Это такие заболевания, как болезнь Танже-
ра и дефекты Л ХАТ. Семейная гипоальфалипопро-
теидемия — нарушение обмена ЛПВП, которое
встречается более часто, при нем уровень холесте-
рина ЛПВП обычно ниже 35 мг/дл и очевиден ко-
доминантный механизм наследования. У этих па-
циетов рано возникает атеросклероз коронарных
артерий, и низкий уровень ЛПВП может быть един-
ственным определяемым фактором риска. В насто-
ящее время лечение состоит из особых мер по ис-
ключению факторов риска поражения коронарных
артерий. Ниацин повышает уровень холестерина
ЛПВП у многих из этих пациентов.
При наличии гипертриглицеридемии уровни
холестерина ЛПВП низкие вследствие переноса
эфиров холестерина с ЛПВП на богатые триглице-
ридами липопротеиды. Это может оказать допол-
нительный атерогенный эффект. У большинства
больных лечение гипертриглицеридемии приводит
к нормализации уровней холестерина ЛПВП.
Вторичная
гиперлипопротеидемия
До постановки диагноза первичной гиперлипо-
протеидемии необходимо исключить вторичные фе-
нотипические причины. Наиболее частые заболева-
ния, вызывающие гиперлипопротеидемию, приве-
дены в табл. 34-4. Аномалии липопротеидов обыч-
но проходят после лечения основного заболевания.
У некоторых людей (часто с легкой липемией)
развивается выраженная гипертриглицеридемия
после приема даже небольших доз эстрогенов, на-
пример в составе оральных контрацептивов. Этот
эффект менее выражен, когда малые дозы эстроге-
нов комбинируются с прогестинами. Если клини-
чески необходима терапия эстрогенами, предпочти-
тельно их трансдермальное введение, так как оно
приводит к менее выраженному гипертриглицери-
демическому эффекту вследствие отсутствия экст-
ракции при первом прохождении через печень.
При хроническом нефротическом синдроме ле-
чение гиперлипидемии обязательно, так как очень
часто происходит поражение коронарных артерий.
Диета дает минимальный эффект. С осторожнос-
тью необходимо использовать гемфиброзил, по-
скольку он может обострить миопатию при гипо-
альбуминемии. В настоящее время препаратами
выбора являются смолы, связывающие желчные
кислоты, в сочетании с ниацином. Могут быть так-
же эффективны ингибиторы редуктазы. Хорошее
действие на некоторых пациентов с нефротическим
синдромом, у которых имеется дефицит триптофа-
на, оказывают добавки этой аминокислоты.
Гиперлипидемия, обусловленная холестазом, ха-
рактеризуется аномальными липопротеидами, в
том числе ЛП-Х-пузырьками, полными неэтерифи-
цированного холестерина и фосфолипидов; и ЛП-
Y, который содержит триглицериды и АпоВ. Пока-
занием для лечения этой гиперлипидемии являет-
ся нейропатия, вызванная ксантоматозным повреж-
дением нервов. Хотя наиболее эффективен плазма-
ферез, могут быть использованы и смолы, связыва-
ющие желчные кислоты. Гемфиброзил противопо-
казан, так как он может вызвать у этих пациентов
повышение уровня холестерина.
Диетотерапия
при гиперлипопротеидемии
При принятии решения о лечении гиперлипо-
протеидемии диета почти всегда назначается пер-
вой и этого может оказаться достаточно для тера-
пии без назначения лекарств. Исключением явля-
ются пациенты с семейной гиперхолестеринемией
или семейной сочетанной гиперлипидемией, у ко-
52
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
торых диета и препараты должны назначаться сра-
зу и вместе. Холестерин и насыщенные жиры явля-
ются главными пищевыми факторами, которые вли-
яют на уровни липопротеидов в плазме. Пищевой
холестерин и насыщенные жиры повышают концен-
трацию ЛПНП по независимым механизмам.
Уровни липопротеидов тоже нарушаются, хотя
и в меньшей степени, другими диетическими фак-
торами. Транзиторные повышения ЛПОНП проис-
ходят при внезапном потреблении большого коли-
чества углеводов. Сахароза и другие простые саха-
ра могут повысить уровень ЛПОНП у больного с
периодическими гипертриглицеридемиями. Неко-
торые виды пищевой клетчатки, например содер-
жащейся в овсянке или рисе, могут в некоторой сте-
пени снижать уровень ЛПНП. Алкоголь часто вы-
зывает значительную гипертриглицеридемию, по-
вышая печеночную секрецию ЛПОНП. Синтез и
секреция ЛПОНП повышаются и при избыточном
питании. Ограничение калорийности питания, осо-
бенно при ожирении, снижает уровень триглицери-
дов ЛПОНП и ЛПНП. В течение периода умень-.
шения массы тела ЛПНП и ЛПОНП находятся на
более низком уровне, чем при пищевом балансе. По-
этому заключение о том, что диета может быть един-
ственным и достаточным методом лечения, можно
сделать только после стабильного поддержания
массы тела в течение одного месяца.
Большинство пациентов с гиперлипидемией
можно успешно лечить диетой с ограничением хо-
лестерина и насыщенного жира при достаточном
количестве калорий для достижения и поддержания
идеальной массы тела. Общее число получаемых за
счет жира калорий должно быть 20-25 %, при этом
пациент должен получать с насыщенным жиром ме-
нее 8 % всех калорий, а холестерина — менее
200 мг/день. При такой диете холестерин сыворот-
ки снижается на 10-20 %. Рекомендуется повыше-
ние количества сложных углеводов и клетчатки; если
разрешено применение жира, то следует выбирать
мононенасыщенные жиры. Уменьшение массы тела
и ограничение количества потребляемых калорий
особенно важны для пациентов с повышенным уров-
нем ЛПОНП и ЛППП. Пациентам с гипертригли-
церидемией следует исключить из диеты алкоголь.
Эффект пищевого жира на пациентов с гипер-
триглицеридемией в значительной степени зависит
от расположения двойных связей в жирных кисло-
тах углеродной цепи. В рыбных маслах со-3-жирные
кислоты могут значительно снижать триглицери-
ды у некоторых пациентов с эндогенной или сме-
шанной липемией. В отличие от этого со-6-жирные
кислоты растительных масел могут вызывать повы-
шение уровня триглицеридов у этих пациентов.
Пациенты с первичной хиломикронемией и
люди со смешанной липемией должны значитель-
но ограничивать потребление жира: 10-15 г/день,
из которых 5 г должны быть в составе раститель-
ных масел, богатых незаменимыми жирными кис-
лотами. Следует также назначать жирораствори-
мые витамины.
Общая и клиническая
фармакология препаратов,
используемых
при гиперлипидемии
Решение о проведении фармакотерапии гиперли-
пидемии должно быть основано на специфике мета-
болических нарушений и вероятности развития ате-
росклероза или панкреатита. Препараты для лече-
ния первичных гиперлипопротеидемий представле-
ны в табл. 34-3. Для достижения наиболее полного
эффекта фармакотерапии как часть лечения необ-
ходима диета. Препараты не следует назначать жен-
щинам в период лактации или при планировании бе-
ременности. Детям с гетерозиготной семейной ги-
перхолестеринемией можно назначать смолы, свя-
зывающие жирные кислоты, обычно после 7-8-лет-
него возраста, когда миелинизация нервной систе-
мы почти закончена. Решение о лечении ребенка
должно основываться на уровне ЛПНП плазмы, се-
мейном анамнезе и возрасте ребенка.
Ниацин (никотиновая кислота)
Ниацин (но не ниацинамид) снижает уровни
ЛПОНП и ЛПНП в плазме у пациентов с разными
гиперлипидемиями.
Химические свойства
и фармакокинетика
Ниацин — это водорастворимый витамин. В орга-
низме он превращается в амин, который встраива-
ется в никотинамидадениндинуклеотид (НАД). Он
выводится в неизмененной форме с мочой в виде
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии
53
ниацинамида, М-метил-2-пиридон-З-карбоксамида,
М-метил-2-пиридон-5-карбоксамида и других мень-
ших по количеству метаболитов.
Механизм действия
Основной механизм действия ниацина, скорее
всего, включает подавление синтеза ЛПОНП, ко-
торые в свою очередь снижают продукцию ЛПНП
(рис. 34-2). Установлено снижение встраивания
аминокислот в аполипопротеиды ЛПОНП. Повы-
шение клиренса ЛПОНП под действием ЛПЛ иг-
рает роль в способности ниацина снижать уровень
триглицеридов. Препарат не действует на продук-
цию желчных кислот. При его приеме остро повы-
шается экскреция нейтральных стеролов с калом,
когда холестерин мобилизуется из тканевого депо.
Затем достигается новое состояние равновесия во
время постоянного приема препарата. Холестеро-
генез подавляется, и этот эффект сохраняется при
назначении связывающих желчные кислоты смол.
Снижение синтеза холестерина в печени может по-
высить захват ЛПНП печенью для поддержания
активного синтеза желчных кислот, вызванного
смолами. Снижается скорость катаболизма ЛПВП
с последующим повышением ЛПВП2-субфракции
и высокими уровнями холестерина и АпоА-1-
ЛПВП. Значительное снижение уровней циркули-
рующего фибриногена, вызванное ниацином, ока-
зывает влияние на процессы атерогенеза и тромбо-
образования. Кроме того, повышается уровень тка-
невого активатора плазминогена. Ниацин являет-
ся сильным ингибитором внутриклеточной липаз-
ной системы жировой ткани, возможно, за счет сни-
жения продукции ЛПОНП путем уменьшения по-
ступления свободных жирных кислот в печень.
Однако доказательств продолжительного подавле-
ния липолиза еще нет.
Терапевтическое применение
и дозировка
Установлено, что в сочетании со смолой, связы-
вающей желчные кислоты, ниацин нормализует
уровни ЛПНП у большинства пациентов с гетеро-
зиготной семейной гиперхолестеринемией. Это со-
четание препаратов также эффективно в некоторых
случаях нефроза. При тяжелой смешанной липе-
мии, которая не полностью реагирует на диетоте-
рапию, ниацин часто способствует значительному
снижению уровня триглицеридов плазмы. Полезен
ниацин пациентам с сочетанными гиперлипо-
протеидемиями и при семейной дисбеталипо-
протеидемии. Он может использоваться в качестве
эффективной монотерапии или для сочетанного
лечения с ингибиторами редуктазы или неомици-
ном для лечения гиперхолестеринемии. Ниацин
является наиболее эффективным препаратом для
повышения уровней холестерина ЛПВП.
Для комбинированного лечения гетерозиготной
семейной гиперхолестеринемии большинству паци-
ентов требуется 2-6.5 г ниацина в день перорально;
более высокие дозы назначать не следует. Для дру-
гих типов гиперхолестеринемии и гипертриглицери-
демии часто бывает достаточно 1.5-3.5 г в день пе-
рорально. Препарат следует применять вместе с при-
емами пищи начиная со 100 мг два или три раза в
день, постепенно повышая дозу.
Токсичность
У большинства пациентов возникает безвредная
кожная вазодилатация и неприятное ощущение
жара после каждой дозы в период начала приема
препарата или повышения дозы. Прием 0.3 г аспи-
рина за полчаса до ниацина сглаживает этот про-
стагландиновый эффект. Ибупрофен (1 раз в день)
тоже уменьшает подобные приливы. Тахифилаксия
на этот эффект обычно развивается через несколь-
ко дней при применении любой дозы. Врачу следу-
ет предупредить больного о возможности сопут-
ствующих эффектов и объяснить, что это следствие
безвредного расширения капилляров кожи. В каче-
стве побочных эффектов этого препарата также
описаны зуд, сыпь, сухость кожи и acanthosis
nigricans. У некоторых пациентов развивается тош-
нота и абдоминальный дискомфорт. Многие при
этом могут продолжать прием препарата в снижен-
ной дозе или в сочетании с антацидами, не содер-
жащими алюминий. Однако больным с тяжелой
язвенной болезнью ниацин противопоказан. Уме-
ренное повышение уровня трансаминаз или щелоч-
ной фосфатазы происходит вне связи с какой-либо
значительной печеночной токсичностью препара-
та. Несмотря на это, следует регулярно следить за
функцией печени. Гепатотропные эффекты мини-
мальны и обратимы, если дозу ниацина повышают
не более чем на 2.5 г в месяц. В редких случаях раз-
вивается тяжелая гепатотоксичность, которая ста-
новится показанием к прекращению приема препа-
54
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
рата. Противопоказанием для применения препа-
ратов ниацина пролонгированного действия являет-
ся опасность серьезных поражений печени (в том
числе острого некроза) в связи с их использовани-
ем. Толерантность к углеводам может быть умерен-
но снижена, но, как правило, обратимо. Однако у
пациентов с латентным диабетом этот эффект мо-
жет быть более выраженным и не полностью обра-
тимым. Гиперурикемия возникает у */5 пациентов и
иногда ухудшает течение подагры. Описаны такие
редкие побочные эффекты ниацина, как аритмии,
преимущественно предсердные, и обратимая ток-
сическая амблиопия. Пациентов следует проинст-
руктировать, чтобы они сообщали врачу о любых
возникающих нарушениях зрения. Возможна так-
же гипотензия, особенно у пациентов, получающих
антигипертензивную терапию.
Гемфиброзил
Гемфиброзил является родственным препара-
том деривата фиброевой кислоты — клофибрата.
Фармакологически он напоминает родительский
препарат, так как снижает уровни ЛПОНП и по-
вышает активность ЛПЛ.
Химические свойства
и фармакокинетика
Молекула гемфиброзила отличается от клофиб-
рата алифатической цепью и присутствием двух
метильных групп вместо атома хлора на фенокси-
группе. Препарат используется в виде свободной
карбоксильной кислоты. Гемфиброзил всасывает-
ся в кишечнике и прочно связывается с белками
СН3
z--/ СН3
V о—сн2—сн2—сн2—с—соон
\ / I
>==/ сн3
н3с
Гемфиброзил
Клофибрат
плазмы. Он попадает в энтеропеченочную цирку-
ляцию и легко проходит через плаценту. Период
полусуществования препарата в плазме 1.5 часа,
70 % его выводится через почки почти в неизменен-
ном виде. Однако в печени происходит изменение
части молекулы гемфиброзила в области метиль-
ной группы (замена на гидроксиметил или карбок-
сил) и превращение части препарата в хинол.
Механизм действия
Гемфиброзил повышает липолиз липопротеидо-
вых триглицеридов за счет активации ЛПЛ. Внут-
риклеточный липолиз в жировой ткани снижен.
Отмечается снижение уровней ЛПОНП в плазме,
может быть, частично потому, что снижается их сек-
реция печенью. У большинства пациентов наблю-
дается только небольшое снижение уровней ЛПНП.
Однако у некоторых больных (особенно при соче-
танной гиперлипидемии) уровень ЛПНП часто по-
вышается. Отмечается умеренное снижение уров-
ня холестерина ЛПВП. Отчасти повышение содер-
жания ЛПНП является прямым следствием сниже-
ния концентрации триглицеридов плазмы с умень-
шением обмена триглицеридов на эфиры холесте-
рина в ЛПВП. Наблюдается и некоторое повыше-
ние белка ЛПВП.
Терапевтическое применение и дозы
Препарат применяется для коррекции гипер-
триглицеридемий, при которых доминируют
ЛПОНП, и при дисбеталипопротеидемиях. Обыч-
ная доза гемфиброзила составляет 600 мг и назна-
чается перорально 1-2 раза в день.
Токсичность
При применении этого препарата могут появ-
ляться кожная сыпь, симптомы со стороны ЖКТ и
мышц, аритмии, гипокалиемия и повышение актив-
ности трансаминаз или щелочной фосфатазы в кро-
ви. У некоторых пациентов снижаются показатели
белой крови и гематокритное число. Гемфиброзил
потенцирует действие кумариновых и индандионо-
вых антикоагулянтов. Дозы этих препаратов следу-
ет корригировать во время лечения гемфиброзилом.
При сочетании гемфиброзила и ловастатина суще-
ствует риск миопатии. В редких случаях может воз-
никнуть рабдомиолиз. Гемфиброзил противопока-
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии
55
зан при печеночной или почечной недостаточнос-
ти. С применением этого препарата также связано
небольшое повышение частоты образования желч-
ных камней. Гемфиброзил следует очень осторож-
но применять у больных с заболеваниями желчных
путей или с факторами риска желчнокаменной бо-
лезни (у женщин, при ожирении). Результаты про-
граммы “Исследование сердца” (Хельсинки) и до-
полнительные исследования показали, что гемфиб-
розил не следует применять у больных с сочетан-
ной гиперлипидемией при наличии симптомов ате-
росклеротического поражения сердца (Manninen,
1992).
Другие дериваты
фиброевой кислоты
Клофибрат редко используется, поскольку он
повышает риск неоплазии гепатобилиарной систе-
мы и ЖКТ. Фенофибрат очень похож на него по
действию, но может быть более эффективным в сни-
жении уровня ЛПНП. Он гидролизуется в анион и
выделяется в основном почками. Его назначают в
дозе 100 мг 3 раза в день.
Безафибрат по эффектам на ЛПОНП похож на
клофибрат и гемфиброзил и, как фенофибрат, не-
сколько более активен в отношении снижения уров-
ня ЛПНП. Он назначается в дозе 200 мг 3 раза в
день.
Смолы, связывающие
желчные кислоты
Колестипол и холестирамин полезны только при
гиперлипопротеидемиях с повышением ЛПНП.
У пациентов с сопутствующим повышением содер-
жания триглицеридов при терапии смолами может
повышаться уровень ЛПОНП.
Химические свойства
и фармакокинетика
Колестипол и холестирамин — это очень боль-
шие полимерные катионные обменные смолы, не
растворимые в воде. Они связывают желчные кис-
лоты в просвете кишечника и предотвращают их
реабсорбцию. Хлорид высвобождается из связи с
катионным четвертичным аммонием в обмен на
желчные кислоты, но сама смола не всасывается.
Механизм действия
Желчные кислоты, являющиеся метаболитами
холестерина, в норме реабсорбируются в тощей
кишке с эффективностью 95 % (рис. 34-2). Их экс-
креция при приеме смол может повышаться в 10 раз.
Повышенный клиренс приводит к усилению пре-
вращения холестерина в желчные кислоты в пече-
ни через 7ос-гидроксилирование, которое в норме
регулируется посредством отрицательной обратной
связи желчными кислотами. Повышение захвата
ЛПНП из плазмы при приеме смол возникает
вследствие up-регуляции (повышения количества
и активности) высокоаффинных рецепторов
ЛПНП на клеточных мембранах, особенно в пече-
ни. Следовательно, смолы не эффективны у паци-
ентов с гомозиготной семейной гиперхолестерине-
мией, у которых нет функционирующих рецепто-
ров, но они могут быть полезны для гетерозигот-
ных пациентов с двумя группами рецепторов, одна
из которых функционирующая.
Терапевтическое применение
и дозировка
Смолы применяются при лечении пациентов с
гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией,
у которых можно достичь приблизительно 20 % со-
кращения количества холестерина ЛПНП при
приеме препаратов в максимальной дозе. Больший
эффект при приеме меньших доз можно ожидать
у пациентов с менее выраженными формами ги-
перхолестеринемии. Если смолы используют для
коррекции повышения ЛПНП при комбинирован-
ной гиперлипидемии, то они могут вызвать повы-
шение ЛПОНП, которое потребует назначения
второго препарата типа ниацина. Смолы также
добавляют к другим препаратам для усиления ги-
похолестеринемического эффекта. Кроме их при-
менения при гиперлипидемии, смолы могут быть
полезны при холестазе и кумуляции желчных кис-
лот. Их способность связывать гликозиды напер-
стянки используют для ускорения выведения по-
следних из ЖКТ при тяжелой гликозидной инток-
сикации.
Колестипол и холестирамин являются гранули-
рованными препаратами в пакетах по 5 г и 4 г, соотг
ветственно, в порошке или в таблетках. Рекомен-
дуется постепенное повышение дозы от 5 или
4 г/день до 20 г/день перорально. Для максималь-
56
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний кроаи, воспаления и подагры
ного эффекта может потребоваться общая доза 30-
32 г/день. Обычная детская доза составляет 10-
20 r/день. Смолы смешивают с соком или водой и
оставляют пропитаться на 1 минуту. Их следует
принимать с едой в 2-3 приема.
Токсичность
Наиболее частые жалобы при приеме смол — это
запор и ощущение вздутия живота, которые обыч-
но быстро проходят при увеличении количества
пищевой клетчатки или при добавлении семян
псиллиума к смолам. Иногда могут возникнуть из-
жога и диарея. У пациентов с заболеваниями кишеч-
ника или холестазом может развиться стеаторея.
В редких случаях возникает мальабсорбция вита-
мина К, приводящая к гипопротромбинемии. В свя-
зи с этим у пациентов, принимающих смолы вмес-
те с антикоагулянтами, следует регулярно измерять
протромбиновое время. Изредка также возникает
мальабсорбция фолиевой кислоты. Ускорение об-
разования желчных камней, особенно при ожире-
нии, было предсказано как побочный эффект смол,
однако на практике это встречается редко. Иногда
наблюдаются сухая кожа и шелушение; при этих
эффектах помогают аппликации ланолина. При
применении смол может нарушаться абсорбция оп-
ределенных препаратов, имеющих заряд. К этим
препаратам относятся гликозиды, тиазиды, гидро-
хлортиазид, варфарин, тетрациклин, ванкомицин,
тироксин, соли железа, правастатин, флувастатин,
фолиевая кислота, фенилбутазон, аспирин и аскор-
биновая кислота. Любой дополнительный препарат
(кроме ниацина) следует принимать за 1 час до и
по меньшей мере через 2 часа после приема смолы
для обеспечения адекватной абсорбции.
Неомицин
Фармакокинетика и механизм действия
Этот плохо всасываемый аминогликозидный
антибиотик подавляет реабсорбцию холестерина и
желчных кислот и вызывает умеренное снижение
уровня ЛПНП. Экскреция желчных кислот повы-
шается, общее количество холестерина в организ-
ме снижается. Небольшие количества препарата,
которые всасываются, выводятся через почки. Нео-
мицин не утвержден FD А для лечения гиперлипи-
демии.
Терапевтическое применение
и дозировка
Возможно, неомицин имеет особое значение при
применении вместе с другими препаратами для ле-
чения первичных гиперхолестеринемий. Он не дей-
ствует на уровень триглицеридов. Общая дневная
доза равна 0.5-2 г, обычно ее делят на 2 приема вме-
сте с пищей.
Токсичность
Доза неомицина ограничивается его выражен-
ными побочными эффектами. Даже при приеме
низких доз возникают тошнота, спастические боли
в животе, диарея и мальабсорбция. Рост резистент-
ных микроорганизмов может привести к энтероко-
литу. При заболеваниях кишечника абсорбция пре-
парата может быть усилена, и тогда токсическое
действие на слух, печень и кроветворение проявля-
ется с большей частотой.
При нормальной функции кишечника эти эф-
фекты обычно не встречаются при приеме менее
2 г/сутки. Неомицин также нарушает всасывание
гликозидов наперстянки. Его не следует давать па-
циентам с заболеваниями почек.
Конкурентные ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы
(ингибиторы редуктазы)
Эти вещества являются структурными аналога-
ми ГМГ-КоА (З-гидрокси-З-метилглутарил-кофер-
мента А). Первым препаратом этого класса был ком-
пактин. Широко применяется его близкий род-
ственник ловастатин (рис. 34-3). Похожими препа-
ратами являются симвастатин, правастатин и флу-
вастатин.
Химические свойства
и фармакокинетика
Ловастатин и симвастатин являются неактивны-
ми лактоновыми предшественниками препаратов,
которые гидролизуются в ЖКТ до активных (^-гид-
роксильных дериватов. Правастатин и флувастатин
исходно являются активными препаратами. В от-
личие от флувастатина, который абсорбируется по-
чти полностью, абсорбируется примерно 30-50 %
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии
57
Восстановленная
форма ГМГ-КоА
Рис. 34-3. Подавление ГМГ-КоА-редуктазы. Вверху. ГМГ-КоА, который является непосредственным предшествен-
ником мевалоната, ключевого соединения в синтезе холестерина. Внизу. Структура ловастатина и его активной фор-
мы, показывающая сходство с восстановленной формой ГМГ-КоА (закрашенные зоны)
Мевалонат
Активная форма ловастатина
дозы ловастатина и правастатина. Все ингибиторы
редуктаз имеют эффект первичного прохождения —
экстракцию в печени. Большая часть абсорбирован-
ной дозы выделяется с желчью, примерно 5-20 % —
с мочой.
Механизм действия
ГМГ-КоА-редуктаза осуществляет первый шаг
в биосинтезе стеролов. Активные формы ловаста-
тина и родственных ему соединений представляют
собой структурные аналоги интермедиата ГМГ-
КоА (рис. 34-3), который образуется ГМГ-КоА-ре-
дуктазой в процессе синтеза мевалоната. Частичное
подавление фермента, вызываемое этими препара-
тами, может нарушать синтез изопреноидов типа
убихинона и долихола, и пренилацию белков, од-
нако неизвестно, имеет ли это биологическое зна-
чение. Очевидно, что ингибиторы редуктазы вызы-
вают повышение количества высокоаффинных ре-
цепторов ЛПНП. Этот эффект повышает как ско-
рость катаболизма ЛПНП, так и экстракцию пече-
нью предшественников ЛПНП (остатки ЛПОНП),
тем самым снижая в плазме депо ЛПНП (рис. 34-2).
Вследствие выраженного эффекта первого прохож-
дения основное действие эти препараты оказыва-
ют на печень. Предпочтительная активность в пе-
чени некоторых из них связана с неодинаковой ин-
тенсивностью захвата препаратов разными тканя-
ми. Эти препараты также могут значительно пони-
жать содержание триглицеридов плазмы и повы-
шать уровень холестерина ЛПВП.
Терапевтическое применение
и дозирование
Ингибиторы редуктазы используются для моно-
терапии или в комбинации со смолами, связываю-
щими желчные кислоты, или ниацином в лечении
заболеваний, при которых повышается уровень
ЛПНП в плазме. Беременные, имеющие намерение
забеременеть и женщины в период лактации не дол-
58
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
жны принимать эти препараты. Более того, их
нельзя давать детям, кроме тех, кто страдает гомо-
зиготной семейной гиперхолестеринемией с рези-
дуальной рецепторной активностью.
Вследствие дневных колебаний биосинтеза хо-
лестерина ингибиторы редуктазы следует назначать
вечером (если препарат назначают в один прием).
Всасывание облегчается при приеме вместе с едой.
Суточные дозы ловастатина колеблются от 10 до
80 мг. Умеренно повышенный уровень ЛПНП час-
то поддается лечению при дозе 20 мг препарата в
сутки на один прием вечером. У пациентов с гете-
розиготной семейной гиперхолестеринемией 20 мг
ловастатина 1 или 2 раза в день снижают уровень
холестерина на 19 % и 34 % соответственно. Права-
статин так же эффективен, как и ловастатин, вплоть
до максимальной рекомендуемой дневой дозы
40 мг. Симвастатин в 2 раза сильнее и назначается
по 5-40 мг в день. Флувастатин в 2 раза менее эф-
фективный, чем ловастатин, его назначают по 10-
40 мг в день.
Токсичность
У некоторых пациентов возникает небольшое
повышение активности трансаминаз (максимум в
3 раза). Это повышение наблюдается периодичес-
ки и не связано с печеночной токсичностью. При
таких изменениях лечение можно продолжать, но
необходимо регулярно измерять активность транс-
аминаз. Примерно у 2 % пациентов активность
трансаминаз может повышаться в 3 раза, при этом
у некоторых из них в анамнезе имеется заболева-
ние печени или злоупотребление алкоголем. Этот
эффект, который может возникать в любой момент
после начала терапии, предвещает серьезное токси-
ческое воздействие на печень. Если активность
трансаминаз остается на уровне выше трехкратно-
го увеличения, то препарат отменяют. У пациентов
с заболеваниями паренхимы печени следует сни-
жать дозу ингибиторов редуктазы. В целом актив-
ность трансаминаз следует измерять до начала ле-
чения и затем через каждые 2-4 месяца.
Небольшие повышения активности креатинки-
назы плазмы возникают у 10 % пациентов, они
обычно непостоянные. Такие повышения часто свя-
заны со значительной физической активностью.
В редких случаях при приеме ловастатина, симвас-
татина или правастатина возникают значительные
повышения активности креатинкиназы, сопровож-
даемые болями в скелетных мышцах. Если прием
препарата не прекращен, то может развиться раб-
домиолиз и миоглобинурия, которая может приве-
сти даже к почечной недостаточности. Не исклю-
чена миопатия, хотя при применении флувастати-
на она пока не описана. Миопатия может возник-
нуть при монотерапии, но чаще — при сочетании ин-
гибитора редуктазы с циклоспорином, дериватами
фиброевой кислоты, эритромицином и, возможно,
ниацином. Большинство пациентов, получающих
циклоспорин, адекватно реагируют на 10 мг ловас-
татина или правастатина в день. У таких пациен-
тов следует регулярно измерять активность креа-
тинкиназы. Другие препараты, применяемые с ин-
гибиторами редуктазы, также способны вызывать
миопатию, поэтому, пока не накопится опыт при-
менения этих комбинаций, необходимо быть осто-
рожными. Уровень креатинкиназы следует изме-
рять до лечения и затем каждые 4 месяца во время
лечения. При появлении значительных болей в
мышцах или слабости необходимо сразу измерить
активность креатинкиназы и прекратить прием пре-
парата, если активность превышает норму в 2 раза.
При прекращении терапии миопатия проходит пол-
ностью. Если связь побочного эффекта с примене-
нием препарата неясна, то можно сделать повтор-
ную попытку приема препарата под наблюдением
врача. В редких случаях возникают синдромы ги-
перчувствительности, которые включают, напри-
мер, люпус-синдром. Вследствие структурного и
механического сходства эти препараты вызывают
перекрестную чувствительность.
При серьезных заболеваниях, травме или опера-
циях лечение этими препаратами следует на время
прекращать.
Пробукол
Химическая структура пробукола не похожа на
таковую других препаратов, используемых для сни-
жения уровня липопротеидов. Механизмы его дей-
ствия неясны, но, возможно, он подавляет синтез
стерола и облегчает транспорт холестерина в пе-
чень. Пробукол липофилен и распределяется в жи-
ровую ткань, находясь там в течение длительного
времени. Он значительно снижает уровни холесте-
рина ЛПВП и Апо A-I в плазме. Это может быть от-
ражением улучшения переноса эфиров холестери-
на с ЛПВП на акцепторные липопротеиды вслед-
ствие повышения активности белка переноса эфи-
Глава 34. Препараты, применяемые при гиперлипидемии
59
ров холестерина (СЕТР). Уровень холестерина
ЛПНП снижается только незначительно. Однако у
некоторых больных, особенно с повышенным уров-
нем ЛПНП, снижение может быть более выражен-
ным. Обычная доза препарата составляет 500 мг 2
раза в сутки.
Исследования на животных показали, что про-
букол может ингибировать атерогенез путем, от-
личным от снижения уровня липидов. Его анти-
оксидантное действие защищает липопротеиды от
пероксидации, подавляя таким образом образова-
ние “пенистых” клеток в интиме артерий. Так как
он эффективно замедляет атерогенез у кроликов с
генетическим дефицитом ЛПНП-рецепторов и у
пациентов с гомозиготной семейной гиперхоле-
стеринемией, он может оказаться эффективным и
при других формах гиперхолестеринемии с интен-
сивным атерогенезом. В то же время, поскольку у
животных наблюдалась выраженная токсичность
(аритмии, удлинение QT), а также нет полной кар-
тины его действия по снижению ЛПВП, пробукол
не следует использовать при менее тяжелых фор-
мах гиперлипидемии до появления более точной
информации. У человека также отмечается удли-
нение QT. Пробукол не следует назначать паци-
ентам с удлиненным QT или принимающим сер-
дечные гликозиды, хинидин, соталол и эритроми-
цин, которые тоже удлиняют QT. Менее частые
побочные эффекты пробукола — это аномальные
изменения печеночных тестов, миопатии, гипер-
урикемия, гипергликемия, тромбоцитопения и
нейропатия. Чаще отмечаются легкие нарушения
со стороны ЖКТ.
Комбинированная терапия
Комбинированная терапия полезна, когда:
1) содержание ЛПОНП значительно повышается
при лечении гиперхолестеринемии с применени-
ем смол, связывающих желчные кислоты; 2) исход-
но повышены уровни ЛПНП и ЛПОНП; 3) уро-
вень ЛПНП не нормализуется под действием мо-
нотерапии.
1. ГЕМФИБРОЗИЛ И СМОЛЫ,
СВЯЗЫВАЮЩИЕ ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ
Это сочетание иногда полезно при лечении се-
мейной сочетанной гиперлипидемии. Однако оно
повышает риск развития холелитиаза.
2. ИНГИБИТОРЫ ГМ Г-КоА-РЕДУКТАЗЫ
И СМОЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ
ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы действуют
вместе со смолами, связывающими желчные кисло-
ты, по эффективному синергистическому механиз-
му. Это сочетание эффективно при лечении семей-
ной гиперхолестеринемии, но может быть недоста-
точным для контроля ЛПОНП у некоторых паци-
ентов с семейной сочетанной гиперлипидемией.
Правастатин и флувастатин, для успешной их аб-
сорбции, следует назначать за 1 час до или по мень-
шей мере через 4 часа после приема смолы.
3. НИАЦИН И СМОЛЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ
ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ
В таком сочетании удается эффективно контро-
лировать ЛПОНП при семейной сочетанной гипер-
липидемии или других заболеваниях с повышени-
ем уровней ЛПОНП и ЛПНП. При исходно повы-
шенных уровнях ЛПОНП и ЛПНП дозы ниацина
1-3 г в сутки может быть достаточно для лечения в
сочетании со смолами.
Сочетание ниацина и колестипола дает хороший
результат в лечении гетерозиготной семейной ги-
перхолестеринемии. Это, возможно, является отра-
жением сочетанного действия: 1) повышенного ка-
таболизма ЛПНП под действием смол; 2) сниже-
ния синтеза их предшественника ЛПОНП под дей-
ствием ниацина, а также, возможно, 3) способнос-
ти ниацина подавлять синтез холестерина в пече-
ни. Ниацин также достоверно повышает уровень
холестерина ЛПВП.
Были получены количественные доказательства
обратимости поражения коронарных артерий при
приеме препаратов по этой схеме. Эффекты по кор-
рекции уровня липопротеидов продолжительны, и
сочетание препаратов не приводит к возникнове-
нию новых побочных эффектов, кроме тех, которые
отмечались при монотерапии. Смолы нейтрализу-
ют кислоту, поэтому их прием с ниацином умень-
шает его раздражающее действие на желудок у не-
которых пациентов. Эти препараты можно приме-
нять вместе, так как ниацин не связывается со смо-
лами. Уровень ЛПНП при гетерозиготной семей-
ной гиперхолестеринемии обычно нормализуется
при назначении до 6.5 г ниацина и 24-30 г смол в
день.
60
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
4. НИАЦИН И ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ
Это сочетание более эффективно, чем каждый
из препаратов в отдельности, в лечении семейной
сочетанной гиперлипидемии и семейной гиперхо-
лестеринемии. Так как опыт применения такого со-
четания ограничен, следует регулярно измерять ак-
тивность трансаминаз и креатинкиназы.
5. НЕОМИЦИН И НИАЦИН
Неомицин и ниацин дополняют друг друга в ле-
чении пациентов с гиперхолестеринемией при се-
мейной гиперхолестеринемии или семейной соче-
танной гиперлипидемии. Это сочетание можно ис-
пользовать для пациентов, которые плохо перено-
сят другие схемы лечения.
6. ТРОЙНОЕ СОЧЕТАНИЕ СМОЛЫ,
НИАЦИНА И ИНГИБИТОРОВ РЕДУКТАЗЫ
Данные препараты дополняют друг друга в сни-
жении уровня холестерина сыворотки крови до
нижней границы нормы у пациентов с тяжелыми
заболеваниями с повышением содержания ЛПНП.
Эффекты этого сочетания продолжительны, ток-
сичность минимальна. Эффективные дозы отдель-
ных препаратов могут быть ниже, чем при моноте-
рапии, например, всего 1-2 г ниацина может зна-
чительно повысить эффект двух других препаратов.
Препараты
Холестирамин
Перорально: 4 г холестираминовой смолы на
5 г порошка (Квестран лайт); в пакетах по 9 г
и банках по 378 г (Квестран); как плитки для
жевания: 4 г/на плитку (Холибар)
Клофибрат (генерик, Атромид-S)
Перорально: капсулы по 500 мг
Холестипол (Холестид)
Перорально: гранулы, пакеты по 5 г;
бутыли по 300,500 г
Фенофибрат (Липидил)
Перорально: 100 мг
Флувастатин (Лескол)
Перорально: капсулы по 20, 40 мг
Гемфиброзил (Лопид)
Перорально: капсулы по 300 мг;
таблетки по 600 мг
Ловастатин (Мевакор)
Перорально: таблетки по 10, 20,40 мг
Неомицин (генерик)
Перорально: таблетки по 500 мг
Ниацин, Никотиновая кислота, витамин В3
(генерик, др.)
Перорально: таблетки по 25, 50, 100, 250, 500,
1000 мг
Правастатин (Правахол)
Перорально: таблетки по 10, 20 мг
Пробукол (Лорелко)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Симвастатин (Зокор)
Перорально: таблетки по 5, 10, 20,40 мг
Избранная литература
Adult Treatment Panel II: Summary of the second
report on detection, evaluation, and treatment of
high blood cholesterol. JAMA, 1993; 269:3015.
Cashin-Hemphill J. et al. Benefical effects of colestipol-
niacin on coronary atherosclerosis. A 4-year
follow-up. JAMA, 1990; 264: 3013.
Fuster V. et al. Mechanisms of disease: The pathoge-
nesis of coronary artery disease and the acute
coronary syndrome. (Two parts.) N. Engl. J. Med.
1992:326:242,310.
Kane J. P., Malloy M. J. Disorders of lipoprotein
metabolism. In: Basic & Clinical Endocrinology, 4th
ed. Greenspan F. S. (ed.). Appleton & Lange, 1993.
Kane J. P„ Havel R. J. In: The Metabolic Basis of
Inherited Disease, 7th ed. Seri ver C. R. et al. (eds).
McGraw-Hill, 1994; chapter 57.
Malloy M. J., Kane J. P. Medical management of
hyperlipidemic states. Adv. Intern. Med. 1994; 39:
603.
Steinberg D. et al. Beyond cholesterol: Modifications
of low density lipoprotein that increase its
atherogenicity. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 915.
Watts G. F. et al. Effects on coronary artery disease of
lipid-lowering diet, or diet plus cholisteramine in
the St. Thomas Atherosclerosis Regression Study.
Lancet, 1992; 339: 563.
Нестероидные
противовоспалительные средства.
Неопиоидные аналгетики. ос
Препараты, применяемые
при подагре
Дональд Г. Пайен, Бертрам Г. Катцунг
Воспалительная реакция
В воспалительном процессе традиционно выде-
ляют три фазы: острое воспаление, иммунную ре-
акцию и хроническое воспаление. Острое воспа-
ление является первоначальным ответом на по-
вреждение тканей. Оно опосредуется высвобожде-
нием аутакоидов и обычно проявляется до разви-
тия иммунной реакции. Некоторые из аутакоидов
приведены в табл. 35-1. Иммунный ответ возни-
кает тогда, когда иммунологически компетентные
клетки активируются в присутствии чужеродных
организмов или антигенов, высвобождаемых во
время острого или хронического воспаления. Ис-
ход иммунного ответа может быть благоприятным
для больного, например, когда он заканчивается
фагоцитозом или нейтрализацией чужеродного
организма, и неблагоприятным, если он приводит
к хроническому воспалению без устранения при-
чины повреждающего процесса. При хроническом
воспалении высвобождается целый ряд специфи-
ческих медиаторов, которые не являются ведущи-
ми в развитии острого воспаления. Некоторые из
этих факторов приведены в табл. 35-2. Одно из
наиболее важных состояний с участием этих ме-
диаторов — ревматоидный артрит, при котором
хроническое воспаление вызывает боль и деструк-
цию кости и хряща, что может привести к тяже-
лой инвалидности и возникновению системных
изменений, которые сокращают продолжитель-
ность жизни.
Повреждение клеток при воспалении затрагива-
ет клеточные мембраны, и лейкоциты высвобожда-
ют лизосомальные ферменты. Далее из предше-
ственников образуется арахидоновая кислота и син-
тезируются различные эйкозаноиды (глава 18).
Простагландины действуют на кровеносные со-
суды, нервные окончания и на клетки, участвующие
в воспалении. Лейкотриены дают значительный
хемотаксический эффект на эозинофилы, нейтро-
филы и макрофаги, вызывая бронхоспазм и повы-
ТАБЛ ИЦА 35-1. Некоторые медиаторы острого воспаления и их эффекты
Медиатор Вазодилатация Сосудистая проницаемость Хемотаксис Боль
Гистамин +4- ПТ — —
Серотонин +/- т - —
Брадикинин +++ т — +++
Простагландины +++ т +++ +
Лейкотриены - нт +++ -
62
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ТАБЛИЦА 35-2. Некоторые медиаторы хронического
воспаления, например воспаления
при ревматоидном артрите
Медиатор Источник Основные эффекты
Интерлей- Макрофаги, Активация лимфоци-
кины 1,2 и 3 Т-лимфоциты тов, продукция про- стагландина
GM-CSF1 Т-лимфоциты, эндотелиаль- ные клетки, фибробласты Активация макрофагов и гранулоцитов
TNF-a2 Макрофаги Продукция проста- гландинов
Интерфе- роны Макрофаги, эндотелиаль- ные клетки, Т-лимфоциты Множество
PDGF3 Макрофаги, эндотелиаль- ные клетки, фибробласты, тромбоциты Хемотаксис фибро- бластов, пролифера- ция
1 Фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофа-
гов.
2 а-Фактор некроза опухолей.
3 Фактор роста, продуцируемый тромбоцитами.
шая проницаемость сосудов. Недавно полученные
сведения о том, что циклооксигеназа (СОХ II), ко-
торая отвечает за продукцию простагландинов
клетками, участвующими в воспалении, не идентич-
на циклооксигеназе большинства других клеток
организма (СОХ I). Селективный блокатор изофер-
мента СОХ II был бы оптимальным средством ле-
чения воспаления, так как он не оказывал бы дей-
ствия на другие функции простагландинов. Пред-
полагается, что кортикостероиды являются
именно такими селективными блокаторами.
При повреждении тканей высвобождаются так-
же кинины, нейропептиды, гистамин, компоненты
комплемента, цитокины и другие продукты лейко-
цитов и тромбоцитов. Возбуждение мембран ней-
трофилов вызывает образование свободных ради-
калов кислорода. Путем восстановления молеку-
лярного кислорода образуется супероксид-анион,
который может стимулировать продукцию других
реактивных молекул, например перекиси водорода
и гидроксильных радикалов. Их взаимодействие с
арахидоновой кислотой приводит к образованию
хемотаксических веществ, усиливая таким образом
воспалительный процесс.
Терапевтические стратегии
Лечение больных с воспалением преследует две
основные цели: во-первых, уменьшение боли, кото-
рая часто является главным симптомом и основной
жалобой пациента; во-вторых, замедление и, в тео-
рии, прекращение повреждающего процесса. Угне-
тение воспаления противовоспалительными сред-
ствами часто снимает боль на длительный период.
Более того, большинство неопиоидных аналгетиков
(аспирин и т. д.) также дают противовоспалитель-
ные эффекты и показаны как при остром, так и при
хроническом воспалении.
Сильный противовоспалительный эффект дают
глюкокортикоиды. На первых порах глюкокорти-
коидную терапию считали долгожданным эффек-
тивным методом лечения ревматоидного артрита.
К сожалению, токсичность, связанная с хроничес-
ким применением стероидов, ограничивает их ис-
пользование случаями обострения заболеваний су-
ставов. Поэтому при лечении больных, страдаю-
щих ревматоидным артритом, главную роль игра-
ют псстероидные противовоспалительные средства.
Другая важная группа противовоспалительных
средств называется антиревматическими препара-
тами медленного действия или препаратами, изме-
няющими течение заболевания. О механизмах их
действия известно очень мало. К сожалению, они
гораздо более токсичны, чем нестероидные проти-
вовоспалительные средства (НПВС).
I. Нестероидные
противовоспалительные
средства
Салицилаты и другие препараты для лечения
ревматического поражения способны подавлять
симптомы и признаки воспаления. Часть этих ле-
карств обладает дополнительно жаропонижающим
и аналгетическим свойствами, но именно противо-
воспалительный эффект делает их незаменимыми
в терапии заболеваний, при которых сила болевых
ощущений зависит от интенсивности воспаления.
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
63
Некоторые из новых НПВС (индометацин, фенил-
бутазон и кеторолак) применяются по специальным
показаниям. Они рассматриваются отдельно.
Аспирин
и другие салицилаты
Аспирин и все, кроме одного, новые НПВС (ибу-
профен, напроксен и пр.) химически схожи в том,
что являются слабыми органическими кислотами.
Исключение составляет набуметон, который пред-
ставляет собой кетон и является предшественником
активного препарата с кислотными свойствами. Все
эти средства подавляют синтез простагландинов.
Они также могут снижать продукцию свободных
радикалов и супероксида и взаимодействовать с
аденилатциклазой с последующим изменением
внутриклеточной концентрации цАМФ. Хотя эти
препараты эффективно ингибируют воспалитель-
ный процесс, нет данных о том, что они (в отличие,
например, от метотрексата и пеницилламина) вли-
яют на течение артрита. Длительная история при-
менения аспирина и возможность получения его без
рецепта делают его менее “модным”, чем более но-
вые препараты. Однако вследствие своей низкой
цены и подтвержденной временем безопасности
аспирин остается главным препаратом выбора при
лечении большинства суставных и скелетномышеч-
ных заболеваний. Аспирин является стандартом, с
которым сравниваются все противовоспалительные
средства (табл. 35-3), и о нем не следует забывать,
если только у больного нет специфических проти-
вопоказаний для его применения или другое НПВС
имеет какое-либо очевидное преимущество.
Историческая справка
Одним из самых старинных средств для снятия
боли и жара является хинин из коры хинного де-
рева. В течение многих лет в народной медицине
по тем же показаниям использовали кору ивы.
В 1763 г. Эдмунд Стоун в письме президенту Ко-
ролевского Общества описал свой успех в лечении
лихорадки порошком коры ивы. Он отметил, что
его горький вкус напоминает вкус коры хинного де-
рева, из которой получают хинин. Активный инг-
редиент коры ивы, салицин, образующий после
гидролиза салициловую кислоту, был позже най-
ТАБЛИЦА 35-3. Свойства аспирина и некоторых
более новых нестероидных
противовоспалительных средств
Препарат Период ; Выде- Рекомендуемые
полу- ление в противовоспали-
выве- неизме- тельные дозы
дения ненном в сутки
(часы) виде с мочой (%)
Аспирин 0.25 < 2 1200-1500 мг 3 раза
Салицилат1 2-19 2-30 Сноска 2
Апазон 15 62 600 мг 2 раза
Диклофенак 1.1 < 1 50-75 мг 4 раза
Дифлунизал 13 3-9 500 мг 2 раза
Этодолак 6.5 < 1 200-300 мг 4 раза
Фенопрофен 2.5 30 600 мг 4 раза
Флюрбипро- 3.8 < 1 300 мг 3 раза
фен
Ибупрофен 2 < 15 600 мг 4 раза
Индометацин 4-5 16 50-70 мгЗ раза
Кетопрофен 1.8 < 1 70 мг 3 раза
Кеторолак 4-10 58 10 мг 4 раза3
Меклофенамат 3 2-4 100 мг 4 раза
Набуметон4 26 1 1000-2000 мг 1 раз5
Напроксен 14 < 1 375 мг 2 раза
Оксапрозин 58 1-4 1200-1800 мг 1 раз5
Фенилбутазон® 68 1-3 100 мг4 раза
Пироксикам 57 4-10 20 мг 1 раз5
Сулиндак 8 7 200 мг 2 раза
Толметин 1 7 400 мг 4 раза
’ Основной противовоспалительный метаболит аспирина.
2 Салицилат обычно назначают в форме аспирина.
3 Рекомендуется только для лечения острой (например, хи-
рургической) боли.
4 Набуметон — предшественник активного вещества; пери-
од полувыведения и показатель выведения с мочой даны для
его активного метаболита.
5 Единичная ежедневная доза достаточна в связи с длитель-
ным периодом полувыведения вещества.
6 Фенилбутазон не рекомендован для хронического исполь-
зования; указанная доза применяется при остром приступе
подагрического артрита и не должна назначаться дольше
одной недели; она может предшествовать единичной насы-
щающей дозе 400 мг.
64
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ден и в других естественных источниках. Ацетил-
салициловая кислота была синтезирована в 1853 г.,
но препарат не применяли до 1899 г., когда стало
известно, что он эффективен при артрите и хоро-
шо переносится. Тогда и появилось название “ас-
пирин”, от немецкого, acetylspirsaure {Spirea — ро-
довое название ивы, и Saure — кислота по-немец-
ки). Аспирин вследствие его большей эффектив-
ности и дешевизны быстро вытеснил другие ис-
пользовавшиеся тогда естественные продукты и
последние 90 лет остается наиболее широко при-
меняемым препаратом.
Химические свойства
и фармакокинетика
Салициловая кислота — это простая органичес-
кая кислота с рКа3.0. Аспирин (ацетилсалициловая
кислота — АСК) имеет рКа 3.5 (табл. 1-2). Он на
50 % сильнее, чем натрия салицилат, который вы-
зывает меньшее раздражение слизистой оболочки
желудка.
Салицилаты (рис. 35-1) быстро всасываются в
желудке и верхней части тонкого кишечника, пи-
ковая концентрация лекарства в крови достигается
в течение 1 -2 часов. Кислая среда желудка способ-
ствует сохранению большей части салицилатов в
неионизированной форме, что повышает всасыва-
ние. Однако когда большое количество салицилата
накапливается в клетках слизистой оболочки, пре-
парат может повреждать слизистый барьер. Если
pH желудка повышают с помощью подходящего бу-
фера до 3.5 или выше, то раздражения слизистой
оболочки почти не происходит.
Аспирин всасывается в неизмененном виде и
гидролизуется до уксусной кислоты и салицилатов
эстеразами тканей и крови. Салицилаты связыва-
ются с альбуминами, но с повышением концентра-
ции салицилатов в сыворотке большая их часть ос-
тается в несвязанной форме, доступной для тканей.
Потребляемые или полученные гидролизом аспи-
рина салицилаты могут выводиться в неизменен-
ной форме, но большинство из них превращается в
водорастворимые конъюгаты, которые быстро вы-
водятся почками (рис. 35-1). При насыщении этого
пути выведения даже небольшое повышение дозы
аспирина приводит к значительному возрастанию
его концентрации в крови. Ощелачивание мочи уве-
личивает скорость выведения свободного салици-
лата. При использовании малых доз (600 мг) аспи-
рина выведение соответствует правилам кинетики
первого порядка, а период полувыведения равен 3-
5 часам. При более высоких дозах преобладает ки-
нетика нулевого порядка: при приеме в противовос-
палительной дозе (> 4 г/день) период полувыведе-
ния препарата возрастает до 15 часов и более. Этот
эффект возникает примерно через неделю терапии
и связан с насыщением ферментов печени, которые
катализируют образование метаболитов салицила-
та: салицилфенилглюкуропидов и салицилуровой
кислоты.
Фармакодинамика
А. Механизм действия. Эффективность аспири-
на в основном связана с его способностью подав-
лять биосинтез простагландинов (глава 18). Она
основана на необратимой блокаде фермента цикло-
оксигеназы (простагландинсинтазы), который ка-
тализирует превращение арахидоновой кислоты в
эндоперекиси. В определенных дозах препарат сни-
жает образование как простагландинов, так и тром-
боксана А2, но не лейкотриенов (рис. 35-2). Не су-
ществует данных о том, что аспирин является се-
лективным ингибитором СОХ II. Большая часть
противовоспалительной дозы аспирина быстро де-
ацетилируется с образованием активного метаболи-
та — салицилата. Салицилат обратимо ингибирует
синтез простагландинов.
Б. Противовоспалительные эффекты. Наряду с
ингибированием синтеза эйкозаноидных медиаторов
аспирин также вмешивается в медиаторную каллик-
реин-кининовую систему (глава 17). В результате
этого препарат подавляет прилипание гранулоцитов
к месту повреждения в сосуде, стабилизирует лизо-
сомы и угнетает миграцию полиморфноядерных лей-
коцитов и макрофагов к месту воспаления.
В. Аналгетический эффект. Аспирин наиболее
эффективно снимает боль легкой и умеренной ин-
тенсивности. Он уменьшает боль, вызванную раз-
ными причинами, например мышечную, сосудис-
тую, зубную, при послеродовых состояниях, при
артрите и бурсите. Аспирин действует перифери-
чески, подавляя воспаление, но, возможно, и на под-
корковом уровне, ослабляя болевые стимулы.
Г. Жаропонижающий эффект. Аспирин снижа-
ет повышенную температуру, в то время как нор-
мальная температура тела при его приеме меняется
очень мало. Снижение температуры связано с уси-
лением излучения тепла вследствие вазодилатации
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
65
О
Натрия салицилат
С —ОН
О —С —СНз
II
Аспирин О
Салицилуровая
кислота
Гентизиновая
кислота
Рис. 35-1. Структура и метаболизм салицилатов
(Из: Meyers F. Н., Jawetz Е., Goldfien A. Review of
Medical Pharmacology, 7thed. Lange, 1980.)
поверхностных сосудов кожи. Этот процесс может
сопровождаться значительным потоотделением.
Считается, что лихорадка при инфекциях воз-
никает по двум причинам. Первая — это активация
синтеза простагландинов в ЦНС в ответ на бакте-
риальные пирогены. Вторая — это действие интер-
лейкина-1 на гипоталамус. Интерлейкин-1 проду-
цируется макрофагами и выделяется при воспале-
нии, его основная роль — активация лимфоцитов
(табл. 35-2). Аспирин блокирует как вызванную
пирогеном продукцию простагландинов, так и от-
вет со стороны ЦНС на интерлейкин-1, то есть “пе-
рестраивает” температурный контроль в гипотала-
мусе, усиливая таким образом излучение тепла че-
рез вазодилатацию.
Д. Влияние на тромбоциты. Аспирин влияет на
гемостаз. Однократный прием вызывает некоторое
увеличение времени кровотечения, которое повы-
шается в 2 раза при введении препарата в течение
недели. Причиной этого эффекта является угнете-
ние агрегации тромбоцитов вследствие ингибиро-
вания синтеза тромбоксана (глава 33). Так как дей-
ствие аспирина необратимо, агрегация тромбоци-
тов подавляется на 8 дней (до образования новых
тромбоцитов). Если есть основания для беспокой-
ства по поводу кровотечений (например, при опе-
рации), прием аспирина следует прекратить за не-
делю до операции.
Аспирин дает более длительный эффект, чем
многие другие соединения, которые угнетают агре-
гацию тромбоцитов, например тиклопидин, фенил-
бутазон и дипиридамол.
Клиническое применение
А. Аналгезия и противовоспалительное дей-
ствие. Аспирин — это один из наиболее часто ис-
пользуемых препаратов для снятия боли легкой или
умеренной интенсивности разного генеза. Его со-
четают с другими аналгетиками, примерно 200 та-
ких препаратов можно купить без рецепта. Нет ни-
каких доказательств, что эти более дорогие комби-
нированные препараты эффективнее или менее ток-
сичны, чем аспирин, кроме того, значительно труд-
нее лечить передозировку этими средствами. Изве-
стно также, что фенацетин, содержащийся во мно-
гих комбинированных препаратах, может вызвать
интерстициальный нефрит с серьезным нарушени-
ем функции почек. Аспирин неэффективен для сня-
тия сильной висцеральной боли, например при “ос-
тром животе”, почечной колике, перикардите или
инфаркте миокарда.
3. Заказ 3252
66
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Рис. 35-2. Медиаторы воспаления — производные арахидоновой кислоты и мишени для действия лекарственных средств
Противовоспалительные свойства высоких доз
салицилатов лежат в основе их использования для
начальной терапии ревматоидного артрита и дру-
гих воспалительных заболеваний суставов. При
артрите легкой степени салицилаты можно приме-
нять для монотерапии.
Б. Другие показания
1. Жаропонижающее действие. Только для не-
которых заболеваний (например, нейросифилиса,
хронического бруцеллеза) установлено, что повы-
шение температуры является полезным механиз-
мом защиты. С другой стороны, редко существует
необходимость в снижении легко или умеренно по-
вышенной температуры у взрослых (Styrt, 1990).
Аспирин является самым лучшим средством для
снижения температуры, когда это необходимо и
когда нет противопоказаний для его применения.
2. Подавление агрегации тромбоцитов (гла-
ва 33). Аспирин снижает частоту возникновения
транзиторных ишемических приступов и неста-
бильной стенокардии у мужчин и используется для
профилактики этих состояний. Он также эффекти-
вен для снижения вероятности тромбоза протеза ко-
ронарных артерий. Результаты нескольких клини-
ческих испытаний аспирина у пациентов высокой
степени риска коронарного тромбоза или восстанав-
ливающихся после инфаркта миокарда подтверди-
ли его эффективность. В одном из обширных ис-
следований установлено, что аспирин в дозе 325 мг,
принимаемый через день, на 40 % уменьшает час-
тоту инфарктов миокарда у мужчин-врачей.
3. Другое применение. По некоторым данным,
аспирин может замедлять образование катаракты;
результаты других исследований противоречат это-
му заключению (Chew, 1992). Эпидемиологическое
изучение показало также, что длительное примене-
ние аспирина в низких дозах снижает частоту раз-
вития рака толстой кишки (Thun, 1991).
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
67
Дозирование
Оптимальная аналгетическая и жаропонижаю-
щая доза аспирина — менее 0.6 г перорально. Ее
можно повторять каждые 4 часа, а меньшие дозы
(0.3 г) — каждые 3 часа. Доза для детей составляет
50-75 мг/кг/день на несколько приемов.
Средняя противовоспалительная доза 4 г в день
хорошо переносится большинством взрослых. У де-
тей введение 50-75 мг/кг/день обычно поддержи-
вает терапевтическую концентрацию лекарства в
крови. Она составляет 150-300 мг/л и обеспечива-
ет противовоспалительный эффект. Имеется про-
стой и надежный метод определения уровня сали-
цилатов в крови, поэтому препарат можно титро-
вать до достижения желаемого уровня. Из-за боль-
шого периода полувыведения активных метаболи-
тов аспирина (примерно 12 часов) частый дробный
прием препарата не нужен, если общая доза состав-
ляет 4 г или более. Удобно разбивать дозу на 3 при-
ема в соответствии с приемом пищи.
Соотношение уровня салицилата в крови, тера-
певтического эффекта и токсичности показано на
рис. 35-3.
Выбор препарата
Аспирин выпускается многими производителя-
ми. И хотя он отличается по внешнему виду и кон-
систенции, его количество во всех препаратах оди-
наково. Судя по результатам дезинтеграционного
теста, являющегося официальным стандартом,
между разными таблетками нет значительных раз-
личий. Самый популярный забуференный аспирин
на самом деле не содержит достаточно щелочи, что-
бы предотвратить раздражение желудка. Нет све-
дений о том, что какой-то определенный препарат
дает более высокие концентрации аспирина в плаз-
ме, более эффективен или дает меньше побочных
эффектов. Аспирин в кишечнорастворимой оболоч-
ке, которая не позволяет таблеткам растворяться в
желудке, может быть полезным для пациентов, у ко-
торых добавление буфера не помогает контролиро-
вать развитие гастрита. Терапевтические концент-
рации, достигаемые при использовании этого пре-
парата, сходны с таковыми при применении малых
доз обычного аспирина. Кишечнорастворимая обо-
лочка повышает цену аспирина, но все же это ме-
нее дорогое средство, чем новые НПВС. Сопутству-
ющее применение Н2-блокаторов и других препа-
Эффект
Осложнения
X
J3
>- Интоксикация
Почечная и
дыхательная
недостаточность
Сосудистый коллапс
Кома
Г ипопротромбинемия
Лихорадка,
дегидратация
Метабол ический
ацидоз
Центральная
гипервентиляция
Звон в ушах
Противовоспалительное
действие
Урикозурический эффект
Лечение ревматоидного
10— артрита
Аналгезия
Жаропонижающий
эффект
Антитромбоцитарный
эффект
Желудочные расст-
ройства, кровотечение
Гиперчувствительность
Нарушение гемостаза
Рис. 35-3. Приблизительное соотношение концентраций
салицилатов в плазме с их фармакодинамикой и ослож-
нениями (Из: Hollander J., McCarty D. Jr. Arthritis and
Allied Conditions. Lea & Febiger, 1972.)
ратов для лечения и профилактики язвенной болез-
ни не снижает частоту повреждения ЖКТ под дей-
ствием НПВС. Дериват простагландина Et мизо-
простол подавляет вызванное НПВС язвообразо-
вание, но этот препарат стоит дорого и у многих па-
циентов вызывает диарею.
Побочные эффекты
А. Действие на ЖКТ. При приеме обычных доз
аспирина главный побочный эффект — это наруше-
ние функции желудка. Его можно свести до мини-
мума, назначая адекватный буфер (например, при-
нимать аспирин после еды совместно с антацидами
или запивая стаканом воды). Возникающий гастрит
может быть обусловлем раздражением слизистой
оболочки желудка под действием нерассосавшейся
таблетки, с абсорбцией в желудке неионизирован-
ного салицилата или с ингибированием синтеза за-
68
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
щитных простагландинов. У животных образование
язв можно спровоцировать парентеральным введе-
нием аспирина, а предотвратить развитие аспири-
новых эрозий — введением простагландинов. Эти
наблюдения позволяют предположить, что недоста-
ток простагландинов делает слизистую оболочку
более ранимой. Как уже отмечалось, мизопростол
уменьшает частоту повторного язвообразования у
пациентов, принимающих большие дозы НПВС, но
и сам дает токсический эффект.
Хотя способность аспирина вызывать образова-
ние язв у людей до сих пор не показана с достаточ-
ной очевидностью, экспериментальные и эпидемио-
логические исследования предлагают множество
доказательств повышения частоты возникновения
язв желудка (и в меньшей степени — двенадцати-
перстной кишки) при активном применении аспи-
рина или новых НПВС (Ivey, 1986). Кровотечение
из верхних отделов ЖКТ при приеме аспирина
обычно связано с эрозивным гастритом. При ис-
пользовании аспирина, как правило, отмечают не-
большое увеличение потерь крови с калом: если в
норме с калом теряется около 1 мл крови в день, то
при приеме терапевтических доэ аспирина это ко-
личество повышается до 4 мл. С другой стороны,
при проведении правильной терапии язвы она за-
живает даже при одновременном приеме аспирина.
И все же больным язвенной болезнью следует ос-
терегаться назначения аспирина либо принимать
его вместе с буфером или простагландинами.
После абсорбции больших доз аспирина как ре-
зультат стимуляции ЦНС может возникать рвота.
Б. Действие на ЦНС. При применении высоких
доз у пациентов может развиваться “салицилизм”
(звон в ушах, снижение слуха и головокружение),
который прекращается при снижении дозы. Даль-
нейшее увеличение доз вызывает гиперпноэ как
следствие прямого воздействия на продолговатый
мозг. На нижней границе токсических уровней са-
лицилатов вследствие гипервентиляции может по-
явиться дыхательный алкалоэ. Позже из-за куму-
ляции дериватов салициловой кислоты и подавле-
ния дыхательного центра возникает ацидоз.
В. Другие побочные эффекты. Прием аспири-
на в дозе 2 г в день и менее обычно повышает уро-
вень мочевой кислоты в крови, а в дозе свыше 4 г в
день снижает концентрацию уратов ниже 25 мг/л
(раздел “Препараты, применяемые при подагре”).
Аспирин может вызывать невыраженный, бес-
симптомный гепатит, особенно у пациентов с таки-
ми заболеваниями, как системная красная волчанка
и ювенильный или взрослый ревматоидный артрит.
Салицилаты могут обратимо снижать гломеру-
лярную фильтрацию у пациентов с заболеваниями
почек и реже — у людей со здоровыми почками.
В лечебных дозах аспирин вызывает лишь очень
незначительное изменение толерантности к глюко-
зе. Токсические количества препарата оказывают
прямое влияние на сердечно-сосудистую систему и
могут подавлять функцию сердца и расширять пе-
риферические сосуды. Большие дозы прямо дей-
ствуют и на гладкие мышцы.
У пациентов с астмой и полипозом носа при при-
еме аспирина возможны реакции гиперчувствитель-
ности, проявляющиеся бронхоспазмом и шоком.
Эти реакции, скорее всего, опосредованы лейко-
триенами.
Аспирин противопоказан больным гемофилией.
Его не рекомендуется принимать беременным. Од-
нако в ряде исследований было установлено, что ас-
пирин в низких дозах может быть полезен опреде-
ленным группам беременных, например при высо-
кой степени риска гипертензии или других ослож-
нений беременности (Schiff, 1989).
Использование аспирина у детей во время или
сразу после вирусной инфекции способствует по-
вышению частоты возникновения синдрома Рея
(Hurwits, 1987,1989). В этих случаях вместо аспи-
рина следует применять ацетаминофен.
Токсичность при передозировке
Аспирин имеется в каждой домашней аптечке,
поэтому так часты отравления им маленьких детей.
Тяжелая интоксикация возникает тогда, когда доза
превышает 150-175 мг/кг. Со времени появления
защищенных от детей упаковок отмечается значи-
тельное снижение частоты смертельных отравле-
ний аспирином.
Большая часть препаратов аспирина продается
и применяется без рецепта. Их надо хранить в не-
доступных для детей местах и в защищенных от де-
тей упаковках, в которых они продаются. Красоч-
ные, ароматизированные и жидкие формы следует
хранить в закрытых шкафах.
При передозировке, случайной или с суицидны-
ми намерениями, рекомендуется провести промы-
вание желудка (глава 60). Гипертермию можно ле-
чить спиртовыми губками или льдом. Важно под-
держивать достаточный диурез и корректировать
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
69
аномалии кислотно-основного баланса. При тяже-
лых токсических реакциях может потребоваться
искусственная вентиляция легких. Инфузии на-
трия бикарбоната способствуют ощелачиванию
мочи, что может повысить экскрецию салицилатов.
Лекарственные взаимодействия
Ацетазоламид и хлорид аммония усугубляют
течение интоксикации салицилатами. А алкоголь —
вызванные салицилатами кровотечения из ЖКТ.
Аспирин вытесняет такие препараты, как толбута-
мид, хлорпропамид, НПВС, метотрексат, фенито-
ин и пробенецид из комплексов с белками плазмы.
Кортикостероиды могут снижать концентрацию
салицилатов. Аспирин уменьшает фармакологичес-
кую активность спиронолактона, конкурирует с
пенициллином G за почечную тубулярную секре-
цию и подавляет урикозурический эффект суль-
финпиразона и пробенецида.
Дифлунизал
Дифлунизал — это более новое НПВС, являю-
щееся производным салициловой кислоты. Пери-
од его полувыведения приблизительно равен тако-
вому у салицилатов, постоянство уровней в плазме
достигается через несколько дней приема. Как и
аспирин, он дает аналгетический и противовоспа-
лительный эффект, но в отличие от аспирина ока-
зывает очень слабое жаропонижающее действие.
Показания к применению дифлунизала — боль,
остеоартрит и ревматоидный артрит. Побочные
эффекты сходны с эффектами других НПВС.
Другие нестероидные
противовоспалительные
средства
Наличие побочных эффектов у аспирина и дру-
гих салицилатов (особенно раздражения слизис-
той оболочки желудка при приеме больших доз)
подтолкнули к поиску новых соединений. После
появления в 1949 г. в США для лечения ревмато-
идного артрита или остеоартрита фенилбутазона
было одобрено множество препаратов с аспирино-
подобными свойствами (так называемые нестеро-
идные противовоспалительные средства — НПВС)
(табл. 35-3). Некоторые из этих НПВС рекомендо-
ваны для применения по другим показаниям, о чем
еще пойдет речь.
Химические свойства
НПВС классифицируют в соответствии с их
химической структурой (рис. 35-4). Различия в хи-
мическом строении обусловливают существенную
разницу фармакокинетических характеристик, по-
этому их удобнее всего рассматривать отдельно для
каждого препарата.
Фармакодинамика
Противовоспалительная активность новых
НПВС по механизму похожа на действие аспирина
и осуществляется главным образом через подавле-
ние биосинтеза простагландинов. Однако в отли-
чие от аспирина эти препараты являются обрати-
мыми ингибиторами циклооксигеназы. Их селек-
тивность относительно СОХ I и СОХ II варьирует.
Например, в исследованиях, выполненных с ис-
пользованием ферментов мышей, выявлено, что ас-
пирин, индометацин, пироксикам и сулиндак зна-
чительно более эффективно ингибируют СОХ I,
ибупрофен и меклофенамат подавляют оба фермен-
та в одинаковой степени, а активный метаболит на-
буметона обладает большей селективностью в от-
ношении СОХ II (Meade, 1993). Подавление липо-
оксигеназного пути (желательное для проявления
противовоспалительного действия) новыми НПВС
ограничено, но может быть более выражено, чем у
аспирина. Значительно подавляет синтез лейкотри-
енов одно из новых НПВС беноксапрофен, но он
был снят с производства вследствие высокой ток-
сичности. Из имеющихся в настоящее время НПВС
индометацин и диклофенак ингибируют синтез и
простагландинов, и лейкотриенов. Скорее всего,
поиск новых НПВС будет продолжаться до тех пор,
пока значимость угнетения СОХ II и липооксиге-
назы не будет оценена с помощью более селектив-
ных ингибиторов.
При применении этих препаратов воспаление
подавляется благодаря уменьшению высвобожде-
ния медиаторов из гранулоцитов, базофилов и туч-
ных клеток. НПВС снижают чувствительность со-
судов к брадикинину и гистамину, влияют на син-
тез лимфокинов Т-лимфоцитами и снимают вазо-
дилатацию. Все новые НПВС в разной степени об-
70
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Производные
пропионовой кислоты
СООН
Ибупрофен
Производные
пирролалкановой кислоты
О СН3 СООН
Толметин
Производные
фенилалкановой кислоты
Флурбипрофен
Производные фенилуксусной кислоты
Производные индола
Индометацин
Класс фенаматов
Производные пиразолона
Фенилбутазон
Диклофенак
СООН
N —Н
Оксикамы
Пироксикам
Меклофенамовая кислота
Предшественники нафтилуксусной кислоты
Рис. 35-4. Химическая структура некоторых НПВС
ладают аналгетическим, противовоспалительным,
жаропонижающим свойствами и подавляют агре-
гацию тромбоцитов. Они в меньшей степени раз-
дражают желудок, чем аспирин. Все чаще сообща-
ется о нефротоксичности широко используемых
противовоспалительных средств.
Ибупрофен
Ибупрофен является простым дериватом фенил-
пропионовой кислоты. В дозах более 2400 мг в день
он эквивалентен по противовоспалительному эф-
фекту 4 г аспирина. Ибупрофен часто применяют в
меньших дозах, в которых он обладает хорошими
аналгетическими, но более слабыми противовоспа-
лительными свойствами. Продается несколько без-
рецептурных препаратов, содержащих низкие дозы
ибупрофена. Лекарство активно метаболизируется
в печени, только малая его часть выводится в неиз-
мененном виде. Возможны раздражение слизистой
оболочки ЖКТ и кровотечения, хотя реже, чем при
использовании аспирина. При совместном приме-
нении ибупрофена и аспирина общий противовос-
палительный эффект снижается. Препарат проти-
вопоказан при полипозе носа, отеке Квинке и брон-
хоспастической реакции на аспирин. Кроме желу-
дочно-кишечных симптомов (которые можно осла-
бить, принимая препарат во время еды), могут по-
явиться сыпь, зуд, звон в ушах, головокружение,
головная боль, тревожность, асептический менин-
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
71
гит и задержка жидкости. Взаимодействие с анти-
коагулянтами возникает редко. Тяжелые гематоло-
гические реакции, спровоцированные приемом
ибупрофена, включают агранулоцитоз и апласти-
ческую анемию. Могут наблюдаться и нежелатель-'
ные реакции со стороны почек (как и у всех других
НПВС): острая почечная недостаточность, интер-
стициальный нефрит и нефротический синдром.
Напроксен и фенопрофен
Напроксен представляет собой нафтилпропио-
новую кислоту, которая легко связывается с белка-
ми плазмы и имеет долгий период полувыведения
(табл. 35-3). Антациды замедляют его абсорбцию.
Напроксен выделяется с мочой в виде неактивного
глюкуронида. Как и ибупрофен, напроксен конку-
рирует с аспирином за связь с белками плазмы. Он
также продлевает протромбиновое время.
Другое производное пропионовой кислоты фе-
нопрофен имеет короткий период полувыведения,
поэтому требует частого приема.
Побочные эффекты и лекарственные взаимодей-
ствия напроксена и фенопрофена похожи на тако-
вые ибупрофена. При их использовании могут воз-
никать нефротоксический эффект, желтуха, тошно-
та, диспепсия, периферические отеки, сыпь, зуд,
нарушения сердечно-сосудистой системы и ЦНС,
звон в ушах.
Флурбипрофен
Флурбипрофен — еще один дериват пропионо-
вой кислоты, который имеет промежуточный пе-
риод полувыведения (относительно напроксена и
фенопрофена). Он хорошо всасывается и достига-
ет высокой концентрации в синовиальной жидко-
сти. После выраженной метаболической деграда-
ции может подвергаться кишечно-печеночной ре-
циркуляции до того, как будет выведен почками.
Эффективность флурбипрофена в клинических
испытаниях у пациентов с ревматоидным артри-
том, анкилозирующим спондилитом и остеоартри-
том оказалась сравнимой с таковой для аспирина
и других НПВС. Существует также лекарственная
форма флурбипрофена для местного применения
в офтальмологии с целью подавления миоза во
время операции.
При пероральном приеме препарата у 15-20 %
пациентов возникают нарушения со стороны ЖКТ,
характерные для противовоспалительных средств.
Не отмечается учащения возникновения побочных
эффектов у пожилых людей.
Кетопрофен
Кетопрофен также относится к производным
пропионовой кислоты. Он обладает некоторой спо-
собностью подавлять как циклооксигеназу, так и
липооксигеназу. Препарат быстро всасывается, но
период его полувыведения достаточно короток. Он
полностью метаболизируется в печени. Несмотря
на то, что кетопрофен на 99 % связывается с белка-
ми плазмы, он не влияет на активность ни варфа-
рина, ни дигоксина. Обратное явление наблюдает-
ся при его совместном применении с пробенецидом,
который поднимает уровень кетопрофена и продле-
вает его период полувыведения.
Эффективность кетопрофена в терапии ревма-
тоидного артрита и остеоартрита эквивалентна эф-
фективности других НПВС и аспирина. Несмотря
на двойное действие на простагландины и лейко-
триены, кетопрофен не имеет преимуществ перед
другими НПВС. Его главные побочные эффекты
затрагивают ЦНС и ЖКТ.
Оксапрозин
Оксапрозин является одним из самых новых
НПВС-дериватов пропионовой кислоты. Как пока-
зано в табл. 35-3, его основное отличие от других
членов этой подгруппы — большой период полувы-
ведения; оксапрозин можно принимать всего один
раз в день. Из-за этой особенности препарата изме-
нять дозу следует не чаще, чем через 10—14 дней.
Оксапрозин обладает такими же основными и по-
бочными эффектами, как и другие НПВС.
Диклофенак
Диклофенак — простое производное фенилук-
сусной кислоты. Он напоминает флурбипрофен и
меклофенамат. Это сильный ингибитор циклоокси-
геназы, обладающий противовоспалительными,
аналгетическими и жаропонижающими свойства-
ми. Препарат быстро всасывается после перораль-
ного приема и имеет короткий период полувыведе-
ния. Как и флурбипрофен, он накапливается в си-
новиальной жидкости. Активность диклофенака
выше, чем активность напроксена. Препарат реко-
72 Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
мендован при хронических воспалительных забо-
леваниях типа ревматоидного артрита и остеоарт-
рита, а также для снятия острой скелетно-мышеч-
ной боли. Побочные эффекты возникают пример-
но у 20 % пациентов и включают желудочно-кишеч-
ные расстройства, скрытое кровотечение из ЖКТ
и язвы желудка.
Лекарственная офтальмологическая форма пре-
парата показана для предотвращения послеопера-
ционного воспаления.
Сулиндак
Сульфоксид сулиндак является пролекарством.
Его активный метаболит, как и диклофенак, пред-
ставляет собой дериват уксусной кислоты. Препа-
рат эффективен только после превращения в пече-
ни в сульфид, который выделяется с желчью и за-
тем реабсорбируется в кишечнике. Печеночно-ки-
шечная циркуляция препарата увеличивает дли-
тельность его действия до 16 часов.
Показания к применению и побочные эффекты
сулиндака похожи на таковые для других НПВС.
Из наиболее серьезных токсических реакций могут
развиться синдром эпидермального некролиза Сти-
венса-Джонсона, тромбоцитопения, агранулоцитоз
и нефротический синдром.
Толметин
Толметин, дериват пирролуксусной кислоты,
близок к аспирину по эффективности при юве-
нильном и взрослом ревматоидном артрите и ос-
теоартрите. Препарат имеет короткий период по-
лувыведения и должен назначаться несколько раз
в день.
Этодолак
Этодолак является новым производным уксус-
ной кислоты со средним периодом полувыведения
(табл. 35-3). Как и некоторые другие НПВС, он
представляет собой рацемическую смесь R- и 5-
форм, при этом Д-форма лишена активности. Пре-
парат хорошо всасывается с биодоступностью при-
близительно 80 % и прочно связывается с белками
плазмы (> 90 %). О других различиях, кроме фар-
макокинетических, относительно иных НПВС дан-
ных нет.
Набуметон
Набуметон — это лекарственный предшествен-
ник. Он представляет собой кетон (рис. 35-4), ко-
торый в организме превращается в дериват уксус-
ной кислоты. Его период полувыведения, превыша-
ющий 24 часа (табл. 35-3), допускает однократный
прием. В остальном свойства набуметона очень по-
хожи на свойства других НПВС.
Меклофенамат
и мефенамовая кислота
Производное фенамовой кислоты меклофенамат
достигает пиковой концентрации в плазме через 30-
60 минут после приема и имеет короткий период по-
лувыведения. Препарат выделяется с мочой, в ос-
новном в виде глюкуронида. Хотя опыт примене-
ния меклофенамата еще небольшой, можно сказать,
что по побочным эффектам он не отличается от дру-
гих НПВС и не имеет перед ними преимуществ.
Этот препарат усиливает эффект пероральных ан-
тикоагулянтов. Меклофенамат противопоказан во
время беременности; его эффективность и безопас-
ность не определены у маленьких детей.
Другой фенамат, мефенамовая кислота, облада-
ет аналгетическим свойствами, но, скорее всего, ус-
тупает аспирину как противовоспалительное сред-
ство. Кроме того, мефенамовая кислота намного
более токсична. Ее не следует применять дольше
одной недели и нельзя назначать детям.
Пироксикам
Пироксикам, относящийся к оксикамам, явля-
ется НПВС новой структуры (рис. 35-4). У него
длительный период полувыведения, позволяющий
принимать препарат 1 раз в день, что положитель-
но влияет на соблюдение назначений врача. Он
быстро всасывается в желудке и в проксимальной
части тонкой кишки: через один час его концентра-
ция в плазме равна 80 % от максимальной концент-
рации. Выводится в виде глюкуронида и в меньшем
количестве — в неизмененном виде.
Нарушения со стороны ЖКТ возникают у 20 %
пациентов. Другие побочные эффекты включают
головокружение, звон в ушах, головную боль и
сыпь.'Препарат можно применять в терапии ревма-
тоидного артрита, анкилозирующего спондилита и
остеоартрита.
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
73
Апазон и карпрофен
Эти препараты применяются во многих странах,
но не в США. Апазон (азапропазон), дериват пира-
золона, структурно близок к фенилбутазону, но
реже вызывает агранулоцитоз. Его период полувы-
ведения равен 12-16 часам. При снижении функ-
ции почек (например, у пожилых пациентов) пери-
од полувыведения может увеличиваться в 2 раза.
Карпрофен — это производное пропионовой кисло-
ты с периодом полувыведения 10—16 часов. Пока-
зания к применению и побочные эффекты апазона
и карпрофена типичны для НПВС.
НПВС, применяемые
по специальным показаниям
Индометацин
Индометацин, появившийся в 1963 г., является
производным индола (рис. 35-4). Он более токсичен,
но при определенных обстоятельствах более эффек-
тивен, чем аспирин или другие НПВС. В лаборатор-
ных условиях это один из наиболее сильных инги-
биторов синтеза простагландинов. Индометацин
хорошо всасывается после перорального приема и
активно связывается с белками плазмы. Метаболи-
зируется в печени; неизмененный препарат и неак-
тивные метаболиты выводятся с желчью и мочой.
Клиническое применение
Индометацин не рекомендуется для применения
в качестве аналгетика. У детей он должен исполь-
зоваться только для лечения незаращения боталло-
ва протока. Препарат используют в строго опреде-
ленных ситуациях: при остром подагрическом арт-
рите, анкилозирующем спондилите и остеоартрите
бедра, а также в случаях внесуставного воспаления
(перикардите и плеврите при синдроме Барттера).
При острой подагре индометацин полностью заме-
нил колхицин как препарат первого выбора (раз-
дел “Препараты, применяемые при подагре”).
Особое показание к применению индометаци-
на — лечение незаращения боталлова протока
{ductus arteriosus) у недоношенных новорожденных.
Этот проток остается открытым у плода вследствие
постоянного образования простагландинов, его зак-
рытие у недоношенного ребенка можно ускорить
внутривенной инфузией индометацина. В данной
ситуации образование простагландинов не являет-
ся следствием воспалительного процесса и, возмож-
но, в большей степени зависит от активности СОХ I,
чем СОХ II. Как уже отмечалось, индометацин от-
носительно селективно действует на СОХ I. Во
многих случаях применение препарата позволяет
избежать операции.
Индометацин рекомендован в качестве токолити-
ческого средства при преждевременных родах ранее
32 недель беременности (Morales, 1989): подавление
синтеза простагландинов снижает частоту и силу
сокращений матки. Однако некоторые врачи оспа-
ривают это показание, так как обнаружено токсичес-
кое действие препарата на мать и плод (Norton, 1993).
В таких ситуациях, по-видимому, следует предпо-
честь блокаторы кальциевых каналов (глава 12).
Побочные эффекты
Индометацин с большой частотой вызывает до-
зозависимые токсические эффекты. При приеме вы-
соких доз по меньшей мере у одной трети пациен-
тов возникают какие-либо побочные эффекты, тре-
бующие прекращения приема препарата. Желудоч-
но-кишечные симптомы могут включать боль в жи-
воте, диарею, кровотечение из ЖКТ и панкреатит.
Тяжелые головные боли возникают у 20-25 % па-
циентов и могут сопровождаться головокружени-
ем, нарушением мышления и депрессией. В редких
случаях развивается психоз с галлюцинациями. Пе-
ченочная симптоматика возникает редко. Отмече-
но развитие тяжелых гематологических реакций, в
том числе тромбоцитопений и апластических ане-
мий. Зафиксированы случаи коронарного вазоспаз-
ма. Сообщалось о гиперкалиемии, связанной с на-
рушением синтеза простагландинов в почках. Воз-
можны взаимодействия индометацина с некоторы-
ми препаратами (Приложение II). Его опасно при-
нимать пациентам с полипозом носа или отеком
Квинке, у которых может обостриться астма. Пре-
парат противопоказан при беременности и должен
осторожно применяться при язвенной болезни или
психических нарушениях.
Фенилбутазон
Фенилбутазон, являющийся дериватом пиразо-
лона, после появления в 1949 г. быстро приобрел
популярность как средство для лечения ревматоид-
74
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ного артрита, анкилозирующего спондилита, остро-
го подагрического артрита и различных скелетно-
мышечных заболеваний. Он дает очень сильный
противовоспалительный эффект и поэтому часто
применяется и сейчас, хотя аспирин и новые НПВС
превосходят его во многих отношениях. Оксифен-
бутазон — это активный метаболит фенилбутазона
со сходными свойствами, выпускаемый в виде от-
дельного препарата.
Фенилбутазон вызывает многие серьезные по-
бочные эффекты. Наиболее опасные из них — агра-
нулоцитоз и апластическая анемия, которые при-
вели к нескольким смертельным исходам. Фенил-
бутазон вызывает также гемолитическую анемию,
нефротический синдром, неврит зрительного нерва,
глухоту, серьезные аллергические реакции, эксфо-
лиативный дерматит и некроз печени и почечных
канальцев. Главное показание к применению фе-
нилбутазона — краткосрочное лечение таких болез-
ненных состояний, как острый подагрический арт-
рит и тромбофлебит поверхностных вен. Однако
при этих состояниях эффективны и более безопас-
ные препараты типа индометацина.
Кеторолак
Кеторолак — это НПВС средней продолжитель-
ности действия. Его предлагают для системного
применения, в основном в качестве аналгетика, а не
противовоспалительного препарата (хотя кеторо-
лак дает все типичные эффекты НПВС). Препарат
действительно обладает значительными аналгети-
ческими свойствами и в некоторых случаях исполь-
зуется вместо морфина при послеоперационной
боли легкой и средней степени тяжести. Наиболее
часто его вводят парентерально, но возможен и пе-
роральный прием. В офтальмологии применяют
противовоспалительные глазные капли.
Клиническая фармакология
НПВС
Большинство пациентов с воспалительными за-
болеваниями суставов получают положительный
эффект от приема аспирина в дозе 4 г или более при
принятии специальных мер (введение буфера) для
предупреждения раздражения слизистой оболочки
желудка. Приблизительно у 15 % пациентов аспи-
рин вызывает побочные эффекты; именно этим па-
циентам имеет смысл назначать новые НПВС. Пре-
параты этой новой группы меньше раздражают же-
лудок. Режим приема некоторых из них проще для
пациента (одна таблетка 1-2 раза в день). Выбирая
препарат, следует помнить, что стоимость лечения
для пациента составляет 60-200 долл, на 60-днев-
ный прием новых препаратов.или 10 долл, для ге-
нерика аспирина, продающегося без рецепта. Кро-
ме того, для определения терапевтической концен-
трации салицилатов в крови имеется надежный
метод, а для новых препаратов такого метода нет.
Перед назначением нужно тщательно взвесить пре-
имущества и недостатки аспирина в сравнении с
новыми НПВС. Установлено, что большинству па-
циентов с воспалительным артритом назначают но-
вые НПВС без адекватной проверки эффективнос-
ти салицилатов, хотя нет достоверных доказа-
тельств превосходства новых средств перед аспи-
рином. Более того, хотя эти препараты и вызывают
менее выраженное раздражение ЖКТ, многие из
них дают другие токсические эффекты.
Так как при приеме НПВС часто возникают на-
рушения со стороны ЖКТ, были приложены боль-
шие усилия для предотвращения развития этого
осложнения и снижения степени его тяжести. Ус-
тановлено, что аналог простагландина Е( мизопро-
стол в определенной дозе подавляет секрецию кис-
лоты в желудке и, возможно, повышает секрецию
слизистой оболочкой желудка таких защитных фак-
торов, как бикарбонат (главы 18 и 64). Мизопрос-
тол зарегистрирован в США как препарат для со-
четанного применения с НПВС у пациентов со
склонностью к язвообразованию.
Новые НПВС во многих случаях приводили к
развитию острой почечной недостаточности и не-
фротического синдрома, которые развиваются по-
степенно и не зависят ни от длительности приме-
нения препарата, ни от дозировки. Реакции гипер-
чувствительности возникают редко, поэтому нару-
шения функции почек могут протекать незаметно.
Если принимается решение использовать но-
вые НПВС, важно учитывать их побочные эффек-
ты, стоимость и дозы. Невозможно знать, какой па-
циент и каким образом прореагирует на определен-
ное НПВС, так как некоторым людям избиратель-
но помогает какой-то определенный препарат.
Трудно оценить, чем обусловлена такая избира-
тельность: самим препаратом, индивидуальными
особенностями метаболизма или эффектом плаце-
бо. Когда соблюдение назначений является про-
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
75
блемой для пациента, выписывают препараты типа
пироксикама, напроксена, сулиндака и оксапрози-
на, так как их нужно принимать всего 1-2 раза в
сутки. Если пациент одновременно пользуется ги-
погликемическим средством или варфарином,
можно назначать толметин или ибупрофен, так как
эти НПВС в отличие от сулиндака не потенциру-
ют их эффекты. Однако гиперчувствительность к
фенилпропионовой или фенилуксусной кислотам
не позволяет использовать их дериваты. Следует
назначать препараты в дозах, предписанных про-
изводителем, однако иногда требуется использо-
вать более высокую дозу, и пациент переносит ее
хорошо. И все же до появления метода определе-
ния уровней этих препаратов в крови безопаснее
придерживаться предписанных доз.
Противоревматические
препараты медленного
действия (ПРПМД)
Тщательные клинические и эпидемиологичес-
кие исследования показали, что ревматоидный ар-
трит не только вызывает заболевание суставов, ко-
торое снижает подвижность человека и качество
жизни, но и приводит к выраженным системным
изменениям, укорачивающим продолжительность
жизни. НПВС являются только симптоматически-
ми средствами: они подавляют воспаление и вы-
зываемую им боль, но не оказывают значительно-
го действия на прогрессирование деструкции кос-
ти и хряща. Поэтому за последние годы вновь воз-
рос интерес к препаратам, которые могут остано-
вить или, по крайней мере, замедлить это прогрес-
сирование, изменяя течение самого заболевания.
Эффект такой патогенетической терапии обычно
проявляется не сразу. На это требуется от четы-
рех недель до одного года лечения, то есть они дей-
ствуют медленно по сравнению с НПВС. К препа-
ратам этой группы относятся иммунодепрессанты
(метотрексат, азатиоприн), хелатные соединения
(пеницилламин), антималярийные средства (гид-
роксихлорохин и хлорохин) и другие. Существу-
ет много противоречий относительно оценки дол-
госрочной эффективности этих средств. Открытие,
продемонстрировавшее присутствие многих цито-
кинов в пораженных суставах (табл. 35-2), позво-
ляет предположить, что один или многие из них
могут быть важными мишенями патогенетической
терапии.
Метотрексат и другие
иммунодепрессанты
Иммунодепрессанты (глава 57) использова-
лись в терапии ревматических заболеваний в те-
чение многих десятилетий, но обычно их назнача-
ли только в очень тяжелой инвалидизирующей
стадии заболевания, когда традиционные средства
уже не давали эффекта. В качестве одного из пу-
тей предотвращения серьезных проявлений ревма-
тоидного артрита было предложено более агрес-
сивное раннее лечение метотрексатом на этапе до
развития необратимых изменений. Однако вслед-
ствие потенциальной токсичности иммунодепрес-
сантов они должны применяться только в том слу-
чае, если врач хорошо знаком со всеми аспектами
их действия. Надежных методов правильного вы-
бора препарата не существует, так как не прово-
дилось контролируемых исследований эффектив-
ности для большинства из этих препаратов. Тем
не менее в нескольких клинических испытаниях
установлено, что из всех противоревматических
препаратов медленного действия (ПРПМД) ме-
тотрексат имеет наилучшее соотношение пользы
и риска, то есть меньше пациентов прекращают его
прием вследствие развития токсических эффектов
или отсутствия эффективности (Felson, 1990;
Wolfe, 1990).
Иммунодепрессанты эффективны при волча-
ночном нефрите, при серопозитивном прогрессиру-
ющем ревматоидном артрите и иногда — при дру-
гих ревматических заболеваниях, а также при вас-
кулитах, например при гранулематозе Вегенера и
панартериите. Вследствие тяжести побочных эф-
фектов, особенно онкогенных, гепатотоксических,
подавления функции костного мозга, иммунодеп-
рессанты следует назначать только тогда, когда дру-
гие препараты оказались неэффективными.
Метотрексат, ингибитор дигидрофолатредукта-
зы и сильный иммунодепрессант (глава 57), при
ревматоидном артрите дает эффект в малых еже-
недельных пероральных дозах (“низкодозная пуль-
стерапия”). Максимальная рекомендуемая с этой
целью доза равна 7.5 мг в неделю. Но даже в такой
низкой дозе этот препарат обладает значительной
токсичностью. В большом сравнительном исследо-
76
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
вании по применению ПРПМД при ревматоидном
артрите наиболее часто встречались такие токсичес-
кие эффекты, как тошнота и язвы слизистых обо-
лочек (Singh, 1991). Почти у 40 % пациентов при
длительном лечении метотрексатом возникает про-
грессирующая дозозависимая гепатотоксичность в
форме изменения активности ферментов, фиброза
и цирроза. Недавно были получены сведения о том,
что токсичность метотрексата можно уменьшить
без снижения его эффективности в отношении рев-
матоидного артрита, назначая через 24 часа после
каждой недельной дозы метотрексата лейковорин
(Shiroky, 1993).
Другие иммунодепрессанты, применявшиеся
для лечения ревматоидного артрита, в частности
алкилирующие соединения мехлорэтамин, цикло-
фосфамид, хлорамбуцил и антагонист пуринов аза-
тиоприн, в настоящее время одобрены FDA для
применения по этому показанию.
Противомалярийные
препараты
(хлорохин, гидроксихлорохин)
Фармакология дериватов 4-аминохинолона бо-
лее подробно рассматривается в главе 54. Хлоро-
хин и гидроксихлорохин применяют для лечения
ревматоидного артрита и системной красной вол-
чанки с 1950-х гг.; их эффективность в инициации
ремиссии подтверждена в тщательно контролиру-
емых испытаниях. После длительного лечения хло-
рохином у многих пациентов снижается содержа-
ние ревматоидного фактора, маркера интенсивно-
сти заболевания. Однако нет подтверждений того,
что хлорохин останавливает прогрессирование эро-
зивных изменений костей.
Механизм противовоспалительного действия
хлорохина и гидроксихлорохина при ревматичес-
ких заболеваниях неясен. Они подавляют реактив-
ность Т-лимфоцитов в отношении митогенов, угне-
тают хемотаксис лейкоцитов, стабилизируют лизо-
сомальные мембраны, ингибируют синтез ДНК и
РНК и захватывают свободные радикалы. Один или
более из этих эффектов могут быть лечебными. Дей-
ствие препаратов проявляется только после латен-
тного периода в 4-12 недель. Препараты часто при-
меняют для адъювантной терапии совместно с
НПВС, они не вступают во взаимодействие с дру-
гими противоревматическими средствами.
Показания к применению
Противомалярийные препараты часто назнача-
ются тем пациентам с ревматоидным артритом, у
которых не получен достаточный эффект от при-
менения салицилатов и НПВС. Кроме того, их про-
тивовоспалительные свойства успешно использу-
ют при хроническом ювенильном артрите, синдро-
ме Шегрена и системной красной волчанке (при
которых они оказывают положительное влияние
как на изменения суставов, так и на поражения
кожи). Антималярийные препараты нельзя приме-
нять при псориатическом артрите вследствие опас-
ности развития эксфолиативного дерматита.
Побочные эффекты
Они описаны в главе 54.
Дозирование
Предпочтительно назначать гидроксихлорохи-
на сульфат. Начальная доза — 400 мг перорально.
При достижении клинического улучшения дозу
можно снизить до 200 мг в сутки.
Препараты золота
Соединения золота впервые стали применять
при ревматоидном артрите в 1920-е гг., но только в
1960 г. на основании результатов обширного двой-
ного слепого клинического испытания было пока-
зано, что соли золота дают положительный, хотя и
скромный, эффект. Большинство последующих
контролируемых исследований подтвердило тот
факт, что препараты золота для парентерального
введения действительно ослабляют проявление бо-
лезненных симптомов и замедляют развитие забо-
левания. В некоторых исследованиях с рентгеноло-
гическим контролем было продемонстрировано, что
эти препараты замедляют прогрессирование дест-
рукции кости и хряща. Росту популярности солей
золота способствовали появившиеся сведения о
возможности применения препарата в течение не-
скольких лет, несмотря на существование представ-
ления об их токсичности в связи с кумуляцией. Тем
не менее тщательный анализ многочисленных кли-
нических испытаний показал, что в их проведении
было много неточностей. В результате снова встал
вопрос о роли препаратов золота для парентераль-
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
77
ного введения в терапии ревматоидного артрита
(Epstein, 1991). Главный недостаток терапии золо-
том — высокая частота прекращения терапии: че-
рез два года вероятность продолжения лечения бу-
дет менее 60 %, через семь лет — менее 10 %. В боль-
шинстве случаев прекращение лечения связано с
токсичностью.
С появлением пероральных препаратов золота
(ауранофин) в 1980-е гг. было проведено множество
клинических испытаний. Оказалось, что ауранофин
дает в лучшем случае незначительный эффект и что
его действие при некоторых видах артрита не от-
личается принципиально от действия НПВС, хотя
токсичность значительно выше (Carette et al., 1989;
Giannini et al., 1990).
Химические свойства
Препараты золота — это ауротиомалат и ауро-
тиоглюкоза, которые вводят внутримышечно в виде
водорастворимых солей, содержащих 50 % элемен-
тарного золота. Пероральный препарат ауранофин
представляет собой производное тиоглюкозы с за-
мещением молекулами золота (29 % золота).
Фармакокинетика
Соли золота связываются с транспортными бел-
ками плазмы примерно на 95 %. Они концентриру-
ются главным образом в синовиальных мембранах,
но попадают в печень, почки, селезенку, надпочеч-
ники, лимфатические узлы и костный мозг. После
внутримышечного введения пиковая концентрация
достигается через 2-6 часов. В течение недели вы-
водится 40 % лекарства: две трети с мочой и одна
треть с калом. Через месяц после внутримышечного
введения 50 мг препарата он на 75-80 % выводится
из организма. После перорального приема аурано-
фина всасывается только 25 % дозы. Некоторые тка-
ни, например эпителий почечных канальцев, имеют
особое сродство к золоту и хранят его частицы в те-
чение многих лет после окончания лечения. В боль-
шинстве исследований не удалось показать корре-
ляции между концентрацией золота в сыворотке и
его терапевтическим эффектом или токсичностью.
Фармакодинамика
Точный механизм действия солей золота при
ревматоидном артрите и подобных заболеваниях
неизвестен. Золото изменяет морфологию и функ-
ции макрофагов человека. Возможно, это и есть ос-
новной механизм его действия. Золоту приписыва-
ют также другие эффекты: ингибирование актив-
ности лизосомальных ферментов и высвобождения
гистамина из тучных клеток, инактивация (^-ком-
понента комплемента, подавление фагоцитарной
активности полиморфноядерных лейкоцитов и по-
давление феномена Шварцмана. Наряду с этим
ауротиомалат снижает количество циркулирующих
лимфоцитов, а ауранофин угнетает высвобождение
простагландина Е2 из синовиальных клеток и вы-
свобождение лейкотриенов В4 и С4 из полиморф-
ноядерных лейкоцитов.
Показания и противопоказания
Терапия золотом показана при активном ревма-
тоидном артрите пациентам, у которых после 3-4-
месячного курса терапии НПВС сохранились при-
знаки активного синовита. Кандидатами для тера-
пии золотом являются и больные с активным вос-
палением и эрозивными изменениями костей, на-
ходящиеся на более поздних стадиях заболевания.
Препараты золота назначают также пациенам с рев-
матоидным артритом при наличии синдрома Шег-
рена и пациентам с ювенильным ревматоидным
артритом. Роль золота в лечении псориатического
артрита неясна.
Основные противопоказания для терапии золо-
том — это анамнестические данные о его токсичес-
ком действии, серьезные нарушения функции пе-
чени и почек, болезни крови. Золото не назначают
вместе с пеницилламином, так как этот хелатный
препарат выводит золото из организма.
Побочные эффекты
Приблизительно у одной трети пациентов, по-
лучающих препараты золота, возникают симптомы
интоксикации. Наиболее частым побочным эффек-
том, возникающим у 15-20 % больных, является
дерматит, обычно зудящий. Могут наблюдаться по-
ражения кожи с предшествующей или сопутству-
ющей эозинофилией. У 1-10 % пациентов возни-
кают аномалии крови, в том числе тромбоцитопе-
ния, лейкопения и панцитопения. Апластическая
анемия встречается редко, но может быть фаталь-
ной. Примерно у 8-10 % пациентов развивается
протеинурия, которая в некоторых случаях может
78
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
прогрессировать до нефротического синдрома. Дру-
гие побочные эффекты включают стоматит, метал-
лический привкус во рту, пигментацию кожи, эн-
тероколит, холестатическую желтуху, перифери-
ческую нейропатию, легочные инфильтраты и от-
ложения золота в роговице глаза. Возможны также
нитритоидные реакции (потливость, обмороки, ве-
гетативные приливы и головные боли), особенно
при применении тиомалата золота; считается, что
они связаны, скорее, с растворителем в составе пре-
парата, чем собственно с солями золота. После инъ-
екций золота может возникнуть временное ухудше-
ние течения артрита. Наиболее частыми побочны-
ми эффектами терапии золотом являются наруше-
ния со стороны ЖКТ (особенно диарея) и дерма-
титы.
Дозирование
Парентеральные препараты золота обычно на-
значают в дозе 50 мг внутримышечно 1 раз в неде-
лю до достижения курсовой дозы 1000 мг (если
улучшение возникает после введения 600-700 мг,
то прием препарата можно прекратить). Если пос-
ле введения 1 г золота не возникает серьезных ос-
ложнений и наблюдается хорошая реакция, то те-
рапию можно продолжать неограниченное время,
увеличивая интервалы между приемами до двух,
трех и затем — до четырех недель. Пероральное зо-
лото назначается в дозе 6 мг в день с постепенным
ее повышением до 9 мг/день, если улучшения не на-
ступает после трех месяцев терапии. Клиническое
улучшение обычно наблюдается после нескольких
месяцев (вплоть до четырех). Во время лечения не-
обходимо тщательное клиническое и лаборатор-
ное мониторирование.
Пеницилламин
Метаболит пенициллина пеницилламин являет-
ся аналогом аминокислоты цистеина. Препарат су-
ществует в D- и L-формах, в клинике используется
D-изомер.
СНз Н
I I
HS — с—с — соон
I I
СНз nh2
Пеницилламин
Фармакокинетика
После перорального приема пеницилламина вса-
сывается примерно половина дозы. Абсорбция мак-
симальна при приеме препарата через полтора часа
после еды. Свободный пеницилламин и его мета-
болиты выделяются с калом и мочой. В течение
24 часов экскретируется около 60 % препарата.
Удовлетворительного метода определения уровня
препарата в крови не имеется.
Фармакодинамика
Механизм действия пеницилламина при ревма-
тоидном артрите неясен. На экспериментальных
моделях препарат подавляет артропатию и взаимо-
действует с рецепторами мембран лимфоцитов. Он
может вмешиваться в синтез ДНК, коллагена и му-
кополисахаридов. Титры ревматоидного фактора
снижаются после введения препарата, видимо,
вследствие разрушения дисульфидных мостков
макроглобулинов, но, вероятно, также из-за основ-
ного эффекта препарата — воздействия на иммун-
ную систему. По латентному периоду действия (3-
4 месяца) и по противовоспалительному эффекту
пеницилламин похож на золото. Как и препараты
золота, он может замедлять прогрессирование де-
струкции кости и хряща.
Показания
Пеницилламин показан пациентам с активными,
прогрессирующими эрозивными ревматоидными
поражениями, которые не поддаются лечению кон-
сервативной терапией. Его обычно назначают боль-
ным, которые не прореагировали на терапию золо-
том. При серонегативных артропатиях препарат не
применяют. Требуется осторожность при одновре-
менном введении других препаратов, так как пени-
цилламин нарушает абсорбцию многих из них и
затрудняет достижение их терапевтических концен-
траций в крови.
Побочные эффекты
Токсические эффекты пеницилламина ограни-
чивают его применение. Исследования на живот-
ных показали, что он подавляет заживление ран и
повреждает сосуды и мышцы. У человека можно
ослабить проявления побочных эффектов, назначая
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
79
невысокие дозы и постепенно повышая их до под-
держивающих. У 20 % пациентов возникает проте-
инурия, у 4% пациентов — иммунокомплексный
нефрит (он часто бывает обратим при отмене пре-
парата). На любом этапе терапии могут возникнуть
лейкопения и тромбоцитопения, предвещая аплас-
тическую анемию. Большинство смертей при лече-
нии пеницилламином связано с апластической ане-
мией. Повреждения кожи и слизистых оболочек
(как самый частый побочный эффект) также появ-
ляются независимо от стадии лечения и могут ис-
чезать при снижении дозы. Лекарственная лихорад-
ка, являющаяся ранней реакцией на пеницилламин,
часто сопровождается поражениями кожи.
Применение пеницилламина может провоциро-
вать различные аутоиммунные заболевания, в том
числе миастению, синдром Гудпасчера, системную
красную волчанку, гемолитическую анемию и ти-
реоидит. При возникновении любого из этих забо-
леваний прием препарата следует прекратить.
Могут развиваться потеря вкуса или металли-
ческий привкус во рту. Притупление вкуса связы-
вают с хелатированием цинка. Возможны анорек-
сия, тошнота и рвота, а также гиперплазия молоч-
ных желез, алопеция и психические нарушения.
Пеницилламин противопоказан при беременно-
сти и при почечной недостаточности. Его нельзя
назначать в сочетании с препаратами золота, цито-
токсическими средствами или фенилбутазоном.
Побочные эффекты, требующие прекращения
лечения, возникают у 40 % пациентов. Необходимо
проводить клинический анализ крови (плюс содер-
жание тромбоцитов) и мочи 2 раза в месяц в тече-
ние 4-6 месяцев, затем — один раз в месяц. При
уровне тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл или ко-
личестве лейкоцитов менее 3000 в 1 мкл препарат
следует отменить. Аллергия на пенициллин в анам-
незе не является противопоказанием к приему пе-
ницилламина. Пациентам с повреждениями почек,
лекарственной лихорадкой, аутоиммунными синд-
ромами и нарушениями со стороны крови препарат
повторно не назначают.
Дозирование
Пеницилламин принимают перорально через
полтора часа после еды. Эффект от лечения, как
правило, проявляется не позднее чем через 6 меся-
цев. Сначала назначают 125 мг или 250 мг в день в
течение 1-3 месяцев; если не возникает побочных
эффектов и не отмечается улучшения, то дозу уд-
ваивают. Если эффект не отмечается через 3-4 ме-
сяца, дозу поэтапно (1 раз в месяц) повышают до
750 мг в день (250 мг 3 раза в день). Больших доз
обычно не требуется. В случае улучшения терапию
прекращают. У большинства пациентов обострение
возникает в течение 6 месяцев.
Сульфасалазин
Сульфасалазин, исходно предложенный для ле-
чения язвенного колита, иногда дает эффект и при
ревматоидном артрите. Он эффективен в той же
степени, что и пеницилламин, но вызывает меньше
побочных эффектов (Felson, 1990). Это показание
к его применению не зарегистрировано.
Токсические проявления возникают при лече-
нии ревматоидного артрита чаще, чем у больных с
язвенным колитом. Это нарушения ЖКТ, голово-
кружение и фоточувствительность. В редких слу-
чаях может потребоваться прекращение приема
препарата из-за нейтропении.
Обычная доза составляет 2 г в сутки на четыре
приема.
Левамизол
Антигельминтный препарат (особенно эффек-
тивный в отношении Ascaris lumbricoides) левами-
зол обладает иммуностимулирующими свойствами,
что послужило предпосылкой к его применению
при ревматических заболеваниях, при которых по-
вышение иммунитета, как это ни парадоксально,
считается полезным. Левамизол восстанавливает
иммунные реакции при артрите, вызванном инъек-
циями адъюванта у крыс. Препарат активирует хе-
мотаксис и фагоцитоз макрофагов и полиморфно-
ядерных лейкоцитов и повышает функцию Т-лим-
фоцитов, особенно при нарушении механизмов ги-
перчувствительности замедленного типа.
Эффективность левамизола при ревматоидном
артрите была доказана в двойных слепых рандоми-
зированных испытаниях, но он не зарегистрирован
для применения по этому показанию.
Самым частым побочным эффектом левамизола
является сыпь. Более серьезные реакции включают
лейкопению, агранулоцитоз и тромбоцитопению.
Возможны гриппоподобные состояния, язвы рото-
вой полости, тошнота и рвота. Описаны случаи об-
ратимого иммунокомплексного гломерулонефрита.
80
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Обычная дозировка левамизола — 40-50 мг в
сутки перорально в течение первой недели, на вто-
рой неделе дозу повышают до 80-100 мг в сутки, а
далее — до 120-150 мг в сутки.
Глюкокортикоиды
Фармакология глюкокортикоидов и их приме-
нение описаны в главе 38.
Эффект преднизолона и других глюкокортико-
идов при ревматоидном артрите ярко выражен. Они
ингибируют фосфолипазу А2 — фермент, отвечаю-
щий за высвобождение арахидоновой кислоты из
мембранных липидов (глава 18). Кроме того, недав-
но было установлено, что глюкокортикоиды подав-
ляют экспрессию СОХ II (Kujubu, 1992; Winn,
1993). Однако длительное применение этих препа-
ратов приводит к тяжелым инвалидизирующим по-
бочным эффектам. Кортикостероиды не влияют на
общий ход заболевания, то есть, несмотря на угне-
тение воспаления, деструкция кости и хряща про-
должается. Их назначают при серьезных внесустав-
ных воспалительных процессах, например при пе-
рикардите или поражениях глаз, а также во время
обострения ревматоидного артрита. Когда предни-
золон применяется для долгосрочной терапии, его
доза не должна превышать 10 мг в день, и нужно
стараться постепенно ее снижать. Прием кортико-
стероидов через день при ревматоидном артрите не-
эффективен: у пациентов вновь появляются симп-
томы заболевания в тот день, когда они не прини-
мают препарат.
Кортикостероиды, вводимые в суставы, часто
снимают болевой синдром. Если этот метод помо-
гает, он предпочтителен в сравнении с системным
введением.
Диетотерапия воспаления
Арахидоновая кислота представляет собой эй-
козатетраеновую кислоту, которая метаболизиру-
ется циклооксигеназным и липооксигеназным пу-
тями. Она высвобождается из фосфолипидов мем-
бран стимулированных клеток и после окисления
образует несколько медиаторов, которые оказыва-
ют сильное влияние на развитие и функцию глад-
ких мышц, кровеносных сосудов, эпителия, секре-
торных желез, лейкоцитов и элементов нервной
системы (глава 18).
Может оказаться полезным изменить или до-
полнить диету пациента для введения в организм
ненасыщенных жирных кислот (например, эйкоза-
пентаеновой, которая находится в морской рыбе),
похожих на арахидоновую. Изменение диеты по-
зволяет дополнительным жирным кислотам мета-
болизироваться наряду с арахидоновой кислотой,
изменяя окончательные продукты реакций. На-
пример, эйкозапентаеновая кислота подавляет
захват и встраивание арахидоновой кислоты в
фосфолипиды мембран некоторых клеток и “раз-
водит” свободную арахидоновую кислоту как суб-
страт для окисления. Продукты окисления эйко-
запентаеновой кислоты менее активны, чем меди-
аторы, получаемые при окислении арахидоновой
кислоты (иногда даже в несколько раз слабее), а
активность последних снижается, так как новые
соединения конкурируют с ними за клетки-ми-
шени.
Потребление неочищенной эйкозапентаеновой
кислоты человеком приводит к снижению агрега-
ции тромбоцитов и хемотаксической активности и
адгезии полиморфноядерных лейкоцитов, вызван-
ной лейкотриеном В4. Результаты первых клини-
ческих испытаний показали, что эйкозапентаеновая
кислота ослабляет как утреннюю скованность при
ревматоидном артрите, так и эритему, связанную с
псориазом. Эти предварительные результаты и по-
чти полное отсутствие значительных побочных эф-
фектов позволили предположить, что изменение с
целью диеты потребления 1-4 г/день эйкозапента-
еновой кислоты является хорошим дополнением к
терапии этих заболеваний.
II. Другие аналгетики
Ацетаминофен — один из основных препаратов
для лечения боли легкой и средней тяжести в тех
случаях, когда нет необходимости в противовоспа-
лительном эффекте. Предшественник ацетамино-
фена фенацетин более токсичен, чем его активный
метаболит и не имеет рациональных показаний к
применению.
Ацетаминофен
Ацетаминофен является метаболитом фенацети-
на, обуславливающего его аналгетический эффект.
Это слабый ингибитор синтеза простагландинов в
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
81
периферических тканях, не оказывающий значи-
тельного противовоспалительного действия.
Фармакокинетика
Ацетаминофен принимают перорально. Скорость
его всасывания связана со скоростью опорожнения
желудка; пиковая концентрация в крови обычно до-
стигается через 30-60 минут. Ацетаминофен незна-
чительно связывается с белками плазмы, частично
метаболизируется микросомальными ферментами
печени и конвертируется в соответствующие суль-
фат и глюкуронид, которые не обладают фармако-
логической активностью (рис.4-4).Толькоменееб %
лекарства выводится в неизмененном виде. Метабо-
лит, присутствующий в малых количествах, но об-
ладающий значительной активностью (N-ацетил-р-
бензохинон), приобретает значение при приеме боль-
ших доз ацетаминофена, так как обладает нефро- и
гепатотоксичностью. Период полувыведения ацета-
минофена равен 2-3 часам и почти не зависит от
функции почек. В токсических количествах или при
заболеваниях печени период полувыведения может
повышаться в 2 раза и более.
Показания
Хотя по аналгетическим и жаропонижающим
свойствам ацетаминофен эквивалентен аспирину
(Styrt, 1990), он отличается маловыраженным про-
тивовоспалительным действием. Препарат не вли-
яет на уровень мочевой кислоты ине снижает коли-
чество тромбоцитов. Препарат эффективен при бо-
лях небольшой и средней силы, например при го-
ловных, мышечных, послеродовых и в других ситу-
Фенацетин
(ацетофенетидин)
N-ацетил-р-аминофенол
(ацетаминофен)
ациях, при которых и аспирин является эффектив-
ным аналгетиком. Ацетаминофен сам по себе не
может обеспечить адекватную терапию воспали-
тельных заболеваний типа ревматоидного артрита,
но может быть использован как дополнение к про-
тивовоспалительной терапии с целью аналгезии.
При необходимости обезболивания средней силы
ацетаминофен служит препаратом выбора для боль-
ных с аллергией на аспирин или при плохой пере-
носимости салицилатов. Его применяют вместо ас-
пирина при гемофилии, у больных с язвенной бо-
лезнью в анамнезе или с бронхоспастической реак-
цией на аспирин. В отличие от аспирина ацетами-
нофен не является антагонистом урикозурических
препаратов: его можно использовать вместе с про-
бенецидом в терапии подагры. Препарат назначают
вместо аспирина детям при вирусных инфекциях.
Побочные эффекты
При применении ацетаминофена в терапевти-
ческих дозах иногда наблюдается небольшое повы-
шение активности печеночных ферментов, но без
развития желтухи. Этот эффект обратим после пре-
кращения приема препарата. В больших дозах пре-
парат вызывает головокружение, возбуждение и на-
рушение ориентации. Прием 15 г ацетаминофена
может быть фатальным: смерть наступает из-за тя-
желого токсического гепатита с центролобулярным
некрозом, иногда сопровождающегося острым не-
крозом почечных канальцев (главы 4 и 60). Ранние
симптомы поражения печени — тошнота, рвота, ди-
арея и боль в животе. Лечение гораздо менее эф-
фективно, чем при передозировке аспирина. Кроме
поддерживающей терапии, эффективным меропри-
ятием является введение соединений, содержащих
сульфгидрильные группы, для нейтрализации ток-
сических метаболитов. С этой целью используют
ацетилцистеин (главы 4 и 60).
При приеме ацетаминофена редко возникают ге-
молитическая анемия и метгемоглобинемия, обыч-
ные при применении фенацетина. Несмотря на то,
что 80 % фенацетина быстро метаболизируется в
ацетаминофен, такие тяжелые осложнения терапии
фенацетином, как интерстициальный нефрит и па-
пиллярный некроз, пока не зарегистрированы при
активном длительном применении ацетаминофена.
Ацетаминофен не провоцирует желудочно-кишеч-
ных кровотечений. При заболеваниях печени этот
препарат следует применять с осторожностью.
82
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Дозировка
При острой боли и повышении температуры
принимают 325-500 мг лекарства 4 раза в день.
Детям назначают пропорционально более низкие
дозы. Равновесные концентрации ацетаминофена
достигаются в течение дня.
Фенацетин
Фенацетин запрещен к назначению в США и
выведен из состава многих безрецептурных препа-
ратов, в частности анацина и эмпирина. Однако он
до сих пор входит в прописи некоторых аналгети-
ков в США и используется во многих странах мира.
Уже на протяжении 30 лет известна связь между
избыточным применением комбинированных анал-
гетиков, особенно фенацетин-содержащих, и разви-
тием почечной недостаточности. Считается, что
причиной конечной стадии почечной недостаточно-
сти у 5-15 % пациентов является злоупотребление
аналгетиками. После запрещения использования
фенацетина в составе аналгетиков в Финляндии,
Шотландии и Канаде число новых случаев аналге-
тических нефропатий в этих странах значительно
снизилось.
Кристаллы уратов сначала фагоцитируются сино-
виоцитами, которые в ответ выделяют простаглан-
дины, лизосомальные ферменты и интерлейкин-1.
Привлекаемые этими медиаторами хемотаксиса
полиморфноядерные лейкоциты мигрируют
внутрь сустава и усиливают текущее воспаление.
В поздней фазе приступа увеличивается количе-
ство мононуклеарных фагоцитов (макрофагов),
захватывающих кристаллы уратов и дополнитель-
но выделяющих медиаторы воспаления. Эта по-
следовательность событий наводит на мысль, что
наиболее эффективными средствами при остром
воспалении, вызванном кристаллами уратов, явля-
ются препараты, подавляющие различные фазы
активации лейкоцитов.
Перед началом хронической терапии подагры
пациенты, у которых заболевание ассоциируется с
гиперурикемией и уратным кристаллообразовани-
ем (литиазом), должны быть четко отграничены от
тех, кто имеет только гиперурикемню. У последних
эффективность долговременной фармакотерапии
не доказана. У некоторых индивидуумов уровни
мочевой кислоты в течение жизни мотуг повышать-
ся до двух стандартных отклонений от среднего
уровня без нежелательных последствий.
III. Препараты,
применяемые при подагре
Подагра — это наследственное метаболическое
заболевание, характеризующееся повторными
эпизодами острого артрита вследствие отложения
урата натрия в суставах и хрящах. При этом воз-
можно образование кристаллов мочевой кислоты
в почках. Подагра связана с высоким сывороточ-
ным уровнем мочевой кислоты — плохо раствори-
мого соединения, которое является главным ко-
нечным продуктом метаболизма пуринов. У боль-
шинства млекопитающих существует фермент
уриказа, превращающий мочевую кислоту в более
растворимый аллантоин; у человека этого фермен-
та нет.
Лечение подагры направлено на снятие остро-
го приступа и на предотвращение повторных обо-
стрений и кристаллообразования (уратолитиаза).
Купирование острого приступа подагрического
артрита основано на современном понимании
патофизиологии этого заболевания (рис. 35-5).
Рис. 35-5. Патофизиология подагрического процесса в
суставе. Синовиоциты фагоцитируют кристаллы уратов
и затем секретируют медиаторы воспаления, которые
привлекают и активируют полиморфноядерные фагоци-
ты (ПМЯЛ) и мононуклеарные фагоциты (МИФ, мак-
рофаги). Средства, активные при подагре, угнетают фа-
гоцитоз кристаллов и выделение медиаторов воспаления
полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами
(ПГ- простагландин; ИЛ, — интерлейкин-1; ЛТВ„ —
лейкотриен В„)
Глава 35. НПВС. Нвопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
83
Колхицин
Колхицин — алкалоид, выделенный из крокуса
осеннего, Colchicum autumnale. Его структура пока-
зана на рис. 35-6.
Фармакокинетика
Колхицин легко всасывается после употребле-
ния внутрь, его концентрация в плазме достигает
пика в течение 2 часов. Метаболиты препарата вы-
деляются желудочно-кишечным трактом и с мочой.
Фармакодинамика
Колхицин значительно облегчает боль и воспа-
ление при подагрическом артрите в течение 12-24
часов без изменения метаболизма или выделения
уратов и без других аналгетических эффектов. Он
вызывает противовоспалительный эффект, связы-
ваясь с внутриклеточным белком тубулином и
предотвращая таким образом его полимеризацию в
микротубулы, что приводит к угнетению миграции
лейкоцитов и фагоцитоза. Препарат угнетает и об-
разование лейкотриена В4. Некоторые нежелатель-
ные эффекты колхицина обусловлены его ингиби-
рующим действием на полимеризацию тубулина и
клеточный митоз.
Показания к назначению
Колхицин является традиционным средством,
применяемым для ограничения воспаления при ос-
тром подагрическом артрите. Хотя он более специ-
фичен для подагры, чем НПВС, таким больным час-
то назначают другие препараты (например, индоме-
тацин), поскольку колхициновая терапия приводит
к мучительной диарее. Колхицин предпочтителен
для профилактики рецидивов приступов подагри-
ческого артрита, эффективен для предотвращения
приступов острой средиземноморской лихорадки и
может оказывать слабое положительное действие
при саркоидном артрите и циррозе печени.
Нежелательные эффекты
Колхицин часто вызывает диарею, иногда —
тошноту, рвоту и боль в животе, редко — потерю
волос и угнетение костного мозга, а также перифе-
рические невриты и миопатию.
Пробенецид
Рис. 35-6. Колхицин и урикозурические средства
Острая интоксикация после перорального при-
ема больших (нетерапевтических) доз алкалоида
характеризуется жгучей болью в горле, кровавым
поносом, шоком, гематурией и олигурией. Сообща-
лось и о фатальной восходящей депрессии цент-
ральной нервной системы. Лечение при передози-
ровке колхицина — поддерживающее, симптомати-
ческое.
Дозирование
Для прекращения приступа подагры колхицин
дают в начальной дозе 0.5 или 1 мг, после чего на-
значают по 0.5 мг каждые 2 часа до облегчения боли
или появления тошноты и диареи. Если необходи-
мо, всю дозу можно ввести внутривенно, но при
этом нужно помнить, что введение всего 8 мг в те-
84
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагрь
чение 24 часов может привести к смертельному ис-
ходу. Профилактическая доза колхицина — 0.5 мг
1-3 раза в день.
НПВС при подагре
Наряду с угнетением синтеза простагландинов
индометацин и фенилбутазон ингибируют фагоци-
тоз кристаллов уратов. Индометацин можно при-
менять на начальном этапе лечения подагры или как
альтернативное средство, если использование кол-
хицина безуспешно или вызывает слишком боль-
шой дискомфорт. В настоящее время при острой
подагре наиболее часто применяют индометацин.
Его назначают в количестве трех или четырех доз
по 50 мг каждые 6 часов; при появлении эффекта
дозу уменьшают до 25 мг и дают препарат 3-4 раза
в день в течение примерно 5 дней.
При острых приступах подагры эффективен так-
же фенилбутазон. Препарат применяется обычно в
течение нескольких дней, поэтому серьезные неже-
лательные эффекты — редки. Стандартная началь-
ная доза — 400 мг, затем принимают по 200 мг каж-
дые 6 часов до утихания приступа. Фенилбутазон
не должен применяться больше трех дней.
Другие новые НПВС также успешно использу-
ются при остром приступе. Ослабляет атаки ибу-
профен в дозе 2400 мг ежедневно. Эти средства, по-
видимому, по эффективности и безопасности не
отличаются от более старых лекарств.
Урикозурические средства
Пробенецид и сульфинпиразон являются ури-
козурическими средствами, применяемыми для
снижения содержания уратов в организме больных
с подагрическими отложениями или повышающей-
ся частотой приступов подагры. Нужно избегать
назначения урикозурических средств больным, у
которых выделяются большие количества мочевой
кислоты, чтобы не вызвать образование мочевых
камней.
Химические свойства
Урикозурические препараты являются органи-
ческими кислотами (рис. 35-6) и в связи с этим дей-
ствуют на транспорт анионов в почечных каналь-
цах (глава 15). Сульфинпиразон — это метаболит
аналога фенилбутазона.
Фармакокинетика
Пробенецид полностью реабсорбируется в по-
чечных канальцах и очень медленно метаболизиру-
ется. Сульфинпиразон или его активное гидрокси-
лированное производное быстро выделяется почка-
ми. Но даже при этом продолжительность его дей-
ствия после приема внутрь почти так же велика, как
у пробенецида.
Фармакодинамика
Мочевая кислота свободно фильтруется клубоч-
ками почек. Подобно многим другим слабым кис-
лотам она реабсорбируется и секретируется в сред-
нем сегменте проксимального канальца. Урикозу-
рические средства (пробенецид, сульфинпиразон и
аспирин в больших дозах) так влияют на эти актив-
ные транспортные зоны, что итоговая реабсорбция
мочевой кислоты в проксимальном канальце сни-
жается. Аспирин в малых (аналгетических или жа-
ропонижающих) дозах вызывает задержку мочевой
кислоты, угнетая секреторный транспортер, поэто-
му это средство нельзя применять для обезболива-
ния у больных подагрой. Секреция других слабых
кислот, например пенициллина, тоже уменьшается
урикозурическими средствами. Пробенецид как раз
и был первоначально предложен для удлинения
времени циркуляции пенициллина в крови.
Поскольку выделение мочевой кислоты с мочой
увеличивается, снижаются запасы уратов, хотя кон-
центрация в плазме может уменьшаться незначи-
тельно. У больных, хорошо реагирующих на лече-
ние, подагрические отложения уратов резорбиру-
ются с последующим облегчением течения артрита
и реминерализацией кости. С увеличением экскре-
ции мочевой кислоты склонность к образованию
камней в почках скорее возрастает, чем снижается,
поэтому необходимо поддерживать объем мочи на
высоком уровне и по крайней мере в начале лече-
ния сохранять pH выше 6.0, применяя щелочное
питье.
Показания к назначению
Урикозурическую терапию начинают после не-
скольких острых приступов подагрического арт-
рита, когда появляются свидетельства подагричес-
ких отложений в суставах или уровень мочевой
кислоты в плазме больного так высок, что повреж-
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
85
денпя тканей почти неизбежны. Терапию нельзя
начинать ранее чем через 2-3 недели после остро-
го приступа.
рат назначают отдельными дозами для приема с
пищей, чтобы уменьшить нежелательное влияние
на желудочно-кишечный тракт.
Нежелательные эффекты
Наличие нежелательных эффектов не позволя-
ет отдать предпочтение одному или другому ури-
козурическому средству. Обе эти органические кис-
лоты вызывают раздражение желудочно-кишечно-
го тракта, но сульфинпиразон в большей степени.
Пробенецид, вероятно, чаще приводит к развитию
аллергических дерматитов, но сыпь может встре-
чаться после применения обоих соединений. При-
ем пробенецида иногда осложняется нефротичес-
ким синдромом. Оба средства могут (хотя и редко)
стать причиной апластической анемии.
Противопоказания и предостережения
Для минимизации вероятности образования кам-
ней необходимо поддерживать большой объем мочи.
Дозирование
Лечение пробенецидом обычно начинают с дозы
0.5 г внутрь ежедневно дробно, увеличивая ее до 1 г
через неделю после начала терапии. Начальная доза
сульфинпиразона 200 мг внутрь ежедневно, в даль-
нейшем она составляет 400-800 мг в день. Препа-
Аллопуринол
Альтернативой активации выведения мочевой
кислоты в лечении подагры является ограничение
ее синтеза с помощью аллопуринола, ингибирую-
щего ксантиноксидазу.
Химические свойства
Структура аллопуринола, являющегося изоме-
ром гипоксантина, показана на рис. 35-7.
Фармакокинетика
После приема внутрь абсорбируется приблизи-
тельно 80 % аллопуринола. Аллопуринол метабо-
лизируется ксантиноксидазой. Образующийся в ре-
зультате аллоксантин сохраняет способность угне-
тать ксантиноксидазу и действует достаточно дли-
тельно, так что аллопуринол принимают один раз в
день.
Фармакодинамика
Поступающие с пищей пурины не являются ос-
новным источником мочевой кислоты. В организ-
Ксантин-
оксидаза
Ксантин
Ксантин-
оксидаза
Мочевая кислота
(2, 6,8 - триоксипурин)
Рис. 35-7. Ингибирование синтеза мочевой кислоты аллопуринолом (Из: Meyers F. Н., Jawetz Е„ Goldfien A. Review
of Medical Pharmacology, 7th ed. Lange, 1980.)
86
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
ме пурины образуются прежде всего de novo из ами-
нокислот, формильного остатка и двуокиси углеро-
да. Пуриновые рибонуклеотиды, не включившиеся
в нуклеиновые кислоты, и те, что образуются при
их деградации, превращаются в ксантин или гипо-
ксантин и окисляются (рис. 35-7) до мочевой кис-
лоты. При ингибировании последней стадии алло-
пуринолом снижается уровень уратов в плазме и их
общие запасы на фоне конкурентного повышения
концентрации более растворимых ксантина и ги-
поксантина.
Показания к назначению
Лечение подагры аллопуринолом, как и урикоз-
урическими средствами, начинается с понимания
того, что оно будет продолжаться годы, если не всю
жизнь. Аллопуриноловая терапия подагры показа-
на при следующих обстоятельствах: 1) при хрони-
ческих подагрических отложениях в суставах, ког-
да реабсорбция отложений более быстрая, чем при
использовании урикозурических средств; 2) у боль-
ных с подагрой при выделении более 1.1г мочевой
кислоты с мочой за 24 часа на фоне безпуриновой
диеты; 3) когда пробенецид и сульфинпиразон не
могут использоваться из-за нежелательных эффек-
тов или аллергических реакций либо их примене-
ние не обеспечивает оптимальный терапевтический
эффект; 4) при рецидивах почечнокаменной болез-
ни; 5) у больных с функциональными нарушения-
ми почек; 6) когда уровень уратов в сыворотке чрез-
вычайно высок. Нужно пытаться уменьшить кон-
центрацию уратов в сыворотке до 65 мг/л и ниже.
Аллопуринол применяют также как антипротозой-
ное средство (глава 54), кроме того назначают для
предотвращения массивной урикозурии вследствие
терапии заболеваний крови, которая в противном
случае может привести к образованию камней в
почках.
Нежелательные эффекты
На начальном этапе лечения аллопуринолом слу-
чаются острые приступы подагры, когда кристаллы
уходят из тканей и уровень уратов в плазме ниже
нормального. Для предотвращения острых присту-
пов в начальный период применения аллопуринола
нужно дополнительно назначать колхицин, если ал-
лопуринол не применяется в комбинации с пробе-
нецидом или сульфинпиразоном. Могут встречать-
ся желудочно-кишечная непереносимость (тошнота,
рвота и диарея), периферические невриты и некро-
тизирующие васкулиты, угнетение элементов кост-
ного мозга, изредка — апластическая анемия. Сооб-
щалось о токсических поражениях печени и интер-
стициальных нефритах. У 3 % больных развивается
аллергическая кожная реакция с характерными зу-
дящими макулопапулезными повреждениями. На-
блюдались отдельные случаи эксфолиативного дер-
матита. Аллопуринол может откладываться в хрус-
талике, что ведет к катаракте.
Противопоказания и предостережения
При сопутствующем применении меркаптопу-
ринов их дозы необходимо уменьшать в среднем до
25 %. Аллопуринол может усиливать также эффект
циклофосфамида. Препарат угнетает метаболизм
пробенецида и антикоагулянтов для внутреннего
применения и может увеличить концентрацию же-
леза в печени. Его безопасность для детей и бере-
менных не установлена.
Дозирование
Начальная доза аллопуринола — 100 мг еже-
дневно. Ежедневная доза 300 мг достигается через
3 недели и адекватна для большинства больных.
В первые недели терапии аллопуринолом назна-
чают колхицин или индометацин для предотвраще-
ния наблюдающихся иногда приступов подагричес-
кого артрита.
Препараты
Салицилаты
Аспирин, ацетилсалициловая кислота (генерик,
А.С.А. Энзилз, Исприн, др.)
Перорально (с обычной или кишечнораство-
римой оболочкой): таблетки по 65,81,324,
325,486, 500 мг; капсулы по 325, 500 мг;
таблетки пролонгированного действия
по 650, 800 мг
Ректально: свечи по 60, 120, 125, 130, 195,
200, 300, 325, 600, 650, 1200 мг
Холина салицилат (Артропан)
Перорально: жидкость 870 мг/5 мл
Дифлунизал (Долобид)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Глава 35. НПВС. Неопиоидные аналгетики. Препараты, применяемые при подагре
87
Магния салицилат (Пилюли Доана, Маган,
Мобидин)
Перорально: таблетки по 325, 545,600 мг
Салсалат, салицилсалициловая кислота (генерик,
Дисалцид)
Перорально: таблетки по 500,750 мг;
капсулы по 500 мг
Натрия салицилат (генерик, Урацел 5)
Перорально: таблетки по 324,325, 650 мг;
таблетки в кишечнорастворимой оболочке
по 325, 650 мг
Натрия тиосалицилат (генерик, Тиоцил, Тузал)
Парентерально: 50 мг/мл для инъекций
Новые НПВС
Диклофенак (Вольтарен)
Перорально:таблетки
в кишечнорастворимой оболочке
по 25, 50,75 мг
Глазные капли: 0.1% раствор
Этодолак (Додин)
Перорально: капсулы по 200,300 мг
Фенопрофен (Налфон)
Перорально: капсулы по 200, 300, 600 мг;
таблетки по 600 мг
Флурбипрофен (Ансаид, Фробен, Окуфен)
Перорально: таблетки по 50,100 мг
Глазные капли: 0.03 % раствор
Ибупрофен (генерик, Мотрин, Руфен, Адвил
[ОТС], Нуприн [ОТС], др.)
Перорально: таблетки по 200, 300, 400, 600,
800 мг
Индометацин (генерик, Индоцин, др.)
Перорально: капсулы по 10, 25, 50, 75 мг;
капсулы пролонгированного действия
по 75 мг; суспензия 25 мг/5 мл
Ректально: свечи по 50 мг
Кетопрофен (Орудие)
Перорально: капсулы по 25, 50,75 мг
Кеторолак (Торадол)
Перорально: таблетки по 10 мг
Парентерально: 15, 30 мг/мл
для в/м инъекций
Глазные капли: 0.5 % раствор
Меклофенаматнатрия (генерик, Мекломен)
Перорально: таблетки и капсулы по 50, 100 мг
Мефенамбвая кислота (Понстел)
Перорально: капсулы по 250 мг
Напроксен (Напросин, Анапрокс, Алев [ОТС])
Перорально: таблетки по 200, 250,375,500 мг;
таблетки пролонгированного действия
по 550 мг; суспензия 125 мг/5 мл
Напроксен натрия (Анапрокс)
Перорально: таблетки по 275, 550 мг
(250,500 мг основы)
Оксапрозин (Даипро)
Перорально: таблетки по 600 мг
Фенилбутазон (генерик, Бутазолидин, Азолид)
Перорально: таблетки и капсулы по 100 мг
Пироксикам (Фелден)
Перорально: капсулы по. 10, 20 мг
Сулиндак (Клинорил)
Перорально: таблетки по 150, 200 мг
Толметин (Толектин)
Перорально: таблетки по 200, 600 мг;
капсулы по 400 мг
Противовоспалительные препараты
медленного действия
Ауранофин (Ридаура)
Перорально: капсулы по 3 мг
Ауротиоглюкоза (Солганал)
Парентерально: суспензия 50 мг/мл
для инъекций
Золота натрий-тиомалат (Миокризин)
Парентерально: 25, 50 мг/мл для инъекций
Гидроксихлорохин (Плаквенил)
Перорально: таблетки по 200 мг
Метотрексат (генерик, Реуматрекс)
Перорально: таблетки по 2.5 мг
Пеницилламин (Купримин, Депен)
Перорально: капсулы по 125, 250 мг;
таблетки по 250 мг
Сульфасалазин (генерик, Азульфидин)
Перорально: таблетки по 500 мг, таблетки
в кишечнорастворимой оболочке по 500 мг;
суспензия 250 мг/5 мл
Препараты, используемые при подагре
Аллопуринол (генерик, Зилоприм, др.)
Перорально: таблетки по 100,300 мг
88
Раздел VI. Препараты, применяемые для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры
Колхицин (генерик)
Перорально: таблетки по 0.5,0.6 мг
Парентерально: 1мг/ 2 мл для инъекций
Пробеницид (генерик, Бенемид, Пробалан)
Перорально: таблетки по 500 мг
Сульфинпиразон (генерик, Антуран)
Перорально: таблетки по 100 мг;
капсулы по 200 мг
Ацетаминофен
Ацетаминофен (генерик, Тиленол, Темпра,
Панадол, Ацефен, Ацетаминофен,
Юнизертс, др.)
Перорально: таблетки и капсулы по 325,
500 мг; таблетки по 650 мг; эликсир 120,160,
325 мг/5 мл; эликсир 500 мг /15 мл;
раствор 100 мг/мл; раствор 120 мг/2.5 мл
Ректально: свечи по 120,125,325,600,650 мг
Избранная литература
Barnes Р. J., Adcock I. Second-line drug therapy for
rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 1994; 330:
1368.
Black M. Acetaminophen hepatotoxicity. Annu. Rev.
Med. 1984; 35:577.
Bonney S. L. et al. Renal safety of two analgesics used
over the counter: ibuprofen and aspirin. Clin.
Pharmacol. Ther. 1986; 40:373.
Cach J. M., Klippel J. H. Second-line drug therapy for
rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 1994; 330:
1368.
Chan W. Y. Prostaglandins and nonsteroidal anti-
inflammatory drugs in dysmenorrhea. Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. 1983; 23:131.
Chew E. Y. et al. Aspirin effects on the development of
cataracts in patients with diabetes mellitus. Early
treatment diabetic retinopathy study report 16.
Arch. Ophthalmol. 1992; 110:339.
Gordon I. J. et al. Algorithm for modified alkaline
diuresis in salicylate poisoning. Br. Med. J. 1984;
289:1039.
Harris E. D. Jr. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology
and implications for therapy. N. Engl. J. Med.
1990; 322:1277.
Hellman D. B. Arthritis and musculoskeletal disorders.
In: Current Medical Diagnosis & Treatment 1994.
Tierney L. M., McPhee S. T., Papadakis M. A.
(eds). Appleton & Lange, 1994.
Hurwitz E. S. Reye’s syndrome. Epidemiologic. Rev.
1989; 11:249.
Star V. L., Hochberg M. C. Prevention and manage-
ment of gout. Drugs, 1993; 45:212.
Starkebaum G. Review of rhematoid arthritis: Recent
developments. Immunol. Allergy. Clin. North Am.
1993; 13: 273.
Thun M. J., Namboodiri M. M., Heath C. W. Jr. Aspirin
use and reduced risk of fatal colon cancer. N. Engl.
J. Med. 1991; 325:1593.
Vane J., Botting R. Inflammation and the mechanism of
action of anti-inflammatory drugs. F. A. S. E. B. J.
1987; 1:89.
Verbeeck R. K. Pharmacokinetic drug interactions
with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin.
Pharmacokinet. 1990; 19:44.
Williams К. M., Day R. O., Briet S. N. Biochemical
actions and clinical pharmacology of anti-inflam-
matory drugs. Adv. Drug Res. 1993; 24:121.
Раздел VII.
1ормональные средства
Гормоны гипоталамуса
и гипофиза
Дэвид К. Клонофф, Джон X. Карам
36
Общий уровень метаболизма, роста и некоторых
функций репродуктивной системы находится под
контролем нервной и эндокринной систем, осуще-
ствляемым в гипоталамусе и гипофизе. Средняя
масса гипофиза составляет около 0.6 г, он распола-
гается в турецком седле под твердой мозговой обо-
лочкой. Гипофиз связан с вышележащим гипота-
ламусом посредством содержащего нейросекретор-
ные волокна ствола, который окружен сетью крове-
носных сосудов. В нее входит система портальных
вен, осуществляющая отток крови из гипоталамуса
и перфузирующая переднюю долю гипофиза.
Гипофиз состоит из передней доли (аденогипо-
физ), средней и задней (нейрогипофиз) долей, ко-
торые под влиянием гипоталамуса выделяют ряд
гормонов. Гормоны либо контролируют секрецию
других эндокринных желез, либо непосредственно
влияют на метаболические процессы в тканях-ми-
шенях.
Секреция передней доли гипофиза регулируется
гормонами, образующимися в срединном возвыше-
нии гипоталамуса и доставляемыми системой гипо-
таламо-гипофизарных портальных вен (табл. 36-1).
Эти гормоны являются небольшими пептидами,
функция которых заключается в усилении или по-
давлении высвобождения гипофизарных гормонов.
Строение некоторых из этих пептидов определено,
что позволило синтезировать как сами гормоны, так
и их модифицированные формы.
Гормоны задней доли гипофиза синтезируются
на самом деле в гипоталамусе и только потом транс-
портируются нейросекреторными волокнами ство-
Сокращения,
используемые в этой главе
АКТГ Адренокортикотропный гормон
ГРГ Гонадотропинрилизинг-гормон
КРГ Кортикотропинрилизинг-гормон
ЛГ Лютеинизирующий гормон
ЛГРГ Рилизинг-гормон лютеинизирую- щего гормона
р-лт Р-Липотропин
лиг Пролактинингибирующий гормон
пл Пролактин
ПРГ Пролактинрилизинг-гормон
сиг Гормон, ингибирующий сомато- тропин (соматостатин)
ФСГ Фолликулостимулирующий гормон
стг Соматотропин (гормон роста)
СТРГ Соматотропинрилизинг-гормон
Т4 Тироксин
ТРГ Тиреотропинрилизинг-гормон (протирелин)
пт Тиреостимулирующий гормон (тиротропин)
ла гипофиза в его заднюю долю, откуда и попадают
в циркуляцию.
Гормоны средней доли обладают меланоцитсти-
мулирующими свойствами, необходимыми для
животных, использующих изменение окраски для
90
Раздел VII. Гормональные средства
ТАБЛ ИЦА 36-1. Связь между гипоталамическими, гипофизарными гормонами и гормонами желез-мишеней'
Гипоталамический гормон Гипофизарный гормон Орган- мишень Гормоны органа-мишени
Соматотропинрилизинг-гормон (СТРГ)(+) Соматотропинингибирующий гормон (СИГ) (-) Гэрмон роста (соматотропин) (СТГ) (+) Гормон роста (соматотропин) (СТГ) (+) Печень Соматомедины
Кортикотропинрилизинг-гор- мон (КРГ) (+) Адренокортикотропин (АКТГ) (+) Кора надпо- чечников Глюкокортикоиды, минералокорти- коиды, андрогены
Тиреотропинрилизинг-гормон (ТТГ)(+) Тиротропин (ТТГ) (+) Щитовидная железа Тироксин (Т4), три- йодтиронин (Т3)
Гонадотропинрилизинг-гормон Фолликулостимулирующий гормон Половые Эстроген, протесте-
(ГРГ, илиЛГРГ)(+) (ФСГ)(+) Лютеинизирующий гормон (ЛГ) (+) железы рон, тестостерон
Пролактинрилизинг-гормон (ПРГ)(+) Пролактинингибирующий гор- мон (ПИГ, дофамин) (-) Пролактин (ПЛ) (+) Пролактин (ПЛ) (+) Лимфоциты Молочные железы Лимфокины
'(+) — стимулятор, (-) — ингибитор.
адаптации. Они не идентифицированы как отдель-
ные гормоны у людей и в настоящее время не ис-
пользуются в клинической фармакологии.
Лекарственные препараты гипоталамических и
гипофизарных пептидных гормонов обычно явля-
ются синтетическими, некоторые из них выделяют-
ся из человеческих органов или синтезируются мик-
роорганизмами с применением технологии реком-
бинантной ДНК. Они могут использоваться в трех
областях: 1) как заместительная терапия при гор-
мональном дефиците; 2) как средства для лечения
разных заболеваний с использованием фармаколо-
гических доз, вызывающих гормональный эффект,
который не проявляется при физиологическом
уровне гормонов в крови; 3) как диагностические
средства для постановки диагноза гипо- или гипер-
функциональных состояний эндокринных желез.
Гормоны гипоталамуса
и передней доли гипофиза
В настоящее время идентифицированы и в боль-
шинстве случаев синтезированы следующие гипо-
таламические гормоны: соматотропинрилизинг-
гормон (СТРГ), соматотропинингибирующий гор-
мон (соматостатин), тиреотропинрилизинг-гормон
(ТРГ), кортикотропинрилизинг-гормон (КРГ), го-
надотропинрилизинг-гормон (ГРГ), называемый
также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гор-
мона (Л ГРГ); пролактинрилизинг-гормон (ПРГ) и
пролактинингибирующий гормон (ПИГ, в настоя-
щее время считается, что это дофамин).
Различают шесть гормонов передней доли гипо-
физа: гормон роста (СТГ), тиротропин (ТТГ), ад-
ренокортикотропин (АКТГ), фолликулостимули-
рующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон
(ЛГ) и пролактин (ПЛ). Еще один полипептид,
p-липотропин (р-ЛТ), является производным того
же прогормона (проопиомеланокортина), что и ад-
ренокортикотропин. р-Липотропин секретируется
гипофизом вместе с адренокортикотропином, но его
гормональная функция неизвестна. Он является
предшественником опиоидного полипептида р-эн-
дорфина (глава 30).
На выделение гипоталамических рилизинг-гор-
монов влияют многие факторы. В зависимости от
конкретного гормона это влияние могут оказывать
нервные импульсы головного мозга, стресс, темпе-
ратура или лекарства. Некоторые гормоны щито-
видной железы, коры надпочечников и гонад по ме-
ханизму отрицательной обратной связи подавляют
высвобождение соответствующих тропных гипота-
ламо-гипофизарных гормонов, тогда как нейро-
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
91
трансмиттеры (серотонин, норадреналин и дофа-
мин) влияют непосредственно на выделение гипо-
таламических гормонов пептидергическими нейро-
нами срединного возвышения.
При дальнейшем обсуждении гипоталамические
контролирующие пептиды рассматриваются вмес-
те с соответствующими гипофизарными гормона-:
ми-мишенями в том же порядке, в котором они при-
ведены в табл. 36-1.
Соматотропинрилизинг-гормон
(СТРГ) (серморелин)
Соматотропинрилизинг-гормон — это гипотала-
мический гормон, который стимулирует продукцию
гипофизарного гормона роста (СТГ).
Химическое строение
и фармакокинетика
А. Структура. В 1982 г. независимо в несколь-
ких лабораториях выделили пептид, состоящий из
40 аминокислот, а также более длинную оканчива-
ющуюся карбоксильной группой последователь-
ность из 44 аминокислот; оба пептида стимулиро-
вали высвобождение гормона роста. Было обнару-
жено, что активной частью молекулы являются пер-
вые 29 аминокислот. Были исследованы СТРГю,
СТРГ.Ц и аналоги СТРГ29.
Б. Абсорбция, метаболизм и выделение. СТРГ
можно вводить внутривенно, подкожно или интра-
назально. Соотношение активности препарата при
этих путях введения (определяющейся по увеличе-
нию выделения гормона роста) составляет 300:10:1,
соответственно. При внутривенном введении пери-
од полувыведения гормона составляет 7 минут.
Фармакодинамика
СТРГ стимулирует секрецию единственного
гормона — гормона роста в передней доле гипофи-
за. Длительность стимуляции СТРГ выделения со-
матотропина не ограничивается down-регуляцией
рецепторов.
Клиническая фармакология
А. Использование в диагностических целях.
Реакция гормона роста на введение СТРГ может
быть использована с диагностической целью у де-
тей низкого роста, для которых характерен пони-
женный ответ гормона роста на такие стимулы, как
вызванная инсулином гипогликемия, пероральный
прием леводопы или внутривенное введение арги-
нина. При нормальном ответе на введение СТРГ
можно предположить, что дефицит СТГ вызван
дисфункцией гипоталамуса. Пониженный ответ
возможен при дисфункции как гипоталамуса, так и
гипофиза. Повышение уровня гормона роста сви-
детельствует о способности соматотрофных клеток
синтезировать СТГ и позволяет предсказать благо-
приятный результат терапии СТРГ. У больных ак-
ромегалией отсутствие ответа гормона роста на вве-
дение СТРГ после хирургического вмешательства
может свидетельствовать об успехе лечения.
Б. Использование в экспериментальной тера-
пии. Вероятно, целесообразно его назначать боль-
ным с дефицитом гормона роста, у которых гипо-
физарные соматотрофные клетки чувствительны к
СТРГ. Потенциальные преимущества применения
СТРГ по сравнению с применением гормона роста
у таких больных с дефицитом СТГ заключаются в
сохранении обратной связи с гипофизом, возмож-
ном восстановлении нормальной гипофизарной ре-
гуляции, приводящей к восстановлению роста даже
после окончания лечения, и, по всей видимости, в
более низкой стоимости синтетического СТРГ, мо-
лекула которого много меньше молекулы гормона
роста. К недостаткам такой терапии по сравнению
с использованием гормона роста относятся необ-
ходимость тщательного отбора детей по чувстви-
тельности к СТРГ, а также неудобство многократ-
ных инъекций СТРГ в течение дня (в то время как
гормон роста вводят один раз в день или через
день). Данных по сравнению этих двух способов
лечения пока недостаточно.
Препараты и дозы
Однократная внутривенная инъекция СТРГ,.29
в дозе 1 мкг/кг с измерением уровня гормона роста
в точках 0, 15,30,45 и 60 минут позволяет опреде-
лить способность соматотрофных клеток синтези-
ровать гормон роста. Нормальный ответ не исклю-
чает наличия дефицита гормона, так как этот дефи-
цит может быть вызван дисфункцией гипоталаму-
са при сохраненной функциональной способности
гипофиза. Применение СТРГ в терапии находится
на стадии исследования. Эффективными являют-
ся дозы 2-5 мкг/кг подкожно каждые 3-12 часов.
92
Раздел VII. Гормональные средства
Токсичность
Возможно покраснение лица и боль в месте вве-
дения.
Соматостатин (соматотропин-
ингибирующий гормон)
Тетрадекапептид, соматостатин, был выделен из
гипоталамуса и других участков центральной нерв-
ной системы. После определения его аминокислот-
ной последовательности (рис. 36-1) гормон был
синтезирован. Выявлено, что у здоровых людей эта
субстанция подавляет вызываемое различными
стимулами выделение гормона роста. Соматостатин
снижает концентрацию инсулина в крови и способ-
ность тиреотропинрилизинг-гормона высвобож-
дать тиротропин. СИГ был обнаружен и в подже-
лудочной железе, и в других отделах желудочно-ки-
шечного тракта. Установлено, что он подавляет вы-
деление глюкагона, инсулина и гастрина.
Соматостатин взаимодействуете клеточной мем-
браной. С помощью молекулярного клонирования
обнаружено, что высокоаффинные рецепторы сома-
тостатина состоят из четырех структурносвязанных
внутримембранных гликопротеинов (Bell, 1993).
Предшественником соматостатина (просомато-
статином) считается выделенный из кишечника и
гипоталамуса пептид, состоящий из 28 аминокис-
лот. Он в десять раз активнее соматостатина в ин-
гибировании секреции инсулина у крыс, но его эф-
фект па секрецию глюкагона лишь в два раза выше,
чем у соматостатина. Более высокая активность и
более длительное действие прогормона делают его
незаменимым для анализа механизмов гормональ-
ного контроля.
После экзогенного введения соматостатин быс-
тро выводится из крови, период его полувыведения
равен 1-3 минутам. Важную роль в процессах его
метаболизма и экскреции играют почки.
Соматостатин эффективно снижает высвобож-
дение гормона роста у пациентов с акромегалией.
Однако его не используют в терапии этого заболе-
вания из-за отсутствия специфичности и слишком
короткой длительности действия. Вместо сомато-
статина применяют его аналог октреотид, имеющий
больший период полувыведения.
Были синтезированы пептиды, обладающие от-
дельными эффектами соматостатина. Производное
7-аминогептановой кислоты, содержащее только 4
из 14 аминокислот соматостатина, способно блоки-
ровать его эффект.
Клиническая фармакология октреотида
(аналог соматостатина, SMS 201-995)
Тетрадекапептид соматостатин имеет ограни-
ченное терапевтическое использование из-за корот-
кой длительности действия и его разнообразных
эффектов в отношении многих секреторных систем.
Среди нескольких синтезированных аналогов сома-
тостатина наиболее эффективным в терапии раз-
личных клинических расстройств оказался октре-
отид (рис. 36-1).
Октреотид в 45 раз активнее соматостатина ин-
гибирует высвобождение гормона роста у интакт-
ных субъектов и только в 2 раза активнее подавля-
ет секрецию инсулина. Благодаря относительно
слабому воздействию на р-клетки поджелудочной
железы, октреотид оказался особенно полезным в
лечении акромегалии и других гормонсекретирую-
щих опухолевых заболеваний, так как не провоци-
рует развитие гипергликемии. Более высокая ак-
тивность октреотида в сравнении с соматостатином
определяется не различной аффинностью к рецеп-
торам соматостатина, а более низким клиренсом и
большим периодом полувыведения октреотида.
Последний показатель у людей составляет около 80
минут, т. е. он в 30 раз больше, чем для соматоста-
тина. Разная степень влияния на высвобождение
СТГ и инсулина у октреотида и соматостатина пока
не нашла объяснения.
Было установлено, что октреотид в дозах 50-
100 мкг, вводимый подкожно каждые 12 часов,
уменьшает симптомы различных гормонсекретиру-
Рис. 36-1. Вверху: аминокислотная последовательность
соматостатина. Внизу: аминокислотная последователь-
ность его синтетического аналога октреотида (SMS 201-
995)
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
93
ющих опухолей у больных с акромегалией, карци-
ноидным синдромом, гастриномой, глюкагономой,
гиперплазией панкреатических островков, водной
диареей, гипокалиемией и ахлоргидрией (WDHA-
синдромом), “диабетической диареей”. Оказалось,
что и пероральный прием октреотида эффективно
снижает уровень гормона роста при акромегалии,
однако для этого требуются дозы до 24 мг в день в
отличие от исчисляемых микрограммами паренте-
ральных доз.
К побочным эффектам терапии относятся тош-
нота с рвотой или без нее, рези в животе, газообра-
зование, вспучивание живота, стеаторея с повыше-
нием перистальтики. После 6 месяцев введения у
18 % пациентов возникает холестаз и образуются
желчные камни. Иногда в начале курса лечения от-
мечается преходящее снижение толерантности к
глюкозе.
Гормон роста
(соматотропин, СТГ)
Гормон роста является пептидным гормоном,
синтезируемым передней долей гипофиза. СТГ ока-
зывает непосредственное метаболическое действие
на липолиз в жировой ткани, влияет на действие
инсулина, а также оказывает и непрямое анаболи-
ческое действие, опосредованное другим классом
факторов, известных как соматомедины.
Химическое строение
и фармакокинетика
А. Структура. Гормон роста — это пептид, со-
стоящий из 191 аминокислоты с двумя сульфгид-
рильными мостиками. Его структура напоминает
структуру пролактина и плацентарного гормона
человека — хорионического соматомаммотропина.
Для фармакологического использования с помо-
щью технологии рекомбинантной ДНК синтезиру-
ют либо собственно гормон роста (соматотропин),
либо вещество, содержащее в дополнение к 191 ами-
нокислоте СТГ метнониновый остаток с ЫН2-кон-
ца молекулы (соматрем).
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Эндо-
генный гормон роста имеет период полувыведения
20-25 минут и выводится преимущественно пече-
нью. Человеческий СТГ можно вводить внутримы-
шечно: его максимальная концентрация в плазме
отмечается через 2-4 часа, а активность сохраняет-
ся в течение 36 часов.
Фармакодинамика
Гормон роста связывается с рецепторами мемб-
раны клетки и вызывает их активацию без явного
вовлечения известных в настоящее время вторич-
ных посредников (цАМФ, Са2+ и т. д.). Его действие
включает как прямой (метаболический), так и не-
прямой (анаболический) эффекты. По всем извест-
ным показателям соматрем эквипотенциален нату-
ральному и биосинтетическому гипофизарным гор-
монам. Влияние фармакологических доз гормона
роста на метаболизм заключается в первоначальном
инсулиноподобном эффекте с повышением захва-
та глюкозы и аминокислот тканями и в угнетении
липолиза. Через несколько часов наблюдается пе-
риферический инсулинантагонистический эффект
с уменьшением захвата глюкозы и активацией ли-
полиза.
Основным анаболическим следствием введения
фармакологических доз гормона роста является
увеличение роста. Этот эффект опосредован дру-
гим классом пептидных гормонов — соматомедипа-
ми, или инсулиноподобными факторами роста
(ИФР). Гормон роста стимулирует синтез сомато-
мединов ИФР-I и ИФР-П (преимущественно в пе-
чени), которые повышают захват сульфатов хряща-
ми и, возможно, являются непосредственными ме-
диаторами клеточных процессов, связанных с рос-
том костей. Этот рост можно проследить на клеточ-
ном уровне по активации включения тимидина в
структуру ДНК и уридина в РНК (что указывает
на пролиферацию клеток) одновременно с интен-
сификацией превращения пролина в гидроксипро-
лин (что свидетельствует о синтезе хрящей).
Давно известно, что дефицит гормона роста при-
водит к недостаточной продукции соматомединов
и к возникновению карликовости. В некоторых слу-
чаях карликовости повышенный уровень гормона
роста в плазме не вызывает адекватной продукции
соматомединов.
Клиническая фармакология
А. Дефицит гормона роста. Своевременная за-
местительная терапия гормоном роста у детей с его
дефицитом позволяет достигнуть нормального рос-
та во взрослом состоянии. Критериями диагноза де-
94
Раздел VII. Гормональные средства
фицита СТГ обычно являются увеличение роста
меньше чем на 4 см за год и отсутствие реакции со
стороны гормона роста (по его концентрации в плаз-
ме) на введение двух препаратов, усиливающих его
секрецию. Частота врожденного дефицита гормона
роста равна приблизительно 1:4000. Дефицит мо-
жет быть связан с заболеванием гипоталамо-гипо-
физарной области (например, краниофарингиома),
но чаще объясняется отсутствием гипоталамическо-
го СТРГ, что и приводит к гипофизарной карлико-
вости. У новорожденных с дефицитом гормона рос-
та могут возникать гипогликемия и даже судороги.
Кроме изолированного дефицита гормона рос-
та, приблизительно с такой же частотой, встреча-
ется врожденный дефицит нескольких гипофизар-
ных гормонов. Этих пациентов так же, как и боль-
ных с приобретенным дефицитом гормона роста,
при котором часто имеет место множественная гор-
мональная недостаточность, можно успешно ле-
чить с помощью заместительной терапии СТГ и при
необходимости — другими гормонами, что позво-
ляет контролировать процесс, лежащий в основе за-
болевания.
Б. Состояния, чувствительные к гормону рос-
та. У некоторых низкорослых детей с задержкой со-
зревания костной ткани и медленным ростом, но без
дефицита соматотропина кратковременная терапия
СТГ позволяет увеличить рост. Неизвестно, можно
ли увеличить рост таких больных во взрослом со-
стоянии с помощью длительной терапии. Некото-
рым детям невысокого роста, который может счи-
таться вариантом нормы, назначают курс гормона
роста после нескольких контрольных измерений,
подтверждающих субнормальную скорость роста.
Для продолжения терапии необходимо, чтобы в те-
чение первых шести месяцев назначения препарата
увеличение роста составляло 2 см в год. Нацио-
нальный Институт здоровья детей и развития чело-
века проводит 10-летнее исследование (окончание
в 1999 г.), которое позволит оценить отдаленный эф-
фект и окончательный взрослый рост после терапии
СТГ невысоких детей без классического дефицита
гормона роста. Хорошо поддаются терапии гормо-
ном роста девочки с синдромом Турнера.
В. Экспериментальное использование. В насто-
ящее время изучается возможность применения
СТГ для увеличения роста у низкорослых детей с
внутриутробной задержкой роста и хронической
почечной недостаточностью и для предотвращения
атрофии мышц при таких катаболических состоя-
ниях, как терапия кортикостероидами, ожоги и не-
достаточное питание.
Кратковременная терапия взрослых с дефици-
том СТГ и истощением приводит к повышению мас-
сы тела, снижению массы жира и улучшению пси-
хологического состояния. Безопасность длительной
гормональной терапии у взрослых еще исследуется.
В 1993 г. FDA рекомендовала вводить реком-
бинантный бычий гормон роста (рСТГ) коровам
для повышения продукции молока. Хотя мясо и
молоко от коров, получавших рСТГ, оказалось бе-
зопасным, у них более высока вероятность возник-
новения мастита, что может привести к повыше-
нию использования антибиотиков и большему их
накоплению в молоке и мясе. Изучается возмож-
ное косвенное влияние этого явления на здоровье
людей.
Дозирование
Препараты гормона роста животного происхож-
дения неэффективны у людей. Ранее лечению детей
человеческим СТГ препятствовали его малая доступ-
ность и дороговизна. Вплоть до 1985 г. весь имею-
щийся в коммерческой сети гормон роста (сомато-
тропин) экстрагировался из замороженных челове-
ческих гипофизов. Использование этого препарата
было прекращено в 1985 г. из-за возможности воз-
никновения заражений, о которых пойдет речь да-
лее. Его заменил биосинтетический гормон роста.
В 1985 г. соматрем стал вторым (после челове-
ческого инсулина) биосинтетическим фармацевти-
ческим продуктом, рекомендованным FDA к ис-
пользованию. В 1987 г. FD А утвердила также при-
менение биосинтетического соматотропина. Его
рекомендуют назначать в дозах до 0.1 мг/кг
(0.26 МЕ/кг) подкожно или внутримышечно
3 раза в неделю. Хотя сравнительных исследова-
ний двух биосинтетических гормонов не проводи-
лось, они, по-видимому, обладают одинаковым по-
тенциалом. Годовая стоимость терапии детей с де-
фицитом СТГ зависит от массы ребенка и обычно
составляет 10 000-30 000 долл.
Токсичность и противопоказания
В 1985 г. в рамках Национальной программы по
изучению гормонов и гипофиза (National Hormone
and Pituitary Program) было запрещено применение
гормона роста, выделяемого из человеческих гипо-
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
95
физов, так как поступили сообщения, что три паци-
ента, получавшие препарат за несколько лет до это-
го, умерли от болезни Якоба-Крейтцфельдта (деге-
нерация кортикостриоспинальная). Позже в мире
было описано тринадцать подобных случаев. Пред-
полагают, что больные были заражены нейротокси-
ческим вирусом, содержавшимся в препаратах СТГ.
При лечении биосинтетическим гормоном роста
у 30 % пациентов формируются антитела к нему, од-
нако это практически не влияет на активность гор-
мона. В результате быстрого роста под действием
гормональной терапии может наблюдаться отстава-
ние главного феморального эпифиза, что приводит
к хромоте и болям в нижних конечностях. Обнару-
жено незначительное увеличение случаев лейкоза
при терапии гормоном роста, однако причинно-след-
ственная связь этих явлений не установлена.
Гормон роста противопоказан при закрытых эпи-
физах или при макроцефалии. Пациенты, получаю-
щие его, должны регулярно проходить обследования
на симптомы гипотиреоза и диабета. Если рост за-
медляется без повышения титра антител, должна
быть исключена гипоактивность гипофиза. Нелече-
ный гипотиреоз и избыточная глюкокортикоидная
заместительная терапия мохут нарушать рост.
Тиреотропинрилизинг-гормон
(протирелин, ТРГ)
Тиреотропинрилизинг-гормон, или протире-
лин,— это трипептидный гормон, обнаруженный
как в гипоталамусе, так и в других частях мозга. ТРГ
секретируется в портальную венозную систему и
стимулирует продукцию тиротропина (ТТГ) гипо-
физом, который в свою очередь стимулирует про-
дукцию тироксина (Тл) щитовидной железой. Вы-
зываемая ТРГ стимуляция секреции тиротропина
блокируется тироксином и потенцируется его от-
сутствием, так что ответ тиротропина на ТРГ-выз-
ванную стимуляцию является диагностическим
критерием при использовании ТРГ в качестве ди-
агностического препарата для выявления гиперти-
реоидных и гипотиреоидных состояний.
Химическое строение
и фармакокинетика
ТРГ имеет следующую структуру: (pyro)Glu-His-
Pro-NH2. Его обычно вводят внутривенно, при этом
происходит быстрая инактивация в плазме. Период
полувыведения гормона составляет 4-5 минут.
Фармакодинамика
ТРГ стимулирует продукцию тиротропина гипо-
физом, возможно, посредством активации мембран-
ного рецептора, связанного через G-белок с инози-
толтрифосфатным каскадом (глава 2). Вызванная
ТРГ стимуляция секреции тиротропина может уст-
раняться предварительным введением тироксина,
кортикостероидов и соматостатина, тогда как вы-
званная им же стимуляция продукции пролактина
не блокируется предварительным введением тирок-
сина. ТРГ может также функционировать как ней-
ротрансмиттер центральной нервной системы.
Пик уровня тиротропина в крови достигается
через 20-30 минут после внутривенного введения
здоровым индивидам. При гипертиреозе высокий
уровень тироксина в крови сглаживает ответ тиро-
тропина на введение ТРГ. При первичном гипоти-
реозе исходный уровень тиротропина высок, и ре-
акция гипофиза на введение ТРГ при этом может
быть усилена и проявляется особенно мощным вы-
бросом дополнительного тиротропина. При вторич-
ном (гипофизарном) гипотиреозе исходный уро-
вень тиротропина низок и не повышается при вве-
дении ТРГ. При третичном (гипоталамическом)
гипотиреозе базовый уровень тиротропина может
быть низким или нормальным, и тиротропиновый
ответ на ТРГ может быть замедленным во времени.
Введение ТРГ стимулирует выделение пролакти-
на у здоровых испытуемых и не оказывает действия
на продукцию гормона роста и АКТЕ Однако нео-
пластические клетки некоторых опухолей гипофи-
за могут неадекватно реагировать на введение ТРГ:
увеличивать выброс гормона роста при акромегалии,
высвобождать АКТГ при синдроме Кушинга или не
вызывать выделения пролактина при пролактино-
ме. Иногда введение высоких доз ТРГ может вызы-
вать ухудшение при поражениях спинного мозга
(Ceylan, 1992). Это свойство гормона исследуется в
настоящее время. Механизм его неизвестен.
Клиническая фармакология
В настоящее время ТРГ используют только в ди-
агностических целях: при гипертиреозе повышение
уровня ТТГ после введения ТРГ сглажено, тогда как
при гипотиреозе имеет место усиленная реакция.
96
Разделу!!. Гормональные средства
Тест на введение ТРГ — это очень чувствительный
метод диагностики умеренного гипер- и гипотиреоза
у пациентов с минимальной симптоматикой и не-
определенными уровнями тироксина или тиротропи-
на. Несмотря на то, что реакции при гипо- и гиперти-
реозе, а также в норме часто совпадают, у определен-
ной группы пациентов тест достаточно надежен.
Методы определения ТТГ, развившиеся от пер-
вого поколения радиоиммунных определений до вто-
рого поколения иммунометрических определений в
середине 1980-х гг. до третьего и четвертого поколе-
ния иммунохемолюминесцентнометрических иссле-
дований (IMCAs) и модифицированные IMCA в
начале 1990-х гг., устранили необходимость в ТРГ-
тестах у некоторых больных с ранее неопределяемым
базовым уровнем ТТГ. Современные тесты позво-
ляют отличить гипертиреоидных пациентов с нео-
пределяемым уровнем ТТГ от эутиреоидных паци-
ентов с обычно определяемым уровнем ТТГ.
Сглаженная реакция на введение ТРГ возмож-
на также при униполярной (в отличие от биполяр-
ной) депрессии и при других психических заболе-
ваниях. Однако у большинства больных психичес-
кими заболеваниями эти тесты не являются доста-
точно чувствительными, специфичными и досто-
верными.
Дозирование
Дозы протирелина составляют 500 мкг для
взрослого и 7 мкг/кг для ребенка 6 лет и старше (но
не превышая дозы для взрослого). Определяют ис-
ходный уровень тиротропина и его концентрацию
в трех последующих пробах: через 15, 30 и 60 ми-
нут после инъекции.
Токсичность
У почти 50 % пациентов наблюдаются побочные
эффекты, длящиеся несколько минут: позывы к мо-
чеиспусканию, металлический привкус во рту, го-
ловокружение. Возможна кратковременная гипер-
тензия.
Тиреостимулирующий гормон
(тиротропин, ТТГ)
Тиротропин — гормон передней доли гипофиза,
который регулирует функцию щитовидной желе-
зы, стимулируя продукцию тироксина. Диагности-
ческое использование тиротропина при различных
пограничных состояниях функции щитовидной
железы почти вытеснено измерением базальной
концентрации тиротропина и определением его от-
вета на введение ТРГ. В некоторых случаях при
карциноме щитовидной железы рекомендуется на-
ряду с разрушением железы с помощью1311 приме-
нение тиротропина для повышения захвата органом
радиоактивного йода.
Химическое строение
и фармакокинетика
А. Структура. Тиротропин состоит из двух пеп-
тидов (а и Р), каждый из которых имеет разветв-
ленные углеводородные боковые цепи, необходи-
мые для проявления гормональной активности.
Для терапевтических целей тиротропин выделяют
из передней доли бычьего гипофиза. У человека и
быка а-субъединицы гомологичны на 70 %,
а Р — на 90 %. Аминокислотная последователь-
ность а-субъединицы ТТГ человека практически
идентична последовательностям а-субъединиц
ФСГ, ЛГ и человеческого хорионического гонадо-
тропина (чХГ).
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Тиро-
тропин вводится внутримышечно или подкожно.
Период его полувыведения составляет приблизи-
тельно 1 час, в дальнейшем гормон разрушается в
почках. Небольшое количество неизмененного ти-
ротропина обнаруживается в моче.
Фармакодинамика
Тиротропин стимулирует активность аденилат-
циклазы клеток щитовидной железы. Повышенная
продукция цАМФ усиливает захват йода и соответ-
ственно увеличивает выработку тиреоидных гормо-
нов. Тиротропин вызывает увеличение размеров и
васкуляризацию щитовидной железы.
Клиническая фармакология
А. Использование в диагностических целях.
При гипотиреозе введение тиротропина стимули-
рует минимально (при первичном гипотиреозе) или
значительно (при вторичном и третичном гипоти-
реозе) захват радиоактивного йода. Этот тест сей-
час вытеснен более быстрым и дешевым тестом
ТРГ-стимуляции.
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
97
В. Терапевтическое использование. Тиротро-
пин используется при лечении метастазирующей
карциномы щитовидной железы. После разрушаю-
щих опухоль доз ,3,1 пациенты в течение десяти не-
дель получают трийодтиронин с последующей от-
меной на 3 недели этой заместительной гормональ-
ной терапии. После истечения трехнедельного сро-
ка больным назначают тиротропин для повышения
захвата йода метастазирующей тканью. В это вре-
мя могут быть назначены дополнительные дозы й,1.
Дозирование
Получаемый из бычьих гипофизов тиротропин
назначают внутримышечно и подкожно. Для диаг-
ностических целей вводят 5-10 ЕД в день в тече-
ние 3 дней; для разрушения карциномы щитовид-
ной железы — 5-10 ЕД в день в течение 3-7 дней
совместно с ,3,1.
Токсичность
Часто возникает болезненность в месте введения.
Могут отмечаться тошнота, рвота, повышение чув-
ствительности в области щитовидной железы, аллер-
гия и симптомы гипертиреоидизма. Препарат дол-
жен применяться с осторожностью при наличии бо-
лезней сердца и надпочечниковой недостаточности.
Кортикотропинрилизинг-
гормон (КРГ)
Это гипоталамический гормон, стимулирующий
высвобождение АКТГ и p-эндорфина гипофизом.
Химическое строение
и фармакокинетика
А. Структура. Человеческий КРГ—это пептид,
состоящий из 41 аминокислоты. Его аналогом яв-
ляется овечий КРГ, который также содержит 41
аминокислоту. Эти молекулы различаются семью
аминокислотами.
В. Абсорбция, метаболизм и экскреция. КРГ
назначают внутривенно. Первая фаза полувыведе-
ния человеческого и овечьего КРГ составляет 9 и
18 минут соответственно. Пептид метаболизирует-
ся в различных тканях; в неизмененном виде с мо-
чой выводится менее 1 %.
Фармакодинамика
КРГстимулирует секрецию АКТГ и р-эндорфи-
на культурой клеток гипофиза. Этот эффект свя-
зывают с активацией синтеза цАМФ. Предвари-
тельная обработка клеток дексаметазоном подавля-
ет их гормональный ответ.
Клиническая фармакология
КРГ используют только в диагностических це-
лях. При синдроме Кушинга с помощью КРГ мож-
но отличить болезнь Кушинга от эктопической сек-
реции АКТГ. Известно, что клетки АКТГ-продуци-
рующей опухоли гипофиза (но не эктопических
очагов) демонстрируют достаточный уровень отве-
та на физиологическую стимуляцию или подавле-
ние. Так, высокие дозы дексаметазона полностью
подавляют продукцию кортикостероидов, а КРГ
усиливает секрецию АКТГ и кортизола при болез-
ни Кушинга, но не при эктопическом АКТГ-синд-
роме. Однонаправленная положительная или отри-
цательная реакция на комбинацию дексаметазопо-
вого и КРГ-тестов позволяет поставить диагноз до-
статочно точно. Однако при эктопической АКТГ-
продуцирующей опухоли легких может парадок-
сально возрастать выброс гормона на введение КРГ
одновременно с подавлением ответа высокими до-
зами дексаметазона, тогда как в отдельных случаях
болезни Кушинга может не возникать ответа на
КРГ-стимуляцию. Установлено, что у пациентов с
болезнью Кушинга при КРГ-стимуляции содержа-
ние АКТГ в билатеральном нижнем каменистом си-
нусе значительно больше, чем в периферических ве-
нах. При эктопическом АКТГ-синдроме эта разни-
ца не столь значительна.
У некоторых пациентов психическая депрессия
обусловлена повышением секреции кортизола. У
части из них стимуляция КРГ повышает только уро-
вень кортизола, в то время как при болезни Кушин-
га происходит повышение и содержания кортизо-
ла, и уровня АКТГ. По уровню секреции АКТГ в
ответ на введение КРГ можно различать удачно
прооперированных пациентов с болезнью Кушин-
га (сниженный или нормальный ответ) от неудач-
но прооперированных (повышенный ответ). При
недостаточности надпочечников этот тест позволя-
ет отдифференцировать поражение гипоталамуса
(нормальный ответ) от нарушения функции гипо-
физа (сглаженный ответ).
4. Заказ 3252
98
Раздел VII. Гормональные средства
Препараты и дозы
Для исследовательских целей доступны синте-
тические человеческий и овечий КРГ. Чаще исполь-
зуют овечий КРГ, так как он имеет больший пери-
од полувыведения и несколько более высокую ак-
тивность. КРГ растворяется в воде или разведен-
ной кислоте, но не в изотоническом растворе натрия
хлорида. В диагностических тестах применяется
доза 1 мкг/кг.
Токсичность
Внутривенное болюсное введение 1 мкг/кг вы-
зывает временное покраснение лица и изредка —
нарушение дыхания.
Адренокортикотропин
(кортикотропин, АКТГ)
Адрепокортикотропин — это пептидный гормон,
продуцируемый передней долей гипофиза. Его ос-
новная эндокринная функция — стимулировать син-
тез и высвобождение гормонов коры надпочечников.
При введении кортикотропина повышается продук-
ция не только кортизола, но и надпочечниковых ан-
дрогенов и минералокортикоидов. Кортикотропин
может использоваться в терапевтических целях, но
основная область его применения — оценка реактив-
ности надпочечников. Пониженный ответ надпочеч-
ников на введение экзогенного кортикотропина ука-
зывает на надпочечниковую недостаточность.
Химическое строение
и фармакокинетика
А. Структура. Человеческий АКТГ — это оди-
ночная полипептидная цепь, состоящая из 39 ами-
нокислот (рис. 36-2). Для проявления биологичес-
кой активности необходимо наличие первых 24 ами-
нокислот с NH^-конца молекулы. Остальные ами-
нокислоты (25-39) определяют видовую специфич-
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 --------
ность. Для терапевтического использования АКТГ
выделяют из гипофизов свиней. Структурно он от-
личается от человеческого только в области, не яв-
ляющейся необходимой (25-39). Синтетический
человеческий АКТГ^ известен под названием ко-
синтропин. Аминокислоты 1-13 с КН2-конца этого
препарата идентичны меланостимулирующему гор-
мону (а-МСТ), который обнаружен у животных, но
не у людей. При состояниях с повышенной гипофи-
зарной секрецией АКТГ наблюдается гиперпигмен-
тация, обусловленная а-МСТ фрагментом АКТГ.
Активность АКТГ животного происхождения
измеряется биологическим методом по снижению
концентрации аскорбиновой кислоты в надпочеч-
никах, которое следует за подкожным введением
АКТГ. Активность синтетического АКТГ определя-
ется в массовых единицах. Стероидогенная актив-
ность! ЕД свиного АКТГ приблизительно равна ак-
тивности 10 мкг кортикотропина.
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Как
свиной, так и синтетический кортикотропин хоро-
шо абсорбируются после внутримышечного введе-
ния. Их не назначают перорально из-за протеолиза
в желудочно-кишечном тракте.
Биологический период полувыведения АКТГ^щ
и АКТГ|.И меньше 20 минут. Тканевый захват про-
исходит в печени и почках. АКТГ^ превращается
в биологически неактивное вещество, возможно за
счет модификации боковой цепи. АКТГ не экскре-
тируется с мочой в значительных количествах. Дей-
ствие пролонгированных форм свиного кортико-
тропина продолжается до 18 часов за счет комплек-
са полипептида с желатином и до нескольких суток
за счет комплекса с гидроксидом цинка.
Фармакодинамика
В коре надпочечников АКТГ взаимодействует с
рецепторами, связанными с G-белком, и повышает
образование цАМФ. Это стимулирует продукцию
корой надпочечников глюкокортикоидов, минера-
локортикоидов и андрогенов. АКТГ повышает ак-
25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
Ser Туг Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Vai (Человек) Asp Ala Gly Glu Asp Gin Ser Ala Glu Ala Phe Pro Leu Glu Phe
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Vai (Свинья) Asp Gly Ala Glu Asp Gin Leu Ala Glu
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Vai (Корова) Asp Gly Glu Ala Glu Asp Ser Ala Gin
Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Vai (Баран) Ala Gly Glu Asp Asp Glu Ala Ser Glu
Рис. 36-2. Последовательность аминокислот в человеческом, свином, коровьем и овечьем адренокортикотропине.
Аминокислоты 1-13 также присутствуют в а-МСГ. Аминокислоты 14-24 (не показаны) идентичны для всех четы-
рех видов
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
99
тивность холестеринэстеразы — фермента, катали-
зирующего ключевую реакцию синтеза стероидных
гормонов: холестерин —> прегненолон. Введение
АКТГ может привести к гипертрофии и гиперпла-
зии надпочечников. В фармакологических дозах
кортикотропин вызывает липолиз жировой ткани
и повышение пигментации кожи.
Клиническая фармакология
А. Диагностическое использование. При над-
почечниковой недостаточности введение АКТГ не
вызовет обычной стимуляции. Для быстрого выяв-
ления недостаточности применяется косиптропин.
Концентрация кортизола в плазме измеряется до и
через 30 или 60 минут после внутримышечной или
внутривенной инъекции 0.25 мг косинтропина. При
нормальном физиологическом ответе прирост кон-
центрации кортизола под действием стимуляции
составляет не менее 7 мкг/дл, а пиковая концент-
рация превышает 18 мкг/дл. Субнормальный ответ
свидетельствует о наличии первичной или вторич-
ной надпочечниковой недостаточности, которые
могут быть дифференцированы по эндогенному
уровню АКТГ в плазме (он повышен при первич-
ной надпочечниковой недостаточности и понижен
при вторичной). Увеличение содержания альдосте-
рона в плазме после стимуляции косннтропином
обычно наблюдается при вторичной, но не первич-
ной надпочечниковой недостаточности.
У многих женщин с гирсутизмом имеет место
нарушение продукции стероидов, несмотря на нор-
мальный уровень андрогенов в надпочечниках. С
помощью АКТГ-стимуляции можно отличить три
формы поздно проявляющейся (неклассической)
врожденной гиперплазии надпочечников от состо-
яний яичникового гиперандрогенизма. Все эти на-
рушения могут быть ассоциированы с гирсутизмом.
У пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы АКТГ-
стимуляция вызывает увеличение концентрации
17-гидроксипрогестерона в плазме. У пациентов с
дефицитом И-гидроксилазы повышается концен-
трация И-дезоксикортизола, тогда как при дефи-
ците ЗР-гидрокси-Д5-стероидгидроксилазы увели-
чивается уровень 17-гидроксипрегненолона в ответ
на введение АКТГ.
Б. Терапевтическое использование. Кортико-
тропин может назначаться пациентам с нормальной
функцией надпочечников в случае необходимости
повышения концентрации глюкокортикоидов. При
выборе между назначением глюкокортикоидов или
АКТГ нужно учитывать их побочные эффекты, так
как эффективность гормонов одинакова. Недостат-
ки АКТГ-терапии (особенно необходимость парен-
терального введения), как правило, превосходят ее
достоинства, делая глюкокортикоиды препаратами
выбора, если показана длительная противовоспали-
тельная и иммуносупрессивная терапия. Было ус-
тановлено, что аналог АКТГ^ предотвращает ней-
ропатию, вызываемую цисплатином или алкалои-
дами барвинка при химиотерапии рака.
Дозирование
Косинтропин — наиболее предпочтительный
препарат для диагностических целей. Его стандарт-
ная доза в этих случаях составляет 0.25 мг, что эк-
вивалентно 25 ЕД свиного кортикотропина. Для
терапии используют АКТГ в дозах 10-20 ЕД 4 раза
в день. 40-80 ЕД пролонгированного АКТГ можно
назначать каждые 24-72 часа.
Токсичность и противопоказания
Токсичность АКТГ сходна с токсичностью глю-
кокортикоидов. Иногда у пациентов образуются ан-
титела к животному АКТГ или пролонгированно-
му косиггтропину (в настоящее время препарат не
примеггяется в США), что может вызвать анафилак-
тические реакции или нечувствительность к АКТГ-
терапии. Болезненные инфильтраты в месте инъ-
екций чаще возникают при введении цинкгидрок-
сидных депо-препаратов, чем желатиновых. Проти-
вопоказания идентичны противопоказаниям для
глюкокортикоидов. Необходимо свести к миниму-
му применение АКТГ во время беременности. Если
требуется немедленный эффект, более предпочти-
тельны глюкокортикоиды.
»
Гонадотропинрилизинг-гормон
(ГРГ) (рилизинг-гормон
лютеинизирующего гормона,
РГЛГ; гонадорелина
гидрохлорид)
Гонадотропинрилизинг-гормон продуцируется
дугообразными ядрами гипоталамуса и контроли-
рует высвобождение гонадотропинов ФСГ и ЛГ из
100
Раздел VII. Гормональные средства
гипофизарных клеток трех типов: ФСГ-, ЛГ- и
ФСГ/ЛГ-гонадотрофных клеток. Частота пульса-
ции секреции ГРГ, селективно регулирующая транс-
крипцию генов гонадотропина, является единым ме-
ханизмом продукции двух различных гормонов.
Химическое строение
и фармакокинетика
А. Структура. Декапептид ГРГ обнаружен у всех
млекопитающих. В медицинских целях использу-
ется синтетический ГРГ. Аналоги гормона (леупро-
лид, нафарелин, бусерелин, госерелин и гистрелин),
содержащие D-аминокислоты в положении 6 и
этиламидзамещающий глицин в положении 10, бо-
лее активны и имеют большую продолжительность
действия, чем нативный ГРГ.
5-O-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
ГРГ
5-O-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-
-NHCH2CH3
Леупролид
5-O-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-*Leu-Arg-Pro-
-Gly-NH2
Нафарелин
5-O-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(f-Bu)-Leu-Arg-
-Pro- NHNHCONH2
Госерелин
5-O-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(NT-PhCH2-)-Leu-
-Arg-Pro-NHCH2CH3
Гистрелин
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. ГРГ
вводят внутривенно и подкожно. Аналоги ГРГ мож-
но вводить подкожно, внутримышечно или в виде
назального аэрозоля. Период полувыведения ГРГ
при внутривенном введении составляет 4 минуты,
при подкожном или интраназальном введении ана-
логов — 3 часа. Разрушение происходит в гипота-
ламусе и гипофизе. Аналоги ГРГ имеют повышен-
ный аффинитет к его рецепторам и в меньшей сте-
пени подвергаются разрушению.
* o-Nal = о-3-(2-нафтил)-аланин.
Фармакодинамика
ГРГ связывается с рецепторами на гипофизар-
ных гонадотропоцитах. Периодическое болюсное
внутривенное введение гормона каждые 1-4 часа
стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ. Напротив, дли-
тельное введение ГРГ или назначение его аналогов
в пролонгированных формах подавляет высвобож-
дение гонадотропинов.
Клиническая фармакология
А. Применение в диагностике. Замедленное по-
ловое созревание подростков с гипогонадотропиз-
мом может быть следствием конституционной за-
держки или гипогонадотропного гипогонадизма.
Реакция ЛГ (но не ФСГ) в ответ на введение ГРГ
дает возможность различить эти два состояния.
Уровень ЛГ в сыворотке измеряется до и через 15,
30,45,60 и 120 минут после внутривенного или под-
кожного болюсного введения 100 мкг ГРГ. Пик кон-
центрации ЛГ, превышающий 15.6 мЕД/мл, норма-
лен и свидетельствует о половой зрелости, тогда как
сниженный Л Г-ответ указывает на гипогонадотроп-
ный гипогонадизм, являющийся следствием забо-
левания гипофиза или гипоталамуса.
Б. Терапевтическое использование.
1. Стимуляция. ГРГ может стимулировать гипо-
физарную функцию и используется при гипогона-
дотропном гипогонадизме у обоих полов, задержке
полового созревания и крипторхизме. Система для
внутривенного введения ГРГ была одобрена FD А в
1990 г. Комплект, содержащий программируемую
помпу на батарейках и внутривенные канюли, дает
возможность “пульсирующего” введения ГРГ каж-
дые 90 минут во время фолликулярной фазы и фазы
желтого тела.
2. Подавление. Леупролид, нафарелин, госери-
лин и гистрелин являются ГРГ-подобными агонис-
тами, которые при длительном введении вызывают
биохимическую кастрацию у взрослых при раке
предстательной железы, фиброзах матки, эндомет-
риозе, поликистозе яичника и преждевременном по-
ловом созревании у детей. Многие программы по in
vitro фертилизации вначале используют аналоги ГРГ
для подавления высвобождения эндогенного гонадо-
тропина, а затем экзогенные гонадотропины для син-
хронизации созревания фолликулов.
Терапия аналогами ГРГ для подавления функции
гипофиза приводит к временному повышению кон-
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
101
центрации половых гормонов в течение первых двух
недель лечения. Это может быть вредно при лече-
нии некоторых заболеваний, таких как рак предста-
тельной железы. В настоящее время исследуются
несколько антагонистов аналогов ГРГ. Эти вещества
вызывают немедленное подавление гипофизарной
функции через полную блокаду рецепторов.
Дозирование
Рекомендуемые для леупролида дозы — 1 мг в
день подкожно (Лупрон) или 7.5 мг/месяц внутри-
мышечно (Лупрон Депо) при раке предстательной
железы, или 3.75 мг/месяц внутривенно при эндо-
метриозе. Нафарелин назначается в виде аэрозоля
по одной или две дозы (200 мкг/доза) интраназаль-
но два раза в день. Госерелин вводят из предвари-
тельно заполненного шприца в виде подкожного
имплантата в дозе 3.6 мг каждые 28 дней. Гистре-
лин вводят подкожно в дозе 10 мкг/кг ежедневно.
Гонадорелин назначают внутривенно в дозе 5 мкг
каждые 90 минут в течение 14-21 дня до наступле-
ния овуляции, в противном случае дозу повышают.
Желтое тело может сохраняться еще 14 дней за счет
введения гонадорелина или серией инъекций чело-
веческого хорионического гонадотропина (чХГ). Не-
обходимо менять места внутривенных введений и ис-
следовать ультразвуковым методом тазовую область.
Токсичность
I
ГРГ, используемый для диагностических целей,
редко вызывает головные боли, абдоминальный дис-
комфорт или приливы к лицу. Аналоги ГРГ могут
значительно усилить боли в костях у пациентов с
раком предстательной железы и вызвать горячие
приливы у пациентов обоих полов. Их использова-
ние у женщин должно ограничиваться шестью ме-
сяцами из-за риска возникновения остеопороза.
Внутривенное введение ГРГ с целью вызова овуля-
ции реже приводит к гиперстимуляции яичников и
многоплодной беременности, чем применение чело-
веческого менопаузного гонадотропина.
Фолликулостимулирующий
гормон (ФСГ)
Фолликулостимулирующий гормон — это гли-
копротеиновый гормон, продуцируемый передней
долей гипофиза, который совместно с ЛГ регули-
рует функцию гонад, повышая продукцию цАМФ
в тканях-мишенях. Он состоит из двух связанных
пептидных цепочек. Основной функцией ФСГ яв-
ляется стимуляция гаметогенеза и развития фол-
ликулов у женщин и сперматогенеза у мужчин.
ФСГ воздействует на незрелые клетки фолликулов
в яичниках и вызывает развитие зрелых фоллику-
лов и ооцитов. Как и ЛГ, ФСГ необходим для нор-
мального стероидогенеза в яичниках. ЛГ стимули-
рует продукцию андрогенов этими клетками, а
ФСГ — превращение андрогенов в эстрогены гра-
нулезными клетками. В яичках ФСГ воздействует
на клетки Сертоли и стимулирует продукцию ими
андрогенсвязывающего белка.
Для терапевтического использования доступны
естественные модифицированные формы ФСГ.
Моча женщин в постменопаузном периоде содер-
жит вещество с ФСГ-подобными свойствами (но с
активностью только 4 %) и ЛГ-подобное вещество.
Комбинация ФСГ-ЛГ известна как менотропины.
Другой препарат человеческого ФСГ, выделенный
из мочи женщин в период менопаузы, практически
не содержит ЛГ и известен как урофоллитропин.
Использование этих двух гонадотропиновых пре-
паратов обсуждается далее.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ)
Лютеинизирующий гормон — гликопротеино-
вый гормон, состоящий из двух цепей и, так же как
и ФСГ, продуцируемый передней долей гипофиза.
ЛГ в первую очередь отвечает за продукцию поло-
вых стероидных гормонов. ЛГ воздействует на тес-
тикулярные клетки Лейдига, стимулируя синтез те-
стостерона. В яичниках ЛГ совместно с ФСГ акти-
вирует развитие фолликулов. ЛГ воздействует на
зрелые фолликулы, вызывая овуляцию, а также сти-
мулирует желтое тело в лютеиновой фазе менстру-
ального цикла, вызывая продукцию прогестерона
и андрогенов.
В настоящее время не существует препаратов
ЛГ, доступных для клинического использования.
Для его замены при многих гонадотропиндефицит-
ных состояниях можно использовать человеческий
хорионический гонадотропин, имеющий практичес-
ки идентичную структуру.
102
Раздел VII. Гормональные средства
Гонадотропины
(чМГ, менотропины и ФСГ,
урофоллитропин)
Человеческие менопаузные гонадотропины
(чМГ) — это смесь частично катаболизированных
ЛГ и ФСГ, выделенных из мочи женщин, находя-
щихся в периоде постменопаузы. Коммерческие
препараты чМГ, или менотропины, так же как и че-
ловеческий ФСГ, или урофоллитропин, биологичес-
ки стандартизируются по содержанию ФСГ и ЛГ.
Они используются при бесплодии для стимуляции
развития фолликулов у женщин и активизации
сперматогенеза у мужчин. Пациентам обоих полов
их назначают совместно с лютеинизирующим гор-
моном, т. е. с человеческим хорионическим гонадо-
тропином (чХГ), для разрешения овуляции и имп-
лантации яйцеклетки у женщин и для выработки те-
стостерона и полной маскулинизации у мужчин.
Фармакокинетика
После 7-12-дневного курса ежедневного введе-
ния чМГ для имитации фолликулярной фазы ова-
риального цикла у женщин, страдающих гипотала-
мической аменореей, уровень ФСГ постепенно по-
вышается в два раза, а уровень ЛГ — в 1.5 раза по
отношению к исходным. Урофоллитропин не вли-
яет на уровни этих гормонов.
Фармакодинамика
Во время чМГ- или ФСГ-терапии у женщин с
дефицитом гонадотропина происходит рост и созре-
вание фолликулов в яичниках. После завершения
созревания фолликулов для того, чтобы произош-
ла овуляция, требуется назначение хорионическо-
го гонадотропина.
У мужчин с дефицитом гонадотропина предва-
рительное введение хорионического гонадотропи-
на вызывает внешнее половое созревание; последу-
ющий добавочный курс чМГ стимулирует сперма-
тогенез и способствует фертильности.
Клиническая фармакология
Человеческий менопаузный гонадотропин пока-
зан при гипофизарном и гипоталамическом гипо-
гонадизме с бесплодием. Удачное лечение женщин
с отсутствием овуляции с помощью чМГ возможно
в случаях первичной аменореи, вторичной амено-
реи, поликистоза яичников и ановуляторного цик-
ла. Как чМГ, так и ФСГ используются в програм-
мах искусственного (in vitro) оплодотворения для
контролируемой гиперстимуляции яичников.
Более 50 % мужчин с гипогонадотропным гипо-
гонадизмом становятся фертильными после назна-
чения чМГ.
Дозирование
Ампулы менотропина содержат 75 или 150 ЕД
ФСГ и равное количество ЛГ. 1 ЕД ЛГ приблизи-
тельно эквивалентна 0.5 ЕД чХГ. Ампула урофол-
литропина содержит 75 ЕД ФСГ и менее 1 ЕД ЛГ.
Человеческие менопаузные гонадотропины, ФСГ и
чХГ назначаются внутримышечно.
А. Женщины. При гипоталамическом гипогона-
дизме и при оплодотворении in vitro назначают 1 —2
ампулы ежедневно в течение 5-12 дней до обнару-
жения признаков адекватного созревания фолли-
кулов. Каждые 1-2 дня необходимо измерять уро-
вень эстрадиола и исследовать шейку матки. При
достижении полного созревания фолликулов пре-
кращают введение чМГ или ФСГ; для того чтобы
вызвать овуляцию, на следующий день внутримы-
шечно вводят чХГ (5000-10 000 ЕД).
Б. Мужчины. После предварительной терапии
(5000 ЕД чХГ 3 раза в неделю в течение несколь-
ких месяцев, до 6, для достижения маскулинизации
и нормального уровня тестостерона в крови) назна-
чают менотропины по 1 ампуле 3 раза в неделю в
комбинации с чХГ (2000 ЕД два раза в неделю).
Обычно требуется не менее четырех месяцев ком-
бинированной терапии до появления сперматозои-
дов в эякуляте. При отсутствии результатов доза
менотропинов может быть удвоена, а доза чХГ не
изменяется.
Токсичность и противопоказания
Избыточная стимуляция яичников чМГ приво-
дит к неосложненному увеличению яичников у поч-
ти 20 % пациентов. Это явление обычно спонтанно
исчезает. Более серьезное осложнение — “гиперсти-
муляционный синдром” — встречается у 0.5-4 %
больных. Он характеризуется вызванным чМГуве-
личением яичников, асцитом, гидротораксом и ги-
поволемией, иногда вплоть до появления призна-
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
103
ков шока. Возможны кровоизлияния в брюшину
(из-за разрыва кисты яичников), лихорадка и арте-
риальные тромбоэмболии. Частота многоплодных
беременностей близка к 20 %. Обнаруженная у 25 %
женщин склонность к самопроизвольным абортам,
возможно, объясняется более ранней диагностикой
беременности у пациенток, проходящих лечение, по
сравнению с не проходящими его, и распознавани-
ем очень ранних абортов. Однако у некоторых па-
циенток, получающих терапию, существует также
вероятность ненормального развития желтого тела
с последующей его дегенерацией до наступления
периода созревания. У мужчин возможна гинеко-
мастия. Описана связь между раком яичника и фер-
тильными препаратами (Spirtas, 1993). Однако при-
чинная связь между использованием фертильных
препаратов и возникновением рака не выявлена.
Человеческий менопаузный гонадотропин и уро-
фоллитропин может назначать только врач, имею-
щий опыт в лечении бесплодия. До лечения женщи-
на должна пройти полное гинекологическое обсле-
дование для исключения заболеваний матки, труб и
яичников, а также беременности. В случае нерегу-
лярных кровотечений нужно исключить рак матки.
Человеческий хорионический
гонадотропин (чХГ)
Человеческий хорионический гонадотропин —
это гормон, продуцируемый плацентой человека и
выделяемый в мочу, откуда он может быть экстра-
гирован и очищен. Функцией чХГявляется стиму-
ляция выработки прогестерона желтым телом и
поддержание развития плаценты. По структуре он
очень похож на Л Г и применяется у мужчин и жен-
щин с дефицитом Л Г.
Человеческий хорионический гонадотропин
представляет собой глюкопротеин, состоящий из
а-цепи (92 аминокислоты), которая практически
идентична такой же цепи ФСГ, ЛГ и ТТГ, и [3-цепи
(145 аминокислот), которая напоминает таковую у
ЛГ, за исключением карбоксильной терминальной
последовательности из 30 аминокислот,отсутству-
ющей у лютеинизирующего гормона.
Фармакокинетика
Человеческий хорионический гонадотропин хо-
рошо всасывается после внутримышечного введе-
ния и имеет период полувыведения 8 часов в отли-
чие от 30 минут у Л Г. Эта разница может объяснять-
ся высоким содержанием сиаловой кислоты в чХГ.
До выведения с мочой препарат, очевидно, Моди-
фицируется в организме, так как период его полу-
выведения, измеряемый иммунологическим мето-
дом, намного превышает соответствующий показа-
тель, определяемый по биологической активности.
Фармакодинамика
Человеческий хорионический гонадотропин
стимулирует продугвдию половых стероидных гор-
монов. Клетки интерстиция и желтого тела у жен-
щин вырабатывают прогестерон, а клетки Лейдига
у мужчин продуцируют тестостерон. чХГ может ис-
пользоваться для имитации резкого повышения ЛГ
в середине цикла и вызова овуляции у женщин с
гипогонадотропией.
Человеческий хорионический гонадотропин не
влияет на аппетит или мобилизацию и распределе-
ние жиров в организме. Предлагавшееся ранее при-
менение его в качестве дополнения к диетотерапии
больных с ожирением необоснованно.
Клиническая фармакология
А. Диагностическое использование. У мальчи-
ков с неопущением яичек в пубертатном периоде
чХГ может быть использован для того, чтобы раз-
личить истинный крипторхизм от задержки опуще-
ния яичек (псевдокрипторхизм). Положительные
результаты в процессе лечения чХГ позволяют
предсказать постоянное опущение яичек (семенни-
ков) в пубертатный период, когда уровень цирку-
лирующего Л Г возрастет. Отсутствие эпизодов опу-
щения в ходе терапии обычно означает необходи-
мость орхиопексии в пубертатный период для со-
хранения сперматогенеза.
Используя повторную чХГ-стимуляцию, можно
отграничивать пациентов с конституциональной за-
держкой начала полового созревания от больных с
гипогонадотропическим гипогонадизмом. В первой
группе уровень тестостерона и эстрадиола повыша-
ется после стимуляции, во второй — нет.
Б. Терапевтическое использование. Как уже
обсуждалось, чХГ можно использовать в комбина-
ции с человеческими менотропинами для вызова
овуляции у женщин с вторичным гипогонадизмом
или как часть программы оплодотворения in vitro, а
также у мужчин с вторичным гипогонадизмом.
104
Раздел VII. Гормональные средства
Дозирование
Дозы, применяемые при мужском и женском
бесплодии, указаны в подразделе, посвященном
дозированию чМГ. При препубертатном криптор-
хизме предлагаются дозы 500-4000 ЕД 3 раза в не-
делю курсом до шести недель.
Токсичность и противопоказания
Отрицательные эффекты включают головную
боль, депрессию, отеки, преждевременное половое
созревание, гинекомастию и й редких случаях —
выработку антител к чХГ.
Человеческий хорионический гонадотропин для
лечения бесплодия должен назначаться только вра-
чом, имеющим опыт вэтой области. Андрогензависи-
мая неоплазия и преждевременное половое созрева-
ние являются противопоказаниями к применению.
Пролактин
Пролактин — это пептидный гормон, состоящий
из 198 аминокислот и продуцируемый передней до-
лей гипофиза. Его структура напоминает структуру
гормона роста. Это основной гормон, отвечающий за
лактацию. Пролактин стимулирует продукцию мо-
лока, когда имеется необходимый для этого уровень
циркулирующих эстрогенов, гестагенов, кортико-
стероидов и инсулина. Пролактин стимулирует так-
же митогенную активность лимфоцитов; утвержда-
ют, что он играет роль в развитии аутоиммунных за-
болеваний. Дефицит пролактина, который возника-
ет при угнетении функции гипофиза, проявляется в
снижении лактации или нарушении лютеиновой
фазы цикла. При поражении гипоталамуса уровень
пролактина может быть повышен в результате на-
рушения транспорта пролактинингибирующего гор-
мона (дофамина) к гипофизу. Гиперпролактинемия
нередко вызывает галакторею и гипогонадизм и мо-
жет сопровождаться увеличением массы гипофиза.
У пациентов с симптомами гиперпролактинемии
секрецию пролактина можно блокировать агонистом
дофамина — бромокриптином. Препаратов для ле-
чения пролактинового дефицита не существует.
Бромокриптин
Хотя бромокриптин не является гормоном, он
оказывает заслуживающее внимания ингибирую-
щее действие на гипофиз.
Бромокриптин является производным алкало-
идов спорыньи со свойствами агониста дофамина,
снижающим уровень пролактина. Его химическая
структура и фармакокинетические свойства пред-
ставлены в главе 16.
Бромокриптин снижает гипофизарную секре-
цию пролактина посредством дофаминмиметичес-
кого эффекта в отношении гипофиза, действуя в
двух местах центральной нервной системы. Во-пер-
вых, он уменьшает оборот дофамина в нейронах
дугообразного ядра, повышая уровень дофамина в
гипофизе; во-вторых, прямо воздействует на дофа-
миновые рецепторы гипофиза, подавляя спонтан-
ное и вызываемое тиреотропинрилизинг-гормоном
высвобождение пролактина.
Бромокриптин стимулирует высвобождение
гормона роста гипофизом у здоровых испытуемых
и парадоксальным образом по непонятной причи-
не подавляет этот процесс у страдающих акромега-
лией. Бромокриптин является единственным пре-
паратом, одобренным FDA для лечения гиперпро-
лактинемии. Однако по этому показанию исполь-
зуют и перголид — другой агонист дофамина, одоб-
ренный FDA как антипаркинсоническое средство.
При гиперпролактинемии его назначают один раз
в сутки. В настоящее время проходят испытания
еще два средства для лечения гиперпролактинемии:
производное алкалоида спорыньи — каберголин, на-
значаемое один или два раза в неделю; и не относя-
щийся к производным спорыньи агонист дофами-
на хинаголид (CV 205502), назначаемый один раз
в день.
Клиническая фармакология
А. Пролактиномы. Бромокриптин нашел широ-
кое применение в начальной терапии пролактином.
Использование препарата приводит к значительно-
му снижению как размеров опухоли, так и концен-
трации пролактина в сыворотке. Для радикальной
терапии таких опухолей, возможно, остается необ-
ходимым хирургическое иссечение в сочетании с ра-
диационной терапией или без нее, так как эффект
длительного применения бромокриптина неизвес-
тен и возможно резкое увеличение опухоли при пре-
кращении его приема.
Б. Аменорея и галакторея. Бромокриптин одоб-
рен для лечения связанных с гиперпролактинеми-
ей дисфункциональных состояний, включая амено-
рею, галакторею, бесплодие и гипогонадизм. Лече-
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
105
нию бромокриптином хорошо поддаются как про-
лактинсекретирующие аденомы гипофиза, так и
идиопатическая гиперпролактинемия. После пре-
кращения терапии гиперпролактинемия и галакто-
рея обычно возобновляются.
В. Физиологическая лактация. Бромокриптин
подавляет секрецию пролактина, возникающую
после родов и аборта, и используется для предотв-
ращения увеличения молочных желез, когда корм-
ление грудью нежелательно.
Г. Акромегалия. При акромегалии можно ис-
пользовать монотерапию бромокриптином, а также
ее комбинацию с хирургическим вмешательством
и облучением гипофиза. Однако в данном случае
реже наблюдается ослабление выраженности сим-
птоматики и клиническая ремиссия, чем у больных
с пролактиномой. Роль бромокриптина в лечении
акромегалии все еще не определена.
Д. Болезнь Паркинсона. Использование бро-
мокриптина при болезни Паркинсона обсуждается
в главе 27.
Е. Кокаиновая абстиненция. Симптомы кокаи-
новой абстиненции, возможно, являются следстви-
ем гиперчувствительности тормозных рецепторов
дофаминергических нейронов. В условиях экспери-
мента бромокриптин уменьшает потребность в при-
еме кокаина.
Препараты и дозы
Период полувыведения бромокриптина составля-
ет 3 часа; суточную дозу препарата делят на несколь-
ко приемов и назначают с пищей. Большинство ги-
попролактинемических состояний, так же как и со-
стояние физиологической лактации, реагирует на
дозы 2.5-7.5 мг в день. При больших пролактиномах
дневная потребность в препарате может достигать
20 мг, а при акромегалии — 30 мг. Препараты бро-
мокриптина длительного действия для перорально-
го приема (Парлодел SRO) и внутримышечного вве-
дения (Парлодел L.A.R.) используются в Европе.
Токсичность и противопоказания
В дозах до 10 мг/день бромокриптин может вы-
зывать тошноту, легкие головокружения, ортоста-
тическую гипотензию и запор. Прием свыше 10 мг
вдень может привести к холодовому периферичес-
кому вазоспазму в пальцах, нейропсихическим рас-
стройствам и реже — к пептическим язвам.
Хотя терапия бромокриптином в первые три
недели беременности не повышает риск спонтан-
ных абортов или врожденных уродств, данных о
безопасности приема лекарства во время беремен-
ности пока мало. Поэтому при установленной бе-
ременности бромокриптин желательно не назна-
чать. Если у женщины, получающей бромокриптин,
наблюдается задержка менструации, то необходи-
мо провести тест на беременность. Если она стра-
дает аменореей, тесты на беременность должны про-
водиться регулярно, так как овуляция может про-
изойти до возобновления менструаций.
Гормоны задней доли
гипофиза
Известны два гормона задней доли гипофиза:
вазопрессин и окситоцин. Их структуры очень схо-
жи, возможно, они имеют общего предшественни-
ка. Секреция вазопрессина и окситоцина не регу-
лируется гипоталамическими рилизинг-гормона-
ми, как в случае гормонов передней доли. Гормо-
ны задней доли на самом деле синтезируются в ги-
поталамусе и лишь затем транспортируются в ги-
пофиз, где они депонируются и далее высвобожда-
ются в кровь.
Окситоцин
Окситоцин — это пептид, секретируемый задней
долей гипофиза и вызывающий выделение молока
у кормящих женщин. В фармакологических дозах
его можно использовать для вызова сокращений
матки и родостимуляции, однако при физиологи-
ческом уровне гормона в крови его вклад в родо-
вую деятельность незначителен.
Химическое строение
и фармакокинетика
А. Структура. Окситоцин — пептид из 9 амино-
кислот, 6 из которых замыкаются в кольцо с помо-
щью дисульфидного мостика, а оставшиеся три об-
разуют хвост, заканчивающийся С-концевым гли-
цинамидом (рис. 36-3). Окситоцин и вазопрессин
отличаются от вазотоцина — единственного гормо-
на задней доли гипофиза, обнаруженного у позво-
ночных, не относящихся к классу млекопитающих,
только по одной аминокислоте.
106
Раздел VII. Гормональные средства
p-S--------S---1
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2
123 45 67 89
Аргининвазопрессин
rs sn
Cys-Tyr-lle-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2
12345 67 8 9
Окситоцин
Рис. 36-3. Аргининвазопрессин и окситоцин. У некото-
рых видов лизин в положении 8 молекулы вазопрессина
заменяется на аргинин. (Из: Ganon W. F.: Review of
Medical Physiology, 15th ed. Appleton &iange, 1991.)
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Для
стимуляции работы матки окситоцин обычно вво-
дится внутривенно, хотя он может всасываться и
трансбуккально. При приеме внутрь он неактивен,
так как разрушается в желудочно-кишечном трак-
те. Окситоцин не связывается с белками плазмы и
катаболизируется в печени и почках; период его
полувыведения равен 5 минутам.
Фармакодинамика
Окситоцин изменяет трансмембранные ионные
токи в клетках гладкой мускулатуры миометрия,
способствуя сокращениям матки. С увеличением
срока беременности чувствительность матки к ок-
ситоцину возрастает. Вызванные им сокращения
миометрия можно подавить Р-адреномиметиками,
магния сульфатом или ингаляционными анестети-
ками. Окситоцин вызывает также сокращение мио-
эпителиальных клеток, окружающих альвеолы мо-
лочных желез, что приводит к выделению молока.
Без такого сокращения нормальная лактация невоз-
можна. Окситоцин обладает слабой антидиурети-
ческой и прессорной активностью.
Клиническая фармакология
А. Использование в диагностике. Инъекции
окситоцина на поздних сроках беременности вы-
зывают маточные сокращения, которые снижают
снабжение плода кровью. Изменение частоты сер-
дечных сокращений плода в ответ на стандартный
окситоциновый тест дает информацию о резервах
плацентарного кровообращения. Ненормальный
ответ свидетельствует о задержке внутриутробно-
го развития и может потребовать срочного кеса-
рева сечения.
Б. Терапевтическое использование. Окситоцин
используют для вызова родовой деятельности или
усиления дисфункциональных родов при следую-
щих состояниях: 1) необходимость досрочных ро-
дов (например: при резус-конфликте, диабете ма-
тери, преэклампсии), 2) инертность матки и 3) не-
полный аборт. Окситоцин можно применять также
для остановки послеродовых маточных кровотече-
ний и усиления лактации.
В настоящее время исследуются синтетические
пептидные и непептидные антагонисты окситаци-
на, способные подавлять преждевременные роды.
Дозирование
Для усиления родовой деятельности окситоцин
должен вводиться внутривенно через инфузионный
насос с соответствующим мониторингом плода.
Первоначальная скорость введения — 1 ЕД/мин
постепенно повышается до 5-20 ЕД/мин до дости-
жения физиологических сокращений матки. При
послеродовых кровотечениях 10-40 ЕД препарата
добавляют в 1 л 5 % глюкозы и подбирают такую
скорость инфузии, которая устраняет атонию мат-
ки. Альтернативный способ — внутримышечное
введение 10 ЕД после выхода плаценты. Для уве-
личения выделения молока за 2-3 минуты до кор-
мления препарат впрыскивается в виде аэрозоля в
положении сидя по 1 дозе в каждую ноздрю.
Токсичность и противопоказания
При правильном применении окситоцина серь-
езные токсические эффекты возникают редко. Тем
не менее среди отрицательных реакций на оксито-
цин описаны смерть матери в результате гиперто-
нического криза, разрыв матки, водная интоксика-
ция и смерть плода. Встречаются случаи афибри-
ногенемии.
Противопоказания включают различные нару-
шения у плода, преждевременные роды, ненормаль-
ное предлежание плода, диспропорции голова-таз
и другая предрасположенность к разрыву матки.
Симпатомиметики нельзя комбинировать с оксито-
цином.
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
107
Вазопрессин
(антидиуретический гормон,
АДГ)
Вазопрессин — пептидный гормон, высвобожда-
емый гипофизом в ответ на повышение осмолярно-
сти плазмы и снижение кровяного давления. Вазо-
прессин обладает антидиуретическими и вазопрес-
сорными свойствами. Дефицит гормона проявляет-
ся в виде несахарного диабета (главы 15 и 17).
Химическое строение
и фармакокинетика
А. Структура. Вазопрессин — это нонапептид с
кольцом из шести аминокислот и боковой цепью,
состоящей из трех аминокислот. У людей и у боль-
шинства других млекопитающих в позиции 8 рас-
полагается аргинин, за исключением свиней и род-
ственных видов, у которых вазопрессин содержит
в позиции 8 лизин (рис. 36-3).
Б. Абсорбция, метаболизм и экскреция. Вазо-
прессин должен назначаться парентерально. Воз-
можны внутривенный, внутримышечный или инт-
раназальный пути введения. Период полувыведе-
ния АДГ из плазмы составляет приблизительно
20 минут. В почках и печени он подвергается ката-
болизму с восстановлением дисульфидных связей
и расщеплением пептидов. Небольшое количество
вазопрессина экскретируется с мочой в неизменен-
ном виде, но почечный клиренс составляет менее
5 % от клиренса креатинина и не отражает уровень
гормона в плазме.
Фармакодинамика
Вазопрессин взаимодействует с двумя типами
рецепторов. Vi-рецепторы найдены на клетках глад-
ких мышц сосудов и регулируют вазоконстрикцию.
У2-рецепторы обнаружены в клетках почечных ка-
нальцев и опосредуют антидиуретическое действие
за счет повышения водной проницаемости и реаб-
сорбции воды в собирательных трубочках. Внепо-
чечные У2-рецепторы вызывают высвобождение
VIIIC-фактора коагуляции и фактора Виллебран-
да, так же как и снижение кровяного давления и пе-
риферического сопротивления.
Десмопрессина ацетат (DDAVP, 1-деамино-8-D-
аргининвазопрессин) — синтетический аналог ва-
зопрессина длительного действия с минимальной
Vi-активностью и соотношением антидиуретичес-
кого и прессорного эффекта, в 4000 раз превосхо-
дящим таковое у вазопрессина.
Клиническая фармакология
Вазопрессин и десмопрессин — альтернативные
препараты выбора для лечения гипофизарного не-
сахарного диабета. Назначение десмопрессина пе-
ред сном устраняет ночной энурез за счет сниже-
ния ночной продукции мочи. Десмопрессиновый
тест может оценить концентрационную способ-
ность почек после длительной литиевой терапии.
Инфузии вазопрессина эффективны в некоторых
случаях кровотечений из варикозных вен пищево-
да и кровотечений при дивертикулезе кишечника.
К сожалению, введение вазопрессина может вы-
звать вазоконстрикцию коронарных артерий.
Синтетические антагонисты вазопрессина изу-
чаются для использования при вызванной им задер-
жке воды.
Дозирование
Широко используются четыре препарата.
А. Водный вазопрессин. Синтетический водный
вазопрессин — короткодействующий препарат для
внутримышечного, подкожного и внутривенного
введения. При преходящем несахарном диабете
назначают 5-10 ЕД внутримышечно каждые 36 ча-
сов, при желудочно-кишечных кровотечениях —
внутривенно со скоростью 0.1-0.5 ЕД/мин.
Б. Вазопрессина таннат, растворенный в масле.
Масляный раствор вазопрессина танната—длитель-
нодействующая формадля внутримышечного введе-
ния. Применяются дозы 2.5-5 ЕД каждые 24-72 час.
В. Лизинвазопрессин. Липрессин — интрана-
зальный спрей короткого действия. Его впрыски-
вают по 2 ЕД глубоко в одну или обе ноздри каж-
дые 4-6 часов.
Г. Десмопрессина ацетат. Это наиболее пред-
почтительный препарат для лечения хронического
несахарного диабета. Десмопрессин может назна-
чаться интраназально, внутривенно и подкожно.
Интраназально вводятся 10-40 мкг (0.1-0.4 мл)
ежедневно в 2-3 приема. У инъекционного десмо-
прессина биодоступность в десять раз больше, чем
у интраназального. Инъекционно вводят 2-4 мкг
(0.5-1 мл) ежедневно, разделенных на два приема.
108
Раздел VII. Гормональные средства
При ночном энурезе назначают 10-20 мкг (0.1-
0.2 мл) десмопрессина перед сном. Концентраци-
онную способность почек можно оценить введени-
ем 20 мкг десмопрессина в каждую ноздрю. Нор-
мальной реакцией считается поддержание в тече-
ние 8 часов осмолярности мочи выше 800 мОсм/кг.
Одобрено применение десмопрессина для кор-
рекции коагулопатии при гемофилии типа А и бо-
лезни Виллебранда (глава 33).
Токсичность и противопоказания
К побочным реакциям гормона относятся голов-
ные боли, тошнота, абдоминальные спазмы и аллер-
гические реакции. Передозировка может вызвать
гипонатриемию.
Вазопрессин применяют с осторожностью у па-
циентов с нарушениями коронарного кровообраще-
ния. Эффект вазопрессина потенцируют хлорпро-
памид, клофибрат и карбамазепин. При заложенно-
сти носа ингаляции вазопрессина могут быть неэф-
фективны.
Препараты
Бромокриптин (Парлодел)
Перорально: таблетки по 2.5 мг,
капсулы по 5 мг
Хорионический гонадотропин [чХГ] (генерик,
Профази, A.P.L., Прегнил и др.)
Парентерально: порошок для разведения
по 200,500,1000,2000 ЕД/мл для инъекций
Кортикотропин (генерик, АКТГ, Актар,
Н.Р. Актар гель и др.)
Парентерально: 25,40 ЕД во флаконе
для п/к, в/в и в/м инъекций
Пролонгированные препараты: 40,80 ЕД/мл
геля для инъекций;
40 ЕД/мл кортикотропина
Косинтропин (Кортросин)
Парентерально: 0.25 мг во флаконе
с растворителем для в/в и в/м инъекций
Десмопрессин (DDAVP, Концентраид)
Интраназально: раствор 100 мкг/мл;
аэрозольный дозатор 500 мкг в 5 мл — 50 доз
по 10 мкг
Парентерально: 4 мкг/мл, 40 мкг/10 мл
раствор для инъекций
Гонадорелина гидрохлорид [ГРГ] (Фактрел)
Парентерально: порошок для растворения
100,500 мкг для инъекций
Гонадорелина ацетат [ГРГ] (Лютрепалс)
Парентерально: порошок для инъекций через
помпу Лютрепалс (0.8,3.2 мг во флаконах)
Госерелина ацетат (Золадекс)
Парентерально: 3.6 мг имплантируется п/к
Гистрелин (Саппрелин)
Парентерально: 120,300,600 мкг в 0.6 мл
для п/к инъекций
Леупролид (Лупрон)
Парентерально: 5 мг/мл для п/к введения
Депо-суспензия для парентерального
введения (Лупрон Депо) — лионизированные
микросферы для в/м введения (3.75,7.5 мг)
Липрессин (Диапид)
Интраназально: спрей 50 ЕД или 0.185 мг/мл
Менотропины [чМГ] (Пергонал)
Парентерально: 75 ЕД ФСГ и 75 ЕД ЛГ,
150 ЕД ФСГ и 150 ЕД ЛГ, каждый
с растворителем
Нафарелин (Синарел )
Интразально: 2 мг/мл; 200 мкг спрей
Октреотид (Сандостатин)
Парентерально: 50,100,500 мкг в ампулах
по 1 мл и 200,1000 мкг/мл во флаконах
по 5 мл для в/в и п/к введения;
по 200,1000 мкг в 5 мл мультидозы
во флаконах для инъекций
Окситоцин (генерик, Питоцин, Синтоцинон)
Парентерально: 10 ЕД/мл для инъекций
Интраназально: 40 ЕД/мл спрей
Протирелин (Типинон, Релефэкт ТРГ)
Парентерально: 500 мкг/мл для инъекций
Серморелин [СТРГ] (Гереф)
Парентерально: порошок для инъекций
(50 мкг во флаконе)
Соматрем (Протропин)
Парентерально: 5,10 мг/флакон
с растворителем для п/к и в/м инъекций
Соматотропин (Хуматроп)
Парентерально: 5 мг/флакон с растворителем
для п/к и в/м инъекций
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза
109
Тиротропин [ТТГ] (Титропар)
Парентерально: 10 ЕД/флакон
с растворителем для инъекций
Урофоллитропин (Метродин)
Парентерально: порошок для инъекций
(0.83 мг в ампулах; 75 ЕД с активностью
ФСГ)
Вазопрессин (Питрессин синтетический)
Парентерально: 20 прессорных ЕД/мл
для в/м и п/к введения
Вазопрессина таннат (масляный раствор
Питрессина танната)
Парентерально: 5 прессорных ЕД/мл
только для в/м инъекций
Избранная литература
Bengtsson В.-А. et al. Treatment of adults with growth
hormone (GH) deficiency with recombinant human
GH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76:309.
Bell G. I., Reisine T. Molecular biology of somatostatin
receptors. Trend. Neurosci. 1993; 16:34.
Chrousos G. P. Regulation and dysregulation of the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis: The corti-
cotropin-releasing hormone perspective. Endo-
crinol. Metab. Clin. North Am. 1992; 21:833.
Fava M. et al. The thyrotropin response to thyrotropin-
releasing hormone as a predictor of response to
treatment in depressed outpatients. Acta. Psy-
chiatr. Scand. 1992; 86:42.
Lavalie C. Prolactin: A hormone with immuno-
regulatory properties that leads to new therapeutic
approaches in rheumatic diseases. J. Rheumatol.
1992; 19: 839.
Marbach P. et al. From somatostatin to Sandostatin:
pharmacodynamics and pharmacokinetics. Meta-
bolism. 1992; 41 (Suppl. 2): 7.
Tapanainen P., Knip M. Evaluation of growth hormone
secretion and treatment. Ann. Med. 1992; 24:237.
Тиреоидные и антитиреоидные
средства
37
Фрэнсис С. Гринспэн, Бетти Дж. Донг
В связи с особенностями анатомического распо-
ложения щитовидная железа оказалась одной из
первых эндокринных желез, дисфункции которой
были правильно соотнесены с соответствующими
клиническими проявлениями. Эта железа продуци-
рует два существенно различных типа гормонов.
В данной главе обсуждается фармакология тирео-
идных гормонов, необходимых для роста и разви-
тия организма, а также для регуляции энергетичес-
кого обмена: тироксина и трийодтиронина. Каль-
цитонин, относящийся ко второму типу тиреоид-
ных гормонов, необходим для регуляции метабо-
лизма кальция. О нем рассказывается в главе 41.
Физиология щитовидной
железы
Нормальная щитовидная железа секретирует до-
статочное количество тиреоидных гормонов — три-
йодтиронина (Т3) и тетрайодтиронина (Т4, тирокси-
на) — для поддержания нормального роста и разви-
тия, температуры тела и оптимального энергетичес-
кого уровня. Эти гормоны содержат как существен-
ную часть молекул 59 % и 65 % йода соответстве! и ю.
Метаболизм йода
Поглощение йодидов (Г)* происходит в основ-
ном в желудочно-кишечном тракте из пищи, воды
или лекарств. Рекомендуемое ежедневное потребле-
ние для взрослых — 150 мкг. Из кишечника иони-
зированный йод быстро абсорбируется и поступает
* В данной главе под термином “йод” подразумеваются все
формы этого элемента; а термин “йодид” обозначает толь-
ко ионизированную форму Г.
во внеклеточную жидкость. Щитовидная железа за-
бирает из этого пула около 75 мкг для поддержания
секреции гормона, а остальное выводится с мочой.
Если потребление йодида повышается, захватывае-
мая щитовидной железой доля йода уменьшается.
Биосинтез тиреоидных гормонов
Захваченные щитовидной железой ионы йода
претерпевают серию ферментативных реакций и
превращаются в активный тиреоидный гормон
(рис. 37-1). Первым шагом является транспорт йо-
дида в щитовидную железу, называемый захватом
йодидов. Он подавляется такими анионами, как
SCN", BFT, NO.-f и С1О4”. Затем йодид окисляется
тиреоидной пероксидазой до элементарного йода;
в этой форме он быстро йодирует тирозиновые ос-
татки молекулы тиреоглобулина с образованием
монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ).
Этот процесс называется органификацией йодида.
Две молекулы ДИТ взаимодействуют друг с дру-
гом внутри молекулы тиреоглобулина с образова-
нием L-тироксина (ТД одна молекула МИТ и одна
молекула ДИТ — с образованием Т3. В щитовидной
железе кроме тиреоглобулина могут быть йодиро-
ваны и другие белки, но эти йодопротеины не обла-
дают гормональной активностью. Тиреоидные гор-
моны высвобождаются из связи с тиреоглобулином
в области апикальной границы коллоида посред-
ством экзоцитоза и протеолиза. Коллоидные капли
тиреоглобулина сливаются с лизосомами, содержа-
щими протеолитические ферменты, которые гидро-
лизуют тиреоглобулин и высвобождают Т3, Ть
МИТ и ДИТ. МИТ и ДИТ дейодируются внутри
железы, и йод утилизируется заново. Помимо Т3 и
Т4 секретируется небольшое количество тиреогло-
булина, тирозина и йодида. Соотношение Т</Т3
внутри тиреоглобулина составляет приблизитель-
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
111
Рис. 37-1. Синтез тиреоидных гормонов в фолликулах
щитовидной железы (включая клетки щитовидной желе-
зы и просвет фолликулов). (Г — ионы йода; Г — актив-
ный йод; МИТ — монойодтирозин; ДИТ — дийодтиро-
зин; Т3 — трийодтиронин; Т4 — тироксин; Туг — тирозин.)
(Из: Greenspan F. S. In: Basic and Clinical Endocrinology,
4th ed. Greenspan F. S. [ed.]. Appleton & Lange, 1993.)
но 5:1, так что большую часть выделяемого гормо-
на составляет тироксин. Основная часть циркули-
рующего в крови Т3 образуется в результате пери-
ферического метаболизма тироксина.
Транспорт тиреоидных гормонов
В плазме Т3 и Т4 обратимо связываются преиму-
щественно с тироксинсвязывающим глобулином
(ТСГ). Около 0.04 % всего Т„ и 0.4 % Т3 циркулиру-
ет в свободной форме.
Многие физиологические и патологические со-
стояния и лекарственные средства влияют на Т3, Т4
и их транспорт. Однако фактический уровень сво-
бодного гормона, контролируемый по механизму
обратной связи, как правило, остается нормальным.
Периферический метаболизм
тиреоидных гормонов
Небольшое количество тироксина биологичес-
ки инактивируется путем дезаминирования, декар-
боксилирования или конъюгации и экскреции в
виде глюкуронидов и сульфатов. Но основным пу-
тем периферического метаболизма тироксина явля-
ется дейодирование. Дейодирование Т4 может про-
исходить за счет монодейодирования внешнего
кольца, в результате чего образуется 3,5,3'-трийод-
тиронин (Т3), который в 3-4 раза активнее, чем Т4.
Альтернативный путь метаболизма — дейодирова-
ние внутреннего кольца с образованием метаболи-
чески неактивного 3,3',5'-трийодтиронина (ревер-
сивный Т3, или гТ3, рис. 37-2).
ИНАКТИВАЦИЯ
Дезаминирование
>. Декарбоксилирование
Конъюгация (глюкуронид
или сульфат)
Рис. 37-2. Периферический метаболизм тироксина. (Из: Greenspan F. S. In: Gynecologic Endocrinology, 3rd Gold J. J.,
Josimovich J. B. [eds] Harper & Row, 1980.)
412
Раздел VII. Гормональные средства
На рис. 37-3 показано, в каких количествах про-
дуцируются и метаболизируются тиреоидные гор-
моны в течение одного дня у взрослых. В табл. 37-1
представлены нормальные уровни тиреоидных гор-
монов (низкий уровень Т3 и гТ3 в крови объясняет-
ся высоким метаболическим клиренсом этих двух
соединений).
Регуляция функции щитовидной железы
Тесты, оценивающие функцию щитовидной же-
лезы, представлены в табл. 37-2.
А. Взаимоотношения гипофиз-щитовидная же-
леза. Как известно, клетки гипоталамуса выделя-
ют тиреотропинрилизинг-гормон (ТРГ) (рис. 37-4),
который попадает в капилляры портальной веноз-
ной системы гипофиза и активирует синтез гипо-
физарного тиреостимулирующего, или тиреотроп-
ного, гормона (ТТГ). ТТГ в свою очередь стимули-
рует аденилатциклазный механизм клеток щито-
видной железы и усиливает синтез и высвобожде-
ние Т4 и Т3. Эти тиреоидные гормоны по механизму
отрицательной обратной связи воздействуют на ги-
пофиз, блокируя действие ТРГ, и подавляют син-
тез и секрецию ТРГ в гипоталамусе. Регуляция
функции щитовидной железы через обратную связь
“щитовидная железа-гипофиз” обсуждается также
в главе 36. На высвобождение ТРГ и ТТГ могут так-
же влиять другие гормоны или лекарства.
15 мкг
(другие метаболиты)
Рис. 37-3. Количественные характеристики продукции
и метаболизма тиреоидных гормонов у здоровых взрос-
лых людей
ТАБЛИЦА 37-1. Кинетика тиреоидных гормонов
Кинетический показатель Т4 Тз
Объем распределения Юл 40 л
Экстрагиреоидный пул 800 мкг 54 мкг
Суточная продукция 80 мкг 30 мкг
Фракционный 10% 60%
кругооборот за одни сутки
Метаболический клиренс, 1.1л 24 л
в сутки
Период полувыведения 7 дней 1 день
Концентрация 5-11 мкг/дл 95-190 нг/дл
в сыворотке (64- (1.5-
142 нмоль/л) 2.9 нмоль/л)
Связанное количество 99.96 % 99.6 %
Биологическая активность 1 4
Абсорбция 75-90 % 95%
при приеме внутрь
Б. Ауторегуляция щитовидной железы. Щито-
видная железа регулирует также захват йодидов и
синтез тиреоидных гормонов посредством внутрен-
них механизмов, не зависящих от ТТГ. Эти механиз-
мы в первую очередь связаны с концентрацией йода
в крови. Большие дозы йода подавляют органифи-
кацию йодида. В определенных состояниях (напри-
мер, при тиреоидите Хашимото) этот эффект может
проявиться в подавлении синтеза тиреоидного гор-
мона, что в конечном итоге приводит к гипотиреозу.
В. Аномальные стимуляторы щитовидной желе-
зы. При болезни Грейвса (о ней еще пойдет речь)
лимфоциты секретируют антитела, стимулирующие
ТТГ-рецепторы (TIT-R Ат[стим.]), известные как
тиреоидстимулирующий иммуноглобулин (ТСИ).
Этот иммуноглобулин связывается с ТТГ-рецепто-
рами и воздействует на железу точно так же, как сам
ТТГ, но значительно длительнее, чем гормон.
I. Базисная фармакология
тиреоидных
и антитиреоидных средств
Тиреоидные гормоны
Химическое строение
Структурные формулы тироксина (Т4), трийод-
тиронина (Т3) и реверсивного трийодтиронина
(гТ3) представлены на рис. 37-2. Все эти природные
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
113
ТАБЛИЦА 37-2. Нормальные показатели функциональных тестов щитовидной железы
Название теста Нормальные значения1 Уровень при гипотиреозе Уровень при гипертиреозе
Общее количество тироксина по ре- зультатам радиоиммунного анали- за (ТДРИА]) 5-11 мкг/дл (64-142 нмоль/л) Низкий Высокий
Общее количество трийодтиронина по результатам радиоиммунного анализа <Т3[РИА]) 95-190 нг/дл (1.5-2.9 нмоль/л) Нормальный или низкий Высокий
Захват Т3 ионообменной смолой (ЗТ3) 25-35 % Низкий Высокий
Индекс свободного тироксина (ИСТ4)’ 6.5-12.5 Низкий Высокий
Индекс свободного Т3 (ИСТ3) 20-63 Нормальный или низкий Высокий
Свободный ТДСТлД)2 0.9-2.0 пг/дл (12-26 пмоль/л) Низкий Высокий
Тиреотропный гормон (ТТГ) 0.3-5.0 мкЕД/мл (0.3-5.0 мЕД/л) Высокий Низкий
Захват 1231 за 24 часа 5-35 % Низкий Высокий
Антитиреоглобулиновые антитела Титр < 1:10 Часто присут- Обычно при-
(Атг-Ат) ствуют сутствуют
Антимикросомальные антитела Титр < 1:100 Часто присут- Обычно при-
(АМ-Ат) ствуют сутствуют
Тиреотропинрилизинг-гормон (ТРГ) Уровень ТТГ в сыворотке через 45 минут после инъекции возра- стает более чем на 6 мкЕД/мл. Улюдей старше 40 лет ответ ТТГ сглаженный - < 2 мкЕД/мл Чрезмерно вы- сокий подъем Нет ответа
Изотопное сканирование 1231 или 99пТсО4 Нормальный вид Тест не показан Диффузно увеличенная железа
Тонкоигольная аспирационная био- псия (ТИА) Нормальный вид Тест не показан Тест не показан
Тиреоглобулин в крови < 40 нг/мл Низкий Высокий
1 Результаты могут отличаться в разных лабораториях.
2 Свободный тироксин, определяемый диализом.
молекулы являются левовращающими (L) изоме-
рами. Синтетический правовращающий (D) изомер
тироксина, декстротироксин, обладает только 4 %
активности L-тироксина, определяемой по способ-
ности подавлять секрецию ТТГ и устранять гипо-
тиреоз.
Фармакокинетика
Данные об абсорбции тиреоидных гормонов при
приеме внутрь получены на основании изучения
судьбы экзогенно вводимых гормонов. Т4 лучше
всего абсорбируется из двенадцатиперстной и то-
щей кишки. Всасывание зависит от характера пищи,
приема соответствующих лекарств (например, алю-
минийсодержащих антацидов, железа) и кишечной
флоры. Абсорбция первых препаратов L-тирокси-
на при пероральном приеме варьировала от 35 до
65 %; современные препараты абсорбируются луч-
ше: в среднем на 80 % (табл. 37-1). Т3, напротив,
всасывается практически полностью (95 %), на этот
процесс минимальное влияние оказывает связыва-
ние с белками в просвете кишечника. Гипотиреоз
средней тяжести не оказывает влияния на абсорб-
цию Т3 и Т4, но при тяжелой форме микседемы она
может быть нарушена. Эти факторы важны при пе-
реходе от пероральной к парентеральной терапии.
При необходимости парентерального введения для
обоих гормонов предпочтительнее использовать
внутривенный способ.
114
Раздел VII. Гормональные средства
Острый Циркадные
психоз и пульсирующие ритмы
Рис. 37-4. Система гипоталамус-гипофиз-щитовидная
железа. Острый психоз или длительный холод активиру-
ют эту систему. Гипоталамический ТРГ стимулирует вы-
свобождение гипофизарного ТТГ, тогда как соматостатин
и дофамин подавляют его. ТТГ стимулирует синтез и вы-
свобождение Т4 и Т3 из щитовидной железы, а они в свою
очередь подавляют синтез и высвобождение ТТГ и ТРГ.
Небольшое количество йодида необходимо для продукции
гормона, но большие количества подавляют продукцию и
высвобождение Т4 и Т3. (Сплошные стрелки - стимулиру-
ющее действие; пунктирные - ингибирующее действие.)
У больных с гипертиреозом повышен уровень
метаболического клиренса Т4 и Т3, а период полу-
выведения снижен; противоположное явление на-
блюдается при гипотиреозе. Препараты, которые
вызывают индукцию микросомальных ферментов
печени (например, рифампин, фенобарбитал, кар-
бамазепин, фенитоин), повышают метаболизм как
Т4, так и Т3. Несмотря на эти изменения клиренса,
у эутиреоидных пациентов поддерживается нор-
мальная концентрация гормона за счет компенса-
торной гиперфункции щитовидной железы. Одна-
ко больным, получающим заместительную терапию
Тъ могут потребоваться повышенные дозы тирок-
сина для поддержания ее клинической эффектив-
ности. Аналогичная компенсация происходит при
изменении числа мест связывания Т3 и Т4. Если чис-
ло мест связывания на ТСГ увеличивается при бе-
ременности, под действием эстрогенов или ораль-
ных контрацептивов, наряду со сдвигом нормаль-
ного соотношения свободный/связанный гормон в
сторону возрастания связанной фракции происхо-
дит замедление его элиминации до восстановления
нормальной концентрации. Таким образом, при
повышении общей концентрации гормона (свобод-
ная и связанная фракции) концентрация свободно-
го гормона и уровень стационарного состояния ос-
таются нормальными. При снижении числа мест
связывания тиреоидных гормонов наблюдается об-
ратный эффект.
Механизм действия
На рис. 37-5 представлена модель механизма
действия тиреоидного гормона. Согласно этой мо-
дели, тиреоидный гормон Т3 связывается с рецеп-
торным белком на клеточной мембране, что повы-
шает поступление глюкозы и аминокислот в клет-
ку. Т3 путем диффузии может проникать также
внутрь клетки. Оказавшись в клетке, Т3 связывает-
ся с цитозольным связывающим белком (ЦСБ) в
определенной пропорции по отношению к свобод-
ной фракции. Внутри клетки Т3 может взаимодей-
ствовать с рецепторами, находящимися в митохон-
дриях или на ядерном хроматине. Ядерный рецеп-
тортиреоидных гормонов принадлежит к семейству
рецепторов, которые гомологичны с-егЬ-А онкоге-
ну, к другим членам этого семейства относятся ре-
цепторы стероидных гормонов и рецепторы для ви-
таминов А и D. Т3-рецептор существует в двух фор-
мах - а и Ь, которые по-разному функционируют в
различных тканях, что определяет характер прояв-
ления эффектов Т3 в разных тканях.
Реакции, следующие за взаимодействием гормо-
на с рецептором, разнообразны. В ядре активация
РНК-полимеразы и транскрипции ДНК приводит
к усилению синтеза иРНК, увеличению синтеза
белков, в том числе различных ферментов, то есть
к повышению активности клетки. Взаимодействие
с рецепторами митохондрий может оказывать пря-
мое влияние на энергетический обмен и непрямое —
на синтез белков. Тиреоидные гормоны прямо сти-
мулируют мембранную Ка+,К+-АТФазу, повышая
транспорт Na+ и К+ (натриевая помпа) и утилиза-
цию кислорода.
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
115
Рис. 37-5. Предполагаемый механизм действия тиреоид-
ных гормонов. Тиреоидный гормон (в данном случае
трийодтиронин, или Т3) связывается с рецепторными бел-
ками (R) на поверхности клетки и повышает захват глю-
козы и аминокислот. Т3 также проникает внутрь клетки,
где взаимодействует с цитоплазматическим связываю-
щим белком (ЦСБ) и рецепторами на хроматине и мито-
хондриях. В ядре образование комплекса Т3-рецептор
приводит к синтезу новых белков
В основном влияние гормонов щитовидной же-
лезы на процессы метаболизма, как оказалось, свя-
зано с активацией ядерных рецепторов, что при-
водит к образованию РНК и последующему син-
тезу белков. Например, усиление синтеза белка
На+,К+-АТФазы и соответствующее повышение
кругооборота АТФ и потребления кислорода яв-
ляются причиной некоторых калоригенных эффек-
тов тиреоидных гормонов. Это согласуется с на-
блюдением, что эффекты тиреоидных гормонов in
vivo проявляются с запаздыванием во времени на
часы или даже дни после назначения препаратов.
В тканях, реагирующих на тиреоидные гормо-
ны (гипофиз, печень, почки, сердце, скелетные
мышцы, легкие и кишечник), найдено большое ко-
личество рецепторов к ним, тогда как в не реагиру-
ющих на гормоны тканях (селезенка, семенники)
обнаружено лишь незначительное число рецептор-
ных мест связывания. Мозг, на который Т3 не ока-
зывает анаболического эффекта, содержит проме-
жуточное количество рецепторов. В соответствии
с биологической активностью гормонов аффинитет
рецепторов к Т4 почти в десять раз ниже, чем к Т3.
Количество ядерных рецепторов может изменять-
ся в целях поддержания гомеостаза организма. На-
пример, голодание снижает как концентрацию цир-
кулирующего Т3, так и число его клеточных рецеп-
торов.
Эффекты тиреоидных гормонов
Тиреоидные гормоны отвечают за оптимальный
рост, развитие, функционирование и поддержание
всех тканей организма (табл. 37-3). Так как Т3 и Т<
качественно подобны, в дальнейшем обсуждении
они будут рассматриваться как один гормон.
Тиреоидный гормон имеет большое значение
для нервной, скелетной и репродуктивной тканей.
Его эффекты опосредованы синтезом белков, так же
как и усилением секреции и действия гормона рос-
та. Дефицит тиреоидных гормонов в раннем детстве
приводит к необратимой задержке умственного раз-
вития и карликовости — типичным симптомам
врожденного кретинизма.
Действие на рост и калоригенез сочетается с вли-
янием на метаболизм лекарств, а также углеводов,
жиров, белков и витаминов. Многие из этих изме-
нений зависят от активности других гормонов. И
наоборот, состояние щитовидной железы влияет на
уровни секреции и разрушения практически всех
других гормонов, включая катехоламины, кортизол,
эстрогены, тестостерон и инсулин.
Многие проявления гипертиреоза напоминают
гиперактивность симпатической нервной системы,
хотя уровень катехоламинов не повышается. Ве-
роятно, это объясняется повышением числа [3-ре-
цепторов или усилением реактивности 0-рецепто-
ров без увеличения их количества. При наруше-
ниях функции щитовидной железы, судя по уров-
ню цАМФ, изменяется активность стимулируемой
катехоламинами аденилатциклазы. Наиболее ярко
эта гиперактивность катехоламиновой системы
проявляется в отношении сердечно-сосудистых
реакций. Другие клинические симптомы, напоми-
нающие повышенную адренергическую актив-
ность и частично купируемые антагонистами ад-
ренорецепторов, включают неполное закрытие
глазной щели и ретракцию век, тремор, усиленную
потливость, тревожность, повышенную нервную
возбудимость и мышечную слабость. Противопо-
116
Раздел VII. Гормональные средства
ТАБЛИЦА 37-3. Эффекты тиреоидных гормонов
Система Тиреотоксикоз Гипотиреоз
Кожа и ее произ- Теплая блажная кожа, потливость, непере- Бледная, холодная, отекшая кожа, сухие и
водные носимость повышения температуры, тонкие мягкие волосы, ногти Пламмера, дермопатия й претибиальной области (болезнь Грейвса) ломкие волосы, ломкие ногти
Глаза, лицо Ретракция верхнего Века с увеличением глазной щели, периорбитальный отек, экзофтальм, диплопия (болезнь Грейвса) Опускание век, периорбитальный отек, вы- падение волос в височной части бровей, одутловатость, безучастное выражение лица, увеличенный язык
Сердечно-сосудис- Повышение периферического сопротивле- Снижение периферического сосудистого
тая система ния сосудов, ЧСС, ударного и минутного объема, систолического давления; сер- дечная недостаточность переполнения с высоким минутным объемом, повышен- ные инотропный и хронотропный эффек- ты; аритмии; стенокардия сопротивления, ЧСС, ударного и минут- ного объема, систолического давления; застойная сердечная недостаточность с низким минутным объемом; на ЭКГ: бра- дикардия, удлиненный интервал PR, сни- жение зубца Т, низкий вольтаж; выпоте- вание жидкости в перикард
Дыхательная Одышка, снижение жизненного объема Выпотевание жидкости в плевру, гиповен-
система легких тиляция и задержка СО2
Желудочно-кишеч- Повышенный аппетит; повышенная перис- Пониженный аппетит; сниженная перис-
ный тракт тальтика кишечника; гипопротеинемия тальтика кишечника; асцит
Центральная Повышенная нервная возбудимость; ги- Заторможенность; общее замедление ум-
нервная система перкинезия; эмоциональная лабильность ственной деятельности; невропатии
Опорно-двигатель- Слабость и мышечная утомляемость, повы- Мышечная ригидность и утомляемость;
ная система шение глубоких сухожильных рефлексов; гиперкальциемия; остеопороз снижение глубоких сухожильных рефлек- сов; повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ, ACT
Почки Умеренная полиурия; повышенный почеч- ный кровоток; повышение скорости клу- бочковой фильтрации Сниженная экскреция воды; пониженный почечный кровоток; снижение скорости клубочковой фильтрации
Гемопоэз Повышенный эритропоэз; анемия' Сниженный эритропоэз; анемия'
Репродуктивная Нарушения менструального цикла; пони- Гиперменорея; бесплодие; пониженное ли-
система женная фертильность; повышенный ме- таболизм половых стероидов бидр; импотенция; олигоспермия; пони- женный метаболизм половых стероидов
Метаболизм Повышение основного обмена; отрица- тельный азотистый баланс; гиперглике- мия, повышенный уровень свободных жирных кислот; снижение уровня холес- терина и триглицеридов; усиление де- градации гормонов; увеличенная потреб- ность в жиро- и водорастворимых вита- минах; ускоренная детоксикация ле- карств Понижение основного обмена; незначи- тельный положительный азотистый ба- ланс; замедленное разрушение инсули- на с увеличением чувствительности к нему; повышенное содержание тригли- церидов и холестерина; снижение скоро- сти деградации гормонов; уменьшенная потребность в жиро- и водорастворимых витаминах; замедленная детоксикация лекарств
1 Анемия при гипертиреозе обычно является нормохромной и вызывается повышенным кругооборотом эритроцитов. Ане-
мия при гипотиреозе может быть нормохромной, гиперхромной или гипохромной вследствие замедления продукции эрит-
роцитов, понижения всасывания железа, уменьшения всасывания фолиевой кислоты или как результат аутоиммунной пер-
нициозной анемии.
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
117
ложное сочетание симптомов наблюдается при ги-
потиреозе (табл. 37-3).
Тиреоидные препараты
Список имеющихся препаратов представлен в
конце данной главы. Они могут быть как синтети-
ческого (левотироксин, лиотиронин, лиотрикс), так
и животного происхождения (высушенная ткань
щитовидной железы).
Синтетический левотироксин является препара-
том выбора для заместительной или супрессивной
терапии благодаря его стабильности, однороднос-
ти, низкой стоимости, отсутствию чужеродных ал-
лергенных белков, простоте лабораторного измере-
ния его концентрации в сыворотке и длительному
периоду полувыведения (7 дней), что позволяет
назначать его один раз в сутки. Кроме того, Т4 внут-
ри клеток превращается в Т3, следовательно, назна-
чение Т4 позволяет получить оба гормона. Преиму-
щества использования препаратов-генериков лево-
тироксина заключаются в их сопоставимой эффек-
тивности и более низкой стоимости по сравнению с
патентованными средствами.
Хотя лиотиронин в три или четыре раза актив-
нее, чем левотироксин, он не рекомендуется для
обычной заместительной терапии из-за более корот-
кого периода полувыведения (24 часа), что требует
многоразового назначения в сутки, более высокой
цены и более сложного мониторинга адекватности
заместительной терапии обычными лабораторны-
ми тестами. Кроме того, из-за более высокой актив-
ности и, следовательно, большей кардиотоксично-
сти необходимо избегать назначения Т3 больным с
заболеваниями сердца. Его использование наиболее
обосновано в качестве диагностического средства
в тесте супрессии Т3 и для непродолжительного
подавления ТТГ.
Так как нет необходимости принимать внутрь Т3,
использовать более дорогой лиотрикс вместо лево-
тироксина нецелесообразно. Отметим, что Эутроид
на 20 % активнее, чем Тиролар, если сравнивать их
эффективность в эквивалентных количествах.
Назначение препаратов высушенной щитовид-
ной железы вместо синтетических препаратов не-
обоснованно, так как проблемы, связанные с анти-
генностью белков, нестабильностью, вариабельнос-
тью концентрации гормонов и сложностью лабора-
торного мониторинга, перевешивают преимущество
низкой цены. Значительные количества Т3, обнару-
живаемые в некоторых экстрактах щитовидной же-
лезы и лиотриксе, могут вызвать существенное по-
вышение уровня Т3 и токсическое действие. 100 мг
(1.5 грана) тиреоглобулина или высушенной щито-
видной железы эквивалентны 100 мкг левотирокси-
на и 37.5 мкг лиотиронина.
Срок годности синтетических препаратов гормо-
на около двух лет, особенно при хранении в темной
посуде для минимизации спонтанного дейодирова-
ния. Срок годности препаратов высушенной щито-
видной железы точно не определен, но известно, что
при хранении в сухом виде ее активность сохраня-
ется лучше.
Антитиреоидные препараты
Снижение активности щитовидной железы и
эффектов ее гормонов может быть достигнуто пре-
паратами, нарушающими их синтез, средствами,
изменяющими реакцию тканей на тиреоидные гор-
моны, а также деструкцией железы с помощью ра-
диации или хирургического лечения. “Зобогенны-
ми” являются средства, подавляющие секрецию
Т3 и Т4 до субнормального уровня и тем самым по-
вышающие секрецию ТТГ, который в свою очередь
вызывает увеличение железы (зоб). К антитирео-
идным средствам, используемым в клинике и рас-
сматриваемым в этой главе, относятся тиоамиды,
йодиды и радиоактивный йод.
1. ТИОАМИДЫ
Тиоамиды метимазол и пропилтиоурацил — ос-
новные средства для лечения тиреотоксикоза.
В Великобритании широко используется карбима-
зол, превращающийся iti vivo в метимазол. Мети-
мазол примерно в десять раз активнее, чем пропил-
тиоурацил.
Химическая структура этих препаратов пока-
зана на рис. 37-6. Для проявления антитиреоид-
ной активности существенна тиокарбамидная
группа:
S
—N—С—R
118
Раздел VII. Гормональные средства
СНз
Пропилтиоурацил Метимазол
О
II
С —О—с2н5
I
СНз
Карбимазол
Рис. 37-6. Строение тиоамидов
Фармакокинетика
Пропилтиоурацил быстро абсорбируется, дости-
гая пика концентрации в сыворотке через 1 час пос-
ле введения. Его биодоступность составляет 50-
80 %, возможно, из-за неполной абсорбции или зна-
чительного эффекта первого прохождения через
печень. Объем распределения соответствует объе-
му воды в организме с накоплением в щитовидной
железе. Большая часть дозы пропилтиоурацила че-
рез 24 часа после приема внутрь экскретируется
почками в виде неактивного глюкуронида.
Метимазол, наоборот, абсорбируется полнос-
тью, но с вариабельной скоростью. Он активно ак-
кумулируется щитовидной железой, объем его рас-
пределения сходен с соответствующим показателем
для пропилтиоурацила. Экскреция метимазола бо-
лее медленная, чем у пропилтиоурацила: через
48 часов с мочой выводится 65-70 % дозы.
Короткий период полувыведения этих препара-
тов (1.5 часа для пропилтиоурацила и 6 часов для
метимазола) мало влияет на длительность антити-
реоидного действия и интервал между введениями,
так как оба препарата аккумулируются щитовид-
ной железой. Пропилтиоурацил вводят каждые
6 часов, так как однократная доза 100 мг подавляет
органификацию йода на 60 % в течение 7 часов.
Однократное введение 30 мг метимазола оказыва-
ет антитиреоидное действие более 24 часов, поэто-
му ежедневное введение одной дозы эффективно
при лечении гипертиреоза легкой и средней степе-
ни тяжести.
Так как оба тиоамида проникают через плацен-
тарный барьер и накапливаются щитовидной желе-
зой плода, беременные должны применять их с ос-
торожностью. При беременности из этих двух ле-
карств предпочтителен пропилтиоурацил: он силь-
нее связывается с белками и хуже проникает через
плаценту. Более того, он не секретируется в больших
количествах в грудное молоко, что исключает по-
требление препарата младенцем с молоком матери.
Фармакодинамика
Тиоамиды обладают несколькими механизмами
действия. Основным является предотвращение син-
теза гормона за счет подавления катализируемых
тиреоидной пероксидазой реакций, что тормозит
органификацию йода. Кроме того, они блокируют
конъюгацию молекул йодотирозинов. Эти препара-
ты не нарушают процесс захвата йода железой. Про-
пилтиоурацил и в гораздо меньшей степени мети-
мазол ингибируют периферическое дейодирование
Т3 и Т4. Так как препараты больше влияют на син-
тез, чем на высвобождение гормона, их эффект про-
является медленно: обычно проходит 3-4 недели до
истощения депо Т4.
Токсичность
У 3-12 % больных наблюдаются побочные эф-
фекты тиоамидов. Большинство реакций проявля-
ется достаточно рано. К наиболее частым побочным
эффектам относится макулопапулезная кожная
сыпь, иногда сопровождающаяся такими системны-
ми явлениями, как лихорадка. Реже встречаются
уртикарная сыпь, васкулиты, артралгии, волчаноч-
ноподобные реакции, холестатическая желтуха, ге-
патит, лимфаденопатия, гипопротромбинемия и
полисерозиты. Наиболее опасным осложнением
является агранулоцитоз — нечастая, но потенциаль-
но смертельная побочная реакция. Она отмечается
у 0.3-0.6 % больных, получающих тиоамиды, но у
пожилых больных и у больных, принимающих вы-
сокие дозы метимазола (более 40 мг/сут), риск воз-
растает. Это побочное действие обычно быстрооб-
ратимо при прекращении лечения, но при наслое-
нии инфекции может потребоваться антибиотике-
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
119
терапия. В 50 % случаев к действию пропилтиоура-
цила и метимазола возникает перекрестная сенси-
билизация, поэтому заменять один препарат на дру-
гой при выраженных аллергических реакциях не ре-
комендуется.
2. АНИОННЫЕ ИНГИБИТОРЫ
Такие моновалентные анионы, как перхлорат
(С1О4 ), пертехнетат (ТсО4“) и тиоцианат (SCN ),
могут нарушать захват йодида железой за счет кон-
курентного торможения механизма его транспор-
та. Так как эти эффекты могут устраняться боль-
шими дозами йодида, эффективность такого воз-
действия не всегда предсказуема.
Вследствие высокой токсичности большинство
анионных ингибиторов используется в клинике
только для диагностических целей. Перхлорат ка-
лия достаточно широко применяли для лечения
тиреотоксикоза до тех пор, пока не было установ-
лено, что он вызывает апластическую анемию.
3. ЙОДИДЫ
С 1920 г. известно, что йодиды оказывают мно-
жественное действие на шитовидную железу. До
введения в 1940-х гг. в клиническую практику тио-
амидов йодиды были основными антитиреоидны-
ми препаратами. Сегодня они редко используются
для монотерапии.
Фармакодинамика
Йодиды обладают несколькими эффектами в
отношении щитовидной железы. Они подавляют
органификацию, высвобождение гормона, умень-
шают размер и васкуляризацию гиперпластической
железы. У чувствительных индивидуумов йодиды
могут вызвать гипертиреоз (Базедова болезнь) или
гипотиреоз.
Основным действием йодидов в фармакологичес-
ких дозах (> 6 мг ежедневно) является ингибирова-
ние высвобождения гормона, возможно, за счет по-
давления протеолиза тиреоглобулина. В течение 2-
7 дней происходит быстрое устранение симптомов
тиреотоксикоза, поэтому терапия йодидами весьма
успешна при тиреотоксическом кризе. Кроме того,
йодиды снижают васкуляризацию, размер и чувстви-
тельность гиперпластической железы к механичес-
ким воздействиям, что делает их важным компонен-
том предоперационной подготовки больных.
Клиническое использование йодидов
Недостатками йодидной терапии является по-
вышение депонирования йода в железе, что может
замедлить проявление клинического эффекта тио-
амидной терапии и задержать применение терапии
радиоактивным йодом на несколько недель. Таким
образом, йодиды необходимо применять после на-
чала тиоамидной терапии и их не следует назначать
при планировании лечения радиоактивным йодом.
Йодиды не должны использоваться в качестве мо-
нотерапии, так как железа в течение 2-8 недель пе-
рестает реагировать на их блокирующее действие,
а их отмена может привести к резкому усилению
проявлений тиреотоксикоза на фоне обогащенной
йодом железы. Нужно избегать длительного при-
менения йодидов у беременных, так как они про-
никают через плацентарный барьер и могут вызы-
вать появление зоба у плода.
Токсикология
Побочные реакции на йодиды (йодизм) встре-
чаются редко и в большинстве случаев обратимы
при прекращении приема. Симптомы включают
угревидную сыпь (подобную сыпи при бромизме),
увеличение слюнных желез, изъязвления слизис-
той оболочки полости рта, конъюнктивиты, рино-
рею, лекарственную лихорадку, металлический
привкус во рту, кровотечения и редко — анафилак-
тические реакции.
4. ЙОДИРОВАННЫЕ КОНТРАСТНЫЕ
СРЕДСТВА
Иодированные контрастные вещества — иподат
и йопановая кислота — являются эффективными
средствами для лечения гипертиреоза, хотя их при-
менение по этим показаниям не утверждено FDA.
Эти вещества быстро подавляют превращение Т< в
Т3 в печени, почках, гипофизе и мозгу, что сопровож-
дается существенным субъективным и объективным
улучшением. Например, снижение частоты сердеч-
ных сокращений наблюдается уже через 3 дня перо-
рального приема 0.5-1 г/сут. За это время уровень
Т3 часто возвращается к нормальному. Длительное
снижение секреции Т4и Т3 может указывать на то,
что дополнительным механизмом действия, возмож-
но, является высвобождение йода. Достоинством
такого лечения является относительно низкая ток-
120
Раздел VII. Гормональные средства
сичность. Эти препараты являются полезными вспо-
могательными средствами терапии тиреотоксичес-
кого криза и адекватными альтернативными препа-
ратами, если применение тиоамидов и йодидов про-
тивопоказано. Удивительно, но эти вещества не вли-
яют на задержку ,3,1 в такой степени, как йодиды,
несмотря на высокое содержание йода. Их токсич-
ность близка к токсичности йодидов, а безопасность
применения при беременности не изучена.
5. РАДИОАКТИВНЫЙ ЙОД
1311 является единственным изотопом, использу-
емым для лечения тиреотоксикоза. При перораль-
ном приеме в виде раствора Na,31I он быстро всасы-
вается, накапливается в щитовидной железе и вклю-
чается в депо фолликулов. Его терапевтический эф-
фект связан с эмиссией p-излучения, период полу-
выведения составляет 5 дней, а проникающая спо-
собность равна 400-2000 мкм. Через несколько не-
дель после введения разрушение тиреоидной парен-
химы проявляется набуханием и некрозом эпителия,
разрывом фолликулов, отеком и лейкоцитарной ин-
фильтрацией. Преимуществами терапии радиоак-
тивным йодом являются простота введения, эффек-
тивность, низкая стоимость и отсутствие болевых
ощущений. Опасения появления радиационных ге-
нетических нарушений, лейкозов и злокачественных
новообразований вынудили некоторые клиники
ограничить применение радиоактивного йода для
лечения гипертиреоза у взрослых старше 40 лет. Од-
нако более чем 30-летний опыт клинического ис-
пользования радиоактивного йода эти страхи не
подтверждает. Радиоактивный йод не должен при-
меняться у беременных и кормящих женщин, так
как проникает через плаценту и в молоко.
6. БЛОКАТОРЫ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ
РЕЦЕПТОРОВ
Многие симптомы тиреотоксикоза напоминают
проявления симпатической активации, поэтому та-
кие симпатолитикн, как гуанетидип или р-блока-
торы, применяют как вспомогательные терапевти-
ческие средства, р-Адрепоблокаторы являются пре-
паратами выбора, так как они эффективны у боль-
ных, нечувствительных к гуанетидину и резерпи-
ну. К наиболее широко используемым для лечения
тиреотоксикоза и изученным препаратам этой груп-
пы относится пропранолол.
II. Клиническая
фармакология тиреоидных
и антитиреоидных средств
Гипотиреоз
Гипотиреоз — это синдром, вызываемый дефи-
цитом тиреоидных гормонов и проявляющийся в
основном обратимым замедлением всех функций
организма (табл. 37-3). У новорожденных и детей
развивается выраженная задержка роста и разви-
тия, приводящая к карликовости и необратимой
умственной отсталости.
Этиология и патогенез гипотиреоза приведены
в табл. 37-4. Гипотиреоз может протекать с увели-
чением щитовидной железы (зоб) или без него.
У взрослых он легко диагностируется с использо-
ванием лабораторных тестов по сочетанию показа-
телей низкого уровня свободного тироксина (низ-
кий индекс свободного тироксина) и повышенного
уровня ТТГ в сыворотке (рис. 37-2).
Наиболее частой причиной гипотиреоза в США
в настоящее время является тиреоидит Хашимо-
то — иммунологическое нарушение у генетически
предрасположенных индивидуумов. В этих услови-
ях имеет место гуморальная иммунологическая ре-
акция в присутствии антитиреоидных антител и при
сенситизации лимфоцитов к тиреоидным антиге-
нам.
Терапия гипотиреоза
За исключением гипотиреоза, вызванного лекар-
ствами (табл. 37-4), который лечится простой от-
меной вещества, подавляющего функцию щитовид-
ной железы, обычной стратегией лечения при ги-
пофункции щитовидной железы является замести-
тельная терапия. Более других удовлетворяет тре-
бованиям такой терапии левотироксин. Младенцам
и детям требуется больше Т4 на 1 кгмассы тела, чем
взрослым. Средняя доза для младенцев в возрасте
1-6 месяцев составляет 10-15 мкг/кг/сутки, тогда
как средняя доза для взрослых —1.7 мкг/кг/сутки.
Существует Некоторая вариабельность абсорбции
тироксина, поэтому его дозы могут отличаться у
разных больных. Так как период полувыведения ле-
вотироксина достаточно большой, он может назна-
чаться 1 раз в сутки. Во время лечения необходимо
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
121
постоянное наолюдение за нормальным ростом и
развитием ребенка. Через равные промежутки вре-
мени следует измерять уровень ТТГ в крови и ин-
декс свободного тироксина, чтобы поддерживать их
на нормальном уровне. Только через 6-8 недель
после начала терапии уровень тироксина в крови
достигает стабильного состояния. Поэтому изме-
нять дозы необходимо очень медленно.
Пожилым людям с длительно существующим
гипотиреозом и пациентам с заболеваниями серд-
ца настоятельно рекомендуется начинать лечение
с пониженных доз. Таким взрослым больным назна-
чают 0.0125-0.250 мг/день левотироксина в тече-
ние двух недель и дозу повышают на 0.025 мг каж-
дые 2 недели до достижения эутиреоидного состо-
яния или появления токсических эффектов. У по-
жилых больных сердце очень чувствительно к уров-
ню циркулирующего тироксина, поэтому при раз-
витии приступов стенокардии или сердечной арит-
мии необходимо срочно снизить дозу или прекра-
тить прием тироксина. Более молодым пациентам
или больным с заболеванием легкой или средней тя-
жести можно сразу назначить полную заместитель-
ную терапию.
Токсичность тироксина находится в прямой за-
висимости от уровня гормона. Признаками токси-
ческого действия тироксина у детей может быть
беспокойство, бессонница и ускоренный рост и со-
зревание костей. У взрослых симптомами тиреоток-
сичности будут повышенная нервная возбудимость,
сердечные нарушения, эпизоды трепетаний и тахи-
кардии или необъяснимое снижение массы тела.
Если эти симптомы наблюдаются, необходимо из-
ТАБЛИЦА 37-4. Этиология и патогенез гипотиреоза
мерение индекса свободного тироксина для опре-
деления, являются ди они следствием повышенно-
го уровня тироксина в крови.
Особые проблемы терапии гипотиреоза
А. Микседема и заболевания коронарных ар-
терий. Так как микседема часто возникает у людей
пожилого возраста, она нередко сопровождается
коронарной болезнью. В этой ситуации низкий уро-
вень циркулирующих тиреоидных гормонов прак-
тически защищает сердце от повышения потребно-
сти в кислороде, которое может приводить к при-
ступам стенокардии или инфаркту миокарда. Кор-
рекцию микседемы необходимо проводить осто-
рожно для того, чтобы избежать провокации ари т-
мий, приступов стенокардии или острого инфарк-
та миокарда. Без проведения коронарного шунти-
рования, нормализующего коронарное кровообра-
щение, полное восстановление эутиреоидного со-
стояния у больных с выраженными заболеваниями
коронарных артерий невозможно.
Б. Кома при микседеме. Нелеченный гипоти-
реоз заканчивается комой. Ее проявления включа-
ют прогрессирующую слабость, ступор, гипотер-
мию, гиповентиляцию, гипогликемию, гипонатри-
емию, водную интоксикацию, шок и смерть. Симп-
томы обычно развиваются медленно, с постепенным
усилением заторможенности, от ступора к коме.
Патофизиология комы включает три главных
аспекта: 1) задержку СОа и гипоксию, обусловлен-
ную снижением чувствительности дыхательного
центра; 2) водно-электролитные нарушения с гипо-
Причина Патогенез Зоб Степень гипотиреоза
Болезнь Хашимото Аутоиммунное повреждение щитовид- Имеется в ранней От мягкой до тяжелой
Действие лекарств1 ной железы стадии, отсутству- ет в поздней Нарушение выработки гормонов Имеется От легкой до средней
Дисморфогенез Нарушенный синтез Т4 вследствие недо- Имеется От легкой до тяжелой
Радиация,'3'! статочности ферментов Деструкция железы Отсутствует Тяжелая
Врожденная Отсутствие или эктопическая щитовид- Отсутствует или Тяжелая
(кретинизм) Вторичная (дефицит ТТГ) ная железа; антитела, блокирующие имеется ТТГ-рецепторы Заболевание гипофиза или гипоталаму- Отсутствует са Легкая
1 Йодиды, литий, фториды, тиоамиды, аминосалициловая кислота, фенилбутазон, амиодарон и т. д.
122
Раздел VII. Гормональные средства
натриемией; 3) выраженную гипотермию с пониже-
нием температуры тела до 24 °C. Сывороточные те-
сты показывают выраженный гипотиреоз.
Кома при микседеме требует экстренной помо-
щи. Терапия должна проводиться в блоке интенсив-
ной терапии, так как может потребоваться интуба-
ция трахеи и искусственная вентиляция легких. Та-
кие сопутствующие заболевания, как сердечная не-
достаточность или инфекция, требуют соответству-
ющего лечения. Важно все препараты вводить внут-
ривенно, так как у больных с микседемой лекарства
плохо абсорбируются при других способах введения.
Внутривенные жидкости должны вводиться с осто-
рожностью во избежание чрезмерного поступления
в организм воды. У этих больных имеет место боль-
шое количество свободных мест связывания для Т3
и Т4 в сыворотке, которые должны быть насыщены
до того, как образуется адекватное количество дей-
ствующего на метаболизм свободного тироксина.
Согласно этому для лечения комы при микседеме
средством выбора является внутривенное введение
левотироксина в начальной дозе 300-400 мкг с по-
следующим переходом на прием 50 мкг ежедневно.
Можно использовать и внутривенный Т3, однако
этот препарат более кардиотоксичен и его труднее
мониторировать. Пациентам с надпочечниковой и
гипофизарной недостаточностью показано внутри-
венное введение гидрокортизона, но оно не являет-
ся необходимым у больных с первичной микседе-
мой. Наркотики и седативные препараты должны
использоваться с чрезвычайной осторожностью.
Свидетельством клинического улучшения будет
повышение температуры тела и выход из коматоз-
ного состояния. После восстановления самостоя-
тельного дыхания искусственная вентиляция мо-
жет быть отключена, за чем следует постепенное
улучшение.
В. Гипотиреоз и беременность. Женщины, стра-
дающие гипотиреозом, часто имеют ановуляторный
цикл и поэтому относительно бесплодны до восста-
новления эутиреоидного состояния. Это явление
привело к широкому использованию тиреоидного
гормона для терапии бесплодия, хотя доказательств
их эффективности у инфертильных больных с эути-
реоидным состоянием нет. Исключительно важно,
чтобы беременные, страдающие гипотиреозом, по-
лучали адекватную ежедневную дозу тироксина,
так как ранние этапы развития мозга плода зависят
от тироксина матери. Многим гипотиреоидным
больным во время беременности требуется неболь-
шое повышение дозы тироксина (около 20 %) для
нормализации уровня ТТГ в сыворотке. Вследствие
повышенного уровня материнского ТСГ для мони-
торинга тироксина у матери нужно пользоваться
индексом свободного тироксина (ИСТО или опре-
делять свободный тироксин, используя метод диа-
лиза (СТ4Д).
Гипертиреоз
Гипертиреоз (тиреотоксикоз) — это клиничес-
кий синдром, который проявляется, если ткани дли-
тельно подвергаются воздействию высоких концен-
траций тиреоидного гормона.
1.БОЛЕЗНЬ ГРЕЙВСА
Наиболее часто встречающейся формой гипер-
тиреоза является болезнь Грейвса, или диффузный
токсический зоб. Основные симптомы болезни
Грейвса представлены в табл. 37-3.
Патофизиология
Считается, что болезнь Грейвса—это аутоиммун-
ное заболевание, при котором наблюдается генети-
ческий дефект Т-супрессоров, а Т-хелперы стимули-
руют синтез В-лимфоцитами антител к тиреоидным
антигенам. Одно из этих антител, ТТГ-рецепторсти-
мулирующее антитело (ТТГ-R Ат[стим.]), называе-
мое также тиреоидстимулирующим иммуноглобули-
ном (ТСИ), комплементарно рецепторным местам
связывания ТТГ на мембранах клеток щитовидной
железы и способно стимулировать эти клетки.
Лабораторная диагностика
У большинства больных, страдающих гиперти-
реозом, повышены уровни Т3, Т4, ЗТ3, СТ4 Д и
ИСТ4, а уровень ТТГ понижен (табл. 37-2). Кроме
того, обычно значительно увеличен захват радио-
активного йода. Часто присутствуют антитела к
тиреоглобулину, антимикросомальные антитела и
ТТГ-R Ат[стим.].
Лечение болезни Грейвса
Для лечения гипертиреоза существуют три ос-
новных метода: терапия антитиреоидными сред-
ствами, хирургическая тиреоидэктомия и деструк-
ция железы радиоактивным йодом.
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
123
А. Терапия антитиреоидными средствами. Ле-
карственная терапия чаще всего используется у
молодых больных с маленькой железой и заболева-
нием средней тяжести. Метимазол или пропилтио-
урацил принимаются до достижения спонтанной
ремиссии заболевания, которая может продолжать-
ся от t года до 15 лет. Это единственный вид тера-
пии, оставляющий щитовидную железу интактной,
но для него требуется длительное время и наблю-
дение в течение 1-2 лет. При этом у 60-70 % боль-
ных возможны рецидивы. Рецидивов бывает намно-
го меньше, если антитиреоидные средства приме-
няются совместно с левотироксином.
Терапия антитиреоидными средствами обычно
начинается с больших, разделенных на несколько
приемов, доз с переходом на поддерживающую те-
рапию одноразовой дозой в сутки, когда уровень ти-
реоидных гормонов у больных нормализуется. Ти-
реотоксикоз легкой или средней степени тяжести
можно также контролировать однократной утрен-
ней дозой 30-40 мг метимазола, тем более что та-
кой режим больным соблюдать легче. Для поддер-
живающей терапии вводят 5-15 мг метимазола
один раз в день. Применяют и другой метод: тера-
пия начинается с приема 100-150 мг пропилтио-
урацила каждые 6 часов, затем в течение 4-8 недель
доза снижается до достижения поддерживающего
уровня — 50-150 мг один раз в день. Помимо по-
давления органификации йода, пропилтиоурацил
также ингибирует превращение Т4 в Т3. Таким об-
разом, этот препарат снижает уровень активного ти-
реоидного гормона быстрее, чем метимазол. Луч-
шим показателем ремиссии будет уменьшение раз-
меров зоба. Объективными лабораторными теста-
ми для мониторинга являются показатели уровня
Т3 в крови (метод РИИ), СТ4Д или ИСТ4, а также
уровень ТТГ в сыворотке.
Когда при поддерживающей терапии дозу анти-
тиреоидных средств снижают и ТТГ начинает уп-
равлять работой железы, происходит реактивация
аутоиммунного процесса. Предотвратить высво-
бождение ТТГ можно ежедневным назначением
0.05-0.15 мг левотироксина совместно с 5-15 мг ме-
тимазол а или 50-150 мгпропилтиоурацила на вто-
ром году терапии. При прекращении приема анти-
тиреоидных средств левотироксин необходимо про-
должать принимать еще в течение года. При такой
схеме частота рецидивов снижается до 20 %.
Побочные реакции на антитиреоидные сред-
ства уже были описаны. Небольшие кожные вы-
сыпания можно лечить антигистаминными сред-
ствами. Так как наиболее опасному явлению агра-
нулоцитоза обычно предшествуют боли в горле и
сильная лихорадка, пациентов, получающих анти-
тиреоидные средства, необходимо проинструкти-
ровать, что при появлении таких симптомов нуж-
но прекратить прием лекарств и срочно обратить-
ся за медицинской помощью. В этих случаях сле-
дует определить количество лейкоцитов и лейко-
цитарную формулу, а также выделить культуру
возбудителя со слизистой оболочки горла для по-
следующей адекватной антибиотикотерапии. Бо-
лее редкие побочные реакции на антитиреоидные
средства, требующие прекращения терапии, вклю-
чают уртикарную сыпь, холестатическую желту-
ху, гепатоцеллюлярную токсичность, эксфолиа-
тивный дерматит и острую артралгию.
Б. Тиреоидэктомия. Субтотальная тиреоидэк-
томия является терапией выбора для больных с
очень большой железой или многоузловым зобом.
Пациенты получают антитиреоидные препараты до
достижения эутиреоидного состояния (около 6 не-
дель). В дополнение к этому за две недели до хи-
рургического вмешательства им назначают насы-
щенный раствор калия йодида по 5 капель два раза
в день для уменьшения васкуляризации железы и
упрощения хирургической операции. Почти 50-
60 % больных потребуется введение тиреоидных
гормонов после неполной тиреоидэктомии.
В. Радиоактивный йод. У большинства больных
в возрасте старше 21 года предпочтительным явля-
ется лечение изотопом радиоактивного йода ,3,1.
При отсутствии заболеваний сердца назначают сра-
зу 80-120 мкКи в пересчете на грамм расчетной мас-
сы железы. У больных с заболеваниями сердца или
с тяжелой формой тиреотоксикоза, а также у пожи-
лых людей желательна предварительная терапия
антитиреоидными средствами до достижения эути-
реоидного состояния. Назначение препаратов
прекращается за 5-7 дней до введения |3|1. Необхо-
димо избегать назначения йодидов для того, чтобы
обеспечить максимальный захват |3,1. Через 6-
12 недель после введения радиоактивного йода щи-
товидная железа уменьшается в размерах, и у па-
циентов обычно развивается эутиреоидное состоя-
ние. Некоторым больным может потребоваться вве-
дение повторной дозы. Основным осложнением те-
рапии радиоактивным йодом, возникающим в 80 %
случаев, является гипотиреоз. Необходимо опреде-
ление в динамике уровня СТ< и ТТГ в крови. При
124
Раздел VII. Гормональные средства
развитии гипотиреоза показана пероральная заме-
стительная терапия левотироксином ежедневно в
дозе 0.1-0.15 мг.
Г. Дополнения к антитиреоидной терапии. В те-
чение острой фазы тиреотоксикоза значительную
помощь могут оказать Р-адреноблокаторы. Пропра-
нолол при введении 20-40 мг внутрь каждые 6 ча-
сов предотвращает тахикардию, гипертензию и
фибрилляцию предсердий. Дозу пропранолола по-
степенно снижают до тех пор, пока концентрация
тироксина в сыворотке не возвратится к норме. Для
устранения тахикардии у больных, которым проти-
вопоказаны Р-блокаторы, например при астме, мо-
жет быть использован дилтиазем (90-120 мг 3-4
раза в день). Интересно, что другие блокаторы каль-
циевых каналов, как правило, неэффективны. Су-
щественным является адекватное питание и полу-
чение витаминных добавок. Могут оказаться полез-
ными барбитураты, которые наряду с седативным
действием ускоряют разрушение Т4 (за счет индук-
ции печеночных ферментов).
2. ОДНОУЗЛОВОЙ И МНОГОУЗЛОВОЙ
ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ
Эти формы гипертиреоза часто возникают у по-
жилых женщин с узловым зобом. Уровень СТ4 уме-
ренно повышен или иногда нормален, тогда как
уровень Тз, по данным РИИ, значительно увеличен.
Единичную токсическую аденому можно лечить
либо хирургическим удалением, либо радиоактив-
ным йодом. Многоузловой токсический зоб обыч-
но сочетается с большими размерами Зоба, и луч-
шим способом терапии в этом случае будет назна-
чение метимазола и пропилтиоурацила после суб-
тотальной тиреоидэктомии.
3. ПОДОСТРЫЙ ТИРЕОИДИТ
Во время острой фазы вирусной инфекции щи-
товидной железы повышается продукция тиреоид-
ного гормона, что приводит к преходящему тирео-
токсикозу. Этот синдром назван “спонтанно про-
ходящий гипертиреоз”. Вспомогательная терапия
в этом случае включает такие препараты, как
пропранолол, устраняющий тахикардию, и аспи-
рин или другие НПВС для уменьшения местных
болей и лихорадки. В тяжелых случаях для лик-
видации воспаления могут потребоваться кортико-
стероиды.
4. ИСКУССТВЕННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ
Он возникает вследствие приема избыточного
количества тиреоидных гормонов (как случайного,
так и намеренного). Лечение состоит в использова-
нии средств симптоматической терапии и прекра-
щении введения препаратов в избыточно высоких
дозах.
5. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ
Тиреотоксический криз
Тиреотоксический криз — это внезапное обо-
стрение всех симптомов тиреотоксикоза, представ-
ляющее собой опасный для жизни синдром. Кли-
нические проявления вариабельны по интенсивно-
сти, но все они отражают резко повышенный мета-
болизм и избыточную активность адренергической
системы. Возникает лихорадка, часто сопровожда-
ющаяся приливами к лицу и потливостью. Обычно
наблюдается тахикардия, нередко с фибрилляцией
предсердий, высоким пульсовым давлением и иног-
да — с сердечной недостаточностью. Симптомы на-
рушений центральной нервной системы включают
выраженную ажитацию, беспокойство, делирий и
кому. Симптомы со стороны желудочно-кишечно-
го тракта — это тошнота, рвота, диарея и желтуха.
Из-за развития сердечной недостаточности и шока
возможна смерть.
Обязательна энергичная терапия. Для купиро-
вания выраженных сердечно-сосудистых проявле-
ний необходимо вводить пропранолол в дозе 1-2 мг
внутривенно медленно или 40-80 мг внутрь каж-
дые 6 часов. Если пропранолол противопоказан из-
за выраженной сердечной недостаточности или аст-
мы, гипертензию и тахикардию можно купировать
дилтиаземом, который вводят внутрь в дозе 90-
120 мг 3-4 раза в день или внутривенно 5-10 мг/ч
(только для астматиков), а также с помощью резер-
пина (внутрь 1 мг каждые 6-12 часов) или гуане-
тидина (внутрь 1-2 мг/кг в несколько приемов).
