Учебная литература для студентов медицинских вузов
М.А.Пальцев, Н.М. Аничков ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ
В двух томах
том ы
Частный курс
часть II
Допущен Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов медицинских вузов
Москва ’’Медицина” 2001
УДК 616-091 (075.8)
ББК 52.5
П 14
Федеральная программа книгоиздания России
Пальцев М.А., Аничков Н.М.
П14 Патологическая анатомия: Учебник. В 2-х т. Т. 2. Ч. II. — М.: Медицина, 2001.— 680 с.: ил: [2] л. ил.— (Учеб. лит. Для студ. мед. вузов).— ISBN 5-225-04627-4
Часть II тома 2 учебника состоит из 9 глав, включающих сведения о заболеваниях почек и мочевыводящих путей, женской и мужской половой системы, молочных желез, патологии беременности и послеродового периода, заболеваниях младенчества и детства, эндокринных заболеваниях, болезнях опорно-двигательного аппарата, кожи, нервной системы и органов чувств. В конце книги приведен список рекомендуемой литературы.
Для студентов медицинских вузов.
ББК 52.5
ISBN 5-225-04627-4
Глава 18
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕК И МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ
Основное внимание в этой главе уделено почкам, патология которых довольно сложна и распространена в разных географических широтах и этнических группах. Нормальные почки — это парный и непрерывно функционирующий орган. Постоянно образуя мочу, они выводят метаболические шлаки, регулируют водно-солевой обмен между кровью и другими тканями, участвуют в регуляции артериального давления и кислотно-основного равновесия крови, выполняют эндокринные функции. Вся мочевыделительная и половая системы развиваются из мезодермы зародыша.
Почки развиваются из нефрогенной трубки, имеющей мезодермальное происхождение. Процесс развития почки проходит три стадии', пронефрос — из краниального (цервико-дорсаль-ного) сегмента нефрогенной трубки, мезонефрос — из промежуточного (дорсолюмбального) сегмента и метанефрос — из хвостового (начального сакрального) сегмента. Пронефрос и мезонефрос являются промежуточными, но необходимыми для формирования постоянной почки стадиями. Метанефрос (постоянная почка) появляется в течение 5-й недели развития из двух частей: почечной паренхимы из хвостового конца нефрогенной трубки, называемой метанефритической бластемой, и собирательными трубками, чашечками, почечной лоханкой и мочеточником из мочевого ростка. Чашечно-лоханочная система полностью формируется между 10-й и 12-й неделями. К 36-й неделе завершается формирование нефронов, их количество стабилизируется, а орган обретает готовность ко всем функциям, перечисленным выше. У новорожденного почки имеют дольчатое строение, которое в дальнейшем исчезает в результате роста органа. Иногда остаются лишь следы дольчатости в виде характерных линейных углублений на поверхности органа, заметных у некоторых взрослых лиц. В почках нередко возникают различные пороки развития. Прежде чем перейти к рассмотрению нефропатологии, необходимо остановиться на структурнофункциональной характеристике почек в норме.
18.1.	Строение и функции почек
На разрезе почки хорошо видно, что сразу же под тонкой соединительнотканной капсулой располагается умеренно плотное
7
Схема 18.1. Строение нефрона
1 - клубочек
2 - 7 - извитые сегменты проксимального и дистального канальцев
3
5
3 - 6 - прямые сегменты проксимального и дистального канальца
Корковое вещество почки
4 - 5 - нисходящий и восходящий сегменты петли нефрона
8 - 9 - соединительный каналец и собирательный проток
Мозговое вещество почки
корковое вещество (толщиной 0,7—-0,8 см), а под ним — мозговое вещество, представленное пирамидами. Паренхиму коркового и мозгового вещества в одной почке составляют 1 — 1,5 млн структурно-функциональных единиц органа — нефронов. Каждый нефрон имеет несколько отделов: почечное тельце [клубочек, окруженный боуменовой капсулой (W.Bowman)]; проксимальный извитой и проксимальный прямой канальцы; петлю нефрона [петлю Генле; F.G.J. Henle; эта петля опускается из коркового вещества в пирамиду, тонкий и дистальный прямой канальцы образуют нисходящую и восходящую (обратно в корковое вещество) части петли Генле]; дистальный извитой каналец; собирательную трубочку, уходящую в пирамиду (схема 18.1). Различают три типа нефронов — поверхностные (расположенные вблизи капсулы почки), кортикальные и юкстамедуллярные (расположенные рядом с мозговым веществом). Первый и второй типы отличаются от третьего расположением в наружной части коркового вещества и меньшей длиной петли нефрона, лежащей тоже в наружной части пирамид. Известно, что 15 % нефронов относится к поверхностному, 70 % — к кортикальному, а 15 % — к юкстамедуллярному типу.
Каждый нефрон начинается почечным клубочком, имеющим сосудисто-эпителиальную структуру. Он состоит из пучка капилляров, образующих несколько долек и окруженных сетью
8
внеклеточного матрикса и клетками, находящимися в центральной зоне клубочка. Из-за своего центролобулярного расположения эта зона получила название «мезангий» (к этой зоне прикрепляются капилляры). Слой висцеральных эпителиальных клеток окружает внешнюю поверхность капилляров. Слой париетальных эпителиальных клеток образует мешкообразную структуру — капсулу клубочка (боуменову капсулу), окружающую сеть капиллярных петель. Париетальные и висцеральные эпителиальные клетки эмбрионально и анатомически представляют собой единую структуру, формирующую боуменово пространство. Полость капсулы открывается в проксимальный извитой каналец. В нее происходит фильтрация первичной мочи из плазмы крови. Составляя лишь 0,5 % от всей массы тела человека, почки получают около 20 % минутного выброса (объема) сердца. Почти весь минутный сердечный выброс проходит через клубочки почек и примерно 20 % объема плазмы при этом фильтруется в первичную мочу. Суммарный объем плазмы крови, проходящий через все клубочки, составляет 550 мл/мин или при рециркуляции — 800 л/сут. Уровень гломерулярной фильтрации при этом достигает 120 мл/мин, или 180 л/сут. В конечном счете это определяет суточный диурез, т.е. то количество мочи, которое выделяется за 1 сут. В норме диурез колеблется в пределах 600—1600 мл/сут. Кровь доставляется в клубочек по приносящей артериоле, которая, пронизывая капсулу клубочка, распадается примерно на 50 капиллярных петель, собирающихся в выносящую артериолу (схема 18.2). Место, где капсулу почечного тельца пронизывают приносящая и выносящая артериолы, называют сосудистым полюсом.
Капсула почечного клубочка представляет собой сферу, состоящую из базальной мембраны и наружного (париетального) листка уплощенных эпителиальных клеток, содержащих пучки актиновых филамент. Базальная мембрана капсулы многослойна и построена из отдельных слоев, разделенных светлыми промежутками. Полагают, что многослойность базальной мембраны обусловлена коллагеном IV типа. При переходе на сосудистый пучок базальная мембрана капсулы трансформируется в гломерулярную базальную мембрану, а при переходе в мочевую часть — в базальную мембрану проксимального канальца.
Внутренний листок капсулы сформирован висцеральными эпителиальными клетками — подоцитами, высокоспециализированными отростчатыми клетками. Дифференцированные подоциты неспособны к делению и в случае гибели не могут быть замещены. Под действием митотических факторов делится лишь ядро, в результате чего подоциты часто выглядят как дву-или многоядерные клетки. Подоциты обладают многочисленными длинными первичными отростками, которые оплетают все капиллярные петли и дают вторичные короткие отростки —
9
Схема 18.2. Строение почечного клубочка
Обозначения:АА — афферентная артериола; ЭА — эфферентная артериола; ЮГМК — юкстрагломерулярные мезангиальные клетки; ГК — гранулярные (ренинсодержащие) клетки; ПЭ — париетальный эпителий; ВЭ — висцеральный эпителий (подоциты); М — мезангий; Э — эндотелий; ГМБ — гломерулярная базальная мембрана; МП — мочевое пространство; ПП — плотное пятно.
«ножки», погруженные в гломерулярную базальную мембрану. Ножки всех подоцитов тесно переплетены между собой, образуя фильтрационные щели, которые замыкаются структурами внеклеточного матрикса — щелевыми диафрагмами. Щелевые диафрагмы и люминальная поверхность подоцитов покрыты толстым поверхностным слоем, богатым сиалопротеинами (подока-ликсином, подоентином и др.), создающими высокий отрицательный заряд на подоцитах. Цитоплазма клеток содержит хорошо развитый аппарат Гольджи, избыточное количество гранулярной и гладкой эндоплазматической сети, многочисленные лизосомы и митохондрии. Все это свидетельствует о высокой синтетической и катаболической активности подоцитов. Полагают, что, помимо создания отрицательного заряда, подоциты синтезируют большинство (если не все) компонентов гломерулярной базальной мембраны. Хорошо развитый цитоскелет определяет форму подоцитов. Тело клеток содержит микротрубочки и промежуточные филаменты, в то время как отростки богаты микрофиламентами, составляющими структуру ножек подоцитов.
10
Рнс. 18.1. Гломерулярная базальная мембрана.
Гломерулярная базальная мембрана является основным скелетом для гломерулярного пучка. Она представляет собой непрерывную пластину толщиной 240—340 нм, более «толстую» у мужчин, чем у женщин. В базальной мембране традиционно на основе электронно-микроскопических исследований выделяют три слоя. Наиболее толстый средний слой, lamina densa, обладает электронной плотностью. Наружный и внутренний слои имеют более разреженный матрикс (lamina гага externa и interna) (рис. 18.1). Однако последние исследования с использованием техники замораживания — замещения (freeze — substitution) показали, что гломерулярная базальная мембрана представляет собой гомогенный плотный слой, служащий основой для подоцитов и эндотелия. Главными компонентами гломерулярной базальной мембраны являются коллаген IV типа, гепарансульфат-протеогликан (ГСПГ), ламинин и фибронектин. Указанная мембрана является уникальным образованием, обладающим широким спектром изоформ ламинина и коллагена IV типа. Шесть различных типов гена для коллагена IV типа кодируют соответственно цепи от а, до а*. Цепи a3(IV) и сцЦУ) локализованы в lamina densa, а классические цепи a,(IV) и a2(IV) найдены в субэндотелиальном пространстве. Цепи a3(IV), a4(IV) и a5(IV) формируют сеть, отличную от таковой из цепей a,(IV) и a2(IV). Функциональное значение этих различий становится
11
ясным при анализе гломерулярных заболеваний: синдром Гуд-пасчера (E.W. Goodpasture) обусловлен действием антител, мишенью для которых является цепь a3(IV); синдром Альпорта (A.Alport) связан с мутациями в гене, кодирующем цепь a5(IV). Спиралеобразные цепи коллагена IV типа, взаимодействуя между собой, образуют гибкую нефибриллярную полигональную структуру, которая создает механический каркас для прикрепления других компонентов внеклеточного матрикса. Особенности структуры гломерулярной базальной мембраны связаны с ее формированием в эмбриогенезе. Эта мембрана образуется из двух мембран — базальной мембраны висцерального эпителия в инвагинации нефрогенного пузырька и базальной мембраны предшественников эндотелия, врастающих в инвагинацию. На стадии формирования капиллярных петель происходят слияние двух мембран и формирование единой гломерулярной базальной мембраны.
Эндотелиальные клетки капилляров почечного клубочка структурно состоят из центральной части, содержащей ядро, и периферической, представленной тонким фенестрированным листком. В отличие от фенестрированного эндотелия других локализаций поры гломерулярного эндотелия (диаметр 50— 100 нм) не имеют диафрагмы, т.е. они постоянно открыты. Закрытые поры найдены только на концевом фрагменте эфферентной артериолы. Люминальная поверхность эндотелиальных клеток, как и подоцитов, покрыта несколькими полианионны-ми гликопротеинами, обеспечивающими отрицательный заряд.
Таким образом, капиллярная стенка почечного клубочка, представленная эндотелиальными порами, гломерулярной базальной мембраной и щелевыми диафрагмами между ножками подоцитов представляет собой фильтрационный барьер (схема 18.3). Барьерная функция капиллярной стенки для макромолекул обусловлена размером, формой и зарядом последних. Фильтрационный барьер легко проницаем для воды, мелких молекул. Полианионные молекулы, такие как белки плазмы, отталкиваются электронегативным щитом гломерулярного фильтра, представленного гликопротеинами подоцитов и эндотелия, ГСПГ и отрицательно заряженными белками гломерулярной базальной мембраны (ионоселективная функция). Уменьшение или потеря отрицательного заряда гломерулярным фильтром ведет к протеинурии. Размероселективная функция фильтрационного барьера обеспечивается плотностью сети гломерулярной базальной мембраны и щелевой диафрагмой. Незаряженные макромолекулы с эффективным радиусом около 1,8 нм свободно проходят через фильтр. Большие макромолекулы, например альбумин плазмы (эффективный радиус 3,6 нм), может проходить фильтр за счет изменения пространственной конфигурации.
Помимо эндотелия и подоцитов, существует третий тип клеток, плотно контактирующих с гломерулярной базальной мем-
12
Схема 18.3. Фильтрационный барьер [no Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1999]
Обозначения: ММ — мезангиальный матрикс; МК — мезангиальные клетки; ЭНД — эндотелий; ПОД — подоцит.
браной, — мезангиальные клетки. Вместе с мезангиальным матриксом они образуют мезангий. Мезангиальные клетки имеют отросчатую структуру, в цитоплазме отростков найдены пучки микрофиламентов, содержащих актин, миозин и а-актин. Отростки прикрепляются к гломерулярной базальной мембране и контактируют с эндотелием. Мезангиальные клетки тесно контактируют между собой и с другими клетками внеклубочкового мезангия — клетками Гурмагтига (N.Goormaghtigh) и гранулярными клетками юкстагломерулярного аппарата. Мезангиальные клетки имеют на плазмолемме рецепторы для ангиотензина II, атриопептина (предсердного натрийуретического белка) и вазопрессина, способны вырабатывать различные вазоактивные агенты, включая простаноиды. Вазоактивные агенты стимулируют сократительную активность мезангиальных клеток, благодаря чему уменьшается площадь поверхности капиллярных петель и снижается объем фильтрации. Мезангий обеспечивает равномерное распределение гидравлического давления на капиллярную стенку и успешное функционирование фильтрационного барьера.
Кроме сократительной функции, мезангиальные клетки способны к фагоцитозу корпускулярных частиц, включая коллоиды, макромолекулы и иммунные комплексы, и синтезу компонентов мезангиального матрикса (располагающегося между капиллярными петлями). Указанные клетки являются одной из главных мишеней при многих гломерулярных заболеваниях им-
13
мунной и неиммунной природы. В ответ на повреждение они могут синтезировать многочисленные медиаторы, включая цитокины и ростовые факторы, определяющие дальнейшие пролиферативные и репаративные процессы в почечном клубочке.
Полость капсулы почечного клубочка открывается в проксимальный каналец. Последний имеет гетерогенное строение. Выделяют 3 или 4 цитологически отличных отдела, каждый из которых обладает своим типом клеток. Строение эпителия зависит от вида реабсорбции. Реабсорбция мочи — это обратное всасывание воды и некоторых растворенных в ней веществ из первичной мочи в кровь. По каналам транспорта она осуществляется через клетки и мембраны канальцев и кровеносных капилляров. Последние являются ветвями выносящей артериолы, обвивающими проксимальный извитой каналец (см. схему 18.1). Вещества, подлежащие выводу из организма (например, мочевина, мочевая кислота и креатинин), не реабсорбируются, тогда как ионы натрия, кальция, хлора, а также глюкоза, аскорбиновая кислота и другие полезные субстраты всасываются обратно. Реабсорбция происходит и в других отделах канальцев — в петле клубочка и дистальном извитом канальце, эпителий которых также имеет гетерогенную структуру в зависимости от локализации и выполняемой функции. В петле клубочка и дистальном канальце, помимо реабсорбции, происходит концентрация мочи. Оба процесса идут и в собирательной трубке.
Гистоархитектоника нефронов и сосудов в корковом и мозговом веществе почек поддерживается при помощи стромы (ин-терстиция), содержащей интерстициальные клетки и компоненты рыхлой соединительной ткани. Функции интерстициальных клеток, часть которых напоминает обычные фибробласты, изучены плохо. Предполагают, что они оказывают регуляторное влияние на кровообращение и процессы, происходящие в проксимальных и дистальных извитых канальцах.
Регуляция всех функций нефрона осуществляется с помощью юкстагломерулярного (околоклубочкового) комплекса. В этом комплексе различают три компонента', плотное пятно, юкстагломерулярные и юкставаскулярные клетки (см. схему 18.2). Плотное пятно (macula densa) в каждом нефроне сформировано группой призматических эпителиальных клеток дистального извитого канальца в зоне его перегиба, между приносящей и выносящей артериолами. Эта группа в виде сектора занимает тот участок стенки канальца, в котором отсутствует базальная мембрана. Юкстагломерулярные клетки — это видоизмененные гладкомышечные элементы средней оболочки приносящей артериолы. На этом сосуде они формируют некое выпячивание, контактирующее с плотным пятном, и обладают многочисленными секреторными гранулами, содержащими ренин. Юкставаскулярные клетки тоже образуют скопление (полюсную подушку), расположенное между артериолами в зоне их прохож
14
дения через капсулу почечного клубочка. Считают, что эти клетки, имеющие разную форму и бледные ядра, тоже способны участвовать в синтезе ренина, однако гранул в их цитоплазме нет.
Остановимся теперь на важнейших функциях почек. Прежде всего почки регулируют объем и химический состав плазмы крови и внеклеточной жидкости. Одна из функций — регуляция содержания натрия и воды в тканях организма и посредством этого поддержание артериального давления. Механизм такой регуляции сложен. Напомним лишь общую схему. Ренин, синтезируемый юкстагломерулярными клетками, стимулирует образование пептида ангиотензина 1, из которого в капиллярах легких образуется гормон ангиотензин II. Последний инициирует выработку альдостерона клетками коры надпочечников, а также вызывает сокращение гладкомышечных клеток артериол. Чем больше образуется ангиотензина II, тем сильнее суживается просвет артериол, что само по себе приводит к повышению артериального давления. Кроме того, увеличению артериального давления способствует задержка в организме натрия и воды, которая реализуется через комбинацию стимулирующих и ингибирующих воздействий альдостерона, атриопептина (предсердного белка) и дофамина на реабсорбцию. Повышение артериального давления в приносящих артериолах влияет на барорецепторы (ренинсекретирующие клетки) и приводит к снижению секреции ренина и возвращению величины давления к физиологическим величинам. Напротив, при снижении артериального давления растяжение стенок артериол уменьшается, и это вызывает усиление секреции ренина юкстагломерулярными клетками до того момента, когда давление вернется к физиологической норме. На секрецию ренина и величину артериального давления влияют также и другие факторы, например выделение норадреналина из окончаний симпатических нейронов в зоне околоклубочкового комплекса. Говоря об эндокринной функции почек, следует помнить, что почки секретируют в кровь простагландины, простациклин, лейкотриены и тромбоксаны. Весьма важным является, например, действие простагландина Е2: он вызывает расслабление гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и снижение артериального давления. Интерстициальные клетки почек синтезируют эритропоэтин — гормон, стимулирующий эритропоэз.
Перечислять константы нормальной мочи не входит в наши задачи. Напомним лишь, что ее относительная плотность колеблется в пределах 1001 — 1030 г/л, а pH — в пределах 4,6—8,0. Качественные реакции, выявляющие суммарные концентрации белков, билирубина, гемоглобина, глюкозы, сахаров и кетонов (промежуточных продуктов обмена, например стероидных гормонов, ацетона и др.), должны быть отрицательными. Нормальная моча может содержать минимальное количество различных
15
эпителиальных клеток, слущивающихся естественным образом со стенок мочевых путей. Однако в ней не должно быть клеточных элементов крови (допускается наличие в осадке единичных лейкоцитов).
При разных заболеваниях и патологических процессах, возникающих во всевозможных органах и системах, состав и биохимические показатели мочи могут сильно изменяться. Прежде чем перейти к рассмотрению патологии мочевыделительной системы, коротко остановимся на вариантах мочевых цилиндров, т.е. тех элементов осадка мочи, которые в организме человека приобретают цилиндрическую форму слепков той или иной части почечного канальца и выделяются затем с мочой. Практически все они обладают гиалиновым матриксом (сердцевиной). Это хорошо видно в гистологических препаратах. В расширенных просветах канальцев тех почек, которые содержат указанные цилиндры, можно наблюдать четко ограниченные, эозинофильные и гомогенные массы, имеющие вид гиалина. Однако те субстанции, которые «добавляются» к этому матриксу, весьма разнообразны. Кровяные (эритроцитарные) цилиндры имеют буроватый цвет и содержат компоненты эритроцитов (рис. 18.2, А). Они встречаются, например, при гематурии. Зернистые цилиндры состоят из бесцветного, грубо- или нежно-зернистого материала. Они построены из распавшихся клеток почечного эпителия. Наличие таких слепков характерно для некротических и некоторых метаболических поражений канальцев (рис. 18.2, Б). Восковидные цилиндры, крупные, толстые и желтоватые, иногда сероватые, тоже бывают при некротических поражениях канальцевой системы. Они отмечаются при почечной недостаточности (рис. 18.2, В). Гиалиновые цилиндры, бледные, бесцветные, почти прозрачные, в минимальном количестве попадаются в нормальной моче, но в большом количестве отражают наличие нарушений гломерулярного фильтра.
Нарушения выделительной функции почек характеризуются рядом терминов. Анурия — это непоступление мочи в мочевой пузырь; гиперурикемия — аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма, выражающееся в повышенном содержании мочевой кислоты в моче; олигурия (олигоурия) — уменьшенное выделение мочи; полиурия — повышенное выделение мочи; протеинурия — появление белка в моче; уремия — патологическое состояние, обусловленное задержкой в крови азотистых шлаков, ацидозом, нарушениями электролитного, водного и осмотического равновесия при почечной недостаточности; уролитиаз — мочекаменная болезнь.
Болезни почек очень сложны. Условно их можно разделить на 4 группы в зависимости от того, какая морфологическая структура поражена в большей степени — клубочки, канальцы, строма (интерстиций) или кровеносные сосуды. Некоторые структуры почек, видимо, более уязвимы для специфических форм по-16
Рис. 18.2. Мочевые цилиндры.
А — кровяные; Б — зернистые
17
Рис. 18.2. Продолжение.
В — гиалиновые.
вреждения. Например, гломерулярные заболевания чаще бывают иммунологически обусловленными, а канальцевые (тубулярные) и интерстициальные поражения чаше вызываются токсическими или инфекционными агентами. Взаимозависимость структур почки приводит к тому, что повреждение одной из них почти всегда вторично вызывает поражение других. Первичное заболевание сосудов, например, приводит к повреждению всех структур, зависимых от почечного кровотока. Тяжелое повреждение клубочков переключает кровоток на перитубулярную сосудистую систему. Наоборот, разрушение канальцев обусловливает повышение давления внутри клубочков, что может быть причиной их атрофии. Таким образом, независимо от происхождения, при хронических заболеваниях почек отмечена тенденция к повреждению всех главных структурных компонентов почки, что приводит к хронической почечной недостаточности. Компенсаторные резервы почек велики. Поэтому, прежде чем возникнет явная функциональная недостаточность органа, в нем могут развиться значительные повреждения.
Широкое использование биопсии почек изменило представление о почечных заболеваниях, особенно о различных типах гломерулонефрита. Для выяснения морфологических и иммунологических деталей используют ряд методических подходов.
18
Так, комплекс перйодная кислота плюс реактив — краситель Шиффа (ШИК-, или PAS-реакция) окрашивает базальные мембраны клубочков и канальцев, а также мезангиальный матрикс; импрегнация срезов серебром позволяет выявить базальные мембраны клубочков и канальцев; иммуногистохимические методы служат для обнаружения в срезах почек различных типов иммуноглобулинов, антигенов, комплемента, фибринсвязанных соединений и маркеров на поверхности клеток; электронная микроскопия позволяет выявить детали гломерулярных повреждений; другие специальные гистологические окраски дают возможность определить наличие фибрина, амилоида и липидов.
18.2.	Врожденные аномалии
Около 10 % населения рождаются с теми или иными пороками развития мочевыводящей системы. В частности, на гипоплазии и дисплазии почек приходится около 20 % хронической почечной недостаточности у детей. Поликистозная болезнь почек (врожденная аномалия, которая проявляется у взрослых) служит причиной 10 % случаев хронической почечной недостаточности. Врожденные почечные заболевания могут быть наследственными, но чаще появляются в результате приобретенных дефектов развития, которые возникают в процессе гестации. Как правило, аномалии, связанные с пороками развития, затрагивают структурные компоненты почек и мочевыводящих путей. Однако наблюдаются также ферментные и метаболические дефекты канальцевого транспорта, такие как цистинурия и тубулярный ацидоз.
Агенезия. Общая двусторонняя агенезия почек, несовместимая с жизнью, встречается у мертворожденных детей. Она связана со многими другими врожденными заболеваниями (дефектами органов, гипоплазией легких) и приводит к ранней смерти. Односторонняя агенезия — редкая аномалия, совместимая с жизнью.
Гипоплазия почек. Она проявляется прежде всего в почечной недостаточности. Эта аномалия может быть двусторонней, что приводит к почечной недостаточности уже в раннем детском возрасте, однако чаще бывают односторонние поражения. Истинная гипоплазия почек встречается очень редко. Истинная ги-поплазированная почка не имеет рубцов и обладает меньшим количеством почечных долей и соответствующих им пирамид — 6 и меньше.
Эктопические почки. Развитие окончательного метанефроса может сопровождаться образованием эктопических фокусов, обычно на аномально низком уровне. Эти почки лежат над верхними краями тазовых костей или в полости таза и имеют нормальные или незначительно уменьшенные размеры. Из-за аномальной позиции петлеобразность или извитость мочеточ
19
ников может создать препятствия для оттока мочи, что способствует развитию бактериальной инфекции.
Подковообразная почка. Слияние верхних или нижних полюсов почек вызывает образование подковообразного органа. Эта аномалия довольно распространена, обнаруживается с частотой 1 на 500—1000 патологоанатомических исследований; 90 % таких почек соединены на уровне нижних, а 10 % — на уровне верхних полюсов.
18.3.	Кистозные болезни почек
Кистозные болезни почек — гетерогенная группа, включающая врожденные и приобретенные заболевания, а также пороки развития. Приведем классификацию кистозных болезней почек.
▲	Кистозно-почечная дисплазия
▲	Поликистозное заболевание почек аутосомно-доминантная поликистозная болезнь (взрослых лиц)
аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь (детей)
▲	Медуллярная кистозная болезнь медуллярная губчатая почка нефронофтизис — уремическая медуллярная кистозная болезнь
▲	Приобретенная (обусловленная диализом) кистозная болезнь
▲	Локализованные (простые) кисты почек
▲	Кисты почек при синдромах врожденных аномалий (например, туберозный склероз)
▲	Гломерулокистозная болезнь
▲	Экстрапаренхиматозные почечные кисты (лоханочночашечные кисты, лимфангитические кисты ворот почек)
Кисты развиваются в результате генетической или приобретенной аномалии, приводящей к продолжительной пролиферации клеток, трансэпителиальной секреции жидкости, перестройке внеклеточного матрикса и образованию кист.
Кистозно-почечная дисплазия (термин «дисплазия», который в других главах означает стадию развития опухолей, здесь означает нарушение развития органа в ходе эмбриогенеза и послеродового периода). Болезнь обусловлена аномалией дифференцировки метанефроса, характеризующейся персистенцией в почке аномальных структур (хряща, недифференцированной мезенхимы, незрелых собирательных трубок) и аномальной организацией долек. В большинстве случаев она сопровождается мочето-чечно-лоханочной обструкцией, агенезией и атрезией уретры и другими аномалиями мочевыводящих путей. Указанная дисплазия почек встречается как спорадическое заболевание, не свя
20
занное с семейной предрасположенностью. Она может быть одно- или двусторонней. При этой аномалии почки увеличены, имеют неправильную форму и поликистозный вид за счет кист разных размеров — от микроскопических до крупных (диаметром несколько сантиметров). Кисты выстланы уплощенным эпителием. Наряду с нормальными нефронами встречается множество нефронов с незрелыми канальцами. Характерной особенностью гистологического строения такой почки является наличие островков недифференцированной мезенхимы, нередко с хрящом и незрелыми собирательными протоками.
Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек у взрослых. Это относительно распространенное заболевание, поражает приблизительно 1 человека на 1000. Им страдают 10 % лиц, нуждающихся в пересадке почек и хроническом гемодиализе. Такая болезнь всегда двусторонняя. Вначале в образовании кист участвуют лишь отдельные порции нефронов. Поэтому функции почек остаются сохранными до 40—50-летнего возраста. У большинства больных развивается гипертензия или прогрессирует хроническая почечная недостаточность. При аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек наблюдается двустороннее увеличение почек. Почки могут достигать очень больших размеров и иметь массу до 4 кг каждая. Их наружная поверхность деформирована множеством кист диаметром 3—4 см, между которыми находятся участки сохранной паренхимы. Под микроскопом можно обнаружить функционирующие нефроны. Кисты заполнены прозрачной серозной или мутной красно-коричневой жидкостью (результат кровоизлияний). Они образуются из канальцев и обычно выстланы переходным эпителием. При этом заболевании длительное время наблюдается азотемия, медленно прогрессирующая в уремию. Около 30 % больных умирают от почечной недостаточности, 30 % — от осложнений гипертензии (болезни сердца, кровоизлияния в мозг, разрывы аневризм) и 30 % — от причин, не связанных с основным заболеванием.
Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек у детей. Она генетически не связана с поликистозной болезнью почек взрослых и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Известны перинатальный, неонатальный, инфантильный и ювенильный подтипы болезни, выделяемые в зависимости от времени проявления и наличия связанных изменений печени.
Почки увеличены, имеют гладкую поверхность. На разрезе в корковом и мозговом веществе видны многочисленные мелкие кисты, что создает губчатый вид ткани органа. Расширенные вытянутые канальцы расположены под прямым углом к поверхности почки и замещают корковое и мозговое вещество. Гистологически обнаруживают мешотчатое или цилиндрическое расширение собирательных трубок. Кисты выстланы кубическими клетками, свидетельствующими об их происхождении из собирательных трубок. Заболевание всегда бывает двусторонним.
21
Практически во всех случаях встречаются многочисленные кисты в печени, выстланные эпителием. Кроме того, отмечена пролиферация портальных желчных протоков.
Кистозные заболевания мозгового вещества почек. Двумя основными типами кистозной болезни мозгового вещества почек являются губчатое мозговое вещество почки и нефронофтизис. Термин «губчатое вещество почки» отражает множественное кистозное расширение собирательных трубок в мозговом веществе. Нефронофтизис — уремический комплекс при кистозном заболевании мозгового вещества — представляет собой группу прогрессирующих болезней почек, которые обычно начинаются в детстве. Их общая характеристика: разное количество кист мозгового вещества, сопровождающееся значительной атрофией канальцев коркового вещества и интерстициальным фиброзом. Макроскопически почки мелкие с зернистой поверхностью. В мозговом веществе видны кисты, особенно многочисленные в кортико-медуллярной области. Мелкие кисты встречаются также в корковом веществе. Они выстланы плоским или кубическим эпителием и окружены воспалительными клетками либо соединительной тканью.
Приобретенная кистозная болезнь (связанная с диализом). В почках пациентов с терминальной стадией заболеваний почек, требующей длительного диализа (очистки крови от метаболических шлаков с помощью аппарата «Искусственная почка»), иногда выявляют многочисленные кисты в корковом и мозговом веществе. Кисты диаметром 0,5—2 см содержат прозрачную жидкость и часто кристаллы оксалата кальция, выстланы гиперплазированным или уплощенным канальцевым эпителием. Возможно они образуются в результате обструкции канальцев из-за интерстициального фиброза или закупорки канальцев кристаллами оксалатов.
Простые кисты. Как единичные, так и множественные кисты обычно встречаются в корковом веществе. Чаще они имеют диаметр 1—5 см, но могут достигать размера 10 см и более. Они полупрозрачны, окружены серой, блестящей, гладкой мембраной и заполнены прозрачной жидкостью. Микроскопически эти мембраны состоят из единственного слоя кубического или уплощенного эпителия, который в большинстве случаев полностью атрофирован. Простые кисты чаще всего обнаруживают при патологоанатомическом исследовании.
18.4.	Гломерулярные болезни (общие сведения)
Гломерулярные (клубочковые) болезни являются причиной некоторых серьезных проблем в нефрологии. Например, хронический гломерулонефрит — одна из наиболее распространенных причин хронической почечной недостаточности. Клубочки 22
могут быть повреждены под действием различных факторов, а также при системных заболеваниях. Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, сосудистые заболевания — гипертензия и узелковый периартериит, метаболические заболевания (сахарный диабет), а также некоторые врожденные заболевания (например, болезнь Фабри), часто повреждают клубочек. Различают первичный гломерулонефрит, при котором почка является единственным или преимущественно поврежденным органом, и вторичный гломерулонефрит, при котором этот парный орган повреждается в результате какого-либо общего заболевания.
Разные типы гломерулонефрита характеризуются одной (или более) из 4 основных тканевых реакций. Многоклеточность (гиперцеллюлярность) клубочков возникает при так называемых воспалительных поражениях, сопровождающихся увеличением количества клеток в клубочках. Эта многоклеточность связана с одной причиной или комбинацией двух следующих причин: пролиферацией мезангиальных, эндотелиальных, а в некоторых случаях и париетальных эпителиальных клеток; лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из нейтрофилов, моноцитов, а при некоторых заболеваниях и лимфоцитов. Наблюдают утолщение базальной мембраны. Под световым микроскопом это изменение проявляется в утолщении стенок капилляров, лучше всего видимом в срезах, окрашенных с помощью PAS-реакции. При электронной микроскопии можно распознать причину утолщения: утолщение собственно базальной мембраны, например при диабетическом гломерулосклерозе; осаждение аморфного электронно-плотного вещества, представляющего собой преципити-рованные белки на эндотелиальной или эпителиальной стороне базальной мембраны или в самой базальной мембране. Наиболее распространенный тип утолщения обусловлен появлением субэпителиальных депозитов, например при мембранозном гломерулонефрите.
При гломерулонефрите могут быть гиалйноз и склероз. Гиали-ноз клубочков связан с накоплением вещества, которое под световым микроскопом выглядит гомогенным и эозинофильным. При электронной микроскопии видно, что это вещество расположено вне клеток и состоит из преципитированных белков плазмы. Наблюдается также увеличение собственно базальной мембраны и мезангиального матрикса. Эти изменения приводят к облитерации капиллярных петель почечного клубочка (склероз) и развиваются обычно в исходе различных гломерулярных повреждений.
Дополнительные повреждения вызывают осаждение фибрина и аномальных веществ (амилоида, так называемых «плотных депозитов», липидов), интрагломерулярный тромбоз.
По масштабу и локализации поражения разделяют на глобальные, вовлекающие в патологию целый клубочек; сегментарные, поражающие лишь часть клубочка; диффузные, захватываю-
23
Схема 18.4. Виды повреждений почечных клубочков
Обозначения: а — нормальный клубочек; виды повреждений почечных клубочков: б — глобальное; в — сегментарное; г — диффузное; д — фокальное.
щие все клубочки; фокальные, повреждающие часть почечных клубочков (схема 18.4). Эти термины используют в гистологической классификации гломерулонефрита.
Хотя клиническая картина каждого типа гломерулонефрита имеет свои особенности, существует 4 основных правила, которые, хотя и не абсолютны, но приемлемы для большинства случаев.
▲	Структурные изменения гломерулярной базальной мембраны (в основном связанные с ее утолщением) или массивные накопления мезангиального матрикса приводят к массивной потере белка с мочой и развитию нефротического синдрома.
▲	Гломерулярные повреждения, обусловленные пролиферацией эндотелиальных или мезангиальных клеток, связаны с развитием гематурии, или нефритического синдрома.
▲	Если повреждения базальной мембраны сопровождаются клеточной пролиферацией, то говорят о наличии смешанного нефритического/нефротического синдрома.
▲	Если повреждения клубочков развиваются быстро и имеют диффузный характер, развивается картина острой почечной недостаточности.
Рассмотрим патогенез гломерулярных повреждений.
В основе большинства случаев первичного гломерулонефрита и многих вторичных гломерулопатий лежит иммуноопосредо-
24
Схема 18.5. Механизмы образования депозитов
а. Циркулирующие б. Иммунные комплексы in situ иммунные комплексы
Острый сыворо- Нефрит Хайманна Анти-ГМ Б-нефрит точный нефрит
ванное воспаление. Иммунные механизмы, с которыми связаны иммунные повреждения, подробно описаны в главе 5.
Острое воспаление характеризуется инфильтрацией почечного клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некрозом, геморрагиями и тромбозом. Преобладание нейтрофилов типично для острого воспаления, в то время как для хронического более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов.
В почечном клубочке гистологическая картина характеризуется гиперклеточностью, набуханием клеток, некрозом и отложениями фибрина в капиллярных петлях. Гиперклеточность обусловлена как инфильтрацией клубочка лейкоцитами, так и пролиферацией клеток почечного клубочка — мезангиальных клеток, эндотелия и париетальных эпителиальных клеток. Некроз гломерулярных клеток характеризуется кариорексисом и пикно-зом ядер, накоплением фибрина вместо разрушенных клеток и лизисом матрикса (фибриноидный некроз). В основе этих нарушений лежит выделение комплекса медиаторов, включая компоненты комплемента, факторы коагуляции, метаболиты кислорода, протеазы, эйкозаноиды, цитокины и др. Помимо этого, воспаление сопровождается появлением в почечных клубочках отложений иммунных комплексов. Этот процесс в стенке гломерулярных капилляров — первый механизм иммуноопосредован-ного поражения, который был идентифицирован.
Существуют две формы повреждений почечных клубочков, обусловленные действием антител'. 1) повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов; 2) повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерастворимыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, внедренными в почечный клубочек (схема 18.5).
25
Рис. 18.3. Гранулярное свечение в клубочке при остром сывороточном нефрите.
Отложение циркулирующих иммунных комплексов. Долгое время оно рассматривалось как наиболее важный фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлюоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубулоинтерстициального нефрита (рис. 18.3).
Экспериментальный нефрит легко воспроизвести с помощью введения больших количеств чужеродного белка (модель острого сывороточного нефрита). В ответ вырабатываются антитела, связывающие вводимый антиген и формирующие комплексы антиген—антитело. Антитела не имеют иммунологической специфичности для составных частей клубочка, а комплексы оказываются в клубочках благодаря их физико-химическим особенностям и гемодинамическим факторам, свойственным почечному клубочку (см. схему 18.5).
Многие исследователи, изменяя число, время и природу вводимого антигена, воспроизводили большинство морфологических форм острого и хронического иммунокомплексного гломерулонефрита. На основании полученных данных была выдвинута теория о том, что все формы иммунокомплексного нефри-26
Рис. 18.4. Линейное свечение при анти-ГБМ (гломерулярная базальная мембрана) нефрита.
та человека вызываются отложением циркулирующих иммунных комплексов. Однако, как показали дальнейшие исследования, уровень циркулирующих иммунных комплексов не всегда коррелирует с тяжестью повреждения.
Осаждение иммунных комплексов in situ. В основе другого механизма, вызывающего повреждения в почечном клубочке, лежит осаждение иммунных комплексов in situ. При этой форме повреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка (например, коллагеном IV типа в гломерулярной базальной мембране) или антигенами, внедренными в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с гломерулярной базальной мембраной). Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль гломерулярной базальной мембраны при иммуно-флюоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител к гломерулярной базальной мембране с ее компонентами (рис. 18.4). В настоящее время этот механизм рассматривают как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.
Существует несколько экспериментальных моделей, отражающих различные механизмы антительного гломерулярного повреждения: анти-ГБМ (гломерулярная базальная мембрана)-нефрит [нефротоксический нефрит, Масуги (Ма5ЩЙ)-нефрит], антиэпи-телиально-клеточный нефрит [нефрит Хаймана; Heyman], анти-мезангиально-клеточный нефрит (анти-Thy 1.1-нефрит), нефрит,
27
индуцированный аутоантителами к цитоплазме нейтрофилов [antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (AN С А)-нефрит].
Ант и-Г Б М-н е ф р и т. В этой модели антитела направлены непосредственно против антигенов, структурно расположенных в базальной мембране клубочка (см. схему 18.5). Введенные антитела оседают по всей длине базальной мембраны почечного клубочка, вызывая при иммунофлюоресценции гомогенное, диффузное, линейное свечение (см. рис. 18.4). Нередко антитела к гломерулярной базальной мембране перекрестно реагируют с другими базальными мембранами (особенно легочных альвеол), вызывая одновременное повреждение легких и почек (синдром Гудпасчера, см. ниже). Антительный нефрит встречается менее чем в 5 % случаев гломерулонефрита человека. Большинство случаев антительного нефрита характеризуется тяжелыми гломерулярными повреждениями и развитием быстро прогрессирующей почечной недостаточности.
Нефрит Хаймана. Модель была получена путем иммунизации крыс суспензией коркового слоя почек животных. Эта модель получила название активного нефрита Хаймана. Позже установили, что антитела, образующиеся у крыс, направлены против антигена, локализованного на щеточной кайме эпителия проксимальных канальцев и подоцитах (FxlA-анти-ген). При введении антител к FxlA-антигену была получена пассивная форма нефрита Хаймана. Антитела формировали in situ депозиты иммунных комплексов, которые при электронной микроскопии локализуются вдоль субэпителиальной поверхности базальной мембраны, напоминая мембранозную гломерулопатию у человека (см. схему 18.5).
Ант и-Т h у 1.1-н е ф р и т. Thy 1.1-антиген является фосфатидилинозитольным гликопротеином, экспрессируемым на тимоцитах, ряде клеток соединительной ткани и на мезангиальных клетках крыс. При введении антител к Thy 1.1-антигену антитела фиксируются на мезангиальных клетках, развивается мезангиолизис с последующей пролиферацией мезангиальных клеток. Все это напоминает иммунокомплексную форму мезан-гиопролиферативного гломерулонефрита человека.
A N С А-н е ф р и т. Мишенью для нейтрофильных аутоантител служат белки цитоплазматических гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов. Развивающийся ANCA-нефрит сопровождается инфильтрацией почечного клубочка нейтрофилами и моноцитами, фибриноидным некрозом и распадом лейкоцитов. Наряду с капиллярами почечных клубочков ANCA поражают стенки других сосудов, способствуя развитию васкулита. Доказана ведущая роль ANCA в патогенезе (80—90 %) гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, ряда случаев гломерулонефрита с полулуниями.
Помимо этого, антитела могут реагировать in situ с ранее внедренными в структуры почечных клубочков негломеруляр
28
ными антигенами. Внедренными антигенами могут быть катионные молекулы, связывающиеся с анионными сайтами гломерулярной базальной мембраны; ДНК, обладающая сродством (аффинностью) к компонентам гломерулярной базальной мембраны; бактериальные продукты, такие как эндострептозин — белок стрептококков группы А; крупные агрегированные белки, например агрегированные IgG, которые оседают в мезангии из-за своих размеров и наличия на мезангиальных клетках Fc-pe-цепторов; иммунные комплексы (так как они имеют участки, способные взаимодействовать со свободными антителом, антигеном или комплементом). Нет недостатка и в других возможных внедренных антигенах, включая вирусные, бактериальные и паразитарные продукты и лекарства. Большинство этих антигенов дает гранулярное или гетерогенное свечение депозитов иммуноглобулинов при иммунофлюоресцентной микроскопии.
Клеточно-обусловленный иммунитет при гломерулонефрите. Хотя антителоопосредованные механизмы могут инициировать многие формы гломерулонефрита, существуют неопровержимые доказательства того, что сенсибилизированные нефритогенные Т-лимфоциты повреждают почечные клубочки и участвуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита. «Ключом» к объяснению этого феномена служит наличие моно-цитов/макрофагов и Т-лимфоцитов в почечных клубочках при некоторых формах гломерулонефрита (см. главу 5).
Медиаторы повреждения почечного клубочка. Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки почечного клубочка, выделяют медиаторы, которые вызывают как повреждения, так и реактивные изменения, характерные для острого и хронического воспаления.
Нейтрофилы инфильтрируют почечный клубочек при тех типах гломерулонефрита, которые связаны с активацией комплемента, приводящей к образованию хемотаксических агентов, главным образом С5а и сопровождающейся Fc-обусловленным иммунным прилипанием. Нейтрофилы выделяют протеазы, разрушающие гломерулярную базальную мембрану, свободные радикалы кислорода, вызывающие гибель клеток, метаболиты арахидоновой кислоты, с которыми связано уменьшение почечного кровотока.
Моноциты, макрофаги и лимфоциты инфильтрируют почечный клубочек и при антитело- и клеточно-обусловленных реакциях продуцируют огромное количество различных биологически активных молекул.
При иммунологически обусловленном повреждении происходит агрегация тромбоцитов в почечных клубочках, являющихся источником эйкозаноидов и ростовых факторов.
Резидентные гломерулярные клетки (особенно мезангиальные) после стимуляции способны образовывать воспалительные медиаторы — свободные радикалы кислорода, цитокины, фак
29
торы роста, эйкозаноиды, оксид азота и эндотелии. В отсутствие лейкоцитарной инфильтрации они могут инициировать воспалительный ответ в почечных клубочках.
Фактически все воспалительные химические медиаторы (см. главу 4) вовлечены в повреждение почечных клубочков, вызывая гибель одних клеток и стимуляцию других. Хемотаксические компоненты комплемента способствуют прилипанию лейкоцитов и выходу их из капилляров в мезангий. Эйкозаноиды, оксид азота и эндотелии участвуют в развитии гемодинамических нарушений. Цитокины, особенно интерлейкин (ИЛ)-1 и фактор некроза опухоли (ФНО)-а, стимулируют прилипание лейкоцитов и ряд других эффектов. Ростовые факторы, в частности тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), участвуют в пролиферации мезангиальных клеток, а трансформирующий фактор роста (ТФР)-р стимулирует накопление внеклеточного матрикса, приводящее к развитию гломерулосклероза при хроническом течении заболевания.
Система свертывания крови также участвует в повреждении почечного клубочка. Фибрин часто обнаруживают в капиллярных петлях почечных клубочков при гломерулонефрите, а фибриноген может проникать в пространство капсулы клубочка, являясь стимулом для пролиферации клеток париетального эпителия. Образование фибрина обусловлено главным образом стимуляцией прокоагулянтной активности макрофагов.
Многие виды гломерулонефрита сопровождаются появлением воспалительных клеток — лимфоцитов и макрофагов — в ин-терстиции. В некоторых случаях, например при антительном гломерулонефрите, появление инфильтрата индуцирует синтез перекрестно реагирующих антител к базальной мембране канальцев. В других случаях развитие инфильтрата связано с гиперчувствительностью замедленного типа.
18.5.	Острый гломерулонефрит
Первая из рассматриваемых группа гломерулярных заболеваний характеризуется воспалительными повреждениями почечных клубочков, а клинически — острым нефритом. У больных нефритом обычно обнаруживают гематурию, цилиндры из эритроцитов в моче, азотемию, олигурию и слабую или умеренно выраженную гипертензию.
Острый постстрептококковый (пролиферативный) гломерулонефрит. Это диффузное глобальное заболевание клубочков развивается обычно через 1—4 нед после стрептококковой инфекции глотки или кожи и чаще встречается у детей в возрасте 6— 10 лет, однако могут болеть и взрослые любого возраста.
Нефритогенными являются лишь некоторые штаммы р-ге-молитического стрептококка группы А. Постстрептококковый гломерулонефрит — иммунологически обусловленное заболевание.
30
Схема 18.6. Острый диффузный пролиферативный гломерулонефрит
] Нормальный клубочек | | Острый постмнфекционный гломерулонефрит |
мезангиальных клеток.
Латентный период между инфекцией и началом нефрита сравним с временем, необходимым для образования антител. Повышенные титры антител к одному или более продуктам жизнедеятельности стрептококков обнаруживают у подавляющего большинства больных. Наличие гранулярных иммунных депозитов в клубочках позволяет предполагать включение в процесс иммунокомплексного механизма. Идентифицированы антигенные компоненты стрептококка, ответственные за развитие иммунной реакции. В пораженных клубочках выявлены цитоплазматический антиген эндострелтозин, а также некоторые катионные антигены, включая протеиназу, связанную со стрептококковым токсином. Однако они представляют собой внедренные антигены или часть циркулирующих иммунных комплексов, а может быть, и то и другое. Гломерулярная базальная мембрана и иммуноглобулины, поврежденные стрептококковыми ферментами, одновременно выступают в роли антигенов.
Классическая морфологическая картина представлена увеличенными, многоклеточными, относительно малокровными клубочками. Гиперклеточность связана с 4 главными причинами: пролиферацией и набуханием эндотелиальных клеток; отложением глыбок иммунных комплексов на эпителиальной стороне гломерулярной базальной мембраны; присутствием нейтрофилов в просвете капиллярных петель; незначительной пролиферацией мезангиальных клеток (схема 18.6). Пролиферация и
31
Рис. 18.5. Острый постстрептококковый гломерулонефрит. Субэпителиальный депозит в виде «горба».
лейкоцитарная инфильтрация имеют диффузный характер и вовлекают в патологический процесс все дольки всех клубочков. Комбинация пролиферации, набухания и лейкоцитарной инфильтрации ведет к облитерации просвета капилляров. Мелкие депозиты фибрина в просвете капилляров и мезангии можно обнаружить с помощью специальной гистологической окраски. Помимо этого, в строме (интерстиции) возникают отек и воспаление, а канальцы с признаками дистрофии эпителия содержат' в просвете цилиндры из эритроцитов. При иммунофлюоре-сцентной микроскопии в мезангии и вдоль базальной мембраны1 обнаруживаются гранулярные депозиты IgG, IgM и СЗ-компо-нента комплемента. При электронной микроскопии электронно-плотные депозиты на эпителиальной стороне мембраны часто имеют вид «горбов» (рис. 18.5).
Нестрептококковый острый гломерулонефрит. Сходная форма гломерулонефрита возникает спорадически в связи с другими бактериальными инфекциями, например стафилококковым эндокардитом, пневмококковой пневмонией и менинго-коккемией, вирусными заболеваниями, например гепатитом В, свинкой, ветрянкой, инфекционным мононуклеозом и паразитарными инфекциями (малярией, токсоплазмозом).
Быстро прогрессирующий (полулунный) гломерулонефрит (RPGN-Rapidly Progressive Glomerulonephritis). Он проявляется 32
Схема 18.7, Быстро прогрессирующий полулунный гломерулонефрит
в быстром и прогрессирующем снижении функции почек (нередко с тяжелой олигурией и анурией) в течение нескольких недель или месяцев, обычно приводящей к необратимой почечной недостаточности. Все случаи быстро прогрессирующего гломерулонефрита сопровождаются формированием эпителиальных полулуний в большинстве почечных клубочков (схема 18.7).
Быстро прогрессирующий гломерулонефрит подразделяют на 5 группы: постинфекционный (постстрептококковый); при системных заболеваниях; идиопатический (так называемый первичный, или изолированный) быстро прогрессирующий гломерулонефрит. Не существует единого патогенетического механизма, который мог бы объяснить все случаи быстро прогрессирующего гломерулонефрита. При системной красной волчанке и в случае постстрептококковых форм быстро прогрессирующий гломерулонефрит связан с иммунными комплексами.
Быстро прогрессирующий гломерулонефрит, связанный с синдромом Гудпасчера (см. ниже), — классический пример антительного нефрита. При этом заболевании циркулирующие антитела к гломерулярной базальной мембране обнаруживают более чем в 95 % случаев. Эти антитела, перекрестно реагирующие с базальными мембранами легочных альвеол, обусловлива-
2.	М. А. Пальцев гон 2 часть 2	33
Рис. 18.6. Полулуния в почечном клубочке при быстро прогрессирующем гломерулонефрите.
ют появление клинической картины легочных кровоизлияний, сопровождающихся почечной недостаточностью. Линейные депозиты IgG и во многих случаях СЗ-компоненты комплемента можно выявить вдоль гломерулярной и альвеолярной базальных мембран с помощью иммуногистохимических методов.
Идиопатический быстро прогрессирующий гломерулонефрит встречается примерно в 50 % наблюдений. Он может быть связан с различными патогенетическими механизмами: иммунными комплексами, антителами к гломерулярной базальной мембране, ANCA. Во всех случаях в почечных клубочках находят наиболее выраженные гломерулярные повреждения.
Макроскопически почки увеличены в размерах, бледные, часто с петехиальными кровоизлияниями на поверхности. В зависимости от причины повреждения в клубочках могут развиваться фокальный некроз, диффузная или очаговая пролиферация эндотелия и пролиферация мезангия. В гистологической картине доминирует, однако, образование характерных клеточных фигур — полулуний (рис, 18.6). Последние образуются в результате пролиферации париетальных клеток и миграции моноцитов и макрофагов в пространство между капсулой и капиллярным клубочком. Полулуния окончательно облитерируют указанное пространство и сдавливают почечный клубочек. Между слоями клеток в полулуниях обнаруживают полоски
34
фибрина. С помощью электронной микроскопии у некоторых пациентов выявляют субэпителиальные депозиты, однако во всех случаях наблюдают отчетливые разрывы гломерулярной базальной мембраны. Со временем большинство полулуний склерозируется.
18.6.	Нефротический синдром
Некоторые гломерулярные заболевания (мембранозная гломерулопатия, липоидный нефроз, фокально-сегментарный гломерулосклероз) всегда сопровождаются развитием нефротического синдрома.
Для нефротического синдрома характерны массивная протеинурия с ежедневными потерями 3,5 г и более белка, гипо-альбуминемия с уровнем альбумина в плазме крови менее 3 г/ 100 мл, генерализованный отек и гиперлипидемия. Все это является следствием увеличения проницаемости гломерулярной капиллярной стенки для белков плазмы из-за потери отрицательного заряда гломерулярным фильтром.
Тяжелая протеинурия ведет к падению концентрации альбумина в сыворотке крови, связанному со снижением функциональных возможностей печени синтезировать альбумин, а также к гипоальбуминемии и нарушению альбумин-глобулинового индекса. Генерализованный отек свидетельствует об уменьшении коллоидного осмотического давления крови и аккумуляции жидкости в интерстициальных тканях. Задержка ионов натрия и воды усиливает отек (см.главу 3). Все эти проявления обусловлены несколькими факторами: компенсаторной секрецией альдостерона, вызванной секрецией антидиуретического гормона в ответ на гиповолемию; стимуляцией симпатической системы; снижением секреции натрийуретических факторов, таких как предсердные пептиды.
Механизм развития гиперлипидемии при нефротическом синдроме достаточно сложен. У большинства больных возрастает содержание холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и апопротеинов. В некоторых случаях наблюдается снижение липопротеинов высокой плотности. Эти дефекты, видимо, частично обусловлены повышенным синтезом липопротеинов в печени, аномальным транспортом циркулирующих липидных частиц и сниженным катаболизмом. Липидурия развивается вслед за гиперлипидемией, так как не только молекулы альбуминов, но и липопротеины проникают сквозь стенку гломерулярных капилляров. Липиды появляются в моче в виде свободного жира или овальных жировых телец, представляющих собой липопротеин, резорбированный эпителиальными клетками канальцев, а затем потерянный подвергшимися дистрофии клетками. Такие больные особенно подвержены инфек-
2*
35
Схема 18.8. Патофизиология нефротического синдрома
ции (обычно стафилококковой и пневмококковой). В основе этой чувствительности лежит потеря иммуноглобулинов или низкомолекулярных компонентов комплемента с мочой.
Для нефротического синдрома характерны также тромботические и тромбоэмболические осложнения, связанные с частичной потерей противосвертывающих факторов (например, антитромбина III). Полагают, что тромбоз почечных вен может быть причиной нефротического синдрома и чаще возникает из-за повышенного свертывания крови (схема 18.8).
Нефротический синдром у детей почти всегда связан с первичным поражением почек, а у взрослых — с системными заболеваниями. Как правило, синдром развивается при системной красной волчанке, сахарном диабете и амилоидозе. Наиболее распространенными первичными поражениями почечного клу-
36
бочка, приводящими к нефротическому синдрому, являются мембранозная нефропатия и липоидный нефроз (минимальные изменения). Последний чаще встречается у детей, а мембранозная нефропатия — у взрослых. Два других первичных заболевания почек — фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранопролиферативный гломерулонефрит — также приводят к развитию нефротического синдрома.
Мембранозная нефропатия. Она является основной причиной нефротического синдрома взрослых и характеризуется наличием электронно-плотных депозитов, содержащих иммуноглобулины, и расположенных вдоль эпителиальной стороны (субэпителиально) базальной мембраны. Мембранозная нефропатия сопровождает рад распространенных заболеваний: злокачественные опухоли эпителиального происхождения, особенно карциномы легких, толстой кишки и меланомы; системную красную волчанку; отравления неорганическими солями (золото, ртуть), лекарствами (перицикламин, каптоприл); инфекции (гепатит В, сифилис, малярия); метаболические заболевания (сахарный диабет, тиреоидит). Примерно у 85 % пациентов заболевание считается идиопатическим.
Из-за того что в субэпителиальных депозитах одновременно встречаются иммуноглобулины и комплемент, полагают, что мембранозная нефропатия представляет собой форму хронического процесса, обусловленного реакцией антиген—антитело. При вторичной мембранозной нефропатии иногда встречаются специфические антитела. Например, эта нефропатия развивается у 10 % больных системной красной волчанкой и сопровождается осаждением комплексов аутоантиген—антитело. Экзогенные антигены (при гепатите В, сифилисе) или эндогенные антигены (тиреоглобулин) также можно обнаружить в депозитах. Однако у большинства пациентов, включая и больных идиопатической мембранозной нефропатией, антигены неизвестны. Генетическая предрасположенность некоторых лиц обусловлена значительным преобладанием у них HLA-DR3, что, возможно, связано с дефектами иммунной регуляции. Морфологическое и функциональное сходство мембранозной нефропатии с экспериментальным нефритом Хаймана предполагает сходство патогенетических механизмов. Циркулирующие антитела кровотока взаимодействуют in situ с антигенным комплексом, схожим с мегалином (FxlA), описанным у крыс. Образующиеся иммунные комплексы связываются с компонентами гломерулярной базальной мембраны и как бы погружаются в нее из-за активного накопления компонентов гломерулярной базальной мембраны между депозитами иммунных комплексов. Образование иммунных комплексов активирует мембраноатакующий комплекс (C5b—С9) (см. главу 4), индуцирующий протеазы и метаболиты кислорода, которые частично растворяют иммунные комплексы.
37
Схема 18.9. Мембранозная нефропатия
Ранние I - II стадии
Поздние III - IV стадии
Обозначения: 1 — электронно-плотные субэпителиальные депозиты в гломерулярной базальной мембране; 2 — слабая пролиферация мезангиальных клеток; 3 — растворение депозитов в утолщенной гломерулярной базальной мембране; 4 — накопление мезангиального матрикса.
Под световым микроскопом на ранней стадии заболевания клубочки выглядят нормальными либо в них диффузно утолщена стенка гломерулярных капилляров. В электронном микроскопе видно, что утолщение капиллярной стенки вызвано плотными депозитами, расположенными между базальной мембраной и слоем эпителиальных клеток, которые утрачивают отростки (схема 18.9), — I—II стадии. Вещество базальной мембраны расположено между этими депозитами и под световым микроскопом выглядит в виде шипиков, пронзающих гломерулярную базальную мембрану. Шипики (скопления вещества гломерулярной базальной мембраны) наиболее четко выявляются при серебрении срезов (рис. 18.7). В дальнейшем скопления вещества гломерулярной базальной мембраны, образуя куполообразные выступы, окутывают иммунные депозиты и погружают их в значительно утолщенную и неровную мембрану (рис. 18.8). При иммунофлюоресцентной микроскопии зернистые депозиты содержат как иммуноглобулины, так и комплемент. При идиопатической мембранозной нефропатии депозиты иммунных комплексов локализуются в основном в гломерулярной базальной мембране, а при вторичной мембранозной нефропатии — в гломерулярной базальной мембране и мезангии. По мере прогрессирования заболевания происходят утолщение базальной мем-38
Рис. 18.7. Мембранозная нефропатия. Появление шиликов на гломерулярной базальной мембране. Окраска метамином серебра (PAS).
браны и сужение просвета капилляров, а также склероз мезангия. Активация протеаз в подоцитах и мезангиальных клетках ведет к полному или частичному растворению депозитов иммунных комплексов, и утолщенная гломерулярная базальная мембрана приобретает кружевной вид (см, схему 18.9). В дальнейшем почечные клубочки полностью гиалинизируются. Эпителиальные клетки проксимальных канальцев содержат гиалиновые капли, свидетельствующие о реабсорбции белка. Кроме того, возможна массивная мононуклеарная инфильтрация ин-терстиция.
Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз). Это относительно доброкачественное заболевание, чаще являющееся причиной нефротического синдрома у детей. Оно характеризуется диффузным исчезновением ножек отростков подоцитов, которые выглядят нормальными под световым микроскопом. Пик заболеваемости приходится на 2—6-й год жизни. Болезнь иногда развивается вслед за респираторной инфекцией или обычной профилактической иммунизацией.
Хотя отсутствие депозитов иммунных комплексов в клубочке и исключает иммунокомплексный механизм, некоторые особенности заболевания указывают на его иммунологическую основу: клинически выявляемая связь с респираторными инфекциями и
39
Рис. 18.8. Мембранозная нефропатия. Субэпитслиальныс депозиты иммунных комплексов, погруженные в утолщенную гломерулярную базальную мембрану.
профилактической иммунизацией; ответ на кортикостероидную и иммуносупрессивную терапию; связь с другими атопическими заболеваниями (например, экземой и ринитом); преобладание некоторых гаплотипов HLA, связанное с атопией (возможная генетическая предрасположенность); более частое появление болезни минимальных изменений при болезни Ходжкина (см. главу 13) с дефектом Т-клеточного иммунитета; рецидив протеинурии после трансплантации почек у больных с фокально-сегментарным гломерулосклерозом, связанным с липоидным нефрозом; сообщения о нахождении факторов, вызывающих протеинурию, в плазме или супернатанте лимфоцитов больных липоидным нефрозом и фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Эти особенности позволили выдвинуть гипотезу об участии липоидного нефроза в иммунной дисфункции, проявляющейся продукцией питокиноподобных веществ, которые поражают висцеральные эпителиальные клетки и вызывают протеинурию. Ультраструктурные изменения отчетливо указывают на первичность повреждения висцеральных эпителиальных клеток.
Под световым микроскопом клубочки выглядят интактными. При электронной микроскопии базальная мембрана также не изменена. Основные повреждения развиваются в висцеральных эпителиальных клетках, ножки отростков которых сливаются
40
Схема 18.10. Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз)
|Нормальный почечный клубочек) [Минимальные изменения]
(схема 18.10). Ободок цитоплазмы при этом выглядит вакуолизированным и набухшим, в нем появляется множество мелких ворсин (виллезная гиперплазия). Эти изменения, часто неправильно называемые слиянием ножек отростков подоцитов, на самом деле представляют собой упрощение архитектуры эпителиальных клеток с распластыванием и набуханием ножек отростков (рис. 18.9). Следует отметить, что такое исчезновение ножек отростков наблюдается и при других протеинурических состояниях, например мембранозной нефропатии и диабете. Диагноз болезни минимальных изменений может быть поставлен лишь в том случае, когда слияние ножек отростков происходит в гистологически нормальных клубочках. Изменения висцеральных эпителиальных клеток полностью обратимы и исчезают после кортикостероидной терапии и ремиссии. Клетки проксимальных канальцев часто загружены липидами, отражающими реабсорбцию канальцами липопротеинов, которые проходят сквозь поврежденные клубочки (отсюда название «липоидный нефроз»). При иммунофлюоресцентной микроскопии не удается выявить депозиты ни иммуноглобулинов, ни комплемента.
Несмотря на массивную протеинурию, функция почки остается сохранной. Гипертензия и гематурия отсутствуют. Протеинурия обычно высокоселективная. Подавляющее большинство больных детей (более 90 %) быстро поддаются кортикостероидной терапии.
Фокальный сегментарный гломерулосклероз. Он характеризуется склерозом некоторых (но не всех) клубочков, а в пораженных клубочках — вовлечением в процесс лишь части капилляр-
41
Рнс. 18.9. Липоидный нефроз. Исчезновение ножек отростков подоцитов.
ных петель. Эта болезнь клинически часто сопровождается нефротическим синдромом или тяжелой протеинурией. Ее можно разделить на 4 формы: идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз; фокальный сегментарный гломерулосклероз, наслаивающийся на другое первичное гломерулярное заболевание (например, IgA-нефропатию, мембранозную нефропатию, синдром Альпорта); фокальный сегментарный гломерулосклероз, связанный с уменьшением массы почечной ткани, который встречается на поздних стадиях других заболеваний почек (таких как рефлюкс-нефропатия, анальгетическая нефропатия и односторонняя агенезия почек); вторичный фокальный сегментарный гломерулосклероз, связанный с другими известными заболеваниями или этиологическими факторами (ВИЧ-инфекцией, употреблением героина).
Идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз встречается в 10 и 15 % случаев нефротического синдрома соответственно у детей и взрослых. Примерно у 80 % больных с такими повреждениями почек развивается нефротический синдром, отличающийся от такового у больных с болезнью минимальных изменений по следующим 5 признакам: 1) чаще встречается гематурия, снижение скорости клубочковой фильтрации и гипертензия; 2) чаще появляется неселективная гематурия; 3) плохая реакция на кортикостероидную терапию; 4) у многих
42
больных в результате развивается хронический гломерулонефрит и по крайней мере у 50 % — терминальная почечная недостаточность примерно через 10 лет; 5) при иммунофлюоре-сцентной микроскопии выявляются IgM и СЗ-компонент комплемента в склерозированном сегменте.
Идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз представляет собой самостоятельное заболевание или фазу эволюции липоидного нефроза. Полагают, что характерные фокальные повреждения подоцитов (их отслойка от гломерулярной базальной мембраны) являются заключительной стадией диффузных изменений эпителиальных клеток, типичных для липоидного нефроза. В связи с этим в основе фокального сегментарного гломерулосклероза лежат повреждения подоцитов. Гиалиноз и склероз развиваются вследствие отложения белков плазмы в зонах спадения капиллярных петель с оголением гломерулярной базальной мембраны, что резко усиливает проницаемость гломерулярной базальной мембраны в этих участках, а также реакцию мезангиальных клеток на осаждение белков и фибрина. Возникновение рецидива протеинурии у больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом после пересадки почки уже через 24 ч после трансплантации позволяет думать о наличии некоего системного фактора. Полагают, что в развитии повышенной клубочковой проницаемости участвуют лимфоцитарный цитокин ИЛ-2 и его растворимые рецепторы (ИЛ-2Р). Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о генетической предрасположенности к фокальному сегментарному гломерулосклерозу. У пациентов с этим заболеванием часто обнаруживают определенные локусы HLA-системы, такие как DR4 и А28. При стероидрезистентности, представляющей значительную часть случаев при фокальном сегментарном гломерулосклерозе, нередко выявляют увеличение частоты DR3, комбинации В8, DR3, DR7.
К основным патогенетическим механизмам развития фокального сегментарного гломерулосклероза, учитывая возможность перехода части случаев липоидного нефроза в фокальный сегментарный гломерулосклероз, в настоящее время относят нарушение клубочковой проницаемости, гиперфильтрацию, липидные нарушения и гипертрофию клубочков.
В патологический процесс вовлекаются отдельные клубочки (фокальные изменения), в них склерозируются некоторые сегменты сосудистого пучка (сегментарные изменения), остальные клубочки на первых этапах интактны. Изменения внутри клубочка могут выявляться в различных его частях, однако чаще всего в области, близко расположенной ко входу и выходу артериол, — рукоятки клубочка, а также в месте выхода из капсулы клубочка сегмента S1 проксимального канальца. Первоначально поражаются юкстагломерулярные клубочки, затем повреждение становится более генерализованным. В склерозированных сег-
43
Ряс. 18.10. Фокальный сегментарный гломерулосклероз. Зона спадения капиллярных петель и формирования фокального склероза.
ментах наблюдаются коллапс базальных мембран, увеличение мезангиального матрикса и накопление гиалиновых масс (гиа-линоз), часто с липидными каплями (рис. 18.10).
При световой микроскопии клубочки выглядят нормальными на ранней стадии, но в них можно отметить незначительное увеличение зоны мезангия и потерю тургора в ряде капиллярных петель — первые признаки их спадения. При электронномикроскопическом исследовании в несклерозированных участках наблюдается диффузное исчезновение ножек отростков, характерное для болезни с минимальными изменениями. Однако, кроме этого, происходит выраженная фокальная отслойка эпителиальных клеток с обнажением подлежащей гломерулярной базальной мембраны. Появляются нежные синехии (адгезия) между периферическими капиллярными петлями клубочка и капсулой клубочка, возникающие в результате охвата (покрытия) части капиллярных петель, лишенных подоцитов, рядом расположенными париетальными клетками капсулы клубочка. При иммунофлюоресцентной микроскопии в гиалиновых массах склерозированных участков выявляют IgM и СЗ-компонент комплемента. Помимо фокального склероза, часто встречается выраженное утолщение афферентных артериол за счет отложения гиалина, а также обнаруживаются полностью склерозированные клубочки (глобальный склероз). По мере прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекается все
44
большее количество клубочков, а склероз затрагивает каждый клубочек, увеличивается мезангиальный матрикс. Со временем все это приводит к тотальному склерозу клубочков, выраженной атрофии канальцев и интерстициальному фиброзу. В рамках классического фокального сегментарного гломерулосклероза в настоящее время, опираясь на данные клинико-морфологических исследований, выделяют ряд гистологических вариантов: клеточный вариант с выраженной пролиферацией клеток почечного клубочка; концевой вариант повреждений, развивающихся в зоне выхода проксимального канальца; коллабирующую гломерулопатию с выраженными признаками коллапса почечных клубочков и быстрым развитием хронической почечной недостаточности.
Нефропатия, связанная с ВИЧ-инфекцией, развивается у 5— 10 % инфицированных, чаще у представителей черной, а не белой расы. Нефротический синдром может предшествовать развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Гломерулярные повреждения напоминают таковые при идиопатическом фокальном сегментарном гломерулосклерозе. Кроме того, часто развивается выраженное фокальное кистозное расширение сегментов канальцев. Это расширение заполнено белковоподобным веществом. Другим характерным признаком является обнаружение при электронной микроскопии большого количества тубулоретикулярных включений в эндотелиальных клетках. Такие включения, характерные также для системной красной волчанки, образуются под влиянием циркулирующего интерферона. Их не бывает при идиопатическом фокальном сегментарном гломерулосклерозе, поэтому они могут иметь диагностическое значение. Патогенез фокального сегментарного гломерулосклероза при СПИДе неясен, однако в биоптатах почек у таких больных можно выявить вирусную ДНК.
Мембранопролиферативный гломерулонефрит. Это группа заболеваний, характеризующихся утолщением гломерулярной базальной мембраны и пролиферацией мезангиальных клеток. Так как пролиферация наблюдается чаще всего в мезангии, нередко используют синоним «мезангиокапиллярный гломерулонефрит». Мембранопролиферативный гломерулонефрит встречается в 5— 10 % случаев идиопатического нефротического синдрома у детей и взрослых, вызванного повреждениями гломерулярной базальной мембраны. Выраженная клеточная пролиферация часто сопровождается гематурией или нефритическим синдромом. Как и во многих других случаях гломерулонефрита, это поражение может быть связано с другими системными заболеваниями и известными этиологическими факторами (вторичный мембранопролиферативный гломерулонефрит при системной красной волчанке).
Различают два типа мембранопролиферативного гломерулонефрита, выделенных на основе отчетливых ультраструктурных,
45
иммунофлюоресцентных и патогенетических признаков: I тип — с субэндотелиальными депозитами: II тип — с плотными депозитами внутри гломерулярной базальной мембраны (болезнь плотных депозитов). Кроме того, разновидность мембранопролиферативного гломерулонефрита с большинством признаков I типа, но с «добавлением» многочисленных субэпителиальных депозитов была названа мембранопролиферативным гломерулонефритом III типа. Наличие при световой микроскопии выраженной лобулярности почечных клубочков из-за расширения зоны мезангия при мембранопролиферативном гломерулонефрите I и II типа привело к мысли о существовании дополнительной формы — лобулярного гломерулонефрита. В настоящее время большинство исследователей рассматривают лобулярный гломерулонефрит как поздние стадии мембранопролиферативного гломерулонефрита, сопровождающиеся появлением склероза в центре гломерулярных долек.
В большинстве случаев при мембранопролиферативном гломерулонефрите I типа обнаруживают иммунные комплексы в клубочках, а также активацию системы комплемента по классическому пути. Участие антигенов в патогенезе этого вида гломерулонефрита не установлено. И, наоборот, у большинства больных со II типом выявлены признаки активации комплемента по альтернативному пути. У этих больных постоянно снижено содержание СЗ-компонента комплемента в сыворотке крови.
При световой микроскопии оба типа гломерулонефрита похожи. Почечные клубочки крупные и многоклеточные. Гипер-клеточность связана с пролиферацией мезангиальных клеток, хотя во многих случаях обнаруживают инфильтрацию почечных клубочков лейкоцитами, а также полулуния париетального эпителия. Клубочки имеют дольчатый (лобулярный) вид из-за пролиферации мезангиальных клеток и увеличения мезангиального матрикса. Гломерулярная базальная мембрана диффузно утолщена, наиболее заметно на периферии капиллярных петель. При окрашивании серебром и PAS-реакции стенка гломерулярных капилляров часто двухконтурна. Эту двухкон-турность часто называют «трамвайными путями», расщеплением, удвоением гломерулярной базальной мембраны. Данный эффект обусловлен проникновением отростков мезангиальных клеток на периферию капиллярных петель {интерпозиция мезангия) под эндотелием и синтезом ими компонентов внеклеточного матрикса. В результате между мезангиальными клетками и эндотелием формируется как бы дополнительная мембрана (схема 18.11).
Мембранопролиферативный гломерулонефрит I и II типов имеет улътраструктурные и иммунофлюоресцентные отличия. Тип 7 в 60 % случаев характеризуется наличием субэндотелиальных электронно-плотных депозитов (рис. 18.11). Встречаются также мезангиальные и редкие субэпителиальные депозиты.
46
Рнс. 18.11. Мембранопролиферативный гломерулонефрит 1 тина. Феномен «удвоения гломерулярной базальной мембраны» при интерпозиции мезангия (стрелка).
Схема 18.11. Мембранопролиферативный гломерулонефрит
|Мембранопролиферативный| |мембранопролиферативный| |гломерулонефрит, I тип | [гломерулонефрит, II тип [
Обозначения: 1 — мезангиальные клетки; 2 — отростки мезангиальных клеток; 3 — депозиты иммунных комплексов.
47
При иммунофлюоресценции часто обнаруживают гранулярные депозиты СЗ-компонента, а также IgG и ранние компоненты комплемента (Clq и С4). Все это позволяет предполагать иммунокомплексный патогенез заболевания. При II типе lamina densa гломерулярной базальной мембраны трансформируется в неправильную, лентовидную, исключительно электронно-плотную структуру, появление которой связано с осаждением плотного вещества неизвестного происхождения (см. схему 18.11). Такой тип гломерулонефрита получил название болезни плотных депозитов. При II типе мембранопролиферативного гломерулонефрита СЗ-компонент встречается на любой стороне неровных гломерулярно-линейных участков базальной мембраны, но не в плотных депозитах. Этот компонент комплемента определяется также в мезангии в виде характерных округлых включений (мезангиальные кольца). IgG обычно отсутствует, так же как и ранние компоненты комплемента (Clq и С4).
Вторичный мембранопролиферативный гломерулонефрит обычно представлен I типом. Он развивается при системной красной волчанке, антигенемии при гепатите В, гепатите С с криоглобулинемией, инфицированных желудочково-предсердных шунтах, дефиците oq-антитрипсина, хронических болезнях печени и некоторых злокачественных новообразованиях.
IgA-нефропатия (болезнь Берже; J.Berger). Эта болезнь входит в группу мезангиопролиферативного гломерулонефрита и характеризуется депозитами IgA в мезангии, выявляемыми с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии. Болезнь можно заподозрить и при светооптическом исследовании био-птатов почек, однако поставить диагноз можно только с помощью иммуноцитохимической техники. IgA-нефропатия — частая причина рецидивирующей макро- и микрогематурии и, возможно, является самым распространенным типом гломерулонефрита. Обычно выявляется слабая протеинурия, может развиваться нефротический синдром. В редких случаях в исходе IgA-нефропатии наблюдают быстро прогрессирующий (полулунный) гломерулонефрит. Хотя IgA-нефропатия является изолированным почечным заболеванием, депозиты IgA встречаются и при системных заболеваниях у детей, например пурпуре Шенлейна—Геноха (J.L.Schoenlein, E.H.Genoch), которая имеет много общего с IgA-нефропатией. Кроме того, вторичная IgA-нефропатия наблюдается при заболеваниях печени и кишечника.
IgA — основной иммуноглобулин, который встречается в секрете слизистых оболочек. В норме IgA выявляют в сыворотке крови в незначительных количествах, где он находится главным образом в мономерной форме, так как полимерные формы ка-таболизируются в печени. У больных IgA-нефропатией содержание полимерного IgA] (но не IgA2) в сыворотке крови увеличивается. Кроме того, у некоторых пациентов обнаруживают цир-48
Рис. 18.12. IgA-нефропатия. Пролиферация мезангиальных клеток.
кулирующие иммунные комплексы IgA,. Значительное отложение IgA в мезангии позволяет предполагать захват иммунных комплексов IgA, а отсутствие Clq- и С4-компонента в в клубочках свидетельствует об усилени альтернативного пути активации комплемента. Все это позволяет думать о врожденной или приобретенной аномалии иммунной регуляции, приводящей к повышению синтеза IgA слизистой оболочкой в ответ на экспозицию в дыхательной системе или желудочно-кишечном тракте факторов окружающей среды (например, вирусов, бактерий и пищевых белков).
Гистологически в клубочках чаще всего расширена зона мезангия за счет пролиферации мезангиальных клеток. В некоторых клубочках встречается сегментарная пролиферация (по типу фокального пролиферативного гломерулонефрита), в других — диффузная пролиферация мезангиальных клеток (по типу мезангиопролиферативного гломерулонефрита) или (реже) полулунный гломерулонефрит (рис. 18.12). Рубцевание фокальных пролиферативных изменений может привести к фокальному склерозу. Для заболевания характерна иммунофлюоресцент-ная картина мезангиальных депозитов IgA, нередко вместе с СЗ-компонентом, пропердином и небольшими количествами IgG или IgM. Другие компоненты комплемента обычно не встречаются. При электронной микроскопии в большинстве случаев встречаются электронно-плотные депозиты в мезангии (схема 18.12; рис. 18.13).
49
Схема 18.12. IgA-нефропатия
50
Морфологическая форма мезангиопролиферативного гломерулонефрита в настоящее время самостоятельно не рассматривается. Это скорее групповое понятие, объединяющее целый ряд заболеваний, в частности системную красную волчанку (мезангиальная форма), синдром Шенлейна—Геноха, инфекционный эндокардит, ревматоидный артрит, гепатит A, IgA- и IgM-неф-ропатии и ряд других.
Фокальный пролиферативный и некротизирующий гломерулонефрит. Он представляет собой гистологический вариант заболевания, при котором пролиферация захватывает сегменты отдельных клубочков, вовлекая в процесс лишь часть почечных клубочков. Повреждение имеет преимущественно пролиферативный характер и отличается от такового при фокальном склерозе. Часто встречаются фокальный некроз и выпадение фибрина в зоне повреждения. Фокальный гломерулонефрит характеризуется тремя особенностями:
•	может представлять собой ранние или слабые проявления системного заболевания, при котором в процесс вовлечены все клубочки [системная красная волчанка, узелковый периартериит, пурпура Шенлейна—Геноха, синдром Гуд-пасчера (см. ниже), подострый бактериальный эндокардит, гранулематоз Вегенера];
•	может стать компонентом известных гломерулярных заболеваний, таких как IgA-нефропатия;
•	может быть связан с какими-либо системными или другими заболеваниями почек и представляет собой форму первичного идиопатического фокального гломерулонефрита.
18.7.	Хронический гломерулонефрит
Под хроническим гломерулонефритом понимают терминальную стадию гломерулярных заболеваний. Постстрептококковый гломерулонефрит редко предшествует хроническому гломерулонефриту. У больных с быстро прогрессирующим гломерулонефритом, если они переживают острый эпизод, обычно развивается хронический гломерулонефрит. Мембранозная нефропатия, мембранопролиферативный гломерулонефрит и IgA-нефропатия медленно прогрессируют в хроническую почечную недостаточность, тогда как при фокальном сегментарном гломерулосклерозе хронический гломерулонефрит развивается быстрее. Однако в некоторых случаях не удается определить форму гломерулонефрита, предшествовавшую хроническому гломерулонефриту. Такие наблюдения представляют собой конечный результат относительно бессимптомных форм гломерулонефрита, которые заканчиваются уремией.
Почки при хроническом гломерулосклерозе симметрично сморщены и имеют мелкозернистую поверхность. На срезе кор-
51
ковое вещество истончено, наблюдается разрастание жировой ткани вокруг лоханок. Гистологические изменения в клубочках зависят от стадии заболевания. На ранних стадиях клубочки могут сохранять признаки первичного заболевания, например мембранозного или мембранопролиферативного гломерулонефрита. Возможна облитерация клубочков в результате отложения гиалина, приводящая к образованию бесклеточных эозинофильных PAS-положительных масс. Гиалин представляет собой комбинацию белков плазмы, проникших в мезангиальный матрикс, а также мембраноподобного вещества и коллагена. Так как хронический гломерулонефрит сопровождается гипертензией, может быть выражен склероз артерий и артериол. Наблюдают также выраженную атрофию канальцев, неравномерный склероз интерстиция и лимфоцитарную инфильтрацию.
Почки в терминальной стадии заболевания при длительном диализе характеризуются разнообразными так называемыми диализными изменениями, которые не связаны с первичным заболеванием. Они включают в себя утолщение внутренней оболочки артерий, вызванное накоплением гладкомышечных клеток и богатой протеогликанами стромы; кальцификацию, наиболее заметную в почечном клубочке и базальной мембране канальцев; выраженное выпадение кристаллов оксалата кальция в канальцах и интерстиции; приобретенную кистозную болезнь; возросшую частоту аденом и аденокарцином почек.
У больных хроническим гломерулонефритом развиваются патологические изменения и вне почек. Они связаны с уремией и встречаются также при других формах хронической почечной недостаточности. Эти изменения очень важны и представлены уремическим перикардитом, уремическим гастроэнтеритом, вторичным гиперпаратиреоидизмом с нефрокальцинозом и почечной остеодистрофией, гипертрофией левого желудочка, обусловленной гипертензией. Встречаются также изменения в легких в виде диффузных поражений альвеол, связанных с уремией (уремический пневмонит).
18.8.	Повреждения почечных клубочков, связанные с системными заболеваниями
Многие иммунологически обусловленные, метаболические или врожденные системные заболевания сопровождаются повреждениями клубочков, а в некоторых случаях (например, при системной красной волчанке и сахарном диабете) повреждение клубочков — одно из основных клинических проявлений заболевания.
Системная красная волчанка. При системной красной волчанке отмечают рецидивирующую микро- или макрогематурию, острый нефрит, нефротический синдром, хроническую почеч-52
ную недостаточность и гипертензию. Гистологически гломерулярные изменения могут быть представлены в виде мезангиального волчаночного нефрита, фокального гломерулонефрита, диффузного пролиферативного гломерулонефрита и диффузного мембранозного гломерулонефрита.
Пурпура Шенлейна—Геноха (J.L.Schoenlein, E.H.Genoch). Болезнь проявляется изменениями кожи, повреждениями разгибательных мышц верхних и нижних конечностей, а также ягодиц; абдоминальными признаками в виде болей, рвоты и кишечного кровотечения; немигрирующей артралгией (боли в суставе) и повреждениями почек. Поражения почек встречаются у 30 % больных и проявляются макро- и микрогематурией, протеинурией и нефротическим синдромом. У небольшого числа больных (главным образом взрослых) развивается быстро прогрессирующая форма гломерулонефрита с полулуниями. Гистологические изменения в почках варьируют от слабой фокальной до диффузной пролиферации мезангиальных клеток и до довольно типичного гломерулонефрита с полулуниями. Кроме того, самой заметной особенностью поражения почек является выпадение депозитов IgA, иногда одновременно с IgG и СЗ-ком-понентом в мезангии. Депозиты распределены так же, как при IgA-нефропатии. Поэтому существует предположение о том, что IgA-нефропатия и пурпура Шенлейна—Геноха — одно и то же заболевание. Кожные проявления представлены субэпидермальными кровоизлияниями и некротизирующим васкулитом, захватывающим мелкие сосуды дермы. Васкулит может развиваться и в других органах, например в желудочно-кишечном тракте, но редко в почках.
Бактериальный эндокардит. Гломерулярные повреждения при бактериальном эндокардите представляют собой разновидность иммунокомплексного гломерулонефрита, вызванного бактериальными комплексами антиген—антитело. Клинически для этого заболевания характерны гематурия и протеинурия разной степени выраженности. Однако развитие острого нефрита нехарактерно, в редких случаях наблюдается быстро прогрессирующий гломерулонефрит. При более легких вариантах течения возникают фокальный и сегментарный некротизирующий гломерулонефрит, в более тяжелых случаях встречается диффузный пролиферативный гломерулонефрит, а при быстро прогрессирующем гломерулонефрите наблюдается большое количество полулуний.
18.9.	Диабетический гломерулосклероз
Сахарный диабет является основной причиной заболеваний почек и смертности от этих заболеваний (см. главу 17). Терминальная стадия поражения почек встречается у 30 % больных
53
сахарным диабетом I типа и является причиной смерти 20 % пациентов моложе 40 лет. Термин «диабетическая нефропатия» используют для обозначения группы изменений, которые часто встречаются в диабетической почке.
Патогенез диабетического гломерулосклероза тесно связан с генерализованной диабетической микроангиопатией. Основными причинами ее являются следующие изменения:
•	метаболический дефицит, вызванный недостаточностью инсулина или развивающейся гипергликемией;
•	биохимические нарушения в виде усиления синтеза коллагена IV типа и фибронектина, а также снижения синтеза протеингликангепарансульфата;
•	неферментное гликозилирование белков, приводящее к увеличению количества конечных продуктов гликозилирования и иногда к гломерулопатии;
•	гипотетическое участие гемодинамических изменений в развитии диабетического гломерулосклероза; при сахарном диабете I типа наблюдается повышение скорости клубочковой фильтрации, увеличивается площадь гломерулярной фильтрации, повышается давление в гломерулярных капиллярах и развивается гипертрофия клубочков. Можно предположить, что последующие морфологические изменения в мезангии связаны с гипертрофией клубочков и гемодинамическими изменениями, схожими с адаптивной реакцией, развивающейся в ответ на уменьшение массы почек.
Таким образом, оба процесса играют определенную роль в развитии диабетических нарушений: метаболический дефект, возможно, обусловлен усиленным гликозилированием конечных продуктов, с чем и связано утолщение гломерулярной базальной мембраны и увеличение мезангиального матрикса; гемодинамические нарушения вызывают гипертрофию клубочков и гломерулосклероз у 40 % больных.
Морфологические изменения в клубочках включают в себя утолщение базальной мембраны капилляров, диффузный диабетический гломерулосклероз и узелковый гломерулосклероз. Распространенное утолщение базальной мембраны гломерулярных капилляров встречается у всех больных диабетом. Оно не связано с протеинурией и является частью диабетической микроангиопатии. Истинное утолщение базальной мембраны капилляров можно обнаружить только при электронной микроскопии. Морфометрические исследования показали, что первые признаки утолщения базальной мембраны появляются через 2 года после начала сахарного диабета I типа, а через 5 лет степень утолщения увеличивается на 30 %. Утолщение прогрессирует и обычно конкурирует с расширением мезангия. Одновременно наблюдается утолщение базальной мембраны канальцев.
54
Диффузный гломерулосклероз. Он представляет собой диффузное утолщение мезангиального матрикса с умеренной пролиферацией мезангиальных клеток и всегда сопровождается распространенным утолщением гломерулярной базальной мембраны. Объем мезангия увеличивается вслед за утолщением базальной мембраны, но становится особенно выраженным после 10—20 лет течения диабета. Изменения почти всегда начинаются с сосудистой рукоятки почечного клубочка и вначале представлены гиалинозом артериол. По мере прогрессирования заболевания мезангий продолжает расширяться и замуровывает мезангиальные клетки, постепенно заполняя весь клубочек. Так развивается облитерирующий диабетический гломерулосклероз.
Узелковый гломерулосклероз. Он известен как интеркапиллярный гломерулосклероз, или болезнь Киммельстила—Уилсона (Р.Kimmelstiel; С.Wilson). Клубочки приобретают овоидную или сферическую форму. Нередко они имеют пластинчатый вид за счет гиалиновых масс, расположенных на периферии клубочка. Иногда гиалиновые массы локализуются в центре мезангиальных зон отдельных долек клубочка и по периферии окружены капиллярными петлями. Обычно в этот процесс вовлечены не все клубочки. В интактных дольках и клубочках развивается диффузный гломерулосклероз. Склерозированные узелки PAS-позитивны и содержат липиды и фибрин. По мере развития болезни отдельные узелки увеличиваются и сдавливают капилляры, вызывая облитерацию сосудистого пучка. Вследствие повреждения клубочков и артериол почка испытывает ишемию, в ней развиваются атрофия канальцев и интерстициальный фиброз, размер почки уменьшается.
Полагают, что в основе как узелкового, так и диффузного гломерулосклероза лежат сходные изменения мезангия. Узелковые изменения, однако, более характерны для диабета. Узелковый гломерулосклероз развивается у 15—30 % больных сахарным диабетом и сопровождается почечной недостаточностью.
18.10.	Амилоидоз
Диссеминированный амилоидоз может сопровождаться отложением масс амилоида в почечных клубочках. Типичные амилоидные фибриллы встречаются в мезангии и под эндотелием, а также в субэпителиальном пространстве. Они могут полностью облитерировать почечные клубочки. Отложения (депозиты) амилоида обнаруживают также в стенке кровеносных сосудов и интерстиции почек. Амилоид можно выявить при световой микроскопии с помощью специальных красителей, особенно путем достижения эффекта двойного лучепреломления после окрашивания конго красным.
55
У больных амилоидозом в почечных клубочках могут развиваться тяжелая протеинурия, а позже и нефротический синдром, заканчивающийся разрушением почечных клубочков и смертью от уремии. Характерно, что почки при этом имеют нормальные размеры или слегка увеличены (см. также главу 5).
18.11.	Другие системные заболевания
Синдром Гудпасчера, узелковый полиартериит и гранулематоз Вегенера. Эти синдромы также сопровождаются повреждениями почек. Причем изменения в почках при этих трех заболеваниях очень похожи. В начале болезни или при ее легком течении развивается фокальный и сегментарный, а иногда некротизирующий гломерулонефрит. У большинства больных наблюдают гематурию и незначительное уменьшение скорости клубочковой фильтрации. В более тяжелых случаях, сопровождающихся быстро прогрессирующим гломерулонефритом, также отмечают выраженный некроз и выпадение фибрина с образованием эпителиальных полулуний.
Однако эти заболевания имеют различные патогенетические механизмы. Синдром Гудпасчера связан с появлением антител к гломерулярной базальной мембране, при нем обнаруживают линейное свечение иммуноглобулинов и комплемента, при узелковом полиартериите выявляют иммунные комплексы, при гранулематозе Вегенера образуются ANCA.
Эссенциальная смешанная криоглобулинемия. При этом редком системном заболевании отложения криоглобулинов, состоящие главным образом из комплексов IgG — IgM, вызывают васкулиты кожи, синовиты и фокальный или диффузный пролиферативный гломерулонефрит. Криоглобулинемия, вторичная по отношению к инфекции (например, гепатиту С) может сопровождаться гломерулонефритом, обычно типа мезангио-пролиферативного.
Плазмоклеточные дискразии (здесь дискразия — расстройство). Они могут вызывать изменения в почечных клубочках. Множественная миелома сопровождается амилоидозом, выпадением моноклональных криоглобулинов и узелковыми изменениями в клубочках, связанными с осаждением нефибриллярных легких цепей. Нефропатия легких цепей встречается также и без миеломы и проявляется выпадением к-цепей в клубочках почек. Клубочки при этом содержат PAS-позитивные узелки в мезангии. Характерны подчеркнутость дольковой структуры и слабо-выраженная мезангиальная многоклеточность, что позволяет отличить эти изменения от диабетических узелков и мембранопролиферативного гломерулонефрита. У таких больных наблюдают протеинурию или нефротический синдром, гипертензию и прогрессирующую азотемию.
56
18.12.	Наследственный нефрит
Под этим наименованием понимают группу гетерогенных наследственно-семейных заболеваний, проявляющихся в повреждении клубочков. Наиболее известным заболеванием является синдром Альпорта (А.С.Alport). При этом синдроме нефрит сопровождается глухотой и различными заболеваниями глаз, включая дислокацию хрусталика, заднюю катаракту и дистрофию роговиц (см. главу 26). Чаще и тяжелее болеют мужчины, у них раньше развивается почечная недостаточность. Наиболее частым проявлением заболевания служит макро- или микрогематурия, нередко сопровождающаяся образованием эритроцитарных цилиндров.
Можно также наблюдать протеинурию, реже — нефротический синдром. Симптомы заболевания появляются в возрасте 5— 20 лет, а признаки почечной недостаточности у мужчин обнаруживаются в возрасте 20—50 лет. Тип наследования гетерогенный и может быть связан с хромосомой X или является аутосомным (см. главу 8).
В основе заболевания лежит нарушение синтеза гломерулярной базальной мембраны. У лиц, страдающих заболеваниями, связанными с хромосомой X развивается мутация гена, который кодирует а5-цепь молекулы коллагена IV типа — компонента гломерулярной базальной мембраны. Мутации гетерогенны и поражают все домены а5-цепи. Все это нарушает структуру и функцию коллагена IV типа и формируемой им сети в гломерулярной базальной мембране.
Чаще всего наблюдаются сегментарная пролиферация или склероз почечных клубочков, иногда оба вида изменений развиваются одновременно. Происходят увеличение мезангиального матрикса, а у некоторых больных персистирование (сохранение) фетальных (плоидных) почечных клубочков. В некоторых почках гломерулярные и канальцевые эпителиальные клетки имеют пенистый вид из-за скоплений нейтрального жира и гликозаминогликанов (мукополисахаридов) — пенистые клетки.
По мере прогрессирования заболевания развивается гломерулосклероз, наблюдаются сужение сосудов, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз. При электронной микроскопии в некоторых случаях выявляют характерные изменения гломерулярной базальной мембраны. В ней появляются участки утолщения неправильной формы и истончения с выраженным расщеплением и расслоением lamina densa. Сходные изменения обнаружены и в базальной мембране канальцев. Хотя такие изменения базальной мембраны встречаются и при других заболеваниях, наиболее выраженный и распространенный характер они имеют при синдроме Альпорта.
57
18.13.	Заболевания почек, связанные с поражением канальцев и интерстиция
Большинство форм повреждения канальцев затрагивает и интерстиций. Различают ишемические или токсические повреждения канальцев, приводящие к острому некрозу канальцев и острой почечной недостаточности, а также воспалительные изменения канальцев и интерстиция (тубулоинтерстициальный нефрит).
Острый некроз канальцев. Этот некроз характеризуется разрушением эпителиальных клеток, что является наиболее частой причиной острой почечной недостаточности, которая характеризуется острым подавлением функции почек и мочевыделения (выводится менее 400 мл мочи в течение 24 ч). Острая почечная недостаточность развивается при следующих заболеваниях: закупорке сосудов, вызванной диффузным вовлечением внутрипочечных сосудов, например, при узелковом полиартериите, злокачественной гипертензии и гемолитико-уремическом синдроме; тяжелых гломерулярных заболеваниях, таких как быстро прогрессирующей гломерулонефрит; остром тубулоинтерстициальном нефрите, связанном чаще всего с гиперчувствительностью к лекарствам; массивной инфекции (пиелонефрит), особенно сопровождающейся папиллярным некрозом; диссеминированном внутрисосудистом свертывании; закупорке мочевыводящих путей опухолями, сжатии уретры гипертрофированной простатой или сгустками крови; остром некрозе канальцев.
Острый некроз канальцев является обратимым повреждением почек и связан с периодом неадекватного кровотока в периферических органах, обычно сопровождающихся выраженной гипотензией и шоком. Разновидность острого некроза канальцев, развивающуюся при шоке, называют ишемическим острым некрозом канальцев. Переливание несовместимой крови и гемолитические кризы другой природы, вызывающие гемоглобинурию, а также тяжелые повреждения скелетных мышц, сопровождающиеся миоглобулинурией, приводят к развитию изменений, напоминающих ишемический острый некроз канальцев. Это так называемый острый некроз канальцев, связанный с пигментами. Вторая разновидность — нефротоксический острый некроз канальцев — связана с применением многочисленных лекарств, таких как гентамицин и другие антибиотики, рентгеноконтрастные вещества, яды, в том числе тяжелые металлы (например, ртуть) и органические растворители (например, четыреххлористый углерод) (см. главу 9).
Критической фазой как при ишемическом, так и нефротоксическом остром некрозе канальцев является их повреждение. Эпителиальные клетки канальцев особенно чувствительны к аноксии, они также подвержены воздействию токсинов. Некоторые факторы предрасполагают к токсическому повреждению 58
канальцев: поверхностный электрический заряд, необходимый для канальцевой реабсорбции, активные транспортные системы для ионов и органических кислот, а также способность к эффективной концентрации. Ишемия вызывает многочисленные структурные и функциональные нарушения в эпителиальных клетках. Функционально важным событием является потеря клетками полярности. Так как мозговое вещество получает меньшую часть кровотока, оно особенно чувствительно к ишемии. Таким образом, поражаются кортикальные и медуллярные канальцы, включая функционально важный толстый отдел восходящей части петли нефрона. Однажды появившись, повреждение канальцев приводит к развитию острой почечной недостаточности. Повреждение канальцев вызывает спазм прегломе-рулярных артериол, приводя к снижению скорости клубочковой фильтрации посредством гломерулярно-тубулярного механизма обратной связи. Спазм сосудов активирует ренин-ангиотензи-новую систему. В развитии спазма сосудов участвуют ренин, аденозин, тромбоксаны и эндотелии. Кроме того, имеет значение потеря активности сосудорасширяющих факторов (простагландин, окись азота). Повреждение канальцев может само по себе приводить к олигурии, поскольку остатки канальцев могут блокировать пути оттока мочи и вызывать повышение внутри-канальцевого давления и одновременно уменьшение скорости клубочковой фильтрации. Жидкость из разрушенных канальцев может проникать в интерстиций, приводя к повышению интерстициального давления и коллапсу канальцев. Имеются данные о прямом действии токсинов на коэффициент ультрафильтрации стенки гломерулярных капилляров.
Какой из этих механизмов наиболее важен в развитии олигурии, неясно, но очевидно, что для ее развития необходима их комбинация. Один из этих механизмов может быть преобладающим в зависимости от повреждающего фактора.
Ишемический острый некроз канальцев характеризуется фокальным некрозом канальцев во многих участках по ходу нефрона и часто сопровождается разрывами базальных мембран (тубулорексис) и окклюзией просвета канальцев цилиндрами. Некроз канальцев часто едва заметен, но иногда бывает сильно выражен. Прямая часть проксимального канальца и восходящая толстая часть петли нефрона (петли Генле) в мозговом веществе почек обычно наиболее уязвимы, но местные некротические изменения встречаются и в дистальном канальце, часто рядом с цилиндрами. Эозинофильные гиалиновые цилиндры, так же как и пигментированные зернистые цилиндры, весьма распространены, особенно в дистальных канальцах и собирательных трубках. Эти цилиндры состоят главным образом из белка Тамма—Хорсфалла (E.Tamm, A.Horsfall) — специфического мочевого гликопротеина, который в норме секретируется клетками восходящего толстого отдела петли нефрона и дис
59
тальных канальцев и связан с гемоглобином, миоглобином и другими белками плазмы. Другими наиболее распространенными признаками ишемического острого некроза канальцев являются интерстициальный отек и накопление лейкоцитов в расширенных прямых сосудах, продолжающих выносящие артериолы юкстагломерулярных клубочков (vasa recta). Часто встречаются признаки регенерации эпителия: уплощенные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигурами митоза. С течением времени в канальцах могут быть настолько выражены восстановительные процессы, что от повреждения не остается и следа.
Токсический острый некроз канальцев начинается с их повреждения, наиболее заметного в проксимальных извитых канальцах. Этот некроз может быть неспецифическим, но иногда отчетливо связан с повреждающими агентами. При отравлении хлоридом ртути некоторые клетки могут содержать крупные ацидофильные включения. Позже эти клетки полностью некротизируются и слущиваются в просвет канальцев, а также могут подвергаться кальцификации. При воздействии четыреххлористого углерода, наоборот, нейтральные липиды накапливаются в поврежденных клетках. Этиленгликоль вызывает заметное набухание и гидропическую или вакуольную дистрофию проксимальных извитых канальцев. Кристаллы оксалата кальция часто обнаруживают в просвете канальцев при действии ядов.
Клиническое течение острого некроза канальцев имеет три стадии: начальную, основную и стадию выздоровления. При ишемической форме острого некроза канальцев доминирует начальная стадия, которая продолжается около 36 ч. О поражении почек в эту стадию свидетельствуют незначительное уменьшение мочевыделения (олигурия) и увеличение азота мочевины в крови. Олигурию можно объяснить транзитным снижением кровотока в почках. Основная стадия острого некроза канальцев характеризуется устойчивой олигурией, достигающей 40— 400 мл в день и протекающей с задержкой соли и воды, увеличением уровня азота мочевины в крови, гиперкалиемией, метаболическим ацидозом и другими проявлениями уремии, доминирующими в эту фазу. При соответствующем контроле за балансом воды и электролитов, включая диализ, олигурического криза можно избежать. В стадию выздоровления наблюдается увеличение объема мочи, который может достигать 3 л в день. Канальцы еще повреждены, поэтому продолжается потеря воды, ионов натрия и калия с мочой. Основной клинической проблемой в этот период является гипокалиемия. В эту стадию повышена восприимчивость к инфекции. Вместе с тем представляется возможным восстановление функции почечных канальцев с улучшением их концентрирующей способности. Уровни азота мочевины в крови и креатинина могут возвра-
60
щаться к норме. Незначительные нарушения функции канальцев наблюдаются в течение месяцев, но у большинства больных, доживших до стадии выздоровления, происходит полное восстановление функции почек.
Тубулоинтерстициальный нефрит. Он характеризуется гистологическими и функциональными нарушениями, затрагивающими преимущественно канальцы и интерстиций. Гломерулярные и сосудистые повреждения также встречаются, хотя они слабовыражены и развиваются лишь в период развернутой клинической картины болезни. Тубулоинтерстициальный нефрит имеет разные причины и патогенетические механизмы. Он классифицируется в зависимости от причины или характера первичного заболевания, например анальгетический нефрит, лучевой нефрит. В последнем случае тубулоинтерстициальный нефрит приобретает статус осложнения.
Это заболевание может быть острым или хроническим. Острый нефрит клинически имеет острое начало, а гистологически характеризуется интерстициальным отеком, часто сопровождающимся лейкоцитарной инфильтрацией и фокальным некрозом канальцев. При хроническом нефрите наблюдают инфильтрацию стромы мононуклеарными клетками, выраженный интерстициальный фиброз, а также распространенную атрофию канальцев. Клинически это заболевание в обеих формах отличается от гломерулярных поражений отсутствием на ранних стадиях таких главных признаков повреждения клубочков почек, как нефритические и нефротические синдромы. Функциональные нарушения могут быть незначительными. Они включают в себя нарушение способности к концентрации мочи, выявляемую клинически благодаря полиурии; потерю соли; снижение способности выделять кислоты (метаболический ацидоз); изолированные дефекты канальцевой реабсорбции или секреции. Развитые формы, однако, бывает трудно клинически отличить от других заболеваний, приводящих к почечной недостаточности.
18.14.	Пиелонефрит и инфекции мочевыводящих путей
Пиелонефрит — одно из наиболее распространенных заболеваний почек, сопровождающихся поражением канальцев, интерстиция и почечных лоханок. Пиелонефрит встречается в двух формах. Острый пиелонефрит вызывает бактериальная инфекция. Он характеризуется повреждением почек, связанным с инфекционным поражением мочевыводящих путей. Хронический пиелонефрит является более сложным заболеванием: бактериальная инфекция также играет доминирующую роль, однако в патогенезе участвуют и другие факторы (везикоуретеральный рефлюкс, обструкция). Понятие «инфекция мочевыводящих
61
путей» включает вовлечение в процесс мочевого пузыря (цистит) и/или почек, почечных лоханок и чашечек (пиелонефрит). Инфекционные поражения мочевыводящих путей исключительно распространены, причем они могут быть совершенно бессимптомными (бессимптомная бактериурия) или локализо-ваными только в мочевом пузыре без вовлечения в процесс почек. Однако инфекция мочевыводящих путей всегда опасна из-за возможности распространения ее на почку.
Доминирующими этиологическими факторами, встречающимися более чем в 85 % случаев инфекции мочевыводящих путей, являются грамотрицательные бактерии, которые и в норме присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Наиболее распространенными возбудителями являются Е. coli (чаще всего), а также Proteus, Klebsiella и Enterobacter. Кроме того, в мочевыводящих путях и почках встречаются Streptococcus faecalis кишечного происхождения, стафилококки, а также некоторые другие бактерии и грибы.
У большинства больных с инфекцией мочевыводящих путей инфицирующие микробы происходят из собственной каловой флоры пациента. Таким образом, это разновидность эндогенной инфекции (аутоинфекции, см. главу 14). Различают два пути распространения микробов, посредством которых они достигают почек: через кровеносное русло (гематогенная инфекция) и через нижние отделы мочевыводящих путей (восходящая инфекция) (схема 18.13). Хотя гематогенный путь встречается относительно редко, острый пиелонефрит все же может возникать как следствие инфекции, рассеянной из удаленных очагов при септицемии и инфекционном эндокардите. Чаще всего гематогенная инфекция развивается при закупорке мочеточника, у ослабленных больных, при иммуносупрессивной терапии, а также под действием бактерий неэнтерогенного происхождения, таких как стафилококк и некоторые грибы.
Восходящая инфекция — наиболее распространенная причина пиелонефрита. В норме полость мочевого пузыря и содержащаяся в ней моча стерильны. Первый этап патогенеза восходящей инфекции состоит в колонизации (накоплении) колиподобных бактерий в дистальной уретре. Колонизация связана со способностью бактерий прилипать к клеткам слизистой оболочки влагалища и уретры. В прилипании участвуют реснички бактерий и адгезивные молекулы, которые взаимодействуют с рецепторами на поверхности уроэпителиальных клеток (см. главу 14). Из уретры возбудители могут проникать в мочевой пузырь (например, при его катетеризации и других инструментальных исследованиях). Без инструментальных вмешательств мочевая инфекция чаще всего встречается у женщин. Это связано с тем, что у женщин уретра короче, чем у мужчин, и в ней нет антибактериальных факторов типа простатической жидкости. Кроме того, гормональные изменения у женщин могут способствовать 62
Схема 18.13. Пути распространения инфекции в почках
прилипанию бактерий к слизистой оболочке. Имеют значение и травма уретры при половых контактах, а также комбинация указанных факторов.
Обычно микробы, попадающие в мочевой пузырь, выводятся с помощью перистальтических движений стенок мочевыводящих путей и посредством антибактериальных механизмов. Однако обструкция уретры или атония пузыря приводит к его неполному опорожнению и появлению остаточной мочи. При задержке мочи бактерии, попавшие в мочевой пузырь, могут размножаться в поврежденной стенке органа. Кроме того, инфекция мочевыводящих путей особенно часто встречается у больных с обструкцией нижних отделов мочевого тракта [например, при доброкачественной гиперплазии («аденоме») предстательной железы, опухолях и камнях].
Хотя обструкция и является важным предрасполагающим фактором в патогенезе восходящей инфекции, все же именно недостаточность везикоуретералъного отверстия служит причиной того, что бактерии поднимаются по мочеточникам в лоханки. Нормальное вхождение мочи из мочеточника в мочевой пузырь обеспечивается работой клапана, расположенного на гра-
63
нице стыка органов. Клапан препятствует ретроградному току мочи в случае повышения внутрипузырного давления. Кроме того, инфекция мочевого пузыря сама по себе, видимо, в результате воздействия бактериальных и воспалительных продуктов на сократительную способность мочеточника может вызвать или усилить везикоуретеральный рефлюкс (особенно у детей). Влияние везикоуретерального рефлюкса сходно с обструкцией, в результате которой появляется остаточная моча, способствующая росту бактерий. Кроме того, везикоуретеральный рефлюкс представляет собой механизм, с помощью которого инфицированная моча забрасывается в почечные лоханки и проникает в паренхиму почек через открытые протоки на сосочках (интраре-нальный рефлюкс). Интраренальный рефлюкс характерен для верхних и нижних полюсов почки, где сосочки имеют плоские или вогнутые кончики.
Острый пиелонефрит. Он представляет собой острое гнойное воспаление почек, вызванное бактериальной инфекцией, которая попадает в почку гематогенным или восходящим путем и связана с везикоуретеральным рефлюксом.
В основе острого пиелонефрита лежат интерстициальное гнойное воспаление и некроз канальцев. Нагноение встречается в виде ограниченных абсцессов, поражающих одну или обе почки, или крупных клинообразных участков нагноения. Локализация очагов поражения имеет случайный характер, однако при пиелонефрите она связана с рефлюксом, и повреждения чаще всего встречаются в нижних или верхних полюсах почек. На самых ранних стадиях заболевания нейтрофильная инфильтрация ограничивается пределами интерстициальной ткани. Однако вскоре воспаление захватывает канальцы и приводит к образованию характерных абсцессов с разрушением канальцев (рис. 18.14). Последние служат путем распространения процесса, и массы нейтрофилов часто вдоль поврежденного нефрона проникают в собирательные трубки. Характерно, что клубочки резистентны к инфекции. Вместе с тем в крупные очаги некроза могут быть вовлечены и клубочки, а при грибковом пиелонефрите (например, кандидозном) клубочки поражаются особенно часто.
Известны три основных осложнения острого пиелонефрита: папиллярный некроз, пионефроз и перинефритический абсцесс. Папиллярный некроз возникает при диабете и при заболеваниях, сопровождающихся закупоркой мочевыводящих путей. Он бывает двусторонним, иногда односторонним. Обычно поражается одна, реже все пирамиды почки. На разрезе некротизированные кончики или дистальные две трети пирамид имеют серо-белый или желтый цвет и напоминают изменения при инфаркте. Микроскопически некротизированная ткань имеет вид, характерный для инфарктного коагуляционного некроза с сохраненными контурами канальцев. Лейкоцитарный инфильтрат распола-64
Рис. 18.14. Острый пиелонефрип
гается на границе сохранной и разрушенной ткани. Пионефроз развивается при полной или почти полной обструкции мочевыводящих путей, особенно при закупорке на высоком уровне. Поскольку дренирование гнойного экссудата невозможно, он скапливается в почечных лоханках, чашечках и мочеточниках, вызывая пионекроз. При перинефритпическом абсцессе гнойное воспаление сквозь капсулу почки распространяется в окружающую ткань.
После острой фазы пиелонефрита начинается рубцевание. Нейтрофильный инфильтрат сменяется преимущественно мо-нонуклеарным с макрофагами, плазматическими клетками, а позже лимфоцитами. Очаги воспаления замешаются рубцовой тканью, которую можно увидеть на кортикальной поверхности в зонах характерных фиброзных вдавлений. Такие рубцы микроскопически характеризуются атрофией канальцев, интерстициальным фиброзом и лимфоцитарной инфильтрацией. Вместе с тем пиелонефритические рубцы почти всегда сопровождаются воспалением, фиброзом и деформацией чашечек и лоханок, отражая роль восходящей инфекции и везикоуретерального рефлюкса в патогенезе этого заболевания.
Развитие острого пиелонефрита часто связано с предрасполагающими заболеваниями, определяющими патогенез. К их числу относятся:
3< М. А. Пальцев том 2 часть 2
65
•	обструкция мочевыводящих путей (врожденная или приобретенная);
•	инструментальное повреждение мочевыводящих путей (чаще всего при катетеризации);
•	везикоуретеральный рефлюкс;
•	беременность (у 4—6 % беременных развивается бактери-урия, а у 20—40 % появляются симптомы мочевой инфекции);
•	пол и возраст больных. После 1-го года жизни (время появления врожденных аномалий у лиц мужского пола) и до возраста около 40 лет инфекции чаще встречаются у женщин, затем возрастает заболеваемость у мужчин в связи с гипертрофией предстательной железы и частыми инструментальными исследованиями;
•	предрасполагающие повреждения почек, представленные рубцеванием и обструкцией мочевыводящих путей;
•	сахарный диабет, при котором острый пиелонефрит чаще всего связан с инструментальными исследованиями, общей повышенной чувствительностью к инфекции и неврогенной дисфункцией мочевого пузыря;
•	иммуносупрессия и иммунодефицит.
Неосложненный острый пиелонефрит обычно имеет доброкачественное течение, а его симптомы исчезают через несколько дней после начала антибиотикотерапии. При обструкции мочевыводящих путей, сахарном диабете и иммунных нарушениях острый пиелонефрит может иметь более тяжелое течение, сопровождаться повторными приступами бактериемии. Наслоение папиллярного некроза часто приводит к острой почечной недостаточности.
Хронический пиелонефрит и рефлюксная нефропатия. Хронический пиелонефрит представляет собой тубулоинтерстициальное заболевание почек и проявляется хроническим тубулоинтерстициальным воспалением и рубцеванием почечной ткани, сопровождающимся вовлечением в процесс чашечек и лоханок. Это заболевание служит частой причиной терминального поражения почек и обнаруживается у 11—20 % больных с пересаженной почкой и находящихся на диализе. Различают две формы хронического пиелонефрита: хронический обструктивный и хронический рефлюксный пиелонефрит (рефлюксная нефропатия).
Хронический обструктивный пиелонефрит. При этой форме хронического пиелонефрита закупорка мочевыводящих путей предшествует инфекции. Рецидив инфекции накладывается на диффузные или местные обструктивные повреждения и приводит к рецидивирующему воспалению и рубцеванию паренхимы почек, сопровождаясь признаками хронического пиелонефрита.
66
Рефлюксная нефропатия. Это наиболее распространенная форма хронического пиелонефрита. Вовлечение в патологический процесс почек при рефлюксной нефропатии обнаруживается в раннем детском возрасте как результат наслоения мочевой инфекции на врожденный везикоуретеральный и внутрипочечный рефлюкс. Рефлюкс может быть одно- и двусторонним. Таким образом, повреждение почек может выражаться рубцеванием и атрофией одной или обеих почек и заканчиваться хронической почечной недостаточностью. Везикоуретеральный рефлюкс обычно вызывает повреждение почек без инфекции (стерильный рефлюкс).
При хроническом пиелонефрите почки неравномерно сморщены, а при двустороннем поражении асимметричны. При хроническом гломерулонефрите почки, наоборот, подвергаются диффузному и симметричному сморщиванию. В основе хронического пиелонефрита лежит образование грубых, дискретных, кортикомедуллярных рубцов, связанных с расширенными и деформированными чашечками. Количество рубцов колеблется от одного до нескольких, они могут встречаться в одной или обеих почках. Большинство рубцов находится в верхних и нижних полюсах почек, что совпадает с частотой рефлюкса в этих участках.
Микроскопические изменения встречаются в основном в канальцах и интерстиции. Обнаруживают атрофию одних и гипертрофию других канальцев либо их дилатацию (рис. 18.15). Расширенные канальцы могут быть заполнены коллоидными цилиндрами (тиреоидизация канальцев, т.е. превращение их в структуры, напоминающие фолликулы щитовидной железы, заполненные эозинофильным коллоидом). Наблюдают разную степень выраженности хронического интерстициального воспаления и фиброза в корковом и мозговом веществе. В случае активной инфекции в интерстиции появляются нейтрофилы, а в канальцах — гнойные цилиндры. В участках рубцевания в дуговых и междольковых артериях развивается облитерирующий эн-дартериит, а при гипертензии — гиалиноз и артериолосклероз. Вокруг слизистой оболочки чашечек часто встречается фиброз и появляется обильный воспалительный инфильтрат. Клубочки могут выглядеть нормальными, если не учитывать перигломеру-лярный фиброз. Вместе с тем, как и при гипертензии (см. главу 11), гломерулярные изменения включают в себя ишемическую фиброзирующую облитерацию, а также пролиферацию и некроз. У больных хроническим пиелонефритом и рефлюксной нефропатией на поздней стадии заболевания развивается вторичный фокальный сегментарный гломерулосклероз.
Необычной и относительно редкой формой хронического пиелонефрита является ксантогранулематозный пиелонефрит, который характеризуется накоплением пенистых макрофагов, плазматических клеток, лимфоцитов, полиморфно-ядерных
67
3*
Рис, 18,15. Хронический пиелонефрит.
лейкоцитов и гигантских клеток. Заболевание связано с инфицированием палочкой протея (Proteus) и обструкцией; образуются крупные желто-оранжевые узелки, которые внешне можно спутать с почечно-клеточным раком.
18.15.	Тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный лекарствами и токсинами
Токсины и лекарства могут вызывать интерстициальную иммунологическую реакцию, острую почечную недостаточность, прогрессирующее повреждение канальцев, приводящее к хронической почечной недостаточности. Прогрессирующее повреждение канальцев развивается скрыто до тех пор, пока не появляются значительные изменения. К подобным случаям относится анальгетическая нефропатия, которую обычно удается распознать лишь после появления хронической почечной недостаточности (см. ниже).
Острый лекарственный интерстициальный нефрит. Чаще всего этот нефрит развивается после применения синтетических пенициллинов (метициллина, ампициллина), других синтетических антибиотиков (рифампицина), диуретиков (тиазидов), 68
нестероидных противовоспалительных препаратов (бутадиона) и некоторых других лекарств (циметидина). Заболевание начинается в среднем через 15 дней после приема препарата и характеризуется лихорадкой, эозинофилией, кожной сыпью, повреждением почек, которые проявляются гематурией, слабой протеинурией и лейкоцитурией (включая эозинофилурию). Повышение уровня креатинина или острую почечную недостаточность с олигурией наблюдают примерно в 50 % случаев, особенно у больных пожилого и старческого возраста.
Многие особенности заболевания свидетельствуют об иммунном механизме его развития. У некоторых больных увеличивается содержание IgE в сыворотке крови, а IgE-содержащие плазматические клетки и базофилы иногда оказываются в месте повреждения, что позволяет предполагать IgE-связанный механизм развития гиперчувствительности. Мононуклеарный или гранулематозный инфильтрат одновременно с положительным кожным тестом на лекарственные гаптены позволяют думать о замедленном типе реакций гиперчувствительности (IV тип).
Наиболее вероятный патогенетический механизм состоит в том, что лекарственные вещества действуют как гаптены, которые в процессе секреции канальцами ковалентно связываются с цитоплазматическим или внеклеточным компонентом клеток канальцев и становятся иммуногенными. Возникающее повреждение обусловлено IgE- и клеточно-опосредованными иммунными реакциями на клетки канальцев или их базальные мембраны.
Размеры почек незначительно увеличены. Микроскопические изменения обнаруживают в интерстиции, в котором наблюдают выраженный отек и инфильтрацию мононуклеарными клетками, главным образом лимфоцитами и макрофагами. Встречаются также эозинофилы и нейтрофилы, часто в большом количестве, плазматические клетки и базофилы — в малом количестве. Под действием некоторых веществ (например, метициллина, тиазидов) образуются интерстициальные гранулемы с гигантскими клетками. Отмечаются также некроз и регенерация канальцев разной степени выраженности. Клубочки не изменены за исключением повреждений, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами.
Повреждения почек, вызванные лекарственными препаратами, важно распознавать вовремя, так как после удаления повреждающих факторов наступает выздоровление.
Анальгетическая нефропатия. Она связана с чрезмерным употреблением анальгетиков и представлена хроническим тубулоинтерстициальным нефритом с некрозом почечных сосочков. Эта нефропатия широко распространена. Ее частота отражает традиции приема анальгетиков в разных популяциях. В Западной Европе заболевание является одной из наиболее частых причин хронической почечной недостаточности. Вначале было описано повреждение почек, вызванное фенацетином, однако анальгетичес
69
кие смеси часто содержат аспирин, кофеин, ацетаминофен (метаболит фенацетина) и кодеин. Больные принимают обычно большое количество анальгетических смесей (более 2 кг аспирина или фенацетина в течение 3 лет). Во многих странах частичное изъятие из продажи фенацетиновых и анальгетических смесей привело к значительному снижению заболеваемости.
В эксперименте некроз сосочков почек вызывают путем введения смеси аспирина и фенацетина при ограничении питья. Большинство больных применяют фенацетинсодержащие смеси. Последовательность событий, приводящих к повреждению почек, следующая: некроз сосочков почек и кортикальный тубулоинтерстициальный нефрит. Метаболит фенацетина, ацетаминофен, повреждает клетки путем ковалентного связывания и окисления. Аспирин усиливает эффект, тормозя сосудорасширяющее действие простагландина и вызывая ишемию сосочков. Таким образом, повреждение сосочков может быть обусловлено комбинацией прямого токсического действия метаболитов фенацетина и ишемического повреждения канальцев и сосудов.
Макроскопически почки выглядят нормальными или незначительно уменьшенными в размерах. В корковом веществе чередуются участки западения и выбухания. Участки западения представляют собой атрофию коркового вещества над некротизированными вершинами пирамид (сосочками). В сосочках наблюдают разные стадии некроза, кальцификации, фрагментации и отторжения. Такой внешний вид отличается от некроза сосочков при сахарном диабете, при котором все сосочки находятся на одной и той же стадии некроза. Микроскопически изменения в сосочках представлены участками некроза, однако при тяжелых формах заболевания сосочки некротизируются полностью и часто выглядят как бесструктурные массы, содержащие контуры канальцев и фокусы дистрофического обызвествления. Сегменты сосочков в дальнейшем могут слущиваться и выделяются с мочой.
Изменения коркового вещества представлены исчезновением и атрофией канальцев, интерстициальным фиброзом и воспалением. Эти изменения обусловлены главным образом обструктивной атрофией, вызванной повреждением канальцев в сосочках, однако могут присоединиться и пиелонефритические изменения. Мелкие сосуды сосочков и подслизистой оболочки мочевыводящих путей характеризуются утолщением PAS-положительной базальной мембраны (анальгетическая микроангиопатия).
18.16.	Уратная нефропатия
У лиц с гиперурикемическими заболеваниями встречаются три вида уратной нефропатии.
Острая мочекислая нефропатия. Она возникает при выпадении кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах, в ос
70
новном в собирательных трубках, что приводит к обструкции нефронов и развитию острой почечной недостаточности. Этот тип нефропатии чаще встречается у больных лейкозами и лимфомами, подвергшихся химиотерапии. Лекарства усиливают разрушение ядер опухолевых клеток и образование мочевой кислоты. Выпадение мочевой кислоты происходит благодаря кислому значению pH в собирательных трубках.
Хроническая уратная (подагрическая) нефропатия. Эта болезнь встречается у лиц с продолжительными формами гипер-урикемии и проявляется в виде отложений кристаллов урата натрия в кислой среде дистальных канальцев и собирательных трубок, а также в интерстиции. Такие отложения имеют вид игольчатых кристаллов, обладающих двойным лучепреломлением. Их обнаруживают как в просвете канальцев, так и в интерстиции. Ураты образуют тофусы (см. главу 24), окруженные гигантскими клетками инородных тел и мононуклеарными клетками. Вокруг них развивается склероз. Обструкция канальцев уратами вызывает атрофию и сморщивание коркового вещества почки. Утолщение артерий и артериол характерно для почек больных, страдающих подагрой с гипертензией. Клинически уратная нефропатия протекает как медленно прогрессирующее заболевание, связанное с повреждением канальцев.
Нефролитиаз. Он является третьим видом нефропатии при ги-перурикемии. Камни из мочевой кислоты встречаются у 22 % больных подагрой и 42 % больных с вторичной гиперурикемией.
18.17.	Гиперкальциемия и нефрокальциноз
Заболевания, характеризующиеся гиперкальциемией, такие как гиперпаратиреоидизм, миеломная болезнь, интоксикация витамином D, метастазы в кости или избыточное попадание кальция в организм (синдром щелочного молока), могут обусловить образование кальциевых камней и выпадение кальция в почке (нефрокальциноз). Выраженный кальциноз при некоторых заболеваниях может привести к развитию тубулоинтерстициального нефрита и почечной недостаточности. Впервые повреждение, вызванное гиперкальциемией, обнаруживают в клетках эпителия канальцев почек, оно связано с деформацией митохондрий и последующим разрушением клеток. Одновременно в митохондриях, цитоплазме и базальной мембране выявляют депозиты кальция. Кальцифицированные остатки клеток вызывают обструкцию просвета канальцев и обструктивную атрофию нефронов с развитием интерстициального фиброза и неспецифического хронического воспаления. Развивается атрофия тех участков коркового вещества, которые связаны с кальцифицированными канальцами. Поэтому для такой почки характерно чередование нормальных и склерозированных участков паренхимы.
71
Самый ранний функциональный дефект — это неспособность концентрировать мочу. Кроме того, возможно развитие канальцевого ацидоза и нефрита, сопровождающегося потерей соли. В дальнейшем появляется медленно прогрессирующая почечная недостаточность. Все эти изменения обусловлены неф-рокальцинозом, однако у многих больных встречаются кальциевые камни и вторичный пиелонефрит.
18.18.	Множественная миелома
Все злокачественные опухоли почек (особенно гемопоэтического происхождения) вызывают изменения в почках. Очень широко распространены тубулоинтерстициальные повреждения, вызванные осложнениями опухолевого роста (гиперкальциемией, гиперурикемией, закупоркой мочеточников) или лечением (облучением, химиотерапией), инфекциями у больных, принимающих иммуносупрессоры. Выживаемость пациентов со злокачественными опухолями увеличивается в результате успешной борьбы с осложнениями.
Поражение почек при множественной миеломе служит неблагоприятным признаком, так как проявляется почечной недостаточностью, которая развивается у этих больных в 50 % случаев. Основная причина дисфункции почек связана с протеинурией и наличием в моче иммуноглобулина с легкими цепями (белка Бенс-Джонса; Н.Bence-Jones). Различают два механизма реализации нефротоксичности при протеинурии Бенс-Джонса. Во-первых, некоторые из легких цепей белка, видимо, обладают прямым токсическим действием на эпителиальные клетки. Во-вторых, белок Бенс-Джонса связывается с мочевым гликопротеином (белок Тамма—Хорсфалла) в кислой среде, образуя крупные, выявляемые гистологически канальцевые цилиндры, которые закрывают просвет канальцев, а также вызывают перитубулярную воспалительную реакцию. К другим факторам, участвующим в развитии почечной недостаточности, относят заболевания сосудов (обычно у пожилых больных с миеломой), гиперкальциемию и гиперурикемию, амилоидоз (у 6—24 % больных миеломой) и обструкцию мочевыводящих путей с развитием вторичного пиелонефрита.
Макроскопически почки имеют нормальный вид, но иногда они сморщены и бледны из-за развития соединительной ткани в интерстиции. Характерны гистологические изменения. Цилиндры в канальцах встречаются в виде розово-голубых аморфных масс, иногда состоящих из концентрически расположенных пластин, которые заполняют и растягивают просвет канальцев. Некоторые цилиндры окружены гигантскими многоядерными клетками, образующимися из эпителия канальцев или мононуклеар-ных фагоцитов. Эпителий, окружающий цилиндры, часто не-72
кротизирован, а в интерстициальной ткани, расположенной «по соседству», развивается неспецифическое воспаление. Обычно цилиндры разъедают стенку канальцев до интерстиция и вызывают гранулематозную воспалительную реакцию.
Клинически различают несколько типов почечных проявлений заболевания. В большинстве случаев хроническая почечная недостаточность развивается незаметно и медленно прогрессирует в течение нескольких месяцев и даже нескольких лет. Другая форма возникает внезапно и проявляется в виде острой почечной недостаточности с олигурией.
18.19.	Доброкачественный нефросклероз
Термин «доброкачественный нефросклероз» используют для обозначения поражения почек при доброкачественной гипертензии, сопровождающейся гиалинозом артериол (см. главу 11). В результате такого поражения возникает мелкоочаговая ишемия почечной паренхимы, связанная с сужением утолщенных артериол (мелкозернистая поверхность почек). Доброкачественный нефросклероз встречается при патологоанатомическом исследовании почек у большинства больных старше 60 лет (мелкозернистая поверхность на полюсах почек). Гипертензия и сахарный диабет, однако, увеличивают распространенность и тяжесть повреждений у более молодых больных.
Макроскопически почки нормальных размеров с умеренно уменьшенной средней массой (до 110—130 г). Кортикальная поверхность почек под капсулой имеет слабовыраженную мелкую зернистость. Снижение массы почек обусловлено главным образом сужением коркового вещества, толщина которого на разрезе 0,5—0,6 см (вместо 0,7—0,8 см в норме).
Микроскопически наблюдают сужение просвета артбриол и мелких артерий, вызванное утолщением и гиалинозом их стенок. Одновременно с сужением сосудов из-за отложений гиалина выявляется неоднородная ишемическая атрофия, которая представлена фокусами атрофии канальцев и интерстициального фиброза, множественным повреждением клубочков. В клубочках наблюдают коллапс гломерулярной базальной мембраны, выпадение коллагена в просвете капсулы клубочка, пери-гломерулярный склероз (рис. 18.16). Кроме гиалиноза артериол, характерны изменения в более крупных междольковых и дуговых артериях: удвоение эластической мембраны, усиленное образование фиброзной ткани в средней оболочке. Эти изменения, названные фиброэластической гиперплазией, часто сопровождают гиалиноз артериол. Их выраженность с возрастом увеличивается.
Неосложненный доброкачественный нефросклероз редко служит причиной почечной недостаточности или уремии. Отмечают уме-
73
Рнс. 18.16. Доброкачественный нефросклероз.
ренное уменьшение тока плазмы, однако скорость клубочковой фильтрации остается нормальной или незначительно снижается. Обычно развивается слабая протеинурия. Улице умеренной степенью доброкачественного нефросклероза, видимо, снижен почечный резерв и, таким образом, выше вероятность развития азотемии при хирургическом вмешательстве и желудочно-кишечных кровотечениях. Почечная недостаточность встречается у 5 % больных с доброкачественной гипертензией, однако у большинства пациентов она является результатом развития злокачественной гипертензии или ускоренной ее фазы.
18.20.	Злокачественная фаза гипертензии (злокачественный нефросклероз)
Злокачественный нефросклероз — заболевание почек, связанное со злокачественной или ускоренной фазой гипертензии. Гипертензия этого типа обычно развивается у ранее нормотензив-ных больных, а также нередко у больных, страдавших ранее эссенциальной доброкачественной гипертензией, вторичными формами гипертензии или хроническими почечными заболеваниями, особенно гломерулонефритом и рефлюксной нефропа-
74
тией. Она является также частой причиной уремии и смерти больных склеродермией. Злокачественная гипертензия — относительно редкое заболевание, наблюдается лишь у 1—5 % всех лиц с повышенным артериальным давлением, обычно поражает более молодых людей, характеризуется более высокой предрасположенностью к ней мужчин.
Злокачественная гипертензия связана с высокими уровнями ренина, ангиотензина и альдостерона. Любой стимул, вызывающий гиперренинемию, приводит к спазму сосудов и увеличению кровяного давления с последующим некрозом сосудов почек и других органов. Такое повышение кровяного давления обусловливает повреждение эндотелия, тромбоз, фибриноидный некроз и внутрисосудистое свертывание крови. При злокачественной гипертензии с помощью ишемии включается порочный круг гипер-ренинемии. Увеличение содержания других вазоконстрикторов (например, эндотелина) или уменьшение концентрации вазодилататоров (например, окиси азота) вызывает спазм и повреждение сосудов. Любой механизм злокачественной гипертензии приводит к почечной недостаточности вследствие ишемии почек, обусловленной сужением артерий и артериол.
Размеры почек зависят от предрасположенности к заболеванию и тяжести гипертензии. Мелкие петехиальные кровоизлияния, имеющие вид блошиных укусов, встречаются на кортикальной поверхности почек и связаны с разрывами артериол или капилляров клубочков. При злокачественной гипертензии описаны два типа повреждений кровеносных сосудов:
•	фибриноидный некроз артериол, проявляющийся в виде эозинофильных гранулярных изменений в стенке кровеносных сосудов, которые окрашиваются на фибрин. Кроме того, в стенке сосудов часто встречается воспалительный инфильтрат, свидетельствующий о развитии некротизирующего артериолита;
•	утолщение интимы в междольковых артериях и артериолах, вызванное пролиферацией вытянутых, концентрически расположенных клеток и гладкомышечных клеток одновременно с появлением тонких слоев концентрически расположенных коллагеновых волокон. Эти изменения получили названия концентрического артериолита, а также луковичного артериолита. Они хорошо коррелируют с почечной недостаточностью при злокачественной гипертензии. Иногда клубочки некротизированы и инфильтрированы нейтрофилами, капилляры клубочков тромбированы (некротизирующий гломерулонефрит) (рис. 18.17). Повреждения артерий и артериол приводят к злокачествен; ному сужению просвета сосудов с ишемической атрофией и инфарктом, развивающимся дистальнее пораженных сосудов.
75
Рис. 18.17. Злокачественный нефросклероз.
18.21.	Стеноз почечной артерии
Односторонний стеноз почечной артерии составляет 2—5 % всех наблюдений гипертензии. В 70—80 % случаев эффективно хирургическое лечение.
Классические эксперименты Г.Гольдблатта (Н.Goldblatt) в 1934 г. показали, что пережатие одной почечной артерии у собак приводит к развитию гипертензии, уровень которой пропорционален степени стеноза. Вначале гипертензивный эффект обусловлен стимуляцией секреции ренина клетками юкстагломерулярного аппарата и последующим образованием вазоконстриктора ангиотензина II. У значительного числа больных вазоренальной гипертензией повышено содержание ренина в плазме крови и почечной вене, и почти у всех пациентов давление снижается после приема антагонистов ангиотензина II. Односторонняя гиперсекреция ренина почкой может быть нормализована с помощью реваскуляризации почки, при этом одновременно уменьшается кровяное давление. Другие факторы также играют определенную роль в поддержании вазоренальной гипертензии, в том числе задержка натрия и, возможно, торможение образования сосудорасширяющих веществ в мозговом веществе.
76
В 70 % случаев стеноз почечной артерии представляет собой окклюзию, вызванную атеросклеротическими бляшками в устье артерии. Стеноз чаще встречается у мужчин. Вероятность его развития увеличивается с возрастом, а также при сахарном диабете. Атеросклеротические бляшки часто стенозируют просвет по всему периметру и нередко покрыты тромбами.
Другой тип повреждений, приводящий к стенозу, называют фибромускулярной дисплазией почечной артерии. Это гетерогенная группа повреждений, характеризующихся фиброзным или фибромускулярным утолщением, захватывающим интиму, среднюю и адвентициальную оболочки артерии. Указанные изменения можно подразделить на интимальную, медиальную и адвентициальную гиперплазию, наиболее распространен медиальный тип. Этот вид стеноза чаще встречается у молодых женщин на 3—4-м десятилетии жизни. Стеноз почечной артерии может состоять из единичного хорошо отграниченного сужения или серий сужений, обычно в средней или дистальной частях почечной артерии. Иногда в процесс вовлечены и сегментарные ветви. Повреждение может быть двусторонним.
Ишемизированные почки обычно уменьшены в размерах, имеют признаки диффузной ишемической атрофии, сближенные клубочки, атрофичные канальцы, зоны интерстициального фиброза и очаговой воспалительной инфильтрации. Артериолы в ишемизированной почке защищены от высокого давления, поэтому в них обнаруживают лишь слабовыраженный артерио-лосклероз. В то же время в противоположной неишемизированной почке развивается гиалиноз артериол, выраженность которого коррелирует с тяжестью гипертензии.
18.22.	Тромботические микроангиопатии
Эта группа болезней характеризуется тромбозом междольковых артерий, приносящих артериол и клубочков, а также некрозом и утолщением стенок сосудов. Клинически отмечают микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и почечную недостаточность. Морфологические изменения сходны с таковыми при злокачественной гипертензии, однако при этих заболеваниях гипертензии может и не быть. К указанной группе заболеваний относятся гемолитикоуремический синдром детей, различные формы гемолитикоуремического синдрома взрослых и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Хотя перечисленные заболевания могут возникать по разным причинам, повреждение и активация эндотелия с внутрисосудистым тромбозом, по-видимому, являются пусковыми механизмами. Факторами повреждения и активации эндотелия могут служить бактериальные эндотоксины и цитотоксины, цитокины, вирусы или, возможно, антиэндотелиальные антитела.
77
Однако во многих случаях пусковые механизмы повреждения и активации остаются неизвестными. Повреждение эндотелия может вызывать микроангиопатию разными способами. В результате слущивания эндотелия обнажается потенциально тромбогенный субэндотелиальный внеклеточный матрикс. Уменьшение продукции простагландина 12 и окиси азота (оба вызывают расширение сосудов и тормозят агрегацию тромбоцитов) усиливает агрегацию тромбоцитов и спазм сосудов. Но наиболее сильный спазм сосудов обусловлен эндотелином, который выделяется эндотелием. Эндотелиальные клетки могут быть активированы благодаря повышению их адгезивности по отношению к лейкоцитам, которые сами по себе способствуют развитию тромбоза.
Классический (детский) гемолитикоуремический синдром. Это группа гемолитикоуремических синдромов. Примерно в 75 % случаев они развиваются у детей после кишечной инфекции, вызванной E.coli, которая продуцирует вероцитотоксины. Последние получили свое название из-за способности вызывать повреждение клеток в культуре. Они сходны с шига-токсинами, которые выделяют шигеллы. Хотя эпидемиология этого заболевания полностью не изучена, известно, что заражение происходит при употреблении испорченного мяса (в частности, мяса в гамбургерах). Болезнь является основной причиной острой почечной недостаточности у детей. Она характеризуется острым началом и развивается обычно после гастроинтестинального или простудоподобного продромального периода. Затем появляются кровотечения (рвота кровью и мелена), тяжелая олигурия, гематурия, микроангиопатическая гемолитическая анемия. Примерно у 50 % пациентов отмечают гипертензию.
Патогенез этого синдрома связан с шига-подобным токсином. Вероцитотоксин действует на эндотелий, обусловливая повышенное прилипание лейкоцитов, усиленную продукцию эндотелина и уменьшенное образование окиси азота (обе субстанции являются сильными вазоконстрикторами). Кроме того, в присутствии цитокинов (например, фактора некроза опухолей) указанный токсин вызывает лизис эндотелия. В результате усиливаются как тромбоз, так и спазм сосудов, что приводит к характерной микроангиопатии. Вероцитотоксин связывает эритроциты, активирует моноциты и стимулирует тромбоциты.
Наиболее важные изменения обнаруживают в почках. Макроскопически они имеют пятнистый вид или участки распространенного некроза коркового вещества. Микроскопически обнаруживают клубочки с утолщенными стенками капилляров главным образом из-за набухания эндотелия и субэндотелиальной ткани, а также из-за отложения вещества, содержащего фибрин в просвете капилляров, под эндотелием и в мезангии. В междольковых и приносящих артериолах развиваются фибри
78
ноидный некроз и гиперплазия интимы. Просветы этих артериол бывают закрыты тромбами.
Если лечить почечную недостаточность с помощью гемодиализа, то через несколько недель больные выздоравливают. Долговременный прогноз (на 15—25 лет) неблагоприятен: лишь у 10 из 25 больных восстанавливается нормальная функция почек, а у 7 развивается хроническая почечная недостаточность.
Гемолитикоуремический синдром взрослых. Синдром, подобный описанному у детей, встречается у взрослых и развивается:
•	в связи с инфекцией, такой как брюшной тиф, септицемия, вызванная E.coli, вирусной инфекцией и шигеллезом (постинфекционный гемолитикоуремический синдром). Эндотоксин (шига-токсин) играет основную роль в патогенезе;
•	у женщин в связи с осложнениями беременности (кровоизлияния в плаценту) или послеродового периода. Так называемая послеродовая почечная недостаточность встречается после осложненной беременности через 1 день или несколько месяцев после родов и характеризуется микроангиопатической гемолитической анемией, олигурией, анурией и слабой гипертензией. Заболевание имеет неблагоприятный прогноз, хотя в отдельных случаях наступает выздоровление;
•	при сосудистых поражениях почек (вторичный гемолитикоуремический синдром связан с сосудистыми заболеваниями почек, такими как склеродермия, системная красная волчанка и злокачественная гипертензия), а также после применения химиотерапевтических и иммуносупрессивных препаратов (например, митомицина и циклоспорина).
Иногда синдром бывает врожденным и встречается у взрослых и детей, характеризуется рецидивирующим течением. Клинические и морфологические особенности схожи с таковыми при гемолитикоуремическом синдроме детей.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Она начинается с лихорадки, неврологических симптомов, гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры, а также с появления тромбов в гломерулярных капиллярах и приносящих артериолах. Болезнь чаще встречается у женщин, большинство пациенток моложе 40 лет. Болезнь очень похожа на гемолитикоуремический синдром. При классической тромботической тромбоцитопенической пурпуре доминирующей особенностью является поражение центральной нервной системы, а почки в патологический процесс вовлечены лишь в 50 % случаев. Микроскопически обнаруживают преобладание эозинофильных зернистых тромбов, расположенных преимущественно в терминальной части междольковых артерий, приносящих артериолах и гломерулярных капиллярах. Тромбы содержат как тромбоциты, так и фиб-
79
рин и находятся в артериолах многих органов тела. Среди нелеченых больных отмечают высокую смертность. Обменные переливания крови и кортикостероидная терапия способствуют снижению показателей смертности не менее чем на 50 %.
18.23.	Другие сосудистые заболевания почек
Атероэмболическое почечное заболевание. Попадание фрагментов атероматозных бляшек из аорты или почечной артерии во внутрипочечные сосуды может происходить у пожилых больных с тяжелым атеросклерозом, как правило, после хирургических вмешательств на брюшной аорте, аортографии или интрааортальной канюлизации. Эти эмболы можно выявить в стенках дуговых и междольковых артерий благодаря наличию в ткани эмболов кристаллов холестерина, которые имеют ромбовидную форму. Клинические проявления атероэмболии зависят от количества эмболов и состояния почек. Иногда эмболия не влияет на функцию почек.
Нефропатия при серповидно-клеточной болезни. Серповидно-клеточная болезнь встречается как в гомозиготной, так и гетерозиготной формах. Она вызывает различные нарушения структуры и функции почек, некоторые из которых приводят к развитию клинически значимых проявлений, которые объединяют под термином «серповидно-клеточная нефропатия».
Наиболее частыми клиническими и функциональными проявлениями заболевания служит гематурия и снижение концентрирующей способности. Полагают, что образование серповидных клеток усиливается в гипертонической гипоксической среде мозгового вещества почек, которое увеличивает вязкость крови при ее пассаже через прямые сосуды, продолжающие выносящие артериолы. Это вызывает закупорку сосудов и снижение кровотока. Пятнистый некроз сосочков встречается как у гомозигот, так и гетерозигот. Он иногда связан с рубцеванием коркового вещества. При серповидно-клеточной болезни встречается также протеинурия, которая поражает около 30 % больных.
Диффузный кортикальный некроз. Это редкое заболевание, которое чаще всего встречается в акушерской практике, например при отслойке плаценты, септическом шоке или обширном хирургическом вмешательстве. Если повреждения почек двусторонние и симметричные, то они неизбежно приводят к смертельному исходу. Разрушение коркового вещества имеет все признаки ишемического некроза. Микротромбы в артериолах и клубочке обнаруживают лишь в некоторых случаях, и тогда они являются причиной некроза и повреждения почек. Полагают, что причиной заболевания служат диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) и спазм сосудов.
Макроскопически наблюдают массивные участки некроза коркового вещества. При гистологическом исследовании выявляют
80
признаки острого ишемического инфаркта. Повреждения могут быть неравномерными с более сохранными участками коркового вещества. Интраваскулярный и интрагломерулярный тромбоз обычно местный, отмечается острый некроз мелких артериол и капилляров. Обнаруживают кровоизлияния в клубочки с одновременным выпадением фибрина в гломерулярных капиллярах. Массивный острый кортикальный некроз имеет важное значение, так как является причиной внезапной анурии, быстро приводящий к смерти от уремии. Одностороннее или неравномерное поражение почек дает более благоприятный прогноз.
Инфаркт почки. Поскольку почки получают около 20 % минутного сердечного выброса крови, они представляют собой «благоприятное» место для развития инфарктов. И хотя тромбоз при выраженном атеросклерозе и остром васкулите при узелковом полиартериите может приводить к закупорке артерий, большинство инфарктов почек все же связано с тромбоэмболией. Главными источниками таких эмболов служат пристеночные тромбы левого предсердия и желудочка, развившиеся в результате инфаркта миокарда. Пристеночные тромбы при эндокардите, а также тромбы в аневризмах или на атеросклеротических бляшках аорты являются более редкими источниками эмболов.
По характеру артериального русла почка — это орган концевого типа кровоснабжения, поэтому большинство возникающих в ней инфарктов имеют ишемический (белый) тип с венчиком гиперемии. Их обнаруживают как единичные или множественные очаги, они могут быть двусторонними. Уже через 24 ч инфаркты превращаются в четко отграниченные желто-белые очаги, окруженные зоной интенсивной гиперемии и мелкими неправильными участками кровоизлияний. На разрезе очаги инфаркта имеют клиновидную форму. Основанием они обращены к поверхности коркового вещества, а вершиной — к мозговому веществу. От капсулы органа указанные очаги отделены узким участком сохранной ткани коркового вещества, кровоснабжение которого поддерживается коллатералями, находящимися в капсуле почки. Со временем очаги ишемического некроза подвергаются рубцеванию, в результате чего образуются бело-серые рубцы. Микроскопически изменения при инфаркте почки те же, что и при ишемическом коагуляционном некрозе (см. главу 3).
18.24.	Обструкция мочевыводящих путей (обструктивная уропатия)
Своевременное распознавание непроходимости мочевыводящих путей очень важно, так как при этом состоянии увеличиваются чувствительность почек к инфекции и склонность к образованию камней, а неосложненная обструкция почти всегда приводит к атрофии почки в форме гидронефроза или обструктивной
81
Схема 18.14. Причины обструкции мочевыводящих путей
ВНУТРИ МОЧЕТОЧНИКА Камни Опухоли Тромбы
Атрофия сосочка Воспаление
ПРЕДСТАТЕЛЬНАЯ
ЖЕЛЕЗА Гиперплазия Карцинома Простатит
ЛОХАНКА
Камни
Опухоли
Мочеточнико-лоханочные стриктуры
УРЕТРА
Стриктура заднего клапана
Опухоли (редко)
ВНЕ МОЧЕТОЧНИКА Беременность Опухоли (в т.ч. шейки матки) Ретроперитонеальный фиброз
МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ Камни
Опухоли
Функциональные (в т.ч. нейрогенные)
уропатии. В большинстве случаев непроходимость можно устранить хирургическим путем или консервативным лечением. Обструкция бывает внезапной или скрытой, частичной или полной, односторонней или двусторонней. Она может возникать на любом уровне мочевыводящих путей — от уретры до почечных лоханок -- под влиянием факторов, действующих внутри мочевыводящих путей или вне их и сдавливающих мочеточник (схема 18.14). Основные причины обструктивной уропатии следующие:
•	врожденные аномалии — задние уретральные клапаны и стриктуры уретры, обструкция шейки мочевого пузыря; сужение или обструкция уретерочашечного сочленения; тяжелый везикоуретеральный рефлюкс;
•	мочевые камни;
•	гипертрофия предстательной железы;
•	опухоли — карцинома предстательной железы, опухоли мочевого пузыря, пограничное злокачественное заболевание (ретроперитонеальная лимфома), рак шейки матки;
•	воспаление — простатит, уретерит, уретрит, ретроперитонеальный фиброз;
82
•	некротизированные сосочки почек или кровяные сгустки в чашечках;
•	нормальная беременность;
•	пролапс матки и цистоцеле.
Гидронефроз. Этот термин используют для описания дилатации почечных лоханок и чашечек, сопровождающейся прогрессирующей атрофией почки, связанной с нарушением тока мочи. Даже при полной обструкции клубочковая фильтрация некоторое время продолжается, так как одновременно фильтрат диффундирует обратно в интерстиций почки и околопочечную клетчатку. Оттуда он возвращается в лимфатическую и венозную систему. Из-за этой продолжающейся фильтрации пораженные чашечки и лоханки расширяются, часто значительно. Высокое давление в лоханках передается через собирательные трубки в корковое вещество, вызывая атрофию почек. Одновременно сдавливается сосудистая система мозгового вещества, что приводит к уменьшению кровотока в его внутренней части. Дефекты сосудистой системы мозгового вещества обратимы, однако, если воздействие патогенного фактора продолжается, обструкция приводит к нарушению функционирования мозгового вещества. Первоначальные повреждения обычно связаны с канальцами и проявляются нарушением концентрирующей способности. Позже уменьшается скорость клубочковой фильтрации.
Когда обструкция внезапная и полная, снижение клубочковой фильтрации приводит к небольшому расширению лоханок и чашечек, а иногда к атрофии почечной паренхимы. Но если обструкция проявляется как субтотальная или непостоянная, клубочковая фильтрация не подавляется, и начинается прогрессирующая дилатация. В зависимости от уровня обструкции мочевыводящих путей расширение может затронуть сначала мочевой пузырь и мочеточник, а затем и почку. Макроскопически почка может быть слабо или сильно растянута. Ранние признаки — простое расширение лоханок и чашечек. Микроскопически наблюдают атрофию кортикальных канальцев с интерстициальным фиброзом. Затем обнаруживают прогрессирующее округление верхушек пирамид. В дальнейшем почка трансформируется в тонкостенный сосуд, состоящий из кист с выраженной атрофией паренхимы, полной облитерацией пирамид и истончением коркового вещества.
18.25.	Уролитиаз (камни почек)
Камни могут образовываться на любом уровне мочевыводящих путей, но в основном они встречаются в почках. Уролитиаз поражает 5—10 % населения, чаще всего мужчин. Заболевание начинается в возрасте 20—30 лет. Известна генетическая пред-
83
расположенность к образованию камней. Многие больные страдают врожденными нарушениями метаболизма, такими как подагра, цистинурия, первичная гипероксалурия, представляющими собой состояния, которые сопровождаются избыточным выделением камнеобразующих веществ.
Различают 4 основных типа камней. Большинство камней (около 75 %) содержит кальций, главным образом оксалат кальция или оксалат кальция, смешанный с фосфатом кальция. Другие 15 % камней состоят из фосфата магния; 6 % камней построены из солей мочевой кислоты, а 1—2 % содержат цистин. Органический матрикс камней состоит из мукопротеина. Хотя существует много причин для образования камней, наиболее важной из них является повышение концентрации в моче солей, входящих в состав камней.
Камни из оксалата кальция находят приблизительно у 5 % больных как с гиперкальциемией, так и гиперкальциурией, развивающимися при гиперпаратиреоидизме, диффузных заболеваниях костей, саркоидозе и других кальциемических состояниях. Примерно у 55 % больных гиперкальциурия протекает без гиперкальциемии, связана с повышенным всасыванием кальция в тонкой кишке (абсорбтивная гиперкальциурия), нарушением канальцевой реабсорбции кальция (почечная гиперкальциурия) или идиопатической гиперкальциурией при нормальной функции околощитовидных желез. Приблизительно у 20 % населения повышена секреция мочевой кислоты (гиперурикозуричес-кий кальциевый нефролитиаз) с гиперкальциурией или без нее. Механизм образования камней заключается в обволакивании оксалата кальция кристаллами мочевой кислоты в собирательных трубках. У 5 % больных образование камней связано с ги-пероксалурией, а также врожденным (первичная оксалурия) или (чаще) приобретенным повышенным всасыванием кальция в тонкой кишке у больных, страдающих болезнями тонкой кишки. У последних развивается так называемая энтеральная гипероксалурия. Она встречается также у вегетарианцев, так как их диета богата оксалатами. Гипоцитратурия, связанная с ацидозом и хронической диареей неизвестного происхождения, также может привести к образованию камней. У большой группы больных с кальциевыми камнями причины их формирования остаются неизвестными.
Камни из фосфата магния образуются после инфекций, возбудители которых расщепляют мочевину (Proteus и некоторые разновидности стафилококков), превращая ее в аммоний. В результате щелочная моча вызывает преципитацию фосфата магния. Затем формируются крупные камни. Мочекислые камни встречаются у больных с гиперурикемией, в том числе при подагре и лейкозах. Более чем у 50 % больных с уратными камнями нет гиперурикемии. Полагают, что предрасположенность к выделению мочи с pH 5,5 может обусловить образование моче-84
кислых камней, так как мочевая кислота не растворяется в относительно кислой моче. В отличие от рентгенпозитивных кальциевых камней мочекислые камни рентгеннегативны. Образование цистиновых камней связано с генетически детерминированным дефектом транспорта через почки некоторых аминокислот, в том числе цистина.
Таким образом, повышенная в моче концентрация веществ, из которых образуются камни, изменение pH мочи, уменьшение объема мочи и наличие бактерий влияют на образование камней. Однако многие камни появляются и без воздействия этих факторов и, наоборот, у больных с гиперкальциурией, гиперок-салурией и гиперурикозурией камни часто не образуются. Показано также, что формирование камней усиливается при дефиците ингибиторов кристаллообразования в моче. К этим ингибиторам относят множество веществ, в том числе пирофосфат, дифосфат, цитрат, гликозаминогликаны и гликопротеин, который называют нефрокальцином.
У 80 % больных встречаются односторонние камни. В основном они формируются в чашечках и лоханках почек, а также мочевом пузыре. Камни, образованные в почечных лоханках, остаются мелкими, их средний диаметр 2—3 мм. Они могут иметь гладкие контуры или неправильную форму с массой шипов. Часто много камней находят в одной почке. Обычно прогрессирующее выделение солей ведет к развитию ветвящихся структур, известных как камни в виде оленьих рогов. Они повторяют форму чашечно-лоханочной системы.
18.26.	Опухоли почек
В почках встречаются как доброкачественные, так и злокачественные опухоли. Доброкачественные опухоли чаще всего обнаруживают случайно на вскрытии, они редко имеют клиническое значение. Злокачественные опухоли, напротив, играют очень важную роль. Наибольшее значение имеют почечно-клеточная карцинома, опухоль Вильмса, характерная для детского возраста, а также уротелиальные опухоли чашечек и лоханок.
Доброкачественные опухоли. Кортикальная адено-м а. Мелкие аденомы, образующиеся из эпителия почечных канальцев, встречаются в 7—22 % патологоанатомических исследований. Кортикальные аденомы имеют обычно менее 2 см в диаметре. Они определяются в корковом веществе в виде ограниченных, бледных и инкапсулированных узелков желто-серого цвета. Микроскопически эти опухоли состоят из сложных, ветвящихся, сосочковых структур с многочисленными выростами, выступающими в пространство кист. Клетки могут формировать канальцы, железы, тяжи и совершенно недифференцированные массы клеток. Последние во всех случаях лишены при
85
знаков атипии. Клетки имеют кубическую или полигональную форму, мелкие расположенные в центре ядра правильной формы, а также цитоплазму, которая может быть заполнена липидными вакуолями.
По гистологическим критериям эти опухоли часто не отличаются от почечно-клеточной аденокарциномы. Размеры аденомы используют как диагностический критерий. Опухоли больше 3 см в диаметре склонны к метастазированию, а меньше 3 см — метастазируют редко. Эти данные полезны еще и потому, что аденокарциномы почек могут образовываться из аденом. Кроме того, хотя большинство аденом почек является случайной находкой при патологоанатомических исследованиях, некоторые из них (2—3 см в диаметре) можно обнаружить в клинике при рентгеновском исследовании или хирургическом вмешательстве. Тактика лечения таких аденом такая же, как при раннем раке.
Фиброма почки или гамартома (опухоль из интерстициальных клеток мозгового вещества). Обычно при патологоанатомическом исследовании эта опухоль представлена мелкими, чаще менее 1 см в диаметре, очагами плотной белосерой ткани, расположенными в пирамидах почек. При микроскопическом исследовании видно, что новообразование состоит из фибробластоподобных клеток и коллагеновых волокон. Электронно-микроскопическое исследование опухолевых элементов выявляет особенности почечных интерстициальных клеток. Фиброма почки не имеет склонности к озлокачествлению.
Ангиомиолипома. Это доброкачественная опухоль из сосудов, гладких мышц и жира. Ангиомиолипомы встречаются у 25—50 % больных туберозным склерозом. Заболевание характеризуется повреждением коры головного мозга, что приводит к эпилепсии, умственной деградации, а также к различным повреждениям кожи.
Онкоцитома. Эта эпителиальная опухоль состоит из крупных эозинофильных клеток, обладающих мелкими округлыми ядрами. При электронно-микроскопическом исследовании клетки содержат многочисленные крупные митохондрии. Макроскопически опухоль рыжевато-коричневого цвета, относительно гомогенная, обычно хорошо инкапсулирована. Однако онкоцитомы могут достигать и крупных размеров (диаметр до 12 см).
Злокачественные опухоли. П о ч е ч н о-к леточная карцинома (гипернефрома, гипернефроидный рак, аденокарцинома почки). Почечно-клеточные аденокарциномы составляют 1—3 % всех случаев висцерального рака у взрослых. Чаще они встречаются у больных пожилого возраста, обычно на 6—7-м десятилетии жизни, причем мужчины болеют в 3 раза чаще женщин. Из-за желтого цвета и преобладания клеток, напоминающих светлые клетки коркового вещества надпочечников, эти
86
опухоли называют также гипернефромами, В настоящее время известно, что почечно-клеточный рак происходит из эпителия канальцев, его относят к аденокарциномам. Показано, что аденокарцинома почек чаще всего встречается у больных, злоупотребляющих курением сигарет, трубок и сигар. Важную роль играют генетические факторы. Приблизительно у 60 % больных с синдромом Гиппеля—Линдау (Е. von Hippel, A. Lindau) развиваются гемангиобластомы центральной нервной системы или сетчатки. Кроме того, у таких лиц возникают двусторонние, часто множественные почечно-клеточные карциномы. Последние исследования свидетельствуют об участии в канцерогенезе гена синдрома Гиппеля—Линдау или гена, связанного с синдромом Гиппеля—Линдау и расположенного на хромосоме 3.
Макроскопически опухоли имеют характерный вид. Они могут располагаться в любой части почки, однако чаще обнаруживаются в области полюсов, особенно верхних. Обычно эти новообразования встречаются в виде односторонних и одиночных узлов сферической формы и с диаметром 3—15 см. Они состоят из светлой желто-серо-белой ткани, строение которой отличается от такового почечной ткани. Как правило, обнаруживают крупные участки ишемического некроза серо-белого цвета, фокусы кровоизлияний и участки размягчений. Все это создает пеструю картину. Границы опухоли могут быть четкими благодаря наличию капсулы у основного узла. Однако в окружающей ткани часто выявляют мелкие добавочные узелки, что свидетельствует об агрессивном характере опухолевого роста. По мере роста опухоль может проникать в чашечки и лоханки, а также прорастать стенки мочевыводящей системы, включая мочеточник. Одной из особых характеристик почечно-клеточного рака является его тенденция к проникновению в почечные вены и росту в виде солидных столбцов клеток внутри вен. Дальнейший рост опухоли может приводить к прорастанию в нижнюю полую вену и даже попаданию опухолевой ткани в правые отделы сердца.
Паренхима почечно-клеточного рака имеет вид папиллярной, солидной, трабекулярной (тяжеподобной) или тубулярной (похожей на канальцы) структуры. В одной и той же опухоли могут быть представлены все варианты опухолевой дифференцировки. Наиболее распространенной (70 % случаев) разновидностью раковых клеток являются крупные клетки округлой или полигональной формы с обильной светлой цитоплазмой (рис. 18.18). В их цитоплазме с помощью специальных красителей выявляют гликоген и липиды. Папиллярные новообразования встречаются в 15 % случаев. Эти опухоли состоят из светлых или гранулярных клеток (гранулярно-клеточная карцинома). Клетки таких опухолей содержат умеренно эозинофильную цитоплазму. Гранулярно-клеточный рак имеет саркоматозный характер роста и плохой прогноз. Большинство почечно-клеточных
87
Рис. 18.18. Почечно-клеточная карцинома.
карцином обладает довольно высокой гистологической дифференцировкой, но некоторые из них имеют выраженную клеточную атипию в виде ядер причудливой формы и гигантских клеток. Строма опухоли обычно скудная, но хорошо васкуляризо-вана.
Классификация, оценивающая уровни распространения рака почки по системе TNM выглядит следующим образом:
Ti — опухоль, равная или не достигшая диаметра 2,5 см, ограничена тканью почки;
Т2 — опухоль превышает 2,5 см, но ограничена пределами органа;
Т3 — отмечается инвазия в крупные вены и/или перинеф-ральные ткани;
Т4 — инвазия в соседние органы и брюшную стенку.
Символом N, обозначают одиночный лимфогенный метастаз, не достигший или равный по величине 2,0 см;
N2 — одиночный метастаз крупнее 2 см или множественные метастазы;
N3 — метастатические узлы превышают 5 см в диаметре;
М, — имеются отдаленные гематогенные метастазы.
88
При почечно-клеточной карциноме развиваются паранео-пластические синдромы (см.главу 7): полицитемия, гиперкальциемия, гипертензия, феминизация или маскулинизация, синдром Кушинга, эозинофилия, лейкемоидные реакции и амилоидоз. Одним из основных признаков этой опухоли является тенденция к обширному метастазированию еще до возникновения местных симптомов. У 25 % больных с вновь выявленной почечно-клеточной карциномой обнаруживают признаки метастазирования. Чаще всего метастазы появляются в легких (более 50 %) и костях (33 %), в регионарных лимфатических узлах, печени, надпочечниках и головном мозге. В 10 из 15 случаев первичные метастазы опухоли выявляют в противоположной почке. У больных с почечно-клеточной карциномой 5-летняя выживаемость отмечается в среднем в 45 % случаев и достигает 70 %, если нет отдаленных метастазов. У 15—20 % больных наблюдается инвазия опухоли по венам и в околопочечную жировую клетчатку. Нефрэктомия является одним из основных способов лечения.
Уротелиальные (переходно-клеточные) карциномы почечных лоханок. 5—10 % первичных опухолей почек развивается в выстилке лоханок. Это доброкачественные папилломы и папиллярные карциномы. Однако, как и при опухолях мочевого пузыря (см. ниже), доброкачественные папилломы трудно отличить от высокодифференцированного папиллярного рака с низкой степенью злокачественности.
Опухоли уротелия лоханок становятся клинически заметными через относительно короткий промежуток времени, так как они вызывают гематурию. Эти опухоли практически никогда не пальпируются, однако могут перекрывать отток мочи и приводить к развитию гидронефроза. Гистологически опухоли лоханок похожи на таковые в мочевом пузыре (см. ниже). Нередко уротелиальные опухоли бывают множественными и захватывают выстилку лоханок, мочеточников и мочевого пузыря. Так, у 50 % больных с опухолями лоханок встречаются уротелиальные новообразования мочевого пузыря.
Микроскопически обнаруживают также очаги атипии или карциному in situ в макроскопически нормальном уротелии недалеко от опухоли лоханки. Показано, что уротелиальные карциномы лоханки и мочевого пузыря чаще всего развиваются у больных с анальгетической нефропатией. Для указанных карцином характерны инфильтрация стенок лоханок и чашечек, вовлечение в процесс почечных вен. Именно поэтому, несмотря на то что эти опухоли часто мелкие и «доброкачественные» по строению, их прогноз неблагоприятен. Классификация TNM для рака лоханки совпадает с аналогичной системой для карцином мочевого пузыря (см. ниже). Пятилетний период переживают 50—70 % больных с поверхностными изменениями и 10 % — с инфильтрирующими опухолями.
89
18.27.	Заболевания мочеточников
Врожденные аномалии мочеточников. Такие аномалии встречаются в 2—3 % патологоанатомических исследований. Они представляют скорее научный интерес и имеют небольшое клиническое значение. Некоторые аномалии могут стать причиной обструкции, и тогда возникает заболевание.
Удвоенные и расщепленные мочеточник и. Удвоенные мочеточники (образуются из удвоенной или расщепленной мочеточниковой почки) почти всегда связаны с удвоением почечных лоханок или с аномальным развитием очень крупной почки. Последняя имеет частично расщепленную лоханку, заканчивающуюся в разных мочеточниках. Удвоенные мочеточники могут раздельно идти до мочевого пузыря, однако обычно они соединяются в стенке мочевого пузыря и входят в него через единственное отверстие.
Обструкция мочеточниколоханочного сочленения. Это врожденное заболевание, в исходе которого развивается гидронефроз, обычно встречается у мальчиков. Чаще всего болезнь возникает слева. Однако поражение может быть и двусторонним; в 20 % случаев возникает и у девочек. Заболевание связано с неправильной организацией гладкомышечных пучков в мочеточниколоханочных сочленениях или (очень редко) со сдавлением этого участка дополнительными почечными сосудами. По неизвестным причинам в значительном числе случаев наблюдают агенезию почки с противоположной стороны.
Дивертикулы. Эти мешотчатые выбухания стенки мочеточника встречаются довольно редко. Они бывают как врожденными, так и приобретенными в результате застойных явлений и инфекций. Расширение, удлинение и извитость мочеточников (гидроуретер) расценивают как врожденные аномалии или приобретенные дефекты. Полагают, что врожденный гидроуретер отражает дефекты иннервации мышц мочеточника. Массивное увеличение мочеточника, известное как мегалоуретер, видимо, связано с дефектами мускулатуры мочеточника. Иногда эти аномалии сопровождаются врожденным дефектом почки.
Уретериты. Заболевание развивается вследствие инфекций мочевыводящих путей. Морфологические изменения при этом неспецифичны. Персистирование (сохранение) инфекции или повторные острые периоды могут вызвать хронические воспалительные изменения в мочеточниках. В некоторых случаях длительного хронического уретерита наблюдают специфическую реакцию. Аккумуляция или агрегация лимфоцитов в субэпителиальной области может вызвать слабое набухание слизистой оболочки и появление мелкой зернистости на ее поверхности (фолликулярный уретерит). Однако слизистая оболочка
90
может содержать мелкие кисты диаметром 1—5 мм (кистозный уретерит). Такие же изменения появляются в мочевом пузыре. Кисты могут образовывать мелкие виноградоподобные гроздья. Гистологически такие кисты выстланы измененным эпителием с уплощенным поверхностным слоем.
Опухоли и опухолеподобные заболевания мочеточников. Первичные опухоли мочеточников очень редки, значительно чаще обнаруживают метастазы опухолей иной локализации. Мелкие доброкачественные опухоли мочеточника обычно имеют мезенхимальное происхождение. Они включают опухоли из соединительной ткани, кровеносных сосудов, лимфоидной ткани и гладких мышц. Как правило, такие опухоли хорошо инкапсулированы и встречаются в виде подслизистых узелков диаметром менее 1 см, которые редко достигают размеров, достаточных для обструкции мочеточника.
Фиброэпителиальный полип. Это редкое опухолеподобное образование, которое макроскопически представлено мелкими массами, выступающими в просвет, и встречается чаще слева, чем справа. Кроме мочеточника, полип обнаруживают в мочевом пузыре, почечных лоханках и уретре. Он представляет собой васкуляризованное соединительнотканное образование, расположенное под слизистой оболочкой.
Злокачественные (эпителиальные) опухоли мочеточника. Они похожи на те опухоли, которые развиваются в выстилке почечных лоханок и чашечек, а также в мочевом пузыре. Ведь все эти структуры покрыты переходным эпителием (уротелием). Указанные опухоли могут закрывать просвет мочеточника. Чаще всего они встречаются в течение 6-го и 7-го десятилетий жизни, бывают множественными, сочетаясь со сходными новообразованиями в мочевом пузыре и почечных лоханках.
Обструктивные заболевания мочеточника. Разнообразные повреждения могут вызывать обструкцию мочеточника с развитием гидроуретера, гидронефроза, а иногда и пиелонефрита. Наибольшее клиническое значение в этих случаях имеет не расширение мочеточника, а вовлечение в процесс почки.
Склерозирующий ретроперитонеальный фиброз. Это редкое заболевание неизвестной этиологии. Оно сопровождается сужением или обструкцией мочеточника и вызывает развитие гидронефроза. Есть сведения о побочном влиянии некоторых лекарственных препаратов. Однако в большинстве случаев причины болезни остаются неизвестными. В некоторых наблюдениях подобные фиброзные изменения обнаруживали и в других местах (медиастинальный фиброз, склерозирующий холангит, фиброзирующий тиреоидит — болезнь Риделя), что позволяет думать о системном характере заболевания. Таким образом, при приеме некоторых лекарств, видимо, развивается аутоиммунная реакция.
91
Заболевание характеризуется появлением фиброзных масс, которые начинают прогрессивно увеличиваться над крестцовым выступом, окружают нижнюю часть брюшной аорты и распространяются латерально в забрюшинное пространство, окружая мочеточники. Микроскопически обнаруживают воспалительный фиброз с массивным инфильтратом лимфоцитами, часто с образованием герминативных центров, плазматическими клетками и эозинофилами. Иногда встречаются очаги некроза и гранулематозного воспаления возле зоны фиброза.
18.28.	Заболевания мочевого пузыря
Болезни мочевого пузыря, особенно воспаление (цистит), представляют значительную урологическую проблему. Эти заболевания практически не бывают смертельными, но обусловливают длительное снижение трудоспособности. Цистит чаще встречается у женщин репродуктивного возраста, а также у лиц пожилого возраста обоего пола. Опухоли мочевого пузыря являются важной причиной заболеваемости и смертности.
Врожденные и приобретенные аномалии мочевого пузыря. Дивертикулы. Дивертикул мочевого пузыря представляет собой мешковидное выпячивание стенки мочевого пузыря. Дивертикулы могут быть врожденными, но чаще это приобретенные повреждения, возникающие в результате стойкой обструкции уретры.
Врожденная форма может быть обусловлена очаговой недостаточностью мускулатуры или возникает в ответ на обструкцию мочевыводящих путей в процессе развития плода. Приобретенные дивертикулы чаще всего появляются при увеличении предстательной железы (гиперплазия или новообразование), приводящем к затруднению оттока мочи и выраженному утолщению мышечного слоя стенки мочевого пузыря. Повышенное внутрипузырное давление обусловливает образование мешковидного выпячивания стенки мочевого пузыря и формирование дивертикула. Выпячивания часто бывают множественными и имеют узкую шейку, расположенную между пучками гипертрофированных мышечных волокон. Как врожденный, так и приобретенный дивертикул представлен округлым или овальным мешковидным выпячиванием с диаметром 1—10 см. Дивертикулы имеют клиническое значение, так как в них застаивается моча и возникают условия для инфицирования и образования камней. Кроме того, они создают условия для появления вези-коуретерального рефлюкса. Карциномы из дивертикулов мочевого пузыря образуются редко.
Экстрофия мочевого пузыря. Это заболевание связано с пороками развития передней стенки живота и мочевого пузыря. При этом мочевой пузырь сообщается через большой
92
дефект с поверхностью тела или лежит как открытый мешок. В таких условиях выстилка пузыря может подвергаться толстокишечной железистой метаплазии и представляет собой входные ворота для инфекции, которая часто распространяется в верхнюю часть мочевыводящей системы. При персистировании хронических инфекций слизистая оболочка часто превращается в изъязвленную поверхность с грануляционной тканью, а сохранный уротелий — в многослойный плоский эпителий. Существует тенденция к метаплазии уротелия в рак, обычно в аденокарциному.
Смешанные аномалии. Наиболее серьезной и распространенной аномалией является везикоуретеральный рефлюкс. Именно он служит основной причиной инфицирования и рубцевания почечной ткани, а также развития пиелонефрита. Связи между мочевым пузырем и влагалищем, прямой кишкой и маткой могут быть причиной везикоректальных или врожденных везикоутеральных фистул.
Воспалительные заболевания мочевого пузыря. Острый и хронический цистит. Бактериальный пиелонефрит часто развивается в результате инфекции мочевого пузыря с последующим ретроградным попаданием микроорганизмов в почку и ее собирательную систему. Основными возбудителями цистита являются E.coli, Proteus, Klebsiella и Enterobacter. Туберкулезный цистит почти всегда приводит к туберкулезу почек. Candida albicans (Monilia) и значительно реже криптококковые агенты тоже вызывают цистит, особенно у больных с ослабленным иммунитетом (или принимающих иммуносупрессоры) либо у тех пациентов, которые длительно получают антибиотики. Шистозомиаз (S. haematobium) — заболевание, редкое в Европе, но распространенное на Ближнем Востоке — тоже может быть причиной цистита. Вирусы, например аденовирус, а также Chlamidia и Mycoplasma могут вызывать цистит. У больных, получающих цитотоксические противоопухолевые препараты (такие как циклофосфан и миелосан) иногда развивается геморрагический цистит. Наконец, облучение области мочевого пузыря приводит к радиационному циститу.
Большинство форм цистита протекает как неспецифическое острое или хроническое воспаление мочевого пузыря. Микроскопически наблюдают гиперемию слизистой оболочки, иногда сопровождающуюся появлением экссудата. Когда в экссудате обнаруживается геморрагический компонент, процесс называют геморрагическим циститом. Эта форма нередко развивается после облучения или противоопухолевой химиотерапии. Аденовирусная инфекция тоже способна индуцировать геморрагический цистит. Скопление гнойного экссудата может привести к развитию флегмонозного цистита. Когда под действием гноеродной флоры изъязвляются большие участки слизистой оболочки или вся слизистая оболочка мочевого пузыря, то возникает яз-
93
венный цистит. Долгое сохранение инфекции обусловливает хронический цистит, который отличается от острого только характером воспалительного инфильтрата. Хронизация процесса сопровождается утолщением собственной пластинки слизистой оболочки, а также потерей эластичности стенки мочевого пузыря.
Гистологические данные при большинстве вариантов острого и хронического неспецифического цистита такие же, как при любом неспецифическом воспалении. Специфической формой хронического воспаления можно считать фолликулярный цистит, при котором происходит накопление лимфоцитов в лимфоидных фолликулах, расположенных в слизистой оболочке и подлежащих слоях стенки мочевого пузыря. Эозинофильный цистит характеризуется инфильтрацией подслизистого слоя эозинофилами одновременно с развитием фиброза и появлением гигантских клеток.
Интерстициальный цистит, или язва X у н-н е р а (Гуннера; G.L.Hunner). Это персистирующий хронический цистит, чаще встречающийся у женщин, протекающий с воспалением и фиброзом всех слоев стенки мочевого пузыря. В воспалительном инфильтрате много тучных клеток. Часто встречаются язвы. Этиология заболевания неизвестна, однако полагают, что оно имеет аутоиммунное происхождение, так как иногда сопровождает системную красную волчанку и другие аутоиммунные заболевания.
Малакоплакия. Это особый вид воспаления мочевого пузыря, внешне характеризующийся появлением на слизистой оболочке мягких, желтых, хрупких и приподнятых бляшек диаметром 3—4 см. Под микроскопом бляшки представляют собой скопления плотно упакованных, крупных, пенистых макрофагов, находящихся вместе с многоядерными гигантскими клетками и лимфоцитами. Макрофаги имеют обильную зернистую цитоплазму. PAS-положительная зернистость этих клеток обусловлена наличием фагосом, заполненных остатками мембран бактериального происхождения. Кроме того, обнаруживают ламинированные (пластинчатые) включения [известные как тельца Михаэлиса—Гутманна (L.Michaelis, P.Gutmann)], расположенные как в макрофагах, так и между клетками. Подобные изменения описаны в толстой кишке, легких, костях, почках, предстательной железе, придатке яичка. Малакоплакия чаще всего выявляется у больных, получающих иммуносупрессоры после трансплантации (см. главу 5). Механизм изменений при мала-коплакии неясен. Превалирует точка зрения, что необычного вида макрофаги и гигантские фагосомы образуются в результате нарушения процессов фагоцитоза и ферментного расщепления. Таким образом, фагосомы становятся хранилищами бактерий.
Гиперплазия, дисплазия, метаплазия. Уротелий приобретает эти изменения под действием различных 94
факторов: инфекции, неспецифического воспаления, вызванного камнями, радиацией и различными веществами, образовавшимися в результате метаболизма лекарств и выделяемыми с мочой. Такие изменения слизистой оболочки представляют собой факультативно предраковые процессы. Это подтверждается тем, что, если указанные воздействия продолжаются, то возможно развитие рака.
Железистая метаплазия (энтеролизация, тонкокишечная метаплазия) слизистой оболочки мочевого пузыря появляется как при хроническом цистите, так и без него. Несомненно, однако, что эти изменения связаны с хроническим воспалением. Солидные комплексы (гнезда) переходного эпителия (гнезда фон Брунна; A. von Brunn) проникают в собственную пластинку слизистой оболочки (зернистый цистит). Далее в них происходит трансформация эпителиоцитов, лежащих в центре гнезд, в бокаловидные и цилиндрические (кишечные) клетки, которые выстилают щелеподобные или кистозные пространства (кистозный цистит). Эти изменения сходны с таковыми при кистозном уретерите. Крупные участки железистой метаплазии представляют собой зоны повышенного риска развития малигнизации.
Плоскоклеточная метаплазия — частое изменение при длительном хроническом воспалении. Она нередко сочетается с экстрофией мочевого пузыря, камнями и шистосомной инфекцией. При долгом нахождении катетеров внутри мочевого пузыря плоскоклеточная метаплазия эпителия может быть ограничена зоной мочепузырного треугольника, т.е. участком между устьями мочеточников и отверстием уретры. Появление плоскоклеточной метаплазии тоже свидетельствует о риске малигнизации.
Нефрогенная метаплазия — относительно редкое поражение мочевого пузыря, а также мочеточника и уретры. Она имеет вид дискретных, обычно множественных, мелких (миллиметры) выступов слизистой оболочки; представляет собой скопление просветов канальцев в собственной пластинке слизистой оболочки.
Опухоли мочевого пузыря. Несмотря на существенные успехи в исследовании причин возникновения, а также в совершенствовании методов диагностики и лечения новообразований мочевого пузыря эти опухоли продолжают оставаться довольно частой причиной заболеваемости и смертности. Около 95 % таких новообразований имеют уротелиальное переходно-клеточное происхождение, остальные относятся к мезенхимальным опухолям.
Переходи о-к леточные опухоли. Экзофитная папиллома — экзофитное, переходноклеточное новообразование, которое трудно отличить от неинвазивного папиллярного рака. Папиллома, обычно, единичная, но бывает и множественной. Как правило, мелкая опухоль (0,5—2,0 см) представляет собой мягкую, ветвящуюся структуру, прикрепленную к слизи-
95
стой оболочке с помощью тонкой ножки. Отдельные пальцевидные сосочки имеют сердцевину в виде слабо развитой фиброзно-сосудистой ткани, покрытой гиперплазированным уротелием толщиной 7 или менее слоев клеток. Заметных признаков клеточной атипии и полиморфизма обычно не бывает.
Папиллому можно удалить с помощью трансуретральной резекции, так как ее основание достигает только собственной пластинки слизистой оболочки. Частота рецидивов сильно варьирует у разных пациентов. Однако известны многочисленные примеры, когда наблюдается рост новых опухолей. Считается, что мелкие нежноворсинчатые папилломы мочевого пузыря, растущие на узком основании, реже сопровождаются рецидивами и малигнизацией, чем более крупные грубоворсинчатые. Повторная экзофитная опухоль вначале тоже может быть доброкачественной. Но затем (3—5 % случаев) в ней обнаруживаются признаки клеточной атипии и полиморфизма, свидетельствующие о развитии папиллярной переходноклеточной карциномы. Гистологическая граница между папилломой и экзофитной переходноклеточной карциномой очень условна. Однако все высокодифференцированные экзофитные опухоли уротелия, будь то папиллома или папиллярная, неинвазивная, переходно-клеточная карцинома, редко обладают инвазивным ростом, и для 95—98 % больных характерен 10-летний период выживаемости.
Инвертированная папиллома — редкая и обычно доброкачественная опухоль, представляющая собой одиночный полиповидный узел диаметром 1—3 см в слизистой оболочке. Ворсины со стромальными стержнями, покрытые уротелием, растут не в полость мочевого пузыря, а в собственную пластинку слизистой оболочки. Клеточная атипия и полиморфизм, равно как и ма-лигнизация, встречаются крайне редко.
Переходно-клеточный рак. К этому типу рака относятся до 90 % карцином мочевого пузыря. Чаще всего поражается зона треугольника или заднебоковые части стенки мочевого пузыря. Макроскопически все раки мочевого пузыря выглядят как грубоворсинчатые папилломатозные или бляшковидные, неинвазивные или инвазивные. Папиллярный рак представляет собой экзофитную опухоль, прикрепленную к слизистой оболочке мочевого пузыря с помощью ножки. Инвазия раковых клеток за пределы базальной мембраны встречается не всегда. Бляшковидный рак — это утолщение слизистой оболочки без образования папиллярных структур. Такое новообразование может быть карциномой in situ и инвазивным раком (чаще именно инвазивным), причем эти новообразования в отличие от папиллярных имеют тенденцию к постепенному развитию анаплазии.
Приведем краткие сведения о морфологической градации переходно-клеточного (уротелиального) рака мочевого пузыря по степеням гистологической дифференцировки и стадиям ин-96
вазии и распространения. При степени дифференцировки Gj (т.е. высокой степени) раковые клетки в уротелии, покрывающем грубые ворсины опухоли, обладают минимальными признаками атипии. В выстилке ворсин, как правило, более 7 слоев клеток и отсутствуют присущие норме различия между базальным слоем и слоями промежуточной зоны уротелия. Фигуры митоза отсутствуют. При степени G2 в умеренно дифференцированной выстилке ворсин полностью утрачивается разница между покровной, промежуточной и базальной зонами уротелия. При бляшковидном типе роста тоже нет никакой зональной дифференцировки ракового эпителия. Признаки клеточной атипии и полиморфизма более отчетливы. Имеются очажки плоскоклеточной и/или железистой метаплазии опухолевой паренхимы. Встречаются фигуры митоза. Степень G3 характеризуется отчетливо выраженными атипией и полиморфизмом раковых клеток. Много гиперхромных ядер. Клетки ракового эпителия располагаются беспорядочно. Встречаются признаки метаплазии. Отмечается более высокая митотическая активность опухолевой паренхимы.
Около 50 % всех переходно-клеточных раков мочевого пузыря имеют высокую степень гистологической дифференцировки (GJ и низкую степень злокачественности. Таким опухолям присущ в основном экзофитный рост. Классификация стадий распространения (инвазии) рака мочевого пузыря по системе TNM следующая:
Та — опухоль не имеет инвазии;
Tj — ткань опухоли распространяется не глубже подслизистого слоя органа;
Т2—Т3 — имеется инвазия через мышечные слои или за пределы стенки мочевого пузыря;
Т4 — отмечается распространение ткани опухоли на органы и ткани, соседние с мочевым пузырем.
Метастазы:
Nj — поражен один региональный лимфатический узел; N2 —- поражены лимфатические узлы на обеих сторонах; N3 — метастазы в региональных лимфатических узлах; N4 — метастазы в отдаленных лимфатических узлах; Mj — имеются отдаленные гематогенные метастазы.
Плоскоклеточный рак. Он составляет 3—5 % опухолей мочевого пузыря и растет преимущественно в участках плоскоклеточной метаплазии уротелия мочевого пузыря. Смешанные переходно-клеточные карциномы с очагами плоскоклеточной метаплазии встречаются чаще, чем «чистый» плоскоклеточный рак. Хотя плоскоклеточные карциномы могут расти и in situ, большинство из них обладает инвазивным, инфильтрирующим ростом с изъязвлением. Папиллярная форма роста почти никогда не встречается. Уровень гистологической дифференцировки
4. М. А. Пальцев том 2 часть 2
97
опухоли может сильно варьировать — от высокодифференцированной, представленной многочисленными жемчужинами из кератогиалина, до очень анаплазированной, почти лишенной плоскоклеточной дифференцировки опухоли. Плоскоклеточный рак часто покрывает большие участки мочевого пузыря и обладает выраженным инвазивным ростом.
Аденокарцинома мочевого пузыря. Она встречается редко и образуется из остатков урахуса, а также периуретральных и перипро-статических желез, очагов кистозного цистита или участков железистой метаплазии переходного эпителия. К редким вариантам очень злокачественных опухолей относятся коллоидный, перстневидно-клеточный и анапластический рак мочевого пузыря.
Распространение карциномы мочевого пузыря в какой-то мере сходно с таковым для бронхогенного рака. Этот вид рака шире распространен в развитых странах, а не в развивающихся, характерен для городского, а не для сельского населения. Переходно-клеточный рак у мужчин возникает в 3 раза чаще, чем у женщин; 80 % больных находятся в возрасте 50—80 лет.
Среди основных факторов риска, способствующих развитию рака мочевого пузыря, выделяют следующие:
•	промышленный контакт с ариламинами (особенно с 2-на-фтиламином) или родственными соединениями. Рак развивается через 15—40 лет после первого контакта;
•	курение сигарет. В зависимости от предрасположенности к малигнизации и характера табака оно увеличивает в 3— 7 раз риск появления опухоли мочевого пузыря. Установлено, что 50—80 % больных — курящие мужчины;
•	инфекции паразитом Schistosoma haematobium, который, попадая в стенку мочевого пузыря, вызывает хроническое воспаление, плоскоклеточную метаплазию уротелия, дисплазию, а в некоторых случаях и появление новообразований;
•	длительное использование фенацетина. Это приводит не только к развитию анальгетической нефропатии, но и малигнизации уротелия;
•	длительное использование циклофосфамида в качестве иммуносупрессивного агента. Это может сопровождаться развитием геморрагического цистита и почти в 10 раз увеличивает опасность возникновения рака мочевого пузыря через 12 лет после приема препарата;
•	избыточное и долговременное употребление кофе или кофеина. Длительное использование синтетических сахарозамещающих препаратов при сахарном диабете (например, сахарина и цикламатов), хронический алкоголизм.
Полагают, что инфекционные факторы вызывают повреждение клеток, влияя на их репаративную активность. Длительная экспозиция канцерогенных веществ способна привести к на-98
коплению мутации, некоторые из которых могут оказаться онкогенными. Особенно распространены (при 30—60 % опухолей) делеции хромосом 9q, Пр, 13q и 17q. Реже наблюдаются другие мутации. По крайней мере некоторые из этих делений затрагивают сайты (места расположения) генов-супрессоров (например, гена р53 на хромосоме 17р). Важным ранним событием для канцерогенеза в мочевом пузыре является уменьшение содержания ДНК в хромосоме 9q. В значительном проценте случаев при поверхностных неинвазивных опухолях наблюдается деления хромосомы 9q. Однако во многих инвазивных переходно-клеточных карциномах наблюдается деления хромосомы 17р, включая область гена р53, с чем, видимо, и связана прогрессия этого рака. При некоторых карциномах мочевого пузыря отмечается усиленная экспрессия генов ras, с-тус и рецепторов эпидермального фактора роста, однако роль этих факторов в прогрессии переходно-клеточных карцином еще не выяснена.
Опухоли мочевого пузыря часто бывают первично множественными и сопровождаются участками гиперплазии эпителия, дисплазии и/или карциномы in situ. Все это позволяет предположить вероятность развития опухолевого поля в выстилке мочевого пузыря, в котором могут чередоваться зоны гиперплазии, дисплазии и рака. На основе молекулярного анализа инактивации хромосом X и мутации р53 в отдельных опухолях полагают, что множественные и рецидивирующие опухоли происходят из единственной трансформированной клетки. Однако такие клетки могут быть широко рассеяны в уротелии слизистой оболочки. Прогрессирующее возникновение дополнительных мутаций в клетках, происходящих из оригинального клона, может привести к развитию рака различного строения, расположенного в разных участках. Большинство папиллом и переходно-клеточных карцином I степени имеет диплоидное строение, тогда как большинство переходно-клеточных карцином II и III степени — анэуплоидное строение. Все переходно-клеточные раки, независимо от степени их злокачественности, обладают тенденцией к рецидивированию после удаления, а рецидив опухоли, как правило, имеет большую степень анаплазии. Рецидивирует около 60 % папиллярных карцином I степени и 80—90 % — III степени. Во многих случаях рецидив появляется в другом месте слизистой оболочки, и бывает необходимо решить вопрос, не является ли эта опухоль новой.
Как и при других новообразованиях, прогноз зависит от гистологического строения опухоли, т.е. степени ее гистологической дифференцировки и стадии инвазии. При переходно-клеточной карциноме I степени характерен 10-летний период выживания 98 % больных. В этой группе больных опухоль редко прогрессирует до III степени. И, наоборот, лишь около 30 % больных с III стадией переходно-клеточного рака переживают 10-летний рубеж; опухоль прогрессирует в 65 % случаев. При
4*
99
близительно 70 % больных с плоскоклеточным раком умирают через 1 год. На прогноз могут влиять и другие факторы.
Мезенхимальные опухоли. В мочевом пузыре может развиваться подавляющее большинство мезенхимальных опухолей, однако они достаточно редки. Чаще встречается лейомиома. Все эти опухоли растут в виде изолированных, интрамуральных, инкапсулированных, овальных или сферических узлов, достигающих нескольких сантиметров в диаметре. Обычно они располагаются в подслизистом слое. Истинные саркомы встречаются редко. Важно отметить, что воспалительные псевдоопухоли, послеоперативные узелки из веретеновидных клеток и различные карциномы могут манифестировать наличие саркомы. Саркома обладает тенденцией к образованию крупного узла (10—15 см в диаметре), который выступает в просвет мочевого пузыря. Мягкая консистенция узла, его мясистый вид и серобелый цвет уже визуально позволяют заподозрить саркому.
Вторичные опухолевые поражения. Вторичные злокачественные опухолевые узлы в мочевом пузыре, т.е. метастазы, чаще всего возникают из близлежащих органов: шейки и тела матки, предстательной железы и прямой кишки. При исследовании мочевого пузыря такие узлы можно принять за первичные опухоли. Кровоизлияния, обструкция мочеточника и везиковагинальные фистулы — наиболее распространенные осложнения, связанные с метастазами.
Обструкция шейки мочевого пузыря. Она имеет большое клиническое значение не только из-за изменений в мочевом пузыре, но и из-за ее влияния на почку. Подавляющее большинство заболеваний мочевого пузыря сопровождается сужением пузырного отверстия уретры в результате частичной или полной обструкции шейки мочевого пузыря. У мужчин наибольшее значение имеет увеличение предстательной железы, связанное с доброкачественной узловой гиперплазией или карциномой этого органа. Обструкция шейки мочевого пузыря реже встречается у женщин и чаще всего связана с цистоцеле мочевого пузыря. К менее частым причинам обструкции мочевого пузыря относят: врожденное сужение, или стриктуру, уретры; воспалительные стриктуры уретры; воспалительный фиброз и сокращение мочевого пузыря после цистита; опухоли мочевого пузыря (доброкачественные или злокачественные); вторичную инвазию в область шейки мочевого пузыря из близлежащих структур (таких как шейка и тело матки, предстательная железа и прямая кишка); механические обструкции, вызванные инородными телами и камнями; нарушение иннервации мочевого пузыря.
На ранних стадиях наблюдают лишь незначительное утолщение стенки мочевого пузыря, обусловленное преимущественно рабочей гипертрофией гладких мышц. В то же время поверхность слизистой оболочки может быть абсолютно нормальной.
100
По мере прогрессирования гипертрофии мышечной оболочки отдельные пучки мышц вытягиваются и формируют трабекулы в стенке мочевого пузыря. Одновременно крипты могут превращаться в дивертикулы. В некоторых случаях острой обструкции или на терминальной стадии заболевания, когда подавлены нормальные рефлекторные механизмы, мочевой пузырь может исключительно сильно расширяться. Такой растянутый орган подчас достигает края лоханки или даже уровня пупка. В этих случаях стенка мочевого пузыря значительно истончается, а трабекулы становятся совершенно незаметными.
18.29. Заболевания уретры
Уретрит. Уретрит бывает гонококковым и негонококковым. Гонококковый уретрит — наиболее раннее проявление одной из венерических болезней. Негонококковый уретрит встречается очень часто и может быть вызван разными возбудителями, в том числе E.coli и другими, в основном энтерогенными микроорганизмами. У женщин уретрит часто сопровождается циститом, а у мужчин — простатитом. Во многих случаях выделить бактерии не удается. Различные линии хламидий являются причиной 25— 60 % негонококковых уретритов у мужчин и приблизительно 20 % — у женщин. Гарднерелла и микоплазма также обусловливают симптомы уретрита. Уретрит может быть одним из компонентов синдрома Рейтера (Н.Reiter), который представляет собой триаду, включающую артрит, конъюнктивит и уретрит. Морфологические изменения такие же, как при воспалении любой другой локализации. Воспаление уретры не относится к тяжелым заболеваниям, однако вызывает сильные местные боли, зуд и частое мочеиспускание, а также может стать причиной более серьезных поражений верхних отделов мочевыводящих путей.
Уретральные карункулы. Они представляют собой воспалительные мелкие красноватые и болезненные массы в области наружного отверстия уретры у женщин. Карункулы встречаются в любом возрасте, но чаще у пожилых лиц. Они представляют собой крошащиеся узелки диаметром 1—2 см, которые располагаются снаружи или внутри наружного отверстия уретры. Карункул может быть покрыт интактной слизистой оболочкой, но легко повреждается, и при малейшей травме в нем возникают изъязвление и кровотечение с поверхности. Гистологически узелок состоит из сильно васкуляризованной, молодой соединительной ткани, более или менее инфильтрированной лейкоцитами. Он покрыт переходным или плоским эпителием.
Карункул удаляют хирургическим путем.
Папилломы уретры. Эти образования встречаются внутри или снаружи от мочеиспускательного канала. Они могут иметь
101
вирусное происхождение. Строение этих опухолей ничем не отличается от структуры плоскоклеточных папиллом других локализаций.
Карцинома уретры. Опухоль встречается редко, чаще у женщин пожилого возраста. Раковый узел обнаруживают около мочеиспускательного канала или непосредственно в окружающих его структурах, таких как головка полового члена или вход во влагалище у женщин. Рост опухоли начинается внутри мочеиспускательного канала или даже на более высоком уровне в уретре. Если опухоль вываливается из мочеиспускательного канала, то она имеет бородавчатый или папиллярный вид и напоминает папиллярную карциному мочевого пузыря.
По мере прогрессирования болезни раковый узел изъязвляется и приобретает грибовидный, изъязвленный вид. Большинство этих опухолей представляет собой плоскоклеточный рак. Папиллярные образования, которые выступают из мочеиспускательного канала, покрыты переходно-клеточным эпителием и напоминают рак мочевого пузыря. Реже встречаются аденокарциномы. Они отличаются более агрессивным поведением, чем рак мочевого пузыря, чаще обладают инвазивным ростом, и их труднее лечить, несмотря на то что они редко дают метастазы. В большинстве случаев больные погибают через несколько лет.
Глава 19
ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКОЙ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ
Среди болезней мужских половых органов чаще всего встречаются заболевания полового члена (особенно пенисной части уретры), затем предстательной железы, яичек и их придатков. Самые распространенные, инфекционные, болезни пениса в виде различных уретритов и поражений кожи венерического происхождения представлены в главе 14.
19.1.	Болезни мужского полового члена
Дистальная часть пенисного отдела нормальной уретры, которая поражается чаще всего, выстлана многослойным плоским эпителием. Такой характер эпителия встречается в мочеиспускательном канале лишь на расстоянии 2—-4 см от наружного отверстия (рис. 19.1).
Воспалительные (баланопостит, т.е. воспаление кожи головки полового члена и внутреннего листка крайней плоти) и фиброзные (фимоз, т.е. патологическое сужение отверстия крайней плоти, не позволяющее обнажить головку пениса) заболевания полового члена встречаются относительно редко, поэтому мы сразу перейдем к опухолям мужского полового члена.
Новообразования пениса тоже относятся к редкой патологии. Наиболее распространенными являются рак и доброкачественная эпителиальная опухоль — остроконечная кондилома. Встречаются также заболевания, по своим биологическим потенциям относящиеся к промежуточной группе между добро- и злокачественными новообразованиями. Это гигантская кондилома с местным инвазивным ростом (бородавчатая или веррукозная кондилома) и болезнь Боуэна (дискератоз Бовена; J.T.Bowen).
Доброкачественные опухоли. Остроконечная кондилома. Это новообразование вызывает вирус папилломы человека (HPV). Оно относится к группе обычных кожных бородавок и может возникать на любой влажной, кожной или слизистой поверхности наружных половых органов мужчин и женщин. Имеется достаточно доказательств того, что HPV и вызываемые им заболевания передаются половым путем. Среди многочисленных антигенных и генетических типов этого возбудителя лишь типы 6 и 11 несомненно связаны с индукцией остроконечной кондиломы. С помощью иммунопероксидазных методик и полимеразной цепной реакции (см. главу 1) в гистоло-
103
Рис. 19.1. Дистальная треть пенисного отдела нормальной уретры взрослого мужчины.
гических структурах кондиломы постоянно определяются анти-генные структуры и компоненты генома этих вирусов. На половом члене кондиломы обычно появляются в зоне венечной борозды головки и внутренней поверхности крайней плоти. Они представляют собой одиночные или множественные, красновато-розовые, бородавчатые, сосочковые разрастания, выступающие наружу на ножке или широком основании. Эти разрастания могут напоминать в миниатюре цветную капусту. Их диаметр варьирует от 1 до нескольких миллиметров. Под микроскопом остроконечная кондилома напоминает папиллому кожи (см. главу 7). Однако сосочки и стромальные (фиброзно-васкулярные) стержни в них обычно толще, чем в папилломах. Гиперплазированный многослойный плоский эпителий, покрывающий ворсины, как и в папилломах, имеет признаки гиперкератоза и акантоза. Его дифференцировка сохранена. Однако в клетках шиповатого слоя появляются светлые вакуоли (этот признак называется койлоцитозом), что считают характерным для поражения, вызванного HPV. Базальная мембрана остается интактной, и никакой инвазии эпителиальных структур не возникает.
Гигантская кондилома (опухоль Бушке—Левенштайна; A.Buschke, К.Loewenstein). Эта опухоль гораздо крупнее 104
предыдущей. Как правило, она проявляется в виде одиночного экзофитного узла, который может покрывать и разрушать значительную часть пениса. В паренхиме этой опухоли тоже выявлен HPV типов би 11. В отличие от остроконечной кондиломы гигантская кондилома способна к локальной инвазии и рецидивам после удаления. К счастью, она не метастазирует, поэтому ее расценивают как новообразование «промежуточной» биологической активности (между остроконечной кондиломой и плоскоклеточным раком пениса). Под микроскопом обнаруживают два направления роста новообразования: экзофитное с формированием виллезно-папиллярных структур, гиперкератозом и койлоцитозом и эндофитное по широкому фронту, местами не столько с прорастанием, сколько с раздвиганием подлежащих тканей. Вдоль края поверхностной инвазии паренхимы опухоли заметны признаки атипии и полиморфизма эпителиоцитов. Многие специалисты называют это новообразование веррукозной (бородавчатой) карциномой, поскольку морфологически идентичное новообразование встречается в полости рта, и в этом случае оно имеет как раз такое название.
Карцинома in situ (внутриэпителиальный рак). В наружных мужских гениталиях эта форма неинвазивного рака проявляется в трех вариантах: болезни Боуэна, эритроплазии Кейра и бовеноидном папулезе. До сих пор неясно, являются ли они вариантами одного и того же процесса или нет.
Болезнь Боуэна (дискератоз Бовена; J.T. Bowen). Болезнь наблюдается у лиц старше 35 лет, как мужчин, так и женщин. У мужчин она поражает тело полового члена и мошонку. Внешне новообразование представляет собой одиночную, плотную, серовато-белую бляшку с поверхностным изъязвлением и струпом. Микроскопически выявляются все признаки карциномы in situ в многослойном плоском эпителии (см. главу 7). У 10—20 % больных карцинома in situ превращается в инвазивный рак.
Эритроплазия Кейра (A.L.V.J.Queyrat). Опухоль появляется на коже головки пениса и крайней плоти в виде одиночных или множественных розово-красных очагов, нередко имеющих бархатистую, иногда шелушащуюся поверхность. Под микроскопом в этих очагах обнаруживают дисплазию разной степени, а также признаки карциномы in situ (рис. 19.2).
Бовеноидный (боуэноидный) п а п у л е з. Он встречается у взрослых мужчин, активных в половом отношении; отличается от болезни Боуэна не только поражением более молодых лиц, но и появлением обычно множественных, пигментированных, красновато-коричневых, папулезных поражений (папула — это элемент кожной сыпи в виде уплотнения, возвышающегося над эпидермисом). Изредка встречаются веррукозные изменения, сходные с остроконечной кондиломой. Микроскопических отличий от болезни Боуэна бовеноидный
105
Рис. 19.2. Эритроплазия Кейра (препарат Д.И,Головина).
папулез не имеет. С помощью полимеразной цепной реакции в эпителиоцитах папул обнаружены порции Е6 и Е7 ДНК HPV типа 16.
Инвазивный рак полового члена. В настоящее время в промышленно развитых странах плоскоклеточный рак пениса составляет около 1 % всех злокачественных новообразований у мужчин. Это заболевание исключительно редко встречается у евреев, мусульман и представителей некоторых народов Австралии, Океании и Африки, которым в младенчестве или раннем детстве произвели обрезание (круговое иссечение) крайней плоти. Считают, что обрезание предохраняет от накопления на венечной борозде, под крайней плотью смегмы (специфического, смазочного секрета желез крайней плоти, скапливающегося под ее внутренним листком), содержащей пока еще не открытые канцерогенные вещества. В 1992 г. получены данные об
106
этиологическом роли в развитии рака полового члена вируса HPV типа 16 и в меньшей степени типа 18.
Рак полового члена поражает мужчин в возрасте 40—70 лет. Опухоль обнаруживают на головке органа или внутренней поверхности крайней плоти, возле венечной борозды. Первый вариант: первоначальные изменения представлены мелким очажком утолщения слизистой оболочки сероватого цвета, содержащим едва заметные щели или трещины. Со временем развивается приподнятая папула с изъязвлением. Несмотря на очевидную серьезность прогрессирующих изменений, к моменту обращения за медицинской помощью у большинства пациентов имеется уже довольно крупная язва с некротическим, вторично инфицированным дном и приподнятыми, плотными краями неправильной формы. Язва нередко кровоточит. В запущенных случаях может произойти разрушение головки и значительной части тела пениса. Второй вариант: рак растет в виде виллезно-папиллярных структур, симулирующих кондилому и прогрессивно увеличивающихся с постепенным формированием грибовидного узла вида «цветной капусты». В этом узле тоже возникает вторичное изъязвление.
Под микроскопом при обоих вариантах роста опухоль представляет собой типичную плоскоклеточную карциному с различной степенью гистологической дифференцировки. Для такой карциномы характерен медленный темп роста и ограниченное распространение. На начальных этапах роста опухоли метастазы встречаются в паховых и подвздошных лимфатических узлах, однако дальше этого уровня лимфогенное метастазирование не развивается. Иногда заболевание сопровождается гематогенными метастазами.
19.2.	Болезни предстательной железы
Предстательная железа здорового взрослого мужчины весит около 20 г. Этот мышечно-железистый орган, лежащий ретро-перитонеально, охватывает верхнюю часть мочеиспускательного канала (уретры). Предстательная железа покрыта довольно тонкой соединительнотканной капсулой. В классической эволюционной анатомии принято разделять железу на 5 долей', заднюю, среднюю, переднюю и две боковых доли. Однако увидеть четкое разграничение железы на доли можно только у эмбриона. В процессе развития доли сливаются, и в дальнейшем предстательную железу удается анатомически разделить лишь на 3 доли: две главные боковые и маленькую среднюю. На поперечном сечении нормальной железы никакого дольчатого строения выявить не удается. По бокам от уретры имеются две массивные части этого органа, а в дне мочеиспускательного канала располагается более тонкая срединная часть (доля) (рис. 19.3, А, Б).
107
Рис. 19.3. Предстательная железа (поперечный срез) взрослого мужчины.
А (вверху) — железа 30-летнего мужчины, железистые структуры периферической части (боковых долей) органа занимают почти весь его объем; Б — железа 70-летнего мужчины; железистые структуры в значительной степени замещены фиброзной стромой. На обоих снимках в центре срезов определяется семенной бугорок (негативы Д.Л .Грюнвальд).
108
Рис. 19.4. Концевые железистые отделы предстательной железы.
А (вверху) — выстилка конисвых желез варьирует по многорядности и много-
го концевого отдела.
109
110
Предстательная железа представляет собой сложную, тубу-лоальвеолярную железу, состоящую из множества концевых железистых отделов, выводные протоки которых открываются в уретру (рис. 19.4, А). Концевые отделы выстланы то высокими призматическими экзокриноцитами, под которыми или между которыми располагаются мелкие кубические вставочные клетки, то многорядно-многослойным эпителием (рис. 19.4, Б). В просвет многих концевых отделов вдаются сосочки, покрытые таким же эпителием. Вокруг простатической части уретры, выстланной переходно-клеточным эпителием (уротелием), располагаются железы мочеиспускательного канала Литтре (A.Littre) (рис. 19.5, А, Б) и бульбарно-уретральная железа (железа Купера; W.Cowper). Пери- и парауретральные железы к предстательной железе не относятся, поскольку связаны с простатической частью уретры, однако они участвуют в патологических процессах, развивающихся в предстательной железе. Снаружи концевые отделы ограничены базальной мембраной, за пределами которой располагается развитая фиброзно-мышечная ткань (строма) органа. Именно пучки гладких мышечных клеток, расходящиеся радиально от центра органа, и разделяют его на дольки. Каждая долька и каждый концевой железистый отдел окружены продольными и циркулярными слоями гладких мышечных клеток. С помощью сложных, попеременных сокращений этих клеток происходит выброс секрета концевых отделов в момент эякуляции (семяизвержения). Созревание всех структур предстательной железы осуществляется под влиянием тестикулярных андрогенов, поэтому кастрация приводит к атрофии железы.
В зоне впадения семявыбрасывающих протоков в уретру в ткани предстательной железы имеется семенной бугорок. [Ductus ejaculatorius образуется при слиянии семявыносящего протока (в свою очередь продолжающего проток придатка яичка) и протока семенного пузырька; он проходит через предстательную железу и открывается на семенном бугорке в простатическую часть уретры.] Как и вся простатическая часть уретры, семенной бугорок покрыт переходным эпителием (уротелием). Он очень богат нервными окончаниями и чувствителен к различным физиологическим и патологическим воздействиям. В основании бугорка (иногда чуть позади него) располагается простатическая (предстательная) маточка — слепой железистый карман, более широкий, чем концевые отделы железы, открывающийся щелевидным отверстием на семенном бугорке.
Рис. 19.5. Простатическая часть уретры.
А (вверху) — мочеиспускательный канал выстлан переходно-клеточным эпителием (уротелием), под выстилкой располагаются лимфатические сосуды и парауретральные железы Литтре; Б — железы Литтре покрыты изнутри уротелием.
111
В предстательной железе развиваются три группы патологических процессов с разной частотой и в разные возрастные периоды. Это воспаление, доброкачественная узловая гиперплазия и опухоли. Из этих трех процессов преобладает узловая гиперплазия. Из-за ее чрезвычайной распространенности у пожилых и старых мужчин некоторые урологи трактуют этот процесс как один из физиологических признаков старения. Конечно, это не совсем так. Кроме доброкачественной узловой гиперплазии, нередко называемой аденомой простаты, очень часто встречается рак предстательной железы. В настоящее время в США это самая распространенная форма рака у мужчин.
Воспалительные заболевания. Простатит проявляется в трех формах: острой, хронической бактериальной и хронической безмикробной. Дифференциальная диагностика в значительной степени основана на количественном бактериологическом исследовании высеянной микрофлоры, а также микроскопическом изучении фракций мочи и простатического секрета. При бактериальном простатите, как остром, так и хроническом, бактериологические посевы простатического секрета дают положительный результат (рост микробов). Однако при хроническом безмикробном простатите, несмотря на воспалительный процесс, при посевах простатического секрета не удается получить рост бактерий. Выделение трех форм простатита имеет прежде всего клиническое значение, так как их лечение различно.
Острый бактериальный простатит. Он представляет собой очаговое или диффузное гнойное воспаление в ткани предстательной железы. В качестве причины, как правило, выступают те же микробы, которые вызывают инфекции мочевых путей. Самым частым этиологическим агентом является кишечная палочка, затем — другие грамотрицательные палочки, энтерококки, стафилококки. Бактерии проникают в предстательную железу главным образом с помощью интрапростатичес-кого рефлюкса (заброса) мочи из задней уретры или даже из мочевого пузыря. Но иногда они попадают в железу лимфо- или гематогенным путем из отдаленных очагов инфекции, особенно гнойных. Изредка острый простатит развивается после оперативных вмешательств на уретре или предстательной железе, например, катетеризации, цистоскопии, бужировании уретры или резекции предстательной железы.
Острый простатит сопровождается лихорадкой, ознобами, расстройствами мочеиспускания (дизурией). При пальцевом ректальном исследовании нередко прощупывается необычайно болезненная и мягкая ткань предстательной железы. Диагностика основывается на бактериологических посевах мочи и клинических данных. Поскольку для диагностики острого простатита практически не требуется биопсия, то данные морфологического исследования уролог получает лишь после каких-либо оперативных вмешательств с иссечением ткани железы. Морфологи-112
чески заболевание проявляется либо в виде мелких диссеминированных абсцессов, либо крупных сливающихся очагов некроза (гнойно-некротическое поражение), либо диффузного отека, застойных явлений и флегмонозного поражения всего органа. В последнем случае железа увеличена и размягчена. В зависимости от продолжительности и тяжести процесса микроскопические изменения выражаются в минимальном стромальном лейкоцитарном инфильтрате, скоплениях лейкоцитов в просвете железистых концевых отделов и усиленной секреции эпителием этих отделов, формировании абсцессов и возможном появлении крупных очагов некроза. Даже при наиболее тяжелом варианте поражения может наступить заживление с исходом в рубцевание и обызвествление. Однако, если экскреторные протоки закупорены экссудатом или секретом и продолжается инфекционный процесс, то заболевание переходит в хроническую форму.
Хронический бактериальный простатит. Эту болезнь трудно диагностировать и лечить. Хронический простатит может быть практически бессимптомным или же, напротив, вызывать боли в пояснице, дизурию, ощущения дискомфорта в промежности или надлобковой зоне. В анамнезе у больного, как правило, выявляются рецидивы инфекций мочевых путей (уретритов, циститов), вызванные тем же видом возбудителя. Большинство современных антибиотиков плохо проникает в ткань предстательной железы, поэтому возбудители могут там сохраняться длительное время и постоянно обсеменять мочевой тракт. Диагностика базируется на лейкоцитозе в простатическом секрете и положительных результатах посева этого секрета.
Хронический безмикробный простатит. Это наиболее частая форма простатита. Клинически он сходен с бактериальным простатитом. Однако в анамнезе отсутствуют рецидивы инфекций мочевых путей. При исследовании под большим увеличением простатического секрета можно обнаружить более 15 лейкоцитов в одном поле зрения, однако бактериологические посевы секрета безрезультатны. Среди больных преобладают лица, ведущие активную половую жизнь, поэтому современные урологи нередко высказывают мнение об этиологической роли в развитии этой формы таких возбудителей, как гарднереллы, хламидии и уреаплазмы (см. главу 14).
Морфологические изменения при бактериальной и безмикроб-ной формах хронического простатита в общем сходны. В строме органа находятся скопления многочисленных лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов и немногочисленных нейтрофилов. Следует отметить, что при старении организма в строме предстательной железы тоже появляются обильные лимфоидные скопления, которые могут быть ошибочно истолкованы как признаки хронического простатита.
113
Доброкачественная нодулярная гиперплазия (нодозная гипертрофия, «аденома простаты»). Практикующие урологи считают, что это чрезвычайно распространенное заболевание встречается после 50 лет у каждого 4-го мужчины европейской расы, а после 60 лет — у каждого 2-го). В промышленно развитых странах хирургические вмешательства по поводу «аденом простаты» по частоте находятся на 2-м месте после самой распространенной операции — экстракции катаракты (катаракта — помутнение хрусталика).
Нодулярная гиперплазия характеризуется появлением в пе-риуретральной зоне предстательной железы четко ограниченных узелков разной величины (рис. 19.6, А, Б). Сначала больные жалуются на учащенные, подчас болезненные мочеиспускания (особенно по ночам), затруднения в начале и конце мочеиспускания, вытекание капель мочи после мочеиспускания. Нередко и по неизвестной причине внезапно возникает острая задержка мочи, требующая срочной катетеризации. При значительной величине узелки сдавливают и суживают уретру, вызывая ее частичную, но иногда и практически полную обструкцию. Это создает затруднения при мочеиспускании, вызывает появление остаточной мочи в мочевом пузыре в результате его неполного опорожнения. Последнее приводит к задержке мочи, затем к рабочей гипертрофии стенки мочевого пузыря, усиленному формированию в нем трабекул, иногда дивертикулов, а также инфицированию мочи с развитием цистита и восходящего пиелонефрита. Вопреки прежним воззрениям и согласно современным взглядам, нодулярная гиперплазия не считается предраковым состоянием.
Причины появления доброкачественной узловой гиперплазии предстательной железы неизвестны. Однако нет сомнений в том, что это результат воздействия андрогенов. И у человека, и у подопытных животных гиперплазия железы развивается только при неповрежденных яичках. Полагают, что конечным медиатором роста ткани предстательной железы является дигидротестостерон, который под действием 5а-редуктазы образуется из тестостерона. У лиц с недостаточностью указанного фермента, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу, отмечается сильное недоразвитие предстательной железы. По мере старения (по пока еще неясным причинам) в железе накапливается дигидротестостерон, там он связывается с ядерными рецепторами эпителиоцитов и вызывает гиперплазию. Лечение с помощью ингибитора 5а-редуктазы существенно снижает содержание дигидротестостерона в предстательной железе. При этом уменьшаются объем железы и степень обструкции уретры. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие, что в ди-гидротестостеронопосредованной гиперплазии предстательной железы участвуют и экстрогены. В опытах на собаках показано, что у молодых кастрированных кобелей гиперплазия железы
114
Рис. 19.6. Данные ультразвукового исследования предстательной железы и мочевого пузыря.
А (вверху) — видны контуры нормального мочевого пузыря и нормальной предстательной железы (+); Б — нодулярная гиперплазия предстательной железы, контур «аденомы», возникшей в периуретральной зоне, оттесняет стенку мочевого пузыря.
115
Схема 19,1. Топографические взаимоотношения между различными зонами предстательной железы и уретрой (фронтальный разрез)
Обозначения:! - наиболее частая локализация нодулярной гиперплазии предстательной железы	•
развивается после приема ими андрогенов, но эффект значительно возрастает при параллельном введении 17|3-эстрадиола. Известно, что у стареющих мужчин уровень эстрадиола в организме увеличивается. Возможно эстрогены «сенсибилизируют» предстательную железу к воздействию дигидротестостерона, активирующего рост концевых желез.
В типичном случае узлы, вылущенные из предстательной железы, весят 60—100 г. Но нередко их суммарная масса превышает 200 г, может быть и еще больше. Показано, что рост узлов практически всегда начинается в препростатической зоне предстательной железы. Эта зона, находящаяся проксимальнее семенного бугорка (схема 19.1), относится к внутренней периуретраль-ной порции долей органа — срединной и обеих боковых (см. выше). Такая локализация контрастирует с преимущественным расположением раковых опухолей, поражающих, как правило, заднюю долю. С места своего «зарождения» нодулярная гиперплазия распространяется в зоны предстательной железы по бокам от мочеиспускательного канала и сдавливает уретру до узкого щелевидного канала. В то же время узлы, формирующиеся в средней доле, могут оттеснять дно простатической части уретры. На поперечных разрезах пораженной предстательной
116
железы «аденомы» варьируют по цвету и консистенции, но все же имеют весьма характерный вид. Узлы с первичной и преимущественно железистой пролиферацией довольно хорошо отграничены, имеют мягкую консистенцию и желтовато-розовый цвет. С поверхности их разреза стекает молочно-белая простатическая жидкость. Однако узлы с преимущественно фиброзномышечной пролиферацией отграничены менее четко, особенно, если они расположены под капсулой органа, плотные, бледносерые и не отделяют жидкости на разрезе. Несмотря на отсутствие истинной капсулы, сдавленная ткань предстательной железы создает вокруг узлов узкую зону отграничения, «хирургическую капсулу». Последняя используется урологами и хирургами как ориентир при энуклеации (вылущивании) «аденомы».
Микроскопические изменения при нодулярной гиперплазии предстательной железы заключаются в основном в пролиферации концевых железистых отделов, их расширении, а также в пролиферации фиброзно-мышечной стромы (рис. 19.7, А). Эпителиальный компонент выражается в скоплениях то мелких, то крупных концевых железистых отделов, часть которых кистозно расширена (рис. 19.7, Б). Концевые железы выстланы двуслойным эпителием, внутренний слой, обращенный в просветы желез, представлен цилиндрическими экзокриноцитами, а внешний, базально ориентированный слой, — кубическими или уплощенными элементами. Базальная мембрана не изменена. Гораздо чаще, чем в норме, эпителий формирует сосочковые выросты и складки, направленные в железистые полости. Кроме того, нередко обнаруживают очаги плоскоклеточной метаплазии выстилки желез и мелкие зоны инфаркта.
Рак предстательной железы. Это одна из самых частых форм рака у мужчин. Обычно заболевают лица старше 50 лет. Примерно 20 % из всех вновь выявленных случаев карциномы заканчивается летальным исходом. Существуют и так называемые латентные формы такого рака, которые выявляют как случайные находки при патологоанатомических исследованиях или при исследовании ткани предстательной железы, удаленной по поводу нодулярной гиперплазии. В разных возрастных группах заболеваемость карциномой этой железы значительно варьирует. Если среди 45—49-летних мужчин заболевают в среднем около 5 человек на 100 000, то среди 70—75-летних — уже около 513 человек на 100 000 населения. Заболеваемость латентной формой еще выше: она возрастает с 10 человек на 100 000 населения среди 50—60-летних до 60 среди 70—80-летних лиц. Весьма любопытны географические и расовые различия. Рак предстательной железы редко встречается у жителей Азии, широко распространен среди европейцев и американцев. В расчете на 100 000 человек это заболевание ежегодно впервые выявляется лишь у 3—4 китайцев и у 50—60 американцев европейской расы. Причем среди жителей США лица африканской расы болеют
117
Рис. 19.7. Нодулярная гиперплазия предстательной железы.
А — стадия «микроаденомы»; Б — кистозное расширение железистых структур (негативы Д .Л .Гринвальд).
118
раком предстательной железы и умирают от него гораздо чаще, чем американцы, относящиеся к другим расам. В конце XX в. значительно выросла заболеваемость этим раком среди мужчин России: в настоящее время по частоте среди злокачественных опухолей, поражающих мужчин, эта болезнь уступает лишь раку бронха.
Более 75 % пациентов обращаются за урологической помощью, когда уже имеется инвазивный рак предстательной железы. Причинами обращения служат затруднения в начале и конце мочеиспускания, дизурия, иногда гематурия. На этой стадии болезни нередко возникают боли в промежности, невралгические (в том числе корешковые, спинальные) расстройства. Помимо ректального пальпирования опухоли, для верификации диагноза используют трансректальное ультразвуковое исследование, а также чреспромежностную или трансректальную биопсию. Лимфогенные метастазы можно выявить с помощью сканирующей компьютерной томографии или ядерно-магнитного резонанса. Гематогенные метастазы, особенно в костях, нередко обнаруживают рентгенологически. В диагностике рака используют также два популярных биохимических метода: определение концентрации в плазме крови простатической кислой фосфатазы и простатического специфического антигена (PSA). Обе субстанции продуцируются и нормальными, и малигнизированными экзокриноцитами предстательной железы. Однако у пациентов, у которых имеется раковая инвазия или метастазы, сывороточные уровни кислой фосфатазы повышены. К сожалению, этот тест не информативен в отношении локализованных неинвазивных форм рака. Поэтому обычно пользуются лишь тестом на PSA. Последний является серинпротеазой, которая необходима для расщепления и разжижения коагулята семенной жидкости, формирующегося после эякуляции. В сыворотке крови здорового мужчины содержится, как правило, не более 4,0 нг/л PSA. Увеличение этого показателя выше 10,0 нг/л расценивают как признак инвазивного рака предстательной железы. Во многих случаях отмечается связь между количеством и объемом раковой опухоли: сывороточные уровни этого антигена могут быть повышены и при нодулярной гиперплазии, но в меньшей степени.
О причинах заболевания известно немного. Полагают, что к важнейшим факторам риска относятся: возраст, наличие рака предстательной железы у кровных родственников, дисгормо-нальные процессы и вредоносное влияние факторов окружающей среды, в том числе стиля жизни. Среди факторов риска, отражающих влияние окружающей среды, указывают на неблагоприятную роль жиров, поступающих в организм с различными продуктами питания. Полагают, что избыток жиров повышает синтез тестостерона, который в свою очередь является промотором роста эпителиальных структур в простате. Есть сведения о вредоносном действии повторяющегося, избыточного солнеч
119
ного облучения пожилых лиц европейской расы. Роль эндокринной системы в индукции рака предстательной железы до сих пор остается неясной. Многие исследователи полагают, что в основе малигнизации лежат эндокринные изменения в старом или стареющем организме мужчины. Подтверждением такому весьма общему представлению служит то, что рост карциномы предстательной железы подавляется при двусторонней орхиэктомии (удалении яичек).
Как и нормальные эпителиоциты предстательной железы, раковые клетки обладают рецепторами для андрогенов, что делает их гормончувствительными. Вместе с тем ни в одном исследовании карциномы железы не обнаружили какого-то существенного или устойчивого изменения уровня метаболизма тестостерона. Поэтому скорее всего роль гормонов в канцерогенезе не основная. Преобладает точка зрения, что андрогены требуются для поддержания (физиологической регенерации) простатического эпителия, который в случае малигнизации подвергается раковой трансформации под действием каких-то неустановленных агентов. Некоторые исследователи полагают, что причина рака может быть генетическая. При анализе семейной связи в отдельных случаях был отмечен повышенный риск заболеваемости у ближайших кровных родственников больного раком предстательной железы, никаких специфических для этого рака аберраций хромосом не обнаружили. Получены данные о том, что сайты генов, ответственных за малигнизацию эпителия предстательной железы, находятся в хромосомах 8, 10 и 16.
Примерно у 70 % больных карцинома предстательной железы развивается в периферических зонах органа (в отличие от нодулярной гиперплазии, см. выше). Это позволяет обнаружить опухоль при пальцевом ректальном исследовании задней и боковых частей органа. Макроскопически на разрезе железы обнаруживают плотный узел из беловато-серой ткани, не имеющий четких границ. При местной инвазии раковой ткани поражаются семенные пузырьки и дно мочевого пузыря. Возможна обструкция мочеиспускательного канала. В случае выраженной инвазии определить узловой характер опухоли не удается. Микроскопически у большинства больных новообразование представляет собой аденокарциному с более или менее выраженным железистым строением паренхимы. Раковые железы имеют малый или средний размер и чаще всего выстланы одним слоем мономорфных кубических или цилиндрических клеток (рис. 19.8, А, Б). Нередко определяется внешний слой, состоящий из мелких и темных клеток, типичных для нормальных или гиперплазированных концевых отделов. Изредка встречаются более крупные раковые железы с сосочковыми или криброзными (решетчатыми) структурами (рис. 19.9, А). Обычно опухолевые дольки неправильных очертаний, беспорядочно распределены в строме. Цитоплазма раковых эпителиоцитов не имеет четкой
120
Рис. 19.8. Аденокарцинома предстательной железы.
А — трабекулярн о-желе застое строение паренхимы опухоли; Б — зона стыка нормальных структур железы (с амилоидным тельцем) и аденокарциномы.
121
Рис. 19.9. Рак Предстательной железы.
А — криброзные структуры п светлоклеточной аденокарциноме; Б — низкодифференцированная темноклеточная аденокарцинома.
122
гистологической характеристики: она может быть бледной или, напротив, темной, иногда заметно эозинофильной. Ядра отличаются от тех, что бывают при гиперплазии. В опухолевых клетках они крупнее, имеют пузырьковидный вид и одно или несколько ядрышек. Удается обнаружить различия в размерах и форме ядер, но в целом ядерный полиморфизм не выражен. Фигуры митоза встречаются редко.
Высокодифференцированную аденокарциному в хорошо ограниченном узле необходимо дифференцировать от нодулярной гиперплазии. Главные отличия заключаются в том, что малигнизированные дольки мельче и располагаются теснее. Раковые железы разделены минимально узкими прослойками стромы и в большинстве своем выстланы одним слоем опухолевых эпителиоцитов. При проточной цитометрии (см. главу 1) раковые клетки обладают не диплоидным, а анэуплоидным и тетрапло-идным строением. При раке может быть инвазия железистых структур в капсулу органа и за ее пределы (самый надежный дифференциально-диагностический признак). В капсуле опухоль распространяется по периневральным и периваскулярным пространствам. При низкой гистологической дифференцировке раковой паренхимы железистые структуры иногда обнаружить трудно (рис. 19.9, Б). Опухолевые эпителиоциты формируют тяжи, гнезда или пласты. Стромы может быть немного (солидный рак), но в ряде случаев, наоборот, преобладание стромы служит признаком скиррозного рака. В предстательной железе встречаются анапластическая карцинома, а также переходно-клеточный рак, который развивается из выстилки бульбоуретральных желез (Купера), а также парауретральных слизистых желез (Литтре) (см. выше) (рис. 19.10). Переходно-клеточный рак по строению сходен со своим аналогом в мочевыводящих путях (см. главу 18). Описаны также отдельные наблюдения плоскоклеточного рака, апудом и неэпителиальных новообразований.
Примерно в 70 % случаев в ткани предстательной железы, удаленной по поводу рака, при адекватном и тщательном исследовании удается обнаружить изменения, расцениваемые как предраковые: дольковую или протоковую дисплазию, а также внутриэпителиальную неоплазию (карциному in situ). В отличие от рака при предраковых состояниях нет признаков инвазии, под трансформированными и гиперплазированными эпителиоцитами располагается слой мелких базальных клеток, а базальная мембрана остается интактной.
Для оценки степени гистологической дифференцировки раковой паренхимы предстательной железы в настоящее время используют систему Глисона (D.F.Gleason): дифференцировка по 5 основным степеням. Высокодифференцированный рак (степень 1) имеет четко контурированные и округлые концевые железы, «упакованные» в хорошо отграниченные железистые комплексы. Низкодифференцированный рак (степень 5) не обладает же-
123
Рис. 19.10. Переходно-клеточная карцинома предстательной железы.
лезистой дифференцировкой, но имеет инвазивные тяжи, пласты и гнезда. Между этими двумя крайними вариантами «размещаются» остальные формы дифференцировки. Поскольку большинство карцином предстательной железы, как и раков других органов, содержит участки паренхимы, варьирующие по степени гистологической дифференцировки, оценку по Глисону делают, суммируя показатели двух участков: доминирующего по площади в паренхиме, скажем, со степенью 1, и следующего по величине, скажем, со степенью 3. Потом выводится сумма, в нашем примере 4. Крайние значения баллов по системе Глисона с учетом двух зон паренхимы выражаются для наиболее высокодифференцированного рака цифрой 2 (1 + 1), для наиболее низкодифференцированного — цифрой 10 (5+5).
Существуют две популярные схемы оценки уровней распространения рака предстательной железы: система оценки стадий инвазии Глисона (D.F.Gleason), принятая в США и многих англоязычных странах, и классификация TNM. Обе они состоят из 4 главных пунктов, примерно соответствующих друг другу.
Система Глисона:
стадия А: карцинома определяется не пальпаторно, а только при гистологическом исследовании (At — раковый очаг с высокой степенью дифференцировки занимает менее 5 % объема
124
изученной ткани), А2 — по суммарному объему множественные очаги превышают 5 % общего объема ткани);
стадия В: имеется пальпируемая, визуально определяемая опухоль (Bi — узел 1,5 см в диаметре находится только в одной доле железы; В2 — узел более 1,5 см или несколько узлов определяются в обеих боковых долях);
стадия С: карцинома распространяется за пределы предстательной железы, но клинических признаков метастазирования нет (Cj — имеется инвазия в семенные пузырьки, С2 — за счет инвазии имеется фиксация к стенке таза);
стадия D: кроме первичного ракового узла, у больного обнаруживают метастазы (Dj — поражено не более трех тазовых лимфатических узлов; D2 — распространенное лимфогенное и гематогенное метастазирование).
Схема Глисона не включает рубрикацию метастазирования.
Система TNM:
Т\ — опухоль окружена неизмененной тканью предстательной железы и не пальпируется;
Т2 — раковый рост ограничен пределами предстательной железы, деформирует контур органа, но семенные пузырьки и латеральные бороздки интактны;
Т3 — опухоль распространяется за пределы органа и может поражать семенные пузырьки и латеральные бороздки;
Т4 — имеется несмещаемая опухоль, прорастающая в структуры, соседствующие с предстательной железой;
Nj — имеется метастаз в одном региональном (тазовом) лимфатическом узле;
N2 — обнаруживаются множественные метастазы в региональных узлах;
N3 — пораженные региональные лимфатические узлы выглядят как несмещаемые опухоли, фиксированные к стенке таза;
N4 — выявляются метастазы в региональных лимфатических узлах (паховых, общих подвздошных и парааортальных);
Мо — нет отдаленных (гематогенных) метастазов;
М! — имеются отдаленные метастазы.
Высокодифференцированная карцинома предстательной железы дает метастазы в региональные лимфатические узлы менее чем у 20 % больных, а низкодифференцированная — более чем в 50 %. Вовлечение в процесс региональных лимфатических узлов часто приводит к сдавлению мочеточников и нарушению мочевыделения. Гематогенные метастазы встречаются в костях, головном мозге, а также в печени и легких.
Прогноз при раке предстательной железы зависит от стадии развития, степени гистологической дифференцировки опухоли, а также лечения. Этот рак лечат хирургическим путем, с помощью лучевой и гормональной терапии. При локализованном
125
процессе (стадии А и В или Tj и Т2) и высокодифференцированном раке чаще применяют хирургическое лечение и облучение. В этой группе более 90 % пациентов выживают в течение 15 лет после постановки диагноза. Больных с низкодифференцированным раком лечат гормональными препаратами. Цель лечения — лишить раковые эпителиоциты андрогенов, нужных для роста опухоли. Необходимый результат достигается с помощью либо орхиэктомии, либо лечения экстрогенами. Несмотря на способность эстрогенов прямо подавлять синтез тестикулярных андрогенов, главный механизм их действия состоит в торможении секреции гипофизарного лютеинизирующего гормона, который в свою очередь приводит к снижению выработки тестостерона яичками. Синтетические аналоги лютеинизирующего гормона действуют так же. Хотя антиандрогенная терапия вызывает ремиссию, в ходе опухолевой прогрессии формируются клеточные клоны, нечувствительные к тестостерону. Поэтому несмотря на любые виды лечения, в лучшем случае 25 % пациентов с диссеминированными формами рака после массивного и комплексного лечения выживают в течение 10 лет.
19.3.	Заболевания яичек и придатков яичек
Яички (семенники) снаружи покрыты серозной оболочкой, которую называют tunica vaginalis, так как она является производным влагалищного отростка брюшины. Под влагалищной оболочкой располагается плотная фиброзная, так называемая белочная оболочка. В зоне утолщения этой оболочки, на заднем крае семенника сформировано средостение, от которого радиально и в глубь органа расходятся фиброзные перегородки, разделяющие яичко на дольки. Всего в яичке более 200 долек, в каждой из которых располагается по 1—2 извитых семенных канальца (рис. 19.11, А). Длина каждого канальца варьирует в пределах 30—70 см, а диаметр — 150—250 мкм. По мере приближения к средостению канальцы выпрямляются и в средостении вливаются в канальцы сети яичка. От сети отходят 10—12 выносящих канальцев, которые впадают в проток придатка яичка.
Стенка каждого семенного канальца состоит из трех слоев: базального, миоидного и волокнистого. Изнутри эта стенка выстлана многими слоями сперматогенных клеток (сперматоген-ным эпителием) (рис. 19.11, Б), располагающимися на базальной мембране. Под последней находится еще одна базальная мембрана, «обслуживающая» уже не сперматогенные, а миоидные клетки. Между этими двумя мембранами лежит базальный (внутренний неклеточный) слой, представленный сетью коллагеновых волокон. Миоидный (внутренний клеточный) слой формируют миоидные клетки, напоминающие гладкомышечные клетки и обеспечивающие сокращения стенки канальцев.
126
Рис. 19.11. Яичко взрослого мужчины.
А — дольчатое строение яичка, в каждой семенные канальцы; Б — деталь.

127
Волокнистый слой представлен в основном коллагеновыми волокнами и фибробластоподобными клетками. Между семенными канальцами находится строма яичка, богатая кровеносными и лимфатическими капиллярами.
Слои сперматогенных клеток содержат две основные популяции: поддерживающие клетки Сертоли (Е.Sertoli), или сус-тентоциты, и собственно сперматогенные клетки — сперматого-нии, сперматоциты, сперматиды и сперматозоиды. Треугольные клетки Сертоли расположены на базальной мембране и своей вершиной достигают просвета семенного канальца. В их цитоплазме могут находиться различные включения: липиды, углеводы, липофусцин и кристаллоиды. Главная функция сустенто-цитов состоит в создании условий, необходимых для дифференцировки мужских половых клеток. В строме яичка располагаются крупные, огруглые или многоугольные, интерстициальные клетки Лейдига (F.Leydig), или гландулоциты. Они обладают эозинофильной цитоплазмой, вакуолизированной по периферии, содержат включения гликопротеина, гликогена, палочковидных или лентовидных белковых кристаллоидов. У пожилых мужчин, кроме указанных включений, есть и частицы пигмента. Гланду-лоциты участвуют в синтезе андрогенов.
Семявыносящие пути после канальцев сети яичка продолжаются в извитые выносящие канальцы, которые соединяются с протоком придатка яичка, находящимся в головке придатка. Указанный проток, образуя бесчисленные петли и извиваясь, формирует тело придатка и в области хвоста придатка переходит в прямой семявыносящий проток. Последний поднимается к выходу из мошонки, достигает предстательной железы, где соединяется с выводным протоком семенных пузырьков. Ниже этого соединения начинается семявыбрасывающий проток. Он пронизывает предстательную железу и открывается в простатическую часть уретры.
Врожденные аномалии и регрессивные изменения. За исключением задержки внутриутробного перемещения одного или обоих яичек из брюшной полости в мошонку (крипторхизма), врожденные аномалии крайне редки. Поэтому на таких редких аномалиях, как агенезия одного или двух яичек, влияние семенников (синор-хизм) или кисты яичек, мы останавливаться не будем.
Крипторхизм. Неопущение яичек в мошонку встречается у 0,3—0,8 % взрослых мужчин. Патогенез этой аномалии представляется следующим. Яички развиваются в полости целома плода. По мере дифференцировки различных частей организма и роста каудального конца урогенитального гребня семенники перемещаются в нижнюю часть брюшной полости к границе входа в таз. Этот процесс называют внутренним опущением. Затем яички совершают наружное опущение, т.е. перемещаются через паховый канал в мошонку. Таким образом, при аномалии расположения яички могут быть обнаружены в любом месте на
128
пути своего опущения. Точная причина аномалии неизвестна, в большинстве случаев она расценивается как идиопатическая, но у некоторых лиц эта причина, по-видимому, связана со специфическими генетическими и гормональными факторами. Так, крипторхизм бывает одним из нескольких врожденных дефектов при такой хромосомной аберрации, как трисомия 13 (см. главу 8).
В большинстве случаев крипторхизм — односторонняя аномалия, но примерно у 25 % лиц она двусторонняя. Изменения в эктопическом яичке начинаются уже у ребенка в 2-летнем возрасте. В дальнейшем они выражаются в задержке развития половых клеток, что связано с выраженной гиалинизацией и утолщением базаальной мембраны сперматогенного эпителия. Со временем семенные канальцы приобретают вид плотных шнуров из гиалинизированной соединительной ткани, покрытых развитой базальной мембраной. При этом возрастает и объем стромы яичка. Гландулоциты (клетки Лейдига) становятся немногочисленными и поэтому особенно заметными. По мере прогрессирования атрофических изменений в семенных канальцах размеры эктопического яичка еще больше уменьшаются, яичко становится плотнее. При одностороннем крипторхизме во втором яичке, опустившемся в мошонку, тоже отмечают патологические изменения, как бы подтверждающие дисгормо-нальную основу этой аномалии. Половые клетки малочисленны, их дифференцировка задерживается.
Если эктопическое яичко застряло в паховом канале, то оно особенно легко подвергается травматическим воздействиям. Кроме того, такому положению семенника нередко сопутствует паховая грыжа. И то, и другое требуют срочного хирургического вмешательства. При одностороннем и двустороннем крипторхизме у пациента, как правило, развивается бесплодие. Наконец, неопустившееся яичко подвержено риску малигнизации в 7—11 раз чаще, чем нормальный семенник.
Атрофия яичек. Атрофические изменения в семенниках, находящихся в мошонке, возникают по нескольким причинам: прогрессирующий и стенозирующий атеросклероз внутренней семенной артерии, снабжающей яичко (наблюдается у старых людей); исход гнойного орхита (см. ниже); крипторхизм; гипофункция гипофиза; недоедание или кахексия; обструкция семявыносящих путей; облучение; долговременное лечение эстрогенами (например, при раке предстательной железы); высокий уровень гипофизарного фолликулостимулирующего гормона. Морфологические изменения аналогичны таковым при крипторхизме (см. выше).
Орхит. Воспалительные процессы развиваются в придатках яичек чаще, чем в самих семенниках. Традиционно считают, что из трех главных инфекционных поражений гонорея и туберкулез чаще всего затрагивают придатки, а сифилис вначале все же поражает яички.
5. М. А. Пальцев том 2 часть 2
129
Неспецифические эпидидимит и орхит. Эпидидимит и последующий орхит нередко обусловлены инфекционными заболеваниями мочевых путей (циститом, уретритом, простатитом и др.). Инфекция попадает в придаток яичка либо через семявыносящий проток, либо через лимфатические сосуды семенного канатика. Причины эпидидимита варьируют и обычно связаны с возрастом пациента. У детей эпидидимит встречается редко и обусловлен врожденной аномалией мочеполовой системы и инфекцией грамотрицательными палочками. У мужчин моложе 35 лет, ведущих беспорядочную и активную половую жизнь, наиболее частыми причинами эпидидимита и орхита являются венерические заболевания, вызываемые Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorhoeae (см. главу 14). Лица старше 35 лет чаще всего инфицируются Escherichia coli и Pseudomonas.
Бактериальная инфекция вызывает неспецифическое острое воспаление, характеризующееся отеком, гиперемией и клеточной инфильтрацией, представленной нейтрофилами, макрофагами и лимфоцитами. Сначала воспаление ограничено пределами стромы, затем быстро распространяется на канальцы и может выражаться в абсцедировании или развитии гнойно-некротического процесса. Первым в процесс вовлекается придаток, затем инфекция по канальцам или лимфатическим сосудам распространяется в яичко. Итог одинаков — фиброз и рубцевание с нарушением архитектоники органов. В функциональном аспекте важнейшим последствием является бесплодие. Половая активность сохраняется, так как стромальные гландулоциты полностью не погибают. Любая из указанных инфекций может приобретать хроническое течение.
Гранулематозный (аутоиммунный) орхит. У мужчин среднего возраста очень редко встречается одностороннее поражение яичка не туберкулезного, а гранулематозного характера. При гранулематозном орхите отмечают умеренное увеличение органа, сохраняющего мягкую консистенцию. Микроскопически в канальцах и строме органа обнаруживают гранулемы, очень похожие на туберкулезные бугорки (см. главу 14). Однако в составе гранулемы появляются плазматические клетки и нейтрофилы, которые располагаются во внешнем слое гранулемы среди лимфоцитов.
Специфические поражения. Гонорея. Из задней уретры в предстательную железу, семенные пузырьки, а затем в придаток яичка — таков обычный путь распространения инфекции при гонорее. В придатке развиваются абсцессы, приводящие к разрушению органа. В более тяжелых случаях процесс распространяется на яичко, в котором тоже возникает гнойный орхит.
Эпидемический паротит (свинка). Это системное вирусное заболевание, которое чаще всего бывает у детей школьного возраста. У взрослых мужчин оно встречается реже. Как правило, через 1 нед после острого паротита развивается
130
односторонний острый очаговый, интерстициальным орхит. В строме органа отмечают отек и клеточную инфильтрацию, представленную лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами. Нейтрофилы обычно единичны, но встречается и абсцедирование. Очаговый и интерстициальный характер поражения объясняют то обстоятельство, что при свинке редко возникает бесплодие.
Туберкулез. Практически всегда туберкулез начинается с придатка яичка, после чего он может распространиться в семенник. В большинстве случаев одновременно развиваются туберкулезный простатит и везикулит (воспаление семенных пузырьков). Морфология гранулем вполне типична (см. главу 14).
Сифилис. Семенники и придатки яичек поражаются и при врожденном, и приобретенном сифилисе. Почти всегда первым поражается яичко. У многих больных орхит не сопровождается эпидидимитом. Проявления реакции ткани яичка имеют двоякий характер: развиваются либо гуммы (см. главу 14), либо диффузная интерстициальная инфильтрация с отеком и активным участием плазматических клеток, лимфоцитов, облитерирующим эндартериитом и периваскулярными муфтами из лимфоцитов и плазматических клеток.
Сосудистые заболевания. Перекрут яичка. Перекручивание семенного канатика может закончиться прекращением венозного дренажа и артериального снабжения яичка. Однако толстостенная внутренняя семенная артерия, как правило, выдерживает такое механическое воздействие, поэтому возникают острая гиперемия и венозный инфаркт. Непосредственной причиной перекрута является сильное механическое смещение или травма яичка. Иногда имеются предрасполагающие факторы: неполное опущение яичка в мошонку, отсутствие мошоночных связок, добавочное или атрофированное яичко. Такие факторы приводят к аномальной подвижности яичка в его анатомическом ложе, аномальному прикреплению к придатку и прочим аномалиям.
В зависимости от продолжительности процесса морфологические изменения в пораженном семеннике варьируют от выраженного венозного застоя до обширного кровоизлияния в интерстициальную ткань яичка и придатка. В последнем случае развивается геморрагический (красный) инфаркт яичка. Пораженный орган увеличен и представляет собой мешок, содержащий мягкую некротизированную пропитанную кровью ткань.
Опухоли яичек. Они подразделяются на две группы: гермино-генные (развивающиеся из половых и зародышевых клеток) и не-герминогенные, развивающиеся из стромы полового тяжа. Примерно 95 % новообразований яичка относятся к первой группе. Большинство герминогенных опухолей отличается злокачественным течением, они крайне агрессивны и способны к быстрой и обширной диссеминации. При современных лечебных подходах прогноз стал относительно более благоприятным, чем
5*
131
прежде. Если процесс ограничен пределами яичка, то возможно излечение, а при диссеминированной форме достигается продолжительная ремиссия. Негерминогенные новообразования, напротив, обладают доброкачественным течением. Однако некоторые из них вырабатывают стероиды, вызывающие эндокринологическую симптоматику.
Герминогенные опухоли. Пик заболеваемости этими новообразованиями, представляющими едва ли не все опухоли яичек, приходится на возрастной период от 15 до 34 лет. В указанный период это самая частая онкологическая патология у мужчин, обусловливающая 10 % смертность от злокачественных новообразований. Однако если взять в расчет все возрастные группы, то смертность от опухолей яичек будет лишь около 0,15 % от всей онкологической смертности.
Создание клинико-морфологической классификации опухолей яичек имеет свою историю. Как и для новообразований яичников (см. главу 21), в современных схемах не удается объединить нюансы гистогенеза, строения и клинических особенностей опухолей яичек. Достаточно сказать, что около 60 % этих опухолей (тератомы, эмбриональный рак, опухоли из желточного мешка, хориокарцинома) построены из двух или более типов различных гистологических структур. Приведем современную морфологическую классификацию новообразований яичек, разработанную Всемирной организацией здравоохранения.
Герминогенные новообразования
Опухоли, имеющие гистологическую дифференцировку в направлении одного типа
Семинома
Сперматоцитарная семинома
Эмбриональный рак
Опухоль желточного мешка
Полиэмбриома
Хориокарцинома
Тератомы: зрелая, незрелая, малигнизированная
Опухоли, представляющие собой гистологическую комбинацию классификационных типов
Эмбриональный рак и тератома (тератокарцинома)
Хориокарцинома и какой-либо другой тип
Прочие комбинации
Опухоли из полового тяжа и стромы яичек
Высокодифференцированные формы
Лейдигома [новообразование из клеток Лейдига (гландулоцитов)]
Сертолиома [опухоль из клеток Сертоли (сустентоцитов)] Гранулезоклеточная опухоль
Опухоли комбинированного типа
Формы с незавершенной гистологической дифференцировкой
132
В числе важнейших факторов риска и состояний, возможно имеющих значение для патогенеза опухолей яичек, отмечают крипторхизм, генетические факторы и дисгенезию яичек. Остановимся на генетических факторах. Отмечено, что лица африканской расы заболевают новообразованиями яичек гораздо реже мужчин европейской расы [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Известно и о семейных «линиях», внутри которых имеется отчетливая связь между заболеваемостью опухолями семенников у кровных родственников. Выявлены некоторые хромосомные аберрации, происходящие в клетках герминогенных новообразований. Так, обнаружена изохромосома короткого плеча хромосомы 12 i( 12р), которую выявляют у 90 % больных, независимо от гистологического варианта герминогенной опухоли яичка (изохромосома образуется при поперечном, а не продольном делении центромеры в мейозе и обладает удвоенным плечом; см. главу 8). Эта аберрация настолько несвойственна онконозологическим формам из негерминогенной группы, что ее рассматривают как цитогенетический маркер герминогенных опухолей. Изохромосома i(12p) обнаружена также в герминогенных новообразованиях яичников (см. главу 21). Однако гены на изохромосоме, ответственные за малигнизацию половых клеток, пока не идентифицированы. Кроме того, у 70 % больных указанными опухолями выявлен неслучайный прирост генетического материала в хромосомах 1; 7; 9; 12; 17; 21 и 22 или X.
Семинома — самый частый тип герминогенных новообразований яичка, при котором с наибольшей вероятностью образуется мономорфная популяция малигнизированных клеток. Почти никогда семинома не возникает в детском возрасте, пик заболеваемости приходится на 4-е десятилетие (чуть позже суммарного пика для всех герминогенных опухолей). Идентичное новообразование развивается в яичниках, в этом случае оно называется дисгерминомой (см. главу 21). Известны три гистологических варианта семиномы: типичный (85 %), анапластический (5—10 %) и сперматоцитарный (4—6 %). Последний вариант выделен в классификации ВОЗ в отдельную подгруппу. Все три разновидности характеризуются массивным ростом и сопровождаются значительным (иногда 10-кратным) увеличением массы пораженного яичка.
Типичный вариант представляет собой на разрезе гомогенный, серовато-белый узел дольчатого строения, как правило, лишенный очагов некроза и кровоизлияния. Более чем в 50 % случаев опухоль полностью замещает ткань семенника. Белочная оболочка обычно не проращена, но иногда обнаруживают распространение опухолевой ткани в придаток яичка, семенной канатик или мошонку. Микроскопически типичная форма построена из мономорфных, округлых или полигональных (рис. 19.12, А, Б), довольно крупных и хорошо очерченных клеток,
133
Рис. 19.12. Семинома яичка.
А — типичная форма [дисгерминома. семинома Шевассю (M.Chevassu)]; Б — другой вариант типичной формы опухоли (препараты Д.И.Головина и И.В.Васильева).
134
содержащих гликоген, иногда липиды. Эти клетки имеют крупные овальные ядра, в которых есть одно или два ядрышка. Фигуры митоза редки. Клетки семиномы не содержат а-фетопроте-ин или хорионический гонадотропин, однако в них выявляется плацентарная щелочная фосфатаза. Около 10 % семином в своем составе имеют гигантские синцитиальные клетки, напоминающие синцитиотрофобласт плаценты. У больных с такими особенностями опухоли наблюдают высокие уровни сывороточного хорионического гонадотропина. Количество стромы в типичной семиноме значительно варьирует. Чаще всего выражены фиброзные перегородки, создающие дольчатое строение паренхимы опухоли. Эти перегородки во многих местах инфильтрированы Т-лимфоцитами и могут содержать гранулемы, построенные из гистиоцитов, которые заключены в ободок из фибробластов и лимфоцитов.
Анапластический вариант семиномы, как следует из названия, характеризуется гораздо большей клеточной атипией и полиморфизмом. При нем чаще встречаются уродливые гигантские клетки. При большом увеличении в опухоли определяют три или более фигур митоза.
Сперматоцитарная семинома хотя и относится к группе семином, все же клинически и морфологически ее рассматривают как отдельную опухоль. Сперматоцитарная семинома встречается редко и составляет 4—6 % всех семином яичка, представляет собой исключение из группы семином, поражая мужчин старше 65 лет. В противоположность классическим семиномам сперматоцитарная форма — медленно растущее новообразование, почти никогда не метастазирующее. Прогноз благоприятный. Макроскопически опухолевый узел, как правило, крупнее, чем у классических семином. На разрезе в нем определяется мягкая, бледно-серая, рыхлая ткань. Под микроскопом видно, как в этой ткани в различных пропорциях перемешаны три компонента: наиболее многочисленные клетки среднего размера (15— 18 мкм), содержащие круглое ядро и эозинофильную цитоплазму (рис. 19.13, А, Б); более мелкие клетки (6—8 мкм) с узким ободком эозинофильной цитоплазмы, напоминающие сперматоциты 2-го порядка; редкие гигантские, одно- или многоядерные клетки (50—100 мкм). Электронно-микроскопически в опухолевых клетках выявляются ядерные и цитоплазматические признаки сперматоцитарной дифференцировки.
Эмбриональный рак встречается у мужчин в возрасте 20—30 лет. Несмотря на прогресс в лечении этого новообразования, эмбриональная карцинома более агрессивна, чем семиномы. Внешне опухолевый узел отличается от семином меньшими размерами и, как правило, не замещает ткань всего яичка. На разрезе он выглядит пестрым и нечетко ограниченным, содержит мелкие очажки некроза и кровоизлияний. Нередко отмечается инвазия в белочную оболочку органа, в придаток или семенной
135
Рис. 19.13. Сперматоцитарная семинома яичка [слерматогониома, семинома Массона (C.L.P. Masson)].
А — общий вид опухали; Б — деталь строения (препараты Д.И. Головина).
136
канатик. Под микроскопом видно, что малигнизированные клетки формируют железистые альвеолярные или тубулярные структуры, иногда с сосочковыми выростами. Менее дифференцированные варианты могут формировать солидные комплексы и пласты. Клетки паренхимы опухоли имеют вид эпителиальных. Они крупные, с нечеткими границами, в цитоплазме не содержат гликоген. В этих опухолях хорошо выражены признаки атипии и полиморфизма. Довольно часто встречаются фигуры митоза и гигантские клетки. С помощью иммунопероксидазных методов в клетках эмбриональной карциномы можно обнаружить а-фетопротеин и/или хорионический гонадотропин. Поскольку это продукты клеток соответственно желточного мешка и трофобласта, их наличие указывает на смешанно-клеточный состав опухоли. Если исключить новообразования, содержащие а-фетопротеин и хорионический гонадотропин, то эмбриональные раки составляют около 3 % герминативных опухолей яичка, но если учесть указанные новообразования, то этот показатель возрастает до 45 %.
Опухоль желточного мешка (эмбриональный рак новорожденных, опухоль эктодермального синуса). Опухоль представляет собой самое частое новообразование яичек у новорожденных и детей до 3 лет. В этой возрастной группе она характеризуется весьма благоприятным прогнозом. У взрослых мужчин данная форма «в чистом виде» встречается редко, однако элементы желточного мешка нередко обнаруживаются в комбинации с эмбриональным раком. Опухоль не имеет капсулы и на разрезе содержит гомогенную желтовато-белую ткань, иногда ослизненную. Микроскопически ткань новообразования выглядит как кружевная (ретикулярная) сеть, построенная из кубических или веретеновидных клеток средних размеров. Иногда определяются сосочковые структуры или солидные тяжи. Приблизительно в 50 % случаев можно обнаружить так называемые энтодермалъные синусы. Они состоят из мезодермального стержня, в центре которого имеется капилляр, и висцерального и париетального слоя клеток, напоминающих примитивный почечный клубочек. Внутри и вне клеток определяются шаровидные эозинофильные гиалиноподобные тельца, в которых иммуногистохимически выявляются а-фетопротеин и агантитрипсин. Наличие а-фетопротеина в опухолевых клетках — характерный признак, подтверждающий их дифференцировку в направлении клеток желточного мешка.
Хориокарцинома. Это крайне злокачественная форма тестикулярных новообразований, построенная из элементов цито- и синцитиотрофобласта (см. главу 21). Идентичные опухоли могут возникать в ткани плаценты, яичников или сохраняющихся островках, состоящих из тотипотентных (поли- или мультипотент-ных в смысле направлений дифференцировки) клеток, например в средостении или брюшной полости. К счастью, хориокарцинома встречается редко, составляя лишь около 1 % всех гер-
137
Рис. 19.14. Хориокарцинома яичка. Виден пласт синцитиотрофобласта, окружающий зону кровоизлияния.
минативных новообразований. Однако очаги с дифференцировкой в направлении этой формы чаше всего обнаруживают в опухолях смешанного типа (см. ниже). Несмотря на весьма агрессивное поведение, первичный узел хориокарциномы имеет, как правило, небольшие размеры, редко превышающие 5 см. Часто он прощупывается в неувеличенном яичке. Однако это не свидетельствует об ограниченности распространения. Вследствие бурной прогрессии данный небольшой первичный узел способен прорастать снабжающие сосуды. В итоге первичный опухолевый узел в яичке замещается рубцовой тканью, однако в организме уже имеются дистантные метастазы. И в первичном узле (до рубцевания), и в наиболее крупных метастатических фокусах часто выявляют очаги некроза и кровоизлияний.
Микроскопически опухоль состоит из двух типов клеток. Элементы синцитиотрофобласта — это крупные клетки с многочисленными причудливыми или дольчатыми гиперхромными ядрами и обильно развитой эозинофильной вакуолизированной цитоплазмой, в которой находят хорионический гонадотропин (рис. 19.14). Клетки цитотрофобласта имеют более правильную полигональную форму и четкие границы более светлой цитоплазмы. Они растут тяжами и комплексами и обладают одним мономорфным ядром. Несмотря на то что большинство хорио-
138
карцином содержит оба указанных типа клеток, иногда обнаруживают лишь один синцитиотрофобласт, имеющий в цитоплазме хорионический гонадотропин. Этого достаточно для диагноза хориокарциномы. Более подробные морфологические сведения об этой опухоли приведены в главе 22.
Тератома. Термином «тератома» обозначают опухоли сложного строения, содержащие различные клеточные или органоид ные компоненты, которые напоминают нормальные структуры, производные более чем одного зародышевого листка. Они встречаются в любом возрасте. В структуре детской онкологической заболеваемости по частоте тератомы занимают второе место после опухолей желточного мешка. У взрослых мужчин тератомы составляют лишь 2—3 % герминогенных новообразований. Внешне они представляют собой узлы 5—10 см диаметром, которые на разрезе состоят из разных тканей, то плотных и сравнительно однородных, нередко хрящевых, то волокнистых, то содержащих всевозможные кисты. Если имеются очаги некроза и кровоизлияний, вполне возможно участие в опухолевом росте тканей эмбрионального рака или хориокарциномы.
По уровню дифференцировки компонентов опухолевого узла различают три гистологических типа тератомы яичка. Зрелые тератомы состоят из вполне дифференцированных компонентов или органоидных структур: участков нервной ткани, мышечных пучков, островков хрящевой ткани, пластов многослойного плоского эпителия, структур, напоминающих щитовидную железу, комплексов бронхиального или бронхиолярного эпителия, участков кишечной стенки и даже мозговой ткани. Все эти компоненты и структуры или часть из них в разных вариантах заключены в фиброзную или ослизневшую строму. Все они вы-сокодифференцированы. Такой вариант тератомы с относительно большей частотой встречается в период младенчества и детства. Подобные опухоли отмечают и у взрослых лиц, однако в этом случае почти всегда имеются очаги незрелой или даже малигнизированной ткани. Особую форму зрелой тератомы составляет дермоидная киста. Столь частая в яичниках (см. главу 21), в семенниках она является редкостью. У детей зрелые тератомы характеризуются доброкачественным течением, и больные имеют благоприятный прогноз.
Незрелые тератомы яичек рассматривают как некую промежуточную форму между зрелыми тератомами и эмбриональным раком. В отличие от зрелых форм при незрелых тератомах элементы трех зародышевых листков отличаются незавершенной дифференцировкой и не формируют органоидных структур (рис. 19.15, А, Б, В). И все же несмотря на неполное созревание, природу эмбриональных компонентов и их принадлежность к тому или иному зародышевому листку определить удается. Речь идет о плохо сформированном хряще, нейробластах, рыхлой мезенхиме и пучках железистых структур. Наряду с ними можно
139
Рис. 19.15. Незрелая тератома яичка.
А (слева вверху} — участок дифференцированной хрящевой ткани; Б — элементы нейроэпителиальной трубки.
140
Рис. 19.15. Продолжение.
В — в центре эмбрионоподобное тельце (препараты Д.И.Головина).
обнаружить и более дифференцированные ткани. Несмотря на явно злокачественную природу, морфологические признаки ма-лигнизации выявить нелегко.
Тератома со злокачественной трансформацией обладает явными гистологическими признаками малигнизации, проявляющимися в одном, двух или всех трех компонентах зародышевых листков. В этом случае можно обнаружить очаги плоскоклеточного рака, слизеобразующей аденокарциномы или саркомы. Незрелые и злокачественные тератомы чаще всего встречаются у взрослых лиц.
Опухоли, представляющие собой комбинации классификационных типов. Около 60 % герминогенных новообразований яичек построены более чем из одного компонента, соответствующего классификационному морфологическому типу. Самым частым сочетанием в одном узле является смесь из тератомы, эмбрионального рака, опухоли желточного мешка и синцитио-трофобласта, содержащего хорионический гонодатропин. На такое сочетание приходится 14 % всех герминогенных новообразований. Среди других комбинаций можно назвать семиному с эмбриональным раком, а также эмбриональный рак с тератомой. Последнее сочетание называют также тератокарциномой. В большинстве случаев прогноз ухудшается, если в опухолевом
141
узле, например тератоме, имеются агрессивные элементы, например очаг хориокарциномы. Метастатические поражения при комбинированных опухолях тоже могут включать несколько компонентов первичного узла.
Безболезнное увеличение яичка — наиболее частый симптом герминогенной опухоли. Поэтому любое увеличение яичка должно настораживать в отношении развития опухоли. Клинические различия между морфологическими типами герминогенных новообразований неясны, так как различий в симптоматике нет. Для опухолей семенников характерны вначале лимфогенный, затем гематогенный путь распространения. Первыми в патологический процесс вовлекаются забрюшинные и парааор-тальные лимфатические узлы. При дальнейшем распространении поражаются медиастинальные и надключичные узлы. Гематогенные метастазы поражают легкие, реже печень, головной мозг и кости. Для опухолевой ткани в метастатических очагах характерны весьма нередкие и значительные отличия в степени и направлении гистологической дифференцировки по сравнению с таковыми первичных опухолевых узлов. Например, при эмбриональной карциноме в метастазах можно обнаружить структуры тератомы, а при малигнизированной тератоме в лимфогенных метастазах встречается ткань хориокарциномы.
С практической точки зрения все герминогенные опухоли яичек делят на семиномы и несеминомы. У семином в течение долгого времени выражена тенденция к росту в пределах яичка. Поэтому примерно 70 % из них маркируют стадиями Tj—Т2 (см. ниже). При несеминомах, наоборот, почти 60 % пациентов поступают с более развитым процессом (Т3—Т4). Метастазы семином в типичных случаях поражают лимфатические узлы. Гематогенное распространение возникает позднее, при диссеминации. Несеминомы не только раньше начинают метастазировать, но и чаще метастазируют гематогенным путем. Наиболее агрессивным вариантом несеминомы является хориокарцинома. Благодаря быстрому проникновению опухолевых клеток в кровоток, хориокарцинома почти в каждом случае дает метастазы в легкие и печень. Наконец, семиномы отличаются выраженной радиочувствительностью, в то время как несеминомы относительно устойчивы к лучевой терапии. По сравнению с семиномами несеминомы более агрессивны и характеризуются менее благоприятным прогнозом.
По системе TNM уровни распространения герминогенных (а также других) опухолей яичек обозначают следующим образом:
Т] — процесс ограничен пределами тела яичка;
Т2 — опухоль распространяется на белочную оболочку;
Т3 — ткань новообразования прорастает оболочки яичка и(или) придаток;
Т4 — имеется инвазия в семенной канатик и(или) стенку мошонки;
142
Ni — имеется одиночный метастаз в смещаемом (обычно паховом) лимфатическом узле на стороне поражения;
N2 — контралатеральные, двусторонние или множественные метастазы определяются в региональных лимфатических узлах;
N3 — определяется конгломерат увеличенных лимфатических узлов в брюшной полости и пакет(ы) несмещаемых паховых лимфатических узлов;
N4 — имеются дистантные лимфогенные метастазы;
Mi — обнаруживаются отдаленные гематогенные метастазы.
Герминогенные опухоли яичек вырабатывают ряд биологических маркеров, т.е. полипептидные маркеры и определенные ферменты, которые можно определить в крови больного. К этим маркерам относятся хорионический гонадотропин, а-фетопротеин, плацентарная щелочная фосфатаза, плацентарный лактоген и лактатдегидрогеназа. При распознавании герминативных новообразований яичек в клинике широко пользуются выявлением хорионического гонадотропина и а-фетопротеина. Приведем краткие сведения об этих маркерах.
Хорионический гонадотропин — гликопротеин, состоящий из двух разнородных полипептидных единиц — а и 0. В норме он синтезируется и выделяется плацентарным синцитиотрофобластом. Субъединица р хорионического гонадотропина обладает уникальными последовательностями, незадействованными в других гликопротеиновых гормонах человека. Поэтому радиоиммунное определение хорионического гонадотропина в сыворотке крови основано на использовании антител именно против p-цепи. Что касается а-фетопротеина, то это главный сывороточный белок в организме плода на раннем этапе его развития. Этот белок вырабатывается кишечником, гепатоцитами и желточным мешком. Через 1 год после рождения сывороточные уровни а-фетопротеина падают ниже 16 нг/мл и становятся неопределимыми с помощью самых чувствительных методик. Как упоминалось выше, повышение количества двух указанных маркеров чаще происходит при несеминомах. Опухоли желточного мешка вырабатывают исключительно а-фетопротеин, а хориокарциномы — хорионический гонадотропин.
Ко времени диагностики более чем у 80 % больных с несе-миномами концентрация одного или обоих маркеров повышена. Возрастание уровней а-фетопротеина встречается также при гепатоцеллюлярном раке (см. главу 17). Таким образом, этот маркер имеет вспомогательное диагностическое значение.
Прогноз при герминогенных опухолях яичка в значительной степени зависит от стадии распространения процесса и морфологического типа новообразования. Локализованная и радиочувствительная семинома, конечно же, характеризуется наилучшим прогнозом. Более 90 % больных со стадиями роста Tj—Т2 излечимы. На прогноз при несеминомах гистологический тип не оказывает решающего влияния. При своевременно начатой и
143
массивной химиотерапии в 80—85 % случаев достигается полная ремиссия.
Негерминогенные опухоли. Они подразделяются на основании их предполагаемого гистогенеза, а также характера дифференцировки. Остановимся на двух представителях указанной группы: лейдигоме и сертолиоме. Первая развивается из клеток стромы, вторая — из полового тяжа.
Опухоль из клеток Лейдига (лейдигома; F.Leydig). Опухоль интересна в нескольких отношениях. Во-первых, она способна вырабатывать андрогены или андрогены и эстрогены, а иногда и кортикостероиды. Во-вторых, эта опухоль возникает в любом возрасте, хотя большинство описанных наблюдений относится к мужчинам 20—60 лет. В-третьих, несмотря на то что как и при других тестикулярных новообразованиях, ведущим симптомом является увеличение яичка, у некоторых пациентов симптоматика начинается с гинекомастии (см. главу 20). В-четвертых, гормональные воздействия, оказываемые лейдигомой на больного ребенка, выражаются в преждевременном половом созревании, которое является доминирующим клиническим признаком болезни. Это новообразование встречается в виде хорошо очерченного узла диаметром обычно менее 5 см. На разрезе обнаруживается золотисто-коричневая гомогенная ткань.
Опухолевые клетки Лейдига (гландулоциты) под микроскопом весьма похожи на свои аналоги в норме (см. выше): они крупные, округлые или полигональные, обладают обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой (рис. 19.16), а также центрально расположенным ядром. Их границы часто неотчетливы. В цитоплазме нередко определяют липиды, вакуоли, липофусцин, палочковидные кристаллоиды. Примерно у 10 % больных лейдигома обладает инвазивным ростом и дает метастазы. В остальных случаях она доброкачественная.
Опухоль из клеток Сертоли (андробластома, сертолиома; Е. Sertoli) полностью состоит из клеток Сертоли (суетентоцитов) или имеет компонент из клеток гранулезы (о гранулезе см. главу 21). Иногда возникают эндокринные изменения, так как опухоль способна продуцировать эстрогены или андрогены. Правда, лишь изредка эти гормоны выделяются в таком количестве, которое приводит к феминизации или маскулинизации. Встречается и гинекомастия. Внешне сертолиома выглядит как небольшой и плотный узел с гомогенной серовато-белой или желтоватой поверхностью разреза. Под микроскопом опухолевые клетки выстраиваются в отчетливые трабекулы, обнаруживая тенденцию к формированию структур, подобных половому тяжу и напоминающих незрелые семявыносящие канальцы. Подавляющее большинство сертолиом доброкачественные. Лишь чуть меньше 10 % из них обладают более анаплазированным строением и злокачественным типом поведения.
144
Рис. 19.16. Яичко. Опухоль из клеток Лейдига (лейдигома) (препарат Д.И.Головина).
Рис. 19.17. Мезотелиома собственной оболочки яичка (препарат Д, И. Головина).
145
Редкие опухоли и поражения оболочек яичек. Лимфома составляет около 5 % первичных новообразований семенников. Как правило, встречается у лиц старше 60 лет. К моменту диагностики процесс обычно уже диссеминированный. Среди гистологических вариантов преобладают неходжкинская, диффузная и крупноклеточная лимфомы. Прогноз очень плохой. Мезотелиома — еще более редкое новообразование. Развивается из мезотелия. Может быть доброкачественной и злокачественной. По строению соответствует своим аналогам, возникающим при других локализациях (рис. 19.17).
Будучи серозным мешком, покрывающим яички и придатки, влагалищная оболочка яичек может подвергаться различным вторичным изменениям. При опухолевых и инфекционных процессах часто спонтанно, т.е. без видимой местной причины, в tunica vaginalis накапливается светлая серозная жидкость. Это водянка оболочки яичка (гидроцеле). При этом отмечают некоторое увеличение мошонки, иногда ошибочно принимаемое за увеличение яичка. Диафаноскопия (трансиллюминация; методика исследования тканей путем просвечивания их узким пучком света) дает возможность увидеть прозрачный характер жидкости, наполняющей оболочку, а также контуры темного яичка. При травме и перекруте семенника возможно диффузное пропитывание кровью влагалищной оболочки, приводящее к гематоцеле. Наконец, у больных со слоновостью (значительным увеличением объема нижних конечностей, обусловленным стойким лимфостазом) иногда происходит накопление лимфы во влагалищной оболочке яичек. Такой тип отека tunica vaginalis называется хилоцеле. Существуют еще сперматоцеле и варикоцеле — небольшие кисты с серозной жидкостью, в которой имеются соответственно сперматоциты и сперматозоиды и расширенные вены семенного канатика.
Глава 20
ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ
По своему функциональному предназначению молочные железы относятся к женской репродуктивной системе, так как обеспечивают питание новорожденного после прекращения снабжения через плацентарную кровь. Они занимают важное и заметное место в патологии женского организма.
В течение жизни женщины молочные железы подвергаются многократным структурно-функциональным перестройкам. Упомянем главные из них. У половозрелых женщин каждая молочная железа содержит по 15—20 округлых долек, разделенных относительно плотной волокнистой стромой (рис. 20.1) и прослойками жировой ткани. В настоящее время каждую такую дольку называют дольковой единицей терминального протока. Она состоит из терминального протока, внутри дольки образующего многочисленные трубчатые разветвления (ацинусы), и рыхлой внутридольковой стромы (схема 20.1). Каждый ацинус построен из множества альвеол, представляющих собой концевые трубчатые железистые отделы, выстланные одним слоем темных кубических железистых эпителиоцитов — лактоцитов. Кое-где у основания лактоцитов располагаются корзинчатые миоэпителиальные клетки. Последние содержат миофиламенты, ориентированные параллельно длинным осям трубчатых альвеол и протоков. Внешний контур альвеол и протоков образован сформированной базальной мембраной. Находящиеся рядом 3—5 долек формируют сегмент молочной железы. Количество сегментов в норме варьирует и в конечном счете определяет общую величину органа.
Терминальный проток впадает в субсегментарный, который в свою очередь вливается в сегментарный проток. Из сегментарных протоков образуются молочные протоки, переходящие у самого грудного соска в широкие молочные синусы. Несколько сужаясь, молочные синусы открываются на вершине соска (рис. 20.2). Все протоки, включая синусы, выстланы практически такими же структурами, как и альвеолы. Снаружи сосок, как и околососковый пигментированный кружок — ареола, покрыт кожей.
Молочная железа половозрелой женщины участвует в менструальном цикле. Вслед за месячным кровотечением, по мере нарастания концентрации эстрогенов, лактоциты альвеол и протоков начинают пролиферировать. В период секреторной
147
Рис. 20.1. Молочная железа 20-летней женщины; 10-я неделя беременности (судебно-медицинский материал).
Схема 20.1. Главны структуры J Дольковые единицы	, терминальных протоков Жировая клетчаткаДй^Ш^ Сосок	W Молочные синусы ч	ie анатомические и гистологические женской молочной железы - Эпителий kg	— Мио - ^зл^/^эпитепий междольковая	Ацинус г- строма	Xх ? ш»  Терминальныи	внутри- проток	-—х-—долыю- Ч.	Ж вая стром Сегментарный % (ук-<-л-етсз=сз*=’ проток		—-Vr-Y\ Субсегменгарный! Xi VnpOTOK
148
Рис. 20.2. Строение соска молочной железы. Видны молочные синусы, открывающиеся на вершине соска, покрытого эпидермисом.
фазы цикла (см. главу 21) под влиянием прогестерона возрастает пролиферация в терминальных протоках. Возникает вакуолизация базальных эпителиоцитов, митотическая активность которых тоже увеличивается. Размножаются и клетки стромы органа, в которой при этом развивается некоторая отечность. Такое сочетанное стимулирующее действие эстрогенов и прогестерона на внутридольковые компоненты молочных желез создает ощущение физиологического наполнения желез, которое женщины могут испытывать перед менструацией. Когда наступает менструация, падение уровня эстрогенов и прогестерона сопровождается отторжением эпителиальных клеток, физиологической атрофией внутридольковой стромы, исчезновением
149
стромального отека и повсеместным уменьшением размеров протоков и альвеол.
Полного морфофизиологического созревания молочные железы достигают лишь в период беременности. Каждая альвеола образует дополнительные железистые отпочкования, и ацинусы приобретают вид виноградных кистей (см. рис. 20.1). Ко времени наступления родов каждая молочная железа состоит почти полностью из железистых структур, разделенных скудным количеством стромы. Эти структуры выстланы кубическими клетками, а в III триместре беременности в цитоплазме эпителиоцитов появляются вакуоли с липидным материалом. Тотчас после родов начинается секреция молока. После периода лактации железистые структуры атрофируются, протоки сморщиваются, и общий объем груди уменьшается. Однако полный возврат к тому состоянию, которое было до первой беременности, не происходит. Увеличенный объем железистой паренхимы органа остается на весь период половозрелости женщины.
После 30 лет дольки и протоки молочных желез подвергаются небольшой физиологической атрофии. Огрубевает внутри-дольковая и междольковая строма. С этого времени начинаются и постепенно нарастают возрастные регрессивные изменения органа. У 70—80-летних женщин молочные железы заполнены в основном жировой клетчаткой, в которой имеются скудные прослойки фиброзированной стромы с замурованными в нее спавшимися протоками.
20.1. Воспалительные и некротические заболевания
Острый мастит и абсцесс. На первых неделях вскармливания ребенка в грудном соске нередко возникают трещины, которые становятся входными воротами для инфекций, восходящих по протокам и поражающих молочные железы. Кроме того, входными воротами для инфекции может служить экзема или какое-нибудь другое дерматологическое заболевание (см. главу 25), поражающее кожу груди. Наиболее частыми микробными агентами, вызывающими мастит, являются Staphylococcus aureus и стрептококки. Заболевание, как правило, развивается в одной из молочных желез. Из воспаленного протока процесс нередко распространяется и приводит к развитию нескольких гнойных очагов. Если вовремя не провести лечение, то происходит абсцедирование, требующее хирургического рассечения и дренирования абсцессов. Осложнения: формирование свищей, рубцовая деформация ткани молочной железы (иногда с рубцовым втяжением соска).
Эктазия (расширение) молочных протоков. Это прогрессирующее расширение крупных и средних протоков, вокруг которых возникает хроническое воспаление. В процесс вовлекается
150
один, иногда несколько сегментов. В последнем случае пораженные протоки можно пропальпировать в виде «клубка червей». Такие сильно расширенные протоки содержат густой и богатый липидами материал, в котором определяются макрофаги с включениями липидов. Стенка протоков утолщена и выстлана частично некротизированным и местами атрофированным эпителием, под которым она густо инфильтрирована плазматическими клетками, лимфоцитами, макрофагами и нейтрофилами. У некоторых больных в инфильтрате преобладают плазматические клетки. В молочных синусах обнаруживается плоскоклеточная метаплазия эпителия. За пределами протоков, вокруг отложений холестерина иногда развивается гранулематозное воспаление. В качестве исхода встречается выраженный фиброз с втяжениями кожи железы и грудного соска.
Этиология заболевания неизвестна. Известна тенденция к возникновению заболевания у многорожавших женщин, не вскармливавших своих детей грудью. Однако болезнь встречается и у нерожавших женщин. Полагают, что в патогенезе эктазии протоков важную роль играет связь с аденомами гипофиза или повышенным уровнем секреции пролактина.
Жировой некроз. Очаговый некроз жировой клетчатки, развивающийся при воспалительных поражениях, является весьма редким изолированным односторонним процессом. Многие больные имеют в анамнезе травму груди. Вначале патологический очаг может быть представлен лишь кровоизлиянием. Затем в нем постепенно формируется зона влажного некроза жировой клетчатки. Эта серовато-белая зона плотной ткани может содержать в центре кашицу ярко-белого цвета или геморрагического вида. Под микроскопом видно, как некротический центр окружается макрофагами, заполненными жировыми каплями, а также густым инфильтратом из нейтрофилов. В дальнейшем в центре очага могут еще долгое время сохраняться лишь кристаллы липидов и гемосидерин. Кристаллы вызывают появление гигантских клеток инородных тел и гранулематозную реакцию. Со временем очаг замещается рубцовой тканью, реже кистой с фиброзными стенками.
20.2. Фиброзно-кистозные заболевания
В эту группу входят различные заболевания молочных желез, часть из которых считают предраковыми. У этих заболеваний есть множество названий (фиброаденоматоз, дисплазия молочных желез, дисгормональная мастопатия и др.). Общим групповым признаком для них является пальпируемый узел или несколько узлов в ткани органа. Часто процесс не сопровождается никакой симптоматикой (кроме прощупываемого узла). При тщательном посмертном исследовании молочных желез не менее чем в 25 % случаев узел является случайной находкой.
151
Несмотря на то что термин «фиброзно-кистозные изменения» явно неудачен, он прочно укоренился в международном клиническом обиходе и в настоящее время почти везде заменил предыдущее популярное, но тоже малоудачное название «фиб-роаденоматоз». В морфологическом аспекте изменения в этой группе варьируют от кист с сильным развитием стромы до поражений, при которых выражен пролиферативный процесс либо в строме и в эпителиальных структурах, либо преимущественно в эпителиальных структурах. Несмотря на различия, в указанной группе выделяют три доминирующих варианта: простые фиброзно-кистозные изменения и гигантские кисты; протоковую и дольковую эпителиальную гиперплазию; склерозирующий аденоз. Протоковая и дольковая эпителиальная гиперплазия при наличии очагов дисплазии является факультативным предраком.
Все три варианта вместе представляют собой группу самой распространенной патологии молочных желез. На нее приходится более 50 % хирургических вмешательств на молочной железе. Фиброзно-кистозные изменения встречаются не менее чем у 10 % здоровых 35—40-летних женщин. После наступления менопаузы такие изменения появляются крайне редко. В основе их развития лежат дисгормональные расстройства. У больных отмечают сильное повышение уровня эстрогенов, например при редких функционирующих опухолях яичников, недостаточность прогестерона, которая возникает при ановуляторном цикле (см. главу 21). Известно и вредоносное влияние оральных контрацептивов, особенно тех, которые уравновешивают выработку прогестерона и эстрогенов.
Кисты и фиброз (простое фиброзно-кистозное изменение). Это самая частая разновидность из трех вариантов. Она характеризуется увеличением количества фиброзной стромы и параллельно расширением протоков, а также формированием кист различного размера. Такие кисты следует отличать от микрокист, обнаруживаемых в качестве абсолютно бессимптомных изменений у женщин, начиная с 35-летнего возраста. В данном случае крупная киста определяется иногда в одной железе, но чаще всего поражение многоочаговое и двустороннее. При наличии мелких кист, расположенных радом, изменения напоминают россыпь дроби. Крупные кисты, имеющие фиброзное окружение, при пальпации нередко вызывают тревогу у больной и врача. Невскрытые, они имеют синюшно-коричневый вид и заполнены полупрозрачной жидкостью.
Под микроскопом в более мелких кистах эпителий варьирует по строению и выгладит то кубическим, то цилиндрическим, то местами многорядно-многослойным. В более крупных кистах выстилка, как правило, уплощенная или полностью атрофичная. Изредка очаговые пролифераты эпителия создают напластования или мелкие сосочковые выросты. Иногда кисты выстланы крупными полигональными эпителиоцитами с обильной 152
зернистой эозинофильной цитоплазмой, мелкими круглыми и слегка гиперхромными ядрами. Таковы признаки апокриновой метаплазии, имеющей абсолютно доброкачественные потенции. Строма, окружающая кисты, представляет собой сдавленную фиброзную ткань, часто инфильтрированную лимфоцитами.
Эпителиальная гиперплазия (дольковая гиперплазия, протоковая гиперплазия, цистаденопапиллома). Фиброзно-кистозные изменения могут сопровождаться эпителиальной гиперплазией, которая характеризуется повышенным риском малигнизации и относится к факультативному предраку. В очагах эпителиальной гиперплазии нередко выражены явления дисплазии эпителия. По аналогии с другими органами считают, что чем сильнее выражены такие явления, тем выше вероятность малигнизации. Макроскопически эта форма может ничем не отличаться от простого фиброзно-кистозного изменения (см. выше). Однако под микроскопом в протоках, а иногда и в расширенных альвеолах отмечаются многослойные, иногда солидные (рис. 20.3, А) и солидно-криб-розные, реже ворсинчатые эпителиальные структуры («криброз-ные» означает решетчатые, т.е. содержащие мелкие железистые полости). Эти структуры могут облитерировать просвет альвеол и протоков (рис. 20.4, А, Б). И солидно-криброзные, и папиллярные гиперпластические образования, как дольковые, так и протоковые, иногда имеют признаки клеточной атипии (дисплазии) и в этом случае называются атипичной эпителиальной гиперплазией молочной железы. Их нелегко отличить от внутрипротоковой карциномы (см. ниже). Это название используют обычно по отношению к процессам в терминальных протоках и даже протоках ацинусов. Цитологически атипичные клетки при атипичной лобулярной гиперплазии сходны с эпителиоцитами при дольковой карциноме in situ (см. рис. 20.3, Б). Однако патологический процесс никогда не поражает более 50 % дольковых единиц терминальных протоков. То что атипичная эпителиальная гиперплазия молочной железы является предраковым состоянием, представляется совершенно очевидным.
Склерозирующий (фиброзирующий) аденоз. Этот вариант фиброзно-кистозных заболеваний молочных желез характеризуется внутридольковым фиброзом и усиленной пролиферацией мелких альвеол и даже ацинусов. Склерозирующий аденоз встречается реже, чем кисты и эпителиальная гиперплазия. Макроскопическая картина склерозирующего аденоза варьирует от мягких узлов с небольшими кистами до очагов хрящевой плотности. Однако на разрезе в отличие от рака эти узлы и очаги не имеют ни характерного вида сырого картофеля, ни желтовато-белых фокусов или полосок. Под микроскопом видны признаки бурной пролиферации мелких протоков и альвеол, складывающихся в трабекулярно-железистые комплексы и гнезда, которые расположены в фиброзной строме. Сохраняется дольковый план строения железы (рис. 20.5, А, Б). В фокусах железистой пролиферации альвеоляр-
153
Рис. 20.3. Предраковые изменения эпителия молочной железы и карцинома in situ.
А — пролиферативный вариант фиброзно-кистозной болезни молочной железы: солидная форма дольковой эпителиальной гиперплазии; Б — для сравнения с рис. 20.3, А: фрагмент дольковой карциномы in situ, видны признаки клеточной атипии и полиморфизма, чуть правее центра фигура митоза.
Рис. 20.4. Пролиферативный вариант фибрознокистозной болезни молочной железы.
А — сосочковая форма протоковой эпителиальной гиперплазии; Б — сочетание протоковой эпителиальной гиперплазии и дольковой эпителиальной гиперплазии (негативы В.И.Колодина).
155
Рис. 20.5. Склерозирующий (фиброзирующий) аденоз молочной железы.
А — флоридная стадия; Б — стадия фиброза (негативы С.М.Петровой).
156
ные структуры, выстланные различным по толщине эпителием, который сохраняет нормальные цитологические параметры, часто находятся очень близко друг к другу (аденоз). В более поздние стадии болезни выраженный фиброз смещает и сдавливает железистые разрастания.
Другие поражения. Фиброз. Это весьма редкое заболевание молочных желез. Как правило, фиброз служит морфологической «добавкой» к кистозному процессу, эпителиальной гиперплазии или фиброаденоме.
Радиальный рубец (доброкачественный склерозирующий протоковый пролиферат). Он характеризуется наличием звездчатого или овального фиброзно-эластозного ядра, вокруг которого радиально располагаются тубулярные, протоковые структуры, выстланные неизмененным эпителием. Таких фиброзно-эластозных узлов может быть несколько. Их нелегко отличить от тубулярного рака (см. ниже). По периферии узлов иногда встречаются микрокальцинаты (мелкие отложения извести).
С клинической точки зрения фиброзно-кистозные изменения важны по трем причинам: они появляются в молочной железе в виде узлов и масс, требующих верификации их нераковой природы; при маммографии могут определяться микрокальцинаты, связанные с вторичными изменениями; часть фиброзно-кистозных изменений является факультативным предраком. Единственным методическим подходом в дифференциальной диагностике фиброзно-кистозных заболеваний и рака молочной железы является морфологическое исследование. Какова связь между морфологическими вариантами фиброзно-кистозных изменений и карциномой? Комплексные клинико-морфологические исследования показали:
•	фиброз, кистозные изменения, апокриновая метаплазия и слабовыраженная гиперплазия не являются состояниями, характеризующимися повышенным риском развития рака молочной железы;
•	склерозирующий аденоз, умеренно выраженная и развитая гиперплазия эпителия, выраженный протоковый папилломатоз малигнизируются в 1,5—2 раза чаще, чем структуры неизмененной молочной железы;
•	атипичная гиперплазия (дольковая и протоковая) озлока-чествляется в 5раз чаще, чем выстилка нормальных альвеол и протоков;
•	наличие рака молочной железы у ближайших родственниц повышает вероятность малигнизации всех фиброзно-кистозных изменений, особенно при атипичной гиперплазии (в 10 раз чаще, чем в норме).
Вместе с тем атипичная эпителиальная гиперплазия выявляется в биоптатах довольно редко.
157
20.3. Опухоли
Онкологические заболевания — самая важная патология молочных желез. Речь идет не только о довольно частых болезнях женщин, но и широком клинико-морфологическом разнообразии новообразований, встречающихся в молочной железе.
Фиброаденома. Она является самой частой доброкачественной опухолью молочных желез. В формировании новообразования участвуют и строма, и железистая паренхима органа. Однако, по данным цитогенетических исследований, лишь фиброзный (стромальный) компонент имеет клональное происхождение. Опухоль развивается только из внутридольковой стромы. Появляясь у женщин любого возраста в течение репродуктивного периода, это новообразование все же чаще возникает у лиц до 30 лет. Множественные и мелкие узлы, напоминающие фиброаденому, обнаруживаются при кистозных поражениях и называются фиброаденоматозом.
Как правило, фиброаденома представляет собой одиночный, четко ограниченный, шаровидный узел, легко смещаемый в ткани железы при пальпации. Наиболее типичная локализация — верхненаружный квадрант молочной железы. Размеры узла варьируют в пределах 1—4 см, но изредка попадаются гигантские формы (10—15 см). На разрезе опухоль серовато-белая, может содержать щелевидные пустоты. На поздних стадиях менструального цикла она может незначительно увеличиваться, а беременность способна стимулировать опухолевой рост. В период беременности эпителиальные структуры фиброаденомы претерпевают лактационные изменения. Кроме того, в этот период иногда возникают инфаркт и вторичное воспаление в опухолевом узле. После менопаузы нередко отмечают регресс или обызвествление новообразования. Под микроскопом видно, что в нежной, но коллагенизированной строме опухоли, напоминающей внутридольковую строму, заключены железистые и кистоз-но расширенные полости, выстланные мелкими, темными эпителиоцитами. При периканаликулярном варианте фиброаденомы видны круглые или овальные железистые полости, иногда немного расширенные и выстланные однослойным или много-слойно-многорядным эпителием. При интраканаликулярном варианте пролиферирующая строма сдавливает железистые структуры, которые приобретают вид узких полос или ветвящихся тяжей, напоминающих рога оленя.
Филлодная (листовидная) опухоль. Подобно фиброаденоме, это новообразование развивается из внутридольковой стромы, но в отличие от нее может рецидивировать или озлокачест-вляться. Филлодная опухоль встречается значительно реже, чем фиброаденома, и отличается более высокими целлюлярностью и митотической активностью, а также полиморфизмом клеток стромы опухоли, а в случае малигнизации — утратой границ 158
между стромой и эпителиальными структурами, появлением признаков инвазии. Чаще всего встречаются опухоли низкой степени злокачественности (высокодифференцированные), которые способны рецидивировать, но не дают метастазов. Более редкие новообразования высокой степени злокачественности (низкодифференцированные) ведут себя агрессивно, склонны к рецидивам и отдаленным гематогенным метастазам. Как и другим саркомам, злокачественным филлодным опухолям лимфогенные метастазы несвойственны. Такие новообразования иногда называют филлодной цистосаркомой, однако все же большинство филлодных опухолей отличается доброкачественным течением.
Филлодные опухоли варьируют от 2—3 до 10—20 см в диаметре. Более крупные узлы имеют дольчатое строение (поперечный гистологический срез опухоли обычно имеет листовидную форму, отсюда название «филлодная»; «лист», как правило, заполняет частично или полностью кистозно расширенный проток, отсюда синоним «филлодная цистаденома»). Опухоль часто покрыта обычным многослойно-многорядным эпителием. Новообразование низкой степени злокачественности (высокой степени гистологической дифференцировки) под микроскопом напоминает фиброаденому, отличаясь от нее лишь целлюляр-ностью и повышенной митотической активностью. Низкодифференцированную опухоль высокой степени злокачественности трудно отличить от других мягкотканных сарком (рис. 20.6). Изредка строма филлодной опухоли может содержать фокусы рабдомиосаркомы.
Внутрипротоковая папиллома. Как правило, это одиночная и абсолютно доброкачественная опухоль, которая выявляется в молочных протоках или синусах. Она вызывает серозные или кровянистые выделения из соска. Такая папиллома нередко прощупывается как небольшое субареолярное уплотнение и почти никогда не превышает 1 см в диаметре. Под микроскопом определяется сосочковое строение новообразования, в одно- или двухслойной выстилке которого эпителиоциты имеют кубическую или цилиндрическую форму. Часть клеток выстилки может быть представлена миоэпителиальными элементами. Плохим прогностическим признаком считают появление множественных внутрипротоковых папиллом. Аденома соска и флоридный папилломатоз соска — это опухолевые формы папиллярной гиперплазии протокового эпителия, сопровождающиеся фиброзом. Их следует отличать от внутрипротоковых папиллом, поскольку эти формы малигнизируются в 16 % случаев.
Рак молочной железы. Он является причиной смерти у 18— 20 % женщин, погибающих от злокачественных новообразований, и занимает второе место после рака легких в структуре смертности. За последние 80 лет отмечено увеличение заболева-
159
Рис. 20.6. Филлодная опухоль молочной железы (деталь строения, иллюстрирующая саркоматозный характер стромы листовидного опухолевого сосочка, заполняющего кистозную полость в пораженном органе).
емости раком молочных желез. От этой болезни в США ежегодно погибают около 43 000 женщин [по Cotran R.S., Kumar V,, Collins Т., 1998]. Причем американки страдают от этого заболевания в 5 раз чаще, чем жительницы японских островов и Тайваня. Рак молочной железы почти не встречается у женщин моложе 25 лет.
В настоящее время четко установлена генетическая предрасположенность к раку молочной железы. Риск заболеваемости пропорционален количеству кровных родственниц, страдающих раком молочной железы, а также возрасту, в котором у родственницы) опухоль была обнаружена. Чем моложе кровные родственницы в момент выявления у них рака и чем чаще имеется двустороннее поражение, тем выше генетическая предрасположенность к раку молочной железы. Так, у женщин, у которых одна родственница в 1-м колене родства болеет раком молочной железы, заболеваемость в 1,5—2 раза выше таковой у лиц, не имеющих указанной семейной связи. Но если таких больных родственниц две, то риск возрастает в 4—6 раз, В настоящее время выделяют семьи с высоким риском развития рака молочной железы и явной аутосомно-доминантной передачей признака. Известна также связь с семейными поражениями яичников.
160
У 25 % больных с синдромом Ли-Фраумени, при котором на основе мутации тумор-супрессора р53 в зародышевых линиях возникают множественные саркомы и карциномы, развивается рак молочной железы.
Известно также, что заболеваемость раком молочной железы возрастает при:
•	увеличении репродуктивного периода жизни — ранней первой менструации (менархе) и поздней менопаузе, неспособности к деторождению (или при отсутствии родов);
•	первых родах в возрасте старше 30 лет;
•	ожирении, когда в жировых депо происходит синтез эстрогенов;
•	лечении эстрогенами, использовании оральных контрацептивов, содержащих эстрогены;
•	наличии фиброзно-кистозных изменений в молочной железе с атипичной гиперплазией эпителия (см. выше);
•	наличии рака в противоположной молочной железе или в эндометрии.
Выделяют три группы факторов, влияющих на возникновение рака молочной железы: генетические факторы, нарушения гормонального равновесия (дисгормональные состояния) и некоторые факторы окружающей среды. В эксперименте удалось индуцировать рак молочной железы с помощью вирусов, однако у человека этиологическая роль вирусов пока не доказана. О генетической предрасположенности говорилось выше. В семьях, члены которых заболевали раком молочной железы в раннем возрасте, выделен ген, ответственный за возникновение канцерогенеза. Он располагается на хромосоме 17q21 и получил обозначение BRCA-1 (breast carcinoma 1, о нем см. в главе 21, поскольку этот ген участвует также в развитии рака яичников). Избыток эндогенных эстрогенов, появляющийся при дисгормо-нальных состояниях (долгий репродуктивный период, отсутствие родов, поздние роды), выражается в ритмичных подъемах уровня этих гормонов в менструальном цикле. К другим процессам, создающим гиперэстрогенемию, относятся функционирующие опухоли яичников, вырабатывающие женские половые гормоны. Любопытны пути воздействия эстрогенов. Эпителиоциты нормальных молочных желез содержат рецепторы для эстрогенов и прогестерона. Эти рецепторы выявлены и в раке молочной железы. Оказалось, что раковые эпителиоциты вырабатывают также ряд промоторов и ингибиторов роста. Многие исследователи считают, что эти субстанции вовлечены в аутокринный механизм опухолевой прогрессии. Продукция указанных факторов зависит от наличия эстрогенов. Полагают, что в прогрессии рака большую роль играют взаимоотношения между циркулирующими гормонами, гормональными рецепторами на раковых эпителиоцитах и аутокринными факторами роста.
6. М. А. Пальцев том 2 часть 2
161
Среди факторов окружающей среды выделяют канцерогенный эффект алкоголя при хроническом алкоголизме, а также воздействие различных факторов (радиация, химикаты и др.) на соответствующие онкогены и тумор-супрессорные гены (см. главы 7 и 9). Так, у 5—30 % больных раком молочных желез отмечается амплификация гена erb В2/пеи. Последний сходен с геном рецептора для эпидермального фактора роста, что выражается в сверхэкспрессии белка этого гена (р185сгЬ) в раковых клетках. Сверхэкспрессия указанного генного продукта связана с плохим прогнозом для тех вариантов рака молочной железы, которые сопровождаются лимфогенными метастазами. Инсер-ция активированного онкогена erb В2/пеи подопытным трансгенным мышам приводит к развитию у них аденокарциномы молочных желез. У женщин, болеющих раком молочной железы, обнаружена также амплификация гена int-2 (который гомологичен рецепторному гену фактора роста фибробластов), c-ras и с-тус. Наконец, у 50 % больных выявлены соматические мутации супрессорного гена р53 и у 20 % — гена Rb.
По частоте поражения рак левой молочной железы преобладает над раком правой в соотношении 110:100. Лишь у 4—5 % больных процесс двусторонний, синхронный или метахронный. Около 50 % карцином развивается в верхненаружном квадранте органа, более 20 % — в центральной или субареолярной зоне, не менее 10 % — в любом из остальных участков. В табл. 20.1 представлен перечень морфологических форм рака молочной железы, основанный на гистологической классификации ВОЗ. Для некоторых форм рака приведены показатели частоты. Остановимся на морфологических особенностях некоторых важнейших форм рака молочной железы.
Таблица 20.1. Морфологическая классификация рака молочной железы с указанием средней частоты находок отдельных типов
Морфологические типы рака
Неинвазивные формы 1а. Внутрипротоковый рак 16. Внутрипротоковая карцинома с болезнью Педжета 2. Лобулярная карцинома in situ
Инвазивные (инфильтрирующие) формы 1а. Инвазивный протоковый рак в «чистом» виде в сочетании с другими типами
16. Инвазивная протоковая карцинома с болезнью Педжета
2.	Инвазивный дольковый рак
3.	Медуллярный рак
4.	Коллоидная (слизеобразующая) карцинома
5.	Тубулярный рак
Частота, %
52,6
22,0
2,3
4,9
1,0-5,0
2,4
162
Неинвазивный рак (карцинома in situ). Внутрипротоковая карцинома in situ. Она составляет 20—30 % всех вариантов рака молочной железы. Внутриэпителиальный рак (карцинома in situ) охарактеризован в главе 7. Раковые эпителиоциты, лишенные способности к инвазии и метастазированию, тем не менее могут распространяться по протокам молочной железы. Выделяют три гистологические разновидности этой формы: комедокарциному, криброзный рак и внутрипротоковый папиллярный рак. Для комедокарциномы характерно интенсивное размножение малигнизированных эпителиоцитов, имеющих признаки низкой гистологической дифференцировки. Быстрая пролиферация и смена раковых клеток сопровождаются их десквамацией. Поэтому просвет пораженных протоков обычно заполнен некротическими массами, которые через некоторое время могут обызвествляться. Эти массы в виде темно-серых угрей (лат. comedo — угорь) выдавливаются из молочных синусов при надавливании на пораженный орган. При криброзной разновидности в гиперплазированной выстилке расширенных протоков видны многочисленные железистые полости (рис. 20.7,А). Папиллярный характер роста при внутрипротоковом раке наблюдается редко. Все эти разновидности, особенно комедокарциному, расценивают как предшественников инвазивного процесса (рис. 20.7, Б). До 10 % женщин, перенесших секторальную резекцию по поводу криброзной или папиллярной внутрипротоковой карциномы in situ, страдают впоследствии от рецидива или появления инвазивной опухоли. Однако для комедокарциномы этот показатель выше — до 40 %.
Дольковая карцинома in situ. При этой форме внутриэпителиальная гиперплазия и малигнизация отмечаются • в одном или более терминальных протоках либо в альвеолах. Эпителиоциты крупнее нормальных. Они имеют овальные или круглые ядра с отчетливыми ядрышками и признаками атипии, а также полиморфизма (см. рис. 20.3, Б). Очаги долькового внутриэпителиального рака, как правило, обнаруживают в материале, иссеченном по поводу фиброзно-кистозного процесса, а также поблизости от инвазивной карциномы или внутрипротокового рака. Обычно они множественны и нередко двусторонние. Частота перехода в инвазивный процесс варьирует.
Инвазивный (инфильтрирующий) рак. Инвазивная протоковая карцинома. Это самая частая форма — 60— 80 % всех наблюдений рака молочной железы. Большинство разновидностей этой формы составляет скирр (скиррозный, твердый, фиброзный рак). Диаметр бесформенного, но хорошо пальпируемого и визуально ограниченного опухолевого узла обычно варьирует в пределах 1—5 см. Опухоль плотная, на разрезе может напоминать сырой картофель (рис. 20.8). Иногда она содержит белые, так называемые меловые участки некроза,
6*
163
164
Рис. 20.8. Иссеченный сектор молочной железы. В жировой клетчатке виден беловато-серый узел рака (из Grundmann Е,, Gelter S.A., 1989].
иногда мелкие кальцинаты и при поверхностной локализации способна втягивать кожу или смещать сосок железы. Гистологическое строение опухоли в большинстве случаев соответствует скипру: темные атипичные клетки протоковой выстилки с гиперхром ними мономорфными ядрами располагаются небольшими гнездами, тяжами, мелкими трубочками в развитой фиброзной строме (рис. 20.9, А). Во многих случаях сильно выражен клеточный полиморфизм и размер раковых эпителиоцитов варьирует от мелкого до весьма крупного. Инвазия происходит по периваскулярным и периневральным прослойкам, часто с проникновением опухолевой ткани в лимфатические, а иногда и в кровеносные сосуды. По уровню атипии ядер и общей гистологической дифференцировки паренхимы (есть формирование железистых трубок или нет) инвазивные протоковые раки подразделяют на высоко- (рис. 20.9, Б), умеренно- и низкодифференцированные.
Медуллярный рак. Эта опухоль составляет 1 —5 % всех карцином молочной железы. К моменту диагностики средний диаметр опухолевого узла достигает 2—3 см, встречаются и более крупные опухоли с поперечником 5 см. В ткани медуллярной карциномы не выражена десмоплазия (формирование фиброзной ткани), что делает границы опухоли менее пальпи-
165
Рис. 20.9. Инвазивный протоковый рак молочной железы.
А — скирр, Б — аденокарцинома.
166
руемыми. Опухоль на разрезе представляет собой сочную мясистую ткань, почти всегда содержащую участки некроза и кровоизлияний. Под микроскопом прежде всего определяются солидные, синцитиоподобные пласты, построенные из крупных клеток с относительно светлыми, часто полиморфными ядрами, в которых отчетливо видны ядрышки (рис. 20.10, А, Б). В скудном стромальном компоненте опухоли выражена лимфоцитарная инфильтрация. Последнее связывают с лучшим прогнозом при медуллярном раке по сравнению с таковым при других инвазивных протоковых карциномах. Даже при наличии метастазов в подмышечных лимфатических узлах 10-летняя выживаемость превышает 70 %.
Коллоидный, или слизеобразующий, рак. Он встречается реже, чем предыдущие формы. Как правило, он поражает пожилых и старых женщин. Эта опухоль может медленно расти в течение многих лет. Очень мягкий опухолевый узел имеет на разрезе вид бледного голубовато-серого желатина; 75 % объема опухолевого узла занято слизью, а при смешанной форме эти массы комбинируются со структурами других разновидностей инвазивного протокового рака. Для «чистой» формы коллоидного рака характерны обширные «озера», заполненные слабооксифильным аморфным муцином (слизью) и распространяющиеся по тканевым пространствам и зонам расщепления. В слизи определяются плавающие мелкие островки опухолевой ткани, имеющие железистое строение, а также отдельные раковые клетки, нередко перстневидные. При смешанной форме наряду с «озерами» слизи выявляются участки опухолевой паренхимы, соответствующие другим формам инвазивной протоковой карциномы.