Высвобождение щитовидной железой тиреоидных
гормонов замедляется назначением 10 капель
внутрь ежедневно насыщенного раствора калия
йодида или 1 г внутрь ежедневно натрия иподата.
Последний препарат будет также блокировать пре-
вращение Т4 в Тз на периферии. Синтез гормонов
ингибируют назначением внутрь 250 мг каждые
6 часов пропилтиоурацила. Если пациент не спосо-
бен принимать пропилтиоурацил через рот, может
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
125
быть приготовлена ректальная форма, которая на-
значается по 400 мг каждые 6 часов в виде клизм.
Для ректального введения может также использо-
ваться метимазол в дозе 25 мг каждые 6 часов1. На-
значение гидрокортизона 50 мг внутривенно
каждые 6 часов защитит пациента от развития шока
и блокирует превращение в Т3, быстро снижая
концентрацию тиреоактивных веществ в крови.
Для устранения лихорадки, предупреждения
развития сердечной недостаточности или обостре-
ния сопутствующих заболеваний, которые могут
провоцировать острый криз, необходима вспомога-
тельная терапия. В редких ситуациях, когда описан-
ные методы не устраняют возникающих проблем,
для понижения уровня циркулирующего тирокси-
на используют плазмаферез или перитонеальный
диализ.
Офтальмопатия
Тяжелые формы офтальмопатии достаточно
редки, и они трудно поддаются лечению. Для этого
необходима эффективная терапия заболевания щи-
товидной железы, обычно полное ее удаление хи-
рургическим путем или введением |3,1. Кроме того,
может понадобиться местная терапия, например
приподнятое положение головы во время сна для
минимизации периорбитального отека и искусст-
венные слезы для снижения сухости роговой обо-
лочки. Для предотвращения прогрессирования оф-
тальмопатии рекомендуется прекращение курения.
При выраженных острых воспалительных реакци-
ях может быть эффективным короткий курс пред-
низолона: 60-100 мг ежедневно внутрь в течение
недели, затем 60-100 мг через день, снижая дозу в
течение 6-12 недель. Если стероидная терапия не
приносит улучшения или противопоказана, облу-
чение задней стенки глазницы хорошо сфокусиро-
ванными рентгеновскими лучами высокой энергии
часто вызывает существенное улучшение при ост-
ром процессе. Угроза потери зрения является по-
1 Приготовление ректальной формы пропилтиоурацила: для
первой дозы 400 мг растворяют в 60 мл минерального мас-
ла Фл ита, для последующих клизм 400 мг растворяют в 60 мл
фосфосоды Флита. Приготовление метимазола для ректаль-
ного введения: метимазол (1200 мг) растворяют в 12 мл
воды, куда добавляют смесь двух капель Span 80 в 52 мл
масла какао, разогретого до 37 "С. Смесь перемешивают до
состояния водно-масляной эмульсии, рвзливают в формы
для свечей по 2.6 мл и охлаждают (Nabil, 1982).
казанием для хирургической декомпрессии глазной
впадины. Для коррекции последствий устранения
острого процесса могут потребоваться хирургичес-
кие операции на веке или глазных мышцах.
Дермопатия
Дермопатия или микседема претибиальной об-
ласти обычно поддается лечению местными корти-
костероидами, они наносятся непосредственно на
затронутую поверхность и закрываются давящей
повязкой.
Тиреотоксикоз при беременности
В идеале женщинам в детородном возрасте с тя-
желой формой заболевания должна быть проведе-
на терапия ,311 или неполная тиреоидэктомия до
возникновения беременности для предотвращения
обострения заболевания в период вынашивания
плода и после родов. Если тиреотоксикоз развива-
ется во время беременности, радиоактивный йод
противопоказан, так как он проникает через плацен-
тарный барьер и может разрушить щитовидную же-
лезу плода. В течение первого триместра беремен-
ности пациентке может быть проведена подготов-
ка пропилтиоурацилом и затем, во время второго
триместра, возможна безопасная неполная тиреоид-
эктомия. Важно продолжать лечение тиреоидными
гормонами в оставшийся период беременности. Од-
нако в большинстве случаев больным назначают
пропилтиоурацил в течение беременности, а реше-
ние относительно дальнейшего лечения отклады-
вают на время после родов. Нужно придерживать-
ся минимальных доз пропилтиоурацила, позволя-
ющих контролировать заболевание (< 300 мг еже-
дневно), так как этот препарат может оказать влия-
ние на щитовидную железу плода. Метимазол не ре-
комендуется из-за риска возникновения дефектов
у плода.
Болезнь Грейвса у новорожденных
Болезнь Грейвса может возникнуть у новорожден-
ных либо в связи с проникновен нем ’ГГ Г- R Ат| с пim. j
через плаценту, что стимулирует щитовидную же-
лезу новорожденного, либо вследствие передачи ге -
нетического дефекта плоду. Лабораторные иссле-
дования показывают повышение уровня свободно-
го тироксина, значительно увеличенный уровень Т3
126
Раздел VII. Гормональные средства
и низкую концентрацию ТТГ в сравнении с показа-
телем здоровых младенцев, у которых уровень ТТГ
повышается при рождении. ТТГ-R Ат[стим.] обыч-
но обнаруживают в сыворотке и матери, и больно-
го ребенка.
Если заболевание вызвано материнскими
ТТГ-R Ат[стим.], оно обычно имеет самоограничи-
вающий характер и постепенно затихает в течение
4-12 недель, что совпадает по времени со сниже-
нием уровня ТТГ-R Ат[стим.] у ребенка. Однако
лечение необходимо, так как младенец подвергает-
ся сильному метаболическому стрессу. Терапия
включает прием пропилтиоурацила 5-10 мг/кг/день,
разделенный несколько раз с 8-часовыми интерва-
лами, 1 каплю раствора Люголя (8 мг йодида) каж-
дые 8 часов и 2 мг/кг/день пропранолола в несколь-
ко приемов. Необходима осторожная вспомогатель-
ная терапия. Если состояние ребенка очень тяже-
лое, назначают преднизолон внутрь в суточной дозе
2 мг/кг/день в несколько приемов, который блоки-
рует превращение Т4 в Т3. При улучшении клини-
ческой картины дозу этого препарата постепенно
снижают и через 6-12 недель его можно отменить.
Нетоксический зоб
Нетоксический зоб — это синдром увеличенной
щитовидной железы без повышенной продукции
тиреоидных гормонов. Увеличение щитовидной же-
лезы обычно происходит из-за усиления ТТГ-сти-
муляции вследствие неадекватного синтеза тирео-
идных гормонов. Наиболее частой причиной
нетоксического зоба в мире является дефицит йода,
но в США это прежде всего тиреоидит Хашимото.
Реже к причинам заболевания можно отнести по-
грешности в диете, гормональные нарушения и но-
вообразования.
Образование зоба в результате дефицита йода
лучше всего предотвращается профилактическим
назначением йодидов. Оптимальное количество
ежедневно потребляемых йодидов составляет 150—
300 мкг. Йодированная соль и йодат, используемый
в качестве консервантов в муке и хлебе, — прекрас-
ные источники йода в пище. В районах, где сложно
достать йодированную соль или йодаты, в качестве
источника поступления неорганического йода мо-
жет использоваться внутримышечное введение ра-
створа йодированного масла маковых зерен.
Зоб, вызываемый потреблением зобогенных ве-
ществ с пищей, лечится прекращением их потреб-
ления и добавлением достаточного количества ти-
роксина для прекращения ТТГ-стимуляции. Ана-
логично, при тиреоидите Хашимото и дисгормоно-
генезе адекватная терапия тироксином, 0.15-
0.2 мг/день внутрь, будет подавлять выделение ги-
пофизом ТТГ, что приводит к медленной регрессии
зоба и коррекции гипотиреоза.
Новообразования
щитовидной железы
Новообразования в щитовидной железе могут
быть доброкачественными (аденомы) и злокаче-
ственными. Тонкоигольная аспирационная биопсия
позволяет достоверно дифференцировать доброка-
чественное заболевание от злокачественного. Неко-
торые аденомы могут подвергаться обратному раз-
витию при терапии тироксином; они не требуют по-
вторной биопсии или хирургического удаления. При
тиреоидной карциноме необходима почти полная
тиреоидэктомия (в отдельных случаях — послеопе-
рационная терапия радиоактивным йодом) и пожиз-
ненная заместительная терапия левотироксином.
Препараты
Тиреоидные средства
Левотироксин (генерик, Синтроид, Левотроид,
Левоксин)
Перорально: таблетки по 0.025, 0.05, 0.075,
0.088, 0.1, 0.112, 0.125, 0.137, 0.15, 0.175,0.2,
0.3 мг
Парентерально: 200, 500 мкг во флаконах
(100 мкг/мл при растворении) для инъекций
Лиотиронин (генерик, Цитомел, Триостат)
Перорально: таблетки по 5, 25, 50 мкг
Парентерально: 10 мкг/мл
Лиотрикс [отношение Т4/Т3 равно 4:1] (Эутроид,
Тиролар)
Перорально: таблетки по 12.5, 25, 30,50, 60,
100,120, 150, 180 мкг Т4 и '/ от этих
количеств Т3
Щитовидная железа высушенная [USP]
(генерик, Armour Thyroid, Thyroid Strong,
Thyrar, S-P-T)
Перорально: таблетки по 15, 30, 60, 90,120,
180, 240,300 мг; капсулы (S-P-T) по 120, 180,
300 мг
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства
127
Антитиреоидные средства
Натрия йодид (1311) (Йодотоп, Натрия йодид 1311
терапевтический)
Перорально: капсулы или раствор
Йопановая кислота* (Телепаква)
Перорально: таблетки по 500 мг
Натрия иподат* (Натрия Ораграфин, Биливист)
Перорально: капсулы по 500 мг
Метимазол (Тапазол)
Перорально: таблетки по 5, 10 мг
Раствор калия йодида
Раствор (генерик, SSKI) 1 г/мл
для приема внутрь
Раствор (раствор Люголя): 100 мг/мл
калия йодида + 50 мг/мл йода
для приема внутрь
Сироп (Пима): 325 мг/5 мл
Таблетки (Йодо-Ниацин): 135 мг калия
йодида + 25 мг ниацинамида гидройодида
Пропилтиоурацил [PTU] (генерик)
Перорально: таблетки по 50 мг
Избранная литература
Bahn R. S. et al. Diagnosis and management of Graves’
ophtalmopathy. (Clinical Reviewes 13.) J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1990; 71:559.
Bastenie P. A., Bonnyns M., Vanhaelst L. Natural
history of primary myxedema. Am. J. Med. 1985;
79:91.
Berghout A. et al. Comparison of placebo with L-thyro-
xine alone or with carbimazole for treatment of
sporadic nontoxic goiter. Lancet, 1990; 336:193.
Braverman L. E., Utiger R. D. (eds). Werner and
Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical
Text, 6th ed. Lippincott, 1991.
Franklyn J. A. The management of hyperthyroidism.
N. Engl. J. Med. 1994; 300: 1731.
Greenspan F. S. The problem of the nodular goiter.
Med. Clin. North Am. 1991; 19:195.
Greenspan F. S. Thyroid Gland. In: Basic & Clinical
Endocrinology, 4th ed. Greenspan F. S., Baxter J.
D. (eds). Appleton & Lange, 1993.
Greer M. A. (ed.). The Thyroid Gland. Comprehensive
Endocrinology Series. Martini L. (ed.). Raven
Press, 1990.
Robuschi G. et al. Hypothyroidism in the elderly.
Endocr. Rev. 1987; 8:492.
Toft A. D. Thyroxine replacement therapy. Clin.
Endocrinol. 1991; 34: 103.
Volpe R. Autoimmune thyroid disease. Endocrinol.
Metab. Clin. North. Am. 1991; 20: 565.
* Данное показание к применению в инструкции к препара-
ту не указано.
Адренокортикостероиды
и их антагонисты
38
Алан Голдфин
Естественные адренокортикоидные гормоны
являются стероидными молекулами, которые син-
тезируются и выделяются корой надпочечников.
Как природные, так и синтетические кортикостеро-
иды используются для диагностики и терапии на-
рушений функции надпочечников. Их также при-
меняют (более часто и в гораздо более высоких до-
зах) при различных воспалительных процессах и
заболеваниях иммунной системы.
Секреция адренокортикостероидов контролиру-
ется посредством высвобождения гипофизом кор-
тикотропина, или адренокортикотропного гормона
(АКТГ). На секрецию натрийзадерживающего гор-
мона альдостерона оказывает влияние ангиотензин.
Кортикотропин обладает некоторыми эффекта-
ми, которые не зависят от его влияния на секрецию
андренокортикоидов. Однако его фармакологичес-
кое значение как противовоспалительного средства
и его использование для определения функцио-
нального состояния надпочечников зависят от его
трофического действия. Фармакология АКТГ об-
суждалась в главе 36 и будет еще раз рассматривать-
ся совместно с фармакологией гормонов коры над-
почечников.
При лечении некоторых опухолей необходимы
антагонисты синтеза или действия адренокортико-
стероидов. Эти вещества будут рассмотрены в кон-
це данной главы.
Адренокортикостероиды
Кора надпочечников выделяет в кровеносное
русло большое число стероидов. Некоторые из них
имеют минимальную биологическую активность и
функционируют в основном как предшественники,
среди них есть и такие, функция которыхчге уста-
новлена. Гормональные стероиды можно классифи-
цировать по их эффекту: оказывающие выражен-
ный эффект на промежуточный метаболизм (глю-
кокортикоиды), обладающие преимущественно на-
трийзадерживающей активностью (минералокор-
тикоиды), а также андрогенной или эстрогенной ак-
тивностью (глава 39). У людей основной глюкокор-
тикоид — это кортизол, а основной минералокор-
тикоид — альдостерон. По объему секреции основ-
ным андрогеном является дегидроэпиандростерон
(ДГЭА), так как ежедневно секретируется около
20 мг этого гормона, частично в виде сульфата. Од-
нако как ДГЭА, так и андростендион обладают
очень слабыми андрогенными свойствами. Надпо-
чечники выделяют небольшое количество тесто-
стерона, андрогенное действие которого более су-
щественно. Мало известно об эстрогенах, секрети-
руемых надпочечниками. Тем не менее показано,
что небольшие количества тестостерона и андро-
стендиона в неэндокринных тканях могут превра-
щаться в эстрон и что они являются основным эн-
догенным источником эстрогенов у женщин в пост-
менопаузном периоде, а также у некоторых боль-
ных с нарушением функции яичников.
Природные глюкокортикоиды,
кортизол (гидрокортизон)
Фармакокинетика
Кортизол — это основной глюкокортикоид у лю-
дей. Он синтезируется из холестерина (рис. 38-1)
клетками сетчатой и пучковой зон и под влиянием
АКТГ выделяется в кровь. Механизм, контролиру-
ющий его секрецию, описан в главе 36.
У здоровых взрослых людей при отсутствии
стресса ежедневно секретируется 10-20 мг корти-
зола. Уровень секреции изменяется в соответствии
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
129
Холестерин
(АКТГ?)
Ацетат
С=О
•...НДЦФ-Н
17а-Гидроксилаза
СНз НАДФ-Н, О2
СНз
0 = 0
-ОН
17-Гидрокси-
прегненолон
СНз
О
Дигидрозпи-
андростерон
О
11 p-Гидроксилаза >
надф-н,о2 >
СН2ОН
СНОС = О
Альдостерон
Прегненолон
НО
21 р-Гидроксилаза
НАДФ-Н,О2
СНз
С = 0
Зр-Дегидрогеназа
Д5,Д4-Изомераза
НАД*
О
С = О
г-ОН
11-Дезокси-
кортикостерон
СН2ОН °
Прогестерон
СН2ОН 0
С = О
17-Гидрокси-
прогестерон
СНгОН 0
С = О
Г- ОН
Д4-Андростен-
13,17-дион
Кортико-
стерон
Минералокортикоидный
путь
1 ip-Дезокси-
кортизол
СН2ОН
Тестостерон
О
г-ОН
Кортизол
Эстрадиол
Глюкокортикоидный Путь образования андрогенов
путь и эстрогенов
Рис. 38-1. Схема основных путей биосинтеза гормонов коры надпочечников. Выделены главные секретируемые ве-
щества. Прегненолон — основной предшественник кортикостерона и альдостерона, 17-гидроксипрегненолон — пред-
шественник кортизола. Ферменты и кофакторы реакций показаны слева и вверху рисунка. При дефиците конкретно-
го фермента продукция гормона блокируется в точках, обозначенных заштрихованными полосами. (По: Welikey et
al. Из: Ganong W.F.: Review of Medical Physiology, 15th ed. Appleton & Lange, 1991.)
с циркадным ритмом, который управляется коле-
баниями концентрации АКТГ, достигающей макси-
мума в ранние утренние часы и после приема пищи.
Секреция АКТГ зависит от освещенности (рис. 38-
2). В плазме кортизол связывается с белками. Кор-
тикостероидсвязывающий а2-глобулин (КСГ), син-
тезируемый печенью, в норме связывает 75 % гор-
мона. Оставшаяся часть находится в свободной
форме (примерно 20 %) или слабо связана с альбу-
минами (примерно 5 %) и способна воздействовать
на клетки-мишени. Когда концентрация кортизола
в плазме превышает 20-30 мкг/дл, происходит на-
сыщение КСГ и концентрация свободного корти-
зола быстро повышается. Содержание КСГ увели-
чивается при беременности и приеме эстрогенов, ко-
торые активизируют его синтез в печени, а также
при гипертиреозе. Его концентрация снижается при
гипотиреозе, генетических нарушениях синтеза и
при дефиците белков. Альбумины имеют большую
емкость, но низкий аффинитет к кортизолу. С аль-
буминами в основном связываются синтетические
стероиды, например дексаметазон.
Период полувыведения кортизола из крови обыч-
но составляет около 60-90 минут, он может увели-
чиваться при назначении больших доз гидрокорти-
зона (фармацевтический препарат кортизола), при
5. Заказ 3252
130
Раздел VII. Гормональныесредства
8
о>
Легкая Легкая
J200
^180
§fl60
W
S 140
В
о 120
§ 100
80
. 60
. 40
20
0‘............................
Полдень 1600 20°° Середина 400
-i25
-20
- 15
10
Зеетрак
I
i
со
§
I
Illi
800 Полдень
5
5
£
о I
ночи
Рис. 38-2. Колебания концентрации АКТГ и глюкокор-
тикоидов в плазме в течение дня у здоровой девочки
16 лет. Концентрация АКТГ измеряласьиммунологичес-
кими методами, а глюкокортикоидов — по содержанию
11-оксистероидов. Обратите внимание на подъем концен-
трации АКТГ и глюкокортикоидов в утренние часы пе-
ред пробуждением (Из: Krieger D.T. et al.: Characterization
of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 1971; 32; 266.)
стрессе, гипотиреозе или заболеваниях печени. Толь-
ко 1% экскретируется с мочой в неизменном виде.
Примерно 20 % кортизола под действием 11-гидро-
ксистероиддегидрогеназы в почках и других тканях,
имеющих минералокортикоидные рецепторы, пре-
вращается в кортизон до того, как гормон попадает в
печень. Большая часть кортизона и оставшегося кор-
тизола инактивируется в печени за счет восстанов-
ления двойной связи 4,5 кольца А и последующего
превращения под действием 3-гидроксистероидде-
гидрогеназы в тетрагидрокортизол и тетрагидрокор-
тизон. Частично происходит превращение в кортол
и кортолон при восстановлении кетона при С20. В
небольших количествах обнаруживаются и другие
метаболиты. У 5-10 % кортизола боковая цепочка
(при С20 и С21) отщепляется, а образующиеся со-
единения в дальнейшем метаболизируются и выво-
дятся в мочу в виде 11 -окси-17-кетостероидов. В пе-
чени эти метаболиты присоединяют глюкуроновую
кислоту или сульфат, соответственно к гидроксиль-
ным группам у СЗ или С21, возвращаются в цирку-
ляцию и экскретируются почками.
У некоторых видов животных (например, у
крыс) основным глюкокортикоидом является кор-
тикостерон. Он менее прочно связывается с белка-
ми и поэтому быстрее метаболизируется. Пути его
деградации сходны с таковыми для кортизола.
Фармакодинамика
А. Механизм действия. После проникновения
в ткани глюкокортикоиды диффундируют или
транспортируются через клеточные мембраны и
связываются с цитоплазматическим комплексом,
состоящим из глюкокортикоидного рецептора и
белка теплового шока. Белок теплового шока вы-
свобождается, и комплекс гормон-рецептор транс-
портируется в ядро, где взаимодействует с глюко-
кортикоидными эффекторными элементами (GRE)
на различных генах и с другими регуляторными
белками (специфичными для разных клеток), ко-
торые стимулируют или ингибируют их экспрес-
сию. В отсутствие гормона связывание рецепторно-
го белка с ДНК подавлено; таким образом, гормон
вызывает реактивацию всей системы. Различия в
действии глюкокортикоидов на разные ткани опре-
деляются другими тканеспецифичными белками,
которые также должны связаться с геном, чтобы
обеспечить экспрессию конкретного GRE.
Кроме того, глюкокортикоиды дают некоторые
эффекты (например, ингибирование “быстрой об-
ратной связи”), которые развиваются слишком бы-
стро и не могут быть объяснены экспрессией генов.
Эти эффекты могут быть опосредованы нетранс-
крипторными механизмами.
Б. Физиологические эффекты. Глюкокортико-
иды дают множество эффектов, так как влияют на
большинство клеток организма. Основные метабо-
лические последствия секреции глюкокортикоидов
или их введения определяются прямым действием
этих гормонов на клетку. Однако некоторые важ-
ные эффекты являются результатом гомеостатичес-
ких реакций, опосредованных инсулином и глюка-
гоном. Хотя многие из этих эффектов дозозависи-
мы и становятся весьма выраженными лишь при
введении в терапевтических целях больших доз,
существуют также и “пермиссивные” эффекты.
Другими словами, многие нормальные реакции, ко-
торые проявляются только в присутствии кортико-
идов, не стимулируются в большей степени при уве-
личении дозы кортикоидов. Например, чувстви-*
тельность сосудов и бронхов к катехоламинам сни-
жена при отсутствии кортизола и восстанавливает-
ся физиологическим количеством этого глюкокор-
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
131
тикоида. Липолитическая реакция жировых клеток
на катехоламины, АКТГ и гормон роста также сни-
жена в отсутствие глюкокортикоидов. Механизм
этого явления пока не определен.
В. Метаболические эффекты. Глюкокортико-
иды оказывают выраженное дозозависимое дей-
ствие на метаболизм углеводов, белков и жиров. С
этими эффектами связаны некоторые серьезные
побочные реакции использования гормонов в те-
рапевтических дозах. Глюкокортикоиды стимули-
руют глюконеогенез и необходимы для его осуще-
ствления при диабете и голодании. Они увеличи-
вают также захват аминокислот печенью и почка-
ми и повышают активность ферментов глюконео-
генеза.
В печени глюкокортикоиды усиливают депони-
рование гликогена, стимулируя активность глико-
генсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов бел-
кового обмена. Повышение содержания глюкозы в
крови активизирует выделение инсулина.
Глюкокортикоиды подавляют захват глюкозы
жировыми клетками, что приводит к активации
липолиза. Однако упомянутое уже увеличение сек-
реции инсулина стимулирует липогенез, что в ре-
зультате ведет к накоплению жира.
Итог этих эффектов наиболее очевиден при го-
лодании, когда снабжение глюкозой за счет глюко-
неогенеза, высвобождение аминокислот в процессе
мышечного катаболизма, подавление захвата глю-
козы на периферии и стимуляция липолиза способ-
ствуют поддержанию адекватного снабжения моз-
га глюкозой.
Г. Катаболический эффект. Хотя глюкокорти-
коиды стимулируют синтез РНК и белков в пече-
ни, они оказывают катаболическое действие в лим-
фоидной и соединительной ткани, мышцах, жиро-
вой ткани и коже. Превышение физиологической
нормы глюкокортикоидов приводит к снижению
мышечной массы и слабости. Катаболический эф-
фект в костной ткани может вызывать остеопороз
при синдроме Кушинга и является главным факто-
ром, ограничивающим длительную терапию глюко-
кортикоидами. Катаболический эффект избыточ-
ных количеств глюкокортикоидов может подавлять
рост детей. Этот эффект не предотвращается назна-
чением гормона роста.
Д. Противовоспалительное и иммунодепрес-
сивное действие. Глюкокортикоиды обладают
способностью существенно подавлять проявления
воспаления. Это связано с их выраженным дей-
ствием на концентрацию, распределение и функ-
цию периферических лейкоцитов и подавлением
активности фосфолипазы А2. После однократно-
го введения глюкокортикоида короткого действия
повышается концентрация нейтрофилов, тогда
как количество циркулирующих в крови лимфо-
цитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и
базофилов снижается. Такие изменения макси-
мальны через 6 часов и исчезают через 24 часа. По-
вышение числа нейтрофилов происходит как за
счет увеличения их поступления из костного моз-
га, так и за счет ограничения миграции из крове-
носных сосудов, что приводит к снижению коли-
чества клеток в месте воспаления. Уменьшение
числа циркулирующих лимфоцитов, моноцитов,
эозинофилов и базофилов является результатом
их перемещения из сосудистого русла в лимфоид-
ную ткань.
Глюкокортикоиды подавляют функции лейко-
цитов и тканевых макрофагов: способность этих
клеток реагировать на антигены и митогены сни-
жается. Особенно выражено воздействие на макро-
фаги, что ограничивает их способность фагоцити-
ровать и убивать микроорганизмы, вырабатывать
интерлейкин-1, пироген, коллагеназу, эластазу,
фактор некроза опухоли и активатор плазминоге-
на. Лимфоциты производят меньше интерлейки-
на-2. Существуют данные, хотя и противоречивые,
что глюкокортикоиды в высоких дозах стабилизи-
руют лизосомальные мембраны, снижая тем самым
концентрацию протеолитических ферментов в ме-
сте воспаления.
В дополнение к их действию на функцию лей-
коцитов глюкокортикоиды влияют на процесс вос-
паления, подавляя связанный с активацией фос-
фолипазы А2 синтез простагландинов и лейкотри-
енов. Глюкокортикоиды повышают концентрацию
тех мембранных фосфолипидов, которые угнета-
ют синтез простагландинов и лейкотриенов. Кор-
тикостероиды также увеличивают концентрацию
липокортинов, которые входят в отдельную груп-
пу белков, снижающих доступность фосфолипид-
ных субстратов для фосфолипазы А2. Наконец,
глюкокортикоиды способны снижать экспрессию
циклооксигеназы, уменьшая таким образом коли-
чество фермента для выработки простагландинов.
Недавние исследования показали, что существу-
ют гены для двух изоформ циклооксигеназы:
СОХ I и СОХ II (глава 18). Глюкокортикоиды, по-
видимому, подавляют экспрессию СОХ II — фер-
132
Раздел VII. Гормональные средства
мента, в большей степени вовлеченного в реали-
зацию воспалительных эффектов эйкозаноидов.
Действие глюкокортикоидов на экспрессию СОХ I
намного слабее.
При непосредственной аппликации на сосуды
глюкокортикоиды вызывают вазоконстрикцию.
Подавляя активность кининов и бактериальных
токсинов, ограничивая высвобождение гистамина
базофилами, они снижают проницаемость капил-
ляров.
Антииммунное действие глюкокортикоидов ос-
новано на уже описанных эффектах. У людей не
затрагивается активация комплемента, но его эф-
фекты подавляются. Продукция антигенов может
быть снижена высокими дозами стероидов, хотя не
изменяется под действием средних доз (20 мг пред-
низолона в день). Тем не менее подавление про-
дукции и эффектов интерлейкина-2 и блокада
эффектов фактора, ингибирующего миграцию
макрофагов, ослабляют реакции гиперчувстви-
тельности замедленного типа. Эффективность
этих стероидов для предотвращения отторжения
трансплантатов увеличивается благодаря их спо-
собности снижать высвобождение антигенов из пе-
ресаженной ткани, замедлять реваскуляризацию и
препятствовать сенситизации вырабатывающих
антитела клеток.
Противовоспалительное и иммуносупрессивное
действие этих веществ широко используют в тера-
пии, хотя оно же является и причиной некоторых
наиболее серьезных побочных эффектов.
Е. Другие эффекты. Глюкокортикоиды оказы-
вают важное действие на нервную систему. Надпо-
чечниковая недостаточность значительно замедля-
ет a-ритм на ЭЭГ. Повышенное количество гормо-
нов снижает порог вызваемые электрошоком судо-
рог у крыс и часто провоцирует нарушение поведе-
ния у людей. Большие дозы глюкокортикоидов
иногда могут вызывать повышение внутричерепно-
го давления (псевдоопухоли мозга).
Глюкокортикоиды подавляют высвобождение
гипофизом АКТГ и 0-липотропина, но не снижают
уровень циркулирующего 0-эндорфина (глава 36).
Они угнетают также секрецию ТТГ и ФСГ.
Большие дозы глюкокортикоидов стимулируют
избыточную продукцию кислоты и пепсина в же-
лудке и способствуют развитию пептической язвы.
Они усиливают всасывание жиров и, по-видимому,
уменьшают влияние витамина D на всасывание
кальция. Глюкокортикоиды оказывают важное дей-
ствие на систему гемопоэза. Помимо уже описан-
ного действия на лейкоциты, они повышают коли-
чество эритроцитов и тромбоцитов.
При недостатке кортизола нарушается функция
почек (особенно клубочковая фильтрация) и сни-
жается выведение жидкости.
Глюкокортикоиды оказывают некоторое дей-
ствие на развитие плода. Они активируют структур-
ные и функциональные изменения в легких в кон-
це беременности, включая продукцию необходимо-
го для дыхания легочного поверхностно-активно-
го вещества — сурфактанта.
Синтетические
адренокортикостероиды
АКГГ и стероиды, обладающие глюкокортико-
идной активностью, стали необходимыми для те-
рапии различных воспалительных и аллергических
заболеваний препаратами. Это стимулировало соз-
дание большого числа синтетических стероидов с
противовоспалительной активностью.
Фармакокинетика
А. Источник. Хотя естественные кортикосте-
роиды можно получать из надпочечников живот-
ных, их обычно синтезируют из холевой кислоты
(получаемой из крупного рогатого скота) или сте-
роидных сапогенинов, в частности дпосгенина, ко-
торый найден в растениях семейств Liliaceae и
Dioscoreaceae. Дальнейшая модификация этих сте-
роидов привела к появлению на рынке большой
группы синтетических стероидов с особыми свой-
ствами, которые важны для фармакологии и тера-
пии (табл. 38-1, рис. 38-3).
Б. Метаболизм. Синтетические кортикостеро-
иды для приема внутрь (табл. 38-1) в большинстве
случаев всасываются быстро и полностью. Хотя в
целом они транспортируются и метаболизируются
так же, как и эндогенные стероиды, существуют
важные отличия. Видоизменения молекул влияют
на их сродство к глюкокортикоидным и минерало-
кортикоидным рецепторам, а также на способность
связываться с белками, стабильность боковых це-
пей, скорость разрушения и характер продуктов ме-
таболизма. Галогенирование в положении 9, нена-
сыщенность связи D1-2 кольца А и метилирование
по С2 или С16 увеличивают период полувыведения
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
133
ТАБЛИЦА 38-1. Некоторые широко используемые препараты естественных
и синтетических кортикостероидов
Препарат Активность1 Эквивалентные Имеющиеся
Противовос- палительная Поверх- ностная Задержка натрия пероральные дозы (мг) лекарственные формы
Глюкокортикоиды корот- кой и средней продол- жительности действия Гидрокортизон (кортизол) Кортизон Преднизон Преднизолон ФлюокортОлон2 Метилпреднизолон Мепреднизон2 Глюкокортикоиды средней длительности действия Триамцинолон Параметазон2 Флупреднизолон Глюкокортикоиды дли- тельного действия Бетаметазон Дексаметазон Минералокортикоиды Флудрокортизон Дезоксикортикостерона ацетат 1 0.8 4 5 5 5 5 10 15 25-40 30 10 0 1 0 0 4 5 5* 7 10 10 10 0 1 0.8 0.3 0.3 0 0 0 0 0 0 0 250 20 20 25 5 5 5 4 4 4 2 1.5 0.6 0.75 2 Пероральная, инъекци- онная, местная Пероральная, инъекци- онная, местная Пероральная Пероральная, инъекци- онная, местная Пероральная, местная Пероральная, инъекци- онная, местная Пероральная, инъекци- онная Пероральная, инъекци- онная, местная Пероральная, инъекци- онная Пероральная Пероральная, инъекци- онная, местная Пероральная, инъекци- онная, местная Пероральная, инъекци- онная, местная Инъекционная, гранулы
' Активность относительно гидрокортизона. 2 В США не применяется. • Для ацетонида до 100.
более чем на 50 %. Наличие гидроксильной группы
в положении 11 также замедляет деструкцию, так
как период полувыведения И-дезоксикортизола в
2 раза меньше, чем у кортизола. D1-соединения экс-
кретируются в свободном виде. В некоторых слу-
чаях вещество является пролекарством, например
преднизон, который в организме быстро превраща-
ется в преднизолон.
Фармакодинамика
Действие синтетических стероидов сходно с эф-
фектами кортизола. Они связываются со специфи-
ческими внутриклеточными рецепторными белка-
ми и вызывают те же эффекты, но обладают различ-
ным соотношением глюкокортикоидной и минера-
локортикоидной активности (табл. 38-1).
134
Раздел VII. Гормональные средства
Гидрокортизон
СН2ОН
Бетаметазон
Триамцинолон (ацетонидная часть затемнена)
Рис. 38-3. Химическая структура некоторых глюкокортикоидов. Ацетонидзамещенные производные (например, три-
амцинолона ацетонид) являются поверхностно-активными веществами и используются в дерматологии
Клиническая фармакология
А. Диагностика и лечение нарушенной функ-
ции надпочечников:
1. Недостаточность коры надпочечников.
а. Хроническая недостаточность (болезнь Ад-
дисона). Хроническая адренокортикальная недо-
статочность характеризуется гиперпигментацией,
слабостью, усталостью, снижением массы тела, ги-
потензией и неспособностью поддерживать концен-
трацию глюкозы во время голодания. У таких боль-
ных минимальное повреждающее, травматическое
воздействие или инфекция могут вызвать острую
надпочечниковую недостаточность, шок и, наконец,
смерть.
При первичной надпочечниковой недостаточно-
сти и после удаления надпочечников необходимо
назначать 20-30 мг кортизола в день с повышением
дозы в периоды стресса. Хотя кортизол обладает не-
которой минералокортикоидной активностью, его
назначение должно сопровождаться приемом доста-
точного количества задерживающего натрий гормо-
на, например флудрокортизона. Именно поэтому
глюкокортикоиды, лишенные натрийзадерживаю-
щей активности, не используются у таких больных.
б. Острая недостаточность. При подозрении на
острую надпочечниковую недостаточность лечение
должно начинаться немедленно. Помимо назначения
больших парентеральных доз кортизола, терапия
включает коррекцию содержания жидкости и элек-
тролитов и вызывающих недостаточность факторов.
Кортизола гемисукцинат или фосфат вводят
внутривенно в дозе 100 мг каждые 6-8 часов до ста-
билизации состояния. В дальнейшем дозу снижа-
ют постепенно в течение пяти дней до достижения
поддерживающей. Назначение натрийсберегающе-
го гормона прекращают, когда суммарная доза кор-
тизола снижена до 50 мг в день.
2. Гиперфункция надпочечников.
а. Врожденная гиперплазия надпочечников.
Эта группа заболеваний характеризуется специфи-
ческим дефектом синтеза кортизола. У беременных
с высокой вероятностью врожденной гиперплазии
надпочечников плод может быть защищен от воз-
никновения патологии половых органов назначени-
ем матери дексаметазона. Наиболее часто встреча-
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
135
ющимся дефектом является снижение или отсут-
ствие активности Р-450с21 (21р-гидроксилазы)*.
Как показано на рис. 38-1, это приводит к угнете-
нию синтеза кортизола и вызывает компенсаторное
увеличение высвобождения АКТГ. При достаточ-
ной активности ферментов в ответ на повышенный
уровень АКТГ продуцировалось бы нормальное ко-
личество кортизола, но в данном случае возникает
гиперплазия железы и синтезируется ненормально
большое количество предшественников, в частно-
сти 17-гидроксипрогестерона, который может ме-
таболизироваться по андрогенному пути, приводя
к вирилизации. В результате дальнейших метабо-
лических превращений в печени это вещество кон-
вертируется в прегнанэтриол, экскретируемый в
больших количествах с мочой, что используют для
диагностики заболевания.
При дефекте 11-гидроксилирования продуциру-
ется большое количество дезоксикортикостерона и
возникает выраженная гипертензия. Нарушение в
надпочечниках и гонадах процесса 17-гидроксили-
рования приводит к гипогонадизму. В то же время
синтезируется повышенное количество 11 -дезокси-
кортикостерона и обнаруживаются симптомы, свя-
занные с избыточной минералокортикоидной актив-
ностью, прежде всего гипертензия и гипокалиемия.
У детей врожденная гиперплазия надпочечни-
ков впервые может проявиться развитием присту-
па острой надпочечниковой недостаточности. Ее
необходимо купировать уже описанным способом,
используя внутривенное введение кортизола, ми-
нералокортикоидов и, если потребуется, соответ-
ствующих электролитных растворов. После стаби-
лизации состояния пациента начинают вводить гид-
рокортизон в дозе 12-18 мг/м2 в день, разделенной
на три приема. Затем дозу уточняют с целью сохра-
нения нормального роста и развития костей и
предотвращения превышения нормальной концен-
трации андрогенов. Используют и чередование гид-
рокортизона с преднизоном через день. Пациентам
с повышенной потерей солей требуется введение
внутрь 0.05-0.1 мг/день флудрокортизона и добав-
ление солей для сохранения нормального кровяно-
го давления, электролитного баланса и активности
ренина в плазме. *
• Названия ферментов синтеза надпочечниковых стероидов:
Р-450с11 (1 ф-гидроксилаза);
Р-450с17 (17а-гидроксилаза);
Р-450с21 (21р-гидроксилаза).
б. Синдром Кушинга. Синдром Кушинга обыч-
но является следствием двусторонней гиперплазии
надпочечников, вторичной по отношению к адено-
ме гипофиза (болезнь Кушинга), но иногда возни-
кает в результате опухоли или узелковой гипер-
плазии надпочечников или эктопической продук-
ции АКТГ другими опухолями. Его проявления свя-
заны с повышением уровня глюкокортикоидов. При
выраженных изменениях у больного наблюдается
круглое, полнокровное лицо, ожирение туловища.
В целом обнаруживаются проявления потери бел-
ков: снижение мышечной массы, истончение кожи,
стрии, быстрое возникновение синяков, медленное
заживление ран и остеопороз. К другим серьезным
нарушениям относятся расстройства психики, ги-
пертензия и диабет. Это заболевание лечат путем
хирургического удаления опухоли, продуцирую-
щей гормон, радиационной терапией или удалени-
ем микроаденомы гипофиза, продуцирующей
АКТГ, а также резекцией гиперпластических над-
почечников. Такие пациенты должны получать вы-
сокие дозы кортизола во время и после операции. В
день операции 300 мг растворимого гидрокортизо-
на вводят в виде длительной внутривенной инфу-
зии. Дозу необходимо понижать до нормального
заместительного уровня медленно, так как быстрое
снижение может вызывать лихорадку и боли в сус-
тавах. После удаления надпочечников проводится
длительная поддерживающая терапия, аналогичная
описанной для лечения надпочечниковой недоста-
точности.
в. Альдостеронизм. Первичный альдостеронизм
обычно является следствием повышенной продук-
ции альдостерона аденомой надпочечников. Одна-
ко это может быть и результатом усиления секре-
ции гиперпластической железы или развития зло-
качественной опухоли. Клинические проявления,
заключающиеся в гипертензии, полиурии, полидип-
сии, слабости и тетании, связаны с продолжитель-
ной почечной потерей калия, которая приводит к
гипокалиемии, алкалозу и гипернатриемии. Этот
синдром может быть вызван также нарушением
биосинтеза стероидов в надпочечниках, а именно
повышенной секрецией дезоксикортикостерона,
кортикостерона или 18-гидроксикортикостерона.
В отличие от больных с вторичным альдостеро-
низмом у этих пациентов имеет место снижение
концентрации ангиотензина II и активности рени-
на в плазме. При введении дезоксикортикостерона
ацетата (20 мг/день внутримышечно в течение 3
136
Раздел VII. Гормональные средства
дней) или флудрокортизона (0.2 мг внутрь два раза
в день в течение 3 дней) у этих больных не отмеча-
ется усиления задержки натрия и существенного
снижения секреции альдостерона. При лечении
спиронолактоном наблюдается значительное улуч-
шение, что имеет диагностическое и терапевтичес-
кое значение.
3. Использование глюкокортикоидов для диаг-
ностических целей. Иногда для выяснения источ-
ника определенного гормона или способности
АКТГ влиять на его продукцию необходимо пода-
вить секрецию АКТГ. Применение с этой целью
очень активного препарата дексаметазона имеет
большие преимущества, так как использование ма-
лых доз снижает вероятность ошибок при интерпре-
тации результатов гормональных исследований в
моче и крови. Например, если полное подавление
секреции АКТГ достигается при использовании
50 мг кортизола, то содержание 17-гидроксикорти-
костероидов в моче (одна треть от полученной
дозы) составит 15-18 мг/сут. Если применить эк-
вивалентную дозу дексаметазона (1.5 мг), экскре-
ция с мочой составит только 0.5 мг/сут при низком
уровне гормона в крови.
Дексаметазоновый подавляющий тест исполь-
зуют для диагностики синдрома Кушинга, а также
для дифференциальной диагностики депрессивных
состояний в психиатрии. С этой целью дексамета-
зон в дозе 1 мг/кг назначается внутрь в 11 часов
вечера, а утром забирают пробу плазмы. У здоро-
вых испытуемых концентрация кортизола не пре-
вышает 5 мкг/дл, тогда как при синдроме Кушинга
этот уровень обычно выше 10 мкг/дл. При депрес-
сии, тревоге, болезни и других стрессовых состоя-
ниях результаты теста ненадежны. Однако декса-
метазоновая проба позволяет отличить больных,
которым диагноз синдрома Кушинга установлен
клинически и подтвержден высоким уровнем сво-
бодного кортизола в моче, от больных с гормон-
продуцирующими опухолями коры надпочечников
и с синдромом эктопической продукции АКТГ. Для
этого дексаметазон в дозе 2 мг принимают перораль-
но каждые 6 часов в течение двух дней с последую-
щим определением уровня кортизола или его мета-
болитов в моче. Второй метод заключается в одно-
кратном приеме 8 мг дексаметазона в 11 часов ве-
чера с определением концентрации кортизола в
плазме крови в 8 часов утра следующего дня. У
больных с болезнью Кушинга дексаметазон обыч-
но вызывает снижение содержания гормона на 50 %.
Сочетание неизмененной концентрации кортизола
с низкой концентрацией АКТГ свидетельствует о
наличии у больного кортизолпродуцирующей опу-
холи, а с высокой концентрацией АКТГ — об экто-
пической продукции АКТГ опухолью.
Подавление активности надпочечников глюко-
кортикоидами и яичников эстрогенами можно ис-
пользовать для определения источника продукции
андрогенов у женщин при гирсутизме, если изме-
рить концентрацию андрогенов до и во время на-
значения гормона.
Б. Адренокортикостероиды и стимуляция раз-
вития легких у плода. Развитие легких у плода ре-
гулируется фетальной продукцией кортизола. Ле-
чение матери большими дозами глюкокортикоидов
снижает частоту возникновения синдрома дыха-
тельного дистресса у недоношенных младенцев. При
преждевременных родах в срок до 34 недель бере-
менности обычно назначают 12 мг бетаметазона и
затем дополнительно 12 мг через 18-24 часа. Этот
кортикостероид в меньшей степени связывается с
белками, чем кортизол, что позволяет усилить его
проникновение через плаценту к плоду. Концент-
рация кортикостероидов у плода достигает уровня,
эквивалентного наблюдаемому при стрессе плода.
В. Адренокортикоиды и ненадпочечниковые
заболевания. Кортизол и его синтетические анало-
ги применяют для лечения различных групп забо-
леваний, не связанных с какими-либо известными
нарушениями функции надпочечников (табл. 38-2).
Использование кортикостероидов при этих заболе-
ваниях определяется их способностью подавлять
воспалительные и иммунные реакции. Эти веще-
ства полезны в том случае, если данные реакции
являются основными проявлениями заболевания.
Если же воспалительный и иммунный ответ необ-
ходимы для подавления патологического процесса,
назначение кортикостероидов может быть опасно,
однако целесообразно сочетать прием кортико-
стероидов со специфической терапией заболевания
для предотвращения необратимых нарушений, вы-
зываемых воспалительным процессом.
Так как кортикостероиды обычно не устраняют
причину заболевания, патологический процесс мо-
жет прогрессировать, хотя его проявления будут
подавлены. Поэтому длительную терапию этими
препаратами нужно применять с большой осторож-
ностью и только тогда, когда серьезность заболева-
ния требует их использования, а все менее опасные
методы не дали эффекта.
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
137
ТАБЛИЦА. 38-2. Некоторые показания к применению глюкокортикоидов,
не связанные с заболеваниями надпочечников
Нарушения Примеры
Аллергические реакции Ангионевротический отек, астма, укусы пчел, контактный дерматит, реак- ции на лекарства, аллергические риниты, сывороточная болезнь, кож- ные высыпания
Коллагенозы Гигантоклеточный артериит, красная волчанка, смешанные синдромы по- ражения соединительной ткани, полимиозиты, ревматическая полими- алгия, ревматоидный артрит, темпоральный артериит
Заболевания глаз Острый увеит, аллергический конъюнктивит, воспаление сетчатки, неврит зрительного нерва
Заболевания желудочно-кишечного тракта Гематологические нарушения Воспалительное заболевание кишечника, глютеновая энтеропатия, подострый некроз печени Приобретенная гемолитическая анемия, острая аллергическая пурпура, лейкозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тром- боцитопеническая пурпура, множественная миелома
Инфекции Грамотрицательная септицемия; иногда используются для подавления сильного воспаления
Воспаление костей и суставов Неврологические заболевания Артриты,бурситы,тендосиновиты Отек мозга (после операций на мозге назначают большие дозы дексаме- тазона для предотвращения отека мозга в послеоперационном перио- де), множественный склероз
Трансплантация органов Пульмонологические заболевания Предотвращение отторжения (иммунодепрессия) Аспирационная пневмония, бронхиальная астма, предотвращение мла- денческого синдрома респираторного дистресса, саркоидоз
Заболевания почек Кожные заболевания Нефротический синдром Атопический дерматит, дерматозы, простой хронический лишай (локали- зованный нейродерматит), грибковые микозы, пузырчатка, себорейные дерматиты, кератозы
Заболевания щитовидной железы Другие состояния Злокачественный экзофтальм, подострый тиреоидит Гиперкальциемия, горная болезнь
Необходимо пытаться контролировать патологи-
ческий процесс короткодействующими глюкокорти-
коидами, а также применять вспомогательные сред-
ства для уменьшения дозы гормонов. По возможно-
сти используют альтернирующую терапию. Нельзя
резко снижать или прекращать прием препарата.
Если предполагается длительное лечение, делают
рентгенограмму грудной клетки и проводят тубер-
кулиновую пробу. Исключают наличие сахарного
диабета, пептических язв, остеопороза и психичес-
ких нарушений, оценивают состояние сердечно-со-
судистой системы.
Необходимо принять следующие вспомогатель-
ные меры: для предотвращения электролитных на-
рушений обогатить диету калием и снизить в ней
содержание натрия; для предотвращения ожирения
проводить контроль калорийности диеты, а повы-
шенное разрушение белков в результате активации
глюконеогенеза компенсировать достаточным их
поступлением. Пациенты со склонностью к заболе-
ваниям желудка должны принимать антациды три
или четыре раза в день. При приеме кортикостеро-
идов трудно предотвратить возникновение остео-
пороза: он вызван подавлением остеогенеза при со-
хранении резорбции костной ткани на неизменном
уровне, что не связано с изменением функции па-
ратиреоидного гормона и витамина D. Для ограни-
чения остеопороза, вызванного глюкокортикоида-
ми, рекомендуются физиотерапия и андрогены, но
их эффективность не доказана.
138
Раздел VII. Гормональные средства
Токсичность
Эффективность глюкокортикоидов варьирует в
широких пределах. Учитывая их сильное полива-
лентное действие, для конкретного пациента дол-
жна быть тщательно взвешена потенциальная вы-
года лечения. Главные отрицательные эффекты
глюкокортикоидов связаны с их гормональным дей-
ствием и приводят к клинической картине ятроген-
ного синдрома Кушинга.
При непродолжительном использовании (менее
1 недели) даже умеренно больших доз глюкокор-
тикоидов серьезные отрицательные эффекты обыч-
но не проявляются. Однако иногда после несколь-
ких дней лечения наблюдаются изменения поведе-
ния и возникают острые пептические язвы.
А. Метаболические эффекты. У большинства
больных, получающих кортизол в дневной дозе
100 мг или более (или эквивалентное количество
синтетических стероидов) дольше двух недель, воз-
никает комплекс нарушений, называемых ятроген-
ным синдромом Кушинга. Скорость развития изме-
нений зависит от дозы. Изменяется внешность: лицо
округляется, становится одутловатым и отечным.
Происходит перераспределение жира с конечнос-
тей на туловище и лицо. Усиливается рост тонких
волос на бедрах, теле и иногда — на лице. Могут по-
явиться угри или увеличиться их количество. От-
мечаются бессонница и повышенный аппетит. При
опасных или вызывающих инвалидизацию заболе-
ваниях эти изменения не являются показанием к
прекращению терапии. Однако скрытые метаболи-
ческие дефекты, сопровождающие их, могут быть
достаточно серьезными еще до того, как станут оче-
видными. Продолжающееся разрушение белков и
использование аминокислот для продукции глюко-
зы повышает потребность в инсулине и через неко-
торое время проявляется в увеличении массы тела,
отложении жира, потере мышечной массы, истон-
чении кожи, образование стрий и кровоподтеков, ги-
пергликемии и в конечном итоге — остеопорозе,
диабете и асептическом некрозе бедра. В этих усло-
виях нарушается также процесс заживления ран.
Возникающий диабет лечат с помощью диеты и ин-
сулином. Такие больные часто резистентны к ин-
сулиновой терапии, но кетоацидоз возникает ред-
ко. В общем случае пациентов, получающих корти-
костероиды, держат на высокобелковой диете с по-
вышенным содержанием калия, назначая им при
необходимости анаболические стероиды.
Б. Другие осложнения. К другим серьезным по-
бочным эффектам относятся пептические язвы и их
осложнения. При использовании больших доз кор-
тикостероиды могут маскировать клинические про-
явления других заболеваний, особенно бактериаль-
ных и грибковых инфекций, что требует тщатель-
ного наблюдения за больными. У некоторых паци-
ентов развиваются миопатии, природа которых не-
известна. Частота миопатий выше при лечении три-
амциналоном. При назначении этого средства (как
и метилпреднизолона) иногда возникают тошнота,
головокружение и уменьшение массы тела. Эти яв-
ления требуют замены препаратов, снижения доз и
повышения потребления калия и белков.
У больных, особенно получающих высокие дозы
кортикостероидов, возможны психозы. Длительная
терапия приводит к развитию задней посткапсуляр-
ной катаракты. Таким пациентам рекомендованы
периодические осмотры с помощью щелевой лам-
пы. Повышение внутриглазного давления — доволь-
но частое явление, возможно развитие глаукомы.
Иногда незначительно повышается внутричерепное
давление. При приеме в дозах выше 45 мг/м2/день
задерживается рост у детей.
Превышение физиологических количеств таких
стероидов, как кортизол и гидрокортизон, оказыва-
ющих помимо глюкокортикоидного и минерало-
кортикоидное действие, вызывает задержку натрия
и воды, потерю калия. У больных с нормальной
функцией сердечно-сосудистой системы и почек
это приводит к гипокалиемическому и гипо-
хлоремическому алкалозу и повышению кровяно-
го давления. При наличии гипопротеинемии, забо-
леваний почек и печени могут возникнуть отеки.
У больных с заболеваниями сердца даже небольшая
задержка натрия может привести к сердечной не-
достаточности. Эти эффекты можно минимизиро-
вать ограничением потребления натрия и разумным
увеличением потребления калия.
В. Подавление функции надпочечников. Когда
кортикостероиды принимают дольше нескольких
дней, происходит подавление функции надпочеч-
ников. Если лечение продолжается недели и меся-
цы, пациентам во время сильного стресса, напри-
мер такого, как неожиданная травма или операция,
должна проводиться дополнительная терапия. При
необходимости снизить дозу кортикоидов это нуж-
но делать медленно. Если требуется прекратить те-
рапию, процесс снижения дозы до достижения за-
местительного уровня должен быть очень медлен-
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
139
ным. Для нормализаций реактивности гипофиза
требуется 2-3 месяца, а уровень кортизола может
не вернуться к норме еще 6-9 месяцев. Назначение
АКТГ не ускоряет существенно восстановление
нормальной функции.
Если дозы снижают слишком быстро, то симп-
томы заболевания могут появиться снова или уси-
литься. Даже у больных, не имеющих выраженных
расстройств (например, леченый синдром Кушин-
га), при быстром снижении уровня кортикоидов
возникает характерная симптоматика. Эти симпто-
мы включают анорексию, тошноту или рвоту,
уменьшение массы тела, вялость, головную боль,
лихорадку, боль в суставах и мышцах и ортостати-
ческие реакции. Несмотря на то, что эти симптомы
свидетельствуют о надпочечниковой недостаточно-
сти, они могут наблюдаться при нормальной или
даже повышенной концентрации кортизола.
Противопоказания и предостережения
А. Специальные меры предосторожности. Необ-
ходимо тщательное наблюдение за пациентами, по-
лучающими эти препараты, в связи с вероятностью
развития гипергликемии, глюкозурии, задержки на-
трия с отеками и гипертензией, гипокалиемии, пеп-
тических язв, остеопороза и скрытых инфекций.
Целесообразно использовать как можно более
низкие дозы, чередовать прием препарата или на-
значать через день, если при такой схеме назначе-
ния можно получить удовлетворительный терапев-
тический результат. Пациентам, получающим отно-
сительно низкие дозы кортикостероидов, может
потребоваться дополнительная терапия в период
стресса, например при проведении хирургических
процедур или при травме.
Б. Противопоказания. Больным с пептически-
ми язвами, болезнями сердца или гипертензией с
сердечной недостаточностью, инфекционными за-
болеваниями, психозами, диабетом, остеопорозом,
глаукомой, простым герпесом эти средства следует
назначать с большой осторожностью.
Выбор доз и схем введения
Так как препараты различаются по относительной
противовоспалительной и минералокортикоидной
активности (табл. 38-1), длительности действия, сто-
имости, формам выпуска, эти факторы должны учи-
тываться при выборе лекарства для использования.
А. АКТГ в сравнении со стероидами надпочеч-
ников. Больным с нормальной функцией надпочеч-
ников для стимуляции продукции эндогенного кор-
тизола и получения адекватного эффекта ранее на-
значали АКТГ. Однако за исключением тех случа-
ев, когда необходимо повышение концентрации
андрогенов, использование АКТГ как терапевтичес-
кого средства необоснованно. Тогда же, когда эф-
фект АКТГ расценивался как более высокий по
сравнению с эффектом глюкокортикоидов, вероят-
но, назначались более низкие дозы кортикоидов,
чем то их количество, которое продуцировалось в
ответ на введение дозы АКТГ.
Б. Дозирование. При выборе режима приема
врачи должны принимать во внимание тяжесть за-
болевания, количество препарата, требуемое для по-
лучения желаемого эффекта, и длительность тера-
пии. При некоторых заболеваниях количество пре-
парата, необходимое для поддержания желаемого
терапевтического эффекта, ниже, чем то, которое
требуется для получения первоначального эффек-
та. Минимальную поддерживающую дозу можно
определить постепенным ее снижением до усиле-
ния признаков или симптомов заболевания.
При назначении глюкокортикоидов используют
много различных схем назначения. При необходи-
мости постоянно поддерживать повышенный уро-
вень кортикоидов для подавления выделения АКТГ
используют либо парентеральное введение медлен-
но абсорбирующегося препарата, либо частое вве-
дение небольших доз. Противоположная ситуация
возникает при необходимости применения глюко-
кортикоидов для лечения воспалительных и аллер-
гических заболеваний. При одинаковом суммарном
количестве препарата введение сравнительно вы-
соких доз в несколько приемов может оказаться
более эффективным, чем многократное введение
маленьких доз или парентеральное введение мед-
ленно абсорбируемой большой дозы.
Тяжелые формы аутоиммунных заболеваний,
затрагивающие жизненно важные органы, требуют
интенсивной терапии. В этих случаях недостаточ-
ное лечение так же опасно, как и передозировка гор-
монов. Для минимизации отложения иммунных
комплексов и выброса лейкоцитов и макрофагов
необходимо начинать терапию с введения 1 мг/кгв
день преднизона в несколько приемов. Такой режим
соблюдают до тех пор, пока сохраняются тяжелые
проявления заболевания. Затем дозу можно посте-
пенно снизить.
140
Раздел VII. Гормональные средстве
При необходимости длительного введения боль-
ших доз после устранения острых проявлений за-
болевания может быть испробована альтернирую-
щая (через день) схема введения препарата. При ее
использовании большое количество препарата (на-
пример, 100 мг преднизона) дает минимум отрица-
тельных эффектов, так как между приемами сохра-
няется период покоя для восстановления нарушен-
ных функций. Переход на альтернирующую схему
возможен только после установления контроля над
процессом заболевания. Он должен происходить
постепенно и с привлечением дополнительных
вспомогательных мер на время между приемами.
Типичная схема перехода для больных, получавших
поддерживающее лечение преднизоном в суточной
дозе 50 мг, имеет следующий вид:
День 1-й 50 мг День 7-й 75 мг
2-й 40 мг 8-й 5 мг
3-й 60 мг 9-й 70 мг
4-й 30 мг 10-й 5 мг
5-й 70 мг 11-й 65 мг
6-й 10 мг 12-й 5 мг и т. д.
При выборе препарата для использования в
больших дозах предпочтение отдают препаратам
короткого действия с минимальным минералокор-
тикоидным эффектом. По возможности лекарство
назначают в виде однократной утренней дозы.
Сообщалось, что внутривенное введение 1 г ме-
тилпреднизолона в течение 30-60 минут с месяч-
ным интервалом дало положительный эффект в
нескольких случаях ревматоидного артрита. Одна-
ко показания для такой схемы введения не установ-
лены.
В. Использование специальных лекарственных
форм. Использование локальной терапии, напри-
мер местных препаратов при заболеваниях кожи,
офтальмологических лекарственных форм при за-
болеваниях глаз, внутрисуставных инъекций при
болезнях суставов и гидрокортизоновых клизм при
язвенном колите, позволяет доставить большое ко-
личество стероидов к больной ткани с минималь-
ными системными эффектами.
Аналогичным образом беклометазона дипропи-
онат и некоторые другие глюкокортикоиды, назна-
ченные в виде аэрозолей, оказались эффективными
при лечении астмы (глава 19). Переход от систем-
ной терапии к аэрозолям должен проводиться с пре-
досторожностями, так как если функция надпочеч-
ников была подавлена, возможно проявление над-
почечниковой недостаточности. У этих больных вве-
дение аэрозольной терапии должно проводиться на
фоне медленного, постепенного снижения систем-
ных доз и мониторинга функции надпочечников.
Для местной терапии аллергического ринита
существуют назальные спреи беклометазона ди-
пропионата, триамцинолона ацетонида и флунизо-
лида. Они эффективны в дозах (1-2 ингаляции
2-3 раза в день), которые у большинства больных
не создают концентрации гормонов в плазме, влия-
ющей на функцию надпочечников.
Кортикоиды, введенные в состав мазей, кремов,
лосьонов и спреев, широко используются в дерма-
тологии. Более детально эти препараты описывают-
ся в главе 63.
Минералокортикоиды
(альдостерон,
дезоксикортикостерон,
флуд рокортизон)
Альдостерон — наиболее важный минералокор-
тикоид у людей. Наряду с ним синтезируется и выс-
вобождается небольшое количество дезоксикорти-
костерона (ДОКС). Хотя количество образующего-
ся ДОКС в норме незначительно, раньше его ис-
пользовали в терапевтических целях. Его основные
эффекты и метаболизм такие же, как у альдостеро-
на. Как натрийзадерживающее средство наиболее
часто используют синтетический кортикостероид
флудрокортизон.
1. АЛЬДОСТЕРОН
Альдостерон синтезируется в основном в клу-
бочковой зоне коры надпочечников. Его структура
и синтез представлены на рис. 38-1.
На уровень секреции альдостерона оказывает
влияние несколько факторов. АКТГ вызывает уме-
ренное увеличение его высвобождения, но этот эф-
фект в норме не продолжается более нескольких
дней. Хотя альдостерон только в три раза менее
эффективен в подавлении секреции АКТГ, чем кор-
тизол, количества продуцируемого корой надпочеч-
ников альдостерона недостаточно для какого-либо
значительного участия в контроле секреции АКТГ
по механизму обратной связи.
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
141
После удаления гипофиза и полного выведения
АКТГ секреция альдостерона постепенно снижает-
ся, но не до нуля, а до половины нормального уров-
ня. Это означает, что другие факторы (например,
ангиотензин) способны поддерживать и, возможно,
регулировать его секрецию (глава 17). Относитель-
ная независимость секреции кортизола и альдосте-
рона может быть продемонстрирована и при раз-
личных повреждениях нервной системы, в частно-
сти децеребрации, которая снижает секрецию гид-
рокортизона, но повышает секрецию альдостерона.
Физиологические и фармакологические
эффекты
Альдостерон и другие стероиды с минералокор-
тикоидными свойствами усиливают реабсорбцию
натрия в дистальных отделах почечных канальцев,
слабо связанную с секрецией калия и ионов водо-
рода. В целом повышается также реабсорбция на-
трия в потовых и слюнных железах, слизистой обо-
лочке желудочно-кишечного тракта и через клеточ-
ные мембраны. Повышенный уровень альдостеро-
на, продуцируемый опухолями, или передозиров-
ка других минералокортикоидов приводит к гипер-
натриемии, гипокалиемии, метаболическому алка-
лозу, повышению объема плазмы и гипертензии.
Действие минералокортикоидов обусловлено
связыванием с минералокортикоидными рецепто-
рами в цитоплазме клеток-мишеней, в первую оче-
редь в клетках собирательных трубочек почек.
Интересно, что эти рецепторы имеют такой же аф-
финитет к кортизолу, который в более высоких кон-
центрациях присутствует во внеклеточной жидко-
сти. Специфичность этих мест связывания для
минералокортикоидов подтверждается наличием
1 ip-гидроксистероиддегидрогеназы, которая пре-
вращает кортизол в кортизон, имеющий низкую аф-
финность к рецепторам.
Метаболизм
В норме у людей, потребляющих среднее коли-
чество соли, секретируется 100-200 мкг альдосте-
рона в день. Концентрация в плазме у мужчин (в
состоянии покоя) составляет около 0.007 мкг/дл.
Период полувыведения альдостерона, принятого в
минимальных количествах, составляет около 15-
20 минут; не обнаружено, чтобы он значительно
связывался с белками.
Метаболизм альдостерона такой же, как у кор-
тизола, примерно 50 мкг/24 ч обнаруживается в
моче в виде его конъюгата тетрагидроальдостеро-
на. Приблизительно 5-15 мкг/24 ч экскретируется
в свободном виде или в виде 3-оксоглюкуронида.
2. ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОН (ДОКС)
Обычно секретируется примерно 200 мкг/день.
ДОКС, который является предшественником аль-
достерона (рис. 38-1). При введении в кровь чело-
века период его полусуществования составляет
примерно 70 минут. По предварительной оценке,
его концентрация в плазме равна 0.03 мкг/дл. Ре-
гуляция секреции ДОКС отличается от таковой
альдостерона тем, что его секреция в первую оче-
редь находится под контролем АКТГ. Хотя реакция
на АКТГ усиливается ограничением натрия в дие-
те, низкосолевая диета не повышает секреции
ДОКС. Значительное повышение его секреции воз-
можно при патологических состояниях, таких как
карцинома надпочечников и врожденная гиперпла-
зия надпочечников со сниженной активностью
Р-450С11 иР-450с17.
3. ФЛУДРОКОРТИЗОН
Этот сильнодействующий стероид с глюкокор-
тикоидными и минералокортикоидными свойства-
ми является наиболее широко применяемым мине-
ралокортикоидом. В дозе 0.1 мг 2-7 раз в неделю
он оказывает сильное солезадерживающее действие
и используется при лечении надпочечниковой не-
достаточности. Для проявления выраженного про-
тивовоспалительного эффекта эта доза слишком
мала.
Флудрокортизон
142
Раздел VII. Гормональные средства
Андрогены надпочечников
Кора надпочечников секретирует большое коли-
чество дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и в мень-
ших количествах — андростендион и тестостерон.
Хотя считается, что эти андрогены участвуют в про-
цессе нормального полового созревания, они не сти-
мулируют и не поддерживают андрогензависимые
изменения у людей в пубертатном периоде. Недав-
ние исследования свидетельствуют о том, что ДГЭА
и ДГЭА-сульфат дают другие важные метаболичес-
кие эффекты, опосредованные ферментами печени.
Эти эффекты проявляются в снижении прибавки
массы тела и атерогенеза и увеличении продолжи-
тельности жизни у экспериментальных животных
(кролики) и, возможно, у человека. В настоящее
время исследуется возможность терапевтического
использования ДГЭА у людей.
Антагонисты
адренокортикоидов
Ингибиторы синтеза
и антагонисты
глюкокортикоидов
1. МИТОТАН
Митотан (рис. 38-4) вызывает атрофию надпо-
чечников у собак и влияет на пути биосинтеза в коре
надпочечников. Это лекарство назначают в дозе 6-
12 мг в день внутрь в несколько приемов. У 80 %
больных возникают выраженные токсические про-
явления, требующие снижения дозы. Они включа-
ют диарею, тошноту, рвоту, депрессию, сонливость
и кожные нарушения. Примерно у */3 больных с кар-
циномой надпочечников происходит снижение мас-
сы опухоли. Однако у 2/3 больных снижается про-
дукция стероидов.
2. АМФЕНОН В
Амфенон В — более активный ингибитор синте-
за, чем митотан, блокирующий гидроксилирование
в положениях 11,17 и 21. Он не оказывает деструк-
тивного действия на ткань надпочечников, а блока-
да синтеза стероидов приводит к повышению про-
дукции АКТГ и гиперплазии железы. Этот препарат
считается слишком токсичным для использования
у людей. Амфенон вызывает депрессию и изменения
в желудочно-кишечном тракте и коже, а также на-
рушает функцию печени и щитовидной железы.
3. МЕТИРАПОН
Метирапон в малых дозах (рис. 38-4) оказывает
более селективное действие, чем митотан или ам-
фенон В. Он подавляет гидроксилирование в поло-
жении И, вмешивается в синтез кортизола и кор-
тикостерона и вызывает секрецию 11-дезоксикор-
тизола. При нормальной функции гипофиза возни-
кает компенсаторное повышение продукции 11-де-
зоксикортизола. Этот ответ позволяет измерить
способность передней доли гипофиза продуциро-
вать АКТГ и используется в клинике в качестве
диагностического теста. Хотя токсичность метира-
пона гораздо ниже, чем у препаратов, описанных
ранее, он вызывает преходящее головокружение и
нарушения желудочно-кишечного тракта. Этот пре-
парат не имеет широкого применения для терапии
синдрома Кушинга. Однако у некоторых больных
с опухолями надпочечников, синдромом эктопичес-
кой продукции АКТГ и гиперплазией прием мети-
рапона в дозах от 0.25 гдваразавдень до 1 гчетыре
раза в день снижает продукцию кортизола до нор-
мального уровня. Он может оказывать лечебное
действие при избытке кортизола, пока определяет-
ся его причина, или совместно с радиационным и
хирургическим лечением. Основными побочными
эффектами являются задержка солей и воды и гир-
сутизм в результате переориентации метаболизма
в сторону синтеза ДОКС и андрогенов.
Метирапон наиболее часто используется для
определения функции надпочечников. С этой це-
лью до и после введения препарата измеряют кон-
центрацию 11 -дезоксикортизола в крови и уровень
экскреции 17-гидроксикортикоидов с мочой. В нор-
ме экскреция с мочой 17-гидроксикортикоидов воз-
растает в два раза или более. Обычно 300-400 мг
препарата дают каждые 4 часа (6 доз), а сбор мочи
проводят за день и через день после приема препа-
рата. У больных с синдромом Кушинга нормальный
ответ на введение метирапона означает, что избы-
ток кортизола не является результатом карциномы
надпочечников или автономной аденомы, так как
секретируемые этими опухолями гормоны подав-
ляют продукцию АКТГ и вызывают атрофию нор-
мальной коры надпочечников.
. Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
143
I
СН3
МЕТИРАПОН (Su4885)
АМФЕНОНВ
КЕТОКОНАЗОЛ
Рис. 38-4. Антагонисты адренокортикоидов
Функция надпочечников может быть протестиро-
вана однократным пероральным приемом 2-3 г ме-
тирапона в полночь и измерением уровня АКТГ или
11-дезоксикортизола в крови в 8 часов утра или срав-
нением экскреции 17-гидроксикортикостероидов с
мочой за 24-часовые периоды до и после назначения
препарата. Если у пациента выявлено или подозре-
вается поражение гипофиза, эта процедура позволит
определить его способность продуцировать АКТГ.
Оральные контрацептивы подавляют этот ответ.
4. АМИНОГЛЮТЕТИМИД
Аминоглютетимид (рис. 38-4) блокирует пре-
вращение холестерина в прегненолон и вызывает
снижение синтеза всех гормонально активных сте-
роидов (рис. 38-1). Он используется совместно с
дексаметазоном для снижения или полной блока-
ды продукции эстрогенов и андрогенов у больных
с карциномой молочной железы. В дозе 1 г в день
препарат хорошо переносится, однако более высо-
кие дозы обычно вызывают сонливость. Его можно
использовать совместно с кетоконазолом для подав-
ления секреции у больных с синдромом Кушинга,
вызванным раком коры надпочечников, которые не
поддаются лечению метотаном.
Аминоглютетимид также отчетливо повышает
клиренс некоторых стероидов. Показано, что он
усиливает метаболизм дексаметазона, укорачивая
период его полувыведения с 264 до 120 минут.
144
Раздел VII. Гормональные средства
5. КЕТОКОНАЗОЛ
Противогрибковый препарат из группы имида-
зола — кетоконазол является сильным и неселек-
тивным ингибитором синтеза надпочечниковых и
половых стероидов. Он тормозит отщепление бо-
ковой цепи холестерина и угнетает активность
Р-450с17, С17, 20-лиазы, ЗР-гидроксистероидде-
гидрогеназы и P-450cl 1 — ферментов, необходимых
для синтеза глюкокортикоидов. Чувствительность
ферментов тканей млекопитающих к данному пре-
парату много ниже, чем грибковых ферментов, по-
этому ингибирующий эффект кетоконазола обна-
руживается только в высоких дозах. Это ингибиро-
вание компенсируется повышенной продукцией
АКТГ, что приводит к увеличению уровня 17-де-
зоксистероидов, таких как прогестерон и альдосте-
рон, и подавлению активности ренина в плазме. Ке-
токоназол имеет и другие эндокринные эффекты.
Он вытесняет эстрадиол и дигидротестостерон из
их связи с белками, связывающими половые гормо-
ны in vitro, и повышает отношение эстрад иол/тес-
тостерон в плазме in vivo посредством другого ме-
ханизма. Последнее, возможно, является причиной
возникновения гинекомастии, которая иногда по-
является при терапии кетоконазолом.
Кетоконазол используется для лечения больных
с болезнью Кушинга, обусловленной разными при-
чинами. По предварительным исследованиям, дозы
200-1200 мг/день вызывают снижение концентра-
ции гормонов и существенное клиническое улучше-
ние у некоторых больных.
6. МИФЕПРИСТОН (RU 486)
Мифепристон — синтетический стероид, кото-
рый связывается как с глюкокортикоидными, так и
с прогестероновыми рецепторами и используется в
экспериментальной терапии синдрома Кушинга.
Его фармакология и применение как антагониста
прогестерона у женщин обсуждаются в главе 39.
Антагонисты
минералокортикоидов
Помимо средств, нарушающих синтез альдосте-
рона, таких как амфенон В, существуют препара-
ты, конкурирующие с альдостероном за места свя-
зывания или снижающие его эффекты на перифе-
рии. Такой активностью, но слабо выраженной, об-
ладает прогестерон. Однако было обнаружено, что
замещение 17-спиронолактоновой группы на боко-
вую С20-С21 цепочку дезоксикортикостерона при-
водит к появлению вещества, способного блокиро-
вать задержку натрия альдостероном.
Спиронолактон — это 7а-ацетилтиоспиронолак-
тон. О его метаболизме известно мало. Эффект пре-
парата начинает проявляться медленно и продол-
жается около 2-3 дней после прекращения приема.
Он используется при лечении первичного альдо-
стеронизма в дозах 50-100 мг/день. Этот препарат
устраняет многие проявления альдостеронизма. Он
оказался полезным для постановки диагноза у не-
которых больных и снижал проявления и симпто-
мы в тех случаях, когда хирургическое удаление
аденомы откладывалось. При использовании пре-
парата в диагностических целях для определения
альдостеронизма у больных с гипокалиемией и ги-
пертензией назначение 400-500 мг/день при адек-
ватном поступлении калия и натрия в течение 4-8
дней восстанавливает концентрацию калия до нор-
мальной. Этот препарат может быть полезен и для
подготовки больных к хирургическим операциям.
Для этих целей используются дозы 300-400 мг/день
в течение двух недель, что снижает вероятность воз-
никновения аритмий.
Спиронолактон применяют при лечении гирсу-
тизма у женщин. Дозы 50-200 мг/день вызывают
снижение количества, толщины и скорости роста
волос на лице при идиопатическом гирсутизме или
при вторичном гирсутизме из-за высокого уровня
андрогенов. Этот эффект обычно становится замет-
ным в течение двух месяцев и достигает максиму-
ма через 6 месяцев. Такое действие связано с подав-
лением продукции андрогенов и прямым влияни-
ем на волосяные фолликулы.
Использование спиронолактона в качестве диу-
ретика обсуждается в главе 15. Описанные побоч-
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты
145
ные эффекты спиронолактона включают гиперка-
лиемию, менструальные нарушения, гинекомастию,
седацию, головную боль, расстройства желудочно-
кишечного тракта и кожную сыпь.
Препараты
Аэрозольные формы глюкокортикоидов:
см. главу 19, том 1.
Глюкокортикоиды, используемые
в дерматологии: см. главу 63.
Глюкокортикоиды для перорального
и парентерального введения
Бетаметазон (Целестон)
Перорально: таблетки по 0.6 мг;
сироп 0.6 мг/5 мл
Бетаметазона натрия фосфат (генерик, Целестон
фосфат, Cel-U-Jec)
Парентерально: раствор 4 мг/мл
для введения в/в, в/м, в зону повреждений
или внутрь суставов
Кортизон (генерик, Кортон ацетат)
Перорально: таблетки по 5,10,25 мг
Дексаметазон (генерик, Декадрон, др.)
Перорально: таблетки по 0.25, 0.5, 0.75,1, 1.5,
2,4, 6 мг; эликсир 0.5 мг/5мл;
растворы 0.5 мг/5 мл, 0.5 мг/0.5 мл
Дексаметазона ацетат (генерик, Декадрон-LA, др.)
Парентерально: суспензия 8,16 мг/мл для
в/м введения, введения в зону повреждения,
внутрисуставного введения
Дексаметазона натрия фосфат (генерик, Декад-
рон фосфат, др.)
Парентерально: раствор 4,10,20, 24 мг/мл
для в/м, в/в, внутрисуставного введения
и введения в зону повреждения
Гидрокортизон [кортизол] (генерик, Кортеф)
Перорально: таблетки по 5,10, 20 мг
Гидрокортизона ацетат (генерик)
Парентерально: суспензия 25,50 мг/мл
для введения в места повреждения, в мягкие
ткани и внутрь суставов
Гидрокортизона ципионат (Кортеф)
Суспензия для перорального приема
10 мг/5 мл
Гидрокортизона натрия фосфат
Парентерально: раствор 50 мг/мл для в/в,
в/м и п/к инъекций
Гидрокортизона натрия сукцинат (генерик,
Солю-Кортеф и др.)
Парентерально: раствор 100, 250, 500,
1000 мг/фл для в/в и в/м инъекций
Метилпреднизолон (генерик, Медрол, Мепролон)
Перорально: таблетки по 2,4, 8, 16, 24,32 мг
Метилпреднизолона ацетат (генерик, Депо-
Медрол, др.)
Парентерально: раствор 20,40,80 мг/мл для
в/м введения и введения внутрь поврежде-
ний и суставов
Метилпреднизолона натрия сукцинат (генерик,
Солю-Медрол, др.)
Парентерально: раствор 40, 125, 500,1000,
2000 мг/фл для инъекций
Преднизолон (генерик, Дельта-Кортеф, Прелон)
Перорально: таблетки по 5 мг;
сироп 15 мг/5 мл
Преднизолона ацетат (генерик, др.)
Парентерально: раствор 25, 50 мг/мл для
инъекций
Преднизолона натрия фосфат
Перорально: раствор 5 мг/5мл
Парентерально: раствор 20 мг/мл для в/м
введения и введения внутрь повреждений и
суставов
Преднизолона тебутат (генерик, Хидельтра-
Т.В.А.,др.)
Парентерально: раствор 20 мг/мл для введе-
ния внутрь повреждений и суставов
Преднизон (генерик, Метикортен, др.)
Перорально: таблетки по 1, 2.5, 5,10, 20,
50 мг, раствор и сироп 5 мг/5 мл
Триамцинолон (генерик, Аристокорт, Кенакорт,
Атолон)
Перорально: таблетки по 1, 2, 4,8 мг;
сироп 4 мг/5 мл
Триамцинолона ацетонид (генерик, Кеналог
и др.)
Парентерально: раствор 3,10,40 мг/мл для
в/м введения и введения внутрь поврежде-
ний и суставов
146
Раздел VII. Гормональные средства
Триамцинолона диацетат (генерик, Аристокорт
и др.)
Парентерально: раствор 25,40 мг/мл для в/м
введения и введения внутрь повреждений и
суставов
Трамцинолона гексацетонид (Арнстоспан)
Парентерально: раствор 5, 20 мг/мл для
введения внутрь повреждения и под участок
повреждения
Минералокортикоиды
Флудрокортизона ацетат (Флоринефа ацетат)
Перорально: таблетки по 0.1 мг
Ингибиторы адренокортикоидов
Аминоглютетимид (Цитадрен)
Перорально: таблетки по 250 мг
Кетоконазол (Низорал)
Перорально: таблетки по 200 мг (данные
показания в инструкции не указаны)
Метирапон (Метопирон)
Перорально: таблетки по 250 мг
Митотан (Лизодрен)
Перорально: таблетки по 500 мг
Трилостан (Модрастан)
Перорально: капсулы по 30,60 мг
Избранная литература
Barnes Р. J., Adcock I. Anti-inflammatory actions of
steroids: Molecular mechanisms. Trends. Phar-
macol. Sci. 1993; 14:436.
Bikie D. D. et al. Elevated 1,25-dihydroxyvitamin D
levels in patients with chronic obstructive
pulmanary disease treated with prednisone. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1993; 76:456.
Carella M. J. et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal
function one week after a short burst of steroid
therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76:
1188.
Chin R. Adrenal crisis. Crit. Care Clin. 1991; 7: 23.
Frey В. M., Frey F. J. Clinical pharmacokinetics of
prednisone and prednisolone. Clin. Pharma-
cokinet. 1990; 19: 126.
Половые гормоны
и их ингибиторы
39
Алан Голдфин
I. Яичники
(эстрогены, прогестины,
другие гормоны яичников,
оральные контрацептивы,
ингибиторы и антагонисты,
вещества, вызывающие
овуляцию)
Яичники выполняют важную гаметогенную
функцию, интегрированную с их гормональной ак-
тивностью. У девочек весь период быстрого роста
и созревания гонады находятся в относительном
покое. В пубертатном возрасте яичники начинают
свой 30-40-летний период циклического функцио-
нирования, называемый менструальным циклом
из-за регулярных кровотечений, которые являют-
ся наиболее выраженными его проявлениями. Ког-
да яичники перестают реагировать на секрецию го-
надотропинов передней долей гипофиза, цикличес-
кие кровотечения прекращаются — наступает ме-
нопауза.
Вероятно, начало функционирования яичников
в пубертатном периоде находится под контролем
нервной системы, так как уже имеющиеся в этом
возрасте в гипоталамусе гонадотропины могут сти-
мулировать незрелые гонады, а гипофиз способен
реагировать на гипоталамический гонадотропин-
рилизинг-гормон. Развитие центров головного
мозга, таких как миндалевидное тело, устраняет
торможение активности клеток срединного возвы-
шения гипоталамуса, позволяя им выделять гона-
дотропинрилизинг-гормон (ГРГ) с соответствую-
щими частотой и количеством, что стимулирует
Сокращения,
используемые в этой главе
АКТГ Адренокортикотропный гормон
ACT Аспартатаминотрансфераза
ГРГ Гонадотропинрилизинг-гормон
ДГЭА Дегидроэпиандростерон
ДГЭАС Дегидроэпиандростерона сульфат
КСГ Кортикостероидсвязывающий
глобулин (транскортин)
ЛГ Лютеинизирующий гормон
Л ГРФ Рилизинг-фактор лютеинизирую-
щего гормона
ПГСГ Глобулин, связывающий половые
гормоны
ТСГ Тироксинсвязывающий глобулин
ФСГ Фолликулостимулирующий гормон
чМГ Человеческий менопаузный
гонадотропин
чХГ Человеческий хорионический
гонадотропин
высвобождение фолликулостимулирующего
(ФСГ) и лютинизирующего гормонов (ЛГ) (гла-
ва 36). Вначале высвобождается небольшое коли-
чество этих двух гормонов, вызывая секрецию не-
значительных порций эстрогена. Это приводит к
развитию молочных желез, изменению в распре-
делении жировой ткани и бурному росту, кульми-
нацией которого является закрытие эпифизов
длинных костей.
Приблизительно через год продукция эстроге-
на становится достаточной, чтобы вызывать изме-
нение эндометрия и периодические кровотечения.
После нескольких первых циклов, которые могут
148
Раздел VII. Гормональные средства
быть ановуляционными, устанавливается нормаль-
ная циклическая функция.
В начале каждого цикла разное количество вези-
кулярных фолликулов, каждый из которых содер-
жит яйцеклетку, начинает увеличиваться в размерах
в ответ на ФСГ-стимуляцию. Через 5 или 6 дней
один из фолликулов начинает развиваться быстрее
других. Гранулезные клетки этого фолликула раз-
множаются и под влиянием ЛГ синтезируют эстро-
ген и высвобождают его в возрастающем количестве.
Эстрогены подавляют выделение ФСГи способству-
ют регрессии развития менее зрелых фолликулов.
Яичниковый фолликул представляет собой запол-
ненный жидкостью пузырек, ограниченный грану-
лезными и текальными клетками и содержащий яй-
цеклетку. Секреция эстрогена достигает максимума
перед самой серединой цикла, и гранулезные клет-
ки начинают продуцировать прогестерон. Эти изме-
нения стимулируют короткий подъем высвобожде-
ния ЛГ и ФСГ, который предшествует овуляции (и
вызывает ее). После разрыва фолликула яйцо попа-
дает в брюшную полость в районе маточных труб.
Полость разорвавшегося фолликула заполняется
кровью {corpus hemorrhagicum), а лютеинизирован-
ная оболочка и гранулезные клетки пролифериру-
ют и замещают кровь, формируя желтое тело. Клет-
ки этой структуры продуцируют эстроген и прогес-
терон во время оставшейся части цикла и далее, если
возникает беременность.
Если оплодотворения яйцеклетки не произош-
ло, желтое тело начинает дегенерировать и прекра-
щает продукцию гормонов, превращаясь в конце
концов в белое тело. Причины лютеолизиса у лю-
дей неизвестны. Большинство других гормональ-
ных событий, имеющих место в течение нормаль-
ного яичникового цикла, может объясняться
механизмом регуляции по типу обратной связи. Эн-
дометрий, который пролиферирует во время фол-
ликулярной фазы и развивает свою железистую
структуру во время лютеиновой фазы, отторгается
в процессе менструации. Происходящие события
представлены на рис. 39-1.
Яичники обычно со временем прекращают свою
гаметогенную и эндокринную функцию. Эти изме-
нения сопровождаются прекращением маточных
кровотечений (менопаузой), что происходит в сред-
нем в возрасте 52 лет (данные по США). Хотя яич-
ники перестают секретировать эстрогены, у многих
женщин они имеются в значительной концентра-
ции вследствие превращения надпочечниковых сте-
роидов (андростендиона) в эстрон и эстрадиол в жи-
ровой ткани и, возможно, в других неэндокринных
тканях.
Нарушения функций яичников
Нарушения циклической функции у женщин
достаточно распространены даже в репродуктивном
возрасте. Меньшая их часть возникает вследствие
процессов воспаления или новообразований, кото-
рые вызывают нарушения в матке, яичниках или
гипофизе, в то время как причина большинства мен-
струальных расстройств непонятна. Как правило,
незначительные расстройства, приводящие к воз-
никновению аменореи или ановуляторного цикла,
исчезают самопроизвольно. Они часто связаны с
Рис. 39-1. Менструальный цикл с указанием концентра-
ций гипофизарных и яичниковых гормонов в плазме и
соответствующих им гистологических изменений
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
149
изменениями внешней среды или с эмоциональны-
ми расстройствами и, по-видимому, представляют
собой временные нарушения функции центров го-
ловного мозга, которые контролируют секрецию
гипоталамических рилизинг-факторов. Нормаль-
ная функция яичников может изменяться андроге-
нами, продуцируемыми корой надпочечников или
ее опухолями. Андрогенпродуцирующие новообра-
зования могут возникать и в яичниках. К ним отно-
сятся арренобластомы и опухоли клеток Лейдига.
Способствуют нарушению нормальной функции
яичников и эстрогенпродуцирующие опухоли гра-
нулезных клеток.
Эстрогены
Эстрогенной активностью обладает большое ко-
личество химических веществ. Помимо различных
стероидных эстрогенов животного происхождения
синтезировано большое количество нестероидных
эстрогенов. Эстрогенная активность характерна для
многих фенолов. Она обнаружена у различных био-
логических образований, найденных в морских от-
ложениях, а также у отдельных видов клевера.
Эстрогены, вырабатываемые
организмом
Главными эстрогенами, вырабатываемыми орга-
низмом женщины, являются эстрадиол (эстрадиол-
170, Е2), эстрон (Е() и эстриол (Е3) (рис. 39-2). Ос-
новной продукт секреции яичников — эстрадиол.
Хотя некоторое количество эстрона продуцирует-
ся яичниками, большая часть эстрона и эстриола об-
разуется преимущественно в печени из эстрадиола
или в периферических тканях из андростендиона и
других андрогенов. Как уже говорилось, в течение
первой части менструального цикла эстрогены про-
дуцируются в фолликулах яичников оболочковы-
ми клетками. После овуляции эстрогены, так же как
и прогестерон, синтезируются гранулезными клет-
ками желтого тела; и пути их биосинтеза несколь-
ко различаются.
Во время беременности эстрогены в большом
количестве синтезируются фетоплацентарным ком-
плексом. Синтезируемый им эстриол высвобожда-
ется в кровь матери и экскретируется в мочу. По-
вторные определения содержания эстриола в мате-
ринской моче позволяют оценить состояние плода.
Одним из наиболее богатых естественных источ-
ников получения эстрогенных веществ являются
жеребцы, у которых этих гормонов вырабатывает-
ся больше, чем у беременных кобыл или беремен-
ных женщин. Лошадиные эстрогены (эквиленин и
эквилин) и родственные им соединения, имеющие
ненасыщенные кольца А и В, в больших количе-
ствах экскретируются с мочой, из которой их выде-
ляют и используют для медицинских целей.
Количество вырабатывающегося у здоровых
женщин эстрадиола изменяется во время менстру-
ального цикла: в ранней фолликулярной фазе его
концентрация низкая — 50 пг/мл, а во время пре-
овуляторного пика увеличивается до 350-
850 пг/мл (рис. 39-1).
Синтетические эстрогены
Естественные эстрогены были подвергнуты раз-
личным химическим модификациям. Наиболее
важным результатом этих изменений было повы-
шение эффективности гормонов при пероральном
назначении. Структуры некоторых препаратов по-
казаны на рис. 39-3. Препараты, применяемые с те-
рапевтической целью, перечислены в табл. 39-1.
Помимо стероидных эстрогенов было синтези-
ровано и использовано в клинике большое количе-
ство нестероидных препаратов с эстрогенной актив-
ностью. Они включают диенэстрол, диэтилстиль-
бэстрол, бензэстрол, гексэстрол, метэстрол, метал-
ленэстрил и хлоротрианизен (рис. 39-3).
Фармакокинетика
При попадании в циркуляцию эстрадиол проч-
но связывается с а2-глобулином (глобулином, свя-
зывающим половые гормоны — ПГСГ) и с меньшей
аффинностью — с альбумином. Связанный эстро-
ген относительно плохо диффундирует в клетку,
поэтому физиологически активной является толь-
ко свободная фракция гормона. В печени и других
тканях эстрадиол превращается в эстрон и эстриол
(они имеют низкую аффинность к эстрогенным ре-
цепторам) и их 2-гидроксилированные производ-
ные и конъюгированные метаболиты (слишком сла-
бо растворимые в липидах, чтобы быстро проникать
через клеточную мембрану) и экскретируется в
желчь (рис. 39-2). Однако конъюгаты могут гидро-
лизоваться в кишечнике с образованием активных
реабсорбируемых соединений. Катехолэстрогены
150
Раздел VII. Гормональные средства
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ФАЗА
ЛЮТЕИНОВАЯ ФАЗА
Прегненолон
Прегненолон
17а-Гидроксипрегненолон
Прогестерон
Дегидроэпиандростерон
17<х-П1Дроксипрегненолон
2-Гидроксиэстрон 2-Гидроксиэстрадиол
и другие метаболиты и другие метаболиты
Рис. 39-2. Биосинтез и метаболизм эстрогенов
служат нейротрансмиттерами в центральной нерв-
ной системе. Они конкурируют за катехол-О-ме-
тилтрансферазу и в высокой концентрации подав-
ляют инактивацию катехоламинов этим фермен-
том. В небольшом количестве эстрогены экскрети-
руются в грудное молоко кормящих матерей.
Так как основное количество эстрогенов и их
активных метаболитов экскретируется в желчь и
реабсорбируется из кишечника, при пероральном
приеме в результате энтеропеченочной циркуля-
ции наблюдается значительное преобладание пе-
ченочных эффектов над периферическими. Пече-
ночные эффекты ответственны (подробнее — см.
далее) за некоторые нежелательные воздействия,
например активацию синтеза факторов свертыва-
ния крови и субстрата ренина плазмы. Если необ-
ходим периферический эффект эстрогенов, в час-
тности у женщин после менопаузы, печеночные
эффекты можно минимизировать, используя дру-
гие пути введения: вагинальный, трансдермаль-
ный или инъекционный.
Физиологические эффекты
А. Механизм действия. Считается, что из плаз-
мы эстрадиол проникает в клетку-мишень путем
диффузии и затем транспортируется в ядро, где свя-
зывается с эстрогенными рецепторами. Эстроген-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
151
Эстрадиол
Эстрон
СТЕРОИДНЫЕ,
СИНТЕТИЧЕСКИЕ
Этинилэстрадиол
Местранол
НЕСТЕРОИДНЫЕ,
СИНТЕТИЧЕСКИЕ
Диэтилстильбэстрол
Рис. 39-3. Соединения с эстрогенной активностью
Хлоротрианизен
Металленэстрил
ные рецепторы, найденные в клеточных ядрах, свя-
заны с различными белками теплового шока, кото-
рые отсоединяются от рецепторов, когда с послед-
ними связывается эстрадиол. Комплекс рецептор-
лиганд формирует гомодимер, который связывает-
ся с эстроген-эффекторными элементами гена и вза-
имодействует со специфическими клеточными бел-
ками (передающие факторы), что приводит к акти-
вации транскрипции и регулирует образование спе-
цифической иРНК. Описанные далее эффекты мо-
гут быть прямым следствием индукции синтеза бел-
ка в клетке. Однако некоторые виды активности эс-
трогенов являются результатом паракринных эф-
фектов, зависящих от факторов роста и цитокинов,
высвобождаемых соседними клетками.
Б. Половое созревание женщин. Эстрогены тре-
буются для нормального полового созревания жен-
щин. Они стимулируют развитие влагалища, мат-
ки и маточных труб, а также вторичных половых
признаков. Эстрогены активируют развитие стро-
мы и протоков молочных желез, ответственны за
фазу ускоренного роста и закрытие эпифизов длин-
ных костей, которые происходят в пубертатном пе-
риоде, влияют на рост подмышечных и лобковых
волос и изменяют распределение жира на теле, что
создает женский тип телосложения. Большие коли-
V
152
Раздел VII. Гормональные средства
ТАБЛИЦА 39-1. Широко используемые эстрогены
Препарат
Средние заместительные дозы
Этинилэстрадиол 0.005-0.02 мг/день
Микронизированный 1-2 мг/день
эстрадиол
Эстрадиола ципионат 2-5 мг каждые 3-4 недели
Эстрадиола валерат 2-20 мг через неделю
Эстропипат 1.25-2.5 мг/день
Конъюгированные
(этерифицированные)
или смешанные
эстрогенные препараты:
Пероральные 0.3-1.25 мг/день
Инъекционные 0.2-2 мг/день
Местные Трансдермальные пластыри
Диэтилстильбэстрол 0.1-0.2 мг/день
Квинэстрол 0.1-0.2 мг/неделю
Диенэстрол
Хлоротрианизен 12-25 мг/день
Металленэстрил 3-9 мг/день
чества эстрогенов стимулируют также развитие
пигментации кожи, что более выражено в области
сосков и половых органов.
В. Действие на эндометрий. Помимо действия
на рост мускулатуры матки эстрогены также игра-
ют важную роль в развитии эндометрия. Постоян-
ное и длительное воздействие эстрогенов приводит
к аномальной гиперплазии эндометрия, которая
обычно сопровождается аномальными кровотече-
ниями. При нормальном менструальном цикле ког-
да продукция эстрогенов правильно скоординиро-
вана с продукцией прогестерона, происходят регу-
лярные кровотечения и отторжение эпителия эндо-
метрия.
Г. Метаболические эффекты. Эстрогены дают
ряд важных метаболических эффектов. Они частич-
но отвечают за поддержание нормальной структу-
ры кожи и кровеносных сосудов у женщин. Эти гор-
моны подавляют резорбцию костей, оказывая на
них действие, антагонистическое эффекту парати-
реоидного гормона, но не стимулируют образова-
ние костной ткани. Эстрогены существенно влия-
ют на абсорбцию веществ в кишечнике, так как сни-
жают его перистальтику.
Наряду со стимуляцией синтеза ферментов и
факторов роста, приводящих к росту и дифферен-
циации матки, эстрогены оказывают влияние на
продукцию и активность многих белков организма.
Особенно важны метаболические изменения в пе-
чени, так как в ней наиболее высока концентрация
таких белков, как транскортин (КСГ), тироксин-
связывающий глобулин (ТСГ); глобулин, связы-
вающий половые гормоны (ПГСГ), трансферрин,
субстрат ренина и фибриноген. Эти изменения при-
водят к повышению концентрации циркулирующих
тироксина, эстрогенов, тестостерона, железа, меди
и других веществ.
Д. Действие на коагуляцию крови. Эстрогены
повышают свертываемость крови. Установлены
многочисленные изменения факторов свертывае-
мости при эстрогенной терапии, включая повыше-
ние содержания в плазме факторов II, VII, IX и X и
снижение содержания антитромбина III частично
в результате уже упоминавшихся печеночных эф-
фектов. Описано также увеличение уровня плазми-
ногена и угнетение адгезии тромбоцитов (раздел
“Гормональная контрацепция”).
Эстрогены изменяют состав липидов плазмы:
повышается содержание липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП), несколько снижается содержа-
ние липопротеидов низкой плотности (ЛПНП),
уменьшается концентрация холестерина, а концен-
трация триглицеридов увеличивается.
Е. Другие эффекты. Эстрогены дают множество
других эффектов. Они индуцируют синтез прогес-
тероновых рецепторов. Отвечают за поведение жи-
вотных во время эструса и влияют на либидо у лю-
дей. Способствуют переходу внутрисосудистой
жидкости во внеклеточное пространство, вызывая
отек. Возникающее снижение объема плазмы при-
водит к компенсаторной задержке натрия и воды
почками. Эстрогены оказывают модулирующее
действие на регуляцию симпатической нервной си-
стемой тонуса гладкой мускулатуры.
Клиническое использование1
А. Первичный гипогонадизм. Эстрогены широ-
ко используются в качестве средства заместитель-
ной терапии у больных с дефицитом этих средств в
результате первичной недостаточности развития
яичников, кастрации или менопаузы.
Лечение первичного гипогонадизма обычно на-
чинают в возрасте 11-13 лет для стимуляции раз-
1 Использование эстрогенов для контрацепции обсуждает-
ся в специальном разделе.
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
153
вития вторичных половых признаков и менструа-
ций, оптимального роста и предотвращения психо-
логических последствий задержки полового созре-
вания. Терапия начинается с низких доз эстрогенов
(0.3 мг конъюгированных эстрогенов или 5-10 мкг
этинил эстрадиола), которые назначают с первого
по двадцать первый день каждого месяца. После
завершения роста организма постоянная терапия в
основном состоит из назначения эстрогенов и про-
гестинов.
Б. Гормональная терапия в постменопаузном
периоде. Кроме признаков и симптомов, следую-
щих сразу же за прекращением нормальной функ-
ции яичников, таких как прекращение менструаций,
вазомоторные симптомы и атрофия половых орга-
нов, имеют место длительно существующие изме-
нения, которые влияют на здоровье и самочувствие
женщин в постменопаузном периоде. Это прежде
всего истончение костей, которое может приводить
к переломам позвоночника, бедра и запястий; и из-
менение состава липидов, способствующее разви-
тию сердечно-сосудистых заболеваний. Действие
эстрогенов на костную ткань изучено детально, из-
вестны результаты снижения уровня гормонов и за-
местительной терапии. Однако все еще плохо по-
нятна роль эстрогенов и прогестинов в патогенезе
сердечно-сосудистых заболеваний и возможности
их предотвращения (они являются причиной более
350 000 смертей в год), а также в патогенезе рака
молочной железы (35 000 смертей в год).
Когда прекращается нормальное функциониро-
вание яичников и концентрация эстрогенов падает
в результате менопаузы или овариоэктомии, про-
исходит резкий подъем концентрации в плазме хо-
лестерина и ЛПНП с одновременным снижением
числа ЛПНП-рецепторов. Концентрация ЛПВП
изменяется мало, оставаясь выше, чем у мужчин.
Незначительно изменяется также содержание
ЛПОНП и триглицеридов. Так как сердечно-сосу-
дистые заболевания являются наиболее частой при-
чиной смертности в данной возрастной группе, риск
этих заболеваний составляет главную проблему при
решении вопроса о целесообразности проведения
гормональной терапии и влияет на выбор назнача-
емого гормона. Благоприятное действие замести-
тельной эстрогенной терапии на липиды и липо-
протеиды крови приводит к снижению частоты ин-
фаркта миокарда на 50 % и инсультов на 40 %. Ан-
тагонизм прогестинов и эстрогенов в отношении
ЛПНП и ЛПВП выражен в разной степени.
Оптимальное лечение постменопаузных боль-
ных требует тщательной оценки как всех симпто-
мов, так и возраста и риска возникновения сердеч-
но-сосудистых заболеваний, остеопороза, рака мо-
лочной железы и рака эндометрия. Принимая во
внимание действие половых гормонов на каждое из
этих расстройств, необходимо определить цели те-
рапии и оценить ее риск, а также обсудить эти про-
блемы с пациентом.
Если основным показанием к назначению пре-
паратов являются сосудистые приливы, рекоменду-
ется симптоматическое лечение минимальными до-
зами эстрогенов. Лечение может потребоваться
только на ограниченный период времени, что поз-
воляет снизить риск возникновения рака молочной
железы. После экстирпации матки эстрогены в ка-
честве средства монотерапии могут назначаться
5 дней в неделю или непрерывно, в то время как не
требуется назначения прогестинов для снижения
риска гиперплазии и рака эндометрия. Хотя при-
ливы, потливость, бессонница и атрофический ва-
гинит обычно облегчаются приемом эстрогенов и
многие больные испытывают улучшение самочув-
ствия, редко удается справиться с депрессией и дру-
гими психопатологическими нарушениями.
Роль эстрогенов в предотвращении и лечении
остеопороза тщательно изучена (глава 41). Макси-
мальное количество костной ткани имеется у мо-
лодых активных взрослых людей. Оно начинает
снижаться в среднем возрасте как у мужчин, так и
у женщин. Развитие остеопороза зависит от коли-
чества костной ткани в начале этого процесса, от
потребления кальция и от уровня физической ак-
тивности. Риск остеопороза максимален у худых
курильщиков, лиц кавказской расы, у малоактив-
ных людей, при низком потреблении кальция, а так-
же при семейной предрасположенности.
Эстрогены должны использоваться в минималь-
ных эффективных дозах. Женщинам, которым гис-
терэктомия не проводилась, назначение эстрогенов
наиболее целесообразно в первые 21-25 дней каж-
дого месяца. Рекомендуемые дозы составляют 0.3-
1.25 мг/день конъюгированных эстрогенов или
0.01-0.02 мг/день этинилэстрадиола. Показано, что
средние дозы в данном диапазоне наиболее эффек-
тивны для предотвращения снижения плотности
костей, встречающегося в периоде менопаузы.
С этой точки зрения, для получения максимально-
го эффекта необходимо начать терапию как можно
раньше после наступления менопаузы. И этим боль-
154
Раздел VII. Гормональные средства
ным, и не получающим эстроген пациентам будет
полезно добавление кальция, восполняющее суточ-
ную потребность, которая составляет 1500 мг.
Пациентки с низким риском возникновения ос-
теопороза, у которых проявляется только легкий
атрофический вагинит, могут получать терапию
местными средствами. Вагинальный путь введения
используют и при лечении нарушений мочевого
тракта. Важно понимать, что хотя местно назнача-
емые эстрогены минуют эффект первого прохож-
дения печени (что снижает некоторые нежелатель-
ные печеночные эффекты), они почти полностью
всасываются и попадают в кровь. Эти препараты не-
обходимо назначать циклами.
Лечение эстрогенами связано с повышением
риска возникновения карциномы эндометрия (под-
робнее — см. далее). Назначение прогестиновых
препаратов совместно с эстрогенами предотвраща-
ет гиперплазию эндометрия и значительно снижа-
ет риск возникновения рака. Если эстроген вводит-
ся первые 25 дней месяца и в течение последних 10-
14 дней добавляется прогестин медроксипрогесте-
рон (10 мг/день), риск возникновения рака снижа-
ется в два раза по сравнению с теми случаями, ког-
да женщина не получает заместительной гормо-
нальной терапии. При такой схеме лечения у неко-
торых женщин возможно рецидивирование болез-
ненных симптомов во время перерыва во введении
эстрогенов. Таким больным эстрогены можно вво-
дить постоянно. Если прогестин вызывает седацию
или другие нежелательные эффекты, его дозу сни-
жают до 2.5-5 мг в последние 10 дней цикла, что,
однако, несколько повышает риск возникновения
гиперплазии эндометрия. Эта схема лечения обыч-
но сопровождается кровотечениями в конце каж-
дого цикла. Некоторые женщины жалуются на миг-
ренозные боли в течение последних нескольких
дней каждого цикла. Постоянное назначение эст-
рогенов часто избавляет от таких головных болей.
Если у женщин, получающих такое лечение, возни-
кают циклические кровотечения, необходимо рас-
смотреть вопрос о проведении постоянной терапии.
Ежедневное назначение 0.625 мг конъюгированных
лошадиных эстрогенов и 2.5-5 мг медроксипроге-
стерона устраняет циклические кровотечения и ва-
зомоторные симптомы, предотвращает атрофию
половых органов, поддерживает плотность костей
и улучшает липидный состав плазмы с небольшим
снижением концентрации ЛПНП и повышением
концентрации ЛПВП. Биопсия у этих женщин по-
казывает атрофию эндометрия. В течение первых
месяцев почти у половины больных возникают кро-
вотечения. После четырех месяцев терапии у 70-
80 % устанавливается и в дальнейшем сохраняется
аменорея. Основным недостатком постоянной те-
рапии является необходимость проведения биопсии
матки, если после нескольких первых месяцев ле-
чения возникают кровотечения.
Как уже отмечалось, эстрогены можно назначать
интравагинально и трансдермально, что снижает
соотношение печеночных и периферических эф-
фектов.
Если эстрогеновая заместительная терапия про-
тивопоказана, например при наличии эстрогенчув-
ствительных опухолей, вазомоторные симптомы
могут устраняться назначением прогестинов или
клонидина.
В. Использование в других целях. Эстрогены в
комбинации с прогестинами могут использоваться
для подавления овуляции у больных с резистент-
ной дисменореей неясного происхождения или с
целью угнетения функции яичников для лечения
гирсуртизма и аменореи, возникающих в результа-
те повышенной секреции яичниками андрогенов.
В этих условиях необходим более сильный эффект,
поэтому назначают пероральные контрацептивы,
содержащие 50-80 мкг эстрогена, или комбиниру-
ют назначение препаратов с низким содержанием
эстрогена и подавление выделения ГРГ.
Эстрогены применяют для остановки маточных
кровотечений вследствие гиперплазии эндометрия.
Для этого дают по 20 мкг этинилэстрадиола через
каждые несколько часов или внутривенно вливают
20 мг конъюгированного эстрогена.
Побочные эффекты
При терапевтическом использовании эстрогенов
описаны побочные эффекты различной степени
тяжести. Большое количество других осложнений,
связанных с гормональной контрацепцией, также
может быть обусловлено содержащимися в препа-
ратах эстрогенами. Эти осложнения будут рассмот-
рены в соответствующем разделе.
Частой причиной постменопаузных кровотече-
ний является эстрогенная терапия. К сожалению,
в этот период жизни вагинальные кровотечения мо-
гут быть вызваны и карциномой эндометрия. Что-
бы избежать ошибки в оценке состояния больной,
необходимо назначение как можно меньшего коли-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
155
чества эстрогенов. Терапия должна проводиться
циклически, поскольку в этом случае кровотечения
наиболее вероятны только во время отмены. На-
помним еще раз, что гиперплазию эндометрия мож-
но предотвратить приемом совместно с эстрогена-
ми прогестиновых препаратов во время каждого
цикла.
Довольно часто отмечаются тошнота и огрубле-
ние молочных желез, чего можно избежать, мак-
симально снижая дозу. Возможна также гиперпиг-
ментация. Эстрогеновая терапия может привести к
повышению частоты мигренозных болей, холеста-
зу, гипертензии и заболеваниям желчного пузыря.
Связь эстрогеновой терапии с раком остается
предметом активного исследования. Хотя не обна-
ружено влияния кратковременной терапии на час-
тоту возникновения рака молочной железы, в ре-
зультате длительного приема эстрагенов возможно
небольшое повышение риска развития этого типа
опухолей. Несмотря на то, что фактор риска мал
(1.25), его необходимо учитывать, поскольку эта
опухоль возникает у 10 % женщин. В отношении
прогестерона до сих пор нет определенных данных.
Исследования показали, что после одностороннего
удаления опухоли молочной железы, у женщин, по-
лучающих тамоксифен, на 35 % в сравнении с кон-
тролем снижается вероятность возникновения кон-
тралатерального рака. В этих исследованиях уста-
новлено, что тамоксифен хорошо переносится боль-
шинством пациенток, вызывает эстрогенподобные
изменения концентрации липидов в крови и стаби-
лизирует потерю минералов костями. Продолжают-
ся исследования возможной эффективности тамок-
сифена у женщин в постменопаузном периоде с
высоким риском развития рака молочной железы.
Во многих исследованиях выявлено, что у больных,
получающих эстроген, повышается риск возникно-
вения карциномы эндометрия. Степень риска изме-
няется в зависимости от длительности терапии и
дозы: так, риск в 15 раз выше у больных, принима-
ющих большие дозы эстрогена в течение 5 лет и
более, тогда как у больных, получающих в течение
непродолжительного периода низкие дозы, риск по-
вышается только в 2-4 раза. Применяя одновремен-
но прогестин, можно не только предотвратить по-
вышение риска, но фактически снизить частоту воз-
никновения рака эндометрия ниже средней по всей
популяции.
Известен ряд случаев развития аденокарциномы
влагалища у молодых женщин, чьи матери получа-
ли большие дозы диэтилстильбэстрола на ранних
сроках беременности. Этот тип рака характерен для
женщин в возрасте 14-44 лет. Частота его возник-
новения у пациенток, получавших диэтилстильб-
эстрол, составляет 1:1000 и слишком низка для до-
стоверного установления причинно-следственной
связи. Тем не менее его прием увеличивает также
вероятность бесплодия, внематочной беременности
и преждевременных родов. В настоящее время об-
щепризнанно, что не существует показаний для на-
значения диэтилстильбэстрола во время беремен-
ности. Неизвестно, дают ли другие эстрогены подоб-
ный эффект и является ли наблюдаемый феномен
специфичным для диэтилстильбэстрола. Этот пре-
парат можно использовать только для лечения рака
(например, предстательной железы) или в качестве
посткоитального контрацептива (табл. 39-4).
Противопоказания
Эстрогены нельзя назначать больным с эстро-
гензависимыми новообразованиями, такими как
карцинома эндометрия, или пациенткам с карцино-
мой молочной железы или высоким риском ее раз-
вития. Их необходимо избегать при генитальных
кровотечениях неустановленной природы, заболе-
ваниях печени или тромбоэмболических нарушени-
ях в анамнезе.
Дозы и препараты
Дозы наиболее распространенных препаратов
естественного и синтетического происхождения
приведены в табл. 39-1. Хотя эстрогены вызывают
практически одинаковые гормональные эффекты,
степень их выраженности зависит от конкретного
препарата и пути введения. Как уже отмечалось,
эстрадиол является наиболее активным эндоген-
ным эстрогеном и имеет наиболее высокий аффи-
нитет к эстрогенным рецепторам. Его метаболиты
эстрон и эстриол оказывают слабое действие на мат-
ку. Обнаружено, что другой важный метаболит эс-
традиола, 2-гидроксиэстрон (катехолэстроген), вы-
полняет в головном мозгу функции нейромедиато-
ра. Кроме того, он конкурирует с катехоламинами
за катехол-О-метилтрансферазу и ингибирует ти-
розингидроксилазу. Вследствие этого препараты,
содержащие эстрон и эстрадиол, дают больше цен-
тральных эффектов, чем синтетические эстрогены,
метаболизируемые другим путем.
156
Раздел VII. Гормональные средства
При одинаковом уровне подавления секреции
гонадотропина пероральные препараты эстрона и
эстрадиола оказывают более сильное действие на
КСГ и ПГСГ, чем синтетические препараты. Этот
путь введения приводит к усилению концентриро-
вания гормона в печени, что повышает синтез этих
связывающих белков. Для предотвращения данно-
го эффекта были созданы трансдермальные формы.
Назначение 50-100 мкг эстрадиола трансдермаль-
но оказывает на концентрацию гонадотропина, эн-
дометрий и эпителий влагалища такой же эф-
фект, что и введение внутрь 0.625-1.25 мг конъю-
гированных эстрогенов. С другой стороны, транс-
дермальные препараты не повышают существенно
концентрацию ренинового субстрата, КСГ и ПГСГ
и не вызывают характерных для эстрогенов изме-
нений липидного состава крови.
Прогестины
Естественные прогестины: прогестерон
Прогестерон представляет собой основной про-
гестин у человека. Кроме того, что он оказывает
важное гормональное действие, он является пред-
шественником эстрогенов, андрогенов и адренокор-
тикостероидов. Он синтезируется яичниками, се-
менниками и корой надпочечников из циркулиру-
ющего в крови холестерина. Большое количество
этого гормона синтезируется и высвобождается
плацентой во время беременности.
В яичниках продукция прогестерона в первую
очередь синтезируется желтым телом. Здоровые
мужчины секретируют 1-5 мг прогестерона в сут-
ки, что создает концентрацию в плазме 0.03 мкг/дл.
У женщин во время фолликулярной фазы цикла,
когда секреция прогестерона составляет только не-
сколько миллиграммов в день, его уровень лишь не-
много выше. Во время лютеиновой фазы содержа-
ние гормона в плазме повышается с 0.5 мкг/дл до
более чем 2 мкг/дл (рис. 39-1).
Синтетические прогестины
Синтезировано большое количество прогестино-
вых соединений. Некоторые из них активны при при-
еме внутрь. Это неоднородная группа соединений,
каждое из которых отличается от прогестерона в том
или ином отношении. В табл. 39-2 представлены не-
которые из синтетических прогестинов и их эффек-
ты. В целом, 21-углеродные соединения (гидрокси-
прогестерон, медроксипрогестерон, мегэстрол и ди-
метистерон) наиболее близки к прогестерону и фар-
макологически, и химически. Новая группа синте-
тических прогестинов (препараты “третьего поколе-
ния”) проходит клинические испытания в качестве
компонентов оральных контрацептивов. Это 19-нор,
13-этилстероидные соединения — гестоден, норгес-
тимат и дезогестрел. Установлено, что они облада-
ют меньшей андрогенной активностью, чем прогес-
тины первых поколений (Bringer, 1992).
Фармакокинетика
Прогестерон быстро абсорбируется при любом
пути введения. Период его полувыведения из плаз-
мы составляет приблизительно 5 минут, при этом
небольшое количество гормона временно депони-
руется в жирах организма. Он практически полно-
стью метаболизируется во время первого прохож-
дения через печень и по этой причине практически
не дает эффекта при назначении внутрь.
В печени прогестерон метаболизируется до прег-
нандиола и конъюгирует с глюкуроновой кислотой.
В виде глюкуронида прегнандиола он экскретиру-
ется в мочу (рис. 39-4). Количество прегнандиола в
моче используется как показатель секреции прогес-
терона. Этот метод весьма полезен, несмотря на то,
что доля прогестерона, превращающегося в это со-
единение, варьирует-день ото дня у одного и того же
больного и вариабельна у разных индивидуумов.
Помимо прогестерона у человека обнаружены 20а-
и 20р-гидроксипрогестерон (20а- и 20Р-гидрокси-4-
прегнен-3-он). Эти соединения обладают примерно
'/5 от активности прогестерона у людей и других ви-
дов животных. Об их физиологическом значении
известно мало, но у некоторых видов в больших ко-
личествах продуцируется 20а-гидроксипрогестерон,
что может иметь биологическое значение.
Обычные пути введения и длительность дей-
ствия синтетических прогестинов представлены в
табл. 39-2. Большинство из этих веществ быстро
метаболизируется до неактивных продуктов, кото-
рые экскретируются в основном с мочой.
Физиологические эффекты
А. Механизм. Прогестины проникают в клетку
и присоединяются к прогестероновым рецепторам,
распределенным в ядре и цитоплазме. Комплекс ли-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
157
ганд-рецептор связывается с эффекторным элемен-
том, активируя транскрипцию генов. Эффекторный
элемент для прогестерона подобен кортикоидному
эффекторному элементу; специфичность ответа за-
висит от того, какой рецептор имеется в данной клет-
ке, а также от других характерных для нее факторов
транскрипции. Комплекс прогестерон-рецептор об-
разует димер до того, как связывается с ДНК. Одна-
ко в отличие от эстрогеновых рецепторов он может
образовывать как гетеро-, так и гомодимеры.
Б. Эффекты прогестерона. Прогестерон оказы-
вает слабое действие на метаболизм белков. Он сти-
мулирует активность липопротеидлипазы и, по-ви-
димому, способствует депонированию жиров. Более
выражено действие гормона на метаболизм углево-
дов. Прогестерон увеличивает базальный уровень
инсулина и инсулиновый ответ на колебания содер-
жания глюкозы у больных. Обычно не обнаружива-
ется выраженных изменений толерантности к угле-
водам. Прогестерон способствует депонированию
глюкозы в печени, возможно, за счет активации дей-
ствия инсулина, а также усиливает кетогенез.
Прогестерон может конкурировать с альдосте-
роном в почечных канальцах, вызывая снижение
реабсорбции Na+. Это приводит к повышению сек-
реции альдостерона корой надпочечников (напри-
мер, при беременности). У людей прогестерон по-
вышает температуру тела. Механизм этого эффек-
та неизвестен, однако предполагается изменение
активности терморегуляторных центров гипотала-
муса. Прогестерон влияет и на деятельность цент-
ров дыхания. Активизируется респираторный от-
вет на СО2 (синтетические прогестины, содержа-
щие этинильную группу, не дают респираторных
эффектов). Это приводит к заметному снижению
Рсо2 в артериях и альвеолах во время беременнос-
ти и в лютеиновую фазу менструального цикла.
Прогестерон и родственные ему стероиды оказы-
вает также центральное угнетающее и гипнотичес-
кое действие.
Прогестерон отвечает за развитие альвеол и до-
лек секреторного аппарата молочных желез, за со-
зревание и изменения секреции эндометрия, кото-
рые происходят в процессе овуляции (рис. 39-1).
ТАБЛИЦА 39-2. Активность прогестинов
Препарат Путь Длитель- Активность
введе- ность Эстро- Андро- Антиэст- Антианд- Анаболи-
НИЯ действия генная генная рогенная рогенная ческая
Прогестерон и дериваты
Прогестерон В/м 1 день — — + — —
Гидроксипрогестерона капронат В/м 8-14 дней НА НА - - -
Медроксипрогестерона ацетат В/м, 4-12 недель — + + — —
Peros 1-3 дня
Мегэстрола ацетат Peros 1-3 дня - + — + -
Дериваты 17а-этинилтестостерона
Дериваты тестостерона Диметистерон Дериваты 19-нортестостерона Peros 1-3 дня - - НА -
Норэтинодрел' Peros 1-3 дня + — — — —
Линестренол2 Peros 1-3 дня + + — — +
Норэтиндрон' Peros 1 -3 дня НА + + — +
Норэтиндрона ацетат1 Per os 1-3 дня НА + + — +
Этинодиола диацетат1 Peros 1-3 дня НА + + — —
L-Норгестрел’ Peros 1-3 дня - + + +
Примечание.
«+» — активен; «-» — неактивен; НА — низкая активность. Активность оценивалась на различных видах животных при ис-
пользовании различных методов и может не подходить для людей.
’ Смотри табл. 39-3.
2 Не применяются в США.
158
Раздел VII. Гормональные средства
Прегнандиол
1 ба-Гидроксиэстрон
Рис. 39-4. Пути синтеза и разрушения прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Эти пути идентичны в яичниках,
семенниках и надпочечниках (Из: Greenspan F.S. [ed.]. Basic & Clinical Endocrinology, 3rd ed. Appleton & Lange, 1991.)
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
159
Гормон снижает уровень многих аминокислот в
плазме и усиливает экскрецию азота с мочой. Уста-
новлено, что он вызывает изменения в структуре и
функции эндоплазматического ретикулума гладко-
мышечных волокон у экспериментальных живот-
ных.
Другие эффекты описаны в разделе “Гормональ-
ная контрацепция”.
Б. Синтетические прогестины. Как уже сообща-
лось, 21-углеродные аналоги прогестерона препят-
ствуют развитию индуцируемой альдостероном за-
держки ионов натрия и оказывают слабое андроген-
ное и эстрогенное действие. Остальные соединения
(19-углеродные) вызывают отторжение эндомет-
рия, не поддерживают беременность в эксперимен-
тах на животных, являются наиболее эффективны-
ми ингибиторами секреции гонадотропинов и мо-
гут проявлять минимальную эстрогенную, андро-
генную и анаболическую активность (табл. 39-2).
Иногда их называют “задержанными андрогенами”.
Клиническое использование
прогестинов
А. Терапевтическое применение. Прогестино-
вые гормоны в основном используются для замес-
тительной гормональной терапии и в качестве
средств гормональной контрацепции. Кроме того,
их назначают для длительного подавления функ-
ции яичников в других целях. При парентеральном
применении в больших дозах в качестве монотера-
пии (например, 150 мг медроксипрогестерона аце-
тата внутримышечно каждые 90 дней) возникает
длительное подавление овуляции и аменорея. Та-
кое назначение используется при лечении дисме-
нореи, эндометриоза, гирсутизма и патологических
кровотечений, когда противопоказаны эстрогены, а
также для контрацепции. Основным недостатком
этой схемы является необходимость длительного
периода восстановления функции яичников после
прекращения приема. Назначать препарат женщи-
нам, планирующим беременность в ближайшем бу-
дущем, нельзя. Такая же схема введения устраняет
приливы у некоторых пациенток в менопаузе и мо-
жет использоваться, если противопоказана эстро-
геновая терапия.
Прием медроксипрогестерона ацетата по 10-
20 мг внутрь два раза в неделю или по 100 мг/м2
внутримышечно каждые 1-2 недели останавлива-
ет ускоренное половое созревание у детей.
Прогестины не нашли применения в терапии
угрожающего или привычного аборта. Ранние сви-
детельства в пользу назначения этих препаратов
основывались на недоказанном предположении о
том, что после нескольких спонтанных абортов ве-
роятность повторного выкидыша превышает 90 %.
При назначении прогестиновых препаратов паци-
ентам с предшествующими несколькими спонтан-
ными абортами уровень сохранения беременности
достигал 80 %. В настоящее время установлено, что
у таких больных аборт происходит только в 20 %
случаев даже при отсутствии лечения.
Прогестерон и медроксипрогестерон пытались
использовать у женщин с трудностью зачатия и у
тех, у кого наблюдается незначительное повышение
базальной температуры тела. Однако подобная те-
рапия оказалась неэффективной. Не подтвердился
и ожидаемый эффект этих препаратов в лечении
предменструального синдрома.
Б. Применение в диагностике. Прогестерон
можно использовать для тестирования секреции
эстрогенов. Кровотечение, следующее за отменой
5-7-дневного введения 150 мг/день прогестерона
или 10 мг/день медроксипрогестерона у больных с
аменореей, возникает только в том случае, если эн-
дометрий предварительно стимулируется эстроге-
нами. Для оценки функциональной реактивности
эндометрия у больных с аменореей может быть ис-
пользована комбинация прогестина и эстрогена.
Противопоказания, предостережения
и побочные эффекты
В последних исследованиях прогестиновых со-
единений и содержащих их комбинированных пе-
роральных контрацептивов установлено, что про-
гестин в этих веществах способен вызывать у неко-
торых больных повышение кровяного давления. У
женщин наиболее активные прогестины снижают
также концентрацию ЛПВП в плазме, что повыша-
ет вероятность возникновения инфаркта миокарда
(раздел “Гормональная контрацепция”).
Другие гормоны яичников
В норме яичники продуцируют небольшое ко-
личество андрогенов, включая тестостерон, андро-
стендион и дегидроэпиандростерон. Из них только
тестостерон обладает значительной биологической
160
Раздел VII. Гормональные средства
активностью, хотя андростендион в периферичес-
ких тканях может превращаться в эстрон. В норме
за 24 часа у женщины продуцируется 200 мкг тес-
тостерона, и примерно /з этого количества синте-
зируется прямо в яичниках. Физиологическое зна-
чение этого небольшого количества андрогенов не
установлено, но они отчасти отвечают за нормаль-
ный рост волос в период полового созревания и
могут оказывать другое важное влияние на метабо-
лизм. Продукция яичниками андрогенов значитель-
но усиливается при некоторых патологических со-
стояниях, что обычно сопровождается возникнове-
нием гирсутизма и аменореи.
Яичники продуцируют также ингибин и акти-
вин. Эти полипептиды состоят из нескольких ком-
бинаций а- и Р-субъединиц. оф-Димер (ингибин)
подавляет секрецию ФСГ, тогда как РР-димер (ак-
тивин) повышает секрецию этого гормона. Иссле-
дования на приматах показали, что ингибин не ока-
зывает прямого влияния на яичниковый стероидо-
генез, а активин модулирует реакцию на ЛГ и ФСГ.
Например, одновременное введение активина и че-
ловеческого ФСГ усиливает стимуляцию синтеза
прогестерона и активирует ароматазу в гранулез-
ных клетках. При комбинации с ЛГ активин подав-
ляет ЛГ-индуцируемый прогестероновый ответ на
50 %, заметно повышая в то же время базальную и
стимулируемую ЛГ активность ароматазы. В дру-
гих тканях активин может выполнять роль факто-
ра роста. Физиологическая роль этих модуляторов
не вполне ясна.
Релаксин — еще один полипептид, эстрагируе-
мый из яичников. Трехмерная структура релакси-
на родственна структуре полипептидов, повышаю-
щих рост, и сходна со структурой инсулина. По ами-
нокислотной последовательности релаксин отлича-
ется от инсулина, но так же, как и он, состоит из
двух цепей, связанных дисульфидными мостиками,
отщепляющихся от соответствующего прогормона.
Он обнаружен в яичниках, плаценте, матке и кро-
ви. Было продемонстрировано, что релаксин син-
тезируется в лютенизирующих гранулезных клет-
ках желтого тела. Он активирует синтез гликогена
и захват воды миометрием и снижает сократитель-
ную способность матки. У некоторых видов живот-
ных он изменяет механические свойства шейки мат-
ки и лобковых связок, облегчая родовой акт.
Содержание релаксина у женщин измеряется с
помощью иммунологического метода. Уровни гор-
мона максимальны после выброса ЛГ и во время
менструаций. Его физиологическая роль оконча-
тельно не установлена.
Клинические испытания релаксина проводи-
лись на больных, страдающих дисменореей. Релак-
син назначается также пациенткам с преждевремен-
ными или продолжительными родами. При нане-
сении на шейку матки во время родов он облегчает
дилатацию и ускоряет родоразрешение.
Гормональная контрацепция
(имплантируемые
и пероральные
контрацептивы)
В настоящее время используется большое коли-
чество пероральных контрацептивов, содержащих
эстрогены или прогестины (или и те, и другие)
(табл. 39-3). Эти препараты имеют много сходных
свойств, но демонстрируют и определенные разли-
чия, зависящие от особенностей их химического
строения.
Для пероральной контрацепции используют два
типа средств: 1) комбинацию эстрогенов и прогес-
тинов; 2) постоянную прогестиновую терапию без
сопутствующего назначения эстрогенов. Все препа-
раты для перорального использования хорошо аб-
сорбируются, причем в комбинированных лекар-
ствах фармакокинетика ни одного из веществ зна-
чительно не изменяется под действием другого ком-
понента.
Сейчас доступен только один имплантируемый
контрацептив: высвобождаемый из подкожного
имплантата норгестрел эффективно подавляет ову-
ляцию. Это вещество используют и в качестве про-
гестинового компонента пероральных контрацеп-
тивов.
Фармакологические эффекты
А. Механизм действия. Комбинация эстрогенов
и прогестинов оказывает свое контрацептивное дей-
ствие главным образом за счет селективного угне-
тения функции гипофиза, что проявляется в подав-
лении овуляции. Кроме того, наблюдаемые измене-
ния в слизи шейки матки и эндометрии матки, а
также в подвижности и секреции маточных труб
снижают вероятность оплодотворения и импланта-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
161
ТАБЛИЦА 39-3. Использование некоторых пероральных и имплантируемых контрацептивных средств. Эстрогенсодержащие препараты представлены в порядке возрастания содержания эстрогена (этинилэстрадиол и местранол обладают одинаковой активностью)
Препараты Эстроген (мг) Прогестин (мг)
Монофазные комбинации (таблетки) Лоэстрин 1/20 Этинилэстрадиол 0.02 Норэтиндрона ацетат 1.0
Лоэстрин 1.5/30 Этинилэстрадиол 0.03 Норэтиндрона ацетат 1.5
Дезоген - Этинилэстрадиол 0.03 Дезогестрел 0.15
Ло/Оврал Этинилэстрадиол 0.03 dl-Норгестрел 0.3
Нордетт Этинилэстрадиол 0.03 L-Норгестрел 0.15
Бревикон, модикон Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 0.5
Демулен 1 /35 Этинилэстрадиол 0.035 Этинодиола диацетат 1.0
Тенора 1/35, Нелова 1/35 Е, Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 1.0
Норинил 1/35, Орто-Новум 1/35 Орто-Циклен Этинилэстрадиол 0.035 Норгестимат 0.25
Овкон 35 Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 0.4
Демулен 1/50 Этинилэстрадиол 0.05 Этинодиола ди ацетат 1.0
Норлестрин 1/50 Этинилэстрадиол 0.05 Норэтиндрона ацетат 1.0
Норлестрин 2.5/50 Этинилэстрадиол 0.05 Норэтиндрона ацетат 2.5
Овкон 50 Этинилэстрадиол 0.05 Норэтиндрон 1.0
Оврал Этинилэстрадиол 0.05 DL-Норгестрел 0.5
Тенора 1/50, Норинил 1/50, Орто-Новум 1/50 Местранол 0.05 Норэтиндрон 1.0
Эновид 5 Местранол 0.075 Норэтинодрел 5.0
Норинил 1 /80, Орто-Новум 1 /80 Местранол 0.08 Норэтиндрон 1.0
Эновид Е Местранол 0.1 Норэтинодрел 2.5
Норинил 2, Орто-Новум 2 Местранол 0.1 Норэтиндрон 2.0
Овулен Местранол 0.1 Этинодиола диацетат 1.0
Двухфазные комбинации (таблетки) Орто-Новум 10/11 Этинилэстрадиол 0.035 . Норэтиндрон 0.5
1-10-й день 11-21-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 1.0
Трехфазные комбинации (таблетки) Трифазил 1-6-й день Этинилэстрадиол 0.03 L-Норгестрел 0.05
7-11-й день Этинилэстрадиол 0.04 L-Норгестрел 0.075
12-21-й день Этинилэстрадиол 0.03 L-Норгестрел 0.125
Орто-Новум 7/7/7 1-7-й день Этинилэстрадиол 0.035 - Норэтиндрон 0.5
8-14-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 0.75
15-21-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 1.0
Три-Норинил 1-7-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 0.5
8-16-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 1.0
17-21-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норэтиндрон 0.5
Орто-Три- Циклен 1-7-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норгестимат 0.18
8-14-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норгестимат 0.215
15-21-й день Этинилэстрадиол 0.035 Норгестимат 0.25
6. Заказ 3252
162
Раздел VII. Гормональные средства
ТАБЛИЦА 39-3. (Продолжение)
Препараты Эстроген (мг) Прогестин (мг)
Ежедневные прогестины (таблетки) Микронор — Hop-QD — Овретт — Имплантируемые прогестиновые препараты Норплант — Норэтиндрон 0.35 Норэтиндрон 0.35 DL-Норгестрел 0.075 ь-Норгестрел (6 капсул для имплантации по 36 мг в каждой)
ции. Постоянное введение одного прогестина не
всегда подавляет овуляцию. При использовании
этих препаратов для предотвращения беременнос-
ти играют роль и другие упомянутые ранее фак-
торы.
Б. Действие на яичники. Постоянное использо-
вание комбинированных препаратов подавляет
функцию яичников. Развитие фолликулов мини-
мально, отсутствуют такие обычно наблюдаемые у
женщин с сохраненной овуляцией морфологичес-
кие признаки, как желтое тело, большие фоллику-
лы, отек стромы и другие. Яичники становятся
меньше, даже если они были увеличены до начала
приема препаратов.
У большей части больных при прекращении при-
ема препаратов нормальный менструальный цикл
восстанавливается. Примерно у 75 % пациенток
овуляция происходит во время первого цикла и у
97 % — после третьего цикла. Примерно в 2 % слу-
чаев аменорея сохраняется в течение нескольких
лет после прекращения приема препаратов, особен-
но у женщин, которые уже применяли эту форму
контрацепции (у них нередко аменорея сочетается
с галактореей).
Результаты цитологических исследований ваги-
нальных выделений зависят от используемых пре-
паратов. Однако практически все комбинированные
препараты снижают индекс созревания из-за при-
сутствия прогестинов.
В. Влияние на матку. После продолжительного
приема возможна гипертрофия шейки матки и воз-
никновение полипов. Препараты также существен-
но влияют на слизь шейки матки, делая ее более
похожей на постовуляционную, повышая вязкость
и уменьшая количество.
Средства, в состав которых входят эстрогены и
гестагены, в конце цикла вызывают отторжение
стромы. Препараты, содержащие 19-норпрогести-
ны, особенно с низким количеством эстрогенов,
способствуют более выраженной атрофии желез
эндометрия и делают кровотечения менее обиль-
ными.
Г. Влияние на молочные железы. Для большин-
ства женщин, получающих эстрогенсодержащие
препараты, характерна стимуляция молочных же-
лез. В целом наблюдается некоторое увеличение
размеров груди. Назначение эстрогенов и комбина-
ций эстрогенов и прогестинов способствует подав-
лению лактации. Прием низких доз не оказывает
заметного влияния на кормление грудью. Предва-
рительные исследования показали, что только не-
большое количество пероральных контрацептивов
проникает в грудное молоко, что, по-видимому, не
имеет существенного значения.
Д. Другие эффекты пероральных контрацепти-
вов.
1. Действие на центральную нервную систему.
Действие пероральных контрацептивов на цент-
ральную нервную систему человека изучено недо-
статочно. У животных отмечались разнонаправлен-
ные эффекты эстрогенов и прогестерона: эстрогены
повышают возбудимость головного мозга, а прогес-
терон снижает ее. Повышение температуры тела под
действием прогестерона и ряда синтетических про-
гестинов также связывают с его влиянием на ЦНС.
Какие-либо поведенческие или эмоциотропные
эффекты данных соединений выявить очень труд-
но. Хотя частота выраженных изменений настрое-
ния, аффекта и поведения невелика, небольшие из-
менения наблюдаются довольно часто.
2. Действие на эндокринные функции. Уже упо-
миналось подавление этими препаратами гипофи-
зарной секреции гонадотропинов. Известно также,
что эстрогены изменяют структуру и функцию над-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
163
почечников. Они повышают концентрацию в плаз-
ме «2-глобулина, связывающего гидрокортизон
(кортикостероидсвязывающего глобулина). Это не
приводит к длительному изменению секреции кор-
тизола, но его концентрация в плазме может в два
раза превышать содержание гормона у людей, не по-
лучающих препарат. Под действием эстрогенов и
пероральных контрацептивов ослабляют реакцию
со стороны АКТГ на введение метирапона.
Эти препараты влияют на ангиотензин-альдо-
стероновую систему, повышая активность ренина
в плазме и усиливая секрецию альдостерона.
Они способствуют увеличению концентрации
тироксинсвязывающего глобулина, в результате
чего содержание тироксина (Т4) повышается до
уровня, наблюдаемого обычно при беременности.
Так как больше тироксина связывается с белком,
количество свободного Т4 у этих больных нор-
мально.
3. Действие на кровь. Выраженное тромбоэм-
болическое действие, отмечавшееся у женщин, при-
нимающих пероральные контрацептивы, вызвало
большое количество исследований эффектов этих
препаратов в отношении свертывающей системы
крови. Ясности в этом вопросе до сих пор нет. Пе-
роральные контрацептивы достоверно не изменя-
ют время кровотечения и образования сгустка. На-
блюдаемые изменения сходны с теми, которые опи-
саны при беременности. Активируются факторы
VII, VIII, IX и X. Для увеличения протромбиново-
го времени у больных, принимающих пероральные
контрацептивы, может потребоваться повышенное
количество производных кумарина.
Наблюдается возрастание концентрации желе-
зав сыворотке и общего связывания железа, подоб-
но тому, как это описано у больных гепатитом.
Определенных существенных изменений со сто-
роны клеточных элементов крови не наблюдалось.
У нескольких больных были зарегистрированы
фолиеводефицитные анемии.
4. Действие на печень. Женские половые гор-
моны оказывают выраженное действие на печень.
Иногда это приводит к существенному нарушению
функции, что будет рассмотрено подробнее в раз-
деле “Побочные эффекты”.
Влияние препаратов на концентрацию белков в
крови определяется действием эстрогенов на син-
тез различных а2-глобулинов и фибриногена. Эст-
рогены скорее снижают, чем повышают сывороточ-
ную концентрацию гаптоглобинов, образующихся
в печени. Изменение метаболических процессов в
печени оказывает также некоторое влияние на об-
мен углеводов и липидов в целом.
Происходит и существенное изменение печеноч-
ной экскреции и метаболизма лекарств. Эстрогены
в количествах, вырабатываемых во время беремен-
ности или попадающих в организм в составе перо-
ральных контрацептивов, замедляют клиренс суль-
фобромофталеина и снижают выделение желчи. Со-
держание холевой кислоты в пуле желчных кисло-
тах повышается, а хенодезоксихолевой кислоты —
снижается. Эти изменения, возможно, являются
причиной образования желчных камней при ис-
пользовании данных препаратов.
5. Действие на метаболизм липидов. Известно,
что эстрогены повышают сывороточный уровень
триглицеридов, а также свободного и этерифици-
рованного холестерина. Возрастает содержание
фосфолипидов и липопротеидов высокой плотнос-
ти. Количество липопротеидов низкой плотности
обычно снижается. Эти эффекты выражены при
введении 100 мкг местранола или этинилэстрадио-
ла, а дозы 50 мкг или менее оказывают лишь мини-
мальное действие. Прогестины (особенно дерива-
ты 19-нортестостерона) снижают эти проявления
активности эстрогенов. Препараты, содержащие
небольшое количество эстрогена и прогестина, мо-
гут немного снижать уровень триглицеридов и ли-
попротеидов высокой плотности.
6. Действие на метаболизм углеводов. Введе-
ние пероральных контрацептивов вызывает изме-
нение метаболизма углеводов, сходное с наблюдае-
мым при беременности. Происходит снижение вса-
сывания углеводов из желудочно-кишечного трак-
та. Прогестерон повышает базальный уровень ин-
сулина и усиливает вызываемое инсулином потреб-
ление углеводов. Препараты, содержащие более
активные прогестины, такие как норгестрел, через
несколько лет приема могут прогрессивно умень-
шать толерантность к углеводам. Однако измене-
ние толерантности к глюкозе обратимо при прекра-
щении приема препаратов.
7. Влияние на сердечно-сосудистую систему.
Эти препараты вызывают небольшое повышение
сердечного выброса, увеличение систолического и
диастолического давления и частоты сердечных
сокращений. Патологическое повышение кровяно-
го давления описано у небольшого числа больных.
При отмене препарата давление возвращается к
норме. Хотя у большинства больных изменения
164
Раздел VII. Гормональные средства
давления незначительны, у некоторых из них они
существенны. Поэтому необходимо следить за дав-
лением крови у каждого пациента. Повышение это-
го показателя наблюдалось в постменопаузе у не-
которых женщин, получавших только эстрогены.
8. Влияние на кожу. Под действием перораль-
ных контрацептивов отмечается усиление пигмен-
тации кожи (хлоазма). Такое действие более харак-
терно для женщин со смуглой кожей, особенно в
условиях повышенной инсоляции. Некоторые ан-
дрогенподобные прогестины могут стимулировать
продукцию секрета сальных желез, что сопровож-
дается появлением у больных угрей. Но так как уг-
нетается продукция андрогенов яичниками, у боль-
шинства пациентов отмечается уменьшение обра-
зования угрей и роста волос на конечностях.
Последующая пероральная контрацепция с участи-
ем эстрогенов часто снижает продукцию секрета
сальных желез. Это может быть связано с подавле-
нием продукции андрогенов яичниками.
Клиническое использование
Наиболее важной областью применения комби-
нации эстрогенов и прогестинов является перораль-
ная контрацепция. Специально для этой цели раз-
работано большое количество препаратов; некото-
рые из них представлены в табл. 39-3. Для упроще-
ния применения они имеют специальную упаков-
ку. В целом эти средства весьма эффективны: при
их использовании в соответствии с указаниями риск
зачатия очень мал. Установлено, что частота воз-
никновения беременности при приеме комбиниро-
ванных препаратов составляет 0.5-1 на 100 женщин
в год. Контрацепция может быть неудачной у неко-
торых больных, принимающих фенитоин или ан-
тибиотики, или при пропуске приема одной или не-
скольких доз.
Прогестины и эстрогены полезны и для лечения
пациенток с эндометриозом. В случаях, когда основ-
ным симптомом является тяжелая дисменорея, по-
давление овуляции эстрогенами может устранять
болезненность. Однако у большинства больных та-
кой подход к терапии нельзя считать адекватным.
Длительное применение больших доз прогестинов
или комбинаций прогестинов и эстрогенов предот-
вращает периодическое отторжение эндометрия,
что в некоторых случаях приводит к развитию фиб-
роза эндометрия и в течение продолжительного
времени препятствует имплантации.
Характерной особенностью большинства гормо-
нальных препаратов является то, что многие неже-
лательные физиологические эффекты этих средств
связаны с их неправильным использованием. Поэто-
му необходимо применять препараты, содержащие
минимальное эффективное количество гормонов.
Побочные эффекты
Частота возникновения серьезных токсических
эффектов при использовании этих препаратов низ-
ка. Существует ряд обратимых изменений проме-
жуточного метаболизма. Часто наблюдаются сла-
бые побочные эффекты, но большинство из них не
имеет выраженного характера и быстро исчезает.
Осложнения, связанные с длительным приемом,
могут устраняться изменением состава препарата.
Хотя прекращение приема по этой причине не все-
гда является необходимым, более % всех женщин,
практикующих пероральную контрацепцию, пре-
рывают терапию по причине, не связанной с пла-
нированием беременности.
А. Незначительные побочные эффекты
1. Тошнота, болезненность молочных желез,
профузные кровотечения и отеки связаны с коли-
чеством эстрогена в препарате. Эти эффекты часто
устраняются переходом на прием препаратов, со-
держащих меньшее количество эстрогена, или
средств, в состав которых входят прогестины с бо-
лее выраженными андрогенными свойствами.
2. Необходимо учитывать возможные изменения
белкового состава крови и эффекты препаратов в
отношении эндокринной функции в случаях, когда
возникает необходимость оценки активности щи-
товидной железы, надпочечников и гипофиза. Счи-
тается, что повышение вязкости крови является
следствием увеличения уровня фибриногена.
3. Возможна незначительная и быстро исчезаю-
щая головная боль. Часто имеет место обострение
мигрени и увеличение частоты спазмов мозговых
сосудов. Если прием данных средств сопровожда-
ется такими тяжелыми расстройствами, терапию
следует прекратить.
4. Иногда во время отмены препаратов не воз-
никает кровотечение, что чаще наблюдается при
приеме комбинированных средств и может ошибоч-
но приниматься за возникновение беременности.
Если такие явления тревожат пациенток, то можно
попробовать назначить другие препараты или вы-
брать другой метод контрацепции.
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
165
Б. Побочные эффекты средней тяжести
Перечислим побочные эффекты, требующие
прекращения приема пероральных контрацептивов.
1. При использовании для контрацепции моно-
компонентных прогестинов наиболее частой про-
блемой являются профузные кровотечения. Они
возникают почти у 25 % больных. Как правило, это
осложнение наблюдается у женщин, получающих
низкодозовые препараты; безопаснее комбиниро-
ванные пилюли с более высоким содержанием про-
гестинов и эстрогенов. Двухфазные и трехфазные
пероральные контрацептивы (табл. 39-3) снижают
частоту обильных кровотечений без повышения
общего содержания гормона.
2. Чаще всего увеличение массы тела наблюда-
ется при использовании комбинированных препа-
ратов, содержащих андрогенподобные прогестины.
Обычно этот эффект устраняется переходом на пре-
параты с минимальным прогестиновым действием
или назначением соответствующей диеты.
3. Возможно усиление пигментации кожи, осо-
бенно у смуглых женщин. Вероятность этого явле-
ния повышается параллельно с длительностью при-
менения: к концу первого года гиперпигментация
отмечается у 5 % женщин, а после 8 лет приема пре-
парата — у 40 %. Она усиливается при дефиците ви-
таминов группы В. Эффект часто обратим при пре-
кращении приема препарата, но может исчезать
очень медленно.
4. Андрогенподобные прогестины могут вызы-
вать появление угревой сыпи (табл. 39-2), тогда как
препараты, содержащие высокую дозу эстрогенов,
обычно значительно уменьшают ее появление.
5. Производные 19-нортестостерона могут уси-
ливать гирсутизм. В этом случае предпочтительно
назначение комбинированных препаратов, содер-
жащих неандрогенные прогестины.
6. Иногда наблюдается расширение уретры,
сходное с изменениями при беременности; более
часто возникает бактериурия.
7. У больных, принимающих пероральные кон-
трацептивы, чаще обнаруживаются вагинальные
инфекции, которые трудно поддаются терапии.
8. Аменорея. После прекращения приема пер-
оральных контрацептивов у 95 % женщин, имевших
ранее нормальный менструальный цикл, он восста-
навливается, но у некоторых процесс нормализации
длится в течение нескольких месяцев и даже лет.
У многих из этих больных наблюдается галакторея.
Особенно подвержены продолжительной аменорее
после прекращения терапии пациентки, имевшие
нерегулярные менструации до приема пероральных
контрацептивов.
В. Тяжелые побочные эффекты
1. Сосудистые нарушения. Первым из описан-
ных и наиболее изученным серьезным нежелатель-
ным эффектом является тромбоэмболия.
а. Венозная тромбоэмболия. Тромбоэмболи-
ческие заболевания поверхностных и глубоких вен
у женщин, не принимавших пероральные контра-
цептивы, возникают с частотой 1 на 1000 в год.
Встречаемость этих нарушений у пациенток, поль-
зующихся пероральными контрацептивами в низ-
ких дозах, почти в три раза выше. Риск возникно-
вения заболевания повышается в течение первого
месяца применения контрацептива и остается по-
стоянным в течение нескольких лет и более. Ве-
роятность развития таких нарушений снижается до
исходной через месяц после прекращения приема
препарата. Риск венозных тромбозов или легочных
эмболий выше у женщин с исходной предрасполо-
женностью к этому заболеванию.
Возникновение данного осложнения связано с
эстрогенной, а не прогестиновой составляющей пе-
роральных контрацептивов и не зависит от возрас-
та, количества родов в анамнезе, небольшого избыт-
ка массы и курения. Пониженный венозный крово-
ток, пролиферация эндотелия вен и артерий, повы-
шенная в результате изменения агрегации тромбо-
цитов и фибринолитической системы свертывае-
мость крови увеличивают вероятность тромбозов.
Во время приема пероральных контрацептивов зна-
чительно снижается концентрация в плазме анти-
тромбина III — основного ингибитора тромбина.
Эти изменения происходят в течение первого ме-
сяца и продолжаются в течение приема препаратов,
исчезая через месяц после их отмены.
б. Инфаркт миокарда. Использование пер-
оральных контрацептивов связано с небольшим по-
вышением риска инфаркта миокарда у женщин с
ожирением, имевших в анамнезе преэклампсию или
гипертензию, а также у пациенток, страдающих ги-
перлипопротеидемией или диабетом. Риск сильно
повышается у курящих женщин. При приеме пер-
оральных контрацептивов у некурящих женщин в
возрасте 30-39 лет он составляет 4 случая на 100 000
в год в сравнении со 185 случаями на 100 000 много
курящих женщин в возрасте 40-44 лет в год. Счи-
тается, что связь с инфарктом миокарда обусловле-
на усилением атерогенеза из-за снижения толеран-
166
Раздел VII. Гормональные средства
тности к глюкозе, снижением уровня ЛПВП, повы-
шением содержания ЛПНП и увеличением агре-
гации тромбоцитов. Однако у некоторых больных
также может играть роль провокация коронарного
спазма. Прогестиновый компонент пероральных
контрацептивов снижает уровень холестерина
ЛПВП пропорционально андрогенной активности
прогестина. Поэтому итоговый эффект будет зави-
сеть от конкретного состава используемых таблеток
и чувствительности к нему пациенток. Недавние ис-
следования свидетельствуют, что риск возникнове-
ния инфаркта вновь снижается после прекращения
приема пероральных контрацептивов.
в. Цереброваскулярные нарушения. Риск воз-
никновения инсульта выше у женщин старше 35
лет. Он возрастает во время приема у тех, кто впер-
вые использует пероральные контрацептивы. Од-
нако увеличение частоты субарахноидальных кро-
воизлияний обнаружено как у принимающих пре-
параты, так и у принимавших их ранее и может воз-
растать со временем. Риск тромботического или ге-
моррагического инсульта, связываемый с перораль-
ными контрацептивами (старыми препаратами)
составляет 37 случаев на 100 000 принимающих в
год. Из этих случаев 10 % были фатальны, и боль-
шинство из них имело характер субарахноидальных
геморрагий. Данных о влиянии курения и других
факторов риска недостаточно.
Повышается также риск подъема кровяного дав-
ления: у женщин, пользующихся пероральными
контрацептивами, частота выраженной гипертен-
зии возрастает в 3-6 раз.
Таким образом, имеющиеся данные свидетель-
ствуют, что пероральные контрацептивы увеличи-
вают вероятность возникновения различных сер-
дечно-сосудистых заболеваний в любом возрасте
как среди курящих, так и среди некурящих паци-
енток. Особенно резко она повышается у много ку-
рящих женщин в возрасте 35 лет и старше. Очевид-
но, необходимо оценивать факторы риска для каж-
дой конкретной пациентки, которой предполагает-
ся назначение пероральных контрацептивов.
2. Расстройства желудочно-кишечного тракта.
У женщин, получающих прогестинсодержащие пре-
параты, зарегистрировано большое число случаев
холестатической желтухи. Различия во встречаемо-
сти этих заболеваний между разными популяция-
ми свидетельствуют о влиянии генетических фак-
торов. Желтуха, вызываемая этими препаратами,
сходна с вызываемой другими 17-алкилзамещенны-
ми стероидами. Наиболее часто она наблюдается в
течение первых трех циклов и особенно характер-
на для женщин, имеющих в анамнезе холестатичес-
кую желтуху в период беременности. Через 1-8
недель после прекращения приема препаратов жел-
туха и зуд исчезают.
Эти препараты повышают и частоту симптома-
тических заболеваний желчного пузыря, включая
холецистит и холангит. Возможно, это результат
описанных выше изменений, которые вызывают
желтуху.
3. Депрессия. Депрессия, требующая прекраще-
ния приема гормональных контрацептивов, возни-
кает у 6 % пациенток, принимающих некоторые из
этих препаратов.
4. Рак. Возникновение злокачественных опухо-
лей у пациентов, пользующихся оральными контра-
цептивами, явилось предметом интенсивного изу-
чения. В настоящее время установлено, что эти со-
единения снижают риск возникновения рака эндо-
метрия и яичников. Пероральные контрацептивы,
по-видимому, не оказывают влияния на возникно-
вение в течение жизни рака молочной железы у по-
пуляции в целом. Тем не менее некоторые исследо-
вания показали повышение риска у более молодых
женщин; возможно, возникающие у них опухоли
раньше проявляются клинически. Данные о связи
между риском возникновения рака шейки матки и
применением пероральных контрацептивов все еще
противоречивы.
Помимо указанных эффектов, описывался ряд
других побочных реакций, для которых причинно-
следственная связь не установлена. Они включают
алопецию, мультиформную эритему, узелковую
эритему и другие заболевания кожи.
Противопоказания и предостережения
Эти препараты противопоказаны больным, стра-
дающим тромбофлебитом, тромбоэмболией и це-
реброваскулярными нарушениями или имеющим
эти заболевания в анамнезе. Их нельзя применять
при вагинальных кровотечениях неизвестной этио-
логии. Необходимо избегать назначения препара-
тов пациенткам с наличием рака молочной железы
или с подозрением на него, а также имеющим дру-
гие эстрогензависимые новообразования. Посколь-
ку эти препараты вызывают обострение уже суще-
ствующих заболеваний, их необходимо избегать
или назначать с осторожностью женщинам с забо-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
167
леваниями печени, с бронхиальной астмой, экземой,
мигренью, диабетом, гипертензией, невритом зри-
тельного нерва, ретробульбарным невритом или
судорожными припадками.
Пероральные контрацептивы могут вызывать
отеки, и по этой причине они должны применяться
с большой осторожностью больными с сердечной
недостаточностью или теми, для кого развитие оте-
ков нежелательно или опасно.
Эстрогены могут ускорять рост фибром. В свя-
зи с этим для женщин с такими опухолями необхо-
димо выбирать средства, содержащие минимальное
количество эстрогенов и прогестины с максималь-
ными андрогенными свойствами. Таким пациент-
кам особенно полезно использовать для контрацеп-
ции препараты, содержащие только прогестины.
Эти препараты противопоказаны подросткам, у
которых еще не закончено закрытие эпифизов.
Женщины, применяющие пероральные контра-
цептивы, должны быть ознакомлены с важными
взаимодействиями этих средств с антимикробны-
ми препаратами. Нормальная флора желудочно-
кишечного тракта повышает энтеропеченочную
циркуляцию эстрогенов, поэтому антимикробные
препараты, активные в отношении этих микроор-
ганизмов, могут снижать эффективность перораль-
ных контрацептивов.
Прогестиновая моноконтрацепция
В целях контрацепции могут назначаться низкие
дозы прогестинов перорально или путем импланта-
ции под кожу. Они особенно показаны тем пациент-
кам, которым нежелательно назначение эстрогенов.
Прогестины почти так же эффективны, как внутри-
маточные средства или комбинированные таблетки,
содержащие 20-30 мкг этинилэстрадиола. Надо
знать, что при этом высока вероятность аномальных
кровотечений. Эффективная контрацепция может
быть достигнута ежемесячной инъекцией 150 мг де-
понированного медроксипрогестерона ацетата. Ис-
следуется возможность использования больших доз
пероральных прогестинов как средства контрацеп-
ции во время половых сношений.
В США применяется гормональная контрацеп-
ция с помощью имплантации прогестинов под кожу.
Для этого под кожу имплантируют капсулы, содер-
жащие прогестин (L-норгестрел). Эти капсулы выс-
вобождают от '/$ до '/з от количества стероида, со-
держащегося в пероральных препаратах. Они очень
эффективны, их действие продолжается в течение
5-6 лет. В низких концентрациях гормон оказыва-
ет слабое действие на метаболизм липопротеидов и
углеводов или кровяное давление. Недостатками
являются необходимость хирургического введения
и удаления капсул, а также некоторая нерегуляр-
ность менструальных кровотечений.
Посткоитальные контрацептивы
Предотвратить беременность после коитуса
можно введением одного эстрогена или его комби-
нацией с прогестинами (контрацепция “утром пос-
ле”). Если прием осуществляется в пределах 72 ча-
сов, метод эффективен в 99 % случаев. Некоторые
эффективные схемы назначения представлены в
табл. 39-4. Гормоны часто назначают вместе с про-
тиворвотными средствами, так как у 40 % женщин
возникает тошнота и рвота. Другие побочные эф-
фекты включают головную боль, головокружение,
набухание молочных желез и спазмы мышц живо-
та и нижних конечностей.
Установлено, что антагонист прогестероновых
(и глюкокортикоидных) рецепторов мифепристон
(RU 486) оказывает лютеолитическое действие и
может быть полезным в качестве посткоитального
контрацептива.
Прочие полезные эффекты
пероральных контрацептивов
За последние десять лет стало очевидным, что
снижение дозы компонентов пероральных контра-
цептивов значительно уменьшает вероятность воз-
никновения умеренных и тяжелых побочных эффек-
тов, обеспечивая относительно безопасный и удоб-
ный метод контрацепции для многих молодых жен-
щин. Установлено, что применение пероральных
ТАБЛИЦА 39-4. Схемы назначения посткоитальных
контрацептивов
Конъюгированные эстрогены: 10 мг 3 раза в день
в течение 5 дней
Этинилэстрадиол: 2.5 мг дважды в день в течение
5 дней
Диэтилстильбэстрол: 50 мг ежедневно в течение
5 дней
0.5 мг норгестрела совместно с 0.05 мг этинилзст-
радиола (например, Оврал): 2 таблетки + еще
2 таблетки в пределах 12 часов
168
Раздел VII. Гормональные средства
контрацептивов сопровождается рядом полезных
эффектов, не связанных с контрацепцией. Это сни-
жение риска возникновения кисты яичников, рака
яичников и эндометрия и доброкачественных опу-
холей молочных желез. Реже возникают воспали-
тельные заболевания тазовых органов и внематоч-
ная беременность. Понижается риск развития дефи-
цита железа, дуоденальных язв и ревматоидного арт-
рита, а также уменьшается вероятность предменст-
руальных симптомов, дисменореи и эндометриоза.
Ингибиторы и антагонисты
эстрогена и прогестерона
Тамоксифен
Тамоксифен является конкурентным ингибито-
ром и парциальным агонистом эстрадиола, широко
используемым для паллиативного лечения поздних
стадий рака молочных желез у женщин в постмено-
паузном периоде. Это нестероидное вещество (струк-
тура — см. рисунок ниже), назначаемое внутрь. Пик
концентрации в плазме достигается через несколь-
ко часов после его введения. Период полувыведения
из плазмы составляет 7-14 часов, экскреция осуще-
ствляется в основном печенью. Препарат назнача-
ют по 10-20 мг два раза в день. У 25 % пациентов
наблюдаются горячие приливы, тошнота и рвота, а
также большое количество других незначительных
побочных эффектов. В исследованиях на больных,
получавших тамоксифен в качестве средства адъю-
вантной терапии ранних стадий рака молочной же-
лезы, установлено, что вероятность возникновения
контрлатеральной опухоли снижается на 35 %.
У этих больных предотвращалось также снижение
плотности костной ткани поясничного отдела позво-
ночника и изменение липидного состава плазмы, что
уменьшает риск возникновения атеросклероза пос-
ле спонтанной или хирургической менопаузы.
Кломифен
Кломифена цитрат является парциальным аго-
нистом эстрогенов со слабой гормональной актив-
ностью, который также действует как конкурент-
ный ингибитор эндогенных эстрогенов. Установле-
на возможность его использования в качестве сред-
ства, вызывающего овуляцию.
Мифепристон
Мифепристон (RU 486) представляет собой 19-
норстероид, который прочно связывается с прогес-
тероновыми рецепторами и устраняет действие про-
гестерона. Предварительные исследования показали,
что у 80 % женщин при назначении в средней фазе
развития желтого тела он проявляет лютеолитичес-
кие свойства. Механизм этого эффекта неизвестен,
но сам эффект может быть основанием для исполь-
зования мифепристона в качестве контрацептива
(как альтернатива искусственному аборту). Однако
соединение имеет большой период полувыведения.
Кроме того, в больших дозах мифепристон может
удлинять фолликулярную фазу последующего цик-
ла, что затрудняет его длительное использование. Тем
не менее однократный прием 600 мг можно рассмат-
ривать как эффективное посткоитальное контрацеп-
тивное средство срочного действия, хотя существует
вероятность задержки начала следующего цикла.
Препарат связывается и с глюкокортикоидными ре-
цепторами. На небольшом клиническом материале
установлено, что мифепристон полезен при лечении
эндометриоза, синдрома Кушинга, рака молочной же-
лезы и других новообразований, которые содержат
глюкокортикоидные и прогестероновые рецепторы.
Основной областью применения мифепристона
до сих пор является прерывание беременности на
ранних сроках. Прием 400-600 мг/день в течение
четырех дней или 800 мг/день два дня успешно пре-
рывает беременность в 85 % случаев. Основной по-
бочный эффект — это продолжительное кровотече-
ние, не требующее, однако, какого-либо вмешатель-
ства. Обнаружено, что комбинация однократной пе-
роральной дозы 600 мг мифепристона и вагиналь-
ных пессарий, содержащих 1 мг простагландина Е,
или орального мизопростола, эффективно прерыва-
ет беременность у 95 % пациенток в течение первых
семи недель после оплодотворения. Побочные эф-
фекты препарата проявляются тошнотой, диареей и
болью. Почти у 5 % женщин возникают вагинальные
кровотечения, требующие вмешательства врача.
Даназол
Изохазоловое производное этистерона (17а-эти-
ннлтестостерон) даназол, обладающее слабыми про-
гестиновыми и андрогенными свойствами, исполь-
зуется для подавления функции яичников. Даназол
угнетает повышенное выделение ЛГ и ФСГ в сере-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
’169
Тамоксифен
дине цикла и может предотвращать их компенсатор-
ное повышение после кастрации у животных, но су-
щественно не понижает (если вообще подавляет)
базальный уровень этих гормонов у здоровых жен-
щин. Даназол связывается с андрогенными, прогес-
тероновыми и глюкокортикоидными рецепторами и
может вызывать транслокацию рецептора андроге-
нов в ядро и инициировать синтез андрогенспеци-
фичной РНК. Он не взаимодействует с внутрикле-
точными эстрогеновыми рецепторами, но образует
комплексы с глобулинами, связывающими половые
гормоны (ПГСГ) и кортикостероиды (КСГ). Препа-
рат подавляет активность P-450scc (фермента, от-
щепляющего боковые цепи холестерина), 30-HSD
(З-Р-гидроксистероиддегидрогеназы), 17P-HSD (17-
а-гидроксистероиддегидрогеназы), 17,21-лиазы, Р-
450с17 (17-а-гидроксилазы), Р-450с11 (lip-гидро-
ксилазы), Р-450с21 (21-гидроксилазы), но не инги-
бирует ароматазу. Даназол увеличивает клиренс про-
гестерона, возможно, за счет конкуренции с гормо-
ном за связывающие белки и может давать анало-
гичный эффект в отношении других активных сте-
роидных гормонов. Основной метаболит даназола
этистерон оказывает как прогестиновое, так и сла-
бое андрогенное действие.
Препарат медленно метаболизируется, период
его полувыведения превышает 15 часов. Поэтому
введение два раза в сутки обеспечивает стабильную
концентрацию лекарства в крови. Высокие концен-
трации даназола обнаруживаются в печени, надпо-
чечниках и почках; экскреция осуществляется фе-
калиями и мочой.
Препарат используют для подавления функции
гонад, он нашел основное применение в терапии
эндометриоза. Для этих целей его назначают в дозе
600 мг/день. Через один месяц ее снижают до
400 мг/день, а через два месяца — до 200 мг/день.
Через 3-12 месяцев у 85 % пациенток наблюдается
заметное улучшение.
Даназол применяют также в терапии фиброкис-
тоза молочных желез и гематологических заболе-
ваний, в том числе гемофилии, болезни Кристмаса,
идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.
Основными побочными эффектами являются
увеличение массы тела, отеки, уменьшение разме-
ра молочных желез, угревая сыпь и усиление сек-
реции сальных желез, активация роста волос, огруб-
ление голоса, головная боль, горячие приливы, из-
менения либидо и мышечные спазмы. Несмотря на
то, что незначительные нежелательные явления
встречаются довольно часто, сами по себе они ред-
ко требуют прекращения терапии.
Людям с нарушениями функции печени даназол
надо назначать очень осторожно, так как установ-
лено, что он иногда вызывает легкое или умерен-
ное повреждение клеток печени, о чем свидетель-
ствуют изменения активности печеночных фермен-
тов. Он противопоказан также во время беремен-
ности и кормления грудью, поскольку может вы-
зывать урогенитальные нарушения у плода.
Аналоги
гонадотропинрилизинг-
гормона (ГРГ)
Периодическое введение ГРГ стимулирует фун-
кцию яичников и вызывает овуляцию у женщин с
аменореей (подробнее — см. далее). В то же время
продолжительное назначение этого гормона подав-
ляет функцию яичников за счет снижения чувстви-
170
Раздел VII. Гормональные средства
тельности рецепторов. Создание активных поли-
пептидных аналогов ГРГ, таких как нафарелин и
бусерелин, позволило угнетать функцию яичников
их ежедневным подкожным или интраназальным
введением. Способность к значительному подавле-
нию, вызываемому большими дозами этих препа-
ратов, нашла применение для лечения преждевре-
менного полового созревания и гормонзависимых
опухолей. Более низкие дозы оказались эффектив-
ными в терапии эндометриоза.
Недавно созданы антагонисты ГРГ с минималь-
ными гистаминвысвобождающими свойствами,
предварительные исследования которых дали мно-
гообещающие результаты. Их преимуществами яв-
ляются быстрое подавление функции гонад без
начального периода стимуляции, характерного для
действия аналогов-агонистов ГРГ, и возможность
использования в качестве мужских контрацептивов.
Средства, вызывающие
овуляцию
Кломифен
Кломифена цитрат, являющийся парциальным
агонистом эстрогенов, структурно близок эстроге-
ну хлоротрианизену (рис. 39-3). Соединение актив-
но при пероральном приеме, поскольку быстро аб-
сорбируется. О его метаболизме известно очень
мало, но выявлено, что примерно половина введен-
ного лекарства экскретируется с калом за 5 дней.
Предполагается, что кломифен медленно выводит-
ся из энтеропеченочной циркуляции.
Фармакологические эффекты
А. Механизм действия. Кломифен — частичный
агонист эстрогеновых рецепторов. Его эстрогенные
эффекты наиболее ярко проявляются у животных
с гонадным дефицитом. Обнаружено, что кломифен
эффективно подавляет активность более сильных
эстрогенов. У людей он вызывает повышение сек-
реции гонадотропинов и эстрогенов.
Б. Эффекты. Фармакологическое значение пре-
парата обусловлено его способностью стимулиро-
вать овуляцию у женщин, страдающих аменореей
и другими нарушениями этого процесса. Конкрет-
ный механизм, вызывающий овуляцию, неизвестен.
Предполагается, что препарат блокирует влияние
эстрогенов на гипоталамус и повышает продукцию
гонадотропинов.
Клиническое использование
Кломифен используется в терапии нарушений
овуляции у женщин, желающих забеременеть.
Обычно единичный курс лечения вызывает одну
овуляцию, поэтому курсы терапии необходимо по-
вторять до достижения беременности. В последую-
щем нормальная овуляторная функция, как прави-
ло, не восстанавливается. Препарат неэффективен
у больных с недостаточностью яичников или гипо-
физа.
При назначении кломифена в дозе 100 мг еже-
дневно в течение 5 дней через несколько суток на-
блюдается повышение концентрации ЛГ и ФСГ в
плазме. В случае успешной терапии за первым гор-
мональным подъемом непосредственно перед ову-
ляцией следует второй пик содержания гонадотро-
пинов в крови.
Побочные эффекты
При лечении этим препаратом наиболее часты-
ми побочными эффектами являются горячие при-
ливы, напоминающие таковые у женщин в менопа-
узе. Они незначительны и исчезают после прекра-
щения приема препарата. Сообщалось о глазных
симптомах из-за усиления и увеличения продолжи-
тельности остаточного изображения. Обычно они
наблюдаются в течение непродолжительного вре-
мени. Иногда возникают головные боли, запоры,
кожные аллергические реакции и обратимая поте-
ря волос.
Эффективное использование кломифена сопро-
вождается некоторой стимуляцией яичников и их
увеличением. Степень увеличения яичников и час-
тота этого явления выше у больных с исходно уве-
личенными яичниками.
Сообщалось также о различных других симпто-
мах, таких как тошнота и рвота, повышенное нерв-
ное напряжение, депрессия, утомляемость, болез-
ненность молочных желез, увеличение массы тела,
учащение мочеиспускания и болезненные менстру-
ации. Однако эти симптомы можно отнести скорее
за счет гормональных изменений, связанных с ову-
ляционным менструальным циклом, чем с токси-
ческим действием препарата. Вероятность много-
плодных беременностей равна приблизительно
Глава 39. Полоаые гормоны и их ингибиторы
171
10 %. Кломифен не давал побочных эффектов в слу-
чаях ошибочного назначения при беременности.
Противопоказания и предосторожности
Особую осторожность необходимо соблюдать
при назначении препарата больным с увеличенны-
ми яичниками. Считается, что такие женщины наи-
более чувствительны к нему и должны получать
низкие дозы. Любого пациента с жалобами на симп-
томы в области живота нужно тщательно обследо-
вать. Максимальная степень увеличения яичников
наблюдается после окончания 5-дневного курса: у
многих пациенток с седьмого по десятый день паль-
пируются увеличенные в размерах яичники.
Необходимо учитывать, что связываемые с те-
рапией кломифеном зрительные симптомы могут
сделать некоторые виды деятельности, например
вождение автомобиля, более опасными.
Дозирование
В начале лечения кломифена цитрат рекомен-
дуется вводить в дозе 50 мг/день в течение 5 дней.
Если происходит овуляция, то курс можно повто-
рять до достижения беременности. Если овуляция
не происходит, дозу увеличивают в два раза и дают
препарат в течение 5 дней. При возникновении ову-
ляции и менструации следующий курс может на-
чинаться на пятый день цикла. Практика показала,
что если овуляция не возникает после трех курсов
по 100 мг/день кломифена, вряд ли целесообразно
продолжать терапию. Однако некоторым женщи-
нам могут помочь более высокие дозы лекарства.
Иногда кломифен используется в комбинации с
менотропинами.
Примерно у 80 % пациенток с ановуляторными
нарушениями или аменореей после терапии возйи-
кает овуляционный цикл. Приблизительно полови-
на из них беременеет.
Бромокриптин
У некоторых женщин, страдающих аменореей,
причина этого нарушения кроется в повышенном
уровне пролактина. У таких пациенток возможно
наличие пролактинсекретирующих опухолей или
синдрома “пустого седла”, которые необходимо ис-
ключить до начала лечения. До сих пор не установ-
лено точных критериев выбора фармакологической,
хирургической или радиационной терапии пролак-
тином.
Производное алкалоидов спорыньи бромокрип-
тин (глава 16) связывается с дофаминовыми рецеп-
торами гипофиза и подавляет секрецию пролакти-
на. У 90 % и более пациенток лечение приводит к
возникновению менструации в течение 3-5 недель.
Обычно требуемая доза составляет 2.5 мг 2-3 раза
в день. Если лечение адекватно, уровень пролакти-
на снижается до нормального. Такая терапия мо-
жет быть показана и некоторым женщинам с поли-
кистозом яичников.
Человеческий менопаузный
гонадотропин
(чМГ, менотропины)
Человеческий менопаузный гонадотропин в
комбинации с человеческим хорионическим гона-
дотропином (чХГ) используется для вызова овуля-
ции у тех пациенток, у которых овуляция не проис-
ходит, но ткань яичников потенциально способна
функционировать. чМГ с успехом применяется для
индукции овуляции у женщин с пониженной функ-
цией гипофиза или с другими дефектами секреции
гонадотропинов. Его назначают пациенткам с аме-
нореей или ановуляторными циклами и больным с
нарушениями овуляции, сочетающимися с галакто-
реей или гирсуртизмом. Кроме того, с помощью
чМГ инфертильных женщин подготавливают к
оплодотворению in vitro.
Препараты человеческого менопаузного гона-
дотропина могут стимулировать сперматогенез у
мужчин с изолированным гонадотропиновым дефи-
цитом. У некоторых из них при использовании чМГ
совместно с чХГ могут быть восстановлены эндо-
кринная и гаметогенная функции.
Гонадотропинрилизинг-
гормон (ГРГ)
Периодическое введение ГРГ эффективно вызы-
вает овуляцию у больных с гипоталамической аме-
нореей. Это довольно затруднительно, так как тре-
буется использование помпы, выпускающей в кро-
веносное русло 1 -10 мкг этого гормона каждые 60-
172
Раздел VII. Гормональные средства
120 минут. Препарат имеет такие важные преиму-
щества, как сохранение нормальной регуляции раз-
вития фолликулов, что позволяет избежать ослож-
нений, возникающих при использовании менотро-
пинов, и снизить количество многоплодных бере-
менностей.
II. Семенники (андрогены
и анаболические стероиды,
антиандрогены и мужские
контрацептивы)
Семенники, каки яичники, обладают гаметоген-
ной и эндокринной функцией. Гаметогенная функ-
ция семенников контролируется в основном гипо-
физарной секрецией ФСГ. Для продукции спермы
в семенных канальцах требуется локальная высо-
кая концентрация андрогенов. Источником проду-
цируемого семенниками эстрадиола могут быть
выстилающие семенные канальцы клетки Сертоли.
Андрогены продуцируются в интерстициальных,
или Лейдиговых, клетках, располагающихся в про-
межуточной ткани.
Клетки Сертоли синтезируют, и секретируют
большое количество активных белков, включая.фак-
тор, ингибирующий мюллеров канал, ингибин и ак-
тивин. Как и пептиды яичников, ингибин и активин
являются продуктами трех генов, продуцирующих
общую для них а-субъединицу и две Р-субъединицы,
А и В. Активин состоит из двух р-субъединиц (Рд, рв).
Существует два ингибина (А и В), каждый из кото-
рых содержит а-субъединицу и одну из р-субъеди-
ниц. Активин стимулирует высвобождение гипофи-
зом ФСГ и структурно напоминает трансформиру-
ющий p-фактор роста, который также повышает выс-
вобождение ФСГ. Ингибины совместно с дигид-
ротестостероном отвечают за торможение секреции
ФСГ гипофизом по принципу обратной связи.
Андрогены и анаболические
стероиды
Тестостерон — наиболее важный андроген, сек-
ретируемый семенниками. Пути его синтеза в се-
менниках аналогичны описанным ранее для надпо-
чечников и яичников (рис. 38-1,39-2).
У мужчин ежедневно продуцируется приблизи-
тельно 8 мг тестостерона. Примерно 95 % гормона
вырабатывается клетками Лейдига и только 5 % —
надпочечниками. Семенники секретируют также
небольшое количество другого активного андроге-
на, дигидротестостерона, и, кроме того, андростен-
диона и дигидроэпиандростерона, являющихся сла-
быми андрогенами. В небольших количествах вы-
свобождаются прегненолон, прогестерон и их
17-гидроксилированные производные. После поло-
вого созревания концентрация тестостерона в плаз-
ме у мужчин составляет примерно 0.6 мкг/дл, с воз-
растом она значительно не меняется. Тестостерон
присутствует также в плазме у женщин в концент-
рации, приблизительно равной 0.03 мкг/дл; он в
равных количествах вырабатывается яичниками и
надпочечниками, а также образуется из других гор-
монов в периферических тканях.
Примерно 65 % циркулирующего тестостерона
ассоциировано с глобулином, связывающим поло-
вые гормоны (ПГСГ) — специфическим белком,
продуцируемым печенью. Содержание этого бел-
ка в плазме повышается под действием эстрогенов,
тиреоидного гормона, а также у людей с циррозом
печени. Напротив, оно понижено у полных людей
и уменьшается под действием андрогенов и гор-
мона роста. Большая часть оставшегося тестосте-
рона связывается с альбуминами. Однако прибли-
зительно 2 % остается свободным и способным
проникать в клетки и связываться с внутриклеточ-
ными рецепторами.
Г
Метаболизм
Во многих тканях-мишенях тестостерон под дей-
ствием фермента 5а-редуктазы превращается в ди-
гидротестостерон. В этих тканях он и является ос-
новным андрогеном. В некоторых тканях, включая
гипоталамус, происходит превращение тестостеро-
на в эстрадиол, что может иметь важное значение в
регуляции половой функции.
Основной путь разрушения тестостерона у лю-
дей представлен на рис. 39-4. В печени характер-
ное и для других стероидов с Д'’-кетоновой конфи-
гурацией кольца А восстановление двойной связи
и кетона в кольце А приводит к образованию неак-
тивных веществ, андростерона и этиохоланолона,
которые после конъюгации выводятся с мочой.
У людей в значительном количестве продуци-
руются также андростендион, дегидроэпиандросте-
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
173
рон (ДГЭА) и дегидроэпиандростерона сульфат
(ДГЭАС), но большей частью надпочечниками, чем
семенниками. Хотя считается, что эти гормоны уча-
ствуют в процессе нормального полового созрева-
ния, они не стимулируют и не поддерживают дру-
гие андрогензависимые пубертатные изменения у
человека. В недавних исследованиях обнаружено,
что ДГЭА и ДГЭАС проявляют важные метаболи-
ческие эффекты, снижая атерогенез и продлевая
жизнь кроликов и, возможно, людей. В настоящее
время исследуется возможность их терапевтичес-
кого использования. В значительной степени они
метаболизируются так же, как тестостерон. В пери-
ферических тканях эти стероиды, но особенно
андростендион, в очень небольших количествах (1-
5 %) могут превращаться в эстрон. Фермент Р-450-
ароматаза, осуществляющий это превращение, об-
наружен также в тканях мозга; считается, что он
играет важную роль в развитии организма.
Физиологические эффекты
У здоровых мужчин тестостерон отвечает за
множество изменений, происходящих в пубертат-
ный период. Помимо способности андрогенов ак-
тивировать в целом рост тканей тела, эти гормоны
стимулируют развитие пениса и мошонки. Измене-
ния со стороны кожи включают появление волос на
лобке, в подмышечных впадинах и на лице. Саль-
ные железы становятся более активными, кожа ста-
новится более толстой и жирной. Растет гортань и
голосовые связки утолщаются, делая голос более
низким. Активизируется рост скелета и ускоряется
закрытие эпифизов. Другие эффекты включают
развитие предстательной железы и семенных пу-
зырьков, усиление пигментации и кровоснабжения
кожи. Происходят психологические и поведенчес-
кие изменения.
Синтетические стероиды с андрогенным
и анаболическим действием
Тестостерон при назначении внутрь быстро аб-
сорбируется. Однако большая его часть конвертиру-
ется в неактивные метаболиты и только примерно
'/б от введенной дозы находится в активной форме.
Тестостерон можно вводить парентерально, но в этом
случае он медленнее всасывается и имеет большую
активность после этерификации. Метилтестостерон
и флюоксиместерон активны при приеме внутрь.
Тестостерон и его производные используются в
качестве анаболических средств, а также для заме-
стительной терапии при дефиците этого гормона.
Хотя тестостерон и другие активные стероиды мо-
гут быть выделены в чистом виде и дозироваться в
массовых единицах, при изучении новых соедине-
ний все еще используются методы оценки по био-
логической активности. В некоторых таких иссле-
дованиях на животных можно было отделить ана-
болический эффект соединений (по их трофичес-
кому действию на мышцы, по снижению экскреции
азота) от собственно андрогенных эффектов. Это
привело к появлению на рынке лекарств, у которых,
как утверждалось, высокая анаболическая актив-
ность сочетается со слабым андрогенным действи-
ем. К сожалению, у людей такая специфичность пре-
паратов значительно менее выражена, чем у живот-
ных, используемых при тестировании (табл. 39-5),
и все они являются активными андрогенами.
Фармакологические эффекты
А. Механизм действия. Как и другие стероиды,
тестостерон действует внутри клеток-мишеней.
В коже, предстательной железе, семенных пузырь-
ках и эпидидимусе под действием фермента 5а-ре-
дуктазы он превращается в 5а-дигидротестостсрон.
В этих тканях дигидротестостерон является доми-
нирующим андрогеном. Ткани плода отличаются по
ТАБЛИЦА 39-5. Относительная андрогенная
и анаболическая активность
андрогенных препаратов у животных
Препарат Андрогенная/анаболическая
активность
Тестостерон 1 :1
Тестостерона ципионат 1 : 1
Тестостерона энантат 1 : 1
Тестостерона пропионат 1 : 1
Метилтестостерон 1 : 1
Флюоксиместерон 1 :2
Метандростенолон (метандиенон) 1 : 3
Оксиметолон 1 :3
Этилэстренол 1 :4-1 : 8
Оксандролон 1:3-1:13
Нандролона фенпропионат 1 :3-1 : 6
Нандролона деканоат 1 :2.5-1 :4
Станозолол 1 :3-1 : 6
Дромостанолона пропионат 1 :3-1 :4
174
Раздел VII. Гормональные средства
распределению этого фермента, что имеет важное
значение в развитии.
Тестостерон и дигидротестостерон связывают-
ся с цитозольными андрогенными рецепторами,
инициируя ряд событий, приводящих к росту, диф-
ференциации и синтезу различных ферментов и
других функциональных белков.
Б. Эффекты. В период полового созревания у
мужчин андрогены вызывают развитие вторичных
половых признаков. У взрослых мужчин большие
дозы тестостерона или его производных при моно-
терапии подавляют секрецию гонадотропинов и
вызывают некоторую атрофию интерстициальной
ткани и семенных канальцев. Так как для подавле-
ния секреции гонадотропинов требуются очень
большие дозы андрогенов, было высказано предпо-
ложение, что ингибин вместе с андрогенами при-
нимает участие в регуляции секреции по принципу
обратной связи. У женщин андрогены способны
вызывать изменения, сходные с теми, которые про-
исходят у мужчин в период полового созревания.
Это рост волос на лице и теле, огрубление голоса,
увеличение клитора, лобных залысин и скелетной
мускулатуры. Естественные андрогены увеличива-
ют продукцию эритроцитов.
Применение андрогенов снижает выделение азо-
та с мочой, что свидетельствует о повышении син-
теза белков или снижении их распада в организме.
Этот эффект значительно более выражен у женщин
и детей, чем у здоровых мужчин.
Клиническое использование
А. Андрогенная заместительная терапия у муж-
чин. Андрогены используются для замещения или
повышения уровня секреции андрогенов у мужчин
с гипогонадизмом (табл. 39-6). Даже при наличии
гипофизарного дефицита использование андроге-
нов более предпочтительно, чем применение гона-
дотропинов, за исключением случаев, когда необ-
ходимо достижение нормального сперматогенеза.
Если дефицит андрогена возник до завершения по-
лового созревания, требуются большие дозы анд-
рогенов и пероральные средства оказываются не-
достаточно эффективными. У таких больных необ-
ходимо начинать терапию с длительнодействующих
препаратов, таких как тестостерона энантат или
ципионат в дозах 200 мг внутримышечно через каж-
дые 1-2 недели до завершения полового развития.
Затем доза может быть снижена до 200 мг с интер-
валом между введениями от двух до трех недель.
Несмотря на то, что тестостерона пропионат очень
активен, при длительной терапии он неудобен для
применения, так как обладает короткой длительно-
стью действия. Развитие полицитемии и гипертен-
зии может потребовать снижения дозы.
Пациентам со снижением функции гипофиза
андрогены не вводят в терапию до наступления пу-
бертатного периода, когда их начинают использо-
вать в постепенно возрастающих дозах для дости-
жения ускоренного роста и развития вторичных
половых признаков.
Б. Гинекологические заболевания. Иногда ан-
дрогены применяют при лечении гинекологических
заболеваний, но слишком выраженные побочные
эффекты требуют при назначении большой осто-
рожности. Андрогены используются для подавле-
ния увеличения молочных желез в послеродовом
периоде, как правило, вместе с эстрогенами.
Иногда такие комбинации назначают для заме-
стительной терапии в постменопаузном периоде с
целью устранения кровотечений из эндометрия,
которые возможны при приеме эстрогенов. Их так-
же используют для химиотерапии рака молочных
желез у женщин в пременопаузном периоде.
В. Использование в качестве средств с анабо-
лическим действием на белковый обмен. Для вос-
становления потери белков после травм, хирурги-
ТАБЛИЦА 39-6. Андрогенные препараты
для заместительной терапии
Препарат Путь введения Доза
Метилтесто- Перорально 25-50 мг/день
стерон Сублингвально (буккально) 5-10 мг/день
Флюоксиме- стерон Перорально 2-10 мг/день
Тестостерона пропионат Сублингвально (буккально) Внутримышечно 5-20 мг/день 0-50 мг 3 раза в неделю
Тестостерона энантат Внутримышечно 200 мг каждые 1-2 недели до завер-
Тестостерона ципионат Внутримышечно шения полового созревания, за- тем каждые 2-3 недели в каче- стве поддержи- вающей терапии
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
175
ческих операций или при длительной иммобилиза-
ции у ослабленных больных используются андро-
гены и анаболические стероиды в сочетании с дие-
той и физическими упражнениями.
Г. Анемия. Большие дозы андрогенов приме-
няются для лечения рефрактерных анемий, вызы-
вая некоторое повышение количества ретикулоци-
тов и содержания гемоглобина. Необходимость
приема высоких доз не позволяет использовать
этот метод для женщин. Предполагается, что вне-
дрение в клиническую практику гемопоэтических
колониестимулирующих факторов полностью ис-
ключит применение андрогенов по этому показа-
нию (глава 32).
Д. Остеопороз. Андрогены и анаболические сте-
роиды, как в качестве средств монотерапии, так и в
сочетании с эстрогенами, используются при остео-
порозе.
Е. Использование для стимуляции роста. Эти
препараты назначают мальчикам в препубертат-
ном периоде для стимуляции роста. Если вещества
применяются с осторожностью, дети, возможно,
достигнут своего предполагаемого взрослого рос-
та (и раньше, чем в норме). Если же лечение про-
водится слишком интенсивно, то, несмотря на ус-
пехи в начале лечения, рост может не достигнуть
планируемого уровня вследствие ускорения зак-
рытия эпифизов. Этот тип терапии очень сложно
адекватно контролировать, даже проводя частые
рентгеновские исследования эпифизов, так как
действие гормонов на эпифизные центры может
продолжаться многие месяцы после прекращения
лечения.
Ж. Злоупотребление анаболическими стеро-
идами и андрогенами в спорте. Во всем мире ак-
туальна проблема использования анаболических
стероидов в спорте. Многие атлеты и их тренеры
верят, что эти препараты в дозах, в 10-200 раз пре-
вышающих нормальные, повышают силу и агрес-
сивность и таким образом улучшают результаты,
показываемые на соревнованиях. Хотя у женщин
такие эффекты наблюдались, во многих исследо-
ваниях не обнаружили однозначных доказательств
их действия у мужчин. Эффект плацебо и потен-
циальный вклад минимальных изменений в ре-
зультаты соревнований чемпионского уровня за-
трудняют оценку результатов, полученных в этих
исследованиях. Однако побочные эффекты анабо-
ликов однозначно делают их использование неже-
лательным.
Побочные эффекты
Побочные эффекты этих соединений в основном
связаны с их маскулинизирующим действием и наи-
более заметны у женщин и детей в препубертатном
возрасте. Пероральное введение тестостерона в до-
зах выше 200-300 мг в месяц у женщин обычно при-
водит к возникновению угревой сыпи, гирсутизма,
нарушениям менструаций, увеличению клитора и
огрублению голоса. У некоторых женщин такие из-
менения могут возникать даже при меньших дозах.
Ряд андрогенных стероидов оказывает прогестино-
вое действие, приводящее к эндометриальным кро-
вотечениям. Эти гормоны изменяют липидный со-
став крови и метут существенно повышать заболе-
ваемость атеросклерозом у женщин. За исключени-
ем чрезвычайных обстоятельств, андрогены не на-
значают детям. Недавние испытания на животных
показали, что введение андрогенов в раннем возрас-
те оказывает выраженное действие на созревание
центров в ЦНС, отвечающих за половое развитие,
особенно у самок. Назначение этих препаратов бе-
ременным самкам приводит к маскулинизации на-
ружных половых органов у детенышей. Описанные
изменения, хотя и менее выраженные, метут наблю-
даться также при введении анаболических средств.
Встречаются задержка натрия и отеки, что не-
обходимо иметь в виду, прописывая препараты па-
циентам с заболеваниями сердца и почек.
Большинство синтетических андрогенов и ана-
болических средств являются 17-алкилзамещенны-
ми стероидами. Введение препаратов с такой струк-
турой часто приводит к нарушениям функции пе-
чени, например к угнетению метаболизма сульфо-
бромофталеина и увеличению активности аспартат-
аминотрансферазы. Возрастает также активность
щелочной фосфатазы. Эти изменения обычно воз-
никают в начале курса лечения, и их выраженность
пропорциональна дозе. Иногда повышается уро-
вень билирубина вплоть до проявления клиничес-
ких признаков желтухи. Холестатическая желтуха
обратима при прекращении терапии, постоянных
изменений не происходит. У пожилых мужчин не-
редко развивается гиперплазия предстательной
железы, нарушающая мочеиспускание.
Противопоказания и предостережения
Назначение андрогенных стероидов противопо-
казано беременным или женщинам, которые могут
забеременеть во время курса терапии.
176
Раздел VII. Гормональные средства
Андрогены противопоказаны мужчинам с кар-
циномой предстательной или молочной железы. До
тех пор пока не станет больше известно о влиянии
этих гормонов на центральную нервную систему
развивающегося организма, необходимо избегать их
назначения младенцам и детям раннего возраста.
Особую осторожность необходимо соблюдать
при использовании этих препаратов у детей с це-
лью ускорения роста.
Нужно тщательно взвешивать целесообразность
применения средств у пациентов с заболеваниями
сердца и почек, имеющих предрасположенность к
возникновению отеков. Задержку воды и натрия
можно снизить назначением диуретиков.
Метилтестостероновая терапия сопровождает-
ся развитием креатинурии, но ее клиническое зна-
чение неизвестно.
Предостережения: сообщалось о нескольких
случаях гепатоцеллюлярной карциномы у больных
с апластической анемией во время лечения андро-
генными анаболиками.
Подавление секреции
андрогенов
и антиандрогены
Подавление секреции
андрогенов
Терапия далеко зашедшей стадии карциномы
предстательной железы часто требует проведения
орхиэктомии или назначения больших доз эстро-
генов для снижения уровня андрогенов. Психоло-
гические последствия первого метода терапии и
развития гинекомастии при использовании второ-
го делает эти подходы нежелательными. Как уже
упоминалось, аналоги гонадотропинрилизинг-гор-
мона (госелерин, нафарелин, бусерелин и леупро-
лида ацетат) при их постоянном, но не изменяю-
щемся уровне в крови вызывают подавление функ-
ции гонад (глава 36 и рис. 39-5). Для лечения кар-
циномы предстательной железы леупролида аце-
тат вводят подкожно в дозе 1 мг в день. Госелерин
назначают один раз в 4 недели подкожно в виде ле-
карственной формы с медленным высвобождени-
ем вещества. Хотя через месяц под действием лю-
бого из этих препаратов содержание тестостерона
5а-
Редуктаза
(4)
Флутамид,
ципротерон, (5)
спиронолактон
Экспрессия преобладающих генов
в андрогенчувствительных клетках
Рис. 39-5. Контроль секреции и действия андрогенов и
некоторые точки приложения действия антиандрогенов.
(1) — конкурентное ингибирование ГРГ-рецепторов;
(2) — стимуляция (+,— импульсное введение) или инги-
бирование посредством десенситизации ГРГ-рецепторов
(-,— длительное назначение); (3) — снижение синтеза те-
стостерона в семенниках; (4) — снижение синтеза дигид-
ротестостерона за счет ингибирования 5<х-редуктазы;
(5) — конкуренция за связывание с цитозольными анд-
рогеновыми рецепторами
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
177
снижается до 10 % от его-начального уровня, в на-
чале терапии оно значительно повышается. Этот
подъем обычно сопровождается повышением ак-
тивности опухоли и усилением симптомов. Недав-
ние исследования показали, что комбинация агони-
ста ГРГ с флутамидом может предотвратить перво-
начальную стимуляцию и обеспечивает более эф-
фективное подавление андрогенной активности.
Изучается также возможность использования
антагонистов ГРГ, так как они будут иметь преиму-
щества, заключающиеся в отсутствии резкого вы-
броса андрогенов, что наблюдается в начале тера-
пии аналогами ГРГ. Большинство из изучаемых со-
единений вызывают высвобождение гистамина и по
этой причине не пригодны для использования. Од-
нако испытываются новые препараты с меньшей
гистаминвысвобождающей активностью.
Антиандрогенные препараты
Потенциальная возможность использования
антиандрогенов для лечения больных с повышен-
ной продуцией тестостерона привела к активному
поиску эффективных препаратов, которые могут
практически применяться для этих целей. Некото-
рые подходы к решению этой проблемы, особенно
ингибирование синтеза и блокада рецепторов, име-
ют определенные положительные результаты.
Синтез стероидов
Кетоконазол, ранее использовавшийся для лече-
ния грибковых заболеваний, является ингибитором
синтеза надпочечниковых и половых стероидов. Это
соединение ингибирует P-450scc (фермент, отщеп-
ляющий боковые цепи холестерина), Р-450с17
(17а-гидроксилазу и С17,20-лиазу), 30-гидрокси-
стероиддегидрогеназу, Р-450с11(1 ip-гидроксилазу).
Чувствительность ферментов тканей млекопитаю-
щих к этому соединению намного ниже, чем чув-
ствительность грибковых ферментов, так что инги-
бирующий эффект наблюдается только при приеме
в высоких дозах. Кетоконазол дает и другие эндо-
кринные эффекты. Он не влияет на яичниковую
ароматазу, но снижает активность плацентарной
ароматазы. Препарат вытесняет in vitro эстрадиол и
дигидротестостерон из комплекса с белком, связы-
вающим половые гормоны, и повышает соотноше-
ние эсградиол/тестостерон в плазме in vivo за счет
другого механизма. Последний эффект может быть
причиной гинекомастии, возникающей при терапии
кетоконазолом. Это соединение с некоторым успе-
хом используется при лечении больных с синдро-
мом Кушинга. Однако кетоконазол не нашел кли-
нического применения у женщин с повышенным
уровнем андрогенов из-за токсичности, связанной с
необходимостью длительного использования высо-
ких доз — 400-800 мг/день. Препарат эксперимен-
тально применяли для лечения карциномы пред-
стательной железы, но обнадеживающие результа-
ты получены не были. У мужчин, получавших кето-
коназол, часто развивается обратимая гинекомас-
тия. Возможно, это является следствием повышения
соотношения эстрадиол/тестостерон.
Превращение стероидных
предшественников в андрогены
Было создано несколько соединений, подавля-
ющих 17-гидроксилирование прогестерона или пре-
гненолона, предотвращая тем самым действие фер-
мента, расщепляющего боковые цепи, и дальнейшее
превращение этих стероидных предшественников
в активные андрогены. Некоторые из них проходи-
ли клинические исследования, но оказались слиш-
ком токсичными для продолжительного использо-
вания.
Так как основным андрогеном предстательной
железы является именно дигидротестостерон, а не
тестостерон, андрогенные эффекты в этой и других
аналогичных дигидротестостеронзависимых тка-
нях могут быть снижены ингибированием 5а-ре-
дуктазы (рис. 39-5). Стероидоподобный ингибитор
этого фермента финастерид активен при приеме
внутрь и вызывает снижение уровня дигидротесто-
стерона, которое длится около 24 часов, через 8 ча-
сов после введения. Период его полувыведения со-
ставляет 8 часов (у пожилых людей он более дли-
О
II
С —NHC(CH3)3
Н
Финастерид
178
Раздел VII. Гормональные средства
тельный). Примерна 40-50 % введенной дозы ме-
таболизируется, более половины экскретируется с
фекалиями. Сообщалось, что препарат умеренно
эффективен при доброкачественной гипертрофии
предстательной железы, уменьшая размер железы.
В США он одобрен для применения в этих целях.
Доза составляет 5 мг/день. В настоящее время изу-
чается его использование при далеко зашедших ста-
диях карциномы предстательной железы. Препарат
не рекомендуется назначать женщинам и детям.
Ингибиторы рецепторов
Ципротерон и ципротерона ацетат — эффектив-
ные антиандрогены, тормозящие действие андроге-
нов на уровне органов-мишеней. В форме ацетата
препарат оказывает прогестиновое действие, за счет
которого подавляется обратная связь, активирую-
щая секрецию Л Г и ФСГ, что приводит к более вы-
раженному антиандрогенному действию. Эти со-
единения используются для лечения гирсутизма
у женщин и снижения патологически повышенно-
го полового влечения у мужчин, а также исследу-
ются в плане возможного применения в других слу-
чаях, когда требуется уменьшение эффекта андро-
генов. Ципротерона ацетат в дозе 2 мг/день, назна-
чаемый параллельно с эстрогенами, используется
для лечения гирсутизма у женщин.
Замещенный анилид флутамид — активный ан-
тиандроген, используемый для лечения карциномы
предстательной железы. Несмотря на то, что это не
стероид, он ведет себя как конкурентный антагонист
андрогенных рецепторов. Препарат быстро метабо-
лизируется у людей. Он часто вызывает гинекомас-
тию (возможно, за счет ровышения продукции эст-
рогенов семенниками), иногда — умеренную обрати-
мую гепатотоксичность. Назначение этого препара-
та несколько улучшает состояние большинства боль-
ных, не получавших ранее эндокринную терапию.
Конкурентный ингибитор альдостерона спиро-
нолактон также конкурирует с дигидротестостеро-
ном за андрогенные рецепторы в тканях-мишенях.
Он снижает активность 17а-гидроксилазы, умень-
Флутамид
шая концентрацию тестостерона и андростендио-
на в крови. Препарат используют в дозах 50-
200 мг/день для лечения гирсутизма у женщин.
Химическая контрацепция
у мужчин
Несмотря на большое количество исследований,
до сих пор не найдено эффективных пероральных
контрацептивов для мужчин. Например, различные
андрогены, включая тестостерон и тестостерона
энантат, назначаемые в дозе 400 мг/месяц, вызыва-
ют азооспермию менее чем у половины мужчин,
получавших препарат. Встречаются незначитель-
ные побочные реакции, такие как гинекомастия и
угри. Комбинация тестостерона с даназолом хоро-
шо переносится, но не более эффективна, чем один
тестостерон. Комбинация андрогенов с прогестина-
ми, в частности с медроксипрогестерона ацетатом,
тоже не усиливает эффект. Ципротерона ацетат,
являющийся очень активным прогестином и анти-
андрогеном, хотя и вызывает олигоспермию, но не
обеспечивает надежной контрацепции.
В настоящее время все возрастающее внимание
привлекают гипофизарные гормоны и мощные анта-
гонисты-аналоги ГРГ. Установлено, что антагонист
ГРГ в комбинации с тестостероном вызывает обра-
тимую азооспермию у низших обезьян.
Госсипол
Активные исследования этого производного из
семян хлопчатника были проведены в Китае. Это
соединение разрушает эпителий семявыводящих
путей, но не изменяет эндокринной функции семен-
ников.
В китайских исследованиях большая выборка
мужчин получали 20 мг/день госсипола или госси-
пола ацетата в течение двух месяцев, а далее вводи-
Госсипол
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы
179
лась поддерживающая доза 60 мг/нед. При таком
режиме введения у 99 % мужчин в анализе спермы
было ниже 4 млн/мл сперматозоидов. Предвари-
тельные результаты показали, что восстановление
(возвращение к нормальным показателям) после
прекращения терапии госсиполом происходит в
полном объеме у мужчин, у которых показатели не
опускались слишком низко и терапия не продолжа-
лась дольше двух лет. Основным побочным эффек-
том препарата является гипокалиемия, которая
может сопровождаться преходящим параличом.
Препарат исследовался и как интравагинальный
спермицидный контрацептив.
Препараты
(пероральные контрацептивы
представлены в табл. 39-3)
Эстрогены
Хлоротрианизен (ТАСЕ)
Перорально: капсулы по 12, 25 мг
Конъюгированные эстрогены
(генерик, Премарин)
Перорально: таблетки по 0.3, 0.625, 0.9,1.25,
2.5 мг
Парентерально: 25 мг/5 мл для в/в и в/м
инъекций
Вагинально: 0.625 мг/г на мазевой основе
Диенэстрол (Орто Диенэстрол, DV)
Вагинально: 10 мг/г мазь
Диэтилстильбэстрол [DES] (генерик)
Перорально: таблетки nol, 5 мг
Эстрадиола ципионат в масле
(генерик, Депо-Эстрадиола Ципионат)
Парентерально: 5 мг/мл для в/м инъекций
Эстрадиол (Эстрас)
Перорально: таблетки по 1, 2 мг
Вагинально: 0.1 мг/г мазь
Эстрадиол трансдермальный (Эстрадерм)
Трансдермально: 4,8 мг пластырь
Эстрадиола валерат в масле (генерик, др.)
Парентерально: 10, 20,40 мг/мл
для в/м инъекций
Эстрона водная суспензия
(генерик, Теелин водный, др.)
Парентерально: 2, 5 мг/мл для инъекций
Эстропипат (Оген)
Перорально: таблетки по 0.625,1.25, 2.5, 5 мг
Вагинально: 1.5 мг/г на мазевой основе
Этинилэстрадиол (Этинил, Феминон)
Перорально: таблетки по 0.02, 0.05, 0.5 мг
Квинестрол (Эстровис)
Перорально: таблетки по 100 мкг
Прогестины
Гидроксипрогестерона капронат
(генерик, Делалютин, др.)
Парентерально: 125, 250 мг/мл
для в/м инъекций
Левоноргестрел (Норплант)
Набор для подкожного имплантирования:
6 капсул по 36 мг
Медроксипрогестерона ацетат (Провера, др.)
Перорально: таблетки по 2.5, 5, 10 мг
Парентерально: 100, 400 мг/мл
для в/м инъекций
Парентерально депо: 150 мг/мл
для в/м инъекций
Мегестрол (генерик, Мегас)
Перорально: таблетки по 20, 40 мг
Норэтиндрон
Перорально: таблетки по 5 мг (Норлютин)
Перорально: таблетки по 0.35 мг (Микронор,
Hop-Q.D.)
Норэтиндрона ацетат (Норлютат, Аугестин)
Перорально: таблетки по 5 мг
Норгестрел (Овретт)
Перорально: таблетки по 0.075 мг
Прогестерон в масле (генерик, др.)
Парентерально: 50 мг/мл для в/м инъекций
Андрогены и анаболические стероиды
Флюоксиместерон (генерик, Галотестин, др.)
Перорально: таблетки по 2, 5,10 мг
Метилтестостерон (генерик, Метандрен, др.)
Перорально: таблетки по 10,25 мг;.
капсулы по 10 мг; защечные таблетки
по 10 мг
Нандролона деканоат
(генерик, Дека-Дураболин, др.)
Парентерально: 50, 100, 200 мг/мл
в масле для в/м инъекций
180
Раздел VII. Гормональные средства
Нандролона фенпропионат
(генерик, Дураболин, др.)
Парентерально: 25, 50 мг/мл в масле
для в/м инъекций
Оксандролон (Анавар)
Перорально: таблетки по 2.5 мг
Оксиметолон ( Андрол-50)
Перорально: таблетки по 50 мг
Станозолол (Винстрол)
Перорально: таблетки по 2 мг
Тестолактон (Теслак)
Перорально: таблетки по 50 мг
Тестостерон водный (генерик, др.)
Парентерально: 25, 50,100 мг/мл суспензия
для в/м инъекций
Тестостерона ципионат в масле (генерик, др.)
Парентерально: 100,200 мг/мл
для в/м инъекций
Тестостерона энантат в масле (генерик, др.)
Парентерально: 100, 200 мг/мл
для в/м инъекций
Тестостерона пропионат в масле (генерик, др.)
Парентерально: 100 мг/мл для в/м инъекций
Антагонисты и ингибиторы
(см. также главу 36)
Кломифен (Кломид, Серофен)
Перорально: таблетки по 50 мг
Даназол (Данокрин)
Перорально: капсулы по 50,100, 200 мг
Финастерид (Проскар)
Перорально: таблетки по 5 мг
Флутамид (Эулексин)
Перорально: капсулы по 125 мг
Госерелин (Золадекс)
Парентерально: 3.6 мг/мл для имплантации
Леупролид
Парентерально (Люпрон): 5 мг/мл
для п/к инъекций
Парентерально депо (Люпрон депо):
3.75,7.5 мг/мл для в/м инъекций
Тамоксифен (Нолвадекс)
Перорально: таблетки по 10 мг
Избранная литература
Belchetz Р. Е. Hormonal treatment of postmenopausal
women. N. Engl. J. Med. 1994; 330:1062.
Bhasin S. Androgen treatment of hypogonadal men.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 74:1221.
Butler G. E. et al. Oral testosterone undecanoate in the
management of delayed puberty in boys: Pharma-
cokinetics and effects on sexual maturation and
growth. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992; 75:37.
Casper R. F., Chapdelaine A. Estrogen and interrupted
progestin. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 168:
1186.
Conn M. P., Crowley W. F. Gonadotropin releasing
hormone and its analogues. N. Engl. J. Med. 1991;
324: 93.
Davidson N. E. Tamoxifen: Panacea or Pandora’s box?
(Editorial.) N. Engl. J. Med. 1992; 326:885.
Gittes R. F. Carcinoma of the prostate. N. Engl. J. Med.
1991; 324: 236.
Golditz G. A., Egan К. M., Stampfer M. J. Hormone
replacement therapy and the risk of breast cancer:
results from epidemiologic studies. Am. J. Obstet.
Gynecol. 1993; 168: 1473.
Peyron R. et al. Early termination of pregnancy with
mifepristone (RU 486) and the orally active
prostaglandine misoprostol. N. Engl. J. Med. 1993;
328:1509.
Symposium: Current perspectives in the management
of the menopausal patient. Obstet. Gynecology
1990; 75 (No. 4 Suppl): 1.
Гормоны поджелудочной железы
и антидиабетические средства
40
Джон X. Карам
Эндокринные функции
поджелудочной железы
Эндокринные функции поджелудочной железы
у взрослых людей выполняет приблизительно
1 млн островков Лангерганса, распределенных по
всей железе. В островках идентифицировано не ме-
нее четырех типов гормонпродуцирующих клеток
(табл. 40-1). К панкреатическим гормонам относят-
ся: инсулин — анаболический и депонирующий гор-
мон; островковый амилоидный полипептид (IAPP,
или амилин) с неизвестной метаболической функ-
цией; глюкагон — гипергликемический фактор, мо-
билизующий депо гликогена; соматостатин — уни-
версальный ингибитор секреторных клеток; панк-
реатический полипептид — небольшой полипептид,
усиливающий процесс пищеварения по непонятно-
му механизму.
Сахарный диабет — наиболее важное заболева-
ние, относящееся к эндокринной функции подже-
лудочной железы. Для него характерны нарушения
метаболизма и неадекватная гипергликемия. Совре-
менная “терапевтическая” классификация, реко-
мендованная Американской диабетической ассоци-
ацией, различает два основных типа заболевания:
инсулинзависимый (ИЗСД) и инсулиннезависи-
мый (ИНЗСД) сахарный диабет. В США 10 млн
человек поставлен диагноз диабета, из них не ме-
нее 800 000 человек имеют инсулинзависимый тип.
Диабет I типа (ИЗСД) — тяжелая форма, при-
водящая к кетозу при отсутствии лечения. Наибо-
лее часто встречается в ювенильном возрасте, но
иногда и у взрослых, особенно если нет ожирения
и в тех случаях, когда гипергликемия впервые воз-
никает в пожилом возрасте. Это катаболическое
нарушение, при котором инсулин фактически от-
сутствует в крови, уровень глюкагона в плазме по-
вышен и р-клетки панкреатической железы не спо-
собны отвечать на все инсулиногенные стимулы.
Вследствие этого требуется введение экзогенного
инсулина, для того чтобы обратить катаболическое
состояние, предотвратить кетоз и снизить гиперг-
люкагонемию и повышенный уровень глюкозы в
крови.
Считается, что диабет I типа является результа-
том инфекции или токсического воздействия внеш-
ней среды на людей, чья иммунная система генети-
чески предрасположена к развитию жесткого ауто-
иммунного ответа, направленного против антиге-
нов р-клеток поджелудочной железы. Внешние
факторы, которые могут воздействовать на функ-
цию Р-клеток, включают повреждение, вызываемое
вирусами, например вирусом эндемического паро-
тита и вирусом Коксаки В4, токсическими химичес-
кими веществами или деструктивными цитотокси-
нами и антителами, высвобождаемыми из сенсиби-
лизированных иммуноцитов. Предопределять на-
рушения в р-клетках после перенесенной вирусной
инфекции может предсуществующий генетический
дефект, имеющий отношение к их размножению
или функционированию. Кроме того, специфичес-
кие гены системы HLA могут повышать восприим-
чивость к диабетогенным вирусам или взаимодей-
ствовать с определенными генами, обеспечивающи-
ми иммунный ответ, что предрасполагает больных
к деструктивным аутоиммунным реакциям против
собственных островковых клеток (аутоагрессия).
Недавние наблюдения о том, что такие иммунодеп-
рессивные препараты, как циклоспорин или азатио-
прин, при назначении во время первых проявлений
диабета I типа снижают разрушение панкреатичес-
ких р-клеток, подтверждают значение аутоагрес-
сивной реакции иммунной системы как основного
фактора патогенеза этого типа диабета.
182
Раздел VII. Гормональные средства
ТАБЛИЦА 40-1. Панкреатические островковые
клетки и продукты их секреции
Типы Приблизительный Продукты секреции
клеток процент от массы
островков
А-клетки (а) 20 Глюкагон, проглюкагон
В-клетки (0) 75 Инсулин, С-пептид, проинсулин, остров- ковый амилоидный полипептид
D-клетки (Д) 3-5 Соматостатин
F-клетки (РР)' <2 Панкреатический по- липептид (РР)
1 Внутри богатых панкреатическим полипептидом долек зре-
лых островков, расположенных только в задней части голов-
ки поджелудочной железы человека, глюкагоновые клетки
встречаются редко (менее 0.5 %), а F-клетки составляют
80 % всех клеток.
Диабет II типа (ИНЗСД) представляет собой
гетерогенную группу, включающую более легкие
формы диабета, которые возникают преимуще-
ственно у взрослых, но иногда и в юношеском воз-
расте. При этой форме заболевания концентрация
эндогенного инсулина в крови достаточна для
предотвращения кетоацидоза, но часто несколько
снижена или относительно неадекватна вследствие
нечувствительности к нему тканей. Существенным
фактором риска развития ИНЗСД является ожи-
рение, которое приводит к нарушению действия
инсулина. Диабетом этого типа чаще болеют туч-
ные люди.
Помимо нечувствительности тканей к инсули-
ну, которая отмечается у большинства больных
ИНЗСД независимо от массы тела, у них имеет ме-
сто снижение реакции 0-клеток поджелудочной
железы на глюкозу. Как резистентность тканей к
инсулину, так и нарушенная способность Р-клеток
реагировать на глюкозу еще больше усугубляются
нарастающей гипергликемией. Фармакотерапия,
направленная на устранение гипергликемии, до
некоторой степени корригирует оба этих дефекта.
Когда диета и попытки снижения массы тела у
тучных больных неспособны скорректировать ги-
пергликемию, обычно назначают препараты суль-
фонилмочевины. Для достижения удовлетвори-
тельной концентрации глюкозы в крови может по-
требоваться инсулиновая терапия, хотя она и не яв-
ляется необходимой для предотвращения кетоаци-
доза у больных с ИНЗСД.
Инсулин
Химическое строение
Человеческий инсулин представляет собой не-
большой белок с мол. м. 5808. Он состоит из 51 ами-
нокислоты, которые образуют две цепи (А и В), со-
единенные дисульфидными мостиками. Аминокис-
лотный состав цепей видоспецифичен. Предше-
ственник инсулина продуцируется внутри 0-клеток
посредством ДНК- и РНК-управляемого синтеза.
Длинная одинарная цепь проинсулина в аппарате
Гольджи упаковывается в гранулы, где в результа-
те гидролиза удаляются четыре аминокислоты (обо-
значены пунктиром на рис. 40-1) с образованием
инсулина и связующего сегмента, называемого
С-пептидом. Инсулин и С-пептид в эквимолярных
концентрациях секретируются в ответ на все сти-
муляторы секреции инсулина; выделяется также
небольшое количество нативного или частично гид-
ролизированного проинсулина. В то время какпро-
инсулин оказывает некоторое гипогликемическое
действие, физиологическая функция С-пептида не-
известна. В гранулах 0-клеток инсулин депониру-
ется в виде кристаллов, состоящих из двух атомов
цинка и шести молекул инсулина. В целом челове-
ческая поджелудочная железа содержит до 8 мг
инсулина, что составляет приблизительно 200 био-
логических “единиц”. Первоначально за единицу
принимали определенный гипогликемический эф-
фект инсулина у кроликов. В связи с улучшением
методов очистки в настоящее время количество еди-
ниц определяют по массе препарата. Существую-
щий инсулиновый стандарт, используемый в ана-
литических целях, составляет 28 ЕД/мг.
Секреция инсулина
0-Клетки поджелудочной железы постоянно вы-
свобождают небольшое базальное количество ин-
сулина. В ответ на различные стимулы, особенно
глюкозу, выработка инсулина значительно повыша-
ется. К стимуляторам секреции относятся также
другие сахара (например, манноза), некоторые ами-
нокислоты (например, лейцин, аргинин) и повы-
шенная вагусная активность. Один из механизмов
стимуляции инсулиновой секреции представлен на
рис. 40-2. Как показано на рисунке, в результате
гипергликемии повышается внутриклеточный уро-
вень АТФ, что способствует закрытию АТФ-зави-
Глава 40. Гормоны поджелудочной железыиантидиабетические средства
183
В30 —► Аланин
Аа —> Аланин
Аю —> Валин
Рис. 40-1. Структура человеческого
проинсулина. Инсулин показан в
виде закрашенных полнпептидных
цепей А и В. Сравнение человеческо-
го, свиного и бычьего С-пептидов вы-
явило существенные межвидовые
различия, гомологичность составля-
ет только приблизительно 40 %.
Межвидовые различия в цепях А и
В указаны на вставке
симых калиевых каналов. Уменьшение выходяще-
го тока ионов калия через этот канал вызывает де-
поляризацию Р-клеток и открытие потенциалзави-
симых кальциевых каналов. В результате происхо-
дит повышение внутриклеточного содержания Са2+,
запускающее секрецию гормона. Этот механизм, не-
сомненно, намного сложнее, чем приведенное ко-
роткое описание, так как известны несколько внут-
риклеточных посредников, модулирующих его
(цАМФ, инозитолтрифосфат, диацилглицерол).
Кроме того, инсулиновая реакция на монофазный
подъем уровня глюкозы является двухфазной. Счи-
тается, что пероральные гипогликемические препа-
раты группы сульфонилмочевины действуют отча-
сти за счет этого механизма.
Деградация инсулина
Печень и почки — два основных органа, выводя-
щие инсулин из кровеносного русла, предположи-
тельно за счет гидролиза дисульфидных связей
между цепями А и В под действием глутатиошин-
сулинтрансгидрогеназы (инсулиназы). После это-
го расщепления происходит дальнейшее разруше-
ние гормона за счет протеолиза. Благодаря распо-
ложению в конечной точке кровотока портальных
вен печень в норме удаляет из крови 60 % секрети-
руемого поджелудочной железой инсулина. При-
близительно 35-40 % эндогенного гормона удаля-
ется почками. Однако у инсулинзависимых диабе-
тиков, получающих подкожные инъекции инсули-
на, это соотношение является обратным: более 60 %
экзогенного инсулина удаляется почками и не бо-
лее 30-40 % — печенью. Период полувыведения ин-
сулина из крови составляет 3-5 минут.
Определение концентрации инсулина
в крови
Радиоиммунный анализ позволяет обнаружить
инсулин в пикомолярных количествах. Для этого
используются антитела, вырабатывающиеся у морс-
ких свинок в ответ на введение бычьего или свиного
инсулина. Так как человеческий инсулин достаточ-
но сходен с ними, этот метод успешно используется
для определения содержания гормона у пациентов.
Аналогичные методы разработаны для измерения
концентрации всех известных гормонов поджелудоч-
ной железы (включая С-пептид и проинсулин).
Базальный уровень инсулина у здоровых людей,
определяемый этим методом, составляет 5-
15 мкЕД/мл (30-90 пмоль/л) с максимальным уве-
личением до 60-90 мкЕД/мл (360-540 пмоль/л) во
время приема пищи.
184
Раздел VII. Гормональные средства
Транспортер
глюкозы
канал
АТФ
Филамент
миозина
Л
Инсулин
Са2+-канал
(деполяризация
открывает)
(Закрывает,
деполяризует)
Препараты сульфонилмочевины
(блокируют, деполяризуют)
Глюкоза
> Метаболизм
Са2+
Гранулы
инсулина
Рис. 40-2. Одна из моделей механизма высвобождения инсулина из р-клеток поджелудочной железы под действием
глюкозы и производных сульфонилмочевины. В покоящейся клетке с нормальным (низким) уровнем АТФ К+диф-
фундирует по градиенту концентрации через АТФ-зависимые калиевые каналы (АТФ закрывает каналы), поддер-
живая отрицательный внутриклеточный потенциал на уровне полной поляризации. Высвобождение инсулина ми-
нимально. Если повышается концентрация глюкозы, то увеличивается продукция АТФ, калиевый канал закрывает-
ся и происходит деполяризация клеточной мембраны. Так же как это происходит в мышцах и нервах, в ответ на депо-
ляризацию открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, что увеличивает поступление ионов кальция в
клетку. Повышение содержания Са2+ внутри клеток вызывает увеличение секреции инсулина. Гипогликемические
препараты группы сульфонилмочевины блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы, что способствует деполяри-
зации мембраны и увеличению секреции инсулина за счет того же механизма. (Из: Basic & Clinical Endocrinology, 3rd
ed. Greenspan F. [ed.]. Appleton & Lange, 1994)
Инсулиновый рецептор
Как только инсулин попадает в кровь, он свя-
зывается со специфичными рецепторами, которые
обнаружены на клеточных мембранах большин-
ства тканей. Одйако биологические реакции,
опосредуемые комплексами инсулин-рецептор,
идентифицированы только в нескольких тканях-
мишенях, например в печени, мышцах и жировой
ткани. Рецепторы связывают инсулин в пикомо-
лярных количествах с высокой специфичностью и
аффинностью. Полный инсулиновый рецептор со-
стоит из двух гетеродимеров, каждый из которых
содержит а-субъединицу, полностью расположен-
ную вне клетки и являющуюся распознающей ча-
стью, и 0-субъединицу, которая “прошивает” мем-
брану (рис. 40-3). В состав 0-субъединицы входит
тирозинкиназа. Когда инсулин связывается с а-
субъединицей на внешней поверхности клетки, по-
вышается активность тирозинкиназы 0-субъеди-
ницы. Хотя а,0-димерная форма рецептора способ-
на связывать инсулин, аффинность к ней намного
ниже, чем к тетрамерной 2а,20-форме. Самофос-
форилирование 0-части рецептора вызывает одно-
временно агрегацию а,0-гетеродимеров и стабили-
зацию активированного состояния рецепторной
тирозинкиназы. Это приводит к фосфорилирова-
нию других белков внутри клетки, что является по
сути дела вторичной передачей, так как стимули-
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
185
Рис. 40-3. Схематическое изображение возможной структуры инсулинового рецепторного тетрамера в активирован-
ном состоянии
рует перемещение определенных белков (напри-
мер, транспортера глюкозы) из цитоплазмы к кле-
точной мембране. В конце концов комплекс инсу-
лин-рецептор проникает внутрь клетки. Тем не
менее остается не вполне ясным, участвует ли он
в дальнейшем действии инсулина или его погло-
щение клеткой является средством ограничения
эффектов гормона посредством последующего пе-
реваривания лизосомами.
Различные гормональные вещества (например,
гидрокортизон) снижают аффинитет рецепторов к
инсулину. Гормон роста, наоборот, немного повы-
шает его. На концентрацию этих специфичных ре-
цепторных молекул, так же как и на их аффинитет
к инсулину, влияет количество взаимодействую-
щих с ними молекул инсулина. В эксперименте
было установлено, что снижение чувствительнос-
ти инсулиновых рецепторов развивается в течение
четырех часов в условиях in vitro и в пределах 24 ча-
сов in vivo. В клинических случаях ожирения или
инсулиномы наряду с повышением уровня инсули-
на в крови уменьшается концентрация инсулино-
вых рецепторов. Этот регуляторный процесс явля-
ется внутренним механизмом, посредством которо-
го клетки-мишени ограничивают свой ответ на из-
быточную концентрацию гормона.
Эффекты инсулина в отношении
органов-мишеней
Инсулин способствует депонированию жиров и
глюкозы (основных источников энергии) внутри
специализированных клеток-мишеней (рис. 40-4),
а также влияет на рост клеток и метаболические
функции самых различных тканей.
А. Действие инсулина на транспортеры глюко-
зы. Инсулин дает важный эффект в отношении не-
которых транспортных молекул, которые облегча-
ют проникновение глюкозы через мембрану клет-
ки (табл. 40-2). Эти транспортеры могут играть роль
в этиологии и проявлениях диабета. Один из них,
GLUT 4, наиболее важный для снижения уровня
глюкозы в крови, встраивается в мембраны мышеч-
ных и жировых клеток, выходя из внутриклеточных
депонирующих везикул под действием инсулина.
Нарушение опосредованного GLUT 2 транспорта
глюкозы внутрь панкреатических 0-клеток вносит
свой вклад в снижение секреции инсулина, имею-
щее место при ИНЗСД.
Б. Действие инсулина на печень (табл. 40-3).
Первым важным органом, в который инсулин попа-
дает через портальную систему, является печень, где
его действие заключается в усилении депонирования
186
Раздел VII. Гормональные средства
Рис. 40-4. Инсулин способствует синтезу (из циркули-
рующих питательных веществ) и депонированию глико-
гена, триглицеридов и белков в основных тканях-мише-
нях: печени, жировой ткани и мышцах. Выделение инсу-
лина из поджелудочной железы стимулируется повышен-
ным уровнем глюкозы в крови, увеличением активности
блуждающего нерва и другими факторами
ТАБЛИЦА 40-2. Транспортеры глюкозы
Транс- портер Ткань 1 <т глюкозы Функция (ммоль/л)
GLUT 1 Все ткани. Особенно эритроциты, головной мозг 1-2 Базальный захват глюкозы; транс- порт через гема- тоэнцефаличес- кий барьер
GLUT 2 ₽-Клетки поджелудоч- ной железы, печень, почки, кишечник 15-20 Регуляция высво- бождения инсу- лина, другие сто- роны гомеостаза глюкозы
GLUT3 Головной мозг, почки, пла- цента, другие ткани < 1 Захват в нейроны и клетки других тка- ней
GLUT 4 Мышцы, жиро вая ткань ~5 Опосредованный инсулином захват глюкозы
GLUT 5 Кишечник, почки 1-2 Всасывание фрук- тозы в кишечнике
глюкозы в виде гликогена и переводе печени в со-
стояние насыщения за счет устранения нескольких
катаболических процессов, имеющих место после
всасывания питательных веществ: гликогенолиза,
кетогенеза и глюконеогенеза. Это действие инсули-
на отчасти обеспечивается интенсификацией процес-
сов фосфорилирования, что приводит к активации
пируваткиназы, фосфофруктокиназы и глюкокина-
зы, в то время как активность ферментов глюконео-
генеза, включая пируваткарбоксилазу, фосфоенол-
пируваткарбоксикиназу, фруктозобисфосфатазу и
глюкозо-6-фосфатазу, подавляется. Кроме того, ин-
сулин угнетает образование мочевины, катаболизм
белков и цАМФ в печени, способствует синтезу три-
глицеридов и увеличивает захват калия и фосфатов
клетками этого органа.
В. Действие инсулина на скелетные мышцы
(табл. 40-3). Инсулин активизирует синтез белков,
увеличивая транспорт аминокислот и стимулируя
рибосомальную активность. Он также способству-
ет синтезу гликогена, восполняя его запасы, кото-
рые расходуются при мышечной работе. Это обес-
печивается усилением транспорта глюкозы в мы-
шечные клетки, индукцией гликогенсинтазы и
угнетением фосфорилазы. В мышечной ткани муж-
чины массой 70 кг депонировано приблизительно
500-600 г гликогена.
Г. Действие инсулина на жировую ткань
(табл. 40-3). Наиболее эффективной формой сохра-
нения энергии в организме являются триглицери-
ды. Эти депо обеспечивают 9 ккал энергии в расче-
те на 1 г депонированного субстрата и в отличие от
гликогена не нуждаются в воде для сохранения
внутри клеток. В норме мужчина массой 70 кг име-
ет 12-14 кг жира, в основном в жировой ткани.
Инсулин снижает содержание свободных жир-
ных кислот в крови и способствует депонированию
триглицеридов в жировых клетках за счет трех ос-
новных механизмов: 1) индукции липопротеидли-
пазы, которая активно гидролизует циркулирую-
щие липопротеиды с высвобождением триглицери-
дов; 2) транспорта глюкозы в клетки с образовани-
ем глицерофосфата, который способствует этери-
фикации жирных кислот, образующихся при гид-
ролизе липопротеидов; 3) угнетения внутриклеточ-
ного липолиза депонированных триглицеридов за
счет прямого ингибирования внутриклеточной ли-
пазы. Эти эффекты, по-видимому, опосредованы
подавлением образования цАМФ и дефосфорили-
рованием липаз в жировых клетках.
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
187
ТАБЛИЦА 40-3. Эндокринные эффекты инсулина
Действие на печень:
Устранение катаболических проявлений дефи-
цита инсулина
Угнетает гликогенолиз
Тормозит превращение жирных кислот и амино-
кислот в кетокислоты
Угнетает превращение аминокислот в глюкозу
Анаболическое действие
Способствует депонированию глюкозы в виде гли-
когена (активирует глюкокиназу и гликогенсин-
тазу, ингибирует фосфорилазу)
Активизирует синтез триглицеридов и образова-
ние липопротеидов очень низкой плотности
Действие на мышцы:
Активация синтеза белков
Усиливает транспорт аминокислот
Увеличивает рибосомальный синтез белков
Активация синтеза гликогена
Усиливает транспорт глюкозы
Активирует гликогенсинтазу и ингибирует фосфо-
рилазу
Действие на жировую ткань:
Увеличение депонирования триглицеридов
Инсулин вызывает индукцию и активацию липо-
протеидлипазы, которая гидролизует липопро-
теиды с образованием триглицеридов
Транспорт глюкозы в клетку обеспечивает обра-
зование глицерофосфата, необходимого для
этерификации жирных кислот, образующихся из
липопротеидов
Инсулин подавляет активность внутриклеточной
липазы
Характеристики доступных препаратов
инсулина
Коммерческие препараты инсулина различают-
ся по ряду качеств: виду животных, из которых они
получены; чистоте, концентрации и растворимос-
ти; времени начала и длительности биологическо-
го действия. За последние 12 лет к списку доступ-
ных инсулинов добавился ряд препаратов челове-
ческого инсулина, а некоторые препараты живот-
ного происхождения были выведены из употребле-
ния. Таким образом, в 1994 г. на фармакологичес-
ком рынке США было представлено приблизитель-
но 30 различных инсулинов. Если использование
препаратов человеческого инсулина будет возрас-
тать, число применяемых инсулинов животного
происхождения уменьшится.
А. Основные типы препаратов инсулина и дли-
тельность их действия
В настоящее время в продаже имеются инсули-
ны трех основных типов: 1) короткодействующие с
быстрым началом действия; 2) средней длительно-
сти действия; 3) длительного действия с медленным
проявлением эффекта (рис. 40-5, табл. 40-4). К ин-
сулинам короткого действия относится кристалли-
ческий комплекс цинк-инсулин, образующий про-
зрачный раствор при нейтральном значении pH. Все
другие коммерческие инсулины модифицированы
с целью увеличения длительности действия и при
растворении в нейтральной среде образуют суспен-
зии. Они содержат либо протамин в фосфатном
Рис. 40-5. Выраженность и длительность действия инсулинов различных типов (у голодающих диабетиков). Пред-
ставленная на графиках длительность действия соответствует средним терапевтическим дозам; показатель существен-
но возрастает при повышении дозы
188
Раздел VII. Гормональные средства
буфере (протамин-цинк- и НПХ-инсулин), либо
различные концентрации цинка в ацетатном буфе-
ре (инсулины ультраленте, ленте и семиленте).
Производство препаратов протамин-цинк-инсули-
на и семиленте недавно было прекращено, посколь-
ку практически не существует клинических пока-
заний для их использования. Общепринятая под-
кожная инсулиновая терапия в настоящее время
заключается во введении смеси инсулинов корот-
кой и средней длительности действия (НПХ или
ленте) или в многократном введении инсулина ко-
роткого действия перед приемом пищи в сочетании
с любой из трех инсулиновых суспензий (НПХ, лен-
те или ультраленте), продолжительное действие
которых обеспечивает поддержание базального
уровня инсулина в течение всей ночи.
1. Инсулины короткого действия. Регулярный
инсулин представляет собой короткодействующий
растворимый кристаллический цинк-инсулин, эф-
фект которого развивается в течение 15 минут пос-
ле подкожного введения и обычно продолжается 5-
7 часов. Как и у всех других форм инсулина, дли-
тельность действия и величина эффекта во время
пика зависит от вводимой дозы. Короткодействую-
щий растворимый инсулин является единственным
типом инсулина, который можно вводить внутри-
венно или с помощью инфузионной помпы. Он осо-
бенно удобен для внутривенного введения при ле-
чении диабетического кетоацидоза и в случаях, ког-
да потребность в инсулине быстро меняется, напри-
мер после операций или во время острых инфекций.
2. Инсулины ленте и ультраленте. Инсулин лен-
те — это смесь 30 % инсулина семиленте (аморф-
ный преципитат инсулина с ионами цинка в ацетат-
ном буфере, эффект которого развивается относи-
тельно быстро) с 70 % инсулина ультраленте (пло-
хорастворимый кристаллический цинк-инсулин,
который имеет замедленное начало и пролонгиро-
ванное действие). Эти два компонента обеспечива-
ют комбинацию с относительно быстрой абсорбци-
ей и стабильным длительным действием, делая ин-
сулин ленте удобным терапевтическим средством.
Хотя в фосфатном буфере все инсулины (свиной,
бычий и человеческий) легко образуют кристаллы
с цинком, только кристаллы бычьего инсулина об-
ладают достаточной гидрофобностью, чтобы обес-
печить замедленное и стабильное высвобождение
инсулина, характерное для ультраленте. Несмотря
на то, что цинковые кристаллы свиного и бычьего
инсулинов внешне практически идентичны, свиной
инсулин растворяется быстрее, его эффект насту-
пает раньше, а длительность действия оказывается
короче. Поэтому не существует препарата ультра-
ленте, содержащего только свиной инсулин. Ком-
пания “Ново Нордиск” для получения инсулина
ультраленте продолжает использовать бычий инсу-
лин. Компания “Эли Лилли” предлагает на рынке
препарат человеческого инсулина ультраленте, ко-
торый, как утверждается, имеет кривую время-эф-
фект, сравнимую с кривой для бычьего инсулина,
что весьма спорно.
Инсулин ленте является наиболее широко ис-
пользуемым препаратом этой серии, особенно в те-
рапевтической комбинации с регулярным инсули-
ном, эффект которого наступает быстрее, чем у
компонента семиленте. Эффект препаратов ультра-
ленте развивается медленно, а время действия дос-
таточно продолжительно. Считается, что их назна-
чение один или два раза в сутки обеспечивает
базальный уровень инсулина, сравнимый с уров-
нем, достигаемым при нормальной эндогенной сек-
реции или заданной скорости ночной инфузии из
инсулиновых помп. Недавно снова начали исполь-
зовать инсулин ультраленте в комбинации с регу-
лярным инсулином у больных с инсулинзависимым
диабетом.
3. НПХ (нейтральный протамин Хагедорна, или
изофан)-инсулин. НПХ-инсулин — препарат сред-
ней длительности действия, задержка начала дей-
ствия которого обеспечивается комбинацией опре-
деленного количества инсулина и протамина, так
что ни один из компонентов не присутствует в не-
комплексной форме (“изофан"). Протамин, изоли-
рованный из молок радужной форели, представля-
ет собой смесь из шести основных и нескольких
дополнительных компонентов сходной структуры.
Это богатые аргинином белки со средней мол. м.
примерно 4400. Для образования изофанового ком-
плекса (в котором ни один из компонентов не име-
ет свободных мест связывания) требуется весовое
соотношение протамина и инсулина, приблизитель-
но равное 1: 10, например 0.3-0.4 мг протамина на
4 мг инсулина (100 ЕД). Это составляет около шес-
ти молекул инсулина на одну молекулу протами-
на. После подкожного введения протеолитические
ферменты разрушают протамин, позволяя инсули-
ну всасываться.
Начало и длительность действия инсулина НПХ
сравнимы с такими же характеристиками для ин-
сулина ленте (табл. 40-4). Обычно его смешивают
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
189
ТАБЛИЦА 40-4. Некоторые препараты инсулина, применяемые в США' 2
Препараты Источник получения Концентрация
Короткодействующие инсулины
Стандартные3
Регулярный (“Ново Нордиск”) Свиной 100 ЕД
Регулярный Илетин 1 (“Лилли”) Бычий и свиной 100 ЕД
“Очищенные”4
Регулярный (“Ново Нордиск”)6 Свиной или человеческий 100 ЕД
Регулярный Хумулин (““Лилли””) Человеческий 100 ЕД
Регулярный Илетин II (“Лилли”) Бычий и свиной 100 ЕД, 500* ЕД
Велозулин (“Ново Нордиск”) Человеческий 100 ЕД
Хумулин BR6 Человеческий 100 ЕД
Инсулины средней длительности действия Стандартные3
Изофан НПХ (“Ново Нордиск") Бычий 100 ЕД
Ленте (“Ново Нордиск”) Бычий 100 ЕД
Ленте Илетин 1 (“Лилли”) Бычий и свиной 100 ЕД
НПХ Илетин 1 (“Лилли”) Бычий и свиной 100 ЕД
“Очищенные”4
Ленте Хумулин (“Лилли”) Человеческий 100 ЕД
Ленте Илетин II (“Лилли") Свиной или бычий 100 ЕД
Ленте (“Ново Нордиск”)6 Свиной или человеческий 100 ЕД
НПХ Хумулин (“Лилли”) Человеческий 100 ЕД
НПХ Илетин II (“Лилли”) Свиной или бычий 100 ЕД
НПХ (“Ново Нордиск”)6 Свиной или человеческий 100 ЕД
Смешанные инсулины (70 % НПХ, 30 % регулярного)
Новолин 70/30 (“Ново Нордиск")6 Хумулин 70/30 и 50/50 (“Лилли”) Человеческий Человеческий 100 ЕД 100 ЕД
Инсулины длительного действия Стандартные3 Ультраленте (“Ново Нордиск”)6 Бычий 100 ЕД
Ультраленте Илетин I (“Лилли") Бычий и свиной 40 ЕД, ЮО ЕД
“Очищенные"4 Ультраленте (“Ново Нордиск”)6 Бычий 100 ЕД
Ультраленте Хумулин (“Лилли”) Человеческий 100 ЕД
1 Из: Katzung В. G. [ed.] Drug Therapy, 2nd ed. Appleton & Lange, 1991.
2 Все эти средства доступны без рецепта. Цены для всех препаратов одинаковы.
3 Больше 0.001 %, но меньше 0.0025 % проинсулина.
4 Меньше 0.001 % проинсулина.
5 Человеческие инсулины фирмы “Ново Нордиск” называются Новолин R, L и N.
6 Хумулин BR (регулярный буферный) рекомендуется для использования только с применением помп. Фосфатный буфер,
входящий в его состав, снижает риск агрегации молекул инсулина в трубках помпы.
* Препарат 500 ЕД доступен только в виде свиного инсулина.
с регулярным инсулином и назначают больным с
инсулинзависимым диабетом, как минимум, два
раза в день для заместительной терапии.
4. Инсулиновые смеси. Так как для достижения
адекватного терапевтического уровня инсулинам
средней длительности действия требуется несколь-
ко часов, при их использовании необходимо допол-
нительное назначение регулярного инсулина перед
приемом пищи. Для удобства их смешивают в од-
ном шприце и вводят подкожно двумя инъекциями
190
Раздел VII. Гормональные средства
до завтрака и ужина. В этих смесях в качестве ком-
понента средней длительности действия предпоч-
тительнее применять инсулин НПХ, а не инсулин
ленте, потому что повышенная концентрация лен-
те по сравнению с концентрацией регулярного ин-
сулина может замедлить начало эффекта регуляр-
ного инсулина, входящего в смесь, особенно если
инъекцию делают не сразу после смешивания. Дело
в том, что высокое содержание цинка в инсулинах
ленте и ультраленте может вызывать выпадение в
осадок части растворимого регулярного инсулина
при смешивании этих препаратов in vitro (даже в
равной пропорции). Это и объясняет некоторое за-
медление абсорбции и начала биологического эф-
фекта регулярного инсулина при комбинировании
с инсулином ленте или ультраленте.
Так как НПХ-инсулин не изменяет фармакоки-
нетический профиль смешиваемого с ним регуляр-
ного инсулина, содержание протамина в НПХ-ин-
сулине было снижено до 0.4 мг или даже ниже на
каждые 4 мг инсулина. Поэтому он предпочтитель-
нее инсулина ленте в качестве компонента средней
длительности действия в терапевтических смесях,
содержащих регулярный инсулин.
Б. Виды инсулинов.
1. Бычий и свиной инсулины. Большинство
коммерческих инсулинов в США в качестве основ-
ного компонента содержит бычий инсулин. Он от-
личается от человеческого тремя аминокислотами,
тогда как свиной — только одной (рис. 40-1). Бы-
чий гормон обладает несколько большей антиген-
ностью для человека, чем свиной. В США наибо-
лее часто выписывают препараты, которые явля-
ются стандартными смесями, содержащими 70 %
бычьего и 30 % свиного инсулина. Однако при не-
обходимости, связанной с инсулиновой аллергией
или инсулиновой резистентностью, больного мож-
но обеспечить “моновидовым” свиным или бычь-
им инсулином.
2. Человеческие инсулины. В настоящее время
в массовом производстве человеческого инсулина
используют технологию рекомбинантной ДНК,
помещая кДНК гена человеческого проинсулина в
E.coli или дрожжевую клетку и гидролизуя нарабо-
танный проинсулин до молекулы инсулина.
В медицинской практике используют препара-
ты человеческого инсулина из серии Хумулин
(“Лилли”). В продаже имеются регулярный, НПХ,
ленте и ультраленте Хумулины. Человеческий ин-
сулин, получаемый биосинтетическим способом из
дрожжей, поставляется на рынок фирмой “Ново
Нордиск” в виде человеческого инсулина для инъ-
екций (Новолин R), человеческого инсулина моно-
тард (Новолин L) и изофановой суспензии челове-
ческого инсулина (Новолин N). Буквы в конце на-
званий R, L и N соответствуют формулам: регуляр-
ный, ленте и НПХ, соответственно. Та же фирма
производит человеческий инсулин, называемый Ве-
лосулин (регулярный), который содержит фосфат-
ный буфер. Он снижает агрегацию молекул регу-
лярного инсулина при использовании в инфузион-
ных помпах, и потому, как и Хумулин BR, рекомен-
дован для такого способа введения. Однако из-за
способности фосфатов осаждать ионы цинка, эти
два препарата не должны смешиваться с какими-
либо инсулинами ленте.
Сейчас доступны готовые комбинированные со-
ставы инсулинов (70 % НПХ и 30 % регулярного
человеческого инсулина), предназначенные для
пожилых людей или тех, у кого могут возникнуть
трудности с самостоятельным смешиванием инсу-
линов: Новолин 70/30, Хумулин 70/30 и Челове-
ческий Инсулин-Микстард. Существует также сме-
шанный человеческий инсулин в пропорции 50/50.
Человеческие инсулины столь же эффективны, как
и традиционные инсулины животного происхожде-
ния, но менее иммуногенны для больных диабетом,
чем свиные и особенно — смешанные бычьи или
свиные инсулины. Однако в последнее время под-
нимается вопрос о более высоком риске возникно-
вения гипогликемии при применении человеческих
препаратов (раздел “Осложнения инсулиновой те-
рапии”).
Так как треонин содержит гидроксильную груп-
пу, которая делает его более полярным, и следова-
тельно, более гидрофильным, чем аланин, присут-
ствие в человеческом инсулине двух треонинов вме-
сто двух аланинов бычьего инсулина (или одного
треонина вместо одного аланина свиного инсули-
на; рис. 40-1) может объяснить, почему человечес-
кий инсулин несколько более быстро абсорбирует-
ся и имеет независимо от формы препарата более
короткую длительность действия, чем животные
инсулины.
В. Чистота инсулина. Улучшение техники очи-
стки (использование гелевых колонок) значитель-
но снизило содержание в препаратах загрязняющих
белков с более высокой мол. м., чем у инсулина. К та-
ким белкам относятся проинсулин и частично рас-
щепленные проинсулины, которые метаболически
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
191
неактивны, однако способны индуцировать выра-
ботку антиинсулиновых антител. Дальнейшая очи-
стка с помощью хроматографии может практичес-
ки удалить эти большие белки и заметно снизить со-
держание более мелких загрязняющих пептидов.
Отвечающие стандарту препараты инсулина содер-
жат менее 0.005 % проинсулина. Если препарат со-
держит меньше 0.001 % проинсулина, FDA предпи-
сывает маркировать инсулин как “очищенный”.
Г. Концентрация. В настоящее время в США
и Канаде продается инсулин в концентрации
100 ЕД/мл, поставляемый во флаконах по 10 мл.
В ограниченном количестве выпускается регуляр-
ный свиной инсулин с концентрацией 500 ЕД/мл
для использования в редких случаях выраженной
резистентности к инсулину, когда требуется введе-
ние большого количества препарата.
Д. Человеческий проинсулин. С помощью ре-
комбинантного синтеза ДНК в настоящее время
стал доступным человеческий проинсулин, биоло-
гическая активность которого составляет 8-12 % от
активности человеческого инсулина. Так как пери-
од его полувыведения из плазмы в 4-6 раз превы-
шает показатель для человеческого инсулина, пред-
лагается использовать его как альтернативу инсу-
линов длительного действия. Проинсулин облада-
ет некоторым преимуществом перед НПХ- и лен-
те-формами человеческого инсулина в том, что обес-
печивает продолжительное инсулиновое действие,
не требуя добавления протамина или больших кон-
центраций цинка ацетата для преципитации инсу-
лина. Более того, получены данные, что человечес-
кий проинсулин менее иммуногенен, чем человечес-
кий инсулин, и имеет более стабильные характери-
стики абсорбции, чем сравнимые с ним по длитель-
ности действия преципитированные формы чело-
веческого инсулина (НПХ или ленте). Однако кли-
ническая апробация была приостановлена в связи с
повышением количества фатальных сердечно-сосу-
дистых заболеваний в группе больных диабетом, по-
лучавших проинсулин. Однозначно роль проинсу-
лина в лечении диабета пока не определена.
Е. Аналоги инсулина. Среди большого числа
факторов, влияющих на кинетику абсорбции инсу-
лина, важным является склонность молекул инсу-
лина при введении в фармакологических концент-
рациях к агрегации в гексамерные формы. Это за-
медляет начало абсорбции инсулина из подкожных
депо почти на 30 минут и уменьшает длительность
абсорбции в целом, так как вводимый регулярный
инсулин 100 ЕД/мл должен быть разведен ткане-
выми жидкостями более чем в 1000 раз до того, как
он примет мономерную форму, абсорбируемую бо-
лее быстро. В настоящее время Исследовательский
институт NOVO работает над созданием аналогов
инсулина, обладающих способностью оставаться в
виде мономеров даже при приеме в терапевтичес-
ких концентрациях. К ним относятся, например,
инсулин с двумя замещенными аминокислотами
(Asp В9, Glu В27). Этот и другие аналоги проходят
сейчас клинические испытания. Предварительные
результаты обнадеживают: наблюдаются быстрая
абсорбция после подкожной инъекции, высокая
биологическая активность и относительно низкая
иммуногенность (Brange et al, 1990; Kang et al,
1991).
Системы доставки инсулина
Обычным способом инсулиновой терапии явля-
ются подкожные инъекции с использованием стан-
дартных шприцов и игл. В течение последних двух
десятилетий было сделано большое количество по-
пыток разработки других способов введения.
А. Портативный инъектор в виде авторучки.
Чтобы облегчить многократное проведение подкож-
ных инъекций, особенно при интенсивной инсули-
новой терапии, были созданы портативные инъек-
торы размером с авторучку (Novo Pen, Novolin Реп).
Они содержат картриджи с человеческим инсулином
100 ЕД/мл и выдвижные иглы. Картриджи могут со-
держать регулярный инсулин (Novolin R PenFill),
НПХ-инсулин (Novolin N PenFill), смесь 70 % НПХ
и 30 % регулярного инсулина (Novolin 70/30
PenFill). Эти портативные инъекторы удобны для па-
циентов, так как нет необходимости все время но-
сить с собой шприцы и флаконы с инсулином.
Б. Системы с “замкнутым циклом”. Автомати-
зированное введение растворимого инсулина с по-
мощью систем с “замкнутым циклом” (инсулино-
вые инфузионные системы, контролирующие со-
держание глюкозы в крови) успешно применяется
в острых ситуациях, таких как диабетический ке-
тоацидоз, или для. поддержания баланса инсулина
у больных диабетом во время операций. Хроничес-
кое их использование невозможно из-за необходи-
мости постоянного забора крови для определения
содержания глюкозы и размеров компьютеризиро-
ванной системы подачи инсулина, используемой в
современных моделях.
192
Раздел VII. Гормональные средства
В. Системы с “открытым циклом” (инсулино-
вые помпы). Результатом исследования по созда-
нию малогабаритных систем с “открытым циклом”
доставки инсулина (инсулиновый резервуар и пом-
па, запрограммированная для введения регулярно-
го инсулина с рассчитанной скоростью без измере-
ния уровня глюкозы) является разработка действи-
тельно портативных помп для подкожных, внутри-
венных или интраперитонеальных инфузий. Так
как методы самоконтроля уровня глюкозы все шире
применяются больными, эти помповые системы
постепенно становятся системами с менее “откры-
тым циклом” и поэтому потенциально более полез-
ными для лечения инсулинзависимых диабетиков.
Однако применяемая сейчас интенсивная терапия,
предусматривающая стандартные ежедневные мно-
гократные подкожные инъекции растворимого бы-
стродействующего инсулина и однократные инъек-
ции инсулина продолжительного действия, обеспе-
чивает у большинства больных такой же эффектив-
ный контроль за содержанием глюкозы в крови, как
и любая циклическая система.
Г. Интраназальное введение инсулина. При
комбинации инсулина с детергентом и введении в
виде аэрозоля на слизистую оболочку носа эффек-
тивного уровня препарата в плазме можно достиг-
нуть так же быстро, как и при болюсном внутривен-
ном введении. Если бы было показано, что этот путь
введения обеспечивает постоянный и надежный
уровень абсорбции при длительном применении без
токсического действия на слизистую оболочку носа,
он мог бы использоваться для упрощения доставки
инсулина в кровь, что снизило бы потребность в
инъекциях. Однако существующие в настоящее вре-
мя формы не соответствуют этим требованиям.
Инсулиновая терапия
В современной классификации диабета выделе-
на группа больных с практически отсутствующей сек-
рецией инсулина, выживание которых зависит от
введения экзогенного гормона. Эта “инсулинзависи-
мая” группа (тип I) составляет только 8 % популя-
ции больных диабетом в США. Большинству боль-
ных диабетом II типа для выживания не требуется
экзогенный инсулин, но экзогенные добавки к эндо-
генной секреции инсулина могут способствовать су-
щественному улучшению состояния. В США почти
20 % больных с диабетом II типа (1-1.5 млн человек)
в настоящее время получает инсулиновую терапию.
Значение контроля концентрации
глюкозы в крови при диабете
Длительное рандомизированное проспективное
исследование 1441 пациента с ИЗСД в 29 медицинс-
ких центрах продемонстрировало, что “практическая
нормализация” содержания глюкозы в крови замед-
ляет возникновение и развитие микрососудистых и
неврологических осложнений диабета в течение бли-
жайших десяти лет (исследования Группы по изуче-
нию диабета и его осложнений — Diabets Control and
Complications Trial Research Group — DCCT, 1993).
Использовались многократные инъекции инсу-
лина (66 %) или инсулиновые помпы (34 %) у про-
ходящих интенсивную терапию больных, которых
обучали изменять ее в зависимости от результатов
постоянного контроля за уровнем глюкозы. Паци-
енты со стандартной терапией получали не более
двух инъекций инсулина в день вне зависимости от
уровня гликозилированного гемоглобина или уров-
ня глюкозы.
У больных первой группы средний уровень гли-
козилированного гемоглобина составлял 7.2 % (при
норме < 6 %), а содержание глюкозы в крови —
155 мг/дл, тогда как у пациентов, получавших стан-
дартную терапию, средний уровень гликозилиро-
ванного гемоглобина приближался к 8.9 % при сред-
ней концентрации глюкозы в крови 225 мг/дл. В те-
чение периода наблюдения, который длился в сред-
нем 7 лет, частота возникновения диабетической
ретинопатии, нефропатии и нейропатии в группе с
жестким контролем содержания глюкозы была при-
близительно на 60 % ниже, чем в контроле.
У больных, получающих интенсивную терапию,
в три раза выше риск возникновения тяжелых гипо-
гликемических состояний, а также более выражена
тенденция к увеличению массы тела. Однако во вре-
мя исследований подтвержденных летальных исхо-
дов от гипогликемии или постгипогликемических не-
врологических нарушений зарегистрировано не было.
Американская диабетическая ассоциация при-
шла к заключению, что интенсивная инсулиновая
терапия вместе со всесторонним обучением паци-
ентов методам самоконтроля должна стать меди-
цинским стандартом для большинства взрослых
больных ИЗСД. Исключение составляют больные
с тяжелыми заболеваниями почек и престарелые,
так как у этих групп опасность развития гипогли-
кемического состояния превосходит пользу от по-
стоянного контроля за уровнем глюкозы в крови.
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
193
У детей в возрасте до 7 лет развивающийся мозг
особенно чувствителен к повреждающему действию
гипогликемии, что делает невозможным использо-
вание интенсивной терапии с частым контролем
концентрации глюкозы, тем более что осложнения
диабета проявляются только через несколько лет
после начала полового созревания.
Хотя в этих испытаниях принимали участие
больные с ИНЗСД, нет причин предполагать, что
им противопоказан более адекватный контроль со-
держания глюкозы. Нарушения зрения, функции
почек и нервной системы сходны при обеих фор-
мах диабета и, очевидно, имеют одинаковые меха-
низмы. Однако у больных с ИНЗСД, получающих
интенсивную инсулиновую терапию, могут наблю-
даться более выраженное увеличение массы тела, а
у пожилых — более опасное развитие гипогликемии.
По этой причине целесообразность назначения ин-
тенсивной инсулиновой терапии при ИНЗСД дол-
жна определяться индивидуально.
Осложнения инсулиновой терапии
А. Гипогликемия.
1. Механизмы и диагностика. Гипогликемичес-
кие состояния являются самым частым осложнени-
ем инсулиновой терапии. Они могут быть резуль-
татом несвоевременного приема пищи, необычной
физической нагрузки или следствием введения не-
обоснованно высокой дозы инсулина. У многих
больных, пытающихся регулировать терапию в за-
висимости от своего состояния, но без постоянного
мониторинга содержания глюкозы в периферичес-
кой крови, гипогликемия возникает даже более ча-
сто. Высказывается предположение, что при ис-
пользовании человеческого инсулина выражен-
ность симптомов гипогликемии меньше, чем при
применении инсулинов животного происхождения
(Berger et al., 1989). Если это действительно так, то
существует опасность увеличения частоты потен-
циально серьезных осложнений гипогликемии
вследствие нераспознавания первых насторажива-
ющих симптомов. Это утверждение сомнительно,
поскольку некоторые авторы (Heine et al., 1989;
Kern et al., 1990) чисто механически поддержива-
ют его, не имея на то достаточных оснований. Бо-
лее того, предварительные результаты широких ис-
следований DCCT (в течение более чем 53 000 че-
ловеко-месяцев) продемонстрировали, что доля
больных с асимптоматической гипогликемией, по-
лучавших человеческий инсулин, не отличается ста-
тистически значимо от таковой у больных, получав-
ших инсулин животного происхождения (Gorden,
1990). В настоящий момент пришли к соглашению
продолжать применение человеческого инсулина до
тех пор, пока не будут получены более определен-
ные данные.
У пожилых больных диабетом, а также у тех, кто
применяет инсулины длительного действия или у
кого часто наблюдались гипогликемические состо-
яния при применении метода жесткого контроля за
уровнем сахара, вегетативные предвестники гипог-
ликемии встречаются реже, а основными призна-
ками избытка инсулина являются нарушения фун-
кции центральной нервной системы, например спу-
танность сознания, странное поведение и, наконец,
кома. Более быстрое развитие гипогликемии при ис-
пользовании регулярного инсулина вызывает появ-
ление симптомов как симпатической (тахикардия,
потливость, тремор), так и парасимпатической
(тошнота, чувство голода) вегетативной гиперак-
тивности с последующим развитием судорожного
состояния и комы при отсутствии лечения.
Каждый больной диабетом, получающий гипо-
гликемическую лекарственную терапию, должен
постоянно носить с собой идентификационные
браслеты, кулоны или карточки в бумажнике или
кошельке.
2. Лечение. Все проявления гипогликемии бы-
стро купируются назначением глюкозы. В случаях
умеренной гипогликемии при сохранении сознания
и способности глотать можно дать апельсиновый
сок, глюкозу или любой напиток, содержащий са-
хар. При более выраженной гипогликемии, вызвав-
шей потерю сознания или ступор, препаратом вы-
бора является внутривенная инфузия 20-50 мл
50 % раствора глюкозы в течение 2-3 минут. При
невозможности проведения внутривенной терапии
подкожное или внутримышечное введение 1 мг
глюкагона позволяет в течение 15 минут восстано-
вить сознание и дать возможность приема сахара per
os. Члены семьи или соседи должны быть обучены
введению глюкагона в случае необходимости. Если
пациент находится в ступоре, а глюкагон недосту-
пен, можно поместить небольшое количество меда
или сиропа в защечное пространство. Однако в це-
лом пероральное кормление больных в бессозна-
тельном состоянии противопоказано.
Б. Иммунопатологические последствия инсу-
линовой терапии. В процессе инсулиновой терапии
7. Заказ 3252
194
Раздел VII. Гормональные средства
может вырабатываться, как минимум, пять молеку-
лярных классов антител к инсулину: IgA, IgD, IgE,
IgG и IgM. Существует два основных типа иммун-
ных нарушений у таких больных: инсулиновая ал-
лергия и иммунная резистентность к инсулину.
1. Инсулиновая аллергия. Это довольно редкое
состояние, при котором возникает локальная или
системная сыпь, вызываемая высвобождением гис-
тамина из тучных клеток, сенситизированных ан-
тиинсулиновыми антителами IgE (гиперчувстви-
тельность немедленного типа). В тяжелых случаях
возникают анафилактические реакции. Образова-
ние через несколько часов подкожных узелков в
месте инъекции инсулина, сохраняющихся в тече-
ние суток, относят за счет опосредованной IgG ре-
акции Артюса со связыванием комплемента. Так
как наблюдается в основном гиперчувствитель-
ность к балластным неинсулиновым белкам, появ-
ление новых высокоочищенных инсулинов значи-
тельно снизило частоту инсулиновой аллергии, осо-
бенно местных реакций. Использование человечес-
кого инсулина с самого начала терапии практичес-
ки исключает возникновение аллергических реак-
ций. При возникновении аллергии на бычий инсу-
лин замена препарата на инсулин другого проис-
хождения (например, на очищенный свиной или че-
ловеческий инсулин) может изменить ситуацию.
Могут потребоваться антигистаминные препараты,
глюкокортикоиды или даже десенсибилизирующая
терапия, особенно при системной гиперчувстви-
тельности. Фирма “Эли Лилли” производит специ-
альный набор для десенсибилизации с серией ра-
створов бычьего или свиного инсулина.
2. Иммунная резистентность к инсулину.
У большинства больных, получающих инсулин, в
крови отмечается низкий титр антиинсулиновых
антител IgG, которые в некоторой степени нейтра-
лизуют действие инсулина. Иногда, преимуще-
ственно у больных с определенной степенью нечув-
ствительности тканей к инсулину (например, у туч-
ных диабетиков) или имеющих в анамнезе прерван-
ную терапию слабоочищенными бычьими инсули-
нами, в крови наблюдается высокий титр антиин-
сулиновых антител IgG. Это проявляется в потреб-
ности чрезвычайно высоких доз инсулина, часто
более 200 ЕД в день. После внедрения высокоочи-
щенных инсулинов это осложнение становится бо-
лее редким. Переход на менее антигенные (свиной
и человеческий) очищенные инсулины может по-
зволить значительно снизить дозы инсулина или по
крайней мере уменьшить длительность иммунной
резистентности. Другие формы терапии включают
применение сульфатированного бычьего инсулина
(химически модифицированный бычий инсулин,
содержащий в среднем шесть сульфатных групп на
молекулу) и иммуносупрессию кортикостероидами.
У взрослых больных терапию экзогенным инсули-
ном можно полностью прекратить и перейти на ле-
чение только диетой и пероральными препаратами
группы сульфонилмочевины. Это возможно лишь
в том случае, если циркулирующие антитела не ней-
трализуют собственный инсулин больных.
В. Липодистрофия в месте инъекции. В месте
инъекции инсулина может наблюдаться атрофия
подкожной жировой клетчатки. Этот тип иммун-
ных осложнений в настоящее время встречается
редко в связи с созданием высококонцентрирован-
ных очищенных свиного и человеческого инсули-
нов с нейтральным pH. Инъекции этих препаратов
непосредственно в участок атрофии часто приводят
к восстановлению ткани. Проблема гипертрофии
подкожной жировой клетчатки при повторных инъ-
екциях в одно и то же место (даже при применении
очищенных инсулинов) остается нерешенной. Од-
нако она легко корригируется отсасыванием жира.
Пероральные
гипогликемические
средства
Секрецию инсулина способно изменять множе-
ство веществ (табл. 40-5), включая препараты, ис-
пользуемые для терапии диабета. Препараты суль-
фонилмочевины, единственно доступные в США в
настоящее время пероральные препараты для ле-
чения инсулиннезависимого диабета, повышают
высвобождение эндогенного инсулина и увеличи-
вают эффективность его действия на периферии.
В других странах выбор препаратов намного боль-
ше, включая второй класс соединений — бигуани-
ды, которые снижают уровень глюкозы в крови
даже при отсутствии активности Р-клеток подже-
лудочной железы. Бигуаниды были изъяты из об-
ращения в США в 1977 г., так как сообщалось, что
использование фенформина сопровождается высо-
кой частотой возникновения лактоацидоза. Одна-
ко в настоящее время закончены клинические ис-
пытания наименее токсичного бигуанида — метфор-
[лава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
195
ТАБЛИЦА 40-5. Регуляция высвобождения инсулина
улюдей'
Стимуляторы высвобождения инсулина
Глюкоза, манноза
Лейцин
Активация блуждающего нерва
Производные сульфонилмочевины
Усилители вызванного глюкозой высвобождения
инсулина
1. Кишечные гормоны:
глюкагоноподобный пептид 1(7-37)
гастринингибирующий полипептид
холецистокинин
секретин,гастрин
2. Нейрогенные усилители:
стимуляция p-адренорецепторов
3. Аминокислоты:
аргинин
Ингибиторы высвобождения инсулина
Нейрогенные: а-симпатомиметический эффект ка-
техоламинов
Гуморальные: соматостатин
Препараты: диазоксид, фенитоин, винбластин, кол-
хицин
' Из: Greenspan F. S. (ed.) Basic & Clinical Endocrinology, 3rd
ed. Lange, 1991.
мина. Препарат разрешен к применению в США с
конца 1994 г. Третий класс препаратов, тиазолидин-
дионы, находится на начальной стадии клиничес-
ких испытаний.
Препараты сульфонилмочевины
С 1955 г. при лечении ИНЗСД широко приме-
няются препараты сульфонилмочевины. Это произ-
водные арилсульфонилмочевины с замещениями в
бензольной группе и группе мочевины. В табл. 40-6
представлена химическая структура шести произ-
водных сульфонилмочевины, применяемых в США,
включая два препарата “второго поколения”, обла-
дающих более высокой активностью.
Механизм действия
Предполагают, что имеется, как минимум, три ме-
ханизмадействия препаратов сульфонилмочевины:
1) увеличение высвобождения инсулина из р-клеток;
2) снижение уровня глюкагона в сыворотке; 3) вне-
панкреатический эффект, заключающийся в усиле-
нии действия инсулина на ткани-мишени.
А. Высвобождение инсулина из клеток подже-
лудочной железы (рис. 40-2). Производные суль-
фонилмочевины связываются в мембране р-клеток
со специфическими рецепторами, которые ассоци-
ированы с калиевыми каналами. Это связывание по-
давляет выход ионов калия из клетки через каналы,
в результате чего возникает деполяризация. Депо-
ляризация в свою очередь открывает потенциалза-
висимые кальциевые каналы, что приводит к входу
Са2+в клетку и высвобождению готового инсулина.
Предотвращать эффекты производных сульфонил-
мочевины in vitro могут блокаторы кальциевых ка-
налов, но при использовании в концентрациях, в
100-1000 раз превышающих их обычный терапев-
тический уровень, возможно, потому что кальцие-
вые каналы Р-клеток не идентичны кальциевым ка-
налам L-типа сердечно-сосудистой системы (глава
12). Более того, тиазидоподобный препарат диазок-
сид, вызывающий открытие калиевых каналов (гла-
ва И), противодействует инсулинотропному эф-
фекту производных сульфонилмочевины (так же
как и аналогичному эффекту глюкозы). Этот факт
дает также одно из объяснений механизма гипер-
гликемического эффекта тиазидных диуретиков.
Синтез инсулина под действием производных
сульфонилмочевины не увеличивается и даже мо-
жет уменьшаться. Усиливается вызванная глюко-
зой секреция инсулина. Однако в нескольких ис-
следованиях было выявлено, что после длительной
терапии этими препаратами концентрация инсули-
на в крови в ответ на их дальнейшее введение боль-
ше не повышается, а может и снижаться. Интерпре-
тация этих наблюдений затруднена тем обстоятель-
ством, что большинство подобных данных получе-
но с помощью метода определения толерантности
к глюкозе при ее пероральном введении — нефизио-
логичного тестирования реактивности поджелудоч-
ной железы. После приема смешанной пищи, содер-
жащей как белки, так и углеводы, лечебный эффект
длительного введения производных сульфонилмо-
чевины обычно ассоциируется с повышением содер-
жания инсулина в сыворотке крови.
Б. Снижение концентрации глюкагона в крови.
В настоящее время установлено, что длительное вве-
дение производных сульфонилмочевины больным
с инсулиннезависимым типом диабета снижает уро-
вень глюкагона в крови. Этот эффект может вносить
вклад в гипогликемическое действие препаратов.
196
Раздел VII. Гормональные средства
ТАБЛИЦА 40-6. Производные сульфонилмочевины
Производные Химическая структура Суточная Длитель-
сульфонилмочевины доза ность действия (часы)
Толбутамид
(Ориназ)
0.5-2 г
в несколько
приемов
6-12
Толазамид
(Толиназ)
Ацетогексамид
(Димелор)
Хлорпропамид
(Диабинез)
Глибурид
(Глибенкла-
мид1, Диарета,
Микроназ)
Глипизид
(Глидиазин-
амид', Глюко-
трол, Глюко-
трол XL)
0.1-1 г одно-
кратно или
в несколько
приемов
0.25-1.5 г од-
нократно или
в несколько
приемов
0.1-0.5 г одно-
кратная доза
0.00125-0.02 г
10-14
12-24
до 60
10-24
10-24* *
’ Вне США.
* Период полуэлиминации короче (подробности в тексте).
Механизм его неясен, однако возможно, что он свя-
зан с непрямым угнетением, обусловленным увели-
чением секреции как инсулина, так и соматостати-
на, которые подавляют секрецию а-клеток.
С. Потенцирование действия инсулина на тка-
ни-мишени. Установлено, что при диабете II типа
введение производных сульфонилмочевины сопро-
вождается повышением связывания инсулина с тка-
невыми рецепторами. Как описано в главе 2, уве-
личение числа рецепторов может усилить эффект,
получаемый от той же концентрации агониста; та-
кое действие производных сульфонилмочевины
должно потенцировать как эффекты незначитель-
ных количеств собственного инсулина больного, так
и эффекты экзогенного инсулина. Однако этот на-
блюдаемый in vivo эффект не обнаруживается in
vitro при нанесении инсулина на ткани-мишени.
Кроме того, у инсулинзависимых больных дибетом
с полным отсутствием секреции инсулина лечение
препаратами сульфонилмочевины все же способ-
ствует контролю уровня глюкозы в крови, повыша-
ет чувствительность к вводимому инсулину или
увеличивает его связывание с рецепторами.
Эти наблюдения серьезно противоречат утвер-
ждению о прямом потенцирующем действии про-
изводных сульфонилмочевины на эффекты инсу-
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
197
лина. Скорее они свидетельствуют о преимуще-
ственно вторичном метаболическом действии, обус-
ловленном снижением уровня глюкозы или уров-
ня жирных кислот за счет повышения секреции
инсулина производными сульфонилмочевины.
Эффективность и безопасность
производных сульфонилмочевины
В 1970 г. Университетская группа по программе
изучения диабета (UGDP) сообщила, что смерт-
ность от сердечно-сосудистых заболеваний у боль-
ных сахарным диабетом, получавших лечение тол-
бутамидом, превышает таковую у больных, при-
нимающих инсулин или плацебо. Однако существу-
ют сомнения в правомерности заключений UGDP
в связи с неоднородностью изученной популяции
больных и некоторыми условиями проведения экс-
перимента, например использованием фиксирован-
ной дозы толбутамида. Тем не менее в 1984 г. по
распоряжению FDA в упаковки всех препаратов
сульфонилмочевины были помещены вкладыши с
предупреждением о возможном повышении риска
смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В свя-
зи с сомнениями по поводу выводов названного
исследования и некоторыми значительно более мяг-
кими авторитетными заключениями по этому воп-
росу, приведенными в аннотации к препаратам, про-
изводные сульфонилмочевины продолжают широ-
ко применяться.
1. ТОЛБУТАМИД
Толбутамид хорошо всасывается, но быстро
окисляется в печени. Длительность его действия
относительно коротка (6-10 часов), и поэтому он
является наиболее безопасным препаратом сульфо-
нилмочевины для использования у пожилых боль-
ных диабетом. Толбутамид лучше всего назначать
в несколько приемов (например, 500 мг перед каж-
дым приемом пищи и перед сном), однако некото-
рым пациентам требуется только одна или две
таблетки в день. Острые токсические реакции от-
мечаются редко, иногда возникает кожная сыпь.
Описаны редкие случаи длительной гипогликемии
в основном у больных, получавших одновременно
определенные препараты (например, дикумарол,
фенилбутазон или некоторые сульфаниламиды).
Эти препараты, по-видимому, конкурируют за
окислительные ферменты в печени, в результате
чего повышается концентрация неметаболизиро-
ванного активного толбутамида в крови.
2. ХЛОРПРОПАМИД
Период полувыведения хлорпропамида состав-
ляет 32 часа. Препарат медленно метаболизирует-
ся в печени до продуктов, которые сохраняют не-
которую биологическую активность. Приблизи-
тельно 20-30 % лекарства экскретируется в неиз-
мененном виде с мочой. Хлорпропамид взаимо-
действует с теми же препаратами, что и толбутамид,
конкурирующими за ферменты окислительного
катаболизма в печени. Он противопоказан больным
с почечной и печеночной недостаточностью. Сред-
няя поддерживающая доза составляет 250 мг в день
на один прием утром. Частота возникновения дли-
тельной гипогликемии выше, чем при приеме тол-
бутамида, преимущественно у пожилых больных,
за которыми необходимо особое наблюдение в про-
цессе терапии хлорпропамидом. Дозы выше 500 мг
в сутки увеличивают вероятность возникновения
желтухи, редко встречающейся при применении
низких доз. У больных с генетически обусловлен-
ной предрасположенностью прием хлорпропамида
при одновременном потреблении алкоголя может
вызвать резкую гиперемию лица. У некоторых боль-
ных терапия хлопропамидом осложняется дилюци-
онной гипонатриемией. Она возникает в результа-
те увеличения секреции вазопрессина и потенциро-
вания его эффектов хлорпропамидом в почечных
канальцах. Антидиуретическое действие хлоргфо-
памида не связано с сульфонилмочевинной частью
его молекулы, так как другие производные сульфо-
нилмочевины (ацетогексамид, толазамид и глибу-
рид) оказывают на людей диуретическое действие.
Гематологические нарушения (обратимая лейкопе-
ния, тромбоцитопения) наблюдаются менее чем у
1 % больных.
3. ТОЛАЗАМИД
Толазамид сравним с хлорпропамидом по силе
действия, но имеет меньшую длительность эффек-
та, близкую к продолжительности действия ацето-
гексамида. Толазамид медленнее всасывается, чем
другие производные сульфонилмочевины, и его
действие на концентрацию глюкозы в крови не про-
является в течение нескольких часов. Период его
полувыведения сцставляет примерно 7 часов. Me-
198
Раздел VII. Гормональные средства
таболиты толазамида сохраняют гипогликемичес-
кую активность. Если суточная потребность в пре-
парате превышает 500 мг, ежедневную дозу делят
на два приема. Увеличение дозы выше 1000 мг в
день нецелесообразно, так как не улучшает конт-
роля за уровнем глюкозы в крови.
4. АЦЕТОГЕКСАМИД
Длительность действия ацетогексамида состав-
ляет 10-16 часов (промежуточное значение между
толбутамидом и хлорпропамидом). Суточная тера-
певтическая доза составляет 0.25-1.5 г в один или
два приема. Препарат метаболизируется в печени
до активных метаболитов. Побочные эффекты сход-
ны с таковыми для других производных сульфонил-
мочевины.
5. ПРОИЗВОДНЫЕ
СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ
Ко второму поколению гипогликемических
средств относятся два высокоактивных препарата
сульфонилмочевины — глибурид и глипизид. Пер-
воначальное использование глибурида в других
странах сопровождалось высокой частотой выра-
женных гипогликемических реакций и даже приве-
ло к нескольким летальным исходам, возможно,
из-за неосведомленности пациентов о его сильном
действии. Эти препараты должны применяться с ос-
торожностью у больных с сердечно-сосудистыми
заболеваниями или у пожилых, для которых гипо-
гликемия особенно опасна.
Если у больных диабетом не возникает клини-
ческого улучшения при использовании толбутами-
да и толазамида, может помочь более активный пре-
парат сульфонилмочевины первого поколения —
хлорпропамид или какое-либо из производных
сульфонилмочевины второго поколения. В насто-
ящее время достоверно не установлено, что препа-
раты второго поколения более эффективны, чем
хлорпропамид.
Глибурид метаболизируется в печени с образо-
ванием продуктов, обладающих очень низкой ги-
погликемической активностью. Хотя специфичные
для неметаболизированного препарата методы оп-
ределения свидетельствуют о его коротком перио-
де полувыведения, биологические эффекты глибу-
рида у больных диабетом сохраняются в течение
суток после однократного утреннего приема. Обыч-
ная начальная доза составляет 2.5 мг/день или
менее, а средняя поддерживающая доза — 5-
10 мг/день однократно утром. Назначение поддер-
живающих доз выше 20 мг/день не рекомендуется.
В настоящее время на рынке имеется недавно раз-
работанная “микронизированная” форма глибури-
да (ПресТаб) в таблетках по 1.5,3,4.5 и 6 мг. Одна-
ко вопрос о биологической эквивалентности этого
препарата в сравнении с немикронизированными
формами не вполне ясен, поэтому FD А рекоменду-
ет при переходе с приема обычного глибурида или
других производных сульфонилмочевины исполь-
зовать тщательный мониторинг для подбора доз
ПресТаб.
Помимо способности вызывать гипогликемию
глибурид дает несколько других побочных эффек-
тов. После потребления алкоголя изредка возника-
ет ощущение жара. В отличие от хлорпропамида
глибурид не вызывает задержку воды, а наоборот,
несколько повышает выведение свободной воды.
Глибурид противопоказан прежде всего при забо-
леваниях печени и почечной недостаточности.
Глипизид имеет самый короткий период полу-
выведения (2-4 часа) в ряду наиболее эффектив-
ных средств. Для максимального снижения возни-
кающей после приема пищи гипергликемии этот
препарат необходимо принимать за 30 минут до зав-
трака, так как быстрое его всасывание замедляется
при приеме с пищей. Рекомендуемая начальная доза
составляет 5 мг/день с дальнейшим повышением до
15 мг/день в один прием. При необходимости на-
значения более высоких доз суточную дозу делят
на несколько приемов, принимая препарат перед
едой. Максимальная рекомендуемая доза составля-
ет 30 мг/день. Недавно создан препарат с замедлен-
ным высвобождением (Глюкотрол XL), который
обеспечивает действие в течение суток после одно-
кратного утреннего приема.
В связи с более коротким периодом полувыве-
дения вероятность возникновения выраженной ги-
погликемии при использовании глипизида много
меньше, чем при использовании глибурида. Не ме-
нее 90 % дозы глипизида метаболизируется в пе-
чени до неактивных продуктов, а 10 % экскрети-
руется в неизмененном виде с мочой. Вследствие
этого назначение глипизида противопоказано па-
циентам с нарушениями функции печени или по-
чек, у которых выше риск возникновения гипог-
ликемии.
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
199
6. ВТОРИЧНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ
К ПРЕПАРАТАМ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
И ТАХИФИЛАКСИЯ
Вторичная резистентность (т. е. невозможность
длительного поддержания клинического эффекта
при лечении препаратами сульфонилмочевины)
остается проблемой лечения диабета II типа. По-
скольку частой причиной этого является несоблю-
дение диеты, можно предположить, что стандарт-
ное многократное введение длительнодействующих
препаратов сульфонилмочевины, обеспечивающее
стабильный уровень сахара в крови, вызывает реф-
рактерность р-клеток поджелудочной железы. Этот
феномен был обнаружен при изучении непродол-
жительного высвобождения инсулина после крат-
ковременного действия сульфонилмочевины, что
привело к попыткам использования схем прерыви-
стой, или “пульсирующей”, терапии производными
сульфонилмочевины, при которой назначается од-
нократная суточная доза короткодействующего
препарата.
7. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
ПРЕПАРАТАМИ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
И ИНСУЛИНА
Так как производные сульфонилмочевины не
только повышают секрецию инсулина р-клетками
поджелудочной железы, но и могут восстанавливать
чувствительность периферических тканей к инсу-
лину, предлагалось использовать их совместно с
инсулином для снижения дозы последнего. С дру-
гой стороны, рассматривается целесообразность
дополнительного назначения больным ИНЗСД,
получающим терапию производными сульфонил-
мочевины с недостаточным эффектом максималь-
ных доз, НПХ-инсулина на ночь. Однако ограни-
ченное на сегодняшний день количество данных
соответствующих клинических испытаний не поз-
воляет дать обоснованную оценку эффективности
одновременного назначения инсулина и производ-
ных сульфонилмочевины при лечении ИНЗСД. Но
если состояние пациента не улучшается при назна-
чении более 100 ЕД инсулина в день, совместное
назначение инсулина и производных сульфонилмо-
чевины, возможно, предпочтительнее, чем дальней-
шее увеличение дозы гормона.
Бигуаниды
Структура бигуанидов представлена в табл. 40-7.
Применение фенформина в США прекращено в свя-
зи с возможностью возникновения лактоацидоза и
отсутствием документированных свидетельств ка-
кого-либо длительного улучшения при его исполь-
зовании. В других странах продолжается примене-
ние метформина, буформина и фенформина, хотя в
некоторых регионах показания для применения би-
гуанидов пересматриваются. Клинические исследо-
вания метформина в США в настоящее время нахо-
дятся в стадии завершения.
ТАБЛИЦА 40-7. Бигуаниды
н 1 N / \ 1 1 * о
II II NH NH Бигуанид г 1 I Структура Суточная доза Длительность действия (часы)
Фенформин 1 _ 0.025-0.15 г однократная доза 4-6
(DBI, Мелтрол-50) 1 / ' । -NH — (СН2)2~/ / \ или в несколько приемов 8-14*
Буформин1 1 -NH-(CH2)3-CH3 0.05-0.3 г в несколько приемов 10-12
Метформин1 1 - N - (СН3)2 1-3 г в несколько приемов 10-12
’ Используется в клинической практике за пределами США.
• Капсулы с замедленным выделением препарата.
200
Раздел VII. Гормональные средства
Механизм действия
Механизм действия бигуанидов не вполне ясен.
Их способность снижать уровень глюкозы в крови
не зависит от наличия функционирующих 0-клеток
поджелудочной железы. Назначение фенформина
не снижает уровень глюкозы у здоровых людей пос-
ле ночного голодания, но существенно ограничива-
ет его возрастание после приема пищи. У больных с
ИНЗСД после назначения бигуанидов наблюдает-
ся сравнительно невысокий уровень гипергликемии,
в том числе во время послеобеденного пика. Сведе-
ний о возникновении гипогликемии во время тера-
пии бигуанидами не имеется. Вследствие этого дан-
ные препараты более правильно называть “эуглике-
мическими”, чем гипогликемическими средствами.
Предполагаемый в настоящее время механизм дей-
ствия включает: 1) непосредственную стимуляцию
гликолиза в периферических тканях с активацией
удаления глюкозы из крови; 2) ингибирование глю-
конеогенеза в печени; 3) замедление поглощения
глюкозы из желудочно-кишечного тракта; 4) сниже-
ние уровня глюкагона в плазме; 5) повышение свя-
зывания инсулина с инсулиновыми рецепторами.
Метаболизм и экскреция
Фенформин связывается с белками плазмы, его
терапевтический уровень варьирует от 100 до
250 нг/мл. Период полувыведения составляет при-
мерно И часов. Приблизительно ’/3 фенформина
метаболизируется, оставшаяся часть экскретирует-
ся с мочой в неизмененном виде. У больных с по-
чечной недостаточностью фенформин накаплива-
ется, повышая риск возникновения лактоацидоза.
Это осложнение носит дозозависимый характер.
Метформин не метаболизируется и экскретиру-
ется почками в активной форме. У больных, полу-
чающих метформин, лактоацидоз возникает реже,
чем при лечении фенформином.
Клиническое использование
Бигуаниды наиболее часто назначают пациентам
с тяжелыми формами ожирения, у которых гипер-
гликемия обусловлена угнетением действия инсу-
лина. Другим показанием к их применению явля-
ется неэффективность монотерапии производными
сульфонилмочевины у больных инсулиннезависи-
мой формой диабета. В этих случаях используют
комбинированную терапию производными сульфо-
нилмочевины и бигуанидами.
Бигуаниды противопоказаны больным с заболе-
ваниями почек, печени, при алкоголизме, при со-
стояниях с предрасположенностью к тканевой анок-
сии (например, хронические сердечно-легочные
заболевания), что обусловлено повышением риска
развития лактоацидоза, вызываемого данными пре-
паратами (особенно фенформином), при наличии
этих заболеваний.
В исследованиях UGDP установлено, что фен-
формин в дозе 100 мг в день имеет минимальные
терапевтические преимущества по сравнению с пла-
цебо. У больных, получавших фенформин, отмеча-
лось небольшое повышение артериального давле-
ния и частоты сердечных сокращений. Сообщалось
также о повышении риска смерти от сердечно-со-
судистых заболеваний при приеме препарата.
Наиболее частые токсические эффекты метфор-
мина, возникающие почти у 20 % больных, — это
нарушения функции желудочно-кишечного тракта
(анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт в области
живота, диарея). Эти эффекты зависят от дозы, воз-
никают большей частью в начале терапии и часто
самостоятельно проходят через некоторое время.
Однако у 3-5 % больных возникает необходимость
в отмене метформина вследствие упорной диареи.
Производные тиазолидиндиона
Этот новый класс антидиабетических средств в
настоящее время проходит клинические испытания.
Основной механизм их действия заключается в по-
вышении чувствительности тканей-мишеней к ин-
сулину. В исследованиях на животных выявлено,
что эти препараты потенцируют действие инсули-
на, приводящее к повышению захвата глюкозы и ее
окислению как в мышечной, так и в жировой тка-
ни, в то же время понижая выход глюкозы из пече-
ни и синтез липидов в мышечных и жировых клет-
ках. Данные эффекты возникают in vivo без како-
го-либо повышения высвобождения инсулина
(Hofman, 1992; Suter et al., 1992). К этому классу
веществ относятся циглитазон, пиоглитазон, энгли-
тазон и соединение CS-045. Недавно доказана эф-
фективность соединения CS-045 при его назначе-
нии в течение 12 недель, во время которого препа-
рат уменьшал резистентность к инсулину, снижал
инсулинемию и уменьшал гипергликемию как в пе-
риоды между приемами пищи, так и непосредствен-
Глааа 40, Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
201
но после еды у больных ИНЗСД. Поскольку резис-
тентность к инсулину и гиперинсулинизм рассмат-
риваются как факторы риска в возникновении ги-
пертензии, гиперлипидемии и атеросклероза
(Reaven, 1988), имеется хорошая перспектива при-
менения этого класса веществ при ИНЗСД.
Глюкагон
Химическое строение и метаболизм
Глюкагон синтезируется а-клетками островков
Лангерганса поджелудочной железы (табл. 40-1).
Глюкагон является полипептидом, его строение
идентично у всех млекопитающих и представляет
собой одиночную цепь из 29 аминокислот (рис. 40-6)
смол. м. 3485. Он образуется путем протеолитичес-
кого расщепления большой молекулы предше-
ственника с мол. м. примерно 18 000. Один из про-
межуточных предшественников, являющийся
полипептидом, состоящим из 69 аминокислот, на-
зывается глицентином и содержит в своем составе
характерную для глюкагона последовательность
аминокислот.
Глюкагон подвергается существенному разру-
шению в печени и почках, а также в плазме и в об-
ласти его тканевых рецепторов. Так как гормон
быстро инактивируется в плазме, при взятии проб
крови для его иммунологического определения не-
обходимо охлаждение лабораторной посуды и до-
бавление ингибиторов протеолитических фермен-
тов. Период его полувыведения из плазмы состав-
ляет от 3 до 6 минут и близок к периоду полувыве-
дения инсулина.
Рис. 40-6. Аминокислотная последовательность глюка-
гонового полипептида
“Кишечный глюкагон”
В клетках тонкого кишечника, а также в а-клет-
ках поджелудочной железы и в оттекающей жидко-
сти при ее перфузии была выявлена глицентиновая
иммунореактивность. Клетки кишечника секретиру-
ют энтероглюкагон, который представляет собой
семейство глюкагонподобных пептидов, куда входят
глицентин и пептиды 1 и 2 (GLP-1 и GLP-2). В от-
личие от а-клеток поджелудочной железы в этих
клетках кишечника отсутствуют ферменты, осуще-
ствляющие превращение предшественников глюка-
гона в настоящий глюкагон за счет удаления карбок-
сильного терминального окончания молекулы.
Функция энтероглюкагонов окончательно не
выяснена, хотя более мелкие пептиды могут свя-
зываться с глюкагоновыми рецепторами в печени,
где проявляют парциальную активность. Произ-
водное GLP-1, состоящее из 37 аминокислот, у
которого отсутствуют шесть первых аминокислот
(GLP-1 [7-37]), является мощным стимулятором
секреции инсулина. Оно представляет собой пре-
обладающую форму GLP в кишечнике у людей и
носит название "инсулинотропин”.
Фармакологические эффекты глюкагона
А. Метаболические эффекты. Первые шесть
аминокислот с ЫН2-конца молекулы глюкагона свя-
зываются со специфичными рецепторами клеток пе-
чени. Это приводит к повышению опосредованной
G-белком активности аденилатциклазы и увеличе-
нию образования цАМФ, что способствует усиле-
нию катаболизма депонированного гликогена и ак-
тивирует глюконеогенез и кетогенез. Непосред-
ственным фармакологическим эффектом введения
глюкагона является возрастание уровня глюкозы в
крови за счет расходования запасов гликогена в пе-
чени. Он не оказывает действия на гликоген мышц,
вероятно, из-за отсутствия в них глюкагоновых ре-
цепторов. Глюкагон в количествах, проявляющих
фармакологическое действие, вызывает увеличение
секреции инсулина из здоровых р-клеток поджелу-
дочной железы, катехоламинов из феохромоцитомы
и кальцитонина из клеток медуллярной карциномы.
Б. Действие на сердце. Глюкагон оказывает
мощное инотропное и хронотропное действие на
сердце, опосредованное уже описанными цАМФ-
механизмами. Таким образом, он дает эффект, по-
добный таковому агонистов p-адренорецепторов, но
без их вовлечения.
202
Раздел VII. Гормональные средства
В. Действие на гладкие мышцы. Большие дозы
глюкагона вызывают сильное расслабление кишеч-
ника, не опосредованное активацией аденилатцик-
лазы.
Клиническое использование
А. Тяжелая гипогликемия. Важной областью
использования глюкагона является его применение
при экстренной терапии тяжелых гипогликемичес-
ких состояний у больных с инсулинзависимой фор-
мой диабета, когда потеря сознания исключает при-
ем пищи. В настоящее время он доступен для па-
рентерального введения (Глюкагоновый комплект
скорой помощи). Недавно разработанный интрана-
зальный спрей в настоящее время проходит клини-
ческие испытания.
Б. Эндокринологическая диагностика. Глюка-
гон используют для диагностики эндокринологи-
ческих патофизиологических процессов в ряде диа-
гностических тёстов. В стандартном тесте оценки
резервов секреторной способности (3-клеток у боль-
ных с инсулинзависимой формой сахарного диабе-
та применяют болюсное внутривенное введение
1 мг глюкагона. Так как у пациентов, получающих
инсулин, вырабатываются антитела к инсулину, ко-
торые влияют на результаты радиоиммунологичес-
кого определения инсулина, в качестве показателя
секреторной активности р-клеток используют уро-
вень выделения С-пептида. У здоровых людей стан-
дартная концентрация панкреатического С-пепти-
да в крови достигается через 10 минут после инъ-
екции, а у получающих инсулин больных диабетом
выявляется недостаточность р-клеток различной
степени. У большинства больных с длительно су-
ществующим ИЗСД не наблюдается выделения
С-пептида в ответ на инъекцию глюкагона.
У больных с предполагаемыми эндокринными
опухолями, такими как инсулинома, феохромоци-
тома или медуллярная карцинома щитовидной же-
лезы, болюсное внутривенное введение 0.5-1 мг
глюкагона иногда вызывает усиленный выброс гор-
мональных веществ опухоли, отрицательные ре-
зультаты теста не исключают наличия опухоли.
В. Отравление Р-блокаторами. Иногда глюка-
гон используется для блокирования эффектов пе-
редозировки p-блокаторов на сердце, так как он уве-
личивает там продукцию цАМФ. Однако при хро-
нической сердечной недостаточности он неэффек-
тивен.
Г. Рентгенологическое исследование кишечни-
ка. Глюкагон широко используется при рентгено-
логических исследованиях, поскольку улучшает ви-
зуализацию кишечника, вызывая его расслабление.
Побочные реакции
Введение глюкагона иногда может вызывать
тошноту и рвоту. Обычно эти явления выражены
умеренно; в целом тяжелые побочные эффекты не
характерны для глюкагона.
Островковый амилоидный
полипептид (IAPP, Амилин)
Островковый амилоидный полипептид (Islet
amyloid polypeptide, IAPP) представляет собой со-
стоящий из 37 аминокислот полипептид, который
впервые был выделен из амилоидных отложений в
островках поджелудочной железы больных с дли-
тельно существующим ИНЗСД или инсулиномой.
Он вырабатывается (3-клетками поджелудочной
железы, содержится там в гранулах в концентрации,
составляющей 1 -2 % от продукции инсулина, и сек-
ретируется в ответ на стимуляторы секреции (3-кле-
ток. Его физиологический эффект не установлен,
однако в фармакологических дозах пептид угнета-
ет действие инсулина на захват глюкозы мышцами.
I АРР является членом большого семейства нейро-
регуляторных пептидов. Он на 46 % гомологичен
полипептиду, связанному с геном кальцитонина,—
кокальцигенину (глава 17). В то время как кокал ь-
цигенин подавляет секрецию инсулина, IAPP в
физиологических концентрациях этим эффектом не
обладает. Планируются клинические испытания
IAPP как вспомогательного средства при инсули-
новой терапии диабета I типа у больных с повторя-
ющимися эпизодами тяжелой инсулинвызванной
гипогликемии, которые резистентны к обычным
превентивным мерам.
Препараты (препараты инсулина
представлены в табл. 40-4)
Производные сульфонилмочевины
Ацетогексамид (генерик, Димелор)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Хлорпропамид (генерик, Диабинез)
Перорально: таблетки по 100,250 мг
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические средства
203
Глипизид (Глюкотрол, Глюкотрол XL)
Перорально: таблетки по 5,10 мг; таблетки
с замедленным высвобождением по 5,10 мг
Глибурид (Диабета, Микроназ, Глиназ ПресТаб)
Перорально: таблетки по 1.25,2.5,5 мг;
таблетки “ПресТаб” по 1.5,3,4.5,6 мг
Толазамид (генерик, Толиназ)
Перорально: таблетки по 100,250,500 мг
Толбутамид (генерик, Ориназ)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Глюкагон
Глюкагон (генерик)
Парентерально: лиофилизированные
порошки для приготовления инъекционного
раствора по 1,10 мг
Избранная литература
Bailey С. J. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care,
1992; 15:755.
Brange J. et al. Monomeric insulins and their experi-
mental and clinical implications. Diabetes Care,
1990; 13: 923.
Bressler R., Johnson D. New pharmacological appro-
aches to therapy of NIDDM. Diabetes Care, 1992;
15:792.
Diabetes Control and Complications Trial Research
Group: Epidemiology of severe hypoglycemia in
the diabetes control and complications trial. Am.
J. Med. 1991; 90:450.
Diabetes Control and Complications Trial Research
Group: The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of
long-term complications in insulin-dependent
diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993; 329:977.
Galloway J. A. et al. Byosynthetic human proinsulin:
review of chemistry, in vitro and in vivo receptor
binding, animal and human pharmacology studies,
and clinical trial experience. Diabetes Care, 1992;
15: 666.
Hermann L. S. Biguanides and sulfonylureas as
combination therapy in NIDDM. Diabetes Care,
1990; 13 (Suppl. 3): 37.
Hofman C. A., Colca J. R. New oral thiazolidinedione
antidiabetic agents act as insulin sensitizers.
Diabetes Care, 1992; 15:1075.
Lebovitz H. E. (ed.). Therapy for Diabetes Mellitus and
Related Disorders. American Diabetes Association,
1991.
Nolte M. S. Insulin therapy in insulin-dependent
(type 1) diabetes mellitus. Endocrinol. Metab.
North Am. 1992; 21: 281.
Westermark P. et al. Islet amyloid polypeptide: A novel
controversy in diabetes research. Diabetologia,
1992; 35:297.
Средства, влияющие
на минеральный гомеостаз
костной ткани
41
Даниель Д. Байкл
Базисная фармакология
Кальций и фосфат, основные минеральные со-
ставляющие костной ткани, являются также двумя
наиболее важными минералами, необходимыми для
функционирования клеток. В организме существу-
ет комплекс тонких регуляторных механизмов,
поддерживающих гомеостаз кальция и фосфатов
(рис. 41-1). Приблизительно 98 % из 1-2 кг каль-
ция и 85 % из 1 кг фосфора содержатся в костях, ко-
торые являются основным резервуаром этих мине-
ралов у взрослого человека. Гомеостаз минералов —
динамическое состояние, поскольку имеет место по-
стоянная перестройка костной ткани и обмен мине-
ралами между костями и внеклеточной жидкостью.
Кости выполняют функцию структурной основы
тела и являются вместилищем кроветворной ткани.
Таким образом, нарушение минерального гомео-
стаза костей может привести не только к разнооб-
разным нарушениям клеточных функций (напри-
мер, тетания, кома, мышечная слабость), но и к на-
рушениям структуры тела (например, вследствие
остеопороза и переломов) и к потере способности к
гемопоэзу (например, при детском остеопетрозе).
Фосфаты и кальций поступают в организм из
кишечника. В среднем с пищей поступает 600-
1000 мг кальция в сутки, из которых абсорбируют-
ся 100-125 мг. Эта величина характеризует итого-
вую абсорбцию, так как одновременно происходит
абсорбция (в основном в двенадцатиперстной киш-
ке и в верхней части тощей кишки) и секреция (в
основном в подвздошной кишке). Обычная диета
содержит фосфора почти столько же, сколько и
кальция. Однако фосфаты абсорбируются (в основ-
ном в тощей кишке) лучше: от 70 до 90 % в зависи-
мости от их содержания в пище. В состоянии покоя
почечная экскреция кальция и фосфатов и их аб-
сорбция в кишечнике уравновешены. Обычно бо-
лее 95 % фильтрующегося в почках кальция и 85 %
фосфатов реабсорбируется. Перемещения кальция
и фосфатов через эпителий кишечника и почек —
взаиморегулируемые процессы. Врожденные забо-
левания кишечника (например, глютеновая энтеро-
патия) или заболевания почек (хроническая почеч-
ная недостаточность) нарушают минеральный го-
меостаз костей.
Главными регуляторами кальциевого и фосфат-
ного гомеостаза являются два гормона: полипеп-
тид — паратиреоидный гормон (ПТГ) и стероид —
витамин D. Витамин D — скорее прогормон, чем
гормон, так как для появления биологической ак-
тивности он должен быть предварительно метабо-
лизирован. Другие гормоны — кальцитонин, про-
лактин, гормон роста, инсулин, тиреоидные гормо-
ны, глюкокортикоиды и половые стероиды — вли-
яют на кальциевый и фосфатный гомеостаз при оп-
ределенных физиологических состояниях и могут
рассматриваться как вторичные регуляторы. Дефи-
цит или избыток этих вторичных регуляторов в фи-
зиологических пределах не вызывает таких нару-
шений гомеостаза кальция и фосфатов, которые на-
блюдаются при дефиците или избытке витамина D
и ПТГ. Однако некоторые из этих вторичных регу-
ляторов, особенно кальцитонин, глюкокортикоиды
и эстрогены, имеют терапевтическое значение при
нарушениях фосфорно-кальциевого обмена и будут
описаны в соответствующих разделах.
На гомеостаз кальция и фосфатов кроме них са-
мих влияют гормональные регуляторы, ионы на-
трия, фтора и многие лекарства — бисфосфонаты,
пликамицин и диуретики.
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
205
Рис. 41-1. Некоторые механизмы, участвующие в поддер-
жании минерального гомеостаза костей. Концентрации
кальция и фосфора в сыворотке крови контролируются в
основном витамином 1,25(OH)2D3(D) и паратиреоидным
гормоном (ПТГ), влияющими на абсорбцию этих элемен-
тов из кишечника и костей и экскрецию с мочой. Оба ве-
щества повышают выход кальция и фосфора из костей в
кровь, витамин D также повышает их абсорбцию из ки-
шечника. Витамин D снижает экскрецию с мочой как каль-
ция, так и фосфора, тогда как ПТГ уменьшает экскрецию
кальция, но повышает экскрецию фосфора. Кальцитонин
(КТ) имеет меньшее значение для гомеостаза кальция, но
в фармакологических концентрациях он может снижать
уровень кальция и фосфора в крови за счет уменьшения
процесса резорбции костей и увеличения их почечной экс-
креции. Эффекты обратной связи не показаны
Основные регуляторы
минерального гомеостаза
костной ткани
Паратиреоидный гормон
Паратиреоидный гормон (ПТГ) — это одноце-
почечный полипептидный гормон, состоящий из 84
аминокислот. Он вырабатывается в паращитовид-
ной железе в форме предшественника, состоящего
из 115 аминокислот, от которого перед секрецией
отщепляется остаток из 31 аминокислоты. Железа
содержит кальцийчувствительную протеазу, спо-
собную расщеплять интактный гормон на фрагмен-
ты. Биологическая активность обусловлена амино-
терминальной частью молекулы, поскольку синте-
тический ПТГ, содержащий аминокислотную по-
следовательность 1-34, обладает полной активно-
стью. Удаление первых двух аминотерминальных
аминокислот приводит к потере большей части био-
логической активности.
Скорость метаболического клиренса интактно-
го ПТГ у собак составляет 20 мл/мин/кг, а время
полувыведения — несколько минут. В основном
клиренс осуществляется печенью и почками. Кли-
ренс биологически неактивных фрагментов карбок-
сильного остатка, образующихся в процессе мета-
болизма интактного гормона, значительно ниже,
особенно при почечной недостаточности. Это час-
тично объясняет очень высокий уровень ПТГ при
почечной недостаточности, выявлявшийся ранее
при использовании радиоиммунологического мето-
да, основанного на связывании радиоактивной мет-
ки с карбоксильным концом молекулы. В настоя-
щее время большинство методов позволяет опреде-
лить содержание интактного гормона, поэтому вы-
сокий уровень ПТГ при почечной недостаточности
отмечается редко. Наличие аминоконцевых фраг-
ментов ПТГ в крови выявить сложно, поскольку
только небольшое их количество высвобождается
в кровь и они быстро выводятся.
ПТГ регулирует проникновение кальция и
фосфатов через клеточные мембраны в костях и
почках, что проявляется в повышении концентра-
ции кальция и снижении концентрации фосфатов
в сыворотке крови. В костной ткани ПТГ повы-
шает активность и количество остеокластов — кле-
ток, отвечающих за резорбцию костей. Однако вы-
явлено, что активация остеокластов не является
прямым эффектом. В большей степени ПТГ дей-
ствует на остеобласты (клетки, формирующие
кость), которые, в свою очередь, каким-то обра-
зом регулируют активность остеокластов. Так, по-
вышенный обмен минералов в костях или их пе-
рестройка — специфическая последовательность
клеточных событий, начинающаяся с резорбции
кости остеокластами, за которой следует постро-
ение костной ткани остеобластами. Кроме того,
ПТГ стимулирует дифференциацию предшествен-
ников остеокластов, увеличивая таким образом
количество самих остеокластов. ПТГ стимулиру-
ет как резорбцию, так и формирование костей, но
результирующим эффектом избытка ПТГ будет
усиление резорбции. ПТГ в низких дозах, наобо-
рот, активирует остеогенез без первоначальной
стимуляции резорбции. В действии ПТГ на кле-
точные элементы костной ткани участвует цАМФ,
возможно, в этот процесс включены и другие по-
средники (в том числе ионы кальция).
В почках ПТГ повышает способность нефрона к
реабсорбции кальция и магния, но снижает его спо-
206
Раздел VII. Гормональные средства
собность реабсорбировать фосфат, аминокислоты,
бикарбонат, натрий, хлор и сульфат. Хотя ПТГ зна-
чительно стимулирует продукцию и экскрецию
цАМФ в почках, а через цАМФ опосредуется не-
сколько почечных эффектов ПТГ, цАМФ, возмож-
но,— не единственный посредник эффектов ПТГ на
почки. Другим важным эффектом ПТГ в почках
является увеличение образования 1,25-дигидрокси-
витамина D (1,25[OH]2D).
Недавно у ПТГ обнаружены сосудистые и кар-
диотропные эффекты. Это объясняет способность
ПТГ быстро повышать уровень клубочковой филь-
трации. Остается неизвестным, вносят ли эти эф-
фекты вклад в очевидную взаимосвязь гиперпара-
тиреоза и гипертензии.
Недавно пептид, содержащий первые 34 амино-
кислоты ПТГ, стал доступен для биологического
изучения в качестве средства для лечения остеопо-
роза.
Витамин D
Витамин D является секостероидом, синтези-
руемым в коже из 7-дегидрохолестерина под дей-
ствием ультрафиолетового излучения. Витамин D
также содержится в некоторых продуктах питания
и используется в качестве дополнения к ежеднев-
ному рациону. В продуктах питания присутствует
как естественная для человека форма витамина
(витамин D3 — холекальциферол), так и форма
растительного происхождения (витамин D2 — эр-
гокальциферол). Различие между ними состоит в
том, что эргокальциферол имеет двойную связь
(С22-23) и дополнительную метильную группу в
боковой цепи (рис. 41-2). Для человека эти разли-
чия, очевидно, не имеют большого физиологичес-
кого значения, и последующие комментарии при-
менимы в одинаковой степени к обеим формам
витамина D.
Витамин D — это прогормон, который является
предшественником большого количества биологи-
чески активных метаболитов (рис. 41-2). Сначала
он гидроксилируется в печени с образованием
25-гидроксивитамина D (25[OH]D). Этот метабо-
лит в дальнейшем превращается в почках в не-
сколько других форм, из которых наиболее изуче-
ны 1,25-дигидроксивитамин D (1,25[OH]2D) и
24,25-дигидроксивитамин D (24,25[OH]2D). Из
естественных метаболитов только витамин D,
25(OH)D (как кальцифедиол) и 1,25(OH)2D (как
кальцитриол) доступны для использования в кли-
нике (табл. 41-1), хотя в настоящее время прохо-
дит клинические испытания 24,25(OH)2D. Более
того, с целью расширить возможности использова-
ния метаболита 1,25(OH)2D в различных неклас-
сических случаях было синтезировано несколько
его аналогов. Кальципотриол, например, в настоя-
щее время используется для лечения псориаза — ги-
перпролиферативного заболевания кожи. Регуля-
ция метаболизма витамина D — сложный процесс,
в котором участвуют кальций, фосфаты и большое
число различных гормонов, наиболее важным из ко-
торых является ПТГ.
Витамин D и его метаболиты в плазме крови
прочно связываются с белком-переносчиком — ви-
тамин D-связывающим протеином. Этот а-глобу-
лин обладает высокой аффинностью, сопоставимой
у 25(ОН) D и 24,25(OH)2D, и более низкой — к ви-
тамину D и 1,25(OH)2D. У здоровых людей период
полувыведения кальцифедиола, введенного парен-
терально, составляет 23 дня, тогда как у пациентов
с удаленными почками он больше (42 дня). Период
полувыведения 24,25(OH)2D, вероятно, такой же.
В исследованиях с меченым витамином D установ-
лено, что он быстро выводится из крови. Клиренс в
основном осуществляется печенью. Излишек вита-
мина D депонируется в жировой ткани. Скорость
метаболического клиренса свидетельствует о быс-
тром кругообороте кальцетриола, для которого пе-
риод полувыведения составляет всего несколько
часов. Некоторые аналоги 1,25(ОН)2 плохо связы-
ваются с витамин D-связывающим белком. В ре-
зультате они имеют высокую скорость клиренса и
период полувыведения, измеряемый минутами. В
сравнении с кальцитриолом эти аналоги дают зна-
чительно меньший гиперкальциемический и гипер-
кальциурический эффекты, что весьма существен-
но при их использовании для лечения таких состо-
яний, как псориаз.
Механизм действия метаболитов витамина D
активно изучается. Установлено, что кальцитриол
сильнее, чем другие метаболиты, повышает всасы-
вание кальция и фосфатов из кишечника, а также
резорбцию костной ткани. Действие кальцитриола
в кишечнике связано как с индукцией синтеза но-
вых белков (например, кальцийсвязывающих про-
теинов), так и с изменением прохождения кальция
через щеточную каемку эпителия кишечника и мем-
браны митохондрий за счет механизмов, не требу-
ющих синтеза новых белков. Молекулярные меха-
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
207
Рис. 41-2. Превращение 7-дегидрохолестерина в витамин D3 и метаболизм 1)3до 24,25[OH]2D3h 1,25[OH]2D3. Послед-
ний этап контролируется в основном почками, в которых низкий сывороточный уровень фосфора и кальция и высо-
кий уровень паратиреоидного гормона способствуют образованию 1,25[OH]2D3. На вставке представлена боковая
цепь эргостерола. Эргостерол подвергается сходным превращениям до витамина D2 (эргокальциферол), который, в
свою очередь, метаболизируется до 25OHD2,1,25[OH]2D2 и 24,25[OH]2D2. Соответствующие производные витами-
нов D2 и D3 у человека обладают одинаковой активностью и дают сходные эффекты. Ссылки в тексте на них даются
без нижнего индекса
низмы действия кальцитриола в костной ткани изу-
чены недостаточно. Метаболиты 25(OH)D и
24,25(011)2D гораздо слабее повышают всасывание
кальция и фосфатов в кишечнике или резорбцию
костей. Однако оказалось, что 25(OH)D более ак-
тивно, чем 1,25(OH)2D, стимулирует реабсорбцию
кальция и фосфатов в почках и, возможно, являет-
ся основным метаболитом, регулирующим вход
кальция в клетку и сократимость мышц. Установ-
лено, что 24,25(OH)2D стимулирует остеогенез.
В тканях-мишенях существуют специфические ре-
цепторы для 1,25(OH)2D. Однако данные о роли и
даже о существовании рецепторов для 25(OH)D и
24,25(OH)2D противоречивы.
Взаимодействие ПТГ
и витамина D
В табл. 41-2 суммированы главные виды дей-
ствия ПТГ и витамина D в трех основных тканях-
мишенях: кишечнике, почках и костях. Результатом
действия ПТГ является повышение концентрации
кальция и снижение концентрации фосфатов в сы-
воротке крови; результат действия витамина D —
повышение концентрации обоих этих веществ. Ре-
гуляция гомеостаза кальция и фосфатов осуществ-
ляется за счет различных механизмов обратной свя-
зи. Кальций является основным регулятором сек-
208
Раздел VII. Гормональные средства
ТАБЛИЦА 41 -1. Витамин D, его применяемые в клинике метаболиты и аналоги
Химическое название Сокращенное название Генерическое название
Витамин D3 D3 Холекальциферол
Витамин D2 d2 Эргокальциферол
25-Гидроксиви- 25(OH)D3 Кальциферол
тамин D3
1,25-Дигидро- 1,25(OH)2D3 Кальцитриол
ксивитамин D3
24,25-Дигидро- 24,25(OH)2D3 Секальцифедиол
ксивитамин D3
Дигидротахи- DHT Дигидротахисте-
стерол рол
реции ПТГ. Он соединяется с распознающим ионы
местом связывания, представляющим часть комп-
лекса рецептора и Gq-белка, который является свя-
зующим звеном между внутриклеточным свобод-
ным кальцием и внеклеточным кальцием. При по-
вышении концентрации кальция в сыворотке он
связывается с этим рецептором, уровень внутри-
клеточного кальция повышается и снижается сек-
реция ПТГ. Фосфаты влияют на секрецию ПТГ
опосредованно за счет образования в крови комп-
лексов с кальцием. Поскольку паращитовидная
железа распознает только ионизированный каль-
ций, повышение в крови уровня фосфатов снижа-
ет концентрацию ионизированного кальция и при-
водит к повышению секреции ПТГ. Такая регуля-
ция за счет обратной связи приводит к конечному
эффекту ПТГ — повышению содержания кальция
и уменьшению уровня фосфатов в сыворотке кро-
ви. Таким же образом повышение уровня кальция
и фосфатов приводит к снижению образования
почками 1,25(OH)2D и увеличению продукции
24,25(OH)2D. Поскольку 1,25(OH)2D повышает
уровень кальция и фосфатов в крови, а действие
24,25(OH)2D более слабое, то эта обратная связь
также оказывает соответствующее регулирующее
действие. Сам 1,25(OH)2D непосредственно подав-
ляет секрецию ПТГ (независимо от его эффектов
на уровень кальция в крови) за счет прямого дей-
ствия на транскрипцию гена ПТГ. Это является еще
одним контуром отрицательной обратной связи, так
как ПТГ представляет собой основной стимул для
продукции 1,25(OH)2D. Способность 1,25(OH)2D
непосредственно подавлять секрецию ПТГ опреде-
ляется с помощью аналогов кальцитриола, которые
ТАБЛИЦА 41 -2. Действие ПТГи витамина D
на кишечник, кости и почки
ПТГ Витамин D
Кишечник Повышение всасы- вания кальция и фосфатов (за счет увеличения про- дукции 1,25(OH)2D) Повышение всасывания кальция и фосфа- тов (посредством 1,25(OH)2D)
Почки Снижение выведе- ния кальция и по- вышение выведе- ния фосфатов Выведение кальция и фосфатов может быть снижено под действием 25(OH)D и 1,25(OH)ZD
Кость Высокие дозы ПТГ повышают резорбцию кальция и фосфа- тов, низкие дозы могут усиливать формирование костей Повышение резорбции кальция и фосфа- тов под действи- ем 1,25(OH)2D Под действием 24,25(OH)2D может быть ускорено форми- рование костей
Итоговый Уровень кальция в Уровень и кальция и
эффект плазме повыша- фосфатов в плаз-
на кон- центра- цию в плазме ется, а уровень фосфатов снижа- ется ме повышается
не повышают уровень кальция в крови. Такие пре-
параты дают положительный эффект при лечении
вторичного гиперпаратиреоидизма с сопутствую-
щей почечной недостаточностью и даже в некото-
рых случаях — первичного гиперпаратиреоидизма.
Вторичные гормональные
регуляторы минерального
гомеостаза костной ткани
Ряд гормонов модулирует регулирующее дей-
ствие ПТГ и витамина D на минеральный гомеостаз
костей. Физиологическое значение такой вторич-
ной регуляции минерального гомеостаза костной
ткани в сравнении с действием ПТГ невелико. Од-
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
209
нако в дозах, дающих фармакологический эффект,
некоторые из этих гормонов оказывают действие на
минеральный гомеостаз костей, которое может
иметь терапевтическое значение.
Кальцитонин
Кальцитонин является полипептидным гормо-
ном, представляющим собой единичную цепь из 32
аминокислот с мол. м. 3600. Он секретируется па-
рафолликулярными клетками щитовидной железы
млекопитающих (и ультимобранхиальными тель-
цами рыб). Дисульфидная связь между положени-
ями 1 и 7 играет существенную роль в биологичес-
кой активности гормона. Кальцитонин продуциру-
ется этими железами из предшественника с мол. м.
15 000. В крови циркулирует несколько форм каль-
цитонина, размеры молекул которых варьируют от
мономера с мол. м. 3600 до форм, имеющих мол. м.
60 000. Неизвестно, входят ли в эту “смесь” формы-
предшественники или олигомеры, соединенные
ковалентными связями. В связи с выраженной ге-
терогенностью активность кальцитонина оценива-
ется биологическим методом на крысах, сравнива-
ется со стандартом, утвержденным Британским
медицинским исследовательским советом (British
Medical Research Council — MRC), и выражается в
MRC-единицах.
Человеческий мономер кальцитонина имеет пе-
риод полувыведения 10 мин со скоростью метабо-
лического клиренса 8-9 мл/кг/мин. Кальцитонин
лосося имеет больший период полувыведения и за-
медленный метаболический клиренс (3 мл/кг/мин).
Большая часть клиренса происходит в почках, хотя
только небольшое количество неизмененного каль-
цитонина обнаруживается в моче.
Основным эффектом кальцитонина является
снижение концентрации кальция и фосфатов в кро-
ви за счет действия на кости и почки. Кальцитонин
подавляет резорбцию костей остеокластами. В на-
чале после введения кальцитонина остеогенез не
нарушается, но со временем снижается как остео-
генез, так и резорбция костей. Таким образом, на-
дежды на то, что кальцитонин можно использовать
для восстановления массы костей, не оправдались.
Кальцитонин подавляет реабсорбцию в почках
кальция и фосфатов, так же как и реабсорбцию дру-
гих ионов, включая натрий, калий и магний. Каль-
цитонин увеличивает образование цАМФ как в ко-
стях, так и в почках, но неизвестно, является ли
цАМФ посредником в проявлении его эффектов.
ПТГ также увеличивает содержание цАМФ в этих
тканях, несмотря на то, что эффекты кальцитони-
на и ПТГ противоположны.
Кальцитонин действует не только на кости и
почки, но и на другие ткани. В фармакологически-
активных количествах кальцитонин снижает секре-
цию гастрина и соляной кислоты в желудке и по-
вышает секрецию натрия, калия, хлора и воды в ки-
шечнике.
Пентагастрин (так же как и гиперкальциемия)
является мощным стимулятором секреции кальци-
тонина, что свидетельствует о физиологической
взаимосвязи между кальцитонином и гастрином.
У взрослых людей не возникают выраженные про-
явления дефицита (вследствие тиреоидэктомии)
или избытка (медуллярная карцинома щитовидной
железы) кальцитонина. Однако способность каль-
цитонина уменьшать резорбцию костей и снижать
концентрацию кальция в сыворотке крови позво-
ляет использовать его для лечения болезни Педже-
та (деформирующая остеодистрофия), гиперкаль-
циемии и остеопороза.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоидные гормоны влияют на мине-
ральный гомеостаз костей, препятствуя активиру-
ющему действию витамина D на всасывание каль-
ция из кишечника, увеличивая выведение кальция
почками, снижая синтез коллагена в костях и уси-
ливая вызываемую ПТГ резорбцию костей (хотя не
все признают наличие этого последнего эффекта).
Указанные эффекты лежат в основе отрицательно-
го в целом влияния на минеральный гомеостаз кос-
тей, но эти гормоны могут быть полезны в двух си-
туациях, имеющих отношение к минеральному об-
мену костей: в среднем периоде лечения гиперкаль-
циемии и при использовании в диагностических
целях для выявления причины гиперкальциемии.
Длительное лечение глюкокортикоидами является
частой причиной возникновения остеопороза у
взрослых и нарушения развития скелета у детей.
Эстрогены
Эстрогены способны предотвращать быстрое
уменьшение костной массы в начале постменопа-
узного периода и даже временно увеличивать ее у
пациенток во время постменопаузы. Предполага-
210
Раздел VII. Гормональные средства
ется, что эстрогены снижают активируемую ПТГ
резорбцию костей. Они повышают уровень
1,25(OH)2D в крови, но не влияют на образование
1,25(OH)2D in vitro. Повышение уровня
1,25(OH)2D in vivo после введения эстрогена мо-
жет быть результатом снижения уровня кальция
и фосфатов в крови и повышения секреции ПТГ.
Эстрогеновые рецепторы обнаружены в костях,
что может свидетельствовать об их прямом дей-
ствии на перестройку костей. Основным показа-
нием к применению эстрогенов при нарушениях
минерального обмена является профилактика или
лечение постменопаузного остеопороза.
Негормональные вещества,
влияющие на минеральный
гомеостаз костей
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты являются аналогами пирофос-
фата, у которых связь Р-О-Р заменяется негидро-
лизуемой Р-С-Р связью (рис. 41-3). В настоящее
время для клинического использования доступны
два препарата — этидронат и памидронат. Вероят-
но, скоро появятся новые лекарства. Лечебный и
токсический эффекты Бисфосфонатов, по крайней
мере частично, обусловлены их способностью за-
медлять формирование и растворение кристаллов
гидроксиапатита внутри и вне скелетной системы.
Однако точный механизм селективного подавления
резорбции костей неизвестен.
В исследованиях на животных установлено, что
после перорального введения абсорбируется 1-
10 % дозы этидроната. Почти половина абсорбиру-
емого препарата аккумулируется в костях, осталь-
ное экскретируется в неизмененном виде с мочой.
Препарат, связавшийся с костями, сохраняется там
в течение нескольких недель, в зависимости от соб-
ственного обмена костной ткани.
Этидронат и другие бисфосфонаты оказывают
многочисленные эффекты на гомеостаз костей. Их
физико-химические свойства определяют способ-
ность подавлять образование и растворение гидро-
ксиапатитов, что позволяет использовать эти веще-
ства в клинике. В частности, бисфосфонаты реко-
мендованы для лечения гиперкальциемии при зло-
качественных новообразованиях, остеопороза и
ОН ОН
I I
О = Р—О — Р=О Неорганическая пирофосфорная
I | кислота
ОН ОН
ОН СНз ОН
I I I
О=Р—С—Р=О
I I I
ОН ОН ОН
ОН ОН ОН
I I I
О=р—с—Р=О
I I I
он СН2ОН
I
сн2
I
NH3
Этан-1 -гидроксид-1,1 -бисфос-
фонат (EHDP, этидронат)
З-амино-1 гидроксипропили-
денбисфосфонат (APD, пами-
дронат)
Рис. 41-3. Структура пирофосфата и двух бисфосфона-
тов, этидроната и памидроната, одобренных для приме-
нения н США
синдромов эктопической кальцификации. Установ-
лена эффективность этих препаратов при болезни
Педжета. Бисфосфонаты дают множество других
клеточных эффектов, включая угнетение образова-
ния 1,25(OH)2D, ингибирование всасывания каль-
ция в кишечнике, изменение метаболизма в кост-
ных клетках — торможение гликолиза, замедление
роста клеток и изменение активности кислой и ще-
лочной фосфатаз. Характер действия зависит от
конкретного типа бисфосфоната, что и определяет
некоторые отличия клинических эффектов различ-
ных бисфосфонатов в отношении минерального го-
меостаза костей.
Пликамицин (митрамицин)
Пликамицин — это цитотоксический антибио-
тик (глава 56), который используется для лечения
двух нарушений минерального метаболизма костей:
болезни Педжета и гиперкальциемии. Цитотокси-
ческое действие препарата объясняется его связы-
ванием с ДНК и нарушением ДНК-контролируе-
мого синтеза РНК. Причина его эффективности при
болезни Педжета и гиперкальциемии не ясна; воз-
можно, для процесса резорбции костной ткани не-
обходим синтез белков. Дозы, требующиеся для
лечения гиперкальциемии и болезни Педжета, со-
Глава41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
211
ставляют примерно одну десятую от цитотоксичес-
ких доз.
Тиазиды
Химия и фармакология этой группы препаратов
описаны в главе 15. Главным эффектом тиазидов
при лечении нарушений минерального гомеостаза
костей является снижение почечной экскреции
кальция. Тиазиды усиливают действие паратирео-
идного гормона, проявляющееся увеличением ре-
абсорбции кальция в почечных канальцах, или ока-
зывают опосредованное действие (вторичное) на
реабсорбцию кальция, повышая обратное всасыва-
ние натрия в проксимальном канальце. В дисталь-
ном канальце тиазиды нарушают реабсорбцию на-
трия через люминальную мембрану, повышая на-
трий-кальциевый обмен на базолатеральной мемб-
ране, усиливая таким образом в данном месте ре-
абсорбцию кальция в кровь. Тиазиды достаточно
эффективно снижают гиперкальциурию и предот-
вращают образование камней у больных идиопати-
ческой гиперкальциурией. Отчасти их способность
ограничивать образование камней объясняется сни-
жением экскреции оксалатов с мочой и повышени-
ем концентрации в моче магния и цинка.
Фториды
Хорошо известна эффективность фтора в профи-
лактике кариеса зубов. Изучена возможность при-
менения фторидов для лечения остеопорозов. Оба
варианта терапевтического использования основы-
ваются на эпидемиологических данных, свидетель-
ствующих, что у жителей районов, снабжающихся
естественной фторированной водой (0.0001-
0.0002 %), снижена вероятность возникновения ка-
риеса и компрессионных переломов позвоночника
по сравнению с районами с нефторированной водой.
Фтор аккумулируется в костях и зубах, где он ста-
билизирует кристаллы гидроксиапатита. Этот ме-
ханизм лежит в основе способности фтора умень-
шать развитие кариеса зубов, но он не объясняет уве-
личение образования новой костной ткани.
Фторирование питьевой воды оказалось наибо-
лее эффективным средством для предотвращения
кариеса, если такая вода употребляется до проре-
зывания постоянных зубов. Оптимальная концен-
трация фтора в питьевой воде составляет 0.00005-
0.0001 %. Местная аппликация наиболее эффектив-
на, если используется сразу же после прорезывания
зубов. Применение фтора после полного формиро-
вания постоянных зубов малоэффективно. Избы-
ток фтора в питьевой воде (выше 0.0001 %) приво-
дит к появлению пятен на эмали зубов.
В связи с низкой эффективностью других средств
в плане стимуляции роста новой костной ткани у
больных с остеопорозом возобновился интерес к
использованию в этих целях фторидов (раздел “Ос-
теопороз”). Их назначение без дополнительного
введения соответствующего количества кальция
приводит к развитию остеомаляции. При введении
адекватных количеств кальция наблюдается улуч-
шение кальциевого баланса, повышение минераль-
ной составляющей костной ткани и увеличение
объема костных трабекул. Однако два исследова-
ния, посвященные влиянию фтора на частоту пере-
ломов, дали противоречивые результаты (Riggs,
1990; Рак, 1989). Побочные эффекты применения
фтора в дозах, при которых наблюдались эффекты
на кости, включали тошноту, рвоту, желудочно-ки-
шечные кровотечения, артралгии и артриты у зна-
чительной части больных. Эти эффекты обычно
исчезали при снижении дозы или при приеме фто-
рида с пищей (или и того и другого вместе). В на-
стоящее время фториды не разрешены FDA для ле-
чения остеопороза.
Острые отравления, в основном фторсодержа-
щими крысиными ядами, проявляются желудочно-
кишечными симптомами и неврологическими на-
рушениями, характерными для гипокальциемии,
поскольку фтор способен связывать кальций. Фтор
в токсических дозах может также вызывать сердеч-
но-сосудистый коллапс или дыхательную недоста-
точность. Хроническое вдыхание пыли, содержа-
щей фториды, может вызвать злокачественный
флюороз, характеризующийся утолщением корко-
вого вещества длинных костей и костным экзосто-
зом, особенно на позвоночнике.
II. Клиническая
фармакология
При нарушении минерального гомеостаза кос-
тей обычно наблюдается аномальный уровень каль-
ция в крови и моче или и то и другое, что часто со-
провождается изменением содержания фосфатов в
212
Раздел VII. Гормональные средства
крови. Эти нарушения'концентрации минералов в
свою очередь могут сами вызывать симптомы, тре-
бующие немедленной терапии (например, кома при
злокачественной гиперкальциемии, тетания при
гипокальциемии). Более часто эти симптомы ука-
зывают на лежащие в их основе нарушения гормо-
нальной регуляции (например, первичный гипер-
паратиреоидизм), нарушения ответа тканей-мише-
ней (например, хроническая почечная недостаточ-
ность) или злоупотребление лекарственными сред-
ствами (интоксикация витамином D). В таких слу-
чаях в первую очередь необходимо лечение основ-
ного заболевания.
Основную роль в минеральном гомеостазе ко-
стной ткани играют почки и сами кости, поэтому
любые воздействия, изменяющие этот гомеостаз,
дают в свою очередь вторичный эффект на одну
или обе из этих тканей (органов). Действие на ко-
стную ткань может приводить к развитию остео-
пороза (аномальное снижение костной массы при
сохранении нормальной гистологии костей),
остеомаляции (нарушение минерализации) или
фиброзного остеита (повышение резорбции костей
с фиброзным замещением образовавшихся полос-
тей). Биохимическими маркерами вовлечения в
процесс костной ткани являются изменения сыво-
роточной концентрации скелетных изоферментов
щелочной фосфатазы и остеокальцина (отражаю-
щих активность остеобластов) и содержания в
моче взаимосвязанных гидроксипролина и пири-
динолина (отражающих активность остеокластов).
Почки вовлекаются в патологический процесс при
превышении концентрации в плазме кальций-фос-
фатных веществ порогового уровня возникнове-
ния эктопической кальцификации (часто возника-
ет в почечной паренхиме) или когда содержание
кальций-оксалатных (или фосфатных) соедине-
ний в моче превышает концентрацию насыщения
для этих веществ, что приводит к нефрокальцино-
зу и нефролитиазу. Ранними слабовыраженными
признаками вовлечения почек в патологический
процесс являются полиурия, никтурия и гипосте-
нурия. Рентгенологические свидетельства нефро-
кальциноза и наличия камней появляются значи-
тельно позже. Степень развивающейся почечной
недостаточности определяется снижением клирен-
са креатинина.
Нарушения концентрации
кальция и фосфатов в крови
Гиперкальциемия
Гиперкальциемия вызывает угнетение централь-
ной нервной системы, вплоть до развития комы, и,
таким образом, потенциально опасна вследствие воз-
можности летального исхода. Кроме использования
тиазидных диуретиков, основными причинами ги-
перкальциемии являются паратиреоидизм и рако-
вые заболевания с метастазами в костях или без них.
Реже в основе гиперкальциемии лежит гипервита-
миноз D, саркоидоз, тиреотоксикоз, молочно-щелоч-
ной синдром, надпочечниковая недостаточность и
продолжительная иммобилизация больного. Эти
состояния, за исключением, пожалуй, гипервитами-
ноза D, редко требуют срочного снижения уровня
кальция в крови. Для устранения гиперкальциеми-
ческого криза используется несколько подходов.
Салурез
Гиперкальциемия, при которой уже появляется
соответствующая симптоматика, требует быстрого
снижения концентрации кальция в крови. Первый
этап лечения этого состояния включает проведение
регидратации изотоническим раствором натрия
хлорида и увеличение диуреза с применением фу-
росемида. У большинства пациентов с тяжелой ги-
перкальциемией выявляется азотемия внепочечно-
го происхождения, которая является следствием де-
гидратации и нарушает способность почек компен-
сировать повышение содержания кальция в крови
усилением его экскреции с мочой. Таким образом,
первоначальное введение изотонического раствора
натрия хлорида со скоростью 500-1000 мл/ч для
устранения дегидратации и восстановления диуре-
за само по себе может значительно снизить сыво-
роточную концентрацию кальция. Дополнительное
назначение петлевых диуретиков, таких как фуро-
семид, не только увеличивает диурез, но и снижает
реабсорбцию кальция в восходящей части петли
Генле (глава 15). Важно постоянное измерение цен-
трального венозного давления для предупреждения
развития застойной сердечной недостаточности и
отека легких у больных с соответствующей пред-
расположенностью. Салурез позволяет снизить
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
213
уровень кальция в крови до такого значения, когда
возможна постановка более точного диагноза и про-
ведение лечения, направленного на устранение при-
чины возникшего состояния. Если этого не проис-
ходит или требуется более длительная медикамен-
тозная терапия гиперкальциемии, могут приме-
няться следующие препараты (обсуждаются в по-
рядке предпочтения).
Бисфосфонаты
Выявлена высокая эффективность для лечения
гиперкальциемии при злокачественных новообра-
зованиях инфузионного введения этиндроната в
дозе 7.5 мг/кг в 250-500 мл физиологического ра-
створа в течение нескольких часов три дня подряд.
В последнее время по тем же показаниям предлага-
ется инфузионное введение памидроната в дозе 60-
90 мг в 500-750 мл изотонического раствора натрия
хлорида в течение 4-24 часов. Такой метод лече-
ния практически не вызывает токсических ослож-
нений. Обычно лечебный эффект сохраняется в те-
чение нескольких недель, но при необходимости
лечение можно повторить через 7 дней.
Кальцитонин
У многих больных кальцитонин оказался эффек-
тивным средством вспомогательной терапии. Сам
по себе кальцитонин редко нормализует уровень
кальция, к нему часто развивается толерантность.
Однако поскольку он не токсичен, его можно вво-
дить часто и в высоких дозах (200 MRC-единиц или
более). Максимальный эффект (снижение содержа-
ния кальция в крови) отмечается через 4-6 часов,
длительность действия составляет 6-10 часов.
Галлия нитрат
Галлия нитрат разрешен FDA для лечения ги-
перкальциемии при злокачественных опухолях и
проходит клинические испытания для лечения тя-
желой формы болезни Педжета. Препарат подав-
ляет резорбцию костей. При длительной инфузии
в суточной дозе 200 мг/м2 поверхности тела в 5 %
растворе глюкозы в течение 5 дней галлия нитрат
снижает уровень кальция в сыворотке крови более
эффективно, чем кальцитонин. Препарат оказыва-
ет нефротоксическое действие, поэтому перед его
назначением больным необходимо ввести достаточ-
ное количество жидкости и они должны иметь хо-
рошую почечную фильтрацию.
Пликамицин (митрамицин)
Пликамицин достаточно токсичный препарат,
поэтому он не является средством первого выбора
при лечении гиперкальциемии. Однако при неэф-
фективности других методов лечения внутривен-
ное введение 25-50 мкг/кг пликамицина обычно
существенно снижает уровень кальция в сыворот-
ке крови в течение 24—48 часов. Этот эффект мо-
жет сохраняться несколько дней, при необходимо-
сти лечение повторяют. Наиболее опасным токси-
ческим эффектом является развитие внезапной
тромбоцитопении с последующим кровотечением.
Также возможно нефро- и гепатотоксическое дей-
ствие. Появление гипокальциемии, тошноты и рво-
ты может потребовать отмены препарата. В процес-
се лечения необходимо постоянно контролировать
количество тромбоцитов, функцию почек и печени,
уровень кальция в крови.
Фосфаты
Внутривенное введение фосфатов, возможно,
является самым быстрым и надёжным методом сни-
жения уровня кальция в крови, но это опасная
процедура, если она проводится неправильно. Вну-
тривенное введение фосфатов необходимо исполь-
зовать только в том случае, когда всеми другими
средствами и методами терапии (этиндронат, каль-
цитонин, увеличение салуреза фуросемидом и пли-
камицин) не удалось устранить симптоматическую
гиперкальциемию. Фосфаты нужно вводить мед-
ленно (50 ммоль, или 1.5 г элементарного фосфора,
в течение 6-8 часов и более) и, как только симпто-
мы гиперкальциемии исчезнут, пациента необходи-
мо перевести на пероральный прием фосфатов (1-
2 г/день элементарного фосфора в виде одной из
указанных ниже солей). Осложнения после внут-
ривенного введения фосфатов включают резкую
гипокальциемию, эктопическую кальцификацию,
острую почечную недостаточность и гипотензию.
Если не следить внимательно за уровнем кальция
и фосфатов в сыворотке крови, пероральное назна-
чение фосфатов также может привести к возникно-
вению эктопических очагов кальцификации и по-
чечной недостаточности, но вероятность таких
осложнений ниже и они возникают намного позже.
214
Раздел VII. Гормональные средства
Для внутривенного и перорального введения фос-
фаты применяют в виде натриевых и калиевых со-
лей. Чтобы обеспечить поступление 1 г элементар-
ного фосфора требуется введение следующих доз
препаратов:
Внутривенно:
Ин-Фос — 40 мл
Гипер-Фос-К — 15 мл
Внутрь:
Флит Фосфо-Сода — 6.2 мл
Нейтра-Фос — 300 мл
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды не играют существенной
роли при экстренном лечении гиперкальциемии.
Однако хроническая гиперкальциемия при сарко-
идозе, интоксикации витамином D и определенных
видах злокачественных опухолей может исчезать
после нескольких дней терапии глюкокортикоида-
ми. Обычно используют пероральное введение 30-
60 мг преднизона в сутки, хотя эквивалентные дозы
других глюкокортикоидов также эффективны. Обо-
снования назначения глюкокортикоидов в этих слу-
чаях различны. Гиперкальциемия при саркоидозе
вторична по отношению к первоначальному увели-
чению выработки 1,25(0 Н)2Г), возможно самой сар-
коидной тканью. Глюкокортикоидная терапия, на-
правленная на уменьшение саркоидной ткани, нор-
мализует уровень кальция в сыворотке и продук-
цию 1,25(OH)2D. Лечение гипервитаминоза D глю-
кокортикоидами, вероятно, существенно не изме-
няет метаболизм витамина D, но уменьшает опо-
средованное витамином D всасывание кальция в
кишечнике. При этом не исключается уменьшение
глюкокортикоидами резорбции кости, вызываемой
витамином D. На гиперкальциемию при злокаче-
ственных опухолях глюкокортикоиды, возможно,
оказывают двойное действие. Злокачественные
опухоли, которые лучше реагируют на глюкокор-
тикоиды (например, множественная миелома и род-
ственные ей лимфопролиферативные заболевания),
являются чувствительными к литическому дей-
ствию глюкокортикоидов. Часть эффекта может
быть связана со снижением массы опухоли и ее ак-
тивности. Также было установлено, что глюкокор-
тикоиды угнетают действие фактора, активирую-
щего остеокласты, гуморального вещества или ве-
ществ, вырабатываемых множественной миеломой
или родственными опухолями, которые стимулиру-
ют резорбцию костей остеокластами. Гиперкальци-
емия, возникающая вследствие других причин, на-
пример гиперпаратиреоидизма, не поддается лече-
нию глюкокортикоидами.
Эти различия в реакции разных форм гиперкаль-
циемий на введение глюкокортикоидов лежат в ос-
нове супрессивного глюкокортикоидного теста, в
котором выраженность изменения (снижения)
уровня кальция в крови после перорального введе-
ния 60 мг преднизона в течение 10 дней позволяет
отграничить первичный гиперпаратиреоидизм от
других причин гиперкальциемии, таких как сарко-
идоз, интоксикация витамином D, или отдельных
видов злокачественных опухолей. Этот тест не все-
гда надежен и не должен использоваться вместо
более специфичных тестов выявления первичного
гиперпаратиреоидизма, таких как иммунореактив-
ное определение концентрации ПТГ в сыворотке.
Гипокальциемия
Основные проявления гипокальциемии — нерв-
но-мышечные: тетания, парестезии, ларингоспазм,
мышечные спазмы и судорожные приступы. Глав-
ными причинами гипокальциемии у взрослых яв-
ляются гипопаратиреоидизм, дефицит витамина D,
почечная недостаточность и синдром мальабсорб-
ции. Гипокальциемия новорожденных — это часто
встречающееся состояние, которое обычно прохо-
дит без лечения. В настоящее время активно иссле-
дуется роль ПТГ, витамина D и кальцитонина в ге-
незе этого синдрома новорожденных. Введение
большого количества цитратной крови может вы-
звать гипокальциемию вследствие образования
комплексов кальций-цитрат. Кальций и витамин D
(или его метаболиты) — основные средства лечения
гипокальциемии.
Кальций
В настоящее время существует ряд препаратов
кальция для внутривенного, внутримышечного и
перорального введения. Внутривенно могут вво-
диться кальция глюцептат (0.9 мэкв кальция/мл),
кальция глюконат (0.45 мэкв кальция/мл) и каль-
ция хлорид (0.68-1.36 мэкв кальция/мл). Наиболее
предпочтительным является глюконат кальция, так
как он меньше раздражает вены. Пероральные пре-
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
215
параты включают кальция карбонат (40 % кальция),
кальция лактат (13 % кальция), кальция фосфат
(25 % кальция) и кальция цитрат (17 % кальция).
Препаратом выбора часто является кальция карбо-
нат, так как он содержит большое количество каль-
ция, имеет низкую стоимость, продается в готовых
лекарственных формах (например, Turns) и оказы-
вает антацидное действие. При ахлоргидрии каль-
ция карбонат необходимо принимать одновремен-
но с пищей, что увеличивает всасываемость. Суще-
ствуют комбинированные препараты, содержащие
кальций и витамин D, однако фиксированное коли-
чественное соотношение компонентов затрудняет
индивидуальный подбор дозы при лечении конкрет-
ного больного и конкретного заболевания. Для ле-
чения тяжелых симптоматических гипокальциемий
можно использовать медленную внутривенную ин-
фузию 5-20 мл 10 % раствора кальция глюконата.
Быстрое введение провоцирует сердечные аритмии.
Менее тяжелые формы гипокальциемии лучше ле-
чить пероральными формами, обеспечивающими
поступление около 400-800 мг элементарного каль-
ция (1-2 г кальция карбоната в день). Чтобы избе-
жать возникновения гиперкальциемии и гиперкаль-
циурии, необходимо тщательно подбирать дозы.
Витамин D
В тех случаях, когда требуется быстрое разви-
тие эффекта, препаратом выбора является метабо-
лит витамина D — 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) в
дозе 0.25-1 мкг в день, так как он способен поднять
уровень кальция в сыворотке крови в течение 24-
48 часов. Кальцитриол также увеличивает концен-
трацию фосфатов в сыворотке крови, хотя это дей-
ствие не проявляется в начале лечения. Совместное
влияние кальцитриола и других метаболитов-ана-
логов витамина D на уровень кальция и фосфатов
делает особенно необходимым тщательный конт-
роль за концентрацией этих минералов в сыворот-
ке для предупреждения возникновения эктопи-
ческих очагов кальцификации. Они возникают
вследствие слишком высокого содержания каль-
ций-фосфатных соединений в крови. Выбор соот-
ветствующего метаболита витамина D или его ана-
лога для длительного лечения гипокальциемии
зависит от природы заболевания, поэтому дальней-
шее обсуждение лечения витамином D приводится
в разделах, посвященных конкретным патологичес-
ким состояниям.
Гиперфосфатемия
Гиперфосфатемия — частое осложнение почеч-
ной недостаточности. Это состояние наблюдается
также при всех типах гипопаратиреоза (идиопати-
ческий, хирургический и псевдо), при интоксикации
витамином D и при редко встречающемся синдроме
опухолевого кальциноза. Необходимость в экстрен-
ном лечении гиперфосфатемии возникает нечасто,
однако если она возникает, то хороший результат на-
блюдается при проведении диализа, внутривенном
введении глюкозы и инсулина. В целом, устранение
гиперфосфатемии достигается ограничением ис-
пользования фосфатов в пище и назначением свя-
зывающих фосфаты гелей, таких как содержащие
А1(ОН)3 антациды, и достаточного количества каль-
ция. Алюминийсодержащие антациды могут вызы-
вать заболевания костей, поэтому их надо применять
в небольших количествах и только в тех случаях, ког-
да другие меры оказались неэффективными.
Гипофосфатемия
Многие патологические состояния сопровожда-
ются гипофосфатемией, к ним относятся: первич-
ный гиперпаратиреоз, дефицит витамина D, идио-
патическая гиперкальциемия, резистентный к ви-
тамину D рахит, различные формы почечной поте-
ри фосфатов (например, синдром Фанкони), чрез-
мерное употребление содержащих А1(ОН)3 антаци-
дов и парентеральное питание с недостаточным со-
держанием фосфатов. Острая гипофосфатемия мо-
жет приводить к снижению внутриклеточного со-
держания высокоэнергетичных органических фос-
фатов (например, АТФ), нарушению нормального
переноса кислорода от гемоглобина в ткань за счет
снижения уровня 2,3-дифосфоглицерата в эритро-
цитах и вызывать рабдомиолиз. Однако клиничес-
ки значимые острые эффекты гипофосфатемии
встречаются редко, и неотложная терапия обычно
не требуется. Длительно существующая гипофос-
фатемия проявляется слабостью проксимальных
мышц и нарушением минерализации костей (остео-
маляция). Поэтому необходимо избегать развития
гипофосфатемии во время проведения других ви-
дов терапии и лечить ее при таких состояниях, как
резистентный к витамину D рахит, основным сим-
птомом которого она и является. Пероральные фор-
мы фосфатов приведены в разделе, посвященном
гиперкальциемии.
216
Раздел VII. Гормональные средства
Специфические нарушения,
связанные с регуляторными
гормонами минерального
обмена костей
Первичный гиперпаратиреоз
Если это относительно часто встречающееся за-
болевание протекает с выраженной симптоматикой
и значительной гиперкальциемией, его лучше ле-
чить хирургическим путем. Были попытки исполь-
зования пероральных препаратов фосфатов, но этот
способ не может быть рекомендован.
Гипопаратиреоз
При отсутствии ПТГ (идиопатический или пост-
хирургический гипопаратиреоз) или нормального
ответа тканей-мишеней на ПТГ (псевдогипопара-
тиреоз) уровень кальция в сыворотке снижается, а
уровень фосфатов возрастает. У таких больных уро-
вень 1,25(OH)2D обычно низок, что в основном яв-
ляется следствием отсутствия стимулируемой
ПТГ продукции 1,25(OH)2D. У больных с идиопа-
тическим и хирургическим гипопаратиреозом на-
рушений в костной ткани не наблюдается, за исклю-
чением замедления обмена. Иногда при псевдоги-
попаратиреозе возникает фиброзный остит, свиде-
тельствующий о том, что у таких больных ПТГ в
нормальной или повышенной концентрации спосо-
бен воздействовать на кости, но не на почки. Диф-
ференциальная диагностика псевдогипопаратире-
оза и идиопатического гипопаратиреоза основыва-
ется на слабом почечном ответе у больных псевдо-
гипопаратиреозом (пониженная экскреция цАМФ
или фосфатов) при нормальном или высоком уров-
не ПТГ.
Главной задачей лечения является восстановле-
ние нормокальциемии и нормофосфатемии. В боль-
шинстве случаев доста+очным будет назначение
витамина D (25 000-100 000 ЕД 3 раза в неделю) и
кальциевых добавок к диете. Более быстрое повы-
шение уровня кальция в плазме может быть достиг-
нуто назначением кальцитриола, хотя неясно, име-
ет ли этот метаболит значительные преимущества
перед собственно витамином D при длительной те-
рапии. У многих пациентов, получающих вита-
мин D, эпизодически возникает гиперкальциемия.
После прекращения терапии это осложнение быст-
рее исчезает, если лечение проводили кальцитрио-
лом, а не витамином D. Данное обстоятельство су-
щественно для больных, у которых часто возника-
ют гиперкальциемические кризы. Мало исследова-
на возможность использования дигидротахистеро-
ла и 25(OH)D для лечения гипопаратиреоза, хотя
ожидается, что оба препарата могут быть эффектив-
ны. Не установлено, имеют ли они достаточные пре-
имущества перед витамином D, позволяющие ком-
пенсировать их более высокую стоимость.
Алиментарный рахит
Дефицит витамина D, ранее редко встречавший-
ся в США, в настоящее время возникает чаще, осо-
бенно у детей и пожилых людей, придерживающих-
ся вегетарианской диеты, а также при недостаточ-
ной инсоляции. Его можно предотвратить ежеднев-
ным приемом 400 ЕД витамина D и вылечить не-
сколько более высокими дозами (4000 ЕД в день).
Другие метаболиты применять не рекомендуется.
Диета должна содержать достаточное количество
кальция и фосфатов.
Хроническая почечная
недостаточность
Важными проблемами, которые возникают при
хронической почечной недостаточности и способ-
ствуют нарушению минерального гомеостаза кос-
тей, являются утрата способности вырабатывать
1,25(OH)2D и 24,25(OH)2D и задержка в организ-
ме фосфатов, что ведет к снижению уровня иони-
зированного кальция и возникновению гиперпара-
тиреоза. Падение выработки 1,25(OH)2D приводит
к снижению всасывания кальция в кишечнике и
уменьшению резорбции костей под действием ПТГ.
В результате возникает гипокальциемия с последу-
ющим развитием гиперпаратиреоза. В костях на-
блюдается сочетание остеомаляции и фиброзного
остита.
В отличие от гипокальциемии, которая часто
связана с хронической почечной недостаточностью,
у некоторых больных может развиваться гипер-
кальциемия по двум причинам (помимо передози-
ровки препаратов кальция). Наиболее частой явля-
ется тяжелая форма гиперпаратиреоза (иногда на-
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
217
зываемая третичным гиперпаратиреозом). В таких
случаях уровень ПТГ в крови очень высок. Актив-
ность щелочной фосфатазы в сыворотке также ока-
зывается высокой. Часто требуется проведение па-
ратиреоидэктомии.
Более редким состоянием, приводящим к гипер-
кальциемии, является развитие такой формы остео-
маляции, которая характеризуется выраженным
снижением активности клеток костной ткани и ут-
ратой буферной способности костной ткани в от-
ношении кальция. При этом на фоне почечной не-
достаточности весь всосавшийся в кишечнике каль-
ций накапливается в крови. Такие больные чрезвы-
чайно чувствительны к гиперкальциемическому
действию 1,25(OH)2D. У них уровень кальция в
плазме обычно повышен при практически нормаль-
ной активности щелочной фосфатазы и концентра-
ции ПТГ. Недавно выявлено, что у таких больных
в костях, особенно в поверхностном слое минера-
лизации, высокое содержание алюминия, который
способен нарушать процесс нормальной минерали-
зации костей. Хирургическое удаление паращито-
видной железы не приводит к желаемым результа-
там. В настоящее время в качестве средства лече-
ния данного заболевания проходит клиническое ис-
пытание дефероксамин — вещество, образующее
хелатное соединение с железом, а также связываю-
щее алюминий.
Использование препаратов витамина D
Выбор конкретного препарата витамина D при
лечении хронической почечной недостаточности у
больных, находящихся на диализе, зависит от типа
и выраженности поражения костей и степени гипер-
паратиреоза. Не существует единого мнения о не-
обходимости применения конкретного метаболита
витамина D у больных до проведения диализа.
1,25(OH)2D3 (кальцитриол) быстро устраняет ги-
покальциемию и, по крайней мере, частично умень-
шает проявления вторичного гиперпаратиреоза и
фиброзного остита. У многих больных с мышечной
слабостью и болями в костях отмечается улучше-
ние самочувствия.
Дигидротахистерол, аналог 1,25(OH)2D, также
может использоваться в клинической практике.
Дигидротахистерол равноэффективен с кальцитри-
олом, различия наблюдаются только во времени
наступления эффекта: кальцитриол повышает уро-
вень кальция в плазме в течение 1 -2 дней, тогда как
дигидротахистеролу требуется 1-2 недели. Сто-
имость эквипотенциальных доз дигидротахистеро-
ла (0.2 мг дигидротахистерола и 0.5 мкг кальци-
триола) составляет одну четверть стоимости
кальцитриола. Недостатком дигидротахистерола
является то, что его содержание в плазме измерить
невозможно. У большинства пациентов ни дигид-
ротахистерол, ни кальцитриол не устраняют остео-
маляцию при почечной остеодистрофии. Эти пре-
параты не должны использоваться у больных с
гиперкальциемией, особенно при первичной осте-
омаляции.
Использование кальцифедиола (25[ОН]Г)з) мо-
жет также иметь положительные стороны. Кальци-
федиол слабее, чем кальцитриол, стимулирует вса-
сывание кальция в кишечнике, поэтому реже вы-
зывает гиперкальциемию. Как и дигидротахисте-
рол, кальцифедиолу требуется несколько недель
для восстановления нормокальциемии у пациентов
с гипокальциемией при хронической почечной не-
достаточности. Для достижения уровня кальцифе-
диола в плазме, превышающего физиологический
и требуемого для эффективного лечения, необхо-
димо назначение высоких доз (50-100 мкг ежеднев-
но), что обусловлено пониженной способностью
почек метаболизировать кальцифедиол с образова-
нием более активных метаболитов.
Раньше для лечения почечной остеодистрофии
использовали витамин D. Однако больные почеч-
ной недостаточностью, как правило, резистентны к
лечению витамином D вследствие неспособности
конвертировать витамин D в активные метаболи-
ты. Он применяется все реже, так как появились бо-
лее эффективные препараты.
В настоящее время изучается способность не-
скольких не вызывающих гиперкальциемии анало-
гов кальцитриола снижать проявления вторичного
гиперпаратиреоза при хронической почечной недо-
статочности. Их применение наиболее целесообраз-
но при лечении больных, у которых использование
кальцитриола может привести к недопустимо вы-
сокой концентрации кальция в плазме.
Независимо от используемого препарата требу-
ется уделять большое внимание уровню кальция и
фосфатов в плазме. Во время приема метаболитов
витамина D необходимо обеспечить достаточное
поступление кальция (с пищей и из диализата) и
ограничить поступление фосфатов (с пищей, а так-
же за счет перорального приема препаратов, связы-
вающих фосфаты). Для определения эффективно-
218
Раздел VII. Гормональные средства
ста терапии по устранению или предотвращению
вторичного гиперпаратиреоза необходим постоян-
ный контроль за уровнем ПТГ и активностью ще-
лочной фофатазы. Чрескожная биопсия костей и
количественная морфогистометрия могут быть по-
лезны при выборе метода лечения и последующей
оценке его эффективности. В отличие от быстрых
изменений в крови для изменения морфологии ко-
стей требуются месяцы и годы. Мониторинг уров-
ня метаболитов витамина D в крови позволяет оп-
ределить адекватность выбора препарата, его вса-
сывание и метаболизм.
Кишечная остеодистрофия
Ряд заболеваний желудочно-кишечного тракта
и печени нарушают гомеостаз кальция и фосфатов,
что обязательно приводит к заболеванию костей.
У таких больных наблюдается комбинация остео-
пороза и остеомаляции. Фиброзный остит не воз-
никает (в отличие от почечной остеодистрофии).
Важным общим свойством заболеваний этой груп-
пы является мальабсорбция кальция и витамина D.
Кроме того, заболевания печени могут снизить про-
дукцию 25(OH)D из витамина D, хотя нет единого
мнения о важности для больных этого эффекта, за
исключением больных с терминальной недостаточ-
ностью печени. Мальабсорбция витамина D, воз-
можно, не ограничивается только экзогенным ви-
тамином. Печень секретирует в желчь несколько
метаболитов и конъюгатов витамина D, которые за-
тем реабсорбируются (преимущественно в дисталь-
ном отделе тощей и подвздошной кишки). Наруше-
ние этого процесса приводит к потере организмом
эндогенных метаболитов витамина D наряду с
уменьшением всасывания витамина, поступающе-
го с пищей.
При легких формах мальабсорбции для дости-
жения нормального уровня 25(OH)D в плазме до-
статочным будет вводить витамин D в дозе 25 ООО—
50 000 ЕД 3 раза в неделю. Многие больные с тяже-
лой формой заболевания не поддаются лечению
витамином D. Опыт клинического применения дру-
гих метаболитов ограничен, но как кальцитриол, так
и кальцифедиол с успехом использовались в дозах,
идентичных тем, которые рекомендованы для ле-
чения остеодистрофии. Теоретически при этих за-
болеваниях кальцифедиол должен быть препаратом
выбора, так как у больных нарушено превращение
в почках 25(OH)D в 1,25(OH)2D и 24,25(OH)2D.
И кальцитриол, и кальцифедиол могут быть очень
полезны в лечении заболеваний костей. Как и при
других заболеваниях, лечение кишечной остеодис-
трофии витамином D и его метаболитами должно
проводиться на фоне поступления достаточного ко-
личества кальция с пищей и мониторинга концент-
рации кальция и фосфатов в сыворотке.
Остеопороз
Остеопороз характеризуется патологическим
уменьшением массы костей и предрасположеннос-
тью к переломам. Наиболее часто он наблюдается у
женщин в менопаузе, но может возникать и у по-
жилых мужчин. Остеопороз может быть следстви-
ем длительного лечения глюкокортикоидами или
другими препаратами, проявлением эндокринных
заболеваний, таких как тиреотоксикоз или гипер-
паратиреоз, составной частью синдрома мальаб-
сорбции, результатом злоупотребления алкоголем
или возникать без видимых причин (идиопатичес-
кий). На рис. 41-4 показана способность некоторых
веществ компенсировать снижение плотности кос-
тей при остеопорозе. Постменопаузная форма
остеопороза сопровождается низким уровнем
1,25(OH)2D и сниженным всасыванием кальция в
кишечнике. Эта форма остеопороза возникает в ре-
зультате дефицита эстрогенов, и лучшим способом
лечения является назначение эстрогенов циклами.
Необходимо отметить, что максимальное снижение
массы костей происходит в течение первых 5 лет
после начала менопаузы, а назначение эстрогенов
по прошествии этого срока менее эффективно. Кро-
ме того, если эстрогеновая терапия прерывается,
процесс потери костной массы ускоряется. Таким
образом, лечение эстрогенами должно начинаться
сразу после наступления менопаузы и продолжать-
ся в течение всей жизни. При продолжительном
приеме эстрогенов, кроме других побочных эффек-
тов, возрастает риск возникновения карциномы эн-
дометрия, поэтому рекомендация лечить эстрогена-
ми всех женщин в постменопаузе многим представ-
ляется необоснованной. С внедрением чувствитель-
ных методов измерения содержания минералов в
костях позвоночника (КТ-сканирование, измерение
энергии поглощения рентгеновских лучей) появи-
лась возможность дифференцированного подхода.
Эстрогеновая терапия может проводиться только
женщинам с пониженным содержанием минералов
в костях или тем, у кого происходит быстрая поте-
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
219
ря костной массы в течение первого года после на-
чала менопаузы. Недавно установлено, что назна-
чение эстрогена циклами совместно с прогестина-
ми снижает или исключает этот добавочный риск
возникновения рака. Таким образом, эстрогены не-
обходимо вводить в течение 21 из 28 дней в мини-
мально эффективной дозе (например, 0.625 мг
конъюгированных эстрогенов или 25-50 мкг эти-
нилэстрадиола) с добавлением прогестиновых пре-
паратов на 14-21-й дни (например, 10 мг медрок-
сипрогестерона ацетата). При проведении такой те-
рапии менструальные кровотечения могут возобно-
виться, о чем необходимо заранее проинформиро-
вать пациенток. Начиная лечение, нужно помнить
и о других осложнениях, возникающих вследствие
эстрогеновой терапии,— гипертонии и тромбофле-
битах.
Для противодействия снижению кишечной аб-
сорбции кальция при остеопорозе, помимо увели-
чения содержания кальция в пище, часто применя-
ют витамин D. Нет достаточных доказательств того,
что прием витамина D в фармакологических дозах
что-либо добавляет к эффектам эстрогенов и повы-
шенному содержанию кальция в пище. Однако в
последних исследованиях выявлено, что кальци-
триол и его аналог laOHD3 повышают массу кос-
тей и снижают частоту возникновения переломов.
Несмотря на ранее существовавшее мнение, что
фтор может быть полезным в предотвращении раз-
вития и лечении постменопаузного остеопороза,
исследования, проведенные в 1990 г. (Riggs, 1990),
продемонстрировали противоположный эффект.
В то же время накапливаются данные, что приме-
нение фтора целесообразно для лечения данного за-
болевания костей (Рак, 1989). Фтор является един-
ственным веществом, способным непосредственно
стимулировать формирование костей и приводить
к прогрессивному повышению их плотности, как
минимум в позвоночнике (рис. 41-4).
Недавно одобрено применение кальцитонина
для лечения постменопаузного остеопороза. Оста-
ется не вполне ясным, будет ли это вещество, кото-
рое быстро снижает резорбцию костей, оказывать
длительное действие на массу костей. К тому же
кальцитонин дает несколько побочных эффектов.
Показано, что короткие прерывистые курсы
этидроната (цикл 2 недели через 12 недель) восста-
навливают плотность костей и снижают частоту
переломов позвоночника (Watts, 1990; Storm, 1990).
Ряд новых бисфосфонатов проходят клинические
испытания. Этот вид терапии пристально исследу-
ется, в первую очередь потому, что дает относитель-
но небольшое количество серьезных токсических
эффектов.
Время (годы)
Рис. 41-4. Динамика типичных изменений минеральной плотности костей после наступления менопаузы при прове-
дении лечения и без него. При отсутствии лечения с увеличением возраста костную массу теряют как женщины, так
и мужчины. Фториды стимулируют новое формирование костей и способны повышать их минеральную плотность у
восприимчивых к ним больных в течение всего периода лечения. В отличие от него кальцитонин, эстрогены и бис-
фосфонаты снижают резорбцию костей. Это приводит к временному повышению минеральной плотности, т. к.
формирование костей в первое время не снижается. Однако со временем замедляется как процесс резорбции, так и
формирование костей, и минеральная плотность достигает нового плато
220
Раздел VII. Гормональные средства
Причина идиопатического остеопороза у людей
неизвестна. Лечение обычно включает назначение
витамина D и повышение количества кальция в
пище, но об эффективности этих мер информации
пока недостаточно. Необходимо исключить нали-
чие более чувствительных к лечению форм остео-
пороза, например вызванных использованием глю-
кокортикоидов, злоупотреблением алкоголя, тирео-
токсикозом, мальабсорбцией и скрытой пищевой
остеомаляцией.
Рахит, резистентный
к витамину D
Это связанное с Х-хромосомой рецессивное за-
болевание проявляется симптомами рахита и ги-
пофосфатемии у детей. Заболевание может наблю-
даться и во взрослом возрасте, представляя собой
или легкую форму, или не диагностированное в
детстве заболевание. Основной причиной являет-
ся нарушение почечной реабсорбции фосфатов.
Фосфаты необходимы для нормальной минерали-
зации костей, при дефиците фосфатных депо раз-
вивается клиническая и патоморфологическая
картина, напоминающая рахит, вызываемый дефи-
цитом витамина D. Однако такие дети не подда-
ются лечению обычными дозами витамина D, при-
меняемыми для лечения алиментарного рахита.
Предполагается, что в данном случае нарушена по-
чечная продукция 1,25(OH)2D, поскольку в сыво-
ротке уровень 1,25(OH)2D относительно ниже, чем
степень наблюдаемой гипофосфатемии. Низкий
уровень фосфатов в сыворотке вместе с низким
или нормальным уровнем 1,25(OH)2D является
основанием для назначения таким больным перо-
ральных фосфатов (1-3 г в день) и больших доз
витамина D (25 000-100 000 ЕД в день). Недавно
сообщено о хорошем эффекте применения каль-
цитриола. Предварительные результаты комбини-
рованного лечения этого заболевания обнадежи-
вают.
Витамин D-зависимый рахит
Это патологическое состояние включает два
различных заболевания (тип I и II). Обе формы
возникают в детстве п не чувствительны к обыч-
ным дозам витамина D. Тип I витамин D-зависи-
мого рахита возникает в результате изолирован-
ного дефицита продукции 1,25(OH)2D. При этом
типе заболевания можно назначать витамин D
(4000 ЕД в день) или кальцитриол (0.25-0.5 мкг в
день). Второй тип витамин D-зависимого рахита
связан с нарушением ответа тканей-мишеней на
действие 1,25(OH)2D. Недавно выявлены несколь-
ко точковых мутаций в гене, отвечающем за рецеп-
тор для 1,25(OH)2D. Эти мутации приводят к на-
рушению функции рецептора и возникновению
синдрома (Hughes, 1988). При заболевании типа
II, в отличие от типа I, уровень 1,25(OH)2D в сы-
воротке очень высок. Считается, что кальцитриол
в больших дозах эффективно нормализует содер-
жание кальция в крови. Такие пациенты абсолют-
но нечувствительны к витамину D. Сообщалось об
устранении резистентности к кальцитриолу при
назначении 24,25(OH)2D. Эти заболевания встре-
чаются редко.
Нефротический синдром
У больных с нефротическим синдромом может
происходить потеря метаболитов витамина D смо-
лой, вероятно, за счет утраты витамин D-связыва-
ющего белка. Уровень 25(OH)D в сыворотке у та-
ких пациентов очень низок. У некоторых из них раз-
вивается поражение костей. Пока непонятно, какое
значение для лечения таких больных может иметь
назначение витамина D, так как данное осложне-
ние нефротического синдрома обнаружено недав-
но и клинические исследования с использованием
витамина D (или других его метаболитов) еще не
проводились. При данном заболевании нет наруше-
ния метаболизма витамина D, поэтому вряд ли бу-
дут получены какие-либо преимущества от исполь-
зования вместо самого витамина D его более доро-
гостоящих метаболитов.
Идиопатическая
гиперкальциурия
Больные, страдающие этим синдромом, харак-
теризующимся гиперкальциурией и нефролитиа-
зом при сохранении в плазме нормального уровня
кальция и ПТГ, делятся на три группы: 1) гипер-
абсорбирующие — больные с повышенной абсорб-
цией кальция в кишечнике, что проявляется в вы-
соком либо нормальном уровне кальция в плазме,
низком либо нормальном уровне ПТГ и вторичном
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
221
повышении концентрации кальция в моче; 2) те-
ряющие кальций в почках — больные с первичнос-
ниженной реабсорбцией кальция в почках, что
приводит к низкому либо нормальному уровню
кальция и высокому либо нормальному уровню
ПТГ в плазме; 3) теряющие фосфаты в почках —
больные с первичносниженной реабсорбцией фос-
фатов в почках, что приводит к увеличению про-
дукции 1,25(OH)2D, повышению кишечной аб-
сорбции кальция, повышению уровня ионизиро-
ванного кальция в сыворотке, низкому либо нор-
мальному уровню ПТГ и вторичному увеличению
содержания кальция в моче. По поводу приведен-
ной классификации полного согласия нет, и мно-
гие клинические случаи в нее не укладываются. У
многих больных наблюдается умеренная гипофос-
фатемия, и для снижения камнеобразования с оп-
ределенным успехом использовались пероральные
препараты фосфатов. Однако роль фосфатов в ле-
чении этого заболевания не установлена. Рекомен-
дуется применение гидрохлортиазида, до 50 мг два
раза в день, хотя и другие тиазидные диуретики в
эквивалентных дозах тоже эффективны. Петлевые
диуретики, такие как фуросемид и этакриновая
кислота, не должны использоваться, так как они
повышают экскрецию кальция с мочой. Помимо
гипокалиемии, гипомагниемии и гипогликемии,
основным нежелательным эффектом тиазидных
диуретиков является гиперкальциемия. Послед-
нее — не более чем просто биохимический показа-
тель, если только у больного нет гиперпаратирео-
за, при котором обмен веществ костной ткани ус-
корен. Следовательно, необходимо выявлять па-
циентов с этим типом заболевания до начала при-
менения тиазидов и следить за уровнем кальция в
моче и сыворотке после начала лечения.
Альтернативу тиазидам составляет аллопури-
нол. Установлено, что гиперурикозурия сопровож-
дается идиопатической гиперкальциемией и что не-
большое количество кристаллов мочевой кислоты
приводит к формированию оксалатных кальциевых
камней, характерных для идиопатической гипер-
кальциемии. Аллопуринол в дозе 300 мг в день мо-
жет уменьшать образование камней за счет умень-
шения экскреции мочевой кислоты.
Другие нарушения
минерального гомеостаза
костей
Болезнь Педжета
Болезнь Педжета является локализованным за-
болеванием костей, характеризующимся неконтро-
лируемой резорбцией остеокластами костей с по-
следующим вторичным ускорением процесса их
формирования. Однако эти новые кости плохо орга-
низованы. Причина болезни Педжета неясна, хотя
предполагают, что в развитии данного заболевания
повинны медленные вирусы. Заболевание встреча-
ется достаточно часто, хотя яркие проявления сим-
птоматики заболевания костей отмечаются относи-
тельно редко. Биохимические показатели, такие как
повышенная активность щелочной фосфатазы в сы-
воротке и гидроксипролина в моче, могут исполь-
зоваться для диагностики заболевания. Вместе с ре-
зультатами радиологических исследований и ска-
нирования костей эти биохимические показатели
оказались хорошими маркерами, позволяющими
оценить эффективность проводящейся терапии.
Целью лечения являются снижение болезненнос-
ти костей и стабилизация или предотвращение дру-
гих нарушений: прогрессивной деформации, поте-
ри слуха, сердечной недостаточности с высоким
выбросом и иммобилизационной гиперкальциемии.
Лечение данного заболевания включает монотера-
пию кальцитонином или его комбинации с бисфос-
фонатами. При резистентности к такой терапии
эффективным может оказаться пликамицин. Каль-
цитонин назначается подкожно или внутримышеч-
но в дозе 50-100МСК-единиц в день или через день.
При неэффективности такой терапии рекомендуют-
ся более высокие дозы или более частое введение
препарата. Для уменьшения болевых ощущений и
снижения уровня щелочной фосфатазы в плазме и
гидроксипролина в моче может потребоваться от не-
скольких недель до месяцев. Часто у больных, имев-
ших в начале лечения явное клиническое улучше-
ние, возникает резистентность к кальцитонину. Эта
резистентность не обусловлена возникновением ан-
тител.
Натрия этидронат является единственным бис-
фосфонатом, разрешенным для клинического при-
менения в США при этом заболевании. В других
222
Раздел VII. Гормональные средства
странах используют и другие бисфосфонаты, на-
пример памидронат. Рекомендуется пероральное
назначение натрия этидроната в дозе 5 мг/кг в день.
У больных, реагирующих на лечение этидронатом
натрия, может быть длительная ремиссия (от не-
скольких месяцев до нескольких лет). Продолжи-
тельность курса лечения не должна превышать
6 месяцев, но при необходимости через 6 месяцев
его повторяют. При значительном превышении
дозы этидроната (более 5 мг/кг) развивается осте-
омаляция и повышается частота возникновения пе-
реломов. Другие бисфосфонаты, например памид-
ронат, в этом отношении менее опасны. У некото-
рых пациентов, получавших этиндронат, отмечают-
ся боли в костях, аналогичные тем, которые имеют
место при остеомаляции. Они исчезают после пре-
кращения приема препарата.
Использование потенциально опасных для жиз-
ни цитотоксических препаратов, таких как плика-
мицин, при обычно доброкачественных заболевани-
ях типа болезни Педжета может быть рекомендо-
вано только в том случае, когда менее токсичные
препараты (кальцитонин, этидронат) оказались не-
эффективны, а также если у больного наблюдается
тяжелая форма заболевания. Для того чтобы реко-
мендовать широкое применение пликамицина, не-
достаточно клинических данных о результатах его
длительного использования. Однако короткие кур-
сы внутривенного введения 15-25 мкг в день в те-
чение 5-10 дней и далее 15 мкг один раз в неделю
применялись с достаточной эффективностью.
Кишечная оксалурия
У больных с синдромом короткого кишечника,
характеризующимся мальабсорбцией жиров, могут
обнаруживаться почечные камни, состоящие из
кальция и оксалатов. Характерной особенностью
таких больных является нормальный или низкий
уровень кальция, но повышенный уровень оксала-
тов в моче. Считается, что имеется две причины
возникновения оксалатурии: 1) кальций, который
в данный момент связан с жирами в просвете ки-
шечника не способен связывать оксалаты и не пре-
пятствует их всасыванию; 2) кишечная флора, вза-
имодействуя с повышенным количеством поступа-
ющих в толстый кишечник питательных веществ,
продуцирует большее количество оксалатов. Хотя
увеличение потребления кальция у больных с каль-
ций-оксалатными камнями обычно не применяет-
ся, это именно то, что необходимо при кишечной
оксалурии. Повышенное количество кальция в ки-
шечнике связывает возросшее количество оксала-
тов и предотвращает их всасывание. Можно назна-
чать от 1 до 2 г карбоната кальция в день разделен-
ными дозами, при этом необходимо тщательное
наблюдение за уровнем кальция и оксалатов в моче,
для того чтобы убедиться, что снижение концент-
рации оксалата не сопровождается опасным повы-
шением концентрации кальция.
Препараты
Витамин D и его метаболиты
Кальцифедиол (Кальдерол)
Внутрь: 20, 50 мкг в капсулах
Кальцитриол
Внутрь (Рокалтрол): 0.25,0.5 мкг в капсулах
Парентерально (Кальцижекс): 1,2 мкг/мл
для инъекций
Холекальциферол [D3] (витамин D3, Дельта-D)
Внутрь: 400,1000 ME в таблетках
Дигидротахистерол [DHT]( DHT, Хитакерол)
Внутрь: 0.125 мг в таблетках и капсулах;
0.2,0.4 мг в таблетках; 0.2 мг/мл интенсоловый
раствор; 0.25 мг/мл раствор в масле
Эргокальциферол [D2] (витамин D2, Кальцифе-
рол, Дрисдол)
Внутрь: 50 000 ME в таблетках и капсулах;
8 000 ME в каплях
Парентерально: 500 000 МЕ/мл
для инъекций
Кальций
Кальция ацетат (Фос-Экс, ФосЛо) 250 мг
(62.5 мг кальция), 668 мг (167 мг кальция),
1000 мг (250 мг кальция) в таблетках;
500 мг (125 мг кальция) в капсулах
Кальция карбонат [40 % кальция] (генерик, Таме,
Кал-Суп, Ос-Кал 500 и др.)
Внутрь: большое количество форм
Кальция хлорид [27 % кальция] (генерик)
Парентерально: 10 % раствор
для в/в инъекций
Кальция цитрат [21 % кальция]
(генерик, Цитракал)
Внутрь: 950 мг (200 мг кальция),
2376 мг (500 мг кальция)
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани
223
Кальция глюбионат [6.5 % кальция]
(Нео-Каглюкон)
Внутрь: 1.8 г (115 мг кальция)/5 мл сиропа
Кальция глюцептат [8 % кальция]
(Кальция глюцептат)
Парентерально: 1.1 г/5 мл раствора
для в/м и в/в инъекций
Кальция глюконат [9 % кальция] (генерик)
Внутрь: 500 мг (45 мг кальция), 600 мг
(58.5 мг кальция), 975 мг (87.75 мг кальция),
1 г (90 мг кальция) в таблетках
Парентерально: 10 % раствор
для в/в и в/м инъекций
Кальция лактат [13 % кальция] (генерик)
Внутрь: 325 мг (42.25 мг кальция), 650 мг
(84.5 мг кальция) в таблетках
Двухосновной кальция фосфат дигидрат
[23 % кальция] (генерик)
Внутрь: 486 мг (112 мг кальция) в таблетках
Трикальция фосфат [39 % кальция] (Постуре)
Внутрь: 300 мг кальция, 600 мг кальция в
таблетках (в виде фосфата)
Фосфаты
Фосфат (Флит Фосфо-Сода, Нейтра-Фос)
Перорально: раствор, содержащий 815 мг
фосфата, 760 м г натрия на 5 мл
(Флит Фосфо-Сода);
капсулы, содержащие 250 мг фосфора, 278 мг
калия, 164 мг натрия (Нейтра-Фос);
капсулы, содержащие 250 мг фосфора, 556 мг
калия, 0 мг натрия (Нейтра-Фос-К)
Парентерально (натрия или калия фосфат):
3 мМ фосфата/мл только для в/в введения
Другие препараты
Кальцитонин человеческий (Цибакалцин)
Парентерально: 0.5 мг на флакон
для инъекций
Кальцитонин лососевый (Кальцимар, Миакаль-
цин)
Парентерально: 100, 200 МЕ/мл
для инъекций
Этидронат (Дидронел)
Перорально: 200,400 мг в таблетках
Парентерально: 300 мг/6 мл
для в/в инъекций
Галлия нитрат (Ганит)
Парентерально: 500 мг/20 мл во флаконах
Памидронат (Аредиа)
Парентерально: 30 мг/флакон
Пликамицин (Митрамицин)(Митрацин)
Парентерально: 2.5 мг на флакон, порошок
для разведения для инъекций
Натрий фтористый (генерик)
Перорально: 0.55 мг (0.25 мг F), 1.1 мг (0.5 мг
F), 2.2 мг (1.0 мг F), в таблетках
Избранная литература
Bilezikian J. Р. Management of acute hypercalcemia.
N. Engl. J. Med. 1992; 326:1196.
Brown A., Dusso A., Slatopolsky E. Vitamin D. In: The
Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2nd ed.
Seldin D. W., Giebisch G. (eds). Raven Press,
1992.
Cauley J. A. et al. Effects of thiazide diuretic therapy
on bone mass, fractures, and falls. Ann. Intern.
Med. 1993; 118: 666.
Felson D. T. et al. The effect of postmenopausal
estrogen therapy on bone density in elderly
women. N. Engl. J. Med. 1993; 329:1141.
Kleerkoper M., Balena R. Fluorides and osteoporosis.
Annu. Rev. Nutr. 1991; 11:309.
Pak C. Y. C. et al. Safe and effective treatment of
osteoporosis with intermittent slow release sodium
fluoride: Augmentation of vertebral bone mass and
inhibition of fracture. J. Clin. Endocrinol. Metab.
1989; 68: 150.
Popopoulos S. E. et al. The use of bisphosphonates in
the treatment of osteoporosis. Bone 1992; 13
(Suppl.): S41.
Riggs B. L., Melton L. J. Ill The prevention and
treatment of osteoporosis. N. Engl. J. Med. 1992;
327: 620.
Suda T., Takahashi N., Abe E. Role of vitamin D in
bone resorption. J. Cell. Biochem. 1992; 49: 53.
Раздел VI11.
Химиотерапевтические
средства________________
Принципы действия
противомикробных средств
Эрнест Явец
42
Идеальное противомикробное средство должно
обладать избирательной токсичностью. Этот тер-
мин подразумевает наличие у препарата поврежда-
ющих свойств в отношении возбудителя заболева-
ния и отсутствие таковых в отношении организма
человека. Во многих случаях такая избирательность
токсического действия оказывается скорее относи-
тельной, чем абсолютной. Это означает, что препа-
рат губительно действует на возбудителя инфекци-
онного процесса в таких концентрациях, которые
являются переносимыми для организма-хозяина.
Избирательность токсического действия обыч-
но связана с угнетением биохимических процессов,
которые происходят в микроорганизме и являются
существенными для него, но не для организма хо-
зяина. Механизм действия многих антимикробных
препаратов не вполне выяснен. Тем не менее с це-
лью обсуждения можно выделить несколько глав-
ных направлений механизмов противомикробного
действия.
1. Угнетение синтеза клеточной стенки.
2. Нарушение проницаемости клеточной мемб-
раны или активного транспорта через клеточ-
ную мембрану.
3. Угнетение синтеза белков (угнетение трансля-
ции и транскрипции генетического материа-
ла).
4. Угнетение синтеза нуклеиновых кислот.
Антимикробные препараты часто описываются
как бактериостатические или бактерицидные. Тер-
мин “бактериостатический” применим к препарату,
который временно тормозит рост микроорганизмов.
Терапевтическая эффективность этих веществ ча-
сто зависит от механизмов собственной защиты
организма-хозяина. Кроме того, эффект может быть
обратимым, когда при отмене препарата восстанав-
ливается рост микроорганизмов и возобновляется
инфекция или заболевание. Типичными бактерио-
статическими препаратами являются тетрацикли-
ны и сульфаниламиды.
Термин “бактерицидные” применим к препара-
там, которые вызывают гибель микроорганизмов.
Типичными бактерицидными средствами являют-
ся P-лактамы (пенициллины, цефалоспорины) и
аминогликозиды.
Если механизмы собственной защиты организ-
ма-хозяина оказываются неспособными справить-
ся с инфекцией (например, при инфекционном эн-
докардите), необходимо применение бактерицид-
ных препаратов. В этом случае лечение бактерио-
статическими веществами приведет к возобновле-
нию заболевания сразу же после их отмены. Если
организм хозяина имеет адекватные защитные ме-
ханизмы (иммунные, фагоцитарные и пр.), то бак-
териостатический эффект может быть достаточным
для излечения инфекционного заболевания.
Глава 42. Принципы действия противомикробных средств
225
Термины “бактериостатический” и “бактерицид-
ный” являются относительными. Иногда продол-
жительное лечение бактериостатическими препара-
тами может приводить к гибели некоторых микроб-
ных популяций (например, применение хлорамфе-
никола при менингококковой инфекции), в то вре-
мя как бактерицидные препараты оказываются не-
способными сделать это (например, пенициллин G
при энтерококковой инфекции) как in vitro, так и
in vivo.
Антимикробное действие
посредством угнетения синтеза
клеточной стенки (бацитрацин,
цефалоспорины, циклосерин,
пенициллины, ванкомицин)
В противоположность животным клеткам бак-
терия обладает жестким внешним слоем — клеточ-
ной стенкой, которая полностью окружает цито-
плазматическую клеточную мембрану. Клеточная
стенка придает микроорганизмам форму и являет-
ся своеобразным “корсетом” бактериальной клетки,
которая обладает необычайно высоким внутренним
осмотическим давлением. У грамотрицательных
бактерий наружная часть клеточной стенки явля-
ется липидным бислоем, который называется на-
ружной мембраной (рис. 42-1). У грамположитель-
ных бактерий внутреннее давление в 3-5 раз выше,
чем у грамотрицательных. Повреждение клеточной
стенки (например, лизоцимом) или угнетение ее
образования может привести к лизису клетки. В
условиях гиперосмолярности внешней среды (на-
пример, 20 % сахароза) нарушение синтеза клеточ-
ной стенки приводит к формированию сферичес-
ких бактериальных протопластов из грамположи-
тельных организмов или сферопластов из грам-
отрицательных бактерий, которые окружены хруп-
кой цитоплазматической мембраной. Если такие
неустойчивые клетки поместить в среду с обычной
осмолярностью, то они, быстро поглощая жидкость,
могут разрываться.
Клеточная стенка содержит поперечно сшитый
биополимер определенной химической структуры —
пептидогликан (муреин, мукопептид), который со-
стоит из полисахаридов и полипептидов. В состав
полисахаридов в данном случае входят такие ами-
носахара, как N-ацетилглюкозамин и ацетилмурамо-
вая кислота. Последнее вещество имеется только у
бактерий. С аминосахарами связаны короткие пеп-
тидные цепи. Окончательную жесткость клеточной
стенке придают поперечные пептидные цепочки
(пептидный мостик из пяти остатков глицина, напри-
мер), которые образуются в реакции транспептиди-
рования, катализируемой несколькими ферментами
(рис. 42-2). Пептидогликановый слой клеточной
стенки у грамположительных бактерий значитель-
но тоньше, чем у грамотрицательных.
Торможение реакции
транспептидирования
(0-лактамы)
Все пенициллины и цефалоспорины (0-лактам-
ные антибиотики) являются селективными ингиби-
торами синтеза клеточной стенки. Поскольку такой
вид активности является единственным для этих
препаратов, механизм их действия представляется
более понятным, чем таковой других антибиотиков.
Первый этап действия препарата заключается в его
связывании с клеточными рецепторами. Такими ре-
цепторами являются пенициллинсвязывающие
протеины (ПСП) количеством от 3 до 6 (мол. м.
40 000-120 000) у различных бактерий. Отдельные
рецепторы (ПСП) могут иметь неодинаковый аф-
финитет к препарату, и каждый из них может опо-
средовать различное действие. Так, присоединение
пенициллина к одному ПСП может вызывать глав-
ным образом аномальное увеличение клетки, в то
время как присоединение к другому может приво-
дить к появлению дефекта на поверхности клеточ-
ной стенки без последующего лизиса клетки.
ПСП контролируются хромосомами, таким об-
разом мутации могут изменять их количество и
аффинитет к отдельным 0-лактамным препаратам.
После связывания 0-лактамного препарата с его
рецепторами ингибируется реакция транспептиди-
рования и останавливается синтез пептидогликана.
Следующий этап, вероятно, включает устранение
или инактиваций ингибитора аутолитическими
энзимами (гидролазами) в клеточной стенке. Это
сопровождается активацией литического энзима у
некоторых микроорганизмов и может приводить к
лизису клетки в условиях изотоничности окружа-
ющей среды. При гипертоничности окружающей
среды (например, в 20 % растворе сахарозы) мик-
робы могут трансформироваться в прото- или сфе-
ропласты, покрытые только хрупкой клеточной
8. Заказ 3252
226
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Рис. 42-1. Упрощенная схема строения оболочки клетки грамотрицательной бактерии. Многие компоненты для про-
стоты восприятия не указаны. Наружная мембрана, являющаяся липидным бислоем, имеется у грамотрицательных,
но не у грамположительных бактерий. Она пронизана поринами — специальными белками, которые обеспечивают
проникновение гидрофильных веществ к цитоплазматической мембране. Пептидогликановый слой присущ только
бактериям и является более тонким у грамположительных организмов, чем у грамотрицательных. Наружная мембра-
на вместе с пептидогликановым слоем составляют клеточную стенку. Пенициллиисвязывающие протеины (ПСП)
являются трансмембранными или поверхностными белками в цитоплазматической мембране и в норме участвуют в
синтетических процессах построения пептидогликанового слоя. 0-Лактамазы, если таковые имеются, локализованы
в периплазматическом пространстве или на внешней поверхности цитоплазматической мембраны, где они могут раз-
рушать 0-лактамные антибиотики, проникшие через наружную мембрану
мембраной. В таких клетках некоторое время мо-
жет продолжаться синтез белков и нуклеиновых
кислот.
Угнетение активности ферментов реакции
транспептидирования пенициллинами и цефало-
споринами может быть обусловлено подобием хи-
мического строения этих препаратов со структурой
ацил-В-аланил-Б-аланина. Реакция транспептиди-
рования включает отщепление В-аланина от пен-
тапептида (рис. 42-2). Достаточно низкая токсич-
ность 0-лактамных антибиотиков для клеток мле-
копитающих может объясняться отсутствием в
животных клетках клеточной стенки бактериально-
го типа, содержащей пептидогликаны. Различия в
чувствительности грамположительных и грамотри-
цательных бактерий к антибиотикам группы пени-
циллинов и цефалоспоринов, вероятно, обусловле-
ны различиями структуры их клеточных стенок в
содержании пептидогликанов, наличии рецепторов,
пор и липидов, строении поперечных сшивок, ак-
тивности аутолитических энзимов. Все это опреде-
ляет проникновение, связывание и активность пре-
паратов.
Восприимчивость бактерии к 0-лактамным ан-
тибиотикам зависит от разных структурных и функ-
циональных характеристик. Чтобы достичь рецеп-
торов, препарат должен проникнуть через внешние
слои клетки. У грамотрицательных бактерий это-
Глава 42. Принципы действия противомикробных средств
227
D-Ala
Рис. 42-2. Транспептидазная реакция у Staphylococcus
aureus, которая угнетается 0-лактамными антибиотика-
ми. Клеточная стенка грамположительных бактерий по-
строена из длинной пептидогликановой полимерной це-
почки, состоящей из чередующихся остатков аминогексоз
N-ацетилглюкозамина (G) и N-ацетилмурамовой кисло-
ты (М) с пентапептидными боковыми цепочками, кото-
рые соединены (у 5. aureus) пентаглициновыми мостика-
ми. У разных видов состав боковых цепочек различен.
Схема иллюстрирует небольшие сегменты двух таких
полимерных цепочек и их аминокислотные боковые цепи.
Эти линейные полимеры должны быть соединены попе-
речными сшивками с помощью реакции транспептиди-
рования боковых цепей для прочности, обеспечивающей
жизнеспособность клетки, в точках, обозначенных за-
штрихованным прямоугольником (d-1-GIu — D-изоглута-
мин)
|Транспептидаза|
D-Ala
+ D-Ala
228
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
му мешает внешняя фосфолипидная мембрана.
Если препараты способны пройти через молекулы
пор (порины) этого внешнего барьера, то гидро-
фильные молекулы (например, ампициллин, амок-
сициллин) могут проходить легче, чем пеницил-
лин G. У грамположительных бактерий внешней
фосфолипидной мембраны нет, следовательно, от-
сутствует и ее барьерная функция.
Амдиноциллин является производным амиди-
нопенициллановой кислоты, который связывается
только с ПСП 2 и проявляет более высокую актив-
ность в отношении грамотрицательных бактерий,
чем грамположительных. Амдиноциллин может
действовать как синергист с другими 0-лактамны-
ми препаратами, которые связываются с иными ти-
пами ПСП.
Некоторые бактерии могут подавляться 0-лак-
тамными препаратами, так как угнетается образо-
вание пептидогликана, но в то же время не подвер-
гаться лизису. Вероятно, эта толерантность обус-
ловлена отсутствием активации аутолитических
энзимов (гидролаз) в клеточной стенке. В свою оче-
редь последнее обстоятельство может быть связа-
но с наличием или отсутствием прекурсоров или со
свойствами ингибитора энзимов.
Наиболее важным с точки зрения клинического
использования механизмом возникновения резис-
тентности к р-лактамным препаратам является вы-
работка бактериями р-лактамаз (рис. 42-1). Эти
ферменты разрушают р-лактамное кольцо и устра-
няют антибактериальный эффект препарата.
Имеется много типов р-лактамаз, большинство
из которых находятся под генетическим контролем
плазмид. Подобные несущие гены плазмиды широ-
ко распространены среди стафилококков и грамот-
рицательных бактерий кишечной группы. Некото-
рые р-лактамазы могут прочно связываться таки-
ми соединениями, как клавулановая кислота или
сульбактам, что предотвращает их взаимодействие
с гидролизующимися пенициллинами. Комбинация
амоксициллина или тикарциллина с клавулановой
кислотой используется для лечения инфекций, вы-
зываемых возбудителями рода Haemophilus. Неко-
торые р-лактамные антибиотики нерезистентны к
Р-лактамазам, поскольку их р-лактамное кольцо
стерически защищено метокси- или другими груп-
пами (например, метициллин, цефокситин). Такие
антибиотики могут действовать на продуцирующие
Р-лактамазу бактерии, тормозят в них реакцию
транспептидирования и вызывают лизис бактерий.
Природа резистентности некоторых бактерий (на-
пример, метициллинрезистентных стафилококков)
к указанному типу антибиотиков не выяснена. Это
явление может быть связано с вариациями аффин-
ности рецепторов к препарату или с отсутствием
соответствующего типа ПСП.
Угнетение синтеза предшественников
пептидогликана
Некоторые препараты, включая бацитрацин,
ванкомицин и ристоцетин, тормозят ранние этапы
биосинтеза пептидогликана (рис. 42-3). Так как
ранние стадии протекают внутри цитоплазматичес-
кой мембраны, для проявления действия этих ве-
ществ необходимо проникновение через мембрану.
Для этих препаратов угнетение синтеза пептидо-
гликана не является единственным механизмом ан-
тибактериального действия.
Циклосерин, аналог D-аланина, также влияет на
синтез пептидогликана. Этот препарат блокирует
действие рацемазы аланина — фермента, обеспечи-
вающего включение D-аланина в пентапептид ами-
ногликана. Фосфонопептиды тоже тормозят актив-
ность ферментов, необходимых на ранних этапах
синтеза пептидогликанов.
Антимикробное действие
посредством нарушения
функции клеточной мембраны
(амфотерицин В, азолы,
полиены, полимиксины)
Цитоплазма всех живых клеток окружена цито-
плазматической мембраной, которая является барь-
ером избирательной проницаемости, осуществляет
функцию активного транспорта и таким образом
контролирует состав внутренней среды клетки. При
нарушении функции цитоплазматической мембра-
ны макромолекулы и ионы покидают клетку, что
ведет к ее повреждению или гибели. Цитоплазма-
тическая мембрана некоторых бактерий и грибов
легче повреждается определенными химическими
соединениями, чем мембраны животных клеток.
Поэтому становится возможным избирательное
химиотерапевтическое воздействие.
Примерами препаратов с таким механизмом яв-
ляются полимиксины, действующие на грамотри-
Глава 42. Принципы действия прртивомикробных средств
229
А УТФ
Б УДФ-МигИАс-пентапептид
/----- GlcNAc-1-Р
v
УДФ-GlcNAc
z----- Фосфоенолпируват
ФОСФОНОМИЦИН
УДФ-&сНАс-пируватенольный эфир
/----- L-Ala
/-----p-GIn
/----- L-Lys
,----- p-Ala-o-Ala
ШЖ ЦИКЛОСЕРИН
УДФ-МигИАс-пентапептид
> BP-P----->
SSfetS БАЦИТРАЦИН
BP-P-P-MurNAc-GIcNAc
Пентапептид
Пентаглицин
,--- Пептидогликан
(растущий конец полимера
— ВР-Р-Р-*____> в клеточной стенке)
Ж ' Ж? ВАНКОМИЦИН
v
Пептидогликан-MurNAc-GlcNAc
Пентапептид
I
Пентаглицин
ПЕНИЦИЛЛИН
Пептидогликан-MurNAc-GlcNAc
I
Пентапептид
I
Пентаглицин
- поперечная сшивка
Рис. 42-3. Биосинтез пептидогликана клеточной стенки с указанием точек приложения действия пяти антибиотиков
(показаны затемненными прямоугольниками). ВР — бактопренол; MurNAc — N-ацетилмурамовая кислота; GlcNAc —
N-ацетилглюкозамин). А. Синтез УДФ-ацетилмурамоилпентапептида. Б. Синтез пептидогликана из УДФ-ацетил-
мурамоилпентапептида, УДФ-Ы-ацетилглюкозамина и остатков глицина
цательные бактерии (полимиксины избирательно
влияют на мембраны, богатые фосфатидилэтанол-
амином, и действуют как катионные детергенты) и
полиеновые антибиотики, действующие на грибы.
При этом полимиксины неактивны в отношении
грибов, а полиены не действуют на бактерии. Это
объясняется наличием эргостерола в клеточной
мембране грибов и отсутствием его в бактериаль-
ной клеточной мембране. Для проявления действия
полиенов необходим эргостерол в клеточной мемб-
ране грибов. Бактериальные клеточные мембраны
не содержат этого стерола и преимущественно по
этой причине резистентны к действию полиенов, что
является хорошим примером клеточной индивиду-
альности и избирательной токсичности. Резистент-
ные к полиенам грибы характеризуются низким со-
держанием эргостерола в мембране или модифика-
циями в его структуре, что не благоприятствует про-
явлению действия препарата. Противогрибковые
азолы (глава 48) способствуют разрушению клеточ-
ной мембраны грибов, ингибируя биосинтез мемб-
ранных липидов, особенно эргостерола.
230
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Антимикробное действие
посредством угнетения синтеза
белков (аминогликозиды,
тетрациклины, макролиды
[эритромицины],
хлорамфеникол, линкомицины)
Установлено, что аминогликозиды, тетрацикли-
ны, хлорамфеникол, макролиды и линкомицины
могут избирательно тормозить синтез белков, дей-
ствуя на бактериальные рибосомы (рис. 42-4).
Бактерии имеют 70Б-рибосомы, в то время как
млекопитающие — SOS-рибосомы. Субъединицы
каждого типа рибосом, их химический состав и
функциональная специфичность значительно раз-
личаются, что позволяет объяснить, почему анти-
микробные препараты могут тормозить синтез бел-
ков на бактериальных рибосомах, не влияя суще-
ственно на рибосомы млекопитающих.
В норме при синтезе белков в микробной клетке.
имеет место одновременное считывание информа-
ции иРНК несколькими рибосомами, которые рас-
полагаются вдоль иРНК. Эти комплексы называ-
ют полисомами.
Аминогликозиды
Механизм действия стрептомицина изучен го-
раздо детальнее, чем таковой у других аминогли-
козидов (канамицин, неомицин, гентамицин, тоб-
рамицин, нетилмицин, сизомицин, амикацин и т. д.),
но, вероятно, эти препараты действуют примерно
одинаково. Первый этап заключается в присоеди-
нении аминогликозида к специфическому рецеп-
торному протеину (Р12 в случае стрептомицина) на
ЗОБ-субъединице 708-рибосомы бактерии. Далее
(второй этап) аминогликозид блокирует нормаль-
ную активность инициаторного комплекса образо-
вания белка (иРНК + формил-метионил-тРНК). Во
время третьего этапа происходит нарушение счи-
тывания информации иРНК на распознающей об-
ласти рибосомы, что ведет к включению ошибочных
аминокислот в пептид и к образованию нефункци-
онального белка. На четвертом этапе присоедине-
ние аминогликозида приводит к разрушению поли-
сом и их разделению на моносомы, которые не
способны осуществлять синтез белков. Указанные
Суперспираль ДНК
| ДНК-гираза | , | Хинолоны
Деспирализованная ДНК
РНК-
полимераза
Рифампин
иРНК
I ДНК-
1 [полимераза
ДНК
30S -----
субъединица
рибосомы 1 г
30S
инициаторный комплекс
50S -----J
субъединица 1 1 1 Аминогликозиды
рибосомы ▼
70S
инициаторный комплекс
Пептидил-
трансфераза
Хлорамфеникол
Образование пептидной цепи
Эритромицин
Клиндамицин
Удлинение пептида
Рис. 42-4. Точки приложения действия препаратов, тор-
мозящих синтез микробных нуклеиновых кислот и пеп-
тидов
события имеют место более или менее одновремен-
но, а конечный эффект является необратимым и
заключается в гибели клетки.
Хромосомная резистентность микробов к ами-
ногликозидам принципиально может быть связана
с исчезновением специфического рецепторного бел-
ка на ЗОБ-субъединице рибосомы. Плазмидзави-
симая резистентность к аминогликозидам объяс-
няется в основном наработкой микроорганизмом
аденилирующих, фосфорилирующих или ацетили-
рующих ферментов, которые разрушают препара-
ты. Третий тип резистентности связан с нарушени-
ем проникновения препарата, изменением наруж-
ной мембраны и снижением активного транспорта
аминогликозида в клетку, что делает невозможным
взаимодействие с рибосомами. По крайней мере в
некоторых случаях такой эффект также опосреду-
ется плазмидами. Активный транспорт аминогли-
козидов в клетку требует энергетического обеспе-
чения и является кислородзависимым. Поэтому
Глава 42. Принципы действия противомикробных средств
231
строгие анаэробы относительно нечувствительны к
аминогликозидам.
Тетрациклины
Тетрациклины связываются с 308-субъедини-
цей микробных рибосом (рис. 42-5). Они ингиби-
руют синтез белков, нарушая связывание амино-
ацил-тРНК с рибосомально-матричным комплек-
сом. Таким образом, они препятствуют включению
новых аминокислот в строящуюся пептидную цепь.
Тетрациклины оказывают обычно бактериостати-
ческое действие, обратимое при отмене препарата.
Резистентность к тетрациклинам возникает в
результате изменений в проницаемости оболочки
микробной клетки. В чувствительных клетках пре-
парат концентрируется, захватываясь из внешней
среды с помощью требующего энергообеспечения
активного транспорта, и не очень легко покидает
клетку. В резистентных клетках препарат не под-
вергается активному транспорту внутрь клетки или
достаточно быстро выводится, что делает невоз-
можным поддержание ингибирующих концентра-
ций. Эти процессы часто являются плазмидконтро-
лируемыми. В клетках млекопитающих активного
накопления тетрациклинов не отмечается.
Хлорамфеникол
Хлорамфеникол связывается с 505-субъедини-
цей рибосомы (рис. 42-6). Он влияет на включение
новых аминокислот в растущую пептидную цепь, в
основном за счет угнетения пептидилтрансферазы.
Хлорамфеникол является в первую очередь бакте-
риостатическим препаратом. Его действие обрати-
мо: при отмене препарата рост микроорганизмов
возобновляется.
Микроорганизмы, резистентные к хлорамфени-
колу, вырабатывают фермент хлорамфеникол-аце-
тилтрансферазу, который инактивирует препарат.
Синтез этого фермента обычно контролируется
плазмидами.
Макролиды (эритромицины)
Эти препараты связываются с 505-субъедини-
цей рибосомы и могут конкурировать с линкоми-
цинами за места связывания (23S рРНК). Макро-
лиды могут влиять на образование инициаторных
комплексов синтеза пептидной цепи или на реак-
цию аминоацилтранслокации (рис. 42-4).
Некоторые резистентные к макролидным анти-
биотикам бактерии утрачивают соответствующую
макролидам конформацию рибосомальных рецеп-
торов в результате метилирования рецепторного
сайта. Такое явление может контролироваться плаз-
мидами или хромосомами.
Рис. 42-5. Схематическое изображение мишени действия
тетрациклиновых антибиотиков. Связывание тетрацик-
линов с 308-субъединицей рибосомы препятствует при-
соединению аминоацил-тРНК к аминоацильному цент-
ру SOS-рибосомы, что нарушает синтез белков (ак — ами-
нокислота)
Рис. 42-6. Схематическое изображение мишени действия
хлорамфеникола. Связывание с 508-субъединицей рибо-
сомы препятствует действию транспептидазы и наруша-
ет процесс включения новой аминокислоты в строящую-
ся пептидную цепь (ПТ — пептидилтрансфераза; ак —
аминокислота)
232
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Линкомицины (клиндамицин)
Линкомицины связываются с SOS-субъединицей
микробной рибосомы и напоминают макролиды по
месту связывания, антибактериальной активности
и механизму действия (рис. 42-4). Взаимовлияние
между этими препаратами объясняется сродством
к одному и тому же рецептору.
Хромосомные мутанты резистентны к лйнкоми-
цинам благодаря утрате соответствующего места
связывания на SOS-субъединице.
Антимикробное действие
посредством угнетения синтеза
нуклеиновых кислот
(хинолоны, пириметамин,
рифампин, сульфаниламиды,
триметоприм)
Препараты типа актиномицинов являются эф-
фективными ингибиторами синтеза ДНК. Факти-
чески они образуют комплекс с ДНК, связываясь с
дезоксигуанозиновыми остатками. Комплекс
ДНК-актиномицин ингибирует ДНК-зависимую
РНК-полимеразу и нарушает образование мРНК.
Актиномицин также ингибирует репликацию ДНК
вирусов. Митомицины приводят к прочному попе-
речному связыванию комплементарных цепей ДНК
и соответственно блокируют репликацию ДНК. Как
актиномицины, так и митомицин угнетают бакте-
риальные и животные клетки, но не являются дос-
таточно селективными для использования в анти-
бактериальной химиотерапии.
Рифампин тормозит рост бактерий, прочно свя-
зываясь с ДНК-зависимой РНК-полимеразой
(рис. 42-4). Таким образом, он тормозит синтез бак-
териальной РНК. Резистентность к рифампину раз-
вивается в результате частых хромосомных мута-
ций, которые приводят к изменениям РНК-поли-
меразы.
Все хинолоны и фторхинолоны являются мощ-
ными ингибиторами синтеза нуклеиновых кислот.
Они блокируют действие ДНК-гиразы (топоизоме-
разы II типа ) — фермента, осуществляющего за-
кручивание и раскручивание суперспирали ДНК.
Для многих микроорганизмов существенным
метаболитом является р-аминобензойная кислота
(ПАБК). Она используется в качестве предше-
ственника в синтезе фолиевой кислоты, которая
участвует в образовании нуклеиновых кислот. Спе-
цифический вид действия ПАБК, вероятно, вклю-
чает АТФ-зависимую конденсацию птерина и
ПАБК с образованием дигидроптероевой (дигидро-
фолиевой) кислоты, которая в дальнейшем превра-
щается в фолиевую кислоту. Сульфаниламиды яв-
ляются структурными аналогами ПАБК и ингиби-
руют дигидроптератсинтетазу.
Сульфаниламиды встраиваются в указанную
реакцию вместо ПАБК в чувствительных к ним бак-
териях и конкурируют за активный центр фермен-
та. В результате этого образуются нефункциональ-
ные аналоги фолиевой кислоты, что предотвраща-
ет дальнейший рост бактериальной клетки. Тормо-
зящее действие сульфаниламидов на рост бактерий
может устраняться избытком ПАБК в окружающей
среде (конкурентное торможение). Животные клет-
ки не могут синтезировать фолиевую кислоту и за-
висят от внешних источников этого вещества, по-
этому они резистентны к действию сульфанилами-
дов. Некоторые бактерии, как и животные клетки,
не угнетаются сульфаниламидами.
Бактерии туберкулеза существенно не угнетают-
ся сульфаниламидами, однако их рост тормозится
ПАСК (р-аминосалициловой кислотой). С другой
стороны, большинство сульфаниламидчувстви-
тельных бактерий резистентны к ПАСК. Это сви-
детельствует о том, что рецепторный сайт ПАБК
различен у разных типов микроорганизмов.
Триметоприм ингибирует дигидрофолатредук-
тазу бактерий в 50 000 раз эффективнее, чем соот-
ветствующий фермент клеток млекопитающих.
Этот фермент восстанавливает дигидрофолиевую
кислоту в тетрагидрофолиевую, что является про-
межуточным этапом синтеза пуринов и соответ-
ственно — ДНК. Сульфаниламиды и триметоприм
последовательно блокируют этот процесс, значи-
тельно потенцируя действие друг друга (синер-
гизм). Такие комбинации (5 частей сульфанилами-
да + 1 часть триметоприма) используют для лече-
ния пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinir,
энтерита, вызываемого Shigella', системного сальмо-
неллеза, а также для лечения многих других инфек-
ций.
Пириметамин ингибирует протозойную дигид-
рофолатредуктазу, но в то же время он в некоторой
степени действует и на соответствующий фермент
клеток млекопитающих. Поэтому он более токси-
Глава 42. Принципы действия противомикробныхсредств
233
чен, чем триметоприм. Пириметамин в сочетании с
сульфаниламидами является в настоящее время
средством выбора в лечении токсоплазмоза и ряда
других протозойных инфекций.
Для химиопрофилактики и химиотерапии ви-
русных инфекций используются многие другие хи-
мические соединения, влияющие на синтез вирус-
ных нуклеиновых кислот. Они подробно описаны
в главе 49.
Резистентность
к антимикробным препаратам
Как уже упоминалось, существует множество
механизмов возникновения резистентности микро-
организмов к лекарственным препаратам. Рассмот-
рим основные из них.
1. Микроорганизмы вырабатывают ферменты,
которые разрушают активное вещество. Примеры.
Резистентные к пенициллину G стафилококки вы-
рабатывают р-лактамазу, разрушающую этот пре-
парат. Другие р-лактамазы синтезируются грамот-
рицательными микроорганизмами. Устойчивые к
аминогликозидам грамотрицательные бактерии
(что обычно опосредовано плазмидами) вырабаты-
вают аденилирующие, фосфорилирующие или аце-
тилирующие ферменты, которые инактивируют
лекарства. Грамотрицательные бактерии могут
быть резистентными к хлорамфениколу, если они
продуцируют хлорамфеникол-ацетилтрансферазу.
2. Микроорганизмы изменяют свою проницае-
мость для антимикробного препарата. Примеры.
Тетрациклины могут накапливаться только в чув-
ствительных, но не в резистентных бактериях. Ре-
зистентность к полимиксинам, вероятно, связана с
нарушением их проникновения в микробную клет-
ку. Стрептококки имеют естественный барьер, не
пропускающий аминогликозиды. Это явление мож-
но частично преодолеть одновременным введени-
ем препарата, действующего на клеточную стенку,
например пенициллина. Резистентность к амикаци-
ну и некоторым другим аминогликозидам может
зависеть от утраты способности препарата к про-
никновению, вызванной изменениями наружной
мембраны бактерий, что нарушает активный транс-
порт внутрь клетки.
3. Микроорганизмы вырабатывают измененную
структурную мишень для препарата (ссылка [2] в
списке литературы). Примеры. Хромосомная рези-
стентность к аминогликозидам связана с утратой
(или повреждением) специфического белка в сос-
таве 30S-субъединицы бактериальной рибосомы,
который служит рецептором для антибиотика в чув-
ствительном микроорганизме. Эритромицинрези-
стентные организмы имеют измененный рецеп-
торный сайт на 505-субъединице бактериальной
рибосомы, что связано с метилированием 235-ри-
босомальной РНК. Устойчивость к некоторым пе-
нициллинам и цефалоспоринам может определять-
ся утратой или изменением ПСП.
4. У микроорганизмов формируются изменен-
ные метаболические пути в обход тех реакций, ко-
торые угнетаются препаратами. Пример. Некото-
рые резистентные к сульфаниламидам бактерии не
требуют поступления ПАБК извне, но подобно
клеткам млекопитающих могут утилизировать го-
товую фолиевую кислоту.
5. Микроорганизмы вырабатывают измененный
фермент, который может должным образом осуще-
ствлять метаболическую функцию, но в гораздо
меньшей степени повреждается препаратом, чем
фермент чувствительного микроорганизма. При-
мер. У некоторых восприимчивых к сульфанил-
амидам бактерий дигидроптератсинтетаза облада-
ет более высоким аффинитетом к сульфаниламиду,
чем к ПАБК. У резистентных к сульфаниламидам
мутантов имеет место противоположное явление.
Происхождение резистентности
к препаратам
Лекарственная резистентность может быть как
генетического, так и негенетического происхож-
дения.
А. Резистентность негенетического происхож-
дения. Для проявления антибактериального дей-
ствия большинства препаратов, как правило, тре-
буется активная репликация бактерий. Соответ-
ственно, метаболически неактивные микроорганиз-
мы (неразмножающиеся) могут быть резистентны
к антибиотикам. Тем не менее во время активного
размножения те же бактерии полностью чувстви-
тельны к антибактериальной терапии. Пример. Ми-
кобактерии туберкулеза часто выживают в тканях
в течение многих лет после инфицирования, хотя
подавляются защитными силами организма-хозя-
ина и не размножаются. Такие персистирующие
микроорганизмы резистентны к лечению и не мо-
гут уничтожаться препаратами. Однако, если они
234
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
начинают размножаться (например, в результате
утраты клеточного иммунитета больного), то ока-
зываются чувствительными к тем же самым препа-
ратам.
Через несколько поколений микроорганизмы
могут утрачивать специфические структуры-мише-
ни для воздействия препаратов и становиться ре-
зистентными. Пример. Пенициллинчувствитель-
ные организмы во время лечения пенициллинами
могут трансформироваться в L-форму (протоплас-
ты). Утрачивая клеточную стенку, они становятся
резистентными к препаратам, нарушающим ее син-
тез (пенициллинам, цефалоспоринам) и могут ос-
таваться такими на протяжении нескольких поко-
лений, превращаясь в “персистирующие”. Когда
происходит возвращение бактерий к их родитель-
ским формам с восстановлением продукции клеточ-
ной стенки, они становятся .полностью восприим-
чивыми к пенициллину.
Б. Резистентность генетического происхожде-
ния. Громадное число резистентных к антибакте-
риальным препаратам микробов возникло в резуль-
тате генетических изменений и последующей селек-
ции. Генетические изменения могут быть хромосом-
ными или внехромосомными.
1. Хромосомная резистентность. Она развива-
ется как результат спонтанных мутаций в локусе
бактериальной хромосомы, контролирующем чув-
ствительность к данному антибиотику. Присут-
ствие препарата является избирательным механиз-
мом подавления восприимчивости и способствует
росту резистентных к нему мутантов. Спонтанные
мутации встречаются с частотой от 10~12до 10~7 и
поэтому редко являются причиной возникновения
клинической лекарственной резистентности у от-
дельно взятого пациента. Тем не менее у многих
бактерий хромосомные мутанты, резистентные к
рифампину, встречаются с гораздо более высокой
частотой (IO-7—10-5). Вследствие этого монотерапия
бактериальных инфекций рифампином оказывает-
ся обычно безуспешной.
Хромосомные мутанты могут становиться рези-
стентными и в связи с изменением структуры ре-
цептора к препарату. Примеры. Белок Р12 30S-
субъединицы бактериальной рибосомы служит ре-
цептором для присоединения стрептомицина. Му-
тация гена, контролирующего белок Р12, приводит
к резистентности к стрептомицину. Структурные
гены, кодирующие целый ряд рецепторов для ан-
тибиотиков, в том числе для эритромицина, тетра-
циклина, линкомицина, аминогликозидов и других,
находятся в весьма ограниченной области бактери-
альной хромосомы. В результате, мутация у неко-
торых видов бактерий может, например, приводить
к утрате пенициллиновых рецепторов с образова-
нием устойчивых к пенициллинам мутантов. Му-
тационное изменение структуры Д НК-гиразы обес-
печивает резистентность к хинолонам.
2. Внехромосомная резистентность. Бактерии
также содержат внехромосомные генетические эле-
менты, называемые плазмидами. Плазмиды — это
кольцевые молекулы ДНК, составляющие по мас-
се 1-3 % от бактериальной хромосомы. Они могут
свободно существовать в цитоплазме или быть ин-
тегрированы в хромосому бактерии. Некоторые из
них имеют свои собственные гены для репликации
и переноса. Другие же используют гены, находящи-
еся в других плазмидах.
R-факторы представляют собой класс плазмид,
которые несут гены резистентности в отношении
одного или более антимикробных препаратов и тя-
желых металлов. Плазмидныегены антимикробной
резистентности часто контролируют образование
ферментов, разрушающих антимикробные препара-
ты. Примеры. Плазмиды, определяющие резистен-
тность к пенициллинам и цефалоспоринам, обла-
дают кодирующими генами р-лактамазы. Плазми-
ды кодируют также фермент, инактивирующий
хлорамфеникол (ацетилтрансфераза); ферменты,
которые ацетилируют, аденилируют или фосфори-
лируют различные аминогликозиды; ферменты,
которые определяют проницаемость клеточной обо-
лочки для тетрациклинов, и др.
Хромосомы и плазмиды могут передаваться с
помощью следующих механизмов.
а. Трансдукция. Плазмидная ДНК встраивает-
ся в бактериальный вирус и переносится им в дру-
гую бактерию того же вида.
б. Трансформация. Изолированная ДНК пере-
ходит от одной клетки внутри вида к другой, изме-
няя генотип последней. Это может происходить при
таких лабораторных манипуляциях, как технологи-
ческий процесс рекомбинации ДНК, а также, веро-
ятно, спонтанно.
в. Бактериальная конъюгация. Односторонняя
передача генетического материала между бактери-
ями одной и той же или различных генераций встре-
чается во время процесса сцепления (конъюгации).
Это особенно важно для распространения резистен-
тности, опосредованной плазмидами.
Глава 42, Принципы действия противомикробных средств
235
г. Транспозиция. Между плазмидами или меж-
ду плазмидой и частью бактериальной хромосомы
внутри бактериальной клетки может иметь место
обмен короткими фрагментами ДНК (транспозона-
ми), которые несут только несколько генов.
Перекрестная резистентность
Резистентные к определенному препарату мик-
роорганизмы могут быть устойчивыми и к другим
антибиотикам со сходными механизмами действия
и местами связывания. Такие взаимоотношения су-
ществуют в основном между антимикробными аген-
тами, которые имеют химическое сходство (напри-
мер, полимиксин В — колистин; эритромицин —
олеандомицин; неомицин — канамицин), но это яв-
ление может также существовать между химически
не родственными соединениями (эритромицин —
линкомицин). Внутри некоторых классов препара-
тов разные представители имеют настолько сходные
по химическому строению активные группировки,
что можно предполагать наличие полной перекрес-
тной резистентности возбудителей к ним.
Избранная литература
Brooks G. F. et al. Jawets, Melnick, & Adelberg’s Medi-
cal Microbiology, 20th ed. Appleton & Lange, 1994.
Cohen M. L. Epidemiology of drug resistance: Impli-
cations for a post-antimicrobial era. Science, 1992;
257: 1050.
Dever L. A., Dermody T. S. Mechanisms of bacterial
resistance to antibiotics. Arch. Intern. Med. 1991;
151: 886.
Jacoby G. A., Archer G. L. New mechanisms of bacterial
resistance to agents. N. Engl. J. Med. 1991; 324:601.
Mandell G. L., Douglas R. G., Bennett J. E. (eds). Prin-
ciples and Practice oflnfectious Diseases, 3rd ed.
Wiley, 1989.
Neu H. S. The crisis in antibiotic resistance. Science,
1992; 257: 1064.
Sanders С. C., Weidermann B. Resistance to beta-
lactam antibiotics among non-fastidious gram
negative organisms. Rev. Infect. Dis. 1988; 10:679.
Пенициллины и цефалоспорины 43
Эрнест Явец
Пенициллины
В 1929 г. Флеминг сообщил о лизисе колоний
стафилококков в среде, зараженной грибами рода
Penicillium. Его попытки выделить бактериолити-
ческую субстанцию не увенчались успехом, однако
в 1940 г. Чейн, Флори и их сотрудники смогли по-
лучить значительные количества первого пеницил-
лина из культур Penicillium notatum. Начиная с
1949 г. для клинического использования стали до-
ступными практически неограниченные количества
пенициллина G.
Двумя принципиальными недостатками пени-
циллина G являются его разрушение р-лактамазой
(пенициллиназой), а также относительно низкая
активность в отношении большинства грамотрица-
тельных бактерий. Интенсивные исследования,
выполненные Чейном, Ролинсоном и Батчелором
с целью разрешения этих проблем, завершились
выделением в 1957 г. 6-аминопенициллановой кис-
лоты в значимых количествах. Таким образом, на-
чалась разработка большого ряда полусинтетичес-
ких пенициллинов. Это привело к получению пре-
паратов, резистентных к действию Р-лактамазы,
кислотоустойчивых средств, а также веществ, ак-
тивных в отношении как грамположительных, так
и грамотрицательных бактерий.
Пенициллины и цефалоспорины являются боль-
шой группой лекарственных препаратов, имеющих
определенное сходство с точки зрения химическо-
го строения, механизма действия, фармакологи-
ческих и клинических эффектов, а также иммуно-
логических свойств. Эти препараты называются
Р-лактамными антибиотиками, что обусловлено на-
личием в их структуре общего для всей группы че-
тырехчленного лактамного кольца.
Химическое строение
Все пенициллины имеют одинаковое строение
основной группы, что показано на рис. 43-1 (верх-
няя часть). Она представлена тиазолидиновым
кольцом (А), соединенным с р-лактамным кольцом
(В), имеющим аминогруппу (R-NH-). Кислотные
радикалы (R), показанные на рис. 43-2, могут иметь
аминогруппу и отщепляться бактериальными и
другими амидазами. Подобной базовой химической
структурой, включающей р-лактамное кольцо, об-
ладают цефалоспорины, монобактамы и карбапене-
мы (рис. 43-1). Структурное единство ядра 6-ами-
нопенициллановой кислоты существенно для про-
явления биологической активности молекул. При
ферментативном расщеплении Р-лактамного коль-
ца бактериальными Р-лактамазами (пенициллина-
зами) с образованием неактивной пенициллановой
кислоты антибиотик лишается своих антимикроб-
ных свойств. Однако образующийся в результате
этой реакции продукт имеет присущие пеницилли-
нам антигенные свойства и при связывании с бел-
ками организма-хозяина оказывает сенсибилизиру-
ющее действие, что может использоваться для про-
ведения внутрикожной пробы. Продукты щелочно-
го гидролиза пенициллинов также участвуют в про-
цессах сенсибилизации.
Присоединение различных радикалов к амино-
группе 6-аминопенициллановой кислоты определя-
ет существенные биологические свойства образую-
щейся при этом молекулы. Важные с точки зрения
клинического использования представители ряда
пенициллинов по состоянию на 1994 г. можно раз-
делить на несколько групп: 1) обладающие наивыс-
шей активностью в отношении грамположительных
микроорганизмов и слабой — в отношении грамот-
рицательных видов, а также гидролизуемые Р-лак-
тамазами, например пенициллин G; 2) относитель-
но резистентные к действию Р-лактамаз стафило-
кокков, но с более низкой активностью в отноше-
нии грамположительных микроорганизмов и не
действующие на грамотрицательные, например
нафциллин, метициллин; 3) относительно высоко-
активные против как грамотрицательных, так и
грамположительных микроорганизмов, но разру-
шаемые р-лактамазами, например карбенициллин,
тикарциллин; 4) препараты с относительной кис-
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины
237
Амидаза-, Н Н Н
X I ' ! \ СНз
RiN —С —С С^СНз ПЕНИЦИЛЛИНЫ
O^CTN С^соон
Лактамаза
Замещенная 6-аминопенициллановая кислота
О Н Н Н
и । : ' ^.н
Rt —С—N —С —С С^н ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
O^C-N^c<!!#C^CH2-R2
I
соон
Рис. 43-1. Базовая структура четырех групп р-лактамных
антибиотиков и клавулановой кислоты. р-Лактамное
кольцо в каждой структуре обозначено В. Эффект пени-
циллинов зависит от метаболизма бактерий, их инакти-
вация амидазами и лактамазами происходит в местах,
обозначенных стрелками. Обратите внимание на то, что
карбапенемы имеют иную стереохимическую конфи[у-
рацию в лактамном кольце, что, очевидно, определяет их
резистентность к действию Р-лактамаз. Заместители для
различных пенициллинов и цефалоспоринов представле-
ны, соответственно, на рис. 43-2 и 43-3
Замещенная 7-аминоцефалоспорановая кислота
О Н Н Н
и I : :
R —С—N —С —С—СНз
I В I
О^С~ N^SO3H
МОНОБАКТАМЫ
Замещенная З-амино-4-метилмонобактамовая кислота
' (ацтреонам)
НО Н Н
NH КАРБАПЕНЕМЫ
II
R:—СН2—СН2 — NH — СН
Замещенная 3-гидроксиэтилкарбапенемовая кислота
(имипенем)
Н2С—СН--О
I В I I
О^С—М^С^СИ-СНгОИ
СООН
Клавулановая кислота
238
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Место действия амидазы Н
1 I /СН3
R —N—CH—CH _
© I ® I ® I СНз
C-F-N----СН—СООН
Место действия пенициллиназы
(разрыв р-лактамного кольца)
6-Аминопенициллановая кислота
При замещении R следующими структурами образуются новые пенициллины:
Пенициллин G (бензилпенициллин):
Высокая активность в отношении грамположительных
бактерий, низкая — в отношении грамотрицательных.
Некислотоустойчив. Разрушается р-лактамазой.
На 60 % саязывается белками
Оксациллин (нет атомов CI); клоксациллин (один атом CI
в структуре); диклоксациллин (два CI в структуре);
флуклоксациллин (один CI и один F в структуре)
(изоксазолилпенициллины):
Сходны с метициллином по устойчивости к р-лактамазе, но
кислотоустойчивы. Можно принимать внутрь. Высокая степень
связывания с белками (95-98 %)
NH2
Нафциллин (этоксинафтамидопенициллин):
Сходен с изоксазолилпенициллинами. Менее прочно
связывается с белками (90 %). Можно назначать пер-
орально или внутривенно. Резистентен к р-лактамазе
стафилококков
Ампициллин(а-аминобензилпенициллин):
Сходен с пенициллином G (разрушается р-лактамазой),
но кислотоустойчив и более активен в отношении
грамотрицательных бактерий. Карбенициллин имеет
—COONa вместо МН2-группы
ПГ|Н"С“
COONa
Тикарциллин:
Сходен с карбенициллином, но создает более высокие
концентрации в крови. Пиперациллин, азлоциллин и
мезлоциллин напоминают тикарциллин по действию на
грамотрицательные аэробы
Амоксициллин:
Подобен ампициллину, но лучше всасывается, создает
более высокие концентрации в крови
Рис. 43-2. Строение некоторых пенициллинов
лотоустойчивостыо и пригодные для перорально-
го применения, например пенициллин V, ампицил-
лин, клоксациллин. Некоторые представители каж-
дой группы представлены на рис. 43-2, где приве-
дены их отличительные свойства.
Большинство пенициллинов производятся в
виде натриевых или калиевых солей свободной кис-
лоты. Калиевая соль пенициллина G содержит око-
ло 1,7 мЭкв К+на миллион единиц пенициллина
(2,8 мЭкв/г). Нафциллин содержит 2,8 мЭкв/г Na+.
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины
2.39
Новокаиновые и бензатиновые соли являются депо-
препаратами (пролонгированные формы) для внут-
римышечного введения.
В сухой кристаллической форме пенициллино-
вые соли достаточно стабильны в течение длитель-
ного времени (например, в течение нескольких лет
при температуре 4 °C). Растворы быстро теряют
свою активность (например, в течение 24 часов при
температуре 20 °C) и должны готовиться непосред-
ственно перед введением.
Антимикробная активность
р-лактамных препаратов
р-Лактамные вещества имеют общий механизм
антимикробного действия, который заключается в
повреждении клеточной стенки бактерий (гла-
ва 42). Основными этапами реализации этого
механизма являются: 1) связывание со специфи-
ческими пенициллинсвязывающими протеинами
(ПСП), которые служат рецепторами для препа-
рата в бактериях; 2) торможение синтеза клеточ-
ной стенки в результате угнетения реакции транс-
пептидирования пептидогликана; 3) активация
аутолитических ферментов в клеточной стенке,
приводящая к повреждениям и гибели бактерий.
Пенициллины и цефалоспорины проявляют
бактерицидное действие только во время активно-
го синтеза пептидогликана. Метаболически неак-
тивные клетки не повреждаются.
Различные пенициллины обладают неодинако-
вой количественной активностью в отношении оп-
ределенных микроорганизмов. В то время как кон-
центрации пенициллина G 0.002-0.5 мкг/мл явля-
ются летальными для большинства чувствительных
грамположительных бактерий, нафциллин и дру-
гие резистентные к р-лактамазам пенициллины в
10-100 раз менее активны в отношении тех же са-
мых возбудителей. Восприимчивость микроорга-
низмов к антибиотику частично зависит от их ге-
нотипа и является индивидуальным свойством от-
дельных штаммов. Различия в чувствительности
грамположительных и грамотрицательных бакте-
рий отчасти определяются количеством и типом
рецепторов к препарату; относительным содержа-
нием пептидогликана (оно обычно гораздо выше у
грамположительных организмов); содержанием ли-
пидов в клеточной стенке, а также другими хими-
ческими особенностями, определяющими связыва-
ние, проникновение и резистентность к лизису или
разрыву клетки. Грамотрицательные кокки рода
Neisseriae столь же чувствительны к пенициллину
G, как и большинство грамположительных организ-
мов.
Активность пенициллина G изначально опреде-
лялась в единицах действия (ЕД). Кристалличес-
кая натриевая соль пенициллина G содержит при-
близительно 1600 ЕД/мг (1 ЕД = 0.6 мкг, 1 млн ЕД
пенициллина = 0.6 г). Большинство полусинтети-
ческих пенициллинов дозируется в единицах мас-
сы, а не в единицах действия.
Резистентность
Существует несколько видов резистентности к
пенициллинам.
1. Некоторые бактерии (например, многие штам-
мы Staphylococcus aureus, некоторые штаммы
Haemophilus influenzae и гонококков, большинство
представителей грамотрицательной кишечной
группы) вырабатывают Р-лактамазы, которые ин-
активируют некоторые пенициллины, разрушая
Р-лактамное кольцо. Генетический контроль синте-
за Р-лактамаз (известно примерно 50 видов таких
ферментов) осуществляется передающимися плаз-
мидами (глава 42). Другие пенициллины (нафцил-
лин) и цефалоспорины являются устойчивыми к
Р-лактамазам, так как их Р-лактамное кольцо час-
тично защищено цепочкой бокового радикала R. Та-
кие пенициллины активны в отношении продуци-
рующих р-лактамазу организмов.
2. Другие микроорганизмы не вырабатывают
Р-лактамазы, но являются нечувствительными к пе-
нициллинам, что связано с отсутствием специфи-
ческих рецепторов или с низкой проницаемостью
внешней оболочки, в результате чего препарат не
может достичь рецепторов.
3. Иные возбудители могут быть невосприим-
чивыми к губительному действию пенициллинов,
так как их аутолитические ферменты в клеточной
стенке не активируются. Такие “толерантные” мик-
роорганизмы (например, некоторые стафилококки,
стрептококки, Listeria) подавляются, но не гибнут.
4. Микроорганизмы, не имеющие клеточной стен-
ки (Mycoplasma, L-формы), или метаболически не-
активные возбудители нечувствительны к пеницил-
линам или к другим ингибиторам клеточной стен-
ки, поскольку они не синтезируют пептидогликаны.
5. Некоторые бактерии (например, стафилокок-
ки) могут быть резистентными к таким р-лактамаз-
240
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
устойчивым пенициллинам, как метициллин. Ме-
ханизм этой резистентности, по-видимому, объяс-
няется низким количеством или недоступностью
ПСП-рецепторов, он не связан с выработкой какой-
либо Р-лактамазы, а частота такой резистентности
широко варьирует в различных географических
регионах.
Фармакокинетика
После парентерального введения большинство
пенициллинов всасывается быстро и полностью.
В связи с раздражающим действием и местными бо-
левыми ощущениями при внутримышечной инъек-
ции высоких доз часто предпочтительным являет-
ся внутривенное введение (дробное болюсное вве-
дение в дополнение к продолжительному капель-
ному). Всасывание различных пенициллинов пос-
ле перорального приема существенно различается,
что отчасти зависит от кислотоустойчивости пре-
паратов и связывания с белками. Чтобы миними-
зировать связывание препаратов с компонентами
пищи пероральные пенициллины необходимо на-
значать натощак или не ранее чем через один час
после приема пищи.
После всасывания в кровь пенициллины распре-
деляются в тканях и жидкостях организма. Пени-
циллины не являются липотропными соединения-
ми и поэтому мало проникают в животные клетки.
При парентеральном введении пенициллина G в
дозах 3-6г(5-10 млн ЕД; длительное дробное внут-
ривенное введение или внутримышечные инъек-
ции) сывороточная концентрация препарата дости-
гает в среднем 1-10 ЕД (0.6-6 мкг/мл). Для про-
чих парентеральных пенициллинов используется
близкий режим дозировки — 6 г в сутки, что позво-
ляет поддерживать сывороточную концентрацию
1-6 мкг/мл. Пенициллины, имеющие высокую сте-
пень связывания с белками плазмы (например, ок-
сациллин, диклоксациллин), создают более низ-
кие концентрации свободного препарата в сыворот-
ке, чем мало связывающиеся с белками вещества
(например, пенициллин G, ампициллин). Однако
значение степени связывания препарата с белками
плазмы для проявления его клинической эффектив-
ности не вполе выяснено.
Специальные лекарственные формы пеницил-
лина были разработаны с целью замедления всасы-
вания и поддержания низких концентраций в кро-
ви и тканях в течение длительного времени. Ярким
примером такого препарата является пенициллин
G бензатин. После однократного внутримышечно-
го введения в дозе 0.75 г (1.2 млн ЕД) сывороточ-
ная концентрация препарата достигает 0.03 ЕД/мл
и поддерживается в течение 10 дней, а в дальней-
шем концентрация до 0.005 ЕД/мл сохраняется в
течение 3 недель. Последняя концентрация оказы-
вается достаточной для предотвращения инфекции
Р-гемолитическим стрептококком, а предыдущая —
для лечения развившегося инфекционного процес-
са, вызванного этим микроорганизмом. Прокаинпе-
нициллин также имеет замедленную абсорбцию и
поддерживает терапевтическую концентрацию в
течение 12-24 часов после однократного внутримы-
шечного введения.
Во многих тканях концентрация пенициллина
равна сывороточной. Более низкие концентрации
отмечаются в тканях глаза, предстательной железе
и в центральной нервной системе. Тем не менее при
воспалении мозговых оболочек, что имеет место при
бактериальном менингите, концентрация пени-
циллина в спинномозговой жидкости достигает
0.2 мкг/мл при использовании суточной паренте-
ральной дозы 12 г. Таким образом, пневмококковый
и менингококковый менингиты MOiyr лечиться си-
стемными пенициллинами, а интратекальное вве-
дение не является необходимым. Вероятно, что соз-
дание высоких уровней пенициллинов в спинномоз-
говой жидкости при менингите связано со следую-
щими причинами: 1) повышение проницаемости
мозговых оболочек; 2) снижение нормального ак-
тивного транспорта пенициллина из цереброспи-
нальной жидкости; 3) некоторое связывание пени-
циллина с белками цереброспинальной жидкости.
После всасывания в кровь пенициллины достаточ-
но хорошо проникают в плевральную, перикарди-
альную и внутрисуставную жидкости, поэтому
местное инъекционное введение редко является не-
обходимым.
Большая часть попавшего в кровь пенициллина
быстро экскретируется почками, а оставшаяся часть
выводится другими путями. Примерно 10 % почеч-
ной экскреции осуществляется клубочковой филь-
трацией, а 90 % — канальцевой секрецией, при этом
максимальная скорость выведения составляет при-
близительно 2 г в час у взрослого человека. Время
полувыведения пенициллина G в норме составля-
ет 0.5-1 час, а при почечной недостаточности оно
может возрастать до 10 часов. Ампициллин экскре-
тируется медленнее, чем пенициллин G. Нафцил-
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины
241
лин на 80 % экскретируется с желчью и только на
20 % канальцевой секрецией, поэтому его выведе-
ние незначительно изменяется при почечной недо-
статочности. Канальцевая секреция может отчасти
уменьшаться пробенецидом, что позволяет дости-
гать более высокой системной концентрации и со-
держания в спинномозговой жидкости. Поскольку
почечный клиренс наименее активен у новорожден-
ных, в этих условиях меньшие дозы создают более
высокие системные концентрации, которые сохра-
няются дольше, чем у взрослых.
Пенициллин также экскретируется со слюной и
грудным молоком, создавая при этом концентра-
ции, составляющие 3-15 % от сывороточной. Это
характерно как для человека, так и для животных.
Присутствие пенициллина в молоке коров, лечен-
ных по поводу мастита, создает проблему для ал-
лергологии человека.
Клиническое применение
Пенициллины являются одними из наиболее эф-
фективных и широко применяемых антибиотиков.
Все пероральные пенициллины должны применять-
ся не во время приема пищи (за 1 час до или через
1-2 часа после), чтобы снизить связывание с ком-
понентами пищи и кислотную инактивацию препа-
ратов. Оксациллин наиболее прочно связывается с
пищей (с белками), а диклоксациллин несколько
менее. Для всех пенициллинов уровень в крови мо-
жет повышаться при одновременном пероральном
приеме пробенецида в дозе 0.5 г (10 мг/кг для де-
тей) каждые 6 часов, поскольку этот препарат
уменьшает канальцевую секрецию слабых кислот.
А. ПенициллинС. Пенициллин G является пре-
паратом выбора при инфекциях, вызываемых пнев-
мококками, стрептококками, менингококками, не
продуцирующими Р-лактамазу стафилококками и
гонококками, Treponema pallidum и многими други-
ми спирохетами, Bacillus anthracis и другими грам-
положительными палочками, клостридиями, Acti-
nomyces, Listeria, Bacteroides (за исключением
Bacteroides fragilis). Большинство из этих инфекций
излечиваются пенициллином G при использовании
суточной дозы 0.6—10 млн ЕД (0.36-6 г). Обычно
используется дробное внутривенное введение пре-
парата. Пероральное введение пенициллина V по-
казано только при малых инфекциях, например при
инфекциях дыхательных путей и прилегающих тка-
ней и органов, особенно в детской практике (фарин-
гиты, отиты, синуситы) в дневных дозах 1-4 г. На
эффективность антибиотика при пероральном на-
значении могут влиять различные факторы, поэто-
му такой путь введения обычно не используется у
больных с тяжелыми формами инфекционного про-
цесса. У многих гонококков выработалась резистен-
тность к пенициллину, поэтому в настоящее время
он не является средством выбора при неосложнен-
ных формах гонореи.
Пенициллин G угнетает энтерококки, однако
часто необходимо одновременное назначение ами-
ногликозида для получения бактерицидного эф-
фекта, например, при энтерококковых эндокарди-
тах.
Б. Пенициллин G бензатин — это соль с очень
слабой растворимостью в воде, предназначенная
для внутримышечного введения, создающая низ-
кую, но длительно сохраняющуюся концентрацию
в крови. Однократная внутримышечная инъекция
1.2 млн ЕД является достаточной для лечения фа-
рингита, вызываемого Р-гемолитическим стрепто-
кокком. Такое же внутримышечное введение один
раз каждые 3-4 недели обеспечивает удовлетвори-
тельное профилактическое действие против реин-
фекции р-гемолитическим стрептококком. Пени-
циллин G бензатин (2.4 млн ЕД внутримышечно
один раз в неделю в течение 1-3 недель) является
эффективным средством для лечения раннего или
латентного сифилиса. Этот препарат никогда не
должен назначаться перорально. Прокаинпеницил-
лин G (600 000 ЕД внутримышечно два раза в день)
используется преимущественно при неосложнен-
ной пневмококковой пневмонии.
В. Ампициллин, амоксициллин, карбеницил-
лин, тикарциллин, пиперациллин, мезлоциллин,
азлоциллин. Эти препараты отличаются от пени-
циллина G более высокой активностью в отноше-
нии грамотрицательных бактерий, однако они инак-
тивируются р-лактамазами.
Ампициллин и амоксициллин имеют одинако-
вый спектр действия, но амоксициллин лучше вса-
сывается в кишечнике. Так, в дозе 250-500 мг амок-
сициллин при приеме 3 раза в день равнозначен
ампициллину в той же дозе, но принимаемой 4 раза
в день. Эти препараты применяются перорально
для лечения обычных инфекций мочевыводящего
тракта, вызываемых грамотрицательными коли-
формными бактериями, или при лечении смешан-
ных вторичных бактериальных инфекций дыха-
тельных путей (синуситы, отиты, бронхиты). Ам-
242
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
пициллин, 300 мг/кг/день внутривенно, ранее яв-
лялся препаратом выбора для лечения бактериаль-
ного менингита у детей, вызываемого Н. influenzae.
Однако, в связи с частой встречаемостью 0-лакта-
мазпродуцирующих Н. influenzae, в настоящее вре-
мя предпочтительно использование цефтриаксона.
Ампициллин неэффективен при инфекциях,
вызываемых Enterobacter, Pseudomonas, индолполо-
жительным Proteus. При системных инфекциях,
вызываемых Salmonella (например, брюшной тиф),
ампициллин в дозе 6-10 г в день внутривенно мо-
жет устранять проявления заболевания и ликвиди-
ровать микроорганизмы у некоторых бациллоноси-
телей. При тифоидной и паратифоидной лихорад-
ке ампициллин является альтернативным препара-
том. Однако при неинвазивных сальмонеллезных
гастроэнтеритах он не лучшее средство, и может
пролонгировать бациллоносительство.
Бакампициллин высвобожает ампициллин пос-
ле приема внутрь. Он может назначаться по тем же
самым показаниям, что и ампициллин (400-800 мг
перорально два раза в день).
Карбенициллин напоминает ампициллин, но
обладает более высокой активностью в отношении
видов Pseudomonas и Proteus, однако различные
виды Klebsiella обычно резистентны к этому препа-
рату. У чувствительных к карбенициллину популя-
ций Pseudomonas может достаточно быстро разви-
ваться резистентность. Поэтому при лечении сеп-
сиса, вызываемого Pseudomonas (например, при
ожогах, у больных с иммунодефицитом), карбени-
циллин в дозе 12-30 г/день внутривенно (300-
500 мг/кг в день) обычно комбинируют с амино-
гликозидом, например, с гентамицином (5-7 мг/кг
в день, внутримышечно) для замедления развития
резистентности и получения синергического дей-
ствия. Карбенициллин содержит 4.7 мЭкв/г Na+.
Инданилнатриевая соль карбенициллина является
кислотоустойчивой и может использоваться энте-
рально при инфекциях мочевыводящих путей. Ти-
карциллин близок к карбенициллину при моноте-
рапии и в комбинациях, но может использоваться в
более низких дозах, например в дозе 200-300 мг/кг
в день внутривенно. Пиперациллин, мезлоциллин,
азлоциллин и другие близки к тикарциллину и по-
казали специфическую эффективность в отноше-
нии грамотрицательных аэробных палочек, вклю-
чая Pseudomonas. Тем не менее при тяжелых инфек-
циях, вызываемых Pseudomonas, они должны ис-
пользоваться в сочетании с аминогликозидами.
Ампициллин, амоксициллин, тикарциллин и
другие представители этой группы могут быть за-
щищены от разрушающего действия 0-лактамаз
одновременным назначением таких ингибиторов
Р-лактамаз, как клавулановая кислота, сульбактам
или тазобактам (см. ниже). Подобные комбинации
используются против продуцирующих лактамазу
Н. influenzae или колиформных организмов. Одна-
ко возможные преимущества таких комбинаций в
сравнении с соответствующими цефалоспориновы-
ми антибиотиками не вполне очевидны.
Г. Пенициллины, устойчивые к 0-лактамазам.
Единственным показанием к их применению явля-
ется инфекция, вызываемая продуцирующими
0-лактамазу стафилококками.
Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и
нафциллин в дозах 0.25-0.5 г перорально каждые
4-6 часов (50-100 мг/кг в день для детей) могут
использоваться для лечения легких форм локали-
зованной стафилококковой инфекции. Все эти пре-
параты являются относительно кислотоустойчивы-
ми и хорошо всасываются в кишечнике. Они в зна-
чительной степени связываются с белками плазмы
(90-95 %). На всасывание влияет прием пищи, по-
этому препараты назначаются за 1 час до или после
еды.
При тяжелом течении системной стафилококко-
вой инфекции применяется нафциллин в дозе 8-
12 г/день, который вводится внутривенно по 1-2 г
каждые 2-4 часа (50-100 мг/кг в день для детей).
Метициллин обладает более высокой нефротоксич-
ностью, чем нафциллин, и используется редко.
Побочные реакции
Пенициллины, несомненно, обладают самой
низкой токсичностью в ряду антибиотиков. Боль-
шинство серьезных побочных эффектов связаны с
гиперчувствительностью к ним.
А. Аллергия. Для всех пенициллинов характер-
ны перекрестная сенсибилизация и перекрестные
аллергические реакции. Любые препараты, содер-
жащие пенициллин, включая косметические сред-
ства и пищевые продукты, могут вызывать сенси-
билизацию. В общем виде степень сенсибилизации
прямо пропорциональна длительности поступле-
ния и суммарной дозе пенициллина. Антигенными
детерминантами, по-видимому, являются продук-
ты деградации пенициллинов, особенно пеницил-
лоевая кислота и продукты щелочного гидролиза
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины
243
после связывания с белками организма-хозяина.
Кожные пробы с продуктами щелочного гидроли-
за (пенициллоилполилизином) и базовой структу-
рой пенициллина позволяют выявить значительное
число сенсибилизированных людей. Среди людей,
имеющих положительную реакцию при проведении
кожных тестов, отмечается высокая частота аллер-
гических реакций на пенициллины, что обусловле-
но наличием связывающихся с клетками антител
IgE. Хотя у многих людей вырабатываются антите-
ла IgG к антигенным детерминантам пенициллина,
наличие таких антител не коррелирует с аллерги-
ческой реактивностью (за исключением развития
гемолитической анемии) и серологические иссле-
дования имеют малое прогностическое значение.
Наличие пенициллиновых реакций в анамнезе не
является однозначным противопоказанием для ис-
пользования препарата; известно, что в США при-
мерно 5-8 % людей имели в прошлом подобные ре-
акции. Однако в таких случаях требуется особая ос-
торожность при назначении пенициллина или даже
замена препарата на другое средство.
Аллергические реакции на введение пеницилли-
на возникают у 10-15 % людей, имевших ранее по-
добные проявления. Менее чем у 1 % людей, у ко-
торых ранее не отмечалось реакции на пеницилли-
ны, возникает аллергическая реакция при повтор-
ном введении этих препаратов. Встречаемость ал-
лергических реакций у маленьких детей незначи-
тельна.
Аллергические реакции могут протекать как ти-
пичный анафилактический шок (редко, 0.05 % ре-
ципиентов); в виде реакции с такими проявления-
ми типа сывороточной болезни, как крапивница,
лихорадка, припухание суставов, ангионевроти-
ческий отек, интенсивный зуд, затруднение дыха-
ния через 7-12 дней после применения препарата
(в настоящее время отмечается редко); а также в
виде различных высыпаний на коже, наглизистой
оболочке полости рта, лихорадки, интерстициаль-
ного нефрита (аутоиммунная реакция на комплекс
пенициллин-протеин), эозинофилии, гемолити-
ческой анемии и других гематологических нару-
шений, васкулитов.
Ранее считалось, что пациент с пенициллиновой
гиперчувствительностью может переносить препа-
рат на фоне одновременного введения кортикосте-
роидов. “Десенситизация” с помощью градуально
увеличивающихся доз пенициллина показана ред-
ко. Большинство аллергиков на пенициллины мо-
гут лечиться альтернативными препаратами. Ана-
филактические реакции на пероральные пеницил-
лины встречаются гораздо реже, чем после парен-
терального введения.
Б. Токсичность. Действие пенициллинов на-
правлено только на специфическую бактериаль-
ную структуру (клеточную стенку), поэтому они
практически не оказывают какого-либо действия
на большинство животных клеток. Тем не менее
все пенициллины являются раздражающими аген-
тами в отношении центральной нервной системы
и значительно повышают возбудимость нейронов.
По этой причине за одни сутки интратекально
можно вводить не более 20 000 ЕД, хотя в настоя-
щее время имеется мало показаний для интрате-
кального введения как такового. В редких случа-
ях у пациента, получающего высокие дозы (напри-
мер, более 20 млн ЕД пенициллина G в день), от-
мечаются симптомы раздражения коры мозга в ре-
зультате проникновения пенициллина в централь-
ную нервную систему. При использовании доз та-
кого уровня может иметь место прямая катионная
(Na+, К+) токсичность (см. “Химическое строе-
ние”), особенно у пациентов с почечной недоста-
точностью. Местные проявления токсического
действия пенициллина G связаны с прямым раз-
дражающим эффектом избыточно высоких кон-
центраций при внутримышечном и внутривенном
введении (например, 1 г/мл инъекционного
раствора). Такие концентрации могут вызывать
местные болевые ощущения, тромбофлебиты или
дегенерацию случайно инфильтрированного при
инъекции нерва.
Большие дозы пенициллинов при пероральном
приеме могут привести к расстройствам желудоч-
но-кишечного тракта в виде тошноты, рвоты и диа-
реи. Это более характерно для препаратов широко-
го спектра (ампициллин, амоксициллин), чем для
других пенициллинов. Применение пероральных
препаратов может также осложняться бурным рос-
том стафилококков, Pseudomonas, Proteus, дрожже-
подобных грибов, что иногда приводит к развитию
энтеритов. При проведении терапии пенициллина-
ми так же, как и при использовании других антибио-
тиков, могут возникать суперинфекции в других
системах и органах. При применении метицилли-
на, нафциллина и других пенициллинов иногда раз-
вивается гранулоцитопения, особенно у детей. Ме-
тициллин вызывает нефриты чаще, чем нафциллин.
Белок базальной мембраны почечных канальцев
244
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
связывает пенициллин, а антитела к антигенам ком-
плекса гаптен-носитель образуют комплекс, с ко-
торым связывается комплемент. Карбенициллин
может вызывать гипокалиемический алкалоз и по-
вышение активности трансаминазы в сыворотке. Он
также может быть причиной нарушения свертыва-
емости крови, что приводит к кровотечениям. Ам-
пициллин часто вызывает кожные сыпи, некоторые
из них по природе не являются аллергическими.
Проблемы, связанные
с использованием и неправильным
применением пенициллинов
Пенициллины являются наиболее широко при-
меняемыми антибиотиками. За последние 40 лет
людям было введено несколько тысяч тонн этих
препаратов. Поэтому именно с пенициллинами свя-
заны наиболее значимые последствия неправиль-
ного применения антибиотиков.
Значительная часть (возможно, 1-5 %) населе-
ния многих стран стала гиперчувствительной к
этим препаратам. Несомненно, что во многих слу-
чаях сенсибилизация возникла тогда, когда пени-
циллины применялись без соответствующих пока-
заний. Тем не менее гиперчувствительность может
быть временной.
Насыщение некоторых мест среды обитания (на-
пример, больницы) пенициллинами привело к из-
бирательному “давлению” на пенициллинчувстви-
тельные микроорганизмы и к увеличению количе-
ства пенициллинрезистентных организмов. Так, в
1950 г. больницы явились основным местом проли-
ферации и селекции продуцирующих 0-лактамазу
стафилококков. Сейчас стафилококки, продуциру-
ющие 0-лактамазу, преобладают везде: они дают на-
чало примерно 80 % вызываемых этим сообществом
стафилококковых инфекций.
Подавление нормальной флоры создает опреде-
ленное незанятое пространство, которое регуляр-
но заполняется резистентными к препаратам мик-
роорганизмами. Значительной части пациентов в
госпиталях назначают пенициллины, и эти пациен-
ты становятся избирательно восприимчивыми к
суперинфекции микроорганизмами, которые про-
исходят из госпитального окружения {Proteus,
Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, стафилококки,
дрожжи и т. д.).
Плазмиды, контролирующие продукцию 0-лак-
тамазы, распространяются с увеличивающейся ча-
стотой среди различных родов возбудителей болез-
ней. Neisseria gonorrhoeae получила таких плазмид,
вероятно, от микроорганизмов Haemophilus. Резкое
увеличение числа продуцирующих 0-лактамазу го-
нококков наблюдается в западной Африке и на
Филиппинах. Местные эндемичные регионы были
обнаружены и в США (например, Лос-Анджелес),
что создает проблему контроля за ними.
Пневмококи долго считались примером абсо-
лютной чувствительности к пенициллинам, одна-
ко в настоящее время это не в полной мере соответ-
ствует действительности. В Новой Гвинее и Юж-
ной Африке наблюдалось резкое увеличение числа
относительно пенициллинрезистентных пневмо-
кокков, вызывающих пневмонию и менингит. Эти
пневмококки не вырабатывают 0-лактамазу, но для
их гибели необходимо более 6 мкг/мл пеницилли-
на G. Такие концентрации пенициллина не могут
быть достигнуты в центральной нервной системе,
что определяло высокую смертность. Спорадичес-
кие случаи подобной резистентности отмечались в
Испании и США.
Цефалоспорины
Грибы Cephalosporium вырабатывают несколько
антибиотиков, которые напоминают пенициллины,
но устойчивы к 0-лактамазе и активны в отноше-
нии как грамположительных, так и грамотрицатель-
ных бактерий. Были разработаны методы получе-
ния значительных количеств общего ядра этих со-
единений — 7-аминоцефалоспорановой кислоты.
Это сделало возможным синтез большой группы
цефалоспоринов с различающимися свойствами.
Цефамицины (продукты ферментации Strepto-
myces) и некоторые полностью синтетические пре-
параты типа моксалактама напоминают цефалоспо-
рины.
А
Химическое строение
Ядро цефалоспоринов (7-аминоцефалоспорано-
вая кислота) имеет существенное сходство с 6-ами-
нопенициллановой кислотой (рис. 43-1), а также с
ядром цефамициновых антибиотиков. Собственная
антимикробная активность природных цефалоспо-
ринов достаточно низка, однако присоединение раз-
личных радикалов Rt и R2 придает препаратам вы-
сокую противомикробную активность и низкую
токсичность (рис. 43-3).
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины
245
Цефалоспорины имеют мол. м. примерно 400-
450. Они растворимы в воде и относительно устой-
чивы при изменениях pH и температуры. Устойчи-
вость к Р-лактамазам в ряду этих препаратов раз-
личается. Натриевые соли цефалоспоринов содер-
жат 2.4 мЭкв Na+ в одном грамме.
Антимикробная активность
Механизм действия цефалоспоринов аналоги-
чен действию пенициллинов: 1) связывание со спе-
цифическими пенициллинсвязывающими протеи-
нами (ПСП), которые служат рецепторами для пре-
паратов в бактериях; 2) торможение синтеза кле-
точной стенки, связанное с нарушением реакции
транспептидирования пептидогликана; 3) актива-
ция аутолитических ферментов в клеточной стен-
ке, что вызывает ее повреждение и гибель бактерий.
Резистентность к цефалоспоринам может быть
обусловлена следующими причинами: 1) низкое
проникновение препарата в бактерии; 2) отсутствие
ПСП для конкретного препарата; 3) разрушение
препарата 0-лактамазами (цефалоспориназы, суще-
ствует много видов таких ферментов); 4) появле-
ние особых 0-лактамаз во время лечения инфекций,
вызываемых некоторыми грамотрицательными па-
лочками (Enterobacter, Serratia, штаммы Pseudo-
monas'); 5) недостаточная активация аутолитичес-
ких ферментов в клеточной стенке.
Цефалоспорины традиционно делятся на три
большие группы, или “поколения”, по спектру дей-
ствия и антимикробной активности. Все они не ак-
тивны в отношении энтерококков и метициллин-
резистентных стафилококков.
Цефалоспорины
первого поколения
Эта группа включает цефадроксил, цефазолин,
цефалексин, цефалотин, цефапирин и цефрадин.
Антимикробная активность
Эти препараты проявляют высокую активность
в отношении грамположительных кокков, включая
пневмококки, зеленящие стрептококки, гемолити-
ческие стрептококки группы А и 5. aureus. Среди
грамотрицательных бактерий часто чувствительны-
ми являются Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и
Proteus mirabilis, однако весьма низкая активность
отмечается против Pseudomonas aeruginosa, индол-
положительного Proteus, Enterobacter, Serratia
marcescens, Citobacter, Acinetobacter. Обычно чув-
ствительны анаэробные кокки (например, Peptococ-
cus, Peptostreptococcus), но не В. fragilis.
Фармакокинетика и дозировка
А. Пероральное введение. Цефалексин, цефра-
дин и цефадроксил всасываются в кишечнике в раз-
личных количествах. После перорального приема
в дозах 500 мг сывороточная концентрация состав-
ляет 15-20 мкг/мл. Концентрация в моче обычно
очень высока, но в большинстве тканей уровень ва-
риабелен и ниже, чем в сыворотке. Цефалексин и
цефрадин назначаются внутрь в дозах 0.25-0.5 г
4 раза в день (15-30 мг/кг в день), а цефадроксил в
дозах 0.5-1 г два раза в день. Выведение в основ-
ном осуществляется путем клубочковой фильтра-
ции и канальцевой секреции в мочу. Препараты,
уменьшающие канальцевую секрецию, например
пробенецид, могут существенно повышать сыворо-
точный уровень. Для пациентов с нарушениями
функции почек необходимо снижать дозировку: при
клиренсе креатинина 20-50 мл/мин используется
половина дозы; при клиренсе креатинина ниже
20 мл/мин используется одна четвертая нормаль-
ной дозы.
Б. Внутривенное введение. После внутривен-
ного введения 1 г максимальная концентрация
цефазолина составляет 90-120 мкг/мл, в то время
как уровни цефалотина или цефапирина — 40-
60 мкг/мл. Обычная внутривенная доза цефазоли-
на для взрослых составляет 1-2 г каждые 8 часов
(50-100 мг/кг в день), а для цефалотина или цефа-
пирина она равна 1-2 г каждые 4-6 часов (50-
200 мг/кг в день). Экскреция осуществляется поч-
ками и при нарушенной ренальной функции необ-
ходима такая же корректировка доз, как и для пе-
роральных препаратов.
В. Внутримышечное введение. Этот способ вве-
дения сопровождается локальной болезненностью,
чаще при использовании цефазолина, чем цефапи-
рина, и поэтому используется редко.
Клиническое применение
Хотя цефалоспорины первого поколения имеют
широкий спектр действия и относительно малоток-
сичны, они редко являются препаратами выбора
246
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Структура ядра 7-аминоцефалоспорановой
кислоты. Представленные ниже радикалы
могут замещать R, или Rz с образованием
указанных производных
Рис. 43-3. Строение некоторых цефа-
лоспоринов
Цефалотин
Цефалексин
Цефазолин
Цефрадин
Цефапирин
Цефамандол
Вд
О
II
— О—С —СН3
— Н
N-N
-S-А >СНз
О
—н
о
II
— О —С —СНз
N—N
-sA Л
N
I
СН3
Цефокситин (цефамицин)
Цефотаксим
Цефтриаксон
(лава 43. Пенициллины и цефалоспорины
247
при любой инфекции. Пероральные препараты мо-
гут использоваться для лечения инфекций мочевы-
водящих путей, при негенерализованных стафило-
кокковых инфекциях или при ограниченных поли-
микробных инфекциях, таких как целлюлиты или
небольшие абсцессы тканей. При тяжелых систем-
ных инфекциях пероральные цефалоспорины при-
менять не следует.
После внутривенного введения цефалоспорины
первого поколения хорошо проникают в большин-
ство тканей и являются препаратами выбора для
профилактики хирургической инфекции, особенно
цефазолин. Цефалоспорины второго и третьего по-
коления не должны использоваться с этой целью,
так как достаточно дороги и не имеют преимуществ
с точки зрения профилактики инфекционных ос-
ложнений хирургических операций.
Внутривенные цефалоспорины первого поколе-
ния могут быть препаратами выбора в тех случаях,
когда они являются наименее токсичными сред-
ствами (например, при инфекции, вызванной
К. pneumoniae), а также у пациентов со слабой пе-
нициллиновой гиперчувствительностью, но не с
анафилактическими реакциями на пенициллины в
анамнезе. Цефалоспорины первого поколения не
проникают в центральную нервную систему и по-
этому не используются для лечения менингита.
Цефалоспорины
второго поколения
К группе цефалоспоринов второго поколения
относятся цефаклор, цефамандол, цефоницид, це-
форанид, цефокситин, цефметазол, цефотетан, це-
фуроксим, цефпрозил, лоракарбеф и цефподоксим.
Антимикробная активность
Это гетерогенная группа препаратов со значи-
тельными индивидуальными особенностями актив-
ности, фармакокинетики и токсичности. В целом
они активны в отношении тех же микроорганизмов,
что и препараты первого поколения, но действуют
на большее число грамотрицательных бактерий.
К цефалоспоринам второго поколения обычно чув-
ствительны Enterobacter, Klebsiella (включая резис-
тентные к цефалотину виды) и индолположитель-
ный Proteus. Цефамандол, цефуроксим, цефоницид,
цефоранид и цефаклор активны в отношении
Н. influenzae, но не в отношении Serratia или
B.fragilis. В противоположность им цефокситин,
цефметазол и цефотетан активны в отношении
В. fragilis и некоторых Serratia, но не Н. influenzae.
Все цефалоспорины второго поколения меньше
действуют на грамположительные бактерии, чем
препараты первого поколения, и ни один не акти-
вен в отношении энтерококков или Р. aeruginosa.
Фармакокинетика и дозировка
А. Пероральное введение. Цефаклор, цефурок-
сим аксетил, цефпрозил, цефподоксим и лоракар-
беф могут приниматься энтерально. Обычные дозы
для взрослых составляют 10—15 мг/кг/день в два
или четыре приема; детям необходимо назначать
20-40 мг/кг/день в максимальной дозе до 1 г/день.
Б. Внутривенное введение. После внутривенно-
го введения 1 г сывороточная концентрация обыч-
но составляет 75-125 мкг/мл, но она достигает 200-
250 мкг/мл для цефоницида. Существуют значи-
тельные отличия между препаратами по времени
полувыведения, связыванию с белками и интерва-
лу между введениями. Для цефокситина (50-
200 мг/кг в день) или цефамандола (75-200 мг/кг
в день) интервал между введениями составляет 4-
6 часов. Препараты с большим временем полувы-
ведения вводятся менее часто, например цефурок-
сим — 0.75-1.5 г каждые 8-12 часов; цефотетан —
1-2 г каждые 8-12 часов; цефоницид или цефора-
нид— 1-2 г (15-30 мг/кг в день) каждые 12-24 часа;
цефпрозил — 500 мг каждые 24 часа.
Внутримышечное введение не используется из-
за выраженной болезненности. При почечной недо-
статочности необходима специальная дозировка.
Клиническое применение
В связи с сильным действием на продуцирую-
щие р-лактамазу Н. influenzae и Moraxella catarrhalis
цефаклор применяется для лечения синуситов и
среднего отита у пациентов с аллергией на ампи-
циллин и амоксициллин или без нее. Цефуроксим
является единственным препаратом второго поко-
ления, хорошо проходящим через гематоэнцефали-
ческий барьер, и поэтому может применяться для
лечения менингита. Необходимо учитывать воз-
можную резистентность Н. influenzae.
Поскольку цефокситин и цефотетан (цефамици-
ны) и цефметазол высокоактивны в отношении ана-
248
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
эробов (включая В. fragilis), эти препараты могут
использоваться для лечения смешанных анаэроб-
ных инфекций, при перитонитах и дивертикулитах.
Цефамандол (или цефуроксим) могут применять-
ся для лечения пневмонии, но имеют мало других
показаний.
Цефалоспорины
третьего поколения
К препаратам третьего поколения относятся це-
фоперазон, цефотаксим, цефазидим, цефтизоксин,
цефтриаксон, цефиксим и моксалактам.
Антимикробная активность
Главными отличительными особенностями пре-
паратов этого поколения являются расширение их
спектра действия на грамотрицательную флору и
способность проникать в центральную нервную си-
стему. В дополнение к тем грамотрицательным бак-
териям, на которые действуют другие цефалоспори-
ны, препараты третьего поколения весьма активны
в отношении Enterobacter, Citobacter, S. marcescens и
Procidentia, а также продуцирующих р-лактамазу
видов Haemophilus и Neisseria. Хотя цефтазидим и
цефоперазон достаточно эффективны в отношении
Р. aeruginosa, другие препараты группы угнетают
только некоторые разновидности этих микроорга-
низмов. Только цефтизоксим и моксалактам силь-
но действуют на В. fragilis.
Фармакокинетика и дозировка
После внутривенного введения 1 г препаратов
третьего поколения концентрация в плазме дости-
гает 60-140 мкг/мл. Они хорошо проникают в жид-
кости и ткани организма, за исключением цефопе-
разона, создавая такие концентрации в цереброспи-
нальной жидкости, которые достаточны для угне-
тения большинства возбудйтелей, в том числе грам-
отрицательных палочек, за исключением, возмож-
но, Pseudomonas.
Время полувыведения этих препаратов и интер-
вал между приемами значительно варьируют: цеф-
триаксон (период полувыведения 7-8 часов) может
вводиться каждые 12-24 часа в дозе 15-30 мг/кг в
день, однако при менингите необходимо введение
дозы 30-50 мг/кг в день с интервалом 12 часов. Це-
фоперазон (период полувыведения 2 часа) может
вводиться каждые 8-12 часов в дозе 25-100 мг/кг
в день. Остальные препараты этой группы (время
полувыведения 1-1.7 часа) могут вводиться каж-
дые 6-8 часов в дозах от 2 до 12 г/день, в зависимо-
сти от тяжести инфекции. Цефиксим может назна-
чаться перорально (400 мг два раза в день) для ле-
чения инфекций респираторного и мочевого трак-
тов.
Экскреция цефоперазона и цефтриаксона осу-
ществляется в основном через желчный тракт, по-
этому при почечной недостаточности необходимо-
сти корректировки дозы нет. Другие препараты
выводятся почками, поэтому для них необходима
специальная дозировка при почечной недостаточ-
ности.
Побочные эффекты цефалоспоринов
А. Аллергические реакции. Цефалоспорины
вызывают сенсибилизацию и могут вызывать раз-
личные виды реакции гиперчувствительности,
включая анафилаксию, лихорадку, кожные высы-
пания, нефриты, гранулоцитопению и гемолити-
ческую анемию. Химическое ядро цефалоспоринов
значительно отличается от такового у пеницилли-
нов, поэтому пациенты с аллергией к пеницилли-
ну в анамнезе могут переносить цефалоспорины.
Частота перекрестной аллергогенности между эти-
ми двумя группами препаратов точно не опреде-
лена — примерно 6-18 %. Тем не менее лица с на-
блюдавшимися в прошлом анафилактическими
реакциями на пенициллины не должны получать це-
фалоспорины.
Б. Токсическое действие. Местное раздражение
может вызывать сильные болевые ощущения пос-
ле внутримышечного введения и тромбофлебиты
после внутривенного вливания. Наблюдавшееся
при использовании цефалоридина нефротоксичес-
кое действие, включая интерстициальный нефрит
и даже канальцевый некроз, привело к отказу от
него.
Цефалоспорины, содержащие метилтиотетразо-
ловую группу (например, цефамандол, моксалак-
там, цефметазол, цефотетан, цефоперазон), часто
вызывают гипопротромбинемию и нарушения свер-
тываемости крови. Введение витамина К в дозе
10 мг два раза в неделю может предотвращать эти
явления. Моксалактам тоже нарушает функцию
тромбоцитов и вызывает сильные кровотечения.
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины
249
В настоящее время этот препарат практически не
применяется.
Препараты с метилтиотетразоловым кольцом
могут вызывать тяжелые реакции, подобные дей-
ствию дисульфирама, поэтому при их применении
требуется исключение алкоголя и спиртсодержа-
щих лекарств.
Суперинфекция
Многие цефалоспорины второго и, особенно,
третьего поколения являются неэффективными в
отношении грамположительных бактерий, прежде
всего стафилококков и энтерококков. При лечении
этими препаратами наблюдается пролиферация ре-
зистентных микроорганизмов, а также грибов, что
может приводить к суперинфекции.
Прочие p-лактамные препараты
Монобактамы
Это препараты с моноциклическим 0-лактам-
ным кольцом (рис. 43-1). Они устойчивы к 0-лак-
тамазам и активны в отношении грамотрицатель-
ных палочек (включая Pseudomonas и Serratia), но
не действуют на грамположительные бактерии и
анаэробы. Первым таким препаратом явился
азтреонам, который по активности напоминает ами-
ногликозиды. Азтреонам назначают внутривенно
каждые 8 часов в дозе 1-2 г, которая создает пико-
вую концентрацию в плазме 100х мкг/мл. Время
полувыведения равняется 1-2 часам и значитель-
но увеличивается при нарушениях функции почек.
Больные с аллергией на пенициллин могут пе-
реносить азтреонам без всяких реакций. При вве-
дении азтреонама иногда отмечаются кожные вы-
сыпания и повышение уровня трансаминазы в сы-
воротке, но тяжелые токсические явления не раз-
виваются. Наблюдались стафилококковые и энте-
рококковые суперинфекции. Клиническое значение
азтреонама полностью не определено.
Ингибиторы 0-лактамаз: клавулановая
кислота, сульбактам, тазобактам
Эти вещества напоминают 0-лактамные молеку-
лы (рис. 43-1), но сами по себе имеют очень слабые
антибактериальные свойства. Тем не менее они яв-
ляются мощными ингибиторами бактериальных
0-лактамаз и могут защищать гидролизующиеся
пенициллины от инактивации этими ферментами.
Например, клавулановая кислота в комбинации с
амоксициллином или тикарциллином может быть
эффективной при лечении респираторных инфек-
ций, вызываемых Н. influenzae. Сульбактам в ком-
бинации с ампициллином эффективен при различ-
ных инфекциях, вызываемых продуцирующими
0-лактамазу микроорганизмами, хотя этот препарат
менее эффективен при интраабдоминальных и ги-
некологических смешанных инфекциях, чем клин-
дамицин в сочетании с аминогликозидом. Весомых
доказательств несомненных преимуществ любой из
этих комбинаций по сравнению с другими доступ-
ными препаратами нет.
Карбапенемы
Карбапенемы являются новым классом препа-
ратов, структурно напоминающих 0-лактамные ан-
тибиотики (рис. 43-1). Первым, хорошо изученным
в клинике препаратом этого ряда, был имипенем.
Он имеет широкий спектр действия и высокую ак-
тивность в отношении многих грамотрицательных
палочек, грамположительных организмов и анаэро-
бов. Препарат устойчив к 0-лактамазам, но инак-
тивируется дигидропептидазами в почечных ка-
нальцах, что приводит к низким концентрациям в
моче. Поэтому при клиническом применении он
вводится вместе с ингибитором почечной дигидро-
пептидазы — циластатином.
Имипенем хорошо проникает в ткани и жидко-
сти организма, включая спинномозговую жидкость.
Обычная доза составляет 0.5-1 г внутривенно каж-
дые 6 часов (время полувыведения 1 час). При по-
чечной недостаточности доза должна быть сниже-
на, а после проведения гемодиализа необходимо на-
значить дополнительную дозу.
Роль имипенема в терапии не вполне определе-
на. Он может быть показан при инфекциях, вызван-
ных чувствительными микроорганизмами, которые
резистентны к другим доступным средствам. Так
как Pseudomonas может быстро вырабатывать устой-
чивость к имипенему, требуется одновременное
назначение аминогликозида. Сочетание имипене-
ма с аминогликозидом может быть эффективным
также при лечении больного с лихорадкой и нейт-
ропенией.
Наиболее частыми побочными эффектами ими-
пенема являются тошнота, рвота, диарея, кожные
250
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
сыпи и реакции в местах введения. Высокие уров-
ни препарата у больных с почечной недостаточнос-
тью могут приводить к судорогам. У больных с ал-
лергией на пенициллины могут возникать аллерги-
ческие реакции на имипенем.
Препараты
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Амоксициллин (генерик, Амоксил, др.)
Перорально: таблетки для жевания по 125,
250 мг; капсулы по 250,500 мг; порошок
для приготовления раствора 50 мг/мл
Амоксициллин/клавуланат калня (Аугментин)
Перорально: таблетки по 250,500 мг; таблет-
ки для жевания по 125 и 250 мг; порошок для
приготовления суспензий 125,250 мг/5 мл
Ампициллин (генерик, Омнипен, Полициллин, др.)
Перорально: капсулы по 250, 500 мг; порошок
для приготовления суспензий 100,125,250,
500 мг
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов (125, 250,500 мг,
1, 2 г во флаконе; 1, 2 г для внутривенного
введения; флаконы по 10 г)
Ампициллин/сульбактам натрия (Унасин)
Парентерально: 1, 2 г порошка
для растворения и внутривенного
или внутримышечного введения
Азлоциллин (Азлин)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов (2,3,4 г во флаконе
для внутривенного введения)
Бакампициллин (Спектробид)
Перорально: таблетки по 400 мг (эквивалент-
ные 280 мг ампициллина); порошок для
приготовления суспензии 125 мг/5 мл
Карбенициллин (Геоциллин)
Перорально: таблетки по 382 мг
Парентерально: порошок для инъекций (1, 2,
5,10 г для внутривенного введения; 10, 20,
30 г во флаконах)
Клоксациллин (генерик, Тегопен)
Перорально: капсулы по 250, 500 мг; порошок
для приготовления раствора 125 мг/5 мл
Диклоксациллин (генерик, Динапен)
Перорально: капсулы по 125, 250,500 мг;
порошок для приготовления суспензии
62.5 мг/5 мл
Метициллин (Стафциллин)
Парентерально: порошок для инъекций (1,4,
6 г во флаконе для внутривенного введения;
10 г в больших флаконах)
Мезлоциллин (Мезлин)
Парентерально: порошок для инъекций (1,2,
3,4 г во флаконе для внутривенного введе-
ния; 20 г в больших флаконах)
Нафциллин (генерик, Унипен, Нафцил, Наллпен)
Перорально: капсулы по 250 мг; таблетки по
500 мг; порошок для растворения 250 мг/5 мл
Парентерально: порошок для растворения
для внутримышечного и внутривенного
введения (0.5,1, 2 г во флаконе);
10 г в большом флаконе
Оксациллин (Бактоцилл, Простафлин)
Перорально: капсулы по 250,500 мг; порошок
для растворения 250 мг/5 мл
Парентерально: порошок для инъекций
(0.25,0.5,1, 2 г во флаконе; 10 г в больших
флаконах)
Пенициллин G (генерик, Пентидс, Пфицерпен)
Перорально: 0.2,0.25,0.4, 0.5, 0.8 млн ЕД
в таблетке; порошок
для приготовления суспензии
400 000 ЕД/5 мл
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов (0.2,0.5,1,5,10,
20 млн ЕД)
Пенициллин G бензатин (Пермапен, Бициллин)
Перорально: таблетки по 0.2 млн ЕД
Парентерально: 0.3, 0.6,1.2, 2.4 млн ЕД
на введение
Пенициллин G прокаин (генерик)
Парентерально: 0.3, 0.6,1.2, 2.4 млн ЕД
только для внутримышечного
введения
ПенициллинУ (генерик, V-Циллин, Пен-Ви К, др.)
Перорально: таблетки по 125,250,500 мг;
порошок для растворения 125,250 мг/5 мл
Пиперациллин (Пипрацил)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов (2,3,4 г
для внутривенного введения;
40 г в больших флаконах)
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины
251
Пиперациллин и тазобактам натрия (Зосин)
Парентерально: порошок для приготовления
внутривенных инъекционных растворов
2, 3,4 г
Тикарциллин (Тикар)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов
(1,3,6 г для внутривенного введения;
20,30 г в больших флаконах)
Тикарциллин и клавуланат калия (Тиментин)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционного раствора (3 г тикарциллина
и 0.1 г клавулановой кислоты во флаконе
для внутривенного введения)
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ И ДРУГИЕ
Р-ЛАКТАМНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Цефалоспорины узкого спектра
действия (первого поколения)
Цефадроксил (генерик, Дурицеф, Ультрацеф)
Перорально: капсулы по 500 мг; таблетки
по 1 г; суспензии 125,250,500 мг/5 мл
Цефазолин (Анцеф, Кефзол)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов (0.25,0.5,1 г
для внутривенного введения; 5,10, 20 г
в больших флаконах)
Цефалексин (генерик, Кефлекс, др.)
Перорально: капсулы и таблетки по 250
и 500 мг; таблетки по 1 г; суспензии 125,
250 мг/5 мл; 100 мг/мл педиатрическая
суспензия
Цефалотин (генерик, Кефлин, Сеффин)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционного раствора и раствор для
инъекций (1,2 г в инъекционной упаковке;
10, 20 г в больших флаконах)
Цефапирин (генерик, Цефадил)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов (0.5,1,2,4 г
во флаконе для внутривенных инъекций;
20 г в больших флаконах)
Цефрадин (генерик, Анспор, Велосеф)
Перорально: капсулы по 250 и 500 мг;
суспензии 125, 250 мг/5 мл
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционного раствора (0.25,0.5,1,2 г
во флаконе)
Цефалоспорины промежуточного
спектра действия (второго поколения)
Цефаклор (Цеклор)
Перорально: капсулы по 250 и 500 мг; поро-
шок для приготовления суспензий 125,187,
250, 375 мг/5 мл
Цефамандол (Мандол)
Парентерально: 0.5,1,2, 10 г во флаконе для
внутримышечных и внутривенных инъекций
Цефметазол (Цефазон)
Парентерально: порошок 1, 2 г во флаконе
для внутривенных инъекций
Цефоницид (Моноцид)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 0.5,1,10 г
во флаконе
Цефоранид (Прецеф)
Парентерально: порошок для приготовления
растворов для внутримышечного и внутри-
венного введения 0.5,1,10 г во флаконе
Цефокситин (Мефоксин)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 1, 2,10 г во флаконе
Цефподоксим (Вантин)
Перорально: таблетки по 100 и 200 мг;
гранулы для приготовления суспензии 50
и 100 мг/5 мл
Цефпрозил (Цефзил)
Перорально: таблетки по 250 и 500 мг;
порошок для приготовления суспензии 125,
250 мг/5 мл
Цефуроксим (Цефтин, Кефурокс, Зинацеф)
Перорально: таблетки по 125, 250 и 500 мг
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов (0.75,1.5,7.5 г
во флаконе или инфузионной упаковке)
Лоракарбеф (Лорабид)
Перорально: капсулы по 200 мг; порошок
для приготовления суспензии 100 мг/5 мл
Цефалоспорины широкого спектра
действия (третьего поколения)
Цефиксим (Супракс)
Перорально: таблетки по 200 и 400 мг;
порошок для приготовления суспензии
100 мг/5 мл
252
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Цефоперазон (Цефобид)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 1, 2 г во флаконе
Цефотаксим (Клафоран)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 1, 2 и 10 г
во флаконе
Цефотетан (Цефотан)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 1, 2 и 10 г
во флаконе
Цефтазидим (Фортаз, Тазидим)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 0.5,1 и 2 г
во флаконе; 6 г в большой упаковке
Цефтизоксим (Цефизокс)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов и раствор для
инъекций 0.5,1 и 2 г во флаконе
Цефтриаксон (Роцефин)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 0.25,0.5,1, 2 и 10 г
во флаконе
Карбапенемы
Имипенем/циластатин (Примаксин)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 250, 500 мг
во флаконе
Монобактамы
Азтреонам ( Азактам)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 0.5,1,2 г
Избранная литература
Donowitz G. R., Mandell G. L. Beta lactam antibiotics.
(Two parts.) N. Engl. J. Med. 1988; 318:419,490.
Ellner J. J. (ed.). Cefixime: A new third generation
cephalosporin. Am. J. Med. 1988; 85 (ЗА): 1.
Handsfiel H. H. et al. A comparison of single-dose
cefixime with ceftriaxone as treatment for un-
complicated gonorrhea. N. Engl. J. Med. 1991; 325:
1337.
International Rheumatic Fever Study Group: Allergic
reactions to long-term benzathine penicillin
prophilaxis for rheumatic fever. Lancet, 1991; 337:
1308.
Remington J. S. (ed.). Carbapenems: A new class of
antibiotics. (Symposium.) Am. J. Med. 1985; 78
(Suppl. 6A): 1.
Sexually transmitted diseases: Treatment guidelines.
MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1989; 38: S8.
White R. et al. Halving of mortality of severe melio-
idosis by ceftazidime. Lancet, 1989; 2:697.
Хлорамфеникол и тетрациклины 44
Эрнест Явец
Хлорамфеникол
Хлорамфеникол первоначально был выделен из
культур Streptomyces venezuelae в 1947 г. и впослед-
ствии синтезирован в 1949 г. Он явился первым
полностью синтетическим антибиотиком, имею-
щим коммерческое значение. Это — единственный
доступный представитель соединений данного хи-
мического типа.
Химическое строение
Кристаллический хлорамфеникол является ней-
тральным устойчивым соединением со следующей
структурой:
_____ ОН СН2ОН о
//1 1 II
OzN-f Ч-C — С— N — С — СНС12
\ / । 1 ।
н н н
Хлорамфеникол
Хлорамфеникол представляет собой бесцветные
кристаллы с очень горьким вкусом. Он хорошо ра-
створим в спирте и плохо в воде. Насыщенные вод-
ные растворы (0.25 %) сохраняют активность в те-
чение многих месяцев при хранении в холодильни-
ке или при комнатной температуре в защищенном
от света месте. Хлорамфеникол сукцинат хорошо
растворим в воде и гидролизуется в тканях с осво-
бождением свободного хлорамфеникола, что позво-
ляет использовать этот препарат для парентераль-
ного введения.
Антимикробная активность
Хлорамфеникол — мощный ингибитор микроб-
ного белкового синтеза и оказывает незначительное
влияние на другие метаболические функции микро-
бов. Он обратимо связывается с клеточным рецеп-
тором 508-субъединицы бактериальной рибосомы и
нарушает включение аминокислот в строящиеся бел-
ки, блокируя действие пептидилтрансферазы (гла-
ва 42 и рис. 42-4 и 42-6). Хлорамфеникол также на-
рушает митохондриальный белковый синтез в клет-
ках костного мозга млекопитающих, но существен-
но не затрагивает другие неповрежденные клетки.
Препарат является бактериостатическим в отно-
шении многих бактерий и риккетсий, но клинически
неэффективен в отношении хламидий. Его действие
обратимо после прекращения приема. Большинство
грамположительных бактерий угнетаются хлорам-
фениколом в концентрациях 1-10 мкг/мл, а многие
грамотрицательные бактерии — 0.2-5 мкг/мл.
Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis и неко-
торые штаммы Bacteroides высокочувствительны, и
на этих возбудителей хлорамфеникол может ока-
зывать бактерицидное действие. Некоторые саль-
монеллы чувствительны к хлорамфениколу, одна-
ко обусловленная плазмидами резистентность по-
является в последнее время с увеличивающейся
частотой.
Резистентность
У многих видов бактерий среди значительных
популяций хлорамфениколвосприимчивых клеток
встречаются случайные устойчивые мутанты, кото-
рые являются менее чувствительными к препара-
ту. Эти мутанты обычно только в два-четыре раза
более устойчивы, чем родительская популяция, сле-
довательно, они появляются медленно у леченных
хлорамфениколом больных. Перекрестной резис-
тентности к хлорамфениколу и другим препаратам
не наблюдается, но плазмиды могут передавать
множественную резистентность к препаратам (хло-
рамфеникол, тетрациклин, стрептомицин и пр.) от
одной бактерии к другой путем конъюгации (гла-
ва 42). Такая опосредованная плазмидами резис-
тентность связана с выработкой хлорамфеникол-
254
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ацетилтрансферазы — бактериального фермента,
инактивирующего лекарственное средство. Соот-
ветственно резистентность такого плазмидсодержа-
щего микроорганизма является достаточно высо-
кой.
Фармакокинетика
После перорального приема кристаллический
хлорамфеникол быстро и полностью всасывается.
При приеме суточной дозы 2 г перорально кон-
центрация препарата в крови обычно достигает
8 мкг/мл. Хлорамфеникол пальмитат, назначаемый
детям в дозах до 50 мг/кг/день перорально, гидро-
лизуется в кишечнике, образуя свободный хлорам-
феникол, при этом уровень его в крови редко пре-
вышает 10 мкг/мл. При внутривенном или внутри-
мышечном введении хлорамфеникола сукцината в
дозах 25-50 мг/кг/день происходит гидролитичес-
кое высвобождение хлорамфеникола, создаются не-
сколько более низкие уровни в крови по сравнению
с теми, которые достигаются при пероральном при-
еме. После всасывания хлорамфеникол распреде-
ляется практически по всем тканям и жидкостям
организма, включая центральную нервную систе-
му и цереброспинальную жидкость. Концентрация
хлорамфеникола в мозговой ткани может быть рав-
на таковой в сыворотке, что делает возможным ле-
чение инфекционных заболеваний центральной
нервной системы. В крови хлорамфеникол прибли-
зительно на 30 % связан с белками плазмы. Препа-
рат легко проникает через мембраны клетки. Основ-
ная часть лекарственного средства инактивирует-
ся в организме путем конъюгации с глюкуроновой
кислотой (преимущественно в печени) либо путем
восстановления с образованием неактивных арило-
вых аминов. Экскреция активного хлорамфенико-
ла (приблизительно 10 % от общей принятой дозы)
и неактивных продуктов метаболизма (приблизи-
тельно 90 % от общего количества) осуществляет-
ся почками. По-видимому, активное вещество вы-
деляется главным образом посредством гломеру-
лярной фильтрации, а неактивные метаболиты —
канальцевой секрецией. Только незначительные ко-
личества активного лекарственного вещества экс-
кретируются с желчью или калом. Дозы хлорамфе-
никола при системном введении не требуют коррек-
тировки при почечной недостаточности, но долж-
ны быть значительно снижены при печеночной не-
достаточности.
Клиническое применение
В связи с потенциальной токсичностью и воз-
можностью использования других эффективных
препаратов (например, цефалоспоринов) хлорам-
феникол является препаратом выбора только при
нижеперечисленных инфекционных заболеваниях:
1) симптоматическая сальмонеллезная инфекция,
например тифоподобная лихорадка; многие виды
Salmonella в настоящее время устойчивы, поэтому
часто используется комбинация триметоприм-суль-
фаметоксазол; 2) тяжелые инфекционные заболе-
вания, вызываемые Н. influenzae, например менин-
гит, эпиглотит или пневмония; 3) менингококковые
или пневмококковые инфекционные поражения
центральной нервной системы у больных, гиперчув-
ствительных к р-лактамным антибиотикам; 4) ана- .
эробные или смешанные инфекции центральной
нервной системы, например абсцесс мозга; 5) ред-
ко как альтернатива тетрациклину при тяжелых
риккетсиозных инфекциях.
Хлорамфеникол иногда применяется местно для
лечения глазных инфекций в связи с широким ан-
тибактериальным спектром и проникновением в
ткани глаза и внутриглазную жидкость. Однако он
не эффективен при хламидийных инфекциях.
А. Сальмонеллез. При сальмонеллезных инфек-
циях (например, тиф или паратифоидная лихорад-
ка) взрослым назначают хлорамфеникол в дозе 2-
3 г ежедневно перорально в течение 14-21 дня, а
детям по 30-50 мг/кг/день перорально в течение
14-21 дня. При длительном лечении уменьшается
частота рецидивов. К такому лечению следует при-
бегать при тяжелых риккетсиозных инфекционных
заболеваниях (например, сыпной тиф или лихорад-
ка Скалистых гор).
Б. Haemophilus. При менингитах или ларинго-
трахеитах, вызываемых Н. influenzae (у маленьких
детей), или пневмонии (у престарелых), хлорамфе-
никол применяют в дозах 50-100 мг/кг/день перо-
рально или внутривенно в течение 8-14 дней в за-
висимости от клинического эффекта и изменений
в спинномозговой жидкости. В связи с появлением
хлорамфениколустойчивых штаммов Haemophilus
в настоящее время препаратами выбора могут быть
цефтриаксон или цефотаксим.
В. Другие области применения. При угрожаю-
щем жизни сепсисе, происходящем из нижнего от-
дела кишечника, хлорамфеникол может применять-
ся в дозе 2 г/день, иногда в комбинации с амино-
Глава 44. Хлорамфеникол и тетрациклины
255
гликозидами (например, с амикацином, 15 мг/кг в
день). В связи с хорошим проникновением хлорам-
феникола во все отделы центральной нервной сис-
темы он иногда используется для лечения энцефа-
литов, абсцесса мозга или менингита. При менин-
гите у взрослых доза хлорамфеникола составляет
50мг/кг/день в четыре приема. Сепсис, вызванный
некоторыми видами Bacteroides, и тяжелые формы
мелиоидоза также могут успешно лечиться хлорам-
фениколом.
Побочные реакции
А. Желудочно-кишечные расстройства. У
взрослых, принимающих хлорамфеникол в дозах
1.5-2.5 г ежедневно, иногда через 2-5 дней после
начала лечения возникают тошнота, рвота и понос.
У детей эти явления наблюдаются редко. Через 5-
10 дней после начала лечения могут возникать на-
рушения микробной флоры с развитием кандидо-
за слизистых оболочек (особенно рта и влага-
лища).
Б. Нарушения функций костного мозга. У
взрослых, принимающих хлорамфеникол в дозах
более 50 мг/кг/день в течение 1-2 недель, что со-
здает уровень в крови более 25-30 мкг/мл, часто
нарушается процесс созревания эритроцитов, что
ведет к появлению заметно вакуолизированных
клеток эритроидного ряда в костном мозге, анемии
и ретикулоцитопении. Эти аномалии обычно исче-
зают после отмены хлорамфеникола. Имеет место
нарушение процесса созревания эритроцитов с од-
новременным повышением сывороточной концен-
трации железа и снижением уровня фенилаланина
в сыворотке. Подобные явления обычно не связа-
ны с развитием апластической анемии, которая воз-
никает достаточно редко.
Апластическая анемия является редким след-
ствием применения хлорамфеникола при любых
путях введения и представляет собой вариант ге-
нетически-детерминированной идиосинкразии ин-
дивидуума. Ее возникновение не зависит от дозы
или срока применения, однако такое осложнение
отмечается чаще при более длительном использо-
вании препарата. Апластическая анемия может
быть необратимой и даже летальной. Точная час-
тота возникновения фатальной апластической ане-
мии как токсической реакции на введение хлорам-
феникола не установлена, но при использовании
этого лекарственного средства она отмечается в
13 раз чаще, чем спонтанные формы заболевания.
Апластическая анемия, вероятно, развивается у од-
ного из 24 000-40 000 пациентов, принимавших
хлорамфеникол. Вслед за развитием гипопласти-
ческой анемии может возникать лейкоз.
В. Побочные эффекты у новорожденных. Но-
ворожденные не имеют сформировавшегося меха-
низма конъюгации с глюкуроновой кислотой, ко-
торый необходим для процесса деградации и деток-
сикации хлорамфеникола. Поэтому при введении
новорожденным дозы 75 мг/кг/день или большей
препарат может накапливаться в организме, что
приводит к развитию “серого синдрома” младен-
цев, характеризующегося рвотой, вялостью, гипо-
термией, приобретением кожными покровами серо-
го оттенка, шоковым и коллаптоидным состояни-
ем. Для того чтобы избежать возникновения этого
токсического явления, хлорамфеникол должен ис-
пользоваться в дозе не более 50 мг/кг/день для
младенцев и не более 30 мг/кг/день для подрост-
ков.
Г. Взаимодействие с другими препаратами.
Хлорамфеникол может увеличивать период полу-
выведения и повышать концентрацию в крови фе-
нитоина, толбутамида, хлорпропамида и варфари-
на. Это обусловлено угнетением хлорамфениколом
микросомальных ферментов печени. Хлорамфени-
кол может вызывать выпадение в осадок разных
препаратов из растворов. Подобно другим бакте-
риостатическим ингибиторам микробного белково-
го синтеза, хлорамфеникол способен противодей-
ствовать бактерицидному действию пенициллинов
или аминогликозидов (глава 52).
Медицинское и социальное значение
необоснованного применения
В связи с широким спектром действия и отсут-
ствием выраженной токсичности хлорамфеникол
необоснованно часто использовался без специаль-
ных показаний в период с 1948 по 1951 гг. По при-
близительным оценкам более 8 млн людей приме-
няли это лекарственное средство для лечения лег-
ких форм разных заболеваний, респираторных
(обычно вирусных) инфекций и т. д. Такое необос-
нованное использование сопровождалось значи-
тельным возрастанием числа случаев апластичес-
кой анемии, что привело к почти полному отказу
от применения этого эффективного лекарственно-
го средства.
256
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Тетрациклины
Тетрациклины — большая группа препаратов с
общей основной структурой и механизмом дей-
ствия. Хлортетрациклин, выделенный из Strepto-
myces aureofaciens, был внедрен в 1948 г. Окситет-
рациклин, полученный из Streptomyces rimosus, — в
1950 г. Тетрациклин, полученный методом ката-
литической дегалогенизации хлортетрациклина,
стал доступен с 1953 г. Демеклоциклин получен
деметилированием хлортетрациклина. Разработан-
ные в последние годы тетрациклины отличаются
хорошим всасыванием и более длительной цирку-
ляцией в крови.
Химическое строение
Все тетрациклины имеют основную структуру,
представленную ниже.
клиренс
R? Re Re (мл/мин)
Хлортетрациклин — CI -СНз — н 35
Окситетрациклин — н — СНз — он 90
Тетрациклин — н — СНз — н 65
Демеклоциклин -CI — н — н 35
Метациклин — н =сн2* — он 31
Доксициклин — н -СНз* — он 16
Миноциклин — Ы(СН3)2-Н — н 10
*В позиции 6 у метациклина и доксициклина нет — ОН.
Свободные тетрациклины являются амфотер-
ными кристаллическими веществами с низкой ра-
створимостью. Большей растворимостью обладают
их гидрохлориды. Растворы гидрохлоридов тетра-
циклина имеют кислую реакцию и, за исключени-
ем хлортетрациклина, достаточно стабильны. Тет-
рациклины прочно связываются с двухвалентными
ионамй;металлов, образование этих хелатов суще-
ственно влияет на всасывание и активность моле-
кулы. Тетрациклины обладают яркой желтой
флюоресценцией в ультрафиолетовом свете с дли-
ной волны 360 нм.
Антимикробная активность
Тетрациклины являются прототипом антимик-
робных препаратов широкого спектра действия.
Они оказывают бактериостатическое действие в
отношении многих грамположительных и грамот-
рицательных бактерий, включая некоторых анаэро-
бов, риккетсий, хламидий, микоплазм и L-форм, а
также некоторых простейших, например амеб. Рав-
ные концентрации тетрациклинов в жидкостях
организма или тканях имеют приблизительно оди-
наковую антимикробную активность. Миноциклин
более липофилен, чем другие родственные веще-
ства. Различия в антимикробной активности у от-
дельных препаратов не очень велики и не имеют
существенного значения для выбора препарата.
Различия в клинической эффективности обуслов-
лены в значительной степени особенностями вса-
сывания, распределения и выведения конкретных
препаратов. Однако чувствительность различных
штаммов определенных видов микроорганизмов к
препаратам этого ряда неодинакова. Большое зна-
чение могут иметь лабораторные тесты на клини-
ческих изолятах.
Тетрациклины проникают в микроорганизмы
путем пассивной диффузии и частично за счет про-
цесса активного транспорта, требующего энерге-
тического обеспечения. Восприимчивые клетки
концентрируют лекарственное средство, в резуль-
тате чего внутриклеточная концентрация препара-
та становится намного выше, чем внеклеточная.
Внутри клетки тетрациклины обратимо связыва-
ются с рецепторами 305-субъединицы бактериаль-
ной рибосомы, блокируя связывание аминоацил-
тРНК с акцепторным участком рибосомально-мат-
ричного комплекса (рис. 42-5). Это предотвраща-
ет включение новых аминокислот в строящуюся
пептидную цепь и нарушает синтез белка. Изби-
рательность действия в отношении синтеза белка
микроорганизмами объясняется низкой способно-
стью клеток млекопитающих концентрировать
тетрациклины.
Резистентность
Микробные популяции, содержащие главным
образом восприимчивые организмы, также включа-
ют небольшие количества организмов, устойчивых
к тетрациклинам. Такие микроорганизмы не име-
ют механизмов активного транспорта тетрацикли-
Глава 44. Хлорамфеникол и тетрациклины
257
на через мембрану клетки и не способны концент-
рировать тетрациклин в клетках. С другой сторо-
ны, устойчивые бактерии могут иметь недостаток
пассивной диффузии тетрациклинов. Степень ус-
тойчивости вариабельна. Среди грамотрицатель-
ных видов бактерий (особенно Pseudomonas, Proteus
и кишечной группы) селекция высокоустойчивых
типов уже произошла, и тетрациклины поэтому
потеряли многие полезные свойства. Устойчивость
к тетрациклинам обычно передается плазмидами.
При широком использовании этих препаратов на-
блюдается увеличение устойчивости даже среди тех
видов возбудителей, которые были исходно высо-
кочувствительными к тетрациклинам (например,
пневмококки, Bacteroides).
Обусловленная плазмидами устойчивость мо-
жет передаваться трансдукцией или конъюгацией.
Гены, которые определяют устойчивость к тетра-
циклинам, тесно связаны с генами, отвечающими
за резистентность к другим препаратам, например
к аминогликозидам, сульфаниламидам и хлорамфе-
николу. Поэтому плазмиды обычно передают ус-
тойчивость сразу к нескольким типам антибиоти-
ков, а не к одним тетрациклинам.
Фармакокинетика
Тетрациклины неравномерно всасываются из
желудочно-кишечного тракта. Часть перорально
применяемой дозы тетрациклина остается в просве-
те кишечника, изменяя кишечную флору, и экскре-
тируется с калом. В то время как только 30 % дозы
хлортетрациклина и 60-80 % дозы тетрациклина,
окситетрациклина и демеклоциклина всасывается
в кишечнике, кишечная абсорбция доксициклина и
миноциклина составляет 90-100 %. Всасывание
происходит главным образом в верхних отделах
тонкого кишечника и лучше при отсутствии пиши.
Всасывание нарушается при образовании хелатов
с двухвалентными катионами (Ca2+, Mg2+, Fe2+) или
с А13+, особенно с содержащимися в молоке и анта-
цидных препаратах, а также при щелочном pH. Со-
держащие буферные системы растворы тетрацик-
лина специально разработаны для парентерально-
го (обычно внутривенного) введения людям, не спо-
собным принимать препараты перорально. Парен-
теральная дозировка препаратов близка к энтераль-
ным дозам.
В крови 40-80 % всосавшегося количества тет-
рациклинов связано с белками. При использова-
нии пероральной дозы 500 мг каждые 6 часов тет-
рациклина гидрохлорида и окситетрациклина эти
препараты создают пиковую концентрацию в кро-
ви 4-6 мкг/мл. Для доксициклина и миноцикли-
на пиковые уровни несколько ниже (2-4 мкг/мл).
Тетрациклины, введенные внутривенно, создают
несколько более высокие уровни в течение непро-
должительного времени. Препараты распределе-
ны достаточно широко в тканях и жидкостях орга-
низма, однако в цереброспинальной жидкости их
концентрации низки. Миноциклин создает очень
высокие концентрации в секрете слезных желез и,
особенно, в слюне, что позволяет ликвидировать
менингококковое носительство. Тетрациклины
проникают через плаценту в плод, а также экскре-
тируются с молоком. В результате образования
хелатных соединений с кальцием тетрациклины
связываются с растущей костной тканью и тканя-
ми зуба.
Всосавшиеся тетрациклины экскретируются
главным образом с желчью и мочой. Концентрации
в желчи в десять раз выше, чем в сыворотке; часть
лекарственных средств, экскретируемых с желчью,
повторно всасывается в кишечнике (энтеропеченоч-
ная циркуляция), что способствует поддержанию
концентрации препаратов в сыворотке. От десяти
до пятидесяти процентов количества различных
тетрациклинов экскретируется в мочу, главным об-
разом с помощью гломерулярной фильтрации. По-
чечный клиренс тетрациклинов составляет от 10 до
90 мл/мин. С калом экскретируется 10-40 % пре-
парата.
Доксициклин и миноциклин почти полностью
всасываются в кишечнике и экскретируются мед-
леннее, создавая устойчивые концентрации в сыво-
ротке. Доксициклин не экскретируется почками и
поэтому существенно не кумулирует при почечной
недостаточности.
Клиническое применение
Тетрациклины исторически являются первыми
антибиотиками широкого спектра действия. Они
эффективны в отношении разнообразных микроор-
ганизмов и поэтому часто используются для лече-
ния без бактериологического подтверждения диа-
гноза.
Тетрациклины — препараты выбора при инфек-
циях, вызываемых Mycoplasma pneumoniae, хлами-
диями, риккетсиями и некоторым спирохетами.
9. Заказ 3252
258
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Оии эффективны при смешанных бактериальных
инфекциях дыхательных путей, например при си-
нусите и бронхите, и могут использоваться при раз-
личных инфекциях, вызываемых грамположитель-
ными и грамотрицательными микроорганизмами,
включая представителей семейства Vibrio, если мик-
роорганизм не является устойчивым. При холере
тетрациклины быстро останавливают распростра-
нение вибрионов, однако при эпидемиях этого за-
болевания отмечено появление случаев резистент-
ности к тетрациклинам.
Тетрациклины эффективны при большинстве
хламидийных инфекций, включая инфекции, пере-
дающиеся половым путем. Другие области исполь-
зования включают лечение угрей, инфекций моче-
выводящих путей, обострений бронхита, болезни
Лайма, рецидивирующей лихорадки и лептоспиро-
за. Доксициклин эффективен для профилактики
лептоспироза.
При бруцеллезе, туляремии и чуме тетрацикли-
ны можно назначать в комбинации с аминоглико-
зидами. Тетрациклины иногда используются для
лечения протозойных инфекций, вызываемых, на-
пример, Entamoeba histolytica или Plasmodium
falciparum.
Хотя миноциклин в дозе 200 мг перорально
ежедневно в течение 5 дней может устранять ме-
нингококковое носительство, предпочтение отдает-
ся рифампину. Демеклоциклин тормозит действие
АДГ в почечном канальце и может использоваться
для лечения при повышении секреции АДГ или
подобных пептидов некоторыми опухолями (см.
главу 15).
А. Пероральная дозировка. Минимальная эф-
фективная пероральная доза для быстро экскре-
тирующихся тетрациклинов, таких как тетрацик-
лина гидрохлорид, составляет 0.25 г 4 раза в день
для взрослых и 20 мг/кг/день для детей. При тя-
желых системных инфекционных заболеваниях
необходимо использовать дозу в два-три раза
большую, по крайней мере в течение 3-5 дней. При
передающихся половым путем хламидийных ин-
фекциях рекомендуется лечение в течение 10-
14 дней.
Минимальная эффективная суточная доза де-
меклоциклина или метациклина составляет 600 мг,
для доксициклина — 100 мг и для миноциклина —
200 мг. Тетрациклины образуют хелатные соедине-
ния с металлами и поэтому не должны применять-
ся вместе с молоком, антацидами или железа суль-
фатом. Чтобы избежать депонирования в растущих
костях или зубах, тетрациклины обычно не назна-
чаются беременным или детям в возрасте до 8 лет.
Тетрациклина гидрохлорид в дозе 250-500 мг в
сутки обычно используется в течение многих меся-
цев для лечения угревой сыпи у подростков или
взрослых. Эта низкая доза подавляет липазную ак-
тивность пропионибактерий (глава 63).
Б. Парентеральная дозировка. Некоторые тет-
рациклины используются для внутривенного вве-
дения в дозах 0.1-0.5 г каждые 6-12 часов (10-
15 мг/кг в день детям). Внутримышечное введение
обычно не применяется из-за болезненности инъ-
екции и возможных местных воспалительных ре-
акций. Имеется очень немного показаний для па-
рентерального введения тетрациклинов (например,
лечение пациента с риккетсиозом при бессознатель-
ном состоянии).
Побочные эффекты
Аллергические реакции (лихорадка лекарствен-
ного происхождения, высыпания на коже) на тет-
рациклины возникают редко. Большинство побоч-
ных эффектов обусловлено прямым токсическим
действием и изменениями микробной флоры.
А. Желудочно-кишечные побочные эффекты.
Тошнота, рвота и понос являются наиболее часты-
ми причинами, по которым необходимо прекратить
применение тетрациклинов. В течение первых не-
скольких дней приема препарата эти явления, по-
видимому, вызваны прямым местным раздражаю-
щим действием лекарства на кишечник.
После нескольких дней перорального примене-
ния тетрациклины могут изменять нормальную
микрофлору. В то время как некоторые бактерии
кишечной группы подавляются, Pseudomonas,
Proteus, стафилококки, резистентные бактерии ки-
шечной группы, клостридии и грибы рода Candida
усиленно размножаются. Это может приводить
к функциональным расстройствам кишечника,
анальному пруриту, кандидозу влагалища или сли-
зистой оболочки полости рта или даже к развитию
энтероколита с шоковым состоянием и летальным
исходом.
Возникновение тошноты, анорексии и поноса
можно предотвратить или устранить приемом пре-
паратов вместе с пищей или карбоксиметилцеллю-
лозой, снижением дозировки препарата или прекра-
щением его приема. Псевдомембранозный энтеро-
Глава 44. Хлорамфеникол и тетрациклины
259
колит, обусловленный размножением Clostridium
difficile или стафилококков, должен быть быстро
диагностирован. В этом случае необходимо прово-
дить пероральное лечение ванкомицином (гла-
ва 50).
Б. Костная ткань и ткани зуба. Тетрациклины
легко связываются с кальцием, депонированным в
недавно сформировавшейся костной ткани или в
зубах маленьких детей. При назначении препарата
во время беременности он может депонироваться в
фетальных зубах, приводя к флюоресценции, изме-
нению цвета и дисплазии эмали. Депонирование
препарата в костях может приводить к нарушению
роста скелета или его деформациям. Если препарат
назначается детям в возрасте до 8 лет в течение дли-
тельного времени, также возможно развитие подоб-
ных изменений.
В. Токсическое действие на печень. Тетрацик-
лины способны нарушать функцию печени, особен-
но при беременности, у пациентов с печеночной
недостаточностью, а также при высокой дозировке
и внутривенном введении. Имеются сообщения о
развитии некроза печени при использовании внут-
ривенной суточной дозы 4 г или больше.
Г. Токсическое действие на почки. Почечный
канальцевый ацидоз и другое повреждающее дей-
ствие на почки, приводящее к задержке азота, были
отмечены при введении препаратов тетрациклина
с истекшим сроком годности. При назначении тет-
рациклинов одновременно с мочегонными сред-
ствами может также возникать задержка азота.
Тетрациклины, кроме доксициклина, могут куму-
лировать до токсического уровня у больных с на-
рушениями функции почек и ухудшать их состоя-
ние.
Д. Местное токсическое действие на ткани.
Внутривенное введение может приводить к возник-
новению флеботромбоза. Внутримышечного введе-
ния желательно избегать, поскольку оно вызывает
болезненное местное раздражение.
Е. Фотосенсибилизация. Системное введение
тетрациклинов, особенно демеклоциклина, может
повышать чувствительность к солнечному или уль-
трафиолетовому свету, особенно у светлокожих
людей.
Ж. Вестибулярные расстройства. Головокру-
жение, тошнота и рвота особенно характерны при
использовании миноциклина. После применения
миноциклина в дозах 200-400 мг/день такие реак-
ции наблюдались у 35-70 % пациентов.
Медицинское и социальное значение
необоснованного применения
Широко распространенное использование тетра-
циклинов для лечения нетяжелых заболеваний при-
вело к развитию устойчивости даже у высокочув-
ствительных видов возбудителей, например у пнев-
мококков и стрептококков группы А. Широкомас-
штабное использование этих препаратов в клиниках
стало причиной появления тетрациклинустойчивых
организмов в качестве возбудителей суперинфек-
ций. В определенной мере именно с неправильным
применением тетрациклинов (в сравнении с други-
ми антибиотиками) связано увеличение частоты
грибковой инфекции у госпитализируемых больных
с тяжелыми формами различных заболеваний.
Тетрациклины использовались в качестве добав-
ки в корма животных для увеличения скорости ро-
ста. Эта практика привела к распространению ус-
тойчивых форм бактерий и плазмид, передающих
резистентность к тетрациклинам. Такое использо-
вание имело следствием возникновение тетрацик-
линустойчивых инфекционных заболеваний среди
фермеров, владельцев животных, рабочих скотобо-
ен и, возможно, широких слоев населения. По этой
причине некоторые страны (например, Великобри-
тания) запрещают использование тетрациклинов в
кормах.
С другой стороны, тетрациклины весьма полез-
ны не только для лечения острых форм инфекци-
онных заболеваний, но и для профилактики обо-
стрений при хроническом бронхите и бронхоэкта-
тической болезни. Их применение значительно сни-
жает число рецидивов у многих людей с хроничес-
кими заболеваниями.
Препараты
Хлорамфеникол (генерик, Хлоромицетин)
Перорально: капсулы по 250 мг; 150 мг/5 мл
суспензия
Парентерально: порошок для приготовления
растворов для инъекций 100 мг/мл
Демеклоциклин (Декломицин)
Перорально: таблетки по 150,300 мг; капсулы
по 150 мг
Доксициклин (генерик, Вибрамицин, др.)
Перорально: таблетки и капсулы по 50,100
мг; порошок для приготовления суспензий
25,50 мг/5 мл; сироп 50 мг/5 мл
260
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 100,200 мг
во флаконе
Метациклин (Рондомицин)
Перорально: капсулы по 150, 300 мг
Миноциклин (Миноцин)
Перорально: таблетки и капсулы по 50,
100 мг; 50 мг/5 мл суспензия
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционных растворов 100 мг во флаконе
Окситетрациклин (генерик, Террамицин)
Перорально: капсулы по 250 мг
Парентерально: 50,125 мг/мл
для внутримышечного введения;
порошок для приготовления растворов
для внутривенного введения 250, 500 мг
во флаконе
Тетрациклин (генерик, Акромицин V, др.)
Перорально: капсулы по 100, 250, 500 мг;
таблетки по 250 мг; 125 мг/5 мл суспензия
Парентерально: порошок для приготовления
растворов для внутримышечного введения
100, 250 мг во флаконе;
порошок для приготовления растворов
для внутривенного введения 250,500 мг
во флаконе
Избранная литература
Dajani A. S., Kauffman R. Е. The renaissance of
chloramphenicol. Pediatr. Clin. North. Am. 1981;
28: 195.
Hughes W. T. et al. Guidelines for the use of anti-
microbial agents in neutropenic patients with
unexplained fever. J. Infect. Dis. 1990; 161:381.
Chopra I., Hawkey P. M., Hinton M. Tetracyclines,
molecular and clinical aspects. J. Antimicrob.
Chemother. 1992; 29: 245.
Sexually transmitted diseases: Treatment guidelines.
MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 1989; 38: S8.
Sigal L. H. Current recommendations for the treatment
of Lyme disease. Drugs, 1992; 43: 683.
Speer B. S., Shoemaker M. B., Salyers A. A. Bacterial
resistance to tetracycline: Mechanism, transfer,
and clinical significance. Clin. Microbiol. Rev.
1992; 5: 387.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ И ПОЛИМИКСИНЫ 4-5
Эрнест Явец
Аминогликозиды
Аминогликозиды — группа бактерицидных пре-
паратов, первоначально полученных из различных
видов Streptomyces и имеющих общие химические,
антимикробные, фармакологические и токсические
свойства. В настоящее время в группу аминогли-
козидов входят стрептомицин, неомицин, канами-
цин, амикацин, гентамицин, тобрамицин, сизоми-
цин, нетилмицин и другие. Все эти препараты тор-
мозят синтез белка в бактериях, но имеют общий
недостаток: микроорганизмы вырабатывают мно-
жественные типы лекарственной устойчивости к
ним.
Все аминогликозиды являются потенциально
ототоксичными и нефротоксичными. Они могут
накапливаться в организме при нарушении функ-
ции почек, что требует специальной корректиров-
ки доз, назначаемых больным с почечной недоста-
точностью.
Наиболее широко аминогликозиды используют-
ся при инфекциях, вызванных грамотрицательны-
ми бактериями кишечной группы, особенно при
бактериемии, сепсисе, эндокардите. Стрептоми-
цин — самый старый и лучше всего изученный ами-
ногликозид. Гентамицин, тобрамицин и амика-
цин — наиболее часто применяемые в настоящее
время аминогликозиды. Неомицин и канамицин
сейчас назначают только местно или энтерально.
Общие свойства аминогликозидов
А. Физические и химические свойства. Ами-
ногликозиды водорастворимы и устойчивы в ра-
створе. Они более активны в щелочной среде, чем в
кислой. В их составе выделяют гексозное ядро —
стрептидин (в стрептомицине) либо дезоксистреп-
тамин (в других аминогликозидах), к которому с
помощью гликозидных связей присоединены ами-
носахара (рис. 45-1 и 45-2). Каждый препарат ха-
рактеризуется определенным количеством и видом
аминогликозидных групп. In vitro аминогликозиды
могут образовывать комплексные соединения с
Р-лактамными антибиотиками, утрачивая при этом
активность.
Б. Механизм действия. Аминогликозиды отно-
сятся к бактерицидным антибиотикам, поскольку
необратимо тормозят белковый синтез. Однако точ-
ный механизм их бактерицидного эффекта не впол-
не ясен. Действие антибиотика начинается с про-
никновения через клеточную оболочку. Этот про-
цесс связан с активным транспортом и частично с
пассивной диффузией вещества. Последняя может
быть существенно усилена присутствием в клетке
препаратов, нарушающих синтез клеточной стенки,
например пенициллинов. Так как активный транс-
порт является кислородзависимым процессом, ами-
ногликозиды сравнительно неэффективны в отно-
шении анаэробов.
После проникновения аминогликозида в клет-
ку он связывается с рецепторами на ЗОБ-субъеди-
нице бактериальной рибосомы. Эти рецепторы (не-
которые из них были выделены в чистом виде) яв-
ляются белками, синтез которых находится под хро-
у_________л ч/рНз
Стрептидин Стрептоза N-метил-Ь
глкжозамин
К_________V——________>
Стрептобиозамин
Рис. 45-1. Структура стрептомицина
262
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
О ®
н2с—nh2 nh2
NH —R
ОН
ОН
НО
НО NH2
(7
СН2 —ОН
Канамицин R:
—н
О ОН
II I
Амикацин R: —С — CH — СН2 — СНг — NH2
Гентамицин, нетилмицин
Гентамицин Ci
Гентамицин С2
Гентамицин Cia
Нетилмицин
Кольцо 1 Кольцо II
R1 R2 С4-С5 связь R3
СНз СНз Н Н СНЗ Н н н Одинарная Одинарная Одинарная Двойная Н н н С2Н5
Тобрамицин
Рис. 45-2. Химическое строение основных аминоглико-
зидных антибиотиков. Кольцо II представлено 2-дезок-
систрептамином. Заметно сходство между канамицином
и амикацином, а также между гентамицином, нетилми-
цином и тобрамицином. Цифры, обведенные кружком в
формуле канамицина, указывают на места воздействия
контролируемых плазмидами бактериальных ферментов,
которые инактивируют этот препарат (1 и 2 — ацетилаза;
3 — фосфорилаза; 4 — аденилилаза). Амикацин устойчив
к разрушающему действию 2,3 и 4
мосомным контролем. Аминогликозиды способны
тормозить рибосомальный белковый синтез по
крайней мере тремя путями: 1) взаимодействуя с
инициаторным комплексом синтеза белка; 2) вызы-
вая неправильное чтение кода иРНК, что приводит
к включению не тех аминокислот в белок; 3) рас-
щепляя полисомы с образованием нефункциональ-
ных моносом.
В. Механизм развития лекарственной устойчи-
вости. Установлено три основных механизма.
1. Микроорганизм приобретает способность выра-
батывать ферменты, инактивирующие аминоглико-
зиды аденилированием, ацетилированием или фос-
форилированием. Это основной тип устойчивости
среди грамотрицательных бактерий кишечной
группы, который контролируется плазмидами. Та-
кая трансмиссивная устойчивость имеет большое
клиническое и эпидемиологическое значение.
2. Могут возникать изменения в поверхности бак-
териальной клетки, через которую осуществляется
доступ или транспорт аминогликозида в цитоплаз-
му. Такие изменения регулируются хромосомами
(например, у энтерококков) или плазмидами (на-
пример, у грамотрицательных бактерий). 3. Рецеп-
торный белок 308-субъединицы рибосомы может
отсутствовать или быть измененным в результате
хромосомной мутации. Кроме того, факультатив-
ные микроорганизмы, существующие в анаэробных
условиях, обычно устойчивы к аминогликозидам,
поскольку у них отсутствует кислородзависимый
процесс транспорта препарата внутрь клетки. Это
уже фактически четвертый механизм развития ус-
тойчивости к аминогликозидам.
Г. Фармакокинетика. Аминогликозиды плохо
всасываются или не всасываются вовсе из непо-
врежденного желудочно-кишечного тракта, но мо-
гут всасываться при его изъязвлении. При энтераль-
ном приеме практически вся доза экскретируется с
калом. После внутримышечного введения амино-
гликозиды хорошо всасываются в кровь, создавая
пиковые концентрации в плазме в течение 30-90
минут. Только приблизительно 10 % всосавшегося
количества связывается с белками плазмы. Иногда
аминогликозиды вводят внутривенно.
Будучи высокополярными соединениями, ами-
ногликозиды плохо проникают в клетки и практи-
чески не поступают в центральную нервную сис-
тему и ткани глаза. Однако при активном воспа-
лительном процессе их уровень в цереброспиналь-
ной жидкости достигает 20 % от уровня в плазме,
Глава 45. Аминогликозиды и полимиксины
263
а пргьменингите у новорожденных обнаруживает-
ся еще более высокая концентрация в ликворе. Для
создания высоких уровней этих препаратов в це-
реброспинальной жидкости необходимо интрате-
кальное или внутрижелудочковое введение. Даже
после парентерального введения концентрации
амйногликозидов в большинстве тканей невысо-
ки, кроме коркового вещества почки. Концентра-
ция в основных секретах также незначительна: в
желчи она может достигать 30 % от уровня в кро-
ви. При длительной терапии диффузия в плевраль-
ную или синовиальную жидкость может создавать
концентрации, составляющие 50-90 % от таковой
в плазме. Эти препараты не подвержены суще-
ственному метаболическому разрушению в орга-
низме хозяина. Период их полураспада в сыворот-
ке составляет 2-3 часа. Экскретируются амино-
гликозиды главным образом с помощью гломеру-
лярной фильтрации, которая существенно умень-
шается при нарушении функции почек. Амино-
гликозиды только частично удаляются гемодиали-
зом, например для гентамицина эта часть состав-
ляет только 40-60 %, а при перитонеальном диа-
лизе — еще меньше.
У пациентов с нарушениями функции почек
имеется опасность накопления лекарственного
средства и возникновения токсических эффектов.
Поэтому при лечении таких больных необходимо
либо увеличение интервала между введениями при
сохранении обычной дозы лекарственного средства,
либо снижение дозы при сохранении обычного ин-
тервала. Были построены номограммы и произве-
дены расчеты подбора доз препаратов с учетом
уровня креатинина в сыворотке больного. Самая
простая формула расчета необходимой для почеч-
ного больного дозы заключается в делении дозы,
рассчитанной для пациента с нормальной почечной
функцией, на уровень креатинина (мг/дл). Так, па-
циент с массой тела 60 кг при нормальной функ-
ции почек может получать 300 мг/день гентамици-
на, назначаемого по 100 мг каждые 8 часов. Паци-
ент с массой тела 60 кг при уровне креатинина в
сыворотке 3 мг/дл должен получать 100 мг/день,
т. е. по 33 мг каждые 8 часов. Однако и у различных
пациентов с одинаковым уровнем креатинина в
сыворотке имеются значительные вариации в кон-
центрации аминогликозидов в ней. Поэтому во из-
бежание серьезных токсических эффектов весьма
желательно, особенно при использовании высоких
доз препаратов, измерять их уровни в крови. Мак-
симальные уровни должны наблюдаться через 0.5-
1 час после инфузии, а минимальные — непосред-
ственно перед следующим введением.
Д. Побочные эффекты. Гиперчувствительность
к аминогликозидам встречается редко. Все они мо-
гут вызывать ототоксические и нефротоксические
эффекты различной степени. Ототоксичность про-
является потерей слуха (повреждение улитки), на-
чиная с высокочастотных тонов, или вестибуляр-
ной патологией, проявляющейся головокружением,
атаксией и нарушениями равновесия. Нефротокси-
ческое действие приводит к повышению уровня сы-
вороточного креатинина или к снижению клирен-
са креатинина. При использовании очень высоких
доз аминогликозиды могут вызвать курареподоб-
ный эффект с развитием нервно-мышечной блока-
ды, которая кончается параличом дыхательной мус-
кулатуры. Антидотами в данном случае могут быть
кальция глюконат (необходимо быстрое введение)
или неостигмин.
Е. Клиническое применение. Наиболее широ-
ко аминогликозиды используются при инфекциях,
возбудителями которых являются грамотрицатель-
ные бактерии кишечной группы, или в случае по-
дозрения на развитие сепсиса. При лечении бакте-
риемии или эндокардита, вызванных фекальным
стрептококком или некоторыми грамотрицатель-
ными бактериями, аминогликозиды назначаются
вместе с пенициллинами, которые увеличивают
проницаемость бактериальной стенки. Аминогли-
козиды выбирают в качестве средств антибиотико-
терапии, если недавние лабораторные тесты вы-
явили чувствительность возбудителей к этим анти-
биотикам в конкретном регионе или больнице, с
последующим определением чувствительности вы-
деленных от данного больного бактерий. Все ами-
ногликозиды, будучи положительно заряженными
веществами, а также полимиксины нейтрализуют-
ся в крови полианетолсульфонатом натрия и дру-
гими полианионными детергентами.
Стрептомицин
Стрептомицин (рис. 45-1) был выделен из штам-
ма Streptomyces griseus Ваксманом и его коллегами
в 1944 г. Дигидрострептомицин может быть полу-
чен каталитическим восстановлением стрептоми-
цина тригидрохлорида. Оба препарата имеют сход-
ное химическое строение и одинаковые антимик-
робные свойства. Однако дигидрострептомицин
264
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
более ототоксичен, чём стрептомицин, и в настоя-
щее время не применяется.
Спектр антимикробной активности стрептоми-
цина и механизмы развития устойчивости к нему
возбудителей типичны для всех представителей
группы аминогликозидов. В настоящее время у
большинства видов появились резистентные к
стрептомицину микроорганизмы, что существенно
ограничило применение этого препарата (об исклю-
чениях речь пойдет далее). Существуют стрептоми-
цинзависимые бактерии, которые используют это
вещество для своего роста. Такое явление связано
с мутацией, приводящей к изменениям рецептор-
ного белка Р12.
Лекарственная устойчивость у ранее чувстви-
тельных к стрептомицину микроорганизмов разви-
вается достаточно быстро, поэтому срок лечения
этим антибиотиком в качестве единственного ле-
карственного средства обычно ограничивается пя-
тью днями.
Клиническое применение
А. Инфекционные заболевания, вызываемые
микобактериями. В настоящее время стрептоми-
цин редко используется для начальной терапии ту-
беркулеза. При далеко зашедших стадиях туберку-
леза, милиарной диссеминации, менингите или тя-
желых поражениях органа стрептомицин может
применяться в дозе 0.5-1 г (30 мг/кг/день), внут-
римышечно, в комбинации с другими противоми-
кобактериальными препаратами. Такое введение
продолжают в течение нескольких недель или ме-
сяцев, вначале ежедневно, а позже два раза в неде-
лю (глава 46).
Б. Нетуберкулезные инфекции. При чуме, ту-
ляремии и иногда при бруцеллезе стрептомицин
вводят внутримышечно в дозе 1 г/день (15 мг/кг в
день для детей), в то время как тетрациклины в этих
случаях можно назначать внутрь.
В. Комбинированное лечение. При некоторых
инфекциях бактерицидный эффект с последующим
выздоровлением может давать одновременный при-
ем пенициллина вместе с аминогликозидом. Так
вылечивают инфекционный эндокардит, вызванный
фекальным стрептококком (энтерококком) или зе-
ленящим стрептококком, а также бактериемии, вы-
званные некоторыми грамотрицательными аэроб-
ными бактериями, например видами Pseudomonas,
особенно при иммунодефицитных состояниях.
Побочные реакции
А. Аллергия. Лихорадка, высыпания на коже и
другие аллергические проявления могут быть свя-
заны с гиперчувствительностью к стрептомицину.
Они чаще отмечаются после длительного контакта
с лекарственным средством как у больных, получа-
ющих длительный курс лечения (например, при
туберкулезе), так и у медицинского персонала, кон-
тактирующего с лекарственным средством. (Мед-
сестры, готовящие растворы, должны одевать пер-
чатки.) Иногда в этих случаях оказывается успеш-
ной десенсибилизация.
Б. Токсические явления. Обычно отмечается
незначительная болезненность в месте введения.
Наиболее серьезными токсическими эффектами
являются нарушения вестибулярной функции —
головокружение и потеря равновесия. Частота и
выраженность этих расстройств обычно пропорцио-
нальны возрасту пациента, уровню препарата в кро-
ви и продолжительности лечения. Вестибулярные
нарушения могут возникать после сохранения нео-
бычно высоких уровней препарата в крови в тече-
ние нескольких недель (например, у больных с на-
рушенной функцией почек) или при относительно
низком уровне препарата в крови, если он поддер-
живается в течение нескольких месяцев. После от-
мены препарата нередко наблюдается частичное
восстановление нарушенных функций.
Для уменьшения вероятности возникновения
ототоксического действия следует избегать одно-
временного или последовательного применения
стрептомицина с другими аминогликозидами. При-
менение стрептомицина при беременности может
вызвать потерю слуха у новорожденного.
Общие медицинские проблемы,
связанные с необоснованным
применением
Появление и распространение стрептомицинус-
тойчивых бактерий связано с широким использо-
ванием этого лекарственного средства, особенно в
необоснованной комбинации с пенициллином. До-
статочно частой является множественная устойчи-
вость возбудителей инфекций мочевыводящих пу-
тей, что наряду с внутрибольничной передачей та-
ких микроорганизмов создает серьезные проблемы
в лечении. Установлено, что в США до 15 % случа-
ев первичного инфицирования при легочном тубер-
Глава 45. Аминогликозиды и полимиксины
265
кулезе у детей можно отнести за счет стрептоми-
цин-устойчивых туберкулезных бацилл.
Гентамицин
Гентамицин является аминогликозидным ком-
плексом (рис. 45-2), выделенным из Micromonospora
purpurea. Он эффективен в отношении инфекций,
вызываемых как грамположительными, так и грам-
отрицательными микроорганизмами, и во многом
напоминает по свойствам другие аминогликозиды.
Сизомицин в значительной степени подобен ком-
поненту С1агентамицина.
Антимикробная активность
In vitro гентамицина сульфат в концентрациях 2-
10 мкг/мл подавляет многие виды стафилококков,
представителей кишечной группы и других грамот-
рицательных бактерий. Одновременное использова-
ние карбенициллина или тикарциллина с гентами-
цином может приводить к синергизму и развитию
бактерицидного эффекта в отношении некоторых
видов Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella и
других грамотрицательных палочек, а также зеленя-
щего и фекального стрептококков. Однако пеницил-
лин и гентамицин не смешиваются in vitro.
Устойчивость
Большинство стрептококков устойчиво к гента-
мицину вследствие слабой способности препарата
проникать к рибосомам клеток. Тем не менее такие
стрептококки могут погибать при одновременном
применении аминогликозида с антибиотиком, дей-
ствующим на клеточную стенку микроорганизма
(например, пенициллином). Устойчивость в ряду
грамотрицательных бактерий увеличивается про-
порционально суммарному количеству препарата,
которое использовалось в данном стационаре. Эту
устойчивость микроорганизмов чаще всего объяс-
няют как распространяемую плазмидами, которые
отвечают за выработку ферментов, инактивирую-
щих гентамицин. Организмы, резистентные к ген-
тамицину, иногда устойчивы и к тобрамицину, но
пока еще редко — к амикацину.
Клиническое применение
А. Внутримышечное или внутривенное введе-
ние. В настоящее время гентамицин и тобрамицин
используются главным образом при тяжелых ин-
фекциях (например, при сепсисе и пневмонии),
вызываемых грамотрицательными бактериями, ко-
торые, вероятно, будут устойчивы к другим анти-
биотикам. К таким видам относятся прежде всего
Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Proteus, Acineto-
bacter и Klebsiella. Больные с такими формами ин-
фекционного процесса часто страдают иммуноде-
фицитом, поэтому сочетанное применение амино-
гликозида с цефалоспоринами или с пенициллином
может спасти их жизни. В таких ситуациях гента-
мицин в дозе 5-7 мг/кг/день вводится внутримы-
шечно или внутривенно в три приема в равных до-
зах. Гентамицин или тобрамицин назначают также
одновременно с пенициллином G для получения
бактерицидного эффекта при эндокардите, возбу-
дителями которого являются зеленящий стрепто-
кокк или Streptococcus faecalis.
При использовании гентамицина необходим по-
стоянный контроль за функциями почек, органа слу-
ха и вестибулярного аппарата, особенно у пациен-
тов с нарушениями функции почек. В настоящее
время разработаны прямые методы ферментативно-
го или радиоиммунного определения уровня гента-
мицина в сыворотке. При почечной недостаточнос-
ти дозу нужно значительно уменьшить.
Б. Местное применение. Кремы, мази или ра-
створы, содержащие 0.1-0.3 % гентамицина суль-
фата, используются для лечения инфицированных
ожогов, ран или других поражений кожи и для
предотвращения инфекционных осложнений при
внутривенной катетеризации. При локальном при-
менении гентамицин частично инактивируется
гнойным экссудатом. Такого рода местное исполь-
зование в стационарах должно быть ограничено,
чтобы предотвратить развитие устойчивых бакте-
рий. Для лечения инфекционных заболеваний глаз
можно вводить субконъюнктивально 10 мг препа-
рата.
В. Интратекальное введение. Менингит, вы-
званный грамотрицательными бактериями, можно
лечить, используя интратекальное введение гента-
мицина сульфата в дозах 1-10 мг/день. Тем не ме-
нее при менингите у новорожденных ни интрате-
кальное, ни внутрижелудочковое введение гентами-
цина не дает необходимого лечебного эффекта, а
внутрижелудочковое даже оказывает выраженное
токсическое действие.
266
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Побочные эффекты
Они аналогичны побочным эффектам стрепто-
мицина и других аминогликозидов. Нефротоксич-
ность препарата обусловливает необходимость точ-
ного подбора доз и режима введения, особенно при
сниженной выделительной функции почек. При
любой возможности определения уровня гентами-
цина в сыворотке такое исследование необходимо
проводить, поскольку значительно облегчает выра-
ботку тактики ведения больного в трудных клини-
ческих ситуациях. Ототоксичность проявляется в
основном в виде вестибулярных нарушений, что, ве-
роятно, связано с деструкцией волосковых клеток
при длительном сохранении высоких концентраций
препарата (> 10 мкг/мл). Иногда возникает потеря
слуха, которая может иметь тяжелый характер и
быть необратимой. Частота возникновения аллер-
гических реакций на гентамицин плохо документи-
рована.
Тобрамицин
Спектр антибактериального действия этого ами-
ногликозида (структура приведена на рис. 45-2)
подобен спектру гентамицина. Хотя выявлена не-
которая перекрестная устойчивость микроорганиз-
мов к гентамицину и тобрамицину, для отдельных
штаммов возбудителей этот факт не имеет опреде-
ленной прогностической ценности в плане предска-
зания эффективности препарата. В связи с этим не-
обходимо проведение специальных лабораторных
тестов на чувствительность конкретного возбуди-
теля к антибиотику.
Фармакологические свойства тобрамицина
практически идентичны свойствам гентамицина.
Суточная доза тобрамицина составляет 5-7 мг/кг
внутримышечно или внутривенно. Эту дозу делят
на три равных приема и назначают каждые 8 часов.
Приблизительно 80 % лекарственного средства экс-
кретируется из организма с помощью гломеруляр-
ной фильтрации с мочой в течение 24 часов после
введения. При уремии доза лекарственного сред-
ства должна быть уменьшена. Соответствующий
расчет производится следующим образом: 1 мг/кг
каждые (6 х концентрация креатинина в сыворот-
ке [мг/дл] ) часов. При почечной недостаточности
для корректировки конкретной дозы и режима на-
значения желательно определение концентраций
препарата в крови. Некоторое количество тобрами-
цина может быть выведено из организма при пери-
тонеальном диализе и приблизительно 50 % — при
гемодиализе.
Как и гентамицин, тобрамицин является амино-
гликозидом, наиболее часто используемым в ком-
бинациях с тикарциллином или цефалоспорином
для лечения бактериального сепсиса, вызываемого
грамотрицательными бактериями, а также в комби-
нации с пенициллином G для лечения эндокарди-
та, вызываемого энтерококками.
Подобно другим аминогликозидам, тобрамицин
является ототоксичным и нефротоксичным препа-
ратом. Нефротоксичность тобрамицина несколько
менее выражена, чем у гентамицина. Он не должен
использоваться одновременно с другими препара-
тами, имеющими подобные побочные эффекты,
а также с мочегонными средствами, которые спо-
собны повышать концентрацию аминогликозида в
тканях.
Амикацин
Амикацин — полусинтетическое производное
канамицина, обладающее меньшей токсичностью
(рис. 45-2). Он относительно устойчив к несколь-
ким ферментам, инактивирующим гентамицин и
тобрамицин, что можно использовать для воздей-
ствия на некоторые микроорганизмы, устойчивые
к этим препаратам. В то же время резистентность
бактерий к амикацину, обусловленная утратой спо-
собности проникать в клетку, развивается медлен-
но. Многие грамотрицательные бактерии кишечной
группы, включая различные виды Proteus, Pseudo-
monas, Enterobacter и Serratia, in vitro угнетаются
концентрациями амикацина 1-20 мкг/мл. После
инъекции 500 мг амикацина каждые 12 часов
(15 мг/кг/день) внутримышечно пиковые концент-
рации в сыворотке составляют 10-30 мкг/мл. Не-
которые инфекции, вызванные грамотрицательны-
ми бактериями, резистентны к лечению гентамици-
ном, но в то же время поддаются лечению амикаци-
ном. При инфекциях центральной нервной системы
требуется интратекальное или внутрижелудочковое
введение препарата в дозе 3-10 мг ежедневно.
Подобно всем аминогликозидам, амикацин дает
нефротоксический и ототоксический (особенно
для слуховой части восьмой пары черепных нер-
вов) эффекты. У пациентов с почечной недоста-
точностью необходимо постоянное определение
концентраций этого препарата. Нужно избегать
Глава 45. Аминогликозиды и полимиксины
267
одновременного применения с петлевыми диуре-
тиками (например, фуросемидом, этакриновой
кислотой).
Нетилмицин
Этот аминогликозид появился на фармацевти-
ческом рынке США в 1983 г. По своим характерис-
тикам он во многом напоминает гентамицин и тоб-
рамицин. Однако присоединение этиловой группы
к аминогруппе в 1-м положении 2-дезоксистрепта-
минового кольца (кольцо II, рис. 45-2) стерически
защищает молекулу нетилмицина от ферментатив-
ного расщепления в 3-амино- (кольцо II) и 2-гид-
роксил- (кольцо III) позициях. Поэтому нетилми-
цин не может быть инактивирован многими гента-
мицинустойчивыми и тобрамицинустойчивыми
бактериями.
Дозирование (5-7 мг/кг/день) и пути введения
такие же, как у гентамицина. Основным показани-
ем для применения нетилмицина являются ятро-
генные инфекции у тяжелых больных с иммуноде-
фицитом при очень высоком риске возникновения
грамотрицательного бактериального сепсиса во
время стационарного лечения.
Нетилмицин оказывает менее выраженное ото-
токсическое, а также, вероятно, наименьшее нефро-
токсическое действие по сравнению с другими ами-
ногликозидами.
Канамицин и неомицин
Эти препараты достаточно близки. Неомицин
был выделен Ваксманом в 1949 г. из культуры
Streptomyces fradiae, канамицин (рис. 45-2) — Уме-
зава в 1957 г. из Streptomyces kanamyceticus. Други-
ми представителями этой группы являются фрами-
цетин и паромомицин. Все они имеют близкие свой-
ства.
Антимикробная активность
и устойчивость микроорганизмов
Препараты группы неомицина активны в отно-
шении грамположительных и грамотрицательных
бактерий, а также некоторых микобактерий. В це-
лом Pseudomonas и стрептококки устойчивы к ним.
Механизмы антибактериального действия этих пре-
паратов и устойчивости возбудителей к ним такие
же, как и у других аминогликозидов. Широко рас-
пространенное их использование в подготовке ки-
шечника к избирательным хирургическим вмеша-
тельствам привело к селекции устойчивых микро-
организмов и появлению вспышек энтероколита в
больницах. У некоторых возбудителей имеется пол-
ная перекрестная устойчивость к канамицину и нео-
мицину.
Фармакокинетика
Препараты группы неомицина не подвергают-
ся существенному всасыванию из желудочно-ки-
шечного тракта. После перорального приема они
вызывают подавление или изменение кишечной
флоры, а лекарственное средство экскретируется
с калом.
Выведение этих лекарственных средств осуще-
ствляется главным образом с мочой с помощью гло-
мерулярной фильтрации.
Клиническое применение
Из-за высокой токсичности применение канами-
цина и неомицина ограничено пероральным и мест-
ным введением. В настоящее время они не назна-
чаются парентерально.
А. Местное применение. Растворы, содержа-
щие 1-5 мг/мл, используются для нанесения на ин-
фицированные поверхности или для введения в су-
ставы, плевральную полость, местно на ткани или
в полости абсцесса, где присутствует инфекция.
Суммарная доза лекарственного средства при та-
ком использовании не должна превышать 15 мг/кг
в день в связи с возможностью частичного всасы-
вания и системного токсического действия. Мази,
содержащие 1-5 мг/г, наносятся на места инфици-
рованных поражений кожи для подавления стафи-
лококковой инфекции. Некоторые мази в дополне-
ние к неомицину содержат полимиксин и бацитра-
цин.
Б. Пероральное применение. При подготовке к
операциям на кишечнике неомицин назначают пе-
рорально в дозе 1 г каждые 6-8 часов в течение 1-
2 дней, часто в сочетании с 1 г эритромицина. Это
приводит к подавлению аэробной флоры кишечни-
ка при небольшом влиянии на анаэробную. При
печеночной коме возможно длительное угнетение
бактерий кишечной флоры назначением 1 г каждые
6-8 часов, что наряду с ограничением приема бел-
ка способствует уменьшению интоксикации аммиа-
268
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ком. Паромомицин в дозе 1 г каждые 6 часов перо-
рально в течение двух недель эффективен при ки-
шечном амебиазе. Неомицин иногда используют
для лечения гиперлипидемии (глава 34).
Побочные эффекты
Все представители группы неомицина оказыва-
ют нефротоксическое и ототоксическое действие.
Слух страдает в большей степени, чем вестибуляр-
ные функции. Имеют место случаи возникновения
глухоты, особенно у взрослых пациентов с наруше-
ниями функции почек и длительным сохранением
высоких концентраций препаратов в крови.
При стремительном всасывании канамицина,
введенного в перитонеальную полость после опе-
рации (3-5 г), отмечается возникновение кураре-
подобного эффекта с нервно-мышечной блокадой
и остановкой дыхания. В подобном случае в каче-
стве антидотов можно использовать кальция глю-
конат и неостигмин.
Хотя гиперчувствительность в целом — не час-
тое явление для этой группы препаратов, при дли-
тельной аппликации на кожу и глаза неомицинсо-
держащей мази наблюдались тяжелые аллергичес-
кие реакции.
Спектиномицин
Спектиномицин является аминоциклитольным
антибиотиком (родственным аминогликозидам),
который выпускается в виде дигидрохлорида пен-
тагидрата для приготовления суспензии для внут-
римышечного введения. Хотя он активен in vitro в
отношении многих грамположительных и грамот-
рицательных организмов, спектиномицин исполь-
зуется только в качестве альтернативного средства
для лечения гонореи у больных, которые могут быть
гиперчувствительными к пенициллину, или при
устойчивости гонококков к пенициллину и другим
препаратам. Большинство гонококков подавляется
спектиномицином при концентрациях в крови
6 мкг/мл. Приблизительно 10 % гонококков может
быть устойчиво к спектиномицину, но не существу-
ет никакой перекрестной резистентности к этим
антибиотикам и другим препаратам, используемым
при гонорее.
Спектиномицин быстро всасывается после внут-
римышечного введения. Назначается однократно в
дозе 2 г (40 мг/кг). Возможны болевые ощущения
в месте введения, иногда отмечаются лихорадка и
тошнота. Редко наблюдаются нефротоксическое
действие и развитие анемии.
Полимиксины
Полимиксины — это группа полипептидов, ак-
тивных в отношении грамотрицательных бакте-
рий. В связи с чрезмерно высокой нефротоксич-
ностью большинство этих препаратов в настоящее
время не применяется, за исключением полимик-
синов В и Е.
Химическое строение
Полимиксины являются катионными основны-
ми полипептидами с мол. м. примерно 1400. Все они
содержат жирную D-6-метилоктан-Ьовую кислоту
и аминокислоты L-треонин и L-диаминомасляную
кислоту. Их сульфаты водорастворимы и очень ста-
бильны. 1 мкг чистого полимиксина В сульфата
равняется 10 единицам.
Антимикробная активность
и устойчивость микроорганизмов
Полимиксины оказывают бактерицидное дей-
ствие на многие грамотрицательные палочки, вклю-
чая Pseudomonas, в концентрациях 1-5 мкг/мл. Они
присоединяются к мембранам клетки бактерий, бо-
гатым фосфатидилэтаноламином, и нарушают их
проницаемость и транспортные механизмы. Это
действие тормозится катионами. Таким образом,
полимиксины действуют подобно катионным де-
тергентам.
Грамположительные микроорганизмы, Proteusn
Neisseria, являются высокоустойчивыми. Это, веро-
ятно, обусловлено неспособностью препаратов про-
никать во внешнюю мембрану. В чувствительных
бактериальных популяциях резистентные к этой
группе препаратов мутанты встречаются редко.
Фармакокинетика
Полимиксины не всасываются в кишечнике.
После парентерального введения их концентрации
в крови и тканях достаточно низки. Полимиксины
активно связываются с осколками клеток, кислы-
ми фосфолипидами, компонентами гнойного экс-
Глава 45. Аминогликозиды и полимиксины
269
судата и эндотоксинами грамотрицательных бакте-
рий. Они не проникают в живые клетки.
Выведение осуществляется главным образом
через почки, и в моче могут создаваться высокие
концентрации. Выведение нарушается при почеч-
ной недостаточности.
Клиническое применение
Полимиксины редко рассматриваются как сред-
ства для системного введения из-за их слабой спо-
собности проникать в ткани и существенной нефро-
токсичности и нейротоксичности. В настоящее вре-
мя доступны другие более эффективные и менее ток-
сичные препараты. Поэтому использование поли-
миксинов теперь ограничено местным назначением.
Растворы с содержанием 1-10 мг/мл полимик-
сина В сульфата могут наноситься на инфициро-
ванные поверхности, вводиться в плевральную по-
лость и полость суставов, использоваться для суб-
коныонктивального введения или для вдыхания в
виде аэрозоля. Суммарная доза не должна превы-
шать 2.5 мг/кг/день.
Мази с содержанием полимиксина В 0.5 мг/г в
смеси с бацитрацином или неомицином (или с обо-
ими веществами) обычно накладываются на инфи-
цированные поверхности при повреждениях кожи.
Поскольку полимиксины не всасываются в кишеч-
нике, их можно давать перорально в качестве про-
филактических средств больным с иммунодефици-
том для подавления аэробных грамотрицательных
бактерий кишечной флоры.
Побочные эффекты
Нежелательные местные реакции и аллергичес-
кие проявления при локальном применении отме-
чаются редко. При всасывании полимиксинов в
кровь и при создании определенных уровней в
плазме они могут вызвать парестезии, головокру-
жения и нарушения координации движений. Эти
явления исчезают после выведения лекарственно-
го средства. Очень высокие концентрации в крови
(> 30 мкг/мл) могут вызвать дыхательный пара-
лич, который устраняется введением кальция глю-
коната. При всасывании полимиксинов возможно
появление протеинурии и гематурии, что свиде-
тельствует о нарушении функции почечных ка-
нальцев. При почечной недостаточности может
развиваться азотемия.
Препараты
Аминогликозиды
Амикацин (генерик, Амикин)
Парентерально: 50,250 мг (во флаконах) для
внутримышечного и внутривенного введения
Гентамицин (генерик, Гарамицин, Енамицин)
Парентерально: 60, 80,100 мг в системах для
внутривенного введения; 10,40 мг/мл во
флаконах для внутримышечного и внутри-
венного введения; 2 мг/мл во флаконах для
интратекального введения
Канамицин (генерик, Кантрекс, Клебцил)
Перорально: капсулы по 500 мг
Парентерально: 500, 1000 мг для внутримы-
шечного, внутривенного введения;
75 мг для инъекций в педиатрии
Неомицин (генерик, Мицифрадин, Необиотик)
Перорально: таблетки по 500 мг; 125 мг/5 мл
раствор
Парентерально: ггорошок для приготовления
растворов для внутримышечного введения
(500 мг во флаконе)
Нетилмицин (Нетромицин)
Парентерально: 100 мг/мл
для внутримышечного, внутривенного
введения
Паромомицин (Хуматин)
Перорально: капсулы по 250 мг
Спектиномицин (Тробицин)
Парентерально: порошок для приготовления
растворов для внутримышечного введения
(2,4 г во флаконе)
Стрептомицин (генерик)
Парентерально: 400 мг для внутримышечного
введения; порошок для приготовления
инъекционных растворов
Тобрамицин (генерик, Небцин)
Парентерально: 10,40 мгдля внутримышеч-
ного, внутривенного введения; 10, 30,40 мг
порошка для приготовления инъекционного
раствора
Полимиксины
Колистиметат(Коли-Мицин М)
Парентерально: порошок для приготовления
растворов для внутримышечного, внутривен-
ного введения (150 мг во флаконе)
270 Раздел VIII. Химиотерапевтические средстве
Колистин [Полимиксин EJ (Коли-Мицин S) Перорально: порошок для приготовления суспензии 25 мг/5 мл Полимиксин В (генерик, Аэроспорин) Парентерально: порошок для приготовления растворов для внутривенного, интратекаль- ного введения (500 000 ЕД во флаконе) Избранная литература Hughes W. Т. et al. Guidelines for the use of anti- microbial agents in neutropenic patients with unexplained fever. J. Infect. Dis. 1990; 161:381.
Антимикобактериальные
препараты
46
Эрнест Явец
Инфекционные заболевания, вызываемые мико-
бактериями, могут протекать с соответствующей
симптоматикой или бессимптомно, но обычно име-
ют отчетливый хронический характер. В связи с
этим лечение представляет необычайно сложную
проблему. В главе описаны препараты, используе-
мые для лечения туберкулеза (инфекционного за-
болевания, вызываемого Mycobacterium tuberculosis),
инфекций, вызванных различными “атипичными"
микобактериями, и лепры (заболевания, обуслов-
ленного инфицированием Mycobacterium leprae).
Наблюдаемое в течение определенного периода
снижение заболеваемости микобактериальными
инфекциями (благодаря эффективной химиотера-
пии и социальным мерам профилактики) во всем
мире сменилось увеличением частоты их возникно-
вения вследствие эпидемии СПИДа.
Противотуберкулезные
средства
Первым антимикробным лекарственным сред-
ством, которое показало поразительную активность
в отношении туберкулезных бацилл, был стрепто-
мицин. Он остается важным препаратом -для лече-
ния тяжелых форм туберкулеза, но в настоящее
время не относится к средствам выбора для началь-
ной терапии. Препаратами первого ряда теперь яв-
ляются изониазид, рифампин, этамбутол и пиразин-
амид, которые используют на начальном этапе.
Стрептомицин же остается альтернативным сред-
ством. Некоторые средства, являющиеся препара-
тами второго ряда при туберкулезе, рассмотрены в
настоящей главе лишь кратко.
В лечении туберкулеза и других микобактери-
альных инфекций существуют своеобразные проб-
лемы. Эти инфекционные заболевания имеют обыч-
но очень длительное хроническое течение, но мо-
гут вызывать и сверхострые летальные осложнения.
Микроорганизмы, как правило, локализуются внут-
риклеточно, имеют длительные периоды метаболи-
ческой инертности и характеризуются высокой ве-
роятностью развития устойчивости к любому из
применяемых обычно лекарственных препаратов.
Все эти моменты обусловливают трудности проти-
вотуберкулезной терапии.
Для предотвращения быстрого появления ус-
тойчивых форм возбудителя в больших микобак-
териальных популяциях, что встречается при актив-
ной клинической форме туберкулеза, используют
комбинации препаратов первого ряда. Если возбу-
дители восприимчивы к этим препаратам, бацилло-
выделение обычно прекращается в течение 2-3 не-
дель. В то время как лечение при туберкулезном ме-
нингите или милиарном туберкулезе обычно про-
должается в течение 18-24 месяцев, при неослож-
ненном легочном туберкулезе, являющемся наибо-
лее частым клиническим вариантом, в такой дли-
тельной терапии нет необходимости. При исполь-
зовании наиболее эффективных комбинаций пре-
паратов, которые включают изониазид и рифампин,
“короткий курс” лечения длительностью 6-9 меся-
цев дает удовлетворительные результаты. Преоб-
ладающему большинству пациентов требуется не-
продолжительная госпитализация.
Изониазид (ГИНК)
Изониазид, введенный в клиническую практи-
ку в 1952 г., является наиболее активным лекар-
ственным средством для лечения пациентов, кото-
рые могут переносить этот препарат, при условии
чувствительности микобактерий.
272
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Химическое строение
Изониазид является гидразидом изоникотино-
вой кислоты, часто называемой ГИНК. Это неболь-
шая простая молекула (мол. м. 137), легко раство-
римая в воде. По структуре изониазид напоминает
пиридоксин:
conhnh2
Изониазид
Пиридоксин
Антимикобактериальная активность
In vitro ГИНК подавляет большинство туберку-
лезных палочек в концентрациях 0.2 мкг/мл или
менее и оказывает бактерицидное действие на ак-
тивно растущие микроорганизмы. В отношении
многих атипичных микобактерий препарат менее
эффективен, хотя Mycobacterium kansasii может
быть чувствительной к нему. ГИНК достигает при-
близительно одинаковых концентраций как внут-
ри, так и вне животных клеток и поэтому способен
действовать как на внутриклеточные микобакте-
рии, так и на внеклеточные.
Механизм действия ГИНК заключается в инги-
бировании ферментов, необходимых для синтеза
миколевых кислот и клеточной стенки микобакте-
рий (Quemard, 1991). ГИНК и пиридоксин — струк-
турные аналоги, и ГИНК проявляет конкурентный
антагонизм в пиридоксинкатализируемых реакци-
ях у Escherichia coll. Однако этот механизм не во-
влечен в противотуберкулезное действие, поэтому
введение больших доз пиридоксина пациентам, по-
лучающим ГИНК, не препятствует туберкулоста-
тическому действию изониазида, но предотвраща-
ет развитие невритов.
Возникновение устойчивости, по крайней мере
в эксперименте, по-видимому, обусловлено утратой
гена (katG), кодирующего ферменты каталазу и пе-
роксидазу у микобактерий. Трансформация устой-
чивых форм с помощью плазмид, которые содержат
ген katG, восстанавливает чувствительность к
ГИНК (Zhang и соавт, 1992; Zhang, 1993). Однако
в ходе других исследований установлено, что боль-
шая часть ГИНК-устойчивых изолятов бактерий,
полученных от пациентов в Ныо-Иорке, имеют ука-
занный ген (Stoeckle, 1993), что свидетельствует об
участии дополнительных факторов в развитии ре-
зистентности. Устойчивые мутанты встречаются в
восприимчивых микобактериальных популяциях с
частотой примерно 1 :107. Так как туберкулезные
очаги в тканях часто содержат более чем 10к тубер-
кулезных палочек, можно предположить, что устой-
чивые мутанты могут легко возникать при исполь-
зовании ГИНК в качестве единственного лекар-
ственного средства. Это явление уже имело место в
нескольких странах. Перекрестной устойчивости к
ГИНК, рифампину и этамбутолу не имеется, поэто-
му одновременное использование любых двух из
этих препаратов существенно задерживает появле-
ние устойчивости к каждому из них.
Фармакокинетика
ГИНК легко всасывается из желудочно-кишеч-
ного тракта. Введение обычных доз (5 мг/кг в день)
приводит к возникновению пиковых концентраций
в плазме 3-5 мкг/мл в пределах 1-2 часов. ГИНК
легко проникает во все ткани и жидкости организ-
ма. Концентрации препарата в центральной не-
рвной системе и цереброспинальной жидкости со-
ставляют приблизительно одну пятую от его кон-
центрации в плазме. Внутриклеточные и внеклеточ-
ные концентрации близки.
Метаболизм ГИНК, особенно ацетилирование,
находится под генетическим контролем (глава 4).
В плазме быстрых инактиваторов средняя концен-
трация активного ГИНК составляет от одной тре-
ти до половины таковой у медленных инактивато-
ров. Средний период полувыведения ГИНК у быс-
трых инактиваторов меньше 1 ’/2 часа, в то время как
у медленных инактиваторов — 3 часа. Утвержда-
лось, что быстрые ацетиляторы более склонны к
проявлению печеночной токсичности ГИНК, но в
дальнейшем это не подтвердилось. Индивидуаль-
ная скорость ацетилирования существенно не вли-
яет на режимы дозирования препарата при еже-
дневном приеме, но может уменьшать антимикобак-
Глава 46. Антимикобактериальные препараты
273
термальное действие при прерывистом (1-2 раза в
неделю) введении ГИНК.
ГИНК выводится преимущественно с мочой,
частично в неизмененной, частично — в ацетили-
рованной форме и в виде других конъюгатов. Ко-
личество неизмененного свободного ГИНК в моче
выше у медленных инактиваторов. При почечной
недостаточности могут использоваться обычные
дозы ГИНК, но при выраженной печеночной недо-
статочности дозы необходимо уменьшать.
Клиническое применение
Изониазид, вероятно, является наиболее широ-
ко используемым лекарственным средством при
туберкулезе. При активном процессе с выраженны-
ми клиническими проявлениями он назначается в
сочетании с этамбутолом, рифампином или стреп-
томицином. Обычно доза составляет 5 мг/кг/день
(максимум для взрослых — 300 мг в день). При тя-
желых формах и менингите иногда дозу увеличи-
вают вдвое, однако данных о том, что у взрослых
более высокая доза (10 мг/кг в день) более эф-
фективна, недостаточно. Дети должны получать
10 мг/кг в сутки, а для поддерживающей терапии
после начала улучшения им иногда дают препарат
по 15 мг/кг два раза в неделю. Для предотвраще-
ния развития невритов применяют пиридоксин в
дозе 10 мг на 100 мг вводимого изониазида.
Пациентам, у которых отрицательные туберку-
линовые кожные пробы изменились на положи-
тельные, можно давать ГИНК в дозе 5-10 мг/кг
(максимум 300 мг/день) с целью профилактики
менингита или милиарного туберкулеза, риск воз-
никновения которых составляет 5-15 %. Для про-
филактики ГИНК используется как единственное
лекарственное средство. Кроме применения у лю-
дей с изменившейся кожной пробой без активной
формы заболевания, профилактическое использо-
вание ГИНК предложено также для других катего-
рий: для лиц, имеющих тесные контакты со свежи-
ми случаями активного туберкулеза (особенно дети
и лица, проживающие в домах престарелых); лиц с
положительными кожными реакциями и инфици-
рованных ВИЧ, а также для больных, получающих
иммуносупрессивную или противоопухолевую хи-
миотерапию, если они не получали адекватного про-
тивотуберкулезного лечения в прошлом.
ГИНК обычно назначают перорально, но возмож-
но и парентеральное введение в той же самой дозе.
В некоторых регионах мира ГИНК использо-
вался как единственное лекарственное средство
для лечения клинически активного туберкулеза
при больших популяциях микобактерий. Как и
можно было предполагать, это привело к селекции
устойчивых мутантов. Наличие таких устойчивых
мутантов у мигрантов из Юго-Восточной Азии
создает большие проблемы. Лечение туберкулеза
у таких мигрантов должно начинаться с примене-
ния ГИНК, рифампина, пиразинамида и этамбу-
тола до определения чувствительности возбуди-
теля.
Побочные реакции
Частота и тяжесть неблагоприятных реакций на
ГИНК связаны с дозой и продолжительностью при-
менения.
А. Аллергические реакции. Иногда возникают
лихорадка, высыпания на коже и развивается гепа-
тит.
Б. Прямые токсические эффекты. Наиболее
часто токсические эффекты (10-20%) проявляют-
ся в отношении периферической и центральной
нервной системы. Они объясняются относитель-
ным дефицитом пиридоксина, который, вероятно,
возникает в связи с конкуренцией ГИНК с пири-
доксальфосфатом за фермент апотриптофаназу.
Эти токсические реакции включают периферичес-
кие невриты, бессонницу, беспокойство, мышечные
подергивания, задержку мочи и даже судороги и
транзиторные психозы. Большинство осложнений
можно предотвратить введением пиридоксина.
Случайную передозировку ГИНК также можно ле-
чить пиридоксином в дозах, эквивалентных коли-
честву принятого ГИНК.
ГИНК обладает гепатотоксичностью. Наблюда-
лись случаи нарушений функциональных проб пе-
чени, развития клинической желтухи и дольчатого
некроза печени. В больших группах приблизитель-
но у 1 % людей развивается клинический гепатит, а
количество больных с субклиническими расстрой-
ствами достигает 10 %. Отмечались также и леталь-
ные исходы. Возникновение гепатита с прогресси-
рующими поражениями печени связано с возрастом
больного. Заболевание редко встречается в возрас-
те до 20 лет, в возрасте между 30 и 50 годами на-
блюдается в 1.5 % случаев, а в более старшей возра-
стной группе — в 2.5 % случаев. У алкоголиков риск
возникновения гепатита выше.
274
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
ГИНК может вызвать гемолиз. ГИНК может сни-
жать метаболизм фенитоина, повышая его уровень
в крови и токсичность.
Рифампин
Рифампин представляет собой крупную молеку-
лу (мол. м. 823), которая является сложным полу-
синтетическим производным рифамицина — анти-
биотика, выделенного из Streptomyces mediterranei.
Он активен in vitro в отношении некоторых грампо-
ложительных и грамотрицательных кокков, ряда
бактерий кишечной группы, микобактерий, хлами-
дий и поксивирусов. Хотя многие менингококки и
микобактерии угнетаются при концентрациях ме-
нее чем 1 мкг/мл, высокоустойчивые мутанты
встречаются во всех микробных популяциях с час-
тотой 1 :107 или большей. Появлению этих высоко-
устойчивых организмов способствует применение
рифампина как единственного лекарственного сред-
ства. Перекрестная устойчивость к другим антимик-
робным препаратам и к рифампину отсутствует. Ре-
зистентность к рифампину может быть обусловле-
на уменьшением проникновения препарата или
мутацией ДНК-зависимой РНК-полимеразы.
Антимикобактериальная активность
и фармакокинетика
Рифампин прочно связывается с ДНК-зависи-
мой РНК-полимеразой и таким образом тормозит
синтез РНК у бактерий и хламидий. На человечес-
кую РНК-полимеразу он не действует. Рифампин
блокирует и последнюю стадию формирования пок-
сивирусов, возможно, влияя на образование наруж-
ной оболочки. При одновременном введении с
ГИНК рифампин обычно оказывает бактерицидное
действие на микобактерии и способен стерилизо-
вать инфицированные ткани, полости или мокро-
ту. Рифампин хорошо проникает в фагоциты и мо-
жет вызывать гибель внутриклеточных микобакте-
рий и других микроорганизмов.
После перорального приема рифампин хорошо
всасывается и экскретируется, главным образом,
через печень с желчью. После этого он подвергает-
ся энтеропеченочной рециркуляции и выводится
преимущественно с калом и лишь незначительно —
с мочой. Обычные дозы создают концентрацию в
сыворотке 5-7 мкг/мл, уровень в цереброспиналь-
ной жидкости составляет от 10 до 40 % от концент-
рации в сыворотке. Рифампин широко распределя-
ется в жидкостях и тканях организма.
Клиническое применение
Для лечения туберкулеза рифампин использу-
ют в дозе 600 мг/день (10-20 мг/кг) перорально,
обычно в комбинации с ГИНК, этамбутолом или
другими противотуберкулезными препаратами для
предотвращения появления рифампинустойчивых
микобактерий. Подобный режим дозирования так-
же может использоваться в отношении инфекций,
вызываемых атипичными микобактериями. В неко-
торых схемах лечения с коротким курсом рифам-
пин в дозе 600 мг назначают два раза в неделю. Риф-
ампин эффективен и при лепре, где его используют
вместе с сульфоном.
Пероральная доза 600 мг два раза в день в тече-
ние 2 дней может устранять большинство менинго-
кокков у носителей. К сожалению, некоторые высо-
коустойчивые разновидности менингококков воз-
никли именно в связи с таким использованием.
У 10 % носителей менингококков, получающих ле-
чение этим препаратом, могут быть рифампинустой-
чивые возбудители. Рифампин в дозе 20 мг/кг/день
в течение 4 дней используется с профилактической
целью при контактах детей с людьми, чье заболева-
ние вызванно Haemophilus influenzae типа В. Рифам-
пин в комбинации с триметоприм-сульфаметокса-
золом иногда может устранять стафилококковое но-
сительство в носоглотке. При инфекциях мочевы-
водящих путей и хроническом бронхите примене-
ние рифампина быстро приводит к селекции устой-
чивых мутантов и поэтому не находит места в кли-
нической практике.
Побочные реакции
Рифампин вызывает появление неопасного
оранжевого окрашивания мочи, пота, слез и кон-
тактных линз. Редкими побочными эффектами яв-
ляются кожные высыпания, тромбоцитопения, не-
фрит и нарушения функции печени. Рифампин
обычно вызывает протеинурию Бенс-Джонса и мо-
жет нарушать реакцию образования антител. Если
препарат применяется реже двух раз в неделю, то
возможно появление “гриппоподобного синдрома”
неизвестной природы и анемии. Рифампин вызы-
вает индукцию микросомальных ферментов (на-
Глава 46. Антимикобактериальные препараты
275
пример, цитохрома Р-450), поэтому он увеличива-
ет элиминацию антикоагулянтов и контрацептив-
ных средств. Таким же образом введение риф-
ампина с кетоконазолом, циклоспорином или
хлорамфениколом значительно снижает уровни
этих препаратов в сыворотке. Рифампин увеличи-
вает выведение с мочой метадона, снижает его плаз-
менную концентрацию и может приводить к появ-
лению симптомов метадонового синдрома отмены.
Предостережение. Необоснованное использо-
вание рифампина для лечения “малых инфекций”
может способствовать широкой селекции рифам-
пинустойчивых микобактерий и таким образом
ограничивать применение этого лекарственного
средства.
Этамбутол
Этамбутол является синтетическим водораство-
римым термостабильным соединением, его <7-изо-
мер, представленный здесь, растворим в виде соли
дигидрохлорида.
СН20Н С2Н5
I I
Н —С —NH —(СН2)2 —NH —С —Н
I I
С2Н5 СН2ОН
Этамбутол
Многие штаммы М. tuberculosis и других мико-
бактерий подавляются in vitro этамбутолом в кон-
центрациях 1-5 мкг/мл. Механизм действия неиз-
вестен.
Этамбутол хорошо всасывается в кишечнике.
После приема 25 мг/кг пиковая концентрация пре-
парата в крови 2-5 мкг/мл достигается за 2-4 часа.
Приблизительно 20 % препарата выводится с калом
и 50 % с мочой в неизмененной форме. Выведение
замедляется при почечной недостаточности. При
менингите концентрация этамбутола в цереброспи-
нальной жидкости составляет 10—40 % от уровня в
сыворотке.
Устойчивость микобактерий к этамбутолу появ-
ляется очень быстро, если препарат используется в
качестве единственного лекарственного средства.
Поэтому этамбутол всегда назначается в комбина-
ции с другими противотуберкулезными препа-
ратами.
Этамбутола гидрохлорид в дозе 15 мг/кг обыч-
но применяется один раз в сутки в комбинации с
ГИНК или рифампином. Максимальная суточная
доза составляет 25 мг/кг/день.
Аллергические реакции на этамбутол отмечают-
ся редко. Наиболее частыми побочными эффекта-
ми являются нарушения зрения: снижение остро-
ты зрения, неврит зрительного нерва и поражения
сетчатки. Такие явления могут отмечаться у неко-
торых больных, получающих препарат в дозе
25 мг/кг/день в течение нескольких месяцев. Боль-
шинство из них обратимо после отмены этамбуто-
ла, однако во время лечения необходимы периоди-
ческие проверки остроты зрения. При использова-
нии доз 15 мг/кг/день или меньше нарушения зре-
ния отмечаются очень редко.
Пиразинамид
Это родственное никотинамиду соединение яв-
ляется стабильным, малорастворимым в воде и не-
дорогим. При нейтральных значениях pH оно не-
активно in vitro, но при pH 5.0 в концентрации
15 мкг/мл значительно угнетает рост туберкулез-
ных палочек и некоторых других микобактерий.
Такие концентрации достигаются при использова-
нии пероральных суточных доз 1.5-2 г (20-
30 мг/кг). В этой дозе препарат назначают один раз
в день, а в дозе 0.75 г — два раза в день. В некото-
рых случаях препарат назначают 3 раза в неделю в
дозе 50-70 мг/кг.
Пиразинамид хорошо всасывается в желудочно-
кишечном тракте и широко распределяется в тка-
нях организма. Туберкулезные палочки вырабаты-
вают устойчивость к пиразинамиду достаточно лег-
ко, но перекрестной устойчивости с изониазидом
или другими антимикобактериальными препарата-
ми не возникает.
Главными побочными эффектами пиразинами-
да являются гепатотоксичность (у 1-5 % пациен-
тов), тошнота, рвота, лихорадка лекарственного
происхождения и гиперурикемия.
О
... И
N С-ЫН2
и
Пиразинамид
276
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Стрептомицин
Фармакологические свойства стрептомицина
были рассмотрены в главе 45. Большинство тубер-
кулезных палочек угнетается стрептомицином в
концентрациях 1-10 мкг/мл in vitro. Большинство
“атипичных” микобактерий устойчиво к стрептоми-
цину в фармакологических концентрациях. Все
большие популяции туберкулезных палочек содер-
жат некоторые количества стрептомицинустойчи-
вых мутантов. В среднем от 1 . 108 до 1:10*° тубер-
кулезных палочек могут быть устойчивыми к стреп-
томицину при его концентрациях 10-100 мкг/мл.
Стрептомицин действует главным образом на вне-
клеточные туберкулезные палочки. Только прибли-
зительно 10 % лекарственного средства проникает
внутрь клеток, которые защищают собой внутри-
клеточные микроорганизмы. Таким образом, даже
если вся микробная популяция является стрепто-
мицинчувствительной, большое количество тубер-
кулезных палочек в любое время не будет затрону-
то стрептомицином. Поэтому требуется лечение в
течение многих месяцев.