Болезнь Педжета (J. Paget). Это поверхностный рак соска и ареолы молочной железы, одна из форм протокового рака, который возникает в выстилке молочных синусов. Считают, что затем этот рак распространяется интраэпителиально и захватывает кожу соска и ареолы. Исследования последних лет показали, что кожные поражения при болезни Педжета всегда связаны с подлежащей протоковой карциномой in situ, реже с инвазивным протоковым раком, растущим глубже в ткани железы. Макроскопически болезнь Педжета проявляется, как правило, в мокнутии (отделении серозного экссудата через дефекты эпидермиса) пораженной кожи молочной железы, э^земоподоб-ном поражении, часто с изъязвлением, иногда полностью разрушающим сосок. Вокруг поверхностных некротических дефектов имеются воспалительная гиперемия и отек. Под микроскопом и в эпидермисе, и в малигнизированных пластах протоковой карциномы обнаруживают раковые клетки Педжета. Это крупные клетки с обильной светлой или оптически пустой цитоплазмой и ядрами средних или больших размеров (рис. 20.11, А, Б). С помощью различных методик в них обнаруживают включения
167
Рис. 20.10. Медуллярный рак молочной железы.
А — часть крупного (солидного) ракового пласта с многочисленными фигурами митоза; Б — деталь строения опухали.
168
Рис. 20.11. Болезнь Педжета в молочной железе.
А — в пораженном эпидермисе, покрывающем ареолу, видны крупные оптически пустые клетки Педжета; Б — клетки Педжета в инвазивных раковых структурах (препараты Д.И.Головина).
169
слизи, эпителиальные мембранные антигены и низкомолекулярные кератины. Прогноз при этой форме рака зависит от глубины инвазии структур протоковой карциномы.
Инвазивный дольковый рак. Эта опухоль развивается, скорее всего, из эпителия альвеол молочной железы; составляет 5—10 % случаев рака молочной железы. По сравнению с протоковым раком эта форма значительно чаще — по меньшей мере у 20 % больных — поражает обе молочные железы. Кроме того, инвазивный дольковый рак часто обладает мультицентрическим ростом. Опухолевый узел имеет резиноподобную консистенцию и нечеткие границы. Иногда он выглядит как типичный скирр (см. выше). Под микроскопом паренхима новообразования состоит из узких тяжей и цепочек, сформированных из мелких темных и относительно мономорфных раковых эпителиоцитов, которые инфильтрируют фиброзную строму разной степени плотности (рис. 20.12, А). Встречаются и солидные гнезда (рис. 20.12, Б). Комплексы раковой паренхимы часто располагаются концентрическими полосами вокруг нормальных протоков. Между тем отличить инвазивный дольковый рак от инвазивного протокового рака бывает крайне трудно. Более того, встречаются смешанные или так называемые промежуточные формы рака (рис. 20.13, А, Б).
Признаки, общие для всех инвазивных раков молочных желез. Независимо от гистологического строения инфильтративная карцинома способна расти внутри молочной железы во всех направлениях. Со временем она может врастать в глубокую фасцию грудной клетки и тогда приобретает фиксированную локализацию. Распространение в сторону кожи приводит не только к фиксации, но и к втяжениям и впадинам на коже груди, часто весьма характерным для злокачественного процесса. Значительное вовлечение в инвазивный и метастатический процесс лимфатических сосудов, дренирующих пораженный орган, нередко приводит к блоку дренажа и большой лимфедеме с утолщением и шелушением кожи молочной железы. Это осложнение известно с давних времен под названием оранжевого шелушения (peau d’orange). По мере вовлечения в процесс крупных протоков может происходить втяжение соска.
Иногда рак широко прорастает в ткани грудной клетки, поражая множество лимфатических сосудов и приводя к острому отеку, гиперемии и болезненности молочной железы. Такой вариант опухолевого роста получил название воспалительной карциномы. Это не какой-то* специальный морфологический вариант, а лишь состояние, отражающее воспалительные изменения, связанные с блоками лимфатического дренажа кожи органа. При таком состоянии, как правило, отмечают еще и многочисленные метастазы в различных органах. Массовое (скрининговое) применение маммографии позволяет обнаруживать злокачественную опухоль молочной железы еще до достижения ею 170
Рис. 20.12. Инвазивный дольковый рак молочной железы.
А — мелкие фокусы инвазии; Б — формирующиеся солидные гнезда.
171
Рис. 20.13. Смешанная форма инвазивного рака молочной железы.
А и Б — инвазивный рак молочной железы. В обоих случаях трудно с уверенностью говорить как о дольковом, так и протоковом происхождении опухоли.
172
пальпируемого объема. Как правило, такое новообразование становится рентгенологически заметным благодаря двум характерным изменениям: патологической плотности ткани, выделяющейся на фоне жировой клетчатки и особенно заметной у женщин в постменопаузальном периоде, и наличию микрокалъ-цинатов. Последние отличаются от таковых, определяемых при доброкачественных процессах в молочных железах. Они мельче, более многочисленны и располагаются более тесными скоплениями. Важно отметить, что некоторые опухоли обнаружить на рентгенограммах не удается.
Согласно системе TNM приняты следующие обозначения стадий распространения инвазивного рака молочной железы:
Tis — карцинома in situ во всех морфологических вариантах (см. выше);
Т\ — опухоль не превышает 2 см в наибольшем поперечнике и фиксирована или не фиксирована к грудной фасции и(или) мышце;
Т2 — раковый узел диаметром 2—5 см с фиксацией к грудной фасции и(или) мышце или без таковой;
Т3 — фиксированная или не фиксированная к грудной фасции и(или) мышце опухоль превышает 5 см в наибольшем поперечнике;
Т4 — новообразование любого размера, прорастающее стенку грудной клетки (переднюю зубчатую, но не грудную, мышцу, ребра и межреберные мышцы) и кожу.
Лимфогенные метастазы маркируют следующим образом:
Nl — на стороне ракового поражения имеются увеличенные и смещаемые при пальпации подмышечные узлы;
N2 — на стороне поражения выявляются увеличенные подмышечные лимфатические узлы, спаянные друг с другом или с окружающими тканями;
N3 — на стороне поражения обнаруживаются увеличенные над- и подключичные лимфатические узлы.
В отношении дистантных гематогенных метастазов принят лишь один значок Мь свидетельствующий об их наличии.
Как и при других злокачественных новообразованиях, на прогноз и отдаленные результаты лечения при инвазивном раке молочных желез влияет целый ряд факторов:
•	при своевременном лечении опухолей менее 2 см в диаметре прогноз благоприятен;
•	80 % больных с опухолями, не сопровождающимися метастатическим поражением подмышечных лимфатических узлов, после хирургического лечения выживают в течение 5 лет. При вовлечении в процесс 1—3 узлов этот показатель снижается до 50 %, а при поражении 4 и более узлов он становится менее 21 %;
173
•	после радикальной мастэктомии по поводу инвазивного рака известны следующие уровни 5-летней выживаемости в зависимости от гистологического строения опухоли: для внутрипротоковой карциномы — 74 %, для папиллярного рака — 65 %, медуллярного — 58 %, коллоидного — тоже 58 %, инвазивного долькового — 34 %, инвазивного протокового — 29 %;
•	большое, среднее количество или полное отсутствие рецепторов для эстрогенов на раковых эпителиоцитах соответствует высокому, умеренному или низкому уровню гистологической дифференцировки паренхимы опухоли, а также уровню чувствительности к антиэстрогенной терапии и оофорэктомии (удалению яичников). 70 % раков с эстрогенными рецепторами регрессирует под влиянием соответствующей гормонотерапии и лишь 5 % не поддается такому лечению. Максимальный лечебный эффект отмечен при опухолях, содержащих рецепторы и для эстрогенов, и для прогестерона. В целом рак с большим количеством эстрогенных рецепторов характеризуется гораздо лучшим прогнозом, нежели опухоли, имеющие среднее число рецепторов и не обладающие ими вовсе;
•	повышенный индекс митотической активности раковых клеток, их анэуплоидия и разброс пиков ДНК, измеряемых с помощью проточной цитометрии — маркеры плохого прогноза. Так, в инвазивных карциномах молочной железы у раковых эпителиоцитов, находящихся в фазах клеточного цикла Go/G15 выявляются околотетраплоидные пики содержания ДНК;
•	столь же показательным является наличие в раковых клетках амплифицированных или активированных генов, в частности с-егЬВ2',
•	имеется существенное соответствие между ангиогенезом, т.е. степенью развития (плотностью) микроциркуляторно-го русла в зоне роста (инвазии) опухоли и последующим развитием метастазов;
•	наличие и количество ферментов, облегчающих инвазию опухолевых клеток (таких, как катепсин D и стромелизин) также в какой-то степени является прогностическими маркерами.
К признакам, имеющим неблагоприятное прогностическое значение, относятся обширная лимфедема, множественные фокусы опухолевого роста в коже молочной железы, врастание опухоли в ткани грудной клетки и прочие параметры, указанные выше и входящие в систему TNM.
Другие злокачественные опухоли молочной железы. Такие новообразования могут возникать в коже, покрывающей этот парный орган, а также в потовых, сальных железах и волосяных 174
фолликулах кожи, наконец, в фиброзной и жировой строме молочной железы. Все эти опухоли идентичны по своему строению и прочим признакам своим аналогам в других органах. Те из них, которые развиваются из эпидермиса, представляют собой обычно базально-клеточный (см. главу 25) или обычный плоскоклеточный рак. Опухоли из придатков кожи, как правило, являются карциномами потовых или сальных желез.
Стромальные новообразования — это фибро-, миксо-, липо-, ангио-, хондро- и даже остеосаркомы. Последняя форма, по-ви-димому, происходит из очагов метапластической дифференцировки стромальных фибробластов. Саркомы растут быстро, формируют крупные мясистые узлы, которые приводят к увеличению груди и изменению ее контуров. Чаще чем при карциномах (кроме болезни Педжета) встречаются врастание опухоли в кожу и изъязвления. Как и при саркомах других органов, метастазирование осуществляется гематогенным путем (в частности, в легкие). Прогноз почти всегда плохой. Наиболее злокачественными из этой группы опухолей считают ангиосаркомы.
20.4. Заболевания грудных желез у мужчин
Рудиментарные молочные (грудные) железы у мужчин редко подвергаются патологическим изменениям. Лишь два заболевания встречаются в практике и достойны рассмотрения. Это гинекомастия и рак.
Гинекомастия. Нормальные грудные железы мужчин не имеют дольчатого строения. Тем не менее как и у женщин, они являются органами—мишенями для гормонального действия. Самым важным изменением в этом парном органе, возникающем под влиянием дисгормонального процесса, является гинекомастия — увеличение грудных желез. Гинекомастия — результат нарушения равновесия между эстрогенами, оказывающими стимулирующее воздействие на ткани грудных желез, и андрогенами, влияющими противоположным образом. Разные степени гинекомастии обнаруживают при различных состояниях, как патологических, так и физиологических.
Небольшое увеличение грудных желез возникает в период полового созревания или, напротив, у старых мужчин. В последнем случае увеличение грудных желез связано, по-видимому, с повышением уровня адреналовых эстрогенов в условиях исчезновения андрогенной функции яичек. Это одно из проявлений синдрома Клайнфелтера (H.F.Klinefelter; см. главу 8) и может быть частью симптоматики функционирующих опухолей яичек, развивающихся из клеток Лейдига или Сертоли (см. главу 19). Гинекомастию обнаруживают у взрослого мужчины в том случае, если действуют какие-то причины, приводящие к гиперэстрогенизму (повышенному содержанию эстрогенов в
175
тканях организма). Наиболее важными причинами гиперэстроге-низма у мужчин служат цирроз печени (поскольку печень участвует в метаболизме эстрогенов), алкоголизм, наркомания (в частности, употребление марихуаны и героина; см. главу 9), а также применение некоторых психотропных лекарственных средств.
Поражение бывает одно- или двусторонним. Чаще всего в субареолярной зоне возникает холмистаая припухлость. В более развитом патологическом варианте мужские грудные железы становятся похожими на молочные железы девушки-подростка. Под микроскопом отмечается избыточная продукция плотной гиалинизированной и коллагенизированной околопротоковой стромы. Однако в большей степени обращают на себя внимание изменения в выстилке протоков. Здесь отмечается выраженная гиперплазия, эпителий становится многослойным, его поверхностные слои нередко слущиваются в просвет протоков. Зонная дифференцировка выстилки везде сохранена. Форма эпителиоцитов варьирует, но ядра мономорфны.
Рак мужских грудных желез. Это большая редкость, он встречается в 100 раз реже рака молочных желез у женщин и поражает обычно пожилых мужчин. Раковый узел быстро врастает в кожу или ткани стенки грудной клетки. Изъязвление кожи, вызванное распадом малигнизированной ткани, встречается с относительно большей частотой, чем у женщин. По своему поведению рак мужских грудных желез сходен с протоковой карциномой женских молочных желез (см. выше). Однако при «мужском» раке меньше выражена десмоплазия, поэтому реже встречается скиррозная компоновка раковой ткани. Общий порядок распространения, в том числе дистантного метастазирования, аналогичен тому, который бывает при протоковом раке у женщин.
Глава 21
БОЛЕЗНИ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ
На 4-й неделе беременности в стенке желточного мешка появляются примордиальные (первоначальные) зародышевые клетки. На 5—6-й неделе они мигрируют в урогенитальный гребень. Затем эпителий этого гребня, происходящий из мезодермального листка, пролиферирует и со временем формирует эпителий и строму будущих яичников. Однако для полного формирования яичников необходимо внедрение в пролиферат мезодермального эпителия зародышевых клеток, имеющих эктодермальное происхождение. Если такое внедрение не происходит, то яичники не развиваются или наблюдается их ранняя недостаточность. Нарушения нормальной миграции клеток могут объяснять экстрагонадное (внеяичниковое) размещение зародышевых элементов в забрюшинном пространстве, средостении, шишковидном теле (железе внутренней секреции, расположенной в промежуточном мозге), а также приводить к появлению в этих зонах различных новообразований.
Вторым важным компонентом, образующимся в ходе эмбриогенеза женского полового тракта, являются парамезонефраль-ные протоки (мюллеровы протоки; J.P.Mueller). Примерно на 6-й неделе беременности инвагинация и последующее слияние выстилки целома (полости зародыша, выстланной мезотелием) формируют боковые парамезонефральные протоки. Эти протоки растут в каудальном направлении, внедряются в тазовую зону и отклоняются там в медиальную сторону для последующего слияния. После слияния они растут дальше и входят в контакт с урогенитальным синусом, который превращается в преддверие наружных половых органов. Те части парамезонефраль-ных протоков, которые остаются неслившимися, дифференцируются (созревают) и превращаются в маточные трубы (фаллопиевы трубы; G.Fallopius). Слившаяся каудальная часть дает начало матке и верхней порции влагалища. Урогенитальный синус формирует нижнюю часть влагалища и преддверие. Следовательно, вся выстилка матки и труб, а также наружный покров яичников происходят из эпителия целома, т.е. мезотелия.
Тот факт, что такие разные по строению эпителиальные структуры имеют общее происхождение, объясняет ряд сходных гистологических признаков, присущих как доброкачественным, так и злокачественным опухолям указанных локализаций. У мужчин по мере развития яичек из них выделяется субстанция,
177
тормозящая формирование мюллеровых протоков и вызывающая их регресс. Образуются спаренные протоки первичных почек (мезонефральные протоки; вольфовы протоки; С. F. Wolfl), которые формируют придатки яичек и семявыносящий проток. У женщин вольфовы протоки редуцируются. Однако их остатки встречаются в качестве эпителиальных включений, прилежащих к яичникам, маточным трубам и матке. В шейке матки и стенке влагалища такие остатки способны принимать кистозный вид. Их называют кистами продольных протоков придатка яичника (гартнеровых каналов; Н.Т.Gartner).
21.1. Заболевания вульвы и влагалища
Основные данные о строении вульвы и влагалища в норме. Вульва, т.е. наружные половые органы женщины, включает преддверие влагалища, большие (срамные) губы и клитор. Преддверие влагалища выстлано многослойным плоским эпителием. В толще малых губ, богатых рыхлой стромой и эластическими волокнами, располагаются многочисленные сальные железы. Кроме того, в преддверие открываются две большие железы преддверия (бартолиновы железы; С.Bartholin). Они выстланы призматическим эпителием и секретируют слизь. В больших губах имеется много жировой ткани, сальных и потовых желез. Клитор состоит из двух эректильных пещеристых тел, переходящих в головку. Он чрезвычайно богат рецепторными пластинчатыми тельцами.
Влагалище тоже покрыто многослойным плоским эпителием. В клетках поверхностных слоев этого эпителия имеются зерна кератогиалина, однако в норме ороговение не развивается. Указанные клетки содержат также много гликогена. Распад гликогена под действием влагалищной микрофлоры сопровождается образованием молочной кислоты. Поэтому влагалищная слизь, богатая молочной кислотой, обладает противомикробными свойствами. Желез в стенке влагалища нет. У половозрелой женщины влагалищный эпителий подвергается циклическим изменениям. Его состояние зависит от уровня овариальных (яичниковых) гормонов в крови. Поэтому нередко по цитологической картине мазка, взятого с вагинальной поверхности, можно судить о фазе менструального цикла или наличии нарушений цикла. Сразу после окончания менструации и в течение пролиферативной фазы цикла (см. ниже) влагалищный эпителий тонкий, его клетки имеют набухший вид и пикнотичные ядра. Количество лейкоцитов (в мазках) прогрессивно уменьшается. Через 1 нед после окончания месячного кровотечения происходит дифференцировка вагинальной выстилки на три зоны: поверхностную, промежуточную и базальную. Возрастает количество эпителиоцитов с пикнотичными ядрами. В середине
178
овариально-менструального цикла отмечают увеличение клеток базального слоя и накопление глыбок кератогиалина в клетках поверхностной зоны. В предменструальной фазе происходит слущивание эпителия вплоть до базального слоя. Во время менструации (в мазках) преобладают эритроциты и нейтрофилы. Однако слущенных эпителиоцитов немного.
Под эпителием в стенке влагалища имеется развитая собственная пластинка слизистой оболочки, богатая рыхлой соединительной тканью и эластическими волокнами. В ней встречаются скопления лимфоцитов. За пределами собственной пластинки находятся развитая мышечная оболочка и адвентициальная (соединительнотканная) оболочка, содержащая венозное сплетение.
Болезни вульвы. Как и другие участки кожного покрова человека, выстилка вульвы может поражаться такими кожными заболеваниями, как псориаз (чешуйчатый лишай, чесотка), пузырчатка (дерматоз с высыпанием пузырей) и плоский лишай (глава 25).
Ограниченный нейродермит (простой, хронический лишай). Он проявляется в виде округлых, беловатых или красноватых уплотнений кожи, обнаруживаемых, как правило, на больших губах. Под микроскопом видно, что эпидермис утолщен и имеет признаки акантоза (удлинения межсосочковых отростков эпителия вследствие его гиперплазии), развитого шиповатого слоя, паракератоза (нарушений ороговения, характеризующихся наличием ядер в кератиноцитах и отсутствием зернистого слоя) и гиперкератоза (избыточного ороговения). В собственной пластинке и дерме вульвы обнаруживают инфильтраты, свидетельствующие о развитии хронического воспаления.
Атрофический лишай. Это заболевание характеризуется истончением эпидермиса, уплощением сосочков в зоне стыка эпителия с соединительной тканью, гиалинозом этой ткани под зоной стыка, а также лимфоидно-макрофагальной инфильтрацией.
Инфекционные и атрофические изменения. Многие инфекции вульвы, особенно те, которые встречаются у истощенных женщин, имеют смешанное происхождение (этиологию). Их вызывают стрептококковая или стафилококковая микрофлора. В частности, стафилококковые, а также кандидозные поражения особенно часты при сахарном диабете.
Нередко встречается истончение выстилки вульвы, отражающее физиологический ответ ткани на исчезновение влияния эстрогенов в постменопаузальном периоде.
Интраэпителиальная неоплазия вульвы (карцинома in situ вульвы). Ее возникновение связывают с действием вируса папилломы человека (HPV). Переход к инвазивной плоскоклеточной карциноме наблюдается обычно у пожилых женщин или молодых пациенток с иммуносупрессивными состояниями.
179
Опухоли вульвы. Они представлены различными доброкачественными новообразованиями, аналогичными тем, которые встречаются в коже: папилломами, фибромами, липомами, остроконечными кондиломами, а также опухолями потовых желез — гидраденомами. Остроконечную кондилому («венерическую бородавку») вызывает HPV, который передается половым путем. Остроконечная кондилома бывает одиночной, но чаще множественной, кроме вульвы, поражает также кожу промежности и перианальной зоны. Внешне опухоль напоминает цветную капусту. Под микроскопом видно, что она состоит из вил-лезных разрастаний плоского эпителия, покрывающих фиброваскулярные стержни. В поверхностных отделах эпителия видны признаки койлоцитоза, т.е. ядерной атипии и перинуклеарной вакуолизации.
Злокачественные новообразования вульвы встречаются редко. Большинство из них составляют плоскоклеточные карцино-л/ы.Такие опухоли развиваются, как правило, в области больших срамных губ у пожилых женщин, на основе карциномы in situ или без таковой, представляют собой бородавчатые массы, плотные бляшки или язвы с закругленными и плотными краями. Микроскопически чаще всего наблюдается высокодифференцированный плоскоклеточный (эпидермоидный) рак, хотя встречаются и низкодифференцированные карциномы. Опухоль метастазирует сначала в паховые, затем в бедренные, подвздошные и парааортальные лимфатические узлы. Прогноз сравнительно неплохой; 5-летняя выживаемость у леченых больных достигает в среднем 70 %. Без лимфогенных метастазов выживают 90 % женщин, а при наличии таковых — лишь около 40 %. Гораздо реже вульву поражают аденокарцинома больших желез преддверия, злокачественная меланома и базально-клеточный рак.
Болезни влагалища. Инфекции влагалища. Они очень распространены. Многие из них невенерической природы и обусловлены снижением вагинальной резистентности к бактериальной инвазии, что встречается, например, при атрофических процессах в эпителии у пожилых женщин (см. выше). Чаще всего наблюдают кольпит (воспаление влагалища), вызванный грибами, в частности представителями рода Candida. Кандидоз-ный кольпит нередко является ятрогенным осложнением массивной терапии антибиотиками. Нередко встречаются также инфекционные заболевания, вызванные возбудителями СПИДа, сифилиса и гонореи, особенно часто возбудителем являются микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, вирус герпеса и влагалищные трихомонады.
А д е н о з. Аденоз характеризуется наличием в верхней трети стенки влагалища мелких желез или кист. Они располагаются в собственной пластинке и могут быть выстланы эпителием трубно-маточного типа (аналогом эпителия, встречающегося в канале шейки матки, в теле матки и маточных трубах). Эта
180
врожденная аномалия, как правило, долгие годы протекает бессимптомно, нередко наблюдается у девочек, чьи матери во время беременности принимали эстрогенные препараты с лечебной целью. Сам по себе безвредный, аденоз влагалища расценивают как факультативный предрак.
Опухоли. Плоскоклеточный рак влагалища встречается редко и возникает, как правило, у пожилых или старых женщин. Макроскопически выглядит как плотная серовато-белая бляшка. Под микроскопом в большинстве случаев обнаруживают низкодифференцированный вариант рака. Опухоль часто прорастает в шейку матки, паравагинальные ткани, прямую кишку и мочевой пузырь. Уровень 5-летней выживаемости у леченых больных не превышает 30 %.
Аденокарцинома влагалища в последние годы стала встречаться гораздо чаще. Речь вдет о ее светлоклеточном варианте, возникающем у 0,14 % 15—20-летних женщин, матери которых в период беременности получали диэтилстильбэстрол (с целью предупреждения выкидыша). Такие опухоли появляются в большинстве случаев в верхней трети передней стенки влагалища. Аденокарциноме влагалища часто предшествует вагинальный аденоз (см. выше).
Менее чем в 1 % случаев всех опухолей влагалища встречается эмбриональная рабдомиосаркома (ботриоидная, смешанная мезодермальная опухоль) с гистологически характерными рабдо-миобластами, по форме напоминающими теннисные ракетки.
21.2. Болезни матки
Морфофизиологические особенности матки. Размеры матки варьируют в зависимости от возраста и числа родов. У новорожденной девочки длина матки не превышает 3 см. В активном репродуктивном периоде матка весит около 50 г и имеет размеры примерно 8,0x6,0x3,0 см. При многочисленных беременностях ее масса может достигать 70 г. После менопаузы матка атрофируется, уменьшаясь в размерах чуть ли не на 50 %. Матка обладает тремя отчетливыми анатомо-физиологическими зонами'. шейкой, нижним маточным сегментом и телом. Шейка матки в свою очередь подразделяется на две части — влагалищную порцию — эктоцервикс и канал шейки — эндоцервикс. Влагалищная порция шейки матки хорошо видна при осмотре женщины с помощью влагалищного зеркала. Под микроскопом видно, что она покрыта многослойным плоским неороговевающим эпителием, переходящим сюда со свода влагалища (рис. 21.1, А, Б). В центре порции эпителий сходится к расположенному здесь отверстию матки (маточному зеву, т.е. наружному отверстию канала шейки матки, через которое он сообщается с полостью влагалища). Будучи очень узким у девушек и нерожавших женщин, это
181
Рис. 21.1. Влагалищная порция шейки матки (эктоцервикс),
А — часть среза шейки матки и вход в цервикальный канал, в нижней части снимка виден стык шейки матки со стенкой влагалища; Б — эктоцсрвикс 60-летней женщины с атрофией промежуточных слоев, в субэпителиальной ткани видна лимфоцитарная инфильтрация, свидетельствующая о хроническом воспалении (негативы Й.А.Яковлевой).
182
отверстие практически незаметно, но у взрослых и рожавших женщин оно определяется визуально. Обычно отверстие закрыто пробкой Кристеллера (S.Kristeller; сгустком бактерицидной слизи, вырабатываемой железами канала шейки), защищающей полость матки от инфекции. Дальше от этого отверстия в краниальном направлении идет канал шейки матки, или эндоце-рвикс, выстланный призматическим эпителием, секретирующим слизь (рис. 21.2, А, Б). Наибольшее количество слизи вырабатывается многочисленными и сравнительно крупными, разветвленными железами, расположенными в строме складок эндоцервикса.
Важным местом является зона стыка выстилки влагалищной порции шейки матки и эпителия канала, т.е. линия соединения экто- и эндоцервикса. Как и в других стыковых зонах (например, в районе пищеводно-желудочного соединения) положение этой межэпителиальной линии непостоянно. Считают, что в норме ее первоначальная локализация полностью совпадает с линией отверстия канала шейки матки. Однако у подавляющего большинства рожавших женщин (даже очень молодых) указанная линия по всему периметру смещается на эктоцервикс, приводя к эктропиону эндоцервикса (локализации слизистой оболочки цервикального канала «не на месте»). Эндоцервикальный эктропион (эндоцервикоз, псевдоэрозия) (рис. 21.3) иногда сопровождается воспалительной реакцией. Визуально он заметен в виде красноватой зоны. Часть влагалищной порции, превращенная в эндоцервикальный эктропион, может подвергаться дальнейшим изменениям. В частности в ней может сформироваться зона трансформации (заживающий эндоцервикоз), включающая островки плоскоклеточного эпителия, который врастает со стороны эктоцервикса, и фокусы эпидермоидной дифференцировки (метаплазии) резервных клеток эктопического эндоцервикса (рис. 21.4, А, Б). Чередование совершившейся эпи-дермизации и сохраняющихся зон призматического эндоцер-викального эпителия и характеризуют зону трансформации. В репродуктивном периоде линия межэпителиального стыка в шейке матки постепенно смещается обратно, по направлению к линии наружного отверстия канала. После менопаузы визуально никакого эктропиона уже можно не увидеть. Линия межэпителиального стыка в шейке матки — это еще и место возникновения предраковых состояний и плоскоклеточного рака (см. ниже). Что касается нижнего маточного сегмента (истмуса, перешейка), то он представляет собой территорию длиной 1/3— V4 длины шеечного канала (около 1 см). Он примыкает к телу матки, точнее, к ее полости, выстланной эндометрием.
Эндометрий и менструальный цикл. Все циклические изменения непостоянного в своем строении эндометрия, выстилающего полость матки, тесно связаны то с возрастающими, то падающими уровнями гормонов яичников. Под влиянием фоллику-
183
Рис. 21.2. Эндоцервикс.
А — складчатая слизистая оболочка цервикального канала, выстланная высоким призматическим эпителием, под которым над базальной мембраной располагается ряд округлых резервных клеток; b — мазок слизи из цервикального канала; виден эффект «арборизации», свойственный пролиферативной фазе менструального цикла (негативы И. А. Я копленой).
Рис. 21.3. Эктоиервикс. Эндоцервикальный эктропион, или железистая псевдоэрозия влагалищной порции шейки матки (простая эктопия, стационарный эндоцервикоз) (негатив И.А.Яковлевой).
лостимулируюгцего и лютеинизирующего гормонов передней доли гипофиза развивается и созревает яйцеклетка. В течение первых 2 нед нормального 28-дневного цикла прогрессивно возрастает продукция эстрогенов, вырабатываемых увеличивающимися овариальными фолликулами. Эта продукция максимальна предположительно перед овуляцией, а затем значительно снижается. После овуляции количество эстрогенов снова начинает возрастать, к концу 3-й недели цикла становится устойчивым (фаза плато), но не достигает уровня преовуляторного пика. За 3—4 дня до начала менструации содержание гормонов быстро и неуклонно снижается. В течение 2-й половины цикла возрастает уровень прогестерона, вырабатываемого желтым телом яичника, но и его количество снижается до исходных величин непосредственно перед менструацией (желтое тело — железа внутренней секреции, формирующаяся в яичнике из клеток зернистого слоя фолликула после овуляции).
При гистологической диагностике различных расстройств менструального цикла и заболеваний женских половых органов весьма важно соотнести микроскопические картины, определяемые в соскобах эндометрия, с определенными фазами и стадиями цикла. Это помогает гинекологам оценить гормональный статус женщины, документировать сроки овуляции и определить причины маточных кровотечений, бесплодия и других состояний. Поэтому прежде чем перейти к патологии эндометрия,
185
Рис. 21.4. Эктоцервикс. Эндоцервикальный эктропион. Зоны трансформации эпителия желез в эпидермальную выстилку.
А — общий вид изменений под мощным эпителиальным пластом эктоцсрвикса; Б — эпидермизация выстилки железы (деталь) (негативы Д. И. Головина).
186
следует остановиться на морфологии его этапных циклических изменений.
Эндометрий (слизистая оболочка матки) состоит из эпителиальных структур и стромы. Он построен из двух слоев', поверхностного функционального и глубокого базального. Функциональный слой, имеющий толщину 1 мм в начале цикла и до 8 мм в конце 3-й недели цикла, в фазе секреции имеет два отчетливых субслоя (их тоже называют слоями): поверхностный компактный и глубокий спонгиозный. Базальный слой расположен непосредственно на миометрии, имеет толщину 1 — 1,5 мм и отличается от функционального слоя. Для него характерны более плотная строма, более развитые васкуляризация и иннервация, наличие лимфатических фолликулов. Эпителиальные структуры эндометрия представлены выстилкой полости органа и многочисленных простых трубчатых желез, пронизывающих толщу эндометрия. Выстилка образована однослойным многорядным призматическим эпителием, строение которого непостоянно и варьирует в зависимости от фазы и стадии цикла. Во время менструальных кровотечений матка теряет наружную часть эндометрия. В полость матки отторгается от до 2Л толщи этой выстилки. Оставшаяся часть базального слоя эндометрия не реагирует на овариальные стероиды и сохраняется по окончании менструального кровотечения. В течение последующей преову-ляторной фазы пролиферации наблюдается исключительно быстрый рост железистых структур и стромы эндометрия. 10—14-дневную пролиферативную фазу и двухнедельную фазу секреции принято подразделять на три стадии — раннюю, среднюю и позднюю, продолжающиеся по 3—4 дня в фазе пролиферации и по 4—5 дней в фазе секреции (схема 21.1). Последующие 4—5 дней занимает период кровотечения. Морфология трех стадий фазы пролиферации, которая обусловлена воздействием эстрогенов, вырабатываемых растущим и зреющим фолликулом следующая:
•	для ранней стадии характерны железы в виде прямых или слегка извитых трубочек, которые на срезе имеют круглую или овальную форму и узкий просвет. Они выстланы однорядным низким и цилиндрическим эпителием с незначительно базофильной цитоплазмой клеток. Строма состоит из веретеновидных или звездчатых клеток со скудной цитоплазмой. И в эпителии, и в строме отмечаются редкие фигуры митоза;
•	в среднюю стадию эпителий, выстилающий полость, приобретает высокий призматический вид. Железы становятся слегка извитыми. Они выстланы многорядным эпителием с более крупными ядрами. В некоторых ядрах появляются мелкие ядрышки. Встречается больше фигур митоза. В строме определяются отек, обильная цитоплазма у клеточных элементов и большее число фигур митоза;
187
оо оо
Схема 21.1. Основные гистологические изменения эндометрия на протяжении нормального 28-дневного двухфазного менструального цикла
О 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
																											Фигуры митоза в эпителии желез
	л * 4	0 W *	1 • • •	0 0"	0 0 •>			, 0 * 		- - * ‘	а • •	• • •	 • ж	• • •	| Ж 0 ’	0-*	в*-	^0 •	f 0 »	0 • •	• Ж «	г—		-*ж	* в,		Стратификация (псевдомонослойность) эпителия
	• «и	МВ • 	МВ •		0 «					V •			0						* -								Наличие субнуклеарных вакуолей (см. рис. 21.9,А)
																											Признаки секреции в железах
				00-		—	0^										х							"ч.			Наличие отека в строме
	1 в •	> • • *	• 0 В <	« В 1	• 0 -	 0 		 0 0 -		0 0 •	'  • ж	• * 	0  В	• • а	в « 0		0 • <	 0 		• • •	* " '	Ж « 0		в 0 •		с	Децидуалиэация стромы
																											Лейкоцитарная инфильтрация системы
Ранняя Средняя Поздняя 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 <	А—-__ I I Jv	J
Монет- Пролиферативная руация фаза
Секреторная фаза
•	поздняя стадия характеризуется наличием еще более извитых, иногда штопорообразных желез, просвет которых становится шире. Железы выстланы высоким, призматическим эпителием, с многорядным расположением ядер. Последние имеют овальную форму и содержат мелкие ядрышки. В конце этой стадии в эпителиоцитах некоторых желез можно выявить мелкие субнуклеарные вакуоли, содержащие гранулы гликогена (эти вакуоли см. на рис. 21.9, А). Строма несколько отечна, а ее клетки обладают обильной цитоплазмой. В строме встречаются 1—2 поперечно срезанных спиральных артерии.
Морфология трех стадий фазы секреции, которая связана с гормональной активностью желтого тела яичника имеет следующие особенности:
•	в раннюю стадию железы эндометрия имеют извитую форму и расширенный просвет. В клетках выстилки большинства желез есть крупные субнуклеарные вакуоли, содержащие гликоген. В строме умеренно выражен отек, а в ее поверхностных отделах могут встречаться очаговые кровоизлияния;
•	средняя стадия характеризуется весьма развитыми железами и небольшим количеством стромы в глубоком слое эндометрия и, наоборот, менее извитыми железами и развитой стромой в поверхностном слое. В эпителиоцитах желез округлые, светлые, часто пузырьковидные ядра находятся в основном в базальной части цитоплазмы. Вакуолей нет. В просветах извитых желез определяется секрет, содержащий гликоген и кислые гликозаминогликаны (мукополисахариды). В строме хорошо выражен отек. Вокруг спиральных артериол определяется пре децидуальная реакция, т.е. стромальные элементы, расположенные вокруг сосудов, становятся более крупными и приобретают округлые или полигональные очертания. В их цитоплазме обнаруживается гликоген. Кроме того, отчетливо видны клубки спиральных артериол;
•	поздняя стадия секреции сопровождается сморщиванием функционального слоя эндометрия, усиливающим и без того развитую складчатость стенок желез. На продольном разрезе железы приобретают пилообразный вид, а на поперечном разрезе — звездчатую форму. Количество секрета в их просветах несколько снижается. В строме эндометрия предецидуализация выражена не только вокруг спиральных артериол, но и диффузно, по всему компактному слою. Имеется диффузная лимфоцитарная инфильтрация. Примерно за 2 дня до начала менструации развивается нейтрофильная инфильтрация стромы.
189
В период менструального кровотечения сменяют друг друга две стадии', десквамации (отторжения) и регенерации. В стадию дес-квамации определяются некротизированные участки функционального слоя эндометрия, а также сгустки и массы крови. В распадающейся и пропитанной кровью ткани эндометрия видны спавшиеся железы, группы предецидуальных клеток и клубки спиральных артериол. Диффузная нейтрофильная инфильтрация ткани может привести к ошибочному диагнозу эндометрита. При остром эндометрите лейкоциты проникают в просветы желез (чего нет при физиологическом лейкоцитозе). Кроме того, при хроническом эндометрите выявляются очаговые скопления лимфоцитов и плазматических клеток. В стадию регенерации (на 3—4-й день цикла, после отторжения некротизированного функционального слоя) слизистая оболочка восстанавливается из базального слоя эндометрия. Явления пролиферации отмечаются и в выстилке желез, и в строме базального слоя.
Эндометрий и плодное яйцо при маточной беременности. После оплодотворения яйцеклетки происходят рост менструального желтого тела яичника и превращение его в желтое тело беременности. Под влиянием гораздо большего количества прогестив-ных гормонов, вырабатываемых желтым телом беременности, в эндометрии наблюдается следующее: компактный слой отграничивается от спонгиозного, еще сильнее развиваются клубки спиральных артериол, стенки артериол становятся толще, в строме появляются очаги фибриноидного некроза, в эпителиоцитах желез увеличивается количество гликогена, предецидуаль-ные клетки становятся крупнее и превращаются в децидуальные. К началу 4—6-й недели беременности сформированная децидуальная ткань состоит из крупных клеток эпителиоидного типа диаметром 30—40 мкм. Эти клетки имеют округлую или полигональную форму и содержат гликоген. Эта ткань максимально развивается к началу 3-го месяца беременности. К этому времени толщина децидуальной (отпадающей после родов) оболочки достигает 5—7 мм. Железы спонгиозного слоя пристеночного отдела децидуальной оболочки приобретают звездчатую или пилообразную форму. Причем в основании сосочков, покрытых светлым эпителием, выступающих в просвет и создающих такую форму желез, обнаруживаются капилляры, которые окружены тонкой сетью аргирофильных волокон. Такие железы беременности Опитца (L.Opitz) по строению сходны с железами спонгиозного слоя в среднюю стадию фазы секреции цикла. Описанные признаки, даже наличие фибриноидного некроза в строме обычно не расценивают как доказательства маточной беременности. Наиболее достоверным ее признаком считаются элементы хориона', пласты инвазивного трофобласта и особенно ворсины хориона (рис. 21.5).
Пласты инвазивного трофобласта иногда располагаются рядом с децидуальной тканью. Трофобласт — это наружный 190
Рис. 21.5. Осложненная беременность. В материале соскоба из полости матки видны ворсины хориона, обрамленные клетками трофобласта и содержащие рыхлую отечную строму.
клеточный шит зародыша, который не только участвует в его имплантации в эндометрий и образовании плаценты,' но и обеспечивает контакт зародыша с организмом матери. Он состоит из двух слоев. Цитотрофобласт — внутренний слой трофобласта, образованный цепью базальных клеток и клеточными колонками — зачатками новых ворсин хориона (см. ниже). Цитотрофобласт играет роль резерва (камбия) трофобласта и продуцирует хориальный гонадотропин. Плазмодиотрофобласт (синцитио-трофобласт) — наружный слой трофобласта, который является симпластом (бесклеточной оболочкой из одного цитоплазматического тела и большого числа довольно мелких овальных или вытянутых ядер). Пласты инвазивного трофобласта построены из крупных и довольно полиморфных клеток с интенсивно окрашенными ядрами, иногда множественными или фрагментированными, Цитоплазма указанных клеток базофильна или имеет светлый и даже пенистый вид. Среди описанных элементов, относящихся в основном к цитотрофобласту, встречаются участки симпласта, представляющие собой плазмодиотрофобласт. Хорион — дальнейшая структурно-функциональная форма наружной оболочки, развивающаяся из трофобласта. Она снабжена ворсинами, врастающими в эндометрий и формирующими
191
плаценту. Ворсины хориона в первые месяцы беременности имеют довольно крупные размеры, нежную и слегка отечную строму, в которой коллагеновые волокна располагаются преимущественно вокруг капилляров (см. рис. 21.5). Оболочка ворсин (как и всего трофобласта) двухслойна. Внутренний слой, прилежащий к строме, представлен цитотрофобластом, а наружный — плазмодиотрофобластом.
Эндометрий при нарушенной маточной и внематочной беременности*. Выделяют различные стадии так называемого обратного развития эндометрия после нарушения беременности. Суммируя основные признаки изменений в матке, следует отметить, что начальные стадии этих изменений напоминают позднюю стадию фазы секреции, только лейкоцитоз и слабовы-раженный фиброз стромы эндометрия «создают» некоторые отличия. В дальнейшем фестончатые очертания желез сглаживаются и становятся округлыми. В строме появляются признаки сморщивания эндометрия, хотя и сохраняются группы децидуальных клеток. В функциональном слое встречаются клубки спиральных артериол. На конечной стадии округлые железы выстланы низким несекретирующим эпителием. Возможно развитие кистозного расширения некоторых желез, у которых в этом случае заметна уплощенная и однорядная выстилка. Кроме того, в эпителии отдельных, а иногда и многих желез встречается феномен Ариас-Стеллы (J.Arias-Stella): набухшие клетки с чрезвычайно крупными полиморфными и гиперхромными ядрами, размер ядер может превышать норму в 4-—5 раз. Полагают, что феномен Ариас-Стеллы — следствие аномального и сочетанного воздействия на эндометрий хориальных гонадотропинов, прогестерона и эстрогенов. На конечных стадиях обратного развития эндометрия, происходящего после нарушения маточной или внематочной беременности, можно также обнаружить единичные светлые железы Овербека (L.Overbeck). Эпителиоциты в этих овальных или круглых железах обладают светлой вакуолизированной, пенистой цитоплазмой и относительно полиморфными ядрами.
Болезни шейки матки. Цервицит. С наступлением менархе (первой менструации) продукция эстрогенов яичниками стимулирует созревание слизистой оболочки не только влагалища, но и шейки матки. Начинается активная физиологическая смена эпителиальных клеток. Спущенные эпителиоциты, содержащие гликоген, служат субстратом для эндогенных вагинальных аэробных и анаэробных микробов (стрептококков, энтерококков, кишечной палочки и стафилококков). Рост бактерий приводит к снижению pH в полости влагалища. В дальнейшем
* Другая патология, связанная с беременностью (токсикозы, заболевания плаценты, трофобластическая болезнь и др.) рассмотрена в главе 22.
192
эндоцервикс становится чувствительным к кислой вагинальной среде. Однако при нормальном гомеостазе он отделен от этой среды либо практически закрытым отверстием матки, либо кристеллеровской пробкой (см. выше). При травмах и различных инфекциях (гонорее, микоплазмозе, хламидиозе и герпесе II типа) создаются условия для контакта эндоцервикса с кислым содержимым влагалища. В таких ситуациях развиваются острое, затем (при отсутствии лечения) хроническое воспаление (эндо-цервицит), а со временем — плоскоклеточная метаплазия выстилки эндоцервикса. В результате эпидермизации закрываются крипты желез шеечного канала, что приводит к избыточному скоплению в них слизи и формированию слизистых кист (желез Набота, наботиевых желез, ovulae Nabothii; М.Naboth). Это сопровождается лейкоцитарной и лимфомакрофагальной инфильтрацией. Если инфильтрация выражена значительно, то процесс может сопровождаться эрозиями и изъязвлениями в выстилке канала.
Полипы эндоцервикса. Полипы шеечного канала матки являются относительно «безобидными» воспалительными образованиями, возникают у 2—5 % взрослых женщин. Полипы могут сопровождаться патологическими выделениями из влагалища или кровотечениями, заставляющими заподозрить более серьезное заболевание. Полипы достигают разных размеров — от очень мелких на широкой ножке до крупных, диаметром до 5 см, выступающих в полость влагалища. Все они имеют мягкую консистенцию, поскольку их основу составляет рыхлая фибромиксоидная строма. В этой строме размещаются расширенные эндоцервикальные железы, часто секретирующие слизь. В некоторых из них отмечаются признаки плоскоклеточной метаплазии. В строме часто встречается воспалительная инфильтрация (рис. 21.6, А, Б).
Рак. Ни при одной форме рака профилактические мероприятия, ранняя диагностика и своевременное лечение так явно не влияют на улучшение показателей смертности, как при карциноме шейки матки. Полвека назад во многих промышленно развитых странах эта форма рака была ведущей причиной гибели женщин от онкологических заболеваний. Теперь в этих же странах он занимает 8-е место в структуре смертности. В России ежегодно раком шейки матки заболевают около 12 000 женщин. Рак шейки матки занимает 7-е место среди причин смертности после рака легких, молочной железы, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, яичников и опухолей кроветворной системы (см. главу 7). В то же время частота выявления предраковых состояний и раннего рака шейки матки сильно выросла и составила в 1997 г. в США соответственно 13 000 и 50 000 человек [по R.S.Cotran, V.Kumar, T.Collins, 1998]. В раннем распознавании цервикального рака важную роль играют регулярная кольпоскопия (эндоскопическое исследование под увеличением
7. М. А. Пальцев том 2 часть 2
193
Рис. 21.6. Полип эндоцервикса.
А — общий вид полипа цервикального канала, включающего железистые структуры эндоцервикса и развитую фиброзную строму; Б — строение полипа при большем увеличении.
194
с помощью кольпоскопа), своевременная биопсия пораженной шейки матки, а также регулярный цитологический скрининг.
К статистически доказанным факторам риска возникновения рака шейки матки относят раннее начало половой жизни (раннее заражение опухолеродным вирусом, скрытно поселяющимся в ткани), половые связи в прошлом или настоящем с многочисленными партнерами, наличие партнера, имевшего в прошлом многочисленные половые связи. К потенциальным факторам риска также относят использование оральных контрацептивов, курение сигарет, множество беременностей, наследственные факторы, хронические инфекции полового тракта. Среди агентов, передаваемых половым путем, в качестве важного фактора цервикального канцерогенеза в настоящее время выделяют вирус папилломы человека (HPV). С помощью полимеразной цепной реакции (см. главу 1) ДНК указанного вируса выявляется в ткани цервикального рака примерно у 85 % больных. Типы 16, 18, 31 и 33 HPV обладают наиболее сильной способностью трансформировать клетки in vitro (см. главу 7) и связаны с активностью специфических вирусных онкогенов Е6 и Е7. Интродукция ДНК указанных типов HPV в культивированные керати-ноциты сопровождается предраковыми изменениями этих клеток. Последние, будучи имплантированными подопытным мышам, вызывают у них развитие плоскоклеточного рака. Кроме того, показано, что онкопротеин гена Е6 от вирусов типов 16 и 18 ассоциируется с туморсупрессорным геном р53 и ускоряет его протеолитическое расщепление.
Теперь рассмотрим два взаимосвязанных и распространенных процесса: цервикальную интраэпителиальную неоплазию и инвазивный рак шейки матки.
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (карцинома in situ эктоцервикса). Эта карцинома долго — до 20 лет — существует в неинвазивном состоянии. Причем в течение столь продолжительного периода в цитологических мазках могут выявляться аномальные клетки, имеющие цитологические признаки малигнизации. Поэтому цервикальную интраэпителиальную неоплазию расценивают как факультативный предрак. Известна возможность спонтанной регрессии этого состояния. Выделяют три степени карциномы in situ эктоцервикса. Для I степени характерны небольшая гиперплазия эпителия влагалищной порции шейки матки, койлоцитоз (см. выше), ускоренное созревание и повышенная потеря клеток, признаки небольшой атипии и полиморфизма клеток средних и поверхностных слоев выстилки, диплоидного и полиплоидного строения клеток, частое наличие ДНК HPV малой степени риска. При II степени в нижних слоях плоскоклеточного эпителия эктоцервикса появляются атипичные клетки, а в средних и поверхностных слоях возрастает уровень атипии и полиморфизма. Нарушается полярная ориентация клеток, обнару
7*
195
живаются многочисленные фигуры митоза, патологический митоз. При карциноме in situ эктоцервикса III степени на кожистой поверхности, обработанной уксусной кислотой для удаления слизи, можно обнаружить беловатое пятно. Гистологически III степень характеризуется распространением описанных выше изменений на всю толщу выстилки, а также наличием анэупло-идных клеток с ДНК вируса HPV. Почти всегда карцинома in situ начинается в трансформационной зоне стыка выстилки экто- и эндоцервикса (см. выше). Примерно 2/3 общего количества карциномы in situ I и II степени прогрессируют в карциному in situ III степени. Последняя способна к инвазии, а в качестве фоновых изменений ее часто можно обнаружить при наличии развитого инвазивного рака эктоцервикса.
Инвазивный рак шейки матки. У 75—90 % больных в шейке матки развивается плоскоклеточный рак разной степени гистологической дифференцировки, исходящий из эпителия эктоцервикса. Пик заболеваемости отмечают в возрастай группе 40—45 лет. При кольпоскопии в эктоцервиксе, пораженном начальной формой инвазивного рака, виден усиленный сосудистый рисунок. По мере прогрессии опухоли возникают влагалищные кровотечения, обильные бели (патологические выделения из влагалища), кровотечение и боль при половом сношении, а также дизурия (расстройства мочеиспускания).
Инвазивная карцинома эктоцервикса обладает экзофитной (как правило, грибовидной), а также язвенно-инфильтративной формами роста. Уровень инвазии варьирует. Опухоль способна прорастать в ткани промежности, стенки мочевого пузыря, мочеточников, прямой кишки и влагалища. Встречаются обструкция мочеточников и пиелонефрит.
При микроскопическом изучении обнаружено, что около 95 % случаев цервикального плоскоклеточного рака представлены или высоко-, или умеренно дифференцированными формами; 10— 25 % всех случаев рака шейки матки составляют аденокарциномы, железисто-плоскоклеточный и анапластический рак. Гистогене-тическим источником для первых двух форм служат поверхностный эпителий и железы эндоцервикса. Анапластический рак развивается из любых эпителиальных структур шейки матки. Изредка возникают овсяноклеточные карциномы (апудомы), происходящие из нейроэндокринных клеток (апудоцитов) эндоцервикса.
По системе ГАЛ/уровень распространения процесса оценивают следующим образом:
Tis — карцинома in situ шейки;
Tj — опухоль не выходит за пределы матки;
Т2 — инвазивная карцинома может прорастать параметрий, стенку влагалища до уровня его нижней трети, но не достигает стенок малого таза;
Т3 — имеется инвазия в нижнюю треть влагалища и стенки
196
таза, может развиться гидронефроз из-за сдавления мочеточника опухолью;
Т4 — отмечается прорастание стенки мочевого пузыря и(или) прямой кишки, встречается распространение инвазивного процесса за пределы малого таза.
Метастазы обнаруживают в региональных и отдаленных лимфатических узлах (параметральных, подвздошных, пресак-ральных и парааортальных), а также в печени, легких, костях и других органах и тканях.
Болезни тела матки и эндометрия. Самыми частыми заболеваниями матки являются те, которые развиваются вследствие эндокринных нарушений, осложнений беременностей и родов, а также опухолевой трансформации. Что касается инфекций, то эндометрий и миометрий отличаются сравнительной устойчивостью к ним отчасти благодаря тому защитному барьеру, который формируется эндоцервиксом (например, в виде упоминавшейся кристеллеровской пробки). Фактором, предрасполагающим к инфицированию полости матки, являются остатки плодного яйца после спонтанного или искусственного аборта. Среди бактериальных агентов, проникающих в таких условиях в матку, можно обнаружить гемолитические стрептококки группы А, стафилококки и иные микробы. Воспаление развивается, как правило, в интерстициальной ткани и не имеет каких-либо специфических признаков. Удаление остатков плодного яйца с помощью кюретажа (выскабливания) при отсутствии других осложнений быстро приводит к ремиссии.
Хронический эндометрит. В большинстве случаев он развивается при хроническом воспалительном заболевании органов таза [сальпингите (воспалении маточной трубы), саль-пинго-оофорите (аднексите, воспалении придатков матки: труб и яичников), гидросальпинксе (водянке маточной трубы)]; наличии в полости матки остатков плодного яйца или тканей. сформированных при беременности; осложнениях, связанных с внутриматочными контрацептивами (спиралями, пластинами, мембранами и др.); туберкулезном сальпингите или гематогенном (милиарном) туберкулезе. Во всех этих случаях эндометрит является вторичным заболеванием.
Примерно в 15 % случаев установить причину хронического эндометрита не удается. При первичном эндометрите, помимо макрофагов и лимфоцитов, в эндометрии выявляют многочисленные плазматические клетки. У некоторых женщин возникают кровотечения, отмечаются выделения, боли, бесплодие. В качестве этиологического агента в этом случае выступают, вероятно, хламидии, которые могут вызывать острый эндометрит с нейтрофильной инфильтрацией слизистой оболочки матки.
Рассмотрим ряд заболеваний, имеющих неизвестную или гормональную этиологию.
197
Аденомиоз (внутренний эндометриоз). В нормальной матке эндометрий четко отграничен от миометрия. Однако по неизвестной причине у 15—20 % женщин фрагменты эндометрия, содержащие железы, изолируются и располагаются иногда глубоко в миометрии (аденомиоз). Под микроскопом обнаруживают гнезда типичной стромы эндометрия, имеющие неправильную форму, содержащие или не содержащие железы, лежащие в толще миометрия и удаленные на 2—3 мм от базального слоя слизистой оболочки. Если эти гнезда участвуют в менструальном цикле, то со временем это может привести к формированию геморрагических кист, меноррагии (гиперменорее, т.е. повышенному выделению крови без нарушения менструального цикла), коликообразной дисменорее (расстройству цикла), дис-пареунии (половым расстройствам) и болям в тазовой области, особенно в предменструальный период.
Эндометриоз (внематочный эндометриоз). Это наличие фрагментов эндометрия в каких-либо тканях за пределами матки. В убывающей частоте эндометриоз встречается в яичниках (рис. 21.7), связках матки, ректовагинальной зоне, тазовой части брюшины, рубцах, оставшихся после лапаротомий, тканях пупка, влагалища, вульвы и аппендикса. Крайне редко эндометриоз обнаруживают в легких, печени и других органах. У женщин, находящихся в репродуктивном возрасте, эндометриоз может становиться причиной бесплодия, дисменореи, болей в тазовой области и др. Существуют три наиболее признанных объяснения происхождения эндометриоза:
•	теория регургитации (перемещение содержимого полого или трубчатого органа в направлении, противоположном физиологическому) — у вполне здоровых женщин время от времени менструальные массы направляются ретроградно и попадают в маточные трубы, что может приводить к попаданию фрагментов эндометрия в брюшную полость;
•	теория метаплазии — островки эндометрия могут происходить из остатков эпителия целома, из которого развивается слизистая оболочка матки;
•	теория гематогенного или лимфогенного распространения — частицы эндометрия, отторгающегося в ходе менструаций, могут попадать в кровеносные и(или) лимфатические сосуды слизистой оболочки матки и направляться по ним в другие ткани и органы.
Обсуждаются также всевозможные генетические, гормональные и иммунные факторы, повышающие чувствительность женщин к формированию эндометриоза.
Экстрагенитальные островки эндометрия почти всегда претерпевают циклические менструальные изменения. С ним связаны периодические кровоизлияния, в результате которых появляются синюшно-красные или желтовато-бурые очажки, часто
198
Рис. 21.7. Эндометриоз: очаги внематочного эндометриоза в яичнике.
непосредственно на серозных оболочках. Если очажки крупных размеров, то со временем в них развивается фиброз, а также мощные спайки между придатками матки, с одной стороны, и прочими органами и тканями, с другой. Иногда наблюдается облитерация прямокишечно-маточного углубления (дугласова пространства; J.Douglas). В некоторых случаях ткань яичников замещена кистами диаметром 3—5 см, заполненными гемолизированной кровью (шоколадные кисты). В большинстве случаев микроскопическое распознавание эндометриоза не вызывает проблем. Оно основано на наличии триады признаков: желез и стромы эндометрия, а также отложений гемосидерина.
Функциональные заболевания эндометрия (дисфункциональные маточные кровотечения). В течение всего репродуктивного периода эндометрий постоянно участвует в динамических и циклических процессах отторжения и физиологической регенерации, которые контролируются возрастающими и убывающими уровнями гипофизарных и яичниковых гормонов. Сдвиги или нарушения в таких циклических гормонзависимых физио-
199
логических изменениях сопровождаются целым спектром нарушений, включающих атрофические, аномальные пролиферативные, секреторные, а также гиперпластические изменения. Клинически такие расстройства чаще всего вызывают кровотечения во время или между менструациями. Причины этих маточных кровотечений весьма разнообразны и варьируют для различных возрастных групп.
Возрастной период
Пре пубертатный (до половой зрелости)
Подростковый (период полового созревания)
Репродуктивный (период половой зрелости)
Перед наступлением менопаузы
После менопаузы
Причины
Преждевременное половое созревание (гипоталамического, гипофизарного или овариального происхождения)
Ановуляторный цикл
Осложнения беременности [спонтанный аборт, трофобластическая болезнь (см. главу 22), эктопическая (внематочная) беременность]
Различные поражения матки (лейомиома, аденомиоз, полипы, гиперплазия эндометрия, рак) Ановуляторный цикл
Овуляторные дисфункциональные кровотечения (несоответствие лютеиновой фазы и др.)
Ановуляторный цикл
Неравномерное отторжение эндометрия
Различные поражения матки (рак, гиперплазия эндометрия, полипы)
Различные поражения матки (рак, гиперплазия эндометрия, полипы)
Атрофия эндометрия
У некоторых больных кровотечение возникает вследствие органного поражения: фибромиомы, полипа эндометрия или аденокарциномы. Самостоятельную большую группу составляют так называемые дисфункциональные маточные кровотечения, которые появляются при ановуляторном цикле, несоответствии лютеиновой фазы (недостаточности желтого тела), изменениях эндометрия под воздействием оральных контрацептивов, а также при изменениях в период менопаузы и после нее.
Ановуляторный цикл. Отсутствие овуляции (выхода зрелой яйцеклетки из фолликула яичника в брюшную полость) служит причиной большинства дисфункциональных маточных кровотечений. Такой цикл сопровождается избыточной и удлиненной эстрогенной стимуляцией без развития прогестиновой (гестагенной) фазы, следующей за овуляцией в норме. Реже отсутствие овуляции связано с эндокринными заболеваниями (болезни щитовидной железы, надпочечников, различ
200
ные опухоли гипофиза; с первичными поражениями яичников типа функционирующих гранулезо- или текаклеточных опухолей (см. ниже), а также поликистозом яичников; с генерализованными метаболическими расстройствами (ожирение, тяжелая недостаточность питания, хронические системные заболевания). Вместе с тем у большинства пациенток причина развития ановуляторного цикла остается неизвестной. Чаще всего такой цикл встречается у женщин в периоде менархе (при наступлении первой менструации) или перименопаузальном периоде (непосредственно перед возрастным прекращением менструаций и вскоре после этого). Различают три варианта ановуляторного цикла: совпадающий по продолжительности с овуляторным, укороченный и удлиненный с длительной персистенцией фолликулов. Отсутствие овуляции приводит к продолжительной и чрезмерной эстрогенной стимуляции эндометрия, под влиянием которой архитектоника слизистой оболочки матки меняется — появляется кистозное расширение желез. Встречается и несвоевременное отторжение стромы без признаков секреторной активности в эндометрии (ановуляторная менструация).
Недостаточность желтого тела. Недостаточная лютеиновая фаза и слабая выработка прогестерона сочетаются с нерегулярным овуляторным (двухфазным) циклом, имеющим неполноценную фазу секреции. Женщины нередко жалуются на бесплодие и либо патологические (обильные) кровотечения, либо, наоборот, аменорею. В соскобах обнаруживают секретирующий эндометрий, который, однако, по морфологической картине «запаздывает» по отношению к ожидаемому сроку.
Влияние оральных контрацептивов на эндометрий. Использование оральных противозачаточных средств, содержащих синтетические стероиды или производные естественных яичниковых стероидных гормонов, приводит к разнообразным изменениям в эндометрии, которые зависят от вида и дозы вводимого гормона. Наиболее частый вариант реакции эндометрия — это нарушение нормальных структурных соотношений между стромой и железами. Как правило, железы выглядят неактивными, а в строме встречаются крупные клетки с обильной цитоплазмой, напоминающие клетки децидуальной ткани при беременности. Если прием противозачаточных средств прекращают, то эндометрий возвращается к нормальному состоянию.
Изменения в менопаузе и постменопаузальном периоде. Поскольку менопауза характеризуется ановуляторным циклом, изменения архитектоники желез эндометрия могут быть преходящими, сопровождаться недостаточностью яичников и атрофией эндометрия. Если вслед за этим развивается атрофия яичников, то кистозное расширение желез сохраняется, а строма яичников и эпителий желез эндометрия атрофируются. В этом случае возникает так называемая кистозная атрофия эндометрия.
201
Рис. 21.8. Простая (кистозная) гиперплазия эндометрия.
Гиперплазия (железистая или дисгормональная гиперплазия) эндометрия. Это еще одна нередкая причина патологических маточных кровотечений. Гиперплазия эндометрия отличается от типичных ановуляторных проявлений прежде всего степенью и объемом гистологических изменений эндометрия. Железистую гиперплазию эндометрия расценивают в настоящее время как факультативный предрак. Ее развитие связано с повышенной эстрогенной стимуляцией при сниженной активности прогестинов. Таким образом, гиперплазия эндометрия возникает чаще всего в связи с наступлением менопаузы у пожилых женщин или же устойчивой ановуляции у молодых. Кроме того, железистая гиперплазия развивается при таких заболеваниях, как поликистоз яичников, включая синдром Штейна—Левенталя (J.F.Stein, M.L. Leventhal; см. далее), функционирующая гранулезоклеточная опухоль яичника, избыточная кортикальная функция (кортикально-стромальная гиперплазия, стромальный гипертекоз; см. ниже), а также при продолжительном лечении эстрогенами. Морфологически различают гиперплазию эндометрия низкой и высокой степени.
Гиперплазия эндометрия низкой степени (с высокодифференци-рованными структурами) включает простую и сложную гиперплазию эндометрия. Для простой (кистозной, слабовыражен-ной) гиперплазии эндометрия характерны железы разных размеров и форм, часть из них имеет кистозное расширение (рис. 21.8). Выстилка этих желез соответствует пролиферативной фазе
202
Рис. 21.9. Железистая гиперплазия эндометрия.
А — в многочисленных железистых структурах, содержащих сосочки, клетки эпителия имеют субнуклеарныс вакуоли, характерные для ранней стадии секреторной фазы цикла; Б — «почкование желез эндометрия».
203
Рис. 21.9. Продолжение.
В — деталь «почкующихся* желез (негативы И.Б.Кулябко).
цикла, хотя фигуры митоза крайне редки. Строма богата клетками. Такие изменения редко прогрессируют в рак и чаще заканчиваются кистозной атрофией, при которой атрофичными становятся и эпителий, и строма. При сложной гиперплазии (аденоматозной гиперплазии без атипии) увеличены количество и размеры желез эндометрия (рис. 21.9, А, Б). Их выстилка много-рядно-многослойная, более выраженная, чем при простой гиперплазии, но сохранены ровные контуры просветов желез (рис. 21.9, В). Клеточной атипии нет. Тем не менее в более чем 4 % случаев наблюдается малигнизация.
Гиперплазия высокой степени (с более низкой гистологической дифференцировкой) еще называется атипической гиперплазией эн-Ппмётрия. или аденоматозной гиперплазией с атипией. Кроме изменений, характерных для сложной гиперплазии низкой степени, обнаруживают неправильные внутренние контуры выстилки желез. Сильнее развита стратификация (многослойность), которая сопровождается появлением фестончатого (зубчатого) силуэта выстилки (рис. 21.10, А, Б), а также сосочковыми выростами и клиньями эпителия. Выраженная атипия эпителиоцитов дополняется утратой полярного расположения клеток, гипе-рхроматозом некоторых ядер, более заметными ядрышками, увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения. Ветре-204
Рис. 21.10. Гиперплазия эндометрия высокой степени.
А — начальная стадия; Б — финальная стадия.
205
чаются очень крупные эпителиоциты, фигуры митоза. В соско-бах эндометрия нелегко отдифференцировать гиперплазию высокой степени от высокодифференцированной аденокарциномы тела матки. Примерно у 23—25 % больных, страдающих гиперплазией эндометрия высокой степени, развивается рак тела матки.
Опухоли тела матки. В теле матки возникают весьма разнообразные опухоли, среди которых самой частой является фибромиома. Источниками, из которых развиваются эти опухоли, могут быть железы эндометрия (образуются полипы и рак); строма эндометрия (участвует в формировании фибромиом, а также служит источником для стромальных сарком); мезодермальные остатки парамезонефральных протоков, способные дифференцироваться в направлении и железистых, и стромальных элементов (дают смешанные мезодермальные опухоли); гладкомышечная ткань миометрия (из нее возникают лейомиомы, комбинирующиеся со стромальным компонентом в фибромиомы, а также лейомиосаркомы).
Полип эндометрия. Это опухоль на широком диаметром 0,5—3,0 см основании, вдающаяся в полость матки. Полипы бывают одиночными и множественными. Они могут не давать симптоматики, а в случае изъязвления или некроза приводить к кровотечениям. Различают два гистологических типа полипов эндометрия. Первый тип построен из функционирующего эндометрия, изменения которого развиваются параллельно фазам и даже стадиям цикла (см. рис. 21.11, В). Второй тип, как правило, построен из гиперпластического эндометрия с кистозным расширением желез (рис. 21.11, А, Б). Такие полипы могут обнаруживаться одновременно с дисгормональной гиперплазией эндометрия, а их появление расценивают как признак реактивного роста в ответ на воздействие эстрогенов, но не прогестерона. Цитогенетические данные указывают на клональное происхождение стромальных клеток полипов эндометрия с перестройкой короткого плеча хромосомы 6 (регион 21). В связи с этим возможно, что развитие этих опухолей связано с генетическими нарушениями. Однако в ткани полипов тела матки аденокарциномы возникают крайне редко.
Фибромиомы (лейомиомы, фиброиды). Кроме невусов кожи (родимых пятен, см. главу 15), фибромиомы матки — самые частые опухоли у женщин. Их обнаруживают по крайней мере у 25 % женщин половозрелого возраста. Отмечена более частая заболеваемость у женщин африканской расы. Известно, что фибромиомы — эстрогензависимые новообразования. После кастрации или наступления менопаузы они подвергаются обратному развитию и даже обызвествлению. Но возможен их быстрый рост во время беременности. Причина появления фибромиом неизвестна. Как и в полипах эндометрия, в этом случае, вероятно, имеют значение определенные хромосомные аберрации.
206
207
Рис. 21.11. Продолжение.
В — развитый железистый компонент и фиброваскулярная ножка полипа (в нижней части снимка).
Макроскопически фибромиомы представляют собой четко ограниченные круглые плотные серовато-белые на разрезе волокнистые опухоли (рис. 21.12). По размерам они варьируют от едва заметных узелков до массивных новообразований, заполняющих тазовую полость. Крупные узлы могут содержать желтовато-коричневые или красные зоны размягчения ткани. Почти всегда фибромиомы растут в теле матки, но изредка они появляются в миометрии истмической зоны или шейки матки. Различают три формы роста: субсерозную, интрамуральную и субмукозную.
Рак эндометрия. Долгое время считали, что рак эндометрия встречается значительно реже рака влагалищной порции шейки матки. В настоящее время во многих промышленно развитых странах ситуация изменилась. Раннее выявление и своевременное лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии (см. выше), с одной стороны, и увеличение заболеваемости раком тела матки, особенно у молодых женщин, — с другой, заметно сказались на статистических показателях. Например, в конце 90-х годов XX в. в США на 13 000 ежегодно выявляемых инвазивных карцином шейки матки приходилось
208
34 000 наблюдений рака эндометрия [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998J. Рак эндометрия, как правило, возникает в постменопаузальном периоде и сопровождается патологическим маточным кровотечением. В числе состояний, предрасполагающих к возникновению такой карциномы, следует назвать гиперплазию эндометрия (см. выше), эстроген секретирующие опухоли яичника, заболевания, по поводу которых пациентка получает длительное лечение эстрогенами.
Макроскопически рак эндометрия характеризуется либо локализованным полипообразным ростом, либо диффузным распространением по всей полости органа и поражением всего эндометрия, За пределы матки опухоль проникает путем прямой инвазии через миометрий и околоматочные ткани. Распространение в широкую связку матки делает опухоль пальпируемой при влагалищном исследовании (см. ниже о системе TNM).
Рак эндометрия метастазирует сначала в региональные лимфатический узлы (тазовой области), затем гематогенным путем в легкие, печень, кости и другие органы. Иногда трубное и(или) лимфогенное распространение сопровождается широким поверхностным поражением брюшины. Более 85 % раковых опухолей эндометрия представляют собой аденокарциномы. В высокодифференцированных аденокарциномах (1-й степени,
209
Рис. 21.13. В ысокодиф ференц и рован ная аденокарцинома эндометрия.
G1) хорошо видна железистая структура паренхимы опухоли (рис. 21.13). При умеренной гистологической дифференцировке (2-й степени, G2) оформленные раковые железы чередуются с солидными пластами паренхимы. Низкодифференцированный рак (3-й степени, G3) характеризуется преобладанием солидных эпителиальных пластов, в которых едва различимы железистые структуры, но максимально выражены ядерная атипия и митотическая активность. У 2—12 % больных в опухолевой паренхиме обнаруживают очажки с плоскоклеточной дифференцировкой. Такие опухоли относят к железисто-плоскоклеточному раку или аденокарциномам с плоскоклеточной метаплазией. Встречаются также аденокарциномы сосочкового и светлоклеточного типов, которые также относят к 3-й степени (G3).
По системе TNM уровни распространения рака эндометрия обозначают следующим образом:
Tis —карцинома in situ;
Т]— Т; — процесс не выходит за пределы матки;
Т3 —опухоль выходит за пределы матки, но растет в пределах полости малого таза;
Т4 —отмечается распространение раковой ткани в стенку мочевого пузыря и(или) прямой кишки или за пределы малого таза.
210
Рис. 21.14. Злокачественная смешанная мезодермальная опухоль матки.
А — участок так называемой аденосаркомы (тип Мюллера); Б — участок, аналогичный по строению фибросаркоме (тип Мюллера)
211
Рис. 21.14. Продолжение.
В — участки хрящевой ткани в составе опухоли.
Региональными лимфатическими узлами являются те же коллекторы, что и для шейки матки (см. выше).
Смешанные и мезенхимальные опухоли. Частота саркомы матки в сумме едва ли достигает 5 % всех новообразований этого органа. Частота находок отдельных вариантов саркомы незначительно варьирует в разных регионах планеты. В порядке убывания частоты наблюдений остановимся на описании смешанных (мюллеровых) опухолей, стромальных сарком эндометрия и лейомиосарком.
Злокачественные смешанные мезодермальные (м юл л еров ы) опухоли (МММТ). Они построены из ткани аденокарциномы эндометрия, в строме которой имеется злокачественная (мезенхимальная) опухолевая дифференцировка. Иными словами, у этих смешанных новообразований в одном и том же узле обнаруживаются структуры рака и саркомы (рис. 21.14, А). Поскольку стромальные опухолевые клетки в МММТ обладают эпителиальными маркерами, высказана гипотеза о едином источнике гистогенеза этих необычных новообразований. Различают два гистологических варианта МММТ: гомологичный (карциносаркома, аденосаркома), включающий в себя структуры аденокарциномы и саркомы, и гетерологичный — смешанная опухоль, в ткани которой, 212
Рис. 21.15. Лейомиосаркома матки.
А — участок опухоли преимущественно веретеноклеточного строения; Б — выраженный клеточный полиморфизм.
213
L г •

Рис. 21.16. Стромальная саркома матки (препарат 1АР).
помимо указанных структур, выявляются очажки скелетной мышцы, фиброзной, хрящевой (рис. 21.14, Б, В), жировой и костной ткани. Прогноз при ММ МТ определяется глубиной инвазии и стадией распространения опухоли. Средний показатель 5-летней выживаемости больных не превышает 30 %.
Лейомиосаркомы. Эти опухоли возникают de novo (сразу как таковые) либо в миометрии, либо в строме эндометрия, претерпевающей перед этим гладкомышечную дифференцировку. Что касается возможности малигнизации предсущест-вующей фибромиомы (лейомиомы), то, по общему мнению, она практически исключена. Пик заболеваемости этой редкой опухолью приходится на 40—60 лет. Лейомиосаркома растет в виде либо экзофитного узла с быстро распространяющейся инфильтрацией, либо массивного полипообразного узла. Выраженная клеточная атипия и повышенная митотическая активность (до 10 фигур митоза в поле зрения при увеличении в 400 раз) позволяют отличить эту опухоль от фибромиомы (рис. 21.15, А, Б). Лейомиосаркома характеризуется поразительной тенденцией к рецидивированию после хирургического удаления. Более чем у 50 % больных появляются гематогенные метастазы в легкие, кости и головной мозг. Показатель 5-летней выживаемости достигает в среднем 40 %.
Эндометриальные стромальные опухоли. Они представлены: доброкачественными стромальными узелками, растущими в эндометрии и не имеющими железистых 214
структур; стромальными саркомами низкой степени злокачественности (высокодифференцированными), которые часто называют эндолимфатическим, стромальным миозом (из-за внедрения стромальных опухолевых элементов между мышечными волокнами миометрия и их пенетрации в лимфатические сосуды); эндометриальными, стромальными саркомами (злокачественными опухолями с выраженным клеточным полиморфизмом и активным метастазированием) (рис. 21.16).
21.3.	Болезни маточных труб
Слизистая оболочка нормальных маточных (фаллопиевых; G.Fallopius) труб (яйцеводов) собрана в крупные разветвленные продольные складки. На поперечных срезах эти складки создают впечатление сосочков. Они выстланы однослойным призматическим эпителием (так называемого трубно-маточного типа), который состоит из трех видов клеток: реснитчатых (цилиарных), нереснитчатых (вставочных, штифтиковых) и высоких секреторных клеток, продуцирующих слизь. Трубы имеют собственную пластинку слизистой оболочки, под которой располагается двухслойная мышечная, а еще глубже — серозная оболочка.
Самыми частыми заболеваниями являются воспалительные, за которыми следуют внематочная трубная беременность и эндометриоз. Опухоли маточных труб редки.
Гнойный сальпингит. Его вызывает любая гноеродная микрофлора. Более чем у 60 % больных процесс имеет гонорейную этиологию. Много случаев гнойного сальпингита вызывают хламидии.
Туберкулезный сальпингит. В настоящее время он является большой редкостью в промышленно развитых странах (в США и Англии он составляет 1—2 % от всех случаев сальпингита). Однако в ряде регионов, где туберкулез широко распространен (см. главу 14), эта форма встречается достаточно часто и со временем приводит к бесплодию.
Кисты маточных труб. Это довольно распространенное заболевание. Речь идет главным образом о мелких, 0,1—2,0 см в диаметре, кистах с полупрозрачными стенками, заполненных светлой серозной жидкостью. Их называют паратубарными кистами. Разновидность таких кист, имеющая крупные размеры (в указанных выше пределах), нередко обнаруживают в зоне фимбриального конца трубы. Их относят к гидатидам маточной трубы. Гидатиды, как правило, множественные кисты, выстланы кубическим или цилиндрическим эпителием («гидатида» означает «водяной пузырек»; второе значение термина — личиночная стадия цестод, например, эхинококка, см. главу 14).
Опухоли маточных труб. Они встречаются редко. Из доброкачественных новообразований чаще встречается аденома-
215
тоидная опухоль (мезотелиома). Она располагается субсерозно на трубе или в мезосальпинксе (брыжейке трубы) и представляет собой серовато-желтый узелок. Будучи структурным аналогом такой же опухоли яичника или придатка яичка, она представлена многочисленными железистыми трубками, выстланными уплощенным или кубическим эпителием. Цитоплазма клеток выстилки отличается эозинофилией и может быть вакуолизирована, а округлые ядра нередко располагаются эксцентрично. Аденокарцинома маточных труб обычно имеет сосочковое строение и дифференцировку эпителия желез трубно-маточного типа. Реже встречается светлоклеточный вариант тубарной карциномы.
21.4.	Болезни яичников
Яичники — это парный орган, выполняющий две важные функции: репродуктивную, выражающуюся в формировании женских половых клеток, и эндокринную, реализующуюся в продукции половых гормонов. В активный репродуктивный период жизни женщины яичники имеют размер 4,0x2,5x1,5 см. В них хорошо видны корковое и мозговое вещество. Корковое вещество состоит из тесно расположенных веретеновидных клеток, напоминающих набухшие фибробласты, межклеточного вещества в нем мало, а в тонкой внешней зоне этого вещества прослеживается полоса коллагеновой стромы, которая содержит относительно мало клеток. Во внутренней зоне коркового вещества яичников располагаются фолликулы, претерпевающие разные фазы созревания (от мелких примордиальных фолликулов до зрелых и, наконец, атретических) (рис. 21.17). Зрелый, или везикулярный, фолликул представляет собой пузырь диаметром 15—20 мм, заполненный жидкостью и содержащий в толще своего многослойного эпителия — гранулезы — овоцит 1-го порядка, который после первого деления становится овоцитом 2-го порядка. Фолликул имеет соединительнотканную оболочку (теку), разделяющуюся на внутреннюю теку, содержащую многочисленные текоциты, или тека-клетки, и наружную теку, образованную фиброзной тканью. Тека-клетки, накапливающие при образовании желтого тела желтый пигмент лютеин, называются текалютеоцитами.
В каждом менструальном цикле один зрелый пузырчатый фолликул (граафов пузырек, R. de Graaf), заполненный фолликулярной жидкостью, выпячивает поверхность яичника и разрывает его белочную оболочку. Далее под действием лютеинизирующего гормона он разрывается сам, высвобождая в брюшную полость овоцит 2-го порядка. Этот овоцит, окруженный фолликулярным эпителием, улавливается фимбриями (бахромкой) маточной трубы сначала в воронку, а затем в просвет 216
Рис. 21.17. Яичник молодой (А) и пожилой (Б) женщин.
А — во внутренней золе коркового вещества видны маленькие светлые примордиальные фолликулы, ниже которых определяются зрелые фолликулы, в одном из них (слева) располагается яйценосный бугорок с овоыитом; Б — половина поля зрения занята белым телом, ниже которого ткань яичника.
217
трубы. Там из него формируется зрелая яйцеклетка, готовая к оплодотворению. Фолликул, оставшийся после овуляции, превращается в менструальное желтое тело. Это своеобразная железа внутренней секреции, продуцирующая стероидный гормон прогестерон. Она образуется из клеток зернистого слоя фолликула, подвергшегося овуляции. Клетки накапливают желтый липохромный пигмент лютеин, который постепенно и в довольно большом количестве заполняет цитоплазму. Менструальное желтое тело в 3—4 раза меньше желтого тела беременности. В корковом веществе яичников половозрелой женщины можно найти множество желтых тел разной степени зрелости, а также белые (беловатые) тела, представляющие собой рубчики на месте обратного развития желтых тел. Мозговое вещество яичников построено из рыхлой соединительной ткани. Вокруг сосудов и нервных стволиков нередко определяются небольшие пучки из округлых или полигональных клеток эпителиоидного вида. Эти клетки, называемые «хилусными» (клетками ворот органа), предположительно являются рудиментарными остатками гонад, проходящих примитивную двуполую фазу развития. Они вырабатывают стероиды и поэтому напоминают интерстициальные элементы яичек. Изредка эти клетки дают начало маскулинизирующим опухолям из хилусных клеток.
Среди заболеваний яичников чаще всего встречаются доброкачественные кисты и опухоли. Что касается воспалительных процессов (оофоритов), то они встречаются редко и, как правило, одновременно с сальпингитами.
21.4.1.	Кисты
Фолликулярные кисты. Кистозно расширенные фолликулы обнаруживают в яичниках очень часто. Они развиваются из пузырчатых фолликулов (граафовых пузырьков), в которых не было разрывов и не произошла овуляция, а также в тех из них, которые после разрыва сразу же подверглись изоляции и уплотнению. Такие кисты часто бывают множественными. Некоторые из них превышают 2 см в диаметре, в этом случае их называют фолликулярными кистами. Как правило, кисты заполнены светлой серозной жидкостью и имеют сероватую блестящую внутреннюю поверхность. У некоторых больных наиболее крупные фолликулярные кисты вызывают тазовые боли. Эти кисты можно распознать при пальпации или с помощью ультразвукового исследования. Если давление жидкости в просвете фолликулярных кист не слишком велико, то под микроскопом можно увидеть их выстилку, состоящую из клеток гранулезы, т.е. зернистой зоны многослойного фолликулярного эпителия. Можно видеть и лежащие снаружи от гранулезы лютеинизированные тека-клетки, обладающие обильной бледной цитоплазмой. Если
218
к этому добавляется гипертекоз (гиперплазия тека-клеток), то со временем наблюдается повышенная выработка эстрогенов, сопровождающаяся изменениями в эндометрии. Одним из физиологических процессов, проходящих при беременности, является гиперплазия текалютеоцитов. Клетки внутренней теки пролиферируют и могут формировать мелкие узелки в корковом веществе яичников.
Кисты желтого тела. Их часто обнаруживают в яичниках. Эти кисты выстланы ободком ярко-желтой ткани, содержащей лютеинизированные клетки гранулезы. Иногда кисты желтого тела разрываются и вызывают воспаление брюшины.
Поликистоз яичников. Для поликистозной болезни яичников характерно наличие многочисленных кистозно расширенных фолликулов и фолликулярных кист. Если заболевание связано с олигоменореей, то говорят о развитии синдрома Штейна—Левенталя (J.F.Stein, M.L.Leventhal). Больные с этим синдромом страдают ановуляцией (см. выше), ожирением в 40 % случаев, гирсутизмом (избыточным оволосением тела) в 50 % случаев, изредка вирилизмом (вирилизацией, т.е. появлением у женщины мужских черт, вызванной андрогенными гормонами). При поликистозе яичники, как правило, в 2 раза крупнее нормальных, беловато-серые, имеют гладкую наружную часть коркового вещества. В субкортикальной зоне они пронизаны кистами диаметром 0,5—1,5 см.
Под микроскопом определяются утолщение поверхностного слоя коркового вещества, под которым обнаруживают многочисленные фолликулярные кисты, и гиперплазия внутренней теки (фолликулярный гипертекоз). Желтые тела часто отсутствуют. Причины поликистоза яичников неизвестны. Полагают, что возрастающая секреция лютеинизирующего гормона стимулирует текалютеоциты фолликулов к избыточной выработке андрогенов, в частности андростендиона (гормона пучковой зоны надпочечников), который превращается в эстрон (женский половой гормон — продукт метаболизма эстрадиола). Яичниковые и гормональные изменения являются следствием несбалансированного или несинхронного выделения гипофизом лютеинизирующего гормона, обусловленного нарушением контроля гипоталамуса за секрецией гипофиза. У 25 % больных не исключен и другой механизм, включающий гиперпролактинемию. По-ликистоз яичников лечат препаратами, регулирующими менструальный цикл или индуцирующими овуляцию.
Стромальный гипертекоз (кортикальная стромальная гиперплазия). Это стромальное заболевание яичников. Чаще всего оно возникает у женщин в постменопаузальном периоде, а у более молодых пациенток может сочетаться с поликистозом яичников. Заболевание характеризуется увеличением яичников (до 7 см в диаметре), которые на разрезе белые или рыжевато-коричневые. Процесс обычно двусторонний. Микроскопически он проявляется
219
в увеличении количества клеток в строме органов, лютеинизации стромальных клеток, которые обладают вакуолизированной цитоплазмой и собираются в отдельные гнезда. Клинические проявления этого заболевания и вторичные изменения в эндометрии могут быть сходными с таковыми при поликистозе яичников, однако вирилизация в этом случае выражена сильнее.
21.4.2.	Опухоли
Среди новообразований, развивающихся у женщин, опухоли яичников занимают одно из ведущих мест. Если не учитывать новообразования молочных желез, то из онкологических заболеваний женского полового тракта указанные опухоли уступают по частоте лишь карциномам эктоцервикса и эндометрия. К сожалению, у большинства больных злокачественные опухоли яичников трудно или невозможно распознать на ранних стадиях развития. Поэтому на их долю приходится примерно 50 % смертности от опухолей женских половых органов. Известны многочисленные типы добро- и злокачественных новообразований яичников. Около 80 % всех этих новообразований имеют доброкачественную природу и встречаются в основном у женщин в возрастном периоде 20—45 лет. Злокачественные формы выявляют чаще у 40—65-летних пациенток.
В отношении факторов риска для овариальных злокачественных новообразований известно гораздо меньше, чем для других опухолей женских половых органов. Точно установлены два фактора риска: неспособность к деторождению и семейная предрасположенность к заболеванию. Отмечена более высокая заболеваемость раком яичников замужних женщин с небольшим количеством родов в анамнезе, но особенно она высока у незамужних и нерожавших женщин. Нарушения эмбрионального развития яичников также являются важным фактором риска. В настоящее время исследуют гены, которые могут иметь специфические изменения у членов семей с высокой заболеваемостью раком яичников. Активность одного из них — BRCA1, расположенного на хромосоме 17q21, — расценивают как фактор, влияющий на повышенную восприимчивость не только к карциноме молочной железы, но и раку яичников. Примерно у 30 % больных с аденокарциномой яичников удается выявить высокий уровень экспрессии онкогена HER-2/пеи, что сопровождается плохим прогнозом. У 50 % пациенток с раком яичников определяются мутации в тумор-супрессорном гене р53.
Приведем упрощенный вариант гистологической классификации опухолей яичников, разработанной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1993 г. (табл. 21.1). Эта классификация подразделяет все известные овариальные новообразования по наиболее вероятным источникам их гистогенеза.
220
Таблица 21.1. Классификация опухолей яичников (модификация классификации ВОЗ, 1993 г.)
Типы новообразований	Количество злокачественных овариальных опухолей, %	Количество двусторонних поражений, %
1-	Опухоли поверхностного эпителиально-стромального происхождения Серозные новообразования Доброкачественные (цистаденома)	(60	%) Пограничные	(15	%) Злокачественные	(25	%) Муцинозные (эндоцервикального, кишечного типов) Доброкачественные	(80	%) Пограничные	(10	%) Злокачественные	(10	%) Эндометриоидные новообразования Доброкачественные Пограничные Злокачественные Эпителиально-стромальные Аденосаркома Мезодермальная (мюллерова) смешанная опухоль Светлоклеточные опухоли Доброкачественные Пограничные Злокачественные Переходно-клеточные новообразования Опухоль Бреннера Пограничная опухоль Бреннера Злокачественная опухоль Бреннера Переходно-клеточный рак (небреннеровского типа) 2.	Опухоли из стромы полового тяжа Гранулезостромальные новообразования Гранулезоклеточные опухоли Группа теком и фибром Опухоли из клеток Сертоли (сустентоцитов) и стромы; андробластомы Опухоль из полового тяжа с аннулярными трубочками Г иандробластома Стероидпродуцирующие, липидоклеточные опухоли 3.	Герминогенные новообразования Тератома Незрелая тератома Зрелая тератома Солидного строения Кистозная (дермоидная киста) Монодермальная (овариальная струма, карциноид) Дисгерминома Опухоль из желточного мешка (эктодермального синуса) Смешанные герминогенные опухоли 4.	Злокачественные опухоли неясного гистогенеза 5.	Метастатические поражения	40 10 20 6 5 1 5	25 30 65 5 10 20 40 40 5 15 Редко >50
221
В настоящее время считают, что эти новообразования развиваются из какого-либо одного тканевого компонента из следующих трех:
•	поверхностного эпителия целома, дающего в эмбриогенезе начало мюллерову эпителию, т.е. маточным трубам [реснитчатым призматическим (серозным) клеткам], эндометрию (нереснитчатым цилиндрическим клеткам), а также эндоцервикальным железам (слизеобразующим нереснитчатым клеткам);
•	зародышевых клеток, мигрирующих в яичники из желточного мешка и обладающих тотипотентными (поли- или мультипотентными) свойствами в направлениях дифференцировки;
•	стромы яичников, включающей зародышевые тяжи (зачатки маточных труб), которые являются предшественниками эндокринного аппарата в яичниках родившегося человека.
Существуют также группа опухолей, не поддающихся классификации, а также поражения вторичной или метастатической природы (яичники относятся к органам, где часто встречаются метастазы).
Несмотря на вполне определенные признаки и гормональную активность ряда специфических в гистогенетическом отношении опухолей яичников, подавляющее их большинство неактивно и обнаруживается лишь после того, когда достигает крупных размеров. Доброкачественные новообразования в течение долгого времени никак не проявляют себя клинически и становятся случайными находками при обследовании тазовой или брюшной полости или при хирургических вмешательствах. Злокачественные новообразования к моменту клинического распознавания, как правило, уже имеют признаки распространения за пределы яичников. При отторжении опухолевых клеток в брюшную полость появляется выпот, в котором с помощью цитологического исследования можно верифицировать клетки опухоли. В плазме крови 80 % больных серозными и эндометриоидными карциномами определяется высокомолекулярный гликопротеин СА-25, являющийся надежным биохимическим маркером таких новообразований.
Для характеристики злокачественных овариальных новообразований нередко используют систему TNM, позволяющую унифицировать уровни распространения опухолевого процесса.
Ti — рост опухоли ограничен пределами яичников;
Т2 — малигнизированная ткань распространяется за пределы яичников, но в пределах тазовой полости;
Т3 — новообразование распространяется на кишечник или брюшину, в том числе большой сальник.
222
Региональными для яичников лимфатическими узлами являются боковые крестцовые, подвздошные, парааортальные, паховые и узлы большого сальника.
Опухоли из поверхностного (целомического) эпителия. К этой группе относится минимум 60 % всех новообразований яичников, из которых по крайней мере 90 % являются злокачественными. По тому или иному варианту строения паренхимы опухоли выделяют три основных типа новообразований: серозные, муцинозные и эндометриоидные. В одном и том же первичном узле опухоли могут встречаться ткани разных типов. Например, они могут включать кистозные полости (цистаденомы), кисты и участки фиброза (цистаденофибромы) или преимущественно фиброзную ткань (аденофибромы). Несмотря на то что в групповом названии фигурирует термин «эпителий», опухоли обсуждаемой группы развиваются из целомического мезотелия и отражают способность этой ткани формировать серозные (ту-барные), эндометриоидные (эндометрий) и муцинозные (эндо-цервикс) эпителиальные структуры. Гистогенез этих новообразований, видимо, связан с включением целомической выстилки в корковое вещество яичников и формированием инклюзион-ных мезотелиальных кист.
Серозные опухоли. Это распространенные кистозные новообразования, как правило, они заполнены светлой серозной жидкостью. Серозные опухоли составляют около 30 % всех овариальных опухолей. Из них 75 % представляют собой доброкачественные или пограничные кисты, а 25 % — злокачественные. Причем серозные цистаденокарциномы составляют почти 40 % от всех злокачественных опухолей яичников и отличаются наибольшей злокачественностью. Они встречаются в основном у женщин старше 50 лет. Макроскопически серозные опухоли состоят из одной или нескольких кист с фиброзными стенками, имеющих диаметр 10—15 см (иногда до 40 см). У доброкачественных (цилиоэпителиальных) вариантов опухоли внутренняя поверхность гладкая, блестящая, у пограничных — местами имеет сосочковые выросты, у злокачественных обнаруживаются папиллярные разрастания, узловые и неравномерные утолщения капсулы кисты. Двустороннее поражение отмечают примерно у 20 % больных доброкачественными серозными опухолями и у 66 % — злокачественными. Неинкапсулированные варианты опухоли способны к распространению по брюшине.
Микроскопически выстилка доброкачественных (цилиоэпителиальных) кист представлена высоким цилиндрическим эпителием с развитыми ресничками на апикальной части плазмолем-мы эпителиоцитов. Реснитчатые клетки чередуются с «клетками-пузырями», темными «вставочными» и кубическими клетками (рис. 21.18, А). Иногда встречаются сосочки, покрытые таким же эпителием.
223
A
Рис. 21.18. Доброкачественная и малигнизированная серозная (цилио-эпителиальная) киста яичника.
А — фрагмент стенки доброкачественной серозной кисты, в выстилке видны реснитчатые клетки и «клетки-пузыри»; Б — зона инвазии раковых железистых структур при цистаденокарциноме (малигнизированной иилиоэпителиальной кисте) (препараты Д.И.Головина).
224
У пограничных (промежуточных) кист отмечается более сложное строение сосочков, в образовании которых участвует строма, а покрывающий их эпителий обладает признаками стратификации (многослойно-многорядного строения) и ядерной атипии.
Пистаденокаоиинома^ помимо кисты с сосочковыми малигнизированными структурами, характеризуется инвазией солидных или железистых (рис. 21.18, Б) раковых комплексов в строму яичника. Клетки этих комплексов имеют характерные признаки атипии и полиморфизма. В ткани опухоли выявляются округлые и интенсивно базофильные псаммомные тельца — концентрические слоистые отложения солей кальция. Уровень 5-летней выживаемости при пограничных и злокачественных серозных опухолях, не распространившихся за пределы яичников, равен соответственно 100 и 70 %, а при опухолях распространившихся за пределы яичников — соответственно 90 и 25 %.
Муцинозные опухоли. Они встречаются реже, чем серозные, и составляют около 25 % всех овариальных новообразований. Болеют лица среднего возраста. Более 80 % наблюдений — это доброкачественные и пограничные варианты опухолей и около 15 % — злокачественные (муцинозные цистадено-карциномы).
Муцинозные опухоли отличаются от серозных. В них больше кист различного размера. Лишь около 5 % муцинозных цис-таденом и 20 % муцинозных цистаденокарцином имеют двусторонний характер. Кистозные полости в муцинозных опухолях яичников могут достигать больших размеров: описаны наблюдения кистозного поражения с общей массой более 25 кг. Как правило, это мультилокулярные (многокамерные) опухоли, содержащие вязкую студенистую жидкость, богатую гликопротеинами. Как и серозные кисты, они способны распространяться по поверхности брюшины, что иногда сопровождается накоплением в брюшной полости обильного муцинозного материала. Это редкое состояние называется перитонеальной псевдомиксомой (осумкованным скоплением студенистого материала в полости брюшины). На его основе развиваются межорганные спайки, спаечная непроходимость кишечника и другие осложнения.
Муцинозные кисты выстланы высоким цилиндрическим эпителием, у которого отсутствуют реснички, но в апикальных отделах цитоплазмы содержатся гранулы слизи. По составу слизи и строению этот эпителий близок к выстилке эндоцервикса (рис. 21.19, А, Б).
Пограничные варианты муцинозных опухолей характеризуются более интенсивным ростом железистых, иногда сосочковых, структур (см. 21.19, Б), появлением очагов атипии ядер и стратификации эпителия.
8.	М. А. Пальцев том 2 часть 2
225
Рис. 21.19. Доброкачественная муцинозная киста яичника.
А — относительно гладкая стенка опухоли; Б — ворсинчатые структуры.
226
В цистаденокарциномах имеются признаки стратификации выстилки и исчезновения железистых структур, солидные пласты ракового эпителия. Встречаются зоны некроза. Поскольку и пограничные, и малигнизированные варианты муцинозных опухолей редко сопровождаются инвазией в строму, прогностические показатели при них лучше, чем при серозных опухолях: 10-летняя выживаемость при пограничных неинвазивных злокачественных и инвазивных новообразованиях превышает соответственно 95, 90 и 66 %.
Эндометриоидные опухоли яичников (сюда не входит эндометриоз, о котором речь шла выше). На них приходится приблизительно 20 % всех овариальных злокачественных новообразований. Большинство эндометриоидных опухолей яичников —- карциномы. Изредка встречаются доброкачественные формы — цистаденофибромы, отличающиеся от серозных и муцинозных опухолей наличием тубулярных желез, схожих с железами эндометрия. По неясным причинам 15— 20 % эндометриоидных карцином яичников сопровождается раком эндометрия. Относительно хороший прогноз в таких случаях свидетельствует о том, что обе опухоли развиваются скорее всего независимо друг от друга, нежели в результате метастатического распространения. Наконец, примерно у 15 % больных наряду с эндометриоидным раком яичника обнаруживают очаги эндометриоза. Внешне эндометриоидная карцинома представляет собой сочетание участков солидного строения и кист, что создает сходство с цистаденокарциномой. В 40 % случаев в процесс вовлечены оба яичника. Иногда отмечают распространение опухолевого процесса за пределы полового тракта. Гистологически опухоль или сохраняет железистую архитектонику эндометрия, хотя и с признаками малигнизации эпителиоцитов, или содержит солидные пласты, или имеет папиллярный тип строения паренхимы. Уровень 5-летней выживаемости колеблется между 40 и 50 %.
Светлоклеточная аденокарцинома. Это редкий вариант поверхностной эпителиальной опухоли яичников, который характеризуется наличием крупных раковых эпителиоцитов с обильной и светлой цитоплазмой. Поскольку светлоклеточная аденокарцинома может возникать в связи с эндометриозом или эндометриоидной карциномой яичника, а также из-за сходства со светлоклеточным раком эндометрия, происхождение этой опухоли яичников связывают с парамезонефральными (мюллеровыми) протоками, а саму эту опухоль расценивают как вариант эндометриоидной аденокарциномы. Светлоклеточная аденокарцинома может быть преимущественно солидного (рис. 21.20) либо кистозного строения. В первом случае светлые раковые эпителиоциты выстраиваются в тяжи или трубочки, а во втором — выстилают кистозные полости. Если опухоль не выходит за пределы яичников, то уровень 5-летней выживаемости
8*
227
► Л»4*'* .£> J? ex

ГЛ
> fl £
лки^ .
, -л
• -*-	’ <J
.. г\С4лЛм V4*A Л

J
I а
Рис. 21.20. Светлоклеточная аденокарцинома яичника (препарат 1АР).
колеблется около 50 %, но такие новообразования нередко ведут себя агрессивно и быстро распространяются за пределы яичников.
Цистаденофиброма. Она является тем вариантом эпителиальных опухолей яичников, в котором под цилиндрическим эпителием, выстилающем кистозные и железистые полости, имеется мощная строма. Эта доброкачественная опухоль, как правило, мультилокулярна и обладает довольно простыми сосочковыми выростами, которые не ветвятся и не имеют сложного строения, как это бывает в обычных цистаденомах. Опухоль может включать в себя структуры из муцинозного, серозного, эндометриоидного и переходного эпителия. Иногда встречаются пограничные варианты с признаками клеточной атипии, но фокусы малигнизации очень редки.
Опухоль Бреннера (F. Brenner). Это относительно редкое новообразование в яичниках имеет строение аденофибромы, в опухоли эпителиальный компонент представлен солидными гнездами из эпителиоцитов переходного типа (рис. 21.21). Эти гнезда напоминают эпителиальные структуры мочевыводящих путей (см. главу 18). Иногда они содержат микрокисты или железистые полости, выстланные цилиндрическими клетками, секретирующими слизь. Примерно у 90 % больных аденофибромы Бреннера возникают в одном яичнике. Их размер варьирует в пределах 1 — 10 см, но бывают варианты с диаметром до 20— 30 см. По неясным причинам эти опухоли иногда обнаружива-
ла
Рис. 21.21. Опухоль Бреннера в яичнике (препарат Д.И.Головина),
ют в муцинозных цистаденомах. Практически всегда они доброкачественны, хотя описаны единичные случаи малигнизации.
Герминогенные опухоли яичников (опухоли из половых и зародышевых клеток). На эту группу приходится 15—20 % всех овариальных новообразований [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Среди герминогенных опухолей основную массу составляют доброкачественные кистозные тератомы. Однако у детей и молодых женщин весьма высок процент злокачественных новообразований. Некоторые герминогенные опухоли яичников похожи на герминогенные опухоли яичек, и этапы неопластической дифференцировки малигнизированных клеток (схема 21.2) тоже проявляют указанное сходство. Как гистологическая диагностика, так и лечение таких новообразований вызывают много сложностей.
Тератомы яичников. Их подразделяют на три категории: зрелые (доброкачественные), незрелые (злокачественные) и монодермальные, или высокоспециализированные.
Зрелые (доброкачественные) тератомы в подавляющем большинстве случаев являются кистозными опухолями (дермоидные кисты). Современная партеногенетическая теория предполагает их происхождение из тотипотентных, мейотических эмбриональных клеток, которые дифференцируются в эктодермальном направлении. Кариотип клеток всех зрелых тератом 46,XX. По-
229
Схема 21.2. Гистогенез и взаимоотношения герминогенных опухолей
Дисгерминома (нет определенной дифференцировки)
Эмбриональная клетка
Внезароды-шевые ткани
Трофобласт
Эмбриональная карцинома
Зародышевые ткани
Опухоль энтодер-мального синуса
Хориокарцинома
Тератома
видимому, эти опухоли возникают из овоцита после первого мейотического деления. Как правило, зрелые тератомы обнаруживают у молодых женщин. В 10—15 % случаев процесс двусторонний и представляет собой развитие однокамерной кисты, содержащей волосы и сыровидный сальный материал. Выстилка кисты тусклая, кожистая, слегка сморщенная и серовато-белая. Из нее нередко выдаются стержни волос. У некоторых больных в толще стенки кисты можно найти ткани зубов или очаги обызвествления. Гистологически выстилка представлена плоским эпителием, под которым определяются сальные железы, волосяные фолликулы и прочие придатки кожи. В большинстве случаев выявляют также структуры других зародышевых листков: хрящевые, костные и даже структуры щитовидной железы. Иногда дермоидную кисту обнаруживают в стенке муцинозной цистаденомы. Около 1 % таких зрелых тератом (дермоидных кист) подвергаются малигнизации, причем любого из своих тканевых компонентов. Таким образом, в этих случаях возможно развитие не только плоскоклеточного рака, но и карциномы щитовидной железы, злокачественной меланомы и др. Иногда тератома построена не как киста, а как солидная опухоль, включающая набор структур от трех зародышевых листков. Такое новообразование трудно отличить от злокачественной тератомы.
Незрелая (злокачественная) тератома яичников — большая редкость. Обнаруживается она главным образом у девушек-подростков и молодых женщин со средним возрастом 18 лет. Макроскопически в мягком солидном узле выявляются очаги некроза и кровоизлияний. Встречаются также волосы, комковатый материал, участки хрящевой или костной ткани, кальцификаты. Под микроскопом в различных соотношениях видны участки незрелых компонентов, дифференцирующихся в направлении
230
хряща, желез, кости, мышц, нервов и прочих тканей. Такие опухоли растут быстро и, прорастая капсулу, часто дают метастазы.
Монодермальная (специализированная) тератома — тоже редкое новообразование, которое проявляется в двух вариантах'. struma ovarii (струма — разрастание железистой ткани) и карциноид. Оба варианта, как правило, односторонние, хотя на противоположной стороне возможно одновременное существование тератомы яичника. Овариальная струма представлена исключительно зрелой тканью щитовидной железы, которая может вызывать явления гипертиреоза (см. главу 23). Карциноид. предположительно развивающийся в тератоме из зачатков кишечного эпителия, достигая крупных размеров (более 7 см в диаметре) тоже способен к гиперфункции. Он вырабатывает 5-гидрокситриптамин, вызывая развитие карциноидного синдрома. Такое первичное овариальное новообразование отличается от карциноидных метастазов в яичники тем, что последние обычно двусторонние. Крайне редко первичный карциноид яичника (тератома) озлокачествляется.
Дисгерминома. До известной степени ее расценивают как «овариальный двойник» семиномы мужского яичка (см. главу 19). Дисгерминома составляет около 2 % всех злокачественных опухолей яичников. Она может возникнуть у ребенка, но 75 % дисгермином обнаруживают на 2-м или 3-м десятке жизни женщины. Отмечена связь дисгерминомы с дисгенезией гонад, включая псевдогермафродитизм (см. главу 8). Большинство дисгермином не обладает гормональной функцией. Лишь некоторые из них продуцируют хорионический гонадотропин (гормон, секретируемый хорионом и сходный с гонадотропным гормоном гипофиза) и могут содержать гигантские синцитио-трофобластные клетки. У 80—90 % больных дисгерминома поражает оба яичника, размер ее варьирует от едва заметных узелков до огромных масс, занимающих значительную часть брюшной полости.
На разрезе сочная и мясистая опухолевая ткань выглядит то желтовато-белой, то серовато-розовой. Под микроскопом видны тяжи и комплексы паренхимы, которые состоят из крупных округлых или полигональных клеток, в цитоплазме которых можно обнаружить гликоген (рис. 21.22). Комплексы опухолевой паренхимы разделены не очень плотной стромой, практически всегда инфильтрированной лимфоцитами. Иногда дисгерминома сочетается с кистозным вариантом тератомы. Все дисгерминомы злокачественные, но лишь 30 % из них свойственно агрессивное поведение. Более того, если у больной имеется одностороннее поражение, но нет прорастания капсулы, то в 96 % случаев после соответствующей сальпингооофорэктомии (удаления придатка) прогноз благоприятный. Кроме того, такие опухоли отличаются высокой радиочувствительностью. Даже при распространении опухолевого роста за пределы яичника он
231
Рис. 21.22. Дисгерминома яичника.
может быть сдержан с помощью лучевой терапии. Общая выживаемость превышает 80 %,
Опухоль эктодермального синуса (желточного мешка). Опухоль поражает девочек или молодых женщин и быстро прогрессирует. Это редкое новообразование возникает, как правило, с одной стороны. Считают, что оно развивается из мультипотентных клеток эмбриональной карциномы яичников после их отбора и дифференцировки в направлении структур желточного мешка (см. схему 21.1). Подобно этим структурам опухоль богата а-фетопротеином и а-антитрипсином. Характерным гистологическим признаком является наличие гломерулоподобных образований, в центре которых имеется кровеносный сосуд, заключенный в слои эмбриональных клеток. Эти образования располагаются в пространствах, выстланных эмбриональными клетками, и представляют собой тельца Шиллера—Дюваля (W.Schiller, P.Duval). Внутри и вне опухолевых клеток выявляются капли гиалина (рис. 21.23), часть которых воспринимает иммуногистохимическую окраску на а-фетопротеин. Еще недавно больные с опухолью эктодермального синуса погибали в течение 2 лет после постановки диагноза. Однако современная комбинированная химиотерапия существенно увеличила выживаемость.
Хориокарцинома. В большинстве случаев она происходит из элементов плаценты и во многом сходна с предыду-232
Рис. 21.23. Опухоль яичника, исходящая из энтодермального синуса (желточного мешка) (препарат IAP).
щей опухолью. Это пример внезародышевой дифференцировки малигнизированных эмбриональных клеток. Полагают, что происхождение опухоли из эмбриональных клеток может быть подтверждено у неполовозрелых девочек, поскольку с наступлением зрелости невозможно исключить гистогенез из элементов эктопической яичниковой беременности. Большинство овариальных хориокарцином возникает в комбинации с другими опухолями из эмбриональных клеток, в то время как чистые хориокарциномы расцениваются как большая редкость. Гистологически они сходны с более частыми плацентарными поражениями. Их ткань тоже состоит из элементов синцитио- и цитотрофобласта с выраженными признаками злокачественности. Хориокарцинома яичников метастазирует в легкие, печень, кости и многие другие внутренние органы. Как и ее аналог в матке, эта опухоль активно продуцирует хорионический гонадотропин. К сожалению, она плохо поддается химиотерапии, прогноз почти всегда очень плохой.
Другие опухоли из эмбриональных клеток. В эту группу входят: эмбриональная карцинома яичников (крайне злокачественное новообразование из примитивных эмбриональных элементов, сходное с аналогом в мужских яичках, см. главу 19); полиэмбриома (злокачественная опухоль, содержащая так называемые эмбриоподобные тельца); смешанная опухоль из эмбриональных клеток, представляющая собой комбинацию из эле-
233
ментов дисгерминомы, тератомы, опухоли энтодермального синуса и хориокарциномы.
Опухоли стромы полового тяжа. Такие овариальные новообразования происходят из стромы яичника, которая в свою очередь развивается из половых тяжей эмбриональных гонад. Поскольку недифференцированная мезенхима гонад вырабатывает специфические структуры как в мужских [клетки Сертоли (сустентоциты) и Лейдига (гландулоциты); E.Sertoli, F.Leydig; см. главу 19], так и в женских (гранулеза и тека) гонадах, то в яичниках встречаются опухоли, в формировании которых участвуют все эти структуры. Более того, поскольку некоторые из указанных структур в норме продуцируют эстрогены (тека-клетки) или андрогены (гландулоциты), то опухоли из соответствующих клеток могут оказывать феминизирующее (гранулезотекаклеточные новообразования) или маскулинизирующее (опухоли из гландулоцитов) действие.
Гранулезотекаклеточные опухоли. Эта группа включает новообразования, состоящие из различных по объему частей, дифференцированных в направлении гранулезы или теки. Они построены либо полностью из клеток гранулезы, либо частично из клеток теки, а частично — гранулезы. Все вместе эти новообразования не составляют и 5 % опухолей яичников. Несмотря на то что они встречаются у женщин любого возраста, все же около 60 % гранулезотекаклеточных новообразований возникают в постменопаузальном периоде. С клинической точки зрения эти опухоли имеют два важных аспекта: возможную выработку больших количеств эстрогенов и факультативный предзлокачествен-ный характер (у гранулезоклеточных форм). В случае возникновения у маленьких девочек функционально активные новообразования (ювенильные гранулезоклеточные опухоли) могут приводить к раннему половому созреванию. У взрослых женщин гранулезотекаклеточные опухоли сочетаются с гиперплазией эндометрия, кистозными процессами в молочных железах и даже с раком эндометрия. От 10 до 15 % таких женщин со стероидной активностью опухолей имеют карциному эндометрия. Изредка, однако, гранулезоклеточные опухоли вырабатывают андрогены и оказывают маскулинизирующее воздействие.
Опухоли этой группы, как правило, односторонние. По размерам и общему виду опухоли варьируют от микроскопических и солидных до крупных, тоже солидных, или кистозных и инкапсулированных. Те из них, которые обладают эндокринной активностью, имеют на разрезе желтоватый цвет, обусловленный липидами. Чистые текомы — это плотные, солидные узлы. Гранулезоклеточный компонент принимает какой-нибудь из весьма многочисленных вариантов дифференцировки. Маленькие клетки, от кубических до полигональных, могут расти в виде анастомозирующих тяжей, полос или пластов (рис. 21.24, А). Иногда встречаются мелкие структуры, подобные железам и заполненные оксифильным материалом. Они напоминают незре-
234
Рис. 21.24. Новообразования яичника, исходящие из стромы полового тяжа.
А — гранулезоклеточная опухоль; Б — те ком а с диффузной лютеинизацией клеток.
235
лые фолликулы яичника и называются тельцами Калля—Эксне-ра (F. von Call, S.Exner). Если такие тельца обнаруживают, то диагностика значительно упрощается. Компонент текомы состоит из пучков или полос кубических, овальных, веретеновидных или полигональных клеток. Последние оплетены волокнами аргирофильной сети (индивидуальное клеточное оплетение, распознаваемое при окраске солями серебра). В некоторых новообразованиях клетки гранулезы или теки более сочные, с обильной цитоплазмой, характерной для лютеинизации. Так выглядит лютеинизированная гранулезотекаклеточная опухоль. У 5— 25 % больных этими опухолями отмечают малигнизацию, которая, как правило, происходит после рецидива. Иногда рецидив возникает через 10—20 лет после удаления первичного узла. Уровень 10-летней выживаемости при своевременном лечении достигает 85 %. Опухоли, построенные преимущественно из тека-клеток, практически не озлокачествляются.
Текомы и фибромы. Новообразования, развивающиеся из овариальной стромы и построенные либо из фибробластов (фибромы), либо из более сочных веретеновидных клеток с включениями липидов (текомы), встречаются не так уж редко: суммарно на них приходится до 4 % всех опухолей яичников. Как и в предыдущей группе, многие опухоли имеют смешанный характер и потому их называют текомофибромами или фибромотекомами. Чистые текомы исключительно редки, хотя встречаются и гормонально активные новообразования, в которых тека-клетки преобладают. Эти клетки способны в изобилии вырабатывать прогестерон (стероидный гормон желтого тела) и приобретать при этом вид лютеоцитов — клеток желтого тела (рис. 21.24, Б). Большинство же опухолей этой группы построены главным образом из фибробластов и не обладают гормональной активностью.
У 90 % больных встречаются односторонние поражения. Внешне они представляют собой округлые, иногда немного дольчатые, инкапсулированные, плотные, серовато-белые опухоли, покрытые блестящей серозной оболочкой яичника. Если опухоль превышает 6 см в диаметре, то процесс в 50 % случаев сопровождается асцитом. Иногда развивается гидроторакс, как правило, правосторонний. Такое сочетание овариальной опухоли, асцита и гидроторакса получило название синдрома Мейгса (J.V.Meigs). Его этиология и патогенез не изучены. Другая тоже необычная ассоциация текомофибром яичника обнаружена с так называемым синдромом базально-клеточного невуса (см. главу 25). Что касается гистологического строения текомофибром, то в них определяются высокодифференцированные фибробласты, лежащие то в более, то в менее скудной и рыхлой строме. С помощью гистологических окрасок на липиды можно обнаружить участки тека-клеточной дифференцировки. Однако они не имеют клинического значения. Крайне редко наблюдается переход фибромотеком в фибросаркомы яичника.
236
Рис. 21.25. Высокодифференцированная тубулярная опухоль, построенная из клеток Сертоли и Лейдига (андробластома).
Опухоли из клеток Сертоли (сустентоци-т о в) и Лейдига(гландулоцитов) — андроблас-т о м ы. Элементы этих новообразований фенотипически повторяют клетки мужского яичка, проходящие разные стадии развития. Опухоли этой группы нередко сопровождаются маскулинизацией или по крайней мере дефеминизацией. У взрослых женщин отмечаются атрофия молочных желез, аменорея, бесплодие, облысение. При выраженной вирилизации возникают также избыточное оволосение лица, оволосение тела по мужскому типу, гипертрофия клитора и огрубение тембра голоса. Изредка такие же новообразования оказывают эстрогенное воздействие. Встречаясь у женщин любого возраста, «сертолио-мы» и «лейдигомы» имеют пик заболеваемости во 2-м и 3-м десятилетиях жизни. Опухоли, как правило, односторонние и напоминают гранулезотекаклеточные опухоли (см. выше). На разрезе цвет опухоли варьирует от серого до золотисто-коричневого. Высокодифференцированные новообразования состоят из трубочек, построенных из сустентоцитов или гландулоцитов (рис. 21.25). Трубочки рассеяны в опухолевой строме. При умеренной гистологической дифференцировке видны лишь очертания незрелых трубочек, а также крупные эозинофильные глан-дулоциты. Низкодифференцированные формы имеют саркома-
237
тозный вид и беспорядочное расположение эпителиальных тяжей. Гландулоциты могут отсутствовать. В некоторых опухолях встречаются слизеобразующие железы, участки кости и хряща.
Другие опухоли стромы полового тяжа. В зоне ворот яичников имеются пучки полигональных клеток, располагающиеся вокруг сосудов. Это хилусные (hilus — ворота) клетки (интерстициоциты), продуцирующие в небольшом количестве андрогены. Из таких клеток развиваются «чистые лейдигомы», или опухоли из хилусных клеток. Это редкие доброкачественные, односторонние новообразования, состоящие из крупных четко ограниченных клеток, которые содержат липиды и часто кристаллоиды Рейнке (Reinke; см. главу 19). Обычно у больных выражены признаки маскулинизации. Повышена экскреция 17-кетостероидов.
Во время беременности в ответ на воздействие гонадотропинов в яичниках могут возникать микроскопические узловые пролифераты из тека-клеток. Изредка из таких пролифератов вырастают опухоли — лютеомы беременности, которые имеют гистологическое сходство с желтым телом беременности.
Еще одним представителем этой группы является гонадоблас-тома — редкое новообразование, предположительно построенное из эмбриональных клеток и дериватов стромы полового тяжа. Оно наблюдается у лиц с аномальным половым развитием и в гонадах людей неопределенного пола. Среди таких лиц 80 % — это больные с женским фенотипом и 20 % — с мужским (при наличии не опустившихся в мошонку яичек и вторичных внутренних органов женского организма). Под микроскопом видно, что гонадобласто-ма состоит из гнезд, построенных из эмбриональных клеток и элементов стромы полового тяжа, напоминающих незрелые сус-тентоциты и клетки гранулезы. У 50 % больных опухоль сочетается с дисгерминомой. При радикальном удалении опухоли прогноз благоприятен.
Метастатические поражения яичников. Самыми частыми являются метастазы опухолей, развивающихся в тканях-дериватах парамезонефральных (мюллеровых) протоков. Речь идет о злокачественных новообразованиях матки, маточных труб, яичника, расположенного на противоположной стороне, тазового листка брюшины. В связи с этим вторичные (метастатические) поражения яичников оценивают как очаги «опухолевого поля» при неоплазии парамезонефральных протоков. Что касается «немюллеровых» источников, то метастазы в яичники дают чаще всего карциномы молочной железы, органов желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей, а также поджелудочной железы. Классическим примером метастазирования рака желудка в яичник является опухоль Крукенберга (крукенбер-говский метастаз, F.E.Krukenberg). Это двустороннее поражение представлено слизеобразующей, как правило, перстневидноклеточной карциномой (см. главу 16).
238
Глава 22
ПАТОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА. ПРЕ- И ПОСТНАТАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА, ЗАБОЛЕВАНИЯ МЛАДЕНЧЕСТВА И ДЕТСТВА
22.1	. Патология плаценты
Во время беременности связь между организмами матери и плода осуществляется через плаценту, которая объединяет два организма, обеспечивая поступление к плоду кислорода, питательных веществ, гормонов и выведение СО2, азотистых шлаков и других продуктов метаболизма. Одновременно плацента разъединяет эти два организма, обеспечивая существование в организме женщины плода, несущего отцовские антигены. Кроме того, плацента обладает способностью к избирательному транспорту иммуноглобулинов, синтезирует гормоны. Велика роль плаценты и в защите плода от инфекций.
У человека плацента имеет гемохориальный тип строения. Ее ворсины омываются материнской кровью, которая проникает в межворсинчатое пространство из устьев разрушенных трофобластом спиральных артерий (схема 22.1). Через плаценту из материнского организма в эмбрион, а по прошествии 8 нед беременности и в плод, поступают аминокислоты, электролиты, гормоны, витамины, вода, кислород, липиды, глюкоза, а также вирусы и лекарственные субстанции. В свою очередь из организма плода в кровь матери направляются продукты метаболизма и углекислый газ. В норме кровь плода и матери не смешивается. Этому препятствует гематоплацентарный барьер. Он состоит из эндотелия хориальных сосудов, базальной мембраны, рыхлой стромы, окружающей сосуды, базальной мембраны, на которой расположен трофобластический эпителий и, наконец, из самого трофобласта (цитотрофобласта и синцитиотрофобласта). К барьерной функции указаных структур относится и обеспечение иммунного гомеостаза в системе плод—мать.
В определенные периоды эмбриогенеза и фетального развития (fetus — плод), связанные с дифференцировкой различных органов (головного мозга, половых желез и др.) функции гематоплацентарного барьера снижаются. В эти периоды в организм будущего ребенка гораздо легче проникают инфекции, а также химические, в том числе лекарственные, вещества (алкоголь, наркотики, антихолинергические средства и др., см. главу 9).
В связи с множеством функций и сложным строением патология плаценты очень разнообразна. Ее классифицируют по локализации и характеру патологического процесса. Патологический
239
Схема 22.1. Строение плаценты человека
Амнион
Decidua basalts
Ворсины хориона
Миометрий
Пупочная вена
Decidua parietalis Гладкий хорион
уповина
Вена
Базальная пластинка
Хориальная пластинка
Межворсинчатое пространство
Спиральная артерия
Пупоуные артерии
процесс может локализоваться в базальной пластинке (decidua basalis), межворсинчатом пространстве, плодовой части плаценты (ворсинах, хориальной пластинке), пуповине и внеплацен-тарных плодных оболочках. Наиболее частыми процессами являются воспаление и нарушения кровообращения. Особая уникальная для плаценты патология — нарушение созревания ворсинчатого дерева — может сопровождаться гипоплазией плаценты, недостаточной васкуляризацией ворсин и, таким образом, оказывать неблагоприятное влияние на развитие плода.
Инфекционные процессы в плаценте. Проникновение возбудителей в плаценту может происходить различными путями (схема 22.2): восходящим, через влагалище и шейку матки; гематогенным, из материнского кровотока; нисходящим, через маточные трубы, при источнике инфекции в области малого таза или самой трубе; при амниоцентезе. Основными путями заражения являются первые два. Воспаление может локализоваться в децидуальной оболочке (децидуит), ворсинах (виллит), межворсинчатом пространстве (интервиллезит), хориальной и амниотической оболочках (хориоамнионит), пуповине (фунику-лит).
240
Схема 22.2. Пути инфицирования последа и плода
путь
Восходящая инфекция. Наиболее частыми возбудителями являются энтерококки, стафилококки, анаэробные стрептококки и кишечная палочка, реже встречаются Hemophilus influenzae, гонококки и пневмококки. В последние годы отмечают повышение частоты хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекции плаценты. Восходящее микотическое поражение наблюдается относительно редко, преимущественно за счет Candida albicans. Gardnerella vaginalis вызывает воспаление только в сочетании с другими микроорганизмами, чаще всего с микоплазмой или анаэробами. Гемолитический стрептококк группы В, обусловливающий высокую перинатальную заболеваемость и смертность, относительно редко служит причиной инфекции плаценты. Полагают, что этот микроб способен быстро проникать через оболочки, вызывая минимальный воспалительный ответ. Факторами, предрасполагающими к развитию восходящей инфекции плаценты, являются вульвова-гинит, цервицит беременной, преждевременный разрыв плодного пузыря, длительные роды (и как следствие — длительный безводный период), истмико-цервикальная недостаточность.
Восходящая инфекция начинается с поражения внеплацен-тарных оболочек (внеплацентарный хориоамнионит. или мем-бранит), часто остро и проявляется очаговой или диффузной лейкоцитарной инфильтрацией (рис. 22.1). Инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами может распространяться на межворсинчатое пространство, но обычно встречается только в области хориальной пластинки плаценты (субхориальный
241
Рис. 22.1. Гнойный хориоамнионит. Плодные оболочки инфильтрированы полиморфно-ядерными лейкоцитами и некротизированы.
интервиллезит). Распространение инфекции на пупочный канатик проявляется воспалительной инфильтрацией студенистой ткани (вартонова студня; Th.Wharton; соединительной ткани, образующей основную массу пупочного канатика плода и содержащей студнеобразное вещество; эта ткань защищает пупочные сосуды от сдавливания и механических повреждений). Затем быстро присоединяется воспаление сосудов, сначала вен, а потом и артерий. Присоединение тромбоза (тромбофлебит, тромбартериит пупочных сосудов) может привести к нарушению кровотока в пуповине и внутриутробной смерти плода.
Влияние на плод. При хориоамнионитах повышается частота преждевременных родов. Действие протеаз лейкоцитов и самих бактерий на оболочки приводит к их преждевременному разрыву. В ответ на инфекцию повышается синтез макрофагами оболочек интерлейкинов 1, 2, 6, 8, фактора некроза опухоли и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, которые стимулируют синтез простагландинов децидуальной и амниотической оболочками, ингибируют синтез прогестерона и, таким образом, усиливают сократимость матки и стимулируют роды. Плод при наличии хориоамнионита имеет высокий риск заражения инфекционным агентом. При вдыхании инфи-
242
цированных вод может развиться внутриутробная пневмония} непосредственный контакт с инфицированной амниотической жидкостью способен привести к поражению кожи и глаз плода; заглатывание вод может быть причиной гастрита, энтерита и перитонита.
Влияние на организм женщины. У женщин с хориоамниони-том повышается вероятность послеродовых инфекционных осложнений. При инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, может развиться эндотоксический шок.
Гематогенные плацентиты. Гематогенное инфицирование наиболее характерно для вирусов. Поражение плаценты описано при краснухе, ветряной и натуральной оспе, герпесе, паротите, кори, энтеровирусной, парвовирусной, цитомегаловирусной и других вирусных инфекциях. Гематогенным путем распространяются также бледная спирохета, листерии, микобактерии, бруцеллы, хламидии, а также некоторые паразиты (токсоплазма, трипаносома). Среди микозных плацентитов следует выделить поражения при кокцидиоидозе, аспергиллезе, криптококкозе и кандидозе. Стрептококки, стафилококки, кишечная палочка редко вызывают гематогенное поражение плаценты.
Для плацентита гематогенного происхождения характерно преобладание поражения паренхимы плаценты над поражением оболочек. Основной показатель гематогенного инфицирования — воспаление ворсин (виллит). Виллит может быть очаговым или диффузным, экссудативным (обычно гнойным) или продуктивным, нередко с выраженным альтеративным компонентом. В исходе хронического виллита развивается склероз стромы ворсин, сопровождающийся редукцией фетальных сосудов. Воспаление плаценты является источником инфицирования плода. Оно часто заканчивается внутриутробной смертью плода, обусловленной как инфекционным поражением организмов матери и плода, так и нарушением функции плаценты в связи с воспалением ворсин.
Аномалии плацентарного диска, локализации и прикрепления плаценты. В большинстве случаев плацента представляет собой диск округлой или овальной формы, возможно и нарушение ее строения: диффузная плацента (placenta membranacea), оконча-тая (placenta fenestrata), кольцевидная, дву- и многодолевая плацента, плацента, окруженная валиком или ободком. В большинстве случаев эти изменения клинического значения не имеют, но они могут сопровождаться дородовыми кровотечениями и аномалиями прикрепления пуповины.
Предлежанием плаценты (placenta previa) называют те случаи, когда зародыш имплантируется в нижнем сегменте матки и плацента частично или полностью прикрывает внутренний зев. Частота предлежания плаценты колеблется от 0,2 до 0,9 % случаев беременности. Более распространено частичное предлежа-
243
ние. Для клинической картины характерно маточное кровотечение. Чаще всего оно возникает во II половине беременности. При полном предлежании плаценты самопроизвольные роды представляют собой серьезную угрозу жизни беременной из-за тяжести кровотечения.
Приращение плаценты (placenta accreta) развивается при отсутствии или значительном истончении базальной децидуальной оболочки. В результате ворсины плотно прикреплены к миометрию, прорастают поверхностные слои или всю толщу миометрия. Клинически приращение плаценты проявляется отсутствием самостоятельного отделения последа или его фрагмента с развитием кровотечения. В 14 % случаев приращение плаценты сопровождается разрывом матки. Приращение часто сочетается с предлежанием плаценты. В большинстве случаев бывает достаточным ручное отделение последа, однако иногда требуется гистерэктомия (удаление матки).
Нарушения кровообращения. Расстройства кровообращения в плаценте имеют следующие особенности. Они могут быть обусловлены нарушением как материнского, так и фетального кровотока. Подавляющее большинство этих изменений можно обнаружить в плаценте при нормальном течении беременности. Частота и тяжесть поражения увеличиваются при токсикозах, гипертонической болезни и других заболеваниях, осложняющих течение беременности. При оценке роли патологических изменений в плаценте следует учитывать распространенность процесса. Поскольку плацента обладает большими компенсаторными возможностями, поражение менее 25 % ворсинчатого дерева может не иметь клинических проявлений. Реологические нарушения в плаценте приводят к недостаточному снабжению плода кислородом, поэтому сопровождаются внутриутробной гипоксией, задержкой роста плода, внутриутробной смертью.
Наиболее частыми и важными видами нарушений кровообращения в плаценте являются следующие 4 вида.
Периворсинковое отложение фибрина. Макроскопически это плотный, хорошо отграниченный, беложелтый очаг диаметром до нескольких сантиметров, чаще располагается на периферии плаценты. Гистологически в нем определяется фибрин, окружающий ворсины. В ворсинах постепенно облитерируются сосуды и прогрессирует фиброз. Такие изменения развиваются вследствие остановки кровотока в межворсинчатом пространстве плаценты.
Ретроплацентарная гематома. Она располагается на материнской поверхности и сдавливает паренхиму. Свежая гематома мягкая, красная, легко изымается пинцетом, старая — бурая, плотная, прикреплена к плаценте. Отличить ретроплацентарную гематому от обычного сгустка крови можно по кратерообразному вдавлению паренхимы под ней. В участке 244
Рис. 22.2. Инфаркт плаценты. Ворсины сближены, в их строме и эпителии видны дистрофические и некротические изменения.
плаценты под гематомой нередко образуется инфаркт. Ретро-плацентарная гематома часто, но не всегда, сопровождается клиническими признаками отслойки плаценты. Развитие гематомы связывают с разрывом артериол децидуальной оболочки и/или нарушением венозного оттока. Как и другие виды нарушений кровообращения, указанное расстройство сопровождается снижением поступления кислорода к плоду. Клиническое значение может иметь также кровопотеря матери при массивных гематомах.
Инфаркт. Свежий инфаркт имеет треугольную или неправильную форму. Он плотный, темно-красный, с четкими границами. Старые инфаркты — желтые или белые, иногда с кистами. Гистологически межворсинчатое пространство резко сужено, ворсины сближены, сосуды в них спавшиеся, строма и эпителий подвергаются дистрофическим и некротическим изменениям (рис. 22.2). В старых инфарктах остаются лишь «тени» ворсин. Вокруг инфаркта формируется зона инфильтрации из полиморфно-ядерных лейкоцитов. Причина инфаркта — отсутствие поступления крови матери в межворсинчатое пространство, чаще всего при тромбозе спиральных артерий.
Тромбоз фетальных артерий. Макроскопически в плаценте определяется треугольный белый участок, гистологи-
245
Схема 22.3. Типы плацент близнецов
Дихориальная диамниоти-ческая
Дихориальная диамниоти-ческая (слившаяся)
Монохори-альная диамниоти-ческая
Монохори-альная моноамниоти-ческая
чески это очаг бессосудистых ворсин с фиброзированной стромой. В верхушке очага находится стволовая артерия с обтурирующим тромбом в одном из сосудов. Межворсинчатое пространство свободно. Патогенез тромбоза остается неясным.
Патология пуповины. Пуповина имеет две артерии и вену, расположенные в студенистой ткани, которая состоит из мукоидной основной субстанции и сети фибробластов. Пупочные артерии не имеют эластической мембраны, а вена, напротив, имеет. По пупочной вене к плоду течет оксигенированная кровь, а по артериям от плода к плаценте — венозная. Длина пуповины значительно варьирует, в среднем она составляет 59 см. Пуповину считают короткой, если ее длина не достигает 32 см, и длинной, если ее длина превышает 70 см.
Перечислим основные клинически значимые виды патологии пуповины. Короткая пуповина ограничивает движения плода. При родах она может натягиваться, что приводит к нарушению кровотока в ней или отслойке плаценты. При аномально длинной пуповине повышается частота ее обвития, образования истинных узлов, выпадения петель при родах. Эти осложнения опасны возможностью сжатия сосудов пуповины и, таким образом, развития гипоксии плода. Единственная пупочная артерия (гипоплазия артерии пуповины) часто сочетается с врожденными пороками развития и внутриутробной гипотрофией. Этиология и патогенез этого порока неясны. Тромбоз сосудов обычно осложняет сдавление пуповины (при обвитии, узлах, аневризмах и др.) или воспаление пупочного канатика. Тромбоз вены встречается чаще, чем артерий. При обтурирующем тромбозе крайне высок риск внутриутробной смерти.
Плаценты близнецов. Близнецы могут развиваться при оплодотворении двух яйцеклеток (дизиготные) и при разделении одной оплодотворенной яйцеклетки (монозиготные). Когда две оплодотворенные яйцеклетки имплантируются в матку, формируются две отдельные плаценты. При этом плод каждого близнеца имеет свой амниотический мешок (схема 22.3). Такую плацентацию называют дихориальной диамниотической.
246
Схема 22.4. Артериовенозный шунт при синдроме фетофетальной трансфузии
Плод - донор
Плод - реципиент
Форма плацентации плодов монозиготных близнецов зависит от стадии, когда возникло разделение. Если разделение было в первые 3 сут после оплодотворения, до начала дифференцировки трофобласта, то также образуются дихориалъные диамниотические плаценты, как у плодов дизиготных близнецов. Если удвоение произошло на стадии бластоцисты, т.е. между 3-м и 8-м днями после оплодотворения, формируется монохориальная диамниотическая плацента. При разделении зародыша в период 8—13 сут, когда амниотический мешок уже сформирован, образуется монохориальная моноамниотическая плацента. Таким образом, монохориальная плацента может принадлежать плодам только монозиготных близнецов, а дихо-риальная — как моно-, так и дизиготных. Монохориальная моноамниотическая плацента — самый редкий вид плацентации у близнецов. Поскольку при этом два плода ничем не разделены, часто развивается скручивание пуповин, ведущее к антенатальной смертности.
Клинически наибольшее значение в «близнецовых» плацентах имеет образование анастомозов между сосудами плодов двух близнецов. Чаще всего такие анастомозы наблюдают в монохо-риальных диамниотических плацентах. Большое значение имеют глубокие артериовенозные анастомозы (схема 22.4). В этом случае долька плаценты плода одного из близнецов получает артериальную кровь из своей собственной части плаценты, а отток крови происходит в вены части плаценты, принадлежащей плоду другого близнеца. В случае одностороннего направления таких анастомозов развивается синдром плацентарной трансфузии'. один близнец является донором, другой — реципиентом. Близнецы значительно отличаются размерами и массой тела, уровнем гемоглобина. Отличаются и объемы амниотической жидкости, проявляющиеся в многоводии у близнеца-реципиента и маловодии у близнеца-донора. Синдром плацентарной трансфузии сопровождается высокой смертностью близнецов, в первую очередь близнецов-доноров.
247
22.2	. Патология беременности
Спонтанные аборты. Такие аборты составляют 10—20 % клинически диагностированных беременностей. Если аборт происходит в первые 2—3 нед после оплодотворения, то кровотечение по времени совпадает с менструацией, и такую беременность нельзя установить без гормонального исследования у женщины. С учетом этих случаев частота спонтанных абортов увеличивается до 30—40 %.
Причины спонтанных абортов: хромосомные и генные мутации, иммунологические факторы, эндокринные нарушения, психологические факторы, пороки развития матки, инфекции, сахарный диабет, системная красная волчанка и другие экстра-генитальные заболевания матери, а также физические и химические агенты (радиация, лекарственные препараты).
Особая роль в этиологии спонтанных абортов принадлежит хромосомным аберрациям (см. главу 8). Основное число эмбрионов с аберрантным кариотипом гибнет в первые недели беременности. Так, в первые 6—7 нед беременности аномальный кариотип имеют 60—75 %, в 12—17 нед — 20—25 %, а в 17—28 недель — только 2—7 % абортусов. Среди хромосомных аберраций у абортусов 45—55 % составляют аутосомные трисомии, 20— 30 % — моносомия 45X0, 15—20 % — триплоидия и 5 % — тет-раплоидия. Большинство цитогенетических аномалий, наблюдаемых у абортусов, возникает de novo. Небольшое число аномалий связано с хромосомными аберрациями родителей, чаще всего со сбалансированными транслокациями. В таких случаях наблюдаются повторные выкидыши. Хромосомные мутации у спонтанных абортусов часто сопровождаются аномалиями развития («пустые зародышевые мешки», одиночные и множественные пороки развития), а также отклонениями в развитии плаценты.
Любая тяжелая инфекционная болезнь матери (грипп, крупозная пневмония и др.) на ранних сроках беременности может вызвать аборт. Однако некоторые микроорганизмы обладают выраженным абортивным эффектом, не обусловливая при этом, как правило, клинически выраженной «инфекционной» симптоматики у женщины. К ним относят вирус краснухи, листерию, цитомегаловирус, токсоплазму, кампилобактер, вирусы простого герпеса и Коксаки. При спонтанных абортах значительно повышена частота хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций.
Материал, получаемый после спонтанных абортов для пато-морфологического исследования, очень разнороден. Это может быть полностью сохранное плодное яйцо, ворсины хориона или децидуальная ткань. Изменения зависят от времени, прошедшего между отторжением продуктов оплодотворения и гибелью плода. Под микроскопом в материале, полученном после выскаб
248
ливания полости матки, можно увидеть: очаги некроза децидуальной ткани с выраженной инфильтрацией нейтрофилами; тромбы в децидуальных кровеносных сосудах; различные по объему очаги кровоизлияния (как свежего, так и старого); отечные и лишенные сосудов ворсины хориона. Исследование полностью сохранного материала позволяет оценить состояние эмбриона, наличие у него пороков развития, аномалий плаценты и пуповины. Однако такой материал редко доступен для исследования. Обычно анализируют фрагменты децидуальной ткани и ворсины хориона. Исследование при этом преследует следующие основные цели: доказать наличие беременности; подтвердить локализацию беременности в матке; оценить примерный срок аборта по морфологии ворсин; исключить трофобластическую болезнь (см. ниже).
Эктопическая беременность. Внематочная (эктопическая) беременность представляет собой беременность при локализации плодного яйца вне полости матки. Она встречается с частотой примерно 1 случай на 150 наблюдений беременности. В 95— 99 % случаев плод располагается в маточных трубах, очень редко — в яичниках, брюшной полости, шейке матки.
К развитию внематочной беременности могут приводить различные заболевания, прямо или косвенно влияющие на передвижение оплодотворенной яйцеклетки. На первом месте среди причин внематочной беременности находятся воспалительные заболевания придатков матки, осложняющиеся развитием спаек и сужением просвета маточных труб. При половом инфантилизме маточные трубы имеют узкий извитой просвет, кроме того, нарушена перистальтика труб. В 50 % случаев внематочная беременность связана с гипоплазией желтого тела яичника, нередко в сочетании со структурной патологией маточных труб. Среди более редких причин внематочной беременности отмечают применение гормональной контрацепции и внутриматочных контрацептивов, а также пороки развития матки. Таким образом, при эктопической беременности оплодотворенная яйцеклетка не попадает в полость матки и имплантируется в ложе, не приспособленном к развитию беременности (труба, яичник, брюшина).
Морфологическая диагностика трубной беременности обычно не представляет трудностей, так как маточная труба расширена на каком-либо участке, в нем можно увидеть плодное яйцо, часто с массивным кровоизлиянием. Гистологически определяются ворсины хориона, проникающие в толщу мышечной оболочки трубы, клетки вневорсинчатого трофобласта, Фибриноид (рис. 22.3). В слизистой оболочке труб и матки возникает децидуальная реакция. При морфологическом исследовании материала трубной беременности важно обращать внимание на признаки, указывающие на тот или иной патогенетический вариант трубной беременности (наличие признаков хронического воспа-
249
Рис. 22.3. Трубная беременность. В стенке маточной трубы скопление клеток вневорсинчатого цитотрофобласта (указано стрелкой), широкая полоса фибриноида.
ления, недостаточная децидуальная реакция при гипоплазии желтого тела и др.). Это важно для разработки лечебной тактики, препятствующей повторному развитию у женщины трубной беременности, что заканчивается трубным бесплодием.
Эктопическая беременность, как правило, прерывается до 5—6-недельного срока и может сопровождаться опасным для жизни внутренним кровотечением. Прерывание трубной беременности происходит двумя путями: посредством трубного аборта или разрыва трубы. При разрыве трубы с выхождением плодного яйца в брюшную полость возникают резкая боль в животе, головокружение, симптомы коллапса. В таком случае необходимо срочное хирургическое вмешательство. При трубном аборте плодное яйцо отслаивается от стенки трубы и благодаря антиперистальтическим движениям изгоняется через ампулярную часть в брюшную полость. Неполным называют трубный аборт в случае, если зародыш с плацентой, окруженные сгустками крови, остаются в просвете трубы.
Казуистическими являются случаи, когда яйцеклетка имплантировалась в брюшной полости на брюшине, сальнике, печени, желудке, селезенке (первичная брюшная беременность). Чаще наблюдают вторичную брюшную беременность, возни-
250
кающую после прерывания трубной беременности. Исход такой беременности также крайне неблагоприятен: в любой момент могут произойти разрыв плодовместилища и массивное кровотечение. Жизнь больной подвергается при этом смертельной опасности, а плод погибает. В некоторых случаях внутреннее кровотечение не имеет катастрофического характера, больная выздоравливает. В таких случаях погибший плод мумифицируется, иногда обызвествляется (литопедион). В диагностике внематочной беременности большое значение имеют определение уровня хорионического гонадотропина, ультразвуковое исследование, лапароскопия.
Токсикозы беременных (гестозы, токсемия беременности). Они являются наиболее частой патологией, непосредственно связанной с беременностью. В зависимости от времени возникновения выделяют ранние и поздние гестозы.
Ранние гестозы. К ним относят рвоту беременных, чрезмерную рвоту и птиализм. Ранние гестозы возникают на 1 — 3-м месяце беременности и обусловлены, вероятно, перераздра-жением вегетативных нервных центров импульсами от увеличенной матки и угнетением коры головного мозга. Согласно другой теории, основную роль в развитии рвоты беременных играют резкое повышение концентрации эстрогенов и прогестерона в крови женщины. Чрезмерная рвота, до 20 раз в сутки, приводит к резкому истощению и обезвоживанию, авитаминозу. В очень тяжелых случаях может развиться гипохлоремическая кома. В таких ситуациях акушеры предпочитают прерывание беременности. Птиализм (слюнотечение) — более редкая форма раннего токсикоза, характеризующаяся обильным слюноотделением (более 1 л слюны в 1 сут).
Поздние гестозы. Они представлены водянкой, нефропатией, преэклампсией и эклампсией. В настоящее время для обозначения поздних токсикозов чаще применяют термин «ЕРН-гестоз» (edema, proteinuria, hypertension). Указанные в названии симптомы — отеки, протеинурия, повышение артериального давления — являются основными диагностическими признаками этого состояния. Формы поздних гестозов служат последовательными стадиями заболевания. В англоязычной литературе первые три вида гестозов объединяют под термином «преэклампсия» и, таким образом, в общей сложности выделяют лишь две формы ЕРН-гестозов: преэклампсию и эклампсию.
Поздние гестозы развиваются, начиная с 32—34 нед беременности, однако, вероятнее всего, начало их развития приходится на гораздо более ранние сроки, а в последнем триместре происходит лишь клиническая манифестация. Частота возникновения поздних токсикозов, по данным разных авторов, значительно варьирует. Наиболее достоверной, очевидно, следует считать частоту 8—12 %. Поздние токсикозы обычно встречаются у первобеременных. Гораздо чаще, чем среди всех беремен-
251
ных, они наблюдаются при многоплодной беременности. Раннее развитие токсикоза отмечено при пузырном заносе (см. ниже).
Причина ЕРН-гестозов не установлена. Очевидно лишь, что заболевание связано с наличием в организме беременной плацентарной ткани. Рождение плаценты прекращает течение болезни. Существует множество теорий патогенеза гестозов, ставящих во главу угла различные аспекты — наследственные, иммунологические, эндокринные и др., ни одна из них не является исчерпывающей. В настоящее время наиболее распространено мнение, что основным звеном в патогенезе гестоза служит патология спиральных артерий матки.
При нормальной беременности внеплацентарный трофобласт проникает глубоко в эндометрий, позднее — в миометрий, закономерно вызывая следующие изменения спиральных артерий: мышечная и эластическая оболочки разрушаются, на их месте образуется широкий слой фибриноида. Диаметр спиральных артерий при этом увеличивается в 10—15 раз, а отсутствие мышечной оболочки делает сосуды независимыми от действия сосудодвигательных агентов, поступающих с кровью матери. Описанные изменения необходимы для обеспечения нормального течения беременности, поэтому их называют физиологическими, или гестационными. При ЕРН-гестозах в спиральных артериях не происходит физиологических изменений и обычно отсутствует инвазия трофобласта в миометрий. Просвет спиральных артерий остается узким, плацента испытывает недостаток крови. Кроме того, сосуды остаются чувствительными к действию вазомоторных агентов, что усиливает ишемию плаценты. Пока не установлено, связано ли это с неполноценностью трофобласта, особенностями стромы миометрия или с какими-то другими наследственными или приобретенными причинами.
Недостаточное кровоснабжение плаценты вызывает снижение продукции простациклина (простагландин 12), простагландина Е и NO, обладающих сосудорасширяющим действием, и одновременное усиление секреции вазоконстрикторов — тромбоксана А2, простагландина F, ангиотензина, эндотелина (схема 22.5). Результатом этого является развитие системной гипертензии. Другое важнейшее патогенетическое звено гестозов — ДВС-синдром. Развитие его обусловлено повреждением эндотелия из-за повышения артериального давления, массивным выделением ишемизированной плацентой тромбопластических субстанций и первичной аномалией тромбоцитов.
Клинические проявления ЕРН-гестозов включают нарастающие отеки, протеинурию, повышение артериального давления. При преэклампсии к перечисленным симптомам присоединяются головная боль и расстройство зрения. При малейшем внешнем раздражении или без него могут начаться клонико-тонические судороги — грозный симптом эклампсии (в переводе с 252
Схема 22.5. Патогенез поздних гестозов
Первичная причина нефропатии (?)
Патология маточно - плацентарных (спиральных) артерий
Снижение маточно - плацентарного кровотока
Снижение секреции Усиление секреции
Ишемия
сосудорасширяющих факторов ПП2, ПГЕ2, NO
сосудосужи вающих факторов ПГЕ2а.
TxAg, ангиотензина, эндотелина
плаценты
Спазм артериол---► Повреждение —► Активация
эндотелия	внутрисосудистой
х.	коагуляции
r	\ I
Системная гипертензия	ДВС- синдром
Обозначения: ПГ — простагландин; Тх — тромбоксан; NO — оксид азота
греческого языка термин «эклампсия» означает внезапность). Эклампсия сопровождается высокой смертностью.
Наиболее часто (в 60—70 % случаев) поражается печень. В ней появляются одиночные или сливные бледно-желтые очаги некроза и множественные кровоизлияния разных размеров. Расположенные под капсулой гематомы иногда дают кровотечение в брюшную полость. Гистологически в сосудах портальных трактов определяются фибриновые тромбы, а также очаги некроза и кровоизлияния. Изменения почек варьируют. Постоянными признаками являются набухание эндотелия капилляров клубочков и отложение фибриновых депозитов на базальной мембране. Иногда наблюдается картина мезангиального гломерулонефрита с отложением на базальной мембране иммунных комплексов и пролиферацией мезангиальных клеток (см. главу 18). В более тяжелых случаях в капиллярах клубочков и стромы коркового слоя обнаруживают тромбы. Реже развивается острая почечная недостаточность (некротический нефроз). Головной мозг может иметь макро- или микроскопические очаги кровоизлияний в сочетании с тромбозом мелких сосудов. Кровоизлия
253
ния в головной мозг, особенно в подкорковые узлы, являются одной из основных причин смерти. В развитии кровоизлияний в головной мозг играют роль как нарушение свертываемости крови, так и резкое повышение артериального давления. Морфологические изменения в плаценте, являющиеся следствием ее ишемии, представлены избыточным образованием синцитиальных узлов, утолщением базальной мембраны трофобласта, гиперплазией цитотрофобласта, инфарктами. Нередко наблюдают недостаточное развитие сосудов терминальных ворсин. Возможна преждевременная отслойка плаценты. В спиральных артериях плацентарного ложа отсутствует физиологическая трансформация либо есть признаки острого атероза — фибриноидный некроз стенки с накоплением пенистых липидсодержащих макрофагов и лимфогистиоцитарной периваскулярной инфильтрацией. В связи с поражением плаценты поздние гестозы оказывают неблагоприятное влияние и на развитие плода. Дети часто рождаются недоношенными, с признаками гипоксии и внутриутробной гипотрофии. При эклампсии нередко бывает внутриутробная смерть плода.
Трофобластическая болезнь. Это групповое понятие, которое включает в себя пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хориокарциному и трофобластическую опухоль плацентарного ложа. Источником заболеваний служат ткани плаценты. Трофобластическая болезнь встречается относительно редко. Так, на 1000 родов приходится 1 случай пузырного заноса, на 100 000 родов или абортов — 2 случая хориокарциномы. По сравнению с Европой частота трофобластических болезней значительно выше в странах Азии и Африки [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Различия в заболеваемости могут иметь расовую природу, а могут быть обусловлены большим числом родов и возрастом беременных (установлено, что частота трофобластической болезни повышена у беременных моложе 16 и старше 35 лет). Доля хориокарциномы среди злокачественных новообразований женских половых органов составляет лишь 2,1 %.
Пузырный занос. Он проявляется влагалищным кровотечением в I триместре беременности, что может сопровождаться выделением пузырьковидных ворсин. При этом наблюдают увеличение размеров матки и необычно высокий уровень хорионического гонадотропина — гормона, секретируемого плацентой. При пузырном заносе макроскопически видны гроздевидные скопления, состоящие из многочисленных пузырьков, заполненных прозрачной жидкостью. Пузырьки могут свободно располагаться в полости матки и выделяться из влагалища. Микроскопически выявляют резкий отек ворсин, нередко с образованием в центре ворсин полостей (цистерн), заполненных жидкостью. Степень пролиферации трофобласта может быть различной. При полном пузырном заносе поражается вся плацента; плод обычно отсутствует. При частичном заносе, как пра
254
вило, не наблюдается заметного увеличения объема плаценты, везикулярные ворсины распределены среди морфологически нормальной плацентарной ткани. Плод обычно есть, но рано погибает.
Полный пузырный занос имеет диплоидный набор хромосом, причем все они отцовского происхождения. Полагают, что хромосомный набор сперматозоида удваивается, а ядро яйцеклетки при этом инактивируется или погибает. Реже наблюдается дисперсное оплодотворение. При частичном пузырном заносе кариотип триплоидный, причем дополнительный третий набор хромосом имеет отцовское происхождение. Если дополнительный набор хромосом материнского происхождения, гидропическая трансформация ворсин не развивается. Таким образом, кистозная трансформация ворсин плаценты с образованием пузырного заноса обусловлена преобладанием в кариотипе зародыша отцовских хромосом.
После удаления ткани пузырного заноса чаще всего наступает выздоровление, но возможность прогрессирования болезни достаточно высока. Риск развития хориокарциномы после полного пузырного заноса составляет около 5 %. Частота развития хориокарциномы после частичного заноса не установлена, однако известно, что она значительно ниже, чем при полном заносе.
Инвазивный пузырный занос. Он характеризуется прорастанием ворсин в миометрий. Клинически это проявляется кровотечением, развивающимся через несколько недель после удаления пузырного заноса.
Макроскопически в миометрии определяют геморрагические очаги разных размеров. Реже ткань трофобласта пенетрирует стенку матки и распространяется на прилежащие органы. Микроскопически обнаруживают отечные ворсины в миометрии, чаще в сосудах. Степень пролиферации трофобласта может быть различной. Инвазивный характер заноса не является признаком опухолевого роста. Нормальный трофобласт обладает способностью к инвазивному росту, и ворсины нормальной плаценты могут проникать глубоко в миометрий. Тем не менее при инвазивном пузырном заносе могут быть метастазы, чаще в легкие и влагалище. Эти метастазы регрессируют спонтанно или после однократного курса химиотерапии. Риск развития хориокарциномы у женщин с полным и инвазивным пузырным заносом одинаков.
Хориокарцинома. Это злокачественная опухоль из трофобластического эпителия. Около 50 % таких новообразований развивается после беременности, осложненной пузырным заносом, 25 % — после аборта, 2,5 % —- после эктопической беременности и 22,5 % — после клинически нормальной беременности. Хориокарцинома может возникнуть сразу после прекращения беременности, через несколько недель и даже через 15— 20 лет. Об этой опухоли, способной поражать также яички и яичники, шла речь в главах 19 и 21.