Стрептомицина сульфат остается важным сред-
ством для лечения туберкулеза. Он применяется
преимущественно у больных с тяжелыми, угрожа-
ющими жизни формами туберкулеза, особенно при
менингите, милиарной диссеминации и серьезных
туберкулезных поражениях органов. Обычная доза
составляет 0.5-1 г внутримышечно ежедневно для
взрослых (20-40 мг/кг/день для детей) в течение
нескольких недель, а в последующем — 1 г внутри-
мышечно два или три раза в неделю в течение не-
скольких месяцев. Для того чтобы задержать появ-
ление устойчивых форм всегда одновременно на-
значают другие препараты.
Интратекальное введение стрептомицина при
туберкулезном менингите в настоящее время прак-
тически не применяется, поскольку другие препа-
раты типа ГИНК или этамбутола проникают в це-
реброспинальную жидкость. Однако стрептомицин
должен назначаться по-прежнему, особенно при
устойчивости микобактерий к ГИНК.
Токсическое действие стрептомицина на вось-
мую пару черепных нервов при внутримышечном
введении в течение многих недель проявляется пре-
имущественно в виде вестибулярных расстройств
и глухоты. Последняя часто бывает необратимой,
однако иногда возможно некоторое восстановление
функции.
Альтернативные препараты
второго ряда для лечения
туберкулеза
В связи с антимикробной эффективностью и
относительной клинической безопасностью препа-
ратами первого ряда для лечения туберкулеза в
1994 г. были изониазид, рифампин, пиразинамид и
этамбутол. Альтернативные препараты, о которых
пойдет речь, обычно рассматриваются с точки зре-
ния подбора терапии только в определенных ситуа-
циях: 1) в случае устойчивости возбудителя к пре-
паратам первого ряда (что встречается все чаще);
2) в случае недостаточного клинического эффекта
от обычной терапии; 3) когда возможно квалифи-
цированное ведение больного при возникновении
токсических эффектов. Для большинства препара-
тов второго ряда дозировки, частота появления ус-
тойчивости возбудителя и отдаленные побочные
эффекты полностью не установлены.
Капреомицин
Капреомицин — пептидный антибиотик, полу-
ченный из Streptomyces capreolus. Ежедневное вве-
дение 1 г внутримышечно создает концентрацию в
крови 10 мкг/мл или выше. Такие концентрации
in vitro подавляют многие микобактерии. Существу-
ет некоторая перекрестная резистентность к капре-
омицину, виомицину и канамицину. Капреомицин
(20 мг/кг/день) может занять место последних пре-
паратов в комплексной противотуберкулезной те-
рапии. Наиболее серьезными токсическими эффек-
тами являются поражения почек, приводящие к азо-
темии, а также поражение восьмой пары черепных
нервов, вызывающее глухоту и вестибулярные рас-
стройства. Токсические эффекты возникают реже
при применении дозы 1 г два или три раза в неде-
лю, что иногда используется.
Циклосерин
Циклосерин — антибиотик, сходный с D-алани-
ном. Он ингибирует аланинрацемазу. Концентра-
ции 15-20 мкг/мл угнетают многие разновидности
туберкулезных палочек. Наиболее серьезными ток-
сическими эффектами являются различные нару-
шения функций центральной нервной системы и
психотические реакции. Некоторые из них могут
Глава 46. Антимикобактериальные препараты
277
устраняться фенитоином в дозе 100 мг/день пер-
орально.
Дозировка циклосерина при туберкулезе состав-
ляет 0.5-1 г/день. Для лечения инфекций мочевых
путей циклосерин использовался в дозах 15-
20 мг/кг/день.
Циклосерин рассматривается в главе 50.
Этионамид
Это желтое кристаллическое вещество доста-
точно стабильно и почти нерастворимо в воде.
Этионамид — близкий химический родственник
изониазида и тоже блокирует синтез миколевых
кислот.
Несмотря на сходство, перекрестная устойчи-
вость к изониазиду и этионамиду отсутствует.
Большинство туберкулезных палочек угнетается
in vitro этионамидом в концентрации 2.5 мкг/мл
или ниже. Многие фотохромогенные микобакте-
рии также угнетаются этионамидом в концентра-
ции 10 мкг/мл. Такие концентрации в плазме и
тканях достигаются при использовании дозы 1 г/
день. Она эффективна при клиническом лечении
туберкулеза, но плохо переносима из-за выражен-
ного раздражения желудка и возникающих невро-
логических нарушений. Доза 0.5 г перорально в
день переносится лучше, однако не очень эффек-
тивна. Устойчивость к этионамиду развиваемся
быстро in vitro и in vivo.
Аминосалициловая кислота (ПАСК)
Среди нескольких производных салициловой и
бензойной кислот р-аминосалициловая кислота
имеет наибольшее воздействие на туберкулезные
палочки. ПАСК напоминает по строениюр-амино-
бензойную кислоту (ПАБК) и сульфаниламиды
(глава 47):
ЫН2
Аминосалициловая кислота (ПАСК)
ПАСК — белый кристаллический порошок, ма-
лорастворимый в воде и быстро разрушающийся
при нагревании. Натриевая соль ПАСК легко ра-
створима в воде и относительно устойчива при ком-
натной температуре.
На большинство бактерий ПАСК не действует.
Туберкулезные палочки in vitro обычно угнетаются
ПАСК в концентрациях 1-5 мкг/мл, но “атипич-
ные” микобактерии устойчивы.
Вероятно, ПАСК и ПАБК конкурируют за ак-
тивный центр фермента, превращающего ПАБК в
дигидрофолиевую кислоту. Рецепторы, с которы-
ми взаимодействует ПАБК, должны быть весьма
специфичными, поскольку ПАСК неэффективна в
отношении большинства бактерий, а сульфанил-
амиды не действуют на туберкулезные палочки.
ПАСК легко всасывается из желудочно-кишеч-
ного тракта. Средние суточные дозы (8-12 г) обыч-
но создают концентрацию препарата в крови при-
мерно 10 мкг/мл или выше. Препарат широко рас-
пределяется в тканях и жидкостях организма, кро-
ме цереброспинальной жидкости. ПАСК быстро
выводится с мочой, частично в виде активной
ПАСК и частично в виде ацетилированных и дру-
гих метаболитов. Очень высокие концентрации
ПАСК создаются в моче. Чтобы избежать кристал-
лурии необходимо ее ощелачивание.
Аминосалициловая кислота в прошлом исполь-
зовалась вместе с изониазидом или стрептомици-
ном, а также в комбинации с двумя препаратами в
длительной терапии туберкулеза. В настоящее вре-
мя она редко применяется, поскольку другие пер-
оральные препараты лучше переносятся. Доза со-
ставляет 8-12 г/день перорально для взрослых и
300 мг/кг/день для детей.
При использовании полных доз ПАСК часто
возникают желудочно-кишечные нарушения. Ано-
рексия, тошнота, понос, боль в эпигастральной об-
ласти, ощущение жара могут ослабляться при при-
еме ПАСК вместе с пищей и антацидами. Могут
возникать язвы желудка и кровотечения. Наруше-
278
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ния функции почек, печени и щитовидной железы
(зоб с микседемой или без нее), а также метаболи-
ческий ацидоз отмечаются редко.
После 3-8 недель терапии ПАСК часто встре-
чаются такие проявления аллергии, как лихорадка
лекарственного происхождения, боли в суставах,
высыпания на коже, гранулоцитопения и разнооб-
разные неврологические симптомы, что требует
временной или постоянной отмены препарата.
Биомицин
Этот антибиотик продуцируется некоторыми
видами Streptomyces. Он представляет собой слож-
ный основной полипептид, нейтральный сульфат
которого легко растворим в воде. Большинство
разновидностей туберкулезных палочек угнетают-
ся in vitro биомицином в концентрациях 1-
10 мкг/мл. Таких концентраций можно достигнуть
внутримышечным введением 2 г препарата два
раза в неделю. Туберкулезные палочки, устойчи-
вые к виомицину, появляются довольно быстро.
При этом наблюдается некоторая перекрестная ус-
тойчивость к виомицину, стрептомицину, канами-
цину и капреомицину. Наиболее серьезные токси-
ческие побочные эффекты — это нарушение фун-
кции почек, а также поражение восьмой пары че-
репных нервов, приводящее к вестибулопатиям и
глухоте. Токсические эффекты выражены сильнее,
чем у стрептомицина.
Рифабутин (Ансамицин)
Этот антибиотик получен путем модификации
молекулы рифамицина и во многом его напомина-
ет. Он имеет выраженную активность в отношении
М. avium-intracellulare и М. fortuitum. Доза состав-
ляет 0.15-0.5 г/день перорально. Его роль в тера-
пии и токсичность определены недостаточно.
Другие антимикобактериальные
препараты
В комплексной терапии туберкулеза использу-
ются амикацин, тетрациклины и фторхинолоны.
Эти препараты могут угнетать туберкулезные па-
лочки в концентрациях, которые достижимы in vivo,
они намного менее эффективны, чем препараты
первого ряда, но иногда полезны в лечении инфек-
ций, вызываемых “атипичными” микобактериями.
Химиотерапия туберкулеза
с проведением короткого
курса
Традиционные программы терапии основыва-
ются на 18-24-месячном лечении. Схемы лечения
с комбинированным применением лекарственных
средств в течение 6-12 месяцев, предписывающие
ежедневный прием препаратов или прием два раза
в неделю, приводили к хорошим результатам в пла-
не достижения полных ремиссий, по крайней мере
при непродолжительном наблюдении.
Необходимо подчеркуть, что эти схемы приме-
нимы только к неосложненному легочному тубер-
кулезу и включают совместное назначение как изо-
ниазида (ГИНК), так и рифампина наряду с други-
ми препаратами или без таковых. Примерная схе-
ма для взрослых состоит из ГИНК, 300 мг ежеднев-
но, плюс рифампин, 600 мг ежедневно, в течение
6 месяцев, а также пиразинамид, 30 мг/кг ежеднев-
но в течение первых 8 недель лечения. Альтерна-
тивная схема включает ГИНК (300 мг), рифампин
(600 мг) и пиразинамид (1.5-2 г), назначаемые
ежедневно в течение 2 недель, затем ГИНК
(15 мг/кг), рифампин (600 мг) и пиразинамид (3 г)
два раза в неделю в течение следующих 6 недель, а
на оставшееся от 6-месячного курса время пиразин-
амид отменяют. Иногда в течение первых 2 недель
назначают внутримышечно стрептомицин в дозе 1-
1.25 г. Большой опыт использования подобных схем
лечения свидетельствует об удовлетворительных
результатах при общей длительности лечения, огра-
ниченной только 6 месяцами.
Препараты, активные
в отношении атипичных
микобактерий
Приблизительно 10 % микобактериальных ин-
фекционных заболеваний, отмечающихся в клини-
ческой практике в США, вызываются не М. tuber-
culosis или М. leprae, а “атипичными” микобактери-
ями. Эти микроорганизмы имеют отличительные
лабораторные характеристики, встречаются в окру-
жающей среде, обычно не передаются от человека
человеку и иногда устойчивы к нескольким проти-
вотуберкулезным препаратам. Заболевание, вы-
Глава 46. Антимикобактериальные препараты
279
званное этими возбудителями, часто не так серьез-
но и встречается у лиц, не контактировавших с ту-
беркулезом, но имеющих кислотоустойчивые мико-
бактерии в мазках. Рентгенологическое обследова-
ние грудной клетки может давать отрицательные
результаты. Представители таких патогенных мик-
роорганизмов, клинические проявления заболева-
ний и препараты, к которым они чувствительны,
приведены в табл. 46-1. Некоторые атипичные ми-
кобактерии, особенно М. avium, вызывают тяжелое
заболевание с диссеминацией при СПИДе. Такие
возбудители часто имеют мультилекарственную
устойчивость, а лечение вызываемых ими заболе-
ваний проводится с использованием многочислен-
ных комбинаций лекарственных средств. Они мо-
гут включать рифампин, этамбутол, клофазимин,
амикацин, фторхинолоны (например, ципрофлок-
сацин или офлоксацин), азитромицин или кларит-
ромицин и рифабутин. С суммарными побочными
эффектами таких комбинаций справиться весьма
трудно.
Препараты, используемые
при лепре
Mycobacterium leprae не способны к росту in vitro,
но использование экспериментальных моделей (на-
пример, рост возбудителя при введении в подушеч-
ки лап мышей) позволило осуществить лаборатор-
ную оценку препаратов. Здесь представлены толь-
ко те препараты, которые имеют самое широкое
клиническое применение. В связи с увеличением
устойчивости к дапсону в настоящее время обще-
принятым считается лечение лепры с использова-
нием комбинаций рассматриваемых ниже препара-
тов.
Дапсон и другие сульфоны
Несколько препаратов, родственных сульфанил-
амидам, с успехом использовались для длительно-
го лечения лепры. Наиболее широко применяемый
препарат “Дапсон” является диаминодифенилсуль-
фоном. Вероятно, он угнетает синтез фолата. При
использовании очень низких доз возможно появле-
ние устойчивости в больших популяциях М. leprae,
например при лепроматозной лепре. Поэтому при
начальной терапии часто рекомендуется комбина-
ция дапсона с рифампином. Дапсон может также
применяться для лечения пневмонии, вызванной
Pneumocystis, у больных СПИДом.
ТАБЛИЦА 46-1. Клинические признаки и лечение инфекций, вызываемых атипичными микобактериями
Группа Возбудитель Типичные клинические проявления Возможности лечения
I М. kansasi Напоминает легочный туберкулез Этамбутол + рифампин (+ГИНК); эритро- мицин, зтионамид
I М. marinum Кожные гранулемы Миноциклин, рифампин
II М. scrofulaceum Цервикальные адениты у детей Амикацин, эритромицин, рифампин, стрептомицин (предпочтительно хи- рургическое удаление)
III М. avium-intracellulare Периодические заболевания лег- ких; асимптоматическая инфек- ция; тяжелая или фатальная дис- семинация у больных СПИДом Рифампин или рифабутин, этамбутол, клофазимин, ципрафлоксацин, амика- цин, азитромицин
IV М. fortuitum Кожные язвы; редко — заболевания, легких Тетрациклин, амикацин, зтионамид, кап- реомицин, рифабутин
IV М. ulcerans Кожные язвы Рифампин, стрептомицин
280
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Сульфоны хорошо всасываются из желудочно-
кишечного тракта и широко распределяются в жид-
костях и тканях организма. Период полураспада в
сыворотке составляет 1 -2 дня, лекарственное сред-
ство может длительно сохраняться в коже, мышцах,
печени и почках. Инфицированная М. leprae кожа
может накапливать в несколько раз более высокие
концентрации препарата, чем здоровая. Сульфоны
выводятся с желчью и повторно всасываются в ки-
шечнике. Выделение с мочой вариабельно, при этом
основная масса экскретируемого препарата выво-
дится в ацетилированной форме. При почечной не-
достаточности необходим специальный подбор
дозы.
Обычная схема назначения препарата при леп-
ре начинается с одной или двух таблеток дапсона
по 25 мг в неделю с еженедельным увеличением
количества на одну таблетку вплоть до достижения
полной дозы 400-600 мг в неделю. У детей исполь-
зуется пропорционально более низкая доза.
Прием дапсона часто сопровождается неблаго-
приятными реакциями. У многих больных развива-
ется незначительный гемолиз, особенно при дефи-
ците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Часто возни-
кает метгемоглобинемия. Отмечаются явления же-
лудочно-кишечной непереносимости, лихорадка,
прурит и различные высыпания. При лечении дап-
соном лепроматозной лепры часто развивается узел-
ковая лепрозная эритема, поэтому иногда трудно от-
личить реакции на препарат от манифестации основ-
ной болезни. Узелковая лепрозная эритема может
устраняться кортикостероидами или талидомидом.
Ацедапсон (4,4-диацетамидодифенилсульфон)
является производным дапсона. При его однократ-
ном внутримышечном введении в дозе 300 мг эф-
фективные концентрации дапсона в тканях могут
сохраняться до трех месяцев. Используются также
и несколько других родственных дапсону сульфо-
нов. Если развивается непереносимость, то она рас-
пространяется на все сульфоны.
Рифампин
Этот препарат в дозе 600 мг в сутки может быть
исключительно эффективным при лепроматозной
лепре. В связи с вероятным риском появления риф-
ампинрезистентных М. leprae он обычно назнача-
ется в комбинации с дапсоном или другими проти-
волепрозными средствами. В этом случае введение
один раз в месяц в дозе 600 мг может давать хоро-
ший эффект. К сожалению, высокая стоимость ри-
фампина не позволяет использовать его в развива-
ющихся странах, где существует максимальная по-
требность в препарате.
Клофазимин
Клофазимин является феназиновым красите-
лем, который может использоваться в качестве аль-
тернативы дапсону. Его механизм действия неиз-
вестен, но может заключаться в связывании с ДНК.
Препарат относительно дорог.
Всасывание клофазимина в кишечнике вариа-
бельно, основная часть препарата выводится с ка-
лом. Клофазимин накапливается в ретикулоэндо-
телиальной ткани и коже, и его кристаллы могут
наблюдаться внутри фагоцитирующих ретикулоэн-
дотелиальных клеток. Он медленно высвобождает-
ся из тканей, в связи с чем его период полувыведе-
ния из сыворотки составляет приблизительно два
месяца. Лишь незначительная часть каждой дозы
выводится с мочой или желчью.
Клофазимин показан при сульфонустойчивой
лепре или при непереносимости сульфонов. Обыч-
ная доза составляет 100-300 мг/день перорально.
При комбинированной терапии удовлетворитель-
ные результаты дает доза 50-100 мг/день. Клофа-
зимин используется в комбинированной терапии
инфекций, вызываемых М. avium-intracellulare, у
больных СПИДом. Наиболее заметным нежела-
тельным эффектом является изменение цвета кожи
от красно-коричневого до почти черного. Иногда
встречается непереносимость препарата при приеме
внутрь.
CI
Глава 46. Антимикобактериальные препараты
281
Амитиозон
Амитиозон является тиосемикарбазоном, ис-
пользующимся как замена дапсона при его непере-
носимости больными. Он, по-видимому, более эф-
фективен при туберкулоидной, чем при лепрома-
тозной лепре. При пероральном приеме 150 мг в
сутки или 450 мг два раза в неделю в сыворотке соз-
даются достаточные для подавления микобактерий
концентрации, однако при монотерапии возможно
развитие устойчивости возбудителя. К препарату
иногда возникает непереносимость при приеме
внутрь, есть сообщения о частых нарушениях функ-
ции печени. В настоящее время в США этот препа-
рат не используется.
Препараты
Препараты для лечения туберкулеза
Аминосалицилат натрия (ПАСК-натрий )
Перорально: таблетки по 0.5 г
Капреомицин (Капастат сульфат)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционного раствора
(1 г/10 мл во флаконе)
Циклосерин (Серомицинпульвулес)
Перорально: капсулы по 250 мг
Этамбутол (Миамбутол)
Перорально: таблетки по 100,400 мг
Этионамид (Трекатор-SC)
Перорально: таблетки по 250 мг
Изониазид (генерик)
Перорально: таблетки по 50,100,300 мг;
сироп 50 мг/5 мл
Парентерально: 100 мг/мл для инъекций
Пиразинамид (генерик )
Перорально: таблетки по 500 мг
Рифабутин (Микобутин)
Перорально: капсулы по 150 мг
Рифампин (Рифадин, Римактан)
Перорально: капсулы по 150,300 мг
Парентерально: 600 мг в порошке
для внутривенного введения
Стрептомицин (генерик)
Парентерально: 400 мг для внутримышечного
введения; порошок для приготовления
инъекционного раствора
Препараты для лечения лепры
Дапсон (генерик)
Перорально: таблетки по 25,100 мг
Клофазимин (Лампрен)
Перорально: капсулы по 50,100 мг
Избранная литература
Dutt А. К„ Moers D., Stead W. W. Short-course
chemotherapy for extrapulmonary tuberculosis:
Nine years’ experience. Ann. Intern. Med. 1986;
104: 7.
Ellard G. A. Chemotherapy of leprosy. Br. Med. Bull.
1988; 44: 775.
Horsburgh C. R. Mycobacterium avium complex in
AIDS. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1332.
Quemard A., Lacave C., Laneelle G. Isoniazid inhi-
bition of mycolic acid synthesis by cell extracts of
sensitive and resistant strains of Micobacterium
aurum. Antimicrob. Agents Chemother. 1991; 35:
1035.
Snider D. E. Jr. et al. Standart therapy for tuberculosis.
Chest, 1985; 87 (Suppl. 2): 117 S.
Snider D. E. et al. Drug-resistant tuberculosis. Am. Rev.
Resp. Dis. 1991; 144: 732.
Stoeckle M. Y. et al. Catalase-peroxidase gene
sequences in isoniazid-sensitive and -resistant
strains of Micobacterium tuberculosis from New
York City. J. Infect. Dis. 1993; 168:1063.
Zhang Y. et al. The catalase-peroxidase gene and
isoniazid resistance of Micobacterium tuberculosis.
Nature, 1992; 358:591.
Zhang Y., Garbe T., Young D. Transformation with
katG restores isoniazid sensitivity in Mico-
bacterium tuberculosis isolates resistant to a range
of drug concentrations. Molec. Microbiol. 1993;
8: 521.
Сульфаниламиды и триметоприм 47
Эрнест Явец
Сульфаниламиды
В 1932 г. в Германии Кларер и Миетз синтези-
ровали и испытали (in vitro) обычным скрининго-
вым методом антибактериальные свойства красно-
го красителя пронтозила. По этим тестам он ока-
зался неэффективным. Однако в 1935 г. Домагк со-
общил о своих исследованиях in vivo, в которых это
вещество проявляло высокую активность против
гемолитического стрептококка и возбудителей дру-
гих инфекций. Это было связано с образованием в
организме из пронтозила активного лекарственно-
го вещества — сульфаниламида. С тех пор сульфа-
ниламидная молекула многократно химически из-
менялась включением различных радикалов, что
привело к появлению большого количества актив-
ных веществ. За всю историю их разработки на фар-
мацевтическом рынке имелось примерно 150 раз-
личных модификаций сульфаниламидов, при этом
синтез данных соединений осуществлялся в направ-
лении получения препаратов с максимальной анти-
бактериальной активностью, более широким анти-
бактериальным спектром, большей растворимостью
в моче, более длительным действием. Несмотря на
появление антибиотиков, сульфаниламиды сегод-
ня занимают место в ряду наиболее широко исполь-
зуемых в мире антибактериальных средств, в основ-
ном вследствие их дешевизны и относительной эф-
фективности при некоторых распространенных ин-
фекциях. Синергизм сульфаниламидов с триметоп-
римом привел к значительному повсеместному уве-
личению их использования в течение последнего
десятилетия.
Химическое строение
Структура основных сульфаниламидов и ее
сходство с р-аминобензойной кислотой (ПАБК)
показаны на рис. 47-1.
Все препараты имеют общее ядро, к которому
через аминогруппу (-SO2NH-R) присоединены
различные радикалы R. Заместители аминогруппы
(NH2) могут отличаться друг от друга. Эти моди-
фикации структуры приводят к изменениям физи-
ческих, химических, фармакологических и антибак-
териальных свойств. Как правило, сульфанилами-
ды — белые, не имеющие запаха, горькие, кристал-
лические слабые кислоты, обладающие намного
большей растворимостью при щелочных, чем при
кислых значениях pH. В смеси сульфаниламидных
препаратов каждое составляющее лекарственное
Сульфаметоксазол
СООН
nh2
р-Аминобензойная
кислота (ПАБК)
Сульфаталидин
(фталилсульфатиазол)
Рис. 47-1. Структура некоторых сульфаниламидов и
парааминобензойной кислоты
Глава 47. Сульфаниламиды и триметоприм
283
средство имеет собственную величину растворимо-
сти. Поэтому смесь может быть намного более ра-
створимой, по общему количеству сульфанилами-
да, чем отдельно взятое лекарственное средство. Это
явление обусловливает использование трисульфа-
пиримидинов — препаратов, которые создают в
моче концентрацию в три раза более высокую, чем
отдельное лекарственное средство с сопоставимой
растворимостью в моче.
Большинство сульфаниламидов выпускаются в
виде солей натрия, что придает препаратам умерен-
ную растворимость и дает возможность внутривен-
ного введения. Такие растворы имеют высокоще-
лочую реакцию и не являются стабильными, что
может приводить к преципитации вещества из ра-
створа в присутствии полиионных электролитов
(например, лактата-хлорида-карбоната). К настоя-
щему времени разработаны некоторые сульфанил-
амидные молекулы с низкой растворимостью (на-
пример, фталилсульфатиазол), такие препараты не
всасываются и остаются в просвете кишечника.
Антимикробная активность
Различные сульфаниламиды могут иметь коли-
чественные, но не обязательно качественные отли-
чия в противомикробной активности. Сульфанил-
амиды могут угнетать как грамположительные, так
и грам отрицательные бактерии, Nocardia, Chlamydia
trachomatis и некоторые простейшие. Эти препара-
ты действуют на ряд бактерий кишечной группы,
за исключением Pseudomonas, Serratia, Proteus и дру-
гих мультирезистентных к препаратам микроорга-
низмов. В качестве средств монотерапии сульфа-
ниламиды применяются при нелеченных ранее ин-
фекциях мочевыводящих путей, нокардиозах и
иногда—при других бактериальных инфекциях. Ре-
зистентностью к этим препаратам в настоящее вре-
мя обладают многие разновидности менингококков,
ппевмокков, стрептококков, стафилококков и гоно-
кокков. Показания для применения комбинаций
сульфаниламид-триметоприм приводятся ниже.
Сульфаниламиды являются структурными ана-
логами ПАБК. Действие сульфаниламидов — бак-
териостатическое, оно является обратимым при от-
мене препарата и устраняется в присутствии из-
бытка ПАБК. Механизм действия сульфанилами-
дов является типичным примером конкурентного
антагонизма. Их бактериостатический эффект ос-
нован на том, что чувствительным к этим препара-
там микроорганизмам необходима внеклеточная
ПАБК для образования фолиевой кислоты (рис.
47-2), которая требуется для синтеза пуринов и
последующего синтеза нуклеиновых кислот. Суль-
фаниламид может вступать в реакцию образования
фолиевой кислоты вместо ПАБК, конкурируя за
фермент дигидроптероатсинтетазу, что приводит
к формированию нефункциональных аналогов
фолиевой кислоты. В результате дальнейший рост
микроорганизмов прекращается. Однако рост мо-
жет возобновляться при вытеснении сульфанил-
амида избытком ПАБК или при отделении препа-
рата от фермента.
Резистентность микроорганизмов
Животные клетки (и некоторые бактерии) не
способны синтезировать фолиевую кислоту, но за-
висят от экзогенных источников ее поступления и
по этой причине не восприимчивы к действию суль-
фаниламидов. Сульфаниламидустойчивые клетки
встречаются в большинстве чувствительных попу-
ляций микроорганизмов и могут появляться при
соответствующем “селекционном давлении”. Рези-
стентность к сульфаниламидам возникает в резуль-
тате мутаций бактерий, что может проявляться в
р-Аминобензойная кислота
Дигидроптероат-
синтетаза
__ Сульфаниламиды
(конкурируют с ПАБК)
v
Дигидрофолиевая кислота
Дигидрофолат-
редуктаза
Триметоприм
Тетрагидрофолиевая кислота
Пурины
Рис. 47-2. Механизм действия сульфаниламидов и три-
метоприма
284
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
выработке избыточных количеств ПАБК, струк-
турных изменениях синтезирующего фолиевую
кислоту фермента со снижением его аффинитета
для сульфаниламидов или потере проницаемости
бактериальной клетки для этих препаратов. Устой-
чивость к сульфаниламидам чаще всего обуслов-
лена передающимися плазмидами генетическими
механизмами, которые могут быстро и широко дис-
семинировать. Таким образом, частое использова-
ние сульфаниламидов в прошлом для лечения кок-
ковых инфекций (гонококки, менингококки, стреп-
тококки) привело к появлению сульфаниламид-
устойчивых разновидностей возбудителей во всем
мире. Другие виды микроорганизмов, например
многие грамотрицательные палочки кишечной
группы, обычно также устойчивы. Необходимо спе-
циально упомянуть, что сульфаниламиды не толь-
ко не угнетают, но фактически стимулируют рост
риккетсий.
Фармакокинетика
Сульфаниламиды по времени полувыведения
могут быть разделены на три группы (табл. 47-1).
Большинство сульфаниламидов используется пе-
рорально, они быстро всасываются в желудке и
тонком кишечнике и широко распределяются в
тканях и жидкостях организма (включая централь-
ную нервную систему и цереброспинальную жид-
кость, плаценту и плод). От 20 до 90 % всосавше-
гося количества разных сульфаниламидов связы-
вается с сывороточными белками. Частично пре-
параты также подвергаются ацетилированию или
инактивируются другими метаболическими путя-
ми. С использованием химических методов в сы-
воротке возможно определение свободной (актив-
ной) фракции сульфаниламида, ацетилированной
(неактивной) формы или общего содержания двух
форм. Для проявления терапевтического эффекта
после системного введения концентрация сульфа-
ниламида обычно должна достигать уровня 8-12
мг свободного лекарственного вещества в 100 мл
крови. Пиковые концентрации в крови обычно со-
здаются через 2-6 часов после перорального вве-
дения.
Растворимые сульфаниламиды экскретируются
главным образом с помощью гломерулярной филь-
трации. Различные препараты характеризуются
разной степенью реабсорбции в почечных каналь-
цах, но более активная физиологическая реабсорб-
ция воды приводит к созданию в моче значитель-
ной концентрации лекарственного средства. Часть
препарата в моче представлена ацетилированным
метаболитом, однако там сохраняется и достаточ-
ное количество активного лекарственного вещества
для эффективного лечения инфекций мочевого
тракта (обычно в моче концентрация препарата в
10-20 раз выше, чем в крови). При тяжелой почеч-
ной недостаточности доза сульфаниламида долж-
на быть уменьшена.
Натриевые соли сульфаниламидов вследствие
их хорошей растворимости используются для внут-
ривенного введения. Для них характерны такое же
распределение в организме и экскреция, как и для
перорально применяемых препаратов.
“Нерастворимые” сульфаниламиды (например,
фталилсульфатиазол) назначаются перорально,
незначительно всасываются в кишечнике и экскре-
тируются прежде всего с калом. Их действие на-
правлено в основном на аэробную кишечную фло-
ТАБЛ ИЦА 47-1. Фармакокинетические характеристики некоторых сульфаниламидов и триметоприма
Препарат Время полувыведения Всасывание при пероральном приеме
Сульфаниламиды
Сульфацитин Нет данных Быстрое (пиковый уровень через 1-4 часа)
Сульфизоксазол Короткое (6 часов) Быстрое
Сульфаметизол Короткое (9 часов) Быстрое
Сульфадиазин Среднее(10-17 часов) Медленное (пиковый уровень через 4-8 часов)
Сульфаметоксазол Среднее(10-12 часов) Медленное
Сульфапиридин Нет данных Медленное
Сульфадоксин Длительное (7-9 дней) Средняя скорость
Пиримидины
Триметоприм Среднее(11 часов) Быстрое
Глава 47. Сульфаниламиды и триметоприм
285
ру, что используется приподготовке к хирургичес-
ким операциям на кишечнике.
“Длительнодействующие” сульфаниламиды,
например сульфадоксин и сульфаметоксипирида-
зин, хорошо всасываются после перорального при-
ема й широко распределяются в организме, но экс-
кретируются с мочой очень медленно, особенно в
свободной форме. Их концентрация в сыворотке
сохраняется длительно. Замедленная почечная экс-
креция объясняется высокой степенью связывания
с белками сыворотки (более 85 % препарата) и ин-
тенсивной реабсорбцией в почечных канальцах сво-
бодной (неацетилированной) фракции лекарствен-
ного вещества. Использование этих препаратов
часто нецелесообразно в связи с имевшими место
случаями высокой токсичности. За исключением
сульфадоксина (в препарате Фансидар), они зап-
рещены к применению в США, но пока еще исполь-
зуются в других странах. Сульфаниламиды “сред-
ней продолжительности действия”, например
сульфаметоксазол, не имеют особенных преиму-
ществ, кроме удобства дозировки, особенно в ком-
бинации с триметопримом (80 мг триметоприма и
400 мг сульфаметоксазола в таблетке).
Бактериальные исследования
При культивировании возбудителей из проб,
взятых от пациентов, получающих сульфанилами-
ды, введение в питательную среду ПАБК (50 мг/л)
устраняет ингибирующее действие сульфанилами-
дов на рост чувствительных микроорганизмов.
Клиническое применение
А. Местное введение. В целом, локальная апп-
ликация сульфаниламидов на кожу, раны или на
слизистые оболочки нежелательна в связи с их низ-
кой активностью и высоким риском аллергической
сенсибилизации. Исключением может являться
аппликация натрия сульфацетамида в виде раство-
ра (30 %) или мази (10 %) на конъюнктиву.
Вторым исключением является мафенида аце-
тат (р-аминометилбензенсульфаниламид) — суль-
фаниламид, использующийся для местного нане-
сения (в виде 10 % мази) на обожженные участки
кожи. Вещество абсорбируется из лекарственной
формы в ткань в течение трех часов. Было установ-
лено, что применение этого препарата эффектив-
но предотвращало развитие ожогового сепсиса, но
приводило к увеличению ожоговой инфекции гри-
бами и резистентными бактериями. Необходимо
отметить, что мафенид вызывает сильную боль в
месте аппликации. Сульфадиазин серебра при на-
несении на ожоговые раны вызывает относитель-
но неинтенсивные болевые ощущения. Он медлен-
но высвобождается и создает низкие системные
концентрации. Сульфадиазин серебра показал хо-
рошую эффективность в отношении большинства
ожоговых инфекций, особенно при не слишком
глубоких ожогах.
Пероральное введение “нерастворимых” суль-
фаниламидов в дозе 8-15 г в день приводит к вре-
менному местному подавлению кишечной микроб-
ной аэробной флоры, что используется для подго-
товки кишечника к хирургической операции; при
этом необходимо, чтобы самые низкие микробные
уровни по времени совпали с моментом проведе-
ния операции (четвертый-шестой день введения
препарата).
Сульфасалазин (салицилазосульфапиридин)
широко используется для лечения неспецифичес-
кого язвенного колита, энтерита и других воспали-
тельных заболеваний кишечника. Это лекарствен-
ное средство более эффективно, чем растворимые
сульфаниламиды или другие пероральные анти-
микробные препараты, которые используются при
воспалительных заболеваниях кишечника. Сульфа-
салазин расщепляется кишечной микрофлорой с
высвобождением сульфапиридина и 5-аминосали-
циловой кислоты. Последняя высвобождается в
толстом кишечнике, где создает высокую концен-
трацию и оказывает свое главное противовоспали-
тельное действие. Сравнительно высокие концен-
трации салицилата не могут быть достигнуты в
толстом кишечнике пероральным введением обыч-
ных препаратов группы салицилатов из-за их вы-
сокой токсичности для желудочно-кишечного
тракта (глава 64). Сульфапиридин всасывается и
может вызывать токсические эффекты при дозах
сульфасалазина более 4 г в день, особенно у лю-
дей, являющихся медленными ацетиляторами.
Олсалазин, димер салициловой кислоты, расщеп-
ляется бактериями в толстой кишке и эффективен
при неспецифическом язвенном колите. Он пере-
носится лучше, чем сульфасалазин (глава 64).
Б. Пероральное применение. Хорошо раствори-
мые и быстро экскретирующиеся сульфаниламиды
чаще всего используются по приведенным ниже
показаниям.
286
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
1. Первичные (ранее не леченные) инфекции
мочевыводящих путей. У женщин с неосложнен-
ными острыми симптоматическими инфекциями
мочевых путей при отсутствии беременности и не
лечившихся ранее: однократная доза 1 г сульфизок-
сазола или две таблетки триметоприма в комбина-
ции с сульфаметоксазолом два раза в день дают хо-
роший эффект в 80-90 % случаев. Альтернативное
лечение заключается в назначении сульфизоксазо-
ла в дозе 0.5-1 г 4 раза в день (30-60 мг/кг) в тече-
ние 3-7 дней. Сульфизоксазол (150 мг/кг/день)
часто оказывается эффективным при первичных
инфекциях у детей.
2. Хламидийные инфекции. Инфекции полово-
го тракта, вызываемые Chlamydia trachomatis, а так-
же инфекции глаз или дыхательных путей можно
лечить пероральными сульфаниламидами, хотя
препаратами выбора являются тетрациклины и
эритромицин. Сульфаниламиды неэффективны
при орнитозе.
3. Бактериальные инфекции. При нокардиозах
препаратами выбора являются сульфизоксазол или
сульфадиазин в дозах 6-8 г/день. При других бак-
териальных инфекциях, включая заболевания,
вызываемые Р-гемолитическим стрептококком, ме-
нингококками и шигеллами, сульфаниламиды ра-
нее также считались препаратами выбора. Однако
в настоящее время среди этих микроорганизмов
широко распространена резистентность к сульфа-
ниламидам. В слаборазвитых странах в связи с до-
ступностью и низкой стоимостью сульфанилами-
дов эти препараты широко используются для лече-
ния инфекций дыхательных путей, синусита, брон-
хита, пневмонии, среднего отита и бактериальной
дизентерии. Комбинации сульфаниламид-триме-
топрим широко используются для лечения этих и
других бактериальных инфекций повсеместно, од-
нако они являются намного более дорогими, чем
монокомпонентные препараты. Лепру лечат суль-
фонами, например дапсоном (глава 46).
4. Герпетиформный дерматит. Это заболевание
не является инфекционным, однако часто успешно
лечится сульфапиридином в дозе 2-4 г/день или
дапсоном.
В. Внутривенное применение. Натриевые соли
сульфаниламидов в водном 5 % растворе глюкозы
можно вводить внутривенно. Обычно такое введе-
ние используется у больных в коматозном состоя-
нии или при невозможности перорального приема
лекарственного средства.
Побочные реакции
Сульфаниламиды могут вызывать разнообраз-
ные побочные эффекты, обусловленные аллергиза-
цией или прямой токсичностью, что должно учи-
тываться всякий раз при появлении необъяснимых
симптомов и явлений у пациентов, получающих эти
препараты. До 5 % пациентов имеют такие реакции.
Все производные сульфаниламидов обладают пере-
крестной аллергенностью, включая ингибиторы
карбоангидразы, тиазиды, фуросемид, буметанид,
диазоксид и пероральные противодиабетические
средства из группы производных сульфанилмоче-
вины.
Наиболее частыми побочными эффектами явля-
ются: лихорадка, высыпания на коже, фотосенси-
билизация, крапивница, тошнота, рвота, понос и
нарушения в мочевыводящей системе. Реже встре-
чаются стоматиты, конъюнктивиты, артриты, нару-
шения гемопоэза, гепатит, эксфолиативный дерма-
тит, узелковый полиартериит, синдром Стивенса-
Джонсона, психозы и другие нарушения.
А. Нарушения в системе мочевыведения. Суль-
фаниламиды могут преципитировать в моче, осо-
бенно при нейтральных или кислых значениях pH,
вызывая кристаллурию, гематурию или даже задер-
жку мочи. Это явление лучше всего предотвраща-
ется использованием наиболее растворимых суль-
фаниламидов (сульфизоксазол, трисульфапирими-
дины), ощелачиванием мочи (5-15 г натрия бикар-
боната ежедневно), увеличением потребления жид-
кости. В процессе лечения необходимо еженедель-
ное проведение анализов мочи. Сульфаниламиды
нельзя назначать одновременно с метенаминовыми
соединениями в связи с высокой вероятностью об-
разования преципитата.
Сульфаниламиды также могут способствовать
возникновению различных типов нефрозов и аллер-
гического нефрита. Может встречаться нарушение
мочеобразующей функции почек.
При почечной недостаточности дозы сульфа-
ниламидов должны быть снижены, а интервал меж-
ду приемами увеличен.
Б. Нарушения гемопоэза. Сульфаниламиды мо-
гут вызывать анемию (гемолитическую или аплас-
тическую), гранулоцитопению, тромбоцитопению
или лейкемоидные реакции. Такие нарушения воз-
никают редко (исключение — некоторые пациенты
с высоким риском). Эти препараты могут вызвать
гемолитические реакции, особенно у больных с не-
Глава 47. Сульфаниламиды и триметоприм
287
достаточностью глюкозо-6--фосфатдегидрогеназы в
эритроцитах. При приеме во вторую половину бе-
ременности сульфаниламиды увеличивают риск
возникновения желтухи у новорожденных.
Медицинские и общественные аспекты
охраны здоровья
Сульфаниламиды являются дешевыми в произ-
водстве и доступными препаратами и поэтому ши-
роко применяются в качестве основных антимик-
робных средств во многих развивающихся странах.
Они остаются полезными препаратами для лечения
таких широко распространенных заболеваний, как
инфекции мочевыводящих путей и трахома. Одна-
ко появление устойчивых форм микроорганизмов
снизило их эффективность при инфекциях, вызы-
ваемых стрептококками, гонококками, менингокок-
ками, шигеллами и другими возбудителями. Полу-
чившее широкомасштабную практику местное при-
менение этих препаратов (инфекции кожи, глаз)
способствовало значительной сенсибилизации на-
селения.
Триметоприм
и комбинации триметоприм-
сульфаметоксазол
Триметоприм (триметоксибензилпиримидин)
ингибирует бактериальную дигидрофолатредукта-
зу приблизительно в 50 000 раз более эффективно,
чем тот же самый фермент в клетках млекопитаю-
щих. Пириметамин (другой бензилпиримидин) бо-
лее активен в отношении дигидрофолатредуктазы
простейших, чем к аналогичному ферменту клеток
млекопитающих. Дигидрофолатредуктазы — это
ферменты, которые превращают дигидрофол иевую
кислоту в тетрагидрофолиевую, участвующую в
синтезе пуринов и в конечном счете — в синтезе
ДНК. Триметоприм и пириметамин в комбинаци-
ях с сульфаниламидами вызывают угнетение двух
последовательных этапов образования тетрагидро-
фолиевой кислоты, что приводит к значительному
повышению (синергизму) активности обоих препа-
ратов (рис. 47-2).
Микроорганизмы, у которых отсутствует этап,
угнетаемый триметопримом (дигидрофолатредук-
таза), могут появляться в результате мутации или
при передаче плазмид в ходе конъюгации. Такие
вызывающие устойчивость к триметоприму плаз-
миды существуют у бактерий кишечной группы,
Haemophilus и других микроорганизмов.
Пириметамин
Фармакокинетика
Триметоприм обычно назначается перорально
как монопрепарат или в комбинации с сульфаме-
токсазолом. Этот сульфаниламид выбран в качестве
компонента комбинации вследствие близкого вре-
мени полувыведения (рис. 47-1). Указанную ком-
бинацию можно также вводить внутривенно. Три-
метоприм хорошо всасывается в кишечнике и
широко распределяется в тканях и жидкостях орга-
низма, включая цереброспинальную жидкость. По-
скольку триметоприм обладает большей тропнос-
тью к липидам, чем сульфаметоксазол, он имеет
больший объем распределения, чем последнее ве-
щество. Поэтому, когда 1 часть триметоприма да-
ется с 5 частями сульфаметоксазола (соотношение
в комбинированном препарате), пиковые концент-
рации этих веществ в плазме находятся в отноше-
нии 1 : 20, которое является оптимальным для сум-
мирования эффектов этих препаратов in vitro.
Приблизительно 65-70 % общего количества каж-
дого компонента этой комбинации связывается с
белками плазмы, а 30-50 % сульфаниламида и 50-
60 % триметоприма (или их соответствующих ме-
таболитов) экскретируется с мочой в течение 24 ча-
сов.
Триметоприм (слабое основание с рК,~ 7.2) кон-
центрируется в простатической и во влагалищной
жидкостях, которые имеют более кислую реакцию,
288
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
чем плазма. Поэтому препарат проявляет более
высокую антибактериальную активность в этих сре-
дах, чем многие другие антимикробные препараты.
Клиническое применение
А. Триметоприм для приема внутрь. Тримето-
прим можно назначать в качестве средства моноте-
рапии (100 мг каждые 12 часов) при острых инфек-
циях мочевыводящих путей. Большинство микро-
организмов чувствительны к высоким концентра-
циям в моче (200-600 мкг/мл).
Б. Пероральное применение комбинации три-
метоприм-сульфаметоксазол. В настоящее время
комбинации типа триметоприм-сульфаметоксазол
являются средствами выбора для лечения пневмо-
нии, вызванной Pneumocystis carinii, симптоматичес-
кого энтерита, вызванного Shigella, системных саль-
монеллезных инфекций, вызванных ампициллин-
или хлорамфениколустойчивыми микроорганизма-
ми, осложненных инфекций мочевыводящего трак-
та, простатита и многих других заболеваиий.
Две таблетки (триметоприм 80 мг плюс сульфа-
метоксазол 400 мг), принимаемые каждые 12 часов,
могут давать хороший эффект при хронических ин-
фекциях нижних или верхних отделов мочевы-
водящих путей. Такая же доза может быть эффек-
тивна при простатите. Две таблетки ежедневно мо-
гут быть достаточны для длительного подавления
хронических инфекций мочевого тракта, а полови-
на таблетки 3 раза в неделю в течение многих меся-
цев может использоваться в качестве профилакти-
ческого средства при рекуррентных инфекциях
мочевых путей у женщин. Прием двух таблеток
каждые 12 часов часто эффективен при инфекци-
ях, вызванных Shigella, Salmonella, и при других
инфекционных заболеваниях. Доза для детей при
лечении шигеллеза, инфекций мочевых путей и
среднего отита составляет 8 мг/кг триметоприма и
40 мг/кг сульфаметоксазола каждые 12 часов.
Инфекции, вызванные Р. carinii и некоторыми
другими возбудителями, могут лечиться высокими
дозами комбинации (триметоприм 20 мг/кг плюс
сульфаметоксазол 100мг/кг)ежедневно. В качестве
профилактики подобных инфекций больные с им-
мунодефицитом принимают две обычные таблетки
два раза в день. Некоторые случаи сепсиса, вызван-
ного Serratia или другими устойчивыми бактерия-
ми, с успехом излечивались комбинацией триметоп-
рцм-сульфаметоксазол.
В. Внутривенный триметоприм-сульфаметок-
сазол. Раствор, содержащий 80 мг триметоприма
плюс 400 мг сульфаметоксазола на 5 мл, разбавлен-
ный в 125 мл 5 % водного раствора глюкозы, может
вводиться внутривенно в течение 60-90 минут. Та-
кое введение показано при тяжелой пневмонии,
вызванной Р. carinii, особенно у больных СПИДом,
при грамотрицательном бактериальном сепсисе,
шигеллезе или инфекциях меченого тракта, а так-
же при неспособности больных принимать препа-
рат перорально. Взрослым назначают 6-12 этих
ампул по 5 мл в три или четыре приема в день.
Г. Пероральный пириметамин в сочетании с
сульфаниламидом. Эта комбинация используется
при паразитарных инфекциях. При лейшманиозе и
токсоплазмозе полные дозы сульфаниламида (6-
8 г/день) назначают с пириметамином (50 мг/день).
При тропической малярии (Р. falciparum) иногда
применяют комбинацию пириметамина с сульфа-
ниламидом (Фансидар) или только пириметамин
(глава 54).
Побочные эффекты
Триметоприм вызывает предсказуемые побоч-
ные эффекты антифол атного препарата, прежде
всего мегалобластическую анемию, лейкопению и
гранулоцитопению (глава 56). Эти нарушения мож-
но предотвратить одновременным введением фоли-
евой кислоты в дозе 6-8 мг/день. Кроме того, ком-
бинация триметоприм-сульфаметоксазол может
вызвать все неблагойриятные реакции, свойствен-
ные сульфаниламидам. Иногда отмечаются тошно-
та и рвота, лихорадка лекарственного происхожде-
ния, васкулит, нарушения функции почек и цент-
ральной нервной системы. У больных СПИДом и
пневмонией, вызванной Pneumocystis, частота не-
благоприятных реакций на комбинацию тримето-
прим-сульфаметоксазол особенно высока, что про-
является чаще всего лихорадкой, высыпаниями,
лейкопенией и диареей.
Препараты
Сульфаниламиды общего назначения
Многокомпонентные сульфаниламиды,
трисульфапиримидины (генерики)
Перорально: таблетки по 500 мг
(общее содержание сульфаниламидов)
Глава 47. Сульфаниламиды и триметоприм
289
Сульфацитин (Реноквид)-
Перорально: таблетки по 250 мг
Сульфадиазин (генерик)
Перорально: таблетки по 500 мг
Сульфаметизол (Тиосульфил)
Перорально: таблетки по 500 мг
Сульфаметоксазол (генерик, Гантанол, др.)
Перорально: таблетки по 0.5 г;
суспензия 500 мг/5 мл
Сульфизоксазол (генерик, Гантрисин)
Перорально: таблетки по 500 мг;
сироп 500 мг/5 мл
Сульфаниламиды
для специального применения
Мафенид (Сульфамилон)
Местно: крем 85 мг/г
Серебра сульфадиазин (генерик, Сильваден)
Местно: крем 10 мг/г
Сульфасалазин (генерик, Азалии, Азульфидин)
Перорально: таблетки
и кишечнорастворимые таблетки по 500 мг;
суспензия 250 мг/5 мл
Триметоприм
Триметоприм (генерик, Пролоприм, Тримпекс)
Перорально: таблетки по 100, 200 мг
Триметоприм-сульфаметоксазол
[котримоксазол, TMP-SMZ]
(генерик, Бактрим, Септра, др.)
Перорально: 80 м г триметоприма +
400 мг сульфаметоксазола в таблетке;
160 мг триметоприма +
800 мг сульфаметоксазола в таблетке;
40 мг триметоприма +
200 мг сульфаметоксазола в 5 мл суспензии
Парентерально: 80 мг триметоприма + 400 мг
сульфаметоксазола в 5 мл для инъекций
(в ампулах по 5 мл и флаконах по 5,10, 20, 30,
50 мл)
Избранная литература
Bartels R. Н., van der Spek J. A., Oosten H. R. Acute
pancreatitis due to sulfamethoxazole-trimetho-
prim. South Med. J. 1992; 85:1006.
Gordin F. M. et al. Adverse reactions to trimethoprim-
sulfamethoxazole in patients with the acquired
immunodeficiency syndrome. Ann. Intern. Med.
1984; 100:495.
Heikkila E. et al. Analysis of localization of the type I
trimethoprim resistance gene from Escherichia coli
isolated in Finland. Antimicrob. Agents Chemo-
ther. 1991; 35:1562.
Huovinen P., Wolfston J. S., Hooper D. C. Synergism
of trimethoprim and ciprofloxacin in vitro against
clinical bacterial isolates. Europ. J. Clin. Micro-
biol. Infect. Dis. 1992; 11: 255.
Lee B. L. et al. Dapsone, trimethoprim-sulfametho-
xazole plasma levels during treatment of Pneumo-
cystis pneumonia in patients with AIDS. Ann.
Intern. Med. 1989; 110: 606.
Paradise J. L. Antimicrobical prophylaxis for recurrent
acute otitis media. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.
1992; 155 (Suppl.): 33.
Spes С. H. et al. Sulfadiazine therapy for toxoplasmosis
in heart transplant recipients decreases cyclospo-
rine concentration. Clin. Invest. 1992; 70:752.
Then R. L., Kohl L, Burdeska A. Frequency and
transferability of trimethoprim and sulfonamide
resistance in methicillin-resistant Staphylococcus
aureus and Staphylococcus epidermidis.J. Chemo-
ther. 1992; 4:67.
10. Заказ 3252
Противогрибковые средства
48
Эрнест Явец
Большинство грибов устойчиво к действию ан-
тибактериальных препаратов. Лишь немногие хи-
мические соединения обладают угнетающим дей-
ствием на патогенные для людей грибы, и большин-
ство из них весьма токсичны. Потребность в эффек-
тивных противогрибковых препаратах приобрела
особую актуальность в связи с резким возрастани-
ем числа местных и диссеминированных микозов у
больных с иммунодефицитом.
Среди противогрибковых препаратов, доступ-
ных в настоящее время, амфотерицин В наиболее
сложен в применении и имеет много побочных эф-
фектов, но в то же время остается наиболее эффек-
тивным для лечения тяжелых системных микозов.
С этой же целью перорально можно использовать
флуцитозин, но к нему часто развивается устойчи-
вость. Противогрибковые азолы, такие как кетоко-
назол, флуконазол и некоторые другие, также поз-
воляют проводить пероральную терапию некото-
рых системных микозов. Миконазол, еще один
представитель группы азолов, эффективен при ме-
стном применении и в ограниченной степени — при
системном. Поскольку азолы ингибируют окисли-
тельные ферменты системы цитохрома Р-450 в пе-
чени и других органах, они могут изменять метабо-
лизм лекарств и синтез эндогенных веществ. Пер-
оральный прием гризеофульвина помогает при дер-
матомикозах, но не при системных инфекциях.
Нистатин, галопрогин и некоторые другие препа-
раты можно использовать только местно. В связи с
большим значением противогрибковых средств в
дерматологии некоторые из них также рассматри-
ваются в главе 63.
Противогрибковые
препараты для системного
применения
Амфотерицин В
Амфотерицины А и В — противогрибковые ан-
тибиотики, продуцируемые Streptomyces nodosus,
были получены в очищенном виде в 1956 г. Амфо-
терицин А в качестве лекарственного средства не
используется.
Химическое строение
Амфотерицин В — амфотерный полиеновый мак-
ролид (“полиен” означает содержащий много двой-
ных связей; “макролид” — содержащий большое лак-
тонное кольцо из двенадцати или более атомов). Он
почти нерастворим в воде. Препарат нестабилен при
37 °C, но сохраняет активность в течение несколь-
ких недель при 4 °C. Его лекарственные формы, со-
держащие микрокристаллы, можно применять в виде
аппликаций, но при этом препарат существенно не
всасывается. Для получения системного эффекта при
внутривенном введении используется коллоидная
форма лекарства. В настоящее время разрабатыва-
ется липосомная форма этого препарата.
Противогрибковая активность
Амфотерицин В в дозе 0.1-0.8 мкг/мл in vitro
угнетает Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neo-
Глава 48. Противогрибковые средства
291
formans, Coccidioidesimmitis, Candida albicans, Blasto-
myces dermatitidis, Sporothrix schenckii и некоторые
другие микроорганизмы, вызывающие микозы у
людей. Он не действует на бактерии, но может ус-
пешно использоваться для лечения менингоэнце-
фалита, вызванного Naegleria.
Механизм действия полиеновых антибиотиков
хорошо изучен. Эти препараты прочно связывают-
ся с эргостеролом в клеточных мембранах грибов.
При этом мембрана клетки гриба повреждается, воз-
можно, за счет образования пор (амфотерицин об-
разует поры в искусственных мембранах), что при-
водит к потере клеточных макромолекул и ионов,
вызывая необратимые нарушения. Бактерии не чув-
ствительны к полиенам, поскольку они не содержат
эргостерола, необходимого для связывания этих
препаратов с мембраной клетки. Устойчивость к ам-
фотерицину может возникать в результате сниже-
ния содержания эргостерола в мембране или моди-
фикации его структуры, что приводит к ограниче-
нию связывания препарата с мембраной. Вероятно,
токсичность амфотерицина В отчасти определяет-
ся его частичным связыванием с холестерином в
мембранах животных клеток К счастью, такое свя-
зывание идет менее интенсивно, чем связывание с
эргостеролом в мембранах грибковых клеток.
Фармакокинетика
Амфотерицин В плохо всасывается в желудоч-
но-кишечном тракте, поэтому при пероральном
приеме он действует только на грибы в просвете
кишечника и не может использоваться в терапии
системных микозов. Внутривенное введение
0.6 мг/кг/день амфотерицина В приводит к созда-
нию средних концентраций в крови 0.3-1 мкг/мл.
Препарат более чем на 90 % связывается с белками
и незначительно удаляется гемодиализом. После
инъекции антибиотик медленно экскретируется с
мочой в течение нескольких дней. Препарат широ-
ко распределяется в тканях, но в спинномозговой
жидкости его уровень достигает только 2-3 % от
уровня в крови. Поэтому при грибковом менинги-
те необходимо интратекальное введение.
Амфотерицин В может выпускаться в виде ли-
посомальных гранул со средним диаметром 0.5-
3.5 мкм. В этой лекарственной форме в дозах вплоть
до кумулятивной общей дозы 75 мг/кг он терапев-
тически эффективен и практически не оказывает
нефро- и нейротоксического действия.
Клиническое применение
Для лечения системных микозов амфотери-
цин В вводится внутривенно медленно в течение 4-
6 часов. Начальная доза составляет 1-5 мг/день, с
ежедневным увеличением на 5 мг до достижения
заключительной дозы 0.4-0.7 мг/кг/день. Такое
лечение обычно длится в течение 6-12 недель или
более при суточной дозе, редко превышающей
60 мг. После получения первоначальной реакции на
лечение препарат назначают только 2 или 3 раза в
неделю, часто амбулаторно.
При грибковом менингите интратекальное вве-
дение 0.5 мг амфотерицина В производят 3 раза в
неделю в течение 10 недель или более. Иногда ис-
пользуется длительное вливание. Грибковый ме-
нингит имеет тенденцию к рецидивированию. Все
чаще при лечении менингита, вызванного Candida
и Cryptococcus, а также системного кандидоза ис-
пользуется комбинация амфотерицина В и флуци-
тозина. Это задерживает появление резистентнос-
ти к флуцитозину и позволяет использовать более
низкие дозы амфотерицина В.
Для лечения вызванных грибами язвенных по-
ражений роговицы может применяться закапыва-
ние раствора амфотерицина В (1 мг/мл) в конъюнк-
тивальный мешок каждые 30 минут. Другие вари-
анты местного введения включают внутрисустав-
ные инъекции при кокцидиоидозе или споротрихо-
зе, а также орошение мочевого пузыря при цисти-
те, вызванном Candida.
В настоящее время изучается возможность кли-
нического использования липосомальной формы
амфотерицина В при различных микозах.
Побочные эффекты
Внутривенное введение амфотерицина В обыч-
но сопровождается ознобом, лихорадкой, рвотой и
головной болью. Выраженность побочных реакций
может быть уменьшена временным снижением
дозы, а также назначением аспирина, фенотиазинов,
антигистаминных средств и кортикостероидов или
приостановкой использования препарата на не-
сколько дней.
Терапевтически — активные количества амфо-
терицина В обычно нарушают функцию почек и
печени и вызывают анемию. Снижается скорость
клубочковой фильтрации и нарушается функция
почечных канальцев. Это приводит к снижению
292
Раздел VIII. Химиотерапевтическиесредства
клиренса креатинина и увеличению клиренса ка-
лия. Нередко встречаются коллаптоидные прояв-
ления, нарушения электролитного баланса (особен-
но гипокалиемия) и разнообразные неврологичес-
кие симптомы. При нарушениях функции почек
доза амфотерицина В должна быть снижена. Мень-
шей нефро- и нейротоксичностью обладает липо-
сомальная форма амфотерицина В.
Флуцитозин
Пероральный противогрибковый препарат
5-флуороцитозин (флуцитозин, 5-FC) имеет следу-
ющую структуру:
Флуцитозин
Флуцитозин в концентрации 5 мкг/мл in vitro
угнетает многие виды Candida, Cryptococcus,
Torulopsis и некоторые виды Aspergillus и других гри-
бов. Клетки чувствительны к нему в том случае,
если превращают флуцитозин во фторурацил, что
приводит к ингибированию тимидилатсинтетазы и
синтеза ДНК. Устойчивые к этому препарату му-
танты возникают достаточно быстро и часто; их се-
лекция осуществляется в присутствии лекарствен-
ного вещества, что ограничивает его полезные свой-
ства. В связи с этим используется комбинирован-
ное лечение флуцитозином и амфотерицином В, что
повышает противогрибковый эффект при инфекци-
ях, вызванных Candida, Cryptococcus и некоторыми
другими возбудителями.
При приеме внутрь в дозе 150 мг/кг/день флу-
цитозин хорошо всасывается и широко распреде-
ляется в тканях, включая спинномозговую жид-
кость, где его концентрация может достигать 60-
80 % от сывороточной, которая составляет прибли-
зительно 50 мкг/мл. Примерно 20 % препарата свя-
зывается с белками. Флуцитозин в основном выво-
дится почками. Его концентрации в моче в десять
раз выше, чем в сыворотке. При почечной недоста-
точности препарат может накапливаться в сыворот-
ке в токсических концентрациях, при печеночной
недостаточности этого явления не наблюдается.
Флуцитозин удаляется гемодиализом.
Флуцитозин относительно нетоксичен для кле-
ток млекопитающих (возможно, в связи с отсут-
ствием в них специфической пермеазы). Однако
длительные высокие сывороточные концентрации
часто вызывают угнетение функции костного моз-
га, выпадение волос и нарушение функции печени.
Дополнительное применение урацила может умень-
шать отрицательное действие на костный мозг, про-
являющееся угнетением гемопоэза, но не оказыва-
ет никакого влияния на противогрибковую актив-
ность флуцитозина. Неблагоприятные эффекты ле-
карства связаны с его превращением в организме в
5-фторурацил. Иногда отмечаются тошнота, рвота
и кожные высыпания. При использовании препа-
рата в количестве 6—12 г в день в несколько при-
емов наблюдалась длительная ремиссия при гема-
тогенной грибковой инфекции, сепсисе и менинги-
те, вызванном чувствительными организмами.
Предпочтительно совместное использование флу-
цитозина с амфотерицином В, особенно при крип-
тококкозном менингите и системном кандидозе, что
позволяет снизить дозу амфотерицина.
Противогрибковые азолы:
клотримазол, миконазол,
кетоконазол, флуконазол
и другие препараты
Синтетические противогрибковые азолы
(рис. 48-1) угнетают развитие грибов, блокируя био-
синтез грибковых липидов, прежде всего эргостеро-
ла, в мембранах клетки. Установлено, что этот эф-
фект связан с торможением Р-450-зависимого 14а-
деметилирования ланостерола в грибах. К счастью,
аффинитет Р-450-изоферментов млекопитающих к
азолам ниже, чем аффинитет грибковых ферментов,
однако отмечается существенное угнетение актив-
ности нескольких изоферментов млекопитающих.
Клотримазол в виде таблеток по 10 мг при при-
еме 5 раз в день может устранить оральный канди-
доз; в виде 1 % крема он эффективен при дермато-
микозе. Препарат также выпускается в форме вла-
галищных таблеток для лечения кандидоза. Для
системного использования он слишком токсичен.
Миконазол длительное время использовался в
виде 2 % крема при дерматомикозах и влагалищ-
Глава 48. Противогрибковые средства
293
ных кандидозах, не отвечающих на местное лече-
ние нистатином. Его назначали и внутривенно
(30 мг/кг/день) при различных диссеминирован-
ных микозах, что приводило в некоторых случаях к
длительным ремиссиям. Однако существенные по-
бочные эффекты, включающие рвоту, гиперлипи-
демию, гипонатриемию, тромбофлебит, гематоло-
гические и прочие нарушения, весьма ограничили
использование этого средства.
Производное имидазола кетоконазол является
первым препаратом в этом ряду, который можно
назначать перорально; он эффективен при некото-
рых системных микозах. Однократная суточная
доза 200-400 мг принимается во время еды. Пре-
парат хорошо всасывается и широко распределяет-
ся в организме, но его концентрации в центральной
нервной системе низки. Суточная доза устраняет
кандидоз ротовой полости или влагалища в тече-
ние 1-2 недель и дерматомикоз в течение 3-8 не-
дель. Для лечения кожно-слизистого кандидоза у
детей с иммунодефицитом требуется 4-10 месяцев.
Кетоконазол (200-600 мг/день) эффективно
устраняет клинические проявления системного па-
ракокцидиоидомикоза и бластомикоза, иногда ле-
Рис. 48-1. Структурные формулы некоторых противогрибковых азолов
F
Флуконазол
294
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
точные, костные или кожные поражения при гис-
топлазмозе и кокцидиоидомикозе, но не проявле-
ния вызываемого этими грибами менингита. Кето-
коназол является препаратом выбора при диссеми-
нированном бластомикозе.
При введении пероральной дозы 200 мг пиковые
концентрации кетоконазола составляют 2-3 мкг/мл
и сохраняются в течение шести часов и более. К ос-
новным токсическим эффектам относятся: тошнота,
рвота, высыпания на коже и повышение уровня сы-
вороточной трансаминазы. Очень редко при исполь-
зовании высоких доз отмечалось прогрессирующее
гепатотоксическое действие. Кетоконазол ингибиру-
ет некоторые изоферменты системы цитохрома
Р-450 млекопитающих. В результате этого угнета-
ется синтез стероидов в надпочечниках и андроге-
нов (в котором участвуют изоферменты Р-450 — гла-
вы 38 и 39) и может развиваться гинекомастия. Ке-
токоназол увеличивает уровни циклоспорина, тер-
фенадина и астемизола (и, вероятно, других препа-
ратов), ингибируя Р-450-метаболизм (CYP ЗА4) в
печени. Его действие на метаболизм антигистамин-
ных препаратов иногда приводит к возникновению
тяжелых аритмий. Развитие устойчивости к этому
лекарственному средству отмечается редко. Всасы-
вание кетоконазола после перорального введения на-
рушается антацидами, циметидином и рифампином.
Производное бистриазола флуконазол (рис. 48-1)
более растворим в воде и лучше всасывается из же-
лудочно-кишечного тракта, чем кетоконазол. После
перорального приема флуконазола создаются почти
такие же концентрации в плазме, как и после внут-
ривенного введения. Он широко распределяется в
тканях и жидкостях организма, в том числе цереб-
роспинальной жидкости, где его содержание может
составлять 50-80 % от сывороточного. Препарат эк-
скретируется главным образом с мочой. Период по-
лувыведения флуконазола равняется приблизитель-
но 30 часам и значительно увеличивается у больных
с почечной недостаточностью.
При приеме внутрь в дозе 100-200 мг/день флу-
коназол может устранять проявления кандидоза
ротовой полости и пищевода у больных с иммуно-
дефицитом, а также может быть эффективным при
системном кандидозе. В дозе 400 мг/день перораль-
но препарат может быть эффективным в лечении
криптококкозного менингита у больных СПИДом,
однако при этом часто возникают рецидивы, если
не продолжить лечение поддерживающими дозами
(200 мг/день) в течение нескольких месяцев.
Побочные эффекты флуконазола, как и других
азолов, включают рвоту, понос, кожные высыпания
и иногда нарушения функции печени. Очевидно,
что все азолы должны отменяться при возникнове-
нии прогрессирующих нарушений функции пече-
ни. Как и кетоконазол, флуконазол угнетает цито-
хром Р-450 и может увеличивать сывороточные
концентрации фенитоина, циклоспорина, перораль-
ных антидиабетических средств и антикоагулянтов.
Концентрация флуконазола в сыворотке может
снижаться рифампином и повышаться тиазидны-
ми диуретиками.
Итраконазол, еще один пероральный препарат
из группы азолов, дал многообещающие результа-
ты при лечении распространяющегося аспергилле-
за, гистоплазмоза, кокцидиоидозного и криптокок-
козного менингита и других тяжелых микозов. Как
и другие азолы, он угнетает изоферменты цитохро-
ма Р-450 и может вызвать значительное повыше-
ние концентраций в плазме таких препаратов, как
циклоспорин и терфенадин.
Гидроксистильбамидин
Гидроксистильбамидина изетионат является
ароматическим диамидином, активным in vitro и in
vivo в отношении Blastomyces dermatitidis. Так как
данный препарат может оказывать выраженное ге-
пато- и нефротоксическое действие, он был прак-
тически заменен на амфотерицин В.
Гризеофульвин
Гризеофульвин — вещество, выделенное из Pe-
nicillium griseofulvum в 1939 г.; в 1957 г. он был вне-
дрен в клинику для лечения дерматомикозов.
Химическое строение
Гризеофульвин практически нерастворим в
воде, но весьма стабилен при высокой температу-
ре, в том числе при автоклавировании.
Гризеофульвин
Глава 48. Противогрибковые средства
295
Противогрибковая активность
Гризеофульвин угнетает рост дерматофитов,
включая Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton,
в концентрациях 0.5-3 мкг/мл. Он не влияет на
бактерии, возбудители глубоких микозов у людей,
а также на некоторые грибы, вызывающие поверх-
ностные микозы. У исходно чувствительных к это-
му препарату дерматофитов может возникать ус-
тойчивость (глава 63).
Механизм действия окончательно не выяснен,
но, вероятно, гризеофульвин влияет на функцию
микротрубочек или на синтез и полимеризацию
нуклеиновых кислот. Угнетающее действие на гри-
бы может полностью или частично устраняться пу-
ринами.
Фармакокинетика
Всасывание гризеофульвина сильно зависит от
степени дисперсности лекарственного вещества и
значительно увеличивается в присутствии жирной
пищи. Лекарственные формы, содержащие микро-
частицы этого препарата, всасываются в два раза
лучше, чем формы, содержащие более крупные ча-
стицы. Гризеофульвин в форме микрочастиц в дозе
1 г в день создает у взрослых концентрации в кро-
ви, равные 0.5-1.5 мкг/мл. Ультрамикрочастицы
гризеофульвина всасываются в два раза лучше, чем
микрочастицы. Препарат обладает тропностыо к
поврежденной коже и депонируется там, связыва-
ясь с кератином. Таким образом это вещество дела-
ет кератин устойчивым к росту грибков, а вновь
образующиеся волосы или ногти изначально сво-
бодны от инфекции. Поскольку содержащие кера-
тин структуры слущиваются, то в процессе обнов-
ления они заменяются неинфицированными. В
жидкие среды и другие ткани организма попадают
незначительные количества гризеофульвина. Боль-
шая часть принятого внутрь препарата выводится
с калом и только незначительное количество — с
мочой.
Клиническое применение
Местное поверхностное использование гризео-
фульвина оказывает слабое действие.
Препараты, содержащие ультрамикрочастицы
гризеофульвина, назначаются взрослым в дозе 0.3-
0.6 г/день перорально (7.25 мг/кг/день для детей).
Если поражены только волосы или кожа, лечение
должно продолжаться в течение 3-6 недель, а при
поражении ногтей его необходимо проводить в те-
чение 3-6 месяцев. Гризеофульвин показан при
тяжелых формах эпидермомикозов, трихофитии,
онихомикозов, особенно вызванных Trichophyton
rubrum, который слабо реагирует на иное лечение.
Одновременно необходимо использовать другие
противогрибковые препараты для местной терапии.
Гризеофульвин может увеличивать скорость
метаболизма варфарина, что требует увеличения
дозы антикоагулянта. Фенобарбитал снижает био-
доступность гризеофульвина.
Побочные эффекты
Общая частота возникновения побочных эффек-
тов невелика. Однако могут наблюдаться аллерги-
ческие явления в виде лихорадки, кожных высыпа-
ний, лейкопении и реакции типа сывороточной бо-
лезни. Кроме того, известны и проявления прямого
токсического действия — головная боль, тошнота,
рвота, понос, токсическое влияние на печень, фото-
сенсибилизация и спутанность сознания. В опытах
на лабораторных животных у гризеофульвина обна-
ружены тератогенный и канцерогенный эффекты.
Противогрибковые
препараты для местного
применения
Нистатин
Химическое строение и механизм
действия
Этот полиеновый макролид стабилен в сухой
форме, но быстро разлагается в присутствии воды
или плазмы. Нистатин не действует на бактерии или
простейшие, но in vitro угнетает многие грибы. In
vivo его действие ограничено поверхностями, где он
может непосредственно контактировать с дрожже-
видными или плесневидными грибами. In vivo
устойчивость к нистатину не развивается, однако
встречаются резистентные к нему штаммы Candida.
Механизм действия заключается в связывании
нистатина со стеролами мембран грибов, преиму-
щественно с эргостеролом. В результате он нару-
296
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
шает проницаемость и транспорт веществ, вероят-
но, за счет образования пор. Это приводит к потере
клеткой катионов и макромолекул. Устойчивость
микроорганизмов связана с уменьшением содержа-
ния стеролов в мембране или с изменениями их
структуры и степени связывания препарата.
Фармакокинетика
Нистатин существенно не всасывается в кровь
с кожи, слизистых оболочек или из желудочно-ки-
шечного тракта. Практически все количество нис-
татина при пероральном введении экскретируется
с калом. Препарат не создает значительных концен-
траций в крови или тканях после перорального вве-
дения и является слишком токсичным для парен-
терального использования.
Клиническое применение
Нистатин можно применять в виде аппликаций
на кожу или слизистые оболочки (слизистая оболоч-
ка полости рта, влагалища) в форме кремов, мазей,
свеч, суспензий или порошков для лечения местных
инфекций, вызываемых Candida. Перорально нис-
татин назначается для частичного подавления
Candida в кишечнике очень маленьким детям или
взрослым со сниженной сопротивляемостью орга-
низма (сахарный диабет, лейкоз, высокие дозы сте-
роидов), когда существует возможность развития
диссеминированного кандидоза. Однако целесооб-
разность комбинированного применения нистати-
на с пероральными тетрациклинами сомнительна.
Коммерческие лекарственные формы нистати-
на часто содержат антибактериальные препараты.
Толнафтат и нафтифин
Толнафтат — местное противогрибковое лекар-
ственное средство, применяемое в форме кремов,
порошков или растворов для лечения дерматоми-
козов. Грибы рода Candida устойчивы к этому пре-
парату, однако он угнетает многие виды дермато-
фитов и для достижения клинического эффекта
требуется курс лечения от одной до десяти недель.
При местном применении существенной системной
абсорбции препарата не отмечается, а токсические
и аллергические реакции минимальны.
Нафтифин (производное аллиламина нафтале-
на) угнетает фермент скваленэпоксидазу и умень-
шает синтез эргостерола. Для лечения дерматоми-
козов различной локализации эффективен 1 % крем.
Клотримазол
и родственные азолы
Клотримазол и миконазол — эффективные мест-
ные противогрибковые средства, однако они ток-
сичны при системном использовании. Эти препа-
раты уже были рассмотрены. Сходные местные азо-
лы — это эконазол, оксиконазол и сульконазол. Они
используются главным образом при кандидозе сли-
зистой оболочки полости рта, влагалища или кожи
в форме кремов или таблеток. Бутоконазол, терко-
назол и тиоконазол применяются только при вуль-
вовагинальном кандидозе.
Натамицин
Натамицин является полиеновым противогриб-
ковым препаратом, активным в отношении различ-
ных грибов in vitro. Местное применение 5 % глаз-
ной суспензии иногда приводит к хорошему резуль-
тату при лечении кератита, вызванного Fusarium,
Cephalosporium и другими грибами. Препарат пока-
зан при подобных заболеваниях, однако необходи-
мо одновременное хирургическое лечение.
Натамицин может оказывать лечебный эффект
при кандидозах слизистой оболочки полости рта и
влагалища. При локальном применении обладает
низкой токсичностью.
Другие противогрибковые
препараты для местного
применения
Жирные кислоты
Жирные кислоты, в частности ундециленовая
кислота и ее соли, являются эффективными мест-
ными противогрибковыми средствами (глава 63).
Они широко используются при дерматомикозе в
виде порошков для припудривания и кремов.
Галопрогин
Галопрогин — препарат для местного примене-
ния, активный in vitro в отношении многих дерма-
тофитов и in vivo при эпидермомикозах. Он выпус-
Глава 48. Противогрибковые средства
297
кается в форме 1 % крема или раствора. При ап-
пликации 10—20 % препарата может всасываться.
Галопрогин иногда вызывает местное раздражение.
Препараты
Препараты для лечения системных
или желудочно-кишечных микозов
Амфотерицин В (Фунгизон внутривенный)
Парентерально: 50 мг лиофилизата
во флаконе для приготовления раствора
Флуконазол (Дифлукан)
Перорально: таблетки по 50,100,200 мг
Парентерально: 2 мг/мл во флаконах
по 200 и 400 мл
Флуцитозин (Анкобон)
Перорально: капсулы по 250,500 мг
Итраконазол (Споранокс)
Перорально: капсулы по 100 мг
Кетоконазол (Низорал)
Перорально: таблетки по 200 мг
Миконазол (Монистат)
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Местные противогрибковые средства
и гризеофульвин
См. главу 63.
Избранная литература
DeWit S. et al. Comparison of fluconazole and
ketoconazole for oropharyngeal candidiasis in
AIDS. Lancet, 1989; 1: 746.
Galgiani J. N. et al. Fluconazole therapy for coccidio-
idal meningitis. Ann. Intern. Med. 1993; 119:28.
Larsen R. A. et al. Fluconazole compared with ampho-
tericin В plus flucytosine for cryptococcal menin-
gitis in AIDS. Ann. Intern. Med. 1990; 113: 183.
Lopez-Berestain G. et al. Treatment of systemic fungal
infections with liposomal amphotericin B. Arch.
Intern. Med. 1989; 149: 2533.
Противовирусная химиотерапия
и профилактика
49
Эрнест Явиц
Вирусы — облигатные внутриклеточные пара-
зиты, чья репликация полностью зависит от про-
цессов синтеза ДНК, РНК и белков в клетке
хозяина. В связи с этим многие химические соеди-
нения, тормозящие репликацию вирусов, также
угнетают некоторые функции клеток хозяина и
вызывают выраженные токсические эффекты. По-
иск соединений, которые угнетают только специ-
фические вирусные процессы, является одним из
активно разрабатываемых направлений фармако-
логии.
При многих вирусных инфекциях репликация
вируса достигает максимума во время появления
первых клинических признаков заболевания или
даже ранее. Поэтому в подобных случаях вещества,
нарушающие репликацию вирусов, должны исполь-
зоваться до начала заболевания в качестве мер хи-
миопрофилактики. Так применяется амантадин при
гриппе типа А и метисазон при инфекциях, вызы-
ваемых поксивирусами. При некоторых других ин-
фекциях, особенно вызываемых вирусами герпеса,
репликация вирусов продолжается в течение неко-
торого времени после возникновения клинических
признаков заболевания. В этих случаях подавление
дальнейшей репликации вирусов препаратами мо-
жет способствовать выздоровлению. Так действу-
ют ингибиторы репликации ДНК при различных
герпетических инфекциях.
Репликация вирусов включает несколько эта-
пов:
1) адсорбция и проникновение в клетку; 2) син-
тез ранних, неструктурных, белков, например по-
лимераз нуклеиновых кислот; 3) синтез РНК или
ДНК; 4) синтез конечных, структурных, белков;
5) сборка (созревание) вирусных частиц и их вы-
ход из клетки. Антивирусное действие лекарствен-
ного средства может реализовываться на любом из
этих этапов (табл. 49-1).
Торможение адсорбции
и проникновения в клетки
у-Глобулин
Если у-глобулин содержит специфические анти-
тела к поверхностным антигенам данного вируса,
он может влиять на вход этой вирусной частицы в
клетку, нарушая скорее собственно проникновение,
чем адсорбцию. Внутримышечное введение обще-
го у-глобулина (иммуноглобулин USP) в дозе
0.025-0.25 мл/кг массы тела во время раннего ин-
кубационного периода может тормозить развитие
инфекции, вызываемой вирусами кори, гепатита,
бешенства, полиомиелита и, возможно, других за-
болеваний. Защитное действие у-глобулина длит-
ся 2-3 недели. При инфекциях с длительным ин-
кубационным периодом инъекции препарата могут
проводиться 1 раз каждые 3 недели.
Часто репликация вирусов угнетается лишь ча-
стично, поэтому развитие активного иммунитета
дополняет временную пассивную защиту, которую
создает у-глобулин (“активно-пассивная иммуниза-
ция”).
Если внутримышечное введение нецелесообраз-
но, может назначаться иммуноглобулин, приготов-
ленный для внутривенного введения. Специальные
гипериммунные глобулины (полученные из плаз-
мы людей с высокими уровнями антител) исполь-
зуются по особым показаниям при бешенстве, вак-
цинии, опоясывающем лишае, гепатите В и реакции
резуснесовместимости.
Адамантанамины
(амантадин и ремантадин)
Амантадин и ремантадин являются трицикли-
ческими симметричными адамантанаминами, кото-
Глава 49. Противовирусная химиотерапия и профилактика
299
ТАБЛИЦА 49-1. Противовирусные вещества и их некоторые свойства
Препарат Вирусная мишень Виды вирусов
Аналоги пуринов и пиримидинов
Ацикловир ДНК-полимераза Herpes simplex, varicella-zoster
Ганцикловир ДНК-полимераза Цитомегаловирус
Рибавирин’ Синтез ДНК Респираторный синцитиальный вирус, ви-
Видарабин ДНК-полимераза русы гриппа типа А, лихорадки Лаоса Herpes simplex, zoster
Идоксу ридин Синтез ДНК Герпес (роговица)
Трифлуридин Синтез ДНК Герпес (роговица)
Дидезоксинуклеоэиды Обратная транскриптаза, синтез ДНК ВИЧ
(АЗТ, ddC, ddl)2 Другие препараты Амантадин, ремантадин Адсорбция,проникновение Вирусы гриппа А, краснухи
Фоскарнет ДНК-полимераза, обратимая транс- Цитомегаловирус, Herpes simplex
у-Глобулин криптаза Адсорбция, проникновение Вирусы гепатита В, бешенства, полиомие-
Интерфероны Синтез белков лита, другие Herpes simplex и zoster, вирусы гепатита В,
Метисазон Синтез белков папилломы, другие Вирус оспы, другие поксивирусы
Рифампин Сборка зрелых вирусных частиц Поксивирусы
'Рибавирин не является пурином, но взаимодействует с гуанозинмонофосфатом.
2 АЗТ — зидовудин; ddC — дидезоксицитидин; ddl — дидезоксиинозин.
рые угнетают “раздевание” некоторых миксовиру-
сов, например вируса гриппа типа В (но не типа А),
краснухи и некоторых вызывающих опухоли виру-
сов после проникновения их в клетки хозяина. Эти
препараты нарушают репликацию вирусов in vitro
и в опытах на экспериментальных животных. Яв-
ляясь слабыми основаниями, амины, вероятно, дей-
ствуют отчасти за счет повышения pH эндосом —
имеющих мембрану вакуолей, которые окружают
вирусные частицы после их проникновения в клет-
ку. Предотвращение ацидификации в этих вакуо-
лях блокирует слияние вирусной оболочки с мемб-
раной эндосомы, предотвращая таким образом пе-
редачу вирусного генетического материала в цито-
плазму клетки. Данные препараты могут также уг-
нетать выход вирусных частиц из клетки. У людей
назначение любого из этих препаратов в суточной
дозе 200 мг в течение 2—3 дней до и 6-7 дней после
возникновения клинических проявлений гриппа
типа А снижает заболеваемость, выраженность
симптомов заболевания и степень серологической
реакции. Некоторое терапевтическое действие мо-
жет также проявиться, если лекарственное средство
назначено в пределах 18 часов после возникнове-
ния первых симптомов гриппа.
После приема внутрь амантадин почти полнос-
тью всасывается в кишечнике. Препарат экскрети-
руется в неизмененном виде в основном почками.
У лиц с почечной недостаточностью амантадин мо-
жет накапливаться в токсических концентрациях,
если доза не корригируется пропорционально
уменьшению клиренса креатинина. У пожилых
людей доза должна быть снижена. При нормальной
функции почек период полувыведения составляет
приблизительно 12 часов. Для ремантадина харак-
терна близкая фармакокинетика, однако период
NH2
Амантадин
Ремантадин
300
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
полувыведения у этого препарата более длительный
(приблизительно 30 часов), а скорость элиминации
зависит от функции печени.
Химиопрофилактика амантадином может быть
эффективна при контактах с заболевшим дома, при
распространении инфекции в замкнутых коллекти-
вах и при высоком риске возникновения заболева-
ния во время эпидемии гриппа. Однако возможно
появление резистентных к препарату вирусных му-
тантов, которые инфицируют контактирующих
лиц. Ремантадин имеет такую же эффективность и
не требует корректировки доз при почечной недо-
статочности.
В некоторых случаях амантадин давал лечебный
эффект при болезни Паркинсона (глава 27, том 1).
К наиболее выраженным побочным эффектам
амантадина относятся бессонница, нарушения речи,
головокружения, атаксия и другие нарушения цент-
ральной нервной системы. Препарат может вызвать
высвобождение катехоламинов из депо. Опыт кли-
нического применения ремантадина в США ог-
раничен; частота возникновения побочных эффек-
тов со стороны центральной нервной системы у это-
го препарата ниже, чем у амантадина.
Торможение внутриклеточного
синтеза
Торможение синтеза ранних белков
Гуанидин и гидроксибензилбензимидазол спо-
собны ингибировать репликацию некоторых РНК-
содержащих энтеровирусов. Оба вещества in vitro
угнетают формирование РНК-полимераз в безопас-
ных для клеток хозяина концентрациях. При прие-
ме этих препаратов достаточно часто и быстро появ-
ляются устойчивые мутанты, селекция которых идет
в присутствии препаратов. Поэтому, как и предпо-
лагалось, эти средства не имеют существенной тера-
певтической актив! гости in vivo. Исследования бигу-
анидинов как потенциальных препаратов для
лечения инфекций, вызываемых РНК-содержащи-
ми вирусами, не дали положительных результатов.
Торможение синтеза нуклеиновых
кислот
А. Рибавирин. Рибавирин (рибофуранозилтри-
азолокарбоксамид) может ингибировать реплика-
цию как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов на
экспериментальных моделях. Этот препарат влия-
ет на образование гуанозинмонофосфата и после-
дующий синтез нуклеиновых кислот. В эксперимен-
тах на животных и при заболевании гриппом типа А
людей рибавирин в дозе 15 мг/кг давал некоторый
терапевтический эффект. При использовании это-
го препарата в форме аэрозоля он ограничивает
репликацию респираторного синцитиального виру-
са у детей и уменьшает выраженность клинических
проявлений и продолжительность заболевания. Он
также эффективен при лечении гриппа типов А и
В, ускоряет выздоровление и ослабляет клиничес-
кие проявления. Рибавирин использовался для ле-
чения респираторных инфекций и гепатита во мно-
гих странах и одобрен для применения при респи-
раторных синцитиальных вирусных инфекциях в
США. Медицинские работники должны избегать
вдыхания значительных количеств этого вещества.
Рибавирин является препаратом выбора при
лихорадке Ласса при условии раннего начала лече-
ния. При бешенстве препарат неэффективен.
Б. Аналоги пиримидина и пурина.
1. Фторурацил (5-фторурацил) и 5-бромура-
цил. Эти препараты эффективно угнетают репли-
кацию ДНК-содержащих вирусов в культурах кле-
ток, но они относительно неэффективны in vivo.
2. Идоксуридин. Идоксуридин (5-йодо-2'-дез-
оксиуридин, IDU, IUDR) тормозит репликацию
вируса Herpes simplex в роговице и таким образом
способствует излечению герпетического кератита
у людей. Такое действие требует специальных ус-
ловий, поскольку вирус герпеса пролиферирует в
бессосудистом эпителии роговицы и при локаль-
ной аппликации препарат не всасывается в кровь
и остается в месте введения. В богатой сосудами
конъюнктиве препарат малоэффективен, поэтому
аденовирусный конъюнктивит не лечат идоксури-
дином.
Для лечения герпетического кератита идоксури-
дин апплицируют на роговицу (0.1 % раствор или
0.5 % мазь). Это способствует ускорению спонтан-
ного выздоровления. Однако синтез ДНК клеток
хозяина также нарушается, что при длительном
лечении иногда приводит к токсическому действию
на клетки роговицы. Идоксуридин может вызывать
аллергический контактный дерматит. Для систем-
ного введения он слишком токсичен.
Длительная экспозиция вирусов герпеса с идок-
суридином может приводить к селекции устойчи-
вых к препарату мутантов.
Глввв 49. Противовирусная химиотерапия и профилактика
301
При глубоком герпетическом стромальном ке-
ратите имеет место незначительная репликация
вирусов в строме. Уменьшению воспалительной
реакции способствуют кортикостероиды. Идоксу-
ридин назначают одновременно с 11ими для предот-
вращения пролиферации вируса герпеса в поверх-
ностном эпителии.
При поражениях кожи вирусом Herpes simplex
или при опоясывающем лишае местное применение
идоксуридина неэффективно.
3. Цитарабин. Цитарабин (арабинофуранозил-
цитозина гидрохлорид, цитозина арабинозид,
ара-С; глава 56) также угнетает синтез ДНК и влия-
ет на репликацию ДНК-содержащих вирусов. По
соотношению доз он приблизительно в десять раз
более эффективен, чем идоксуридин, однако и в
десять раз более токсичен для клеток хозяина. Ци-
тарабин в дозах 0.3-2 мг/кг внутривенно при од-
нократном ежедневном введении в течение 5 дней
не дал эффекта при диссеминированном герпесе
или ветряной оспе.
4. Трифторидин. Трифторидин (5-трифторме-
тил-2-дезоксиуридин) угнетает синтез вирусной
ДНК аналогично идоксуридину. При нанесении на
роговицу, инфицированную вирусом герпеса или
вирусом коровьей оспы, 1 % раствор может давать
лечебный эффект даже при инфицировании виру-
сами, устойчивыми к идоксуридину. Системно он
не назначается.
5. Видарабин. Видарабин (арабинофуранозил-
аденин, ара-А, аденина арабинозид) — наименее
токсичный и наиболее эффективный из аналогов
пурина.
О
II
но он
Рибавирин
Видарабин фосфорилируется в клетке с образо-
ванием трифосфатного производного, которое ин-
гибирует вирусную ДНК-полимеразу намного бо-
лее эффективно, чем ДНК-полимеразу млекопита-
ющих. In vivo видарабин быстро метаболизируется
с образованием гипоксантина арабинозида (кото-
рый оказывает слабое противовирусное действие)
и выводится с мочой. Видарабин-монофосфат ( Ара-
АМФ; на стадии изучения) намного более раство-
рим в воде и может вводиться внутривенно.
Видарабин в форме 3 % мази эффективен при
герпетическом и вакцинальном кератите. Локаль-
ное применение видарабина не оказывает лечебно-
го действия при герпетическом (Herpes simplex') по-
ражении кожи или слизистых оболочек.
Препарат можно также использовать системно
вследствие его относительно низкой токсичности.
Токсичность повышается при почечной недостаточ-
ности. В дозах 10-15 мг/кг/день внутривенно в те-
чение 12-часового периода препарат существенно
снижает клинические проявления системной герпе-
тической инфекции. При подтвержденном биопси-
ей герпетическом энцефалите такое системное лече-
ние в течение 10 дней приводило к существенному
снижению смертности. Однако только 40 % выжив-
ших людей, прошедших курс лечения видарабином,
были способны возобновить нормальную жизнь, ос-
тальные страдали от тяжелых неврологических рас-
стройств. Наиболее обнадеживающие результаты у
больных с герпетическим энцефалитом наблюда-
лись, если лечение было начато до развития комы.
Системное применение видарабина (15 мг/кг в
сутки) может останавливать развитие диссемини-
рованного герпеса (Herpes simplex) у новорожден-
ных, герпетического энцефалита и распространение
опоясывающего лишая у больных с иммунодефи-
цитом. Однако видарабин менее эффективен, чем
ацикловир.
6. Ацикловир. Ацикловир (ациклогуанозин)
является производным гуанозина. Вирус герпеса
содержит тимидинкиназу, которая присоединяет
фосфат к гуанозину и дезоксигуанозину. Этот фер-
мент фосфорилирует ацикловир в 30-100 раз быст-
рее, чем это делает киназа клеток хозяина. Данная
реакция показана на рис. 49-1. Продукт реакции в
дальнейшем фосфорилируется с образованием
ациклогуанозинтрифосфата, который ингибирует
ДНК-полимеразу вирусов герпеса в 10-30 раз силь-
нее, чем полимеразу клеток хозяина.
При профилактическом назначении перед
трансплантацией костного мозга серопозитивным
больным ацикловира в дозе 250 мг/м2 каждые 8 ча-
сов внутривенно в течение 18 дней он оказывает
302
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Ацикловир
Вирусная
тимидинкиназа
у ---------------
Ациклогуанозин — Р
Ферменты
хозяина
Ациклогуанозин — Р — Р — Р
Угнетение синтеза
вирусной ДНК
Рис. 49-1. Этапы активации ацикловира, приводящие к
торможению синтеза ДНК вируса герпеса. Неинфициро-
ваниые клетки хозяина фосфорилируют ацикловир на-
много более медленно, поскольку в них отсутствует вирус-
ная тимидинкиназа (Р — фосфатные группы; ферменты
хозяина — клеточная ГМФ-киназа и фосфотрансферазы)
значительное защитное действие в отношении воз-
никновения тяжелой герпетической инфекции в
течение посттрансплантационной иммуносупрес-
сии. При использовании после трансплантации
сердца для предотвращения диссеминации герпеса
из существующих герпетических очагов этот пре-
парат ускорял заживление герпетических повреж-
дений, но не предотвращал последующего распро-
странения вируса герпеса. У больных с иммуноде-
фицитом и герпетическими высыпаниями на коже
и слизистых оболочках ацикловир способствовал
заживлению повреждений и уменьшал распростра-
нение вирусов. В этих клинических ситуациях ацик-
ловир в дозе 15 мг/кг/день внутривенно не вызы-
вал каких-либо значимых побочных эффектов при
введении в течение 5-18 дней. Та же самая доза
ацикловира ускоряет заживление поражений при
опоясывающем лишае у больных с иммунодефици-
том, но оказывает слабое действие на постгерпети-
ческую боль. Раннее внутривенное введение ацик-
ловира при первичной инфекции Herpes simplex,
особенно при генитальном герпесе у женщин, при-
водит к уменьшению болей, ускоряет заживление
поражений и уменьшает распространение герпеса.
Однако такое лечение не устраняет латентное но-
сительство вирусов в сенсорных ганглиях и не сни-
жает частоту и выраженность рецидивов. При гер-
петическом энцефалите и диссеминированном гер-
песе у новорожденных ацикловир более эффекти-
вен, чем видарабин.
При пероральном приеме в дозе 200 мг 5 раз в
день ацикловир столь же эффективен, как и при
внутривенном введении, в том числе для лечения
первичного генитального герпеса. Однако он слабо
влияет на течение рецидивирующего герпеса сли-
зистой оболочки полости рта и половых органов.
При профилактическом приеме в течение 4-6 ме-
сяцев он может уменьшать частоту и тяжесть реци-
дивов. Ацикловир эффективен и при ветряной оспе.
Местное применение 5 % мази ацикловира мо-
жет ограничивать распространение поражений
кожи и слизистых оболочек при Herpes simplex у
больных с иммунодефицитными состояниями, но
не оказывает действия, если иммунный статус нор-
мальный. При местном применении ацикловир мо-
жет укорачивать время заживления дефектов и
уменьшать болевые ощущения при условии как
можно более ранней аппликации на участки пора-
жения при первичном генитальном герпесе, одна-
ко он малоэффективен при часто рецидивирующем
герпесе половых органов. Препарат также не влия-
ет на частоту возникновения рецидивов.
Во время лечения возможно появление ацикло-
вирустойчивых вирусов герпеса, у которых имеет-
ся дефицит тимидинкиназы. Такие штаммы обыч-
но не подавляются ацикловиром, но могут реаги-
ровать на лечение фоскарнетом.
Поскольку латентная, или субклиническая, ци-
томегаловирусная инфекция очень широко распро-
странена, у больных с иммунодефицитом может
возникать реактивация и диссеминацня этих виру-
сов, особенно при лечении противоопухолевыми
препаратами, трансплантации органов или при за-
болевании СПИДом. Так как ацикловир не дает
лечебного эффекта (цитомегаловирус не имеет ти-
мидинкиназы), используют другие производные
гуанина.
7. Ганцикловир. Ганцикловир — 9-[(1,3-дигид-
рокси-2-пропокси)метил]гуанин (ДГПГ) поступа-
ет в инфицированные цитомегаловирусом клетки
и фосфорилируется с образованием трифосфата,
который преимущественно ингибирует ДНК-поли-
меразу вируса цитомегалии. После включения три-
фосфата ганцикловира в ДНК цитомегаловируса
этот препарат нарушает удлинение цепи ДНК и
тормозит репликацию вируса. При внутривенном
введении (5-10 мг/кг в сутки) в течение 14 дней
образование вирусов останавливается, что приво-
дит к заметному улучшению состояния больных с
цитомегаловирусными ретинитами, пневмонией
Глава 49. Противовирусная химиотерапия и профилактика
303
или желудочно-кишечными формами заболевания.
Однако после прекращения приема препарата ре-
пликация цитомегаловирусов возобновляется, что
приводит к рецидивам болезни. При использовании
поддерживающей дозы 5 мг/кг/день 3-5 раз в не-
делю клиническое улучшение может сохраняться
дольше, а у некоторых больных отмечается полное
выздоровление. В течение такого лечения возмож-
но появление ганцикловирустойчивых штаммов
цитомегаловирусов.
Главные побочные эффекты ганцикловира —
лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, нару-
шения функции почек и судороги. Эти токсические
эффекты в значительной степени лимитируют до-
зировку и продолжительность лечения препаратом.
При почечной недостаточности выведение ганцик-
ловира снижается, а его токсичность возрастает.
8. Зидовудин (АЗТ) и другие дидезоксинуклео-
зиды. Наиболее страшным смертельным заболева-
нием, появившимся за два последних десятилетия,
считается СПИД — болезнь, вызываемая вирусом
иммунодефицита человека (ВИЧ). Этот ретрови-
рус может угнетаться синтетическими дидезокси-
нуклеозидами. Эти аналоги действуют на вирусную
ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), нару-
шая синтез вирусной ДНК и значительно снижая
репликацию вирусов. Обратная транскриптаза
ВИЧ в 20-30 раз более чувствительна к ингибиру-
ющему действию этих препаратов, чем полимераза
клеток млекопитающих. Зидовудин (азидотими-
дин, АЗТ) является наиболее изученным и широко
применяемым препаратом этого ряда.
АЗТ хорошо всасывается в кишечнике и прони-
кает в большинство тканей и жидкостей организма,
включая цереброспинальную жидкость, где его кон-
центрация достигает приблизительно 60 % от тако-
СН3
НО-НгС
Ацикловир
Н2С сн2
Зидовудин
(Азидотимидин)
вой в сыворотке. Время полувыведения из сыворот-
ки составляет всего 1.1 часа, а его активной формы
из клетки — 3 часа. 15-20 % дозы АЗТ экскретиру-
ется в неизмененной форме с мочой, а 75 % препара-
та метаболизируется с образованием глюкуронидов
в печени с последующим выведением через почки.
Во многих клинических испытаниях с парал-
лельной контрольной группой было установлено,
что лечение больных с ВИЧ-инфекцией или ARC
(AIDS-related complex) зидовудином (АЗТ) может
подавлять репликацию ВИЧ, продлевать жизнь и
временно уменьшать заболеваемость, а также сни-
жать частоту и тяжесть инфекционных заболева-
ний, вызываемых условно-патогенными микроор-
ганизмами (табл. 49-2). Число CD4+ лимфоцитов
увеличивалось при лечении АЗТ как при СПИДе,
так и при ARC, но при ARC это увеличение сохра-
нялось обычно более длительное время. Невроло-
гические и ментальные проявления заболевания в
значительной степени редуцируются. Для такой
терапии АЗТ применяется перорально в дозе 100—
200 мг 3-5 раз в день. Возможно назначение препа-
рата и с более длительными интервалами между
приемами без существенного снижения эффектив-
ности.
АЗТ назначается также профилактически ВИЧ-
серопозитивпым, но не имеющим клинических про-
явлений больным со сниженным количеством CD4+
лимфоцитов. При пероральном использовании пре-
парата в дозе 500 мг/день прогрессирование заболе-
вания у больных СПИДом и ARC значительно при-
останавливается по сравнению с контрольной груп-
ТАБЛИЦА49-2. Результаты лечения
азидотимидином (АЗТ) больных
СПИДом в течение 8-24 недель'
Плацебо АЗТ
Число больных в группе 75 85
Число летальных исходов во время исследования 19 1
Возникновение саркомы Калоши во время исследования 10 3
Оппортунистические инфекции, возникшие во время исследо- вания 45 24
Количество требовавшихся 11 31
трансфузий2(%)
1 Данные из Fischl, 1987.
2 Включая больных с родственным СПИДу комплексом (ARC).
304
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
пой и отмечается большее число CD4+ лимфоцитов.
Однако такая профилактика не предотвращает на-
дежно репликацию ВИЧ даже при раннем ее начале
после установленного инфицирования. Зидовудин-
устойчивые штаммы ВИЧ могут возникать у мно-
гих больных СПИДом, получавших препарат в те-
чение шести или более месяцев.
Наименее проблематичными побочными эффек-
тами применения АЗТ являются: головная боль, воз-
буждение, бессонница, диарея, высыпания на коже
и лихорадка. Более серьезные побочные эффекты
включают угнетение костного мозга с тяжелой ане-
мией (часто требуется переливание крови), грану-
лоцитопению и иногда тромбоцитопению. Эти яв-
ления вынуждают снизить дозу и ограничить дли-
тельность лечения. Токсичность АЗТ может возра-
стать при одновременном использовании препара-
тов, которые также подвергаются деградации в пе-
чени, например ацетаминофена, пестероидных про-
тивовоспалительных средств и сульфаниламидов.
Диданозин (дидезоксиинозин, ddl) изучен недо-
статочно. Зидовудинустойчивые штаммы ВИЧ чув-
ствительны к этому средству in vitro, а у больных,
инфицированных такими штаммами, при исполь-
зовании ddl возможно улучшение. Хотя токсич-
ность ddl ниже таковой АЗТ, при лечении этим пре-
паратом в дозах 125-300 мг внутрь два раза в день
наблюдались периферические невриты и фаталь-
ные формы панкреатитов. Вероятно, что препарат
эффективен и в более низких дозах и при этом луч-
ше переносится. Место ddl в терапии окончатель-
но не определено. Рекомендуемая в настоящее вре-
мя дозировка составляет 200 мг два раза в день (для
больных с массой тела менее 60 кг — 125 мг два раза
в день).
Залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) активен
in vitro и при клиническом применении, однако в
дозе 0.06 мг/кг/день часто вызывает болезненную
сенсорную и моторную периферическую нейропа-
тию. Рекомендуемая доза составляет 0.75 мг с од-
новременным применением зидовудина в дозе
200 мг каждые 8 часов.
Ставудин (З-дезокситимидин-2-ен) в экспери-
менте подавлял вирус ВИЧ и развитие болезни.
В. Другие ингибиторы синтеза нуклеиновых
кислот. Фоскарнет является производным фосфо-
ноформиата, которое не нуждается в фосфорили-
ровании для проявления антивирусной активнос-
ти. Он ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпе-
са даже у ацикловирустойчивых штаммов с дефи-
цитом тимидипкиназы. Фоскарнет в дозе 50 мг/кг
при введении внутривенно 3 раза в день подавляет
развитие ацикловирустойчивой герпетической ин-
фекции у больных с иммунодефицитом при СПИДе
и может оказывать некоторое действие непосред-
ственно на ВИЧ.
О
II
НО —Р —С
I ''ОН
он
Фоскарнет
Фосфоноуксусная кислота также ингибирует
ДНК-полимеразу вируса герпеса. Это вещество
эффективно угнетает пролиферацию этого вируса
in vitro и в некоторых экспериментальных системах.
Клинический потенциал препарата неизвестен.
Интерфероны
Интерфероны — это группа эндогенных глико-
протеидов, которые оказывают неспецпфическое
противовирусное действие, по крайней мере в го-
мологичных клетках, влияя на клеточные метабо-
лические процессы синтеза РНК и белка. Первона-
чально было установлено, что интерфероны выра-
батываются клетками, инфицированными вируса-
ми (тип I). В дальнейшем было выявлено, что ин-
терфероны вырабатываются также лимфоцитами в
ходе иммунной реакции (тип II). Интерфероны
проявляют некоторые виды активности как лимфо-
кины и иммуномодуляторы (глава 57). Интерферо-
ны I типа, действующие главным образом как ин-
гибиторы репликации вирусов в клетках, реализу-
ют свой эффект, стимулируя выработку рибосома-
ми клеток хозяина клеточных ферментов. Послед-
ние в дальнейшем тормозят продукцию вирусов, на-
рушая трансляцию вирусной иРНК и синтез вирус-
ных белков.
Интерфероны вырабатываются у большинства
видов животных, но проявление их активности ви-
доспецифично, то есть они действуют только у того
вида животных, в котором вырабатываются. Опи-
саны три основных человеческих интерферона
(ИФН): ИФН-а представляет собой человеческий
лейкоцитарный интерферон типа I; ИФН-р — это
человеческий фибробластный интерферон типа I;
ИФН-у — человеческий иммунный интерферон
Глава 49. Противовирусная химиотерапия и профилактика
305
(тип II). Такая классификация в настоящее время
не является окончательной. Интерфероны, выра-
батываемые клетками любого типа, могут разли-
чаться по химическому строению и виду актив-
ности.
Интерфероны вызывают индукцию трех фер-
ментов: 1) протеинкиназы, фосфорилирующей фак-
тор 2 элонгации, что приводит к нарушению началь-
ного этапа построения пептидной цепи; 2) олиго-
изоаденилатсинтетазы, что приводит в конечном
итоге к активации РНКазы и деградации вирусной
иРНК; 3) фосфодиэстеразы, которая может разру-
шать конечные нуклеотиды тРНК, что ведет к на-
рушению элонгации пептида.
Так как многие вирусы чувствительны к угне-
тающему действию интерферонов, эти препараты
должны рассматриваться как потенциально ценные
противовирусные лекарственные средства. Хотя в
настоящее время все еще ведется поиск безопасных
и мощных индукторов эндогенного интерферона,
были проведены широкомасштабные работы по
получению экзогенного человеческого интерферо-
на из культуры лейкоцитов крови, фибробластов и
лимфобластов. Сейчас с этой целью используют
технологию рекомбинантной ДНК.
Клиническое изучение человеческих интерферо-
нов выявило их активность при некоторых вирус-
ных инфекциях и при опухолях. При раннем при-
менении интерферон может предотвращать диссе-
минацию опоясывающего лишая у больных со зло-
качественными новообразованиями, уменьшать
распространение цитомегаловируса после пересад-
ки почки и предотвращать реактивацию простого
герпеса после иссечения корня тройничного нерва.
При хроническом гепатите типа В и С интерферо-
ны могут временно уменьшать клинические и ла-
бораторные проявления заболевания. Введение в
области повреждения интерферона при гениталь-
ных кондиломах может ускорять их обратное раз-
витие. При одновременном применении с соедине-
ниями пятивалентного мышьяка ИФН-у улучша-
ет результаты лечения при тяжелых формах висце-
рального лейшманиоза.
При некоторых видах рака интерферон может
использоваться в качестве вспомогательного сред-
ства. Он одобрен в США для лечения “волосато-
клеточного” лейкоза, саркомы Капоши, обуслов-
ленной СПИДом, и остроконечных кондилом; вы-
ясняется возможное место интерферона в терапии
других опухолей.
Доза интерферона варьирует от 106 до 109 еди-
ниц в сутки при внутривенном введении. Побочные
эффекты включают лихорадку, утомляемость, го-
ловные боли, слабость, миалгии, ai гемию и желудоч-
но-кишечные или сердечно-сосудистые нарушения.
Окончательный лечебный потенциал интерферона
пока не определен.
Угнетение синтеза поздних белков
Некоторые аналоги различных аминокислот
(например, фторфенилаланин) угнетают синтез
структурных белков оболочки вирусных частиц.
Такое же действие оказывает антибиотик пуроми-
цин. Однако эти ингибиторы белкового синтеза не
обладают избирательностью действия в отноше-
нии синтеза вирусного белка и в значительной сте-
пени нарушают белковый синтез в клетках хозяи-
на, что придает им высокую токсичность. Поэто-
му в настоящее время ни одно из этих веществ не
применяется в качестве химиотерапевтических
препаратов.
У многих поксивирусов различные производные
тиосемикарбазона угнетают процесс репликации,
влияя на синтез “поздних” структурных белков.
В результате сборка нормальных вирусных частиц
нарушается. Метисазон (N-метилизатин-р-тиосе-
микарбазон) может нарушать репликацию вируса
оспы (variola) у людей при назначении в пределах
1-2 дней после контакта с больным. Метисазон в
дозе 2-4 г/день перорально (100 мг/кг в сутки для
детей) в течение 3-4 дней оказывает выраженное
защитное действие в отношении оспы. Возможность
использования метисазона явилась важным обстоя-
тельством после отмены оспопрививания. Метиса-
зон может угнетать репликацию вируса вакцинии
после возникновения признаков заболевания, на-
пример при генерализованной или прогрессирую-
щей вакцинии у больных с иммунодефицитными
состояниями. Этот препарат является эффектив-
ным химиотерапевтическим средством только при
инфекциях, вызываемых поксивирусами.
Некоторые аналоги сахаров могут угнетать син-
тез специфических вирусных гликопротеидов и
гликолипидов. Так, 2-дезокси-D-глюкоза встраива-
ется в гликопротеиды вируса простого герпеса и
нарушает синтез в клетке многих вирусных глико-
протеидов. К сожалению, ожидаемый клинический
эффект не подтвердился в контрольных испыта-
ниях.
306
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Угнетение сборки или выхода
вирусных частиц
Сборка интактных частиц может нарушаться
многими веществами (например, флоксуридином
[5-фтор-2'-дезоксиуридин] или пуромицином),
которые вызывают синтез дефектных вирусных
компонентов — как нуклеиновых кислот, так и
структурных белков.
Рифампин (глава 46) ингибирует ДНК-зависи-
мую РНК-полимеразу бактерий и клеток млекопи-
тающих. Он также угнетает поксивирусы, но по-
средством другого механизма. Рифампин наруша-
ет сборку покрытых оболочкой зрелых вирусных
частиц. Это действие, очевидно, развивается на ста-
дии формирования оболочки и обратимо при отме-
не препарата. Рифампин не используется при лече-
нии поксивирусных инфекций человека, однако
местное применение может уменьшать поврежде-
ния при вакцинни.
Препараты
Ацикловир (Зовиракс)
Перорально: капсулы по 200 мг;
таблетки по 800 мг; суспензия 200 мг/5 мл
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционного раствора
(500, 1000 мг/флакон)
Амантадин (генерик, Симметрел)
Перорально: капсулы по 100 мг;
сироп 50 мг/5 мл
Иммуноглобулин против цитомегаловируса
внутривенный (человеческий)
Парентерально: порошок для приготовления
инъекционного раствора, 2500 мг ± 250 мг
Диданозин (дидезоксиинозин, ddl) (Видекс)
Перорально: таблетки по 25, 50,100,150 мг;
порошки 100,167, 250, 375 мг для приготов-
ления перорального раствора; порошки 2,4 г
для приготовления педиатрического раствора
Фоскарнет ( Фоскавир)
Парентерально: 24 мг/мл для внутривенного
введения
Ганцикловир (Цитовене)
Парентерально: 500 мг во флаконе,
для внутривенного введения
Иммуноглобулин против гепатита В (HBIG)
(Н-BIG, др.)
Парентерально: 1,4, 5 мл во флаконе; готовые
шприцы по 0.5 мл
Иммуноглобулин внутривенный (IGIV)
(Гамимун N, др.)
Парентерально: 5 % по 10, 50,100 мл
во флаконе; порошки 0.5,1, 2.5,3, 5,6 г
для приготовления внутривенного раствора
Интерферон альфа-2а (Роферон-А)
Парентерально: 3, 6,36 млн ME во флаконе
Интерферон альфа-2Ь (Интрон-А)
Парентерально: 3, 5,10,18, 25 и 50 млн ME
во флаконе
Интерферон альфа-нЗ (Алферон N)
Парентерально: 5 млн ME во флаконе
Рибавирин (Виразол)
Аэрозоль: порошок для растворения
и приготовления аэрозоля 60 г/л
Ремантадин (Флумадин)
Перорально: таблетки по 100 мг;
сироп 50 мг/5 мл
Иммуноглобулин против герпес зостер
(человеческий)
Парентерально: 125 единиц глобулина
во флаконе 2.5 мл
Видарабин (Вира-А)
Парентерально: 200 мг/мл суспензия
для инъекций
Залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) (Хивид)
Перорально: таблетки по 0.375 и 0.75 мг
Зидовудин (азидотимидин, АЗТ) (Ретровир)
Перорально: капсулы по 100 мг;
сироп 50 мг/5 мл
Парентерально: 10 мг/мл
Избранная литература
Alderson Т. New directions for the anti-retroviral
chemotherapy of AIDS — A basis for a pharma-
cological approach to treatment. Biol. Rev. 1993;
68: 265.
Goodrich J. M. et al. Early treatment with ganciclovir
to prevent cytomegalovirus disease after allogenic
bone marrow transplantation. N. Engl. J. Med.
1991; 325:1601.
Глава 49. Противовирусная химиотерапия и профилактика 307
Hamilton J. D. et al. A controlled trial of early versus Leventhal B. G. et al. Long-term response of recurrent
late treatment with zidovudine in symptomatic respiratory papillomatosis to treatment with
human immunodeficiency virus infection. N. Engl. lymphoblastoid interferon alfa-Nl. N. Engl. J.
J. Med. 1992; 326:432. Med. 1991; 325:613.
Препараты для использования
по специальным показаниям 50
и антисептики мочевыводящих путей
Эрнест Явиц
Ингибиторы синтеза
клеточной стенки
Ванкомицин
Ванкомицин — антибиотик, выделенный из
Streptomyces, активный в отношении грамположи-
тельных бактерий, особенно стафилококков.
Химическое строение
Ванкомицин является гликопептидом с мол. м.
1500. Он растворим в воде и весьма стабилен.
Антибактериальная активность
Ванкомицин проявляет бактерицидную актив-
ность в отношении грамположительных бактерий
в концентрациях 0.5-3 мкг/мл. Большинство пато-
генных стафилококков, в том числе продуцирую-
щие р-лактамазу и устойчивые к нафциллину и ме-
тициллину, погибает при концентрации этого пре-
парата 10 мкг/мл или даже менее. Устойчивые му-
танты в чувствительных популяциях встречаются
очень редко, резистентность возбудителей в клини-
ке развивается медленно. У возбудителей не наблю-
дается перекрестной устойчивости к данному пре-
парату и другим известным антибиотикам.
Механизм действия заключается в торможении
синтеза мукопептидов в клеточной стенке. Ванко-
мицин нарушает утилизацию дисахарид(-пентапеп-
тид)-Р-фосфолипида (рис. 42-3). Очевидно, препа-
рат прочно связывается с карбоксильным оконча-
нием D-Ala-D-Ala цепочки строящегося пептидо-
гликана и нарушает дальнейшее удлинение и обра-
зование поперечных сшивок. Прочность пептидо-
гликана при этом снижается, и создаются условия
для лизиса клетки. Соответственно нарушаются
функции клеточной мембраны.
Ванкомицин может проявлять синергизм с ами-
ногликозидами в отношении некоторых энтерокок-
ков и других грамположительных бактерий.
Фармакокинетика
(табл. 50-1)
Ванкомицин не всасывается в кишечнике, пе-
рорально его назначают только для лечения вы-
званного антибиотикотерапией энтероколита.
Системное действие достигается при внутривен-
ном применении: после введения 0.5 г ванкомици-
на в крови создается концентрация 10-20 мкг/мл,
которая сохраняется в течение 1—2 часов. Препа-
рат широко распределяется в организме. Экскре-
ция осуществляется главным образом через поч-
ки с мочой. При почечной недостаточности может
иметь место выраженная кумуляция. У больных
со значительным снижением функции почек пе-
риод полувыведения препарата составляет 6-10
дней. Ванкомицин может кумулировать и при пе-
ченочной недостаточности. Препарат не удаляет-
ся гемодиализом.
Клиническое применение
Главными показаниями для парентерального
введения ванкомицина являются сепсис или эндо-
кардит, вызванные устойчивыми к другим препа-
ратам стафилококками. При таких состояниях ван-
комицин вводится в дозе 0.5 г внутривенно в тече-
ние 20 минут каждые 6-8 часов (20-40 мг/кг в сут-
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям и антисептики мочевыводящих путей
309
ТАБЛИЦА 50-1. Фармакокинетические характеристики некоторых противомикробных препаратов,
применяемых по специальным показаниям
Препарат Время полувыведения, ч Биодоступность при пероральном приеме Связывание с белками плазмы Основные пути выведения
Ингибиторы клеточной стенки
Ванкомицин 5-6 0 < 10% Почки, печень
Бацитрацин — 0 — Почки
Новобиоцин <6 Высокая > 90 % Печень и желчь
Ингибиторы синтеза белка: Макролиды
Эритромицин 1.4 18-45% 72% Желчь
Азитромицин 40-60 40% 50% Желчь
Кларитромицин 5-7 50% — Желчь
Прочие ингибиторы синтеза белка
Клиндамицин 2.7 Высокая 90% Желчь
Ингибиторы синтеза ДНК: Фторхинолоны
(активный метаболит)
Ципрофлоксацин 3-4.5 50-80 % 15% Почки
Эноксацин 3-6 90% 40% Почки
Ломефлоксацин 8 95% 10% Почки
Норфлоксацин 3.5-5 30-40 % 35% Почки
Офлоксацин 5-7 > 90 % 8% Почки
Препараты с другими механизмами действия
Метронидазол 6-11 80% 10% Метаболизм в печени
ки для детей). Иногда при энтерококковом эндокар-
дите его назначают вместе с аминогликозидами.
Ванкомицин не всегда проникает в центральную
нервную систему, тем не менее для лечения менин-
гита и предотвращения развития инфекции приме-
няется внутривенное введение этого препарата.
Может быть необходимо дополнительное непосред-
ственное введение лекарства в центральную нерв-
ную систему. Пероральное назначение ванкомици-
на в дозах 0.125-0.5 г каждые 6 часов используется
для лечения энтероколита, возникшего после при-
менения антибиотиков, особенно если он вызван
Clostridium difficile.
Побочные эффекты
Побочные реакции отмечаются редко. Ванкоми-
цин раздражает ткани, поэтому в месте введения
отмечается жжение, возможно развитие флебита и
лихорадочного состояния. Иногда отмечается уме-
ренное ототоксическое и нефротоксическое дей-
ствие. Быстрое внутривенное введение препарата
может вызывать диффузное покраснение кожи
(“синдром красного человека”). Это явление, веро-
ятно, связано с выбросом гистамина и может пред-
отвращаться антигистаминными средствами и за-
медлением скорости введения препарата.
Тейкопланин
Тейкопланин является ингибитором построения
клеточной стенки. Он предложен как заменитель
ванкомицина для больных с непереносимостью это-
го препарата. Как и ванкомицин, тейкопланин не
всасывается в кишечнике, но в отличие от ванко-
мицина его можно вводить внутримышечно и внут-
ривенно. Тейкопланин имеет длительный период
полувыведения (45-70 часов) и, как было показа-
но, лишен характерного для ванкомицина эффекта
высвобождения гистамина. Это лекарственное
средство в настоящее время находится на стадии
клинического изучения.
310
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Бацитрацин
Бацитрацин представляет собой смесь цикличес-
ких полипептидов, впервые выделенную из штам-
ма Bacillus subtilis в 1943 г. Препарат активен в от-
ношении грамположительных микроорганизмов.
В связи с выраженной токсичностью при системном
введении в настоящее время его применение огра-
ничено местным использованием.
Антибактериальная активность
Бацитрацин наиболее активен в отношении
грамположительных бактерий, в том числе проду-
цирующих 0-лактамазу стафилококков. Перекрест-
ной устойчивости бактерий к бацитрацину и дру-
гим антимикробным препаратам нет. Бацитрацин
угнетает построение клеточной стенки: он наруша-
ет заключительное дефосфорилирование в цикле
переносчика изопренилфосфата, который переда-
ет мукопептид в строящуюся клеточную стенку (см.
рис. 42-3).
Фармакокинетика
(табл. 50-1)
Бацитрацин незначительно всасывается из ки-
шечника, с поверхности кожи, ран, плевры или из
синовиальной жидкости. Таким образом, локальное
введение дает лишь местный эффект без существен-
ной системной токсичности. Из крови бацитрацин
удаляется посредством гломерулярной фильтра-
ции.
Клиническое применение
В связи с системной токсичностью бацитрацин
в настоящее время применяют только местно. В ви-
де мази с содержанием 500 ЕД/г (часто в комбина-
ции с полимиксином или неомицином) его исполь-
зуют для подавления смешанной бактериальной
флоры при поверхностных повреждениях кожи, в
ранах или на слизистых оболочках. Растворы бацит-
рацина с содержанием 100-200 ЕД/мл в изотони-
ческом растворе натрия хлорида можно назначать
для введения в суставы, для аппликации на раны
или для введения в плевральную полость — часто в
сочетании с системным введением других препа-
ратов.
Побочные реакции
Бацитрацин обладает существенной нефроток-
сичностью при всасывании в кровь, что проявляет-
ся протеинурией, гематурией и задержкой азота.
Поэтому его системное применение практически не
используется. Местное применение редко вызыва-
ет аллергические реакции (например, высыпания на
коже) или системное токсическое действие.
Новобиоцин
Новобиоцин (другие названия — стрептониви-
цин или карделмицин) — это кислый антибиотик,
продуцируемый Streptomyces niveus. Он является
бактериостатическим ингибитором синтеза кле-
точной стенки, активным главным образом в отно-
шении грамположительных бактерий.
До появления резистентных к 0-лактамазе пени-
циллинов и цефалоспоринов новобиоцин исполь-
зовался при тяжелых стафилококковых инфекци-
ях. Для предотвращения быстрого развития устой-
чивых штаммов возбудителей новобиоцин назнача-
ли в комбинации с другими препаратами, при этом
часто возникали побочные эффекты. В настоящее
время новобиоцин практически не имеет показаний
к применению.
Ингибиторы синтеза белков
Эритромицины
(макролиды)
Эритромицины — это группа родственных мак-
ролидных соединений, имеющих макроцикличес-
кое лактонное кольцо (обычно содержащее 14 или
16 атомов), к которому присоединены сахара. Про-
тотип этого ряда, эритромицин, был получен в
1952 г. из Streptomyces erythreus. Группа включает
карбомицин, олеандомицин, спирамицин, азитро-
мицин, кларитромицин и много других препаратов.
Химическое строение
Структурная формула эритромицина включа-
ет макролидное кольцо и сахара дезозамин и кла-
динозу. Его мол. м. равна 734. Он плохо растворим
в воде (0.1 %), но хорошо растворяется в органи-
ческих растворителях. Растворы достаточно ста-
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям и антисептики мочевыводящих путей
311
Эритромицин (R = СНз)
бильны при 4 °C, однако быстро теряют активность
при 20 °C и в кислой среде. Растворимыми форма-
ми эритромицинов обычно являются их сложные
эфиры и соли.
Антимикробная активность
Эритромицины при концентрациях в плазме
0.02-2 мкг/мл активны в отношении грамположи-
тельных микроорганизмов, особенно пневмокок-
ков, стрептококков, стафилококков и коринебакте-
рий. К этим антибиотикам чувствительны также
Mycoplasma, Legionella, Chlamydia trachomatis,
Helicobacter и некоторые микобактерии (Mycobacte-
rium kansasii, Mycobacterium scrofulaceum).
Антибактериальное действие эритромицинов на
чувствительные к ним микроорганизмы может быть
как бактериостатическим, так и бактерицидным.
Активность повышается при щелочных значениях
pH. Нарушение синтеза белка обусловлено дей-
ствием на 505-единицу рибосом. Рецептором для
эритромицинов является 23S рРНК 505-субъеди-
ницы. Этот рецептор расположен рядом с рецепто-
ром для хлорамфеникола. В экспериментах было
установлено, что каждый из этих препаратов может
изменять степень связывания другого с рецептором,
однако клиническое значение этого явления не
определено. Синтез белков угнетается на уровне
торможения реакции транслокации аминоацильно-
го радикала и нарушения образования инициатор-
ных комплексов.
Устойчивость микроорганизмов
В наиболее чувствительных к эритромицину
микробных популяциях возможно появление ус-
тойчивых к этому антибиотику микроорганизмов
(например, у стафилококков). Иногда встречают-
ся эритромицинрезистентные пневмококки и стреп-
тококки.
Устойчивость к эритромицину обычно возника-
ет в связи с метилированием рРНК-рецептора на
505-единице рибосомы под контролем плазмид.
Инактивация препарата в механизмы развития ре-
зистентности не вовлечена, за исключением бакте-
рий кишечной группы, где встречаются трансмис-
сивные плазмиды, которые кодируют гидролизую-
щую лактонное кольцо макролидов эстеразу, что
ведет к утрате активности препаратов. У возбуди-
телей имеется практически полная перекрестная ус-
тойчивость к представителям группы эритромици-
на. Может возникать частичная перекрестная ус-
тойчивость с линкомицинами.
Фармакокинетика
(табл. 50-1)
Так как эритромицин-основание разрушается
соляной кислотой желудочного сока, препарат дол-
жен применяться в виде лекарственной формы с
оболочкой, которая растворяется в тонком кишеч-
нике. Стеараты и сложные эфиры достаточно кис-
лотоустойчивы и относительно хорошо всасыва-
ются. Лауриловая соль пропионилового эфира
эритромицина (эритромицина эстолат) при перо-
ральном введении всасывается в кишечнике лучше
других препаратов. После энтерального приема
2 г в день концентрация в сыворотке достигает
2 мкг/мл. Лекарство в значительных количествах
выводится с калом. Препарат широко распределя-
ется в организме, за исключением центральной не-
рвной системы и спинномозговой жидкости. Он
проникает через плаценту и попадает в плод.
Эритромицины экскретируются в основном с
желчью, где их концентрация может быть в 50 раз
выше, чем в крови. Часть лекарственного средства,
выводящегося с желчью, повторно всасывается в
кишечнике. Только 5 % от введенной дозы экскре-
тируется с мочой. Некоторые из более новых мак-
ролидов (например, азитромицин, кларитромицин)
имеют более высокую биодоступность при перо-
ральном введении, чем сложные эфиры эритроми-
312
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
цина, а также более длительный период полувыве-
дения, чем эритромицин.
Клиническое применение
Эритромицины являются препаратами выбора
при инфекциях, вызываемых коринебактериями
(дифтерия, коринебакгериальный сепсис, эритраз-
ма), при инфекциях дыхательных путей, инфекци-
ях новорожденных, глазных и мочеполовых хлами-
дийных инфекциях, а также при пневмониях, вы-
званных Mycoplasma и Legionella. Выявлена высо-
кая эффективность кларитромицина и азитромици-
на при лечении диссеминированных инфекций, вы-
званных Mycobacterium avium-intracellulare, у боль-
ных СПИДом. С другой стороны, эритромицины
являются наиболее активными заменителями пени-
циллинов у больных со стрептококковыми или
пневмококковыми инфекциями при гиперчувстви-
тельности к пенициллинам. Больным ревматизмом,
которые получают пенициллины для профилакти-
ки ревматических атак, эритромицин необходимо
назначать перед проведением стоматологических
процедур для предупреждения развития эндокар-
дита. Хотя эритромицина эстолат лучше всех пре-
паратов этой группы всасывается в кишечнике, по
этой же причине он чаще других вызывает побоч-
ные реакции. Поэтому в некоторых случаях пред-
почтение отдается стеарату или сукцинату. Эрит-
ромицин может повышать перистальтику желудоч-
но-кишечного тракта у больных с диабетическим
желудочным парезом.
А. Дозирование при пероральном введении. Ис-
пользуются эритромицин-основание, стеарат или
эстолат в дозах 0.25-0.5 г каждые 6 часов (для де-
тей 40 мг/кг в сутки) или эритромицина этилсук-
цинат в дозе 0.4-0.6 г каждые 6 часов. При перораль-
ном приеме эритромицин-основание (1г) иногда
сочетают с пероральным назначением неомицина
или канамицина для предоперационной подготов-
ки толстого кишечника. При инфекции, вызванной
М. avium-intracellulare, используют азитромицин или
кларитромицин в дозах 250-500 мг перорально два
раза в день в комбинации с другим антимикобакте-
риальным препаратом (чтобы избежать быстрого
развития устойчивости возбудителя).
Б. Дозирование при внутривенном введении.
Взрослым — 0.5 г эритромицина глюцептата или
лактобионата каждые 8-12 часов; детям — 40 мг/кг
в сутки.
Побочные эффекты
А. Желудочно-кишечные эффекты. При перо-
ральном приеме иногда возникают анорексия, тош-
нота, рвота и диарея.
Б. Токсическое действие на печень. Эритро-
мицины, особенно эстолат, могут вызывать острый
холестатический гепатит (лихорадка, желтуха, на-
рушения функции печени), вероятно, аллергичес-
кого происхождения. Это явление обратимо у
большинства пациентов, однако возможны реци-
дивы гепатита при повторном применении этих
препаратов. Другие аллергические реакции прояв-
ляются лихорадкой, эозинофилией и кожными вы-
сыпаниями. Эритромицины угнетают цитохром
Р-450 и в связи с этим усиливают действие перо-
ральных антикоагулянтов и дигоксина. Они так-
же способствуют увеличению концентрации в кро-
ви циклоспорина и антигистаминных средств, та-
ких как терфенадин и астемизол. Повышение кон-
центрации этих антигистаминных препаратов мо-
жет приводить к появлению тяжелых форм сердеч-
ных аритмий.
Линкомицин и клиндамицин
(линкозамины)
Линкомицин — это антибиотик, вырабатывае-
мый Streptomyces lincolnensis. Клиндамицин явля-
ется хлорзамещенным производным линкоми-
цина.
Линкомицин напоминает эритромицин по спек-
тру действия, но имеет лишь немного особых пока-
заний к применению. Клиндамицин является более
активным препаратом.
Антибактериальная активность
Многие грамположительные кокки угнетаются
линкомицинами в концентрациях 0.5-5 мкг/мл.
Энтерококки, Haemophilus, нейссерии и Mycoplasma
обычно устойчивы (в отличие от эритромицина).
Хотя линкомицины лишь слабо действуют на боль-
шинство грамотрицательных бактерий, к ним обыч-
но чувствительны Bacteroides и другие анаэробы.
Линкомицины угнетают синтез белков, влияя на
формирование комплексов инициации и реакцию
транслокации аминоацила. Рецептором для линко-
мицинов на 508-субъединице бактериальной рибо-
сомы является 23S рРНК, и этот рецептор, возмож-
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям и антисептики мочевыводящих путей
313
но, идентичен рецептору для эритромицинов. Та-
ким образом, эти два класса антибиотиков могут
конкурировать за места связывания. Устойчивость
микроорганизмов к линкомицинам появляется мед-
ленно и, вероятно, обусловлена хромосомной му-
тацией. Участие плазмид в развитии устойчивости
достоверно не установлено. Резистентность к лин-
комицинам не является редким фактом среди стреп-
тококков, пневмококков и стафилококков. Штам-
мы С. difficile постоянно устойчивы.
Фармакокинетика
(табл. 50-1)
При пероральном введении клиндамицина в до-
зах 0.15-0.3 г каждые 6 часов (10-20 мг/кг в сутки
для детей) его концентрация в сыворотке состав-
ляет 2-3 мкг/мл. После внутривенного введения
клиндамицина в дозе 600 мг каждые 8 часов его кон-
центрация в сыворотке равна 5-15 мкг/мл. Препа-
рат хорошо проникает в различные ткани, за исклю-
чением центральной нервной системы. Он прибли-
зительно на 90 % связывается с белками плазмы.
Экскретируется преимущественно через печень с
желчью, а также с мочой.
Клиническое применение
Вероятно, наиболее важным показанием к при-
менению клиндамицина является лечение тяжелой
анаэробной инфекции, вызванной Bacteroides и дру-
гими анаэробами, которые часто присутствуют при
смешанных инфекциях. Клиндамицин (иногда в
комбинации с аминогликозидом или метронидазо-
лом) используют для лечения проникающих ране-
ний брюшной полости и кишечника, при инфекци-
ях женских половых органов, например при септи-
ческом аборте и тазовых абсцессах, для лечения ас-
пирационной пневмонии. Линкомицины неэффек-
тивны при менингитах.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами явля-
ются диарея, тошнота и высыпания на коже. Иног-
да возникают нарушения функции печени (с жел-
тухой или без нее) и нейтропения. После примене-
ния клиндамицина отмечались тяжелые формы эн-
тероколита и диарея, что существенно ограничива-
ет возможности его использования.
Колит, возникающий после применения клин-
дамицина и других антибиотиков, вызывается ток-
сикогенным С. difficile. Этот микроорганизм редко
присутствует в нормальной фекальной флоре, но
при применении пероральных антибиотиков воз-
можна его селекция. Он пролиферирует в большом
количестве в сигмовидной кишке и вырабатывает
некротизирующий токсин, вызывающий псевдо-
мембранозный колит. Это потенциально фатальное
осложнение должно быть быстро распознано. Оно
требует лечения ванкомицином перорально в дозе
0.5 г 4-6 раз в сутки или метронидазолом. Вариа-
ции местной распространенности С. difficile опре-
деляют разную частоту встречаемости постанти-
биотического колита.
Ингибиторы синтеза ДНК
Хинолоны
Важные с точки зрения клинического примене-
ния хинолоны являются синтетическими фториро-
ванными аналогами налидиксовой кислоты. Они
активны в отношении большого количества грам-
положительных и грамотрицательных бактерий.
Хинолоны блокируют синтез бактериальной ДНК,
ингибируя ДНК-гиразу, предотвращая таким обра-
зом раскручивание суперспирали ДНК, что требу-
ется для нормальной транскрипции и дупликации
(рис. 42-4).
Исторически более ранние хинолоны (налидик-
совая кислота, оксолиновая кислота, циноксацин)
не создавали системных антибактериальных кон-
центраций и, таким образом, использовались толь-
ко в качестве мочевых антисептиков. Более новые
фторированные производные (норфлоксацин, цип-
рофлоксацин и другие; рис. 50-1 и табл. 50-1) ока-
зывают намного более сильное антимикробное дей-
ствие, создают бактерицидные концентрации в кро-
ви и тканях и имеют низкую токсичность.
Антибактериальная активность
Фторхинолоны при сывороточных концентра-
циях 1-5 мкг/мл угнетают грамотрицательные па-
лочки: Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Neisseria и
другие. Грамположительные организмы и внутри-
клеточные возбудители (например, Legionella,
Chlamydia и некоторые микобактерии) угнетаются
314
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Норфлоксацин
Эноксацин
Пефлоксацин
Офлоксацин
Рис. 50-1. Структура некоторых фторхинолонов. (По: Brooks G. F., Butel J. S., Omston L. N. Jawetz, Melnick & Adelberg’s
Medical Microbiology, 19th ed. Appleton & Lange, 1991.)
несколько более высокими концентрациями этих
препаратов, а анаэробы еще менее чувствительны.
Частота появления устойчивых микроорганизмов
при проведении терапии фторхинолонами состав-
ляет около 1 на 109, особенно среди стафилококков,
Pseudomonas и Serratia. Возникновение устойчиво-
сти микроорганизмов связано либо с изменением
мишени для этих препаратов — фермента ДНК-ги-
разы, либо с изменениями проницаемости стенки
микроорганизма.
Фармакокинетика
(табл.50-1)
После перорального приема фторхинолоны хо-
рошо всасываются в кишечнике и широко распре-
деляются в жидкостях и тканях организма, созда-
вая при этом различные концентрации. Период по-
лувыведения из сыворотки находится в пределах от
3 до 7 часов для разных препаратов. После приема
внутрь дозы 400-600 мг пиковые сывороточные
концентрации составляют 1-3 мкг/мл для ципро-
флоксацина, несколько выше для эноксацина и
10 мкг/мл для офлоксацина. Всасывание после пе-
рорального введения нарушается двухвалентными
катионами, например антацидами. Фторхинолоны
экскретируются главным образом почками с помо-
щью канальцевой секреции (этот процесс может уг-
нетаться пробенецидом) и гломерулярной фильт-
рации. До 20 % от введенной дозы метаболизирует-
ся в печени. При почечной недостаточности может
иметь место некоторая кумуляция препаратов.
Клиническое применение
Фторхинолоны имеют высокую противомик-
робную активность, однако показания к их приме-
нению окончательно не определены. Большинство
этих препаратов эффективно при инфекциях моче-
выводящих путей даже при множественной лекар-
ственной устойчивости бактерий, например Pseudo-
monas. Норфлоксацин в дозе 400 мг или ципро-
флоксацин в дозе 500 мг перорально два раза в день
эффективны при мочевых инфекциях так же, как и
при инфекционной диарее (вызванной, например,
Shigella, Salmonelld, токсикогенной Е. coli, Helico-
bacter). Эти препараты используются при инфекци-
ях мягких тканей, костей и суставов, при интрааб-
доминальных инфекциях и инфекциях дыхатель-
ных путей, а также при заболеваниях, передающих-
ся половым путем (например, при гонококковой и
хламидийной инфекциях). Иногда их назначают
при микобактериальных заболеваниях. Они могут
устранять менингококковое носительство и приме-
няться с профилактической целью у больных с ней-
тропенией. Ципрофлоксацин, офлоксацин и новые
препараты этого ряда можно вводить как перораль-
но, так и внутривенно.
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям и антисептики мочевыводящих путей
315
Побочные эффекты
Наиболее значимыми побочными эффектами яв-
ляются тошнота, рвота и диарея. Иногда отмечают-
ся головная боль, головокружение, бессонница, из-
менения функциональных показателей печени, кож-
ные высыпания. Одновременное введениетеофилли-
наи хинолонов может приводить к повышению кон-
центрации теофиллина и возникновению его токси-
ческих эффектов, особенно судорожных состояний.
Фторхинолоны могут повреждать растущую хряще-
вую ткань, поэтому их нельзя назначать пациентам
моложе 18 лет. Отмечались случаи развития суперин-
фекции стрептококками и грибами Candida.
Препараты с неизвестными
механизмами действия
Метронидазол
Это противопротозойное лекарственное сред-
ство из ряда нитроимидазолов (глава 54) оказыва-
ет выраженное антибактериальное действие в от-
ношении большинства анаэробов, включая Bacteroi-
des и клостридии. Препарат хорошо всасывается
после перорального приема (табл. 50-1), широко
распределяется в тканях и создает сывороточные
концентрации 4-6 мкг/мл после приема перораль-
ной дозы 250 мг. Он легко проникает в цереброспи-
нальную жидкость, создавая в ней концентрации,
близкие к сывороточным. Метронидазол метаболи-
зируется в печени и может кумулировать при пече-
ночной недостаточности, что требует снижения
дозы. Метронидазол можно также вводить внутри-
венно или ректально в суппозиториях.
Метронидазол используют при анаэробных или
смешанных инфекциях в дозе 500 мг 3 раза в день
перорально или внутривенно (30 мг/кг в сутки).
При вагинитах (Trichomonas, Gardnerella, смешанная
инфекция) 250 мг препарата назначают перорально
Зраза в день в течение 7-10 дней; в некоторых слу-
чаях вагинит излечивается однократным приемом
2 г. При вызванном лечением антибиотиками энте-
роколите назначают по 500 мг препарата 3 раза в
деньэнтерально или внутривенно в качестве альтер-
нативы ванкомицину. В сочетании с пенициллина-
ми или цефалоспоринами метронидазол иногда ока-
зывается эффективным при абсцессе мозга. Метро-
нидазол используется и для предоперационной под-
готовки толстого кишечника. Препарат можно при-
менять местно в виде вагинального геля.
Побочные эффекты включают тошноту, диарею,
стоматит, а при длительном использовании — по-
ражение периферических нервов. Во время лечения
метронидазолом необходимо исключить употребле-
ние спиртных напитков, поскольку препарат ока-
зывает дисульфирамподобное действие. В экспери-
ментах на некоторых животных метронидазол да-
вал тератогенный эффект, однако у человека он не
обнаружен.
Другие свойства метронидазола обсуждаются в
главе 54.
Антисептики
мочевыводящих путей
Многие системные антимикробные препараты
экскретируются с мочой, где создают высокие кон-
центрации, поэтому в более низких дозах, чем тре-
бующиеся для создания системных противомикроб-
ных концентраций, они могут давать терапевтичес-
кий эффект при инфекциях мочевыводящих путей.
Иногда короткие курсы лечения или даже одно-
кратный прием таких препаратов, как сульфанил-
амиды, некоторые пенициллины (например, ампи-
циллин, амоксициллин, карбенициллин), амино-
гликозиды или фторхинолоны, могут излечивать
острые инфекции мочевыводящих путей.
В противоположность этому мочевые антисеп-
тики — это препараты, которые проявляют проти-
вомикробное действие в моче, но не оказывают су-
щественного системного противомикробного дей-
ствия. Их использование ограничено инфекциями
мочевыводящих путей. Весьма желательно дли-
тельное применение мочевых антисептиков с целью
подавления бактериурии при хронических инфек-
циях мочевых путей, где устранение инфекции не-
возможно кратковременной системной терапией.
Нитрофурантоин
Антибактериальная активность
Нитрофураны являются бактериостатическими
и бактерицидными препаратами в отношении мно-
гих грамположительных и грамотрицательных бак-
терий. Р. aeruginosa и многие виды Proteus устойчи-
вы к этим препаратам, но в нитрафурантоинчув-
316
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ствительных популяциях устойчивые мутанты
встречаются редко. Клиническая устойчивость к
препаратам развивается медленно. Перекрестной
устойчивости возбудителей к нитрофуранам и дру-
гим антимикробным средствам нет.
Механизм действия нитрофуранов неизвестен.
Активность нитрафурантоина резко возрастает при
pH 5.5 или ниже.
Фармакокинетика
Нитрофурантоин хорошо всасывается после
приема внутрь, однако он метаболизируется и экс-
кретируется настолько быстро, что никакое систем-
ное антибактериальное действие невозможно.
В почках этот препарат экскретируется в мочу как
гломерулярной фильтрацией, так и канальцевой
секрецией. При использовании средних суточных
доз в моче создается концентрация 200 мкг/мл.
В условиях почечной недостаточности создающая-
ся в моче концентрация препарата оказывается не-
достаточной для проявления антибактериального
эффекта, а высокая концентрация в крови может
вызвать токсическое действие.
Клиническое применение
Средняя суточная доза для лечения инфекций
мочевыводящих путей у взрослых составляет 100 мг
перорально 4 раза в день. Препарат принимают во
время еды или с молоком. Нитрофурантоин никог-
да не назначают больным с тяжелой почечной недо-
статочностью. Перорально нитрофурантоин можно
применять в течение нескольких месяцев для лече-
ния хронических инфекций мочевых путей. Жела-
тельно поддержание pH мочи ниже 5.5 (подраздел
“ Ацидотические вещества"). Применение нитрофу-
рантоина в суточной дозе 100 мг один раз в день мо-
жет предупреждать рецидивы инфекций мочевыво-
дящих путей у женщин.
Другой нитрофуран — фуразолидон — перораль-
но в дозе 400 мг в сутки (5-8 мг/кг в сутки у детей)
может устранять диарею при холере и уменьшать
выделение холерных вибрионов. Обычно он оказы-
вается неэффективным при шигеллезе.
Побочные эффекты
А. Прямое токсическое действие. Анорексия,
тошнота и рвота являются главными и наиболее
частыми побочными эффектами нитрофурантоина.
У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегид-
рогеназы могут возникать невриты и гемолитичес-
кая анемия. Нитрофурантоин ослабляет действие
налидиксовой кислоты.
Б. Аллергические реакции. Отмечались различ-
ные высыпания на коже, легочная инфильтрация и
другие проявления реакции гиперчувствительности.
Налидиксовая кислота,
оксолиновая кислота
и циноксацин
Налидиксовая кислота, первый антибактериаль-
ный хинолон, была внедрена в клиническую прак-
тику в 1963 г. Это соединение не является фтори-
рованным и слишком быстро экскретируется, по-
этому лишено системного антибактериального дей-
ствия. Оксолиновая кислота и циноксацин по хи-
мической структуре и свойствам близки к налидик-
совой кислоте.
Антибактериальная активность
Налидиксовая кислота угнетает многие грамот-
рицательные бактерии in vitro в концентрациях
1-20 мкг/мл. Для проявления действия на грампо-
ложительные микроорганизмы необходимы значи-
тельно более высокие концентрации. Большинство
штаммов Е. coli чувствительны к этому препарату,
как и некоторые штаммы Enterobacter, Klebsiella и
Proteus. Pseudomonas обычно устойчивы.
Как и все хинолоны, налидиксовая кислота на-
рушает синтез бактериальной ДНК, ингибируя
ДНК-гиразу.
Быстрое появление устойчивых микроорганиз-
мов при лечении этим препаратом обусловлено как
селекцией резистентных мутантов в микробной по-
пуляции, так и суперинфекцией лекарственно-ус-
тойчивыми организмами других штаммов или ви-
дов. Передача плазмидами резистентности к нали-
диксовой кислоте не установлена. Перекрестной ус-
тойчивости возбудителей к налидиксовой кислоте
и другим антимикробным препаратам нет.
Фармакокинетика
После приема внутрь препараты этой группы
хорошо всасываются в кишечнике, быстро метабо-
лизируются и экскретируются. Поэтому существен-
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям и антисептики мочевыводящих путей
317
ного системного антибактериального действия не
отмечается. Приблизительно 20 % препарата, попав-
шего в кровь, экскретируется с мочой в активной
форме, а 80 % — в виде неактивных конъюгатов с
глюкуроновой кислотой. Концентрации активной
формы препарата в моче достигают 50-200 мкг/мл.
Клиническое применение
Единственным показанием к применению этих
препаратов является инфекция мочевыводящих
путей, вызванная колиформными организмами.
Доза налидиксовой кислоты для взрослых состав-
ляет 1 г перорально 4 раза в день в течение 1-2 не-
дель (для детей — 30-60 мг/кгв сутки). Оксолино-
вая кислота назначается в дозе 0.75 г два раза в день,
а циноксацин — в дозе 1 г/день.
Побочные реакции
Выводящаяся с мочой налидиксовая кислота
может вызывать ложноположительную реакцию на
глюкозу, но может способствовать и возникнове-
нию истинной гипергликемии и глюкозурии. Иног-
да отмечаются диспепсические явления, кожные
высыпания, фотосенсибилизация, нарушения зре-
ния, различные явления со стороны центральной
нервной системы, включая судороги. Токсическое
действие на центральную нервную систему более
характерно для оксолиновой кислоты.
Метенаминй манделат
и метенамина гиппурат
Метенамина манделат является солью мандело-
вой кислоты и метенамина, свойства этого препа-
рата определяются двумя входящими в его состав
мочевыми антисептиками. Метенамина гиппурат —
соль гиппуровой кислоты и метенамина. Мандело-
вая и гиппуровая кислоты после приема внутрь экс-
кретируются в неизмененном виде в мочу, где эти
вещества оказывают бактерицидное действие на
некоторые грамотрицательные бактерии при усло-
вии поддержания pH мочи ниже 5.5. Метенамин
хорошо всасывается после перорального введения
и выводится с мочой. При кислой реакции мочи (pH
ниже 5.5) метенамин высвобождает формальдегид,
который также является противомикробным аген-
том.
Метенамина манделат в дозе 1 г четыре раза в
день или метенамина гиппурат в дозе 1 г два раза в
день внутрь (для детей — 30 мг/кг в сутки до
50 мг/кг в сутки) используются только в качестве
мочевых антисептиков. При необходимости сниже-
ния pH мочи ниже 5.5 возможно назначение ацидо-
тических веществ (например, аскорбиновой кисло-
ты в дозе 4-12 г/день). Недопустимо одновремен-
ное использование сульфаниламидов, поскольку
они могут образовывать нерастворимые соединения
с выделяющимся из метенамина формальдегидом.
У больных, принимающих метенамина манделат,
иногда отмечается псевдоповышение концентрации
метаболитов катехоламинов.
Действие метенамина манделата или гиппурата
не является узконаправленным, оно распространя-
ется на большое количество различных микроорга-
низмов и складывается из одновременных эффектов
формальдегида и кислот. Микроорганизмы типа Pro-
teus, которые способствуют ощелачиванию мочи за
счет выделения аммиака, обычно нечувствительны.
Ацидотические вещества
При хронических инфекциях мочевых путей
полное уничтожение микроорганизмов часто ока-
зывается невозможным. Поэтому весьма важно как
можно более длительное подавление бактерий.
Любое вещество, снижающее pH мочи ниже 5.5,
тормозит развитие бактерий в моче. Для получения
такого эффекта могут использоваться кетогенные
диеты, аммония хлорид, аскорбиновая кислота,
манделовая кислота, метионин и гиппуровая кис-
лота (например, содержащаяся в соке клюквы).
Во время лечения необходимо часто определять pH
мочи и проводить прямое микроскопическое иссле-
дование для подтверждения фактического устране-
ния бактериурии. Длительное подавление патоген-
ной флоры (6-18 месяцев) иногда приводит к
излечению заболевания, вероятно, в связи с предуп-
реждением восходящей реинфекции почек из ниж-
них отделов мочевыводящих путей.
Циклосерин
Циклосерин является антибиотиком, вырабаты-
ваемым Streptomyces orchidaceus.
Это вещество растворимо в воде и нестабильно
при кислых значениях pH. Циклосерин подавляет
рост многих микроорганизмов, в том числе бакте-
318
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
О
NH
NHz О
Циклосерин
рий кишечной группы, Proteus и микобактерий.
Циклосерин нарушает включение D-аланина в пеп-
тидогликан клеточной стенки бактерий, ингибируя
фермент аланинрацемазу. После приема внутрь
циклосерина в дозе 0.25 г каждые 6 часов его кон-
центрация в крови достигает 20-30 мкг/мл, что
является достаточным для подавления многих
штаммов микобактерий и грамотрицательных бак-
терий. Препарат широко распределяется в тканях.
Основная его часть выводится в активной форме в
мочу, где создается достаточно высокая концентра-
ция для подавления многих вызывающих инфекции
мочевыводящих путей микроорганизмов. Доза для
лечения мочевых инфекций составляет 10-20 мг/кг
в сутки. Циклосерин иногда используется для ле-
чения рецидивирующего туберкулеза, вызванного
резистентными к другим препаратам микобакте-
риями. Пероральная доза составляет 0.25 г два-че-
тыре раза в день.
Циклосерин может оказывать выраженное ток-
сическое действие на центральную нервную систе-
му, что проявляется головными болями, тремором,
острыми психотическими реакциями, судорогами.
При использовании пероральных доз ниже 0.75 г в
сутки таких побочных явлений можно избежать.
Препараты
Бацитрацин (генерик)
Парентерально: порошок для приготовления
раствора для инъекций 50 000 ЕД
Циноксацин (Цинобак)
Перорально: капсулы по 250,500 мг
Ципрофлоксацин (Ципро, Ципро I.V.)
Перорально: таблетки по 250,500, 750 мг
Парентерально: 2,10 мг/мл
Клиндамицин (Клеоцин)
Перорально: капсулы по 75,150,300 мг;
75 мг/5 мл гранулы для приготовления
раствора
Парентерально: 150 мг/мл в 2, 4, 6, 60 мл
флаконах для инъекций
Эноксацин (Пенетрекс)
Перорально: таблетки по 200, 400 мг
Эритромицин (генерик, Илотицин, Илосон,
Е-Мицин, Эритроцин, др.)
Перорально (основание): таблетки, покрытые
оболочкой, рассасывающиеся в кишечнике,
по 250,333,500 мг;
Перорально (основание) с замедленным
йысвобождением: таблетки по 333,500 мг;
капсулы по 250 мг
Перорально (эстолат): таблетки по 500 мг;
капсулы по 250 мг;
125, 250 мг/5 мл суспензия
Перорально (этилсукцинат): таблетки
с пленочным покрытием по 200,400 мг;
200,400 мг/5 мл суспензия
Перорально (стеарат): таблетки с пленочным
покрытием по 250, 500 мг
Парентерально: лактобионат — порошок
для приготовления раствора для внутривен-
ного введения (0.5,1 г во флаконе); глуцеп-
тат — порошок для приготовления раствора
для внутривенного введения (1 г во флаконе)
Линкомицин (Линкоцин)
Перорально: капсулы по 250, 500 мг
Парентерально: 300 мг/мл в 2,10 мл
флаконах для внутримышечного
или внутривенного введения
Ломефлоксацин (Максаквин)
Перорально: таблетки по 400 мг
Метенамина гиппурат (Гипрекс, Урекс)
Перорально: таблетки по 0.5 г
Метенамина манделат (генерик, Манделамин)
Перорально: таблетки по 0.5,1 г; таблетки
в оболочке для рассасывания в кишечнике
по 0.25, 0.5, 1 г; 0.25, 0.5 г/5 мл суспензия;
0.5,1 г гранулы (пакеты)
Метронидазол (генерик, Флагил, др.)
Перорально: таблетки по 250, 500 мг
Парентерально: 500 мг для инъекций
Налидиксовая кислота (НегГрам)
Перорально: таблетки по 250, 500,1000 мг;
250 мг/5 мл суспензия
Нитрофурантоин (генерик, Фурадантин, др.)
Перорально: капсулы и таблетки по 50,
100 мг; 25 мг/5 мл суспензия; 25, 50,100 мг
макрокристаллы (Макродантин)
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям и антисептики мочевыводящих путей
319
Парентерально: 180 мг порошок
для приготовления раствора
для внутривенного введения
Норфлоксацин (Нороксин)
Перорально: таблетки по 400 мг
Новобиоцин (Албамицин)
Перорально: капсулы по 250 мг
Офлоксацин (Флоксин)
Перорально: таблетки по 200,300,400 мг
Парентерально: 200 мг в 50 мл флаконах
для внутривенного введения
Ванкомицин (генерик, Ванкоцин, Ванколед)
Перорально: 125,250 мг порошки;
1,10 г порошок для приготовления раствора
Парентерально: 0.5,1, 5,10 г порошок
для приготовления раствора
для внутривенного введения
Избранная литература
Cunha В. A. Nitrofurantoin — An update. Obstet.
Gynecol. Surv. 1989; 44: 399.
Edwards D. I. Nitroimidazole drugs — action and
resistance mechanisms. (In two parts) J. Anti-
microb. Chemother. 1993; 31: 9, 201.
Martin D. H. et al. A controlled trial of a single dose of
azithromycin for the treatment of chlamidial
urethritis and cervicitis. N. Engl. J. Med. 1992;
327: 921.
Mazzei T. et al. Chemistry and mode of action of
macrolides. J. Antimicrob. Chemother. 1993; 31
(Suppl. C): 1.
Peters D. H., Clissold S. P. Clarithromicin. A review
of its antimicrobial activity, pharmacokinetic
properties and therapeutic potential. Drugs, 1992;
44:117.
Radanst J. M. et al. Interaction of fluoroquinolones with
other drugs: Mechanisms, variability, clinical
significance, and management. Clin. Infect. Dis.
1992; 14: 272.
Stamm W. E., Hooten T. M. Management of urinary
tract infections in adults. N. Engl. J. Med. 1993;
329:1328.
Средства для дезинфекции
и антисептики
51
Эрнест Явиц
Антисептики и дезинфицирующие средства
принципиально отличаются от действующих сис-
темно химиотерапевтических препаратов отсут-
ствием избирательной токсичности. Большинство
этих веществ токсично не только для микроорганиз-
мов, но и для клеток хозяина. Поэтому они могут
использоваться с целью уничтожения микробных
популяций в окружающей среде, а также приме-
няться местно, но не системно, для подавления воз-
будителей заболеваний человека.
Термины “дезинфицирующие средства”, “анти-
септики” и “бактерицидные средства” часто исполь-
зуются взаимозаменяемо, и их определения в лите-
ратуре в значительной степени перекрываются. Тер-
мин “дезинфицирующее средство” обычно озна-
чает вещество, которое убивает микроорганизмы в
окружающей внешней среде. Термин “антисептик”,
как правило, применим к веществу, которое подав-
ляет рост бактерий как in vitro, так и in vivo при на-
несении на поверхности тканей, если такой контакт
с тканями возможен с учетом свойств вещества.
Противомикробное действие антисептиков и
дезинфицирующих средств в значительной степе-
ни зависит от концентрации, температуры и дли-
тельности экспозиции. В очень низких концентра-
циях они могут стимулировать рост бактерий, в бо-
лее высоких — угнетать его, а в еще более высоких —
оказывать на некоторые микроорганизмы бактери-
цидное действие.
Доклиническая оценка антисептиков и дезинфи-
цирующих средств трудна. Методы таких испыта-
ний зачастую спорны, и результаты могут иметь
различную интерпретацию. В идеальной ситуации
дезинфицирующие средства должны вызывать ги-
бель микроорганизмов в Высоких разведениях, не
оказывать нежелательного действия на ткани чело-
века или окружающие предметы, быть недорогими,
устойчивыми, не иметь запаха и свойств красите-
лей, действовать быстро и не терять активности
даже в присутствии чужеродных белков, экссуда-
тов или различных волокон. Ни один из доступных
в настоящее время препаратов полностью не удов-
летворяет этим требованиям. Имеется также по-
требность в эффективных нетоксичных веществах,
способных нейтрализовать дезинфицирующие
средства in vitro.
Многие антисептики и дезинфицирующие сред-
ства в то или иное время использовались в меди-
цинской и хирургической практике. Большинство
из них теперь вытеснено химиотерапевтическими
препаратами. Мупироцин является более новым,
выделенным из Pseudomonas антибактериальным
веществом, которое подавляет стафилококки и
стрептококки, влияя на синтез РНК и белков. Не
оказывая системного действия, он давал эффект при
местном применении для лечения кожных инфек-
ций (глава 63). Эффекты большинства антисепти-
ков для поверхностного применения не направле-
ны непосредственно на заживление раны, более
того, они часто нарушают процесс заживления.
В целом очистка ссадин и поверхностных ран с по-
мощью мыла и воды оказывается гораздо более эф-
фективной и менее повреждающей, чем аппликация
локальных антисептиков. Вещества, наносимые
местно на кожу или слизистые оболочки, могут не-
равномерно и часто непредсказуемо всасываться.
Давящие повязки с применением пластиковых пле-
нок часто значительно увеличивают абсорбцию. На
проникновение препаратов через эпителий кожи
существенно влияет относительная влажность и
температура.
Приведем краткую характеристику нескольких
химических классов дезинфицирующих средств и
антисептиков.
Глава 51. Средства для дезинфекции и антисептики
321
Спирты
Алифатические спирты, денатурируя белок, ока-
зывают антимикробное действие различной степени.
Этанол (этиловый спирт) в концентрации 70 % вы-
зывает бактерицидный эффект в течение одной-двух
минут при 30 °C, однако в более низких или более
высоких концентрациях он менее эффективен. Для
обработки поверхности кожи в настоящее время в
наибольшей степени удовлетворяют требованиям
антисептики 70 % этиловый спирт и 90 % изопропи-
ловый спирт (изопропанол). Их можно использовать
для стерилизации инструментария, однако они не
действуют на споры, и сейчас для этой цели приме-
няют более эффективные средства. Для дезинфек-
ции механических респираторов можно применять
аэрозоли 70 % спирта с частицами размером 1 мкм.
Иногда для дезинфекции воздуха (правда, в на-
стоящее время это делают редко) используют пары
пропиленгликоля и других гликолей. При этом для
получения хорошего антимикробного действия не-
обходимо контролировать влажность воздуха.
Альдегиды
Формальдегид в концентрациях 1-10 % вызы-
вает гибель микроорганизмов и их спор в течение
1-6 часов. Он действует за счет связывания с бел-
ками и их преципитации. Выраженный раздража-
ющий эффект не позволяет использовать формаль-
дегид для нанесения на ткани, однако он широко
применяется для дезинфекции инструментов. Раст-
вор USP (United States Pharmacopeia) содержит
37 % формальдегида по весу с добавлением мети-
лового спирта для предотвращения полимеризации.
Глутаровый альдегид в виде 2 % щелочного раст-
вора в 70 % изопропаноле (pH 7.5-8.5) использует-
ся в качестве жидкого дезинфектанта для ряда оп-
тических и других инструментов, а также некоторых
протезных материалов. Он вызывает гибель микро-
организмов в течение 10 минут и спор в течение
3-10 часов, но его раствор нестабилен. Кроме того,
необходимо избегать контакта с тканями организма.
После приема метенамина внутрь в кислой моче
может появляться формальдегид. Препарат приме-
няется в качестве мочевого антисептика (глава 50).
Кислоты
Некоторые неорганические кислоты применя-
ют для прижигания тканей. Они являются эффек-
тивными антимикробными агентами, но поврежда-
ющее действие на ткани ограничивает их исполь-
зование. Для получения антимикробного эффекта
на пораженные участки кожи наносят порошок или
5 % водный раствор борной кислоты. Однако при
всасывании борная кислота оказывает выраженное
токсическое действие, особенно у маленьких детей,
в связи с чем такое использование не рекоменду-
ется. Среди органических кислот в качестве пище-
вого консерванта находит применение 0.1 % ра-
створ бензойной кислоты. Эфиры бензойной кис-
лоты (парабены) используются как антимикроб-
ные консерванты некоторых лекарственных препа-
ратов. Уксусная кислота в виде 1 % раствора мо-
жет использоваться в качестве поверхностного про-
тивомикробного вещества при наложении хирур-
гических повязок, в виде 0.25-2 % растворов — как
противомикробное средство для обработки наруж-
ного уха и орошения нижних отделов мочевыво-
дящих путей. Уксусная кислота особенно активна
в отношении аэробных грамотрицательных бакте-
рий, например Pseudomonas. Салициловая, ундеци-
леновая и другие жирные кислоты могут исполь-
зоваться в качестве фунгицидных средств для об-
работки кожи. Они применяются в основном для
лечения дерматомикозов в областях, подвержен-
ных трению, например при так называемой “стопе
атлета” (глава 63).
Манделовая кислота после приема внутрь вы-
водится в неизмененном виде с мочой; при приме-
нении этого препарата в дозе 12 г в день pH мочи
может снижаться до 5.0, что достаточно для прояв-
ления противомикробного действия (глава 50).
Галогены и галогенсодержащие
соединения
А. Йод. Йод является эффективным бактери-
цидным веществом. Механизм его действия окон-
чательно не выяснен. Раствор, содержащий йод в
соотношении 1:20 000, вызывает гибель бактерий
в течение 1 минуты, а спор — в течение 15 минут,
при этом его токсическое действие на ткани незна-
чительно. Спиртовая настойка йода USP содержит
2 % йода и 2.4 % натрия йодида. Она является наи-
более эффективным антисептическим средством
для обработки неповрежденной кожи и использу-
ется для дезинфекции кожи перед венопункцией.
Основным недостатком препарата является разви-
тие дерматита у больных с повышенной индивиду-
11. Заказ 3252
322
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
альной чувствительностью к йоду. Этого явления
можно избежать, быстро обработав кожу этиловым
спиртом после нанесения настойки йода.
При присоединении йода к поливинилпирро-
лидону образуется йодофор — повидон-йод USP.
Он представляет собой водорастворимый комп-
лекс, который в растворе высвобождает свободный
йод (например, 1 % свободного йода в 10 % раство-
ре препарата). Это средство широко применяется
как антисептик для кожи, особенно при предопе-
рационной подготовке. Повидон-йод является эф-
фективным местным противомикробным препара-
том, который вызывает гибель не только вегетатив-
ных форм, но и спор. Аллергические реакции от-
мечаются редко. Повидон-йод выпускается в раз-
личных лекарственных формах: растворы, мази,
аэрозоли, средства для хирургической обработки,
шампуни, средства для очистки кожи, влагалищ-
ный гель, устройство для промывания влагалища,
индивидуальные ватные тампоны. Растворы пови-
дон-йода могут загрязняться Pseudomonas и дру-
гими аэробными грамотрицательными бактерия-
ми. Для экстренной дезинфекции небольших ко-
личеств загрязненной питьевой воды иногда ис-
пользуют несколько капель спиртовой настойки
йода.
Б. Хлор. Хлор оказывает противомикробное
действие в форме недиссоциированной гипохлор-
ной кислоты (НОС1), которая образуется при раст-
ворении хлора в воде при нейтральном или кислом
значениях pH. В концентрации 0.25 часть/млн хлор
бактерициден в отношении многих микроорганиз-
мов, за исключением микобактерий, которые в 500
раз более устойчивы, чем другие. В присутствии
органических веществ противомикробный эффект
хлора значительно уменьшается. Количество хло-
ра, которое связывается органическими вещества-
ми (например, в воде) и таким образом не проявля-
ет антимикробной активности, называется “хлор-
потребностью.” Хлор-потребность относительно
чистой воды низка, добавление 0.5 часть/млн хло-
ра оказывается достаточным для дезинфекции.
Хлор-потребность значительно загрязненной воды
может быть очень высокой: для ее обеззараживания
требуется 20 часть/млн или большее количество
хлора.
Хлорированием в основном дезинфицируют
предметы, а также очищают воду. Хлорная известь
при растворении образует гипохлорит. Она явля-
ется дешевым (но нестабильным) веществом для
хлорирования и используется прежде всего для
обеззараживания нечистот в полевых условиях. Га-
лазон USP представляет собой хлорамин, приме-
няемый в форме растворимых таблеток для стери-
лизации небольших количеств питьевой воды.
4-8 мг галазона стерилизуют 1 литр воды в тече-
ние 15-60 минут при условии, если она не содер-
жит большого количества органических веществ.
Однако при этом не уничтожаются цисты Entamo-
eba histolytica.
Раствор гипохлорита натрия USP (0.5 % раствор
NaOCl, “разбавленный гипохлорит натрия”) содер-
жит около 0.1 г активного хлора в децилитре и мо-
жет применяться для орошения, очистки и дезин-
фекции загрязненных ран. Содержащие хлор быто-
вые отбеливатели могут использоваться для дезин-
фекции предметов.
Окислители
Антимикробное действие некоторых антисепти-
ков обусловлено их окисляющими свойствами.
Большинство окислителей не имеет практического
применения, за исключением перекиси водорода,
натрия пербората и калия перманганата.
Раствор перекиси водорода USP содержит 3 %
Н2О2. При контакте с тканями он выделяет моле-
кулярный кислород и оказывает кратковременное
антимикробное действие. В ткани не проникает.
Применяется в основном для полоскания полости
рта и очистки ран. Раствор перекиси водорода мож-
но использовать для дезинфекции контактных линз.
Водный раствор бензоилпероксида USP оказывает
бактерицидное действие. При аппликации на кожу
в виде лосьона он также оказывает кератолитичес-
кое, антисеборейное и раздражающее действие.
Этот препарат используется для лечения угрей и
себореи, однако он может вызывать контактный
дерматит, а при попадании на одежду — обес-
цвечивание.
Калия перманганат USP представляет собой
фиолетовые кристаллы, которые образуют темно-
фиолетовые водные растворы, способные окраши-
вать ткани и одежду в коричневый цвет. Растворы
перманганата калия в разбавлении 1:10 000 вызы-
вают гибель многих микроорганизмов в течение
1 часа. Более высокие концентрации оказывают раз-
дражающее действие на ткани. Основное примене-
ние калия перманганата — лечение мокнущих дер-
матитов.
Глава 51. Средства для дезинфекции и антисептики
323
Тяжелые металлы
А. Ртуть. Ион ртути вызывает преципитацию
белка и угнетает ферменты, содержащие сульфгид-
рильные группы. Микроорганизмы, жизнедеятель-
ность которых подавлена ионами ртути, могут ре-
активироваться тиоловыми веществами (сульфгид-
рильные соединения). Содержащие ртуть антисеп-
тики ингибируют сульфгидрильные ферменты как
у бактерий, так и в клетках тканей человека. Поэто-
му большинство содержащих ртуть соединений вы-
сокотоксично при попадании внутрь. Дихлорид
ртути NF (1:100) может использоваться как дезин-
фицирующее средство для обработки инструмента-
рия или неповрежденной кожи.
Аммониевая ртутная мазь USP содержит 5 %
активного нерастворимого соединения HgNH2Cl.
Применяется в качестве антисептика для обработ-
ки кожи при лечении импетиго.
Некоторые органические соединения ртути ме-
нее токсичны, чем неорганические соли, и облада-
ют более выраженными антибактериальными свой-
ствами. Нитромерсол USP, тимеросал USP (мер-
тиолат) и фенилмеркурия ацетат или нитрат выпус-
каются в виде различных жидких и твердых лекар-
ственных форм и используются как бактериостати-
ческие антисептики. Их употребляют также в каче-
стве “консервантов" различных веществ биологи-
ческого происхождения, что уменьшает вероят-
ность случайного загрязнения препаратов. Мербро-
мин (меркурохром) используется в виде 2 % раство-
ра, который оказывает слабое антисептическое дей-
ствие, но окрашивает ткани в ярко-красный цвет.
Психологическое воздействие такого окрашивания
способствовало негативной оценке этого антисеп-
тика и ограничило его применение.
Б. Серебро. Ион серебра вызывает преципи-
тацию белка и нарушает важные метаболические
процессы в микробной клетке. Растворы неоргани-
ческих солей серебра оказывают выраженное бак-
терицидное действие. Серебра нитрат в разведении
1:1000 быстро уничтожает большинство микроор-
ганизмов. Офтальмологический раствор нитрата се-
ребра USP, содержащий 1 % этой соли, применяет-
ся для закапывания в глаза новорожденным с це-
лью предупреждения гонококковой инфекции глаз.
Препарат весьма эффективен, однако, имея доста-
точно кислую реакцию, может вызвать химический
конъюнктивит, в связи с чем иногда применяют
мазь с антибиотиком. Другие неорганические соли
серебра редко используются для получения анти-
микробного эффекта, поскольку сильно раздража-
ют ткани. При ожогах компрессы с 0.5 % раствором
нитрата серебра могут уменьшать развитие инфек-
ции в ране, ускорять образование рубца и снижать
летальность. Если нитрат серебра в ожоговой ране
под действием бактерий восстанавливается в нит-
рит, может возникнуть метгемоглобинемия. Суль-
фадиазин серебра в виде 1 % крема медленно выс-
вобождает сульфадиазин, а также серебро (глава
47), что приводит к подавлению микробной флоры
в области ожога. В сравнении с мафенида ацетатом
этот препарат имеет некоторые преимущества при
лечении ожогов, и его применение менее болезнен-
но, однако иногда он вызывает лейкопению.
Коллоидные растворы серебра оказывают менее
выраженное повреждающее действие на поверхно-
стные ткани и обладают существенными бактерио-
статическими свойствами. Белковое серебро, содер-
жащее приблизительно 20 % серебра, применяется
в качестве местного антисептика для обработки сли-
зистых оболочек. Длительное использование любо-
го препарата, содержащего серебро, может приво-
дить к интоксикации серебром (аргирия).
Другие металлы
Соли других металлов (например, цинка суль-
фат, меди сульфат) обладают выраженными анти-
микробными свойствами, но редко применяются в
медицине в качестве антисептиков.
Мыла
Мыла — это анионные поверхностно-активные
вещества, которые обычно являются натриевыми
или калиевыми солями некоторых жирных кислот.
Они могут иметь различный состав в соответствии
с конкретными жирами, маслами и щелочами, ис-
пользующимися для их производства. Так как
NaOH и КОН — сильные щелочи, а большинство
жирных кислот относится к слабым кислотам, мыла
при растворении в воде в основном имеют сильно-
щелочную реакцию (pH 8.0-10.0). Следовательно,
они могут раздражать кожу, которая имеет pH 5.5-
6.5. Специальные мыла (например, Нейтрогена) в
качестве щелочи содержат в своем составе триэта-
ноламин, а при растворении в воде их раствор име-
ет pH около 7.0. Хотя обычно мыла хорошо перено-
сятся, их чрезмерное использование вызывает су-
324
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
хость нормальной кожи. Входящие в их состав син-
тетические ароматизаторы могут раздражать или
сенсибилизировать кожу.
Большинство обычных видов мыла устраняет
загрязнение и поверхностные выделения, отшелу-
шивающийся эпителий и содержащиеся в них бак-
терии. Мытье рук с мылом удаляет с кожных по-
кровов бактерии и другие патогенные микроорга-
низмы. Для усиления противомикробного действия
в некоторые сорта добавляют дезинфицирующие
вещества (гексахлорофен, фенолы, карбанилиды и
т. д.). Эти вещества одновременно могут оказывать
как полезное, так и вредное действие.
Фенолы и родственные соединения
Фенол вызывает денатурацию белка. Истори-
чески это был первый антисептик, распыление ко-
торого использовалось во время хирургической опе-
рации Листером в 1867 г. Для получения антимик-
робного эффекта требуется как минимум концент-
рация 1-2 %, в то время как в концентрации 5 % он
уже существенно раздражает ткани. В связи с этим
фенол используется прежде всего для дезинфекции
предметов и выделений. Более эффективными (и
более дорогими) дезинфицирующими средствами
являются замещенные фенолы. Среди них много
патентованных коммерческих препаратов, содержа-
щих крезол и другие алкилзамещенные фенолы.
Иногда противомикробные и противовирусные
свойства некоторых из этих препаратов (например,
лизола) преувеличиваются.
Другие производные фенола, такие как резор-
цин, тимол, гексилрезорцин, в прошлом были весь-
ма популярными антисептиками. Некоторые хлор-
содержащие фенолы являются намного более ак-
тивными противомикробными средствами.
Гексахлорофен USP представляет собой белый
кристаллический порошок, который нерастворим в
воде, но растворяется в органических растворите-
лях, разбавленных щелочах и мылах и является
эффективным бактериостатическим средством.
Жидкое мыло с гексахлорофеном USP и многие
содержащие это вещество патентованные составы
широко используются в хирургической практике и
в качестве дезодорирующих средств. После одно-
кратного применения такие препараты не более
эффективны, чем обычное мыло, но ежедневное их
использование приводит к образованию на коже
постоянной осадочной пленки, содержащей гекса-
хлорофен, что сопровождается длительным бакте-
риостатическим действием. Таким образом, коли-
чество бактерий на коже рук хирурга при ежеднев-
ном использовании содержащего гексахлорофен
мыла будет значительно более низким, чем при ис-
пользовании обычного мыла. При этом не следует
пользоваться другими мылами, которые могут уст-
ранять осадочную гексахлорофеновую пленку.
Мыла или детергенты с содержанием 3 % гек-
сахлорофена эффективно предотвращают колони-
зацию кожи новорожденных патогенными стафи-
лококками в детских отделениях больниц. Однако
повторные купания новорожденных (особенно не-
доношенных младенцев) с использованием таких
средств могут приводить к значительному всасы-
ванию гексахлорофена, что проявляется токсичес-
ким действием на центральную нервную систему,
как правило, губчатой дегенерацией белого мозго-
вого вещества. По этой причине “применение с це-
лью постоянной профилактики” 3 % гексахлорофе-
новых средств было прекращено. К сожалению, от-
каз от использования гексахлорофенсодержащих
средств для купания новорожденных сопровождал-
ся всплеском стафилококковых инфекций в детских
клиниках.
НО ОН
Гексахлорофен
К мылам и детергентам теперь добавляют дру-
гие антисептики, например карбанилиды или сали-
циланилиды. Трихлорокарбанилид в настоящее
время занял место гексахлорофена в качестве до-
бавки в “антисептические мыла”. Регулярное ис-
пользование таких антисептических мыл может
оказывать дезодорирующий эффект, предотвращая
бактериальное разложение органических веществ
секрета потовых желез. Все антисептические мыла
могут вызывать аллергические реакции или фото-
сенсибилизацию.
Хлоргексидин является бисдигуанидовым анти-
септиком, который повреждает эндоплазматичес-
кую мембрану микроорганизмов, особенно грампо-
ложительных. Это вещество применяется для очи-
стки кожи, входит в состав антисептического мыла |
Глава 51. Средства для дезинфекции и антисептики
325
и является компонентом жидкостей для полоска-
ния рта, которые подавляют рост бактерий, обра-
зующих зубной налет. Для очистки ран может ис-
пользоваться 4 % раствор хлоргексидина глюкона-
та. Антисептическое мыло с добавкой этого веще-
ства применяется для обработки рук хирурга и под-
готовки операционного поля. Систематическое ис-
пользование хлоргексидинсодержащего мыла при-
водит к накоплению этого вещества на коже и к ку-
муляции противомикробного действия. Хлоргекси-
дин несколько слабее действует на Pseudomonas и
Serratia, чем на бактерии кишечной группы и грам-
положительные организмы. В нескольких исследо-
ваниях с применением метода двойного слепого
контроля было выявлено, что 0.2 % раствор хлор-
гексидина глюконата уменьшает образование зуб-
ного налета и дает лечебный эффект при гингиви-
тах. Для профилактики инфекций новорожденных
предложено промывание влагалища роженицы
раствором хлоргексидина. Хлороксиленол (хлорза-
мещенное производное ксиленола) при нанесении
на кожу в концентрациях 0.5-4 % оказывает такое
же действие.
Катионные поверхностно-активные
вещества
В промышленности и быту в качестве детерген-
тов широко используются поверхностно-активные
соединения. Они изменяют поверхностное натяже-
ние. Катионные поверхностно-активные вещества
оказывают бактерицидное действие, которое,
вероятно, связано с изменением проницаемости
клеточной мембраны. Эффект катионных веществ
уменьшается анионными поверхностно-активными
веществами и, следовательно, они несовместимы с
мылами. Катионные вещества также в значитель-
ной степени адсорбируются пористыми или волок-
нистыми материалами, например каучуком или
хлопковыми волокнами, и эффективно удаляются
такими материалами из растворов.
Для дезинфекции инструментов, слизистых обо-
лочек и кожи применяются разнообразные катион-
ные поверхностно-активные вещества, например
бензалкония хлорид USP и цетилпиридиния хло-
рид USP. Водные растворы 1:10 000-1:1000 про-
являют хорошие противомикробные свойства, но
имеют существенные недостатки. Действие этих
четвертичных аммониевых дезинфицирующих
средств ослабляется мылами, поэтому не следует
применять мыла для обработки поверхностей пе-
ред использованием четвертичных аммониевых дез-
инфицирующих средств. Эти вещества адсорбиру-
ются хлопковыми волокнами и удаляются из раст-
воров. При нанесении на кожу они образуют плен-
ку, под которой могут остаться живые микроорга-
низмы. Это явление послужило причиной вспыш-
ки тяжелых инфекций, вызванных Pseudomonas и
другими грамотрицательными бактериями. Таким
образом, вещества данной группы не могут исполь-
зоваться в качестве антисептиков для обработки
кожи и редко применяются для дезинфекции инст-
рументария.
Нитрофураны
Нитрофуразон USP используется в качестве
местного противомикробного средства для обработ-
ки ран или кожных поражений, а также при хирур-
гических перевязках. Его препараты содержат при-
близительно 0.2 % активного вещества и не нару-
шают процесс заживления раны. Однако прибли-
зительно у 2 % больных возникает сенсибилизация,
что может проявляться различными реакциями, в
частности аллергическим пневмонитом. Нитрофу-
рантоин USP является антисептиком мочевыводя-
щих путей (глава 50).
Препараты
Бензалконий (генерик, Цефирап, др.)
Местно: 17 % концентрат; 50 % раствор;
1:750 раствор
Хлоргексидина глюконат (Гибикленс, Гибистат,
ДР)
Местно: 2,4 % моющие средства, губка;
0.5 % полоскание в 70 % спирте (Перидекс)
Полоскание рта: 0.12 %
Гексахлорофен (pHisoHex, Септисол)
Местно: 3 % жидкость, губка; 0.25 % раствор;
0.23 % пена
Водный раствор йода (генерик, раствор Люголя)
Местно: 2-5 % в воде с 2.4 % раствором натрия
йодида или 10 % раствором калия йодида
Настойка йода (генерик)
Местно: 2 % раствор йода или 2.4 % раствор
натрия йодида в 47 % спирте во флаконах
по 15,30,120 мл и более
326
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Мербромин (Меркурохром)
Местно: 2 % раствор
Нитрофуразон (генерик, Фурацин)
Местно: 0.2 % раствор, мазь и крем
Оксихлорозен натрий (Хлорпактин)
Местно: порошки по 2 и 5 г
для приготовления раствора для орошения,
инстилляции или полоскания
Повидон-йод (генерик, Бетадин)
Местно: выпускается во многих формах,
включая аэрозоль, мазь, антисептические
марлевые прокладки и тампоны, средства
очистки кожи (жидкость или пена), раствор
Серебра протеин (Аргирол S. S. 10 %)
Местно: 10 % раствор
Тимеросал (генерик, Мертиолат, Мерсол)
Местно: 1:1000 настойка и раствор
Избранная литература
Block S. S. Disinfection, Sterilisation and Preservation,
4th ed. Lea & Febiger, 1991.
Burman L. G. et al. Prevention of excess neonatal
morbidity associated with group В streptococci by
vaginal chlorhexidine disinfection during labor.
Lancet, 1992; 340: 65.
Doebbeling B. N. et al. Comparative efficacy of
alternative hand-washing agents in reducing
infections in intensive care units. N. Engl. J. Med.
1992; 327:88.
Larson E. Guidelines for use of topical antimicrobial
agents. Am. J. Infect. Dis. Control, 1988; 1:91.
Russell A. D., Hugo W. B., Ayliffe G. A. J. (eds). Prin-
ciples and Practice ofDisinfection, Preservation and
Sterilization. Blackwell Scientific, 1982.
Клиническое использование
противомикробных средств
52
Стивен Л. Барриер, Ричард А. Якобс
Внедрение противомикробных средств являет-
ся одним из наиболее важных достижений меди-
цинской науки, поскольку эффективное лечение
тяжелых инфекций улучшает качество жизни лю-
дей и позволяет решить многие проблемы в раз-
личных областях медицины. Например, успех хи-
миотерапии злокачественных новообразований,
трансплантации органов, обширных хирургичес-
ких операций (особенно, протезирования) во мно-
гом зависит от использующихся противомикроб-
ных препаратов. К счастью, большинство проти-
вомикробных средств относительно малотоксич-
но; однако практически все они имеют побочные
эффекты (например, аллергические реакции, пря-
мое токсическое действие, изменение нормальной
бактериальной флоры), что может создавать опре-
деленные проблемы или даже представлять угро-
зу для жизни больного. Таким образом, как и при
всех остальных видах лекарственного лечения, для
успеха антимикробной терапии необходимы адек-
ватная клиническая оценка эффективности препа-
рата и всестороннее наблюдение за больным.
Эмпирическая
антимикробная терапия
Во многих клинических случаях использования
противомикробных средств к моменту начала ле-
чения возбудитель заболевания неизвестен или,
если он идентифицирован, не выяснена его чувстви-
тельность к определенному препарату. Такое ис-
пользование противомикробных средств является
эмпирическим (оно также иногда называется
вероятностной терапией), то есть лечение основа-
но на предположении о наиболее вероятном возбу-
дителе инфекции и большом клиническом опыте
наблюдения подобных ситуаций, а не на конкрет-
ной информации о возбудителе заболевания у дан-
ного больного. Главное оправдание эмпирического
использования препаратов — необходимость как
можно более раннего начала лечения, что при ин-
фекционных заболеваниях позволяет получить луч-
шие результаты. Отсрочка назначения антимикроб-
ных средств до момента получения подтвержден-
ного бактериологического диагноза и проб чувстви-
тельности возбудителя (на что обычно требуется 1 -
3 дня) может подвергнуть больного риску развития
тяжелой формы заболевания и даже привести к ле-
тальному исходу. Например, пациент с выраженной
нейтропенией при развитии инфекции может уме-
реть в течение нескольких часов, если не начать
эффективную терапию. С другой стороны, врачи
должны правильно распознавать такие ситуации,
когда эмпирическая терапия не показана и имеется
возможность отсрочить назначение противомик-
робных средств до момента получения данных
о возбудителе и его чувствительности. Так, назна-
чение противомикробных препаратов при предпо-
лагаемом подостром инфекционном эндокардите
целесообразно отложить на 24 часа для получения
результатов нескольких посевов крови, что повы-
сит вероятность радикального устранения возбуди-
теля при последующем лечении. Но если у больно-
го отмечается гемодинамическая нестабильность
или ухудшаются функции сердца и легких, необхо-
димо быстро получить посевы крови из двух участ-
ков, а также сразу же начать антимикробную тера-
пию и рассмотреть возможность хирургической
операции по замене клапана.
Эмпирическое лечение имеет два главных недо-
статка: 1) если у больного не подтверждается нали-
чие инфекционного процесса, расходы на такое ле-
чение и возможные токсические эффекты назначен-
ных антимикробных средств не являются оправдан-
ными; 2) если вначале не получены соответствую-
328
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
щие пробы для постановки бактериологического
диагноза, а больной поправился, то диагноз заболе-
вания остается неясным, что в дальнейшем услож-
няет адекватный выбор лекарственного препарата.
До начала проведения эмпирической (и в опре-
деленной степени любой антимикробной) терапии
следует выполнить целый ряд процедур.
1. Постановка клинического диагноза микроб-
ной инфекции. Используя все доступные данные,
клиницист должен сделать заключение о наличии
инфекционного процесса и попытаться установить
как можно более точную анатомическую локализа-
цию этого процесса (например, пневмония, целлю-
лит, сепсис).
2. Получение проб для лабораторных исследо-
ваний. Микроскопическое исследование проб (ок-
рашивание по Граму, другие методы) может в тече-
ние часа дать надежную информацию о возбудите-
ле. Выделение культуры микроорганизмов или дру-
гие специальные исследования (обнаружение анти-
гена методом иммунофлюоресценции или другие
тесты) в большинстве случаев обеспечивают поста-
новку этиологического диагноза в течение одного
или двух дней. Обычно берут кровь и получают
материалы из очага инфекции (например, моча
больного с предполагаемой инфекцией мочевыво-
дящих путей; мокрота больного пневмонией).
Забор проб для микробиологического диагноза
лучше осуществлять до назначения противомик-
робного препарата, поскольку правильно отобран-
ный препарат устранит или подавит микроорганиз-
мы, вызвавшие инфекционный процесс, что в даль-
нейшем сделает невозможным постановку точного
диагноза. Идентификация возбудителя позволяет
улучшить качество антимикробной терапии, снижа-
ет вероятность токсических эффектов и уменьша-
ет расходы на лечение.
3. Постановка микробиологического диагноза.
Основываясь на анамнезе, данных осмотра и ре-
зультатах сразу же проведенных лабораторных тес-
тов (окрашивание по Граму мазков мокроты и т. п.),
клиницист должен сформулировать как можно бо-
лее конкретный микробиологический диагноз. В
некоторых случаях такой диагноз может быть весь-
ма определенным и точным (например, долевая
пневмония, вызванная микроорганизмами, напоми-
нающими пневмококков в окрашенном по Граму
мазке мокроты), в других случаях точные данные
для постановки микробиологического диагноза
могут отсутствовать.
4. Определение необходимости в проведении
эмпирического лечения. Необходимость такого
лечения отчасти основывается на клиническом опы-
те. Оно показано в тех случаях, когда отсрочка на-
значения препаратов с целью получения данных
лабораторных тестов о возбудителе инфекции и его
чувствительности (на что обычно требуется 1-3
дня) сопряжена с риском развития тяжелой фор-
мы заболевания. В настоящее время возможны бы-
страя идентификация возбудителя и определение
его чувствительности, что может значительно со-
кратить этот этап.
5. Выбор препарата. Выбор противомикробно-
го препарата может основываться на микробиоло-
гическом диагнозе при отсутствии данных о чув-
ствительности возбудителя (окрашенный по Граму
мазок или предварительные данные о культуре воз-
будителя), на клиническом диагнозе без дальней-
шей микробиологической информации (например,
целлюлит, менингит, пневмония) или на том и дру-
гом одновременно. При невозможности получения
микробиологической информации спектр противо-
микробного действия выбранных препаратов обя-
зательно должен быть более широким, чем в том
случае, когда имеются какие-либо данные о возбу-
дителе.
Выбор антимикробного препарата с учетом
предполагаемой этиологии заболевания не являет-
ся однозначным. Отбор из числа нескольких потен-
циально активных средств определяется несколь-
кими факторами, в частности состоянием больно-
го, фармакологическими свойствами препарата,
сведениями о локальной распространенности воз-
будителя инфекции, а также предпочтениями вра-
ча, которые основаны на собственном опыте. Ряд
факторов зависит от организма больного. Это анам-
нестические данные об имевших место побочных
эффектах лекарственных средств; индивидуальные
особенности элиминации и детоксификации (что
обычно определяется функциональным состояни-
ем почек и печени); метаболические или генетичес-
кие нарушения, предрасполагающие к развитию
токсических эффектов препаратов (например, де-
фицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); потен-
циальное взаимодействие препарата с другими од-
новременно используемыми лекарственными сред-
ствами; возраст больного; беременность. Фармако-
логические факторы включают кинетику всасыва-
ния, распределение, скорость и путь элиминации,
проникновение препарата в очаг инфекции, воз-
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
329
можные токсические эффекты. В выборе препара-
та также играют роль сведения о локальной распро-
страненности возбудителя и его чувствительности
кпротивомикробным средствам (например, причи-
ной внутрибольничной инфекции часто являются
метициллинустойчивый S. aureus или грамотрица-
тельные микроорганизмы с множественной лекар-
ственной устойчивостью). Наконец, все большее
значение приобретает фактор стоимости противо-
микробных средств.
Краткое руководство по эмпирической терапии,
основанной на предполагаемом микробиологичес-
ком диагнозе и локализации инфекционного про-
цесса, представлено в табл. 52-1 и 52-2.
В некоторых клинических ситуациях при эмпи-
рическом подборе препаратов требуются изменения
рекомендуемых схем лечения. Например, для лече-
ния больного с выраженной лейкопенией часто ис-
пользуют комбинации двух препаратов — обычно
пенициллина широкого спектра действия и амино-
гликозида. При тяжелой форме инфекции, вызван-
ной грамотрицательными возбудителями, даже од-
новременное применение двух препаратов может
оказаться малоэффективным; кроме того, даже ис-
пользование антибиотиков широкого спектра дей-
ствия не гарантирует успеха лечения вследствие
разнообразия возможных возбудителей.
Антимикробная терапия
при установленной
этиологии инфекционного
заболевания
Интерпретация результатов
лабораторных тестов
с выделением культуры
Правильное взятие материала и выделение куль-
туры часто позволяют получить надежную инфор-
мацию о причине инфекции. В некоторых случаях
возбудителя инфекции невозможно вырастить в
культуре. Причинами этого могут стать ошибки при
взятии и хранении материала для исследования
(например, отсылка ошибочного материала для по-
лучения культуры), попытки получения культуры
после начала антимикробной терапии, отсутствие
стабильного роста у некоторых микроорганизмов
(например, стрептококков при дефиците питатель-
ных веществ), “некультивируемость” возбудителя
{Treponema pallidum, риккетсии) или медленный
рост организмов (Brucella, Cardiobacterium hominis),
неправильная формулировка требований для полу-
чения соответствующей культуры (например, тре-
бование на получение культуры бактерий, в то вре-
мя как инфекция вызванамикобактериями или гри-
бами) или отсутствие указания на необходимость
использования специальной питательной среды
(например, питательной среды CYE для изоляции
Legionella). Возможно также получение культур
микроорганизмов, которые не явились причиной
заболевания. Это может объясняться загрязнением
материала при его взятии или обработке в лабора-
тории, однако чаще связано с забором материала из
нестерильных областей (например, мокрота, кожа),
которые обычно колонизируют и другие микроор-
ганизмы. В последнем случае весьма полезным мо-
жет быть получение полуколичественных культур,
поскольку обнаружение большого числа патоген-
ных микроорганизмов (особенно, если обнаружено
небольшое количество представителей нормальной
флоры) является свидетельством против сопутству-
ющего микроорганизма. Полезно и микроскопичес-
кое исследование окрашенных мазков, так как при-
сутствие лейкоцитов и микроорганизмов только
одного типа подтверждает их этиологическую роль
в развитии заболевания.
Руководство по антимикробной
терапии инфекций
с установленной этиологией
Определение чувствительности
Определение чувствительности возбудителя к
противомикробным препаратам является широко
применяемой клинической процедурой. В таких
пробах выясняется концентрация препарата, требу-
ющаяся для торможения роста микроорганизма
(минимальная подавляющая концентрация, МПК),
или концентрация, вызывающая его гибель (мини-
мальная летальная концентрация, МЛК, для бак-
терий часто обозначаемая как минимальная бакте-
рицидная концентрация, МБК). Для определения
лекарственной чувствительности или устойчивос-
ти микроорганизмов результаты этих испытаний
330
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 52-1. Эмпирическая противомикробная терапия, основанная на микробиологической этиологии
Предполагаемое или установленное заболевание или возбудитель Препарат(ы) первого выбора Альтернативные препараты
Грамотрицательные кокки (аэробные) Гонококк Пенициллин (только парентераль- Цефокситин3, цефотетан3, фторхи- но)1, ампициллин2, цефтривксон3 нолоны
Менингококк Пенициллин1, ампициллин Хлорамфеникол, цефуроксим3, це- фотаксим3
Грамположительные кокки (аэробные) Пневмококк Streptococcus, гемолитические группА, В, С, G Зеленящие стрептококки Staphylococcus, не продуциру- ющий пенициллиназу Staphylococcus, продуцирующий пенициллиназу Staphylococcus, метициллин- резистентный Enterococcus faecalis Пенициллин1 Эритромицин, цефалоспорин4 Пенициллин1 Эритромицин, цефалоспорин4 Пенициллин1 (? + аминогликозид) Цефалоспорин4, ванкомицин Пенициллин1 Цефалоспорин4, ванкомицин Пенициллины, устойчивые к пени- Ванкомицин, цефалоспорин4 циллиназе Ванкомицин ТМП-СМЗ6 или фторхинолон (? + рифампин) Ампициллин или пенициллин + ген- Ванкомицин + гентамицин тамицин
Грамотрицательные палочки (аэробные) Колиформные (Е. coli, Klebsiela, Proteus) Аминогликозид7, цефалоспорины ТМП-СМЗ6, пенициллины широкого третьего поколения8 спектра действия9, ципрофлокса- цин
Enterobacter, Citobacter, Serratia Имипенем, фторхинолоны ТМП-СМЗ6, пенициллины широкого спектра действия9, аминоглико- зид7
Shigella Salmonella Haemophilus sp. Фторхинолоны ТМП-СМЗ6, ампициллин2 ТМП-СМЗ6, ципрофлоксацин Хлорамфеникол, ампициллин2 Цефуроксим3, цефалоспоринытре- ТМП-СМЗ6, ампициллин2, хлорам- тьего поколения6 феникол, кларитромицин
Brucella Helicobacter sp. Yersiniapestis (чума), Francisella tularensis (туляремия) Vibrio sp. Pseudomonas aeruginosa Тетрациклин10 Стрептомицин + сульфаниламид11 Метронидазол Амоксициллин, тетрациклин10 Тетрациклин'°(? + стрептомицин) Хлорамфеникол, стрептомицин или другой аминогликозид Тетрациклин,10 ТМП-СМЗ6 Ципрофлоксацин Аминогликозид7+ пенициллины ши- Цефтазидим, азтреонам, имипенем рокого спектра действия9 ± аминогликозид; ципрофлокса- цин ± р-лактам
Pseudomonas pseudomallei (мели- оидоз), Pseudomonas mallei (can) Legionella sp. Тетрациклин10 (? + стрептомицин) Хлорамфеникол Эритромицин (? + рифампин) ТМП-СМЗ6, фторхинолон
Глава 52. Клиническое использование протиаомикробных средств
331
ТАБЛИЦА 52-1. (Продолжение)
Предполагаемое или установленное заболевание или возбудитель Препарат(ы) первого выбора Альтернативные препараты
Грамположительные палочки (аэробные) Bacillus sp. (например, В. anthrax) Пенициллин' Эритромицин, ванкомицин
Listeria monocytogenes Ампициллинг(? + аминогликозид) Хлорамфеникол, ТМП-СМЗ6
Nocardia Сульфанил амид'' Миноциклин, ТМП-СМЗ6
Анаэробы Грамположительные (пептококки, Пенициллин' Клиндамицин, тетрвциклин'0, цефа-
пептострептококки, клостридии ит. п.) лоспорин4, цефокситин
Bacteroides fragilis (некоторые Метронидазол или клиндвмицин Хлорамфеникол, имипенем, ампи-
В. bivius и В. melaninogenicus) циллин/сульбактам, тикарцил- лин/клавуланат
Грамотрицательные, кроме Пенициллин', метронидазол Клиндамицин, тетрациклин'0, цефа-
В. fragilis (Bacteroides, Fusobacterium) лоспорин4, цефокситин3
Микобактерии Micobacterium tuberculosis Изониазид (ГИНК) + рифампин + Стрептомицин, зтамбутол, др.
пиразинамид
Micobacterium leprae Дапсон + рифампин Клофазимин
Спирохеты Borrelia (возвратный тиф) Тетрациклин'0 Пенициллин
Borrelia (болезнь Лайма) Тетрациклин'°(ранняя стадия), цеф- Амоксициллин, доксициклин,
триаксон3 (неврологические фор- мы) хлорамфеникол
Leptospira Пенициллин' Тетрациклин
Treponema (сифилис, другие Пенициллин' Эритромицин, тетрациклин'0
трепанематозы) Mycoplasma pneumoniae Тетрациклин'0 Эритромицин, ципрофлоксацин
Chlamydia trachomatis, Тетрациклин10 Эритромицин
Chlamydia pslttaci Риккетсии Тетрациклин'0 Хлорамфеникол
Грибы Candida sp., Torulopsis Амфотерицин В Флуконазол, кетоконазол'2, флуци-
тозин
Criptococcus neoformans Амфотерицин В + флуцитозин Флуконазол
Кокцидиоидомикоз Амфотерицин В Флуконазол, итраконазол
Гистоплазмоз Итраконазол Амфотерицин В, кетоконазол'2
Бластомикоз Итраконазол Амфотерицин В, кетоконазол'2
Паракокцидиоидомикоз Кетоконазол'2 Амфотерицин В
Споротрихоз Итраконазол Амфотерицин В, кетоконазол'2
Аспергиллез, мукоромикоз Амфотерицин В Итраконазол
’ Пенициллин G является препаратом выбора для парентерального введения, пенициллин V — для перорального. Только
при наличии очень чувствительных микроорганизмов лечение можно проводить пероральным пенициллиновым антибио-
тиком.
332
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
сопоставляются с данными о концентрациях пре-
парата в различных компартментах тела и о связи
клинической эффективности и МПК или МЛК. Во
многих лабораториях обычно определяется только
МПК; этот показатель является достаточным осно-
ванием для лечения большинства инфекций.
Как правило, используются два метода опреде-
ления чувствительности: диск-диффузионный ме-
тод (в агаре), или метод Керби-Бауэра, и метод раз-
ведений в питательной среде. В диск-диффузион-
ном методе диск, содержащий стандартизирован-
ное количество противомикробного препарата, по-
мещается в агар, зараженный изучаемыми бакте-
риями. Затем при тщательном соблюдении условий
наблюдают за ростом бактерий на фоне диффузии
антибиотика из диска в агар. Диаметр зоны подав-
ления роста колоний коррелирует с МПК, хотя раз-
меры зоны не сопоставимы для разных препаратов.
При использовании метода разведений в питатель-
ной среде бактерии инкубируют при разных гра-
дуально уменьшающихся концентрациях противо-
микробного препарата в бульоне, что позволяет
прямо определить МПК.
Диск-диффузионный метод приемлем для опре-
деления чувствительности многих микроорганиз-
мов к разным препаратам. Постановка таких проб
вполне достаточна для выбора препарата, когда
имеют место варианты бимодальной чувствитель-
ности (то есть либо очень высокая чувствитель-
ность, либо очень высокая устойчивость с несколь-
кими промежуточными вариантами), как в случае
чувствительности S. aureus к пенициллину G. Од-
нако когда нет четкой грани между чувствительно-
стью и резистентностью микроорганизма к конкрет-
ному антибиотику, более целесообразно прямое
определение МПК.
Результаты лабораторных тестов по определе-
нию чувствительности микроорганизма к антибио-
тику обычно хорошо коррелируют с клинической
эффективностью препарата. Тем не менее у боль-
ных инфекционными заболеваниями возможно из-
лечение при применении препаратов, которые в
лабораторных тестах in vitro оказались неэффектив-
ными. Во многих случаях для выздоровления мо-
гут быть достаточными защитные механизмы орга-
низма хозяина. Имеются многочисленные свиде-
тельства того, что низкие (субингибирующие) кон-
центрации антимикробных средств могут оказы-
вать защитный эффект, увеличивая, например, за-
хват и лизис бактерий фагоцитами.
Концентрации препаратов
в жидкостях организма
Для большинства противомикробных препара-
тов установлены величины доз, создающие в жид-
костях организма определенные концентрации, а
Поскольку терапевтический индекс их достаточно
высок, необходимость прибегать к определению ан-
тимикробных концентраций в жидкостях организ-
ма возникает редко. Это приходится делать в сле-
дующих случаях: при назначении противомикроб-
ных средств с низким терапевтическим индексом
(ванкомицин, аминогликозиды); использовании
такого пути введения препарата, который не обес-
печивает надежного всасывания, особенно при ле-
2 Амоксициллин или ампициллин; эфиры ампициллина (например, гетациллин, бакампициллин) и циклациллин не имеют
преимуществ. Доступен также амоксициллин в комбинации с клавуланатом калия (Аугментин).
3 Эффективен в отношении продуцирующих р-лактамазу штаммов.
4 Цефалоспорин первого поколения; цефалотин, цефапирин или цефазолин для парентерального введения; цефалексин
или цефрадин для перорального приема.
5 Парентерально: нафциллин, оксациллин или метициллин. Перорально: диклоксациллин, клоксациллин или оксациллин.
6 Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМЗ) содержит 1 часть триметоприма и 5 частей сульфаметоксазола.
7 Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин или амикацин. Канамицин используют против ряда микроорганизмов, кроме
Pseudomonas sp.; стрептомицин эффективен только в отношении лекарственночувствительных штаммов М. tuberculosis и
стрептококков (совместно с пенициллином или ампициллином).
8 Цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, цефтриаксон или цефтазидим. Цефоперазон неэффективен при менингите.
9 Пенициллины широкого спектра действия: тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин или азлоциллин.
’° Все тетрациклины имеют одинаковую активность в отношении микроорганизмов (за редким исключением), а также сопо-
ставимую терапевтическую эффективность и токсичность. Дозы определяются скоростью всасывания и выведения разных
препаратов. Доксициклин легче вводится парентерально и более удобен для перорального приема (хотя и более дорог).
"При пероральном назначении трисульфапиримидины имеют преимущество перед сульфадиазином вследствие высокой
растворимости в моче; натрия сульфадиазин можно вводить внутривенно тяжелобольным.
12 Кетоконазол не проникает в центральную нервную систему и неэффективен при менингите.
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
333
ТАБЛИЦА 52-2. Эмпирическая противомикробная терапия с учетом локализации инфекционного процесса
Предполагаемая локализация инфекционного процесса Наиболее распространенные возбудители Препарат(ы) первого выбора Альтернативные препараты
Бактериальный эндокардит
Острый Стафилококки, стрепто- кокки, аэробные грамот- рицательные палочки ПРП + гентамицин Ванкомицин + гентамицин
Подострый Зеленящий стрептококк, энтерококки Пенициллин + гентамицин Ванкомицин + гентамицин
Гематогенный S. aureus ПРП' Клиндамицин, ванкомицин
остеомиелит Септический артрит
У детей Н. influenzae, S. aureus, стрептококки Цефуроксим, цефалоспорин третьего поколения3 Ампициллин-сульбактам
У взрослых N. gonorrhoeae, S. aureus, стрептококки Цефуроксим, цефалоспорин третьего поколения3 Ампициллин-сульбактам
Цистит £ coli, P. mirabilis, S. sap- rophyticus Сульфаниламид, ампициллин ТМП-СМЗ, фторхинолон2
Пиелонефрит Колиформные организмы ТМП-СМЗ Цефалоспорин третьего поколения3, аминоглико- зид4, фторхинолон2
Средний отит и синусит H. influenzae, стрептококки Амоксициллин, ампициллин Эритромицин + сульфа- ниламид, ТМП-СМЗ, амоксициллин-клавула- новая кислота, перо- ральный цефалоспорин5
Бронхит(бакте- риальный) H. influenzae, пневмококки Эритромицин или более но- вый макролид Ампициллин, ТМП-СМЗ
Пневмония (бакте- риальная)6
У новорожденных Стрептококки группы В, Е coli. Listeria Ампициллин + аминоглико- зид4 Хлорамфеникол; ампи- циллин + цефалоспорин третьего поколения3
У детей Пневмококки, S. aureus, Н. influenzae Цефуроксим, цефотаксим Ампициллин-сульбактам
У взрослых Пневмококки, Klebsiella, S. aureus Цефалоспорин3, цефуроксим Ампициллин-сульбактам
Целлюлит Стрептококки группы А Пенициллин Цефалоспорин
Абсцесс с целлюли- том Стафилококки ПРП1 или ампициллин-суль- бактам Клиндамицин
Менингит
У новорожденных Стрептококки группы В, £ со//, Listeria Ампициллин + аминоглико- зид4 Хлорамфеникол; ампи- циллин + цефалоспорин третьего поколения3
Удетей Н. influenzae, пневмококки, менингококки Цефотаксим, цефтриаксон Цефуроксим, хлорамфе- никол
334
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 52-2. (Продолжение)
Предполагаемая локализация инфекционного процесса Наиболее распространенные возбудители Препарат(ы) первого выбора Альтернативные препараты
У взрослых Пневмококки, менинго- кокки Пенициллин Цефалоспорин третьего поколения3
Перитонит при про- Колиформные организмы, Ампициллин-сульбактам, ти- Клиндамицин + цефало-
бодении внутрен- него органа В. fragilis, стрептококки карциллин-клавуланат, ими- пенем спорин третьего поколе- ния3
Септицемия Любые Цефалоспоринтретьего поко- ления3 (? + аминогликозид4) Клиндамицин + аминогли- козид4, пенициллины широкого спектра дей- ствия7
Септицемия с гра- нулоцитопенией Любые (редко анаэробы) Пенициллин широкого спект- ра действия7 + аминоглико- зид4 или имипенем Цефалоспорин третьего поколения3 + аминогли- козид4
’ ПРП — пенициллин, резистентный к пенициллиназе, например нафциллин, оксациллин.
2 Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин.
э Цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, цефтриаксон или цефтазидим. Цефоперазон не применяют при менингите.
4 Гентамицин, тобрамицин, нетилмицин или амикацин.
5 Цефпрозил, лоракарбеф, цефиксим, цефподоксим проксетил, цефуроксим аксетил.
6 Пневмония может быть вызвана самыми различными возбудителями, поэтому выбор эмпирической терапии сложен. См.
специализированные издания в списке использованной литературы.
7 Пенициллины широкого спектра действия: тикарциллин, пиперациллин или мезлоциллин.
чении тяжелой инфекции (пероральный путь вве-
дения); установлении причин отсутствия клиничес-
кого эффекта при адекватной антимикробной тера-
пии; при необходимости определения концентра-
ций препарата в особых областях (например, в цент-
ральной нервной системе — табл. 52-3).
Имеется несколько методов определения кон-
центраций противомикробных средств. Чаще все-
го используется метод оценки биологической актив-
ности, поскольку он может быть адаптирован к лю-
бым противомикробным препаратам. Сущность
метода заключается в сравнении степени подавле-
ния роста стандартного микроорганизма образца-
ми клинических проб с таким же эффектом несколь-
ких определенных концентраций препарата, что
позволяет интерполировать его содержание в био-
логическом материале. В случаях применения та-
ких противомикробных препаратов, как аминогли-
козиды и ванкомицин, где требуется частое опре-
деление концентрации препарата, используют раз-
личные автоматизированные методы, которые
принципиально не отличаются от методов опреде-
ления концентрации других препаратов.
Бактерицидные титры сыворотки
При многих инфекционных заболеваниях (на-
пример, инфекционные поражения мягких тканей,
пневмонии, энтериты) большой вклад в борьбу с
инфекцией вносят собственные механизмы защи-
ты организма-хозяина. В этих условиях для успеш-
ного лечения часто достаточно назначения бакте-
риостатических препаратов, которые угнетают
только размножение возбудителя. При других за-
болеваниях (инфекционный эндокардит, бактерие-
мия у больного с иммунодефицитом, бактериаль-
ный менингит) собственные механизмы защиты
вносят в излечение минимальный вклад. В этих слу-
чаях в инфицированной ткани необходимо созда-
ние бактерицидных концентраций лекарственных
препаратов. Определение титров бактериостатичес-
кой и бактерицидной активности в жидкостях орга-
низма позволяет оценить как чувствительность воз-
будителя, так и адекватность дозировки препарата,
а также его всасывание, используя один простой
лабораторный тест. Сыворотку получают от боль-
ного в соответствующее время после приема пос-
ледней дозы препарата и ее серийные разведения
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
335
ТАБЛИЦА 52-3. Проникновение некоторых противомикробныхпрепаратов в спинномозговуюжидкость(СМЖ)
Препарат Дозы Установленные концентрации в СМЖ (при воспалении мозговых оболочек) (мкг/мл) Концентрация в плазме (мкг/мл)
Амикацин 15 мг/кг/день 0.8-9.2 5-20
Ампициллин 150-300 мг/кг/день 2-60 16-250
Азтреонам 2 г/день 0.2-8.1 10-107
Цефотаксим 30-150 мг/кг/день 0.3-27 40-100
Цефтазидим 2-3 г/день 3-56 13-100
Цефтриаксон 100 мг/кг/день 0.3-42 3-260
Цефуроксим 200 мг/кг/день 1-17 60-100
Хлорамфеникол 25-100 мг/кг/день 3-40 10-128
Ципрофлоксацин 400-500 мг/день 0.3-0.4 1.6-2.4
Гентамицин 2-7.5 мг/кг/день 0.5-2 0.7-7
Имипенем 100 мг/кг/день 0.7-10 0.6-27
Нафциллин 150-200 мг/кг/день 2.7-88 36-176
Пенициллин G 2-3 х 105ЕД/кг/день 1.7-46 12-740
Сульфаметоксазол 25-50 мг/кг/день 5-40 40-85
Тобрамицин 3-4.5 мг/кг/день 0.5-0.9 0.9-6.5
Триметоприм 5-10 мг/кг/день 0.2-2.4 1.7-3.5
Ванкомицин 20-30 мг/кг/день 0.1-8.5 1.4-30
инкубируют со стандартизированным количеством
выделенного у больного возбудителя заболевания.
Подавление роста и гибель микроорганизмов при
разведении (титре) сыворотки 1 :8 или больше
обычно рассматривается как удовлетворительный
результат, хотя в этом отношении существуют про-
тиворечивые данные. Несмотря на то, что эта про-
цедура полностью не стандартизована, она доста-
точно проста и полезна для подтверждения пра-
вильности выбора и дозировки антимикробных пре-
паратов. Она помогает и в тех случаях, когда необ-
ходимо использование бактерицидных противо-
микробных препаратов, а также при подборе анти-
микробных комбинаций для получения возможно-
го синергизма.
Специальные методы определения
А. Определение р-лактамазной активности.
У некоторых бактерий (например, гонококки, энте-
рококки, Haemophilus influenzae) характеристики
чувствительности разных штаммов близки, за ис-
ключением форм, продуцирующих Р-лактамазу, ко-
торая обеспечивает устойчивость к различным
Р-лактамным антибиотикам. В этих случаях широ-
кое исследование чувствительности может не про-
водиться и достаточно прямого определения р-лак-
тамазы с использованием Р-лактамного хромоген-
ного субстрата. Этот тест является чувствительным,
специфичным, быстрым и надежным.
Б. Изучение синергизма. Проводящиеся in vitro
исследования определяют наличие синергизма,
суммирования эффектов, антагонистического дей-
ствия или отсутствие таковых при одновременном
использовании нескольких препаратов. Имеющие-
ся методы не стандартизованы, отсутствует систе-
матическое сопоставление таких данных с клини-
ческими результатами. Более подробные сведения
представлены в главе о комбинированной химио-
терапии.
Выбор пути введения
При острых формах заболевания, когда для ус-
пешного лечения требуется поддержание высоких
концентраций препаратов (например, при сифили-
се центральной нервной системы), обычно предпо-
читают парентеральный путь введения. Выбор меж-
ду внутривенным и внутримышечным введением
определяется наличием конкретной лекарственной
формы препарата. Некоторые средства (хлорамфе-
никол, рифампин, триметоприм-сульфаметоксазол,
метронидазол, фторхинолоны) настолько хорошо
всасываются при пероральном приеме, что отпада-
336
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ет необходимость парентерального введения. Для
других препаратов более подходит пероральный
путь введения при лечении заболеваний легкой или
средней степени тяжести или для лечения тяжелых
инфекций с установленной этиологией, если всасы-
вание препарата контролируется (например, опре-
деляются концентрации или бактерицидные титры
сыворотки).
Контроль эффективности лечения,
продолжительность лечения
Эффективность лечения подтверждается микро-
биологическими и клиническими данными. В ходе
терапии должно наблюдаться прогрессивное сни-
жение количества возбудителей в пробах из инфи-
цированных участков, которые в итоге должны
стать стерильными. Постоянное проведение микро-
биологических тестов позволяет также вовремя об-
наружить суперинфекцию или развитие лекар-
ственной устойчивости. Должно наблюдаться как
клиническое улучшение (исчезновение недомога-
ния, лихорадки, лейкоцитоза и т. д.), так и положи-
тельная динамика объективных данных (например,
при пневмонии просветление инфильтратов на
рентгеновских снимках). Скорость развития кли-
нического эффекта при проведении антимикробной
терапии обычно обратно пропорциональна продол-
жительности заболевания до лечения.
Необходимая для излечения продолжитель-
ность терапии зависит от вида возбудителя (бакте-
риальные инфекции излечиваются быстрее, чем
грибковые или микобактериальные), локализации
инфекционного процесса (эндокардит и остеомие-
лит требуют более длительных курсов лечения, чем
инфекции других органов), от состояния защитных
механизмов организма хозяина (больным с имму-
нодефицитными состояниями обычно необходимо
более длительное лечение, чем иммунокомпетент-
ным индивидуумам). Точные данные относитель-
но требующейся длительности лечения имеются
для таких инфекций, как стрептококковый фарин-
гит, цистит, сифилис, гонорея и туберкулез. Во мно-
гих других ситуациях необходимая длительность
терапии определяется эмпирически. При тяжелых
инфекциях общим полезным правилом является
продолжение назначения препаратов в течение
7-10 дней после того, как исчезает лихорадка и мик-
робиологические пробы становятся отрицательны-
ми. Исключением из этого правила являются боль-
ные с эндокардитом или остеомиелитом, которые
должны получать терапию не менее шести недель.
Устранение токсических эффектов
противомикробных препаратов
В связи с большим количеством имеющихся на
сегодняшний день противомикробных средств при
возникновении токсических эффектов какого-либо
препарата возможна его замена на другое равноэф-
фективное вещество (табл. 52-1). В тех редких слу-
чаях, когда это невозможно, продолжают лечение
тем же препаратом и одновременно устраняют его
побочные эффекты, хотя это и сопряжено с опреде-
ленным риском. Например, обусловленный приме-
нением противомикробных препаратов колит, выз-
ванный Clostridium difficile, можно вылечить перо-
ральным приемом ванкомицина, метронидазола
или бацитрацина, не отменяя вызвавшее это ослож-
нение лекарство. Добавим, что некоторые проявле-
ния токсичности препаратов (например, лекар-
ственная лихорадка) могут быть ошибочно приня-
ты за проявления инфекционного заболевания.
Противомикробные препараты часто вызывают
аллергические реакции, которые трудно устранить.
При наличии лекарственной аллергии следует из-
бегать назначения подозреваемого препарата и выб-
рать замену (табл. 52-1 и 52-2). Практически в лю-
бом случае существует возможность выбора альтер-
нативного равноэффективного средства. Если в
анамнезе больного имели место угрожающие жиз-
ни реакции на антимикробный препарат (анафилак-
тическая реакция, токсический эпидермальный
некролиз), нужно исключить назначение всех род-
ственных препаратов. Так, при сильной сенсибили-
зации к пенициллину, не следует использовать все
Р-лактамные антибиотики, за исключением, пожа-
луй, азтреонама. При настоятельной необходимос-
ти применения антибиотика пенициллинового ряда
у больного, имевшего анафилактическую реакцию
на пенициллин, можно попытаться провести десен-
сибилизацию (Wendel, 1985).
Отсутствие клинического эффекта
на антимикробную терапию
В том случае, если основанное на определении
чувствительности возбудителя in vitro лечение не
приводит к клиническому улучшению и нормали-
зации микробиологических проб, должно быть
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
337
предпринято изучение причин возникшей пробле-
мы (табл. 52-4). Ошибки в определении чувстви-
тельностибывают редко, тем не менее первоначаль-
ные результаты нужно подтвердить повторными
испытаниями. Необходима проверка точности до-
зирования. Может помочь прямое определение сы-
вороточных концентраций препарата или бактери-
цидных титров. Однако отсутствие клинического
эффекта редко является фармакологической проб-
лемой.
Необходимо провести ревизию клинических
данных для выяснения состоятельности механиз-
мов защиты организма больного (достаточное ко-
личество гранулоцитов и т. д.) и исключить нали-
чие абсцессов, требующих дренирования, или ин-
фицированных инородных тел, которые должны
быть удалены. Если у больного отмечается хороший
клинический эффект, за исключением сохраняю-
щейся лихорадки, можно предположить ее лекар-
ственное происхождение. Наконец, необходимы
повторные посевы микроорганизмов и определение
их чувствительности. Это позволит исключить воз-
ТАБЛИЦА 52-4. Наиболее частые причины
неэффективности
противомикробной терапии
Препарат
Неправильный выбор
Неадекватная доза
Неправильный путь введения
Плохое всасывание
Увеличенная скорость выведения или инактивации
Плохое проникновение в очаг инфекции (например,
головной мозг глаз, предстательная железа)
Организм больного
Недостаточность механизмов защиты (гранулоци-
топения, лейкопения, СПИД)
Недренированный гнойный очаг (абсцесс)
Наличие инфицированного инородного тела
Мертвая ткань (например, секвестр)
Возбудитель
Развитие лекарственной устойчивости
Суперинфекция другим возбудителем
Исходно двойная инфекция при определении толь-
ко одного из возбудителей и назначении соответ-
ствующего лечения
Лаборатория
Ошибка в определении чувствительности возбуди-
теля
можную суперинфекцию другим микроорганизмом
или развитие лекарственной устойчивости у преж-
него возбудителя.
Дополнительные мероприятия
при лечении инфекций
А. Хирургические мероприятия. Во многих слу-
чаях возникает необходимость дренирования абс-
цессов, устранения инородных тел или постоянных
источников инфицирования (например, при перфо-
рации кишечника). Хотя часто делаются попытки
отложить хирургические манипуляции до исчезно-
вения или ослабления признаков интоксикации, во
многих случаях излечение невозможно без прове-
дения соответствующей хирургической операции.
С другой стороны, если имеет место клиническое
улучшение и тем более если данные объективных
исследований (ультразвуковая эхография, компью-
терное сканирование) свидетельствуют об умень-
шении абсцесса, хирургическое вмешательство
можно отложить. Кроме того, некоторые абсцессы
можно дренировать введением чрескожной иглы
или катетера под контролем эхографии или скани-
рования, что позволяет избежать обширного хирур-
гического вмешательства.
Б. Устранение лихорадки. Для уменьшения
температуры тела ниже опасного уровня (40.5 °C
у большинства взрослых; 39.5 °C у детей, особенно
с фебрильными судорогами в анамнезе) и устране-
ния дискомфорта используют жаропонижающие
препараты. Если повышение температуры не дос-
тигает опасного уровня и удовлетворительно пере-
носится больным, то назначать антипиретики не
следует. Опасности “маскировки” инфекции анти-
пиретиками не существует. Обычно при инфекци-
онных заболеваниях жаропонижающие средства
снижают температуру, однако при активном инфек-
ционном процессе сохраняется некоторое ее повы-
шение.
Жаропонижающие средства нужно применять
регулярно (обычно каждые 4 часа), а не только при
повышении температуры. Нерегулярный прием
приводит к значительным колебаниям температу-
ры тела, что создает у больного больший диском-
форт, чем собственно повышение температуры.
В. Общеукрепляющие мероприятия. Отдых и
правильное питание улучшают самочувствие боль-
ного. Тем не менее, за исключением коррекции яв-
ного недоедания, эти мероприятия не столь суще-
338
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ственны для процесса выздоровления при легких
формах заболевания, если проводится адекватная
антимикробная терапия.
Лечение сопутствующих инфекционному про-
цессу нарушений является существенным компо-
нентом терапии инфекционных заболеваний. Необ-
ходимо поддерживать функции дыхательной и сер-
дечно-сосудистой систем, корригировать наруше-
ния электролитного обмена и кислотно-основного
равновесия. В настоящее время изучается роль мо-
ноклональных антител к ядерному гликолипиду
(эндотоксину) в лечении грамотрицательного сеп-
сиса и шока. Для терапии тяжелого сепсиса может
также оказаться полезным антагонист рецептора
интерлейкина-1 — белок, предотвращающий его
связывание с рецептором. В настоящее время раз-
рабатываются и другие направления фармакологи-
ческого воздействия, нацеленные на различные эта-
пы воспалительной реакции.
Факторы,
влияющие на действие
противомикробных препаратов
Заболевания органов, осуществляющих выведе-
ние препаратов, а также такие физиологические
состояния, как детский возраст или беременность,
определенным образом изменяют фармакокинети-
ческие характеристики противомикробных и дру-
гих средств. Некоторые из этих изменений приве-
дены в табл. 52-5 и главе 61. Как известно, фарма-
кокинетика противомикробных препаратов изменя-
ется при многих других клинических состояниях
(послеродовой период, ожоги, муковисцидоз).
Соответственно, при подборе адекватных доз и схем
лечения больных тяжелыми формами инфекций
при наличии серьезного основного заболевания
весьма желательно определение сывороточных кон-
центраций препаратов или бактерицидных титров.
Взаимодействие
противомикробных
препаратов
Как и препараты других классов, противомик-
робные средства способны взаимодействовать с
другими одновременно назначаемыми больному
лекарствами, что может приводить к нежелатель-
ным результатам. Некоторые клинически важные
варианты такого взаимодействия представлены в
приложении II. В дополнение к типам взаимодей-
ствия, которые рассматриваются в главе 33, прак-
тически все антимикробные препараты широкого
спектра действия (кроме рифампина) усиливают
эффект кумариновых антикоагулянтов. Ингибиро-
вание биотрансформации бактериальных стеролов
антимикробными средствами может сопровождать-
ся одновременным уменьшением концентрации
гормональных контрацептивов в крови, что снижа-
ет эффективность последних.
Комбинации
противомикробных
препаратов
Возможные показания к применению
комбинаций противомикробных
препаратов (табл. 52-6)
1. При лечении некоторых тяжелых больных с
подозрением на инфекцию неизвестного происхож-
дения может возникнуть необходимость эмпиричес-
кого назначения больше чем одного противомикроб-
ного препарата для подавления всех наиболее ве-
роятных возбудителей. Так, при подозрении на сеп-
сис до получения культуры определенного микро-
организма из проб крови можно назначить антиста-
филококковый препарат (например, нафциллин)
одновременно с препаратом, активным в отношении
аэробных грамотрицательных палочек (гентамицин,
тобрамицин или амикацин) (табл. 52-2).
2. При смешанных инфекциях может потребо-
ваться одновременное применение двух или трех
препаратов, чтобы “охватить” всех потенциальных
или известных возбудителей. Например, при воз-
никшем после перфорации толстой кишки перито-
ните препарат, эффективный в отношении анаэро-
бов и грамположительных бактерий (клиндами-
цин), применяют совместно с препаратом, действу-
ющим на бактерии кишечной группы (аминоглико-
зид). Однако такая необходимость может отпадать
при приеме комбинированных препаратов с инги-
биторами р-лактамаз (ампициллин/сульбактам, пи-
перациллин/тазобактам, тикарциллин/клавула-
нат) и имипенема.
ТАБЛИЦА 52-5. Фармакокинетика противомикробных препаратов при почечной недостаточности и во время диализа
Выведение препарата указанным путем (%) Ориентировочное время полувыведения, ч Схема дозирования1
Анурия2 Диализ3
Препарат Почки Печень В норме Анурия Начальная Поддерживающая доза
Азитромицин 20 35 120 ... Без изменений Без изменений Азтреонам 60-70 10-20 1.7 6 1-2 г 0.5-1 г каждые 6-8 часов 0.25-0.5 г после ГД Амантадин 90 ... 8-18 Увеличение 100 мг Значительное уменьшение Без изменений Амикацин 95-98 ... 2.5 60-90 7.5 мг/кг См. сноску 4 См. сноску 5 Ампициллин 75-90 5-10 0.8-1.5 8-12 Зг 1 г каждые 6 часов 0.5гпослеГД Амфотерицин В 4-5 5-10 360 Без изменений Без изменений Без изменений Без изменений Ацикловир 30-75 ... 2-5 Увеличение 5 мг/кг 2.5 мг/кг каждые 24 часа 2.5 мг/кг после ГД Ванкомицин 95 ... 4-9 200-240 15 мг/кг 7.5 мг/кгодин раз в неделю8 Без изменений Видарабин 40-50 ... 3-4 ... Суточная доза должна быть снижена на 25 % 5 мг/кг после ГД Ганцикловир 90 10 2.5 28-30 5 мг/кг 2.5 мг/кг каждые 24 часа 2.5 мг/кг после ГД Гентамицин 95-98 ... 2.5 60-80 2 мг/кг См. сноску 4 См. сноску 5 Гризеофульвин <1 ... 10-20 Без изменений Без изменений Без изменений Нет данных Доксициклин 20-50 ... 15-24 Без изменений Без изменений Без изменений Без изменений Изониазид 3-35 ... 1.5 2.5 Без изменений Без изменений Без изменений 5 (у медлен- 10 (у медлен- ных ацетиля- ных ацетилято- торов) ров) Имипенем 70 10-20 0.9 3 0.5-1 г 0.25-0.5 г каждые 12 часов 0.25 г после ГД Итраконазол 20 > 50 21 25 Без изменений Без изменений Без изменений Кетоконазол <5 50 4-8 Без изменений Без изменений Без изменений Нет данных Кларитромицин 30 >50 3-4 15 500 мг 250 мг Без изменений Клиндамицин 15 ... 2-4 4-6 Без изменений Без изменений Без изменений Ломефлоксацин 65 ... 10-12 25 400 мг 200 мг Без изменений Мезлоциллин 40-70 10-20 1 3.5 Зг 2 г каждые 6 часов 2 г после ГД Метронидазол 30-40 ... 6-14 8-15 7.5 мг/кг первоначально; затем — 7.5 мг/кг Без изменений каждые 12-24 часа; может накапливаться активный метаболит Миноциклин <10 ... 14-30 Избегать применения при почечной Без изменений 12-15 недостаточности Нафциллин 30-50 50-70 1 Без изменений Без изменений Без изменений Нетилмицин 90-95 ... 0.5 30-40 2.5 мг/кг См. сноску 4 См. сноску 5 Норфлоксацин 30 60 2.5 6 Без изменений Снижение на 50 % Без изменений Оксациллин 50 50 3.5 1 Без изменений Без изменений Без изменений
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
ТАБЛИЦА 52-5. (Продолжение)
Выведение препарата указанным путем (%) Ориентировочное время полувыведения, ч
Препарат Почки Печень В норме Анурия
Офлоксацин 75 ... 0.5 36 Пенициллине 75-90 ... 6-8 6-20 0.5 Пиперациллин 50-90 10-40 1 3-6 Рифампин 5-15 80-90 2-3 3-5 Сульфаметокса- 40-50 ... 9-11 18-24 зол Сульфизоксазол 50 ... 4.5-7 6-12 Тетрациклин 50 20-30 6-12 30-80 Тикарциллин 80-90 5-10 1 10-20 Тобрамицин 95-98 ... 2.5 60-80 Триметоприм 65-80 ... 10-12 24-36 Флуконазол 80 10 22-31 100 Флуцитозин 85-90 ... 3-6 60-80 Фоскарнет >90 ... 3-8 Хлорамфеникол 5-10 ... 2-4 4-6 Цефазолин 95-98 2-5 1.4 35-56 Цефалексин, 80-95 5-10 0.8-2 20-30 цефрадин Цефалотин, 40-60 ... 1 3 цефапирин
Цефамандол 90-95 5-10 0.8-1 15-24
Цефокситин 90 ... 0.5-1 8-30
Цефоницид 95 ... 4.5 48-72
Цефоперазон 25 75 2 2
Цефотаксим 40-60 ... 0.8-1 3-4
Цефотетан 50-70 ... 3.5 20-35
Цефтазидим 60-90 ... 1.9 26-36
Цефтизоксим 95 5-10 1.3 36
Цефтриаксон 40-50 10-60 8 10-12
Схема дозирования1
Анурия2 Диализ3
Начальная доза Поддерживающая
400 мг 200 мг Без изменений
3 млн ЕД 1 млн ЕД каждые 6 часов 0.5 млн ЕД после ГД
Зг 2 г каждые 8 часов 1 г после ГД
Без изменений Без изменений Без изменений
См. сноску 6 См. сноску?
15 мг/кг 7.5 мг/кг каждые 12 часов 7.5 мг/кг после ГД
Избегать применения при почечной Без изменений
недостаточности
Зг 2 г каждые 12 чвсов 2 г после ГД
2 мг/кг См. сноску 4 См. сноску 5
См. сноску 6 См. сноску?
100-400 мг 50-200 мг каждые 48 часов 50-100 мг после ГД
30 мг/кг 25 мг/кг каждые 24 чвса 15 мг/кг после ГД
90-120 мг/кг Нет данных Нет данных
Без изменений Без изменений 0.25 г после ГД
1 г 0.5 г каждые 24 часа 0.5 г после ГД
0.5 г 0.5 г каждые 24 часа 0.25 г после ГД
2г 1 г каждые 8 часов 0.5 г после ГД. Доба- вить при ПД до тре- буемой сывороточ- ной концентрации
2г 1 г каждые 12 часов 0.5 г после ГД
2г 1 г каждые 12 часов 0.5 г после ГД
2г 0.25 г два раза в неделю Без изменений
Без изменений Без изменений Без изменений
2г 1 г каждые 6 часов 0.5 г после ГД
1-2 г 0.5-1 г каждые 24 часа 0.25-0.5 г
1-2 г 1 г каждые 24 часа 0.5 г после ГД
1-2 г 1 г каждые 24 часа 0.5 г после ГД
1 г Без изменений Без изменений
340 ____________Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛ И ЦА 52-5. (Продолжение)
Выведение препарата указанным путем (%) Ориентировочное время полувыведения, ч Схема дозирования1
Анурия2 Диализ3
Препарат Почки Печень В норме Анурия Начальная доза Поддерживающая
Цефуроксим 90-95 ... 1.3 15 1.5г 0.75 г каждые 12 часов 0.75гпослеГД Ципрофлокса- 50-70 20 4 8 Без изменений Снижение на 50 % Без изменений цин Эритромицин 5-15 ... 1.5-3 4-6 Без изменений Без изменений Без изменений Этамбутол 65-80 ... 3-4 18-20 15 мг/кг 5 мг/кг каждые 24 часа 5 мг/кг после ГД
или ПД
1 Указаны дозы для взрослых (70 кг) при тяжелой форме инфекции.
2 Клиренс креатинина ниже 5 мл/мин.
3 ГД — гемодиализ; ПД — перитонеальный диализ.
4 Для поддерживающей терапии можно назначать половину первоначальной дозы с интервалом, соответствующим времени полувыведения. Необ-
ходимо определение сывороточной концентрации.
5 После ГД назначают половину первоначальной дозы. При ПД добавляют препарат до необходимой сывороточной концентрации.
6 Суточная доза должна быть снижена до 25 % от обычной дозы.
7 После ГД назначают половину суточной поддерживающей дозы.
6 Необходимо определение сывороточных концентраций.
ТАБЛИЦА 52-6. Некоторые примеры комбинаций противомикробных препаратов и обоснование их использования
Показания к применению Комбинации препаратов Обоснование
Эмпирическая терапия различных забо- Различные Расширение спектра по сравнению с одним пре-
леваний (табл. 52-2) паратом
Инфекции, вызываемые Pseudomonas р-Лактамный антибиотик + амино- Увеличение активности (суммирование или синер-
aeruginosa гликозид гизм). Снижение токсичности. Замедление появ- ления резистентных форм
Энтерококковый эндокардит Пенициллин или ванкомицин + ами- ногликозид Синергизм: превращение бактериостатического препарата в бактерицидный
Туберкулез Различные, особенно изониазид + рифампин Торможение появления резистентных штаммов. Ускорение развития бактерицидного эффекта, что позволяет уменьшить длительность лечения
Криптококковый менингит Амфотерицин В + флуцитозин Вероятный синергизм и снижение токсичности
Больные с выраженной лейкопенией р-Лактамный антибиотик + амино- гликозид Увеличение активности (суммирование или синер- гизм). Возможное снижение токсичности
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств________________________________________341
342
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
3. В некоторых клинических ситуациях быстрое
появление устойчивости бактерий к одному препа-
рату снижает шансы излечения. Добавление второ-
го лекарственного средства может замедлять или
предотвращать появление устойчивых форм. Такой
эффект сочетанного действия однозначно проде-
монстрирован при лечении туберкулеза, что явля-
ется основанием для практики использования ком-
бинаций изониазида, этамбутола, рифампина или
других препаратов при этом заболевании.
4. Одновременное использование двух препара-
тов в некоторых ситуациях помогает превзойти ре-
зультат, достигнутый при приеме любого из них.
Один препарат может увеличивать антибактериаль-
ную активность другого в отношении определенно-
го микроорганизма, как это происходит, например,
в комбинации сульфаниламида с триметопримом.
Такое действие можно рассматривать как проявле-
ние лекарственного синергизма. К сожалению, он
не всегда предсказуем: комбинация препаратов дол-
жна быть обоснована лабораторными испытания-
ми, чтобы ее действие распространялось на опре-
деленный штамм данного микроорганизма. Далее
в этой главе изложены основные особенности фар-
макодинамики комбинаций противомикробных
препаратов. Наглядным примером синергизма пре-
паратов является лечение комбинацией пеницил-
лина с аминогликозидом вызванного энтерококка-
ми (Enterococcus faecalis) инфекционного эндокар-
дита. При использовании пенициллина в качестве
средства монотерапии лечение этого заболевания
часто оказывается безуспешным.
Динамика взаимодействия
противомикробных препаратов
in vitro
Проблемы, возникающие
при измерении противомикробного
эффекта препаратов
Даже будучи технически несложными, химичес-
кие методы определения концентраций противо-
микробиых средств не могут точно отражать анти-
бактериальное действие. Только методы прямой
оценки бактериостатической или бактерицидной
активности позволяют измерить величину эффек-
тов этих препаратов. Возможно использование не-
скольких методов, каждый из которых применим к
оценке действия комбинаций препаратов. Резуль-
таты одного из этих измерений не обязательно дол-
жны совпадать с результатами другого, поскольку
различные методы позволяют оценивать разные
параметры в изучаемой системе.
А. Бактериостатический эффект. Итоговым
результатом исследования является определение
минимального количества препарата, необходимо-
го для подавления видимого роста бактерий на дан-
ный момент времени.
Б. Бактерицидный эффект, определяемый как
скорость гибели микроорганизмов. Степень бак-
терицидного действия препарата отображает на-
клон кривой на графике, который показывает связь
между количеством видимых выживших микроор-
ганизмов в среде после добавления препарата и вре-
менем наблюдения. Это так называемый метод по-
строения кривой “время-гибель” (рис. 52-1).
В. Бактерицидный эффект, определяемый по
прекращению гибели микроорганизмов. Результа-
том является нахождение минимальной концентра-
ции препарата, при которой выживает определен-
ное количество возбудителей (например, <0.1 %)
на заданный момент времени, то есть происходит
прекращение бактерицидного действия.
Г. Лечебный эффект, определяющийся клини-
ческими исследованиями in vivo. Результаты выра-
жаются в установлении минимальной концентрации
препарата, вызывающей у больных или эксперимен-
тальных животных полное излечение от инфекции.
Результаты
комбинированного применения
противомикробных средств
Тип взаимодействия двух антимикробных пре-
паратов можно определить, проанализировав при-
веденные на рис. 52-1 кривые лекарственной актив-
ности. Результаты построения таких кривых (по-
лученных любым методом, описанным в парагра-
фах А-Г) для различных доз каждого из препара-
тов и их сочетания с использованием определенной
популяции микроорганизмов позволяют устано-
вить синергизм, суммирование или антагонизм. Эти
виды взаимодействия могут иметь место при лю-
бой выраженности бактериостатического или бак-
терицидного эффекта.
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
343
I Индифферентность
Часы после инокуляции
Рис. 52-1. Типы взаимодействия противомикробных препаратов, определяемые по бактерицидному эффекту с по-
строением кривой зависимости “время-гибель” микроорганизмов. I — отсутствие взаимодействия (А + Б - Б); II —
синергизм (А + Б » А или Б); III — антагонизм (А + В « А)
Индифферентность или суммация
эффектов
Чаще всего взаимное влияние отсутствует. Об-
щий эффект препаратов А и Б равен эффекту одно-
го более активного компонента этой комбинации
или арифметической сумме эффектов отдельных
препаратов в использованных дозах. Такой же эф-
фект мог бы быть получен с помощью одного пре-
парата в дозе, эквивалентной его дозе в комбинации.
Синергизм
Иногда одновременное использование двух пре-
паратов (А + Б) приводит к появлению гораздо бо-
лее выраженного действия, чем эффект отдельных
препаратов А или Б в более высоких дозах, и превы-
шает простое суммирование эффектов этих средств.
Механизм по крайней мере трех типов синергиз-
ма противомикробных препаратов достаточно хо-
рошо изучен (глава 42):
А. Нарушение последовательных этапов мета-
болизма. Лучшим примером является комбинация
сульфаниламида и триметоприма. Сульфанилами-
ды конкурируют с р-аминобензойной кислотой,
которая требуется некоторым бактериям для син-
теза дигидрофолата. Антагонисты фолата типа три-
метоприма ингибируют фермент дигидрофолатре-
дуктазу, который превращает дигидрофолат в тет-
рагидрофолат. Одновременное действие сульфа-
ниламида и триметоприма на последовательные
этапы образования тетрагидрофолиевой кислоты и
синтеза пуринов и нуклеиновых кислот может со-
провождаться более сильным бактериостатическим
эффектом, чем при использовании любого из ком-
понентов этой комбинации.
Б. Один препарат ингибирует фермент, кото-
рый может разрушать второй препарат. Лучший
пример такого механизма — неконкурентное инги-
бирование Р-лактамазы клавулановой кислотой или
другими веществами. Продуцирующие Р-лактама-
зу микроорганизмы устойчивы к действию пени-
циллина G, поскольку препарат гидролизуется этим
ферментом. Однако при ингибировании р-лактама-
зы пенициллин G не разрушается и оказывает бак-
териостатическое или бактерицидное действие.
В США доступны комбинации пенициллинов с кла-
вулановой кислотой, сульбактамом или тазобакта-
мом (глава 43). Особым вариантом взаимодействия
является комбинация имипенема с циластатином:
циластатин предотвращает быстрое разрушение
имипенема (активного компонента комбинации)
дегидропептидазой — ферментом, обнаруженным в
клетках почечных канальцев.
В. Один препарат способствует проникновению
другого через микробную стенку или клеточную
мембрану. Это наиболее распространенный тип
синергизма, имеющий большое клиническое значе-
344
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ние. Например, для многих стрептококков харак-
терно ограниченное проникновение аминогликози-
дов. Присутствие препарата, влияющего на клеточ-
ную стенку, увеличивает ее проницаемость для ами-
ногликозида, который далее действует на рибосо-
мы и ускоряет гибель клетки. Комбинированное
применение противомикробных средств позволяет
излечить сепсис или эндокардит, вызванные зеле-
нящим стрептококком, стрептококками группы В
и энтерококками группы D, в то время как исполь-
зование только одного препарата часто оказывает-
ся безуспешным.
Антагонизм
Иногда добавление второго препарата уменьша-
ет антибактериальную эффективность первого ле-
карственного средства, как показано на примере
взаимодействия препаратов А и В на рис. 52-1. Этот
“антагонизм” может проявляться ослаблением бак-
териостатического действия или снижением скоро-
сти гибели микроорганизмов при использовании
комбинации ниже уровня, характерного для одно-
го или каждого из компонентов. Явление антагониз-
ма может иметь место только в том случае, если пре-
параты действуют на способные к размножению
микроорганизмы. Оно наиболее заметно при добав-
лении незначительного количества активного бак-
териостатического препарата к минимальному ко-
личеству второго бактерицидного лекарственного
средства. Бактериостатические препараты (тетра-
циклин, хлорамфеникол, эритромицин и т. д.) при-
останавливают рост бактерий; бактерицидные ве-
щества (пенициллины, цефалоспорины или амино-
гликозиды) для проявления своего действия требу-
ют роста бактериальной клетки (например, процес-
сов синтеза белков или клеточной стенки). Угнете-
ние синтеза белка хлорамфениколом или тетрацик-
лином, действующими на уровне клеточной стен-
ки, определенным образом влияет на выработку не-
которых аутолитических ферментов, что имеет важ-
ное значение для конечного этапа лизиса клетки.
Примером лекарствеНйоЬо антагонизма, причины
которого недавно установлены, является сочетан-
ное применение антибиотиков, которые разруша-
ются р-лактамазой, в том числе медленно гидроли-
зующихся (например, цефалоспорины третьего по-
коления), и индукторов р-лактамазы, таких как
имипенем, цефокситин, ампициллин или клавула-
новая кислота. Эти препараты вызывают индукцию
Р-лактамазы Ричмонда-Сикса типа 1, которая мо-
жет инактивировать даже цефалоспорины третье-
го поколения и оказывать антагонистическое дей-
ствие как in vitro, так и in vivo.
Клинические примеры
проявления синергизма
или антагонизма
противомикробных препаратов
Несмотря на многочисленные наблюдения си-
нергизма и антагонизма противомикробных препа-
ратов in vitro, известно лишь несколько достоверных
клинических примеров этого явления (табл. 52-6).
Клинические примеры синергизма
Классическим клиническим примером проявле-
ния синергизма антибиотиков является лечение
инфекционного эндокардита — заболевания, изле-
чения которого можно добиться лишь путем унич-
тожения вызвавших его микроорганизмов бактери-
цидными препаратами. Эндокардит, вызванный
энтерококками (Е. faecalis), обычно нельзя выле-
чить одним пенициллином, так как этот препарат
является бактериостатическим, но не бактерицид-
ным для энтерококков. Одновременное назначение
пенициллина или ампициллина и аминогликозид-
ного антибиотика приводит к резкому повышению
бактерицидного действия в отношении многих ви-
дов энтерококков (клинический синергизм). Соче-
тание р-лактамных антибиотиков с аминогликози-
дами при лечении эндокардита, вызванного стреп-
тококками и стафилококками, также проявляет си-
нергизм, хотя и более слабый. Кроме того, имеются
данные о синергическом действии антибиотиков,
отобранных с учетом опытов in vitro (обычно р-лак-
тамный антибиотик и аминогликозид), при лечении
инфекций, вызванных аэробными грамотрицатель-
ными палочками, особенно у больных с тяжелой
гранулоцитопенией.
Имеются подтвержденные контрольными испы-
таниями клинические свидетельства того, что соче-
тание амфотерицина В с флуцитозином оказывает-
ся гораздо более эффективным, чем каждый из них
отдельно, при лечении криптококкового менинги-
та. Эта комбинация была отобрана на основании
подтвержденного in vitro синергизма.
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
345
Клинические примеры антагонизма
Воспроизведение антагонизма как in vitro, так и
in vivo существенно затруднено фактором частоты
введения препарата. Антагонизм легко воспроизво-
дится при однократном введении препаратов жи-
вотным с экспериментальной инфекцией, но доста-
точно трудно — при многократном повторении доз.
В клинической практике обычным являются назна-
чение избыточно высокой дозы противомикробно-
го препарата и многократное введение. Поэтому
подтвержденный антагонизм не часто наблюдает-
ся в клинической антимикробной терапии. Имеют-
ся лишь его немногочисленные зарегистрирован-
ные свидетельства. Комбинация пенициллина с
хлортетрациклином излечивает меньшее число
больных с пневмококковым менингитом, чем те же
дозы пенициллина. Аналогичным образом назначе-
ние хлорамфеникола в дополнение к ампициллину
при бактериальном менингите снижает эффектив-
ность терапии по сравнению с использованием од-
ного ампициллина.
Выбор антимикробных
комбинаций в клинической
практике
Антимикробные комбинации повсеместно ис-
пользуются в клинической практике и часто впол-
не себя оправдывают (табл. 52-1 и 52-2). Хотя про-
явления синергизма во многих случаях не явля-
ются очевидными, назначение некоторых ком-
бинаций приносит несомненную клиническую
пользу. С другой стороны, следует избегать час-
того использования антимикробных комбинаций,
которые не прошли клинических испытаний или,
по крайней мере, не изучены in vitro или на жи-
вотных. Стоимость и токсичность антимикробной
терапии прямо пропорциональны числу исполь-
зуемых препаратов. Всякий раз, когда возникает
необходимость применения комбинации препара-
тов и возможно получение клинического микроб-
ного изолята, желательно обосновать выбор ис-
следованиями in vitro. Доступность противомик-
робных средств широкого спектра действия, таких
как имипенем и циластатин, цефалоспорины тре-
тьего поколения и фторхинолоны, уменьшает по-
требность в использовании комбинированной
терапии.
Противомикробная
химиопрофилактика
Химиопрофилактика инфекций — это назначе-
ние препаратов для предупреждения инфицирова-
ния и развития патогенных микроорганизмов. В бо-
лее широком смысле она включает также исполь-
зование препаратов непосредственно после колони-
зации или внедрения в организм патогенных мик-
роорганизмов, но до развития заболевания.
Несколько главных принципов химиопрофилак-
тики инфекций было разработано после проведения
исследований на людях и лабораторных животных.
1. Профилактика должна быть направлена про-
тив конкретного возбудителя или определенной
группы возбудителей или использоваться для пред-
отвращения инфицирования определенной облас-
ти. Использование противомикробных препаратов
не может устранять все микроорганизмы, заселяю-
щие организм хозяина, и не может предотвращать
все типы инфекций.
2. Чем короче продолжительность профилакти-
ки, тем шире круг инфекций, которые могут быть
предупреждены. Так, предотвращение “всех” ин-
фекций у больных тяжелыми формами лейкозов с
использованием химиопрофилактики противомик-
робными препаратами широкого спектра действия
оказывается успешным только при коротком при-
менении (при длительном использовании развива-
ется устойчивость микроорганизмов), в то время
как в отношении стрептококковой инфекции воз-
можна длительная (пожизненная) профилактика.
3. Профилактика оказывается более эффектив-
ной и может более широко использоваться в отно-
шении возбудителей, для которых не характерно
быстрое развитие лекарственной устойчивости.
Возможность проведения достаточно длительной
эффективной профилактики с применением пени-
циллина в отношении стрептококка группы А кон-
трастирует с быстро снижающимся профилактичес-
ким эффектом этого препарата в отношении гоно-
кокковой инфекции.
4. Профилактическое применение противомик-
робных препаратов обычно требует таких же доз,
как и их терапевтическое использование. Однако
поскольку реакция организма больного на процесс
колонизации микроорганизмов или на ранние эта-
пы инфекционного процесса может отличаться от
346
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
реакции на развившееся заболевание, препараты,
эффективные для лечения, могут быть относитель-
но малоэффективными для профилактики, и наобо-
рот. Например, пенициллин высокоэффективен для
лечения менингококковой инфекции, но практичес-
ки неэффективен для профилактики, так как он не
устраняет колонизацию носоглотки бактериями.
Рифампин имеет высокий профилактический эф-
фект в отношении менингококковых инфекций,
однако не рекомендуется для их лечения.
5. Поскольку противомикробная химиопрофи-
лактика имеет определенные отрицательные мо-
менты (высокая стоимость препаратов, появление
токсических эффектов, возникновение суперин-
фекции и развитие устойчивых микроорганизмов),
она должна использоваться только в таких ситуа-
циях, где ее эффективность была ранее подтверж-
дена.
Рекомендуемые схемы профилактики при нехи-
рургических инфекциях приведены в табл. 52-7. За
исключением профилактики эндокардита при неко-
торых хирургических вмешательствах, эффектив-
ность этих мер подтверждена соответствующими
клиническими исследованиями. Предупреждение
развития эндокардита профилактическим примене-
нием препаратов в настоящее время практикуется
настолько широко, что соответствующие конт-
рольные наблюдения практически невозможны.
Данные, свидетельствующие в пользу такой практи-
ки, получены при ретроспективном изучении кли-
нических случаев, а также в экспериментах с исполь-
зованием моделей эндокардита на животных.
В табл. 52-7 не отражены многочисленные клиничес-
кие ситуации, в которых антимикробная химиопро-
филактика оказывается неэффективной: сердечная
недостаточность, вирусные инфекции верхних ды-
хательных путей, коматозные состояния и т. д.
В хирургии противомикробные препараты на-
значают при предоперационной подготовке больно-
го для предотвращения послеоперационных инфек-
ционных осложнений. Указанные общие принци-
пы химиотерапии распространяются и на хирурги-
ческую практику, хотя в этом случае имеются не-
которые важные дополнительные принципы пре-
дупреждения послеоперационных инфекций.
1. Противомикробный препарат должен быть
активным в отношении большинства микроорга-
низмов, которые могут вызвать послеоперационную
инфекцию.
2. Химиопрофилактику следует начать накану-
не (не менее чем за 1-2 часа) проведения хирурги-
ческой операции и продолжить не позднее чем че-
рез 12-24 часа после операции. Имеются убедитель-
ные свидетельства максимальной пользы однократ-
ного назначения противомикробного препарата пе-
ред операцией. Во время зашивания хирургической
раны в нее необходимо ввести активный противо-
микробный препарат.
3. Противомикробный препарат должен быть
нетоксичным и недорогим. Не следует выбирать тот
препарат, который используется для лечения тяже-
лых инфекций.
4. Химиопрофилактика показана при таких хи-
рургических вмешательствах, где частота инфици-
рования раны (при оптимальных условиях) состав-
ляет 5 % или более, за исключением операций с
имплантацией инородного тела, при которых она
используется обязательно. Наиболее распростра-
ненные показания для проведения химиопро-
филактики в хирургической практике приведены в
табл. 52-8.
Для однократной химиопрофилактики при хи-
рургических вмешательствах предложен целый ряд
цефалоспоринов второго и третьего поколения.
Однако доказательств их более высокойэффектив-
ности по сравнению с однократным назначением
цефазолина нет. Использование с этой целью цефа-
лоспоринов третьего поколения под вопросом, так
как их применение противоречит нескольким ука-
занным выше принципам, особенно третьему.
ТАБЛИЦА 52-7. Нехирургическая противомикробная профилактика с документально подтвержденной эффективностью
или обычно использующаяся
Предупреждаемые заболевания или инфекции ! Субъекты профилактики Препараты и дозы для взрослых Продолжитель- I ность профи- Е лактики Подтвержден (ая эффектиЕ ность 1- Комментарии !-
Инфекция, визы- 1. Имевшая место ранее 1. Бензатин пеницил- 1.В случае рев- Высокая Не предупреждает разви-
ваемая стреп- тококками груп- пы А (пост- стрептококко- вые осложне- ния: ревмати- ческая лихорад- ка или гломеру- лонефрит) ревматическая лихо- радка или диагности- рованное ревматичес- кое заболевание сер- дца 2. Эпидемия стрептокок- кового импетиго лин, 1.2 млн ЕД Внутримышечно один раз в месяц 2. Пенициллин G, 125 мг два раза вдень 3. Сульфадиазин, 1 г вдень матизма про- филактика дол- жна проводить- ся пожизненно 2. В случае импе- тиго — до пре- кращения эпи- демии (= 95 %) тия эндокардита
Менингококковая Лица, находящиеся в 1. Рифампин, 20 мг/кг Рифампин и суль- Высокая Возможные проблемы:
инфекция тесном контакте с за- болевшим (семья, сек- суальные партнеры, обслуживающий пер- сонал и т. п.) один раз в день 2. Миноциклин, 100 мг два раза в день 3. Сульфизоксазол, 1 г два раза в день (при чувствительности микроорганизма) фаниламид, 2 дня. Миноцик- лин, 5 дней (= 80- 90%) 1. Устойчивость к рифампи- ну при широком исполь- зовании 2. При использовании ми- ноциклина возможны го- ловокружения
Инфекции, вызы- ваемые Haemo- philus influenzae Те же, что и при менинго- кокковой инфекции, но в наиболее восприим- чивом к этой инфекции возрасте (< 5-7 лет) Рифампин, 20 мг/кг (максимальная доза 600 мг) один раз вдень 4 дня Хорошая Нет единого мнения о необ- ходимости использова- ния. Отмечалось появле- ние лекарственной устой- чивости
Туберкулез 1. Лица, находящиеся в тесном контакте (в до- полнение к туберкули- новой пробе) 2. Лица с изменившейся туберкулиновой про- бой 3. Положительная тубер- кулиновая проба в группах высокого рис- ка (дети и др.) Изониазид (ГИНК), 300 мг/день 6 месяцев Высокая (около 80 %) Определить группу высо- кого риска сложно. См. American Thoracic Society guidelines для уточнений
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
ТАБЛИЦА 52-7. (Продолжение)
Предупреждаемые заболевания или инфекции ! Субъекты профилактики Препараты и дозы для взрослых Продолжитель- Подтвержден- Комментарии ность профи- ная эффектив-
лактики ность
Чума Тесные контакты Тетрациклин, 500 мг два раза в день В течение одной недели после контакта Хорошая
Гонорея Сифилис 1. Контакт с больным 2. Все новорожденные Контакт с больным 1. Как при лечении го- нореи 2. Закапывание в глаза раствора нитрата се- ребра или антибио- тика Бензатин пенициллин, 2.4 млн ЕД. Внутри- мышечно Однократно Однократно Высокая В США профилактика предусмотрена законом Высокая (практи- чески 100%)
Инфекция, вызы- ваемая токси- генной £ со// Лица, попадающие из неэндемичной зоны в эндемичные зоны Эффективны многие препараты. Наибо- лее популярны фтор- хинолоны В течение всего периода нахож- дения в энде- мичной зоне Хорошая Нет единого мнения о необ- ходимости использова- ния. Неэффективна в слу- чае устойчивых к лекар- ствам разновидностей
Риккетсиозы Нахождение в эндемич- ной зоне (например, сыпной тиф) Тетрациклин(или хлорамфеникол), 1 г/день Все время нахож- дения в энде- мичной зоне Хорошая Возможно распростране- ние инфекции при пре- кращении профилактики
Малярия Нахождение в эндемич- ной зоне Хлорохин фосфат, 500 мг в неделю Все время нахож- дения Высокая 1. Неэффективна в случае хлорохинрезистентного Plasmodium falciparum 2. Возможно распростране- ние инфекции при пре- кращении профилактики
Грипп типа А Нахождение в эпидеми- ческом очаге или кон- такт с больным при подтвержденном ди- агнозе Амантадин, 100 мг два раза в день Все время кон- такта Хорошая Нет единого мнения о необ- (около ходимости использова- 80 %) ния. Доза 100 мг в день может быть достаточной
Пневмония, вызванная микоплазмой Контакт с больным Тетрациклин, 500 мг 4 раза в день 1 неделя Низкая Нет единого мнения о необ- ходимости использова- ния
348 __________Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 52-7. (Продолжение)
Предупреждаемые Субъекты Препараты и дозы Продолжитель- Подтвержден- Комментарии ность профи- ная эффектив-
заболевания или инфекции профилактики для взрослых
лактики ность
Инфекция, вызванная Pneumocystis carinii Африканский три- паносомоз Лица с высоким риском Триметоприм, 5 мг/кг (высокие дозы корти- в сутки (вместе с костероидов, СПИД и сульфаметоксазо- т. п.) лом в определен- ном соотношении) Проживающие в энде- Пентамидин, 3 мг/кг мичной зоне внутримышечно каж- дые 3-6 месяцев Не определена. Вероятно, в те- чение опасного периода Время прожива- ния в зоне Высокая Хорошая Нет единого мнения о необ- ходимости использова- ния. Альтернативной ме- рой является применение аэрозоля пентамидина
Эндокардит(эн- Лица с пороками сер- Перед стоматологи- Однократно в Нет Для урологических или гас-
доваскулит) Средний отит дечных клапанов (вы- ческой процедурой: сокийрискэндокарди- амоксициллин, 3 г та) или лица с внутри- внутрь за 1 час до сосудистыми устрой- процедуры и 1.5 г че- ствами при предстоя- рез 6 часов; или щих процедурах, кото- клиндамицин, 300 мг рые могут вызвать бак- внутрь за 1 час до териемию и увеличи- процедуры и 150 мг вают риск развития эн- через 6 часов докардита (например, экстракция зуба) Лица с рецидивами Ампициллин, сульфа- среднего отита ниламиды или три- метоприм-сульфа- метоксазол каждом случае Около 1 года данных Хорошая троэнтерологических процедур: ампициллин, 2 г внутривенно, или ван- комицин, 1 г внутривен- но + гентамицин, 1.5 мг/кг за 30-60 минут до проце- дуры, после — амокси- циллин, 1,5 г через 6 ча- сов
Раны от укусов При укусах людей, Ампициллин или тетра- кошек, иногда других циклин, 0.5 г 4 раза в животных (например, день верблюда, гориллы) 3-5 дней Достаточ- ная Требуется тщательное об- следование несмотря на профилактику
Инфекции моче- выводящих пу- тей Лица с рецидивирующи- Триметоприм-сульфа- ми формами инфек- метоксазол, 1 таб- ций мочевыводящих летка 2 раза в неде- путей лю. Нитрофуранто- ин, 50 мгвдень 1. Длительность не определена 2. После коитуса (в случае пост- коитальной ин- фекции в анам- незе) Высокая Может заменить непосред- ственное эмпирическое лечение каждого обо- стрения при длительной профилактике
w
<о
ТАБЛИЦА 52-7. (Продолжение)
Предупреждаемые Субъекты Препараты и дозы Продолжитель- Подтвержден- Комментарии
заболевания или инфекции профилактики для взрослых ность профи- наяэффектив- лактики ность
Обостряющийся Лица с сезонными обо- Тетрациклин, 0.5 г Во время осенне- Хорошая В целом не рекомендуется,
хронический бронхит стрениями хроничес- два раза в день кого бронхита в осен- не-зимний период зимнего перио- да эмпирическое лечение каждого обострения вы- зывает меньше токсичес- ких реакций и более эф- фективно
Инфекции у лиц с Больные с тяжелой лей- 1. Перорально, невса- Длительность Варна- Обычно не рекомендуется.
иммунодефи- цитом копенией (число гра- сывающиеся проти- нулоцитов < 500/мкл) вомикробные препа- раты (различные схе- мы) 2. Триметоприм- сульфаметоксазол внутрь 3. Фторхинолон внутрь лейкопении бельна Требуемые дополнитель- ные меры: ламинарная подача воздуха, стериль- ное больничное оборудо- вание, стерилизация пи- щи и т. п.
По: Conte-J. Е. Jr., Sweet R. W. Infectious Diseases in Clinical Practice. University of California, San Francisco, 1982.
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств
351
ТАБЛИЦА 52-8. Хирургическая противомикробная профилактика с документально подтвержденной
эффективностью или обычно использующаяся1
Заболевание Обычно Наблюдавшаяся Комментарии
или операция использующиеся препараты эффективность
Пищевод и желудок Цефалоспорин2 Хорошая Необходима, если имеет место разви-
тие бактериальной флоры (в норме достаточно скудной) при раковых за- болеваниях, обструкции или при дру- гих заболеваниях
Кишечник и прямая кишка
Элективная операция Перорально, плохо вса- сывающиеся противо- микробные препараты (например, эритроми- цин + неомицин)и ме- ханическая подготовка кишечника Хорошая Пример непродолжительной “стерили- зации” нормальной флоры для пре- дупреждения развития инфекции. До- полнительное использование систем- ных противомикробных препаратов не улучшает показатели
Перфорация Только цефокситин; клиндамицин + гентамицин (табл. 52-2) Хорошая Вероятно, не должна рассматриваться как истинная профилактика, посколь- ку имеет место большое загрязнение брюшины фекальными массами
Желчные пути Цефалоспорин2 Хорошая Показана
Гистерэктомия
Вагинальная Цефалоспорин2 Хорошая Показана
Обычная абдоминальная Цефалоспорин2 Достаточная Нет единого мнения
Радикальная Различные Достаточная Вероятно показана
Кесарево сечение Цефалоспорин2 Хорошая Вводят после наложения швов
Имплантация искусствен- ных суставов Цефалоспорин2 Хорошая Наиболее полезна, если операционная не оборудована устройством для ла- минарной подачи воздуха
Открытые переломы Цефалоспорин2 Хорошая Вероятно, не должна рассматриваться как истинная профилактика, посколь- ку рана часто значительно загрязнена
Замена сердечных клапанов Цефалоспорин2 От удовлет- воритель- ной до низкой Очень распространена, контрольные на- блюдения недоступны
' По: Conte J. Е. Jr., Sweet R. W. Infectious Diseases in Clinical Practice. University of California, San Francisco, 1982.
2 Цефалоспорины первого поколения, такие как цефвпирин, цефалотин, цефазолин. Предпочтителен цефвзолин. Длитель-
ное время полувыведения из плазмы и возможность внутримышечного введения делают данный препврат наименее за-
тратным из всей группы.
Основные принципы
химиотерапии паразитарных 53
заболеваний
Чинг Чанг Ванг
В общенаучном смысле термин "паразит" рас-
пространяется на всех известных возбудителей ин-
фекционных заболеваний: бактерии, грибы, про-
стейшие и гельминты. В данной и двух последую-
щих главах этот термин используется для обозна-
чения простейших и гельминтов. Подсчитано, что
в мире паразитарными заболеваниями страдает
три миллиарда человек и гораздо большее количе-
ство домашних и диких животных. Несмотря на по-
всеместную распространенность этих заболеваний,
их лечению не уделяется достаточного внимания.
Теоретически лечение паразитарных инфекций
должно быть относительно простым, поскольку по-
чти во всех случаях известны этиологические фак-
торы. Кроме того, недавние достижения в области
разработки методов клеточных культур сделали
возможным культивирование in vitro многих распро-
страненных паразитов. Эти методы не только опро-
вергли традиционные представления о том, что вы-
живание паразитов однозначно зависит от жизнедея-
тельности организма хозяина, но также позволили
изучить возбудителей паразитарных инфекций с ис-
пользованием подходов, которые применяются при
исследованиях бактерий, включая биохимические,
молекулярно-биологические и иммунофармаколо-
гические. Однако прежде чем станут доступными эф-
фективные химиотерапевтические средства для ле-
чения большинства паразитарных заболеваний, не-
обходимо решить еще многие проблемы.
Цели химиотерапевтического
воздействия
Рациональный подход к противопаразитарной
химиотерапии требует сравнительных биохими-
ческих и физиологических исследований хозяина
и паразита для выявления различий в процессах,
существенных для этих организмов, что позволит
избирательно угнетать жизнедеятельность парази-
та, но не хозяина. Можно было бы ожидать, что в
организме паразита в связи с приспособлением к
паразитическому образу жизни отсутствуют мно-
гие метаболические процессы, присущие организ-
му хозяина. Действительно, это предположение
оказывается верным для многих возбудителей па-
разитарных заболеваний. Для выживания парази-
та обычно необходимо наличие сверхупрощенных
метаболических путей, что и является его “уязви-
мым местом”. Однако это не единственная точка
приложения лекарственного воздействия. Хотя
паразит живет в метаболически комфортных ус-
ловиях и может стать “ленивым”, его окружение
не вполне дружественно, что вынуждает его иметь
механизмы защиты для выживания, например за-
щиту против иммунологического нападения, про-
теолитического переваривания хозяином и т. п.
В некоторых случаях необходимые паразиту пита-
тельные вещества не поступают от хозяина, хотя
последний получает их с пищей. В такой ситуации
у паразита вырабатывается необходимая для вы-
живания способность синтезировать эти продук-
ты. Наконец, большая эволюционная дистанция
между хозяином и паразитом часто определяет су-
щественные индивидуальные различия их фер-
ментов и метаболических путей, что делает воз-
можным достаточно избирательное угнетающее
воздействие на паразита. Итак, имеются три основ-
ные мишени для химиотерапии паразитарных за-
болеваний: 1) уникальные ферменты, найденные
только у паразита; 2) ферменты, имеющиеся как у
хозяина, так и у паразита, но являющиеся жизнен-
но необходимыми только для паразита; 3) общие
12. Заказ 3252
354
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 53-1. Мишени химиотерапевтического воздействия у паразитов
Мишень Паразиты Ингибиторы
Уникальные паразитарные ферменты Ферменты синтеза дигидроптероата Пируват:ферродоксиноксидоредуктаза Нуклеозидфосфотрансфераза Трипанотионредуктаза Класс Споровики Анаэробные простейшие Жгутиковые простейшие Кинетопластиды Сульфоны и сульфаниламиды Нитроимидазолы Аллопуринола рибозид и формицин В Меларсопрол В и нифуртимокс
Жизненно необходимые для паразитов Пуринфосфорибозилтрансфераза Орнитиндекарбоксилаза Гликолитические ферменты ферменты Простейшие Простейшие Кинетопластиды Аллопуринол а-Дифторметилорнитин Глицерин + салицилгидроксамовая кислота и сурамин
Общие биохимические механизмы, различающиеся фармакологической чувствительностью Транспортер тиамина Кокцидии Ампролиум Митохондриальный транспортер злект- Кокцидии 4-Гидроксихинолины ронов Микротрубочки Гельминты Бензимидазолы Нервная синаптическая передача Гельминты и эктопаразиты Левамизол, пиперазин, милбемици- ны, авермектины
для хозяина и паразита биохимические процессы,
которые, однако, различаются по чувствительнос-
ти к фармакологическим препаратам. Примеры
специфических мишеней и действующих на них
препаратов представлены в табл. 53-1. В данной
главе обсуждаются механизмы противопаразитар-
ного действия указанных средств, а также приво-
дится основополагающая информация по препа-
ратам, описанным в главах 54 и 55.
Ферменты, имеющиеся
только у паразитов
На первый взгляд, эти ферменты должны быть
самыми подходящими мишенями для действия хи-
миотерапевтических средств. Как в случае фермен-
тов, участвующих в синтезе клеточной стенки бак-
терий (глава 42), их угнетение не должно оказывать
никакого влияния на организм хозяина. К сожале-
нию, у паразитических простейших обнаружено
лишь несколько таких ферментов. Кроме того, воз-
можность направленного химиотерапевтического
воздействия иногда ограничивается развитием ле-
карственной устойчивости возбудителя. Рассмот-
рим подробнее примеры наиболее важных фермен-
тов-мишеней.
Ферменты синтеза дигидроптероата
Такие внутриклеточные спорозоитобразующие
паразиты, как Plasmodium, Toxoplasma и Eimeria,
длительное время считались чувствительными к
сульфаниламидам и сульфонам. В связи с этим
предполагали, что их спорозоиты для выживания
должны синтезировать свой собственный фолат.
В бесклеточных экстрактах возбудителя малярии
грызунов Plasmodium chabaudi была воспроизведе-
на реакция связывания 2-амино-4-гидрокси-6-гид-
роксиметилдигидроптеридина дифосфата ир-ами-
нобензоата с образованием 7,8-дигидроптероата.
Идентифицированы, изолированы и очищены так-
же 2-амино-4-гидрокси-6-гидроксиметилдигидро-
птеридинпирофосфокиназа и 7,8-дигидроптероат-
синтетаза. В качестве конкурентных ингибиторов
р-аминобензоата в этой реакции выступают суль-
фатиазол, сульфагуанидин и сульфаниламид. Вы-
явить наличие дигидрофолатсинтетазной активно-
сти у возбудителя малярии не удалось, что позво-
лило сделать предположение о замещении у него
роли дигидрофолата 7,8-дигидроптероатом. По-
добным образом было установлено отсутствие си-
стемы распознавания фолата как субстрата для ди-
гидрофолатредуктазы у паразита цыплят, Eimeria
tenella.
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний
355
Однако невозможность утилизации экзогенно-
го фолата не может полностью объяснить обяза-
тельный характер синтеза 7,8-дигидроптероата у
Plasmodium, Toxoplasma и Eimeria. Известно, что
большинство молекул фолата в цитоплазме клеток
млекопитающих связано с полиглутаматами и с
трудом проходит через клеточные мембраны. Этот
дополнительный фактор может затруднять получе-
ние паразитом 7,8-дигидроптероата или дигидрофо-
лата и делает все ферменты, участвующие в их син-
тезе, потенциальными мишенями противоспорозо-
итной химиотерапии.
Сульфоны и сульфаниламиды обладают синер-
гизмом по отношению к ингибиторам дигидрофо-
латредуктазы, их комбинации оказываются эффек-
тивными для лечения малярии, токсоплазмоза и
кокцидиоза. Несмотря на встречающиеся случаи
лекарственной устойчивости, особенно среди кок-
цидий, эти комбинации с успехом применяют при
малярии и токсоплазмозе. Фансидар, представля-
ющий собой комбинацию сульфадоксина и пири-
метамина, успешно используют для лечения маля-
рии, вызванной некоторыми разновидностями хло-
рохинрезистентных штаммов Plasmodium falciparum
(глава 54).
Фармакологические свойства паразитарных
7,8-дигидроптероатсинтетаз могут отличаться от
свойств бактериальных ферментов. Так, метахло-
ридин и 2-этокси-р-аминобензоат неэффективны в
отношении чувствительных к сульфаниламидам
бактерий, но первый препарат обладает противома-
лярийной активностью, а второй эффективен при
инфекции цыплят, вызываемой Eimeria acervulina.
В обоих случаях действие обратимо с помощью
р-аминобензоата.
Пируват:ферредоксиноксидоредуктаза
Некоторые анаэробные паразитические простей-
шие не имеют митохондрий и митохондриального
синтеза АТФ. Вместо этого они обладают ферре-
доксин- или флаводоксинподобными белками
транспорта электронов с низким редокс-потенциа-
лом, участвующими в превращении пирувата в аце-
тил-КоА. У трихомонад и паразитических инфу-
зорий рубца жвачных животных этот процесс про-
текает в окруженной мембраной органелле, назы-
ваемой гидрогеносомой. Там под действием пиру-
ват:ферредоксиноксидоредуктазы и гидрогеназы в
анаэробных условиях образуется Н2, который яв-
ляется главным переносчиком электронов. Хотя
Entamoeba spp. и Giardia lamblia не имеют гидроге-
носом, из Entamoeba histolytica был выделен ферре-
доксин, а у G. lamblia методом электронного пара-
магнитного резонанса обнаружены железосеро-
содержащие и флавиновые центры.
У млекопитающих пируват:ферредоксиноксидо-
редуктаза не найдена. В отличие от характерного
для них пируватдегидрогеназного комплекса, пиру-
ват:ферредоксиноксидоредуктаза из-за низкого
окислительно-восстановительного потенциала
(приблизительно -400 мВ) не способна восстанав-
ливать пиридиновые нуклеотиды. Однако его дос-
таточно для перемещения электронов от пирувата
к нитрогруппам метронидазола и других производ-
ных 5-нитроимидазола, что приводит к образова-
нию цитотоксических восстановленных соедине-
ний, связывающихся с ДНК и белками. Это явле-
ние, очевидно, объясняет высокую чувствитель-
ность анаэробных видов простейших к препаратам
типа метронидазола. Несмотря на появившиеся
недавно сообщения о лекарственной устойчивости
у Trichomonas vaginalis и на вероятность канцеро-
генного действия метронидазола (глава 54), он ос-
тается препаратом выбора для лечения анаэробных
протозойных паразитарных инфекций.
Нуклеозидфосфотрансферазы
Все протозойные паразиты, изученные к насто-
ящему времени, не способны синтезировать пури-
новые нуклеотиды de novo. Для выживания и роста
в их метаболизме используются различные обход-
ные пути пуринового обмена. У видов Leishmania
был идентифицирован уникальный фермент — фос-
фотрансфераза пуриновых нуклеозидов (пурин-
нуклеозидфосфотрансфераза), который может пе-
реносить фосфатную группу от различных моно-
фосфатных эфиров, включая р-нитрофенилфосфат,
в положение 5' пуриновых нуклеозидов. Этот фер-
мент фосфорилирует и такие аналоги пуриновых
нуклеозидов, как аллопуринола рибозид, форми-
цин В, 9-деазаинозин и тиопуринола рибозид, пре-
вращая их в соответствующие нуклеотиды. Нук-
леотиды в дальнейшем преобразуются в трифос-
фаты и в конечном итоге включаются в нуклеино-
вую кислоту Leishmania (рис. 53-1) или ингибиру-
ют другие ферменты, участвующие в метаболизме
пуринов. В соответствии с этим аллопуринола ри-
бозид, формицин В, 9-деазаинозин и тиопуринола
356
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
рибозид действуют как мощные противолейшма-
ниозные агенты как in vitro, так и in vivo. Особенно
интересен аллопуринола рибозид, поскольку он
практически не оказывает токсического действия на
хозяев паразитарной инфекции — млекопитающих.
В настоящее время это вещество проходит клини-
ческие испытания как средство для лечения лейш-
маниоза (Saenz, 1989).
У трихомонад обнаружен недостаток синтеза de
novo и пуринов, и пиримидинов, поэтому необхо-
димы источники пополнения и тех, и других соеди-
нений. Для Trichomonas foetus (паразит коров),
Т. vaginalis и G. lamblia характерна также недоста-
точность дигидрофолатредуктазной и тимидилат-
синтетазной активности, что позволяет им нормаль-
но расти в присутствии 0.5 ммоль/л метотрексата,
являющегося наиболее мощным антифолатным
препаратом. Такой метаболический дефицит ком-
пенсируется появлением пути получения тимидин-
5'-монофосфата (ТМФ), обособленного от синтеза
остальных пиримидиновых рибонуклеотидов.
ТМФ образуется из экзогенного тимидина при уча-
стии тимидинфосфотрансферазы (рис. 53-2).
Активность этого фермента не изменяется ин-
гибиторами тимидинкиназы типа ацикловира, но
снижается под действием гуанозина или 5-фторде-
зоксиуридина. Оба эти вещества угнетают рост па-
разитов in vitro. Таким образом, тимидинфосфо-
трансфераза может служить объектом химиотера-
певтического воздействия при анаэробных прото-
зойных инфекциях. Возможно, определенную пер-
спективу имеет использование не только ингиби-
торов тимидинфосфотрансферазы, но и ложных
субстратов; в обоих случаях должно происходить
угнетение синтеза ДНК паразитов.
Трипанотионредуктаза
Необычным свойством некоторых простейших
(кинетопластид) является то обстоятельство, что
значительная часть их внутриклеточного сперми-
дина и глутатиона представлена в виде уникально-
го конъюгата №-Ы8-(глутатионил)спермидина, ко-
торый называется трипанотионом. Кинетопласти-
ды не имеют ни глутатионредуктазы, ни глутатион-
пероксидазы для поддержания внутриклеточных
тиолов в восстановленном состоянии и удаления
перекиси водорода, поэтому трипанотион играет
главную роль в защите этих паразитов от окисли-
тельного повреждения, а трипанотионредуктаза
является одним из необходимых ферментов для их
выживания. Мощным ингибитором трипанотион-
редуктазы является нифуртимокс (производное
нитрофурана), эффективный при болезни Шагаса,
вызываемой Trypanosoma cruzi. В настоящее время
изучаются и другие ингибиторы (Jockers-Scherubl,
1989). Соединения трехвалентного мышьяка, ока-
зывающие противотрипаносомное действие, захва-
тываются возбудителем африканского трипаносо-
моза Trypanosoma brucei и секвестируют трипано-
тион, что также эффективно блокирует активность
трипанотионредуктазы.
Ферменты,
жизненно необходимые
только для паразитов
Поскольку для паразитов характерно отсутствие
многих метаболических процессов, у них имеются
ферменты, необходимые только для их выживания
и не являющиеся таковыми для хозяина. Наличие
альтернативных метаболических процессов в орга-
низме хозяина (множественность путей) открыва-
ет возможности для противопаразитарной химио-
терапии.
Пуринфосфорибозилтрансферазы
Отсутствие у протозойных паразитов и у трема-
тоды Schistosoma mansoni синтеза пуриновых нук-
леотидов de novo делает незаменимой гипоксантин-
гуанин-фосфорибозилтрансферазу для их жизне-
деятельности. У четырех разновидностей Leishmania,
Plasmodium bergfiei, Е. tenella, Т. foetus, S. mansoni,
Crithidia fasciculata и, возможно, у других организ-
мов для синтеза пуриновых нуклеотидов необходим
гипоксантин. Паразитарная гуанин(гипоксантин)-
фосфорибозилтрансфераза обладает необычной суб-
стратной специфичностью (рис. 53-1). Leishmania
donovani и Trypanosoma cruzi могут использовать в
качестве субстрата аллопуринол (глава 35) для об-
разования аллопуринола рибозида, который после
аминирования и превращения в трифосфат включа-
ется в состав РНК. Такая аномальная РНК неспо-
собна поддерживать нормальный рост паразита
(рис. 53-1). Так как аллопуринол не является под-
ходящим субстратом для гуанин(гипоксантин)-
фосфорибозилтрансферазы млекопитающих, in vivo
он оказывает избирательное противолейшманиоз-
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний
357
НО ОН
Аллоаденозин-5’-трифосфат
АНОМАЛЬНАЯ РНК
Рис. 53-1. Метаболизм аллопуринола и аллопуринола рибозида у Leishmania и человека. (PRPP — фосфорибозилпи-
рофосфат; PPj — неорганический пирофосфат; ХРО< — донор фосфата.)
358
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
А РНК
ТРИХОМОНАДА
Обособленные пути
Фосфо-
трансфераза
Цитидин
Уридин
Р|
Аспартат
Рис. 53-2. Метаболизм пиримидинов у Trichomonas vaginalis (А) и у человека (Б). Обратите внимание на то, что у
человека имеются множественные источники тимидинмонофосфата (ТМФ) — важного предшественника в синтезе
ДНК Паразит же имеет только один источник. (УТФ, УД Ф, УМФ, ЦТФ и т. п. — соответственно уридинтрифосфат,
уридиндифосфат, уридинмонофосфат, цитидин трифосфат и т. п.; PRPP — фосфорибозилпирофосфат; Pi — неорга-
нический фосфат.)
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний
359
ное и противотрипаносомное действие. Еще один
специфичный для L. donovani фермент, а именно
ксантинфосфорибозилтрансфераза, отсутствую-
щий у млекопитающих, также может быть мише-
нью для противолейшманиозной химиотерапии.
G. lamblia имеет чрезвычайно простую систему
обеспечения пуринами. Этот паразит обладает
только двумя основными ферментами — аденин- и
гуанинфосфорибозилтрансферазами, которые пре-
вращают экзогенные аденин и гуанин в соответству-
ющие нуклеотиды. У него нет никаких обходных
путей для использования гипоксантина, ксантина
или пуриновых нуклеозидов, а также возможнос-
тей взаимной конверсии между адениловыми и гуа-
ниловыми нуклеотидами. Поэтому для выживания
и развития G. lamblia весьма существенны функции
двух фосфорибозилтрансфераз (рис. 53-3). Гуанин-
фосфорибозилтрансфераза настолько специфична,
что не может использовать гипоксантин, ксантин
или аденин в качестве субстрата. Высокая субстрат-
ная специфичность отличает фермент Giardia от
фермента млекопитающих, катализирующего так-
же превращение гипоксантина в ИМФ, и бактериа-
льного фермента, который может использовать как
субстрат ксантин. Это позволяет создать высоко-
специфичный ингибитор фермента G. lamblia.
Орнитиндекарбоксилаза
Полиамины, имеющиеся почти во всех живых
организмах, необходимы для клеточной пролифе-
рации и дифференциации. Орнитиндекарбокси-
лаза — фермент, катализирующий образование по-
лиамина путресцина во многих эукариотических
клетках — характеризуется быстрой индукцией и
очень коротким временем полусуществования.
У многих видов трипаносом основной пул плиами-
нов формируют путресцин и спермидин, которые
быстро синтезируются из орнитина. При инфици-
ровании животных возбудителем африканского
трипаносомоза хороший терапевтический эффект
давал а-дифторметилорнитин (ДФМО), обладаю-
щий противоопухолевой активностью и являющий-
ся, вероятно, ингибитором орнитиндекарбоксила-
зы. Это соединение в настоящее время стало дос-
тупным для клинического применения; выявлено
его положительное лечебное действие при инфек-
ции, вызванной Trypanosoma brucei gambiense.
ДФМО опустошает внутриклеточные запасы по-
лиаминов у Т. brucei, а его действие устраняется пут-
ресцином, что объясняется характером влияния пре-
парата на орнитиндекарбоксилазу паразита. Так как
в крови млекопитающих полиамины содержатся в
небольшом количестве (благодаря высокой активно-
сти полиаминоксидазы), действие ДФМО на цирку-
лирующие там трипаносомы необратимо. Таким об-
разом, избирательность токсического эффекта
Д Ф МО в отношении возбудителя африканского три-
паносомоза определяется прежде всего тем, что он
паразитирует в крови млекопитающих. Физиологи-
ческим следствием этого действия является измене-
ние формы паразитарной клетки: длинная и тонкая
Т. brucei превращается в короткую и толстую, поте-
рявшую способость к делению. Эта неделящаяся
форма, очевидно, не может изменять конфигурацию
своей гликопротеидной клеточной оболочки и в ко-
нечном счете элиминируется иммунной системой
хозяина. Несмотря на более высокий аффинитет пре-
парата к орнитиндекарбоксилазе млекопитающих, он
менее токсичен для хозяина, что обусловлено более
быстрым кругооборотом и восполнением у млекопи-
тающих необратимо ингибированного фермента.
Гликолитические ферменты
У циркулирующей в крови Trypanosoma brucei
brucei единственная митохондрия редуцирована до
так называемого “периферического канала”, не
имеющего ни цитохрома, ни функциональных
ферментов цикла Кребса. Единственным источни-
ком АТФ для нее является гликолиз. В аэробных
условиях одна молекула глюкозы может образо-
вывать только две молекулы АТФ, выделяя в ка-
честве конечного продукта две молекулы пирува-
та в кровоток хозяина. Этот низкий энергетичес-
кий выход обусловливает чрезвычайную актив-
ность гликолиза у Т. b. brucei для обеспечения де-
ления трипаносомы с частотой один раз каждые
7 часов. Высокая скорость гликоза, которая в 50
раз превышает скорость этого процесса у млеко-
питающих, определяется не только возможностью
избыточной поставки глюкозы из крови хозяина,
но и концентрированием большинства гликолити-
ческих ферментов паразита в окруженных мемб-
раной микротельцах (органеллах), гликосомах
(рис. 53-4). Так как у паразита нет лактатдегидро-
геназы, регенерация НАД из НАДН в гликосоме
при гликолизе зависит от работы челночного ме-
ханизма дигидроксиацетонфосфат:глицерол-3-
фосфат + глицерол-3-фосфатоксидаза. В анаэроб-
360
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Giardia
Обособленные пути
АТФ ГТФ
к к
1
АДФ ГДФ
L к
АМФ ГМФ
Фосфорибозил-
трансферазы
Аденин Гуанин
АТФ
ЧЕЛОВЕК
Множественные пути
Рис. 53-3. Метаболизм пуринов у Giardia lamblia (А) и у человека (Б). G. lamhlia не имеет ферментов для синтеза de
novo необходимых пуриновых нуклеотидов и для их взаимного превращения. (АМФ, ГМФ, ИМФ и т. п. — аденозин-
монофосфат, гуанозинмонофосфат, инозинмонофосфат и т. п.; ФРП-фосфат — фосфорибозилпирофосфат)
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний
361
Глюкоза
АТФ -^1
АДФ<-^
Глюкозо-6-фосфат
ГЛИКОСОМА |
Фруктозо-6-фосфат
Салицилгидроксамовая
кислота
МИТОХОНДРИЯ
) 1 1/гОг
|Дегидрогеназный е~ Терминальная S
| компонент оксидаза
Н2О
компонент
Глицерофосфатоксидаза
АТФ ->1
АДФ-е-^
Фруктозо-1,6-дифосфат
Глицеральдегид-3-.<—>. Дигидрокси-
фосфат ацетонфосфат
у— НАД+
> НАД.Н z4-!
1,3-дифосфоглицери- Глицерол-3—*
новая кислота фосфат
3-фосфоглицери- Глицерин
Х' новая кислота_________________/
З-Фосфо^лицери- 2-фосфоглицери-
новая кислота новая кислота
ЦИТОПЛАЗМА
АДФ АТФ
Фосфоенол-
пируват
Пируват
Рис. 53-4. Гликолитические пути у циркулирующей в крови формы Tripanosoma brucei brucei (длинной, тонкой).
Главная точка ингибирующего действия трипаноцидных препаратов указана жирной стрелкой. (Из: Fairlamb А.
Biochemistry of trypanosomiasis and rational approaches to chemotherapy. Trends Biochem. Sci. 1982; 7:249.)
ных условиях глицерол-3-фосфат не может снова
окисляться в дигидроксиацетонфосфат и накапли-
вается внутри гликосомы. Это накопление вместе
с накоплением АДФ из-за истощения пула НАД в
конечном итоге приводит к обращению глицерол-
киназной реакции в гликосоме и к наработке гли-
церина и АТФ. Таким образом, при отсутствии
кислорода Т. b. brucei производит только одну мо-
лекулу АТФ из каждой молекулы глюкозы и в ка-
честве конечных продуктов выделяет эквимоляр-
ное количество пирувата и глицерина.
Эта сбалансированная и жизненно необходимая
для паразита гликолитическая система является
привлекательной целью для антитрипаносомной
химиотерапии. Выявлено, что паразитарную глице-
рол-3-фосфатоксидазу может угнетать салицилгид-
роксамовая кислота, переводя Т. b. brucei в анаэроб-
ные условия. Далее гликолиз можно заблокировать
ингибированием обратимой глицеролкиназной ре-
акции при добавлении глицерина. Эта комбинация
(салицилгидроксамовая кислота + глицерин) вызы-
вает лизис циркулирующей в крови формы афри-
канской трипаносомы in vitro в пределах несколь-
ких минут и очень эффективно устраняет парази-
темию у инфицированных животных.
Мишенями для противотрипаносомной терапии
могут также являться системы, участвующие в гли-
косомном биогенезе. Препарат сурамин (мол. м.
1429) содержит шесть отрицательно заряженных
сульфонильных групп. Благодаря их наличию пре-
парат легко связывается с некоторыми основными
аминокислотами, входящими в состав нескольких
важных гликосомальных ферментов, что нарушает
транспорт ферментов в гликосому и функции гли-
косомы.
Общие биохимические функции
у паразита и хозяина с разным
ответом на фармакологическое
воздействие
В паразите эти функции достаточно дифферен-
цированы, чтобы послужить возможными мишеня-
ми противопаразитарной химиотерапии, но не в ре-
зультате самой природы паразитического существо-
362
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
вания, а скорее, как следствие длинной эволюцион-
ной дистанции, разделяющей паразита и хозяина.
Поэтому такие мишени трудно выявить, изучая ме-
таболические дефициты паразита или его специфи-
ческие питательные запросы. Они обычно обнару-
живаются при исследовании механизмов действия
уже известных противопаразитарных средств. Ми-
шенью для таких препаратов, как правило, является
не отдельный строго определенный фермент, а спе-
цифические процессы, существенные для выжива-
ния паразита, например транспортные вещества, ре-
цепторы, структурные компоненты клеток и т. п.
Транспортер тиамина
У кокцидий главным источником энергии явля-
ется обмен углеводов. Недостаточное поступление
тиамина, рибофлавина или никотиновой кислоты
(основных кофакторов углеводного обмена) приво-
дит к подавлению паразитарной инвазии цыплят
Е. tenella и Е. acervulina. Аналог тиамина ампроли-
ум(1-[(4-амино-2-пропил-5-пиримидинил)метил]-
2-пиколиниум хлорид) длительное время исполь-
зуется как эффективное и относительно низкоток-
сичное для хозяина противококцидийное средство
у цыплят и рогатого скота. Противопаразитарная
активность ампролиума, как сейчас установлено,
обусловлена угнетением транспорта тиамина в па-
разите и устраняется тиамином. К сожалению, ам-
пролиум имеет довольно узкий спектр действия; он
малоэффективен при родственной паразитарной
инфекции — токсоплазмозе.
Митохондриальный транспортер
электронов
В митохондрии Е. tenella в качестве конечной ок-
сидазы выступает не цитохром с, а цитохром о-
а-цитохромоксидаза, характерная для бактериаль-
ной дыхательной цепи. Обнаружено, что такие про-
изводные 4-гидроксихинолина, как бихинолат, де-
кохинат и метилбензокват, которые длительное
время рассматривались как относительно малоток-
сичные и эффективные противококцидиозные
средства, угнетают митохондриальное дыхание.
Прямое исследование на изолированной интактной
митохондрии Е. tenella показало, что 4-гидроксихи-
нолины не влияют на активность Н АДН-оксидазы
или сукциноксидазы, но являются очень сильны-
ми ингибиторами НАДН- или сукцинатиндуциро-
ванного митохондриального дыхания. С другой сто-
роны, аскорбатиндуцированное митохондриальное
дыхание Е. tenella абсолютно нечувствительно к
4-гидроксихинолинам. Следовательно, точка при-
ложения действия этих противококцидиозных
средств находится между оксидазами и цито-
хромом b в цепи транспорта электронов. Какой-то
из компонентов этого участка цепи, участвующий
в передаче электронов, по-видимому, высокочув-
ствителен к 4-гидроксихинолинам. Этот компонент
является потенциальной высокоспецифичной ми-
шенью химиотерапевтического воздействия у
Eimeria spp., так как 4-гидроксихинолины не влия-
ют на печень цыпленка и митохондриальное дыха-
ние млекопитающих, а также не действуют ни на
каких других паразитов, кроме Eimeria.
Микротрубочки
Микротрубочки, являющиеся важной частью
цитоскелета и митотического веретена, состоят из
а- и р-тубулиновых белковых субъединиц. Недав-
но проведенное сравнение а- и Р-тубулинов не-
скольких видов паразитических нематод выявило
присутствие множественных изоформ этих белков
с различными изоэлектрическими точками. Эти ва-
риации интересны не только для установления эво-
люционных отношений между эукариотическими
клетками; их изучение позволяет также классифи-
цировать тубулины паразитов с целью определения
потенциальных мишеней противопаразитарной хи-
миотерапии. Долгое время в качестве высокоэффек-
тивных противогельминтных средств используется
группа производных бензимидазола. Один из пер-
вых препаратов этого ряда — мебендазол, который
действует прежде всего за счет угнетения транспорта
секреторных гранул и нарушения перемещения дру-
гих субклеточных органелл в паразитической нема-
тоде Ascarislumbricoides. Эти процессы сопровожда-
ются исчезновением цитоплазматических микро-
трубочек из клеток кишечника червя. Микротубу-
лярные системы клеток хозяина при лечении не
страдают. Мебендазол и еще один противогельмин-
тный бензимидазол — фенбендазол конкурируют
также с колхицином за связывание с эмбриональ-
ными зародышевыми тубулинами A. lumbricoides в
250-400 раз более активно, чем с тубулинами мозга
быка. Эти отличия аффинитета по связыванию мо-
гут объяснять избирательную токсичность бензими-
дазолов для паразитических нематод.
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний
363
Синаптическая передача
Нервная система гельминтов и членистоногих
существенно отличается от нервной системы позво-
ночных. Например, мотонейроны беспозвоночных
немиелинизированные и, следовательно, более вос-
приимчивы к повреждению мембран, чем миелини-
зированные соматические моторные волокна позво-
ночных. Мышечные волокна членистоногих иннер-
вируются возбуждающими синапсами, в которых
нейромедиатором является L-глутаминовая кисло-
та, а также тормозными нервами, где трансмиттер-
ную функцию выполняет у-аминомасляная кисло-
та (ГАМК). В центральной нервной системе члени-
стоногих имеется большое количество холинерги-
ческих нейронов. У свободноживущих видов нема-
тод, например С. elegans, а также у паразитирующих
в желудочно-кишечном тракте видов, например у
A. lumbricoides, строение нервной системы и синап-
тическая передача идентичны: и в нервно-мышеч-
ных соединениях, и в центральном вентральном
нервном стволе обнаружены холинергические воз-
буждающие и ГАМКергические тормозные синап-
сы. У млекопитающих же никотиновые рецепторы
расположены в основном в нервно-мышечных со-
единениях (глава 6, том 1), а локализация ГАМКер-
гических нейронов ограничена, как правило, цент-
ральной нервной системой, защищенной гемато-
энцефалическим барьером (глава 20).
Чтобы достигнуть нервной системы паразитиру-
ющих у млекопитающих нематод, нейротоксичес-
кие противогельминтные препараты необходимо
вводить системно, но при этом они не должны ока-
зывать токсического действия на нервную систему
хозяина. Кроме того, для проявления эффекта эти
средства должны проникнуть через толстую кути-
кулу нематод, что существенно затрудняет их поиск.
Тем не менее большинство использующихся в на-
стоящее время противогельминтных препаратов
действует именно на нервную систему круглых чер-
вей. Существуют две группы этих лекарственных
средств: 1) действующие как агонисты никотиновых
холинергических рецепторов в ганглиях и 2) дей-
ствующие как прямые или непрямые агонисты
ГАМК. К первой группе относятся левамизол, пи-
рантела памоат, эксантела памоат и бефениум. Аце-
тилхолиновые рецепторы в нервно-мышечных со-
единениях нематод относятся к рецепторам никоти-
нового типа; указанные агонисты весьма эффектив-
но вызывают сокращение мускулатуры червей. В
эксперименте антагонист ганглионарных никотино-
вых рецепторов мекамиламин полностью устраня-
ет действие этих противогельминтных препаратов.
Вторая группа состоит только из одного препа-
рата — пиперазина, который является наиболее ста-
рым противогельминтным веществом. Он действу-
ет в нервно-мышечном соединении как ГАМК-аго-
нист и вызывает у нематод периферический паралич.
Представители важного семейства соединений
природного происхождения — милбемицины и
авермектины оказывают непрямое ГАМК-потенци-
рующее действие на интернейроны вентрального
нервного ствола и мотонейроны нематод, вызывая
их иммобилизацию, а также на нервно-мышечные
соединения членистоногих, парализуя их. В связи
с этим, милбемицины и авермектины являются
сильными противогельминтными, инсектицидны-
ми и противоэктопаразитарными средствами. Осо-
бенно важно, что для них не характерна перекрест-
ная резистентность с веществами, действующими
на холинергические системы. Все физиологические
эффекты этих препаратов устраняет специфичес-
кий блокатор хлорного канала, регулируемого пост-
синаптическим связыванием ГАМК, пикротоксин
(см. главу 20).
Ивермектин, легко получаемый из смеси авер-
мектина В)аи авермектина В|Ь, успешно использу-
ют как противогельминтный препарат у домашних
животных. Он также эффективен при лечении он-
хоцеркоза, поскольку губительно действует на мик-
рофилярии. В настоящее время этот препарат ши-
роко применяют в Западной Африке. Так как авер-
мектины плохо проникают через гематоэнцефали-
ческий барьер, они оказывают незначительное дей-
ствие на центральную нервную систему млекопи-
тающих. Однако на модели изолированных синап-
тосом и синаптических мембран головного мозга
млекопитающих были обнаружены специфические
высокоаффинные места связывания для авермек-
тинов в ГАМКергических нейронах. Связывание
препарата стимулирует высвобождение ГАМК из
пресинаптического окончания ГАМКергического
нерва и усиливает постсинаптическое связывание
медиатора. Авермектины увеличивают также свя-
зывание бензодиазепинов с их рецептором и усу-
губляют миорелаксирующий эффект диазепама in
vivo. Наиболее вероятно, что милбемицины и авер-
мектины действуют на ассоциированные с ГАМК-
рецепторами хлорные каналы и усиливают эффект
ГАМК. Таким образом, ГАМКергические нейроны
364
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 53-2. Некоторые важные противопаразитарные препараты
с окончательно не выясненным механизмом действия
Препарат Эффекты, связанные, вероятно, с механизмом действия
Противоамебные средства
Дилоксанида фуроат Неизвестны
Эметин Ингибирование синтеза белка эукариот
Галогенсодержащие гидроксихинолины Неизвестны
Паромомицин Противофасциолезные средства Ингибирование синтеза белка прокариот
Битионол Разобщение окислительного фосфорилирования
Рафоксанид Разобщение окислительного фосфорилирования
Противофиляриозные средства Диэтилкарбамазин Противолейшманиозные средства Ингибирование липооксигеназы
Амфотерицин В Образование потенциалзависимых каналов в клеточной мембране
Соединения пятивалентной сурьмы Противомалярийные средства Неизвестны
Хлорохин Связывание ДНК, нейтрализация лизосом, связывание гемато-
порфирина
Примахин Его хинолиновый хиноновый метаболит является оксидантом
Хинакрин Связывание ДНК и ингибирование флавоновых ферментов
Хинин Противошистосомные средства Связывание ДНК и связывание с мембраной
Празиквантел Открытие Са^-каналов
Гикантон Связывание ДНК
Метрифонат Ингибирование ацетилхолинзстеразы
Ниридазол Метаболиты связываются с ДНК
Оксамнихин Связывание ДНК
Соединения трехвалентной сурьмы Препараты для лечения ленточных Ингибирование фосфофруктокиназы
гельминтозов
Никлозамид Противотрипаносомные средства Разобщение окислительного фосфорилирования
Меларсен оксид Ингибирование трипанотионредуктазы
Ароматические диамидины Транспорт может блокироваться полиаминами; связывание ДНК
беспозвоночных являются привлекательной мише-
нью для химиотерапевтического воздействия.
Об особенностях функционирования нервной
системы у цестод и трематод известно немного, за
исключением того, что милбемицины и авермекти-
ны не парализуют ее. Однако обнаружено, что вы-
сокоэффективный противошистосомный и проти-
воцестодный препарат празиквантел (глава 55)
увеличивает вход Са2+ и вызывает мышечное сокра-
щение у этих паразитов, но не у нематод или насе-
комых. Некоторые бензодиазепиновые производ-
ные дают сходные с празиквантелом эффекты, не
связанные с механизмом анксиолитического дей-
ствия бензодиазепинов на центральную нервную
систему млекопитающих. Таким образом, нервы и
мышцы шистосом и плоских червей представляют
собой интересный объект изучения для будущих
разработок в области химиотерапии соответствую-
щих паразитарных заболеваний.
Препараты с окончательно
не выясненным механизмом действия
Несмотря на значительный прогресс в области
изучения механизмов действия рассмотренных здесь
препаратов, в понимании механизмов действия дру-
гих важных противопаразитарных средств все еше
имеются существенные пробелы. К таким веществам
относятся препараты, представленные в табл. 53-2.
Оказалось, что многие из них могут связывать ДНК,
а некоторые — разобщать окислительное фосфори-
лирование у млекопитающих. Эти эффекты, которые
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний 365
являются токсическими для хозяина, но участвуют
в реализации противопаразитарного действия, мо-
гут служить критериями оценки при скрининговом
отборе новых противопаразитарных средств.
Избранная литература
Blair К. L., Bennett J. L., Pax R. A. Praziquantel:
Physiological evidence for its site(s) of action in
magnetism-paralysed Schistosoma mansoni.
Parasitology, 1992; 104 (Part 1): 59.
Hedstrom L., Cheung K. S., Wang С. C. A novel
machanism of mechophenolic acid resistance in the
protozoan parasite Trichomonas foetus. Biochem.
Pharmacol. 1990; 39:151.
Holden-Dye L., Walker R. J. Avermactin and aver-
mactin derivatives and antagonists at the 4-
aminobutyric acid (GABA) receptor on the
somatic muscle cells of Ascaris; is this the site of
anthelmintic action? Parasitology, 1990; 101
(Part 2): 265.
Антипротозойные средства
54
РобертС. Голдсмит
Лечение малярии
У человека паразитируют четыре вида малярий-
ного плазмодия: Plasmodium vivax, Plasmodium
malariae, Plasmodium ovale и Plasmodium falciparum.
Хотя все они могут быть причиной возникновения
серьезных заболеваний, большинство тяжелых ос-
ложнений, вплоть до смертельных случаев, вызы-
вает вид Plasmodium falciparum. Эффективность
антималярийных средств зависит от вида паразита
и от стадии его жизненного цикла. Кроме того, важ-
ной терапевтической проблемой является устойчи-
вость паразитов к этим препаратам.
Жизненный цикл развития
паразита
При укусе больного человека комар инфициру-
ется через его кровь гамонтами (половая стадия ма-
лярийного плазмодия). Развившиеся в результате
полового процесса в теле комара спорозоиты вновь
способны к заражению человека при следующем
укусе. В течение первой, экзоэритроцитарной, ста-
дии развития в человеке спорозоиты попадают в
клетки печени, где превращаются в тканевую фор-
му — шизонт. Далее из печени в кровяное русло
выходят мерозоиты — многочисленные продукты
бесполого размножения шизонта. Во время этой
эритроцитарной стадии они внедряются в красные
кровяные клетки и превращаются там в эритроци-
тарные шизонты, которые растут и многократно
делятся, образуя спорозоиты. Высвобождение ме-
розоитов происходит при разрушении красных кро-
вяных телец. Этот цикл может повторяться несколь-
ко раз. Затем из мерозоитов формируются гамон-
ты, выходящие в кровяное русло, откуда они могут
попасть в другого комара при укусе.
Виды Р. falciparum и Р. malariae проходят толь-
ко один цикл инвазии в печень и печеночной шизо-
гонии (размножения), заканчивающийся менее чем
через 4 недели. После этого размножение паразита
происходит только в эритроцитах. Таким образом,
при этих инфекциях эффективно лечение, направ-
ленное на элиминацию плазмодия из красных кро-
вяных клеток через месяц и более после заражения
спорозоитами.
У вида Р. vivax (и, вероятно, у вида Р. ovale) на-
блюдается дремлющая стадия развития в печени
(гипнозоит), которая вызывает последовательные
повторения (рецидивы) инфекционного заболева-
ния. Поэтому для лечения этой инфекции необхо-
димы средства, уничтожающие паразитов как в
эритроцитах, так и в печени.
Классификация препаратов
На рис. 54-1 представлены основные антималя-
рийные средства в соответствии с их принадлежно-
стью к химическим группам. Другие средства вклю-
чают антибиотики (тетрациклин, доксициклин), га-
лофантрин и хингаосу* и его производные. К ком-
бинированным препаратам, используемым при ма-
лярии, относятся фансидар (пириметамин и сульфа-
доксин) и малоприм* (пириметамин и дапсон).
Антималярийные средства можно классифици-
ровать и по селективности действия на различные
фазы жизненного цикла паразита. Препараты, ко-
торые подавляют развитие тканевых шизонтов или
латентных гипнозоитов в печени (например, прима-
хин), называются тканевыми шизонтицидами. Ле-
карства, действующие на эритроцитарные шизон-
ты,— это кровяные шизонтициды, или подавляю-
щие средства (хлорохин, амодиахин, прогуанил, пи-
риметамин, мефлохин, хинин). Гаметоциды — пре-
параты, предупреждающие заражение комаров по-
средством разрушения гамонтов в крови (например,
примахин для Р. falciparum и хлорохин для Р. vivax,
* Не разрешен к применению а США.
Глава 54. Антипротозойные средства
367
Мефлохин
\ /
ИНГИБИТОРЫ ДИГИДРОФОЛАТРВДУКТАЗЫ
4 - АМИНОХИНОЛИНЫ
H2N
Хлоргуанид (прогуанил)
8-АМИНОХИНОЛИН
Триметоприм
СУЛЬФОНЫ И СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
Сульфадиазин
Рис. 54-1. Структурные формулы некоторых антималярийных средств
Дапсон
(диаминодифенилсульфон, ДДС)
368
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Р. malariae и Р. ovale}. К споронтицидным относят-
ся средства, которые делают гамонты незаразными
для комара (пириметамин, прогуанил).
Предотвратить заражение не может ни одно из
этих лекарств (ни одно из них не является истин-
ным этиотропным профилактическим препара-
том). Исключение составляют антифолаты (пири-
метамин и прогуанил), которые препятствуют со-
зреванию ранних печеночных шизонтов Р. falci-
parum. Тем не менее кровяные шизонтициды раз-
рушают циркулирующие в крови плазмодии, что
предотвращает приступы малярии, и при достаточ-
но длительном применении (4 недели) излечивают
малярию, вызыванную Р. falciparum и Р. malariae.
Примахин разрушает персистирующие печеночные
гипнозоиты Р. vivax и Р. ovale, и его использование
вместе с кровяными шизонтицидами является ра-
дикальным методом лечения этих инфекций.
Резистентность паразитов
к лекарственным препаратам
Сведения о хлорохинустойчивых штаммах
Р. falciparum поступают из разных частей света с
возрастающей частотой. Иногда эти штаммы толь-
ко частично резистентны, что проявляется возоб-
новлением заболевания через несколько дней или
недель после временного подавления симптомов и
угнетения шизогонии.
Описаны случаи резистентности эритроцитар-
ных шизонтов Р. vivax к хлорохину. В некоторых
районах мира выявлена частичная устойчивость
печеночных шизонтов Р. vivax к примахину, что
требует для лечения более высоких доз препарата.
Резистентных штаммов Р. ovale и Р. malariae к
хлорохину не обнаружено.
Химиопрофилактика и лечение
В табл. 54-1 представлены дозы и схемы приема
препаратов для химиопрофилактики малярии, а в
табл. 54-2 — способы лечения, включая терапию
устойчивых к хлорохину форм малярии, вызывае-
мой Р. falciparum. Одновременно с химиопрофилак-
тикой малярии пациентов необходимо обучить ме-
тодам защиты от укусов комаров.
В последней части данного раздела представле-
на фармакологическая информация о селективных
антималярийных средствах; для более детального
ознакомления приведена литература. Справки по
применению данных препаратов в США или при-
обретению хинидина в экстренных случаях можно
получить в Малярийном отделе CDC, Atlanta,
30333; телефон 404-332-4555 в течение дня, 404-
639-2888 ночью или по выходным и праздничным
дням (только в экстренных случаях). Для получе-
ния информации о профилактике заболеваний вос-
пользуйтесь факсом 404-488-7761.
Хлорохин
Хлорохин применяют для химиосупрессии и
лечения малярии, за исключением форм, вызван-
ных частично или полностью резистентными штам-
мами Р. falciparum. Препарат эффективен также при
печеночном амебиазе. Производное хлорохина гид-
роксихлорохин почти полностью идентичен ему по
своим свойствам и может использоваться в качестве
заменителя, если хлорохин недоступен.
Химия и фармакокинетика
Хлорохин — это синтетический аминохинолин
(рис. 54-1), использующийся в форме фосфата для
энтерального введения и гидрохлорида — для па-
рентерального. Препарат быстро и полностью вса-
сывается из желудочно-кишечного тракта, достигая
максимальной концентрации в плазме через 3 часа
(50-65 % связывания с белками), и быстро распре-
деляется в тканях. Так как хлорохин концентриру-
ется в тканях, для него характерен очень большой
кажущийся объем распределения — примерно
13 000 л. Из мест концентрации он медленно выс-
вобождается и метаболизируется. Препарат легко
проникает через плаценту. Он выводится с мочой,
время полувыведения составляет 3-5 дней. Почеч-
ная экскреция усиливается при подкислении мочи.
Вследствие очень большого объема распределе-
ния нагрузочные дозы препарата назначают толь-
ко в случае необходимости создания эффективной
шизонтицидной концентрации хлорохина в крови
для купирования острых приступов. Препарат хо-
рошо всасывается при внутримышечном введении,
но для предупреждения угрожающих жизни токси-
ческих эффектов его следует вводить дробно не-
сколькими небольшими дозами. Можно использо-
вать и внутривенное введение хлорохина в виде
медленных инфузий. Терапевтически эффективная
концентрация препарата в плазме составляет
Глава 54. Антипротозойныесредства
369
ТАБЛИЦА. 54-1. Предупреждение малярии у путешественников'
ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПРИСТУПОВ ВСЕХ ФОРМ МАЛЯРИИ И ИСКОРЕНЕНИЯ ИНФЕКЦИИ,
ВЫЗВАННОЙ Р. FALCIPARUM И Р. MALARIAE1 2
РАЙОНЫ С ХЛОРОХИНЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ФОРМОЙ МАЛЯРИИ, ВЫЗВАННОЙ Р. FALCIPARUM: Центральная
Америка к западу от Панамского канала, Карибский бассейн, Северная Африка и страны Среднего Востока
Хлорохин3
Доза для взрослых: хлорохина фосфат, 500 мг для соли (300 мгдля основания); доза для детей: от 8.3 мг/кг
для соли (5 мг/кг для основания) до взрослой дозы препарата. Прием по одной дозе хлорохина ежене-
дельно, начиная за две недели до въезда в эндемичную зону, во время пребывания там и в течение четырех
недель после возвращения
РАЙОНЫ СХЛОРОХИНРЕЗИСТЕНТНОЙ ФОРМОЙ МАЛЯРИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ Р. FALCIPARUM: все другие стра-
ны мира
Мефлохин (основной метод)4
Доза для взрослых: по таблетке (250 мгдля соли и 228 мгдля основания); доза для детей: 15-19 кг — '/4
таблетки, 20-30 кг — % таблетки, 31-45 кг — 3/4 таблетки, > 45 кг — таблетка. Прием однократной дозы
мефлохина еженедельно, начиная за одну неделю до въезда в эндемичную область, во время пребывания
там и в течение четырех недель после возвращения
Доксициклин (альтернативный метод)5 *
Доза для взрослых: 100 мг ежедневно; доза для детей: 2 мг/кг (максимальная — 100 мг) ежедневно. Еже-
дневный прием в течение двух дней перед отъездом, во время пребывания в эндемичной зоне и в течение
четырех недель после выезда из опасного района
Хлорохин (второй альтернативный метод)
Прием хлорохина еженедельно по вышеуказанной схеме
плюс
Прогуанил5 (при наличии)
Доза для взрослых: 200 мг один раз в день. Доза для детей: < 2 лет — 50 мг в день, 2-6 лет — 100 мг в день,
7-10 лет — 150 мг в день, >10 лет — 200 мг в день
плюс
Пириметамин-сульфадоксин (Фансидар)7 (для однократного самолечения предполагаемой инфекции)
Только однократный прием. Доза для взрослых: 3 таблетки; доза для детей: 5-10 кг — ’/2 таблетки, 11-
20 кг — 1 таблетка, 21-30 кг— 1’/2 таблетки, 31-45 кг — 2 таблетки, > 45 кг — 3 таблетки
ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ Р. VIVAX И Р. OVALE2
Примахин8
Примахин показан только тем пациентам, которые с высокой вероятностью могут заразиться Р. vivax или
Р. ovale. Прием примахина следует начать только после возвращения домой, принимать в течение двух не-
дель в качестве химиопрофилактики. Доза для взрослых: 26.3 мг для соли (15 мг для основания) ежедневно
в течение 14 дней; доза для детей: 0.5 мг для соли/кг (0.3 мг для основания/кг) ежедневно в течение 14 дней
1 Дополнительные рекомендации по профилактике можно найти в источниках, приведенных в списке литературы. Кроме
того, можно звонить в Центр по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention [CDC],
Atlanta, GA 30333). Телефон для справок (404) 332-4555 в течение дня, информация по факсу (404) 488-7761.
2 Гематошизонтициды (хлорохин, мефлохин, доксициклин) оказывают действие на чувствительные к ним Р. falciparum и
Р. malariae при приеме в течение четырех недель после выезда из эндемичной области, однако для уничтожения персисти-
рующей печеночной стадии Р. vivax и Р. ovale необходимо принимать примахин.
3 Хлорохин могут принимать беременные и маленькие дети.
4 Мефлохин не рекомендуется назначать беременным и детям с массой тела меньше 15 кг или при других обстоятельствах
(см. текст). Принимать после еды, запивая водой.
5 Доксициклин противопоказан беременным и детям до 8 лет. Препарат следует принимать с вечерним приемом пищи. К
побочным эффектам относятся фоточувстаительность (профилактические меры: необходимо использовать солнцезащит-
370
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
30 мкг/л для чувствительных штаммов Р. falciparum
и 15 мкг/л — для Р. vivax.
Антималярийный и другие
фармакологические эффекты.
Резистентность
А. Антималярийное действие. Хлорохин являет-
ся высокоэффективным кровяным шизонтицидом и
наиболее широко используемым 4-аминохинолином
для предотвращения и купирования приступов ма-
лярии, вызываемых штаммами Р. vivax, Р. ovale,
Р. malariae, а также чувствительными штаммами
Р. falciparum. Он проявляет и умеренную эффектив-
ность в отношении гамонтов Р. vivax, Р. ovale,
Р. malariae, но не Р. falciparum. Хлорохин не действу-
ет на преэритроцитарный плазмодий и не является
радикальным средством для лечения инфекций, вы-
званных Р. vivax и Р. ovale, потому что не подавляет
персистирующие печеночные стадии этих паразитов.
Б. Механизм антималярийного действия. Точ-
ный механизм антималярийного действия препара-
та неизвестен. Хлорохин может действовать, бло-
кируя ферментативный синтез ДНК и РНК как в
человеческих, так и в протозойных клетках, или
формируя комплекс с ДНК, что препятствует реп-
ликации или транскрипции РНК. Внутри паразита
препарат концентрируется в вакуолях и увеличи-
вает pH в этих органеллах, нарушая способность
паразита метаболизировать и утилизировать эрит-
роцитарный гемоглобин. Предполагается также
вмешательство препарата в обмен фосфолипидов
внутри паразита. Избирательная токсичность хло-
рохина для малярийных паразитов зависит от ме-
ханизма его концентрирования в паразитарных
клетках. Концентрация хлорохина в нормальных
эритроцитах в 10-20 раз больше, чем в плазме, а в
зараженных паразитами эритроцитах — в 25 раз
больше, чем в нормальных.
В. Резистентность. Хлорохинустойчивые пара-
зиты, по-видимому, выводят хлорохин через мемб-
ранный Р-гликопротеиновый насос подобно тому,
как это наблюдается при множественной лекар-
ственной резистентности раковых клеток. В усло-
виях in vitro можно устранить резистентность, за-
блокировав мембранный насос с помощью разных
препаратов, включая верапамил и дезипрамин.
Г. Фармакологическое действие. Механизм
противовоспалительного действия хлорохина (и
гидроксихлорохина), используемого при лечении
аутоиммунных расстройств, неизвестен.
Клиническое применение
(табл. 54-1,54-2, 54-3)
А. Острыеприступымалярии. Хлорохин обычно
подавляетлихорадку (через 24-48 часов) и паразите-
мию (через 48-72 часа) при острых приступах маля-
рии, вызываемой Р. vivax, Р. ovale и Р. malariae, а так-
же нерезистентными штаммами Р. falciparum. При
лечении малярии, вызываемой Р. vivax и Р. ovale, не-
обходимо сочетанное использование примахина с
хлорохиномдляуничтоженияпаразитов, находящих-
ся в персистирующей печеночной стадии развития.
Б. Химиопрофилактика. Хлорохин является
наиболее предпочтительным средством для профи-
лактики всех форм малярии, исключая применение
в районах распространения устойчивых к 4-амино-
хинолинам штаммов Р. falciparum.
В. Амебиаз. Хлорохин используется вместе с
эметином в качестве альтернативного лечения амеб-
ных абсцессов печени.
Г. Аутоиммунные расстройства. Хлорохин (или
гидроксихлорохин) может быть полезен при ауто-
ные средства, задерживающие ультрафиолетовые лучи, и максимально избегать прямого попадания солнечных лучей),
желудочно-кишечные симптомы и кандидозные вагиниты.
6 В Восточной Африке и, возможно, в других областях с хлорохинрезистентной формой малярии (кроме Западной Африки)
показан сочетанный прием прогуанила (палудрина) с хлорохином. Прогуанил не разрешен к применению в США, но может
использоваться в других странах.
7 Фансидар не следует использовать для профилактики заболевания. Рекомендуется применять только для самолечения
лихорадки в случае отсутствия квалифицированной врачебной помощи, однако крайне необходимо немедленно показать-
ся врачу. Каждая таблетка фансидара содержит 25 мг пириметамина и 500 мг сульфадоксина. Препарат противопоказан
при беременности перед родами, при установленной гиперчувстаительности к сульфаниламидам и детям до 2-месячного
возраста. Он неэффективен в Таиланде и в соседних с ним странах.
8 Перед назначением примахина пациент должен обследоааться на предмет дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Примахин противопоказан при беременности. В районах, где хлорохин назначают для профилактики, в качестве альтерна-
тивного средства можно использовать хлорохина фосфат в дозе 500 мг (соль) + примахина фосфат в дозе 78.9 мг (соль)
еженедельно в течение восьми недель.
Глава 54. Антипротозойные средства
371
ТАБЛИЦА 54-2. Лечение малярии у взрослых, восприимчивых к инфекции
Лечение1 инфекции, вызванной всеми видами Лечение1 инфекции, вызванной
паразитов (за исключением хлорохинустойчивых хлорохинустойчивыми штаммами Р. falciparum
штаммов Р. falciparum)
Энтеральное лечение малярии, вызванной
Р. falciparum1 2 3 * или Р. malariae
Хлорохина фосфат 1 г (соль)3,4 в качестве начальной
дозы, далее 0.5 г через 6, 24 и 48 часов
Энтеральное лечение малярии, вызванной
Р. vivax или Р. ovale
Хлорохин3,4, как указано выше, затем по 0.5 г на 10-й
и 17-й дни + примахина фосфат 26.3 мг (соль)5 еже-
дневно в течение 14 дней, начиная с четвертого дня
Парентеральное лечение тяжелых приступов
Хинина дигидрохлорид6 или хинидина глюконат7. По
возможности быстрое начало энтерального приема
хлорохина совместно с примахином в случае инфек-
ции, вызванной Р. vivax или Р. ovale
или
Хлорохина гидрохлорид в/м12, повторяя каждые
6 часов. Начать по возможности быстро энтераль-
ную терапию хлорохином в сочетании с примахином
в случае инфекции, вызванной Р. vivax или Р. ovale
Энтеральное лечение
Хинина сульфат 10 мг/кг 3 раза в день в течение
3-7 дней8 + одна из следующих схем: 1) однократно
пириметамин 75 мг или сульфадоксин 1500 мг (со-
ответствует 3 таблеткам фансидара); 2) пиримета-
мин 25 мг 2 раза в день в течение 3 дней и сульфа-
диазин 500 мг 4 раза в день в течение 5 дней;
3) тетрациклин9 250-500 мг 4 раза в день в течение
7 дней или клиндамицин9 900 мг 3 раза в день в те-
чение 3 дней
или
Мефлохин10 *15-25 мг/кг (соль) однократно или в два
приема с 6-часовым интервалом
или
Галофантрин"
Парентеральное лечение острых приступов
Хинина дигидрохлорид6 или хинидина глюконат7.
Как можно быстрее начать энтеральную терапию
хинина сульфатом + второй препарат (как сказано
выше)
1 Показания и противопоказания по каждому препарату указаны в тексте.
2 В случае малярии, вызванной Р. falciparum, если у пациента не проявляется клинический эффект хлорохина (48-72 часа
для умеренной формы инфекции, 24 часа при сильных приступах), то диагностируется устойчивая к хлорохину форма ма-
лярии. Прием хлорохина следует прекратить и начать пероральное лечение хинином или мефлохином.
3 500 мг хлорохина фосфата = 300 мг основания.
’ Хлорохин излечивает инфекцию, вызываемую чувствительными штаммами Р. falciparum и Р. malariae, а примахин следует
использовать для подавления персистирующих печеночных стадий развития Р. vivax и Р. ovale. Лечение примахином начи-
наютпосле восстановления больного от острой формы заболевания, продолжая терапию хлорохином еженедельно совмест-
но с приемом примахина. Перед назначением примахина пациенты должны проверяться на дефицит глюкозо-6-фосфатде-
гидрогеназы. Альтернативный метод лечения примахином — это комбинация примахина 78.9 мг (соль) и хлорохина 0.5 г
(соль) еженедельно в течение восьми недель.
5 26.3 мг примахина фосфата = 15 мг примахина основания.
’Хинина дигидрохлорид назначают в дозе 10 мг/кг (соль) в 500 мл изотонического раствора NaCI или 5% раствора глюкозы
в/в медленно в течение 4 часов. Повторять каждые 8 часов, пока не станет аозможной энтеральная терапия (максимум
1800 мг/день). Постоянно наблюдать за кровяным давлением и ЭКГ с целью обнаружения аритмий или гипотензии. Боль-
шая начальная ударная доза (20 мг/кг) хинина назначается пациентам, которые заболели в Юго-Восточной Азии, при усло-
вии, если пациенты не принимали препарат. Особая предосторожность необходима при лечении хинином пациентов, ра-
нее принимавших для профилактики мефлохин. В США хинина дигидрохлорид больше не поступает из CDC.
’ При невозможности парентерального использования хинина можно применить хинина глюконат в виде продолжительных
инфузий. Ударную дозу 10 мг/кг (соль) (максимум 600 мг) растворяют в 300 мл изотонического раствора NaCI и вводят в
течение 1 -2 часов с последующим введением 0.02 мг/кг/мин (максимум 10 мг/кг каждые 8 часов), пока не будет возможна
энтеральная терапия хинином. Постоянно следует наблюдать за кровяным давлением и ЭКГ: при расширении интервала
QRS или удлинении интервала Q-T требуется прекращение введения препарата. Хинидина глюконат в США поступает че-
рез Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, GA 30333. Телефон (404) 639-3670 в течение дня, (404) 639-
2888 ночью, по выходным и праздничным дням (в экстренных случаях).
“ Хотя хинина сульфат используют обычно в течение 3 дней, терапию можно продолжить до 7 дней у пациентов, заразив-
шихся в Таиланде, где отмечается пониженная чувствительность к хинину.
372
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
иммунных расстройствах, в этом случае назначают
большие дозы для ежедневного приема в течение
нескольких месяцев (глава 35).
Побочные эффекты
Пациенты обычно хорошо переносят хлорохин,
принимаемый для профилактики малярии (в том
числе при продолжительном использовании) или
для лечения. Изредка проявляются желудочно-ки-
шечные симптомы, незначительные головные боли,
зуд (особенно у темнокожих), анорексия, состояние
дискомфорта, снижение остроты зрения и крапив-
ница. Прием препарата после еды может сгладить
некоторые побочные эффекты. В редких случаях
наблюдаются гемолиз у пациентов с дефицитом
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ухудшение слуха,
дезориентация, психозы, судороги, патологическое
изменение крови, кожные реакции и гипотензия.
Общая кумулятивная доза 100 г (основание) тео-
ретически может вызвать необратимую ретинопа-
тию, поражение слуха и миопатию. Рекомендуется
проводить регулярные обследования зрения и нерв-
но-мышечной системы при приеме хлорохина в те-
чение 5 лет и более. Следует прекратить прием пре-
парата при появлении изменений в сетчатке, полях
зрения или при развитии мышечной слабости. На
ЭКГ хлорохин может вызвать изменения волны Т
и удлинение комплекса QRS.
Большие дозы при в/м инъекциях (10 мг/кг) или
быстрые внутривенные инфузии могут привести к
серьезной гипотензии, угнетению дыхания и оста-
новке сердца.
Противопоказания
и меры предосторожности
Хлорохин противопоказан пациентам с псориа-
зом или порфирией, у которых можно спровоциро-
вать острые приступы этих заболеваний. Препарат
не следует комбинировать с другими средствами,
вызывающими дерматиты, а также назначать боль-
ным с нарушениями функции сетчатки и измене-
нием полей зрения, если только польза лечения не
превысит риск.
Рекомендуется осторожно применять у больных
с поражениями печени, алкоголизмом, неврологи-
ческими или гематологическими расстройствами в
анамнезе. На всасывание хлорохина влияют неко-
торые антацидные и антидиарейные средства (као-
лин, кальция карбонат, магния трисиликат), поэто-
му их принимают за 4 часа до или после приема хло-
рохина.
Хотя безопасность применения хлорохина во
время беременности полностью не подтверждена,
обширный опыт такого назначения, не выявивший
тератогенного эффекта, позволил многим специа-
листам и представителям ВОЗ заключить, что
польза от приема препарата превышает потенциаль-
ный риск для плода. Энтеральный прием хлорохи-
на безопасен для маленьких детей. Раствор хлоро-
хина сульфата (нивахин) для детей широко приме-
няется за пределами США.
Мефлохин
Мефлохин используется для лечения и профи-
лактики малярии, вызываемой хлорохинустойчи-
выми или с множественной лекарственной резис-
тентностью штаммами Р. falciparum. Препарат эф-
фективен также как профилактическое средство
при малярии, вызываемой Р. vivax и, вероятно,
Р. ovale и Р. malariae.
Фармакокинетика
Мефлохина гидрохлорид — это синтетическое
производное 4-хинолинметанола, химически род-
ственное хинину. Препарат используют только
внутрь, так как при парентеральном введении он
оказывает выраженное местное раздражающее дей-
ствие. Он хорошо всасывается, максимальная кон-
центрация в плазме достигается через 7-24 часа.
Разовый прием внутрь дозы 250 мг в виде соли соз-
9 Противопоказан детям до 8 лет и беременным.
10 В больших дозах назначают в Таиланде и других областях, где обнаружена повышенная резистентность, и детям, так как
у них препарат метаболизируется быстрее, чем у взрослых. Тяжелые побочные эффекты встречаются редко. Показания и
протиаопоказания даны в тексте. Мефлохин не следует назначать вместе с хинином или хинидином.
11 Доза для взрослых: 1 таблетка (500 мг) каждые 6 часов до трех доз; детям до 40 кг — 8 мг/кг (суспензии) каждые 6 часов
до трех доз.
12 С целью избежания возможных тяжелых токсических эффектов назначить хлорохин парентерально в виде а/м инъекции
в малой дозе (максимум 3.5 мг/кг [соль] каждые 6 часов).
Глава 54. Антипротозойные средства
373
дает концентрацию в плазме 290-340 нг/мл, а про-
должение ежедневного приема препарата — стацио-
нарную концентрацию 560-1250 нг/мл. Необходи-
мая концентрация препарата в плазме для подав-
ления инфекции Р. falciparum составляет 200-
300 нг/мл. Препарат хорошо связывается с белка-
ми плазмы, концентрируется в эритроцитах и ши-
роко распределяется в тканях, включая централь-
ную нервную систему. Мефлохин разрушается в
печени. Его кислые метаболиты медленно выводят-
ся в основном с фекалиями. Период полувыведения,
варьирующий от 13 до 33 дней, имеет тенденцию к
укорочению у пациентов с острой формой малярии.
Препарат можно обнаружить в крови в течение ме-
сяцев после прекращения приема.
Антималярийный и другие
фармакологические эффекты
А. Антималярийное действие. Мефлохин обла-
дает высокой гематошизонтицидной активностью
в отношении Р. falciparum и Р. vivax и не эффекти-
вен в отношении гамонтов Р.falciparum и печеноч-
ных гистошизонтов Р. vivax. Информации об эф-
фективности препарата в отношении Р. malariae
или Р. ovale недостаточно, но теоретически препа-
рат может действовать на циркулирующих шизон-
тов этих видов. Механизм действия мефлохина не-
известен.
Б. Резистентность. В Юго-Восточной Азии и
Африке выявлены отдельные случаи незначитель-
ной устойчивости к действию мефлохина. Резис-
тентность к препарату может возникать достаточ-
но быстро. Обнаружены резистентные штаммы
плазмодиев в областях, где препарат никогда не
применялся.
В. Фармакологические эффекты. Мефлохин
оказывает хинидиноподобное действие на сердце.
Клиническое использование (табл. 54-1)
А. Профилактика в отношении хлорохинустой-
чивых штаммов Р. falciparum. Мефлохин эффек-
тивен для профилактики в отношении большинства
хлорохинустойчивых или пириметамин-сульфа-
доксинустойчивых штаммов Р. falciparum и дает
лечебный эффект при еженедельном приеме в те-
чение четырех недель после отъезда из эндемичной
зоны. Препарат можно использовать и для профи-
лактики в отношении Р. vivax и, вероятно, в отно-
шении Р. ovale и Р. malariae. Для уничтожения
Р. vivax и Р. ovale требуется проведение курса при-
махина, чтобы подавить печеночную стадию разви-
тия паразитов (подобно использованию в сочетании
с хлорохином при инфекции, вызываемой Р. vivax).
Хотя препарат эффективен и против хлорохин-
чувствительных форм Р. falciparum, его необходи-
мо запасать для использования в малярийных об-
ластях, где хлорохин неэффективен.
Б. Лечение хлорохинустойчивой инфекции,
вызываемой Р. falciparum. Препарат показан для
энтеральной терапии слабых и умеренных форм
мефлохинчувствительных инфекций, вызываемых
Р. falciparum. Поскольку мефлохин не действует так
быстро, как хинин или хинидин, и не может вво-
диться парентерально, им нельзя заменить эти ле-
карства при лечении тяжелобольных. Рекоменду-
ется однократная доза 1250 мг; в ближайшем буду-
щем она может быть уменьшена до 15 мг/кг или до
общей дозы 1000 мг. (Предостережение: перед ис-
пользованием ознакомьтесь с рекомендациями про-
изводителя.)
Побочные реакции
Частота и выраженность побочных реакций до-
зозависима. Однако большинство симптомов отно-
сятся к проявлениям самой малярии.
А. Профилактические дозы. Второстепенные и
преходящие побочные реакции включают желудоч-
но-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боль в
эпигастральной области, диарея), головную боль,
головокружение, обмороки и экстрасистолии с не-
сколько большей частотой, чем при применении
плацебо или других противомалярийных средств.
Выявлены временные лейкоцитоз, тромбоцитопе-
ния и возрастание активности трансаминазы. Со-
общалось также об обратимых нейропсихических*
расстройствах (судороги, депрессии, психозы).
Б. Терапевтические дозы. При приеме терапев-
тической дозы, превышающей 1000 мг, наиболее
вероятны желудочно-кишечные расстройства и
быстрая утомляемость. Частота проявления нейро-
психических симптомов (головокружение, голов-
ная боль, расстройство зрения, шум в ушах, бессон-
ница, беспокойство, возбуждение, тревожность,
депрессия, дезориентация, острые психозы или при-
падки) составляет около 1 %. Реакции могут разви-
ваться в течение 2-3 недель после последнего при-
ема мефлохина.
374
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
В. Токсичность препарата у животных. У жи-
вотных (но не у людей) выявлены офтальмологи-
ческие повреждения (помутнение хрусталика, де-
генерация сетчатки).
Г. Мутагенное, канцерогенное и тератогенное
действие. При проведении различных тестов на
канцерогенность и мутагенность препарата получен
отрицательный результат. Адекватные контролиру-
емые клинические испытания мефлохина при бе-
ременности у человека не проводились.
Противопоказания
и меры предосторожности
Мефлохин противопоказан больным с эпилеп-
сией или психическими расстройствами в анамне-
зе. Препарат нельзя назначать детям с массой тела
меньше 15 кг и до 2-летнего возраста, так как в этих
группах он плохо переносится и его эффективность
не установлена. Противопоказано также сочетанное
введение мефлохина с хинином, хинидином, Р-бло-
каторами и блокаторами кальциевых каналов или
любыми другими средствами, которые пролонгиру-
ют или изменяют сердечную проводимость. Если
приему мефлохина предшествует терапия хинином
или хинидином, то первый прием мефлохина пока-
зан только через 12 часов. Вследствие большого
периода полувыведения мефлохина необходимо со-
блюдать повышенную предосторожность при по-
следующем лечении малярии хинином или хини-
дином.
Препарат лучше не использовать во время бере-
менности, а женщинам детородного возраста, при-
нимающим мефлохин для профилактики малярии,
следует применять контрацепцию.
Мефлохин нельзя назначать людям, работа ко-
торых требует хорошей координации и простран-
ственной ориентации (например, пилоты авиали-
ний). У пациентов, принимающих противосудорож-
ные средства (особенно вальпроевую кислоту и нат-
рия дивальпроат), могут наблюдаться судорожные
припадки; сочетанный прием мефлохина и хлоро-
хина или хинина увеличивает риск возникновения
судорог.
Безопасность приема мефлохина сроком более
одного года не изучалась. Поэтому при использо-
вании препарата в течение продолжительного вре-
мени рекомендуется периодический анализ функ-
ций печени и полное офтальмологическое обсле-
дование.
Примахин
Химия и фармакокинетика
Примахина фосфат — это синтетическое произ-
водное 8-аминохинолина (рис. 54-1). После приема
внутрь препарат хорошо всасывается, достигая мак-
симальной концентрации в плазме через 1-2 часа,
затем полностью метаболизируется и выводится с
мочой. Период полувыведения примахина из плаз-
мы составляет 3-6 часов, через 24 часа отмечаются
только следовые количества препарата. Примахин
широко распределяется по тканям, но только в не-
больших количествах связывается в них. Его основ-
ной метаболит представляет собой дезаминирован-
ное производное, концентрация которого в плазме
в 10 раз больше таковой исходного соединения. Он
медленнее разрушается, при ежедневном приеме ак-
кумулирует. Не установлено, что является актив-
ным действующим началом: примахин или один из
его метаболитов.
Антималярийный и другие
фармакологические эффекты
А. Антималярийное действие. Примахин эф-
фективен в отношении поздних печеночных ста-
дий (гипнозоиты и шизонты) плазмодиев видов
Р. vivax и Р. ovale, и это действие препарата лежит
в основе радикального лечения этих инфекций. Он
также высокоактивен на начальной (экзоэритро-
цитарной) стадии развития Р. falciparum. При ис-
пользовании препарата как средства этиотропной
профилактики совместно с хлорохином он эффек-
тивно защищает от Р. vivax и Р. ovale, но не от хло-
рохинустойчивых штаммов Р. falciparum. Прима-
хин оказывает выраженное гаметоцидное действие
в отношении всех четырех видов плазмодиев и
иногда используется для уничтожения гамонтов
Р. falciparum. В нетоксических дозах действие при-
махина на эритроцитарные шизонты слишком сла-
бое для того, чтобы использовать его для лечения
острых приступов.
Б. Механизм действия. Механизм антималя-
рийного действия примахина изучен недостаточно
хорошо. Хинолин-хиноновые промежуточные ме-
таболиты примахина являются окислительно-вос-
становительными соединениями, которые могут
действовать как оксиданты. Эти производные, ве-
роятно, вызывают большую часть гемолитических
Глава 54. Антилротозойные средства
375
и метгемоглобинемических реакций, связанных с
действием примахина.
В. Фармакологические эффекты. В больших
дозах примахин может угнетать миелоидные эле-
менты костного мозга. В стандартных дозах может
воздействовать на эритроциты у генетически пред-
расположенных лиц.
Клиническое использование
(табл. 54-1 и 54-2)
А. Конечный этап профилактики малярии, вы-
зываемой Р. vivax и Р. ovale. Благодаря действию
препарата на персистирующую печеночную стадию
Р. vivax и Р. ovale, примахин применяют в сочета-
нии с кровяными шизонтицидами, обычно — с хло-
рохином, в конце периода потенциального воздей-
ствия в отношении данных паразитов (конечная
профилактика) для получения радикального эф-
фекта (табл. 54-1).
Б. Радикальное лечение острых форм малярии,
вызываемых Р. vivax и Р. ovale. лечения ост-
рых инфекций используют сочетание примахина и
хлорохина (табл. 54-2). Стандартный курс приема
примахина составляет 14 дней.
В. Этиотропная профилактика малярии, вызы-
ваемой Р. vivax и Р. ovale. В настоящее время не
рекомендуют еженедельный прием комбинации
хлорохина и примахина для подавления и уничто-
жения возбудителя малярии, так как хлорохин сам
по себе оказывает адекватное действие.
Г. Гаметоцидное действие. Для обезвреживания
гамонтов Р. falciparum достаточно однократно при-
нять внутрь 45 мг примахина (основания).
Д. Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii.
Для лечения этой формы пневмонии используют
комбинированную терапию примахином и клинда-
мицином.
Побочные эффекты
В рекомендуемых дозах примахин в основном
хорошо переносится. Он редко вызывает тошноту,
боль в эпигастральной области, абдоминальные спаз-
мы и головную боль. Крайне редки более серьезные
побочные эффекты, такие как лейкопения и аграну-
лоцитоз. К другим редким возможным побочным
реакциям относятся лейкоцитоз, зуд и аритмии.
Прием стандартных доз примахина может вы-
звать ограниченный или выраженный гемолиз или
метгемоглобинемию (проявляющуюся цианозом)
у лиц с некоторыми вариантами дефицита глюко-
зо-6-фосфатдегидрогеназы или с другими наслед-
ственными дефектами эритроцитарного пентозо-
фосфатного пути. Хотя примахин иногда приводит
к развитию метгемоглобинемии у пациентов без
энзимопатий, этот эффект более выражен у боль-
ных с врожденным дефицитом НАД-метгемогло-
бинредуктазы.
Противопоказания
и меры предосторожности
Примахин не следует назначать больным с за-
болеваниями соединительной ткани и больным с
гранулоцитопенией в анамнезе. Препарат нельзя
принимать в течение первого триместра беремен-
ности и, по возможности, до родов. Препарат не
используют парентерально, потому что он может
вызвать выраженную гипотензию.
Перед назначением примахина пациентов жела-
тельно обследовать на предмет дефицита глюкозо-
6-фосфатдегидрогеназы. Прием препарата должен
быть прекращен при появлении признаков гемоли-
за (покраснение или потемнение мочи) или анемии.
Тем не менее чувствительные лица нередко хоро-
шо переносят препарат; им назначают 0.5 г хлоро-
хина + 78.9 мг примахина (45 мг основания) один
раз в неделю в течение восьми недель.
Пириметамин и прогуанил
(хлорогуанид)
Однократный прием пириметамина в фиксиро-
ванной комбинации с сульфадоксином использу-
ют для лечения хлорохинрезистентной малярии,
вызываемой Р. falciparum. Из-за токсичности этой
комбинации ее больше не используют для профи-
лактики заболевания. Пириметамин назначают и
при токсоплазмозе. Прогуанил, не разрешенный в
США, в некоторых странах применяется для про-
филактики малярии, прежде всего в комбинации с
хлорохином.
Химия и фармакокинетика
Пириметамин и прогуанил относятся к ингиби-
торам дигидрофолатредуктазы (антагонисты фо-
лиевой кислоты, антифолаты). Пириметамин явля-
376
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ется 2,4-диаминопиримидином, сходным с тримето-
примом, который используют для лечения бак-
териальных инфекций (глава 47). Прогуанил пред-
ставляет собой производное бигуанида. Их струк-
турные формулы представлены на рис. 54-1.
Оба препарата медленно, но достаточно полно
всасываются из желудочно-кишечного тракта. Со-
держание пириметамина в плазме достигает макси-
мальной концентрации через 4-6 часов после энте-
рального приема. Препарат связывается с белками
плазмы, период его полувыведения составляет при-
близительно 3.5 дней. Концентрация прогуанила в
плазме приближается к максимуму через 5 часов
после приема, период его полувыведения равен при-
мерно 16 часам. Поэтому для профилактики забо-
левания прогуанил назначают ежедневно, в то вре-
мя как пириметамин — один раз в неделю. Пириме-
тамин активно метаболизируется перед выведени-
ем. Прогуанил является пролекарством: фармако-
логической активностью обладает его триазиновый
метаболит циклогуанил.
Антималярийный и другие
фармакологические эффекты
А. Антималярийное действие. Пириметамин и
прогуанил являются кровяными шизонтицидами,
однако из-за их более медленного действия по срав-
нению с хлорохином и хинином они используются
только для профилактики заболевания, а не для
лечения. Прогуанил (но не пириметамин) оказыва-
ет выраженное действие на начальную тканевую
стадию Р. falciparum и поэтому дает этиотропный
профилактический эффект, возможно, даже тогда,
когда эритроцитарные шизонты устойчивы к нему.
Эти препараты не эффективны ни в отношении га-
монтов, ни в отношении персистирующей печеноч-
ной стадии Р. vivax.
Пириметамин и триазиновый метаболит прогуа-
нила обладают более высоким аффинитетом к ди-
гидрофолатредуктазе плазмодия и более эффектив-
но подавляют ее, чем фермент человека. В резуль-
тате происходит избирательное угнетение процесса
восстановления дигидрофолиевой кислоты до тет-
рагидрофолиевой (фолиниевой кислоты) у пара-
зита.
Б. Резистентность. Известно, что устойчивые
штаммы Р. falciparum широко распространены в
мире, в то время как устойчивые штаммы Р. vivax
встречаются не так часто. Поэтому для профилак-
тики малярии, вызываемой Р. falciparum, не реко-
мендуется монотерапия. Хотя хлорохинрезистент-
ные штаммы Р. falcipanm обычно устойчивы к пи-
риметамину и про1уанилу, их комбинации с суль-
фаниламидами или сульфонами иногда бывают
эффективны.
В. Фармакологические эффекты. В дозах, при-
меняемых для лечения и химиопрофилактики ма-
лярии, антифолаты не оказывают фармакологичес-
кого действия на хозяина. В более высоких дозах,
используемых в терапии токсоплазмоза, они могут
вызывать макроцитарную анемию и другие побоч-
ные эффекты.
Клиническое использование
А. Лечение хлорохинрезистентной малярии,
вызываемой Р. falciparum. Пириметамин в фикси-
рованной комбинации с сульфадоксином (фанси-
дар) используется для лечения диагностированных
или предполагаемых острых приступов хлорохин-
резистентной малярии, вызываемой Р. falciparum
(табл. 54-2).
Б. Химиопрофилактика хлорохинрезистентной
малярии, вызываемой Р. falciparum. Использова-
ние фансидара в продолжительной схеме профи-
лактики хлорохинрезистентной малярии, вызыва-
емой Р. falciparum, прекращено вследствие токсич-
ности препарата.
В. Лечение токсоплазмоза. Препаратом выбо-
ра является пириметамин в дозе 75 мг/день в тече-
ние 3 дней и далее по 25 мг ежедневно в сочетании
с трисульфапиримидином (2-6 г/день в 4 приема)
или сульфадиазином (100 мг/кг в сутки [максимум
6 г/день] в 4 приема). Продолжительность лечения
составляет 3-4 недели. Для избежания гематоло-
гических эффектов из-за вызванного пириметами-
ном дефицита фолатов назначают лейковорин-
кальций (фолиниевую кислоту) по 10 мг/день в 2-
4 приема. По крайней мере два раза в неделю необ-
ходимо проводить анализ количества тромбоцитов
и лейкоцитов. Должна быть проверена чувствитель-
ность пациентов к сульфаниламидам.
Более высокие дозы препарата используют для
лечения энцефалита, вызванного токсоплазмозом,
у больных СПИДом. Начальную терапию (в тече-
ние шести недель и более в случае необходимости)
проводят следующим образом: в качестве ударной
дозы назначают 200 мг пириметамина в два приема
и далее 1-1.5 мг/кг/день, 4-6 г/день сульфадиази-
Глава 54. Антипротозойные средства
377
на или трисульфапиримидина в четыре приема. Для
поддерживающей терапии применяют пиримета-
мин в дозе 25-50 мг/день + сульфадиазин или три-
сульфапиримидин 2 г/день в два приема + лейко-
ворин-кальций в дозе 5-20 г/день в два приема. Для
уменьшения повышенного внутричерепного давле-
ния часто добавляют кортикостероиды.
Побочные эффекты
При лечении малярии пациенты обычно хоро-
шо переносят пириметамин и прогуанил. Желудоч-
но-кишечные и аллергические реакции встречают-
ся редко.
Противопоказания
и меры предосторожности
Раньше пириметамин не рекомендовали прини-
мать во время беременности, так как в больших до-
зах он оказывал тератогенное действие на живот-
ных. Однако широкое применение пириметамина
у людей в течение более 20 лет не выявило подоб-
ного эффекта. Прогуанил считают безопасным для
беременных препаратом.
Сульфаниламиды и сульфоны
Сульфаниламиды и сульфоны оказывают гема-
тошизонтицидное действие в отношении некоторых
штаммов Р. falciparum по тому же механизму, что и
для бактерий, а именно, ингибируя синтез дигидро-
фолиевой кислоты (глава 47). Однако эти препара-
ты слабо действуют на гематошизонтов Р. vivax и
неэффективны в отношении гаметоцитов и печеноч-
ной стадии развития Р. falciparum или Р. vivax.
При комбинированном использовании сульфа-
ниламидов или сульфонов с антифолатами у воспри-
имчивых плазмодиев происходит синергическая бло-
када синтеза фолиевой кислоты (рис. 47-2). Многие
комбинации применяются для профилактики и ле-
чения хлорохинрезистентных форм малярии, вызы-
ваемой Р. falciparum-, к наиболее эффективным от-
носятся комбинация сульфодоксина и пириметами-
на (фансидар) и дапсона с пириметамином (мало-
прим). Однако во многих странах мира плазмодии
вида P.faldparum приобрели устойчивость к данным
комбинациям. Кроме возникновения устойчивости
кпрепаратам, большим недостатком сульфанилами-
дов и сульфонов является их медленное гематоши-
зонтицидное действие и многочисленные и иногда
серьезные побочные эффекты.
1. ФАНСИДАР
(пириметамин-сульфодоксин)
Фармакокинетика
Фансидар хорошо всасывается. Содержание его
компонентов в плазме достигает максимал ьной кон-
центрации через 2-8 часов, выводятся они главным
образом почками. Средняя продолжительность пе-
риода полувыведения составляет 170 часов для
сульфодоксина и 80-110 часов для пириметамина.
Антималярийное действие
и резистентность
Фансидар эффективен в отношении некоторых
видов малярии, вызываемой Р. falciparum. Но при
лечении тяжелобольных пациентов одновременно
должен назначаться хинин, так как фансидар дей-
ствует медленно. Фансидар не помогает при маля-
рии, вызываемой Р. vivax, а его действие на плазмо-
диев Р. ovale и Р. malariae недостаточно изучено.
Во многих странах Юго-Восточной Азии, в бас-
сейне Амазонки и в Восточной Африке наблюдает-
ся множественная лекарственная резистентность (к
хлорохину и фансидару).
Клиническое применение
(табл. 54-1 и 54-2)
А. Лечение хлорохинрезистентной формы ма-
лярии, вызываемой P.faldparum. Для лечения ост-
рых приступов хлорохинустойчивой малярии, вызы-
ваемой!0. falciparum (табл. 54-2), фансидар (медлен-
нодействующий шизонтицид) используют в сочета-
нии с хинином (быстродействующий препарат).
Б. Пробное лечение хлорохинрезистентной
формы малярии, вызываемой P.faldparum. Фан-
сидар применяют для пробного самолечения ма-
лярии, т. е. в ситуации, когда развиваются малярие-
подобные симптомы, но нет возможности немедлен-
но диагностировать и получить медицинскую по-
мощь. В таких случаях рекомендуется самолечение
разовой дозой препарата (3 таблетки для взрослых).
Однако в последующем необходимо провести меди-
цинское обследование. Данный метод лечения неэф-
фективен в отношении плазмодиев Р. vivax, Р. ovale
378
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
и Р. malariae, но может помочь при хлорохинрезис-
тентной малярии, вызываемой Р. falciparum, если
тяжесть заболевания не требует быстрого примене-
ния такого кровяного шизонтицида, как хинин.
Побочные эффекты
Редкие побочные эффекты от приема однократ-
ной дозы фансидара обусловлены аллергией на
сульфаниламиды и включают гематологические,
желудочно-кишечные проявления, реакции со сто-
роны центральной нервной системы, кожные высы-
пания и действие на почки.
Фансидар больше не используют для длительной
профилактики вследствие его выраженных побоч-
ных эффектов, в том числе мультиформной эрите-
мы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического
эпидермального некролиза, который встречается с
небольшой, но статистически достоверной частотой.
Противопоказания
и меры предосторожности
Фансидар противопоказан пациентам с повы-
шенной чувствительностью к сульфаниламидам.
Его не следует использовать на поздних сроках бе-
ременности, кормящим женщинам или детям в воз-
расте до двух месяцев. Следует проявлять осторож-
ность при использовании препарата у пациентов с
нарушениями функций почек или печени, с дефи-
цитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (иногда от-
мечается гемолиз), а также у пациентов с выражен-
ными аллергическими расстройствами, бронхиа-
льной астмой или с недостаточным питанием.
2. МАЛОПРИМ* (пириметамин-дапсон)
Вследствие потенциально высокой токсичности
(летальный агранулоцитоз) препарат не рекоменду-
емся использовать для профилактики заболевания.
Хинин и хинидин
1. хинин
В течение 300 лет при малярии применяли ос-
новной алкалоид коры хинного дерева — хинин.
К 1959 г. он был вытеснен другими противомаля-
* Не разрешен к применению в США.
рийными средствами, прежде всего хлорохином. В
результате последующего широкого распростране-
ния устойчивости к хлорохину хинин снова приоб-
рел важное значение как противомалярийное сред-
ство. Он в основном используется для энтерально-
го лечения хлорохинрезистентной малярии, вызы-
ваемой Р. falciparum, и, если возможно, для парен-
терального купирования острых приступов маля-
рии, вызываемых Р. falciparum. В США CDC имеет
для парентеральной терапии в экстренных случаях
хинидина глюконат.
Фармакокинетика
Горький на вкус хинин быстро всасывается, до-
стигая максимальной концентрации в крови через
1-3 часа, и широко распределяется в тканях орга-
низма. Около 80 % препарата связывается с белка-
ми плазмы. Концентрация хинина в эритроцитах со-
ставляет примерно 20 % от таковой в плазме, а в
спинномозговой жидкости — 7 %. Период полувы-
ведения хинина у здоровых людей в среднем равен
10 часам и более длительный у инфицированных
лиц в зависимости от тяжести заболевания. При-
близительно 80 % препарата метаболизируется в пе-
чени, основная его часть выводится с мочой. Экск-
реция ускоряется при подкислении мочи.
При постоянном приеме ежедневной дозы кон-
центрация препарата в плазме достигает плато на
третий день. В норме или при легкой инфекции
стандартная энтеральная доза создает в крови кон-
центрацию около 7 мкг/мл, в случае выраженной
формы малярии она увеличивается. Средняя кон-
центрация препарата в плазме, необходимая для
элиминации в бесполой стадии развития, составля-
ет 5 мкг/мл для вида Р. vivax и немного больше для
Р. falciparum. При концентрации менее 2 мкг/мл
терапевтический эффект незначителен, а более
7 мкг/мл появляются побочные эффекты (“цинхо-
низм”). Из-за узкого диапазона терапевтических доз
при лечении малярии, вызываемой Р. falciparum,
часто возникают побочные реакции.
Эффективным и безопасным считается внутри-
мышечное введение хинина. Так как инъекции кон-
центрированного (300 мг/мл) раствора довольно
болезненны и могут вызвать стерильные абсцессы,
то предпочтение отдают разбавленным растворам
(50-100 мг/мл). Схема лечения такая же, как при
в/в введении, и максимальная концентрация пре-
парата в плазме наблюдается через 4 часа.
Глава 54. Антипротозойные средства
379
Антималярийный и другие
фармакологические эффекты,
устойчивость к препарату
А. Антималярийное действие. Хинин является
быстродействующим, высокоэффективным кровя-
ным шизонтицидом, действующим на все четыре
вида плазмодиев. Препарат оказывает гаметоцид-
ное действие в отношении Р. vivax и Р. ovale, но не-
достаточно эффективен в отношении гамонтов
Р. falciparum. Хинин не обезвреживает спорозоиты
и не оказывает влияния на печеночную стадию ни
одного из видов паразитов.
Б. Механизм действия. Молекулярный меха-
низм действия препарата неясен. Известно, что хи-
нин подавляет многие ферментные системы. Кро-
ме того, при помощи водородных связей он образу-
ет комплекс с двойной спиралью ДНК и тем самым
ингибирует раскручивание ДНК, транскрипцию и
синтез белка.
В. Фармакологические эффекты. При энте-
ральном приеме хинин часто вызывает раздраже-
ние желудка. Воздействие препарата на сердечную
мышцу сходно с эффектом его D-стереоизомера
хинидина, но менее выражено. Хинин оказывает
незначительное окситоциноподобное действие на
матку беременной, особенно в третьем триместре.
В скелетных мышцах препарат дает курареподоб-
ный эффект на моторные окончания и, по-види-
мому, удлиняет рефрактерный период мембран
скелетной мышцы. Хинин может ослабить тетани-
ческие сокращения, возникающие по разным при-
чинам, и используется для снятия контрактур при
врожденной миотонии. К устаревшим способам
применения этого препарата относятся диагности-
ческий тест на тяжесть миастении и его использо-
вание как противовоспалительного и обезболива-
ющего средства. Прием терапевтических доз иног-
да приводит к гипогликемии вследствие стимуля-
ции р-клеток поджелудочной железы, высвобож-
дающих инсулин, что создает особые проблемы
при лечении серьезных форм малярии у беремен-
ных пациенток. Слишком быстрые в/в инъекции
могут вызвать выраженную, а иногда и смертель-
ную гипотензию.
Г. Резистентность. В Юго-Восточной Азии воз-
растает резистентность к монотерапии хинином.
Однако при введении хинина сочетанно с другим
препаратом не было зарегистрировано случаев пол-
ного отсутствия реакции.
Клиническое применение
(табл. 54-1 и 54-2)
А. Парентеральное лечение острых форм ма-
лярии, вызываемой Р. falciparum. При необходи-
мости парентерального лечения тяжелых форм ма-
лярии, вызываемой Р. falciparum, чувствительной
или резистентной к хлорохину, следует медленно
внутривенно вводить хинина дигидрохлорид. Воп-
реки бытовавшим ранее представлениям, разбав-
ленный хорошо всасывающийся раствор хинина
для в/м введения, который практически не вызы-
вает дискомфорта или некроза тканей, и является
альтернативой в/в введению.
Б. Энтеральное лечение резистентной к хлоро-
хину малярии, вызываемой Р.falciparum. Для эн-
терального лечения острых приступов хлорохинре-
зистентной малярии, вызываемой Р. falciparum
(табл. 54-2), используют хинина сульфат с други-
ми препаратами. Несмотря на то, что хинин эффек-
тивно ограничивает паразитемию, он не полностью
подавляет инфекцию, поэтому необходима комби-
нированная терапия с другими препаратами. Хинин
менее эффективен, чем хлорохин, и не использует-
ся при острых приступах малярии, вызываемой
Р. vivax, Р. ovale и Р. malariae, а также хлорохинчув-
ствительной малярии, вызываемой Р. falciparum.
В. Профилактика. Вследствие потенциальной
токсичности хинин не используют для профилакти-
ки малярии. Однако в областях, где/5. falciparum ус-
тойчив к действию хлорохина, а мефлохин и докси-
циклин отсутствуют, хинин применяют и для профи-
лактики заболевания. С этой целью назначают 325 мг
препарата ежедневно во время пребывания в энде-
мичной зоне и в течение четырех недель после воз-
вращения. Для уничтожения инфекции, вызываемой
Р. ovale или Р. vivax, необходим курс лечения прима-
хином, но при этом нельзя принимать хинин.
Г. Другие области применения. Хинина суль-
фат в дозе 200-300 мг иногда эффективен при ноч-
ных судорогах ног. Хинин в сочетании с клиндами-
цином используют при лечении больных с тяжелы-
ми формами бабезиоза, вызываемого Babesia microti.
Побочные эффекты
А. Действие на желудочно-кишечный тракт.
Раздражая слизистую оболочку желудка, хинин ча-
сто вызывает тошноту, рвоту или боль в эпигаст-
ральной области.
380
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Б. Отравление хинином. Реже встречается цин-
хонизм — токсическое состояние, которое обычно
развивается при концентрации хинина в плазме,
превышающей 7-10 мкг/мл. У некоторых пациен-
тов симптомы отравления могут появиться и при бо-
лее низкой концентрации хинина. Симптомы сла-
бого и умеренного цинхонизма включают головную
боль, тошноту, незначительное расстройство зрения,
головокружение и слабый шум в ушах. При продол-
жении лечения они могут ослабевать, и поэтому пре-
рывать терапию не рекомендуется. Если симптомы
усиливаются, то следует временно прекратить ле-
чение и измерить концентрацию хинина в плазме.
В. Гематологическое действие. При лечении
острых форм малярии у 0.05 % пациентов наблю-
дается гемолиз, вызываемый непосредственно хи-
нином. Гемолиз может обнаруживаться у пациен-
тов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеничес-
кая пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха и гипо-
протромбинемия встречаются редко.
Г. Гипогликемия. Как уже отмечалось, при прие-
ме терапевтических доз хинина может наблюдаться
снижение содержания сахара в крови. Введение глю-
козы может усилить дальнейшее высвобождение
инсулина с последующим развитием гипогликемии.
Д. Острая токсичность. Выраженное токсичес-
кое действие встречается редко; оно проявляется
лихорадкой, кожными высыпаниями, глухотой, рас-
стройством зрения, нарушениями со стороны ЦНС
и хинидиноподобными эффектами.
Роль хинина в развитии гемоглобинурийной ли-
хорадки неясна, но это заболевание чаще возникало
в прошлом, когда практиковался более продолжи-
тельный прием препарата. У сенсибилизированных
пациентов даже однократная доза может спровоци-
ровать гемолитическую реакцию. Синдром, харак-
теризующийся массивным внутрисосудистым гемо-
лизом, сопровождается гемоглобинурией, потемне-
нием мочи, гипертермией, азотемией, повышенной
агрегацией форменных элементов крови в сосудах и
коагуляцией, почечной недостаточностью и уреми-
ей. Частота смертельных случаев составляет 25-50 %.
Е. Мутагенность и тератогенность. При безре-
зультатном проведении аборта с использованием
хинина в высоких дозах у пациенток могут родить-
ся дети с врожденными пороками развития.
Ж. Другие побочные эффекты. Внутривенное
введение хинина и хинидина приводит к тромбо-
флебитам. Быстрая в/в инфузия вызывает умерен-
ную или выраженную гипотензию, судороги, фиб-
рилляцию желудочков и смерть.
Противопоказания
и меры предосторожности
При первых признаках гемолиза следует прекра-
тить прием хинина. При гиперчувствительности к
препарату или других выраженных реакциях так-
же отменяют его прием. Хинин нельзя вводить под-
кожно, назначать во время беременности, пациен-
там с шумом в ушах, невритом зрительного нерва
или миастенией в анамнезе. При почечной недоста-
точности необходимо измерить концентрацию хи-
нина в плазме и немедленно снизить дозу. Пациен-
ты с сердечными аритмиями должны соблюдать те
же предосторожности, что и при приеме хинидина.
Взаимодействие препаратов
Алюминийсодержащие антацидные средства
замедляют всасывание хинина. Хинин в свою оче-
редь может тормозить всасывание дигоксина и ди-
гитоксина. Сочетанное применение дигоксина и
хинина вызывает увеличение концентрации дигок-
сина в сыворотке. Под действием хинина возраста-
ет эффективность варфарина и других антикоагу-
лянтов. Он может усилить или рестимулировать
нервно-мышечную блокаду у пациентов, получаю-
щих блокаторы нервно-мышечной передачи. Циме-
тидин замедляет выведение хинина, а увеличение
кислотности мочи повышает его клиренс.
2. ХИНИДИН
Правовращающий стереоизомер хинина хини-
дин выпускается в виде хинидина глюконата для
парентеральной терапии сердечных аритмий (гла-
ва 14, том 1). Хинидина глюконат эффективен так-
же для лечения тяжелых форм малярии и исполь-
зуется при отсутствии парентеральной формы хи-
нина. В США хинина сульфат больше не произво-
дится, но хинидина глюконат в экстренных случа-
ях можно получить в CDC (404-639-3670).
Препараты других
фармакологических групп
В областях, где преобладают резистентные к
хлорохину и антифолат-сульфаниламидным ком-
бинациям формы малярии, вызываемой Р. fold-
Глава 54. Антипротозойные средства
381
рагит, применяют альтернативные лекарственные
средства. Некоторые из этих препаратов использу-
ют для профилактики заболевания. После возвра-
щения пациента из эндемичной зоны для обеспече-
ния радикального эффекта в случае заражения
Р. vivax и Р. ovale необходима терапия примахином
(согласно схеме).
1. ДОКСИЦИКЛИН
Препарат из группы тетрациклинов доксицик-
лин (глава 44) применяют в основном для профи-
лактики при мультипрепаратной устойчивости
Р. falciparum, назначая его в дозах 100 мг/день во
время пребывания в эндемичной зоне и в течение
четырех недель по возвращении. Монотерапия ост-
рых форм малярии не применяется, но эффектив-
ной является его комбинация с хинином. Препарат
предназначен для краткосрочной профилактики,
его эффективность и безопасность при длительном
использовании не оценивались. Более подробная
информация представлена в главе 44.
2. ГАЛОФАНТРИН*
Галофантрина гидрохлорид является фенант-
ренметанольным соединением, активным в отноше-
нии бесполой эритроцитарной стадии развития
Р. vivax и в отношении хлорохинчувствительных и
хлорохинрезистентных Р. falciparum. Он не влияет
наэкзоэритроцитарную стадию развития паразитов
и на гамонты. Информация об эффективности га-
лофантрина при малярии, вызванной Р. ovale и
Р. malariae, весьма ограничена. Препарат быстро, но
неполностью всасывается из желудочно-кишечно-
го тракта (всасывание улучшается при приеме пре-
парата во время еды), широко распределяется по
тканям и достигает максимальной концентрации в
плазме через 3-5 часов. Время полувыведения пре-
парата составляет 1 -2 дня, а его основного метабо-
лита дезбутилгалофантрина — 3-5 дней. Оба они
выводятся в основном с фекалиями.
Препарат используют только для энтеральной
терапии острых форм заболевания, преимуществен-
но, церебральной малярии, вызываемой Р. falci-
parum. Эффективность лечения в этом случае пре-
вышает 94 %. Препарат нельзя назначать тяжело-
больным пациентам вследствие отсутствия лекар-
• Не разрешен к применению в США.
ственной формы для парентерального введения.
Энтеральная доза для взрослых составляет 500 мг
(для детей с массой тела до 40 кг — 8 мг/кг). Лекар-
ство принимают каждые 6 часов, не более трех доз.
У неиммунизированных пациентов лечение повто-
ряют через неделю. В настоящее время препарат не
рекомендуется применять для профилактики.
Галофантрин оказывает эмбриотоксическое дей-
ствие у животных и поэтому противопоказан при
беременности, если только польза не превышает
риск. Препарат обычно хорошо переносится.
3. КИНГХАОСУ* (артемизинин)
Сесквитерпеновый лакгоноэндопероксид кинг-
хаосу — средство китайской травяной медицины
(qinghao), использующееся в Китае в качестве ан-
типиретика в течение 2000 лет.
Поскольку препарат только частично растворим
в воде и маслах, были синтезированы его более
растворимые аналоги: водорастворимый артезунат
(формы для энтерального и внутривенного исполь-
зования) и жирорастворимый артеметер (для энте-
рального и внутримышечного использования). Сей-
час проходит испытание жирорастворимое произ-
водное артеэтер, близкое по структуре к артеметер.
Фармакологическое изучение кингхаосу и его ана-
логов выявило, что они хорошо всасываются (мак-
симальная концентрация в плазме наблюдается че-
рез 1 час) и подвергаются быстрому гидролизу до
биологически активного метаболита — дигидро-
кингхаосу. Исходное соединение и метаболит ши-
роко распределяются по тканям и быстро выводят-
ся (период полувыведения составляет 4 часа).
Кингхаосу и его аналоги являются эффективны-
ми кровяными шизонтицидами в отношении всех
видов малярийного плазмодия, включая хлорохин-
резистентный Р. falciparum. Они не действуют на
печеночную стадию развития паразитов, не излечи-
вают рецидивы малярии и не используются для
этиотропной профилактики. Механизм их действия
неизвестен. Они особенно эффективны при цереб-
ральной малярии, вызываемой Р. falcipanm. Час-
тота возникновения рецидивов составляет 40 % при
терапии в течение 1-3 дней, но значительно умень-
шается при продолжительности терапии, составля-
ющей 7 дней. Рекомендуемая схема приема боль-
шей частью эмпирическая.
Препараты вызывают мало побочных эффектов,
но оказывают эмбриотоксическое действие у крыс
382
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
и мышей. Поэтому их не следует использовать во
время беременности. У животных отмечалось так-
же подавление функций костного мозга, а у лю-
дей — уменьшение числа ретикулоцитов.
4. ХИНАКРИН
9-Аминоакридин хинакрин является кровяным
шизонтицидом, который эффективно подавляет все
четыре разновидности малярии у человека и может
быть радикальным средством для лечения малярии,
вызываемой Р. malariae и нерезистентными штам-
мами Р. falciparum. До внедрения в 1945 г. хлоро-
хина хинакрин был основным синтетическим сред-
ством, используемым для антималярийной профи-
лактики, но сейчас он утратил это значение. К не-
достаткам препарата относят образование отложе-
ний, которые вызывают пожелтение кожи, и редкие
случаи провокации психотических реакций.
Лечение амебиаза
—4--------------------------------------
Амебиаз может проявляться в виде тяжелой ки-
шечной инфекции (дизентерии), слабо или умерен-
но выраженной бессимптомной кишечной инфек-
ции, а также как амебома, абсцесс печени или дру-
гой тип внекишечной инфекции.
Выбор препарата зависит от клинической кар-
тины заболевания и от желаемого места его дей-
ствия, т. е. в просвете кишечника или в тканях.
В табл. 54-3 представлены основные и альтернатив-
ные методы лечения для каждого клинического
типа амебиаза. Дозы препаратов даны в сносках к
таблице. Ни один из них не пригоден для эффек-
тивной и безопасной химиопрофилактики.
Препараты, используемые для лечения
Все антиамебные средства эффективны в отно-
шении трофозоитов Entamoeba histolytica, но боль-
шинство из них не действует па стадию цисты.
А. Тканевые амебициды. Эти препараты унич-
тожают паразитов главным образом в стенке кишеч-
ника, печени и других тканях. Они не действуют на
амеб, находящихся в просвете кишки.
1. Нитроимидазолы. Метронидазол, тинида-
зол* и орнидазол* высокоэффективны в отноше-
нии амеб, паразитирующих в стенке кишечника и в
других тканях. Однако их эффективность как по-
лостных амебицидов недостаточна. Так, мопотера-
пия метронидазолом излечивает кишечные инфек-
ции только в 50 % случаев.
2. Эметины. Эметин идегидроэметин** вводят-
ся в основном внутримышечно. В этой форме они
воздействуют на простейших в стенке кишки и дру-
гих тканях, но не влияют на амеб в просвете кишеч-
ника.
3. Хлорохин. Препарат эффективен в основном
в отношении амеб, находящихся в печени.
Б. Амебициды, действующие в просвете кишеч-
ника. Эти препараты действуют преимущественно
в просвете кишечника, а не в его стенке или в дру-
гих тканях.
1. Дихлороацетамиды. Дилоксанида фуроат**,
клефамид*, теклозан*, этофамид*.
2. Галогенированные гидроксихинолины. Йо-
дохинол (дийодогидроксихин); клиохинол (йодо-
хлоргидроксихин)*.
3. Антибиотики. Энтеральный прием тетрацик-
линов опосредованно действует на амеб в просвете
кишечника за счет уничтожения ассоциированных
с Е. histolytica бактерий. Паромомицин и эритроми-
цин оказывают прямое амебицидное действие. За
исключением паромомицина ни один из антибио-
тиков не является высокоэффективным в отноше-
нии кишечных организмов и не может применять-
ся для монотерапии. При парентеральном введении
антибиотики дают незначительный антиамебный
эффект вне зависимости от локализации инфек-
ционного процесса.
Лечение специфических форм амебиаза
А. Бессимптомная кишечная инфекция. Паци-
ентов с бессимптомной формой инфекции необхо-
димо лечить, так как впоследствии симптомы мо-
гут проявиться. Кроме того, существует опасность
заражения других людей. Препаратами выбора яв-
ляются дилоксанида фуроат и йодохипол, которые
дают положительный эффект в 80-90 % случаев
при одном курсе лечения. У дилоксанида меньше
побочных эффектов по сравнению с йодохинолом.
При лечении бессимптомной инфекции нет необ-
ходимости в использовании других тканевых аме-
бицидных препаратов.
* Не разрешен к применению в США.
•• В США распространяется через Centers for Disease Control
and Prevention, Atlanta 30333; телефон 404-639-3670.
Глава 54. Антипротозойные средства
383
Альтернативный способ лечения заключается в
комбинировании паромомицина или метронидазо-
ла с йодохинолом или дилоксанидом.
Б. Слабо и умеренно выраженные кишечные
инфекции. На этих стадиях кишечного заболевания
необходимо введение и полостных, и тканевых аме-
бицидных средств, поскольку паразиты должны
быть уничтожены в полостях, кишечной стенке и
печени. Предпочтительна комбинация метронида-
зола с полостным амебицидом (дилоксанида фуро-
ат или йодохинол), эффективная в 90 % случаев.
Альтернативной является комбинация полост-
ного амебицида (йодохинола или дилоксанида фу-
роата) с тетрациклином с последующим коротким
курсом лечения хлорохином.
В. Тяжелые кишечные инфекции (дизентерия).
Амебицидное лечение тяжелой формы амебной ди-
зентерии такое же, как в случае слабой и умерен-
ной инфекции. К необходимым вспомогательным
мероприятиям относятся восполнение жидкости и
электролитов и введение опиоидов для контроля
моторики кишечника.
Г. Абсцессы печени. Обычно необходима гос-
питализация и постельный режим. Препарат выбо-
ра — метронидазол. За 10 дней приема излечивает-
ся 95 % пациентов с неосложненным течением бо-
лезни. Однако иногда лечение бывает неэффектив-
ным. Следует также принимать полостные амеби-
циды (дилоксанида фуроат или йодохинол) для
уничтожения кишечной инфекции независимо от
того, были ли паразиты найдены в кале. Преиму-
щество метронидазола определяется его влиянием
на анаэробные бактерии, которые являются глав-
ной причиной, вызывающей бактериальные абсцес-
сы печени.
Д. Амебома и внекишечные формы амебиаза.
Препарат выбора — метронидазол. Альтернатив-
ным средством является дегидроэметин (эметин).
Хлорохин неэффективен из-за низких концентра-
ций в тканях (за исключением печени). Необходи-
мо одновременное проведение курса лечения поло-
стными амебицидами.
Хлорохин
Содержание хлорохина в печени достигает зна-
чительного уровня. В сочетании с дегидроэметином
(или эметином) он дает хороший терапевтический
эффект при лечении или предупреждении амебно-
го абсцесса печени. Хлорохин не применяют в те-
рапии кишечного амебиаза, потому что он не дей-
ствует в просвете кишечника. В диапазоне доз, ис-
пользуемом при лечении амебиазов, не возникает
ретинопатии, наблюдающейся обычно при длитель-
ном приеме хлорохина.
Эметин и дегидроэметин
Химия и фармакокинетика
Эметин получают из ипекакуаны или синтези-
руют. Субстанцией для синтеза является рацемат
2-дегидроэметина дигидрохлорида.
Эметин и дегидроэметин вводят парентерально,
потому что при энтеральном приеме они плохо вса-
сываются, малоэффективны и могут вызвать рво-
ту. При парентеральном введении препараты накап-
ливаются в первую очередь в печени, легких, селе-
зенке и почках. Для них характерна кумуляция и
медленное выведение почками (следовые количе-
ства определяются в моче в течение 1-2 месяцев
по окончании терапии).
Фармакологические эффекты
Эметин и дегидроэметин действуют почти на
все ткани. Они необратимо блокируют синтез бел-
ка у эукариотов, ингибируя движение рибосом
вдоль иРНК, и вторично — синтез ДНК. При па-
рентеральном введении лабораторным животным
токсических доз эметина наблюдали повреждение
клеток печени, почек, скелетных и сердечной
мышц. Подавляется сердечная проводимость и со-
кратимость, что может вызвать предсердные и же-
лудочковые аритмии, сердечную дилатацию и
смерть. Эметин блокирует также адрено- и холи-
норецепторы.
Антиамебное действие
Данные препараты действуют непосредственно
на трофозоиты, уничтожая их.
Клиническое применение
Эметин и дегидроэметин не следует применять
для лечения бессимптомных и слабо выраженных
кишечных инфекций. По возможности предпочте-
ние отдают дегидроэметину, так как он не уступает
эметину по эффективности и менее токсичен. Схе-
ма лечения представлена в табл. 54-3.
384
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 54-3. Лечение амебиаза
Форма заболевания Препарат(ы) выбора Альтернативные средства
Бессимптомная кишеч- ная инфекция Дилоксанида фуроат1,2 Йодохинол (дийодогидроксихин)3 или паро- момицин4
Слабо и умеренно вы- раженные кишечные инфекции (недизен- терийные колиты) 1) Метронидазол5 плюс 2) Дилоксанида фуроат1 2 3 4 5 6 или йодо- хинол3 1) Дилоксанида фуроат2 или йодохинол3 плюс 2) Тетрациклин6 далее 3)Хлорохин или 1) Паромомицин4 далее 2) Хлорохин7
Тяжелая кишечная ин- фекция (дизентерия) 1) Метронидазол8 плюс 2) Дилоксанида фуроат2 или йодо- хинол3 Если исходно необходима парентеральная терапия: 1) Внутривенно метронидазол9 до начала энтеральной терапии; 2) Далее энтерально метронида- зол8 плюс дилоксанида фуроат2 или йодохинол3 1) Тетрациклин6 плюс 2) Дилоксанида фуроат2 или йодохинол3 далее 3) Хлорохин10 или 1) Дегидроэметин1'11 или эметин11 далее 2) Тетрациклин6 плюс дилоксанида фуроат2 или йодохинол3 далее 3) Хлорохин10
Абсцессы печени 1) Метронидазол8,9 плюс 2) Дилоксанида фуроат2 или йодо- хинол3 далее 3) Хлорохин10 1) Дигидроэметин1,12 или эметин12 далее 2) Хлорохин13 плюс 3) Дилоксанида фуроат2 или йодохинол3
Амебома или внеки- шечная инфекция Так же, как при лечении абсцессов печени, кроме приема хлорохина Так же, как при лечении абсцессов печени, кроме приема хлорохина
1 Приобретение в США возможно только через Parasitic Disease Drug Service, Centers for Disease Control and Prevention,
Atlanta 30333. Телефонные заявки принимают по центральному номеру (404) 639-3670 днем; (404) 639-2888 по ночам,
выходным и праздничным дням (только в экстренных случаях).
2 Дилоксанида фуроат по 500 мг 3 раза в день во время еды в течение десяти дней (детям 20 мг/кг тремя дробными дозами
ежедневно в течение десяти дней).
3 Йодохинол (дийодогидроксихин) по 650 мг 3 раза в день в течение 21 дня (детям 30-40 мг/кг [максимум 2 г] тремя дроб-
ными дозами ежедневно в течение 21 дня).
4 Паромомицин по 25-35 мг/кг (основание) (максимум 3 г) тремя дробными дозами после еды ежедневно а течение свми
дней (детям в той же дозировке).
5 Метронидазол по 750 мг 3 раза в день в течение десяти дней (детям 35 мг/кг тремя дробными дозами ежедневно в тече-
ние десяти дней).
6 Тетрациклин по 250 мг 4 раза в день в течение десяти дней; при тяжелой форме дизентерии по 500 мг 4 раза а день в
течение первых пяти дней, далее по 250 мг 4 раза в день в течение пяти дней. Тетрациклин не следует применять во время
беременности и у детей до 8 лет; более старшим детям назначают 20 мг/кг в день четырьмя дробными дозами в течение
десяти дней.
Глава 54. Антипротозойные средства
385
А. Тяжелые кишечные заболевания (амебная
дизентерия). Парентеральное введение эметина и
дегидроэметина быстро подавляет серьезные ки-
шечные симптомы, но редко приводит к окончатель-
ному излечению даже после прохождения полного
курса лечения. По этой причине, а также вследствие
токсичности препараты назначают на минимально
короткий срок, необходимый для снятия выражен-
ных симптомов (обычно 3-5 дней). При приеме
менее 7 дней появление признаков острой токсич-
ности маловероятно.
Б. Другие паразитарные инфекции. Эметин и
дегидроэметин иногда эффективны в отношении
инфекций, вызываемых Balantidium coli, Fasciola
hepatica и Paragonimus westermani, однако для на-
чальной терапии рекомендуются более безопасные
средства.
Побочные эффекты
При приеме препаратов в течение 3-5 дней от-
мечаются немногочисленные и обычно слабо вы-
раженные побочные эффекты. С увеличением кур-
са лечения до 10 дней усиливаются их проявления,
а прием более 10 дней может привести к серьезным
осложнениям. Поэтому противопоказано использо-
вание препаратов более 10 дней.
Часто встречаются боль, повышенная чувстви-
тельность и мышечная слабость в месте инъекции.
Иногда развиваются стерильные абсцессы. Через
несколько дней после начала терапии у многих
больных появляется или обостряется диарея. Час-
то на ЭКГ видны незначительные изменения, но
случаи выраженного токсического действия на
сердце со значительным нарушением проводимос-
ти довольно редки. К наиболее серьезным симпто-
мам относятся тахикардия и другие аритмии, пре-
кардиальные боли, застойная сердечная недостаточ-
ность с одышкой и гипотензией (более подробно —
Goldsmith, Heyneman, 1989). Считают, что изредка
наблюдаемые тошнота и рвота имеют центральное
происхождение. У многих пациентов выявляется ге-
нерализованная мышечная слабость (иногда сопро-
вождающаяся повышенной чувствительностью, ри-
гидностью, болевыми ощущениями или тремором).
Нередко отмечаются умеренные парезы.
Противопоказания
и меры предосторожности
Необходима госпитализация и тщательное на-
блюдение за пациентами. Следует соблюдать осто-
рожность при внутривенных инъекциях, чтобы из-
бежать появления побочных эффектов.
Эметин и дегидроэметин не следует назначать
пациентам с заболеваниями почек и сердца, с не-
давним полиневритом в анамнезе и маленьким де-
тям, кроме случаев неэффективности альтернатив-
ной терапии тяжелых форм дизентерии или абсцес-
сов печени. Препараты нельзя принимать во время
беременности.
Дилоксанида фуроат
Дилоксанида фуроат — это производное ди-
хлороацетамида. Препарат оказывает прямое аме-
бицидное действие, механизм которого неизвестен.
Препарат дает немногочисленные фармакологичес-
кие эффекты у позвоночных; в очень высоких до-
зах вызывает выкидыши у экспериментальных жи-
вотных. Тератогенное действие не отмечалось.
Фармакокинетика
В кишечнике дилоксанида фуроат распадается
на дилоксанид и фуроевую кислоту; 90 % дилокса-
нида быстро всасывается и переходит в форму глю-
куронида, который сразу же выводится с мочой. Не
'Хлорохин по 500 мг (соль) ежедневно в течение семи дней (детям 16 мг/кг[соль] ежедневно в течение 7 дней).
8 Метронидазол по 750 мг 3 раза вдень в течение десяти дней (детям 35-50 мг/кг тремя дробными дозами в день в течение
десяти дней).
9 Возможно внутривенное ваедение метронидазола; как можно быстрее переходить к энтеральной терапии. Относительно
схемы лечения см. рекомендации производителя.
'° Хлорохин по 500 мг (соль) ежедневно в течение 14 дней (детям 16 мг/кг [соль] ежедневно в течение 14 дней).
" Дегидроэметин или эметин по 1 мг/кг подкожно (предпочтительно) или внутримышечно ежеднеано а течение наимень-
шего числа дней, когда необходимо снять тяжелые симптомы (обычно 3-5 дней) (максимальная ежедневная доза для де-
гидроэметина — 90 мг, для эметина — 65 мг). Детям ежедневную дозу разделяют на два приема.
12 Использовать дозировку, рекомендуемую в сноске 11, в течение 8-10 дней.
13 Хлорохин по 500 мг (соль) энтерально два раза в день в течение двух дней и далее энтерально по 500 мг ежедневно в
течение 19 дней (детям 16 мг/кг[соль] ежедневно в течение 21 дня).
13. Заказ 3252
386
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
попавший в кровь дилоксанид представляет собой
активное антиамебное вещество, не подверженное
действию кишечной флоры.
Клиническое применение (табл. 54-3)
А. Бессимптомные и слабо выраженные кишеч-
ные амебиазы. Монотерапия дил оксанидом фуро-
атом применяется для лечения бессимптомных ин-
фекций. Для лечения слабо выраженной кишечной
инфекции препарат используется в комбинации с
другими средствами.
Б. Другие формы амебиазов. Дилоксанида фу-
роат менее эффективен при умеренных и тяжелых
формах кишечного амебиаза. В терапии абсцессов
печени его применяют для уничтожения кишечной
инфекции. Препарат неэффективен в отношении
паразитов вне просвета кишечника.
Побочные эффекты и противопоказания
Дилоксанида фуроат не вызывает серьезных
побочных эффектов, однако характерным являет-
ся развитие метеоризма. Тошнота и спазмы в брюш-
ной полости встречаются нечасто. Другие токсичес-
кие эффекты редки.
Препарат не следует принимать во время бере-
менности и детям до двух лет.
Йодохинол
Йодохинол (дийодогидроксихин) — это галоге-
нированный гидроксихинолин, эффективный в от-
ношении паразитов в просвете кишечника, но не
действующий на трофозоитов в кишечной стенке
или в других тканях.
Химия и фармакокинетика
Йодохинол — неточное название 8-гидрокси-
5,7-дийодохинолина. Его фармакокинетика изуче-
на мало. В работах по исследованию метаболизма у
человека показано, что период полу выведения пре-
парата составляет 11-14 часов.
Он может влиять на показатели тиреоидной
функции организма, увеличивая концентрацию бе-
локсвязанного йода в сыворотке, что приводит к
уменьшению захвата ,311.
Антиамебное действие
Механизм действия йодохинола в отношении
трофозоитов неизвестен.
Клиническое применение
А. Кишечные амебиазы. Йодохинол является
альтернативным препаратом для лечения бессимп-
томных, слабо выраженных и умеренных кишечных
амебиазов. Препарат не проявляет достаточного
эффекта при начальной терапии тяжелых кишеч-
ных заболеваний, но применяется для последующе-
го уничтожения инфекции. Хотя он не эффективен
при амебомах или внекишечных формах заболева-
ния, в том числе амебиазах печени, его используют
для подавления сопутствующей кишечной инфек-
ции.
Б. Другие кишечные паразиты. Монотерапия
йодохинолом (650 мг три раза в день в течение 10
дней) или его комбинация с тетрациклином (250 мг
4 раза в день в течение 7 дней) применяется для
лечения инфекции, вызываемой Dientamoeba
fragilis. Выявлен терапевтический эффект йодохи-
нола в лечении некоторых случаев инфекции, вы-
зываемой Giardia lamblia и Е. coli.
Побочные эффекты
Галогенированные гидроксихинолины, включая
йодохинол, могут вызвать серьезные нейротокси-
ческие эффекты, особенно если они принимаются
в дозах, превышающих рекомендуемые, и в течение
продолжительного времени. К основным признакам
передозировки относят атрофию зрительного нер-
ва, потерю зрения и периферические нейропатии.
Хотя, как правило, эти реакции исчезают при пре-
кращении приема препарата, у некоторых пациен-
тов отмечаются необратимые неврологические по-
ражения. Применение аналога йодохинола — клио-
хинола — может вызвать нейротоксический синд-
ром, называемый подострой миело-оптической
невропатией.
Глава 54. Антипротозойные средства
387
Прием йодохинола по стандартной схеме (650 мг
3 раза в день в течение 21 дня) не осложняется по-
явлением нейротоксических эффектов. Иногда воз-
никают слабо выраженные побочные эффекты, та-
кие как диарея, которая обычно проходит через не-
сколько дней, тошнота и рвота, гастриты, диском-
форт в области брюшной полости, незначительное
увеличение щитовидной железы. Йодохинол более
токсичен для младенцев и маленьких детей, чем для
взрослых.
Противопоказания
и меры предосторожности
Йодохинол не используют для профилактики и
лечения диареи путешественников или неспецифи-
ческой диареи. При лечении амебиаза препарат сле-
дует принимать только в течение указанного срока
и в рекомендуемом режиме. Прием необходимо пре-
кратить, если появилась стойкая диарея или при-
знаки йодизма. Йодохинол противопоказан паци-
ентам с непереносимостью йода, заболеваниями
почек и щитовидной железы и с тяжелыми заболе-
ваниями печени, не обусловленными амебиазом.
При лечении маленьких детей необходимо прово-
дить тщательное офтальмологическое обследова-
ние до и во время курса терапии.
Метронидазол
Метронидазол применяется преимущественно
для лечения внекишечных амебиазов. Он эффек-
тивно уничтожает тканевые амебные инфекции
(абсцессы печени, поражения кишечной стенки и
внекишечные инфекции), но только при совмест-
ном применении с полостными амебицидами дос-
тигается удовлетворительный эффект лечения ин-
фекций в просвете кишечника. Метронидазол уби-
вает трофозоитов, но не действует на цисты Е. histo-
lytica.
Химия, фармакокинетика, побочные эффекты,
показания и противопоказания представлены в раз-
деле “Лечение трихомониазов и лямблиозов”.
Другие нитроимидазолы
К другим производным нитроимидазола отно-
сятся тинидазол, ниморазол, секондизол и орнида-
зол. Они вызывают сходные побочные эффекты и
оказывают такое же мутагенное действие в отноше-
нии Salmonella, как и метронидазол. Метронидазол
необходимо вводить каждые 8 часов из-за быстро-
го выведения; другие препараты можно принимать
через более продолжительные интервалы времени.
Однако, за исключением тинидазола, другие нит-
роимидазолы оказывают более слабое антиамебное
действие, чем метронидазол.
Паромомицина сульфат
Антибиотик широкого спектра действия паро-
момицина сульфат является альтернативным пре-
паратом для лечения слабо выраженных и умерен-
ных кишечных амебиазов и сейчас проходит ис-
пытания в качестве средства местной терапии
кожного лейшманиоза. Этот аминогликозид, по-
лучаемый из Streptomyces rimosus, сходен по сво-
им свойствам и структуре с неомицином, канами-
цином и стрептомицином. Паромомицин оказыва-
ет прямое и косвенное амебицидное действие; не-
прямой эффект связан с подавлением кишечных
бактерий.
Паромомицин плохо всасывается из желудочно-
кишечного тракта, поэтому его применяют только
как полостной амебицид и не используют для лече-
ния внекишечных амебных инфекций. Небольшое
количество попавшего в кровь препарата медлен-
но выводится в неизмененном виде, прежде всего с
помощью гломерулярной фильтрации; незначи-
тельное количество экскретируется с желчью. Не-
которое увеличение всасывания наблюдается при
язвенных поражениях в кишечнике и, возможно,
при нарушениях желудочно-кишечной перисталь-
тики. Почечная недостаточность может привести к
накоплению препарата в организме до токсическо-
го уровня.
Другие антибиотики
Несмотря на то, что тетрациклины оказывают
очень слабое прямое амебицидное действие, влия-
ние на флору кишечника позволяет использовать
их (особенно окситетрациклин) вместе с полостны-
ми амебицидами для лечения как слабо выражен-
ных, так и тяжелых кишечных инфекций. Однако
из-за потенциальной токсичности тетрациклины не
рекомендуется принимать беременным и детям до
8 лет. Их можно заменить эритромицина стеаратом,
хотя он менее эффективен.
388
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 54-4. Препараты, используемые для лечения других протозойных инфекций'
Микроорганизм Препарат(ы) выбора Альтернативные препарат(ы)
Trypanosoma brucei gambience, Т. b. rhodesiense Гемолимфатическая стадия Сурамин2 или эфлорнитин3 Пентамидина изетионат
Поздняя стадия Меларсопрол2 или эфлорнитин3 Трипарсамид4 + сурамин2
с вовлечением ЦНС Trypanosoma cruzi Нифуртимокс2 Бензнидазол4
Виды Babesia Клиндамицин5,6 + хинин5,6 Нет
Balantidium coli Тетрациклин5 Йодохинол5 или метронидазол5
Blastocystis hominis Йодохинол5 Метронидазол5
Виды Cryptosporidium Нет Нет
Dientamoeba fragilis Йодохинол5 или паромомицин Тетрациклин5
Giardia lamblia Метронидазол Фуразолцдон или хинакрин
Isosospora belli Триметоприм-сульфаметоксазол5 Нет
Leishmania braziliensis Стибоглюконат натрия2 Амфотерицин В5
Leishmania mexicana Стибоглюконат натрия2 Амфотерицин В 6
Leishmania donovani Стибоглюконат натрия2 Пентамидина изетионат
Leishmania tropica Стибоглюконат натрия2 Препараты местного применения
Pneumocystis carinii Триметоприм-сульфаметоксазол Пентамидина изетионат
Toxoplasma gondii Пириметамин + трисульфапиримидины Спирамицин4
’ Модифицировано и воспроизведено с разрешения Katzung В.: Drug Therapy. Appleton & Lange, 1991.
2 Приобретение в США возможно только через Parasitic Disease Drug Service, Centers for Disease Control and Prevention,
Atlanta 30333. Телефон (404) 639-3670 днем; (404) 639-2888 по ночам, выходным и праздничным дням (только в экстренных
случаях).
3 Эффективность в случае родезийской инфекции варьирует.
4 Не разрешен к применению в США; используется в некоторых других странах.
5 Применяется в США, но по другим показаниям.
6 Эффективность не изучена.
Другие протозойные инфекции
Перечень препаратов для лечения других про-
тозойных инфекций представлен в табл. 54-4.
Лечение лейшманиозов
Лейшманиозами называют различные заболева-
ния, возбудителями которых являются представи-
тели рода Leishmania: висцеральный лейшманиоз
(кала-азар), кожные и кожно-слизистые лейшма-
ниозы.
Используемые препараты
Современные методы лечения лейшманиозов
нельзя считать удовлетворительными вследствие
токсичности применяемых препаратов, длительных
курсов лечения, безрезультативности терапии в ряде
случаев, а также частой необходимости госпитали-
зации. Препарат выбора — натриевая соль глюко-
сурьмянистой кислоты (натрия стибоглюконат).
Иногда приходится прибегать к использованию бо-
лее токсичных препаратов — амфотерицина В и пен-
тамидина. Некоторые формы кожных лейшманио-
зов Старого Света не требуют терапии или излечи-
ваются с помощью физических средств (криотера-
пия, теплотерапия, хирургия).
А. Стибоглюконат натрия (Sb5). Лечение начи-
нают с пробной дозы 200 мг и продолжают далее по
20 мг 5Ь5/кг/день. Препарат можно вводить внут-
римышечно, но этот путь введения вызывает боле-
вые ощущения в месте инъекции, поэтому при боль-
шом объеме лекарства предпочитают внутривенное
введение. Препарат принимают в течение 20 дней
при кожных формах лейшманиоза и 30 дней при
кожно-слизистом и висцеральном лейшманиозах.
Немногочисленные побочные эффекты могут по-
явиться в начале терапии, но наиболее вероятны
Глава 54. Антипротозойные средства
389
при кумуляции препарата. Чаще всего встречают-
ся желудочно-кишечные расстройства, лихорадка
и сыпь. Гемолитическая анемия, поражения пече-
ни, почек и сердца обнаруживаются редко. Рециди-
вы заболевания излечивают по той же схеме, но уве-
личивают длительность терапии по крайней мере
вдвое. В США препарат можно получить только
через CDC, Atlanta 30333 (404-639-3670).
Б. Пентамидина изетионат. Пентамидина изе-
тионат назначают по 2-4 мг/кг внутримышечно
(предпочтительно) или внутривенно ежедневно
или через день (до 15 инъекций). Для лечения не-
которых форм висцеральных лейшманиозов требу-
ется более продолжительный или повторный курс
терапии. Побочные эффекты описаны в разделе,
посвященном пневмоцистозам.
В. Амфотерицин В. Амфотерицин В вводят
внутривенно медленно в течение 6 часов и более
через день. Начальную дозу 0.25 мг/кг/день увели-
чивают до 0.5 мг/кг/день и далее до 1 мг/кг/день
до достижения суммарной дозы 30 мг/кг. Пациен-
ты должны находиться под тщательным наблюде-
нием в стационаре, потому что могут возникнуть
тяжелые побочные реакции.
Более детальное описание фармакологических
эффектов, фармакокинетики и побочных эффектов
этих препаратов можно найти в источниках, поме-
щенных в списке литературы в конце главы.
Лечение пневмонии,
вызываемой Pneumocystis
carinii, и трипаносомозов
Лечение пневмоцистозов
Препарат выбора для лечения пневмоцистозов —
триметоприм-сульфаметоксазол (глава 47). Его при-
нимают 4 раза в день в течение четырех дней. Пре-
парат для альтернативной терапии — пентамидина
изетионат, который недавно начали использовать в
виде аэрозоля для профилактики заболевания.
Лечение трипаносомоза
Препарат выбора для лечения американского
трипаносомоза — нифуртимокс. В терапии афри-
канского трипаносомоза используют сурамин, пен-
тамидин и меларсопрол. В США для лечения ме-
нингоэнцефалитной стадии инфекции Т. b. gam-
Ыепсе одобрено применение эфлорнитина (более
детально Golgsmith, Heyneman, 1989).
Пентамидин
Химия и фармакокинетика
Пентамидин — это ароматический диамидин,
изготовляемый в виде солей: изетионата и метан-
сульфоната. В США используют только изетионат.
Пентамидин вводят парентерально, так как он
плохо всасывается из желудочно-кишечного трак-
та. Препарат быстро исчезает из кровяного русла и
активно связывается с тканями, особенно с тканя-
ми печени, селезенки и почек. Он выводится в не-
измененном виде, в основном с мочой. Пентамидин
не проникает через гематоэнцефалический барьер,
но может проникать через плаценту. В центральной
нервной системе появляются только следовые ко-
личества препарата, поэтому на поздних стадиях
африканских трипаносомозов, протекающих с по-
ражением центральной нервной системы, должны
быть использованы другие трипаносомоциды.
Антипаразитарное
и фармакологическое действие
А. Антипаразитарное действие. Механизм ан-
типаразитарного действия пентамидина недоста-
точно хорошо изучен. В опытах in vitro установле-
но, что препарат может влиять на синтез ДНК, РНК,
фосфолипидов и белков.
Б. Фармакологические эффекты. Пентамидин
вызывает высвобождение гистамина тучными клет-
ками, которое наряду с периферической симпато-
плегией является вероятной причиной выраженной
гипотензивной реакции при в/в введении. Кроме
того, считают, что пентамидин оказывает селектив-
ное токсическое действие в отношении островковых
Р-клеток поджелудочной железы. Первоначально
это вызывает неподавляемое высвобождение инсу-
лина, приводящее к гипогликемии; спустя несколь-
ко месяцев могут возникнуть гипергликемия и са-
харный диабет.
Клиническое применение
А. Лейшманиоз. Пентамидин применяют в ка-
честве альтернативного средства (по отношению к
стибоглюконату натрия) для лечения тяжелых
390
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
форм лейшманиоза. Схема лечения: 2-4 мг/кг/день
внутримышечно до получения 15 доз препарата.
Б. Трипаносомоз. Пентамидин применяют в
качестве альтернативного средства (по отношению
к сурамину) для лечения ранних стадий инфекций,
вызываемых Trypanosoma brucei gambiense или
Trypanosoma brucei rhodesiense. Препарат не исполь-
зуют для лечения заболеваний, протекающих с по-
ражением ЦНС, потому что он не проникает через
гематоэнцефалический барьер (подробно о схемах
лечения и методах применения препарата — Gold-
smith, Heyneman, 1989).
В. Пневмоцистоз. Лечение всегда должно осно-
вываться на подтвержденном диагнозе. Тримето-
прим-сульфаметоксазол и пентомидина изетионат
являются в равной степени эффективными, но у
50 % пациентов, принимающих эти препараты, от-
мечаются тяжелые побочные эффекты. У больных
без СПИДа предпочтительней первый препарат, по-
тому что он вызывает меньше побочных эффектов.
У больных СПИДом побочные эффекты наблюда-
ются в равной степени и выбор препарата зависит
от других факторов (энтеральной активности пре-
парата, предшествующего заболевания почек, необ-
ходимости в нагрузке жидкостью, чувствительнос-
ти к сульфаниламидам в анамнезе).
При лечении активных пневмоцистозов препа-
рат вводят внутривенно или внутримышечно в ра-
зовой дозе 4 мг/кг/день (соль) в течение 14-21 дня.
Некоторые врачи рекомендуют дозу 3 мг/кг, кото-
рая может снизить побочные эффекты без умень-
шения эффективности действия. Пентамидин в
форме аэрозоля проходит клинические испытания.
Профилактика заболевания рекомендуется CDC
для всех ВИЧ-инфицированных больных, которые
ранее болели пневмоцистозом, и для некоторых дру-
гих больных. В США комитетом IND разрешено
профилактическое применение аэрозоля пентамиди-
на в дозе 300 мг каждые четыре недели с помощью
распылителя. Дальнейшую информацию можно по-
лучить у производителя по телефону 800-727-7003.
Г. Бластомикозы. Пентамидин иногда применя-
ется для лечения северо-американских бластоми-
козов.
Побочные эффекты
Характерны болевые ощущения в месте инъек-
ции, изредка развиваются асептические абсцессы и
язвы.
К случайным реакциям относят сыпь, нейтропе-
нию, изменение показателей функции печени,
уменьшение фолатов в сыворотке, гиперкалиемию
и гипокальциемию. Могут возникать гипогликемия
(часто не проявляющаяся клинически), гипергли-
кемия, гипонатриемия и отдаленное нейротоксичес-
кое действие с азотемией.
Поскольку после введения разовой дозы пента-
мидина может развиться серьезная гипотензия, пос-
ле приема препарата больным следует лежать. Не-
обходимо измерять кровяное давление во время и
после инъекции до его стабилизации. Так как воз-
можна экстренная ситуация, необходимо наличие
соответствующего оборудования.
К редким побочным эффектам относятся мега-
лобластическая анемия, острый панкреатит, тром-
боцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, ток-
сический эпидермальный некролиз, гиперкалиемия
и токсическое действие на почки. Смертельные ис-
ходы наступают от гипотензии, гипогликемии или
аритмий.
Противопоказания
и меры предосторожности
Следует с осторожностью назначать пентамидин
больным с гипотензией, гипертензией, со скрытым
или клиническим диабетом, при недостаточном
питании, с анемией, тромбоцитопенией, дисфунк-
цией почек или печени.
Атовахон
Атовахон — новое производное хинона с анти-
протозойной активностью, особенно выраженной в
отношении Р. carinii. Препарат одобрен FDA для
лечения слабо выраженных и умеренных пневмо-
ний, вызванных Р. carinii, но еще не прошел испы-
таний при тяжелых формах заболевания и как про-
филактическое средство. Предварительное изуче-
ние атовахона выявило, что он может быть эффек-
тивен и при церебральном токсоплазмозе у боль-
ных СПИДом.
Механизм действия атовахона изучен недоста-
точно. Его биодоступность довольно низка, но уве-
личивается при приеме во время еды. Препарат свя-
зывается с белками более чем на 99 %, время его по-
лувыведения у больных СПИДом составляет 2.2-2.9
дней. Большая часть препарата выводится в неизме-
ненном виде с фекалиями. Принимают по 750 мгтри
Глава 54. Антипротозойные средства
391
раза в день во время еды в течение 21 дня. К часто
встречающимся побочным эффектам относятся ли-
хорадка и сыпь, реже наблюдаются кашель, тошно-
та, рвота, диарея, головная боль и бессонница.
Лечение трихомонозов
и лямблиозов
Метронидазол
Метронидазол — препарат выбора для лечения
мочеполового трихомоноза и альтернативное сред-
ство для терапии инфекций, вызываемых Giardia
lamblia, Balantidium coli, Blastocystis hominis, а также
кишечных и внекишечных амебиазов. Применение
препарата для лечения инфекций, возбудителями
которых являются анаэробные бактерии, описано
в главах 50 и 52.
Химия и фармакокинетика
При энтеральном приеме метронидазол быстро
всасывается и диффузно проникает во все ткани,
включая спинномозговую жидкость, грудное моло-
ко и костную ткань. Внутриклеточная концентра-
ция быстро достигает уровня внеклеточной. Период
полувыведения неизмененного препарата составля-
ет 7.5 часов. Препарат и его метаболиты выводятся
с мочой. Клиренс метронидазола в плазме умень-
шен у пациентов с нарушением функции печени.
|4--N°2
N N — СН2СН2ОН
СН3
Метронидазол
Механизм действия
В анаэробных бактериях и чувствительных к
метронидазолу простейших клетках нитрогруппа
препарата химически восстанавливается ферредок-
сином (или в опосредованных ферредоксином ме-
таболических процессах). Продукты восстановле-
ния убивают микроорганизмы, реагируя с различ-
ными внутриклеточными макромолекулами. Таким
образом, для реализации бактерицидного (но не
бактериостатического) действия препарата в отно-
шении анаэробных бактерий необходим процесс
восстановления. In vitro метронидазол активен в
отношении большинства облигатных анаэробов, но
нет достоверных сведений о его влиянии на факуль-
тативных анаэробов и облигатных аэробов.
Показательно, что метронидазол радиосенсиби-
лизирует опухолевые клетки. Так же, как и в слу-
чае антибактериального эффекта, механизм дей-
ствия препарата зависит от уровня гипоксии кле-
ток-мишеней и может включать взаимодействие со
свободными радикалами.
В случае амебиазов метронидазол убивает тро-
фозоитов Entamoeba histolytica, но не цисты.
Клиническое применение
А. Трихомоноз мочеполовой системы. Препа-
рат выбора — метронидазол. Принимают энтераль-
но по 250 мг 3 раза в день в течение семи дней. Эф-
фективна также разовая доза 2 г (или 2 раза по 1 г).
Необходимо одновременное лечение сексуального
партнера в случае обнаружения у него возбудите-
лей заболевания, однако многие врачи проводят
курс лечения партнера и при отсутствии у него за-
ражения. Во время первого триместра беременнос-
ти лечение метронидазолом проводить нежелатель-
но. Описаны метронидазолрезистентные штаммы
Trichomonas vaginalis.
Б. Лямблиоз. Энтеральная доза метронидазола
для взрослых составляет 250 мг 3 раза в день в те-
чение пяти дней. Детям назначают по 5 мг/кг 3 раза
в день в течение пяти дней.
В. Амебиаз. См. выше.
Г. Балантидиаз. В случае неэффективности те-
рапии тетрациклином назначают метронидазол в
дозе 750 мг 3 раза в день в течение пяти дней.
Д. Gardnerella vaginalis. Используют только в
случае устойчивой инфекции. Метронидазол при-
нимают энтерально по 500 мг 2 раза в день в тече-
ние пяти дней.
Е. Анаэробные инфекции. Метронидазол при-
меняют для подавления послеоперационных ана-
эробных инфекций после аппендэктомии, операций
на толстой и прямой кишке и удаления матки. Бо-
лее того, по-видимому, отчасти из-за способности
метронидазола проникать в абсцессы и некротичес-
кие ткани чувствительными к нему могут оказать-
ся серьезные анаэробные инфекции, вызываемые
Bacteroides fragilis, клостридиями й другими бакте-
риями, устойчивыми к другим средствам.
392
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Ж. Прогрессирующая язва конечностей, ост-
рые язвенные гингивиты, рак слизистой оболочки
полости рта, пролежни и другие медленно зажи-
вающие повреждения. Метронидазол назначают
энтерально 3 раза в день по 250 мг вместе с соот-
ветствующим препаратом против аэробной инфек-
ции и местным лечением, ускоряющим заживление
ран и снижающим боль, воспалительный отек и
гнойные выделения.
Побочные эффекты
и взаимодействие препаратов
К наиболее общим побочным эффектам относят-
ся тошнота, головная боль, сухость или металличес-
кий привкус во рту. Моча может окрашиваться в
темный или красновато-бурый цвет. Редкие (12 %)
побочные эффекты включают рвоту, диарею, бес-
сонницу, слабость, головокружение, стоматит, сыпь,
чувство жжения в области уретры и парестезии.
Метронидазол дает дисульфирамподобный эф-
фект, поэтому при употреблении алкоголя на фоне
приема препарата появляются тошнота и рвота.
Мутагенность и канцерогенность
Метронидазол и его метаболиты, выделенные из
мочи принимающих препарат пациентов, оказыва-
ют мутагенное действие в отношении некоторых
штаммов Salmonella typhimurium (тест Эймса).
У мышей хроническое энтеральное введение очень
больших доз вызывает статистически достоверное
увеличение числа опухолей легких и печени. Этот
эффект не был обнаружен у других видов живот-
ных, не относящихся к грызунам. Хотя препарат
применяется в медицине уже более 20 лет, не было
выявлено увеличения частоты врожденных поро-
ков, мертворождений или уменьшения массы тела
новорожденных. У пациентов, получавших боль-
шие дозы препарата, не возрастает частота хромо-
сомных аберраций.
Противопоказания
и меры предосторожности
Следует соблюдать осторожность при назначе-
нии препарата многократными курсами или в тече-
ние длительного времени, а также пациентам с па-
тологическими изменениями крови в анамнезе.
Нецелесообразно принимать метронидазол без до-
статочных оснований во время беременности (осо-
бенно в первом триместре), кормящим матерям и
маленьким детям, хотя четкие противопоказания
отсутствуют.
Установлено, что метронидазол способен потен-
цировать эффект кумариноподобных антикоагу-
лянтов. Фенитоин и фенобарбитал ускоряют выве-
дение препарата, в то время как циметидин умень-
шает его плазменный клиренс. Совместное приме-
нение увеличивает токсичность препаратов лития.
В связи с наличием дисульфирамподобного эффек-
та все пациенты, принимающие метронидазол, дол-
жны быть предупреждены о необходимости воздер-
жания от употребления алкоголя за 24 часа до при-
ема препарата и в течение 48 часов после приема
последней дозы.
Препараты
Хлорохина гидрохлорид [80 % хлорохина-
основания] (Арален НС1)
Парентерально: 50 мг/мл для инъекций
Хлорохина фосфат [60 % хлорохина-основания]
(генерик, Арален, за пределами США:
Авлоклор, Резохин)
Перорально: таблетки по 250 и 500 мг
Примечание' хлорохина сульфат
выпускается за пределами США как Нивахин
Хлорохина фосфат с примахина фосфатом
Перорально: таблетки, содержащие 500 мг
хлорохина фосфата (300 мг основания)
и 79 мг примахина фосфата (45 мг основания)
Дегидроэметин (Мебадин)
Парентерально: растворы для инъекций
по 30 и 60 мг в ампулах
Примечание: в США можно приобрести
только через Centers for Disease Control
and Prevention, Atlanta, 404-639-3670
Дилоксанида фуроат (Фурамид)
Перорально: таблетки по 500 мг
Примечание: в США можно приобрести
только через Centers for Disease Control and
Prevention, Atlanta, 404-639-3670 '
Доксициклин (генерик, Вибрамицин, др.)
Перорально: таблетки и капсулы по 50
и 100 мг; таблетки в оболочке по 100 мг;
суспензии, содержащие по 25 и 50 мг
порошка в 5 мл; сироп 50 мг/5 мл
Глава 54. Антипротозойные средства
393
Парентерально: порошок во флаконе
для разведения перед инъекцией
(флаконы по 100 и 200 мг)
Эметин (генерик)
Парентерально: 65 мг/мл для инъекций
Йодохинол [дийодогидроксихин]
(генерик, Йодохин, Мебехин)
Перорально: таблетки по 210 и 650 мг;
порошок
Примечание-, за пределами США йодохинол
продается как Эмбехин, Ланодоксин,
Саворхин, Себахин
Мефлохин (Лариам)
Перорально: таблетки по 250 мг (228 мг
основания)
Метронидазол (генерик, Флагил, др.)
Перорально: таблетки по 250 и 500 мг
Парентерально: порошок во флаконе
для растворения перед инъекцией
(флаконы по 500 мг); готовые к применению
для инъекций флаконы (500 мг/100 мл)
Рекгально: свечи.
Примечание-, не применяется в США
Паромомицин (Гуматин)
Перорально: капсулы по 250 мг
Пентамидина изетионат
Парентерально (Пентам 300):
по 300 мг во флаконах для инъекций
Ингаляционно (НебуПент): 300 мг
на ингаляцию
Примахин (генерик)
Перорально: таблетки по 26.3 мг
(эквивалентно 15 мг основания)
Прогуанил [хлорогуанид] (генерик, Палудрин)
Перорально: таблетки по 100 мг
Примечание- не применяется в США
Пириметамин (Дараприм)
Перорально: таблетки по 25 мг
Пириметамин/дапсон (Малоприм)
Перорально: таблетки, содержащие 100 мг
дапсона/12.5 мг пириметамина
Примечание: не применяется в США
Хинакрин [мепакрин] (Атабрин НС!)
Перорально: таблетки по 100 мг
Хинидина глюконат (генерик)
Парентерально: 80 мг/мл соли (50 мг/мл
основания)
Хинина дигидрохлорид (генерик)
Примечание: не применяется в США
Хинина сульфат [83 % хинина-основания]
(генерик)
Перорально: капсулы по 130,195,200,300,
325 мг; таблетки по 260 и 325 мг
Стибоглюконат
[натриевая соль глюкосурьмянистой кислоты]
(Пентостам)
Примечание: В США можно приобрести
только через Centers for Disease Control and
Prevention, Atlanta, 404-639-3670
Триметоприм-сульфаметоксазол [ко-тримокса-
зол, TMP-SMZ] (генерик, Бактрим, Септра)
Перорально: таблетки по 80 мг ТМР/400 мг
SMZ, 160 мг ТМР/800 мг SMZ
Парентерально: 80 мг ТМР + 400 мг
SMZ/5 мл для инфузий
Избранная литература
Bruce-Chwatt L. J. Doxycycline prophylaxis in
malaria. Lancet, 1987: 2:1487.
Bryceson A. Therapy in man. In: The Leishmaniases.
Peters W., Killick-Kendrick R. (eds). Academic
Press, 1987.
Bryson H. M., Goa K. L. Halofantrine: A review of its
antimalarial activity, pharmacokinetic properties
and therapeutic potential. Drugs, 1992; 43: 236.
CDC. Health information for international travel 1992.
Atlanta, Georgia: Public Health Service, U. S.
Department of Health and Human Services;
Publication No. (CDC), 92-8280.
CDC: Recommendation for the prevention of malaria
among travelers. MMWR Morb. Mortal. Wkly
Rep. 1990; 39: 1.
CDC: Treatment with guinidine gluconate of persons
with severe Plasmodium falciparum infection:
Discontinuation of parenteral guinine. From CDC
Drug Service. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep.
1991; 40: 21.
Dombrowski M. P. et al. Intravenous therapy of metro-
nidazole-resistant Trichomonas vaginalis. Obstet.
Gytecol. 1987; 69: 524.
El-On J. et al. Topical treatment of cutaneous leish-
maniasis. J. Invest. Dermatol. 1986; 87: 284.
394
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Goldsmith R. S., Heyneman D. (eds). Tropical Medicine
and Parasitology. Appleton & Lange, 1989.
Hoffman S. L. Diagnosis, treatment, and prevention of
malaria. Med. North Am. 1992; 76:1327.
Keystone J. S. Prevention of malaria. Drugs, 1990; 39:
337.
Krogstad D. J., Schlesinger P. H., Gluzman I. Y. The
specificity of chloroguine. Parasitology Today,
1992; 8: 183.
McAuley J. B. et al. Diloxanide furoate for treating
asymptomatic Entamoeba histolytica cyst passers:
14 years’ experience in the United States. Clin.
Infect. Dis. 1992; 15:464.
Peters W. Chemotherapy and Drug Resistance in Mala -
ria, 2nd ed., 2 vols. Academic Press, 1987.
Rediscovering wormwood: Qinghaosu for malaria.
(Editorial). Lancet, 1992; 339, 649.
Reed S. Amebiasis: An update. Clin. Infect. Dis. 1992;
14: 385.
Staler A. F. G. Chloroguine: Mechanisms of drug action
and resistance in Plasmodium falciparum. Phar-
macol.Ther. 1993; 57: 203.
White N.J. Drug treatment and prevention of malaria.
Eur. J. Clin. Pharmacol. 1988; 34:1.
Клиническая фармакология
противоглистных средств
Роберт С. Пэлдсмит
55
Химиотерапия глистных
инвазий
Антигельминтные препараты используются для
уничтожения или сокращения числа гельминтов,
паразитирующих в кишечном тракте или тканях
организма. Как указывалось в главе 53, эти парази-
ты имеют множество общих с хозяином биохими-
ческих и физиологических процессов, хотя суще-
ствуют тонкие различия, являющиеся объектом
фармакологического изучения. Большинство пре-
паратов, описанных далее, открыты традиционны-
ми методами скрининга; механизм их действия стал
понятен совсем недавно. Эти механизмы (если они
известны) рассмотрены в главе 53.
В табл. 55-1 представлен перечень основных
глистных инвазий и дана информация о препара-
тах выбора и альтернативных средствах для каж-
дого вида заражения. Более подробно эти препара-
ты рассмотрены в тексте.
Большинство используемых сегодня антигель-
минтных средств специфично по отношению к оп-
ределенным паразитам, некоторые из них токсич-
ны. Поэтому до начала лечения необходимо иден-
тифицировать возбудителя заболевания. Обычно
обнаруживают самих паразитов, их яйца или личин-
ки в фекалиях, моче, крови, мокроте или тканях
хозяина.
Прием антигельминтных средств
Если нет других указаний, препараты принима-
ют внутрь с водой во время или после еды. После
окончания курса лечения кишечных нематодных
инвазий необходимо проводить повторные иссле-
дования кала в течение примерно 2 недель.
Дозирование у детей
Дозирование у младенцев и детей сложнее, чем
у взрослых. Если препарат не назначают в милли-
граммах на килограмм массы тела (или другим спо-
собом), дозу можно рассчитать по площади поверх-
ности тела или как часть взрослой дозы по правилу
Кларка или методом Янга (глава 61).
Противопоказания
Большинство антигельминтных препаратов про-
тивопоказано при беременности и язвах желудоч-
но-кишечного тракта. Специальные противопока-
зания обсуждаются в тексте.
Албендазол
Албендазол относится к энтеральным антигель-
минтным средствам широкого спектра действия и
применяется при заражении острицами, при аска-
ридозах, трихоцефалезах, стронгилоидозах и инва-
зиях обоими видами анкилостом. Албендазол явля-
ется препаратом выбора при эхинококкозе и цис-
тицеркозах. Хотя препарат не разрешен к примене-
нию в США, он может быть предоставлен произво-
дителем (SmithKline Beecham, 800-366-8900).
Химия и фармакокинетика
Албендазол представляет собой бензимидазола
карбамат.
Албендазол
396
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 55-1. Препараты для лечения глистных инвазий
Гельминт Препарат выбора Альтернативные средства
Круглые черви (нематоды)
Ascaris lumbricoides (аскарида) Пирантела памоат или мебен- Пиперазин, албендазол' или
дазол левамизол2
Trichuris trichiura (власоглав) Мебендазол Албендазол’ или оксантел/ пирантела памоат’
Necatoramericanus (анкилостома), Алсу- Пирантела памоат2 или мебен- Албендазол’ или левамизол2
lostoma duodenale (анкилостома) дазол
Комбинированная инвазия Ascaris, Trichuris и анкилостомами Мебендазол или албендазол1 Оксантела/пирантела памоат1
Комбинированная инвазия Ascaris и ан- Мебендазол и пирантела Албендазол1
килостомами памоат2
Strongyloidesstercoralis (кишечная угрица) Тиабендазол или ивермектин3,4 Албендазол1 или мебендазол3
Enterobius vermicularis (острица) Мебендазол или пирантела памоат Албендазол’
Trichinella spiralis (трихинеллез) Мебендазол2,3 или тиабендазол3, Албендазол3,5, в случае тяже-
в случае тяжелых инвазий до- лых инвазий добавить
бавить кортикостероиды кортикостероиды
Виды Trichostrongylus Пирантела памоат2 или мебен- дазол2 Албендазол’ или левамизол2
Кожные мигрирующие личинки нематод (перемещающиеся высыпания) Албендазол’ Тиабендазол
Висцеральные мигрирующие личинки Тиабендазол8 или албендазол’3 Мебендазол2,3,8 или ивермек-
нематод тин3,4
Angiostrongylus cantonensis Левамизол2,3 Албендазол1,5 или мебенда- зол2,3
Wuchereria bancrofti (филяриатоз); Brugia malayi (филяриатоз); тропичес- кая эозинофилия; Loa loa (лоаоз) Диэтилкарбамазин6 Ивермектин3,7
Onchocerca volvulus (онхоцеркоз) Ивермектин7 Диэтилкарбамазин6 + сурамин7
Dracunculus medinensis (ришты) Метронидазол2 Тиабендазол2 или мебендазол2
Capillaria philippinensis (капиллярное ки- шечника) Трематоды Албендазол’ Мебендазол2 или тиабендазол2
Schistosoma haematobium (шистосомоз) Празиквантел Метрифонат1
Schistosoma mansoni Празиквантел Оксамнихин
Schistosoma japonicum Празиквантел Нет
Clonorchis sinensis (печеночная двуустка); Празиквантел2 Мебендазол2,3 или албенда-
виды Opistorchis зол1,3
Paragonimus westermani (легочная дву- устка) Празиквантел2 Битионол7
Fasciola hepatica (печеночная двуустка Битионол7 Празиквантел2,8 или эметин или
овец) дегидроэметин7
Fasciolopsis buski (большая кишечная трематода) Празиквантел2 или никлосамид2 Тетрахлорэтилен’
Heterophyes heterophyes; Metagonimus yokogawai (малые кишечные трематоды) Празиквантел2 или никлосамид2 Тетрахлорэтилен1
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
397
ТАБЛИЦА 55-1. (Продолжение)
Гельминт Препарат выбора Альтернативные средства
Ленточные черви (цестоды)
Taenia saginata (бычий цепень) Diphyllobothrium latum (широкий лентец) Taenia solum (свиной цепень) Никлосамид или празиквантел2 Никлосамид или празиквантел2 Никлосамид2 или празиквантел2 Мебендазол2,3
Цистицеркоз (личиночная стадия свино- го цепня) Албендазол5 Празиквантел2
Hymenolepis папа (карликовый цепень) Hymenolepis diminuta (крысиный цепень); Dipylidium caninum Празиквантел2 Никлосамид или празиквантел2 Никлосамид
Echinococcus granulosus (эхинококкоз); Echinococcus multilocularis Албендазол5 Мебендазол2
1 Не применяется в США, но используется в других странах.
3 Применяется в США, но по другим показаниям.
3 Эффективность не изучена.
4 В США распространяется через Merck Sharpe & Dohme. Телефон 215-397-2454.
5 В США распространяется только через SmithKline Beecham. Телефон 800-366-8900, Ext 5206.
6 В США распространяется через Lederle Laboratories. Телефон 914-735-5000.
7 В США распространяется только через Parasitic Disease Drug Service, Parasitic Disease Branch, Centers for Disease Control
and Prevention, Atlanta 30333. Телефон 404-639-3670 в течение дня; 404-369-2888 по ночам, выходным и праздничным дням
(только в экстренных случаях).
6 Низкая эффективность.
После энтерального приема албендазол быстро
всасывается и метаболизируется преимущественно
до албендазола сульфоксида и в меньшей степени —
до других метаболитов. Примерно через 3 часа пос-
ле энтерального приема 400 мг препарата концент-
рация сульфоксида в плазме достигает максималь-
ного уровня 250-300 нг/мл; период его полувыве-
дения составляет 8-9 часов. Метаболиты выводят-
ся в основном с мочой и в небольших количествах —
с фекалиями. Всасывание препарата в 4 раза боль-
ше при приеме с жирной пищей, чем натощак.
Противоглистное действие
и другие фармакологические эффекты
А. Противоглистное действие. Албендазол бло-
кирует захват глюкозы восприимчивыми паразита-
ми на личиночной и взрослой стадиях развития,
истощая запасы гликогена и ограничивая образо-
вание АТФ. В результате происходит иммобилиза-
ция и гибель гельминтов. Препарат дает личинко-
цидный эффект при некаторозе и ооцидный эффект
при аскаридозе, анкилостомозе и трихиуриазе (три-
хоцефалезе). У некоторых видов животных
препарат оказывает тератогенное и эмбриотокси-
ческое действие.
Б. Фармакологическое действие на человека.
Албендазол не оказывает фармакологического дей-
ствия на человека при энтеральном приеме в тера-
певтических дозах (5 мг/кг).
Клиническое применение
Для избавления от кишечных паразитов албен-
дазол лучше принимать на пустой желудок, а от
тканевых паразитов — с жирной пищей.
А. Аскаридозы, трихоцефалез, инвазии анки-
лостомами и острицами. Для лечения инвазий ост-
рицами, анкилостомоза, легких степеней аскаридо-
за, некатороза или трихоцефалеза у взрослых и де-
тей старше двух лет назначают 400 мг препарата
внутрь однократно. В случае заражения острицами
прием следует повторить через 2 недели. При ин-
вазии острицами достигается 100 % эффект. При
других гельминтозах наблюдается или полное из-
лечение, или заметное снижение репродуктивной
функции у оставшихся паразитов (по показателю
числа яиц). Хотя до сих пор не определена опти-
мальная схема терапии для достижения высокого
уровня излечивания тяжелых форм аскаридозов
или удовлетворительного уменьшения зараженно-
сти глистами в случае умеренных и тяжелых нека-
398
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
торозов и трихоцефалезов, можно попробовать на-
значить препарат по 400 мг/день в течение 2-3
дней.
Б. Стронгилоидозы. Задачей терапии при строн-
гилоидозе является полное освобождение от пара-
зитов. Схема назначения албендазола для достиже-
ния этого эффекта не установлена. Можно попро-
бовать принимать по 400 мг препарата два раза в
день в течение 7-14 дней (во время еды). Препарат
используют в программах массового лечения насе-
ления.
В. Эхинококкоз. Современная схема лечения
предусматривает прием препарата по 800 мг/день
во время еды в течение 28 дней; курс терапии по-
вторяют три раза с интервалом в 2 недели между
курсами. Результаты лечения 253 пациентов с пе-
ченочными цистами выглядят следующим образом:
у 33 % больных — полное излечение (исчезновение
или сморщивание), у 44 % — улучшение, у 21 % —
без изменений и у 2 % — ухудшение. У 40 % паци-
ентов с легочными цистами наблюдалось излечение,
у 37 % — улучшение состояния, у 22 % — без изме-
нений, у 1 % — ухудшение состояния. Рецидивы у
этих пациентов при наблюдении в последующие
7 лет были редки. Костные цисты более рефрактер-
ны к терапии. В настоящее время оценивается эф-
фективность пре- и постоперационного использо-
вания албендазола с целью уменьшения риска ре-
цидива, вызванного диссеминацией вследствие опе-
ративного вмешательства.
Г. Нейроцистицеркозы. Консервативное лече-
ние обычно предпочтительнее хирургического вме-
шательства и наиболее эффективно в отношении
паренхиматозных цист, менее эффективно против
внутрижелудочковых, субарахноидальных или
гроздевидных цист и, вероятно, не оказывает дей-
ствия на цисты, которые увеличиваются или каль-
цифицируются. В результате непродолжительных
сравнительных испытаний (от 3 до 6 месяцев) было
выявлено, что албендазол более эффективен, чем
празиквантел, и является препаратом выбора.
К другим преимуществам албендазола перед пра-
зиквантелом относятся его меньшая стоимость, луч-
шее проникновение в спинномозговую жидкость и
тот факт, что при сопутствующем приеме кортико-
стероидов концентрация албендазола в плазме уве-
личивается, тогда как концентрация празикванте-
ла — уменьшается. Рекомендуемый метод лечения
состоит в приеме албендазола в сочетании с корти-
костероидами; при неадекватной реакции назнача-
ют курс лечения празиквантелом. Иногда лечение
откладывают на 3 месяца в надежде на спонтанное
исчезновение цист. Лечение следует проводить в
стационаре.
Прием 15 мг/кг/день албендазола в течение вось-
ми дней так же эффективен, как и 30-дневный курс.
В течение нескольких дней после начала терапии
отмечаются воспалительные реакции, обусловлен-
ные смертью паразитов, в виде головной боли (мож-
но использовать аналгетики в случае умеренных
симптомов), рвоты (применяют противорвотные
средства), гипертермии, изменений психики и кон-
вульсий; случаи декомпенсации с летальным исхо-
дом очень редки. Нет единого мнения по поводу
того, назначать ли стероиды для избежания или ос-
лабления этого реактивного воспалительного про-
цесса или только в случае появления (нарастания)
выраженной симптоматики. Воспалительная реак-
ция может наблюдаться, даже если стероиды при-
нимались заранее. Одна из применяемых схем ре-
комендует за 1-2 дня до назначения албендазола
начать курс лечения преднизоном (30 мг/день в
2-3 приема) и продолжать его прием в меньших до-
зах еще 14 дней. Воспалительная реакция обычно
спадает через 48-72 часа, при отсутствии улучше-
ния требуется увеличить дозу стероидов, а также на-
значить маннитол. У 50 % больных наступает пол-
ное излечение (исчезновение цист и симптоматики);
у остальных отмечается улучшение, в частности сни-
жается внутричерепное давление и урежаются при-
падки.
Д. Другие виды инфекций. В дозе 200 мг два
раза в день албендазол является препаратом выбо-
ра для лечения инвазий кожными мигрирующими
личинками (ежедневный прием в течение 3-5 дней)
и терапии кишечных капилляриозов (10-дневный
курс). В дозе 400 мг два раза в день препарат эф-
фективен при гнатостомозах (21-дневный курс) и
трихинеллезах (15-дневный курс). В случае тяже-
лого течения трихинеллеза одновременно назнача-
ют 40 мг/день преднизолона в течение трех дней с
последующей постепенной отменой препарата. При
приеме албендазола в дозе 400 мг два раза в день в
течение семи дней уровень излечения клонорхоза
составляет 99 %, описторхозов — 33 % с заметным
снижением репродуктивной функции у оставших-
ся паразитов (по показателю числа яиц). Имеются
отдельные сообщения об эффективности препара-
та в лечении микроспоридиоза (Enterocytozoon
bieneusi) и токсокароза, и спорные сообщения о его
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
399
эффективности при тениозе и в отношении эмбрио-
генеза у половозрелых паразитов при онхоцерко-
зе. У животных в эксперименте получены много-
обещающие данные о действии препарата при фас-
циолезе и ангиостронгилезе.
Побочные эффекты
При приеме албендазола в течение 1-3 дней
практически не наблюдается значительных побоч-
ных эффектов. Умеренные и преходящие неприят-
ные ощущения в эпигастральной области, диарея,
головная боль, тошнота, головокружение, утомля-
емость и бессонница отмечаются при приеме пре-
парата у 6 % пациентов, а в двух клинических ис-
пытаниях с плацебо-контролем частота побочных
эффектов в опытной и контрольной группах была
практически одинаковой.
После 3-месячного курса лечения эхинококкоза
наблюдали следующие токсические эффекты: обра-
тимое увеличение аминотрансферазной активнос-
ти у 17 % пациентов, желтуху у одного пациента,
желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота,
боль в животе) у 4 %, облысение у 2 %, сыпь и зуд у
1% и лейкопению (< 2900 кл/мкл) у 2 %. У двух па-
циентов появилась заметная эозинофилия, вероят-
но, обусловленная истечением жидкости из цист.
Продолжительное изучение токсичности на живот-
ных выявило, что такие эффекты, как диарея, ане-
мия, гипотензия, подавление функции костного
мозга и печени, видоспецифичны.
Противопоказания
и меры предосторожности
У детей до двух лет безопасность приема албен-
дазола не изучалась. Поскольку препарат оказыва-
ет тератогенное и эмбриотоксическое действие у
некоторых видов животных, его не следует прини-
мать во время беременности. Возможно, препарат
противопоказан при циррозе печени.
Соединения сурьмы
Препараты трехвалентной сурьмы в течение
многих лет были основными средствами лечения
шистосомоза (бильгарциоза), но из-за токсичности
и сложности введения они больше не применяют-
ся. Глюконат пятивалентной сурьмы еще исполь-
зуется в терапии лейшманиоза (глава 54).
Битионол
Битионол — препарат выбора для лечения фас-
циолеза (овечья печеночная двуустка), хотя отно-
сительно немного известно о степени его эффектив-
ности. Другие применяемые средства, эметин и де-
гидроэметин, являются токсичными, а празикван-
тел обычно неэффективен.
Битионол относится к альтернативным сред-
ствам лечения легочных парагонимозов. Прове-
дение одного курса дает 90 % выздоровления.
В случае острых церебральных парагонимозов
обычно необходимо несколько курсов терапии, но
препарат не используют при хронических цереб-
ральных парагонимозах. Характер действия би-
тионола в отношении Paragonimus westermani не
установлен.
Фармакокинетика
Максимальная концентрация битионола в кро-
ви достигается через 4-8 часов после приема. При
ежедневном получении внутрь по 50 мг/кг тремя
дробными дозами в течение пяти дней в сыворотке
поддерживается уровень 50-200 мкг/мл. Препарат
выводится главным образом почками.
Клиническое применение
Битионол используется для лечения парагони-
моза и фасциолеза в дозах 30-50 мг/кг в два или
три приема перорально после еды через день до по-
лучения 10-15 доз. При легочном парагонимозе
троекратный отрицательный результат исследова-
ния мокроты и стула через 3 месяца после завер-
шения лечения указывает на уничтожение пара-
зитов. В пределах 4-6 месяцев на рентгенограмме
грудной клетки в 75 % случаев исчезают наруше-
ния.
Побочные реакции
Побочные эффекты, отмечающиеся у 40 % па-
циентов, являются в основном слабо выраженны-
ми и преходящими, но иногда их тяжесть требует
прерывания терапии. К наиболее частым относят-
ся диарея и абдоминальные спазмы; они уменьша-
ются или исчезают через несколько дней лечения.
Могут также встречаться анорексия, тошнота, рво-
та, головокружение и головная боль. Зудящие ур-
400
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
тикарные или папулезные кожные высыпания бо-
лее редки и обычно возникают через одну и более
недель терапии. Они, по-видимому, имеют аллер-
гическую природу и являются результатом высво-
бождения антигенов из погибающих глистов. К дру-
гим редким реакциям относятся утомляемость, ги-
пертермия, шум в ушах, бессонница, протеинурия
и лейкопения. Реакции гиперчувствительности к
препарату встречаются редко.
Противопоказания
и меры предосторожности
Битионол следует с осторожностью назначать
детям до 8 Лет, потому что опыт использования пре-
парата у больных этой возрастной группы ограни-
чен. Лечение прекращают, если серия анализов
функции печени и гематологические тесты выявля-
ют возможное развитие токсического гепатита или
лейкопении.
Лечение, очевидно, не ухудшает неврологичес-
кое состояние пациентов с церебральным параго-
нимозом, но об этой возможности следует помнить
и в случае необходимости начать терапию стерои-
дами.
Диэтилкарбамазина цитрат
Диэтилкарбамазин является препаратом выбо-
ра для лечения филяриатоза, лоаоза и тропической
эозинофилии. Препарат относится к альтернатив-
ным средствам терапии онхоцеркоза.
Химия и фармакокинетика
Диэтилкарбамазин является синтетическим
производным пиперазина. Он выпускается в фор-
ме цитратной соли, содержащей 51 % активного
вещества, которая быстро всасывается из желудоч-
но-кишечного тракта. Минимальная эффективная
концентрация в крови составляет 0.8-1 мкг/мл.
Период полувыведения из плазмы равен 2-3 часам
при кислой реакции мочи и примерно 10 часам, если
реакция мочи щелочная. Препарат быстро усваива-
ется всеми тканями, исключая жировую. Выводит-
ся в основном с мочой неизмененным и в виде ме-
таболитов. Дозу препарата уменьшают для пациен-
тов с постоянным защелачиванием мочи или нару-
шением функции почек.
Противоглистное действие
и другие фармакологические эффекты
Диэтилкарбамазин обездвиживает микрофиля-
рии (что приводит к их выведению из тканей) и из-
меняет их поверхностную структуру, делая их бо-
лее чувствительными к разрушению с помощью за-
щитных механизмов организма хозяина. Механизм
действия диэтилкарбамазина в отношении взрос-
лых гельминтов неизвестен.
In vivo и in vitro диэтилкарбамазин дает иммуно-
супрессивный эффект, механизм которого полнос-
тью не выяснен. В экспериментах на животных пре-
парат не проявил тератогенных свойств.
Клиническое применение
Препарат следует принимать после еды.
A. Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia
timori, Loa loa. Диэтилкарбамазин, являясь препа-
ратом выбора для лечения инвазий всеми этими ви-
дами паразитов, имеет высокую терапевтическую
эффективность без серьезных токсических ослож-
нений. Микрофилярии всех видов быстро гибнут;
взрослые паразиты погибают медленнее, что часто
требует проведения нескольких курсов лечения.
Препарат высокоэффективен в отношении взрос-
лой стадии вида L. loa, но степень его уничтожаю-
щего действия на половозрелые формы видов
W. bancrofti, В. malayi неизвестна. Однако, если те-
рапия адекватна, у большинства пациентов, у кото-
рых гельминты были уничтожены или полностью
стерилизованы, микрофилярии вновь не появля-
ются.
Эти инвазии излечиваются при приеме препа-
рата по 2 мг/кг 3 раза в день в течение трех недель.
При инвазии l¥. bancrofti для уменьшения частоты
аллергических реакций на погибающих микрофи-
лярий в первый день вводят разовую дозу (2 мг/кг),
во второй день — две дозы, в третий и последую-
щие дни — три дозы. Для лечения инфекций, вызы-
ваемых L. loa (с риском энцефалопатии) или
В. malayi, используют ту же схему дозирования, но
можно начать с однократного приема 1 мг/кг в пер-
вый день и постепенно увеличивать дозу в после-
дующие 5-6 дней.
Для ослабления аллергических реакций в пер-
вые 4-5 дней терапии диэтилкарбамазином можно
назначить антигистаминные средства. При появле-
нии тяжелых побочных реакций необходимо при-
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
401
нимать кортикостероиды, а дозы диэтилкарбамази-
на временно уменьшить или прервать прием.
Через несколько недель после окончания тера-
пии необходимо сделать анализ крови на наличие
микрофилярий. Курс лечения можно повторить
через 3-4 недели. Для полного излечения иногда
требуется несколько курсов в течение 1-2 лет.
Макрофилярицидный эффект диэтилкарбама-
зина при прерывистом приеме (от еженедельного
до ежемесячного) может быть более выражен, чем
при ежедневном стандартном приеме. Препарат
можно использовать и для профилактики: 300 мг
еженедельно против лоаозов и 50 мг ежемесячно
против филярий видов W. bancrofti, В. malayi.
Б. Onchocerca volvulus. Диэтилкарбамазин не
эффективен в отношении взрослых форм гельмин-
тов, но уничтожает микрофилярии (при монотера-
пии их число временно уменьшается). Для уничто-
жения половозрелых гельминтов необходим соче-
танный прием с сурамином (токсичный препарат).
Из-за высокой частоты возникновения и тяжести
протекания побочных реакций во время приема ди-
зтилкарбамазина при лечении онхоцеркозов препа-
рат по этому показанию должен назначаться только
специалистами, а лечение предпочтительнее прово-
дить в стационаре. (Goldsmith, Heyneman, 1989.)
В. Тропическая эозинофилия. Диэтилкарбама-
зин назначается энтерально в дозе 2 мг/кг 3 раза в
день в течение семи дней.
Г. Другие паразиты. Диэтилкарбамазин эффек-
тивен в отношении инвазий Mansonellastreptocerca-.
препарат уничтожает и взрослых глистов, и микро-
филярии. Имеются ограниченные данные о том, что
препарат не оказывает действия на половозрелых
Mansonella ozzardi или М. perstans и лишь незначи-
тельно действует на микрофилярии этих паразитов.
Диэтилкарбамазин неэффективен в отношении
Dirofilaria immitis.
Можно попробовать использовать диэтилкарба-
мазин при токсокарозе, но эффективность такой
терапии не установлена. Препарат применяется для
лечения инвазий, вызываемых Ascaris и кожными
мигрирующими личинками, но предпочтение отда-
ется другим средствам.
Д. Массовая терапия. Важным применением ди-
этилкарбамазина является массовое лечение инфек-
ции, вызванной W. bancrofti, с целью уменьшения ее
передачи. Общая схема терапии состоит в приеме
одной дозы каждую неделю или месяц до получения
12 доз. Часто побочные эффекты отбивают у людей
желание продолжать лечение. Однако введение пре-
парата в малых дозах в качестве добавки к соли (он
стабилен при приготовлении пищи) не вызывает по-
бочных эффектов и оказывает микрофилярицидное
и, возможно, макрофилярицидное действие.
Побочные реакции
А. Реакции, вызываемые препаратом. Реакции
на диэтилкарбамазин слабо выражены и преходя-
щи и начинаются в пределах 2-4 часов. Часто встре-
чаются головная боль, недомогание, анорексия и
слабость; тошнота, рвота, головокружение и сонли-
вость наблюдаются реже.
Б. Реакции, вызываемые погибающими пара-
зитами. У чувствительных пациентов побочные
реакции развиваются в результате высвобождения
чужеродных белков из погибающих микрофилярий
или взрослых гельминтов. Обычно усиливаются
эозинофилия и лейкоцитоз.
1. Реакции при онхоцеркозах. При онхоцерко-
зах у большинства пациентов развиваются дермато-
логические и офтальмологические побочные реак-
ции, могут наблюдаться и системные реакции (Gold-
smith, Heyneman, 1989). Побочные эффекты сильно
выражены, особенно в случае тяжелых инфекций,
сильного зуда или наличия микрофилярий в облас-
ти глаз. Может наступить стойкое нарушение зрения.
2. Реакции, вызванные инвазиями W. bancrofti,
В. malayi, L. loa. Реакции на погибающих микрофи-
лярий обычно слабо выражены (у 25 % пациентов)
при инвазиях W. bancrofti, более интенсивны в от-
ношении В. malayi и иногда сильно выражены при
заражении L. loa. Это лихорадка, недомогание, па-
пулезная сыпь, головная боль, желудочно-кишечная
симптоматика, кашель, боли в области груди и мы-
шечные или суставные боли. Обычен лейкоцитоз,
могут наблюдаться эозинофилия и протеинурия.
В случае инвазии, вызываемой W. bancrofti, В. malayi,
с наибольшей вероятностью симптомы появляются
у пациентов с тяжелым заражением микрофилярия-
ми, но могут возникать и у больных с очевидной
амикрофиляремией. При лоаозе тяжелые реакции
наиболее вероятны, если число микрофилярий пре-
вышает 50/мкл крови. Описаны кровоизлияния в
сетчатку и редко — поражения центральной нервной
системы, которые могут угрожать жизни.
Между третьим и двенадцатым днями лечения
иногда наблюдаются местные реакции вблизи мес-
та нахождения погибающих взрослых и недоразви-
402
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
тых гельминтов. При заражении W. bancrofti и
В. malayi встречаются лимфангиты с локализован-
ными припухлостями или узлами и лимфатические
абсцессы. Небольшие волдыри появляются на коже
в области умирающих глистов вида L. 1оа, а плос-
кие папулы — при заражении М. streptocerca.
Противопоказания
и меры предосторожности
Абсолютных противопоказаний к приему ди-
этилкарбамазина не существует, но рекомендуется
соблюдать осторожность пациентам с гипертензи-
ей и заболеваниями почек.
При подозрении на малярию больных следует
вылечить до назначения диэтилкарбамазина, кото-
рый может спровоцировать рецидив в случае бес-
симптомной малярийной инфекции.
Пациентов с приступами лимфангита вслед-
ствие заражения W. bancrofti или В. malayi лечат в
периоды между приступами.
Эметина гидрохлорид
Эметин и дегидроэметин являются альтернатив-
ными средствами для лечения заражений, вызван-
ных Fasciola hepatica. Оба препарата могут эффек-
тивно изгонять паразитов, но являются более ток-
сичными, чем битионол (препарат выбора). Дегид-
роэметин, вероятно, менее токсичен, чем эметин.
Основная фармакологическая информация, схема
дозирования, показания и противопоказания по при-
менению этих препаратов представлены в главе 54.
Ивермектин
Ивермектин является препаратом выбора для
лечения онхоцеркоза. Его используют также в мас-
совой терапии как безопасное и эффективное сред-
ство для уменьшения зараженности микрофиля-
риями. Ивермектин можно успешно использовать
и для лечения других форм филяриатоза, стронги-
лоидоза, а также для уничтожения кожных мигри-
рующих личинок.
Химия и фармакокинетика
Ивермектин, полусинтетический макроцикли-
ческий лактон, является смесью авермектина В1а и
Вн,. Его получают из почвенного актиномицета
Streptomyces avermitilis.
Людям ивермектин назначают только перораль-
но. Препарат быстро всасывается, достигая макси-
мальной концентрации в плазме (около 50 мкг/л)
через 4 часа после приема дозы 12 мг. Он широко
распределяется по тканям (объем распределения
составляет около 50 л), но медленно и в ограничен-
ном количестве проникает в среды глаза. Период
полувыведения равен 28 часам. Выводится почти
исключительно с фекалиями.
Противоглистное действие
и другие фармакологические эффекты
А. Антигельминтное действие. Известно, что
ивермектин обездвиживает нематод и членистоно-
гих (что может вызвать их смерть), усиливая ГАМК-
ергическую передачу сигналов в периферических
нервах (глава 53). Хорошо изучено микрофиляри-
цидное действие ивермектина при онхоцеркозах.
Кроме того, в недавних работах показано, что серии
курсов лечения с 6-месячными и более интервалами
приводят к медленной гибели некоторых взрослых
гельминтов. При лечении однократной дозой препа-
рат быстро действует на кожных микрофилярий и
медленно (месяцы) — на микрофилярий передней
камеры глаза. Ивермектин воздействует также на
эмбриогенез у самок глистов (внутриутробное по-
вреждение и дегенерация микрофилярий). В преде-
лах 2-3 дней после приема дозы число кожных мик-
рофилярий быстро уменьшается и остается низ-
ким около года. Неясно, что происходит при введе-
нии повторных доз ивермектина: необратимо ли сте-
рилизуются (или убиваются) половозрелые гель-
мирты или же препарат только обездвиживает мик-
рофилярий, что облегчает их удаление ретикулоэн-
дотелиальной системой хозяина.
Б. Фармакологическое действие у человека.
Препарат не дает выраженных фармакологических
или токсических эффектов у людей частично пото-
му, что с трудом проникает через гематоэнцефали-
ческий барьер.
В экспериментах на животных установлено, что
ивермектин имеет широкие границы безопасности.
Однако введение высоких доз препарата мышам вы-
зывает иногда необъяснимые случаи материнской
смертности и тератогенный эффект.
Клиническое применение
А. Онхоцеркозы. Лечение состоит в энтераль-
ном приеме одной дозы 150 мкг/кг с водой нато-
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
403
щак. Его повторяют с интервалом в 6-12 месяцев,
основываясь на уровне кожных микрофилярий. Од-
нократный прием приводит к заметному уменьше-
нию количества кожных микрофилярий, числа
эозинофилов и устранению (через месяцы) микро-
филярий из передней камеры глаза; у некоторых па-
циентов наблюдается улучшение течения заболева-
ния переднего сегмента глаза и дерматитов. Долго-
временность эффекта повторного лечения при по-
ражении заднего сегмента не определена.
При сравнительном изучении выявлено, что
ивермектин так же эффективно, как и диэтилкар-
бамазин, уменьшает число микрофилярий в коже
и передней камере, что определяет симптоматику
заболевания, но имеет достоверно меньше систем-
ных и глазных побочных реакций. Более того, сни-
женное число микрофилярий дольше сохраняет-
ся. При сравнительном изучении были выявлены
зрительные изменения (точечные кератиты, хо-
риоретиниты и атрофия зрительного нерва) у па-
циентов, получавших диэтилкарбамазин, но не ин-
вермектин.
Б. Филяриатоз, вызванный W. bancrofti.
Сравнение ивермектина и диэтилкарбамазина
показало, что оба препарата одинаково эффектив-
но уменьшают зараженность микрофиляриями.
В некоторых работах у препаратов обнаружены
сходные слабо выраженные побочные эффекты
(миалгия, головная боль, лихорадка), другие ис-
следователи считают ивермектин более безопас-
ным. Ивермектин удобно принимать по схеме од-
нократной или двукратной дозы (после оценки
очищающего эффекта дозы 20 мкг/кг дают дозу
порядка 400 мкг/кг), но он оказывает минималь-
ное макрофилярицидное действие, поэтому для
уничтожения половозрелых гельминтов необхо-
дим прием диэтилкарбамазина.
В. Другие паразиты. Установлено, что ивермек-
тин эффективен при заражении Mansonella ozzardi,
но не дает эффекта при заражениях М. perstans.
Однократная доза препарата частично уничтожает
микрофилярий Brugia malayi при минимуме побоч-
ных эффектов. При лоаозе он может быть полезен
пациентам с высокой степенью заражения микро-
филяриями, у которых начальная терапия диэтил-
карбамазином вызвала осложнения. Получены мно-
гообещающие результаты использования ивермек-
тина как средства лечения стронгилоидозов: при
применении однократной дозы 200 мкг/кг уровень
излечения может превышать 90 %. Препарат, по-
видимому, эффективен и для лечения аскаридоза
и, возможно, для уничтожения мигрирующих кож-
ных личинок.
Побочные реакции
Побочный эффект ивермектина напоминает
реакцию Мазотти. Максимальное ее проявление об-
наруживается через 2 дня после приема однократ-
ной энтеральной дозы. Полагают, что реакция вы-
зывается массовой гибелью микрофилярий, а не
токсичностью препарата, тем более что ее интенсив-
ность коррелирует с уровнем зараженности кожи
паразитами. У туземного населения побочная реак-
ция отмечается в 5-30 % случаев, но она обычно
слабо выражена, непродолжительна и подавляется
аспирином и антигистаминными средствами. Час-
тота осложнения у взрослого эмигрантского насе-
ления (а, возможно, и у местных детей) выше. Реак-
ция Мазотти включает лихорадку (иногда протека-
ющую в течение нескольких дней), головную боль,
головокружение, сонливость, слабость, сыпь, уси-
ливающийся зуд, диарею, суставные и мышечные
боли, гипотензию, тахикардию, лимфадениты, лим-
фангиты и периферический отек. Более интенсив-
но реакция протекает у 1-3 % людей, а тяжелое те-
чение реакции с лихорадкой, гипотензией и брон-
хоспазмом — у 0.3 % людей. Может быть необхо-
дим прием стероидов в течение нескольких дней.
Через 1-3 недели у больных отмечаются припух-
лости и абсцессы, предположительно в местах скоп-
ления половозрелых гельминтов.
Через несколько дней лечения у некоторых па-
циентов развивается точечное помутнение рогови-
цы. К другим редким офтальмологическим реакци-
ям (которые могут быть связаны и с самим заболе-
ванием) относятся отек глазного века, передние
увеиты, конъюнктивиты, кератиты, неврит глазно-
го нерва, хориоретиниты и хориоидиты. Эти реак-
ции обычно не бывают тяжелыми, не вызывают по-
тери зрения и не требуют применения кортикосте-
роидов.
Противопоказания
и меры предосторожности
Так как ивермектин увеличивает ГАМКергичес-
кую активность, лучше избегать его сочетанного
применения с другими препаратами со сходными
эффектами, например барбитуратами, бензодиазе-
404
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
пинами и вальпроевой кислотой. Ивермектин не
следует назначать беременным. Безопасность при-
ема препарата у детей до 5 лет не изучалась. Кор-
мить грудью матерям, принимающим препарат, раз-
решается не ранее одной недели после приема пос-
ледней дозы препарата.
Ивермектин нельзя вводить пациентам, у кото-
рых может быть нарушена проницаемость гемато-
энцефалического барьера, например при менинги-
те или африканской сонной болезни.
Левамизол
Левамизола гидрохлорид представляет собой
синтетическое производное имидазотиазола и
L-изомер D.L-тетрамизола. Он эффективно унич-
тожает Ascaris и Trichostrongylus и обладает умерен-
ной эффективностью в отношении обоих видов ан-
килостом. Препарат доступен в США, но применя-
ется только как вспомогательное иммуномодулиру-
щее средство при лечении рака толстой кишки
фторурацилом.
Мебендазол
Мебендазол — это синтетический бензимидазол,
который обладает широким спектром антигель-
минтной активности и имеет низкую частоту появ-
ления побочных эффектов.
Мебендазол
Химия и фармакокинетика
При энтеральном приеме всасывается менее
10 % мебендазола. Препарат связывается с белка-
ми крови (> 90 %), быстро метаболизируется (глав-
ным образом, в печени) до неактивных метаболи-
тов и выводится в основном с мочой в неизменен-
ном виде или в форме декарбоксилированных про-
изводных в течение 24-48 часов. Кроме того, часть
попавшего в кровь препарата и его дериватов вы-
водится с желчью. Абсорбция улучшается, если пре-
парат принимают с жирной пищей.
Противопаразитарное действие
и другие фармакологические эффекты
Мебендазол подавляет синтез микротрубочек у
нематод, что необратимо нарушает захват глюкозы
(глава 53). В результате кишечные паразиты обез-
движиваются или медленно умирают, их полное
удаление из желудочно-кишечного тракта наступа-
ет только через несколько дней после лечения. Эф-
фективность препарата варьирует в зависимости от
скорости прохождения по желудочно-кишечному
тракту, от интенсивности заражения, от того, был
ли препарат разжеван, и, возможно, от вида пара-
зита. Препарат уничтожает анкилостом, Ascaris и
яйца Trichuris.
На человека мебендазол почти не действует.
Нет свидетельств его канцерогенности или тера-
тогенности. Однако у беременных крыс при одно-
кратном энтеральном введении в дозе 10 мг/кг
препарат оказывал эмбриотоксическое и терато-
генное действие.
Клиническое применение
В США мебендазол разрешен для применения
при аскаридозе, трихоцефалезе и заражениях анки-
лостомами и острицами. Изучаются другие показа-
ния к его использованию.
Препарат можно принимать до или после еды;
перед проглатыванием таблетку надо разжевать.
Эффективность терапии уменьшается у пациентов
с гипермоторикой желудочно-кишечного тракта.
При лечении трихинеллеза, эхинококкоза и дракун-
кулеза препарат лучше принимать с едой, содержа-
щей жиры, для увеличения всасывания.
А. Заражение острицами. Мебендазол назнача-
ют однократно в дозе 100 мг и повторяют прием
через две и четыре недели. Детям и взрослым дают
одинаковую дозу. Уровень излечения находится
между 90 % и 100 %.
Б. Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, ан-
килостомы, Trichostrongylus. Взрослым и детям
старше 2 лет назначают по 100 мг два раза в день в
течение трех Дней. Лечение можно повторить через
2-3 недели. Применения слабительных средств ни
до, ни после лечения не требуется. Аскаридоз и три-
хоцефалез излечиваются в 90-100 % случаев. Эф-
фективность препарата при заражении анкилосто-
мами обоих видов ниже (70-95 %), но количество
глистов у невылечившихся пациентов заметно
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
405
уменьшается. Особенно показан мебендазол при
смешанных заражениях этими паразитами.
В. Эхинококкоз. Препаратом выбора является
албендазол. Мебендазол относится к альтернатив-
ным средствам. Судя по уровню излечения, он ме-
нее эффективен, чем албендазол. Кроме того, из-за
плохой всасываемости препарата необходимы вы-
сокие суточные дозы. Результаты терапии мебен-
дазолом очень вариабельны. При его приеме у боль-
шинства пациентов выявлено субъективное улуч-
шение состояния, а у некоторых пациентов умень-
шение количества цист. Тем не менее иногда даже
после продолжительного курса лечения цисты со-
храняли жизнеспособность и продолжали расти.
Непредсказуемость концентрации препарата в
плазме также вносит свой вклад в вариабельность
ответа. Одна из схем лечения состоит в приеме
50 мг/кг тремя дробными дозами ежедневно в те-
чение трех месяцев. Желательно наблюдать за со-
держанием мебендазола в крови. Для уничтожения
паразитов необходимо, чтобы концентрация препа-
рата в сыворотке через 1-3 часа после перорально-
го приема превышала 100 нг/мл.
Г. Другие инвазии. Мебендазол используют в
альтернативной терапии кишечного капилляриоза.
С этой целью его назначают по 400 мг/день за не-
сколько приемов в течение 21 дней и более.
При трихинеллезе препарат проявляет некото-
рую активность против половозрелых гельминтов
в кишечном тракте, мигрирующих личинок и ли-
чинок в мышцах. Рекомендуется следующая еже-
дневная схема лечения для взрослых: сначала
600 мг, затем ступенчатое увеличение дозы в тече-
ниетрех дней до 1200-1500 мг и продолжение при-
ема максимальной дозы в течение десяти дней.
Ежедневную дозу делят на три приема.
Мебендазол в дозе 300 мг два раза в день в тече-
ние трех дней с различной степенью эффективнос-
ти применялся для лечения тениоза. При зараже-
нии Taenia solium теоретически мебендазол облада-
ет преимуществом перед никлосамидом, так как
проглоттиды после терапии мебендазолом изгоня-
ются интактными.
При назначении стандартной 3-дневной терапии
уровень излечения стронгилоидозов обычно не пре-
вышает 50 %, поэтому исследуются возможности
применения более высоких доз и более продолжи-
тельных курсов терапии.
Эффективность препарата при лечении дракун-
кулеза варьирует и требует дальнейшего изучения.
Исследуется результативность использования ме-
бендазола и его сочетания с левамизолом для лече-
ния филяриатоза, лоаоза, онхоцеркоза и зараже-
ний Mansonella perstans. При инвазиях Angyo-
strongylus cantonensis и висцеральными мигрирую-
щими личинками мебендазол можно применять по
200-400 мг дробными дозами 5 дней; в случае гна-
тостомоза назначают по 200 мг каждые 3 часа в те-
чение шести дней.
Побочные реакции
Прием низких доз мебендазола в течение 1-3
дней при противонематодной терапии кишечника
почти не вызывает побочных эффектов даже у ос-
лабленных пациентов. Изредка отмечаются умерен-
ная тошнота, рвота, диарея и боль в абдоминальной
области. Чаще эти эффекты наблюдаются у детей с
большим количеством паразитов вида Ascaris. Лег-
кая головная боль, головокружения и реакции ги-
перчувствительности (сыпь, крапивница) появля-
ются редко. Описан выход аскарид через рот и нос
у детей до 5 лет.
Редкие побочные эффекты, вызванные приемом
больших доз мебендазола при лечении эхинококко-
за, включают зуд, сыпь, эозинофилию, обратимую
нейтропению, мышечно-суставную боль, лихорад-
ку и острую боль в области нахождения цист. Не-
которые из этих признаков могут наблюдаться из-
за высвобождения антигена из цист или их разры-
вов. Описаны также раздражение желудка, кашель,
временные нарушения функции печени, облысение,
гломерулонефрит и редкие случаи агранулоцито-
за, вызванного препаратом (со смертельным исхо-
дом).
Противопоказания
и меры предосторожности
Следует помнить, что при тяжелых паренхима-
тозных заболеваниях печени мебендазол очень мед-
ленно метаболизируется. Он противопоказан во
время первого триместра беременности, а в поздние
сроки предпочтительнее использовать альтернатив-
ные средства. Препарат с осторожностью назнача-
ют детям в возрасте до 1 года из-за ограниченного
опыта такого применения и полученных данных о
возникновении конвульсий у детей этой возрастной
группы. Прием в сочетании с карбамазепином мо-
жет снизить концентрацию мебендазола в плазме и
406
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
его эффективность, а сопутствующее использова-
ние циметидина нередко увеличивает содержание
препарата в крови.
Метрифонат
Метрифонат — дешевое и безопасное альтерна-
тивное средство для лечения инвазий Schistosoma
haematobium. Препарат неактивен в отношении
S. mansoni и S.japonicum. В США не применяется.
Химия и фармакокинетика
Метрифонат относится к фосфорорганическим
соединениям. Он быстро всасывается после приема
внутрь. Максимальная концентрация препарата в
крови достигается через 1-2 часа после приема стан-
дартной энтеральной дозы. Период полувыведения
метрифоната составляет около полутора часов. Кли-
ренс осуществляется через неферментативное пре-
вращение до дихлорвоса, его активного метаболи-
та, содержание которого в плазме приближается к
1 % от уровня метрифоната. Препарат и его метабо-
литы хорошо распределяются в тканях и полностью
выводятся из организма через 24-48 часов.
Противопаразитарное действие
и другие фармакологические эффекты
Метрифонат оказывает противопаразитарное
действие после биотрансформации до дихлорвоса.
Механизм действия дихлорвоса на зрелую и незре-
лую стадии S. haematobium не установлен, но пола-
гают, что он частично связан с его способностью
ингибировать холинэстеразу паразитов. Подавле-
ние активности холинэстеразы временно парализу-
ет половозрелых гельминтов, что вызывает их пе-
ремещение из венозного сплетения мочевого пузы-
ря в малые артериолы легких, где они инкапсули-
руются и погибают. Препарат не убивает яйца гель-
минтов S. haematobium, поэтому они будут выходить
с мочой еще в течение нескольких месяцев после
того, как все половозрелые особи гельминтов будут
уничтожены.
В терапевтических дозах метрифонат не вызы-
вает у людей нежелательных физиологических или
химических нарушений, исключая ингибирование
активности холинэстеразы. Энтеральный прием
7.5-12.5 мг/кг метрифоната почти полностью ин-
гибирует бутирилхолинэстеразу плазмы и заметно
уменьшает (приблизительно на 50 %) активность
эритроцитарной ацетилхолинэстеразы. Восстанов-
ление холинэстеразы плазмы (на 70 % или более)
обычно наступает через две недели, а полное — че-
рез четыре недели, а вот восстановление активнос-
ти фермента эритроцитов может занять до 15 не-
дель.
Метрифонат или, возможно, примеси, связанные
с его производством, проявляют слабую мутаген-
ность в прямой тестовой системе на Salmonella
typhimurium. Он вызывает мутации у Escherichia coli,
но не увеличивает частоту хромосомных наруше-
ний у животных или человека. Токсическое дей-
ствие препарата на репродуктивные функции не
подтвердилось, за исключением предположения
о нарушении сперматогенеза.
Клиническое применение
Для лечения инвазий S. haematobium назначают
разовую дозу 7.5-10 мг/кг внутрь 3 раза с интерва-
лом в 14 дней. Уровень излечения больных по этой
схеме колеблется от 44 до 93 %, при этом заметно
уменьшается число яиц гельминтов у неизлечив-
шихся пациентов.
Метрифонат проявил также эффективность как
профилактическое средство при назначении ежеме-
сячно детям из эндемичных областей. Препарат ис-
пользуют в программах массового лечения. При
смешанных инвазиях S. haematobium и S. mansoni
метрифонат успешно комбинируют с оксамнихи-
ном.
Побочные эффекты
В некоторых исследованиях применения метри-
фоната не было выявлено побочных эффектов, в
других отмечены умеренные и преходящие хо-
линергические симптомы, в том числе тошнота и
рвота, диарея, боль в абдоминальной области,
бронхоспазм, головная боль, потливость, утомляе-
мость, слабость, головокружение. Эти симптомы
могут появиться через 30 минут после приема ле-
карства и сохраняться до 12 часов. Препарат хоро-
шо переносится пациентами с прогрессирующей
гепатоспленальной стадией заболевания.
Был выявлен только один случай типичного
фосфорорганического отравления после приема
стандартной дозы, при этом пациент хорошо отреа-
гировал на применение атропина.
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
407
П роти воп оказан и я
и меры предосторожности
Метрифонат не следует использовать после не-
давнего контакта с инсектицидами или приема пре-
паратов, которые могут потенцировать подавление
активности холинэстеразы. Следует избегать при-
менения миорелаксантов в течение 48 часов после
приема препарата. Метрифонат противопоказан
при беременности.
Никлосамид
Никлосамид — это препарат выбора для лечения
большинства инвазий ленточными червями.
Химия и фармакокинетика
Никлосамид является производным салицил-
амида. Считают, что он в минимальной степени вса-
сывается из желудочно-кишечного тракта: ни пре-
парат, ни его метаболиты не определяются в крови
или моче.
Противоглистное действие
и фармакологические эффекты
После перорального приема ни у животных, ни
у человека не было обнаружено гематологических,
почечных или печеночных нарушений.
При контакте с никлосамидом быстро уничто-
жаются сколексы и сегменты цестод, но не их яйца.
Это, вероятно, происходит из-за подавления препа-
ратом окислительного фосфорилирования или
вследствие стимуляции АТФазы. Со смертью па-
разита сколекс отцепляется от кишечной стенки и
начинается переваривание сегментов.
Канцерогенный и мутагенный потенциал препа-
рата полностью не изучен. У человека выявлено
дозозависимое увеличение кластогенеза лимфоци-
тов и увеличение частоты хромосомных аберраций.
Моча мышей, получавших никлосамид, обладает
мутагенными свойствами в тесте Эймса.
Клиническое применение
Терапевтическая доза у взрослых составляет 2 г
препарата (4 таблетки по 500 мг). Детям с массой
тела более 34 кг назначают 3 таблетки, 11-34 кг —
2 таблетки; до 11 кг — 1 таблетку. Никлосамид при-
нимают утром на пустой желудок. Таблетки следу-
ет тщательно разжевать и проглотить, запивая во-
дой. Маленьким детям таблетки размельчают до по-
рошка и смешивают с водой. Пищу можно прини-
мать через 2 часа. Нет необходимости в назначении
слабительных для изгнания глистов после лечения,
исключение составляют пациенты с хроническими
запорами. Об эффективности терапии с помощью
обнаружения сколексов в кале судить трудно, так
как сколексы и проглоттиды могут быть частично
переварены. При лечении больных с нормальной
перистальтикой, зараженных большими ленточны-
ми червями, сегменты могут продолжать выходить
в течение нескольких дней.
А. Т. saginata (бычий цепень), Т. solium (сви-
ной цепень), Diphyllobothrium latum (широкий
лентец). Однократная доза никлосамида вызывает
излечение более чем на 85 % при заражении D. latum
и приблизительно 95 % при заражении Т. saginata.
Препарат, вероятно, примерно так же эффективен
в отношении Т. solium, но в этом случае через 2 часа
после лечения необходимо принять слабительное
(например, 15-30 г магния сульфата) для выведе-
ния всех зрелых сегментов перед тем, как могут вы-
делиться яйца. За пациентом нужно наблюдать, что-
бы контролировать эвакуацию. После лечения ин-
вазий Т. solium теоретически возможно возникнове-
ние цистицеркозов, поскольку вслед за перевари-
ванием сегментов в просвет кишки высвобождают-
ся жизнеспособные яйца. Тем не менее за два деся-
тилетия применения препарата не было выявлено
случаев цистицеркоза. Если в ходе терапии тенио-
за сколекс не был обнаружен или его поиск не про-
водился, излечение можно считать окончательным
в случае отсутствия восстановленных сегментов
цепня через 3-5 месяцев.
Б. Hymenolepis папа (карликовый цепень).
Препаратом выбора является празиквантел. -Ник-
лосамид же эффективен в отношении половозрелых
паразитов в просвете кишечника, но не уничтожает
цистицерки, находящиеся в ворсинках. Поэтому
для обеспечения успеха терапии препарат необхо-
димо принимать до тех пор, пока все цистицерки не
выйдут в просвет кишечника (около четырех дней).
Таким образом, минимальный курс лечения равен
семи дням; некоторые врачи повторяют его через
5 дней. Показатель эффективности излечения ник-
лосамидом близок в данном случае к 75 %.
В. Другие ленточные черви. Обнадеживающие
результаты были получены при лечении инвазий
408
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Hymenolepis diminuta и Dipylidium camnum. Боль-
шинство пациентов излечивается при 7-дневном
курсе терапии, лишь немногим требуется повтор-
ный курс. Никлосамид не помогает при цистицер-
козах или эхинококкозе.
Г. Кишечные инвазии трематодами. Никлос-
амид применяют как альтернативное средство при
инвазиях Fasdolopsis buski, Heterophyes heterophyes
и Metagonimusyokogawai. Стандартную дозу назна-
чают через день до получения трех доз.
Побочные реакции
Побочные реакции возникают редко, умеренно
выражены и преходящи. Тошнота, рвота, диарея,
дискомфорт в абдоминальной области обнаружи-
ваются менее чем у 4 % пациентов. Наблюдаются
головная боль, кожные высыпания, крапивница, зуд
заднего прохода и головокружение, которые частич-
но связаны с высвобождением антигенной субстан-
ции из перевариваемых паразитов.
Противопоказания
и меры предосторожности
Следует избегать потребления алкоголя в день
приема препарата и на следующий день.
Противопоказаний к приему никлосамида нет.
Безопасность его применения у детей до двух лет
не оценивалась. Результаты экспериментального
изучения влияния лекарства на репродуктивную
функцию отрицательны, но адекватных исследова-
ний его действия на течение беременности женщин
не проводилось.
Оксамнихин
Оксамнихин является препаратом выбора для
лечения инвазий S. mansoni. Он широко использу-
ется и для массовой терапии. Препарат не действу-
ет на S. haematobium или S.japonicum.
Фармакокинетика
Оксамнихин — Это полусинтетический тетрагид-
рохинолин. Он быстро всасывается при приеме
внутрь и не вводится внутримышечно, так как вы-
зывает интенсивные и продолжительные боли в
месте инъекции. После приема терапевтических доз
время его полувыведения из плазмы составляет
около 2.5 часов. Препарат большей частью метабо-
лизируется до неактивных метаболитов и выводит-
ся главным образом с мочой.
Отмечается существенная индивидуальная из-
менчивость концентрации оксамнихина в плазме,
что может объяснить некоторые неудачи в лечении.
Для уменьшения побочных эффектов препарат при-
нимают с едой, но это замедляет всасывание препа-
рата.
Противоглистное действие
и другие фармакологические эффекты
Оксамнихин активен в отношении обеих стадий
развития S. mansoni (зрелой и незрелой), но, по-ви-
димому, не дает церкарицидного эффекта. Хотя точ-
ный механизм действия препарата неизвестен, он
может опосредоваться связыванием с ДНК. В ре-
зультате паралича гельминты отрываются от тер-
минальных венул брыжейки и перемещаются в пе-
чень, где многие погибают, а выжившие самки пре-
кращают откладывать яйца. Препарат не оказыва-
ет иммунорегулирующего действия на формирова-
ние гранулемы вокруг яиц.
Разновидности S. mansoni в различных странах
света варьируют по чувствительности к дозе лекар-
ства. Хотя в эксперименте у мышей можно вызвать
резистентность S. mansoni к оксамнихину, при ле-
чении людей этот феномен не обнаружен.
Клиническое применение
Оксамнихин, действующий только в отношении
S. mansoni, безопасен и эффективен на всех стадиях
заболевания, включая прогрессирующую гепато-
спленомегалию. Лечение ослабляет симптоматику
при остром синдроме (Катаяма) и в дальнейшем
подавляет развитие инфекции.
Препарат обычно менее эффективен у детей,
для лечения которых требуются более высокие
дозы, чем для взрослых. Он лучше переносится,
если принимается с пищей. Интервалы между
приемами в течение дня должны составлять 6-8
часов.
Оптимальная схема лечения варьирует в разных
регионах мира. В Западном полушарии и Западной
Африке доза для взрослых составляет 12-15 мг/кг
однократно (детям до 30 кг — 10 мг/кг дважды за
один день). В Северной и Южной Африке назнача-
ют 15 мг/кг два раза в день в течение двух дней (де-
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
409
тям с массой тела до 30 кг — два раза в день в тече-
ние двух-трех дней). В Восточной Африке и стра-
нах Аравийского полуострова прописывают по 15-
20 мг/кг на один день в 2 приема. Уровень излече-
ния составляет 70-95 %, при этом у неизлечивших-
ся пациентов заметно уменьшается экскреция яиц.
При смешанных инвазиях 5. mansoni и S. haema-
tobium оксамнихин успешно применяют в комби-
нации с метрифонатом. Выявлена активность ок-
самнихина для супрессивной профилактики у жи-
вотных, у человека пока эти данные не подтверж-
дены.
Побочные реакции
Опыт применения препарата у миллионов паци-
ентов позволяет говорить об отсутствии заметной
токсичности. Однако умеренные симптомы, прояв-
ляющиеся через 3 часа после приема лекарства и
продолжающиеся в течение нескольких часов,
встречаются более чем у одной трети пациентов.
Наиболее общими являются симптомы со стороны
центральной нервной системы (головокружение,
головная боль, сонливость). Описаны также тош-
нота и рвота, диарея, колики, зуд и крапивница.
К нечастым побочным эффектам относятся лихо-
радка, изменение цвета мочи от оранжевого до крас-
ного, протеинурия, микрогематурия и временное
уменьшение числа лейкоцитов и лимфоцитов. Су-
дорожные припадки редки и обычно наблюдаются
в пределах нескольких часов после приема, прежде
всего у людей с припадками в анамнезе. Иногда по-
являются бессонница, амнезия, изменения в пове-
дении и галлюцинации.
Увеличение активности ферментов печени,
эозинофилия, преходящие легочные инфильтраты
(иногда сопровождающиеся хрипами и кашлем),
крапивница и лихорадка (особенно в Египте), ко-
торые возникают через несколько дней (до 1 меся-
ца) после лечения, приписывают гибели паразитов
и высвобождению антигенов, а не прямому токси-
ческому эффекту препарата.
Оксамнихин проявляет в некоторой степени
мутагенные свойства в тестовой системе на S. ty-
phimurium и в опытах на мышах, но у других живот-
ных и человека хромосомные нарушения не обна-
ружены. Установлено, что оксамнихин дает эмбрио-
цидный эффект у кроликов и мышей при исполь-
зовании доз, эквивалентных 10-кратным дозам для
человека.
Противопоказания
и меры предосторожности
Считается целесообразным наблюдать за паци-
ентом около трех часов после приема препарата
для того, чтобы обнаружить признаки возможных
нарушений со стороны центральной нервной си-
стемы. Пациентов с эпилепсией в анамнезе гос-
питализируют для лечения или назначают им
альтернативную терапию. Так как при приеме
препарата многие больные страдают от головок-
ружения и сонливости, его следует использовать
с осторожностью (например, не водить машину в
течение суток) тогда, когда требуется реакция и
внимание. Оксамнихин противопоказан при бере-
менности.
Оксантела памоат
и оксантела/пирантела памоат
Производное тетрагидроксипиримидина оксан-
тела памоат (метаоксифеноловый аналог пиранте-
ла памоата) эффективен только при трихоцефале-
зе. Поскольку трихоцефалез развивается как мно-
жественная инвазия в сочетании с другими переда-
ющимися через почву гельминтами, оксантел про-
изводится сейчас в комбинации с пирантела памо-
атом, который активен в отношении Ascaris и анки-
лостом. Ни оксантел, ни оксантел/пирантел не дают
эффекта при стронгилоидозах. Эти препараты не
применяются в США.
Пиперазин
Соли пиперазина являются альтернативным
средством терапии аскаридозов. Уровень излечения
составляет около 90 % при назначении препарата в
течение двух дней. Пиперазин не используют для
лечения больных анкилостомозом, трихоцефалезом
или стронгилоидозом. Его больше не рекомендуют
принимать при энтеробиозе, потому что требуется
7-дневный курс лечения.
Химия и фармакокинетика
Пиперазин выпускается в форме гексагидрата
(который содержит около 4 % основания) и в виде
разнообразных солей: цитрата, фосфата, адипина-
та, тартрата и других.
410
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Препарат быстро всасывается из желудочно-ки-
шечного тракта, максимальная концентрация в
плазме достигается через 2-4 часа. Большая его
часть выводится в неизмененном виде с мочой че-
рез 2-6 часов, полное выведение осуществляется в
пределах 24 часов.
Противоглистное действие
и другие фармакологические эффекты
При пероральном приеме в терапевтических до-
зах пиперазин почти не оказывает фармакологичес-
кого действия на организм хозяина. У доброволь-
цев, принимавших терапевтические дозы пиперази-
на, в содержимом желудка и моче был обнаружен
потенциально канцерогенный нитрозаминовый
метаболит — N-мононитрозопиперазин. Значение
этих данных еще предстоит уточнить.
Пиперазин вызывает паралич у аскарид, блоки-
руя ацетилхолиновую передачу в нервно-мышеч-
ных соединениях. Похожее (но более слабое) бло-
кирующее действие на нервно-мышечную переда-
чу он оказывает и в скелетных мышцах млекопита-
ющих. Парализованные пиперазином аскариды не
способны удерживаться в организме человека и из-
гоняются с помощью нормальной кишечной пери-
стальтики.
Клиническое применение
Для лечения аскаридозов пиперазин (в виде гек-
сагидрата) принимают внутрь в дозе 75 мг/кг (мак-
симальная доза 3.5 г) 2 дня подряд, до или после
завтрака. При тяжелых инвазиях лечение следует
продолжить в течение 3-4 дней или повторить че-
рез неделю. Слабительные средства не применяют-
ся ни до, ни после лечения. При нехирургических
способах лечения кишечной непроходимости, вы-
званной тяжелым заражением Ascaris, сироп пипе-
разина вводят через кишечную дренажную трубку.
Побочные эффекты
Имеется большая разница между терапевтичес-
кими и токсическими дозами пиперазина. Иногда
проявляются умеренно выраженные побочные эф-
фекты, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в аб-
доминальной области и головная боль. При приеме
в высоких дозах редко, но встречаются нейроток-
сические осложнения (сонливость, головокруже-
ния, атаксия, судороги, хорея и др.). У пациентов с
эпилепсией могут обостриться припадки. Пипера-
зин является потенциальным аллергеном. В редких
случаях через 2-4 дня после начала терапии наблю-
дали синдром, подобный сывороточной болезни
(крапивница, пурпура, лихорадка, экзематозные
кожные реакции, бронхоспазм).
Противопоказания
и меры предосторожности
Пиперазиновые соединения не следует назна-
чать пациентам с нарушениями функций почек и
печени, с эпилепсией или хроническим неврологи-
ческим заболеванием в анамнезе. Нельзя сочетать
прием пиперазина и фенотиазинов. Необходимо
соблюдать осторожность при лечении пациентов с
нарушением питания и с анемией. В связи с частич-
ным превращением в нитрозамин беременным жен-
щинам препарат дают только при наличии четких
показаний и недоступности альтернативного сред-
ства.
Празиквантел
Празиквантел эффективен для лечения всех ви-
дов шистосомозов и большинства других трематод-
ных и цестодных инвазий, включая цистицеркозы.
Безопасность и эффективность препарата при од-
нократном энтеральном приеме в антигельминтной
дозе позволяют проводить массовое лечение раз-
личных инвазий. Празиквантел не эффективен в
отношении Fasciola hepatica и при эхинококкозах.
В США препарат предназначается пока только для
лечения шистосомозов, но является препаратом
выбора (как лекарство, проходящее клинические
испытания) при многих других инвазиях цестода-
ми и трематодами.
Химия и фармакокинетика
Празиквантел — это синтетическое производное
изохинолин-пиразина. Препарат следует хранить
при температуре ниже 30 °C. Он быстро всасывает-
ся, биодоступность после энтерального приема со-
ставляет около 80 %. Максимальная концентрация
неизмененного препарата в сыворотке 0.2-2 мкг/мл
достигается через 1-3 часа после приема терапевти-
ческой дозы. Примерно 80 % препарата связывается
с белками плазмы. Содержание празиквантела в
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
411
спинномозговой жидкости равно 14-20 % от концен-
трации препарата в плазме, а в желчи, грудном мо-
локе и фекалиях — 10-20 %. Большая часть препа-
рата быстро метаболизируется до неактивных моно-
и полигидроксилированных продуктов после перво-
го прохождения через печень; период его полувыве-
дения составляет 0.8-1.5 часа, а метаболитов — 4-6
часов. Празиквантел выводится преимущественно
через почки (60-80 %) и с желчью (15-35 %).
Фармакологические эффекты
У человека не выявлено существенных измене-
ний в биохимических или гематологических тестах.
Иногда наблюдается временное увеличение пока-
зателей функциональных тестов печени или неко-
торые электрокардиографические изменения, но
значительных поражений жизненно важных орга-
нов не обнаруживается. В случае тяжелой дисфунк-
ции печени концентрация препарата в плазме воз-
растает.
У животных в эксперименте не отмечалось ни-
каких эффектов до 100-кратного увеличения тера-
певтической дозы, когда начинали проявляться
признаки токсического действия на центральную
нервную систему.
Всестороннее изучение мутагенности, канцеро-
генности, эмбриотоксичности и тератогенности
препарата дало отрицательные результаты. Одна-
ко в единичном исследовании (не подтверждено
другими авторами) утверждается, что празикван-
тел и его метаболит, выделенный из мочи, действу-
ют как мутаген или комутаген в тестовых системах
S. typhimurium и клеток млекопитающих. Напротив,
по последним данным, празиквантел не представ-
ляет токсической опасности для генетического ап-
парата.
Противоглистное действие
Пороговая терапевтическая концентрация пра-
зиквантела в сыворотке составляет приблизитель-
но 0.3 мкг/мл. Несмотря на незначительное время
полувыведения, празиквантел является активным
средством, тогда как его метаболиты не проявляют
активности. Однако очевидно, что для уничтоже-
ния тканевых паразитов необходимы также анти-
тела к ним, вырабатываемые в организме хозяина.
Действие празиквантела in vitro на всех плос-
ких червей одинаково: препарат увеличивает про-
ницаемость клеточной мембраны для кальция,
приводя к заметным сокращениям мускулатуры
гельминта, за которыми следует паралич. Проис-
ходит вакуолизация и дезинтеграция наружных
покровов, что приводит к смерти паразита. Хотя
гельминты F. hepatica всасывают препарат, он не
оказывает на них никакого действия и инвазия не
излечивается.
На модели экспериментального шистосомоза
показано, что празиквантел эффективен как в от-
ношении половозрелых гельминтов, так и незрелых
гельминтов. Половозрелые шистомы быстро иммо-
билизируются и затем пассивно перемещаются к пе-
чени. При сочетанном введении животным празик-
вантела в высокой дозе с церкариями в количестве,
достаточном для инвазии, все незрелые формы гель-
минтов уничтожаются, следовательно, празикван-
тел дает профилактический эффект.
Клиническое применение
Таблетки празиквантела принимают с жидко-
стью после еды; их необходимо немедленно прогла-
тывать без разжевывания, потому что горький вкус
может вызвать позывы на рвоту. Если предусмот-
рен прием препарата более чем один раз в день, ин-
тервал между дозами должен составлять 4-8 часов.
А. Шистосомоз. Празиквантел является препа-
ратом выбора при всех формах шистосомоза. Его
принимают по 20 мг/кг с интервалами 4 -6 часов до
получения трех доз. В некоторых регионах были
эффективны и другие схемы лечения, предусмат-
ривающие уменьшение суммарной дозы: 40 мг/кг
однократно в отношении 5. haematobium и 40 мг/кг,
разделенных на два введения, в отношении S. man-
soni. Высокий уровень излечения достигается, ког-
да пациентов наблюдают в течение 3-6 месяцев;
даже у не излечившихся полностью пациентов за-
метно уменьшается число яиц гельминтов» Препа-
рат эффективен у взрослых и детей и в целом хоро-
шо переносится пациентами с гепатоспленальной
стадией развития заболевания. Однако неясно,
можно ли безопасно использовать препарат во вре-
мя острой стадии заболевания (лихорадка Катая-
ма), потому что высвобождение антигенов из непо-
ловозрелых умирающих гельминтов может приве-
сти к обострению симптомов. Применение препа-
рата в профилактических целях не изучалось. При
шистосомозах резистентность к празиквантелу, ви-
димо, не развивается.
412
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Б. Клонорхоз и описторхоз. Назначение празик-
вантела по 25 мг/кг 3 раза в день в течение дня при
заражении Opisthorchis и в течение двух дней при
клонорхозе приводит к почти 100 % излечению.
В. Парагонимоз. При приеме препарата в дозе
25 мг/кг 3 раза в день в течение двух дней эффек-
тивность лечения больных легочным парагонимо-
зом составляет 89-100 %.
Г. Тениоз и дифиллоботриоз. При инвазии
Т. saginata и Т. solium разовый прием 10 мг/кг пра-
зиквантела приводит к излечению в 97-100 % слу-
чаев. В областях эндемического распространения
цистицеркоза может быть более безопасно при рав-
ной эффективности использование дозы 2.5 мг/кг.
Единичная доза 25 мг/кг дает примерно такие же
результаты при инвазиях D. latum. Обычно в пре-
делах 24-48 часов после приема лекарства распа-
дающиеся гельминты выводятся посредством нор-
мальной перистальтики. Нет необходимости при-
нимать слабительные средства до или после лече-
ния. Если сколекс не был найден или его поиск не
проводился, излечение можно считать полным
только при отсутствии регенерировавших сегмен-
тов через 3-5 месяцев после терапии. Для избавле-
ния от Т. solium рекомендуется прием эффективно-
го слабительного (например, 15-30 г магния суль-
фата) через 2 часа после лечения для выведения
всех зрелых сегментов до того, как произойдет вы-
свобождение яиц из разрушающихся сегментов. По-
скольку празиквантел не уничтожает яиц, теорети-
чески возможно, что личинки, вылупившиеся из
яиц в толстой кишке, могут проникнуть в кишеч-
ную стенку и вызвать цистицеркоз. Однако, как и
при использовании никлосамида, этот риск, веро-
ятно, минимален.
Д. Нейроцистицеркоз. Нейроцистицеркоз необ-
ходимо лечить в стационаре при участии врачей-
неврологов. По показаниям к применению, мерам
предосторожности, возможности сочетания с кор-
тикостероидами и результатам лечения празикван-
тел сходен с албендазолом. Однако, как уже обсуж-
далось, предпочтение отдается албендазолу. Пра-
зиквантел принимают в дозе 50 мг/кг/день, разде-
ленной натри приема, в течение 14 дней. При нали-
чии соответствующего оборудования целесообраз-
но измерять концентрацию препарата в крови.
В случае успеха терапия заканчивается излечением:
пропадает симптоматика, обнаруживаются измене-
ния цист на церебральных томограммах (исчезно-
вение, уменьшение в размере или кальцификация),
отсутствуют патологические изменения в спинно-
мозговой жидкости. У других больных наблюдает-
ся заметное улучшение, включающее снижение це-
ребральной гипертензии и ослабление судорожных
припадков. Тем не менее иногда заболевание не под-
дается терапии и продолжает прогрессировать.
Е. Н. папа. Празиквантел является препаратом
выбора для лечения инвазий Н. папа и по сути дела
первым высокоэффективным средством при этом
заболевании. Применяется разовая доза 25 мг/кг.
Может быть необходимо повторное лечение.
Ж. Другие паразиты. Ограниченные клиничес-
кие испытания празиквантела по 25 мг/кг 3 раза в
день в течение 1-2 дней выявили высокую степень
излечиваемости фасциолопсиоза, метагонимоза и
других форм гетерофиозов. Однако при лечении
фасциолеза празиквантел даже в высоких дозах
(25 мг/кг 3 раза в день в течение 3-7 дней), пока-
зал низкую эффективность. Что касается эхинокок-
коза, то в условиях in vitro празиквантел действует
на протосколексы Echinococcus granulosus, но in vivo
не оказывает действия на зародышевую мембрану.
В настоящее время оценивается эффективность
применения препарата как вспомогательного сред-
ства для защиты от диссеминации цист при хирур-
гическом вмешательстве.
Побочные реакции
С приемом празиквантела обычно связаны уме-
ренно выраженные и преходящие побочные эффек-
ты. Они начинают проявляться через несколько
часов после приема препарата внутрь и сохраняют-
ся от нескольких часов до одного дня. К наиболее
частым осложнениям относятся головная боль, го-
ловокружение, сонливость и утомляемость; могут
наблюдаться тошнота, рвота, боль в абдоминальной
области, неоформленный стул, зуд, крапивница,
артралгия, миалгия и субфебрильная лихорадка.
Иногда незначительно увеличивается активность
ферментов печени. Субфебрильная лихорадка, зуд
и кожная сыпь (макулярная или крапивница), иног-
да сопровождающиеся эозинофилией, могут по-
явиться и через несколько дней после начала меди-
каментозного лечения, вероятно, вследствие высво-
бождения чужеродных белков из погибающих гель-
минтов, а не из-за прямого действия препарата.
Празиквантел, по-видимому, лучше переносит-
ся детьми, чем взрослыми. Побочные эффекты воз-
никают чаще у пациентов с тяжелыми инвазиями,
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
413
особенно при заражении S. mansoni. Интенсивность
и частота осложнений возрастают с увеличением
дозы: они слабо выражены и редко встречаются при
однократном приеме 10 мг/кг, но их частота увели-
чивается до 50 % при приеме 25 мг/кг 3 раза в тече-
ние дня.
При лечении нейроцистицеркозов описаны два
типа побочных реакций: 1) реакции, характерные для
применения празиквантела в высоких дозах (уже
описанные в этой главе) и 2) новые неврологичес-
кие реакции или обострение уже имеющихся вслед-
ствие воспаления вокруг погибающих паразитов.
К наиболее общим побочным эффектам у 90 % па-
циентов, не принимающих кортикостероиды, отно-
сятся головная боль, менингеальные симптомы, тош-
нота, рвота, изменения психики и припадки, часто
сопровождающиеся усилением плеоцитоза спинно-
мозговой жидкости. Эти реакции отмечаются во вре-
мя или сразу после завершения терапии — продол-
жаются в течение 48-72 часов. Они обычно умерен-
но выражены и могут ослабляться применением
аналгетиков, противорвотных средств, диуретиков
или противосудорожных препаратов. Правда, иног-
да возникают арахноидиты, гипертермия и внутри-
черепная гипертензия. Многие врачи для уменьше-
ния воспалительной реакции параллельно назнача-
ют дексаметазон, хотя эта тактика противоречива,
особенно в связи с недавними наблюдениями, пока-
завшими, что стероиды уменьшают концентрацию
празиквантела в плазме. Однако не установлено, что
снижение концентрации препарата в крови при при-
менении стероидов уменьшает его эффективность.
Взаимодействие препаратов
При сочетанном применении с дексаметазоном
концентрация празиквантела в плазме понижается
на 50 %. Биодоступность препарата уменьшается
также при комбинации с фенитоином и карбамазе-
пином и увеличивается при приеме циметидина.
В опытах на животных выявлен антагонизм по от-
ношению к действию наперстянки.
Противопоказания
и меры предосторожности
Специфическим противопоказанием является
только глазной цистицеркоз — уничтожение пара-
зитов в глазу может нанести непоправимый вред.
Некоторые врачи предостерегают и от использова-
ния препарата при спинальных нейроцистицерко-
зах. В эндемичных областях пациенты, лечившие-
ся празиквантелом по иным показаниям, чем цис-
тицеркоз, должны тщательно наблюдаться в ста-
ционаре в течение 48 часов после завершения лече-
ния. Препарат можно назначать больным с наруше-
ниями функции печени, но необходимо снизить
дозу. Безопасность его применения у детей в воз-
расте до 4 лет не установлена, хотя никаких специ-
фических педиатрических проблем не выявлено.
Так как празиквантел вызывает головокружение
и сонливость, пациенты должны быть об этом пре-
дупреждены, если их работа требует координации
движений или внимания. После приема препарата
не следует управлять автомобилем.
Желательно не принимать празиквантел во вре-
мя беременности: у крыс, получавших 3-кратную
человеческую дозу, обнаружили повышение часто-
ты абортов. Хотя содержание лекарства в молоке
составляет '/< от концентрации в плазме, кормящим
женщинам можно принимать его при условии, что
они не будут кормить младенца в день лечения и в
течение трех последующих дней.
Пациентов следует предостеречь от разжевыва-
ния горького на вкус препарата; вызываемые им
позывы на рвоту могут осложнить лечение инвазий
Т. solium вследствие возможной регургитации сег-
ментов.
Пирантела памоат
Пирантела памоат — высокоэффективное анти-
гельминтное средство широкого спектра действия
для лечения инвазий острицами, аскаридами,
Trichostrongylus orientalis. Препарат проявляет уме-
ренную активность в отношении обоих видов ан-
килостом и менее эффективен в отношении N.
americanus. Он не действует при трихиуриазе (три-
хоцефалозе) и стронгилоидозе. Оксантела памоат,
являющийся аналогом пирантела, успешно приме-
няется в терапии трихиуриаза.
Химия и фармакокинетика
Пирантела памоат относится к производным
тетрагидропиримидина. Он плохо всасывается из
желудочно-кишечного тракта, поэтому активен
прежде всего в отношении организмов в просвете
кишечника. Максимальная концентрация препара-
та в плазме 50-130 нг/мл достигается через 1-
414
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
3 часа. Более половины принятой дозы выходит из
организма в неизмененном виде с фекалиями, око-
ло 7 % выводится в неизмененном виде и в форме
метаболитов с мочой.
Противоглистное действие
и другие фармакологические эффекты
Пирантел активен в отношении зрелых и незре-
лых форм восприимчивых гельминтов в пределах
кишечного тракта, но не действует на мигрирую-
щие стадии в тканях. Препарат является блокато-
ром нервно-мышечной передачи деполяризующе-
го действия и вызывает высвобождение ацетилхо-
лина, ингибирует холинэстеразу и стимулирует
ганглионарные рецепторы. Хотя пирантел не дает
вермицидного (т. е. овицидного) эффекта, парали-
зованные глисты выводятся из кишечного тракта
хозяина.
Клиническое применение
Стандартная доза препарата составляет 11 мг/кг
в пересчете на основание (максимум 1 г), его при-
нимают с пищей или без нее.
A. Enterobius vermicularis. Пирантел принима-
ют однократно и повторяют прием через 2 и 4 неде-
ли. Эффективность лечения превышает 95 %.
Б. A. lumbricoides. Пирантел принимают одно-
кратно. Уровень излечения составляет 85-100 %.
Лечение необходимо повторить при обнаружении
яиц 2 недели спустя.
В. Анкилостомы и Т. orientalis. Прием одно-
кратной дозы полностью излечивает более 90 % па-
циентов с инвазиями Ancylostoma duodenale и
Т. orientalis и заметно снижает зараженность глис-
тами у остальных пациентов. В случае инвазии
N. americanus эффективность терапии зависит от
степени зараженности. Однократная доза дает удов-
летворительный результат при легком заражении,
но при умеренных и тяжелых инвазиях (> 2000 яиц
на 1 г фекалий) необходим 3-дневный курс для до-
стижения 90 % уровня излечения. Зараженность ан-
килостомами может заметно снизиться, но не все-
гда это возможно или существенно для облегчения
состояния. Если инфекция сопровождается дефи-
цитом железа, необходимо провести терапию пре-
паратами железа и назначить диету с высоким со-
держанием белка. Курс лечения можно повторить
через 2 недели.
Побочные реакции; противопоказания
и меры предосторожности
Побочные эффекты, наблюдаемые у 4-20 % па-
циентов, умеренно выражены и носят временный
характер. Они включают тошноту, рвоту, диарею,
спазмы в животе, головокружение, сонливость, го-
ловную боль, бессонницу, сыпь, лихорадку и сла-
бость. Не выявлено существенного влияния на ге-
матологические показатели и функции почек и пе-
чени.
Противопоказаний к приему пирантела нет, но
пациентам с дисфункцией печени следует соблю-
дать осторожность, поскольку у ряда больных от-
мечалось небольшое и преходящее увеличение ак-
тивности трансаминазы. Опыт применения препа-
рата у детей до 2 лет ограничен. Хотя в эксперимен-
тах на животных был получен отрицательный ре-
зультат при изучении тератогенного действия пре-
парата, адекватных исследований у беременных
женщин не проводилось.
Хинакрина гидрохлорид
Хинакрин ранее использовался как альтернатив-
ное средство для лечения инвазий ленточными чер-
вями. Его не следует применять из-за высокой ток-
сичности, если доступны никлосамид или другие
альтернативные средства (празиквантел, мебенда-
зол или дихлорофен).
Сурам ин
Сурамин является альтернативным средством
для уничтожения половозрелых паразитов Oncho-
cerca volvulus и препаратом выбора для лечения ге-
молимфатической стадии африканского трипано-
сомоза, вызываемого Trypanosoma brucei gambiense
и Trypanosoma brucei rhodesiense. В настоящее вре-
мя препарат проходит испытания как противоопу-
холевое средство для лечения рака предстательной
железы и молочной железы.
Сурамин является неспецифическим ингибито-
ром многих ферментов. При его приеме часто встре-
чаются токсические реакции (иногда серьезные),
включающие тошноту, рвоту, крапивницу, лихорад-
ку, нефротоксическое действие, периферические
невриты, анемии, желтуху и эксфолиативный дер-
матит. Отмечалось несколько смертельных случа-
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств 415
ев. Препарат необходимо применять только под
наблюдением специалистов.
Тетрахлорэтилен
Тетрахлорэтилен был внедрен в медицинскую
практику в 1925 г. для лечения инвазий анкилосто-
мами Necator americanus и Ancylostoma duodenale.
Сейчас предпочитают другие средства с меньшими
побочными эффектами, но тетрахлорэтилен оста-
ется эффективным и недорогим альтернативным
средством с умеренно выраженными побочными
реакциями. В США он не применяется.
Тиабендазол
Тиабендазол — препарат выбора для лечения
стронгилоидоза и альтернативное средство для
уничтожения кожных мигрирующих личинок. Пре-
парат можно использовать в терапии трихинеллеза
и висцеральных мигрирующих личинок при отсут-
ствии других эффективных средств. Его больше не
рекомендуют для лечения больных, зараженных
острицами, аскаридами, власоглавом или анкило-
стомами, при наличии более безопасных препара-
тов выбора.
Химия
Тиабендазол относится к бензимидазолам. Он
безвкусен и почти нерастворим в воде. Хотя препа-
рат является хелатирующим агентом, который об-
разует стабильные комплексы со многими метал-
лами, включая железо, он не связывает кальций.
Фармакокинетика
Тиабендазол быстро всасывается из кишечника.
При приеме стандартной дозы максимальная кон-
центрация препарата в плазме (5 мкг/мл) достига-
ется в пределах 1-2 часов, но уже через 8 часов пре-
парат практически не определяется в крови. Пери-
од его полувыведения составляет 1.2 часа. Препа-
рат почти полностью метаболизируется в печени до
5-гидрокси-формы, которая появляется в моче в ос-
новном в виде глюкуронидов или сульфатов. С мо-
чой выводится 90 % лекарства. Тиабендазол может
всасываться и с поверхности кожи. В некоторых
клинических ситуациях может быть полезным из-
мерение концентрации препарата в сыворотке.
Противоглистное действие
и другие фармакологические эффекты
Тиабендазол дает противовоспалительный эф-
фект, что может способствовать облегчению симп-
томов при некоторых паразитарных заболеваниях,
особенно драконкулезе. Он оказывает также имму-
номодулирующее действие в отношении Т-клеток:
стимулирует подавленный при заболевании имму-
нитет хозяина. Кроме того, у тиабендазола обнару-
жены жаропонижающие, умеренные противогриб-
ковые и противочесоточные свойства. Препарат,
видимо, не является канцерогеном и мутагеном.
В большинстве исследований тератогенности тиа-
бендазола были получены отрицательные резуль-
таты, но в одной работе, где использовали высокие
дозы, у крыс и мышей был выявлен положитель-
ный эффект.
Противоглистное действие тиабендазола может
быть результатом его вмешательства в агрегацию
микротрубочек (глава 53) посредством подавления
активности фумаратредуктазы. Препарат уничто-
жает яйца некоторых паразитов.
Клиническое применение
Стандартная доза составляет 25 мг/кг (макси-
мум 1.5 г). Препарат следует принимать после еды,
хорошо разжевывая таблетки. Необходимости в
приеме слабительных средств до и после лечения
нет.
A. Strongyloides stercoralis. Стандартную дозу
принимают два раза в день в течение двух дней. Эф-
фективность составляет 93 %. При необходимости
курс лечения можно повторить через неделю. У па-
циентов с синдромом гиперинфицирования прием
стандартной дозы два раза в день продолжают в те-
чение 5-7 дней.
Б. Кожные мигрирующие личинки (дерматит,
обусловленный паразитированием в коже личинок
гельминтов). Тиабендазол высокоэффективен в
лечении инвазии кожных мигрирующих личинок.
Стандартную дозу принимают два раза в день в те-
чение двух дней. Если через 2 дня после окончания
терапии все еще присутствуют активные повреж-
дения, следует провести второй курс. Великолеп-
ные результаты получены при ежедневных аппли-
кациях в течение 5 дней крема, содержащего 15 %
тиабендазола на гигроскопичной основе или 2 %
раствора в диметилсульфоксиде.
416
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
В. Другие инвазии. Для лечения трихинеллеза
назначают стандартную дозу два раза в день в тече-
ние 2-4 дней, при висцеральных мигрирующих ли-
чинках — два раза в день курсом до 7 дней в зави-
симости от ответной реакции пациента. Данные по
эффективности препарата при назначении по этим
показаниям ограничены. В течение первых суток
после употребления зараженной трихинеллами сви-
нины препарат может подействовать на половозре-
лых гельминтов, уменьшая высвобождение личи-
нок. Прием тиабендазола во время инвазивной ста-
дии способствует некоторому симптоматическому
облегчению; наосновании данных биопсии предпо-
лагают, что он разрушает часть личинок в мышцах
(хотя не все). Кортикостероиды и АКТГ эффектив-
но ослабляют воспалительные реакции на личинки
и могут спасти жизнь пациента при тяжелых инва-
зиях.
Кишечные капилляриозы успешно излечивают-
ся при приеме тиабендазола в дозе 12 мг/кг два раза
в день в течение 30 дней.
Прием препарата в дозе 50-75 мг/кг/сут, разде-
ленной на два раза, в течение 1-3 дней часто помо-
гает при драконкулезе. Местное воспаление быст-
ро проходит, и затем многие гельминты спонтанно
изгоняются или могут быть извлечены мануально.
Иногда необходимо повторное лечение.
Некоторые авторы указывают на бесполезность
местного применения тиабендазола для лечения
чесотки и tinea nigrapalmaris.
Побочные реакции
При приеме стандартной дозы 25 мг/кг два раза
в день в течение двух дней побочные эффекты
встречаются у 7-50 % пациентов. Они начинают
обычно проявляться через 3-4 часа после приема
препарата и продолжаются в течение 2-8 часов.
Более высокие дозы или более длительное лечение
увеличивают частоту и интенсивность нежелатель-
ных симптомов. Несмотря на то, что переносимость
иногда можно улучшить с помощью уменьшения
дозировки до 25 мг один раз в день, эффективность
терапии при этом, вероятно, уменьшится.
Побочные эффекты, как правило, умеренно вы-
ражены и преходящи, но могут быть и тяжелыми.
Обычны головокружение, анорексия, тошнота и
рвота. Иногда отмечаются боль в эпигастральной
области, абдоминальные спазмы, диарея, зуд, голов-
ная боль, сонливость и другие нейропсихические
симптомы. Реже обнаруживают перианальные вы-
сыпания, шум в ушах, парестезии, брадикардию,
гипотензию, гипергликемию, конвульсии, времен-
ную лейкопению, гематурию, кристаллурию, рас-
стройства зрения, внутрипеченочный холестаз и
поражения паренхимы печени; могут наблюдаться
желтуха и нарушения функции печени. У некото-
рых пациентов моча приобретает запах аспараги-
на, что не имеет клинического значения.
Реакции гиперчувствительности редки. Это ли-
хорадка, озноб, кожные высыпания, зуд, отек
конъюнктивы, ангионевротический отек, лимфоаде-
нопатия, токсический эпидермальный некролиз, ана-
филаксия и мультиформная эритема. У детей встре-
чается фатальный синдром Стивенса-Джонсона.
Противопоказания
и меры предосторожности
Опыт применения тиабендазола у детей с мас-
сой тела менее 15 кг невелик. Препарат не исполь-
зуют при беременности, кроме случаев опасных для
жизни стронгилоидозов. Пациентам с дисфункци-
ей печени или почек лучше назначать альтернатив-
ное средство. Препарат следует применять с осто-
рожностью тогда, когда может быть опасна рвота,
вызванная его приемом, а также пациентам с тяже-
лым нарушением питания или анемией. Существу-
ет несколько сообщений о приобретении аскарида-
ми гиперподвижности после лечения и появлении
их в носу или во рту.
Так как препарат вызывает головокружение и
сонливость, его нельзя применять в течение дня
пациентам, чья работа или образ жизни требуют
концентрации внимания.
Тиабендазол может конкурировать с теофилли-
ном за пути метаболизма в печени. При появлении
симптомов гиперчувствительности прием препара-
та следует немедленно прекратить.
Препараты
Албендазол (Зентал)
Перорально: таблетки по 200 мг; суспензия
100 мг/5 мл
Примечание'. Албендазол не применяется
в США, но его можно получить от производи-
теля (SmithKline Beecham, 800-366-8900)
Битионол (Битин)
Перорально: таблетки по 200 мг
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств
417
Примечание'. Битионол не продается в США,
но его можно получить через Parasitic Disease
Drug Service, Centers for Disease Control and
Prevention, Atlanta, Georgia; 404-639-3670
Диэтилкарбамазин (Гетразан)
Перорально: таблетки по 50, 200,400 мг
Примечание: Диэтилкарбамазин больше
не продается в США, но его можно получить
по заказу из Lederle Laboratories;
914-732-5000
Ивермектин (Мектизан)
Перорально: таблетки по 6 мг
Примечание: Ивермектин коммерчески
недоступен, но может быть получен
от производителя
(Merck Sharp and Dohme 215-397-2454)
Левамизол (Декарис, Этнор, Кетракс, Соласкил)
Перорально: таблетки по 50 и 150 мг; сироп
Мебендазол (Вермокс)
Перорально: таблетки для жевания по 100 мг;
за пределами США суспензия 100 мг/5 мл
Метрифонат (Биларкил)
Перорально: таблетки по 100 мг
Примечание: Метрифонат не применяется
в США
Никлосамид (Никлосид)
Перорально: таблетки для жевания по 500 мг
Оксамнихин (Вансил, Мансил)
Перорально: капсулы по 250 мг; за пределами
США сироп 50 мг/мл
Оксантела памоат (Квантрел); оксантела/пиран-
тела памоат (Телопар)
Перорально: таблетки, содержащие по 100 мг
каждого препарата (основание); суспензии,
содержащие по 20 или 50 мг/кг (основание)
Примечание: Оксантела памоат и оксантела/
пирантела памоат не применяются в США
Пиперазин (генерик, Вермизин)
Перорально: таблетки пиперазина цитрата,
эквивалентные 250 мг гексагидрата; сироп
пиперазина цитрата, эквивалентный
500 мг/5 мл гексагидрата
Празиквантел (Билтрисид; др. за пределами
США)
Перорально: таблетки по 600 мг
(другие дозы за пределами США)
Пирантела памоат (Антиминт, Комбантрин)
Перорально: суспензии 50 мг/мл (основание);
таблетки по 125 мг доступны в Канаде
и некоторых других странах за исключением
США
Сурамин (Bayer 205, др.)
Парентерально: ампулы, содержащие 0.5
или 1 г порошка для растворения в виде 10 %
раствора и немедленного использования
Примечание: Сурамин не продается в США,
но его можно приобрести через Parasitic
Disease Drug Service, Centers for Disease
Control and Prevention, Atlanta, Georgia;
404-639-3670
Тиабендазол (Минтезол)
Перорально: таблетки для жевания по 500 мг;
суспензия 500 мг/мл
Избранная литература
Abdi Y., Gustafsson L. L. Field trial of the efficacy of a
simplified and standard metrifonate treatment of
Schistosoma haematobium. Eur.J. Clin. Pharmacol.
1989; 37: 371.
Bassiouny H. K. et al. Human fascioliasis in Egypt:
Effect of infection and efficacy of bithionol
treatment. J. Trop. Med. Hyg. 1991; 94:333.
Bellander В. T. D., Hagmar L. E., Osterdahl B. G.
Nitrosation of piperazine in the stomach. Lancet,
1981; 2:372.
Blanshard C. et al. Treatment of intestinal micro-
sporiodiosis with albendazole in patients with
AIDS. AIDS, 1992; 6: 3.
Cook G. C. Antihelmintic agents: Some recent develop-
ments and their clinical application. Postgrad.
Med. J. 1991; 67:16.
Davis A. Drug Treatment in Intestinal helminthiases.
World Health Organisation, 1973.
Drugs for parasitic infections. Med. Lett. Drugs Ther.
1993; 35: 111.
Duke В. O. Suramin and the time it takes to kill
Onchocerca volvulus. Trop. Med. Parasitol. 1991;
42: 346.
Firth M. (ed.). Symposium on albendazole in helmin-
thiasis. Royal Society of Medicine International
Congress and Symposium Series, No. 57. The Royal
14. Заказ 3252
Химиотерапия рака
56
Сидни И. Салмон, Алан К. Сарторелли
Частота, географическое распределение и разви-
тие особых типов раковых опухолей находятся под
влиянием многочисленных факторов, включая нол,
возраст, расу, генетическую предрасположенность
и подверженность воздействию канцерогенов внеш-
ней среды. Из всех этих факторов последний, веро-
ятно, наиболее важен. Установлено, что химичес-
кие канцерогены (особенно, находящиеся в табач-
ном дыме), так же как и такие агенты, как азокрас-
ки, афлатоксины и бензин, связаны с индукцией
рака у человека и животных. Идентификация по-
тенциальных канцерогенов, находящихся во внеш-
ней среде, была значительно упрощена благодаря
широкому распространению “теста Эймса” для оп-
ределения мутагенных средств. На основе этого
анализа мутагенные свойства были выявлены у
90 % канцерогенов. Окончательная идентификация
канцерогенов человека требует тестирования, по
крайней мере, на двух видах животных.
Некоторые ДНК-вирусы герпеса и папилломной
группы и РНК-вирусы типа С были определены как
агенты, вызывающие рак у животных. Они могут
быть ответственны также за возникновение неко-
торых видов рака у человека. Оказалось, что все
онкогенные РНК-вирусы содержат фермент обрат-
ную транскриптазу, который способствует трансля-
ции информации РНК опухолевого вируса в код
ДНК инфицированной клетки. Таким образом, ин-
формация, определяющая процесс трансформации,
может стать постоянной частью генома клетки-хо-
зяина. Экспрессия неоплазии, вызванная вирусом,
вероятно, зависит от дополнительного влияния
организма хозяина и внешних факторов, которые
модулируют процесс трансформации. Специфичес-
кий вирус лейкоза Т-клеток человека (HTLV-I)
идентифицирован в качестве причины возникнове-
ния этого специфического типа лейкоза. Вирус
(HIV-1), который вызывает СПИД, является близ-
кородственным. Известно, что некоторые гены кле-
ток являются гомологичными трансформирую-
щимся генам ретровирусов, семейства РНК-виру-
сов и вызывают онкогенные превращения. Было
выявлено, что эти гены клеток млекопитающих,
известные как онкогены, кодируют специфические
факторы роста и их рецепторы и могут увеличивать-
ся (увеличенное число генных копий) или модифи-
цироваться с помощью одного нуклеотида в злока-
чественных клетках.
Другой класс генов, гены-супрессоры опухоле-
вого роста, могут быть уничтожены или поврежде-
ны, что ведет к неопластическим изменениям. Ус-
тановлено, что один ген из этого класса, р53 ген, му-
тировал из гена-супрессора опухолевого роста в он-
коген в большом количестве случаев различных
опухолей человека, включая опухоли печени, мо-
лочной железы, толстой кишки, легких, шейки мат-
ки, мочевого пузыря, предстательной железы и
кожи. Нормальный “дикий” тип этого гена, по-ви-
димому, играет важную роль в подавлении неопла-
стических превращений; мутация ставит клетку в
условия высокого риска возникновения трансфор-
мации (Harris, 1993).
Рак как заболевание клеток
Какова бы ни была причина, рак в основном
является заболеванием клеток, характеризующим-
ся сдвигом в механизмах контроля, которые управ-
ляют пролиферацией и дифференциацией клеток.
Клетки, претерпевшие неопластическое преобра-
зование, экспрессируют поверхностные клеточные
антигены, которые, как известно, являются нор-
мальным эмбриональным типом и обладают дру-
гими признаками явной “незрелости”. В этих клет-
ках возникают количественные и качественные
хромосомные изменения, включая различные
транслокации и появление увеличенных генных
последовательностей. Такие клетки чрезмерно
420
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
пролиферируют и формируют локальные опухо-
ли, которые способны сдавить соседние здоровые
структуры или распространиться в них. Неболь-
шая субпопуляция клеток в пределах опухоли мо-
жет быть описана как стволовые клетки опухоли.
Они сохраняют способность подвергаться повтор-
ным циклам пролиферации, так же как и мигри-
ровать в другие части тела и образовывать коло-
нии в различных органах с помощью процесса, на-
зываемого метастазированием. Таким образом,
стволовые клетки опухоли могут проявлять кло-
ногенные свойства, т. е. способность к формирова-
нию колоний. Стволовые клетки опухоли часто
имеют хромосомные нарушения, отражающие их
генетическую нестабильность, которая приводит
к прогрессивной селекции субклонов; последние
легче выживают в мультиклеточном окружении
организма хозяина. Развитие неопластического
процесса сопровождается количественными нару-
шениями различных метаболических путей и кле-
точных компонентов. Процессы инвазии и мета-
стазирования, а также ряд метаболических нару-
шений, развивающиеся вследствие злокачествен-
ной опухоли, вызывают заболевание и, в конце
концов, смерть пациента, если новообразование не
будет удалено.
Способы терапевтического
воздействия на раковые
опухоли
После сердечно-сосудистых заболеваний рак
является главной причиной смертей в США, еже-
годно вызывая более чем 500 000 фатальных исхо-
дов. В настоящее время '/3 пациентов излечивается
с помощью локальных воздействий (хирургическое
вмешательство или радиационная терапия), кото-
рые довольно эффективны, если опухоль к началу
лечения еще не метастазировала. Ранняя диагнос-
тика может привести к увеличению числа излечен-
ных пациентов. Однако во многих случаях для эф-
фективного излечения рака требуется системный
подход, поскольку характерной чертой неоплазм яв-
ляются ранние микрометастазы. Такой подход пре-
дусматривает проведение химиотерапии (часто на-
ряду с хирургическим вмешательством и облучени-
ем). В настоящее время при использовании химио-
терапии у 17 % больных раком примерно полови-
на из них может быть вылечена.
Современная противоопухолевая химиотерапия
позволяет излечивать определенные диссеминиро-
ванные новообразования, которые распространи-
лись значительно или минимально к моменту по-
становки диагноза. Это такие виды рака, как тести-
кулярный рак, диффузная крупноклеточная липо-
ма, болезнь Ходжкина и хориокарцинома, такие
опухоли у детей, как острый лимфобластный лей-
коз, лимфома Беркитта, опухоль Вильмса и эмбри-
ональная рабдомиосаркома. Большую важность
имеют сведения о том, что длительное применение
химиотерапии после первичного хирургического
вмешательства позволяет увеличить степень изле-
чиваемое™ на относительно ранней стадии рака мо-
лочной железы и остеогенной саркомы. Обычные
карциномы легких и толстого кишечника, в основ-
ном, не излечиваются современными методами, по-
скольку ко времени диагностирования они диссе-
минируют.
В настоящее время химиотерапия обеспечивает
скорее паллиативное, чем радикальное лечение в
отношении многих других форм диссеминирован-
ного рака. Эффективная паллиативная помощь
приводит к временному исчезновению симптомов
и признаков рака и продлевает полноценную жизнь.
В последнее десятилетие развитие противоопухо-
левой химиотерапии доказало, что химический кон-
троль процесса новообразования может стать реаль-
ностью для многих форм рака. Это будет достигну-
то в первую очередь благодаря проведению комби-
нированной терапии, при которой оптималь ля
комбинация хирургического вмешательства, радио-
терапии и химиотерапии используется для ликви-
дации как первичной неоплазмы, так и ее скрытых
микрометастазов до того, как их значительное рас-
пространение можно будет определить физикаль-
ными методами или при рентгеновском обследова-
нии. Применение гормональных средств для моду-
ляции роста опухоли играет все возрастающую роль
в лечении гормоночувствительных опухолей, по-
скольку появились антагонисты и парциальные аго-
нисты гормонов. Недавно было установлено, что
некоторые рекомбинантные биологические сред-
ства являются эффективными препаратами для
противоопухолевой терапии. Они включают интер-
ферон и интерлейкин-2. Генная терапия является
последним направлением исследований методов
лечения рака и сейчас находится в начальной ста-
дии клинических исследований. Делать заключение
о ее пользе еще слишком рано.
Глава 56. Химиотерапия рака
421
Разработка противоопухолевых
средств
В течение трех десятилетий прилагались значи-
тельные усилия по созданию противоопухолевых
средств как методом эмпирического скрининга, так
и целенаправленной разработкой новых соедине-
ний. Последние достижения в этой области вклю-
чают синтез пептидов и протеинов методами ре-
комбинантной ДНК и моноклональных антител.
Программа разработки препаратов включает тес-
тирование на нескольких подробно изученных
трансплантируемых опухолевых системах живот-
ных. Разработка метода измерения чувствительно-
сти к препарату стволовых клеток опухоли чело-
века in vitro позволит повысить, эффективность и
сократить продолжительность тестовых программ
в будущем. После выявления противоопухолевой
активности у новых препаратов их предоставляют
для доклинического токсикологического и ограни-
ченного фармакологического исследования на жи-
вотных (глава 5). Многообещающие средства, ко-
торые не обладают выраженной токсичностью, за-
тем переходят на 1-ю стадию клинических испы-
таний, где’ их фармакологические и токсические
эффекты проверяют чаще у пациентов с прогрес-
сирующим раком, чем у здоровых добровольцев.
Остальные клинические испытания сходны с тако-
выми для других лекарственных средств, но могут
быть ускорены.
Идеальное противоопухолевое средство должно
уничтожать раковые клетки без повреждения нор-
мальных тканей. К сожалению, в настоящее время
не существует средств, отвечающих этому крите-
рию, и клиническое использование противоопухо-
левых препаратов включает в себя взвешивание
всех за и против в поиске благоприятного терапев-
тического индекса.
Классы препаратов, которые недавно стали раз-
рабатываться, включают: индукторы дифференци-
ации, предназначенные заставить опухолевые клет-
ки миновать блок созревания с тем, чтобы сформи-
ровать конечную клеточную стадию с минималь-
ным пролиферативным потенциалом или без него;
антиметастатические средства, предназначенные
для нарушения поверхностных свойств злокаче-
ственных клеток чтобы, таким образом, нарушить
их способность к распространению и метастазиро-
ванию; специфические гипоксические средства про-
тив стволовых клеток опухоли, созданные для по-
лучения большего объема восстановительных реак-
ций в этих устойчивых к терапии клетках, вызван-
ных дефицитом кислорода в пределах солидной
опухоли; средства, увеличивающие радиочувстви-
тельность опухолевых клеток; средства радиозащи-
ты клеток нормальных тканей, направленные на
увеличение терапевтической эффективности луче-
вой терапии; и “модификаторы биологического от-
вета", которые изменяют метаболические и имму-
нологические взаимодействия опухоли и хозяина.
Значение неопластической
предрасположенности клеток
Пациенты с широко распространившимся раком
(например, острый лейкоз) могут иметь ко време-
ни постановки диагноза до 10’2 опухолевых клеток
по всему телу (рис. 56-1). Если бы переносимые
дозы эффективного лекарственного препарата спо-
собны были убить 99.9 % клоногенных опухолевых
клеток, это вызвало бы клиническую ремиссию,
обусловленную симптоматическим улучшением.
Однако в теле еще остались бы девять “логарифмов”
опухолевых клеток (109), включая некоторые клет-
ки, которые могут быть врожденно устойчивыми к
препарату вследствие гетерогенности, и другие, ко-
торые могут пребывать в фармакологических убе-
жищах (например, центральная нервная система,
яички), где трудно достичь эффективных концент-
раций препарата. При использовании средств, спе-
цифично влияющих на цикл деления клетки (CCS),
стволовые клетки опухоли также должны быть в
чувствительной фазе клеточного цикла (а не в фазе
Go). Таким образом, планирование схемы примене-
ния этих средств является особенно важным. При
обычных бактериальных инфекциях уменьшение
количества микроорганизмов на три логарифма (на
три порядка) приводит к излечению, потому что
факторы сопротивляемости организма-хозяина
способны уничтожить оставшиеся бактерии посред-
ством иммунологических и бактерицидных меха-
низмов. К сожалению, установлено, что механизмы
подавления умеренного числа опухолевых клеток
у организма-хозяина, как правило, неэффективны.
Комбинации средств с различной токсичностью
и механизмами действия часто используют для пре-
вышения предельного “логарифма подавления” от-
дельных противоопухолевых средств. Если препа-
422
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
рати мало сходны по токсичности, они могут быть
использованы почти в полной дозировке и может
быть получен дополнительный цитотоксический
эффект при комбинированной химиотерапии. Бо-
лее того, субклоны, устойчивые только к одному из
средств, применяемых в комбинации, потенциаль-
но могут быть уничтожены. Полагают, что в неко-
торых комбинациях противоопухолевых средств
наблюдается истинный синергизм, при котором
эффект двух препаратов больше, чем простая сум-
мация эффектов. Эффективность комбинирован-
ной химиотерапии сейчас обоснована для многих
форм рака человека, и рациональность ее примене-
ния подтверждена научно. В результате, комбини-
рованная химиотерапия сейчас является стандарт-
ным методом для лечения тестикулярного рака и
лимфом и улучшает паллиативное лечение многих
других типов опухолей. Этот важный терапевтичес-
кий метод был впервые сформулирован Skipper и
Schabel и описан как “гипотеза логарифма подав-
ления” (рис. 56-1).
Значение кинетики
клеточного цикла
Информация о клеточной и популяционной ки-
нетике раковых клеток частично объясняет ограни-
ченную эффективность большинства применяемых
противоопухолевых средств. Схематичное изложе-
ние кинетики клеточного цикла представлено на
рис. 56-2. Эта информация соответствует механиз-
мам действия, показаниям, схеме назначения пре-
паратов, действующих специфически на клеточный
цикл (cell cycles-specific) (CCS) и неспецифически
действующих на клеточный цикл (CCNS). Сред-
ства, не попадающие в эти два основные класса,
представлены в табл. 56-1.
CCS-препараты, в основном, оказались наибо-
лее эффективны при гематологических злокаче-
ственных заболеваниях и других опухолях, в кото-
рых относительно большое количество клеток про-
лифелирует или находится во фракции роста. Пре-
параты CCNS (многие из которых связываются с
ДНК и повреждают эти макромолекулы) эффектив-
ны при лечении медленно растущих фракций “плот-
ных опухолей" так же, как и для быстро растущих
фракций опухолей. Во всех примерах эффективные
средства нарушают способность к размножению
(делению) обеззараживают или инактивируют
Рис. 56-1. “Гипотеза логарифма подавления”. Взаимоот-
ношение между числом опухолевых клеток и временем
постановки диагноза, симптомами, лечением и выжива-
нием. Представлены три альтернативных метода медика-
ментозного лечения в сравнении с ходом роста опухоли
при отсутствии лечения (пунктирная линия). Вверху —
лечение (указанное стрелками) проводили нерегулярно
и результат выражался в продлении выживания, но с по-
вторным появлением симптомов между курсами лечения
и смертью пациента. В средней части рисунка — лече-
ние комбинированной химиотерапией началось раньше
и было более интенсивным. Уничтожение опухолевых
клеток превышает возобновляемый рост, устойчивость к
препарату не развивается и в результате наступает “изле-
чение”. В этом примере лечение продолжали после исчез-
новения всех клинических проявлений рака (в течение
1 -3 лет). Этот метод эффективен в лечении детского ост-
рого лейкоза, рака яичек и болезни Ходжкина. В нижней
части рисунка — лечение включало раннее хирургичес-
кое вмешательство — удаление первичной опухоли и ин-
тенсивную вспомогательную химиотерапию в течение
продолжительного времени (до 1 года) для уничтожения
оставшихся опухолевых клеток, находившихся в скрытых
микрометастазах
стволовые клетки опухоли, которые часто являют-
ся только малой фракцией клеток в пределах опу-
холи. Нестволовые клетки (например те, которые
необратимо дифференцировались) считаются не-
способными к делению по определению и не явля-
ются значимым компонентом в решении проблемы
раковых заболеваний.
Глава 56. Химиотерапия рака
423
ТАБЛИЦА 56-1. Отношение основных классов
препаратов к клеточному циклу
Циклоспецифические препараты (CCS) Циклонеспецифические препараты (CCNS)
Антиметаболиты (азаци- тидин, цитарабин, фторурацил, меркап- топурин, метотрексат, тиогуанин) Блеомицин, пептидные антибиотики Алкалоиды подофиллина (этопозид, VP-16; тенипозид, VM-26) Растительные алкалоиды (винкристин, винблас- тин, паклитаксел) Алкилирующие средства (бусульфан, циклофосф- амид, мехлорэтамин, мелфалан, тиотэпа) Антибиотики (дактиноми- цин, даунорубицин, док- сорубицин, пликамицин, митомицин) Цисплатин Препараты нитрозомоче- вины (BCNU, CCNU, ме- тил-CCNU)
Устойчивость к цитотоксическим
препаратам
Главной проблемой химиотерапии рака являет-
ся резистентность к препаратам. Некоторые виды
рака, например немелкоклеточный рак легких и рак
ободочной кишки, проявляют первичную устойчи-
вость (отсутствие реакции на первое воздействие)
к современным используемым стандартным сред-
ствам. Приобретенная устойчивость развивается у
некоторых чувствительных к препаратам типов
опухолей. Экспериментально показано, что устой-
чивость к препаратам может быть высокоспецифич-
ной к отдельным препаратам и обычно основыва-
ется на изменении генетического аппарата опухо-
левых клеток с амплификацией числа генов или
увеличением экспрессии одного или более специ-
фических генов. В других случаях встречается фе-
нотип с множественной устойчивостью к препара-
там —устойчивостью к разнообразным противоопу-
холевым средствам природного происхождения
различной структуры, развивающейся после воз-
действия одного агента. Эта форма множественной
лекарственной устойчивости часто обусловлена
увеличенной экспрессией нормального гена (ген
MDR1) гликопротеина клеточной поверхности
(Р-гликопротеин), вовлеченного в выведение пре-
парата. Этот молекулярный транспорт (рис. 56-3)
Рис. 56-2. Клеточный цикл и рак. Схема фаз клеточного
цикла, которые должны проходить все клетки, нормаль-
ные и неопластические, до и во время деления клетки.
Представленные проценты — приблизительное количе-
ство времени, проведенного в каждой фазе типичной зло-
качественной клеткой; продолжительность фазы Gt, од-
нако, может заметно варьировать. Многие эффективные
противоопухолевые средства оказывают действие на
клетки, проходящие клеточный цикл, и называются цик-
лоспецифическими препаратами (CCS) (табл. 56-1). Вто-
рая группа средств, называемая циклонеспецифически-
ми препаратами (CCNS), может стерилизовать (ликви-
дировать способность к делению) опухолевые клетки, на-
ходятся ли они в фазах цикла или в фазе покоя в компар-
тменте Go. Препараты группы CCNS могут уничтожать
клетки как в фазы Go, так и в циклическом процессе (хотя
клетки в цикле деления более чувствительны)
использует энергию АТФ для удаления различных
чужеродных молекул (не ограничиваясь противо-
опухолевыми средствами) из клетки. Элиминация
происходит постоянно в нормальных тканях, таких
как эпителиальные клетки почек, толстая кишка и
надпочечники, так же, как и в различных опухолях.
В эксперименте множественная лекарственная ус-
тойчивость может сниматься с помощью блокато-
ров кальциевых каналов, таких как верапамил, и
рядом других средств, которые ингибируют мемб-
ранный переносчик. Предварительные клиничес-
кие результаты свидетельствуют, что устранение
резистентности этими средствами возможно и у
больных раком. Второй механизм множественной
лекарственной резистентности включает качествен-
ные и количественные изменения в топоизомеразе
II, которая устраняет повреждения, вызванные в
ДНК противоопухолевыми препаратами.
424
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Рис. 56-3. Схематическая концепция молекулярного Р-гликопротеинового транспорта препарата, отвечающего за мно-
жественную лекарственную резистентность опухолевых клеток. АТФ используется для запуска процесса выведения.
Протеин состоит из 12 трансмембранных доменов с двумя местами связывания АТФ, только одно из которых задей-
ствуется для транспорта препарата. Верапамил, хинидин, циклоспорин и некоторые другие препараты способны пода-
вить транспорт в низких концентрациях (3 мкмоль/л), действуя, по-видимому, как конкурирующие субстраты
I. Базисная фармакология
противоопухолевых
химиотерапевтических
средств
Полифункциональные
алкилирующие средства
Основные используемые в клинике алкилирую-
щие средства (рис. 56-4) имеют структуру, содер-
жащую бис-(хлорэтил)амин, этиленимин или фраг-
мент нитрозомочевины. Среди бис-(хлорэтил)ами-
нов наиболее часто применяют циклофосфамид,
мехлорэтамин, мелфалан и хлорамбуцил. Ифосфа-
мид близок к циклофосфамиду, но несколько отли-
чается в спектре действия и токсичности. Тиотепа
и бусульфан специально предназначены для лече-
ния рака яичников и хронического миелоидного
лейкоза, соответственно. К основным препаратам
группы нитрозомочевины относятся BCNU (карму-
стин), CCNU (ломустин) и метил-CCNU (семус-
тин). В исследовательских целях были синтезиро-
ваны разнообразные алкилирующие средства, ко-
торые связывали различные молекулы переносчи-
ки, такие как аминокислоты, основания нуклеино-
вых кислот, гормоны и части сахаров с группой,
способной к алкилированию; однако к настоящему
моменту препарата с удачным “узконаправленным”
алкилированием не получено.
Как класс алкилирующие средства действуют,
вызывая цитотоксические эффекты посредством
переноса своих алкильных групп на различные ком-
поненты клетки. Алкилирование ДНК в ядре, воз-
можно, является наиболее важным действием, ко-
торое приводит к гибели клетки. Однако эти сред-
ства также химически реагируют с сульфгидриль-
ными, амидными, гидроксильными, карбоксильны-
ми и фосфатными группами других клеточных нук-
леофилов. Основной механизм действия этих
средств состоит во внутримолекулярной циклиза-
ции с образованием иона этиленимониума, который
может прямо или через образование карбоний-ка-
тиона (карбкатиона) переносить алкильную труп-
Глава 56. Химиотерапия рака
425
БИС(ХЛОРЭТИЛ)АМИНЫ
СН2СН2С1
R —N
\
СН2СН2С1
Циклофосфамид
СН3-
Мехлорзтамин
НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ
R
/
NH
/
О =С
\
N — СН2 — СНгС!
/
О =N
Хлорамбуцил
Мелфалан
Рис. 56-4. Структурные формулы основных классов алкилирующих средств
ГдеИ:
— СН2СН2С1
BCNU
(кармустин)
АЛ КИЛ СУЛЬФОНАТЫ
О
II
СН2 — О — S — СН3
I II
сн2 о
I
сн2 о
I II
СН2—О —S —СНз
II
о
Бусульфан
ДНК ДНК
ДНК
Перекрестносвязанные остатки гуанина
Алкилированный гуанин
Рис. 56-5. Механизм алкилирования гуанина ДНК. Бис(хлорэтил)амин образует ионы этиленимониума и карбкати-
она, которые реагируют с основанием N7 гуанина в ДНК, образуя алкилированный пурин. Алкилирование второго
остатка гуанина (по представляемому механизму) приводит к перекрестному связыванию цепочек ДНК
426
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
NH О
\ /
Р
/ X
О N(CH2CH2CI)2
Циклофосфамид
Цитохром Р-450-
оксидаза печени
ОН
tNH О
V
/ X
О N(CH2CH2CI)2
4 - Гидроксициклофосфамид
(активный)
О
II
CH h2N JO
СН2 Р
X / \
СН2 —О N(CH2CH2CI)2
H2N О
\ /
О Р
II / X
НОС — СН2СН2 — О N(CH2CH2CI)2
Карбоксифосфамид
(неактивный)
СН2 = СН —ОНО
Акролеин
(цитотоксичный)
+
h2n о
\ /
р
/ X
НО N(CH2CH2CI)2
NH О
О N(CH2CH2CI)2
4 - Кетоциклофосфамид
(неактивный)
Фосфорамид (азотистый иприт)
(цитотоксичный)
Рис. 56-6. Метаболизм циклофосфамида
пу на клеточные составляющие. Кроме алкилиро-
вания, второй механизм, который характерен для
нитрозомочевины, включает карбомоилирование
лизиновых остатков белков через образование изо-
цианатов.
Основное место алкилирования ДНК — это по-
зиция N7 гуанина (рис. 56-5); однако и другие ос-
нования могут алкилироваться, но в меньшей сте-
пени, включая N1 и N3 аденина, N3 цитозина, Об
гуанина, так же как и атомы фосфора и протеины,
связанные с ДНК. Эти взаимодействия происхо-
дят как на одной цепочке ДНК, так и на обеих че-
рез перекрестное связывание, поскольку большин-
ство алкилирующих средств являются бифункцио-
нальными и имеют две реактивные группы. Алки-
лирование гуанина может привести к неправиль-
ному кодированию через связывание несоответ-
ствующего основания с тимином или к депурини-
зации через удаление остатка гуанина. Последний
эффект приводит к разрыву цепочки ДНК посред-
ством разделения сахаро-фосфатной структуры
ДНК. Перекрестное связывание ДНК, по-видимо-
му, представляет наибольшее значение в цитоток-
сическом действии алкилирующих средств, и клет-
ки в процессе репликации являются наиболее чув-
ствительными к действию этих средств. Таким
образом, хотя алкилирующие средства не являют-
ся циклоспецифическими препаратами, но клетки
наиболее чувствительны к алкилированию в позд-
ней фазе Gi и фазе S клеточного цикла и не реаги-
руют в фазе G2.
Резистентность к препаратам
Механизмы приобретенной устойчивости к ал-
килирующим средствам могут включать увеличе-
ние способности восстанавливать повреждения
ДНК, снижение проницаемости мембраны клетки
для алкилирующего средства и увеличение продук-
ции глутатиона, который инактивирует алкилиру-
ющие средства с помощью реакции конъюгации,
катализируемой глутатион-8-трансферазой.
Глава 56. Химиотерапия рака
427
Фармакологические эффекты
Активные алкилирующие средства имеют пря-
мые (кожно-)нарывные эффекты и могут повреж-
дать ткани в месте инъекции и оказывают систем-
ное токсическое действие. Токсическое действие,
как правило, дозозависимо и отмечается прежде
всего в быстрорастущих тканях- костном мозге, же-
лудочно-кишечном тракте и гонадах. После внут-
ривенной инъекции мехлорэтамина, циклофосфа-
мида или BCNU обычно наблюдаются тошнота и
рвота в течение 30-60 минут. Рвотный эффект име-
ет центральное происхождение и может быть умень-
шен при предварительном приеме фенотиазина или
каннабиноидов (тетрагидроканнабинол, набилон).
Подкожные инъекции мехлорэтамина или BCNU
вызывают некроз ткани и отторжение некротичес-
ких масс. Циклофосфамид не оказывает прямого
нарывного действия и должен быть активирован до
цитотоксической формы микросомальными фер-
ментами (рис. 56-6). Микросомальная система ок-
сидаз смешанной функции печени при участии ци-
тохрома Р-450 превращает циклофосфамид в 4-гид-
роксициклофосфамид, который находится в равно-
весном состоянии с альдофосфамидом. Считают,
что эти активные метаболиты переносятся с кровью
в опухолевые и нормальные ткани, где происходит
неферментное расщепление альдофосфамида до ци-
тотоксической формы — азотистого эфира, фосфо-
рамида (азотистый иприт) и акролеина. Печень, по-
видимому, защищена посредством ферментативно-
го образования неактивных метаболитов 4-кетоцик-
лофосфамида и карбоксифосфамида. Наибольшее
токсическое действие алкилирующие средства ока-
зывают на костный мозг, приводя к дозозависимо-
му подавлению миелопоэза. Количество белых фор-
менных элементов крови и абсолютное число гра-
нулоцитов достигает своей нижней точки через 10-
12 дней после инъекции мехлорэтамина или цик-
лофосфамида, с последующим восстановлением в
течение от 21 (циклофосфамид) до 42 (мехлор-
этамин) дней. Самое низкое число белых формен-
ных элементов крови наблюдается через 28 дней
после введения нитрозомочевины, с восстановлени-
ем через 42 дня. Действие на мегакариоциты и тром-
боциты аналогично влиянию на гранулоциты.
Вследствие большой продолжительности жизни
эритроцита действие на эритропоэз минимально и
число красных кровяных клеток уменьшается уме-
ренно. Побочное действие на костный мозг может
быть более тяжелым, когда алкилирующие средства
используются вместе с другими миелосупрессивны-
ми препаратами или с лучевой терапией. В этом
случае часто необходимо уменьшать дозы во избе-
жание чрезмерного токсического действия.
После гематопоэтического восстановления эти
алкилирующие средства можно снова назначить по
перемежающейся схеме дозировки с достаточными
промежутками для восстановления числа формен-
ных элементов крови. Нарушения функций яичек
и яичников являются обычными поздними ослож-
нениями терапии алкилирующими средствами, в то
время как острый лейкоз — относительно редкое ос-
ложнение при применении этих мутагенных
средств (Boice, 1983).
Лекарственные формы алкилирующих средств
для приема внутрь представляют большую цен-
ность и были созданы с использованием относи-
тельно менее реактивных алкилирующих средств.
Энтеральный прием циклофосфамида, мелфалана,
хлорамбуцила, бусульфана и CCNU представляет
собой наиболее обычный способ введения этих
средств и вызывает эффекты, сходные с наблюдае-
мыми при парентеральном введении. В основном,
если опухоль устойчива к одному из алкилирующих
средств, она будет относительно резистентна и к
другим средствам этого класса (хотя это необяза-
тельно для нитрозомочевины); однако имеются су-
щественные исключения из этого правила в отно-
шении специфических типов опухолей. В общем
циклофосфамид является наиболее эффективным
алкилирующим средством, доступным в настоящее
время. Бусульфан для энтерального приема обла-
дает большой степенью специфичности для ряда
гранулоцитов и поэтому представляет особую цен-
ность в терапии хронического миелогенного лейко-
за. Достаточную степень абсорбции препаратов для
энтерального приема определяют по выраженнос-
ти лейкопении. При приеме этих средств необхо-
димы повторные анализы крови, потому что разви-
тие тяжелой лейкопении или тромбоцитопении тре-
бует перерыва в проведении лечения.
Препараты нитрозомочевины
Кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и сему-
стин (метил-CCNU), по-видимому, не имеют пере-
крестной активности (как и в отношении устойчи-
вости опухолей) с другими алкилирующими сред-
ствами. Для них необходима, вероятно, биотранс-
428
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
формация, которая происходит посредством нефер-
ментативного распада до производных с алкилиру-
ющей и карбамоилирующей активностью. Препара-
ты нитрозомочевины хорошо растворяются в липи-
дах и проникают через гематоэнцефалический ба-
рьер, что позволяет их применять для лечения опу-
холей мозга. Механизм действия препаратов нитро-
зомочевины, по-видимому, состоит в перекрестном
связывании ДНК посредством алкилирования. Пре-
параты более эффективны в отношении клеток в
фазе плато, чем в отношении экспоненциально рас-
тущих клеток, хотя в пределах популяции клеток,
находящихся в цикле деления, препараты, по-види-
мому, замедляют развитие клеток в фазе синтеза
ДНК. После энтерального приема CCNU или метил-
CCNU количество метаболитов в плазме фактичес-
ки соответствует принятому количеству препарата,
с максимальной концентрацией метаболитов в плаз-
ме в первые 1-2 часа и быстрым их проникновени-
ем в центральную нервную систему в количестве
30-40 % от концентрации в плазме. Первичное вре-
мя полусуществования в плазме находится в преде-
лах 6 часов, вторйчный период составляет 1-2 су-
ток. Экскреция с мочой является, по-видимому, ос-
новным способом выведения из организма. Един-
ственный природный сахарсодержащий препарат
нитрозомочевины, стрептозоцин, интересен тем, что
обладает минимальной токсичностью в отношении
костного мозга и часто эффективен в лечении кар-
циномы инсулинсекретирующих островковых кле-
ток поджелудочной железы и иногда лимфом, за
исключением болезни Ходжкина.
Родственные препараты,
действующие, вероятно,
как алкилирующие средства
Большое количество соединений имеет алкили-
рующий механизм действия. К ним, в частности,
относятся прокарбазин, дакарбазин, алтретамин
(гексаметилмеламин) и цисплатин.
1. ПРОКАРБАЗИН
Средство для энтерального приема прокарба-
зин — это производное метилгидразина с химиоте-
рапевтической активностью (особенно при болезни
Ходжкина). Препарат также обладает лейкемоген-
ными, тератогенными и мутагенными свойствами.
Механизм действия прокарбазина не определен;
он подавляет синтез ДНК, РНК и белка; удлиняет
интерфазу и вызывает разрыв хромосом. Метабо-
лизм этого препарата с помощью микросомальных
ферментов приводит к образованию азо-
прокарбазина и Н2О2, которые могут отвечать за раз-
деление цепочек ДНК. Другие образующиеся мета-
болиты препарата могут быть цитотоксичными.
Один из них — ингибитор моноамин оксидазы
(МАО), поэтому при назначении прокарбазина вме-
сте с другими ингибиторами МАО могут отмечать-
ся побочные эффекты. Кроме тошноты, рвоты и по-
давления функции костного мозга были выявлены
также гемолитическая анемия, легочные реакции и
побочные эффекты, вызванные приемом алкоголя
(дисульфирамподобные). При приеме прокарбази-
на вместе с фенитоином наблюдалась кожная сыпь.
Прокарбамазин часто используют в комбиниро-
ванной химиотерапии болезни Ходжкина; однако
наличие лейкемогенных свойств иногда требует его
замены другими средствами, которые обладают
меньшим канцерогенным потенциалом.
2. ДАКАРБАЗИН
Дакарбазин — это синтетическое соединение,
которое действует как алкилирующее средство пос-
ле метаболической активации микросомальными
ферментами печени посредством окислительного
N-деметилирования до монометильного производ-
ного. Оно спонтанно распадается до 5-аминоими-
дазола-4-карбоксамида, который выводится с мо-
чой, и диазометана. Диазометан производит метил-
углеродный ион, который, как считают, цитотокси-
чен. Дакарбазин вводят парентерально и он не яв-
ляется препаратом, требующим строгого соблю-
дения схемы лечения. Он вызывает заметную тош-
ноту, рвоту и подавляет функции костного мозга
Основное показание к применению — лечение ме-
ланомы, болезни Ходжкина и некоторых сарком
мягких тканей. При лечении двух последних опу-
холей активность препарата потенцируется с помо-
щью доксорубицина.
3. АЛТРЕТАМИН
(гексаметилмеламин)
Алтретамин имеет сходную структуру с триэти-
ленмеламином. Он относительно плохо растворим
в воде и применяется только энтерально. Родствен-
Глава 56. Химиотерапия рака
429
ное соединение, пентаметилмеламин, который яв-
ляется основным метаболитом гексаэтилмеламина,
лучше растворим, и сейчас проходит клинические
испытания его форма для внутривенного введения.
Оба средства быстро биотрансформируются по-
средством деметилирования, по-видимому, до ак-
тивных промежуточных форм. Оба соединения вы-
зывают тошноту, рвоту и нейропатии центральной
и периферической нервной системы, но оказывают
относительно умеренное миелосупрессивное дей-
ствие. Алтретамин применяют для лечения карци-
номы яичников, устойчивой к алкилирующим сред-
ствам.
4. ЦИСПЛАТИН
Цисплатин (цмс-диаминдихлорплатин [II]) —
это неорганический металлсодержащий комплекс,
открытый Розенбергом и его коллегами, которые
выявили, что нейтральный платиновый комплекс
подавляет деление и вызывает рост филаментов у
Escherichia coli. Было синтезировано много плати-
новых аналогов этого важного препарата. Точный
механизм действия цисплатина все еще не установ-
лен, но считают, что он действует аналогично дру-
гим алкилирующим средствам. Он убивает клетки
во всех стадиях клеточного цикла, ингибирует био-
синтез ДНК и связывает ДНК посредством образо-
вания межцепочечных перекрестных связей. Пер-
вичное место связывания — N7 гуанина, но кова-
лентные взаимодействия также происходят с аде-
нином и цитозином. Платиновый комплекс, по-ви-
димому, является синергистом некоторых других
противоопухолевых средств. После внутривенного
введения основные токсические эффекты — это
тошнота и рвота. Цисплатин относительно слабо
действует на костный мозг, но может вызвать дис-
функцию почек и иногда дисфункцию слухового
нерва. Гидратация организма только изотоничес-
ким раствором или вводимым вместе с маннитолом
или с другими диуретиками, по-видимому, умень-
шает нефротоксическое действие.
H3N СГ
\ /
pt2+
H3N7 4 Cl-
Цисплатин
Цисплатин обладает противоопухолевой актив-
ностью в отношении разных видов рака мочепо-
ловой системы, особенно рака яичек, яичников и
мочевого пузыря. Его применение совместно с вин-
бластином и блеомицином явилось большим дос-
тижением в развитии излечивающей терапии не-
диссеминированного рака яичек. Другие аналоги
препарата (карбоплатин) с достоверно меньшим
токсическим действием на желудочно-кишечный
тракт и почки, но с миелосупрессивной токсично-
стью являются выгодной альтернативой циспла-
тину.
Дозировка и токсичность
алкилирующих средств
Алкилирующие средства применяются для ле-
чения различных гематологических и плотных
(солидных) видов рака, главным образом в качестве
компонентов комбинированной химиотерапии. До-
зировки и основные токсические эффекты пред-
ставлены в табл. 56-2.
Тошнота и рвота являются практически всеоб-
щими реакциями на внутривенное введение ме-
хлорэтамина, циклофосфамида и кармустина и
встречаются с умеренной частотой при энтеральном
приеме циклофосфамида.
Серьезный токсический эффект при приеме те-
рапевтических доз практически всех алкилирую-
щих средств — это угнетение функции костного
мозга и сопутствующие лейкопения и тромбоцито-
пения. Тяжелые инфекции и сепсис могут развить-
ся, если гранулоцитопения будет ниже 600 кл./мкл.
Снижение содержания тромбоцитов ниже
40 000 кл./мкл может сопровождаться геморраги-
ями. Циклофосфамид может вызвать облысение от
легкого до выраженного у 30 % пациентов. Его при-
ем сопровождается геморрагическим циститом, ко-
торый часто можно предотвратить адекватной гид-
ратацией больного.
Гематопоэтические эффекты токсических доз
алкилирующих средств исчезают при прекращении
приема препаратов. Внутривенные вливания эрит-
роцитов и тромбоцитов, а также назначение анти-
биотиков для подавления инфекций применяются
по необходимости, пока не восстановится функция
костного мозга.
430
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 56-2. Полифункциональные алкилирующие средства и вероятные алкилирующие средства:
схема дозировки и токсичность
Алкилирующее средство Схема дозировки для монотерапии препаратом Острая токсичность Поздняя токсичность
Эмбихин (Азотистый иприт) (HN2, мехлор- этамин, Мустарген) 0.4 мг/кг в/в в одной или раз- деленных дозах Тошнота и рвота Умеренное подавление числа форменных элементов в пери- ферической крови.Чрезмерные
Хлорамбуцил (Лейкеран) 0.1 -0.2 мг/кг/день энтерально; 6-12 мг/день Нет дозы вызывают тяжелое подав- ление функции костного мозга
Циклофосфамид (Цитоксан) 3.5-5 мг/кг/день энтерально в течение 10 дней; 1 г/м2 в/в разовой дозой Тошнота и рвота с лейкопенией, тромбоцитопе- нией и кровотечениями. Облы- сение и геморрагический цис-
Мелфалан (Алкеран) 0.25 мг/кг/день энтерально в течение 4 дней каждые 4-6 недель Нет тит иногда встречаются при применении циклофосфамида. Циститы можно предотвратить
Тиотепа(триэтилентио- фосфорамид) 0.2 мг/кг в/в в течение 5 дней Нет адекватной гидратацией. При- менение бусульфана сопро-
Бусульфан (Милеран) 2-8 мг/день энтерально; 150- 250 мг/курс Нет вождается пигментацией кожи, фиброзом легких и недостаточ- ностью надпочечников
Кармустин (BCNU) 200 мг/м2 в/в каждые 6 недель Тошнота и рвота Лейкопения й тромбоцитопения
Ломустин (CCNU) Семустин (метил-CCNU) 150 мг/м2 энтерально каждые 6 недель 150 мг/м2 энтерально каждые 6 недель Тошнота и рвота Тошнота и рвота Редко отмечают гепатиты
Алтретамин (гексаме- тилмеламин) 10 мг/кг/день в течение 21 дня Тошнота и рвота Лейкопения, тромбоцитопения и периферические нейропвтии
Прокарбазин (Матулан) 50-200 мг/день энтерально Тошнота и рвота Подавление функции костного мозга и ЦНС
Дакарбазин 300 мг/м2 ежедневно в/в в те- чение 5 дней Тошнота и рвота Подавление функции костного мозга
Цисплатин (Платинол) 20 мг/м2/день в/в в течение 5 дней или 50-70 мг/м2 как разовую дозу каждые 3 не- дели Тошнота и рвота Дисфункция почек. Дисфункция слухового нерва
Карбоплатин (Параплатин) 360 мг/м2 в/в каждые 4 недели Тошнота и рвота Лейкопения и тромбоцитопения. Редко нейропатии и дисфунк- ция печени
Анти метаболиты
(структурные аналоги)
Клинически и концептуально было важно со-
здать средства с действием на промежуточный ме-
таболизм пролиферирующих клеток. Еще предсто-
ит открыть биохимические свойства, уникальные
для каждого типа раковых клеток, но уже известно,
что метаболизм неопластических (опухолевых) кле-
ток обладает некоторыми количественными отли-
чиями от метаболизма нормальных клеток, и это
делает опухолевые клетки более восприимчивыми
к некоторым антиметаболитам и структурным ана-
логам. Многие из этих средств были созданы (син-
тезированы) целенаправленно на основании знаний
о клеточных процессах, хотя некоторые первона-
чально открыты как антибиотики.
Глава 56. Химиотерапия рака
431
Механизмы действия
Установлено, что биохимические пути, которые
наиболее чувствительны к воздействию антимета-
болитов, относятся к синтезу нуклеотидов и нук-
леиновых кислот. В нескольких случаях, где извест-
но, что фермент оказывает основное действие на ме-
таболические пути, ведущие к клеточной реплика-
ции, ингибиторы реакции катализа оказались полез-
ными противоопухолевыми средствами.
Эти препараты, их дозы и токсические эффекты
представлены в табл. 56-3. Основные препараты
рассматриваются далее.
Метотрексат
Метотрексат (МТХ) — это антагонист фолие-
вой кислоты, который связывается с активным ка-
талитическим центром дигидрофолатредуктазы
(ДФР), нарушая синтез редуцированной формы
фолата, которая принимает одноуглеродные остат-
ки. Нехватка этого кофактора прерывает синтез ти-
мидилата, пуриновых нуклеотидов и аминокислот
серина и метионина, тем самым вмешиваясь в об-
разование ДНК, РНК и белка. Фермент связывает
метотрексат чрезвычайно сильно, и при pH 6.0 дис-
ТАБЛИЦА 56-3. Структурные аналоги: схема дозировки и токсичность
Химиотерапевтическое средство Схема дозировки препарата при монотерапии Отсроченная токсичность1
Азацитидин2 200 мг/м2/день в/в в течение 5 дней Тошнота и рвота, диарея, лихорадка, гипотензия, длительная гипоплазия костного мозга
Кладрибин 0.09 мг/кг/день в течение Эдней в/в Тяжелая миелосупрессия в течение
(Леустатин) инфузиями 2 недель после терапии
Цитарабин 100 мг/м2/день в течение 5-10 дней, Тошнота и рвота, подавление функции
(ара-С, цитозар-U) или продолжительными в/в инфу- зиями, или в/м каждые 8 часов костного мозга, мегалобластоз, лей- копения, тромбоцитопения
Флударабин (Флудара) 25 мг/м2/день в течение 5 дней каж- дые 28 дней (вводить в/в » 30 мин) Миелосупрессия. Примечание: высо- кие дозы оказывают сильное нейро- токсическое действие
Фторурацил 15 мг/кг/день в/в в течение 5 дней Тошнота, изъязвление ротовой полос-
(5-FU, Адруцил) 24-часовыми инфузиями; 15 мг/кг еженедельно в/в ти и желудочно-кишечного тракта, подавление функции костного мозга
Меркаптопурин (6-МР, Пуринетол) 2.5 мг/кг/день знтерально Обычно хорошо переносится. Высокие дозировки могут вызвать подавление функции костного мозга
Метотрексат 2.5-5 мг/день знтерально (Реумат- Изъязвление ротовой полости и желу-
(аметоптерин, МТХ) реке); 10 мг интратекально (Фо- лекс) один раз или два раза в не- делю дочно-кишечного тракта, подавление функции костного мозга, лейкопения и тромбоцитопения
Тиогуанин (6-TG) Поддерживающее средство при применении всех препаратов 2 мг/кг/день знтерально Обычно хорошо переносится. Более высокие дозировки могут вызвать по- давление функции костного мозга
Аллопуринол(Зилоприм) 300-800 мг/день знтерально для предотвращения или облегчения гиперурикемии Обычно нет. Увеличивает эффекты и токсичность меркаптопурина при ис- пользовании их в комбинации
' Эти препараты не вызывают острой токсичности.
2 Для применения только по одобренным схемам лечения.
432
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
социации комплекса фермент—ингибитор (кон-
станта ингибирования примерно 1 нмоль/л) фак-
тически не происходит. При физиологическом зна-
чении pH имеет место обратимая конкурентная ки-
нетика (константа ингибирования 1 мкмоль/л).
Внутриклеточное образование производных поли-
глутамата, по-видимому, важно для терапевтичес-
кого действия метотрексата (Jolivet, 1983). Поли-
глутаматы метотрексата удерживаются клеткой
дольше, чем метотрексат, и оказывают повышен-
ное ингибирующее действие на ферменты, вовле-
ченные в метаболизм фолата, что делает их опре-
деляющим фактором продолжительности действия
метотрексата.
Резистентность к препаратам
Устойчивые к метотрексату опухолевые клет-
ки обладают следующими свойствами: 1) снижен-
ным транспортом препарата; 2) измененной ДФР
с меньшим аффинитетом к метотрексату; 3) сни-
женным образованием полиглутаматов; 4) повы-
шенным уровнем синтеза ДФР. Рост устойчивос-
ти происходит за счет увеличения числа генов и
приводит к заметному увеличению копий РНК и
ДФР. Еще предстоит выявить, относится ли этот
генетический механизм устойчивости к другим
противоопухолевым препаратам или только к ме-
тотрексату.
Дозирование и токсические эффекты
Метотрексат вводится внутривенно или энте-
рально (табл. 56-3). До 90 % от энтеральной дозы
выводится с мочой в течение 12 часов. Препарат не
подвергается метаболизму и поэтому его содержа-
ние в сыворотке пропорционально дозе до тех пор,
пока адекватны функция почек и водный баланс.
Токсические эффекты на пролиферирующие тка-
ни обычно наблюдаются в костном мозге и, в мень-
шей степени, на коже и слизистой оболочке желу-
дочно-кишечного тракта. Эффекты метотрексата
устраняются введением лейковорина. “Спасение”
лейковорином применяется при случайных передо-
зировках или при экспериментальной терапии ме-
тотрексатом в высоких дозах, когда надо защитить
нормальные клетки, а все еще функционирующие
опухолевые клетки подвергнуть его цитотоксичес-
кому действию.
Другое применение
Другим важным показанием к применению ме-
тотрексата является ревматоидный артрит (гла-
ва 35) и псориаз. Клинически испытывается при-
менение препарата для лечения астмы (глава 19) и
как средства, вызывающего аборт (вместе с проста-
гландином).
Антагонисты пурина
1. 6-ТИОПУРИНЫ
Меркаптопурин (6-МП) — первый препарат в
ряду тиопуринов, у которого обнаружена эффектив-
ность как противоопухолевого средства. Подобно
другим тиопуринам, он должен метаболизировать-
ся гипоксантин-туанинфосфорибозилтрансферазой
нуклеотида (6-тиоинозиновой кислоты), которая, в
свою очередь, блокирует несколько ферментов пре-
вращения пуринов. Из 6-МП также образуется зна-
чительное количество тиогуаниловой кислоты и 6-
метилмеркаптопурин риботида (ММПР). Эти мета-
болиты также могут внести свой вклад в действие
меркаптопурина. 6-МП используется, в первую оче-
редь, для лечения детского острого лейкоза, а его
близкородственный аналог, азатиопурин, применя-
ется как иммунодепрессивное средство (глава 57).
Тиогуанин (6-ТГ) блокирует отдельные фермен-
ты пурино-нуклеотидного пути обмена. Разные ме-
Глава 56. Химиотерапия рака
433
таболические нарушения связаны с цитотоксичес-
ким действием пуринотиолов. Они включают: по-
давление пурин-нуклеотидного превращения;
уменьшение внутриклеточного уровня гуаниновых
нуклеотидов, что приводит к подавлению синтеза
гликопротеинов; вмешательство в образование
ДНК и РНК и встраивание пуринотиолов в ДНК и
РНК 6-ТГ действует как синергист при сочетанном
применении с цитарабином для лечения острого
- лейкоза взрослых.
Резистентность к препаратам
Устойчивость к 6-МП и 6-ТГ обычно наступает
из-за уменьшения активности гипоксантин-гуанин-
фосфорибозилтрансферазы; альтернативный меха-
низм, в случае острого лейкоза, предполагает уве-
личение концентрации щелочной фосфатазы, что
приводит к дефосфорилированию тиопуринового
нуклеотида и потере клеткой образующегося рибо-
нуклеозида.
Дозирование и токсические эффекты
Меркаптопурин и тиогуанин назначают внутрь
(табл. 56-3) и они выводятся, главным образом, с
мочой. Однако 6-МП превращается в неактивный
метаболит (6-сульфомочевую кислоту) с помощью
окисления, катализируемого ксантиноксидазой, в
то время как для 6-ТГ необходимо дезаминирова-
ние перед метаболизмом этим ферментом. Это яв-
ление имеет важное значение, потому что аналог
пурина, аллопуринол, является потенциальным
ингибитором ксантиноксидазы и часто использу-
ется в химиотерапии гематологических форм рака
для предотвращения гиперурикемии после лизи-
са опухолевых клеток. Он предупреждает ее, бло-
кируя распад пурина, приводящий к выведению
клеточных пуринов, которые являются относи-
тельно более растворимыми, чем мочевая кисло-
та. Так предотвращаются нефротоксическое дей-
ствие и острая подагра, вызываемые чрезмерным
количеством мочевой кислоты. Одновременная
терапия аллопуринолом и 6-МП может привести
к чрезмерному токсическому действию меркапто-
пурина, если не будет уменьшена его доза на 25-
30 % от обычного уровня. Этого эффекта не наблю-
дается при применении 6-ТГ, который в сочетании
с аллопуринолом допустимо использовать в пол-
ных дозах.
2. ФЛЮДАРАБИНА ФОСФАТ
Флюдарабина фосфат (2-фтор-арабинофурано-
зиладенина монофосфат) быстро дефосфорилиру-
ется in vivo до 2-фтор-арабинофуранозиладенина и,
затем, фосфорилируется внутри клетки дезоксици-
тидинкиназой до трифосфата. Этот продукт влия-
ет на синтез ДНК посредством ингибирования
ДНК-полимеразы и рибонуклеотидредуктазы.
Флюдарабина фосфат применяется, главным обра-
зом, для лечения лимфопролиферативных заболе-
ваний. Флюдарабина фосфат вводят парентераль-
но и он выводится, в основном, с мочой; дозозави-
симая токсичность препарата проявляется в виде
миелосупрессии.
он
Гипоксантин
3.КЛАДРИБИН
Кладрибин (2-хлородезоксиаденозин) достига-
ет высокой внутриклеточной концентрации вслед-
ствие своей устойчивости к аденозиндезаминазе;
он фосфорилируется дезоксицитидинкиназой и
встраивается в ДНК. Кладрибин вызывает разрыв
цепочки ДНК (по-видимому, вмешиваясь в восста-
новление ДНК) и потерю НАД (посредством ак-
тивации поли[АДФ-рибозо]-синтетазы). Кладри-
бин рекомендуется для лечения волосато-клеточ-
ного лейкоза. Его вводят разовой, продолжающей-
ся в течение 7 дней, инфузией. При данном спосо-
бе применения токсический эффект, проявляю-
щийся в транзиторном подавлении функции кост-
ного мозга, меньше.