255
Рис. 22.4. Хориокарцинома. Опухоль состоит из двух типов эпителиальных клеток: одноядерных элементов цитотрофобласта и многоядерных — синцитиотрофобласта. Видны многочисленные сосудистые полости, стенки которых выстланы опухолевыми клетками; обширные кровоизлияния.
Наиболее характерный симптом хориокарциномы — это влагалищное кровотечение. Относительно часто заболевание проявляется признаками, обусловленными метастазами. Возможно развитие легочной гипертензии, связанной с ростом метастатических узлов в легочных артериях. Хориокарцинома гормонально активна, так как трофобласт синтезирует хорионический гонадотропин. В связи с этим независимо от размеров первичной опухоли всегда отмечаются увеличение матки и утолщение ее слизистой оболочки с выраженной децидуальной реакцией. Хориокарцинома является одной из самых злокачественных опухолей, однако хорошо лечится при сочетании гистерэктомии и химиотерапии. Исключение составляют случаи, когда опухоль возникает после нормальной беременности. В этих случаях прогноз крайне неблагоприятный.
Хприокярпиномя имеет вид сочного желтовато-белого или пестрого губчатого узла на широком основании. При расположении под слизистой или серозной оболочками узел может просвечивать в виде темно-вишневого образования. Микроскопически хориокарцинома состоит из клеток цитотрофобласта и полиморфных гигантских элементов синцитиотрофобласта (рис. 22.4).
256
В опухоли никогда не бывает истинных ворсин. Степень ати-пизма и митотическая активность в клетках опухоли могут значительно варьировать. С помощью иммуногистохимических методов в этих клетках можно обнаружить хорионический гонадотропин. Строма и сосуды в опухоли отсутствуют. Быстрый рост опухоли сопровождается множественными очагами некроза и кровоизлияниями. Для хориокарциномы характерны обширные ранние гематогенные метастазы в легкие (80 %), влагалище (30 %), головной мозг, печень, почки.
Трофобластическая опухоль плацентарного ложа. Опухоль встречается редко. Обычно это новообразование развивается после нормальной беременности, однако в анамнезе у больных женщин отмечается высокая заболеваемость пузырным заносом. Матка увеличена, в миометрии беложелтые или желтовато-коричневые массы, выступающие в полость в виде полипов. Микроскопически опухоль состоит главным образом из одноядерных клеток промежуточного трофобласта с примесью многоядерных клеток, напоминающих многоядерные клетки плацентарного ложа. Клетки формируют островки и тяжи, проникающие между мышечными волокнами. Кровоизлияния и некроз нехарактерны. Клетки опухоли секретируют плацентарный лактоген, лишь в небольшой части из них обнаруживают хорионический гонадотропин.
Исход заболевания чаще благоприятный. Злокачественное течение с метастазами наблюдается у 10—20 % больных. В отличие от хориокарциномы клетки трофобластической опухоли плацентарного ложа нечувствительны к химиотерапии. Поэтому хирургический способ лечения является основным.
22.3	. Внутриутробный возраст и масса плода
Общеизвестно, что дети — это не только и не просто «маленькие люди». Их болезни во многом отличаются от патологии взрослых людей. Именно это обстоятельство и лежит в основе выделения раздела педиатрической патологии в частном курсе патологии человека. К началу XXI в. в развитых странах достигнуты огромные успехи в деле снижения детской заболеваемости и смертности.
В зависимости от заболеваемости теми или иными болезнями все развитие младенца и ребенка удобно подразделять на 4 периода: неонатальный период (в течение первых 4 нед жизни); период младенчества (1-й год жизни); интервал от 1 до 4 лет и период от 5 до 14 лет. Самым уязвимым из них является первый период: встречаются не только всевозможная перинатальная патология, обусловленная задержкой внутриутробного развития плода, недоношенностью, респираторным дистресс-син-дромом, асфиксией, родовой травмой, но и такие состояния,
9.	М. А. Пальцев том 2 часть 2
257
как врожденные аномалии, синдром внезапной детской смерти и др. О важнейших из них речь пойдет ниже.
Кратко остановимся на объяснении некоторых терминов и показателей. Слово «антенатальный» означает «внутриутробный, или дородовой», «неонатальный» — относящийся к периоду новорожденное™, термин «перинатальный» относится к периоду с 22-й полной недели внутриутробной жизни плода по 7-е сутки жизни новорожденного, а «постнатальный» означает послеродовой. В 1953 г. В.Апгар (V.Apgar) предложила способ определения состояния новорожденного в течение первых минут жизни по сумме выраженных в баллах оценок 5 клинических признаков. Этот способ стал популярным и получил название определение баллов по шкале Апгар (табл. 22.1). Оценку производят через 1 и 5 мин после рождения. Известно, что отклонения во времени внутриутробного нахождения плода от нормального срока беременности оказывают неблагоприятное влияние на заболеваемость и смертность младенцев и детей.
Таблица 22.1. Оценка состояния новорожденного по шкале Апгар
Признак	Баллы		
	0	1	2
Частота сердечных сокращений	Не определяется	Ниже 100/мин	Выше 100/мин
Глубина дыхания	Не определяется	Небольшая, дыхание неровное	Нормальная, сопровождается криком
Мышечный тонус	Слабый	Определяется небольшое сгибание конечностей	Имеется нормальная двигательная активность
Реакция на наличие катетера в ноздре (определяется после очищения носоглотки)	Отсутствует	Гримаса	Кашель и чиханье
Цвет кожных покро-	Синюшный,	Розовый на тулови-	Розовый повсеме-
ВОВ	бледный	ще, но синюшный на конечностях	стно
Недоношенность. Недоношенными считают детей, родившихся ранее 37 нед беременности, имеющих массу тела меньше 2500 г и рост менее 45 см. Частота преждевременных родов вариабельна, в среднем в экономически развитых странах она составляет 5—10 %. Причины невынашивания разнообразны, и они не всегда бывают очевидными. Часто приходится говорить о предположительной причине преждевременных родов. Во многих случаях невынашивание обусловлено комплексом причин. Среди множества факторов риска рождения недоношенного ребенка большую роль играют социально-экономические причины: отсутствие или недостаточность медицинской помо-258
щи, неблагоприятные условия жизни, стрессы, профессиональные вредности. Преждевременное рождение детей чаще наблюдается у женщин моложе 18 и старше 30 лет. Предшествующие медицинские аборты (особенно неоднократные), небольшой интервал между беременностями, вредные привычки матери — все это повышает риск преждевременных родов. Невынашивание может быть обусловлено хроническими соматическими и гинекологическими заболеваниями, эндокринопатиями, гесто-зами. Врожденные пороки развития плода различной этиологии часто тоже сочетаются с невынашиванием. Характерно невынашивание и при внутриутробных инфекциях, особенно в тех случаях, когда заражение произошло восходящим путем.
Для недоношенных детей характерна высокая неонатальная смертность^ причем чем меньше срок беременности и масса тела, тем выше смертность детей. Так, дети с массой тела ниже 1500 г составляют менее 1 % от всех живорожденных, однако на их долю приходится 70 % смертей новорожденных; 50 % младенцев с суммой баллов 0—1, оцененной через 5 мин после рождения по шкале Апгар, погибают в течение 1-го месяца жизни. Процент погибающих снижается до 20 при 4 баллах и почти до 0 при 7 и более. Высокая заболеваемость недоношенных детей также является серьезной медико-биологической проблемой. Очень часто у таких детей развивается дыхательная недостаточность, которая связана с незрелостью легочной ткани, повышенной податливостью хрящей грудной клетки и недостаточным развитием грудных мышц, незрелостью центральных механизмов регуляции дыхания. Многие недоношенные новорожденные нуждаются в интубации и искусственной вентиляции легких сразу же после рождения. Серьезной проблемой является несовершенство температурной регуляции. Наиболее частые заболевания и состояния недоношенных детей следующие: перинатальная асфиксия, гипотермия, гипогликемия, синдром дыхательных расстройств, аномалии водно-солевого обмена, гипербилирубинемия, внутричерепные кровоизлияния, открытый артериальный проток, некротизирующий энтероколит, инфекции, ретинопатия, бронхолегочная дисплазия.
У недоношенных детей выражено пушковое оволосение лица, плеч, спины. Ушные раковины имеют мягкую консистенцию из-за слабого развития хрящей. Ногтевые пластинки на пальцах рук и ног неполностью прикрывают ногтевые ложа. Кости черепа тоже мягкие. У мальчиков яички не опущены в мошонку, у девочек большие половые губы не прикрывают малые. Ядра окостенения в эпифизах длинных трубчатых костей отсутствуют или недоразвиты (у доношенного зрелого плода ядро окостенения нижнего эпифиза бедра достигает 5—6 мм). Внутренние органы недоношенного новорожденного имеют макро- и микроскопические особенности, так как процесс гисто- и органогенеза происходит активно в течение всей внут-
9*
259
Рис. 22.5. Легкие 22-недельного плода. В рыхлой строме видны формирующиеся альвеолярные ходы, выстланные призматическим эпителием.
риутробной жизни (и продолжается после рождения). У преждевременно родившегося ребенка имеются признаки незрелости органов и тканей, что, как правило, патогенетически связано с болезнями перинатального периода.
Легкие. В течение I половины внутриутробной жизни развитие легких происходит путем образования из эпителия передней кишки системы ветвящихся трубочек. Эти трубочки являются предшественниками трахеи, бронхов, бронхиол. Сегментация бронхов заканчивается к 16 нед, после чего образуются ацинусы, выстланные кубическим эпителием (рис. 22.5). Дифференцировка альвеол начинается лишь на 24-й неделе беременности, в эпителиальных клетках появляются первые ос-миофильные пластинчатые тельца. На этом этапе альвеолы выстланы кубическим эпителием. Между 26-й и 32-й неделями кубический эпителий уплощается, дифференцируется в альвеоло-циты 1-го и 2-го типа. Вначале перегородки между альвеолами содержат большое количество соединительной ткани, капилляры не имеют тесного контакта с просветом альвеол, поэтому способность к газообмену в легких низкая. Дальнейшая дифференцировка легких приводит к уменьшению количества соединительной ткани и увеличению числа капилляров. Но даже у доношенного новорожденного альвеолы маленькие, а перего-
260
Рис. 22.6. Почка 26-недельного плода. Примитивные клубочки в субкапсулярной зоне.
родки толще, чем у взрослого. Альвеолоциты 2-го типа немногочисленны, они появляются небольшими группами, в основном в местах ветвления альвеолярных ходов. Развитие альвеол продолжается и после рождения. Легкие ребенка начинают соответствовать легким взрослого лишь к 8 годам жизни.
Головной мозг. Изучая мозг недоношенного ребенка, следует помнить, что извилины появляются на поверхности мозга лишь начиная с 20-й недели внутриутробного развития. Вещество мозга на ощупь мягкое, желатинообразное, легко повреждается. Граница между серым и белым веществом не выражена, что связано с незаконченной миелинизацией нервных волокон. Несмотря на это, у недоношенного новорожденного жизненно важные центры уже сформированы. Однако их координация еще несовершенна, поэтому у недоношенных часты нарушения терморегуляции и отмечаются плохая регуляция сосудистого тонуса, центральные нарушения дыхания, мышечная гипотония.
Почки. У недоношенного ребенка в субкапсулярной зоне можно увидеть примитивные клубочки. Эти структуры напоминают по строению железы, так как париетальный и висцеральный листки капсулы клубочка (капсулы Боумена) выстланы кубическим эпителием (рис. 22.6). Клубочки, расположенные в глубоких слоях коры, сформированы хорошо.
261
Рис. 22.7. Печень 24-недельного плода. Среди гепатоцитов множество незрелых клеток миело- и эритропоэза.
Печень. У недоношенных детей печень относительно большая, однако формирование ее функций не завершено. Характерна незрелость ферментных систем — глюкуронилтран-сферазы, гидроксилаз. Недостаточно развита белоксинтетичес-кая функция. Физиологическая желтуха, которая возникает после рождения и обусловлена разрушением фетального гемоглобина, у недоношенных детей бывает более выраженной и длительной из-за недостаточной активности ферментных систем. Уровень непрямого билирубина может быть при этом таким высоким, что вызывает повреждение центральной нервной системы. Отличительной особенностью печени недоношенных является выраженность экстрамедуллярного кроветворения (рис. 22.7).
Надпочечники. Корковое вещество надпочечников формируется к 21--22-й неделе. Оно состоит из дефинитивной и фетальной коры. Дефинитивная кора сформирована из клеток клубочковой зоны, расположенных суб капсул ярно, у более зрелых плодов можно увидеть начало формирования пучковой зоны. Фетальная кора состоит из крупных полигональных клеток, расположенных в виде радиальных тяжей и обладающих светлыми крупными ядрами и вакуолизированной цитоплазмой (рис. 22.8). После рождения ребенка фетальная кора редуциру-
262
Рнс. 22.8. Корковый слой надпочечники 23-недельного плода. Фетальная кора представлена крупными полигональными клетками с эозинофильной цитоплазмой. Мелкие клетки дефинитивной коры образуют узкий слой под капсулой органа. Дифференцировка на зоны отсутствует.
ется. Мозговое вещество представлено небольшими группами крупных базофильных клеток.
Перекошенность. Переношенные новорожденные — это дети, родившиеся позднее 42 нед беременности. При переношенной беременности плод может продолжать расти и становится необычно большим. При неблагоприятных условиях внутриутробного развития у новорожденного, наоборот, может наблюдаться дефицит жировой и мышечной ткани. При родах в срок 42 нед перинатальная смертность возрастает в 2 раза, а в 43 нед — в 3 раза по сравнению со смертностью детей, родившихся в 38—40 нед. Частые причины смерти: асфиксия, синдром аспирации мекония, полицитемия, гипогликемия [меконий — содержимое кишечника плода и новорожденного (с 3-го месяца внутриутробного развития до 2—3-го дня жизни); полицитемия — эритроцитоз]. В связи с высокой перинатальной смертностью при сроке беременности более 42 нед производят стимуляцию родов.
У переношенных детей сыровидная смазка отсутствует, кожа сухая, шелушащаяся. Возможна частичная мацерация кожи. В тяжелых случаях наблюдается окрашивание меконием кожи,
263
ногтей и пуповины. В проксимальных эпифизах большеберцовой и плечевой костей появляются ядра окостенения, которые у доношенных новорожденных отсутствуют.
Задержка внутриутробного роста плода. Масса родившегося ребенка имеет большое значение для прогнозирования его здоровья, однако при оценке жизнеспособности плода важно учитывать не только абсолютные показатели массы, но и ее соответствие гестационному возрасту (гестационный — относящийся к беременности). Масса родившегося ребенка может соответствовать норме для данного срока беременности, не достигать или превышать ее.
Адекватный рост зависит от обеспечения плода питательными веществами, которое может нарушаться при заболеваниях и дефектах питания матери, плацентарной недостаточности, заболеваниях самого плода. Рост плода также зависит от его эндокринного статуса. Гормоны роста и гормоны щитовидной железы не влияют на рост плода. Анаболическую и ростовую функцию выполняют другие гормоны, в частности инсулин и инсулиноподобный фактор роста 2. Инсулин действует на плод как гормон роста, однако он не проникает через плаценту и должен секретироваться самим плодом. Гиперинсулинизм in utero, поражающий плод у женщин с сахарным диабетом, сопровождается повышением массы плода. При отсутствии продукции инсулина плодом, например в условиях агенезии панкреатических островков (островков Лангерганса), рост плода замедляется. При гипотрофии плода в его крови снижено содержание С-пеп-тида — белка, связывающего проинсулин.
Задержку внутриутробного роста и развития плода диагностируют у детей, имеющих массу тела ниже 10 перцентилей для данного срока беременности (перцентиль — это процент от среднестатистической величины массы младенца в данный срок беременности). Причины задержки делят на 3 основные группы: фетальные, материнские и плацентарные.
Фетальные причины, генетические — расовые, этнические, семейные, хромосомные болезни (трисомии 13, 18, 21, моносомия X, триплоидия), генные болезни (синдромы Рассела—Сильвера, Дубовитца, лепречаунизм, хондродисплазии); женский пол (масса тела девочек на 150—200 г меньше, чем у мальчиков); внутриутробные инфекции (цитомегаловирусная, токсоплазмоз, герпес, краснуха). Материнские причины: гипертензия, токсикоз, дефекты питания, хроническая гипоксия (болезни легких, сердца, крови, курение), прием алкоголя, наркотиков, маленький рост, масса тела до беременности менее 50 кг, многоплодная беременность. Плацентарные причины: гипоплазия, отслойка, предлежание, инфаркты плаценты, инфекции, аномалии пуповины.
Дети с задержкой внутриутробного роста и развития имеют более высокие показатели заболеваемости по сравнению с деть-264
ми с нормальной для данного гестационного возраста массой тела. У детей с указанной задержкой повышена частота перинатальной асфиксии, гипотермии, гипогликемии, инфекционных заболеваний. Задержка внутриутробного роста и развития, как правило, сочетается с отставанием в созревании внутренних органов. Смертность в группе детей с задержкой внутриутробного роста и развития в 3—5 раз выше средних показателей. Например, у детей, рождающихся на 36-й неделе беременности и имеющих массу тела при рождении 1250 г, риск смертности оценивают в 6 %, а у детей с таким же гестационным возрастом, но с массой тела 3000 г — в 0,2 %.
Отставание в росте может быть симметричным, когда масса тела, длина и окружность головы снижены на равное количество перцентилей. Это гипопластический вариант задержки внутриутробного роста и развития плода. Такой вариант наблюдается, если рост нарушается в I и II триместрах беременности. У большинства детей в органах уменьшено количество клеток. Гипопластический вариант характеризуется плохим прогнозом.
Если рост и окружность головы нормальные или снижены на меньшую долю, чем масса тела ребенка, такую «асимметричную» форму называют гипотрофическим вариантом задержки внутриутробного роста и развития плода. Он отмечается в последние 2—3 мес беременности; у детей повышен риск перинатальных осложнений, но в целом прогноз несколько более благоприятный, чем при гипопластическом варианте.
22.4.	Родовая травма и родовые повреждения
Родовая травма. Такой травмой называют разрушение тканей или органов плода, возникающее в процессе родов за счет действия механических сил. Родовая травма проявляется разрывами, переломами, размозжением ткани в месте механического воздействия и часто сопровождается расстройствами кровообращения. Предрасполагающими факторами развития родовой травмы являются несоответствие размеров плода размерам таза матери (анатомически узкий таз, избыточная или недостаточная масса плода), недоношенность, стремительные или затяжные роды, аномалии положения и предлежания плода, различные акушерские манипуляции (наложение щипцов, вакуумэкстрак-тора, поворот плода на ножку и др.). Рассмотрим различные формы родовой травмы и изменения, возникающие при ней.
Родовая опухоль — подкожные кровоизлияния и отек в области предлежащей части плода. Это частый вид родовой травмы, обычно не имеющий клинического значения.
Кефалогематома характеризуется скоплением крови под надкостницей костей свода черепа. Так как надкостница плотно прикреплена к кости в области черепных швов, скопле-
265
ние крови ограничивается пределами одной, чаще теменной, кости. Эта форма не имеет большого клинического значения, однако в редких случаях скопление крови может нагнаиваться. Кефалогематому следует отличать от перелома костей черепа с последующим поднадкостничным кровоизлиянием.
Травма костей черепа встречается в настоящее время редко. Она проявляется в переломах, трещинах, вклинениях костей, надрывах и разрывах швов. Происходит чаще всего на теменных, лобных и затылочных костях.
Эпидуральные кровоизлияния. Они образуются при трещинах и переломах костей свода черепа, реже при разрыве средней менингеальной артерии.
Разрыв дупликатур твердой мозговой оболочки и крупных вен, сопровождающийся субдуральными кровоизлияниями. Это самый частый вид смертельной родовой травмы черепа. Разрыв намета мозжечка составляет 90—93 % всех смертельных родовых травм. Он часто сопровождается субдуральным кровоизлиянием в средней и задней черепных ямках. Реже наблюдают разрыв серпа твердой мозговой оболочки большого мозга, разрывы верхних мозговых вен. При разрыве большой вены мозга (вены Галена) кровоизлияние в полость черепа бывает особенно массивным.
Родовая травма позвоночника. Эта травма возникает в 2—3 раза чаще, чем внутричерепная. Проявляется в виде разрывов и растяжений межпозвоночных дисков, перелома позвоночника (чаще в области VI—VII шейных позвонков), отрыва тел позвонков и их отростков. При переломах и разрывах позвоночника, как правило, наблюдают массивные кровоизлияния в окружающие ткани. Тяжелая травма позвоночника может сопровождаться разрывом или размозжением спинного мозга, разрывом его оболочек. Однако повреждение спинного мозга чаще бывает связано не с механическим повреждением позвоночника, а с нарушением кровообращения в бассейне позвоночных артерий с развитием ишемии в области ствола мозга, мозжечка и шейного отдела спинного мозга. Травму спинного мозга наблюдают чаще, чем травму позвоночника. Ее клиническая симптоматика зависит от локализации и вида повреждения. При повреждении верхнешейных сегментов спинного мозга развивается спинальный шок или парез диафрагмы. Поражение на уровне позвонков Cv—Tj приводит к различным типам парезов и параличей верхней конечности. Паралич грудного отдела позвоночника клинически проявляется дыхательными расстройствами.
Родовая травма периферических нервов. Она может иметь центральное и периферическое происхождение. Чаще наблюдают паралич лицевого нерва (например, при наложении акушерских щипцов), паралич плечевого сплетения 266
(так называемый акушерский паралич, возникающий вследствие чрезмерного вытяжения или давления пальцами акушера на область шеи и плечевого нервного пучка при извлечении плода), паралич диафрагмального нерва. Морфологически отмечают отек, эндо- и периневральные кровоизлияния. Реже возникают надрывы и даже разрывы нервов с массивными кровоизлияниями.
Перелом ключицы. Это один из наиболее распространенных видов родовой травмы, встречается у 0,5—3 % всех новорожденных. Чаще бывает поднадкостничным, требует наложения фиксирующей повязки и обычно срастается к концу 2-й недели жизни ребенка. Переломы плечевой кости (при затруднении извлечения ручки плода) и костей голени (при экстракции плода за ножку) встречаются редко. Они требуют более серьезного лечения, так как из-за сильного мышечного напряжения, как правило, сопровождаются значительным смещением отломков.
Родовые повреждения гипоксического генеза. В перинатальном периоде в результате гипоксии могут возникнуть изменения, которые иногда бывает трудно отличить от механической родовой травмы. К ним относят кровоизлияния и некроз (инфаркт), возникающие главным образом в головном и спинном мозге и их оболочках, а также кровоизлияния под капсулу печени и в другие органы. Для обозначения указанных расстройств используют термин «родовое повреждение». Родовые повреждения по своим проявлениям напоминают родовую травму, однако в их генезе основную роль играют острая и хроническая гипоксия, развивающиеся в перинатальном периоде и приводящие к диапедезным кровоизлияниям, отеку и некрозу.
Субкапсулярные гематомы в печени. Их причиной является гипоксия (ранее их возникновение объясняли механическим повреждением, т.е. расценивали как родовую травму). Такие гематомы могут достигать больших размеров, прорываться в брюшную полость и служить источником гемоперитонеума.
Кровоизлияния в надпочечники. Они могут быть настолько массивными, что приводят к смерти ребенка от надпочечниковой недостаточности.
Субарахноидальные кровоизлияния в области головного и спинного мозга — более частые формы гипоксических повреждений у новорожденных.
Остановимся на важнейших разновидностях родовых повреждений гипоксической природы.
Гипоксическое повреждение центральной нервной системы. Возникающая во время родов и в раннем послеродовом периоде гипоксия вызывает в головном мозге недоношенного новорожденного своеобразные изменения, патогенез которых обусловлен особенностями строения незрелого мозга.
267
Рис. 22.9. Головной мозг 24-недельного плода. Стенка бокового желудочка, выстланная эпендимальными клетками. Под эпендимой широкий слой зародышевого матрикса.
В головном мозге 18—34-недельных плодов перивентрику-лярно расположена зародышевая матриксная зона, представленная скоплением незрелых клеток — предшественников нейронов. Зародышевый слой размещается непосредственно под эпендимой, преимущественно в области боковых желудочков (рис, 22.9). По мере развития плода толщина этого слоя уменьшается за счет миграции клеток. Зародышевый слой имеет густую сеть капилляров при почти полном отсутствии глиальных клеток. Сосуды слоя обладают очень высокой чувствительностью к гипоксии, ацидозу, изменению давления, которые часто возникают у недоношенных детей. При повышении давления в связи с отсутствием стромы сосуды легко рвутся. Понижение давления может сопровождаться развитием некротических изменений.
Геморрагическое повреждение возникает чаще, чем ишемическое и имеет характерную локализацию. Перивентрикулярные кровоизлияния в зародышевую зону чаще локализуются в области межжелудочкового отверстия (отверстия Монро, соединяющего боковые желудочки с III; см. главу 26). Они часто прорываются в просвет желудочков, но иногда может быть прорыв в перивентрикулярнос белое вещество. Затем на месте таких кро-268
воизлияний обнаруживают мелкие окрашенные в бурый цвет перивентрикулярные кисты. Внутрижелудочковые кровоизлияния возникают при прорыве кровоизлияний из основной гематомы. Обычно они начинаются в области боковых желудочков, но быстро распространяются по всей желудочковой системе и могут полностью заполнять просвет желудочков (тампонада). Через отверстие в крыше IV желудочка кровь может распространяться в субарахноидальное пространство основания мозга. У детей, перенесших такие кровоизлияния, частым осложнением является обструктивная постгеморрагическая гидроцефалия, обусловленная организацией кровоизлияний (о гидроцефалии см. главу 26). При асфиксии в перинатальном периоде могут также наблюдаться субарахноидальные кровоизлияния в области височных долей полушарий мозжечка и субпиальные кровоизлияния. Эти кровоизлияния существенного клинического значения не имеют.
Описанные выше кровоизлияния гипоксического генеза чаще всего развиваются у недоношенных и незрелых детей в первые 3 дня после рождения. Описаны также случаи, когда перивентрикулярные кровоизлияния возникали во внутриутробном периоде. У доношенных детей могут наблюдаться внутрижелудочковые кровоизлияния, но их источником являются не сосуды зародышевого слоя, исчезающего после 34 нед, а сосудистые сплетения желудочков. Частота кровоизлияний из сосудистых сплетений очень высока у детей с «синими» пороками сердца (см. главу 11).
Ишемические повреждения головного мозга у новорожденных могут быть в сером и белом веществе. Спектр возникающих изменений обусловлен особенностями развивающегося мозга, в котором наиболее чувствительны к гипоксии зрелые нейроны и белое вещество. Морфологическая и функциональная зрелость нейронов в различных отделах мозга плода значительно варьирует. Например, ядра черепных нервов уже полностью сформированы ко II половине беременности. В то же время большинство нейронов коры до конца беременности остаются незрелыми. Морфологически они больше похожи на олигодендроциты, содержат маленькое округлое ядро без ядрышек и не имеют отростков. Различная степень созревания нейронов объясняет спектр ишемического повреждения серого вещества мозга у новорожденных: чаще всего поражаются ствол мозга, нейроны мозжечка, таламус и базальные ганглии. Незрелые нейроны коры больших полушарий относительно устойчивы к гипоксии и повреждаются редко.
Высокая чувствительность к гипоксии белого вещества головного мозга обусловлена особенностями ангиоархитектоники, высокой потребностью в кислороде в связи с активными процессами миелинизации, отсутствием ауторегуляции у недоношенных новорожденных. Некроз белого вещества головного
269
мозга у новорожденных называют перивентрикулярной лейкома-ляцией. Повреждение обычно двустороннее, но не всегда симметричное. Наиболее выражено повреждение в области боковых желудочков, оно может распространяться от перивентрикулярной до субкортикальной зоны. Свежие изменения макроскопически выглядят как очажки серо-белого цвета, нечетко отграниченные от окружающего белого вещества. Гистологически в пораженных участках определяется коагуляционный некроз с ка-риопикнозом и отеком белого вещества. Границы некротических участков хорошо определяются с помощью PAS-реакции. В дальнейшем на месте очагов некроза формируются кисты или очаги глиоза. Перивентрикулярная лейкомаляция наблюдается у новорожденных с различной массой тела и у плодов на разных сроках беременности матери, но наиболее часто — у недоношенных детей и у детей с низкой массой тела при рождении. В связи с продолжающимся увеличением количества недоношенных детей частота перивентрикулярной лейкомаляции имеет тенденцию к значительному росту.
22.5.	Болезни легких перинатального периода
Под термином «пневмопатии» объединяют заболевания легких неинфекционной природы, приобретенные в перинатальном периоде: первичные ателектазы, болезнь гиалиновых мембран, отечно-геморрагический синдром, синдром аспирации мекония и ряд других болезней новорожденных. Клинически пневмопатии проявляются в тахипноэ, втяжении «уступчивых» мест грудной клетки, цианозе. Эту группу заболеваний называют синдромом дыхательных расстройств новорожденных (респираторным дистресс-синдромом). Болезнь гиалиновых мембран называют респираторным дистресс-синдромом I типа.
Патогенез пневмопатий. Ведущим звеном в патогенезе пневмопатий является дефицит сурфактанта. Его роль в легких в норме хорошо изучена (см. главу 15). Основной активный компонент сурфактанта — дипальмитоил фосфатидилхолин. Белок, составляющий около 10 % сурфактанта, представлен двумя разными фракциями — сывороточными белками (альбумин, иммуноглобулины A, G) и апопротеинами, так называемыми сурфактантными протеинами (SP). Их обозначают как SP А, В, С, D. Эти белки играют важную роль в обеспечении структуры и функции сурфактанта. Сурфактант синтезируется пневмоцита-ми 2-го типа и бескаемчатыми эпителиоцитами респираторных бронхиол. Незрелые предшественники этих клеток появляются в легких плода лишь на 20—24-й неделе, и в этот период сурфактант начинает определяться в ткани легких и амниотической жидкости в незначительных количествах. Количество пнев-моцитов 2-го типа и бескаемчатых эпителиоцитов с признаками
270
синтетической активности быстро увеличивается с 24-й недели и достигает максимума к 35-й неделе беременности. До 32—34-й недели внутриутробного развития синтез сурфактанта осуществляется в основном за счет метилирования этаноламина, тогда как позднее — холиновым путем. Первый путь синтеза сурфактанта несовершенен и легко истощается под влиянием гипоксии, ацидоза, гипотермии, часто развивающихся у новорожденных, особенно у недоношенных. Важную роль в метаболизме сурфактанта играют гормоны. Глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены ускоряют созревание легких и уменьшают риск развития пневмопатий у недоношенных. Очень велика роль инсулина, рецепторы для которого обнаружены на пневмоцитах 2-го типа. Избыток инсулина приводит к замедлению созревания пневмоцитов 2-го типа, снижению содержания ненасыщенного фосфатидилхолина, фосфатидилгли-церина и сурфактантных апопротеинов. Если беременная болеет сахарным диабетом, у плода развиваются гипергликемия и гиперинсулинизм. Поэтому неудивительно, что у детей от женщин с сахарным диабетом существенно повышена частота пневмопатий, главным образом болезни гиалиновых мембран.
Недостаток сурфактанта приводит к низкому поверхностному натяжению альвеол и ателектазу, гиповентиляции и ряду последовательных изменений, представленных на схеме 22.6. Конечным результатом является накопление в альвеолах богатого фибрином экссудата, выстилающего внутреннюю поверхность альвеол и по внешнему виду получившему название гиалиновых мембран. Гиалиновые мембраны, нарушая газообмен, усиливают гипоксемию и способствуют снижению синтеза сурфактанта, формируя, таким образом, порочный круг. Из схемы 22.6 понятно, что для формирования гиалиновых мембран ребенок должен какой-то период времени дышать. У мертворожденных гиалиновые мембраны не встречаются.
Факторами риска для пневмопатий являются заболевания и состояния, приводящие к недостатку сурфактанта в легких новорожденного: недоношенность и незрелость, внутриутробная гипоксия, сахарный диабет матери, кесарево сечение. При кесаревом сечении в предродовом и родовом периодах не выделяются катехоламины и, таким образом, не происходит адаптации легких плода к внеутробной жизни.
Первичный (врожденный) ателектаз. Он проявляется у глубоко недоношенных новорожденных сразу после рождения. Макроскопически легкие безвоздушные, синюшные, уменьшены в объеме. Края легких уплощены, заострены. Микроскопически значительная часть легочной паренхимы безвоздушная, с отдельными расширенными респираторными бронхиолами и альвеолярными ходами.
Болезнь гиалиновых мембран. При этом заболевании легкие безвоздушные, темно-красные, имеют характерную «резино-
271
Схема 22.6. Патогенез синдрома дыхательных расстройств
Недоношенность, незрелость, внутриутробная гипоксия
Повреждение	Повреждение
эндотелия	альвеолярного
капилляров	эпителия
Истечение плазмы в альвеолы
I Гиалиновые мембраны _____
(фибрин + некротизи- ** рованные клетки)
I снижение дицэсрузии кислорода из альвеол
вую» консистенцию. Микроскопически на фоне ателектаза незрелой легочной ткани в просвете альвеол определяется отечная жидкость, эпителий некротизирован. Вскоре среди базофильного детрита появляются гомогенные эозинофильные массы, и примерно через 12 ч после начала болезни формируется типичная гистологическая картина: внутренняя поверхность альвеол, альвеолярных ходов и терминальных бронхиол выстлана гиалиновыми мембранами — гомогенными эозинофильными масса-
272
Рис. 22.10. Гиалиновые мембраны в легких недоношенного ребенка. Расширенные альвеолярные ходы выстланы плотными гиалиноподобными массами. Остальные альвеолярные ходы в спавшемся состоянии.
ми, лежащими на эпителии или непосредственно на базальной мембране в местах гибели эпителия (рис. 22.10). Основой гиалиновых мембран является фибрин, в них также определяются высокие количества тирозин-а]-антитрипсина и СЗ-компонента комплемента. Нередко отмечают кровоизлияния в строму и просвет альвеол. Артерии сужены, вены и лимфатические сосуды расширены. Клеточная воспалительная реакция на гиалиновые мембраны не выражена. Уже через 36 ч после родов определяют первые признаки репарации: пневмоциты регенерируют, а мембраны фрагментируются и подвергаются фагоцитозу. Наблюдается активная пролиферация фибробластов, что приводит к частичной организации мембран и фиброзу межальвеолярных перегородок.
Отек и кровоизлияния в легких. Эти нарушения чаще наблюдаются у новорожденных, проживших более 2 сут. Макроскопически легкие плотные, тяжелые, с одним или несколькими участками кровоизлияний, обычно захватывающими одну или несколько долей. В трахее и бронхах видна окрашенная кровью пенистая жидкость. Гистологически альвеолы, бронхиолы и некоторые бронхи заполнены эритроцитами. Кровоизлияния могут сочетаться с гиалиновыми мембранами, аспирацией око-
273
Рис. 22.11. Легкое недоношенного новорожденного с аспирацией инфицированных околоплодных вод. В просвете альвеолярных ходов — роговые чешуйки, аморфные эозинофильные массы, материнские полиморфно-ядерные лейкоциты.
лоплодных вод, пневмонией. Существует мнение, что кровоизлияния в легкие представляют собой проявление острой левожелудочковой недостаточности, т.е. по существу не являются истинной пневмопатией.
Синдром массивной аспирации околоплодных вод и мекония. Синдром развивается при активации дыхательных движений плода в ответ на внутриутробную гипоксию. При тяжелой гипоксии происходят также рефлекторное усиление перистальтики кишечника и выделение мекония в околоплодные воды, которые при этом окрашиваются в зеленый цвет. При аспирации мекониальных вод обнаруживают ряд макроскопических изменений: легкие приобретают зеленоватый оттенок, в просвете трахеи и крупных бронхов изредка встречаются мекониальные пробки. Микроскопически в просвете дыхательных путей выявляется содержимое околоплодных вод: слущенные клетки плоского эпителия, роговые чешуики, пушковые волоски (лануго), частицы мекония (рис. 22.11). Описаны наблюдения асептической воспалительной реакции на меконий, однако основной патогенетический механизм синдрома связан с подавлением меконием сурфактанта с последующим развитием ателектазов и нередко гиалиновых мембран.
274
Рис. 22.12. Бронхолегочная дисплазия. Дистелектаз. В некоторых альвеолах эпителий замещен соединительной тканью. Отмечается фиброз межальвеолярных перегородок. В строме — лимфомакрофагальная инфильтрация.
Синдром аспирации околоплодных вод нередко сочетается с персистирующей легочной гипертензией. Полагают, что аспирация околоплодных вод происходит преимущественно у доношенных и переношенных детей. Однако следует иметь в виду, что амниотическая жидкость у недоношенных детей содержит мало клеточных элементов и чешуек, поэтому аспирацию у недоношенных подтвердить трудно.
Основным осложнением всех рассмотренных форм пневмопатий является пневмония.
Бронхолегочная дисплазия. Она является осложнением терапии пневмопатий (ятрогенной патологией) у недоношенных детей. Большинство таких детей с массой тела менее 1500 г получают в течение продолжительного времени кислород в высоких концентрациях и подвергаются искусственной вентиляции легких под высоким давлением. Макроскопические изменения неспецифичны. Постоянно наблюдается лишь сочетание очагов эмфиземы и ателектаза (дистелектаз). Микроскопически выявляются некроз эпителия дистальных бронхов, бронхиол и альвеол, позднее — мононуклеарная воспалительная реакция, пролиферация фибробластов и миофибробластов, приводящая в конечном итоге к выраженному фиброзу стомы (рис. 22.12). Регенера-
275
ция эпителия бронхов и бронхиол, как правило, сопровождается гиперплазией и плоскоклеточной метаплазией. Мышечный слой бронхов и бронхиол подвергается гиперплазии. В тяжелых случаях возникают облитерирующий бронхит и бронхиолит в сочетании с выраженной плоскоклеточной метаплазией эпителия. Развивается фиброз межальвеолярных перегородок. Наблюдаются признаки персистирующей эмфиземы и легочной гипертензии.
Одним из последствий бронхолегочной дисплазии являются нарушение процессов постнатального развития легких, отсутствие мультипликации альвеол, что ведет к уменьшению размеров и объема легких. Дети, страдающие бронхолегочной дисплазией, отстают в физическом и умственном развитии, легко подвергаются вторичной легочной инфекции.
22.6.	Врожденные пороки развития
Определение и частота. Врожденным пороком развития называют морфологический дефект органа, его части или области тела, ведущий к нарушению функции органов. В случае, когда имеются изменения, «выходящие» за пределы нормальных вариаций развития, но не нарушающие функции органа, говорят о микроаномалиях, или морфогенетических вариантах.
Частота новорожденных с пороками развития составляет в среднем 3 %, при учете микроаномалий она превышает 10 %. В связи с продолжающимся ухудшением экологии частота рождения детей с врожденными пороками развития может повышаться. Как ни парадоксально, успехи здравоохранения в лечении ряда болезней приводят к увеличению распространенности пороков развития в популяции. Во-первых, благодаря успешному лечению фенилкетонурии, врожденных пороков сердца, желудочно-кишечного тракта и других аномалий больные становятся способными к деторождению. Известно, что частота врожденных пороков развития в потомстве таких больных значительно повышена. Во-вторых, улучшение медицинской помощи продлевает жизнь больных с пороками развития, и общее их число в популяции увеличивается. В то же время можно ожидать снижения частоты врожденных пороков развития у новорожденных в связи с широким внедрением в медицинскую практику ультразвукового пренатального обследования и прерывания беременности при выявлении пороков.
Среди причин смерти новорожденных врожденные пороки развития занимают одно из ведущих мест. Показатель удельного веса таких пороков в структуре смертности зависит от уровня медицинской помощи беременным и новорожденным. Чем меньше смертность новорожденных от родовой травмы, инфекций и других причин, тем больший удельный вес будут занимать
276
пороки. В странах с высоким уровнем медицинской помощи врожденные пороки развития достигают 20 % среди причин смерти новорожденных.
Классификация. По распространенности в организме врожденные пороки развития подразделяют на изолированные (возникающие в одном органе, например порок сердца), системные (в пределах одной системы органов, например хондродисплазии) и множественные (в органах двух и более систем, например синдромы Патау, Эдвардса, Дауна). Пороки, возникшие в результате непосредственного воздействия наследственного или экзогенного тератогенного фактора, называют первичными. Вторичные пороки являются осложнением первичных и патогенетически связаны с ними. Например, при диафрагмальной грыже (первичный порок) развиваются гипоплазия легких и нарушение лобуляции печени (вторичные пороки). Для определения множественности учитывают лишь первичные пороки. Так, приведенный пример комплекса пороков не следует считать множественными пороками.
Изолированные и системные пороки классифицируют по системам органов. Множественные пороки подразделяют на синдромы и неуточненные комплексы. Синдромом множественных врожденных пороков развития называют устойчивые сочетания двух и более первичных пороков, при которых очевидна их патогенетическая связь и очерчена клиническая картина. Множественные аномалии, которые развиваются в виде «каскада» вслед за одним первичным нарушением, называют последовательностью.
Этиология. По этиологии врожденные пороки подразделяют на наследственно обусловленные, экзогенно обусловленные, пороки мультифакториальной этиологии. Остановимся на каждой группе.
Наследственно обусловленные пороки возникают вследствие хромосомных, геномных (хромосомные болезни), а также генных мутаций. Хромосомные мутации подробно освещены в главе 8. Там речь идет, в частности, о синдромах Дауна, Эдвардса (см. рис. 8.7) и Патау. В той же главе даны характеристики аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцеп-ленным заболеваниям.
Врожденные пороки развития, обусловленные факторами внешней среды. Они возникают при действии на зародыш тератогенов. Тератогены — агенты, которые могут обусловливать пороки при влиянии на развивающийся эмбрион. Они способны вызывать гибель клеток, нарушение тканевого роста и дифференцировки. В результате их воздействий часто возникает сочетание врожденных пороков развития с задержкой роста плода, нарушением функции различных органов, в первую очередь центральной нервной системы. Тератогены часто вызывают внутриутробную гибель плода. Наибольшая чувствитель-
277
ность зародыша человека к действию этих агентов наблюдается в 1-й раз в конце 1-й — начале 2-й недели и 2-й раз — между 3-й и 6-й неделями внутриутробного развития. Эти сроки называют критическими периодами развития. Критические периоды связаны со временем наиболее интенсивного формирования органов.
Воздействие одного и того же тератогена в разные периоды эмбрионального развития может вызвать различные пороки и, наоборот, различные тератогены, примененные в одно и то же время, могут привести к формированию однотипных пороков. Однако некоторые тератогены обладают специфическим действием. Например, талидомид поражает преимущественно зачатки мезодермального происхождения, варфарин — эпифизы трубчатых костей, алкоголь — центральную нервную систему и лицевые структуры. Тератогенным эффектом обладают инфекционные агенты, лекарства и другие химические вещества, физические агенты, метаболические продукты при обменных заболеваниях матери. К основным тератогенам можно отнести следующие. Инфекции: краснуха, цитомегалия, токсоплазмоз. Лекарства и химические агенты: антикоагулянты (варфарин), противосудорожные препараты (дифенилгидантоин, фенобарбитал), гипервитаминоз А, ретиноевая кислота, талидомид, литий, противоопухолевые алкилирующие средства, алкоголь, кокаин. Физические агенты', радиация, гипертермия. Заболевания матери: сахарный диабет, фенилкетонурия.
Тератогенное действие вирусов. Впервые оно было показано на примере вируса краснухи. Поражение плода происходит, если беременная заболевает краснухой. Максимальное трансплацентарное проникновение вируса отмечается в инкубационный период, соответствующий виремии. Поражение плода наблюдается в 50 % случаев при болезни женщины на 1-м месяце беременности, в 15—25 % при заболевании на 2—3-м месяце, и всего 3—8 % — во II и III триместрах беременности.
Проявления синдрома врожденной краснухи (краснушная эмб-риофетопатия) следующие: внутриутробная задержка роста, врожденные пороки развития глаз (катаракта, пигментная ретинопатия, микрофтальмия, глаукома), аномалии сердечно-сосудистой системы (открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии и аорты, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок), миокардит, аномалии центральной нервной системы, глухота. Персистирование вируса в организме новорожденного обусловливает такие изменения, как гепатоспле-номегалия, кожная сыпь, тромбоцитопения, иммунодефицит. Классической диагностической триадой являются катаракта, пороки сердца и глухота.
Цитомегаловирусная инфекция (CMV). Она встречается у 5—6 % беременных. Обычно инфекция протекает бессимптомно. У женщин с первичной инфекцией риск пора-278
жения плода достигает 30—40 %. При наличии в крови матери IgG-антител риск трансплацентарной передачи значительно уменьшается.
Врожденная цитомегаловирусная инфекция характеризуется поражениями центральной нервной системы (микроцефалия, микрогирия, паравентрикулярные кальцификаты, глухота, умственная отсталость, судороги) и глаз (хориоретинит, атрофия зрительных нервов, микрофтальмия). Возможны также гепато-спленомегалия, желтуха, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, петехиальная сыпь.
Токсоплазмоз. Заражение плода происходит в основном в случае острого заболевания беременной. В отличие от вирусных заболеваний риск поражения плода увеличивается со сроком беременности: при заболевании женщины в I триместре риск поражения плода составляет 25 %, во II и III — 75 %. У пораженных новорожденных наблюдается картина генерализованной инфекции, микро- и гидроцефалия, микрофтальмия. В более старшем возрасте отмечают умственную отсталость, церебральный паралич, нарушение зрения и слуха.
Радиация. Тератогенный эффект ионизирующей радиации не вызывает сомнений, однако для его реализации доза облучения должна быть достаточно большой (техногенные аварии, терапевтическое облучение в области развивающегося зародыша, например при раке шейки матки). Дозы излучения, получаемые женщиной при диагностических манипуляциях, тератогенного действия не оказывают. Высокие дозы вызывают поражение центральной нервной системы, умственную отсталость.
Тератогенное действие лекарственного вещества. Оно зависит от его химического строения, способности проникать через плацентарный барьер, дозы препарата, генетически обусловленной скорости его метаболизма в организме матери. В эксперименте можно получить тератогенный эффект при назначении очень высоких доз лекарств, однако в клинической практике такие ситуации встречаются крайне редко. Некоторые препараты при длительном применении в невысоких дозах стимулируют выработку метаболизирующих ферментов, разрушающих препарат и таким образом препятствующих тератогенному эффекту. Для других препаратов, например гормонов, имеется обратная зависимость — длительное применение в малых дозах оказывает больший тератогенный эффект, чем однократное применение суммарной дозы.
К лекарственным препаратам с доказанным тератогенным эффектом относятся транквилизатор талидомид, антикоагулянты (варфарин), назначаемые женщинам при тромбофлебите и реже при протезировании сердечных клапанов, антиконвульсанты (дифенилгидантоин), которые женщина, больная эпилепсией, вынуждена продолжать принимать во время беременности, ретиноевая кислота, используемая при лечении угрей.
279
Среди лекарственных агентов наиболее известным тератогеном является тринквилизатор талидомид, который при введении в организм женщины на 4—10-й неделе беременности вызывает тяжелое нарушение развития конечностей, а также ушей и глаз. В настоящее время талидомид в медицинской практике не применяется. При назначении варфарина в I триместре беременности риск гибели плода или развития у него пороков достигает 33 %. Период максимальной чувствительности к препарату — 6—9 нед. Характерные пороки: гипоплазия носа, атрезия хоан, микроцефалия, агенезия мозолистого тела, аномалии глаз. Дифенилгидантоин вызывает пороки развития примерно в 10 % случаев: недоразвитие срединных структур лица, задержка роста, высокий риск расщелин губы и неба, гипоплазия дистальных фаланг и ногтей. Ретиноевая кислота обусловливает черепно-лицевые аномалии [микротия, анотия (соответственно маленькие или отсутствующие ушные раковины), расщелина неба, аномалии лицевых костей], врожденные пороки сердца, пороки центральной нервной системы, аномалии конечностей.
Суммарный вклад лекарственных тератогенов в детскую патологию невелик — вызванные ими пороки составляют не более 1 % от всех врожденных пороков.
Хронический прием алкоголя во время беременности. В 40—50 % случаев это приводит к рождению ребенка с фетальным алкогольным синдромом. Дети рождаются с низкой для гестационного возраста массой тела. В постнатальном периоде наблюдают задержку умственного и физического развития, серьезные неврологические нарушения. При внешнем осмотре выявляются умеренная микро- и гидроцефалия, короткие и узкие глазные щели, эпикантус (вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели), гипоплазия нижней челюсти. Повышена частота врожденных пороков сердца, скелета (воронкообразная грудная клетка), суставов и др.
Сахарный диабет матери. Это заболевание может привести к врожденным порокам развития у плода (диабетическая эмбриопатия). Вероятно, тератогенный эффект при сахарном диабете обусловлен гипер- и гипогликемией, но не инсулином, который не проникает через плаценту. Наиболее характерны отсутствие крестца, копчика, иногда бедренных костей, си-реномелия (слияние нижних конечностей) (рис. 22.13). Повышена также частота пороков сердца, центральной нервной системы и мочеполовой системы. Дети от матерей, больных сахарным диабетом, обычно рождаются с большой массой тела за счет избыточного развития подкожной клетчатки. При декомпенсированном диабете возможна, напротив, пренатальная гипоплазия. Характерным признаком является гиперплазия эндокринной части поджелудочной железы, обусловленная гипергликемией. У новорожденных от матерей с сахарным диабетом очень высок риск развития болезни гиалиновых мембран.
280
Рис. 22.13. Сиреномелия (сращение костей нижних конечностей).
Фенилкетонурия матери. У женщины с фенилкетонурией в крови значительно повышено содержание фенилаланина, фен ил пировиноградной кислоты и других метаболитов, повреждающих плод. Дети от таких женщин, не соблюдавших диету во время беременности, в 90 % случаев имеют умственную отсталость, а в 25 % — врожденные пороки развития.
Мультифакториалъными врожденными пороками развития называют такие формы патологии, которые вызваны взаимодействием наследственных и экзогенных факторов, причем ни один из них по отдельности не является причиной порока (см. главу 8). К мульти-факториальным порокам отно
сят пилоростеноз, расщелины
губы и неба, пороки развития нервной трубки (анэнцефалия, spina bifida), некоторые врожденные пороки сердца.
Из общего количества врожденных пороков генетически обусловленные формы (хромосомные и генные) составляют 20— 30 %, экзогенные формы — 2—5 %, мультифакториальные — 30— 40 % (по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. В 25—50 % слу-
чаев, по данным разных авторов, этиология пороков остается невыясненной.
Патогенез. К основным клеточным механизмам тератогенеза относят нарушения размножения, миграции и дифференцировки клеток. В результате нарушения размножения клеток, обычно связанного со снижением митотической активности, развиваются гипоплазия или аплазия органа либо части его. Этот же механизм может вызвать нарушение слияния эмбриональных структур, происходящее в строго определенные периоды. В результате низкой пролиферативной активности нарушается контакт между эмбриональными структурами. Такой механизм лежит в основе некоторых дизрафий (незаращений анатомических структур по срединной линии) — расщелин губы и неба, спинномозговых грыж. Пролиферация клеток развивающегося зародыша обусловлена теми же регуляторными молекулами, ко-
281
торые участвуют в процессах регенерации и неоплазии (см. главы 6 и 7). Появляется все больше наблюдений, согласно которым спонтанные или экспериментально индуцированные изменения факторов роста вызывают развитие врожденных пороков. Например, у мышей описана мутация трансформирующего фактора роста а, вызывающая расщелину неба.
В результате нарушения миграции клеток могут развиться гетеротопии, агенезии и другие пороки. Миграция клеток при нормальном развитии происходит во внеклеточном матриксе при участии адгезивных гликопротеинов. Наследственные или экзогенно обусловленные изменения состава внеклеточного матрикса, действуя на миграцию клеток, приводят к формированию врожденных пороков развития. Например, такие пороки характерны для мышей с наследственно обусловленными дефектами интегринов и/или фибронектина. При введении кадмия беременным мышам у эмбрионов нарушается образование коллагенового матрикса, в связи с чем не происходит миграция клеток нейроэктодермального гребня в верхнечелюстные отростки и у плодов образуются черепно-лицевые аномалии. С нарушением миграции клеток в эмбриональном периоде у человека связывают развитие синдромов Робиноу (М.Robinow; карликовый рост, гипоплазия зубов и половых органов, аномалии лица и др.), Ди-Джорджи (см. главу 5), срединных расщелин лица.
Нарушение дифференцировки клеток может вызвать разнообразные пороки в зависимости от того, на каком этапе эмбриогенеза это происходит. Остановка дифференцировки может обусловить рост бесформенной массы недифференцированных клеток (у ранних абортусов), агенезию органов, их незрелость, персистирование эмбриональных структур.
К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относят нарушение адгезии тканей, апоптоза в процессе нормального эмбриогенеза, некроз клеточных масс. Запрограммированная гибель клеток (апоптоз) наблюдается в норме при слиянии первичных анатомических структур, например небных отростков, реканализации кишечной трубки, регрессии межпальцевых перепонок. При недостаточности этого процесса формируются такие пороки, как атрезия кишечника, синдактилии (сращение пальцев), при избыточном апоптозе — дефекты перегородок сердца, свищи и др. Некроз клеток и тканей связан с циркуляторными расстройствами (тромбоз сосудов, их сдавление) или непосредственным цитолитическим действием повреждающего фактора, например вируса. Повреждение механизма адгезии может наблюдаться даже в тех случаях, когда пролиферация тканей была нормальной. Этот механизм лежит в основе дизра-фий.
Врожденные пороки развития, которые формируются на поздних этапах внутриутробного развития, т.е. после окончания 282
основного органогенеза, это главным образом остановка в развитии (гипоплазия), задержка перемещения органа на место его окончательной локализации (крипторхизм), изменения, связанные с механическими воздействиями (деформация конечностей при маловодии, амниотические перетяжки).
22.7.	Внутриутробные инфекции
Внутриутробными инфекциями называют заболевания, которые вызываются возбудителями, проникшими к плоду от матери до родов (антенатально) или при прохождении ребенка по родовым путям (интранатально). Не менее чем 10 % новорожденных инфицируются до или во время родов, но лишь небольшая часть из них заболевает (по разным данным, от 1 до 10 % инфицированных). Внутриутробное заражение плода может происходить двумя основными путями: трансцервикально (восходящая инфекция) и трансплацентарно (гематогенная инфекция) (см. схему 22.2).
Восходящая инфекция плода. Эта инфекция обусловлена преимущественно бактериями, реже вирусами, грибами, проникающими к плоду из влагалища и шейки матки. Чаще всего она сопровождается воспалением плодных оболочек — хориоамнио-нитом. Однако, например, гемолитический стрептококк группы В, являющийся источником тяжелой инфекции у новорожденных, редко вызывает воспаление плаценты. Предполагают, что этот микроорганизм обладает способностью быстро проникать через оболочки, обусловливая минимальный воспалительный ответ. Попадание околоплодных вод в органы дыхания приводит к развитию внутриутробной пневмонии, при которой в просветах альвеол, кроме клеток воспаления (полиморфно-ядерных лейкоцитов, макрофагов), часто обнаруживают аспирированные частицы околоплодных вод. При заглатывании вод развиваются гастрит, энтерит, колит. Возможны также поражения кожи и глаз. Дети с восходящей инфекцией часто рождаются недоношенными. Механизм преждевременных родов при инфекции обсужден выше.
Гематогенная инфекция. Гематогенное проникновение инфекции к плоду характерно для возбудителей вирусных и паразитарных болезней. Наиболее частыми возбудителями гематогенной инфекции у плода являются цитомегаловирус, вирусы герпеса, парвовирус и токсоплазма. Из бактериальных инфекций гематогенным путем передаются листериоз, сифилис и туберкулез. Другие бактериальные инфекции вызывают гематогенное инфицирование редко. При таком заражении возбудитель по пупочной вене попадает в печень плода, оттуда с током крови в разные органы. У плодов и новорожденных развиваются интерстициальная пневмония, гепатит, менингит, энцефа
283
лит, хориоретинит, менингит. Заболевание обычно сопровождается гемолитической анемией, гепатоспленомегалией, кожной геморрагической сыпью.
Спектр морфологических изменений и соответственно клинической симптоматики при гематогенных внутриутробных инфекциях очень разнообразен. Он зависит от особенностей возбудителя, времени заражения, наличия у плода антител. При морфологическом исследовании обнаруживают характерные для различных возбудителей изменения (гранулемы при листериозе и туберкулезе, псевдоцисты и петрификаты при токсоплазмозе, цитомегаловирусные клетки и др.). В то же время эти инфекции имеют ряд общих признаков: ранний и выраженный фиброз, интенсивное экстрамедуллярное кроветворение, геморрагический синдром, замедленное созревание тканей, задержка внутриутробного роста плода, признаки виллита (при гематогенном заражении плаценты), возможное формирование врожденных пороков развития. Тератогенное действие инфекций обсуждается в разделе о врожденных пороках развития. При инфицировании на ранних сроках беременности возможна гибель плода. Дети, перенесшие внутриутробную инфекцию, как правило, отстают в умственном и физическом развитии.
22.8.	Гемолитическая болезнь новорожденных
Гемолитическая болезнь новорожденных (эритробластоз) обусловлена иммунологическим конфликтом между матерью и плодом из-за несовместимости по эритроцитарным антигенам, с чем связано развитие гемолитической анемии и желтухи. Гемолитическая болезнь встречается примерно у 0,5 % новорожденных.
Хотя существует более 60 систем эритроцитарных антигенов, однако чаще всего гемолитическая болезнь новорожденных развивается при несовместимости плода и матери по резус- или АВО-факторам. Самая частая причина гемолитической болезни новорожденных — несовместимость по резус-фактору. Среди множества антигенов системы резус (С, D, Е, с, d, е) основное значение в возникновении конфликта имеет D-антиген. Гемолитическая болезнь развивается в том случае, если плод наследует от отца эритроцитарные антигены, отсутствующие в материнском организме. Попадание плодовых эритроцитов в кровь матери приводит к образованию в ее организме антител, которые в свою очередь, проникая через плаценту к плоду, фиксируются на его эритроцитах и приводят к их гемолизу. При неосложненной беременности и отсутствии предшествующей сенсибилизации трансплацентарное проникновение резус-антигенов к матери и соответственно антирезусных антител к плоду не имеет выраженного характера. Поэтому первая беременность при резус-несовместимости матери и плода, как правило, закан
284
чивается благополучно. Наиболее интенсивно плодовые эритроциты проникают в кровь матери во время родов, после чего начинается активная выработка антител. Предшествующая сенсибилизация матери (повторные роды, аборты, переливание крови), а также осложненное течение беременности, сопровождающееся повреждением плацентарного барьера, способствуют развитию более тяжелых форм болезни.
Несовместимость по антигенам АВО — вторая по частоте причина гемолитической болезни новорожденных. Хотя АВО-несовместимость наблюдается примерно у 20—25 % беременных женщин, лабораторные признаки гемолитической болезни обнаруживают лишь в 1 из 10 таких случаев, а формы, требующие терапевтического вмешательства, — лишь в 1 из 200. Это обусловлено тремя причинами: анти-А- и анти-В-антитела относятся преимущественно к IgM, которые не проникают через плаценту; экспрессия А- и В-антигенов на эритроцитах плода невысока; кроме эритроцитов, антигены А и В продуцируются другими клетками, на которых частично фиксируются антитела, проникшие трансплацентарно. Гемолитическая болезнь при АВО-несовместимости возникает почти исключительно у новорожденных от матерей с 1(0) группой крови, так как у них иногда определяются анти-А- и анти-B-IgG без предшествующей очевидной сенсибилизации.
В патогенезе гемолитической болезни новорожденных ведущими являются два процесса, обусловленных избыточным разрушением эритроцитов: анемия и желтуха (схема 22.7). Тяжесть болезни при этих процессах значительно варьирует в зависимости от степени гемолиза и зрелости органов плода. Анемия может стимулировать экстрамедуллярный гемопоэз, что приводит к увеличению размеров печени и селезенки. С анемией связано также гипоксическое повреждение сердца и печени. Повреждение миокарда приводит к развитию сердечной недостаточности с последующим возникновением отеков. Нарушение функции печени обусловливает гипопротеинемию, что усугубляет степень отечности. Билирубин, образующийся при гемолизе, представлен непрямой формой (см. главу 17). Его конъюгация происходит крайне медленно в связи с несовершенством ферментных систем печени новорожденного. Непрямой билирубин, не растворимый в воде и обладающий аффинностью к липидам, легко проникает через гематоэнцефалический барьер (несовершенный у новорожденного) и, будучи токсичным, вызывает повреждение центральной нервной системы ребенка. Максимальная концентрация билирубина наблюдается в подкорковых ядрах, которые окрашиваются в желтый цвет, в связи с чем это тяжелое осложнение гемолитической болезни новорожденных названо ядерной желтухой.
Клинические признаки гемолитической болезни обычно появляются вскоре после рождения, на 1-й неделе жизни. Но при
285
Схема 22.7. Патогенез гемолитической болезни новорожденных
Rh (-) - мать
Продукция антител к Rh - антигену
IgG
----Плацента
Rh (+) - плод	Rh (+) - эритроциты Фиксация антител
на Rh (+) - эритроцитах
I
Удаление и разрушение комплекса эритроцит - антитело
Анемия	Гипербилирубинемия
Экстрамедуллярное кроветворение
Сердечная недостаточность
Увеличение печени и селезенки
Отеки (водянка)
Ядерная желтуха
высоком уровне антител и болезнях беременности, способствующих нарушению проницаемости плацентарного барьера, заболевание может развиться еще во внутриутробном периоде и привести к гибели плода до родов или к рождению ребенка с выраженными проявлениями болезни. Выделяют три основные формы гемолитической болезни в зависимости от преобладания патологических изменений: отечную, желтушную и анемическую. Отечная форма — наиболее тяжелая, характеризуется ана-саркой и скоплением жидкости в полостях тела, бледностью кожных покровов, значительным увеличением печени и селезенки. Смерть наступает от сердечной недостаточности в утробе матери или вскоре после рождения. Желтушная форма — самая частая форма. Первым симптомом является желтуха, развивающаяся на 1—2-е сутки после рождения. Эта форма нередко осложняется ядерной желтухой. Анемическая форма встречается у 10—15 % детей с гемолитической болезнью, при этой форме гипербилирубинемия выражена незначительно.
Патологоанатомические изменения при гемолитической болезни зависят от тяжести гемолиза и, следовательно, от клини-286
ческой формы болезни. Общим признаком для всех форм является увеличение печени и селезенки, обусловленное реакцией на гемолиз и компенсаторным экстрамедуллярным эритропоэзом. Внутрисосудистый гемолиз приводит к образованию гемосидерина и накоплению его в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах (общий гемосидероз). При ядерной желтухе головной мозг отечен, на разрезе определяется ярко-желтое окрашивание преимущественно в области базальных ганглиев, таламуса, мозжечка, спинного мозга, реже — в области серого вещества головного мозга. Пигментация нестойкая и исчезает в течение 1 сут даже при оптимальной фиксации материала. Морфологический диагноз гемолитической болезни новорожденного основывается на обнаружении аномально высокой эритропоэтической активности. Повышается активность костного мозга, очаги экстрамедуллярного (внекостномозгового) кроветворения обнаруживают в печени и селезенке, а также нередко в лимфатических узлах, почках, легких и даже в сердце. При этом в периферической крови возрастает количество ретикулоцитов, нормобластов, эритробластов. Плацента при гемолитической болезни увеличена, бледная. Микроскопически определяются выраженная незрелость ее ткани и отечность ворсин. В фетальных сосудах наблюдается множество нормобластов.
Существует немало заболеваний, при которых могут наблюдаться отеки плода, не обусловленные иммунологическим конфликтом. Их следует отличать от отеков при гемолитической болезни новорожденных. Основные причины неиммунной водянки плода следующие.
Хромосомные аномалии
триплоидия
трисомия 21 (синдром Дауна)
моносомия X (синдром Шерешевского—Тернера)
Генные болезни
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Гомозиготная альфа-талассемия Синдром Пена—Шокея Синдром Нунан
Синдром множественных птеригиумов
Ахондрогенез
Ахондроплазия
Танатоформная карликовость
Сердечно-сосудистая система
Врожденные пороки сердца Нарушения сердечного ритма Тромбоз полой вены Артериовенозные шунты
287
Аномалии грудной полости
Врожденный кистозный аденоматозный порок легких
Диафрагмальная грыжа
Асфиксическая дисплазия грудной клетки
Инфекции
Вирусный панкардит Коксаки
Врожденный сифилис
Цитомегалия
Токсоплазмоз
Мочеполовая система
Пороки развития почек и уретры
Врожденный нефротический синдром
Хориоангиома плаценты
Синдром плацентарной трансфузии
Ядерная желтуха также не является состоянием, присущим только гемолитической болезни, она может сопровождать ряд заболеваний и состояний, при которых наблюдается повышение в крови уровня непрямого билирубина (наследственные гемолитические анемии, наследственные дефекты ферментных систем печени, их незрелость у глубоко недоношенных детей и др.).
22.9.	Наследственные нарушения метаболизма
Наследственные нарушения метаболизма — большая группа болезней, при которых в организме происходят наследственно обусловленные отклонения в ходе нормального обмена веществ. В настоящее время известно более 600 таких аномалий с разнообразнейшим спектром клинических симптомов, тяжестью и временем их проявления, а также морфологическими изменениями. Характеризуя группу метаболических болезней, следует отметить несколько положений:
•	большинство болезней обмена является рецессивными заболеваниями, как правило, аутосомными, реже сцепленными с хромосомой JT;
•	чаще всего эти болезни обусловлены качественным или количественным дефектом ферментов (цитоплазматических, лизосомных, пероксисомных) или транспортных белков. При этом происходит избыточное накопление вещества-предшественника, его токсических метаболитов или наблюдается нехватка конечного продукта реакции. Болезни, при которых продукты нарушенного обмена накапливаются в клетках и тканях, называют также болезнями на-
288
копления (тезаурисмозами), некоторые из них описаны в главе 8. При других же метаболических заболеваниях морфологические изменения неспецифичны и выражены минимально;
•	знание генной основы каждой болезни и последовательности биохимических изменений необходимо для разработки методов лечения, выявления гетерозиготных носителей мутантных генов, для пренатальной диагностики наследственных дефектов метаболизма;
•	специфическое и эффективное лечение метаболических болезней возможно только путем коррекции биохимических нарушений. Раннее начало специфической терапии нередко играет ведущую роль в определении прогноза заболевания, поэтому важно применение скрининговых методов диагностики;
•	несмотря на крайнее многообразие симптомов, большинство болезней обмена можно объединить по преобладанию клинических проявлений в 4 группы: с преимущественным поражением центральной нервной системы, с гепатоцеллюлярными поражениями, с миопатиями — скелетными и кардиомиопатиями, с нефропатиями. Однако некоторые заболевания обладают особым фенотипом, не укладывающимся в выделенные клинические группы, например синдром Леша—Нихена (см. разделы главы 8 и 24), го-моцистинурия, семейная гиперхолестеринемия и др.
Из множества заболеваний с разными клиническими и морфологическими проявлениями нами выбраны те, при которых ранняя диагностика и начало лечения являются определяющими для прогноза болезни.
Фенилкетонурия. В основе болезни лежит нарушение обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина. В норме в организме человека фенилаланин гидроксилируется под действием фенил-аланингидроксилазы. Этот процесс происходит при участии еще ряда веществ, в частности дигвдробиоптерина, превращающегося в тетрагидроптерин и восстанавливающегося при участии дигид-роптеридинредуктазы (схема 22.8). Классическая форма фенилкетонурии (наиболее распространенная) — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом фенилаланингидроксила-зы, вследствие чего нарушается превращение фенилаланина в тирозин. В крови, моче, поте больных повышается содержание фенилаланина и продуктов его дезаминирования — фенилацетата, фенил ацетоуксусной, фенилпировиноградной кислот, нарушающих развитие центральной нервной системы. Идентифицировано несколько мутантных аллелей гена фенилаланингидроксилазы. От 3 до 10 % случаев фенилкетонурии обусловлено дефицитом других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина (например, дигидроптеридинредуктазы).
10. М. А. Пальцев том 2 часть 2
289
Схема 22.8. Метаболизм фенилаланина и основные варианты его нарушения при фенилкетонурии
1. Гидроксилирование фенилаланина
Фенил апанингидроксилаза
Фенилаланин	Т ирозин
л-----	‘
Дигид робиоптерин	Тетрагидробиоптерин
_________________ Дигид роптерцдинредуктаза
2. Нарушение гидроксилирования при фенилкетонурии
Фенил апанингидроксилаза
а 
------Фенилаланин I Тирозин
Тетрагидробиоптерин
Дигидробиоптерин
Дигид ролтеридинредуктаза
Фенилпировиноградная кислота
Фенилацетоуксусная кислота
Фенилацетат
Обозначениям - мутация гена, кодирующего фенилаланингидроксилазу; б — мутация гена, кодирующего дигидроптеридинредуктазу
Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но вскоре после рождения в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери у них появляются неврологические нарушения и отставание в умственном развитии. Наиболее полно выраженной симптоматика фенилкетонурии становится к 3 годам жизни. Она представлена тремя группами признаков: отставанием в умственном развитии (средней тяжести и тяжелым); неврологической симптоматикой (мышечным гипертонусом, тремором, атаксией, гиперкинезами, эпилептиформными припадками); гипопигментацией, обусловленной блоком превращения фенилаланина в тирозин (у больных светлые волосы, голубые гла-290
Схема 22.9. Метаболизм галоктозы
I этап
Галактоза + АТФ Галактоки”аз? Галактозо - 1 - фосфат + АДФ
II этап	галакт030 . . фосфат—
Галактозо - 1 - фосфат Уридилтрансфераз^ уДф - галактоза 4*
УДФ - глюкоза	глюкоз° - 1 - фосфат
HI этап
УДФ - галактозо - 4 - эпимераза ________
УДФ - галактоза	111	.- г.* УДФ-глюкоза
за, бледная кожа, повышенная чувствительность к солнечным лучам, склонность к дерматитам и экземе). Физическое развитие детей нарушается незначительно, возможны некоторое уменьшение размеров черепа и позднее прорезывание зубов. Больные имеют характерный мышиный запах, обусловленный выделением потовыми железами метаболитов фенилаланина (главным образом за счет фенилацетоуксусной кислоты). Морфологические изменения неспецифичны.
Основным методом лечения фенилкетонурии является диета с ограничением фенилаланина. Раннее (в 1-й месяц жизни) назначение такой диеты полностью предотвращает поражение центральной нервной системы. После 5-летнего возраста чувствительность головного мозга к фенилаланину и его метаболитам снижается и ограничения в диете отменяют.
Ранняя диагностика и своевременно назначенное лечение крайне необходимы при фенилкетонурии. Во всем мире широко распространены скрининговые программы для диагностики заболевания еще в родильном доме. Особое внимание следует уделять беременным женщинам, больным фенилкетонурией. При правильном лечении в детстве состояние их здоровья будет нормальным, однако в крови сохранится высокий уровень фенилаланина, который окажет неблагоприятное влияние на зародыш. Исключение из пищи фенилаланина в течение всей беременности (или даже до наступления предполагаемой беременности) предотвращает поражение плода.
Галактоземия. Эта болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется нарушением метаболизма галактозы. Наиболее частая форма галактоземии обусловлена дефицитом галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, участвующей во втором этапе превращения галактозы в глюкозу (схема 22.9). В результате в крови больных накапливается предшествующий блоку галактозо-1-фосфат, оказывающий токсическое действие 10*	291
на печень, почки, головной мозг, эритроциты, многие другие органы и ткани. Более редкий вариант галактоземии обусловлен дефицитом галактокиназы, участвующей в первом этапе превращения, при этом в крови накапливается галактоза, обладающая меньшим токсическим действием. Этот вариант болезни протекает более доброкачественно fa не сопровождается поражением печени и центральной нервной системы.
Клинические и морфологические проявления галактоземии варьируют, что, возможно, связано с генетической гетерогенностью заболевания. Наиболее постоянно повреждаются печень, головной мозг и глаза. Характерно раннее появление гепатомегалии, вначале обусловленной преимущественно стеатозом, и последующее развитие цирроза. В течение нескольких недель прогрессирует катаракта. Поражение центральной нервной системы имеет неспецифический характер и проявляется отеком, глиозом, гибелью нейронов. Все это особенно выражено в области зубчатых ядер мозжечка и олив. Поражение головного мозга связывают не только с токсическим действием метаболитов галактозы, но и с нарушением образования сложных галактозосодержащих липидов, входящих в состав центральной нервной системы.
Дети, больные галактоземией, плохо переносят молоко и рано отказываются от груди. При тяжелых формах клинические признаки появляются в первые дни после рождения. После кормления у ребенка возникают обильная рвота, понос. Прогрессирует гипотрофия. Рано появляются гепатомегалия и желтуха, позднее присоединяются признаки портальной гипертензии. К 6—12-му месяцу становятся очевидными признаки задержки умственного развития, однако даже при отсутствии лечения они менее выражены, чем у больных фенилкетонурией. У новорожденных с галактоземией часто развивается сепсис, вызванный грамотрицательной флорой, в первую очередь E.coli. Диагностика основывается на обнаружении в моче галактозы и галактозо-1-фосфата. Для подтверждения диагноза желательно подтверждение дефицита галактозо-1-уридилтрансферазы в эритроцитах. Галактоземия эффективно лечится диетой с исключением галактозы и лактозы. Раннее применение такой диеты позволяет предотвратить развитие катаракты и поражения печени, однако возможно некоторое отставание в умственном развитии. Гипофункция яичников и преждевременный климакс отмечены у более чем 80 % больных женщин. Больные, не получающие адекватного лечения, обычно умирают на 1-м году жизни от кахексии или коли-бациллярного сепсиса.
Муковисцидоз (кистозный фиброз). Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется генерализованным метаболическим дефектом с поражением слюнных и потовых желез, поджелудочной железы, а также семенников и кишечника. Муковисцидоз — наиболее частое летальное наследственное заболевание среди лиц европеоидной расы. В Европе средняя
292
частота этого заболевания составляет 1 на 2500 новорожденных. Частота гетерозигот среди лиц белой расы очень высока (до 5 % населения). Муковисцидоз редко встречается у восточных и африканских народов.
Муковисцидоз обусловлен мутациями гена, локализующегося в хромосоме 7 (7q31-32). Этот ген кодирует белок, названный муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (CFTR). У европейцев в большинстве случаев обнаруживают мутацию, ведущую к потере фенилаланина в позиции 508 поли-пептидной цепи (&F508). Известно еще 6 относительно частых мутаций гена муковисцидоза и более 300 редких. Мутация SF508 вызывает тяжелую форму заболевания, а другие мутации — более легкие клинические синдромы.
В нормальном слизеобразующем эпителии хлоридные каналы открываются в ответ на повышенную концентрацию цАМФ, активирующего протеинкиназу. Фосфорилирование CFTR приводит к открытию каналов, через которые секретируются хлориды, вода и натрий. При мутации SF508 на клеточной поверхности CFTR отсутствует, поэтому клетки неспособны секретировать воду и хлориды, слизь становится очень вязкой. Аномально густой вязкий секрет слизистых желез закупоривает протоки желез, что приводит к развитию патологии поджелудочной железы, легких, печени, кишечной непроходимости. В протоках потовых желез дефект транспорта хлоридов обусловливает снижение реабсорбции NaCl. Концентрация хлоридов в поте больных муковисцидозом повышена в 3—5 раз, что является основой для клинической диагностики.
Особенностью муковисцидоза является крайняя вариабельность клинических проявлений по локализации, возрасту манифестации и тяжести заболевания. Выделяют 4 основные формы болезни. Мекониальный илеус проявляется избыточным накоплением в кишечнике густого вязкого мекония. Это приводит к развитию полной кишечной непроходимости в первые дни жизни ребенка. Илеус может осложниться заворотом, прободением, атрезией тонкой кишки, гангреной, мекониальным перитонитом. Иногда перфорация кишки происходит внутриутробно, и ребенок рождается с признаками мекониального перитонита. Эта врожденная форма составляет не более 5—10 % всех случаев муковисцидоза. Кишечная форма проявляется повреждением пищеварения в связи с нарушением поступления в кишечник ферментов поджелудочной железы, расщепляющих жиры. Дети отстают в развитии, живот их вздут, стул обильный, зловонный, с большим количеством жира. В патологический процесс вовлекается печень (стеатоз, холестатический гепатит). Из-за нарушения всасывания липидов развивается тяжелый дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, К). Частота кишечной формы 5—10 %.
В основе бронхолегочной формы лежит образование в просвете дыхательных путей вязкого секрета, что, во-первых, вызывает
293
их обструкцию с развитием ателектазов, а во-вторых, нарушает функцию мерцательного эпителия. Задержка секрета в просвете дыхательных путей приводит к быстрому присоединению бактериальной инфекции. У детей раннего возраста основным возбудителем является Staphylococcus aureus, однако у более старших детей ведущим возбудителем становится Pseudomonas aeruginosa. Очевидно, химический состав и pH секрета при муковисцидозе оптимальны для роста именно этого возбудителя. Другими относительно частыми возбудителями инфекции при муковисцидозе являются Haemophilus influenzae, Enterobacter, Klebsiella, Proteus. Часто наблюдается присоединение Candida и Aspergillus fumigatus, при этом возникает аллергический компонент. Повторные хронические воспалительные процессы в легких приводят к обструкции дыхательных путей, преимущественно дистальных, а также к бронхоэктазам, диффузной обструктивной эмфиземе легких. Возможен спонтанный пневмоторакс. Легочная гипертензия обусловливает развитие легочного сердца. Легочная форма встречается у 15—20 % всех больных муковисцидозом. Смешанная форма — наиболее распространенная (65—75 % всех больных муковисцидозом). При этой форме наблюдается сочетание симптомов бронхолегочной и кишечной форм.
Упомянем другие проявления муковисцидоза. У большинства больных наблюдается поражение воздухоносных пазух с признаками хронического синусита. Для больных муковисцидозом опасно перегревание: избыточное выведение электролитов потовыми железами повышает риск теплового удара. 95 % мужчин с муковисцидозом бесплодны в связи с атрофией семевынося-щих протоков, хотя яички имеют нормальное гистологическое строение. Способность женщин, больных муковисцидозом, к зачатию несколько снижена из-за сгущения слизистой пробки цервикального канала. Легочная недостаточность может неблагоприятно сказаться на течении беременности.
В последние десятилетия продолжительность жизни больных муковисцидозом значительно увеличилась. Еще в 50-е годы она составляла менее 5 лет, в настоящее время этот срок приблизился к 30 годам. Это увеличение связывают главным образом с антибиотикотерапией и применением специальной диеты.
Говоря о морфологических особенностях муковисцидоза, следует прежде всего отметить, что при патологоанатомическом исследовании отмечается очень плотная поджелудочная железа, с множественными кистами, очагами некроза и жировой инфильтрации. Микроскопически эпителий концевых желез этого органа атрофирован, протоки закупорены секретом, в некоторых из них могут определяться камни. В связи с сопутствующим авитаминозом А нередко обнаруживается плоскоклеточная метаплазия эпителия протоков. Развивается прогрессирующий фиброз. У детей, умерших в раннем возрасте, изменения могут
294
быть выражены минимально, лишь в виде незначительного расширения мелких выводных протоков. У более старших детей и у взрослых может развиться полная атрофия экзокринной части органа. При этом в поджелудочной железе определяются лишь панкреатические островки (островки Лангерганса), располагающиеся среди фиброзной и жировой ткани. Атрофия эндокринной части поджелудочной железы наблюдается относительно редко. Клинические признаки сахарного диабета встречаются не более чем у 5 % больных муковисцидозом.
Кроме того, характерны увеличенные и эмфизематозно вздутые легкие с отдельными участками ателектаза. Бронхи и бронхиолы расширены, заполнены вязким экссудатом. Микр о скопи -чески наиболее яркой чертой является диффузное расширение бронхов и бронхиол с почти полной закупоркой просвета слизистым секретом и с большим количеством воспалительных клеток и микроорганизмов. Слизеобразующие клетки эпителия бронхов гипертрофированы, заполнены субстанцией, интенсивно окрашивающейся при PAS-реакции и альциановым синим. Встречается плоскоклеточная метаплазия эпителия. Стенки бронхов и бронхиол подвергаются воспалительной инфильтрации и фиброзу. Постепенно формируются цилиндрические бронхоэктазы. В легочной ткани определяют очаги бронхопневмонии, хронические абсцессы, пневмосклероз и эмфизему. Почти постоянно при муковисцидозе наблюдают изменения печени, хотя не всегда они проявляются клинически. Патогенетический механизм поражения печени такой же, как и в других органах: вязкий секрет закупоривает желчные ходы и способствует развитию холангита, затем очагового фиброза. У небольшого числа пациентов (не более 5 %) при длительном течении заболевания может развиться билиарный цирроз.
При мекониалъном илеусе макроскопически наблюдается резкое расширение петель тонкой кишки за счет заполнения их густым вязким темно-зеленым меконием. Расширение более выражено в проксимальных отделах подвздошной кишки. Толстая кишка выглядит слипшейся. Гистологически кишечные ворсины сдавлены меконием, просветы желез слизистой оболочки заполнены густым секретом. Эпителиальные клетки уплощены, атрофичны. Мекониальный перитонит, который может развиться еще во внутриутробном периоде, гистологически проявляется в воспалительной реакции с гигантскими клетками инородных тел и кальцификатами.
В слюнных железах гистологические изменения аналогичны изменениям в поджелудочной железе: прогрессирующее расширение протоков, плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия концевых желез, фиброз. Наблюдают образование камней в протоках. Однако эти изменения могут быть не выражены в околоушных железах, так как они относятся к серозному типу желез и не имеют слизеобразующих клеток.
295
22.10. Синдром внезапной смерти ребенка
Синдромом внезапной смерти ребенка называют внезапную гибель ребенка моложе 1 года. Причины гибели остаются неясными даже после тщательного посмертного исследования. Следует отличать просто внезапную (неожиданную) смерть больного ребенка при отсутствии клинически выраженных признаков заболевания от синдрома внезапной смерти ребенка. Причинами такой внезапной смерти могут быть: инфекционные болезни — респираторные заболевания, кишечные инфекции, сепсис; врожденные пороки сердца; нарушения сердечной проводимости; врожденные и приобретенные нарушения центральной нервной системы, сопровождающиеся судорогами и приступами апноэ; опухоли мозга; заболевания и состояния, сопровождающиеся гипогликемией; механическая асфиксия; отравления; травмы. Если при патологоанатомическом исследовании или сборе анамнеза выявляют признаки какого-либо из перечисленных заболеваний и состояний, то такие случаи смерти не относят к синдрому внезапной смерти ребенка. Таким образом, частота описываемого синдрома во многом зависит от квалифицированной оценки и технических возможностей при посмертном исследовании.
В странах с высоким уровнем здравоохранения на фоне общего снижения младенческой смертности синдром внезапной смерти ребенка является одной из ведущих причин гибели детей в возрасте от 1 мес до 1 года. В целом частота этого синдрома остается стабильной и даже имеет тенденцию к росту (успехи в выхаживании глубоко недоношенных детей привели к увеличению контингента с очень высоким риском развития синдрома внезапной смерти ребенка). В настоящее время этот показатель составляет 1—5 на 1000 живорожденных. Синдром внезапной смерти ребенка очень редко бывает на первом месяце и после первых 9 мес. Пик его частоты приходится на период от 2 до 6 мес.
Смерть, как правило, наступает ночью во сне, что отражено в прежних названиях синдрома («смерть в кроватке», «смерть в колыбели»). Однако несмотря на широкую известность прежних названий, специалисты их не используют, так как в сущности любая смерть ребенка младше 1 года происходит в кроватке. В тех редких случаях, когда катастрофа случается на глазах у родителей, они отмечают, что ребенок внезапно синеет, перестает дышать и умирает, не делая попыток двигаться или кричать. Многочисленные эпидемиологические исследования позволили выявить факторы, отражающие риск развития синдрома внезапной смерти ребенка. Значение наследственных факторов в возникновении этого синдрома не вызывает сомнений, хотя они еще не детализированы. Семейные и близнецовые исследования указывают на существенную роль наследственной предрасполо
296
женности к синдрому. К факторам риска со стороны матери относят: возраст моложе 20 лет, низкое социально-экономическое положение, незарегистрированный брак, короткий промежуток между беременностями, многоплодная беременность, курение, прием наркотиков и алкоголя, инфекции мочевого тракта во время беременности. Перечислим плодовые факторы: недоношенность, низкая масса тела при рождении, мужской пол, внутриутробная гипоксия, нарушение терморегуляции (гипо- и гипертермия), предшествующие приступы апноэ, перенесенная незадолго до смерти респираторная инфекция.
Существует множество теорий патогенеза синдрома внезапной смерти ребенка, многие из которых в настоящее время отвергнуты или пересмотрены. Одной из наиболее распространенных концепций является теория апноэ, согласно которой остановка дыхания является основным механизмом наступления смерти. Апноэ центрального генеза связывают с незрелостью дыхательных центров новорожденного, его повышенной чувствительностью к гипоксии, гиперкапнии (содержанию двуокиси углерода в крови и других тканях), изменению температуры тела и другим факторам. У детей до 6 мес затруднено переключение носового дыхания на ротовое, особенно во время сна. Поэтому при отеке или гиперсекреции слизи в носоглотке может возникнуть механическая обструкция дыхательных путей.
Однако теория апноэ не может объяснить все случаи синдрома внезапной смерти ребенка. Важной находкой при этом синдроме является обнаружение аномального развития глии в головном мозге детей, особенно в области ствола мозга, в зонах, ответственных за функцию сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Наряду с этим у таких детей обнаружены признаки незрелости головного мозга. В связи с этим предполагают, что внезапная смерть может быть обусловлена нарушением интеграции автономных функций различных органов, в первую очередь сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Эта теория сочетается с теорией апноэ. Она объясняет частоту синдрома внезапной смерти ребенка у глубоко недоношенных, незрелых детей. Другие теории придают основное значение нарушению ответа организма на гипоксию и гиперкапнию, а также аномалиям сна. Установлено, что сон ребенка в положении на животе значительно увеличивает частоту синдрома внезапной смерти. Большое значение придают патологии сердца (нарушениям сердечной проводимости, пролапсу митрального клапана и др.). Врожденные нарушения метаболизма предположительно составляют до 10 % причин синдрома внезапной смерти ребенка, однако выявить конкретный дефект удается редко. Очевидно, что описываемый синдром составляет гетерогенную группу заболеваний. Для решения проблемы патогенеза этого синдрома необходимы дальнейшие исследования.
297
У детей, умерших от синдрома внезапной смерти, наблюдаются морфологические изменения, отражающие танатогенез (механизм наступления смерти). Как правило, выявляют признаки гипоксии: темную жидкую кровь, диапедезные кровоизлияния, дистрофию паренхиматозных клеток. Вторая группа патологоанатомических изменений, нередко обнаруживаемых при синдроме внезапной смерти ребенка, включает в себя незначительно выраженные признаки инфекционного процесса, чаще вирусной этиологии: умеренная лимфомакрофагальная инфильтрация органов, увеличенное количество альвеолярных макрофагов в просвете альвеол, дистелектаз, а также характерные для той или иной инфекции изменения эпителия. Однако эти изменения не являются достаточными для объяснения летального исхода, их считают пусковым механизмом для развития синдрома внезапной смерти ребенка. У некоторых детей, умерших внезапно, при вскрытии обнаруживают очевидную причину смерти, связанную с тяжелым заболеванием, не диагностированным клинически (менингококковой инфекцией, бронхопневмонией, врожденным пороком сердца) или не имеющим клинических проявлений (аневризмой артерий головного мозга). Эти случаи не относятся к синдрому внезапной смерти ребенка. Их частота составляет 15—25 % от всех случаев внезапной смерти.
22.11. Опухоли у детей
Опухоли у детей встречаются гораздо реже, чем у взрослых. Злокачественные новообразования детского возраста составляют всего 2 % от всех злокачественных опухолей человека. Однако среди причин смерти у детей они занимают одно из ведущих мест. В экономически развитых странах смертность детей от злокачественных новообразований занимает второе место после несчастных случаев и составляет 10 %. Опухоли детского возраста имеют ряд особенностей, значительно отличающих их от опухолей взрослых. Часто они возникают из остатков эмбриональных тканей в результате нарушения формирования органов и тканей в периоде внутриутробного развития. Такие опухоли называют дизонтогенетическими. У взрослых дизонтогенетичес-кие новообразования встречаются редко, тогда как у детей это преобладающий вид опухолей. До 85 % злокачественных опухолей детей в возрасте до 1 года представлены дизонтогенетическими опухолями. Довольно часто выявляют связь между ростом опухоли (онкогенезом) и пороками развития (тератогенезом). Так, опухоль Вильмса и гепатобластома часто сочетаются с гемигипертрофией (увеличением размеров одной половины туловища, конечностей или лица). Опухоли центральной нервной системы комбинируются с пороками развития мозга, опухоли гонад часто встречаются одновременно с пороками половых ор
298
ганов. Суммарно у 30 % детей с опухолями различной этиологии диагностируют пороки развития.
Отмечают большую роль генетических факторов в развитии опухолей детского возраста. Известно более 100 наследственных синдромов, которые предрасполагают к развитию опухоли в детском возрасте [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Доказано, что в этиологии ряда врожденных опухолей генетические факторы имеют основное значение. Наследственный характер установлен для ретинобластомы, нефробластомы, нейробластомы.
Доброкачественные опухоли бывают у детей гораздо чаще, чем злокачественные. Они составляют более 80 % новообразований у детей до 14 лет. Среди злокачественных опухолей преобладают опухоли кроветворной ткани, центральной нервной системы и саркомы.
Опухоли
Частота (% от всех детских опухолей)
Лейкозы	30
Лимфомы, в том числе 14 лимфогранулематоз
Нейробластома	6,8
Рабдомиосаркома	6,5
Опухоль Вильмса	5,2
Медуллобластома	5
Ретинобластома	2,7
Гепатобластома	0,9
Рак встречается относительно редко (не более чем в 6 % случаев), в то время как у взрослых лиц карциномы весьма распространены. Критерии, принятые в патологии для характеристики злокачественных и доброкачественных опухолей (см. главу 7), не всегда бывают применимы к детским новообразованиям. Так, резко выраженный клеточный атипизм и полиморфизм могут наблюдаться у детей при некоторых доброкачественных опухолях надпочечников. Многие доброкачественные новообразования у маленьких детей могут расти очень быстро (например, невусы, гемангиомы). В таких случаях, несмотря на доброкачественное строение узла, можно найти большое число фигур митоза. В то же время инфильтрирующий рост типичен для ювенильной фибромы, капиллярной гемангиомы, лимфангиомы. Напротив, некоторые злокачественные опухоли в первые годы жизни ребенка растут очень медленно. Нефробластома и нейробластома обычно имеют тонкую капсулу и некоторое время растут в ее пределах. Отмечена уникальная способность некоторых новообразований у детей к «дозреванию»: нейроблас
299
тома может превратиться в ганглионейрому, злокачественная гепатобластома в доброкачественную аденому, тератобластома в тератому. Это совершенно необыкновенное явление, не согласующееся с прогрессией злокачественных опухолей (см. главу 7), до конца не объяснено. Оно наблюдается в тех новообразованиях, которые возникают либо из эмбриональных тканей, задержавшихся в развитии по сравнению с другими тканями ребенка, либо из стволовых недифференцированных (камбиальных) клеток.
Опухоли у детей имеют особенности метастазирования. Саркомы мягких тканей у детей в 30 или 50 % случаев метастазируют по лимфатическим сосудам. Это тоже не согласуется с представлениями о преимущественно гематогенном метастазировании сарком. Напротив, эмбриональные гепатобластомы, т.е. эпителиальные опухоли, дают первые метастазы не в региональные лимфатические узлы, а в легкие. Большинство новообразований центральной нервной системы вообще не метастазирует за пределы черепа. В целом прогноз при злокачественных опухолях у детей, как правило, более благоприятный, чем у взрослых лиц. Все это заставляет уделять больше внимания уменьшению неблагоприятных последствий и отдаленных эффектов от химио- и радиотерапии у выживших детей (включая развитие вторичных опухолей и генетических последствий).
При рубрифицировании опухолей у детей не всегда можно применить гистогенетический принцип, принятый для новообразований у взрослых, так как дизонтогенетические опухоли могут состоять из элементов разных зародышевых листков. В зависимости от происхождения опухоли у детей подразделяют на три типа: дизонтогенетические, растущие из камбиальных эмбриональных тканей и развивающиеся по типу опухолей взрослых.
От истинных новообразований следует отличать опухолеподобные состояния — тератомы, гамартомы и хористомы (см. главу 7).
Доброкачественные опухоли. Наиболее частые доброкачественные опухоли у детей — гемангиомы, лимфангиомы, фибромы и тератомы. Строение этих опухолей подробно описано в других главах; здесь мы приведем особенности этих опухолей у детей.
Гемангиома. Это наиболее частая доброкачественная опухоль детского возраста. Обычно у детей встречаются капиллярная и кавернозная формы (см. главу 11) или их комбинация. Гемангиома локализуется в основном в коже головы, шеи или туловища, реже во внутренних органах. Капиллярные гемангиомы могут увеличиваться в размерах, особенно быстрый рост наблюдается в первые месяцы жизни. При возрасте ребенка 1—3 года рост опухоли останавливается, а к 5 годам она обычно подвергается спонтанной регрессии. Иногда гемангиома обладает
300
инфильтрирующим ростом, в связи с чем возможны рецидивы. Гигантская гемангиома конечностей и туловища у детей грудного возраста может сопровождаться развитием тромбоцитопенической пурпуры вследствие распространенного тромбоза сосудов гемангиомы (синдром Казабаха—Мерритта, H.H.Kasa-bach, К.К.Merritt). Гемангиомы являются одним из проявлений наследственного синдрома Хиппеля—Линдау (Е. von Hippel, A. Lindau).
Лимфангиома. Обычно она выявляется у детей в возрасте до 3 лет. Опухоль имеет наибольшее клиническое значение, когда локализуется в глубоких областях шеи, подмышечной впадине, средостении и забрюшинном пространстве. Несмотря на отсутствие клеточного атипизма, лимфангиомы обладают местнодеструирующим ростом и увеличиваются в размерах после рождения. В этой связи они могут повреждать жизненно важные органы (например, в средостении) или нервные стволы. Лимфангиомы следует отличать от лимфангиэктазий — аномально расширенных предсуществующих лимфатических сосудов. Лимфангиэктазии сопровождаются диффузным отеком конечности или ее части, вызывая ее деформацию. В отличие от лимфангиом лимфангиэктазии не прогрессируют, однако могут вызывать серьезные косметические проблемы.
Фиброзные опухоли. У детей они разнообразны и часто вызывают большие трудности при определении степени злокачественности. Фиброматозы, встречающиеся у детей, нередко характеризуются гиперцеллюлярностью и быстрым инфильтрирующим ростом, что делает их трудно отличимыми от фибросарком взрослых. Наблюдаются случаи спонтанной регрессии. Из множества фиброзных опухолей приведем для примера лишь некоторые. Инфантильный миофиброматоз характеризуется наличием небольших плотных узелков в дерме, подкожной клетчатке, мышцах, внутренних органах. Узелки могут быть одиночными и множественными (более 50). При одиночных опухолях прогноз благоприятный, при множественных — дети умирают на 1-м году жизни. Ювенильная ангиофиброма носоглотки встречается обычно у мальчиков старше 8 лет. Микроскопически опухоль состоит из полей фиброзной ткани с небольшим количеством фибробластов и тонкостенными кровеносными сосудами. Обладает инфильтрирующим ростом и иногда прорастает кости черепа. Локализация опухоли и характер ее роста затрудняют радикальное удаление. При повреждении или попытке удаления может развиться профузное кровотечение. Опухоль гистологически доброкачественная, метастазов не дает. Может подвергаться спонтанной регрессии.
Тератома. Это опухоль из эмбриональных недифференцированных половых клеток возникает при нарушении их миграции в период морфогенеза половых желез зародыша (см. главу 7). Тератома представлена тканями трех зародышевых
301
листков, однако основную часть обычно составляют ткани эктодермального происхождения. R зрелой тератоме опредеттяют-ся эпидермис со всеми производными (волосы, железы), глиальная ткань, скопления ганглиозных клеток, жировая и мышечная ткани, хрящ, реже — другие ткани в самых разных сочетаниях. Могут быть также элементы трофобласта. Тератомы имеют следующую наиболее типичную локализацию: яичники и яички, крестцово-копчиковая область, средостение, забрюшинное пространство, зев, основание черепа. У новорожденных и детей первых 2 лет жизни преобладают крестцово-копчиковые тератомы, с 15—16-летнего возраста увеличивается частота яичниковых тератом. Большая часть тератом яичка появляется в возрасте 20—49 лет. Крестцово-копчиковая тератома — основная разновидность тератом новорожденных и детей младшего возраста. У девочек она встречается в 3 раза чаще, чем у мальчиков, часто сочетается с неиммунной водянкой плода, многоводием. Может вызывать затруднения при родоразрешении. В основном крестцово-копчиковые тератомы состоят из зрелых тканей, чаще с органоидной дифференцировкой. Злокачественные тератомы (тератобластомы) содержат элементы крупноклеточной карциномы, формирующей сосочковые структуры или растущей солидно. Для тератобластом характерно присутствие элементов опухоли эндодермального синуса. Такие опухоли имеют очень неблагоприятный прогноз.
Злокачественные опухоли. Наиболее часто злокачественные опухоли у детей развиваются в кроветворной системе и нервной ткани, мягких тканях, костях, почках. Частота распределения опухолей по органам резко контрастирует с аналогичным показателем у взрослых. У последних чаще поражаются легкие, молочная железа, кожа, предстательная железа, толстая кишка (см. главу 7). Заболеваемость злокачественными опухолями значительно варьирует в зависимости от возраста ребенка.
Злокачественные опухоли у детей имеют, как правило, ди-зонтогенетическое происхождение. Под микроскопом выявляют больше примитивных (эмбриональных), чем плеоморфно-анапластических признаков, что часто напоминает органогенез, специфический для органа, в котором развилась опухоль. Такие новообразования нередко обозначают с использованием суффикса «бластома»: нефробластома, нейробластома, ретинобластома.
Нейробластома. Это наиболее частая детская опухоль солидного строения, развивающаяся за пределами центральной нервной системы. Она поражает надпочечники, симпатические ганглии и составляет 14 % всех новообразований у детей (см. главу 26).
Частота нейробластомы, по различным оценкам, составляет от 6 до 8 случаев на 1 млн детей. Средний возраст заболевших 2 года; 85—90 % больных детей моложе 5 лет. У девочек нейро-302
бластома встречается несколько реже и имеет лучший прогноз, чем у мальчиков. Обнаружена наследственная предрасположенность к развитию нейробластомы (вероятно, в форме унаследованных мутаций в зародышевых клетках, обусловливающих индивидуальную восприимчивость к вторичным соматическим повреждениям). Частота развития этой опухоли повышена у близнецов и сибсов, а также при синдроме Видемана—Беквита и нейрофиброматозе [синдром Беквита—Видемана (J.В.Beckwith, H.-R.Wiedemann) — комплекс врожденных аномалий: гиперплазия почек, поджелудочной железы, яичек, надпочечников, большая масса тела и др.].
Нейробластома развивается из клеток неврального гребня. Наиболее частая (до 40 %) локализация — мозговое вещество надпочечника и параспинальные ганглии. Реже опухоль располагается в области таза, шеи, груди. У взрослых нейробластома локализуется в области головы, шеи, ног. Макроскопически определяется узел, размеры которого могут значительно варьировать. Некоторые нейробластомы четко отграничены от окружающих тканей и могут иметь тонкую капсулу, другие же обладают выраженным инфильтрирующим ростом и быстро прорастают окружающие ткани (почки, почечная вена, нижняя полая вена, аорта). На разрезе опухоль представлена мягкой сероватой тканью, напоминающей вещество мозга. В узлах крупных размеров нередки очаги некроза, кровоизлияния, обызвествления.
Гистологическая картина нейробластомы зависит от степени дифференцировки опухоли. В большинстве случаев опухоль состоит из мелких лимфоцитоподобных клеток с темными ядрами и скудной цитоплазмой, формирующих солидные пласты (рис. 22.14, А). Более дифференцированные опухолевые клетки имеют эозинофильные нейрофибриллярные отростки и располагаются в фибриллярной строме. В некоторых опухолях можно наблюдать формирование псевдорозеток в виде венчика клеток, окружающих эозинофильные скопления нейрофибрилл. При электронно-микроскопическом исследовании в опухолевых клетках определяются нейросекреторные гранулы и отростки с микротрубочками. Дальнейшая дифференцировка приводит к образованию элементов типа ганглиозных — крупных клеток с широким ободком эозинофильной цитоплазмы, большим пузырьковидным ядром и хорошо выраженными ядрышками (рис. 22.14, Б) (см. главу 26). В ткани опухоли увеличивается количество фибриллярной стромы. Опухоль с завершенной дифференцировкой представлена зрелыми ганглиозными клетками, окруженными пучками соединительной ткани, нервными волокнами и леммоцитами (шванновскими клетками). Такие опухоли называют ганглионейромами. Опухоль может содержать участки с разной дифференцировкой, поэтому диагноз ганглионейромы может быть поставлен лишь при анализе множества срезов из разных участков опухоли. Некоторые нейробластомы подверга-
303
Рис. 22.14. Нейробластома.
А — опухоль состоит из мономорфных клеток с темными ядрами и скудной цитоплазмой, между клетками небольшое количество нежного фибриллярного материала; Б — нейробластома с признаками дифференцировки, видны клетки с широким ободком цитоплазмы, пузырьковидными ядрами и хорошо выраженными ядрышками.
304
ются дифференцировке и дозревают до ганглионейром или спонтанно регрессируют. Регрессия чаще наблюдается при маленьких размерах опухоли. Метастазы отмечаются в 50 % случаев нейробластом у детей в возрасте до 1 года и в 70 % случаев у детей старшего возраста. Метастазы чаще всего обнаруживают в лимфатических узлах, костном мозге, костях, печени, подкожной клетчатке.
Международная классификация стадий роста нейробластомы следующая.
Стадия
Характеристика опухоли
1 Опухоль, не выходящая за пределы органа, в котором она развилась. Метастазы отсутствуют. Новообразование удалено полностью
2а Односторонняя опухоль, распространяющаяся за пределы органа, в котором она развилась, но не пересекающая срединную линию. Удалена большая часть опухоли. Метастазы отсутствуют
2Ь Односторонняя опухоль любых размеров, удаленная полностью или неполностью, с метастазами в региональные лимфатические узлы
3 Неподдающаяся полной резекции опухоль, распространяющаяся через срединную линию независимо от вовлечения в процесс лимфатических узлов; односторонняя опухоль с метастазами в лимфатические узлы противоположной стороны тела; опухоль, расположенная по срединной линии с двусторонними метастазами в лимфатические узлы
4 Опухоль с метастазами в отдаленные лимфатические узлы и гематогенными метастазами
4S Опухоль, соответствующая стадиям 1 и 2 с гематогенными метастазами в кожу, печень, костный мозг у детей моложе 1 года
У маленьких детей новообразование, как правило, обнаруживают случайно при пальпации живота или при рентгенологическом обследовании по поводу каких-либо других заболеваний. У детей постарше в большинстве случаев опухоль диагностируют лишь при появлении отдаленных метастазов. Диагностика нейробластомы основывается на клинических и морфологических данных. Результаты биохимических и цитогенетических исследований могут помочь в диагностике, но они недостаточно специфичны. В крови у 90 % больных увеличена концентрация катехоламинов, соответственно повышена их экскреция с мочой. В клинической практике используют определение суточной экскреции ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.
Прогноз при нейробластоме неоднозначен, он зависит от множества факторов. Существует ряд параметров и маркеров, которые могут помочь в определении прогноза опухоли. На прогноз во многом влияют такие показатели, как возраст ребенка и стадия роста опухоли. Наилучший прогноз имеют дети до 1 года независимо от стадии заболевания. Суммарно их выживае-
305
мость составляет 85—90 %, а у детей с нейробластомой 1—2 стадии (односторонняя опухоль без метастазов) она достигает 98 %. У детей старше 1 года прогноз значительно хуже. При наличии лимфогенных и гематогенных метастазов выживаемость не превышает 10 %.
Из прогностически важных маркеров следует назвать делецию короткого плеча хромосомы 1 дистальнее р32. Она приводит к потере супрессорного гена нейробластомы и существенно влияет на прогноз. Это наиболее типичная цитогенетическая аномалия при нейробластоме, однако она встречается и при других злокачественных опухолях. Описаны также случаи потери гетерозиготности длинного плеча хромосом 13 и 14. Значение такой генетической гетерогенности остается неясным. О неблагоприятном прогнозе свидетельствует также амплификация онкогенов N-myc и N-ras. Множественные копии N-myc (в некоторых случаях до 300) обнаруживаются при диссеминации опухоли. Для опухолей с доброкачественным течением амплификация N-myc нехарактерна. Однако в некоторых случаях с единственной копией наблюдается быстрое прогрессирующее течение. Таким образом, имеет значение не простое увеличение количества копий, а уровень экспрессии гена. Плоидность опухолевых клеток также влияет на прогноз. Гипердиплоидия сочетается с плохим прогнозом, анэуплоидия — с благоприятным. Показано также, что при высоком уровне экспрессии гена Trk выживаемость увеличивается. Дифференцировка нейробластов в более зрелые ганглиозные клетки частично происходит за счет действия фактора роста нервов, рецептор которого кодируется протоонкогеном Trk. Наконец, имеется несколько сывороточных маркеров. повышение уровня которых указывает на неблагоприятный прогноз. Это нейронспецифическая енолаза, ферритин, лактатдегидрогеназа. Увеличенная концентрация ферритина в сыворотке наблюдается у 50 % больных со стадиями 3 и 4 болезни.
Ретинобластома. Это злокачественная опухоль глаза, встречается с частотой 1 на 20 000 новорожденных и составляет 2,5—4,5 % всех злокачественных опухолей у детей. Ретинобластома может быть одно- и двусторонней, однофокусной и многоочаговой. Она часто бывает врожденной. Ретинобластома, как и некоторые другие опухоли у детей, может подвергаться спонтанной регрессии. Описаны семейные и спорадические случаи ретинобластомы. Ненаследственные ретинобластомы всегда односторонние и одноочаговые. На долю семейных (наследственных) случаев приходится около 50 %. Опухоль при этом обычно двусторонняя, часто многоочаговая. Больные с генетическими формами ретинобластомы имеют предрасположенность к развитию и других видов злокачественных новообразований. Большее число наблюдений ретинобластомы приходится на возраст до 4 лет.
Развитие ретинобластомы связано с мутацией гена Rb, расположенного в хромосоме 13 (13ql4). Этот ген кодирует ядер-306
ный белок, который блокирует выход клетки из Gl-фазы клеточного цикла, а также играет определенную роль в дифференцировке клеток. В генетически детерминированных случаях дети рождаются с одним нормальным и одним дефектным геном Rb, который унаследован от одного из родителей (семейные случаи) или стал результатом новой мутации в зародышевых клетках (генетические спорадические случаи). Мутация второго гена — соматическая, она происходит в сетчатке. При ненаследственных спорадических ретинобластомах обе мутации соматические. Таким образом, в клетке сетчатки, дающей начало ненаследственной ретинобластоме, должно возникнуть две соматические мутации. Поскольку уровень соматических мутаций низкий, у пациентов со спорадическими ретинобластомами имеется лишь единичный очаг опухоли. У пациентов с семейной ретинобластомой повышен также риск развития остеосарком и других опухолей мягких тканей. Инактивация гена Rb обнаружена и при мелкоклеточном раке легкого, раке мочевого пузыря, молочной и предстательной желез.
Ретинобластома развивается из клеток нейроэпителиального происхождения (см. главу 26). Опухоль располагается в задней камере глаза как одиночное или множественное сосочковое образование розовато-белого цвета с очагами некроза и петрификатами. Гистологически опухоль представлена мелкими округлыми клетками с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой; иногда такие клетки образуют лентовидные структуры. Более дифференцированные формы ретинобластомы содержат кубические или невысокие призматические клетки, формирующие истинные розетки. Такие клетки содержат образования, напоминающие фоторецепторы. Вначале опухоль располагается в пределах сетчатки, но по мере роста она разрушает стекловидную пластинку, распространяясь на сосудистую оболочку и стекловидное тело и может заполнить всю полость глазного яблока, разрушить костные стенки глазницы. По ходу зрительного нерва опухоль способна прорастать в полость черепа. Ретинобластома метастазирует лимфогенно и гематогенно. Наиболее частая локализация лимфогенных метастазов — околоушные, подчелюстные, шейные лимфатические узлы, гематогенных метастазов — кости черепа, трубчатые кости конечностей и печень. Бывает спонтанная регрессия опухоли, сопровождающаяся обызвествлением и выраженной воспалительной реакцией.
Проявления ретинобластомы разнообразны. Первые клинические признаки болезни выражаются в беловатом свечении зрачка, расширении зрачка, ослаблении его реакции на свет и косоглазии. У больных снижается острота зрения. При прорастании сосудистой оболочки появляются боль в глазу, отек роговицы. Часто развивается воспалительный процесс (иридоциклит, увеит). Вследствие отека орбитальной клетчатки может возникнуть экзофтальм. При распространении ретинобластомы в
307
полость черепа присоединяются мозговые симптомы. Успех лечения во многом зависит от возраста ребенка. У детей до 1 года смертность составляет 70 %, у детей постарше — около 20 %. Если ретинобластома ограничена пределами глаза, то имеются наибольшие шансы на выздоровление по сравнению с таковыми при других злокачественных опухолях. Ранняя диагностика значительно улучшает прогноз, при этом возможны органосохраняющие операции с сохранением зрения. При распространении ретинобластомы за пределы глазного яблока прогноз резко ухудшается. Больные с ретинобластомой умирают, как правило, от метастазов. Описаны случаи развития остеосаркомы глазницы после лучевой терапии ретинобластомы.
Опухоль Вильмса (M.Wilms; нефробластома). Это самая частая первичная опухоль почек детского возраста. Она составляет 7,8 случаев на 1 млн детей в возрасте 1 — 14 лет. Среди всех злокачественных новообразований у детей на долю нефробластомы приходится 6—7 %. Опухоль редко встречается у детей в возрасте до 6 мес и после 5 лет. Наибольшая заболеваемость наблюдается в возрасте 2—3 года.
Опухоль Вильмса может наблюдаться в виде спорадических, семейных и ассоциированных с синдромами форм. Большинство больных обладают нормальным кариотипом, однако иногда имеется связь с делецией 11р13, где расположен ассоциированный с опухолью ген WT-1. Ген WT-1 является геном-супрессором, его продукт — регулятор фактора транскрипции, связывающегося с ДНК. Белок WT-1 экспрессируется почками и гонадами плода (трансгенные мыши с отсутствием обоих копий локуса WT-1 имеют агенезию почек). У некоторых больных с опухолью Вильмса обнаружены мутация гена WT-2, расположенного в коротком плече хромосомы 11 дистальнее локуса гена WT-1, а также потеря гетерозиготности длинного плеча хромосомы 16.
Опухоль Вильмса часто ассоциируется с врожденными пороками развития. Наиболее постоянно это сочетание наблюдается при трех синдромах. WAGR-синдром (Wilms’ tumour, aniridia, genital anomalies, mental retardation) включает, как следует из названия, аниридию (отсутствие радужки или ее части), аномалии половых органов и умственную отсталость. Риск развития опухоли Вильмса у таких больных составляет 33 %. При WAGR-синдроме выявлена мутация аутосомно-доминантного гена с локализацией 11р13. Проксимальнее его, также в районе р13, располагается ген WT-1. Во многих случаях у пациентов с WAGR-синдромом имеется спорадическая делеция генетического материала в области Пр 13, включающая оба эти локуса.
Синдром Дени—Драша (Р.Denys, A.Drash) характеризуется дисгенезией гонад (мужским псевдогермафродитизмом) и нефропатией, приводящей к почечной недостаточности. У большинства таких больных развивается опухоль Вильмса; генети-308
ческая аномалия также локализована в Пр 13, однако она представлена не делецией, а негативной доминантной мутацией гена 1FT-7.
Синдром Видемана—Беквита (J.В.Beckwith, H.R.Wiedemann) характеризуется увеличением размеров внутренних органов (висцеромегалией), гемигипертрофией, кистами мозгового слоя надпочечников, аномально большими клетками коры надпочечников и высоким риском развития опухоли Вильмса. У этих пациентов поврежден локус Пр 15.5, расположенный дистальнее локуса гена WT-1 и названный геном WT-2. Функция гена WT-2 остается неясной. У больных со спорадическими случаями синдрома Видемана—Беквита выявлена потеря материнских аллелей в сочетании с отцовской дисомией в локусе Пр 15.5, что указывает на роль геномного импринтинга в генезе опухоли. У пациентов с синдромом Видемана—Беквита, кроме того, повышена частота развития гепатобластомы, рака коры надпочечников, рабдомиосарком, опухолей поджелудочной железы.
Макроскопически нефробластома, как правило, представлена большим одиночным узлом, четко отграниченным от ткани почки. Она имеет мягкую консистенцию, серовато-розовая, с очагами некроза, кровоизлияниями и кистами. Многоочаговое и двустороннее поражение встречаются в 10 % случаев. Микроскопически опухоль Вильмса представлена производными нефрогенной ткани на разных стадиях дифференцировки. Для опухоли характерно сочетание трех компонентов: бластемного, эпителиального и стромального (рис. 22.15). Бластемный компонент представлен округлыми мелкими клетками с гиперхром-ными ядрами и узким ободком цитоплазмы. Эпителиальный компонент опухоли составляют различного вида трубочки, отражающие разные стадии дифференцировки нефрона, реже — клубочки. Мезенхимальный компонент представлен рыхлой незрелой соединительной тканью, в которой могут встречаться участки гладких и поперечнополосатых мышц, жировая ткань, хрящ и кости. Наличие в опухоли дифференцированных тканей не влияет на прогноз. Единственный гистологический признак, свидетельствующий о плохом прогнозе, — наличие в опухоли анаплазии. Применительно к опухоли Вильмса понятие анаплазии означает появление клеток с увеличенными гиперхромны-ми, полиморфными ядрами и патологическими митозами. Метастазирует опухоль как лимфогенно, так и гематогенно. Лимфогенные метастазы направлены в региональные коллекторы ворот почки, парааортальные лимфатические узлы, далее в коллекторы ворот печени и брыжейки. Гематогенные метастазы обнаруживают преимущественно в легких. Метастазы в кости нехарактерны (в отличие от других опухолей почек). В метастазах, как правило, преобладают неэпителиальные компоненты опухоли.
309
Рис. 22.15. Опухоль Вильмса. Островки недифференцированных темных клеток бластемы расположены среди примитивной мезенхимы. В очагах бластемы наблюдается образование трубочек.
Во многих случаях опухоли Вильмса, а также различных врожденных и наследственных аномалий в почках находят очаги из примитивных, недифференцированных клеток, формирующих тубулярные метанефрогенные структуры. В отличие от опухоли Вильмса стромальные и эпителиальные структуры в них не встречаются. Фигуры митоза очень редки. Эти очаги называют нефробластоматозом. В почках, удаленных по поводу опухоли Вильмса, такие очаги обнаруживают в 20—44 % случаев. Их считают «предшественниками» опухоли Вильмса, однако известно, что в большинстве случаев из очагов персистирующей бластемы опухоли не развиваются.
Как правило, опухоль Вильмса впервые проявляется как объемное образование в брюшной полости, случайно обнаруженное родителями или педиатром. Возможны боли в животе, обычно связанные с кровоизлиянием в опухоль, в 20 % случаев выявляется кровь в моче, чаще микрогематурия. Встречается непроходимость кишечника. У некоторых больных возникают симптомы, связанные с секрецией ренина опухолью: гипертензия, жажда и полиурия. Нередко уже при первичном выявлении опухоли обнаруживают метастазы в легкие. Применяют комбинированное лечение: хирургическое с пре- и постоперационной химио- и лучевой терапией.
310
Стадии опухоли Вильмса следующие.
Стадия	Характеристика опухоли
1	Опухоль ограничена почкой и полностью удалена; капсула интактна
2	Опухоль выходит за пределы почки, но полностью удалена; резекция проведена в пределах здоровых тканей
3	Остаточная опухоль в брюшной полости без гематогенных метастазов. Имплантационные метастазы в брюшину. Метастазы в лимфатические узлы за пределами парааортальной зоны. Элементы опухоли определяются в краях резецированного материала
4	Гематогенные метастазы	или метастазы в лимфатические узлы
вне брюшной полости
5	Двусторонняя опухоль
При стадиях 1 и 2 излечение превышает 90 %, при стадии 4 — около 60 %. У детей со стадией 5 (двусторонняя опухоль) прогноз, против ожидания, тоже достаточно благоприятный.
Глава 23
ЭНДОКРИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Гомеостаз клеток регулируется нервной и эндокринной системами, интегрированными через гипоталамус. Последний модулирует активность гипофиза и широко распространенных в организме нейроэндокринных клеток, входящих в так называемую APUD-систему (см. главы 6, 16 и др.).
Гормоны, вырабатываемые эндокринными железами, взаимодействуют с органами-мишенями через рецепторы клеток, специфичных для определенных гормонов. Различают три основных типа рецепторов', поверхностные мембранные, цитоплазматические и внутриядерные.
Полипептидные (гипофизарные) и аминовые (например, катехоламиновые) гормоны взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток. Связывание гормона рецептором вызывает конформационные или биохимические изменения в рецепторе. Последние посредством протеинкиназы или сигнального передатчика протеина G активируют один или более вторичных передатчиков. К таким веществам относят циклический аденозинмонофосфат, тирозинкиназу, мембранные фосфолипиды, внутриклеточный ионизированный кальций.
Стероидные гормоны проникают сквозь липидные мембраны клеток и взаимодействуют с рецепторами главным образом в цитоплазме, но иногда и в ядре. В любом случае комплекс гормон—рецептор после транслокации в ядро (в случае цитоплазматических рецепторов) связывает ДНК и активирует специфические гены, приводя к транскрипции и трансляции новых белков, которые обеспечивают действие гормонов.
Рецепторы тиреоидных гормонов локализованы в основном в ядре и непосредственно связаны с ДНК, но некоторые из них могут находиться и в цитоплазме. Вначале гормоны связывают участки на поверхности клеток, затем комплексы белок—гормон проникают в ядра или цитоплазму. Комплекс гормон—рецептор активирует транскрипцию специфических генов таким же способом, как и в случае стероидных гормонов.
Функция эндокринных желез контролируется путем взаимодействия стимулирующих и тормозящих гормонов, образующихся в гипоталамусе (гипофизе), или с помощью механизма обратной связи (периферические эндокринные железы, находящиеся под контролем гипофиза). Например, когда уровень кортизола недостаточен для поддержания гомеостаза, тормоз-312
ное действие кортизола на секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) увеличивается, приводя к усилению выброса АКТГ и синтеза кортизола (схема 23.1). Когда количество кортизола нормализуется, синтез КРГ и АКТГ подавляется. Этот гормональный механизм обратной связи может обеспечиваться и иными факторами, чем гормоны, например биосинтез кортизола регулируется концентрацией катионов в сыворотке крови, осмолярностью сыворотки и объемом внеклеточной жидкости.
Схема 23.1.
Механизм обратной связи: взаимодействие между гипоталамусом, гипофизом и надпочечником
23.1.	Болезни гипофиза
Гипофиз состоит из двух долей, различающихся по эмбриогенезу, морфологии и функции.
Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) построена из секреторных эпителиальных клеток. По особенностям окрашивания цитоплазмы клеток гематоксилином и эозином их делят на три типа\ ацидофилы, базофилы (хромофилы) и хромофобы. Иммуногистохимически, используя моноклональные антитела, можно выявить 5 типов клеток, продуцирующих тропные гормоны: 1) соматотропы (продуцируют гормон роста)} 2) маммотропы (продуцируют пролактин) — ацидофилы; 3) меланокортикотро-пы (продуцируют проопиомеланокортин — предшественник АКТГ, меланоцитстимулирующего гормона, липотропина, (3-эн-дорфина); 4) тиреотропы (продуцируют тиреоидстимулирующий гормон)} 5) гонадотропы (продуцируют фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны) — базофилы. Хромофобы, клетки со слабо окрашивающейся цитоплазмой, содержат небольшое количество секреторных гранул, поэтому иммуногистохимическим методом определить в них гормоны трудно. Функциональная активность секреторных клеток регулируется гипоталамусом.
Тиреоидстимулирующий, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны — гликопротеины, молекула которых состоит из а-субъединиц, одинаковых у всех трех гормонов, и из различных (3-субъединиц, специфичных для каждого гормона. Иногда эти субъединицы обнаруживают в крови. При электронно-микроскопическом исследовании все секреторные клет
313
ки содержат гранулы диаметром 50—1000 нм, окруженные мембраной и содержащие тропный гормон.
Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) состоит из переплетенных немиелинизированных нервных волокон, содержащих секреторные гранулы, которые заполнены гормонами вазопрессином, или антидиуретическим гормоном (АДГ), и окситоцином. Эти гормоны синтезируются в супраоптическом и паравентри-кулярных ядрах гипоталамуса и транспортируются по нервным волокнам в заднюю долю гипофиза.
Заболевания гипофиза делят на те, при которых в процесс первично вовлечена передняя доля, и те, при которых поражена задняя доля. Для заболеваний с преимущественным поражением аденогипофиза характерны: повышенная или сниженная продукция тропных гормонов. Повышенный синтез тропных гормонов расценивают как гиперпитуитаризм и чаще всего связывают с развитием функционирующей опухоли передней доли гипофиза, реже он бывает связан с торможением механизма обратной связи на уровне гипоталамуса. 75 % случаев гипопитуитаризма связано с разрушением передней доли гипофиза нефункционирующей опухолью. Гипопитуитаризм редко бывает гипоталамического происхождения.
Для поражений аденогипофиза характерны также местные проявления'.
—	увеличение турецкого седла, связанное с внешними воздействиями (например, опухолью гипофиза), обнаруженное при рентгенологическом исследовании, компьютерной или магнитно-резонансной томографии;
—	нарушение полей зрения, вызванное давлением опухоли гипофиза на зрительный перекрест или зрительные нервы;
—	признаки повышенного внутричерепного давления в виде головной боли, тошноты и рвоты, связанные с развитием крупной опухоли гипофиза.
Все заболевания передней доли гипофиза делят на две большие группы: гиперпитуитаризм — опухоли передней доли; заболевания, связанные с гипопитуитаризмом.
Гиперпитуитаризм. Аденомы. Гиперфункция аденогипофиза чаще всего обусловлена развитием аденом. Функционально активные (продуцирующие гормоны) карциномы и заболевания гипоталамуса, вызывающие стимуляцию гипофиза, встречаются редко.
Некоторые аденомы продуцируют более одного гормона. Иногда представлены сразу две клеточные популяции — сома-тотропы и маммотропы. Встречаются аденомы, состоящие из предшественников клеток гипофиза. Они выделяют предшественники гормонов. В большинстве случаев клинические проявления опухоли обусловлены лишь одним гормоном. Встречают -
314
ся нефункционирующие аденомы, которые, обладая экспансивным ростом, разрушают переднюю долю гипофиза и приводят к гипопитуитаризму.
Аденомы гипофиза делят на микроаденомы (менее 10 мм в диаметре) и макроаденомы (более 10 мм в диаметре). Микро аденомы широко распространены и встречаются в 40 % патологоанатомических исследований. В большинстве случаев эти опухоли являются случайными находками. Хотя микроаденомы в аденогипофизе чаще бывают единичными, встречаются и множественные аденомы. Микроаденомы всегда локализованы в самом гипофизе. Макроаденомы могут полностью занимать турецкое седло и ограниченную часть передней доли гипофиза, иногда при выраженном экспансивном росте они вытесняют весь аденогипофиз и даже заднюю долю, разрушают окружающие кости и сдавливают соседние структуры. Аденомы, ограниченные турецким седлом, плохо инкапсулированы. Крупные, быстро растущие опухоли могут проникать сквозь капсулу в соседние структуры, такие как зрительный перекрест, соседние черепные нервы, основание мозга, кавернозные синусы и клиновидную кость.
Микроскопически все аденомы имеют похожее строение. Более или менее одинаковые полигональные клетки образуют структуры в виде листов, тяжей или гнезд и содержат тонкую васкуляризованную строму. Иногда встречаются псевдожеле-зистые или папиллярные структуры. Обнаруживают мелкие или крупные фокусы ишемического некроза, а также псаммомные тельца и кровоизлияния. При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме опухолевых клеток выявляются многочисленные секреторные гранулы.
Соматотропные аденомы являются основной причиной акромегалии и гигантизма. При избыточном образовании гормона роста у взрослых развивается акромегалия. Она характеризуется увеличением выступающих частей тела: кистей и стоп, челюсти, языка, а также мягких тканей. Эти изменения развиваются в течение десятилетий, прежде чем будут распознаны, а аденома достигнет существенных размеров. Если соматотропные аденомы появляются у детей прежде, чем закроются эпифизы, возникает гигантизм. В настоящее время гигантизм наблюдается чрезвычайно редко. Около 50 % соматотропных аденом состоит из сильно гранулированных зрелых клеток, которые интенсивно окрашиваются на гормон роста при иммуногистохимическом исследовании. Другие 50 % аденом чаще всего состоят из полиморфных ацидофилов, в которых наблюдается слабая реакция на гормон роста. В этих случаях признаки акромегалии могут быть слабовыражены, преобладают местные проявления опухоли гипофиза.
Около 30 % аденом, продуцирующих гормон роста, бигормо-нальные и одновременно вырабатывают пролактин. В большин
315
стве этих аденом обнаруживают соматотропы и маммотропы. Реже эти опухоли бывают мономорфными и состоят из предшественников двух разных типов клеток.
Пролактиномы. Аденомы, секретирующие пролактин, — наиболее распространенная опухоль гипофиза. Гиперпролактинемия может вызывать гипогонадизм как у мужчин, так и у женщин, галакторею — у женщин. Эта опухоль наблюдается у 25 % больных аменореей. У мужчин могут развиться импотенция и бесплодие.
Около 60 % пролактинсекретирующих опухолей являются микроаденомами, состоящими из сильно гранулированных ацидофильных клеток. Остальные опухоли — макроаденомы. Действительно, большинство гипофизарных опухолей, обнаруженных при патологоанатомическом исследовании, состоят из клеток, которые синтезируют пролактин. Иногда пролактиномы при обычной окраске гематоксилином и эозином могут быть хромофобными или незначительно ацидофильными. Для идентификации тропного гормона, содержащегося в гранулах, необходимо использовать иммуногистохимические методы.
Гиперпролактинемия в редких случаях может формироваться за счет гиперплазии маммотропов гипофиза без развития аденом, например при поражении гипоталамуса, приеме веществ, нарушающих допаминергическую передачу (метилдопа, резерпин), и лечении эстрогенами.
Кортикотропные опухоли. Большинство кортикотропных опухолей представлено базофильными микроаденомами. Усиление продукции АКТГ ведет к гиперсекреции кортизола надпочечниками и развитию болезни Кушинга. Более редким вариантом является хромофобная кортикотропная аденома; при ней симптомы избыточного образования кортизола выражены слабее. Эти «молчащие» опухоли чаще бывают крупными и обусловливают развитие местных изменений. В классических базофильных кортикотропных аденомах при проведении иммуногистохимических реакций наблюдают выраженную реакцию на АКТГ.
Достаточно редко повышенное образование АКТГ связано с гиперплазией кортикотропов или множественными микроаденомами.
Другие функционально активные адено-м ы. Гонадотропные аденомы встречаются примерно в 6 % случаев опухолей гипофиза. У мужчин с такой опухолью в сыворотке крови увеличено содержание фолликулостимулирующего гормона и незначительно повышен уровень лютеинизирующего гормона. Клинически заболевание проявляется гипогонадизмом. В большинстве случаев обнаруживают гиперпродукцию р-субъ-единиц фолликулостимулирующего гормона. У женщин часто не бывает признаков увеличения синтеза гонадотропных гормонов, хотя в сыворотке крови определяется лютеинизирующий
316
гормон. Как у мужчин, так и у женщин опухоли чаще всего крупные и сопровождаются местными проявлениями. Тиреотропные аденомы встречаются редко.
Карциномы. Аденокарциномы аденогипофиза встречаются редко, большинство из них функционально неактивно. Они бывают хорошо дифференцированными и напоминают атипичные аденомы или плохо дифференцированными с разной степенью полиморфизма. Карциномы аденогипофиза, как правило, распознают после появления метастазов (обычно в лимфатические узлы, кости, печень).
Заболевания, связанные с гипопитуитаризмом. Гипофункция аденогипофиза может быть обусловлена поражением гипоталамуса или самой передней доли гипофиза. Повреждение гипоталамуса встречается очень редко и вызвано развитием супраселлярной краниофарингиомы, глиомы или опухоли из зародышевых клеток. Такие опухоли обусловливают различные клинические синдромы, включая несахарный диабет, ускоренный рост, задержку роста и созревания.
Около 90 % случаев гипопитуитаризма связано с деструктивными процессами, затрагивающими аденогипофиз. К трем наиболее распространенным повреждениям относят несекретирующие аденомы, некроз гипофиза (синдром Шихана; H.L.Sheehen) и синдром пустого турецкого седла. Другие случаи гипофизарной недостаточности обусловлены метастатическими опухолями, кровоизлиянием в гипофиз, нарушением кровообращения в гипофизе в результате системного артериита или тромбоза кавернозных венозных синусов, воспалительной деструкцией передней доли при саркоидозе или инфекциях, хирургическим либо радиационным повреждением гипофиза. Гипофункция гипофиза проявляется после разрушения по крайней мере 75 % его передней доли.
Клинические проявления деструктивных повреждений аденогипофиза исключительно разнообразны. В препубертатном возрасте наблюдается симметричная задержка роста, так называемая гипофизарная карликовость, и полового развития. У взрослых отсутствие гормона роста per se можно распознать лишь путем определения гормонального профиля с помощью радиоиммунных методов. Гипогонадизм у женщин сопровождается аменореей, исчезновением волос на лобке и в подмышечных впадинах, стерильностью и атрофией яичников и наружных половых органов. У мужчин гипогонадизм проявляется атрофией яичек, стерильностью и отсутствием волос на лобке и в подмышечных впадинах. Все эти изменения связаны со снижением функции половых желез. Встречается гипотиреоидизм, обусловленный отсутствием тиреоидстимулирующего гормона, а также гипоадренализм, сопровождающийся дефицитом АКТГ, атрофией щитовидной железы и надпочечников. Таким образом, недостаточность щитовидной железы, надпочечников или поло
317
вых желез, связанную с отсутствием тропных гормонов гипофиза, необходимо дифференцировать от первичных заболеваний этих органов. Деструктивный процесс может затрагивать и заднюю долю гипофиза. Пангипопитуитаризм встречается редко и сопровождается резким уменьшением массы тела (кахексия Симмондса; М.Simmonds).
Несекретирующие хромофобные аденомы гипофиза. Около 25—30 % диагностированных опухолей гипофиза клинически функционально неактивны. Больные обращают внимание на так называемые местные проявления: нарушение полей зрения, головные боли или гипофункция одного либо нескольких эндокринных органов-мишеней, находящихся под контролем гипофиза (например, гипотиреоидизм или гипогонадизм). Обычно эти аденомы в момент обнаружения уже крупные, так как в течение многих лет клинически они не проявлялись. При общем обследовании их не удается дифференцировать от секретирующих аденом.
Гистологически большинство таких аденом можно классифицировать как «нулевые» или онкоцитомы. Первые состоят из клеток, в которых секреторные гранулы совершенно отсутствуют или встречаются в небольших количествах. При иммуногистохимическом исследовании во многих клетках обнаруживают фолликулостимулирующий гормон, свободные а- и р-субъединицы или (реже) лютеинизирующий гормон. Онкоцитомы состоят из клеток с обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой, богатой митохондриями. Полагают, что онкоцитарные клетки образуются из слабогранулированных или нулевых клеток.
Синдром Шихана. Синдром известен как послеродовый некроз гипофиза. Развивается в результате остро возникшей ишемии передней доли гипофиза при маточном кровотечении или шоке. Во время беременности гипофиз увеличивается почти в 2 раза, сдавливая питающие его кровеносные сосуды. Внезапное системное снижение артериального давления приводит к спазму сосудов, и таким образом развивается ишемический некроз большей части или всей передней доли гипофиза. При этом задняя доля сохраняется, так как она менее чувствительна к аноксии.
В развитии синдрома Шихана могут участвовать и другие патогенетические механизмы, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание или (редко) серповидно-клеточная анемия, тромбоз кавернозных синусов, височный артериит или травматические повреждения сосудов. Опасность развития синдрома увеличивается у больных, длительное время страдающих сахарным диабетом.
Аденогипофиз при патологоанатомическом исследовании мягкий, бледный, ишемизированный или с кровоизлияниями. Ишемизированная зона со временем рассасывается и замещается фиброзной тканью.
318
Синдром пустого турецкого седла. Это редкое заболевание, чаще связанное с попаданием в место, где расположен гипофиз, мягкой мозговой оболочки через дефект в диафрагме турецкого седла или слишком большое отверстие, через которое в норме проходит стебель гипофиза. Под давлением цереброспинальной жидкости развивается атрофия гипофиза, поэтому турецкое седло выглядит пустым. Другими причинами развития синдрома пустого турецкого седла являются синдром Шихана, инфаркт аденомы гипофиза с последующим рубцеванием, хирургическое удаление железы или ее облучение.
Супраселлярные опухоли гипоталамуса. Они могут вызывать гипофункцию или гиперфункцию передней доли гипофиза, несахарный диабет или комбинацию этих проявлений заболевания. Чаще встречаются глиомы и краниофарингиомы.
Краниофарингиома развивается из остатков кармана Ратке (М.Н.Rathke; выпячивание эпителия задней стенки ротовой полости зародыша на границе с глоткой, которое является зачатком аденогипофиза), иногда располагается в турецком седле, но в основном супраселлярно и встречается у детей и молодых людей. Обычно является доброкачественной опухолью. Краниофарингиомы имеют диаметр 3—4 см, могут быть инкапсулированы и иметь солидное строение, однако чаще всего они кистозного вида. Более 75 % этих опухолей содержат выявляемые рентгенологически кальцификаты. Опухоль нередко давит на зрительный перекрест или зрительные нервы, реже на дно III желудочка и основание мозга.
Строение опухоли очень вариабельное. Она напоминает эмалевый орган зубов, поэтому эти опухоли известны также как адамантиномы или амелобластомы. Гнезда из тяжей многослойного плоского или цилиндрического эпителия разделены слаборазвитой фиброзной стромой. Часто гнезда плоских клеток вторгаются в периферические слои цилиндрических клеток. В кистозных вариантах опухоли выстилающий многослойный плоский или цилиндрический эпителий может быть гладким или образует сосочковые выросты. Кальцификация и формирование костной ткани наблюдаются в некротизированных центрах солидной опухоли так же, как и в клетках. Иногда в эпителиальных клетках встречаются анапластические изменения, однако рак развивается редко.
Синдромы задней доли гипофиза. Заболевания, связанные с дисфункцией задней доли гипофиза, встречаются редко. Последствия дисфункции этой доли проявляются в форме дефицита антидиуретического гормона, что приводит к развитию несахарного диабета, который характеризуется полиурией, чрезмерной жаждой и полидипсией. Причинами этого синдрома являются: 1) неопластические или воспалительные изменения гипотала-мо-гипофизарной области (например, супраселлярные опухоли,
319
метастазы рака, абсцессы, менингит, туберкулез и саркоидоз); 2) хирургическое или радиационное повреждение гипоталамо-гипофизарной системы (например, хирургическая или радиационная гипофизактомия); 3) тяжелые повреждения головы. Встречаются также идиопатические случаи.
23.2.	Болезни щитовидной железы
Болезни щитовидной железы имеют особое значение, так как они очень широко распространены. Щитовидная железа контролирует множество метаболических процессов за счет гормонов тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Количество тиреоидных гормонов является важным показателем уровня метаболизма организма, включая окислительные реакции. В крови Т3 и Т4 находятся в связанном с белком состоянии. Контроль функции щитовидной железы осуществляется за счет тиреоид-стимулирующего гормона гипофиза, синтез которого в свою очередь регулируется гипоталамическим тиреотропин-рили -зинг-фактором (схема 23.2).
Щитовидная железа секретирует также один из эндокринных регуляторов обмена кальция (Са2+) — кальцитонин. Паренхима железы, выполняющая эндокринную функцию, построена из фолликулов, содержащих коллоид. Стенки фолликулов выстланы кубическими и цилиндрическими эпителиоцитами, синтезирующими Т3 и Т4. Между этими клетками встречаются светлые С-клетки, вырабатывающие кальцитонин. Все эти клетки прикреплены к базальной мембране.
Схема 23.2.
Г ипоталамо-гипофизарная регуляция функции щитовидной железы
Фолликулярные эпителиоциты (тироциты) поглощают и окисляют йод, затем синтезируют тиреоглобулин (прогормон и главный компонент коллоида), секретируют его в полость фолликула. Потом тиреоглобулин снова поглощается тироцитами, расщепляется в лизосомах, а его компоненты - Т3 и Т4 - поступают в кровь. Время циркуляции (полужизни) для Т4 составляет около 7 дней, а для Т3 — 2—3 дня. Оба указанных гормона циркулируют в крови преимущественно в связанной форме: транспортным белком для них является тирок-синсвязывающий глобулин. Что касается С-клеток, то в них в определенном ритме происходят
320
экспрессия кальцитонинового гена CALCI, синтез и выделение кальцитонина. В выстилке фолликулов изредка встречаются также крупные клетки Гюртле с зернистой и оксифильной цитоплазмой, содержащей много митохондрий. Функция клеток Гюртле (Ашкенази—Гюртле; M.Askanazy, K.W.Huerthle) изучена плохо.
Функции йодсодержащих гормонов Т3 и Т4 многочисленны. Они интенсифицируют обменные процессы, ускоряют катаболизм белков, жиров и углеводов, участвуют в обеспечении нормального развития центральной нервной системы, увеличивают частоту сердечных сокращений и сердечный выброс.
Заболевания щитовидной железы обычно сопровождаются гипертиреоидизмом или гипотиреоидизмом. Увеличение размеров железы, видимое при осмотре больного или определяемое пальпаторно, называют зобом. Зоб может сопровождаться повышением или снижением функции щитовидной железы. Иногда при зобе функция щитовидной железы не изменена (эутиреоидный зоб).
Тиреотоксикоз (гипертиреоидизм). Тиреотоксикоз — это гиперметаболическое состояние, которое значительно чаще встречается у женщин и вызвано увеличением содержания в крови свободных гормонов Т3 и Т4. Заболевание проявляется нервозностью, учащенным пульсом, утомляемостью, мышечной слабостью, снижением массы тела при хорошем аппетите, диареей, повышенной температурой кожи и потливостью, эмоциональной лабильностью, изменением менструального цикла, легким тремором рук, пучеглазием и увеличением щитовидной железы.
Потепление, влажность и покраснение кожи связаны с расширением периферических сосудов. Пучеглазие часто обусловлено западанием верхнего века за глазное яблоко, а при болезни Грейвса (R.J.Graves) — иммунным воспалением ретроорбиталь-ной ткани. В сердечной мышце обнаруживают фокусы лимфоцитарной и эозинофильной инфильтрации, умеренный фиброз интерстиция, жировую дистрофию кардиомиоцитов, увеличение размеров и количества митохондрий, что сопровождается кардиомегалией. Поэтому можно говорить о развитии тиреоток-сической кардиомиопатии.
Среди других изменений выделяют атрофию и жировую дистрофию скелетных мышц, иногда сопровождающуюся появлением фокальных интерстициальных лимфоцитарных инфильтратов. Встречаются жировая дистрофия печени, которая иногда сопровождается слабыми перипортальным фиброзом и лимфоцитарной инфильтрацией, остеопороз и генерализованная лимфоидная гиперплазия с лимфаденопатией.
Тиреотоксикоз может быть вызван разными заболеваниями. Три основных причины тиреотоксикоза охватывают 99 % всех случаев: диффузная токсическая гиперплазия (болезнь Грейвса), токсический многоузловой зоб, токсическая аденома.
11 . М. А. Пальцев том 2 часть 2
321
Среди них самой частой является болезнь Грейвса, особенно у больных моложе 40 лет (85 % случаев). Иногда метастазы высокодифференцированной карциномы щитовидной железы вырабатывают избыточное количество тиреоидных гормонов, вызывающих гипертиреоидизм. Острый или подострый тиреоидит во время стадии активного повреждения клеток может сопровождаться усиленным выбросом гормонов, приводя к развитию преходящих проявлений гипертиреоидизма. Хориокарциномы и пузырный занос могут продуцировать не только хорионический гонадотропин, но и тиреоидстимулирующий гормон. Повышение уровня тиреоидных гормонов в редких случаях может быть вызвано опухолями гипофиза, секретирующими тиреоидстимулирующий гормон или путем стимуляции гипофиза избыточным образованием тиреотропин-рилизинг-гормона. Гиперфункция щитовидной железы может быть вызвана избыточным введением йода больным с различными заболеваниями щитовидной железы.
Гипотиреоидизм. Любые структурные и функциональные повреждения щитовидной железы, обусловливающие нарушения выделения гормона, ведут к гипометаболическому состоянию — гипотиреоидизму. Клинические проявления зависят от возраста обнаружения первых признаков. Если гипотиреоидизм появляется в детстве, развивается кретинизм, сопровождающийся отставанием в физическом и психическом развитии. Если гипотиреоидизм впервые обнаруживают у подростков или взрослых, то он проявляется в виде микседемы. При микседеме происходит аккумуляция гидрофильных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) в соединительной ткани тела, что приводит к отечному, тестообразному утолщению кожи, резистентному при надавливании.
Случаи гипотиреоидизма как у подростков, так и взрослых можно разделить на несколько разновидностей. Наиболее частым является первичный идиопатический гипотиреоидизм, известный также как атрофический аутоиммунный тиреоидит, он составляет 15—60 % всех наблюдений гипотиреоидизма. У больных часто обнаруживают HLA-DR3 или В8. Есть данные, что причиной этого заболевания является блокирование рецепторов аутоантителами к тиреоидстимулирующему гормону. Эти тирео-тропинблокирующие антитела могут исчезать спонтанно или под влиянием лечения.
Второй наиболее частой причиной гипотиреоидизма является хирургическое удаление значительной части щитовидной железы в процессе лечения гипертиреоидизма или при удалении опухоли. Железа может быть повреждена в результате введения радионуклида йода или при внешнем облучении при лечении гипертиреоидизма. Реже гипотиреоидизм развивается при болезнях гипоталамуса или аденогипофиза, при этом уменьшается уровень тиреоидстимулирующего гормона в сыворотке крови.
322
Кретинизм. Это редкое заболевание характеризуется задержкой как физического, так и интеллектуального развития. Кретинизм редко проявляется сразу при рождении. Обычно диагноз удается поставить через несколько недель или месяцев после рождения. Со временем изменения становятся совершенно очевидными, обычно они необратимы.
При этом заболевании кожа становится сухой и шершавой, глаза широко расставлены; характерны периорбитальные отеки, широкий и приплюснутый нос, большой выпирающий язык. Если дефицит гормонов щитовидной железы обнаруживается в ранний период развития плода, он может быть связан с выраженным дефицитом йода, агенезией щитовидной железы или врожденным дефектом синтеза гормонов. Наблюдают нарушение роста скелета и задержку развития мозга. Эндемический кретинизм развивается при эндемическом зобе и обычно связан с отсутствием йода в пище. Наоборот, спорадический кретинизм чаще обусловлен врожденными аномалиями развития щитовидной железы или дефектами синтеза гормонов железы.
Микседема. Она встречается у подростков или взрослых. Клинические проявления зависят от возраста, в котором проявился дефицит гормонов.
У взрослых заболевание развивается медленно и до развертывания клинической картины могут пройти годы. Оно характеризуется замедлением физической и психической активности. Начальными симптомами микседемы являются повышенная утомляемость, сонливость, непереносимость холода, общая вялость и апатия. Речь замедляется, интеллект снижен. Со временем развиваются периорбитальные отеки. Кожа утолщенная, сухая, шершавая. При выраженной микседеме сердце дряблое, увеличено в размерах, с расширенными камерами. Наблюдают набухание кардиомиоцитов с исчезновением исчерченности, одновременно увеличивается содержание интерстициальной жидкости, богатой гликозаминогликанами (мукополисахаридами). Подобная жидкость иногда накапливается и в полости перикарда. Эти изменения называют микседематозным сердцем, или гипотиреоидной кардиомиопатией. Возможно также замедление роста скелета и развития центральной нервной системы.
Тиреоидит. Имеется много форм тиреоидита. Некоторые из них хорошо известны, например, интерстициальный тиреоидит, другие — относительно редки. Наиболее распространенными и клинически значимыми являются следующие формы тиреоидита: 1) тиреоидит Хашимото; 2) подострый гранулематозный тиреоидит; 3) подострый лимфоцитарный тиреоидит.
Тиреоидит Хашимото (Хасимото; Гасимото; Н.Hashimoto). Это заболевание называют также лимфоматоз-ной струмой и лимфаденоидным зобом. Оно характеризуется выраженной инфильтрацией паренхимы щитовидной железы
11*
323
лимфоцитами и плазматическими клетками. Это классический вариант тиреоидита Хашимото с зобом. Однако существует еще и менее распространенный атрофический вариант, для которого характерен выраженный фиброз со скудным лимфоидным инфильтратом.
У большинства больных с длительно существующим тиреоидитом Хашимото имеется гипотиреоидизм, у немногих развивается гипертиреоидизм, который называют хашитоксикозом. Тиреоидит Хашимото, как и болезнь Грейвса, аутоиммунного происхождения. Болеют преимущественно женщины (5:1), распространенность заболевания увеличивается с возрастом.
Существуют доказательства того, что тиреоидит Хашимото — аутоиммунное заболевание, развивающееся в результате возникновения дефекта тиреоидспецифических Т-клеток-суп-рессоров. Получены данные об аутосомно-доминантном типе его наследования. Доказана генетическая основа связи с генами HLA-DR5II класса главного комплекса гистосовместимости при болезни Хашимото с зобом и HLA-DR3 — у больных с атрофическим вариантом. Значительное число больных страдают и от других аутоиммунных болезней, например системной красной волчанки, синдрома Шегрена, ревматоидного артрита, пернициозной анемии, II типа сахарного диабета и болезни Грейвса.
Классический вариант тиреоидита Хашимото характеризуется диффузным, иногда асимметричным, умеренным увеличением щитовидной железы. На поверхности разреза ткань железы коричневого цвета, мясистого вида, местами имеет зернистое строение с бледно-серыми вкраплениями резиновой плотности. Иногда эти изменения напоминают опухоль, однако диффуз-ность поражения и сохранность капсулы свидетельствуют против этого. Микроскопически наблюдается вытеснение паренхимы железы лимфоцитами, плазматическими клетками, иммунобластами и макрофагами, иногда с формированием лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами (рис. 23.1). При варианте тиреоидита Хашимото с зобом фиброз обычно слабовы-ражен и затрагивает в основном междольковые перегородки.
Менее распространенный атрофический вариант характеризуется выраженным фиброзом и более слабой лимфоидной инфильтрацией. При этом железистой ткани относительно мало, фиброз может привести к уменьшению размеров железы. Фиброзирующая реакция не распространяется на капсулу, что позволяет отличать эту разновидность болезни Хашимото от струмы Риделя (см. ниже).
Подострый гранулематозный тиреоидит Де Кервена (F. de Quervain). Это гранулематозное воспаление щитовидной железы, которое называют также гигантоклеточным, или гранулематозным, тиреоидитом. Заболевание развивается в основном во 2—5-й декаде жизни, в 3 раза чаще у женщин и связано с HLA-B35.
324
Рис. 23.1. Аутоиммунный тиреоидит. В ши говняной железе массивная лимфоцитарная инфильтрация, лимфоидный фолликул с крупным центром размножения. Видны участки деструкции тиреоидной ткани.
Причины заболевания точно неизвестны, предполагают вирусную этиологию. Например, установлена связь между началом тиреоидита и предшествующей вирусной инфекцией (свинка, корь, грипп, аденовирус, коксакивирус, эховирус). В 50 % случаев обнаруживают антитела к этим возбудителям. Клинически заболевание напоминает инфекцию и протекает с лихорадкой, болезненным увеличением щитовидной железы.
Щитовидная железа умеренно или сильно увеличена. Обычно увеличение бывает асимметричным, чаще очаговым, но иногда неравномерно увеличивается вся железа. На разрезе пораженные участки плотные, бело-желтого цвета и выбухают над коричневой более эластичной нормальной тканью железы. Гистологически изменения неоднородные и зависят от стадии болезни. В раннюю активную воспалительную фазу болезни фолликулы могут быть полностью разрушены нейтрофилами, формирующими микроабсцессы. Позже вокруг пораженных фолликулов формируются гранулемы из макрофагов и гигантских многоядерных клеток. В цитоплазме гигантских клеток обнаруживают фрагменты коллоида. Полагают, что в состав гранулем могут также входить клетки фолликулярного происхождения. В дальнейшем развивается внутри- и междольковый фиброз
325
ткани щитовидной железы. Иногда в одной и той же железе выявляют различные гистологические стадии, что свидетельствует о волнообразном течении процесса.
Тиреоидит де Кервена обычно протекает как острое лихорадочное заболевание и сопровождается болезненным увеличением щитовидной железы. Обычно он сопровождается транзитор-ным гипертиреоидизмом, который сменяется гипотиреоидизмом. Заболевание обычно длится 2—3 мес и заканчивается выздоровлением. Наблюдается регенерация пораженной паренхимы, что сопровождается восстановлением уровня тиреоидных гормонов.
Подострый лимфоцитарный тиреоидит. Обычно он протекает бессимптомно. Его называют безболезненным, или молчащим. Заболевание обнаруживают при исследовании ткани щитовидной железы, удаленной по поводу зоба, или при патологоанатомическом исследовании. Микроскопически выявляются небольшие очаги скопления лимфоцитов и плазматических клеток (преимущественно под капсулой); образование фолликулов с зародышевыми центрами нехарактерно. Как и тиреоидит Де Кервена, подострый тиреоидит сначала сопровождается гипертиреоидизмом, который сменяется гипотиреоидизмом. Происхождение этой разновидности тиреоидита остается неясным, в ряде наблюдений были обнаружены антимито-хондриальные антитела.
Фиброзный тиреоидит Риделя (B.M.K.L.Rie-del). Он больше известен как струма Риделя. Причины заболевания неизвестны. Оно характеризуется выраженной атрофией железы, гипотиреоидизмом и замещением функционирующей железы фиброзной тканью, затрагивающей окружающие структуры. Из-за этой тесной связи и замещения железистой ткани плотной серой тканью тиреоидит Риделя часто путают с опухолью. Иногда это заболевание сопровождается развитием ретроперитонеального фиброза.