434
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Антагонисты пиримидина
1. ФТОРУРАЦИЛ
Фторурацил (5-ФУ) претерпевает биотранс-
формацию до рибозил- и дезоксирибозилнуклео-
тидных метаболитов. Один из этих метаболитов,
5-фтор-2'-дезоксиуридина-5'-фосфат (FdUMP) об-
разует тройной комплекс ковалентных связей с
ферментом тимидилатсинтетазой и его кофактором
Ь15,10-метилентетрагидрофолатом,— реакция, кри-
тически влияющая на синтезт иминовых нуклеоти-
дов. Это приводит к ингибированию синтеза ДНК
посредством “безтимийбвой смерти”. 5-ФУ превра-
щается в 5-фторуридинтрифосфат, встраивается в
РНК и влияет на процессинг и функции РНК. Та-
ким образом, цитотоксические эффекты 5-ФУ раз-
виваются вследствие его действия как на ДНК, так
и на РНК.
Урацил
5-Фторурацил
Обычно 5-ФУ вводят внутривенно (табл. 56-3)
и он обладает коротким периодом полувыведения.
Хотя препарат активен при энтеральном приеме, его
биодоступность при этом пути введения неустой-
чива. Флоксуридин (5-фтордезоксиуридин) оказы-
вает сходное с 5-ФУ действие и применяется для
инфузии в печеночную артерию. 5-ФУ в виде кре-
ма применяется местно для лечения рака кожи.
Фторурацил применяют системно для лечения раз-
нообразных аденокарцином. К его основным ток-
сическим эффектам относятся миелосупрессия и
воспаление слизистых оболочек.
ванию синтеза ДНК, в то время как образование
РНК и белка продолжается и приводит к несбалан-
сированному росту. Цитарабин также встраивает-
ся в ДНК и РНК. Встраивание в ДНК приводит к
вмешательству в процесс удлинения цепочки и не-
правильному связыванию фрагментов вновь синте-
зированной ДНК. Время задержки АгаСТР в клет-
ке, по-ввдимому, коррелирует с его летальным дей-
ствием на злокачественные клетки.
но
Цитозинарабинозид
(Цитарабин)
После внутривенного введения (табл. 56-3) пре-
парат быстро элиминируется, большая часть его
дезаминируется до неактивной формы. Соотноше-
ние анаболического фермента дезоксицитидинки-
назы и инактивирующего — цитидиндезаминазы
важно для цитотоксического действия цитарабина.
Учитывая специфичность цитарабина в отноше-
нии S-фазы клеточного цикла, его эффективность
в большой степени зависит от схемы дозировки. По-
этому препарат необходимо вводить или длитель-
ной инфузией, или каждые 8-12 часов в течение 5-
7 дней. Его применение почти полностью ограни-
чивается лечением острого миелогенного лейкоза,
при котором он является основным препаратом. По-
бочные эффекты включают тошноту, тяжелую ми-
елосупрессию, стоматиты и облысение разной сте-
пени тяжести.
2. ЦИТАРАБИН
Цитарабин (цитозинарабинозид, ара-С) — это
антиметаболит со специфическим действием на
фазу S клеточного цикла, который конвертируется
дезоксицитидинкиназой до 5'-мононуклеотида
(АгаСМР). АгаСМР далее метаболизируется до
трифосфата (АгаСТР), который конкурентно инги-
бирует ДНК-полимеразу. Это приводит к блокиро-
3. АЗАЦИТИДИН
Азацитидин (5-азацитвдин) вызывает множе-
ственные эффекты, связанные с его цитотоксичес-
ким действием. Он фосфорилируется до мононук-
леотида посредством уридин-цитвдинкиназы. Аза-
цитидин 5'-фосфат далее ингибирует оротидилат-
декарбоксилазу, что уменьшает продукцию пири-
мидиновых нуклеотидов. Дальнейший метаболизм
Глава 56. Химиотерапия рака
435
приводит к встраиванию азацитидина в ДНК и РНК
и подавляет синтез ДНК, РНК и белка.
5-Азацитидин
(Азацитидин)
Азацитидин вводится внутривенно (табл. 56-3),
его надо беречь от света и хранить при слегка кис-
лой pH. Препарат нестабилен из-за возможности
разрыва кольца. При приеме отмечают тошноту и
лихорадку. Период полувыведения составляет 3-6
часов, большая часть выводится или в неизменен-
ном виде, или в дезаминированной форме.
В США азацитидин в настоящее время изучает-
ся, и он известен как “средство второго ряда” для
лечения острого лейкоза. Оптимальная схема дози-
ровки еще не разработана. Препарат может вызвать
выраженную длительную миелосупрессию.
Растительные алкалоиды
Винбластин
Винбластин — растительный алкалоид, полу-
ченный из Vinca rosea, или барвинка. Механизм его
действия включает деполимеризацию микротрубо-
чек, которые являются важной частью цитоскеле-
та и митотического веретена деления. Препарат
специфически связывается с белком микротрубо-
чек тубулином, образуя димер. Комплекс препара-
та с тубулином присоединяется к формирующему-
ся концу микротрубочек, завершая их сборку, и
далее происходит деполимеризация микротрубо-
чек. В результате митоз останавливается в метафа-
зе, митотическое веретено деления растворяется и
нарушается сегрегация хромосом. Препарат вызы-
вает тошноту и рвоту, облысение и подавляет
функцию костного мозга. Используется при лече-
нии системной болезни Ходжкина и других лим-
фом (табл. 56-4). Некоторые родственные средства,
включая деацетилвинбластин (виндезин) и винзо-
лидин, в настоящее время проходят клинические
испытания.
Винкристин
Винкристин также алкалоид V. rosea и структур-
но близок с винбластином. Считают, что механизм
его действия идентичен таковому у винбластина; он
является “ядом для веретена деления” и вызывает
остановку митотического цикла. Несмотря на сход-
ство с винбластином, винкристин обладает удиви-
тельно отличающимся спектром клинического дей-
ствия и качественно отличными токсическими эф-
фектами.
Винкристин успешно применялся в комбинации
с преднизоном для достижения ремиссии при ост-
ром лейкозе у детей. Он также используется для ле-
чения некоторых других быстро пролиферирующих
новообразований. Препарат часто вызывает нейро-
токсические эффекты (табл. 56-4), что ограничива-
ет его применение только короткими курсами. Он
иногда подавляет функцию костного мозга.
Подофиллотоксины
Два соединения — VP-16 (этопозид) и родствен-
ный препарат VM-26 (тенипозид) являются полу-
синтетическими производными подофиллотоксина,
который выделяют из корня мандрагоры (Podo-
phyllum peltatupi). Этопозид разрешен к клиничес-
кому применению в США; форма для энтерально-
го приема все еще проходит испытания.
436
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 56-4. Химиотерапия противоопухолевыми препаратами природного происхождения: схема дозировки и токсические эффекты
Препарат Схема дозировки при монотерапии Острая токсичность Поздняя токсичность
Блеомицин До 15 мг/м2 два раза Аллергические реак- Отек кистей рук, фиброз лег-
(Бленоксан) в неделю до общей дозы 200 мг/м2 ции, лихорадка, ги- потензия ких, стоматиты, облысение
Дактиномицин (актиномицин D, Космеген) 0.04 мг/кг в/в еженедельно Тошнота и рвота Стоматиты, расстройство же- лудочно-кишечного тракта, облысение, подавление функции костного мозга
Даунорубицин 30-60 мг/м2 ежедневно в/в в Тошнота, лихорадка, Кардиотоксичность, подавле-
(дауномицин, течение 3 дней или 30- покраснение мочи ние функции костного мозга,
Керубидин) 60 мг/м2 в/в еженедельно (не гематурия) облысение
Доксорубицин 60 мг/м2 в/в каждые 3 неде- Тошнота, покраснение Кардиотоксичность, облысе-
(Адриамицин) ли до максимальной общей дозы 550 мг/м2 мочи (не гематурия) ние, подавление функции костного мозга, стоматиты
Этопозид 50-100 мг/м 'ежедневно в Тошнота, рвота, гипо- Облысение, подавление функ-
(ВеПезид, VP-16) течение 5 дней тензия ции костного мозга
Идарубицин (Идамицин) 12 мг/м2 в/в ежедневно в те- чение 3 дней (с цитараби- ном) Тошнота, рвота Подавление функции костного мозга, воспаление слизис- тых оболочек, кардиотоксич- ность
Паклитаксел 130-170 мг/м2 в/в за 3 или Тошнота, рвота, гипо- Подавление функции костного
(Таксол) 24 часа каждые 3-4 недели тензия, аритмии мозга
Пликамицин (митра- мицин, Миграции) 25-50 мкг/кг в/в через день до приема 8 доз Тошнота, рвота Тромбоцитопения, гепатоток- сичность
Митомицин (Мутамицин) 20 мг/м2 каждые 6 недель Тошнота Тромбоцитопения, лейкопения
Винбластин (Велбан) 0.1-0.2 мг/кг в/в ежене- дельно Тошнота, рвота Облысение, утрата рефлексов, подавление функции костно- го мозга
Винкристин (Онковин) 1.5 мг/м2 в/в (максимум: 2 мг еженедельно) Нет Отсутствие рефлексов, мы- шечная слабость, перифери- ческие невриты, паралити- ческая непроходимость ки- шечника, умеренное подав- ление функции костного мозга, облысение
Этопозид и тенипозид довольно сходны по хи-
мической структуре, по блокирующему действию
на клетки в поздней фазе S-G2 клеточного цикла и
по клиническим проявлениям, наблюдаемым при
приеме. Механизм действия включает подавление
топоизомеразы II, что приводит к повреждению
ДНК вследствие разрыва цепочки при формирова-
нии тройного комплекса препарата, ДНК и фермен-
та. Препараты нерастворимы в воде и требуют ра-
створимого носителя для приготовления формы
для клинического применения. После внутривен-
ного введения (табл. 56-4) они связываются с бел-
ками и распределяются по всему организму, за ис-
ключением мозга. Выводятся преимущественно с
мочой, и в меньшем количестве — с желчью. Кроме
тошноты, рвоты и облысения, наблюдаются значи-
тельные токсические эффекты в отношении гема-
топоэтической и лимфоидной систем. До настояще-
Глава 56. Химиотерапия рака
437
го времени этопозид рассматривается как средство
лечения моноцитарного лейкоза, тестикулярного
рака и овсяно-клеточной карциномы легких; тени-
позид активен в отношении разных лимфом.
Паклитаксел
Паклитаксел — эфир алкалоида, получаемого из
Тиса западного (Taxus brevifolia) и Тиса европей-
ского (Taxus baccata). Препарат действует как яд
для митотического веретена деления посредством
увеличения полимеризации тубулина. Эта стиму-
ляция паклитакселом сбора микротрубочек проис-
ходит при отсутствии микротрубочко-ассоцииро-
ванного протеина (MAPs) и гуанозинтрифосфата.
Паклитаксел обладает значительной активнос-
тью при лечении рака яичников и поздней стадии
рака молочной железы. Основными дозозависимы-
ми токсическими эффектами являются: нейтропе-
ния, тромбоцитопения и периферические нейропа-
тии. Родственный препарат таксотер в настоящее
время проходит клинические испытания.
Антибиотики
Скрининг продуктов жизнедеятельности микро-
бов привел к открытию нескольких ингибиторов
роста, которые оказались эффективными для хи-
миотерапии рака. Многие из этих антибиотиков
связываются с ДНК посредством встраивания меж-
ду специфическими основаниями и блокируют син-
тез новых ДНК или РНК (или обеих), вызывая раз-
деление цепочек ДНК и таким образом влияя на
репликацию клетки. Все эти клинически эффектив-
ные антибиотики являются продуктом разных ви-
дов почвенных грибов Streptomyces. К ним относят-
ся антрациклины, актиномицин, блеомицин, мито-
мицин и пликамицин.
Антрациклины
Антрациклиновые антибиотики, выделенные из
Streptomyces peucetius или caesius, относятся к наи-
более эффективным цитотоксическим противоопу-
холевым средствам. Два родственных соединения,
доксорубицин и даунорубицин, разрешены FDA к
применению и используются чаще других.
Другие антрациклины в настоящее время разра-.
батываются, включая полусинтетические средства.
nh2
О
II
R: — С — СН3
Даунорубицин
О
II
R: —С —СН2ОН
Доксорубицин
Даунорубицин (первое средство из этого класса,
которое было выделено) применяется для лечения
острого лейкоза. Доксорубицин обладает широким
спектром потенциальной активности в отношении
многих разных типов рака.
Механизм действия
У антрациклинов выявлены три основных ме-
ханизма токсического действия на органы и опухо-
ли: 1) высокоаффинное связывание с ДНК (посред-
ством встраивания в структуру с последующей бло-
кадой синтеза ДНК и РНК) и разделение цепочки
ДНК за счет действия на топоизомеразу II; 2) свя-
зывание с мембранами клеток с изменением по-
движности их транспорта и ионов и 3) генерация
семихиноновых свободных радикалов и радикалов
кислорода с помощью ферментрегулируемых вос-
становительных процессов. Последнее действие,
возможно, обусловливает кардиотоксический эф-
фект вследствие опосредуемого радикалами кисло-
рода повреждения мембран.
Фармакокинетика
При клиническом использовании антрацикли-
ны вводятся внутривенно (табл. 56-4). Максималь-
ная концентрация в крови уменьшается на 50 % в
первые 30 минут после инъекции, но значимый уро-
вень сохраняется до 20 часов. Антрациклины мета-
болизируются в печени с восстановлением и гид-
ролизом заместителей кольца. Спиртовая форма
является активным метаболитом, а агликон — не-
активным. Большая часть препарата и его метабо-
438
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
литы выводятся с желчью, и приблизительно */6 вы-
водится с мочой. Некоторые метаболиты сохраня-
ют противоопухолевую активность. Экскреция с
желчью включает внутрипеченочную циркуляцию
цитотоксических продуктов. У пациентов со значи-
тельным увеличением билирубина в сыворотке
(> 2.5 мг/100 мл) начальная доза антрациклинов
должна быть уменьшена до 75 % от обычной.
Клиническое применение
Доксорубицин является одним из наиболее важ-
ных противоопухолевых средств. Он применяется
главным образом в лечении карцином молочной
железы, эндометрия, яичников, яичек, щитовидной
железы и легких, а также для лечения многих сар-
ком, включая нейробластому, саркому Эвинга, ос-
теосаркому и рабдомиосаркому. Препарат эффек-
тивен при гематологических видах рака, включая
острый лейкоз, множественную миелому, болезнь
Ходжкина и диффузную неходжкинскую лимфому;
используется для вспомогательной терапии остео-
генной саркомы и рака молочной железы. Доксо-
рубицин, в основном, применяют в комбинации с
другими средствами (например, циклофосфами-
дом, цисплатином и с производными нитрозомоче-
вины), с которыми он действует как синергист, вы-
зывая более продолжительную ремиссию, чем при
монотерапии. При таком методе использования
уменьшаются некоторые токсические эффекты,
которые проявились бы при назначении больших
доз доксорубицина.
Основное назначение даунорубицина — лече-
ние острого лейкоза. В данном случае препарат об-
ладает несколько большей активностью, чем док-
сорубицин. Однако даунорубицин имеет более уз-
кий спектр применения; эффективность его дей-
ствия в случае плотных опухолей, по-видимому,
ограничена.
Новый аналог антрациклина — идарубицин
прошел полное клиническое испытание и сейчас
одобрен для применения в лечении острого мие-
лоидного лейкоза (ОМЛ). В комбинации с цита-
рабином идарубицин, по-видимому, более активен,
чем даунорубицин, вызывая полную ремиссию у
пациентов с ОМЛ. Наблюдается некоторое увели-
чение продолжительности жизни при применении
комбинации идарубицина и цитарабина по срав-
нению с комбинацией даунорубицина и цитара-
бина.
Побочные реакции
Как и многие другие цитотоксические средства,
антрациклины подавляют функции костного моз-
га, но кратковременно и с быстрым восстановлени-
ем. Токсические эффекты более выражены у ант-
рациклинов (доксорубицина и даунорубицина), чем
у других средств, включая потенциально необрати-
мую, кумулятивную дозозависимую кардиотоксич-
ность. Механизм кардиотоксического действия до
сих пор изучается и, видимо, включает чрезмерную
внутриклеточную опосредованную доксорубици-
ном продукцию свободных радикалов в миокарде.
Это явление редко отмечается при приеме доксо-
рубицина в дозе меньше 500 мг/м2. Применение
более низких еженедельных доз или продолжитель-
ных инфузий доксорубицина, при которых не дос-
тигаются максимальные концентрации в плазме,
уменьшает частоту возникновения кардиотоксичес-
ких эффектов по сравнению с прерывистой (каж-
дые 3-4 недели) схемой применения более высоких
доз.
Второй токсический эффект доксорубицина и
даунорубицина — сильное или полное облысение
при применении в стандартных дозах практически
у всех больных.
Дактиномицин
Дактиномицин — противоопухолевый антибио-
тик, выделенный из Streptomyces.
Механизм действия и фармакокинетика
Дактиномицин прочно связывается с двухцепо-
чечной ДНК посредством встраивания между смеж-
ной парой оснований гуанин-цитозин. Дактиноми-
цин блокирует все формы ДНК-зависимого синте-
за РНК, причем образование рибосомальной РНК
наиболее чувствительно к действию препарата. Реп-
ликация ДНК снижается намного меньше, но бел-
ковый синтез у клеток, на которые воздействовал
препарат, блокируется. Степень восприимчивости
к дактиномицину, по-видимому, зависит от способ-
ности клеток накапливать и удерживать антибиотик
Приблизительно половина внутривенной дозы
дактиномицина (табл. 56-4) остается в неизменен-
ном виде и выводится с желчью; небольшое коли-
чество экскретируется с мочой. У препарата неболь-
шое время полусуществования в плазме. Дактиио-
Глава 56. Химиотерапия рака
439
мицин раздражает ткани, поэтому его вводят осто-
рожно, избегая попадания в околососудистые тка-
ни. После введения вены промывают изотоничес-
ким раствором натрия хлорида.
Клиническое применение
Дактиномицин используют в комбинации с хи-
рургическим вмешательством и с винкристином
(с или без лучевой терапии) для вспомогательного
лечения опухоли Вильмса. Его также применяют
вместе с метотрексатом для проведения потенци-
ально излечивающей терапии пациентов с локали-
зованной или рассеянной хориокарциномой бере-
менных.
Побочные реакции
Подавление функции костного мозга (основной
дозозависимый токсический эффект препарата)
обычно выявляется в течение 7-10 дней. Все фор-
менные элементы крови чувствительны, но особен-
но тромбоциты и лимфоциты, следствием чего яв-
ляется в ряде случаев тяжелая тромбоцитопения.
Также отмечают тошноту и рвоту, диарею, язвы
полости рта и кожные высыпания. Препарат ока-
зывает иммуносупрессорное действие, поэтому па-
циентам, принимающим дактиномицин, не следу-
ет назначать вакцины живых вирусов. Иногда на-
блюдаются облысение и различные кожные нару-
шения. Дактиномицин, как и антрациклины, при
проведении повторной лучевой терапии способ-
ствует рецидивированию поражений кожи, наб-
людавшихся в местах предыдущего облучения
(radiation recall).
Пликамицин
Пликамицин (генерик — митрамицин) являет-
ся одним из хромомициновых антибиотиков, выде-
ленных из Streptomycesplicatus. Механизм действия
пликамицина, по-видимому, включает связывание
с ДНК, возможно, через комплекс антибиотик-
Mg2+; это взаимодействие прерывает ДНК-зависи-
мый синтез РНК. Кроме того, препарат снижает
концентрацию кальция в плазме, очевидно посред-
ством воздействия на остеокласты, которое не за-
висит от эффекта на опухолевые клетки (исполь-
зуется при гиперкальциемии, глава 41). Пликами-
цин слабоэффективен при лечении тестикулярных
раков, невосприимчивых к стандартному лечению,
но он чаще используется для устранения тяжелой
гиперкальциемии, обусловленной злокачественным
заболеванием.
Токсические эффекты пликамицина включают
тошноту и рвоту, тромбоцитопению, лейкопению,
гипокальциемию, кровотечения и токсическое по-
вреждение печени. Пликамицин в настоящее вре-
мя применяется не только для лечения гиперкаль-
циемии, но и по некоторым другим показаниям.
Митомицин
Митомицин (митомицин С) — антибиотик, вы-
деленный из Streptomyces caespitosus. Он содержит
хинон, карбамат и азиридиновые группы, каждая из
которых вносит свой вклад в противоопухолевую
активность. Препарат относится к “биовосстанови-
тельным” алкилирующим средствам. Он подверга-
ется метаболической (ферментативной) восстано-
вительной активации с образованием алкилирую-
щего средства, которое перекрестно связывается с
ДНК. Испытывающие гипоксию стволовые клетки
плотных (солидных) опухолей находятся в услови-
ях, благоприятных для течения восстановительных
реакций, и являются более чувствительными к ци-
тотоксическому действию митомицина, чем нор-
мальные и оксигенированные опухолевые клетки.
Считают, что митомицин является CCNS-алкили-
рующим препаратом. Хотя митомицин — один из
наиболее токсичных препаратов, разрешенных для
клинического использования, он является лучшим
средством в качестве вспомогательного препарата
при лучевом воздействии на опухолевые клетки в
состоянии гипоксии. Расширяется его использова-
ние в комбинированной химиотерапиии (вместе с
блеомицином и винкристином) для лечения чешуй-
чато-клеточной карциномы шейки матки и адено-
карцином желудка, поджелудочной железы и лег-
ких (вместе с доксорубицином и фторурацилом).
440
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Препарат также применяется в качестве средства
второго ряда для лечения метастатического рака
ободочной кишки. Особое положение занимает ми-
томицин в местном внутрипузырном лечении ма-
лых папиллом мочевого пузыря. Препарат вводят
в мочевой пузырь в дистиллированной воде обыч-
но на 3 часа, курс лечения составляет несколько не-
дель. Системно всасывается очень незначительное
количество препарата, и потому он достаточно эф-
фективен в уменьшении частоты появления таких
опухолей мочевого пузыря.
При внутривенном введении митомицин исче-
зает из сосудистого русла быстро. Вероятно, он эли-
минируется в основном за счет метаболизма в пе-
чени. Митомицин вызывает тяжелую миелосупрес-
сию с относительно поздним токсическим действи-
ем на все три ростковых элемента костного мозга.
Высоковыраженные токсические эффекты наступа-
ют после приема повторных доз. Эта поздняя фор-
ма токсических эффектов проявляется в поражении
стволовых клеток гемопоэза. Тошноту, рвоту и ано-
рексию обычно отмечают через короткий промежу-
ток времени после инъекции, также иногда выяв-
ляют поражение почек и интерстициальную пнев-
монию.
Блеомицин
Блеомицины представляют ряд противоопухо-
левых антибиотиков, продуцируемых Streptomyces
verticillus. В клинике применяется смесь (Бленок-
сан) 11 различных гликопептидов с главными ком-
понентами — блеомицином А2 и блеомицином В2.
Блеомицин, по-видимому, действует посредством
связывания с ДНК, что приводит к разрыву одной
или обеих цепочек с последующим образованием
свободных радикалов и подавлением синтеза ДНК.
Полагают, что фрагментация ДНК происходит
вследствие окисления комплекса ДНК-блеоми-
цин-Бе(П) и приводит к хромосомным аберраци-
ям. Блеомицин является CCS-препаратом, который
вызывает скопление клеток в фазе G2. Этот эффект,
по-видимому, доЗозависйм, и хроническое введение
низких доз повторными инъекциями или продол-
жительными инфузиями считается наиболее эф-
фективной схемой применения. Препарат действу-
ет как синергист с другими средствами — винблас-
тином и цисплатином — в излечивающей терапии
тестикулярных видов рака. Его также применяют
для лечения чешуйчато-клеточных карцином голо-
вы и шеи, шейки матки, кожи, полового члена и пря-
мой кишки и для комбинированной химиотерапии
лимфом. По специальному показанию блеомицин
используют для внутриполостного лечения злока-
чественных выделений при раке яичников и молоч-
ной железы. Препарат можно вводить подкожно,
внутримышечно или внутривенно, а также внутрь
полостей (табл. 56-4). Максимальная концентрация
блеомицина в крови после внутримышечной инъ-
екции наблюдается в течение 30-60 минут. Внут-
ривенные инъекции сходных доз вызывают более
высокий пик концентрации, а предельное время по-
лусуществования составляет около 2.5 часов.
Побочные эффекты включают летальные анафи-
лактические реакции и высокую частоту возникно-
вения лихорадки, с ознобом или без, особенно у
больных с лимфомой. Лихорадка может привести
к дегидратации и гипотензии у чувствительных па-
циентов, поэтому обычно применяют пробные ма-
лые дозы препарата для предупреждения этого по-
тенциально тяжелого токсического эффекта. Более
распространенные токсические эффекты включают
анорексию, образование пузырей и гиперкератозы
ладоней. Легочный фиброз, этот смертельный по-
бочный эффект, развивается редко, как правило, у
пожилых пациентов. Препарат не дает значимого
миелосупрессивного эффекта поэтому он может
быть включен в некоторые схемы комбинирован-
ной химиотерапии, поскольку не оказывает допол-
нительного токсического действия на костный мозг.
Гормональные средства
Стероидные гормоны
и антистероидные препараты
Взаимодействие между гормонами и гормонза-
висимыми опухолями было впервые выявлено в
1896 г., когда Битсон (Beatson) продемонстрировал,
что овариэктомия вызывает улучшение состояния
у женщин с прогрессирующим раком молочной
железы. Половые гормоны и гормоны надпочечни-
ков сейчас применяются для лечения некоторых
типов онкологических заболеваний. Поскольку по-
ловые гормоны имеют отношение к стимуляции и
контролю пролиферации и функции определенных
тканей, включая молочную железу и предстатель-
ную железу, рак, возникший в этих тканях, может
быть подавлен или стимулирован соответствую-
Глава 56. Химиотерапия рака
441
щим изменением гормонального баланса. След-
ствием этого явилась разработка паллиативной те-
рапии рака молочной железы и рака предстатель-
ной железы половыми гормонами или методом уда-
ления определенных эндокринных органов.
Кортикостероиды надпочечников (особенно
аналоги глюкокортикоидов) применяются для ле-
чения острого лейкоза, лимфом, миеломы и других
гематологических видов рака, а также прогрессиру-
ющего рака молочной железы и как вспомогатель-
ные средства в лечении гиперкальциемии, появля-
ющейся при многих видах рака. Эти стероиды вы-
зывают разрушение лимфоцитов, регресс лимфати-
ческих узлов и подавление роста определенных ме-
зенхимальных тканей.
Большинство стероидных гормонов, применяе-
мых для лечения рака, перечислены в табл. 56-5.
Фармакологические эффекты
Механизм действия стероидных гормонов в от-
ношении рака лимфатической системы, рака молоч-
ной железы и предстательной железы частично изу-
чен. Стероидные гормоны связываются с рецептор-
ными белками в раковых клетках. Восприимчи-
вость к эндокринной терапии предопределяет вы-
сокое содержание рецепторных белков. В опухоле-
вых клетках выявлены высокоспецифичные рецеп-
торные белки для эстрогенов, прогестерона, корти-
костероидов и андрогенов. Как и в нормальных
клетках, стероидные гормоны образуют подвижный
комплекс стероид-рецептор, который непосред-
ственно связывается с ядерным агистоновым про-
теином ДНК, активируя транскрипцию соответ-
ствующих кластеров генов.
Большинство стероидчувствительных видов
рака имеют специфические рецепторы. Клетки
преднизончувствительных лимфом и эстрогенчув-
ствительных опухолей молочной железы и предста-
тельной железы содержат, соответственно, специ-
фические рецепторы для кортикостероидов, эстро-
генов и андрогенов. В настоящее время доступно
проведение анализа биопсийных образцов на содер-
жание стероидных рецепторов, по результатам ко-
торого можно предсказать, кому из пациентов наи-
более вероятно поможет терапия стероидами. Из-
мерение эстрогеновых белков рецепторов (ER) и
белков рецепторов прогестерона (PR) является
стандартным клиническим тестом при раке молоч-
ной железы. ER- или PR-положительные результа-
ты предопределяют чувствительность к гормональ-
ному подавлению опухоли или вспомогательной те-
рапии, в то время как пациенты, опухоли которых
являются ER-отрицательными, в основном, не реа-
гируют на такое лечение.
Клиническое применение
Половые гормоны используют для лечения ра-
ка молочной железы у женщин и мужчин, рака
предстательной железы и рака эндометрия матки
(табл. 56-7). Изучение андрогенных, эстрогенных и
прогестероновых половых гормонов выявило их важ-
ность для лечения неоперабельных опухолей молоч-
ной железы, предстательной железы и эндометрия.
В заместительных дозах эстроген может стимулиро-
вать рост рака молочной железы и эндометрия. Уди-
вительно, что высокие дозы эстрогена, которые те-
рапевтически целесообразны в случае метастатичес-
кого рака молочной железы, в значительной степени
замещены антиэстрогенами. В случае рака предста-
тельной железы андрогены стимулируют рост опу-
холи, а введение эстрогенов приводит к подавлению
продукции андрогенов. Препараты, которые блоки-
руют андрогенные рецепторы или восстановление
тестостерона до дигидротестостерона (активный ан-
дроген предстательной железы), также применимы
для лечения рака предстательной железы.
Побочные реакции
Андрогены, эстрогены и гормоны коры надпо-
чечников вызывают задержку жидкости в организ-
ме, поскольку они уменьшают выведение Na+. Дли-
тельное применение андрогенов и эстрогенов со-
провождается, соответственно маскулинизацией
или феминизацией. Продолжительное применение
адренокортикостероидов может привести к гипер-
тензии, диабету, повышенной чувствительности к
инфекции и развитию кушингоидной внешности
(“луноподобное лицо”; глава 38, табл. 56-5).
Ингибиторы эстрогенов
и андрогенов
Ингибитор эстрогенов тамоксифен имеет ис-
ключительное значение в лечении рака молочной
железы. Он также эффективен в отношении проге-
стеронустойчивого рака эндометрия. В настоящее
442
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 56-5. Гормональноактивные средства: схема дозировки и токсичность
Гормональные средства Обычная дозировка для взрослых Острая токсичность Поздняя токсичность
Андрогены
Тестостерона пропионат 100 мг в/м 3 раза в неделю Нет Задержка жидкости, маскулинизация
Флюоксиместерон (Галотестин) 10-20 мг/день энтерально Нет Холестатическая желту- ха у некоторых паци- ентов, принимающих флуоксиместерон
Антиандрогены
Флутамид (Эулексин) 500 мг/день энтерально Нет Нет
Эстрогены
Диэтилстильбэстрол Этинил эстрадиол 1-5 мг энтерально 3 раза вдень 3 мг/день энтерально Иногда тошнота и рвота Задержка жидкости, феминизация, маточ- ные кровотечения
(Эстинил) Антиэстрогены
Тамоксифен (Нолвадекс) 20 мг/день энтерально Нет Нет
Прогестины
Гидроксипрогестерона 1 г в/м два раза в неделю Нет Нет
капроат
Медроксипрогестерон (Провера) 100-200 мг/день энтераль- но; 200-600 мг энтераль- но два раза в неделю Нет Нет
Мегестрола ацетат (Мегейс) 40 мг энтерально 4 раза вдень Нет Задержка жидкости
Адренокортикостероиды
Гидрокортизон 40-200 мг/день энтерально Нет Задержка жидкости, ги-
Преднизон 20-100 мг/день энтерально Агонисты гонадотропинрилиэинг-гормона Нет пертензия, диабет по- вышенная чувстви- тельность к инфекции, “луноподобное"лицо
Госерелина ацетат (Золадекс) 3.6 мг п/к один раз в месяц Преходящее появле- ние симптомов Нет
Леупролид (Лупрон) 7.5 мг п/к раз в месяц “Приливы" жара (приступообразные ощущения жара) Нет
Ароматические ингибитор
Аминоглютетимид 250 мг энтерально два раза (Цитадрен) в день, с гидрокортизо- ном, 20 мг два раза вдень Ингибитор пептидного гормона Головокружения, сыпь Нет
Октреотид (Сандостатин) 100-600 мкг/день п/к в 2- 4 дробных дозах Тошнота и рвота Нет
Глава 56. Химиотерапиярака
443
время тамоксифен проходит клинические испыта-
ния в качестве химиопрофилактического средства
у женщин с высоким риском возникновения рака
молочной железы. Тамоксифен действует как кон-
курентный парциальный агонист-ингибитор эстро-
генов и связывается с рецепторами эстрогена эст-
рогенчувствительных тканей и опухолей. Однако
тамоксифен обладает константой аффинитета к ER
в 10 раз меньшей, чем эстрадиол, что диктует необ-
ходимость удаления эндогенного эстрогена для до-
стижения оптимального эффекта антиэстрогена.
Необходимая концентрация тамоксифена в
плазме достигается после энтерального приема.
Препарат обладает гораздо большим периодом по-
лувыведения, чем эстрадиол. Обычная дозировка
составляет 10 мг два раза в день (табл. 56-5), хотя
дозы до 100 мг/м2 вводили без появления призна-
ков токсичности. Для достижения постоянной кон-
центрации активного метаболита (моногидроксита-
моксифена) в плазме при схеме приема по
20 мг/день может потребоваться несколько недель,
поэтому рекомендуют начинать в первый день с “на-
грузочного курса” 80 мг.
Побочные реакции в обычном диапазоне доз
умеренные. Наиболее часто наблюдаются “прили-
вы” жара. Иногда отмечают тошноту, а также
задержку жидкости. В ряде случаев происходит
“внезапное обострение” рака груди, которое, как
правило, исчезает при продолжении терапии.
Тамоксифен
При прогрессирующем раке молочной железы
клиническое улучшение отмечают у 40-50 % паци-
ентов, принимающих тамоксифен. Для этих боль-
ных характерно: 1) отсутствие эндогенных эстро-
генов (овариэктомия или состояние постменопау-
зы) и 2) наличие рака молочной железы, при
котором выявляются ER- или PR-белки. При при-
менении в качестве вспомогательной терапии при
хирургическом вмешательстве у женщин в состоя-
нии постменопаузы с ER-положительным раком
молочной железы тамоксифен достоверно увеличи-
вал срок жизни. Кроме прямого антиэстрогенного
эффекта на опухолевые клетки, тамоксифен также
подавляет уровень инсулинподобного фактора
роста I и регулирует локальную продукцию транс-
формирующего фактора роста Р (TGFp). Эти эндок-
ринные эффекты тамоксифена можно считать ос-
новой определенного противоопухолевого действия
в отношении других типов опухолей — рака яични-
ков и меланомы.
Антиандроген флутамид одобрен FDA для ле-
чения рака предстательной железы. Его использу-
ют для устранения остаточных андрогенных эффек-
тов после орхиэктомии или в сочетании с леупро-
лидом. Финастерид, нестероидный ингибитор 5а-
тестостеронредуктазы (глава 39), фермента, кото-
рый превращает тестостерон в дигидротестостерон,
находится в стадии изучения как средство лечения
рака. Он считается многообещающим препаратом,
поскольку способен предотвращать эффекты анд-
рогенов на опухолевую ткань предстательной же-
лезы без подавления продукции андрогенов или
действия на другие ткани.
Агонисты гонадотропин-
рилизинг-гормона
Леупролид (ацетат) и госерелин являются син-
тетическими пептидными аналогами естественно-
го гонадотропинрилизинг-гормона (GnRH, LHRH)
(главы 36 и 39). Эти аналоги более сильны, чем ес-
тественный гормон, и действуют как агонисты
GnRH, с парадоксальным результатом действия на
гипофиз при продолжительном приеме (или как
депо-препараты) — сначала стимуляция, за которой
следует подавление высвобождения фолликулости-
мулирующего гормона и лютеинизирующего гормо-
на, что приводит к снижению тестикулярного син-
теза андрогенов. Именно это явление обусловлива-
ет эффективность данных средств при лечении ме-
тастатической карциномы предстательной железы.
Леупролид сравнивали с диэтилстильбэстролом
(ДЭС) при стандартной гормональной терапии пос-
ледним рака предстатательной железы. Подавление
синтеза андрогена и уменьшение в сыворотке про-
статической кислой фосфатазы (маркера метаста-
тического распространения рака) у обоих препара-
тов примерно одинаково. Однако болезненная ги-
некомастия, тошнота, рвота, отек и тромбоэмболии
встречаются при применении леупролида со значи-
тельно меньшей частотой. Леупролид и госерелин
444
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
дороже, но разница в затратах исчезает при оценке
общей стоимости лечения осложнений, вызванных
применением ДЭС, или стоимости операции и гос-
питализации по поводу орхиэктомии. При приеме
леупролина и госерелина один раз в месяц форми-
руется продолжительно действующее депо. Эндок-
ринные эффекты этих средств могут успешно ис-
пользоваться для лечения гормонзависимого рецеп-
торположительного рака молочной железы, но это
показание к применению еще требует изучения.
Ингибиторы ароматазы
Аминоглютетимид является ингибитором син-
теза стероидов надпочечниками на первом этапе
(превращение холестерола в прегненолон; глава
38). Аминоглютетимид также ингибирует вненад-
почечниковый синтез эстрона и эстрадиола. Кроме
прямого действия на стероидогенез в надпочечни-
ках, аминоглютетимид ингибирует фермент арома-
тазу, который превращает андроген надпочечников
андростендион в эстрон. Такая ароматизация анд-
рогенного предшественника в эстроген может про-
исходить в жировой клетчатке тела. Поскольку эс-
трогены усиливают рост рака молочной железы,
синтез эстрогена в жировой ткани за пределами
половых желез может быть важным для роста рака
молочной железы у женщин в постклимактеричес-
ком периоде.
Аминоглютетимид эффективен для лечения ме-
тастатического рака молочной железы у женщин,
опухоль которых содержит значительное количе-
ство рецепторов к эстрогену и прогестерону. Ами-
ноглютетимид обычно назначают совместно с гид-
рокортизоном (в замещающих дозах) для того, что-
бы избежать симптомов надпочечниковой недоста-
точности. Гидрокортизон предпочтительнее декса-
метазона, поскольку последний усиливает скорость
катаболизма аминоглютетимида. Побочные эффек-
ты аминоглютетимида включают редкие головокру-
жения, заторможенность, нарушения зрения и сыпь.
Аминоглютетимид совместно с гидрокортизо-
ном обычно применяется для вспомогательной те-
рапии второго ряда у женщин, которые лечились
тамоксифеном, что обусловлено большим количе-
ством побочных эффектов у аминоглютетимида,
чем у тамоксифена. Тем не менее аминоглютетимид
можно применять и для начальной гормонотерапии.
Исследуются другие более сильные и селективные
ингибиторы ароматазы.
Противоопухолевые
средства разных групп
(табл. 56-6)
Амсакрин
Амсакрин — это производное 9-анилиноакриди-
на, которое вызывает разрыв хромосом. Этот препа-
рат встраивается между парами оснований ДНК, на-
рушает форму двойной спирали и вызывает разрыв
одной или двух цепочек ДНК и перекрестное связы-
вание ДНК-белок. Считается, что разрыв цепочки
ДНК происходит посредством образования комплек-
са топоизомераза П-ДНК при участии амсакрина.
Амсакрин большей частью метаболизируется
печенью и имеет период полувыведения 8-9 часов.
При нарушении функции печени происходит зна-
чительное увеличение времени его пребывания в
плазме. Амсакрин обладает значительной активно-
стью в отношении антрациклин- и цитарабинустой-
чивого острого миелобластного лейкоза, прогресси-
рующих карцином яичников и лимфом. Гематоло-
гический токсический эффект определяется дозой.
Сообщалось о случае остановки сердца во время
инфузии амсакрина.
Аспарагиназа
Аспарагиназа (L-аспарагинамидогидролаза) яв-
ляется ферментом, который выделяется из бактерий.
Препарат используется для лечения детского остро-
го лейкоза. Аспарагиназа действует опосредованно
через катаболический распад аспарагина в сыворот-
ке до аспарагиновой кислоты и аммония. Концент-
рация глютамина в крови также уменьшается. Это
приводит к подавлению синтеза белка опухолевы-
ми клетками, для которых требуется внешний источ-
ник аспарагина. В результате низкого или дефицит-
ного уровня синтеза аспарагина блокируется проли-
ферация клеток. Большинство неопухолевых клеток
могут синтезировать аспарагин и поэтому являются
менее чувствительными к действию аспарагиназы.
Гидроксимочевина
Гидроксимочевина (H2NCONHOH) является
аналогом мочевины. Механизм действия заключа-
ется в подавлении синтеза ДНК в S-фазе. Препа-
(лава 56. Химиотерапия рака
445
ТАБЛИЦА 56-6. Противоопухолевые средства разных групп: схема дозировки и токсичность
Препарат Обычная дозировка Острая токсичность Отсроченная токсичность
Амсакрин 90 мг/м2 в/в в течение 5 дней (лейкоз) Тошнота Подавление функции костного мозга
Аспарагиназа 20000 МЕ/м2 ежедневно Тошнота и лихорадка, аллер- Гепатотоксичность, депрессия,
(Элспар) в/в в течение 5-10 дней гические реакции панкреатиты
Гидроксимочевина (Гидреа) 300 мг/м2 энтерально в течение 5 дней Тошнота и рвота Подавление функции костного мозга
Митотан (Лизодрен) 6-15 г/день энтерально Тошнота и рвота Дерматиты, диарея, депрессия
Митоксантрон (Новантрон) 10-12 мг/м2 в/в каждые 3-4 недели Тошнота Подавление функции костного мозга, иногда кардиотоксич- ность, умеренное облысение
Хинакрин 100-300 мг/день внут- риполостные инъек- ции в течение 5 дней Локальная боль и лихорадка Нет
рат ингибирует фермент нуклеотидредуктазу, вы-
зывая истощение пула дезоксинуклеозидтрифосфа-
та. Гидроксимочевину назначают внутрь. Основное
применение — лечение меланомы и хронического
миелолейкоза. Однако препарат играет второсте-
пенную роль в обоих случаях. Главный побочный
эффект — подавление функции костного мозга.
В больших дозах (> 40 мг/кг в сутки) может воз-
никнуть мегалобластоз, толерантный к витамину
В|2 и фолиевой кислоте. Желудочно-кишечные сим-
птомы, включая тошноту, рвоту и диарею, обычно
наблюдаются у пациентов, принимающих гидро-
ксимочевину в больших дозах.
Митоксантрон
Митоксантрон (дигидроксиантрацендион) яв-
ляется соединением антроцена, чья структура сход-
на с антрациклиновым кольцом. Препарат связы-
вается с ДНК, вызывает разрыв цепочки и ингиби-
рует синтез и ДНК, и РНК. Недавно он был одоб-
рен для лечения резистентного острого лейкоза.
Время полувыведения митоксантрона из плазмы со-
ставляет приблизительно 32 часа; большей час-
тью он выводится с фекалиями. Митоксантрон ак-
тивен при лечении и взрослого, и детского острого
миелобластного лейкоза, неходжкинской лимфомы
и рака молочной железы. Лейкопения является до-
зозависимым токсическим эффектом, также наблю-
даются умеренная тошнота и рвота, стоматиты и
облысение. Препарат оказывает незначительное
кардиотоксическое действие, обычно проявляюще-
еся аритмиями.
Митотан
Этот препарат (рис. 38-4) является предше-
ственником ДДТ. Первоначально были обнаруже-
ны его адренолитические свойства при действии на
собак. Впоследствии установлено, что его можно
применять для лечения карциномы надпочечников.
Препарат вызывает регрессию опухоли и уменьше-
ние чрезмерной секреции стероидов надпочечника-
ми, что часто наблюдается при этом злокачествен-
ном заболевании. Токсические эффекты включают
кожные высыпания, диарею и депрессию, анорек-
сию, тошноту, сонливость и дерматиты.
Считают, что использование митотана должно
быть ограничено только лечением карциномы над-
почечников.
Производные ретиноевой
кислоты
Все траис-ретиноевые кислоты (этретинаты)
вызывают ремиссию у пациентов с острым проми-
елоцитарным лейкозом (ОПЛ) посредством индук-
ции окончательной дифференциации, при которой
лейкемические промиелоциты теряют способность
446
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
к пролиферации. ОПЛ связана с t( 15; 17) хромосом-
ной транслокацией, которая разрывает ген для
ядерного «-рецептора ретиноевой кислоты и вно-
сит его в ген, называемый PML. Этот химерный ген,
который экспрессирует аберрантные формы рецеп-
тора «-ретиноевой кислоты, присутствует факти-
чески у всех пациентов с геном PML и, по-видимо-
му, отвечает за чувствительность ко всем транс-ре-
тиноевым кислотам.
13-Цис-ретиноевая кислота (изотретиноин) дает
значительный эффект как химиопрофилактическое
вспомогательное средство, используемое для пре-
дотвращения рецидивов первичных опухолей у па-
циентов с чешуйчато-клеточной карциномой го-
ловы и шеи.
Наиболее частые токсические эффекты ретинои-
дов включают влияния на кожу, слизистые оболоч-
ки, скелет, печень и тератогенные эффекты.
Факторы роста костного мозга
Применение стимулирующих факторов костно-
го мозга при химиотерапии может уменьшить час-
тоту возникновения и тяжесть нейтропенического
сепсиса и других осложнений. С недавнего време-
ни применяют два фактора роста костного мозга,
которые стимулируют рост нейтрофилов: фактор,
стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF),
и фактор, стимулирующий гранулоциты-макрофа-
ги (глава 32). Специфические показания к их при-
менению еще уточняются, но ясно, что они могут
сократить период госпитализации после трансплан-
тации костного мозга и уменьшить частоту появле-
ния инфекций, обусловленных тяжелой нейтропе-
нией.
Исследуемые средства
Некоторые препараты, упомянутые в тексте, в
США находятся в статусе исследуемых до тех пор,
пока их эффективность и безопасность не будут
установлены. В особых случаях, когда лечение од-
ним из этих средств является оправданным, препа-
рат может быть взят на испытание в клинику уни-
верситета или Центр рака или использован после
контакта с Отделом по лечению рака Националь-
ного института проблем рака (The Division of Cancer
Treatment of the National Cancer Institute), который
может предоставить дальнейшую информацию и
дать список специалистов, которые уполномочены
применять эти средства.
Такой статус имеют генцитабин, амонафид, аза-
цитидин и амсакрин — средства, применяемые при
остром лейкозе. К другим соединениям, все еще
находящимся в стадии изучения, относятся сура-
мин, таксотер, тенизоламид и 9-амино-20(з)-камп-
тотецин. Все эти препараты дают значительные ток-
сические эффекты. До тех пор, пока фармакология
этих средств не будет полностью изучена и не под-
твердится польза их основных эффектов, примене-
ние будет ограничиваться клиническими исследо-
ваниями.
II. Клиническая
фармакология
противоопухолевых
химиотерапевтических
средств
(табл. 56-7)
Знание кинетики пролиферации опухолевых
клеток, а также информация о фармакологии и ме-
ханизме действия противоопухолевых химиотера-
певтических средств приобретают важное значение
в создании оптимальной схемы химиотерапевтичес-
кого лечения пациентов с раковыми заболевания-
ми. Стратегия выработки схемы лечения требует
знания особых характеристик специфических опу-
холей: например, имеется ли быстро растущая фрак-
ция? существует ли высокая скорость спонтанной
смерти клеток? находится ли большая часть клеток
в фазе Go? имеется ли значительная фракция гипок-
сических стволовых клеток, образующих опухоль?
находятся ли аналогичные им здоровые клетки под
гормональным контролем? Знание фармакологии
специфических средств необходимо в такой же сте-
пени: например, обладает ли препарат особым аф-
финитетом, чтобы быть захваченным опухолевой
клеткой (стрептозоцин)? являются ли опухолевые
клетки чувствительными к препарату? действует ли
препарат специфически на клеточный цикл?
Средства, которые действуют на клеточный
цикл, часто могут быть использованы более эффек-
тивно после лечения циклонеспецифическими пре-
паратами (например, алкилирующими средствами);
Глава 56. Химиотерапия рака
447
ТАБЛИЦА 56-7. Злокачественные опухоли, чувствительные кхимиотерапии
Диагноз Современные препараты выбора Другие используемые средства для лечения
Острый лимфоцитарный Индукция: винкристин + преднизон, под- Аспарагиназа, даунорубицин, кармус-
лейкоз держание ремиссии: меркаптопурин, тин, доксорубицин, цитарабин, алло- метотрексат и циклофосфамид в раз- пуринол1, краниоспинальная лучевая личных комбинациях терапия
Острый миелоцитарный Комбинированная химиотерапия: цитара- Метотрексат, тиогуанин, меркаптолу-
и миеломоноцитар- бин и митоксантрон или даунорубицин, рин, аллопуринол1, митоксантрон,
ный лейкоз или идарубицин азацитидин2, амсакрин2, этопозид
Хронический лейкоци- Хлорамбуцил и преднизон (если показан) Винкристин, андрогены1, аллопури-
тарный лейкоз нол1, доксорубицин, флударабин2
Хронический миелобла- Бусульфан или интерферон Винкристин, меркаптопурин, гидрокси-
стный лейкоз мочевина, мелфалан, интерферон, аллопуринол1
Болезнь Ходжкина (ста- Комбинированная химиотерапия: ме- Винбластин, доксорубицин, ломустин,
дии III и IV) хлорэтамин, винкристин, прокарбазин, дакарбазин, этопозид, ифосфамид, преднизон (МОРР) блеомицин, интерферон
Неходжкинская Комбинированная химиотерапия: цикло- Блеомицин, ломустин, кармустин, это-
лимфома фосфамид, доксорубицин, винкристин, позид, интерферон, митоксантрон, преднизон ифосфамид
Множественная миелома Мелфалан плюс преднизон или мульти- Циклофосфамид, винкристин, кармус- препаратная комбинированная химио- тин, интерферон, доксорубицин, ан- терапия дрогены1
Макроглобулинемия Хлорамбуцил Флударабин2, преднизон
Истинная полицитемия Бусульфан, хлорамбуцил или циклофосф- Радиоактивный 32Р амид
Карцинома легких Этопозид + цисплатин Метотрексат, винкристин, винбластин, доксорубицин, митомицин С
Карцинома головы и шеи Фторурацил + цисплатин Метотрексат, блеомицин, гидроксимо- чевина, доксорубицин,винкристин
Карцинома эндометрия Прогестины или тамоксифен Доксорубицин, цисплатин, карбоплатин
Карцинома яичника Циклофосфамид и цисплатин или карбо- Доксорубицин, мелфалан, фторурацил, платин винкристин, алтретамин (гексаме- тилмеламин), блеомицин, таксол
Карцинома шейки матки Цисплатин, карбоплатин Ломустин, циклофосфамид, доксору- бицин, метотрексат, митомицин, блеомицин, винкристин, интерфе- рон, 13-цис-ретиноевая кислота
Карцинома молочной же- 1. Вспомогательная химиотерапия или та- Циклофосфамид, доксорубицин, винк-
лезы моксифен после первичной операции ристин, метотрексат, фторурацил, на молочной железе таксол, митоксантрон, преднизон1, 2. Комбинированная химиотерапия или мегестрол, андрогены1, аминоглюте- гормональные манипуляции при позд- тимид них рецидивах
Хориокарцинома (тро- Один метотрексат или этопозид и цис- Винбластин, меркаптопурин, хлорам-
фобластические ново- образования) платин буцил, доксорубицин
448
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ТАБЛИЦА 56-7. (Продолжение)
Диагноз Современные препараты выбора для лечения Другие используемые средства
Карцинома яичек Комбинированная химиотерапия: циспла- тин, блеомицин и этопозид Метотрексат, дактиномицин, пликами- цин, винбластин, доксорубицин,цик- лофосфамид, этопозид, ифосфамид + месна'
Карцинома предстатель- ной железы Эстрогены или GnRH-агонист+флутамид Аминоглютетимид, доксорубицин, цис- платин, преднизон', эстрамустин, фторурацил, прогестины, сурамин
Опухоль Вильмса Винкристин плюс дактиномицин после операции и лучевой терапии Метотрексат, циклофосфамид, доксо- рубицин
Нейробластома Циклофосфамид + доксорубицин и винк- ристин Дактиномицин, даунорубицин, циспла- тин
Карцинома щитовидной железы Радиойодин (1311), доксорубицин, циспла- тин Блеомицин, фторурацил, мелфалан
Карцинома надпочечни- ков Митотан Сурамин2
Карцинома желудка или поджелудочной железы Фторурацил+доксорубицин и митомицин Гидроксимочевина, ломустин, циспла- тин
Карцинома ободочной Фторурацил + лейковорин или интерфе- Циклофосфамид, митомицин, произ-
КИШКИ рон (или оба) водные нитрозомочевины
Карциноид Доксорубицин + циклофосфамид Интерферон, дактиномицин, метисер- гид', стрептозоцин, октреотид
Инсулинома Стрептозоцин, интерферон Доксорубицин, фторурацил, митоми- цин, стрептозоцин
Остеогенная саркома Доксорубицин или метотрексат Циклофосфамид, дакарбазин, интер- ферон
Разнообразные саркомы Доксорубицин + дакарбазин Метотрексат, дактиномицин, ифосфа- мид + месна', винкристин, винблас- тин
Меланома Дакарбазин, цисплатин Ломустин, гидроксимочевина, митоми- цин, дактиномицин, интерферон, та- моксифен
' Поддерживающее средство, не онколитик.
2 Исследуемое средство. Лечение возможно при помощи квалифицированных специалистов и через центры, уполномо-
ченные National Cancer Institute и Cooperative Oncology Groups.
этот принцип проверялся на немногих опухолях
человека, но с возрастающим успехом. В создании
комбинированных химиотерапевтических про-
грамм важно определение истинного синергизма
(опухолевые клетки поражаются в большей степе-
ни при использовании комбинации препаратов, чем
это можно объяснить простой суммацией эффектов
индивидуальных средств) или антагонизма препа-
ратов. Использование комбинации цитарабина с ан-
трациклином для лечения острого миелобластного
лейкоза и применение винбластина или этопозида
вместе с цисплатином и блеомицином для лечения
тестикулярных опухолей являются хорошим при-
мером истинного синергизма препаратов в отноше-
нии раковых клеток, но не в отношении нормаль-
ных тканей.
Предпочтительнее использовать цитотоксичес-
кие химиотерапевтические средства интенсивными
“пульсирующими” курсами каждые 3-4 недели, а
не применять схему непрерывного ежедневного
Глава 56. Химиотерапия рака
449
лечения. Это позволяет максимально воздейство-
вать на популяцию неопластических клеток с пол-
ным гематологическим и иммунологическим вос-
становлением между курсами, а не держать паци-
ента в состоянии постоянной супрессии при цито-
токсической терапии. При таком методе уменьша-
ется частота возникновения побочных эффектов, но
не снижается терапевтическая эффективность.
Применение этих принципов хорошо иллюстри-
руется современным подходом к лечению острого
лейкоза, лимфом, опухоли Вильмса и тестикуляр-
ных новообразований.
Вспомогательная химиотерапия
микрометастазов: комплексная терапия
Несомненно, что наиболее важную роль химио-
терапия рака играет в качестве начальной вспомо-
гательной терапии, или терапии “исходного поля",
перед проведением лечения другими методами, та-
кими как хирургическое вмешательство или луче-
вая терапия. Неудачи первичной терапии происхо-
дят, главным образом, вследствие скрытых микро-
метастазов, находящихся за пределами исходной
области воздействия. Считают, что наряду с доступ-
ными в настоящее время методами лечения эта фор-
ма комплексной терапии дает наибольший шанс
излечения пациентам с плотными (солидными)
опухолями.
Отдаленные микрометастазы обычно имеются у
пациентов с одним или более положительными (по-
раженными) лимфатическими узлами к моменту
операции (например, рак молочной железы) и у
пациентов с опухолями, имеющими известную
предрасположенность к раннему гематогенному
распространению (например, остеогенная саркома,
опухоль Вильмса). Риск рецидива или метастати-
ческого заболевания у таких пациентов чрезвычай-
но высок (80 %). Только системная терапия может
адекватно воздействовать на микрометастазы. Хи-
миотерапевтическая схема лечения, которая, по
крайней мере, умеренно эффективна в отношении
прогрессирующего рака, может обладать излечива-
ющим потенциалом (при правильной дозировке и
схеме лечения) в комбинации с хирургическим
вмешательством. Показано, что вспомогательная
химиотерапия увеличивает как продолжительность
жизни после излечения, так и общую выживаемость
у больных с остеогенной саркомой, рабдомиосарко-
мой или раком молочной железы. Это касается и
использования 3 циклов комбинированной химио-
терапии (например, “МОРР”) перед полным облу-
чением лимфатических узлов при болезни Ходж-
кина в стадии ПВ.
При раке молочной железы у женщин в предкли-
мактерическом периоде с метастазами в лимфати-
ческие узлы к моменту мастэктомии наблюдается
улучшение состояния после комбинированной хи-
миотерапии. Выявлено, что при некоторых схемах
проведения цитотоксической химиотерапии дости-
гается увеличение общей продолжительности жиз-
ни и продолжительности жизни после излечения.
Химиотерапия увеличивает степень излечения в
случае высокоопасного первичного рака молочной
железы. Активные схемы лечения включают следу-
ющие средства, применяемые в различных комби-
нациях: циклофосфамид, метотрексат, фторурацил,
доксорубицин и винкристин. В основном лечение,
по крайней мере тремя активными препаратами,
было эффективным. Результаты, которые дает ком-
бинированная химиотерапия, превосходят резуль-
таты использования только одного препарата, по-
тому что комбинированная химиотерапия лучше
справляется с гетерогенностью клеток опухоли и
дает больший логарифм подавления опухолевых
клеток. Для увеличения ожидаемой эффективнос-
ти требуются полные дозировки цитотоксических
средств. Клинические испытания подтвердили эф-
фективность тамоксифена как вспомогательного
средства для лечения женщин в постклимактери-
ческом состоянии с позитивным тестом на рецеп-
торы к эстрогену у первичной опухоли. Вспомога-
тельную терапию тамоксифеном необходимо, веро-
ятно, продолжать в течение многих лет, так как он
оказывает цитостатическое, а не цитоцидное дей-
ствие. Вспомогательная химиотерапия тамоксифе-
ном сейчас является стандартом для лечения жен-
щин в постклимактерическом состоянии с положи-
тельными лимфатическими узлами и с положитель-
ными ER- и PR-тестами опухолей. Считают, что та-
моксифен также воздействует на ER-отрицатель-
ные опухоли посредством иных механизмов, чем
действие на рецепторы к эстрогену. Например, пре-
парат уменьшает в сыворотке концентрацию инсу-
линподобного фактора роста I и увеличивает кон-
центрацию подавляющего рост фактора TGFp в
клетках стромы в пределах опухоли.
Другими показаниями к применению вспомога-
тельной химиотерапии являются колоректальные
(фторурацил плюс левамизол или лейковорин), те-
15. Заказ 3252
450
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
стикулярные (винбластин, блеомицин и циспла-
тин), гинекологические новообразования, опухоли
головы и шеи (различные препараты). Таким обра-
зом, вспомогательную химиотерапию (имеющую
цель излечения пациента) следует проводить боль-
ным, которые подверглись первичному хирургичес-
кому вмешательству и лучевой терапии и имеют
стадию заболевания и гистологический тип опухо-
ли с высоким риском образования микрометаста-
зов. Эти рекомендации относятся к типам опухо-
лей, для которых уже разработана паллиативная хи-
миотерапия и при которых наблюдалась полная
ремиссия в далеко зашедших стадиях заболевания.
Для каждого случая должно быть тщательно изу-
чено соотношение пользы и риска.
Начальная химиотерапия (до локального хирур-
гического вмешательства) сейчас широко применя-
ется у пациентов с остеогенной саркомой и облег-
чает проведение сберегающих конечность опера-
ций. В настоящее время оценивается необходимость
применения начальной химиотерапии для лечения
запущенных форм рака молочной железы до про-
ведения операции.
Лейкозы
1. ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ
Детский лейкоз
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) являет-
ся преобладающей формой лейкоза у детей и наи-
более распространенной формой рака у детей. Дети
с этим заболеванием в настоящее время имеют от-
носительно хороший прогноз. Некоторые пациен-
ты с неопластическими лимфоцитами, экспресси-
рующими поверхностные антигенные черты Т-лим-
фоцитов, имеют плохой прогноз (глава 57). Цитоп-
лазматический фермент, экспрессируемый нор-
мальными тимоцитами — конечная дезоксицити-
дилтрансфераза (конечная трансфераза) — экспрес-
сируется во многих случаях ОЛЛ. Т-клетки при
этой болезни также экспрессируют высокий уро-
вень фермента аденозиндезаминазы (АДА). (В этом
случае интересно применить ингибитор АДА пен-
тостатин [дезоксикоформицин] для лечения таких
видов заболевания Т-клеток.) До 1948 г. средняя
продолжительность жизни при остром лимфобла-
стном лейкозе составляла 3 месяца. С внедрением
антагонистов фолиевой кислоты продолжитель-
ность жизни значительно увеличилась. Далее было
обнаружено, что кортикостероиды, меркаптопурин,
винкристин, даунорубицин и аспарагиназа эффек-
тивны при лечении этого заболевания. Комбинация
винкристина и преднизона плюс другие средства
сейчас применяется, чтобы вызвать начальную ре-
миссию. У более 90 % детей после такой терапии
наступает полная ремиссия с минимальными ток-
сическими эффектами. Однако циркулирующие
стволовые клетки опухоли часто проникают в го-
ловной мозг, и их нельзя уничтожить с помощью
данных препаратов, потому что они не проникают
через гематоэнцефалический барьер. Была показа-
на эффективность “профилактической” интрате-
кальной терапии метотрексатом для предотвраще-
ния лейкоза центральной нервной системы (основ-
ной механизм рецидива). Поэтому интратекальную
терапию метотрексатом необходимо рассматривать
как стандартный компонент начальной схемы ле-
чения детей с ОЛЛ. К альтернативным методам
предотвращения лейкоза центральной нервной си-
стемы, которые также считаются действенными, от-
носятся интратекальное введение цитарабина и кра-
ниоспинальное облучение. Однако лучевая терапия
осевой части ЦНС может привести к задержке рос-
та скелета. При единожды достигнутой полной ре-
миссии (> трех логарифмов убитых клеток) всегда
показана “поддерживающая", или “консолидирую-
щая”, терапия. Она обычно состоит из комбинации
энтерального приема метотрексата, меркаптопури-
на и циклофосфамида, вводимых или ударными до-
зами время от времени, или в различных последо-
вательностях. Этот метод “полной терапии” следу-
ет считать стандартом лечения, так как он суще-
ственно увеличивает показатель излечиваемости
детей с острым лейкозом. Считается, что такая те-
рапия дает большую надежду на полное излечение.
Средняя продолжительность жизни детей с острым
лейкозом сейчас приближается к 4 годам. Во мно-
гих медицинских центрах прекращают интенсив-
ную химиотерапию у пациентов, у которых не от-
мечается признаков рецидива после 3 лет проведе-
ния интенсивной химиотерапии. Дети, которые вы-
жили в течение 5 лет при полной ремиссии, облада-
ют более чем 60 % вероятностью постоянной ремис-
сии или излечения (Rivera, 1993).
Если лейкоз рецидивирует, применяют те же
препараты, чтобы вновь вызвать ремиссию. При от-
сутствии эффекта реиндукцию пытаются вызвать
другими средствами (даунорубицин, винкристин,
Глава 56. Химиотерапия рака
451
аспарагиназа, метотрексат и др.) в различных ком-
бинациях. Возможность излечения этой смертель-
ной детской болезни стимулировала современные
исследования по разработке метода интенсивной
комбинированной химиотерапии с использовани-
ем уже известных средств плюс аспарагиназа, дау-
норубицин и другие экспериментальные препара-
ты и повысила интерес к применению комбиниро-
ванной химиотерапии при других видах онкологи-
ческих заболеваний.
Лейкоз у взрослых
У взрослых наблюдается преимущественно ми-
елоцитарный острый лейкоз, хотя были выявлены
несколько случаев лимфобластного лейкоза. В от-
личие от ОЛЛ, начальная терапия острого миело-
бластного лейкоза (ОМ Л) требует применения пре-
паратов, токсичных в отношении клеток нормаль-
ного костного мозга. Наиболее активное средство
для лечения ОМ Л — цитарабин; однако его лучше
использовать в комбинации. Комбинация антрацик-
линов с цитарабином вызывает полную ремиссию
у 70 % пациентов.
Больному часто требуется интенсивная поддер-
живающая терапия во время токсического периода
начальной химиотерапии, пока не наступит ремис-
сия. Такая терапия включает: переливание тромбо-
цитов для профилактики кровотечения, G-CSF для
укорочения периода нейтропении и назначение бак-
терицидных антибиотиков и переливание гра-
нулоцитов для подавления инфекций. Более моло-
дые пациенты (< 55 лет), у которых наступила пол-
ная ремиссия и у которых есть HLA-совместимые
доноры, являются кандидатами для аллогенной
трансплантации костного мозга. Химиотерапия
высокими дозами и тотальное облучение тела, за ко-
торым следует иммунодепрессия, предшествуют
процедуре трансплантации. Эта процедура позво-
ляет излечить 40 % соответствующих пациентов с
острым лейкозом. Пациенты в возрасте старше 60
лет менее восприимчивы к химиотерапии, главным
образом вследствие их меньшей резистентности к
инфекции. Обычно ремиссия поддерживается кур-
сами тиогуанина и цитарабина. Митоксантрон, аза-
цитидин и амсакрин применяются в качестве
средств второго ряда у пациентов с развившейся
резистентностью к стандартной терапии. Ожидае-
мая средняя продолжительность жизни пациентов
с ОМЛ, у которых наступила полная ремиссия, сей-
час возросла до 1 года, а некоторые пациенты нахо-
дятся в состоянии ремиссии более трех лет. Счита-
ется, что примерно 20 % взрослых пациентов, дос-
тигших полной ремиссии после проведения совре-
менной стандартной химиотерапии, избавлены от
рецидивов лейкоза и, вероятно, излечились.
2. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ
ЛЕЙКОЗ
Хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ)
связан с ростом стволовых клеток крови, имеющих
хромосомные нарушения. Нарушения в 22-й хро-
мосоме с потерей короткого плеча или его транс-
локацией в длинное плечо хромосомы 9 определя-
ются в 90 % случаев. Это так называемая Филадель-
фийская хромосома (Ph1). Клинические симптомы
и течение болезни определяются количеством лей-
коцитов и скоростью его возрастания. Большинство
пациентов с числом лейкоцитов более 50 000/мкл
нуждаются в лечении. Цель лечения — уменьше-
ние количества гранулоцитов до нормального уров-
ня, увеличение концентрации гемоглобина до нор-
мальной и облегчение симптомов, связанных с ме-
таболическими нарушениями. Наиболее эффек-
тивный метод лечения, вызывающий ремиссию,—
прием интерферона-а или бусульфана с другими
алкилирующими средствами (для энтерального
приема) или с гидроксимочевиной. Иногда прово-
дят локальное рентгеновское облучение селезенки.
На ранней стадии заболевания лечение приводит
к быстрому уменьшению размера селезенки, сни-
жению числа лейкоцитов и субъективному улуч-
шению состояния. Интерферон-а может умень-
шить или подавить экспрессию Ph* хромосомы в
миелоидных предшественниках в костном мозге, но
этот эффект редко отмечается при применении ци-
тотоксических средств. Длительная химиотерапия
облегчает симптомы и проявления хронического
миелобластного лейкоза, но не увеличивает про-
должительность жизни. Основное преимущество,
которое имеют молодые пациенты с ОМЛ, состоит
в возможности аллогенной трансплантации кост-
ного мозга, проводимой, когда пациент находится
в состоянии ремиссии, предпочтительно в течение
первого года после постановки диагноза. Транс-
плантация костного мозга может излечить до 50 %
таких больных.
У пациентов, которым пересадка костного моз-
га невозможна (например, старше 55 лет и не име-
452
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ющие HLA-совместимого донора), и у тех, кто не
излечился в течение 3-5 лет после постановки диа-
гноза, развивается ускоренная или острая фаза лей-
коза. В этом случае назначение гидроксимочевины
или меркаптопурина может привести к частично-
му временному улучшению. Комбинированная хи-
миотерапия, включающая цитарабин, аспарагина-
зу и винкристин или гидроксимочевину в сочета-
нии с преднизоном или без него, может дать прехо-
дящее облегчение, но прогноз в отношении паци-
ентов с ХМЛ в случае бластной трансформации ос-
тается неблагоприятным.
3. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЦИТАРНЫЙ
ЛЕЙКОЗ
Лечение хронического лимфоцитарного лейко-
за (ХЛЛ) в значительной степени отличается от та-
кового при хроническом миелобластном лейкозе.
Считают, что ХЛЛ является результатом постепен-
ного накопления моноклональных В-лимфоцитов,
а не результатом быстрой пролиферации неоплас-
тических клеток, в то время как ХМЛ является про-
лиферативным новообразованием, требующим сис-
темного лечения. Диагноз обычно ставится случай-
но, задолго до развития симптомов. Хотя средняя
продолжительность жизни после постановки диаг-
ноза составляет всего 3 года, заболевание чаще на-
блюдается у пожилых пациентов, более высокая
смертность которых искажает данные по выживае-
мости. Многие пациенты, не имеющие симптомов,
могут жить в течение длительного времени (напри-
мер, 5-15 лет) без лечения. Имеет смысл воздер-
живаться от лечения пациентов, у которых заболе-
вание ограничено лимфоцитозом периферической
крови, до тех пор, пока число лимфоцитов не пре-
высит 150 000/мкл. Лечение показано, если разви-
ваются анемия или тромбоцитопения, иммуноде-
фицит, уменьшение массы тела, лихорадка или ге-
нерализованное поражение органов.
Терапевтические методы, используемые для ле-
чения ХЛЛ, включают применение кортикостеро-
идов, химиотерапию алкилирующими средствами
или флударабином. Часто довольно эффективен
преднизон. После начального курса лечения пред-
низоном по 80 мг/день в течение нескольких не-
дель дозу препарата можно постепенно уменьшить
или же перейти на чередующуюся схему дозиров-
ки (через день), при которой, фактически, не воз-
никает побочных эффектов. Гемолитическая ане-
мия может быть серьезной реакцией на прием
преднизона, хотя тромбоцитопения часто более ус-
тойчива к коррекции.
Хлорамбуцил, вероятно, является самым удоб-
ным для энтерального приема алкилирующим пре-
паратом и дает наименьшие побочные эффекты.
Обычно доза составляет 0.1 мг/кг/день, но необхо-
димо еженедельное определение числа форменных
элементов крови. Циклофосфамид, в качестве аль-
тернативы, можно принимать “ударными кур-
сами” по 1 г/м2 энтерально примерно 4 дня каждые
4-6 недель. Флударабин в настоящее время стано-
вится препаратом выбора в лечении ХЛЛ. Цель те-
рапии состоит в ликвидации системных проявле-
ний заболевания; полная нормализация числа лим-
фоцитов не является необходимой. Лечение мож-
но прекратить сразу же после стабилизации состо-
яния пациента, но поддерживающую терапию сле-
дует проводить, если симптомы быстро появятся
снова. Локальная терапия рентгеновским облуче-
нием способствует уменьшению увеличенных лим-
фатических узлов, но назначается редко. Важно не
перелечить этих, как правило, пожилых пациентов,
так как их устойчивость к воздействию понижена.
4. ВОЛОСАТО-КЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Эта редкая форма лейкоза происходит из специ-
фической субпопуляции В-клеток и имеет симпто-
мы и признаки, сходные с ХЛЛ; однако она подда-
ется традиционной химиотерапии. Применение
а-интерферона, который сейчас предпочитают для
лечения волосато-клеточного лейкоза (ВКЛ), одоб-
рено FDA. Почти у 90 % больных достигается гема-
тологическое улучшение при применении а-интер-
ферона. Ингибиторы аминазиндезаминазы, кладри-
бин и пентостатин, являются очень активными в
отношении ВКЛ и могут вызвать полную ремиссию
(подтвержденную результатами биопсии) даже у
пациентов с рецидивами после лечения интерфе-
роном.
Лимфомы
1. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА
О причине возникновения болезни Ходжкина
известно мало, но ее терапия претерпела револю-
ционное улучшение. Болезнь Ходжкина представ-
ляет собой лимфому с определенными уникальны-
Глава 56. Химиотерапия рака
453
ми характеристиками ее естественного происхож-
дения: 1) у нее явная тенденция распространяться
из одного вовлеченного лимфатического узла в ана-
томически смежные узлы каким-то “методичным”
способом и 2) она скрыто ограничена только лим-
фоидой системой в течение длительного промежут-
ка времени. Может происходить также и внеузло-
вое поражение, например печени, костного мозга,
легких и других органов, что является доказатель-
ством более “злокачественного” поведения опухо-
ли. Для эффективного лечения этого заболевания
и разработки рационального плана лечения необ-
ходимо сначала установить степень (стадию) забо-
левания. Широко распространенное поражение
проявляется в таких симптомах, как потливость,
анорексия, лихорадка и уменьшение массы тела, а
также инфильтрацией других органов, включая лег-
кие, печень и костный мозг.
Интенсивная рентгенотерапия аппаратами высо-
кого напряжения является излечивающей в боль-
шинстве случаев ранней стадии болезни Ходжкина,
ограниченной областью одного лимфатического узла
или нескольких соседних областей выше диафраг-
мы (стадии I и II). Лучевая терапия также иногда
применяется у пациентов без симптомов с III стади-
ей болезни Ходжкина. Как видно из табл. 56-7, в ле-
чении болезни Ходжкина применяются разные хи-
миотерапевтические средства; однако комбиниро-
ванная химиотерапия дает лучшие результаты.
Комбинированная химиотерапия показана паци-
ентам с III или IV стадиями болезни Ходжкина. Ре-
зультаты лечения ША стадии болезни Ходжкина
тремя циклами химиотерапии с последующей пол-
ной лучевой терапией узлов превосходят результа-
ты, достигаемые с помощью одной радиотерапии.
В стандартной химиотерапии используют ком-
бинацию из 4 препаратов, известную как МОРР
(МОПП), содержащую мехлорэтамин, онковин
(винкристин), прокарбазин и преднизон. Это лече-
ние проводится повторно в течение по крайней мере
6 месяцев, а иногда в течение 1 года. У более 80 %
ранее не лечившихся пациентов с прогрессирующей
болезнью Ходжкина (стадии III и IV) наступает
полная ремиссия, включая исчезновение всех сим-
птомов и объективных признаков опухоли.
“Не перекрестно-устойчивая” схема лечения,
альтернативная МОРР, предложенная Bonadonna,
включает доксорубицин (адриамицин), блеомицин,
винбластин и дакарбазин (ABVD). Считают, что
ABVD-схема по эффективности близка к МОРР и,
что более важно, имеет значение при неудачном
лечении МОРР-методом. Лечение по данным схе-
мам должно проводиться врачом-онкологом, кото-
рый знаком с индивидуальными и синергичными
токсическими эффектами и противопоказаниями
для используемых средств. После развития ремис-
сии при применении по крайней мере 6 курсов
МОРР или ABVD приблизительно у 50 % пациен-
тов исчезают все признаки болезни Ходжкина бо-
лее чем на 2 года. Комбинация ABVD не сопровож-
дается поздним развитием острого лейкоза, возмож-
но из-за отсутствия в ней алкилирующих средств и
прокарбазина.
Примерно половина пациентов, достигших пол-
ной ремиссии при применении МОРР или ABVD,
излечиваются от болезни Ходжкина.
Производные нитрозомочевины, такие как ло-
мустин, также являются эффективными в отноше-
нии болезни Ходжкина и применяются с другими
средствами для того, чтобы вновь вызвать ремис-
сию у пациентов с рецидивами после лечения по
стандартной схеме. Предложены новые средства,
эффективные в лечении болезни Ходжкина, в том
числе митоксантрон и меченные изотопом антите-
ла к ферритину.
2. ЛИМФОМЫ “НЕ ХОДЖКИНА”
Клинические характеристики лимфом не Ходж-
кина (НХЛ) зависят от главных гистопатологичес-
ких черт и иммунологического происхождения нео-
пластических клеток. В основе простейшей приме-
няемой классификации лежит определение типа
клеток, а также присутствие или отсутствие узло-
ватости в лимфоматозных тканях. Как правило, при
узловатых лимфомах гораздо лучший прогноз
(средняя продолжительность жизни больных до
7 лет) по сравнению с прогнозом при диффузной
форме лимфомы (средняя продолжительность жиз-
ни 1-2 года). Наблюдаемые поражения печени и ко-
стного мозга, желудочно-кишечного тракта и лока-
лизованные экстралимфатические поражения более
обычны для НХЛ, чем для болезни Ходжкина. При
этом большая часть пациентов (примерно */3) име-
ет IV стадию заболевания к моменту обращения к
врачу (15 % пациентов — при болезни Ходжкина).
Комбинированная терапия, несомненно, пред-
почтительней монотерапии в случае диффузной, но
не узловатой лимфомы. Узловатые лимфомы явля-
ются медленно развивающимися опухолями и на-
454
Раздел VIII. Химиотерапевтическиесредства
много лучше реагируют на паллиативное лечение
одним препаратом, чем диффузные лимфомы. Не-
которые диффузные лимфомы излечиваются с по-
мощью доступных средств, в то время как узлова-
тые лимфомы — нет. Действительно, нет доказа-
тельств, что комбинированная химиотерапия мед-
ленно растущей узловатой лимфомы лучше, чем
монотерапия хлорамбуцилом.
Выявлено, что доксорубицин чрезвычайно акти-
вен в лечении лимфом не Ходжкина. Несмотря на
изучение ряда комбинаций агрессивных препара-
тов, включая доксорубицин, винкристин, цикло-
фосфамид, преднизон, цитарабин, блеомицин, ме-
тотрексат и этопозид, ни одна из них, по-видимо-
му, не дала более высоких результатов, чем комби-
нация из 4 препаратов: циклофосфамида, доксору-
бицина, винкристина и преднизона (“CHOP”). Со-
временные данные свидетельствуют, что от */3 до
*/2 пациентов с диффузной крупноклеточной лим-
фомой излечиваются при проведении интенсивной
комбинированной химиотерапии. Новые препара-
ты — митоксантрон и паклитаксел — также актив-
ны в лечении лимфом не Хождкина. Показано, что
а-интерферон вызывает уменьшение (регрессию)
опухоли при некоторых узловатых лимфомах.
а-Интерферон также применяется в случае пери-
ферической Т-клеточной лимфомы. Недавно испы-
тывались моноклональные антитела против анти-
генов Т- или В-клеток у немногих пациентов с лей-
козом или лимфомой, и были выявлены некоторые
противоопухолевые эффекты.
Множественная миелома
Эта опухоль плазматических клеток сейчас яв-
ляется одной из “моделей” онкологического забо-
левания, потому что опухоль возникает из есте-
ственных стволовых клеток и опухолевые клетки
продуцируют белок-маркер (миеломный иммуно-
глобулин), который позволяет количественно опре-
делить общее содержание в организме опухолевых
клеток. Опухоль растет, главным образом, в кост-
ном мозге и окружающей кости, вызывая анемию,
боль в костях, литические повреждения, переломы
костей, а также повышение чувствительности к ин-
фекции. Лечение алкилирующими средствами для
энтерального приема, такими как мелфалан или
циклофосфамид, и перемежающимися высокими
дозами преднизона эффективно у большей части
пациентов с миеломой. Был разработан относитель-
но простой метод комбинированной химиотерапии
с использованием мелфалана и преднизона. В слу-
чае прогрессирующего заболевания несколько луч-
шие результаты получены при применении более
интенсивной схемы лечения, включающей алкили-
рующие средства, доксорубицин, нитрозомочевину
и алкалоид Vinca. После такого лечения у 75 % па-
циентов улучшилось состояние, что выражалось в
уменьшении симптоматики н увеличении продол-
жительности жизни. Но в большинстве случаев че-
рез 2-3 года лечения развивается устойчивость к
химиотерапии. Использование аллогенных транс-
плантатов костного мозга возможно у пациентов в
возрасте до 55 лет.
Альтернативная стратегия была разработана,
чтобы по возможности продлить период ремиссии.
Для этого пациенты, которые достигли ремиссии
после 6-12 месяцев начальной химиотерапии, были
переведены на поддерживающую продолжитель-
ную терапию а-интерфероном. Поддерживающее
лечение интерфероном может удлинить ремиссию,
но не увеличивает продолжительность жизни. Учи-
тывая стоимость интерферона и его токсичность, не-
обходимость применения данного метода лечения
миеломы остается проблематичной. У пациентов с
рецидивом после начальной положительной реак-
ции на химиотерапию применение комбинации вин-
кристина и доксорубицина в 4-дневной инфузии с
высокой дозой дексаметазона вызывает вторую ре-
миссию в 70 % случаев. При вновь возникшем ре-
цидиве больных можно “сенситизировать” добавле-
нием к схеме лечения верапамила или циклоспори-
на. У некоторых пациентов также применяется мо-
нотерапия высокими дозами глюкокортикоидов.
Рак молочной железы
1.1 И II СТАДИИ НОВООБРАЗОВАНИЯ
Лечение первичной карциномы молочной желе-
зы значительно изменилось в результате улучше-
ния ранней диагностики (в том числе самодиагнос-
тики, а также при помощи специалистов центров по
определению рака) и выполнения мультимодаль-
ных клинических исследований, включающих сис-
темную химиотерапию в качестве дополнения к
операции. Женщины с I стадией латерального по-
ражения к моменту операции на молочной железе
(иссечение маленьких первичных опухолей и отри-
цательного (непораженного) подмышечного лим-
Глааа 56. Химиотерапия рака
455
фатического узла) сейчас излечиваются хирурги-
ческим вмешательством и имеют 80 % вероятность
полного излечения. Современный подход предус-
матривает проведение более консервативной опе-
рации. В то время как стандартная хирургическая
процедура является по сути модифицированной ра-
дикальной мастэктомией, сегментарная мастэкто-
мия со взятием на анализ образца подмышечного
лимфатического узла является в равной степени эф-
фективной в лечении первичных опухолей с диа-
метром менее 4 см.
Женщины с одним или более положительными
лимфатическими узлами имеют очень высокий
риск системного рецидива и смерти от рака молоч-
ной железы. Таким образом, состояние лимфатичес-
кого узла прямо указывает на риск скрытых отда-
ленных микрометастазов. В этой ситуации пост-
оперативное применение системной цитотоксичес-
кой химиотерапии 6-месячными курсами цикло-
фосфамид-метотрексат-фторурацил (CMF)
уменьшает частоту рецидивов и увеличивает про-
должительность жизни. Другие комбинации ле-
карств, такие как фторурацил-доксорубицин(адри-
амицин)-циклофосфамид (FAC) также эффектив-
ны. Все эти схемы химиотерапии оказывались наи-
более эффективными у женщин со II стадией рака
молочной железы и с поражением от 1 до 3 лимфа-
тических узлов. До сих пор у женщин с 4 поражен-
ными узлами и более успех вспомогательной химио-
терапии был ограничен. Химиотерапия высокими
дозами препаратов с защитой аутогенных стволо-
вых клеток и при поддержке фактора роста сейчас
изучается для лечения женщин с 10 пораженными
узлами и более. Анализ выявил повышение выжи-
ваемости женщин в доклимактерическом периоде
с положительными узлами, которых интенсивно ле-
чили многокомпонентной лекарственной комбини-
рованной химиотерапией. Тамоксифен эффективен
у женщин в постклимактерическом периоде в ка-
честве монотерапии или совместно с цитотоксичес-
кой химиотерапией. В рандомизированных иссле-
дованиях результатов химиотерапии рака молочной
железы выявлено, что вспомогательная химиотера-
пия женщин в доклимактерическом периоде и
вспомогательная монотерапия тамоксифеном жен-
щин в постклимактерическом периоде дают поло-
жительные результаты при I стадии (с отрицатель-
ными узлами) рака молочной железы. Несмотря на
то, что у этих групп пациентов самый низкий об-
щий риск возникновения рецидивов после одного
только хирургического вмешательства (около 35-
50 % за 15 лет), он может быть еще больше снижен
с помощью вспомогательной терапии. Основная
польза от лучевой терапии, по-видимому, состоит в
том, что она замещает радикальную операцию и, та-
ким образом, позволяет получить лучшие космети-
ческие результаты при ограниченной операции на
молочной железе.
2. Ill И IV СТАДИИ НОВООБРАЗОВАНИЯ
Мультимодальные программы, которые обсуж-
дались выше, являются вполне эффективными для
пациенток группы риска, но лечение женщин с про-
грессирующим раком молочной железы остается
главной проблемой. В самом деле, некоторые жен-
щины обращаются к врачу уже с неоперабельными
“локальными” поражениями с подозрением на ме-
тастазы (стадия III) или с очевидными отдаленны-
ми метастазами (стадия IV). В настоящее время
большинству женщин с локальными или отдален-
ными рецидивами проводят операцию по удалению
опухоли молочной железы или операцию вместе с
лучевой терапией.
Современное лечение прогрессирующего рака
молочной железы является только паллиативным.
Комбинированная химиотерапия или гормональ-
ная терапия (или обе) продлевают жизнь большин-
ства пациенток, а также облегчают течение болез-
ни. Биохимически разные виды рака молочной же-
лезы (на основании определения присутствия ре-
цепторов к эстрогену или прогестерону) сохраня-
ют свойственную нормальной молочной железе
чувствительность ко многим гормонам, включая
реакцию стимулированного роста на действие гор-
монов яичников, надпочечников и гипофиза. Ова-
риэктомия без или в сочетании с применением та-
моксифена является необходимой у женщин в пре-
климактерическом периоде с ER- или PR- положи-
тельными опухолями, имеющими метастазы в коже,
лимфатических узлах, плевре или в костях. Паци-
ентки, у которых наблюдается улучшение, обуслов-
ленное иссечением опухоли, также реагируют на те-
рапию тамоксифеном. При умеренном и тяжелом
поражении легких, печени, мозга и других висце-
ральных органов редко наблюдается улучшение со-
стояния от “гормональных манипуляций”. В таких
случаях показана начальная системная химиотера-
пия. Независимо от мест поражения, если отсут-
ствует рецептор к эстрогену, вероятность появле-
456
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
ния реакции на гормонотерапию составляет менее
чем 5 %. У мужчин с раком молочной железы на-
блюдаются сходные терапевтические реакции на
кастрацию практически в любом возрасте.
Применение антиэстрогенов
Андрогены и эстрогены успешно применяются
у некоторых пациентов с рецепторположительным
раком молочной железы, но применение тамокси-
фена подтвердило, что он является нетоксичным
альтернативным средством для традиционной гор-
мональной терапии. Он уже вытеснил другие сред-
ства по многим показаниям и может считаться пре-
паратом выбора для лечения гормонзависимого ре-
цепторположительного рака молочной железы.
“Вспышка” заболевания иногда отмечается при при-
менении тамоксифена и может предвещать после-
дующее достижение исключительно хорошей ре-
миссии, но требуется хорошее поддерживающее
лечение (например, от болей в костях или гипер-
кальциемии). Тамоксифен эффективен у женщин
как в преклимактерическом, так и в постклимакте-
рическом периоде с ER- и PR-положительными
опухолями. Тамоксифен незначительно увеличива-
ет риск развития рака матки с частотой, сходной с
таковой при применении эстрогенов.
Применение ингибиторов ароматазы
Аминоглютетимид совместно с гидрокортизо-
ном эффективен в лечении гормонзависимого ре-
цепторположительного рака молочной железы. Он
часто применяется у женщин, которые ранее лечи-
лись тамоксифеном, или у женщин с ER- или PR-
положительными типами рака груди.
Системная химиотерапия
Применение цитотоксических средств и гормо-
нов становится высокоспециализированным и все
более эффективным средством в лечении рака. Ком-
бинированная химиотерапия в значительной степе-
ни улучшила состояние пациентов с висцеральным
поражением при прогрессирующем раке молочной
железы. Доксорубицин — наиболее активный пре-
парат для монотерапии со средним уровнем чув-
ствительности 40 %. Выявлено, что комбинирован-
ная химиотерапия приводит к гораздо более
продолжительным ремиссиям у 50-80 % пациентов.
В схеме комбинированного лечения, не базирую-
щейся на применении доксорубицина, используют
в основном, циклофосфамид плюс метотрексат и
фторурацил (CMF) или плюс винкристин и пред-
низон (CMFVP). Комбинации, основывающиеся на
применении доксорубицина, включают циклофос-
фамид с винкристином или фторурацилом. При
большинстве комбинированных схем химиотера-
пии частичные ремиссии имеют среднюю продол-
жительность примерно 10 месяцев, а продолжитель-
ность полных ремиссий — примерно 15 месяцев. К
сожалению, только 10-20 % пациентов достигают
полной ремиссии при использовании любой из этих
схем лечения, а в случае метастатического рака мо-
лочной железы полные ремиссии обычно непро-
должительны. Включение в программу лечения
тамоксифена приводит только к умеренному допол-
нительному улучшению. При использовании док-
сорубицина в таких комбинациях его прием прекра-
щают до появления у пациента кардиотоксических
реакций. В этом случае обычно назначают другие
препараты. Показано, что паклитаксел активен для
предварительного лечения женщин с метастатичес-
ким раком молочной железы, при этом до 50 % боль-
ных чувствительны к действию препарата.
Хориокарцинома матки
Эта редкая опухоль, которая возникает из эмб-
риональной трофобластической ткани, была первым
метастатическим раком, излеченным с помощью
химиотерапии. Массивные дозы метотрексата —
25 мг/день в течение 4 или 5 дней — дают большое
количество случаев излечения с полным подавле-
нием метастатических поражений и исчезновени-
ем хорионических гонадотропных гормонов в моче.
Терапию следует повторять на протяжении не-
скольких месяцев после того, как исчезнут все при-
знаки заболевания. Альтернативная схема лечения
с высоким уровнем излечения (включая лечение
случаев, устойчивых к метотрексату) состоит в ис-
пользовании комбинации этопозида с цисплатином.
Карцинома яичников
Данное новообразование часто остается скры-
тым до тех пор, пока не метастазирует в брюшную
полость и не проявится злокачественным асцитом.
Важно установить стадию развития новообразова-
Глава 56. Химиотерапия рака
457
ния, используя лапароскопию, ультразвуковое или
компьютерное томографическое сканирование. У
пациентов с I стадией опухолей, по-видимому, улуч-
шается состояние после лучевой терапии тазовой
области и может наступить дополнительное улуч-
шение после проведения комбинированной хими-
отерапии. Комбинированная химиотерапия сейчас
является стандартным методом лечения III и IV ста-
дий заболевания. Наиболее ударная комбинация
включает циклофосфамид и цисплатин или карбо-
платин, которые вызывают ремиссию у 70-80 %
больных и полную ремиссию приблизительно у
40 %. Паклитаксел недавно одобрен FDА для при-
менения у женщин с резистентным раком яични-
ков. Он дает ремиссию у ’/3 таких пациенток. Сей-
час изучается его комбинация с цисплатином. Ра-
диотерапия (включая полное облучение брюшной
полости) не повышает уровень выживаемости при
высокой стадии поражения и, в основном, не пока-
зана. В современных клинических исследованиях
выявлены многообещающие признаки эффективно-
сти комплексного лечения, использующего хирур-
гическое вмешательство, радиотерапию и вспомо-
гательную комбинированную химиотерапию при
I и II стадиях новообразований. Определение вида
стволовых клеток опухоли все чаще проводится для
индивидуализации схемы лечения пациенток с ра-
ком яичников.
Тестикулярные
новообразования
Монохимиотерапия вызывает впечатляющее
уменьшение опухоли в некоторых случаях прогрес-
сирующих тестикулярных новообразований, не се-
мином, но мало полных ремиссий длительностью
более чем 1 год. Внедрение комбинированной хими-
отерапии цисплатином, винбластином и блеомици-
ном (PVB) произвело значительные изменения в
этой статистике. Чувствительны к химиотерапии
95 % пациентов, и приблизительно у 90 % наступает
полная ремиссия. Вероятно, более половины паци-
ентов, достигших полной ремиссии, излечиваются с
помощью химиотерапии. Замена винбластина на это-
позид не уменьшает частоту ремиссий и уровень из-
лечения, однако гематологические токсические эф-
фекты наблюдаются реже. При прогрессирующем
заболевании (пациенты с метастазами в лимфатичес-
кие узлы) проведение такого дополнительного лече-
ния не показано, потому что более чем у половины
пациентов не развивается рецидивов после началь-
ной операции, которая включает ретроперитониаль-
ное иссечение лимфатических узлов, и потому что
уровень излечения с использованием химиотерапии
при рецидиве заболевания довольно высокий.
Карцинома
предстательной железы
Карцинома предстательной железы — одна из
первых форм рака, у которого обнаружена чувстви-
тельность к изменению гормонального статуса. Ор-
хиэктомия или терапия низкими дозами эстрогена
(или и то и другое) вызвали продолжительное улуч-
шение состояния пациентов с повреждением кос-
тей. Сходные результаты были получены также при
применении агониста гонадотропинрилизинг-гор-
мона. Эти препараты менее токсичны, чем эстроге-
ны, но гораздо болеедорогие. Применение антиан-
дрогена флютамида после орхиэктомии или вместе
с леупролидом также имеет второстепенное значе-
ние. Гормональное лечение облегчает течение бо-
лезни у 70-80 % пациентов и вызывает значитель-
ное уменьшение количества выявленных метаста-
зов. Критериями реакции на терапию являются
уменьшение болей в костях, объективные призна-
ки нормализации структуры пораженных костей и
уменьшение уровня простатспецифического анти-
гена и щелочной фосфатазы предстательной желе-
зы. Противогрибковый препарат кетоконазол по-
давляет синтез андрогенных стероидов и может в
будущем найти применение в лечении рака пред-
стательной железы. Недавно установлено, что ан-
тагонист фактора роста (и противопаразитарное
средство) сурамин обладает противоопухолевой ак-
тивностью у пациентов с метастатическим раком
предстательной железы. Полагают, что он также
действует через эндокринные механизмы. Но в це-
лом химиотерапия не является определяющей для
излечения от этого заболевания.
Карцинома
щитовидной железы
До недавнего времени только радиоактивный
йод (,3|1) обладал терапевтической активностью в
отношении метаболического рака щитовидной же-
лезы. При этом его эффекты были ограничены дей-
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
----------(-----------------------------
458
станем на хорошо дифференцированные опухоли,
которые могли концентрировать йод. Сейчас уста-
новлено, что доксорубицин и цисплатин обладают
значительной активностью в отношении рака щи-
товидной железы различных гистологических типов
(особенно при анапластических поражениях). Эти
препараты вызывают весьма выраженное уменьше-
ние опухоли и увеличивают продолжительность
жизни. Применение комбинированной химиотера-
пии совместно с ,3,1 при раке щитовидной железы
является многообещающим у пациентов группы вы-
сокого риска, у которых выявлены анапластические
клетки при гистологическом исследовании или про-
растание сосудов в щитовидную железу..
Желудочно-кишечные
карциномы
Данная группа новообразований ограниченно
чувствительна к существующим химиотерапевти-
ческим препаратам. Эти опухоли продуцируют кан-
цероэмбриональный антиген (СЕА), поэтому для
определения рецидива после операции, а также чув-
ствительности к системной химиотерапии (или ре-
цидива после нее) могут быть применены радиоим-
мунные пробы. Колоректальная аденокарцинома
является наиболее распространенным типом рака
и только в 43 % случаев излечивается хирургичес-
ким методом. Пациенты с микрометастазами в ре-
гионарных лимфатических узлах являются канди-
датами для проведения вспомогательной химиоте-
рапии фторурацилом совместно с левамизолом. Ус-
тановлено, что такая комбинация препаратов, по
сравнению с одним только хирургическим вмеша-
тельством, уменьшает частоту рецидивов после опе-
рации на 35 % и повышает выживаемость. Фтору-
рацил — наиболее активное средство для моноте-
рапии пациентов с метастазами, но он обеспечива-
ет ремиссию только в 21 % случаев и не вызывает
полных ремиссий. Эффекты фторурацила можно
усилить у больных с метастатическим колоректаль-
ным раком с помощью сопутствующего примене-
ния лейковорина или интерферона (или обоих). Ло-
мустин, митомицин и циклофосфамид — менее ак-
тивные средства. Митомицин или кармустин так-
же действуют на эти карциномы при применении с
фторурацилом. При всех схемах лечения наблюда-
ются существенные гематологические токсические
эффекты. Поскольку эти комбинации не вызывают
полных ремиссий, не удлиняют продолжительность
жизни и являются довольно токсичными, их сле-
дует применять только у пациентов, имеющих ме-
тастазы. Установлено, что катетеризация печеноч-
ной артерии и повторные артериальные инфузии
фторурацила или FUDR дают положительный эф-
фект при лечении пациентов с колоректальным ра-
ком, который метастазировал только в печень. Мо-
нотерапия фторурацилом широко изучалась как до-
полнение к хирургическому вмешательству, но она
незначительно снижала частоту возникновения ре-
цидивов, наблюдаемую после операции.
Рак желудка и рак поджелудочной железы явля-
ются менее частыми, но гораздо более агрессивны-
ми заболеваниями, и обычно их невозможно полно-
стью удалить хирургически, поскольку они, как пра-
вило, широко метастазируют к моменту операции.
Совместное применение фторурацила, доксорубици-
на и митомицина облегчает течение болезни у неко-
торых пациентов. Считают, что “неадъювантная"
химиотерапия с активным применением 5-ФУ до
операции дает некоторую надежду на излечение.
Установлено, что карцинома островковых кле-
ток поджелудочной железы, образующаяся из
р-клеток и секретирующая инсулин, исключитель-
но чувствительна к антибиотику стрептозоцину.
Получены хорошие результаты в лечении этой ред-
кой опухоли стрептозоцином. Терапия данным пре-
паратом для некоторых пациентов может быть из-
лечивающей. Стрептозоцин часто применяют с дру-
гими препаратами, например фторурацилом, док-
сорубицином и митомицином.
Бронхогенная карцинома
Лечение эпидермоидных, крупноклеточных ти-
пов рака и аденокарцином легких дает неудовлет-
ворительные результаты. Предотвращение заболе-
вания (в первую очередь посредством отказа от ку-
рения) остается наиболее важным способом конт-
роля. Средняя прогнозируемая продолжительность
жизни после постановки диагноза составляет 8 ме-
сяцев. В редких случаях опухоль может быть уда-
лена при операции, кроме того, используется рент-
геновское облучение для паллиативного облегчения
боли, уменьшения обструкции или кровотечений.
Однако в большинстве случаев рака легких к мо-
менту постановки диагноза уже имеются отдален-
ные метастазы, и поэтому химиотерапия является
наиболее важным методом лечения.
Глава 56. Химиотерапия рака
459
Рак легких обладает печально известной устой-
чивостью ко всем традиционным формам химиоте-
рапии, но некоторые новые методы дают многообе-
щающие результаты. Установлено, что гистологичес-
кое исследование опухолевой ткани важно для оп-
ределения подгрупп пациентов, чувствительных к
химиотерапии. Пациенты с мелкоклеточным (овся-
новидные клетки) раком легких (наиболее быстро
растущий тип) наиболее чувствительны к комбини-
рованной химиотерапии такими препаратами, как
цисплатин, этопозид, доксорубицин, циклофосфа-
мид, метотрексат и нитрозомочевина. Пациенты с ог-
раниченными мелкоклеточными карциномами луч-
ше всего реагируют на такую схему лечения. Им так-
же может быть показано полное облучение головно-
го мозга для стерилизации часто присутствующих
скрытых метастазов в центральной нервной систе-
ме. Однако профилактическая роль облучения го-
ловного мозга остается неопределенной вследствие
значительного поражения функции мозга, которое
развивается у таких пациентов. При немелкоклеточ-
ном раке легких комбинация этопозида и цисплати-
на дает ограниченный положительный эффект.
Злокачественная меланома
и разнообразные саркомы
Метастатическая меланома является одним из
наиболее трудных для лечения новообразованием.
Выявлено, что большинство химиотерапевтических
средств вызывают ее уменьшение по крайней мере
у 10 % пациентов. Может происходить и спонтан-
ная регрессия опухоли, особенно метастазов в коже,
поэтому уменьшение кожных поражений не обяза-
тельно свидетельствует о чувствительности к хи-
миотерапии. Иммунологическая реактивность лим-
фоцитов хозяина к опухоли частично объясняет
причину исчезновения кожных поражений, но
“спонтанная регрессия” висцерального заболевания
случается редко и метастазы наблюдаются практи-
чески в каждом органе тела. Дакарбазин и циспла-
тин — наиболее активные цитотоксические препа-
раты при этом заболевании. Биологические сред-
ства, включая лейкоцитарный интерферон челове-
ка (естественный или рекомбинантный), могут
иметь сходную активность. Целесообразно назна-
чение интерлейкина-2. Тамоксифен потенцирует
эффекты многих лекарственных комбинаций,
включающих цисплатин.
Остеогенная саркома и саркома Эвинга реаги-
руют на доксорубицин, а комбинация доксорубици-
на и дакарбазина способна вызвать существенную
регрессию в 40 % случаев рабдомиосаркомы, фиб-
росаркомы, остеогенной саркомы и родственных
опухолей. Применение вспомогательной химио-
терапии, которая включает доксорубицин после
начальной операции, при остеосаркоме увеличива-
ет среднюю продолжительность жизни при этом
практически всегда смертельном новообразовании.
Сходные результаты были получены у пациентов с
саркомой мягких тканей конечностей, у которых до-
полнительная химиотерапия увеличивала продол-
жительность жизни после излечения. Когда этот
метод был применен вместе с сохраняющей конеч-
ность операцией, уменьшилась частота проведения
ампутации как части первичного хирургического
вмешательства. При сильно метастазирующей сар-
коме мягких тканей проводят терапию первого ряда
с использованием комбинаций на основе доксору-
бицина. У пациентов с рецидивами после лечения
по данной схеме иногда наступает улучшение со-
стояния после использования ифосфамида.
Опухоли головного мозга
Астроцитомы III и IV стадий (преимуществен-
но полиморфные глиобластомы) являются наибо-
лее частыми первичными опухолями головного моз-
га, чрезвычайно устойчивыми к хирургическому ле-
чению. Несмотря на'успехи использования компь-
ютерного томографического (КТ) сканирования,
которое точнее визуализирует место начального по-
ражения для последующего хирургического лече-
ния, средняя продолжительность жизни в случае
применения только хирургического вмешательства
до настоящего времени составляет примерно 20 не-
дель. Дополнительная радиотерапия всего мозга
(приблизительно 5 500 сГр) или монотерапия кар-
мустином (220 мг/м2 каждые 6-8 недель) увеличи-
вают среднюю продолжительность жизни до 36 не-
дель, в то время как мультимодальная терапия (опе-
рация + лучевая терапия + кармустин) увеличива-
ет ее до 50 недель, а 25 % пациентов живут прибли-
зительно 18 месяцев. Этот мультимодальный метод,
хотя все еще ограниченный по эффективности, мо-
жет быть рекомендован в качестве паллиативного
для пациентов с такими опухолями до тех пор, пока
не будут разработаны более эффективные схемы ле-
460
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
чения. Экспериментальный препарат тенизоламид,
по-видимому, эффективен для лечения опухоли го-
ловного мозга и в настоящее время проходит началь-
ные клинические испытания.
Подавление злокачественных
выпотов и асцитов
Прямые инъекции мехлорэтамина или других
противоопухолевых средств в пораженную полость
ликвидируют или уменьшают асциты и выпоты,
вызываемые карциномой, у приблизительно 2/3 па-
циентов. Метод эффективен независимо от типа
первичной опухоли.
Процедура включает удаление большей части
плевральной или асцитической жидкости и после-
дующую инъекцию лекарства в полость. Доза ме-
хлорэтамина, применяемого интраплеврально, со-
ставляет 0.4 мг/кг, или общую дозу 20-30 мг в сред-
нем на пациента. Раствор приготавливают непо-
средственно перед введением для того, чтобы избе-
жать потери активности препарата вследствие гид-
ролиза. Необходимо установить катетер, чтобы ток
жидкости из полости был свободный. Это позволя-
ет избежать инъекции препарата в ткани. Плевраль-
ные или перитонеальные выпоты, вызываемые кар-
циномой яичников или молочной железы, часто чув-
ствительны к внутриполостному введению блеоми-
цина в дозе 60 мг/м2. После инъекции препарата па-
циент должен менять положение тела, чтобы препа-
рат распределился по всей плевральной полости. На
следующий день оставшуюся жидкость откачивают.
После инъекции мехлорэтамина в плевральную
полость иногда отмечаются боль, тошнота и рвота.
Тошноту и рвоту можно снять внутримышечным
введением фенотиазина непосредственно перед или
в ходе процедуры. Функция костного мозга подав-
ляется умеренно при таком способе введения ме-
хлорэтамина, за исключением пациентов, которым
проводилась экстенсивная лучевая терапия. Блео-
мицин или тиотепа предпочтительнее мехлорэтами-
на для интраперитонеального применения, по-
скольку значительно меньше раздражают брюши-
ну и не вызывают боль.
Тетрациклин применяется интраплеврально со
сходным терапевтическим успехом. Обычно отме-
чают боль в месте введения и появление лихорад-
ки, однако системного подавления гематопоэза не
наблюдается.
Оценка чувствительности
опухоли
Химиотерапия рака может привести к клиничес-
кому улучшению или появлению значительных ток-
сических эффектов, или и к тому, и к другому. По-
этому чрезвычайно важно критически анализировать
эффекты лечения для того, чтобы получить в итоге
улучшение состояния больного (или излечение).
Предварительные данные о результатах применения
анализа стволовых клеток опухоли для определения
необходимой формы химиотерапии являются до-
вольно обнадеживающими, особенно когда речь идет
об отказе от препаратов, которые, возможно, вызо-
вут токсические эффекты без компенсирующего кли-
нического улучшения. Этот анализ достаточно точен
(70 %) при определении средств, которые окажутся
полезными для пациентов. В следующих параграфах
обсуждаются наиболее важные признаки благопри-
ятного воздействия химиотерапии.
Сокращение размера опухоли может быть выяв-
лено с помощью физикального обследования, рент-
генологического обследования или с помощью спе-
циальных методов сканирования (рак молочной же-
лезы и предстательной железы), компьютерной то-
мографии, ЯМР-исследования или ультразвуковой
эхографии.
Другим признаком чувствительности опухоли к
терапии является значительное снижение скорос-
ти роста опухоли или уменьшение вещества-марке-
ра, которое отражает массу опухоли в организме. Та-
кими маркерами являются парапротеины сыворот-
ки или мочи и макроглобулинемия в случае множе-
ственной миеломы; хорионический гонадотропин
в случае хориокарциномы и тестикулярных ново-
образований; стероиды мочи при карциноме надпо-
чечников и паранеопластическом синдроме Кушин-
га; 5-гидроксииндолуксусная кислота при карцино-
идном синдроме; и простатспецифический антиген
при раке предстательной железы. Секретируемые
опухолевые антигены, такие как а-фетопротеин, мо-
гут быть обнаружены при гепатоме, тератоэмбрио-
нальной карциноме и, в редких случаях, при раке
желудка; канцероэмбриональный антиген можно
обнаружить при карциномах толстой кишки, легких
и молочной железы. Опухолевый антиген СА 125
очень полезен для исследования чувствительности
к лечению у женщин с раком яичников.
Глава 56. Химиотерапия рака
461
Нормализация функции органов, которая ранее
была нарушена присутствием опухоли, является по-
лезным индикатором эффективности действия ле-
карств. Примером такого улучшения служит нор-
мализация функции печени (например, повышение
концентрации альбумина плазмы) у пациентов с вы-
явленными метастазами в печени, улучшение невро-
логических данных у пациентов с церебральными
метастазами. Исчезновение признаков и симптомов
паранеопластических синдромов часто попадает в
эту основную категорию и может быть принято за
показатель чувствительности опухоли к лечению.
Ценным признаком является общее улучшение
состояния пациента. Хотя эта характеристика яв-
ляется комбинацией субъективных и объективных
факторов и может быть отнесена к плацебо-эффек-
там. Тем не менее очевидные признаки клиничес-
кого улучшения могут послужить поводом для по-
вторного анализа некоторых объективных показа-
телей, перечисленных выше. Факторы, которые
учитываются в определении общего состояния па-
циента, включают повышение аппетита, увеличение
массы тела и активизацию режима (например, ам-
булаторный вместо постельного). Оценка статуса
активности обладает преимуществом в подведении
итогов по полезным и токсическим эффектам от
химиотерапии и позволяет врачу судить, является
ли конечный эффект химиотерапии реальным пал-
лиативом. Применяются стандартизированные
шкалы (шкала Карновского, Eastern Cooperative
Oncology Group Scale).
Вторичные
злокачественные
образования
и химиотерапия рака
Вторичные злокачественные образования явля-
ются поздними осложнениями некоторых видов хи-
миотерапии рака. Наиболее частым вторичным зло-
качественным образованием является острый мие-
логенный лейкоз (ОМЛ). Другие вторичные зло-
качественные образования редки. ОМЛ отмечают
у 15 % пациентов с болезнью Ходжкина, которые
подверглись лучевой терапии и МОРР; у пациен-
тов с множественной миеломой, карциномой яич-
ников или молочной железы, которых лечили мел-
фаланом. Несколько алкилирующих средств (так
же, как и ионизирующее облучение) рассматрива-
ются в качестве лейкозогенных. Известно, что про-
карбазин (компонент комбинации МОРР) являет-
ся мутагенным для бактерий и канцерогенным для
животных. Механизм канцерогенного действия
этих и других препаратов остается малопонятным.
В то время как риск ОМЛ является относительно
малым, улучшение от полной ремиссии или изле-
чения болезни Ходжкина или ремиссия при других
новообразованиях — выраженные. С дальнейшим
развитием метода химического подавления и изле-
чения рака проблема вторичных злокачественных
опухолей будет приобретать все большее значение.
Уже имеются сведения, что определенные алкили-
рующие средства (например, циклофосфамид) ме-
нее канцерогенны, чем другие. Систематическое
тестирование канцерогенности противоопухолевых
средств на нескольких видах животных позволяет
выявить менее токсичные средства и заменить ими
более канцерогенные препараты. В этом случае риск
возникновения вторичных опухолей должен умень-
шиться без принесения в жертву эффекта.
Используемые препараты
Новейшую информацию читатель может найти
в источниках, помещенных в списке литературы.
Избранная литература
Canallos G. Р. et al. Chemotherapy of advanced
Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP
alternating with ABVD. N. Engl. J. Med. 1992;
327: 1478.
Chabner B. A., Collins J. M. (eds). Cancer Chemo-
therapy: Principles and Practice of Oncology, 4th
ed. Lippincott, 1993.
Curtis R. E. et al. Risk of leukemia after chemotherapy
and radiation treatment for breast cancer. N. Engl.
J. Med. 1992; 326: 1745.
Dianzani F., Antonelly G„ Capobianchi M. R. The
Interferon System. Serono Symposium Publi-
cations. Raven Press, 1989.
DeVita V. T. Jr., Hellman S., Rosenberg S. A. (eds).
Cancer: Principles and Practice of Oncology, 4th
ed. Lippincott, 1993.
Fisher R. I. et al. Comparison of standard regimen
(CHOP) with three intensive chemotherapy
Иммунофармакология
57
Хосе А. М. Барбуто, Эван М. Херш, Сидни И. Салмон
Механизмы иммунитета
Средства, которые подавляют иммунный ответ,
играют важную роль в трансплантологии и при за-
болеваниях, связанных с его нарушением. Хотя не-
которые детали механизма иммунитета все еще не
ясны, можно вычленить основные этапы развития
специфической иммунной реакции (рис. 57-1 и
57-2) для предположительной оценки соразмерно-
сти фармакологического эффекта и токсического
действия иммуносупрессоров.
Считается, что специфический иммунитет явля-
ется результатом взаимодействия антигенов (ве-
ществ, которые организмом хозяина обычно прини-
маются за чужеродные) с мононуклеарными клет-
ками, циркулирующими в крови, лимфе и тканях.
Природа самоузнавания, или “толерантности”, слож-
на, но, видимо, биологические основы этой нечув-
ствительности закладываются еще в утробе матери
во время развития лимфоидной ткани. Механизмы,
которые обеспечивают толерантность, включают
уничтожение клонов, блокаду рецептора антигена
комплексом антиген-антитело, появление антител
к поверхностному клеточному иммуноглобулину и
активное подавление Т-лимфоцитов. Несмотря на
то, что лимфоидные клетки имеют эмбриональное
происхождение из тимуса, а костный мозг играет
главную роль в развитии специфического иммуни-
тета, решающий первоначальный шаг “процессинга
антигена” происходит в антигенпрезентирующих
клетках (АПК), к которым относятся дендритные
клетки (считается, что они происходят из моноци-
тов крови или тканевых макрофагов), клетки Лан-
герганса, макрофаги и В-лимфоциты. Макрофаги
или супернатанты из культуры макрофагов также
могут стимулировать или подавлять пролифератив-
ные реакции среди иммунных клеток. Эти реакции
регулируются фактором роста пептидов. Что каса-
ется интерлейкинов, то установлено, что они уско-
ряют или подавляют пролиферацию В-клеток,
Сокращения,
используемые в этой главе
АЛГ Антилимфоцитарный глобулин
АПК Антигенпрезентирующая клетка
АТГ Антитимоцитарный глобулин
ИФН Интерферон
ИЛ Интерлейкин
ФАТ Фактор активации тромбоцитов
CD Кластер дифференциации
CSF Колониестимулирующий фактор
CTLC Цитотоксический Т-лимфоцит
FKBP FK-связывающий белок
HAMA Антимышиные антитела человека
HLA Антиген лейкоцитов человека
igE, igG, Иммуноглобулины Е, G, М и др.
IgM и др.
МНС Главный комплекс гистосовмес-
тимости
NK Натуральный киллер
TNF Фактор некроза опухоли
Т-клеток или обоих видов клеток. Моноциты и мак-
рофаги секретируют также простагландин Е2, кото-
рый угнетает пролиферацию предшественников В- и
Т-клеток. Способность лимфоидных клеток взаимо-
действовать со специфическими антигенами генети-
чески детерминирована; различные лимфоидные
клоны имеют индивидуальную специфичность к раз-
ным антигенным детерминантам. Частично генети-
ческая регуляция пролиферации клеток иммунной
системы, как считают, принадлежит антигенпрезен-
тирующим клеткам, экспрессирующим основные ан-
тигены гистосовместимости, которые предъявляют
чужеродные антигены Т-лимфоцитам.
Индивидуальные типы клеток, вовлеченных в
иммунный ответ, можно распознать с помощью мо-
ноклональных антител к специфическим составля-
464
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Ранний предшественник
В-ряда СД9, СД10+
Лимфоидная
стволовая
клетка костного
мозга СД19, СД20+
Эквивалент
фабрициевой
сумки
Т-лимфоцит
СД5+
Тимур
СДг
Антиген
Т-супрессор СД8+
В-клетка
Большая ,,
пре-В-клетка Малая
СЛ22+ пре-В-клетка СД23+
Д СД23+
Т-хелпер СД4+
Моноцит СД14+
Антиген
Т-эффектор
Лимфокины
Антиген Плазматическая
клетка
Антиген
В-клетка
памяти
Антитела
иммуноглобулины
IgG
IgA
lgM
igD
igE
Рис. 57-1. Происхождение и взаимодействие клеток иммунной системы. Сплошные стрелки означают стимуляцию
или развитие, прерывистые — подавление. Антигенные маркеры клеточной поверхности (CD) показаны на самой
ранней стадии их появления. Обычно они появляются на более поздних стадиях дифференциации в данном ряду
клеток
ющим клеточной поверхности, обозначаемых как
кластеры дифференциации (CD) и пронумерован-
ных определенным образом. В то время как неко-
торые CD идентифицируются только как мембран-
ные антигены, обладающие неизвестными функци-
ями, другие распознаются как специфические ре-
цепторы или ферменты. Важной группой молекул
на поверхности антигенпрезентирующих клеток
являются антигены II класса главного комплекса
гистосовместимости (major histocompatibility
complex — МНС) (известные также как 1а-антиге-
ны). Антигены МНС II класса связывают фрагмен-
ты чужеродных антигенов в комплекс, который рас-
познается Т-хелперами. Взаимодействие Т-клеток
с результирующим антигенным комплексом в зна-
чительной степени потенцирует иммунные реак-
ции, в том числе активацию В-клеток и образова-
ние антител.
В основе функционирования лимфоидной сис-
темы лежит принцип дуализма. Два различных типа
лимфоидных клеток — Т- и В-лимфоциты — опос-
редуют, соответственно, клеточный и гуморальный
иммунитет (рис. 57-3). Оба типа клеток обнаруже-
ны в крови и различных тканях тела, а также в пе-
риферических лимфоидных тканях (включая лим-
фатические узлы, селезенку и костный мозг). Дли-
Глава 57. Иммунофармакология
465
Узнавание
антигена
Клональная
пролиферация
Дифференциация
Иммунные
эффекты
Т -лимфоциты
Нативный
антиген
из тимуса
Эффекты Т-хелпера
Эффекты к
супрессора
Поверхностный
антиген
Предшест-
Митоз
венник
антитело-
образующей
клетки
Малый
лимфоцит
Накопление
иммунных
клеток в месте
ответа
1. Узнавание антигена
и взаимодействие с
В-клетками
2. Гиперчувствитель-
ность замедленного
типа (продукция
цитокинов, клетки-
киллеры)
3. Иммунологическая
память
4. Супрессия или
стимуляция
(регуляция) В- и
Т-клеток
, Антитело- „
образующая Плазматическая
клетка клетка
Связывание
с антигеном
Секреция специ-
фических антител
^Иммуно-
глобулины
«9)
В-лимфоциты
Образование
сывороточных
антител
Клетка памяти
Рис. 57-2. Упрощенная схема клеточного и гуморального иммунитета
тельно живущие клоны малых лимфоидных клеток,
происходящие из тимуса (Т-клетки), видимо, узна-
ют антиген в иммуногенной форме. Считают, что
Т-клетка CD3a+7+ образуется из клеток-предше-
ственников костного мозга под влиянием гормонов
тимуса, которые продуцируются его эпителиоид-
ным компонентом. Самыми молодыми развиваю-
щимися Т-клетками иммунной системы являются
тимоциты CD1+. Пролиферация клонов антиген-
специфических Т-клеток, которая происходит пос-
ле контакта с фрагментами антигена, отвечает за
развитие “клеточного иммунитета”, который про-
является в реакциях гиперчувствительности замед-
ленного типа и важен при отторжении пересажен-
ных тканей, а также для устойчивости к вирусным,
грибковым и микобактериальным инфекциям.
Специфичные к антигену рецепторы на повер-
хности Т-клеток отвечают за иммунологическую
специфику. Определенные субпопуляции Т-клеток
влияют также на синтез антител В-клетками или
модулируют его. Различают Т-клетки СГЭ4+-“хел-
перы” и Т-клетки СО8+-“супрессоры”. Субпопуля-
ции Т-клеток можно различить функционально
или с помощью моноклональных антител, направ-
ленных против специфических поверхностных кле-
точных антигенов, которыми различаются Т-хел-
перы и Т-супрессоры. Они взаимодействуют с раз-
личными классами молекул МНС. Так, Т-супрес-
соры взаимодействуют с антигенами, связанными
с МНС класса I, а Т-хелперы — с антигенами МНС
класса II (1а). Другим важным подтипом Т-клеток
является цитотоксический Т-лимфоцит (CTLC) —
обычно клетка CD8+, вовлеченная в отторжение
трансплантата. Т-клетки, по-видимому, оказывают
прямое цитотоксическое действие (например, на
опухолевые клетки или трансплантаты) и с помо-
щью высвобождения эффекторных веществ, назы-
ваемых цитокинами (табл. 57-1). Цитокины про-
дуцируются и другими клетками лимфоретикуляр-
ной системы.
Специфические антитела (иммуноглобулины)
продуцируются потомками второго типа лимфоид-
ных клеток — В-лимфоцитами, имеющими костно-
мозговое происхождение. Первая идентифицируе-
мая клетка этого ряда — пре-В-лимфоцит, которая
обладает неперераспределяемыми генами иммуно-
глобулинов и экспрессирует антигены HLA клас-
са II: CD19, CD37, CD38, CD40. В-лимфоциты
466
Раздел VIII. Химиотерапевтическиесредства
Структурные характеристики
Секретируемые продукты
Т-лимфоциты
(не адгезирующиеся
на стекле, спонтанно
образующие “розетки"
с эритроцитами
барана)
Рецептор антигена (подобный
легким цепям) ---------___
Н2-гистаминовый рецептор
В-лимфоциты
(адгезирующиеся на
стекле, образующие
“розетки” с эритроци-
тами барана, покрыты-
ми антителами и
комплементом)
Рецептор комплемента
(связывает комплексы
антиген-антитело-
комплемент)
Антигены гисто-
совместимости
Плазматическая клетка
(дифференцирующаяся
из В-лимфоцита)
Тета-антиген
la-подобные антигены
Антигены гисто-
совместимости
Антигенсвязывающий
рецептор (иммуно-
глобулиноподобный)
Антигенсвязывающий рецептор
(иммуноглобулиноподобный)
Рецептор комплемента
Антигены гисто-_____
совместимости
? Интерферон
Интерферон
Интерлейкин-4
(в Т-хелперах)
у-Интерферон
(в Т-супрессорах)
Специфические антитела
классов IgG, IgA, IgM, IgD
или IgE
Специфические антитела
класса М (IgM)
Прототип антитела-
иммуноглобулина
класса G (IgG)
NH2-|S
Область шарнира
s-s s-s s
s-s s-s s
Fab-фрагмент
(участок, свя-
зывающий
антиген, co-
держит актив-
ные участки
антитела)
Fc-фрагмент (содержит
структурные сайты для
связывания комплемента,
определяет принадлежность
к классу иммуноглобулинов,
отвечает за вторичные биоло-
гические функции
S-SS-
l-SS-
NHZ
— NH2
1-s s-
1-s s-
U'-S S
Тяжелая цепь
s S-S s-s
s s-s s-s
Активный сайт
для связывания
антигена
Легкая цепь
СООН СООН
Рис. 57-3. Эффекторы иммунного ответа. Специфические типы клеток, включая Т-лимфоциты, В-лимфоциты и плаз-
матические клетки, так же как и секретируемые иммуноглобулины-антитела, имеют места связывания со специфи-
ческим антигеном, а также обладают различными генетическими и функциональными характеристиками. В разви-
тии иммунного ответа важную роль играют не только выделяемые продукты, но и характерные особенности мембран
можно идентифицировать по присутствию интакт-
ных моноклональных иммуноглобулинов на их по-
верхности, которые служат в качестве рецепторов
к антигену. В-лимфоциты обладают также рецеп-
торами к компонентам системы комплемента и к
иммунным комплексам и презентируют поверхно-
(лава 57. Иммунофармакология
467
ТАБЛИЦА 57-1. Цитокины
Цитокины Свойства
Интерферон-а (ИФН-а) Интерферон-0 (ИФН-0) Интерферон-у (ИФН-у) Оказывает антивирусное и антипролиферативное действие Оказывает антивирусное и антипролиферативное действие Оказывает иммуномодулирующее действие; повышает продукцию цитокинов и антимикробную активность лейкоцитов
Интерлейкин 1 (ИЛ-1) Интерлейкин 2 (ИЛ-2) Интерлейкин З(ИЛ-З) Интерлейкин 4 (ИЛ-4) Интерлейкин 5 (ИЛ-5) Интерлейкин 6 (ИЛ-6) Интерлейкин 7 (ИЛ-7) Стимулирует эндогенный пироген и рост костного мозга; медиатор воспаления Стимулирует пролиферацию Т-клеток и их активацию в “киллерные клетки” Стимулирует ранние предшественники в костном мозге; “мульти CSF” Стимулирует пролиферацию антиген-активированных В- и Т-клеток Стимулирует пролиферацию эозинофилов Стимулирует плазматические клетки и ранние предшественники костного мозга Стимулирует пролиферацию и дифференциацию ранних клеточных предшествен- ников
Интерлейкин 8 (ИЛ-8) Интерлейкин 9 (ИЛ-9) Интерлейкин 10 (ИЛ-10) Фактор-0 некроза опухоли (TNF0) Фактор хемотаксиса нейтрофилов Фактор роста тучных клеток Подавление иммунного ответа Оказываетпротивопаразитарное действие (малярия, трипаносомоз); опосреду- ет воспалительные реакции при эндотоксцческом шоке и противоопухолевое действие; стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов
Фактор некроза опухоли (TNF) Колониестимулирующий фактор гранулоцитов- макрофагов (GM-CSF) Колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) Колониестимулирующий фактор моноцитов- макрофагов (M-CSF) Мобилизует кальций из костей; дает другие эффекты, сходные с таковыми TNF0 Стимулирует гранулоциты, нейтрофильные моноциты-макрофаги и пролифера- цию и дифференциацию эозинофилов Стимулирует пролиферацию и дифференциацию гранулоцитов Стимулирует пролиферацию моноцитов-макрофагов
стный МНС (1а) антиген. До контакта с антигеном
на поверхности лимфоцита преобладают иммуно-
глобулины классов IgD и IgM.
К моменту рождения у человека в структуре
лимфатического узла и селезенки обнаруживают-
ся парафолликулярные скопления тимусзависимых
лимфоцитов и фолликулярные гнезда иммуногло-
булинсинтезирующих клеток, которые образуют за-
родышевые центры. Считают, что тесное взаимо-
действие между антигенпрезентирующими клетка-
ми, несущими антиген в иммуногенной форме на
клеточной поверхности, и комплементарными кло-
нами Т-лимфоцитов необходимо для того, чтобы
клональная пролиферация Т-клеток привела к раз-
витию клеточного иммунитета. Специфически ак-
тивированные антигеном Т-клетки взаимодейству-
ют с В-клетками и вызывают их дифференциацию
в антителообразующие клетки (рис. 57-1 и 57-2).
Первичный иммунопролиферативный ответ усили-
вается или подавляется Т-клетками с функцией
Т-хелперов или Т-супрессоров.
Естественные киллеры (CD16, 56, 57+) могут
играть важную роль в отторжении опухоли и про-
тивовирусном иммунитете. NK-клетки являются
крупными гранулярными лимфоцитами (с азуро-
фильными цитоплазматическими гранулами) с
иммуноглобулин-отрицательной и Fc-рецептор-
положительной поверхностью и с низким аффини-
тетом к эритроцитам баранов. Исследования с при-
менением моноклональных иммунных сывороток
подтверждают, что NK-клетки могут происходить
от Т-клеток или моноцитов, но могут представлять
468
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
и совершенно отдельный ряд лимфоидных клеток.
NK-клетки обладают реактивностью в отношении
опухолевых и нормальных клеток и могут играть
важную роль в защите организма хозяина. Однако
их место в системе иммунитета in vivo остается не-
определенным.
Антителообразующие клетки могут увеличить
свои способности к синтезу путем дальнейшей диф-
ференциации в плазматические клетки, клоны ко-
торых синтезируют большие количества антител
одного из классов иммуноглобулинов — IgG, IgA,
IgM, IgD, IgE. Во время дифференциации индиви-
дуальные клоны могут “переключить” свой имму-
нологический тип с IgD на IgA, IgM, IgG, IgE, даже
если активный участок секреции антител останет-
ся идентичным по структуре после этого “переклю-
чения”. В результате специфические антитела свя-
зываются с чужеродными антигенами, вызывая их
преципитацию, инактивацию (например, вирусов),
лизис (например, эритроцитов) или опсонизацию
с последующим фагоцитозом (например, бактерий).
При некоторых обстоятельствах комплемент свя-
зывается с комплексом антиген-антитело и облег-
чает разрушение или фагоцитоз антигена. Повтор-
ное появление антигена вызывает немедленное хи-
мическое соединение антигена и антитела, а также
служит в качестве “ускорителя”, запускающего бы-
струю вторичную волну клеточной пролиферации
и синтеза антител.
Двойственная природа иммунитета подтвержда-
ется такими “экспериментами природы”, как гене-
тические болезни. Например, синдром ДиГеорге
(DiGeorge), развивающийся вследствие отсутствия
третьей жаберной щели, связан с недоразвитием ти-
муса и нарушением гиперчувствительности замед-
ленного типа при нормальном образовании анти-
тел. Напротив, гиперчувствительность замедленно-
го типа обычно не нарушена при другом врожден-
ном иммунодефицитном заболевании — Х-наследу-
емой агаммаглобулинемии, которая проявляется
дефицитом антител. У младенцев с синдромом Ди-
Георге или с тяжелым смешанным иммунодефици-
том (с недостатком и клеточного, и гуморального
иммунитета) отсутствует активность циркулирую-
щего гормона тимуса. Некоторые дети с комбини-
рованным иммунодефицитом, по-видимому, обла-
дают специфическим дефицитом аденозиндез-
аминазы, которая играет решающую роль в мета-
болизме нормальных лимфоцитов и предотвраща-
ет внутриклеточное накопление токсических про-
дуктов дезокси-АТФ. Для лечения таких детей при-
меняются препараты стабилизированной аденозин-
дезаминазы. Недавно начали использовать генную
трансфекцию, чтобы обеспечить устойчивое восста-
новление активности фермента (“генная терапия”).
Изучение состава циркулирующих в крови лимфо-
цитов выявило, что у пациентов с синдромом Ди-
Георге не хватает Т-клеток, а у пациентов с врож-
денной агаммаглобулинемией — В-лимфоцитов.
СПИД также характеризуется значительным
снижением иммунитета организма по отношению
к инфекциям и раку вследствие истощения пула
клеток CD4+ Т-хелперов. Так как в ходе заболева-
ния этот процесс усиливается, прогрессивно увели-
чивается и частота развития инфекционных ослож-
нений и злокачественных новообразований.
Считают, что сложность иммунной системы
обеспечивает достаточное количество точек конт-
роля для ответа на появление “запретных клонов”,
которые обладают активностью против собствен-
ных белков организма (относительно редкое явле-
ние). Обычно большая часть компонентов лимфо-
идной системы сохраняется в состоянии сильного
“подавления” до тех пор, пока они избирательно не
активируются для специфического иммунного от-
вета. Процесс состоит из большого количества эта-
пов и можно полагать, что действие иммуносупрес-
сивных средств может быть направлено на различ-
ные участки этого пути (рис. 57-4), включая индук-
цию специфической толерантности. Иммунная си-
стема является основным барьером в отношении
вторгающихся микроорганизмов, в том числе онко-
генных вирусов, а также в отношении токсинов и
чужеродных клеток, поэтому состояние генерали-
зованной иммуносупрессии может быть потенци-
ально очень опасным для организма-хозяина.
Практически все клинически эффективные и
доступные сегодня иммуносупрессивные средства
обладают общими иммуноподавляющими свой-
ствами и должны применяться с осторожностью.
Исключение составляет КЬ()(О)-иммуноглобулин.
Генерализованная иммуносупрессия увеличивает
риск заражения инфекцией и развития лимфорети-
кулярных и других злокачественных опухолей.
С помощью иммунодепрессивных препаратов, как
правило, легче предотвратить или ослабить первич-
ный иммунный ответ, чем подавить уже развившу-
юся иммунную реакцию. Даже принимая во внима-
ние эти ограничения и предосторожности, иммуно-
супрессия необходима для лечения ряда приобре-
Глава 57. Иммунофармакология
469
Дифференциация
и синтез /
Пролиферация
Средство
Узнавание
антигена
Преднизон
Циклоспорин
Азатиоприн
Метотрексат
Дактиномицин
Циклофосфамид
Антилимфоцитарный глобу-
лин и моноклональные анти-
Т-клеточные внтитела
Rh0(D) иммуноглобулин
Т- клетки
или антитела
Взаимо-
действие
Антиген
о
Компле-
мент
Отторжение ткани
Место
действия
2.6
2,3
2
2
2,3
2
1,2,3
1
Рис. 57-4. Места действия иммуносупрессивных средств
на иммунный ответ
тенных иммунных расстройств, а также при транс-
плантации органов. Простого определения понятия
аутоиммунитета не существует, но известно, что он
связан с активацией и пролиферацией Т-клеток и
продукцией антител против тканевых антигенов
организма хозяина. Даже если такие аутоиммунные
реакции вызваны латентной инфекцией (например,
ретровирусами), симптомы и признаки заболевания
часто можно уменьшить с помощью иммунодепрес-
сивной терапии.
Тесты
на иммунокомпетентность
Для тестирования иммунологической компе-
тентности и ее изменений, вызванных лекарствами,
используют разнообразные методы. Перечислим
самые простые из них, которые можно применить
для определения эффектов иммуноподавляющих и
иммуностимулирующих лекарств.
1. Гиперчувствительность замедленного типа,
тестируемая с помощью кожного теста, определяет
способность отвечать на воздействие антигенов или
“вспоминать” антигены. С вводимыми антигенами
(обычно микробными) пациент уже до этого встре-
чался. Примерами являются антигены эпидемичес-
кого паротита, стрептокиназы-стрептодорназы,
Candida albicans, столбняка, дифтерии и Pseudo-
monas, а также туберкулин. К другой группе анти-
генов относятся сенситизирующие химические ве-
щества, например динитрохлорбензол.
2. Измерение содержания иммуноглобулинов
сыворотки, сывороточного комплемента и специфи-
ческих антител к различным естественным и при-
обретенным антигенам.
3. Серийное измерение иммунного ответа после
первичной иммунизации или повторной реиммуни-
зации (рис. 57-4).
4. Подсчет абсолютного числа циркулирующих
лимфоцитов.
5. Измерение процентного содержания В-кле-
ток, Т-клеток и их субпопуляций (например, ис-
пользуя моноклональные антитела), включающее
как этап подсчет числа циркулирующих лимфоци-
тов крови.
6. Оценка in vitro выраженности пролифератив-
ных ответов лимфоцитов на такие митогены, как
фитогемагглютинин, конканавалин А и митоген
фитолакки.
7. Смешанные лимфоцитарные реакции, в кото-
рых лимфоциты одного индивидуума пролифери-
руют в ответ на аллогенные лимфоциты другого
индивидуума.
8. Оценка цитотоксичности NK-клеток к опухо-
левым клеткам-мишеням.
Взаимоотношения между
иммуносупрессивной терапией
и химиотерапией рака
Хотя некоторые препараты, используемые для
иммуносупрессии (рис. 57-4), входят и в арсенал
средств химиотерапии рака (глава 56), лечение этих
двух категорий больных основано на различных
принципах. Характер и кинетика пролиферации
опухолевой клетки не идентичны пролиферации
иммунной клетки, что позволяет использовать эти
различия при иммуносупрессии. Например, в то
время как пролиферация опухолевой клетки явля-
ется “нестимулируемой”, пролиферация иммунной
клетки происходит в ответ на присутствие специ-
фического антигена. Деление индивидуальных зло-
качественных клеток в пределах большой клеточ-
ной популяции происходит беспорядочно и, види-
470
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
мо, асинхронно. Напротив, пролиферация иммун-
ных клеток частично “синхронизируется” при взры-
ве митотического деления после контакта с антиге-
ном в большой популяции реагирующих клеток,
проходящих генеративный цикл в период форми-
рования специфического иммунитета, Таким обра-
зом, при применении цитотоксических препаратов
в момент начального контакта с чужеродным анти-
геном (например, после трансплантации почки)
уничтожается очень большое количество изначаль-
но малого числа клеток-предшественников, так как
антиген стимулирует пролиферацию селективных
клонов, а не всех клонов иммунных клеток. Это
обеспечивает большую избирательность токсичес-
кого действия лекарства в отношении нежелатель-
ного иммунного клона при аутоиммунных заболе-
ваниях, чем при химиотерапии рака. Чтобы посто-
янно блокировать иммунопролиферацию при ауто-
иммунной патологии цитотоксические препараты
принимают ежедневно в низких дозах. Те же самые
средства (например, циклофосфамид) в химиоте-
рапии рака назначают прерывисто в больших дозах
“ударными” курсами каждые 3-6 недель. Такая так-
тика лечения способствует быстрому восстановле-
нию иммунитета между курсами, что желательно
для усиления противоопухолевых реакций, но не
при иммуносупрессивной терапии.
Иммуносупрессивные
средства
Кортикостероиды
Кортикостероиды были первым классом гормо-
нальных средств, обладающих антилимфоцитарны-
ми свойствами. Введение глюкокортикоида (на-
пример, преднизона, дексаметазона) уменьшает
размеры и содержание лимфоцитов в лимфатичес-
ких узлах и селезенке. В то же время не наблюдает-
ся существенного цитотоксического действия на
пролиферирующие миелоидные или эритроидные
стволовые клетки костного мозга. Полагают, что
глюкокортикоиды влияют на клеточный цикл ак-
тивированных лимфоидных клеток. Механизм их
действия описан в главах 38 и 56. Эти средства до-
вольно цитотоксичны в отношении определенных
субпопуляций Т-клеток, но их иммунологические
эффекты, возможно, связаны с их способностью мо-
дифицировать клеточные функции, а не с прямым
цитотоксическим действием. Глюкокортикоиды
ингибируют продукцию медиаторов воспаления:
тромбоцитактивирующего фактора, лейкотриенов,
простагландинов, гистамина и брадикинина. Эти
гормональные средства подавляют хемотаксис и
нарушают бактерицидную и фунгицидную актив-
ность моноцитов и нейтрофилов, но не изменяют
их способности к фагоцитозу. Под действием кор-
тикостероидов изменяется и лейкоцитарная форму-
ла. Они могут вызвать лимфопению (вероятно,
из-за секвестрации лимфоидной ткани) и нейтро-
филию (из-за нарушения краевого стояния нейтро-
филов и выхода из сосудистого русла). Наряду с
подавлением продукции ИЛ-1 моноцитами глюко-
кортикоиды вызывают уменьшение продукции ИЛ-
2 и у-интерферона. Хотя клеточный иммунитет по-
ражается больше, чем гуморальный, первичное
антителообразование может уменьшиться: при про-
должительном применении препаратов ослабляет-
ся уже развившаяся иммунная реакция. Более того,
продолжительное введение преднизона активиру-
ет распад IgG — основного класса иммуноглобули-
нов-антител, тем самым снижая эффективную кон-
центрацию специфических антител. С помощью
кортикостероидной терапии обычно нейтрализует-
ся кожная гиперчувствительность замедленного
типа.
Глюкокортикоиды широко применяются по раз-
ным клиническим показаниям, где их иммуносуп-
рессивные и противовоспалительные свойства рас-
сматриваются как терапевтические эффекты. Сюда
относятся такие аутоиммунные расстройства, как
аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопати-
ческая тромбоцитопеническая пурпура, воспали-
тельное заболевание кишечника, системная красная
волчанка и некоторые случаи тиреоидитов Хаши-
мото. Кортикостероиды модулируют также аллер-
гические реакции и используются при бронхиаль-
ной астме, что будет обсуждаться далее в этой гла-
ве. Их часто назначают реципиентам пересаженных
органов, особенно в период кризиса отторжения,
потому что дозу можно увеличить без опасения ток-
сического воздействия на костный мозг. Обычный
диапазон доз преднизона как иммунодепрессивно-
го средства составляет 10-100 мг знтерально еже-
дневно. Потенциальные побочные эффекты корти-
костероидов, включая подавление функции надпо-
чечников и серьезные вирусные, бактериальные и
грибковые инфекции, возможны, когда эти средства
применяют для длительной иммуносупрессии.
Глава 57. Иммунофармакология
471
Циклоспорин
Циклоспорин (рис. 57-5) используется как вы-
сокоэффективное иммуноподавляющее средство в
случае трансплантации органов человека, для угне-
тения реакции “трансплантат против хозяина” пос-
ле операции по пересадке костного мозга и при ле-
чении отдельных аутоиммунных расстройств. Мо-
нотерапия циклоспорином столь же результативна,
как и его применение в сочетании с преднизоном,
эффект от приема циклоспорина превосходит тако-
вой от приема комбинаций из азатиоприна, пред-
низона и антилимфоцитарных антител по показа-
телям частоты отторжений и инфекционных ослож-
нений. В предварительных исследованиях на жи-
вотных также получены обнадеживающие резуль-
таты. Препарат представляет собой жирораствори-
мый пептидный антибиотик, который, по-видимо-
му, нарушает на ранней стадии дифференциацию
Т-клеток и блокирует их активацию. В недавних
работах показано, что циклоспорин подавляет in
vitro транскрипцию генов, кодирующих ИЛ-2,
ИЛ-3, ИФН-у и другие факторы, продуцируемые
антигенстимулируемыми Т-клетками, но не блоки-
рует влияние лимфокинов на Т-клетки и взаимо-
действие с антигеном.
Циклоспорин принимают энтерально ежеднев-
но в дозе 7.5-25 мг/кг. Токсические эффекты вклю-
чают нефротоксическое действие, гипергликемию
и гиперлипидемию, некоторое увеличение роста
волос и временную дисфункцию печени. Регуляр-
ное наблюдение за концентрацией препарата в кро-
ви помогает избежать этих осложнений. Препарат
обладает низкой токсичностью в отношении кост-
ного мозга. Частота развития лимфом у реципиен-
тов трансплантата, принимающих циклоспорин, не-
сколько выше средней, но не отличается от показа-
теля у больных, получающих другие иммуносупрес-
сивные средства.
Циклоспорин обладает достаточной силой и
эффективностью, чтобы избежать необходимости
одновременного применения кортикостероидов,
СНОНСНСН3СН2СН = СНСН3
I
СНСО — Abu — MeGly — MeLeu — Vai — MeLeu
I I
CH3---N----MeVal---MeLeu----D-Ala---Ala
Рис. 57-5. Циклоспорин. (Abu, L-2-аминобутирил)
азатиоприна, циклофосфамида или других имму-
нодепрессивных препаратов у некоторых пациен-
тов, в то же время иногда необходимо комбиниро-
вать его с другими иммунодепрессивными сред-
ствами. Препарат использовали с успехом как
единственный иммунодепрессант при пересадке
трупной почки, поджелудочной железы и печени.
Он также подтвердил свою высокую эффектив-
ность при трансплантации сердца. При приеме в
дозе 7.5 мг/кг/день или менее циклоспорин дает
выраженный терапевтический эффект при различ-
ных аутоиммунных расстройствах, включая увеи-
ты, ревматоидные артриты (в случае раннего ле-
чения), диабет I типа. Почти у % детей с началь-
ными симптомами диабета можно прервать или
уменьшить инсулинотерапию в пределах 6 недель
после начала лечения циклоспорином. Таким об-
разом, циклоспорин в нетоксических дозах подав-
ляет аутоиммунный процесс против островковых
клеток поджелудочной железы, отвечающий за
возникновение диабета I типа.
После энтерального приема циклоспорин мед-
ленно и неполностью всасывается (20-50 %). Вре-
мя его полувыведения составляет 24 часа. Приня-
тая доза почти полностью метаболизируется и вы-
водится с желчью.
Считают, что внедрение циклоспорина являет-
ся важным шагом в направлении создания более
специфичных и избирательных средств, эффектив-
ных в отношении действия на субпопуляции лим-
фоцитов, но его побочные эффекты все еще значи-
тельны, хотя, по-видимому, меньше, чем у корти-
костероидов и других цитотоксических средств,
применяемых для иммунодепрессии.
Такролимус (FK 506)
FK 506 является иммуносупрессивным макро-
лидным антибиотиком, продуцируемым Strepto-
myces tsukubaensis. По химической структуре он от-
личается от циклоспорина, но похож на него по ме-
ханизму действия. Оба препарата связываются с
цитоплазматической пептидилпролилизомеразой,
которая находится во' всех тканях. Циклоспорин
связывается с циклофилином, a FK 506 — с FK-свя-
зывающим белком (FKBP). Оба комплекса подав-
ляют одну и ту же цитоплазматическую фосфата-
зу — кальциневрин, по-видимому, участвующую в
активации специфического для Т-клеток фактора
транскрипции. Этот фактор транскрипции (так на-
472
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
зываемый NF-АТ) вовлечен в синтез интерлейки-
нов активированными Т-лимфоцитами.
В эквивалентных по массе количествах FK 506
в 10—100 раз сильнее, чем циклоспорин, ингибиру-
ет иммунные реакции. Сейчас FK 506 проходит
клинические испытания при трансплантации пече-
ни, сердца, почки и поджелудочной железы. При
трансплантации почки препарат так же эффекти-
вен, как циклоспорин. В случае пересадки печени
FK 506, видимо, более эффективен, судя по показа-
телям приживаемости трансплантата и продолжи-
тельности жизни пациента. Более того, препарат
подтвердил свою эффективность в случае приме-
нения после неудачи использования стандартной
терапии, направленной на снижение риска оттор-
жения (в том числе с введением анти-Т-лимфоци-
тарных антител).
Препарат можно применять энтерально или
внутривенно. После приема внутрь максимальная
концентрация достигается через 1-4 часа. Период
полувыведения внутривенной формы препарата
составляет приблизительно 9-12 часов. Метаболи-
зируется FK 506 главным образом с участием ци-
тохрома Р-450 в печени. Токсические эффекты
сходны с эффектами циклоспорина. Это нефроток-
сическое и нейротоксическое действие, гипергли-
кемия (требующая терапии инсулином) и желудоч-
но-кишечные дисфункции.
Новые иммуносупрессивные
средства
Продолжаются исследования в области разра-
ботки новых менее токсичных и более специфичных
иммуносупрессивных средств. Микофенолата мо-
фетил (RS-61433) представляет собой полусинте-
тическое производное микофеноловой кислоты, вы-
деленной из плесени Penicilliumglaucum. In vitro пре-
парат подавляет ряд лимфоцитарных реакций,
включая митогенной и смешанный лимфоцитарный
ответ. Механизм действия Зависит от его способно-
сти ингибировать синТеЗ йу^инов de novo. Недавнее
использование препарата у пациентов с трансплан-
тацией почки и пёЧени дала многообещающие ре-
зультаты при терапии рефрактерного отторжения
и непереносимости циклоспорина или FK 506.
В последнем случае микофенолата мофетил назна-
чали в комбинации с преднизоном. Известно, что
родственный препарат, мизорибин, ингибирующий
тот же путь синтеза нуклеотидов, эффективен при
трансплантации почки. В Японии его применяют
как средство, альтернативное более токсичному аза-
тиоприну. Другой препарат этой группы — брекви-
нар натрия. Он ингибирует путь синтеза пирими-
дина de novo. Препарат применяют для лечения рака,
а с 1992 г. начаты его клинические испытания при
трансплантации. В эксперименте выявлен сильный
иммуносупрессивный эффект бреквинара и синер-
гизм с циклоспорином.
15-Дезоксиспергуалин был выделен из Bacillus
laterosporus. Он оказывает выраженное антимоноци-
тарное действие, включая подавление экспрессии
антигена МНС и образования свободных радикалов.
Препарат дает также антилимфоцитарный эффект:
он ингибирует продукцию антител после иммуни-
зации и образование цитотоксических клеток во вре-
мя смешанных лимфоцитарных реакций. Очевидно,
он действует на поздних этапах активации Т- и В-
лимфоцитов и способен даже подавить вторичные
реакции антителообразования. Препарат успешно
применяется для лечения острого отторжения при
трансплантации почек. Сейчас проводят экспери-
менты для того, чтобы проверить, может ли этот пре-
парат предотвратить образование антимышиных
антител человека (НАМА) после терапии монокло-
нальными мышиными антителами.
Рапамицин* — это макролидный антибиотик,
выделенный из Streptomyces hygroscopicus, сходный
по структуре с FK 506. Как и FK 506, он связывает
FKBP. Однако препарат не ингибирует продукцию
интерлейкина активированными Т-клетками, хотя
блокирует реакцию Т-лимфоцитов на цитокины.
В условиях in vitro препарат подавляет Т-клсточ-
ный ответ на FK 506, но, видимо, является синер-
гистом циклоспорина. В опытах на животных пре-
парат сам по себе или в комбинации с другими им-
мунодепрессантами эффективно предотвращает от-
торжение аллотрансплантатов почки и сердца.
Цитотоксические средства
Азатиоприн
Азатиоприн представляет собой имидазольное
производное меркаптопурина (6-меркаптопурин,
6-МР) и функционирует как структурный аналог
или антиметаболит (глава 56). Хотя действие пред-
* Новое название — сиролимус.
Глава 57. Иммунофармакология
473
Азатиоприн
положительно определяется наличием меркаптопу-
рина в его составе, азатиоприн применяется более
широко, чем меркаптопурин, в иммуносупрессив-
ной терапии. Эти препараты являются прототипа-
ми структурных аналогов нормальных метаболитов
клетки или цитотоксическими разновидностями
иммуносупрессивных средств. Многие другие ле-
карства, которые убивают пролиферативные клет-
ки, по-видимому, действуют подобным образом при
иммунном ответе.
Азатиоприн хорошо всасывается из желудочно-
кишечного тракта и метаболизируется сначала до
меркаптопурина (на рисунке эта часть находится
под пунктирной линией). Далее основная часть ак-
тивного вещества окисляется ксантиноксидазой до
6-тиомочевой кислоты и выводится с мочой. Не-
большое количество препарата в неизмененном
виде выводится почками, поэтому у пациентов с
анурией или удаленной почкой может отмечаться
значительное усиление токсических эффектов. По-
скольку инактивация препарата во многом зависит
от ксантиноксидазы, больным, которые одновре-
менно принимают аллопуринол (глава 56), являю-
щийся ее ингибитором, следует уменьшить дозу аза-
тиоприна до ’/4-’/з от обычной дозы для предотвра-
щения развития токсических эффектов.
Иммуносупрессия при терапии азатиоприном
или меркаптопурином, скорее всего, является ре-
зультатом вмешательства в метаболизм нуклеино-
вых кислот на этапе активации клеточной проли-
ферации, которая происходит после антигенной
стимуляции. Цитотоксический эффект аналогов пу-
рина основан на разрушении стимулированных
лимфоидных клеток. Хотя для поддержания син-
теза антител плазматическими клетками тоже не-
обходим продолжительный синтез иРНК, азатио-
прин и меркаптопурин тормозят этот процесс в
меньшей степени, чем синтез нуклеиновых кислот
в пролиферирующих клетках. Эти цитотоксические
препараты блокируют также клеточный иммунитет
и первичную и вторичную выработку сывороточ-
ных антител.
Считают, что азатиоприн и меркаптопурин спо-
собствуют сохранению прежде всего почечных, а
также других аллотрансплантатов. Имеются поло-
жительные результаты лечения с их помощью ост-
рых гломерулонефритов и почечной формы систем-
ной красной волчанки.
Как и для меркаптопурина, главный токсичес-
кий эффект азатиоприна—подавление функции ко-
стного мозга, обычно проявляющееся в виде лей-
копении, хотя могут наблюдаться анемия, тромбо-
цитопения и кровотечения. При применении пре-
парата в высоких дозах отмечаются кожная сыпь,
лекарственная лихорадка, тошнота и рвота, иногда
диарея. Может наблюдаться дисфункция печени,
которая проявляется очень высоким уровнем актив-
ности щелочной фосфатазы в сыворотке и умерен-
но выраженной желтухой.
Хотя эти препараты потенциально токсичны для
кроветворения в костном мозге (угнетение предше-
ственников мегакариоцитов и эритроцитов), их те-
рапевтический эффект превалирует над токсичес-
ким. Их иногда применяют в терапии преднизон-
устойчивой идиопатической тромбоцитопенической
пурпуры и аутоиммунных гемолитических анемий.
Циклофосфамид
Алкилирующий агент циклофосфамид недавно
оказался в центре внимания как иммуносупрессив-
ное средство. Он, вероятно, является наиболее силь-
ным из синтезированных на сегодняшний день им-
мунодепрессантов. Циклофосфамид разрушает
пролиферирующие лимфоидные клетки, а также,
вероятно, алкилирует некоторые из покоящихся
клеток. Прием очень высоких доз (>120 мг/кг внут-
ривенно в течение нескольких дней) может вызвать
явную специфическую толерантность к новому ан-
тигену, если препарат вводят одновременно с ним
или через незначительный промежуток времени.
В меньших дозах препарат очень эффективен в те-
рапии системной красной волчанки, у пациентов с
антителами к фактору XIII и синдромами кровото-
чивости, при аутоиммунной гемолитической ане-
мии и истинной эритроцитарной аплазии при гра-
нулематозе Вегенера.
474
Раздел VIII. Химиотерапевтическиесредства
Несмотря на то, что лечение циклофосфамидом
в больших дозах значительно увеличивает риск воз-
никновения панцитопении и геморрагических цис-
титов, препарат помогает “прижиться” трансплан-
татам костного мозга и может проявить эффектив-
ность при других типах трансплантации. Хотя цик-
лофосфамид вызывает толерантность к костномоз-
говым или иммуноклеточным трансплантатам, его
применение не предотвращает в последующем раз-
вития синдрома “трансплантат против хозяина”,
который может привести к смертельному исходу,
если донор плохо подходит по гистосовместимос-
ти. Для выживания пациентов в период интенсив-
ной терапии необходимы специализированный ме-
дицинский уход и поддерживающие средства.
Другие цитотоксические средства
Другие цитотоксические средства, в том числе
винкристин, метотрексат и цитарабин (глава 56),
также обладают иммуносупрессивными свойства-
ми. Метотрексат недавно широко применялся в те-
рапии ревматоидного артрита (глава 35). Хотя мно-
гие препараты можно использовать для подавления
иммунных реакций, они не получили такого широ-
кого распространения, как пуриновые антагонисты,
и показания к их применению с этой целью опреде-
лены недостаточно четко. Пациентам с идиосинк-
разическими реакциями на пуриновые антагонис-
ты, по-видимому, уместно назначать метотрексат
(который можно принимать знтерально). В период
угрозы отторжения почечного трансплантата с не-
которым успехом применялся также антибиотик
дактиномицин. Считается, что винкристин доволь-
но эффективен при идиопатической тромбоцитопе-
нической пурпуре, устойчивой к преднизону. Род-
ственный ему алкалоид винбластин, также содер-
жащийся в барвинке розовом, in vitro предотвраща-
ет дегрануляцию тучных клеток и высвобождение
из них гистамина и других вазоактивных соедине-
ний посредством связывания с элементами микро-
трубочек в клетке.
Антитела как
иммуносупрессивные средства
До недавнего времени для выделения специфи-
ческих антител требовались иммунизация живот-
ных и получение антисыворотки с последующей
очисткой фракции у-глобулина. “Гибридомная” тех-
нология Мильштейна и Келера совершила револю-
цию в этой области и радикально увеличила чисто-
ту и специфичность антител, применяемых для
иммунодепрессии и по другим показаниям. Гибри-
домы образуются при слиянии антителообразую-
щих и плазмацитомных клеток. Стабильную гиб-
ридную клетку, продуцирующую требуемые анти-
тела, можно клонировать, и получить культуру для
синтеза антител в значительных количествах.
В фармацевтической промышленности с этой це-
лью начали применять ферментеры.
Антилимфоцитарные
и антитимоцитарные антитела
Начиная со времени первых наблюдений Меч-
никова на рубеже нашего века, в единичных случа-
ях приготавливали иммунные сыворотки, действие
которых направлено против лимфоцитов. С наступ-
лением эры пересадки человеческих органов вне-
запно приобрел новое значение гетерогенный анти-
лимфоцитарный глобулин (АЛГ). В настоящее вре-
мя АЛГ, антитимоцитарный глобулин (АТГ) и мо-
ноклональные анти-Т-антитела применяются в
клиниках многих медицинских центров, которые
занимаются трансплантацией органов. Антисыво-
ротку обычно получают с помощью иммунизации
крупных животных лимфоидными клетками чело-
века или методом гибридомы для образования мо-
ноклональных антител.
Антилимфоцитарные антитела изначально дей-
ствуют на малые долгоживущие периферические
лимфоциты, которые циркулируют между кровью
и лимфой. При продолжительном введении антител
истощается также пул “тимусзависимых” лимфоци-
тов из околососудистых скоплений лимфоидных
фолликулов, так как они обычно участвуют в рецир-
куляции. Антилимфоцитарные антитела связывают-
ся с поверхностью этих Т-клеток (рис. 57-2) и вы-
зывают иммуносупрессию с помощью различных ме-
ханизмов. В печени и селезенке происходят опсони-
зация и фагоцитоз антителсвязанных клеток. При
применении некоторых препаратов поликлональ-
ных антител может происходить цитотоксическое
разрушение клеток, опосредуемое комплементом
сыворотки. Этот эффект не наблюдается в случае ис-
пользования мышиных моноклональных антител,
так как они не активируют систему комплемента
человека. Другим возможным механизмом действия
Глава 57. Иммунофармакология
475
является антителозависимая клеточная цитотокси-
ческая реакция. Препараты антител могут блокиро-
вать иммунную функцию, не только лизируя клет-
ки, но и модулируя поверхностную экспрессию мо-
лекул, вовлеченных в функционирование лимфоци-
тов. Это легко демонстрируется с помощью моно-
клональных антител, главным образом тех, действие
которых направлено против комплекса CD3-TCR.
Как результат деструкции или инактивации Т-кле-
ток происходит довольно специфическое нарушение
гиперчувствительности замедленного типа и клеточ-
ного иммунитета, в то время как образование гумо-
ральных антител остается относительно незатрону-
тым. Более того, поликлональные и моноклональ-
ные антитела являются самым избирательным сред-
ством воздействия на иммунную систему и поэтому
играют важную роль в проведении трансплантации
органов. Применение моноклональных антител, на-
правленных против специфических популяций им-
мунных клеток, существенно повышает селектив-
ность терапии после пересадки органа и открывает
возможности применения этого метода в лечении
аутоиммунных расстройств.
АЛГ и моноклональные антитела можно исполь-
зовать при трансплантациях для индукции имму-
носупрессии, лечения первичных отторжений или
отторжений, устойчивых к терапии стероидами.
Поскольку такие антитела не были адекватно стан-
дартизированы, можно дать только общие рекомен-
дации по схеме дозировки и лечения. После транс-
плантации почки АЛГ обычно вводят (внутримы-
шечно) сначала ежедневно, затем реже. АЛГ обыч-
но назначают вместе с азатиоприном и преднизо-
ном, поэтому “вычислить” только его действие на
трансплантаты почки человека невозможно. Из-за
нефротоксичности циклоспорина в схеме лечения
больных после пересадки почки часто используют
АЛГ и моноклональные антитела с тем, чтобы из-
бежать применения циклоспорина в начальный пе-
риод. Исследователи, которые лечили реципиентов
с пересаженной почкой с помощью АЛГ, считают,
что он снижает потребность в других иммуносуп-
рессивных средствах и улучшает выживаемость у
пациентов, получивших почки от неродственных
доноров или умерших людей. Описаны успешные
случаи применения АЛГ для подготовки больных
к пересадке костного мозга. С этой целью препарат
назначали в больших дозах в течение 7-10 дней
перед трансплантацией клеток костного мозга до-
нора. Остаточный АЛГ, видимо, разрушает Т-клет-
ки в донорском костномозговом трансплантате,
уменьшая вероятность возникновения тяжелого
синдрома “трансплантат против хозяина”.
К побочным эффектам АЛГ относятся прежде
всего типичные проявления, наблюдаемые после
инъекции чужеродного белка, полученного из гете-
рологичной сыворотки. В месте инъекции часто
ощущается боль и развивается эритема. Поскольку
сохраняются гуморальные механизмы антителооб-
разования в ответ на введение чужеродных IgG,
могут вырабатываться реагиновые и преципитиру-
ющие антитела. Сходные реакции провоцируют
моноклональные антитела мышиного происхожде-
ния, но они вызываются высвобождением цитоки-
нов Т-клетками и моноцитами, как это было описа-
но. Другим осложнением применения монокло-
нальных антител является синтез у больного анти-
мышиных антител, инактивирующих препарат и
препятствующих их продолжительному использо-
ванию. По этой причине очень перспективно при-
менение гибрида “от человека к человеку” для ис-
ключения большинства реакций на гетерогенные
белки. Развитие молекулярной биологии позволи-
ло внедрить еще один метод — “гуманизацию” мы-
шиных антител, который позволяет антигенсвязан-
ные мышиные моноклональные антитела помещать
в каркас из иммуноглобулинов человека. Эти хи-
мерные (гибридные) антитела менее иммуногенны,
чем мышиные моноклональные.
При введении АЛГ или моноклональных анти-
тел наблюдались анафилактические реакции и сы-
вороточная болезнь, что обычно требовало прекра-
щения терапии. Кроме того, комплексы антител хо-
зяина с АЛГ лошади могут преципитировать и осе-
дать в клубочках пересаженной почки. Но более
опасно образование гистиоцитарной лимфомы яго-
диц в месте инъекции АЛГ. У пациентов с транс-
плантацией почки частота этого осложнения, а так-
же других видов рака повышена и может составлять
2 % у больных с длительным периодом выживания
после операции. Вероятно, отчасти это обусловле-
но подавлением защитных реакций организма про-
тив онкогенных вирусов и трансформированных
клеток. Полагают, что преобладание лимфом в этих
случаях объясняется сочетанием длительной им-
мунной супрессии с хронически низким уровнем
пролиферации лимфоцитов.
Весьма перспективна стандартизация антилим-
фоцитарных антител с антитимоцитарным глобу-
лином моноклонального происхождения, потому
476
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
что некоторые из этих антисывороточных средств
селективны в отношении субпопуляций Т-лимфо-
цитов и могут направленно использоваться в не-
ограниченных количествах. В настоящее время при-
меняются или находятся в стадии изучения моно-
клональные антитела мышей и крыс, направленные
против комплекса CD3-TCR Т-клеток, рецепторов
ИЛ-2 (экспрессируемых только активированными
Т-клетками), молекул CD4 и лимфокинов.
Клинические исследования показали, что мы-
шиные моноклональные антитела (муромонаб-
CD3; ОКТЗ), направленные против молекул CD3
на поверхности тимоцитов человека и зрелых
Т-клеток, также можно использовать для предотв-
ращения отторжения трансплантата почки. In vitro
ОКТЗ блокирует как киллерные функции цитоток-
сических Т-клеток, так и проявление других функ-
ций Т-лимфоцитов человека. Во многих центрах по
пересадке трупных трансплантатов почки подтвер-
дилась большая эффективность ОКТЗ (в комбина-
ции с низкими дозами стероидов или другими им-
мунодепрессивными средствами) при лечении ост-
рых отторжений по сравнению с традиционной те-
рапией стероидами. При этом регистрировались
лучшие показатели выживаемости в течение 1 года:
ОКТЗ — 62 %, стероидная терапия — 45 %, что поз-
воляет рекомендовать назначение ОКТЗ (муромо-
наб-СОЗ) при кризисах отторжения аллотранс-
плантатов почки.
Сейчас проходят клинические испытания ри-
цинконъюгированные мышиные моноклональные
антитела (ксомен Н-65), существенно подавляю-
щие реакцию “трансплантат против хозяина” пос-
ле аллогенной трансплантации костного мозга.
ВЬ0(О)-иммуноглобулин
Одним из главных достижений иммунофарма-
кологии является разработка метода предупрежде-
ния Rh-гемолитической болезни новорожденных.
Он основывается на феномене блокирования пер-
вичной иммунной реакции на чужеродный антиген,
если специфические к нему антитела пассивно вве-
сти в момент контакта с антигеном. Rh0(D)-HMMy-
ноглобулин представляет собой концентрирован-
ный (15 %) раствор IgG человека, содержащий вы-
сокий титр антител против Rh0(D)-aHTHreHa эрит-
роцитов.
Сенсибилизация Rh-отрицательных матерей к
D-антигену обычно происходит при рождении
Rho(D)-пoлoжитeльнoгo или Би-положительного
младенца, когда эритроциты плода могут проник-
нуть в кровяное русло матери. Это может наблю-
даться при выкидыше или внематочной беременно-
сти. При последующих беременностях материнские
антитела против Ph-положительных клеток пере-
даются плоду во время третьего триместра, приво-
дя к развитию эритробластоза плода или гемоли-
тической болезни новорожденного.
Если матери сделать инъекцию ВЬ0(В)-антител
в пределах 72 часов после рождения Rh-положи-
тельного младенца, у нее подавляется выработка
антител на чужеродные ВЬ0(В)-положительные
клетки. Это предотвращает Rh-гемолитическую
болезнь новорожденных при последующих бере-
менностях. Для успешной профилактики мать дол-
жна быть Rho(D)-oтpицaтeльнoй и Ви-отрицатель-
ной и не иммунизированной ранее к РЬ0(Б)-фак-
тору. Лечение часто рекомендуют Rh-отрицатель-
ным женщинам, у которых были выкидыши, вне-
маточные беременности или аборты с неустанов-
ленным типом крови плода.
Примечание: Rh0(D)-HMMyHorno6ynHH вводят
матери, но его нельзя вводить младенцу.
Обычная доза препарата составляет 2 мл внут-
римышечно. Побочные эффекты случаются редко
и ограничиваются дискомфортом в месте введения.
Иногда отмечают незначительное повышение тем-
пературы.
Подавление иммунного ответа при пассивном
введении специфических антител может заклю-
чаться в быстром уничтожении чужеродного ан-
тигена после связывания с антителом или осуще-
ствляться посредством иммуносупрессии по типу
обратной связи, при которой структура антигена
после образования его комплекса с антителом из-
меняется настолько, что он больше не распознает-
ся как чужеродный. Если антитела вызывают им-
муносупрессию по типу обратной связи, они, воз-
можно, действуют на макрофаги, Т- или В-лимфо-
циты (рис. 57-1—57-3).
Клиническое применение
иммуносупрессивных средств
В настоящее время иммуносупрессивные сред-
ства применяют в трех клинических ситуациях:
1) трансплантация органов; 2) аутоиммунные рас-
стройства; 3) изоиммунные расстройства (Rh-гемо-
Глава 57. Иммунофармакология
477
литическая болезнь новорожденных). Спектр ис-
пользуемых препаратов и схемы дозирования зави-
сят от специфики расстройства (табл. 57-2). Во мно-
гих случаях их еще предстоит оптимизировать.
Трансплантация органов
При трансплантации органов для обеспечения
гистосовместимости большое значение имеет типи-
рование тканей, базирующееся на определении гап-
лотипов донора и реципиента, HLA, и оценка ре-
зультатов смешивания in vitro их лимфоцитарных
культур (MCL). Хорошая гистосовместимость
уменьшает вероятность отторжения транспланта-
та и потребность в интенсивной иммуносупрессив-
ной терапии. В случае пересадки почки реакция на
трансплантацию и иммуносупрессивные средства
зависит от природы исходных почечных нарушений
у пациента.
Часто в основе первичного заболевания почек у
реципиента лежит иммунопатология. Два главных
типа гломерулярных повреждений — почечный
компонент при системной красной волчанке и ост-
рый гломерулонефрит — регулируются иммунны-
ми механизмами. Хотя иммуносупрессивная тера-
пия может оказать благоприятное действие в слу-
чае этих двух заболеваний, полных данных по этому
вопросу еще нет. Поскольку пациенты с тяжелыми
гломерулонефритами часто являются кандидатами
на пересадку почки, большое значение имеют пато-
логические факторы, которые могут сохраняться и
повредить пересаженной почке. Установлено, что
у пациентов с антителами против базальных мемб-
ран может произойти острое отторжение транс-
плантата при пересадке почки. Эти больные, веро-
ятно, нуждаются в иммуносупрессивной терапии в
течение 6-8 недель после билатеральной нефроэк-
томии во время осуществления программы диали-
за до тех пор, пока не будет найден донор почки.
Сходным образом, пересаживать почку пациентам
с системной красной волчанкой можно только пос-
ле установления контроля над причиной системно-
го повреждения почки.
При всех этих иммунологических препятстви-
ях реакция на пересадку почек становится все бо-
лее удовлетворительной, даже в случаях трансплан-
ТАБЛИЦА 57-2. Клиническое применение иммуносупрессивных средств
Заболевание Используемый иммуносупрессивный препарат Реакция
Аутоиммунные Идиопатическая тромбо- цитопеническая пурпура Аутоиммунная гемолити- ческая анемия Острый гломерулонефрит Аутоантитела к фактору XIII Различные “аутореактив- ные” расстройства2 Изоиммунные Гемолитическая анемия новорожденных Трансплантация органов Почек Сердца Печени Костного мозга (HLA-совместимые) Преднизон’, винкристин, иногда меркаптопурин или аза- Обычно хорошая тиоприн, высокие дозы у-глобулина Преднизон’, циклофосфамид, хлорамбуцил, меркаптолу- Обычно хорошая рин,азатиоприн Преднизон’, меркаптопурин, циклофосфамид Обычно хорошая Циклофосфамид + фактор XIII Обычно хорошая Преднизон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин Часто хорошая ИГ1о(0)-иммуноглобулин’ Отличная Циклоспорин, азатиоприн, преднизон, АЛГ, ОКТЗ Очень хорошая Моноклональные антитела, дактиномицин, циклофосфамид Хорошая Циклоспорин, преднизон Удовлетворительная Циклоспорин, циклофосфамид, преднизон, метотрексат, Очень хорошая АЛГ, общее облучение, костный мозг донора, “очищен- ный” моноклональными анти-Т-клеточными антителами, иммунотоксины
' Препарат выбора.
2 Системная красная волчанка, ревматоидные артриты, гранулематоз Вегенера, хронически активный гепатит, липоидные
нефрозы, воспалительное заболевание кишечника.
478
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
тации с неподобранными по совместимости труп-
ными почками. Наиболее успешно трансплантация
проходит у пациентов, подвергшихся до операции
переливанию крови. Применение циклоспорина
при ведении пациентов с трансплантацией улучши-
ло приживаемость трансплантатов и, что более важ-
но, уменьшило уровень заболеваемости и увеличи-
ло общую продолжительность жизни пациентов.
В настоящее время более 80 % пациентов с тщатель-
но подобранными, но не родственными пересажен-
ными почками живут после трансплантации до двух
лет и удлинение продолжительности жизни до пяти
лет не является такой уж безнадежной мечтой. Как
уже обсуждалось, введение моноклональных анти-
Т-клеточных антител (муромонаба-СВЗ) значи-
тельно уменьшает вероятность острого отторжения
трансплантатов.
Все большие успехи достигаются при пересадке
костного мозга пациентам с апластической анеми-
ей, устойчивым острым лейкозом или тяжелым
врожденным комбинированным иммунодефицит-
ным заболеванием, которым подобрали подходя-
щих по HLA и MLC доноров. Больным с апласти-
ческой анемией или лейкозом перед транспланта-
цией необходима интенсивная иммуносупрессия.
С целью создания аутогенного запаса костного моз-
га для реинфузии после высокодозной химиотера-
пии применяют “очистку” костного мозга пациента
моноклональными антителами к маркерным анти-
генам лейкоза, лимфомы и нейробластомы. В этом
отношении, видимо, особенно многообещающим
является использование конъюгатов моноклональ-
ных антител с иммунотоксинами, что может в зна-
чительной мере расширить распространение ауто-
генной трансплантации костного мозга. Пациентам,
которым пересадили не аутогенный костный мозг
или не трансплантат от идентичного близнеца, не-
обходима посттрансплантационная иммуносупрес-
сивная терапия для того, чтобы ослабить синдром
“трансплантат против хозяина”, который приписы-
вают действию иммуноцитов донора костномозго-
вого трансплантата. Последние исследования ука-
зывают на то, что введение анти-Т-клеточной им-
мунной сыворотки или циклоспорина в значитель-
ной части случаев может модифицировать или об-
ратить развившийся синдром “трансплантат против
хозяина”.
Циклоспорин подтвердил свою эффективность
как иммуносупрессивное средство для применения
при трансплантациях почки, сердца, печени и кост-
ного мозга. Вместе с более новыми лекарствами его
до сих пор оценивают в качестве альтернативного
средства по отношению к другим более сложным
иммуносупрессивным схемам лечения.
Аутоиммунные расстройства
Эффективность иммуносупрессантов при ауто-
иммунных расстройствах широко варьирует. Тем
не менее такой способ лечения обеспечивает ре-
миссию во многих случаях аутоиммунной гемоли-
тической анемии, идиопатической тромбоцитопе-
нической пурпуры, сахарного диабета I типа,
тиреоидитов Хашимото и височных артериитов.
Очевидное улучшение часто наблюдается и у па-
циентов с системной красной волчанкой, острыми
гломерулонефритами, приобретенными ингибито-
рами (антителами) фактора XIII и при других
аутоиммунных состояниях. Некоторые случаи
идиопатической апластической анемии также, по-
видимому, являются аутоиммунными заболе-
ваниями. Если в их основе лежит повышение ак-
тивности Т-супрессоров CD8+, гуморальным
медиатором подавления гематопоэза может быть
у-интерферон, продуцируемый этими клетками.
Недавно у ряда пациентов с апластической анеми-
ей наблюдалось значительное клиническое улуч-
шение и удлинение продолжительности жизни
после монотерапии АТГ. Несколько ранее было
установлено, что лечение пациентов после транс-
плантации костного мозга циклофосфамидом,
циклоспорином или АЛГ увеличивает на длитель-
ное время число форменных элементов крови даже
при очевидном отторжении трансплантата и вос-
станавливает функции костного мозга реципиента,
снова поддерживающего аутоиммунную основу
апластической анемии. Установлено, что примене-
ние больших доз нормального у-иммуноглобулина
(при внутривенном введении) оказывает благо-
приятное действие при устойчивой идиопатичес-
кой тромбоцитопенической пурпуре. Более того,
оказалось, что внутривенное введение больших доз
иммуноглобулина (2 г/кг) безопасно и эффектив-
но при синдроме Кавасаки, так как уменьшает си-
стемное воспаление и предотвращает аневризмы
коронарных артерий. Возможный механизм дей-
ствия иммуноглобулина при внутривенном введе-
нии включает уменьшение числа Т-хелперов,
увеличение числа Т-супрессоров, ограничение
спонтанной продукции иммуноглобулина и идио-
(лава 57. Иммунофармакология
479
типические-антиидиотипические взаимодействия
с “патологическими антителами”.
Другим новым методом контроля этих состоя-
ний является иммуноабсорбция плазмы с исполь-
зованием белка А. Этим методом предположитель-
но удаляются иммунореактивные антитела, особен-
но в форме иммунных комплексов. В настоящее
время он одобрен FDA для лечения идиопатичес-
кой тромбоцитарной пурпуры у больных СПИДом.
Часто можно только предполагать, что именно
иммуносупрессивные свойства таких препаратов,
как преднизон, циклоспорин, циклофосфамид, мер-
каптопурин или АЛГ, вызывают эти улучшения.
Для обеспечения эффективности действия некото-
рых из этих лекарств может также иметь значение
их противовоспалительное действие.
Иммуномодулирующие
средства
Новая область фармакологии, находящаяся пока
в стадии изучения и обсуждения,— это разработка
средств, которые модулируют, а не подавляют им-
мунные реакции. Целью всех научных исследова-
ний, ведущихся в этой области, является создание
препаратов, усиливающих иммунный ответ у паци-
ентов с избирательным или генерализованным им-
мунодефицитом. Основные показания к примене-
нию таких средств — это лечение иммунодефицит-
ных расстройств, хронических инфекционных
заболеваний и рака. В настоящее время все имму-
ностимулирующие (или иммуномодулирующие)
препараты, кроме БЦЖ и левамизола, можно рас-
сматривать как находящиеся в стадии изучения.
Эпидемия СПИДа в значительной степени увели-
чила интерес к развитию более эффективных им-
муномодулирующих средств. Возбудитель ВИЧ на-
ходится в клетках-хелперах CD4+ и разрушает их,
приводя к прогрессирующему иммунологическому
параличу.
Тимозин и другие пептиды тимуса
Тимозин состоит из группы пептидных гормо-
нов, синтезируемых эпителиоидным компонентом
тимуса. Они были выделены и очищены из вилоч-
ковой железы человека и быка. Тимозин с мол. м.
приблизительно 10 ООО, по-видимому, передает спе-
цифичность Т-клеток недифференцированным
лимфоидным стволовым клеткам. Низкомолеку-
лярные фракции также могут обладать активнос-
тью, подобной гормонам тимуса. Концентрация ти-
мозина в сыворотке, высокая в детстве и в подрост-
ковом возрасте, начинает падать к 30-40 годам и
снижена у пожилых людей. Она снижена также при
синдроме ДиГеорге с дефицитом Т-клеток. Обра-
ботка лимфоцитов тимозином in vitro увеличивает
число клеток, что обнаруживается по маркерам по-
верхности Т-клеток и их функции. С механистичес-
кой точки зрения, тимозин стимулирует созревание
пре-Т-лимфоцитов. Эффективность эмбриональ-
ных трансплантатов тимуса в случае синдрома Ди-
Георге, вероятно, обеспечивается действием тимо-
зина. Поэтому перспективно применение очищен-
ного гормона для лечения этого заболевания и дру-
гих состояний с дефицитом Т-клеток. Рекомбинан-
тный пептид тимозин ос-1 вызывает увеличение
продукции ИЛ-2 и увеличивает экспрессию рецеп-
торов ИЛ-2 на Т-лимфоцитах. Он проходит клини-
ческие испытания при лечении рака и хроническо-
го активного гепатита. Предварительные результа-
ты обнадеживают.
Два других связанных с тимусом пептида, тимо-
пентин и гуморальный фактор тимуса, также сти-
мулируют Т-клетки и изучаются как средства для
терапии СПИДа, а также рака и гепатита.
Цитокины
Цитокины представляют собой большую гете-
рогенную группу белков с различными функция-
ми. Синтезируемые лимфоретикулярными клетка-
ми, они участвуют во многих видах взаимодей-
ствий, обеспечивающих функционирование им-
мунной системы и контроль гемопоэза. Цитокины,
которые были идентифицированы, представлены
в табл. 57-1. В большинстве случаев они осуществ-
ляют свой эффект через рецепторы на поверхнос-
ти соответствующих клеток-мишеней и, видимо,
действуют подобно гормонам. В других случаях
цитокины проявляют антипролиферативные или
антимикробные эффекты.
Первая открытая группа цитокинов была пред-
ставлена интерферонами (обсуждаются в главе 49),
за которыми последовало открытие колониестиму-
лирующих факторов (CSF, глава 32). Последние ре-
гулируют пролиферацию и дифференциацию кле-
ток-предшественников в костном мозге. Большая
часть недавно открытых цитокинов была классифи-
480
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
цирована как интерлейкины и пронумерована в по-
рядке их обнаружения. Развитие методов клониро-
вания генов в значительной мере облегчило иден-
тификацию большинства интерлейкинов и продук-
цию высокоочищенных цитокинов всех типов.
Благодаря этим достижениям цитокины играют
все более важную роль в иммунофармакологии и,
возможно, найдут разнообразное применение в ле-
чении инфекций и воспалительных, аутоиммунных
и неопластических расстройств. В настоящее вре-
мя для клинического применения при разнообраз-
ных новообразованиях, включая волосато-клеточ-
ный лейкоз и саркому Капоши, FDA одобрен
ИФН-а. Он активен также в качестве противоопу-
холевого средства при злокачественной меланоме,
раке почек, карциноидном синдроме и Т-клеточном
лейкозе. Интерферон Р~ 1Ь одобрен FDA для лече-
ния рецидивирующего типа множественного скле-
роза. Считают, что этот цитокин уменьшает число
умеренных и тяжелых обострений заболевания в те-
чение 2-летнего периода, хотя он не снижает общий
уровень нетрудоспособности пациентов. ИФН-у
разрешен для лечения хронических гранулематоз-
ных заболеваний, а ИЛ-2 — для лечения метаста-
тического рака почки. ИФН-а применяется и при
гепатитах. В настоящее время развивается большое
количество клинических исследований других ци-
токинов, включая ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6. Ши-
рокое использование фактора некроза опухоли
(TNF) в терапии различных злокачественных но-
вообразований дала разочаровывающие результа-
ты. Даже в высокотоксичных дозах TNF почти не
давал положительных результатов, за исключени-
ем случаев внутриартериального применения вы-
соких доз TNF для лечения злокачественной мела-
номы конечностей.
Недавно цитокины проходили клинические ис-
следования в качестве вспомогательных средств
при вакцинациях. Выявлены некоторые положи-
тельные эффекты интерферона и ИЛ-2 при вакци-
нации против гепатита В. Однако рекомбинантные
цитокины пока слишком дорогостоящие препара-
ты для того, чтобы широко применять их в качестве
вспомогательных средств при вакцинации. .
Одна из самых многообещающих новых облас-
тей исследования заключается в попытках обратить
лейкопению и неадекватный резерв гранулоцитов,
возникшие в результате болезни или терапии рака с
помощью колониестимулирующего фактора грану-
лоцитов-макрофагов (GM-CSF) и колониестимули-
рующего фактора гранулоцитов (G-CSF). GM-CSF
(сарграмостим) и G-CSF (филграстим) одобрены
для клинического применения при нейтропении,
обусловленной последствиями применения химио-
терапии. Лечение начинают через день после окон-
чания химиотерапии с ежедневными инъекциями
цитокина, что значительно укорачивает продолжи-
тельность и уменьшает тяжесть нейтропении. Под-
тверждена эффективность CSF в поддерживающей
терапии больных с ожогами и пациентов с различ-
ными инфекционными заболеваниями. Их, видимо,
целесообразно вводить вместе с антибиотиками па-
циентам со слабой лейкоцитарной реакцией на ин-
фекцию. Важно подчеркнуть, что в случае нормаль-
ной иммунофизиологии эффект экзогенных цито-
кинов в отношении клеток-мишеней часто опосре-
дуется каскадом различных цитокинов, осуществ-
ляющих свое действие последовательно или одно-
временно. Например, первоначальный контакт с
ИФН-уувеличивает число рецепторов для TNF на
поверхности клеток-мишеней.
Самый новый метод иммуномодуляции включа-
ет применение ингибиторов цитокинов для лечения
воспалений и септического шока, т. е. заболеваний,
где цитокины (ИЛ-1 и TNF) вовлечены в патогене-
тические механизмы. Сейчас изучаются антицито-
киновые моноклональные антитела, находящиеся
в цитозоле цитокиновые рецепторы (связывающие
ИЛ-1 и TNF, характерные для человека) и ИЛ-1 Ra
— антагонист рецептора ИЛ-1 (также естественно
встречающиеся молекулы, которые связываются с
рецепторами ИЛ-1, но не вызывают биологическо-
го ответа). На различных моделях показано, что эти
вещества эффективны в лечении ряда заболеваний,
включая септический шок, экспериментальные ар-
триты, колиты, опосредованные образованием им-
мунных комплексов, и диабет. В I фазе клиничес-
ких испытаний установлена безопасность примене-
ния анти-TNF и ИЛ-lRa моноклональных антител
на добровольцах. Предварительные данные III
фазы исследований моноклональных анти-TNF-
антител подтверждают, что они могут быть эффек-
тивны в лечении септического шока при наличии
бактериемии. Результаты III фазы испытаний
ИЛ-lRa, проведенных на 893 пациентах, указыва-
ют на то, что среди пациентов группы высокого рис-
ка (595 пациентов с риском смерти > 24 %) лечение
с применением ИЛ-lRa достоверно улучшило вы-
живаемость (р < 0.03). В других клинических ис-
пытаниях ИЛ-lRa изучали их действие при язвен-
Глава 57. Иммунофармакология
481
ных колитах, ревматоидных артритах и миелоген-
ном лейкозе.
Синтетические средства
Иммуномодулирующие свойства были выявлены
у нескольких синтетических химических средств.
Оказалось, что левамизол, используемый в первую
очередь для лечения паразитарных инфекций, акти-
визирует у человека гиперчувствительность замед-
ленного типа, раулируемую Т-клетками. Установ-
лено, что левамизол увеличивает число Т-лимфоци-
тов in vitro и усиливает реактивность кожных тестов
in vivo при иммунодефиците, связанном с болезнью
Ходжкина. Широко изучалась возможность приме-
нения левамизола при ревматоидных артритах. Од-
нако вызываемый им тяжелый агранулоцитоз (глав-
ным образом у НБА-В27-позитивных пациентов) не
сопоставим с пользой от приема препарата, что по-
служило причиной исключения ревматоидного арт-
рита из показаний к применению левамизола. Пре-
парат потенцирует действие фторурацила при вспо-
могательной терапии колоректального рака, и пото-
му комбинация левамизола и фторурацила одобре-
на FDA для клинического использования по этому
показанию после операции. Применение левамизо-
ла в данном случае заметно уменьшает вероятность
рецидива. Механизм его действия скорее всего свя-
зан с активацией макрофагов и уничтожением с их
помощью остаточных опухолевых клеток.
Препарат инозиплекс (изопринозин) также об-
ладает иммуномодулирующей активностью. В раз-
личных доклинических и клинических исследова-
ниях выявлено, что он увеличивает цитотоксич-
ность естественных клеток-киллеров, а также фун-
кциональную активность Т-клеток и моноцитов.
При использовании препарата у больных СПИДом
отмечены некоторые благоприятные изменения им-
мунного статуса. Сейчас изучаются другие синте-
тические препараты, в том числе цианоазиридино-
вые соединения (азимексон, циамексон и имексон)
и метилинозинмонофосфат, с целью возможного
включения в терапию СПИДа и неоплазий.
БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена)
и другие вспомогательные средства
БЦЖ является жизнеспособным штаммом
Mycobacterium bovis, который применяют для им-
мунизации против туберкулеза. Его также исполь-
зуют как неспецифическое вспомогательное сред-
ство или иммуностимулятор в противораковой те-
рапии, но это дает результаты только в случае
внутрипузырной терапии поверхностного рака
мочевого пузыря. Считается, что БЦЖ прежде все-
го активирует макрофаги, делая их более эффек-
тивными киллерами вместе с лимфоидными клет-
ками в эфферентной части иммунного ответа.
Сходными неспецифическими иммуностимули-
рующими свойствами, возможно, обладают липид-
ные экстракты из БЦЖ (например, метанолэкст-
рагируемый осадок), а также нежизнеспособные
препараты Corynebacterium parvuin. Химически
идентифицированное производное клеточной
стенки БЦЖ — [Бу518]мурамоилдипептид — раз-
решен в Японии в качестве средства для стимуля-
ции восстановления костного мозга после химио-
терапии рака. Эти препараты стимулируют выс-
вобождение макрофагами различных цитокинов,
включая ИЛ-1, колониестимулирующие факторы
и TNF. Показано, что TNF высвобождается в кровь
животных, получавших БЦЖ, после провокации
эндотоксином. TNF рассматривают как важный
медиатор гипотензивной реакции, наблюдаемой у
пациентов с эндотоксическим шоком, обусловлен-
ным грамотрицательной бактериемией.
Иммунологические реакции
на препараты
и лекарственная аллергия
В этой части главы обсуждаются основные им-
мунные механизмы и способы их подавления или
стимуляции с помощью лекарственных средств.
Препараты могут активировать иммунную систе-
му в нежелательном направлении, что расценива-
ется как побочные реакции организма на лекар-
ственные средства. Эти реакции, как правило, клас-
сифицируются как “лекарственная аллергия”. В са-
мом деле, многие из нежелательных эффектов на
прием таких препаратов, как пенициллин, йодиды,
фенитоин и сульфаниламиды,— аллергические по
своей природе. Они проявляются в виде кожных
высыпаний, отека, анафилактических реакций, ли-
хорадки и эозинофилии. Механизм, лежащий в ос-
нове аллергической сенсибилизации к препаратам,
прояснился после открытия иммуноглобулинов
класса Е и понимания сущности процессасенсити-
16. Заказ 3252
482
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
зации и активации базофилов прови и тканевых
тучных клеток.
Реакции на лекарственные препараты, опосре-
дуемые иммунными процессами, могут иметь раз-
личные механизмы. Выделяют 4 основные типа ги-
перчувствительности, которые могут вызывать ал-
лергию на лекарства.
1тип. IgE-опосредуемые острые аллергические
реакции на укусы, пыльцу и препараты: анафилак-
сия, крапивница и сосудистый отек. IgE фиксиро-
ван на тканевых тучных клетках и базофилах
крови.
II тип. Комплементзависимые аллергические
реакции, опосредуемые IgG или IgM. Антитела
фиксируются на циркулирующих кровяных клет-
ках, подлежащих комплементзависимому лизису.
III тип. Реакции на препараты, примером кото-
рых может служить сывороточная болезнь. В ее раз-
витии участвуют иммунные комплексы, содержа-
щие IgG. Она является по существу мультисистем -
ным комплементзависимым васкулитом.
IV тип. Опосредуемая иммунными клетками ал-
лергия, которая служит механизмом развития ал-
лергического контактного дерматита при местном
применении препарата.
Иногда различные типы гиперчувствительнос-
ти могут присутствовать одновременно. Некоторые
побочные реакции на препараты могут быть оши-
бочно классифицированы как аллергические или
иммунные, тогда как в действительности они явля-
ются генетическими нарушениями или идиосинк-
разией и не регулируются иммунными механизма-
ми (например, гемолиз при применении примахи-
на в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидроге-
назы или апластическая анемия при применении
хлорамфеникола).
Лекарственная аллергия
немедленного типа (тип I)
Механизмы иммунной активации, которые дей-
ствуют при лекарственной аллергии, сходны с нор-
мальным гуморальным ответом человека на чуже-
родные макромолекулы. Эти механизмы можно
рассматривать в рамках теоретической схемы, ко-
торая описывает афферентную дугу иммунного
ответа (рис. 57-6) и эфферентную дугу, включаю-
щую фармакологические медиаторы аллергии
(рис. 57-7). Ландштейнер и его сотрудники впер-
вые продемонстрировали, что животных можно
сенситизировать к таким простым химическим со-
единениям, как пикриновая кислота (гаптен), если
вещество связывается с белком-переносчиком.
Свободный препарат
8 Переносчик
(например, альбумин)
Комплекс
препарат-
переносчик
Предшественник
атопических (IgE)
антителообразующих
клеток ।
Макрофаг
Т-хелпер (СД4+)
Фиксация 1дЕ-антител
на тучных клетках и
базофилах крови
ип . Блокирующее
действие
активация " ни30на
Митоз
Атопические
Клетки, продуцирующие |дЕ-антитела
1дЕ-антитела
Рис. 57-6. Индукция IgE-зависимой аллергической чувствительности к препаратам и другим аллергенам
Глава 57. Иммунофармакология
483
Связывание аллергене со специфическим
IgE-антителом на поверхности тучной клетки
вызыввет высвобождение медиаторов
Дегрануляция
и высвобождение
медиаторов
Гистамин, кинины,
лейкотриены (SRS),
простагландины,
серотонин,тромбоцит-
акгивирующий фактор
• • *
Частично блокирующее действие
антигистаминных средств
Гладкая мышца
и другие органы-мишени
Чвстично блокирующее действие
изопротеренола, теофиллине,
адреналина и кромолина
Рис. 57-7. Реакция IgE-чувствительной клетки на последующий контакт с аллергеном
В таком связывании могут принимать участие бел-
ки-переносчики нормальных тканей или крови.
Последующий иммунный ответ будет специфичес-
ким для гаптена, хотя для иммунного узнавания и
необходима связь с белком. Удивительно, что узна-
вание белка-переносчика генетически детермини-
ровано, даже если организм продуцирует антите-
ло против него. Когда гаптеном является лекар-
ственный препарат, на него часто реагируют ан-
тителообразующие клетки, относящиеся к предше-
ственникам клеток-продуцентов антител класса
IgE. IgE-специфический иммунный ответ очень
зависим от Т-хелперов, которые секретируют
ИЛ-4 и ускоряют дифференциацию В-клеток в
IgE-образующие клетки. Т-супрессоры секретиру-
ют ИФН-у, который может блокировать этот про-
цесс и подавлять иммунный ответ. В норме уро-
вень IgE является самым низким из всех иммуно-
глобулинов (< 1 мкг/мл), но в случае аллергии он
может возрасти в 10 раз и более. Антитела IgE об-
ладают интересным свойством фиксироваться на
базофилах крови и тучных клетках тканей и явля-
ются кожносенситизирующими (или атопически-
ми) антителами.
Фиксация IgE на высокоаффинных Fc-рецепто-
рах (Fc£R) базофилов крови или их тканевом экви-
валенте (тучных клетках) определяет стадию ост-
рой аллергической реакции. Среди мест распреде-
ления тучных клеток и IgE-сенсибилизации наибо-
лее важными являются кожа, легкие и желудочно-
кишечный тракт. Когда провоцирующий препарат
снова вводится в организм, комплексы IgE-FceR на
поверхности сенситизированных базофильных лей-
коцитов и тучных клеток связываются с антиген-
ной формой препарата (рис. 57-7). В результате,
когда молекулы IgE на двух соседних FceR образу-
ют мост при связывании специфического антиге-
на, происходит стимуляция и высвобождение ме-
диаторов (например, гистамина, лейкотриенов; см.
главы 16 и 18) из гранул. Высвобождение медиато-
ров опосредуется падением содержания цАМФ в
тучной клетке. Считают, что многие препараты, ко-
торые блокируют дегрануляцию тучных клеток
(например, катехоламины, кортикостероиды, тео-
филлин), воздействуют на различные этапы синте-
за или распада цАМФ. Высвобождение гистамина
может сопровождаться выявлением других вазоак-
тивных вешеств, в частности цитокинов. Эти меди-
аторы вызывают немедленные реакции со стороны
кожи и гладких мышц, что приводит к поврежде-
нию ткани и развитию воспаления. В случае воз-
никновения ларингоспазма, бронхоспазма или ги-
потензии пациентам может грозить смертельная
опасность.
484
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
Фармакотерапия немедленной аллергии
Возможную индивидуальную чувствительность
к лекарственным средствам можно проверить при
помощи простой скарификационной пробы, то есть
нанести очень разбавленный раствор препарата на
кожу и сделать царапину кончиком иглы. Если име-
ется аллергия, часто немедленно образуется вол-
дырь и воспалительная гиперемия. Однако во мно-
гих случаях кожный тест может быть отрицатель-
ным, несмотря на высокую гиперчувствительность
к гаптену или продуктам метаболизма препарата.
Отрицательный результат будет получен и в слу-
чаях, когда антитела относятся к другому классу (не
IgE).
Препараты, модифицирующие аллергические
реакции, действуют на различные звенья цепи со-
бытий. Преднизон, который часто применяется при
тяжелых аллергических реакциях, является имму-
нодепрессантом и, возможно, подавляет пролифе-
рацию клонов, продуцирующих IgE, и ингибирует
продукцию ИЛ-4 Т-хелперами во время иммунно-
го ответа. В эфферентной дуге аллергической ре-
акции изопротеренол, адреналин и теофиллин
уменьшают высвобождение медиаторов из тучных
клеток и базофилов и вызывают бронходилатацию,
в то время как антигистаминные препараты полно-
стью ингибируют гистамин, который в противном
случае мог бы вызвать бронхоспазм и увеличить
проницаемость капилляров в органах-мишенях.
Кортикостероиды могут также уменьшать повреж-
дения и отек в воспаленной ткани, “разблокируя”
P-заблокированные клетки и облегчая действие ка-
техоламинов в клетках, которые могли стать реф-
рактерными к адреналину и изопротеренолу. Не-
которые препараты, эффекты которых направлены
на подавление синтеза лейкотриенов, сейчас про-
ходят клинические испытания на предмет эффек-
тивности в лечении острой аллергии и воспалитель-
ных заболеваний. Считают, что применяемый в те-
рапии аллергической астмы кромолин-натрий по-
давляет высвобождение медиаторов анафилаксии
после взаимодействия антигена и антитела (гла-
ва 19, том 1). Однако механизм его действия все еще
не понятен до конца. Антигистаминный препарат
кетотифен, используемый для профилактики раз-
личных аллергических заболеваний, по-видимому,
обладает и другими механизмами, не зависимыми
от его антигистаминных свойств, связанными с вли-
янием на эозинофилы.
Десенсибилизация
при гиперчувствительности
к лекарственным средствам
В случае угрожающего жизни заболевания при
отсутствии альтернативных средств должны при-
меняться определенные препараты (например, пе-
нициллин), даже при наличии известной аллерги-
ческой чувствительности. В таких случаях иногда
можно добиться десенсибилизации, начиная лече-
ние с небольших доз препарата и градуально уве-
личивая их в течение часов или дней до достиже-
ния полного терапевтического уровня. Это риско-
ванное лечение, и нужно быть всегда готовым к ку-
пированию острого анафилактического шока. Этот
вид десенсибилизации отличается от иммуносуп-
рессии тем, что иммунный механизм часто бывает
стимулирован и его реактивность только предпо-
ложительно уменьшается, в то время как лечение
продолжается. С внедрением цефалоспоринов и
других антибиотиков необходимость проведения
такой десенсибилизации к пенициллину существен-
но уменьшилась.
Механизм десенсибилизации при гиперчувстви-
тельности к лекарственным средствам сложен и не
совсем понятен. Она может происходить благода-
ря постепенному истощению тучных клеток и ба-
зофилов или вследствие избытка антигенов, кото-
рые при определенных обстоятельствах блокируют
высвобождение медиатора. В некоторых случаях
аллергическая десенсибилизация достигается с по-
мощью стимуляции конкурирующих клонов кле-
ток, которые продуцируют “блокирующие” антите-
ла, часто относящиеся к классам IgG или IgA. Кро-
ме того, может происходить активация синтеза спе-
цифических Т-супрессоров.
Аутоиммунные реакции (тип II)
на лекарственные препараты
Лекарственные препараты могут вызвать опре-
деленные аутоиммунные синдромы. Примерами
этого феномена являются развитие системной крас-
ной волчанки после введения гидралазина или те-
рапии прокаинамидом; “волчаночного гепатита”
вследствие чувствительности к слабительным сред-
ствам; аутоиммунной гемолитической анемии в ре-
зультате введения метилдопы; тромбоцитопеничес-
кой пурпуры как побочного эффекта терапии хини-
Глава 57. Иммунофармакология
485
дином и агранулоцитозовпод действием различных
препаратов. При этих аутоиммунных состояниях,
вызванных лекарствами, выявляются антитела к
тканевым компонентам или препаратам. Считает-
ся, что во многих случаях иммунные механизмы
вовлечены в патогенез так называемой идиопати-
ческой тромбоцитопенической пурпуры, хотя выя-
вить специфические антитела очень сложно. Иног-
да случайными участниками иммунологической
реакции на препараты становятся тромбоциты или
гранулоциты, что приводит к их гибели или акти-
вации с помощью комплекса антиген-антитело или
к их разрушению ретикулоэндотелиальной систе-
мой, провоцируя развитие “идиопатической” тром-
боцитопенической пурпуры или агранулоцитоза.
К счастью, аутоиммунные реакции на лекарства
обычно затихают в пределах нескольких месяцев
после отмены вызвавшего их препарата. Иммуно-
супрессивная терапия применяется только в случае
очень тяжелой аутоиммунной реакции.
Сывороточная болезнь
и васкулиты (тип III)
Сывороточная болезнь является более вероят-
ной реакцией на введение препарата, чем немедлен-
ный анафилактический ответ. Клинические прояв-
ления сывороточной болезни включают кожные
высыпания по типу крапивницы, артралгии или
артриты, лимфоаденопатию и лихорадку. Их про-
должительность обычно составляет 6-12 дней и,
как правило, после прекращения приема препарата
они сразу исчезают. Хотя IgE могут играть некото-
рую роль в развитии заболевания, но в основном в
реакцию вовлечены комплементсвязываюЩие ан-
титела классов IgM или IgG. Для лечения тяжелых
реакций на препараты в виде сывороточной болез-
ни применяют кортикостероиды.
Лекарственные средства также могут вызвать
иммунные васкулиты. Сульфаниламиды, пеницил-
лин, тиоурацил, противосудорожные средства и
йодиды провоцируют гиперчувствительные анги-
иты. При гиперчувствительности к препаратам вто-
рично может возникать полиморфная эритема,
представляющая собой умеренный кожный васку-
лит. Синдром Стивенса-Джонсона (полиморфная
эритема, артрит, нефрит, нарушения центральной
нервной системы и миокардит), вероятно, относит-
ся к наиболее тяжелым формам этого типа гипер-
чувствительности. Появление синдрома часто свя-
зано с терапией сульфаниламидами.
Клиническое определение
иммунологических реакций
на лекарственные средства
Ввиду многочисленности лекарств, вводимых
госпитализированным больным, не всегда легко
определить, какое из них вызывает аллергический
или иммунный синдром лекарственной чувстви-
тельности. При записи истории болезни необходим
тщательный опрос каждого пациента о возможной
чувствительности к лекарствам в анамнезе, так как
ошибки и упущения могут быть опасны. Почти во
всех случаях, когда быстро определяется “винов-
ный” препарат, его прием прекращают. Если требу-
ется применение альтернативного средства (напри-
мер, антибиотика), во избежание реакций перекре-
стной чувствительности выбирают лекарство из
другого класса препаратов. Так как некоторые ши-
рокораспространенные лекарства типа пеницилли-
на являются наиболее обычными аллергенами, при
сборе анамнеза следует всегда задавать вопрос о
чувствительности к пенициллину. В сомнительных
случаях для подтверждения лекарственной аллер-
гии может быть очень полезен кожный тест. Он зна-
чительно менее опасен, чем терапевтическое испы-
тание, и обычно показан, когда имеется неясный ал-
лергический анамнез и веские клинические пока-
зания для лечения данным препаратом. Альтерна-
тивой широко применяющемуся кожному тесту
является один из видов радиоиммунного исследо-
вания — радиоаллергосорбентный тест.
Предупреждения об известной гиперчувстви-
тельности пациента должны быть четко отражены
в записях истории болезни пациента или в клини-
ческой карте. При подозрении на непереносимость
препарата должна быть проведена оценка анафи-
лактического потенциала пациента, поскольку по-
здние высыпания несут иной прогноз, чем крапив-
ница или сосудистый отек. При однажды выявлен-
ной лекарственной аллергии соответствующая ин-
формация должна быть передана пациенту в яс-
ной форме для предотвращения повторных ослож-
нений в будущем, когда реакции на этот препарат
могут быть более серьезными. В случае установлен-
ной тяжелой формы лекарственной чувствительно-
сти к распространенным препаратам пациенту не-
486
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства
обходимо посоветовать иметь при себе сообщаю-
щую об этом справку, для того чтобы уменьшить
шанс применения этого препарата в неотложных си-
туациях, например после несчастного случая.
Препараты*
Азатиоприн (Имуран)
Перорально: таблетки по 50 мг
Парентерально: 100 мг/мл для инъекций
(флаконы по 20 мл)
Циклофосфамид (Цитоксан, Неосар)
Перорально: таблетки по 25,50 мг
Парентерально: порошок для растворения
(флаконы по 100, 200, 500 мг и 1,2 г)
для инъекций
Циклоспорин (Сандиммун)
Перорально: капсулы по 25,50 мг;
раствор 100 мг/мл
Парентерально: 50 мг/мл для в/в введения
Интерферон £-1Ь (Бетасерон)
Парентерально: флаконы по 0.3 мг
для п/к инъекций
Лимфоцитарный иммуноглобулин (Атгам)
Парентерально: 50 мг/мл для инъекций
(в ампулах по 5 мл)
Муромонаб-СИЗ [ОКТЗ] (Ортоклон ОКТЗ)
Парентерально: ампулы по 5 мг/ 5 мл
для инъекций
КЬ0(П)-иммуноглобулин микродоза
(HypRho-DMini-Dose, MIC Rh0GAM,
Мини Гамулин Rh)
Парентерально: флаконы с разовой дозой
и микродозой
Такролим [FK 506] (Програф)
Перорально: капсулы по 1.5 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Избранная литература
Banchereau J., Rousset F. Human В lymphocytes:
Phenotype, proliferation and differentiation. Adv.
Immunol. 1992; 52:125.
Blaese R. M. Development of gene therapy for immuno-
deficiency: Adenosine deaminase deficiency.
Pediatr. Res. 1993; 33 (Suppl.): S49.
Ferrara J. L. M., Deeg H. J. Graft-versus-host disease.
N. Engl. J. Med. 1991; 324:667.
Foon K. A. Biological response modifiers: The new
immunotherapy. Cancer Res. 1989; 319:146.
Gresser I. (ed.). Interferon. Academic Press, 1981.
Rieder M. J. Immunopharmacology and adverse drug
reactions. J. Clin. Pharmacol. 1993; 33:316.
Samuelsson B. et al. Leukotrienes and slow reacting
substance of anaphylaxis (SRS-A). Allergy, 1980;
35: 375.
Schindler R. (ed.). Cyclosporin in Autoimmune Diseases.
Springer Verlag, 1985.
Schreiber S. L., Crabtree G. R. The mechanism of action
of cyclosporin A and FK 506. Immunol. Today,
1992; 13:136.
Sigal N. H., Dumont F. J. Cyclosporin A, FK-506, and
rapamycin: Pharmacologic probes of lymphocyte
signal transduction. Annu. Rev. Immunol. 1992;
10:519.
Starzl T. E., Makowka L., Todo S. (eds). FK 506:
A potential breakthrough in immunosupression.
Transplant. Proc. 1987; 19 (Suppl. 6): 3.
Stites D. P., Terr A. I. (eds). Basic & Clinical Immuno-
logy, 7th ed. Appleton & Lange, 1991.
Vietta E. S., Thorpe P. E., Uhr J. W. Immunotoxins:
Magic bullets or misguided missiles? Immunol.
Today, 1993; 14:252.
• Несколько препаратов интерлейкина и других монокло-
нальных антител являются “препаратами-сиротами”. Лекар-
ственные средства, обсуждаемые в этой главе и не приве-
денные здесь, можно найти в других главах (см. Указатель).
Раздел IX.
Токсикология________________________
Введение в токсикологию:
профессиональная токсикология 58
и токсикология окружающей среды
.. ... .. ..— ........• .... - . . . -
Габриель Л. Плаа
Человечество живет в окружении химических
веществ. Подсчитано, что более чем 60 000 хими-
ческих соединений находится в постоянном упот-
реблении и примерно 500 новых веществ ежегодно
поступают на коммерческий рынок. Технический
прогресс сопровождается загрязнением окружаю-
щей среды. Индустриализация и образование круп-
ных урбанистических центров приводят к загряз-
нению воздуха, воды и почвы. Основные причины
этого связаны с производством и потреблением
энергии, изготовлением и использованием промыш-
ленных химикатов и с интенсификацией сельско-
хозяйственной деятельности.
Токсикология и ее подразделы
Токсикология изучает вредные воздействия хи-
мических и физических агентов на все живые сис-
темы. В биомедицинской области токсикология из-
начально занимается исследованием нежелатель-
ных эффектов лекарств или других веществ у че-
ловека, а также оценкой безопасности или риска,
связанных с их применением.
Профессиональная токсикология
Профессиональная токсикология имеет дело с
химическими веществами, встречающимися в
промышленности. Работники могут подвергаться
действию этих средств во время синтеза, производ-
ства или упаковки этих веществ или при их ис-
пользовании в процессе работы. Сельскохозяй-
ственные рабочие могут подвергнуться вредному
воздействию пестицидов во время обработки по-
лей. Основная задача профессиональной токсико-
логии состоит в идентификации потенциально
опасных химических соединений, определении
условий для безопасного их применения и предуп-
реждении их поступления в организм в угрожаю-
щих здоровью количествах. Разработаны инструк-
ции, устанавливающие безопасные концентрации
для многих химических веществ в окружающем ра-
бочее место воздухе. The American Conference of
Govermental Industrial Hygienists периодически
подготавливает списки рекомендуемых предель-
но допустимых концентраций (ПДК) почти для
600 таких веществ (Lu, 1991). Три различных ка-
тегории концентраций в воздухе (выраженные в
частях на миллион [ч/млн] или в миллиграммах
на метр кубический [ мг/м3 ]) были разработаны,
чтобы охватить различные условия вредных воз-
действий: 1) среднесменная величина ПДК в воз-
духе рабочей зоны (threshold limit value-time-
weighted average, TLV-TWA) — концентрация,
рассчитанная для 8-часового рабочего дня или
40-часовой рабочей недели, во время которых ра-
ботник может подвергаться воздействию без вред-
ных для него последствий; 2) ПДК для коротких
488
Раздел IX. Токсикология
интервалов времени (threshold limit value-short-
term exposure limit, TLV-STEL), то есть макси-
мальная концентрация (значение более высокое,
чем TLV-TWA), которая не должна превышаться
в любое время в течение не более чем 15-минут-
ной экспозиции; 3) максимальная ПДК (threshold
limit value-ceiling, TLV-C) — концентрация, кото-
рая никогда не должна превышаться. Эти инструк-
ции пересматриваются при поступлении новой ин-
формации о химических веществах.
Токсикология окружающей среды
Токсикология окружающей среды имеет дело с
потенциально вредными влияниями химических
веществ, присутствующих в качестве загрязнителей
внешней среды, на биологические объекты. Термин
“внешняя среда” включает все окружение индиви-
дуального организма, но особенно воздух, почву и
воду. “Загрязнители” — это вещества, которые на-
ходятся в окружающей среде, по крайней мере час-
тично как результат деятельности человека, и кото-
рые оказывают вредное воздействие на организмы.
Хотя человек считается особо важным видом-ми-
шенью, другие наземные и водные виды животных
также важны как потенциальные биологические
мишени.
Загрязнение воздуха является результатом ин-
дустриализации, технологического развития и ур-
банизации. Люди также могут подвергаться воздей-
ствию химикатов, применяемых в сельском хозяй-
стве в качестве пестицидов или используемых в
производстве продуктов питания, в которых они
присутствуют в следовых количествах или в виде
ингредиентов. The Food and Agriculture Organiza-
tion и the Word Health Organization (FAO/WHO)
Joint Expert Commission on Food Additives внедри-
ли термин допустимое суточное поглощение
(acceptable daily intake - ADI) для обозначения
“суточного объема поглощения химического веще-
ства, который на основании всех известных на дан-
ный момент фактов считают не представляющим
ощутимого риска в течение всей жизни” (Lu, 1991).
После оценки имеющихся научных данных
FAO/WHO периодически публикуют значения
ADI (выраженные в миллиграммах на килограмм
массы тела на 1 сутки) для многих пестицидов и
пищевых добавок, которые могут входить в пище-
вую цепь человека. Эти инструкции пересматрива-
ются при поступлении новой информации.
Экологическая токсикология
Экотоксикология как научная дисциплина сфор-
мировалась относительно недавно и является час-
тью токсикологии окружающей среды. Она занима-
ется токсическими эффектами химических и
физических агентов на организмы, особенно на по-
пуляции и сообщества в пределах определенной эко-
системы. Экотоксикология изучаеттрансформацию
химических соединений и их взаимодействия с ок-
ружающей средой. Традиционная токсикология
изучает токсические эффекты на индивидуальные
организмы; экотоксикология имеет дело с влияния-
ми на популяции живых организмов или на экосис-
темы (Truhaut, 1977). Возможно, что внешнее собы-
тие, оказавшее тяжелое воздействие на одиночные
организмы, не окажет существенного воздействия на
популяции или экосистему. Таким образом, терми-
ны “токсикология окружающей среды” и “экотокси-
кология” не являются взаимозаменяемыми.
Токсикологические термины
и определения
Токсичность, опасность и риск
Токсичность — это способность химического
средства вызывать повреждение. Это качественный
термин. Разовьются или нет эти повреждения за-
висит от количества абсорбированного химическо-
го вещества (тяжести воздействия дозы). С другой
стороны, опасность — это вероятность того, что
повреждение произойдет в данной ситуации или ус-
ловиях-, в первую очередь рассматриваются условия
применения и попадания под воздействие. Для
оценки опасности необходимо знать как присущую
веществу токсичность (качественный аспект), так
и количество вещества, воздействию которого мо-
жет подвергнуться биологический объект (количе-
ственный аспект). Люди могут безопасно исполь-
зовать потенциально токсичные вещества при со-
блюдении условий, необходимых для минимизации
непосредственного контакта с ними. Присутствие
потенциально токсичных веществ на рабочем мес-
те или в окружающей среде необязательно означа-
ет, что существует опасная ситуация.
Риск определяется как ожидаемая частота
встречаемости нежелательных эффектов, возни-
кающих после действия химического или физичес-
кого агента. Оценка риска осуществляется с помо-
Глава 58. Введение в токсикологию: профессиональная токсикология и токсикология окружающей среды
489
щью данных доза-эффект и экстраполяции наблю-
даемой зависимости на ожидаемые реакции от ре-
ально воздействовавших доз. Качество и стабиль-
ность биологических данных, используемых для
такой оценки, являются основным лимитирующим
фактором. Был разработан ряд математических мо-
делей, и они часто применяются для расчета рис-
ка, например, канцерогенности (Ecobichon, 1992);
они также могут применяться для оценки риска,
связанного с другими видами токсического дей-
ствия.
Пути вредного воздействия
Способ поступления химических веществ в
организм различен при неодинаковых ситуациях
воздействия. В промышленных условиях основной
путь попадания химического вещества в орга-
низм — ингаляционный. Трансдермальный путь
также является важным, а вероятность энтераль-
ного пути минимальна. Следовательно, меры пре-
дупреждения интоксикаций, в основном, направ-
лены на уменьшение поглощения веществ при ды-
хании или при местном контакте. Атмосферные
загрязнители попадают в организм при дыхании,
в то время как воздействие соединений, находя-
щихся в воде и почве, происходит энтеральным
путем.
Продолжительность
вредного воздействия
Токсические реакции могут различаться каче-
ственно в зависимости от продолжительности
вредного воздействия. Разовое воздействие или
многократное токсическое воздействие в течение
1 или 2 дней представляет собой острое токсичес-
кое воздействие. Многократные воздействия в те-
чение продолжительного времени являются хро-
ническим токсическим воздействием. В профес-
сиональных условиях труда человек может подвер-
гаться как острому (например, случайный выброс),
так и хроническому (постоянная работа с химичес-
кими веществами) вредному воздействию, хотя с
большей вероятностью люди могут подвергаться
хроническим вредным воздействиям химических
веществ из окружающей среды (например, загряз-
нения грунтовых вод). Принимаются во внимание
возможные последствия контакта с малыми кон-
центрациями химикатов в течение длительного
периода времени; этот тип хронического воздей-
ствия называется низкоуровневое продолжитель-
ное воздействие. Токсический эффект после ост-
рого воздействия может наступить сразу, а может
выявляться через различные промежутки времени;
последний феномен называется поздняя (отсро-
ченная) токсичность. При хроническом воздей-
ствии токсический эффект может не проявляться
в течение нескольких месяцев (и даже лет). Вред-
ный эффект, являющийся результатом острого
или хронического воздействия химического веще-
ства, может быть обратимым и необратимым. От-
носительная обратимость токсического эффекта
зависит в том числе и от способности пораженно-
го органа к восстановлению.
Присутствие смесей
Обычно люди контактируют одновременно или
последовательно с несколькими (или многими) хи-
мическими веществами. Это осложняет оценку по-
тенциально опасных ситуаций, встречающихся на
рабочем месте или в окружающей среде. Результи-
рующий биологический эффект комбинированно-
го воздействия нескольких средств может быть оха-
рактеризован, как добавочный (аддитивный),
сверхдобавочный (синергитический) или субдо-
бавочный (антагонистический). Существует и дру-
гой тип взаимодействия — потенциация (особая
форма синергизма). В случае потенциации одно из
двух веществ не дает токсического эффекта само по
себе (или эффект минимален), но при одновремен-
ном воздействии двух средств эффект активного
вещества усиливается. Все эти типы воздействия
наблюдаются и у человека. При отсутствии проти-
воположных данных обычно считается, что токси-
ческие эффекты химических веществ в смеси явля-
ются аддитивными.
Данные о влиянии
внешней среды
Известны определенные химические и физичес-
кие характеристики, важные для оценки потенци-
альной опасности токсических веществ, присут-
ствующих в окружающей среде. Кроме информа-
ции относительно воздействия на различные орга-
низмы, для предвидения эффекта загрязнения
внешней среды необходимы первичные знания о
490
Раздел IX. Токсикология
следующих свойствах веществ: способность к рас-
паду; их распространяемость (распределение) в
воздухе, воде и почве; происходит или нет биоак-
кумуляция; и их перемещение и бионакопление в
процессе перемещения по пищевым цепям. Хими-
ческие вещества, которые плохо распадаются (абио-
тическим или биометаболическим путем), сохраня-
ются в окружающей среде и, таким образом, могут
накапливаться. Липофильные вещества имеют тен-
денцию биоаккумулировать в жировой ткани орга-
низма. Когда токсичное вещество внедряется в пи-
щевую цепь, может происходить его биоконцентра-
ция, когда один биологический вид питается дру-
гим и концентрирует в себе химическое вещество.
Загрязнители, которые наиболее широко распрос-
транены в окружающей среде, плохо распадаются,
относительно подвижны в воздухе, воде и почве,
биоаккумулируют, а также обладают способностью
к биоконцентрации. Были сделаны попытки оце-
нить у человека потенциал биоаккумуляции орга-
нических химикатов, обнаруживаемых в окружаю-
щей среде (Geyer, 1986).
В экотоксикологии имеется 3 взаимодейству-
ющих компонента: токсичное вещество, окружаю-
щая среда и организмы (сообщества, популяции и
экосистемы). Экотоксикологические исследова-
ния имеют целью определение распространения и
способов попадания токсичных веществ в нежи-
вую окружающую среду, включая распределение
и превращения; поступления и превращения ток-
сичных веществ в биосфере; качественных и коли-
чественных токсических последствий для экоси-
стемы.
Специфические
химические вещества
Загрязнители воздуха
Насчитывают 5 основных веществ, на которые
приходится 98 % всех загрязнителей воздуха
(Amdur, 1991): монооксид углерода (примерно
52 %), оксиды серы (примерно 18 %), углеводоро-
ды (примерно 12 %), твердые частицы (примерно
10 %) и оксиды азота (примерно 6 %). Источника-
ми этих химических веществ являются: транспорт,
промышленность, производство электроэнергии,
отопление и свалки отходов. Значительного про-
гресса достигло наше понимание химии загрязне-
ния воздуха вследствие урбанизации (Seinfeld,
1989). “Восстановительный тип” загрязнения (сер-
нистым диоксидом и дымом вследствие неполного
сгорания угля) вызывает острые токсические эф-
фекты, особенно у пожилых людей и у лиц, пред-
расположенных к сердечным и респираторным за-
болеваниям. Группа эффектов, отличающихся от
тяжелого раздражения глаз, является менее выра-
женной в случае “окислительного или фотохими-
ческого типа” загрязнения (углеводороды, оксиды
азота и фотохимические окислители). Загрязнение
окружающего воздуха относится к факторам, вно-
сящим свой вклад в развитие бронхитов, бронхооб-
структивных заболеваний, эмфиземы легких, брон-
хиальной астмы и рака легких (Sarnet, 1991).
1. ОКСИД УГЛЕРОДА
(МОНООКСИД УГЛЕРОДА)
Оксид углерода (СО) — это газ без цвета, вкуса
и запаха, не вызывающий раздражения, являющий-
ся продуктом неполного сгорания. Средняя концен-
трация СО в атмосфере составляет 0.1 ppm (ч/млн);
при интенсивных транспортных потоках она может
превысить 100 ч/млн. Значения предельно допус-
тимых концентраций (TLV-TWA и TLV-STEL)
представлены в табл. 58-1.
ТАБЛИЦА 58-1. Значения предельно допустимых
концентраций (TLV) некоторых
обычных загрязнителей воздуха
и растворителей.
(Н.О. — не определено)
Вещество TLV (ppm) ч/млн
TWA1 STEL’
Бензол 10 Н.О.
Оксид углерода 25 Н.О.
Тетрахлорид углерода 5 Н.О.
Хлороформ 10 Н.О.
Диоксид азота 3 5
Озон 0.1 Н.О.
Диоксид серы 2 5
Тетрахлорэтилен 50 200
Толуол 50 Н.О.
1,1,1-Трихлорэтан 350 450
Трихлорэтилен 50 200
'Пояснения в тексте.
Глава 58. Введение в токсикологию: профессиональная токсикология и токсикология окружающей среды
491
Механизм действия
СО обратимо соединяется с кислородсвязыва-
ющими участками гемоглобина и обладает аффи-
нитетом к гемоглобину в 220 раз большим, чем кис-
лород. Образовавшийся продукт, карбоксигемогло-
бин, не может переносить кислород. Более того,
присутствие карбоксигемоглобина уменьшает дис-
социацию кислорода от оставшегося оксигемогло-
бина, что уменьшает транспорт кислорода в ткани.
Сильнее всех при этом страдают головной мозг и
сердце. У здоровых некурящих взрослых уровень
карбоксигемоглобина в крови составляет менее
1 %; этот уровень соответствует эндогенному об-
разованию СО при катаболизме гема. У курящих
лиц содержание карбоксигемоглобина достигает 5-
10 % в зависимости от характера курения. У лиц,
находящихся в атмосфере, содержащей 0.1 % СО
(1000 ч/млн), уровень карбоксигемоглобина может
достигнуть 50 %.
Клинические проявления интоксикации
Основными признаками интоксикации СО яв-
ляются гипоксия и развитие симптомов в такой
последовательности: 1) психомоторные наруше-
ния; 2) головная боль и чувство сдавления в ви-
сочной области; 3) спутанность сознания и сни-
жение остроты зрения; 4) тахикардия, тахипноэ,
обморок и кома; 5) глубокая кома, судороги, шок
и остановка дыхания. Индивидуальная вариабель-
ность реакций при конкретной концентрации кар-
боксигемоглобина довольно высока. При уровне
карбоксигемоглобина ниже 15 % редко возника-
ют симптомы отравления; коллаптоидное состоя-
ние и обмороки могут наблюдаться при концент-
рации примерно 40 %; а при концентрации карбок-
сигемоглобина выше 60 % может быть смертель-
ный исход. Продолжительная гипоксия и бессоз-
нательное постгипоксическое состояние сопро-
вождаются развитием остаточных необратимых
поражений головного мозга и миокарда. Клиничес-
кие проявления усиливаются при тяжелой рабо-
те, значительном подъеме над уровнем моря и при
высокой температуре окружающей среды. Счита-
ют, что наличие сердечно-сосудистого заболева-
ния увеличивает риск, связанный с действием СО
(Folinsbee, 1992).
Хотя интоксикацию СО обычно рассматривают
как проявление острой токсичности, существуют
свидетельства того, что хроническое воздействие
низких концентраций СО может привести к неже-
лательным эффектам, включая развитие атероскле-
роза коронарных артерий у курящих. Однако убе-
дительные экспериментальные доказательства от-
сутствуют (Реппу, 1991). Плод человека может ока-
заться высокочувствительным к воздействию СО.
Лечение
При острой интоксикации в первую очередь
нужно вынести больного из зараженной атмосфе-
ры и поддерживать функцию дыхания, сопровож-
дая эти мероприятия введением кислорода — спе-
цифического антагониста СО. При давлении воз-
духа 1 атм время полувыведения СО составляет
приблизительно 320 мин; при вдыхании 100 % кис-
лорода время полувыведения — приблизительно
80 мин; при проведении оксигенобаротерапии (2-
3 атм) время полувыведения СО уменьшается до
20 мин.
2. ДИОКСИД СЕРЫ
Диоксид серы (SO2) — это бесцветный, вызыва-
ющий раздражение слизистых оболочек газ, обра-
зующийся, главным образом, при горении серосо-
держащего ископаемого топлива (угля, нефти).
Значения TLV-TWA и TLV-STEL представлены в
табл. 58-1.
Механизм действия
При контакте с водой SO2 образует сернистую
кислоту, которая вызывает сильное раздражение
глаз, слизистых оболочек и кожи. Подсчитано, что
приблизительно 90 % вдыхаемого SO2 всасывается
в верхних дыхательных путях, основном месте дей-
ствия. S О2 вызывает спазм бронхов; изменяет тонус
гладких мышц и, по-видимому, в эти реакции вовле-
чены парасимпатические рефлексы (глава 19). Воз-
действие SO2 в концентрации 5 ч/млн в течение
10 минут приводит к затруднению дыхания у боль-
шинствалюдей. Показано, что воздействие в концен-
трации 5-10 ч/млн вызываеттяжелый бронхоспазм;
10-20 % здорового молодого взрослого населения
реагируют даже на меньшие концентрации. Извес-
тен феномен адаптации к раздражающим концент-
рациям SO2. Астматики особенно чувствительны к
действию SO2 (Amdur, 1991; Folinsbee, 1992).
492
Раздел IX. Токсикология
Клинические проявления интоксикации
и лечение
Признаки и симптомы интоксикации включают
раздражение слизистых оболочек глаз, носа, горта-
ни и рефлекторный бронхоспазм. В случае тяжело-
го воздействия наблюдается отсроченное развитие
отека легких. Кумулятивные эффекты хроническо-
го воздействия низких концентраций SO2 слабо вы-
ражены. Однако хроническое воздействие ухудша-
ет течение хронических сердечно-легочных заболе-
ваний (Ellenhorn, 1988). Специфического лечения
отравлений SO2 не существует, оно проводится
средствами, применяемыми для лечения воспале-
ния дыхательных путей.
3. ОКСИДЫ АЗОТА
Диоксид азота (NO2) — это коричневатый, вы-
зывающий раздражение слизистых оболочек газ,
иногда являющийся продуктом горения. Он также
выделяется из свежего силоса; воздействие на фер-
меров NO2 при заготовке силоса может привести к
развитию так называемого синдрома “легкого фер-
мера”. Значения TLV-TWA и TLV-STEL на 1993 г.
представлены в табл. 58-1.
Механизм действия
NO2 — это раздражающее вещество, проникаю-
щее глубоко в легкие, способное вызвать отек легких.
Считают, что альвеолярные клетки I типа являются
основными клетками-мишенями, подвергающими-
ся острому воздействию. Концентрация NO2 25 ч/
млн является раздражающей для некоторых людей;
умеренное раздражение слизистых оболочек глаз и
носа возникает при 50 ч/млн. Воздействие NO2b
концентрации 50 ч/млн в течение! часаможет выз-
вать отек легких и, возможно, подострое или хрони-
ческое поражение легких; воздействие в концентра-
ции 100 ч/млн вызывает отек легких и смерть.
Клинические проявления интоксикации
и лечение
Признаки и симптомы острого воздействия NO2
включают раздражение слизистых оболочек глаз и
носа, кашель, продукцию слизистой или пенистой
мокроты, одышку и боль в груди. Отек легких мо-
жет появиться в течение 1-2 часов. У некоторых
лиц клинические признаки интоксикации длятся до
двух недель. В дальнейшем может развиться вто-
рая стадия заболевания. Для нее характерно утяже-
ление состояния, включая рецидив отека легких и
фиброзную деструкцию терминальных бронхиол
(облитерирующий бронхиолит). Хроническое воз-
действие NO2 на лабораторных животных в концен-
трации 10-25 ч/млн приводит к эмфизематозным
изменениям. Таким образом, хроническое действие
NO2 на человека опасно. Не существует специфи-
ческого лечения в случае острой интоксикации NO2;
применяются терапевтические средства для лече-
ния глубоко проникающего поражения легких и не-
кардиогенного отека легких. Необходимо поддер-
жание нормального газообмена с помощью адекват-
ной оксигенации и альвеолярной вентиляции. Ле-
карственная терапия включает бронходилататоры,
седативные средства и антибиотики; применение
кортикостероидов, по некоторым данным, являет-
ся спорным (Ellenhorn, 1988).
4. ОЗОН
Озон (О3) — голубоватый, раздражающий сли-
зистые оболочки газ, который содержится в обыч-
ном атмосферном воздухе, где он является основ-
ным поглотителем ультрафиолетовых лучей. В про-
изводственных условиях он может встречаться вок-
руг высоковольтного электрического оборудования
и озонпроизводящих приборов, применяемых для
очистки воздуха и воды. Озон является сильным ок-
сидантом, обнаруженным в загрязненном городс-
ком воздухе. Показатели TLV-TWA и TLV-STEL
представлены в табл. 58-1.
Клинические проявления интоксикации
и лечение
О3 раздражает слизистые оболочки. Умеренное
воздействие вызывает раздражение верхних дыха-
тельных путей. Тяжелое воздействие может вызвать
глубокое поражение легких, сопровождающееся
отеком легких. Некоторые эффекты О3 сходны с
действием радиации, это подтверждает предполо-
жение о том, что токсичность Оз может быть резуль-
татом образования реактивных свободных радика-
лов. Газ вызывает поверхностное, частое дыхание и
уменьшает эластичность легких. Наблюдается так-
же повышенная чувствительность легких к бронхо-
констрикторным влияниям. Воздействие концент-
Глава 58. Введение а токсикологию: профессиональная токсикология и токсикология окружающей среды
493
рации 0.1 ч/млн в течение 10-30 минут вызывает
раздражение и сухость гортани; при более высоких
концентрациях изменяется острота зрения, появля-
ются загрудинные боли и одышка. Функции легких
поражаются при воздействии в концентрациях, пре-
вышающих 0.8 ч/млн. У людей наблюдаются гипер-
чувствительность и воспалениедыхательных путей
(Folinsbee, 1992). Морфологические и биохимичес-
кие изменения в легких являются как результатом
прямого поражения, так и вторичной реакцией на
исходное поражение (Wright, 1990). Продолжи-
тельное воздействие на животных приводит к мор-
фологическим и функциональным легочным изме-
нениям. Хронические бронхиты, бронхиолиты,
фиброзы и эмфизематозные изменения наблюдают-
ся у различных видов животных при воздействии
концентраций О3 свыше 1 ч/млн. Не существует
специфического лечения острой интоксикации О3.
Лечение проводят средствами, применяемыми при
глубоко проникающем поражении легких и некар-
диогенном отеке легких.
Растворители
1. ГАЛОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ
АЛИФАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ
Эти вещества широко применяются в качестве
растворителей, обезжиривающих и чистящих
средств. К ним относятся четыреххлористый угле-
род, хлороформ, трихлорэтилен, тетрахлорэтилен
(перхлорэтилен) и 1,1,1-трихлорэтан (метилхлоро-
форм). Значения предельно допустимых концент-
раций представлены в табл. 58-1.
Механизм действия
и клинические эффекты
У лабораторных животных галогенированные
углеводороды вызывают угнетение центральной
нервной системы, поражение печени и почек. Они
также оказывают кардиотоксическое действие. Эти
вещества являются депрессантами центральной
нервной системы человека, хотя выраженность
действия варьирует в значительной степени; хло-
роформ является наиболее мощным депрессантом
и широко применялся в качестве средства для об-
щей анестезии. Хроническое воздействие тетрахло-
рэтилена может вызвать нарушение памяти и пе-
риферические нейропатии. Гепатотоксичность —
обычный токсический эффект, который может раз-
виться у человека после острого или хроническо-
го воздействия, а его тяжесть зависит от количе-
ства поглощенного вещества. Тетрахлорид углеро-
да — наиболее сильный гепатотропный яд. Нефро-
токсические эффекты могут наблюдаться у челове-
ка после воздействия тетрахлорида углерода, хло-
роформа и трихлорэтилена. При изучении послед-
ствий воздействия хлороформа, тетрахлорида уг-
лерода, трихлорэтилена и тетрахлорэтилена в те-
чение всей жизни у мышей и крыс была обнаруже-
на канцерогенная активность. Последствия про-
должительного воздействия на человека низких
концентраций указанных веществ изучены еще не
полностью.
Лечение
Не существует специфического лечения острой
интоксикации галогенированными углеводорода-
ми. Способы лечения зависят от поражения тех или
иных систем организма (Arena, 1979).
2. АРОМАТИЧЕСКИЕ УГЛЕВОДОРОДЫ
Бензол широко применяется как растворитель
и как промежуточное звено в синтезе других хи-
микатов. Значения TLV-TWA и TLV-STEL на
1993 г. представлены в табл. 58-1. Острым токси-
ческим эффектом бензола является угнетение цен-
тральной нервной системы. Воздействие в концен-
трации 7500 ч/млн в течение 30 мин может быть
смертельным. Воздействие в концентрациях более
3000 ч/млн сопровождается эйфорией, тошнотой,
нарушением координации движений и комой. При
более низких концентрациях (250-500 ч/млн) при-
знаками отравления являются сонливость, голов-
ная боль и тошнота. Не существует специфическо-
го лечения острой интоксикации бензолом.
Хроническое воздействие бензолом может вы-
звать очень тяжелые токсические поражения. Наи-
более значительным действием является коварное
и непредсказуемое повреждение костного мозга,
следствием которого являются апластическая ане-
мия, лейкопения, панцитопения или тромбоцито-
пения. Клетки костного мозга на ранней стадии раз-
вития наиболее чувствительны к действию бензо-
ла. Начальные проявления хронической интокси-
кации бензолом могут быть неопределенными (го-
ловная боль, усталость и потеря аппетита). Эпиде-
494
Раздел IX. Токсикология
миологические исследования предполагают нали-
чие связи между хроническим воздействием бензо-
ла и увеличением случаев лейкоза у рабочих. Эти
эффекты еще необходимо воспроизвести на лабо-
раторных животных (Yardley-Jones, 1991).
Толуол (метилбензол) не обладает миелотокси-
ческими свойствами бензола и не вызывает лейко-
за. Однако он является депрессантом центральной
нервной системы. Значения TLV-TWA и TLV-
STEL представлены в табл. 58-1. Воздействие то-
луолом в концентрации 800 ч/млн вызывает выра-
женную слабость и атаксию, а при концентрации
10 000 ч/млн быстро развивается потеря сознания.
Хронические эффекты продолжительного воздей-
ствия толуола неясны. Выявленные изменения в по-
ведении человека обычно связаны с воздействием
нескольких растворителей, а не одного толуола
(Ellenhorn, 1988).
Инсектициды
1. ХЛОРИРОВАННЫЕ УГЛЕВОДОРОДНЫЕ
ИНСЕКТИЦИДЫ
Эти средства включают 4 группы веществ: ДДТ
(хлорофенотан) и его аналоги, гексахлориды бен-
зола, циклодиены и токсафены (табл. 58-2). Они
являются арильными, карбоциклическими или ге-
тероциклическими соединениями, содержащими в
качестве заместителей хлор. Соединения широко
различаются по характеру биотрансформации и
способности к накоплению; токсические свойства
и величина накопления в организме не всегда кор-
релируют. Вещества могут всасываться через кожу,
а также попадать в организм при дыхании и энте-
рально. Однако существуют выраженные количе-
ственные отличия между различными производны-
ми: раствор ДДТ плохо проникает через кожу, в то
время как диелдрин абсорбируется кожей очень эф-
фективно.
Токсическое действие на человека
Острые токсические эффекты действия хлори-
рованных углеводородных инсектицидов на чело-
века качественно сходные. Эти средства инактиви-
руют натриевый насос в возбудимых мембранах и
вызывают быстрые повторные разряды в большин-
стве нейронов. Ингибируется также транспорт
ионов кальция. В результате нарушается реполяри-
ТАБЛИЦА 58-2. Хлорированные углеводородные
инсектициды _____
Химический класс Соединения Класс токсичности’ ADI2 (МДД)
ДДТ и аналоги Дихлордифе- нилтрихлор- этан (ДДТ) 4 0.005
Метоксихлор 3 0.1
Тетрахлорди- фенилэтан (ТДЭ) 3 —
Бензола гексахло- риды Бензола гексахлорид (БГХ; гекса- хлорцикло- гексан) 4
Линдан 4 0.01
Циклодиены Алдрин 5 0.0001
Хлордан 4 0.001
Диелдрин 5 0.0001
Гептахлор 4 0.0005
Токсафены Токсафен (камфехлор) 4 —
1 Класс токсичности: вероятная энтеральная летальная доза
для человека у веществ 3 класса = 500-5000 мг/кг; 4 класса
= 50-500 мг/кг; 5 класса = 5-50 мг/кг (Gosselin, 1984).
2 ADI = допустимое суточное потребление (мг/кг массы тела/
/сутки)(или МДДсут— максимально допустимая доза в сутки).
зация и увеличивается возбудимость нейронов.
Главный эффект — стимуляция центральной нерв-
ной системы. Первым проявлением отравления
ДДТ может быть тремор, переходящий в судороги.
Для других соединений судороги часто являются
первым признаком интоксикации. Не существует
специфического лечения острой интоксикации, ле-
чение обычно симптоматическое. Хроническое вве-
дение некоторых из этих средств лабораторным
животным вызывало увеличение частоты опухоле-
вого роста; но единая точка зрения относительно
потенциальных канцерогенных свойств этих ве-
ществ отсутствует (Ames, 1987,1992). Однозначных
свидетельств наличия канцерогенных эффектов
у человека не получено.
Токсикология окружающей среды
Хлорированные углеводородные инсектициды
относятся к “постоянно присутствующим” химика-
там. Их распад происходит довольно медленно по
Глава 58. Введение в токсикологию: профессиональная токсикология и токсикология окружающей среды
495
сравнению с другими инсектицидами, а факт их
бионакопления, особенно в водных экосистемах,
хорошо доказан. Миграция инсектицидов в почве
зависит от ее состава; присутствие органической
материи способствует проникновению этих хими-
катов в почву, в то время как в песчаных почвах аб-
сорбция происходит плохо. Десорбция из почвы
медленная.
Вследствие загрязнения хлорорганическими
инсектицидами окружающей среды их применение
в Северной Америке и Европе было повсеместно
сокращено. Некоторые из них до сих пор применя-
ются в тропических странах.
2. ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ
ИНСЕКТИЦИДЫ (ФОИ)
Некоторые из этих средств, перечисленные в
табл. 58-3, применяются для борьбы с разнообраз-
ными паразитами. Эти пестициды действуют при не-
посредственном контакте с насекомыми или через
растения. В последнем случае вещества проникают
в растения и действуют на насекомых, питающихся
ими. Некоторые из этих соединений используются
в ветеринарии в качестве местных или системных ан-
типаразитарных средств или в случаях, где необхо-
димо продолжительное угнетение холинэстеразы
(глава 7). ФОИ всасываются через кожу, а также
проникают через дыхательные пути и желудочно-
кишечный тракт. Биотрансформация быстрая, осо-
ТАБЛИЦА 58-3. Фосфорорганические инсектициды
Соединение Класс токсичности’ АО12(МДД)
Азинфос-метил 5 0.0025
Хлорфенвинфос — 0.002
Диазинон 4 0.002
Дихлофос — 0.004
Диметоат 4 0.02
Фенитротион — 0.005
Лептофос — —
Малатион 4 0.02
Паратион 6 0.005
Паратион-метил 5 —
Трихлорфон 4 0.01
' Класс токсичности: вероятная энтеральная летальная доза
для человека: у веществ 4-го класса 50-500 мг/кг, для 5-го
класса = 5-50 мг/кг и 6-го класса=< 5 мг/кг (Gosselin, 1984).
2 ADI—допустимое суточное потребление (мг/кг массы тела
в сутки).
бенно по сравнению с биотрансформацией хлориро-
ванных углеводородных инсектицидов.
Токсическое действие на человека
У млекопитающих, так же как и у насекомых, ос-
новным эффектом этих средств является угнетение
ацетилхолинэстеразы в результате фосфорилиро-
вания эстеразного участка. Признаки и симптомы,
характеризующие острую интоксикацию, являют-
ся следствием ингибирования этого фермента, что
приводит к накоплению ацетилхолина. Некоторые
вещества обладают также прямой холинергической
активностью. Эти эффекты и методы лечения от-
равлений описаны в главе 7.
Помимо угнетения ацетилхолинэстеразы, не-
которые из этих средств способны фосфорилиро-
вать другой фермент, присутствующий в нервной
ткани. Это так называемая нейротоксическая эс-
тераза (Johnson, 1990; Lotti, 1992). Ингибирование
нейротоксической эстеразы приводит к развитию
поздних эффектов, характеризующихся полиней-
ропатией, сопровождаемой параличом и дегенера-
цией аксонов (organophosphorus ester-induced
delayed polyneuropathy, OPIDP). Куры оказались
наиболее чувствительными к этому эффекту
ФОИ. Данный вид используется для изучения па-
тогенеза поражений и идентификации потенци-
ально нейротоксичных фосфорорганических со-
единений. На человека нейротоксическое дей-
ствие оказывает триортокрезилфосфат (ТОКФ),
неинсектицидное фосфорорганическое соедине-
ние, а из инсектицидов — дихлофос, трихлорфон,
лептофос, метамидофос, мипафокс и трихлоронат
(Lotti, 1992). Полинейропатия обычно начинает-
ся с чувства жжения и покалывания, особенно в
стопах, через несколько дней развивается мышеч-
ная слабость. Сенсорные и моторные нарушения
могут затрагивать руки и ноги. Нарушается по-
ходка и может появиться атаксия. Специфическо-
го лечения поздней (отсроченной) нейротоксич-
ности не существует.
Токсикология окружающей среды
Фосфорорганические инсектициды не относят-
ся к "постоянно присутствующим” пестицидам.
Считают, что они незначительно загрязняют окру-
жающую среду, несмотря на сильное острое токси-
ческое воздействие на организмы.
496
Раздел IX. Токсикология
3. КАРБАМАТНЫЕ ИНСЕКТИЦИДЫ
Эти соединения (табл. 58-4) угнетают ацетил-
холинэстеразу за счет карбамолирования эстераз-
ного участка фермента, т. е. они обладают токсичес-
кими свойствами, аналогичными фосфорорганичес-
ким инсектицидам. Клинические проявления и ле-
чение интоксикации представлены в главе 7. Кли-
нические эффекты карбаматов более короткие по
продолжительности, чем эффекты фосфороргани-
ческих соединений. Диапазон между дозами, вызы-
вающими минимальную интоксикацию, и леталь-
ными дозами больше у карбаматных, чем у фосфор-
органических средств. Спонтанная реактивация
холинэстеразы происходит быстрее после ее угне-
тения карбаматами.
Карбаматные инсектициды относятся к “непос-
тоянно существующим” пестицидам окружающей
среды и, как полагают, вызывают незначительное
ее загрязнение.
4. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ИНСЕКТИЦИДЫ
Инсектициды, получаемые из естественных ис-
точников, включают никотин, ротенон и пиретрум.
Никотин получают из высушенных листьев Nico-
tiana tabacum и Nicotiana rustica. Он быстро всасы-
вается со слизистых оболочек; свободный алкало-
ид, но не его соль, быстро абсорбируется кожей.
Никотин реагирует с рецептором ацетилхолина на
ТАБЛИЦА 58-4. Карбаматные инсектициды
Соединение Класс токсичности’ АО12(МДД)
Алдикарб 6 0.005
Аминокарб 5 —
Карбарил 4 0.01
Карбофуран 5 0.01
Диметан 4 —
Диметилан 4 —
Изолан 5 —
Метомил 5 —
Пропоксур 4 0.02
Пирамат 4 —
Пиролан 5 —
Зектран 5 —
1 Класс токсичности: вероятная энтеральная летальная доза
для человека: для 4-го класса 50-500 мг/кг, 5-го класса = 5-
50 мг/кг и 6-го класса = < 5 мг/кг (Gosselin, 1984).
2 ADI—допустимое суточное потребление (мг/кг массы тела
в сутки).
постсинаптической мембране (симпатических и
парасимпатических ганглиев, нервно-мышечных
соединений), вызывая деполяризацию мембраны.
Токсические дозы вызывают стимуляцию, за кото-
рой быстро следует блокада нервной передачи. Эти
эффекты описаны в главе 7. Лечение направлено на
поддержание жизненных функций и купирование
судорог.
Ротенон (рис. 58-1) получают из Derris elliptica,
Derris mallaccensis, Lonchocarpus utilis и Lonchocarpus
urucu. Ротенон при приеме внутрь вызывает раздра-
жение желудочно-кишечного тракта. Наблюдают-
ся также конъюнктивиты, дерматиты, фарингиты
и риниты при местной аппликации. Лечение симп-
томатическое.
Пиретрум состоит из 6 эфиров, обладающих ин-
сектицидными свойствами: пиретрин I (рис. 58-1),
пиретрин II, цинерин I, цинерин II, ясмолин I и яс-
молин II. Синтетические пиретроиды составляют
примерно 30 % от всех применяемых в мире инсек-
тицидов (Ecobichon, 1991). Пиретрум действует при
ингаляционном поступлении или при приеме внутрь;
всасывание через кожу незначительное. Эфиры хо-
рошо биотрансформируются. Пиретроидные инсек-
тициды не являются высокотоксичными для млеко-
питающих. После всасывания в достаточном коли-
честве основным местом их токсического действия
является центральная нервная система. Возбужде-
ние, судороги и тетанический паралич могут развить-
ся вследствие блокирования натриевых каналов, ана-
логичным с механизмом действия ДДТ. Лечение
включает назначение противосудорожных средств.
Наиболее частые поражения, наблюдаемые у чело-
века, развиваются вследствие аллергических свойств
этих веществ — контактные дерматиты. Отмечались
кожные парестезии у рабочих, распылявших синте-
тические пиретроиды. При тяжелом производствен-
ном отравлении людей синтетическими пиретроида-
ми в Китае наблюдались значительные поражения
центральной нервной системы, в том числе судоро-
ги (Ecobichon, 1991).
Гербициды
1. ХЛОРФЕНОКСИЛЬНЫЕ ГЕРБИЦИДЫ
2,4-Дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-D),
2,4,5-трихлорфеноксиуксусная кислота (2,4,5-Т),
их соли и сложные эфиры являются основными
соединениями, представляющими интерес как гер-
Глава 58. Введение в токсикологикхпрофессиональная токсикология и токсикология окружающей среды
497
Дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ)
2,3,7,8 - Тетрахлордибензодиоксин (ТХДД)
О-СН2-СООН
CI
2,4 - Дихлорфеноксиуксусная кислота (2,4-Д)
2,4,5 - Трихлорфеноксиуксусная кислота (2,4,5-Т)
Рис. 58-1. Химические структуры некоторых инсектицидов и гербицидов
бициды, применяемые для уничтожения сорняков
(рис. 58-1). Эти вещества относятся к 4-му или
3-му классу токсичности, с вероятной летальной
дозой для человека в диапазоне 50-500 или 500-
5000 мг/кг соответственно (Gosselin, 1984).
У человека 2,4-D в больших дозах может вызвать
кому и генерализованную мышечную гипотонию.
В редких случаях мышечная слабость и выраженная
миотония могут длиться в течение нескольких не-
дель. При отравлении 2,4,5-Т кома тоже может на-
блюдаться, но нарушение мышечных функций ма-
ловероятно. У лабораторных животных была выяв-
лена дисфункция печени и почек. Существуют
ограниченные данные, что производственное воздей-
ствие феноксильными гербицидами сопровождает-
ся увеличением риска появления неходжкинской
лимфомы; данные о развитии саркомы мягких тка-
ней считаются сомнительными (Morrison, 1992).
Токсикологический профиль этих средств, осо-
бенно 2,4,5-Т, был неясным вследствие присутствия
химических примесей (диоксинов), образующихся
во время процесса производства. Считают, что при-
сутствие 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина
(TCDD) является причиной тератогенного дей-
ствия, выявленного у некоторых видов животных,
а также контактных дерматитов и хлоракне, наблю-
даемых у рабочих, участвующих в производстве
2,4,5-Т. Несмотря на обширные исследования, было
очень трудно выявить отдаленные токсические эф-
фекты TCDD у человека (Bertai, 1989).
TCDD, как примесь в гербицидах, вызывает ин-
терес из-за своего возможного канцерогенного дей-
498
Раздел IX. Токсикология
ствия на человека и, в частности, развития сарко-
мы мягких тканей и злокачественных лимфом. Од-
нако этиологическая роль TCDD в появлении зло-
качественной меланомы маловероятна, а дока-
зательства развития саркомы мягких тканей счита-
ются неубедительными. Роль TCDD в этиологии
других раковых заболеваний еще предстоит изучить
(Johnson, 1992,1993).
2. БИПИРИДИЛОВЫЕ ГЕРБИЦИДЫ
Паракват является наиболее важным средством
этого класса (рис. 58-1). Его относят к веществам
4-го класса токсичности при вероятном диапазоне
летальной дозы для человека 50-500 мг/кг. Был
описан ряд летальных интоксикаций у человека
(несчастные или суицидные случаи).
У человека первые симптомы после поступления
внутрь связаны с раздражением желудочно-кишеч-
ного тракта (кровавая рвота и кровавый стул). За-
тем в течение нескольких дней могут появиться рес-
пираторные нарушения (поздняя токсичность) с раз-
витием застойного геморрагического отека легких,
сопровождающегося широко распространенной кле-
точной пролиферацией. Также выявляются призна-
ки поражения печени, почек или миокарда. Интер-
вал между поступлением вещества внутрь и смертью
может достигать нескольких недель. Из-за отсрочен-
ного токсического действия на легкие важно быстро
удалить паракват из пищеварительного тракта. Ре-
комендуются промывание желудка, применение сла-
бительных средств и адсорбентов для предотвраще-
ния дальнейшего всасывания. Если же вещество всо-
салось, лечение успешно в менее чем 50 % случаев.
Кислород при отравлении паракватом необходимо
использовать с осторожностью (несмотря на необ-
ходимость борьбы с одышкой или цианозом), так как
он может усилить поражение легких (Arena, 1979).
За пациентами требуется продолжительное наблю-
дение, потому что пролиферативная фаза, приводя-
щая к массивному фиброзу легких, начинается че-
рез 1-2 недели после отравления (Ellenhorn, 1988).
Загрязнение
окружающей среды
Полихлорированные бифенильные соединения
(ПХБ) широко применяются в качестве диэлект-
риков и теплообменных жидкостей, пластификато-
ров и в огнетушителях. В США их промышленное
производство и использование было прекращено в
1977 г. К сожалению, эти вещества долго сохраня-
ются в окружающей среде. Продукты для коммер-
ческого использования были смесями изомеров и
гомологов ПХБ, содержащими 12-68 % хлора. Эти
соединения высокостабильны и липофильны, сла-
бо метаболизируются и очень устойчивы во внеш-
ней среде. Они накапливаются в пищевых цепях.
Пища является главным источником поступления
ПХБ для человека.
Тяжелое отравление ПХБ произошло в 1968 г.
в Японии в результате загрязнения пищевого рас-
тительного масла ПХБ-содержащими примесями
(болезнь Юшо). При отравлениях у женщин не ис-
ключалось действие химикатов на плод и на про-
цесс развития новорожденного (Yen, 1989). Сейчас
установлено, что загрязненное пищевое раститель-
ное масло содержало не только ПХБ, но также по-
лихлорированные дибензофураны и полихлориро-
ванные тетрафенилы. Следовательно, эффекты,
которые изначально приписывали действию толь-
ко ПХБ, как считают, в большей степени могли
быть вызваны другими веществами-примесями. У
рабочих, профессионально контактирующих с
ПХБ, отмечают следующие клинические явления:
поражение кожи (хлоракне, фолликулиты, эрите-
ма, сухость кожи, сыпь, гиперкератозы, гипер-
пигментация), нарушения функции печени и по-
вышенный уровень триглицеридов в плазме. У
человека изолированные эффекты ПХБ на репро-
дуктивную функцию и развитие, а также возмож-
ное канцерогенное действие еще предстоит изу-
чить. Существует большое количество данных,
полученных при обследованиях людей, указываю-
щих, что ПХБ представляют небольшую опасность
для здоровья человека, за исключением ситуаций,
где пища была заражена высокими концентрация-
ми этих соединений.
Избранная литература
Amdur М. О. Air pollutants. In: Casarett and Doull’s
Toxicology, 4th ed. Amdur M. O., Doull J.,
Klaassen C. D. (eds). Pergamon, 1991.
Ames B. N. Pollution, Pesticides, and Cancer. J. AOAC
Int. 1992; 75:1.
Ecobichon D. J. The Basis of Toxicity Testing. CRC
Press, 1992.
Хелатные соединения
и отравления
тяжелыми металлами
59
Мария Альмира Коррейя, Чарльз Е. Беккер
Некоторые металлы, например железо, являют-
ся необходимыми для жизни, другие же, например
свинец, присутствуют во всех организмах, но не
выполняют биологических функций. Более того,
тяжелые металлы, находящиеся в окружающей
среде, несут опасность для большинства живых
организмов. Возможно, наиболее древние болезни
человека отчасти были обусловлены отравления-
ми тяжелыми металлами при добыче, переработке
и использовании их. Даже при современном уров-
не знаний об этой опасности частота интоксика-
ций тяжелыми металлами и необходимость эффек-
тивной терапии в случае отравления ими остается
высокой.
Фармакология
хелатных соединений
Хелатирующие агенты (комплексоны) — наибо-
лее гибкие и эффективные антидоты при отравле-
нии металлами. Эти соединения обычно представ-
ляют собой высокореактивные молекулы с двумя
или более электроотрицательными группами, кото-
рые образуют стойкие координационно-ковалент-
ные связи с катионами металлов. Формирующиеся
таким образом комплексы выводятся затем из орга-
низма. Действие этих средств является прекрасной
демонстрацией использования принципа химичес-
кого антагонизма. Классический пример — эдетат
(этилендиаминтетраацетат — ЭДТА; рис. 59-1).
Эффективность хелатного соединения частич-
но определяется числом лигандов в его составе, спо-
собных связываться с металлом. Чем их больше, тем
более стабилен металл-хелатный комплекс. В зави-
симости от числа связей комплекс металл-лиганд
может быть отнесен к моно-, би- или полидентатам.
Хелатные соединения содержат в своем составе та-
кие функциональные группы, как —ОН, —SH и
—NH, которые могут отдавать электроны для свя-
зи с металлами. Такое связывание эффективно
предотвращает взаимодействие металлов с подоб-
ными группами ферментов, коферментов, клеточ-
ных нуклеофилов и мембран. К сожалению, комп-
лексоны действуют неизбирательно и могут
связывать такие ионы, как Са2+ и Zn2+, которые не-
обходимы организму. Результат взаимодействия
определяется относительным аффинитетом токсич-
ных и эссенциальных металлов к хелатам. Таким об-
разом, токсические эффекты при назначении неко-
торых комплексонов могут быть вызваны
связыванием необходимых организму металлов.
Проблему можно решить разумным назначением
препаратов эссенциальных металлов одновремен-
но с хелатными соединениями.
Относительная эффективность различных хе-
латных соединений по облегчению выведения ме-
таллов из организма частично определяется и фар-
макокинетикой хелатов. Чтобы произошло сколь-
ко-нибудь значимое снижение уровня металлов, их
аффинитет к комплексонам должен быть выше,
чем аффинитет к эндогенным лигандам, а отно-
сительная скорость обмена металла между эндо-
генными лигандами и хелатными соединениями
должна быть выше, чем скорость элиминации ком-
плексонов. Если комплексон элиминируется быс-
трее, чем диссоциирует комплекс металл—эндоген-
ный лиганд, он может не достигнуть концентрации,
необходимой для эффективной конкуренции с эн-
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами
501
НО—С С-ОН
^СН2 СН2
''n N^
сн2 сн2—сн2 сн2
I I
Na —О —С С —О—Na
II II
О О
Н2С
о
Na —О —С —СН2 С—С С —С —О —Na
н2 н2 н2
Рис. 59-1. Солевая и хелатная формы этилендиаминтет-
раацетата (ЭДТА). А. В растворе динатриевой соли ЭДТА
ионы натрия и водорода химически и биологически ак-
тивны. Б. В растворе кальций-двунатрий эдетата кальций
связан координационно-ковалентными связями с атома-
ми азота так же, как и обычными ионными связями. Ионы
кальция эффективно выводятся из раствора. В. В хелат-
ном комплексе свинец-ЭДТА металл включен в пять ге-
тероциклических колец (По: Meyers F.H., Jawetz Е.,
Goldfien A. Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Lange,
1980.)
догенными местами связывания. Этот фактор мо-
жет стать особенно значимым, если выведение осу-
ществляется через образование тройного комплек-
са (эндогенный лиганд-металл-экзогенный комп-
лексон). Приведенные соображения также подска-
зывают, что эффективная мобилизация может со-
вершиться только тогда, когда физиологическое
распределение хелатных соединений включает
компартменты организма, содержащие металл. На-
пример, свинец может накапливаться в костной
ткани и быть недоступным для связывания комп-
лексонами. Нужно помнить, что в процессе абсор-
бции тканевой профиль распределения металла со
временем может заметно изменяться. Тот же сви-
нец вначале распределяется в мягкие ткани, такие
как костный мозг, головной мозг, почки и яички.
Накопление в костной ткани происходит позднее.
Следовательно, при выборе комплексона нужно
учитывать характер первичного и вторичного рас-
пределения металла в тканях. Может оказаться по-
лезной комбинированная терапия двумя или более
хелатными агентами, каждый из которых способен
проникать в различные ткани-мишени. Далее бу-
дут представлены отдельные препараты данной
группы.
Бидентаты
1. ДИМЕРКАПРОЛ
(2,3-димеркаптопропанол)
Димеркапрол (БАЛ — британский антилюизит)
(рис. 59-2) представляет собой бесцветную масля-
нистую жидкость с неприятным запахом тухлых
яиц. Он растворим в воде, но водные растворы не-
стабильны и быстро окисляются. Поэтому димер-
капрол выпускают в виде 10 % раствора в арахисо-
вом масле. Его вводят внутримышечно (инъекции
болезненны).Препарат прямо взаимодействует с
металлами в крови и тканевой жидкости и реакти-
вирует сульфгидрилсодержащие ферменты клетки.
Однако он наиболее эффективен при назначении
немедленно вслед за воздействием металлов. Это
означает, что лечебные эффекты БАЛ обусловле-
ны скорее предотвращением связывания металлов
с компонентами клетки, чемудалением уже связан-
ного металла.
Показания и побочные эффекты
Димеркапрол считается эффективным антидо-
том при отравлениях мышьяком, ртутью и, возмож-
но, при отравлениях свинцом у детей. Он также ис-
пользуется в случаях отравления кадмием. При
502
Раздел IX. Токсикология
внутримышечном введении БАЛ быстро всасыва-
ется, метаболизируется и выводится почками в те-
чение 4 часов. Препарат имеет разнообразные по-
бочные эффекты, наиболее значительными из ко-
торых являются сердечно-сосудистые (гипертензия
и тахикардия). Он также вызывает головную боль,
тошноту, рвоту, слезо- и слюнотечение, парестезии
и боль в месте инъекции.
Из-за большого числа побочных эффектов ди-
меркапрола ведется интенсивный поиск менее ток-
сичных средств среди его производных. Наиболее
многообещающими оказались сукцимер (2,3-ди-
меркаптоянтарная кислота, DMSA, димеркапрола
сукцинат) и 2,3-димеркаптопропан-1-сульфонат
(DMPS). Эти более полярные, чем димеркапрол,
агенты распределяются преимущественно во вне-
клеточной жидкости и поэтому обладают меньшей
клеточной токсичностью. В сравнительном иссле-
довании у мышей оба вещества обнаружили боль-
шую эффективность и меньшую токсичность, чем
димеркапрол (Aposhian, 1990). Предварительные
клинические данные подтверждают, что они эффек-
тивны при отравлениях ртутью и мышьяком так же,
как и при свинцовой интоксикации (Graziano, 1988).
Сукцимер в настоящее время одобрен к примене-
нию при отравлениях свинцом у детей с уровнем
свинца в крови > 45 мг/100 мл и с успехом прохо-
дит испытания при некоторых других типах инток-
сикации тяжелыми металлами (мышьяком и рту-
тью). Изучается также возможность использования
препарата в профилактике нефролитиаза у пациен-
тов с гомозиготной цистинурией, склонных к обра-
зованию камней. Сукцимер может вызвать неболь-
шие изменения функции печени и количества лей-
коцитов.
2. ПЕНИЦИЛЛАМИН
(О-р,р-диметилцистеин)
Пеницилламин (рис. 59-2) представляет собой
белые кристаллы водорастворимого продукта ме-
таболизма пенициллина. D-изомер по сравнению
с L-изомером относительно нетоксичен и, следо-
вательно, является предпочтительной формой ан-
тидота. Пеницилламин быстро всасывается из ки-
шечника и устойчив к метаболическому разруше-
нию. Подобная высокая резистентность к метабо-
лической деградации достигается N-ацетилирова-
нием (например, образование N-ацетилпеницилл-
амина).
H2N
(СН2)5
CONH
(СН2)2 (СН2)5
CONH
(СН2)2 (СН2)5
Ферроксамин
H2C-S4
I м
НС—sz
I
Н2С-ОН
СООН
I
CH —SH
I
CH-SH
I
СООН
Димеркапрол
(2,3-димеркапто-
пропанол)
Сукцимер
(DMSA)
СНз О
I II
Н3С —С-СН —С —ОН
I I
s nh2
Пеницилламин
(D-(3, р - диметилцистеин)
Рис. 59-2. Химическая структура некоторых комплексо-
нов. Ферроксамив вне связи с железом называется
деферроксамином. Ферроксамин представлен здесь для
демонстрации функциональных групп: видно, что желе-
зо активно удерживается в замкнутой системе. Димеркап-
рол захватывает металл в стабильное гетероциклическое
кольцо ковалентным связыванием. Сукцимер близок по
строению к димеркапролу. Две молекулы пенициллами-
на могут связать одну молекулу меди или другого метал-
ла (М — молекула металла) (Из: Meyers F.H., Jawetz Е.,
Goldfien A. Review of Medical Pharmacology, 7th ed. Lange,
1980.)
Показания и побочные эффекты
Пеницилламин используется главным образом
при отравлениях медью или для предупреждения
кумуляции меди, как в случае болезни Вильсона.
Иногда его применяют в качестве вспомогательно-
го средства при лечении отравлений свинцом, рту-
тью и мышьяком и в терапии тяжелого ревматоид-
ного артрита (глава 35). Частым токсическим эф-
фектом L-изомера является дефицит пиридоксина,
но он редко наблюдается при назначении D-формы
препарата. Продолжению использования препара-
та могут препятствовать острые аллергические ре-
акции, особенно у пациентов с аллергией на пени-
циллины. Описаны также нефротоксические реак-
ции с протеинурией; продолжительное применение
препарата может привести к развитию почечной не-
достаточности. Токсическое влияние на костный
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами
503
мозг при длительном приеме пеницилламина иног-
да выражается в апластической анемии. Имеют ме-
сто и аутоиммунные заболевания, включая систем-
ную красную волчанку и гемолитическую анемию.
Полидентаты
1. КАЛЫДИЙ-ДВУНАТРИЙ ЭДЕТАТ
Этилендиаминтетрауксусная кислота (этилен-
диаминтетраацетат — ЭДТА) (рис. 59-1) in vitro яв-
ляется эффективным комплексоном для многих
двух- и трехвалентных металлов. Однако связыва-
ние эссенциального кальция in vivo, обусловленное
высоким сродством, ограничивает клиническое ис-
пользование препарата. Это ограничение частично
снимается назначением кальций-двунатриевой
соли ЭДТА.
ЭДТА относительно плохо проникает через кле-
точные мембраны и поэтому более эффективно хе-
латирует внеклеточные ионы металла, чем внутри-
клеточные. Высокополярные ионные свойства
ЭДТА исключают его сколько-нибудь значимое эн-
теральное всасывание и, следовательно, комплек-
сон (кальций-двунатриевая соль) назначается или
путем медленного внутривенного введения, или
внутримышечно. Препарат выводится посредством
клубочковой фильтрации за 24 часа при нормаль-
ной функции почек. Его эффекты, включая нефро-
токсический, могут пролонгироваться у пациентов
с почечной недостаточностью.
Показания и побочные эффекты
Такие тяжелые металлы, как свинец и некото-
рые другие, способны связываться с ЭДТА и, вы-
тесняя Са2+, эффективно захватываться им. Исполь-
зование ЭДТА для мобилизации ртути, напротив,
неэффективно, вероятно, из-за незначительного rto-
ступления препарата в те ткани, где концентриру-
ется ртуть, а также вследствие менее успешной кон-
куренции ртути со связанным кальцием. ЭДТА не
пригоден для лечения атеросклеротических заболе-
ваний сердечно-сосудистой системы.
В высоких дозах ЭДТА нефротоксичен: почеч-
ные канальцы относительно чувствительны к его
токсическим эффектам, в том числе гидропической
дегенерации, затрагивающей проксимальные ка-
нальцы и прогрессирующей до их полной деструк-
ции. Слабо выраженные эффекты исчезают с пре-
кращением терапии. К другим (редким) осложне-
ниям относятся озноб, лихорадка, тошнота, рвота,
миалгии, аллергические реакции и глюкозурия.
2. ТРИЕНТИН
Триентин (триэтилентетрамин НС1) является
полвдентатным хелатирующим агентом, обладаю-
щим сродством к меди и эффективным при болез-
ни Вильсона (лентикулярной дегенерации печени).
Триентин одобрен в США для применения по это-
му показанию. Первые сообщения подтвердили, что
в этом качестве препарат, возможно, менее токси-
чен, чем пеницилламин. Он имеет также некоторый
эффект при отравлении никелем. Между тем в хро-
нических экспериментах, выполненных на крысах,
была обнаружена тератогенность триентина. Сей-
час исследуется еще один комплексон для меди,
тетратиомолибдат, достаточно эффективный и, ве-
роятно, менее токсичный (продемонстрировано на
овцах). В будущем он может заменить триентин.
сн2—сн2 сн2—сн2 сн2—сн2
H2N NH NH ИНг
Триентин
3. ДЕФЕРОКСАМИН
Дефероксамина мезилат выделяют из Strepto-
mycespilosus. Он активно связывает железо и незна-
чительно — металлы, необходимые организму в сле-
довых количествах. Более того, конкурируя за сла-
бо связанное в железосодержащих белках (гемоси-
дерин и ферритин) железо, он не в состоянии кон-
курировать за железо, включенное в биологические
хелатные комплексы, такие как микросомальные и
митохондриальные цитохромы и гемопротеины.
Следовательно, этот препарат является средством
выбора при отравлениях железом. Он может быть
полезен и в терапии интоксикаций алюминием при
почечной недостаточности (Jones, 1991).
Дефероксамин слабо всасывается при энтераль-
ном приеме. Для получения эффекта он должен
назначаться внутримышечно или внутривенно.
Предполагают, что он метаболизируется, но пути
метаболизма неизвестны. Продукты почти полнос-
тью выделяются с мочой, придавая ей темно-крас-
ный цвет, если количество свободного железа пре-
восходит объем связанного. Внутривенное введение
504
Раздел IX. Токсикология
может привести к гипотоническому шоку вслед-
ствие выброса гистамина, особенно при быстром
введении. Описано нейротоксическое действие пре-
парата при длительной терапии передозировки же-
леза.
Иногда наблюдаются нежелательные идиосинк-
разические реакции: покраснение, узловатая эрите-
ма, раздражение кишечника и крапивница. Кроме
того, осложнения при терапии дефероксамином
включают тяжелую коагулопатию, печеночную и
почечную недостаточность и инфаркт кишечника.
Использование дефероксамина при отравлении
железом описано в главе 32.
Токсикология
тяжелых металлов
Свинец
Токсические эффекты свинца составляют, веро-
ятно, старейшее профессиональное заболевание в
мире. Свинец в настоящее время широко распрост-
ранен в воздухе, пище и воде, так что полного осво-
бождения окружающей среды от свинца добиться
практически невозможно. Благодаря хорошему зна-
нию кинетики и токсикологии свинца и програм-
мам скрининга свинца у детей, частота острых свин-
цовых отравлений сейчас, к счастью, намного ниже,
чем в прошлом. Условия труда улучшаются, умень-
шается опасное воздействие на детей свинецсодер-
жащих красок, взрослые реже сталкиваются с
некачественными виски и корпусами батарей
(Schneitzer, 1990). Однако по-прежнему актуальны
такие вопросы охраны здоровья, как загрязнение
окружающей среды и угроза для почечной, репро-
дуктивной, гемопоэтической и неврологической
функций, которую несет хроническое воздействие
свинца в малых дозах (Landrigan, 1989). Выявлено
отсутствие безопасного порога для действия свин-
ца на эти системы й органы. Свинец не выполняет
полезных функЦйй в организме человека.
Фармакокин0Ика
Металлический свинец медленно, но постоянно
всасывается ингаляционнО й из желудочно-кишеч-
ного тракта. Неорганический свинец слабо всасыва-
ется через кожу, а его органические соединения хо-
рошо проникают Этим путем. Наиболее общей при-
чиной промышленных отравлений служит абсорб-
ция свинцовой пыли в респираторном тракте. Ос-
новным путем проникновения при бытовых отрав-
лениях является желудочно-кишечный тракт
(табл. 59-1). Всасывание в нем колеблется в зави-
симости от природы соединений свинца, в среднем
всасывается примерно 10 % поступившего в желу-
док неорганического свинца. Кальций, железо и
фосфор пищи изменяют степень всасывания свин-
ца в кишечнике. Исследования на лабораторных
животных показали, что диета с низким содержа-
нием кальция и железа увеличивает захват свинца,
что сопровождается биохимическими и морфоло-
гическими признаками нарастания токсичности.
Всосавшись из респираторного или желудочно-
кишечного тракта, свинец связывается с эритроци-
тами и сначала широко распространяется в мягких
тканях, таких как костный мозг, головной мозг, поч-
ки и яички. Период его полувыведения из этих тка-
ней составляет приблизительно 30 дней. Свинец
проникает через плаценту и несет потенциальную
угрозу для плода. Наибольшее количество посту-
пившего в организм свинца окончательно накапли-
вается в скелете; период полувыведения из костной
ткани составляет более 20 лет. Костное депо может
служить источником свинца в случае разрушения
кости (например, при почечной недостаточности).
Содержание свинца в кости определяется с исполь-
зованием рентген-флюоресцентного метода
(Kosnett, 1994). Свинец накапливается также в ног-
тях и волосах, которые теоретически могли бы быть
полезным материалом для оценки его содержания
в организме. Однако наружное загрязнение созда-
ет проблемы в интерпретации этих данных. Посту-
пивший через кишечник свинец выводится с фека-
лиями (свыше 90 %) и мочой. Большая часть всо-
савшегося свинца выводится путем почечной эли-
минации. Незначительные его количества экскре-
тируются с потом и материнским молоком.
Фармакодинамика
Свинец способен образовывать комплексные
связи со многими соединениями. Он нарушает
функцию ферментов и поражает различные орга-
ны и системы.
А. Кровь. Обычно развивается микроцитарная
гипохромная анемия, но не все пациенты со свин-
цовым отравлением страдают анемией. Свинец вы-
зывает серьезные расстройства в биосинтезе гема,
ТАБЛИЦА 59-1. Токсикология мышьяка, свинца и ртути
Вещес- тво Форма поступления в организм Путь всасывания Распределение Органы-мишени для токсинов Метаболизм Пути выведения
Мышьяк Неорганические Желудочно-ки- Эритроциты (95- Повышение проница- Активно связывается с Преимуще-
соли мышьяка шечный, кож- ный, респира- торный (через все слизистые поверхности) 99% связывается емости капилляров, с глобином) (24 ч); приводящее к вазо- затем поступаете дилатации и сосудис- печень, легкие, тому коллапсу. Разоб- почки, стенку ки- щениеокислительно- шечника, селезен- го фосфорилирова- ку,мышцы,нервную ния, приводящее к ткань (2 недели); нарушению клеточ- далее — в кожу, во- ного метаболизма лосы и кости (годы) сульфгидрильными группами различных ключевых ферментов клетки с образованием стабильных циклических тиоарсинов. Замещает неорганический фос- фор в синтезе макроэр- гических фосфатов ственно почка- ми. Второсте- пенный путь - с потом и фека- лиями
Свинец Неорганические Желудочно-ки- Кости (90%), зубы, Кроветворные ткани и Диссоциация и связыва- С мочой и фека-
оксиды свинца шечный, респи- волосы, кровь(эри- печень, ЦНС, почки, ние свинца сульфгид- ЛИЯМИ(основ-
и его соли раторный, кож- ный (второсте- пенный) троциты), печень, нервно-мышечная почки передача рильными группами в чувствительных тканях ной); с потом (второстепен- ный)
Органический (тетраэтил- свинец) Кожный (основ- ной), желудоч- но-кишечный Печень ЦНС Деалкилизация в печени (быстро)-»триалкиль- ные метаболиты; (мед- ленно)-»диссоциация до свинца С мочой и фека- лиями (основ- ной); с потом (второстепен- ный)
Ртуть Элементарная Респираторный ЦНС (где она захва- ЦНС (нейропсихичес- Элементарная Нд пре- С мочой
ртуть тракт тывается какНд2*), кие нарушения, выз- почки (сопровож- ванные элементар- даясь превраще- ной Нд и его Нд2* ме- нием элементар- таболитом), почки ной Нд в Нд2*) (тесно связанный с превращением эле- ментарной Нд в Нд2*) вращается в Нд2* (основной); с фекалиями (второстепен- • ный)
Неорганическая: Нд* (малотоксич- ная); Нд2* (более токсичная) Желудочно-ки- шечный, кожный (второстепен- ный) Почки (преобладаю- Почки, желудочно- щее), кровь, мозг кишечный тракт (второстепенно) Нд2* + R-SH превращает- ся в Hg*-S-R, Hg(S-R)2 С мочой
Органическая: ал- килы, арилы, алк- оксиды Желудочно-ки- шечный, кожный (существенный) Почки, головной ЦНС мозг, кровь R-Hg* превращается в Нд2* + R (медленно) С мочой
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами______________________________ 505
506
Раздел IX. Токсикология
приводящие к выведению порфиринов и их пред-
шественников с мочой. Наиболее чувствительны к
ингибирующему влиянию свинца дегидратаза
Д-аминолевулиновой кислоты и феррохелатаза. Ин-
гибирование первого фермента блокирует превра-
щение Д-аминолевулиновой кислоты в порфобили-
ноген. В результате Д-аминолевулиновая кислота
экскретируется с мочой, и ее концентрация в моче
может использоваться как диагностический тест.
Ингибирование феррохелатазы приводит к сниже-
нию продукции гема и накоплению его предше-
ственника, протопорфирина IX. Вдобавок сниже-
ние продолжительности жизни эритроцитов содей-
ствует развитию свинециндуцированной анемии.
Б. Нервная система. Свинец поражает как пе-
риферическую, так и центральную нервную систе-
му. Связь неврологических нарушений с минималь-
ными концентрациями свинца остается сомнитель-
ной (Needleman, 1990). Даже при очень высоком
уровне металла в крови и заметных нарушениях
кроветворной функции некоторые индивидуумы
могут не иметь очевидной неврологической пато-
логии. Наиболее общим признаком периферичес-
кой невропатии является легкая слабость разгиба-
тельных мышц рук. Нижняя часть тела реже вовле-
кается в патологический процесс. Чувствитель-
ность обычно не нарушается. Как правило, свинцо-
вая невропатия развивается после нескольких ме-
сяцев хронического воздействия, но может развить-
ся подостро в течение двух-трех недель.
Свинцовая энцефалопатия — серьезное острое
расстройство, наблюдаемое прежде всего у детей,
съевших свинецсодержащие краски. Она редко
встречается у взрослых. Энцефалопатия чаще все-
го начинается с судорог, что связано с повышением
внутричерепного давления и отеком мозга. Смерт-
ность от этого осложнения высока, поэтому требу-
ется экстренная терапия хелатными соединениями.
У работающих со свинцом при сильных хроничес-
ких воздействиях засвидетельствованы нарушения
высшей нервной деятельности (Stollery, 1989).
В. Почки. Свинец может вызывать интерстици-
альное повреждение почек и гипертензию. При ост-
рой интоксикации он может нарушать метаболизм
мочевой кислоты и вызывать как острую подагру,
так и подагрическую нефропатию. Собственно
свинцовая нефропатия развивается только после
длящегося годами воздействия свинца. Недавние
исследования подтвердили, что повреждение почек,
гипертензия или оба осложнения у взрослых могут
развиваться из-за свинцовых отравлений в детстве.
К гипертензии у взрослых, особенно у чернокожих
мужчин, может приводить воздействие свинца
внешней среды, например из бензина и сигарет
(Osterloh, 1989).
Г. Репродуктивные органы. Свинец поражает и
репродуктивную систему. Давно известно, что от-
равления свинцом сопровождаются снижением
фертильности у женщин и повышением случаев
мертворождения. О действии свинца на репродук-
тивную функцию мужчин известно мало, хотя в тя-
желых случаях отмечали стерильность и тестику-
лярную атрофию, а при бессимптомном воздей-
ствии свинца — дозозависимые изменения спермы.
Д. Желудочно-кишечный тракт. Отравления
свинцом могут вызывать снижение аппетита, боли
в эпигастрии, спастические боли в животе и запор.
Механизм свинцовых колик неясен, но включает
сокращение гладкой мускулатуры кишечной стен-
ки. Желудочно-кишечная симптоматика обратима
при проведении хелатной терапии.
Основные формы
свинцовой интоксикации
А. Отравления неорганическим свинцом
1. Острое отравление неорганическим свинцом
сегодня встречается редко. Обычно оно происходит
на производстве в результате ингаляции больших
количеств оксида свинца или у маленьких детей из-
за попадания в желудок больших доз свинца через
рот со свинецсодержащими красками. Острая ин-
токсикация сопровождается тяжелыми желудочно-
кишечными расстройствами, которые прогрессиру-
ют до заметных нарушений со стороны централь-
ной нервной системы. Если всасывание свинца про-
исходит более медленно, абдоминальные колики и
энцефалопатия могут развиваться в течение не-
скольких дней. Диагностика острых отравлений
неорганическим свинцом может быть затруднена
Похожая симптоматика наблюдается при аппенди-
ците, пептической язве и панкреатите.
2. Хроническое отравление свинцом вызывает
слабость, отсутствие аппетита, нервозность, тремор,
уменьшение массы тела, головную боль и желудоч-
но-кишечную симптоматику. Сочетание повторных
приступов абдоминальных болей и слабости разги-
бательных мышц без нарушений чувствительнос-
ти указывает на возможное свинцовое отравление.
Наиболее характерным для хронического свинцо-
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами
507
вого отравления неврологическим признаком явля-
ется слабость мышц запястья.
Диагноз подтверждается определением уровня
свинца в крови и выявлением нарушений порфи-
ринового обмена. Если исключена железодефицит-
ная анемия, для диагностики хронического свинцо-
вого отравления может быть полезна цинк-эрнтро-
цит-протопорфириновая проба. В мазках перифе-
рической крови нередко обнаруживается базофиль-
ная зернистость. Отложения свинца в длинных ко-
стях не так характерны для отравления, как свин-
цовая кайма на деснах. В сложных случаях для под-
тверждения сомнительного диагноза свинцового
отравления используется проба связывания с ЭДТА
или К-рентгено-флюоресцентный тест костей.
Б. Отравления органическим свинцом. Эти от-
равления обычно вызываются тетраэтил- или тет-
раметилсвинцом, которые входят в состав бензина
как антидетонирующие агенты. Органический сви-
нец высоколетуч и жирорастворим, поэтому он бы-
стро всасывается через кожу и респираторный
тракт. Тяжелые отравления происходят из-за наме-
ренного “нюхания” бензина. В итоге развиваются
острые расстройства центральной нервной системы.
Они могут быстро прогрессировать, вызывая гал-
люцинации, нарушения сна, головную боль и раз-
дражительность (как при тяжелой алкогольной аб-
стиненции). Гематологические нарушения при от-
равлении органическим свинцом незначительны.
Тетраэтил- и тетраметилсвинец метаболизируют-
ся в печени до триалкилсвинца и неорганического
свинца. Триалкилсвинец играет ведущую роль в
развитии острого отравления. Хроническое отрав-
ление органическим свинцом, к счастью, является
редкой патологией. Большей частью его вредное
действие наблюдается при очистке бензиновых ци-
стерн или из-за нюхания этилированного бензина.