Одной из редких форм является гнойный, или инфекционный, тиреоидит, возникающий при микробном обсеменении щитовидной железы. Почти всегда инфекция попадает с током крови, реже непосредственно при травматическом повреждении органа. Иногда инфекцию потенцирует иммунологическая недостаточность. Наиболее частыми причинами инфекционного тиреоидита служат стафилококки, стрептококки, сальмонеллы, энтеробактерии, микобактерия туберкулеза и грибы (Candida, Aspergillus, Mucor). Иногда встречаются вирусные тиреоидиты. Щитовидная железа может поражаться при саркоидозе. Во всех случаях воспаление щитовидной железы может вызывать ее болезненное увеличение. Функция щитовидной железы обычно нарушается незначительно.
Болезнь Грейвса (R.J.Graves). Она характеризуется диффузным гипертоксическим зобом, сопровождается гиперти-326
реоидизмом в сочетании с офтальмопатией и дермопатией. Офтальмопатия является диагностическим признаком, характеризуется лагофтальмом (несмыканием век), укорочением верхнего века, пучеглазием, слабостью глазных мышц, диплопией и периорбитальным отеком. Поражение кожи наблюдается всего в 10—15 % случаев, однако также считается диагностическим признаком. Дермопатия развивается в форме местных отечных участков в тыльных частях ног и стоп, имеющих бляшкоподобные или узелковые образования.
Болезнью Грейвса страдают приблизительно 1,5—2 % женщин и лишь 0,1 % мужчин. Наблюдается повышенная частота гаплотипов HLA-B8 и DR3. Часто наблюдается семейная предрасположенность. Отмечена также устойчивая связь между болезнью Грейвса и другими аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, особенно тиреоидитом Хашимото. При болезни Грейвса чаще встречаются и другие аутоиммунные заболевания, такие как пернициозная анемия и ревматоидный артрит.
Изменения щитовидной железы при болезни Грейвса аутоиммунного происхождения и начинаются с выработки IgG-ан-тител к специфическим доменам рецепторов тиреоидстимули-рующего гормона.
Один класс аутоантител к рецепторам и тиреоидстимулиру-ющему гормону, известный как тиреоидстимулирующие антитела или тиреоидстимулирующий иммуноглобулин, стимулирует функцию клеток щитовидной железы посредством избыточного образования циклического аденозинмонофосфата. Другие антитела, связывающие рецепторы тиреоидстимулирующего гормона и угнетающие связывание этого гормона, называют тирео-тропинсвязывающим тормозным иммуноглобулином. Связывая рецептор тиреоидстимулирующего гормона, этот иммуноглобулин имитирует действие данного гормона. Таким образом, как тиреоидстимулирующий иммуноглобулин, так и тиреотропинсвя-зывающий тормозной иммуноглобулин «ответственны» за гиперфункцию щитовидной железы при болезни Грейвса. Пусковой фактор для аутоиммунной реакции при болезни Грейвса остается неизвестным.
В большинстве случаев диффузной гиперплазии щитовидная железа остается однородной. На разрезе паренхима мягкая, мясистого вида, напоминает мышечную ткань в норме.
Доминирующей особенностью является обилие клеток. Наблюдается увеличение высоты эпителия, выстилающего фолликулы, с образованием высоких призматических клеток и увеличением их количества, что приводит к формированию псевдососочков (без соединительнотканной и сосудистой основы), выступающих в коллоид. Эти сосочки в основном представляют собой простые неветвящиеся выступы. Обычно крупные сосочки имеют грибовидную форму и заполняют фолликулы. Клет
327
ки могут быть разных размеров и формы, однако не имеют признаков атипии. Аппарат Гольджи гипертрофирован, число митохондрий увеличено, микроворсинки становятся более обильными. Количество коллоида уменьшается, он выглядит бледно-розовым, водянистым. В межфолликулярной строме появляются лимфоциты, иногда видны крупные лимфоидные фолликулы. Гиперплазия лимфоидной ткани при болезни Грейвса наблюдается во всем организме, она сопровождается увеличением лимфатических узлов и тимуса, гиперплазией лимфоидной ткани селезенки. Усиливается васкуляризация щитовидной железы.
При изучении ткани щитовидной железы, удаленной хирургическим путем, следует учитывать, что предоперационное лечение может значительно изменить морфологическую картину. Йод способствует накоплению коллоида, деваскуляризации и инволюции щитовидной железы, тогда как производные тиомочевины вызывают усиленную гиперплазию.
Офтальмопатия при болезни Грейвса имеет признаки аутоиммунного процесса. В экстраокулярных глазных мышцах, рет-роорбитальной клетчатке обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация. Лимфоциты представлены Т-клетками (CD4+ и CD8+). Воспаление сопровождается накоплением гидрофильных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) и отеком, что приводит к экзофтальму. Позже развиваются фиброз и контрактуры экстраокулярных мышц, вызывая дискоординацию движений глаз, диплопию и иногда офтальмоплегию.
Диффузный и мультинодулярный зобы. Они являются следствием гипертрофии и гиперплазии фолликулярного эпителия. Степень увеличения щитовидной железы пропорциональна выраженности и продолжительности дефицита гормонов щитовидной железы. Однако в большинстве случаев увеличение массы железы приводит к эутиреоидному состоянию, хотя в некоторых случаях развивается гипотиреоидизм или гипертиреоидизм. Вначале зобоподобное увеличение диффузное, однако по неизвестным причинам с течением времени оно становится узловым.
Диффузный нетоксический (простой) зоб. При этой форме зоба щитовидная железа поражена диффузно без образования узлов. Функция железы обычно не нарушена. Так как увеличенные фолликулы заполнены коллоидом, это заболевание еще называют коллоидным зобом. Он бывает как эндемическим, так и спорадическим.
Эндемический зоб. Этот вид зоба встречается в особых географических районах и поражает там более 10 % населения. Полагают, что эндемическим зобом болеют более 200 млн человек. Чаще всего он встречается в гористой местности (например, в Альпах, Андах и Гималаях), но может обнаруживаться и вне горной местности, обычно вдали от моря, например в Центральной Африке, где не используется йодированная соль
328
[no Cotran R.S., Kumar V., Collins T., 1998]. Основной причиной заболевания является дефицит йода в воде и пище. Отсутствие йода вызывает снижение синтеза гормонов щитовидной железы и компенсаторное увеличение выделения тиреоидстимулирую-щего гормона, что приводит к гипертрофии и гиперплазии фолликулярных клеток и зобовидному увеличению железы. Увеличение массы фолликулярных клеток повышает выброс гормона и, таким образом, достигается эутиреоидное состояние.
Помимо дефицита йода, на возникновение зоба влияют и другие зобогенные вещества. Добавление кальция и флуоридов к воде способствует развитию зоба. Зобогенным действием обладает ряд пищевых продуктов, например обычная капуста, маниок, цветная капуста, брюссельская капуста, турнепс и некоторые другие растения. Особенно опасны корни маниока, содержащего тиоцианат, который тормозит транспорт йода в щитовидную железу. У народов, у которых корень маниока является основным пищевым продуктом, дефицит йода бывает более тяжелым. В зависимости от выраженности йодного дефицита и зобогенных влияний увеличение щитовидной железы может происходить и в раннем детском возрасте, однако обычно пик заболеваемости приходится на подростковый возраст или период, следующий за ним. Женщины болеют чаще мужчин. Тяжелый дефицит йода во время развития плода может привести к кретинизму.
Неэндемический, или спорадический, простой зоб. Он встречается значительно реже, чем эндемический. Чаще болеют женщины (8:1). Заболевание встречается в подростковом или юношеском возрасте. Причину простого зоба удается установить редко. Хотя понятно, что именно повышенный уровень тиреоидстимулирующего гормона вызывает увеличение щитовидной железы, не у всех больных удается зафиксировать повышение содержания гормона в крови. Иногда различные факторы действуют одновременно. Наиболее редкими причинами спорадического зоба являются врожденные дефекты биосинтеза гормонов щитовидной железы, для некоторых из них определен аутосомно-рецессивный тип наследования.
Различают две стадии эволюции диффузного нетоксического зоба — гиперпластическую стадию и стадию коллоидной инволюции. В гиперпластической стадии железа увеличена умеренно и ее масса редко превышает 100—150 г. При этом железа увеличивается диффузно, симметрично, она сильно гиперемирова-на. Гистологически фолликулярный эпителий призматический, а вновь образованные фолликулы мелкие, со скудным коллоидом. Продолжительность гиперпластической стадии очень вариабельна. По мере увеличения массы клеток достигается эутиреоидное состояние, рост фолликулярных клеток прекращается, начинается аккумуляция коллоида. При этом щитовидная желе-
329
Рис. 23.2. Эутиреоидный микро-макрофолликулярный коллоидный зоб. Фолликулы разного размера выстланы кубическим или уплощенным эпителием и заполнены гомогенным коллоидом.
за заметно увеличивается, ее масса иногда составляет до 500 г и более. На этой стадии фолликулы увеличиваются, так как они заполняются коллоидом, а эпителий прогрессивно уплощается (рис. 23.2). По неясным причинам аккумуляция коллоида происходит неравномерно, и некоторые фолликулы сильно растягиваются, тогда как другие остаются мелкими и могут даже содержать небольшие сосочковые разрастания из гиперплазированных клеток (рис. 23.3). Аккумулированный коллоид вызывает уплотнение железы, а на разрезе она имеет желатиноподобный вид (коллоидный зоб).
Мультинодулярный зоб. При длительном течении простые зобы трансформируются в мультинодулярные. Они могут быть нетоксическими или сопровождаться тиреотоксикозом — токсический мультинодулярный зоб, который называют также болезнью Пламмера (H.S.Plummer). Это заболевание отличается от болезни Грейвса тем, что при нем не развивается офтальмопатия или дермопатия, а гиперметаболизм выражен обычно слабее. Реже мультинодулярные зобы сопровождаются гипотиреоидизмом. При любом функциональном состоянии мультинодулярные зобы сопровождаются наиболее значительным увеличением щитовидной железы, и их чаще принимают за опухоль, 330
Рис. 23.3. Эутиреоидный микро-макрофолликулярный коллоидный зоб. Много мелких новообразованных фолликулов. В крупном фолликуле видна очаговая пролиферация эпителия.
чем какой-либо вариант болезни щитовидной железы. Поскольку мультинодулярный зоб образуется из простого, он также встречается как в спорадической, так и эндемической форме, чаще всего у женщин, однако в более зрелом возрасте. Причины трансформации простого зоба в мультинодулярный неизвестны.
Мультинодулярный зоб отличается гетерогенностью. Его типичные особенности следующие: 1) наличие узловатости, представленной чередованием заполненных коллоидом островков и гиперплазированных фолликулов; 2) неравномерное рубцевание; 3) фокальные кровоизлияния и накопление гемосидерина; 4) фокальное обызвествление в местах рубцевания; 5) образование микрокист.
Зобовидное увеличение щитовидной железы может быть значительным: ее масса может быть более 2000 г. Характер увеличения железы совершенно непредсказуем. Иногда наблюдается увеличение только одной доли, сдавливающей трахею и пищевод. В других случаях зоб растет за грудиной и ключицами, вызывая образование так называемого внутригрудного, или погруженного, зоба. Обычно такой зоб располагается за трахеей или пищеводом. Иногда образуется единичный узел. На срезе узлы имеют ровный вид. У некоторых узлов нечеткие границы,
331
другие содержат участки рубцевания и стромы щитовидной железы, образуя как бы инкапсулированные истинные аденомы. Выделяют аденоматозный зоб и множественный коллоидный аденоматозный зоб.
Опухоли щитовидной железы. Узлы в щитовидной железе всегда требуют особого внимания из-за опасности их злокачественного перерождения. Солитарные пальпируемые узлы встречаются у 2—4 % населения, причем значительно чаще в эндемичных в отношении зоба районах. У женщин узлы в щитовидной железе определяются в 3—4 раза чаще, чем у мужчин. В большинстве случаев эти солитарные образования служат проявлениями мультинодулярного зоба, кист или асимметричного увеличения железы при различных неопухолевых заболеваниях, таких как тиреоидит Хашимото. Если эти узлы оказываются новообразованиями, то в 90 % случаев это аденомы. Рак щитовидной железы встречается редко, приблизительно 25—35 случаев на 1 млн населения. Более того, большинство злокачественных опухолей щитовидной железы развивается очень медленно, поэтому 20-летняя выживаемость достигает 90 %.
Аденомы. Эти опухоли щитовидной железы представляют собой солитарные, дискретные образования. За редким исключением они образуются из фолликулярного эпителия, и их называют фолликулярными аденомами. Микроскопически в ряде случаев аденомы можно идентифицировать как различные стадии эмбриогенеза нормальной щитовидной железы. Поэтому аденомы делят на фетальные, эмбриональные, простые и коллоидные или просто на микро- и макрофолликулярные. Часто встречаются смешанные варианты. Многочисленные исследования показали, что аденомы редко являются предшественниками рака.
Аденому трудно отличить от узла в мультинодулярном зобе. Обычно аденома полностью инкапсулирована, имеет однородное строение, которое отличается от ткани, расположенной за пределами капсулы. Вследствие экспансивного роста она сдавливает окружающую ткань щитовидной железы.
Фолликулярные аденомы в среднем имеют диаметр около 3 см, но некоторые из них могут быть крупнее (до 10 см в диаметре) или мельче. Относительно редко одновременно возникают две и даже больше аденом. На срезе аденомы имеют цвет от рыжевато-коричневого до серого, они мелкие и мясистые, инкапсулированы. Иногда обнаруживаются фокусы размягчения, кровоизлияний или центрального фиброза, особенно в крупных аденомах. Реже в центре аденом выявляют очаги некроза, в результате чего аденома превращается в кисту.
Микроскопически в большинстве случаев хорошо развита фолликулярная структура. Некоторые аденомы как бы повторяют эмбриональное развитие щитовидной железы (рис. 23.4). Трабекулярные аденомы состоят из плотно упакованных клеток, формирующих тяжи или трабекулы со слаборазвитыми
332
Рис. 23.4. Микрофолликулярная аденома щитовидной железы с участками трабекулярного строения. Опухоль состоит из примитивных микрофолликулов, встречаются участки эмбрионального строения: солидные тяжи тесно прилегающих друг к другу мелких клеток, участки тубулярного и трабекулярного строения. Видна фиброзная капсула, отделяющая опухоль от ткани щитовидной железы.
абортивными фолликулами. Некоторые аденомы содержат мелкие хорошо развитые фолликулы, выстланные уплощенным эпителием и разделенные обильной отечной стромой (фетальные аденомы). Другие аденомы содержат фолликулы нормальных размеров, выстланные кубическими клетками со скудной межфолликулярной соединительной тканью. И наконец, встречаются аденомы с крупными заполненными коллоидом фолликулами, которые выстланы уплощенными эпителиальными клетками (коллоидные аденомы). Цитологически эпителиальные клетки и их ядра однородны. Обычно встречаются фокусы кровоизлияний, фиброза и обызвествления.
Веретеноклеточные, ила атипичные, аденомы состоят из плотно упакованных веретеновидных клеток с большим разнообразием размеров клеток и морфологии ядер. Термин «атипичные» используют для характеристики фолликулярных аденом, в то время как термин «полиморфизм» — для фолликулярных карцином.
Аденома из клеток Гюртле — редкий вариант аденом, состоящих из крупных клеток с зернистой эозинофильной цитоплазмой (рис. 23.5).
333
334
Папиллярная аденома характеризуется сосочковыми выростами в крупные фолликулярные или кистозные полости. Сосочки могут быть крупными и ветвящимися. Эти аденомы трудно дифференцировать от папиллярных карцином, обладающих способностью к инвазивному росту и метастазированию.
Другие доброкачественные опухоли. Солитарные узлы щитовидной железы могут быть кистами. Чаще всего наблюдается кистозное превращение фолликулярной аденомы; в других случаях кисты образуются в мультинодулярном зобе. Такие кисты обычно заполнены коричневой мутной жидкостью, содержащей кровь, гемосидерин и остатки клеток. К редким доброкачественным опухолям щитовидной железы относятся дермоидные кисты, липомы, гемангиомы и тератомы.
Злокачественные опухоли. Рак щитовидной железы встречается относительно редко. Среди всех случаев смерти от рака на его долю приходится 0,5—1 %. В среднем возрасте рак щитовидной железы обнаруживается у женщин в 2—3 раза чаще, чем у мужчин. В препубертатном периоде и постменопаузе возрастных различий нет. Возможно это связано с тем, что хорошо дифференцированные карциномы щитовидной железы имеют рецепторы для эстрогенов. Морфологические варианты карциномы щитовидной железы и частота их находок следующая: папиллярная карцинома — 60 %; фолликулярная карцинома — 20 %; анапластическая карцинома — 15 %; медуллярная карцинома — 5 %.
Высокодифференцированные опухоли составляют 90—95 % всех случаев рака щитовидной железы, при этом имеют хороший прогноз; смертность не превышает 10 %. При немногочисленных низкодифференцированных опухолях прогноз крайне неблагоприятен.
Заболеваемость раком щитовидной железы, особенно папиллярными карциномами, имеет тенденцию к увеличению, хотя часть этих случаев может быть связана с улучшающейся диагностикой. Полагают, что значительное число случаев рака обусловлено учащением облучения области головы и шеи по поводу многих доброкачественных заболеваний, таких как увеличение миндалин или тимуса, акне и других кожных заболеваний. Облучение в течение первых двух декад жизни обладает особенно канцерогенным действием на щитовидную железу. У 4—9 % облученных детей развивается рак щитовидной железы в среднем через 20 лет. Почти у 7 % японцев, переживших атомную бомбардировку, возник рак щитовидной железы. Отмечен рост частоты рака щитовидной железы у детей, подвергшихся облучению после аварии на Чернобыльской АЭС. В то же время установлено, что дозы облучения, используемые в диагностических целях при исследовании головы и шеи, или радионуклиды, применяемые при сцинтиграфии, или даже большие дозы, используемые при лечении болезней щитовидной железы, не обладают туморогенным эффектом.
335
Частота папиллярной карциномы значительно выше в некоторых странах, например в Японии и Исландии, что связывают с высоким уровнем йода в пище. В развитии некоторых опухолей участвуют наследственные факторы: описана медуллярная карцинома щитовидной железы с аутосомно-доминантным типом наследования. Возможно, риск развития рака повышается при некоторых неопухолевых заболеваниях щитовидной железы. Так, небольшое увеличение частоты аденом отмечено при диффузном гиперпластическом зобе. При тиреоидите Хашимото несколько повышается риск развития лимфомы; предполагается также повышение частоты рака при этом заболевании.
Папиллярная карцинома является самой распространенной формой рака щитовидной железы. Эта опухоль встречается в любом возрасте, однако чаще всего между 3-м и 5-м десятилетиями жизни, в 2—3 раза чаще у женщин, чем у мужчин.
Папиллярная карцинома в основном растет мультифокально. Узлы не окружены капсулой. Размеры узлов могут быть различными, могут достигать 7—10 см; часто первичный узел не превышает 2 см в диаметре. Крошечные опухоли диаметром менее 1 см встречаются в 30 % патологоанатомических исследований. Время их появления, развития или регрессии остается неизвестным. Возможно, эти опухоли остаются молчащими всю жизнь. На срезе опухоль бело-серого цвета, плотной консистенции, иногда имеет фокусы кальцификации или участки кистозных изменений.
Гистологически папиллярная карцинома состоит из нежных ветвящихся сосочков с богатой сосудами фиброзной основой, выстланной одним или несколькими слоями эпителиальных клеток. Степень дифференцировки различна. Чаще встречаются высокодифференцированные опухоли с мономорфным кубическим эпителием, возможна разная степень потери дифференцировки с развитием плеоморфизма. Папиллярная карцинома метастазирует в региональные лимфатические узлы; отдаленные метастазы наблюдаются в 5 % случаев.
В опухоли можно обнаружить участки, имеющие фолликулярное строение и иногда занимающие 50 % или более площади (рис. 23.6). Однако прогноз определяется наличием папиллярных структур; опухоль, представленная только фолликулярными структурами, ведет себя иначе. В целом характерные признаки папиллярных опухолей следующие: 1) гипохромные «пустые» ядра, лишенные ядрышек; 2) ядра с вдавлениями; 3) эозинофильные внутриядерные включения, представляющие собой инвагинации цитоплазмы; 4) псаммомные тельца, расположенные обычно в сердцевине сосочков. Эти структуры почти никогда не встречаются в фолликулярных и медуллярных карциномах. В опухоли могут быть фокусы плоскоклеточной метаплазии, выраженный лимфоцитарный инфильтрат с лимфоидными фолликулами, участки ишемического некроза, иногда приводящие к развитию кистозных изменений.
336
Рис. 23.6. Папиллярно-фолликулярный рак шитовидной железы. Опухоль представлена папиллярными и фолликулярными структурами, расположенными в кистозной полости.
Различают несколько вариантов папиллярной карциномы. Около 10 % папиллярных карцином составляет инкапсулированный вариант. Обычно они ограничены щитовидной железой, хорошо инкапсулированы, редко метастазируют по сосудам или в лимфатические узлы и в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз. Для фолликулярного варианта характерно наличие ядер папиллярных карцином, но почти полностью фолликулярное строение опухоли. Подобно большинству папиллярных карцином, они не инкапсулированы и обладают инфильтративным ростом. Истинная фолликулярная карцинома обычно инкапсулирована, часто с прорастанием капсулы и метастазами в сосудах, имеет менее благоприятный прогноз. Вариант с высокими клетками отличается высокими призматическими клетками с интенсивно окрашенной эозинофильной цитоплазмой, выстилающими папиллярные и фолликулярные структуры. Эти опухоли бывают крупными с прорастанием сосудов и часто сопровождаются местными или отдаленными метастазами. Они развиваются в более позднем возрасте и имеют наихудший прогноз среди всех форм папиллярного рака. Из-за эозинофильной цитоплазмы их можно спутать с опухолями из клеток Гюртле.
337
При иммуногистохимическом исследовании папиллярные карциномы дают положительное окрашивание на тиреоглобулин и иногда на Т3 и Т4. Часто определяется низкомолекулярный кератин.
Папиллярные карциномы являются наиболее частой формой рака щитовидной железы, особенно в молодом возрасте. При них развивается умеренная или слабая степень тиреотоксикоза. Как было сказано выше, метастазы обычно ограничены шейными лимфатическими узлами. Прогноз при этих опухолях в целом благоприятный: 90 % больных переживают 20-летний период.
Фолликулярная карцинома составляет 10—20 % всех случаев рака щитовидной железы. В основном она встречается на 5—6-м десятилетии жизни, в 3 раза чаще у женщин.
В типичных случаях фолликулярные карциномы являются инкапсулированными опухолями. Обычно они более 2 см в диаметре, на разрезе серого или коричнево-розового цвета. Макроскопически их бывает трудно отличить от аденом. Нередко опухоль прорастает капсулу, пенетрируя при этом сосуды; более агрессивные опухоли прорастают ткань щитовидной железы. Микроскопически опухоль состоит из мелких фолликулов, выстланных клетками с различной степенью атипизма и заполненных коллоидом. Такие опухоли бывает трудно отличить от фолликулярных аденом или атипичных аденом. Для обнаружения прорастания опухоли в капсулу и сосуды исследуют серийные срезы.
При иммунном окрашивании в этих карциномах иногда выявляют тиреоглобулин и гормоны щитовидной железы. Микроскопическое строение фолликулярных карцином может быть очень разнообразным, однако в них не встречаются характерные для папиллярных карцином ядра и псаммомные тельца.
Фолликулярные карциномы могут иметь трабекулярное строение или состоять из солидных слоев полигональных либо веретеновидных клеток, среди которых обнаруживают и абортивные фолликулы. Клетки в этих случаях могут быть вариабельными по размерам и форме, однако выраженная анаплазия нехарактерна. Существуют опухоли, состоящие преимущественно или полностью из эозинофильных оксифильных клеток, которые имеют обильную цитоплазму и довольно однородны, с круглыми или овальными ядрами и очень похожи на клетки Гюртле. Несмотря на цитологическую вариабельность, все виды фолликулярной карциномы имеют одни и те же биологические особенности. Они редко прорастают в лимфатические сосуды и метастазируют в региональные лимфатические узлы, однако метастазируют гематогенно в кости, легкие и печень.
Прогноз зависит от размеров опухоли, наличия или отсутствия инвазии в сосуды и капсулу, а также от степени анаплазии. При крупной инвазивной опухоли лишь 30 % больных переживают 5-летний, а 20 % — 10-летний период.
338
Анапластическая карцинома. Чаще всего ее обнаруживают у пожилых больных, особенно в эндемичных по зобу регионах. Различают три гистологические разновидности опухоли: веретеноклеточные, гигантоклеточные, мелкоклеточные (самые редкие). Все они растут очень быстро и достигают крупных размеров. Веретеноклеточные опухоли часто имеют саркоматоидный вид. Гигантоклеточные карциномы самые анапластичные среди злокачественных опухолей. Они характеризуются гигантскими причудливой формы клетками, часто многоядерными, с многочисленными митозами. Мелкоклеточный вариант трудно отличить от лимфом или метастазов мелкоклеточного бронхогенного рака.
Иногда в анапластических опухолях обнаруживают участки папиллярной и фолликулярной карциномы, что позволяет предполагать трансформацию хорошо дифференцированной карциномы в анапластический вариант. Все они быстро увеличиваются в размерах, широко метастазируют и плохо поддаются лечению. Причиной смерти чаще всего служит прорастание опухоли в жизненно важные органы, например в трахею.
Медуллярная карцинома. Опухоль имеет нейроэндокринное происхождение, образуется из парафолликулярных (С) клеток, что отличает ее во всех отношениях от других ранее описанных карцином щитовидной железы, происходящих из фолликулярного эпителия. Медуллярная карцинома встречается в виде как спорадических, так и наследственных форм с аутосомно-доминантным типом наследования. Наследственно обусловленная медуллярная карцинома может быть изолированной или входить в комплекс синдромов множественной эндокринной неоплазии (см. ниже). Опухоли из нейроэндокринных клеток щитовидной железы секретируют кальцитонин, который служит их биохимическим маркером. Кроме кальцитонина, медуллярная карцинома может продуцировать соматостатин, простагландины, серотонин, АКТГ, раково-эмбриональный антиген, ней-ронспецифическую енолазу, гистаминазу и др.
Медуллярная карцинома чаще встречается на 5-м или 6-м десятилетиях жизни; для наследственных форм характерна более ранняя манифестация.
Медуллярная карцинома может быть в виде одного узла или многочисленных узлов в обеих долях. Спорадические формы этой опухоли представлены обычно одним узлом светло-желтого или коричневого цвета, плотной консистенции, хрустящим при разрезании; при наследственных формах узлы обычно многочисленные, в обеих долях железы.
Гистологически опухолевые клетки полигональной или веретеновидной формы, расположены в виде гнездных скоплений, разделенных скудной или обильной коллагеновой стромой. Примерно в 50 % случаев в строме опухоли и клеточных массах определяется амилоид. Полагают, что амилоидная строма пред-
339
ставляет собой осажденные модифицированные молекулы кальцитонина. Часто наблюдают обызвествление амилоида и коллагена. Встречаются и более редкие гистологические варианты опухоли с трабекулярным или фолликулярным строением. Иногда медуллярная карцинома щитовидной железы состоит из скоплений клеток, очень напоминающих карциноиды тонкой кишки. В таких случаях хорошим диагностическим критерием является иммуногистохимическое определение в опухолевых клетках кальцитонина и раково-эмбрионального антигена. При ультраструктурном исследовании опухоли в клетках обнаруживают окруженные мембраной секреторные гранулы. При наследственных формах медуллярной карциномы в ткани щитовидной железы определяются многочисленные участки гиперплазии С-клеток, что обычно не встречается при спорадических опухолях. Полагают, что генетические аномалии, наблюдающиеся при семейных синдромах, приводят к гиперплазии С-клеток.
Прогноз при медуллярной карциноме трудно предсказуем: в целом он зависит от наличия метастазов в региональных лимфатических узлах и количества митозов в опухоли, отражающего скорость ее роста. Самый плохой прогноз имеют больные со спорадическими формами опухоли и синдромом множественной эндокринной неоплазии, при которых 10-летний период переживают 30—50 % больных. При изолированных наследственных формах прогноз более благоприятен: 10-летний период переживают более 90 % больных. Смерть обычно обусловлена лимфогенными и гематогенными метастазами опухоли в региональные лимфатические узлы, легкие, печень и кости.
23.3.	Болезни околощитовидных желез
Околощитовидные железы развиваются из 3-й и 4-й жаберных дуг в тесной связи с тимусом; 4 маленькие железы располагаются на верхнем и нижнем полюсах щитовидной железы. При хирургическом вмешательстве на щитовидной железе следует помнить, что относительно часто наблюдается агенезия одной или двух желез либо их атипичное расположение. Околощитовидные железы состоят из главных клеток, цитоплазма которых при окраске гематоксилином и эозином имеет цвет от бледно-до темно-розового в зависимости от содержания гликогена. Главные клетки полигональной формы диаметром 12—20 мкм, обладают округлыми, центрально расположенными ядрами. Кроме того, они содержат липофусцин и секреторные гранулы. Главная клетка является основным источником паратиреоидного гормона. В небольшом количестве встречаются оксифильные клетки. Они крупнее главных клеток, имеют ацидофильную цитоплазму и плотно упакованные митохондрии. В этих клетках 340
обнаруживают гранулы гликогена, однако секреторных гранул в них мало или нет вовсе. В раннем детстве в околощитовидных железах появляются единичные жировые клетки; к 25 годам жировая клетчатка составляет до 30 % объема желез.
Метаболическая функция гормона околощитовидной железы заключается в поддержании уровня кальция в сыворотке крови. Паратиреоидный гормон действует на обмен кальция: 1) мобилизует кальций из костей; 2) снижает экскрецию кальция с мочой; 3) активирует витамин D в почечной ткани [способствует образованию 1,25-(OH)2D3] и посредством этого повышает абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте; 4) увеличивает экскрецию фосфатов с мочой. Таким образом, паратиреоидный гормон способствует повышению уровня кальция в сыворотке крови с одновременным снижением количества фосфатов.
Все заболевания околощитовидных желез делят на две большие группы в зависимости от их влияния на функцию желез — гиперпаратиреоидизм и гипопаратиреоидизм. Гиперпаратирео-идизм делят на первичный, который развивается в результате поражения самой железы и сопровождается автономной гиперсекрецией гормона околощитовидной железы, приводящей к гиперкальциемии и гипофосфатемии, и вторичный, связанный с усиленной продукцией гормона околощитовидной железы, но лишь в ответ на некоторые заболевания, вызывающие гипокальциемию.
Первичный гиперпаратиреоидизм. Он характеризуется повреждениями околощитовидных желез, сопровождающимися увеличением секреции гормона околощитовидной железы и как следствие развитием гиперкальциемии и гипофосфатемии. Наиболее частая причина первичного гиперпаратиреоидизма — аденомы, их доля достигает 80 %. Вторая по частоте причина (10— 15 %) — первичная гиперплазия околощитовидных желез. На долю карцином приходится менее 5 %.
Аденомы. Они хорошо инкапсулированы, мягкие, коричневого или красного цвета. Обычно солитарные аденомы имеют массу 0,5—5,0 г, но могут быть значительно крупнее. Они состоят преимущественно из главных клеток, однако часто содержат фокусы из оксифильных или переходных клеток, обычно сконцентрированных в виде островков в массе главных клеток. Хотя главные клетки выглядят совершенно нормальными, они могут быть незначительно крупнее, чем обычно. Часто встречаются двуядерные клетки. Клетки расположены в виде пластов, трабекул или фолликулов. Хотя полагают, что оксифильные клетки не функционируют, иногда встречаются гипер-функционирующие аденомы, состоящие из оксифильных клеток.
В крупных аденомах отмечаются участки некроза или кровоизлияния. По неизвестным причинам большинство аденом локализуется в нижних железах. Наблюдаются также эктопичные
341
аденомы, например в тимусе или щитовидной железе, рядом с перикардом или позади пищевода, поэтому при хирургическом вмешательстве бывают трудности с их обнаружением и удалением. В тех случаях, когда в одной и той же или разных железах одновременно обнаруживают две и более аденомы, их необходимо дифференцировать от узелковой гиперплазии. В аденомах в отличие от узелковой гиперплазии имеется капсула, вокруг которой расположена нормальная ткань околощитовидной железы, последняя может быть сдавлена из-за экспансивного роста опухоли. Типичным является малое количество или отсутствие в аденоме стромального жира, в то время как в гиперплазированной железе имеются отдельные жировые клетки. Наконец, при функционирующей аденоме неповрежденные железы не увеличиваются. В аденомах можно выявить моноклональность, тогда как гиперплазия является поликлональной.
Первичная гиперплазия. Она может развиваться спорадически или при синдромах множественной эндокринной неоплазии. Во всех этих случаях анатомические изменения идентичны. Хотя в классических случаях в процесс вовлечены все 4 железы, часто наблюдается асимметрия, иногда очень выраженная, с заметным преобладанием увеличенной одной или двух желез.
Макроскопически железы выглядят нормальными, однако могут быть заметны признаки гиперплазии. Общая масса всех желез редко превышает 1,0 г, чаще она менее 0,5 г. Гиперплазия может быть диффузной или узловатой и чаще всего затрагивает главные клетки, цитоплазма которых становится бледной и вакуолизированной. Иногда преобладают клетки с оптически пустой цитоплазмой или оксифилы. Узелки могут быть окружены слаборазвитыми нежными фиброзными пучками. Клетки при гиперплазии лежат в виде солидных пластов либо образуют гнезда, трабекулы или фолликулярные структуры. Обычно наблюдается незначительная вариабельность размеров клеток и ядер, однако встречаются и двуядерные клетки.
Одной из особенностей первичной гиперплазии является наличие жировых клеток в гиперплазированных участках, хотя общее количество жировой клетчатки в железах уменьшается. Неравномерное вовлечение в патологический процесс желез иногда создает трудности в диагностике, одна или две преимущественно увеличенные железы могут быть ошибочно удалены как аденомы. В таких случаях вскоре после операции вновь развивается гиперпаратиреоидизм. Действительно, лишь в 7 % случаев наблюдается увеличение всех желез, а в почти 50 % случаев увеличиваются только две железы. Эта асимметрия более характерна для узловатой, чем для диффузной гиперплазии.
Карцинома. Менее 5 % случаев первичного гиперпара-тиреоидизма вызвано карциномами. Эти опухоли представляют собой серо-белые образования неправильной формы, которые 342
иногда имеют массу 10 г и обычно растут в одной околощитовидной железе. Карциномы маленьких размеров часто путают с аденомами. Опухоль состоит из солидных пластов увеличенных главных клеток, реже — других типов клеток, разделенных фиброзными септами. Диагноз карциномы очень сложен, он достоверен лишь при обнаружении признаков инвазивного роста и метастазирования. Прогноз относительно благоприятный, смерть наступает в основном из-за осложнений, связанных с ги-перпаратиреоидизмом.
Вторичный гиперпаратиреоидизм. Чаще всего он встречается у больных с почечной недостаточностью (уремический гиперпаратиреоидизм), а также при выраженном дефиците витамина D и остеомаляции. Редким заболеванием является псевдогипопаратиреоидизм. характеризующийся нарушениями ответа рецепторов органов-мишеней на гормон околощитовидной железы. При этом заболевании также может развиваться вторичный гиперпаратиреоидизм. Развитие гиперпаратиреоидизма при почечной недостаточности связано с задержкой фосфатов и гипокальциемией, приводящим к компенсаторной гиперфункции околощитовидных желез. Кроме того, заболевания почек могут способствовать гипокальциемии посредством снижения синтеза 1,25-(OH)2D3 с одновременным нарушением всасывания кальция в тонкой кишке, а также с состоянием резистентности скелета к кальциемическому действию витамина D и гормона околощитовидной железы неизвестной природы. Отмечено, однако, что уремический гиперпаратиреоидизм может развиваться и без гипокальциемии. Подобным же образом дефицит витамина D может непосредственно стимулировать секрецию гормона околощитовидной железы. Итак, у больных с почечной недостаточностью и реже с некоторыми другими заболеваниями возникает вторичная гиперфункция околощитовидных желез с гиперплазией в основном главных клеток и изменениями скелета — фиброзно-кистозным остеитом и остеомаляцией (почечная остеодистрофия).
Анатомические изменения при вторичном гиперпаратирео-идизме такие же, как и при первичной гиперплазии. Обычно поражены все железы, реже одна, две или даже три. Как и при первичном заболевании, гиперплазия может быть диффузной или узловатой и затрагивать преимущественно главные клетки вперемежку с участками прозрачных водянистых и оксифильных клеток. Количество жира обычно уменьшается или жировая ткань замещается гиперплазированными клетками. Как и при первичном гиперпаратиреоидизме, может развиться метастатическое обызвествление.
Во многих случаях железы возвращаются в нормальное состояние, если основные клинические параметры находятся под контролем (например, после пересадки почек). При длительно текущей вторичной гиперплазии, однако, нормализация функ
343
ции железы может и не наступить, так как вторичная гиперплазия может превратиться в автономную аденому.
Проявления гиперпаратиреоидизма многообразны, наиболее характерны следующие:
•	поражение почек, обусловленное образованием камней и кальцинозом почечной паренхимы из-за избытка кальция в моче, развивающаяся в результате почечная недостаточность является самым серьезным осложнением гиперпаратиреоидизма;
•	резорбция кальция из костей приводит к развитию остеопороза и фиброзно-кистозному остеиту, что грозит возникновением патологических переломов;
•	гиперкальциемия приводит к отложению кальция во внутренних органах (метастатическое обызвествление), это осложнение сильнее выражено при вторичном гиперпарати-реоидизме;
•	изменения со стороны желудочно-кишечного тракта включают анорексию, тошноту, пептические язвы;
•	характерны неврологические и нервно-мышечные проявления (летаргия, слабость, судороги, потеря памяти);
•	поражение глаз характеризуется развитием катаракты и кальцификатов роговицы.
Гиперкальциемия. Одним из основных эффектов первичного и вторичного гиперпаратиреоидизма является гиперкальциемия. Однако следует помнить, что повышение уровня кальция в сыворотке крови может быть вызвано и другими причинами. К важным причинам гиперкальциемии следует отнести воздействие некоторых опухолей. Возможны два основных механизма гиперкальциемии при опухолях. При первом механизме первичная опухоль или метастазы в кости стимулируют функцию остеобластов и таким образом способствуют вымыванию кальция из костей. Это характерно для миеломной болезни и некоторых других гемобластозов, метастазов рака молочной железы. Второй механизм — синтез опухолью веществ, по действию аналогичных паратиреоидному гормону. Такой механизм гиперкальциемии характерен для плоскоклеточного рака легкого, рака почки, мочевого пузыря, яичников.
Гипопаратиреоидизм. Существует большое количество вероятных причин дефицита секреции гормона околощитовидной железы, приводящих к гипокальциемии. Основными из них являются следующие:
•	ошибочное удаление всех желез при тиреоидэктомии, удаление околощитовидных желез по ошибке вместо лимфатических узлов при радикальной операции на шее при некоторых формах злокачественных опухолей, удаление слишком большой части околощитовидной железы при
344
лечении первичного гиперпаратиреоидизма (например, удаление 3 желез у больного, у которого отсутствует дополнительная 4-я железа);
•	врожденное отсутствие всех желез при синдроме Ди Джорджи;
•	аутоиммунное заболевание — полигландулоаутоиммунный синдром с одновременной недостаточностью надпочечников и яичников, слизисто-кожный кандидоз, пернициозная анемия;
•	редкие наследственные синдромы;
•	синдромы, сопровождающиеся гипомагнезиемией (магнезия усиливает эффект паратгормона).
Остро развившийся гипопаратиреоидизм сопровождается резким падением уровня кальция в сыворотке крови и повышением нервно-мышечной возбудимости, приводящей к тетаническим судорогам; смерть может наступить вследствие ларин-госпазма. При длительно текущем гипопаратиреоидизме, кроме тетании, развиваются гиперкальцификация костей, катаракты, гипоплазия зубов вследствие дефектного образования матрикса эмали и аномалии ногтей.
Псевдогипопаратиреоидизм. Это редкое заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется признаками гипопаратиреоидизма в сочетании с гиперплазией околощитовидных желез и гиперсекрецией паратгормона. Оно обусловлено резистентностью рецепторов клеток-мишеней к действию паратгормона, особенно в почках и скелете. При этом малоизученном заболевании гипокальциемия сочетается с аномалиями скелета и кальцификатами во внутренних органах. Родственники таких больных часто имеют сходные скелетные аномалии без признаков повреждения околощитовидных желез. Такое состояние назвали псевдо-псевдогипопаратиреоидизмом; генез его не изучен.
23.4. Болезни коркового вещества надпочечников
Надпочечники состоят из двух частей: центральной (мозгового вещества), продуцирующей катехоламины, и периферической (коркового вещества), секретирующей стероидные гормоны. Корковое вещество сформировано из 3 зон. Под капсулой расположена узкая клубочковая зона (zona glomerulosa), состоящая из плотно упакованных групп и скоплений кубических и призматических клеток с темноокрашенными ядрами и скудной цитоплазмой, которые содержат незначительное количество липидов. К мозговому веществу примыкает узкая сетчатая зона (zona reticularis), состоящая из скоплений ацидофильных нева-
345
куолизированных клеток, не содержащих липидов, но заполненных большими количествами пигмента липохрома. Посередине коркового вещества находится широкая пучковая зона (zona fasciculata), занимающая около 75 % всего объема коркового вещества. Она сформирована из радиально расположенных тяжей или колонн клеток, более крупных и с более светлой цитоплазмой, чем в клубочковой зоне. В цитоплазме этих клеток множество микровакуолей, которые содержат липиды, главным образом холестерин и его эфиры, но иногда и небольшие количества кортикостероидов. При стимуляции выработки кортикостероидов, когда запасы холестерина истощаются, светлые клетки трансформируются в компактные.
В корковом веществе продуцируются 3 основных класса стероидов: минералокортикоиды — в клубочковой зоне, глюкокортикоиды и половые гормоны — в двух внутренних зонах. Биосинтез каждого из основных классов стероидов начинается с холестерина; в нем участвуют специфические ферменты, содержащиеся в корковом веществе (схема 23.3). Дефицит одного из этих ферментов блокирует синтез конечного продукта, хотя стероидогенез может происходить и посредством альтернативного механизма, например при адреногенитальном синдроме. Основным глюкокортикоидом является кортизол. Биосинтез кортизола регулируется АКТГ. При классическом механизме обратной связи концентрация АКТГ, выделяемого передней долей гипофиза, регулируется уровнем кортизола в циркулирующей крови (см. схему 23.1). Глюкокортикоиды (кортизол) усиливают глюконеогенез, мобилизацию гликогена и липолиз, снижают синтез белка. В результате повышается количество глюкозы в крови. Кортикостероиды оказывают также противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, что широко используется в терапевтической практике.
Почти 100 % (95 %) минералокортикоидов приходится на альдостерон, его продукция находится под контролем ренин-ангиотензина и калия сыворотки крови. Действие альдостерона направлено на почку. Это главный регулятор объема внеклеточной жидкости и метаболизма калия. В почке альдостерон обеспечивает реабсорбцию натрия и выделение калия. Выброс альдостерона приводит к задержке натрия, увеличению объема внеклеточной жидкости и создает предрасположенность к гипертензии. Одновременно развивается гипокалиемия. При дефиците альдостерона наблюдают противоположные изменения.
Главный андрогенный стероид тестостерон обусловливает вторичные половые признаки у мужчин и тормозит развитие вторичных женских половых признаков. Выброс андрогенов ведет к вирилизации у женщин, проявляющейся главным образом гирсутизмом, акне, аменореей, увеличением клитора, атрофией грудных желез и матки, огрубением голоса. Маскулиниза-346
Схема 23.3. Основные пути биосинтеза стероидов в надпочечнике
Холестерин
20 - 22 - десмолаза
17а - гидроксилаза 17,20 - лиаза
Прегненолон —>17а - гидрокси—► Дегидроэпиандростерон
прегненолон
30 - гидроксистероид дегидрогеназа
у 17а- гидроксилаза
30 - гидроксистероид дегидрогеназа
Зр - гидроксистероид дегидрогеназа
Ароматаза
Прогестерон —► 17а - гидрокси-	Андростендион —► Эстрон
прогестерон
21 - гидроксилаза
30 - гидроксистероид дегидрогеназа
30 - гидроксистероид дегидрогеназа
▼	Тестостерон , г
11 - деоксикортизол	Эстрадиол
11 - деоксикортикостерон
11 р - гидроксилаза
Кортизол
11 - гидроксилаза
Кортикостерон
18 - гидроксилаза
18 - гидроксикортикостерон
18 - метилоксидаза
Альдостерон
цию трудно определить у мужчин, однако она может выражаться в преждевременном половом созревании у мальчиков-подростков. Клетки коркового вещества надпочечников продуцируют также следовые количества эстрогенов.
Заболевания коркового вещества надпочечников можно условно разделить на те, которые сопровождаются гиперфункцией и гиперпродукцией стероидов, и те, которые характеризуются гипофункцией коркового вещества.
Гиперфункция коркового вещества надпочечников (гиперадре-нализм). Различают три основных гиперадреналовых клинических
347
синдрома: синдром Кушинга, характеризующийся гиперпродукцией кортизола; гиперальдостеронизм; адреногенитальные синдромы, связанные с гиперпродукцией андрогенов. Реже обнаруживают опухоли, продуцирующие преимущественно женские половые стероиды. Также редко встречаются смешанные синдромы (например, когда образуется как кортизол, так и андрогены).
Синдром Кушинга (H.W.Cushing). Синдром характеризуется продукцией избыточного количества кортизола, поэтому заболевание характеризуют также как гиперкортизолизм. Большинство его проявлений непосредственно связано с избытком кортизола, однако некоторые из них, например гирсутизм, акне и нарушения менструального цикла, возможно, отражают одновременно и гиперсекрецию андрогенов.
Различают три основные причины гиперпродукции кортизола: гиперсекреция АКТГ гипофизом; эктопическая продукция АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормона нейроэндокринными опухолями; гиперсекреция кортизола аденомой надпочечника, карциномой или при АКТГ-независимой узелковой гиперплазии. Длительное введение глюкокортикоидов в лечебных целях (например, при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний) приводит к развитию синдрома Кушинга. Частота ятрогенного (вызванного лекарственными препаратами) синдрома Кушинга достаточно высока в связи с широким распространением в клинической практике глюкокортикоидной терапии.
Гиперсекреция АКТГ гипофизом обусловливает 65—70 % случаев эндогенного гиперкортизолизма. Обычно имеются базофильная микроаденома, а иногда и макроаденома или (реже) слабогранулированная хромофобная аденома. По фамилии нейрохирурга, впервые описавшего этот синдром и связанные с ним изменения гипофиза данную гипофизарную форму синдрома Кушинга назвали болезнью Кушинга. В 15 % случаев болезни Кушинга в гипофизе обнаруживают не аденому, а кортикотропную гиперплазию. При болезни Кушинга наблюдаются двусторонняя гиперплазия надпочечников и в большинстве случаев повышение уровня АКТГ в сыворотке крови. Этот вид заболевания чаще всего встречается у молодых женщин (8:1).
Эктопическая секреция АКТГ негипофизарными опухолями встречается в 10—15 % случаев эндогенного синдрома Кушинга. Дифференцировка этой формы заболевания от болезней гипофизарного происхождения затруднена, но обычно помогают рентгенологические и лабораторные исследования. Хотя любая опухоль может секретировать АКТГ, чаще всего этой способностью обладают мелкоклеточные опухоли легких, карциноиды бронхов и поджелудочной железы, злокачественная тимома, феохромоцитома, медуллярная карцинома щитовидной железы и гастриномы. Кроме того, имеются данные о возможности эктопической секреции кортикотропин-рилизинг-фактора, кото
348
рая приводит к гиперпродукции АКТГ. Как и при гипофизарном варианте, наблюдается двусторонняя гиперплазия надпочечников. Этот вариант синдрома Кушинга чаще встречается у мужчин, обычно в 5-ю и 6-ю декады жизни.
Аденомы, карциномы и гиперплазия коркового вещества надпочечников встречаются в 20—25 % случаев синдрома Кушинга. Этот вид заболевания является АКТГ-независимым, так как изменения в надпочечниках непосредственно обусловливают автономную гиперсекрецию кортизола. Аденомы и карциномы обнаруживают у взрослых одинаково часто, у детей преобладают карциномы. Автономная гиперплазия встречается редко. Карциномы коркового вещества надпочечников вызывают более выраженный гиперкортизолизм, чем аденомы или гиперпластические процессы. В этих случаях при односторонней опухоли неповрежденное корковое вещество и ткань противоположной железы атрофируются в результате подавления секреции АКТГ. Таким образом, надпочечниковый синдром Кушинга отличается повышенным уровнем кортизола при низком содержании АКТГ в сыворотке крови.
Основные изменения при синдроме Кушинга развиваются в гипофизе и надпочечниках. В гипофизе независимо от причины синдрома повышенный уровень кортизола включает механизм обратной связи в отношении неопухолевых (а иногда и опухолевых) кортикотропов, и развивается гиалиновая дегенерация базофилов. В цитоплазме появляются участки базофильного гиалиноподобного вещества. При электронной микроскопии наблюдают, что гиалин состоит из агрегатов промежуточных филаментов цитокератина (в норме их мало). Кроме того, при гипофизарном варианте синдрома Кушинга чаще всего встречается базофильная микроаденома. Реже обнаруживаются базофильная макроаденома, слабогранулированная хромофобная аденома или диффузная гиперплазия кортикотропов. Диффузная гиперплазия встречается редко.
В надпочечниках возможны следующие изменения: диффузная гиперплазия; узелковая гиперплазия; аденома, реже карцинома коркового вещества надпочечников; атрофия коркового вещества, двусторонняя в случаях экзогенного введения глюкокортикоидов или односторонняя контралатерального надпочечника при развитии функционирующей опухоли.
Диффузную гиперплазию выявляют в 60—70 % случаев синдрома Кушинга. Оба надпочечника увеличены, их полюса закругляются, масса может достигать 25—40 г. Корковое вещество расширяется и состоит в основном из бедных липидами клеток сетчатой зоны и внутренней части пучковой зоны; клетки имеют нормальные размеры и вид.
Узелковая гиперплазия встречается в 15—20 % случаев синдрома Кушинга. Она развивается в форме двусторонних желтых узелков диаметром 0,5—2,0 см, разбросанных в корковом веще
349
стве и разделенных участками расширенного коркового вещества. Незатронутое корковое вещество и узелки состоят из смеси богатых и бедных липидами компактных клеток, с небольшими колебаниями размеров самих клеток и их ядер, иногда обнаруживают двуядерные формы. Оба надпочечника могут иметь массу 30—50 г. Появление крупных узлов, видимо, является следствием диффузной гиперплазии, так как корковое вещество между узелками точно такое же, как и при диффузной форме этого заболевания.
В большинстве случаев гиперплазия сопровождается повышением в сыворотке крови количества АКТГ гипофизарного или эктопического происхождения. Когда же уровень АКТГ не увеличивается, в основе гиперплазии лежит выработка антител к рецепторам АКТГ (как, например, в щитовидной железе при болезни Грейвса).
Более редко встречающаяся диффузная микронодулярная гиперплазия коркового вещества надпочечников обычно наблюдается у девочек-подростков и молодых женщин. При этой форме в надпочечниках обнаруживают множественные мелкие (не более 3 мм в диаметре) темно-коричневые или черные узелки, разбросанные среди сморщенной желтой коры. Размеры надпочечников могут не меняться. Узелки состоят из компактных крупных, содержащих пигмент клеток с маленькими ядрами, четко отграничены от остальной ткани коры, но не инкапсулированы. Эти клетки содержат в цитоплазме мелкие гранулы пигмента, своими характеристиками напоминающего липофусцин и нейромеланин. Данная форма микронодуляр-ной гиперплазии является АКТГ-независимой (в отличие от макронодулярного варианта). Описаны семейные случаи этой болезни.
Аденомы и карциномы коркового вещества надпочечников как источник кортизола макроскопически неотличимы от нефункционирующих опухолей надпочечников. Как доброкачественные, так и злокачественные опухоли чаще встречаются у женщин в 4—6-м десятилетии жизни. Аденомы окружены тонкой или хорошо развитой капсулой, большинство из них имеют массу менее 30 г. Микроскопически они состоят из смеси богатых и бедных липидами клеток коркового вещества с небольшими колебаниями размеров клеток и ядер или из смеси клеток двух типов (рис. 23.7). Являются ли все они истинными опухолями или просто представляют собой узелки пролиферировавших клеток, остается неясным. Карциномы обычно более крупные, чем аденомы (с массой более 100 г), и не имеют капсулы. На разрезе опухоль бледная или коричневатая. Кроме больших размеров, о злокачественном характере опухоли свидетельствуют очаги некроза и инфильтрирующий характер роста. Микроскопически выражен полиморфизм клеток, встречаются многоядерные клетки, множественные митозы. Как при доброкачест-
350
Рис. 23.7. Аденомы коры надпочечника.
А — светлоклеточная аденома, цитоплазма клеток мелкоячеистого строения, ядра округлые, клетки образуют преимущественно альвеолярные структуры разной величины, разделенные тонкими фиброваскулярными прослойками; Б — темноклеточная аденома, цитоплазма клеток плотная, однородного вида. Клетки образуют тяжи, состоящие из 1—2 рядов клеток.
351
венных, так и злокачественных опухолях остаются незатронутые участки коркового вещества в ипсилатеральном и контралатеральном надпочечниках, в них развиваются атрофические изменения со сморщиванием по ширине, а также сморщиванием сетчатой и пучковой зон, клубочковая зона сохраняется.
Первичный гиперальдостеронизм. Это малочисленная группа тесно связанных относительно редких синдромов, характеризующихся хронической избыточной секрецией альдостерона, независимой от ренин-ангиотензиновой системы. Продукция ренин-ангиотензина повышается под действием ишемии почки или любого хронического отечного состояния, при этом вторично возрастает секреция альдостерона (вторичный гиперальдостеронизм). Первичный гиперальдостеронизм характеризуется подавлением активности ренина плазмы крови, гипокалиемией, задержкой натрия и гипертензией. Причины первичного гиперальдостеронизма следующие:
•	наличие солитарной аденомы, секретирующей альдостерон (синдром Конна) — около 65 % случаев;
•	двусторонняя идиопатическая гиперплазия надпочечников — около 30 % случаев;
•	гиперальдостеронизм в результате супрессивного действия глюкокортикоидов;
•	карцинома коркового вещества надпочечников;
•	семейный вариант неглюкокортикоидной супрессии.
Все эти случаи первичного гиперальдостеронизма обнаруживают у 0,05—0,2 % больных, страдающих гипертензией.
Аденомы, продуцирующие альдостерон, почти всегда солитарные, мелкие (менее 2 см в диаметре), инкапсулированы, чаще обнаруживаются в левом надпочечнике. Обычно встречаются у женщин на 4—5-м десятилетии жизни. Эти аденомы трудно обнаружить в надпочечнике, так как они не вызывают его существенного увеличения. На разрезе аденомы светло-желтого цвета и состоят из содержащих липиды клеток, более похожих на клетки пучковой зоны, чем клубочковой зоны (источник альдостерона в норме). Иногда встречается примесь более мелких клеток клубочковой зоны. Все клетки имеют одинаковые размеры и форму, напоминают зрелые клетки коркового вещества, хотя обычно наблюдается полиморфизм ядер и клеток без признаков анаплазии.
Двусторонняя идиопатическая гиперплазия надпочечников характеризуется диффузной или местной гиперплазией клеток, похожих на клетки нормальной клубочковой зоны. Эти клетки перемежаются с мелкими адренокортикальными узелками, состоящими из клеток, заполненных липидами, а при электронной микроскопии имеющих строение клеток из нормальной пучковой зоны. Эти изменения напоминают таковые при узелковой гиперплазии при синдроме Кушйнга.
352
Глюкокортикоид-супрессивный гиперальдостеронизм. Это редкий вариант первичного гиперальдостеронизма, который имеет семейный характер и является результатом мутации, приводящей к нарушению зонирования коркового вещества надпочечников. В результате гибридные клетки разбросаны между клубочковой и пучковой зонами и продуцируют гибридные стероиды в дополнение к кортизолу и альдостерону. Пролонгированная активация секреции альдостерона, видимо, находится под постоянным влиянием АКТГ и подавляется экзогенным введением дексаметазона.
Врожденная гиперплазия надпочечников; адреногенитальные синдромы. Существует группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных дефектом ферментов, которые участвуют в синтезе стероидных гормонов. Недостаточная продукция кортизола вызывает увеличение секреции АКТГ, что сопровождается выраженной гиперплазией коры надпочечников. Нарушение путей стероидогенеза приводит к избыточному образованию альтернативных стероидных гормонов (в первую очередь андрогенов), что проявляется вирилизацией. Может нарушаться также секреция альдостерона, что обусловливает избыточное выделение из организма солей. Спектр синдромов, вызванных нарушением синтеза стероидных гормонов, называют адреногениталъными синдромами. Они, как правило, проявляются в детстве, часто с рождения. Иногда (обычно у взрослых) адреногенитальный синдром может быть обусловлен андрогенпродуцирующей опухолью надпочечника.
Дефицит 21-гидроксилазы является причиной почти 90 % случаев адреногенитального синдрома. Наиболее распространены две формы этого синдрома: простая вирилизирующая и сольтеряющая. При вирилизирующей форме за счет гиперплазии надпочечников уровень кортизола остается достаточно высоким, однако образуется избыток 17а-гидроксипрогестерона, который превращается в тестостерон (см. схему 23.3). Признаки нарушения синтеза стероидов можно выявить уже на 9-й неделе беременности. Избыток тестостерона приводит к вирилизации плода. У девочек наблюдают увеличение клитора, увеличение и сращение больших половых губ (псевдогермафродитизм), у мальчиков — макрогенитосомию. У мальчиков заболевание часто остается нераспознанным. В дальнейшем при отсутствии лечения отмечают ускорение роста, избыточное развитие мускулатуры. Созревание скелета также ускоряется, поэтому такие больные рано перестают расти. Наблюдается раннее оволосение по мужскому типу; у девочек отсутствуют менструации. Сольтеряющая форма встречается реже и развивается при полном дефекте фермента, что сопровождается отсутствием синтеза кортизола и альдостерона. У плода баланс жидкости и электролитов поддерживается материнскими почками, поэтому клинические признаки электролитного дисбаланса проявляются обычно на
12. М. А. Пальцев том 2 часть 2
353
8— 10-й день после рождения. Вызванные недостатком альдостерона гипонатриемия и гипокалиемия приводят к ацидозу, дегидратации, сердечно-сосудистой недостаточности. Вирилизм у таких детей (как и при первой форме) выражен с рождения. Без гормональной коррекции заболевание быстро приводит к смерти.
Дефицит 11^-гидроксилазы составляет около 5 % случаев ад-реногенитального синдрома. При этой форме наблюдается избыток 11-деоксикортизола и 11-деоксикортикостерона, обладающих выраженным минералокортикоидным эффектом. У таких больных наряду с вирилизацией отмечают стойкую гипертензию.
Дефицит 3^-гидроксистероиддегидрогеназы нарушает синтез стероидов на ранних этапах; при этом отсутствует синтез кортизола и альдостерона и лишь в незначительных количествах образуются андрогены. Заболевание проявляется как сольтеряю-щая форма без вирилизации и сопровождается высокой летальностью.
Все адреногенитальные синдромы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Различные формы дефицита связаны со специфическими гаплотипами. Доказана связь HLA-A3, BW47 и DR7 с некоторыми случаями классических синдромов с потерей соли и вирилизирующего, однако HLA-B14 и DR1 связаны с неклассической формой заболевания. Мутации, поражающие как материнские, так и отцовские аллели, вызывают различную степень недостатка ферментов. Классические формы дефицита 21-гидроксилазы обусловлены гомозиготным состоянием, при котором отсутствует синтез гидроксилазы или синтезируется неактивный фермент.
При всех формах адреногенитального синдрома, обусловленных ферментопатией, дефект синтеза кортизола с одновременным повышением уровня АКТГ приводит к двусторонней гиперплазии надпочечников, иногда их масса в 10—15 раз превышает норму. При сольтеряющей форме корковое вещество расширено в основном за счет сетчатой и клубочковой зон. Пучковая зона с немногочисленными липидсодержащими клетками. В расширенном корковом веществе образуется множество мелких узелков. Несмотря на выраженную гиперплазию, клетки сохраняют нормальные размеры и форму.
Гипофункция коркового вещества надпочечников (гипоадре-нализм). Она может быть первичной, т.е. вызванной любыми анатомическими или метаболическими повреждениями коркового вещества, нарушающими выброс кортикальных стероидов, или вторичной по отношению к дефициту АКТГ. Первичная недостаточность коркового вещества надпочечников может быть острой (адреналовый криз) или хронической (болезнь Аддисона). Основные причины первичной недостаточности коркового вещества следующие:
354
•	Аутоиммунный адреналит
•	Инфекции туберкулез гистоплазмоз кокцидиоидоз менингококкемия (острая надпочечная недостаточность)
•	Двусторонняя адреналэктомия
•	Метастазы опухоли
•	Амилоидоз
•	Гемохроматоз
•	Саркоидоз
•	Сосудистые поражения (кровоизлияния в надпочечники или тромбоз надпочечных вен)
•	Врожденная гипоплазия надпочечников
•	Лекарственное торможение синтеза АКТГ или функции клеток коры надпочечников
Первичная острая недостаточность коркового вещества надпочечников. Это довольно редкий клинический синдром, который может проявляться по-разному. 1. В виде криза у больных с хронической недостаточностью коркового вещества надпочечников, когда в ответ на стресс надпочечники не способны осуществить выброс стероидов. 2. После слишком быстрого прекращения введения стероидов больным, которые длительное время получали стероидные препараты, либо в результате недостаточного введения этих препаратов больным после адреналэктомии. 3. В результате массивного разрушения надпочечников:
•	после длительных и трудных родов у новорожденных со значительной гипоксией, приводящей к кровоизлияниям в надпочечники, начиная с мозгового вещества с переходом на корковое; новорожденные особенно уязвимы из-за частого дефицита протромбина по крайней мере в течение нескольких дней после рождения;
•	после операции у больных, у которых развивается диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови с геморрагическим инфарктом в надпочечниках, усиленным антикоагулянтной терапией;
•	когда массивное кровоизлияние в надпочечники осложняет бактериальную инфекцию (синдром Уотерхауса—Фри-дериксена).
Синдром Уотерхауса—Фридериксена (R.Waterhouse, C.Frideri-chsen) — редкий, но катастрофический синдром, который характеризуется: 1) мощной септической инфекцией, вызываемой чаще всего менингококками или другими высоковирулентными микробами, такими как гонококки, пневмококки или стафилококки; 2) быстро прогрессирующей гипотензией, приводящей к шоку; 3) диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови с распространенной геморрагической пурпурой, особен-
12*
355
но кожи; 4) быстро развивающейся недостаточностью коркового вещества, вызванной массивным двусторонним кровоизлиянием в надпочечники.
Синдром Уотерхауса—Фридериксена может быть в любом возрасте, чаще у детей. Причина кровоизлияния в надпочечники неизвестна, но может быть связана с непосредственным бактериальным обсеменением мелких сосудов надпочечников, развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, васкулита, вызванного эндотоксином или обусловленного некоторыми видами гиперчувствительности. Независимо от причины надпочечники превращаются в мешки, заполненные свернувшейся кровью. Гистологическое исследование показывает, что кровоизлияние вначале происходит в мозговом веществе из-за наличия там тонкостенных венозных синусоидов, а затем распространяется на корковое вещество, часто оставляя островки из сохранных клеток.
Таким образом, шок связан с недостаточностью коркового вещества надпочечников или с массивной инфекцией. Если заболевание быстро распознано и начато эффективное лечение антибиотиками, возможно выздоровление, однако лечение должно быть начато немедленно, иначе через несколько часов или дней больной погибнет. Тот факт, что введение стероидов оказывается эффективным (по крайней мере в некоторых случаях) свидетельствует о наличии недостаточности коркового вещества надпочечников.
Первичная хроническая недостаточность коркового вещества надпочечников (болезнь Аддисона; Th. Addison) — заболевание, вызываемое любыми хроническими деструктивными процессами в корковом веществе надпочечников. Клинические признаки появляются внезапно, когда поражается более 90 % коры обеих желез и уровень глюкокортикоидов и минералокортикоидов значительно снижается. Основными клиническими проявлениями являются слабость, быстрая утомляемость, анорексия, тошнота и рвота, потеря массы тела, гипотензия и гиперпигментация кожи. Хотя от этой болезни могут страдать лица любой расы и любого пола, некоторые варианты болезни Аддисона чаще встречаются у представителей белой расы (аутоиммунный адреналит), особенно у женщин.
Надпочечники могут поражаться при многочисленной группе заболеваний, включая лимфомы, амилоидоз, саркоидоз, гемохроматоз, грибковые инфекции и кровоизлияния в надпочечники, однако более 90 % случаев болезни Аддисона связаны с аутоиммунным адреналитом, туберкулезом или метастазами рака.
Аутоиммунный адреналит встречается в 60—70 % случаев. В 50 % случаев надпочечники являются единственной мишенью для аутоиммунных реакций, однако в других случаях одновременно поражаются и иные эндокринные железы. Полигланду-лярные синдромы разделены на 3 типа: I тип представляет 356
собой комбинацию гипопаратиреоидизма, недостаточности надпочечников и кандидоза; II тип характеризуется сочетанным поражением надпочечников и щитовидной железы (синдром Шмидта, М.В.Schmidt) и иногда сопровождается инсулинзависимым диабетом; III тип — полигландулярное заболевание без поражения надпочечников. Циркулирующие антиадреналовые антитела обнаруживают в 50 % случаев аутоиммунного адрена-лита, так же как и другие типы антител, связанные с поражением других органов и тканей. Причины этой аутоиммунной атаки неизвестны, как и при болезни Грейвса, однако установлено, что более часто при аутоиммунном адреналите выявляются некоторые антигены комплекса гистосовместимости, особенно типов В8 и DR3 HLA. На основании этого можно предполагать, что существует определенная генетическая предрасположенность.
При аутоиммунном адреналите надпочечники уменьшены. Гистологически наблюдается диффузная атрофия всех зон, которые состоят из мелких, сморщенных, бедных липидами клеток, содержащих большое количество липофусцина. Вокруг и между клетками имеется диффузный обильный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. Мозговое вещество надпочечников не изменено.
Туберкулезный адреналит — самая частая причина болезни Аддисона. Вовлечение в патологический процесс надпочечников почти всегда связано с диссеминацией первичного заболевания, чаще в легких, иногда и в мочеполовой системе. При туберкулезном адреналите поражается не только корковое вещество, но и мозговое, в результате чего снижается уровень и глюкокортикоидов, и минералокортикоидов, и катехоламинов. Иногда подобное заболевание может быть вызвано грибами (например, гистоплазмой, кокцидией).
Метастазы опухолей — относительно редкая причина недостаточности коркового вещества надпочечников, так как при опухолевой инфильтрации желез сохраняются островки ткани, достаточные для обеспечения минимальных функций надпочечников. Когда из-за метастазов развивается болезнь Аддисона, надпочечники обычно массивно поражены и каждый из них может весить 100—200 г. Источниками метастазов служат в основном бронхогенный рак, карциномы желудка и молочной железы, а также злокачественные меланомы и лимфомы.
Хроническую недостаточность коркового вещества надпочечников лечат стероидами; у нелеченых больных может наступить смерть из-за острой надпочечниковой недостаточности, осложнившей хроническое течение болезни, гиперкалиемических аритмий сердца или гипогликемического церебрального криза (аддисонов криз).
Вторичная недостаточность коркового вещества надпочечников. Любое заболевание гипоталамуса и гипофиза, такое как ме
357
тастазы рака, инфекции, инфаркты, или облучение, которое снижает выброс АКТГ, вызывают синдром гипоадренализма, схожего с болезнью Аддисона. Аналогичным образом длительное введение экзогенных глюкокортикоидов подавляет выброс АКТГ и функцию надпочечников. При вторичном заболевании гиперпигментация не встречается из-за низкого уровня мелано-тропного гормона. Вторичный гипоадренализм характеризуется дефицитом кортизола и андрогенов, но нормальным или немного сниженным синтезом альдостерона. Таким образом, при недостаточности надпочечников, вторичной по отношению к поражению гипофиза, не встречаются выраженные гипонатриемия и гиперкалиемия, хотя свободное поступление воды может вызвать снижение уровня натрия в сыворотке крови.
Дефицит АКТГ встречается сам по себе, однако в некоторых случаях он является лишь частью пангипопитуитаризма, связанного с множественным первичным дефицитом тропных гормонов. Диагностика вторичной недостаточности основывается на обнаружении низкого количества АКТГ в плазме крови. При этом введение экзогенного АКТГ индуцирует продукцию кортизола, в то время как при первичном гипокортицизме из-за разрушения коркового вещества надпочечников ответа на АКТГ нет.
В зависимости от выраженности дефицита АКТГ надпочечники могут умеренно или значительно уменьшаться в размерах и приобретать листовидную форму; тогда их трудно найти в околонадпочечниковой жировой клетчатке. Корковое вещество может уменьшаться до узкой полоски, имеющей необычно развитую фиброзную капсулу и разбросанные субкапсулярные кортикальные клетки, представленные главным образом клетками zona glomerulosa. Мозговое вещество не поражается.
Нефункционирующие опухоли коркового вещества надпочечников. В корковом веществе надпочечников встречаются доброкачественные и злокачественные опухоли, клетки которых не синтезируют гормоны — это так называемые нефункционирующие опухоли.
Нефункционирующие аденомы. Они представляют собой плохо инкапсулированные образования из желто-оранжевой ткани коркового вещества диаметром около 2,5 см. Некоторые аденомы обнаруживают в корковом, другие — в мозговом веществе, под капсулой. Аденомы могут быть крупными с участками кровоизлияний, кистозной дегенерации и обызвествления. В отличие от функционирующих аденом, которые сопровождаются атрофией окружающей ткани коркового вещества надпочечников, корковое вещество рядом с нефункционирующими аденомами имеет нормальную толщину.
Кортикальные карциномы. Эти опухоли, не связанные с синтезом стероидных гормонов, обычно очень злокачественные, до 20 см в диаметре. На разрезе они преимущест
358
венно желтые, часто с кровоизлияниями, кистами и некрозом. Многие из них имеют капсулу. Гистологически обнаруживаются разные степени атипии — от низкой до выраженной. Наиболее злокачественные опухоли состоят из гигантских клеток. Встречаются варианты рака с низкой степенью анаплазии, состоящие из веретеновидных клеток. В некоторых случаях метастазы рака в надпочечники трудно отличить от первичных карцином коркового вещества надпочечников.
Рак надпочечников имеет тенденцию к прорастанию в надпочечниковую вену, полую вену и лимфатические сосуды. Метастазы в региональные и парааортальные лимфатические узлы встречаются столь же часто, как и отдаленные гематогенные метастазы в легкие и другие органы.
Другие повреждения коркового вещества надпочечников. Кисты надпочечников встречаются редко. Мелкие кисты являются находкой при рентгеновском исследовании. Более крупные кисты обнаруживают в брюшной полости, они вызывают боли в боку. Новообразования как коркового, так и мозгового вещества могут некротизироваться, подвергаться кистозной дегенерации и приводить к появлению нефункционирующих кист. Миелолипома надпочечника — необычное образование, состоящее из зрелой жировой ткани и гемопоэтических клеток. Хотя большинство миелолипом представляет собой случайные находки, они могут достигать значительных размеров. Фокусы миело-матозных изменений встречаются в опухолях коркового вещества и надпочечниках при гиперплазии коркового вещества.
23.5.	Болезни мозгового вещества надпочечников
Мозговое вещество надпочечников состоит из специализированных нервных клеток (нейроэндокринных). Оно служит основным источником катехоламинов — эпинефрина, норэпинефрина, допамина. Нейросекреторные клетки имеют округлую или овальную форму, развитую цитоплазматическую мембрану и цитоплазму, содержащую окруженные мембраной пузырьки с катехоламинами. Эти клетки находятся в хорошо васкуляризованной бедной волокнами строме, содержащей также веретеновидные и поддерживающие клетки. Поскольку секреторные клетки являются частью нейроэндокринной системы, они способны синтезировать разнообразные биологически активные амины и пептиды, такие как гистамин, серотонин, ренин, хро-могранин А, и нейропептидные гормоны. После фиксации в растворе (например, Ценкера) цитоплазматические гранулы окрашиваются в коричневый цвет в результате окисления и полимеризации катехоламинов (хромаффинная реакция). Хотя нейроэндокринные клетки (например, в опухоли) могут давать по-
359
ложительную хромаффинную реакцию, это не всегда свидетельствует о выделении накопленных катехоламинов, т.е. позитивная реакция не всегда указывает на наличие секреции.
Существует также широко разбросанная экстраадреналовая система скоплений и узелков из похожих нейроэндокринных клеток, которые вместе с мозговым веществом надпочечников представляют собой параганглионарную систему. Эти экстраад-реналовые параганглии тесно связаны с автономной нервной системой. Гистологически все параганглии состоят из клеток, очень похожих на клетки мозгового вещества надпочечников. Хотя многие из них функционируют, часть находится в неактивном состоянии. Некоторые из параганглиев, особенно каротидные тельца, обладают хеморецепторами, способными реагировать на содержание кислорода и двуокиси углерода в крови.
Норэпинефрин действует как местный нейропередатчик, главным образом в симпатических постганглионарных нейронах. Лишь малые количества норэпинефрина (адреналин) секретируются в сосудистую систему. Он взаимодействует с а- и р-адренергическими эффекторными клетками, связанными с мембраной специфическими рецепторами. Последние затем активируют вторичные мессенджеры и каскад ферментных реакций, обеспечивающих системное действие эпинефрина (например, увеличение силы и скорости сердечных сокращений и спазм сосудов).
Наиболее значимыми заболеваниями мозгового вещества надпочечников являются опухоли — феохромоцитомы, нейробластомы, ганглионевромы и их варианты.
Феохромоцитома. Это относительно редкая опухоль, при которой развивается гипертензия, связанная с выбросом катехоламинов и исчезающая после удаления опухоли. Хотя феохромоцитома встречается лишь у 0,1—0,3 % больных гипертензией, заболевание может оказаться фатальным, если опухоль не распознана. Иногда опухоль продуцирует другие биогенные стероиды или пептиды и может быть связана с синдромом Кушинга или другой эндокринопатией.
Около 85 % феохромоцитом образуются в мозговом веществе надпочечников, остальные — в любых вненадпочечниковых параганглиях, чаще всего под диафрагмой. Вненадпочечнико-вые опухоли, если они хромаффинонегативные, называют еще параганглиомами, отличая их таким образом от функционирующих феохромоцитом. Спорадически возникает 85—90 % феохромоцитом, остальные 10—15 % развиваются при различных наследственных синдромах (Гиппеля—Линдау, Штурге—Вебера, Реклингхаузена). Возникновение феохромоцитомы характерно для синдромов множественной эндокринной неоплазии (см. ниже).
Хотя несемейные феохромоцитомы чаще всего встречаются у взрослых лиц в возрасте между 40 и 60 годами и преимущест-360
венно у женщин, при наследственных синдромах они могут развиваться в детстве и чаще у лиц мужского пола. Большинство опухолей при наследственных синдромах двусторонние (70 %).
Существует предположение, что феохромоцитома в своем развитии проходит стадии диффузной гиперплазии, узелковой гиперплазии и, наконец, новообразования. Обычные интрамедуллярные опухоли сопровождаются диффузной гиперплазией мозгового вещества надпочечника с противоположной стороны.
Феохромоцитома — это чаще всего одиночная опухоль, но при наследственных синдромах она может быть множественной. Масса опухоли колеблется от 1 г до 4000 г, в среднем около 100 г. Размеры опухоли плохо коррелируют с тяжестью клинических проявлений. На срезе ткань опухоли бледно-серого или коричневого цвета с участками кровоизлияний и некроза, кистами, особенно в крупных опухолях. Когда используют фиксатор с дихроматом (растворы Ценкера или Хелли), опухоль окрашивается в коричнево-черный цвет из-за окисления катехоламинов.
Опухоль состоит из зрелых медуллярных клеток, которые содержат обильную базофильную цитоплазму с секреторными гранулами, лучше всего видными при фиксации ткани в дихромате или при электронной микроскопии. Реже доминирующим типом клеток являются веретеновидные или мелкие. Функциональная активность опухоли не связана с обилием гранул. Клетки расположены в виде широких трабекул, разделенных тонкостенными синусоидами, часто выстланными самими опухолевыми клетками, или в виде мелких альвеол, заключенных в фибрососудистую строму, исходящую из капсулы опухоли. В одной и той же опухоли могут быть обнаружены одновременно разные структуры. Размеры клеток и их ядер могут значительно варьировать; встречаются гигантские и причудливые клетки. Фигуры митоза редки.
Поскольку злокачественные и доброкачественные феохромоцитомы могут иметь схожее гистологическое строение, абсолютным критерием злокачественности является наличие метастазов. Чаще встречаются метастазы в лимфатические узлы, печень, легкие и кости, после чего больные живут не более 3 лет.
Доминирующей клинической особенностью феохромоцитом является гипертензия. Повышение давления обусловлено внезапным выбросом катехоламинов, что может вызывать обострение хронической сердечно-сосудистой недостаточности, отек легких, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков, кровоизлияние в мозг. Характерны сердечные осложнения, их называют катехоламиновой кардиомиопатией, или катехоламиновой болезнью сердца. Изменения миокарда ишемические, возникают после вызванного катехоламинами спазма сосудов или в результате прямого токсического воздействия. Гистологически встречаются участки миоцитоза, некроза миофибрилл, интерстици-
361
альный фиброз, иногда воспалительный инфильтрат из моно-нуклеарных лейкоцитов.
Опухоли вненадпочечниковых параганглиев. Несмотря на редкость и маленькие размеры опухолей параганглиев, они имеют большое клиническое значение, так как 10—40 % среди них злокачественные, а около 10 % дают обширные метастазы, приводя к смерти. Эти опухоли встречаются примерно в 10 раз реже феохромоцитом. Большинство из них появляется во 2-м или 3-м десятилетии жизни. Указанные опухоли значительно чаще, чем адреналовые, бывают мультицентрическими (15— 25 % случаев).
Опухоли имеют диаметр 1—6 см, плотные, коричнево-красного цвета на разрезе, часто плотно спаяны с близлежащими сосудами. Гистологически параганглиомы состоят из хорошо дифференцированных нейроэндокринных клеток с нечеткими границами, так что они могут иметь вид синцития. Клетки расположены в виде мелких скоплений или шнуров, разделенных развитой фиброваскулярной стромой. Некоторые опухоли аналогичны феохромоцитоме надпочечников. В клетках большинства опухолей обнаруживают темные нейросекреторные гранулы, которые содержат катехоламины. Иногда эти клетки имеют веретеновидную форму. Митозы обычно редки, однако анапластические и полиморфные опухоли содержат многочисленные митозы. Частота злокачественного роста (до 40 %) у параганглионарных опухолей значительно выше, чем у феохромоцитом. Наиболее анаплазированные опухоли могут давать обширные метастазы и приводить к смерти.
23.6.	Болезни тимуса (вилочковой железы)
Тимус (вилочковая железа) расположен в средостении и играет ключевую роль в клеточном иммунитете. Он образуется из 3-й и 4-й жаберных дуг в тесной связи с околощитовидными железами. Тимус относительно большой у новорожденного, весит 10—25 г, продолжает увеличиваться до пубертатного возраста, а затем подвергается постепенной инволюции с замещением паренхимы жировой клетчаткой. Тимус имеет пирамидальную форму, окружен капсулой и состоит из двух долей. Фиброзные отростки капсулы делят каждую долю на многочисленные дольки, каждая из которых имеет внешний кортикальный слой, окружающий расположенное в центре мозговое вещество. Основными клетками тимуса являются тимусные эпителиальные клетки и Т-лимфоциты. Непосредственно под капсулой эпителиальные клетки плотно упакованы, однако глубже в корковом и мозговом веществе они образуют сеть, содержащую лимфоциты. В корковом веществе эпителиальные клетки содержат обильную цитоплазму и бледные бедные хроматином
362
пузырьковидные ядра с одним мелким ядрышком; цитоплазматические выпячивания контактируют с соседними клетками. В мозговом веществе эпителиальные клетки, наоборот, бедны цитоплазмой и лишены отростков, они имеют овальную или веретеновидную форму с овальными темно-окрашенными ядрами. Завитки этих клеток образуют тельца Гассаля с кератинизированным центром.
Тимус — важнейший орган иммунной системы. Стволовые клетки костного мозга мигрируют в тимус и дают здесь начало Т-клеткам. На периферии дольки располагается слой протимо-цитных лимфобластов, которые дают начало более зрелым тимоцитам (Т-клетки), находящимся в корковом и мозговом веществе. Большинство тимоцитов коркового вещества — мелкие компактные лимфоциты, содержащие маркеры CDh CD2 и CD3, а также СТ)4 и СД. В воротах мозгового вещества лимфоцитов меньше, однако они похожи на те, которые встречаются в периферическом кровотоке, и чуть крупнее кортикальных лимфоцитов; в зависимости от наличия поверхностных маркеров их можно разделить на CDf (Т4) и CD8+ (Т&) — лимфоциты. Кроме того, в тимусе могут обнаруживаться макрофаги, дендритные клетки, единичные нейтрофилы и эозинофилы, В-лимфоциты и миоидные (мышечно-подобные) клетки. Миоидные клетки представляют особый интерес, так как с тимусом связано развитие миастении (myasthenia gravis), а мышечно-скелетные заболевания относятся к болезням иммунного происхождения.
Морфологические изменения в тимусе встречаются при различных системных заболеваниях — от иммунологических до гематологических, а также онкологических. Заболевания тимуса относительно редки и делятся на: 1) врожденные; 2) гиперплазию тимуса и 3) тимомы.
Врожденные заболевания. Врожденная аплазия тимуса (синдром Ди Джорджи; A.Di George). Синдром развивается при нарушении формирования 3-й и 4-й жаберных дуг в эмбриональном периоде, характеризуется следующими признаками: 1) аплазией тимуса, приводящей к отсутствию дифференцировки Т-клеток и дефициту клеточного звена иммунитета; 2) врожденным гипопаратиреоидизмом, обусловленным агенезией околощитовидных желез; 3) пороками сердца и крупных сосудов. Смерть может наступить в раннем возрасте от тетании; у детей старшего возраста развиваются повторные и персистирующие инфекции.
Кисты тимуса. Они встречаются редко, обычно их обнаруживают случайно во время операции или при патологоанатомическом исследовании. Кисты редко достигают 4 см в диаметре, могут быть сферическими или ветвящимися и выстланы многослойным или призматическим эпителием. Жидкое содержимое может быть серозным либо слизистым, при этом часто бывают кровоизлияния.
363
Гиперплазия тимуса. Заболевание сопровождается появлением лимфоидных фолликулов (фолликулярная гиперплазия тимуса). Железа может быть не увеличена. Лимфоидные фолликулы не отличаются от тех, которые встречаются в лимфатических узлах, имеют зародышевые центры и содержат как дендритические ретикулярные клетки, так и В-лимфоциты, которые в небольших количествах бывают и в нормальном тимусе. Хотя фолликулярная гиперплазия отмечается как при хроническом воспалении, так и иммунологических заболеваниях, чаще она наблюдается при миастении (65—75 % случаев). При этом нервно-мышечном заболевании аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам нарушают передачу импульсов через мионевральные соединения. Фолликулярная гиперплазия с участием В-клеток отражает их роль в образовании аутоантител. Подобные изменения тимуса иногда встречаются при болезни Грейвса, системной красной волчанке, рассеянном склерозе и ревматоидном артрите, а также других аутоиммунных заболеваниях.
Тимомы. В тимусе могут образовываться разные опухоли — из зародышевых клеток (герминативные), лимфомы, карциноиды. Однако термин «тимомы» применяют исключительно для опухолей из тимических эпителиальных клеток.
Различают следующие разновидности тимом\ 1) доброкачественная — цитологически и биологически доброкачественная; 2) злокачественная — I тип — цитологически доброкачественная, но биологически агрессивная и способная к местной инвазии и реже отдаленным метастазам, II тип — так называемая тимическая карцинома — цитологически злокачественная со всеми особенностями рака и сопоставимым поведением.
Все виды тимом, доброкачественные и злокачественные, возникают у взрослых (обычно старше 40 лет) людей, редко у детей. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Тимомы, как правило, появляются в переднем или верхнем средостении, но иногда в области шеи, щитовидной железе, воротах легкого, реже в заднем средостении.
Макроскопически тимомы представляют собой дольчатые, плотные, серо-белые образования. Иногда встречаются участки кистозного некроза и обызвествления даже в тех опухолях, которые позже оказываются биологически доброкачественными. Большинство опухолей инкапсулировано, однако в 20—25 % случаев наблюдаются отчетливая пенетрация капсулы и инфильтрация окружающих тканей опухолевыми клетками. Микроскопически все тимомы представляют собой смесь эпителиальных клеток и инфильтрата из неопухолевых лимфоцитов примерно в равных пропорциях.
В доброкачественных тимомах эпителиальные клетки напоминают таковые в мозговом веществе и часто имеют вытянутую или веретеновидную форму (медуллярная тимома). Опухоли, содержащие значительные количества эпителиальных клеток
364
медуллярного типа, почти все доброкачественные. Часто выявляется примесь округлых эпителиальных клеток кортикального типа. Некоторые опухоли полностью состоят из таких клеток. Тимомы этого типа часто содержат немного лимфоцитов. Тельца Гассаля встречаются редко, а когда они есть, то напоминают плохо сформированные дополнительные завитки. Тельца Гассаля не имеют диагностического значения, так как представляют собой резидуальную нормальную ткань тимуса. Медуллярные и смешанные варианты составляют около 50 % всех тимом.
Злокачественная тимома I типа — цитологически доброкачественная опухоль, обладающая местным инвазивным ростом и иногда дающая отдаленные метастазы. Эти опухоли составляют 20—25 % всех тимом. Соотношение эпителиальных клеток и лимфоцитов может быть разным. Эпителиальные клетки в основном кортикального типа с обильной цитоплазмой и округлыми пузырьковидными ядрами. Иногда из этих клеток образуется палисад вдоль сосудов. Встречаются также веретеновидные клетки. В цитоархитектонике опухоли нет признаков злокачественности, о чем, однако, свидетельствует инвазивный характер ее роста и более молодой возраст больных. Прогноз этих опухолей определяется пенетрацией капсулы и степенью инвазии в окружающие структуры. Если инвазия незначительна, что позволяет полностью удалить опухоль, то 5-летний период переживают 90 % больных. Массивная инвазия часто сопровождается метастазированием, тогда 5-летний период переживают менее 50 % больных.
Злокачественную тимому II типа еще называют тимической карциномой. Она составляет около 5 % всех тимом. В отличие от I типа злокачественная тимома II типа имеет цитологические признаки злокачественности. Наиболее частый гистологический вариант опухоли — плоскоклеточный рак. Другим нередким типом злокачественной тимомы является лимфоэпителиома, которая состоит из анаплазированных эпителиальных клеток кортикального типа, расположенных среди большого числа лимфоцитов доброкачественного вида. Некоторые из этих опухолей содержат геном вируса Эпштейна—Барр. Иные разновидности карцином тимуса включают в себя саркоматоидные варианты, базалиоидную карциному и светлоклеточную карциному.
Тимомы могут протекать бессимптомно, иногда их обнаруживают случайно при операциях на сердце и сосудах. Среди клинически значимых тимом 40 % опухолей выявляют при рентгеновском обследовании или в связи с появлением симптомов давления на окружающие ткани, а 50 % — из-за их связи с миастенией. Около 10 % тимом связаны с так называемыми системными паранеопластическими синдромами, такими как болезнь Грейвса, пернициозная анемия, дерматомиозит-полимиозит и синдром Кушинга.
365
23.7.	Болезни шишковидной железы
Шишковидная железа состоит из рыхлой нейроглиальной стромы, которая окружает гнезда пинеоцитов эпителиального происхождения, содержащие нейросекреторные гранулы (мелатонин). При импрегнации серебром видно, что эти клетки имеют длинные тонкие отростки, представляющие собой остатки примитивных предшественников нейронов, переплетенные с отростками астроцитов.
Опухоли, развивающиеся из шишковидной железы, очень редки. Большинство опухолей (50—70 %) образуется из эмбриональных зародышевых клеток. Обычно они имеют форму так называемых гермином, напоминающих семиному яичка или дисгерминому яичника. Из других линий зародышевых клеток формируются эмбриональные карциномы и хориокарциномы, реже типичные тератомы.
Пинеаломы. Опухоли из клеток шишковидного тела называются пинеаломами. Их делят на два вида — пинеобластомы и пинеоцитомы — в зависимости от уровня дифференцировки, который коррелирует с их агрессивностью.
Пинеобластомы. Они встречаются у молодых людей, имеют вид мягких крошащихся, серого цвета образований с участками кровоизлияний и некроза. Опухоли прорастают в окружающие ткани, в том числе в гипоталамус, средний мозг и дно III желудочка. Гистологически пинеобластомы состоят из полиморфных клеток диаметром в 2—4 раза больше диаметра эритроцитов. Крупные гиперхромные ядра занимают почти всю клетку, часто встречаются митозы. Цитологически опухоль напоминает медуллобластому — нейробластому мозга. В пинеобластоме иногда обнаруживают крупные плохо сформированные розетки, напоминающие подобные структуры в опухолях мозга. Сходство состоит также в тенденции пинеобластом метастазировать по ликворным путям. Разросшаяся опухоль может сдавливать водопровод среднего мозга (сильвиев водопровод), вызывая гидроцефалию. Больные редко живут более 1—2 лет.
Пинеоцитомы. Эти опухоли в отличие от предыдущих выявляются преимущественно у взрослых людей и растут значительно медленнее. Они представляют собой серые или геморрагические образования, которые сдавливают, но не инфильтрируют окружающие структуры. Гистологически выявляется глиальная и нейрональная дифференцировка. В некоторых опухолях может преобладать астроцитарная дифференцировка. Эти участки окрашиваются положительно на глиальный фибриллярный кислый протеин. Однако опухоль может состоять преимущественно из темноокрашенных округлых или овальных пинеоцитов с правильной формы ядрами, которые окрашиваются на нейронспецифическую енолазу. В пинеоцитоме выявляются псевдорозетки, состоящие из рядов пинеоцитов. Центры этих 366
розеток заполнены эозинофильным цитоплазматическим веществом, представляющим собой отростки опухолевых клеток.
Кроме мономорфных пинеоцитом, имеется много смешанных вариантов, в которых встречаются частично астроциты, частично пинеоциты, а иногда и клетки типа нейронов.
23.8.	Множественная эндокринная неоплазия
Синдромы множественной эндокринной неоплазии — группа наследственных заболеваний, при которых гиперплазия или опухоль развиваются более чем в одной эндокринной железе. Патогенез синдромов остается неясным, однако установлено, что они связаны с аутосомными мутациями, чаще доминантными. При всех этих заболеваниях в процесс вовлечены структуры нейроэктодермального происхождения, и клинические проявления в основном связаны с секреторной активностью опухоли.
Множественная эндокринная неоплазия I типа (синдром Вермера; Р.Wenner). Она характеризуется поражением околощитовидных и поджелудочной желез, а также гипофиза. Околощитовидные железы подвергаются гиперплазии либо в них развиваются множественные аденомы (90—95 % случаев). В результате возникает гиперкальциемия, которая может проявляться камнями в почках. В островках поджелудочной железы обнаруживают гиперплазию, множественные аденомы. Опухоли островков продуцируют гастрин, инсулин, серотонин, вазоактивный интестинальный пептид и некоторые другие биологически активные вещества. Гипергастринемия может привести к развитию синдрома Золлингера—Эллисона с пептическими язвами. Гиперинсулинизм может вызвать тяжелую гипогликемию.
Примерно в 50 % случаев выявляется аденома передней доли гипофиза. Она может быть ацидофильной, базофильной, хромофобной или смешанно-клеточной, а также бессимптомной или вызывать развитие синдрома Кушинга, гигантизм. Менее постоянно встречаются опухоли или гиперплазия других эндокринных органов — коры надпочечников с развитием гиперальдостеронизма или синдрома Кушинга; встречаются карциноиды бронхов, желудочно-кишечного тракта, тимуса. В подкожной клетчатке и внутренних органах часто обнаруживают липомы. Наиболее характерные клинические проявления — приступы гипогликемии, диареи, пептические язвы. Нередко такие пациенты впервые обращаются к врачу по поводу мочекаменной болезни, связанной с гиперкальциемией.
Множественная эндокинная неоплазия II (Па) типа (синдром Сиппла, J.H. Sipple). Клинически и генетически она отличается от синдрома I типа и известна как синдром медуллярной карциномы щитовидной железы — феохромоцитомы. Гиперплазия или аденома околощитовидных желез встречается не всегда и лишь
367
около 10 % больных с синдромом II типа имеют клинические признаки гиперкальциемии или камни в почках. Медуллярная карцинома щитовидной железы, которая часто бывает мультифокальной, доминирует в этом синдроме, обусловливая почти всегда повышенный уровень кальцитонина. В некоторых случаях обнаруживают лишь гиперплазию С-клеток — возможный предшественник развития опухоли. Медуллярная карцинома может продуцировать также пролактин, АКТГ, серотонин и вазоактивный интестинальный полипептид, другие биологически активные вещества.
Феохромоцитомы, часто двусторонние и вненадпочечнико-вые, встречаются примерно у 50 % больных. Хотя эта опухоль обычно доброкачественная, медуллярная опухоль щитовидной железы обладает типичным злокачественным течением.
Множественная эндокринная неоплазия III (II Ь) типа. Она больше известна как синдром слизистой невромы и очень похожа на множественную эндокринную неоплазию II типа. Для опухоли III типа типично развитие медуллярной карциномы щитовидной железы и феохромоцитомы, однако эти опухоли часто сопровождаются невромами или ганглионевромами век, полости рта, глаз, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря. Кроме того, для больных характерны марфаноподоб-ный статус и гиперплазия околощитовидных желез. Как и при синдроме II типа, медуллярная карцинома щитовидной железы вырабатывает различные биологически активные вещества, с которыми и связаны основные клинические проявления. Синдром обычно проявляется рано, а средняя продолжительность жизни составляет 30—40 лет (60—70 лет при II типе).
Глава 24
БОЛЕЗНИ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА. ОПУХОЛИ КОСТЕЙ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ
24.1.	Общие сведения
В соответствии с преобладающей частотой и важностью заболеваний костной системы по сравнению с поражениями мышц и мягких тканей большая часть этой главы посвящена костной патологии.
Скелет состоит из 206 костей, отличающихся по размерам и форме (трубчатые, плоские, кубовидные). Кости играют важную роль в минеральном гомеостазе, являются местом гемопоэза, обеспечивают механическую поддержку движения и защиту, определяют величину и форму тела человека. Они связаны множеством суставов, которые участвуют в обеспечении движений и устойчивости.
Костная ткань относится к одному из типов соединительной ткани, которая обызвествляется (минерализуется) в нормальных условиях. С помощью биохимических методов установлено, что костная ткань состоит из органического матрикса (35 %) и неорганических элементов (65 %). Один из неорганических компонентов — гидроксиапатит кальция [Са10(РО4)6(ОН)2] — минерал, который не только обеспечивает прочность и твердость, но и является «хранилищем» 99 % ионов кальция, 80 % фосфора, 65 % натрия и магния. Формирование в костях кристаллов гидроксиапатита происходит путем превращения жидкого материала в плотный (по аналогии с кристаллизацией воды при замерзании). Этот процесс вызывается с помощью органического матрикса и регулируется множеством факторов, многие из которых пока неизвестны. Уровень минерализации может варьировать, но продолжительность ее, как правило, составляет 12— 15 дней. Кость, остающаяся неминерализованной, называется остеоидом. Органические компоненты костной ткани включают белки матрикса и клетки. Большинство белков костного матрикса представлены коллагеном I типа и небольшим количеством неколлагеновых белков. Клеточные элементы составляют лишь 2 % массы костной ткани. Они обеспечивают обновление и поддержание этой ткани в течение всей жизни. Костеобразующие элементы — это клетки-предшественники, остеобласты и остеокласты.
Клетки-предшественники — плюрипотентные (тотипотентные, полипотентные; имеются в виду их разные возможности в
369
отношении направлений дифференцировки) мезенхимальные стволовые клетки. Они располагаются вблизи от костных поверхностей и при соответствующей стимуляции способны путем деления давать потомство, дифференцирующееся в остеобласты, что крайне важно для физиологического роста, обновления и восстановления кости.
Остеобласты расположены на поверхности кости. Они синтезируют, транспортируют и распределяют многие протеины матрикса. Эти клетки инициируют также процесс минерализации. В определенное время остеобласты собираются в группы до 400 клеток. Функциональная активность этих групп координируется, так как к этому времени кость уже состоит из структурных единиц, придающих ей большую прочность и устойчивость. Остеобласты имеют рецепторы для гормонов (паратиреоидного гормона, эстрогенов), витамина D, цитокинов и факторов роста, которые регулируют дифференцировку, рост и метаболизм костных клеток. Как только остеобласты окружаются матриксом, они становятся остеоцитами. У них появляются длинные цитоплазматические отростки, придающие клеткам паукообразный вид.
Остеоциты не участвуют в метаболизме, однако играют важную роль в контроле суточных колебаний сывороточных уровней кальция и фосфора. Будучи заключенными в костную ткань, остеоциты сообщаются с поверхностными клетками и между собой с помощью сложной сети канальцев, проходящих через матрикс. Отростки остеоцитов пересекают канальцы, и контакты этих клеток в зонах щелевидных соединений (нексусов) обеспечивают перенос субстратов и потенциалов поверхностной мембраны (плазмолеммы).
Остеокласты — клетки, ответственные за резорбцию (рассасывание) кости. Это дериваты клеток — предшественников гранулоцитарных моноцитов, локализованных в кроветворной части костного мозга. Они содержат по 6—12 ядер и тесно связаны с костной поверхностью. Резорбционные ямки, которые создаются и нередко заселяются этими клетками, фигурируют в морфологической литературе под названием гаушиповых лакун (J.Howship). Они обычно имеют фестончатые края. На той части плазмолеммы остеокластов, которая находится на резорбтивной поверхности, появляется множество ворсинчатых отростков. Так создается 'гофрированная кайма, служащая для увеличения площади поверхностной мембраны. Плазмолемма, окружающая этот участок по всему краю, образует зону герметичного смыкания с подлежащей костью, предотвращая «расширение» остеолитического действия ферментов и других субстанций, осуществляющих резорбцию. Самоподдерживающееся внеклеточное резорбционное пространство, герметично ограниченное со всех сторон, напоминает вторичную лизосому. Остеокласты окисляют среду этого пространства с помощью «накачи-370
вания» туда ионов водорода, что способствует растворению минералов. Кроме того, остеокласты выделяют в указанное пространство множество ферментов, катализирующих расщепление белкового матрикса на аминокислоты, а также освобождение и активацию факторов роста и ферментов. Среди последних назовем коллагеназу, которая к моменту освобождения депонирована и связана с матриксом с помощью остеобластов. Таким образом, как только кость разрушается на элементарные единицы, высвобождаются определенные субстанции, которые инициируют ее обновление (регенерацию).
Коллаген I типа образует остов матрикса и составляет 90 % его органического компонента. Остеобласты способны депонировать коллаген либо в виде беспорядочного сплетения, формирующего грубоволокнистую кость, либо в виде связанного и сложного комплекса, образующего пластинчатую кость. Грубоволокнистая кость встречается в скелете зародышей и плодов. У взрослого человека ее можно обнаружить в зонах роста кости (рис. 24.1, А). Преимущества грубоволокнистой кости выражаются в быстроте формирования и равной прочности по всем направлениям. Наличие участков такой кости у взрослых людей всегда указывает на патологический процесс, но не является диагностическим маркером. Например, при обстоятельствах, требующих быстрой репаративной стабилизации, таких как перелом, в первую очередь формируется грубоволокнистая кость. Она также формируется вокруг участков инфекции и составляет матрикс костеобразующих опухолей.
Пластинчатая кость, которая постепенно в процессе роста замещает грубоволокнистую кость, образуется значительно медленнее, но зато обладает большей прочностью. Эта ткань представлена во взрослом организме двумя главными типами: компактной и губчатой костью. Компактная кость формирует кортикальный (поверхностный) слой трубчатых костей. Этот слой построен из трех систем. Под наружными костными пластинками располагается система остеонов (гаверсова система; С.Havers). Остеоны образованы концентрическими костными пластинками и содержат в центре сосудистые каналы остеона (гаверсовы каналы). Между остеонами имеются вставочные костные пластинки. Под системой остеонов располагается система внутренних общих пластинок. Кроме сосудистых каналов остеона, компактную кость пронизывают питательные каналы (фолькман-новские каналы; A.W.Volkmann), по которым проходят кровеносные сосуды и нервы (рис. 24.1, Б, В).
Ниже системы остеонов располагаются костные трабекулы, представляющие собой губчатую кость. В длинных трубчатых костях скелета губчатая кость заполняет внутреннюю часть эпифиза (наиболее широкого суставного конца этих костей) и метафиза (части диафиза, прилегающей к эпифизарному хрящу). Диафазы таких трубчатых костей содержат губчатую кость в ос-
371
Рис. 24.1. Строение кости.
А — грубоволокнистая кость; Б — компактная кость.
372
Рис. 24.1. Продолжение.
В — два остеона компактной кости, в центре которых видны костные канальцы (гаверсовы каналы), а в концентрических пластинках отростчатые остеоциты.
новном по краям костномозговых полостей, т.е. ближе к метафизам. В плоских костях (например, в теменной кости или лопатке) пространство между двумя пластинами компактного вещества целиком занято губчатой костью.
Неколлагеновые белки костной ткани связаны с матриксом и группируются согласно своим функциям как адгезивные, кальпийсвязанные, минерализованные, ферменты, цитокины и факторы роста. Специфичным для костной ткани является только остеокальцин. Он определяется в сыворотке крови и служит надежным маркером остеобластной активности. Цитокины и факторы роста контролируют пролиферацию клеток кости, их дифференцировку и метаболизм. Они играют важную роль в передаче (трансляции) механических и метаболических сигналов для обеспечения местной активности клеток кости и адаптационных процессов.
Формирование (моделирование) и обновление (ремоделирование) костной ткани. Остеобласты и остеокласты взаимодействуют скоординированно и в настоящее время расцениваются в качестве единой функциональной системы кости, известной как «основная многоклеточная единица». Процессы формирования и резорбции кости тесно связаны между собой, и их баланс оп-
373
ределяет скелетную массу в разные периоды жизни. Во время роста и увеличения скелета (моделирование) преобладает костеобразование. Когда скелет созревает, процессы разрушения и обновления (ремоделирование) уравниваются. Происходит это так. Пик массы кости достигается в молодом взрослом организме, и в нем ежегодно обновляется 5—10 % всей массы скелета. При этом количество костного вещества, рассасывающегося и вновь создающегося основными многоклеточными единицами, становится примерно равным. Однако с III декады жизни резорбция начинает преобладать над остеогенезом, что выражается в постепенном уменьшении скелетной массы.
Наибольшую часть местного контроля в формировании и поддержании системы скелета обеспечивают остеобласты, так как они не только продуцируют костный матрикс, но и играют важную роль в медиации активности остеокластов. Многие из первичных стимуляторов костной резорбции — паратиреоидный гормон или паратиреоидный гормон со связанным белком, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-р (ФНО-р) — имеют минимальный эффект или не оказывают прямого действия на остеокласты. Действительно, остеобласты обладают рецепторами для этих субстанций и как только получают соответствующий сигнал освобождают растворимый медиатор, индуцирующий резорбцию кости остеокластами. Цитокины и факторы роста [особенно трансформирующий фактор роста-p (ТФР-р)], освобожденные из матрикса в ходе расщепления остеоида, по принципу обратной связи запускают активацию остеобластов для синтеза и отложения в резорбтивных щелях эквивалентного количества новой кости [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Обновление и резорбция костной ткани, осуществляемые в описанном порядке, не только связаны друг с другом во времени и пространстве, но и подвержены контролю со стороны местных и системных факторов.
Рост и развитие костей. Костная ткань создается остеобластами. После ее создания дальнейшее увеличение массы костной ткани достигается только за счет отложения новой кости на предсуществующую матрицу. Такой механизм аппозиционного роста костной массы служит ключом к пониманию различных механизмов развития скелета.
Предшественником раннего скелета является примитивная мезенхима. Такие кости, как черепные и некоторые части ключиц, происходят из внутримембранной формации и образуются остеобластами непосредственно из мезенхимы. Напротив, в процессе создания энхондральной кости мезенхима вначале образует хрящевую модель, или зачаток будущей кости. Впоследствии, примерно на 8-й неделе беременности, хрящ в центре кости плода подвергается дегенеративным изменениям, минерализуется и удаляется клетками типа остеокластов. Этот процесс, который прогрессирует по направлению к обоим будущим 374
эпифизам, сопровождается врастанием кровеносных сосудов и предшественников остеогенных элементов, которые обеспечивают создание костеобразующих клеток.
Сходная последовательность событий встречается в эпифизе. Пластинка хрящевой модели замуровывается между расширяющимися зонами оссификации и известна как physis, или пластинка роста. Хондроциты в пределах пластинок роста претерпевают ряд изменений: пролиферацию, рост, деградацию и минерализацию. Минерализация хряща становится сигналом для физиологического противовеса — резорбции минерализующегося хряща. Остатки минерализованного хряща служат основой для отложения кости на их поверхностях. Эти структуры формируют первичную губчатую кость. Процесс энхондральной оссификации встречается также в основании суставного хряща. Посредством этих механизмов кости увеличивают длину, а суставные поверхности — диаметр.
24,2,	Аномалии развития костей
Система скелета служит местом развития чрезвычайно разнообразных циркуляторных, воспалительных, опухолевых, метаболических и врожденных нарушений. Действительно, сложности роста, развития, самоподдержания этой системы и ее взаимосвязи с другими органами делают костную систему необычайно уязвимой к неблагоприятным воздействиям. Неудивительно, что первичные и вторичные заболевания кости многочисленны и широко варьируют. Классификации многих заболеваний скелета не являются общепринятыми и стандартизованными.
Пороки развития. Врожденные пороки (мальформации) костей встречаются довольно редко. Простые аномалии включают: недостаточность развития костей (например, врожденное отсутствие фаланг, ребер или ключиц); формирование лишних костей (увеличение числа ребер); слияние двух соседних пальцев (синдактилия) или развитие длинных паукообразных пальцев (арахнодактилия). Аномалии, при которых повреждаются череп и позвоночный столб, такие как краниорахисхизис (недостаток смыкания швов позвоночника и черепа), часто имеют большое клиническое значение. При указанном дефекте образуется постоянное отверстие, через которое выпячиваются мягкие мозговые оболочки и ткань головного мозга. Иными словами, формируется грыжа с образованием менингомиелоцеле или менингоэнцефалоцеле (см. главу 26).
Ахондроплазия. Это поражение пластинок роста костей и причина карликовости (карликового роста) может встречаться в гетеро- и гомозиготных вариантах, но примерно 80 % случаев представляют собой результат новых мутаций.
375
Гетерозиготная ахондроплазия. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. У больного ребенка укороченные конечности и туловище (относительно нормальной длины), большая голова с выдающимся вперед лбом и западением корня носа. Скелетные аномалии обычно не связаны с изменениями продолжительности жизни, нарушениями интеллекта или репродуктивных способностей.
Гомозиготная ахондроплазия. Она встречается в тех редких ситуациях, когда оба родителя страдают гетерозиготной ахондропластической карликовостью. Дети таких лиц подвержены дыхательной недостаточности, возникающей вторично из-за малых размеров грудной полости. Как правило, они умирают в родах или вскоре после рождения. Скелетные изменения сходны с теми, которые бывают при гетерозиготной ахондроплазии, но более выражены, причем развита также пла-тиспондилия (расширение тел позвонков).
Гистологические изменения при ахондроплазии определяют в пластинах роста. Зоны пролиферации и гипертрофии сужены, дезорганизованы и вместо дифференцирующихся костных столбиков содержат пучки крупных хондроцитов. В основаниях пластин роста наблюдается преждевременное отложение горизонтальных столбиков кости, что приводит к замуровыванию пластин и предотвращает дальнейший рост. Аппозиционный внутримембранный остеогенез не прерывается, поэтому кортикальный слой формируется нормально и выглядит плотным из-за малой длины кости. Генетический дефект, вызывающий ахондроплазию, пока не установлен.
24.3.	Заболевания, связанные с аномалией матрикса кости
Важными примерами патологии костного матрикса могут служить заболевания, связанные с нарушениями метаболизма коллагена I типа, уменьшением костной массы, а также различными мукополисахаридозами.
Несовершенный остеогенез. Это группа фенотипически связанных заболеваний, вызванных недостаточностью синтеза коллагена I типа. Синонимом группового названия является термин «остеопсаритоз», означающий «хрупкую (ломкую) кость». Несмотря на то что при несовершенном остеогенезе имеются очевидные поражения скелета, нарушаются и другие структуры, богатые коллагеном I типа: суставы, глаза, кожа и зубы. Генетические дефекты при несовершенном остеогенезе проявляются в мутациях генов, кодирующих цепи al и а2 молекулы коллагена. Мутации (как правило, точковые), замены или делеции (см. главу 8) у большинства больных наследуются по аутосомно-доминантному типу. Мутации, приводящие к продукции качест
376
венно нормального коллагена, но синтезируемого в уменьшенных количествах, сопровождаются слабовыраженными скелетными аномалиями. Более тяжелые и летальные фенотипы развиваются в результате генетических дефектов, обусловливающих синтез аномальных молекул коллагена, которые не могут формировать тройную спираль коллагена. Клинические выражения несовершенного остеогенеза представляют собой группу заболеваний, каждое из которых проявляется в чрезмерной хрупкости скелета. Выделяют 4 основных типа несовершенного остеогенеза (табл. 24.1). Причем чаще всего встречаются первые два типа.
Таблица 24.1. Характеристика несовершенного остеогенеза
Тип остеогенеза	Тип наследования	Сущность поражения коллагена	Важнейшие признаки
I (переломы в постнатальном периоде, цианоз склер)	Аутосомно-доминантный	Сниженный синтез цепи npo-al(l), аномалии в цепях про-а1(1) или про-а2(1)	Нормальный рост, ломкость костей, несовершенный синтез дентина, снижение слуха, разболтанность суставов, лептосклерия («голубые склеры»)
II (перинатально-летальный тип)	Обычно аутосомно-рецессивный, реже аутосомнодоминантный	Аномально короткая цепь npo-al(l), нестабильная тройная спираль, аномальная или недостаточная цепь про-а2(1)	Смерть in utero или в первые дни жизни, деформации и ломкость многих костей, лептосклерия
III (прогрессирующие деформации)	Аутосомно-доминантный (75 %) и аутосомно-рецессивный (25 %)	Поврежденная структура пропептида цепи про-а2(1), замедленное формирование тройной спирали	Задержка роста, множественные переломы, кифосколиоз, лептосклерия, потеря слуха, несовершенный синтез дентина
IV (переломы в постнатальном периоде, нормальные склеры)	Аутосомнодоминантный	Короткая цепь про-а2(1), нестабильная тройная спираль	Умеренная ломкость костей, низкий рост, иногда несовершенный синтез дентина
I тип передается как аутосомно-доминантное заболевание и характеризуется нормальной продолжительностью жизни. Типично большое количество переломов в детстве, которые становятся более редкими после полового созревания. Кроме того, для I типа характерно наличие голубых склер, обусловленное уменьшением содержания коллагена. Последнее делает склеры полупрозрачными, что позволяет различать сосудистую
377
оболочку глаза. Следует также назвать потерю слуха из-за недостаточности чувствительных нервных путей и нарушения проводимости вследствие изменений в костях среднего и внутреннего уха; поражения зубов (уменьшение их объема, нарушение формы, приобретение сине-желтого цвета), вторичные по отношению к недостаточности дентина. Однако главным морфологическим признаком несовершенного остеогенеза всех типов является недостаточность остеосинтеза, что сопровождается остеопорозом (истончением и уменьшением числа костных балок в губчатой кости, уменьшением количества остеонов в корковом слое пластинчатой кости). У некоторых лиц во многих участках скелета значительно нарушены процессы обновления кости и имеются очаги гиперцеллюлярной грубоволокнистой кости.
II тип всегда заканчивается смертью либо плода в матке, либо в перинатальном периоде. Этот тип характеризуется необычайной хрупкостью костей, множественными переломами, происходящими даже у плода.
Мукополисахаридозы. Они составляют группу лизосомных болезней накопления, вызванных недостаточностью ферментов, которые понижают уровень дерматансульфата, гепарансульфата, хондроитинсульфата и кератансульфата. Такие ферменты являются в основном кислыми гидролазами. Мезенхимальные клетки (особенно хондроциты) играют важную роль в метаболизме гликозаминогликанов (мукополисахаридов) внеклеточного матрикса, поэтому они поражаются более других структур. Впоследствии многие из скелетных проявлений мукополисахаридозов развиваются в результате аномалий гиалинового хряща: аномалии хрящевых зачатков, пластин роста, реберных хрящей и суставных поверхностей. Поэтому неудивительно, что лица, больные мукополисахаридозом, часто имеют низкий рост, нарушения строения грудной клетки и отдельных костей.
Остеопороз. Это прогрессирующая порозность (разрежение структуры) костей скелета из-за снижения их массы. Остеопороз может локализоваться в определенной кости или зоне, например, как результат бездействия костей конечности или метаболических расстройств. Генерализованный (общий) остеопороз бывает первичным и вторичным.
Первичный остеопороз. Как правило, он связан с определенными возрастными и физиологическими состояниями и имеет 4 формы', постменопаузальную, сенильную (старческую), ювенильную (идиопатическую) и форму среднего возраста (тоже идиопатическую). В настоящее время в США около 15 млн лиц (главным образом старых женщин) страдают первичным остеопорозом и частыми переломами костей, обусловленными этим состоянием. Общее состояние костной массы в течение жизни человека в основном зависит от наследственных факторов. Физические нагрузки, сила мышц, питание и гормо-378
нальный обмен тоже играют большую роль. Главный генетический фактор — это состояние гена рецептора витамина D. Возрастная потеря костной массы, составляющая в среднем потерю 0,7 % всей массы скелета, рассматривается как физиологическая (подобно появлению седых волос). Этому подвержены оба пола в одинаковой степени, но лица европейской расы больше, чем люди африканской расы.
Вторичный остеопороз. Он наблюдается при эндокринных нарушениях (гиперпаратиреозе, гипер- и гипотиреозе, гипогонадизме, акромегалии, синдроме Кушинга и др.), опухолях (множественной миеломе, карциноматозе и др.), нарушениях питания и всасывания, при алкоголизме, авитаминозах С и D, ревматических болезнях, некоторых анемиях и лекарственных воздействиях (антикоагулянтами, химиопрепаратами, кортикостероидами).
Хотя некоторые причины первичного остеопороза неизвестны, все же нет сомнений в том, что это результат дисбаланса между резорбцией и формированием кости. Возрастные изменения в остеоцитах и матриксе оказывают сильное влияние на костный метаболизм. У пожилых лиц остеобласты (по сравнению с таковыми у молодых людей) имеют сниженные репродуктивные и синтетические потенции. Белки, откладывающиеся в матриксе, например факторы роста, которые одновременно являются митогенами для остеоцитов-предшественников и стимулируют остеобластическую синтетическую активность, тоже со временем утрачивают свои биологические свойства. В конечном счете кости заселяются клетками, формирующими остеоид, у которых способность к остеосинтезу снижена. Такой вариант остеопороза, фигурирующий в практике как сенильный остеопороз. трактуется как следствие сниженного оборота (обновления) костной ткани. Вместе с тем известно, что снижение физической активности сопровождается возрастанием темпов потери костной ткани. Последняя становится заметной в обездвиженных или парализованных конечностях. Многократно описано снижение скелетной массы у космонавтов, находящихся в невесомости (без привычной физической нагрузки на кости) в течение долгого времени. Наконец, высокий удельный вес костной ткани у атлетов подтверждает роль физической активности в предотвращении избыточной потери костной ткани. Снижение физической активности, появляющееся с возрастом, способствует сенильному остеопорозу.
Постменопаузальный остеопороз. Он характеризуется гормонзависимым ускорением потери костной массы. В течение 10 лет после наступления менопаузы ежегодное уменьшение костной массы может достигать 2 % для кортикальной и 9 % — губчатой кости. В течение 30—40 лет после менопаузы женщины могут терять до 35 % кортикального слоя скелета и 50 % массы губчатой кости. Неудивительно, что после
379
60 лет 1 из каждых 2 женщин страдает остеопорозными переломами (у мужчин — 1 из 40). Большую этиологическую роль играет также недостаточность эстрогенов. Замещение эстрогенов, прогрессирующее по мере наступления менопаузы, снижает интенсивность смены костной ткани. Взаимосвязь между эстрогенами и костной массой опосредуется цитокинами. Показано, что снижение уровня эстрогенов приводит к повышению секреции интерлейкина-1 моноцитами крови. Интерлейкин-1 — наиболее мощный стимулятор активности и восстановления остеокластов.
Сенильному и постменопаузальному остеопорозу подвержен весь скелет, но определенные его отделы поражаются больше остальных. Даже небольшое повышение активности остеокластов при постменопаузальном остеопорозе проявляется в основном в тех костях или их частях, у которых в пожилом возрасте увеличивается площадь поверхности. Таковы, например, губчатые части тел позвонков. Остеопорозные трабекулы истончаются и теряют свои анастомозы. Это сопровождается прогрессирующими микропереломами и в конце концов коллапсом (компрессионным спадением) кости. При сенильном остеопорозе в результате поднадкостничной и внутрикостной резорбции происходит истончение остеопорозного коркового слоя костей, а центральные (гаверсовы) каналы расширяются. В тяжелых случаях центральные каналы расширяются настолько, что корковый слой напоминает губчатую кость.
Среди осложнений следует в первую очередь назвать тяжелые переломы позвоночника, которые часто встречаются в грудном и поясничном отделах. Иногда множественные переломы костей могут вызвать существенную потерю роста и различные деформации: поясничные лордозы и кифосколиозы (лордоз — искривление позвоночника, обращенное выпуклостью кпереди, а кифоз — кзади; сколиоз — дугообразное искривление позвоночника во фронтальной плоскости). Часто встречаются переломы шейки бедра и запястья. Вторичные осложнения переломов шейки бедра, тазовых костей, позвоночника — эмболия системы легочного ствола (см. главу 3) и очаговая пневмония — уносят ежегодно по 40—50 тыс. жизней в промышленно развитых странах. На обзорных рентгенограммах остеопороз достоверно не выявляется до тех пор, пока не происходит потеря до 30— 40 % костной массы. Более того, при отсутствии осложнений изменения уровня кальция, фосфора и щелочной фосфатазы в плазме крови тоже не обнаруживают. Следовательно, клиническое распознавание остеопороза может быть крайне трудным, поскольку: 1) до тех пор, пока не разовьется ломкость костей, это состояние, как правило, течет бессимптомно; 2) остеопороз представляет собой лишь одно заболевание из группы остеопенических скелетных расстройств; 3) еще нет простого, чувствительного и специфического метода для определения потери
380
костной массы. Наилучшие из современных способов (кроме биопсии), которые точно оценивают потерю кости, это различные радиографические методы: фотонная абсорбциометрия и количественная компьютерная томография. Эти методы позволяют измерять плотность костной ткани.
24.4.	Заболевания, вызванные дисфункцией остеокластов
Остеопетроз. Он относится к группе редких наследственных заболеваний, характеризующихся дисфункцией остеокластов. Нарушение функции этих клеток приводит к диффузному симметричному склерозу костей. Название болезни указывает на появление каменистой плотности (от греч. petra —- камень) костной ткани. Кроме этого, кости больного человека становятся аномально хрупкими и ломкими.
Остеопетроз, который называют еще болезнью мраморной кости (мраморная болезнь, или болезнь Альберс-Шенберга; H.E.Albers-Schoenberg), делят на 4 основных варианта по типу наследования и клиническим данным. Наиболее частыми вариантами являются аутосомно-рецессивный злокачественный и аутосомно-доминантный доброкачественный. Точная причина дисфункции остеокластов при этих вариантах неизвестна. Исключением является вариант, связанный с недостаточностью углеродной ангидразы II. Указанный фермент нужен остеокластам и клеткам почечных канальцев для выделения ионов водорода и окисления своего микроокружения. Отсутствие этого фермента предохраняет остеокласты от растворения и рассасывания матрикса, блокирует окисление мочи клетками почечных канальцев. В экспериментах показано, что у животных остеопетроз может быть вызван ретровирусом, а также с помощью мутаций гена, кодирующего колониестимулирующий фактор макрофагов (см. главу 4), и гена C-src. Весьма вероятно, что некоторые из упомянутых причин играют роль и в заболевании остеопетрозом человека.
Морфологические изменения при остеопетрозе объясняются недостаточной активностью остеокластов. Макроскопически видно, что кости теряют костномозговой канал, концы длинных костей приобретают грушевидную форму (колбовидная деформация). Невральные отверстия становятся маленькими и сдавливают выходящие нервы. Первичная спонгиоза, которая удаляется в ходе начального роста, остается и заполняет полость костномозгового канала. Она не оставляет места для кроветворной части костного мозга и препятствует формированию зрелых костных балок. Формирующаяся кость не восстанавливает естественные структуры и имеет тенденцию к сохранению в грубоволокнистом состоянии. В конечном итоге эти внутренние ано
381
малии делают кость хрупкой. Гистологически существенных изменений в количестве остеокластов обнаружить не удается, их число может быть чуть увеличенным, нормальным или уменьшенным.
Злокачественный аутосомно-рецессивный вариант выявляют обычно еще во внутриутробном периоде или же вскоре после рождения больного ребенка. Переломы, анемия, гидроцефалия нередко становятся причиной гибели в послеродовом периоде. Пациенты, пережившие в детстве указанный вариант заболевания, имеют осложнения, связанные с поражением черепных нервов (оптическая атрофия, лицевой паралич, глухота), а также повторяющиеся, нередко смертельные инфекции из-за недостаточного экстрамедуллярного кроветворения. Экстрамедуллярный гемопоэз часто сопровождается существенной спле-но- и гепатомегалией. Признаки аутосомно-доминантной доброкачественной формы могут не определяться вплоть до взрослого периода жизни человека, пока не будут выявлены с помощью рентгеноскопии в связи с частыми переломами. У больных этой формой могут быть также более легкие поражения черепных нервов и анемия.
Болезнь Педжета (J.Paget; деформирующий остоз)* сначала проявляется участками выраженной резорбции костной ткани остеокластами. Затем проходит период беспорядочного формирования костного вещества. По мере снижения активности костных клеток отмечается прирост указанного вещества, однако во вновь сформированной кости обнаруживаются структурные нарушения и дефекты. Повторные атаки болезни, подчас наслаивающиеся друг на друга, создают основу, позволяющую разделить болезнь Педжета на 3 стадии, начальную остеолитическую; смешанную, остеокласто-остеобластическую, которая завершается преобладанием активности остеобластов; скрытую, дистрофическую, остеосклеротическую стадию.
Болезнь Педжета обычно начинается на 5-м десятилетии жизни и нередко прогрессирует. Мужчины болеют несколько чаще женщин. Это заболевание весьма распространено среди представителей европейской расы, живущих в Англии, Франции, Австрии, местами в Германии, а также в Австралии, Новой Зеландии и США. Точные показатели заболеваемости определить трудно из-за того, что болезнь Педжета во многих случаях протекает бессимптомно. Полагают, что больны 5—11 % людей, населяющих перечисленные страны. У жителей Скандинавских стран, Китая, Японии и Африки болезнь Педжета встречается редко.
Заболевание поражает одну кость или более. При моноос-сальном процессе (затрагивающем только одну кость), встреча
*Не путать с карциномой соска молочной железы (см. главу 20), которая называется раком Педжета, или болезнью Педжета.
382
ющемся примерно у 15 % больных, поражаются большеберцовая, подвздошная, бедренная, плечевая кости, а также кости черепа и позвонки. В полиоссальный процесс (85 %) вовлекаются кости таза, позвоночника и черепа. Около 80 % больных страдают от поражений осевого скелета (позвоночника, грудной клетки и костей мозгового черепа) и проксимального отдела бедренной кости. На рентгенограммах измененные кости могут быть утолщены, особенно за счет коркового слоя. Если болезнь сопровождается симптоматикой, то наиболее частый симптом — боль в области пораженной кости. Боль обусловлена сочетанием микропереломов и избыточного роста костной ткани, который приводит к сдавлению корешков спинномозговых и черепных нервов. Кроме микропереломов, встречаются разные типы переломов — надломы, компрессионные, а также искривлений костей. Избыточный остеосинтез в костях лицевого черепа может приводить к формированию «львиного лица» или очень тяжелого черепа, который больному трудно удерживать в вертикальном положении. Бывают вторичные остеоартриты, связанные с механическими причинами. Изредка на основе «педжетовой кости» развиваются гигантоклеточная опухоль, репаративная гранулема и даже саркома. Однако большинство пациентов переносят болезнь Педжета в очень легкой форме; результаты лечения хорошие.
К настоящему времени получены убедительные данные в пользу того, что болезнь Педжета — медленно прогрессирующая вирусная инфекция, вызванная парамиксовирусом. Прослеживается связь с другими персистирующими вирусными инфекциями, такими как подострый склерозирующий лейкоэнцефалит и куру (нейровирусная инфекция, встречающаяся в Новой Гвинее). Эти заболевания вызывают вирусы того же семейства. Вирусные частицы, похожие на нуклеокапсиды парамиксовирусов, выявляются в цитоплазме и ядрах остеокластов. С помощью иммунологических методов идентифицированы антигены, связанные с коревыми и респираторными синцитиальными парамиксовирусами (см. главу 14), паразитирующими в остеокластах пораженных участков скелета. В 1992 г. при использовании метода гибридизации in situ (см.главу 1) в остеокластах, остеобластах и остеоцитах, взятых из «педжетовых костей», был обнаружен парамиксовирус, вызывающий собачью чуму. Полагают, что мишень вируса — остеобласт, который может передавать возбудитель остеокласту, поскольку вирусные частицы, ассоциированные с клеткой, выявлены только в остеокластах. Известно, что ретровирусы вообще и в частности парамиксовирусы могут также вызывать секрецию интерлейкина-6 зараженными фибробластами и макрофагами. Этот цитокин продуцируется в больших количествах остеобластами и является потенциальным стимулятором восполнения остеокластов и резорбтивной активности.
383
Болезнь Педжета — это очаговый процесс. Гистологические признаки проявляются, прежде всего, в мозаичном характере строения пластинчатой кости. В начальной литической фазе отмечают колебания активности остеокластов, видны многочисленные резорбтивные ямки. Необычно крупные остеокласты обладают многочисленными ядрами (10—12, иногда до 100). Эти клетки сохраняются и в последующей смешанной фазе, хотя в эту фазу многие поверхности формирующейся костной ткани уже окаймлены остеобластами. Костный мозг, граничащий с указанными поверхностями, замещается рыхлой соединительной тканью, содержащей клетки — предшественники костных элементов и множество кровеносных сосудов. Вновь сформированная кость может быть грубоволокнистой или пластинчатой, но со временем вся замещается пластинчатой костью. Как только мозаичная структура пораженного участка кости достигает полного развития, а активность остеокластов снижается, рыхлая фиброваскулярная строма исчезает и замещается нормальным костным мозгом. На финальных стадиях костные балки беспорядочно и сильно утолщены, корковый слой имеет неравномерные зоны утолщения, остеоид мягкий и разреженный, без постоянной структуры. Все это обусловливает подверженность деформациям и переломам пораженных костей.
24.5.	Заболевания, связанные с нарушениями минерального гомеостаза
Рахит и остеомаляция. Это группа заболеваний, которые характеризуются дефектами минерализации костного матрикса. Чаще всего они связаны с нехваткой витамина D или некоторыми нарушениями его метаболизма. Название «рахит» относится к тем заболеваниям у детей, когда аномальный костный рост приводит к характерным скелетным деформациям. У взрослых заболевание названо остеомаляцией, так как формирующаяся во время обновления кость остается недоминерализованной. Это приводит к остеопении (нарушению остеогенеза) и предрасположенности к переломам (см. главу 9).
Гиперпаратиреоз. Выделяют первичный и вторичный типы этого заболевания (см. главу 23). Первичный гиперпаратиреоз развивается в результате автономной гиперплазии или опухоли (как правило, аденомы околощитовидных желез). Вторичный гиперпаратиреоз часто вызывается продолжительной гипокальциемией, приводящей к компенсаторной гиперсекреции паратиреоидного гормона (паратгормона). Независимо от причин увеличение уровня паратгормона улавливают рецепторы остеобластов, которые затем инициируют освобождение медиаторов, стимулирующих активность остеокластов. Скелетные проявления заболевания обусловлены остеокластической костной ре-
384
зорбцией. Как и при других метаболических заболеваниях костей, при гиперпаратиреозе поражается весь скелет, но некоторые кости — больше других. Анатомические изменения, характерные для тяжелой формы гиперпаратиреоза и обозначаемые как кистозно-фиброзный остит, в настоящее время встречаются редко, так как в большинстве случаев заболевание распознается и лечится на ранних стадиях развития (см. главу 23). Вторичный гиперпаратиреоз обычно характеризуется не столь тяжелым и продолжительным течением, как первичный, следовательно, скелетные аномалии выражены меньше.
По неизвестным причинам увеличенная активность остеокластов при гиперпаратиреозе приводит к более тяжелому поражению кортикального слоя кости (поднадкостничная, оссальная и эндоссальная поверхности), чем губчатой кости. Поднадкостничная резорбция обусловливает образование тонкого коркового слоя и в частности потерю твердой пластинки вокруг зубов. Рентгенограммы диагностически информативны, особенно снимки средней фаланги указательного пальца и средних пальцев. Интра-кортикальную костную резорбцию вызывают стреловидные скопления остеокластов, которые обеспечивают и образование центральных (гаверсовых) и прободающих (фолькманновских) каналов. Для гиперпаратиреоза характерны кортикальные конусообразные каналы. В губчатой кости остеокласты продвигаются внутрь костных балок и расщепляют их продольно. На месте балок возникают структуры, напоминающие рельсы железнодорожного полотна. Такова картина расслаивающего остита. Морфологические данные соответствуют снижению рентгенологической плотности кости, а также остеопении. Поскольку резорбция кости и остеосинтез — взаимосвязанные процессы, неудивительно, что при гиперпаратиреозе также повышается активность остеобластов. В зонах поражения кости и активности остеогенных клеток костный мозг замещается фиброваскулярной тканью. Кроме того, при этом заболевании встречаются микропереломы и вторичные кровоизлияния, что вызывает появление многоядерных макрофагальных элементов и врастание соединительной ткани. Фиброзная ткань, окрашенная гемолизированной кровью и гемосидерином, создает картину «коричневой опухоли». Такая «опухоль» в дальнейшем может подвергаться кистозному перерождению. Сочетание возросшей клеточной активности, перитра-бекулярного фиброза и «коричневых опухолей» с кистами, выявляемое в разных частях скелета, служит признаком тяжелой формы гиперпаратиреоза. Такой процесс называют генерализованным фиброзно-кистозным оститом (паратиреоидной остеодистрофией, болезнью Реклингхаузена; F.D.Recklinghausen). Уменьшение костной массы предрасполагает к переломам, деформациям, суставным болям и дисфункциям.
Почечная остеодистрофия. Это название используют для обозначения всех изменений скелета при хронических почечных за-
13.	М. А. Пальцев том 2 часть 2
385
болеваниях. Речь идет об увеличении костной резорбции остеокластами, имитирующем фиброзно-кистозный остит (см. выше), о задержке минерализации матрикса (остеомаляции), а также остеосклерозе, замедлении роста костей и остеопорозе. В настоящее время хорошо изучена взаимосвязь между почечной недостаточностью, с одной стороны, а также вторичным гиперпаратиреозом и нарушенным метаболизмом витамина D — с другой.
Хроническая почечная недостаточность приводит к задержке фосфатов в организме и гиперфосфатемии [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Последняя в связи с гипокальциемией может вызвать вторичный гиперпаратиреоз. Кроме того, развивается гипокальциемия; ее обусловливают: снижение уровня трансформации витамина D и его метаболитов от 25-(OH)-D3 до 1,25-(OH)2-D3 из-за уменьшения и сморщивания почек; подавление активности почечной гидроксилазы (в результате высоких уровней фосфора), вовлеченной в процесс трансформации 25-(OH)-D3 в более активные метаболиты; сокращение всасывания кальция в кишечнике из-за низкого количества 1,25-(OH)2-D3. Почечная патология и небольшая концентрация 1,25-(OH)2-D3 приводят к тому, что костная ткань почти не реагирует на паратгормон. Для поддержания нужного уровня кальция в сыворотке крови увеличивается функциональная активность околощитовидных желез. Развивающийся вторичный гиперпаратиреоз стимулирует деятельность остеокластов. Сдвиги в направлении секреции кальцийрегулирующего паратгормона приводят к тому, что околощитовидные железы становятся более чувствительными к сокращенному уровню ионов кальция в сыворотке крови. Снижение интенсивности распада и выделения паратгормона происходит также из-за нарушенной функции почек. Уменьшение содержания 1,25-(OH)2-D3 и сывороточного кальция способствуют развитию остеомаляции.
В возникновении остеодистрофических изменений при хронической почечной патологии участвуют и такие важные факторы, как гиперфосфатемия, метаболический ацидоз, накопление железа в костной ткани и отложение алюминия в участках минерализации. Депозиты алюминия считают главной причиной указанных изменений. Из-за ятрогенного происхождения эти депозиты привлекают большое внимание. Источниками алюминия служат диализные водные растворы, а также содержащие фосфаты алюминия наполнители лекарственных веществ. Алюминий, который благодаря своим физико-химическим свойствам, попадает в зоны минерализации костей, препятствует отложению гидроксиапатита кальция. Следовательно, он приводит к остеомаляции, т.е. размягчению костей, обусловленному их декальцинацией. Алюминий вреден не только для костной ткани, он также служит причиной развития диализной энцефалопатии и микроцитарной анемии у пациентов с хронической почечной патологией.
386
24.6.	Переломы костей
Переломы костей бывают полными и неполными. Существуют также закрытые (простые) переломы, при которых вышележащая ткань не повреждена, и открытые (сложные), когда имеется повреждение кожи или слизистой оболочки, через которое место перелома сообщается с окружающей средой. Классификация включает также оскольчатые переломы, при каждом из которых образуется более двух костных отломков; переломы со смещением, когда концы костей в месте перелома не сопоставляются. Если перелом возникает в кости, уже поврежденной в ходе какого-либо заболевания, то это патологический перелом. Маршевая стопа (перелом у новобранцев, «маршевый» перелом) развивается медленно и обычно наступает после повторной и увеличенной физической нагрузки (спортивных тренировок, военных переходов, маршей и т.д.).
Кость — уникальная ткань по своей способности к репарации. Она может полностью восстанавливаться путем реактивации тех процессов, которые в норме встречаются лишь в период эмбриогенеза. К сожалению, последовательные события при заживлении переломов могут быть легко задержаны или даже блокированы. Переломы со смещением и оскольчатые переломы нередко приводят к деформациям. Фрагменты раздробленной кости, лишенные жизнеспособности, перед восстановлением нуждаются в резорбции. Это замедляет заживление, увеличивает объем костной мозоли и требует чрезмерно длительного периода восстановления. Неадекватная иммобилизация (обездвиживание костных отломков в зоне перелома) сопровождается патологической подвижностью, и составные части мозоли не формируются. Мозоль может быть построена из соединительной ткани и хряща, что обусловливает постоянную нестабильность и задержку сращения или даже несращение. Если при несраще-нии возможны значительные движения костных отломков вдоль линии перелома, то центральная часть мозоли подвергается кистозному перерождению. При этом поверхность, обращенная к щели перелома, может покрываться выстилкой из клеток, подобных клеткам синовиальной оболочки. Так формируется ложный сустав (псевдоартроз). В зоне несращения или псевдоартроза может снова начаться нормальный восстановительный процесс в том случае, если из щели перелома удаляются мягкие ткани, а костные отломки сопоставляются. Конечно, очень серьезным препятствием для восстановительного процесса является инфекция в области перелома. Часто инфекция возникает в зонах оскольчатых и открытых переломов. Сложный процесс костной репарации может быть также нарушен при недостаточности кальция и фосфора, авитаминозе, системных инфекциях, сахарном диабете, сосудистой недостаточности. Полная, практически завершенная, репарация встречается в основном у
13*
387
детей и молодых людей, у которых переломы чаще всего неосложненные. У людей старшего возраста, у которых переломы нередко возникают на основе других заболеваний (остеопороз, остеомаляция), восстановление проходит тяжелее и для облегчения заживления могут требоваться механические методы иммобилизации.
Разрыв кровеносных сосудов, происходящий во время перелома, приводит к развитию гематомы, заполняющей и окружающей зону перелома. В гематоме формируется сеть фибрина, которая не только заполняет зону перелома, фиксирует отломки костей, но и создает основу для прихода клеток воспалительного ответа, дальнейшего врастания фибробластов и капиллярных отпочкований. Одновременно дегранулированные тромбоциты и мигрирующие клетки воспалительного ответа освобождают фактор роста тромбоцитов, трансформирующий фактор роста-р и фактор роста фибробластов. Указанные факторы активируют в надкостнице, полости костного мозга и окружающих мягких тканях клетки — предшественники костных элементов. К концу 1-й недели гематома организуется, а прилежащая ткань подготавливается для будущей выработки матрикса. Формируется веретеновидная соединительнотканная мозоль (прокаллюс), которая обеспечивает связь между отломками костей, но не создает структурную прочность, необходимую для того, чтобы выдержать массу тела, удержать части тела или конечности.
Активированные остеобласты надкостницы формируют элементы грубоволокнистой кости и балки, которые ориентированы перпендикулярно оси коркового слоя. Остеосинтез происходит и в костномозговой полости. Активированные мезенхимальные клетки мягких тканей, окружающих зону перелома, дифференцируются в хондробласты, которые образуют волокнистый и гиалиновый хрящ, окружающий место перелома (рис. 24.2). При неосложненном переломе репаративная ткань достигает своего максимального развития к концу 2—3-й недели. Это помогает стабилизировать место перелома, но недостаточно для восстановления поврежденной кости. По мере того как грубоволокнистая кость, находящаяся в зоне надкостницы и костномозговой полости, приближается к вновь сформированному хрящу вдоль линии перелома, хрящ подвергается энхондралъной оссификации (см. рис. 24.2), подобно той, которая встречается в норме в зонах роста. Отломки пораженной кости соединяются с помощью растущей костной мозоли. Далее мозоль минерализуется до того предела, когда ее прочность позволит выдерживать механические нагрузки, присущие данной кости.
На ранних стадиях формирования мозоли вырабатываются излишки соединительной ткани, хряща и кости. В частности, если отломки костей не совмещены, объем мозоли становится больше на вогнутой стороне линии перелома. Как только костная мозоль созревает и начинает выдерживать механические на-
388
Рис. 24.2. Зона перелома длинной трубчатой кости. Замещение грануляционной ткани хрящевой, а затем и костной (черный цвет) тканью.
" f/'alA/f..'
грузки, те ее участки, которые остаются без физического давления, резорбируются. Объем мозоли сокращается до «рациональной» величины, вплоть до восстановления контуров сломанной кости. Восстанавливается и костномозговая полость. После полного завершения восстановительного процесса зону перелома определить удается не всегда.
24.7.	Остеонекроз (аваскулярный остеонекроз, асептический некроз кости)
Инфакт (ишемический некроз) кости и костного мозга относительно часто встречается в костномозговой полости метафизов или диафизов, а также в субхондральной зоне эпифизов. Во всех случаях некроза кости, кроме прямых травматических воздействий, его причиной является ишемия. Механизмы и факторы, вызывающие такую ишемию, различны: механическое повреждение сосуда (при переломе); тромбоз и эмболия (в частности пузырьками
389
азота при декомпрессионной болезни, см. главу 3); сосудистые повреждения [при васкулитах, лучевой терапии, болезни Гоше (см. главу 8)]; возрастающее внутрикостное давление со сдавлением сосудов (возможно такую природу имеет некроз кости, вызванный стероидами); устойчивая венозная гипертензия. Причина некроза при заболеваниях, которые сопровождаются инфарктами в костях, остается неизвестной. Помимо переломов, наиболее распространенными причинами костного некроза являются идиопатические факторы и предшествующая стероидная терапия. Механизмы развития стероид индуцированных костных инфарктов неясны. Известно, что такие инфаркты появляются при высоких дозах стероидов, получаемых пациентом в течение короткого периода, малых дозах, получаемых в течение долгого времени, а также при внутрисуставных инъекциях.
Симптоматика, обусловленная некрозом кости, различна и зависит от локализации и размера инфаркта. Обычно субхондральные инфакты вызывают хроническую боль, первоначально появляющуюся лишь при физической нагрузке на пораженную кость, но затем прогрессирующую и приобретающую постоянный характер даже в состоянии покоя. Инфаркты, затрагивающие костный мозг, напротив, протекают в скрытой форме, хотя это и не относится к крупным поражениям, встречающимся при болезни Гоше, декомпрессионной болезни и гемоглобинопатиях. Такие инфаркты обычно остаются стабильными зонами некроза и редко приводят к злокачественной трансформации медуллярной ткани. Субхондральные инфаркты, однако, нередко приводят к спадению костной ткани и могут предрасполагать к тяжелым вторичным остеоартритам. Более 10 % из 500 тыс. ежегодных хирургических артропластических операций (артропластика — операция по восстановлению функции сустава путем замещения патологически измененных элементов), ежегодно выполняемых в США, делают по поводу осложнений остеонекроза.
Патоморфологические признаки костных некрозов во многом зависят от их этиологии. При инфарктах костного мозга некроз характеризуется определенной территорией поражения, вовлекает в процесс губчатую кость и саму медуллярную ткань. Корковый слой кости обычно не поражается, поскольку используются возможности коллатерального кровотока. При субхондральных инфарктах некрозу подвергается треугольный или клиновидный сегмент ткани, основанием которого служит субхондральная костная пластинка, а верхушка находится в эпифизе. Суставной хрящ, расположенный над этим сегментом, остается жизнеспособным, так как получает питательные вещества из синовиальной жидкости. Омертвевшие костные балки, между которыми расположены пустые лакуны, окружены некротизированными жировыми клетками. Последние при разрушении часто освобождают жирные кислоты, связывающие кальций и формирующие нерастворимые кальциевые мыла, которые затем
390
могут сохраняться в течение всей оставшейся жизни. При заживлении остеокласты резорбируют некротизированные трабекулы, однако те из них, которые не участвуют в этом процессе, действуют в качестве остова для вновь формирующейся кости. Этот процесс получил название стелящейся субституции (субституция — замещение, восстановление). При субхондральных инфарктах темп развития стелящейся субституции слишком медленный, чтобы быть эффективным, поэтому происходит окончательное спадение некротизированной губчатой кости и развивается деформация суставного хряща.
24.8.	Остеомиелит
Остеомиелит представляет собой воспаление кости и костного мозга, вызванное каким-либо инфекционным агентом. Остеомиелит может быть осложнением различных системных инфекций или же первичным бактериальным поражением кости. Все типы патогенных возбудителей, включая вирусы, паразиты, грибы и бактерии, способны обусловить остеомиелит, однако наиболее частыми являются варианты, вызванные гноеродной микрофлорой и микобактериями.
Остеомиелит, вызванный пиогенными бактериями. Практически любой известный гноеродный возбудитель способен вызвать остеомиелит. Возбудитель может достигать костной ткани, распространяясь одним из 4 стандартных путей', гематогенным, контактным, реже лимфогенным или каналикулярным (см. главу 14). Чаще прочих это гематогенный путь, а поражения возникают в длинных трубчатых костях или телах позвонков, иногда у лиц, в остальном здоровых. Бактериемия может развиваться при весьма незначительных повреждениях и различной локализации ворот (первичных очагов) инфекции. К таким повреждениям относятся латентные трещины и мелкие разрывы слизистой оболочки прямой кишки при затрудненной дефекации (запорах), травма слизистой оболочки полости рта и глотки при поглощении твердых пищевых продуктов, фурункулы и карбункулы кожи и др. В 80—90 % случаев остеомиелит вызывает золотистый стафилококк. У пациентов с инфекциями мочеполового тракта, больных наркоманией или лиц, получающих внутривенные вливания, этиологическими агентами могут быть кишечная палочка и представители родов Pseudomonas и Klebsiella. В качестве последствий хирургических вмешательств и открытых переломов костей иногда отмечают остеомиелит, вызванный смешанной микробной флорой, включающей анаэробных возбудителей. В периоде новорожденное™ остеомиелит индуцируется Haemophilus influenzae и стрептококками группы В, а у взрослых людей с серповидно-клеточной анемией — сальмонеллами (причины таких сальмонеллезов неизвестны). Почти
391
в 50 % случаев гнойного остеомиелита микроорганизмы выделить не удается.
Локализация костных поражений при гнойном остеомиелите варьирует, но в какой-то степени может определяться возрастными особенностями кровоснабжения костей. У новорожденных ме-тафизарные сосуды пронизывают пластины роста. Это приводит к частому инфицированию метафизов и эпифизов. Локализация микроорганизмов в метафизах вообще типична для детей. Что касается взрослых, то после закрытия зон роста метафизарные сосуды воссоединяются с эпифизарными и обеспечивают доступ бактерий, засевающих эпифизы и субхондральные участки костей. Гематогенный остеомиелит может манифестировать как острое системное заболевание с недомоганием, лихорадкой, ознобом, лейкоцитозом и пульсирующей болью в пораженном регионе. Иногда, особенно у детей, симптоматика бывает вялой, с одной лишь необъяснимой лихорадкой, а у взрослых, напротив, лишь с одной локализованной болью при отсутствии лихорадки. Диагноз устанавливают с помощью рентгенологического исследования. На снимках пораженной кости видны очаги остеолиза и деструкции кости, окруженные зоной склероза.
Морфологические изменения при гнойном остеомиелите зависят от стадии (острой, подострой или хронической), а также локализации инфекции. Бактерии, достигшие костной ткани, вызывают в ней острую воспалительную реакцию. Освобождающиеся токсины и расщепляющие ферменты снижают pH местной ткани и кислородный потенциал, увеличивают внутрикостное давление и вызывают гибель клеток. В течение первых 48 ч пораженная кость подвергается некрозу, бактерии и воспалительный процесс распространяются по диафизу кости и центральным (гаверсовым) каналам, достигая надкостницы. У детей надкостница свободно прилежит к корковому слою кости. Поэтому у них могут формироваться довольно крупные поднадкостничные абсцессы, которые распространяются по диафизу вдоль поверхности кости. Приподнимание воспаленной надкостницы препятствует кровоснабжению пораженной зоны, в которой и нагноение, и ишемическое повреждение вызывают сегментарный некроз кости. Погибшие фрагменты кости часто называют секвестрами. Разрыв пораженной надкостницы приводит к формированию абсцесса(ов) в мягких тканях и развитию дренажных синусов. Иногда секвестры крошатся, и из их фрагментов образуются инородные свободнолежащие тела, которые могут проходить через дренажный синус.
У детей, а иногда и у взрослых гнойный процесс, возникший в эпифизе, распространяется через суставную поверхность, изредка вдоль капсулы и мест прикрепления сухожилий и связок в сустав, вызывая септический или гнойный артрит, который способен привести к обширной деструкции суставного хряща и инвалидности. В аналогичный процесс могут вовлекаться по-392
Рис. 24.3. Хронический остеомиелит губчатой кости. В костных трабекулах выражен остеосинтез, костный мозг фиброзирован и содержит малочисленные клетки хронического воспаления [из Grundmann Е., Geller S.A., 1989].
звонки, в которых инфекционный процесс разрушает концевую гиалиновую пластинку и межпозвоночные диски и распространяется на соседние позвонки.
Спустя некоторое время разворачивается ответная реакция макроорганизма. Через I нед после инфицирования клетки хронического воспалительного инфильтрата становятся более многочисленными. Они стимулируют резорбцию погибшей кости остеокластами, рост соединительной ткани (рис. 24.3) и остеосинтез по периферии очагов поражения. При наличии секвестра могут формироваться и грубоволокнистая, и пластинчатая кости. Вокруг сегментов погибшей кости образуется футляр из жизнеспособной ткани. Нескольким морфологическим вариантам остеомиелита даны эпонимические обозначения. Приведем два важнейших варианта: абсцесс Броди (В.С.Brodie) — небольшой абсцесс в губчатом веществе длинной трубчатой кости, который нередко поражает корковый слой и ограничивается зоной реактивной (растущей) кости; склерозирующий остеомиелит Гарре (С.Garre) — чаще развивается в челюсти и характеризуется преобладанием склеротических изменений в кости.
При поздней диагностике, наличии обширной зоны некроза, слишком коротком курсе антибактериальной терапии, недостаточной хирургической санации и слабом иммунитете отмечают переход острого гнойного остеомиелита в хронический. Но
393
этот переход не гарантирует спокойного течения заболевания. Острые и внезапные обострения хронического процесса могут возникать иногда через несколько лет после начала болезни. Среди прочих осложнений следует назвать патологические переломы, вторичный амилоидоз, эндокардит, сепсис, плоскоклеточный рак в области дренажного синуса и (крайне редко) остеосаркому в зоне пораженной кости.
Туберкулезный остеомиелит. Он наблюдается при легочном и внелегочном (органном, гематогенном) туберкулезе (см. главу 14). Чаще других костей поражаются тела позвонков с деструкцией губчатой кости, деформацией позвоночника и формированием натечных абсцессов.
Сифилитические поражения костей. Сифилис и фрамбезия (тропическая инфекция, вызываемая Treponema pertenue и характеризующаяся поражением не только костей и суставов, но и кожи; внутренние органы при этой болезни не поражаются) поражают кости. Несмотря на то что во многих странах наблюдается рост заболеваемости сифилисом, вовлечение при этом венерическом заболевании в патологический процесс костей (см. главу 14) наблюдают редко. Причина заключается в более ранней распознаваемости болезни и эффективной терапии еще до развития третичного сифилиса. Скелетные поражения при сифилисе могут быть врожденными или приобретенными. При врожденном сифилисе костные изменения появляются у плода на 5-м месяце беременности матери и полностью развиваются к моменту рождения. Спирохеты склонны к паразитированию в зонах активной эн-хондральной оссификации и надкостнице. При приобретенном сифилисе очаги в костях появляются на начальных этапах третичного периода, т.е. обычно через 2—5 лет после заражения. Чаще в процесс вовлекаются кости носа, неба, черепа и конечностей, особенно такие длинные трубчатые кости, как, например, большеберцовая кость. Сифилитическая саблевидная голень образуется из-за массивного реактивного костеобразования в надкостнице на медиальной и передней поверхностях большеберцовой кости. Седловидный нос — результат воспалительной деструкции и спадения носовых и небной костей.