При массированном воздействии органического
свинца судорожные припадки могут окончиться
комой и смертью. По уровню свинца в крови и моче
(иногда он повышен) трудно судить о тяжести от-
равления органическим свинцом.
Лечение
А. Отравления неорганическим свинцом. Их
лечат, немедленно прекращая вредное воздействие
и используя хелатирующую терапию. При тяжелых
интоксикациях внутривенно вводят кальций-дву-
натриевую соль ЭДТА в дозе приблизительно
8 мг/кг. Некоторые врачи рекомендуют детям, от-
равившимся свинцом, внутримышечно ввести ди-
меркапрол в дозе 2.5 мг/кг. Особенно показан де-
тям со свинцовым отравлением прием внутрь сук-
цимера. Как руководство для терапии необходим
мониторинг уровня свинца в крови и моче. Доступ-
ность сукцимера делает ненужным использование
пеницилламина. Не рекомендуется лечение паци-
ентов, не имеющих симптомов, хелатирующими со-
единениями. Противопоказано и профилактическое
назначение хелатирующих агентов рабочим, под-
вергающимся воздействию свинца, так как оно мо-
жет повысить всасывание металла из желудочно-
кишечного тракта. После прекращения терапии хе-
латами необходимо периодически оценивать уро-
вень свинца в крови и состояние порфиринового
обмена для выявления возможного рикошетного
повышения содержания металла, если он начинает
высвобождаться из костной ткани.
Б. Отравления органическим свинцом. Первая
помощь в этом случае состоит в обеззараживании
кожи и предупреждении дальнейшего воздействия
органического свинца. Лечение судорожных при-
падков требует разумного использования антикон-
вульсантов.
Мышьяк
Элементарный мышьяк и его соединения широ-
ко распространены в природе. Мышьяк — это рас-
пространенный загрязнитель каменного угля и руд
многих металлов, особенно меди, свинца и цинка.
В промышленности источниками мышьяка являют-
ся преимущественно угольные электростанции и
плавильные печи. В США приблизительно 1.5 мил-
лиона работающих потенциально подвергаются
воздействию соединений мышьяка.
Токсикологическое значение имеют такие хими-
ческие формы мышьяка, как элементарный мышь-
як, неорганический мышьяк, органические соеди-
нения мышьяка и газ арсин (AsH3). Наиболее ток-
сичными являются трехвалентный мышьяк и арсин.
Мышьяк использовали в античной Греции и в
Древнем Риме как терапевтическое средство и как
яд. Не так давно (вплоть до появления пеницилли-
на) мышьяк применяли в терапии сифилиса и как
тонизирующее средство в растворе Фоулера. Сегод-
ня его терапевтическое применение ограничивает-
ся лечением трипаносомоза, поражающего цент-
ральную нервную систему. Наиболее часто с неме-
508
Раздел IX. Токсикология
дицинскими целями соединения мышьяка исполь-
зуются как инсектициды, гербициды, фунгициды,
алгициды (уничтожение водорослей) и консерван-
ты для дерева, а также в полупроводниковых мик-
росхемах, в сплавах и при выплавке стекла.
Фармакокинетика
Мышьяк и его соединения содержатся во внеш-
ней среде и в пищевых продуктах, поскольку они
присутствуют в океанической воде, особенно в ус-
тьях морских лагун вблизи промышленных райо-
нов. Большие количества мышьяка могут обнару-
живаться в алкогольных напитках при неправиль-
ном их изготовлении. Многие виды морепродуктов
содержат нетоксичные формы мышьяка. Эти за-
грязнения из внешней среды могут способствовать
повышению уровня мышьяка в моче, поскольку при
обычном анализе различные его формы не диф-
ференцируются. Среднесуточное поглощение
мышьяка из источников окружающей среды состав-
ляет менее 1 мг. Общее содержание мышьяка в орга-
низме у взрослых примерно 20 мг, в основном в ко-
стях и в меньшей степени в волосах и коже. Неор-
ганический мышьяк может абсорбироваться из лег-
ких, кишечника и редко — через неповрежденную
кожу (табл. 59-1).
Всасывание соединений мышьяка в желудочно-
кишечном тракте зависит от их водорастворимос-
ти. Трехвалентные арсенаты слаборастворимы, а
пятивалентные — более растворимы. Органические
соединения мышьяка обычно плохо всасываются из
желудочно-кишечного тракта. Мышьяк способен
проникать через плаценту и может нанести вред
плоду. Трехвалентная форма мышьяка экскретиру-
ется медленно, главным образом с фекалиями, тог-
да как пятивалентная более быстро экскретирует-
ся с мочой в метилированном виде. Всасывание
мышьяка через кожу зависит от его жирораствори-
мости: у трехвалентной формы жирорастворимость
больше, чем у пятивалентной. Неорганические со-
единения трехвалентного мышьяка частично окис-
ляются в организме до пятивалентной формы, а не-
которые — метилируются.
Фармакодинамика
Все основные токсические эффекты неоргани-
ческих соединений мышьяка можно отнести за счет
его трехвалентной формы. Трехвалентный мышьяк
ингибирует тиоловые ферменты и разрушающе
действует на эпителиальную выстилку респиратор-
ного и желудочно-кишечного трактов, на кожу и
другие ткани. В первую очередь трехвалентным
мышьяком поражаются нервная система, костный
мозг, печень, кожа и дыхательные пути. Мышьяк
признан канцерогеном для человека (Bates, 1992).
Основные формы интоксикации
мышьяком
А. Острые и подострые формы отравления не-
органическим мышьяком. Эти отравления могут
вызвать сильную тошноту, рвоту, абдоминальные
боли, раздражение кожи, ларингит и бронхит. Гаст-
роэнтерит бывает очень тяжелым, вплоть до гемор-
рагического. Выдыхаемый воздух и фекалии при-
обретают сладкий металлический чесночный запах.
Характерен стул типа “рисового отвара”. Трехва-
лентные формы мышьяка поражают также капил-
ляры, вызывая повышение проницаемости, дегид-
ратацию, шок и смерть. Если пациент пережил ост-
рый период, могут последовать угнетение костного
мозга, энцефалопатия и невропатия с нарушением
чувствительности.
Лечение острого отравления мышьяком вклю-
чает стимуляцию рвоты или промывание желудка,
коррекцию дегидратации и электролитного дисба-
ланса, поддерживающую терапию для печени и дру-
гих пораженных органов и тканей. В тяжелых слу-
чаях немедленно назначают хелатную терапию ди-
меркапролом: 3-5 мг/кг внутримышечно каждые
четыре часа в течение 48 часов. Димеркапрол про-
должают вводить в течение последующих 10 дней с
интервалом в 12 часов, пока выявляется экскреция
мышьяка с мочой. По некоторым данным, сукци-
мер более эффективен, чем димеркапрол (Jones,
1991).
Б. Хроническое отравление неорганическим
мышьяком. В этом случае могут наблюдаться про-
бодение носовой перегородки, раздражение кожи,
сенсорная невропатия, выпадение волос, угнетение
костного мозга, жировая инфильтрация печени или
поражение почек. Кожные проявления включают
расширение сосудов кожи и бледность (вследствие
анемии), выливающиеся в характерный комплекс
“молока и роз”. Длительное воздействие мышьяка
может привести к гиперкератозу ладоней и стоп,
усилению пигментации кожи, выпадению волос и
белой исчерченности ногтей. Иногда из-за хрони-
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами
509
ческой тошноты и желудочно-кишечных рас-
стройств возникает кахексия. Обычными являют-
ся конъюнктивит и раздражение слизистых оболо-
чек гортани и дыхательных путей.
Лабораторная диагностика отравления неорга-
ническим мышьяком может быть затруднена. Уров-
ни мышьяка в моче, волосах и ногтях — это показа-
тели предшествующего воздействия, но не инток-
сикации. Содержание мышьяка в моче изменяется
при потреблении морепродуктов. При минималь-
ной вероятности воздействия и употреблении в
пищу среднего количества морепродуктов экскре-
ция мышьяка с мочой не превышает 100 мкг за
24 часа. Для диагностики значимы лабораторные
свидетельства подавления костного мозга, измене-
ния в функциональных пробах печени, протеину-
рия и гематурия.
В. Отравления органическим мышьяком. Эти
отравления относятся к редким. Органические
соединения мышьяка абсорбируются в разной
степени в зависимости от их валентности и обычно
быстро экскретируются. Органические соединения
мышьяка, находящиеся в бензине, в большинстве
случаев не превращаются в неорганический
мышьяк. Механизм токсичности органического
мышьяка включает ингибирование тиоловых
ферментов, особеннно в центральной нервной
системе. Иногда наблюдаются повреждения серого
и белого вещества мозга.
Г. Отравления арсином. Арсин (AsH3) известен
как один из самых мощных гемолитических аген-
тов. Он первично абсорбируется ингаляционным
путем. Арсин соединяется с гемоглобином и окис-
ляется до соединения, вызывающего гемолиз. Раз-
рушение эритроцитов ведет к гемоглобинурии, при-
водящей к острой почечной недостаточности. Об-
наруживаются распространенные повреждения по-
чечных канальцев наряду с утолщением клубочко-
вых базальных мембран. Начальные симптомы от-
равления — темная моча, желтуха и сильные абдо-
минальные боли. При тяжелом отравлении повы-
шается уровень мышьяка в моче. К лабораторным
находкам относятся гемолиз и тяжелая анемия. Для
предупреждения разрушения эритроцитов хелати-
рующая терапия бесполезна. Исход острого отрав-
ления арсином определяют поддерживающие меры,
прежде всего обменная трансфузия и гемодиализ
при почечной недостаточности.
Д. Другие проявления отравлений мышьяком.
Обнаружено, что у пациентов, подвергшихся дли-
тельной терапии неорганическими соединениями
мышьяка, особенно раствором Фоулера, при псо-
риазе и других кожных заболеваниях, повышена
вероятность возникновения рака кожи. Исследова-
ние здоровья рабочих плавильных производств в
США подтверждает возрастание риска заболевания
раком дыхательной системы, которое, вероятно, за-
висит от дозы мышьяка. Поскольку работники пла-
вильных цехов соприкасаются со множеством вред-
ных и сопутствующих факторов, повышающих риск
респираторного канцерогенеза, для определения
степени опасности необходимы дальнейшие иссле-
дования. Попытки продемонстрировать канцеро-
генный потенциал соединений мышьяка на живот-
ных не удались. В тестировании на мутагенность,
особенно в тесте Эймса, не выявлен однозначный
мутагенный эффект мышьяка, хотя хромосомные
нарушения были описаны. Вопреки неопределен-
ности результатов экспериментальных исследова-
ний мышьяк сегодня причислен к канцерогенам в
отношении кожи и легких человека. Возможно его
участие в развитии рака печени, органов желудоч-
но-кишечного тракта, кроветворной системы, почек
и мочевого пузыря (Bates, 1992).
Ртуть
Металлическая ртуть (“подвижное серебро”),
единственный металл, который является жидко-
стью в обычных условиях, всегда привлекал инте-
рес людей. Давно известно, что добыча ртути вре-
дит здоровью. С тех пор, как промышленное исполь-
зование ртути стало обычным (последние 200 лет),
выявлены новые формы токсичности, для которых
доказана связь с неорганическими соединениями
этого элемента или с собственно металлом. В 1953 г.
в японском рыбачьем поселке Минамата случилась
таинственная эпидемия. Поселок располагался око-
ло стоков большого предприятия, на котором про-
изводится виниловый пластик. Эпидемия отравле-
ний была следствием потребления рыбы, выловлен-
ной в водах, загрязненных стоками этой фабрики.
Виновником оказалась метилртуть, образующаяся
в океанской воде при действии бактерий на неорга-
ническую ртуть из стоков.
К главным источникам неорганической ртути,
представляющим токсическую опасность, относят-
ся материалы, используемые в стоматологических
лабораториях, консерванты для дерева, гербициды,
инсектициды, спермицидные гели, средства для
510
Раздел IX. Токсикология
фейерверков, электробатарейки, термометры, баро-
метры, измерительные приборы, а также производ-
ство хлора и гидрооксида натрия. Органические со-
единения ртути применяют как фунгициды для об-
работки зерна и для предупреждения развития пле-
сени.
Фармакокинетика
Всасывание ртути значительно варьирует в за-
висимости от химической формы металла. Элемен-
тарная ртуть умеренно летуча и способна абсорби-
роваться из легких (табл. 59-1). Она слабо всасы-
вается из желудочно-кишечного тракта. Основным
источником развивающегося отравления является
вдыхаемая ртуть. Потенциально угрожают здоро-
вью и летучие короткоцепочечные органические
алкилртутные соединения. После всасывания ртуть
распределяется в тканях за несколько часов с обра-
зованием наибольших концентраций в проксималь-
ных почечных канальцах. Она быстро связывается
с сульфгидрильными группами. Выводится ртуть
в основном с мочой, хотя некоторое количество уда-
ляется через желудочно-кишечный тракт и потовые
железы. Большая часть попавшей в организм неор-
ганической ртути выводится в течение одной неде-
ли, но головной мозг и почки удерживают ртуть на
более длительный период.
Синдромы острого и хронического отравления
ртутью зависят от формы соединения. Принятая
внутрь металлическая ртуть дает незначительный
токсический эффект. Очень токсичен хлорид рту-
ти, вызывающий острые почечные нарушения.
Органические меркуриаты, особенно метилртуть,
более полно всасываются из желудочно-кишечно-
го тракта. Короткоцепочечные органические соеди-
нения ртути обычно концентрируются в цент-
ральной нервной системе и поэтому не обладают не-
фротоксичностью. Не существует неоспоримых
свидетельств того, что ртутная амальгама в стома-
тологических наполнителях опасна для пациента.
Основные формы ртутной интоксикации
А. Острая. Острые отравления ртутью наиболее
часто происходят из-за вдыхания высоких концен-
траций ее паров. Симптомы включают боль в гру-
ди, поверхностное дыхание, металлический привкус
во рту, тошноту и рвоту. Позднее развивается ост-
рое поражение почек. Если пациент выживает, на
третий или четвертый день появляются тяжелый
гингивит и гастроэнтерит. В наиболее тяжелых слу-
чаях возникают сильный мышечный тремор и на-
рушения психики.
Б. Хроническая. Хроническое отравление рту-
тью иногда сложно диагностировать. Часто предъ-
являются жалобы на заболевания полости рта и
желудочно-кишечные расстройства, могут наблю-
даться признаки почечной недостаточности. При
отравлении обычны гингивит, обесцвечивание де-
сен и расшатанность зубов. Могут быть увеличены
слюнные железы. Нередко возникает тремор, охва-
тывающий пальцы, руки и ноги. Хроническое от-
равление ртутью может напоминать лекарственную
интоксикацию, дисфункцию мозжечка или болезнь
Вильсона. Часто наблюдается изменение почерка.
Описаны офтальмологические симптомы, в том
числе отложение ртути в хрусталике. Указывают на
изменения личности с необычайно сильными стра-
хами, невозможностью сконцентрироваться и раз-
дражительностью. Это психологическое расстрой-
ство известно как эретизм.
Для постановки диагноза хронического ртутно-
го отравления в первую очередь должен быть уста-
новлен источник воздействия, так как концентра-
ции ртути в организме широко варьируют, очевид-
но благодаря фармакокинетическим факторам. Для
диагностики может быть полезен анализ волос.
Лечение
А. Острое. Лечение острого ртутного отравле-
ния состоит в устранении источника загрязнения
и применении хелатирующей терапии. В течение
первых 48 часов внутримышечно каждые 4 часа
вводят димеркапрол в дозе 3-5 мг/кг. В последу-
ющие 10 дней интервал между инъекциями уве-
личивают до 12 часов. Есть сведения, что сукци-
мер более эффективен и менее токсичен, чем ди-
меркапрол (Jones, 1991). Если развивается почеч-
ная патология, потребуется гемодиализ. Активи-
рованный уголь не связывает ртуть в желудочно-
кишечном тракте.
Б. Хроническое. В этом случае полезным может
оказаться сукцимер. Для наблюдения за эффектив-
ностью повышающегося выведения нужно монито-
рировать уровень ртути в моче. Лечение отравле-
ний органической ртутью разработано недостаточ-
но. Назначение хелатирующих соединений требу-
ет дальнейшего изучения.
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами
511
Препараты
Дефероксамин (Десферала мезилат)
Парентерально: порошок для приготовления
раствора для инъекций (500 мг во флаконе)
Димеркапрол, БАЛ (в масле)
Парентерально: 100 мг/мл для инъекций
(в ампулах по 3 мл)
Эдетат кальция [кальция ЭДТА]
(Кальций Двунатрий Версенат)
Парентерально: 200 мг/мл для инъекций
Пеницилламин (Купримин, Депен)
Перорально: капсулы по 125,250 мг;
таблетки по 250 мг
Сукцимер (Хемет)
Перорально: капсулы по 100 мг
Триентин (Сиприн)
Перорально: капсулы по 250 мг
Избранная литература
Baghurst Р. A. et al. Environmental exposure to lead
and children’s intelligence at the age of seven
years. The Port Pirie cohort study. N. Engl. J. Med.
1992; 327: 1279.
Bates M. N., Smith A. H., Hopenhayn-Rich C. Arcenic
ingestion and internal cancers: A review. Am. J.
Epidemiol. 1992; 135:462.
Craswell P. W. et al. Chronic renal failure with gout:
A marker of cronic lead poisoning. Kidney Int.
1984; 26: 319.
Greenhouse A. H., Glaeske C. S. Heavy metal intoxica-
tion. In: Textbook of Clinical Neurotoxicology and
therapeutics, 2nd ed. Klawans H. L. et al. (eds).
Raven Press, 1992.
Jones M. M. New developments in therapeutic
chelating agents as antidotes for metal poisoning.
Crit. Rev. Toxicol. 1991; 21: 209.
Kosnett M. J. et al. Factors influencing bone lead
concentration in a suburban community assessed
by noninvasive К x-ray fluorescence. JAMA, 1994;
271:197.
Лечение больных с отравлением 60
Чарльз Е. Беккер, Кент R Олсон
Каждый год в США происходит более милли-
она случаев острых отравлений. Большинство смер-
тей является следствием намеренной суицидной
передозировки лекарственных средств или токсич-
ных соединений. В последние 20 лет в результате
разработки безопасной упаковки и эффективного
обучения предупреждению отравления детская
смертность из-за случайного потребления токсич-
ных продуктов значительно снизилась.
Несмотря на относительно высокую частоту от-
равлений, они редко оканчиваются смертью, если
жертва быстро получает медицинскую помощь и
хорошую поддерживающую терапию. Тщательное
лечение обструкции дыхательных путей, дыхатель-
ной недостаточности, гипотонии, судорожных при-
падков и терморегуляторных расстройств способ-
ствует росту выживаемости больных с передозиров-
кой, достигших госпитального этапа.
В этой главе дается обзор механизмов развития
отравлений, первой помощи при передозировке,
диагностики токсических синдромов и специализи-
рованного лечения отравлений, включая методы ус-
корения элиминации препаратов и токсинов.
Токсикокинетика
и токсикодинамика
Токсикологические проблемы лучше всего вид-
ны на классической фармакологической модели.
Эта модель основывается на фармакологических
свойствах химических агентов и эффектах “нор-
мальных” доз у “нормального” человека. Токсико-
логия расширяет эту информацию применительно
к чрезмерным дозам.
Термин “токсикокинетика” подразумевает аб-
сорбцию, распределение, экскрецию и метаболизм
токсинов, терапевтических средств, принятых в ток-
сических дозах, и их метаболитов. Термин “токси-
кодинамика” используется для обозначения вред-
ного действия этих веществ на жизненные функции.
Хотя между фармакокинетикой и токсикокинети-
кой большинства веществ имеется много общего,
существуют и важные различия.
Специальные аспекты
токсикокинетики
Объем распределения
Объем распределения (V(l) определяется как
действительный объем, в котором распределяется
вещество в организме. Он рассчитывается исходя
из введенной дозы и конечной концентрации в плаз-
ме: Vd = доза/концентрация (глава 3). Если веще-
ство легко связывается тканями или иным спосо-
бом удаляется из плазмы, то его концентрация в
плазме будет низкой, a V(, очень большим. При боль-
шом Vd препарат труднодоступен для мероприятий,
нацеленных на очищение крови, в частности для
гемодиализа. К препаратам с большим объемом рас-
пределения (> 5-10 л/кг) относятся антидепрес-
санты, фенотиазины, линдан и фенциклидин
(РСР), с относительно малым объемом распреде-
ления (< 1 л/кг) — теофиллин, салицилаты, фено-
барбитал, литий и фенитоин (табл. 3-1).
Клиренс
Клиренс — это величина объема плазмы, кото-
рый очищается от вещества за единицу времени.
Для большинства лекарств общее количество пре-
парата, удаляемого за единицу времени, так же как
и клиренс, зависит от его концентрации в плазме.
Организм имеет внутренние механизмы очищения
от препарата, и общий клиренс является суммой
клиренсов, определяемых экскрецией почками, ме-
таболизмом в печени и удалением с потом, фекали-
ями и выдыхаемым воздухом (глава 3). При плани-
ровании стратегии детоксикации важно знать долю
Глава 60. Лечение больных с отравлением
513
каждого органа в общем клиренсе. Например, если
95 % препарата метаболизируется в печени и толь-
ко 5 % выводится путем почечной экскреции (на-
пример, фенциклидин), то даже существенное по-
вышение мочеотделения будет иметь слабое влия-
ние на общую элиминацию.
Передозировка может изменять обычные фар-
макокинетические процессы, и это необходимо учи-
тывать при прогностической оценке кинетики пре-
парата у отравленного пациента. Например, раство-
рение таблетки или время эвакуации из желудка
может изменяться так, что максимальное проявле-
ние эффектов токсина задерживается. Препараты
могут повреждать желудочно-кишечный тракт и
вследствие этого нарушать всасывание. Если пре-
вышена способность печени метаболизировать ле-
карство, то его избыток будет попадать в кровоток.
При существенном увеличении концентрации ле-
карственного вещества в крови происходит насы-
щение связывающей способности тканей и белков,
что приводит к возрастанию фракции свободного
препарата и более выраженному токсическому дей-
ствию. В обычных дозах большинство препаратов
элиминируется со скоростью, пропорциональной
концентрации в плазме (кинетика первого поряд-
ка). Если концентрация в крови очень высока и воз-
можности нормального метаболизма превзойдены,
скорость элиминации может стать фиксированной
(кинетика нулевого порядка). Это изменение кине-
тики может значительно продлить период полувы-
ведения вещества в плазме и тем самым повысить
его токсичность.
Специальные аспекты
токсикодинамики
Знание общей фармакологии помогает врачу
предупредить серьезные токсикодинамические про-
блемы в диагностике отравления и ведении паци-
ента с интоксикацией. Общие принципы дозозави-
симости, описанные в главе 2, имеют решающее
значение в определении серьезности положения.
При рассмотрении квантовых зависимостей доза-
эффект должны приниматься во внимание как те-
рапевтический индекс, так и перекрывание кривых
терапевтического и токсического эффектов. Грани-
ца безопасности учитывает последний фактор.
К примеру, как показано на рис. 60-1, препараты А
и Б имеют одинаковый терапевтический индекс.
Рис. 60-1. Сравнение квантовых кривых доза—эффект
двух препаратов с различными границами безопасности.
Оба препарата имеют одинаковый терапевтический ин-
декс (TD50/ED50). Тем не менее в дозе, требуемой для про-
явления терапевтического эффекта у 90 % больных, при-
знаки токсичности наблюдаются менее чем у 1 % пациен-
тов, принимающих препарат А, и у 20 % пациентов, при-
нимающих препарат Б
Однако вероятность вызвать непреднамеренную
интоксикацию намного больше у препарата Б, по-
скольку его кривая токсического ответа в значи-
тельно большей степени перекрывает диапазон те-
рапевтических доз, чем в случае препарата А. Для
некоторых лекарств, например гипно-седативных,
основной токсический эффект является прямым
продолжением терапевтического действия, как по-
казывает их градуальная кривая доза—эффект
(рис. 60-2). В случае препарата с пологой кривой
(препарат А) для проявления летального эффекта
может потребоваться 100-кратное превышение те-
рапевтической дозы. В противоположность этому
препарат с более крутой кривой (Б) может вызвать
смертельный исход при 10-кратной передозировке.
У многих препаратов может происходить нало-
жение различных по механизму действия терапев-
тических и токсических эффектов. Так, интоксика-
ция препаратами, которые обладают атропинопо-
добными эффектами (например, трициклическими
антидепрессантами), снижает потоотделение, за-
трудняя рассеивание тепла. С другой стороны, при
этом возможны также повышение мышечной актив-
ности или судороги; продукция тепла в организме
тем самым еще более повышается, что может при-
вести к летальному перегреву. Передозировка
средств, которые угнетают сердечно-сосудистую
17. Заказ 3252
514
Раздел IX. Токсикология
Рис. 60-2. Сравнение градуальных кривых доза—эффект
двух гипно-седативных средств. Чтобы вызвать останов-
ку дыхания необходимо многократное превышение пред-
писанной дозы препарата А, т. е. он безопаснее, чем пре-
парат Б
систему, в частности блокирующих 0-адренорецеп-
торы или барбитуратов, может глубоко нарушать
не только функции органов-мишеней, но и все
функции, зависящие от кровотока. Они включают
почечную и печеночную элиминацию токсина и лю-
бых других средств, которые могут быть назначе-
ны. Напротив, недостаток тканевой перфузии при
падении кровяного давления может привести к вре-
менному снижению уровня препарата в органе-
мишени. Когда же давление восстанавливается до
адекватного уровня, увеличившаяся доставка ток-
сина может существенно усилить интоксикацию.
В результате бывает трудно понять колебания вы-
раженности признаков отравления. Таким образом,
должное внимание к токсикодинамике яда способ-
ствует лучшему пониманию изменений в состоянии
больных с интоксикацией.
Принципы лечения
больных с отравлениями
Как умирают больные
с отравлением?
В большинстве случаев отравлений основой ле-
чения является поддерживающая терапия. Понима-
ние общих механизмов смерти, вызванной отравле-
нием, может помочь подготовке врача к эффектив-
ному лечению больных.
Многие токсины угнетают центральную нерв-
ную систему, приводя к ступору или коме. У кома-
тозных больных часто нарушается проходимость
дыхательных путей и сам акт дыхания, что может
закончиться смертью в результате обструкции ды-
хательных путей при западении языка, аспирации
желудочного содержимого в трахеобронхиальное
дерево или остановки дыхания. Это наиболее час-
тые причины смерти при передозировке наркоти-
ков, барбитуратов, алкоголя и других гипно-седа-
тивных средств.
При отравлении часто встречаются также сер-
дечно-сосудистые токсические реакции. Гипотен-
зия может быть следствием прямого угнетения со-
кратимости миокарда, гиповолемия — перераспре-
деления жидкости или потери жидкости или кро-
ви; периферический сосудистый коллапс вызыва-
ется блокадой опосредуемого ос-адренорецептора-
ми сосудистого тонуса, бради- или тахиаритмии —
прямыми кардиальными влияниями. Гипотензия
обычно развивается при передозировке трицикли-
ческих антидепрессантов, фенотиазинов, 0-адре-
ноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, тео-
филлина, фенобарбитала и других гипно-седатив-
ных средств. Гипотензия может быть и результатом
гипотермии, вызванной отравлением с нарушени-
ями температурной регуляции. Гипотермия часто
усугубляется быстрым внутривенным введением
жидкости комнатной температуры (24 *'С). При пе-
редозировке многих кардиоактивных средств, таких
как амфетамин, кокаин, трициклические антидеп-
рессанты, дигиталис и теофиллин, случаются ле-
тальные аритмии, в частности желудочковая тахи-
кардия и фибрилляция.
Если отравление вызвано цианидами, сероводо-
родом, оксидом углерода и другими ядами, которые
вмешиваются в транспорт и утилизацию кислоро-
да, несмотря на адекватную вентиляцию и назна-
чение кислорода, может развиться клеточная гипок-
сия. Она проявляется тахикардией, гипотонией,
тяжелым лактоацидозом и признаками ишемии на
ЭКГ.
К смерти могут привести судороги, мышечная
гиперактивность и ригидность. Судороги опасны
провокацией легочной аспирации, гипоксии и лак-
тоацидоза. Вследствие поддерживающейся мы-
шечной гиперактивности развивается гипер-
термия, способствующая разрушению мышц и
миоглобинурии, почечной недостаточности, лакто-
ацидозу, гиперкалиемии и повреждению головно-
Глвва 60. Лечение больных с отравлением
515
го мозга, т. е. картине типичного теплового удара.
Препараты и токсины, которые могут вызвать су-
дороги, — это трициклические антидепрессанты,
теофиллин, изониазид, фенотиазины, кокаин, ли-
тий, стрихнин и хлорированные углеводороды
(камфора и линдан).
Поражение других органов и систем после от-
равления нередко отсрочено. Так, паракват специ-
фически атакует легочную ткань, приводя к пнев-
мофиброзу через несколько дней после потребле-
ния. Массивный некроз печени после отравления
ацетаминофеном или некоторыми грибами вызы:
вает печеночную энцефалопатию и смерть через 24-
48 часов после приема.
Наконец, некоторые пациенты умирают до гос-
питализации в результате травматических повреж-
дений, обусловленных поведенческими эффектами
принятых препаратов. Интоксикация алкоголем и
другими гипно-седативными средствами является
фактором, часто содействующим дорожно-транс-
портным инцидентам. Находясь под действием гал-
люциногенов (например, фенциклидина), человек
может погибнуть из-за неадекватных поступков или
от падения с высоты.
Первая помощь
больным с отравлением
Первая помощь больным с комой, судорожны-
ми припадками и другими нарушениями нервного
статуса имеет общие черты, независимо от приня-
того яда. Попытки поставить точный токсикологи-
ческий диагноз только отсрочивают проведение
поддерживающих мероприятий, составляющих ос-
нову (азбуку — “ABCD”) лечения отравлений. Ка-
ковы же эти основы?
Во-первых, воздушные пути (А — airway) дол-
жны быть очищены от рвотных масс и всего, что
затрудняет дыхание; при необходимости вводится
ротовой воздуховод или эндотрахеальная трубка.
Многим пациентам для выведения запавшего язы-
ка из воздушных путей достаточно простого пере-
мещения в положение лежа на боку. Адекватность
дыхания (В — breathing) должна оцениваться пу-
тем наблюдения и измерения газов в артериальной
крови. Больных с дыхательной недостаточностью
нужно интубировать и проводить искусственную
вентиляцию. Адекватность циркуляции (С — circu-
lation) должна определяться измерением частоты
пульса, кровяного давления, объема мочи и оцен-
кой периферической перфузии. Необходимо поста-
вить внутривенный катетер для забора крови и оп-
ределения уровня глюкозы в плазме и других обыч-
но определяемых показателей.
С этого момента каждый больной с нарушением
психического статуса должен получать помощь в
виде концентрированной декстрозы (глюкозы)
(D — dextrose). Взрослым назначают 25 г (50 мл
50 % раствора глюкозы) внутривенно. Это необхо-
димое рутинное мероприятие, так как пациенты с
гипогликемической комой стремительно и необра-
тимо теряют нейроны головного мозга. Пока нет бы-
стрых и достоверных способов отличить больных с
гипогликемией от больных с отравлением. В этих
случаях назначение глюкозы до получения резуль-
татов анализа содержания сахара в крови в общем
безопасно. Алкоголики и истощенные больные дол-
жны также получить 100 мг тиамина внутримышеч-
но для предупреждения синдрома Вернике.
Антагонист наркотических аналгетиков налок-
сон назначают внутривенно в дозе 0.4-2 мг. Он ус-
траняет угнетение дыхания и центральной нервной
системы, вызванное любыми наркотическими сред-
ствами. Полезно помнить, что наркотики вызыва-
ют смерть в первую очередь за счет угнетения ды-
хания, следовательно, если проходимость дыхатель-
ных путей и поддержка дыхания уже обеспечены,
налоксон может и не понадобиться. Пациентам с по-
дозрением на передозировку бензодиазепинов по-
лезен антагонист бензодиазепинов флумазенил
(глава 21), но его нельзя использовать при наличии
в анамнезе судорожных припадков или передози-
ровки антидепрессантов и в качестве замены пол-
ноценной поддержки проходимости дыхательных
путей.
Помощь при отравлении требует основательно-
го знания методов лечения гиповентиляции, комы,
шока, судорог и психозов. Умозрительные токсико-
кинетические рассуждения принесут мало пользы,
если не поддерживаются жизненно важные функ-
ции. Особое внимание к обеспечению проходимос-
ти дыхательных путей требуется при гиповентиля-
ции и коме. Необходимо часто проверять содержа-
ние газов в артериальной крови и предупреждать
аспирацию содержимого желудка. Контроль жид-
кости и электролитов иногда сложен. Для обеспече-
ния адекватного, но не чрезмерного поступления
жидкости необходим мониторинг массы тела, цент-
516
Раздел IX. Токсикология
рального венозного давления, давления заклинива-
ния в легочных капиллярах и газов артериальной
крови. При соответствующей поддерживающей те-
рапии большинство больных с комой, шоком, судо-
рогами и ажитацией поправятся после отравления.
Анамнез и физикальное обследование
Когда необходимые первичные вмешательства
выполнены, можно начать более детальную оценку
для постановки уточненного диагноза. Она вклю-
чает сбор анамнеза и проведение токсикологичес-
ки ориентированного краткого физикального об-
следования. Необходимо отслеживать и лечить дру-
гие возможные причины комы или судорог, такие
как травма головы, менингит или обменные нару-
шения.
А. Анамнез. В токсикологической практике уст-
ные сообщения о количестве и даже типе принятых
средств могут быть недостоверны. Для выяснения
обстоятельств, в которых произошел инцидент,
нужно опросить членов семьи, полицию, пожарных
и младший медицинский персонал. В комнату не-
отложной помощи необходимо доставить все шпри-
цы, пустые бутылки, домашние продукты или ме-
дикаменты безрецептурного отпуска, находившие-
ся в непосредственной близости от пациента с по-
дозрением на отравление.
Б. Физикальное обследование. Краткое обсле-
дование должно выполняться с упором на те обла-
сти, которые с наибольшей вероятностью дадут
ключ к токсикологическому диагнозу. Они вклю-
чают показатели обеспечения жизненных функций,
состояния глаз и ротовой полости, кожи, живота и
нервной системы.
1. Жизненно важные функции. Во всех токси-
кологических случаях необходима тщательная
оценка кровяного давления, пульса, дыхания и тем-
пературы. Гипертензия и тахикардия типичны для
передозировки амфетамина, кокаина, фенциклиди-
на, никотина и антимускариновых средств. Гипо-
тензия и брадикардия — характерные черты пере-
дозировки наркотиков, клонидина, гипно-седатив-
ных средств и p-блокаторов. Гипотензия и тахикар-
дия обычны при отравлении трициклическими ан-
тидепрессантами, фенотиазинами и теофиллином.
Частое дыхание типично для амфетамина и других
симпатомиметиков, салицилатов, оксида углерода
и других токсинов, вызывающих метаболический
ацидоз. Гипертермию вызывают симпатомиметики,
антимускариновые средства, салицилаты и сред-
ства, вызывающие судороги или мышечную ригид-
ность. Гипотермия может быть связана с тяжелой
передозировкой наркотиков, фенотиазинов и седа-
тивных средств, особенно при сочетании отравле-
ния с пребыванием на холоде или внутривенными
инфузиями растворов комнатной температуры.
2. Глаза. Глаза являются ценным источником
токсикологической информации. Сужение зрачков
(миоз) типично для приема высоких доз наркоти-
ков, клонидина, фенотиазинов, фосфорорганичес-
ких инсектицидов и других ингибиторов холинэс-
теразы, а также глубокой комы, вызванной седатив-
ными средствами. Расширение зрачков (мидриаз)
обычно для действия амфетамина, кокаина, ЛСД,
атропина и других м-холинолитических средств.
Горизонтальный нистагм характерен для интокси-
кации фенитоином, алкоголем, барбитуратами и
другими седативными средствами. Присутствие как
горизонтального, так и вертикального нистагмов
весьма подозрительно на отравление фенциклиди-
ном. Птоз и офтальмоплегия являются характерны-
ми чертами ботулизма.
3. Рот. При обследовании рта можно выявить
признаки ожогов едкими веществами или обнару-
жить сажу от вдыхания дыма, отметить типичный
запах алкоголя, углеводородных растворителей,
паральдегида или аммиака. Некоторые врачи могут
распознать отравление цианидами по запаху горь-
кого миндаля. Известно, что при интоксикациях
мышьяком и фосфорорганическими соединениями
ощущается запах чеснока.
4. Кожа. При отравлениях атропином и други-
ми антимускариновыми средствами кожа часто
красная, горячая и сухая. Повышенная потливость
наблюдается при действии фосфорорганических
соединений, никотина и симпатомиметиков. Циа-
ноз может быть вызван гипоксемией или метгемо-
глобинемией. При иктеричности можно заподоз-
рить некроз печени, вызванный отравлением аце-
таминофеном или грибами Amanita phalloides.
5. Живот. Обнаруживаемый при обследовании
живота илеус типичен для отравления антимуска-
риновыми, наркотическими и седативными сред-
ствами. Гиперактивные кишечные звуки, абдоми-
нальные спазмы и диарея обычны при отравлениях
фосфорорганическими соединениями, железом,
мышьяком, теофиллином и A. phalloides.
6. Нервная система. Необходимо тщательное
неврологическое обследование. Локальные судоро-
Глава 60. Лечение больных с отравлением
517
ги и двигательная заторможенность указывают ско-
рее на органические повреждения (такие, как трав-
матическое внутричерепное кровотечение), чем на
токсическую или обменную энцефалопатию. Нис-
тагм, дизартрия и атаксия типичны для отравлений
фенитоином, алкоголем, барбитуратами и другими
седативными средствами. Ригидность и гиперак-
тивность мышц обычны для действия метаквалона,
галоперидола, фенциклидина и симпатомиметичес-
ких средств. Судороги часто вызываются передо-
зировкой трициклических антидепрессантов, тео-
филлина, изониазида и фенотиазинов. При глубо-
кой коме, вызванной наркотиками и гипно-седатив-
ными препаратами, могут наблюдаться вялая кома
с отсутствием рефлексов и даже изоэлектрическая
ЭЭГ, имитирующая смерть мозга.
Токсические синдромы
Основываясь на первичном физикальном обсле-
довании, возможно поставить предварительный
диагноз типа отравления. В табл. 60-1 перечисле-
ны характеристики некоторых важных токсических
синдромов.
Лабораторные и рентгеновские
методы обследования
В токсикологической диагностике полезны сле-
дующие лабораторные исследования.
А. Определение газов артериальной крови. Ги-
повентиляция может привести к повышению Рсо2
(гиперкапния). При аспирационной пневмонии или
отеке легких, вызванном препаратами, Ро2 может
быть низким. Бедная оксигенация тканей вслед-
ствие гипоксии, гипотензии или отравления циани-
дами приводит к метаболическому ацидозу. Так как
показатель Ро2 отражает только кислород, раство-
ренный в плазме, а не общее содержание кислорода
в крови, при отравлении оксидом углерода вопре-
ки выраженному дефициту оксигемоглобина он мо-
жет оставаться нормальным.
Б. Измерение концентрации электролитов.
Должно измеряться содержание натрия, калия, хло-
ра и бикарбонатов. Дефицит анионов рассчитыва-
ется вычитанием концентрации анионов из концен-
трации катионов:
Дефицит анионов = (Na+ + К*) - (НСОз + СГ).
В норме этот показатель не превышает 12-
16 мЭкв/л. Он увеличивается в присутствии неиз-
меряемых анионов, появление которых сопровож-
дает развитие метаболического ацидоза. Это про-
исходит, например, при диабетическом кетоацидо-
зе, почечной недостаточности или шок-индуциро-
ванном лактоацидозе. Повышенный дефицит ани-
онов с метаболическим ацидозом мотут вызвать ас-
пирин, метанол, этиленгликоль, изониазид и желе-
зо (табл. 60-2).
Опасны нарушения физиологического уровня
калия в плазме, поскольку они могут привести к
сердечным аритмиям. К препаратам, вызывающим
гиперкалиемию при нормальной функции почек,
относятся собственно калий, блокаторы 0-адрено-
рецепторов, гликозиды наперстянки, фториды и
литий. К препаратам, ассоциирующимся с гипока-
лиемией, относятся барий, агонисты 0-адреноре-
цепторов, кофеин, теофиллин, диуретики и толуол.
В. Оценка почечной функции. Некоторые ток-
сины оказывают прямое нефротоксическое дей-
ствие; в других случаях почечная недостаточность
развивается вследствие шока, диссеминированно-
го внутрисосудистого свертывания (ДВС) или мио-
глобинурии. При отравлении должен быть измерен
азот мочевины, уровень креатинина в крови и вы-
полнен анализ мочи. Повышение активности креа-
тинфосфокиназы (КФК) в плазме и обнаружение
миоглобина в моче свидетельствуют о мышечном
некрозе вследствие развития судорог или ригидно-
сти мышц. Кристаллы оксалатов в моче говорят о
возможном отравлении этиленгликолем.
Г. Определение осмоляльности плазмы. Рас-
считываемая осмоляльность плазмы зависит глав-
ным образом от содержания в ней натрия и глюко-
зы и уровня азота мочевины крови (АМК). Она оп-
ределяется по следующей формуле:
2 х Na+ (мЭкв/л) + Глюкоза (мг/100 мл)/18 +
+ АМК(мг/100 мл)/3.
Этот расчетный показатель в норме находится в
пределах 280-290 мОсм/кг. Этанол и другие спир-
ты при попадании в организм могут значительно
увеличивать измеряемую осмоляльность плазмы,
но, поскольку эти вещества не включены в расчет,
они вызывают осмолярную разницу:
Осмолярная разница =
Измеренная осмоляльность -
- Рассчитанная осмоляльность.
518
Раздел IX. Токсикология
ТАБЛИЦА 60-1. Важнейшие токсические синдромы, вызываемые основными группами препаратов
Группа препаратов Клинические признаки отравления Ключевые моменты детоксикации
Антидепрессанты (на- пример, амитрип- тиллин, доксепин, мапротилин и др.) Обычны антихолинергические проявления: расширенные зрачки, тахикардия, горячая сухая кожа, снижение зву- ков кишечной перистальтики при аускультации живота. “Три К” — кома, конвульсии и кардиальные проблемы — являются наиболее общими причинами смерти. Главный диагностический признак — расширение на ЭКГ комп- лекса QRS более 0.1 с (нехарактерно для амоксапина). Обычны гипотония и желудочковые аритмии Контроль судорог, кор- рекция ацидоза и кар- диотоксичности венти- ляцией и НСО3. Не ис- пользовать физостиг- мин или флумазенил. Следить за гипертер- мией
Антимускариновые средства (напри- мер, атропин, скопо- ламин, антигиста- минные средства, трициклические антидепрессанты, трава дурмана, гри- бы Amanita muscaria) Галлюцинации, делирий, кома. При отравлении трицикли- ческими антидепрессантами и антигистаминными сред- ствами возможны судороги. Тахикардия, гипертензия. Гипертермия с сухой, горячей кожей. Мидриаз. Сниже- ние звуков кишечной перистальтики при аускультации кишечника, задержка мочи. Предполагается замедлен- ное опорожнение желудка Контроль гипертермии. Физостигмин является потенциально полез- ным, но не должен на- значаться при отравле- нии трициклическими антидепрессантами
Холиномиметические средства (например, фосфорорганичес- кие и карбаматные инсектициды) Тревожность, ажитация, судороги, кома. Можно наблю- дать брадикардию (мускариновый эффект) или тахикар- дию (никотиновый эффект). Зрачки с булавочную голов- ку. Избыточное слюноотделение, потливость. Кишечные звуки повышенно активны при абдоминальных спазмах, диарее. Мышечные сокращения и подергивания, сопро- вождаемые вялым параличом. Смерть в результате па- ралича дыхательных мышц Поддержка дыхания; ат- ропин, пралидоксим (2-РАМ). Снять одежду, промыть кожу
Опиоидные средства (например, морфин, героин, меперидин, кодеин, метадон) В зависимости от дозы сонливость, заторможенность или кома. Кровяное давление и сердечный ритм обычно по- нижены. Гиповентиляция или апноэ. Зрачки с булавоч- ную головку. Кожа холодная; могут проявляться призна- ки внутривенного злоупотребления препаратами с со- путствующими инфекционными осложнениями. Кишеч- ные звуки понижены. Мышечный тонус ослаблен; изред- ка наблюдаются подергивания, ригидность. Идентич- ным синдромом может характеризоваться передози- ровка клонидина Поддержка проходимос- ти дыхательных путей. Могут быть необходи- мы частые повторные введения налоксона из-за короткого перио- да полувыведения пре- парата
Салицилаты Спутанность, летаргия, кома, судороги. Гипервентиляция, гипертермия. Метаболический ацидоз с дефицитом ани- онов. Дегидратация, потеря калия. Острая передозиров- ка: очень серьезен прогноз при уровне свыше 100 мг/100 мл (1000 мг/л) более 6 часов. Хроническая или случайная передозировка: уровень в крови не кор- релирует с тяжестью отравления; более тяжелые прояв- ления токсичности; часто ошибочно диагностируется как инфекция верхних дыхательных путей или гастроэнтерит Коррекция ацидоза и водно-электролитных нарушений; подщела- чивание мочи; гемоди- ализ, если pH или симптомы со стороны ЦНС не удается конт- ролировать
Глвва 60. Лечение больных с отравлением
519
ТАБЛИЦА 60-1. (Продолжение)
Группа препаратов Клинические признаки отравления Ключевые моменты детоксикации
Гипно-седативные средства (например,бензо- диазепины, барби- тураты, этанол) Возбуждающие сред- ства (например, ам- фетамин, кокаин, фенциклидин) Разнообразны в зависимости от стадии интоксикации: вначале растормаживание и буйство, позднее летаргия, ступор, кома. При глубокой коме: гипотония, узкие зрач- ки. При умеренной интоксикации обычен нистагм. При глубокой коме кишечные звуки ослаблены. Тонус мышц обычно понижен. Может сопровождаться гипотермией Ажитация, психоз, судороги. Гипертензия, тахикардия, аритмия. Мидриаз (часто). При отравлении феницикли- дином обычен вертикальный и горизонтальный нистагм. Кожа теплая и потная. Тонус мышц повышен; возможен некроз мышц. Гипертермия может быть главным ослож- нением Поддержка дыхания и проходимости дыха- тельных путей. Избе- гать перегрузки жидко- стью. Флумазенил мо- жет снять кому, вызван- ную бензодиазепина- ми Контроль судорог, кровя- ного давления и гипер- термии
ТАБЛИЦА 60-2. Вызванный лекарственными
средствами ацидоз с дефицитом
анионов
Тип ацидоза Средства
Метаболический ацидоз Метанол, этиленгликоль, салицилаты
Лактатный ацидоз Любые судороги, вызванные препаратами; железо, фенформин, гипоксия
Кетоацидоз Этанол
Примечание. Нормальный дефицит анионов, рассчитыва-
емый по формуле (Na* + К*) - (НСО3“ + СГ), составляет 12-
16 мЭкв/л, а по формуле (Na*) - (НСО3~+СГ) — 8-12 мЭкв/л.
ТАБЛИЦА 60-3. Вещества, вызывающие
осмолярную разницу
Вещество Потенциально летальный уровень (мг/100 мл) Соответствующая осмолярная разница (мОсм/кг)
Этанол 350 75
Метанол 80 25
Этиленгликоль 200 35
Изопропанол 350 60
При отсутствии значимого уровня осмотичес-
ки активных молекул токсина осмолярная разни-
ца равна нулю. Табл. 60-3 отражает ожидаемую
прибавку осмоляльности при отравлениях этано-
лом, метанолом, этиленгликолем и изопропа-
нолом.
Д. Электрокардиограмма. Увеличение дли-
тельности комплекса QRS до значений, превыша-
ющих 0.1 с, является типичным для передозиров-
ки трициклических антидепрессантов и хинидина
(рис. 60-3). Интервал QT может удлиняться при
отравлениях хинидином, фенотиазином и трицик-
лическими антидепрессантами. Разнообразные
атриовентрикулярные блоки и множественные же-
Примечание. Большинство лабораторий для определения
осмолярности использует метод точки замерзания. Если же
используется метод точки испарения, спирты могут испа-
ряться и их добавка к осмоляльности будет потеряна.
лудочковые аритмии обычны при отравлении на-
перстянкой. ЭКГ может выявить типичные нару-
шения, когда передозировку сопровождают гипо-
термия и дисбаланс электролитов. Гипоксемия при
отравлении оксидом углерода может вылиться в
ишемические изменения на ЭКГ.
Е. Рентгенологическое исследование. Простой
снимок полости живота может оказаться полезным,
поскольку некоторые таблетки, особенно железа и
калия, могут быть рентгеноконтрастными. Рентген
грудной клетки может выявить аспирационную
пневмонию или отек легких. При подозрении на
черепно-мозговую травму рекомендуется компью-
терное томографическое сканирование.
520
Раздел IX. Токсикология
Рис. 60-3. Изменения на ЭКГ при передозировке трициклических антидепрессантов. А. Замедленная внутрижелу-
дочковая проводимость отражается в удлинении интервала QRS (0.18 с, по сравнению с нормой 0.08 с). Б и В. Супра-
вентрикулярная тахикардия с прогрессивным расширением комплекса QRS имитирует желудочковую тахикардию.
(По: Benowitz N. L., Goldschlager N. Cardiac disturbances in the toxicologic patient. In: Clinical Management of Poisoning
and Drug Overdose. Haddad L. M., Winchester J. F. [eds]. Saunders, 1983.)
Скрининговые тесты
Распространено ошибочное представление о
том, что “срочное” токсикологическое “просеива-
ние” является лучшим путем к диагнозу и лечению
острого отравления. Скрининг занимает много вре-
мени, является дорогим и зачастую ненадежным:
некоторые препараты не обнаруживаются. Клини-
ческого обследования больного и обычных лабора-
торных исследований обычно достаточно, чтобы
выработать предварительный диагноз и соответ-
ствующий план лечения. Когда рассматривается
вопрос о назначении специфической антидотной
или инвазивной терапии, например гемодиализа,
может быть назначено углубленное лабораторное
исследование. Так, для назначения антидотной те-
рапии N-ацетилцистеином полезно количественное
определение ацетаминофена. По уровню теофилли-
на, лития, салицилатов и других препаратов в плаз-
ме можно судить о необходимости гемодиализа и
гемоперфузии (табл. 60-4).
Время приема яда
Для определения тяжести отравления важно
учесть время от момента приема яда и сравнить его,
если возможно, с уровнем токсина в плазме. Важ-
ность фактора времени в оценке уровня токсина в
плазме особенно хорошо показана для отравлений
аспирином. Концентрация аспирина 50 мг/100 мл
через 4-6 часов после поступления в желудок со-
ответствует слабой степени интоксикации. Тот же
уровень через 36 часов после потребления свиде-
тельствует уже об очень тяжелом отравлении. В ос-
нове этого явления лежит тот факт, что клиничес-
кие проявления токсического действия на некото-
рые органы-мишени, такие как мозг, могут значи-
тельно задерживаться по сравнению с возникнове-
нием пиковой концентрации препарата в крови.
Концентрация токсинов в крови
Запомните, поддерживающая терапия не долж-
на откладываться до получения результатов лабо-
раторных анализов.
Существует относительно немного случаев ост-
рых отравлений, при которых необходимо измере-
ние уровня токсина в крови для оценки опасности
и выбора терапии. Примерами таких случаев явля-
ются отравления ацетаминофеном, аспирином, ли-
тием, оксидом углерода, дигоксином, карбамазепи-
ном и теофиллином. Диагноз отравления этанолом,
метанолом и этиленгликолем обычно можно поста-
Глава 60. Лечение больных с отравлением
521
ТАБЛИЦА 60-4. Показания для гемодиализа (ГД)
и гемоперфузии (ГП)
Показания Токсин Процедура
Показаны немед- Этиленгликоль ГД
ленно в случае Метанол ГД
серьезной ин- Салицилаты ГД
токсикации Теофиллин ГП или ГД
Прокаинамид ГД или ГП
Показаны при не- Мепробамат ГП
достаточности Этхлорвинол ГП
поддерживаю- Фенобарбитал ГП
щих мер или Литий ГД
при опасности длительной ко- мы Карбамазепин ГП
Не показаны Амфетамины, РСР, кокаин Бензодиазепины Хлорпромазин, дру- гие антипсихотики Дигоксин Глютетимид Наркотики Хинидин Трициклические ан- тидепрессанты
вить на основании клинической симптоматики, но
он должен быть подтвержден токсикологической
лабораторией. Количественный анализ содержания
в крови и моче гипно-седативных средств выпол-
няют, когда рутинные поддерживающие процеду-
ры оказываются неадекватными и, особенно, когда
рассматривается вопрос о диализе, например при
отравлении фенобарбиталом. Обширный количе-
ственный скрининг необходим также в случаях
предполагаемой смерти мозга. В табл. 60-5 перечис-
лены гипно-седативные средства, их кинетические
параметры и методы лечения.
Обеззараживание
После первичной диагностической оценки и
лабораторного исследования Должны предприни-
маться процедуры обеззараживания. Они включа-
ют в себя удаление токсинов с кожи или из желу-
дочно-кишечного тракта.
А. Кожа. Загрязненная одежда должна быть
полностью снята и сохранена для анализа. Проник-
новение токсинов через кожу исследовано мало, но
такую возможность необходимо предупредить. Для
отмывания пользуются обильным количеством
воды с мылом.
Б. Желудочно-кишечный тракт. Существуют
противоположные мнения относительно эффектив-
ности очищения кишечника, особенно когда лече-
ние.начато более чем через 1 час после приема яда.
Некоторые авторитетные специалисты рекоменду-
ют простое назначение активированного угля без
предварительного освобождения кишечника.
Предостережение. Необходимо защитить ды-
хательные пути. Все нужное для неотложных ме-
роприятий оборудование (отсос и т. п.) должно быть
готово для немедленного использования. Судоро-
ги, отсутствие рвотного рефлекса и изъязвление
слизистых оболочек полости рта служат противо-
показанием для стимуляции рвоты. Промывание
желудка противопоказано, если дыхательные пути
находятся под угрозой (например, пациенту без со-
знания с отсутствием рвотного рефлекса). Едкие
кислоты и щелочи нужно разбавлять, но не нейтра-
лизовывать. Врачи не должны вводить свои паль-
цы в глотку пациента. Нельзя использовать в каче-
стве рвотного средства соленую воду или горчицу.
1. Рвота. Рвоту вызывают назначением внутрь
сиропа ипекакуаны, 30 мл взрослым и 10-15 мл
детям, при необходимости повторяют процедуру
однократно через 15 мин. (Следует избегать жид-
кого экстракта ипекакуаны из-за высокой концен-
трации в нем рвотных и кардиотоксичных алкало-
идов.) Доказано, что домашнее использование ипе-
какуаны безопасно и эффективно и должно быть
частью домашнего лечения детей в случаях отрав-
лений. Ипекакуана помогает даже тогда, когда были
приняты высокие дозы противорвотных медика-
ментов. Ипекакуану we используют, если предпола-
гаемый интоксикант является конвульсантом (как,
например, трициклические антидепрессанты), так
как судорожные припадки могут случиться внезап-
но и в случае рвоты во время припадка весьма ве-
роятна аспирация. Апоморфин намного более ток-
сичен, чем ипекакуана, особенно для детей, посколь-
ку он вызывает упорный рвотный рефлекс и угне-
тает центральную нервную систему. Апоморфин не
следует использовать.
2. Промывание желудка. Если пациент в созна-
нии или его воздушные пути защищены эндотра-
хеальной трубкой, может быть выполнено промы-
вание желудка (рис. 60-4). По возможности долж-
522
Раздел IX. Токсикология
ТАБЛИЦА 60-5. Токсикологические характеристики передозировки некоторых снотворно-седативных средств
Препарат Vd (л/кг) ^1/2 нор- мальных ДОЗ (часы) ^1/2 чрез- мерных ДОЗ (часы) Макси- Терапия мальный терапев- тический уровень Комментарии
Фенобарбитал 0.75 60-100 70-120 20 Поддерживающая. Повторные дозы активированного угля через желу- дочный зонд и подщелачивание мочи могут увели- чить элиминацию Избегать перегрузки жидко- стью. Может потребоваться гемоперфузия, если уровень в плазме > 250 мг/л или если развивается упорная гипо- тензия
Пентобарбитал 1-2 20-30 50 50 Поддерживающая Короткого действия
Хлоралгидрат 0.6 4-8 19-20 15 Поддерживающая Гастриты, аритмии. Рентгено- контрастные таблетки
Глютетимид (Дориден) 20-25 8-12 34-40 0.5 Поддерживающая Циклические изменения в те- чение комы; мидриаз
Этхлорвинол (Плацидил) 3-4 10-20 20-100 100 Поддерживающая Розовый или зеленый аспирате острым запахом. При передо- зировке —длительная кома
Диазепам (Валиум) 1-2 30-70 50-140 5 Поддерживающая Тяжелые передозировки ред- ки, если нет комбинации с другими препаратами. Флу- мазеНил является антагони- стом бензодиазепинов
на быть использована трубка наибольшего диамет-
ра. Раствор для промывания (обычно 0.9 % солевой
раствор) нужно нагреть до температуры тела для
предупреждения гипотермии.
3. Послабление. Предполагается, что назначе-
ние слабительных средств ускоряет удаление ток-
синов из желудочно-кишечного тракта, хотя изуче-
ние этого вопроса в контролируемых клинических
исследованиях не проводилось. Педиатрами описа-
ны случаи обнаружения целых таблеток (особенно
в кишечнорастворимых оболочках) в стуле после
введения слабительных средств. Если назначается
также активированный уголь, при этой процедуре
отмечается стул с активированным углем, что по-
могает оценить общее время прохождения через
желудочно-кишечный тракт. Предпочтительным
слабительным средством является сорбитол (70 %).
Если не нарушена функция почек, можно исполь-
зовать и магния сульфат. Слабительные средства
на масляной основе не имеют преимуществ и по-
тенциально опасны. В табл. 60-6 перечислены не-
которые обычно употребляемые слабительные.
4. Активированный уголь. Назначение активи-
рованного угля в достаточном количестве являет-
ся полезной детоксицирующей процедурой, по-
скольку он связывает многие токсины. Лучше все-
го давать его в соотношении по крайней мере 10:1
активированного угля к предполагаемой дозе ток-
сина. Активированный уголь не связывает железо,
литий, калий и лишь слабо связывает алкоголь и
цианиды. Он бесполезен при отравлениях, вызван-
ных едкими щелочами или кислотами, борной кис-
лотой, этанолом или другим спиртом, железом, ли-
тием, метилкарбаматом или толбутамидом.
Обычно активированный уголь назначают в не-
достаточных для детоксикации дозах. В большин-
стве клинических исследований активированный
уголь давали после приема нормальных терапевти-
ческих доз лекарств, в то время как контролируе-
мые испытания использования активированного
Глава 60. Лечение больных с отравлением
523
Рис. 60-4. Положение промывающей трубки и пациента
во время очищения желудка (“прокачивания желудка").
На верхнем рисунке показано взаимное расположение эн-
дотрахеальной трубки с манжетой в трахее (не закраше-
на) и промывающей трубки (точечная штриховка). На
нижнем рисунке представлена левая боковая позиция, ко-
торая является оптимальной для удаления содержимого
желудка. (По: Olson К. R. [ed.]. Poisoning & Drug Overdose,
Appleton & Lange, 1990.)
ТАБЛИЦА 60-6. Обычные дозы слабительных
при обеззараживании'
Магния цитрат (10%)
(магний =1.6 мЭкв/мл)
Магния сульфат (10%)
(магний = 0.8 мЭкв/мл)
Натрия сульфат (10%)
(натрий =1.4 мЭкв/мл)
Сорбитол(70 %)
(не содержит натрия
или магния)
Взрослые: 100-150 мл
Дети: 1 мл/кг
Взрослые:150-250 мл
Дети: 1-2 мл/кг
Взрослые:150-250 мл
Дети: 1-2 мл/кг
Взрослые: 50-100 мл
Дети: 1 мл/кг
’ По: Reigel J. М., Becker С. Е. Use of cathartics in toxic inges-
tions. Ann. Emerg. Med. 1981; 10: 254.
Примечания.
1. Избегать магнийсодержащих слабительных при болезнях
почек и в случаях потребления нефротоксинов.
2. Избегать натрийсодержащих слабительных при нараста-
ющей сердечной недостаточности и гипертензии.
3. Никогда не использовать слабительные на масляной ос-
нове.
угля после передозировки немногочисленны. Тем
не менее недавние исследования подтвердили, что
активированный уголь, назначаемый без предвари-
тельного опорожнения желудка, может быть также
эффективен, как традиционное опорожнение с по-
следующим введением активированного угля. В
других исследованиях было продемонстрировано,
что повторные дозы активированного угля каждые
4 часа помогают при отравлениях, вызванных кар-
бамазепином, хлордеконом, дапсоном, дигитокси-
ном, надололом, фенобарбиталом и теофиллином.
Специфические антидоты
Популярное мнение, что существуют противо-
ядия для каждого яда, ошибочно. Истина заключа-
ется в обратном — лишь для немногих классов ток-
синов имеются в распоряжении относительно се-
лективные антидоты. Основные антидоты и их ха-
рактеристики перечислены в табл. 60-7. Эти препа-
524
Раздел IX. Токсикология
ТАБЛИЦА 60-7. Специфические антидоты
Антидот Токсин(ы) Комментарии
Ацетилцистеин (Мукомист) Ацетаминофен Лучшие результаты, если назначается в пределах 8-10 часов после отравления. Следить за функциональными пробами печени и уровнем ацетаминофена в крови. Слабо распо- знаваемая токсичность. Дозы: 140 мг/кг внутрь как удар- ная доза, затем 70 мг/кг внутрь каждые 4 часа до 17 доз или до того, как уровень ацетаминофена в плазме станет нуле- вым. Внутривенный ацетилцистеин успешно используется в Европе и находится на испытании в США
Атропин Антихолинэстеразные: фосфорорганические соединения, карбаматы Пробная доза 1-2 мг (для детей 0.05 мг/кг) вводится внутри- венно пока не появятся симптомы атропинизма (тахикардия, расширенный зрачок, илеус). Дозу можно повторять каждые 10-15 минут до снижения потоотделения, слюнотечения как конечной цели терапии
Натрия Мембраностабилизирую- 1-2 мЭкв/кг внутривенно болюсно обычно снимает кардио-
бикарбонат щие кардиотоксичные средства (трицикличес- кие антидепрессанты, хинидин и пр.) токсические эффекты (широкий QRS, гипотензию). Давать осторожно при сердечной недостаточности (избегать пере- грузки натрием)
Дефероксамин (Десферал) Соли железа Если отравление тяжелое, вводят 15 мг/кг/ч внутривенно. Моча может стать розовой. 100 мг дефероксамина связы- вает 8.5 мг железа
Дигоксин- Дигоксин и родственные Содержимое 1 флакона связывает 0.6 мг дигоксина; показа-
специфичные сердечные гликозиды ния включают серьезные аритмии, гиперкалиемию
FAB-антитела
Эсмолол Теофиллин, кофеин, мета- протеренол Короткодействующий p-блокатор обращает р1 -индуцирован- ную тахикардию и р2-индуцированную вазодилатацию. Внут- ривенно вводить 25-50 мкг/кг/мин
Этанол Метанол, этиленгликоль Терапию этанолом можно начинать до подтверждения лабо- раторной диагностики. Ударная доза рассчитывается так, чтобы достичь уровня в крови не менее 100 мг/100 мл (42 г/70 кг для взрослых)
Флумазенил Бензодиазепины Доза для взрослого составляет 0.2 мг внутривенно, повто- ряется при необходимости до максимума в 3 мг. Не вво- дить пациентам с судорогами, бензодиазепиновой зави- симостью или передозировкой трициклических антидеп- рессантов
Глюкагон Блокаторы ^-адреноре- цепторов 5-10 мг внутривенно болюсно могут устранить гипотензию и брадикардию, которые были резистентны к р-агонистам. Может вызвать рвоту
Хелатирующие соединения
Кальций- двунатрий этилендиа- минтетрааце- тат (СаЭДТА) Свинец В случаях свинцовой энцефалопатии вводить 50-75 мг/кг/сут внутримышечно или внутривенно за 3-6 приемов в течение нескольких дней (до 5). Пересматривать дозу при почечной недостаточности. Токсичность: Снижение содержания цин- ка и дефицит витамина В6. Избегать назначения внутрь
Глава 60. Лечение больных с отравлением
525
ТАБЛИЦА 60-7. (Продолжение)
Антидот Токсин(ы) Комментарии
Димеркапрол (БАЛ) Мышьяк, свинец, ртуть Вводить 3-5 мг/кг каждые 4 часа внутримышечно в течение двух дней, затем 2.5-3 мг/кг каждые 6 часов в течение семи дней. Не эффективен при отравлении арсином. Пы- таться ощелачивать мочу. Следить за давлением крови. Не дает эффекта, если начало лечения задерживается до 24 часов
Пеницилламин Свинец, золото, мышьяк Вводить 1 г в сутки, разделив на 4 дозы, внутрь перед едой
Налоксон Наркотические средства, Специфический антагонист опиоидов; начальная доза 1-2 мг
(Наркан) другие опиоидные про- изводные внутривенно, внутримышечно или подкожно. Могут понадо- биться большие дозы для обращения эффектов передози- ровки пропоксифена, кодеина или производных фентани- ла. Длительность действия (2-3 ч) может быть значительно короче, чем у антагонизируемых опиоидов
Кислород Оксид углерода Чистый кислород вводится через маску с сильным потоком; использование гипербарической камеры спорно
Физостигмина "Рекомендован" для Дозы для взрослых составляют 0.5-1 мг внутривенно медлен-
салицилат м-холинолитических средств, но не для трициклических антидепрессантов но. Эффекты преходящи (30-60 минут); минимальные эф- фективные дозы можно повторить, если симптомы воз- вращаются. Может вызвать брадикардию, повышение брон- хиальной секреции, судороги. Иметь наготове атропин для устранения чрезмерных эффектов. Не использовать при передозировке трициклических антидепрессантов
Пралидоксим Антихолинэстеразные Доза для взрослого составляет 1 г внутривенно. Можно по-
(2-РАМ) фосфорорганические соединения вторять каждые 3-4 часа, если необходимо, или лучше пу- тем постоянной инфузии 250-400 мг/ч. Педиатрическая доза составляет приблизительно 250 мг. Не доказана польза при отравлении карбаматами
Гидроксокоба- ламин Цианиды Препарат-"сирота". Доступен только в некоторых центрах по- мощи при отравлениях
раты дополняются иммунотропными средствами,
такими как змеиный антивенин и антитела к дигок-
сину.
Методы усиления элиминации токсинов
После соответствующей диагностики и проце-
дур обеззараживания и назначения антидотов очень
важно рассмотреть меры усиления элиминации:
форсированный диурез, диализ или обменные про-
цедуры. Если организм пациента способен быстро
выводить токсин, сокращается период комы, уда-
ляются метаболиты и уменьшается степень пора-
жения органов. Вот почему важно обладать знани-
ями о токсикокинетике яда.
В случаях массивных передозировок пути эли-
минации с ограниченной емкостью часто насыща-
ются. Препаратами, демонстрирующими концен-
трационно-зависимую токсикокинетику при пере-
дозировке, являются этанол, салицилаты, фенито-
ин, хлоралгидрат, этхлорвинол, некоторые барби-
тураты, теофиллин и ацетаминофен. В случае от-
равления этими средствами методы усиления эли-
минации, содействующие общему очищению орга-
низма, могут значительно улучшить клинический
исход.
А. Методы, имеющиеся в распоряжении
1. Теоретически использование процедуры диа-
лиза, включая перитонеальный диализ, гемодиализ
и гемоперфузию, необходимо для удаления токси-
526
Раздел IX. Токсикология
нов, выводимых метаболическими механизмами,
которые нельзя усилить.
2. Почечную элиминацию немногих токсинов
можно усилить изменением pH мочи. Подщелачи-
вание мочи полезно в случаях передозировки сали-
цилатов или фенобарбитала. Форсированный диу-
рез с введением чрезмерных объемов жидкости по-
вышает риск водно-электролитного дисбаланса и
ухудшения функции легких.
Б. Диализ (табл. 60-4)
1. Перитонеальный диализ. Это относительно
простой и доступный метод. Однако он неэффек-
тивен для удаления большинства препаратов.
2. Гемодиализ. Гемодиализ более эффективен,
чем перитонеальный диализ, и хорошо изучен. Он
содействует коррекции водно-электролитного дис-
баланса, а также может усиливать удаление ток-
сических метаболитов, например формиатов в слу-
чае отравления метанолом. Эффективность пери-
тонеального и гемодиализа зависит от молеку-
лярной массы, водорастворимости, степени связы-
вания с белками, эндогенного клиренса и распре-
деления в организме выводимого токсина. Удале-
ние препаратов этими методами может быть акти-
вировано путем увеличения времени диализа или
изменения диализирующего средства для связы-
вания токсина. Однако при увеличении продолжи-
тельности времени диализа повышается также
риск осложнений от этих процедур. Гемодиализ
особенно полезен в случаях передозировок с вод-
ным и электролитным дисбалансом или когда ток-
сические побочные продукты удалимы.
В. Гемоперфузия. В последние 5 лет для лече-
ния лекарственной передозировки все шире исполь-
зуется гемоперфузия. Кровь откачивается от паци-
ента по венозному катетеру через колонку адсор-
бирующего материала и затем возвращается к боль-
ному. Для предотвращения свертывания крови в
картридже необходима системная антикоагуляция
гепарином. Гемоперфузия не восстанавливает вод-
но-электролитный баланс и не удаляет всех токсич-
ных продуктов. Тем не менее она может удалить
многие высокомолекулярные токсины, слабора-
створимые в воде, поскольку перфузионный карт-
ридж имеет большую площадь адсорбирующей по-
верхности, которая прямо перфузируется кровью и
не задерживается мембранами. Факторами, лими-
тирующими скорость удаления токсина при гемо-
перфузии, являются аффинитет адсорбирующей
смолы к препарату, скорость тока крови через кар-
тридж и скорость выравнивания содержания пре-
парата в периферических тканях и крови. В насто-
ящее время изучаются возможности использования
различных картриджей при отравлениях.
Хотя в этом отношении исследовано относитель-
но немного токсинов, показано, что гемоперфузия
может обеспечить полное очищение организма от
салицилатов, фенитоина, этхлорвинола, фенобар-
битала, теофиллина и карбамазепина. Такие ослож-
нения, как эмболизация адсорбентом, убывание
клеток крови, удаление белков, растворов и стеро-
идов, постепенно минимизируются по мере приоб-
ретения клинического опыта.
Г. Выбор используемого метода. Препараты
или токсины с чрезмерно высоким объемом распре-
деления, в частности трициклические антидепрес-
санты и дигоксин, слабо удаляются гемодиализом
или гемоперфузией. Поэтому до проведения диа-
лизных процедур требуется критический анализ
кинетических параметров и возможностей диали-
за. В табл. 60-4 перечислены случаи, требующие
немедленного диализа, те, при которых он исполь-
зуется лишь тогда, когда поддерживающие мероп-
риятия недостаточны, и те, для которых диализ не
показан. В токсикологической лаборатории долж-
ны измеряться уровни метанола, этиленгликоля, са-
лицилатов, теофиллина, фенобарбитала, параквата
и лития в крови в ходе диализа.
Проблемы усиления элиминации хорошо иллю-
стрируются при интоксикации фенциклидином.
Исследования на лабораторных животных подтвер-
дили ограниченность почечного клиренса и малый
эффект от изменения pH крови для распределения
этого препарата. Тем не менее было показано, что
закисление мочи увеличивает его почечный кли-
ренс. Отсасывание из желудка повышает диффузию
из плазмы фенциклидина в содержимое желудка.
На основании этих предварительных данных боль-
шое число пациентов получило лечение закислени-
ем мочи и отсасыванием из желудка, но с малыми
доказательствами эффективности этого метода. Так
как интоксикация фенциклидином имеет волнооб-
разную клиническую картину, трудно оценить
улучшение состояния больного. Поскольку отрав-
ление фенциклидином сопровождается мышечной
деструкцией и экскрецией миоглобина с мочой, не-
соответствующее закисление мочи может увели-
чить вероятность преципитации миоглобина в по-
чечных канальцах, повышая тем самым вероятность
развития почечной недостаточности.
Глава 60. Лечение больных с отравлением
527
Лечение укусов змей, пауков
и скорпионов
Яды некоторых змей и скорпионов, а для очень
маленьких детей и яд паука “черная вдова” пред-
ставляют собой серьезную токсикологическую
опасность. Для США весьма актуальны укусы гре-
мучей змеи из-за значительного количества посту-
пающего яда, его высокой токсичности и того фак-
та, что жертва в момент укуса может находиться да-
леко от медицинского учреждения.
А. Укус гремучей змеи. Признаки укуса грему-
чей змеи включают локальное кровотечение, силь-
ную боль, быстро начинающийся и прогрессирую-
щий поверхностный отек, формирование гематомы,
лимфаденит и явные следы зубов. Многие иссле-
дования показали, что обычно применяемые на ме-
сте экстренные средства (надрез и отсасывание,
пережатие и прикладывание льда) являются скорее
вредными, чем полезными. С другой стороны, из-
бегание ненужных движений помогает ограничить
распространение яда. Действенная терапия вклю-
чает введение противоядия и должна начинаться
как можно скорее.
Перед назначением противоядия должна быть
определена группа крови и ее перекрестная совме-
стимость. Необходимо следить за временем сверты-
вания и кровотечения. Дозу противоядия устанав-
ливают в соответствии с наличием и скоростью про-
грессирования признаков системной интоксикации:
тошноты, рвоты, парестезии, геморрагических рас-
стройств, шока, аритмии, почечной недостаточнос-
ти и отека легких. При тяжелом состоянии после
укуса гремучей змеи необходимо назначить по
крайней мере пять флаконов противоядия; могут
потребоваться и 10—20 флаконов. Через 10-12 дней
после лечения с использованием больших доз про-
тивоядия часто развиваются признаки сывороточ-
ной болезни. Для определения чувствительности к
лошадиной сыворотке обычно делается кожная про-
ба, но негативный тест не гарантирует от анафилак-
сии. При тяжелой сывороточной болезни эффек-
тивны только стероиды.
Общие ошибки в лечении отравлений
Представления об “универсальном антидоте”
(жженый хлеб, оксид магния, таниновая кислота)
бесполезны и могут быть опасны. Если использу-
ется сироп ипекакуаны, он должен даваться сразу,
еще до прибытия в госпиталь или во время диагно-
стических процедур в кабинете неотложной помо-
щи. Клинический опыт, особенно в педиатрии, под-
тверждает, что ипекакуану может назначать лицо
без медицинского образования, особенно если его
инструктирует по телефону врач.
В прошлом принятые внутрь кислоты или ще-
лочи нейтрализовывали, однако это приводит к
выделению тепла и увеличивает разрушение тка-
ней. Поэтому предпочтительной является проце-
дура разбавления. Для этой цели можно исполь-
зовать обильные количества молока или воды (до
15 мл/кг). Стимуляция рвоты раздражением паль-
цами глотки, солями меди или гипертоническим
раствором соли может повредить рот и пищевод.
Использование слабительных средств на масляной
основе может вызвать липидную пневмонию. Жид-
кости для промывания желудка, содержащие боль-
шие количества натрия и фосфата, способны спро-
воцировать тяжелый дисбаланс электролитов.
Чрезмерная гидратация ухудшает функцию лег-
ких. Большие количества глюкозы могут понижать
уровень фосфатов и калия. Стимуляторы дыхания
и аналептические средства бесполезны и даже
опасны при отравлениях.
Необходим мониторинг функций почек и печени.
Мышечная деструкция (рабдомиолиз) может при-
вести к острой почечной недостаточности. Не-
обдуманное подкисление мочи повышает вероят-
ность почечной недостаточности, вызванной де-
струкцией мышц и экскрецией миоглобина. Катете-
ры в вене, артерии или мочевом пузыре могут стать
источником инфекции. Большие количества жидко-
сти комнатной температуры или процедура диали-
за могут понизить температуру тела и ухудшить сер-
дечно-сосудистую функцию. Соответствующая под-
держивающая терапия иногда приводит к физиоло-
гическому выживанию больного с неврологически-
ми нарушениями. В любом случае, особенно при пе-
редозировке гипно-седативных средств, необходи-
ма крайняя осторожность в диагностике смерти моз-
га: такие пациенты могут пробудиться после многих
дней отсутствия ЭЭГ-активности.
Избранная литература
Ellenchorn M.J., Barcelou D. G. Medical Toxicology.
Diagnosis and Human Poisoning. Elsevier, 1988.
Goldfrank L. R. et al. (eds). Toxicologic Emergencies,
5th ed. Appleton & Lange, 1993.
Раздел X.
Специальные темы
Специальные аспекты
перинатальной 6"|
и педиатрической фармакологии
Гидеон Корен, Мартин С. Коэн
Действие препаратов на плод и новорожденно-
го младенца основывается на общих принципах,
приведенных в главах 1-4. Тем не менее физиоло-
гические условия, в которых реализуются эти фар-
макологические законы, отличаются у беременных
женщин и быстро развивающихся детей раннего
возраста. В настоящее время начинают осознавать-
ся особенности фармакокинетики у этих пациентов,
в то время как информация относительно фарма-
кодинамических отличий (например, характеристи-
ки и реакции рецепторов) пока еще очень предва-
рительна. В этой главе сформулированы основные
фармакологические принципы в специальном кон-
тексте перинатальной и педиатрической фармако-
логии.
Лекарственная терапия
при беременности
Фармакокинетика
Большинство лекарств, принимаемых беремен-
ными, способно проникать через плаценту и оказы-
вать на развивающийся эмбрион и плод фармако-
логическое и тератогенное действие. На плацентар-
ный перенос и действие препаратов на плод влия-
ют следующие критические факторы: 1) физико-хи-
мические свойства препарата; 2) скорость, с кото-
рой препарат проходит через плаценту, и количе-
ство препарата, поступающего к плоду; 3) длитель-
ность воздействия препарата; 4) характеристики его
распределения в различные ткани плода; 5) стадия
плацентарного и плодного развития ко времени воз-
действия лекарства; 6) эффекты комбинированно-
го использования препаратов.
А. Жирорастворимость. Как и в случае с дру-
гими биологическими мембранами, прохождение
лекарства через плаценту зависит от жирораство-
римости и степени ионизации препарата. Липо-
фильные средства быстро диффундируют через
плаценту и поступают в кровообращение плода.
Так, тиопентал — препарат, широко применяемый
при кесаревом сечении, пересекает плаценту почти
немедленно и может вызвать седацию или апноэ у
новорожденного. Высокоионизированные препара-
ты, такие как сукцинилхолин (дитилин) и тубоку-
рарин, также используемые при кесаревом сечении,
медленно проникают через плаценту и попадают
в плод в очень низких концентрациях. Непроница-
емость плаценты для полярных соединений скорее
относительна, чем абсолютна. Если градиент кон-
центраций мать-плод достаточно высок, полярные
соединения пересекают плаценту в измеримых ко-
личествах. Салицилаты, почти полностью иони-
зированные при физиологических значениях pH,
быстро пересекают плаценту. Это происходит по-
тому, что небольшие количества неионизированных
салицилатов являются высоко жирорастворимыми.
530
Раздел X. Специальные темы
Б. Размер молекул. Молекулярная масса так-
же влияет на скорость переноса и количество пре-
парата, проходящего через плаценту. Средства с
мол. м. 250-500 могут легко пересекать плаценту в
зависимости от их жирорастворимости и степени
ионизации. Препараты с мол. м. 500-1000 пересе-
кают плаценту с большим трудом, а лекарства с мол.
м. более 1000 — очень плохо. Важным клиническим
приложением этих свойств является выбор гепари-
на как антикоагулянта у беременных. Поскольку он
представляет собой очень большую (и полярную)
молекулу, гепарин не способен пересекать плацен-
ту. В отличие от варфарина, который тератогенен и
не должен назначаться в течение первого тримест-
ра, гепарин можно без опасения вводить беремен-
ным, нуждающимся в снижении свертываемости
крови. Очевидными исключениями из “правила
размера” являются материнские глобулины-анти-
тела и определенные полипептиды, которые прони-
кают через плаценту каким-то пока не идентифи-
цированным селективным механизмом.
В. Связывание с белками. Степень связывания
лекарства с белками плазмы (особенно с альбуми-
нами) может также влиять на скорость переноса и
количество перенесенного вещества. Однако, если
соединение является высоко жирорастворимым
(например, некоторые газообразные анестетики),
эти показатели не будут сильно зависеть от связы-
вания с белками. Перенос таких более жирораство-
римых средств и скорость выравнивания концент-
раций больше зависят от плацентарного кровотока
(и пропорциональны ему). Это обусловлено тем, что
жирорастворимые препараты диффундируют через
плацентарный барьер так быстро, что скорость вы-
равнивания концентраций не зависит от уровней
свободного препарата, ставших равными по обе сто-
роны. Если препарат слабо растворим в жирах и
ионизирован, его перенос идет медленно и, очевид-
но, будет задерживаться связыванием препарата с
белками плазмы матери. Имеет значение также раз-
личная степень связывания с протеинами, посколь-
ку некоторые препараты связываются с белками
плазмы матери сильнее, чем в плазме плода, из-за
пониженной связывающей активности фетальных
протеинов. Это характерно для сульфаниламидов,
барбитуратов, фенитоина и местноанестезирующих
средств.
Г. Плацентарный и плодный метаболизм пре-
паратов. Защитить плод от лекарств, принимаемых
матерью, помогают два механизма. Во-первых, соб-
ственно плацента играет роль не только полупро-
ницаемого барьера, но и места метаболизма неко-
торых средств, проходящих через нее. Установле-
но, что в ткани плаценты происходят отдельные ре-
акции различных видов ароматического окисления
(например, гидроксилирования, N-деалкилирова-
ния, деметилирования). Этим путем окисляются
этанол и пентобарбитал. Возможно, метаболичес-
кая активность плаценты приводит к образованию
токсичных метаболитов, и следовательно, плацен-
та может увеличивать токсичность (например, эта-
нола, бензпиренов). Во-вторых, препараты, которые
проникли через плаценту, поступают в систему кро-
вообращения плода через пупочную вену. Пример-
но 40-60 % кровотока пупочной вены поступает в
печень плода; остаток минует печень и поступает в
системное кровообращение. Препарат, который по-
ступает в печень, может частично метаболизиро-
ваться здесь до его поступления в кровообращение
плода. Кроме того, большое количество препарата,
присутствующего в пупочной артерии (возвраща-
ющегося в плаценту), может переводиться через
плаценту обратно в пупочную вену и снова в печень.
Еще раз отметим, что метаболиты некоторых пре-
паратов могут быть более активны, чем исходное
соединение, и негативно воздействовать на плод.
Фармакодинамика
А. Действие препаратов на организм матери.
Эффекты препаратов в отношении репродуктив-
ных органов (молочная железа, матка и др.) иног-
да изменяются эндокринными условиями, соответ-
ствующими стадии беременности. Эффекты ле-
карств в отношении других тканей матери (серд-
це, легкие, почки, центральная нервная система и
пр.) при беременности значительно не изменяют-
ся, хотя изменившиеся физиологические условия
(сердечный выброс, почечный кровоток) могут
потребовать применения препаратов, в которых та
же женщина не нуждается вне беременности. На-
пример, при застойной сердечной недостаточности,
вызванной повышением нагрузки на сердце при бе-
ременности, могут быть необходимы сердечные
гликозиды и диуретики, а при диабете беременных
для контроля концентрации глюкозы в крови мо-
жет понадобиться инсулин.
Б. Терапевтическое действие средств на плод.
Терапия плода является развивающейся областью
перинатальной фармакологии. Она состоит в на-
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии
531
значении препарата беременной, когда плод явля-
ется лекарственной мишенью. В настоящее время,
если ожидаются преждевременные роды, для сти-
муляции созревания легких плода применяются
кортикостероиды. Фенобарбитал при назначении
беременным перед родами может индуцировать
ферменты печени плода, ответственные за глюку-
ронизацию билирубина, что снижает вероятность
желтухи у новорожденных. Недавно было выявле-
но, что применение фенобарбитала матерью пони-
жает риск внутричерепного кровотечения плода у
недоношенных детей. Для лечения сердечных
аритмий у плода матерям назначают противоарит-
мические средства.
В. Предсказуемое токсическое влияние препа-
ратов на плод. Хроническое использование мате-
рью опиоидов может вызвать зависимость у плода
и новорожденного. Эта зависимость обычно прояв-
ляется после родов как неонатальный абстинент-
ный синдром. Менее изучена лекарственная токсич-
ность для плода, вызванная использованием инги-
биторов ангиотензинпревращающего фермента в
течение беременности. Эти препараты могут при-
вести к значительному и необратимому поврежде-
нию почек у плода и поэтому противопоказаны бе-
ременным. Побочные эффекты могут быть и отсро-
ченными, как в случае воздействия диэтилстильбэ-
строла (ДЭС) на плод-девочку, у которой повыша-
ется риск возникновения аденокарциномы влагали-
ща после полового созревания.
Г. Тератогенное действие препаратов. Одно-
кратное внутриматочное воздействие препарата
способно затронуть структуры плода, претерпева-
ющие в это время быстрое развитие. Талидомид
является примером препарата, который может
сильно поражать развитие конечностей после крат-
ковременного воздействия, если оно происходит на
решающей стадии развития конечностей. Риск та-
лидомидной фокомелии приходится на период с
четвертой по седьмую недели беременности, по-
скольку в течение этого времени развиваются руки
и ноги (рис. 61-1).
Механизмы, посредством которых различные
препараты вызывают тератогенные эффекты, мало
понятны и, по-видимому, являются многофактор-
ными. Например, препараты могут оказывать пря-
мое действие на материнские ткани с развитием вто-
ричного (непрямого) действия на ткани плода. Ле-
карства могут нарушать проникновение кислорода
или питательных веществ через плаценту и поэто-
му влиять на наиболее быстро метаболизирующие
ткани плода. Наконец, препараты могут оказывать
выраженное прямое действие на процессы диффе-
ренциации в развивающихся тканях. Например,
установлено, что витамин А (ретинол) имеет зна-
чительное направленное на дифференциацию в
нормальных тканях действие. Некоторые аналоги
витамина А (изотретиноин, этретинат) являются
мощными тератогенами, что подтверждает их спо-
собность изменять процессы дифференцировки.
Наконец, при некоторых видах нарушений играет
роль, вероятно, дефицит ключевого вещества. Так,
добавление фолиевой кислоты во время беремен-
ности способствует снижению риска появления де-
фектов нервной трубки, например spina bifida.
Продолжительное воздействие тератогена мо-
жет привести к кумуляции эффекта или поражению
многих органов, проходящих через различные ста-
дии развития. Хроническое потребление высоких
доз этанола в течение беременности, особенно в те-
чение первого и второго триместров, может вызвать
алкогольный синдром плода (глава 22). При этом
синдроме поражаются центральная нервная систе-
ма, рост и развитие лица.
Для заключения о тератогенности предполагае-
мого вещества или процесса необходимо, чтобы оно:
1) приводило к характерному набору уродств, ука-
зывающему на селективность для определенных
органов-мишеней; 2) давало свои эффекты на оп-
ределенной стадии развития плода, то есть в тече-
ние ограниченного временного периода органоге-
неза органов-мишеней (рис. 61-1); 3) имело дозо-
зависимость. В табл. 61-1 перечислены некоторые
препараты, известные как тератогены или имеющие
другие побочные эффекты в период беременности.
Лекарственная терапия
у младенцев и детей
Физиологические процессы, которые влияют на
фармакокинетические переменные младенцев, зна-
чительно изменяются в первый год жизни, особен-
но в первые несколько месяцев. Поэтому особое
внимание должно быть оказано фармакокинетике
данной возрастной группы. Фармакодинамические
различия между педиатрическими и другими паци-
ентами детально не исследованы и, вероятно, незна-
чительны, исключая касающихся специфических
тканей-мишеней, которые созревают к рождению
Рис. 61-1. Схематическая диаграмма критических периодов развития человека (По: Мооге К. L. The Developing Human, Clinically Oriented
Embriology, 4th ed. Saunders, 1988.)
532 _____Раздел X. Специальные темы
Глаза
1 Ноги
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии
533
ТАБЛИЦА 61-1. Лекарства со значительным негативным влиянием на плод
Лекарство Триместр Эффект
Ингибиторы АПФ Все,особенно второй и третий Поражение почек
Аминоптерин Первый Множественные тяжелые аномалии
Аминогликозиды Все Токсичность в отношении восьмой пары черепных нервов
Амфетамины Все Кистозные поражения коры головного мозга, нарушенный ход разви- тия, пониженная успеваемость в школе
Андрогены Второй и третий Маскулинизация женского плода
Трициклические антидепрессанты Первый Третий Отдельные сообщения о врожденных аномалиях, обусловленных ис- пользованием имипрамина, амитриптилина и нортриптилина Неонатальные симптомы отмены описаны для кломипрамина, дезип- рамина и имипрамина
Барбитураты Все Первый Хроническое применение может привести к неонатальной зависимо- сти Некоторые свидетельства повышения случаев врожденных уродств
Бусульфан Все Различные врожденные уродства; низкая масса тела при рождении
Хлорамбуцил Все Аномалии мочеполового тракта
Хлорамфеникол Третий Повышенный риск синдрома серого младенца
Хлорпропамид Все Пролонгированная симптоматическая неонатальная гипогликемия
Кломипрамин Третий Неонатальная летаргия, гипотония, цианоз, гипотермия
Кокаин Все Повышенный риск спонтанного аборта, отслоения плаценты и преж- девременных схваток; неонатальный инфаркт мозга, кистозные по- ражения коры, нарушенное развитие и пониженная успеваемость в школе
Кортизон Первый Повышенный риск расщепленного нёба
Циклофосфамид Первый Различные врожденные уродства
Цитарабин Первый, второй Различные врожденные аномалии
Диазепам Все Хроническое применение ведет к неонатальной зависимости
Диэтилстильбэстрол Все Аденоз влагалища, очевидная клеточная аденокарцинома влагалища
Дисульфирам Первый Уродства нижних конечностей, “VACTERL” синдром'
Этанол Все Высокий риск фетального алкогольного синдрома
Этретинат Все Чрезвычайно высокий риск множественных врожденных уродств
Героин Все Хроническое применение ведет к неонатальной зависимости
Гидрофлуметиазид Первый Некоторые свидетельства повышенного риска врожденных уродств
Йодиды Все Врожденный зоб, гипотиреоидизм
Изотретиноин Все Чрезвычайно высокий риск врожденных аномалий
Литий Первый Сердечно-сосудистые дефекты
Метадон Все Хроническое применение ведет к неонатальной зависимости
Метотрексат Первый Множественные врожденные уродства
Метилтиоурацил Все Гипотиреоидизм
Метронидазол Первый Возможно, мутаген (по исследованиям на животных; нет свидетельств мутагенных или тератогенных эффектов у человека)
Пеницилламин Первый Cutis laxa, другие врожденные уродства
Фенциклидин Все Изменения при неврологическом обследовании, слабо выраженный сосательный рефлекс и плохой аппетит
534
Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 61 -1. (Продолжение)
Лекарство Триместр Эффект
Фенитоин Все Расщепленные губа и нёбо
Прогестины Все Нарушения развития половых органов, дефекты сердца и сосудов
Пропилтиоурацил Все Врожденный зоб
Тамоксифен Все Высокий риск спонтанного аборта или поражения плода
Тетрациклин Все Обесцвечивание и дефекты зубов и нарушенный рост костей
Талидомид Первый Фокомелия (укорочение или отсутствие длинных костей конечностей)
Триметадион Все Множественные врожденные аномалии
Вакцины, живые вирусы Все Риск инфицирования плода ослабленным вирусом
Вальпроевая кислота Все Различные врожденные аномалии, особенно spina bifida
Варфарин Первый Гипоплазия седла носа, хондродисплазия
Третий Риск кровотечения. Прекратить использование за месяц до родов
1 VACTERL — Vertebral anomalies, Anal atresia, Cardiovascular anomalies, Tracheo-Esophageal fistula, Renal anomalies, Limb
defects (аномалии позвоночника, атрезия ануса, сердечно-сосудистые аномалии, трахеально-пищеводная фистула, ано-
малии почек, дефекты конечностей).
или вскоре после него (например, закрытие арте-
риального протока).
Всасывание лекарств
Всасывание препаратов у младенцев происхо-
доит по тем же общим принципам, что и у взрос-
лых. К основным факторам, влияющим на всасы-
вание препарата, относятся кровоток в месте вве-
дения, который определяется физиологическим
статусом младенца или ребенка, а для назначаемых
внутрь препаратов — желудочно-кишечная функ-
ция, которая быстро изменяется в течение первых
нескольких дней после рождения. Возраст от мо-
мента рождения тоже влияет на регуляцию всасы-
вания препаратов.
А. Кровоток в месте введения. Всасывание пос-
ле внутримышечной или подкожной инъекции у
новорожденных, как и у взрослых, зависит в основ-
ном от скорости кровотока в мышце или в подкож-
ной области введения. Физиологические состояния,
которые могут снизить кровоток в данных облас-
тях,— это сердечно-сосудистый шок, сужение сосу-
дов, вызванное симпатомиметическими средствами,
и сердечная недостаточность. Обычно больные не-
доношенные дети, нуждающиеся во внутримышеч-
ных инъекциях, имеют очень малую мышечную
массу. Это еще более осложняется уменьшением пе-
риферической перфузии в данных областях. В та-
ких случаях всасывание становится труднопредс-
казуемым, поскольку препарат может оставаться в
мышце и всасываться более медленно, чем ожида-
лось. Если вдруг перфузия улучшается, возможно
быстрое и неожиданное повышение количества пре-
парата, поступающего в циркуляцию, приводящее
к высоким и потенциально токсическим концент-
рациям лекарства. Примерами препаратов, особен-
но опасных в таких ситуациях, являются сердечные
гликозиды, аминогликозидные антибиотики и ан-
тиконвульсанты.
Б. Желудочно-кишечная функция. В короткий
период после рождения в желудочно-кишечном
тракте новорожденного происходят значительные
биохимические и физиологические изменения.
У доношенных детей вскоре после рождения в те-
чение нескольких часов увеличивается кислотная
секреция в желудке. У недоношенных младенцев
секреция кислоты в желудке происходит более мед-
ленно, достигая наиболее высоких концентраций на
четвертый день жизни. Поэтому препараты, кото-
рые частично или полностью инактивируются при
низком pH желудочного содержимого, не должны
назначаться внутрь.
Время освобождения желудка в первый день или
первые несколько дней жизни увеличено до 6-8
часов. Поэтому препараты, которые абсорбируют-
ся преимущественно в желудке, всасываются более
полно, чем предполагается. В случае, если препа-
раты абсорбируются в тонком кишечнике, терапев-
тический эффект может запаздывать. Перистальти-
ка у новорожденных нерегулярная и может быть ос-
лаблена. Количество препарата, всасывающегося в
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии
535
тонком кишечнике, поэтому непредсказуемо. При
ослабленной перистальтике тике может абсорбиро-
ваться большее, чем обычно, количество препара-
та, в результате чего стандартная доза становится
потенциально токсичной. В табл. 61-2 представле-
ны данные по энтеральной биодоступности различ-
ных препаратов у новорожденных в сравнении с
более старшими детьми и взрослыми. Повышение
перистальтики, например при диарее, ведет к пони-
жению объемов всасывания, так как уменьшается
время контакта с абсорбирующей поверхностью
кишечника.
У новорожденных имеется тенденция к более
низкой, чем у взрослых, активности ферментов же-
лудка и кишечника. Активность а-амилазы и дру-
гих панкреатических ферментов у новорожденных
и детей до 4-месячного возраста снижена. Новорож-
денные имеют также низкую концентрацию желч-
ных кислот и активность липазы, что понижает вса-
сывание жирорастворимых препаратов.
Распределение лекарств
Поскольку в процессе развития организм изме-
няется, объемы распределения препаратов также
меняются. Новорожденные имеют более высокий
процент содержания воды от массы тела (70-75 %),
чем взрослые (50-60 %). Могут наблюдаться так-
же различия между доношенными (70 % массы тела
составляет вода) и недоношенными младенцами
(85 % воды от массы тела). Подобным же образом
внеклеточная жидкость составляет у младенцев
ТАБЛИЦА 61 -2. Абсорбция (биодоступность)
различных препаратов,
назначаемых внутрь,
у новорожденных в сравнении
с более старшими детьми
и взрослыми
Препарат Абсорбция при приеме внутрь
Ацетаминофен Понижена
Ампициллин Повышена
Диазепам Нормальная
Дигоксин Нормальная
Пенициллин G Повышена
Фенобарбитал Понижена
Фенитоин Понижена
Сульфаниламиды Нормальная
40 % массы тела по сравнению с 20 % у взрослых.
У большинства новорожденных диурез появляет-
ся в первые 24-48 часов жизни. Многие препараты
распределяются через внеклеточную жидкость, по-
этому ее объем важен для определения концентра-
ции препарата в области рецепторов. Это особенно
существенно для водорастворимых лекарств (таких
как аминогликозиды) и в меньшей степени — для
жирорастворимых средств.
Недоношенные младенцы имеют значительно
меньше жиров, чем доношенные. В сумме жиры
тела у недоношенных младенцев составляют при-
близительно 1 % общей массы тела по сравнению с
15 % у доношенных новорожденных. В связи с этим
у недоношенных младенцев жирорастворимые
средства накапливаются в меньших количествах,
чем у старших детей и взрослых.
Другим важным фактором, влияющим на рас-
пределение препаратов, является их связывание
белками плазмы. Наибольшей связывающей спо-
собностью обладает альбумин. Как правило, свя-
зывание препаратов белками у новорожденных
снижено. Это наблюдается при применении
местноанестезирующих препаратов, диазепама,
фенитоина, ампициллина и фенобарбитала. Поэто-
му концентрация свободного (несвязанного) ле-
карства в плазме повышается. Поскольку именно
свободный препарат дает фармакологический эф-
фект, это может привести к усилению действия
препарата или даже к проявлениям токсичности,
несмотря на нормальную или даже низкую общую
концентрацию в плазме (связанного плюс несвя-
занного лекарства). Рассмотрим это положение на
примере диазепама. Его терапевтическая концен-
трация в плазме составляет 300 мкг/л. Если у стар-
ших детей и взрослых диазепам на 98 % связан с
протеинами, то концентрация свободного препа-
рата составляет 6 мкг/л. Предположим, что эта
концентрация свободного препарата производит у
пациентов желаемый эффект, не вызывая токсич-
ности. Однако, если он дается недоношенному
младенцу в дозе, подобранной по массе тела, и она
обеспечивает создание суммарной концентрации
препарата 300 мкг/л, а связывание с белками со-
ставляет только 90 %, тогда концентрация свобод-
ного препарата будет 30 мкг/л, что в пять раз боль-
ше, чем у взрослых! Хотя при более высокой сво-
бодной концентрации происходит более быстрая
элиминация (глава 3), эта концентрация изначаль-
но может быть очень токсичной.
536
Раздел X. Специальные темы
Некоторые препараты конкурируют с билиру-
бином плазмы за связывание с альбумином. Лекар-
ства, назначаемые новорожденным с желтухой, спо-
собны вытеснять билирубин из связи с альбумина-
ми. Из-за более высокой проницаемости гематоэн-
цефалического барьера у новорожденных суще-
ственные количества билирубина могут проникать
в головной мозг и вызывать билирубиновую энце-
фалопатию. Фактически это наблюдалось, когда не-
доношенным младенцам назначались сульфанил-
амидные антибактериальные препараты в качестве
профилактики против сепсиса. Напротив, если со-
держание плазменного билирубина возрастает по
физиологическим причинам или из-за несовмести-
мости группы крови, билирубин может вытеснять
препарат из связи с альбумином и существенно по-
вышать его свободную концентрацию. Это может
произойти без изменения общей концентрации пре-
парата и усилить его терапевтический эффект или
привести к токсичности. Такие случаи известны для
фенитоина.
Метаболизм лекарственных средств
Метаболизм большинства препаратов происхо-
дит в печени (глава 4). Метаболическая актив-
ность цитохром Р-450-зависимой оксидазы сме-
шанной функции и сопрягающих ферментов в
раннем неонатальном периоде жизни существен-
но снижена (50-70 % от значений у взрослых).
Период развития, когда ферментативная актив-
ность максимально зависит от специфических
ферментативных систем, не определен. Образова-
ние глюкуронидов (на килограмм массы тела) до-
стигает уровня взрослых между третьим и четвер-
тым годами жизни. По причине низкой скорости
метаболизма препаратов у новорожденных многие
из лекарств медленно элиминируются и имеют
длительный период полувыведения. Если не учи-
тывать незрелость новорожденных, при приеме
препаратов, метаболизирующихся в печени, воз-
можно развитие токсических эффектов. В табл.
61-3 продемонстрировано^ как могут различаться
периоды полувыведенйя лекарств у новорожден-
ных и взрослых и Как понижается этот показатель
для фенобарбитала и фенитоина, когда новорож-
денные подрастают. При назначении препаратов
детям этой возрастной групйы (особенно на дли-
тельный период) должен учитываться процесс со-
зревания.
ТАБЛИЦА 61-3. Периоды полувыаедения
различных лекарств
у новорожденных и взрослых
Лекарство Неонатальный возраст tl/2 у ново- рожден- ных (часы) tl/2 у взрос- лых (часы)
Ацетаминофен 2.2-5 1.9-2.2
Диазепам 25-100 40-50
Дигоксин 60-70 30-60
Фенобарбитал 0-5 дней 200 64-140
5-15 дней 100
1-30 месяцев 50
Фенитоин 0-2 дня 80 12-18
3-14 дней 18
14-50 дней 6
Салицилаты 4.5-11 10-15
Теофиллин Новорожденный 13-26 5-10
Ребенок 3-4
Для новорожденного важно, принимала или нет
его мать препараты, способные индуцировать ран-
нее созревание ферментов печени у плода (такие
как фенобарбитал). В таком случае способность
новорожденных метаболизировать определенные
препараты будет больше, чем ожидается. При этом
терапевтический эффект менее выражен, а концен-
трация препаратов в плазме более низкая, чем обыч-
но характерно для неонатального периода.
Выделение лекарственных средств
Скорость гломерулярной фильтрации у ново-
рожденных намного ниже, чем у младенцев, детей
или взрослых, и это ограничение сохраняется в те-
чение нескольких первых дней жизни. Фильтрация
клубочков, рассчитанная по площади поверхности,
составляет у новорожденных только 30-40 % от
значений для взрослых. Еще ниже скорость гломе-
рулярной фильтрации у младенцев, рожденных до
34 недель беременности. Функция значительно уси-
ливается в течение первой недели жизни. В это вре-
мя скорость гломерулярной фильтрации и почеч-
ного плазмотока повышается на 50 % по сравнению
с первым днем. В конце третьей недели гломеруляр-
ная фильтрация составляет уже 50-60 % от взрос-
лого уровня; через 6-12 месяцев она достигает зна-
чений, характерных для взрослых (на единицу пло-
Глава 61, Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии
537
щади поверхности). Поэтому препараты, элимина-
ция которых зависит от функции почек, выводятся
из организма в первые недели жизни очень мед-
ленно.
Пенициллины, например, выводятся недоношен-
ными младенцами на уровне 17 % от значений у
взрослых, если учитывать площади поверхности, и
на уровне 34 % при сравнении по массетела. Дозы ам-
пициллина для новорожденных в возрасте до 7 дней
составляют 50-100 мг/кг/сут в два приема с 12-ча-
совыми интервалами. Дозы для младенцев старше
7 дней составляет 100-200мг/кг/сутвтриприемас
8-часовыми интервалами. Пониженная скорость
почечной элиминации у новорожденных наблюда-
ется также при назначении аминогликозидных ан-
тибиотиков (канамицина, гентамицина, неомицина,
стрептомицина). Дозировка гентамицина для мла-
денцев в возрасте до 7 дней составляет 5 мг/кг/сут
в два приема с 12-часовыми интервалами, для мла-
денцев старше 7 дней — 7.5 мг/кг/сут в три приема с
8-часовыми интервалами. Общий клиренс для ди-
гоксина прямо зависит от адекватности почечной
функции; при снижении почечной фильтрации воз-
можна кумуляция препарата. У больных младенцев
почечная функция может не повышаться до предска-
занной величины в течение первых недель и месяцев
жизни, поэтому соответствующая коррекциядозы и
схемы назначения бывает затруднительной. В этой
ситуации коррекцию следует производить на осно-
везамеров концентрации препарата в плазме, прово-
димых в ходе терапии.
Особенности фармакодинамики
у новорожденных
Адекватное применение препаратов позволяет
выживать новорожденным с тяжелыми нарушени-
ями, которые в противном случае умерли бы в пре-
делах нескольких дней или недель после рождения.
Например, назначение индометацина (глава 35)
вызывает быстрое закрытие просвета артериально-
го протока у младенцев с нормальным сердцем, для
чего в противном случае потребовалось бы хирур-
гическое вмешательство. Напротив, инфузия про-
стагландина Ei оставляет открытым проток, что
может сохранить жизнь младенцам с транспозици-
ей главных сосудов или тетрадой Фалло (глава 18).
Недавно описан неожиданный эффект такой инфу-
зии ПГЕ|. Препарат вызвал антральную гиперпла-
зию с нарушением эвакуации содержимого желуд-
ка у 6 из 74 младенцев, получавших его (Peled et al„
1992). Этот феномен, по-видимому, дозозависим.
Лекарственные формы
и соблюдение режима приема
в педиатрии
Лекарственные формы, в которых выпускаются
препараты, и способ, которым родители дают пре-
парат детям, определяют действительно вводимую
дозу. Многие препараты готовят для детей в форме
эликсиров или суспензий. Эликсиры представляют
собой спиртовые растворы, в которых растворены
и равномерно распределены молекулы препарата.
Встряхивания перед употреблением не требуется и,
если часть средства не испаряется, первая и после-
дняя дозы из бутылки должны содержать равные
количества препарата.
Суспензии содержат нерастворимые частицы
препарата, которые распределяются равномерно по
всему объему после взбалтывания. Если встряхи-
вание производится не строго каждый раз при при-
еме лекарства, первая доза из бутылки может со-
держать меньше препарата, чем последние дозы, в
результате чего в начале курса терапии достигает-
ся меньшая, чем предполагалось, концентрация в
плазме и наблюдается меньший эффект лекарства.
Напротив, в конце курса терапии, когда это не ожи-
дается, может развиться токсичность. Такое нерав-
ное распределение является возможной причиной
неэффективности или токсичности суспензии фе-
нитоина у детей. По этой причине врач, выписыва-
ющий лекарство, должен знать форму, в которой от-
пускается препарат, и дать соответствующую инст-
рукцию фармацевту и пациенту или родителям.
Соблюдения дозировки, возможно, более труд-
но достигнуть в педиатрической практике, чем в
какой-либо другой, поскольку оно зависит не толь-
ко от добросовестных усилий родителей следовать
предписаниям, но и от ошибок измерений, проли-
вания и выплевывания. Например, измеренный
объем “чайной ложки” колеблется от 2.5 до 7.8 мл.
Родители должны получить калиброванную меди-
цинскую ложку или шприц из аптеки. Это улучша-
ет точность измерения дозы и упрощает назначе-
ние препаратов детям.
При оценке соблюдения дозирования часто по-
лезно спросить, делалась ли попытка дать другую
дозу после того, как ребенок пролил половину от
538
Раздел X. Специальные темы
того, что было предложено. Родители не всегда спо-
собны сказать с уверенностью, какую дозу ребенок
получил в действительности. Необходимо рассказать
родителям, будить или нет ребенка днем или ночью
для получения очередной 6-часовой дозы. Эти воп-
росы нужно обсудить и прояснить, не должно остать-
ся сомнений в том, что родители могут или не могут
делать. Несоблюдение предписаний часто случает-
ся, когда для лечения среднего отита или инфекций
мочевого тракта выписывают антибиотики и дети
начинают чувствовать себя хорошо после четырех
или пяти дней терапии. Родители могут не понимать
необходимости продолжения приема лекарства,
даже если был назначен курс на 10 или 14 дней. Это
недопустимо, родителям необходимо рассказать, по-
чему важно продолжить лечение на предписанный
период, даже если ребенок кажется излеченным.
В пределах возможного должны выбираться
практичные и удобные формы дозирования и схе-
мы введения. Чем легче давать ребенку лекарство
и следовать схеме приема, тем аккуратнее будут
соблюдаться предписания.
Детям (с учетом их возможностей к пониманию и
сотрудничеству) при приеме лекарств необходимо
внушать мысль об ответственности за их собственное
здоровье. Это должно обсуждаться в доступных тер-
минах как с детьми, так и с родителями. Необходимо
также объяснить возможные побочные эффекты и
взаимодействие препаратов с лекарствами безрецеп-
турного отпуска или с пищей. Когда терапия не обес-
печивает необходимого эффекта, должна принимать-
ся во внимание возможность несоблюдения дозиров-
ки. Имеются многочисленныесвидетельстватого, что
в таких случаях сообщения родителей или детей мо-
гут быть весьма неточными. Незапланированное из-
мерение концентрации в плазме и числатаблетокмо-
жет помочь раскрыть несоблюдение предписаний.
Очень эффективным для оценки адекватности дози-
рования оказалось использование компьютеризиро-
ванных контейнеров таблеток, которые регистриру-
ют каждое открытие крышки.
Использование лекарств
в период лактации
(табл. 61-4)
Во время лактации лекарства необходимо ис-
пользовать с осторожностью. Врач должен знать, ка-
кие препараты потенциально опасны для вскарм-
ливаемого младенца (табл. 61-4). Большинство ле-
карств, назначаемых лактирующим женщинам, об-
наруживается в грудном молоке. К счастью, концен-
трация препаратов в грудном молоке обычно низ-
ка. В связи с этим общее количество, которое мо-
жет получить младенец в день, значительно ниже,
чем то, которое можно принять за “терапевтичес-
кую дозу”. Если кормящей матери назначен отно-
сительно безопасный препарат, оптимально следу-
ет принимать его через 30-60 минут после кормле-
ния и за 3-4 часа до следующего кормления. Это
дает время для выведения многих препаратов из
материнской крови; их концентрация в материнс-
ком молоке будет относительно низкой. Необходи-
мо избегать лекарств, о которых неизвестно, безо-
пасны ли они при лактации. В противном случае на
время приема препарата прекращают грудное
вскармливание.
В грудном молоке обнаруживается большинство
антибиотиков, принимаемых кормящими матеря-
ми. Концентрация тетрациклина составляет при-
близительно 70 % от концентрации в плазме мате-
ри, что представляет опасность устойчивого окра-
шивания зубов у младенцев. Концентрации хлорам-
феникола в грудном молоке недостаточны, чтобы
вызвать синдром серого младенца, но в дальнейшем
имеется вероятность угнетения костного мозга.
Поэтому во время лактации следует избегать при-
ема хлорамфеникола. Концентрации изониазида в
грудном молоке и в крови матери быстро уравни-
ваются. Его уровень в материнском молоке доста-
точно высок, чтобы у младенца развился дефицит
пиридоксина, если мать не получает пиридоксин до-
полнительно.
Обычно концентрации седативных и снотвор-
ных средств в грудном молоке достаточны, чтобы
вызвать фармакологические эффекты у некоторых
младенцев. Барбитураты, принятые матерью в снот-
ворных дозах, способны вызвать летаргию, седацию
и ослабление сосательного рефлекса у младенца.
Хлоралгидрат может привести к седации, если ре-
бенка кормить во время пика концентрации в мо-
локе. Диазепам также имеет седативный эффект у
вскармливаемого младенца, но, что еще важнее,
вследствие длительного периода его полувыведе-
ния возможна значительная кумуляция препарата.
Опиоиды, такие как героин, метадон и морфин,
поступают в грудное молоко в количествах, потен-
циально достаточных для продления состояния
неонатальной наркотической зависимости, если
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии
539
ТАБЛИЦА 61 -4. Часто используемые ао время лактации лекарства и их возможное влияние на вскармливаемого младенца
Лекарство Влияние на младенца Комментарии
Ампициллин Минимальное Незначительные побочные эффекты; возможны случаи диареи или ал-
Аспирин Минимальное лергической сенситизации Случайный прием, вероятно, безопасен; в высоких дозах создает зна-
Вврфарин Минимальное чительную концентрацию в грудном молоке В грудном молоке находятся очень малые количества
Героин Значительное Поступает в грудное молоко и способен продлевать неонатальную нар-
Диазепам Значительное котическую зависимость Вызывает седацию у вскармливаемых грудью младенцев; у новорож-
Дигоксин Минимальное денных может произойти кумуляция В грудное молоко поступают незначительные количества
Дикумарол Минимальное Побочные эффекты не описаны; полезно следить за протромбиновым
Изониазид Минимальное временем младенца Концентрация в молоке равна концентрации в плазме матери. Возмож-
Йод (радиоактивный)Значительное но развитие дефицита пиридоксина у младенца Поступает в грудное молоко в количествах, вызывающих тиреоидную
Канамицин Минимальное супрессию у ребенка Побочные эффекты не описаны
Кодеин Минимальное Побочные эффекты не описвны
Кофеин Минимальное Умеренный прием кофеина безопасен; концентрация в грудном мо-
Литий Значительное локе составляет примерно 1 % от общей дозы, принятой матерью Избегать кормления грудью
Метадон Значительное (См. героин.) Под постоянным врачебным наблюдением грудное вскар-
Оральные Минимальное мливание может быть продолжено. У младенца могут развиться при- знаки опиатной абстиненции, если мать внезапно прекратит прием метадона или грудное вскармливание В высоких дозах могут подавить лактацию
контрацептивы Пенициллин Минимальное Очень низкие концентрации в грудном молоке
Преднизон Умеренное Низкие дозы, принимаемые матерью (5 мг/сут), вероятно, безопасны.
Пропилтиоурацил Значительное Доз, в 2 раза или более превышающих физиологические количества (> 15 мг/сут), необходимо по возможности избегать Может подавить тиреоидную функцию у младенца
Пропранолол Минимальное В грудное молоко поступают очень малые количества
Спиронолактон Минимальное В грудное молоко поступают очень малые количества
Теофиллин Умеренное Может поступать в грудное молоко в умеренных количествах, но раз-
Тетрациклин Умеренное витие значительных эффектов маловероятно Возможность стойкого окрашивания развивающихся зубов у младен-
Тироксин Минимальное ца. Необходимо избегать в период лактации В терапевтических дозах побочных эффектов не дает
Толбутамид Минимальное Низкие концентрации в грудном молоке
Фенитоин Умеренное Количества, поступающие в грудное молоко, могут быть достаточны-
Фенобарбитал Умеренное ми, чтобы вызвать побочные эффекты у младенца Снотворные дозы могут вызвать седацию у младенца
540
Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 61 -4. (Продолжение)
Лекарство Влияние на младенца Комментарии
Хлоралгидрат Значительное Может вызвать сонливость, если кормление происходит при макси- мальной концентрации в молоке
Хлорамфеникол Значительное Концентрации слишком малы, чтобы вызвать синдром серого младен- ца; существует опасность угнетения костного мозга; рекомендуется не принимать хлорамфеникол при грудном вскармливании
Хлоротиазид Минимальное Хлорпромазин Минимальное Этанол Умеренное Побочные эффекты не описаны По-видимому, незначительные Умеренное потребление матерью редко оказывает влияние на младен- ца; большие количества, принятые матерью, способны вызвать ал- коголизацию младенца
мать постоянно принимала препарат в период бе-
ременности. В условиях достаточного контроля и
хороших взаимоотношений между матерью и вра-
чом ребенка можно вскармливать грудью, пока мать
принимает метадон. Она, однако, не должна резко
прекращать прием препарата; ребенок может быть
отучен от метадона, если мать будет снижать дозы.
Необходимо следить за признаками наркотической
абстиненции у ребенка.
Сообщений о том, что минимальное употребле-
ние алкоголя матерью вредит вскармливаемому
младенцу, нет. Чрезмерные же количества алкого-
ля способны вызвать алкогольные эффекты у ре-
бенка. Уровень никотина в грудном молоке куря-
щих матерей низок и не вредит младенцу. У пью-
щих кофе матерей в грудное молоко экскретируют-
ся очень небольшие количества кофеина.
Литий поступает в молоко в концентрациях, рав-
ных концентрациям в плазме матери. Клиренс это-
го препарата почти полностью зависит от почечной
элиминации, и женщины, получающие литий, мо-
гут подвергнуть малыша воздействию относитель-
но больших количеств препарата.
Такие препараты, как пропилтиоурацил и толбу-
тамид, поступают в грудное молоко в количествах,
достаточных, чтобы повлиять на эндокринную функ-
цию младенца. Их необходимо по возможности из-
бегать или прекращать грудное вскармливание.
Радиоактивные вещества (иодированный
1251-альбумин и радиойодин) способны подавлять
тиреоидную функцию у младенцев и могут десяти-
кратно повысить риск последующего развития рака
щитовидной железы. Грудное вскармливание в этих
случаях противопоказано после больших доз, а пос-
ле малых доз от него необходимо воздержаться в те-
чение нескольких дней или недель. Подобным же
образом грудного вскармливания следует избегать
матерям, получающим противоопухолевую химио-
терапию или лечащимся цитостатиками при колла-
геновых заболеваниях (например, при красной вол-
чанке) или после трансплантации органов.
Дозирование лекарств
в педиатрии
Из-за различий в фармакокинетике у младенцев
и детей, простое пропорциональное уменьшение
взрослой дозы лекарства может быть недостаточ-
ным для расчета безопасной и эффективной педи-
атрической дозы. Наиболее надежна обычно та ин-
формация о педиатрических дозах, которая разме-
щена производителем на вкладыше в упаковке.
Если такой информации для назначаемого лекар-
ства нет в наличии, перерасчет может быть сделан
с помощью любого из нескольких методов, прини-
мающих во внимание возраст, массу или площадь
поверхности тела. Эти правила не точны и не дол-
жны использоваться, если производитель пред-
усмотрел педиатрическую дозу. Большинство ле-
карств, разрешенных к применению у детей, имеют
рекомендуемые педиатрические дозы, установлен-
ные в основном в миллиграммах на килограмм или
на фунт массы тела. При любом способе расчета (по
одному из четырех методов, приведенных далее, или
в соответствии с рекомендациями производителя)
педиатрическая доза никогда не должна превышать
взрослую дозу.
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии
541
Площадь поверхноститела
Расчеты дозы, базирующиеся на возрасте или
массе тела, традиционны и имеют тенденцию к пре-
уменьшению требующейся дозы.
Возраст (правило Янга):
„ _ Возраст (годы)
Доза = Взрослая дозах —— ----
н Возраст+12
Масса (правило Кларка, несколько более точное):
Доза = Взрослая доза х
Масса (кг)
70
или
ТАБЛИЦА 61 -5. Определение дозы препарата
по площади поверхности тела'Л
Масса тела (кг) (фунт) Приблизи- тельный возраст Площадь поверхности тела (м2) Процент отдозы взрослого
3 6.6 Новорожденный 0.2 12
6 13.2 3 месяца 0.3 18
10 22 1 год 0.45 28
20 44 5.5 года 0.8 48
30 66 9 лет 1 60
40 88 12 лет 1.3 78
50 110 14 лет 1.5 90
60 132 Взрослый 1.7 102
70 154 Взрослый 1.76 103
' По: Silver Н. К., Kempe С. Н., Bruyn Н. В. Handbook of Pediat-
rics, 14th ed. Lange, 1983.
2 Например, если взрослая доза составляет 1 мг/кг, доза для
трехмесячного ребенка должна быть 2 мг/кг (18 % от
70 мг/6 кг).
Доза = Взрослая дозах
Масса (фунты)
150
Более адекватны расчеты, учитывающие пло-
щадь поверхности тела (табл. 61-5).
Избранная литература
American Academy of Pediatrics, Committee on Drugs:
Emergency drug doses for infants and children.
Pediatrics, 1988; 81:462.
Benitz W. E., Tatro D. S. The Pediatric Drug Handbook,
2nd ed. Year Book, 1988.
Briggs G. G., Freeman R. К., Yaffe S. J. Drugs in
Pregnancy and Lactation, Williams & Wilkins,
1990.
Morselli P. L. Clinical pharmacology of the perinatal
period and early infancy. Clin. Pharmacokinet.
1989; 17 (Suppl): 13.
Roberts R. J. Drug Therapy in Infants: Pharmacologic
Principlesand Clinical Experience, Saunders, 1984.
Специальные аспекты
гериатрической фармакологии
62
Бертрам Г. Катцунг
Общество часто относит каждого, кто старше 65
лет, к “пожилым”, но большинство авторов полага-
ет, что область гериатрии охватывает лиц старше
75 лет, хотя и это определение слишком произволь-
но. Кроме того, хронологический возраст является
только одной детерминантой специфических эф-
фектов лекарственной терапии, которые наблюда-
ются у пожилых. У большинства индивидуумов по
мере старения происходят важные изменения в ре-
акции на некоторые препараты. С возрастом изме-
няется также характер использования лекарств как
в результате повышения заболеваемости, так и
вследствие тенденции к назначению многих лекар-
ственных средств. Общие изменения в жизни по-
жилого человека значительно влияют на действие
используемых препаратов. Среди этих перемен —
увеличение частоты сочетанных заболеваний, про-
блемы с питанием, ограничение финансовых воз-
можностей, а у некоторых пациентов — и несоблю-
дение режима приема лекарств.
Таким образом, практикующий врач должен
быть осведомлен о модификациях фармакологи-
ческих реакций, которые могут произойти у пожи-
лого человека, и о том, как поступать в этих слу-
чаях.
Возрастные
фармакологические изменения
Функциональные способности большинства ос-
новных систем и органов постепенно снижаются,
начиная с наступления зрелости, в течение всей
жизни. Как показано на рис. 62-1, имеется не “сред-
невозрастное плато”, а скорее — линейное сниже-
ние функций, начинающееся не позднее 45 лет.
Однако это лишь усредненные данные, не прило-
жимые к каждому лицу выше определенного воз-
раста. Приблизительно одна треть здоровых людей
не имеет возрастного снижения, например, в кли-
ренсе креатинина. Таким образом, пожилые люди
не теряют с повышенной скоростью специфических
функций по сравнению с молодыми, а, видимо, на-
капливают с течением времени больше дефектов.
Некоторые из них приводят в результате к наруше-
нию фармакокинетики. Для фармакологов и кли-
ницистов наиболее важным является снижение
функции почек. Другие изменения и сопутствую-
щие заболевания могут нарушать фармакодинами-
ческие характеристики больного.
80-
70-
60-
50-
40-
30-
20-
100
HI—।----1--1----1-----1---1--1
30 40 50 60 70 80 90
Возраст (годы)
Рис. 62-1. Влияние возраста на некоторые физиологичес-
кие функции. (По: Kohn R. R. Principles of Mammalian
Aging, Prentice-Hall, 1978.)
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии
543
Фармакокинетические изменения
А. Всасывание. Имеется мало свидетельств
того, что в старости происходят какие-либо значи-
тельные нарушения абсорбции веществ. Тем не ме-
нее связанные с возрастом заболевания могут из-
менять скорость, с которой всасываются некоторые
лекарства. Это те болезни, которые нарушают при-
вычное питание, ведут к большему потреблению
безрецептурных средств (например, антацидов, сла-
бительных) и понижению эвакуаторной способно-
сти желудка.
Б. Распределение. Как отмечено в главах 1 и 3,
распределение вещества является производным от
химических характеристик молекулы лекарства, а
также размера и состава компартментов организма.
Пожилые люди имеют пониженную мышечную
массу тела, уменьшенное общее и процентное со-
держание воды в организме и повышенный процент
жиров. Некоторые из этих изменений представле-
ны в табл. 62-1. Обычно наблюдается снижение кон-
центрации альбуминов плазмы, связывающих мно-
гие препараты, особенно слабые кислоты. Возмож-
но сопутствующее понижение уровня орозомукои-
да — белка, связывающего многие щелочные веще-
ства (ос-кислый гликопротеин). Следовательно, от-
ношение связанного препарата к свободному может
ТАБЛИЦА 62-1. Некоторые возрастные изменения,
влияющие на фармакокинетику
лекарственных средств'
Переменные Молодой возраст (20-30 лет) Старческий возраст (60-80 лет)
Вода в организме (% от массы тела) 61 53
Мышечная масса тела (% от массы тела) 19 12
Жиры в организме 26-33 (женщины) 38-45
(% от массы тела) 18-20 (мужчины) 36-38
Альбумин плазмы (г/100мл) 4.7 3.8
Масса почек (% от показателя в молодом возрасте) 100 80
Кровоток печени (% от показателя в молодом возрасте) 100 55-60
' Составлено по различным источникам.
значительно изменяться. Как объясняется в главе 3,
это соответственно влияет на величину насыщаю-
щей дозы препарата. Вместе с тем, поскольку и кли-
ренс, и эффекты препаратов связаны со свободной
концентрацией, стационарные эффекты режима
поддерживающей дозировки не должны изменять-
ся под влиянием одних этих факторов. Например,
насыщающая доза дигоксина у пожилого больного
с застойной сердечной недостаточностью должна
быть уменьшена в связи со снижением действитель-
ного объема распределения. Поддерживающую
дозу нужно уменьшить вследствие пониженного
клиренса препарата.
В. Метаболизм. Способность печени метаболи-
зировать препараты не снижается с возрастом оди-
наково для всех препаратов. Исследования на жи-
вотных и некоторые клинические испытания под-
твердили, что определенные лекарства метаболизи-
руются более медленно; некоторые из них перечис-
лены в табл. 62-2. Можно видеть, что наибольшие
ТАБЛИЦА 62-2. Влияние возраста на печеночный
клиренс некоторых лекарств.
(1) — фаза I метаболизма в системе
оксидаз смешанной функции
печени; (2) — фаза II метаболизма
(конъюгация) или фаза /
метаболизма в немикросомальных
системах
Имеется возрастное снижение печеночного клиренса Возрастных различий не обнаруживается
Алпразолам (1) Этанол (2)
Барбитураты (1) Изониазид (2)
Карбеноксолон(1) Лидокаин(1)
Хлордиазепоксид (1) Лоразепам (2)
Хлорметиазол(1) Нитразепам (2)
Клобазам (1) Оксазепам (2)
Деметилдиазепам (1) Празозин(1)
Диазепам (1) Салицилаты(2)
Флуразепам (1) Имипрамин (1) Меперидин (1) Нортриптилин (1) Фенилбутазон (1) Пропранолол(1) Хинидин,хинин(1) Теофиллин (1) Толбутамид (1) Варфарин (1)
544
Раздел X. Специальные темы
изменения происходят в фазе I реакций, осуществ-
ляемых микросомальной системой оксидаз смешан-
ной функции. Значительно меньше изменяется спо-
собность печени осуществлять реакции конъюгации
(фаза II; глава 4). Некоторые из этих изменений
могут быть обусловлены снижением кровотока в
печени (табл. 62-1) — важной переменной в клирен-
се препаратов, имеющих высокий коэффициент
экстракции печенью. К тому же в старости снижа-
ется способность печени восстанавливаться после
повреждений, вызванных, в частности, алкоголем
или вирусным гепатитом. Поэтому наличие в анам-
незе недавнего заболевания печени в пожилом воз-
расте должно вести к осторожности в дозировании
препаратов, которые выводятся в основном пече-
нью, даже после очевидного полного восстановле-
ния организма. Наконец, у пожилых чаще встреча-
ются болезни, влияющие на функции печени, на-
пример застойная сердечная недостаточность. Это
может серьезно нарушать способность печени ме-
таболизировать препараты, а также уменьшать пе-
ченочный кровоток. Функции печени может нару-
шить и серьезный дефицит питания, часто встреча-
ющийся в старости.
Г. Элиминация. Поскольку почки — это главные
органы, очищающие организм от лекарств, очень
важным является уже упомянутое “естественное”
снижение их функциональных возможностей. Как
показано в табл. 62-3, имеется возрастное сниже-
ние клиренса креатинина, наблюдаемое примерно
у двух третей населения. Важно отметить, что это
понижение не отражается в эквивалентном увели-
ТАБЛИЦА 62-3. Влияние возраста на клиренс
креатинина, концентрацию
в плазме и общую продукцию
креатинина в организме'
Возраст (лет) Клиренс креатинина (мл/мин)2 Концентрация креатинина в плазме (мг/100 мл) Продукция креатинина (мг/24ч)
17-24 140 0.81 1790
25-34 140 0.81 1862
35-44 133 0.81 1746
45-54 127 0.83 1689
55-64 120 0.84 1580
65-74 110 0.83 1409
75-84 97 0.84 1259
’По: Rowe J. W. et al. J. Gerontol. 1976; 311:155.
2 Приведен к 1.73 м2 площади поверхности тела.
чении концентрации креатинина в плазме, потому
что продукция креатинина тоже уменьшается из-
за снижения по мере старения мышечной массы.
Практическим результатом этого изменения явля-
ется значительное удлинение периода полувыведе-
ния многих средств (рис. 62-2) и возможность их
кумуляции до токсического уровня, если не умень-
шить дозу или частоту приема. Рекомендации по до-
зированию у пожилых часто учитывают снижение
почечного клиренса. Если для препарата, выводя-
щегося почками, известна только доза для взрослых
людей молодого возраста, ориентировочная коррек-
ция может быть сделана с использованием форму-
лы Кокрофта-Гаульта (Cockcroft, 1976), примени-
мой к пациентам в возрасте от 40 до 80 лет:
Клиренс креатинина (мл/мин) =
_ (140 - возраст) х (масса тела в кг)
”72 х уровень креатинина плазмы в мг/100 мл
Для женщин результат нужно умножить на 0.85.
Если больной обладает нормальной почечной функ-
цией (до одной трети пациентов), доза, скорректи-
рованная таким образом, будет слишком низкой.
Если состояние почечной функции пациента неиз-
вестно, желательно первоначально назначать малую
дозу. При необходимости точного измерения опре-
деляют стандартный 12- или 24-часовой клиренс
креатинина. Как уже указывалось, фармакокинети-
ческие параметры изменяются при нарушении пи-
тания. Пациенты с тяжелой дегидратацией (часто у
парализованных больных или при других двигатель-
ных нарушениях) могут иметь дополнительное зна-
чительное снижение почечного клиренса препаратов,
которое полностью обратимо при регидратации.
Для экскреции летучих препаратов важно состо-
яние легких. В связи с понижением респираторных
возможностей (рис. 62-1) и учащением случаев ак-
тивных легочных заболеваний у пожилых в этой
возрастной группе не показана ингаляционная ане-
стезия и более приемлемым является использова-
ние парентеральных средств (глава 24).
Фармакодинамические изменения
Издавна предполагали, что гериатрические паци-
енты намного более “чувствительны” кдействиюмно-
гих препаратов, подразумевая изменения в фармако-
динамическом взаимодействии лекарств с их рецеп-
торами. В настоящее время признано, что многие (воз-
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии
545
А
3
а
Б
20
10г
Г
вГ 8
R
д5
S’
3
0)
80
В
25
Имипрамин
Амитриптилин
Циклофосфамид
Тиоридазин
Прокаин
у пенициллин
- Доксициклин
- Антипирин
0>
5
03
!
е
40 60
Возраст (годы)
Ф -т
57
со
Iе
Хлорталидон
5
-Гентамицин
-Тетрациклин
-Канамицин
Метопролол
Пропранолол
Метотрексат
Цефазолин
Сульфаметизо л
-Практолол
Аминопирин
Дигидрострептомицин
Метотримепразин
•Литий
40 60
Возраст (годы)
40 60
Возраст (годы)
-100
о
20
Рис. 62-2. Возрастное увеличение периода полувыведения некоторых препаратов. Препараты сгруппированы на ос-
нове периода полувыведения. А: 0.5—3 часа; Б: 1—10 часов; В: 5—25 часов; Г: 20—370 часов. Линии соединяют крайние
точки возрастного ряда; они не подразумевают линейного взаимоотношения между возрастом и периодом полувыве-
дения. (По: Ritschel W. A. Pharmacokinetics in the aged. In: Pharmacologic Aspects of Aging. Pagliaro L. A, Pagliaro A. M.
[eds], Mosby, 1983.)
О
ф
2
з
2.
18. Заказ 3252
40 60
Возраст (годы)
ф
5
3
!
50
25
•-Протриптилин
- Фенилбутазон
-Фенобарбитал
-Диазепам
Спиронолактон
• Амобарбитал
-Дезипрамин
'Дигоксин
546
Раздел X. Специальные темы
можно, большинство) из этих явных изменений про-
исходят вследствие нарушения фармакокинетики
или замедления гомеостатических реакций. Клини-
ческиеисследования подтвердили,что пожилыелюди
более чувствительны кнекошррьш гипно-седативным
средствамианалгетикам.Крометого.имеютсяэкспе-
риментальные данные, которые подтверждают нал и-
чие существенных изменений с возрастом в характе-
ристиках или числе определенных типов рецепторов.
Наиболее четко показано снижение выраженности
реакции на стимуляторы и блокаторы Р-адренорецеп-
торов. Другие примеры еще будут рассмотрены.
У пожилых, по-видимому, притупляются неко-
торые механизмы гомеостатического контроля. Го-
меостатические реакции часто являются важными
компонентами общей реакции на лекарство, эти фи-
зиологические нарушения могут менять характер
или интенсивность ответа на введение препарата.
В сердечно-сосудистой системе приращение сердеч-
ного выброса, необходимое при слабой или умерен-
ной физической нагрузке, успешно достигается, по
меньшей мере, до 75-летнего возраста (у лиц без
явных сердечных заболеваний), но это повышение
у пожилых является результатом, в первую очередь,
увеличения ударного объема, а не тахикардии, как
в молодом возрасте. В старости повышается сред-
нее кровяное давление (у большинства населения
стран Запада), но значительно учащаются случаи
симптоматической ортостатической гипотензии.
Подобно этому средний 2-часовой послеобеденный
уровень сахара в крови увеличивается примерно на
1 мг/100 мл с каждым годом после 50 лет. Наруше-
на также температурная регуляция, поэтому пожи-
лые люди плохо переносят гипотермию.
Основные группы
лекарственных препаратов
Средства, влияющие
на центральную нервную систему
Гипно-седативные средства
В возрасте между 30 и 70 годами период полу-
выведения многих бензодиазепинов и барбитуратов
увеличивается на 50-150 %. Наиболее значитель-
ные изменения происходят за десятилетие от 60 до
70 лет. У многих бензодиазепинов фармакологичес-
ки активны как исходные молекулы, так и их мета-
болиты, образующиеся в печени (глава 21). Возра-
стное снижение почечной функции и болезни пе-
чени, если они есть, способствуют замедлению
элиминации этих соединений. Кроме того, для не-
которых из этих препаратов описано увеличение
объема распределения. Лоразепам й оксазепам, воз-
можно, меньше, чем другие бензодиазепины, под-
вержены подобным изменениям. Сложилось общее
мнение, что изменение чувствительности пожилых
к гипно-седативным препаратам зависит не только
от фармакокинетических, но и от фармакодинами-
ческих факторов. Чтобы избежать осложнений, не-
обходимо прежде всего отслеживать такие токси-
ческие эффекты этих средств, как атаксия и другие
виды двигательных нарушений (Ray, 1987,1992).
Аналгетики
С увеличением возраста изменяется фармакоки-
нетика опиоидов (наркотических аналгетиков).
Пожилые часто значительно более чувствительны
к действию этих средств на дыхание из-за возраст-
ных изменений респираторной функции. Поэтому
данную группу препаратов нужно использовать с
осторожностью, учитывая чувствительность конк-
ретного больного, при назначении дозы лекарства,
необходимой для получения полного эффекта. Ис-
следования показывают, что опиоиды часто недо-
дают больным, которые нуждаются в сильных
аналгетиках при хронических болевых синдромах
в онкологии (Portenoy, 1992). Нет оправданий для
недостаточного применения этих препаратов, осо-
бенно в лечении пожилых больных, тем более что
хорошие схемы терапии боли легкодоступны
(Ashburn, 1993; Schug, 1992).
Антипсихотические средства
и антидепрессанты
При лечении различных психических заболева-
ний у пожилых широко используются (и, вероят-
но, слишком активно) антипсихотические средства
(фенотиазины и галоперидол). Нет сомнений, что
они полезны при шизофрении в старческом возра-
сте и, вероятно, при лечении симптомов, связанных
с делирием или деменцией, ажитацией, агрессивно-
стью и параноидным синдромом, которые проявля-
ются у некоторых гериатрических больных. Тем не
менее они недостаточно эффективны при этих за-
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии
547
болеваниях пожилых людей, и их дозы не следует
повышать, исходя из иллюзии о возможности пол-
ного контроля состояния пациента. Нет свиде-
тельств того, что эти препараты дают какие-либо
благоприятные эффекты при деменции Альцгейме-
ра. Теоретически можно ожидать, что антимуска-
риновые эффекты фенотиазинов усугубят наруше-
ния памяти и интеллектуальную дисфункцию у
пожилых. Улучшение состояния у ажитированных
и агрессивных больных может просто отражать се-
дативные эффекты препаратов. Когда желательны
седативные антипсихотики, приемлемы фенотиази-
ны, например тиоридазин. Если седации необходи-
мо избежать, наиболее подходящим является гало-
перидол. Последний препарат обладает повышен-
ной экстрапирамидной токсичностью, и его назна-
чения необходимо избегать у больных с экстрапи-
рамидными расстройствами в анамнезе. Фенотиа-
зины, особенно старые препараты (хлорпромазин),
и у людей в молодом возрасте часто вызывают ор-
тостатическую гипотензию вследствие их бло-
кирующего действия на ос-адренорецепторы. Они
тем более склонны к проявлению такого действия
у пожилых (глава 28).
Из-за большей чувствительности пожилых па-
циентов к этим препаратам их начальная доза обыч-
но меньше той, которая применяется в молодом воз-
расте. Период полувыведения некоторых фенотиа-
зинов в гериатрической популяции повышен (рис.
62-2): для тиоридазина, например, он увеличивает-
ся более чем в 2 раза. Связывание флуфеназина с
белками плазмы уменьшается, что приводит к по-
вышению соотношения свободной и общей фрак-
ций препарата.
Для лечения мании у пожилых часто применя-
ется литий. Поскольку он выводится почками, дозы
должны быть соответственно скорректированы.
Сопутствующее применение тиазидных диурети-
ков снижает клиренс лития и должно сопровож-
даться дополнительным уменьшением дозы и бо-
лее частым измерением уровня лития в крови.
Полагают, что у пожилых недостаточно диагно-
стируют и лечат психическую депрессию. Это мне-
ние подтверждает высокий уровень суицидов в воз-
растной группе старше 65 лет (вдвое выше средне-
го уровня в США). К сожалению, апатия, вялый аф-
фект и асоциабельность при большой депрессии
могут быть ошибочно приняты за сенильную демен-
цию. Судя по ограниченным свидетельствам, пожи-
лые люди реагируют на антидепрессанты (как три-
циклические, так и ингибиторы МАО) так же, как
и более молодые пациенты, но более чувствитель-
ны к их токсическим эффектам (Preskorn, 1993).
Этот фактор, наряду со сниженным клиренсом не-
которых из этих препаратов, подчеркивает важ-
ность осторожного дозирования и повышенного
внимания к проявлениям токсических эффектов.
Если используются трициклические антидепрес-
санты, необходимо выбирать препараты со снижен-
ным антимускариновым действием, т. е. нортрип-
тилин или дезипрамин (табл. 29-2).
Препараты, используемые
при болезни Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрес-
сирующим нарушением памяти и когнитивных ре-
акций и может привести к сведению жизненных
функций человека до исключительно вегетативных.
Биохимические дефекты, ответственные за эти из-
менения, не идентифицированы, но имеется много
свидетельств заметного снижения активности аце-
тилхолинтрансферазы и других признаков подав-
ления холинергической нейрональной активности
и уменьшения активности дофамина, норадренали-
на, серотонина и соматостатина в головном мозге.
Холинергические и, возможно, другие нейроны по-
гибают или разрушаются. Пациенты с болезнью
Альцгеймера часто более чувствительны к токси-
ческому действию на центральную нервную систе-
му препаратов с антимускариновыми эффектами.
Существует много методов лечения болезни Альц-
геймера (Gottlieb, 1993). Наибольшее внимание со-
средоточено на применении холиномиметических
препаратов из-за свидетельств в пользу потери хо-
линергических нейронов. Полагают, что ингибиро-
вание МАО типа В селегилином (L-депренил) дает
некоторый полезный эффект (Tariot, 1987). Так на-
зываемые церебральные вазодилататоры неэффек-
тивны (Thompson, 1990).
Такрин (тетрагидроаминоакридин) — широко
исследованный длительнодействующий ингибитор
холинэстеразы и мускариновый модулятор (Free-
man, 1991; Schneider, 1993), представляющий собой
активный при приеме внутрь амин. Он быстро по-
ступает в центральную нервную систему и имеет
длительность действия 6-8 часов. (В противопо-
ложность этому физостигмин действует 1-2 часа.)
Такрин блокирует как ацетилхолинэстеразу, так и
бутирилхолинэстеразу и обладает сложным инги-
548
Раздел X. Специальные темы
бирующим действием на мг и м2-холинорецепто-
ры. Он является также слабым никотиновым бло-
катором. Кроме того, препарат, очевидно, повыша-
ет выделение ацетилхолина из холинергических
нервных окончаний. Наконец, такрин может инги-
бировать МАО, понижать высвобождение ГАМК
и увеличивает выделение норадреналина, дофами-
на и серотонина из нервных окончаний. В высоких
концентрациях такрин может затрагивать и другие
рецепторы (NMDA, аденозиновые), а также калие-
вые каналы. Несмотря на его крайне широкий
спектр действия, внимание фармакологов сосредо-
точено на холинергических эффектах такрина. В на-
стоящее время исследуются его холиномиметичес-
кие аналоги (например, велнакрин). Такрин вызы-
вает побочные холиномиметические эффекты (тош-
нота и рвота) и оказывает значительное токсичес-
кое действие на печень. Последнее проявляется об-
ратимым повышением плазменного уровня АЛТ
или ACT, настолько существенным, что требуется
уменьшение дозы или отмена препарата у 40-50 %
пациентов. Описан случай гепатоцеллюлярного
некроза с желтухой (Schneider, 1993).
Хотя в первых клинических испытаниях с двой-
ным слепым контролем (очень небольших по объе-
му) такрин проявил эффективность, в последую-
щих более крупных исследованиях она не превы-
шала таковую плацебо. Самые большие современ-
ные испытания с двойным слепым контролем де-
монстрируют скромный позитивный эффект этого
средства (Davis, 1992). Тем не менее такрин разре-
шен к применению в США, поскольку пока нет бо-
лее эффективных препаратов.
Сердечно-сосудистые средства
Антигипертензивные средства
Как уже отмечалось, кровяное давление, особен-
но систолическое, с возрастом повышается у жите-
лей стран Запада и в большинстве стран, где потреб-
ляется много соли. У величение заметно прежде все-
го у женщин после 50 лет. Большая частота и иног-
да мягкое течение этой формы поздно начинающей-
ся систолической гипертензии оправдывает консер-
вативный подход к ее лечению. С другой стороны,
диастолическую гипертензию и значительное повы-
шение систолического давления выше возрастных
норм нужно лечить энергично, так как они сопро-
вождаются увеличением частоты инсультов, застой-
ной сердечной недостаточности и почечной недо-
статочности (Gifford, 1987). При эффективном ле-
чении эти осложнения возникают значительно
реже.
Основные принципы терапии в группе гериатри-
ческого возраста не отличаются от описанных в гла-
ве 11, но применяются обычные меры предосторож-
ности, учитывающие измененную фармакокинетику
и чувствительность. Необходимо поощрять нелекар-
ственную терапию (снижение массы тела у тучных
и ограничение соли) по причине ее безопасности. Ра-
зумно на первом этапе лекарственной терапии ис-
пользовать тиазиды. Проявления токсичности этих
средств в виде гипокалиемии, гипергликемии и ги-
перурикемии более присущи пожилым из-за более
высокой частоты аритмий, инсулиннезависимого
диабета и подагры у этих пациентов. Таким образом,
более целесообразно применение низких антигипер-
тензивных доз, чем максимальных диуретических.
Эффективны и безопасны блокаторы кальциевых
каналов, если их назначать в соответствии с реакци-
ей организма. Они особенно полезны, если у боль-
ного имеется атеросклеротическая ишемия (гла-
ва 12). Р~ Блокаторы потенциально опасны для
пациентов с обструктивными заболеваниями дыха-
тельных путей и считаются менее полезными для
пожилых, чем блокаторы кальциевых каналов. При
более тяжелых формах гипертензии эффективны и
безопасны метилдопа и гидралазин. Редко возника-
ет необходимость применять такие мощные препа-
раты, как гуанетидин или миноксидил.
Средства с положительным инотропным
эффектом
Застойная сердечная недостаточность является
распространенным и особенно опасным для пожи-
лых заболеванием. Страх перед ним может быть
одной из причин чрезмерного назначения сердеч-
ных гликозидов в данной возрастной группе. В од-
ном исследовании у 90 % пациентов, которым от-
менили терапию дигоксином, не наблюдалось воз-
врата симптомов или признаков недостаточности,
т. е. препарат использовался без необходимости.
Токсические эффекты этой группы препаратов осо-
бенно опасны в гериатрической популяции, так как
пожилые люди более склонны к аритмиям. В стар-
шей возрастной группе понижен клиренс дигокси-
на, и хотя объем распределения также часто умень-
шен, период полувыведения этого препарата может
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии
549
повышаться на 50 % и более. Поскольку препарат
выводится почками, при определении режима до-
зирования должна учитываться почечная функция.
Свидетельств того, что имеется какое-либо повы-
шение фармакодинамической чувствительности к
терапевтическим эффектам сердечных гликозидов,
нет. В экспериментальных исследованиях было
продемонстрировано даже возможное понижение
чувствительности. С другой стороны, не исключе-
но повышение чувствительности к токсическому
аритмогенному действию гликозидов. Гипокалие-
мия, гипомагниемия, гипоксия (из-за легочных за-
болеваний) и коронарный атеросклероз способству-
ют высокой частоте вызванных наперстянкой арит-
мий у гериатрических больных. Более редкие ток-
сические реакции, такие как делирий, изменения
зрения и эндокринные нарушения (глава 13), так-
же более часто встречаются у пожилых, чем у мо-
лодых пациентов.
Противоаритмические средства
Лечение аритмий у пожилых является особенно
сложным и ответственным из-за отсутствия у них
хорошего гемодинамического резерва, высокой час-
тоты электролитных нарушений и большого числа
случаев тяжелых коронарных заболеваний. С возра-
стом клиренс хинидина и прокаинамида снижается,
а период их полувыведения повышается. В гериат-
рической практике следует избегать назначения ди-
зопирамида, потому что его основные токсические
эффекты — антимускариновое действие, вызываю-
щее проблемы с мочеиспусканием, и отрицательное
инотропное действие на сердце, ведущее к застой-
ной сердечной недостаточности,— особенно нежела-
тельны у этих пациентов. У пожилых клиренс лидо-
каина, по-видимому, изменяется мало, но период его
полувыведения повышается. Хотя это наблюдение
подразумевает повышение объема распределения, ге-
риатрическим больным рекомендуют снизить насы-
щающую дозу этого препарата из-за возрастания чув-
ствительности к его токсическим эффектам.
Противомикробные средства
Некоторые возрастные изменения способству-
ют увеличению частоты инфекций у гериатричес-
ких пациентов. По-видимому, у пожилых происхо-
дит снижение защитных сил (прежде всего наруше-
ние функции Т-лимфоцитов). Это проявляется в
повышении вероятности развития серьезных ин-
фекций и рака. Что касается легких, то повышение
чувствительности к инфекции определяется сниже-
нием мукоцилиарного клиренса, зависящим от ку-
рения и возраста. В связи с задержкой мочи и кате-
теризацией у мужчин значительно учащаются слу-
чаи серьезных инфекций мочевого тракта. Начиная
с 1940 г., антимикробные препараты в большей сте-
пени, чем любые другие средства, способствуют
продлению жизни, поскольку они возмещают в не-
которой мере повреждение естественной защиты
организма.
Основные принципы антимикробной терапии
пожилых не отличаются от применяемых у более
молодых пациентов (глава 52). Главные фармако-
кинетические изменения связаны с пониженной
функцией почек; так как большинство р-лактамных,
аминогликозидных и фторхинолоновых антибиоти-
ков экскретируются этим путем, можно ожидать
серьезных изменений периода их полувыведения.
Это особенно важно в случае аминогликозидов,
потому что они оказывают концентрационнозави-
симое токсическое действие на почки и другие орга-
ны. Для гентамицина, канамицина и нетилмицина
период полувыведения более чем удваивается. Со-
гласно одному исследованию, для тобрамицина это
повышение не столь значимо.
Противовоспалительные
средства
Очень частым заболеванием у пожилых являет-
ся остеоартрит, в то время как ревматоидный артрит
не относится исключительно к гериатрическим про-
блемам. Основные принципы противовоспалитель-
ной терапии и свойства соответствующих средств
(глава 35) полностью применимы в гериатрии.
Нестероидные противовоспалительные средства
должны использоваться у гериатрических больных
с особым вниманием, потому что они дают токси-
ческие эффекты, к которым пожилые люди очень
чувствительны. В случае аспирина наиболее серь-
езными из них являются раздражение желудочно-
кишечного тракта и кровотечение. Для более новых
НПВС характерна вероятность серьезного повреж-
дения почек, которое может быть необратимым.
Поскольку эти препараты в первую очередь выво-
дятся почками, они будут быстрее накапливаться у
гериатрических пациентов и особенно у тех, нару-
550
Раздел X. Специальные темы
шение почечной функции которых уже превышает
средний для их возраста уровень. Легко замыкает-
ся порочный круг, в котором кумуляция НПВС уси-
ливает повреждение почек, что вызывает еще боль-
шую кумуляцию и так далее. Беноксапрофен, очень
активное НПВС, был запрещен вскоре после его
выпуска, потому что несколько пожилых пациен-
тов умерло от почечной недостаточности в резуль-
тате ошибочной дозировки. За изменениями почеч-
ной функции пожилых, получающих высокие дозы
НПВС, необходимо внимательно наблюдать.
В старческом возрасте при непереносимости
полных доз НПВС чрезвычайно полезны кортико-
стероиды. Однако они последовательно вызывают
дозо- и времязависимый остеопороз — особенно
опасный для пожилых токсический эффект. Нет
уверенности, что этот эффект, вызываемый препа-
ратами, может быть предотвращен повышением
потребления кальция и витамина D, но, по-види-
мому, благоразумно применять эти средства и по-
ощрять регулярную гимнастику у любого пациен-
та, принимающего кортикостероиды.
Побочные эффекты
препаратов у пожилых
Связь между количеством принимаемых препа-
ратов и частотой побочных реакций на них хорошо
документирована. В специализированных лечебных
учреждениях для пожилых среднее число лекар-
ственных назначений на одного пациента колеблет-
ся между 6.6 и 7.7. Исследования показали, что ко-
личество больных с побочными реакциями повыша-
ется от 10 %, когда принимается один препарат, при-
мерно до 100 %, когда принимаются 10 препаратов.
Таким образом, можно ожидать, что приблизитель-
но половина пациентов при длительном лечении бу-
дут иметь распознанные или нераспознанные ослож-
нения. Побочные реакции на препараты у гериатри-
ческих пациентов случаются по крайней мере вдвое
чаще, чем у лиц более молодого возраста. Причины
такого высокого числа инцидентов, несомненно, свя-
заны с ошибками в назначениях врачей и ошибками
в применении препаратов больными.
Врачебные ошибки иногда случаются потому,
что врач не оценивает серьезность старческих из-
менений в фармакокинетике и роль врзрастных бо-
лезней. Некоторые ошибки связаны с неосведом-
ленностью врача о несовместимости препаратов,
назначенных другими врачами тому же пациенту.
Например, циметидин, нередко выписываемый по-
жилым, чаще вызывает нежелательные эффекты
(спутанность сознания, затрудненная речь) в гери-
атрической популяции, чем у более молодых паци-
ентов. Он также ингибирует печеночный метабо-
лизм многих препаратов, включая фенитоин, вар-
фарин, 0-блокаторы и другие средства. У больного,
который принимал одно из названных средств без
побочных эффектов, может заметно повыситься его
уровень в крови и могут развиться тяжелые токси-
ческие реакции, если циметидин добавляется в схе-
му лечения без коррекции дозирования других пре-
паратов. Дополнительный перечень препаратов, ко-
торые ингибируют микросомальные ферменты пе-
чени и приводят к возникновению побочных эффек-
тов, описаны в приложении II.
Ошибки пациентов могут происходить из-за не-
соблюдения предписания по причинам, описанным
в следующем разделе. Кроме того, они часто случа-
ются из-за применения препаратов без ведома вра-
ча. Как отмечено в главе 65, многие препараты без-
рецептурного отпуска содержат “скрытые ингреди-
енты” с сильными фармакологическими эффекта-
ми. Например, многие антигистаминные средства
оказывают значительное седативное действие и су-
щественно более опасны для пациентов с наруше-
нием когнитивных функций. Кроме того, их анти-
мускариновое действие может вызывать задержку
мочи у пожилых мужчин или глаукому у пациен-
тов с сужением передней камеры глаза. Если паци-
ент принимает также ингибитор метаболизма (на-
пример, циметидин), вероятность побочных реак-
ций значительно возрастает.
Практические аспекты
гериатрической
фармакологии
Разумное использование лекарственных средств
может значительно продлить жизнь пожилых па-
циентов и улучшить ее качество. Тем не менее су-
ществуют определенные практические препятствия
выполнению предписаний, которые врач должен
распознавать.
Стоимость препаратов может быть важным пре-
пятствием при лечении пациентов с низким доходом,
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии
551
который не покрывается страховкой. Врач должен
быть осведомлен о стоимости выписываемого препа-
рата и наличии более дешевой альтернативной тера-
пии. Например, месячная стоимость лечения артри-
та новыми НПВС превышает 75 долл., тогда как для
генерика аспирина она составляет примерно 2 долл.,
адля старого НПВС ибупрофена— примерно 15долл.
Несоблюдение предписаний может происходить
из-за забывчивости или спутанности сознания, осо-
бенно если пациент имеет несколько назначений с
разными интервалами между приемами препаратов.
Показано, что в 1986 г. в США на популяцию в воз-
расте свыше 65 лет приходилось до 25 % всех визи-
тов к врачам и 32 % выписываемых лекарств, хотя
она составляет только 11-12 % всего населения
(Food and drug administration, 1989). Так как рецеп-
ты часто выписываются несколькими врачами,
обычно нет попыток сформировать “интегрирован-
ный” режим, при котором применяются препараты
с близкими интервалами между приемами. Больные
могут забыть инструкции о необходимости соблю-
дения установленного времени лечения, например
при инфекциях. Исчезновение симптомов часто ста-
новится причиной прекращения приема препарата,
особенно если он дорогой.
Несоблюдение предписаний может быть и наме-
ренным. Решение не принимать препарат может
основываться на предыдущем опыте лечения им.
Врач должен попытаться выявить причины для та-
кого "разумного” несоблюдения предписаний. На-
значение альтернативных средств, как правило,
улучшает соблюдение предписаний, потому что
привлеченный как участник в лечебный процесс па-
циент больше стремится выполнять назначения.
Некоторые ошибки в приеме препаратов вызы-
ваются физической неспособностью. Артрит, тре-
мор и проблемы зрения способствуют этому. Жид-
кие медикаменты, которые отмеряются “чайной
ложкой”, особенно неподходящи для пациентов с
любым видом тремора или двигательных наруше-
ний. "Недоступные детям” упаковки часто “недо-
ступны пациенту”, если у него артрит. Многие па-
циенты старше 70 лет страдают катарактой и маку-
лярной дегенерацией, поэтому надписи на этикет-
ках должны быть достаточно крупными для прочте-
ния больными с пониженным зрением или иметь
цветовую кодировку, если пациент видит, но не спо-
собен читать.
Лекарственная терапия имеет значительный
потенциал как полезного, так и вредного действия
на гериатрических пациентов. Баланс может сме-
щаться в правильном направлении при следовании
перечисленным ниже принципам.
1. Владеть полной информацией о препарате.
Болезнь может быть вызвана препаратом. Уже при-
нимаемые препараты могут взаимодействовать с
выписываемыми средствами.
2. Выписывать лекарства только по специфичес-
ким и рациональным показаниям. Не выписывать
циметидин при “диспепсии”.
3. Определить цель лекарственнойтерапии. Затем
начать с малых доз и увеличивать до получения же-
лательного эффекта. Ждать по крайней мере три ха-
рактерных для возраста периода полувыведения пре-
парата перед повышением дозы. Если при нормаль-
ных для взрослых дозах ожидаемого действия не про-
исходит, проверить уровень препарата в крови. Если
эффект не наблюдается при соответствующем уров-
не в крови, следует перейти на другой препарат.
4. Поддерживать высокий уровень бдительнос-
ти в отношении реакций на препараты и их взаимо-
действия. Знать, какие другие препараты принима-
ет больной.
5. Насколько возможно, упростить режим дози-
рования. При выписывании нескольких средств
стараться применять лекарства, которые можно
принимать в одно время суток. Когда это возмож-
но, снизить число принимаемых препаратов.
Избранная литература
Abrams W. В. Cardiovascular drugs in the elderly.
Chest, 1990; 98:980.
Ashburn M. A., Lipman A. G. Management of pain in
the cancer patient. Anesth. Analg. 1993; 76:402.
AvornJ. et al. A randomized trial of a program to reduce
the use of psychoactive drugs in nursing homes.
N. Engl. J. Med. 1992; 31:101.
Blazer D. Depression in the eldery. N. Engl. J. Med.
1989; 320: 164.
Chatellier G., Lacomblez L., Groupe Franqais d’Etude
de la Tetrahydroaminoacridine: Tacrine (tetra-
hydroaminoacridine; TH A) and lecithin in senile
dementia of the Alzheimer type: A multicentre
trial. Br. Med. J. 1990; 300:495.
Cody R. J. Physiologic changes due to age: Implications
for drug therapy of congestive heart failure. Drugs
Aging, 1993; 3:320.
Дерматологическая
фармакология*
Дирк Б. Робертсон, Говард И. Майбах
63
Кожа является источником ряда специальных
проблем и возможностей для терапевта. При болез-
нях кожи особенно показана местная терапия, хотя
некоторые дерматологические заболевания в той же
степени или даже лучше реагируют на препараты,
назначаемые системно.
Основные фармакокинетические принципы, ре-
гулирующие применение препаратов, наносимых
на кожу, те же, что и при других путях введения
препаратов (главы 1 и 3). Тем не менее кожа чело-
века, хотя она часто изображается как простая трех-
слойная структура, представляет собой сложный
ряд диффузионных барьеров. Количественный учет
движения препарата и несущей его основы через эти
барьеры составляет базис фармакокинетического
анализа дерматологической терапии; число методов
для таких измерений быстро растет, увеличивает-
ся их чувствительность.
Остановимся на главных переменных, которые
определяют фармакологический ответ на препара-
ты, наносимые на кожу:
1. Региональные различия проницаемости для
препаратов. Например, мошонка, лицо, подмышки
и скальп проницаемы гораздо больше, чем предпле-
чье, и требуют меньше препарата для развития эф-
фекта.
2. Концентрационный градиент. Повышение
концентрационного градиента повышает массу пе-
реносимого за единицу времени препарата так же,
как в случае диффузии через другие барьеры (гла-
ва 1). Так, резистентность к местным кортикосте-
роидам иногда можно преодолеть, используя более
высокие концентрации препарата.
* Из-за большого числа и разнообразия дерматологических
препаратов, наиболее важные лекарственные формы опи-
сываются на протяжении этой главы, а не в разделах, посвя-
щенных конкретным препаратам.
3. Режим дозирования. Вследствие своих фи-
зических свойств кожа действует как резервуар для
многих лекарственных средств. В результате “ло-
кальный период полувыведения” может быть дос-
таточно большим, что позволяет апплицировать
препараты с коротким системным периодом полу-
выведения один раз в день. Например, при многих
заболеваниях аппликация кортикостероидов один
раз в сутки, по-видимому, столь же эффективна, как
и многократное нанесение.
4. Основа препарата и прижатие повязкой. Со-
ответствующая основа препарата максимизирует
способность препаратов проникать через внешние
слои кожи. Кроме того, благодаря своим физичес-
ким свойствам (увлажняющим или подсушиваю-
щим), основы препаратов могут сами давать зна-
чительный терапевтический эффект. Для увеличе-
ния абсорбции многих средств высокоэффективно
прижатие (наложение пластичного бинта для удер-
жания препарата и его основы в тесном контакте
с кожей).
Основы дерматологических
препаратов
Лекарственные препараты для местного приме-
нения обычно состоят из активных ингредиентов,
добавленных к основе, которая упрощает кожную
аппликацию. При выборе лекарственной основы
важно учитывать растворимость в ней действующе-
го начала, скорость его освобождения, способность
основы гидратировать роговой слой, увеличивая
таким образом проницаемость, стабильность тера-
певтического агента в основе, а также физические
и химические взаимодействия основы, рогового
слоя и действующего средства. Основы традицион-
Глава 63. Дерматологическая фармакология
553
но считаются фармакологически инертными, одна-
ко благодаря оригинальным физическим свойствам
многие из них сами проявляют терапевтическую
активность,
В зависимости от основы дерматологические ле-
карственные формы могут быть классифицирова-
ны как растворы, влажные повязки, лосьоны, гели,
аэрозоли, порошки, пасты, кремы и мази. В этом
ряду повышается способность основы задерживать
испарение с поверхности кожи, будучи наименьшей
у растворов и примочек и наибольшей у мазей. Как
правило, острое воспаление с намоканием поверх-
ности, везикуляцией и образованием корок лучше
лечится высыхающими препаратами, такими как
растворы, влажные повязки, лосьоны, тогда как хро-
ническое воспаление с ксерозом, шелушением и ли-
хенификацией лучше поддается лечению препара-
тами со смазывающими свойствами, то есть крема-
ми и мазями. Растворы, лосьоны, гели и аэрозоли
пригодны для нанесения на скальп и волосистые
области. Эмульгированные тающие типы кремов, не
вызывающие мацерации, могут использоваться в
областях опрелости.
Для приготовления гомогенных, стабильных
препаратов, когда составляются смеси несмешива-
ющихся жидкостей, такие как жиро-водные кремы,
применяют эмульгаторы. У некоторых пациентов
от этих средств развивается раздражение. Решить
проблему может замена их на препарат, который не
содержит эмульгаторов, или содержит их в более
низких концентрациях.
Антибактериальные
средства
Местные антибактериальные
препараты
Местные антибактериальные средства исполь-
зуются для предупреждения инфекции в чистых
ранах, при раннем лечении инфицированных дер-
матозов и ран, для снижения колонизации стафи-
лококком полости носа, дезодорации подмышек и
для лечения обыкновенных (юношеских) угрей.
Эффективность антибиотиков в этих местцых ап-
пликациях неодинакова. Общая фармакология ан-
тибактериальных средств описывается в гла-
вах 42-52.
Ряд антиинфекционных препаратов наряду с
антибиотиками содержит кортикостероиды. Нет
убедительных доказательств того, что местные кор-
тикостероиды подавляют противомикробный эф-
фект антибиотиков, когда они оба входят в один
препарат. В лечении вторично инфицированных
дерматозов, которые обычно колонизированы
стрептококками, стафилококками или ими обоими,
комбинированная терапия может оказаться лучшей
по сравнению с монотерапией кортикостероидами.
Комбинации антибиотик-кортикостероид эффек-
тивны при лечении пестрого дерматита, наружно-
го отита и гнойничковой экземы.
Выбор определенного антибиотика зависит, ко-
нечно, от диагноза и от результатов исследования
культуры, если оно проведено, и чувствительности
клинических образцов in vitro. Возбудителями, вы-
деленными при большинстве инфицированных дер-
матозов, являются гемолитический стрептококк
группы A, Staphylococcus aureus или оба одновремен-
но. В хирургических ранах присутствуют те возбу-
дители, которые пребывают в окружающей среде.
Поэтому при выборе терапевтического средства
важно иметь информацию о региональных эпиде-
миологических данных и преобладающих формах
устойчивости к препаратам. Готовые местные ан-
тибактериальные препараты могут содержать мно-
жество антибиотиков в дозах, значительно превы-
шающих терапевтический порог. Эти лекарствен-
ные формы имеют преимущества при смешанных
инфекциях. Для них характерны более широкий
охват инфекций, вызванных неизвестными возбу-
дителями, и более медленное развитие устойчиво-
сти микробов к любому отдельному антибактери-
альному компоненту.
1. БАЦИТРАЦИН И ГРАМИЦИДИН
Бацитрацин и грамицидин относятся к полипеп-
тидным антибиотикам, активным в отношении
грамположительных бактерий: стрептококков,
пневмококков и стафилококков. Кроме того, к ним
чувствительно большинство анаэробных кокков,
нейссерий, возбудителей столбняка и дифтерии.
Бацитрацин смешивается с мазевой основой один
или в комбинации с неомицином, полимиксином В
или и с тем и с другим. Смазывание бацитрицином
передней полости носа временно понижает колони-
зацию патогенным стафилококком. При длитель-
ном применении может развиваться микробная ре-
554
Раздел X. Специальные темы
зистентность. Бацитрацин редко вызывает контакт-
ный уртикарный синдром. Более часто развивает-
ся аллергический контактный дерматит. Бацитра-
цин слабо абсорбируется через кожу, так что сис-
темная токсичность практически не проявляется.
Грамицидин эффективен только при местном
применении в комбинации с другими антибиотика-
ми: неомицином, полимиксином, бацитрацином и
нистатином. Системная токсичность препарата ог-
раничивает его использование только местным при-
менением. При местном нанесении в терапевтичес-
ких концентрациях случаи сенситизации чрезвы-
чайно редки.
2. Мупироцин
Мупироцин (псевдомониевая кислота А) по
структуре отличается от других доступных в насто-
ящее время местных антибактериальных средств.
К мупироцину чувствительно большинство грам-
положительных аэробных бактерий, включая ме-
тициллиноустойчивые штаммы S. aureus. Проде-
монстрирована его эффективность в терапии им-
петиго, вызванного S. aureus и р-гемолитическим
стрептококком группы А. Интраназальное приме-
нение для снижения содержания в носу S. aureus
может сопровождаться раздражением слизистых
оболочек, вызванным полиэтиленгликолевой осно-
вой. После местного нанесения на интактную кожу
не наблюдается абсорбции мупироцина.
3. Полимиксин в сульфат
Полимиксин В является полипептидным анти-
биотиком, эффективным против грамотрицатель-
ных организмов, в том числе Pseudomonas aeru-
ginosa, Escherichia coli, Enterobacter и Klebsiella.
Большинство штаммов Proteus и Serratia устойчи-
вы, как и все грамположительные микроорганиз-
мы. Местные препараты представляют собой ра-
створы или мази. В распоряжении имеется ряд го-
товых комбинаций антибиотиков, содержащих
полимиксин В. При местном применении трудно
достичь определяемых в плазме концентраций, но
общая суточная доза, наносимая на поврежденную
кожу или открытую рану, для снижения вероятно-
сти нейротоксичности и нефротоксичности не дол-
жна превышать 200 мг. Гиперчувствительности к
полимиксину В при местном использовании обыч-
но не бывает.
4. НЕОМИЦИН И ГЕНТАМИЦИН
Неомицин и гентамицин являются аминоглико-
зидными антибиотиками, эффективными против
грамотрицательной флоры, прежде всего Е. coli,
Proteus, Klebsiella и Enterobacter. Гентамицин обыч-
но проявляет большую активность, чем неомицин,
в отношении Р. aeruginosa. Он также более активен
против стафилококков и гемолитических стрепто-
кокков группы А. Широкого местного применения
гентамицина, особенно в госпитальных условиях,
необходимо избегать, чтобы замедлить появление
гентамицинустойчивых организмов.
Имеется ряд местных форм неомицина. Суще-
ствуют и его комбинации с полимиксином, бацит-
рацином и другими антибиотиками. Неомицин ис-
пользуют также в виде стерильного порошка для
местного применения. Гентамицин доступен в виде
мази или крема.
При местном нанесении неомицина редко мож-
но определить его концентрацию в плазме. Что ка-
сается гентамицина, то в случае его применения в
водно-смешиваемых формах на больших площадях
поврежденной кожи (пациенты с ожогами) возмож-
но обнаружение в плазме 1-18 мкг/100 мл. Оба пре-
парата водорастворимы и выделяются в первую
очередь с мочой. Почечная недостаточность может
свидетельствовать о кумуляции этих антибиотиков
с развитием возможной нефротоксичности, нейро-
токсичности и ототоксичности.
Неомицин часто вызывает сенситизацию, осо-
бенно если его применяют при экзематозном дер-
матозе или смешивают с мазевой основой. Если это
произошло, возможна перекрестная чувствитель-
ность к стрептомицину, канамицину, паромомици-
ну и гентамицину.
5. Местные антибиотики при угрях
Некоторые парентеральные антибиотики, кото-
рые традиционно используются для лечения обык-
новенных угрей, оказались эффективными и при
местном применении. В настоящее время с этой
целью назначают четыре антибиотика: клиндами-
цина фосфат, эритромицин-основание, метронида-
зол и тетрациклина гидрохлорид. Местная терапия
менее эффективна, чем системное назначение тех
же антибиотиков. Поэтому она показана по боль-
шей части в случаях слабого или умеренного угре-
вого воспаления.
Глава 63. Дерматологическая фармакология
555
Клиндамицин
Клиндамицин обладает in vitro активностью про-
тив Propionibacterium (Corinebacterium) acnes. Пред-
полагается, что это действие лежит в основе благо-
приятного эффекта препарата при лечении угрей.
Приблизительно 10 % применяемой дозы абсорби-
руется, в связи с чем описаны редкие случаи крова-
вого поноса и псевдомембранозного колита после
местного применения. Водно-спиртовые основы
могут вызвать сухость и раздражение кожи, жало-
бы на жжение и покалывание. Водно-гелевые осно-
вы достаточно устойчивы и реже вызывают дегид-
ратацию и раздражение. Аллергических контакт-
ных дерматитов обычно не бывает.
Эритромицин
В препаратах для местного применения, чтобы
облегчить пенетрацию, обычно используется эрит-
ромицин в виде основания, а не соли. Хотя меха-
низм действия местной лекарственной формы эрит-
ромицина при угревом воспалении неизвестен,
предполагается, что оно вызвано угнетением
Р. acnes. Одним из возможных осложнений местной
терапии является развитие устойчивых к антибио-
тику штаммов организмов, включая стафилококки.
Если это происходит в сочетании с клинической
инфекцией, местный эритромицин необходимо от-
менить и начать соответствующую системную ан-
тибиотикотерапию. Местные побочные реакции
могут включать ощущение жжения во время ап-
пликации, сухость и раздражение кожи. Аллерги-
ческая гиперчувствительность, по-видимому, про-
является редко. Эритромицин входит также в стан-
дартную комбинацию с бензоилпероксидом (препа-
рат Бензамицин) для местного лечения обыкновен-
ных угрей.
Метронидазол
При лечении розовых угрей эффективен гель
метронидазола для местного применения. Меха-
низм его действия неизвестен, но может быть свя-
зан с ингибирующим влиянием метронидазола на
Demodex brevis. Установлено, что при приеме внутрь
этот препарат является канцерогеном для чувстви-
тельных видов грызунов, поэтому местное приме-
нение во время беременности, кормящими матеря-
ми и детьми не рекомендуется. Местные побочные
эффекты проявляются в виде сухости, жжения и по-
калывания.
Тетрациклин
Для местного лечения обыкновенных угрей ис-
пользуются два местнодействующих тетрациклино-
вых антибиотика: 1) тетрациклина гидрохлорид на
водно-спиртовой основе, содержащий п-децилме-
тилсульфоксид и 2) меклоциклина сульфосалици-
лат на кремовой основе. Уровень тетрациклина в
плазме, который достигается при длительном мест-
ном применении водно-спиртовой формы (два раза
в день), составляет 0.1 мкг/мл или менее. Заметной
абсорбции после обширных местных аппликаций
меклоциклина сульфосалицилата два раза в день в
течение 4 недель и более не описано.
Терапевтический эффект этих препаратов при
обыкновенных угрях относят к их ингибирующе-
му влиянию наР. acnes. Их применение сопровож-
дается временным желтым окрашиванием кожи,
которое более заметно у светлокожих лиц. Хотя
фоточувствительность не является проблемой, но
тем не менее ее опасность должна приниматься во
внимание при применении этих потенциально фо-
тотоксичных антибиотиков. Как все производные
тетрациклина, эти средства не должны использо-
ваться у беременных и пациентов, которые имеют
в анамнезе значительную дисфункцию почек или
печени.
Противогрибковые
средства
Терапия поверхностных инфекций, вызванных
грибами группы дерматофитов, может проводиться
местными противогрибковыми средствами, напри-
мер клотримазолом, миконазолом, эконазолом, кето-
коназолом, нафтифином, толнафтатом и галопроги-
ном, илиназначаемымивнутрьсредствами, например
гризеофульвином и кетоконазолом. Поверхностные
инфекции, вызванные грибами рода Candida, можно
лечить местным применением клотримазола, мцко-
назола, эконазола, кетоконазола, нистатина или ам-
фотерицина В. Хронический генерализованный кан-
дидоз кожи и слизистых оболочек чувствителен к
длительной терапии кетоконазолом, назначаемым
внутрь.
556
Раздел X. Специальные темы
Противогрибковые препараты
для местного применения
1. АЗОЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Производные имидазола, которые в настоящее
время включают клотримазол, эконазол, кетокона-
зол, миконазол, оксиконазол и сульконазол, имеют
широкий спектр активности в отношении дермато-
фитов (Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton)
и дрожжей, в том числе Candida albicans и Pityro-
sporum orbiculare, вызывающих разноцветный ли-
шай.
Миконазол (монистат, микатин) местно приме-
няют в виде крема и лосьона, а также в виде ваги-
нального крема или свечей при вульвовагинальном
кандидозе. Клотримазол (лотримин, мицелекс) ис-
пользуется местно как крем, лосьон, вагинальный
крем и вагинальные таблетки. Эконазол (спектазол)
выпускают для местного применения в виде крема,
оксиконазол (оксистат) — в виде крема и лосьона.
Для местного лечения дерматофитии и кандидоза
назначают кетоконазол (низорал) в виде крема, а
для лечения себорейного дерматита — в виде шам-
пуня. Сульконазол (экзельдерм) используется в
виде раствора. Недавно на основании данных о бо-
лее быстром симптоматическом улучшении, по
сравнению с результатами монотерапии противо-
грибковым средством, в практику были введены
стандартные противогрибково-кортикостероидные
комбинации для местного применения. Одним из
примеров таких комбинаций является крем, содер-
жащий клотримазол и бетаметазона дипропионат
(лотризон).
Аппликация один или два раза в день на пора-
женную область обычно приводит к очищению от
поверхностной дерматофитной инфекции за 2-3
недели, хотя применение препаратов должно про-
должаться до подтверждения искоренения микро-
организмов. Паронихиальный иинтертригинозный
кандидозы можно эффективно лечить любым из
этих средств при применении три или четыре раза
в день. При себорейном дерматите используют ап-
пликации кетоконазола два раза в день до получе-
ния клинического эффекта.
Местные побочные реакции на имидазолины
могут включать покалывание, кожный зуд, эрите-
му и локальное раздражение. Аллергический кон-
тактный дерматит проявляется редко.
2. ЦИКЛОПИРОКС ОЛАМИН
Циклопирокс оламин является синтетическим
противогрибковым средством широкого спектра с
угнетающим действием против дерматофитов, гри-
бов рода Candida и Р. orbiculare. Это средство, по-
видимому, ингибирует захват прекурсоров синтеза
макромолекул; местом действия, вероятно, являет-
ся клеточная мембрана.
Фармакокинетические исследования показыва-
ют, что при применении средства в виде раствора
на спину под тугую повязку абсорбируется 1-2 %
дозы. Циклопирокс оламин имеется в продаже в
виде 1 % крема (лопрокс) для местного лечения дер-
матомикоза, кандидоза и разноцветного лишая.
Случаи побочных реакций редки. Описаны кожный
зуд и ухудшение клинического течения заболева-
ния. Возможность замедленной контактной аллер-
гической гиперчувствительности представляется
незначительной.
3. НАФТИФИН
Нафтифина гидрохлорид представляет собой
аллиламин, высокоактивный против дерматофитов
и в меньшей степени — против дрожжей. Его про-
тивогрибковое действие обусловлено селективным
ингибированием скваленэпоксидазы — ключевого
фермента для синтеза эргостерола.
Нафтифин (нафтин) выпускают в виде 1 % кре-
ма для местного лечения дерматофитии, применя-
емого два раза в день. Побочные реакции включа-
ют местное раздражение, ощущение жжения и эри-
тему. Необходимо избегать контакта со слизисты-
ми оболочками.
4. ТЕРБИНАФИН
Тербинафин (ласмисил) является п-аллилами-
ном, сходным с нафтифина гидрохлоридом по ме-
ханизму действия. Он используется в виде 1 % кре-
ма для местной терапии инфекций, вызванных дер-
матофитами. Сообщалось о побочных реакциях на
тербинафин, которые заключаются в локальном
раздражении с эритемой, сухостью и покалывани-
ем. Следует избегать попадания в глаза и на слизи-
стые оболочки.
5. ТОЛНАФТАТ
Толнафтат относится к синтетическим противо-
грибковым соединениям, которые при местном при-
Глава 63. Дерматологическая фармакология
557
менении активны против инфекций, вызванных
дерматофитами Epidermophyton, Microsporum и
Trichophyton. Он действует также на Р. orbiculare, но
не на Candida.
Толнафтат (афтат, тинактин) продается в виде
крема, раствора, порошка или порошкового аэрозо-
ля для нанесения два раза в день на инфицирован-
ные области. Часто вслед за прекращением терапии
развиваются рецидивы, а инфекции ладоней, по-
дошв и ногтей обычно не реагируют на монотера-
пию толнафтатом. Порошок или порошковый
аэрозоль можно длительно использовать после на-
чальной терапии у пациентов, восприимчивых к ин-
фекционному лишаю. Толнафтат обычно хорошо
переносится и редко вызывает раздражение или
контактную аллергическую сенситизацию.
6. ГАЛОПРОДЖИН
Галопроджин является синтетическим галогени-
рованным феноловым эфиром, активным в отноше-
нии Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton, а
также Р. orbiculare. Хотя данное соединение актив-
но in vitro в отношении Candida, его применение
ограничено лечением инфекций, вызванных дерма-
тофитами, и разноцветного лишая.
Галопроджин (галотекс) используется в виде
крема или раствора. Через интактную кожу прони-
кает незначительно, поэтому системной токсично-
сти вследствие местной аппликации не наблюдает-
ся. Малые количества абсорбируемого препарата
превращаются в трихлорофенол, который экскре-
тируется преимущественно с мочой. Аппликации
два раза в день на пораженную область обычно при-
водят к очищению за 2-3 недели. Инфекции ладо-
ней, стоп и ногтей часто резистентны к местной те-
рапии. Побочные реакции выражаются в локальном
раздражении, ощущении жжения, везикуляции, по-
вышенной мацерации и усилении предшествующих
повреждений. Необходимо избегать контакта с гла-
зами. Аллергическая контактная гиперчувствитель-
ность проявляется редко.
7. НИСТАТИН И АМФОТЕРИЦИН В
Нистатин и амфотерицин В полезны в местной
терапии инфекций, вызванных С. albicans, но неэф-
фективны против дерматофитов. Из-за узкого спек-
традействияинезначительноговсасыванияиз желу-
дочно-кишечного тракта после назначения внутрь
применение нистатина ограничено местным лечени-
ем Сапг/гТ/а-инфекций кожи и слизистой оболочки.
Амфотерицин В имеет широкий противогрибковый
спектр и используется внутривенно для лечения мно-
гих системных микозов (глава 48) и менее широко —
для лечения кожных инфекций, вызываемых Candida.
Местнодействующие препараты нистатина при
лечении паронихиального и интертригипозного кан-
дидозов рекомендуют назначать в виде аппликации
два или три раза в день. Кандидоз полости рта (мо-
лочница) лечат, помещая 5 мл (2 мл для детей) ораль-
ной суспензии нистатина в рот на несколько минут
перед проглатыванием четыре раза в день. Альтер-
нативной терапией для молочницы является расса-
сывание во рту до полного растворения вагинальной
таблетки четыре раза в день. Возвратный или устой-
чивый кандидозы перианальной, вульвовагинальной
и “пеленочной” (diaper) областей могут реагировать
на назначение нистатина внутрь в дозе 0.5-1 млн ЕД
у взрослых (100 000 ЕД у детей) четыре раза в день
в дополнение к местной терапии. Вульвовагиналь-
ный кандидоз можно лечить введением 1 вагиналь-
ной таблетки два раза в день в течение 14 дней и за-
тем на ночь в течение еще 14-21 дня.
Амфотерицин В (фунгизон) для местного при-
менения имеется в форме крема, мази и лосьона.
Для лечения паронихиального и интертригинозно-
го кандидоза рекомендованы аппликации от 2 до 4
раз в день на пораженную область.
Побочные эффекты, связанные с применением
нистатина внутрь, включают слабую тошноту, диа-
рею и иногда — рвоту. Местные аппликации не вы-
зывают раздражения, аллергическая контактная ги-
перчувствительность является чрезвычайно ред-
кой. Назначаемый местно амфотерицин В хорошо
переносится и только иногда вызывает локальное
раздражение. Гиперчувствительность проявляется
исключительно редко. Препараты могут вызвать
временное желтое окрашивание кожи, особенно
когда используются в форме крема.
Противогрибковые средства
для приема внутрь
1. ГРИЗЕОФУЛЬВИН
Гризеофульвин эффективен при введении
внутрь против дерматофитной инфекции, вызван-
ной Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton. Он
неэффективен против Candida и Р. orbiculare.
558
РазделX. Специальныетемы
Противогрибковое действие гризеофульвина
приписывают ингибированию синтеза клеточной
стенки, влиянию на синтез нуклеиновых кислот и
угнетению митоза. Гризеофульвин вступает во вза-
имодействие с микротрубочками митотического
веретена и с цитоплазматическими микротрубочка-
ми. Разрушение цитоплазматических микротрубо-
чек может привести к нарушению образования
вновь синтезируемых составных частей клеточной
стенки. Гризеофульвин активен только против ра-
стущих клеток.
После приема внутрь 1 г измельченного (мик-
ронизированного) гризеофульвина пик концентра-
ции в плазме в 1.5-2 мкг/мл достигается за 4-8 ча-
сов. Препарат может определяться в роговом слое
спустя 4-8 часов после приема внутрь, с наиболее
высокой концентрацией в наружных слоях и наи-
более низкой в базальном слое. Уменьшение раз-
мера частиц лекарственного средства значительно
повышает абсорбцию препарата. Препараты, кото-
рые содержат частицы наименьших размеров, обо-
значаются как “ультрамикронизированные”. Ульт-
рамикронизированный гризеофульвин достигает
биоэквивалентного уровня в плазме в половинной
от измельченного препарата дозе. Кроме того, ра-
створение гризеофульвина в полиэтиленгликоле в
еще большей степени увеличивает абсорбцию. Мик-
ронизированный гризеофульвин выпускают в таб-
летках по 250 мг и 500 мг, а ультрамикронизиро-
ванный препарат — в виде таблеток по 125 мг, 165
мг и 330 мг и капсул по 250 мг.
Обычная взрослая доза микронизированной
(“микроразмерной”) формы препарата составляет
500 мг в сутки в один или два приема во время еды;
иногда при лечении резистентныхинфекций назна-
чается 1 г/сут. Педиатрическая доза составляет
10 мг/кг массы тела в сутки в один или два приема
во время еды. Для применения у детей используют
оральную суспензию.
Гризеофульвин наиболее эффективен при лече-
нии инфекционного лишая скальпа и гладкой (не-
волосистой) кожи. В целом, инфекции в области
скальпа реагируют на лечение через 4-6 недель, а
инфекции гладкой кожи — через 3-4 недели. Дер-
матофитные инфекции ногтей поддаются лечению
только при длительном назначении гризеофульви-
на. Ногти рук могут отреагировать на 6 месяцев те-
рапии, тогда как пальцы ног очень устойчивы к ле-
чению и может потребоваться 8-18 месяцев тера-
пии; при этом почти всегда происходит рецидив.
Побочные эффекты, наблюдаемые при терапии
гризеофульвином, включают головную боль, тош-
ноту, рвоту, диарею, фоточувствительность, пери-
ферические невриты и иногда—спутанность созна-
ния. Гризеофульвин получают из плесени Penicil-
lium, поэтому у пациента может развиться перекре-
стная чувствительность к пенициллину. Препарат
противопоказан больным с порфирией и недоста-
точностью печени или тем, кто имел аллергические
реакции на него в прошлом. Его безопасность при
беременности не установлена. Имеются отдельные
сообщения о лейкопениии и протеинурии. Поэто-
му у пациентов, подвергающихся длительной тера-
пии, благоразумно провести стандартное исследо-
вание печени, почек и кроветворной системы. Гри-
зеофульвин может изменять активность кумарино-
вых антикоагулянтов, поэтому может потребовать-
ся коррекция дозирования антикоагулянтов.
2. АЗОЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ
Производные азола, доступные в настоящее вре-
мя для пероральной терапии системного микоза,
включают флуконазол (дифлукан), итраконазол
(споронакс) и кетоконазол (низорал). Как указыва-
лось в главе 48, имидазольные производные действу-
ют, изменяя проницаемость клеточных мембран чув-
ствительных клеток путем нарушения синтеза ли-
пидов, особенно стеролов, в грибковых клетках.
Кетаконазол был первым производным имида-
зола, использованным для пероральной терапии
системного микоза. Больные с хроническим канди-
дозом кожи и слизистой оболочки хорошо реагиру-
ют на прием один раз в день 200 мг кетоконазола со
средним временем очищения 16 недель. Большин-
ству пациентов требуется длительная поддержива-
ющая терапия. При лечении хромомикоза сообща-
лось о различных результатах.
Установлена высокая эффективность кетокона-
зола при терапии кожных инфекций, вызванных ви-
дами Epidermophyton, Microsporum и Trichophyton.
Инфекции гладкой кожи часто реагируют в тече-
ние 2-3 недель на однократную суточную дозу в 200
мг внутрь. Ладонно-подошвенная кожа реагирует
слабее, часто для лечения требуется 4-6 недель при
дозе 200 мг два раза в день. Инфекции волос и ног-
тей могут потребовать даже более длительного ле-
чения; особенно низкий уровень излечения отмечен
при лишае головы. Разноцветный лишай очень чув-
Глава 63. Дерматологическая фармакология
559
ствителен к коротким курсам с дозой 200 мг один
раз в день.
Тошнота или кожный зуд отмечаются прибли-
зительно у 3 % пациентов, принимающих кетоко-
назол. Более значительные побочные эффекты —
это гинекомастия, повышение активности фермен-
тов печени и гепатит. Рекомендуют осторожно ис-
пользовать кетоконазол у больных с гепатитом в
анамнезе. При длительной терапии целесообразно
проводить стандартное исследование функций пе-
чени пациентов.
Кболее новым производным азола для перораль-
ной терапии относятся флуконазол и итраконазол.
Флуконазол хорошо абсорбируется после приема
внутрь и имеет 30-часовой период полувыведения из
плазмы. Всвете этого, суточнойдозы в 100 мгдоста-
точно для лечения кандидоза кожи и слизистых обо-
лочек; при дерматофитных инфекциях достаточно
приема через день. Период полувыведения итрако-
назола близок к показателю для флуконазола. До 28
дней после окончания терапии в роговом слое сохра-
няется терапевтическая концентрация. Рекоменду-
емая доза итраконазола составляет 200 мг в сутки.
Для обеспечения максимальной абсорбции лекар-
ства принимают во время еды.
Одновременное назначение внутрь производ-
ных азола и терфенадина или астемизола может
повысить концентрацию последних в плазме из-за
ингибирования их метаболизма. Это может приве-
сти к серьезным нарушениям сердечного ритма, в
том числе к желудочковой тахикардии и смерти.
Поэтому совместное назначение внутрь произ-
водных азола стерфенадином или астемизолом
абсолютно противопоказано!
Противовирусные средства
Ацикловир
Ацикловир является синтетическим аналогом
гуанина с ингибирующей активностью в отношении
членов семейства вирусов герпеса, включая типы I
и II простого герпеса. Как объясняется в главе 49,
ацикловир фосфорилируется преимущественно
тимидинкиназой вируса простого герпеса и мета-
болит, образующийся в процессе фосфорилирова-
ния,— ацикловира трифосфат, вмешивается в дей-
ствие ДНК-полимеразы вируса герпеса и в репли-
кацию вирусной ДНК. Показания к применению и
энтеральное и парентеральное использование ацик-
ловира при лечении кожных инфекций рассматри-
ваются в главе 49.
Местная форма ацикловира (зовиракс) пред-
ставляет собой мазь для аппликаций при преиму-
щественно кожных инфекциях простого герпеса и
для ограничения кожных и слизистых герпетичес-
ких инфекций у пациентов с пониженным иммуни-
тетом. При первичных инфекциях местное приме-
нение ацикловира сокращает длительность вирус-
ных высыпаний и может сократить время излече-
ния. При локализованной, ограниченной инфекции
кожи и слизистых оболочек у иммунодефицитных
больных его использование может сопровождаться
снижением длительности вирусных высыпаний.
Нет свидетельств того, что местное применение
ацикловира приносит какую-либо пользу при лече-
нии рекуррентной болезни у пациентов без имму-
нодефицита. Неразборчивое применение ациклови-
ра может привести к селекции резистентных штам-
мов вируса простого герпеса, у которых имеется де-
фицит тимидинкиназы. Это необходимо принять во
внимание при рассмотрении возможности местно-
го использования ацикловира у больных с первич-
ной инфекцией простого герпеса, но без иммуноде-
фицита.
Местные побочные реакции на ацикловир могут
включать кожный зуд и слабую боль с преходящим
покалыванием или жжением.
Антиэкзопаразитарные
(антидерматозоонозные)
средства
Линдан
(гексахлороциклогексан)
у-Изомер гексахлороциклогексана обычно назы-
вался у-бензолгексахлорид, что ошибочно, посколь-
ку в данном соединении отсутствует бензольное
кольцо. Линдан является эффективным педикуло-
цидным и скабицидным средством.
Исследование чрескожной абсорбции раствора
линдана в ацетоне показало, что всасывается почти
10 % дозы, нанесенной на предплечье, которые впо-
следствии экскретируются с мочой за период свы-
ше 5 дней. Уровень в плазме после аппликации ком-
560
Раздел X. Специальные темы
мерческого лосьона линдана достигает максимума
через 6 часов и после этого снижается с периодом
полувыведения 24 часа. После абсорбции линдан
концентрируется в тканях, богатых жирами, вклю-
чая головной мозг.
Линдан (квелл, скабене) имеется в продаже в
виде шампуня, лосьона или крема. При педикулезе
головы или лобка порция в 30 мл шампуня взбива-
ется в мыльную пену и оставляется на области
скальпа или половых органов на 5 минут и затем
смывается. Дополнительная аппликация не пока-
зана, разве только если живые вши присутствуют
через 1 неделю после лечения. Тогда может потре-
боваться повторное применение. Недавнее беспо-
койство по поводу токсичности линдана изменило
режим его использования при чесотке: сейчас пред-
лагают однократное нанесение препарата на 8-12
часов на все тело от шеи и ниже с последующим об-
мыванием. Повторная обработка необходима, толь-
ко если будут обнаружены активные клещи, но не
ранее, чем через 1 неделю после первичной обра-
ботки.
Существует много противоречий в вопросе о
возможной системной токсичности линдана, при-
меняемого местно в медицинских целях. Беспокой-
ство о нейротоксичности и гематотоксичности при-
вело к ограничению применения линдана у младен-
цев, детей и беременных. Современные упаковки
препарата в США содержат предостережение о не-
возможности его использования как скабицида у
недоношенных младенцев и больных с судорожны-
ми расстройствами. Опасность системных побоч-
ных реакций на линдан у взрослых пациентов при
использовании согласно предписаниям минималь-
на. Тем не менее может развиться локальное раз-
дражение, и потому необходимо избегать контакта
с глазами и слизистыми оболочками.
Кротам итон
Кротамитон, N-этил-о-кротонотолуидид, явля-
ется скабицидным средством с некоторыми проти-
возудными свойствами. Механизм его действия
неизвестен, исследования особенностей всасывания
через кожу не проводились.
Кротамитон (эуракс) выпускается в виде крема
или лосьона. Для лечения чесотки рекомендуют две
обработки всего тела от подбородка и ниже с 24-
часовым интервалом и очищающей ванной через 48
часов после последней обработки. Кротамитон до-
статочно эффективен, чтобы быть альтернативой
линдану. Могут развиться аллергическая контакт-
ная гиперчувствительность и изначальное раздра-
жение, вынуждающие прекратить терапию. Необ-
ходимо избегать попадания на остро воспаленную
кожу, в глаза или на слизистые оболочки.
Бензилбензоат
Бензилбензоат эффективен как педикулоцид и
скабицид, но в основном вытеснен линданом. Ме-
ханизм действия бензилбензоата неизвестен. Хотя
он, по-видимому, относительно нетоксичен при
местном применении, его токсический потенциал
при лечении чесотки не исследован.
Сера
Сера имеет длительную историю использования
в качестве скабицидного средства. Хотя она не раз-
дражает кожу, но обладает неприятным запахом,
является пачкающей и неприятной для использо-
вания. В последние годы сера вытеснена более эс-
тетичными и эффективными скабицидами, но ос-
тается потенциальным альтернативным средством
для применения у младенцев и беременных. Обыч-
ной формой является 5 % осажденная сера в керо-
сине.
Малатион
Малатион — это фосфорорганический ингиби-
тор холинэстеразы (глава 7), который эффективен
как педикулоцидное средство и показан для лече-
ния головного педикулеза. В исследованиях in vitro
выявлено, что малатион оказывает подавляющее
действие в отношении как вшей, так и гнид в кон-
центрации 0.5 %.
Малатион (приодерм) выпускается в виде 0.5 %
лосьона на спиртовой основе. При педикулезе го-
ловы одна аппликация (30 мл) наносится на сухие
волосы и скальп и оставляется на 8-12 часов перед
мытьем головы. Пациент должен быть повторно
обработан, только если активные вши обнаружива-
ются через 7-10 дней после начальной обработки.
Примерно 8 % применяемого средства на ацетоно-
вой основе абсорбируется через кожу. Хотя экспе-
риментальные исследования не выявили канцеро-
генности у малатиона, его мутагенность не опреде-
Глава 63. Дерматологическая фармакология
561
ляли, поэтому рекомендуется осторожность при
использовании у беременных, кормящих матерей и
младенцев. Эта форма является слабым раздражи-
телем и не способна вызывать контактную аллер-
гическую гиперчувствительность.
Перметрин
Перметрин нейротоксичен для Pediculus huma-
nus, Pthirus pubis и Sarcoptes scabiei. Менее чем 2 %
применяемой дозы абсорбируется через кожу. Ос-
тающийся препарат устойчив до 10 дней после на-
несения.
Рекомендуется аппликация неразбавленного
1 % крема-ополаскивателя перметрина (нике) на
область, пораженную педикулезом, на 10 минут. За-
тем препарат смывают теплой водой. Для лечения
чесотки на тело от шеи и ниже наносится единствен-
ная аппликация 5 % крема (элимит), оставляется
на 8-12 часов и затем смывается. Побочные реак-
ции на перметрин выражаются в преходящем жже-
нии, покалывании и кожном зуде. Может развить-
ся перекрестная чувствительность к растениям рода
хризантем.
Средства, влияющие
на пигментацию
Гидрохинон и монобензон
Гидрохинон и монобензон (монобензильный
эфир гидрохинона) используются для уменьшения
гиперпигментации кожи. Местное применение гид-
рохинона обычно приводит к временному осветле-
нию, тогда как монобензон вызывает необратимую
депигментацию.
Механизм действия этих соединений, по-види-
мому, включает ингибирование фермента тирози-
назы, вмешиваясь таким образом в биосинтез ме-
ланина. Кроме того, монобензон может быть ток-
сичен для меланоцитов, приводя к устойчивой де-
пигментации. Имеет место некоторая абсорбция
этих компонентов через кожу, поэтому монобензон
может вызвать гипопигментацию в местах, удален-
ных от области нанесения. Как гидрохинон, так и
монобензон могут вызвать локальное раздражение.
Описаны случаи аллергической сенситизации к
данным соединениям, перед применением на лице
благоразумно выполнить аппликационный тест на
небольшом участке кожи тела.
Триоксален и метоксален
Триоксален и метоксален являются псоралена-
ми, используемыми для репигментации депигмен-
тированных пятен витилиго. Недавнее создание
высокомощных длинноволновых ультрафиолето-
вых флюоресцентных ламп подтолкнуло интенсив-
ные исследования возможностей фотохимиотера-
пии в комбинации с пероральным назначением ме-
токсалена при псориазе и с пероральным назначе-
нием триоксалена при витилиго.
Псоралены для проявления благоприятного эф-
фекта должны быть фотоактивированы длинновол-
новым ультрафиолетовым светом в диапазоне —
320-400 нм. Они встраиваются в ДНК и при по-
следующем облучении образуют циклобутановые
соединения с пиримидиновыми основаниями. Мо-
гут образовываться как монофункциональные, так
и бифункциональные соединения. Последние обра-
зуют промежуточные поперечные связи. Эти фото-
продукты ДНК могут ингибировать ее синтез. Ос-
новной долговременной опасностью псораленовой
фотохимиотерапии являются катаракта и рак кожи.
Солнцезащитные средства
Лекарственные средства местного применения,
эффективные в защите от солнечного света, содер-
жат или какие-либо химические соединения, кото-
рые поглощают ультрафиолетовый свет, названные
солнцепротекторами, или непрозрачные материа-
лы (такие как диоксид титана, который отражает
свет), названные зонтиками.
В качестве солнцепротекторов наиболее широ-
ко используются р-аминобензойная кислота
(ПАБК) и ее эфиры, бензофеноны и дибензоилме-
таны. Большинство солнцезащитных препаратов
предназначены для поглощения ультрафиолетово-
го света в диапазоне В с длиной волны от 280 до
320 нм. Этот коротковолновый свет вызывает эри-
тему и дубление, обусловленные солнечным воздей-
ствием, Хроническое действие света стимулирует
старение кожи и фотокарциногенез. Парааминобен-
зойная кислота и ее эфиры являются наиболее эф-
фективными и доступными поглотителями света в
В-диапазоне.
562
Раздел X. Специальные темы
К бензофенонам относятся оксибензон, диокси-
бензон и сулисобензон. Эти соединения имеют ши-
рокий спектр поглощения: от 250 до 360 нм, но их
эффективность при ультрафиолетовом облучении
в эритемогенном диапазоне ниже, чем у р-амино-
бензойной кислоты. Дибензоилметаны (парасол и
эусолекс) поглощают волны с длиной в более длин-
ном ультрафиолетовом A-диапазоне, от 320 нм до
400 нм, с максимумом поглощения в области 360 нм.
К пациентам, особенно чувствительным к ультра-
фиолетовым волнам A-диапазона, относятся инди-
видуумы с полиморфной светлой сыпью, кожной
красной волчанкой и вызванной препаратами фо-
точувствительностью. Этим пациентам самую вы-
сокую фотозащиту может обеспечить бутилметок-
сидибензоилметан-содержащий солнцепротектор
(UVA Guard).
Фактор защиты (protection factor, PF) — это мера
эффективности в поглощении эритемогенного уль-
трафиолетового света. Он определяется путем из-
мерения минимальной эритемной дозы (minimal
erythema dose — MED) с солнцезащитой и без нее в
группе здоровых людей. Отношение MED при
солнцезащите к MED без солнцезащиты и опреде-
ляется как фактор защиты. Светлокожим индиви-
дуумам, у которых легко возникает солнечный
ожог, советуют применять продукты с высоким
фактором защиты (15 и выше). Те, у кого более тем-
ная кожа, могут использовать солнцепротекторы с
более низким фактором защиты (10-15).
Противоугревые средства
Ретиноевая кислота
Ретиноевая кислота, известная также как трети-
ноин или транс-ретиноевая кислота, является кис-
лой формой витамина А. Это эффективное местное
средство лечения обыкновенных угрей. Выявлено,
что некоторые аналоги витамина А, например
13-г^с-ретиноевая кислота (изотретиноин), эффек-
тивны при разнообразных кожных заболеваниях при
назначении внутрь. Спиртовая форма витамина А
является природной. Ретиноевая кислота (местное
терапевтическое средство) образуется при окисле-
нии спиртовой группы. Все четыре двойные связи
боковой цепи находятся в транс-конфигурации.
Ретиноевая кислота не растворима в воде, но
растворима во многих органических растворителях.
Ретиноевая кислота
Она чувствительна к окислению и образованию
эфира, особенно при экспозиции на свету. Местно
применяемая ретиноевая кислота остается преиму-
щественно в эпидермисе, с меньшей чем 10 % аб-
сорбцией в кровь. Небольшие количества ретиное-
вой кислоты, абсорбируемые после местной аппли-
кации, метаболизируются печенью и экскретируют-
ся с желчью и мочой.
Ретиноевая кислота дает несколько эффектов в
отношении эпителиальных тканей. Она стабилизи-
рует лизосомы, повышает активность полимеразы
рибонуклеиновых кислот, повышает уровень про-
стагландина Е2, цАМФ и цГМФ и увеличивает
включение тимидина в ДНК. Ее действие при уг-
рях связано с ослаблением соединения между эпи-
дермальными клетками и усилением их сменяемо-
сти. Считается, что это приводит к изгнанию содер-
жимого из открытых протоков сальных желез (ка-
медонов) и трансформации закрытых протоков в
открытые.
Местный препарат ретиноевой кислоты (ре-
тин-А) наносится вначале в концентрации, достаточ-
ной чтобы вызвать легкую эритему со слабым шелу-
шением. Концентрацию или частоту аппликаций
можно уменьшить, если произошло слишком силь-
ное раздражение. Местный препарат ретиноевой
кислоты должен наноситься только на сухую кожу,
необходима осторожность во избежание контакта с
углами носа, глаз, рта и слизистыми оболочками.
В течение первых 4-6 недель терапии камедоны вна-
чале могут ясно не проявляться и создавать впечат-
ление, что угри усиливаются ретиноевой кислотой.
Тем не менее при продолжении терапии поражен-
ные участки становятся чище и через 8-12 недель
обычно наблюдается клиническое улучшение.
К наиболее частым побочным эффектам местных
препаратов ретиноевой кислоты относятся эритема
и сухость, которые проявляются в первые несколь-
ко недель применения, но можно ожидать, что они
исчезнут при продолжении терапии. Эксперимен-
тальные исследования свидетельствуют, что трети-
Глава 63. Дерматологическая фармакология
563
ноин повышает онкогенный потенциал ультрафио-
летового излучения. В свете этого пациентам, ис-
пользующим ретиноевую кислоту, нужно посовето-
вать избегать или Минимизировать пребывание на
солнце и использовать солнцезащитные средства.
Аллергическйй контактный дерматит на местные
препараты ретиноевой кислоты развивается редко.
Изотретиноин
Изотретиноин (аккутан) является синтетичес-
ким ретиноидом, применение которого в настоящее
время ограничено лечением тяжелых пустулезных
угрей, резистентных к стандартной терапии. Точ-
ный механизм действия изотретиноина при пусту-
лезных угрях неизвестен, хотя он, очевидно, умень-
шает размеры и снижает функцию сальных желез.
Препарат хорошо абсорбируется, в значительной
степени связывается с альбуминами плазмы и име-
ет период полуэлиминации 10-20 часов.
Изотретиноин
Большинство пациентов с пустулезными угря-
ми положительно реагирует на дозу 1-2 мг/кг, раз-
деленную на два приема, вводимую ежедневно в те-
чение 4-5 месяцев. Если тяжелые пустулезные угри
не пропадают в течение этой начальной терапии,
после 2-месячного перерыва можно провести вто-
рой курс терапии. Обычные побочные эффекты
сходны с гипервитаминозом А: сухость и зуд кожи
и слизистых оболочек. Реже появляются головная
боль, потемнение роговицы, псевдоопухоль мозга,
воспалительные заболевания кишечника, анорек-
сия, алопеция, мышечные и суставные боли. Все эти
эффекты обратимы при прекращении терапии. У
пациентов, получавших изотретиноин, наблюдался
гиперостоз скелета, у детей — преждевременное зак-
рытие эпифизов. Часто нарушается жировой обмен
(триглицеридов); клиническое значение этого фе-
номена в настоящее время неизвестно.
Для пациенток, принимающих изотретиноин,
значительную опасность представляет тератоген-
ность изотретиноина, поэтому женщины в детород-
ном периоде должны использовать эффективные
формы контрацепции минимум за 1 месяц до, в те-
чение всего курса лечения и в течение одного мен-
струального цикла или более после окончания те-
рапии. Плазменный тест на беременность должен
быть выполнен в течение двух недель до начала те-
рапии у этих пациенток, и лечение можно начать
только на второй или третий день следующего нор-
мального менструального периода.
Этретинат
Этретинат (тигазон) является ароматическим
ретиноидом, который высокоэффективен в лечении
псориаза, особенно пустулезных форм. Он назна-
чается внутрь в дозе 1-5 мг/кг/сут, начиная с 0.5
мг/кг/сут у пациентов с псориатической эритродер-
мией. При хроническом приеме препарата выявле-
на медленная терминальная фаза его элиминации
длительностью в несколько месяцев. Побочные
эффекты, характерные для терапии этретинатом,
подобны осложнениям при приеме изотретиноина
и напоминают гипервитаминоз А. Нарушения об-
мена липидов наблюдаются не часто, тем не менее
сообщалось о преходящем повышении активности
печеночных ферментов. У животных этретинат бо-
лее тератогенен, чем изотретиноин, что вызывает
особое беспокойство в виду его пролонгированно-
го периода элиминации после хронического назна-
чения. Препарат нельзя принимать женщинам де-
тородного возраста.
Бензоилпероксид
Бензоилпероксид является эффективным мест-
ным средством лечения обыкновенных угрей. Он
проникает через роговой слой или неизмененные
фолликулярные отверстия и метаболическим пу-
тем превращается в бензойную кислоту в преде-
лах эпидермиса и дермы. Менее чем 5 % применя-
емой дозы абсорбируется из кожи за 8-часовой
период.
Считается, что механизм действия бензоилпе-
роксида при угрях связан с его антимикробной ак-
тивностью в отношении Р. acnes и его очищающим
и комедолитическим действием.
Чтобы снизить вероятность раздражения, для
аппликаций должны применяться низкие кончен-
564
Раздел X. Специальные темы
трации (2.5 %) препарата 1 раз в день на первой не-
деле терапии с повышением частоты применения и
концентрации препарата в дальнейшем, если он
хорошо переносится. Недавно появилась лекар-
ственная форма со стандартной комбинацией бен-
зоилпероксида (5 %) и эритромицина-основания
(3 %) (бензамицин).
Бензоилпероксид в экспериментальных исследо-
ваниях оказывает сильное контактное сенситизиру-
ющее действие, этот побочный эффект может раз-
виваться в среднем у 1 % пациентов с угрями. Необ-
ходимо соблюдать осторожность во избежание кон-
такта с глазами и слизистыми оболочками. Бензо-
илпероксид является оксидантом и иногда может
вызывать отбеливание волос или цветных тканей.
Противовоспалительные
средства
Местные кортикостероиды
Замечательная эффективность местных корти-
костероидов при лечении воспалительных дерма-
тозов была отмечена много позже введения в прак-
тику в 1952 г. гидрокортизона. Впоследствии был
разработан целый ряд аналогов, различающихся по
активности, концентрации и основам, используе-
мым для приготовления лекарственных форм. Те-
рапевтическая эффективность местных кортико-
стероидов базируется в первую очередь на их про-
тивовоспалительной активности. Окончательное
объяснение действия этих лекарств на эндогенные
медиаторы воспаления, такие как гистамин, кини-
ны, лизосомальные ферменты, простагландины и
лейкотриены, требует дальнейшего эксперимен-
тального обоснования. Антимитотический эффект
кортикостероидов в отношении эпидермиса чело-
века можно считать дополнительным механизмом
действия при псориазе и других дерматологических
заболеваниях, связанных с ускорением жизненно-
го цикла клеток. Общая фармакология этих гормо-
нальных средств рассматривается в главе 38.
Первым местным глюкокортикостероидом был
гидрокортизон, являющийся естественным стеро-
идным гормоном коры надпочечников. Преднизо-
лон и метилпреднизолон также активны при мест-
ном применении, как и гидрокортизон. 9ос-Фтор-
производные гидрокортизона были активны мест-
но, но солезадерживающие свойства делают неже-
лательным даже их местное применение. 9а-Фто-
рированные стероиды дексаметазон и бетаметазон,
разработанные впоследствии, не имеют каких-либо
преимуществ перед гидрокортизоном. Однако аце-
тонидные производные фторированных стероидов
триамцинолон и флюоцинолон имеют отчетливые
преимущества при местной терапии. Подобно это-
му бетаметазон не очень активен местно, но присо-
единение пятиуглеродной валератной цепочки к
гидроксилу в 17-м положении превращает его в со-
единение, которое более чем в 300 раз активнее гид-
рокортизона при местном применении. Флюоцино-
нид является 21-ацетатным производным фторхи-
нолона ацетонида; добавление 21 -ацетата увеличи-
ло местную активность почти в пять раз. Фториро-
вание стероидов не требуется для высокой актив-
ности: гидрокортизона валерат и бутират облада-
ют активностью, близкой к таковой у триамцино-
лона ацетонида.
При аппликации на здоровую кожу кортикосте-
роиды абсорбируются очень незначительно. Так,
всасывается приблизительно 1 % дозы раствора гид-
рокортизона, наносимого на переднюю поверхность
предплечья. Наложение на обработанную поверх-
ность непроницаемой пленки (пластичного бинта)
является эффективным методом увеличения про-
ницаемости, десятикратно повышающим абсорб-
цию. В проницаемости для кортикостероидов име-
ются заметные региональные анатомические отли-
чия. По сравнению с абсорбцией в районе предпле-
чья всасывание гидрокортизона через кожу подо-
швы равно 0.14, ладоней — 0.83, скальпа — 3.5, лба —
6, вульвы — 9 и мошонки — 42. Проницаемость вос-
паленной кожи при атопическом дерматите повы-
шается в несколько раз; и при таких тяжелых экс-
фолиативных заболеваниях, как псориатическая
эритродермия, барьер для пенетрации, очевидно,
незначителен.
Экспериментальные исследования чрескожной
абсорбции гидрокортизона не выявили значитель-
ного повышения абсорбции при повторном приме-
нении в сравнении с однократной дозой; в большин-
стве случаев одна аппликация в день достаточно
эффективна. Кортикостероиды в виде мази не-
сколько менее активны, чем крем или лосьон. По-
вышение концентрации кортикостероидов увели-
чивает проницаемость, но не в прямой зависимос-
ти. Например, приблизительно 1 % гидрокортизо-
на от 0.25 % раствора абсорбируется с кожи пред-
Глава 63. Дерматологическая фармакология
565
плечья. Десятикратное увеличение концентрации
лекарства вызывает только четырехкратное повы-
шение всасывания. Растворимость кортикостерои-
дов в основе является важным фактором, опреде-
ляющим их чрескожную абсорбцию. Заметное по-
вышение эффективности отмечается при использо-
вании оптимальной основы, что видно на примере
более новых форм бетаметазона дипропионата и
дифлорасона диацетата.
В табл. 63-1 сгруппированы местные формы кор-
тикостероидов в соответствии с их относительной
активностью. В табл. 63-2 перечислены основные
ТАБЛИЦА 63-1. Относительная активность некоторых местных кортикостероидов в различных формах
Наиболее низкая активность
0.25-2.5 % Гидрокортизон
0.25 % Метилпреднизолона ацетат (Медрол)
0.04 % Дексаметазон' (Гексадрол)
0.1 % Дексаметазон' (Декадерм)
1.0% Метилпреднизолона ацетат (Медрол)
0.5 % Преднизолон (Мети-Дерм)
0.2 % Бетаметазон' (Целестон)
Низкая активность
0.01 % Флюоцинолона ацетонид' (Флюонид, Синалар)
0.01 % Бетаметазона валерат' (Вализон)
0.025 % Флюорометолон1 (Оксилон)
0.05 % Аклометазона дипропионат (Акловат)
0.025 % Триамцинолона ацетонид' (Аристокорт, Кеналог, Триацет)
0.1 % Клокортолона пивалат' (Клодерм)
0.03 % Флуметазона пивалат' (Локортен)
Средняя активность
0.2 % Гидрокортизона валерат (Весткорт)
0.1 % Мометазона фуроат (Элокон)
0.1 % 0.025 % Гидрокортизона бутират (Локоид) Бетаметазона бензоат' (Бенизон, Флуробат, Утикорт)
0.025 % 0.1 % Флурандренолид' (Кордран) Бетаметазона валерат' (Вализон)
0.05 % Флутиказона пропионат (Кутиват)
0.05 % Десонид (Тридесилон, Десоувен)
0.025 % Хальцинонид' (Халог)
0.05 % Дезоксиметазон' (ТопикортЬ.Р.)
0.05 % Флурандренолид' (Кордран)
0.1 % Триамцинолона ацетонид'
0.025 % Флюоцинолона ацетонид'
Высокая активность
0.05 % Бетаметазона дипропионат' (Дипрозон)
0.1 % Амцинонид' (Циклокорт)
0.25 % Дезоксиметазон' (Топикорт)
0.5 % Триамцинолона ацетонид'
0.2 % Флюоцинолона ацетонид* (Синалар HP)
0.05 % Дифлорасона диацетат' (Флорон, Максифлор)
0.1 % Хальцинонид' (Халог)
Наиболее высокая активность
0.05 % Бетаметазона дипропионат' на оптимизированной основе (Дипролен)
0.05 % Дифлорасона диацетат' на оптимизированной основе (Псоркон)
0.05 % Галобетазола пропионат' (Ультрават)
0.05 % Клобетазола пропионат’ (Темоват)
1 Фторированные стероиды.
566
Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 63-2. Дерматологические заболевания
и их реакция на лечение
кортикостероидами местного
действия (расположены в порядке
убывания чувствительности)
Очень чувствительные
Атопический дерматит
Себорейный дерматит
Лишай простой хронический
Анальный зуд
Поздняя стадия аллергического контактного
дерматита
Поздняя стадия ирритантного дерматита
Нуммулярный экзематозный дерматит
Дерматит при стазе
Псориаз, особенно лица и половых органов
Менее чувствительные
Дискоидная красная волчанка
Псориаз ладоней и подошв
Липоидный диабетический некробиоз
Саркоидоз
Линейный красный лишай
Пузырчатка
Наследственный доброкачественный буллезный
эпидермолиз
Витилиго
Кольцевидная гранулема
Наименее чувствительные:
требуются инъекции в область поражения
Келоиды
Гипертрофические рубцы
Гипертрофический плоский лишай
Гнездная плешивость
Угревые цисты
Узловатая почесуха
Узловой хондродерматит
дерматологические заболевания согласно их чув-
ствительности к данным препаратам. К первой
группе относятся заболевания, заканчивающиеся
клиническим выздоровлением при использовании
кортикостероидов с активностью от низкой до уме-
ренной. При заболеваниях второй группы часто
необходимо использовать высокоактивные препа-
раты, наложение повязок или и то и другое. Когда
достигается ремиссия, все усилия должны быть на-
правлены на поддерживающее лечение пациентов
низкоактивными кортикостероидами.
В определенных клинических ситуациях ограни-
чение проницаемости для местных кортикостерои-
дов можно преодолеть инъекцией в область пораже-
ния относительно нерастворимых кортикостерои-
дов, например триамцинолона ацетонида, триамци-
нолона диацетата, триамцинолона гексацетонида и
бетаметазона ацетат-фосфата. Когда эти средства
вводят в область поражения, на месте инъекции ос-
таются заметные количества, которые постепенно
освобождаются в течение 3-4 недель. Этот вид те-
рапии часто эффективен при поражениях, которые,
согласно табл. 63-2, в основном нечувствительны к
местным кортикостероидам. Для лечения местной
атрофии доза солей триамцинолона должна быть ог-
раничена 1 мг на один участок лечения, т. е. 0.1 мл
суспензии, содержащей 10 мг/мл.
Побочные эффекты
Все адсорбируемые местные кортикостероиды
обладают способностью подавлять гипофизарно-
адреналовую систему (глава 38). Хотя у большин-
ства пациентов при этом выявляют лишь измене-
ния в лабораторных анализах, могут наблюдаться
случаи серьезного нарушения стресс-реактивности.
В результате длительного применения местных
кортикостероидов в больших количествах может
развиться ятрогенный синдром Кушинга. Нанесе-
ние сильнодействующих кортикостероидов на об-
ширные площади тела на длительное время, с при-
жиманием или без, повышает вероятность систем-
ных побочных эффектов. У детей они возникают
легче, что приводит к особенно опасному в этом
возрасте замедлению роста.
Локальные побочные эффекты местных корти-
костероидов включают: 1) атрофию, которая про-
является как втянутая, светлая, часто сморщенная,
похожая на "сигаретную бумагу”, кожа с возвыша-
ющимися телеангиэктазиями и тенденцией к раз-
витию пурпуры и экхимозов; 2) стероидную розео-
лу с упорной эритемой, сосудистой телеангиэкта-
зией, пустулами и папулами, расположенными цен-
трально на лице; 3) периоральный дерматит, сте-
роидные угри, поражения кожными инфекциями,
гипопигментацию, гипертрихоз и повышенное
внутриглазное давление; 4) аллергический контакт-
ный дерматит, который подтверждается тестом на-
несения на ограниченный участок кожи кортико-
стероидов в высоких концентрациях, например 1 %
в вазелине, поскольку местные кортикостероиды не
Глава 63. Дерматологическая фармакология
567
являются ирритантами. Местные кортикостероиды
противопоказаны гиперчувствительным к ним ли-
цам.
Смолистые соединения
Каменноугольная смола (деготь) является ос-
новным побочным продуктом разделительной воз-
гонки битумной смолы и представляет собой чрез-
вычайно сложную смесь, содержащую около 10 000
соединений. Это нафталин, фенантрен, фторантрен,
бензол, ксилол, толуол, фенол, крезолы, другие аро-
матические соединения, пиридиновые основания,
аммиак и перекиси. Деготь входит во многие пре-
параты безрецептурного отпуска в форме добавок
для ванн, шампуней и водно-спиртовых гелей. В со-
ответствии с Фармакопеей США, Национальным
Формуляром и другими прописями деготь в концен-
трациях от 2 до 10 % может быть также составной
частью лекарств.
Жидкий углеродный детергент (liquor carbonis
detergents, LCD) является раствором каменно-
угольной смолы, приготовленным путем экстрак-
ции со спиртом и эмульгирующим агентом, напри-
мер полисорбатом 80. Этот раствор содержит 20 г
каменноугольной смолы на 100 мл и может быть до-
бавлен в концентрации 2-10 % в кремы, мази или
шампуни.
Смолистые препараты используются в основном
при лечении псориаза, дерматита и хронического
простого лишая. Фенольные составляющие наделя-
ютэти соединения противозудными свойствами, де-
лая их особенно ценными в терапии хронических л и-
шайныхдерматитов. Течение острого дерматитасве-
зикуляцией и намоканием может ухудшаться даже
слабыми смолистыми препаратами, которые необхо-
димо отменить. Тем не менее при подострых и хро-
нических стадиях дерматита и псориаза эти препара-
ты весьма полезны и представляют собой альтерна-
тиву применению местных кортикостероидов.
Обычной побочной реакцией на соединения дре-
весной смолы является ирритантный фолликулит,
требующий прекращения терапии пораженных об-
ластей на период 3-5 дней. Могут развиться также
фототоксичность и аллергический контактный дер-
матит. Смолистых препаратов следует избегать па-
циентам, у которых ранее наблюдалась повышен-
ная чувствительность к ним. Осторожность долж-
на соблюдаться при использовании смолистых со-
единений у больных с эритродермальным или ге-
нерализованным пустулезным псориазом из-за
опасности тотальной эксфолиации.
Кератолитические
и деструктивные средства
Салициловая кислота
Салициловая кислота была химически синтези-
рована в 1860 г. и широко используется с тех пор в
дерматологической терапии как кератолитическое
средство. Она представляет собой белый порошок,
хорошо растворимый в спирте, но мало раствори-
мый в воде.
Салициловая кислота
Салициловая кислота всасывается через кожу и
распределяется во внеклеточном пространстве, до-
стигая максимального уровня в плазме через 6-12
часов после аппликации. Поскольку 50-80 % сали-
цилата связывается с альбуминами, у пациентов с
гипоальбуминемией обнаруживается временное
повышение уровня свободных салицилатов в плаз-
ме. Мочевые метаболиты применяемой местно са-
лициловой кислоты — это салицилуровая кислота
и ацильные и фенольные глюкурониды салицило-
вой кислоты; только 6 % от общего количества вы-
водимого препарата является неизмененной сали-
циловой кислотой. Приблизительно 95 % единич-
ной дозы салицилата экскретируется с мочой в те-
чение 24 часов после его всасывания.
Механизм кератолитического и других терапев-
тических эффектов салициловой кислоты малопо-
нятен. Препарат может растворять поверхностные
клеточные белки, которые поддерживают целост-
ность рогового слоя, тем самым приводя к десква-
мации роговых частиц. Салициловая кислота явля-
ется кератолитической в концентрациях 3-6 %.
В концентрациях более 6 % она разрушает ткани.
При местном применении могут развиваться
салицилизм и смерть. У взрослых 1 г наносимого
местно препарата салициловой кислоты повышает
568
Раздел X. Специальные темы
уровень салицилатов в плазме не более чем до
0.5 мг/100 мл плазмы; порог токсичности составля-
ет 30-50 мг/100 мл. У детей возможен более высо-
кий уровень, поэтому они подвергаются большей
опасности развития салицилизма. В случаях тяже-
лых интоксикаций средством выбора в лечении яв-
ляется гемодиализ (глава 60). Благоразумно огра-
ничивать как общее количество наносимой салици-
ловой кислоты, так и частоту аппликаций. У паци-
ентов с аллергией на салицилаты могут развиться
крапивница, анафилактическая и мультиформная
эритематозная реакции. Местное применение при
использовании высоких концентраций салицило-
вой кислоты иногда сопровождается локальным
раздражением, острым воспалением и даже изъяз-
влением. Особая осторожность должна соблюдать-
ся при применении препарата на конечностях у
больных диабетом или у пациентов с периферичес-
кими сосудистыми заболеваниями.
Пропиленгликоль
Пропиленгликоль широко используется в мест-
ных препаратах, потому что является превосходной
основой для органических соединений. Недавно его
стали употреблять как самостоятельное кератоли-
тическое средство в концентрации 40-70 % при ис-
пользовании пластичной повязки или в геле в со-
четании с 6 % салициловой кислотой.
Лишь минимальные количества наносимой ме-
стно дозы всасываются через нормальный роговой
слой. Абсорбируемый через кожу пропиленгликоль
окисляется печенью до молочной и пировиноград-
ной кислот с последующей их утилизацией в общем
обмене организма. Приблизительно 12-45 % абсор-
бированного средства экскретируется неизменен-
ным с мочой.
Пропиленгликоль — эффективное кератолити-
ческое средство для удаления гиперкератических
фрагментов. Он является также эффективным ув-
лажнителем, повышающим содержание воды в ро-
говом слое. Гигроскопические свойства средства
могут помочь появлению Осмотического градиента
в роговом слое, тем самыМ повышая гидратацию
смывающей водой самых внешних слоев кожи, не
затрагивая внутренние.
Пропиленгликоль применяется под полиэтиле-
новой повязкой или вместе С 6 % салициловой кис-
лотой для лечения ихтиоза, кератодерматозов ла-
доней и подошв, псориаза, красного остроконечно-
го лишая, остроконечного кератоза и гипертрофи-
ческого плоского лишая.
В концентрациях более 10 % пропиленгликоль
может действовать на некоторых пациентов как ир-
ритант; больные с экзематозным дерматитом могут
быть более чувствительны. При применении пропи-
ленгликоля встречается аллергический контактный
дерматит, поэтому в настоящее время проводят кож-
ную пробу. С этой целью рекомендуется использо-
вать 4 % водный раствор пропиленгликоля.
Мочевина
Мочевина на соответствующем кремовом носи-
теле или мазевой основе смягчает и увлажняет ро-
говой слой кожи. Она обладает способностью сни-
жать неприятное маслянистое ощущение мази или
лосьона. Это свойство используется при приготов-
лении дерматологических препаратов. Мочевина
представляет собой белый кристаллический поро-
шок со слабым запахом аммиака при смачивании.
Мочевина абсорбируется через кожу, хотя сте-
пень всасывания точно не установлена. Она распре-
деляется преимущественно во внеклеточном про-
странстве и экскретируется с мочой. Мочевина от-
носится к естественным продуктам метаболизма,
поэтому и системных токсических реакций при ме-
стном применении не происходит.
' Считают, что мочевина повышает содержание
воды в роговом слое в результате гигроскопичес-
ких свойств этой молекулы. Мочевина является
также кератолитическим веществом. Механизм
действия, по-видимому, заключается в модифика-
ции прекератина и кератина, ведущей к повышению
растворимости. Вдобавок, мочевина может разры-
вать водородные связи, которые поддерживают це-
лостность рогового слоя.
В кремах и лосьонах мочевина в концентрациях
2-20 % используется как увлажнитель. В 20 % кон-
центрации ее применяют как кератолитическое
средство при таких заболеваниях, как обычный их-
тиоз, гиперкератоз ладоней и подошв, ксероз. Мо-
чевина в концентрации 30-50 % на мазевой основе,
накладываемая на ногтевые пластинки под прижи-
мающей повязкой, полезна для смягчения ногтей
перед удалением. Нанесение в концентрации 10-
20 % на “пеленочную” (diaper), паховую области или
область экзематозного дерматита может сопровож-
даться неприятным ощущением жжения, что вы-
нуждает прекратить использование препарата.
Глава 63. Дерматологическая фармакология
569
Смола подофилла
и подофилокс
Смола подофилла — спиртовой экстракт Podo-
phyllum peltatum (корень мандрагоры, или майское
яблоко) используется в лечении остроконечных
кондилом и других бородавок. Она представляет
собой смесь подофиллотоксина, а- и Р-пелтатина,
дезоксиподофиллотоксина,дегидроподофиллоток-
сина и других соединений. Она растворима в спир-
те, эфире, хлороформе и сложной бензойной на-
стойке.
Смола подофилла может всасываться через
кожу, особенно в межскладочных областях и при
аппликациях на большие влажные кондиломы. Она
растворима в жирах и поэтому широко распреде-
ляется по всему телу, включая центральную нерв-
ную систему.
Основным показанием к применению смолы
подофилла служат остроконечные кондиломы. По-
дофиллотоксин и его производные являются актив-
ными цитотоксическими агентами со специфичес-
ким аффинитетом к микротубулярному белку ми-
тотического веретена. В результате их действия
предупреждается образование веретена деления и
эпидермальный митоз останавливается в метафа-
зе. Для лечения остроконечных кондилом рекомен-
дуется сложная бензойная настойка с 25 % концен-
трацией смолы подофилла. Аппликация должна
ограничиваться только областью нароста, чтобы
уменьшить общее количество используемого лекар-
ства и предупредить тяжелые эрозивные изменения
в прилежащих тканях. В случаях лечения больших
обширных кондилом для минимизации системной
абсорбции благоразумно ограничиваться апплика-
циями на части пораженной области. Пациенту ре-
комендуют смыть препарат через 2-3 часа после
первичной аппликации, поскольку возможно раз-
витие реакции раздражения. В зависимости от ин-
дивидуальной реакции больного этот период может
быть расширен до 6-8 часов для последующих ап-
пликаций. Если три или пять аппликаций не при-
вели к значительному результату, необходимо рас-
смотреть возможность применения других методов
лечения.
Токсические симптомы, сопровождающие чрез-
вычайно большие аппликации, включают тошноту,
рвоту, нарушения чувствительности, мышечную
слабость, нейропатию со сниженными сухожильны-
ми рефлексами, кому и даже смерть. Обычным яв-
ляется локальное раздражение, а случайное попа-
дание в глаз может вызвать тяжелый конъюнкти-
вит. Противопоказано использование при беремен-
ности ввиду возможных цитотоксических влияний
на плод.
Недавние клинические испытания чистого по-
дофиллотоксина (подофилокс) позволили одоб-
рить применение этого препарата в 5 % концентра-
ции (кондилокс) для аппликации пациентам при ле-
чении генитальных кондилом. Низкая концентра-
ция подофилокса значительно снижает возмож-
ность системной токсичности. Большинство муж-
чин с разрастаниями на пенисе можно лечить, ис-
пользуя менее чем 70 мкл на аппликацию. В этой
дозе подофилокс обычно не определяется в плазме.
Лечение проводится самостоятельно циклами из
двукратных аппликаций в сутки в течение трех дней
подряд с 4-дневным перерывом. Местные побочные
эффекты включают воспаление, эрозии, жгучую
боль и зуд.
Кантаридин
Кантаридин является активным ирритантом,
выделенным из кантарид или высушенных волдыр-
ных жуков (Lytta [Cantharis]vesicatoria, известных
также как Русская или Испанская мушка). Способ-
ность насекомых вида Cantharis вызывать пузыри
и буллы на коже человека привела к исследованию
возможного терапевтического использования кан-
таридина в дерматологии. Основным клиническим
применением этого средства является лечение боль-
ных с контагиозным моллюском и обычными боро-
давками, особенно околоногтевыми.
Количество кантаридина, абсорбируемое после
кожной аппликации, неизвестно. Он экскретирует-
ся почками, и в случае попадания внутрь значитель-
ных количеств развивается заметное раздражение
всего мочевого тракта с болью и приапизмом.
Кантаридин действует на митохондриальные
окислительные ферменты, приводя к снижению
уровня АТФ. Это ведет к изменениям мембран эпи-
дермальных клеток, акантолизу и образованию пу-
зырей. Этот эффект является полностью внутри-
эпидермальным и не приводит к шрамам.
Главное применение кантаридина — лечение
вульгарных бородавок. Околоногтевые бородавки
лечатся путем нанесения кантаридина на поверх-
ность бородавки, куда после подсыхания наклады-
570
Раздел X. Специальные темы
вается непористая повязка. Образуется пузырь, раз-
решающийся через 7-14 дней, за которые участок
очищается. Оставшиеся бородавки обрабатывают-
ся вновь. Для излечения может понадобиться не-
сколько аппликаций. Подошвенные бородавки об-
рабатывают путем срезания и наложения на это
место нескольких слоев кантаридина. Затем накла-
дывается прижимающая пластичная повязка. Об-
разующийся пузырь удаляется через 10-14 дней.
Оставшиеся бородавки обрабатываются повторно.
Контагиозный моллюск часто реагирует на единич-
ную аппликацию без прижимающей повязки. Без-
болезненная аппликация и отсутствие остаточного
рубцевания делают кантаридин идеально подходя-
щим для лечения детей.
По периферии обработанной кантаридином бо-
родавки может образоваться кольцо бородавок как
результат внутриэпидермальной инвазии. Их мож-
но повторно обработать кантаридином или приме-
нить альтернативный метод. Системные токсичес-
кие эффекты при местной терапии не наблюдают-
ся, хотя употребление внутрь такого небольшого
количества, как 10 мг, приводит к болям в животе,
тошноте, рвоте и шоку.
Фторурацил
Фторурацил является фторированным пири-
мидиновым антиметаболитом, который представ-
ляет собой урацил с атомом фтора, замещающим
5-метильную группу. Фармакология этого сред-
ства при системном применении описывается в
главе 56. Местно фторурацил используется для
лечения множественного лучевого кератоза. При
кератоакантозе назначают также инъекции в мес-
то поражения.
Фармакокинетика препарата при местной инъек-
ционной терапии не определена. Абсорбируется
приблизительно 6 % наносимой местно дозы — ко-
личество, недостаточное для провоцирования сис-
темных побочных эффектов. Большая часть абсор-
бируемого препарата метаболизируется и экскрети-
руется в виде двуокиси углерода, мочевины и
а-фтор-р-аланина. Небольшое количество элимини-
руется с мочой неизмененным. Фторурацил инги-
бирует активность тимидилатсинтетазы, вмешива-
ясь в синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты, и в
меньшей степени — рибонуклеиновой кислоты. Эти
эффекты наиболее заметны в атипичных, быстро
пролиферирующих клетках.
Реакция калечение начинается с эритемы и про-
грессирует через везикуляцию, эрозию, поверхнос-
тное изъязвление и, наконец, реэпителизацию. Ле-
чение фторурацилом должно продолжаться до тех
пор, пока воспалительная реакция не достигнет ста-
дии изъязвления и некроза (обычно в течение 3-4
недель); к этому времени лечение должно быть за-
кончено. Процессы заживления продолжаются в
течение 1-2 месяцев после прекращения терапии.
Местные побочные реакции могут включать боль,
зуд, ощущение жжения, чувствительность и оста-
точную поствоспалительную гиперпигментацию.
Чрезмерное пребывание на солнце во время лече-
ния может повышать интенсивность реакции, по-
этому его необходимо избегать. Сообщалось о кон-
тактном аллергическом дерматите при лечении
фторурацилом, следовательно его применение про-
тивопоказано больным с соответствующей гипер-
чувствительностью. Недавно доказана эффектив-
ность инъекций 5 % водного раствора фторурацила
в место поражения кератоакантозом. Еженедельные
инъекции по 25-50 мг делают до тех пор, пока не
отмечается инволюция патологии на 70-80 %. Если
поражение не регрессирует после пяти инъекций,
выполняется иссекающая операция. К местным ре-
акциям относят эритему, воспаление и последую-
щий некроз опухоли. Системные побочные эффек-
ты не наблюдались и не предвидятся ввиду срав-
нительно малых количеств фторурацила, назнача-
емого еженедельно. Недавние испытания показали
подобную эффективность у 10 % крема мазопроко-
ла (актинекс).
Миноксидил
Применяемый местно миноксидил эффективен
в обращении прогрессивного уменьшения волос на
темени, связанного с андрогенной алопецией. Об-
лысение макушки более чувствительно к терапии,
чем облысение лобной области. Механизм действия
миноксидила на волосяные фолликулы неизвестен.
Исследования влияния длительного назначения
препарата продемонстрировали, что эффект у ми-
ноксидила недолговременный и прекращение тера-
пии может привести к потере волос за 4-6 месяцев.
Абсорбция через нормальную кожу скальпа мини-
мальна, но возможные системные влияния на кро-
вяное давление (глава 11) должны отслеживаться
у больных с сердечными заболеваниями.
Глава 63. Дерматологическая фармакология
571
Антисеборейные средства
В табл. 63-3 перечислены местные препараты
для лечения себорейных дерматитов. Они различа-
ются по активности. В тяжелых случаях может быть
необходима сопутствующая терапия местными кор-
тикостероидами.
ТАБЛИЦА 63-3. Антисеборейные средства
Шампунь хлороксина (Капитрол)
Шампунь каменноугольной смолы (Ионил-Т, Пентракс,
Тераплекс-Т, Т-Гель)
Шампунь кетоконазола (Низорал)
Шампунь сульфида селениума (Сельсан, Экссел)
Шампунь цинка пиритиона (DHS-Цинк, Тераплекс-Z)
Различные пероральные
медикаменты
Ряд препаратов, используемых в первую очередь
при других заболеваниях, находит также применив
в качестве пероральных средств для терапии дер-
матологических болезней. Несколько таких препа-
ратов перечислено в табл. 63-4.
ТАБЛИЦА 63-4. Пероральные медикаменты различных групп
и дерматологические заболевания, при которых они используются
Препарат или группа Заболевания
Антигистаминные Противомалярийные Антиметаболиты Дапсон Кожный зуд (любого происхождения) Глава 16 Красная волчанка, фотосенсибилизация Глава 35 Псориаз, пузырчатка, пемфигоид Глава 56 Герпетиформный дерматит, возвышающаяся эритема, пузырчатка, пемфи- Глава 46 гоид, буллезная красная волчанка
Кортикостероиды Пузырчатка, пемфигоид, красная волчанка, аллергические контактные дер- Глава 38 матозы и некоторые другие дерматозы
Избранная литература
Allen J. G., Bloxham D. Р. The pharmacology and
pharmacokinetics of the retinoids. Pharmacol.
Ther. 1989; 40: 1.
Bronaugh R., Maibach H. I. Percutaneous Penetration:
Principles and Practices, 2nd ed. Dekker, 1991.
Corey L. et al. A trial of topical acyclovir in genital
herpes simplex virus infection. N. Engl. J. Med.
1982; 306: 1313.
Guy R. H. et al. Kinetics of drug absorbtion across
human skin in vivo. Developments in methodo-
logy. Pharmacol. Skin, 1987; 1:70.
Jones H. E. Ketoconazole. Arch. Dermathol. 1982; 118:
217.
Jones H. E., Simpson J. E., Artis W. W. Oral ketoko-
nazole: An effective and safe treatment for
dermatophytosis. Arch. Dermatol. 1981; 117:129.
Orkin M. et al. (eds). Scabies and Pediculosis, CRC
Press, 1990.
Phillips T. J., Dover J. S. Recent advances in dermato-
logy. N. Engl. J. Med. 1992; 326:167.
Rasmussen J. E. Topical antibiotics. J. Dermatol. Surg.
1976; 2:69.
Thompson S. C. et al. Reduction of solar keratoses by
regular sunscreen use. N. Engl. J. Med. 1993; 329:
1147.
Препараты, используемые
при желудочно-кишечных
заболеваниях
64
Дэвид Ф. Альтман
Многие препараты, рассматриваемые в других
разделах этой книги, находят применение для ле-
чения желудочно-кишечных заболеваний. Антимус-
кариновые средства ингибируют стимулированную
поступлением пищи секрецию кислоты в желудке,
а также влияют на гладкую мускулатуру кишечни-
ка; эти препараты полезны при некоторых формах
функциональных кишечных заболеваний. Мускари-
новые агонисты стимулируют гладкую мускулату-
ру и используются для возбуждения двигательной
активности кишечника. Никотин табачного дыма
является одним из сильнейших факторов риска ре-
цидива язвы; наоборот, никотин из никотиновой же-
вательной резинки или пластыря может иметь бла-
гоприятный эффект при язвенном колите. Некото-
рые фенотиазины обладают превосходными проти-
ворвотными свойствами, а наркотические аналгети-
ки и некоторые из их производных являются эффек-
тивными противодиарейными средствами благода-
ря способности угнетать двигательную активность
кишечника. Некоторые другие группы лекарствен-
ных средств используются почти исключительно
при желудочно-кишечных заболеваниях; они груп-
пируются и описываются в этой главе в соответ-
ствии с их терапевтическим применением.
Препараты, используемые
при кислотно-пептических
заболеваниях
К кислотно-пептическим заболеваниям относят
пептическую язву (желудка и дуоденальную),
гастроэзофагеальный рефлюкс и патологические ги-
персекреторные состояния, такие как синдром Зол-
лингера-Эллисона. Патогенез пептической язвы не
до конца понятен. Ясно, что для ее развития необ-
ходима желудочная секреция кислоты и пепсина.
Однако столь же важными могут быть факторы, ка-
сающиеся устойчивости слизистой оболочки к кис-
лоте, особенно продукция желудочно-кишечной
слизи и секреция бикарбонатов эпителиальными
клетками. Широко признается роль бактерий
Helicobacter pylori в патогенезе язвы. Салицилаты и
другие нестероидные противовоспалительные сред-
ства могут не только вызывать диспепсию, но спо-
собны также провоцировать или обострять пепти-
ческую язву и ее осложнения. Имеющиеся в насто-
ящее время препараты могут нейтрализовывать
желудочную кислоту, уменьшать желудочную сек-
рецию кислоты или повышать защитные силы сли-
зистой оболочки за счет “цитопротекторной” или
возможной антимикробной активности. Большин-
ство клиницистов лечат пациентов с рецидивирую-
щими язвами антимикробными препаратами для ис-
коренения колонизации Н. pylori.
Антациды
Антациды являются слабыми основаниями, ко-
торые реагируют с желудочной соляной кислотой с
образованием соли и воды. Их польза при пептичес-
кой язвенной болезни, очевидно, основана на спо-
собности уменьшать кислотность в желудке и, по-
скольку пепсин неактивен в растворах с pH выше
4.0, снижать пептическую активность. Однако не-
давние испытания, показавшие заживление язвы
при назначении относительно низких суточных доз
антацидов, подтверждают, что эти факторы могут
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях
573
быть не единственной причиной их эффективнос-
ти. Исследования на животных подтвердили защи-
ту слизистой оболочки антацидами или через сти-
муляцию продукции простагландинов, или за счет
связывания неидентифицированной повреждающей
субстанции. Роль, которую играют эти разнонаправ-
ленные механизмы, еще предстоит определить.
Большинство применяемых в настоящее время
антацидов в качестве основного компонента содер-
жат гидроксид магния или алюминия (поодиночке
или в комбинации), иногда в сочетании с натрия
бикарбонатом или солями кальция. В табл. 64-1
представлены данные по химической активности,
нейтрализующей способности, растворимости и по-
бочным эффектам некоторых из этих ингредиентов.
Истинная буферная емкость любого соединения оп-
ределяется его способностью нейтрализовывать
кислоту и длительностью его пребывания в желуд-
ке. Учитывая это, доступные для назначения ком-
бинации (табл. 64-2) разработаны с целью макси-
мизировать их эффективность и минимизировать
неудобства. Антациды значительно различаются по
вкусу и цене.
Клиническое применение антацидов
После еды кислота в желудке вырабатывается
со скоростью 45 мЭкв/ч. Однократная доза анта-
цида в 156 мЭкв, принимаемая через час после еды,
эффективно нейтрализует кислоту желудка в тече-
ние двух часов. Вторая доза, принимаемая через
3 часа после еды, поддерживает эффект еще в тече-
ние одного часа. Соотношение дозы и эффекта ан-
тацидов колеблется в зависимости от секреторной
способности желудка (некоторые индивидуумы яв-
ляются “гиперсекреторами", некоторые — “гипосек-
реторами”) и скорости, с которой антациды выво-
дятся из желудка. Кроме того, антациды сильно
различаются по активности. По этикетке препара-
та нельзя выяснить относительные количества раз-
личных компонентов и их реактивность. Однако
имеющиеся в продаже антациды отличаются в семь
раз по их кислотонейтрализующей способности in
vitro. Антациды могут эффективно ускорять зажив-
ление дуоденальных язв. При язвах желудка их
польза менее очевидна. В лучших контролируемых
испытаниях эффективности терапии дуоденальной
язвы было выявлено, что 140 мЭкв антацида, дава-
емые через 1 час и 3 часа после каждого приема
пищи и перед сном, ускоряли заживление дуоде-
нальных язв, хотя не приносили существенного об-
легчения боли по сравнению с плацебо. Для полу-
чения этой степени нейтрализующей активности
требуются разные дозы антацидов (табл. 64-2). Таб-
летированные антациды в основном являются сла-
быми по нейтрализующей способности, поэтому
для соблюдения режима высоких доз потребуется
большое количество таблеток. Они не рекоменду-
ются для терапии активной пептической язвы. В
этом случае единственный оптимальный способ
максимально нейтрализовать кислоту желудка в
течение суток — это прием 140 мЭкв жидкого анта-
цида через 1час и 3 часа после еды и перед сном.
Объем конкретного антацида должен быть подо-
бран так, чтобы его кислото-нейтрализующий эф-
фект соответствовал 140 мЭкв. Как уже отмечалось,
весьма важен вкус антацида. Больные часто пред-
почитают один препарат другому.
Уже упоминалось о том, что ускоренное зажив-
ление может произойти при приеме таблетирован-
ных или жидких антацидов в дозах, значительно
меньших, чем те, которые необходимы для нейтра-
ТАБЛИЦА 64-1. Основные компоненты антацидов
Компонент Нейтрализующая способность Соль, образующаяся в желудке Растворимость соли Побочные эффекты
NaHCO3 Высокая NaCI Высокая Системный алкалоз, задержка жидкости
СаСО3 Умеренная caQg Умеренная Гиперкальциемия, нефролитиаз, молочно-щелочной синдром
А1(ОН)3 Высокая AICI3 Низкая Обстипация, гипофосфатемия; абсорбция препаратов снижает их биодоступность
Мд(ОН)г Высокая MgCI2 Низкая Диарея, гипермагниемия (упаци-
ентов с почечной недостаточ-
ностью)
574
Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 64-2. Жидкие антациды
Препарат Ингредиенты Кислотонейтра- Объем, необ- Содержание натрия (мг/доза) Стоимость курса высоких Доз’
лизующая способность (мЭкв/мл) ходимый для нейтрализации 140 мЭкв (мл)
Альтернагель Алюминия гидроксид 3.2 44 17 148 долл.
Амфожель Алюминия гидроксид 1.3 107 150 301 долл.
Гелусил Алюминия гидроксид, магния гидроксид, симетикон 4.8 29 7.5 98 долл.
Маалокс Алюминия гидроксид, магния гидроксид 2.7 52 14 132 долл.
Маалокс HRF Алюминия гидроксид, магния гидроксид 5.7 25 4.0 107 долл.
Миланта-DS Алюминия гидроксид, магния гидроксид, симетикон 5.1 27 6.2 90 долл.
1 Стоимость лекарства на 1 месяц лечения в режиме высоких доз (пояснения в тексте), основывающаяся на прейскурантах
производителей в Drug Topics Red Book, 1994.
лизации кислоты в желудке. Возможно, что благо-
приятные эффекты антацидов отражают нечто
иное, нежели простую нейтрализацию кислоты в
желудке. Соединения алюминия, например, могут
действовать посредством прямого цитопротектив-
ного эффекта или путем связывания повреждаю-
щих субстанций.
Побочные реакции на антациды часто касаются
изменений в состоянии кишечника. Как указыва-
ется в табл. 64-1, соли магния часто имеют послаб-
ляющий эффект, а гидроксид алюминия — запира-
ющий. Эти проблемы могут быть отрегулированы
сочетанием или чередованием приема соединений
с противоположными эффектами. Другие потенци-
альные проблемы при применении антацидов свя-
заны с абсорбцией катионов (натрия, магния, алю-
миния, кальция) и системным алкалозом. К счас-
тью, это становится клинической проблемой толь-
ко у пациентов с почечной патологией. К серьезным
осложнениям у больных с застойной сердечной не-
достаточностью может привести прием антацидов
с высоким содержанием натрия. Антациды давно
являются главным средством терапии гастроэзо-
фагеального рефлюкса. Однако они, по-видимому,
обладают слабым влиянием на течение болезни.
Антациды в комбинации с алгиновой кислотой (га-
вискон) приводят к уменьшению кислотного реф-
люкса и симптоматическому улучшению. Антаци-
ды используются для облегчения боли при эзофа-
гитах, язве желудка и дуоденальной язве, хотя пла-
цебо-контролируемые испытания показали отсут-
ствие обезболивающего эффекта у однократной
“эффективной” дозы антацида при любом из этих
состояний.
Антисекреторные
желудочные средства
Секреция кислоты в желудке находится под кон-
тролем трех основных агонистов: гистамина, аце-
тилхолина и гастрина (рис. 64 -1). Общим конечным
направлением действия является действие через
протонную помпу, Н+,К+-АТФазу. Разработаны ин-
гибиторы активности двух первых стимуляторов
секреции и протонной помпы.
Антагонисты Н2-гистаминорецепторов
Со времени внедрения антагонистов Н2-гиста-
минорецепторов в середине 1970-х гг. они приоб-
рели широкое признание. В США применяют че-
тыре препарата: циметидин, ранитидин, фамотидин
и низатидин (глава 16). Эти средства способны на
90 % угнетать базальную, стимулированную пищей
и ночную секрецию желудочной кислоты после од-
нократной дозы. Многие испытания продемонстри-
ровали их эффективность в ускорении заживления
дуоденальных и желудочных язв и предупреждении
их рецидива. Очевидно также, что все они равно-
эффективны при этих заболеваниях. Кроме того,
эти препараты помогают при синдроме Золлинге-
(лава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях
575
Рис. 64-1. Схематическая диаграмма гормонального и
фармакологического контроля секреции ионов водорода
париетальными клетками желудка. (Анти-м — антимус-
кариновые средства; анти-Н2 — Н2-гистаминблокирую-
шне средства.) Внутриклеточные процессы понятны не
до конца (помечены вопросами). Имеются некоторые
новые свидетельства того, что гистаминовые рецепторы
и, возможно, холинорецепторы расположены, скорее, на
клетках близлежащих тканей, а не на собственно парие-
тальных клетках
ра-Эллисона и гиперсекреторных состояниях же-
лудка, наблюдаемых при системном мастоцитозе.
А. Дозирование. Наиболее важной детерминан-
той скорости заживления дуоденальных язв явля-
ется подавление ночной секреции кислоты. Ранее
рекомендовали назначать эти средства по меньшей
мере дважды в день, но оказалось, что прием одно-
кратной дозы на ночь может быть столь же эффек-
тивен и способствует лучшему соблюдению режи-
ма приема. При активной язве циметидин дают в
дозах в 400-600 мг дважды в день или 800 мг на
ночь; ранитидин и низатидин — 150 мг дважды в
день или 300 мг на ночь; фамотидин — 20 мг дваж-
ды в день или 40 мг на ночь. Для предупреждения
рецидива назначают ежедневно на ночь половину
высших вечерних доз.
Б. Токсичность. Все антагонисты Н2-рецепто-
ров обычно хорошо переносятся, побочных эффек-
тов описано немного. Наиболее длительный опыт
клинического применения имеет циметидин. Сооб-
щалось о состоянии спутанности сознания, особен-
но у пожилых пациентов, при приеме этого препа-
рата. Терапия циметидином, прежде всего длитель-
ная и в высоких дозах, может вызвать обратимую
гинекомастию. Она очень редко наблюдается при
приеме ранитидина и фамотидина. Известно, что
циметидин вызывает дозозависимое повышение
содержания пролактина в плазме и может изменять
метаболизм эстрогенов у мужчин. У 34 % людей,
принимающих фамотидин или ранитидин, наблю-
дается головная боль. Для всех препаратов этого
класса описаны редкие случаи обратимых гемато-
логических нарушений. Циметидин замедляет так-
же микросомальный метаболизм в печени некото-
рых лекарств, таких как варфарин, теофиллин, ди-
азепам и фенитоин. Ранитидин, по-видимому, дает
меньший эффект, а фамотидин и низатидин не вли-
яют на лекарственный метаболизм в печени.
В. Комбинированная терапия. Несмотря на то,
что широко назначают комбинации антагонистов
Н2-рецепторов и антацидов, эта дорогая практика
имеет мало рациональных объяснений. Хотя у па-
циентов, получающих препараты в таком сочета-
нии, наиболее высок уровень pH желудка, доказа-
тельств их полезного действия в отношении уско-
рения заживления и облегчения боли нет.
Г. Рефрактерные формы заболевания. Резис-
тентность (отсутствие реакции на Н2-блокаторы или
антациды) пептическихязв остается проблемой, осо-
бенно среди пожилых людей и курильщиков, и при-
мерно 20 % язв не заживает в течениечетырех недель
традиционной терапии. Фармакологические подхо-
ды, альтернативные неэффективному курсу Н2-бло-
каторов, включают использование более высоких доз
или пролонгированного курса первоначального сред-
ства, замену данного антагониста Н2-рецепторов на
другой или переход на “цитопротекторное” средство.
Всеэти способы продемонстрировали эффективность
в небольших испытаниях Больным, у которых выяв-
лен//. pylori, при рефрактерных формах заболевания
показанакомбинация антибиотиков и висмута. Паци-
ентам с синдромом Золлингера-Эллисона часто не-
обходимо повысить дозу Н2-блокатора, например до
2400 мг/сут циметидина.
Антимускариновые средства
Антагонисты холинорецепторов (более подроб-
но описываются в главе 8) наиболее эффективны в
качестве дополнения к антагонистам Н2-рецепторов,
особенно для тех пациентов, которые рефрактерны
к лечению последними, или для больных с ночной
576
Раздел X. Специальные темы
болью. Пирензепин — антимускариновое средство с
относительно селективной активностью в отноше-
нии Mf-мускариновых рецепторов желудка, как по-
казывают исследования, может быть весьма полез-
ным в терапии язвы. Трициклические антидепрес-
санты (глава 29) также могут ускорять заживление
пептических язв, но точный механизм их действия
(блокада Н2-рецепторов, антимускариновый или оба
одновременно) неясен, а тщательных клинических
испытаний не проводилось (Ries, 1984).
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол является замещенным бензимидазо-
лом, который необратимо ингибирует протонную
помпу (Н+,К+-АТФазу, рис. 64-1) париетальных
клеток желудка. Препарат активируется в кислой
среде секреторных канальцев париетальных клеток
(по сути дела это пролекарство) и, вероятно, дей-
ствует с наружной стороны мембраны. Однократная
суточная доза способна ингибировать кислотную
секрецию желудка по существу на 100 %. В настоя-
щее время омепразол одобрен для терапии тяжелых
форм гастроэзофагеального рефлюкса, которые не
реагируют на другое лечение, и для лечения корот-
кими курсами активных дуоденальных язв. Он так-
же используется при патологических гиперсекре-
торных синдромах, таких как синдром Золлингера-
Эллисона, множественные эндокринные неоплазии
и системный мастоцитоз. Начальная доза составля-
ет 60 мг один раз в день. У становлено, что омепразол,
назначаемый 3 дня в неделю, предупреждает реци-
див дуоденальных язв. Тем не менее профилактика
дуоденальных язв и рефлюкса пока не является ут-
вержденным показанием для этого препарата. Опа-
сения, связанные с приемом омепразола, касаются
последствий длительного полного подавления кис-
лотной секреции для бактериальной колонизации
желудка и развития гипергастринемии. У крысдли-
тельное назначение больших доз препарата вызыва-
ет развитие карциноидных опухолей желудка. Этот
феномен не описан для человека, и омепразол на се-
годняшний день считается безопасным средством.
Второй препарат этого класса, лансопразол, нахо-
дится на испытаниях.
Октреотид
Октреотид — это длительно действующий син-
тетический аналог соматостатина. Выявлено значи-
тельное ингибирование этим препаратом секреции
некоторых циркулирующих пептидных гормонов и
ингибирование желудочной и панкреатической сек-
реции. Хотя не сообщалось о контролируемых ис-
пытаниях октреодина у пациентов с синдромом
Золлингера-Эллисона, иногда в подобных случа-
ях наблюдалось некоторое симптоматическое улуч-
шение. Описано снижение размеров метастазов и
замедление опухолевого роста. Имеются также сви-
детельства того, что у пациентов с портальной ги-
пертензией вследствие хронических заболеваний
печени октреотид может понижать портальное дав-
ление и уменьшать риск варикозного кровотечения,
хотя у некоторых больных нарушается почечная
функция. Поскольку препарат вводят парентераль-
но, его применение по этим показаниям имеет ог-
раничения. Тем не менее очевидная эффективность
октреотида стимулирует дальнейший поиск актив-
ных при приеме внутрь аналогов соматостатина.
Мукопротективные средства
Сукральфат
Сукральфат, или алюминия сахарозосульфат,
является сульфатированным дисахаридом, разра-
ботанным для использования при пептической яз-
венной болезни. Механизм его действия обуслов-
лен избирательным связыванием с некротизирован-
ными тканями язвы, где он действует как барьер для
кислоты, пепсина и желчи. Кроме того, сукральфат
прямо абсорбирует соли желчи. Наконец, препарат
стимулирует эндогенный синтез простагландинов.
С помощью того или иного механизма сукральфат,
как было выявлено, способствует заживлению дуо-
денальных язв. Он плохо абсорбируется системно
(хотя у пациентов с почечной недостаточностью в
крови обнаружен повышенный уровень), и побоч-
ных эффектов описано немного. Дозировка состав-
ляет 1 г 4 раза в день на пустой желудок (самое
меньшее за 1 час до еды). Для активации необходи-
мо кислое значение pH, поэтому его не назначают
одновременно с антацидами или антагонистом
Н2-рецепторов.
Коллоидные соединения висмута
Как и сукральфат, соединения висмута, по-ви-
димому, селективно связываются с язвой, покры-
вая ее и защищая от кислоты и пепсина. Другие
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях
577
предполагаемые механизмы действия включают
угнетение активности пепсина, стимуляцию обра-
зования слизи и повышение синтеза простагланди-
нов. Они могут также обладать некоторой проти-
вомикробной активностью в отношении Н. pylori,
хотя такая возможность дискутируется. При ком-
бинировании с антибиотиками, например метрони-
дазолом и тетрациклином, наблюдался уровень за-
живления язв до 98 %. Высокая стоимость и потен-
циальная токсичность этой схемы ограничивают ее
использование только серьезными язвами или у
больных с частыми рецидивами. В этих случаях в
США используют висмута субсалицилат (Пепто-
Бисмолк). В Европе широко применяется трикалий
дицитрато бисмутат, превосходящий эффект пла-
цебо в заживлении как дуоденальной, так и желу-
дочной язв. Его побочные эффекты минимальны,
энцефалопатия, описанная при длительном исполь-
зовании других соединений висмута, не развива-
ется.
Карбеноксолон
Карбеноксолон является синтетическим произ-
водным глицирризиновой кислоты (извлекаемой из
корня солодки), эффективным, как установлено,
при желудочной и дуоденальной язвах. Механизм
действия карбеноксолона неясен, но предполагает-
ся, что препарат усиливает образование, секрецию
и вязкость кишечной слизи. Хотя его язвозаживля-
ющая активность очевидна, препарат дает значи-
тельный альдостероноподобный побочный эффект,
так что его клиническое применение ограничива-
ют гипертензия, задержка жидкости и гипокалие-
мия. Сопутствующее назначение спиронолактона
уменьшает задержку жидкости, но устраняет и яз-
возаживляющий эффект; тиазиды предупреждают
задержку натрия без подавления основного дей-
ствия лекарства. Карбеноксолон, хотя и широко
используется в Европе, в США пока еще только
исследуется.
Простагландины
Эти производные арахидоновой кислоты под-
робно описываются в главе 18. Метилированный
аналог простагландина Е| мизопростол разрешен
для предупреждения язв, вызванных приемом
НПВС. Хотя простагландины синтезируются в сли-
зистой оболочке желудка и, предположительно,
дают цитопротекторный эффект в дозах, достаточ-
ных для предупреждения или заживления язв у эк-
спериментальных животных, основным механиз-
мом действия простагландинов, по-видимому, яв-
ляется угнетение желудочной секреции. Этот эф-
фект может быть опосредован ингибированием ги-
стаминстимулированного образования цАМФ (ве-
роятно, главного вторичного посредника гистамин-
стимулированной кислотной секреции). Мизопро-
стол вызывает дозозависимую диарею. Вследствие
стимулирующего влияния на матку он противопо-
казан женщинам детородного возраста. Трудно оп-
ределить роль мизопростола в лечении язвы. По-
вседневная клиническая профилактика НПВС-
вызванных язв не оправдана. Исключение состав-
ляют пациенты с недавними или незарубцевавши-
мися язвами, у которых невозможно прекратить
применение НПВС.
Препараты, усиливающие
двигательную активность
желудочно-кишечного
тракта
Заизменение двигательной функции кишечника
ответственны холинергическиемеханизмы, поэтому
холиномиметические препараты, например бетане-
хол, эффективны как средства усиления двигатель-
ной активности желудочно-кишечного тракта.
Более селективными стимуляторами перисталь-
тики (прокинетическими средствами) являются
метоклопрамид и цизаприд. Метоклопрамид отно-
сится также к сильным антагонистам дофамина.
Оба препарата, очевидно, высвобождают ацетилхо-
лин из холинергических нейронов в мезентериаль-
ных сплетениях нервной системы кишечника. Кро-
ме того, они могут сенситизировать гладкую мус-
кулатуру кишечника к действию ацетилхолина.
Они не повышают желудочной или панкреатичес-
кой секреции. Эти препараты ускоряют пищевод-
ный клиренс, повышают давление нижнего сфинк-
тера пищевода, ускоряют освобождение желудка и
укорачивают время перемещения по тонкому ки-
шечнику. Центральный антидофаминовый эффект
метоклопрамида предположительно отвечает за его
выраженные противорвотные свойства. Цизаприд
этого действия не оказывает.
19. Заказ 3252
578
Раздел X. Специальные темы
Метоклопрамид
H2N
ОСНз
Цизаприд
Клиническое применение этих препаратов соот-
ветствует их фармакологическим эффектам. Мето-
клопрамид облегчает интубацию тонкого кишечни-
ка. Кроме того, метоклопрамид и цизаприд способны
вызвать значительное симптоматическое облегче-
ние у пациентов с двигательной недостаточностью
желудка, особенно с диабетическим гастропарезом,
но, возможно, и после ваготомии и других рас-
стройств освобождения желудка (Drenth, 1992).
У больных с хроническим гастроэзофагеальным
рефлюксом оба средства эффективно снижают из-
жогу, хотя их долговременное действие не изучено.
Наконец, метоклопрамид является эффективным
противорвотным средством, особенно полезным в
сочетании с противораковой химиотерапией, в не-
отложной хирургии ил и во время родов для предуп-
реждения аспирации желудочного содержимого.
Оба препарата быстро абсорбируются, пик концен-
трации наблюдается через 40-120 минут после при-
ема однократной дозы. Период их полувыведения
из плазмы составляет 2-4 часа.
Обычная доза метоклопрамида составляет 10 мг
4 раза в день во время приема пищи и на ночь. В
сочетании с противоопухолевой химиотерапией ис-
пользуются большие дозы (до 1-2 мг/кг). При ин-
тубации тонкого кишечника 20 мг препарата мед-
ленно вводят внутривенно. Основные побочные эф-
фекты метоклопрамида — сонливость, нервозность
и дистонические реакции. Сообщалось также о пар-
кинсонизме и поздней дискинезии. Препарат может
вызывать повышенное выделение пролактина ги-
пофизом, описаны менструальные расстройства и
галакторея. Цизаприд в настоящее время утверж-
ден только для использования при гастроэзофаге-
альном рефлюксе (“изжоге”), рекомендуемая доза
составляет 10 мг 4 раза в день. В клинических ис-
пытаниях у пациентов с диабетическим гастропа-
резом прием 5-10 мг цизаприда значительно облег-
чал освобождение желудка.
Макролидный антибиотик эритромицин как
агонист мотилина обладает прокинетической актив-
ностью. Он проявляет клиническую эффективность
при диабетическом гастропарезе и псевдонепрохо-
димости кишечника.
Противорвотные средства
Тошнота и рвота могут появляться в различных
условиях, в том числе при беременности, укачива-
нии, желудочно-кишечной непроходимости, пепти-
ческой язве, лекарственной токсичности, инфарк-
те миокарда, почечной недостаточности и гепати-
те. При противоопухолевой химиотерапии вызван-
ные препаратами тошнота и рвота часто возникают
столь регулярно, что при повторном курсе лечения
может развиться условнорефлекторная рвота “ожи-
дания” — до приема химиотерапевтического сред-
ства. Если ее не подавить, больной может отказать-
ся от дальнейшей химиотерапии.
Физиологические механизмы, ответственные за
тошноту и рвоту, до конца не понятны. Координа-
ция комплекса двигательной активности желудка
и абдоминальной мускулатуры происходит в “рвот-
ном центре”, который локализуется в ретикулярной
формации среднего мозга. Рвотный центр получа-
ет вход от хемочувствительной триггерной зоны,
расположенной в дне четвертого желудочка, веста-
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях
579
булярного аппарата и других областей. Триггерная
зона реагирует на химические стимулы, в частно-
сти противоопухолевые химиотерапевтические
средства, очевидно, через активацию дофаминовых
или серотониновых рецепторов.
Основными противорвотными средствами явля-
ются Нгантигистаминные препараты, фенотиази-
ны, метоклопрамид и ондансетрон.
Антигистаминные средства с хорошим противо-
рвотным действием (например, дифенгидрамин,
гидроксизин) дают значительные антимускарино-
вые и седативные эффекты (глава 16). Вероятно,
что оба они наряду с Неблокирующим эффектом
содействуют противорвотной активности. Они осо-
бенно эффективны при тошноте и рвоте, связанной
с укачиванием, возможно, из-за специфического
подавления передачи по вестибулярно-мозжечко-
вому пути. Для предупреждения укачивания ис-
пользуются также антихолинергические средства,
прежде всего скополамин (глава 8).
Фенотиазины блокируют дофаминовые рецеп-
торы в хемочувствительной триггерной зоне так же,
как и в других областях головного мозга (глава 28).
Как противорвотные средства часто используются
прохлорперазин и прометазин. Хотя почти все фе-
нотиазины обладают некоторой противорвотной
активностью, их применение ограничено степенью
седации, сопровождающей противорвотное дей-
ствие. При использовании больших доз для борьбы
с тошнотой и рвотой, сопровождающих химиотера-
пию, могут возникать тяжелые экстрапирамидные
расстройства, особенно нарушение тонуса. Наруше-
ние тонуса обычно устраняется внутривенным вве-
дением 50 мг дифенгидрамина.
Метоклопрамид также действует как дофамино-
вый антагонист и используется для предупрежде-
ния и лечения тошноты и рвоты. Для предотвраще-
ния индуцированной химиотерапией и послеопера-
ционной тошноты и рвоты разрешен ингибитор
5-НТ3 рецепторов ондансетрон (глава 16). Произ-
водные марихуаны, включая собственно тетрагид-
роканнабинол (дронабинол), являются эффектив-
ными противорвотными средствами для некоторых
пациентов, в том числе для тех, кому не помогают
другие препараты. Дронабинол разрешен для при-
менения по этому показанию. Механизм его дей-
ствия неизвестен, но, по-видимому, опосредован ре-
цепторами хемочувствительной триггерной зоны.
Противорвотные свойства присущи кортикостеро-
идам, но механизм их действия неизвестен. Нако-
нец, такие гипно-седативные средства, как бензо-
диазепины, часто используют для подавления ус-
ловно-рефлекторной тошноты и рвоты.
Препараты
панкреатических
ферментов, используемые
для замести тельной
терапии
При недостаточности поджелудочной железы,
когда выработка липазы падает ниже 10 % от нор-
мальной, возникает стеаторея. Известно, что после
приема пищи в просвет кишечника освобождается
приблизительно 100 000 ЕД липазы в час. Таким об-
разом, призаместительнойтерапии панкреатически-
ми ферментами должно освобождаться по меньшей
мере 10000 ЕД за час. Однако из-за инактивации фер-
ментов при pH ниже 4.0 только примерно 8 % актив-
ной липазы достигает дистальных отделов двенадца-
типерстной кишки. Различные препараты панкреа-
тических ферментов значительно отличаются по
ферментативной активности. Указание производи-
телей о содержании ферментов может не всегда со-
ответствовать хорошо стандартизированным in vitro
лабораторным исследованиям. Два основных вида
используемых препаратов — это панкреатин (спир-
товой экстракт из поджелудочной железы свиней) и
панкрелипаза (обогащенный липазой препарат сви-
ной поджелудочной железы). Содержание фермен-
тов в различных препаратах панкреатических фер-
ментов по результатам исследований in vitro пред-
ставлено в табл. 64-3. Как указано в таблице, колеба-
ния в содержании ферментов можно частично ком-
пенсировать увеличением дозы. Реакцию на терапию
определяют по снижению количества жиров и азота
в кале. Для заместительной терапии панкреатичес-
кими ферментами рекомендуют различные схемы
применения препаратов, но, по-видимому, имеется
мало различий между назначением медикамента с
едой и назначением его каждые 2 часа в течение все-
го дня. Так как потребность в дозе индивидуальна,
необходимо следить за результатом терапии—суточ-
ной экскрецией жиров в стуле — и повышать коли-
чество капсул или таблеток до тех пор, пока не будет
наблюдаться терапевтический эффект. Добавление
580
Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 64-3. Ферментативная активность некоторых заместительных препаратов панкреатических
ферментов (нд - нет данных)
Препарат Активность (ЕД в таблетке или капсуле) Число таблеток Снижение (%) в кале
Липаза Трипсин Амилаза или капсул на прием жиров азота
Илозим' 3600 3444 329 600 3 48 НД
Котазим' 2014 1797 499 200 5 нд 35
Панкреаза' 2005 нд нд 3 73 40
Виоказа' 1636 1828 277 333 6 49 40
' Генерик — панкрелипаза.
в схему циметидина увеличивает эффективность
ферментов, ограничивая, вероятно, их кислотную
инактивацию. Поскольку препараты ферментов име-
ют высокое содержание пуринов, может наблюдать-
ся образование мочекислых почечных камней. В таб-
летках также может быть достаточно лактозы, чтобы
вызвать неприятные симптомы у лактозо-чувстви-
тельных пациентов. Наконец, заместительная тера-
пия панкреатическими ферментами является доро-
гой, стоимость ее может достигать 1500 долл, в год.
Имеются сообщения о неэффективности фермента-
тивных препаратов-генериков, так как для этих ле-
карств исследованиебиоэквивалентностинеявляет-
ся обязательным (Hendeles, 1990).
Слабительные
Слабительные различных типов широко назнача-
ются и еще чаще приобретаются без рецепта, что ука-
зывает на сложившееся предубеждение о “регуляр-
ности” стула. Эти препараты в целом классифици-
руются по упрощенному механизму действия на раз-
дражающие (или стимуляторы); средства, увеличи-
вающие объем; и средства, размягчающие стул. Од-
нако слабительные оказывают более сложные влия-
ния, включающие взаимодействие осмотических эф-
фектов с эпителиальным транспортом, изменения в
нервной системе кишечника и выделение внеклеточ-
ных регуляторов, таких как простагландины.
Раздражающие,
или стимулирующие,
слабительные
Касторовое масло гидролизуется в верхних от-
делах тонкого кишечника до рицинолевой кисло-
ты — местного ирританта, повышающего кишечную
перистальтику. Начало его действия быстрое и про-
должается, пока соединение не выводится через
толстый кишечник. Крушина, сенна и алоэ содер-
жат эмодиновые алкалоиды, которые освобождают-
ся после всасывания из кишечника и экскретиру-
ются в толстый кишечник, где стимулируют пери-
стальтику. Таким образом, начало их действия за-
держивается на 6-8 часов. Считается, что хроничес-
кая стимуляция толстого кишечника ведет к его
хроническому растяжению и закрепляет необходи-
мость в слабительных. Близкие по структуре фе-
нолфталеин и бисакодил также являются мощны-
ми стимуляторами толстого кишечника. Их дей-
ствие может быть пролонгировано из-за энтеропе-
ченочной циркуляции.
Слабительные,
увеличивающие объем стула
Гидрофильные коллоиды, приготовленные из
неперевариваемых частей фруктов, овощей и семян,
образуют в пределах толстого кишечника гели, ра-
стягивающиё его и тем самым стимулирующие пе-
ристальтическую активность. Агар, семя psyllium
(метамуцил) и метилцеллюлоза действуют таким
же образом. Сходный эффект имеют отруби и дру-
гие виды растительных волокон. Солевые слаби-
тельные, такие как магния цитрат и магния гидр-
оксид, тоже растягивают кишечник и стимулиру-
ют его сокращения. Эти невсасываемые соли за счет
осмотического действия удерживают в кишечнике
воду и вызывают его растяжение. Изоосмотические
электролитные растворы, содержащие полиэтилен-
гликоль, применяют для промывания толстого ки-
шечника, прежде всего при подготовке к радиоло-
гическим или эндоскопическим процедурам, и для
удаления принятых внутрь токсинов. Лактулоза
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях
581
является синтетическим дисахаридом (галактозо-
фруктоза), который не всасывается, действуя как
осмотическое слабительное при назначении в дозах
в 10-20 г до 4 раз в день.
Средства, размягчающие стул
Средства, эмульгирующие стул, служат для его
смягчения и облегчают продвижение каловых масс.
К ним относятся минеральное масло, глицерино-
вые свечи и детергенты, например диоктил натрия
сульфосукцинат (докузат).
Антидиарейные средства
Наиболее широко используемые при диарее ре-
цептурные препараты — это слабый аналог мепе-
ридина дифеноксилат (с атропином) и химически
родственный галоперидолу лоперамид. Лопера-
мид доступен также без рецепта. Активным мета-
болитом дифеноксилата является дифеноксин,
продающийся в качестве рецептурного лекарства.
Механизм их действия в кишечнике подобен дей-
ствию опиоидов (глава 30) и включает угнетение
освобождения ацетилхолина через пресинаптичес-
кие опиоидные рецепторы в нервной системе ки-
шечника. Лоперамид не проникает через гемато-
энцефалический барьер и таким образом вызыва-
ет меньшую седацию и меньшую зависимость, чем
дифеноксилат. Ни один из этих препаратов нельзя
применять пациентам с тяжелым язвенным коли-
том, поскольку может быть спровоцирован токси-
ческий мегаколон. Подтверждено, что эти средства
пролонгируют диарею у больных с инфекциями,
вызванными Shigella или Salmonella. С другой сто-
роны, у пациентов при синдроме раздражения ки-
шечника с преобладанием диареи прием лопера-
мида в дозах 2-4 мг 4 раза в день может привести
к существенному клиническому улучшению, осо-
бенно если сочетается с диетой, содержащей боль-
шое количество клетчатки, использованием анти-
холинергических средств в качестве антиспасти-
ческих. Широко используются такие адсорбенты,
как каолин и пектин. Их действие связано со спо-
собностью адсорбировать соединения из раствора,
предположительно связывая потенциальные ки-
шечные токсины. В целом, однако, они намного
менее эффективны, чем уже упомянутые препара-
ты, а также могут нарушать всасывание других ле-
карственных средств. Экспериментальные и кли-
нические наблюдения показали, что агонисты
«^адренорецепторов, например клонидин, могут
уменьшать секрецию электролитов кишечником
при состояниях, подобных диабетической диарее
(Fedorak, 1985). Подобные ос2-селективные сред-
ства, в меньшей степени проникающие в централь-
ную нервную систему, начали исследоваться с це-
лью применения по этому показанию.
Препараты, используемые
для растворения желчных
камней
Нерастворимый в воде холестерин растворяет-
ся в желчи лишь при участии желчных кислот и
лецитина, которые вместе с холестерином образу-
ют смешанные мицеллы. Когда холестерин секре-
тируется в желчь в чрезмерных по отношению к ле-
цитину и желчным кислотам количествах, его кри-
сталлы осаждаются и могут образовывать холесте-
риновые желчные камни. У пациентов с такими
камнями, возможно, нарушена секреция желчных
солей или усилена секреция холестерина, или оба
этих нарушения сочетаются.
Пероральная терапия
У некоторых пациентов холестериновые кам-
ни эффективно растворяют хенодиол, представля-
ющий собой исходную желчную кислоту челове-
ка, и урсодиол — 70-эпимер хенодиола. Оба пре-
парата увеличивают общий пул желчных солей, но
основной их эффект, по-видимому, более сложен.
Хенодиол ингибирует фермент, лимитирующий
скорость образования холестерина, ГМГ-КоА-ре-
дуктазу, вызывая таким образом снижение секре-
ции холестерина. Урсодиол переводит холестерин
в форму жидких кристаллов, а также, вероятно,
стабилизирует канальцевые мембраны гепатоци-
тов. Так как 70-эпимер, очевидно, не ингибирует
7а-гидроксилазу — фермент, лимитирующий ско-
рость синтеза желчных кислот, добавление урсо-
диола в пул желчных кислот не влияет на их син-
тез. Эти физико-химические различия между дву-
мя соединениями, вероятно, являются причиной
некоторых особенностей в их токсических эф-
фектах.
582
Раздел X. Специальные темы
Применение хенодиола ограничено его побоч-
ными эффектами. Примерно у 30 % пациентов на-
блюдается дозозависимая диарея, приблизительно
столько же больных имеет повышенный уровень
трансаминаз или холестерина в плазме. Урсодиол
обладает существенно меньшими побочными эф-
фектами, но он очень дорогой. В настоящее время
исследуют вопрос, поможет ли сочетание урсодио-
ла с хенодиолом снизить стоимость и токсичность
терапии.
Эти средства наиболее эффективны при раство-
рении небольших (< 5 мм) плавающих камней в
функционирующем желчном пузыре. Они не могут
растворить камни, в которых более 4 % по массе
составляет кальций (к несчастью, камни с низкой
концентрацией кальция часто радионеконтрастны
и не могут быть обнаружены). Таким образом, для
многих пациентов такое лечение неэффективно, у
них не будет полного растворения камней даже пос-
ле двухлетней терапии. Кроме того, уровень реци-
дивов достаточно высок, так что для больных, ко-
торые хорошо реагируют на начальный курс тера-
пии, это лечение может рассматриваться как пожиз-
ненное. Сопутствующее назначение хенодиола или
урсодиола может усилить эффективность раздроб-
ления камней ударной волной. Эта комбинация
исследуется.
Другие состояния, при которых испытаны эти
средства, включают холестатические расстройства
печени и билиарного дерева. Недавние исследова-
ния показали, что урсодиол эффективен при пер-
вичном билиарном циррозе и склерозирующем хо-
лангите. Точный механизм неизвестен, но предпо-
лагается, что, изменяя эндогенный пул желчных
кислот, урсодиол устраняет внутриклеточную ку-
муляцию токсичных желчных кислот. Терапевти-
ческие испытания выявляют улучшение как на био-
химическом (активность печеночных ферментов),
так и на гистологическом уровнях.
Другие средства
Метил-/ег£-бутиловый эфир может растворять
холестериновые камни в желчном пузыре и желч-
ных протоках при инфузии через катетер непосред-
ственно в желчный пузырь или просвет желчных
протоков. Эфир имеет точку кипения в 52.2 "С и,
таким образом, остается жидким при температуре
тела. Эфиры являются прекрасными растворителя-
ми для липидов, и камни могут раствориться в те-
чение нескольких часов. Точная терапевтическая
роль метил-£ег£-бутилового эфира пока не опреде-
лена, и похоже, что он будет зарезервирован для
отдельных больных, которым противопоказано хи-
рургическое лечение. Моноктаноин (глицерил-1-
монооктаноат) — еще одно средство, которое инфу-
зируют в общий желчный проток через катетер или
Т-образную трубку для растворения закупориваю-
щих желчные протоки камней. С его помощью кам-
ни полностью растворяются или существенно
уменьшаются в размерах для ускорения их после-
дующего удаления.
Препараты, используемые
при лечении хронических
воспалительных
заболеваний кишечника
Основными препаратами, используемыми при
лечении хронических воспалительных заболеваний
кишечника (язвенный колит, болезнь Крона ), яв-
ляются кортикостероиды и другие иммунодепрес-
сивные средства, а также производные салицилатов.
Салицилаты
Установлено, что неабсорбируемая 5-аминоса-
лициловая кислота (5-ASA) является активным
противовоспалительным средством при воспали-
тельных заболеваниях кишечника. 5-ASA (мезала-
мин) может влиять на многие этапы метаболизма
арахидоновой кислоты, решающие для патогенеза
воспаления. В недавних исследованиях показано,
что наряду с подавлением циклооксигеназного
пути, снижающим продукцию простагландинов,
препарат ингибирует образование лейкотриенов,
что может быть более важным. 5-ASA может также
действовать как акцептор свободных радикалов.
Для расшифровки механизмов его действия необ-
ходимы дальнейшие исследования.
К несчастью, 5-AS А нельзя принять перорально
в достаточной дозе для получения полезного эффек-
та в толстом кишечнике без чрезмерного раздраже-
ния верхних отделов желудочно-кишечного тракта
и развития системного токсического действия.
Сульфасалазин представляет собой сульфапири-
дин и 5-аминосалициловую кислоту, соединенные
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях
583
азо-связью. Препарат слабо всасывается из кишеч-
ника, и азо-связь разрывается при участии бакте-
риальной флоры в дистальной части тонкого ки-
шечника и толстом кишечнике с освобождением
5-ASA. Сульфасалазин был сначала внедрен для ле-
чения ревматоидного артрита в 1940-х гг. Впослед-
ствии было показано, что он эффективен при слабо
или умеренно активном язвенном колите и колите
Крона, но менее эффективен при болезни Крона
тонкого кишечника. При язвенном колите он более
эффективен как поддерживающее средство, чем для
достижения клинической ремиссии.
Обычные терапевтические дозы сульфасалази-
на составляют 3-4 г/сут, разделенных на несколь-
ко приемов. Для поддержания ремиссии при
язвенном колите требуются меньшие дозы, обычно
2 г/сут. Примерно у 20 % пациентов, получающих
4 г/сут, встречаются дозозависимые побочные эф-
фекты: недомогание, тошнота, абдоминальный дис-
комфорт или головная боль. Некоторых из них
можно избежать, начиная терапию с низких доз и
медленно повышая их до желаемого уровня, а так-
же используя кишечнорастворимые препараты или
жидкие суспензии. Сообщалось об угнетении суль-
фасалазином всасывания фолиевой кислоты, поэто-
му целесообразно дополнительное назначение
фолата. Наконец, как и при приеме других сульфа-
ниламидов, иногда наблюдаются реакции, подоб-
ные сывороточной болезни, и тяжелое угнетение
костного мозга.
Разработаны и другие пероральные формы
5-аминосалицилата, которые освобождают актив-
ный компонент лекарства в дистальном отделе ки-
шечника, что позволяет избежать токсичности суль-
фапиридина и чрезмерного системного всасывания
5-ASA. В олсалазине две молекулы 5-ASA соеди-
нены диазо-связью, которая разрушается бактери-
ями в толстой кишке, освобождая действующее ве-
щество. В балсалазиде (находится на стадии иссле-
дования) 5-AS А соединена посредством диазо-свя-
зи с инертным переносчиком. Этот комплекс так-
же разрушается в толстой кишке. Собственно
5-ASA имеется в наличии (как мезаламин) в двух
формах: в виде клизмы и в медленноосвобождаю-
щих микросферах для перорального назначения.
Контролируемые исследования этих средств дали
обнадеживающие результаты при легком и умерен-
ном язвенном колите и болезни Крона. В настоя-
щее время мезаламин разрешен только для лечения
активного колита, а олсалазин разрешен только для
поддержания ремиссии. Все эти препараты хорошо
переносятся. Наиболее частым нежелательным эф-
фектом является водянистый стул, который наблю-
дается у 15-35 % пациентов, получающих олсала-
зин, и предположительно вызван секретогонными
свойствами препарата. Возможно, 5-ASA провоци-
рует наблюдаемое изредка усиление язвенного ко-
лита при приеме сульфасалазина. Все новые пре-
параты являются более дорогими, чем сульфасала-
зин, а их клиническая эффективность еще не впол-
не доказана. 5-AS А для местного применения в виде
клизмы или ректальных свечей эффективна при ле-
чении активного дистального колита и разрешена
к применению по этому показанию. Однако для из-
лечения могут потребоваться месяцы, кроме того,
препарат из клизмы достигает в лучшем случае се-
лезеночного изгиба. К счастью, местная терапия
оказалась достаточно эффективной в качестве сред-
ства профилактики рецидивов у пациентов, достиг-
ших ремиссии.
Иммунодепрессивные средства
К иммунодепрессивным средствам, применяе-
мым при воспалительных заболеваниях кишечни-
ка, относятся кортикостероиды, которые много лет
используются для подавления острых эпизодов, и
цитотоксические средства. Как АКТГ, так и стандар-
тные кортикостероиды, такие как гидрокортизон и
преднизон, сравнимы по клинической эффективно-
сти. Местные кортикостероиды, вводимые в виде
клизмы, эффективны у пациентов с дистальным
колитом, но при длительном их применении возни-
кают побочные эффекты, подобные тем, что наблю-
даются при системном введении кортикостероидов.
Обнадеживают исследования более новых местных
препаратов с тем же противовоспалительным эф-
фектом, но без системного действия, например тик-
сокортола пивалат. Однако ни одно из этих соеди-
нений еще не применяют в США. При лечении вос-
палительных кишечных заболеваний стали чаще
использоваться цитотоксические средства, особен-
но азатиоприн и меркаптопурин. Их свойство сни-
жать потребность в стероидах благоприятно для
пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.
Особенно полезными они могут быть в терапии сви-
щевых осложнений болезни Крона. Оба препарата,
по-видимому, более эффективны, чем кортикосте-
роиды, в качестве профилактических у пациентов с
болезнью Крона. Используемые дозы являются от-
584
Раздел X. Специальные темы
иосительно низкими, начиная с 50 мг/сут и не пре-
вышая 1.5 мг/кг в сутки. При этом уровне доз гема-
тологические осложнения минимальны, хотя необ-
ходимо тщательное наблюдение. Кроме того, опас-
ность вызываемой препаратом малигнизации при
длительном применении в этих дозах минимальна.
При воспалительных заболеваниях кишечника мож-
но использовать циклоспорин, но его токсичность
ограничивает длительное применение.
Препараты, используемые
в терапии портально-
системной энцефалопатии
Для лечения портально-системной энцефалопа-
тии сочетают прием неабсорбируемого антибиоти-
ка широкого спектра действия неомицина (гла-
ва 45) с ограничением белков в диете. При этом со-
стоянии эффективна также лактулоза. Механизм
действия лактулозы неясен. Она, очевидно, разру-
шается кишечными бактериями до молочной кис-
лоты, уксусной кислоты и других органических
кислот. Предполагается, что это может облегчать
“вылавливание” кишечным трактом ионов аммиа-
ка или других токсичных для центральной нервной
Системы веществ. Изменение нормальной кишеч-
ной флоры лактулозой рассматривается как другой
механизм действия, но он точно не доказан. Лак-
тулозу в виде сиропа дают в дозах 15-30 мл 4 раза
в день или до тех пор, пока у пациента не будет
мягкий стул четыре или пять раз ежедневно. Пре-
парат хорошо переносится, его можно давать в со-
четании с неомицином, хотя эта комбинация не
имеет явных преимуществ перед монотерапией
лактулозой. Лактулозу можно назначать и в виде
клизмы.
Препараты
(Антацидные препараты в табл. 64-2)
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Циметидин (Тагамет)
Перорально: таблетки по 200, 300,400,
800 мг; жидкость 300 мг/5 мл
Парентерально: водный раствор 300 мг/2 мл
для инъекций; 300 мг/50 мл (0.9 % раствор
натрия хлорида)
Фамотидин (Пепсид)
Перорально: таблетки по 20,40 мг;
порошок 400 мг для приготовления
суспензии 40 мг/5 мл
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Низатидин (Аксид)
Перорально: капсулы по 150,300 мг
Ранитидин (Зантак)
Перорально: таблетки по 150,300 мг;
сироп 15 мг/мл
Парентерально: 0.5, 25 мг/мл для инъекций
Антихолинергические средства
Анизотропии (генерик, Вальпин)
Перорально: таблетки по 50 мг
Атропин (генерик)
Перорально: таблетки по 0.4,0.6 мг
Парентерально: 0.05, 0.1, 0.3, 0.4, 0.5, 0.8,
1 мг/мл для инъекций
Клцдиний (Кварзан)
Перорально: капсулы по 2.5,5 мг
Дицикломин (генерик, Бентил, др.)
Перорально: капсулы по 10, 20 мг;
сироп 10 мг/5 мл
Парентерально: 10 мг/мл для инъекций
Гликопирролат (генерик, Робинал)
Перорально: таблетки по 1,2 мг
Парентерально: 0.2 мг/мл для инъекций
Изопропамид (Дарбид)
Перорально: таблетки по 5 мг
Мепезолат (Кантил)
Перорально: таблетки по 25 мг
Метантелин (Бантин)
Перорально: таблетки по 50 мг
Метскополамин (Памин)
Перорально: таблетки по 2.5 мг
Оксифенциклимин (Дарикон)
Перорально: таблетки по 10 мг
Пропантелин (генерик, Про-Бантин, др.)
Перорально: таблетки по 7.5,15 мг
Тридигексетил (Патилон)
Перорально: таблетки по 25 мг
Ингибитор протонной помпы
Омепразол (Прилосек)
Перорально (медленного высвобождения):
капсулы по 20 мг
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях
585
Мукопротекторные средства
Мизопростол (Цитотек)
Перорально: таблетки по 100,200 мкг
Сукральфат (Карафат)
Перорально: таблетки по 1 г
Средства при нарушениях
перистальтики и отдельные
противорвотные
Цизаприд (Пропульсид)
Перорально: таблетки по 10 мг
Дронабинол (Маринол)
Перорально: таблетки по 2.5,5,10 мг
Метоклопрамид (генерик, Реглан, др.)
Перорально: таблетки по 5,10 мг;
сироп по 5 мг/5 мл
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Ондансетрон (Зофран)
Перорально: таблетки по 4,8 мг
Парентерально: 2 мг/мл для внутривенных
инъекций
Прохлорперазин (Компазин)
Перорально: таблетки по 5,10,25 мг;
капсулы по 10,15,30 мг; раствор 1 мг/мл
Ректально: свечи по 2.5,5, 25 мг
Парентерально: 5 мг/мл для инъекций
Отдельные противовоспалительные
препараты, используемые
при желудочно-кишечных заболеваниях
Гидрокортизон (Кортенема, Кортифоам)
Ректально: 100 мг/60 мл на одну
удерживаемую сохраняемую клизму;
90 мг аппликационной интраректальной пены
Мезаламин (Азакол, Роуваза)
Перорально: таблетки по 400 мг
Ректально: суспензия 4 г/60 мл; свечи по 500 мг
Метилпреднизолон (Медрол Энпак)
Ректально: 40 мг/флакон удерживаемой
клизмы
Олсалазин (Дипентум)
Перорально: капсулы по 250 мг
Сульфасалазин (генерик, Азульфидин, др.)
Перорально:таблетки
и кишечнорастворимые таблетки по 500 мг;
суспензия 250 мг/5 мл
Отдельные антидиарейные средства
Висмута субсалицилат (Пепто-Бисмол, др.)
Перорально: жевательные таблетки
и суспензии по 262 мг; суспензия 524 мг/15 мл
Дифеноксин (Мотофен)
Перорально: таблетки по 1 мг
(с 0.025 мг атропина сульфата)
Дифеноксилат (генерик, Ломотил, др.)
Перорально: таблетки и жидкость по 2.5 мг
(с 0.025 мг атропина сульфата)
Каолин/пектин (генерик, Каопектат, др.)
Перорально: 5.85 г каолина и 130 мг пектина
на 30 мл суспензии
Лоперамид (Имодиум)
Перорально: капсулы по 2 мг;
жидкость 1 мг/5 мл
Парегорик (генерик)
Перорально: 2 мг морфина (эквивалента)
на 5 мл жидкости
Отдельные слабительные средства
Бисакодил (генерик, Дулколакс, др.)
Перорально: таблетки по 5 мг
Ректально: свечи по 5, 10 мг
Cascara sagrada (генерик)
Перорально: таблетки по 325 мг; жидкий
экстракт по 5 мл на дозу
(приблизительно 18 % спирта)
Касторовое масло (генерик, др.)
Перорально: жидкость или жидкая эмульсия
Докузат (генерик, Колэйс, др.)
Перорально: капсулы по 50, 100, 240, 250 мг;
таблетки по 100 мг; сиропы 50, 60,
150 мг/15 мл; раствор 50 мг/мл
Глицериновые свечи (генерик, Сани-Супп, Флит
Бэбилакс)
Лактулоза (Хронулак, Цефулак)
Перорально: сироп 10 г/15 мл
Магния гидроксид [магнезиальное молочко,
Английская соль] (генерик)
Перорально: 7-8.5 % водная суспензия
Метилцеллюлоза
Перорально: жидкость 450 мг/5 мл
Минеральное масло (генерик, др.)
Перорально: жидкость, гель или эмульсия
586
Раздел X. Специальные темы
Фенолфталеин (генерик, Экс-Лакс, др.)
Перорально: таблетки по 60,90 мг
Поликарбофил (Эквалактин, Митролан,
ФайберКон, Файбер-Лакс)
Перорально: таблетки по 500,625 мг;
таблетки и жевательные таблетки по 500,
1250 мг
Полиэтиленгликоля электролитный раствор
(КоЛайт, GoLYTELY, др.)
Перорально: порошок для перорального
раствора, готовится один галлон
(приблизительно 4 л)
Силлиум (генерик, Серутан, Метамуцил, др.)
Перорально; 3.4,3.5,4.94 г порошка силлиума
на пакет; доступен также 50 %,
100 % исиллиум
Сенна (Сенокот, др.)
Перорально: таблетки по 187, 217 мг;
таблетки по 600 мг сенны (экв.); гранулы
по 326,326.1 мг; 1.65 г сенны экв. у2 чайной
ложки гранул; сироп 218 мг/5 мл; 6.5,7 %
жидкость
Ректально: свечи по 652 мг
Препараты,
растворяющие желчные камни
Хенодиол(Хенике)
Перорально: таблетки по 250 мг
Моноктаноин (Моктанин)
Парентерально: инфузионный флакон
на 120 мл
Урсодиол (Актигалл)
Перорально: капсулы по 300 мг
Избранная литература
Binder Н. J., Donowitz М. A new look at laxative
action. Gastroenterology, 1975; 69:1001.
Burgess E., Muruve D. Aluminium absorbtion and
excretion following sucralfate therapy in chronic
renal insufficiency. Am. J. Med. 1992; 92:471.
Chamberlain С. E., Peura D. A. Campylobacter
(Helicobacter) pylori: Is peptic disease a bacterial
infection? Arch. Intern. Med. 1990; 150:951.
Drossman D. A., Thompson W. G. The irritable bowel
syndrome: Review and a graduated multicom-
ponent treatment approach. Ann. Intern. Med.
1992; 116:1009.
Hentschel E. et al. Effect of ranitidine and amoxicillin
plus metronidazole on the eradication of Helico-
bacterpylori and the recurrence of duodental ulcer.
N. Engl. J. Med. 1993; 328:308.
Hixson L. J. et al. Current trends in the pharmaco-
therapy for gastroesophageal reflux disease. Arch.
Intern. Med. 1992; 152: 717.
Hoffman A. F. Nonsurgical treatment of gallstone
disease. Annu. Rev. Med. 1990; 41:401.
Johnston D. E., Kaplan M. M. Pathogenesis and treat-
ment of gallstones. N. Engl. J. Med. 1993; 328:412.
Lauritsen K., Laursen L. S., Rask-Madsen J. Clinical
pharmacokinetics of drugs used in the treatment
of gastrointestinal diseases. (Two parts.) Clin.
Pharmacokinet. 1990; 19:11,94.
Lynn R. B., Friedman L. S. Irritable bowel syndrome.
N. Engl. J. Med. 1993; 329:1940.
McCarthy D. M. Sucralfate. N. Engl. J. Med. 1991; 325:
1017.
Ramirez B., Richter J. E. Review article: promotility
drugs in the treatment of gastro-esophageal reflux
disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 1993; 7: 5.
Soil A. H. Pathogenesis of peptic ulcer and implications
for therapy. N. Engl. J. Med. 1990; 322:909.
Walt R. P., Langman M. S. J. Antacids and ulcer
healing. Drugs, 1991; 42:205.
Wolfe M. M., Soli A. H. The physiology of gastric acid
secretion. N. Engl. J. Med. 1988; 319:1707.
Терапевтический и токсический
потенциал препаратов 05
безрецептурного отпуска
Мари-Энн Кода-Кимбл
В США препараты по закону разделены на два
класса: те, которые отпускаются только по рецептам,
и те, для которых указания по безопасному приме-
нению могут быть даны в письменной форме. Пос-
леднюю категорию составляют невыписываемые
препараты, или препараты безрецептурного отпус-
ка (over-the-counter — ОТС, с прилавка). В 1992 г.
американское общество израсходовало около 12 млн
долл, примерно на 300 000 ОТС-препаратов для са-
мостоятельного лечения самодиагностированных
заболеваний, от прыща до бородавок. Эти 300 000
препаратов включают примерно 700 активных инг-
редиентов в различных формах и сочетаниях. Таким
образом, очевидно, что многие из них являются не
более чем аналогами, рекламируемыми для публи-
ки так, чтобы убедить, что между ними имеются зна-
чительные различия. Например, имеется более 100
различных системных болеутоляющих средств и
почти все они содержат в качестве основных ингре-
диентов аспирин, ацетаминофен, салициламид, фе-
нацетин, ибупрофен или сочетание этих средств.
Отличия одного от другого достигаются добавлени-
ем спорных ингредиентов, таких как кофеин или ан-
тигистаминные препараты; фирменным названием,
выбранным с целью оттенить особенность примене-
ния или силу действия (“женские боли", “артрит”,
“максимум”, “экстра”); особой лекарственной фор-
мой (кишечнорастворимые таблетки, жидкости,
медленно высвобождаемые препараты, порошки,
шипучие формы). За счет всех этих ухищрений воз-
растает цена и в большинстве случаев менее доро-
гой препарат-генерик может быть равноэффектив-
ным. Можно с уверенностью сделать вывод, что на-
селение в целом перегружено и запутано изобили-
ем лекарств и, вероятно, будет применять те из них,
которые наиболее упорно рекламируются.
С 1972 г. Управление по пищевым продуктам и
лекарствам (Food and Drug Administration, FDA)
участвует в анализе безопасности и эффективнос-
ти ингредиентов ОТС. Два основных последствия
этого анализа таковы: 1) ингредиенты, отмеченные
как неэффективные или небезопасные для терапев-
тического использования, на которое они претен-
дуют, исключаются из рецептур ОТС (например,
антимускариновые средства были убраны из снот-
ворных ОТС); 2) средства, доступные ранее только
по рецептам, переводятся в разряд ОТС, потому что
они были оценены экспертами как в целом безопас-
ные и эффективные для использования потребите-
лем без медицинского контроля (например, мест-
ный гидрокортизон 0.5 % и 1 %, дифенгидрамин,
ибупрофен, клотримазол). Некоторые ингредиен-
ты ОТС, применявшиеся ранее только в низких
дозах, теперь доступны в более высоких концент-
рациях. В табл. 65-1 перечислены некоторые рецеп-
турные средства, которые рекомендованы для без-
рецептурного отпуска. Хотя по этим рекомендаци-
ям издано несколько последних регулирующих ука-
заний, позиция FDA состоит в разрешении произ-
водителям включать эти ингредиенты в препараты
ОТС на основании публикации экспертных обзо-
ров до тех пор, пока FDA не выявит причины, зас-
тавляющей отменить это разрешение. К другим ре-
цептурным препаратам, находящимся в настоящее
время на рассмотрении для ОТС-продажи, относят-
ся Н2-антагонисты, сукральфат, антигистаминные
средства без седативного эффекта, некоторые несте-
роидные противовоспалительные средства, никоти-
новая жевательная резинка, альбутерол и кромолин.
Имеются три причины, по которым для клини-
циста важно хорошо знать этот класс препаратов.
Во-первых, многие из ингредиентов, содержащих-
588
Раздел X. Специальные темы
ся в них, эффективны при лечении обычных забо-
леваний, и важно суметь помочь больному выбрать
безопасный и эффективный препарат (табл. 65-2).
Во-вторых, многие из активных ингредиентов, со-
держащихся в ОТС-препаратах, могут усугублять
существующие заболевания или взаимодейство-
вать с прописываемыми лекарственными средства-
ми (приложение II “Взаимодействие препаратов”).
Наконец, неправильное употребление или зло-
употребление препаратами ОТС может вызвать
значительные медицинские осложнения. Напри-
мер, подростки злоупотребляют симпатомимети-
ком фенилпропаноламином, включенным во мно-
гие противопростудные, противоаллергические и
понижающие массу тела препараты и часто прода-
ющимся на черном рынке как заменитель кокаина
или амфетамина. Даже в двух- или трехкратных
терапевтических дозах это средство может вызвать
тяжелую гипертензию, судороги и внутричерепное
кровотечение. Общая осведомленность о безрецеп-
турных препаратах и их составе дает возможность
клиницистам более полно оценивать вероятность
возникновения проблем, связанных с их примене-
нием.
В табл. 65-2 перечислены препараты ОТС, ко-
торые могут быть эффективно использованы для
решения медицинских проблем, обычно встречаю-
щихся у амбулаторных больных. Выбор одного, а
не другого средства важен для больных с опреде-
ленными медицинскими проблемами или прини-
мающих некоторые рецептурные препараты. Это
подробно описывается в других главах. Рекоменда-
ции, перечисленные в табл. 65-2, основаны на эф-
фективности ингредиентов и на следующих прин-
ципах.
1. Выбирать препарат, который является про-
стейшим по рецептуре в отношении ингредиентов
и формы дозировки. В целом предпочтительны мо-
ноингредиентные препараты. Некоторые комбини-
рованные средства содержат эффективные дозы
всех ингредиентов, другие же — терапевтические
дозы некоторых ингредиентов и субтерапевтичес-
кие дозы других. Более того, вероятны различия в
длительности действия между ингредиентами и
всегда существует возможность, что врач или па-
циент будет неосведомлен о присутствии опреде-
ленного активного ингредиента в препарате. Аспи-
рин, например, представлен во многих противопро-
студных препаратах; пациент, не знающий об этом,
может принимать отдельные дозы аналгетиков в
дополнение к тому, что содержится в противопро-
студных препаратах.
2. Выбирать препарат, который содержит тера-
певтически эффективную дозу.
3. Выбирать препарат, на упаковке которого пе-
речислены его ингредиенты и их количества. Сиг-
натуру препарата необходимо всегда внимательно
читать, поскольку ингредиенты могут быть изме-
нены без публичного извещения или изменения
фирменного названия.
4. Рекомендовать генерик (родоначальный про-
дукт), если он доступен.
5. Быть осторожным в отношении рекламных
заявлений относительно особого превосходства над
аналогичными препаратами.
6. Для детей в первую очередь должны учиты-
ваться доза, лекарственная форма и вкус препарата.
Приема некоторых ингредиентов безрецептур-
ных препаратов необходимо избегать или исполь-
зовать их с осторожностью у отдельных пациентов
по причине того, что они могут ухудшать существу-
ющие медицинские проблемы или взаимодейство-
вать с уже принимаемыми лекарствами. Многие из
наиболее сильных ингредиентов “скрыты” в препа-
ратах, где их присутствие не ожидается (табл. 65-3).
Такая неосведомленность о составе безрецептурных
средств и убеждение многих врачей в том, что они
“неэффективны и безвредны”, могут вызвать диаг-
ностические ошибки и, возможно, искажать ре-
зультаты терапии.
Например, неисчислимое количество ОТС-пре-
паратов, включая противокашлевые и противопро-
студные средства, лекарства от насморка и препа-
раты, понижающие аппетит, содержат симпатоми-
метики. Их применения нужно избегать или ис-
пользовать с осторожностью при инсулинзависи-
мом диабете и у больных с гипертензией, ангиной
или гипертиреоидизмом. Лицам с активной пепти-
ческой язвенной болезнью, некоторыми нарушени-
ями в системе тромбоцитов или пациентам, прини-
мающим пероральные антикоагулянты, не следует
употреблять аспирин.
Наконец, избыточ ное ил и неправильное исполь-
зование безрецептурных препаратов может вызвать
значительные медицинские проблемы. Примером
является рикошетная гиперемия вследствие регу-
лярного применения назальных спреев в течение
3-4 дней ил и более. Неправильное и длительное ис-
пользование некоторых антацидов (например, алю-
миния гидроксида) можетвызвать запор у пожилых
Глава 65. Терапевтический и токсический потенциал препаратов безрецептурного отпуска
589
ТАБЛИЦА 65-1. Ингредиенты, которые рекомендованы экспертным обзором для перевода
из рецептурного в безрецептурный отпуск
Ингредиенты и дозировка Эффект Примеры моноингредиентных препаратов
Системные Бромфенирамин 4 мг каждые 4-6 часов Антигистаминный Диметан Экстентабс
Хлорфенирамин 4 мг каждые 4-6 часов Антигистаминный Хлор-Триметон, Телдрин
Дифенгидрамина гидрохлорид 25-50 мг Антигистаминный Бенадрил
каждые 4-6 часов Противокашлевый Бенилин сироп
Снотворный Соминекс 2, Слип-Изи 3
Доксиламин 7.5-12.5 мг каждые 4-6 ча- Антигистаминный Нет
сов Диклонина гидрохлорид 0.05-0.10 % Пероральный местный внес- Сакрет-спрей максимальной
тетик, аналгетик силы
Фтор (различные соли) Профилактический антика- Нет
Нвтриевые 0.05 % полоскания риесный
Оловянные 0.1 % полоскания Фосфорно-кислые 0.02 % полоскания Метоксифенамина гидрохлорид 100 мг Бронходилататор' Нет
каждые 4-6 часов Прометазина гидрохлорид 6.25-12.5 мг Антигистаминный1 Нет
каждые 8-12 часов Псевдоэфедрина гидрохлорид и суль- Устранение заложенности D-Феда, Судафед
фат 60 мг каждые 4-6 часов носа
Пирантела памоат 11 мг/кг в однократ- Противогельминтный (круг- Лекарство Риза от нематод
ной дозе лые черви)
Местные Эфедрина сульфат 2-25 % Сосудосуживающий при кро- Нет
Эфедрина гидрохлорид 100-200 мкг в вотечениях Сосудосуживающий при кро- Нет
водном растворе 4 раза в день вотечениях
Галопрожин 1 % Противогрибковый (проти- вокандидозный1) Противовоспалительный Нет
Гидрокортизон (основание и различные Нет
соли) 0.5-1 % (противогрибковый1)
При перхоти (себорейный Азросеб-НС
дерматит) Противозудный, противо- Калде-Корт, Кортэйд, Ланакорт
Миконазола нитрат 2 % воспалительный Противогрибковый Микатин крем, спрей, порошок,
Противокандидозный жидкость Монистат вагинальный крем, свечи
Нистатин 100 000 ЕД/г Противокандидозный’ Нет
Оксиметазолина гидрохлорид 0.1 % Устранение заложенности Африн, Дюрэйшн, Нео-Синефрин
Фенилэфрина гидрохлорид 0.5 мг в вод- носа 12-часовой
Сосудосуживающий при кро- Нет
ном растворе 4 раза в день вотечениях
590
Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 65-1. (Продолжение)
Ингредиенты и дозировка Эффект Примеры моноингредиентных препаратов
Ксилометазолин0.1 % Устранение заложенности Длительнодействующий носовой носа ороситель Дристан, Нео-Синеф- рин II длительно действующий, Синекс долго действующий вос- станавливающий дыхание носо- вой спрей
' Несмотря на рекомендации экспертов, в FDA в настоящее время имеются разногласия по безрецептурному использова-
нию препарата по этим показаниям.
ТАБЛИЦА 65-2. Эффективные ингредиенты отдельных классов ОТС-препаратов
Категория ОТС Ингредиент и дозировка Примеры препаратов Комментарии
Противоугревые Бензоилпероксид, Генерик, Беноксил, Кле- Один из наиболее эффективных противо-
препвраты 2.5, 5,10% расил, Окси-5, Окси-10 угревых препаратов. Применять в щадя- щем режиме один или два раза в день. Снижать дозу, если обнаруживается чрез- мерное кожное раздражение
Противоаллер- Хлорфенирамин, Генерик, Хлор-Триметон Антигистаминные препараты сами по себе
гические 4 мг каждые 4-6 (4 мг/таб или сироп улучшают многие симптомы, связанные с
препараты часов; 12 мг 10 мл), Длительно дей- аллергическим ринитом или сенной ли-
каждые 12 часов ствующий Хлор-Триме- тон1 (8 мг/таб), Телдрин в капсулах с длитель- ным высвобождением1 (8 мги 12мг/капс) хорадкой. Хлорфенирамин, бромфенирв- мин и клемастин вызывают меньшую сон- ливость, чем дифенгидрамин, метапири- лин, пириламин, доксиламин и фентолок- самин. Иногда симптомы, не облегчав-
Бромфенирамин, Симптом 3 (4 мг/10 мл), мые антигистаминными средствами, рв-
4 мг каждые 4-6 Диметан Экстентаб1 агируют на добавление симпатомимети-
часов; 12 мг каждые 12 часов Клемастина фумарат, 1.34 мг каждые 12 часов Дифенгидрамин1, 25-50 мг каждые 4-6 часов Хлорфенирамин (4 мг) с псевдо- эфедрином (60 мг) Клемастина фумарат (1,34 мг) с фенил- пропаноламином (75 мг) каждые 12 часов Трипролидина гидро- хлорид (2.5 мг) с псевдоэфедрином (60 мг) (12 мг) Тавист-1 (1.34 мг/таб) Бенадрил (25 мг/капс; 12.5 мг/5 мл эликсира) Новагистин, эликсир и таблетки (по 10 мл или 2 таблетки); Триамини- цин противоаллерги- ческий (в таблетках) Тавист-D Актифед ков
Глава 65. Терапевтический и токсический потенциал препаратов безрецептурного отпуска
591
ТАБЛИЦА 65-2. (Продолжение)
Категория ОТС Ингредиент и дозировка Примеры препаратов Комментарии
Аналгетики и Аспирин, 300- Генерик, Байер Аспирин Имеются многочисленные модификации
антипиретики 600 мг каждые 4-6 часов Ацетаминофен, 300-600 мг каждые 4-6 часов Ибупрофен,1 200- 400 мг каждые 4-6 часов Напроксен, 200 мг каждые 8-10 часов (325 мг/таб) Генерик, Датрил, Тайле- нол (325 мг/таб различ- ной силы действия) Генерик, Адвил, Нуприн, Медиприн (200 мг/таб) Элив (200 мг/таб) препаратов, включающие добавки анта- цидов, кофеина и метапирилина; кишеч- норастворимые таблетки и шипучие формы; длительнодействующие или сверхактивные препараты; различные смеси аналгетиков. Ни одна не имеет ка- ких-либо существенных преимуществ перед моноингредиентными препарата- ми. Ацетаминофен лишен противовоспа- лительной активности, но имеется в жид- ком виде; эта лекарственная форма ис- пользуется в первую очередь у младен- цев и детей, которые не могут жевать или глотать таблетки. Аспирин необходимо осторожно применять у некоторых инди- видуумов (пояснения в тексте). Избегать препаратов, содержащих фенацетин, на- пример соединение A.S.A., Бромо-Зель- цер, капсулы А.Р.С. Сверхсильные препа- раты содержат 400-600 мг активного ин- гредиента
Антациды Сочетания гидр- оксида магния и гидроксида алюминия Гелюсил, Гелюсил II, Маалокс № 1, Маалокс № 2, Миланта, Миланта II, Вингел, др. Комбинации магния и алюминия гидр- оксид с меньшей вероятностью вызовут запор или диарею и имеют высокую ней- трализующую емкость. Формы “II” явля- ются приблизительно вдвое более силь- ными по нейтрализующей способности. Перечисленные препараты являются жидкими и отличаются низким содержа- нием натрия
Противодиарей- Висмута салицилат, Пепто-Бисмол Способен изменить цвет языка и кала на
ные средства 600 мг 4 раза в день для предуп- реждения диареи путешественников Лоперамид, внача- ле 4 мг, затем 2 мг после каждого неоформленного стула, не превы- шать 16 мг/сут Опий, порошок, 15- го мг 1-4 раза в день, не более (262 мг/таб или 524 мг/30 мл суспензии) Имодиум (2 мг/капс или 1 мг/5 мл жидкости) Диабисмал суспензия (0.47 мг/мл), Донна- гель-PG (0.8 мг/мл), черный. Салицилаты абсорбируются и могут вызвать звон в ушах Синтетический опиоид, который не прони- кает в ЦНС. Не отнесен к контролируе- мым веществам. Избегатьулихорадящих больных Вещество списка V при сочетании с други- ми противодиарейными веществами. В некоторых странах недоступен как ОТС.
592 Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 65-2. (Продолжение)
Категория ОТС Ингредиент и дозировка Примеры препаратов Комментарии
Местные проти- 2 дней (<= 1.5-2 мг морфина) Настойка опия (па- регорик), 4-5 мл 1-4 раза вдень, не более 2 дней (1 мл парегорика содер- жит 4 мг опия) Толнафтат, 1 % Инфантол Пинк (0.5 мг/мл) Каоден с Парегориком (0.125 мг/мл), Парепек- толин (0.12 мг/мл) Генерик, Афтат, Тинактин Избегать применения у лихорадящих боль- ных и предрасположенных к токсическо- му мегаколону. Возможно угнетение ЦНС См. предыдущий комментарий Фунгицидный. Эффективен для лечения
вогрибковые средства Местные проти- раствор,крем или порошок Клотримазол, 1 % крем или ваги- нальные формы по 100 мг’ Миконазола нитрат, 2% крем или 100 мг вагиналь- ные таблетки' Гидрокортизон, Фем-Кэйр, Джин- Лотри- мин, Мицелекс 7 Монистат-7 Генерик, Кортэйд (крем, дерматомикозов стоп, ног Клотримазол и миконазол эффективны также при вагинитах, вызванных Candida albicans. Вводится одна таблетка (вкла- дыш) на ночь в течение 7 дней Применяются для временного облегчения
вовоспали- 0.5 % лосьон, мазь), Дермо- зуда и воспаления, связанных с малыми
тельные препараты Гидрокортизон, 1 % лэйт, Ланакорт Генерик, Калдекорт, Кор- высыпаниями вследствие контактного или аллергического дерматита, укусов
Антисеборей- крем или спрей1 Селена сульфид тизон 10, Ланакорт 10, Кортэйд максимальной силы Селсун Блу насекомых и геморроя. Наносятся малые количества и сильно втираются в кожу 3- 4 раза в день Оба являются цитостатическими сред-
ные средства Противокашле- 1-2% Цинк пиритион, 1-2% Кодеин, 10-20 мг Много препаратов. Брек Ван, Хед энд Шоулдерс Керакол, Робитуссин А-С ствами, которые уменьшают скорость смены эпидермиса. Употребляется на чистый скальп на 5-10 минут 2 или 3 раза в неделю. Селена сульфид может раздра- жать глаза и кожу В дозах, необходимых для подавления
вые каждые 4-6 часов (оба содержат 2 мг/мл) кашля, аддиктивный потенциал, связан-
препараты (с гуайфенезином) Декстрометорфан, 10-20 мг каждые 4 часа или 30 мг каждые 6 часов (с гуайфенезином) Керакол D (2 мг/мл), 2/G- DM (3 мг/мл), Новагис- тина противокашлевая формула (5 мг/мл), Пертуссин 8-часовая противокашлевая фор- мула (1.5 мг/мл), Роби- туссин DM (3 мг/мл) ный с кодеином, низкий. Кодеин являет- ся наркотиком списка V, и в некоторых странах его ОТС-продажа ограничена. Эффективность отхаркивающих средств, которые включаются почти во все проти- вокашлевые препараты, сомнительна. Гу- айфенезин обладает меньшим потенци- алом токсичности. Необходимо обращать внимание на скрытые ингредиенты в этих препаратах
Глава 65. Терапевтический и токсический потенциал препаратов безрецептурного отпуска
593
ТАБЛИЦА 65-2. (Продолжение)
Категория ОТС Ингредиент и дозировка Примеры препаратов Комментарии
Средства от насморка Местные Оксиметазолин Африн Местные симпатомиметики эффективны
Отхаркивающие Ксилометазолин Фенилэфрин Пероральные Псевдоэфедрин, 60 мг каждые 4 часа или 120 мг каждые 12 часов Фенилпропанол- амин, 25 мг каж- дые 4 часа Гуайфенезин Длительнодействующий носовой ороситель Дристан, Нео-Синеф- рин II, Сайнекс-LA., на- зальный спрей Синутаб Аллерест, назальный спрей Корицидин, Нео- Синефрин, NTZ Новафед (30 мг/5 мл), Судафед (30 мг/таб или 5 мл) Судафед SA (120 мг/капс). Не имеется моноингреди- ентного препарата 1/G, Нортуссин, Робитус- как скорая помощь при насморке, связан- ном с обычными простудами и аллергия- ми. В целом предпочтительны длительно действующие средства (оксиметазолин и ксилометазолин), хотя фенилэфрин столь же эффективен. Пероральные средства, восстанавливающие носовое дыхание, обладают пролонгированным действием, но могут вызвать больше си- стемных эффектов. Псевдоэфедрин в меньшей степени стимулирует ЦНС. Фе- нилпропаноламин также эффективен. Всасывание перорального фенилэфрина непредсказуемо Единственный отхаркивающий ингреди-
средства (120 мг/мл): в воз- син сироп ент, выбранный FDA, как имеющий науч-
Слабительные расте > 12 лет 200-400 мг каж- дые 4 часа; в воз- расте 6-12 лет 100-200 мг каж- дые 4 часа; в воз- расте 2-6 лет, 50- 100 мг каждые 4 часа Увеличивающие Метамуцил, Серутан ные доказательства безопасности и эф- фективности Наиболее безопасные слабительные для
средства Педикулоцидные объем Размягчающие стул —докузат натрий Солевые слаби- тельные Перметрин 1% Генерик, Колэйс, Колок- тил, Доксинат Магниевое молочко Фи- липса NIX, крем-ополаскива- хронического применения включают уве- личивающие объем и размягчающие стул средства. Солевые слабительные и сти- муляторы могут использоваться одно- кратно, но не хронически (пояснения в тексте) Эффективны. Нанести на сухую кожу и
средства Пиретрум в комп- лексе с пиперо- нилбуторидом тель А-200 — педикулоцид- ный шампунь и гель; RID — педикулоцидный шампунь скальп, полностью смачивая поверх- ность. Оставить на 10 минут. Далее смыть водой и ополоснуть. Избегать контакта с глазами. Повторить однократно, если произошло повторное заражение. Выче- сать гнид
594
Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 65-2. (Продолжение)
Категория ОТС Ингредиент и дозировка Примеры препаратов Комментарии
Снотворные средства Дифенгидрамин,1 25-50 мг на ночь Соминекс 2, Слип-Изи 3 (25 мг/таб или капе); Слипинал (50 мг) Дифенгидрамин—антигистаминное сред- ство с хорошо известным угнетающим влиянием на ЦНС; в настоящее время до- ступен без рецепта для применения в ка- честве седативного
' Ранее были доступны только по рецептам. В настоящее время продаются свободно.
ТАБЛИЦА 65-3. Скрытые ингредиенты в препаратах безрецептурного отпуска
Скрытый препарат или класс препаратов Класс безрецептурных Примеры препаратов средств
Спирт(процент Противокашлевые сиропы и Бреакол (10 %), Котуссис (20 %), Формула 44D (20 %),
этанола) противопростудные сред- Холле (22 %), Новагистин DMX (10 %), НиКвил ночное ства противопростудное средство (25 %), Пертуссин 8-часо- вая противокашлевая формула (9.5 %), Пруникодеин (25 %), Ромилар III (20 %), Туссар SF (12 %) Полоскания для рта Астринг-О-Сол (65 %), ополаскиватель для рта цепакол (14 %), антисептик листерии (75 %), Скоуп (19 %)
Антигистаминные Аналгетики Таблетки от сильной головной боли Аллерест, Эксцедрин РМ, Перкогезик, таблетки Синарест Антиастматическиесредст- Бронитин, Приматин М ва Противопростудные и про- Много препаратов: Алка-Зельцер Плюс, Аллерест, Проти- тивоаллергические пре- вокашлевый сироп Бенилин, Хлор-Триметон, Контак, Ко- параты рицидин, Ко-Тайленол, Дристан, Новагистин, Ни-Квил, Синарест, Сайн-Офф, Синутаб, Супер Анагист, Триминик, Триаминицин, 4-компонентные таблетки от простуды Дерматологические препа- Пирибензамин крем или мазь раты Средства помощи при мен- Кардуй, Памприн, Санрил струациях Средства для улучшения пе- Бонин, Драмамин, Марезин ристальтики, противо- рвотные препараты Снотворные средства Композ таблетки, Нервайн, Ньютол, Слип-Изи, Соминекс Местные препараты против Дристан, Синекс насморка
Антимускариновые Противодиарейные Доннагель, Доннагель-PG
средства средства Противокашлевые, проти- Синулин таблетки вопростудные и противо- аллергические средства Антигеморроидальные пре- Противогеморроидальные свечи Вайанойдс параты
Глава 65. Терапевтический и токсический потенциал препаратов безрецептурного отпуска
595
ТАБЛИЦА 65-3. (Продолжение)
Скрытый препарат или класс препаратов Класс безрецептурных Примеры препаратов средств
Аспирин и другие Аналгетики Много препаратов: Алка-Зельцер, Анацин, Аспергум, Коуп,
салицилаты Экотрин, Эксцедрин, Физрин порошок, Миазурин, Пер- систин, Стенбек таблетки и порошок, Ванквиш Противодиарейные сред- Пепто-Бисмол (висмута субсалицилат) ства Противопростудные и про- Алка-Зельцер Плюс, Конгеспирин, Корицидин, Дристан тивоаллергические сред- таблетки, Сайн-Офф, Триаминицин, 4-компонентные ства таблетки от простуды Средства помощи при мен- Диурекс (калия салицилат), Мидол струациях Снотворные средства Квайт Волд таблетки, Транквил капсулы (натрия салици- лат)
Кофеин Аналгетики Анацин, Бромо-Зельцер, Коуп, Эксцедрин, Стенбек таб- летки и порошок, Ванквиш Противопростудные и про- Корибан D, Дристан, Супер Анагист, Триаминицин тивоаллергические сред- ства Менструальные и диурети- Аква-Бан, Мидол, Три-Аква ческие средства Стимуляторы Эвейк, НоДоз, Виварин Препараты для снижения Анорексии капсулы, Дексатрим массы тела
Эстрогены Кремы для волос Ле Кэйр
Местные анестети- Противокашлевые Формула 44 противокашлевой диск, Силексин противокаш-
ки(обычно левые таблетки, Виккс подавляющие кашель таблетки
бензокаин) Дерматологические прела- Америкаин — спрей или мазь первой помощи, Дермопласт, раты Нуперкаинал — крем и мазь, Меди-Квик, Соларкаин, Унгуентин спрей, Унгуентин Плюс Антигеморроидальные пре- Америкаин, Анузол мазь, Ланакан медицинский крем, Ну- параты перкаинал — крем или мазь, Тронолан анестезирующий антигеморроидальный крем Пастилки Цепакол Троше, Холд, Спек-Т средство при воспалении горла, Трокеттес, Викс пастилки при воспалении горла Средства, применяемые Беби Орайел, Бензодент, Нумзидент, Орабейз В с бензо- при зубной боли, холодо- каином, Орайел лосьон при прорезывании зубов, зубные вой чувствительности и капли прорезывании зубов Препараты для снижения Диет Трим таблетки, Слим Лайн—леденцы и жевательная массы тела резинка, Спантрол
Натрий (мг/таблет- Аналгетики Алка-Зельцер шипучее обезболивающёе и антацид (567),
ку или мг/5 мл Бромо-Зельцер (761), Физрин порошок (673), натрия
или как указано) салицилат (50 мг, 300 мг) Антациды Алка-Зельцер шипучий антацид (276), Амфожель жидкий (7), А.М.Т (7), БисоДол (157), Ролайдс(53), СодаМинт(89)
596
Раздел X. Специальные темы
ТАБЛИЦА 65-3. (Продолжение)
Скрытый препарат или класс препаратов Класс безрецептурных средств Примеры препаратов
Натрий (мг/таблет- ку или мг/5 мл или как указано) Сиропы от кашля Корибан D (31), Цероуз (38), Дристан (59), Пертуссин 8-часовая противокашлевая формула (24), Формула 44 (68), Викс сироп от кашля (54)
(продолжение) Слабительные Безотлагательная смесь Метамуцил (250 мг/пакет), Флитс Энема (500 мг, из которых 250-300 мг абсорбируется), Фосфо-Сода (55), Сал Гепатика (1000)
Симпатомиметики Аналгетики Антиастматические сред- ства Противопростудные и про- тивоаллергические пре- параты Таблетки от сильной головной боли Аллерест, Синарест, Сайн-Эйд Синус Бронкаид, Бронкотабс, Приматен, Тедрал Алка-Зельцер Плюс, Аллерест, Хлор-триметон против на- сморка, Контак, Корицидин ‘D’ таблетки от насморка, Ко- Тайленол, Дристан, Новафед, Новагистин Синус таблет- ки, НиКвил, Синарест, Сайн-Эйд, Сайн-Офф, Синутаб, Судафед, Супер Анагист, Триаминицин, 4-компонентные противопростудные таблетки
Сиропы от кашля Антигеморроидальные пре- параты Пастилки Препараты помощи при менструациях Местные препараты от на- сморка Препараты для снижения массы тела Цероуз DM, Формула 44D, Робитуссин-РЕ, Триаминик экспекторант, Триаминикол и многие другие A-Каин, ректальная мазь Эпинефрикаин, антигеморрои- дальные мази НТО Стейнлесс Манзан, Пазо, Вайанойдс Спек-Т средство от фарингита и насморка, Сакретс Фор- мула при простуде и насморке Фемкапс, Флюидекс-Плюс с Диадаксом Множество. Африн, Бензедрекс, Нео-Синефрина гидро- хлорид, NTZ, Привин Синекс, Викс Инхалер Аппедрин таблетки, Дексатрим капсулы, Проламин кап- сулы
людей, а также гипофосфатемию. Злоупотребление
слабительными (преимущественно пожилыми
людьми) может привести к абдоминальным спазмам
и водно-электролитным расстройствам. Нарушения
сна, нервозность и тревожность могут развиться из-
за применения симпатомиметиков или кофеина,
скрытых во многих препаратах ОТС (табл. 65-3).
Хроническое системное применение некоторых
аналгетиков, содержащих большое количество ко-
феина, может вызвать рикошетные головные боли.
Длительный прием аналгетиков, особенно содержа-
щих фенацетин, провоцирует развитие интерсти-
циального нефрита. Аспирин и ацетаминофен в
больших количествах вызывает серьезную интокси-
кацию у взрослых и детей. Антигистаминные сред-
ства могут приводить к седации или сонливости, осо-
бенно когда принимаются одновременно с гипно-се-
дативными препаратами, транквилизаторами,
алкоголем или другими средствами, угнетающими
центральную нервную систему. Наконец, антигиста-
минные средства, местныеанестетики, антибиотики,
антибактериальные средства, средства против раз-
дражения кожи.р-аминобензойная кислота, консер-
ванты и дезодоранты, содержащиеся во множестве
местных и вагинальных безрецептурных препара-
тов, могут вызывать аллергические реакции.
Существует три главных информационных ис-
точника об ОТС-препаратах. Наиболее содержа-
тельным является Handbook of Nonprescription
Drugs', там дана оценка ингредиентов, содержащих-
Глава 65. Терапевтический и токсический потенциал препаратов безрецептурного отпуска 597
ся в основных классах препаратов ОТС и перечис-
лены основные из них. Physicians’Desk Reference for
Nonprescription Drugs — перечень информации про-
изводителей, относящейся к ОТС-препаратам, яв-
ляется в некоторой степени неполным по числу
включенных препаратов и составу представленных
сведений. The New Medicine Show — руководство для
потребителя по применению ОТС-препаратов —
критически оценивает эти средства и обсуждает их
рациональное использование. Оно хорошо написа-
но и фактологически корректно. Любой врач, кото-
рый ищет более специальную информацию в отно-
шении безрецептурных препаратов, найдет здесь
полезные рекомендации.
Избранная литература
Editors of Consumers Reports. The New Medicine Show:
Consumer’s Union Practical Guide to Some
Everyday Health Problems. Consumer’s Union of
The United States, Inc, 1989.
Fredd S. B. The OTC drug approval process. Am. J.
Gastroenterol. 1990; 85:12-14.
Handbook of Nonprescription Drugs, 10th ed. American
Pharmaceutical Association, 1993.
Palmer H. H. New OTCs: A selected review. Am.
Pharm. 1992; NS 32:26-38.
Smith M. H. B., Feldman W. Over-the-counter cold
medications. A critical review of clinical trials bet-
ween 1950 and 1991. JAMA, 1993; 269: 2258-
2263.
Рациональное назначение
лекарств
и выписывание рецептов
66
Пол В. ЛофхОлм, Бертрам Г. Катцунг
Решение врачом вопроса о лечении больного
предполагает, что пациент обследован и ему постав-
лен диагноз. Вслед за этим врач может сделать вы-
бор из ряда возможных направлений лечения. Ле-
карственная терапия, хирургия, психиатрическая
помощь, лучевая терапия, физиотерапия, обучение
здоровому образу жизни, советы, дальнейшие кон-
сультации или отказ от терапии предоставляют
широкие возможности выбора. Из них чаще всего
выбирают лекарственную терапию. В большинстве
случаев она требует выписывания рецепта. Рецепт
является предписанием врача по приготовлению
или отпуску специфического лечения (обычно ле-
карственного) для конкретного больного. Когда
пациент приходит с визитом в лечебное учрежде-
ние, врач или другой специалист в сфере здравоох-
ранения в 67 % случаев выписывает лекарства, в
среднем один рецепт за визит (может быть выписа-
но более одного рецепта за одно посещение).
В этой главе представлен план назначения ле-
карств, обсуждаются врачебная форма рецепта,
обычные ошибки в рецептах и официальные тре-
бования, которые регламентируют процесс выпи-
сывания лекарств. Наконец, рассматриваются не-
которые социальные и экономические факторы,
влияющие на выписывание и использование пре-
паратов.
Рациональное назначение
лекарственных препаратов
Подобно другим процедурам в медицине, выпи-
сывание рецептов должно основываться на ряде
рациональных шагов. Эти операции могут быть
описаны следующим образом.
1. Поставьте точный диагноз. Назначения, ос-
нованные только на желании удовлетворить пси-
хологическую потребность больного в лечении, ча-
сто являются неудовлетворительными и могут при-
вести к побочным эффектам. Для совершения сле-
дующего шага необходим точный диагноз, даже
если он является “предположительным”. Тридцати-
пятилетней женщине с симметричной скованнос-
тью, болью и воспалением суставов, которые уси-
ливаются утром и не связаны в анамнезе с инфек-
цией, может быть поставлен диагноз ревматоидно-
го артрита. Этим диагнозом и его обоснованием не-
обходимо поделиться с больным.
2. Обдумайте патофизиологические основы
установленного диагноза. Если патология ясна,
врач находится в гораздо лучшей позиции для вы-
бора эффективной терапии. Например, новые зна-
ния о медиаторах воспаления делают возможным
более эффективное использование НПВС и других
средств, используемых при ревматоидном артрите.
Пациент должен быть обеспечен информацией о
патофизиологии на доступном уровне и в соответ-
ствующем количестве. Многие общественные и ча-
стные агентства по изучению болезней (например,
American Heart Association, American Cancer Society,
Arthritis Foundation) подготавливают информа-
ционные брошюры, адаптированные для больных.
3. Выберите точную цель терапии. Необходи-
мо выбрать цель лечения для каждого из патофи-
зиологических процессов, определенных на преды-
дущем этапе. У пациента с ревматоидным артритом
облегчение боли путем подавления воспалительно-
го процесса является одной из главных терапевти-
ческих целей, которая определяет рассматриваемые
группы лекарственных средств. Замедление хода
патологического процесса при ревматоидном арт-
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецептов
599
рите — другая терапевтическая цель, которая мо-
жет дать повод для рассмотрения иных групп пре-
паратов и предписаний.
4. Определите препарат выбора. Одна или бо-
лее групп препаратов определяются терапевтичес-
кими целями, поставленными на предыдущем эта-
пе. Назначение препарата выбора из общего числа
этих групп следует из анализа особенностей паци-
ента и клинической картины. В некоторых случа-
ях такие характеристики, как возраст, раса, сопут-
ствующие заболевания и прием других лекарств,
чрезвычайно важны для определения наиболее
подходящего препарата для терапии данного забо-
левания. В случае с вероятным ревматоидным ар-
тритом важно знать, имеет ли больная в анамнезе
непереносимость аспирина или язвенную болезнь,
является ли стоимость лекарств существенным
фактором и есть ли необходимость в приеме ле-
карств один раз в день. Основываясь на этой ин-
формации, будет выбран, вероятно, препарат из
группы нестероидных противовоспалительных
средств. Если больная не переносит аспирин и не
страдает язвенной болезнью, но нуждается в не-
дорогом лечении, рациональным выбором был бы
ибупрофен.
5. Определите соответствующий режим при-
ема. Режим дозирования определяется в первую
очередь фармакокинетикой препарата у данного
пациента. Если известно, что у него имеется забо-
левание основных органов, необходимых для эли-
минации выбранного препарата, потребуется кор-
рекция “усредненного” режима. Для такого препа-
рата, как ибупрофен, который элиминируется в ос-
новном почками, должна быть оценена почечная
функция. Если почки функционируют нормально,
период полувыведения ибупрофена (примерно
2 часа) требует назначения его 3 или 4 раза в день.
Доза, рекомендуемая лекарственными справочни-
ками и литературой производителей, составляет
400-800 мг 4 раза в день.
6. Продумайте план наблюдения за действием
препарата и определите конечную цель терапии.
Врач должен описать пациенту виды эффектов пре-
парата, за которыми следует наблюдать, и каким об-
разом это нужно делать, включая лабораторные ис-
следования (если необходимо) и признаки и симп-
томы, о которых пациент должен сообщать. Для
состояний, которые требуют ограниченного курса
терапии (например, большинство инфекций), дли-
тельность лечения необходимо обосновать так, что-
бы больной не прекратил прием препарата преж-
девременно и понял, почему рецепт, возможно, не
требуется возобновлять. Больному с ревматоидным
артритом нужно объяснить необходимость дли-
тельной (возможно, неопределенно долгой) тера-
пии. Врач должен уметь точно определить любые
изменения в состоянии пациента, которые потре-
буют коррекции терапии. Например, при желудоч-
но-кишечном кровотечении больному с ревматоид-
ным артритом необходимо немедленно изменить
лекарственную терапию и быстро выяснить причи-
ны кровотечения. Основные токсические реакции,
при которых требуется немедленное вмешатель-
ство, нужно четко описать пациенту.
7. Планируйте программу обучения пациента.
Предписывающий лекарственное лечение и другие
участники лечебного процесса должны быть гото-
вы к повторению, расширению и закреплению пе-
редаваемой пациенту информации так часто, как это
необходимо. Чем более токсичен выписываемый
препарат, тем важнее эта программа обучения. Как
показал опыт с тератогенными средствами (Shul-
man, 1989), должна быть осознана важность инфор-
мирования и вовлечения пациента в каждый из при-
веденных здесь этапов.
Рецепт
Хотя рецепт может быть выписан на любом ли-
сте бумаги (если там будут все необходимые его
составляющие), он обычно имеет специальную фор-
му. Типичная печатная форма рецепта для амбула-
торного больного показана на рис. 66-1.
В условиях стационара препараты выписывают-
ся на особой странице больничной истории болез-
ни пациента, называемой врачебным листом назна-
чений, или картой назначений. Содержание этого
предписания подробно описано в правилах для ме-
дицинского персонала госпитального Комитета по
фармации и терапии (Pharmacy and Therapeutics
Committee). На форме печатается или пишется имя
пациента, ниже следуют назначения, состоящие из
названия и концентрации лекарственного средства,
дозы, пути введения и частоты применения, даты,
другой необходимой информации и подписи выпи-
сывающего. Часто длительность терапии или коли-
чество доз не обозначены, следовательно, прием
лекарств продолжается до тех пор, пока врач не
прекратит назначение или пока не окончится дей-
ствие страхового полиса.
600
Раздел X. Специальные темы
Рис. 66-1. Обычная форма рецепта для ам-
булаторного больного. Очерченные цифры
объясняются в тексте
Типичная карта назначений может выглядеть
следующим образом:
6/14/94
(1) Ampicillin 500 мг в/в каждые 6 ч х 5 дней
(2) ASA 0.6 г в прямую кишку каждые 6 ч
[Подпись] Дж. Б. Доу, Д.М.
Таким образом, элементы госпитальной карты
назначений эквивалентны центральным элементам
(8-11) рецепта длй амбулаторных больных.
В клинической или амбулаторной практике каж-
дый из элементов реЦеНта должен быть понятным.
Элементы рецепта
Первые четыре элемента рецепта для амбула-
торного больного — это данные о личности выпи-
сывающего: имя, лицензионная классификация
(т. е. профессиональная категория), адрес и номер
телефона амбулатории. Перед отпуском рецепта
фармацевт должен убедиться в добросовестности
выписавшего рецепт лица и иметь возможность
связаться с автором рецепта по телефону при воз-
никновении каких-либо вопросов. Элемент 5 яв-
ляется датой выписки рецепта. Она должна рас-
полагаться у верхней границы рецептурной фор-
мы или в начале (левый край) предписаний. По-
скольку бланк имеет юридическое значение и су-
ществует определенная временная связь между
датой беседы больного и врача и датой посещения
аптеки, фармацевт должен отказаться выполнять
предписание без проверки по телефону, если с тех
пор, как выписан рецепт, прошло очень много вре-
мени.
Элементы 6 и 7 обозначают имя и адрес пациен-
та. Они должны быть написаны четко.
Основная часть рецепта содержит элементы с 8
по 11, которые указывают лекарственное средство,
отпускаемое количество, дозу и полные рекоменда-
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецептов
601
ции по применению. При выписывании названия
препарата (элемент 8) может использоваться или
фирменное название (патентованное, коммерческое
наименование), или родовое (генерическое) назва-
ние препарата (некоммерческое наименование). До-
воды в пользу применения того или другого еще
будут обсуждаться. Концентрация препарата (эле-
мент 9) должна быть представлена в метрических
единицах. Тем не менее врач должен быть хорошо
знаком с обеими используемыми в настоящее вре-
мя системами: аптекарской и метрической. Для
практических целей может быть полезен следую-
щий приблизительный перевод:
1 гран = 0.065 г, часто округляется до 60 мг
15 гран = 1 г
1 унция - 30 мл
1 чайная ложка = 5 мл
1 столовая ложка = 15 мл
1 кварта = 1000 мл
20 капель = 1 мл
2.2 фунта = 1 кг
1 minim = 1 капля
Концентрация раствора обычно выражается как
количество вещества, растворенного в 100 мл ра-
створа: например, в 20 % растворе калия хлорида
содержится 20 г вещества на 1 дл (г/100 мл). Необ-
ходимо отчетливо выписывать как концентрацию,
так и объем.
Количество выписываемого лекарства должно
отражать предположительную длительность лече-
ния, стоимость, необходимость продолжительного
контакта с клиникой, или врачом, возможность зло-
употребления и вероятность токсических реакций
или передозировки. Необходимо также принимать
во внимание стандартные дозы, в которых препа-
рат доступен, и является ли рецепт на препарат пер-
вичным, повторным или возобновляемым. Если для
эффективного лечения стрептококковой инфекции
необходимо 10 дней терапии, должно быть выписа-
но соответствующее количество препарата на пол-
ный курс. Контрацептивные средства часто выпи-
сываются на год или до проведения следующего
обследования. Однако некоторые пациентки не спо-
собны приобрести годовой запас за один раз, поэто-
му может быть назначено количество лекарства,
необходимое на 3 месяца, с указаниями по повтор-
ному выполнению или возобновлению три раза или
втечение 1 года (элемент 12). Наконец, при первом
выписывании лекарства, используемого для лече-
ния хронического заболевания, назначают неболь-
шое начальное количество препарата с повторным
выполнением предписания в больших количествах.
Целью начального предписания небольшого коли-
чества препарата является снижение затрат паци-
ента, если окажется, что он не переносит данное
средство. Как только проблема непереносимости
решена, больной может закупать большее количе-
ство лекарства не столь часто, что обычно обходит-
ся дешевле.
Указания по применению (элемент 11) должны
отражать специфику препарата и особенности па-
циента. Чем проще указания и чем меньше число
приемов (и препаратов) в день, тем лучше. Главной
причиной неэффективности лечения является не-
соблюдение пациентом предписаний (неаккуратное
выполнение режима приема средств). Чтобы паци-
ент помнил о приеме лекарства, часто рекоменду-
ют принимать препарат во время приема пищи или
близко к нему, а также на ночь. Однако важно спра-
виться об образе питания больного и других харак-
теристиках образа жизни, поскольку многие не едят
три раза в день с равными промежутками между
приемами пищи, особенно если чувствуют тошно-
ту или соблюдают диету.
Врач и фармацевт должны объяснить каждому
пациенту, как и когда принимать лекарства, какова
длительность терапии и цель медикаментозного
лечения. (Нельзя предполагать, что это сделает кто-
то другой.) Более того, название препарата, цель его
назначения и длительность терапии должны быть
написаны на каждой этикетке так, чтобы препарат
мог быть легко идентифицирован в случае передо-
зировки. Инструкция “принимать как указано” мо-
жет сэкономить время, которое занимает выписы-
вание назначений, но часто ведет к нарушению ре-
жима приема, запутыванию пациента и ошибкам в
лекарственной терапии. Чтобы избежать токсичес-
ких реакций и получить максимально полезный
эффект от терапии, указания по применению дол-
жны быть ясными и краткими.
Забота FDA и различных профессиональных
медицинских групп об образовании населения в
области фармации отразилась в создании ряда про-
грамм. Фармакопейное Собрание Соединенных
Штатов (United States Pharmacopeia! Convention,
USP) ежегодно публикует трехтомник, озаглавлен-
ный “Информация о лекарственных средствах”
("Drug Information” - USP DI). Первый том содер-
жит информацию для профессионалов (выписыва-
602
Раздел X. Специальные темы
ющих рецепты), а второй состоит из коротких ин-
формационных памяток, подготовленных для
пользования пациентами при знакомстве с препа-
ратами, которые они принимают. Издание 1994 г.
охватывает свыше 1000 лекарственных средств. Для
пациентов столь же полезна программа, спонсиру-
емая Американской Медицинской Ассоциацией
(American Medical Association). Примерно для 100
лекарственных средств подготовлены листы инст-
рукций для пациентов по лекарственной терапии
(Patient Medication Instruction, PMI) на доступном
языке, которые содержат информацию об индиви-
дуальных препаратах и классах лекарств. Содержа-
ние листов PMI сходно с тем, что изложено в па-
мятках USP DI для тех же препаратов. Информа-
ция о USP DI и листах PMI может быть получена в
специальном ведомстве (USP Drug Information
Division, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD
20852-1790).
Хотя указания по применению лекарств более
не пишутся на латыни, многие латинские аббреви-
атуры (и некоторые другие, приведенные ниже) еще
используются. Их знание необходимо для отпуска-
ющего препараты фармацевта и часто полезно для
врача. Расшифровка некоторых из еще применяе-
мых аббревиатур приведена в табл. 66-1.
Элементы с 12 по 14 включают информацию о
повторном выполнении, отказе от необходимости
защищенного от детей контейнера и дополнитель-
ные указания (например, название препарата на
этикетке, “может вызывать сонливость”, “не при-
нимать алкогольных напитков” и т. д.). В настоя-
щее время большинство фармацевтов вносят на-
звание лекарственного средства в сигнатуру, если
только выписывающий не указывает иного или
препарат не имеет напечатанное или оттиснутое
название на таблетке или капсуле. Здесь же ука-
зывается дата истечения срока годности для дан-
ного препарата. Если пациент или врач не отказы-
ваются от защищенного от детей контейнера, фар-
мацевт обязан поместить в него препарат. Фарма-
цевт не имеет права выполнить рецепт повторно
без подтверждения от выписавшего. Врач может
дать подтверждение о возобновлении рецепта при
его выписывании или по телефону. Наконец, вы-
писывающий может просить, чтобы фармацевт
поместил на сигнатуре особые предупреждающие
замечания. Элементы с 15 по 17 представляют со-
бой подпись выписавшего рецепт и другие опозна-
вательные данные.
Ошибки при выписывании
Все рецептурные назначения должны быть раз-
борчивыми, недвусмысленными, датированными (с
указанием времени выписывания в случае карты
назначений) и четко подписаны, чтобы облегчить
связь между лицом, выписавшим рецепт, фармацев-
том и медицинской сестрой. Более того, хороший
рецепт или карта назначений содержат достаточно
информации для того, чтобы позволить фармацев-
ту или медсестре обнаружить возможные ошибки
до того, как препарат будет отпущен или введен.
Некоторые виды ошибок особенно часто встре-
чаются при выписывании назначений. Это пропуск
необходимой информации; неразборчивое написа-
ние, ведущее к ошибкам в дозах или времени при-
ема препарата; выписывание препаратов, не подхо-
дящих для конкретной ситуации.
Пропуск информации
Ошибки с пропуском являются обычными в гос-
питальных картах и могут включать указания “во-
зобновить предоперационное назначение лекарств”,
что предполагает, что имеется полный и аккурат-
ный список “предоперационных лекарств”; “продол-
жать в/в введение растворов”, из чего неясно, ка-
кие жидкости следует вводить, в каком объеме и на
какой период времени; “продолжать применение
глазных капель”, которое опускает упоминание о
том, какой глаз необходимо лечить, так же как и
сведения о препарате, концентрации и частоте вве-
дения. В карте назначений может отсутствовать
указание о прекращении предыдущей лекарствен-
ной терапии при начале новой; может не быть уточ-
нений по поводу применения обычной или длитель-
нодействующей лекарственной формы; может быть
не указана концентрация или количество препара-
та в пролонгированной форме; может разрешаться
применение лекарства “по необходимости” без по-
яснения, какие состояния будут оправдывать эту
необходимость.
Плохое написание рецепта
В качестве примера плохого написания рецепта
традиционно приводится рецепт, написанный не-
разборчивым почерком. Тем не менее известны и
другие, часто более опасные, виды плохого написа-
ния рецептов. Одним из наиболее важных являет-
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецептов
603
ТАБЛИЦА 66-1. Аббревиатуры, используемые в рецептах и картах назначений. (Отметим, что некоторые
аббревиатуры имеют более одного значения. Всегда безопаснее выписывать назначения
без сокращений) ' ________
Аббревиатура Расшифровка Аббревиатура Расшифровка
а перед Р после
ас перед едой рс после еды
AD правое ухо РО через рот
AS левое ухо PR через прямую кишку
AU обауха prn при необходимости
agit встряхивать, взбалтывать q каждый
Aq вода qam, от каждое утро
Aq dest дистиллированная вода qd ежедневно
bid дважды в день qh, q1h каждый час
c вместе с q2h, q3h, etc каждые 2 часа, каждые 3 часа и т. д.
cap капсула qhs каждый вечер перед сном
D5W, D5W 5 % водный раствор глюкозы qid четыре раза в день
dil растворить, разбавить qod через день
disp, dis отпустить qs достаточное количество
dL децилитр rept, repet может быть повторен
elix эликсир Rx возьми
ext экстракт s без
g грамм SC, SQ подкожно
gr гран Sig.S обозначить
gtt капли SOS если необходимо
h час ss,ss половина
hs на ночь stat сразу, сейчас же
IA внутриартериально sup, supp свеча
IM внутримышечно susp суспензия
IV внутривенно tab таблетка
IVPB внутривенно совместно (в одной tbsp, T столовая ложка (всегда выписывать
капельнице) “15 мл”)
kg килограмм tid три раза в день
L, I литр tr, tinct настойка
mEq, meq миллизквивалент tsp чайная ложка (всегда выписывать
mg миллиграмм “5 мл”)
mL миллилитр U единицы (всегда выписывать “еди-
mcg, pg микрограмм (всегда выписывать (не использо- ницы”)
“микрограмм”) ватьэту
no номер аббревиатуру)
non rep не повторять vag вагинальный
OD правый глаз i, ii, iii, iv, etc один, два, три, четыре и т. д.
OS, OL левый глаз dr жидкая драхма
OTC безрецептурный отпуск (объем жидкости — 3.7 мл)
OU оба глаза
ся неоднозначно поставленная десятичная точка. Так, “.1” легко принимается за “1.”, если десятич- ная точка не поставлена определенно, что означает десятикратное превышение дозы. Этой опасности легко избежать, предваряя всегда десятичную точ- ку нулем. С другой стороны, добавление ненужно- го нуля после десятичной точки также повышает опасность десятикратного превышения дозы, по- скольку “1.0 мг” легко принять за “10 мг”, тогда как “1 мг” так не воспринимается. Разделительная ко-
604
Раздел X. Специальные темы
сая линия (“/”) традиционно использовалась как
заменитель десятичной точки. От нее следует от-
казаться, поскольку она похожа на цифру “1”. По-
добно этому никогда не должно использоваться со-
кращение “U” для единиц (units), потому что “ 10U”
легко принимаются за “100”; необходимо всегда
писать слово “units”. При дозировании в микрограм-
мах необходимо всегда полностью писать эти еди-
ницы, потому что сокращенная форма (“pg”) очень
легко принимается за “mg”, а это 1000-кратное пре-
вышение дозы! Если существует несколько типов
дозирования препарата, нельзя выполнять назначе-
ния, указывающие только число единиц дозировоч-
ных форм без общей требуемой дозы. Например,
назначение “одна ампула фуросемида” неприемле-
мо, потому что фуросемид имеется в ампулах, со-
держащих 20, 40 или 100 мг препарата. Неясный
почерк может таить смертельную опасность, когда
имеются препараты со сходным названием, но очень
разными эффектами, например ацетазоламид и аце-
тогексамид, метотрексат и метолазон (Huseby,
1991). В этой ситуации ошибки легче всего избе-
жать путем обозначения показания к применению
препарата в основной части рецепта, например “аце-
тазоламид, при глаукоме”.
Выписывание препаратов,
не подходящих больному
Выписывание несоответствующего препарата
конкретному больному происходит из-за незнания
противопоказаний, налагаемых другими заболева-
ниями, которые могут быть у пациента, недостаточ-
ной информации о других средствах, принимаемых
им (включая препараты безрецептурного отпуска),
или недостаточных знаний о физико-химической
несовместимости между препаратами, которые мо-
гут взаимодействовать один с другим. Противопо-
казания для препаратов при наличии сопутствую-
щих заболеваний и их фармакокинетические
характеристики перечисляются в комментариях к
препаратам, описанным в данной книге. Вкладыш
производителя, находящийся в упаковке, обычно
содержит сходную информацию. Некоторые из наи-
более важных лекарственных взаимодействий пе-
речислены в приложении II и в соответствующих
упаковочных вкладышах.
Вероятность физико-химического взаимодей-
ствия особенно опасна при парентеральном введе-
нии. Например, когда концентрация ионов кальция
и фосфатов в растворах для общего парентераль-
ного питания чрезмерно высока, может произойти
выпадение осадка. Подобно этому одновременное
назначение антацидов или продуктов с высоким
содержанием металлов может нарушить всасыва-
ние в кишечнике многих препаратов, в частности
тетрациклинов. Хорошим источником такой ин-
формации является упаковочный вкладыш и руко-
водство по инъекционным средствам {Handbook of
Injectable Drugs).
Соблюдение предписаний
Соблюдение предписаний — это те пределы, в
которых пациент следует инструкциям. Существу-
ет четыре вида несоблюдения назначений, ведущих
к ошибкам в лекарственной терапии:
1. Пациент не получает медикаментов. Ряд ис-
следований подтверждает, что одна треть пациен-
тов не получает прописанные лекарства. Некоторые
больные покидают стационар без назначенных ле-
карств, тогда как другие выписываются из клини-
ки без возобновления их догоспитального медика-
ментозного лечения. Часть пациентов не может поз-
волить себе приобрести выписанные препараты.
2. Пациент не принимает лекарства так, как
предписано. Примерами являются неправильная
дозировка, частота назначения, ошибочное время
или последовательность приема, неправильный
способ введения или цель приема препарата.
3. Пациент преждевременно прекращает прием
препаратов. Это может случиться, например, если
больной ошибочно предполагает, что лекарствен-
ная терапия более не нужна, поскольку флакон опу-
стел или произошло симптоматическое улучшение.
4. Пациент (или другое лицо) принимает меди-
каменты несоответствующим образом. Например,
больной по какой-либо причине может делиться
лекарством с другими.
Несоблюдению предписаний способствуют ряд
факторов. Некоторые заболевания протекают бес-
симптомно (например, гипертензия), и у паци-
ентов нет неприятных ощущений, которые напоми-
нали бы им о приеме препаратов. Пациенты с очень
сильными болями, например при артритах, могут
беспрерывно менять препараты в надежде найти ка-
кой-то лучший. Степень соблюдения назначений
зависит от схемы приема: пациентам, принимаю-
щим препараты один раз в день, легче следовать
предписаниям, чем принимающим препарат четы-
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецептов
605
ре раза в день. Играют также роль особенности
больного. Мужчина, живущий один, с меньшей ве-
роятностью будет соблюдать назначения предписа-
ния, чем женатый мужчина того же возраста. Иног-
да выполнению предписаний мешает упаковка. Так,
пожилым больным артритом часто бывает трудно
открыть контейнер с лекарством. Различные обще-
ственные или личные предубеждения к примене-
нию препаратов тоже являются барьером для ус-
пешного лечения.
Стратегия улучшения следования предписани-
ям врача включает расширение связей между паци-
ентом и службой здравоохранения; оценку личных,
общественных и экономических условий, отража-
ющихся на образе жизни больного; формирование
привычки приема препаратов (например, во время
еды, если пациент питается регулярно); обеспече-
ние системами, облегчающими прием медикамен-
тов (т. е. устройствами, которые разделяют дозы
препаратов по дням недели, или часами с сигналом
для оповещения о времени приема лекарств); рас-
сылку фармацевтом по почте напоминаний по вы-
полнению предписаний пациентам, хронически
принимающим препараты. Больному, для которо-
го существует вероятность прекращения приема
лекарства из-за возможной непереносимости или
неэффективности, необходимо дать разъяснение,
как отслеживать и оценивать эффекты лекарствен-
ной терапии. Соблюдение предписаний часто улуч-
шается путем активного вовлечения пациента в ле-
чебный процесс.
Законодательные факторы
(США)
Правительство США различает два класса пре-
паратов: препараты безрецептурного отпуска
(ОТС) и те, которые требуют рецепта от лицензи-
рованного выписывающего лица (прописываемые
препараты). Препаратами ОТС являются те, кото-
рые могут безопасно самостоятельно приниматься
человеком без медицинского образования при им
самим диагностированных состояниях, и для кото-
рых соответствующие сигнатуры могут быть напи-
саны языком, понятным для населения. Половину
всего количества потребляемых американцами пре-
паратов составляют препараты ОТС.
Выписывать опасные препараты (которые име-
ют этикетку “Федеральный закон запрещает отпуск
без рецепта”) имеют право врачи, дантисты, педи-
атры и ветеринары (в ряде штатов некоторые фар-
мацевты, медсестры, фельдшеры и оптометристы),
обученные диагностике и лечению. Фармацевты
уполномочены отпускать предписанные средства
соответственно инструкции выписывающего лица,
при условии, что указание по фармакотерапии яв-
ляется уместным и рациональным для пациента.
Медсестры уполномочены вводить препараты па-
циентам в соответствии с назначением выписыва-
ющего лица.
Выписываемые препараты контролируются Уп-
равлением по пищевым продуктам и лекарствен-
ным средствам Соединенных Штатов (FDA). Эти-
кетка о рецептурном статусе и вкладыш в упаковку
являются частью требований к упаковке для всех
выписываемых препаратов. Вкладыш в упаковке —
это официальная брошюра, сообщающая о показа-
ниях, противопоказаниях, предостережениях и до-
зировании препарата.
Выписывающее лицо определяет на рецепте, кто
может получать предписанные препараты. Фарма-
цевт может приобретать эти препараты, но отпуще-
ны они могут быть только по рецепту уполномочен-
ного законом лица. Таким образом, понятие “ре-
цепт” означает в действительности три вещи: инст-
рукцию врача в карте больного, выписанное требо-
вание, к которому адресуется фармацевт при отпус-
ке препарата, и сигнатура, прикрепленная к флако-
ну с лекарством для пациента.
Тогда как федеральное правительство контро-
лирует препараты и их маркировку и распростра-
нение, законодательные власти штатов через их
лицензионные комиссии, например Комиссию ме-
дицинских экспертов (Board of Medical Examiners),
определяют, кто может выписывать препараты.
Выписывающие рецепты лица должны пройти эк-
замен, уплатить сбор, а в ряде штатов представите-
ли некоторых профессий должны соответствовать
и другим требованиям для возобновления лицен-
зии, таким как продолженное образование. Если эти
требования удовлетворены, выписывающему раз-
решается назначать отпуск препаратов.
Федеральное правительство и штаты налагают
особые ограничения на препараты с потенциалом
зависимости: опиоиды, галлюциногены, психости-
муляторы и депрессанты (глава 31). При выписы-
вании этих средств должны соблюдаться особые
требования. Закон о контролируемых лекарствах
(Controlled Drug Act) требует от выписывающих и
606
Раздел X. Специальные темы
отпускающих препараты зарегистрироваться в
Агентстве по контролю лекарств (Drug Enforcement
Agency, DEA), оплатить сбор, получить личный ре-
гистрационный номер и вести записи о всех выпи-
санных или отпущенных контролируемых препара-
тах. Каждый раз, когда выписывается контролиру-
емое средство, на рецептурном бланке нужно ста-
вить регистрационный номер DEA. Контролируе-
мые препараты классифицируются в соответствии
с их потенциалом зависимости, как показано в
табл. 66-2.
Рецепты на препараты с высоким потенциалом
зависимости (класс II) не выполняют повторно.
Рецепты на препараты классов III, IV и V могут
выполняться повторно, но существует 5-разовый
максимум повторного выполнения и ограничение
времени отпуска шестью месяцами после даты вы-
писки. Рецепт на препараты класса II не может пе-
редаваться по телефону, некоторые штаты требу-
ют особого, изданного в штате, рецептурного блан-
ка для его выписки. Эти законы направлены на кон-
ТАБЛИЦА 66-2. Классификация контролируемых
веществ
Потенциал зависимости Комментарии
Класс 1 Высокий Не разрешены для медицин- ского применения; недо- статочная безопасность приема в качестве лекар- ственных средств
Класс II Высокий Применяются в медицин- ской практике. Злоупот- ребление может вести к психологической или фи- зической зависимости
Класс III Меньше, чем у 1 или II классов Применяются в медицин- ской практике. Умеренный или низкий потенциал фи- зической зависимости и высокий потенциал психо- логической зависимости
Класс IV Меньше, чем у III класса Применяются в медицинской практике. Ограниченный потенциал зависимости
КлассV Меньше, чем у IV класса Применяются в медицинской практике. Возможна огра- ниченная зависимость
троль количества препаратов, вызывающих зависи-
мость, которые получает население.
Применение препаратов
по утвержденным и неутвержденным
показаниям
В США FDA допускает применение препарата
только по конкретным показаниям, предложенным
и документированным производителем в его Заяв-
лении на регистрацию нового лекарственного сред-
ства (New Drug Application, NDA, глава 5). Эти
одобренные (утвержденные) показания приводят-
ся на упаковочном вкладыше к препарату. По раз-
личным причинам они могут не включать всех со-
стояний, при которых препарат может быть поле-
зен. Врач же иногда считает нужным выписать сред-
ство для лечения некоторых других, не утвержден-
ных (не обозначенных) клинических состояний,
часто на основании последних научных достиже-
ний. Федеральные законы, регулирующие правила
FDA и применение препаратов, не налагают огра-
ничений на такое не утвержденное применение*.
Даже если у пациента возникают побочные эффек-
ты от приема препарата, его применение по необо-
значенным показаниям само по себе не составляет
“врачебной ошибки”. Однако суды считают обозна-
чения на упаковочном вкладыше полным списком
показаний, для которых препарат считается без-
опасным, если клиницист не сможет подтвердить
(основываясь на данных литературы и пр.), что при-
менение препарата было обоснованным.
Социально-экономические
факторы
Выписывание препаратов-генериков
Выписывание по родовому (генерическому)
наименованию предоставляет фармацевту возмож-
ность гибкости в выборе конкретного лекарствен-
*“Когда препарат разрешен для продажи, врач может выпи-
сывать его для применения по иной схеме терапии или для
групп пациентов, которые не включены в одобренные пока-
зания. Такое “неутвержденноё” (точнее “необозначенное")
применение при некоторых обстоятельствах может быть
уместным и рациональным и, как правило, отражает дости-
жения в лекарственной терапии, которые широко описаны в
медицинской литературе". — FDA Drug Buil. 1982; 12:4.
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецептов
607
ного средства для выполнения назначений и воз-
можной экономии для пациента, если имеется це-
новая конкуренция. Например, фирменное назва-
ние популярного седативного средства компании
“Рош” звучит как Валиум. Родовым названием того
же химического вещества, принятым списком
USAN (United States Adopted Names) и одобренным
FDA, является диазепам. Все лекарственные пре-
параты диазепама в США соответствуют фармацев-
тическим стандартам, изложенным в Фармакопее
Соединенных Штатов, но различаются производи-
телями и ценами многократно. Для других препа-
ратов разница в цене между продуктом с фирмен-
ным наименованием и генериком варьирует от дву-
кратной или менее до стократной и даже более.
В некоторых штатах и многих клиниках страны
фармацевты имеют право на замену генерически
эквивалентного лекарственного препарата, даже
если в назначении указано патентованное наимено-
вание. В этом случае, если врач хочет использовать
конкретный фирменный препарат, требуется пись-
менное указание “отпустить как написано”. Неко-
торые субсидируемые правительством программы
по охране здоровья требуют, чтобы фармацевт от-
пускал самый дешевый в реестре генерически эк-
вивалентный продукт. Однако правила выбора фар-
мацевтом лекарственного препарата не разрешают
замену одного терапевтического средства на другое,
т. е. не разрешен отпуск трихлорметиазида вместо
гидрохлортиазида без санкции врача, даже если эти
два диуретика считаются фармакодинамически эк-
вивалентными.
Нельзя считать, что все генерики сравнимы по
качеству с фирменными лекарствами, хотя для
большинства средств это справедливо. Препараты
разных производителей, а иногда и различные
партии препарата, выпущенного одним производи-
телем, могут отличаться по биодоступности. Для
очень немногих препаратов, имеющих обычно низ-
кий терапевтический индекс, низкую раствори-
мость или высокую долю инертных ингредиентов
по отношению к содержанию активного препарата,
фирменный препарат может быть более эффектив-
ным. При угрожающих жизни заболеваниях выго-
ды генерической замены перевешиваются клини-
ческой необходимостью, так что рецепт должен
быть выполнен как написано.
Чтобы кодифицировать информацию о биоэкви-
валентности, FDA публикует Списокутвержденных
лекарственных продуктов с оценкой терапевтичес-
кой эквивалентности (Approved Drug Products With
Therapeutic Equivalence Evaluations) с ежемесячны-
ми приложениями, так называемую “Оранжевую
Кни1у”. Она содержит перечни продуктов из мно-
гих источников, относя препараты к одной из двух
категорий. Препараты, обозначенные шифром "А”,
считаются биоэквивалентными всем разновиднос-
тям этого препарата с подобным шифром “А”. Про-
дукты, не считающиеся биоэквивалентными, обо-
значены шифром “В.” Из приблизительно 8000 пе-
речисленных лекарственных препаратов 90 % ко-
дированы шифром “А”. Эта информация публику-
ется также в 3-м томе USP DI.
Выбор предписанного лекарства на основании
цены стал широко практиковаться в США, так как
третья сторона плательщиков (страховые компании
и пр.) усиливают регулирование, экономящее день-
ги. Врач может преодолеть эти влияния путем за-
писи “отпустить как написано” на рецепте с обозна-
чением фирменного наименования продукта. Одна-
ко в таких случаях пациент обязан оплатить разни-
цу в цене между отпускаемым препаратом и более
дешевым средством.
Другие ценовые факторы
Частный фармацевт обосновывает свои издер-
жки стоимостью препарата и своих профессиональ-
ных услуг. Плата осуществляется каждый раз, ког-
да отпускается предписанный препарат. Предписы-
вающее лицо регулирует частоту выполнения ре-
цептов путем подтверждения повторного выполне-
ния и определения отпускаемого количества. Таким
образом, выписывающий может сэкономить день-
ги пациента, выписывая стандартные количества
(так что препараты не нужно будет переупаковы-
вать), и, когда осуществляется длительное лечение,
назначением наибольших количеств, сообразных с
безопасностью и расходами. Таким образом, опти-
мальное выписывание препарата часто включает
консультации между выписывающим лицом и фар-
мацевтом.
Избранная литература
California Business and Professions Code, Chapter 9,
Division 2, Pharmacy Law. Department of
Consumer Affairs, Sacramento, Calif., 1985.
Do we pay too much for prescriptions? Consumer
Reports, 1993; 58:668.
Приложение I.
Вакцины, иммуноглобулины
и другие сложные
биологические продукты
Стивен Л. Барриер
Вакцины и родственные им биологические про-
дукты составляют важную группу средств, на со-
здание которых направлены совместные усилия
микробиологов, инфекционистов, иммунологов и
иммунофармакологов. Всестороннее обсуждение
этих средств выходит за рамки данной книги, здесь
приводится лишь перечень наиболее важных пре-
паратов. Читатель, которому требуется более пол-
ная информация, может найти ее в источниках, пе-
речисленных в конце приложения.
Активная иммунизация
Активная иммунизация означает введение анти-
генов реципиенту с целью вызвать формирование
антител и клеточного иммунитета. Иммунизацию
проводят для стимуляции защиты против многих
инфекционных болезней. С этой целью использу-
ют инактивированный (убитый) или живой, но ос-
лабленный биологический материал (табл. 1-1).
Идеальный иммуноген должен полностью предуп-
реждать болезнь и носительство, способствовать
выработке длительного иммунитета при миниму-
ме иммунизаций, не вызывать токсических реакций
и быть пригодным для массовой иммунизации (т. е.
дешевым и удобным для введения). Активная им-
мунизация в целом предпочтительнее, чем пассив-
ная, так как у реципиента вырабатывается лучшая
устойчивость (во время сенсибилизации появляют-
ся более высокие титры антител, что сопровожда-
ется в некоторых случаях реакциями клеточного
иммунитета) при более редком повторении проце-
дуры. Однако активная иммунизация сопровожда-
ется осложнениями, не встречающимися при пас-
сивной иммунизации и связанными главным обра-
зом с введением чужеродных белков (например,
аллергия, неспецифические токсические реакции).
Современные рекомендации для стандартной
активной иммунизации даются в табл. 1-2.
Пассивная иммунизация
Пассивная иммунизация означает передачу им-
мунитета реципиенту, используя предварительно
образованные иммунологические эффекторы. С
практической точки зрения, для пассивной имму-
низации должны быть использованы только имму-
ноглобулины, так как пассивное введение иммун-
ных эффекторных клеток технически сложно и со-
провождается реакцией “трансплантат против хо-
зяина”. Отметим, однако, что можно с успехом на-
значать человеку неиммунные эффекторные клет-
ки (например, гранулоциты), а клеточный иммуни-
тет передавать или усиливать другими средствами
(интерферон, фактор переноса).
Для пассивной иммунизация антителами ис-
пользуют иммуноглобулины человека или живот-
ных различной степени очистки. Они могут содер-
жать относительно высокие титры антител, направ-
ленных против специфических антигенов, или ан-
титела, обнаруживаемые у большинства населения.
Пассивная иммунизация полезна в следующих
случаях: 1) для лиц, неспособных вырабатывать
антитела (например, при врожденной агаммаглобу-
20. Заказ 3252
ТАБЛИЦА I-1. Материалы, обычно используемые для активной иммунизации (АКДС — коклюшно-дифтерийно-столбнячный
анатоксин; АДС—дифтерийно-столбнячный анатоксин; Сд — столбнячно-дифтерийный анатоксин для взрослых;
С — столбнячный анатоксин.)'
Возбуди- тель или заболева- ние Препарат(источник) Вид агента Путь введения Первичная иммунизация Длитель- ность эффекта Комментарии
Холера Противохолерная вак- цина Убитые бак- терии Подкожно, внутри- мышечно Две дозы с промежут- ком от 1 недели до 1 месяца 6 месяцев2 50 %-ная защита. Ревакци- нацию необходимо про- водить каждые 6 месяцев
Дифтерия АКДС, АДС (адсорби- рованная) для детей младше 6 лет; Сд (ад- сорбированная) для всех остальных. От- дельно имеется также дифтерийный анаток- син. Анатоксин Внутримы- шечно Три дозы с 4-недельным или большим переры- вом, с дополнительной дозой год спустя для детей младше 6 лет. (Может вводиться в то же время, что и вакци- на против полиомие- лита, с интервалом между дозами не ме- нее 8 недель.) 10 лет3 Если применение АКДС со- провождается судорога- ми, используют АДС. Школьникам и взрослым вводят третью дозу через 6-12 месяцев после вто- рой
Инфекция, Очищенный полисаха- Полисаха- Внутримы- Однократное введение Неопреде- Наиболее эффективен при
вызванная Haemo- philus influenza ридтипа b (полирибо- зилрибитолфосфат) и полисахаридно-бел- ковый конъюгат (диф- терийный анатоксин) рид ± бе- лок шечно детям в возрасте 18- 24 месяцев ленная введении в возрасте старше двух лет, но детям из группы высокого риска рекомендуется в возрас- те 18 месяцев. Предпоч- тительнее конъюгирован- ная вакцина
Гепатит В Вирус гепатита В и по- Очищенный Внутримы- Три дозы: одна началь- Несколько Защита более чем на 90 %.
верхностный антиген, инактивированные (плазма человека-но- сителя; рекомбинант- ный протеин) и инакти- вирован- ный белок вирусной оболочки шечно ная, одна через месяц и одна через 6 меся- цев. Больным с имму- нодефицитом реко- мендуется двойная доза. При внутрикож- ном введении может быть равноэффектив- на 1 /10 от стандартной дозы (0.1 мл) лет Проводят предиммуниза- цию лицам, не обладаю- щим иммунитетом (т. е. без австралийского (HBs) антигена в крови) и име- ющим высокий риск забо- левания (медицинскому персоналу, супругам но- сителей и пр.)
Приложение I.
ТАБЛИЦА 1-1. (Продолжение)
Возбуди- Препарат (источник) Вид агента Путь Первичная Длитель- Комментарии
тельили введения иммунизация ность
заболева- эффекта
ние
Грипп Вакцина против вируса гриппа, моновалент- ная, бивалентная и трехвалентная (кури- ный эмбрион). Состав вакцины изменяется в зависимости от типов вируса, вызывающих заболевание Полностью убитый или разрушен- ный вирус; типы А и В Внутримы- шечно
Корь Вакцина против вируса кори, живая ослаб- ленная (куриный эмб- рион) Живой вирус Подкожно
Менинго- кокковый менингит Менингококковая по- лисахаридная вакци- на (полисахарид груп- пы А, группы С, или обеих). Имеется так- же тетравалентный препарат, содержа- щий серотипы А, С, W- 135 иУ Полисаха- рид Подкожно
Однократная доза. (Ког- 1-3 года Иммунизация проводится в
да в вакцину впервые вводится новый важ- ный антигенный ком- понент, предпочти- тельнее давать две дозы с 4-недельным или большим переры- вом. Детям младше 13 лет для уменьшения частоты побочных ре- акций вводят две дозы препарата разрушен- ного вируса.) ноябре. Рекомендуется ежегодно пациентам с кардиореспираторными заболеваниями, диабе- том, другими хронически- ми заболеваниями и по- жилым. Пациенты, полу- чающие химиотерапию при онкологическом забо- левании, вероятно, отреа- гируют лучше, если будут иммунизированы до ее проведения или в проме- жутке между курсами
Однократная доза в воз- Стойкий Реиммунизируют, если
расте 15 месяцев. иммуни- вакцина вводилась до 15-
Если риск заболева- ния корью высок (на- пример, при эпиде- мии), вводится раньше тет месячного возраста; мо- жет предупредить разви- тие инфекции, если вво- дится менее чем через 48 часов после заражения
Однократная доза. По- ? Стойкий Рекомендуется в эпидеми-
скольку для первично- иммуни- ческих ситуациях, для
го антитела требуется по меньшей мере 5 дней, находящимся в домашнем контакте необходимо провести профиликтическую ан- тибиотикотерапию ри- фампином (600 мг, или 10 мг/кг, 12 часов че- тырехкратно) тет применения в армии с це- лью предупреждения вспышек инфекции среди новобранцев и, возможно, как вспомогательная мера при профилактической антибиотикотерапии для предупреждения вторич- ных случаев при семейных контактах. Не дает надеж-
ного эффекта у детей до
двухлетнего возраста
Вакцины, иммуноглобулины и другие сложные биологические продукты_______________________________________________611
ТАБЛИЦА 1-1. (Продолжение)
Возбуди- тель или заболева- ние Препарат(источник) Вид агента Путь введения Первичная иммунизация Длитель- ность эффекта Комментарии
Эпидеми- ческий паротит Вакцина против вируса эпидемического па- ротита, живая, штамм Jeryl Lynn (куриный эмбрион). Живой вирус Подкожно Однократная доза Стойкий иммуни- тет Реиммунизация проводит- ся в возрасте около одно- го года
Коклюш АКДС, а также отдель- ная противококлюш- ная вакцина. Убитая бак- терия Внутримы- шечно Как для АКДС Примеча- ние3 Как правило, не рекомен- дуется в возрасте старше шести лет
Пневмо- Пневмококковая поли- Полисаха- Подкожно, 0.5 мл Неопреде- Рекомендуется лицам с вы-
кокки сахаридная вакцина, поливалентная (23 наиболее часто встре- чающихся серотипа) рид внутри- мышечно ленная; вероятно, не менее 5 лет соким риском серьезной пневмококковой инфек- ции: аспленией, серпо- видноклеточной гемогло- бинопатией, хронически- ми кардиореспираторны- ми заболеваниями и пр. Эффективность у детей различная; не рекоменду- ется детям до двух лет
Полиомие- Вакцина полиомиелит- Живые Перораль- Две дозы с 6-8-недель- Устойчи- Взрослым рекомендуется
лит ная, живая, перораль- ная, трехвалентная (почки обезьян, куль- тура диплоидных кле- ток человека). Имеет- ся также моновалент- ная вакцина вирусы типов I, II и III но ным и более переры- вом, третье введение через 12 месяцев. (Мо- жет даваться в то же время, что и первая им- мунизация АКДС.) Чет- вертая доза перед по- ступлением в школу рекомендуется детям, иммунизированным в первые 1 -2 года жизни вый иммуни- тет только при повышенном риске, связанном с поез- дкой в эпидемические или опасные эндемичес- кие районы, или с про- фессиональным контак- том. (В этих обстоятель- ствах предпочтительна инактивированная вакци- на.) Лица, которые полу- чили первичную вакцина- цию, при опасности зара- жения могут принять еди- ничную ревакцинирую- щую дозу
Приложение I.
ТАБЛИЦА 1- 1. (Продолжение) 03 03
Возбуди- Препарат (источник) Вид агента Путь Первичная Длитель- Комментарии 2 т
тель или введения иммунизация ность г
заболева- эффекта S 2
ние 2
Полиомие- Вакцина против поли- Убитые ви- Внутримы- Три дозы с перерывом в 2-5 лет, Вакцина убитых вирусов о 3
лит омиелита (по возмож- русы типа шечно 1 -2 месяца, четвертая возможно одобрена к применению, О\ <
(продол- ности используйте I, II и III доза через 6-12 меся- дольше но малодоступна и более S
жение) вакцину более высо- цев и пятая — перед не рекомендуется, за ис- г
кой активности) поступлением в шко- ключением использова- X tl
л у3 ния у пациентов с имму- и
нодефицитом или, воз- ф
можно, у неиммунизиро- 8
ванных взрослых, риску- * I
ющих заразиться полио- г ф
миелитом во время путе- о\ X
шествия, или для имму- g
низации их детей “1 X
Бешенство Антирабическая вакци- Убитый ви- Внутримы- До инфицирования: Неизвест- Профилактическая имму- X ф
на (из диплоидных РУС шечно две дозы с перерывом на; веро- низация только при про- X X
клетокчеловека). Вне в одну неделю, третья ятно, бо- фессиональном риске ф
США еще используют доза через 2-3 неде- лее двух или присутствии в опас- и g
вакцины, приготов- ли. После инфициро- лет ном эндемическом райо-
ленные из утиных эм- вания: пять дней по не. Для обеспечения эф- Е
брионов или мозга дням: 0, 3, 7, 14 и 28. фективной иммунизации
мышей, но они более Вводят антирабичес- через 3-4 недели после
токсичны ким иммуноглобули- последней инъекции не-
ном (табл. П-3) обходимо определить
титр антител и при отсут-
ствии реакции повторить
инъекцию
Рану обильно промывают
тампоном и ополаскивают
водой с мылом. (Приме-
нение гипериммунной сы-
воротки и иммуноглобули-
на описано в табл. 11-3.)
При укусах животных прово-
дят также противостолб-
нячные мероприятия
ТАБЛИЦА 1-1. (Продолжение)
Возбуди- тель или заболева- ние Препарат(источник) Вид агента Путь введения Первичная иммунизация Длитель- ность эффекта Комментарии
Краснуха Вакцина вируса крас- нухи, живая (культура диплоидных клеток человека) Живой вирус Подкожно Однократная доза Стойкий иммуни- тет Вводить в возрасте более 15 месяцев. Не вводить во время беременности? Женщины должны пре- дохраняться от беремен- ности 3 месяца после им- мунизации. Предупреж- дает заболевание, но не инфицирование
Оспа Противооспенная вак- цина (лимфа из обла- сти икроножной мыш- цы, куриный эмбрион) Живой вирус коровьей оспы Внутри- кожно Однократная доза Згода Единственные группы рис- ка, которым в настоящее время показана противо- оспенная вакцина, — это военный и лабораторный персонал, работающий с вирусом оспы. Более не требуется для совершен- ния международных по- ездок, так как оспа иско- ренена. Производство для применения у граж- данских лиц прекращено в мае 1983 г.
Столбняк АКДС, АДС (адсорби- рованная) для детей до шести лет; Сд, С (адсорбированная) — для остальных Анатоксин Внутримы- шечно Две дозы с перерывом в четыре недели или бо- лее; третья доза через 6-12 месяцев после второй дозы 10 лет3,4 Школьникам и взрослым ввести четвертую дозу че- рез 6-12 месяцев после первой серии инъекций
Туберкулез Вакцина БЦЖ. В США Живая Внутри- Однократная доза (0.1 ? Постоян- Не рекомендована к при-
имеется только датс- кий подтип ослаблен- ная Micobac- terium bovis кожно или подкожно (по реко- мендации произво- дителя) мл внутрикожно). ный им- мунитет5 менению в США. Имеет разную степень эффек- тивности
Приложение I.
ТАБЛИЦА 1-1. (Продолжение)
Возбуди- тель или заболева- ние Препарат(источник) Вид агента Путь введения Первичная иммунизация Длитель- ность эффекта Комментарии
Брюшной Брюшнотифозная вак- Убитая Подкожно Две дозы с перерывом в 3 года3 Защита на 70 %. Рекомен-
тиф цина бактерия или внутри- кожно четыре недели или бо- лее или три дозы с пе- рерывами в одну неде- лю (менее желательно) дуется только для предуп- реждения инфицирова- ния при путешествии, эпидемии или контакта с домашним носителем, не, рекомендуется при ма- точном кровотечении
Желтая ли- хорадка Вакцина против желтой лихорадки (куриный эмбрион, штамм 17-D) Живой вирус Подкожно Однократная доза 10 лет2 Рекомендуется при прожи- вании в эндемических районах Африки и Южной Америки или путешестви- ях в эти регионы
1 Дозировки для конкретных препаратов, включая возрастные различия, лучше всего брать из упаковочных вкладышей производителя. Иммуниза-
ция должна производится путем, предложенным для данного препарата.
2 Интервал ревакцинации, требуемый по международным правилам.
3 Для реактивации иммунитета достаточно единичной дозы через любое время после окончания срока эффективной первичной иммунизации.
4 При загрязненных или тяжелых ранениях вводить реиммунизирующую дозу, если прошло более 5 лет после полной иммунизации или последней
реиммунизации.
5 Проба на вираж реакции на PPD (очищенный дериват белка) через 2 месяца и реиммунизация в случае отрицательной реакции.
Вакцины, иммуноглобулины и другие сложные биологические продукты__________________________________________615
616
Приложение I.
ТАБЛИЦА I-2. Рекомендуемый порядок активной иммунизации и кожных проб у детей'
Возраст Назначаемый препарат Рекомендуемая проба
С рождения до 4 дней 2 месяца 4 месяца 6 месяцев 15-19 месяцев (предпочтительно в 15 месяцев) 18-24 месяца 4-6 лвт HBV2 АКДС3, HBV, пероральная трехвалентная вак- цина против полиомиелита4 АКДС, пероральная трехвалентная вакцина против полиомиелита АКДС, HBV, пероральная трехвалентная вакци- на против полиомиелита (по усмотрению) АКДС, противокоревая вакцина5, вакцина про- тив эпидемического паротита6, вакцина про- тив краснухи8, пероральная трехвалентная вакцина против полиомиелита Вакцина против Haemophilus influenzae5 АКДС, пероральная трехвалентная вакцина Туберкулиновая проба7
14-16 лет против полиомиелита Вакцина против краснухи8 — Сд*° Туберкулиновая проба7
' Переработано из MMWR 1986; 35: 577.
2 HBV — вакцина против гепатита В.
3 Анатоксины дифтерии и столбняка, осажденные на квасцы или абсорбированные гидроокисью алюминия, комбиниро-
ванные с бактериальным антигеном коклюша. Подходит для детей младшего возраста. Три дозы по 0.5 мл внутримышечно
с интервалами 4-8 недель. Четвертая инъекция 0.5 мл внутримышечно вводится примерно год спустя.
4 Пероральная вакцина живого вируса полиомиелита. Трехвалентная (сочетание типов 1,2 и 3) вводится 3 раза с интерва-
лами 6-8 недель и затем в качестве реиммунизации через 1 год. Моновалентная вакцина в настоящее время используется
редко; ее вводят с 6-недельными интервалами, с последующей ревакцинирующей дозой трехвалентной вакцины через 1
год. Инактивированная (типа Salk) трехвалентная вакцина доступна, но не рекомендуется. Примечание, одна из последо-
вательностей моновалентных вакцин (тип 2, затем 1, затем 3) соответствует рекомендациям Совещательного Комитета по
иммунизации Службы здравоохранения США (US Public Health Service Advisory Committee on Immunization Practices). Аме-
риканская Академия Педиатрии рекомендует последовательность 1,3, 2.
5 Вакцина живого вируса кори, 0.5 мл внутримышечно. При использовании ослабленного штамма (Edmonston) одновре-
менно вводится 0.01 мл/фунт человеческого у-глобулина в противоположную руку для уменьшения реакции на вакцину.
Такая процедура не предусматривается для вакцины “более ослабленного" штамма (Schwarz). Не должна использоваться
инактивированная лротивокоревая вакцина.
6 Вакцина живого вируса эпидемического паротита (ослабленная), 0.5 мл внутримышечно.
7 Частота назначения туберкулиновых проб зависит от опасности инфицирования, т. е. от распространенности туберкулеза
в популяционной группе. Указанные интервалы являются рекомендуемым минимумом.
6 Вакцина живого вируса краснухи (ослабленная) может вводится в возрасте от одного года до пубертатного периода. Не-
которые врачи рекомендуют вакцину против краснухи только для девочек лрепубертатного возраста. Все содержимое фла-
кона с разовой дозой вакцины, восстановленной из лиофилизированной формы, вводится подкожно. Вакцина не должна
вводиться беременным женщинам или планирующим беременность в течение трех месяцев после вакцинации. Женщина
должна быть предупреждена о возможности развития артралгий или артритов после вакцинации. Вакцина вируса красну-
хи, выращенного в клеточной культуре RA 27/3, одобрена в США в 1979 г. Живую вакцина не используют у пациентов с
иммунодефицитом, кроме детей с ВИЧ-инфекцией.
9 Вакцина полисахарида Н. influenzae или полисахарид-белкового конъюгата (последняя предпочтительнее).
10 Анатоксин столбняка и анатоксин дифтерии, очищенные, адаптированные для взрослых, вводятся каждые 7-10 лет.
ТАБЛИЦА 1-3. Средства для пассивной иммунизации
Показание Препарат Дозирование Комментарии
Укус паука “Черная вдова” Лошадиная антитоксическая иммунная сыворотка (про- тивоядие) против яда пау- ка “Черная вдова" Один флакон (6000 ЕД) внутри- мышечно или внутривенно Применение ограничено у детей мас- сой тела менее 15 кг (только в груп- пе с высокой заболеваемостью или смертностью). Выпускается фир- мой Merck Sharp & Dohme
Ботулизм Поливалентный лошадиный антитоксин АВЕ (имеются также шестивалентный ABCDEF, двухвалентный АВ и моновалентный Е анти- токсины) Один флакон внутривенно и один флакон внутримышечно; повторить через 2-4 часа, если симптомы усиливаются, и через 12-24 часа Для лечения ботулизма. Имеется в CDC.’ В 20 % случаев развиваются сывороточные реакции. Только для антитоксина типа Е показано карди- нальное изменение исхода заболе- вания. Профилактика обычно не ре- комендуется, может вводиться ли- цам без признаков болезни при оп- ределенном инфицировании
Дифтерия Дифтерийный лошадиный антитоксин 20 000 (1 флакон) — 120 000 ЕД внутримышечно в зависимос- ти от тяжести и длительности заболевания. Одинаковая доза для детей и взрослых Для лечения дифтерии. При контактах неиммунизированныхс заболевши- ми должно отдаваться предпочте- ние активной иммунизации и, воз- можно, профилактике эритромици- ном, а не профилактике антитокси- ном. Контактные лица должны быть обследованы на наличие признаков заболевания; при необходимости вводят антитоксин. Имеется в CDC.1
Гепатит А (инфекционный) Иммуноглобулин (ISG) Для постинвазивной профилак- тики 0.02 мл/кг внутримышеч- но как можно раньше после за- ражения (до двух недель) При хронической инфекции доза 0.06 мл/кг рекомендуется каж- дые 6 месяцев. (0.02 мл/кг эф- фективны в течение 2-3 меся- цев.) Смягчает, но не предупреждает ин- фекцию. Рекомендуется при до- машних контактах и других контак- тах такой же интенсивности, а так- же перед поездкой в эндемические районы. Не рекомендуется при слу- жебных и школьных контактах, если нет признаков развития эпидемии В постоянном риске заражения гепа- титом А находится персонал психи- атрических учреждений, учрежде- ний для умственно отсталых детей и тюрем, а также те, кто работает с низшими приматами
Вакцины, иммуноглобулины и другие сложные биологические продукты
ТАБЛИЦА 1-3. (Продолжение)
Показание Препарат Дозирование Комментарии
Гепатит В (сывороточный) Иммуноглобулин гепатита В (HBIG). Может быть эффек- тивен обычный иммуногло- булин 0.06 мл/кг внутримышечно как можно раньше после инфици- рования, предпочтительно в течение семи дней. Если с первой дозой HBIG не вводи- лась вакцина против гепатита В, через 25-30 дней после ин- фицирования необходимо сделать вторую инъекцию Назначается неиммунизированным лицам в качестве постинвазивной профилактики, которая сопровож- дает или парентеральное зараже- ние, или прямой контакт слизистой оболочки с HBsAg-позитивными материалами. Не вводят лицам, уже имеющим анти-HBsAg антитела. Однократная доза 0,13 мл/кг вво- дится новорожденным от матерей, у которых в третьем триместре раз- вился гепатит Вив крови ко време- ни родов имелся HBs антиген
Гепатит ни А, ни В Иммуноглобулин (ISG) 0.06 мл/кг внутримышечно как можно раньше после инфици- рования Вводится лицам с парентеральным заражением через сыворотку боль- ных гепатитом или при других тес- ных контактах. Неопределенная эф- фективность
Гипогаммаглобулинемия Иммуноглобулин (ISG) 0.6 мл/кг внутримышечно каж- дые 3-4 недели или 2-4 мл/кг внутривенно каждые 4 недели (специальный глобулин, при- годный для внутривенного введения) В начале терапии вводится двойная доза. Для предупреждения частых инфекций при отсутствии очевид- ной гипогаммаглобулинемии имму- ноглобулин бесполезен
Корь Иммуноглобулин (ISG). Про- тивокоревой иммуноглобу- лин сейчас не выпускают 0.25 мл/кг внутримышечно как можно раньше после инфици- рования. Эта доза может быть неэффективной у больных с иммунодефицитом, которые должны получать 20-30 мл Живая противокоревая вакцина обычно предупреждает инфекцию при введении в течение 48 часов после заражения. Если назначает- ся иммуноглобулин, иммунизация живым вирусом откладывается на 3 месяца
Пересадка органа Антилимфоцитарная или ан- титимоцитарная иммунная лошадиная сыворотка или глобулин Различные схемы. Необходимо следовать рекомендациям производителя Используется в качестве вспомога- тельного иммунодепрессивного средства у больных, подвергшихся трансплантации органов
Коклюш Противококлюшный иммуно- глобулин 1.25 мл внутримышечно (детям) Сомнительная эффективность как при лечении, так и при профилакти- ке. Имеется в Cutter Laboratories
Приложение I.
ТАБЛИЦА 1-3. (Продолжение)
-•• :?*.vy^W?W1W’ «'•'’.-aw.... л
Показание Препарат Дозирование Комментарии
Полиомиелит Иммуноглобулин (ISG) 0.15 мл/кг внутримышечно Показан только инфицированным им- мунизированным лицам. Иммуни- зировать живой или инактивиро- ванной вакциной через 2-3 месяца с последующей реиммунизацией
Бешенство Антирабический иммуногло- булин (лошадиную антира- бическую сыворотку вво- дить нежелательно, тем более что требуются высо- кие дозы — около 500 ЕД/ 20 кг массы тела) 20 МЕ/кг, до половины которых инфильтрируется местно в об- ласть ранения, а остальное вводится внутримышечно Вводится как можно раньше после за- ражения. Рекомендуется во всех случаях укусов или царапин, нане- сенных плотоядными, особенно ле- тучими мышами, хорьками, лисами, волками или енотами, несмотря на видимое здоровье животных, если их мозг не может быть немедленно исследован и не обнаружено отсут- ствие бешенства. Не рекомендует- ся лицам, выработавшим антитела в ответ на доинвазивную профилак- тику. Необходимо сочетать с анти- рабической иммунизацией. Доступ- на через CDC1
Резус-фактор-изоимму- низация(вследствие трансфузии плод-мать) Rh0 (D) иммуноглобулин Женщинам с резус-отрицатель- ной кровью одна доза внутри- мышечно в течение 72 часов после выкидыша, амниоцен- теза, акушерского родоразре- шения Rh-положительным ре- бенком или переливания Rh- положительной крови Только для неиммунизированных женщин. Может проявлять эффект и при значительно более позднем введении, поэтому вводится даже по истечении 72 часов после инци- дента. Один флакон содержит 300 мкг антител и способен надеж- но подавлять иммунную реакцию, как установлено методом мазков по Betke-Kleihauer, при гемотрансфу- зии плод-мать до 30 мл
Краснуха Иммуноглобулин (ISG) 20-40 мл при инфицировании Предупреждает заболевание у реци- пиента, но не у плода зараженной матери, поэтому не рекомендуется беременным
Вакцины, иммуноглобулины и другие сложные биологические продукты
ТАБЛИЦА 1-3. (Продолжение)
Показание Препарат Дозирование Комментарии
Укус змеи Лошадиная антитоксическая иммунная сыворотка про- тив коралловой змеи, ло- шадиная поливалентная антитоксическая иммунная сыворотка против ямкого- ловых змей Минимум 3-5 флаконов внутри- венно (предпочтительно) или внутримышечно Доза должна быть достаточной для подавления симптомов интоксика- ции. Предпринимаются также меры против столбняка. Имеется в Wyeth Laboratories ([215] 688-4400) или CDC'
Столбняк Противостолбнячный имму- ноглобулин. (Бычий и ло- шадиный антитоксины не рекомендуются. Они при- меняются в 10-кратной по отношению к противостол- бнячному иммуноглобули- ну дозе.) Профилактика: 250-500 ЕД внутримышечно Лечение: 3000-6000 ЕД внутри- мышечно Вводится в отдельном шприце и в другое место, чем одновременно вводимый анатоксин. Рекомендует- ся только при значительных или заг- рязненных ранениях лицам, кото- рые получили менее двух доз ана- токсина в любое время в прошлом (менее трех доз, если с момента ранения прошло более 24 часов или при иной высокой вероятности за- ражения столбняком)
Вакцинальная болезнь Противовакцинальный имму- ноглобулин Профилактика: 0.3 мл/кг внутри- мышечно. Лечение: 0.6 мл/кг внутримышечно. По необхо- димости можно повторить при лечении и с интервалом в 1 не- делю для профилактики Может помочь в лечении вакциналь- ной болезни глаз, вакцинальной эк- земы, генерализованной вакци- нальной болезни, при вакциналь- ном некрозе и для предупреждения этих осложнений у подверженных вакцинации пациентов с кожными болезнями. Имеется в CDC.'
Ветряная оспа Иммуноглобулин против вет- рянки и опоясывающего лишая или противозостер- ный иммуноглобулин (если его нет, может быть эффек- тивен обычный иммуногло- булин) Вводится от 125 ед. /10 кг (па- циентам с массой тела < 50 кг), до 625 ед. (пациентам с весом > 50 кг) внутримышечно в пре- делах 96 часов после инфици- рования Показан детям до 15 лет с иммуно- депрессией или иммунодефици- том, для которых известно, что они не иммунизированы (по лаборатор- ным тестам, если возможно) или имеют домашний, больничный (2- или 4-местная палата или смежные постели в большой палате) контакт или контакт с заболевшим товари- щем по играм (> 1 часа комнатных игр). Назначают новорожденным, у матерей которых развилась ветря-
Приложение I.
Вакцины, иммуноглобулины и другие сложные биологические продукты
621
линемии); 2) для предупреждения заболевания,
когда время не позволяет провести активную им-
мунизацию (например, после инфицирования);
3) для лечения некоторых болезней, обычно пре-
дупреждаемых иммунизацией (например, столб-
няк); 4) для лечения состояний, при которых актив-
ная иммунизация невозможна или не практикует-
ся (например, укус змеи).
Введение иммуноглобулинов человека иногда
вызывает осложнения. Инъекции могут быть уме-
ренно болезненными, изредка развивается стериль-
ный абсцесс. У лиц в состоянии определенного де-
фицита иммуноглобулинов (дефицита IgA и пр.)
могут развиваться аллергические реакции на имму-
ноглобулины, что ограничивает терапию. Традици-
онные иммуноглобулины содержат агрегаты IgG,
которые при внутривенном введении могут вызвать
тяжелые реакции.
Если же пассивно вводимые антитела получены
из плазмы животных, могут развиться аллергичес-
кие реакции, от анафилаксии до сывороточной бо-
лезни. Высоко очищенные иммуноглобулины, осо-
бенно полученные от грызунов, менее аллергичны.
Во избежание анафилактических реакций предва-
рительно ставят пробы на чувствительность к сы-
воротке животных. Если проба свидетельствует о
гиперчувствительности, лучше отказаться от этого
специфического вида чужеродного белка (напри-
мер, лошадиной сыворотки) и выбрать антитела,
полученные от других животных (например, козы,
кролика) или человека. Если альтернативный пре-
парат недоступен, а введение специфических анти-
тел необходимо, может быть выполнена десенсиби-
лизация. Пробы на гиперчувствительность и про-
токолы десенсибилизации описаны Stites (1994).
Антитела, полученные из сыворотки человека,
не только снимают опасность аллергических реак-
ций, но также имеют намного более длительный
период полувыведения у человека (около 23 дней
для IgG антител), чем полученные из животных
источников (5-7 дней или менее). Следовательно,
для обеспечения терапевтической концентрации на
несколько недель можно ввести значительно мень-
шие дозы антител человека. Поэтому для форми-
рования пассивной защиты желательно применять
человеческие антитела. Имеющиеся средства для
пассивной иммунизации представлены в табл. 1-3.
622
Приложение I.
Юридическая
ответственность
за побочные реакции
Врач обязан информировать пациента об опас-
ности иммунизации и использовать вакцины и ан-
тисыворотки надлежащим образом. Для оценки
риска побочной реакции может потребоваться кож-
ная проба. Некоторые из опасностей, описанных в
Приложении, в настоящее время являются неиз-
бежными, поэтому пациент и общество должны
осознавать риск, связанный с обычно назначаемы-
ми иммуногенами (например, вакцины против по-
лиомиелита или противостолбнячной вакцины).
Чтобы производители придерживались суще-
ствующих стандартов производства биопрепаратов,
они должны нести ответственность по закону за их
недостатки. Однако принятая в современной аме-
риканской судебной системе поддержка громадных
исков от статистически неизбежных жертв практи-
ки здравоохранения вынуждает производителей
ослаблять усилия по развитию и производству ма-
ловыгодных, но медицински ценных терапевтичес-
ких средств, например вакцин. Поскольку приме-
нение и продажа этих продуктов являются предме-
том тщательного надзора и одобряются государ-
ственными структурами, такими как Главный ме-
дицинский совешательный Комитет по иммуниза-
ции и Управление по пищевым и лекарственным
продуктам, “строгую ответственность за продук-
цию” (ответственность без отступлений) нельзя
считать подходящим законодательным стандартом
для применения, когда дело касается редких реак-
ций на биопродукты, которые произведены и назна-
чены в соответствии с руководящими правитель-
ственными инструкциями.
Рекомендуемая
иммунизация для взрослых
перед путешествием
Каждый взрослый, путешествующий или нет,
должен быть иммунизирован противостолбнячным
анатоксином, а также полностью иммунизирован
против полиомиелита и дифтерии. В дополнение к
этому каждый путешественник обязан выполнить
требования по иммунизации государственных ор-
ганов здравоохранения посещаемых стран. Они пе-
речислены в Health Information for International
Travel и имеются в Superintendent of Documents, US
Goverment Printing Office, Washington, DC 20402.
Издание The Medical Letter on Drugs and Therapeutics
также периодически предлагает современные реко-
мендации для путешественников (например, вы-
пуск от 6 апреля 1990 г). Иммунизация, получен-
ная при подготовке к путешествию, должна быть
записана в Международный сертификат иммуни-
зациии. Примечание: иммунизация против оспы не
требуется для путешествия в любую страну.
Избранная литература
Brooks G. F„ Butel J. S., Ornston L. N. Jawetz, Melnick
& Adelberg’s Medical Microbiology, 19th ed.
Appleton & Lange, 1991.
Centers for Disease Control: General recommendations
on immunization. MMWR, 1994; 43:1.
Conte J. E., Barriere S. Manual of Antibiotics and
Infectious Diseases, Lea & Febiger, 1992.
Grossman M., Cohen S. N. Immunization. In: Basic &
Clinical Immunology, 7th ed. Stites D. P., Terr A. E.
(eds). Appleton & Lange, 1991.
Stites D. P., Terr A. E. Parslow T. G. (eds). Basic &
Clinical Immunology, 8th ed. Appleton & Lange,
1994.
Приложение II.
Важнейшие взаимодействия
лекарственных средств
Ф. Д. Ханстен
Механизмы
взаимодействия
лекарственных средств
Одним из факторов, способных изменять реак-
цию организма на лекарственные средства, являет-
ся сопутствующее назначение других препаратов.
Существуют различные механизмы, посредством
которых взаимодействуют лекарства, но большин-
ство из них можно отнести к фармакокинетическим
(абсорбция, распределение, метаболизм, экскре-
ция), фармакодинамическим или к их сочетанию.
Знание механизма взаимодействия вводимых пре-
паратов часто является клинически полезным, так
как может предсказать время действия лекарства и
помочь предотвратить его нежелательные взаимо-
действия. Некоторые важные лекарственные взаи-
модействия развиваются при участии двух или бо-
лее механизмов.
Фармакокинетические механизмы
Всасывание в желудочно-кишечном тракте мо-
жет быть нарушено сопутствующим назначением
других средств, которые, во-первых, адсорбируют
лекарство на своей поверхности, во-вторых, связы-
ваются с препаратом или образуют с ним хелатные
соединения, в-третьих, изменяют pH желудка или,
в-четвертых, изменяют моторику желудочно-ки-
шечного тракта. Необходимо понимать различие
между влиянием на скорость всасывания и влия-
нием на величину всасывания. Угнетение только
скорости абсорбции препарата не столь клиничес-
ки важно, как уменьшение ее величины, которое
приводит к достижению лишь субтерапевтическо-
го уровня препарата в плазме.
Механизмы, посредством которых взаимодей-
ствие лекарственных средств изменяет распреде-
ление препаратов, включают конкуренцию за свя-
зывание с белками плазмы и вытеснение из участ-
ков связывания в тканях. Хотя конкуренция за свя-
зывание с плазменными белками повышает свобод-
ную концентрацию вытесненного препарата в кро-
ви (а значит, и его эффект), это увеличение, как
правило, временное вследствие компенсаторного
повышения распределения препарата. Клиническая
значимость вытеснения препарата из связи с бел-
ками, вероятно, преувеличена; современные данные
указывают на малую вероятность того, что такие
взаимодействия приводят к побочным эффектам.
Вытеснение из тканевых участков связывания мо-
жет способствовать повышению концентрации ле-
карства в крови. Такой механизм объясняет, напри-
мер, возрастание концентрации дигоксина при со-
путствующем лечении хинидином.
Сопутствующая терапия может стимулировать
или ингибировать метаболизм лекарственных ве-
ществ. Барбитураты, карбамазепин, глютетимид,
фенитоин, примидон, рифампин, рифабутин вызы-
вают индукцию (стимуляцию) микросомальной
ферментативной системы печени, метаболизирую-
щей лекарственные средства. Индукция ферментов
не происходит быстро: максимальный эффект раз-
вивается обычно через 7-10 дней. Такое же или бо-
лее длительное время требуется и для ее исчезно-
вения после прекращения приема индуктора фер-
ментов. Угнетение метаболизма в целом происхо-
дит быстрее, чем индукция ферментов, и может на-
624
Приложение II.
чаться, как только будет достигнута достаточная
концентрация ингибитора в печени. Однако, если у
препарата длительный период полувыведения, мо-
жет пройти неделя или более до достижения ново-
го постоянного уровня в плазме. В список лекарств,
которые могут ингибировать микросомальный ме-
таболизм в печени других средств, включены алло-
пуринол, хлорамфеникол, циметидин, ципрофлок-
сацин, кларитромицин, дилтиазем, дисульфирам,
эноксацин, эритромицин, флуконазол, изониазид,
итраконазол, кетоконазол, метронидазол, микона-
зол, омепразол, фенилбутазон, пропоксифен, суль-
фаниламиды и верапамил.
Сопутствующая лекарственная терапия также
может нарушать почечную экскрецию активного
препарата. На почечную экскрецию лекарств, явля-
ющихся слабыми кислотами или слабыми основа-
ниями, могут повлиять другие средства, которые
изменяют pH мочи. Это происходит вследствие из-
менения ионизации препарата, приводящего к
нарушению его жирорастворимости и, следователь-
но, его способности реабсорбироваться обратно в
кровь из почечных канальцев. Для некоторых пре-
паратов важным путем элиминации является актив-
ная секреция в просвет почечных канальцев. Нару-
шение этого процесса при сопутствующей лекар-
ственной терапии изменяет уровень препарата в
плазме и фармакологический ответ на его введение.
Фармакодинамические механизмы
При одновременном введении двух препаратов
со сходными фармакологическими эффектами
обычно наблюдается аддитивный или синергичный
ответ. При этом препараты могут действовать на
один и тот же рецептор или на разные рецепторы.
Напротив, одновременно принимаемые средства с
противоположными фармакологическими эффек-
тами могут снизить ответ на один из них или на оба
этих препарата. Фармакодинамические взаимодей-
ствия лекарственных средств относительно часто
встречаются в клинической практике, но их побоч-
ные эффекты можно минимизировать, если пред-
видеть такое взаимодействие и принять соответ-
ствующие контрмеры.
Сочетанная токсичность
Сочетанное применение двух или более средств,
каждое из которых оказывает токсическое действие
на один и тот же орган, может значительно повы-
сить вероятность его повреждения. Например, од-
новременное назначение двух нефротоксичных пре-
паратов может вызвать повреждение почек, даже
если доза каждого из них в отдельности недостаточ-
на для развития токсического эффекта. Более того,
органотоксичность препарата может быть усилена
другим средством, не оказывающим собственное
токсическое действие на этот орган.
Предсказуемость
лекарственного
взаимодействия
Сведения, приведенные в табл. II-1, использо-
ваны здесь для оценки предсказуемости лекарствен-
ного взаимодействия. Эти оценки помогут опреде-
лить, произойдет или нет взаимодействие, но не
всегда означают, что это взаимодействие вызовет
побочный эффект. Вызовет ли вероятное взаимо-
действие побочный эффект, зависит, во-первых, от
наличия факторов, которые предрасполагают к не-
желательным проявлениям лекарственного взаимо-
действия (заболевания, особенности функциониро-
вания органов, доза препаратов и пр.), и, во-вторых,
понимания со стороны врача необходимости про-
ведения соответствующих наблюдений или приня-
тия предупредительных мер.
Важнейшие взаимодействия лекарственных средств
625
ТАБЛИЦА 11-1. Важнейшие взаимодействия лекарственных средств
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию.
П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию.
НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию.
НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно._____
Препарат Свойства, способствующие Клинически документированные взаимодействия
или группа лекарственному взаимодействию
препаратов
Спирт Хронический алкоголизм приводит к индукции ферментов. Острая алко- гольная интоксикация имеет тен- денцию ингибировать лекарствен- ный метаболизм (независимо от того, является ли данное лицо алко- голиком или нет). Тяжелая алкоголь- ная дисфункция может подавлять способность печени метаболизиро- вать лекарственные препараты. Ди- сульфирамподобная реакция в при- сутствии определенных препаратов. Дополнительное угнетение цент- ральной нервной системы при соче- тании с другими угнетающими ее средствами Ацетаминофен [НУ]: повышенное образование ге- патотоксичных метаболитов ацетаминофена (ухро- нических алкоголиков) Пероральные антикоагулянты [НУ]: повышенное гипопротромбинемическое действие при остром алкогольном отравлении Средства, угнетающие центральную нервную си- стему [ВП]: аддитивное или синергичное угнете- ние центральной нервной системы Инсулин [НУ]: острый прием алкоголя может повы- сить гипогликемический эффект инсулина (особен- но у голодающих больных) Средства, которые могут вызвать дисульфирам- подобную реакцию: Цефалоспорины [НП]: дисульфирамподобные ре- акции отмечены при назначении цефамандола, цефоперазона, цефотетана и моксалактама Хлоралгидрат [НП]: механизм не установлен Дисульфирам [ВП]: ингибирует альдегиддегидро- геназу Метронидазол [НП]: механизм не установлен Производные сульфонилмочевины [НУ]: хлор- пропамид с наибольшей вероятностью будет вы- зывать дисульфирамподобную реакцию; острый прием алкоголя может повысить гипогликемичес- кий эффект (особенно у. голодающих пациентов)
Аллопуринол Ингибирует ферменты печени, мета- болизирующие лекарства Пероральные антикоагулянты [НП]: повышенный гипопротромбинемический эффект Азатиоприн [П]: пониженный уровень обезврежива- ния азатиоприна, ведущий к повышению его токсич- ности Меркаптопурин [П]: пониженный уровень метабо- лизма меркаптопурина, приводящий к повышению его токсичности
Антациды Антациды могут адсорбировать препа- раты в желудочно-кишечном тракте, уменьшая таким образом их всасы- вание. Антациды ускоряют эвакуа- цию из желудка, более быстро пере- Дигоксин [НП]: пониженное всасывание дигоксина в желудочно-кишечном тракте Железо [П]: пониженное всасывание железа в желу- дочно-кишечном тракте при сочетании с некоторы- ми антацидами
626
Приложение II.
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)__________________________________________________________________________
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию.
П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию.
НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию.
НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.___________
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Антациды мещая препараты к участкам всасы- Кетоконазол [П]: пониженное всасывание кетокона-
(продолже- вания в кишечнике. Некоторые анта- зола в желудочно-кишечном тракте вследствие уве-
ние) циды (например, магния гидрооксид + алюминия гидрооксцц) несколько подщелачивают мочу, изменяя тем самым экскрецию препаратов, чув- ствительных к pH мочи личения pH (для всасывания кетоконазола требует- ся кислая среда) Хинолоны [ВП]: пониженное всасывание в желудоч- но-кишечном тракте ципрофлоксацина, норфлокса- цина, зноксацина(и,вероятно, других хинолонов) Салицилаты [П]: повышенный почечный клиренс са- лицилатов вследствие увеличения pH мочи (только при приеме больших доз салицилатов) Натрия полистерен сульфонат [НУ]: связывает ка- тионы антацидов в кишечнике, приводя к метабо- лическому алкалозу Тетрациклины [ВП]: пониженное всасывание тетра- циклинов в желудочно-кишечном тракте
Антихолинер- гические средства См. Антимускариновые средства См. Антимускариновые средства
Пероральные Лабильный метаболизм изменяется Средства, повышающие антикоагулянтный эф-
антикоагу- под влиянием препаратов. В высо- фект:
лянты кой степени связаны с белками плазмы. Антикоагуляционный ответ изменяется средствами, которые нарушают синтез или катаболизм факторов свертывания Амиодарон [П]: снижает уровень метаболизма ан- тикоагулянтов Анаболические стероиды [П]: нарушают распре- деление факторов свертывания? Хлорамфеникол [НУ]: пониженный уровень мета- болизма дикумарола (и, вероятно, варфарина) Циметидин [ВП]: пониженный уровень метаболиз- ма антикоагулянтов Ципрофлоксацин [НУ]: вероятно, ингибирует ме- таболизм антикоагулянтов Клофибрат [П]: механизм не установлен Даназол [НУ]: нарушает синтез факторов сверты- вания? Декстротироксин [П]: повышает катаболизм фак- торов свертывания? Дисульфирам [П]: пониженный уровень метабо- лизма антикоагулянтов Эритромицин [НУ]: вероятно, ингибирует метабо- лизм антикоагулянтов Флуконазол [НУ]: пониженный уровень метабо- лизма варфарина
Важнейшие взаимодействия лекарственных средств
627
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию.
П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию.
НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию.
НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат Свойства, способствующие или группа лекарственному взаимодействию препаратов Клинически документированные взаимодействия
Пероральные (См. выше) антикоагу- лянты (продолже- ние) Метронидазол [П]: пониженный уровень метабо- лизма антикоагулянтов Миконазол [НУ]: механизм не установлен Нестероидные противовоспалительные сред- ства [П]: ингибирование функции тромбоцитов, изъязвление желудка; некоторые средства повы- шают гипопротромбинемический ответ (малове- роятно при применении ибупрофена или напрок- сена) Фенилбутазон [ВП]: ингибирует метаболизм ан- тикоагулянтов Хинидин [НП]: дополнительная гипопротромбине- мия Салицилаты [ВП]: подавление функций тромбоци- тов аспирином, но не другими салицилатами; [П] в больших дозах оказывает гипопротромбинеми- ческое действие Сульфинпиразон [НУ]: механизм не установлен Сульфаниламиды [НУ]: ингибируют метаболизм антикоагулянтов; вытесняют из связи с белками Тиреоидные гормоны [П]: повышают катаболизм факторов свертывания Триметоприм-сульфаметоксазол [П]: ингибиру- ет метаболизм антикоагулянтов; вытесняет из связи с белками См. также Спирт, Аллопуринол Средства, которые могут понижать антикоа- гулянтный эффект: Аминоглютетимид [П]: индукция ферментов Барбитураты [П]: индукция ферментов Карбамазепин [П]: индукция ферментов Холестирамин [П]: уменьшает всасывание анти- коагулянтов Глютетимид [П]: индукция ферментов Нафциллин [НУ]: механизм не установлен Примидон [П]: индукция ферментов Рифампин [ri]: индукция ферментов Влияния антикоагулянтов на другие лекарства: Пероральные гипогликемические средства [П]: дикумарол ингибирует метаболизм толбутамида и хлорпропамида в печени Фенитоин [П]: дикумарол ингибирует метаболизм фенитоина
628
Приложение II.
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат Свойства, способствующие или группа лекарственному взаимодействию препаратов Клинически документированные взаимодействия
Трицикличес- Ингибирование захвата катехолами- кие антидеп- нов постгантионарными адренер- рессанты и гическими нейронами. Антимуска- антидепрес- риновые эффекты могут бытьусиле- санты второ- ны другими антимускариновыми го поколения средствами. Метаболизм изменяет- ся под влиянием препаратов Барбитураты [П]: повышенный уровень метаболиз- ма антидепрессантов Карбамазепин [НУ]: повышенный уровень метабо- лизма антидепрессантов Циметидин [П]: пониженный уровень метаболизма антидепрессантов Клонидин [П]: пониженный уровень антигипертен- зивного действия клонидина Флуоксетин [НУ]: ингибирует метаболизм антидеп- рессантов Гуанадрел [П]: пониженный захват гуанадрела в уча- стках действия Гуанетидин [П]: пониженный захват гуанетидина в участках действия Ингибиторы моноаминоксидазы [НП]: иногда воз- буждение, гипертермия, мания и конвульсии, но многие пациенты переносят данную комбинацию без побочных эффектов Хинидин [НУ]: ингибирует метаболизм антидепрес- сантов Симпатомиметики [П]: повышенный прессорный ответ на норадреналин, адреналин и фенилэфрин (мезатон)
Антигистамин- Чувствительны к ингибированию мета- ные средст- болизма в печени ва, не обла- дающие седативным эффектом (терфен один, астемизол) Эритромицин [НП]: пониженный уровень метабо- лизма антигистаминных средств; возможны сердеч- ные аритмии. Сходные эффекты может вызвать кла- ритромицин Кетоконазол [П]: пониженный уровень метаболиз- ма антигистаминных средств, повышенный уровень в плазме, возможна сердечная аритмия
Антимускари- Понижают уровень моторики желудоч- ковые но-кишечного тракта. Это может по- средства высить биодоступность малораство- римых средств и снизить биодоступ- ность препаратов, разрушаемых в кишечнике. Сочетанное применение более чем одного антимускариново- го средства или сочетание антимус- Комбинированные антимускариновые средства [П]: антимускариновые побочные эффекты (напри- мер, паралитический илеус, задержка мочи, зату- маненное зрение) Леводопа [П]: повышенное разрушение леводопы в кишечнике; пониженный уровень леводопы в плазме
Важнейшие взаимодействия лекарственных средств
629
ТАБЛИЦА 11-1. . (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Антимускари- новые средства (продолже- ние) каринового средства с другим пре- паратом со “скрытым" антимускари- новым действием (особенно антиги- стаминными препаратами ОТС) по- вышает вероятность антимускари- новых побочных эффектов (См. выше)
Барбитураты Индукция микросомальных фермен- тов печени, метаболизирующих ле- карства. Дополнительное угнетение центральной нервной системы при сочетании с другими центральными депрессантами Р-Адреноблокаторы [П]: повышенный уровень ме- таболизма р-адреноблокаторов Блокаторы кальциевых каналов [П]: повышенный уровень метаболизма блокаторов кальциевых кана- лов Средства, угнетающие центральную нервную си- стему [ВП]: дополнительное угнетение централь- ной нервной системы Кортикостероиды [П]: повышенный уровень мета- болизма кортикостероидов Циклоспорин [НУ]: повышенный уровень метабо- лизма циклоспорина Доксициклин [П]: повышенный уровень метаболиз- ма доксициклина Эстрогены [П]: повышенный уровень метаболизма эстрогенов Фенотиазины [П]: повышенный уровень метаболиз- ма фенотиазина Хинидин [П]: повышенный уровень метаболизма хи- нидина Теофиллин [НУ]: повышенный уровень метаболиз- ма теофиллина; снижение эффекта теофиллина Вальпроевая кислота [П]: пониженный уровень ме- таболизма фенобарбитала См. также Пероральные антикоагулянты; трицикли- ческие антидепрессанты
Блокаторы Р-адреноре- цепторов Блокада p-адренорецепторов (осо- бенно неселективными средствами, такими как пропранолол) изменяет ответ на симпатомиметические средства с Р-агонистической актив- ностью (например, адреналин). Р-Адреноблокаторы, которые в боль- Препараты, повышающие эффект fl-блокаторов: Хлорпромазин [П]: пониженный уровень метабо- лизма пропранолола Циметидин [П]: пониженный уровень метаболиз- ма тех p-адреноблокаторов, которые выводятся преимущественно печенью, например пропрано- лола. Меньшее влияние (если оно есть) на те, ко-
630
Приложение II.
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Блокаторы шой степени метаболизируются при торые выводятся почками, например атенолол,
р-адреноре- первом прохождении через печень, надолол
цепторов могут испытывать влияния препара- Фуросемид [П]: пониженный уровень метаболиз-
(продолже- тов, способных изменять этот про- ма пропранолола
ние) цесс. p-Блокаторы могут снижать печеночный кровоток Гидралазин [П]: пониженный уровень метаболиз- ма пропранолола Препараты, снижающие эффект 0-блокаторов: Индукторы ферментов [П]: барбитураты, фенито- ин и рифампин могут усиливать метаболизм p-блокаторов; другие индукторы ферментов мо- гут оказывать сходное действие Нестероидные противовоспалительные сред- ства [П]: индометацин снижает антигипертензив- ный ответ; другие ингибиторы простагландинов, вероятно, также вступают во взаимодействие Влияния 0-блокаторов на другие средства: Клонидин [НУ]: гипертензивная реакция при отме- не клонидина у пациента, принимающего пропра- нолол Инсулин [П]: ингибирование восстановления уров- ня глюкозы при гипогликемии; подавление симп- томов гипогликемии (кроме потливости); повы- шенное кровяное давление во время гипоглике- мии Лидокаин [НУ]: пониженный клиренс введенного внутривенно лидокаина; повышенный уровеньли- докаина в плазме Празозин [П]: усиление гипотензивной реакции на первый прием празозина Симпатомиметики [П]: повышенная прессорная реакция на адреналин (и, возможно, на другие симпатомиметики); этот эффект более вероятен при применении неселективных р-блокаторов
Смолы, Смолы связывают в желудочно-ки- Ацетаминофен [НУ]: пониженное всасывание аце-
связываю- щечном тракте принятые перораль- таминофена в желудочно-кишечном тракте
щие желч- но препараты. Смолы могут связы- Гликозиды наперстянки [НУ]: пониженное всасыва-
ные кислоты вать и лекарства, которые подверга- ются циркуляции в энтеропеченоч- ном круге, даже если последние вво- дятся парентерально ние дигитоксина (а также, возможно, дигоксина) в желудочно-кишечном тракте Метотрексат [НУ]: пониженное всасывание мето- трексата в желудочно-кишечном тракте
Важнейшие взаимодействия лекарственных средств
631
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат Свойства, способствующие или группа лекарственному взаимодействию препаратов Клинически документированные взаимодействия
Смолы, связы- (См. выше) вающие желчные кис- лоты (про- должение) Тиазидные диуретики [П]: пониженное всасывание тиазидов в желудочно-кишечном тракте Тиреоидные гормоны [П]: пониженное всасывание тиреоидных гормонов См. также Пероральные антикоагулянты
Блокаторы Верапамил, дилтиазем и, возможно, кальциевых никардипин (но не нифедипин) инги- каналов бируют ферменты печени, метабо- лизирующие лекарства. Метабо- лизм дилтиазема, нифедипина, ве- рапамила и, возможно, других бло- каторов кальциевых каналов может быть стимулирован Карбамазепин [П]: пониженный уровень метаболиз- ма карбамазепина при действии дилтиазема или ве- рапамила; возможное повышение уровня метабо- лизма блокаторов кальциевых каналов Циметидин [П]: пониженный уровень метаболизма блокаторов кальциевых каналов Циклоспорин [П]: пониженный уровень метаболиз- ма циклоспорина при действии дилтиазема, никар- дипина, верапамила Рифампин [П]: повышенный уровень метаболизма блокаторов кальциевых каналов См. также Барбитураты, теофиллин
Карбамазепин Индукция микросомальных фермен- тов печени, метаболизирующих ле- карства. Чувствителен к ингибиро- ванию метаболизма Циметидин [П]: пониженный уровень метаболизма карбамазепина Кортикостероиды [П]: повышенный уровень мета- болизма кортикостероидов Даназол [П]: пониженный уровень метаболизма кар- бамазепина Дилтиазем [П]: пониженный уровень метаболизма карбамазепина Доксициклин [П]: повышенный уровень метаболиз- ма доксициклина Эритромицин [НУ]: пониженный уровень метабо- лизма карбамазепина Эстрогены [П]: повышенный уровень метаболизма эстрогенов Флуоксетин [НУ]: пониженный уровень метаболиз- ма карбамазепина Галоперидол [П]: повышенный уровень метаболиз- ма галоперидола Изониазид [П]: пониженный уровень метаболизма карбамазепина Пропоксифен [ВП]: пониженный уровень метабо- лизма карбамазепина
632
Приложение!!.
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Карбамазепин (продолже- ние) (См. выше) Теофиллин [НУ]: повышенный уровень метаболиз- ма теофиллина Тролеандомицин [П]: пониженный уровень метабо- лизма карбамазепина Верапамил [П]: пониженный уровень метаболизма карбамазепина См. также Пероральные антикоагулянты, трицикли- ческие антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов
Хлорамфени- кол Ингибирует ферменты печени, мета- болизирующие лекарства Фенитоин: [П] пониженный метаболизм фенитоина Гипогликемические средства — производные сульфанилмочевины [П]: пониженный уровень метаболизма производных сульфанилмочевины См. также Пероральные антикоагулянты
Циметидин Ингибирует микросомальные фер- менты печени, метаболизирующие лекарства (ранитидин и новые Нг-ги- стаминоблокаторы, по-видимому, так не действуют). Может ингибиро- вать почечную канальцевую секре- цию слабых оснований. Уменьшает кровоток в печени, тем самым сни- жая метаболический эффект перво- го прохождения препаратов с высо- ким коэффициентом экстракции. (Тем не менее способность цимети- дина нарушать печеночный кровоток дискутируется) Бензодиазепины: [П] пониженный уровень метабо- лизма алпразолама, хлордиазепоксида, диазепама, галазепама, празепама и хлоразепата, но не окса- зепама, лоразепама или темазепама Кармустин [НУ]: усиление угнетения костного мозга Кетоконазол [НУ]: пониженное всасывание кетоко- назола в желудочно-кишечном тракте вследствие увеличения pH кишечника; можно ожидать, что и другие Н2-гистаминоблокаторы дают подобный эф- фект Лидокаин [П]: пониженный уровень метаболизма лидокаина; увеличение уровня лидокаина в плазме Фенитоин [НУ]: пониженный уровень метаболизма фенитоина; увеличение уровня фенитоина в плазме Прокаинамид [П]: пониженная почечная экскреция прокаинамида; увеличение уровня прокаинамида в плазме. Для ранитидина характерен подобный, но менее выраженный эффект Хинидин [П]: пониженный уровень метаболизма хи- нидина; увеличение уровня хинидина в плазме Теофиллин [П]: пониженный уровень метаболизма теофиллина; увеличение уровня теофиллина в плазме См. также Пероральные антикоагулянты, трицикли- ческие антидепрессанты, p-адреноблокаторы, бло- каторы кальциевых каналов, карбамазепин
Важнейшие взаимодействия лекарственных средств
633
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию.
П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию.
НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию.
НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно._____
Препарат Свойства, способствующие Клинически документированные взаимодействия
или группа лекарственному взаимодействию
препаратов
Циклоспорин Метаболизм может стимулироваться Аминогликозиды [НУ]: возможно усиление нефро-
под влиянием препаратов. Чувстви- токсичности
телен к ингибированию метаболиз- Амфотерицин В [НУ]: возможно усиление нефроток-
ма сичности
Андрогены [НУ]: повышенный уровень циклоспори-
на в плазме
Дилтиазем [НУ]: пониженный уровень метаболизма
циклоспорина; усиление эффекта циклоспорина
Эритромицин [НУ]: пониженный уровень метаболиз-
ма циклоспорина; усиление эффекта циклоспорина
Флуконазол [НУ]: пониженный уровень метаболизма
циклоспорина; усиление эффекта циклоспорина
Кетоконазол [НУ]: повышенный уровень циклоспо-
рина в плазме с развитием нефротоксичности
вследствие ингибирования метаболизма циклоспо-
рина
Ловастатин [НУ]: у пациентов, принимающих оба
препарата, отмечены миопатия и рабдомиолиз
Фенитоин [НУ]: повышенный уровень метаболизма
циклоспорина; ослабление эффекта циклоспорина
Рифампин [П]: повышенный уровень метаболизма
циклоспорина; ослабление эффекта циклоспорина
Верапамил [НУ]: пониженный уровень метаболизма
циклоспорина; усиление эффекта циклоспорина
См. также Барбитураты, блокаторы кальциевых кана-
лов
Гликозиды
наперстянки
Дигоксин чувствителен к угнетению
всасывания в желудочно-кишечном
тракте. Токсичность дигиталиса мо-
жет повышаться при электролитном
дисбалансе, вызванном лекарствен-
ными средствами (например, при
гипокалиемии). Дигитоксин облада-
ет лабильным метаболизмом. По-
чечная экскреция дигитоксина чув-
ствительна к ингибированию
Средства, повышающие эффект наперстянки:
Амиодарон [П]: пониженная экскреция дигоксина
почками ведет к повышению концентрации дигок-
сина в плазме
Дилтиазем [П]: повышенный уровень дигоксина в
плазме (обычно на 20-30 %) из-за пониженного
почечного и внепочечного клиренса
Эритромицин [НП]: повышенное у некоторых па-
циентов всасывание дигоксина в желудочно-ки-
шечном тракте, вероятно, связано с ослаблени-
ем инактивации дигоксина кишечной флорой
Средства, вызывающие дефицит калия [П]: по-
вышенная вероятность дигиталисной интоксика-
ции
634
Приложение II.
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Гликозиды наперстянки (продолже- ние) (См. выше) Хинидин [ВП]: пониженная экскреция дигоксина; вытеснение дигоксина из участков связывания в тканях; может затрагивать и дигитоксин Спиронолактон [НУ]: пониженная почечная экс- креция дигоксина и искажение результатов неко- торых сывороточных проб дигоксина Верапамил [П]: повышенный уровень дигоксина в плазме Средства, снижающие действие наперстянки: Каолин-пектин [П]: пониженное всасывание ди- гоксина в желудочно-кишечном тракте Пеницилламин [НУ]: пониженный уровень дигок- сина в плазме Рифампин [НУ]: повышенный уровень метаболиз- ма дигитоксина и, возможно, дигоксина Сульфасалазин [НУ]: пониженное всасывание ди- гоксина в желудочно-кишечном тракте См. также Антациды; смолы, связывающие желчные кислоты
Дисульфирам Ингибирует микросомальные фер- менты печени, метаболизирующие лекарства. Ингибирует альдегидде- гидрогеназу Бензодиазепины [П]: пониженный уровень метабо- лизма хлордиазепоксида и диазепама, но не лора- зепама и оксазепама Метронидазол [НУ]: у пациентов, получавших такую комбинацию, описаны спутанность сознания и пси- хозы; механизм неизвестен Фенитоин [П]: пониженный уровень метаболизма фенитоина См. также Спирт, пероральные антикоагулянты
Эстрогены Метаболизм может стимулироваться под влиянием препаратов. Энтеро- печеночная циркуляция эстрогенов может быть прервана в результате нарушения кишечной флоры (напри- мер, вызванного антибиотиками) Ампициллин [НП]: прерывание энтеропеченочной циркуляции эстрогенов; возможно снижение эф- фективности пероральных контрацептивов Кортикостероиды [П]: пониженный уровень мета- болизма кортикостероидов, что ведет к усилению их эффекта Диазепам [НУ]: пониженный уровень метаболизма диазепама Гризеофульвин [НУ]: возможно снижение эффек- тивности пероральных контрацептивов
Важнейшие взаимодействия лекарственных средств
635
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию.
П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию.
НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию.
НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.__________
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Эстрогены (продолже- ние) (См. выше) Рифампин [НП]: повышенный уровень метаболизма эстрогенов; возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов См. также Барбитураты, карбамазепин
Железо Связывается с препаратами в желу- дочно-кишечном тракте, снижая их всасывание Метилдопа [НУ]: пониженное всасывание метил- допы Хинолоны [П]: пониженное всасывание ципрофлок- сацина, норфлоксацина и, возможно, других хино- лонов Тетрациклины [П]: пониженное всасывание тетра- циклинов; пониженная эффективность железа См. также Антациды
Леводопа Леводопа разрушается в кишечнике до момента достижения мест всасы- вания. Средства, которые нарушают моторику желудочно-кишечного тракта, могут изменять степень раз- рушения в просвете кишечника. Ан- типаркинсоническое действие лево- допы чувствительно к ингибирова- нию другими препаратами Клонидин [НУ]: снижает антипаркинсонический эф- фект Ингибиторы моноаминоксидазы [П]: гипертони- ческая реакция (карбидопа предупреждает взаимо- действие) Папаверин [НУ]: снижает антипаркинсонический эффект Фенотиазины [П]: снижают антипаркинсонический эффект Фенитоин [НУ]: снижаетантипаркинсонический эф- фект Пиридоксин [П]: снижает антипаркинсонический эф- фект (карбидопа предупреждает взаимодействие) См. также Антимускариновые средства
Литий Почечная экскреция лития чувстви- тельна к изменениям натриевого баланса (снижение содержания на- трия может вызывать задержку ли- тия). Чувствителен к препаратам, повышающим токсическое действие лития на центральную нервную сис- тему Ингибиторы АПФ [НУ]: возможно снижение почеч- ного клиренса лития; усиление эффекта лития Диуретики (особенно тиазиды) [П]: пониженная экскреция лития; фуросемид вызывает этот эффект с меньшей вероятностью, чем тиазидные диуретики Галоперидол [НП]: описаны редкие случаи нейро- токсичности у маниакальных больных, особенно получающих большие дозы одного или обоих пре- паратов Метилдопа [НУ]: повышенная вероятность токсичес- кого действия лития на центральную нервную сис- тему
636
Приложение II.
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат или группе препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Литий (про- должение) (См. выше) Нестероидные противовоспалительные средства [НУ]: сниженная почечная экскреция лития (исклю- чая сулиндак) Теофиллин [П]: повышенная почечная экскреция лития; ослабление эффекта лития
Ингибиторы моноамин- оксидазы Увеличенное депонирование норад- реналина в адренергических оконча- ниях. Вытеснение этих запасов дру- гими средствами может вызвать ос- трую гипертензивную реакцию. Ин- гибиторы МАО обладают собствен- ной гипогликемической активнос- тью Антиадренергические средства [П]: дополнитель- ный гипогликемический эффект Декстрометорфан [НУ]: описаны тяжелые реакции (гипертермия, кома, смерть) Флуоксетин [НУ]: сообщалось о смертельных слу- чаях у пациентов, принимающих это сочетание; не- обходимо дальнейшее изучение Гуанетидин [П]: подавление гипотензивного дей- ствия гуанетидина Наркотические аналгетики [НП]: у некоторых паци- ентов развиваются гипертензия, ригидность, воз- буждение; меперидин взаимодействует с большей вероятностью, чем морфин Фенилэфрин [П]: описаны случаи гипертензии, по- скольку фенилэфрин метаболизируется моноамин- оксидазой Симпатомиметики (непрямого действия) [ВП]: известны случаи гипертензии, вызванные высво- бождением депонированного норадреналина См. также Леводопа
Нестероидные противовос- палительные средства Угнетение синтеза простагландинов может привести к снижению почеч- ной экскреции натрия, нарушению устойчивости к гипертензивным стимулам и снижению почечной экс- креции лития. Большинство НПВС угнетают функцию тромбоцитов, мо- гут повышать вероятность кровоте- чения в результате действия других препаратов, нарушающих гемостаз. Большинство НПВС в высокой сте- пени связываются с белками плаз- мы. Фенилбутазон может снижать уровень микросомального метабо- лизма препаратов в печени (в ряде Ингибиторы АПФ [П]: пониженный антигипертен- зивный ответ Фуросемид [П]: пониженный диуретический, нат- рийуретический и антигипертензивный ответ на фуросемид Гидралазин [НУ]: пониженный антигипертензивный ответ на гидралазин Метотрексат [НУ]: возможно повышение токсичес- кого действия метотрексата (особенно при проти- воопухолевой терапии) Фенитоин [П]: пониженный уровень метаболизма фенитоина в печени Триамтерен [НУ]: понижение почечной функции от- мечено при сочетании триамтерена с индометаци- ном как у здоровых субъектов, так и у больных
Важнейшие взаимодействия лекарственных средств
637
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат или группа препаратоа Саойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Нестероидные противовос- палительные средства (продолже- ние) случвев действует как индуктор фер- ментов). Фенилбутазон может нару- шать почечную экскрецию некото- рых препаратов См. также Пероральные антикоагулянты, р-адрено- блокаторы, литий
Фенитоин Стимулирует микросомальный мета- болизм препаратов в печени. Чув- ствителен к ингибированию метабо- лизма Средства, метаболизм которых стимулируется фенитоином: Кортикостероиды [П]: пониженный уровень кор- тикостероидов в плазме Доксициклин [П]: пониженный уровень доксицик- лина в плазме Метадон [П]: пониженный уровень метадона в плазме; симптомы абстиненции Мексилетин [НУ]: пониженный уровень мексиле- тина в плазме Хинидин [П]: пониженный уровень хинидина в плазме Теофиллин [НУ]: пониженный уровень теофилли- на в плазме Верапамил [НУ]: пониженный уровень верапами- ла в плазме См. также Циклоспорин, эстрогены Средства, угнетающие метаболизм фенитоина: Амиодврон [П]: повышенный уровень фенитоина в плазме; возможно снижение уровня амиодаро- на в плазме Хлорамфеникол [П]: повышенный уровень фени- тоина в плазме Фелбамат [П]: повышенный уровень фенитоина в плазме Флуконазол [П]: повышенный уровень фенитоина в плазме Флуоксетин [П]: повышенный уровень фенитоина в плазме Изониазид [НП]: повышенный уровень фенитои- на в плазме; проблема в первую очередь возни- кает у медленных ацетиляторов изониазида См. также Циметидин, дисульфирам, фенилбу- тазон
638
Приложение II.
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Фенитоин (продолже- ние) (См. выше) Средства, усиливающие метаболизм фенитоина: Рифампин [П]: пониженный уровень фенитоина в плазме
Калийсберега- ющие диуретики (амилорид, спиронолак- тон, три- амтерен) Аддитивный эффект при сочетании с другими средствами, повышающи- ми концентрацию калия в плазме. Могут нарушать почечную экскре- цию не только калия, но и других ве- ществ (например, дигоксина, ионов водорода) Ингибиторы АПФ [НУ]: дополнительный гиперкали- емический эффект Препараты калия [П]: дополнительный гиперкали- емический эффект; проблема возникает прежде всего при нарушениях функции почек См. также Гликозиды наперстянки, нестероидные про- тивовоспалительные средства
Пробенецид Нарушает почечную экскрецию препа- ратов, которые активно секретиру- ются в канальцах, особенно слабых кислот. Подавляет конъюгацию дру- гих средств с глюкуроновой кисло- той Клофибрат [П]: угнетение образования глюкурони- дов клофибриновой кислоты Метотрексат [ГТ]: пониженная почечная экскреция метотрексата; возможна токсическая реакция на метотрексат Пенициллин [П]: пониженная почечная экскреция пенициллина Салицилаты [П]: пониженный урикозурический эф- фект пробенецида (взаимодействие маловероятно при дозах менее 1.5 г салицилатов в сутки)
Хинидин Метаболизм может стимулироваться под влиянием препаратов. Подавля- ет активность цитохрома Р-450 2D6. Почечная экскреция чувствительна к изменению pH мочи Ацетазоламид [П]: пониженная почечная экскреция хинидина, вызванная повышением pH мочи; повы- шенный уровень хинидина в плазме Амиодарон [НУ]: повышенный уровень хинидина в плазме; механизм не установлен Каолин-пектин [НУ]: пониженное всасывание хини- дина в желудочно-кишечном тракте Рифампин [П]: повышенный уровень метаболизма хинидина в печени См. также Пероральные антикоагулянты, трицикли- ческие антидепрессанты, барбитураты, циметидин, гликозиды наперстянки, фенитоин
Хинолоновые антибиотики Чувствительны к угнетению всасыва- ния в желудочно-кишечном тракте. Некоторые хинолоны ингибируют микросомальные ферменты печени Кофеин [П]: ципрофлоксацин, эноксацин, пипедеми- новая кислота и в меньшей степени норфлоксацин ингибируют метаболизм кофеина Сукральфат [ВП]: пониженное всасывание ципроф- локсацина, норфлоксацина и, вероятно, других хи- нолонов в желудочно-кишечном тракте
Важнейшие взаимодействия лекарственныхсредств
639
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение)
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию. П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию. НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию. НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Хинолоновые антибиотики (продолже- ние) (См. выше) Теофиллин [П]: ципрофлоксацин, эноксацин и в меньшей степени норфлоксацин снижают уровень метаболизма теофиллина; ломефлоксацин и оф- локсацин, по-видимому, оказывают незначительное действие См. также Антациды, пероральные антикоагулянты
Рифампин Индукция микросомальных фермен- тов печени, метаболизирующих ле- карства Кортикостероиды [П]: повышенный уровень мета- болизма кортикостероидов в печени; ослабление эффекта кортикостероидов Кетоконазол [НУ]: повышенный уровень метаболиз- ма кетоконазола; ослабление эффекта кетоконазола Мексилетин [НУ]: повышенный уровень метаболиз- ма мексилетина; ослабление эффекта мексилетина Гипогликемические средства — производные сульфанилмочевины [П]: повышенный уровень метаболизма толбутамида в печени и, вероятно, других производных сульфанилмочевины, метабо- лизирующихся в печени (включая хлорпропамид) Теофиллин [П]: повышенный уровень метаболизма теофиллина; ослабление эффекта теофиллина См. также Пероральные антикоагулянты, блокаторы Р-адренорецепторов, блокаторы кальциевых кана- лов, циклоспорин, гликозиды наперстянки, эстро- гены
Салицилаты Нарушают почечную экскрецию пре- паратов, которые активно секрети- руются в канальцах. При использо- вании больших доз салицилатов по- чечная экскреция зависит от pH мочи. Аспирин (но не другие салици- латы) нарушает функцию тромбоци- тов. Большие дозы салицилатов об- ладают собственной гипогликеми- ческой активностью. Салицилаты могут вытеснять препараты из мест связывания с белками плазмы Ингибиторы карбоангидразы [НУ]: повышенная концентрация ацетазоламида в плазме; повышен- ная токсичность салицилатов из-за снижения pH крови Кортикостероиды [П]: повышенная элиминация са- лицилатов; возможно дополнительное токсическое воздействие на слизистую оболочку желудка Гепарин [НУ]: повышенная склонность к кровотече- нию при действии аспирина, но, вероятно, не дру- гих салицилатов Метотрексат [П]: пониженный почечный клиренс метотрексата; повышенная токсичность метотрек- сата Сульфинпиразон [ВП]: пониженный урикозуричес- кий эффект сульфинпиразона (взаимодействие
640
Приложение II.
ТАБЛИЦА 11-1. (Продолжение) _________________________________________________________________________
ВП = Высоко предсказуемое. Взаимодействие происходит практически у всех пациентов, получающих комбинацию.
П = Предсказуемое. Взаимодействие происходит у большинства пациентов, получающих комбинацию.
НП = Непредсказуемое. Взаимодействие происходит только у некоторых пациентов, получающих комбинацию.
НУ = Не установлено. Данных, на которых основывается оценка предсказуемости, недостаточно.___________
Препарат или группа препаратов Свойства, способствующие лекарственному взаимодействию Клинически документированные взаимодействия
Салицилаты (продолже- ние) (См. выше) маловероятно при дозах салицилатов менее чем 1.5 г в сутки) См. также Антациды, пероральные антикоагулянты, пробенецид
Теофиллин Чувствителен к снижению уровня ме- таболизма в печени. Лабильный ме- таболизм Бензодиазепины [НУ]: снижение седативного эф- фекта бензодиазепинов Дилтиазем [П]: пониженный уровень метаболизма
теофиллина; усиление эффекта теофиллина
Кларитромицин [НУ]: пониженный уровень метабо-
лизма теофиллина; усиление эффекта теофиллина
Эритромицин [П]: пониженный уровень метаболиз-
ма теофиллина; усиление эффекта теофиллина
Курение [ВП]: повышенный уровень метаболизма
теофиллина,'’ослабление эффекта теофиллина
Такрин [П]: пониженный уровень метаболизма тео-
филлина; усиление эффекта теофиллина
Тролеандомицин [П]: пониженный уровень метабо-
лизма теофиллина; усиление эффекта теофиллина
Верапамил [П]: пониженный уровень метаболизма
теофиллина; усиление эффекта теофиллина
См. также Барбитураты, карбамазепин, циметидин,
литий, фенитоин, хинолоны, рифампин
Избранная литература
Cluff L. Е., Petrie J. S. Clinical Effects of Interaction
Between Drugs. Exerpta Medica, 1974.
Hansten P. D., Horn J. R. Drug Interactions. Applied
Therapeutics, Lea & Febiger. [Quarterly]
Jankel C. A., Speedie S. M. Detecting drug interactions.
A review of the literature. Ann. Pharmacother.
1990; 24: 982.
Rizack M. A. (ed.). The Medical Letter Handbook of
Adverse Interactions. The Medical Letter, 1993.
Tatro D. S. (ed.). Drug Interaction Facts. Lippincott.
[Quarterly]
Указатель
Большинство препаратов указано под их родовыми названиями. Если
указано торговое название лекарства, ссылка на страницу относит-
ся к имеющимся препаратам. Для более детального ознакомления
следует смотреть ссылку на родовое название.
А
Аббокиназа II: 27,42.
См. также Урокиназа
Абсанс 1:462
Абстинентный синдром 1:572
Абсцесс II: 300,333,380
Авентил 1:458.
См. также Нортриптилин
Авермектины II: 364
Авлоклор II: 392.
См. также Хлорохин
Автономная нервная система
(АНС) 1:101-120
Агонисты 1:15-16; 22
а-Агонисты и глаукома 1:190
Адамантанамины II: 299
Адвил И: 86. См. также Ибупрофен
Аддикция (пристрастие) 1:579
Аддисона болезнь II: 134-135
Аденилат циклаза 1:159
Аденина арабинозид II: 306,338
См. также Видарабин
Аденозин 1:277,278,288,293
Аденозинтрифосфат (АТФ) 1:107
Адреналин 1:166,173-174,389,395
Адренергическая передача, рецепто-
ры 1:106-109,154-160
Адренергические нейроны 1:106-
107,203
Адренергических нейронов блока-
торы 1:202
Адреноблокаторы 1:175-192
Адренокортикотропин (АКТГ) II:
98-99
а-Адренолнтики селективные 1:219
21. Заказ 3252
Адренорецептор блокирующие
средства II: 120-121
Р-Адренорецептор(ы) 1:40,155-156,
158-159,242,253,386-391
Адриамицин II: 437-438.
См. также Доксорубицин
Адруцил II: 300,434,570.
См. также Фторурацил
Азактам II: 251.
См. также Азтреонам
Азалии 11:87,289,585.
См. также Сульфасалазин
Азатадин, препараты 1:343
Азатиоприн II: 76-77,472-473
Азацитидин II: 434,445
Азидотимидин II: 306.
См. также Зидовудин
Азинфос-метил II: 496
Азитромицин II: 278,310-311
Азлин II: 250.
См. также Азлоциллин
Азлоциллин II: 241-243,250
Азмакорт 1:396.
См. также Триамцинолон
Азо-восстановление 1:79
Азокрасители II: 419-420
Азол(ы) II: 293
Азола производные, местные II: 556
Азолид И: 86.
См. также Фенилбутазон
Азота оксид 1:226,394
Азота диоксид И: 492
Азтреонам II: 251,332,339-341
AZTII: 306. См. также Зидовудин
Азулфидин II: 87,585.
См. также Сульфасалазин
Акатизия 1:534
АкваМефитон II: 42.
См. также Фитонадион
Аквахлорал суппретте 1:347.
См. также Хлоралгидрат
Акинетон I: 430.
См. также Бипериден
Аккомодационная эзотропия 1:133
Аккуприл 1:168
Аккутан II: 445,562-564
Акловат II: 565
Аклометазона дипропионат II: 565
Акне II: 554,573-574
Аконитин 1:486
Акромицин VII: 388-389.
См. также Тетрациклин
Аксид 1:344. См. также Низатидин
Актар И: 108.
См. также Адренокортикотропин
Активаза И: 42
Активин II: 160
Активированный уголь II: 523-525
Активная иммунизация II: 608
Актигалл II: 586.
См. также Урсодиол
Актидил 1:344
Актиномицин D II: 436
Албамицин II: 319.
См. также Новобиоцин
Албендазол II: 395-399,416
Алгиновая кислота II: 575
Алев II: 86. См. также Напроксен
Алзапам 1:347.
См. также Лоразепам
Алифатические углеводороды,
галогенизированные II: 493
Алкалоз метаболический 1:302-305
Алкалоиды 1:152,336-345
642
Указатель
Алкалоиды спорыньи 1:336-345
Алкеран II: 423-426.
См. также Мелфалан
Алкилирующие средства II: 423-
430,472
Алкогольдегидрогеназный путь 1:431
Аллерген(ы) 1:381-383
Аллергический контактный дерма-
тит и местные кортикостероиды
11:567
Аллопуринол 1:19,84
Аллопуринол II: 85-86,221,430,626
Аллопуринола рибозид II: 356
Алоэ И: 580
Alopecia areata, местные кортико-
стероиды II: 567
Алпренолол Г. 85,176
Алтае 1:168.
См. также Рамиприл
Алтретамин II: 428
Алупент 1:318.
См. также Метапротеренол
Алурат 1:429
Алфента 1:475.
См. также Алфентанил
Алфентанил 1:462,577
Алферов N И: 306
Альбумин и измерение концентра-
ций лекарств I: 70
Альбутерол 1:389,396
Альдактон 1:247-248.
См. также Спиронолактон
Альдегид (ы), антимикробные
эффекты II: 320-321
Альдомет 1:168.
См. также Метилдопа
Альдостерон 1:213,308
Альдостерон II: 140—141
Альдрин II: 494
Альпразолам 1:412,425,428;
11:542-543
Альпростадил, препараты 1:377
Альтеплаза II: 42
Альтернагель II: 573
Альцгеймера болезнь И: 547
Алюминия гидроксид И: 573
Алюминия сахарозы сульфат II: 576
Амантадин 1:516-517; II: 298-299
Amanita phalloides 1:149; II: 516
Amanita virosa 1:149
Амбеноний 1:131,137
Амбиен 1:348.
См. также Золпидем
Амебиаз II: 371-374,383-388
Амебициды 383-384
Амебная дизентерия II: 384-385
Аменорея II: 101
Аменорея-галакторея, бромокрип-
тин II: 105-106
Аметоптерин II: 87.
См. также Метотрексат
Амидат 1:393.
См. также Этомидат
Амиды 1:79,484
Амикар II: 420
Амикацин 1:56
Амикацин II: 222-223,266,332
Амикин II: 269.
См. также Амикацин
Амилнитрит!: 225,231,240,594-595
Амилин II: 181,202-203
Амилорид 1:308-309,316
Амин(ы) 1:80,141,546
Аминные алкалоиды, структура I:
337
а-Аминобензилпенициллин II: 238
Аминогликозиды II: 261-268
Аминоглютетимид II: 142,444-445
Аминокапроновая кислота И: 27,41
9-Амино-20(5)-камптотецин II:
445-446
Аминокарб И: 496
Аминокислоты 1:407-408
Аминооксидазы 1:79
6-Аминопенициллановая кислота II:
236
Аминоптерин, влияние на плод II:
533
Аминосалицилат натрия II: 281
Аминосалициловая кислота (PAS)
II: 277
5-Аминосалициловая кислота (5-
ASA)II:582
Аминофиллин I: 385
4-Аминохинолин II: 367
8-Аминохинолин II: 367
7-Аминоцефалоспорановая кислота
II: 244
Амиодарон 1:280-282
Амптал 1:429
Амитиозон II: 714
Амитриптилин 1:342,552,555
Амлодипин 1:213,220,240
Аммонийная ртутная мазь USP И:
323
Амобарбитал 1:429
Амодиахин II: 367
Амоксапин 1:545-557
Амоксил II: 250.
См. также Амоксициллин
Амоксициллин II: 241
Амоксициллин/калия клавуланат
II: 250
Амонафид II: 445-446
Ампициллин II: 241,535,634-635
Ампициллин/сульбактам натрия II:
250
Ампролиум II: 361-362
Амринон 1:252-257
Амсакрин II: 444-445
Амфенон В И: 142
Амфетамин 1:161,173,584-587
Амфоджел II: 573
Амфотерицин ВII: 290-291,389
Амциноннд II: 565
Анаболические стероиды II: 172-175
Анавар II: 180.
См. также Оксандролон
Аналгезируюшие средства 1:558;
11:65-67,80-82
Аналгезия 1:558,566,567,540
Анапрокс И: 86-87.
См. также Напроксен, Напроксен
натрия
Анафранил 1:458.
См. также Кломипрамин
Ангиотензин 1:197,213-214,346-
351
Ангиотензиноген 1:347
Ангиотензинпревращающий
фермент (АПФ), ингибиторы I:
214-215
Angiostrongylus cantonensis II: 396-
397,405
Андрогены надпочечников II: 141
Андрол-50 II: 180.
См. также Оксиметолон
Андростендиол II: 158
Андростендион II: 158,172
Андростерон II: 160
Анектин 1:417.
См. также Сукцинилхолнп
Анемия II: 9-24
Анестезия 1:420,468-470,480-482,
483-492
Анестезия аналгетиками, опиоиды I:
391
Анестетики общие 1:381-393
Анизотропии 1:147; II: 584
Указатель
643
Анионная передозировка и петле-
вые диуретики 1:303-305
Анионные ингибиторы II: 118-119
Анистреплаза II: 36,42
Анкобон II: 297.
См. также Флуцитозин
Ансаид И: 88
Ансамицин II: 278
Анспор II: 251
Антабус 1:359.
См. также Дисульфирам
Антагонист(ы) 1:16,22
Антагонисты Н(-рецепторов 1:324-
328
Антагонисты Н2-рецепторов 1:88-
90,328-332
Антазолин 1:326
Антациды И: 573-575
Антиамебные средства II: 363
Антиандрогены II: 177-178
Антиаритмические средства 1:273-
293,504
Антибактериальные средства И:
553-555
Аитиверт 1:272.
См. также Меклизин 1:344
Антивирусная химиотерапия II:
303-306
Антивирусные средства II: 298-306,
558-560
Антигемофилический фактор,
препараты II: 42
Антигенпрезентирующие клетки
(APCs)II:463
Антигипертензивные средства I:
193-221
Антигистаминные средства 1:323-
332
Антидепрессанты 1:544-557;
11:546-547
Антидиабетические средства II: 634-
635
Антидиарейные средства II: 581
Антидоты II: 524-526
Антиингибиторный коагулянтный
комплекс, препараты II: 42
Антикоагулянты II: 27-35
Антилейшманиозные средства,
механизмы действия И: 364
Антилимфоцитарные антитела II:
474
Антилимфоцитарный глобулин
(ALG) 11:474
Антималярийные средства И: 76-
77,366
Антиметаболиты II: 430-434
Антимускариновые средства 1:139-
150
Аитипаразитарная химиотерапия II:
353-364
Антипиретические средства II: 61,
335
Антипротозойные средства II: 366-
393
Антипсихотические средства 1:524-
543
Антиревматические средства II: 61
Антисеборейные средства II: 571
Антисептики II: 320-326
Антистероидные средства И: 439-
433
Антитимоцитарные антитела II: 474
Антитимоцитарный глобулин
(ATG)II:474
Антитиреоидные средства II: 117-127
Антитрипаносомные средства II:
363-343
Антитромбин III II: 27, 42
Антитромботические средства И: 38
Антифасциолярные средства,
механизм действия II: 364
Антифиляриозные средства,
механизм действия II: 364
Антихолинергические средства I:
139-153
Антихолинэстеразные средства II:
524
Антицестодные средства II: 363
Антиэметические средства II: 578
Антиэстрогены II: 168
Антрациклины II: 437
Антуран II: 87.
См. также Сульфинпиразон
Анцеф II: 251.
См. также Цефазолин
Ancylostoma duodenale И: 413-415
Апазон II: 3,63,73
Аполипопротеин (Аро) В-100II: 44
Апраклонидин 1:190
Апресолин 1:168
Апробарбитал 1:429.
См. также Алурат
Апротинин и калликреин-кинино-
вая система 1:354
Арабинофуранозиладенин II: 306.
См. также Видарабин
Арабинофуранозилцитозина
гидрохлорид II: 301,433-434,
472-473.
См. также Цитарабин
Арален II: 392. См. также Хлорохин
Арамин 1:130
Арахидоновая кислота 1:362-368,
377
Ara-A II: 306. См. также Видарабин
Ara-C II: 301,433-434,472-473.
См. также Цитарабин
Аргинин вазопрессин II: 41
Аргирол S.S. 10 % II: 325
Ардуан 1:417.
См. также Пипекуроний
Аредиа II: 669.
См. также Памидронат
Аристокорт И: 145. См. также
Триамцинолон
Аристофан II: 145
Аритмии. См. Сердечные аритмии
Ароматазы ингибиторы II: 442,445,
455
Ароматические углеводороды II:
493-494
Ароматическое гидроксилирование
1:79
Арсин (газ), отравление II: 508
Артан 1:430
Артемизин II: 382-383
Артериальной крови газы II: 517
Артериовенозный концентрацион-
ный градиент и ингаляционная
анестезия 1:472
Артрит II: 61-62,140
Артропан II: 86
Арфонад I: ИЗ, 168.
См. также Триметафан
Асакол II: 585.
См. также Мезаламин
Асендин 1:458.
См. также Амоксапин
Аскаридоз II: 395,398,404,405,
409-410
Ascaris lumbricoides II: 364,396,404,
413
Аспарагиназа II: 444
Аспартат 1:406
Аспергиллез, эмпирическая проти-
вомикробная терапия II: 331
Аспирин II: 37,63-69
Астемизол 1:326,343; II: 628
Астма 1:379-398
644
Указатель
Астокорт 1:3.
См. также Триамцинолон
Атабрин НС1II: 392.
См. также Хинакрин
Атаракс 1:272,348.
См. также Гидроксизин
Атгам II: 486
Атенолол 1:183-185,207
Атетоз 1:509,521
Ативан 1:347,379,393.
См. также Лоразепам
Атовахон II: 390
Атолон II: 145.
См. также Триамцинолон
Атонические судороги 1:462-463
Атракуриум 1:498,503
Атровент 1:113,319.
См. также Ипратропиум
Атромид-S II: 60.
См. также Клофибрат
Атропин 1:139-146
Атропина сульфат и моторика
бронхов I: 391-392
АТФ. См. Аденозинтрифосфат
Аугестин II: 179.
См. также Норэтиндрон
Аугментин II: 250
Ауранофин II: 76-78
Ауротиоглюкоза II: 76-77
Ауротиомалат И: 76-78
Аутоплекс II: 41-42
Ауторецепторы 1:117
Афлатоксины II: 419
Африканский трипаносомоз II:
414-415
Африн 1:174.
См. также Оксиметазолин
Афтат II: 295-296,556-557
Ацебутолол 1:186,207
Ацеои 1:220
Ацетазолампд 1:19,190,301,316,
461; 11:636-637
Ацетальдегида метаболизм 1:432
Ацетаминофен 1:19,56,80;
11:80-82,88,524,535-536
Ацетил-р-метилхолин 1:124
Ацетилирование 1:80,81
Ацетилсалициловая кислота II: 64,
86
Ацетилхолин (АЦХ) 1:36,104-105,
124,408-409,493
Ацетилхолина хлорид 1:124
Ацетилхолинэстераза 1:104,129
Ацетилцистеин II: 534
Ацетогексамид II: 198
Ацетофеназин 1:542
Ацефен, 88.
См. также Ацетаминофен
Ацидифицируклцие вещества II: 317
Ацидоз 1:303,309-310; II: 521,573-
574
Ацикловир II: 301-302,306,339-
341,559-560
Ациклогуанозин II: 306.
См. также Ацикловир
AcinetobacterW-. 244,265
АэроБид 1:396
Аэроспорин И: 269
Б
Babesia II: 388
Бакампициллин II: 241,250
Баклофен 1:506-507
Бактерицидность II: 224
Бактерицидные титры, сыворотка
11:334
Бактоцилл II: 250.
См. также Оксациллин
Бактрим И: 289,393.
См. также Триметоприм-сульфа-
метоксазол
Балантидиаз II: 391
Баллизм 1:520
Балсалазид II: 585
Банкрофта филяриоз II: 404
Бантин I: ИЗ.
См. также Метантелин
Барбитураты 1:415-421,582-584
Барорефлекс, постуральный 1:194-
195
Батрахотоксин и натриевые каналы
1:486
Бацилла Кальметта-Герена (BCG)
11:841
Бацитрацин II: 310,553
Беамин 1:359.
См. также Тиамин
Безафибрат И: 55
Беклометазон дипропионат II: 140
Беклометазон при астме 1:396
Белладонны алкалоиды 1:152
G-белок 1:37-39
Бенадрил 1:272.
См. также Дифенгидрамин
Беназеприл 1:214,220
Бендрофторметиазид 1:307,316
Бенемид II: 87.
См. также Пробенецид
Бензалконий II: 324-325
Бензэстрол II: 150
Бензилбензоат II: 560
Бензилпенициллин II: 238
Бензо[а]пирен и метаболизм
лекарств 1:84
Бензодиазепины 1:413-422,582-
584
Бензокаин 1:485,491
Бензол II: 420,493,567
Бензоморфаны 1:576
Бензофеноны II: 561
Бензтиазид 1:307,316
Бензтропин 1:141,518,522
Бенилин DM 1:476.
См. также Декстрометорфан
Бенилин Сироп II: 589
Бентил 1:112.
См. также Дицикломин
Бентил II: 584.
См. также Дицикломин
Бепридил 1:288
Бетадин И: 325.
См. также Повидон-иодин
Бетазол 1:323
Бетаксолол 1:207
Бета-лактам(ы) II: 225-230,249-
250
Бета-лактамаза II: 249-250,335
Беталин S1:359.
См. также Тиамин
Бетаметазон II: 564
Бетанехол II: 577-578
Бетанидин 1:202
Бетапейс 1:145.
См. также Соталол
Бетасерон II: 486
Бетоптик 1:191.
См. также Бетаксолол
Бефениум II: 364
Бигуаниды II: 199,299
Бизинолат II: 362
Бикарбонат 1:296; II: 524
БиларцилП:416.
См. также Метрифонат
Биливист II: 127
Биодоступность 1:60-62
Биотрансформация 1:73-86
Бипериден 1:518,522
Указатель
645
Бипиридины 1:252-253
Биполярные аффективные рас-
стройства 1:536-537
Бисакодил II: 580
Бисопролол 1:184,191,219
Бнтин И: 416. См. также Битионол
Битионол II: 399
Битолтерол 1:389-390
Бифосфонаты II: 210
Бициллин II: 250
Бленоксан II: 440.
См. также Блеомицин
Блеомицин И: 440
Блокадрен 1:192,219.
См. также Тимолол
p-Блокаторы 1:182-191,207,285
Блокаторы кальциевых каналов I:
212-213,231-237,287-288,393
Болезни движения (укачивание,
кинетозы) 1:146,327
Борная кислота II: 322
Ботулизм, иммунизация И: 617-618
Ботулизма токсин 1:118
Брадикинин и воспаление II: 61-62
Бревиблок 1:145,227.
См. также Эсмолол
Бревитал натрия 1:482
Бреквинар натрия И: 472
Бретилиум 1:279,280,292
Бретилол 1:227.
См. также Бретилиум
Бретин 1:319.
См. также Тербуталин
Бриканил 1:319.
См. также Тербуталин
Брокефрин 1:395
Бромид и эпилепсия 1:461
Бромокриптин 1:515-516;
11:424-425,572-573
Бромокриптина мезилат и гипер-
пролактинемия 1:342
5-Бромурацил II: 300
Бромфен 1:272.
См. также Бромфенирамин
Бромфенирамин 1:326,343; II: 257,
272
Бронхиолярная гладкая мускулату-
ра и гистамин 1:322
Бронходилататоры 1:379-398
Букладин-S Софттабс 1:343
Буклизин, препараты 1:343
Бумекс 1:247.
См. также Буметанид
Буметанид 1:304,316
Бупивакаин 1:491
Бупренекс 1:475.
См. также Бупренорфин
Бупренорфин 1:560,562,577
Бупропион 1:547-548,552
Буримамид!: 88
Бусерелин И: 99-100,176
БуСпар 1:347.
См. также Буспирон
Буспирон 1:335,422-423
Бусульфан II: 424-426
Бутабарбитал, препараты 1:429
Бутазолидин И: 88.
См. также Фенилбутазон
Бутамбен, препараты 1:491
Бутезин Пикрат 1:491
Бутнзол 1:429
Бутирилхолинэстераза и ингибито-
ры холинэстеразы 1:130-131
Бутирофенона производные 1:525-
526
Бутоконазол II: 295
Бутоксамин 1:176,186
Буторфанол 1:562,562,577
Буфадиенолиды 1:246-247
Буформин И: 199-200
BCNU 11:423,426-427.
См. также Кармустин
В
Вазоактивные пептиды 1:346-360
Вазоактивный интестинальный
пептид (VIP) 1:107,358
Вазодилататоры 1:197,208-213,
222-241,255
Вазоксил 1:174.
См. также Метоксамин
Вазопрессин 1:354-355;
II: 102,107-109
Вазотек 1:220,262.
См. также Эналаприл
Вакцины II: 298,534-535,619-620
Вализон II: 145.
См. также Бетаметазон
Валиум 1:428,442,466,508,417.
См. также Диазепам
Вальпин II: 584.
См. также Анизотропии
Ванкомицин II: 224-228,308
Вантин II: 251
Вапорол 1:240.
См. также Амилнитрит
Варфарин II: 32-35,42,534-535,
539-540,543
Васкор 1:240,292.
См. также Бепридил
Векуроний 1:497,498,503,508
Велбан II: 435.
См. также Винбластин
Веллбутрин 1:556.
См. также Бупропион
Венлафаксин 1:556
Вентолин 1:396.
См. также Альбутерол
Верапамил 1:213,220,232-287,240,
287-288,292
Верапамил II: 631-639
Вератридин 1:484
Вератрума алкалоиды 1:198-199
Версед 1:428,482.
См. также Мидазолам
Веснаринон 1:254
Весприн 1:542
Вибрамицин II: 260,393.
См. также Доксициклин
Вивактил 1:556.
См. также Протриптилин
Вигабатрин 1:453-454
Видарабин II: 299-301,306,338
Видекс II: 306
Винбластин II: 435
Винкристин II: 435,472-473
Винстрол И: 180.
См. также Станозолол
Биомицин II: 277-278
Виразол И: 306.
См. также Рибавирин
Вискен 1:192,219.
См. также Пиндолол
Висмута соединения II: 578,585
Вистарил 1:344,429.
См. также Гидроксизин
Витамин DII: 206-207,215-220
Витамин B|2 II: 14-21
Витамин КII: 34,39
Витензин 1:219.
См. также Гуанабенз
Внутренний фактор И: 18
Внутривенные анестетики 1:479-482
Вольтарен И: 87.
См. также Диклофенак
Воспалительные заболевания II:
582-584
Указатель
646
Габапентин 1:454-457,466
Гавискон И: 575
Галазон USP II: 321-322
Галанин 1:107
Галдол 1:446. См. также Галоперидол
Галдол деканоат 1:542
Галламин 1:494,508
Галлия нитрат II: 213
Галлюциногены 1:587-591
Галог11:565
Галогены, антимикробные эффекты
11:321
Галоперидол 1:526,532-533,542
Галоперидол II: 630,634-635
Галопрогин II: 297,557
Галотан 1:482
Галотестин II: 179
Галофантрин II: 366-368
Гаметоциды II: 366
Гамимун Н II: 306
ГАМК. См. Гамма-аминомасляная
кислота
Гамма-аминомасляная кислота
(ГАМК) 1:407-410
Гаммаглобулин II: 298
Ганглиоблокирующие средства I:
150-153,202
Ганглионарный никотиновый
ацетилхолиновый рецептор 1:493
Ганит II: 222-223..
См. также Галлия нитрат
Гантанол II: 289.
См. также Сульфаметоксазол
Гантризин II: 289.
См. также Сульфизоксазол
Ганцикловир II: 302
Гарамицин II: 269.
См. также Гентамицин
Гастринрилизинг-гормон 1:107
Гастрокром 1:319.
См. также Кромолин-натрий
Гексаметилентетрамин II: 429
Гексаметоний 1:151
Гексахлорфен USP II: 324-325
Гексахлорфен, препараты II: 325
Гексахлорциклогексан II: 560
Гексилрезорцинол II: 324
Гексэстрол II: 150
Гелонтин Капселе 1:379.
См. также Метсуксимид
Гельминты II: 353-354,364
Гемихолиний и автономная переда-
ча 1:118
Гемодиализ (ГД) II: 520-521,525-
526
Гемолитическая анемия II: 478-479,
484
Гемонил 1:429,466
Гемостаз II: 26-27
Гемофил М II: 42
Гемфиброзил II: 54
Генерализованные судороги 1:444,
463-464
Генетические заболевания II: 462
Гентамицин И: 260,265-266,554
Генцитабин II: 445-446
Геоциллин II: 250.
См. также Карбенициллин
Гепарин II: 27-31
Гепарин кальций, препараты II: 42
Гепарин натрий, препараты II: 42
Гепатит В И: 298,306,610-611,617-
618
Гепатит А, иммунизация II: 617-618
Гепатит ни А, ни В, иммунизация II:
617-618
Гептахлор II: 494
Гербициды II: 496-498
Гереф II: 108-109
Гериатрическая фармакология II:
542-551
Героин 1:574,581
Герпес II: 301-303,559
Гетероциклические антидепрессан-
ты 1:545,547,550
Гетразан 11:416.
См. также Диэтилкарбамазин
Гибикленс II: 324-325.
См. также Хлоргексидина
глюконат
Гибистат II: 324-325.
См. также Хлоргексидина
глюконат
Гивид II: 306
Гигротон 1:247.
См. также Хлорталидон
Гидрокодон 1:575
Гидрокодон/ацетаминофен, препа-
раты Г. 578
Гидрокортизон II: 128-136,564-
565,584
Гидроксибензилбензимидазол и
РНК-энтеровирусы II: 299-300
15-Гидроксидегидрогеназный путь
1:368
6-Гидроксидофамин и автономная
передача 1:118-119
Гидроксизин II: 578
10-Гидроксикарбазепин, структура
1:450
Гидроксикобаламин II: 14
Гидроксимочевина II: 444-445
Гидроксипрогестерона капроат II:
156-157,179,442
Гидроксистильбамидин II: 294
Гидроксихинолины II: 361-363,384
Гидроксихлорохин II: 76-77,368
Гидроксиэстрон, структура II: 158
Гидролиз 1:79
Гидромокс 1:247
Гидроморфон 1:574
Гидропероксиэйкозатетраеновые
кислоты 1:361
Гидрофильные коллоиды II: 580
Гидрохинон II: 561
Гидрохлортиазид 1:306-307,316;
11:220-221
Гилорел 1:168.
См. также Гуанадрел
Гиосциамин 1:112,958.
См. также Атропин
Гиосцин 1:113.
См. также Скополамин
Гипергликемия II: 181-182
Гиперкалиемия 1:304,309
Гиперкальциемия II: 212-214
Гиперкальциурия идиопатическая
11:220-222
Гиперлипидемия II: 44-60
Гиперлипопротеинемия II: 44
Гипернатриемия и осмотические
диуретики 1:311
Гиперпаратиреоидизм первичный
11:216
Гиперпигментация II: 561
и терапия эстрогенами II: 154—
155
Гиперреактивность 1:48
Гиперстат IV1:168.
См. также Диазоксид
Гипертензия 1:193-221
Гипертермия, злокачественная I:
478,507-508
Гипертиреоидизм II: 96,122-126
Гипертонический криз 1:181
Гипертриглицеридемия II: 47-50
Указатель
647
Гиперурикемия 1:305,307
Гиперфосфатемия И: 215
Гиперхлоремический метаболичес-
кий ацидоз 1:302,309
Гиперхолестеринемия II: 49-51
Гиперчувствительность 1:48
Гиперчувствительность немедлен-
ного типа 1:380
Гипогаммаглобулинемия, иммуни-
зация II: 617-618
Гипогликемические средства И:
194-201,631,639
Гипогликемия II: 193,201,381
Гипогонадизм II: 102,152
Гипокалиемический метаболичес-
кий алкалоз 1:304-305
Гипокальциемия II: 218
Гипоксантин И: 434
Гипомагниемия и петлевые диуре-
тики 1:305
Гипонатриемия и диуретики 1:307
Гипопаратиреоидизм II: 214-216
Гипореактивность 1:48
Гипоталамические гормоны II: 90-
106
Гипоталамус II: 89
Гипотензия и симпатомиметичес-
кие средства 1:169-170
Гипотиреоидизм II: 97,120-122
Гипофиза гормоны II: 90-109
Гипофосфатемия II: 214-216
Гнпрекс И: 317-318.
См. также Метенамина гиппурат
Гирудин II: 31
Гисманал 1:272.
См. также Астемизол
Гистамин 1:318-323
Гнстрелин II: 99-100
Гнтакерол II: 222-223.
См. также Дигидротахистерол
Гитрин 1:145,168.
См. также Теразозин 1:219
Глаукома!: 133-134,171-172,189,
190
Глибурид И: 199
Гликолитические пути II: 360
Гликолитические ферменты II: 360
Гликопирролат 1:141,147,152,958;
11:584
Глиназа ПресТаб II: 202-203.
См. также Глибурид
Глипизид И: 199
Глицентин II: 202-203
Глицерил-1-монооктаноат II: 582
Глицериновые свечи II: 581
Глицин 1:407-408,416
Глутамат 1:407-408
Глюкагон II: 181-182,202-203
Глюкагон кишечника II: 201-202
Глюкоза и отравление II: 514-515
Глюкокортикоиды II: 61-62,80-81,
128-132,136,213-214,470
Глюкотрол II: 202.
См. также Глипизид
Глюкуронидация 1:80
Глютаральдегид, антимикробное
действие И: 321
Глютетимид 1:429; II: 521-522,628
Гозерелин II: 100,176,441
Гоматропин 1:146,152
Гонадорелнн II: 99-101
Гонадотропин(ы) II: 101-102
Гонадотропннрилизинг-гормон II:
99-101
Гормон роста II: 93-94
Гормона роста рилизинг-гормон II:
91-92
Гормональная контрацепция II:
160-162
Госерелин II: 99-100,176,442
Госсипол II: 178
Грамицидин II: 553
Грамотрицательные бактерии,
эмпирическая антимикробная
терапия II: 329-330
Грамположительные бактерии,
эмпирическая антимикробная
терапия II: 331
Гранизетрон, препараты 1:272
Грибами отравление II: 516
Гризеофульвин II: 293-294,557-558
Грипп А II: 298-299,348
Грипп В и рибавирин II: 299-300
Грипп, иммунизация II: 610-611
Гуанабенц 1:200
Гуанадрел 1:202
Гуанетидин 1:202-204
Гуанидин и РНК-энтеровирусы II:
299-300
Гуанозин и тимидинфосфотрансфе-
раза II: 356
Гуанфацин 1:200
Гуматин И: 269,392-393
Гуматроп II: 108-109
Гуморальный иммунитет II: 465
Гуморсол 1:100
д
Дакарбазин II: 428
Дактиномицин II: 438
Далган 1:475.
См. также Дезоцин
Далман 1:347.
См. также Флуразепам
Даназол II: 41,168-169
Данокрин II: 188.
См. также Даназол
Дантриум 1:417.
См. также Дантролен
Дантролен 1:508
Дапсон II: 279
Дараннд 1:247.
См. также Дихлорфенамид
Дараприм II: 393.
См. также Пириметамин
Дарбид 1:112,959.
См. также Изопропамид
Дарикон 1:113; II: 585.
См. также Оксифенцнклимин
Даунорубицин II: 437-439
Двухосновной дигидрат фосфата
кальция, препараты II: 222-223
Деалкилирование, окислительное I:
78
N-деалкилирование 1:78
О-деалкнлирование 1:78
S-деалкилирование 1:78
Дебризохин 1:202
Дегидроподофиллотоксин II: 569
Дегидроэметин II: 383-384
Дегидроэпиандростерон сульфат
(DHEAS) II: 172
Дегидроэрнандростерон (DHEA) II:
128,141,160,172
Дезаминирование 1:78
Дезинфицирующие средства II:
320-326
Дезипрамин 1:85,546,556
Дезирел 1:458.
См. также Тразодон
Дезовен II: 565
Дезоксикортикостерон II: 141
Дезоксикортикостеронаацетат II: 136
Дезоцин 1:576
Декадерм II: 565.
См. также Дексаметазон
Декадрон фосфат II: 145
Декадрон-LA II: 165
648
Указатель
Дека-Дураболин II: 179-180.
См. также Нандролона деканоат
Декарис II: 417.
См. также Левамизол
Декломицин 1:316; II: 258
Декохинат II: 362
Дексаметазон II: 145,564
Декседрин 1:130.
См. также Декстроамфетамин
Дексозин 1:130.
См. также Метамфетамин
Декстроамфетамин 1:583
Декстрометорфан 1:576
Декстротироксин, лекарственные
взаимодействия II: 625
Делалутин II: 178-179.
См. также Гидроксипрогестерона
капроат
Делзим 1:476.
См. также Декстрометорфан
Дельта-D II: 222-223.
См. также Холекальциферол
Демадекс 1:248.
См. также Торсемид
Демерол 1:475.
См. также Меперидин
Демсер 1:145.
См. также Метирозин
Депакен 1:379,446
Депакот 1:379,446
Депен 1:430; 11:87,511.
См. также Пеницилламин
Деполяризующие блокирующие
средства 1:499-501
Деполяризующие средства 1:493
Депо-Медрол II: 145.
См. также Метилпреднизолон
Депо-Эстрадиол ципионат II: 178-
179
Депренил 1:430.
См. также Селегилин
Дерматологические средства II:
552-571
Дерматофитоз II: 294-296,556
Десенситизация 1:16,39-41
Десланозид, препараты 1:262
Десмопрессин ацетат II: 41
Десмопрессин, препараты II: 108-109
Десферал II: 24,511
Десфлуран, структура 1:469
Дети и лекарственная терапия II:
533-538
Диабет сахарный II: 181-182,191-193
Диабинез II: 203
Диазепам 1:428,460-461,505
Диазоксид 1:212
Диамокс 1:247.
См. также Ацетазоламид
ДиапидП: 108-109
Диацетилмоноксим (ДАМ)
Диацетилхолин 1:417.
См. также Сукцииилхолин
Диацинон II: 496-497
Дибензилин 1:145.
См. также Феноксибензамин
Дибензодиазепин 1:526-527,532
Дибензоилметаны II: 561
Дибукаин, препараты 1:491
Дигибайнд 1:262
Дигидроиндолон 1:532
Дигидрокодеин 1:575
Дигидроксифенилаланин, структу-
ра 1:511
Дигидропиридины 1:213
Дигидроптероат II: 354
Дигидрострептомицин II: 263-264
Дигидротахистерол II: 207-208
Дигидротестостерон II: 172
Дигидрофолат, генерация II: 18-19
Дигидрофолатредуктаза II: 15
Дигидроэрготамйн 1:341,345
Дигиталис 1:246-252
Дигитоксин 1:247
Дигоксин 1:247
Дигоксиновая иммунная сыворотка,
препараты 1:262
Дигоксиновые специфические
антитела и отравления II: 524
Дидронел II: 222-223.
См. также Этидронат
Диелдрин II: 494
Диенэстрол II: 150,179
Дизипал 1:430.
См. также Орфенадрин
Дизопирамид 1:278-279
Диклоксациллин II: 238,250
Диклон 1:491
Диклонин, препараты 1:491
Диклофенак II: 71,87
Дикумарол II: 35
Дилантин 1:379.
См. также Фенитоин
Дилоксанида йодохинол II: 374
Дилоксанида фуроат II: 364,385,
392
Дилтиазем 1:213,220
Димелор II: 203.
См. также Ацетогексамид
Димеигидринат 1:326,344
Диметилан II: 496
Диметилтубокурарин 1:417.
См. также Метокурин
Диметилцистеин II: 87,511.
См. также Пеницилламин
Диметоат II: 496
Динапен II: 256.
См. также Диклоксациллин
ДинаСерк 1:168,185.
См. также Исрадипин
Динопростон 1:377
Диоксибензол II: 561
Диоктил натрия сульфосукцинат II:
581
Дипентум II: 585.
См. также Олсалазин
Дипивефрин 1:172
Дипиридамол, препараты II: 42
Диприван 1:393.
См. также Пропофол
Дипрозон II:
Дипролен II: 565
Дирений 1:248.
См. также Триамтерен
Дисалцид II: 87
Дисменорея и эйкозаноиды 1:373
Диссоциативная анестезия 1:481
Дистония 1:509,521
Дисульфирам 1:440-442
Дитропан 1:113.
См. также Оксибутинин
Диукардин 1:247
Диуретики 1:197-198,253-254,
294-317
Диурил 1:247.
См. также Хлортиазид
Дифенгидрамин 1:325-326
Дифеноксилат 1:575; II: 581
Дифеноксин 1:575
Дифиллин, препараты 1:397
Дифлукан II: 297.
См. также Флуконазол
Дифлунизал II: 66
Дихлорацетамиды II: 384
Дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ)
11:494
Дихлорфенамид 1:316
Дицикломин 1:147,152
Диэтиламид лизергиновой кислоты
(ЛСД) 1:337,587-591
Указатель
649
Диэтилкарбамазин II: 364,417
Диэтилкарбамазин цитрат II: 400-
402
Диэтилстильбэстрол (ДЭС) II: ISO-
152, 178-179,442
ДНК-вирусы II: 299-301,419-420
Добутамин 1:167,173,253
Доза
нагрузочная 1:66-67
неэффективная 1:93
поддерживающая 1:65-66
срединная летальная 1:93
Доза-эффект — кривая зависимос-
ти 1:45,47
Дозировка и токсичность II: 435
Доксазозин 1:176
Доксакурий 1:508
Доксепин 1:522,556
Доксиламин 1:326
Доксициклин II: 259,368,381,393,
628-630
Доксорубицин II: 437-438
Доксорубицин-блеомицин-винблас-
тии-дакарбазин (ABVD) II: 452
Докузат II: 581
Долобид II: 87.
См. также Дифлунизал
Долофин 1:475.
См. также Метадон
Допар 1:430. См. также Леводопа
Допастат!: 202.
См. также Дофамин
Дорал 1:428
Дориден 1:348.
См. также Глютетимид
Дофамин 1:166,510,514,525,527
Дофаминергическая система
и антипсихотические средства
1:527-529
Драмамин 1:272.
См. также Дименгидринат
Древесный уголь, активированный
11:223-225
Дрисдол II: 222.
См. также Эргокальциферол
Дромостанолона пропионат II: 173
Дроиабинол II: 578,623
Дулколакс II: 585-586
Дураболин II: 180.
См. также Нандролона феипро-
пионат
Дураквин 1:227,801.
См. также Хинидин
Дуранест 1:402.
См. также Этидокаин
Дурисеф II: 251.
См. также Цефадроксил
Е
Е-Мицин II: 317-318.
См. также Эритромицин
ЕнамицинП: 269.
См. также Гентамицин
Желудочно-пищеводный рефлюкс
11:572,576
Желудочные антисекреторные
средства II: 574-576
Желчные кислоты II: 416
Желчные кислоты, связывающие
смолы II: 54-56
3
Загрязнители воздуха II: 490-493
Зантак 1:344; 11:584.
См. также Ранитидин
Зароксолин 1:316.
См. также Метолазон
Заронтин 1:455-456,466.
См. также Этосуксимид
Застойная сердечная недостаточ-
ность 1:242-263
Зебета!: 191,219.
См. также Бисопролол
Зектран И: 496
Земурон 1:508.
См. также Рокуроний
Зестрил 1:220,262.
См. также Лизиноприл
Зидовудин II: 299,303,306
Зилоприм II: 87-88.
См. также Аллопуринол
Злоупотребление ингалянтами I:
594-595
Зоб II: 121-126
Зовиракс II: 306.
См. также Ацикловир
Зокор II: 60.
См. также Симвастатин
Золадекс II: 108-109,180.
См. также Госерелин
Золота натрий тиомалат, препараты
11:88
Золофт 1:556.
См. также Сертралин
Золпидем 1:423,429
Зоман 1:131
Зосин II: 250.
См. также Пиперациллин
Зофраи 1:342.
См. также Ондансетрон
Зофран II: 585.
См. также Ондансетрон
И
Ибопамин 1:166
Ибупрофен II: 70,87
Ивермектин II: 364,402
IgA II: 465
IgD II: 465
IgE II: 465
IgE-вызываемая лекарственная
аллергия II: 482
IgE-чувствительные клетки, ответ
на аллергены II: 482
IgG II: 465
IgMH:465
Идамицин И: 435-437.
См. также Идарубицин
Идарубицин II: 437
Идиосинкразия лекарственная 1:48
Идроциламид 1:507
Измо 1:240.
См. также Изосорбида мононит-
рат
Изо-Бид 1:240.
См. также Изосорбида динитрат
Изокарбоксазид 1:552,556
Изолан II: 496
Изониазид II: 271-274,629,631,
636-637
Изоникотиновая кислота II: 481
Изопринозин II: 481
Изопропамид 1:147,153
Изопропанол II: 321
Изопротеренол 1:160,174,396
Изоптин 1:220,240,292.
См. также Верапамил
Изопто Гоматропин 1:152.
См. также Гоматропин
650
Указатель
Изопто Карбахол 1:137.'
См. также Карбахол
Изопто Карпин 1:137.
См. также Пилокарпин
Изордил 1:240.
См. также Изосорбида динитрат
Изосорбида динитрат 1:240
Изосорбида мононитрат 1:240
Изофлуран 1:469,482
Изофлурофат 1:137
Изоэтарин 1:389,396
Изупрел 1:174,396.
См. также Изопротеренол
Илозим II: 508
Илозон II: 317-318.
См. также Эритромицин
Илотицин II: 317-318.
См. также Эритромицин
Имидазолиновый рецептор 1:200
Имипенем II: 249-250,332,339
Имипенем/циластатин, препараты
II: 251-252
Имипрамин 1:278,280,546,548-552
Имитрекс 1:345.
См. также Суматриптан
Иммунная инсулиновая резистент-
ность II: 193-195
Иммуноглобулин внутривенный,
препараты II: 306
Иммуноглобулины II: 465
Иммунодепрессивные средства II:
75-77,469-479,584
Иммунодепрессия и глюкокортико-
иды II: 130-131
Иммунокомпетентность, тесты II: 469
Иммунологические реакции II:
481-485
Иммуномодулирующие средства II:
479-481
Иммунофармакология И: 463-486
Имодиум II: 585.
См. также Лоперамид
Импромидин 1:323
Имуран II: 486.
См. также Азатиоприн
Инверсии 1:153,219.
См. также Мекамиламин
Ингаляционные анестетики 1:470-479
Ингибин II: 160
Ингибиторы синтеза ДНК II: 313
Ингибиторы фибринолиза II: 41
Ингибиторы холинэстеразы 1:133-
135
Индапамид 1:306,307,316
Индерал 1:192,219,240,292.
См. также Пропранолол
Индола производные, структура II:
70
Индометацин II: 64,73,87
Индорамин 1:179
ИндоцинП: 87.
См. также Индометацин
Инозиплекс II: 471
Инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ)
1:42-43,122,156,369
Инокор 1:262.
См. также Амринон
Инотропные средства и старение II:
548
Инсектициды II: 494-497
Инсулин II: 181-195
Инсулин ленте II: 187-189
Инсулинома, химиотерапия II: 448
Интал 1:396.
См. также Кромолин-натрий
Интерлейкины II: 21-22,479-481
Интерферон II: 303-305
Интерферон-а, препараты II: 306
Интерферон-P-lb, препараты II: 486
Интрон-А II: 306
Интропин 1:262.
См. также Дофамин
Инфантильные спазмы 1:444
Инфаркт миокарда 1:222-223,259-
261
Ионизация, константы 1:18-19
Иопидин 1:173.
См. также Апраклонидин
Йохимбин 1:176,179
Ипекакуаны сироп II: 521
Иподат II: 119
Иподат натрия, препараты II: 127
Ипратропиум 1:141,153,396
Исмалин сульфат 1:219.
См. также Гуанетидин
Исрадипин 1:220,240
Итраконазол II: 292,297,558
Ифосфамид II: 424
Ишемическая болезнь сердца I:
141-142
й
Йодид II: 110,119,126-127,534
Йодная настойка, препараты II: 325
Йодоксин II: 393.
См. также Йодохинол
Йодо-Ниацин II: 126-127
Йодохинол II: 386
Йопановая кислота II: 119,126-127
К
Кабикиназа II: 42.
См. также Стрептокиназа
Калан 1:168,185,227-228.
См. также Верапамил
Калиевые каналы 1:292,394
Калийсберегающие диуретики I:
307-310
Калликреин(ы) 1:351-352
Калликреин-кининовая система I:
351-354
Кал-Суп II: 222-223
КальдеКорт II: 145,585.
См. также Гидрокортизон
Кальдерол II: 222-223.
См. также Кальцифедиол
Кальциджекс II: 222-223.
См. также Кальцитриол
Кальций динатрия версенат II: 511
Кальцимар II: 222-223.
См. также Кальцитонин лосося
Кальципарин II: 42
Кальцитонин II: 209-210,218-221
Кальцитонин лосося II: 223
Кальцитонин человека, препараты
11:222-223
Кальцитониновый ген-связанный
пептид (CGRP, ко-кальцигенин)
1:107,359
Кальцитриол II: 207-208,222-223
Кальцифедиол II: 217,222-223
Кальциферол II: 222-223.
См. также Эргокальциферол
Кальция ацетат, препараты И: 222-
223
Кальция глюконат II: 222-223
Кальция глюцептат II: 222-223
Кальция карбонат, препараты II:
222-223
Кальция лактат II: 222-223
Кальция цитрат II: 222-223
Камфехлор II: 494
КанамицинП: 261-262,267
Каннабидиол 1:592
Каннабиноиды 1:591-594
Указатель
651
Каннабинол 1:592
Кантаридин II: 569
Кантил 1:113; II: 585.
См. также Мепензолат
КантрексИ: 269.
См. также Канамицин
Канцероген(ы) II: 419-420
Candida albicans II: 419-424,469,
556-557
Каолин II: 581
Каолин/пектин И: 585,632-633,
636-637
КаопектатП: 583.
См. также Каолин/пектин
Капастата сульфат II: 281.
См. также Капреомицин
Капитрол11:571
Капотен 1:168,203.
См. также Каптоприл 1:220
Капреомицин И: 277-278,281
Каптоприл 1:214-216,220,356
Карафат II: 585.
См. также Сукральфат
Карбамазепин 1:449-451,463,466,
540
Карбамазепин II: 628-629
Карбамат, инсектициды II: 496-497
Карбаминовая кислота 1:124
Карбамоил-Р-метилхолин, структу-
ра 1:124
Карбамоилхолин, структура 1:124
Карбанилиды И: 324-325
Карбапенемы II: 249-250
Карбарил II: 496
Карбахол 1:124,157,190
Карбахола хлорид, свойства 1:125
Карбенициллин II: 241-243,250
Карбеноксолон II: 543,577
Карбидопа 1:511,522
Карбидопа/леводопа 1:511,522
Карбимазол II: 117-118
Карбиноксамин 1:326,343
Карбоангидразы ингибиторы I:
299-303
Карбоангидразы ингибиторы II: 554
Карбомицин II: 311
Карбонильное восстановление 1:79
Карбоплатин,дозировка и токсич-
ность II: 430
Карбопрост, препараты I: 377
Карделмицин II: 310
Карден 1:168,185.
См. также Никардипин
Кардизем 1:168,185,228.
См. также Дилтиазем
Кардилат 1:184
Кардиогенный шок 1:170,261
Кардиоквин 1:227.
См. также Хинидин
Кардионатрин 1:355
Кардиотоксичный агент, отравле-
ние, антидоты II: 524
Кардура 1:145,168.
См. также Доксазозин
Кармустин (BCNU) II: 424,426-427
Карпрофен II: 73
Картеолол 1:190-191,207
Картрол 1:145,167.
См. также Картеолол
Карцинома надпочечников II: 447-
448
Каскара II: 580
Касторовое масло II: 566,580
Катапрес 1:168.
См. также Клонидин
Катартикс II: 523
Катехол, структура 1:160
Катехоламины 1:160,166-167
Катехол- О-метилтрансфераза
(КОМТ) 1:516
Катинон 1:585
Катионные поверхностно-активные
средства, антимикробные эффек-
ты II: 325
Кафергот 1:272-273.
См. также Эрготамин
Квазепам 1:428
Квантовая кривая “Доза-эффект” I:
47
Кварзан 1:152
Квелл II: 494,560
Квестран II: 59-60.
См. также Холестирамин
Квинестерол II: 152,179
Кемадрин 1:523.
См. также Проциклидин
КенакортП: 145.
См. также Триамцинолон
Кератолитические средства И: 567-
571
Керлон 1:191,217.
См. также Бетаксолол
Кеталар 1:481-482.
См. также Кетамин
Кетамин 1:481,588
Кетансерин 1:336
Кетоконазол II: 144,176-178,292-
294
Кетопрофен II: 64,71,87
КеторолакП: 64,71,87
Кетотифен II: 483
Кетракс II: 417.
См. также Левамизол
Кефзол II: 251.
См. также Цефазолин
Кефлекс II: 251.
См. также Цефалексин
Кефлин II: 251.
См. также Цефалотин
КефуроксП: 251.
См. также Цефуроксим
Кининогены 1:351-352
Кинины 1:351-353; II: 61
Кислотно-пептическая болезнь II:
573-574
Кислоты II: 322
Китрил 1:345.
См. также Гранизетрон
Кишечника заболевания, воспали-
тельные, применяемые лекарства
11:582-583
Клавулановая кислота II: 239,249
Кладрибин II: 431-433
Кларитин 1:272.
См. также Лоратидин
Кларитромицин И: 278,310-312
Кларка правило II: 398
Клебцил II: 269.
См. также Канамицин
Клемастин, препараты 1:344
Клеоцин И: 317-318.
См. также Клиндамицин
Клеточной стенки — ингибиторы II:
308-310
Клиндамицин II: 312,317-318,555
Клинорил II: 87.
См. также Сулиндак
Клиренс 1:54-59
Клистин 1:272.
См. также Карбиноксамин
Клобазам 1:460-461
Клодерм II: 565
Клозапин 1:526,527,532,542
Клозарил 1:446.
См. также Клозапин
Клоксациллин II: 250
КломидП: 180.
См. также Кломифена цитрат
Кломипрамин 1:552,556
652
Указатель
Кломифена цитрат II: 168
Клоназепам 1:460,542
Клоиидин 1:199,201-202,219;
11:628-634
Клонопин 1:428,466,542.
См. также Клоназепам
Клоразепат 1:428,460
Клоразепат, фармакокинетика 1:416
Клорпактин И: 326
Клотримазол II: 294-296,556
Клотримазол-бетаметазона дипро-
пионата — мазь И: 556
Клофазимии II: 280
Клофибрат II: 55,636-637
Коат II: 42
Когентин 1:430.
См. также Бензтропин
Кодеин 1:576-577
Кодеин/аспирин, препараты 1:578
Кодеин/ацетаминофен, препараты
1:578
Кокаин 1:168,585-587
Кокрофта-Гафта формула И: 544
Колаце II: 585-586.
См. также Докузат
Колестид II: 59-60.
См. также Колестипол
Колестипол II: 55-56
Коли-Мицин М II: 269
Коли-Мицин СII: 269
Колистиметат, препараты II: 270
Колистин, препараты II: 270
Коллоидные соединения висмута II:
576
Колхицин II: 83
Компазин 1:446.
См. также Прохлорперазин
Конвертирующий фермент 1:348
Конин-НТИ: 42
Конкурентные антагонисты 1:28-30
Конотоксин и автономная передача
1:118-119
Контрацептивы II: 160-168,178
Концентрация в крови-время,
кривая 1:62
Конъюгация 1:77-80
Конъюгированные эстрогены И:
178-179
Коргард 1:145,168,185.
См. также Надолол
Кордарон 1:227.
См. также Амиодарон 292
Кордран II: 565
Кортайд II: 145,585.
См. также Гидрокортизон
Кортенема II: 585.
См. также Гидрокортизон
Кортеф II: 145,585.
См. также Гидрокортизон
Кортизол II: 128-135
Кортикостероиды 1:392-393,396
Кортикостероиды, препараты
аэрозольные 1:396
Кортикотропин II: 108-109.
См. также Адренокортикотропин
Корти котропинрелизинг-гормон
(CRH)II:97
Кортон ацетат II: 165
Кортросин II: 108-109.
См. также Косинтропин
Коры надпочечников антагонисты
И: 142-145
Коры надпочечников гормоны II: 129
Косинтропин II: 98-99
Космеген II: 438.
См. также Дактиномицин
Кости минеральный гомеостаз II:
212,221
Котазим II: 580
Котрансмиттеры 1:103,107
Ко-тримоксазол II: 289,392-393.
См. также Триметоприм-сульфа-
метоксазол
Коумадин II: 42.
См. также Варфарин
Кофеин 1:385,584; II: 524,539-540
Крезолы II: 567
Криопреципитат II: 40-41
Кристодигин 1:202.
См. также Дигитоксин
Кровяные шизонтициды II: 366
Кровяные шизонты II: 336
Кромакалин 1:382-385,396
Кромолин 1:382-385,396
Кромолин-натрий II: 482
Кросс-толерантность 1:572
Кротамитон II: 560
Ксанакс 1:428
Ксенобиотики 1:13,73
Ксилен И: 556
Ксилокаин 1:292,492.
См. также Лидокаин
Ксилометазолин 1:167,174; II: 125,
130,963
Кумариновые антикоагулянты II:
30-32
Куприд 1:430,523; 11:511.
См. также Триентин
Купримин 1:430; II: 87-88,511.
См. также Пеницилламин
Кураре 1:493
Кутиват II: 565
Л
Лабеталол 1:176,179,191,207,219
Лазикс 1:316.
См. также Фуросемид
ЛазмизилП: 556
Лактулоза II: 580-581,584
Ламотридджин 1:454
Ланакорт II: 145,585.
См. также Гидрокортизон
Ланзопразол II: 576
Ланоксикапс 1:262.
См. также Дигоксин
Ланоксин 1:262.
См. также Дигоксин
Лариам II: 393.
См. также Мефлохин
Лародопа 1:522.
См. также Леводопа
Леваллорфан, структура 1:561
Левамизол II: 79-81,363-364,404,
417
Леватол!: 192,219.
См. также Пенбутолол
Левобунолол 1:192
Леводопа 1:510-514
Лево-Дроморан 1:577.
См. также Леворфанол
Левоксин II: 127.
См. также Левотироксин
Левометадил ацетат, препараты I:
577
Левонантрадол 1:593
Левопропоксифен 1:576
Леворфанол 1:575,577
Левотироксин II: 115-116,123-124
ЛевотроидП: 127.
См. также Левотироксин
Левофед 1:174.
См. также Норадреналин
Левсинекс 1:153
Лейкеран II: 76-77,424-426.
См. также Хлорамбуцил
Лейкин II: 24.
См. также Сарграмостим
Указатель
653
Лейкотриены (ЛТ) 1:366-367,393-
394
Л ейцин-эн кефалин 1:563
Лейшманиоз II: 288,387-389
Лекарства-основания 1:18-19
Лекарства-кислоты 1:18-19,328-
330
Лекарственные рецепторы 1:22-25,
27-32
Лептоспироз II: 59-60
Лептофос II: 496
ЛесколИ: 534
ЛеупролидП: 99-100,176,443
Леустатин II: 433.
См. также Кладрибин
Лецитин II: 381
Либрий I; 428.
См. также Хлордиазепоксид
Лиганд(ы) 1:36-37
Лидокаин 1:282-289,292,485,492
Лизинвазопрессин, дозировка II:
107
Лизиноприл 1:214
Лизодрен II: 145.
См. также Митотан
ЛикваеминП: 42
Лимфоцитарный иммуноглобулин,
препараты II: 486
Линдан II: 495,559-560
Линестренол, активность II: 157
Линкозамины II: 312
Линкомицин II: 232,312
Линкоции II: 317-318.
См. также Линкомицин
Лиорезал 1:508.
См. также Баклофен
Лиотиронин II: 115-117
Лиогрикс II: 115-117
Липемия II: 49-50
Липидил II: 59-60.
См. также Фенофибрат
Липоксины 1:361-362
Липооксигеназы 1:366,393-394
Липопротеиды высокой плотности
(ЛПВП) 11:44
Липрессин, препараты II: 108
Литий 1:311,536-542; II: 534,539-
540,634-635
Лишай II: 567
Лобелии 1:91
Ловастатин II: 56-60
Ловенокс II: 42.
См. также Эноксапарин
Лодин II: 87. См. также Этодолак
Лодозин 1:430.
См. также Карбидопа
Лозартан 1:280
Лозол 1:247. См. также Индапамид
ЛокортенП: 565
Локсапин 1:434,438,446
Локситан 1:446.
См. также Локсапин
Ломефлоксацин II: 309-310,313,
317-318,341
ЛомотилП: 585.
См. также Дифеноксилат
Ломустин II: 426-429
Лонил-ТП: 572
Лонитен 1:168.
См. также Миноксидил
Лоперамид 1:474; II: 581
ЛопидП: 59-60.
См. также Гемфиброзил
Лопрессор 1:145,168,185.
См. также Метопролол
ЛопроксП: 556
ЛорабидП: 252.
См. также Лоракарбеф
Лоразепам 1:337,347,374,379,393
Лоракарбеф II: 247-248
Лоратидин 1:257,272
Лортаб 1:476
Лотензин 1:168.
См. также Беназеприл
Лотризон II: 556
Лотримин II: 292-297,556.
См. также Клотримазол
Лотузат 1:347
Лудиомил 1:458.
См. также Мапротилин
Лупрон II: 108-109,179.
См. также Леупролид
Люголя раствор П: 127,325
Люминал натрия 1:347,379.
См. также Фенобарбитал
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) II:
101,147
Лютрепалс II: 108
м
Маалокс II: 573-574
Маалокс ТС II: 573-574
Маган II: 87
Магний 1:195,224-225
Магния гидроксид II: 573-574,
585-586
Магния салицилат, препараты II: 87
Магния сульфат II: 523
Магния хлорид, препараты 1:288,
292
Магния цитрат II: 523
Макроглобулинемия, химиотерапия
II: 447-448
Макролиды II: 231-233,310-312
Максаир 1:396
Максаквин II: 318.
См. также Ломефлоксацин
Максимальная эффективность 1:46
Максифлор II: 565
Малаоксон 1:131
Малатион II; 496,560-561
МалбпримП: 393.
См. также Пириметамин/дапсон
Малярия II: 348,354,370-371
Манделамин II: 317-318.
См. также Метенамина манделат
Мандол II: 251.
См. также Цефамандол
Маннитол 1:310-311,316
МАО ингибиторы 1:516,548,555-
556
Мапротилин 1:547-548,552,556
Марезин 1:344.
См. также Циклизин
МаринолП: 585.
См. также Дронабинол
Марихуана 1:591-594
Маркаин 1:492.
См. также Бупивакаин
Марплан 1:556.
См. также Изокарбоксазид
МатуланП: 428.
См. также Прокарбазин
Мафенид, препараты II: 289
Мафенида ацетат II: 284-285
Мебарал 1:429,442
Мебеквин II: 393.
См. также Йодохинол
Мебендазол II: 361-363,404
Мевакор II: 50-60.
См. также Ловастатин
Мегестрол, препараты II: 25
Мегестрола ацетат II: 156-157,442
Медицинская фармакология,
определение!: 12
Медроксипрогестерона ацетат II:
156-157,178-179
654
Указатель
Мезантоин 1:466,
См. также Мефенитоин
Мезаламин II: 583
Мезлин И: 250.
См. также Мезлоциллин
Мезлоциллин II: 241-243,250,339-
341
Мезоридазин 1:533,542
Мекамиламин 1:151
Меклизин 1:326,344
МекломенП: 77
Меклофенамат II: 72
Меклофенамат натрия, препараты
II: 87
Меклофенамовая кислота И: 70
Мексилетин 1:278-279,284,292
Мекситил 1:292.
См. также Мексилетин
МектизанП: 417.
См. также Ивермектин
Меларсена оксид, механизм дей-
ствия II: 364
Меларсопрол II: 389
Мелларил 1:542.
См. также Тиоридазин
МелфаланИ: 423-426
Менотропины II: 101
Мепакрин, препараты II: 393
Мепензолат 1:153; II: 585
Меперидин 1:562,574-575,577
Мепивакаин 1:492
Мепробамат 1:413,429
Мербромин II: 323-324,326
Мерзол II: 326
Меркаптопурин II: 433-434,472
Мертиолат II: 326
Местинон 1:137.
См. также Пиридостигмин
Местные анестетики 1:84,395-402,
414,966
Местранол, структура II: 151
Метадон 1:562,574,577; II: 539-540,
637
Металленэстрил II: 151
Метамуцил II: 585-586
Метамфетамин 1:174,585
Метандрен II: 178.
См. также Метапротеренол
Метанол 1:431,440-441
Метантелин 1:147,153
Метапролол, аффинитет к рецепто-
ру 1:176,192
Метапротеренол 1:389-390,396;
11:524-525
Метараминол 1:174
Метарбитал, препараты 1:429,466
Метахолин, структура 1:124
Метациклин II: 257
Метдилазин, препараты 1:344
Метенамин II: 321
Метенамина гиппурат II: 317
Метенамина манделат II: 317
Метпамид 1:88
Мети-Дерм II: 145.
См. также Преднизолон
Метиклотиазид 1:307,316
Метикортен II: 145.
См. также Преднизолон
Метплбензокват II: 361-362
Метилбензол II: 494
Метилдопа 1:200-201, 219
Метиленгликоль 1:431-441
3,4-Метилендиоксиметамфетамин
(MDMA) 1:589
Метилксантины 1:385-388,396-397
4-Метилпиразол 1:431
Метилпреднизолон II: 133,140,145,
565,585
Метилприлон 1:429
Метилтестостерон II: 172-173,179
Метилтиоурацил II: 534
Метилфенидат 1:167,174
Метилхлороформ II: 493
Метилцеллюлоза II: 585-586
Метилэргоновин 1:345
Метилэтилкетон 1:594
а-Метилтирозин 1:118
1 -Метил-4-фенил-1,2,5,6-тетрагид-
ропиридин (МРТР) 1:519
Метимазол II: 117-118,120-122
Метипранолол 1:191
Метирапон II: 142-145
Метирозин 1:118,179-182,192
Метисазон II: 305
Метисергид 1:342,345
Метициллин, препараты II: 250
Метогекситал, препараты 1:482
Метоклопрамид II: 577-579,585
Метоксален II: 561
Метоксамин 1:167,174
Метоксиклор II: 494-495
Метоксифенамина гидрохлорид II:
589
Метоксифлюран 1:469,471,482
Метоксиэстрон II: 158
Метокурин 1:498,503,508
Метолазон 1:306,316
Метомил II: 496
Метопирон II: 145.
См. также Метирапон
Метопролол 1:183,186,192,207,219
Метотрексат II: 75-77,431,472-473
Метрифонат II: 364,406,417
Метродин II: 108-109.
См. также Урофоллитропин
Метронидазол II: 339-341,371-374,
534,555,625,635
Метскополамин 1:153
Метсуксимид 1:456,466
Метубина йодид 1:507.
См. также Метокурин
Метформин II: 199
Метэргин 1:345
Метэстрол II: 150
Мефенамовая кислота II: 72,87
Мефенитоин 1:448-449
Мефентермин, препараты 1:174
Мефитон II: 42.
См. также Фитонадион
Мефлохин II: 374-377
Мефобарбитал 1:429,466
Мефоксин, 691.
См. также Цефокситин
Мехлорэтамин II: 76-77,424-426
Миакальцин II: 222-223.
См. также Кальцитонин лосося
Мивакрон 1:508.
См. также Мивакурий
Мивакурий 1:496,498,503,508
Мигрень 1:340-342
Мидазолам 1:428,469,482
Мидамор 1:316.
См. также Амилорид
Мидриаз 1:143
Мидриацил 1:153.
См. также Тропикамид
Мизолин 1:467.
См. также Примидон
Мизопростол 1:377; II: 577,585
Мизоридин 11:471-472
Миидил 1:344
Миконазол II: 292-293,297,556,625
Миконазола нитрат II: 582
Микатин II: 297.
См. также Миканазол, Миканазо-
ла нитрат
Микобутин II: 281.
См. также Рифабутин
Микофенолат (RS-61443) 11:472
Указатель
655
Микрокс 1:316.
См. также Метолазон
Микроназа И: 203.
См. также Глибурид
Микронор II: 179.
См. также Норэтинодрон
Миланта-И II: 573
Милбемицины II: 363-364
Милонтин 1:466.
См. также Фенсукцимид
Милринон 1:252,262
Милтаут 1:429.
См. также Мепробамат
Минералокортикоиды II: 133-134,
140-145
Минеральное масло II: 581,585-586
Мини-Гамулин Rh И: 486.
См. также Иммуноглобулин
Минипресс 1:191, 219.
См. также Празозин
Минитран 1:240.
См. также Нитроглицерин
Миноксидил 1:210-211,220
Миноциклин II: 257,259,338
Миноцин II: 259.
См. также Миноциклин
Миоклонические судороги 1:462
Миокризин II: 87
Миостат 1:137. См. также Карбахол
Миохол 1:137.
См. также Ацетилхолин
Мипироцин И: 554
Мипроевая кислота 1:467,541-542
Мителаза 1:137.
См. также Амбеноний
Митоксантрон II: 444-445
Митомицин II: 436,438-439
Митотан II: 142,145,444-445
Митрамицин II: 210,213,222-223
Миграции II: 222-223.
См. также Пликамицин
Митролан II: 585-586
Мицелекс II: 292-297.
См. также Клотримазол
Мобан 1:542. См. также Молиндон
Мобидин II: 87
Модрастан II: 145
Моклобемид 1:548
Моксалактам II: 244,247
Моктанин И: 586.
См. также Моноктаноин
Молиндон 1:526,532-533,542
Мометазона флюорат II: 565
Монистат II: 269-277.
См. также Миконазол
Монобензон И: 561
Моноклат II: 42
Моноктаноин II: 582,586
Моноприл 1:220.
См. также Фозиноприл
Моноцид II: 251.
См. также Цефоницид
Мороицизин 1:278-279,285,292
Морфин 1:559-577
Морфинаны 1:561,575
Мотофен II: 585.
См. также Дифеноксин
Мотрин II: 87.
См. также Ибупрофен
Мофлохин II: 374-377
Мукомист II: 524
Мулеран II: 573.
См. также Бусульфан
Мурамила дипептид II: 481
Муромонаб-СИЗ II: 476
Мускарин Г. 121
Мускариновых рецепторов блокато-
ры 1:139-152,391-392
Мустарген II: 76-77,423-426.
См. также Мехлорэтамин
Мусцимол 1:521
Мыла II: 323
Мышьяк И: 508-509
н
Набуметон II: 64,70,72
Наван 1:542. См. также Тиотиксен
Нагрузочная доза 1:43-44
Надолол 1:183-184,186,192,207,
219,241
Назалкром 1:396.
См. также Кромолин-натрий
Налбуфин 1:560,562,575,578
Налидиксовая кислота II: 313-314,
316-318
Наллпен II: 250.
См. также Нафциллин
Налоксон 1:560,562
Налорфин 1:560,575
Налтрексон 1:560,575,582
Нандролона деканоат II: 174,180
Нандролона фенпропионат II: 174,
180
Напроксен II: 71,87
Напроксен натрия II: 87
Напросин II: 87.
См. также Напроксен
Нардил 1:556. См. также Фенелзин
Наркотиками отравление II: 524-
525
Наркотические аналгетики II: 636-
637
Натамицин II: 297
Натрий-кальций обменник 1:243-
244
Натрия бикарбонат II: 524-525
Натрия вальпроат 1:446,456-459,
463
Натрия нитропруссид 1:211-212
Натрия ораграфин II: 127
Натрия перборат II: 321
Натрия салицилат II: 86-87
Натрия стибоглюконат II: 388
Натрия сульфат II: 523
Натрия тиосалицилат И: 86-87
Натрия фторид II: 222-223
Натрия хлорид II: 321
Натуретин 1:316.
См. также Бендрофторметиазид
Нафазолин 1:174
Нафарелин И: 99-100,109,176-177
Нафлон II: 87.
См. также Фенопрофен
Нафтален II: 566
Нафтилуксусная кислота II: 70
Нафтин II: 296,556
Нафтифин II: 296,556
Нафцил II: 250.
См. также Нафциллин
Нафциллин II: 250,332,339-341,
348-349
Неадренергические, нехолинерги-
ческие нейроны 1:112
Небнин II: 269.
См. также Тобрамицин
Неграм II: 317-318.
См. также Налидиксовая кислота
Недеполяризующие блокаторы I:
494-499,500-502
Недокромил 1:382-385,394-395,396
Незакаин 1:491
Нейролептики 1:524
Нейролептический злокачествен-
ный синдром 1:535
Нейролептаналгезия 1:480
Нейронтин 1:466.
См. также Габапентин
656
Указатель
Нейропептид Y1:359-360
Нейротензин 1:359
Нейтра-Фос II: 222-223.
См. также Фосфат
Нембутал 1:429,466.
См. также Пентобарбитал
Необратимые антагонисты 1:28-30
Нео-Глюкагон II: 222-223
Неомицин II: 56,59-60,267-269,
554
Неосар II: 486.
См. также Циклофосфамид
Нео-Синефрин 1:174.
См. также Оксиметазолин,
Фенилэфрин, Ксилометазолин
Неостигмин 1:119,130-131,137
Нервно-мышечная блокада 1:493-
505
Нернста уравнение 1:266
Нестероидные противовоспалитель-
ные средства (НПВС) II: 61-69,
83-88,625-637
Нетилмицин II: 261-262,269,341
Нетромицин II: 269.
См. также Нетилмицин
Неупоген II: 24.
См. также Филграстим
Нефролитиаз 1:315
Ниацин II: 52-53,60
Низатидин 1:329,344
Низолдипин 1:233-236
НизораП: 145,297.
См. также Кетоконазол
Никардипин 1:213,220,233,236,
240
Никлозамид II: 364,407
Никотин 1:136,584-585
Никотиновый рецептор 1:36,498-
499
Нимодипин 1:233-236,240
Ниморазол 1:387
Нимотоп 1:240.
См. также Нимодипин
Ниридазол 1:364
Нистатин II: 295,557,589
Нитразепам 1:412,416,460
Нитраты 1:224-231,240
Нитрендипин 1:233-236
Нитриты 1:224-231
Нитро-Бид IY1:240.
См. также Нитроглицерин
Нитрогард 1:240.
См. также Нитроглицерин
Нитроглицерин 1:224-231,240
Нитро-Дур 1:240.
См. также Нитроглицерин
Нитрозомочевина II: 427
Нитроимидазолы II: 384,387
Нитрол 1:240.
См. также Нитроглицерин
Нитронг 1:240.
См. также Нитроглицерин
Нитропруссид 1:220
Нитрофуразон II: 325
Нитрофурантоин II: 315-318
Нитрофураны II: 325
Нифедипин 1:213,220,233-236,240
Нифуртимокс II: 355,389-390
Новобиоцин II: 310,319
Новокаин 1:492.
См. также Прокаин
Ноктек 1:429.
См. также Хлоралгидрат
Нолахист 1:344.
См. также Фениндамин
Нолвадекс II: 180.
См. также Тамоксифен
Нолудар 1:429
Норадреналин 1:106-107,118,160,
166,174,177,407,409
Норваск 1:213,220
См. также Амлодипин
Норгестрел II: 156-157,178-179
Норлутат II: 179.
См. также Норэтиндрон
Норлутин II: 179.
См. также Норэтиндрон
Нормодин 1:191,219.
См. также Лабеталол
Нороксин II: 319.
См. также Норфлоксацин
Норпейс 1:292.
См. также Дизопирамид
Норплйнт II: 179
Норпрамин 1:556.
См. также Дезипрамин
Нортриптилин 1:546,548,556
Норфлоксацин II: 309,313-314,319
Норэтиндрон II: 156-157,178-179
Норэтинодрел II: 156-157
Нубаин 1:578. См. также Налбуфин
Нуморфан 1:578.
См. также Оксиморфон
Нуперкаинал 1:491
Нуромакс 1:508.
См. также Доксакурий
О
Объем распределения 1:54
Оврет II: 178-179.
См. также Норгестрел
Ограниченное связывание с белка-
ми и концентрация лекарства 1:69
Озон II: 492
Окисление 1:78
Оксазолидиндионы 1:459-460
Оксазепам 1:412,416,428
Оксамнихин II: 364,408
Оксандролон II: 173,180
Оксантел памоат II: 364,408
Оксапрозин II: 34,71-72
Оксациллин II: 238,250,339-341
Оксибутинин 1:153
Оксикодон 1:560,562,579,581
Оксиконазол II: 295-296,556
Оксилон II: 565
Оксиметазолин 1:174; II: 589
Оксиметолон II: 173,180
Оксиморфон 1:560,562,579
Оксимы 1:149
Оксистат II: 295-296,556
Окситетрациклин II: 255-256
Окситоцин II: 102-109
Оксифенциклимин 1:153
Окскарбазепин 1:450
Оксотреморин 1:125
Окстрифиллин 1:397
Октреотид II: 92-93,109,442
Окупресс 1:191,219.
См. также Картеолол
Окуфен II: 88.
См. также Флубипрофен
Олеандомицин II: 310
Олсалазин II: 583,585
Омепразол II: 583,585
Омнипен II: 250.
См. также Ампициллин
Ондансетрон 1:336,345; И: 578,585
Онковин II: 435,472-473
Опиаты 1:558
Опиоиды 1:558-578
Оптимин 1:343
Оптипранолол 1:191.
См. также Метипранолол
Оральные гипогликемические
средства II: 194-202
Оральные контрацептивы II: 160-
162,178
Указатель
657
Орал 1:542.
См. также Пимозид
Органические нитриты 1:595
Ориназе II: 203.
См. также Толбутамид
Орлаам 1:577
Орнидазол И: 387
Орто-Динэстрол II: 178-179.
См. также Дненэстрол
Орудие II: 87.
См. также Кетопрофен
Орфенадрин 1:518,522
Осмитрол 1:316
См. также Маннитол
Осмотические диуретики 1:310-311
Острый лейкоз II: 450-451
Острый лимфобластный лейкоз
(ALL) II: 450
Отравление золотом, антидот II:
524-525
Отравление холинергическими
средствами 1:148-149
Отравления II: 203,492-498,524-525
Отравления цианидами II: 524-525
Отравления, лечение II: 527
Отривин 1:174.
См. также Ксилометазолин
ОТС-препараты (безрецептурные)
11:587-596
Оубаин 1:247-249
Офлоксацин II: 309,313-314,319
п
Павулон 1:508.
См. также Панкуроний
Паклитаксел II: 437
Паксил 1:556.
См. также Пароксетин
Паксипам 1:428
Палудрин II: 393.
См. также Прогуанил
Памелор 1:556.
См. также Нортриптилин
Памидронат II: 209-210,213,221—
223
Памин 1:153.
См. также Метскополамин
Панадол II: 88.
См. также Ацетаминофен
Панкреаза II: 580
Панкреатин II: 580
Панкуроний 1:495,498,508
Папаверин II: 634-635
Парадион 1:466
Паракват II: 497-498
Паральдегид 1:429
Параметадион 1:466
Параметазон II: 133
Параоксон 1:131
Параплатин II: 429-430
Паратион 1:131
Паратиреоидный гормон II: 204-208
Паргилин 1:205
Парлодел 1:522.
См. также Бромокриптин
Парнат 1:556.
См. также Транилципромин
Пароксетин 1:547,548,552,556
Парциальные агонисты 1:30-32
Патилон II: 585
Пеганон 1:379. См. также Этотоин
Педиатрические дозировки II: 537-
538
Педикулициды II: 592-594
Пектин II: 581
Пеламин 1:344
Пелтатин II: 569-570
Пемолин 1:167
Пенбутолол 1:184,186,192,219
Пенетрекс II: 317-318.
См. также Эноксацин
Пеницилламин 1:522-523; II: 78-79,
87,134-135,502,632-633
Пенициллины II: 224-231,236-243,
250-251,484-485,539-540,636-
637
Пентазоцин 1:576,578
Пентаэритрола тетранитрат 1:231,
240
Пентобарбитал 1:413,429,466
Пентоксифиллин 1:397
Пентостам II: 393
Пентотал 1:482.
См. также Тиопентал
Пентракс II: 571
Пентран 1:482.
См. также Метоксифлюран
Пептидогликан II: 224-231
Пепто-Бисмол II: 585.
См. также Висмута соединения
Перголид 1:516,523
Пергонал II: 108-109.
См. также Менотропины *
Переносчики глюкозы II: 185-186
Периактин 1:344.
См. также Ципрогептадин
Периндоприл 1:220
Период полувыведения 1:59-60
Перитрат 1:240.
См. также Пентаэритрола
тетранитрат
Перкодан 1:578
Перкоцент 1:578
Пермакс 1:516,523
См. также Перголид
Пермапен II: 250
Перметил 1:542.
См. также Флуфеназин
Перметрин II: 561
Пертофран 1:556.
См. также Дезипрамин
Перфеназин 1:526,533,542
Перхлорат II: 117-119
Перхлорэтилен II: 493
Петлевые диуретики 1:237-239,244
Петля Генле 1:232-233
Пефлоксацин II: 313-314
Пикамицин II: 210,213,221-223,
437,439
Пикротоксин II: 364
Пилокарпин 1:131,190
Пимозид 1:526,542
Пиндолол 1:176,183,192
Пипекуроний 1:497,498,503,508
Пиперазин II: 364,409
Пиперацетазин 1:533
Пиперациллин II: 241-243,250,
339-341
Пипрацил II: 250.
См. также Пиперациллин
Пиразинамид II: 275,281
Пирамат II: 496
Пирантела памоат II: 364,413,589
Пирбутерол 1:396
Пирензепин 1:141-142
Пиретрум II: 496-497
Пиридоксин II: 272-273,636-637
Пиридостигмин 1:131,137
Пириламин 1:326,344
Пириметамин II: 232-233,286-287,
367,377,393
Пироксикам II: 64,70,72,88
Пиролан II: 496
Питоцин II: 108-109.
См. также Окситоцин
Питрессин II: 108-109.
См. также Вазопрессин
658
Указатель
Плазма. Связывание лекарств 1:69
Плазмин II: 36
Плаквенил II: 88.
См. также Гидроксихлорохин
Платинол 11:429.
См. также Цисплатин
Плацебо-реакция 1:95
Плацентарный метаболизм
лекарств II: 530-531
Плацидил 1:429.
См. также Этхлорвинол
Плендил 1:220,240.
См. также Фелодипин
Пликамицин II: 210-213,221-223
Повидон-иодин II: 321-322,326
Поддерживающая доза 1:65-66
Подофиксол II: 569
Подофиллотоксин II: 431-432,569
Поламин 1:344
Полиены II: 228
Поликарбофил II: 580-585
Полимиксины II: 228-230,268-270,
554
Политиазид 1:307,316
Полициллин II: 250.
См. также Ампициллин
Полиэтиленгликоль II: 585-586
Понстел II: 87.
См. также Мефенамовая кислота
Понтокаин 1:492.
См. также Тетракаин
Постнагрузка 1:245
Постуральный барорефлекс 1:194-
195
Потенциалы действия 1:268-270,
285-286
Правастатин II: 56,59-60
Правахол II: 59-60.
См. также Правастатин
Празепам 1:425,428
Празиквантел II: 363-364,410-413
Празозин 1:175-176,179,191,219
Праке 1:492
Пралидоксим (РАМ) 1:148-149,153
Прамоксин 1:492
Прегнандиол II: 158-159
Прегнил II: 88.
См. также Хорионический
гонадотропин человека
Преднизолон II: 133,144,566
Преднизон II: 539-540,584
Предсердные аритмии и дигиталис
1:255-258
пароксизмальная тахикардия
и симпатомиметические
средства 1:169-173
Предсердный натрийуретический
пептид (ANP) 1:355-357
Предсердный натрийуретический
фактор (ANF) и трансмембран-
ные ферменты 1:35-37
Прелон II: 144.
См. также Преднизолон
Прелудин 1:174.
См. также Фенметразин
Премарин II: 178-179
Пренальтерол 1:168
Прецеф II: 251.
См. также Цефоранид
Привин 1:174
Прилокаин 1:485,492
Прилосек II: 585.
См. также Омепразол
Примаксин II: 252
Примахин II: 367-369,374-377,393
Примидон 1:452-453,467
Принивил 1:262.
См. также Лизиноприл
Приобретенного иммунодефицита
синдром (СПИД) II: 289,302-
303,468
Приобретенного фактора VIII
ингибиторы II: 478-479
Приодерм. См. Малатион
Присколин 1:191.
См. также Толазолин
Про-Бантин 1:153.
См. также Пропантелин
Пробантин II: 585.
См. также Пропантелин
Пробенецид II: 88,636-637
Пробукол II: 83
Провентил 1:396.
См. также Альбутерол
Провера II: 178-179.
См. также Медроксипрогестеро-
на ацетат
Прогабид 1:507
Прогестерон II: 156-160,167-170,
178-179
Прогестины II: 156-160,167-170,
178-179,442
Прогуанил II: 367,369,377-378
Прозак 1:556.
См. также Флюоксетин
Проинсулин II: 182,190-191
Проказа II: 271,279-281
Прокаин 1:485,492
Прокаинамид 1:277-279,292
Прокарбазин II: 428-429
Прокардиа 1:240.
См. также Нифедипин
Проликсин 1:542.
См. также Флуфеназин
Пролоприм II: 298.
См. также Триметоприм
Промазин 1:542
Прометазин 1:325,344
Промышленные растворители 1:594
Пронестил 1:292.
См. также Прокаинамид
Пронтозил II: 282
Пропантелин 1:141,147,153
Пропафенон 1:277-279,292
Пропиленгликоль II: 321,568
Пропилтиоурацил II: 117-118,121-
124,127,534-535
Проплекс II: 42
Пропоксифен 1:560,562,575,578
Пропоксур II: 496
Пропофол 1:469,480-482
Пропранолол 1:118,176,183-186,
192,206-207,219,240,278-279,
292,342
Пропранолол II: 119-121,123-124
Пропульсид П: 585.
См. также Цизаприд
Проскар II: 180.
См. также Финастерид
ПроСом 1:428
Простагландины 1:361-378
Простафлин II: 250.
См. также Оксациллин
Простациклин 1:364-367
Простигмин 1:137.
См. также Неостигмин
Простин 1:377
Противогрибковые средства II:
290-297,556-588
Противокашлевые средства 1:576
Противоспалительные средства II:
549,564-567
Противоэпилептические средства I:
443-467
Протирелин II: 108-109.
См. также Тиреотропинрили-
зинг-гормон
Протонам 1:153.
См. также Пралидоксим
Указатель
659
Протопин II: 108-109.
См. также Соматрем
Протриптилин 1:546,548,556
Прохлорперазин 1:542; II: 578,585
Проциклидин 1:523
Псевдоэфедрин 1:174
Псилоцибин 1:588-589
Психическая зависимость 1:421,
531,572-571
Псоралены II: 561
Пуринетол II: 433-434,472-473.
См. также Меркаптопурин
Пуромицин II: 305
Р
Радиоактивный йод И: 119,123-
124,163
Развитие человека, критические
периоды II: 532
Раздражающие слабительные II:
580
Рак эндометрия II:, 613-614,845
р-Амииобензойная кислота
(ПАБК) II: 282-283,561
Рамиприл 1:214,220
Ранитидин 1:344
Рапамицин II: 472
Растворители II: 490,492-495
Растительные инсектициды II: 496
Раувольсцин 1:176
Рафоксанид II: 364
Реактиваторы холинэстеразы I:
148-149
Ребенок и лекарственная терапия II:
533-538
Регитии!: 191.Си.тпосеФентоламин
Реглан II: 585.
См. также Метоклопрамид
Резерпин 1:204-205,219,519
Резорцинол II: 323
Резохин II: 392. См. также Хлорохин
Релаксин II: 160
Ремантадин II: 298-299,306
Ремоксиприд 1:526
Ренез 1:316. См. также Политиазид
Ренин 1:213,346-351
Ренин-ангиотензиновая система I:
346-351
Реноквид II: 289.
См. также Сульфацитии
Ресторил 1:428. См. такжеУеллазеагм
Ретин-А II: 562.
См. также Ретиноевая кислота
Ретиноевая кислота II: 445,562
Ретровир II: 303,306.
См. также Зидовудин
Рецепторы 1:22-23.
См. также Лекарственные
рецепторы
а-Рецептор(ы) 1:154-156
Рибавирин II: 300,306
Ридаура II: 87-88.
См. также Ауранофин
Римактан II: 280.
См. также Рифампин
Риопан II: 573
Риспердал 1:542
Риталин-SR 1:174.
См. также Метилфенидат
Ритансерин 1:336
Ритмол 1:292.
См. также Пропафенон
Ритодрин 1:167,172
Рифабутин II: 280
Рифадин И: 280.
См. также Рифампин
Рифампин II: 232-233,274,280,
299-306,628-639
Рициноловая кислота II: 580
Робинул 1:152.
См. также Гликопирролат
Роваза II: 585.
См. также Мезаламин
Рокалтрол II: 222-223.
См. также Кальцитриол
Рокуроний 1:497-498,503,508
Ромазикон 1:428.
См. также Флумазенил
Рондомицин II: 259.
См. также Метациклин
Ротенон II: 496-497
Роферон-А II: 306
Роцефин II: 251-252.
См. также Цефтриаксон
Ртути дихлорид NF II: 323
Ртуть II: 509-511
С
Сальбутамол (альбутерол) 1:389
Салициазосульфапиридин II: 284-
285
Салициланилиды II: 324-325
Салицилаты II: 61-69,86-88,535-
536,543-583,636-639
Салицилизм II: 67-68,568
Салициловая кислота II: 64,321
Салицин II: 84
Салурон 1:316
Сальметерол 1:396
Сальсалат II: 87
Сандостатин II: 108-109.
См. также Октреотид
Сансерт 1:345.
См. также Метисергид
Саралазин 1:213-214
Сарграмостим II: 25
Свинец II: 504-507
Связывание, лекарство-рецептор 1:14
Севофлуран 1:469
Седативно-снотворные средства I:
411-430,582-584
Секальцифедиол II: 207
Секобарбитал 1:413,429
Секонал 1:429.
См. также Секобарбитал
Секондизол II: 387
Сектрал 1:197,219,292.
См. также Ацебутолол
Селдан 1:344.
См. также Терфенадин
Селегилин 1:511,516,523
Селективные ингибиторы обратно-
го захвата серотонина 1:544-556
Селсан II: 571
Семустин II: 294,296-299
Сенильная церебральная недоста-
точность и алкалоиды спорыньи I:
343
Сенна II: 580,586
Сенокот II: 586. См. также Сенна
Сенсоркаин 1:492.
См. также Бупивакаин
Септизол II: 326
Септра II: 289.
См. также Триметоприм-сульфа-
метоксазол
Сера II: 560
Сераке 1:428. См. также Оксазепам
Сердечная мышца и блокаторы
кальциевых каналов 1:232
Сердечно-сосудистые заболевания
и оральные контрацептивы II: 166
Сердечно-сосудистые средства и
старение И: 548
Сердечные аритмии 1:188,264
660
Указатель
Сердечные гликозиды 1:242-263
Сердца остановка и симпатомиме-
тические средства 1:128
Сердце
блокада и симпатомиметические
средства 1:128
замена клапана
и антипсихотические средства I:
440
и гистамин 1:253
и литий 1:445
и метопролол 1:183
и острое потребление алкоголя
1:352
и сердечные гликозиды 1:192-195
и симпатомиметики 1:122
и холиномиметики 1:99
недостаточность.
См. также Застойная сердечная
недостаточность
однонаправленный блок и
re-entry 1:212
острая, лечение 1:200-202
хроническая, лечение 1:199-200
частота 1:191
Серебро II: 284-285,289,323-326
Серентил 1:542.
См. также Мезоридазин
Серотонин 1:332-336,406,409-410
Серофен II: 180.
См. также Кломифена цитрат
Серпазил 1:219, См. также Резерпин
Сертралин 1:547-548,552,556
Серутан II: 585-586
Серы диоксид II: 491
Сильваден II: 289.
См. также Сульфадиазин
Симвастатин II: 56,60
Симетикон II: 573
Симметрел 1:522.
См. также Амантадин
Симпатомиметики 1:154-174,388-391
Симпатомиметические средства,
анафилаксия 1:171
Синарел II: 108-109.
См. также Нафарелин
Синдром отмены, вызванный
антагонистом опиатов 1:572
Синекван 1:556.
См. также Доксепин
Синемет 1:430.
См. также Карбидопа/леводопа I:
522
Синтопинон II: 108-109.
См. также Окситоцин
Синтроид II: 126-127.
См. также Левотироксин
Сисомицин II: 261
Ситналар II: 565
Скабен II: 559-560.
См. также Линдан
Скополамин 1:140-146,153
Слабительные при обеззаражива-
нии II: 523
Слабительные средства II: 580-581,
585-586
Слабительные, увеличивающие
объем стула II: 580-581
Сложные парциальные судороги I:
461-462
Сло-Фнллин 1:397.
См. также Теофиллин
Смола, связанная с гемфиброзил/
желчной кислотой II: 58
Снотворные 1:333.
См. также Седативно-снотвор-
ные средства 1:411 -430
Сократимость сердца, контроль I:
242-244
Соли золота II: 76-78
Соматостатин II: 92-93
Соматрем II: 93,96
Сорбитол II: 523
Сорбитрат 1:240.
См. также Изосорбида динитрат
Соталол 1:192,278-279,292
Спазмолитики 1:493,505-508
Спарин 1:542. См. также Промазин
Спектазол II: 295-296,556
Спектиномицин II: 268-269
Спирамицин II: 310-311
Спиронолактон 1:307-308,316
Спирты 1:350-359.
См. также Этанол 1:431-442
Споронакс II: 297.
См. также Итраконазол
Споронтиццдные средства II: 368
Средняя летальная доза 1:93
Средняя токсическая доза 1:46
Средняя эффективная доза 1:46
Ставудин II: 304
Стадол 1:577.
См. также Буторфанол
Станозолол И: 173-174,180
Стелазин 1:542.
См. также Трифлуоперазин
Стенокардия (грудная жаба) 1:222
Стенокардия напряжения 1:237-
240
Стереоизомеризм 1:14
Стероидные нервно-мышечные
блокаторы 1:497,498,503
Стибоглюконат И: 393
Стрептаза II: 42.
См. также Стрептокиназа
Стрептокиназа И: 24-25,36,42
Стрептомицин II: 261-270
CNP, структура 1:356
Сублимаз 1:577.
См. также Фентанил
Субстанция Р1:107,358-359
Судафед II: 589
Судороги 1:420,444-466,505
Сукральфат II: 576,585,639
Сукцинилхолин 1:495,498,503,508
Сулиндак II: 64,72,87-88
Сулисобензон II: 561
Сульбактам II: 249
Сульконазол II: 295-296,556
Сульфадиазин II: 283-285,288-289
Сульфадоксин II: 284-285,288-289
Сульфаметоксазол II: 248-285,288-
289,332,338-341
Сульфаметиозол И: 284-285,288-
289
Сульфамилон II: 288-289.
См. также Мафенид
Сульфаниламид 1:301; II: 282-285
Сульфапиридин II: 288-289
Сульфасалазин II: 79,87-88,288-
289,585,632-633
Сульфацитин II: 283-285,288-289
Сульфизоксазол II: 282-284,289
Сульфинпиразон II: 87-88,625,639
Сульфонилмочевина II: 195-199
Сульфоны II: 280,354,379
Суматриптан 1:335,345
Супразин 1:542.
См. также Трифлуоперазин
Сурамин II: 389-390,414,445-446
Суритал 1:482
Сурмонтил 1:556.
См. также Тримипрамин
Сурьмы соединения II: 399
Суфента 1:578.
См. также Суфентанил
Суфентанил 1:562,578
Указатель
661
т
Тагамет 1:344; II: 584.
См. также Циметидин
Тазидим II: 250.
См. также Цефтазидим
Такарил 1:344
Такрин II: 547
Таксол II: 424.
См. также Паклитаксел
Талбутал 1:429
Талвин 1:578.
См. также Пентазоцин
Талидомид П: 530-531,534-535
Тамбокор 1:292.
См. также Флекаинид
Тамоксифен II: 167-168,441
Тарактан 1:542
Тегопен II: 250.
См. также Клоксациллин
Тегретол 1:466,542.
См. также Карбамазепин
Телдрин 1:344.
См. также Хлорфенирамин
Телепак II: 125-127
Темазепам 1:416,429
Темарил 1:344
Темоват II: 565
Тенекс 1:219. См. также Гуанфацин
Тензилон 1:137
Тенормин 1:191,219,240.
См. также Атенолол
Теобромин 1:385,397
Тео-Дур 1:319.
См. также Теофиллин
Теофиллин 1:385,397; II: 483,535-
536,539-540,543,628-640
Теразозин 1:176,179,191
Терапевтический индекс 1:47
Тербуталин 1:172,389,396
Терконазол II: 295-297
Террамицин II: 260.
См. также Окситетрациклин
Терфенадин II: 558
Теслак II: 180
Тестекс II: 180.
См. также Тестостерон
Тестолактон II: 180
Тестостерон II: 160-162,172-175
Тетрагидрозолин 1:174
Тетрагидроканнабинол 1:592
Тетракаин 1:485,492
Тетрациклин II: 229,255-257,555
Тетраэтиламмоний 1:151
Тетраэтилтиурам 1:442.
См. также Дисульфирам
Тетродотоксин 1:118,486
Тиабендазол II: 415
Тиазидные диуретики 1:305-307
Тиамилал 1:482
Тиамин Г. 442
Тигазон II: 445,463
Тизин 1:174
Тикар II: 250.
См. также Тикарциллин
Тикарциллин II: 238,241-243,250
Тиклид II: 42.
См. также Тиклопидин
Тиклопидин II: 42
Тиленол II: 87-88.
См. также Ацетаминофен
Тиментин II: 250-251
Тимозин И: 479
Тимол II: 323
Тимолол 1:183-184,186,190,192
Тимопентин II: 479
Тинактин II: 195-236,556-557
Тиндал 1:542
Тинидазол II: 387
Тиоамиды II: 117
Тиоконазол II: 297
Тиопентал 1:479,482
Тиоридазин 1:526,528,539,542
Тиосемикарбазоны II: 305
Тиотиксен 1:526,528,539,542
Тиоцианат II: 117-119
Тирамин 1:118,168-169
Тирар II: 126-127
Тиреоидные гормоны II: 110-117,
120-127
Тиреотропинрилизинг-гормон И:
95-96
Тирозинкиназы 1:35-36
Тироксин II: 127
Тиролар II: 127.
См. также Лиотрикс
Тканевые шизоитициды II: 366
Тобрамицин II: 261-262,265,269,
334,338-341
Токаинид 1:278-279,284,292
Токсафены II: 494-495
Толазамид II: 197-198
Толазолин 1:175-176,191
Толбутамид II: 196-198,203,539-
540
Толектин II: 87-88.
См. также Толметин
Толерантность 1:48,579
Толиназа II: 203.
См. также Толазамид
Толметик II: 72
Толметин II: 64,70,87-88
Толнафтат II: 296,556-557
Толуол II: 494-495,567
Тонокард 1:292. См. также Токаинид
Торадол II: 87. См. также Кеторолак
Торазин 1:541.
См. также Хлорпромазин
Торналат 1:396.
См. также Битолтерол
Торсемид 1:304,317
Тофранил 1:556.
См. также Имипрамин
Тразодон 1:547-548,552,556
Тракриум 1:507.
См. также Атракуриум
Трал 1:152
Трандат 1:191,219.
См. также Лабеталол
Транилципромин 1:548,552,556
Транксен 1:428,466.
См. также Клоразепат
Тремор интенционный 1:520
Триазолам 1:412,416
Триамтерен 1:308-309,317
Триамцинолон II: 133-134,140,145,
156
Тридесилон II: 565
Тридил 1:240.
См. также Нитроглицерин
Тридион 1:467.
См. также Триметадион
Триентин 1:523; II: 503,511
Трийодтиронин II: 112-117
Трикальция фосфат II: 223
Трилафон 1:542.
См. также Перфеназин
Тримепразин 1:344
Триметадион 1:459,467
Триметафан 1:151,202
Триметоприм II: 232-233,282-284,
367-368
Триметоприм-сульфаметоксазол
II: 287-289,392-393,627-629
Тримипрамин 1:552,556
Тримплекс II: 289.
См. также Триметоприм
Триостат II: 127
662
Указатель
Трифлуоперазин 1:526,542
Трифлупромазин 1:542
Трифторидин II: 299-301
Трихлорметиазид 1:317
Трихлорэтанол 1:413
Трихлорэтилен II: 493
Трициклические антидепрессанты I:
545-547,549-550,552
Тробицин II: 269.
См. также Спектиномицин
Тролеандомицин II: 631,639
Тромбоксан АII: 26
Тромбоксаны 1:361-362
Тропикамид!: 141,146,153
Тубокурарин 1:493,496,498,503,508
Тяжелые металлы II: 323,504-511
У
Углеводная толерантность и
тиазиды 1:307
Углерод четыреххлористый II: 490-
491
Углерода монооксид II: 490-491,
524
Уксусная кислота II: 321
Ультраленте инсулин II: 187-189
Ультрацеф II: 251.
См. также Цефадроксил
Унипен II: 250.
См. также Нафциллин
Унисертс II: 88.
См. также Ацетаминофен
Унифил 1:397.
См. также Теофиллин
Урапидил 1:179
Урацел II: 87
Урекс II: 317-318.
См. также Метенамина гиппурат
Урехолин 1:137.
См. также Бетанехол
Урокиназа II: 27,36,42
Урофоллитропин II: 101-102,108—
109
Урсодиол II: 581-582,586
Ф
Фактор IX 11:41
Фактор IX сложный, препараты II:
42
Фактор VIII 11:40-41
Фактор кумуляции 1:60
Фактрел II: 108-109.
См. также Гонадорелин
Фамотидин II: 570,584
Фанзидар II: 379
Фармакодинамика 1:22-52
Фармакокинетика 1:53-72
Фелбамат 1:454-455
Фелден II: 87.
См. также Пироксикам
Фелодипин 1:213,220
Феминон II: 178-179.
См. также Этинил эстрадиол
Фенаматы, структура II: 70
Фенантрены 1:560,575
Фенацемид 1:448-449,466
Фенбендазол II: 364
Фенелзин 1:552,556
Фенерган 1:344.
См. также Прометазин
Фенилбутазон II: 64,70,73,84,88,
626
Фенилпропаноламин 1:167,174
Фенилэтиламин 1:156
Фенилэфрин 1:156-161,174
Фениндамин 1:344
Фенитоин 1:278-279,284,467;
II: 534-536,539-540,631,636-637
Фенитротион II: 496
Фенметразин 1:167,174,585
Фенобарбитал 1:413-415,425,429;
11:522,535-536,539-540
Феноксибензамин 1:176-182,191
Фенолфталеин II: 580,585-586
Фенолы II: 324-325,566
Фенопрофен II: 71,87
Фенотерол 1:389
Фенотиазины 1:325-326,525,527,
532
Фенотиазины II: 578,628,635
Фенофибрат II: 55
Фенпрокумон II: 35
Фенсукцимид 1:456,466
Фентанил 1:562,577
Фентоламин 1:176-182,191,208
Фенурон 1:466.
См. также Фенацемид
Фенциклидин 1:588-589
Ферроксамин, структура II: 490
ФиберКон II: 585-586
Фибер-Лакс II: 585-586
Фибриноген II: 41
Фибринолиз II: 27
Фибринолитическая система II: 30-
31
Фибринолитические средства II: 36
Физическая зависимость 1:421,432,
564-565,579
Физиологический антагонизм 1:32
Физостигмин 1:130-131,137,190;
11:524-525
Филграстим II: 479
Финастерид II: 178,180
Фитонадион II: 33,42
Флавин монооксигеназа 1:79
Флавоксат, препараты 1:152
Флакседил 1:417.
См. также Галламин
Флекаинид 1:284-289,292
Флексерил 1:508
Флит Фосфо-Сода II: 223.
См. также Фосфат
Флозехинан 1:254
Флоксин II: 319.
См. также Офлоксацин
Флоксуридин II: 306
Флолан 1:377
Флоринеф ацетат II: 142
Флорон II: 565
Флороприл 1:101.
См. также Изофлурофат 1:137
Флувастатин, препараты II: 60
Флударабина фосфат II: 433
Флудрокортизон II: 134-136,141
Флуклоксациллин, структура II: 238
Флуконазол II: 292-294,558
Флумадин II: 306.
См. также Ремантадин
Флумазенил 1:418-419,429
Флуметазона пивалат II: 565
Флунаризин 1:342
Флунитразепам, фармакокинетика
1:416
Флуонид II: 565
Флуорантрен II: 566-567
Флуотан 1:393.
См. также Галотан 1:482
Флуоцинолон II: 564
Флуразепам 1:412,416,428,924
Флурбипрофен II: 71-72
Флутемид II: 178,441-442
Флутиказона пропионат II: 565
Флуфеназин 1:526,532-533,542
Флуцитозин II: 292,297
Флюоксетин 1:548,556
Указатель
663
Фозиноприл 1:214
Фолиевая кислота II: 14-21
Фолликулит II: 567
Фолликулостимулирующий гормон
II: 101-102,147
Фомепизол 1:432
Форан 1:393.
См. также Изофлуран 1:482
Формицин В И: 355-356
Формотерол 1:390
Фортаз II: 251.
См. также Цефтазидим
Фоскавир II: 306.
См. также Фоскарнет
Фоскарнет II: 304
Фосфат II: 204,212-216,222-223
Фосфодиэстеразы ингибиторы I:
242,252
Фосфолин 1:136-137
Фосфонацетат II: 304
Фосфономицин II: 230-231
Фосфорорганические ингибиторы
холинэстеразы 1:129-133,148
Фосфорорганические ингибиторы
холинэстеразы II: 495-497,524-525
Фробен II: 86-87.
См. также Флурбипрофен
5-Фтор-2'-деоксиуридин II: 305
Фторурацил II: 300,434,570
Фторфенилалании II: 305
Фторхинолоны II: 232,278-279
5-Фторцитозин II: 297.
См. также Флуцитозин
Фунгизон II: 297. См. также
Амфотерицин В
Фунгизон внутривенный II: 297.
См. также Амфотерицин В
Функциональная толерантность I:
579
Фурадантин II: 318.
См. также Нитрофурантоин
Фуразолидон II: 316
Фурамид II: 385.
См. также Дилоксанида фуроат
Фурацин II: 326
Фуросемид 1:303-304,316
X
Халцион 1:347.
См. также Триазолам 1:429
Хелатирующие агенты II: 500-504
Хенике II: 586.
См. также Хенодиол
Хенодиол II: 586
Химиотерапия рака II: 419-462
Химическая контрацепция II: 178
Химические канцерогены II: 419
Хинакрин II: 364,367,382,393,445-
446
Хинаприл 1:214,220
Хинестрол II: 159,178-179
Хинетазон 1:307,316
Хинидин 1:275-277,292; II: 378,
380,393,484-485,524-525,543,
627-628
Хинин II: 61-66,364,367,378,484-
485,543
Хинолоны II; 232-233,313-314,627,
634-635,639
Хлор, антимикробные эффекты II:
322
Хлоралгидрат 1:413,429; II: 522,
539-540,625-626
Хлорамбуцил II: 76-77,423-426
Хлорамфеникол II: 253-255
Хлоргексидин II: 324
Хлоргексидина глюконат II: 324-
325
Хлоргуанид II: 377-378
Хлордан II: 494
Хлордиазепоксид 1:84,412,416,425,
428
Хлорметиазол II: 542-544
Хлоромицетин II: 258-259.
См. также Хлорамфеникол
Хлоропрокаин 1:491
Хлоротрианисен II: 150-152,178-
179
Хлороформ 1:594; II: 493
Хлорохин II: 76-77,371-374
Хлорохин фосфат с примахина
фосфатом II: 391-393
Хлорпромазин 1:526-527,532,541
Хлорпротиксен 1:542
Хлорталидон 1:306,316
Хлортетрациклин II: 255-256
Хлортиазид 1:301,307,316
Хлор-Триметон 1:272.
См. также Хлорфенирамин 1:344
Хлорфенвинфос II: 496
Хлорфенирамин 1:326,344; II: 589
Хлорцнклизин и лекарственный
метаболизм 1:84
Холедил 1:397
Холекальциферол II: 207-208,222-
223
Холера II: 257
Холестирамин II: 54-56,60
Холецистокинин 1:107
Холибар II: 59-60.
См. также Холестирамин
Холина салицилат, препараты II:
Холина эфиры 1:124; II: 86
Холинергическая передача 1:74-75
Холинолитики 1:517
Холиномиметические средства I:
123-138
Хорея 1:419,428
Хорея Гентингтона 1:509,520
Хорионический гонадотропин
человека II: 104
Хромомикоз II: 558
Хроническое воспалительное
заболевание кишечника, исполь-
зуемые средства II: 582-584
Хронулак II: 585-586.
См. также Лактулоза
ц
Цедиланид-D 1:262
Цеклор, 691.
См. также Цефаклор
Целестон II: 145.
См. также Бетаметазон
Целестон фосфат II: 145
Целипролол 1:176,184,186
Центал II: 416.
См. также Албендазол
Центракс II: 425,428.
См. также Празепам
Цепрозил II: 251
Цереброспинальная жидкость
(ЦСЖ), проникновение антимик-
робных средств II: 332
Церубидин II: 437.
См. также Даунорубицин
Цетилпиридпниума хлорид USP II:
324-325
Цетиризин, препараты 1:344
Цефадил II: 251.
См. также Цефапирин
Цефадроксил II: 244,251
Цефазолин II: 244,251
Цефаклор II: 246,251
Цефалексин II: 245, 252
664
Указатель
Цефалоспорины II: 244-249
Цефалотин II: 245,251
Цефамандол II: 244,251
Цефамицины II: 245
Цефапирин II: 245
ЦефзнлН: 251.
См. также Цефпрозил
Цефизокс II: 252.
См. также Цефтизоксим
Цефиксим II: 244,251
Цефпран II: 325
Цефметазол II: 246,251
Цефобнд II: 252.
См. также Цефоперазон
Цефокситин II: 246,251
Цефоницид II: 246,251
Цефоперазон II: 252
Цефоранид II: 246,251
Цефотаксим II: 246,252
Цефотан 11:252.
См. также Цефотетан
Цефотетан II: 252
Цефподоксим II: 251
Цефпрозил II: 247-248,252
Цефтазидим II:
Цефтриаксон II: 247-248,251-252
Цефтизоксим II: 247-248,252
Цефулак II: 585-586.
См. также Лактулоза
Цефуроксим II: 248,252
Цианокобаламин II: 14
Цибакальцин II: 223
Цизаприд II: 578
Циклизин 1:325,326,344
Циклобензаприн 1:508
Циклогил 1:112.
См. также Циклопентолат
Циклодиены II: 494
Циклокапрон II: 42.
См. также Транексамовая
кислота
Циклокорт II: 565
Циклопентолат 1:146,152
Циклопирокс оламин II: 556
Цнклоплегия 1:143
Циклопростин 1:377
Циклосерин II: 277,317-318
Циклоспорин II: 471,628-633
Циклофосфамид II: 76-77,424-427,
472-473
Ци клофосфам нд-доксорубнцин-
винкристин-преднизолон
(CHOP) II: 453-454
Циклофосфамид-метотрексат-
фторурацил (CMF) II: 455
Циклофосфамид-метотрексат-
фторурацил-винкристин-предни-
зон (CMFVP) 11:455
Циметидин II: 574-576
Цинерин I и II, II: 496-497
Цинобак 11:318.
См. также Циноксацин
Циноксацин II: 313-314
Цинхонизм и хинин II: 380-381
Ципро 11:319.
См. также Ципрофлоксацин
Ципрогептадин 1:326,344
Ципротерон II: 178-179
Ципрофлоксацин II: 309,313-315,
332,339
Цисплатин II: 429
Цисплатин-винбластин-блеомицин
(PVB) II: 456-457
Цистоспаз-М 1:153
Цнтадрен II: 145.
См. также Аминоглютетимид
Цитанест 1:402.
См. также Прилокаин
Цитарабин II: 301,434
Цитозар-Ц II: 301,336,472-473.
См. также Цитарабин
Цитозина арабинозид II: 301,334,
472-473. См. также Цитарабин
Цитокины II: 465,479-481
Цитомегаловирусный иммуногло-
булин внутривенный, препараты
11:306
Цитомел II: 126.
См. также Лиотиронин
Цитотек 1:303; II: 585.
См. также Мизопростол
Цитотоксическиесредства 11:472-473
Цитохром Р4501:75-86
метаболизм простагландинов
1:364-368
CMF (Циклофосфамид-метотрек-
сат-фторурацил) II: 455
CMFVP (Циклофосфамид-мето-
трексат-фторурацил-винкристин-
преднизон) И: 455
CCNUII: 424,427-429.
См. также Ломустин
ч
Человеческий лейкоцитарный
антиген II: 477
Человеческий менопаузный гона-
дотропин II: 101-102
Четвертичные амины 1:141,147
Эдекрин 1:247.
См. также Этакриновая кислота
Эдетат II: 500
Эдетат кальция бинатриевый II: 503
Эдетат кальция, препараты II: 511
Эдрофоний 1:134,137
ЭДТА. См. Этилендиаминтетрааце-
тат
Эзидрикс 1:247.
См. также Гидрохлортиазид
Эйкозаноиды 1:361-378
Эймса тест II: 419-420
Эквалактин II: 585-586
Экванил 1:348.
См. также Мепробамат
Эквиленин II: 150
Эквилин II: 150
Эконазол II: 296,556
Экселдерм II: 296,556
Экс-Лакс II: 585-586.
См. также Фенолфталеин
Эксна 1:247.
См. также Бензтиазид
17-Эстрадиол, структура II: 150
Элавил 1:458.
См. также Амитриптилин 1:556
Элдеприл 1:430.
См. также Селегилин 1:523
Электрический потенциал и
секреция калия 1:300
Эликсофиллин 1:319.
См. также Теофиллин
Элиминация, ограниченная
по объему 1:58-59
Эметин II: 383-384,402
Эминаза II: 42.
См. также Анистреплаза
Эмпирии 1:578
Эналаприл 1:214,220,350
Эндогенная депрессия 1:538-539
Эндометрий и эстрогены II: 150-152
Указатель
665
Эндорфины 1:563
Эндотелии 1:357-358
Эндурон 1:247.
См. также Метиклотиазид
Энкефалины 1:563
Эноксапарин II: 28,422
Эноксацин II: 309,317-318
Энфлуран 1:482
Эпиандростерон, структура II: 158
Эпидермальный ростовой фактор I:
35
Эпилепсия 1:443-467
Эпинин 1:166
Эпоген II: 24
Эпоксидация 1:78
Эпоксиэйкозатетраеновая кислота
1:361
Эпопростенол, препараты 1:377
Эпоэтин альфа, препараты II: 24
Эргокальциферол II: 208,223
Эргомар 1:273. См. также Эрготамин
Эргостат 1:273. См. также Эрготамин
Эрготамин 1:345
Эрготрата малеат 1:272
Эритромицин II: 231-233,310-311,
555
Эритропоэтин II: 22-24
Эритроцин II: 317-318.
См. также Эритромицин
Эскалит 1:542
Эсмолол 1:184, 186
Эссенциальная гипертензия 1:194
Эссенциальный тремор 1:519
Эстазолам, препараты 1:428
Эстинил II: 177-178.
См. также Этинилэстрадиол
Эстрадерм II: 178-179
Эстрадиол II: 149-150
Эстрадиол валерат, средняя И: 151-
152
Эстрадиол трансдермальный II:
177-178
Эстрадиол ципионат в масле II:
177-178
Эстровиз II: 177-178.
См. также Квинестрол
Эстрогены II: 149-155
Эстрон II: 149
Эстропипат II: 149,177-178
Этакриновая кислота 1:190,304,316
Этамбутол II: 275
Этанол 1:350-357,747.
См. также Алкоголь 1:431-442
Этидокаин 1:485,491
Этидронат II: 209-210,213,220
Этиленгликоль 1:441 -442
Этилендиаминтетраацетат II: 550-
503
Этнлнорадреналин, препараты 1:396
Этилэстренол И: 173
Этинамат, препараты 1:429
Этинилэстрадиол II: 151-152,177-
178,442
Этинодиолдиацетат, активность II:
156-157
Зтионамид II: 277
Этмозин 1:227.
См. также Морицизин
Этнор II: 416. См. также Левамизол
Этодолак II: 72
Этоксинафтамидопенициллин II:
238
Этомидат 1:482
Этопозид II: 436
Этосуксимид 1:455-456,466
Этотоин 1:448-449
Этран 1:392-393,
См. также Энфлуран
Этретинат II: 445-446,564
Этхлорвинол 1:429
Эулексин II: 180.
См. также Флутамид
Эуракс II: 560
Эутроид И: 126.
См. также Лиотрикс
Эфедрин 1:161,167,389,396
Эфедрин сульфат, рекомендован-
ный для безрецептурного исполь-
зования И: 589
Эфедрон интраназальный 1:130,
318.
См. также Эфедрин
Эфир 1:594
Эфиры, метаболизм 1:79
Эфлорнитин II: 389-390
Эффексор 1:556
Эффект первого прохождения 1:75
Эхотиофат 1:133,137
Я
Яичники II: 147-149,160-162
Яичников гормоны II: 160-162
Ясмолин I и II, II: 496-497
Том 2
Авторы.................................................................................5
Раздел VI. Препараты для лечения заболеваний крови, воспаления и подагры.............9
Глава 32. Препараты, используемые для лечения анемий; гемопоэтические факторы роста.9
Глава 33. Препараты, используемые для коррекции системы коагуляции.................27
Глава 34. Препараты, используемые при гиперлипидемиях..............................45
Глава 35. Нестероидные противовоспалительные средства; неопиоидные аналгетики;
средства, используемые для лечения подагры....................................60
Раздел VII. Гормональные средства.................................................. 89
Глава 36. Гормоны гипоталамуса и гипофиза..........................................89
Глава 37. Тиреоидные и антитиреоидные средства....................................110
Глава 38. Адренокортикостероиды и их антагонисты..................................128
Глава 39. Половые гормоны и их ингибиторы.........................................147
Глава 40. Гормоны поджелудочной железы и антидиабетические препараты..............181
Глава 41. Средства, влияющие на минеральный гомеостаз костной ткани...............204
Раздел VIII. Химиотерапевтические средства..........................................225
Глава 42. Принципы действия противомикробных средств..............................225
Глава 43. Пенициллины и цефалоспорины.............................................237
Глава 44. Хлорамфеникол и тетрациклины............................................252
Глава 45. Аминогликозиды и полимиксины............................................260
Глава 46. Антимикобактериальные препараты.........................................270
Глава 47. Сульфаниламиды и триметоприм............................................283
Глава 48. Противогрибковые средства...............................................291
Глава 49. Противовирусные средства и профилактика.................................299
Глава 50. Препараты для использования по специальным показаниям
и антисептики мочевыводящих путей.............................................309
Глава 51. Средства для дезинфекции и антисептики..................................321
Глава 52. Клиническое использование противомикробных средств......................326
Глава 53. Основные принципы химиотерапии паразитарных заболеваний.................352
Глава 54. Антипротозойные средства................................................367
Глава 55. Клиническая фармакология противоглистных средств........................394
Глава 56. Химиотерапия рака.......................................................418
Глава 57. Иммунофармакология......................................................462
Раздел IX. Токсикология............................................................487
Глава 58. Введение в токсикологию: профессиональная токсикология
и токсикология окружающей среды..............................................487
669
Глава 59. Хелатные соединения и отравления тяжелыми металлами................500
Глава 60. Лечение больных с отравлением......................................512
Раздел X. Специальные темы...................................................529
Глава 61. Специальные аспекты перинатальной и педиатрической фармакологии....529
Глава 62. Специальные аспекты гериатрической фармакологии....................542
Глава 63. Дерматологическая фармакология.....................................552
Глава 64. Препараты, используемые при желудочно-кишечных заболеваниях........572
Глава 65. Терапевтический и токсический потенциал препаратов безрецептурного отпуска.586
Глава 66. Рациональное назначение лекарств и выписывание рецепта.............599
Приложение I. Вакцины, иммуноглобулины
и другие сложные биологические продукты..........................................609
Приложение П. Важнейшие взаимодействия лекарственных средств...................623
Указатель........................................................................641