Патогистологические изменения при врожденном сифилитическом периостите характеризуются наличием отечной грануляционной ткани, содержащей множество плазматических клеток и некротизированную кость. Такой же характер изменений отмечают при приобретенном сифилисе. В то же время главным признаком приобретенного заболевания является гумма. В центре гуммы имеется зона некроза, которая окружена слоями из хронического воспалительного инфильтрата, иногда включающего гранулемы и гигантские многоядерные клетки. При окраске гистологических срезов солями серебра можно выявить спирохеты, различимые лишь при использовании сильного иммерсионного объектива.
394
24.9.	Опухоли и опухолеподобные заболевания костей
В классификационной схеме (табл. 24.2) представлены все клеточные и тканевые типы, свойственные костям, и для каждой онконозологической формы даны показатели частоты. Наиболее распространены опухоли, вырабатывающие матрикс (хондрогенные и остеогенные), а также фиброзные новообразования. Среди доброкачественных опухолей чаще встречаются остеохондрома и фиброзный кортикальный дефект. Если исключить злокачественные новообразования костномозгового происхождения (миелому, лимфомы и лейкозы), то получится, что остеосаркома — наиболее распространенная первичная злокачественная опухоль кости. Вслед за ней по частоте идут хондросаркома и саркома Юинга.
Таблица 24.2. Классификация первичных опухолей костей
Опухоли, сгруппированные по источнику гистогенеза	Внутригрупповые варианты	
	доброкачественные	злокачественные
Гематогенные (39,8 %) (возникшие из кроветворных тканей)		Миелома Злокачественная лимфома
Хондрогенные (21,3 %)	Остеохондрома Хондрома Хондробластома	Первичная хондросаркома Вторичная хондросаркома Недифференцированная хондросаркома
Остеогенные (19,2 %)	Остеоид-остеома Остеобластома	Остеосаркома Паростальная остеосаркома
Источник гистогенеза	Гигантоклеточная	Опухоль Юинга
неизвестен (10,3 %)	опухоль	Злокачественная гигантоклеточная опухоль Адамантинома
Гистиоцитарные (0,7 %)	Фиброзная гистиоцитома	Злокачественная (фиброзная) гистиоцитома
Фиброгенные (3,7 %) Нотохордальные (3,1 %)	Метафизарный фиброзный дефект (фиброма)	Десмопластическая фиброма Фибросаркома Хордома*
Сосудистые (1,7 %)	Гемангиома	Гемангиоэндотелиома Гемангиоперицитома
Липогенные (0,1 %) Нейрогенные (0,1 %)	Липома Нейрилеммома	Липосаркома
*Хордома — редкая опухоль, исходящая из остатков спинной струны зародыша.
395
Точные показатели заболеваемости костными опухолями неизвестны хотя бы потому, что во многих случаях при доброкачественных поражениях не выполняют биопсию и морфологическое исследование. Тем не менее можно утверждать, что доброкачественные опухоли встречаются чаще злокачественных по крайней мере в несколько сотен раз. Известно, что они особенно характерны для первых 30 лет жизни человека, в то время как у пожилых лиц костные опухоли чаще злокачественные. Ежегодно в США диагностируют около 2100 остеосарком, которые каждый год уносят жизни примерно 1300 человек. Несмотря на возможность поражения подобными опухолями любых костей, у лиц любого возраста (с некоторым преобладанием заболеваемости у мужчин) отдельные типы чаще встречаются в определенных возрастных группах и анатомических областях. Например, остеосаркомы чаще развиваются у подростков. Примерно 50 % из них возникает в коленной области или метафизах дистальной части бедренной или проксимальной части большеберцовой кости. В этих участках активность роста костной ткани наибольшая. Напротив, хондросаркомы развиваются после среднего возраста. Они поражают хрящи костей туловища, таза, плечевого пояса и проксимальные части длинных костей. Хондробластомы и гигантоклеточные опухоли почти всегда возникают в эпифизах длинных костей и по сравнению с саркомой Юинга, остеофиброзной дисплазией и адамантиномой значительно чаще встречаются в диафизах. Таким образом, локализация опухолей в ряде случаев может дать важную диагностическую информацию.
Хотя этиология большинства костных опухолей остается неизвестной, современные данные свидетельствуют о том, что в основе их развития лежат генетические изменения. Например, при синдромах Ли-Фраумени (G.Li-Fraumeni; см. главу 7) и врожденной ретинобластомы развитие костных сарком связано с мутациями специфичных опухолевых супрессорных генов (см. ниже). Костные инфаркты, хронический остеомиелит, болезнь Педжета, облучение, долгое использование металлических протезов — все это играет определенную этиологическую роль в появлении костных новообразований.
Костные опухоли отличаются разнообразием клинических проявлений. Наиболее частые доброкачественные новообразования длительное время растут бессимптомно и обнаруживаются в виде случайной находки. Многие опухоли, однако, вызывают боли и приводят к медленному увеличению массы пораженной кости. В некоторых случаях первым признаком, указывающим на возможное наличие опухоли, служит внезапный патологический перелом. В распознавании скелетных новообразований большую роль играет рентгенологическое исследование. С его помощью не только распознают локализацию и уровень распространения новообразования, но и становится воз-396
можным наблюдение процесса в динамике (в тех случаях, когда нет показаний к экстренному хирургическому вмешательству). Однако во многих случаях необходимость гистологического исследования очевидна. Несмотря на то что применение оптической микроскопии в подавляющем большинстве случаев вполне адекватно служит диагностическим целям, иногда необходимо использование электронной микроскопии, иммуногистохимического и цитогенетического анализа. Это особенно важно для идентификации мелких круглоклеточных новообразований.
24.9.1.	Костеобразующие опухоли
Общим для всех этих опухолей является построение кости неопластическими клетками. Кроме остеомы, опухолевая кость обычно представлена трабекулами из грубоволокнистого матрикса с различной степенью минерализации.
Остеома. Это медленно растущая опухоль. Ее клиническое значение невелико, за исключением тех случаев, когда она вызывает обструкцию синусов, прорастает в ткань головного мозга или глаза, нарушает функцию органов полости рта или создает косметические проблемы. Остеома не превращается в остеосаркому.
Остеома — бугристая, округлая или овальная опухоль на широком основании, выступающая над поднадкостничной или эндостальной поверхностями коркового слоя. Поднадкостничная остеома чаще всего возникает на костях черепа, например в придаточных пазухах или лицевых костях. Обычно это одиночное новообразование, появляющееся у лиц среднего возраста, как правило у мужчин. Множественные остеомы обнаруживают при синдроме Гарднера (см. главу 16). Они представляют собой комбинации из грубоволокнистой и пластинчатой кости, нередко определяются в кортикальном слое и содержат системы, напоминающие центральные (гаверсовы) каналы. Некоторые из таких вариантов опухоли содержат участки губчатой кости, в которой межбалочные пространства заполнены кроветворным костным мозгом.
Остеоидная остеома и остеобластома. Опухоли обладают сходными гистологическими признаками, однако отличаются по размерам, месту происхождения и симптоматике. Остеоидная остеома (остеоид-остеома) имеет диаметр до 2 см, а остеобластома — больше. Остеоид-остеома появляется на 2-м или 3-м десятилетии жизни (75 % больных), мужчины поражаются в 2 раза чаще женщин. Эти новообразования могут расти в любой кости, но чаще обнаруживаются в костях нижних конечностей (в 50 % случаев в процесс вовлекается бедренная или большеберцовая кость). Они растут в корковом слое и реже в полости
397
Рис. 24.4. Остеоидная остеома (остеоид-остеома) бедренной кости. Видны анастомозирующие балки грубоволокнистой кости, а также кость на разных стадиях минерализации ее межклеточного вещества.
костного мозга. Остеоид-остеомы болезненны. Боль обусловлена повышенной продукцией простагландина Е2 и обычно достаточно сильна даже при малом размере опухоли. Боли чаще возникают в ночное время, эффективно купируются аспирином (ацетилсалициловой кислотой).
Что касается остеобластомы, то данные о ее возрастном и половом распределении не отличаются от таковых для остеоид-остеомы. Отличия же состоят в другом. Эта опухоль чаще поражает позвоночный столб и может быть безболезненной. Однако при наличии болезненности отмечается тупая и ноющая боль, не купируемая салицилатами.
И остеоид-остеома, и остеобластома представляют собой округлый узел, состоящий из кровоточащей, крошковатой и рыжеватой ткани. Под микроскопам видно, что опухоли четко ограничены и состоят из сложных сплетений, образованных хаотично пересекающимися балками грубоволокнистой кости, которые обрамлены остеобластами (рис. 24.4). Строма, лежащая между балками, представлена рыхлой соединительной тканью, которая содержит множество расширенных и полнокровных капилляров. Относительно малый размер и четкая отграничен-ность этих новообразований в сочетании с доброкачественными
398
цитологическими показателями опухолевых остеокластов помогают отличить их от остеосарком. Остеоид-остеомы, особенно те, которые возникают под надкостницей, сопровождаются бурным реактивным костеобразованием вокруг опухолевого очага. На рентгенограммах опухоль выглядит как небольшой круглый участок просветления, в котором бывает по-разному выражена минерализация. Что касается остеобластом, то это более крупные новообразования, которые также проявляются рентгенологически в виде частично минерализованного и четко ограниченного узла.
Остеоид-остеому и остеобластому эффективно лечат с помощью хирургического иссечения. Однако при недостаточно радикальном удалении опухоли возможен рецидив. Вероятность малигнизации невелика, кроме тех случаев, когда больной подвергается лучевой терапии, способствующей озлокаче-ствлению.
Остеосаркома. Она определяется как злокачественная мезенхимальная опухоль, в которой малигнизированные клетки вырабатывают костный матрикс. За исключением миеломы и лимфомы, это самое распространенное первичное злокачественное новообразование костей, составляющее около 20 % всех таких новообразований. Ежегодно в США распознают до 1000 подобных опухолей. Они встречаются во всех возрастных группах. До 75 % всех остеосарком обнаруживают у пациентов моложе 20 лет. Реже такие опухоли встречаются у пожилых лиц, страдающих такими заболеваниями, как болезнь Педжета, инфаркт кости, а также перенесшими облучение. Врожденные остеохондромы, энхондромы и фиброзная дисплазия иногда также осложняются остеосаркомой. Мужчины болеют остеосаркомой в 1,6 раза чаще женщин. Опухоли обычно возникают в метафизарных зонах длинных трубчатых костей конечностей и почти 60 % из них развиваются вблизи коленного сустава. Остеосаркома локализуется в порядке убывающей частоты в следующих зонах скелета: дистальных отделах бедренных костей, проксимальных отделах большеберцовых (рис. 24.5) и плечевых костей, проксимальных отделах бедренных костей. В процесс может быть вовлечена любая кость, однако у лиц старше 25 лет частота поражения плоских и длинных костей почти одинакова (рис. 24.6, А).
Остеосаркомы, как правило, встречаются в виде болезненного прогрессивно увеличивающегося узла. Иногда первым симптомом является неожиданный перелом кости. Эта агрессивная опухоль распространяется гематогенным путем, и в момент обнаружения до 20 % больных имеют метастазы в легких. На рентгенограммах первичной опухоли виден крупный плотный узел с деструкцией кости или без нее, не имеющий четких краев. Нередко опухоль прорастает корковый слой и приподнимает надкостницу, приводя к реактивному костеобразованию в
399
Рис. 24.5. Рентгенограмма остеосаркомы проксимального отдела большеберцовой кости.
надкостнице. Треугольная тень, определяемая на рентгенограммах и локализующаяся между корковым слоем и приподнятыми концами надкостницы, называется треугольником Кодмана (E.A.Codman). Эту тень считают характерным, но не специфичным признаком остеосаркомы.
В основе развития остеосаркомы лежит мутационный процесс. Пациенты с наследственной ретинобластомой подвержены 100-кратному риску последующего развития остеосаркомы. Такие лица наследуют мутантную аллель гена ретинобластомы. Этот ген хорошо изучен и представляет собой тумор-супрессор-ный ген (см. главу 8). Когда остающаяся аллель инактивирована соматической мутацией, наступает бесконтрольная пролиферация. При спорадических случаях остеосаркомы мутации гена ретинобластомы обнаруживают нечасто, однако нередко определяют мутации в другом супрессорном гене — р53. Мутации
400
Рис. 24.6. Остеосаркома.
А — опухоль пяточной кости, прорастающая в кости и мягкие ткани стопы и голени; Б — гистологическое строение опухоли.
40 [
гена р53, происходящие в коротком плече хромосомы 17, обусловливают развитие большинства ненаследственных остеосарком и многих других типов злокачественных опухолей. Многие остеосаркомы возникают в зонах усиленного костного роста в моменты пиков митотической активности костных клеток. Например, малигнизация обнаружена в зонах роста бедренной кости, когда формируется первичная губчатая кость, а также в «педжетовой кости» (см. выше) с ее бурным остеосинтезом и резорбцией.
Классификация остеосарком имеет большое значение главным образом потому, что отдельные варианты этих опухолей часто требуют специфических способов лечения. Описано более 12 различных подтипов остеосарком, которые можно сгруппировать по анатомической локализации опухоли в самой кости (костномозговой, интракортикальной или поверхностной); степени гистологической дифференцировки; мультицентрическо-му (синхронному или метахронному) характеру роста; вторичной природе остеосаркомы, которая у 6—10 % больных бывает связана с предшествующими заболеваниями (доброкачественными опухолями, болезнью Педжета, костными инфарктами и облучением); гистологическим вариантам новообразования (остеобластному, хондробластному, фибробластному, телеангиэк-татическому, мелкоклеточному и гигантоклеточному). К самому распространенному подтипу остеосарком относится тот, который развивается в метафизах длинных костей и представляет собой одиночную низкодифференцированную опухоль, вырабатывающую костный матрикс и расположенную в полости костного мозга.
Как правило, остеосаркома — достаточно крупная опухоль, на разрезе состоящая из плотного, крошковатого, коричневатобелого материала, в котором нередко определяются кровоизлияния и зоны кистозной дегенерации. Опухоль часто разрушает вышележащий корковый слой и вырабатывает мягкотканный субстрат. Она может широко распространяться в костномозговом канале, прорастая и смещая костный мозг, окружающий предсуществующие костные балки. Опухоль может врастать в эпифизарную зону и сустав. При развитии внутрисуставной инвазии остеосаркома обычно растет вдоль линий сухо-жильно-связочных соединений или прорастает через суставную капсулу.
Опухолевые клетки значительно отличаются друг от друга по размерам и форме и часто имеют большие гиперхромные ядра (см. рис. 24.6, Б). Весьма характерны гигантские клетки неправильной формы с фигурами митоза. При патологоанатомическом исследовании у 90 % умерших от остеосаркомы обнаруживают метастазы в легких, костях (удаленных от кости с первичным опухолевым узлом), головном мозге, реже в других органах.
402
24.9.2.	Хрящеобразующие опухоли
Такие опухоли характеризуются формированием гиалинового или миксоидного хряща, в то время как фиброзный и эластический хрящи являются редкими компонентами. Как и большинство костных опухолей, доброкачественные хрящевые опухоли встречаются гораздо чаще злокачественных.
Остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз). Это доброкачественный грибовидный отросток, соединенный с помощью костной ножки с подлежащим метафизом. Головка этого грибовидного образования покрыта хрящом. Остеохондрома бывает одиночной и множественной. Последний вариант относится к множественному наследственному экзостозу, который наследуется по аутосомно-доминантному типу. Полагают, что одиночная остеохондрома возникает из-за смещения боковой порции ростковой зоны, которая затем пролиферирует в косом направлении по отношению к оси кости и в направлении от ближайшего сустава. Как правило, такая опухоль обнаруживается в позднем юношеском возрасте или у молодых взрослых лиц (в то время как множественные остеохондромы определяются уже в детстве). По неизвестным причинам мужчины поражаются в 3 раза чаще женщин. Остеохондрома обычно растет от метафиза, локализуясь рядом с ростовой пластинкой длинных трубчатых костей. Иногда опухоль развивается из костей таза, лопаток, ребер. При локализации в указанных губчатых костях остеохондрома, как правило, имеет короткую ножку. Наконец, совсем редко эта опухоль поражает короткие трубчатые кости кистей и стоп.
Остеохондрома — медленно растущее новообразование. При вовлечении в зону ее роста нерва или при переломе ножки опухоли отмечают болезненность. Но часто остеохондрому обнаруживают как случайную находку. При множественных наследственных экзостозах подлежащие кости могут быть искривлены и укорочены, что отражает генетическое нарушение роста эпифизов. В периоде закрытия ростковых пластинок рост остеохондромы обычно прекращается. Однако некоторые ее варианты все же продолжают расти в течение детства пациента. Большинство остеохондром отличается совершенно «безобидным» клиническим поведением. Лишь менее 1 % таких опухолей способны превращаться в хондросаркомы или какие-либо другие саркомы [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Причем риск малигнизации существенно выше у лиц с наследственным вариантом остеохондромы.
Строение остеохондромы весьма характерно. Опухоль имеет грибовидную форму, ее размеры варьируют в пределах 1—20 см. Наружный слой головки этого новообразования покрыт различной толщины доброкачественным гиалиновым хрящом, ограниченным надхрящницей. Хрящ имеет вид дезорганизованной
403
Рис. 24.7. Энхондрома (светлый очаг) одной из фаланг пальца кисти.
ростовой пластинки. Он подвергается энхондральной оссификации, а вновь образованная кость формируется во внутренних частях головки и ножки. Корковый слой ножки опухоли сливается с аналогичным слоем диафиза кости, а костномозговые полости остеохондромы и самой кости сообщаются между собой.
Хондрома. Это доброкачественная опухоль, развивающаяся из гиалинового хряща. Она может расти в полость костного мозга, и тогда называется энхондромой, или на поверхности кости, и тогда ее называют экхондромой, или поднадкостничной, юкстакортикальной хондромой. Энхондрома — наиболее частая разновидность внутрикостных хрящевых новообразований. Она встречается одинаково часто у лиц обоего пола, особенно на 3-м и 5-м десятилетиях жизни. Как правило, хондрома представляет собой одиночную опухоль, локализующуюся в метафи-зарных зонах трубчатых костей и чаще всего — в коротких трубчатых костях кистей (рис. 24.7) и стоп. Синдром множественных энхондром — энхондроматоз ~ известен под названием болезни Оллье (L.Ollier), а в случае сочетания энхондроматоза с гемангиомой мягких тканей, заболевание называют синдромом Маффуччи (A.MafTitcci). Считают, что хондромы развиваются из остатков ростовых пластинок хряща, которые впоследствии пролиферируют и медленно увеличиваются. Поэтому неудивительно, что опухоли возникают в основном в тех костях, которые развиваются из зон энхондральной оссификации.
404
Большинство энхондром отличается бессимптомным течением и обнаруживается случайно. Обычно они болезненны и приводят к патологическим переломам. При энхондроматозе хрящевые опухоли могут быть столь многочисленными и крупными, что вызывают серьезные деформации скелета. Рентгенологические признаки хондромы весьма характерны, так как не-минерализованный узел хряща образует хорошо ограниченные, овальные участки просветления, окруженные тонким ободком рентгеноплотной кости. Если матрикс кальцифицируется, то это определяется по рентгеноконтрастной зоне, имеющей неправильные очертания. Хотя опухолевый узел делает эндост фестончатым, он не приводит к полному разрушению корковой зоны. Потенции к росту у хондром ограничены, поэтому многие опухоли долгое время находятся в стабильном состоянии. После удаления новообразования возможны рецидивы. особенно если опухолевый узел удален не полностью. Одиночная хондрома крайне редко подвергается малигнизации, которая чаще свойственна энхондроматозу. Кроме того, у больных с синдромом Маффуччи отмечается тенденция к развитию других опухолей, включая рак яичника и глиому головного мозга.
Как правило, хондрома в диаметре не превышает 3 см. Внешне это голубовато-серый полупрозрачный узел. Под микроскопом определяются четкие границы, развитый гиалиновый матрикс и умеренное или небольшое количество хондроцитов. Опухолевые хондроциты, располагающиеся в лакунах, выглядят вполне доброкачественными. По периферии узла хрящ подвергается энхондральной оссификации, а в центре опухоли он чаще всего обызвествляется и погибает. При синдромах Оллье и Маффуччи ткань хондромы может содержать много хондроцитов и иметь признаки клеточной атипии. В таком случае ее нелегко отличить от хондросаркомы.
Хондробластома. Это редкая доброкачественная опухоль, составляющая менее 1 % первичных костных новообразований. Обычно она встречается у молодых лиц (до 30 лет). Соотношение заболеваемости мужчин и женщин 2:1. Опухоль чаще возникает в области коленного сустава, реже — в тазовых костях и ребрах (у пожилых больных). Патогенез хондробластомы неизвестен. Отмечена ее склонность к развитию в зонах эпифизов и апофизов костей (апофиз — костный выступ вблизи эпифиза, служащий местом прикрепления мышц). Хондробластома обычно болезненна. Ее тенденция к росту вблизи суставов характеризуется появлением внутрисуставного выпота и ограничения подвижности соседнего с ней сустава. На рентгенограммах видно, что это новообразование создает четко ограниченную зону просветления, которая довольно часто содержит пятнистые кальцификаты. Довольно редкое осложнение — легочные метастазы — встречается тогда, когда имеется предшествующий па-
405
Рис. 24.8. Хондробластома.
А и Б — участки различного гистологического строения.
406
тологический перелом или больному проводили повторное хирургическое выскабливание.
Хондробластома отличается многоклеточным строением, состоит из пластов, сформированных из плотных многогранных и четко ограниченных хондробластов (рис. 24.8, А) с умеренно развитой эозинофильной цитоплазмой и гиперсегментирован-ными ядрами, имеющими продольные желобки. Часто встречаются фигуры митоза и зоны некроза. Опухолевые клетки производят примитивный гиалиновый матрикс, окружающий клетки в виде кружевных структур. Хондробластомы, содержащие зрелый гиалиновый хрящ, встречаются редко. Когда матрикс кальцифицируется, то образуются характерные «проволочные» фигуры минерализации. В ткани новообразования рассеяны неопухолевые гигантские клетки — остеокласты. Иногда хондробластома подвергается выраженной геморрагической кистозной дегенерации (рис. 24.8, Б). При дифференциальной морфологической диагностике следует исключать хондросаркому, гигантоклеточную опухоль, пигментный ворсинчато-узловой синовиит с инвазией в кость.
Хондромиксоидная фиброма. Это редчайшая опухоль хряща, которая из-за своего варьирующего строения может быть ошибочно принята за саркому. Поражаются в основном мужчины на 2-м и 3-м десятилетии жизни. Опухоль чаще возникает в метафизах длинных трубчатых костей, однако может поражаться фактически любая кость. Больные с хондромиксоидной фибромой обычно жалуются на локализованную тупую, ноющую боль. В большинстве случаев на рентгенограммах заметна эксцентрическая зона просветления, которая хорошо отграничена от смежной кости склеротическим ободком. Иногда опухоль распространяется на вышележащий корковый слой.
Хондромиксоидная фиброма имеет диаметр 3—8 см. Опухоль четко ограничена, имеет солидное строение и на разрезе содержит блестящую коричнево-серую ткань. Под микроскопом определяются узлы, состоящие из незрелого гиалинового хряща и миксоидной ткани, очерченные фиброзными перегородками. Количество клеток в ткани опухоли варьирует, причем зоны наибольшего скопления клеток выявляются по периферии узлов. В участках хряща опухолевые клетки звездчатого вида, их нежные отростки проходят через ослизневшее основное вещество и приближаются к соседним клеткам или контактируют с ними. В отличие от других доброкачественных опухолей хряща клетки хондромиксоидной фибромы имеют разную степень атипии — крупные и гиперхромные ядра. Кроме того, в ткани опухоли встречаются небольшие очаги обызвествления хрящевого матрикса и рассеянные неопухолевые гигантские остеокласты. Хондромиксоидная фиброма может давать рецидив после удаления, однако малигнизация для нее нехарактерна.
407
Хондросаркома. Это группа опухолей с широким спектром клинических и патологических проявлений. Особенностью, общей для всех них, является продукция опухолевого хряща. Хондросаркома морфологически подразделяется на основной интрамедуллярный (центральный) и юкстакортикальный, а также на светлоклеточный, недифференцированный и мезенхимальный варианты. Эта опухоль встречается в 2 раза реже, чем остеосаркома, и представляет собой вторую по частоте злокачественную матрикспродуцирующую опухоль кости. Хондросаркома возникает на 4-м десятилетии жизни или позднее. Светлоклеточные и особенно мезенхимальные варианты бывают у 20—30-летних лиц. Опухоли поражают мужчин в 2 раза чаще, чем женщин. Хотя значительное количество хондросарком возникает на основе предсуществующей энхондромы, только немногие из этих опухолей развиваются в предсуществующих остеохондромах, хондробластомах, при фиброзной дисплазии или болезни Педжета.
Хондросаркома нередко появляется в центральных частях скелета, таких как кости таза, плечевые кости и ребра. Светлоклеточный вариант склонен к росту в эпифизах длинных трубчатых костей. В противоположность энхондроме хондросаркома редко поражает дистальные отделы конечностей. Как правило, эта опухоль болезненна и весьма быстро растет. Узловой вариант роста хряща сопровождается рентгенологически заметным внутрикостным фестончатым рисунком. Медленно растущая хондросаркома низкой степени злокачественности приводит к реактивному истончению коркового слоя, в то время как более агрессивная опухоль высокой степени злокачественности разрушает корковый слой и формирует мягкотканную массу. Обызвествленный матрикс выглядит на рентгеновских снимках в виде хлопьевидных рентгеноплотных участков (рис. 24.9).
Основной вариант хондросаркомы состоит из малигнизированного гиалинового и миксоидного хряща. Крупная опухоль построена из узлов, сформированных серовато-белой, частично полупрозрачной блестящей тканью. В преимущественно миксоидных вариантах ткань опухоли вязкая, студенистая и как бы стекает с поверхности разреза. Весьма типично наличие пятнистых кальцификатов, а зоны некроза в центре опухоли могут превращаться в кистозные полости. Прилежащий корковый слой утолщен или эрозирован, опухоль растет с обширным «фронтом давления» в окружающие мягкие ткани. Малигнизированный хрящ инфильтрирует костномозговую полость и костные балки (рис. 24.10). В зависимости от степени гистологической дифференцировки в ткани новообразования варьирует уровень целлюлярности, клеточной атипии и митотической активности. При низкой степени злокачественности (1-я степень) и высокой степени дифференцировки отмечается гипер-целлюлярность, хондроциты содержат набухшие пузырьковид-
408
Рис. 24.9. Рентгенограмма хондросаркомы бедренной кости.
ные ядра и небольшие ядрышки. Изредка встречаются двуядерные клетки, фигуры митоза выявляются с большим трудом. Весьма характерна очаговая минерализация матрикса, хрящ может подвергаться энхондральной оссификации. При 3-й степени злокачественности низкодифференцированная хондросаркома характеризуется выраженной гиперцеллюлярностью и крайним полиморфизмом с причудливыми гигантскими опухолевыми клетками. Фигуры митоза обнаруживаются легко. Хондросаркомы 3-й степени злокачественности встречаются редко. Атипичный хрящ чаще всего является компонентом хондро-бластической остеосаркомы.
Примерно 10 % высокодифференцированных хондросарком, относящихся к основному варианту, в своем составе имеют еще один весьма злокачественный компонент в виде низкодифференцированной саркомы. Такой компонент может быть представлен тканью злокачественной фиброзной гистиоцитомы, фибросар-
409
Рис. 24.10. Хондросаркома [из Ackerman L.V., 19ЬУ|.
комы (см. ниже) и остеосаркомы. Полагают, что в таких недифференцированных хондросаркомах высокодифференцированный компонент подвергается вторичной малигнизации.
Признаками светлоклеточной хондросаркомы являются: пласты, состоящие из крупных опухолевых хондроцитов с обильной и светлой цитоплазмой; многочисленные гигантские клетки типа остеокластов; формирование реактивной кости внутри очага. Последний признак можно ошибочно принять за компонент остеосаркомы.
Мезенхимальная хондросаркома представлена островками высокодифференцированного гиалинового хряща, окруженного пластами мелких и круглых клеток. Это создает некоторое сходство с гемангиоперицитомой или саркомой Юинга.
Известна прямая связь между степенью гистологической дифференцировки и биологической активностью опухоли. Хондросаркома основного варианта протекает благоприятно и, как правило, относится к 1-й или 2-й степени дифференцировки. Пятилетняя выживаемость пациентов с опухолями 1-, 2- и 3-й степени составляет соответственно 90, 81 и 43 %. Опухоли 1-й степени не дают метастазов, а хондросаркомы 3-й степени имеют признаки диссеминации в 70 % случаев. Еще один прогностический критерий определяется размером опухоли. Хондросаркома, превышающая в диаметре 10 см, отличается гораздо более агрессивным поведением, чем аналог меньшего размера. При развитии гематогенных метастазов поражаются легкие и кости.
410
24.9.3.	Соединительнотканные (фиброзные) и фиброзно-костные опухоли
Это новообразования, представленные исключительно или преимущественно соединительнотканными элементами.
Фиброзный кортикальный дефект и неоссифицирующая фиброма (неостеогенная фиброма кости). Фиброзный кортикальный дефект чрезвычайно распространен, его обнаруживают у SOSO % всех детей старше 2 лет. Полагают, что это скорее порок развития, нежели истинная опухоль. Подавляющее большинство таких дефектов возникает эксцентрично в метафизах дистальных отделов бедренной кости (рис. 24.11, А) и проксимальных отделах большеберцовой кости. Примерно в 50 % случаев это двусторонний или множественный процесс. Кортикальный дефект часто имеет диаметр не более 0,5 см. Однако тот дефект, который достигает в поперечнике 5—6 см, развивается в неос-сифицирующую фиброму и обычно не обнаруживается до юношеского возраста.
И фиброзные кортикальные дефекты, и неоссифицирующие фибромы на рентгенограммах характеризуются вытянутыми и четко ограниченными участками просветления, окруженными тонкими зонами склероза. Макроскопически эти участки представляют собой сероватую и желтовато-коричневую ткань. Под микроскопом в них видны скопления фибробластов и гистиоцитов (рис. 24.11, Б). Фибробласты не имеют признаков атипии, а гистиоциты представлены либо многоядерными гигантскими клетками, либо пучками макрофагов с пенистой цитоплазмой. Фиброзный кортикальный дефект, как правило, не дает какой-либо симптоматики и обычно обнаруживается на рентгенограмме в виде случайной находки. В подавляющем большинстве случаев его потенции роста ограничены, и в течение нескольких лет дефект подвергается спонтанной регрессии, замещаясь нормальной костью. В тех редких случаях, когда такой дефект прогрессирует до неоссифицирующей фибромы, может произойти патологический перелом кости.
Фиброзная дисплазия. Она является вполне доброкачественным опухолеподобным поражением кости, которое можно охарактеризовать как локальную задержку развития. При такой задержке имеются все компоненты нормальной кости, однако они не дифференцируются в зрелые структуры. Фиброзная дисплазия проявляется тремя характерными, иногда накладывающимися друг на друга клиническими признаками: вовлечением в процесс лишь одной кости (монооссальный характер поражения); вовлечением в процесс многих костей (полиоссальность, которая никогда не связана с поражением всех костей); полиос-сальностью, сочетающейся с кожной пигментацией (пятнами вида cafe-au-lait, т.е. «кофе с молоком», см. главу 8) и эндокри-нопатией, особенно преждевременным половым созреванием.
411
Монооссальная фиброзная дисплазия. Эта патология составляет 70 % всех случаев фиброзной дисплазии и встречается с равной частотой у мужчин и женщин, обычно в ранней юности, часто останавливается в росте в период закрытия ростовых пластинок. По убывающей частоте поражаются: ребра, бедренные, большеберцовые кости, челюсти, кости свода черепа и плечевые кости. Как правило, поражение протекает бессимптомно и обнаруживается случайно. Монооссальная дисплазия может вызывать заметное увеличение и деформацию кости. Например, при поражении костей лицевого черепа нередко бывает уродство. Монооссальная фиброзная дисплазия не переходит в полиоссальную форму.
Полиоссальная фиброзная дисплазия без эндокринных расстройств. Она встречается в 27 % наблюдений фиброзной дисплазии, проявляется в более раннем возрасте, чем монооссальная форма. Полиоссальная дисплазия детского возраста способна протекать длительное время и вызывать то же заболевание уже у взрослого человека. По убывающей частоте поражения следует назвать бедренные кости, череп, большеберцовые, плечевые кости, ребра, малоберцовые, лучевые и локтевые кости, нижние челюсти и позвонки. Вовлечение в процесс костей лицевого черепа отмечают у 50 % тех пациентов, у которых болезнью затронуто умеренное количество костей, и абсолютно у всех больных с обширными поражениями скелета. При всех формах полиоссальной фиброзной дисплазии отмечают склонность к поражению костей плечевого и тазового пояса. Это выражается в серьезных, иногда уродующих деформациях (например, деформации проксимальной части бедренной кости в виде «пастушьего посоха» или крючка), а также в спонтанных, часто повторных переломах.
Полиоссальная фиброзная дисплазия с эндокринопатиями. Речь идет о сочетании указанной выше дисплазии с пигментацией кожи по типу пятен «кофе с молоком» (см. выше) и с синдромом Олбрайта—Мак-Къюна (болезнью Олбрайта—Мак-Кьюна—Штернберга; F.Albright, D.J.McCune, W.H.Sternberg). Такое сочетание встречается в 3 % случаев фиброзной дисплазии. Эндокринопатии развиваются в результате соматической (ненаследственной) мутации, происходящей в период эмбриогенеза. Они выражаются в преждевременном половом созревании, гипертиреозе, аденомах гипофиза, продуцирующих гормон роста, и первичной гиперплазии надпочечников с синдромом Кушинга. Мутация затрагивает ген, кодирующий стимуляцию гуаниннуклеотидсвязанного белка, что приводит к избыточному синтезу циклического аденозинмонофосфата, способствующего гиперфункции эндокринных желез. Наиболее частым клиническим признаком такой гиперфункции является преждевременное половое созревание, отмечаемое, как правило, у девочек. Костные поражения обычно происходят
413
на той же стороне туловища, на которой обнаруживается и кожная пигментация. Крупные и темноватые кожные пятна «кофе с молоком» с неправильными очертаниями определяются на шее, груди, спине, плечах и в области поясницы.
Лица с монооссальной формой дисплазии обычно имеют минимально выраженную симптоматику. Фиброзная дисплазия легко распознается рентгенологически благодаря наличию в пораженных костях четко ограниченных участков, имеющих вид «матовых стекол». Полиоссальная форма нередко сочетается с прогрессирующим течением заболевания и частыми скелетными осложнениями, такими как повторные переломы, деформации длинных костей и поражение костей лицевого черепа, приводящее к уродству. Все это может привлечь внимание уже в раннем возрасте. Редким осложнением, развивающимся обычно при полиоссальной форме, является малигнизация фиброзной дисплазии и развитие на ее основе остеосаркомы или злокачественной фиброзной гистиоцитомы. Риск озлокачествления увеличивается, если при фиброзной дисплазии применялось облучение.
Макроскопически при фиброзной дисплазии изменения четко ограничены, располагаются в костномозговой полости и значительно варьируют по размерам. Крупные поражения обычно деформируют кость. На разрезе ткань очага коричневато-белого цвета и крошковатой консистенции. Под микроскопом видно, что она состоит из изогнутых балок грубоволокнистой или вновь образованной кости, не обрамленных остеобластами и окруженных фиброзной стромой с умеренным количеством фибробластов (рис. 24.12). Иногда форма балок настолько причудлива, что напоминает китайские иероглифы. Примерно у 20 % больных в участках фиброзной дисплазии определяются очаги гиалинового хряща с признаками дезорганизации роста. Кроме того, здесь нередко выявляют кистозную дегенерацию, кровоизлияния и скопления макрофагов с пенистой цитоплазмой.
Фибросаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома. Они относятся к фибробластическим, коллагенпродуцирующим саркомам кости и имеют сходные клинические, рентгенологические и патоморфологические проявления. Диагностика этих новообразований основана на нескольких условных морфологических критериях. Опухоли встречаются в любом возрасте, но чаще в среднем и пожилом. Фибросаркомой поражаются с одинаковой частотой мужчины и женщины, а злокачественная фиброзная гистиоцитома чаще встречается у мужчин. Как правило, оба новообразования возникают de novo (сразу как таковые). Лишь некоторые из них являются вторичными опухолями и развиваются на основе таких предсуществующих костных процессов, как доброкачественные опухоли, инфаркты костей, болезнь Педжета и изменения после облучения. Фибросаркома 414
Рис. 24.12. Фиброзная дисплазия кости. Хаотичное расположение вновь сформированных костных балок, на поверхности которых отсутствуют остеобласты. Нет и признаков созревания грубоволокнистой кости [из Ackerman L.V., 1968].
и злокачественная фиброзная гистиоцитома представляют собой увеличивающуюся болезненную массу, обычно возни-кающую в метафизах длинных костей и костей таза. Частым осложнением является патологический перелом. Оба новообразования рентгенопроницаемы, нередко распространяются на соседние мягкие ткани.
Указанные опухоли в большинстве случаев имеют большие размеры и содержат кровоизлияния. На разрезе видно, как их коричневато-белая ткань разрушает кость и распространяется на мягкие ткани. Фибросаркома построена из злокачественных фибробластов. Степень гистологической дифференцировки опухоли определяет объем продукции коллагена и уровень атипии фибробластов. Уродливые многоядерные клетки встречаются нечасто, и большинство костных фибросарком характеризуется высокой или умеренной степенью дифференцировки и, следовательно, низкой или средней степенью злокачественности. Злокачественная фиброзная гистиоцитома представлена в основном веретеновидными фибробластами. Кроме фибробластов, имеются крупные, овальные или причудливые, иногда многоядерные и гигантские опухолевые клетки. Некоторые из них напоминают малигнизированные гистиоциты, однако существуют доказательства того, что на самом деле это фибробласты.
415
Прогноз при фибросаркоме и злокачественной фиброзной гистиоцитоме зависит от степени гистологической дифференцировки опухолей. Для низкодифференцированных новообразований (обладающих высокой степенью злокачественности) характерна лишь 20 % 5-летняя выживаемость.
24.9.4.	Опухоли разного происхождения
Саркома Юинга и примитивная нейроэктодермальная опухоль. Саркома Юинга (J. Ewing) является первичным злокачественным новообразованием кости, состоящим из мелких круглых клеток. Из-за сходства клеток этой опухоли с клетками лимфомы, рабдомиосаркомы, нейробластомы и мелкоклеточного рака легкого саркома Юинга представляет собой серьезную диагностическую проблему. Первоначально эту саркому отнесли к эндотелиальным новообразованиям. Однако в настоящее время считают, что маркеры данного новообразования относятся к примитивному невральному фенотипу. В частности, такая концепция подтверждается хромосомной транслокацией (til; 22) (см. главу 8), идентифицированной в саркоме Юинга и примитивных нейроэктодермальных опухолях мягких тканей. В результате указанной транслокации синтезируется «белок слияния», в котором часть карбоксильной группы белка EWS (обозначен по названию Ewing’s sarcoma), содержащая в норме РНК-связывающий домен, замещается ДНК-связывающим фактором транскрипции, обозначенным FLI-1. Функции как нативного белка EWS, так и «белка слияния» EWS-FLI еще не вполне установлены. Полагают, что саркома Юинга и примитивная нейроэктодермальная опухоль кости являются близкородственными опухолями, отличающимися лишь по степени гистологической дифференцировки. Новообразования, обладающие светооптическими, иммуногистохимическими и ультраструктурными маркерами невральной дифференцировки, относят к примитивным нейроэктодермальным опухолям, а те, у которых отсутствуют указанные маркеры, относят к саркомам Юинга.
Саркома Юинга составляет примерно 6—10 % от всех первичных злокачественных костных опухолей. По показателям заболеваемости детей костными саркомами она на 2-м месте после остеосаркомы. Из всех злокачественных новообразований скелета только саркома Юинга поражает лиц исключительно юношеского возраста. Большинство пациентов находятся в возрастном интервале 10—15 лет и около 80 % из них моложе 20 лет. Юноши болеют несколько чаще девушек, и среди пациентов преобладают лица европейской расы (известно, что у людей африканской расы опухоль Юинга встречается очень редко).
Как правило, саркома Юинга возникает в диафизах длинных трубчатых костей, особенно бедренных, а также в плоских губ-416
чатых костях таза. Она проявляется в виде болезненного интенсивно растущего узла. Последний может создавать ощущение мягкой и теплой на ощупь опухоли. У некоторых больных наблюдается системная симптоматика: лихорадка, увеличенная СОЭ, анемия, лейкоцитоз. Такие признаки могут навести на мысль об инфекции. При обычном рентгенологическом исследовании обнаруживают опухоль с деструкцией кости и нечеткими границами. Характерная реакция надкостницы создает зону реактивных изменений кости. Диагноз становится достоверным при идентификации характерной хромосомной (til; 22) транслокации и обнаружении гликогена в опухолевых клетках.
Возникая в полости костного мозга саркома Юинга обычно прорастает и со временем разрушает корковый слой и надкостницу (рис. 24.13, А), образуя мягкотканный опухолевый узел. На разрезе ткань новообразования выглядит коричневато-белой и часто содержит очаги кровоизлияния и некроза. Под микроскопом видно, что эта ткань состоит из пластов, образованных маленькими мономорфными круглыми клетками размером чуть больше лимфоцитов (рис. 24.13, Б). Клетки обладают скудной и светлой цитоплазмой, иногда оптически пустой из-за избытка гликогена. Наличие псевдорозеток, в которых опухолевые элементы выстроены вокруг круглых фибриллярных стержней, указывает на невральный характер дифференцировки опухоли. Хотя ткань саркомы Юинга содержит фиброзные перегородки, строма у нее скудная. Иногда определяются очаги некроза и, несмотря на выраженную целлюлярность опухоли, фигуры митоза в ней относительно немногочисленны.
Применение эффективной химиотерапии улучшает прогноз от показателей 5-летней выживаемости 5—15 % до 75 %.
Гигантоклеточная опухоль. Она названа так из-за наличия множества многоядерных гигантских клеток типа остеокластов (синоним «остеокластома»), является доброкачественным новообразованием, обладающим местным деструирующим (деструктивным) ростом, появляется на 3—5-м десятилетии жизни и чаще поражает женщин. Опухоль имеет моноцитарно-макрофагальное происхождение. Полагают, что гигантские клетки формируются посредством слияния мононуклеарных элементов.
У взрослых лиц в процесс могут вовлекаться и эпифизы, и метафизы костей. Однако у подростков эти новообразования обычно ограничены зонами ростовых пластинок и не выходят за пределы метафизов. Большинство гигантоклеточных опухолей возникает в области коленного сустава (в дистальном отделе бедренной кости и проксимальном отделе большеберцовой кости), однако может быть поражена практически любая кость, включая крестец, кости таза, мелкие кости кистей и стоп. Локализация гигантоклеточных опухолей в области суставов (рис. 24.14, А), в концевых отделах костей нередко сопровождается симптомами артрита. Иногда бывают патологические переломы.
14. М. А. Пальцев том 2 часть 2
417
Рис, 24.13. Саркома Юинга в области диафиза бедренной кости у 14-летнего мальчика.
А — общий вид быстро растущей опухоли, разрушающей кость; Б — гистологическое строение опухоли.
Большинство таких новообразований представлено одиночным узлом, но встречаются множественные опухоли или опухоли с мультицентрическим характером роста. Это особенно характерно для нижних конечностей. На рентгенограммах видно, что гигантоклеточные опухоли имеют большие размеры, эксцентрический и остеолитический характер роста и нередко внедряются
418
Рис. 24.14. Гигантоклеточная опухоль кости.
А — рентгенограмма локтевой кости вблизи от лучезапястного сустава.	-
в субхондральную костную пластину. Вышележащий корковый слой кости нередко разрушен и формирует выступающий мягкотканный узел, обрамленный узкой оболочкой из молодой костной ткани. Указанный узел довольно четко отграничен от прилежащей кости.
Гигантоклеточная опухоль кости макроскопически представляет собой крупный красновато-коричневый узел, в котором довольно часто образуются кистозные полости. Ткань новообразования построена из мономорфных овальных мононуклеар-ных клеток, обладающих неотчетливой плазмолеммой и способностью формировать синцитиальные комплексы (синцитий — сетевидная структура, состоящая из клеток, контактирующих друг с другом с помощью цитоплазматических отростков). Мо-нонуклеарные клетки составляют пролиферативный компонент ткани опухоли, здесь часто обнаруживают фигуры митоза. Рассеянные многочисленные гигантские клетки типа остеокластов содержат множество ядер (рис. 24.14, Б). Эти ядра морфологи-
14*	419
Рис. 24.14. Продолжение.
Б и В — гистологическое строение опухоли: видны многочисленные гигантские клетки (Б) и серые гомогенные зоны реактивного остеосинтеза (В).
420
чески идентичны ядрам мононуклеарных клеток. Частыми вторичными изменениями являются очаги некроза, кровоизлияния (см. рис. 24.14, Б), отложения гемосидерина и реактивный остеосинтез (рис. 24.14, В). При дифференциальной гистологической диагностике необходимо учитывать другие гигантоклеточные поражения костей: коричневую опухоль при гиперпаратиреозе (см. главу 23), гигантоклеточную репаративную гранулему, хондробластому, пигментный виллезонодулярный синовит (см. ниже). Отмеченная выше идентичность ядер мононуклеарных и гигантских клеток помогает в дифференциальной диагностике.
Клиническое «поведение» гигантоклеточных опухолей скелета биологически непредсказуемо. Консервативный подход, например хирургический кюретаж с сохранением пораженной кости, сопровождается рецидивами у 40—60 % больных. Несмотря на гистологически доброкачественный характер гигантоклеточных опухолей, около 4 % из них метастазирует в легкие. Как правило, это происходит после первого хирургического вмешательства, которое, по-видимому, приводит к эмболии опухолевыми клетками. Метастатические фокусы построены так же, как и первичный узел. Малигнизация (de novo или после хирургического вмешательства) происходит крайне редко.
24.9.5.	Метастатические опухолевые поражения скелета
Они встречаются очень часто. Путями распространения малигнизированных клеток, в результате чего поражаются кости, являются лимфо- и гематогенная диссеминация (в том числе через некоторые венозные сплетения) и по спинномозговому каналу. Наиболее частыми источниками метастазов в кости служат карциномы молочной и предстательной желез, легких, почек и щитовидной железы. У взрослых лиц более 75 % метастазов в кости связаны с раком предстательной или молочной железы, почек и легких. У детей среди опухолей, вторично поражающих кости, следует назвать нейробластому, опухоль Вильмса (см. главу 22), остеосаркому, саркому Юинга и рабдомиосаркому (см. ниже).
Обычно метастазы в скелет бывают множественными. Однако при раке почки и щитовидной железы встречаются одиночные метастазы. Метастазы могут поражать любую кость, но чаще обнаруживаются в осевом скелете, в порядке убывающей частоты — в позвоночнике, костях таза, ребрах, черепе, грудине, а также в проксимальном отделе бедренной и плечевой костей. В указанных частях скелета красный (гемопоэтический) костный мозг с его богатой капиллярной сетью, замедленным кровотоком и развитой питательной средой облегчает имплантацию и рост опухолевых клеток. Метастазы в мелкие кости
421
кистей и стоп встречаются крайне редко, а их источником обычно бывает рак легких, почек или толстой кишки. Рентгенологические признаки метастазов в кости могут иметь остеолитический, солидный или комбинированный характер. Клетки метастазов рассасывание кости не вызывают. В очагах с остеолизом они продуцируют простагландины, интерлейкины и белок, связанный с паратгормоном. Все эти вещества стимулируют ос-теокластическую костную резорбцию. Деструкцию пораженных костей отмечают при карциномах почки, легкого и органов желудочно-кишечного тракта, а также при злокачественных меланомах. Те опухоли, клетки которых стимулируют в первичных опухолевых узлах склеротический процесс (десмоплазию, скиррозный тип опухоли и т.д.), проявляют себя сходным образом и в метастатических поражениях. В частности, так действует аденокарцинома предстательной железы. В большинстве случаев в метастатических очагах отмечается комбинированный — остеолитический и солидный — характер поражения.
24.10.	Болезни суставов
Различные соединения костей обеспечивают их движение (подвижность) и механическую поддержку. Строение костей непосредственно связано с их функцией. Различают: синартрозы, или непрерывные соединения костей, не имеющие суставных полостей и поверхностей и обеспечиваемые либо плотной волокнистой соединительной тканью (синдесмоз), либо хрящевой (синхондроз, симфиз), либо костной тканью (синостоз); диартрозы, или прерывные соединения костей, имеющие суставные полости и поверхности, а также синовиальные оболочки и синовиальную жидкость. Приведем примеры непрерывных соединений — синартрозов, в зоне которых подвижности либо нет, либо она минимальна. К синдесмозам относятся фиброзная мембрана между лучевой и локтевой костями, швы между костями черепа. Синхондроз соединяет некоторые кости черепа, а также рукоятку и мечевидный отросток грудины (у детей, кроме того, он соединяет диафизы длинных костей с эпифизами и крестцовые позвонки между собой). Симфиз сформирован волокнистым хрящом и имеет полость внутри хрящевой пластинки. Различают межпозвонковый, лобковый и стернальный (у рукоятки грудины) виды симфиза. К синостозу относятся соединения тазовых костей.
Прерывные соединения — диартрозы, обладающие суставными полостями, способны к большим объемам разнообразных движений. Помещаясь между концами костей, сформированными посредством энхондральной оссификации, они усилены плотной фиброзной капсулой, связками и мышцами. Граница суставного пространства образована синовиальной оболочкой, 422
которая плотно прикреплена к подлежащей капсуле. Контуры этой оболочки сглажены, кроме тех участков, которые прилегают к зоне костного прикрепления. Здесь она формирует многочисленные ворсинчатые складки. Поверхность синовиальной оболочки выстлана 1—4 слоями кубических синовиоцитов. Эти клетки отсутствуют на хрящевых поверхностях. Данные клетки подразделяют на макрофагоподобные клетки типа А, которые способны к фагоцитозу и синтезу гиалуроновой кислоты, и фибробластоподобные клетки типа В, которые продуцируют различные белки. В настоящее время клетки типа А и В относят к одной и той же популяции, способной изменять свой фенотип согласно функциональным требованиям. Синовиальная выстилка не имеет базальной мембраны и непосредственно соединяется с подлежащей рыхлой васкуляризованной стромой. Отсутствие базальной мембраны важно для интенсивного обмена между кровью и синовиальной жидкостью. Прозрачная и вязкая синовиальная жидкость представляет собой фильтрат плазмы, содержащий гиалуроновую кислоту. Последняя обеспечивает скольжение (смазку) суставных поверхностей и питание суставного гиалинового хряща.
Ткань суставного хряща представляет собой специализированный вид соединительной ткани, не только прекрасно приспособленный для мягкого поглощения ударов и толчков, но и устойчивый к изнашиванию. У этой ткани нет собственного кровоснабжения, лимфатического дренажа и иннервации. Толщина суставного хряща у взрослых лиц колеблется от 2 до 4 мм; наибольшую величину она имеет в периферических зонах вогнутых суставных поверхностей и в центральных участках выпуклых поверхностей. Гиалиновый хрящ состоит из коллагена II типа, воды, протеогликанов и хондроцитов. Каждый из этих компонентов обладает специфическими функциями. Коллагеновые волокна располагаются дугами, а ближе к суставной поверхности они лежат в горизонтальной плоскости. Это позволяет хрящу выносить давления, вертикальные нагрузки и толчки. Вода и протеогликаны придают гиалиновому хрящу упругость и эластичность, а также играют важную роль в уменьшении трения. Хондроциты синтезируют матрикс хряща и по мере надобности переваривают его с помощью ферментов. В норме эти процессы уравновешены. Период полужизни различных компонентов хряща составляет от нескольких недель (протеогликаны) до нескольких лет (коллаген II типа). Оборот матрикса контролируется хондроцитами. С одной стороны, они синтезируют расщепляющие ферменты в неактивной форме, с другой — обогащают матрикс ингибиторами ферментов. При заболеваниях с разрушением суставного хряща происходят активация катаболических ферментов и снижение продукции ингибиторов, что ускоряет разрушение матрикса. При этом сами хондроциты увеличивают выработку матрикса. Цитокины — интерлейкин-1 и
423
фактор некроза опухоли — запускают процесс расщепления, а источниками цитокинов служат хондроциты, синовиоциты, фибробласты и клетки воспалительного ответа. Разрушение суставного хряща местными клетками является важным механизмом при многих заболеваниях суставов.
24.10.1.	Остеоартрит, или дегенеративное заболевание суставов
Остеоартрит — самая распространенная болезнь суставов, характеризуется прогрессирующим истончением (эрозией) суставного хряща. В настоящее время остеоартрит расценивают как поражение хряща, при котором биохимические и метаболические изменения приводят к его распаду. В большинстве случаев остеоартрит начинается незаметно, исподволь, без явного влияния возрастных факторов (идиопатический, или первичный остеоартрит) — болезнь поражает небольшое число суставов, но может быть и генерализованной. Примерно в 5 % случаев остеоартрит проявляется у молодых лиц, имеющих определенные предрасполагающие состояния: предсуществующие макротравматические или повторные микротравматические повреждения сустава; врожденный порок развития сустава(ов); некоторые системные заболевания, такие как сахарный диабет, охроноз (накопление гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани и окрашивание этой ткани в дымчато-серый или светло-бурый цвет); гемохроматоз или выраженное ожирение. При таких состояниях заболевание называют вторичным остеоартрозом, он часто поражает один или несколько суставов. Например, именно это происходит с плечевыми или локтевыми суставами у игроков в бейсбол, а также с коленными суставами у баскетболистов. Коленные и кистевые суставы чаще поражаются у женщин, а тазобедренные — у мужчин.
Частота остеоартроза несколько увеличивается с возрастом, особенно после 50 лет. Примерно 80—90 % лиц обоего пола имеют признаки остеоартроза по достижении 65 лет. Возрастные процессы в хрящевой ткани включают изменения протеогликанов и коллагена, у которых снижается предел прочности на разрыв. В развитии остеоартроза, помимо износа хряща, важную роль играют хондроциты. Например, хондроциты синтезируют интерлейкин-1, который инициирует расщепление матрикса. Затем активируются вторичные медиаторы, такие как дериваты простагландинов, фактор некроза опухоли-а и трансформирующий фактор роста-p. Они вызывают освобождение из хондроцитов лизирующих ферментов, пока синтез матрикса подавлен.
Остеоартроз развивается незаметно. Нередко у больных, пораженных первичным остеоартритом, заболевание течет бес-424
симптомно до достижения возраста 50—60 лет. В том случае, если признаки остеоартрита обнаруживаются у молодого человека, то следует предпринять поиски причин заболевания. Характерная симптоматика', глубокая и со временем прогрессирующая боль, утренняя тугоподвижность пораженного сустава, крепитация (похрустывание) и снижение объема движений. Сдавление остеофитами позвоночных отверстий (остеофит — патологический костный нарост) приводит к сдавливанию корешков шейных и поясничных нервов, что сопровождается корешковыми болями, мышечными спазмами, атрофией мышц и неврологическими расстройствами. Как правило, в процесс вовлекается один или несколько суставов.
Существует еще и весьма редкий генерализованный вариант остеоартрита. При нем чаще поражаются тазобедренные и коленные суставы, нижние поясничные и шейные позвонки, проксимальные и дистальные межфаланговые суставы пальцев, первые запястно-пястные и первые предплюсне-плюсневые суставы. У женщин весьма характерным признаком являются узелки Гебердена (W.Heberden). Они возникают в основании концевых фаланг и головках средних фаланг пальцев и представляют собой выступающие остеофиты. Лучезапястные, локтевые и плечевые суставы обычно не поражаются.
Пока нет надежных способов предотвращения первичного остеоартрита, нет каких-либо методов, прерывающих его прогрессию. Болезнь может стабилизироваться на несколько лет на определенной стадии, но чаще остеоартрит медленно прогрессирует все оставшиеся годы жизни, являясь важной причиной длительной нетрудоспособности.
На ранних стадиях остеоартрита хондроциты пролиферируют и формируют клоны, что сопровождается биохимическими изменениями: увеличением содержания воды в матриксе и снижением концентрации протеогликанов. Впоследствии происходят разволокнение матрикса и по мере расщепления поверхностных слоев хряща формирование щелей в матриксе. Визуально на этой стадии суставная поверхность выглядит зернистой и имеет более мягкую консистенцию, чем в норме. В отдельных участках отторгается вся толща хряща, и обнаженная субхондральная костная пластинка становится новой суставной поверхностью. Трение при движениях сглаживает и полирует обнаженную кость, придавая ей сходство с гладкой слоновой костью (этот процесс получил название костной эбурнеации, т.е. остеосклероза с выраженным утолщением и уплотнением кортикального слоя). Одновременно происходят утолщение субхондральной костной пластинки, а также активация и склерозирование подлежащей губчатой кости.
Часто встречаются мелкие переломы кости, участвующей в формировании суставной поверхности, а перемещенные в полость сустава участки хряща и субхондральной кости формиру
425
ют в ней свободные тельца (суставные мыши). Трещины, образующиеся при мелких переломах, позволяют синовиальной жидкости попадать в субхондральную зону, протекая лишь в одном направлении. Разделенные скопления жидкости увеличиваются в объеме и формируют кисты, которые затем окружаются фиброзными стенками. По краям суставной поверхности образуются грибовидные остеофиты (костные выросты). Они окружаются волокнистым и гиалиновым хрящом и постепенно оссифицируются. По сравнению с разрушением суставной поверхности в синовиальной оболочке изменения небольшие: венозный застой, фиброз, иногда встречаются клетки хронического воспалительного ответа. При тяжелом течении в периферических частях суставной поверхности развивается синовиальный паннус (пленка — признак прогрессирующего фиброза).
24.10.2.	Ревматоидный артрит
Это хроническое системное воспалительное заболевание, при котором могут поражаться многие ткани и органы — кожа, кровеносные сосуды, сердце, легкие, мышцы, но главной составной частью этого заболевания является негнойный пролиферативный синовит. В случае весьма нередкого прогрессирования такого синовита развиваются деструктивные изменения суставного хряща и анкилоз (отсутствие подвижности) пораженных суставов. Хотя причина ревматоидного артрита остается неизвестной, есть убедительное доказательство того, что главную роль в хроническом характере и прогрессировании суставного процесса играют аутоиммунные реакции. Последнее обстоятельство обусловливает сходство с другими заболеваниями, входящими в группу так называемых болезней соединительной ткани. В настоящее время около 1 % населения Земли поражено ревматоидным артритом, женщины болеют им в 3—5 раз чаще мужчин [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Пики заболеваемости приходятся на 3-е и 5-е десятилетия жизни, хотя ревматоидный артрит может возникнуть в любом возрасте.
Клиническое течение ревматоидного артрита значительно варьирует. Более чем у 50 % пациентов заболевание начинается медленно и незаметно. Вначале это недомогание, усталость и генерализованные боли в мышцах и скелете. И только после нескольких недель или месяцев в процесс вовлекаются суставы, и он приобретает либо моноартикулярный, либо олигоартикуляр-ный характер (в первом случае поражается один, а в последнем — небольшое количество суставов). Иногда возникает по-лиартикулярный и, как правило, симметричный ревматоидный артрит. Пораженные суставы выглядят опухшими, теплыми, при ощупывании они болезненны, а при развивающемся анки-лозировании нередко отмечают тугоподвижность. Примерно у
426
10 % пациентов за несколько дней развивается острое начало болезни с тяжелой симптоматикой и полиартикулярной формой поражения. Однако в типичных случаях ревматоидный артрит начинается исподволь, а затем симптоматика медленно прогрессирует и характеризуется сначала минимальным ограничением подвижности, а затем все большей тугоподвижностью. Течение болезни бывает и затяжным, и быстрым. Через несколько лет оно становится волнообразным.
Наибольшие повреждения суставов отмечают в течение первых 4—5 лет существования ревматоидного артрита. При волнообразном процессе мелкие суставы поражаются раньше крупных. Как правило, болезнь начинается с повреждения мелких пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов кистей, а также суставов стоп. Вслед за ними поражаются запястные, голеностопные, локтевые и коленные суставы. Изредка поражаются верхние отделы позвоночника, однако пояснично-крестцовая зона и верхние отделы бедренной кости чаще остаются интактными. Из рентгенологических признаков ревматоидного артрита следует назвать суставной выпот, околосуставные нарушения остеогенеза с эрозиями, сужением суставной щели и потерей суставного хряща. Деструктивные изменения в сухожилиях, связках и капсулах суставов создают характерные деформации, включая радиальное отклонение (девиацию) запястья, локтевую девиацию пальцев, нарушения сгибания-разгибания пальцев и др. В результате появляются деформированные суставы, не обеспечивающие устойчивость и обладающие минимальным диапазоном движений. В задних отделах коленного сустава может возникнуть крупная синовиальная киста (киста Бейкера; W.M.Baker), представляющая собой ограниченное скопление синовиальной жидкости в околосуставной ткани. Клиническая диагностика ревматоидного артрита основывается на 7 главных критериях', тугоподвижности суставов по утрам; наличии артрита в 3 или более суставах; поражении суставов кистей; симметричном характере поражений; существовании ревматоидных узелков; выявлении сывороточного ревматоидного фактора; характерных рентгенологических изменениях (см. выше).
Морфологические проявления ревматоидного артрита очень разнообразны и охватывают опорно-двигательный аппарат, кожу, кровеносные сосуды и некоторые другие органы.
Опорно-двигательный аппарат. В начальных стадиях ревматоидного артрита пораженная синовиальная оболочка становится отечной, утолщенной и гиперплазированной. Она утрачивает ровный контур и покрывается нежными луковицеобразными ворсинами. В ее строме периваскулярно размещаются воспалительные инфильтраты, содержащие лимфоидные фолликулы, которые обычно состоят из CD4+ хелперных Т-лимфоцитов, а также плазматические клетки и макрофаги. Возрастает васкуля
427
ризация синовиальной оболочки, ближе к ее поверхности появляются отложения гемосидерина и гигантские клетки. Скопления организующегося фибрина не только покрывают некоторые участки синовиальной оболочки, но и плавают в суставной жидкости в виде рисовых зерен. В синовиальной жидкости накапливаются нейтрофилы и собираются в виде тяжей вдоль поверхности, но глубже, к синовиоцитам, обычно не проникают. В мутной и обильной суставной жидкости образуются сгустки, содержащие немного слизи.
Воспаленная и гиперемированная синовиальная оболочка настилается на суставную поверхность, формируя паннус (пленку), и вызывает эрозию подлежащего суставного хряща. Медиаторы, выделяемые клетками воспалительного ответа и синовиоцитами, активируют остеокласты. Все это позволяет синовиальной ткани проникать в кость, формируя околосуставные эрозии, субхондральные кисты и очаги остеопороза. Со временем, после разрушения хряща, противостоящие кости соединяются с помощью фиброзирующегося паннуса, который сначала приводит к фиброзному анкилозу, а затем оссифицируется и процесс заканчивается костным анкилозом. Артрит часто сопровождается вовлечением в процесс сухожилий и связок. Воспалительные изменения синовиальных влагалищ вызывают необратимое повреждение или даже разрыв сухожилий и связок. Иногда воспаление распространяется на соседние мышцы.
Кожа. Самыми частыми кожными изменениями при ревматоидном артрите являются ревматоидные узелки. Они встречаются примерно у 25 % пациентов, обычно тех, у кого развивается тяжелая форма заболевания, и возникают в участках, подверженных давлению, включая локтевую кость предплечья, локтевой сустав, затылок и пояснично-крестцовую область. Реже эти узелки обнаруживают в легких, селезенке, перикарде, миокарде, сердечных клапанах, аорте и других внутренних органах. Макроскопически они выглядят как безболезненные округлые плотные очажки, лежащие под кожей. Под микроскопом в их центре можно найти зону фибриноидного некроза, окруженную ободком из эпителиоидных гистиоцитов, многочисленных лимфоцитов и плазматических клеток.
Кровеносные сосуды. Больные тяжелым эрозивным ревматоидным артритом, имеющие ревматоидные узелки и высокие титры ревматоидного фактора подвергаются риску развития прогрессирующего ревматоидного васкулита. Последний является серьезным осложнением и варьирует по степени тяжести в зависимости от размеров и вида пораженных сосудов. Нередко поражаются участки мелких артерий, таких как vasa nervorum, и артерии пальцев. Из-за облитерирующего эндартериита и некроза средней оболочки в них возникает обструкция, сопровождающаяся периферической нейропатией, язвами и гангреной. В этом случае осложнение напоминает узелковый полиартериит.
428
Наконец, венулит приводит к развитию пурпуры, кожных язв и инфарктов ногтевого ложа.
Другие органы. Неспецифическое воспаление, ревматоидные узелки и васкулиты могут встречаться практически в любых органах и системах, особенно в глазах, легких и сердце. Сочетание ревматоидного артрита со спленомегалией и нейтропенией характерно для синдрома Фелти (A.R.Felty).
Смертность при ревматоидном артрите обусловлена многочисленными осложнениями: системным амилоидозом; кровотечениями в желудочно-кишечном тракте, связанными с длительным приемом аспирина (ацетилсалициловой кислоты); инфекциями в связи с длительной терапией стероидами.
Хотя многое в патогенезе ревматоидного артрита остается неясным, все же полагают, что заболевание начинается после контакта иммуногенетически чувствительного организма с микробным антигеном, вызывающим артрит. Этот механизм лежит в основе не только острого артрита, но и продолжающейся аутоиммунной реакции, при которой центральную роль играют Т-лимфоциты, выделяющие медиаторы воспаления и лизирующие цитокины. И медиаторы, и цитокины в конце концов разрушают сустав. Следовательно, причинными факторами могут быть: генетическая восприимчивость организма; первичный внешний артритогенный фактор; аутоиммунная реакция в синовиальных оболочках; медиаторы повреждения суставов. Генетическая предрасположенность представляется главной детерминантой чувствительности к ревматоидному артриту. У монози-готных близнецов обнаружена семейная предрасположенность к ревматоидному артриту. Однако наиболее важным является то, что большинство (65—80 %) больных с развитыми формами ревматоидного артрита имеют HLA-DR4, DR1 или оба фактора. Значение указанных гаплотипов «опирается» на концепцию «разделяемых эпитопов». Все аллели DR, связанные с чувствительностью к ревматоидному артриту, разделяет общий район 4 аминокислотных остатков, которые локализуются в антиген-связывающей расщелине молекулы DR, соседствующей с Т-кле-точным рецептором. Существует гипотеза о том, что этот район является специфическим связывающим сайтом для артритоге-на(ов), вызывающих синовит.
Полагают также, что инициатором болезни может быть микробный агент, который пока не идентифицирован. Предполагают также патогенную роль вируса Эпштейна—Барр (EBV). За этим возбудителем следуют ретровирусы, парвовирусы, микобактерии, боррелии, микоплазмы и многие другие агенты. В отношении каждого из них пока получены лишь предварительные данные. У большинства больных ревматоидным артритом обнаруживают аутоиммунные реакции к коллагену II типа. Возможно EBV и коллаген II типа разделяют между собой некоторые перекрестно реагирующие эпитопы. Тогда иммунологическая реак
429
ция, направленная против EBV, могла бы поражать и суставной хрящ, богатый коллагеном II типа.
Если синовит вызывает экзогенный агент, то хроническая деструктивная природа ревматоидного артрита обусловливается аутоиммунной реакцией, в которой центральную роль играют Т-лимфоциты, в основном CD4+, которые появляются в пораженных суставах уже на ранних стадиях. Вскоре после этого активируются эндотелиальные клетки синовиальных капилляров. Активация сопровождается экспрессией ICAM-1 (внутриклеточная адгезивная молекула), приводящей к прикреплению и миграции других воспалительных клеток (см. главу 4). Затем происходит высвобождение интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-а и интерферона-у. Активированные клетки CD4+ одновременно стимулируют моноциты и макрофаги, а также В-лимфоциты, продуцирующие антитела в пораженных суставах. Примерно 80 % больных ревматоидным артритом имеют аутоантитела к фракции Fc аутологичного IgG (известны как ревматоидные факторы). В сыворотке крови, синовиальной жидкости и синовиальных оболочках образуются иммунные комплексы. В свою очередь циркулирующие иммунные комплексы обусловливают проявление многих внесуставных признаков ревматоидного артрита. Большое количество таких комплексов, локализованных в пораженном хряще, активирует комплемент и усиливает синовиальную воспалительную реакцию, способствуя расщеплению хряща.
Сенсибилизированные лимфоциты CD4+, активированные В-клетки, а также макрофаги выделяют внутрь воспаленной синовиальной оболочки разнообразные цитокины, в том числе интерлейкины-1, -2, -3, -4 и -6, интерферон-у, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли-а и -р, трансформирующий фактор роста-p. Известно, что фактор некроза опухоли-а и интерлейкин-1 вызывают резорбцию хряща и кости путем стимуляции выделения коллагеназ из синовиальных клеток. Они нарушают экспрессию адгезивных молекул ICAM-1, ELAM-1 и V-CAM эндотелиальными клетками и тем самым облегчают накопление лейкоцитов в пораженной синовиальной оболочке, а также подавляют синтез протеогликанов в хряще, стимулируют пролиферацию фибробластов с помощью фактора роста тромбоцитов.
Ювенильный ревматоидный артрит. Это одно из наиболее частых заболеваний соединительной ткани у детей. Оно является главной причиной детской инвалидности. Ювенильный ревматоидный артрит развивается в возрасте до 16 лет и у большинства пациентов обнаруживается в раннем детском возрасте. Девочки болеют в 2 раза чаще мальчиков, за исключением тех случаев, когда заболевание сразу же носит первично-системный характер и оба пола поражаются с равной частотой. Ювенильный ревматоидный артрит отличается от ревматоидного артрита взрослых наличием весьма характерного олигоартита; более
430
частым первично-системным началом заболевания; более частым поражением крупных, а не мелких суставов; почти постоянным отсутствием ревматоидных узелков и ревматоидного фактора; частым обнаружением серопозитивных противоядер-ных антител. В патогенезе ювенильного ревматоидного артрита определенную роль играют генетически обусловленные нарушения иммунорегуляции, продукции цитокинов и вирусные инфекции.
Морфологические изменения при ювенильном ревматоидном артрите сходны с таковыми при ревматоидном артрите взрослых. Такие симптомы, как утомляемость, тугоподвижность и ограничение движений, развиваются медленно и постепенно. При всех формах ювенильного ревматоидного артрита чаще поражаются коленные, запястные, локтевые и голеностопные суставы. Пораженный сустав на ощупь становится теплым и отечным, нередко отмечают симметричные поражения суставов. К возможным вне-суставным осложнениям относят: перикардит, миокардит, легочный фиброз, гломерулонефрит, увеит (воспаление сосудистой оболочки глаз), задержку роста. Первично-системный характер заболевания может проявиться сразу и внезапно, сопровождаясь высокой температурой тела, мигрирующей и транзиторной сыпью, гепатоспленомегалией и серозитом. Относительно благополучный исход наблюдается у 70—90 % больных, лишь у 10 % из них сохраняются тяжелые деформации суставов.
24.10.3.	Серонегативные спондилоартропатии
При этих заболеваниях отсутствует ревматоидный фактор. Данные артропатии включают в себя анкилозирующий спондило-артрит, синдром Рейтера, псориатический артрит и артрит при энтеропатии. Все они характеризуются похожими клиническими признаками. У большого количества больных со всеми этими формами экспрессируется лейкоцитарный антиген HLA-B27.
Анкилозирующий спондилоартрит. Он известен также под названиями ревматоидного спондилита, болезни Мари—Штрюмпелля (Р.Marie, A.Struempell) и болезни Бехтерева (В.М.Бехтерев). Это хроническое воспалительное заболевание осевых суставов, особенно тех, которые находятся в крестцово-подвздошной зоне. Оно обычно встречается у мужчин, начинается в юности. Приблизительно у 90 % больных экспрессируется антиген HLA-B27. Как и при ревматоидном артрите (см. выше), им-муногенетический фенотип, складывающийся при анкилозирующем спондилоартрите после того, как пациент переболеет какой-либо инфекцией, может предрасполагать к формированию аутоантител к тканям сустава.
Патогистологические изменения выражаются в том, что хронический синовит сопровождается разрушением суставного
431
хряща и развитием костных анкилозов, особенно в крестцово-подвздошных и апофизарных (расположенных между бугристостями и отростками) суставах. Воспаление в зонах прикрепления сухожилий и связок заканчивается формированием костных наростов и оссификацией фиброзного кольца, что приводит к образованию фиброзных и костных анкилозов, обусловливающих тяжелую форму неподвижности позвоночника. Как правило, у пациентов появляются боли в пояснице, которые обычно сопровождают хроническую прогрессирующую форму анкилозирующего спондилоартрита. Примерно у 30 % больных поражаются периферические суставы: тазобедренный, коленный и плечевой. К осложнениям относятся увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза), аортит и амилоидоз.
Синдром Рейтера (H.C.J. Reiter). В классическом варианте синдром проявляется триадой: артрит — негонококковый уретрит или цервицит — конъюнктивит. Большинство больных — мужчины в возрасте 30—40 лет. У более чем 80 % из них положительная реакция на антиген HLA-B27. Полагают, что заболевание связано с аутоиммунной реакцией, вызванной какой-либо первичной инфекцией. К таким инфекциям относят желудочно-кишечные заболевания, индуцированные шигелла-ми, сальмонеллами, йерсиниями и кампилобактером, а также инфекции мочеполового тракта, вызванные хламидиями (см. главу 14).
Симптомы артрита обычно развиваются в течение нескольких недель. Ранними и частыми проявлениями синдрома Рейтера служат тугоподвижность суставов и поясничная боль. Самыми распространенными и нередко асимметричными формами являются поражения голеностопного и коленного суставов, а также суставов стопы. Синовит пальцевых сухожильных влагалищ создает сосискообразную форму пальцев кисти или стопы, пяточные шпоры и костные выросты в участках прикрепления сухожилий. У лиц с тяжелой хронической формой синдрома Рейтера обнаруживают повреждение позвоночника, что делает эту форму похожей на анкилозирующий спондилит. Внесустав-ные изменения проявляются в патологических слизистых выделениях из уретры, кольцевидном баланите (воспалении головки полового члена), конъюнктивите, нарушениях сердечной проводимости и аортальной регургитации (поступлении крови в левый желудочек сердца при недостаточности аортального клапана, см. главу И). Почти у 50 % больных отмечают рецидивные формы артрита, тендинит, фасциит и пояснично-крестцовые боли. Все это может привести к существенному нарушению трудоспособности.
Псориатический артрит (артропатический псориаз). Это редкое заболевание, возникает у 5 % больных псориазом (хроническим рецидивирующим дерматозом, см. главу 25). Заболевание встречается в возрасте 35—45 лет, одинаково часто у лиц 432
обоего пола. Этиология окончательно не выяснена, но имеются доказательства генетической предрасположенности к нему отдельных людей.
В пораженной синовиальной оболочке развивается сосочковая гиперплазия с выраженным хроническим воспалением, сходным с таковым при ревматоидном артрите. В сосудах этой оболочки определяются выступающие эндотелиоциты, утолщенные стенки и трансмуральный воспалительный инфильтрат. Суставная симптоматика развивается медленно, но у 30 % больных она проявляется в виде острых атак. Более чем у 50 % больных отмечают первичный асимметричный процесс в дистальных межфаланговых суставах кистей и стоп. Затем могут также поражаться голеностопный, коленный, тазобедренный и лучезапястный суставы. При выраженном воспалении в сухожильных влагалищах пальцев последние приобретают сосискообразную форму. Поражение крестцово-подвздошных и межпозвоночных суставов встречается у 20—40 % больных. Кроме симптомов конъюнктивита и ирита (воспаления соответственно соединительной и радужной оболочек глаз), внесуставная симптоматика встречается редко и не отличается от набора признаков при других серонегативных спондилоартропатиях. Псориатический артрит не является таким тяжелым заболеванием, как ревматоидный артрит, поскольку при нем часто наблюдаются ремиссии, а разрушение суставов выражено меньше.
Артрит при энтеропатии. Он связан или вызывается различными воспалительными заболеваниями кишечника. Как правило, болезнь возникает только у НЬА-В27-позитивных лиц. Около 10—20 % больных с язвенным колитом или болезнью Крона (см. главу 16) переносят мигрирующий олигоартрит больших суставов и позвоночника, который продолжается в течение нескольких месяцев и даже лет. Хотя возникающий в этом случае артрит не связан с долговременным суставным повреждением, он иногда осложняется анкилозирующим спондилитом со всеми его последствиями. Энтеропатический артрит может следовать за любым типом бактериальной инфекции. Он развивается внезапно и обычно поражает коленные, голеностопные, иногда лучезапястные и межфаланговые суставы стоп и кистей. Артрит продолжается около 1 года и затем, как правило, проходит, крайне редко сопровождаясь анкилозирующим спондилитом.
24.10.4.	Инфекционный артрит
При гематогенном обсеменении (бактериемии, см. главу 14) в суставы могут попадать микробы любого типа. Суставные ткани поражаются и путем прямого внедрения (контактного распространения) патогенных возбудителей, в частности из абс
433
цесса в соединительной ткани или очага остеомиелита. Инфекционный артрит потенциально опасен, так как может вызвать быстрое разрушение сустава и привести к его постоянной деформации.
Острый гнойный артрит почти всегда вызывают микробные агенты. Бактерии обычно попадают в сустав во время эпизодов бактериемии. Однако у новорожденных наблюдают увеличение случаев контактного распространения микробов из очагов эпифизарного остеомиелита. Наиболее частыми возбудителями являются гонококки, стафилококки и стрептококки, Haemophilus influenzae и грамотрицательные палочки (Е. coli, Salmonella, Pseudomonas и др.). Артрит, вызванный палочкой инфлюэнцы, чаще встречается у детей младше 2 лет, золотистый стрептококк выступает в качестве главного этиологического агента у детей старшего возраста и взрослых, а гонококк — у подростков старших возрастов и молодых взрослых лиц. У больных с серповидно-клеточной анемией в любом возрасте возможно развитие сальмонеллезной инфекции.
Перечисленные инфекционные поражения суставов встречаются с равной частотой у лиц обоего пола. Исключение составляет гонококковый артрит, который наблюдается в основном у женщин, ведущих активную половую жизнь. Кроме того, предрасполагающими состояниями для инфекционного артрита являются врожденные и приобретенные иммунодефициты, всевозможные изнуряющие заболевания, травма сустава, хронический артрит любой этиологии, наркомания.
В типичном варианте при инфекционном артрите в пораженном суставе внезапно развиваются острая боль, отек и ограничение объема движений. Нередко добавляются лихорадка, лейкоцитоз и увеличенная СОЭ. При диссеминированной гонококковой инфекции симптомы артрита имеют подострый характер. У 90 % больных с негонококковым артритом поражается один сустав, обычно коленный, реже тазобедренный, плечевой, локтевой, лучезапястный и грудино-ключичный. Осевые суставы чаще вовлекаются в процесс у больных наркоманией. Гонококковый артрит обычно является олигоартикулярным и часто сопровождается кожной сыпью и наследственной недостаточностью С5-, С6- или С7-компонентов комплемента.
Быстрое распознавание и эффективное лечение предотвращают неизбежное и скорое разрушение сустава, происходящее независимо от этиологии инфекционного артрита.
Туберкулезный артрит. Он является хроническим прогрессирующим моноартикулярным заболеванием, встречающимся во всех возрастных группах, особенно у взрослых (см. главу 14). Обычно туберкулезный артрит развивается как осложнение остеомиелита или как следствие гематогенной диссеминации из висцерального (как правило, легочного) очага инфекции. Болезнь начинается исподволь, вызывает постепенно нарастаю
434
щую боль; системная (общая) симптоматика может возникать, но может и отсутствовать. Попадание в сустав микобактерий приводит к формированию в его тканях сливающихся туберкулезных гранулем с казеозным некрозом. Пораженная синовиальная оболочка может образовывать паннус на суставном хряще и проникать в кость вдоль краев сустава. Хронический процесс выражается в тяжелой деструкции с фиброзным анкилозом и облитерацией суставного пространства. Поражаются суставы, испытывающие наибольшую весовую нагрузку: тазобедренные, коленные и голеностопные.
Артрит Лайма (болезнь Лайма, см. главу 14). Это заболевание вызывает спирохета Borrelia burgdorferi. Вслед за первоначальным инфекционным поражением в течение нескольких дней или недель возбудитель обсеменяет другие органы и участки тела, особенно суставы. В течение от нескольких недель до 2 лет от начала заболевания примерно у 80 % пациентов с болезнью Лайма наблюдается суставная симптоматика. Артрит встречается в виде перемежающейся и мигрирующей формы. Сначала он поражает крупные суставы: коленные, плечевые, локтевые и голеностопные. В процесс вовлекаются один или два сустава, причем приступы продолжаются в течение нескольких недель или месяцев, чередуясь с периодами ремиссии.
Инфицированная синовиальная оболочка изменяется по типу хронического папиллярного синовиита с гиперплазией синовиоцитов, отложениями фибрина, инфильтрацией мононуклеар-ными лейкоцитами и утолщением стенок артерий по типу луковичной шелухи. В тяжелых случаях морфологические изменения чрезвычайно похожи на изменения при ревматоидном артрите. Импрегнация гистологических срезов солями серебра в 25 % случаев позволяет обнаружить небольшое количество микробов, располагающихся вблизи от кровеносных сосудов. Примерно у 10 % больных развивается хронический артрит с формированием паннуса и дальнейшей постоянной деформацией сустава.
24.10.5.	Артропатии с отложением кристаллов
Внутрисуставные отложения кристаллов связаны с множеством острых и хронических изменений суставов. Эндогенные кристаллы, вызывающие патологические изменения, — это кристаллы мононатриевых уратов (солей мочевой кислоты), пирофосфатдегидрата кальция и основного фосфата кальция (гидроксиапатита). Экзогенные кристаллы эфиров кортикостероидов, талька, полиэтилена и метилметакрилата также могут вызывать поражения суставов. Силикон, полиэтилен и метилметакрилат применяют в искусственных суставах (протезах), а мельчайшие обломки таких протезов, накапливающиеся при длительном использовании и изнашивании искусственного мате
435
риала, могут приводить к артритам и недостаточной функции протеза. И эндо-, и экзогенные кристаллы вызывают заболевания суставов путем включения механизмов, опосредованных цитокинами и приводящих к разрушению суставного хряща.
Подагра и подагрический артрит. Подагра весьма распространена, отражает заключительные этапы развития целой группы заболеваний, при которых возникает гиперурикемия (повышенное содержание мочевой кислоты в крови). Болезнь проявляется в преходящих приступах острого артрита, вызванного кристаллизацией уратов внутри и около суставов. Развивается хронический подагрический артрит, в суставах и других участках откладываются ураты. В этих местах формируются тофусы (очаги уплотнения, в данном случае подагрические узлы). Большинство больных хронической подагрой (хотя и не все) страдают также подагрической (уратной) нефропатией. Полагают, что гиперурикемия является необходимым, но не единственным условием для развития подагры. Более 10 % людей, живущих в западных странах, имеют признаки гиперурикемии, однако подагра возникает менее чем у 0,5 % лиц. Уровень уратов в плазме, превышающий 7 мг/100 мл, рассматривают как повышенный. Он превосходит степень насыщения плазмы уратами при нормальных температуре тела и pH крови.
Различают два типа подагры: первичную подагру, при которой основной метаболический дефект остается неизвестным или же подагра является главным следствием какого-то известного дефекта; вторичную подагру (10 % случаев), при которой причина гиперурикемии известна или же заболевание не является главным клиническим проявлением метаболического нарушения. Мочевая кислота является безбелковым азотистым компонентом плазмы и конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Пурины синтезируются по двум механизмам: путем непосредственного синтеза из непуриновых предшественников de novo; непрямым способом, когда повторно используются свободные пуриновые основания, производные расщепления нуклеиновых кислот, имеющие эндо- или экзогенное происхождение. Во втором случае участвует гипоксантингуанинфосфорибо-зилтрансфераза. Недостаточность этого фермента приводит к увеличению синтеза пуриновых нуклеотидов путем образования de novo и, следовательно, к повышению продукции мочевой кислоты. Полное отсутствие фермента встречается при редком Jf-связанном синдроме Леша—Нихена (см. главу 8), наблюдающемся исключительно у мужчин. Этот синдром характеризуется гиперурикемией, тяжелыми неврологическими нарушениями с умственной отсталостью и иногда подагрическим артритом. Менее тяжелые варианты недостаточности указанного фермента могут также вызывать гиперурикемию и подагрический артрит с незначительными неврологическими расстройствами, однако такие варианты встречаются редко. Подавляющее боль
436
шинство случаев подагры относится к первичному типу, при котором метаболический дефект, лежащий в основе повышенного уровня мочевой кислоты, неизвестен.
Клиническое течение подагры имеет 4 стадии', бессимптомную гиперурикемию; острый подагрический артрит; промежуточную; хроническую с формированием тофусов. Бессимптомную гиперурикемию обнаруживают у мужчин в периоде полового созревания и у женщин после наступления менопаузы. По прошествии значительного периода времени острый подагрический артрит проявляется в форме неожиданного приступа мучительных суставных болей, сопровождающихся местной гиперемией, теплом в области поражения и сильной болезненностью. Все же симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса, кроме небольшой лихорадки, для подагры нехарактерны. Подавляющее большинство первых приступов болезни носит мо-ноартикулярный характер. Причем у 50 % всех больных поражается именно I плюснефаланговый сустав. Позже около 90 % пациентов подвергаются острым атакам в следующих суставах: тыла стопы, лодыжки, пяточном, коленном, запястья, межфаланговых и локтевых. Нелеченый острый подагрический артрит может продолжаться в течение нескольких часов, дней и даже недель. Но постепенно происходит полное разрешение процесса, и наступает бессимптомная промежуточная стадия болезни. Несмотря на то что у некоторых пациентов никогда больше не возникает повторного приступа болезни, большинство больных через несколько месяцев (или лет) все же испытывают вторую атаку. При отсутствии адекватной терапии атаки появляются через более короткие интервалы и нередко приобретают поли-артикулярный характер. Спустя годы процесс уже не достигает полного разрешения и приобретает форму инвалидизирующей хронической подагры с тофусами. В среднем, начиная от первого острого приступа, на это уходит около 12 лет. В финальной стадии заболевания рентгенологически выявляются характерные околосуставные костные эрозии, вызванные отложениями кристаллов и утратой суставного пространства. Прогрессирование патологии приводит к тяжелому калечащему процессу. Часто в основе дальнейших тяжелых изменений лежит гипертензия. Признаки поражения почек (см. ниже) проявляются в форме почечной колики, вызванной прохождением песка и камней. Примерно 20 % больных хронической подагрой умирают от почечной недостаточности.
В превращении бессимптомной гиперурикемии в первичную подагру играют роль многие факторы. Перечислим некоторые из них: возраст больных и длительность гиперурикемии — подагра редко развивается до того момента, когда продолжительность гиперурикемии достигает 20—30 лет; генетическая предрасположенность — кроме хорошо определяемой Л-связанной аномалии гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (см. выше),
437
первичная подагра возникает при мультифакториал ьном типе наследования (глава 8) и, таким образом, имеет семейный характер; тяжелые формы хронического алкоголизма; ожирение; прием определенных лекарств (например, тиазидов); токсические факторы, связанные с воздействием свинца и предрасполагающие к свинцовой подагре.
Центральным механизмом в патогенезе артрита является осаждение внутри суставов кристаллов мононатриевого урата. Синовиальная жидкость является для него гораздо худшим растворителем, чем плазма. Поэтому при гиперурикемии насыщенность суставной жидкости уратами становится слишком высокой, что особенно свойственно периферическим суставам (например, голеностопному). При продолжительной гиперурикемии микротофусы уратов появляются в синовиоцитах и суставном хряще. Затем какие-то неизвестные факторы (возможно, травма) инициируют освобождение кристаллов в синовиальную жидкость. За этим следует целый каскад событий. Благодаря своим свойствам освобожденные кристаллы обеспечивают хемотаксис и активируют комплемент. Формируются СЗа- и С5а-компоненты, что приводит к накоплению нейтрофилов и макрофагов в суставах и синовиальных оболочках. Фагоцитоз кристаллов индуцирует выделение токсических свободных радикалов и лейкотриенов. При гибели нейтрофилов освобождаются лизосомные ферменты. Макрофаги и синовиоциты секретируют множество медиаторов — интерлейкины-1, -6 и -8, фактор некроза опухоли-а, которые далее интенсифицируют воспалительную реакцию и усиливают повреждение суставных структур. Так развивается острый артрит, который обычно стихает в течение нескольких дней или недель, даже при отсутствии лечения.
Повторные атаки острого артрита приводят к развитию хронического артрита и формированию тофусов в воспаленных синовиальных оболочках, периартикулярной ткани и других местах. Со временем развиваются тяжелые повреждения хряща и нарушение функции сустава. Остается неясным, почему хронический артрит, даже несмотря на большое количество кристаллов в тканях суставов, протекает бессимптомно в течение периода от нескольких дней до нескольких месяцев.
Вполне определенные морфологические изменения при подагре включают: острый артрит; хронический артрит с формированием тофусов; наличие тофусов в различных тканях; подагрическую нефропатию.
Острый артрит характеризуется выраженной нейтрофильной инфильтрацией синовиальной оболочки и большим количеством лейкоцитов в синовиальной жидкости. Кристаллы мононатриевого урата часто обнаруживаются в цитоплазме нейтрофилов, а также в ткани синовиальной оболочки, где они находятся в виде мелких скоплений. Эти длинные тонкие кристаллы имеют игольчатую форму, но не дают двойного лучепрелом
438
ления. В синовиальной оболочке определяются отек и венозный застой, а также рассеянные лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Когда интенсивность кристаллизации снижается и многие кристаллы растворяются, явления острого артрита стихают.
Хронический артрит с образованием тофусов возникает из-за повторного осаждения уратовых кристаллов во время приступов острого артрита. Ураты могут обильно инкрустировать суставные поверхности и формировать в синовиальной оболочке заметные отложения. Синовиальная оболочка подвергается гиперплазии, фиброзу и утолщается из-за воспалительной инфильтрации и формирования паннуса, разрушающего подлежащий хрящ. В тяжелых случаях это приводит к околосуставной эрозии кости. Затем развивается фиброзный или костный анкилоз с частичной либо полной утратой функции сустава.
Тофусы (плотные массы, очаги уплотнения) являются характерным признаком подагры. Они формируются из больших скоплений уратных кристаллов, окруженных скоплениями макрофагов, лимфоцитов и гигантских клеток типа инородных тел, которые способны полностью или частично поглощать кристаллические массы. Тофусы могут появляться в суставном хряще, а также периартикулярных связках, сухожилиях и мягких тканях, включая сумки локтевого отростка и надколенника, пяточное сухожилие и ушные мочки. Реже их обнаруживают в почках, носовых хрящах и коже кончиков пальцев, ладоней и подошв. Поверхностно расположенные тофусы могут приводить к крупным изъязвлениям кожи.
Подагрическая нефропатия (см. главу 18) включает: отложение кристаллов мононатриевого урата в строме мозгового вещества, иногда с образованием тофусов; осаждение внутри канальцев свободных кристаллов мочевой кислоты; формирование камней из солей мочевой кислоты (особенно у больных с повышенным выделением мочевой кислоты). Могут возникать и вторичные осложнения, например пиелонефрит, особенно в тех случаях, когда ураты приводят к обструкции мочевых путей.
Отложение кристаллов пирофосфата кальция. Эта болезнь известна под названиями псевдоподагры и хондрокалъциноза, является одной из наиболее частых болезней, при которых в пораженных суставах формируются кристаллы. Такое отложение кристаллов возникает после 50 лет, причем с возрастом заболеваемость возрастает до 30—60 % у лиц, достигших возраста 85 лет и более [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Каких-либо расовых и половых различий не выявлено. Различают 3 типа хондрокалъциноза'. спорадический (идиопатический), врожденный и вторичный. Последний связан с предшествующим повреждением сустава, гиперпаратиреозом, гемохроматозом, гипомагниемией, гипотиреозом, охронозом и сахарным диабетом. Условия, приводящие к образованию кристаллов, не вполне
439
ясны. К ним может относиться изменение активности ферментов хрящевого матрикса, которые участвуют в образовании и расщеплении пирофосфата. В результате происходят накопление пирофосфата и окончательная его кристаллизация с кальцием. Сначала кристаллы откладываются в суставном матриксе, менисках и межпозвоночных дисках, а по мере увеличения отложений могут освобождаться из окружающей ткани и попадать в полость сустава. Кристаллы образуют белые, похожие на мел и крошащиеся депозиты, которые определяются в гистологических препаратах как овальные сине-фиолетовые (базофильные) массы. Отдельные кристаллические частицы, обладающие слабым двойным лучепреломлением, достигают в наибольшем поперечнике 0,5—5 мкм.
Хондрокальциноз нередко протекает без симптомов. Однако все же развивается острый, подострый или хронический артрит, имитирующий другие заболевания, такие как остеоартроз или ревматоидный артрит. Вовлечение в патологический процесс сустава может занимать период времени от нескольких дней до нескольких недель. Заболевание может быть моно- или полиар-тикулярным. Чаще поражаются коленные суставы, запястье, а также локтевые, плечевые и голеностопные суставы. В итоге примерно у 50 % больных развиваются существенные суставные нарушения.
24.10.6.	Опухоли суставов и структур, связанных с суставами
Реактивные опухолеподобные поражения, такие как кисты сухожильных влагалищ, синовиальные кисты и свободные костно-хрящевые тельца (суставные мыши), обычно развиваются в суставах и сухожильных влагалищах. Как правило, они являются результатом травмы или каких-либо дегенеративных процессов и встречаются гораздо чаще, чем опухоли. Первичные опухоли суставов и околосуставных структур представляют собой редкие заболевания. Эти опухоли в ходе своего роста воспроизводят те клеточные и тканевые образования (синовиальные оболочки, жир, кровеносные сосуды, соединительную ткань, хрящ), которые имеются в суставах и связанных с ними структурах. Доброкачественные новообразования указанных локализаций распространены значительно больше, чем их злокачественные аналоги.
Киста сухожильного влагалища и синовиальная киста. Киста сухожильного влагалища представляет собой небольшую полость диаметром 1—1,5 см, которая почти всегда находится около суставной капсулы или сухожильного влагалища. Наиболее частая локализация этой кисты — зона вокруг суставов запястья. Здесь она проявляется в виде плотного флюктуирующего полупро-
440
зрачного узелка размером с горошину. Киста развивается на основе кистозной или миксоидной (слизистой) дегенерации местной соединительной ткани, поэтому стенка кисты лишена какой-либо истинной выстилки. Поражение может быть многоочаговым и увеличиваться в объеме путем слияния соседних кист. Жидкость, заполняющая кисту, сходна с синовиальной жидкостью, хотя никакой связи с суставным пространством у кист нет.
Грыжевое выпячивание синовиальной оболочки через суставную капсулу или значительное увеличение синовиальной сумки может приводить к развитию синовиальной кисты. Примером может служить синовиальная киста, формирующаяся в подколенном пространстве при ревматоидном артрите (киста Бейкера). Синовиальная выстилка в одноименной кисте бывает гиперплазирована и может содержать клетки воспалительного ответа и фибрин.
Ворсинчато-узловой (виллонодулярный) синовит. Это название применяют для нескольких тесно связанных между собой доброкачественных опухолей, которые развиваются в синовиальной выстилке суставов, сухожильных влагалищ и синовиальных сумок. Ранее их расценивали как реактивные синовиальные пролифераты (отсюда название «синовит»). Однако с помощью цитогенетических исследований в тканях этих пролифератов были выявлены стойкие хромосомные аберрации, указывающие на клональный характер пролиферации клеток и, следовательно, опухолевый характер пролифератов. Прототипами этих опухолей являются пигментный виллонодулярный синовит и локализованный нодулярный тендосиновит (гигантоклеточная опухоль сухожильных влагалищ). Если при пигментном виллонодулярном синовите отмечается склонность к диффузному поражению одного или более суставов, то локализованный нодулярный тендосиновит обычно проявляется в виде отдельного узелка, растущего на сухожильном влагалище.
И пигментный виллонодулярный синовит, и локализованный нодулярный тендосиновит обычно возникают на 3—5-м десятилетиях жизни и одинаково часто встречаются у лиц обоего пола. Пигментный виллонодулярный синовит обычно представляет собой моноартикулярный артрит, поражающий у 80 % больных коленный сустав, а у остальных 20 % — тазобедренный, голеностопный и пяточно-кубовидный суставы. Пациенты обычно жалуются на боль, ограничение подвижности и повторяющееся опухание сустава. В ходе опухолевой прогрессии ограничивается объем движения сустава и развивается его тугопо-движность. Иногда пальпаторно определяется опухолевый узел. Новообразования с агрессивным типом течения распространяются на прилежащую кость и мягкие ткани. Это затрудняет рентгенологическую и морфологическую диагностику. Что касается локализованного нодулярного тендосиновита, то он про-
441
Рис. 24.15. Пигментный ворсинчатый (виллонодулярный) синовит коленного сустава.
являет себя как одиночная медленнорастущая и безболезненная опухоль, часто вовлекающая в процесс сухожильные влагалища запястья и пальцев. Это самая часто встречающаяся мезенхимальная опухоль кисти; кортикальная эрозия прилежащей кости в этом случае выявляется примерно в 15 % наблюдений.
Цвет поражений при пигментном виллонодулярном синовите и локализованном нодулярном тендосиновите варьирует от красно-коричневого до пятнисто желтого-оранжевого. При пигментном виллонодулярном синовите вся гладкая синовиальная оболочка сустава, как правило, коленного, или наибольшая ее часть трансформируется в своеобразный колтун (клубок) из красно-коричневых складок и пальцевидных ворсин. Локализованный нодулярный тендосиновит, напротив, хорошо ограничен и напоминает небольшой грецкий орех. В обоих случаях опухолевые клетки имеют многогранную форму, умеренные размеры и напоминают синовиоциты. При пигментном вилло-
442
нодулярном синовите они распространяются вдоль поверхности и инфильтрируют субсиновиальную зону (рис. 24.15). Но в случае локализованного нодулярного тендосиновита опухолевые клетки формируют солидный узловой агрегат, который может прикрепляться к синовиальной оболочке с помощью ножки. Среди прочих гистологических находок в обеих опухолях следует упомянуть отложения гемосидерина, скопления макрофагов с пенистой цитоплазмой, наличие многоядерных гигантских клеток и зон склероза.
24.11.	Опухоли и опухолеподобные образования мягких тканей
Мягкотканные новообразования традиционно обозначают как мезенхимальные опухоли, возникающие во внескелетных и не-эпителиалъных тканях, исключая паренхиму внутренних органов, оболочки мозга и лимфоретикулярную систему. Их классифицируют по тому тканевому типу (мышцы, жир, соединительная ткань, сосуды, нервы), который ими воспроизводится. Некоторые из этих новообразований не имеют тканевого аналога, однако обладают постоянными клинико-патологическими проявлениями, оправдывающими их классификационный статус. Истинную частоту мягкотканных новообразований оценить сложно, поскольку очень многие, если не большинство доброкачественных мезенхимальных опухолей, не подвергаются хирургическому удалению. Эти доброкачественные новообразования преобладают над своими злокачественными аналогами в соотношении примерно как 100:1. В настоящее время в США ежегодно распознают около 5700 мягкотканных сарком, что составляет 0,8 % всех злокачественных опухолей. На эти саркомы приходится до 2 % всех случаев смерти от злокачественных новообразований.
Этиология большинства мягкотканных опухолей неизвестна. Правда, прослежена взаимосвязь между лучевой терапией, редкими случаями химических и тепловых ожогов, а также травм, с одной стороны, и последующим развитием саркомы — с другой. В некоторых случаях определенную этиологическую роль играют факторы окружающей среды, в частности воздействия на организм феноксигербицидов и хлорфенола. Увеличение заболеваемости саркомой Капоши при СПИДе и среди пациентов с подавленным иммунитетом также свидетельствует о том, что в качестве причины, по-видимому, могут быть и вирусы, и нарушенная иммунокомпетенция. Почти все опухоли мягких тканей встречаются в виде спорадических новообразований, но незначительное их количество связано с генетическими синдромами. Среди последних следует отметить нейрофиброматоз I типа, или болезнь Реклингхаузена (F.D. von Recklinghausen; злокачествен
443
ная шваннома), синдром Гарднера (E.J.Gardner; фиброматоз) и синдром Ослера — Вебера — Рендю (W.Osler, F.P.Weber, H.J.L. Rendu; телеангиэктазия). У некоторых больных с опухолями мягких тканей идентифицированы нарушения в определенных туморсупрессорных генах, таких как р53 и ген ретинобластомы. Однако молекулярные механизмы развития большинства этих опухолей остаются неизвестными.
Опухоли мягких тканей могут иметь различную локализацию. Примерно 40 % опухолей возникают в нижних конечностях (особенно в области бедра), 20 % — в верхних конечностях, 10 % — в области головы и шеи, 30 % — в туловище и забрюшинном пространстве. Если говорить только о мягкотканных саркомах, то сведения о возрастно-половом распределении следующие. Мужчины поражаются чаще женщин (1,4:1), и примерно 40 % новообразований развиваются в среднем и пожилом возрасте. Около 15 % мягкотканных сарком возникает в детском возрасте. У детей эти опухоли составляют 25 % от всего количества наиболее распространенных злокачественных новообразований. Часто (при первично-множественной неоплазии) они сопровождают опухоли головного мозга, системы гемопоэза, а также опухоли Вильмса. Некоторые виды сарком появляются в определенных возрастных группах, например рабдомиосаркома развивается преимущественно в детстве, синовиальная саркома — у подростков, липосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома — у зрелых и пожилых людей.
Как и при других новообразованиях, размер опухолей мягких тканей существенно влияет на прогноз (чем крупнее, тем хуже). Важными прогностическими признаками являются форма опухолевых клеток (веретеновидная, круглая, полигональная) и их строение (палочковидное, лимфоцитоподобное, эпителиоидноклеточное). К сожалению, нередко эти признаки могут быть недостаточными для отличия одной формы саркомы от другой (особенно при низкодифференцированных и агрессивных опухолях). В таком случае главные дифференциально-диагностические критерии основываются на данных иммуногистохимического, ультраструктурного, цитогенетического и молекулярно-генетического анализа.
Независимо от тканевого типа степень гистологической дифференцировки мягкотканной саркомы тоже имеет весьма важное прогностическое значение. Градация по степени (I—III) в большинстве случаев основывается на уровне дифференцировки самих опухолевых клеток, числе фигур митозов, плотности расположения клеток (так называемой целлюлярности), величине зон некроза. Единой точки зрения о важности каждого из перечисленных признаков нет, однако величину некроза считают особенно существенной. Следующим крайне важным прогностическим критерием служит стадия роста (распространения) опухолей мягких тканей. По системе ГУМ обозначают:
444
•	стадия Tj— опухоли диаметром 5 см или менее;
•	стадия Т2— опухоли более 5 см, но без поражения костей, магистральных кровеносных сосудов и нервов;
•	стадия Т3— саркомы, распространяющиеся на кости, сосуды и нервы;
•	Nj—- метастазы в региональных лимфатических узлах;
•	Mj— отдаленные гематогенные метастазы.
Метастазы развиваются у 80 % больных с глубоко расположенными саркомами высокой степени злокачественности (низкодифференцированными), имеющими более 20 см в диаметре. Известно также, что суммарная 10-летняя выживаемость для больных опухолями мягких тканей составляет около 40 %.
Прежде чем обратиться к отдельным опухолям и опухолеподобным поражениям мягких тканей, отметим, что многие из них описаны в других главах. Например, сведения о таком самом частом доброкачественном мягкотканном новообразовании человека, как лейомиома (фибромиома), приведены в главах 7 и 21; в главе 7 описаны такие распространенные опухоли, как липома и липосаркома; новообразования сосудистого происхождения, включая саркому Капоши, рассмотрены в главе 11; об опухолях периферических нервов речь идет в главах 8 и 26. Во избежание повторений указанные новообразования здесь не рассматриваются.
Опухоли и опухолеподобные образования соединительной (фиброзной) ткани. Реактивные псевдосарком а-тозные пролифераты. Они представляют собой изменения неопухолевой природы, развивающиеся в ответ на некоторые виды местного физического или ишемического повреждения. Эти изменения представляют собой пролифераты из метаболически активных фибробластов или родственных мезенхимальных клеток. Они появляются неожиданно и быстро растут, имитируя саркомы. Такая имитация находит и микроскопические подтверждения в виде повышенных целлюлярности и митотической активности ткани, а также относительно упрощенной гистологической дифференцировки. Рассмотрим 4 варианта реактивных псевдосаркоматозных пролифератов.
1.	Нодулярный фасциит. Его называют еще инфильтративным, или псевдосаркоматозным, фасциитом. Такой фасциит считают самой частой формой реактивных псевдосаркоматозных пролифератов. Нодулярный фасциит встречается, как правило, на ладонной поверхности предплечья у взрослых лиц, далее по частоте распространения следуют грудная клетка и спина. Обычно у больных в течение нескольких недель развиваются одиночные, быстро растущие, иногда болезненные опухоли. У 10—15 % больных отмечена предшествующая травма. Нодулярный фисциит возникает в глубоких слоях дермы, подкожной жировой клетчатке или мышцах. Поражение достигает нескольких сантиметров в диаметре, имеет узловую форму и плохо
445
очерченные границы. Под микроскопом нодулярный фасциит отличается многоклеточностью, содержит пучки незрелых фибробластов, имеющих либо беспорядочную ориентацию, либо собранных в неравномерные и короткие пучки, похожие на тяжи фибробластов в культуре ткани in vitro. Клетки варьируют по размерам и форме (звездчатые и веретеновидные). В их ядрах хорошо заметны ядрышки и многочисленные фигуры митоза. Та часть поражения, которую условно можно отнести к строме, нередко выглядит ослизненной и содержит мелкие группы эритроцитов, находящихся вне сосудов.
Список заболеваний, которые следует рассматривать при дифференциальной гистологической диагностике, весьма значителен. В первую очередь важно исключить фиброматоз и веретеноклеточную саркому, так как нодулярный фасциит — это реактивный процесс, который редко рецидивирует после хирургического удаления. Из других псевдосарком, родственных нодулярному фасцииту, следует назвать пролиферативный фасциит и пролиферативный миозит. Они развиваются в проксимальных отделах конечностей. В первом случае под микроскопом видны крупные округлые пролиферирующие фибробласты, имеющие заметные ядрышки и напоминающие ганглиозные клетки.
2.	Оссифицирующий миозит. Он отличается от других фибробластических пролифератов тем, что в ткани (чаще в скелетной мускулатуре) в результате метаплазии появляется кость. Заболевание обычно возникает у молодых людей после травмы, нередко спортивной. Поражение появляется под кожей и в мускулатуре проксимальных отделов конечностей. Клиническая симптоматика определяется стадией развития процесса. В ранней стадии пораженный участок отличается отечностью и болезненностью. В течение последующих нескольких недель он становится более отграниченным и плотным. В финальной стадии этот участок становится безболезненным, окостеневшим и четко ограниченным. Максимальный диаметр очага оссифици-рующего миозита достигает 3—6 см. В большинстве случаев прослеживаются четкие границы поражения, в центре которого на разрезе определяется мягкая блестящая ткань, а по краям — плотная крошковатая ткань. Микроскопические данные тоже соответствуют стадии поражения: на ранних этапах очаг оссифи-цирующего миозита отличается большей целлюлярностью и содержит пучки удлиненных фибробластоподобных клеток, распределенных в плохо оформленных пучках. Через 3 нед от начала заболевания в очаге определяются морфологические зоны. В центре сохраняется популяция фибробластов. Однако центр сливается с соседней промежуточной зоной, содержащей остеобласты, которые создают неясно очерченные трабекулы грубоволокнистой кости. Большая часть периферической зоны очага имеет хорошо сформированные и минерализованные балки, сходные с аналогами в губчатой кости. В эту зону окостенения
446
часто вовлекаются волокна скелетной мышцы и здесь же обнаруживаются регенерирующие гигантские мышечные клетки. В итоге весь очаг оссифицируется и межбалочные пространства наполняются костным мозгом.
Динамика рентгенологических данных соответствует стадиям морфологической прогрессии. Сначала определяется лишь мягкотканное уплотнение, но примерно через 3 нед по его краям формируются пятнистые хлопьевидные затемнения. Со временем зона рентгеноплотного затемнения расширяется и медленно поглощает центр очага. Оссифицирующий миозит обычно излечивается с помощью хирургического иссечения и редко подвергается озлокачествлению. Его следует дифференцировать с внескелетной остеосаркомой. Последняя возникает у пожилых больных, ее активно пролиферирующие клетки обладают морфологическими признаками злокачественности. В этой опухоли нет зонального строения, как и при оссифицирующем миозите.
3.	Ладонный, подошвенный и пенисный фиброматоз. Они составляют небольшую группу поверхностного фиброматоза, характеризуются наличием узловатых или нечетко ограниченных пучков из зрелых фибробластов, окруженных многочисленными и развитыми коллагеновыми волокнами. Ультраструктур-ные исследования указывают на то, что многие из этих клеток являются миофибробластами и, по-видимому, способны сокращаться.
При ладонном фиброматозе (контрактура Дюпюитрена; G.Dupuytren) возникает беспорядочное узловатое одностороннее или двустороннее утолщение ладонной фасции. Через несколько лет вовлечение в процесс вышележащей кожи вызывает ее складчатость и втягивание. В то же время развивается медленно прогрессирующая сгибательная контрактура (в основном IV и V пальцев кисти), при которой ограничена возможность разгибания соответствующих межфаланговых суставов.
Сходные изменения наблюдаются и при подошвенном фиброматозе, однако редки сгибательные контрактуры и двусторонние поражения. Через определенное время, как правило, через несколько лет, ладонная и подошвенная формы фиброматоза стабилизируются и далее не прогрессируют. Описаны случаи их постепенного и спонтанного регресса. После хирургического удаления этих поражений возможны рецидивы, особенно при ладонной форме.
При пенисном фиброматозе (болезнь Пейрони; F. de la Peyronie) на тыльнобоковой поверхности полового члена появляется пальпируемое уплотнение. Оно может вызывать аномальное искривление пениса и сужение уретры.
4.	Десмоид (агрессивный фиброматоз). С биологической точки зрения десмоид занимает промежуточное положение между быстро растущими фиброзными образованиями и фибросаркомами низкой степени злокачественности (высокодифференци
447
рованными). С одной стороны, при десмоиде часто образуются большие массы инфильтративно растущей фиброзной ткани, способные рецидивировать после неполного удаления, но с другой стороны, здесь могут формироваться небольшие участки, построенные из обычных высокодифференцированных фибробластов, не способных к метастазированию.
Десмоид встречается в любом возрасте, чаще на 2—4-м десятилетиях жизни, может сопровождаться местной болезненностью. Он проявляется в следующих формах, экстраабдоминаль-ной, абдоминальной, интраабдоминальной. Всем этим формам присущи сходные макро- и микроскопические признаки. Экстраабдоминалъный десмоид встречается с равной частотой у мужчин и женщин. Он возникает главным образом в скелетной мускулатуре плечевого пояса, грудной клетки, спины и бедра. Абдоминальный десмоид, как правило, развивается в мышечноапоневротических структурах передней брюшной стенки у женщин во время или после беременности. Интраабдоминалъный десмоид обычно растет в брыжейке или стенках тазовой полости. Его нередко обнаруживают у лиц с синдромом Гарднера (см. главу 16). При всех перечисленных формах десмоид характеризуется как уницентрическое серовато-белое плотное, нечетко ограниченное образование, варьирующее в диаметре от 1 до 15 см. Он имеет резиноподобную консистенцию и иногда инфильтрирует окружающие ткани. Под микроскопом видно, что ткань десмоида представлена несколько набухшими фибробластами с минимальными различиями в размерах самих клеток и их ядер. Эти фибробласты расположены среди развитых коллагеновых волокон (рис. 24.16). Фигуры митоза встречаются редко. В случае вовлечения в процесс скелетной мышцы можно обнаружить регенерирующие мышечные клетки, принимающие вид гигантских многоядерных элементов.
Фиброма. Несмотря на широчайшее распространение соединительной ткани в организме человека, места локализации фибром поразительно немногочисленны, а фибросаркомы являются одними из самых редких мягкотканных новообразований. Многие поражения, называвшиеся ранее фибромами, были позднее переименованы в фиброматоз. Чаще всего фибромы возникают в яичниках или формируются в виде нейрофибром вдоль нервных стволов. Четко ограниченные узелки, тоже относящиеся к фибромам, образуются в полости рта возле зубов, но эти узелки могут иметь реактивную, а не опухолевую природу. Как правило, фибромы — маленькие плотные инкапсулированные опухоли, жемчужно-серые на разрезе. Независимо от локализации эти новообразования всегда построены из типичных веретеновидных фибробластов, располагающихся в слабо или, наоборот, сильно развитом коллагене. Фигуры митоза встречаются редко, поэтому отличить такие фибромы от фибросарком трудно.
448
Рис. 24.16. Десмоид мягких тканей передней брюшной стенки.
А — общий вид поражения; Б — зона, в которой фибробласты ориентированы в одном направлении.
15. М. А. Пальцев том 2 часть 2
449
Рис. 24,16. Продолжение.
В — фиброциты, находящиеся среди развитых коллагеновых подокон (негативы А. Е. Колосова).
Фибросаркома. Это злокачественное новообразование, которое встречается в организме повсеместно. Чаще всего его обнаруживают в забрюшинном пространстве, тканях бедра и зоне возле коленного сустава, а также в дистальных отделах конечностей. Многие опухоли, ранее расценивавшиеся как фибросаркомы, отнесены к агрессивному фиброматозу (десмоиду) или злокачественной фиброзной гистиоцитоме (см. ниже). Типичная фибросаркома не имеет капсулы, обладает инфильтративным ростом, мягкой консистенцией, на разрезе похожа на мясо красной рыбы. В этой ткани можно иногда встретить участки кровоизлияний и некроза. Высокодифференцированная фибросаркома иногда имеет ложную капсулу, представляющую собой оттесненную и сдавленную местную строму. При гистологическом исследовании отмечаются разные степени дифференцировки опухолевой ткани. Медленно растущие фибросаркомы похожи на фибромы, которые содержат веретеновидные клетки (рис. 24.17) и растут иногда в виде «елочки». Быстро прогрессирующие фибросаркомы отличаются выраженной цел-люлярностью, беспорядочной архитектоникой клеточных структур, заметным полиморфизмом и пролиферативной активностью опухолевых элементов, а также участками некроза. Ре-
450
Рис. 24.17. Высокодифференцированная фибросаркома (препарат IAP).
цидивирование отмечают у более чем 50 % больных, а примерно у 25 % из них к моменту постановки диагноза выявляют метастазы. При современных методах лечения в течение 5 лет выживают 60—80 % пациентов.
Фиброгистиоцитарные опухоли. В своей ткани они содержат и фибробластические, и гистиоцитарные элементы. Первоначально их расценивали как опухоли из гистиоцитов, способные к экспрессии основных свойств фибробластов. Однако, по данным новейших исследований, основной фенотип опухолевых клеток ближе всего к фибробластам. Обе разновидности фиброгистиоцитарных опухолей, о которых речь идет ниже, часто встречаются в дерме (см. главу 25).
1. Доброкачественная фиброзная гистиоцитома. Это относительно часто встречающееся новообразование, которое обычно возникает в дерме и под кожей. Оно не вызывает боли, растет медленно и обнаруживается, как правило, в среднем возрасте. Внешне это маленькая (до I см) плотная, подвижная, нечетко ограниченная опухоль. Примерно в 30 % случаев она множественная. Большинство доброкачественных фиброзных гистиоцитом отличается развитой целлюлярностью и состоит из массы веретеновидных клеток, расположенных в виде завихрений. Их часто называют дерматофибромами. Иногда эти опухоли содержат многочисленные кровеносные сосуды и от-
15*	45i
ложения гемосидерина, дающие повод к названию «склерозирующая гемангиома». В ряде случаев веретеновидные опухолевые элементы могут чередоваться с гистиоцитами, обладающими пенистой цитоплазмой. Такие варианты называют гистиоцитомами. В краях таких новообразований видны признаки инфильтрирующего роста, однако инвазия в вышележащий и нередко вторично гиперплазированный эпидермис не происходит.
2. Злокачественная фиброзная гистиоцитома. Она вызывает многочисленные споры; встречается у взрослых лиц. Существует мнение о том, что все случаи злокачественной фиброзной гистиоцитомы представляют собой неправильные интерпретации других типов сарком. Злокачественная фиброзная гистиоцитома обычно развивается в скелетной мускулатуре проксимальных отделов конечностей и забрюшинном пространстве. Внешне это серовато-белый, лишенный капсулы узел, который может иметь обманчиво четкие границы и весьма крупные размеры (диаметр 5—20 см). Различают полиморфные, миксоидные, воспалительные, гигантоклеточные и ангиоматоидные гистологические варианты злокачественной фиброзной гистиоцитомы. Примерно у 60 % больных выявляют полиморфный вариант, построенный из малигнизированных веретеновидных клеток, которые создают фигуры завихрений. Среди этих клеток встречаются крупные округлые и полиморфные элементы. В большинстве случаев злокачественная фиброзная гистиоцитома отличается агрессивным клиническим поведением. Если резекция опухоли выполнена нерадикально, то уровень метастазирования может достигать 30—50 %. Правда, сюда не относятся кожные злокачественные фиброзные гистиоцитомы, которые метастазируют редко. Ангиоматоидный вариант тоже обладает более спокойным течением и в отличие от остальных вариантов злокачественной фиброзной гистиоцитомы встречается у подростков и молодых людей.
Синовиальная саркома. Эта опухоль названа так потому, что по своему строению она напоминает развивающуюся синовиальную оболочку. Синовиальная саркома составляет около 10 % от всех мягкотканных сарком и по показателям заболеваемости находится на 4-м месте среди всех сарком. Как правило, синовиальная саркома встречается на 3—5-м десятилетии жизни. Несмотря на то что само название опухоли предполагает ее развитие из суставной выстилки, лишь менее 10 % синовиальных сарком имеют внутрисуставную локализацию. Большинство таких новообразований развивается около крупных суставов конечностей, причем 60—70 % из них поражает нижние конечности, особенно зону коленного сустава. Больные обычно жалуются на глубоко расположенную опухоль, существующую у них уже несколько лет. Изредка синовиальная саркома возникает в окологлоточной области или в брюшной стенке.
452
Рнс. 24.18. Синовиальная саркома (синовиома) с бифазным характером дифференцировки: среди саркоматозной стромы видны многочисленные трубки эпителиального типа (препарат К.М.Пожарисского).
Характерным гистологическим признаком синовиальной саркомы является так называемое бифазное строение (бифазная дифференцировка). Речь идет о двух морфологически различных компонентах опухоли: об эпителиоподобных структурах, формирующих комплексы, похожие на железы, и о структурах веретеновидноклеточной саркомы (рис. 24.18). Несмотря на имитацию, опухолевые клетки не имеют признаков синовиоцитов. Эпителиоподобные элементы, ограничивающие железистые структуры, обладают кубической, иногда даже цилиндрической формой. Иногда они вместо железистых структур формируют солидные тяжи. Веретеновидные клетки растут в виде густых пучков, включающих эпителиоподобные.
Некоторые синовиальные саркомы имеют монофазный характер гистологической дифференцировки и состоят только из ве-ретеновидно-клеточных, реже только из эпителиоподобных структур. Первый вариант легко спутать с фибросаркомой. Дифференциально-диагностическими гистологическими признаками синовиальной саркомы, позволяющими надежно отличать ее от других сарком, являются: наличие в опухолевой ткани отложений извести (непостоянный признак); иммуногистохимические маркеры — цитокератины и эпителиальный мембранный антиген, экспрессируемые опухолевыми клетками как при бифазной, так и монофазной дифференцировке; специфические хро-
453
мосомные аберрации, выражающиеся в реципрокной транслокации между хромосомами X и 18, -t (X; 18) (pll.2; qll.2) (см. главу 8). При адекватном лечени уровень 5-летней выживаемости больных варьирует в пределах 25—62 %. Метастазы при синовиальной саркоме обнаруживают в региональных лимфатических узлах, легких и костях.
24.12.	Заболевания скелетных мышц
У человека более 600 скелетных мышц, составляющих около 40 % всей массы тела. Мышечная ткань осуществляет осознанные и произвольные (осознаваемые) движения тела и конечностей. Скелетные мышцы построены из синцития, в формировании которого участвует множество мышечных волокон (мышечных клеток, миоцитов). Непосредственно под плазмолеммой (сарколеммой) в этих волокнах располагаются многочисленные узкие и овальные ядра с равномерно распределенным хроматином и незаметными ядрышками. Ядра ориентированы параллельно длине волокна и находятся в миоплазме (саркоплазме). Внутренние ядра, лучше определяемые в поперечных гистологических срезах как ядра, лежащие в центре волокон, обнаруживают у взрослых лиц не более чем в 3 % нормальных волокон. Такие ядра встречаются с большей частотой при некоторых патологических состояниях. Клетки-сателлиты, представляющие собой камбиальный резерв мышечной ткани, располагаются между сарколеммой и базальной мембраной, которая окружает мышечное волокно.
Цитоплазма мышечного волокна целиком заполнена миофиламентами, которые формируют сократительный аппарат миофибрилл. Последние построены из идентичных и повторяющихся единиц (саркомеров), которые состоят из переплетенных продольно направленных тонких филаментов (актин), а также толстых филаментов (миозин) и перпендикулярно располагающихся Z-линий (первоначально называемых а-актинином). Система поперечных Т-трубочек (Т-система), участвующая в процессе освобождения кальция во время мышечного возбуждения, образована за счет трубковидных впячиваний сарколеммы внутрь клетки. Т-трубочки располагаются параллельно Z-линиям, которые с каждой стороны сопровождают эндоплазматический ретикулум саркоплазмы. Между фибриллами размещается саркоплазма, на которую приходится до 40 % объема всего мышечного волокна. В саркоплазме содержатся миоглобин, гликоген, митохондрии, лизосомы и липидные вакуоли.
У взрослых людей мышечное волокно на поперечном срезе имеет полигональную форму, а у младенцев — округлые очертания. Круглая форма волокон сохраняется в течение всей жизни лишь в наружной мышце глаза и некоторых лицевых 454
мышцах. Диаметр отдельных волокон варьирует в зависимости от специализации и функционального состояния мышцы. Согласно гистохимическим и морфофизиологическим данным, имеется два основных типа волокон (классификация типов мышечных волокон сложна и включает также быстрые, медленные и промежуточные, красные и белые типы). Волокна / типа богаты миоглобином и окислительными ферментами. Они содержат много митохондрий, поддерживающих способность этих волокон выполнять тонические сокращения. Их легко распознать благодаря темному окрашиванию АТФазы при pH 4,2 или слабому ее окрашиванию при pH 9,4. Волокна II типа богаты гликолитическими ферментами (ферментами гликолиза) и участвуют в быстрых фазных сокращениях. Их АТФаза окрашивается в темный цвет при pH 9,4 и в светлый — при pH 4,2. Все волокна двигательной единицы принадлежат к одному типу (двигательная морфофункциональная единица включает двигательный нейрон, аксон этого нейрона и те мышечные волокна, которые ими иннервируются). Эти волокна распределены беспорядочно и перпендикулярно ходу мышцы. В различных мышцах содержание указанных типов волокон варьирует.
Нервно-мышечное веретено представляет собой специализированное чувствительное нервное окончание. Эта веретеновидная структура отвечает на растяжение мышц и играет определенную роль в поддержании тонуса (длительно сохраняющегося состояния упругости мышцы). Она состоит из специализированных мышечных и нервных волокон, разделенных соединительнотканной капсулой.
Соединительнотканные влагалища мышц включают эндоми-зий, окружающий отдельные мышечные волокна, перимизий, который группирует мышечные волокна в первичные и вторичные пучки, и эпимизий. одевающий отдельные мышцы или большие группы волокон.
24.12.1.	Мышечные дистрофии
Эти дистрофии — разнородная группа наследственных заболеваний, которые клинически характеризуются выраженной слабостью и истощением мышц и развиваются в детстве.
Х-связанные мышечные дистрофии. Две наиболее распространенные формы мышечной дистрофии имеют в своей основе аберрации, связанные с хромосомой X (см. главу 8): мышечная дистрофия Дюшенна (G.B.A. Duchenne) и мышечная дистрофия Беккера (Р.Е.Becker).
Мышечная дистрофия Дюшенна. Она является наиболее тяжелой разновидностью указанных генетических нарушений, встречается примерно у 1 из каждых 10 000 мальчи
455
ков. Выраженная форма мышечной дистрофии Дюшенна проявляется к концу первых 5 лет жизни сильной мышечной слабостью, которая к 10—12 годам приводит к необходимости пользоваться креслом-коляской. Эта слабость прогрессирует до наступления смерти больного в возрасте примерно 20 лет. Мальчики, больные мышечной дистрофией Дюшенна, рождаются нормальными, ранние двигательные функции развиваются у них вовремя. Однако у таких больных нередко задерживается развитие способности к ходьбе, и первыми симптомами мышечной слабости являются неуклюжесть и отставание в развитии от сверстников. Слабость начинается с мышц тазового пояса, затем распространяется на плечевой пояс.
Важным клиническим признаком служит увеличение икроножных мышц, связанное со слабостью и называемое псевдогипертрофией. Увеличение мышечного объема первоначально обусловлено утолщением мышечных волокон, а позднее, по мере атрофии мышц, возрастанием объема жира и соединительной ткани. Патологические изменения отмечают также в сердце, у больных может развиться сердечная недостаточность или аритмия. Хотя в головном мозге нет четко выраженных структурных изменений, все же при мышечной дистрофии Дюшенна нарушаются познавательные способности. Причем у некоторых пациентов это настолько выражено, что может идти речь об умственной отсталости. В первые 10 лет жизни у пациентов повышен уровень сывороточной креатининкиназы, который, однако, возвращается к норме на более поздних стадиях заболевания. Смерть наступает вследствие дыхательной или сердечной недостаточности, а также легочной инфекции.
Примерно у 30 % больных мышечной дистрофией Дюшенна обнаруживают новые мутации. В остальных случаях женщины, являющиеся в соответствующих семьях обязательными носителями генетического дефекта, обычно не имеют никаких клинических симптомов. Правда, у них повышен уровень креатининкиназы, а в биоптатах из скелетной мускулатуры выявляют минимально выраженные гистологические признаки миопатии. В последние годы получено множество молекулярно-генетических и биохимических данных, объясняющих некоторые стороны патогенеза и диагностики мышечной дистрофии Дюшенна. Ген, ответственный за эту аномалию, имеет громадные размеры (2,5х106 пар оснований, содержащих более 80 экзонов). Он локализуется в районе Хр21, кодирующем белок с массой 427 kD, который называется дистрофином. Огромный размер гена значительно затрудняет генетический анализ, но все же стало известно, что большая часть мутаций представлена делениями, а остальная часть аберраций обеспечивается сдвигами рамки считывания и точковыми мутациями (см. главу 8). С помощью иммуногистохимических исследований (с применением окрашенных антисывороток к дистрофину), а также использования
456
полимеразнои цепной реакции показано, что в нормальных мышечных волокнах дистрофин обычно прилежит к сарколемме. Вместе с тем в биоптатах, полученных из мышц больных, найдено минимальное количество дистрофина.
Мышечная дистрофия Беккера. Она обусловлена тем же генетическим локусом, что и предыдущее заболевание. Однако эта дистрофия встречается реже и протекает легче, чем мышечная дистрофия Дюшенна. Болезнь наступает в более позднем периоде детства или подростковом возрасте. Она развивается медленнее, но с различным темпом прогрессирования. У многих пациентов почти нормальная продолжительность жизни. Поражения сердца встречаются редко. Хотя взаимосвязь между мышечными дистрофиями Дюшенна и Беккера на основании клинических проявлений предполагалась давно, аллельный характер аберраций при этих двух заболеваниях установлен в настоящее время с несомненностью. При мышечной дистрофии Беккера тоже обнаружены мутации гена дистрофина. У больных выявлен белок с аномальной молекулярной массой, что отражает наличие мутаций, приводящих к синтезу дистрофина. Молекула указанного белка локализуется в сайтах полос I и М (см. главу 8). Полагают, что она играет определенную роль в поддержании непрерывности сарколеммы во время изменений формы мышечного волокна при его сокращениях.
Гистологические изменения, общие для мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера, следующие: изменения диаметра мышечных волокон (из-за наличия как маленьких, так и гигантских, иногда расщепленных, волокон); увеличение количества внутренних ядер (выше нормального уровня 3 %); дегенерация, некроз и фагоцитоз мышечных волокон; регенерация мышечных волокон; пролиферация соединительной ткани эндомизия (рис. 24.19). При мышечной дистрофии Дюшенна также нередко определяются увеличенные, закругленные и гиалинизированные волокна, утратившие свою нормальную поперечную исчерчен-ность. Их считают слишком сильно сократившимися волокнами. Такие находки редки при мышечной дистрофии Беккера. У больных обоими видами мышечной дистрофии поражены волокна обоих типов, причем разница в распределении этих типов в пораженной мышечной ткани не выявлена. При мышечной дистрофии Дюшенна не всегда удается определить типы волокон с помощью гистохимических реакций. На более поздних стадиях мышцы постепенно и почти полностью замещаются жиром и соединительной тканью, приобретая вид, который принципиально не отличается от такового на конечной стадии других тяжелых мышечных поражений. Если в процесс вовлекается сердечная мышца, то в миокарде развивается интерстициальный фиброз, имеющий более выраженный характер в субэндокардиальных слоях. Несмотря на клинические признаки нарушения функции головного мозга, какие-либо определенные
457
Рис. 24.19. Прогрессирующая мышечная дистрофия на ранней стадии развития. Мышечные волокна окружены и разделены фиброзной тканью. В центре имеется скопление макрофагов, поглощающих разрушенное мышечное волокно [из Grundmann Е., Getler S.A., 1989].
невропатологические аномалии при мышечных дистрофиях не описаны.
Миотоническая дистрофия. Миотония — патологическое состояние мышц, выражающееся в их непроизвольном сокращении и устойчивом затруднении расслабления. Это основной нейромышечный симптом указанного заболевания. Больные часто жалуются на тугополвижность и трудности при разжатии мышц, например при рукопожатиях. Часто приступ миотонии может быть вызван с помощью поколачивания по возвышению большого пальца. Заболевание начинается в позднем периоде детства с затруднений походки, вторичных по отношению к слабости задних сгибателей стоп. Затем слабость распространяется на глубокие мышцы кистей и разгибатели запястьев. Позднее развиваются атрофия мышц лица и птоз (опущение верхнего века, обусловленное поражением мышцы, поднимающей веко). Это приводит к характерному внешнему виду лица. Практически у каждого больного миотонической дистрофией выявляют катаракту (частичное или полное помутнение хрусталиков глаз со снижением остроты зрения вплоть до полной его утраты). Другие сопутствующие изменения: преждевременное облысение, атрофия половых желез, кардиомиопатия, вовлечение в процесс гладкой мускулатуры, снижение плазменного содержания IgG и аномальный результат теста на устойчивость к глюкозе. Изредка развивается слабоумие.
458
Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, оно имеет тенденцию к более тяжелому течению и более раннему проявлению в последующих поколениях. Такой феномен называют антиципацией. Миотоническая дистрофия может проявляться в виде врожденной слабости, и тогда она связана с наследственностью по материнской линии. Болезнь отличается тяжелой симптоматикой, врожденной лицевой диплегией (двусторонним параличом мимической мускулатуры, обусловленным гипоплазией клеток ядра лицевого нерва), трудностями при еде и дыхательной недостаточностью.
Ген, обусловливающий развитие миотонической дистрофии, локализуется на хромосоме 19ql3.2=13.3. Клонирование показало, что ген кодирует протеиновую киназу, которая называется ми-отонинпротеинкиназой. Локализованная на З'-нетранслированной области гена, она является тринуклеиновой дупликацией, состоящей из (CNG)n. Фенотип заболевания связан с расширением этой области; у здоровых людей имеется меньше, чем 30 дупликаций, в то время как у больных их может быть несколько тысяч. Мутация не стабильна в одном поколении; с каждым поколением накапливается больше дупликаций, что соответствует феномену антиципации. Расширение тринуклидных дупликаций влияет на конечный уровень протеинового продукта.
При патоморфологическом исследовании в скелетных мышцах могут обнаруживаться черты дистрофии, схожей с мышечной дистрофией Дюшенна (см. выше). Кроме того, значительно возрастает количество внутренних ядер, которые в продольном гистологическом срезе могут формировать целые цепочки. Другим отличительным признаком является наличие кольцевидных волокон с суб-сарколеммным ободком цитоплазмы, отчетливо определяемым с центральной стороны этих волокон. Указанный ободок содержит миофибриллы, которые ориентированы по круговому типу по сравнению с продольно ориентированными миофибриллами в остальной части волокна. Кольцевидное волокно может быть обусловлено неравномерной субстанцией саркоплазмы (саркоплазматической массой), простирающейся кнаружи от этого волокна. При окраске гистологических срезов гематоксилином и эозином кольцевидные волокна приобретают голубой цвет, а при окраске срезов по трихромовой методике Гомори (G.Gomori) — красный цвет, наконец, при гистохимической реакции с восстановленным никотинамидадениндинуклеотидом (NADP) — синий цвет. Связь между наличием кольцевидных волокон и клиническими проявлениями миотонии неясна. У некоторых лиц на ранних этапах болезни с помощью гистохимических исследований обнаружена относительная атрофия волокон I типа. Из всех мышечных дистрофий только миотоническая дистрофия сопровождается патологическими изменениями в интрафузальных волокнах (находящихся внутри мышечных веретен) с их расщеплением, некрозом и последующим восстановлением.
459
24.12.2.	Врожденные миопатии
Это группа заболеваний, которые типируются главным образом на основе патогистологических изменений в мышечной ткани. Назовем важнейшие из них. Это миопатия с поражением сердцевины мышечных волокон, имеющая аутосомно-доминантную, реже спорадическую, природу; немалиновая (непрогрессирующая, нитеобразная) миопатия с разным типом наследования; центронуклеарная миопатия с аутосомно-рецессивной, реже Jf-связанной или какой-либо другой генетической передачей. Большинство из этих заболеваний имеет общие клинические признаки. Врожденные миопатии проявляются в ранние годы жизни и обладают или стабильным, или медленно прогрессирующим типом течения. Миопатии проявляются в общей мышечной слабости, а также слабости мышц проксимальных отделов конечностей и гипотонии (сниженном тонусе мышц). Дети, пораженные такими заболеваниями в период рождения или раннего детства, выглядят пассивными из-за мышечной гипотонии и могут иметь тяжелые и множественные контрактуры суставов (артрогрипоз). Однако следует иметь в виду, что и гипотония, и артрогрипоз могут быть вызваны и какой-либо другой нейромышечной дисфункцией.
При 1-м из трех названных выше видов врожденной миопатии в мышечных волокнах I типа, преобладающих в количественном отношении, отмечается слабовыраженная эозинофилия сердцевины саркоплазмы. Немалиновая миопатия (2-й тип) проявляется в скоплениях под сарколеммой веретеновидных частиц {немалиновых палочек), что тоже обнаруживается преимущественно в волокнах I типа. Полагают, что немалиновые палочки происходят из материала Z-линий, а именно из а-акти-нина. При центронуклеарной миопатии (3-й тип) отмечается изобилие ядер, локализованных в центре пораженных волокон I типа, которые имеют небольшой диаметр. Правда, центральные ядра могут изредка встречаться и в волокнах II типа.
24.12.3.	Миопатии, связанные с врожденными ошибками метаболизма
Много миопатий, связанных с обменными заболеваниями, относятся к повреждениям гликогенового синтеза и расщепления (см. главу 8). Миопатии могут также развиваться в результате нарушений метаболизма митохондрий.
Липидные миопатии. Для того чтобы произошло р-окисле-ние, цитоплазматические производные жирных кислот эфиры ацил-СоА (ацил кофермента А) соединяются с карнитином (витамином BJ. Эти процессы осуществляются с помощью карни-тинпалмитоилтрансферазы, транспортируемой через внутрен-460
нюю мембрану митохондрий, а затем превращающейся в эфир ацил-СоА. Недостаточность карнитиновой системы сопровождается накоплением липидных капель в скелетных мышцах (липидные миопатии). Липидные миопатии являются следствием дефицита либо карнитина, либо карнитинпалмитоилтрансфера-зы. Влияние недостаточности карнитина может ограничиваться лишь пределами скелетной мускулатуры (миопатическая карнитиновая недостаточность). Однако карнитиновая недостаточность бывает и вторичной при снижении системных уровней этого витаминоподобного вещества (системная карнитиновая недостаточность).
Основным симптомом так называемой миопатической формы заболевания, которое возникает у лиц разного возраста, является слабость. Системная карнитиновая недостаточность может появиться в результате нарушения р-окисления жирных кислот, включая недостаточность средней цепи ацил-СоА-дегидрогена-зы. Поэтому в настоящее время полагают, что системная карнитиновая недостаточность не представляет собой единого заболевания. Недостаточность карнитинпалмитоилтрансферазы, напротив, часто проявляется рецидивирующей миоглобинурией. Приступообразный острый некротический процесс в мышцах (рабдомиолиз), как правило, развивается после длительной физической нагрузки и приводит к освобождению в плазму крови миоглобина. Моча, фильтрующаяся из такой плазмы, темного цвета (миоглобинурия). После массированных приступов рабдомиолиза может возникнуть почечная недостаточность, которая является серьезным осложнением дефицита карнитинпалмитоилтрансферазы.
При всех липидных миопатиях главным морфологическим признаком служит накопление липидов внутри мышечных волокон. При этом миофибриллы отделяются друг от друга вакуолями жира, окрашивающимися в замороженных гистологических срезах Суданом III, Суданом IV и имеющими типичную для липидов ультраструктуру. Вакуоли встречаются в основном в волокнах типа, где они диффузно распределяются по всему волокну.
Митохондриальные миопатии. Примерно И белков, вовлеченных в митохондриальное окислительное фосфорилирование, кодируются геномом митохондрий (мтДНК). Кроме того, этот циркулярный геном величиной 16.6 Кб, кодирует специфические митохондриальные тРНК (см. главу 8). Оставшиеся комплексы ферментов митохондрий кодируются в ядерном геноме. Заболевания, при которых затрагиваются мтДНК, имеют наследственную передачу по материнской линии. Метаболические нарушения митохондрий, выявленные в настоящее время, включают дефекты в цепях комплексов I, III и IV респираторных белков.
Заболевания обычно начинаются в молодом возрасте (реже в младенчестве) и проявляются в слабости мышц проксимальных отделов конечностей, иногда также тяжелой наружной офталь
461
моплегией (параличом наружных мышц глаза с неподвижностью глазного аблока и птозом). Слабость может сопровождаться неврологическими симптомами, лактатацидозом (накоплением в крови молочной кислоты) и кардиомиопатией. Таким образом, эта группа заболеваний может быть классифицирована как митохондриальные энцефаломиопатии (см. главу 26).
Наиболее постоянным морфологическим признаком является скопление аномальных митохондрий, которые можно обнаружить только с помощью специальных окрасок гистологических срезов (например, трихромовым методом Гомори) или при электронной микроскопии. Указанные скопления встречаются под сарколеммой в мышечных волокнах I типа. При более тяжелом течении заболевания они могут распространиться по всему волокну. Окраска по Гомори придает скоплениям аномальных митохондрий вид красных пятен, которые хорошо заметны в мышцах, окрашенных в темно-голубой цвет. Поскольку такие скопления связаны с искривлением миофибрилл, контуры мышечного волокна в поперечном сечении становятся неровными («неровные красные волокна»). В электронном микроскопе тоже видна весьма характерная картина: количество митохондрий увеличено, нарушены их форма и размеры, изменена структура крист, имеются паракрис-таллические включения, получившие название включений типа «разметки для стоянки автомобилей».
Существуют различия в проявлениях и прогрессировании митохондриальных миопатий. По мере выяснения природы биохимических изменений, лежащих в основе этих заболеваний, меняется их классификация. Вместе с тем известно, что несколько клинических синдромов постоянно связаны с аномалиями митохондриальной ДНК (мтДНК). Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия характеризуется миопатией с выраженной слабостью наружных движений глаз. Синдром Кирнса—Сейра (T.P.Keams, G.P.Sayre; «офтальмоплегия плюс») характеризуется офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки и полной блокадой сердца. Среди прочих находок отмечаются маленький рост и мозжечковая атаксия (расстройства координации движений). При указанном синдроме обнаружена большая делеция мтДНК. Это отличает его от митохондриальных энцефаломиопатий, которые обусловлены точковыми мутациями.
24.12.4.	Воспалительные миопатии
Существуют различные воспалительные заболевания, в которых участвуют скелетные мышцы: инфекционные миозиты (см. главу 14), неинфекционные воспалительные мышечные заболевания (полимиозит, дерматомиозит и др., см. главу 5) и воспалительные заболевания, связанные с диффузным системным воспалительным заболеванием.
462
24.12.5.	Токсические миопатии
Миопатии при заболеваниях щитовидной железы. Т и р е о-токсическая миопатия. В большинстве случаев она проявляется как острая или хроническая мышечная слабость, которая может предшествовать возникновению других признаков функциональных нарушений щитовидной железы. Экзо-фтальмическая офтальмоплегия (злокачественный экзофтальм, т.е. прогрессирующее смещение вперед глазного яблока, наружная офтальмоплегия, отек конъюнктивы) характеризуется опуханием глазных век и диплопией (нарушением зрения, при котором рассматриваемый объект кажется удвоенным).
Другие мышечные поражения, связанные с нарушением функции щитовидной желе-з ы. Это тиреотоксический периодический паралич, который характеризуется эпизодической слабостью, часто сопровождающейся гипокалиемией. Мужчины поражаются в 4 раза чаще, чем женщины. Особенно высокую заболеваемость отмечают среди лиц японского этнического происхождения. Периодический паралич может также наблюдаться как семейное заболевание независимо от нарушения функции щитовидной железы. Варианты периодического паралича, связанные с повышенным, пониженным или нормальным уровнем калия в сыворотке крови, хорошо изучены. В частности установлено, что гиперкалиемические периодические параличи обусловливаются специфическими мутациями в натриевом канале мышцы. Гипотиреоидизм сопровождается судорогами или болями в мышцах, а движения и рефлексы замедлены. Отмечаются также атрофия волокон, увеличение количества внутренних ядер, скопления гликогена, а иногда отложения гликозаминогликанов (мукополисахаридов) в соединительной ткани.
При тиреотоксической миопатии возникают некроз и регенерация мышечных волокон, а в межуточной стромальной ткани появляются лимфоциты. Хроническая тиреотоксическая миопатия характеризуется незначительными различиями в размерах волокон, гипертрофией митохондрий и очаговой мио-фибриллярной дегенерацией. В очень тяжелых случаях развивается жировая инфильтрация мускулатуры. При тиреотоксичес-ком периодическом параличе, как и при других формах периодического паралича, во время приступов мышечной слабости отмечают расширение саркоплазматической сети и интермиофиб-риллярных вакуолей. Экзофталъмическая офтальмоплегия сопровождается поражением наружных (внеглазных) мышц, которые могут становиться отечными и утолщенными.
Алкогольная (этаноловая) миопатия. Злоупотребление алкоголем может приводить к острому токсическому рабдомиолизу, сопровождающемуся миоглобинурией. В результате может возникнуть почечная недостаточность. Клинически у больного по
463
является острая боль, либо генерализованная, либо локализованная в одной группе мышц. У некоторых пациентов формируется сложный клинико-патологический синдром со слабостью мускулатуры проксимальных отделов конечностей, а также миокарда. Он сопровождается электрофизиологическими признаками миопатии, накладывающимися на алкогольную невропатию. Гистологически при острой алкогольной миопатии отмечают набухание, очаговый некроз, явления миофагоцитоза и регенерации мышечных волокон. Иногда обнаруживают признаки разрушения мелких ветвей периферических нервов, иннервирующих мускулатуру.
Миопатии, вызванные лекарствами. Слабость и атрофия мускулатуры могут возникнуть в результате вредоносного действия стероидов (эндо- или экзогенных), а также метаболитов при синдроме Кушинга.
Стероидная миопатия. Она характеризуется атрофией в основном волокон II типа. При тяжелой форме волокна I типа имеют почти нормальный калибр, а II типа — явные признаки атрофии. С помощью электронной микроскопии можно выявить расширение саркоплазматической сети и утолщение базальной мембраны.
Хингаминовая миопатия. Хингамин (хлорохин, Chloroquine), применявшийся ранее лишь для лечения малярии, а затем и в других целях, может привести к проксимальной миопатии. Наиболее важным морфологическим признаком хинга-миновой миопатии является наличие вакуолей в мышечных волокнах. Описано два типа вакуолей: аутофагические мембраносвязанные, содержащие остатки мембран; тельца с короткими частями мембран и чередующимися светлыми и темными зонами. Указанные вакуоли можно наблюдать примерно в 50 % мышечных волокон, но чаще в волокнах I типа. По мере прогрессирования заболевания встречается очаговый некроз мышц.
24.12.6.	Поражения нервно-мышечного соединения
Миастения (myastenia gravis). Это одно из наиболее изученных аутоиммунных заболеваний, представляет собой болезнь скелетной мускулатуры. Заболеваемость миастенией составляет около 3 на 100 000 человек. Как правило, болезнь встречается в возрасте после 40 лет и чаще наблюдается у женщин, но в более позднем возрасте отмечается в равных соотношениях у лиц обоего пола.
В большинстве случаев поражаются наружные глазные мышцы. Эти изменения сопровождаются птозом и диплопией. Часто в процесс вовлекаются мышцы нижних конечностей, но их изолированное поражение практически не встречается. В ответ на введение антихолинэстеразных средств отмечают времен
464
ное повышение мышечной силы. Обращает на себя внимание и снижение ответных двигательных реакций при повторной электрофизиологической стимуляции мышц. В то же время нервная проводимость остается нормальной. Функции чувствительной и вегетативной иннервации не поражены. Происходит уменьшение количества мышечных ацетилхолиновых рецепторов. Циркулирующие антитела к этим рецепторам обнаружены почти у всех больных миастенией. Они увеличивают степень расщепления ацетилхолиновых рецепторов, что сопровождается снижением количества рецепторов. Эти антитела также фиксируют комплемент и приводят к непосредственному повреждению постсинаптической мембраны. Несмотря на то что антитела играют важную патогенетическую роль в развитии миастении, соответствие между уровнем антител и неврологическими расстройствами наблюдают далеко не всегда. У больных часто отмечают аномалии тимуса. Как правило, это гиперплазия тимуса, наблюдающаяся примерно у 65—70 % больных, но изредка бывает и тимома (см. главу 5). При микроскопическом изучении мышечных биоптатов от больных миастенией признаки заболевания удается выявить далеко не всегда. В тяжелых случаях может быть обнаружена атрофия волокон II типа, свидетельствующая о бездействии мышц. Строение постсинаптической мембраны упрощается, а в зонах синапсов отмечается утрата ацетилхолиновых рецепторов.
Другие поражения нервно-мышечного соединения. Миастенический синдром Ламберта—Итона (Е.Н.Lambert, L.M.Eaton) обычно развивается как паранеопластический процесс, чаще в сочетании с мелкоклеточным раком легкого (у 60 % больных). Однако он может быть самостоятельным заболеванием, без сочетанного злокачественного новообразования. У больных отмечают слабость мышц в проксимальных отделах конечностей. Электрофизиологические исследования показывают, что при повторной стимуляции повышается активность передачи нервного импульса в синапсах. Такие клинические признаки позволяют отличить миастенический синдром от миастении. Детальные электрофизиологические исследования, выполненные на мышечных биоптатах, показывают, что постсинаптическая мембрана нормально отвечает на ацетилхолин; в ответ на каждый пресинаптический потенциал действия выделяется меньшее количество везикул. Хотя у больных миастеническим синдромом и отсутствуют антитела к ацетилхолиновым рецепторам, в сыворотке крови этих лиц содержится IgG.
Прерывание освобождения пресинаптического нейротрансмиттера происходит при ботулизме, который вызывает токсин Clostridium botulinum. При правильной обработке приготавливаемой пищи токсин инактивируется, но при анаэробных раневых инфекциях может вырабатываться in situ. Этот токсин прерывает нервно-мышечную передачу, приводя к параличу. Спо
465
собность токсина обеспечивать длительную блокаду мышечной активности привела к его использованию в лечении различных дистонических двигательных нарушений, включая блефароспазм (спазм той части круговой мышцы глаза, которая относится к веку), спастическую кривошею (деформацию шеи с отклонением головы от срединной линии тела, обусловленную патологическим сокращением мышц шеи) и дистонию мышц гортани.
24.12.7.	Опухоли скелетной мускулатуры
В отличие от прочих групп новообразований, почти все эти опухоли имеют злокачественную природу. Доброкачественный вариант — рабдомиома — встречается исключительно редко. Так называемая рабдомиома миокарда (зернистоклеточная миобластома, опухоль Абрикосова) является, возможно, своеобразным вариантом гамартомы.
Рабдомиосаркома. Это наиболее часто встречающаяся мягкотканная опухоль у детей и подростков. Как правило, она возникает в течение первых 2 десятилетий жизни. Рабдомиосаркома может появиться в любом месте, где имеется скелетная мышца. Однако часто она развивается как раз в тех зонах, где поперечнополосатая мускулатура развита слабее, — в области головы и шеи, мочеполовом тракте, забрюшинной зоне. Явная связь со скелетными мышцами прослеживается лишь при локализации опухоли на конечностях.
Морфологически рабдомиосаркома делится на эмбриональный, альвеолярный и полиморфный варианты. При всех этих вариантах диагностическим элементом остается рабдомиобласт, обладающий причудливой эозинофильной и слегка зернистой цитоплазмой, богатой толстыми и тонкими филаментами. Форма рабдомиобластов может быть круглой или вытянутой. В последнем случае используют такие сравнительные эпитеты, как форма «головастика» (рис. 24.20, А), «теннисной ракетки» или «ленты». Под электронным микроскопом в рабдомиобластах видны саркомеры, которые с помощью иммуногистохимических методов можно окрасить антителами к виментину, актину, десмину и миоглобину.
Эмбриональная рабдомиосаркома. Это вариант, известный под названием ботриоидной (гроздевидной) саркомы. На этот самый частый вариант приходится до 66 % всех наблюдений рабдомиосаркомы. Он встречается у детей младше 10 лет. Наиболее типичные локализации: полость носа, области глазницы и среднего уха, предстательная железа и пара-тестикулярные ткани. Разновидности ботриоидной саркомы развиваются в стенках носоглотки, общего желчного протока, мочевого пузыря и влагалища. Эмбриональная рабдомиосаркома формирует мягкий серый узел диаметром в несколько санти-
466
Рис, 24.20. Рабдомиосаркома.
467
метров. Опухолевые клетки напоминают элементы скелетной мышцы, находящиеся на разных стадиях эмбриогенеза. В ослизненной в разной степени строме можно увидеть круглые и веретеновидные клетки с признаками злокачественности. Ботриоид-ная саркома растет в виде полипа, иногда имеет сходство с гроздью винограда и вдается в полость трубчатого или полого органа. Там, где ткань новообразования примыкает к слизистой оболочке, опухолевые клетки образуют субмукозную зону ги-перцеллюлярности, которую нередко называют камбиальным слоем. В большинстве случаев рабдомиобласты имеют поперечную исчерченность (рис. 24.20, Б).
Альвеолярная рабдомиосаркома. Она возникает в раннем или среднем подростковом периоде жизни в глубоких мышцах конечностей. Этому новообразованию свойственна развитая сеть фиброзных перегородок, разделяющих клетки на пучки и скопления. Как только в центре таких скоплений появляется зона некроза, которая быстро рассасывается, опухолевая ткань становится похожей на альвеолярную структуру легкого (отсюда и название указанного варианта). Клетки опухоли имеют разные размеры и часто крайне скудную цитоплазму. Лишь в 30 % случаев в них можно обнаружить поперечную исчерченность. По данным цитогенетических исследований, в этом варианте рабдомиосаркомы происходит транслокация генетического материала между хромосомами 2 и 13 (q35— 37; ql4).
Полиморфная рабдомиосаркома. Опухоль построена из многочисленных крупных, многоядерных и причудливых клеток. Этот редкий вариант опухоли растет в глубоко расположенных мягких тканях у взрослых лиц. При гистологическом изучении его можно спутать со злокачественной фиброзной гистиоцитомой (см. выше).
Рабдомиосаркомы — агрессивные новообразования. Как правило, используют комбинированное лечение', хирургическое вмешательство, облучение и химиотерапию. На прогноз влияет гистологический тип опухоли. Наилучшим прогнозом отличается ботриоидная саркома.
Глава 25
ЗАБОЛЕВАНИЯ КОЖИ
25Л. Общие сведения
Кожа является очень сложным органом. Четко регулируемые клеточные и молекулярные взаимодействия в ней управляют многими ответными реакциями на действие факторов окружающей среды. Особенно важна роль эпидермиса и придатков кожи, в первую очередь различных желез.
Эпидермис состоит из ряда взаимозависимых типов клеток (рис. 25.1, А). Меланоциты внутри эпидермиса — это клетки, продуцирующие коричневый пигмент (меланин), который представляет собой эндогенный фильтр, предохраняющий от вредных воздействий ультрафиолетовых лучей солнечного света. Клетки Лангерганса — дендритические гистиоцитарные клетки, которые принимают и обрабатывают антигенные сигналы и передают эту информацию лимфоидным клеткам (см. главу 5). На них приходится около 3 % всех клеток эпидермиса. Эпителиальные клетки (кера-тиноциты) — основные клетки эпидермиса. В них осуществляется синтез молекул цитокератина, нужных для функциональной регуляции эпидермальных клеток. Идентифицировано не менее 20 молекулярных форм цитокератина. Кератиноциты эпидермиса, проходя 4 основных этапа дифференцировки, формируют соответствующие слои выстилки: базальный слой, затем слой шиповатых клеток (имеющих многочисленные отростки и десмосомы), слой зернистых клеток (содержащих гранулы кератогиалина) и роговой слой, представленный плотно упакованными роговыми чешуйками, постоянно слущивающимися с поверхности эпидермиса. Линия стыка эпидермиса и дермы значительно извита. Базальный слой эпидермиса формирует отростки, вдающиеся в дерму, а дерма — сосочки (сосочковый слой^ермы), вдающиеся в эпидермис.
Дерма (собственно кожа) представляет собой соединительнотканную часть кожи (рис. 25.1, Б). В ее сосочковом слое, граничащем с эпидермисом, находятся макрофаги, тучные клетки и фибробласты. Все эти клетки располагаются среди коллагеновых, ретикулиновых и эластических волокон. Здесь представлены 4 типа коллагена: I, III, IV и VII. Причем волокна коллагена VII типа, называемые якорными, вплетаются в базальную мембрану, стабилизируя кожу и укрепляя связь эпидермиса с дермой. Граница между сосочковым (верхним) и сетчатым (более глубоким) слоями дермы проходит на уровне расположения концевых отделов
469
Рис. 25.1. Кожа в норме и при хроническом воспалении.
А — рисунок, отражающий строение нормального эпидермиса, под светлым роговым слоем виден слой темных тернистых клеток; Б — гистологический срез кожи в норме, под черным эпидермисом виден сосочковый слой дермы, глубже — различные придатки кожи и инкапсулированные пластинчатые тельца Почини.
сальных желез. В сетчатом слое имеется коллаген 1 типа, главная функция которого состоит в обеспечении прочности кожи. В дерме находятся многочисленные производные кожи (придатки кожи). Это потовые и сальные железы, а также волосы (длинные, щетинистые и пушковые) и ногти. Кожа обладает очень чувствительной иннервацией и содержит свободные нервные окончания, в том числе осязательные диски с комплексами клеток (клеток Меркеля: K.L.Merkel), снабженных нервными терминалями (концевыми частями отростков нейрона, специализированными для передачи возбуждения, секреции нейромедиаторов или восприятия раздра-
470
Рис. 25.1. Продолжение.
В — пссвдоэпитслиомэтозная гиперплазия эпидермиса при хроническом воспалении; выраженный акантоэ.
женин), осязательные тельца (тельца Майсен ера'. Мейсснера, G.Meissner), инкапсулированные рецепторы (тельца Руффини; A.Ruffini), концевые колбы (колбы Краузе; WJ.F. Krause), пластинчатые нервные тельца (тельца Панини; F. Pacini) и вегетативную иннервацию.
Факторы, нарушающие гомеостаз эпидермиса, дермы и придатков кожи, могут привести к образованию морщин и утрате волос, появлению пузырей или сыпи, а также к злокачественным опухолям и нарушениям иммунной регуляции. Например, постоянное и обильное воздействие солнечного света ускоряет преждевременное старение кожи. Оно искажает иммунологические реакции на антигенные влияния окружающей среды и способствует развитию предраковых и злокачественных кожных новообразований. Различные лекарства вызывают большое количество видов кожной сыпи. Внутренние болезни, такие как сахарный диабет, амилоидоз, варианты красной волчанки, также могут воздействовать на кожу.
Перед тем как обсуждать клинико-морфологические признаки кожных заболеваний, следует остановиться на наиболее распространенных понятиях, которые широко используются дерматологами, другими клиницистами и патологоанатомами.
471
Макроскопические образования. Макула представляет собой четко ограниченное плоское пятно любого размера, отличающееся по цвету от окружающей кожи; папула — ограниченное уплотнение диаметром до 5 мм, чуть возвышающееся над поверхностью эпидермиса; узелок — то же, что папула, но его ширина более 5 мм; бляшка — еще более крупная и плоская папула; пузырек (везикул) — тонкостенная полость, возвышающаяся над поверхностью эпидермиса и заполненная жидкостью; пузырь (булла) — то же, что и везикул, но его ширина более 5 мм; пустула — пузырек, наполненный гноем; волдырь — ограниченное, слегка возвышающееся, бесполостное образование, отличающееся более бледным цветом или, напротив, эритемой (ограниченной гиперемией кожи) в результате отека дермы; чешуйка — сухая и тонкая роговая пластинка, образующаяся при нарушении ороговения (кератинизации); лихенизация или лихени-фикация — утолщение и огрубение кожи с усилением ее рисунка и нарушением пигментации; экскориация — царапина или ссадина, возникающая в результате механического повреждения кожи (например, при расчесывании); онихолизис — отслоение ногтевой пластинки от ногтевого ложа.
Микроскопические изменения. Гиперкератоз представляет собой чрезмерное утолщение рогового слоя эпидермиса, которое часто бывает связано с качественной аномалией кератина; паракератоз — вид ороговения (кератинизации), при котором в роговом слое сохраняются клетки с ядрами, отсутствующие там в норме, а зернистый слой эпидермиса отсутствует; акантоз — гиперплазия эпидермиса с удлинением межсосочковых отростков (см. рис. 25.1, В); дискератоз — патологическое ороговение отдельных клеток шиповатого слоя и отдельных клеток под ним; акантолиз — утрата межклеточных связей в результате разрушения соединений между кератиноцитами; «папилломатоз» — термин, имеющий двоякое толкование и означающий либо гиперплазию эпидермиса с формированием экзофитных сосочков и акантозом, либо образование множественных папиллом; лен-тигиноз (профузное лентиго, генерализованный лентикулярный меланоз) — появление пигментных пятен диаметром до 3 мм, являющихся продуктом пролиферации меланоцитов внутри базального слоя; лентигинозная меланоцитарная гиперплазия может возникнуть как реактивный или опухолевый процесс; спонгиоз — межклеточный отек эпидермиса; экзоцитоз — в дерматопатологии означает инфильтрацию эпидермиса клетками воспалительного ответа или элементами крови; эрозия — поверхностное повреждение кожи с неполной утратой эпидермиса; язва (или изъязвление) — повреждение кожи с полной потерей эпидермиса, иногда — какой-то части дермы и даже подкожного жира, при этом на коже может формироваться значительное углубление; вакуолизация — образование вакуолей в клетках или рядом с ними, преимущественно в базальной зоне эпидермиса.
472
25.2.	Нарушения пигментации.
Патология меланоцитарной системы эпидермиса. Меланоцитарные опухоли
Меланоциты располагаются в базальном слое эпидермиса. Их количество колеблется в разных участках кожи. Меланоциты синтезируют меланин в специализированных органеллах — ме-ланосомах, в этом процессе участвует тирозиназа. Данный фермент катализирует превращение тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА), который в ходе других биохимических реакций превращается в меланин. По ним распространяются меланосо-мы, которые выделяют меланин во внеклеточное пространство. Там меланин захватывается кератиноцитами, где под действием лизосомных ферментов расщепляется. Главное его назначение заключается в защите подлежащих тканей от ультрафиолетового излучения. Цвет кожи (в том числе интенсивность загара у лиц европейской расы) связан не столько с количеством меланоцитов, сколько с их активностью.
Витилиго. Это нарушение пигментации кожи, выражающееся в появлении депигментированных макул разных размеров и очертаний, имеющих молочно-белый цвет и окантовку в виде узкой зоны умеренной гиперпигментации. Витилиго встречается у представителей всех рас, но более всего оно выражено у людей с темной кожей. У лиц европейской расы изменения кожи могут быть совсем незаметными до тех пор, пока окружающая нормальная кожа не покроется загаром. С клинической точки зрения витилиго, как правило, является бессимптомным заболеванием. Размер макул колеблется от нескольких до многих сантиметров; поражается обычно кожа запястий и подмышечных впадин, кожа вокруг рта и глазниц, а также покровы половых органов и вокруг ануса.
Для очагов витилиго характерна утрата меланоцитов. Это убедительно доказано с помощью электронной микроскопии. Таким образом, витилиго радикально отличается от другого диффузного пигментного заболевания — альбинизма, при котором имеются меланоциты, но в связи с прекращением или нарушением синтеза тирозина в них не продуцируется меланин. Оба заболевания можно отличить от других форм гипопигментации (не связанных с отсутствием меланоцитов или тирозиназы) с помощью гистохимического определения активности тирозиназы меланоцитов. Прогрессирующее нарушение образования меланина объясняют влиянием аутоиммунных и нейрогу-моральных факторов, токсических промежуточных продуктов синтеза меланина, приводящих к саморазрушению меланоцитов. Наибольшее количество доказательств собрано в пользу первого механизма. Речь идет о наличии у больных циркулирующих антител к меланоцитам и связи витилиго с заболеваниями, которые могут стимулировать аутоиммунные механизмы:
473
пернициозной анемией (см. главу 12), болезнью Аддисона и аутоиммунным тиреоидитом (см. главу 23). Кроме того, недавно обнаружены аномалии клеток Лангерганса эпидермиса и Т-лимфоцитов периферической крови, которые свидетельствуют о возможности участия в патогенезе витилиго отклонений в клеточно-опосредованном иммунитете.
Веснушки. Это наиболее распространенные пигментные изменения кожи в детском возрасте у людей европейской расы со светлой кожей. Веснушки представляют собой маленькие (1— 10 мм в диаметре) рыжие или светло-коричневые макулы, которые впервые появляются в раннем детстве после солнечного облучения. Однажды возникнув, веснушки исчезают зимой и появляются снова весной в своеобразном цикличном режиме. Гиперпигментация, появляющаяся в элементах веснушек, обусловлена повышенным количеством меланина в кератиноцитах базального слоя эпидермиса. В то же время число меланоцитов не превышает показатели нормы, хотя некоторые из этих клеток могут быть увеличены в размерах. Остается неясным, отражают ли веснушки очаговую аномалию синтеза меланина или доставку увеличенного количества этого пигмента к прилежащим ке-ратиноцитам базального слоя или и то, и другое.
Меланодермия (меланоз кожи). Меланоз — избыточное отложение меланина в коже, но более выраженное, чем в элементах веснушек. Обычно меланодермия представляет собой маскообразную зону гиперпигментации на лице, которая часто возникает во время беременности. Речь идет о едва заметных макулах, появляющихся на щеках, висках и лбу с обеих сторон. Солнечный свет может усилить эту пигментацию, которая часто проходит спонтанно (особенно по окончании беременности).
Различают два гистологических типа меланодермии: эпидермальный, при котором образуется повышенное количество меланина в клетках базального слоя эпидермиса, и дермальный, характеризующийся скоплением макрофагов в сосочковом слое дермы, которые фагоцитировали меланин, поступивший из эпидермиса (этот процесс называют недержанием меланина). Распознать оба типа очень важно, так как кожа при меланодермии эпидермального типа может реагировать на гидрохинон, обладающий местным обесцвечивающим действием (гидрохинон является промежуточным продуктом в производстве красителей, ингибитором полимеризации, антиоксидантом, проявляющим реактивом в фотографии). Патогенез меланодермии связан с функциональными изменениями в меланоцитах, которые приводят к усиленному переносу пигмента в базальные керати-ноциты или дермальные макрофаги. Помимо того, что меланодермия бывает связана с беременностью, она может возникнуть при использовании оральных противозачаточных препаратов и может быть неясного происхождения.
474
Лентиго. Эта гиперплазия меланоцитов, которая встречается в любом возрасте, но особенно часто в младенчестве и раннем детстве. Половой и расовой предрасположенности не выявлено, а причина и патогенез лентиго неясны. Заболевание может поражать как слизистые оболочки, так и кожу. Оно проявляется в виде маленьких (5—10 мм в диаметре) овальных коричневых макул. В отличие от веснушек лентиго не темнеет при воздействии солнечного света. Основным его гистологическим признаком является линейная гиперплазия меланоцитов (происходящая в плоскости эпидермиса), в результате которой формируется базальный слой, содержащий избыточное количество пигмента. При лентиго часто отмечается истончение сетчатого слоя дермы.
Невоклеточный невус (пигментный невус, родинка). Родинка представляет собой одну из наиболее разнообразных, динамичных и биологически значимых опухолей кожи. Название «невоклеточный невус» применяют по отношению к любой врожденной или приобретенной опухоли, состоящей из меланоцитов. Самый обычный (приобретенный) невоклеточный невус — это маленькая рыжевато-коричневая, однородно пигментированная, плотная папула, имеющая, как правило, менее 6 мм в диаметре и хорошо очерченные закругленные границы. Существует большое количество клинических и гистологических типов не-воклеточного невуса, важнейшие из которых приведены в табл. 25.1. Невоклеточный невус образуется из меланоцитов, которые превращаются из одиночных отростчатых клеток, рассеянных среди базальных кератиноцитов, в круглые или овальные клетки, растущие группами или гнездами вдоль стыка эпидермиса и дермы. Ядра невусных клеток имеют округлую форму, относительно мономорфны и содержат не очень заметные ядрышки. Их митотическая активность незначительна.
Поверхностная форма опухоли отражает раннюю стадию ее развития и называется пограничным невусом. Постепенно большинство пограничных невусов прорастает в подлежащую дерму в виде клеточных гнезд и тяжей (сложный невус) (рис. 25.2, А). В более зрелых новообразованиях указанные гнезда могут быть уже полностью изолированы от эпидермиса. Это дермальный (интрадермальный) невус (рис. 25.2, Б). Сложные и дермальные невусы, как правило, возвышаются над поверхностью кожи в отличие от их пограничных аналогов. Прогрессирующий рост невусных клеток из зоны дерматоэпидермального стыка в подлежащую дерму сопровождаемся процессом, который называют созреванием. Несмотря на не полное созревание, те невусные клетки, которые находятся б гиже к поверхности кожи, имеют более крупные размеры, тенденцию к продукции меланина и формированию гнезд. Более срелые невусные клетки, располагающиеся глубже, отличаются меньшими размерами. Они растут тяжами и синтезируют небольшое количество меланина или
475
Таблица 25.1. Характеристика морфологических форм невоклеточ-ных невусов
Форма	Особенности архитектоники	Маркерные признаки	Некоторые другие данные
Врожденный	Пролиферация нево-цитов в глубоких отделах дермы, иногда под кожей вокруг ее придатков, сосудов и нервов	Идентичен обычному (приобретенному) невусу	Имеется уже при рождении, в случае больших размеров велика опасность возникновения меланомы
Голубой	Диффузная инфильтрация дермы нево-цитами, нередко сопровождающаяся фиброзом	Невоциты снабжены отростками (дендритами) и заполнены меланином	Синеватый или темный узелок
Веретено- или эпителиоидноклеточный (невус Спитца, S. Spitz)	Пучковый характер роста невусных клеток	Крупные клетки с сочной розовато-голубой цитоплазмой, веретеновидные клетки	Часто встречается у детей, розовато-красный узелок, похожий на гемангиому
Невус-гало	Невусные клетки окружены лимфоидным инфильтратом	Идентичен обычному (приобретенному) невусу	Выражен иммунный ответ на невоциты и нормальные меланоциты
Диспластический	Крупные сливные интраэпидермальные гнезда невусных клеток	Наличие атипии у невусных клеток	Потенциальный предшественник злокачественной меланомы
совсем его не вырабатывают. Наиболее зрелые невусные клетки можно обнаружить в самой сердцевине опухоли, где они часто приобретают веретеновидную форму и растут пучками, напоминая нервную ткань. У таких не синтезирующих пигмент, глубоко расположенных невусных клеток, похожих на структуры нерва, отмечают изменения активности ферментов (прогрессирующая потеря активности тирозиназы и появление активности холинэстеразы).
Более редкими вариантами невоклеточного невуса по сравнению с описанными являются голубой невус (рис. 25.3, А, Б) и гало-невус (рис. 25.3, В).
Диспластический невус. Связь невоклеточного невуса с развитием злокачественной меланомы обнаружена более 160 лет назад. Однако истинный предшественник злокачественной меланомы был детально изучен лишь около 20 лет назад. В 1978 г. W.H.Clark и соавт. подробно описали поражения, названные ими родинками ВК (по начальным буквам фамилий первых двух исследованных семей). Родимые пятна ВК (диспластичес-
476
Рис. 25.2. Невусы различного типа.
А — сложный невус; Б — дермальный (интрадермальный) невус (негативы Т.А.Новицкой и И.Н.Чупрова).
477
Рис. 25.3. Невусы различного строения.
А — голубой невус, общий вид, в глубоких отделах дермы располагаются массы меланина; Б — лишенные пигмента светлые клетки в так называемой пролиферативной части голубого невуса.
478
Рис. 25.3. Продолжение.
В — галоневус; очаги невусных клеток в сосочковом слое дермы, вдающиеся в эпидермис (негативы Т.А.Новиикой и И.Н.Чупрова).
кие невусы) крупнее других приобретенных родинок: часто их диаметр превышает 5 мм. Это плоские макулы, или бляшки, немного выступающие над поверхностью кожи и обладающие неровной поверхностью. Как правило, степень их пигментации варьирует, а края имеют неровные контуры.
В отличие от веснушек диспластические невусы появляются на поверхности кожи, как подвергающейся воздействию солнечных лучей, так и закрытой одеждой. Эти новообразования обнаруживают у многих членов семей, у которых имеется склонность к развитию злокачественных меланом (страдающих синдромом наследственной меланомы). Генетические анализы, которые проводили у таких лиц, выявили аутосомо-доминант-ный тип наследования диспластических невусов. Высказано предположение об участии в наследственной передаче чувствительного гена, который локализован на коротком плече хромосомы 1 около локуса Rh [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Диспластические невусы могут возникать и как самостоятельные новообразования, не связанные с синдромом наследственной меланомы, в этом случае риск малигнизации низок. С помощью серийного изучения биоптатов клинически и гистологически у некоторых лиц была прослежена трансформация
479
диспластического невуса в раннюю форму меланомы. Выяснилось, что она происходит в течение нескольких недель. Однако большинство таких невусов все же являются стабильными (доброкачественными) новообразованиями.
Диспластические невусы построены из элементов сложного невуса, имеющего архитектурные и цитологические признаки аномального роста. Внутриэпидермальные гнезда из невусных клеток имеют более крупные размеры и нередко сливаются между собой. Частью этого процесса является то, что отдельные невусные клетки начинают заменять кератиноциты базального слоя, распространяясь вдоль дерматоэпидермального соединения. При этом отмечается атипия невусных клеток, проявляющаяся в виде неровных, часто угловатых контуров и гиперхро-мазии ядер. Изменения затрагивают и поверхностные отделы дермы. Здесь обнаруживают редкие лимфоидные инфильтраты, утрату меланина из разрушающихся невусных клеток и его фагоцитоз дермальными макрофагами (недержание меланина), а также характерный линейный фиброз сетчатого слоя. Вероятность развития меланомы у лиц в возрасте 60 лет с синдромом диспластического невуса в настоящее время оценивают в 56 %.
Злокачественная меланома. Это относительно широко распространенное заболевание, которое не так давно рассматривалось почти исключительно как смертельное. У подавляющего числа больных меланома возникает в коже. При других локализациях этой опухоли поражаются слизистые оболочки: полости рта, половых органов, зоны заднего прохода и пищевода. Особенно часто эта опухоль развивается в сосудистой оболочке глаза (см. ниже). Изредка ее обнаруживают в оболочках головного мозга и слизистых оболочках мочевых и желчевыводящих путей.
Важную роль в возникновении злокачественной меланомы кожи играет солнечный свет. Например, у мужчин она часто развивается на верхней части спины, а у женщин — на спине и ногах. Люди с более светлой кожей больше подвержены риску развития меланомы, чем лица с темной кожей. К меланомогенным факторам относится не только солнечный свет. Наличие предсуществующего невуса (особенно диспластического), наследственные факторы или даже воздействие определенных канцерогенов — все это имеет важное значение в происхождении новообразований. Наиболее ранним клиническим проявлением злокачественной меланомы кожи является зуд, а самым важным симптомом — изменение цвета пигментного поражения. В отличие от окраски доброкачественного (недиспластического) невуса пигментация меланом значительно варьирует и проявляется во всевозможных оттенках черного, коричневого, красного и серого цвета. Иногда бывают зоны гипопигментации белого или телесного цвета. Границы меланомы нечеткие, а форма неокруглая, как при невоклеточном невусе. Они имеют вид неправильной, извитой и не везде четко определяемой линии.
480
Рис, 25.4. Злокачественная лентигомеланома.
А — поверхностное распространение опухоли, содержащей черный пигмент (меланин); Б — деталь строения, иллюстрирующая злокачественный характер роста (препараты А.С. Горделадзе).

481
Рис. 25.5. Злокачественная меланома.
А — поверхностный тип распространения опухоли; Б — деталь строения зоны поверхностного распространения (аппозиционного роста).
482
Рис. 25.5. Продолжение.
В — стадия формирования опухолевого узла (препараты А.С.Гордсладзе).
В основе трактовки строения злокачественной меланомы лежит концепция радиального и вертикального роста. Радиальный рост указывает на тенденцию опухолевых клеток к горизонтальному распространению (росту) в эпидермальных и поверхностных дермальных слоях. Такой рост нередко занимает длительный промежуток времени. В ходе его клетки меланомы еще не обнаруживают способности к метастазированию. Существует три разновидности радиального роста меланомы: злокачественное лентиго (рис. 25.4, А, Б), поверхностное распространение (рис. 25.5, А, Б), лентигинозные поражения слизистых оболочек и конечностей. Они определяются по общей композиции роста и строению опухолевых элементов в эпидермальном слое, а также по биологическому поведению меланомы. Например, злокачественное лентиго в фазе радиального роста обычно возникает на поврежденной солнцем коже лица пожилых людей; оно может существовать несколько десятилетий перед тем, как неожиданно дает метастазы. Со временем радиальный рост меняется на вертикальный. В виде экспансивно увеличивающейся массы ткань меланомы устремляется в более глубокие слои дермы. В этой массе клетки остаются на стадии низкой дифференцировки и по мере их распространения в сетчатый слой дермы приобретают все более мелкие размеры. При этом на основе предшествующей фазы плоского и радиального роста визуально (клинически) отмечают формирование опухолевого узла
16*
483
(рис. 25.5, В). Именно в этот период формируются клоны опухолевых клеток, обладающих метастатическим потенциалом. Вероятность метастазирования может быть предсказана с помощью простого измерения (в миллиметрах) глубины инвазии, которая определяется по толщине зоны вертикального роста, начинающейся сразу под зернистым слоем эпидермиса.
Как правило, клетки меланомы имеют значительно более крупные размеры, чем элементы невуса. Они обладают большими ядрами с неровными контурами и маргинально (под ядерной мембраной) расположенным хроматином, а также четко определяющимися эозинофильными ядрышками. Указанные клетки либо формируют солидные гнезда, либо растут мелкими группами или поодиночке. Все это происходит во всех слоях эпидермиса или в дерме. Как и при других злокачественных опухолях, важно отметить не только степень гистологической дифференцировки опухолевых гнезд и комплексов, но и наличие меланина и глубину инвазии. Важными прогностическими показателями принято считать количество фигур митоза, определяемых среди опухолевых клеток, уровень лимфоцитарной инфильтрации стромы и паренхиматозных комплексов новообразования.
Что касается меланомы глаза, то заболеваемость этой опухолью составляет Vio от аналогичного показателя для меланомы кожи (об этой опухоли см. главу 26).
25.3.	Доброкачественные эпителиальные опухоли
Эти новообразования широко распространены и, хотя могут причинять значительный психологический дискомфорт, все же, как правило, не сопровождаются какими-то серьезными последствиями. Доброкачественные опухоли, происходящие из многослойного плоского ороговевающего эпителия, кератино-цитов волосяных фолликулов и протоковой выстилки кожных желез, в процессе роста могут воспроизводить такие же многослойные структуры, как и те, из которых они возникают. Клинически их часто можно спутать со злокачественными опухолями, особенно когда они пигментированы или воспалены, поэтому для установления диагноза необходимо гистологическое исследование биоптатов.
Себорейные кератозы. Это весьма распространенные эпидермальные опухоли, которые чаще появляются в среднем возрасте или у пожилых лиц. Они возникают спонтанно и могут быть особенно многочисленными на коже туловища, может поражаться и кожа конечностей, головы и шеи. У людей неевропейской расы множественные маленькие новообразования на лице называют папулезным черным дерматозом (dermatosis papulosa nigra).
484
Себорейные кератозы (их называют еще старческими бородавками или сенильными кератозами) имеют характерные признаки. Они представляют собой круглые плоские бляшки в форме монетки, диаметр которых варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Такие папулы имеют однородную темно-коричневую окраску и, как правило, бархатистую или зернистую поверхность. Указанные новообразования могут оставлять впечатление бородавок, прикрепленных к коже, которые можно снять как корку. Их осмотр при помощи ручной лупы позволяет обнаружить маленькие круглые порообразные устьица, закупоренные кератином (признак, необходимый для отличия этих пигментных образований от меланом). Изредка множественные поражения при себорейных кератозах настолько выражены (рецидивирующие пигментированные пятна и бородавки), что их расценивают как часть паранеоплас -тического синдрома, или симптом Лезера—Трела (Е.Leser, U.Trelat). Этот симптом может определяться в связи с наличием злокачественной меланомы. Известно, что такая меланома может продуцировать трансформирующий фактор роста-a (фактор, тесно связанный с эпидермальным фактором роста). Поскольку этот фактор взаимодействует с рецепторами на базальных кератиноцитах, полагают, что себорейные кератозы у лиц с симптомом Лезера—Трела могут играть определенную патогенетическую роль в развитии меланомы.
Экзофитные себорейные кератозы четко ограничены от соседней ткани эпидермиса. Они построены из комплексов, состоящих из мелких клеток, которые сходны с клетками базального слоя нормального эпидермиса. В цитоплазме базалоидных клеток обнаруживают различное количество меланина преимущественно темно-коричневого цвета. На поверхности себорейных кератозов можно увидеть признаки избыточной выработки кератина (гиперкератоз). В частности, очень характерны маленькие, заполненные кератином кисты (роговые кисты) и признаки внедрения кератина в основную массу опухоли (псевдо-роговые кисты) (рис. 25.6). Если себорейные кератозы подвергаются длительному механическому раздражению или воспалению, в них происходит эпидермизация (плоскоклеточная метаплазия). Когда в опухолевый процесс вовлекается эпителий волосяных фолликулов, себорейные кератозы могут приобретать эндофитный характер роста. Такие разновидности называют инвертированными фолликулярными кератозами.
Черный акантоз (acanthosis nigricans). Это утолщенные (ворсинчатые или бородавчатые) новообразования эпидермиса, имеющие черный цвет. Поражается кожа в области шеи, подмышечных впадин, наружных половых органов, промежности, заднего прохода и пахово-бедренных складок. Указанное черное утолщение часто имеет симметричный характер. Считают, что черный акантоз — диагностически ценный кожный маркер ка-
485
A — общий вид опухоли в виде бляшки; Б — деталь строения опухоли; черные массы в строме и паренхиме новообразования представляют собой отложения меланина.
кого-либо сочетанного доброкачественного и злокачественного новообразования. Соответственно природе сочетанного процесса его подразделяют на два типа. Доброкачественный тип, который составляет 80 % всех наблюдений черного акантоза, развивается постепенно и обычно возникает в детстве или во время полового созревания. Он может развиваться как аутосомно-доминантное заболевание с различной степенью пенетрантности; вторичный процесс при ожирении или эндокринных нарушениях (в частности, при опухолях гипофиза и шишковидного тела), а также при сахарном диабете; одно из проявлений редких врожденных синдромов. Теперь о злокачественном типе. Как и себорейный кератоз (см. выше), черный акантоз может быть следствием аномальной продукции различными опухолями факторов, стимулирующих эпидермальный рост. Так, у людей среднего возраста или пожилых лиц это образование часто встречается одновременно со злокачественной опухолью, особенно аденокарциномой какого-либо органа. Возникновение черного акантоза может предшествовать появлению злокачественного новообразования. Поэтому своевременная диагностика этого новообразования имеет большую клиническую и прогностическую ценность.
Оба типа черного акантоза имеют сходные гистологические признаки. Наружная линия эпидермиса сильно извита вследствие многочисленных и повторяющихся возвышенностей и углублений. Определяются зоны гиперплазии эпидермиса, выраженной в различной степени, а также участки гиперкератоза и незначительной гиперпигментации (но не меланоцитарной гиперплазии) клеток базального слоя.
Фиброэпителиальный полип. Это доброкачественная опухоль кожи, название которой имеет много синонимов (кожный рог акрохордон, плоскоклеточная папиллома, кожный фиброзный полип). Фиброэпителиальный полип является одним из наиболее распространенных кожных новообразований и возникает обычно в среднем возрасте или у пожилых лиц на шее, туловище, лице, а также в зонах опрелостей (интертригинозного дерматита). Полип имеет вид мягкой, телесного цвета, мешковидной или роговидной опухоли, прикрепленной к поверхности кожи с помощью маленькой и обычно тонкой ножки. Под микроскопом эти опухоли представляют собой экзофитные фиброзно-васкулярные выступы (стержни), покрытые плоскоклеточным эпителием. В ткани опухоли можно обнаружить зоны ишемического некроза, вторичного отека и воспаления. Это результаты перекрута опухоли, клинически весьма болезненного и сопровождающегося нарушениями кровоснабжения в ножке новообразования.
Как правило, фиброэпителиальные полипы не имеют большого клинического значения, хотя иногда могут развиваться в сочетании с сахарным диабетом и полипозом кишечника. Наря
487
ду с невоклеточным невусом (см. выше) и гемангиомами кожи (см. ниже) они часто становятся более многочисленными во время беременности.
Эпителиальные кисты. Они образуются при погружном характере роста и формировании кистозных полостей из структур либо эпидермиса, либо выстилки волосяного фолликула. Кистозные полости обычно заполнены кератином и разным количеством других компонентов, содержащих липиды — продукты секреции сальных желез. Внешне это внутрикожные или подкожные, хорошо очерченные, плотные и, как правило, легко смещаемые узелки. При крупных размерах они могут иметь форму купола телесного цвета, становятся болезненными после разрыва в результате травмы.
Под микроскопом в указанных узелках обнаруживают эпителиальные кисты, которые по строению стенок подразделяют на ряд гистологических типов. Внутриэпидермальная (эпидермальная, эпидермальная инклюзионная) киста окружена стенкой, которая по строению почти идентична эпидермису и заполнена слоистыми массами кератина (рис. 25.7). Волосяная киста окружена стенкой, напоминающей выстилку волосяного фолликула без зернистого слоя, и заполнена гомогенной смесью кератина и липидов. Дермоидная киста похожа на внутриэпидермальную кисту, однако кнаружи от стенки кисты видны множественные выросты, имитирующие придатки (например, маленькие волосяные фолликулы). Множественная стеатокистома — довольно редкий тип кисты. Ее стенка напоминает проток сальной железы, из которого происходят многочисленные как бы сдавленные сальные дольки. Важность распознавания такой кисты обусловлена доминантным типом ее наследования.
Кератоакантома. Это быстро развивающееся новообразование, которое внешне и под микроскопом может напоминать высокодифференцированную плоскоклеточную карциному, но в отличие от нее спонтанно заживает без лечения. Мужчины болеют кератоакантомой чаще женщин, обычно после 50 лет. Как правило, у лиц европейской расы эта опухоль возникает на открытых участках кожи. Кератоакантома проявляется в виде узелка телесного цвета, имеющего куполообразную форму с кератиновой пробкой, которая заполняет кратер опухоли. Диаметр новообразования варьирует от 1 см до нескольких сантиметров. Опухоль развивается преимущественно в коже щек, носа, ушей и тыльной поверхности кистей.
Гистологически кератоакантома характеризуется наличием кратера, наполненного кератином и окруженного пролиферирующими эпителиальными клетками (рис. 25.8, А, Б). Последние формируют солидные структуры, которые, как воротничок, охватывают кратер, а также в виде неровных язычков погружаются в дерму. Указанные эпителиоциты сравнительно крупные, имеют признаки слабовыраженной атипии и эозинофильную
488
Рис. 25.7. Эпидермальная киста кожи. Над эпидермисом, который (в виде черной полосы) покрывает стенку кисты, видны слоистые массы кератина.
цитоплазму. Они синтезируют кератин без формирования зернистого слоя. Такой способ ороговения встречается в нормальном волосяном фолликуле и волосяной кисте. Это дает повод предположить, что кератоакантома — производное фолликулярного эпителия. На ранней стадии развития опухоль инфильтрирует коллагеновые и эластичные волокна и сдавливает их. В период этой быстрой пролиферативной стадии может возникать небольшой воспалительный ответ (рис. 25.8, В). В дальнейшем к воспалительной инфильтрации присоединяется фиброз стромы опухоли.
Опухоли из придатков кожи. Известны сотни доброкачественных новообразований, возникающих из придатков кожи. Некоторые опухоли придатков кожи появляются как часть множественных пороков развития. В некоторых случаях эти новообразования служат определенными маркерами, свидетельствующими о наличии злокачественных опухолей внутренних органов.
489
Опухоли из придатков кожи часто представляют собой единичные или множественные папулы и узелки. У некоторых из них обнаруживается склонность к возникновению на особых участках тела. Например, эккринная порома — опухоль протоков потовых желез — появляется преимущественно на ладонях и подошвах. Цилиндрома обладает апокриновым типом дифференцировки, обычно возникает на лбу или волосистой части головы. Слияние опухолевых узлов может привести к образованию тюрбанной опухоли, имеющей вид чепца или шляпы. Такие новообразования могут наследоваться по доминантному типу и впервые появляются в раннем детстве. Несмотря на возможное наличие в ткани ци-
491
Рис, 25.9. Цилиндрома кожи (общий вид).
линдромы очагов пилоидной (волосоподобной) дифференцировки, эта опухоль тоже происходит из потовых желез. Ее паренхима состоит из комплексов и пластов базалоидных клеток (рис. 25.9), которые соединяются друг с другом в фиброзной ткани дермы. Сирингому считают пороком развития потовых желез, ее опухолевая природа обсуждается. Как правило, это образование представляет собой множественные маленькие коричневые папулы, появляющиеся в области нижних век. Чаще поражаются женщины. Сирингома отражает эккринную протоковую разновидность дифференцировки, которая определяется в маленьких и колбовидных комплексах эпителия базалоидного типа (рис. 25.10, А, Б).
Рис. 25.10. Сирингома потовых желез кожи.
А — общий вид опухоли, располагающейся в дерме; Б — деталь строения.
492
Трихоэпителиома — новообразование, происходящее из волосяного фолликула. Опухоль наследуется по доминантному типу; это множественные полупрозрачные папулы в виде купола, которые появляются на лице, поверхности головы, шее и верхней части туловища. Паренхима опухоли представляет собой комплексы из бледно-розовых прозрачных клеток, напоминающие верхнюю часть волосяного фолликула (воронку). В табл. 25.2 суммированы важнейшие клинико-морфологические особенности наиболее распространенных доброкачественных опухолей придатков кожи.
Таблица 25.2. Клинико-морфологические особенности наиболее распространенных опухолей из придатков кожи
Вид опухоли	Источник гистогенеза	Важнейшие признаки	Важнейшие клинические данные
Трихоэпителиома	Волосяной фолликул	Аномально развитые волосяные фолликулы, очаги светлых клеток с дифференцировкой по типу наружного корневого влагалища	Множественные опухоли наследуются по доминантному типу
Аденома сальных желез	Сальная железа	Липидные вакуоли в цитоплазме клеток	Связана со злокачественными опухолями внутренних органов
Папиллярная сирингоцист-аденома	Выстилка протоков потовых желез, железы с апокринным типом секреции	Сосочковые разрастания, кисты, апокринный тип секреции у опухолевых клеток	Может возникать в гамартомах кожи лица и волосистой части головы
Сирингома	Потовые железы с эккринным типом секреции	Мелкие кисты, выстланные двуслойным эпителием и солидные тяжи	Клинически может манифестировать в базально-клеточный рак
Наряду с указанными доброкачественными новообразованиями встречаются, хотя и очень редко, их злокачественные аналоги, например рак из сальных желез. Известно, что он развивается из желез хряща глазного века (мейбомиевых желез; Н.Meibom) и может давать метастазы в различные системы органов. Эккринные и апокринные карциномы кожи часто можно спутать с метастазами аденокарциномы или скирра из-за весьма характерного железистого строения их ткани (рис. 25.11, А, Б, В).
494
Рис, 25ЛЕ Рак из придатков кожи-А — эпидермис, пораженный вторично.
25.4.	Предраковые состояния и злокачественные опухоли эпидермиса
Актинический кератоз. Почти всегда перед малигнизацией в эпидермисе появляются диспластические изменения; прослеживается аналогия с этапами развития плоскоклеточного рака шейки матки. Поскольку диспластические изменения часто являются результатом хронического воздействия солнечных лучей и связаны с образованием избыточного количества кератина, очаги дисплазии называют актиническим (фотохимически ак-
495
Рис. 25.11. Продолжение.
Б — рак потовых желез скиррозного строения; В — рэк трабскулярно-альвеоляр-ного строения.
496
тивным) кератозом. Фотохимические поражения кожи солнечным излучением особенно часто встречаются у людей со светлой кожей. Сходные изменения вызываются ионизирующей радиацией, некоторыми углеводородными соединениями и мышьяком. Поражения кожи имеют обычно менее 1 см в диаметре. Их цвет варьирует от рыжевато-коричневого до красного или телесного, а консистенция весьма грубая (наподобие наждачной бумаги). В некоторых из таких поражений вырабатывается так много кератина, что возникает кожный рог (см. выше). Чаще поражаются открытые участки кожи: лицо, предплечья и тыльная сторона кистей. Такие же поражения возникают иногда на губах (актинический хейлит).
При актиническом кератозе клеточная атипия отмечается в основном в нижних слоях эпидермиса. Она может быть связана с гиперплазией клеток базального слоя или, напротив, с ранней атрофией, приводящей к диффузному уменьшению толщины эпидермиса в зоне новообразования. Атипичные базальные клетки, как правило, имеют признаки дискератоза, а также розовую или красноватую цитоплазму. Указанные клетки обладают межклеточными мостиками, которых нет у клеток базальноклеточной карциномы кожи (см. ниже) с более базофильной цитоплазмой. При актиническом кератозе дерма содержит утолщенные эластические волокна (эластоз дермы), что расценивают как возможное нарушение продукции эластических волокон фибробластами поверхностных слоев дермы, поврежденными солнечным излучением. Кроме того, отмечают утолщение рогового слоя, в отличие от нормальной кожи ядра в клетках этого слоя сохранены. Природа актинического кератоза неизвестна. Весьма вероятно, что многие такие изменения кожи регрессируют или остаются стабильными в течение всей жизни. Однако большое их количество малигнизируется, что оправдывает хирургическое иссечение.
Другие предраковые состояния. К ним относят болезнь Боуэна (внутриэпидермальный рак) и эритроплазию Кейра. Внутриэпителиальный плоскоклеточный рак кожи (карцинома in situ) проявляется макроскопически в виде четко ограниченных красных шелушащихся бляшек. По своему микроскопическому строению (рис. 25.12, А, Б) он напоминает карциному in situ в других эпителиях эпидермоидного типа (см. главы 7, 16 и 21). То же самое можно сказать и про эритроплазию Кейра.
Плоскоклеточный рак кожи. У пожилых людей плоскоклеточный рак является наиболее распространенной опухолью среди тех, которые возникают на открытых участках кожи. За исключением кожи дистальных отделов нижних конечностей, эти новообразования чаще встречаются у мужчин. Кроме солнечного излучения, предрасполагающими к малигнизации факторами также являются: промышленные канцерогенные вещества (содержащиеся, в частности, в смолах и маслах); хроничес-
497
Рис. 25.12. Болезнь Боуэна (карцинома in situ, бовеноидный рак) и плоскоклеточный рак кожи.
А — форма бовеноидного рака, близкая к эритроплазии Кейра.
кие язвы кожи; дренирующий остеомиелит; рубцы после ожогов; поглощение кожей соединений мышьяка; воздействие ионизирующей радиации. Люди с пигментной ксеродермой (см. главу 7), лица с подавленным иммунитетом также отличаются более высокой заболеваемостью плоскоклеточным раком кожи (по сравнению со здоровыми людьми).
Общепризнанной экзогенной причиной плоскоклеточного рака кожи является воздействие ультрафиолетовой части солнечного излучения с последующим повреждением ДНК и связанной с этим мутагенностью. Люди, у которых в результате массивной химиотерапии или после пересадки органа подавлен иммунитет, а также у больных пигментной ксеродермой отмечается повышение заболеваемости плоскоклеточным раком кожи. Кроме воздействия на ДНК, солнечный свет, по-видимому, обладает непосредственным или по крайней мере преходящим иммуноподавляющим влиянием на кожу. По-видимому, ультрафиолетовые лучи действуют на нормальную контрольную функцию антигенпредставляющих белых отросчатых эпидермоцитов (клеток Лангерганса) в эпидермисе. В экспериментах показано, что эти клетки, ответственные за активацию Т-лимфоцитов, повреждаются ультрафиолетовым излучением, в то время как
498
Рис. 25.12. Продолжение.
Б — форма бовеноидного рака, протекающая с явлениями паракератоза; В — инвазивный высоко-дифференцированн ый эпидермоидный SaK кожи (негативы
И.Головина).
499
сходные клетки, отвечающие за селективное включение системы супрессорных лимфоцитов, остаются устойчивыми к излучению. У человека такой феномен, возможно, сопровождается местным нарушением равновесия Т-клеточной функции, что может облегчать возникновение опухоли и ее прогрессию. Последовательности ДНК определенных вирусов (например, вируса папилломы человека HPV36) недавно обнаружены в ДНК, извлеченной из потенциальных клеток — предшественников плоскоклеточного рака. Предполагают этиологическую роль этих последовательностей в развитии определенных эпителиом кожи. Наконец, некоторые химические агенты, по-видимому, обладают прямым мутагенным эффектом, который реализуется путем выработки аддуктов ДНК с последующей активацией онкогенов.
Инвазивный рак кожи сопровождается ороговением в различной степени (см. рис. 25.12, В) и может подвергаться изъязвлению. Для рака кожи характерны различные степени гистологической дифференцировки.
Стадии распространения рака кожи по системе TNM следующие:
Tj — опухоль диаметром до 2 см имеет экзофитный и поверхностный рост;
Т2 — раковый узел диаметром 2—5 см прорастает дерму;
Т3 — новообразование более 5 см в диаметре или глубоко прорастающее в дерму;
Т4 — опухоль прорастает в подлежащие ткани (мышцы, хрящевую или костную ткань);
Nj — на стороне первичного ракового узла выявляются метастазы в региональных лимфатических узлах, которые смещаются при пальпации;
N2 — определяются пальпаторно смещаемые метастазы в лимфатических узлах либо только на стороне, противоположной к локализации опухоли, либо на обеих сторонах;
N3 — обнаруживаются несмещаемые метастазы в региональных лимфатических узлах на обеих сторонах по отношению к первичному раковому узлу;
Mi — имеются отдаленные (гематогенные) метастазы.
Лишь около 5 % случаев инвазивного рака кожи сопровождаются метастазами в региональные лимфатические узлы.
Базально-клеточный рак (базалиома). Это весьма распространенная медленно растущая опухоль эпидермиса, которая редко метастазирует. В основном она появляется в тех местах, которые постоянно подвергаются солнечному облучению (особенно у людей со светлой кожей). Как и при эпидермоидном раке, заболеваемость базально-клеточным раком кожи резко возрастает у лиц с пониженным иммунитетом и наследственны-
500
Рис. 25.13. Базально-клеточный рак (базалиома).
А — многоочаговая форма с поверхностным типом роста.
ми дефектами в репликации или репарации ДНК. Редко встречающийся и наследуемый по доминантному типу синдром базально-клеточного невуса сопровождается множественным базально-клеточным раком, а также аномалиями в скелете, нервной системе, глазных яблоках и репродуктивной системе.
Внешне базально-клеточный рак представляет собой папулы с жемчужным оттенком, в которых под эпидермисом определяются расширенные кровеносные сосуды (телеангиэктазия). Иногда опухоль содержит меланин и может напоминать нево-клеточный невус или меланому. Опухоль может подвергаться изъязвлению (ulcus rodens — язва с поверхностным разъеданием). Кроме того, при отсутствии лечения развивается обширная местная инвазия. Гистологически элементы паренхимы опухоли напоминают клетки базального слоя эпидермиса. Паренхима
501
Рис. 25.13. Продолжение.
Б — узловая, солидизи-рующаяся форма; В — форма с выраженными потенциями к инвазии.
502
Рис. 25.14. Базалиома, дифференцирующаяся в направлении структур придатков кожи.
А — аденоидная форма; Б — трихобазалиома с концентрическими пилоидными структурами.
503
опухоли развивается из эпидермиса или из выстилки волосяных фолликулов. Базально-клеточный рак не встречается в слизистых оболочках.
Описаны два типа роста этого новообразования: многоочаговый, «зарождающийся» в эпидермисе и захватывающий эпидермис площадью не менее нескольких квадратных сантиметров (рис. 23.13, А), и узловой рост, направленный вглубь дермы (рис. 25.13, Б, В). При последнем типе роста обнаруживаются тяжи и комплексы раковой паренхимы, построенные из более или менее базофильных клеток с гиперхромными ядрами. Такие комплексы могут располагаться в слегка ослизненной строме и нередко окружены многочисленными фибробластами и лимфоцитами. Клетки, окаймляющие указанные тяжи и комплексы раковой паренхимы, склонны к радиальному расположению и формированию своими длинными осями палисадных фигур. Строма опухоли часто сморщена, что может создавать артефакты в виде щелей между нею и пластами паренхимы. Это помогает отличить базально-клеточную карциному от тех опухолей придатков кожи, которые сопровождаются пролиферацией базалоидных клеток.
Хорошо известны также варианты гистологической дифференцировки базально-клеточного рака в направлении структур придатков кожи: аденоидная базалиома (рис. 25.14, А), трихоба-залиома, содержащая пилоидные (волосоподобные) структуры (рис. 25.14, Б), и другие (иногда комбинированные) формы.
Рак из тактильных клеток (клеток Меркеля; К. L. Merkel). Эта редкая опухоль происходит из малочисленных и функционально неотчетливых механорецепторов эпидермиса, которые называют тактильными (осязательными) клетками (клетками Меркеля). Эти клетки относятся к производным нервного гребня. У низших животных они служат целям тактильной чувствительности. Рак из клеток Меркеля — весьма злокачественное новообразование. Комплексы его паренхимы состоят из мелких круглых клеток, содержащих цитоплазматические гранулы нейросекреторного типа. Эта редкая первичная опухоль эпидермиса может напоминать метастатическую мелкоклеточную карциному легкого (см. главу 15) или некоторые лимфомы, которые распространяются в дерму.
25.5.	Опухоли дермы
Среди клеток многочисленных структурных компонентов дермы, не относящихся к придаткам кожи, следует выделить гладкомышечные клетки, перициты, фибробласты, элементы нервной ткани и эндотелий. Все эти клетки могут стать источниками опухолевого роста. Во избежание повторений в этом разделе отсутствуют описания лейомиосаркомы (см. главу 21), нейрофибромы (см. главу 26), гемангиоэндотелиомы (см. главу 11) и др.
504
Доброкачественная фиброзная гистиоцитома. Она относится к группе морфологически и гистогенетически связанных доброкачественных кожных опухолей, состоящих из фибробластов и гистиоцитов (о злокачественной фиброзной гистиоцитоме см. в главе 24). Эта опухоль встречается у взрослых людей, чаще возникает на нижних конечностях молодых или пожилых женщин. Как правило, она безболезненна. Внешне представляет собой рыжевато-коричневую плотную папулу. Размер этой папулы со временем может незначительно увеличиваться или, напротив, уменьшаться. Активно растущие новообразования иногда достигают нескольких сантиметров в диаметре. Свойство фиброзной гистиоцитомы вдавливаться внутрь при сжимании с боков является важным отличительным признаком от узловой формы меланомы, которая, напротив, при сжатии выдается с поверхности кожи.
Наиболее распространенную форму фиброзной гистиоцитомы называют дерматофибромой. Она построена из веретенообразных фибробластов, образующих опухолевый конгломерат, который не имеет капсулы и размещается в срединных отделах дермы. Нередко опухолевые фибробласты распространяются в подкожную жировую клетчатку. В большинстве случаев отмечают особую форму эпидермальной гиперплазии, которая характеризуется не только акантозом, но и гиперпигментацией акан-тотических выростов. Несмотря на то что в дерматофиброме можно также обнаружить гистиоциты с пенистой цитоплазмой, этих клеток здесь немного. Другие формы доброкачественной фиброзной гистиоцитомы, напротив, состоят в основном из таких пенистых гистиоцитов, чередующихся с небольшим количеством фибробластов. В них могут находиться кровеносные сосуды и отложения гемосидерина (рис. 25.15). Такие формы названы склерозирующими гемангиомами.
Гистогенез фиброзных гистиоцитом остается невыясненным. У многих лиц новообразованию предшествует травма, поэтому предполагают аномальный ответ на повреждение, возможно, представляющее собой некую аналогию появлению большого количества измененного коллагена в гипертрофическом рубце или келоиде.
Выбухающая дерматофибросаркома. Эта высокодифференцированная первичная фибросаркома кожи растет медленно и, хотя отличается местным агрессивным ростом, метастазы дает редко. Внешне опухоль — плотный четко ограниченный узелок, возникающий обычно на туловище. Часто опухоль проявляется в виде скоплений выступающих узелков внутри плотной бляшки, которая иногда изъязвляется. Микроскопически ткань опухоли отличается сильно развитой клеточной популяцией (гипер-целлюлярностью), которая представлена фибробластами, часто формирующими фигуры завихрений (рис. 25.16). Митозы не столь многочисленны, как в умеренно- или низкодифференци-
505
Рис. 25.15. Дерматофиброма кожи (гистиоцитома, склерозирующая гемангиома) (препарат 1АР).
рованной фибросаркоме (см. главу 24). В отличие от дерматофибромы (см. выше) эпидермис обычно становится более тонким. Нередко отмечают прорастание опухоли в подкожную жировую клетчатку, что препятствует полному хирургическому ее удалению.
Ксантома. Это внутридермальное опухолеподобное скопление гистиоцитов, имеющих пенистую цитоплазму. Такие скопления могут появляться при некоторых семейных (см. главу 8) или приобретенных заболеваниях, приводящих к гиперлипидемии с лимфопролиферативными злокачественными новообразованиями. Иногда они возникают и в отсутствие какого-либо основного заболевания. По своим внешним признакам ксантома подразделяется на 5 вариантов. Поскольку идентификация этих вариантов может служить неким маркером име[ощейся у больного гиперлипопротеинемии, для каждого варианта опухоли определены типы того или иного нарушения липидного обмена (типы 1—V).
Ксантомы с сыпью (типы I, ПВ, III, IV и V) проявляются в виде внезапных высыпаний желтых папул, которые увеличиваются или уменьшаются пропорционально содержанию триглицеридов и липидов в плазме. Они возникают на коже ягодиц, задней поверхности бедер, коже коленей и локтей. Туберозная (типы ПА и 111; изредка ПВ и IV) и сухожильная (типы ПА и HI; изредка П1В) ксантомы появляются в виде желтых узелков, ко-506
Рис. 25.16. Выбухающая дерматофибросаркома кожи.
Видны завихрения, сформированные опухолевыми клетками дермы (препарат IAP).
торые можно часто обнаружить на пяточных (ахилловых) сухожилиях или на сухожилиях разгибателей пальцев. Плоские ксантомы (типы III; ПА, связанный с первичным билиарным циррозом) — желтые новообразования в виде пятен в складках кожи, особенно в складках ладони. Ксантелазмы (типы ПА и III; возникает также и без липидных аномалий) — это мягкие желтые бляшки на глазных веках. Гистологически все варианты опухоли характеризуются скоплениями гистиоцитов с обильной вакуолизированной (пенистой) цитоплазмой. В цитоплазме гистиоцитов определяются холестерин (свободный и эстерифи-цированный), фосфолипиды и триглицериды. Степень целлю-лярности опухолевой популяции при ксантомах различна, и, за исключением ксантелазмы, центральные зоны новообразований, состоящие из гистиоцитов, наполненных липидами, могут быть окружены клетками воспалительного инфильтрата или зоной фиброза.
Сосудистые опухоли дермы. Доброкачественные новообразования, развивающиеся из сосудов (капиллярные и кавернозные гемангиомы), пороки развития (капиллярная гемангиома), многоочаговые ангиопролиферативные поражения (саркома Капо-ши, бактериальный ангиоматоз) и злокачестенные сосудистые опухоли (ангиосаркомы) встречаются в коже относительно часто. Строение и различные особенности всех сосудистых новообразований, безотносительно к их локализации, обсуждались в главе 11.
507
25.6.	Опухоли кожи, развивающиеся из «пришлых» клеточных элементов
Некоторые новообразования кожи происходят из клеток, предшественники которых находятся в различных тканях организма, а сами эти клетки являются «пришлыми» для кожи и адаптированы к жизнедеятельности в условиях этого органа. Примером служат белые отросчатые эпидермоциты {клетки Лангерганса). Они возникают из предшественников, находящихся в костном мозге, а затем, будучи уже в дифференцированной (зрелой) форме, свободно передвигаются из кожи к местным лимфатическим узлам по кожной лимфатической системе. Другие примеры: Т-лимфоциты, которые в небольшом количестве обычно содержатся в дерме или эпидермисе; тучные клетки кожи, тоже образующиеся из предшественников в костном мозге. Пролиферативные заболевания, обсуждаемые в этом разделе, — гистиоцитоз X, кожная Т-клеточная лимфома и мастоцитоз — являются первичными кожными заболеваниями, которые развиваются соответственно из трех типов клеток.
Гистиоцитоз X. Он подробно описан в главе 13. В коже гистиоцитоз проявляется во многих формах, включающих единичные или множественные поражения, от папул и узелков до шелушащихся эритематозных бляшек, которые у младенцев могут напоминать поражения при себорейном дерматите (см. выше). Гистологически гистиоцитоз X, поражающий кожу, во всех своих формах сопровождается выраженной клеточной инфильтрацией. Первая форма — это диффузный дермальный инфильтрат из крупных округлых или овальных клеток с бледно-розовой цитоплазмой, содержащих умеренно окрашенные ядра с выемками или зазубринами. Вторая форма представлена пучками из сходных клеток, собирающимися в небольшие скопления, похожие на гранулемы. Третья форма тоже характеризуется дермальным инфильтратом из клеток с пенистой цитоплазмой, как при ксантоме (см. выше). Иногда в инфильтрате определяется разное количество эозинофилов, особенно при первой форме гистиоцитоза X. Поскольку описанные изменения при всех формах заболевания неспецифичны, они не имеют диагностического значения, поэтому часто требуется ультра-структурная идентификация удлиненных гранул с продольной исчерченностью (гранул Бирбека; M.S.Birbeck). Эти гранулы характерны для белых отросчатых эпидермоцитов (клеток Лангерганса), из которых, как предполагают, и развиваются гисти-оцитарные элементы опухоли (Х-клетки). Используют также специальные иммуногистохимические методики для определения маркеров клеточной поверхности, характерных для клеток Лангерганса и гистиоцитарных Х-клеток. Среди таких маркеров следует назвать антигенный кластер дифференцировки CD1 (см. главу 5).
508
Грибовидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома). Это группа лимфопролиферативных заболеваний, поражающих кожу (см. главу 13). Первоначально выделяли два типа Т-кле-точных лейкозов: грибовидный микоз, являющийся хроническим пролиферативным процессом, и узловой вариант с сыпью, который называли внезапным грибовидным микозом (mycosis fungoides d’emblee). В настоящее время известны разнообразные типы Т-клеточной лимфомы кожи, включающие грибовидный микоз, сыпной узловой тип, а также варианты Т-клеточного лейкоза взрослых и лимфомы. Последнее заболевание может иметь быстрое прогрессирующее течение. Итак, грибовидный микоз — это лимфопролиферативное заболевание Т-клеточной природы, которое первично возникает в коже и может трансформироваться в генерализованную лимфому.
У большинства пациентов заболевание в течение многих лет остается все же локализованным в коже, лишь у некоторых лиц происходит быстрое системное распространение процесса. Это заболевание может возникнуть в любом возрасте, но в большинстве случаев поражает людей в возрасте после 40 лет. Внешние изменения при грибовидном микозе выглядят как шелушащиеся красно-коричневые пятна, бляшки или грибовидные узелки. Для ранней стадии грибовидного, микоза, когда еще нет узлового распространения и не затронуты внутренние органы, типичны экземоподобные изменения. Затем появляются плотные эритематозные бляшки неправильной формы. В дальнейшем развитие множественных крупных (до 10 см и более в диаметре) красно-коричневых узелков происходит параллельно системному распространению. Иногда на бляшках и узелках возникают язвы. Как правило, поражаются многие участки кожи на туловище, конечностях, лице и волосистой части головы. У некоторых больных появление малигнизированных Т-лимфоцитов в крови сопровождается диффузной эритемой и шелушением всей поверхности тела (эритродермой). Такое состояние называют синдромом Сезари (A.Sezary).
Причины кожной Т-клеточной лимфомы в настоящее время исследуются. Выяснилось, что агрессивная форма Т-клеточной лимфомы вызывается инфекцией хелперных Т-клеток специфическим ретровирусом (возбудителем Т-клеточного лейкоза человека, HTLV-I) [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Это повышает вероятность того, что обычная Т-клеточная лимфома может иметь инфекционное происхождение. Т-клеточную лимфому на ранних стадиях часто лечат местно стероидными препаратами или ультрафиолетовым облучением, при более поздних стадиях показана более активная системная терапия.
Отличительным гистологическим признаком грибовидного микоза служит наличие клеток Сезари—Лютцнера (A. Sezary, F.Lutzner). Эти СО4-антигенположительные Т-хелперные клетки формируют характерные скопления в виде тяжей в поверх
509
ностном слое дермы. При этом отдельные клетки проникают в эпидермис и со временем могут формировать там небольшие скопления, так называемые микроабсцессы Потрие (L.M.Pau-trier). Для клеток Сезари—Лютцнера характерна складчатая ядерная мембрана; ядра имеют вид закрученных структур. Наряду с тем, что в пятнах и бляшках обнаруживается выраженная инфильтрация эпидермиса указанными клетками (эпидермотропизм), в более развитых узлах опухоли малигнизированные Т-клетки часто утрачивают склонность к эпидермотропизму, глубоко врастают в дерму и постепенно обсеменяют лимфатические сосуды и периферические отделы кровеносной системы.
Мастоцитоз. Термином «мастоцитоз» обозначают группу редких заболеваний, которые характеризуются повышенным содержанием тучных клеток в коже (мастоцитов, или лаброцитов). Иногда сходная картина отмечается и в других органах. Локализованную кожную форму заболевания, которая поражает в основном детей и составляет более 50 % всех наблюдений мастоцитоза, называют пятнистым мастоцитозом (пигментной крапивницей). При этой форме отмечают множественные высыпания (мастоцитомы), хотя сразу после рождения иногда возникают единичные поражения. Приблизительно у 10 % лиц с такой патологией тучных клеток обнаруживают системный характер заболевания с тучноклеточной инфильтрацией во многих органах. Чаще болеют взрослые люди, у которых в отличие от локализованной формы прогноз может быть очень плохим. Клиническая картина мастоцитоза разнообразна. При пятнистом мастоцитозе множественные тучноклеточные инфильтраты распространены в коже довольно широко. Они состоят из круглых или овальных красновато-коричневых нешелушащихся папул и мелких бляшек. Иногда мастоцитомы проявляются в виде одного или нескольких рыжевато-коричневых узелков, которые могут вызывать зуд и имеют строение пузыря.
При системном мастоцитозе те кожные поражения, которые отличаются сходством с очагами при пятнистой форме болезни, выражаются в инфильтрации тучными клетками костного мозга, печени, селезенки и лимфатических узлов. Многие симптомы и синдромы мастоцитоза обусловлены воздействиями гистамина, гепарина и других субстанций, освобождаемых из цитоплазматических гранул тучных клеток в результате дегрануляции. Синдром Дарье (F.J.Darier) — разновидность эритематозного дерматоза — выражается в очаговом отеке и эритеме (иногда волдырях), возникающих при расчесывании пораженных участков кожи. Дерматографизм — очаговая форма отека кожи, она напоминает зону покраснения, возникающую в нормальной коже при уколе острым инструментом. Зуд и гиперемия появляются в результате употребления определенных пищевых продуктов, смены температурного режима, приема алкоголя и некоторых лекарственных средств (морфина, кодеина, аспирина). На
510
блюдаются водянистые выделения из носа (ринорея), редко встречаются желудочно-кишечные или носовые кровотечения, которые могут быть следствием антикоагулянтного эффекта гепарина. Отмечаются боли в костях (результат вовлечения в процесс остеобластов и остеокластов).
Как при пятнистом мастоцитозе, так и одиночной мастоцитоме гистологические изменения варьируют от скоплений небольших количеств веретенообразных и звездчатых тучных клеток, находящихся вокруг поверхностных кровеносных сосудов дермы, до огромных количеств круглых или овальных мастоци-тов, плотно расположенных в верхнем и среднем слоях дермы. Кроме того, отмечают в различной степени выраженные фиброз и отек, а также небольшое количество эозинофилов. При обычной окраске гистологических срезов (гематоксилином и эозином) тучные клетки нелегко отличить от лимфоцитов. Чтобы надежно выявить в них цитоплазматические гранулы, следует использовать реакции метахромазии при окрасках толуидиновым синим или по методике Гимзы. Однако в случае выраженной дегрануляции мастоцитов распознать эти клетки в гистологических срезах бывает трудно даже с помощью указанных методических подходов, тогда следует использовать электронную микроскопию.
25.7.	Острые воспалительные дерматозы
Воспалительные дерматозы в основном проявляются как процессы, опосредованные местными или системными иммунологическими факторами, хотя в большинстве случаев причины их остаются неизвестными. Существуют тысячи форм специфических воспалительных дерматозов. Обычно острые процессы продолжаются от нескольких дней до нескольких недель и характеризуются воспалением с инфильтрацией мононуклеарны-ми клетками (но не нейтрофилами), а также отеками. В некоторых. случаях развивается повреждение эпидермиса, сосудистой сети дермы и даже подкожных тканей. Хронические процессы продолжаются месяцами или годами и нередко сопровождаются атрофией или, напротив, гиперплазией эпидермиса, а также фиброзом дермы. В этом разделе речь идет о важнейших разновидностях острых дерматозов, а в следующем разделе — о хронических дерматозах.
Крапивница. Это распространенное заболевание кожи, которое характеризуется очаговой дегрануляцией тучных клеток, в результате чего в дерме развивается очаговое повышение проницаемости микроциркуляторного русла. Такие процессы приводят к высыпанию зудящих и отечных бляшек, окруженных зоной артериальной гиперемии, которые затем становятся волдырями. Для крапивницы характерен отек, затрагивающий глу-
511
оокие слои дермы и подкожную жировую клетчатку, как правило, крапивница возникает в возрасте 20—40 лет, хотя заболеть могут лица любого возраста. Очаговые изменения развиваются и исчезают в течение нескольких часов (обычно менее чем за 1 сут). Изредка они остаются на несколько дней, недель и даже месяцев. Внешне поражения варьируют от маленьких и зудящих папул до больших и отечных бляшек. Некоторые из них могут сливаться и образовывать угловые, линейные или арочные фигуры. Участки кожи, предрасположенные к высыпаниям при крапивнице, находятся на туловище, дистальных отделах конечностей и ушах. Устойчивые формы болезни могут отражать неспособность к элиминации антигена, вызывающего крапивницу, или являются осложнением какого-то основного заболевания.
Гистологические признаки крапивницы бывают настолько неуловимы, что во многих биоптатах картина идентична нормальной коже. Чаще в поверхностных слоях дермы определяют пе-ривенулярные инфильтраты из мононуклеарных клеток и редких нейтрофилов. В составе некоторых таких инфильтратов (особенно в срединных отделах дермы) можно обнаружить эозинофилы. Коллагеновые волокна выглядят более разобщенными, чем в нормальной коже. Это всего лишь признак отека дермы, субстрат которого — отечная жидкость — в гистологических препаратах не окрашивается. Поверхностные лимфатические сосуды всегда расширены.
В большинстве случаев крапивница развивается вследствие дегрануляции тучных клеток и освобождения из их гранул вазоактивных медиаторов. Дегрануляцию вызывают антигены, она обеспечивается сенсибилизацией специфическими IgE-антите-лами. Такая lgE-зависимая дегрануляция возникает при воздействии ряда антигенов, содержащихся в растительной пыльце, некоторых пищевых продуктах и лекарствах, а также ядах насекомых. Она является результатом соединения молекул IgE, соединенных с клетками с помощью поливалентной связи (см. главу 5). IgE-независимая форма крапивницы может возникнуть в результате влияния некоторых веществ, приводящих к дегрануляции тучных клеток: опиатов, определенных антибиотиков, кураре и рентгеноконтрастных веществ. Другими этиологическими факторами для IgE-независимой крапивницы являются воздействия таких субстанций, как, например, аспирин, который подавляет синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. К IgE-независимой форме относится наследственный ангионевротический отек кожи. Эта редкая разновидность крапивницы является результатом наследственной недостаточности активатора С1 (ингибитора эстеразы С1). Такой дефект приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов системы комплемента (возникает так называемая комплементо-посредованная крапивница).
512
Острый экзематозный дерматит. Экзема — клиническое понятие, относящееся к ряду заболеваний, имеющих различный патогенез. Все они характеризуются поначалу наличием красных папуло-везикулярных сочащихся и покрытых струпом поражений (рис. 25.17), а затем — выступающих и шелушащихся бляшек (рис. 25.18). Существуют следующие формы острого экзематозного дерматита', аллергический контактный дерматит; атопический дерматит; экзематозный дерматит, связанный с применением лекарственных препаратов; светочувствительный экзематозный дерматит; первичный дерматит раздраженной кожи. Греческое название «eczema» в буквальном переводе означает «накипь» (результат «кипения»). Наиболее ярким примером служит контактный дерматит, который характеризуется зудящими отечными и сочащимися бляшками, часто содержащими пузырьки и буллы. Подобные поражения подвержены бактериальному инфицированию, которое приводит к образованию желтой корочки. Со временем хронические поражения становятся менее влажными (перестают сочиться и содержать пузырьки), в них прогрессируют шелушение (гиперкератоз) и гиперплазия эпидермиса (акантоз).
Острый экзематозный дерматит характеризуется спонгиозом, т.е. отеком эпидермиса, который приобретает вид губки. Отсюда возник синоним «спонгиозный дерматит». В то время как при крапивнице отек ограничен лишь околососудистыми пространствами поверхностных слоев дермы, при спонгиозном дерматите отечная жидкость проникает в межклеточные пространства эпидермиса. Она разъединяет кератиноциты, вначале только в шиповидном слое, в котором сильно выделяются межклеточные мостики, придавая эпидермису вид губки (спонгиозы). Механическое разъединение межклеточных связей (в частности, десмосом) и прогрессирующее накопление жидкости между эпидермоцитами приводят к формированию внутриэпидермальных пузырей. На ранних стадиях спонгиозного дерматита в поверхностных слоях дермы отмечают периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты. Они сопровождаются отеком дермы и дегрануляцией тучных клеток. Состав таких инфильтратов может помочь в распознавании формы экзематозного дерматита. Так, при ятрогенном спонгиозном дерматите, возникающем при лекарственных воздействиях, среди лимфоцитов имеются эозинофилы, а инфильтраты формируются вокруг сосудов не только поверхностных, но и глубоких слоев дермы.
Патогенез спонгиозного дерматита детально исследован, в частности, изучен механизм контактной гиперчувствителъности при дерматите. По-видимому, наиболее ранним событием в генезе дерматита является местное освобождение цитокинов вблизи от посткапиллярных венул дермы. Цитокины приводят к активации эндотелия, при которой эндотелиальные клетки экспрессируют на своей плазмолемме молекулы, способствующие
17. М. А. Пальцев том 2 часть 2
513
адгезии циркулирующих Т-лимфоцитов с иммунологической памятью на сенсибилизирующий антиген или гаптен. Т-клетки памяти входят в зону попадания антигена через активированное микроциркуляторное русло и продуцируют набор сильнодействующих лимфокинов. Последние служат сигналами для пополнения популяции клеток воспалительного ответа в области контакта с антигеном. Этот процесс развивается в течение 24 ч и объясняет природу первичной эритемы и зуда, характеризующих замедленную гиперчувствительность в острой спонгиозной фазе дерматита.
Мультиформная эритема. Это редкое, самокупирующееся заболевание, которое, по-видимому,отражает реакцию гиперчувствительности на определенные инфекции или лекарственные препараты. Мультиформная эритема является прототипом такого вида цитотоксической реакции, которому свойственны дегенерация и гибель эпителиоцитов. Заболевание поражает людей любого возраста и связано со следующими состояниями: инфекциями — простым герпесом, микоплазмозом, гистоплазмозом, кокцидиоидомикозом, брюшным тифом и проказой; применением определенных лекарственных препаратов (сульфаниламидов, пенициллина, барбитуратов, салицилатов, гидантоинов и антималярийных средств); заболеваниями злокачественными опухолями (карциномами и лимфомами); коллагеновыми и сосудистыми заболеваниями (системной красной волчанкой, дерматомиозитом и нодозным периартериитом). У больных определяются весьма разнообразные (мультиформ-ные) изменения кожи: макулы, папулы, везикулы и буллы, а также характерные поражения, имеющие внешний вид мишени для стрельбы (мишеневые очаги) и состоящие из красных макул или папул с бледным везикулярным центром, иногда подвергающимся эрозированию. Несмотря на то что очаговые изменения могут быть широко рассеяны по поверхности кожи, нередко наблюдают симметричное вовлечение в процесс конечностей.
Фебрильная форма заболевания, отличающаяся обширными поражениями и богатством симптоматики, чаще встречается у детей и называется синдромом Стивенса—Джонсона (A.M.Stevens, F.С.Johnson). Обычно эрозии и геморрагические корки появляются на коже губ и слизистой оболочке полости рта. Реже поражаются конъюнктива, слизистая оболочка уретры, кожа половых органов и анальной зоны. В случае инфицирования указанных зон могут развиться тяжелые формы сепсиса. Другой вариант, который называют токсическим эпидермальным некролиз и сом, приводит к диффузному некрозу и отторжению кожных и слизистых эпителиальных поверхностей, что напоминает картину обширных ожогов кожи.
Гистологически при ранних поражениях в поверхностных слоях дермы появляются околососудистые лимфоцитарные ин-514
фильтраты. Они сопровождаются отеком дермы и скоплениями лимфоцитов вдоль дерматоэпидермального стыка, где определяется связь этих скоплений с дегенерирующими и некротизирующимися кератиноцитами. Со временем лимфоциты мигрируют в эпидермис. Очаговые, местами сливные зоны некроза эпидермиса создают основу для формирования пузырей и очагов отторжения эпидермиса с развитием неглубоких эрозий. Упомянутые выше мишеневые очаги под микроскопом представляют собой зону некроза, окруженную воспалительным инфильтратом, сосредоточенным, главным образом, вокруг венул. Мультиформная эритема обладает иммунологическим сходством с другими заболеваниями, которые характеризуются цитотоксическим повреждением эпидермоцитов, например при острой реакции «трансплантат против хозяина», отторжении кожных трансплантатов и сыпи лекарственного происхождения. Многие лимфоциты, которые обусловливают цитотоксическую ответную реакцию, обладают супрессорно-цитотоксическим фенотипом с экспрессией на своей поверхности молекул CD8.
Узловатая эритема и индуративная эритема (как формы панникулита). Панникулит — это воспалительный процесс в подкожной жировой клетчатке. Он может затрагивать либо соединительнотканные перегородки, разделяющие клетчатку на дольки, либо сами жировые дольки. Узловатая эритема — наиболее частая форма панникулита, которая, как правило, сопровождается острой симптоматикой. Ее возникновение часто связано с инфекциями (вызванными 0-гемолитическим стрептококком, возбудителями туберкулеза, кокцидоидомикоза, гистоплазмоза и проказы), введением некоторых лекарственных препаратов (сульфаниламидов, оральных противозачаточных средств), саркоидозом, воспалительными кишечными заболеваниями и определенными видами злокачественных новообразований. Но во многих случаях причина узловатой эритемы может быть не выявлена. Клиническое течение многих типов панникулита варьирует от подострого до хронического. При этом заболевании часто поражаются нижние конечности. Узловатая эритема представляет собой острый процесс, проявляющийся в виде едва определяемых болезненных эритематозных узелков, которые легче обнаружить при пальпации, чем увидеть. Через несколько недель первоначально возникшие кожные поражения становятся плоскими, похожими на волдыри. Они не оставляют рубцов, но рядом с ними развиваются новые поражения. Для постановки правильного диагноза необходимо гистологическое исследование кожного биоптата.
Индуративная эритема — это редкий тип панникулита, который поражает в первую очередь подростков, а также женщин в периоде менопаузы. Хотя причина заболевания остается неизвестной, большинство исследователей склоняются к тому, что
17*
515
оно является результатом первичного васкулита, поражающего глубокие сосуды, которые снабжают дольки подкожной клетчатки. Такое поражение и обусловливает последующий некроз и воспаление жировой ткани. Индуративная эритема проявляется местно в виде эритематозного немного болезненного узелка, который подвергается изъязвлению. Раньше это заболевание рассматривали как реакцию гиперчувствительности кожи при туберкулезе и называли индуративным туберкулезом кожи. В настоящее время индуративную эритему считают самостоятельным заболеванием, как правило, не связанным с туберкулезом.
На ранних стадиях узловатой эритемы в подкожной клетчатке отмечают расширение соединительнотканных перегородок вследствие их отека, а также отложения фибрина и нейтрофильную инфильтрацию. На поздних стадиях такая картина сменяется инфильтрацией лимфоцитами, гистиоцитами, многоядерными гигантскими клетками и единичными эозинофилами, а затем фиброзом указанных перегородок. Признаков васкулита нет. При индуративной эритеме в процесс вовлекаются сами дольки подкожной жировой клетчатки. В них определяются гранулемы и зоны казеозного некроза. На ранних этапах видны явления некротизирующего васкулита, затрагивающего артерии мелкого и среднего калибра, а также вены в глубоких слоях дермы и подкожной ткани.
Узловатая эритема и индуративная эритема являются одними из многих типов панникулита. К еще одному такому типу относят болезнь Вебера—Крисчена (F.P.Weber, Е.A.Christian; рецидивирующий фебрильный узелковый панникулит). Это редкая форма панникулита, поражающего дольки подкожной клетчатки и не сопровождающегося васкулитами, встречается у детей и взрослых. Для нее характерно появление эритематозных бляшек или узелков, преимущественно в коже нижних конечностей.Под микроскопом в подкожной клетчатке определяются очаги воспаления, весьма «пестрые» по составу клеточного инфильтрата. Речь идет о скоплениях гистиоцитов с пенистой цитоплазмой, перемешанных с лимфоцитами, нейтрофилами и гигантскими многоядерными клетками. Ложный (фактициаль-ный) панникулит возникает в результате травмы и введения инородных тел или токсических веществ. Это вторичный панникулит, крайне трудный для клинического и морфологического распознавания. Встречаются и другие вторичные процессы в подкожной клетчатке, развивающиеся при совершенно разных состояниях. Так, глубокие микозы могут привести к гистологическим изменениям, которые имитируют первичный панникулит. Наконец, такие заболевания, как системная красная волчанка (см. ниже), тоже могут сопровождаться глубокими (подкожными) воспалительными изменениями в виде панникулита.
516
25.8.	Хронические воспалительные дерматозы
Псориаз. Весьма распространенный воспалительный хронический дерматоз — псориаз — встречается у людей любого возраста. В некоторых случаях он связан с артритом, миопатией, энтеропатией и СПИДом. В частности, псориатический артрит (артропатический псориаз) может проявляться в легкой форме или, напротив, приводить к серьезным деформациям суставов, напоминающим изменения при ревматоидном артрите. Чаще псориаз поражает кожу локтей, коленей, волосистой части головы, пояснично-крестцовой области, межъягодичной щели и головки полового члена. Наиболее типичным очаговым изменением является четко ограниченная розовая или оранжево-розовая бляшка, покрытая легко снимающимися чешуйками характерного серебристо-белого цвета (рис. 25.19, А, Б). Существуют и другие варианты псориатических очагов, имеющие кольцевидную, линейную и извилистую конфигурацию. Иногда псориаз становится причиной эритемы всего тела и шелушения — состояния, известного под названием «эритродерма». У 30 % больных цвет ногтей меняется на желто-коричневый. На ногтях появляются углубления и ямочки, происходят отслоение ногтевой пластинки от основного ложа (онихолизис), а также утолщение и крошение ногтя. При редком варианте — пустулезном псориазе — на поверхности типичных бляшек и(или) в их окружности формируются мелкие стерильные пустулы. Этот вариант имеет либо доброкачественный и локализованный характер (как правило, на конечностях), либо генерализованный тип течения с угрозой для жизни. Генерализованный тип псориаза сопровождается лихорадкой, лейкоцитозом, артралгией, пустулами, диффузно рассеянными в коже и слизистых оболочках, а также возможными вторичными инфекциями и электролитными нарушениями.
Псориатическим поражениям присуща характерная морфологическая картина. Гиперплазия эпидермиса приводит к значительному утолщению (акантозу) эпидермиса. Фигуры митоза обнаруживают значительно выше базального слоя эпидермиса, где в норме, как известно, митотическая активность клеток ограничена. Зернистый слой истончен или отсутствует, зато на поверхности эпидермиса находятся обильные роговые чешуйки, отражающие явления паракератоза. Для псориатических бляшек являются также типичным истончение тех участков эпидермиса, которые располагаются прямо над сосочками дермы (так называемые супрапапиллярные пластинки), расширенные извилистые кровеносные сосуды в дермальных сосочках. Описанная совокупность изменений приводит к аномальной близости сосудов сосочкового слоя дермы к расположенным выше параке-ратотическим чешуйкам. Это объясняет появление множественных характерных мельчайших кровоточащих точек после удале-
517
ния чешуек (симптом Ауспитца; H.Auspitz). Внутри очажков, имеющих спонгиозный характер, а также в роговом слое, где есть признаки паракератоза, нейтрофилы образуют мелкие скопления [спонгиозные пустулы и микроабсцессы Манроу (W.J.Munro)]. При пустулезном псориазе непосредственно под роговым слоем располагаются более крупные абсцессоподобные скопления нейтрофилов.
В последние годы получены новые сведения о патогенезе псориаза. Повышение заболеваемости, отмечаемое в связи с наличием у больных определенных типов лейкоцитарных антигенов (HLA), наводит на мысль о том, что в предрасположенности к псориазу определенную роль играют генетические факторы. Возникновение новых поражений в области какой-либо травмы [феномен Кебнера (H.Koebner)] тоже дает определенный подход к пониманию патогенеза псориаза. Недавно получены данные о том, что псориаз может отражать тип комплементопосредованной реакции, локализованной в роговом слое эпидермиса. Согласно этой гипотезе, экзо- или эндогенные повреждения рогового слоя у определенных лиц приводят к демаскировке антигенов рогового слоя. Эти антигены вызывают образование специфических аутоантител, связывающихся с роговым слоем, фиксирующих комплемент и активирующих каскад комплемента. Затем местное освобождение СЗа- и С5а-компонентов обусловливает активацию и накопление нейтрофилов. Такой феномен, вероятно, поддерживается метаболитами арахидоновой кислоты, прежде всего лейкотриенами. Позднее нейтрофилы в роговом слое освобождают серинпротеазы, которые демаскируют еще больше антигенов и поддерживают процесс. Выделяются также пролиферативные факторы (для кератиноцитов), которые приводят к гиперплазии эпидермиса и образованию чешуек, характерных для псориаза. Другая возможность заключается в том, что первоначальный дефект при псориазе выражается в повышенной способности микроциркуляторного русла поверхностных слоев дермы собирать нейтрофилы. Возможно эндотелиальные клетки при псориазе необычно чувствительны к цитокино-вым стимулам, регулирующим экспрессию молекул лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии. Такая регуляция может быть результатом генетически детерминированного ускорения экспрессии цитокинового рецептора.
Красный плоский лишай. Зудящие фиолетово-красные полигональные папулы — главные клинические симптомы этого заболевания кожи и слизистых оболочек. Красный плоский лишай является самокупирующимся процессом. Обычно он спонтанно проходит через 1—2 года после возникновения, нередко оставляя зоны поствоспалительной гиперпигментации (см. ниже). Вместе с тем поражения в полости рта могут сохраняться годами. Изредка при хронических поражениях слизистых оболочек и подслизистых тканей возникает малигнизация, однако непо-518
средственная патогенетическая связь между двумя видами поражений кожи не доказана. Изменения кожи представлены папулами, которые могут сливаться и формировать бляшки. На папулах часто видны белые пятна или линии, образующие сетку Уикхема (L.F.Wickham). Типичны множественные и симметричные поражения, особенно на конечностях. Они часто возникают вокруг запястий и локтевых суставов, а также на головке полового члена. Очаги на слизистой оболочке ротовой полости у 70 % больных представлены в виде белых сетчатых или сетевидных зон. Как и при псориазе, иногда отмечается феномен Кеб-нера.
Гистологически красный плоский лишай характеризуется обширным и плотным лимфоцитарным инфильтратом, появляющимся вдоль дерматоэпидермального стыка. Лимфоциты тесно связаны с кератиноцитами базального слоя, которые претерпевают дегенерацию, некроз и по размеру и контурам напоминают более зрелые клетки рогового слоя. Последствия такой деструктивной лимфоцитарной инфильтрации выражаются в изменении конфигурации дерматоэпидермального стыка, которая становится пилообразной. Безъядерные некротизированные клетки базального слоя могут быть втянуты в воспаленный сосочковый слой дермы, где они превращаются в коллоидные тельца.
Взаимосвязь между лимфоцитами и клетками эпидермиса напоминает таковую при мультиформной эритеме (см. выше). Для красного плоского лишая характерны изменения хронического типа: гиперплазия (реже атрофия) эпидермиса; утолщение зернистого и рогового слоев (гипергранулез и гиперкератоз, соответственно). Еще одним вариантом заболевания является красный плоский лишай, поражающий эпителий волосяных фолликулов, — плоский фолликулярный лишай. Точный патогенез красного плоского лишая неизвестен. Вероятно освобождение антигенов на уровне базального слоя и дерматоэпидермального стыка может объяснить ответную клеточно-опосредованную иммунную реакцию при этом заболевании. Имеются данные, подтверждающие именно такую точку зрения, так как первоначальные инфильтраты из Т-лимфоцитов, связанных с гиперплазией клеток Лангерганса, служат как бы запускающими факторами для формирования и эволюции очаговых поражений.
Красная волчанка. Проявления системной красной волчанки подробно описаны в главе 5. Однако встречается кожная форма красной волчанки без сопутствующих системных проявлений, которая называется дискоидной (хронической) красной волчанкой. У лиц с клинической картиной дискоидной красной волчанки системное поражение, как правило, не развивается. Однако более 30 % больных системной красной волчанкой могут иметь изменения, неотличимые ни клинически, ни морфологически от таковых при дискоидном типе. Иными словами, если
519
Рис. 25.20. Дискоидная форма красной волчанки. Атрофия эпидермиса, гиперкератоз, периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация [из Grundmann Е., Geller S.A., 1989J.
основываться только на изменениях в коже, то системную красную волчанку отличить от дискоидной красной волчанки часто невозможно.
Кожные проявления обычно представлены либо слабовыра-женной эритемой щек, либо большими эритематозными шелушащимися бляшками с четко очерченными границами. Такие дискоидные бляшки образуются или при чисто кожной форме красной волчанки, или при системной красной волчанке. Кожные проявления красной волчанки могут начинаться или усугубляться при воздействии солнечных лучей. Эпидермальная поверхность поражений блестящая или шелушащаяся, а сдавливание с боков часто приводит к их сморщиванию — признаку атрофии эпидермиса. Через истонченный эпидермис можно увидеть расширенные и извилистые кровеносные сосуды (телеангиэктазии), а также мелкие зоны гипо- и гиперпигментации. Под обычной лупой в отверстиях волосяных сумок заметны маленькие роговые пробки.
Гистологически измени ИЯ при дискоидной красной волчанке характеризуются лимфоцитарным инфильтратом, располагающимся вдоль дерматоэпидермального или дерматофоллику-лярного стыка, или вдоль того и другого. Отмечают и массивные инфильтраты вокруг сосудов и придатков кожи, например
520
вокруг потовых желез (рис. 25.20). Более интенсивная инфильтрация подкожной жировой клетчатки развивается при так называемой глубокой волчанке. В базальном слое эпидермиса обычно определяется диффузная вакуолизация эпителиоцитов. Эпидермис сильно истончен или атрофирован, линия его стыка с дермой сглажена. На поверхности эпидермиса выражен гиперкератоз. В волосяных фолликулах обнаруживают атрофию эпителиальных структур, отверстия волосяных сумок нередко расширены и закупорены кератином. С помощью PAS-реакции определяется значительное утолщение базальной мембраны эпидермиса, а методика прямой иммунофлюоресценции позволяет выявить вдоль дерматоэпидермального и дерматофолликуляр-ного стыков характерную гранулярную полосу иммуноглобулина и комплемента. Иммунопатогенез красной волчанки обсуждается в главе 5. Полагают, что для разрушения пигментсодер-жащих базальных клеток в коже действуют параллельно как гуморальные, так и клеточно-опосредованные механизмы. Гуморальные механизмы могут включать и формирование, и отложение иммунных комплексов и С5Ь—С9-компонентов комплемента (мембраноатакующий комплекс) в дерматоэпидермаль-ных стыках.
Обыкновенные угри (acne, comedo). Это хронический воспалительный дерматоз, поражающий волосяной фолликул. Угри чаще встречаются у подростков средней и старшей возрастной группы и поражают лиц обоего пола. У мальчиков заболевание отличается более тяжелым течением. Угри наблюдаются у людей всех рас, но у лиц азиатского происхождения они протекают в более легкой форме. Считают, что у подростков обыкновенные угри возникают в результате гормональных изменений и изменений в созревании волосяных фолликулов. Возникновение угрей может быть спровоцировано, а их течение утяжелено ятрогенными факторами, т.е. определенными лекарственными препаратами (кортикостероидами, АКТГ, тестостероном, гонадотропинами , противозачаточными средствами, триметином, соединениями йода и брома); контактом с вредными производственными веществами (маслами, хлорированным углеводородом и угольными смолами); избыточным количеством одежды; нахождением в тропических широтах. Возможно наследственные факторы тоже играют определенную роль, так как в некоторых семьях отмечается особая подверженность угрям у кровных родственников.
Угри проявляются в двух вариантах: невоспалительном и воспалительном. Оба варианта могут «сосуществовать» у одного человека. Первый вариант — угри открытого и закрытого типа. Открытые угри построены из маленьких фолликулярных папул, содержащих в центре роговую пробку черного цвета. Такой цвет возникает в результате окисления меланина. Закрытые угри представляют собой фолликулярные папулы без видимой цент-
521
ральной пробки. Поскольку роговая пробка скрыта под поверхностью эпидермиса, закрытые угри являются потенциальными источниками разрыва пораженного фолликула и воспаления. Воспалительный вариант угрей характеризуется эритематозными папулами, узелками и пустулами. Тяжело протекающие варианты, например шаровидные угри, приводят к образованию глубоких шрамов и пазух.
В срединной части пораженного волосяного фолликула определяются обильные массы липидов и рогового вещества (кератина). Со временем такой фолликул расширяется, а его эпителий и примыкающие сальные железы атрофируются. В случае развития угрей открытого типа возникают большие зияющие отверстия, в то время как отверстия закрытых угрей можно различить только под микроскопом. Внутри или вокруг пораженных волосяных фолликулов появляются лимфогистиоцитарные инфильтраты. При разрыве фолликулов отмечают острое, а затем и хроническое воспаление. Из-за разрыва могут формироваться кожные абсцессы. Однако затем следует постепенное заживление, часто с образованием рубцов. Патогенез угрей остается неясным. Считают, что в этом процессе участвуют эндокринные факторы (особенно андрогены), так как у кастрированных людей это заболевание никогда не развивается. По-ви-димому, дисгормональное состояние не является единственной или первичной причиной. Полагают, что бактериальные липазы возбудителя Propionibacterium acnes расщепляют сальные масла, при этом освобождаются жирные кислоты, обладающие сильным раздражающим действием на ткань и запускающие воспалительную фазу развития угрей. Задержка синтеза липазы является основанием для назначения антибиотиков пациентам с воспалительной формой угрей.
25.9.	Буллезные заболевания кожи
Несмотря на то что при различных, не имеющих отношения друг к другу заболеваниях (герпесе, спонгиозном дерматите, мультиформной эритеме и тепловых ожогах) везикулы и буллы встречаются как вторичный феномен, существует группа заболеваний, при которых пузыри являются первичными и наиболее отчетливыми признаками болезни. Такие так называемые буллезные заболевания сопровождаются значительными поражениями и, если их не лечить, то в некоторых случаях (даже при обыкновенной пузырчатке) они могут заканчиваться смертью. Пузыри могут «зарождаться» внутри кожи на различных ее уровнях. Определение этих уровней необходимо для постановки точного морфологического диагноза.
Пузырчатка (pemphigus). Это редкое заболевание аутоиммунной природы, характеризующееся формированием пузырей в 522
коже. Оно является результатом потери целостности нормальных межклеточных соединений в эпидермисе и эпителии некоторых слизистых оболочек. Большинство людей, у которых развивается пузырчатка, находятся в возрастном интервале 40—60 лет. Оба пола поражаются одинаково часто. Существует 4 клинических и патологоанатомических варианта заболевания: обыкновенная, вегетирующая, листовидная (эксфолиативная) и эритематозная пузырчатка.
Обыкновенная (вульгарная) пузырчатка — наиболее распространенный вариант, на который приходится более 80 % случаев пемфигуса. При этом варианте поражаются и слизистые оболочки, и кожа, особенно на волосистой части черепа, лице, в подмышечных впадинах, паховой области и тех зонах туловища, которые подвергаются давлению. Поражения могут проявляться в виде язв в ротовой полости, иногда сохраняющихся в течение нескольких месяцев перед тем, как появятся очаги на коже. Первоначальные поражения при вульгарном пемфигусе представляют собой поверхностные везикулы и буллы, которые легко разрываются, оставляя неглубокие эрозии, покрывающиеся засохшей сывороткой крови и корочкой (рис. 25.21). Вегетирующая пузырчатка — более редкий вариант. Обычно она представлена в виде больших влажных веррукозных (бородавчатых) вегетирующих бляшек, усыпанных пустулами и возникающих в паховой зоне, подмышечных впадинах и на сгибательных поверхностях конечностей. Пузыри для вегетирующего варианта не столь характерны. Листовидная пузырчатка — вариант с более доброкачественным течением — встречается в эпидемической форме в Южной Америке, но спорадические случаи отмечаются и в других странах. Наиболее частые локализации кожных проявлений: волосистая часть черепа, лицо, грудь и спина. Слизистые оболочки поражаются редко. Буллы настолько поверхностны, что при врачебном осмотре обычно видны только зоны эритемы, формирование корочек и места разрыва существовавшего пузыря. Эритематозную пузырчатку считают локализованной и менее тяжелой формой листовидной пузырчатки, которая выборочно может поражать кожу скуловой зоны лица, как при красной волчанке.
Общим гистологическим признаком при всех вариантах пузырчатки является акантолиз. Это название подразумевает исчезновение (лизис) межклеточных соединений в многослойном плоском эпителии кожи и слизистых оболочек. Клетки, претерпевшие акантолиз, не прикрепляются к другим эпителиоцитам, теряют свою многогранную форму и приобретают характерную округлую форму. При обыкновенной или вегетерирующей пузырчатке акантолизом избирательно поражается тот слой эпителия, который непосредственно находится над базальным слоем (рис. 25.22, А). Кроме того, при вегетирующей пузырчатке в верхних слоях выстилки выражена гиперплазия. Для обыкновен-
523
Рис. 25.22. Пузырчатка.
А — обыкновенная форма, при которой разъединение эпидермиса и начало формирования пузыря происходят непосредственно над базальным слоем; Б — листовидная форма, при которой наблюдаются внутриэпидермальное расщепление эпидермиса и формирование пузыря [из Ackerman L.V., 1968].
524
ной пузырчатки весьма характерно образование внутри эпидермиса супрабазалъного акантолизного пузыря. При листовидной пузырчатке формируется сходный пузырь, который в отличие от упомянутого выше аналога избирательно затрагивает поверхностные слои эпидермиса на уровне зернистого слоя (рис. 25.22, Б). Всем вариантам пузырчатки свойственно наличие в поверхностных отделах дермы лимфогистиоцитарных инфильтратов с эозинофилами.
Сыворотка крови, полученная от больных пузырчаткой, содержит антитела (IgG) к межклеточному связующему (цементному) веществу кожи и слизистых оболочек. Это обстоятельство делает возможной морфологическую диагностику заболевания с помощью прямого и непрямого иммунофлюоресцентного анализа эпидермиса и сыворотки крови. В местах развитого или начинающегося акантолиза видны характерные отложения IgG, имеющие сетевидное строение из-за того, что они располагаются между эпителиоцитами. Несмотря на то что в культуре эпидермиса под действием антисыворотки к цементному веществу развивается акантолиз, по крайней мере некоторая часть акантолизного процесса не является прямым результатом действия антител. Скорее всего это следствие синтеза и освобождения с помощью эпидермоцитов сывороточной протеазы, активатора плазминогена, т.е. механизма, который запускается пемфигоид-ными антителами.
Буллезный пемфигоид. Первоначально его рассматривали как форму пузырчатки; на протяжении последних 40 лет он расценивается как самостоятельное довольно распространенное аутоиммунное заболевание с везикуло-буллезными поражениями кожи. Встречаясь в основном у лиц пожилого возраста, буллезный пемфигоид имеет широкий диапазон клинических проявлений. Кожные поражения могут быть и локализованными, и генерализованными, отмечают также вовлечение в процесс слизистых оболочек. Указанные поражения представляют собой упругие буллы, заполненные светлой жидкостью и хорошо заметные на неизмененном или эритематозном фоне. Их диаметр колеблется от 4 до 8 см. Буллы не прорываются так легко, как пузыри, возникающие при пузырчатке, и в отсутствие инфекционных осложнений заживают без рубцов. Они появляются на коже внутренней поверхности бедер, сгибательной поверхности предплечий, подмышечных впадин, паховой области и нижней части живота. У 30 % больных, как правило, уже после развития кожных поражений отмечают поражение ротовой полости. У некоторых лиц возникают зудящие уртикароподобные (похожие на очаги при крапивнице) бляшки.
Отличие буллезного пемфигоида от пузырчатки базируется на основополагающем заключении В. Ливера (Левера, W.F.Lever): пемфигоид — результат развития субэпидермалъного неакантолизного пузыря. На ранних стадиях болезни под микроскопом
525
заметны поверхностные, а иногда и глубокие периваскулярные муфты (инфильтраты), состоящие из лимфоцитов, разного количества эозинофилов и отдельных нейтрофилов. Кроме того, отмечают отек поверхностных отделов дермы и вакуолизацию клеток базального слоя эпидермиса. Из этого вакуолизированного слоя и развивается пузырь, заполненный жидкостью. При иммуногистохимическом исследовании в зоне базальной мембраны эпидермиса определяют линейные отложения иммуноглобулина и комплемента (нечто подобное происходит и при красной волчанке, но при последней депозиты гранулярные). Ультра-структурные исследования показывают, что циркулирующие антитела реагируют на антиген, содержащийся в узкой светлой пластине (lamina lucida) базальной мембраны, которая отделяет расположенную ниже плотную пластину (lamina densa) от плаз-молеммы клеток базального слоя. Изменения возникают также в зонах прикрепления (гемидесмосомах) клеток базального слоя эпидермиса к базальной мембране. Антиген, находящийся в этих зонах, называют буллезным пемфигоидным антигеном. В настоящее время его расценивают как нормальную составную часть дерматоэпидермального стыка. При буллезном пемфигоиде воспроизведение аутоантител к этому компоненту базальной мембраны, по-видимому, приводит к фиксации комплемента и последующему повреждению ткани в указанной зоне при местном участии нейтрофилов и эозинофилов. У некоторых людей пузырчатка может предшествовать развитию лимфоретикулярных новообразований, в этой связи недавно предложен термин «паранеопластическая пузырчатка».
Герпетиформный дерматит. Впервые он был описан А.Дюрингом (L. A. Duhring) в 1994 г. и является редким и весьма необычным заболеванием, которое характеризуется развитием крапивницы и везикулов. Мужчины поражаются чаще женщин; болезнь, как правило, начинается в 30—40-летнем возрасте. Установлена связь герпетиформного дерматита с глютеновой болезнью (чревным спру, целиакией). И везикулярный дерматоз, и энтеропатия поддаются лечению диетой, в которую не входят глютен и глютенин (см. ниже). Бляшки, сопровождающие крапивницу, и везикулы герпетиформного дерматита являются чрезвычайно зудящими. Как правило, они возникают симметрично на обеих сторонах туловища или обеих конечностях, поражая покровы разгибательных поверхностей, а также кожу в области локтевых и коленных суставов, верхней части спины и ягодиц. Везикулы нередко группируются, как это бывает при герпесной инфекции. Отсюда и название «герпетиформный».
Весьма характерные особенности имеют поражения на ранних стадиях болезни. На вершинах некоторых дермальных сосочков накапливаются фибрин и нейтрофилы, которые формируют микроабсцессы (рис. 25.23). Возникает вакуолизация эпидер-526
Рис. 25.23. Герпетиформный дерматит. Сосочки дермы отечны и инфильтрированы лейкоцитами [из Grundmann Е., Geller S.A., 1989],
моцитов базального слоя, расположенных над этими микроабсцессами. Все это приводит к разъединению эпидермиса и дермы, в результате которого на верхушках пораженных сосочков могут появиться микроскопические пузырьки. Со временем пузырьки сливаются и образуют истинный субэпидермальный пузырь. В более старых очагах иногда появляются эозинофилы, создающие ложное впечатление буллезного пемфигоида. Отличить последний от герпетиформного дерматита позволяют изменения в краевых зонах пузырей. При герпетиформном дерматите с помощью методики прямой иммунофлюоресценции выявляют гранулярные отложения IgA, локализованные на верхушках отдельных сосочков дермы, где они откладываются на якор-
527
ных волокнах (коллаген VII типа), вплетающихся в базальную мембрану.
Глютен — это та часть белка, которая устойчива к удалению воды и крахмала из обезжиренной муки. Глиадин представляет собой разновидность белка, определяемую в глютеновой фракции муки. У больных герпетиформным дерматитом могут появляться IgA- и IgG-антитела к глиадину и ретикулину — компоненту якорных коллагеновых волокон. Кроме того, люди с определенными типами гистосовместимости (HLA-B8 и HLA-DRw3) особенно подвержены этому заболеванию. Предполагают, что в кишечнике генетически предрасположенных лиц могут возникать IgA-антитела к компонентам диетического глютена. Возможно эти антитела (или иммунные комплексы) участвуют затем в перекрестной реакции или откладываются в коже, приводя к развитию заболевания.
Виды пузырчатки невоспалительной природы: порфирия, врожденный буллезный эпидермолиз. Некоторые первичные кожные заболевания, которые характеризуются везикулами и буллами, не опосредуются воспалительными механизмами. К ним относятся порфирия и буллезный эпидермолиз.
Порфирия. Она принадлежит к группе довольно редких врожденных или приобретенных нарушений порфиринового обмена. Порфирины — это пигменты, обычно имеющиеся в гемоглобине, миоглобине и цитохромах. Классификация порфирий основана на их клинических и биохимических показателях. Существует 5 основных типов заболевания: врожденная эритропоэтическая порфирия (уропорфирия); эритрогепатическая (печеночная) протопорфирия; острая перемежающаяся порфирия; поздняя порфирия кожи; смешанная порфирия. Кожные проявления выражаются в крапивнице (см. выше) и везикулах, заживающих с исходом в рубец, но их течение обостряется при действии солнечного света. Под микроскопом видно, что первичные очажки состоят из субэпидермального везикула с сопутствующим заметным утолщением поверхностных сосудов дермы. Патогенез этих изменений остается неясным.
Буллезный эпидермолиз. Он представляет собой группу заболеваний, общим признаком которых являются пузыри, развивающиеся в местах давления на кожу, трения или травмы, а также пузыри, появляющиеся сразу или вскоре после рождения. Различные типы буллезного эпидермолиза, по-видимому, не связаны между собой патогенетически. При соединительном типе, например, пузыри возникают в морфологически нормальной коже точно на уровне светлой пластины (lamina lucida) базальной мембраны. При рубцующихся дистрофических типах пузыри появляются под плотной пластиной (lamina densa) в основном в связи с рудиментарными или дефектными якорными волокнами (см. выше). При простом типе дегенерация клеток базального слоя эпидермиса заверша
528
ется формированием буллы. Гистологические различия между указанными типами настолько незначительны, что для их дифференцировки может потребоваться электронно-микроскопический анализ.
25Л0. Инфекционные и паразитарные заболевания кожи
Хотя кожа являетя мощным защитным органом, ее барьерная функция может нарушаться микроорганизмами, паразитами и насекомыми. При неустойчивом иммунитете банальные кожные инфекции могут угрожать жизни. Многочисленные инфекционные поражения кожи, например простой герпес, опоясывающий лишай, вирусные экзантемы и глубокие микозы, обсуждаются в главе 14. Оставшиеся наиболее частые инфекционные и паразитарные заболевания, начинающиеся с поражений кожи, представлены ниже.
Бородавки. Это очень распространенные папулы, появляющиеся главным образом у детей и подростков (хотя они могут встречаться в любом возрасте). Бородавки вызывают вирусы папилломы, которые принадлежат к групее ДНК-содержащих па-повавирусов. Передача агента обычно происходит при прямом контакте людей или самозаражении. Возникающие вследствие этого папулы способны спонтанно исчезать в течение периода от 6 мес до 2 лет.
Классификация бородавок основана на их морфологии и локализации. Обыкновенная (вульгарная) бородавка является наиболее распространенным типом. Она может появляться везде, но чаще на коже кистей, особенно на тыльных поверхностях и в околоногтевых зонах. Здесь бородавки встречаются в виде серобелых или рыжих плоских и выпуклых папул диаметром 0,1 — 1 см с грубой испещренной поверхностью. Плоская бородавка чаще появляется на коже лица или тыльных поверхностей кистей. Этот тип представлен слегка выступающими плоскими гладкими папулами, по цвету не отличающимися от окружающей кожи и имеющими меньшие размеры, чем обыкновенные бородавки. Подошвенная и ладонная бородавки возникают соответственно на коже подошв и ладоней. Эти грубые чешуйчатые и мозолевидные наросты могут достигать в диаметре 1—2 см и иногда сливаться между собой. Их легко спутать с обычными мозолями. Остроконечная бородавка (остроконечная кондилома, венерическая бородавка) развивается в коже полового члена, женских половых органов, в паховой и межъягодичной складках. Этот тип бородавок представлен мягкой рыжеватой или розоватой массой, напоминающей цветную капусту (рис. 25.24). В отдельных случаях эта масса в диаметре достигает многих сантиметров.
529
Рис- 25.24. Остроконечная кондилома кожи паховой области.
Гистологические признаки для всех указанных типов бородавок включают прежде всего гиперплазию эпидермиса. По форме она часто бывает волнообразной (так называемые веррукозная, или папилломатозная, эпидермальная гиперплазия) (рис. 25.25, А, Б). Кроме того, в цитоплазме эпителиоцитов поверхностных слоев эпидермиса отмечается вакуолизация — койлоцитоз. Благодаря койлоцитозу вокруг ядер, пораженных вирусом, образуется светлый ореол. Под электронным микроскопом внутри пораженных ядер определяются многочисленные вирусные частицы. Как результат внутриклеточного паразитирования вируса в цитоплазме инфицированных клеток обнаруживаются плотные гранулы кератогиалина и эозинофильные скопления кератина. При кондиломах такие изменения непостоянны, и морфологический диагноз ставят в основном при наличии гиперплазированных сосочковых структур эпидермиса, в которых определяются клиновидные зоны койлоцитоза. В настоящее время счи-530
Рис. 25.25. Обыкновенная бородавка кожи.
А — общий вид изменений в эпидермисе; Б — деталь, иллюстрирующая сосочковый рост и гиперкератоз.
531
тают, что описанные выше типы бородавок в какой-то мере соответствуют анатомической локализации, а также тому или иному типу вируса папилломы человека.
Известно более 49 типов вирусов, которые могут приводить к возникновению бородавок у людей. Например, бородавки на коже анальной зоны и половых органов вызывают в основном вирусы папилломы человека типа 6 и 11. Для бородавок, вызванных агентом типа 16, характерна некоторая степень дисплазии эпидермиса. Более того, тип 16 способен вызывать развитие в коже гениталий карциномы in situ и бовеноидного папулеза (структуры карциномы in situ, которая, однако, способна к спонтанному исчезновению у молодых людей). Эти сведения согласуются с данными о связи вирусов папилломы типов 16 и 18 с карциномами шейки матки (см. главу 21). Гипотеза о потенциальной взаимосвязи вирусов папилломы и рака подкрепляется сведениями о редком наследственном заболевании, которое называют верруциформной эпидермодисплазией. При этом заболевании развиваются многочисленные плоские бородавки, часть которых трансформируется в инвазивный плоскоклеточный рак. В клетках последнего обнаружен геном вирусов папилломы типов 5 и 8.
Контагиозный моллюск (molluscum — бородавчатая опухоль кожи). Контагиозный (заразный) моллюск — распространенное самокупирующееся заболевание, вызываемое поксвирусами (из группы возбудителей оспы). Вирусы имеют характерную форму кирпича, молекулу ДНК в форме штанги и максимальный диаметр 300 нм. Инфекция обычно передается при прямом контакте, особенно среди детей и молодых людей. На коже туловища, половых органов и анальной зоны, а также на слизистых оболочках могут возникать множественные плотные, нередко зудящие папулы с пупкообразным вдавлением в центре. Их цвет варьирует от розового до телесного, а диаметр от 0,2 до 0,4 см. Иногда появляются гигантские папулы до 2 см в диаметре. Из центральной вдавленной зоны папул может выделяться творожистый материал. В цитологическом мазке, взятом из этого материала и окрашенном по Гимзе, обнаруживают «тела моллюска», имеющие маркерное диагностическое значение. Гистологически очаги контагиозного моллюска имеют чашеобразную конфигурацию и бородавчатую зону гиперплазии эпидермиса (рис. 25.26, А). Диагностически важной структурой является тело моллюска. Оно имеет вид довольно крупного (до 35 мкм в диаметре) эллипсоидного гомогенного цитоплазматического включения, определяемого в клетках зернистого и рогового слоя. Как правило, в очаге поражения содержится большое количество указанных тел (рис. 25.26, Б). При окраске срезов гематоксилином и эозином эти тела проявляют эозинофильные свойства, находясь при этом в зернистом слое, либо варьируют по цвету от красного до голубого, размещаясь в роговом слое. Внутри тел моллюска содержатся многочисленные вирионы.
532
Рис. 25.26. Контагиозный моллюск кожи анальной зоны.
А — общий вид поражения; Б — многочисленные тела моллюска [из Ackerman L.V., 1968].
533
Импетиго. Impetigo переводится собирательным понятием «струпья». Это распространенная поверхностная инфекция кожи, которую обычно вызывают стафилококки или стрептококки (см. главу 14). Импетиго нередко возникает у вполне здоровых детей, а также у взрослых лиц с плохим состоянием здоровья. При импетиго поражаются, как правило, открытые участки кожных покровов, в основном кожа лица и рук. На начальном этапе очаг представляет собой эритематозную макулу, но затем быстро появляются множественные маленькие пустулы. По мере того как пустулы разрываются, образуются неглубокие эрозии, покрытые высыхающей сывороткой, придающей характерный внешний вид корочек цвета меда. Если корочки не удалять, то вокруг них образуются новые очаги и может начаться обширное поражение эпидермиса. Буллезная форма импетиго встречается у детей. Характерной микроскопической особенностью импетиго является скопление нейтрофилов под роговым слоем эпидермиса, часто с образованием субкорнеальной пустулы. При окрасках гистологических срезов по Граму, анилиновыми красителями и другими в очагах импетиго можно выявить бактерии. Определяются также неспецифические реактивные изменения эпидермиса и воспаление в поверхностных отделах дермы. Разрывы пустул сопровождаются появлением на поверхности поражения сыворотки, нейтрофилов и продуктов распада, образующих характерную корочку.
Поверхностные кожные инфекции, вызванные грибами. По сравнению с глубокими микозами поверхностные микозы кожи ограничены пределами рогового слоя эпидермиса, где их изначально вызывают дерматофиты (дерматомицеты, т.е. паразитические грибы из родов Trichophyton, Microsporum и Epidermo-phyton). Эти возбудители растут в почве и на животных и приводят к различным характерным поражениям, объединенным под общим названием «фавус» (парша, tinea favosa).
Фавус волосистой части головы обычно возникает у детей, но изредка у новорожденных и взрослых. Этот дерматофитоз волосистой части кожи головы характеризуется наличием участков, лишенных волос, сопутствующей легкой эритемой, корочками и шелушениями. Фавус гладкой кожи лица — редкая дерматофитная инфекция, поражающая у взрослых мужчин кожу лица в зоне роста бороды. Эритемосквамозный фавус — напротив, распространенная поверхностная грибковая инфекция поверхности тела, которая поражает людей любого возраста. Предрасполагающими факторами служат высокая температура воздуха, влажность, контакт с зараженными животными и хронический дерматофитоз стоп или ногтей. Наиболее распространенный тип кожных поражений —- это обширные круглые, слегка эритематозные бляшки с приподнятыми и шелушащимися краями. Паховая эпидермофития возникает чаще всего в паховой области. Обычно она развивается у полных людей в теплую погоду.
534
Тепло, трение и мацерация (разрыхление) предрасполагают к ее развитию. Как правило, процесс сначала проявляется в коже верхней и внутренней части бедра, а затем распространяется в виде влажных красных пятен с приподнятыми и шелушащимися краями. Эпидермофития стопы встречается у 30—40 % населения. Поражаются люди любого возраста. Возникают диффузная эритема и шелушение, сначала нередко затрагивающее кожу между пальцами. Установлено, что воспаление является следствием бактериальной суперинфекции (вторичной инфекции), а не первичного дерматофитоза. Поражение ногтей при этом заболевании, будь оно первичной или вторичной природы, называют онихомикозом, или эпидермофитией ногтей. Поражение ногтей приводит к обесцвечиванию, утолщению и деформации ногтевых пластин. Разноцветный фавус в большинстве случаев появляется в коже верхних отделов туловища, его вызывает гриб Malassezia furfur: формируются макулы разной величины, более светлые или более темные по сравнению с неизмененной кожей и слегка шелушащиеся по краям.
Гистологические изменения при всех перечисленных дермато-фитозах весьма разнообразны и зависят от антигенных свойств возбудителя, иммунитета хозяина и степени выраженности бактериальной суперинфекции. Наружная мембрана паразитических грибов богата гликозаминогликанами (мукополисахаридами) и поэтому хорошо окрашивается с помощью PAS-реакции в малиново-красный цвет. Грибы обнаруживаются в безъядерном роговом слое пораженной кожи, а также в соответствующих очагах, имеющихся в ногтях и волосах. Культивирование грибов, получаемых в соскобах из указанных очагов, дает возможность вырастить их колонии в питательных средах и типировать возбудитель. Что касается реактивных процессов в эпидермисе, то они бывают похожи на проявления легкого экзематозного дерматита.
Последствия укусов членистоногих животных, насекомых, а также заражения паразитами. Членистоногие (артроподы) вездесущи, поэтому все люди в той или иной мере подвержены их укусам, уколам и ожогам с помощью жала, прочим повреждающим влияниям. Тип членистоногих включает 4 подтипа. Назовем представителей лишь двух из этих подтипов, принадлежащих к 3 разным классам: паукообразных (пауков, скорпионов, клещей, угриц и зудней), насекомых (вшей, клопов, пчел, ос, блох, мух и комаров), а также губоногих (различных ядовитых многоножек). Люди по-разному реагируют на вредоносные воздействия указанных организмов. У одних лиц возникает минимальная симптоматика, у других — значительные расстройства, у третьих может наступить смерть. Членистоногие тоже по-разному повреждают ткани организма. Это может происходить с помощью: прямого раздражающего воздействия на кожу какими-либо частями насекомого (например, жалом) или секретор-
535
ними продуктами; реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного типа (вплоть до анафилактических реакций) на вводимый материал; специфических последствий от действия различных ядов [например, укус ядовитого американского паука «черная вдова» (black widow spider) приводит к тяжелым судорогам и мучительной боли; яд паука «бурого отшельника» содержит ферменты с мощным протеолитическим действием, вызывающие некроз]; переноса вторичных возбудителей — бактерий, риккетсий и более крупных паразитов.
Последствия от укусов членистоногих могут внешне проявляться папулами и узелками, напоминающими крапивницу или другие формы воспаления и иногда подвергающимися изъязвлению. Такие местные изменения могут сохраняться в течение нескольких недель. Бывают и исключения. При укусе клеща Ixodes dammini, переносчиком спирохеты, вызывающей болезнь Лайма (см. главу 14), развивается характерная эритематозная бляшка — мигрирующая эритема. При довольно обширном некрозе, вызванном укусом паука «бурого отшельника», нередко требуется хирургическая эксцизия зоны кожного поражения. К контагиозным зудящим дерматозам относится чесотка, возникающая после укусов клеща Sarcoptes scabiei. Женские особи клеща паразитируют под роговым слоем эпидермиса, вызывая в коже межпальцевых складок, ладоней, запястьев, периареоляр-ных зон молочных желез (у женщин) и половых органов (у мужчин) формирование чесоточных ходов длиной 0,2—0,6 см. Необходимо упомянуть также о педикулезе (вшивости), вызываемый головными, платяными и лобковыми вшами. Все виды педикулеза характеризуются сильным зудом, а сами возбудители или их яйца, прикрепленные к стержням волос, видны невооруженным глазом. Нередко (особенно у детей) педикулез волосистой части головы сопровождается импетиго или увеличением шейных лимфатических узлов. Лобковая вошь, как правило, передается при половом контакте. Педикулез, вызванный платяной вошью, характеризуется расчесами и зонами гиперпигментации кожи.
Морфологические проявления укусов членистоногих чрезвычайно разнообразные. Чаще всего в дерме встречаются клиновидные периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, гистиоцитов и эозинофилов. Иногда в эпидермисе можно увидеть зону некроза, в которой обнаруживают части ротового аппарата насекомого, обладающие двойным лучепреломлением. При некоторых укусах отмечают реакцию по типу крапивницы (см. выше), а иногда воспалительный инфильтрат настолько велик и обилен, что напоминает лимфому. В кожных биоптатах можно обнаружить и явления спонгиоза (межклеточного отека, приводящего к образованию внутриэпидермальных пузырей). Иногда возникают картины, напоминающие буллезный пемфигоид (см. выше).
536
Глава 26
ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ, ГЛАЗ И УШЕЙ
26.1.	Общие сведения
Головной отдел нервной трубки, представляющий собой дериват нервной пластинки (утолщения эктодермы) и закладку головного и спинного мозга на дорсальной стороне зародыша, образует три расширения: передний мозг, средний мозг и ромбовидный мозг, С 5-й недели эмбриогенеза происходит дальнейшая дифференцировка будущих отделов центральной нервной системы. Первые два расширения дают начало двум одноименным отделам. Из последнего расширения в дальнейшем развиваются мост мозга (варолиев мост; C.Varolio) и мозжечок. Остальная часть нервной трубки превращается в спинной мозг. Центральная нервная система, включающая головной и спинной мозг, состоит из двух типов тканевых структур, каждый из которых в разной мере вовлекается в патологические процессы. Первый тип представлен высокоспециализированными отростчатыми нервными клетками (нейронами) и клетками нейроглии. И те, и другие имеют нейроэпителиальное происхождение. Второй тип представлен мозговыми оболочками и кровеносными сосудами с соответствующей соединительной тканью, а также элементами микроглии, т.е. фагоцитами. Эти структуры развиваются из мезодермы.
Нейроны — наиболее важная клеточная часть серого вещества центральной нервной системы, представленной корой большого мозга и мозжечка, ядрами головного мозга и серыми столбами (рогами) спинного мозга. Кора большого мозга состоит из 6 слоев, обозначаемых римскими цифрами — с I по VI. В каждом из них располагаются нейроны определенного типа (или двух типов): пирамидные, звездчатые, веретеновидные, горизонтальные и др. (рис. 26.1, А, Б). У взрослого человека нейроны не способны к митозу, поэтому разрушение даже небольшого количества тех из них, которые обладают незаменимой и специфической функцией, приводит к серьезным (иногда смертельным) заболеваниям. Все нейроны центральной нервной системы значительно отличаются друг от друга по характеру взаимосвязей, строению дендритного дерева, использованию тех или иных нейротрансмиттеров (нейромедиаторов) для внутрисинаптической передачи нервных импульсов, типу кровоснабжения, потребности в глюкозе и, наконец, степени функциональной активности. Од-
537
Рис. 26.1. Кора мозжечка (серое вещество выглядит светлым, а белое, наоборот, темным).
А — зона двух извилин и борозды, расположенной между ними; Б — в зернистом слое коры видны большие звездчатые нейроны (черные клетки с ветвистыми дендритами).
нако все они обладают перикарионом (частью цитоплазмы, окружающей ядро клетки), дендритами (ветвящимися цитоплазматическими отростками, проводящими нервные импульсы к пе-рикариону) и аксоном (нейритом, осевым цилиндром, т.е. отростком, проводящим импульс к другим нейронам или к эффекторам — органам, совершающим действия). Часть цитоплазмы нейрона, входящая в состав аксона, называется аксоплазмой, а перемещение веществ аксоплазмы по аксону от нейрона к периферии — аксоплазматическим током. В крупных нейронах весьма заметной частью цитоплазмы являются гранулы Ниссля (F.Nissl; базофильное вещество, зернистость Ниссля, тигроид-ное вещество и др.). Они богаты РНК и состоят из цистерн шероховатой эндоплазматической сети, а также групп свободных рибосом. Нейроны содержат также микротрубочки, нейрофиламенты, митохондрии и лизосомы. В крупных нейронах имеются включения липофусцина, содержание которого может возрастать по мере старения человека.
Остальные клетки нейроэпителиального происхождения составляют нейроглию. Они представлены тремя типами. Астроциты — звездчатые клетки, обладающие ветвящимися отростками и содержащие волокна диаметром 10 нм. Главным компонентом этих волокон является глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP). Астроциты прикрепляются к стенкам кровеносных сосудов с помощью одного или нескольких выпячиваний цитоплазмы, так называемых ножек. Эти клетки являются главными элементами, обеспечивающими восстановительные процессы и формирование рубца. Олигодендроциты — мелкие клетки с короткими отростками, тесно связаны с такими функциями, как формирование миелина и поддержание его определенного объема. Клетки эпендимы образуют однослойную выстилку системы желудочков и центрального канала спинного мозга.
Нервные волокна (преимущественно мякотные, формирующие проводящие пути), волокнистые астроциты, клетки олигодендроглии и кровеносные сосуды составляют белое вещество центральной нервной системы.
Твердая мозговая оболочка выполняет функции надкостницы, покрывающей изнутри кости черепа и позвоночного канала. Однако она может быть от них оторвана, например при кровоизлиянии, заполняющем вновь создаваемое экстрадуральное пространство, которое образуется между оболочкой и костями. Отростки внутричерепной твердой мозговой оболочки в виде серпа большого мозга и намета (палатки) мозжечка разделяют полость черепа на три пространства: два надпалаточных и одно подпалаточное, которое часто называют задней ямкой большого мозга, или задней черепной ямкой (схема 26.1). Субдуральное пространство располагается между твердой мозговой оболочкой и внешним листком паутинной (арахноидальной) оболочки, поэтому кровь или гной могут относительно беспрепятственно
539
Схема 26.1. Пути движения спинномозговой жидкости
в полости черепа
Твердая мозговая оболочка (ТМО)
Верхний сагиттальный венозный синус ТМО
Серп большого мозга
Субарахноидальное пространство
Желудочки
Боковые желудочки
Большое / затылочное отверстие
Большое затылочное отверстие
Хориоидальные сплетения
Серп большого мозга
Палатка (намет) мозжечка
HI - желудочек Водопровод (среднего) мозга Отверстия: Лушки Мажанди
распространяться на большие территории. Паутинная оболочка — непрерывный листок, контактирующий с твердой мозговой оболочкой, а мягкая (сосудистая) мозговая оболочка тесно прилежит к поверхности мозга. Пространство между двумя последними оболочками, известное как субарахноидальное пространство, пересекают нежные соединительнотканные трабекулы, которые разделяют его на ряд сообщающихся друг с другом пространств. Последние заполнены цереброспинальной жидкостью (ликвором, спинномозговой жидкостью). Субарахноидальное пространство наиболее широкое в цистернах основания мозга, а также в бороздах. Именно в нем проходят главные артерии и вены мозга, причем от первых из них отходят питающие артерии, которые проникают в кору головного мозга. Что касается артерий, снабжающих более глубокие отделы мозга, то они являются конечными ветвями главных артериальных стволов основания мозга (см. ниже).
Основным источником ликвора служат хориоидальные (сосудистые) сплетения желудочков головного мозга. В норме общий объем ликвора достигает 120—150 мл. В течение 1 сут он обновляется несколько раз. Спинномозговая жидкость, образовавшаяся в боковых желудочках, проникает через отверстия [отверстия Монро (D.Monro)] в III желудочек, а затем через водопровод (сильвиев водопровод) [F.Sylvius (De la Воё)] — в IV же-540
лудочек. В III и IV желудочках также вырабатывается некоторое количество ликвора. Затем цереброспинальная жидкость проходит в субарахноидальное пространство через отверстия Лушки (Н.Luschka; латеральные апертуры IV желудочка) и отверстие Мажанди (F.Magendie; срединная апертура IV желудочка), находящиеся соответственно в боковых углублениях (карманах) и своде IV желудочка. Из субарахноидального пространства спинномозговая жидкость распространяется по поверхности головного и спинного мозга, а потом всасывается в кровь через арахноидальные (пахионовы) грануляции (участки паутинной оболочки мозга, находящиеся вблизи венозных синусов, прорастающие твердую оболочку и внедряющиеся в полость парасинусных лакун и синусов).
В норме ликвор представляет собой светлую прозрачную бесцветную жидкость. Она не подвергается коагуляции и имеет относительную массу 1,006. Спинномозговая жидкость содержит 0,15—0,45 г/л белка, 2,8—4,4 ммоль/л глюкозы, примерно 128 ммоль/л натрия и столько же хлоридов. Кроме того, в нормальном ликворе можно обнаружить небольшое количество лимфоцитов, лишь изредка превышающее 4 на 1 мл. Изучение спинномозговой жидкости нередко дает важнейшую информацию о том или ином поражении центральной нервной системы. Ликвор обычно получают с помощью поясничной (люмбальной) пункции подпаутинного пространства спинного мозга на уровне II—IV поясничных позвонков. Иногда применяют вентрикулярную пункцию (прокалывание желудочков мозга) или цистернальную пункцию (прокалывание какой-либо подпаутинной цистерны головного или спинного мозга). Нередко измеряют давление ликвора, что дает ценную диагностическую информацию. Кроме того, спинномозговую жидкость подвергают микробиологическому, серологическому, биохимическому и цитологическому исследованию.
Что касается спинного мозга, то его серое вещество, построенное из передних, боковых и задних столбов (рогов), включает не менее 13 различных ядер. Протяженность ядер варьирует от сегментарной, ограниченной участком, дающим начало одной паре спинномозговых нервов, до распространенной по всему длин-нику спинного мозга. В частности в сером веществе находятся тела двигательных (моторных) и чувствительных (сенсорных) нейронов. Центральный (спинномозговой) канал проходит в сером веществе спинного мозга. Вверху он сообщается с полостью IV желудочка, а внизу образует расширение — конечный желудочек.
Центральная нервная система обладает уникальными физиологическими особенностями, выражающимися в специфической регуляции кровообращения и метаболических запросов, отсутствии собственной лимфатической системы, циркуляции специфического по своему составу ликвора, ограниченном им
541
мунном надзоре, необычных чувствительности к повреждению и характере заживления. Перечисленные особенности и сложная дифференцировка представителей двух типов тканевых структур, о которых речь шла выше, делают нервную систему чрезвычайно чувствительной к тем патологическим процессам, аналоги которых в других органах и тканях протекают более легко.
26.2.	Основные проявления поражений мозговой ткани
Нейроны. Изменения нейронов при различных патологических состояниях проявляются в нескольких основных формах.
Поражения, связанные с гипоксией. Для нормального выполнения своей функции нейронам требуется постоянное снабжение кислородом и глюкозой. Если это снабжение неадекватно, нейроны претерпевают ряд изменений, обозначаемых как ишемический процесс. Наиболее ранним морфологическим проявлением служит микровакуолизация, обусловленная набуханием митохондрий нейронов. На этом этапе указанное изменение в цитоплазме нейронов является единственным. Если же в нейронах происходят необратимые повреждения, то отмечается постепенный переход от микровакуолизации к ишемическим изменениям. При таких изменениях тела нейронов сморщиваются и приобретают треугольную форму. При этом исчезают гранулы Ниссля, цитоплазма нервных клеток становится интенсивно эозинофильной, а ядро — треугольным и пикнотичным. На следующем этапе на поверхности цитоплазмы пораженных нейронов или рядом с ними появляются мелкие плотные гранулы. На финальных стадиях повреждения нейроны гомогенизируются, их цитоплазма теряет контуры, бледнеет, исчезает; ядро, постепенно уменьшаясь, также исчезает. Такие заключительные стадии чаще и лучше всего прослеживаются в клетках Пуркинье (J.E.Purkinje; грушевидных нейронах — эфферентных нейронах коры мозжечка, расположенных в ее ганглионарном слое и имеющих грушевидную форму). Остатки погибших нейронов поглощаются и перевариваются элементами микроглии. При ишемической энцефалопатии утрата нейронов и глиоз (см. ниже) в новой коре большого мозга могут приводить к неравномерной деструкции серого вещества с сохранением одних и поражением других слоев. Такую деструкцию называют (псевдо)ламинарным некрозом.
Изменения в нейроглии и кровеносных сосудах, возникающие вследствие гипоксического повреждения, пропорциональны степени выраженности разрушения нейронов. Следует также отметить, что слабо или умеренно выраженную степень очагового разрушения нейронов крайне трудно идентифицировать
542
при гистологическом исследовании, несмотря на ряд реактивных изменений в нейро- и микроглии.
Изменения при пересечении аксонов. Вследствие радикального повреждения аксонов в нейронах возникают изменения двоякого рода: проксимально, в теле нейрона, развивается хроматолиз (тигролиз, т.е. разрушение гранул Ниссля в цитоплазме пораженных нейронов); дистально, в периферической части аксона, возникает валлеровское перерождение (А.V.Waller; дегенерация* Уоллера). Рассмотрим оба этих изменения.
Центральный хроматолиз. Он развивается в телах пораженных нейронов между 5-м и 8-м днями после пересечения аксона. Иногда этот процесс появляется в качестве ответной реакции на некоторые вирусные поражения или недостаточность витаминов группы В. Отмечают набухание цитоплазмы нейронов, которая при этом приобретает сферическую форму, а ядра оттесняются в периферическую зону; рассасывание субстанции (гранул) Ниссля — изменение, которое при повреждении аксонов обнаруживают в центре тел нейронов. При этом цитоплазма пораженных нервных клеток становится бледной и гомогенной. Хроматолиз может происходить в нейронах не только коры головного мозга, но и двигательных ядер стволовой части мозга, передних рогов серого вещества спинного мозга. Процесс может закончиться заживлением при наличии или отсутствии восстановления в поврежденном аксоне. Однако нередко он прогрессирует до дегенерации и гибели нейрона. Хроматолиз сопровождается увеличением синтеза белка. Но несмотря на такой, казалось бы, регенеративный признак, эффективная регенерация ограничена пределами периферической нервной системы. Те же нейроны, которые располагаются целиком в головном мозге, претерпевают катаболическую дегенерацию и погибают.
Валлеровское перерождение. Оно развивается в самом аксоне проксимальнее и дистальнее места его пересечения. Концы поврежденного аксона набухают и образуют утолщения в виде луковицы. Предполагают, что эти луковичные утолщения являются следствием аксоплазматического тока (непрерывного перемещения аксоплазмы — части цитоплазмы нейрона, входящей в состав аксона — и содержащихся в ней веществ), продолжающегося в обоих направлениях. Чаще всего такие утолщения в виде эозинофильных телец можно обнаружить возле зоны инфаркта или при определенных видах повреждения черепа. Еще лучше они определяются при импрегнации гистологических
*Под термином «дегенерация» здесь и далее подразумевается понятие «дистрофия» (т.е. появление в клетках и тканях продуктов патологически измененного обмена веществ), более популярное в российской патологической анатомии.
543
срезов солями серебра. В периферических нервах из проксимальных луковиц начинается процесс регенерации, и растут новые волокна. Что касается дистальных частей аксонов, то они вместе с миелиновыми оболочками расщепляются посредством валлеровского перерождения. Пораженные части аксонов теряют равномерное строение, распадаются на фрагменты, а миелиновые оболочки расщепляются на простые, а затем на нейтральные жиры. В периферической нервной системе большая часть продуктов распада миелина удаляется макрофагами в течение нескольких недель. Затем шванновские клетки (леммоциты, образующие оболочки нервов) пролиферируют для создания клеточных тяжей внутри эндоневральных трубок. Это необходимый этап для восстановления иннервации. В центральной нервной системе данный процесс идет гораздо медленнее. Макрофаги микроглии действуют в зоне поражения в течение многих месяцев и даже лет. Как только обломки миелиновых оболочек фагоцитируются, в цитоплазме макрофагов, поглотивших эти обломки, начинают продуцироваться эфиры холестерина, которые окрашиваются в оранжево-красный цвет Суданом III или в черный цвет осмиевой кислотой.
После повреждения нейронов их функция в зоне поражения все же может частично восстанавливаться. Это объясняется пластичностью выживших нервных клеток, которые формируют новые контакты с теми нейронами, которые утратили свои афферентные (центростремительные) связи.
Другие виды повреждений нейронов. Они весьма многочисленны и встречаются при довольно специфических заболеваниях.
Дегенерация нервных волокон Альцгеймера (A.Alzheimer). Она может происходить в отдельных нейронах коры головного мозга у старых людей. Но при деменции (слабоумии) Альцгеймера и синдроме Дауна (о которых речь идет ниже) поражаются уже многочисленные нейроны. Грануловакуолъная дегенерация сопровождается появлением в цитоплазме нервных клеток одной или многих вакуолей. Процесс развивается в пирамидальных нейронах (расположенных в коре больших полушарий и имеющих форму пирамиды с вершиной, обращенной к поверхности коры), как правило, у лиц старше 65 лет. Причем затрагиваются нейроны гиппокампа (валикоподобные возвышения на медиальных стенках нижних рогов боковых желудочков). Такие изменения также характерны для деменции Альцгеймера. Тельца Леви (G.Lewy) представляют собой эозинофильные гиалиновые включения, состоящие из концентрических пластинок и имеющие в центре плотный стержень, который окружен светлой полосой. Такие тельца появляются чаще всего в черном веществе (ядре внепирамидной системы, расположенном в ножке большого мозга; нейроны substantia nigra содержат черный пигмент меланин) и голубом пятне (locus ceruleus — участок голубовато-544
го цвета в верхнебоковой части ромбовидной ямки ствола головного мозга). Транснейронная дегенерация встречается в тех случаях, когда разрушаются важные афферентные связи с нейронами. Она возникает, например, после потери глаза в латеральном коленчатом теле, находящемся на нижней поверхности таламуса латерально от ручки верхнего холмика четверохолмия (здесь располагается подкорковый центр зрения).
Нейроглия. Астроциты. Повреждения центральной нервной системы, как правило, сопровождаются гипертрофией и гиперплазией астроцитов. Эти процессы называют глиозом, или астроцитозом’, они характеризуются формированием внутри клеток большого количества глиальных волокон диаметром около 10 нм. Обычно эти волокна располагаются хаотично, но при изоморфном глиозе лежат параллельно друг другу. Различают также волокна Розенталя (С.Rosenthal), представляющие собой гомогенные гиалиновые эозинофильные структуры, которые располагаются в перикарионе и отростках астроцитов. Их обнаруживают при различных состояниях: продолжительном глиозе, некоторых медленно растущих глиальных опухолях и др.
Олигодендроциты. О значении реактивных изменений с участием олигодендроцитов почти ничего неизвестно. В условиях интоксикации разного происхождения отмечают острое набухание этих клеток. У нормально стареющих лиц, а также у людей разного возраста вокруг нейронов, подвергающихся дегенерации, встречается пролиферация перинейрональ-ных олигодендроцитов — сателлитоз.
Эпендимальные клетки. Эти клетки подвергаются крайне небольшим реактивным изменениям. Даже тогда когда желудочки мозга сильно расширены, например при гидроцефалии, а эпендима натягивается и затем разрывается, эпендимальные клетки не пролиферируют и не заполняют дефект (зону разрыва). Нередкой и неспецифической реакцией на хроническое раздражение является гранулематозный (гранулярный) эпендимит, который представлен многочисленными и мелкими выростами эпендимы. Под микроскопом в этих выростах определяются очаговые пролифераты (гранулемы), состоящие из субэпендимальных астроцитов.
Микроглия. Элементы микроглии относятся к системе мо-нонуклеарных фагоцитов и становятся особенно заметными при разрушении мозговой ткани (см. главу 5). При некоторых поражениях нейронов макрофаги микроглии как бы вытягиваются, и на фоне их почти незаметной цитоплазмы более отчетливо выступают удлиненные и узкие ядра. Это палочковидные клетки. Если погибают отдельные нейроны, они окружаются макрофагами, а иногда и нейтрофилами. Фагоцитоз остатков нейронов этими клетками называют нейронофагией. При обширных зонах повреждения мозговой ткани элементы микроглии приобретают вид типичных макрофагов. Они становятся круп-
181/4. Зак. М. А. Пальцева, т. 2, ч. 2	545
ными округлыми клетками, заполненными продуктами распада миелина, и напоминают обычные липофаги.
Кровеносные сосуды. Если глиоз возникает при любом повреждении мозговой ткани, то фиброз развивается лишь при таких объемах поражения, при которых затрагиваются кровеносные сосуды. При наличии в мозге гнойного процесса происходят сочетанные изменения в виде глиального и фибробластического ответа, который называют глиомезодермальной реакцией. Кроме того, вокруг инфарктов и абсцессов мозга, а также в связи с быстро растущими опухолями, как правило, отмечается пролиферация со стороны капилляров.
26.3.	Объемные (расширяющиеся) внутричерепные заболевания
Как только закрываются роднички, объем содержимого черепа устанавливаются примерно на одном уровне. Около 70 % общего внутричерепного объема занимает головной мозг, приблизительно по 15 % — ликвор и кровь. Любое увеличения объема каждого из трех указанных частей содержимого черепа, если оно не сопровождается компенсаторным снижением объема другой части или обеих частей, приводит к возрастанию внутричерепного давления. Однако существует период пространственной компенсации, во время которого внутричерепное давление не выходит за пределы нормы. Такая компенсация осуществляется за счет главным образом уменьшения объема спинномозговой жидкости как в желудочках, так и в субарахноидальном пространстве. В то же время нельзя не учитывать и снижение объема крови во внутричерепных венах. Кроме того, при некоторых медленно растущих новообразованиях, например менингиоме, вокруг опухолевого узла может происходить небольшая утрата мозговой ткани. Наконец, когда все резервное пространство использовано, наступает критический момент, при котором любое дальнейшее увеличение объема какого-либо содержимого внутри черепа приведет к внезапному возрастанию внутричерепного давления и быстрому ухудшению состояния больного. При быстром увеличении объема поражения компенсаторные механизмы отказывают быстрее, чем при медленной прогрессии аналогичного по размерам внутричерепного поражения. Расширяющиеся внутричерепные повреждения вызывают также деформацию и смещение мозга. Связанное с этим увеличение внутричерепного давления иногда играет гораздо большую роль в ближайшей судьбе больного, нежели характер самого первичного поражения.
Клиническая симптоматика при высоком внутричерепном давлении включает головную боль, тошноту, повышение систолического артериального давления, медленный пульс (медлен-546
Схема 26.2. Осложнения при повышенном внутричерепном давлении, вызванном расширяющимся (объемным внутричерепным поражением): сужение субарахноидального пространства над поверхностью полушарий, сдвиг влево структур срединной линии, формирование внутренних грыж
Обозначения: а — надмозолистая, б — тенториальная и в — тонзиллярная грыжи
ные подъемы и снижения пульсовой волны), постепенную утрату сознания и переход в кому (глубокое угнетение функций головного мозга и других систем организма). При офтальмоскопии нередко определяется отек диска (соска) зрительного нерва. Его вызывают снижение антероградного (направленного кпереди) аксоплазматического тока в аксонах зрительного нерва и сдавление вены сетчатки в той зоне, где она, будучи в оболочке зрительного нерва, пересекает субарахноидальное пространство.
Стандартную последовательность событий обусловливают расширяющиеся (объемные) поражения над мозжечковым наметом (супратенториальные поражения^ схема 26.2). По мере увеличения очага (узла) поражения меняется объем соответствующего полушария. В субарахноидальном пространстве происходят смещение массы ликвора, а под твердой мозговой оболочкой — уплощение извилин мозга. Борозды прогрессивно сужаются, и при патологоанатомическом исследовании поверхность головного мозга выглядит обычно суховатой. Ликвор вытесняется из системы желудочков, боковой желудочек на стороне поражения уменьшается, а противоположный расширяется. Даль-
1874*	^41
нейшее распространение зоны поражения сопровождается деформацией мозга. При этом происходит латеральное смещение структур средней линии: межжелудочковой перегородки, передних мозговых артерий и III желудочка (см. схему 26.2).
Затем развиваются внутренние мозговые грыжи. Поясная извилина (дугообразная, опоясывающая мозолистое тело, находящаяся на медиальной поверхности полушария и входящая в сводчатую извилину) выпячивается, образуя грыжу под свободным краем серпа большого мозга и над мозолистым телом. Такое выпячивание называют надмозолистой, или подсерповой, грыжей. Наиболее важной формой внутренней мозговой грыжи, связанной с объемным поражением, является тенториальная [относящаяся к палатке (намету) мозжечка] грыжа. При этой форме медиальная часть височной доли, находящейся на стороне поражения, выдавливается через отверстие в намете. Выпячивающаяся мозговая ткань сдавливает и смещает средний мозг (крышу четверохолмия и ножки большого мозга), который проталкивается у противоположного и жесткого края намета мозжечка. Здесь давление часто вполне достаточно для формирования отчетливого углубления на поверхности среднего мозга. В результате неизбежного закрытия отверстия в палатке мозжечка и продолжающейся выработки ликвора возрастает градиент давления с преобладанием супратенториального давления над инфратенториальным, что и обусловливает быстрое ограничение объема сознания у больного.
Среди прочих структурных нарушений следует упомянуть про смещение в каудальном направлении стволовой части мозга, сдавливание третьего и шестого черепных нервов. Это приводит к нарушениям движения глазных яблок и зрачковых рефлексов, а также иногда к инфаркту корковой ткани в медиально-затылочной области на стороне поражения. Инфаркт может развиться вследствие компрессии задней мозговой артерии в зоне ее прохождения через палатку мозжечка. Обычным финалом для лиц с расширяющимися супратенториальными поражениями является кровоизлияние в средний мозг и мост мозга (варолиев мост). Как правило, такое кровоизлияние затрагивает и покрышку (tegmentum) среднего мозга, что связано со смещением книзу стволовой части мозга, обструкцией венозного дренажа и растягиванием артерий [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994]. Расширяющееся супратенториальное поражение может также вызвать грыжу миндалин мозжечка (округлые дольки полушарий мозжечка, занимающие переднемедиальную часть его нижней поверхности по краю червя). Говоря о грыже, следует иметь в виду «сталкивание» миндалин в большое затылочное отверстие. Такой тип внутренних мозговых грыж чаще встречается при инфратенториальных расширяющихся поражениях. Миндалины сдавливают продолговатый мозг. Из-за деформации дыхательного центра наступает остановка дыхания (апноэ). По мере раз-
548
вития обструкции тока ликвора через IV желудочек грыжа миндалин мозжечка может сопровождаться дальнейшим нарастанием внутричерепного давления, что предопределяет формирование порочного круга.
У больного с расширяющимся (объемным) внутричерепным поражением люмбальная пункция может ускорить развитие внутренней грыжи и тяжелых осложнений. Даже если выпустить небольшое количество ликвора, большее количество последнего может попасть в экстрадуральное пространство спинного мозга, вытекая через прокол в мозговых оболочках. Таким образом, больному с повышенным внутричерепным давлением люмбальная пункция противопоказана до тех пор, пока с помощью компьютерной томографии или сканирующего ядерно-магнитного резонанса не будет исключено наличие расширяющегося внутричерепного поражения.
Набухание головного мозга. Это возрастание объема ткани головного мозга, наступающее вследствие ее отека или увеличения массы крови в этой ткани. Такое увеличение объема нередко значительно способствует повышению внутричерепного давления. Сильное расширение сосудов, лежащее в основе увеличения церебральной массы крови, может возникать при гипоксии, гиперкапнии и при утрате вазомоторного тонуса. Набухание мозга в условиях вазодилатации является главным фактором, способствующим повышению внутричерепного давления при острых повреждениях черепа.
Отек головного мозга. Он имеет сосудистое (вазогенное) и цитотоксическое происхождение. Отек вазогенного типа нередко сочетается с отеком других тканей организма, обусловленным возросшими фильтрационным давлением и(или) проницаемостью капилляров и венул. Отек мозга нередко выражен в зоне ушибов мозга, свежих инфарктов, абсцессов и (очень часто) опухолей. Отек, как правило, интерстициальный, и ткань на поверхности разреза мозга выглядит бледной и набухшей. Под микроскопом определяется обособление элементов этой ткани с помощью отечной жидкости. .Могут встречаться набухшие астроциты. Отек цитотоксического типа наблюдают реже. При его наличии жидкость накапливается внутри клеток. Такое состояние отмечают при некоторых метаболических нарушениях. По существу это следствие нарушенной клеточной осморегуляции, в то время как гематоэнцефалический барьер для прохождения белков остается интактным.
Гидроцефалия. Она представляет собой избыточное накопление ликвора в полости черепа. Внутренняя гидроиефалия характеризуется повышенными объемами ликвора в системе желудочков, которые при этом расширяются. Это самая частая форма, поэтому термин «гидроцефалия» обычно применяют в отношении именно ее (рис. 26.2, А, Б). Наружная гидроцефалия отражает скопление избыточного количества ликвора в субарах-
18. Зак.М. А. Пальцев . т. 2, ч. 2
549
Рис. 26.2. Магнитно-резонансная томография при врожденной внутренней гидроцефалии.
ноидальном пространстве. Бывают также открытая и окклюзионная (закрытая) формы этого заболевания. При первой из них сохранен отток ликвора из системы желудочков в субарахноидальное пространство, а при второй — нет. В случае накопления ликвора при утрате ткани головного мозга речь идет о компенсаторной, или закатной, гидроцефалии.
Самой частой причиной заболевания является расширение желудочков в условиях атрофии мозговой ткани, например при различных видах деменции (см. ниже). Внутричерепное давление при этом не повышается. Что касается гидроцефалии в форме острого состояния с повышенным внутричерепным давлением, то, как правило, она встречается при блокаде (обструкции) оттока ликвора. Из-за расширения желудочков в обоих полушариях уменьшается объем белого вещества (см. рис. 26.2: рис. 26.3). Собственно при обструктивной гидроцефалии именно это и имеет наибольшее значение. Есть немало примеров того, как даже маленький очаг поражения, находящийся в зоне отверстия Монро (см. выше) или водопровода в среднем мозге быстро приводит к гидроцефалии. Довольно быстро развивается гидроцефалия и при локализации поражений в задней черепной ямке. Это могут быть объемные процессы, но несколько заболеваний, сопровождающихся обструкцией оттока ликвора и гидроцефалией, имеют врожденную природу: мальформации (пороки развития) Киари (J.Chiari) и синдром Денди—Уокера (W.E.Dandy, А. Е. Walker) (см. ниже). Редкой причиной гидроце-
550
Рис. 26.3. Компьютерная томография при гидроцефалии. Значительное расширение боковых желудочков (светлые зоны).
фалии у подростков или молодых взрослых лиц служит глиоз в зоне водопровода. Он является результатом пролиферации периакведуктальных астроцитов, приводящей к прогрессирующему стенозу водопровода.
Если блокада оттока ликвора развивается в зоне отверстия Монро, то расширяется один боковой желудочек, а если это случается в III желудочке или водопроводе, то дилатация затрагивает оба боковых желудочка. При наличии блокады в зоне выходных отверстий IV желудочка расширяется вся система желудочков. В случае локализации обструктивного процесса в субарахноидальном пространстве дилатации подвергнется опять-таки вся система желудочков, однако в этом случае ликвор все же может протекать в субарахноидальное пространство через выходные отверстия IV желудочка.
Среди прочих возможных причин гидроцефалии следует назвать увеличение выработки или снижение всасывания спинномозговой жидкости. Первый вариант встречается при наличии папиллярной опухоли в сосудистом сплетении (см. ниже), а второй может быть следствием субарахноидального кровоизлияния, Предполагают, что в последнем случае арахноидальные
18*
551
(пахионовы; A. Pacchioni) грануляции подвергаются частичной облитерации макрофагами, содержащими гемосидерин.
Гидроцефалия при нормальном внутричерепном давлении. Она привлекла к себе внимание главным образом в последние годы. Болезнь характеризуется расширением желудочков и клиническим синдромом, представленным прогрессирующей деменцией, нарушением походки, позывами на мочеиспускание и недержанием мочи. Обычное измерение давления ликвора может дать нормальные показатели. Однако, если у больного заподозрен именно указанный синдром, то внутричерепное давление следует подвергнуть продолжительному мониторингу, и тогда нередко выявляют приступы умеренной внутричерепной гипертензии. Поэтому в настоящее время синдром, о котором идет речь, называют перемежающейся гидроцефалией. Состояние таких больных может быть улучшено после хирургического наложения вентрикулоперитонеального шунта и уменьшения гидроцефалии (операция вентрикулоперитонеостомии позволяет отвести ликвор из бокового желудочка в брюшную полость с помощью искусственной дренажно-клапанной системы). В большинстве случаев причина перемежающейся гидроцефалии остается неизвестной. Но иногда имеются анамнестические указания на субарахноидальное кровоизлияние во время черепно-мозговой травмы или геморрагического инсульта, что может привести к частичной облитерации субарахноидального пространства.
26.4.	Черепно-мозговая травма
В зонах военных действий и промышленно развитых странах с их чрезвычайно интенсивным автомобильным движением травмы головы занимают огромную долю в структуре смертности лиц моложе 45 лет. В клиническом течении этих травм огромное значение имеют анатомическая локализация повреждения и ограниченные возможности функционального восстановления мозговой ткани. Так, некроз объемом в несколько кубических сантиметров, поражающий мозговую ткань может не сопровождаться симптоматикой при локализации в лобных долях, вызывать тяжелое состояние (при местонахождении в спинном мозге) или смерть (при локализации в стволовой части головного мозга). Существуют два главных типа черепно-мозговой травмы, которые возникают в результате: ранения движущимся (летящим) предметом или сильного удара о неподвижный предмет (при падении); резкого динамического сдвига головы — либо внезапной ее остановки при значительной скорости движения (во время падения тела, удара при автокатастрофе и др.), либо, наоборот, внезапного ускорения из состояния покоя. Первый (ударный) тип связан с весьма разнообразными повреждающи
552
ми объектами (пулями, осколками, камнями и т.д.) и часто представляет собой открытую травму черепа с нарушением целостности костных покровов. Второй {динамический) тип является результатом внезапного смещения головного мозга относительно костей черепа, что сопровождается сдавливанием, смещением или натяжением одних частей мозга по отношению к другим. Натяжение особенно тяжелое, если воздействие имеет так называемый ротационный характер и состоит из комбинации ускорения и торможения. Второй тип обычно представляет собой закрытую травму черепа.
Переломы костей черепа. У многих пациентов с переломами костей черепа нет значительных повреждений головного мозга и в то же время около 25 % лиц, получающих смертельную черепно-мозговую травму, не имеют переломов. Однако у больных, имеющих такие переломы, очень высока частота вторичных повреждений в форме внутричерепной гематомы. Перелом может быть вдавленным, оказывающим местное давление на ткань мозга. Если при этом есть еще и скальпированная рана головы, то перелом расценивается как открытый и как возможный источник первичного бактериального загрязнения оболочек и головного мозга. Любой вид перелома основания черепа способствует проникновению инфекции из носовых путей, околоносовых пазух или полости среднего уха. При таких переломах часто возникает ринорея или оторея ликвором (истечение ликвора из полости носа или барабанных полостей). Среди прочих осложнений переломов костей черепа следует назвать разрыв менингеальной артерии и формирование экстрадуральной гематомы, а также повреждение сонной артерии в пещеристой пазухе и образование каротидно-кавернозного соустья (свища).
Повреждения мозга. В момент травмы могут происходить первичное повреждение мозга, например сотрясение, контузия, представляющие собой закрытые поражения, а также диффузное повреждение нервных волокон. Через некоторое время после травмы могут развиваться вторичные повреждения мозговой ткани, обусловленные гематомами и повышением внутричерепного давления.
Первичные повреждения головного моз-г а. Сотрясение мозга представляет собой клинический синдром, который по тяжести подразделяют на три степени — легкую, среднюю и тяжелую. При средней степени тяжести сотрясение мозга характеризуется преходящими неврологическими нарушениями, включающими потерю сознания, тошноту (рвоту), головную боль, задержку дыхания, утрату рефлексов и др. В данном случае возможно полное неврологическое восстановление. В течение некоторого времени сохраняется лишь амнезия (утрата способности сохранять и воспроизводить ранее приобретенную информацию) в ретроградной форме (утрачена па-
553
мять о событиях, предшествовавших нарушению сознания при сотрясении). Патогенез внезапного нарушения нервной активности остается неизвестным. Несмотря на то что сотрясение мозга легкой и средней степени относятся к обратимым состояниям, не связанным с перманентными структурными изменениями, все же имеются данные об определенных биохимических и ультраструктурных изменениях в пораженной ткани мозга: истощении митохондриальной АТФ, изменениях сосудистой проницаемости и повреждении аксонов. Тяжелую степень сотрясения относят к контузиям головного мозга.
Контузии (ушибы). Поверхностные контузии — самая частая форма повреждения мозговой ткани, непосредственно связанная с травмой. Они могут происходить в зоне самой травмы, в частности, если она сопровождается вдавленным переломом костей черепа. Но при любом варианте динамической черепномозговой травмы контузии подвергаются главным образом лобные полюса (передние концы полушарий), глазничные извилины, височные полюса (части височных долей кнаружи от носовых борозд), нижние и боковые поверхности передних половин височных долей. Эти зоны отличаются высокой уязвимостью, так как сдвиг головного мозга относительно черепа создает здесь форсированный контакт с костными выступами, выпуклостями и бугорками. Как правило, контузии асимметричны. Они могут иметь более тяжелую форму на стороне, противоположной по отношению к зоне травмы. Таким образом, тяжелые контузии лобных долей нередко связаны с травмой затылочной области. При контузиях повреждаются гребни извилин мозга, но при наиболее тяжелых ушибах повреждение может распространяться на всю толщу коры с вовлечением в процесс белого вещества, а также внутримозговыми кровоизлияниями и набуханием мозга. Зоны старых и заживших контузий представляют собой золотисто-коричневые участки сморщивания мозгового вещества и глиоза. Их легко распознают при патологоанатомическом исследовании.
Диффузное повреждение аксонов. В момент такого повреждения нервные волокна разрываются под влиянием напряжений, создающихся в результате одновременного действия сил ускоре-ния/замедления, в частности вращательных сил. Такой тип повреждения мозга может быть при отсутствии поверхностных контузий. При патологоанатомическом исследовании видны лишь геморрагические поражения в мозолистом теле, заднебоковом квадранте или квадрантах ростральной (переднеталамической) зоны стволовой части мозга. У больных, выживающих в течение нескольких недель или месяцев и, как правило, находящихся в тяжелом состоянии, отмечают расширение системы желудочков, которое происходит вследствие уменьшения массы белого вещества. Под микроскопом обнаруживают аксонные луковицы, представляющие собой выпячивания аксоплазмы в об-554
Схема 26.3. Гематомы
б
Обозначения: а — эпидуральная и б — субдуральная внутричерепная гематома
ласти повреждения. Их можно наблюдать в любом регионе мозга. Кроме того, в полушариях большого мозга и мозжечка, стволовой части мозга и спинном мозге выявляется валлеровское перерождение (см. выше). Оно развивается вторично по отношению к разрыву аксонов в момент повреждения.
Вторичные повреждения головного м о з-г а. Речь пойдет о внутричерепных кровоизлияниях. Это частые осложнения травм головы, распространенные причины резкого ухудшения состояния и смерти больных, которые сразу после повреждения находились в сознании. Внутричерепные гематомы встречаются особенно часто у лиц с переломами костей черепа. Они могут быть экстрадуральными, субдуральными и внутримозговыми. Остановимся на каждом из этих вариантов.
Экстрадуральная (эпидуральная) гематома. Такая гематома формируется вследствие кровоизлияния из менингеальных кровеносных сосудов, как правило, из средней менингеальной артерии. По мере развития гематомы твердая мозговая оболочка отслаивается массами крови от подлежащих костей черепа (схема 26.3). При этом происходит прогрессирующее сдавливание ткани головного мозга излившейся кровью. У детей раннего возраста экстрадуральная гематома может возникнуть и без переломов костей черепа. На начальных стадиях заболевание может протекать относительно легко. В течение нескольких часов у больного отмечают период ясного сознания. Затем развиваются головная боль и сонливость. С увеличением объема гематомы возрастает внутричерепное давление, больной впадает в коматозное состояние и может умереть, если массы крови из гематомы не эвакуировать. Экстрадуральные гематомы иногда встречаются в лобной, теменной зонах или задней черепной ямке.
555
Субдуральная гематома. Эта гематома образуется, как правило, вследствие разрыва венозных перемычек, впадающих в верхнесагиттальный синус, или при тяжелых поверхностных контузиях. Отмечают диффузное распространение масс крови по субдуральному пространству. В случае быстрого наступления смерти после повреждения при патологоанатомическом исследовании нередко обнаруживают острую субдуральную гематому. Она может быть крупной и действовать как расширяющееся (объемное) внутричерепное поражение (см. схему 26.3). Встречаются очажки и в виде тонкой полоски крови. Но даже в последнем случае внутричерепное давление часто возрастает, что обусловлено набуханием подлежащей мозговой ткани. У некоторых больных с острой субдуральной гематомой отмечают период ясного сознания, сходный с тем, который бывает при экстрадуральном кровоизлиянии (см. выше). Хроническая субдуральная гематома фиксируется на том этапе, когда она существует уже несколько недель или месяцев после обычной черепно-мозговой травмы. Гематома постепенно подвергается организации и окружается фиброзной капсулой. Поскольку хроническая субдуральная гематома довольно часто встречается у старых людей, у которых уже имеется некоторая атрофия мозга, и поскольку эта гематома распространяется медленно, в ней могут происходить повторные небольшие кровоизлияния, она способна достигать больших объемов, оставаясь в течение некоторого времени бессимптомной. При отсутствии лечения смертельный исход связан с вторичными повреждениями мозговой ткани вследствие высокого внутричерепного давления. Хроническая субдуральная гематома часто является двусторонним поражением.
Внутримозговая (паренхиматозная) гематома. Она обусловлена контузиями и встречается в основном в лобной и височной долях. Название «вскрытая доля» применяют при поверхностных контузиях для обозначения внутримозговой гематомы, продолжающейся в субдуральную гематому. Мелкие и глубоко расположенные внутримозговые гематомы, часто проявляющиеся в форме гематом базальных ядер (хвостатого и чечевицеобразного подкорковых ядер основания полушарий большого мозга), чаще встречаются у лиц с диффузным повреждением аксонов.
Другие поражения мозга. Вторичные повреждения, развивающиеся при черепно-мозговой травме, часто сопровождаются повышением внутричерепного давления, деформацией и грыжевыми выпячиваниями мозговой ткани. Возрастанию давления нередко способствует и набухание головного мозга. Некоторое набухание всегда отмечается в зонах контузий, значительное набухание мозговой ткани может происходить в связи с субдуральной гематомой. Кроме того, у 90 % лиц, погибающих от черепно-мозговых травм, выявляют ишемические повреждения мозга. Их патогенез неясен; предполагают связь с острым приступообразным нарушением кровоснабже-556
ния ткани мозга, которое может быть следствием самой травмы, а также сдвигов и деформаций мозга при повышении внутричерепного давления.
У некоторых людей ишемические повреждения развиваются в связи с задержкой сердечной деятельности и дыхания, а также при эпилепсии. Примерно 10 % лиц, перенесших серьезную травму головы, подвержены риску развития эпилепсии (хронического заболевания церебральной природы, проявляющегося в повторных судорожных или других припадках и сопровождающегося разнообразными изменениями личности). При открытых черепно-мозговых травмах заболеваемость эпилепсией достигает 45 %. Как правило, заболевание развивается в течение 1-й недели после травмы (ранняя эпилепсия), реже оно проявляется через 2—3 мес (поздняя эпилепсия). Факторами, предрасполагающими к возникновению поздней эпилепсии, считают наличие вдавленных переломов костей черепа и внутричерепных гематом. При этом варианте судорожные припадки повторяются чаще, чем при ранней эпилепсии.
Среди других вторичных поражений мозга следует упомянуть посттравматическую амнезию или инфекционные осложнения, которые связаны с открытой травмой крыши черепа или переломом основания черепа. Эти довольно редкие осложнения обычно проявляются в виде менингита. Последний необязательно возникает в раннем посттравматическом периоде, поскольку инфекционные агенты могут постепенно проникать через маленький травматический свищ, проходящий из субарахноидального пространства в одну из главных воздушных полостей (пазух) в основании черепа. Еще более редким инфекционным осложнением является внутричерепной абсцесс (травматический абсцесс головного мозга).
26.5.	Нарушения кровообращения
Цереброваскулярная болезнь в форме мозгового апоплексического удара, или инсульта (insultus — удар), представляет собой внезапное мозговое нарушение кровообращения сосудистой природы. Она служит причиной смерти примерно у 10 % лиц, умирающих от всех известных болезней. Среди тех людей, которые выживают после инсульта, около 15 % лишаются трудоспособности. Заболеваемость увеличивается с возрастом, и почти 80 % больных находятся в возрасте старше 65 лет. Причем не менее 84 % лиц с цереброваскулярной болезнью страдают инфарктами мозга (у 53 % из них инфаркты возникают вследствие тромбоза и у 31 % — вследствие эмболии). Оставшиеся 16 % больных имеют различные формы кровоизлияний (у 10 % из них развивается спонтанная геморрагия, а у 6 % кровоизлияние возникает из-за разрыва сосудистой аневризмы).
557
Различают временный (преходящий) приступ ишемии и завершенное, как правило, острое нарушение мозгового кровообращения. Временный приступ ишемии представляет собой полностью обратимое неврологическое нарушение, продолжающееся от нескольких минут до (крайне редко) 1 сут, в ходе которого никаких структурных повреждений мозга не возникает. При остром нарушении мозгового кровообращения, напротив, имеется отчетливое повреждение мозговой ткани. Существует множество факторов риска развития острого нарушения мозгового кровообращения. Атеросклеротические бляшки в мозговых артериях и гипертензия (в частности, гипертоническая болезнь) играют доминирующую роль (см. главу 11). Среди прочих факторов следует упомянуть: нарушения содержания липидов плазмы, сахарный диабет, атеросклероз коронарных артерий сердца, сердечную недостаточность, а также фибрилляцию предсердий. Большое этиологическое значение могут также иметь многолетняя привычка к курению, ожирение, некоторые особенности диеты, алкоголизм. Факторами, предрасполагающими к кровоизлиянию в мозг, являются гипертензия, врожденные аномалии и пороки развития сосудов мозга, артерииты и геморрагический диатез (см. главу 11).
Система кровоснабжения центральной нервной системы. Артериальное кровоснабжение полушарий головного мозга берет начало из артериального круга большого мозга (виллизиева круга; Th. Willis). Этот круг представляет собой анастомозирующий каналы между главными парными (кроме a. basilaris) артериями мозга, находящимися в его основании (схема 26.4). В случае затруднений тока крови по одной из внутренних сонных или позвоночных артерий огромное значение приобретает работа анастомозов между системами наружной и внутренней сонных артерий. Поэтому при недостаточности функции этих анастомозов (вследствие аномалий виллизиева круга или стенозирующего атеросклероза) вероятность инфаркта головного мозга значительно повышается. Сосуды, непосредственно питающие и пронизывающие вещество мозга, называют концевыми артериями. Это дистальные ветви передних, средних и задних артерий, обеспечивающие обширные бассейны (схема 26.5). Кровоснабжение спинного мозга осуществляется из спинномозговых ветвей позвоночных артерий, глубоких артерий шеи, межреберных и поясничных артерий, отходящих от аорты. Из этих стволов кровь поступает в переднюю спинномозговую артерию, которая снабжает кровью передние спинного мозга, и в две более мелкие задние спинномозговые артерии (схема 26.6).
Морфологические изменения мозговой ткани при тяжелой ишемии, как правило, принимают форму инфаркта. Некроз затрагивает все тканевые компоненты: нейроны, нейроглию и кровеносные сосуды. В условиях менее тяжелой ишемии некрозу подвергаются лишь наиболее уязвимые компоненты — ней-
558
Схема 26.4. Расположение артерий основания головного мозга и локализация некоторых осложнений, связанных с их поражением
ACerS
АВ
ACerlA
ACerIP
AV
АСА AC! AComA
ACM
AComP ACP

Обозначения: цифры слева — порядок частоты аневризм; черные квадраты — зоны, в которых при атеросклерозе чаще всего происходит окклюзия артерий мозга. АСА — a. cerebri anterior; ACI — a. carotis interna; AComA — a. communicans anterior; ACM — a. cerebri media; AComP — a. communicans posterior; ACP — a. cerebri posterior; ACerS — a. cerebelli superior; AB — a. basilaris; ACerlA — a. cerebelli inferior anterior; ACerIP — a. cerebelli inferior posterior; AV — a. ver-tebralis
роны. Такое поражение получило название избирательного нейронного некроза. В обоих случаях нейроны подвергаются каскаду структурных ишемических изменений.
Инфаркт головного мозга (ишемический инсульт). Как и в других органах, повреждение появляется вследствие местной задержки или значительного снижения кровоснабжения вещества мозга и представляет собой зону некроза, либо небольшого по объему и четко ограниченного, либо занимающего большую часть органа. Инфаркт может возникнуть в любом отделе головного мозга, но самой частой зоной поражения является бассейн средней мозговой артерии. Здесь также может поражаться лишь часть указанной зоны или вся ее территория целиком (схема 26.7). Нередко еще за несколько дней до ишемического инсульта отмечают головокружение, головную боль, общую слабость, онемение в руке или ноге. Начало развивается остро: конечности на одной стороне туловища перестают действовать, возникают расстройства речи. При развитии правосторонней гемипле-
559
Схема 26.5. Бассейны васкуляризации (зоны кровоснабжения) головного мозга
IIIIIIIIIIIII
Обозначения: а — бассейн передней мозговой артерии; б — бассейн передней ворсинчатой артерии; в — бассейн передней соединяющей артерии; г — бассейн поверхностных ветвей средней мозговой (сильвиевой) артерии; д — бассейн глубоких ветвей средней мозговой артерии; е — бассейн задней мозговой артерии; ТрЖ — III желудочек, БЖ — боковые желудочки, Т — таламус, ХЯ — хвостатое ядро, П — путамен
Схема 26.6. Строение спинного мозга
Задняя спинальная артерия.
Задний корешок"^^
Двигательные (моторные нейроны)
Передние (вентральные) рога серого вещества
Передняя ' спинальная
Клино-1 Задний канатик видный } белого вещества пучок Тонкий / пучок /
J спинного мозга
Спинно-таламический и спинно-мозжечковый ф, пути (боковой канатик)
_ Перекрестный кор-~~ ково - спинальный
(пирамидный) путь (боковой канатик)
Неперекрестный кор-ково - спинальный (пирамидный) путь
№
артерия
560
Схема 26.7. Инфаркты головного мозга в бассейне средней мозговой артерии
Обозначения:»- инфаркт с поражением всей территории бассейна; б — инфаркт, ограниченный центральной территорией
гии (паралича мышц одной половины тела) такие нарушения имеют стойкий характер. Сознание обычно сохраняется.
Рассмотрим три наиболее частые причины инфаркта головного мозга: тромбоэмболию в сосуды мозга, тромбоз и стенозирующий атеросклероз мозговых артерий, поражения артериальной сети мозга местного воспалительного или какого-либо системного характера. Источниками церебральной тромбоэмболии могут служить пристеночные тромбы при инфекционном эндокардите (вегетации), инфаркте миокарда, тяжелой аритмии, небактериальном тромбоэндокардите улиц с кахексией и тяжелыми хроническими заболеваниями. Повреждения мозга вследствие эмболии могут также осложнять оперативные вмешательства на открытом сердце или коронарных артериях с применением аппарата искусственного (экстракорпорального) кровообращения. Еще одним источником тромбоэмболии может служить изъязвленная атеросклеротическая бляшка в аорте или артериях шеи.
Что касается тромбоза и атеросклеротических бляшек, то наряду с мозговыми артериями ими нередко поражены внутренняя сонная и позвоночные артерии. Атеросклеротические бляшки в мозговых артериях, как правило, сочетаются с бляшками во многих других сосудах, включая артерии конечностей. Стеноз, возникающий из-за указанных бляшек, совсем не обязательно приводит к инфаркту мозга, поскольку при нормальном кровяном давлении калибр артерии должен уменьшиться на 90 %, прежде чем произойдет снижение кровоснабжения.
561
Рис. 26,4. Инфаркт головного мол а.
А — магнитно-резонансная томография ишемического инсульта слева (L) в белом веществе мозга, возникшего в бассейне среаней мозговой артерии и осложнившегося внутренней и наружной гидроцефалией; Б — зона инфаркта (очаг белого размягчения) в области правого бокового желудочка (на снимке слева) и правой затылочной доли.
Рис. 26.4. Продолжение.
В — киста с буроватыми стенками, сформированная на месте инфаркта.
Однако во многих случаях инфаркт головного мозга является следствием сочетания системной недостаточности кровообращения и атеросклеротического стеноза артерий шеи и(или) мозга. Он может также развиться в результате окклюзии (закупорки) внутричерепных или шейных артерий. Наиболее частым местом тромботической окклюзии служит средняя мозговая артерия. Атеросклеротическое сужение или окклюзии можно встретить в любой части сонных и позвоночных артерий. Самой частой зоной поражения является то место, где начинается внутренняя сонная артерия. Однако при закупорке указанного участка артерии инфаркт разовьется лишь в том случае, если кровообращение по коллатеральным путям является недостаточным. У некоторых больных тромб распространяется по внутренней сонной артерии в среднюю и передние мозговые артерии. В таком случае инфаркту подвергается обширная часть полушария большого мозга. Если закупорка или выраженное атеросклеротическое сужение происходят в позвоночных артериях, то ишемические поражения возникают в стволовой части мозга, мозжечке и затылочных долях.
Кроме всего перечисленного, в патогенезе церебральных инфарктов определенную роль играют поражения воспали-
563
тельной природы или системного характера. Речь идет об узелковом полиартериите (см. главу 11), системной красной волчанке (см. главу 5) и гигантоклеточном артериите (см. главу 11). Цереброваскулярные катастрофы могут осложнять ряд заболеваний и состояний абсолютно разной этиологии: истинную красную полицитемию и серповидно-клеточную анемию (см. главу 12), беременность и послеродовый период (см. главу 22), применение некоторых оральных контрацептивов и наркоманию (см. главу 9).
Инфаркт мозга бывает красным (геморрагическим) и белым (бледным, ишемическим). При выраженном геморрагическом компоненте поражение напоминает гематому, однако отличием служит сохранение общей архитектоники пораженной ткани. Белый инфаркт (белое или серое размягчение головного мозга) при давности процесса менее 1 сут макроскопически определить трудно. На более поздних сроках погибшая ткань имеет дряблую консистенцию, выглядит набухшей, может прилипать к лезвию ножа. Нередко развиваются внутренняя и наружная гидроцефалия (рис. 26.4, А). Граница между серым и белым веществом в зоне такого поражения, как правило, отсутствует. Под микроскопом определяются ишемический некроз нейронов, бледность окраски миелина и иногда скопления лейкоцитов вокруг погибших сосудов. Если повреждение обширное, то набухание погибшей ткани и отек окружающего ее мозгового вещества могут привести к повышению внутричерепного давления. В течение нескольких суток ткань в зоне инфаркта становится еще более влажной и подвергается распаду. На этой стадии под микроскопом можно увидеть множество макрофагов («зернистых шаров»), заполненных гранулами жира и другими включениями, которые представляют собой продукты распада миелина и прочих компонентов ткани мозга. Вокруг зоны инфаркта определяются увеличенные астроциты и пролиферация капилляров.
В течение последующих недель погибшая ткань (вернее, продукты ее распада) удаляется и развивается глиоз. В конце концов на месте инфаркта происходит сморщивание ткани по границам инфаркта и формируется киста (рис. 26.4, Б, В). Иногда такая киста пересечена мелкими кровеносными сосудами и глиальными волокнами. Если инфаркт был красным (геморрагическим), то многие макрофаги поглощают гемосидерин, массы которого, лежащие внутри и вне клеток, придают стенкам формирующейся кисты бурый цвет (см. рис. 26.4, В). Сморщивание ткани по границам инфаркта, как правило, сопровождается расширением бокового желудочка на стороне поражения. Кроме сморщивания ткани мозга и образования кисты, к последствиям инфаркта мозга относится валлеровское перерождение (см. выше) тех нервных волокон, которые были разрушены в зоне повреждения. Если инфаркт затрагивает внутреннюю 564
капсулу, то отмечаются прогрессирующее перерождение и сморщивание ткани соответствующего пирамидного пути в стволовой части мозга и в спинном мозге.
Селективный некроз нейронов (дисциркуляторная, или ишемическая, энцефалопатия). Нейроны нуждаются в постоянном и адекватном снабжении кислородом и глюкозой. Снабжение кислородом в значительной мере зависит от функции легких и уровня мозгового кровообращения. Последний в свою очередь связан с перфузионным давлением, величина которого составляет разницу между параметрами системного (артериального) давления и венозного церебрального давления. Кровообращение в головном мозге контролируется саморегулирующимися механизмами, которые поддерживают относительное постоянство поступающих объемов крови, несмотря на изменения перфузионного давления. Иными словами, кровообращение сохраняется в нормальных пределах даже в том случае, если системное артериальное давление падает до 50 мм рт.ст. Но при системном давлении ниже указанной величины степень кровоснабжения мозга падает очень быстро. Мозговое кровообращение снижается при остановке сердца или приступе гипотензии. В первом случае, как правило, отмечается диффузное повреждение мозга, во втором — очаговое повреждение. Функция упомянутых выше саморегулирующихся механизмов может быть снижена при хронической гипертензии, состояниях гипоксии или гиперкапнии (повышенном содержании двуокиси углерода в крови и других тканях), а также различных острых состояниях (черепно-мозговых травмах), которые сопровождаются повреждением ткани мозга.
Повреждение мозга при остановке серд-ц а. Многие больные с тяжелыми диффузными поражениями головного мозга, наступающими в результате остановки сердца, погибают в течение нескольких суток. Повреждение мозга, как правило, ограничено только селективным некрозом нейронов (некротическим процессом, затрагивающим лишь нейроны) в то время как явного инфаркта у большинства больных нет. У лиц, выживающих в течение 12 ч после остановки сердца, под микроскопом определяется распространенный и выраженный некроз нейронов. Вследствие избирательной чувствительности групп нейронов к гипоксии некроз наиболее выражен в гиппокампе, третьем, пятом и шестом слоях коры головного мозга (в частности, в бороздах задних половин обоих полушарий), некоторых базальных ядрах грушевидных невроцитах мозжечка (клетках Пуркинье) [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994]. Через несколько суток погибшие нейроны исчезают и наблюдается интенсивная реакция со стороны астроцитов, микроглии и капилляров. Сходные изменения происходят при отравлении окисью углерода, тяжелых формах эпилепсии и гипогликемии.
565
Гипотензивные повреждения мозга. В основном они затрагивают пограничные зоны между артериальными бассейнами большого мозга и мозжечка. В теменно-затылочных областях, где соприкасаются бассейны передней, средней и задней мозговых артерий, инфаркты проявляют тенденцию к большим объемам поражения. Возможно вовлечение в зону такого поражения базальных ядер, в частности головки хвостатого ядра (примыкающего к боковому желудочку и отделенного внутренней капсулой от чечевицеобразного ядра и таламуса) и верхней трети скорлупы (putamen) чечевицеобразного ядра. Гиппокамп, несмотря на крайнюю чувствительность к ишемии при остановке сердца, остается интактным. Гипотензивные поражения головного мозга возникают в основном при внезапном падении артериального давления, после чего давление быстро возвращается к норме. Из-за резкого падения кровяного давления нарушается саморегуляция мозгового кровообращения. Области, наиболее удаленные от главных артериальных стволов, испытывают наибольшую недостаточность кровоснабжения. Известны многочисленные примеры мозговых поражений, развивающихся в связи с обширными хирургическими операциями под общим наркозом, а также с инфарктом миокарда или тяжелыми кровоизлияниями.
Спонтанное внутричерепное кровоизлияние. Наиболее часто встречающимися вариантами являются внутримозговое кровоизлияние при гипертензии и субарахноидальная геморрагия при разрыве аневризмы артерии.
Внутримозговое кровоизлияние (геморрагический инсульт, церебральная апоплексия). Огромное количество внутричерепных гематом развивается в пожилом возрасте у лиц, страдающих гипертензией, вследствие разрыва одной из многочисленных микроаневризм. В настоящее время считают установленным, что такие мельчайшие аневризмы формируются в сосудистой сети мозга у большинства людей, больных гипертонией. Самыми частыми локализациями гипертензионных внутримозговых геморрагий являются зоны базальных ядер (рис. 26.5) и внутренней капсулы, затем — мост мозга (варолиев мост) и мозжечок. Обычно гематома быстро увеличивается в объеме, приводит к внезапному возрастанию внутричерепного давления, быстрой деформации мозга и формированию внутренних грыж (см. выше). Массы излившейся крови могут прорываться в систему желудочков или субарахноидальное пространство.
Клинически отмечают внезапное начало, потерю сознания, нередко развитие коматозного состояния. Несколько позже могут быть выявлены менингеальные симптомы: ригидность (повышенный тонус, напряжение) мышц затылка, симптом Кернига (В.М.Керниг; невозможность пассивного разгибания ноги, согнутой в тазобедренном и коленном суставе). При про-
566
Рис. 26.5. Магнитно-резонансная томография с изображением геморрагического инсульта в области базальных ядер слева (L). Начало формирования кисты.
рыве крови в желудочки мозга состояние больного ухудшается. Характерным признаком геморрагического инсульта является также сужение зрачков (миоз). Больные с обширным кровоизлиянием в мозг редко переживают 1—2 сут.
При патологоанатомическом исследовании внешний вид внутримозговых гематом варьирует и зависит от давности процесса. Недавнее кровоизлияние выглядит в виде скопления темнокрасных сгустков крови (рис. 26.6, А). Если объем его не настолько велик, чтобы привести к быстрой смерти, то примерно через 1 нед периферическая зона гематомы приобретает буроватую окраску. Под микроскопом кровоизлияние представлено массами излившейся крови, которые могут почти не вызывать (вернее, не успевать вызвать) реактивного ответа глии (рис. 26.6, Б). Со временем вокруг зоны геморрагии, помимо глиоза и гемосидерина, массы которого определяются вне клеток и внутри макрофагов, появляются пролиферативные изменения в капиллярах и астроцитах. Если больной продолжает жить, то глиоз переходит в нежную капсулу. В конце концов продукты гемолизированной крови расщепляются и полностью удаляются макрофагами, формируется так называемая апоплексическая (или постапоплексическая) киста, заполненная желтой жидкостью.
Другой тоже довольно частой причиной спонтанного внутримозгового кровоизлияния является разрыв сосудистой мальформации. Речь идет о варикозных расширениях вен, артериовенозных аневризмах и др., размеры которых могут варьировать
567
Рис. 26.6. Кровоизлияние в вещество головного мозга.
А — гематома в бассейне средней мозговой артерии; Б — скопления крови в белом веществе мозга без реакции со стороны глии.
568
от мелких капиллярных ангиом до массивных образований, построенных из крупных и толстостенных сосудистых каналов. Многие пороки развития не препятствуют продолжительной жизни больного, но некоторые из них заканчиваются субарахноидальным кровоизлиянием.
Субарахноидальное кровоизлияние. Около 65 % больных со спонтанными нетравматическими субарахноидальными кровоизлияниями имеют в основе этих внутричерепных катастроф разрыв мешотчатой аневризмы какой-либо из главных мозговых артерий. Около 5 % наблюдений субарахноидальных кровоизлияний приходится на случаи разрыва сосудистых мальформаций, еще примерно 5 % — на заболевания крови, а также распространение внутричерепной или внутрижелудочковой гематомы в субарахноидальное пространство. Приблизительно в 25 % случаев причину выявить не удается, несмотря на проведение полной ангиографии головного мозга и тщательных посмертных исследований.
Субарахноидальное кровоизлияние развивается остро. Отмечают возбуждение и сумеречное состояние, бывает кратковременная потеря сознания. У 50 % больных возникают рвота, брадикардия, ригидность мышц затылка, двусторонний симптом Кернига (см. выше). В дальнейшем наблюдаются подъем температуры тела, умеренный лейкоцитоз, кровь в ликворе. Если пациент продолжает жить, то через несколько дней определяется ксантоматоз (желтый цвет) спинномозговой жидкости, а примерно через 3 нед ликвор становится бесцветным. Погибают примерно 40 % больных с субарахноидальными кровоизлияниями, особенно при прорывах крови из вещества мозга в боковой или IV желудочки.
Мешотчатые аневризмы. Они встречаются в артериях основания мозга у 1—2 % внешне здоровых взрослых лиц. Чаще всего их обнаруживают в следующих зонах: бифуркации средней мозговой артерии в латеральной (сильвиевой; F.Sylvius) борозде; сочленении передней соединительной и передней мозговой артерий; разветвлении задней соединительной и внутренней сонной артерий. Мешотчатые аневризмы изредка выявляют также в базилярной артерии и ее ветвях. У 10—15 % больных с аневризмами артерий мозга можно найти множественные (т.е. две или три) аневризмы. Чаще поражаются женщины.
Мешотчатые аневризмы расценивают как врожденные дефекты, аномалии развития. Однако следует иметь в виду, что они не являются истинными аневризмами, поскольку в их основе лежит дефект мышечной стенки артерии в зонах бифуркации. Атеросклеротический процесс или гипертензия (см. главу 11) могут быть причиной развития аневризмы. Большинство разорвавшихся мешотчатых аневризм имеют диаметр 5—10 мм. Примерно 10 % больных погибают при первом же кровоизлия
569
нии, еще около 30 % лиц умирают от последствий такого кровоизлияния в первые несколько дней. Приблизительно у 35 % лиц, переживших катастрофу, в течение 1 года после нее возникает повторное кровоизлияние, и, как правило, такие больные не живут более 2 нед.
При разрыве мешотчатой аневризмы кровоизлияние может быть ограничено на территории в непосредственной близости к аневризме, однако чаще оно распространяется по субарахноидальному пространству. Иногда массы изливающейся крови могут проникнуть в вещество мозга и сформировать внутримозговую гематому. Аневризмы передней соединительной артерии склонны к разрывам в лобной доле, в то время как аневризмы задней соединительной артерии — в височной доле. Таким образом, у лиц с разрывом внутричерепных аневризм, кроме явлений, связанных с субарахноидальной геморрагией, могут обнаруживаться клинические и патоморфологические признаки расширяющегося поражения головного мозга. Внутримозговые гематомы как следствие такого расширения часто прорываются в систему желудочков. Поздние внутричерепные осложнения при субарахноидальных кровоизлияниях включают инфаркты, чаще всего развивающиеся в тех областях мозга, которые снабжаются пораженной артерией, а также гидроцефалию.
Другие типы аневризм. Причиной веретеновидного расширения какой-либо главной мозговой артерии может служить атеросклеротическая бляшка. Однако атеросклеротические аневризмы разрываются редко. Вследствие эмболии сосудов мозга грибами или бактериями образуются микотическая и септическая аневризмы. Эти аневризмы могут разрываться и обусловливать кровоизлияния.
Тромбоз вен и венозных синусов. Такой тромбоз может быть первичным [неинфекционным или застойным (марантическим)] или вторичным по отношению к гнойной инфекции (септическим). Первичный тромбоз в головном мозге чаще встречается у истощенных и обезвоженных детей, страдающих какой-либо острой инфекцией. Изредка он наблюдается и у взрослых лиц, у которых к этому процессу предрасполагают такие факторы, как застойная сердечная недостаточность (см. главу 11), осложненная беременность или осложненный послеродовый период, реакции на оральные контрацептивы (см. главу 9) и различные гематологические заболевания. Если происходит закупорка нескольких кортикальных вен сагиттального синуса, то может возникнуть венозный инфаркт. Вторичный тромбоз верхнего сагиттального синуса бывает обусловлен инфекцией, распространяющейся из лобных пазух или зон открытых переломов костей черепа. Инфекционные процессы в среднем ухе могут постепенно затрагивать поперечный синус твердой мозговой оболочки.
570
26.6.	Инфекционные заболевания центральной нервной системы
26.6.1.	Гнойные инфекции
Ткани головного и спинного мозга довольно хорошо защищены от проникновения бактерий. Однако если какой-то возбудитель все же получает к ним доступ, то дальнейшее его распространение идет быстро вместе с током ликвора. Более того, многие микроорганизмы, не обладающие выраженными патогенными свойствами при паразитировании в других тканях, попадая в мозг, способны вызвать серьезные и нередко смертельные инфекционные заболевания.
Менингит. Он может поражать твердую мозговую оболочку (тогда его называют пахименингитом), а также мягкую и паутинную оболочки (тогда его называют лептоменингитом). Последний вариант встречается гораздо чаще первого и обычно его и называют менингитом.
Лептоменингит. Острый гнойный менингит вызывает инфекция, проникшая в субарахноидальное пространство. Спектр возбудителей весьма широк. Самыми распространенными этиологическими агентами при менингите являются Neisseria meningitidis (менингококк), Streptococcus pneumoniae (пневмококк) и возбудители из группы Haemophilus (см. главу 14). У детей, кроме того, в роли возбудителя может выступать кишечная палочка. В большинстве случаев менингит имеет гематогенное происхождение. При менингококковой этиологии инфекция передается воздушно-капельным путем от больного человека или бациллоносителя. Поэтому менингококковый (цереброспинальный) менингит может приобретать эпидемический характер. Возбудитель попадает в мозговые оболочки по кровеносным сосудам. В эпидемических очагах встречаются смертельные менингококковые септицемии. При таких случаях бурно протекающего сепсиса у больных отмечают геморрагическую сыпь и спонтанные кровоизлияния в надпочечники (синдром Уотерхауса—Фридериксена; R.Waterhouse, C.Friderichsen). Менингит может возникать и в результате распространения возбудителя из костей черепа, особенно в случае открытых переломов. Изредка встречаются наблюдения ятрогенного менингита при внесении микробов в ходе хирургической операции или спинномозговой пункции.
Острый гнойный (менингококковый) менингит отличается бурным началом. В тяжелых случаях больной принимает вынужденную (антальгическую) позу с головой, запрокинутой назад (из-за резкого напряжения затылочных мышц), выгнутой спиной, втянутым животом, согнутыми и приведенными к животу ногами. Отмечают повышенную чувствительность к световым и звуковым раздражениям. Коматозное состояние и параличи являются плохими прогностическими признаками.
571
Важнейший морфологический признак острого пиогенного менингита — наличие гноя в субарахноидальном внутричерепном и спинальном пространствах. Массы гноя выглядят более обильными в бороздах полушарий (рис. 26.7) и в основании мозга, в частности в мозжечково-мозговых цистернах. При быстром смертельном исходе в бороздах определяется лишь избыток мутной спинномозговой жидкости, а более отчетливые признаки острого воспаления выявляют при микроскопическом исследовании. Вовлечение в процесс подлежащей коры головного мозга остается незначительным. Желудочки мозга могут содержать мутную спинномозговую жидкость, а также некоторое количество фибрина и даже гноя на стенках и сосудистых сплетениях. Как правило, имеется небольшая гидроцефалия, так как экссудативные изменения препятствуют току ликвора. Диагностика в значительной мере основана на анализе спинномозговой жидкости. Прижизненный или посмертный ликвор мутный или отчетливо гнойный. В нем содержатся огромные количества нейтрофилов, повышена концентрация белков, в то время как содержание сахара снижено или вообще не улавливается. Возбудитель можно обнаружить в мазках спинномозговой жидкости, окрашенных по Граму или иными способами (см. главу 14), но иногда он выявляется только при культивировании в питательных средах. При неадекватном или запоздалом лечении гнойный экссудат не рассасывается, оболочки утолщаются и становятся отечными. Происходит организация экссудата, что приводит к облитерации отверстий в крыше IV желудочка и(или) субарахноидального пространства, это обусловливает гидроцефалию. Вовлечение в процесс черепных нервов влечет за собой неполные параличи.
Пахименингит [воспаление твердой оболочки головного и(или) спинного мозга]. Острое воспаление твердой мозговой оболочки практически всегда обусловлено распространением воспаления из костей черепа. Такое распространение отмечают при хроническом гнойном среднем отите (воспалении среднего уха) или открытых переломах костей черепа. Нагноение может быть очаговым. Нередко оно развивается между костью и твердой мозговой оболочкой, приводя к формированию экстрадурального (эпидурального) абсцесса. Спинальный эпидуральный абсцесс локализуется в эпидуральной клетчатке позвоночного канала. Инфекция может проникать через твердую мозговую оболочку, и тогда гной распространяется по полушариям большого мозга или веществу спинного мозга, образуя субдуральный абсцесс.
Абсцесс головного мозга. Инфекционными агентами этого заболевания служат гноеродные кокки и некоторые другие микробы: анаэробные стрептококки, бактероиды, дифтероиды, возбудители из кишечной группы, дрожжевые и прочие грибы. Как и при менингите, возбудители в случаях гематогенной диссеми-нации способны проникать в вещество мозга. Абсцессы мозга
572
нередко множественные и чаще располагаются в теменных долях и мозжечке. Источник обсеменения может находиться в любой части организма, как правило, в легких. Заболеванию особенно подвержены лица с врожденной цианотической болезнью сердца. При пиемии обнаруживают множественные мелкие абсцессы, в то время как у больных с инфекционным эндокардитом в мозге определяют многочисленные мелкие периваскулярные очаги воспаления.
Наиболее частой причиной абсцесса головного мозга является непосредственное распространение возбудителей из соседней костной ткани, подвергшейся какому-либо воспалительному поражению. Среди таких поражений в первую очередь нужно назвать гнойный средний отит и мастоидит (воспаление слизистой оболочки ячеек и костной ткани сосцевидного отростка височной кости). В результате хронического остеита с образованием экстра- и субдуральных абсцессов развивается эрозия кости. Затем бактерии проникают в вещество мозга, причем диффузный менингит не развивается, поскольку этому препятствуют спайки в субарахноидальном пространстве, уже сформировавшиеся к этому времени. Если же источником инфекции является среднее ухо, то возбудитель распространяется вверх через крышу барабанной полости (среднего уха) в височную долю. Наконец, в случае распространения инфекционного агента из пещеры сосцевидного отростка височной кости абсцесс развивается в мозжечке. Изредка абсцессы обнаруживают одновременно и в височной доле, и в мозжечке.
Как и в других тканях, абсцесс довольно быстро ограничивается снаружи пиогенной мембраной. Затем мембрана приобретает вид соединительнотканной капсулы, содержащей новообразованные капилляры, увеличенные астроциты и макрофаги. В окружающей ткани мозга могут быть выражены отек, а также глиоз, макрофагальная и плазмоцитарная инфильтрация. Поскольку симптоматика абсцесса головного мозга нередко неопределенная, к моменту распознавания гной может стать густым, зловонным, зеленовато-желтым и содержать смешанную бактериальную флору. Иногда абсцесс мозга в течение нескольких месяцев имеет латентное клиническое течение и начинает проявляться лишь по мере увеличения в объеме, что приводит к возрастанию внутричерепного давления. Внутримозговые гнойники способны приобретать многокамерное строение и прорываться в систему желудочков или в субарахноидальное пространство.
26.6.2.	Негнойные инфекции
Туберкулез. Проникновение в ткань мозга Mycobacterium tuberculosis всегда происходит вторично. Поэтому частота туберкулезных поражений центральной нервной системы тесно свя
573
зана с заболеваемостью этой инфекцией в тех или иных регионах и популяциях. В мозге развиваются две главные формы указанной инфекции: туберкулезный менингит и туберкулома.
Туберкулезный менингит. Практически во всех случаях возбудитель достигает субарахноидального пространства гематогенным путем, что может быть компонентом милиарного обсеменения или результатом распространения из туберкулезного очага (см. главу 14). В частности, туберкулезные палочки могут попадать в субарахноидальное пространство из костно-суставных поражений, особенно при деструктивном спондилите. Клинически туберкулезный менингит в большинстве случаев протекает в подострой форме. Экссудат имеет студенистый или творожистый (казеозный) вид и в наибольшем количестве определяется в цистернах основания мозга и вокруг спинного мозга («цистерны» — это общее название расширений подпаутинного пространства в бороздах и углублениях основания мозга; выделяют цистерну боковой ямки большого мозга, цистерну перекреста, мозжечково-мозговую и межножковую цистерны). В сосудистой и паутинной оболочках, вблизи от кортикальных сосудистых ветвей можно обнаружить мелкие (диаметром 1—2 мм) беловатые бугорки. Развивается обструкция тока ликвора, в результате чего почти всегда возникает выраженная в той или иной степени гидроцефалия. Под микроскопом определяется фибринозно-казеозный характер экссудата с большим количеством лимфоцитов, плазматических клеток и макрофагов. Лишь изредка можно встретить гигантские клетки Лангханса. Как правило, отмечается облитерирующий эндартериит, приводящий к значительному сужению просвета пораженных артерий, следствием которого являются мелкие инфаркты мозга или корешков черепных нервов. В последнем случае гистологические изменения подтверждаются прижизненной очаговой неврологической симптоматикой.
Давление спинномозговой жидкости повышено. Она может быть светлой и прозрачной, но чаще мутная («молочная»). В ее осадке нередко можно видеть нежную сеть фибрина. В обильной белковой массе под микроскопом обнаруживается большое количество лимфоцитов и макрофагов. Содержание глюкозы в ликворе снижено. Кроме того, из осадка спинномозговой жидкости, полученного при центрифугировании, можно выделить спирто- и кислотоустойчивую туберкулезную палочку.
Туберкулома. Она представляет собой инкапсулированный очаг казеозного некроза. В регионах, где туберкулез распространен значительно, туберкулома является частой причиной объемного внутричерепного поражения. У взрослых лиц она, как правило, обнаруживается в больших полушариях, а у детей — чаще в мозжечке. И макро-, и микроскопически определяется довольно широкая соединительнотканная капсула, в толще которой хорошо заметны обычные туберкулезные бугор
574
ки с гигантскими клетками Лангханса. В казеозном некротическом центре лишь изредка удается выявить микобактерии, окрашивающиеся по методике Циля—Нильсена.
Сифилис. Возбудитель этой инфекции (см. главу 14) — Treponema pallidum — проникает в центральную нервную систему в начале вторичной стадии болезни, что сопровождается некоторым повышением содержания в ликворе белка и клеток. Однако симптоматика преходящего менингоэнцефалита в этом случае развивается редко. Нейросифилис представлен двумя основными формами: третичным и паренхиматозным (четвертичным) нейросифилисом.
Третичный нейросифилис. Он может проявляться в форме подострого менингита. При этом в субарахноидальное пространство проникают лимфоциты и плазматические клетки, а также развивается периартериит — признак менингова-скулярного сифилиса. Может возникать и облитерирующий энд-артериит, который приводит к ишемическим поражениям вещества мозга, а также корешков черепных и спинальных нервов. Изредка при сифилисе можно наблюдать гипертрофический цервикальный пахименингит. При такой форме поражения твердая и паутинная оболочки мозга утолщаются и срастаются. В спинном мозге развивается глиоз, и корешки нервов могут быть сдавлены. В мозговых оболочках встречаются гуммы. в частности, в тех зонах оболочек, которые покрывают выпуклые поверхности полушарий большого мозга, а также мозжечка. В гуммах обнаруживают некроз, явления периартериита, инфильтрацию лимфоцитами и плазматическими клетками.
Паренхиматозный нейросифилис. Патогенез этой формы остается неизвестным. Признаки заболевания могут проявиться с большой задержкой по отношению к первичной инфекции: иногда через 20 лет. Развивающийся подострый энцефалит сопровождается прогрессивным параличом. психическими расстройствами и прогрессирующей деменцией. Среди главных гистологических изменений нужно назвать лимфоплазмоцитарные периваскулярные муфты в веществе мозга и субарахноидальном пространстве. При отсутствии лечения отмечают прогрессирующую атрофию головного мозга, при которой видны узкие и закругленные извилины, широкие борозды, расширенные желудочки и признаки гранулематозного эпенди-матита.
Кроме головного мозга, при указанной форме сифилиса поражается спинной мозг. Сухотка спинного мозга (tabes dorsalis) возникает в результате дегенеративных изменений в задних корешках и задних столбах спинного мозга. При этом избирательно поражаются волокна, участвующие в регуляции температуры тканей и проприорецепторных связей (функции механорецепторов, расположенных в тканях мышечно-суставного аппарата и воспринимающих растяжение или сокращение этих тканей).
575
Задние корешки становятся серыми и сморщенными. Спинной мозг тоже уменьшается, в частности в переднезадних размерах. Это происходит вследствие демиелинизации и сморщивания задних столбов, пораженных валлеровской дегенерацией (см. выше). При сухотке спинного мозга чаще поражаются корешки пояснично-крестцовых нервов, но иногда (и в особенно тяжелой форме) — корешки шейных нервов (tabes cervicalis). В обоих случаях в ликворе обнаруживают большое количество клеток, главным образом лимфоцитов, а также белка. Часто повышается уровень IgG, имеющего олигоклональное происхождение. Реакция Вассермана (A.Wassermann; разновидность реакции связывания комплемента при экспозиции сыворотки крови больного сифилисом с соответствующим антигеном), как правило, положительная.
26.6.3.	Грибковые инфекции
Практически всегда такие инфекции представляют собой вторичные поражения при уже имеющемся микозе. Причем изменения в области входных ворот инфекции могут быть незначительными и, таким образом, незамеченными. В этом случае создается впечатление об исключительности поражения центральной нервной системы. Иногда указанное поражение представляет собой лишь одно из проявлений генерализованной грибковой инфекции. Некоторые грибы, например Cryptococcus neoformans, способны вызывать инфекционный процесс (криптококкоз) у человека без каких-либо предрасполагающих факторов. В центральной нервной системе он проявляется в форме подострого менингита. Экссудат, находящийся в субарахноидальном пространстве, имеет студенистый вид и содержит массы инкапсулированных криптококков. В поверхностных слоях коры мозга часто обнаруживают колбообразные кисты, заполненные криптококками.
У лиц, подверженных риску срыва иммунитета, в последние годы отмечается повышение заболеваемости оппортунистическими (вызванными условно-патогенными грибами) микозами. Данные микозы вызывают главным образом Candida albicans, Aspergillus fumigatus и Nacardia asteroides (см. главу 14). Все эти возбудители способны инициировать образование абсцессов мозга. В острую стадию развития такие абсцессы напоминают геморрагические инфаркты, но позднее может развиться капсула. Под микроскопом почти всегда обнаруживают большое количество (микроколонии) гриба (особенно по краям абсцессов), а также некротизирующий васкулит. Идентификация возбудителя возможна лишь при его культивировании в питательных средах. Более редкой оппортунистической инфекцией является мукор-микоз. Он особенно характерен для больных сахарным диабе
576
том, не находящихся под лечебным контролем. Процесс начинается в околоносовых пазухах, затем распространяется в переднюю черепную ямку и избирательно поражает лобные доли головного мозга.
26.6.4.	Вирусные инфекции
Лица с острыми вирусными поражениями центральной нервной системы, как правило, страдают асептическим менингитом и вирусным энцефалитом. В большинстве случаев вирусы проникают в нервную систему гематогенным путем. Вначале развивается виремия, часто после первичного размножения возбудителя в лимфоидной ткани. Лишь отдельные вирусы, например возбудитель бешенства, попадают в центральную нервную систему, распространяясь контактным путем вдоль периферических нервов.
Нейротропными вирусами поражается небольшое число больных, и у них проявляются признаки неврологического заболевания. Симптомы часто развиваются поздно, когда уровень виремии уже падает, а титры циркулирующих антител нарастают. Это наводит на мысль о том, что по крайней мере частично повреждение вещества мозга происходит с помощью иммунологических реакций на антигены, находящиеся в центральной нервной системе. Давление ликвора может быть незначительно увеличено, но сама спинномозговая жидкость обычно имеет нормальный вид. Под микроскопом в ней обнаруживают возросшее количество клеток, в основном лимфоцитов и моноцитов, но иногда и плазматических клеток. Отмечают и несколько повышенное содержание белка, в то время как уровень глюкозы не выходит за пределы нормы.
Асептический (безмикробный) менингит. Как правило, он не является тяжелым заболеванием, но все же представляет собой нередкое острое инфекционное поражение центральной нервной системы, встречающееся, в частности, у детей. Чаще такой менингит вызывает какой-либо из многочисленных энтеровирусов или вирус эпидемического паротита. Поскольку это заболевание крайне редко заканчивается смертью, морфологические изменения при нем изучены недостаточно. Известно лишь об инфильтрации субарахноидального пространства лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами.
Острый вирусный энцефалит. Имеется несколько патогисто-логических признаков, общих для всех типов острого вирусного энцефалита. Самым заметным из них является наличие лимфоцитов и плазматических клеток в субарахноидальном пространстве, а также лимфоплазмоцитарных муфт вокруг сосудов в веществе мозга. Отмечают также диффузную гиперплазию микроглии с образованием палочковидных клеток и мелких пучков
577
из элементов микроглии. В зонах, где произошло разрушение вещества мозга, обнаруживают астроцитоз и скопления макрофагов, содержащих липиды. Среди прочих признаков нужно упомянуть о хроматолизе, некрозе нейронов и нейронофагии глиоцитами и лейкоцитами. Объем некротического повреждения варьирует от отдельных нервных клеток, как при полиомиелите, до явных зон инфаркта с захватом белого и серого вещества, как при энцефалите у лиц, страдающих от простого герпеса. Вирус может быть выделен из ткани мозга во время биопсии или при патологоанатомическом исследовании, но из ликвора его удается изолировать редко.
Нейроинфекции, вызванные вирусами герпеса. Из 8 типов этого возбудителя центральную нервную систему поражают три: вирус простого герпеса (в обеих разновидностях: HSV-1, labialis; HSV-2, genitalis), возбудитель ветряной оспы и опоясывающего герпеса и цитомегаловирус [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994]. Все три указанных агента являются ДНК-содержащими вирусами, имеющими сходное строение.
Вирус простого герпеса (HSV). Он вызывает поражения центральной нервной системы трех видов. Самым важным среди них является острый некротизирующий энцефалит. Это самый распространенный вариант вирусного энцефалита в Западной Европе. Остальные виды поражений, обусловленные HSV, включают асептический менингит и молниеносную герпетическую диссеминацию (встречается у детей и лиц с риском срыва иммунитета).
Энцефалит, вызванный HSV, развивается внезапно, часто наблюдается быстрый смертельный исход. Характерным признаком является обширный и асимметричный некроз в височных долях, островке головного мозга (части полушария, которая образует дно латеральной борозды и отделена циркулярной бороздой от лобной, теменной и височной долей) и поясной извилине (опоясывающей мозолистое тело на медиальной поверхности полушария). Набухание височной доли, пораженной HSV, часто вполне достаточно для пространственного сдвига так называемых структур срединной линии, а также для образования грыж палатки (намета) мозжечка. В некротизированной ткани могут быть зоны кровоизлияния. Если больной переживает острую стадию болезни, то происходят сморщивание некротического участка и формирование кисты. Наряду с некрозом, определяемым в указанных зонах, под микроскопом (в цитологических мазках ликвора и биоптатах вещества мозга) выявляются признаки диффузного менингоэнцефалита. С помощью иммунофлюоресцентных методов в полученном материале можно идентифицировать антиген к HSV, а иногда и сам вирус удается изолировать из ткани биоптата.
Вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (VZV). При ветряной оспе до периода кожной сыпи 578
вирус распространяется в центробежном направлении вдоль чувствительных (афферентных) нервов. Далее он остается в латентном состоянии в чувствительных ганглиях черепных нервов и задних корешков спинномозговых нервов. После периода реактивации возбудитель вызывает в пораженном ганглии острый некротизирующий и воспалительный процесс. Затем он распространяется дистально, вдоль указанных нервов и по достижении кожи приводит к формированию характерной папуловезикулезной сыпи.
При повторном поражении нервной системы и кожи болезнь называют опоясывающим герпесом (опоясывающим лишаем). Чаще всего поражается та область кожи, которая иннервируется с помощью одного ганглия заднего корешка, как правило, на грудной клетке. Следующей по частоте зоной поражения является глазная часть тройничного нерва. В острую стадию пораженный ганглий бывает набухшим, в нем обнаруживаются участки кровоизлияния. Под микроскопом в его ткани выявляется густая лимфоцитарная инфильтрация. Кроме того, определяются некроз отдельных нейронов и иногда распространенный некроз в ткани всего ганглия. Воспалительные изменения нередко распространяются по нерву заднего корешка и в расположенный на стороне поражения квадрант спинного мозга. По мере уменьшения воспалительной реакции в пораженном ганглии развивается фиброз. Гибель нейронов приводит к валле-ровской дегенерации (см. выше) в нервных волокнах передних столбов спинного мозга.
Что именно запускает реактивацию вируса, находящегося в латентном состоянии, неизвестно. Но у некоторых больных имеется связь с определенными факторами, например травмой пораженной ткани. Важную роль могут играть и многочисленные иммунологические расстройства или поражения иммунной системы. Так, известно, что опоясывающий герпес часто возникает у лиц с лимфомой. В то же время у пациентов, лечащихся цитотоксическими препаратами и кортикостероидами, отмечают диссеминированные формы опоясывающего герпеса с генерализованной варицеллоидной (напоминающей ветряную оспу) сыпью и смертельным многоочаговым некротизирующим энцефаломиелитом.
Цитомегаловирус (CMV). Поражение центральной нервной системы цитомегаловирусом наблюдается, как правило, при внутриутробных инфекциях. У новорожденных заболевание проявляется в форме острого диссеминированного некротизирующего энцефаломиелита с избирательным вовлечением в процесс перивентрикулярной ткани мозга. В клетках различных типов определяют цитомегаловирусные включения. Дети, пережившие такую инфекцию, почти всегда остаются умственно отсталыми. Важнейшие изменения, обнаруживаемые в их головном мозге, выражаются в гидроцефалии и перивентрикулярном
579
обызвествлении. Инфекция, возникающая на ранних сроках беременности, способна приводить к развитию пороков, например к микрогирии (аномалии, проявляющейся в сочетании малых размеров мозговых извилин со значительным увеличением их числа).
Энтеровирусные заболевания. Наиболее важными в патологии человека энтеровирусами являются полиовирус (возбудитель полиомиелита), вирусы коксаки и ECHO. Все они — мелкие РНК-содержащие вирусы, которые нередно служат причиной асептического менингита. Эти вирусы способны также вызывать острый передний полиомиелит. Этиология последнего, как правило, связана с полиовирусами, но иногда этот полиомиелит может быть вызван и другими энтеровирусами. Паралич встречается, по-видимому, не чаще, чем у 1 % лиц, инфицированных самым патогенным вариантом полиовируса — возбудителем I типа.
Энтеровирусные инфекции обычно начинаются с попадания возбудителя в глотку, а затем в выстилку желудочно-кишечного тракта. В течение нескольких дней после заражения вирус удается обнаружить в лимфоидных структурах пищеварительной системы. Если антительный ответ оказывается недостаточным, то возбудитель гематогенным путем достигает центральной нервной системы, где и развиваются основные изменения. После окончания острого периода заболевания вирус еще довольно долго выделяется с каловыми массами.
Острый передний полиомиелит. Он назван так потому, что полиовирус избирательно поражает нейроны передних столбов (рогов) спинного мозга. Это происходит обычно в зонах шейного и поясничного утолщений. В результате развивается паралич мускулатуры конечностей. Кроме того, поражаются двигательные ядра стволовой части головного мозга, поэтому при быстром повреждении дыхательного центра наблюдается бульбарный полиомиелит. У лиц, погибающих в острую стадию болезни, центральная нервная система нередко выглядит абсолютно нормальной. Но иногда в ней обнаруживают мелкие очаги кровоизлияния в передних столбах спинного мозга или в стволовой части головного мозга. Под микроскопом можно наблюдать типичные признаки генерализованного острого вирусного энцефалита с избирательными и тяжелыми поражениями спинного мозга или стволовой части мозга. В пораженных ядрах головного мозга определяется нейронофагия, а в тех нейронах, которые остаются неразрушенными, виден центральный хроматолиз (см. выше). Со временем воспалительные явления «идут на убыль», состояние больных может даже несколько улучшиться. Такое улучшение, конечно, является следствием не регенерации, а лишь восстановления функции выживающих нейронов. У больных с остаточным (резидуальным) параличом отмечают утрату двигательных нейронов в пораженных передних столбах спин-580
ного мозга, а также атрофию соответствующих нервных корешков и нейрогенную атрофию мышц, иннервируемых пораженными нервами.
Заболевания, вызванные арбовирусами. Арбовирусы — это РНК-содержащие вирусы, передающиеся человеку от кровососущих членистоногих. Они могут размножаться в организме многочисленных хозяев — позвоночных и беспозвоночных. Человек не является естественным хозяином для арбовирусов, однако в ходе эпизоотического распространения возбудителя среди естественных хозяев (птиц, мелких млекопитающих) он может инфицироваться. Несколько типов арбовирусов способны вызывать у человека тяжелые формы энцефалита: энцефалит Сент-Луис, восточный и западный лошадиный энцефаломиелит, японский энцефалит В. Все эти инфекции передаются через укусы комаров. Морфологические изменения аналогичны тем, которые возникают при диссеминированном энцефаломиелите (см. выше), но иногда выявляется очаговый некроз. Арбовирусы, передаваемые через укусы клещей, становятся причиной весенне-летнего клещевого (русского) энцефалита.
Бешенство. В большинстве случаев у человека бешенство развивается после укуса собаки. Возбудитель бешенства — раб-дрвирус — проникает в организм человека вместе со слюной собаки, достигает центральной нервной системы, распространяясь вдоль периферических нервов. Главными резервуарами естественного носительства служат лисы, бродячие собаки, шакалы и скунсы. Продолжительность инкубационного периода значительно варьирует и часто зависит от расстояния между местом укуса бешеного животного и центральной нервной системы пострадавшего. Крайние временные пределы, отмечаемые в настоящее время, — 2 нед и несколько месяцев.
Одним из наиболее ранних симптомов бешенства является водобоязнь (гидрофобия; т.е. боязнь возникновения мучительных глотательных судорог не только при попытке сделать глоток воды, но и при виде воды и даже упоминании о ней). Этот симптом обусловлен спазмом мускулатуры, ответственной за акт глотания. Среди других симптомов нужно назвать двигательное возбуждение, судорожные изменения в дыхательной мускулатуре и развитие параличей в терминальной стадии болезни. При патологоанатомическом исследовании трупа человека, умершего от бешенства, головной мозг внешне может выглядеть вполне нормальным или же иметь незначительные признаки венозного полнокровия. Под микроскопом в головном мозге обнаруживают явления диффузного вирусного энцефалита, поражающего преимущественно серое вещество. Патогистологически-ми маркерами заболевания, имеющими важное диагностическое значение, являются тельца Негри [A.Negri, называемые также тельцами Бабеша—Негри (V.Babes)]. Это четко ограниченные округлые оксифильные внутриклеточные включения, имеющие
19 /4. Зак. М. А. Пальцева, т. 2, ч. 2
581
диаметр 1—7 мкм. Тельца Негри располагаются в любой части цитоплазмы нервных клеток серого вещества (особенно стволовой части мозга) или их дендритов. Иногда в одной клетке встречаются по два или более таких телец. С помощью имму-нофлюоресцентных методик или электронной микроскопии в тельцах Негри удается выявить вирус бешенства.
Персистирующие (устойчивые) вирусные инфекции. Подострый склерозирующий панэнцефалит. Его вызывает вирус кори. Это редкая форма подострого энцефалита, встречающаяся в возрасте 4—20 лет и, как правило, заканчивающаяся смертью через 6 нед — 6 мес после начала заболевания. Указанная форма энцефалита развивается через несколько лет после перенесенной (неосложненной) кори. Патогенез этой формы неясен. Видимо, в основе заболевания лежит реактивация вируса кори, сохраняющегося в веществе мозга в латентном состоянии со времени первичной инфекции. Отмечают высокий уровень IgM- и IgG-антител (олигоклональных антител) в крови и спинномозговой жидкости. При патологоанатомическом исследовании головной мозг выглядит нормальным, однако его белое вещество отличается аномальной плотностью. Под микроскопом видны признаки менингоэнцефалита с многочисленными Лимфоплазмацитарными муфтами вокруг кровеносных сосудов. Часто встречается нейронофагия, а разные количества сохраняющихся нейронов содержат внутриядерные и(или) цитоплазматические включения. В белом веществе отмечают также умеренно выраженный глиоз. Сходные изменения возникают и при коревой краснухе.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. Ее вызывают вирусы, принадлежащие к подгруппе полиомавирусов семейства паповавирусов. Это заболевание встречается практически только у людей с особым риском срыва иммунитета. В головном мозге обнаруживают множественные мелкие сероватые очажки, пронизывающие белое вещество. Местами они сливаются и формируют обширные зоны серого цвета, которые позднее могут превращаться в кисты. Под микроскопом видны многочисленные фокусы демиелинизации, окруженные скоплениями макрофагов, аномальных олигодендроцитов и крупных причудливых астроцитов. Олигодендроциты имеют большие и гиперхромные ядра, содержащие нечетко очерченные включения. Под электронным микроскопом в указанных клетках видны псевдокристаллические массы вирионов.
Медленные вирусные нейроинфекции. Речь пойдет по крайней мере о двух таких инфекциях, поражающих центральную нервную систему человека: куру (тропической инфекции, сопровождающейся общим дрожанием, адинамией, мозжечковыми расстройствами координации движений) и болезни Крейтцфельда—Якоба (H.G.Kreutzfeldt, A. Jakob; кортико-стриоспи-
582
нальная дегенерация). Сходные заболевания встречаются и у животных: скрепи (инфекция, поражающая преимущественно центральную нервную систему овец, обезьян и др.), энцефалопатия норок, спонгиформная энцефалопатия коров. При всех этих болезнях отмечают большой инкубационный период, а также непрерывное, прогрессирующее течение инфекции, приводящее к смертельному исходу. Вся эта группа заболеваний объединена в настоящее время под общим названием спонгиформных энцефалопатий. Возбудители являются вирусоподобными частицами со сходным строением, не содержащими нуклеиновых кислот. Для обозначения этих заразных белковых частиц предложен термин «прионы» (proteinaceous infectious + on; PrSc). Их интенсивное изучение продолжается.
Куру (по-папуасски, дрожать, трястись). Куру — подострое заболевание, характеризующееся микрокистозным перерождением серого вещества мозга, называемым status spongiosus. Такое губчатое или пористое строение серого вещества обусловлено утратой нейронов и избытком гипертрофированных астроцитов. Из числа прогрессирующих дегенеративных поражений центральной нервной системы куру оказалась первой нейроинфекцией, которая была привита подопытным животным (сначала шимпанзе, а затем и другим видам). Первоначально это было осуществлено путем введения животным экстрактов из пораженной мозговой ткани, взятой от больных лиц. Неведомый возбудитель оказался фильтрующимся и способным к размножению in vivo в организме реципиента. В ходе изучения болезни на плоскогорьях Новой Гвинеи выяснилось, что источником инфекции было мясо людей, поедаемых при ритуальном каннибализме; с прекращением людоедства заболеваемость куру значительно снизилась.
Болезнь Крейтцфельд а—Я к о б а. Это прогрессирующая деменция (слабоумие) встречается повсеместно и характеризуется развитием status spongiosus и глиоза (рис. 26.8). Возбудитель передается человеку от животных и наоборот. При плохой стерилизации материалов может произойти ятрогенное заражение пациента при введении электродов в головной мозг, использовании трансплантатов роговицы, твердой мозговой оболочки, а также гормонов роста, извлеченных из гипофиза зараженных лиц.
Воздействия вирусов ВИЧ (HIV) на центральную нервную систему. У более 50 % больных СПИДом обнаруживают поражения мозга. Наиболее частые повреждения обусловлены оппортунистическими инфекциями — токсоплазмозом, криптококкозом, цитомегаловирусным энцефалитом и микотическими заболеваниями. Но, кроме того, у больных СПИДом встречается плохо изученный вариант деменции, при котором главным морфологическим признаком являются гиперплазия микроглии и наличие многоядерных клеток макрофагального типа с ВИЧ-антигеном в некоторых из них.
197г
583
26.7.	Демиелинизирующие заболевания
Эти заболевания характеризуются периаксиальной демиелинизацией, т.е. разрушением миелинового слоя нервных волокон над осевыми цилиндрами (аксонами, отростками нейрона) и некоторой сохранностью аксонов. К таким заболеваниям относятся: рассеянный (множественный) склероз, диффузный склероз нервной системы (болезнь Шильдера; P.F.Schilder), нейромиелит зрительного нерва, острый диссеминированный энцефаломиелит, острый геморрагический лейкоэнцефалит, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, центральный понтинный миелинолиз (демиелинизация центральных отделов варолиева моста), подострый склерозирующий панэнцефалит, а также отравления окисью углерода. Все они отличаются от генетических нарушений формирования миелина (дисми-елинизации или лейкодистрофии), а также от болезней, сопровождающихся вторичными по отношению к разрушению нейронов вариантами распада миелина (валлеровской дегенерацией). Демиелинизирующие заболевания включают хронические заболевания, при которых развиваются выраженный глиоз в очагах демиелинизации, что отмечается при рассеянном склерозе (см. ниже); острые состояния, связанные с экссудативными воспалительными изменениями, такими как острый диссеминированный (перивенозный) энцефаломиелит и острый геморрагический лейкоэнцефалит.
Рассеянный склероз (множественный склероз, диссеминированный склероз). Это самая распространенная форма демиелинизирующих заболеваний, которая характеризуется очаговой демиелинизацией и глиозом головного и спинного мозга. Как правило, рассеянный склероз начинается в возрасте до 50 лет, часто у подростков и молодых взрослых лиц. Ему свойственно хроническое течение с периодами ремиссии и обострения. Со временем нарастает нетрудоспособность. Периоды ремиссии могут продолжаться годами, а степень прогрессирования и тяжести болезни значительно варьирует. У некоторых пациентов заболевание без всяких видимых причин бурно прогрессирует на поздних стадиях, но иногда оно отличается равномерным развитием с самого начала и появлением в финале атаксической параплегии (паралича обеих верхних или нижних конечностей). Частым и ранним признаком рассеянного склероза является неврит зрительного нерва, обусловленный очаговой демиелинизацией.
Клиническая симптоматика рассеянного склероза определяется очагами демиелинизации, неравномерно расположенными в ткани головного и спинного мозга. Острые поражения проявляются в виде желтоватых и сочных фокусов, хронические поражения — в виде плотных сероватых и как бы полупрозрачных очажков. В первом случае имеются периаксиальная демиелини
584
зация с инфильтрацией липидосодержащими макрофагами, а также периваскулярные лимфоплазмоцитарные муфты. По мере «старения бляшек» степень клеточной инфильтрации снижается, но появляются признаки утолщения сосудистых стенок и глиоза. Правда, значительного сокращения или деформации ткани мозга при этом не происходит. Иногда отмечается частичная ремиссия, связанная с уменьшением воспалительного отека в зонах и вокруг зон острого поражения, после чего демиелинизированные аксоны сохраняются и функционируют в течение долгого времени. Однако многие из них в конце концов подвергаются валлеровскому перерождению (см. выше).
В зоне очагов демиелинизации нейроны могут быть немного изменены. Старые очаги демиелинизации хорошо заметны благодаря бледной окраске, обусловленной полной утратой миелина, и четкой границе с окружающей неповрежденной тканью. Наиболее мелкие очаги, достигающие лишь нескольких миллиметров в диаметре, обычно округлые, более крупные, наоборот, обладают неправильной формой и могут быть сливными. Как правило, почти все изменения, обнаруживаемые при патологоанатомическом исследовании, «старые». Их количество, величина и распределение значительно варьируют. Все же лучше всего такие очаги определяются в белом веществе мозжечка, а также по краям боковых желудочков и по линии стыка серого и белого вещества. Иногда они встречаются в корковом веществе и подкорковых ядрах. Очаги демиелинизации нередко выявляют в стволовой части мозга, главным образом вокруг водопровода (сильвиева водопровода) и IV желудочка. В виде характерных бледных зон, нарушающих структуру серого вещества, их можно обнаружить и в спинном мозге. При нарушении зрения указанные очаги способны выявляться и в зрительном нерве.
К сожалению, пока нет методических приемов точной диагностики рассеянного склероза. С различной степенью надежности диагноз может быть поставлен при сравнительном изучении клинических, различных электрофизиологических показателей и данных анализа ликвора. Иногда для идентификации очаговых поражений используют компьютерную томографию с высокой разрешающей способностью, а также видеомонитор-ное исследование головного и спинного мозга. При острой форме рассеянного склероза в 1 мл спинномозговой жидкости может содержаться более 5 лимфоцитов, у 85—95 % больных отмечается увеличение соотношения иммуноглобулинов к альбуминам с наличием олигоклонального IgG.
Выделяют два важнейших варианта рассеянного склероза: нейромиелит зрительного нерва и суданофильный диффузный склероз. Первый встречается у взрослых людей и характеризуется быстрой потерей зрения, развитием параплегии (см. выше) вследствие обширного формирования очагов демиелинизации в головном мозге, зрительных нервах и спинном мозге. Второй
19. Зак. М. А. Пальцев , т. 2, ч. 2
585
вариант относится к детской патологии. Для него характерны остро прогрессирующее течение с поражением белого вещества мозга, в частности в затылочных долях, а также наряду с разрушением аксонов появление в зонах поражения обильных скоплений макрофагов.
В настоящее время в этиологии рассеянного склероза придают большое значение как генетическим факторам, так и факторам окружающей среды. Во-первых, отмечается повышенная частота выявления антигенов HLA главного комплекса гистосовместимости: АЗ, В7, DQwl, DQB1, DQA1. Во-вторых, данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о важности влияния факторов окружающей среды на детский организм. Наблюдаются значительный географический разброс в показателях заболеваемости рассеянным склерозом по различным регионам нашей планеты, склонность к сохранению таких показателей у эмигрантов, покинувших родину после 14-летнего возраста. Кроме того, обнаружена повышенная заболеваемость у родных братьев и сестер, в частности близнецов, а также у родителей больных. Не исключают и инфекционную природу заболевания. При острых формах рассеянного склероза в ликворе увеличивается содержание Т-лимфоцитов (Т4 и Т8) и плазматических клеток, а также появляются IgG-антитела. Такие иммунологические признаки можно интерпретировать как показатели ответной реакции на воздействие нейротропного вируса или же как показатели аутоиммунного ответа на невральный тканевый компонент (подобный тому, который возникает при экспериментальном аутоаллергическом энцефаломиелите). О вирусной этиологии заболевания свидетельствуют относительно высокие титры антител к вирусу кори, определяемые в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, а также повышенное количество антител к некоторым другим вирусам. Имеется много противоречивых данных о выделении различных вирусов из тканей больных рассеянным склерозом и о выявлении вирусоподобных частиц при электронной микроскопии. Об аутоиммунной этиологии свидетельствует то обстоятельство, что антитела, действующие совместно с комплементом и обнаруженные у пациентов с рассеянным склерозом, в культуре нервной ткани вызывают ее демиелинизацию. Однако такие антитела встречаются и при различных недемиелинизирующих заболеваниях.
Острый диссеминированный (перивенозный) энцефаломиелит. Это однофазное самокупирующееся заболевание, которое распространено в основном среди детей старших возрастных групп и среди молодых взрослых лиц. Оно наблюдается после различных вирусных инфекций (эпидемического паротита, кори, ветряной оспы и краснухи), респираторных заболеваний, преимущественно вирусных, а также вакцинаций против натуральной оспы и бешенства. Болезнь характеризуется быстрым началом и развивается между 5-м и 14-м днями после какой-
586
либо из перечисленных инфекций или вакцинации. Для острого диссеминированного энцефаломиелита типичны диффузные поражения головного и спинного мозга в виде очажков периве-нулярной демиелинизации. На ранних стадиях болезни такие очажки сопровождаются воспалительным отеком и инфильтрацией главным образом нейтрофилами, а на поздних стадиях — лимфомакрофагальной инфильтрацией. При возникновении осложнений развивается аутоаллергическая реакция, направленная против таких антигенов в центральной нервной системе, как миелиновый основной белок. Не исключается возможность иммунной реакции на какой-либо вирус или инфицированные им клетки. В эксперименте получены данные, свидетельствующие в пользу иммунной реакции', оказалось, что болезнь можно вызвать у здоровых подопытных животных путем введения им сенсибилизированных лимфоцитов от больных животных того же вида.
Острый геморрагический лейкоэнцефалит. Это редкое заболевание, которое характеризуется быстрым началом, быстрым клиническим течением и смертельным исходом. Оно может развиваться после вирусных (как правило, респираторных) инфекций, а также быть осложнением септического шока, лекарственной терапии и разных состояний (например, тромботической, тромбоцитопенической пурпуры), сопровождающихся реакциями гиперчувствительности. При патологоанатомическом исследовании трупов людей, умерших от острого геморрагического лейкоэнцефалита, обнаруживают набухание головного мозга и многочисленные петехии, особенно в белом веществе. Под микроскопом видны очаги некроза стенок венул и артериол, периваскулярные шаровидные и кольцевидные кровоизлияния, периваскулярные фокусы демиелинизации с нейтрофильной (на ранних стадиях) или лимфоплазмоцитарной (на поздних стадиях) инфильтрацией. В тканях оболочек мозга отмечают отек и воспалительный экссудат. Несмотря на неизвестную этиологию заболевания, острый геморрагический лейкоэнцефалит трактуют как сверхострый вариант острого диссеминированного энцефалита, обусловленный отложениями иммунных комплексов и активацией комплемента.
Другие формы периаксиальной демиелинизации. Центральный понтинный миелинолиз встечается у лиц среднего возраста, страдающих хроническим алкоголизмом, истощением, недостаточностью питания. Заболевание характеризуется симметричной демиелинизацией в центральной части моста мозга (варолиева моста). Полагают, что оно является следствием метаболических нарушений, включающих нарушение равновесия электролитов.
Токсическая демиелинизация сопровождается относительной сохранностью аксонов. Ее вызывают различные агенты: гексахлорофен (бактерицидный агент, используемый при производ
19*
587
стве мылов, дезодорантов и косметических средств), олово, окись углерода (см. главу 9).
К вирусным инфекциям относятся прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия и подострый склерозирующий панэнцефалит, о которых речь шла выше.
26.8.	Метаболические заболевания центральной нервной системы
Многие метаболические заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу, а некоторые из них — по Х-связан-ному, рецессивному типу (см. главу 8). Наследственные метаболические дефекты нарушают обмен многих веществ: липидов, углеводов, гликозаминогликанов (мукополисахаридов), аминокислот и микроэлементов. При некоторых метаболических заболеваниях патологические изменения начинаются с центральной нервной системы, при других в процесс вовлекаются иные органы и системы, хотя такие заболевания и сопровождаются вторично сниженным метаболизмом нейронов. Большинство описываемых болезней возникает у детей, нередко в течение первых дней жизни.
Сложность обменных процессов в центральной нервной системе обусловливает ее зависимость от функциональной целостности других систем организма. Поэтому неудивительно, что вторичные метаболические воздействия на центральную нервную систему часто служат проявлениями системного заболевания. Во многих случаях клинические проявления обратимы и сопровождаются минимальными морфологическими изменениями. Однако при достаточно тяжелых и продолжительных симптомах структурные нарушения тоже значительны.
Первичные (наследственные) метаболические заболевания. Они возникают вследствие недостаточности определенных ли-зосомных ферментов (см. главу 8), которые играют важную роль в расщеплении многочисленных нормальных метаболитов или клеточных продуктов. В результате в увеличенных лизосомах некоторых клеток накапливаются нерасщепленные субстраты, а типы пораженных клеток тесно связаны с типами ферментной недостаточности. Так развиваются болезни лизосомного накопления. При некоторых из таких болезней поражаются нейроны, которые увеличиваются в размерах и приобретают баллонизиро-ванный вид. Накапливаемый материал можно выявить с помощью гистохимических методик. При электронной микроскопии видны увеличенные лизосомы, наполненные нерасщепленным субстратом. Диагностика строится на основе оценки содержания лизосомных ферментов в крови, моче, культивированных лейкоцитах или фибробластах. Биопсию мозга применяют редко. Болезни лизосомного накопления головного и спинного
588
мозга можно разделить на две группы: нарушения накопления, затрагивающие нейроны (нейронные болезни накопления), и те изменения, которые поражают белое вещество (лейкодистрофии). Такое разделение удобно, но не универсально, поскольку при некоторых заболеваниях нейроны и белое вещество мозга могут поражаться одновременно.
Нейронные болезни накопления. К ним относятся сфинголипидозы и мукополисахаридозы. Наиболее важной группой из наследственных метаболических заболеваний, поражающих центральную нервную систему, являются сфинголипидозы. Сфинголипиды включают ганглиозиды, цереброзиды, сульфатиды и сфингомиелины. Каждая из этих субстанций представляет собой важную составную часть нормальных клеток. Одной из наиболее распространенных болезней накопления, поражающих нейроны, является синдром Тея—Сакса — классический детский тип амавротической семейной идиотии (прогрессирующего снижения интеллекта и зрения).
Лейкодистрофии. Они составляют сложную группу из довольно редких заболеваний, для которых характерны диффузная симметричная демиелинизация и глиоз белого вещества полушарий большого мозга, а также мозжечка, стволовой части мозга и спинного мозга. Клинически эти заболевания проявляются различными сочетаниями умственной деградации, двигательной недостаточности и периферической невропатии. Лейкодистрофии часто относят к так называемым дисмиелинизирующим заболеваниям, поскольку миелин, прежде чем подвергнуться дегенерации, становится биохимически аномальным. В то же время при первичных демиелинизирующих заболеваниях демиелинизации подвергается нормальный по составу миелин.
Болезнь Краббе (К.Н.Krabbe; глобоидно-клеточная лейкодистрофия, диффузный инфантильный склероз). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, возникает при недостаточности галактоцереброзида р-галактозидазы — фермента, необходимого для превращения галактоцереброзида в церамид и галактозу. Недостаточноть галактоцереброзидазы не вызывает накопления галактоцереброзидов ни в нейронах, ни в белом веществе. Вместо этого используется альтернативный путь: из молекул галактоцереброзидов удаляется жирная кислота и формируется психозин (галактозилсфингозин) — цитотоксическая субстанция, повреждающая олигодендроциты.
Болезнь Краббе быстро прогрессирует. Больные дети редко доживают до 2 лет. Первые симптомы появляются в возрасте 3— 6 мес: это тугоподвижность, слабость и постепенно нарастающие трудности с кормлением. Поскольку в процесс вовлекаются периферические нервы, то морфологическое исследование био-птата может облегчить клиническую диагностику. Кроме нервной системы, другие ткани и органы не поражаются. Особенно
589
ценным является биохимическое подтверждение ферментной недостаточности. При патоморфологическом исследовании отмечаются постепенная утрата миелина и олигодендроцитов в центральной нервной системе, а также сходные изменения в периферических нервах. Нейроны и аксоны остаются относительно интактными. Характерными признаками для болезни Краббе считают скопления макрофагов вокруг кровеносных сосудов. Многие из этих макрофагов принимают вид многоядерных клеток, получивших название глобоидных клеток. Эти макрофаги содержат указанный выше материал накопления, который под электронным микроскопом выглядит как линейные цитоплазматические включения.
Метахроматическая лейкодистрофия. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, в его основе лежит недостаточность арилсульфатазы А. Этот фермент, содержащийся во многих тканях, отщепляет соль серной кислоты от сульфатсодержащих липидов (сульфатидов) — первая фаза их расщепления. Недостаточность арилсульфатазы А сопровождается накоплением сульфатидов, особенно церебразидсульфата. Каким образом последний приводит к расщеплению миелина, не выяснено. Известные в настоящее время клинические подтипы заболевания включают: наследственную форму, позднюю инфантильную форму (самую распространенную), ювенильную форму и форму взрослых лиц. Идентифицирован ген, кодирующий арилсульфатазу А и находящийся на длинном плече хромосомы 22 рядом с полосой ql3. Способ лечения неизвестен, однако хорошие результаты дает пересадка костного мозга.
Под микроскопом видно, что разрушение миелина в белом веществе мозга сопровождается глиозом. По белому веществу рассеяны макрофаги с вакуолизированной цитоплазмой. Вакуоли, связанные с плазмолеммой, содержат сложные кристаллоидные структуры сульфатидов. Последние при окраске гистологических срезов (например, толуидиновым синим) дают метахромазию (изменение цвета красителя) из синего в светлый желтовато-коричневый цвет. Сходные изменения обнаруживают в периферических нервах. Выявление метахроматических субстанций в центрифугате мочи тоже является надежным диагностическим маркером.
Болезнь Пелицеуса—Мерцбахера (F.Pelizaeus, L.Merzbacher). Она представляет собой Jf-связанную лейкодистрофию. Из постоянных клинических признаков болезни нужно назвать маятникообразный (качательный) нистагм (непроизвольные ритмические двухфазные движения глаз) и симптомы распространенного поражения белого вещества мозга. Показано, что эта болезнь является результатом мутации гена, кодирующего протеолипид-ный белок (PLP), главный белок миелина в центральной нервной системе [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994]. Несмотря на почти полную утрату миелина в полушариях большого мозга,
590
в отдельных и довольно многочисленных участках наблюдается картина тигроидных изменений в ткани, окрашенной на миелин.
Болезнь Канавана (М.Canavan). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, проявляется спонгиозной (губчатой) дегенерацией белого вещества с помощью клеток Альцгеймера (II тип) (см. начало главы). У пораженных членов одной семьи отмечается недостаточность аспартоацилазы, что расценивают как патогенетическую основу болезни. Из-за указанной недостаточности изменения метаболизма в пероксисомах приводят к лейкодистрофии.
Митохондриальные энцефаломиопатии. Болезнь Ли (A.D.Leigh; наследственная энцефаломиелопатия). Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется задержкой психомоторного развития, затруднениями при вскармливании, эпилептическими припадками, мышечной слабостью и гипотонией, параличами различных черепных нервов, кроме глазодвигательного нерва. Болезнь Ли прогрессирует у детей до 3-го года жизни и заканчивается смертью чаще всего от паралича дыхательного центра. Одним из ведущих лабораторно-диагностических признаков является лактатацидоз (лактаци-демия, т.е. накопление в крови молочной кислоты). Кроме того, у больных детей обнаружены различные биохимические отклонения, каждое из которых свидетельствует о нарушении функции митохондрий по превращению пирувата в АТФ. При морфологическом исследовании в головном мозге выявляют двусторонние очаги деструкции ткани, а также пролиферацию в зоне этих очагов мелких кровеносных сосудов. Как правило, такие изменения отличаются симметричностью локализации и вовлечением в процесс перивентрикулярного серого вещества в среднем мозге, покрышке моста мозга (варолиева моста) и пери-вентрикулярных зонах таламуса и гипоталамуса.
Другие митохондриальные энцефаломиопатии. Миоклоническая эпилепсия (миоклонус-эпилепсия) с разорванными (или грубыми) красными волокнами (MERRF) связана с мутацией гена мтДНК для митохондриально-специфической транспортной РНК (тРНК). Считают, что заболевание является результатом изменения функции нескольких окислительных комплексов. Сходный тип мутации гена тРНК обнаружен при сочетанной патологии — митохондриальной энцефаломиопатии, лактатаци-дозе и приступах, подобных мозговым ударам (MELAS). Возможные причины комплексных поражений, обусловленных изменениями в сосудистом русле, связывают с патологией митохондрий в клетках мозговых сосудов. Еще одним примером заболевания, связанного уже с изменениями мтДНК и точковой мутацией гена, кодирующего единственный фермент, служит наследственная дегенеративная невропатия зрительного нерва Лебера (Th.Leber).
591
Прочие врожденные дефекты метаболизма, затрагивающие центральную нервную систему. Упомянем только три группы таких дефектов. Гипотиреоз новорожденных, фенилкетонурия (наследственное нарушение обмена фенилаланина, проявляющееся в физическом и умственном недоразвитии) и галактоземия (наследственное нарушение углеводного обмена) составляют первую и наиболее важную группу врожденных заболеваний. При распознавании этих болезней у детей иногда можно предупредить или «смягчить» повреждения мозга с помощью заместительной терапии или исключения соответствующих веществ-предшественников из пищевых продуктов. Гепатолентикулярная дегенерация [болезнь Вильсона (S.A.K.Wilson), гепатоцеребральная дистрофия, болезнь Вильсона—Коновалова (Н.В.Коновалов)] наследуется по аутосомно-рецессивному типу, проявляется в нарушении обмена меди. Преимущественно поражаются печень и полосатое тело головного мозга. Наряду с печенью, в которой развивается цирроз, медь накапливается в путамене и хвостатом ядре головного мозга. Эти образования сначала увлажняются, затем сморщиваются и превращаются в кистозные полости. Из клинических симптомов можно выделить мышечную ригидность и спастичность (повышение тонуса), тремор (дрожание), гиперкинезы, прогрессирующую деменцию. Центральная нервная система, как правило, вовлекается в патологический процесс уже при наличии цирроза печени.
Вторичные метаболические заболевания. Они могут развиваться при печеночной недостаточности и сахарном диабете (см. главу 17), уремии и почечном диализе (см. главу 18), трансплантации, гипер- и гипотиреозе (см. главу 23), ацидозе и алкалозе, гипоксии, отравлениях окисью и двуокисью углерода.
Печеночная энцефалопатия. Болезнь возникает при тяжелой печеночной недостаточности. В печени могут появляться обширные зоны некроза, что обычно сопровождается быстро наступающим коматозным состоянием. Однако при циррозах печени [в частности, сопровождающихся портальной гипертензией (см. главу 17)] отмечается хроническая форма печеночной энцефалопатии. Даже при острой форме осложнения в центральной нервной системе могут отсутствовать отчетливые гистологические изменения. Но при хронической форме у некоторых больных выявляют скопления астроцитов, беспорядочно рассеянные в сером веществе мозга. Полагают, что такие скопления появляются в ответ на воздействия нейротоксических веществ, циркулирующих в крови при тяжелой печеночной недостаточности.
Билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха, kernicterus). В основном болезнь возникает в перинатальном периоде. Известно, что у плода билирубин выделяется с помощью плаценты. Поэтому при данной патологии желтуха
592
достигает тяжелой степени только после рождения ребенка. В свою очередь при тяжелой желтухе в младенчестве есть риск повреждения ткани головного мозга. Если это происходит, то в области гиппокампа и базальных ядер под микроскопом обнаруживают зоны не только некроза нейронов, но и окрашивания ткани желчью. Если поражения не приводят к смерти, то они с большой долей вероятности вызывают развитие хореоатетоза (сочетания хореического гиперкинеза, т.е. автоматических размашистых и беспорядочных движений вследствие непроизвольных сокращений мышц в состоянии гипотонии, с атетозом, т.е. гиперкинезом со стереотипными вычурными движениями), а также спастичности и часто умственной неполноценности.
Билирубиновая энцефалопатия может возникать, когда плазменный уровень непрямого (свободного) билирубина превышает 250 ммоль/л (см. главу 17). Однако более частой причиной такой энцефалопатии у доношенных детей белой расы является гемолитическая анемия, обусловленная несовместимостью по резус-фактору плода и матери. В других расовых и этнических группах гемолиз, вызванный недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, тоже служит важным этиологическим фактором (см. главу 12). Из прочих причин билирубиновой энцефалопатии можно упомянуть функциональную незрелость печени у недоношенных новорожденных, повреждения печени различной природы, генетически детерминированные дефекты связывания билирубина. Среди условий, способствующих указанной энцефалопатии, следует назвать гипоксию, которая может развиваться при родах и тяжелой анемии, а также избыток (искусственно введенных) аналогов витамина К, которые способны усугублять гемолиз и, таким образом, способствовать возникновению желтухи.
Неметастатические (дистанционные) воздействия на центральную нервную систему злокачественными опухолями (см. главу 7). Некоторые злокачественные новообразования, например карциномы бронхов и злокачественные лимфомы, могут оказывать непрямое действие на нервную систему. Примерно у 6 % больных той или иной формой рака отмечают неврологическую симптоматику. Однако никакой определенной взаимосвязи между степенью неврологических нарушений и стадией опухолевой прогрессии не существует. В редких случаях такие нарушения предшествуют прочей онкологической симптоматике.
Самый распространенный дистанционный эффект злокачественного новообразования проявляется в нервной системе в виде периферической невропатии, которая может иметь двигательный, чувствительный или смешанный характер. Среди других форм неметастатических воздействий следует упомянуть миастенический синдром и диффузный энцефаломиелит. Последний поражает главным образом срединные части височных
593
долей мозга и характеризуется наличием периваскулярных лимфоцитарных муфт. Изредка отмечается также подострая атрофия мозжечка, при которой происходят заметная утрата грушевидных невроцитов мозжечка (клеток Пуркинье), а также дегенерация длинного двигательного и чувствительного трактов в спинном мозге. Этиология перечисленных процессов неизвестна. В отношении энцефаломиелита предполагают причинную роль нейротропного вируса, но не исключают и реакцию типа антиген — антитело, поскольку у некоторых больных с энцефаломиелитом были выделены специфические антитела к нервной ткани.
26.9.	Заболевания центральной нервной системы, связанные с различными видами недостаточности, интоксикации и лучевой терапии
Витаминная недостаточность. Витаминные дефициты являются довольно частой причиной неврологических заболеваний. Последствия таких поражений, однажды возникнув, часто остаются навсегда. Несмотря на то что витаминные дефициты могут развиваться у лиц, в прочих отношениях здоровых, они все же встречаются в основном у людей с нарушениями питания или пищеварения.
Недостаточность тиамина (витамина BJ. Тиаминовый дефицит приводит к болезни бери-бери, проявляющейся в двух типах (сухом и влажном), и к синдрому Вернике—Корсакова (см. главу 9).
Недостаточность витамина В12 (цианокобаламина). Это заболевание рассмотрено в разделе главы 12, посвященном мегалобластной анемии. Наиболее тяжелые и потенциально необратимые воздействия дефицита витамина В12 пагубны именно для нервной системы. Неврологические симптомы могут проявляться в подостром виде: через несколько недель от начала воздействия развиваются незначительная атаксия (нарушение движений), онемение и чувство покалывания в нижних конечностях. Эти явления могут быстро прогрессировать и переходить в спастическую слабость мышц нижних конечностей. На поздних стадиях болезни иногда возникает полная параплегия (паралич) нижних конечностей. Если начать лечение витамином В12 до развития параплегии, то можно достичь заметного клинического улучшения, в противном случае надежд на выздоровление нет.
На ранних стадиях заболевания дефицит витамина сопровождается набуханием слоев миелина и появлением в нем вакуолей. Процессу свойственно сегментарное распространение на том уровне спинного мозга, который соответствует середине грудной клетки. Со временем аксоны восходящего тракта зад
594
них столбов спинного мозга и нисходящих пирамидальных трактов подвергаются дегенерации. Именно такое сочетанное поражение аксонов обоих трактов характерно для недостаточности витамина В12 (изолированные формы дегенерации одного или другого тракта отмечают при нескольких заболеваниях спинного мозга), оно получило название подострой сочетанной дегенерации спинного мозга.
Неврологические последствия недостаточности поджелудочной железы и печени. Для восполнения энергетических потребностей мозговая ткань постоянно нуждается в глюкозе и кислороде. Уменьшение или повышение снабжения этой ткани данными веществами значительно влияет на ее структурно-функциональное состояние.
Гипогликемия. Морфологические изменения напоминают описанные ранее последствия гипоксии мозга. Отмечают избирательное вовлечение в процесс больших пирамидальных нейронов коры головного мозга. При тяжелом поражении может развиваться (псевдо)ламинарный некроз коры, затрагивающий слои преимущественно с III по V. Весьма чувствителен к снижению снабжения глюкозой (как, впрочем, и к гипоксии) гиппокамп, в котором в секторе Соммера (A.R.Sommer) утрачиваются пирамидальные нейроны. Такие же последствия гипогликемии прослеживаются и в отношении грушевидных невро-цитов мозжечка (клеток Пуркинье). Более того, при тяжелой и продолжительной гипогликемии возникает глобальное поражение нейронов головного мозга.
Гипергликемия. Состояние гипергликемии встречается, как правило, при неадекватно контролируемом течении сахарного диабета и может быть патогенетически связано с кетоацидозом или гиперосмолярной комой, обусловленной резким повышением осмотического давления плазмы крови. Развиваются обезвоживание, спутанность, а затем помрачение сознания и в конце концов кома. Потеря жидкости должна быть постепенно возмещена, иначе возникает тяжелый отек головного мозга.
Печеночная энцефалопатия. При печеночной коме изменения в центральной нервной системе затрагивают в основном глиальные элементы. Дегенеративные изменения развиваются в астроцитах, находящихся в коре, базальных ганглиях и других подкорковых зонах серого вещества. В нейронах никаких морфологических изменений не обнаружено.
Токсические поражения. Контакт человека с токсинами нейротропного действия происходит главным образом в условиях промышленного производства. Он может выражаться в единичных случаях или иметь массовый характер. Определить вид токсического агента по клинико-морфологическим признакам поражения нелегко, а подчас и невозможно, так как очень многие промышленные воздействия и агенты в избыточной дозе проявляют токсический эффект.
595
Окись углерода. Многие морфологические изменения, развивающиеся в мозговой ткани после острого воздействия моноксида углерода, являются следствием гипоксии. Так, избирательное повреждение нейронов, располагающихся в III и V слоях коры большого мозга, сектора Соммера в гиппокампе и клеток Пуркинье, — известная в настоящее время последовательность поражений при отравлении окисью углерода. Кроме того, при гипоксии, обусловленной воздействием моноксида, можно гораздо чаще, чем при гипоксии другой этиологии, обнаружить двусторонний некроз бледного шара (медиальных участков чечевицеобразного ядра полушария большого мозга, разделенных между собой и отделенных от скорлупы медиальной и латеральной мозговыми пластинками). Изредка через несколько недель после отравления в белом веществе мозга могут возникнуть демиелинизирующие поражения.
Метиловый спирт. Патологические изменения при отравлении метанолом (древесным спиртом) чаще и значительнее всего проявляются в сетчатке глаз. Остро развивающаяся дегенерация зрительно-ганглиозных нейронов этой оболочки глаз, по-видимому, является патогенетической основой для быстро возникающей слепоты. Если доза метанола при отравлении достаточно высока, то можно наблюдать избирательный двусторонний некроз путамена. Механизм действия древесного спирта на сетчатку остается неясным, хотя есть сведения о том, что один из формиатов (солей муравьиной кислоты), главных метаболитов метанола, играет главную роль в токсическом поражении сетчатки.
Этиловый спирт. Алкогольные поражения у взрослых. Несмотря на то что острые последствия приема алкоголя обратимы и не вызывают продолжительных неврологических расстройств, хронический алкоголизм обусловливает разнообразные изменения нервной системы. Поскольку хроническое употребление алкоголя сопровождается нарушением питания организма, решить вопрос о том, что является ведущим — постоянное поступление алкоголя или вторичные трофические дефициты — довольно трудно. Известны симптомы дисфункции мозжечка у больных алкоголизмом: примерно 1 % лиц, потребляющих алкоголь в больших дозах в течение ряда лет, страдают статической атаксией (нарушением равновесия туловища в положениях стоя и сидя), нетвердой походкой и нистагмом (непроизвольными, ритмическими движениями глазных яблок). На ранних этапах алкоголизма развиваются атрофия и утрата клеток-зерен (мелких клеток зернистого слоя коры мозжечка), преимущественно тех, которые находятся в передней части червя мозжечка. При хроническом алкоголизме отмечают утрату клеток Пуркинье, иногда полную, а также пролиферацию близлежащих астроцитов. Разрастание астроцитов создает некий слой клеток — бергманновский глиоз (G.H.Bergmann), расположенный между истощенным зернистым слоем и молекулярным слоем мозжечка.
596
Фетальный алкогольный синдром. Развивающаяся нервная система плода человека очень чувствительна к воздействию этанола. Потребление алкоголя во время беременности (особенно в значительных дозах) сопровождается тератогенным эффектом, приводящим к развитию фетального алкогольного синдрома. Он характеризуется задержкой роста туловища и развития центральной нервной системы, аномалиями лица (например, эпикантус — вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели; эпикантус не является аномалией у представителей монголоидной расы и некоторых групп австралонегроидной расы), дефектами перегородок (пороками) сердца, аномалиями суставов, замедленным общим развитием и умственной отсталостью. Степень выраженности перечисленных признаков может варьировать от легкой до тяжелой. При патологоанатомическом исследовании частой находкой является микроцефалия (малые размеры головного мозга и мозгового черепа), нередко отмечаются также нарушения развития мозжечка и стволовой части мозга, агенезия (аплазия, отсутствие) мозолистого тела. Под микроскопом можно обнаружить явления так называемой прерванной миграции, которые документируются в виде гетеротопических пучков нейронов, находящихся то в мозговых оболочках, то в белом веществе.
Поражения, вызванные метотрексатом и радиацией. Интоксикация метотрексатом (антиметаболитом и аналогом фолиевой кислоты, используемым в качестве противоопухолевого препарата) развивается, как правило, у тех онкологических больных, которым его назначают в сочетании с радиотерапией. Временной интервал между началом применения препарата и первыми признаками интоксикации колеблется и может растягиваться на несколько месяцев. Симптоматика, начинающаяся с сонливости, атаксии и спутанности сознания, может быстро прогрессировать. В этом случае возникают признаки коматозного состояния. В исключительных случаях наступает смерть от метотрексатного нейротоксикоза. Патогенез такого ятрогенного заболевания и механизмы танатогенеза (динамики изменений в процессе умирания) остаются неизвестными. Морфологической основой для указанной симптоматики служат очаги некроза в белом веществе большого мозга. Чаще всего их можно найти в зонах, прилежащих к боковым желудочкам, но иногда и в других зонах белого вещества, например в стволовой части мозга. В аксонах, окружающих очаги некроза, часто определяются участки их расширения — аксонные сфероиды. Кроме того, вблизи от очагов некроза выявляются дистрофическая минерализация (обызвествление) и глиоз.
Ионизирующая радиация, которую используют в онкологической практике в терапевтических целях, может оказывать отсроченное нейротоксическое действие. Такой ятрогенный эф
597
фект реализуется независимо от воздействия метотрексатом, но довольно часто в сочетании с ним. В чистом виде отсроченные радиационные эффекты нередко проявляются как быстро прогрессирующая симптоматика: головные боли, тошнота, рвота и отек диска зрительного нерва. Такая симптоматика начинает нарастать по прошествии нескольких месяцев, а иногда и лет после облучения. Отсюда название «отсроченные эффекты». Важнейшим морфологическим изменением центральной нервной системы при облучении является некроз, осложненный отеком ткани мозга. Как правило, очаги некроза встречаются только в белом веществе, в них погибают астроциты, аксоны, олигодендроциты и кровеносные сосуды. По периферии таких очагов обнаруживают белковые сфероиды, а в кровеносных сосудах — утолщенные стенки с расположенным интрамурально фибриноподобным материалом. Помимо некротических изменений, в группу ятрогенных отсроченных эффектов входят различные опухоли центральной нервной системы. В течение нескольких лет после лучевой терапии больной может не испытывать никаких изменений со стороны центральной нервной системы, но потом у него может развиться низкодифференцированная саркома, глиома или менингиома.
26.10.	Изменения центральной нервной системы при старении, дегенеративных процессах и деменции (слабоумии)
Как правило, в норме до 65-летнего возраста у взрослых масса мозга составляет 1200—1600 г. После 65 лет головной мозг нередко уменьшается из-за происходящих в нем атрофических процессов, причем полушария несколько отступают от костей черепа. При патологоанатомическом исследовании можно видеть, что оболочки мозга (особенно над теменной зоной) утолщенные с молочным отливом. В самом головном мозге обнаруживают более плотные и несколько суженные извилины, а также более широкие борозды, особенно в лобных и височных долях. На разрезе определяются некоторое истончение коры больших полушарий, уменьшение количества белого вещества и расширение системы желудочков. Под микроскопом при тщательных количественных исследованиях можно выявить небольшую утрату нейронов. В сером веществе возникают немногочисленные старческие (сенильные) бляшки, которые представляют собой бесструктурные скопления межклеточного вещества, окруженные сплетениями утолщенных аксонов и ядрами макро- и микроглии. Эти бляшки обнаруживаются преимущественно в лобных долях коры большого мозга, а также в гиппокампе и реже в подкорковых ядрах. Иногда видны признаки зернисто-вакуольной дегенерации, нейрофибриллярные пучки
598
(в цитоплазме нейронов) или дегенерация нервных волокон. Мозжечок, как правило, остается интактным.
Деменции. Они представляют собой общие расстройства высшей нервной деятельности, которые развиваются у лиц, иногда не имеющих какой-либо соматической патологии. Деменции могут возникать при более или менее обширных явлениях деструкции либо дезорганизации в коре мозга, белом веществе или подкорковых ядрах. Эти поражения, представленные либо одним вариантом, либо сочетанием разных вариантов, вызываются тоже либо одним, либо несколькими патологическими процессами.
Перечислим причины деменции (слабоумия).
Первичные деменции
Болезни Альцгеймера, Пика, Хантингтона (Гентингтона), -Паркинсона
Вторичные деменции
Сосудистая патология: множественные инфаркты головного
мозга, системная красная волчанка
Черепно-мозговые травмы: посттравматическая энцефалопатия, субдуральная гематома
Инфекции: нейросифилис — общий паралич у душевнобольных, постэнцефалические синдромы, болезнь Крейтцфельда—Якоба, СПИД
Гидроцефалия при нормальном внутричерепном давлении
По перечисленным причинам различают группы первичных деменций, при которых основные изменения происходят в коре (лишь иногда отмечается дегенерация в экстрапирамидном и спинальном трактах), и вторичных деменций, связанных с какими-либо тяжелыми первичными поражениями мозга — инфарктами, опухолями, прогрессивным параличом (тяжелое психическое заболевание, возникающее, как правило, при паретической форме нейросифилиса), тяжелыми интоксикациями и метаболическими нарушениями, тяжелыми инфекциями и гидроцефалией.
Первичные деменции. Болезнь Альцгеймера (болезнь Альцхаймера; A.Alzheimer) — наиболее распространенное дегенеративное поражение центральной нервной системы. Женщины болеют чаще мужчин. Этиология и патогенез этого заболевания нуждаются в более подробном изучении.
При болезни Альцгеймера снижается холинергическая иннервация в зонах новой коры и гиппокампа, а в холинергических ядрах переднего мозга исчезают нейроны. В качестве возможных этиологических агентов рассматривают белок амилоид (Abeta) и его предшественник АРР (белок — предшественник амилоида, см. главу 5). В молекуле предшественника есть большой внеклеточный домен, единственный мембраносвязанный
599
район и короткий внутриклеточный домен. Зона Ар относится к району, простирающемуся от внеклеточной «порции» молекулы к трансмембранному домену. У некоторых кровных родственников, страдающих семейной формой болезни Альцгеймера, заболевание, возможно, связано с точковой мутацией в кодирующем районе гена АРР. Другая точковая мутация, обнаруженная у представителей нескольких голландских родословных, обусловливает ускоренное отложение амилоида в стенках сосудов мозга. При этом появляется риск кровотечений, что нашло отражение в названии указанной формы болезни — «наследственное мозговое кровоизлияние с амилоидозом». Определенные изоформы амилоида содержат домен ингибитора протеазы, и роль этой молекулы в регуляции каскадного формирования белкового сгустка рассматривают как возможную ведущую функцию АРР. Выходе нормальной «переработки» АРР в середине последовательности молекулы Ар расщепляется пептидная связь, в результате чего предотвращается образование нерастворимых агрегатов Ар. Таким образом, предполагают, что аномальная переработка молекулы предшественника, приводящая к накоплению возрастающих количеств пептида, лежит в основе отложений амилоидных масс. Кроме того, в тех клетках, в которых экспрессированы мутации, приводящие к семейной форме болезни Альцгеймера, обнаружено повышенное воспроизведение амилоидсоздающих Ар. У членов некоторых семей локус семейной формы болезни Альцгеймера располагается отдельно от гена АРР на хромосоме 21 или на других хромосомах.
Как правило, клинические признаки начинают проявляться с незаметного снижения высшей нервной (умственной) деятельности в виде изменений в настроении и поведении. Позднее появляются более тяжелые изменения: прогрессирующая утрата ориентации и памяти, афазия (нарушения речи, утрата способности понимать чужую речь и выражать свои мысли). Все это свидетельствует о тяжелых корковых поражениях доминантного полушария головного мозга. Через 5-—10 лет больной полностью теряет трудоспособность, становится безмолвным и лишенным подвижности. Болезнь редко проявляется до 50-летнего возраста. Рост заболеваемости у лиц старше 50 лет вызывает беспокойство и повышает исследовательскую активность в тех странах, где увеличивается число старых людей. Так, в США, Англии и некоторых других англоязычных странах заболеваемость болезнью Альцгеймера в последнее десятилетие XX в. изменялась следующим образом: 3 % — в возрасте 65—74 года, 19 % — 75—84 года и 47 % — 85 лет и более. В большинстве случаев отмечают спорадические случаи, но у 5—10 % больных выявляют семейные формы. У лиц с трисомией 27, живущих дольше 45 лет, обнаружены те же морфологические изменения в центральной нервной системе, которые характерны для болезни Альцгеймера.
600
При патологоанатомическом исследовании в процессе осмотра головного мозга обнаруживают явления атрофии коры, выраженные в разной степени и сопровождающиеся расширением борозд. Эти явления больше выражены в лобных, височных и теменных долях. При значительной атрофии отмечается расширение желудочков, имеющее явно вторичный характер по отношению к утрате вещества мозга. Важнейшими патогистологи-ческими признаками болезни Альцгеймера являются нейрофиб-риллярные пучки, старческие (сенильные) или нейритные бляшки и амилоидная ангиопатия. У тех пожилых пациентов, которые не имеют признаков деменции, указанные нарушения выражены в меньшей степени. Диагностика болезни Альцгеймера строится на клинико-патологических сопоставлениях неврологического состояния больного и частоты морфологических находок старческих бляшек и нейрофибриллярных пучков.
Нейрофибриллярные пучки представляют собой скопления филаментов в цитоплазме нейронов. Эти пучки располагаются возле ядер, иногда окружая и даже смещая их к плазмолемме. Они часто имеют вытянутую (в виде язычка пламени) или(реже) шаровидную форму. При окраске гистологических срезов гематоксилином и эозином нейрофибриллярные пучки выглядят как базофильные фибриллярные структуры. Они выявляются гораздо лучше после импрегнации срезов раствором нитрата, а затем аммиачного серебра по Бильшовскому (М.Bielschowsky) с последующим восстановлением в формалине. Как правило, эти пучки определяются в корковых нейронах, особенно в энтори-нальной области (участке старой коры в парагиппокампальной извилине), пирамидных клетках гиппокампа, нейронах миндалин мозжечка, переднего мозга и ядрах шва (расположенных по средней линии продолговатого мозга). В электронном микроскопе пучки имеют вид спаренных извитых филаментов, перемежающихся с прямыми филаментами. Главным компонентом спаренных извитых филаментов являются аномально гиперфосфорилированные формы белка «тау» — аксонного протеина, который увеличивает агрегат микротрубочек. Другие антигены, обнаруженные в спаренных извитых филаментах, включают МАР2 (белок, связанный с микротрубочками), убиквитин и Ар. Спаренные извитые филаменты выявлены также в дистрофичных нейритах, формирующих внешние слои нейритных бляшек, а также в аксонах, проходящих через серое вещество в виде ней-ропильных нитей (нейропиль — переплетение нервных волокон). Несмотря на то что нейрофибриллярные пучки характерны для болезни Альцгеймера, они встречаются не только при этом заболевании, но и при прогрессирующем супрануклеарном параличе, постэнцефалитной болезни Паркинсона (см. ниже) и комплексе, состоящем из бокового амиотрофического склероза, паркинсонизма и деменции. По-видимому, указанные пучки представляют собой результат нескольких различных патологи
601
ческих процессов на клеточном уровне. Во всяком случае при болезни Альцгеймера они отражают аномальную организацию элементов цитоскелета нейронов.
Нейритные бляшки —- очаговые сферические скопления утолщенных извилистых и воспринимающих соли серебра аксонов (дистрофических нейритов), окружающих центрально расположенный амилоидный стержень (рис. 26.9, А—Г). Вокруг этого стержня нередко определяется светлая зона. Нейритные бляшки встречаются при болезни Альцгеймера, их диаметр варьирует от 20 до 200 мкм. По периферии бляшек можно наблюдать клетки микроглии и астроциты. Бляшки обнаруживают в гиппокампе, миндалинах мозжечка, реже в новой коре, хотя двигательная и чувствительная зоны коры остаются относительно интактными. Небольшое число бляшек иногда имеется у пожилых лиц без деменции, поэтому при распознавании болезни Альцгеймера следует учитывать прежде всего количество бляшек. Дистрофические нейриты содержат спаренные извитые филаменты, а также синаптические везикулы и аномальные митохондрии. Амилоидный стержень, который окрашивается конго красным, солями серебра (по Бильшовскому) и тиофлавином S, содержит разнообразные белки. Доминирующим компонентом стержня в бляшке является Ар, который представляет собой пептид, состоящий примерно из 40—43 аминокислотных остатков и образующийся из АРР (см. выше). Нередко отложения амилоидного пептида не сопровождаются реакцией нейритов. Такие поражения, названные диффузными бляшками, выявляются в поверхностных частях коры большого мозга, базальных ганглиях и коре мозжечка (рис. 26.9, Д, Е). Они формируются в основном возле мелких сосудов или пучков нейронов.
Амилоидная ангиопатия почти всегда сопровождает болезнь Альцгеймера, причем иногда она встречается при отсутствии других признаков болезни Альцгеймера. Амилоидные массы, находящиеся в сосудистых стенках, имеют тот же химический состав, что и амилоидные стержни в бляшках, описанных выше [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994]. Кроме того, отложения амилоида могут быть обнаружены в тканях, не относящихся к нервной системе.
Под гранулярно-вакуольной дегенерацией подразумевают формирование в цитоплазме нейронов мелких (менее 5 мкм в диаметре) светлых вакуолей, каждая из которых содержит аргирофильную гранулу (аргирофильность — это способность элементов ткани восстанавливать серебро из его солей в присутствии восстановителей). При болезни Альцгеймера и некоторых других заболеваниях центральной нервной системы выявляются также тельца Хирано (A.Hirano). Это вытянутые стекловидные эозинофильные тельца, состоящие из паракристаллических масс филаментов, похожих на бусы, в которых главным компонентом является актин. И дегрануляция, и тельца Хирано обна-
602
Рис. 26.9. Болезнь Альцгеймера.
А, Б, В и Г (верхний ряд) — схематическое изображение морфогенеза нейрит-пых (старческих) бляшек; Д и Е (нижний ряд) — диффузные бляшки (негативы В.Ф. Шефера).
руживают чаще всего в пирамидных клетках гиппокампа. Их значение неизвестно.
Болезнь Пика (A. Pick) встречается гораздо реже болезни Альцгеймера. При болезни Пика тоже возникает тяжелая деменция. Головной мозг характеризуется выраженной и нередко
603
асимметричной атрофией лобных и височных долей. Причем задние две трети верхней височной извилины остаются интактными, а теменные и затылочные доли вовлекаются в процесс крайне редко. Атрофия бывает настолько тяжелой, что извилины истончаются и приобретают вид тонкой вафли или даже острия ножа. При этом выражен долевой характер атрофии — лобарная атрофия, позволяющая отличать это заболевание от болезни Альцгеймера. Помимо локальной атрофии коры головного мозга, признаки атрофии имеются также в хвостатом ядре и путамене (скорлупе чечевицеобразного ядра). Под микроскопом утрата нейронов заметна более всего в трех внешних слоях коры. По степени тяжести она может напоминать поверхностный (псевдо)ламинарный некроз (см. начало этой главы). Некоторые из выживающих нейронов, так называемые клетки Пика, имеют характерное набухание или содержат в своем перикарио-не тельца Пика. Эти тельца являются округлыми филаментными включениями, обладающими слабой эозинофилией, но выраженной аргирофилией. Под электронным микроскопом видно, что они построены из нейрофиламентов, везикулярной эндоплазматической сети и спаренных спиральных филаментов, сходных по иммуногистохимическим свойствам с аналогами, обнаруживаемыми при болезни Альцгеймера. Однако тельца Пика не являются маркерами болезни после гибели нейронов.
Болезнь Хантингтона (хорея Гентингтона; G.S.Huntington) наследуется по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевании прогрессирующая деменция сопровождается непроизвольными хорееподобными движениями (хорея — это общее название гиперкинезов, т.е. автоматических насильственных движений вследствие непроизвольных сокращений скелетных мышц). Болезнь Хантингтона, как правило, начинается в 3-м или 4-м десятилетии жизни. Заболеваемость не превышает 4—7 случаев на 100 000 человек. Патогенез остается неизвестным, но в последние годы у больных были выявлены аберрации в коротком плече хромосомы 4. При патологоанатомическом исследовании головной мозг обычно выглядит маленьким, наиболее примечательным признаком служит селективная атрофия хвостатого ядра. При болезни Хантингтона поражается несколько нейротрансмиттерных систем. Наиболее важными являются снижение количества у-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также связанных с ней ферментов (например, декарбоксилазы глутаминовой кислоты).
Вторичные деменции. Слабоумие при множественных инфарктах мозга (мультиинфарктная деменция). Большинство таких больных — люди пожилого возраста, страдающие гипертонией. У них деменция отличается постепенной эволюцией. Нередко сильно развитые атеросклеротические бляшки, стенозирующие главные артерии головного мозга, приводят к повторным инфарктам. Какого-либо соответствия локализа
604
ции инфарктов и характера деменции не выявлено. По-видимому, слабоумие развивается тогда, когда деструкции подвергается значительный объем вещества мозга, возможно, равный объему 100 мл ликвора. Обнаруживают расширенные желудочки. Такое расширение может быть симметричным, если множественные и мелкие инфаркты локализуются в каждом полушарии, и асимметричным в случае преимущественного поражения одного полушария.
Деменция у лиц с гидроцефалией при нормальном внутричерепном давлении. Она проявляется в виде расторможенного лобно-долевого типа с неотложными позывами на мочеиспускание и выраженной дискоординированной походкой.
Деменция при медленных вирусных инфекциях. Она сравнительно редко бывает связана с болезнью Крейтцфельда—Якоба — одной из ее форм, сопровождающейся спонгиоформной энцефалопатией.
26.11.	Системные заболевания центральной нервной системы
Это сборная группа заболеваний, многие из которых имеют семейный характер и сопровождаются прогрессивной дегенерацией нейронов и их отростков центральной нервной системы в определенных зонах. У больных встречаются поражения чувствительных или двигательных (моторных) систем с мозжечковой атаксией и непроизвольными движениями или деменцией.
Синдром Паркинсона (паркинсонизм, дрожательный паралич, болезнь Паркинсона; J.Parkinson). Это нарушение двигательной функции, характеризующееся замедлением активных и произвольных (сознательных) движений, акинезией (отсутствием активных движений), мышечной ригидностью (напряженностью), тремором (дрожанием) и у некоторых больных — деменцией. Синдром связан с повреждением или извращением функций системы черного вещества (ядра экстрапирамидной системы, расположенного в ножке большого мозга и состоящего из нервных клеток, содержащих меланин). Большинство случаев синдрома Паркинсона относят к идиопатическому типу, но паркинсонизм с известной этиологией имеет постэнцефалитный и ятрогенный типы. Среди прочих причин называют сосудистые, травматические воздействия, влияние всевозможных ядов и токсинов (марганца, окиси углерода, ртути и синтетического героина).
В основе синдрома Паркинсона лежит избирательное и прогрессивное разрушение пигментных допаминергических нейронов черного вещества substantia nigra и locus ceruleus в стволовой части мозга. При этом происходит разрушение нейронов, сопровождающееся освобождением гранул пигмента. Гранулы
605
могут находиться в свободном состоянии в веществе мозга или же захватываться макрофагами. Отмечается также астроцитоз. Нередко оставшиеся пигментные нейроны содержат крупные округлые эозинофильные включения, известные как тельца Леви (T.Lewy). Часто такие тельца имеют более плотный и оксифильный центр, который окружен относительно светлой зоной. Под электронным микроскопом видно, что тельца Леви состоят из нежных филаментов, тесно упакованных в плотном центральном стержне, но свободно лежащих по краю. В этих тельцах обнаружены антигены к нейрофиламентам. Иногда тельца Леви выявляются в холинергических клетках базальных и других ядер стволовой части. Сходные, но менее отчетливые образования, можно встретить и в нейронах коры большого мозга, особенно в тех из них, которые находятся в поясной и парагиппокампальной извилинах. Тельца Леви с кортикальной локализацией, определяемые с помощью иммуногистохимической реакции на убиквитин, характерны для идиопатического варианта паркинсонизма. На поздних стадиях болезни отмечается депигментация черного вещества, заметная даже макроскопически.
Поражения двигательных и чувствительных нейронов. Важнейшее острое заболевание, протекающее с поражением нижних двигательных (моторных) нейронов, острый передний полиомиелит, описан выше. Поэтому упомянем только о двух других заболеваниях. Хроническое прогрессирующее дегенеративное поражение мотонейронов в последнее время получило название «болезнь моторных нейронов». Добавим лишь, что при наследственной атаксии Фридрейха (см. ниже) атрофические изменения захватывают и моторные, и чувствительные (сенсорные) тракты.
Болезнь моторных нейронов. При этом заболевании отмечается постоянно прогрессирующая дегенерация мотонейронов. Чаще всего она наблюдается у мужчин среднего и пожилого возраста. Через 2—3 года болезнь, как правило, заканчивается смертью. География заболевания чрезвычайно широка, заболеваемость во многих регионах колеблется в пределах 1 случая на каждые 1000 смертельных исходов. Есть регионы с чрезвычайно высокой заболеваемостью, например Гуам (остров в Тихом океане, территория США; население около 200 000 человек). Среди этиологических факторов выделяют наследственные, вирусную инфекцию, возможно связанную с полиомиелитом, и вредоносные воздействия тяжелых металлов. В зависимости от распространения процесса определяют три варианта болезни мотонейронов. Самый частый из них прогрессивная мышечная атрофия. При ней происходит избирательное поражение шейной зоны спинного мозга. В результате развиваются фибрилляция (быстрое сокращение отдельных мышечных волокон), а затем и атрофия мелких мышц кистей. Такой процесс сопровождается изменениями формы кисти по типу клешни. Затем
606
поражение распространяется на мускулатуру верхних конечностей и плечевого пояса. При втором варианте болезни — прогрессирующем бульбарном параличе — поражены ядра черепных нервов стволовой части мозга, развиваются истощение и паралич мышц языка, губ, нижней челюсти, глотки и гортани. Третий вариант — боковой амиотрофический склероз — сопровождается дегенерацией кортико-спинальных трактов и спастическим парапарезом (парезом нижних конечностей с повышением их мышечного тонуса, повышением сухожильных рефлексов и патологическими рефлексами). Провести строгое разграничение между тремя вариантами не всегда удается. Названия скорее отражают преобладание той или иной симптоматики на ранних стадиях болезни, а для поздних стадий характерно широкое вовлечение в процесс моторных нейронов стволовой части головного и спинного мозга.
Наиболее заметным макроскопическим признаком болезни моторных нейронов является атрофия вентральных спинномозговых корешков. Она особенно выражена в шейной зоне и зоне (конского) хвоста спинного мозга. Вентральные (передние) рога серого вещества спинного мозга уменьшаются в объеме, явления атрофии отмечают также в боковых и передних столбах, что контрастирует с сохраненным серым веществом задних рогов. Под микроскопом обнаруживают утрату мотонейронов и астро-цитоз, в частности, в зонах вентральных рогов шейных и поясничных сегментов спинного мозга, а также в ядре языкоглоточного нерва, находящегося в нижнем отделе стволовой части большого мозга. Изменения в белом веществе спинного мозга варьируют. Чаще всего выявляют дегенерацию пирамидальных трактов. Отмечают также тяжелую нейрогенную атрофию соответствующих скелетных мышц.
Атаксия Фридрейха (N. Friedreich). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Могут поражаться несколько членов одной семьи (одной линии). У представителей последующих поколений атаксия Фридрейха встречается реже. Это заболевание нередко связано с хроническим прогрессирующим миокардитом, при котором очаговый коагуляционный некроз волокон миокарда сопровождается организацией и заместительным фиброзом. Как правило, заболевание начинается в детском возрасте, и ведущими симптомами становятся атаксия (нарушение движений, проявляющееся в расстройстве их координации) и мышечная слабость. Нередко развиваются сколиоз (дугообразное искривление позвоночника во фронтальной плоскости) и конская стопа (контрактура голеностопного сустава, при которой стопа фиксирована в положении подошвенного сгибания). Иногда отмечают нистагм и расстройство речи. На поздних стадиях болезни спинной мозг выглядит истонченным, обнаруживается дегенерация в задних и боковых столбах.
607
26.12.	Врожденные аномалии (пороки развития) центральной нервной системы. Повреждения головного мозга в перинатальном периоде
Врожденные аномалии в момент исследования, как правило, отражают ту или иную стадию развития мозга. В большинстве случаев этиология и патогенез пороков развития центральной нервной системы остаются неизвестными. Этиологические агенты могут приводить либо к недостаточному нормальному развитию, либо деструктивным изменениям в нервной ткани. Известно, что в ходе сегментарного развития головного мозга в режиме определенной регуляции экспрессируются гомеотичес-кие и другие гены. Дальнейшее изучение строения и функции таких генов поможет объяснить природу пороков развития центральной нервной системы.
Дефекты нервной трубки. Недостаточное закрытие части нервной (невральной) трубки или новое открытие в какой-то ее части после нормального закрытия могут приводить к одной из нескольких аномалий развития. Однако все пороки развития характеризуются аномалиями как в нервной ткани, так и прилежащих костных и(или) мягких тканях. Пороком развития переднего конца нервной трубки является анэнцефалия, проявляющаяся в отсутствии головного мозга и свода черепа (см. главу 8). Этот порок чаще всего отмечается у плодов женского пола и предположительно развивается примерно к 28-му дню внутриутробной жизни. Передний мозг перестает развиваться, и все, что остается на его месте, составляет лишь area cerebrovasculosa — остаток в виде плоского поля дезорганизованной мозговой ткани с примесью эпендимы, сосудистого сплетения и клеток оболочек мозга. Структуры мозга, относящиеся к задней черепной ямке, как правило, сохранены. Еще одной формой дефектов нервной трубки является энцефалоцеле — выпячивание (дивертикул) в зоне порока развития центральной нервной системы, ткань которой выступает через дефект в полость черепа. Чаще такой порок встречается в затылочной зоне или задней черепной ямке.
Наиболее распространенные формы дефектов нервной трубки у новорожденных затрагивают спинной мозг. При этом отмечают недостаточное закрытие или новое открытие каудальной части нервной трубки. Спинальная дизрафия (незаращение по средней линии) и расщелина позвоночника (spina bifida) могут проявляться как бессимптомные костные пороки или же как тяжелые аномалии развития с уплощенным дезорганизованным сегментом спинного мозга, связанным прилежащим выпячиванием оболочек. Миеломенингоцеле (или менингомиелоцеле) — еще одна форма, при которой происходит распространение ткани центральной нервной системы через дефект в позвоночном столбе. Термин «менингоцеле» означает выпячивание лишь оболочек. Неврологические нарушения чаще всего связаны со
608
структурными аномалиями в спинном мозге, а иногда и с инфекционными осложнениями, возникающими со стороны тонкой полоски кожи, которая покрывает дефект. Миеломенингоцеле поражает обычно пояснично-крестцовую область и проявляется в недостаточности двигательной или чувствительной функции нижних конечностей, а также в нарушениях функций кишечника и мочевого пузыря.
Этиология дефектов нервной трубки неизвестна. Заболеваемость значительно варьирует между различными этническими группами. Антенатальную диагностику можно облегчить с помощью современных методов контрастных изображений (магнитно-резонансных, ультразвуковых и компьютерно-томографических), а также цитологического скрининга материнской крови на а-фетопротеин, уровень которого при дефектах нервной трубки повышен. При последующих беременностях вероятность повторения дефектов нервной трубки оценивается в 4— 5 %. Одним из факторов риска для этих заболеваний считают недостаточность фолатов.
Аномалии переднего мозга. Выделяют несколько форм аномалий. Полимикрогирия характеризуется истончением и утратой нормальных внешних контуров мозговых извилин. Последние выглядят узкими, необычайно многочисленными и неравномерно сформированными. Серое вещество коры состоит всего из 4 слоев (иногда меньше) с включениями тканей оболочек в зонах, которые при нормальных условиях представляли бы собой поверхностный слой коры.
Отмечают аномалии объема головного мозга, который может быть патологически маленьким (микроэнцефалия) или, наоборот, ненормально большим (мегалэнцефалия). Микроэнце-фалия встречается чаще. Она может быть следствием разных причин: хромосомных аберраций; фетального алкогольного синдрома у детей, родившихся от больных алкоголизмом; инфекции, вызванной у плода вирусом иммунодефицита HIV-1. Установлено, что при микроэнцефалии количество нейронов в новой коре уменьшается и это приводит к изменению структуры складчатости вещества мозга. Снижение числа извилин варьирует от просто макроскопически заметной величины до полного исчезновения извилин и появления у головного мозга гладкой поверхности (лиссэнцефалии или агурии).
Миграция нейронов из зародышевого матрикса (находящегося в перивентрикулярной зоне нейронной и глиальной пролиферации) через глубоко расположенные структуры к месту окончательной локализации в коре — процесс сложный, который может происходить извращенно. Рассеянные скопления нейронов в виде своеобразных пучков, находящихся в белом веществе мозга, — нейронные гетеротопии, — можно обнаружить вдоль путей миграции этих клеток в виде либо крупных конгломератов, либо мелких групп.
609
Голопрозэнцефалия представляет собой группу аномалий переднего мозга, характеризующихся неполным отделением друг от друга полушарий мозга по срединной линии. Наиболее тяжелые формы данного порока сопровождаются так называемыми аномалиями срединной линии лица (если задняя срединная линия — это вертикаль, условно проводимая по остистым отросткам позвонков, то передняя срединная линия условно проводится по середине грудины) и включают циклопию (наличие только одного глаза, располагающегося на лице по срединной линии). При менее тяжелых формах отмечают отсутствие зрительных нервов и связанных с ними структур. Известно, что голопрозэнцефалия возникает при трисомии 13, иногда трисомии 18 (см. главу 8).
При агенезии мозолистого тела отсутствуют пучки белого вещества. При рентгеновских и других способах получения изображения определяются деформированные боковые желудочки. На кристеллеровских (E.Christeller) гистологических срезах, произведенных через весь головной мозг, можно обнаружить пучки белого вещества, ориентированные в переднезаднем направлении. Что касается отсутствия (агенезии) мозолистого тела, то оно выявляется не только у умственно отсталых пациентов, но и у лиц с нормальными ментальными характеристиками. Указанный порок бывает выражен в полной мере или частично. В последнем случае отсутствует хвостовая часть мозолистого тела и вместо нее часто обнаруживается липома.
Аномалии задней черепной ямки. Мальформация Арнольд а—К и а р и (I.Arnold, Н.Chiari). Этот порок в России называется синдромом Арнольда—Киари, или аномалий развития Киари II типа. Синдром выражается в малых размерах задней черепной ямки и пороках срединных отделов мозжечка, проявляющихся в проникновении ткани червя мозжечка в большое затылочное отверстие, гидроцефалии и поясничном миеломенингоцеле. Встречаются и другие сочетанные изменения: S-образная деформация или смещение продолговатого мозга в каудальном направлении, мальформация крыши среднего мозга, стеноз (сильвиева) водопровода, церебральные гетеротопии (возникновение в ходе эмбриогенеза ткани мозга на необычном месте) и гидромиелия (появление полостей в спинном мозге, заполненных жидкостью, или избыточное накопление жидкости в спинномозговом канале).
Мальформация Денд и—У о к е р a (W.E.Dandy, А.Е.Walker; болезнь Денди—Уокера). Болезнь характеризуется расширением задней черепной ямки. Червь мозжечка отсутствует или имеется лишь в рудиментарной форме, т.е. в виде передней порции. На его месте располагается крупная срединная киста, выстланная эпендимой, которая соприкасается с внешней поверхностью мягкой мозговой оболочки. Киста представляет собой ни что иное как расширенный и не имеющий крыши IV желудочек. Таким он стал из-за отсутствия нормально сфор
610
мированного червя мозжечка. В связи с мальформацией Денди-Уокера нередко выявляются аномалии ядер стволовой части мозга и иные церебральные и системные пороки развития.
Сиринго- и гидромиелия. Это связанные друг с другом заболевания, которым свойственны сегментарное или более продолжительное удлинение центрального (спинномозгового) канала (гидромиелия) или формирование полостей в виде расщелин во внутренней части спинного мозга (сирингомиелия, сиринкс). Такие поражения обусловлены разрушением прилежащего серого и белого вещества; окружены зоной глиоза. Чаще поражается шейный отдел спинного мозга, но щелевидные полости могут распространяться в стволовую часть мозга (сирингобульбия). Указанные патологические полости обнаруживают при опухолях спинного мозга, они могут располагаться как над, так и под интраспинальным новообразованием. Гистологические изменения напоминают таковые при сирингомиелии, возникающей в результате порока развития. Этиология и патогенез сиринго- и гидромиелии неизвестны.
Повреждение мозга в перинатальном периоде. Если неврологическое двигательное, непрогрессирующее нарушение развивается в перинатальном периоде (между 28-й неделей внутриутробной жизни плода и 7-ми сутками жизни новорожденного), то независимо от причины такое нарушение можно называть церебральным параличом. Недоношенные новорожденные подвержены повышенному риску паренхиматозного кровоизлияния в зародышевый матрикс возле соединения таламуса и хвостатого ядра. Кровоизлияние может быть локализованным (очаговым) или же распространяется в систему желудочков, а оттуда в субарахноидальное пространство, иногда приводя к гидроцефалии. У недоношенных новорожденных встречаются ишемические инфаркты в перивентрикулярном белом веществе (пери-вентрикулярная лейкомаляция). Последние представляют собой пятна (бляшки) с желтоватым оттенком, состоящие из раздельных зон некроза и обызвествления белого вещества. При обширных поражениях в последующем развивается киста.
Если в процесс вовлечено и серое, и белое вещество, то такие массивные деструктивные изменения распространяются на оба полушария и называются мулътикистозной энцефалопатией. Перинатальные ишемические поражения коры большого мозга повреждают борозды во всей их глубине, что приводит к формированию прореженных глиозных извилин (улегирии, т.е. к рубцовой деформации извилин). Ишемическое повреждение затрагивает базальные ядра и таламус, сопровождаясь частичной утратой нейронов и глиозом. Позднее, после наступления миелинизации (примерно в 6-месячном возрасте), искаженное и неравномерное образование миелина придает глубоким ядрам мраморный вид, отсюда и соответствующее название — status marmoratus. Вследствие поражений хвостатого ядра, путамена (скорлупы чечевицеоб
611
разного ядра) и таламуса развивается хореоатетоз — сочетание хореического гиперкинеза (быстрых размашистых беспорядочных движений на фоне мышечной гипотонии) с атетозом (стереотипными вычурными движениями небольшого объема).
26.13.	Заболевание спинного мозга
Строение спинного мозга показано на схеме 26.6. В задних столбах (рогах) спинного мозга проходят по 7 пластинок (I— VII, причем VI пластинка имеется лишь в утолщениях спинного мозга). В пластинках содержится по 4 ядра. Эти ядра получают и передают информацию от афферентов (компонентов рефлекторной дуги, передающих возбуждение от рецепторов до вставочных нейронов или конечных мотонейронов) болевой и температурной чувствительности. Они также «отдают» аксоны в спинноталамический тракт. В боковых столбах есть 2 пластинки (VII и X) с 4 ядрами, получающими информацию от афферентов внутренних органов и органов таза. Боковые столбы также связаны с вегетативными нейронами. В передних столбах проходят тоже 2 пластинки (VIII и IX) с 5 ядрами, получающими нисходящие аксоны из головного мозга и иннервирующие скелетную мускулатуру и диафрагму. Спинно-таламические пути проходят в переднем и боковом столбах. Они передают болевые, температурные, осязательные ощущения и возбуждение, возникающее при перемене давления в тканях и полостях.
Спинно-мозжечковые пути проходят в боковом столбе и ножках мозжечка. Они проводят проприоцептивную чувствительность (чувствительность к раздражению мышц, сухожилий, связок и других элементов суставов). В зоне стыка спинного и продолговатого мозга нисходящая кортико-спинальная (корково-спинномозговая) система претерпевает неполное пересечение, здесь она дает начало двум путям: латеральному корковоспинномозговому и переднему корково-спинномозговому. Последние входят в состав пирамидных путей. Указанные пути обеспечивают иннервацию скелетной мускулатуры, а также гладких мышц мочевого пузыря.
Сегментом спинного мозга называют его участок, дающий начало одной паре спинномозговых нервов. Границы сегмента определяются по выходу переднего и заднего корешков спинномозгового нерва. У человека выделяют 31 сегмент.
Поперечные поражения (трансверсионные, т.е. поражения, пересекающие орган в поперечном или косом направлении). Они возникают вследствие какого-либо патологического процесса или травмы, в результате которых нарушается непрерывность спинного мозга, например опухолей, растущих снаружи в экстрадуральном (метастазы рака или лимфомы) или субдуральном (менингиома, шваннома) пространстве. Опухоли, растущие
612
из самого вещества спинного мозга (астроцитома, эпендимома) встречаются редко. Туберкулезный спондилит тоже может приводить к сдавлению спинного мозга, причем иногда настолько тяжелому, что оно сопровождается инфарктом мозгового вещества. При обширном объеме поражающего очага, который не только сдавливает спинной мозг, но и блокирует субарахноидальное пространство, возникают изменения в составе ликвора, названные синдромом Фруана (или Фруэна, G.Froin). Они выражаются в повышенной концентрации белков в спинномозговой жидкости, быстро наступающей коагуляции ликвора после пункции, желтом цвете (ксантохромия) и небольшом лимфоцитозе спинномозговой жидкости.
Острые поперечные поражения могут возникать в результате травмы (как правило, при переломах позвоночника со смещением), инфаркта (когда нарушено кровообращение в передней спинальной артерии), кровоизлияния (обычно при сосудистых аномалиях) или острой демиелинизации. В клинической практике нередко используют термин «поперечный миелит», который относят к острым поперечным, спинальным поражениям при отсутствии компрессии (сдавливания). Он встречается при инфарктах, демиелинизирующих процессах, кессонной болезни, инфекциях или кровоизлияниях. Неизбежным последствием полного (тотального) или частичного (парциального) поперечного поражения спинного мозга, кроме местного повреждения мозговой ткани, является развитие восходящего или нисходящего валлеровского перерождения. Оно происходит в прерванных проводящих путях спинного мозга и наблюдается в тех волокнах, которые отделены от цитоплазмы своих клеток-хозяев в результате какого-либо патологического процесса. Для морфологической диагностики используют окраску гистологических срезов по Марки (Марки — Бушу; V.Marchi, С.D.Busch). После обработки поврежденных участков в миелиновых оболочках бихроматом калия и смесью четырехокиси осмия с окисью хрома эти участки окрашиваются в черный цвет. Такой эффект можно наблюдать уже через 1 нед после начала заболевания. Однако он сохраняется до тех пор, пока миелин, подвергшийся дегенеративным изменениям, не исчезнет [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994], на что требуется около 3 мес. При старых поражениях следует применять окраски на нормальный миелин, при которых (после исчезновения дегенеративного миелина) пустые места остаются бледными.
Восходящее перерождение. Если в качестве примера использовать поперечное поражение спинного мозга в нижнем грудном отделе, то восходящая дегенерация обнаруживается в зоне, превышающей поражение на несколько сегментов. Она затрагивает задние столбы, спинно-таламический и спинно-мозжечковый пути. Однако в шейной области перерождение в задних столбах ограничено пределами тонких пучков,
613
Схема 26.8. Изменения спинного мозга над поперечным
поражением
Обозначения: а — непосредственно над поражением: дегенерация задних столбов, а также спинноталамического и спинномозжечкового трактов; б — значительно выше поражения: сохранение клиновидных пучков и менее тяжелая дегенерация указанных выше трактов
так как клиновидный пучок состоит из восходящих волокон, присоединяющихся к спинному мозгу выше уровня указанного поражения (схема 26.8). Дегенерация пораженных аксонов восходит к клиновидному пучку и ядру тонкого пучка в продолговатом мозге. Восходящее перерождение в заднем спинно-мозжечковом пути распространяется до нижней мозжечковой ножки и в мозжечок, а такой же процесс в переднем спинно-мозжечковом пути — в среднюю долю мозжечка. При таких поражениях наиболее заметные морфологические изменения — это утрата миелина и глиоз. Данные изменения значительнее выражены в задних столбах, поскольку впадение нормальных миелиновых волокон выше очага поражения скрывает утрату таких волокон в спинно-мозжечковом и спинно-таламическом путях.
Нисходящее перерождение. В спинном мозге этот процесс определяется ниже поперечного поражения, однако может также возникать и в результате поражений определенных частей головного мозга. В первом случае дегенерация наиболее выражена в боковом и переднем пирамидных путях. Во втором случае при цереброваскулярных расстройствах происходит разрушение двигательных волокон во внутренней капсуле. Отмечаются дегенерация перекрестных пирамидальных путей на противоположной стороне, а также неперекрестного пирамидального пути на той же стороне (схема 26.9).
Спинальные повреждения. Травматические воздействия, приводящие к таким повреждениям, могут реализовываться в виде давления или удара по позвоночному столбу. При давящих воздействиях на позвоночник в нем возникают подвывихи, переломы, смещения. Чаще всего этому способствуют резкие сгибания и выпрямления. Удары наносятся летящими предметами (пулями, осколками), а также тупыми предметами, ножами, кинжалами и т.д. Прогноз определяется протяженностью не-
614
Схема 26.9. Изменения спинного мозга
Обозначениям - под поперечным поражением: дегенерация кортикоспинальных трактов; б — спустя продолжительный период времени после инфаркта в зоне внутренней капсулы; дегенерация в одном кортикоспинальном тракте
обратимого повреждения, происходящего на уровне травмы, в зоне которой возникает геморрагический некроз. Поврежденный спинной мозг приобретает мягкую консистенцию, выглядит набухшим, нередко имеет признаки гематомиелии, т.е. кровоизлияния в вещество мозга. Массы крови нередко принимают веретеновидную форму, распространяясь на некоторое расстояние выше и ниже уровня повреждения. С течением времени погибшая ткань удаляется, отмечается значительное сужение спинного мозга. В качестве отдаленного результата такой травмы (часто через несколько лет) развивается посттравматическая сирингомиелия (сирингомиелия — это образование полостей и глиоз в веществе спинного мозга).
Грыжа межпозвоночного диска. Такая грыжа служит частой причиной сдавливания корешков, реже самого спинного мозга. Межпозвоночный диск включает центральный узел, представленный полужидким матриксом и студенистым ядром, которое состоит из упругой студенистой хрящевой ткани (через студенистые ядра проходят оси движения позвоночного столба). Центральный узел окружен так называемым фиброзным кольцом из фиброзной ткани и фиброзного хряща. Задний сегмент этого кольца тоньше остальных и прикреплен к кости менее плотно. Поэтому при сильных сотрясениях часть матрикса студенистого ядра способна образовывать грыжевые выпячивания через задний сегмент фиброзного кольца. Такое поражение, часто называемое грыжей межпозвоночного диска, прослеживается обычно в заднебоковой зоне вокруг задней продольной связки. Оно появляется на одной стороне и сдавливает нервный корешок в межпозвоночном отверстии.
Указанная грыжа чаще встречается в поясничной области. В порядке убывающей частоты поражаются диски следующих позвонков: Lv/Sl5 LIV/LV и LHI/LIV. Изредка грыжи возникают в
615
шейном отделе позвоночника. Если грыжа диска имеет небольшие размеры, местные боли обусловлены раздражением задней продольной связки. При крупных размерах грыжи могут быть корешковые боли, возникающие вследствие сдавливания нервов, которые выходят из позвоночного столба. Тогда развивается симптоматика ишиалгии (болей по ходу седалищного нерва; не путать с ишиасом, т.е. пояснично-крестцовым радикулитом, проявляющимся болями и нарушением чувствительности по корешковому типу). Более редкие центральные грыжи дисков имеют еще большее значение. Они сдавливают (конский) хвост спинного мозга, в результате чего могут наступить парапарез (уменьшение амплитуды движений, в данном случае нижних конечностей), а также дисфункция сфинктеров.
Шейный спондилез. Он возникает в результате дегенерации межпозвоночных дисков в шейной области. Вторичные изменения затрагивают суставной и связочный аппарат. При этом дисковые пространства сужаются, а ткань диска, как правило, сзади, вдается в спинномозговой канал. По верхнему и нижнему краям позвонков формируются клювовидные и шиповидные остеофиты (патологические костные наросты). По мере прогрессирования спондилеза, кроме сдавливания нервных корешков, могут возникать препятствия для кровоснабжения спинного мозга, особенно в местах сужения позвоночного канала. Между тем клиническая важность шейного спондилеза не определена, так как рентгенологически его можно продемонстрировать примерно у 50 % людей старше 50 лет и примерно у 75 % — старше 65. Поэтому предполагают, что вторичное ишемическое повреждение спинного мозга — цервикальная миелопатия — встречается только у тех людей, у которых предсущест-вующее врожденное сужение позвоночного канала усиливается процессами, развивающимися при шейном спондилезе.
Сосудистые поражения. Если возникает инфаркт спинного мозга, то причина его обычно заключается в поражении передней спинальной артерии. Нарушения кровоснабжения вентральной части спинного мозга отмечают при нейросифилисе, коллагеновых заболеваниях, сдавливании сегментарной артерии растущей опухолью, расслаивающей аневризме аорты и послеоперационных осложнениях после вмешательств на аорте. Кроме того, бывают врожденные артериовенозные мальформации. Их обнаруживают у лиц обоего пола и любого возраста, на 6-м и 7-м десятках жизни они больше распространены у мужчин. Эти поражения в основном локализованы в тораколюмбальной области. Мальформации могут располагаться экстра-или интрадурально, или же и там, и там. У большинства больных отмечают ухудшение всех спинальных функций, что симулирует компрессию спинного мозга. Примерно 10—15 % таких пациентов действительно страдают от острой спинномозговой компрессии, вызванной кровоизлиянием.
616
26.14.	Опухоли центральной нервной системы
Приведем сокращенную классификацию новообразований нервной системы.
Новообразования из нейроэпителиальной ткани
Астроцитарные опухоли
Астроцитома
Анапластическая астроцитома
Олигодендроглиальные опухоли
Олигодендроглиома
Анапластическая олигодендроглиома
Опухоли из эпендимы и сосудистого сплетения
Эпендимома
Миксопапиллярная эпендимома
Анапластическая эпендимома
Папиллома сосудистого сплетения
Нейрональные опухоли
Г англиогл иома
Низкодифференцированные и эмбриональные опухоли
Глиобластома
Медуллобластома
Глиоматоз мозга (диффузная астроцитома)
Опухоли из клеток нервных стволов
Шваннома (нейрилеммома)
Нейрофиброма
Злокачественная шваннома
Новообразования из тканей мозговых оболочек
Менингиома
Анапластическая менингиома
Первичные злокачественные лимфомы
Опухоли сосудистого происхождения
Г емангиобластома
Опухоли из пороков развития и опухолеподобные поражения
Краниофарингиома
Эпидермоидные и дермоидные кисты
Коллоидная киста третьего желудочка
Новообразования, врастающие в полость черепа
Параганглиома (хемодектома)
Хордома
Хондрома
Хондросаркома
Метастатические опухолевые поражения центральной нервной системы
20. М. А. Пальцев , т. 2, ч. 2
617
Эта классификация основана на схеме, предложенной ВОЗ в 1993 г., хотя уже в 1994 г. появилась несколько иная американская классификация, представленная теми же авторами. В приведенной нами классификации отражены формы, поражающие центральную, а также периферическую нервную систему. Те опухоли, которые имеют нейроэпителиальное происхождение, ежегодно в среднем встречаются у 3—4 человек на 100 000 в общей популяции. По показателям заболеваемости в группе онкологических больных детей до 15 лет эти опухоли после лейкоза «делят» 2—3-е место с метастатическими поражениями центральной нервной системы. Внутричерепные новообразования могут приводить к местным осложнениям и последствиям, которые зависят от локализации опухолевого узла: фокальной эпилепсии (при которой судорожные припадки имеют прямую связь с локализацией опухоли), гемипарезу (уменьшению силы и амплитуды движений на одной половине тела, проявляющемуся при одностороннем поражении пирамидного пути) и гемианопии (гемианопсии, т.е. дефекту поля зрения, локализующемуся в одной половине поля зрения каждого глаза). Кроме того, они проявляются как расширяющиеся (объемные) процессы головного мозга и сопровождаются повышением внутричерепного давления. Истинные размеры новообразования могут быть увеличены за счет отека прилежащего вещества мозга.
Опухоли из нейроэпителиальной ткани. Подавляющее большинство этих новообразований происходит из нейроглии, а именно астроцитов, олигодендроцитов и эпендимальных клеток, поэтому соответствующие опухоли называют астроцитомами, олигодендроглиомами и эпендимомами. Все эти новообразования обозначают еще собиральным термином «глиомы». Часть из них состоит из клеток, чрезвычайно сходных с дифференцированными (зрелыми) нейроглиальными клетками, в другой части обнаруживаются явления анаплазии. Как и при других новообразованиях, в данном случае тоже существует общая закономерность: чем ниже гистологическая дифференцировка опухолевой ткани, тем быстрее эта ткань растет, однако общеизвестные термины «доброкачественная» и «злокачественная» имеют дополнительные значения. Не столь важно, является ли глиома высокодифференцированной или доброкачественной, коль скоро она почти всегда врастает в ткань мозга; не столь важно, насколько низкодифференцированными могут быть глиомы, коль скоро они метастазируют крайне редко. Между тем глиома любого типа иногда способна к диффузному распространению по субарахноидальному пространству — это менингеальный глиоматоз.
Астроцитома. Эта опухоль считается самым распространенным типом глиомы. Как правило, она представляет собой медленно растущий серовато-белый узел (рис. 26.10, А), часто не имеющий четких границ с окружающим веществом 618
Рис. 26.10. Астроцитома.
А — опухоль может достигать крупных размеров; Б — протоплазматическая форма.
20*	619
Рис. 26.10. Продолжение.
В — тучноклеточная форма.
мозга. Некоторые астроцитомы в изобилии содержат глиальные волокна, что делает опухолевый узел плотным, достигающим почти резиновой консистенции. У других астроцитом глиальные волокна представлены скудно, и, следовательно, ткань таких опухолей имеет мягкую консистенцию. В опухолевом узле могут встречаться кисты, особенно часто в астроцитомах мозжечка у детей. В зависимости от преобладания в ткани новообразования астроцитов той или иной разновидности различают фибриллярную, протоплазматическую, смешанную (фибриллярнопротоплазматическую), гемистоцитическую и пилоцитарную формы. Самая распространенная фибриллярная форма содержит большое количество глиальных волокон, а также вытянутых или звездчатых астроцитов. Протоплазматическая форма состоит из небольших эозинофильных астроцитов с многочисленными нежными отростками (рис. 26.10, Б). Смешанная форма представлена крупными (тучными) астроцитами — гемистоцитами — с эксцентрично расположенными ядрами (рис. 26.10, В). Вторая и третья формы склонны к малигнизации. Многим астроцитомам присуща анаплазия, которая может быть выражена в одном очаге опухолевого узла или же имеет многоочаговый характер. В фокусах анаплазии, как правило, отмечаются некроз и кровоизлияния.
620
Олигодендроглиома. Это довольно редкая опухоль, которая возникает чаще всего в лобной или височной долях у 30—40-летних женщин. Внешне опухоль представляет собой однородный серовато-белый узел, содержащий мелкие кисты, заполненные слизистыми массами. Опухоль представлена многочисленными мелкими и довольно мономорфными круглыми клетками со светлой цитоплазмой и четкой плазмо-леммой (рис. 26.11, А, Б). Могут наблюдаться мелкие кальци-фикаты. Анаплазия встречается реже, чем в астроцитомах.
Эпендимома. Все варианты этого новообразования развиваются из эпителиальной выстилки системы желудочков. Чаще всего эпендимома встречается у детей или молодых людей. Она поражает IV желудочек, иногда другие желудочки или спинной мозг, где растет интрамедуллярно. Опухолевые клетки, как правило, имеют отчетливые признаки эпителиальных элементов. Характерна их ориентация вокруг мелких кровеносных сосудов в виде периваскулярных псевдорозеток. От самих сосудов розеточные структуры отделены светлой фибриллярной зоной. Изредка можно видеть, как цилиндрические клетки формируют мелкие канальцы (рис. 26.12, А, Б). Эпендимомы тоже могут претерпевать анаплазию. Миксопапиллярная эпендимома представляет собой опухоль (конского) хвоста спинного мозга. Она развивается из конечной нити спинного мозга (нитевидного продолжения конуса спинного мозга и его оболочек, достигающего I—II копчикового позвонка). Это новообразование имеет студенистую консистенцию, медленно экспансивно растет под твердой мозговой оболочкой. Эпендимальные клетки тоже могут располагаться периваскулярно или формировать папиллярные структуры, на которых они имеют вид кубического эпителия. Часто отмечаются ослизнение и отек стромы. Тесно связанной с эпендимомами считают папиллому хориоидно-го (сосудистого) сплетения. Внешне это ворсинчатый узел, растущий в полости желудочка (рис. 26.12, В). Обычно поражаются дети. Сосочки опухоли содержат стромальный стержень и снаружи покрыты цилиндрическим (реже кубическим) эпителием, чрезвычайно похожим на свой аналог в сосудистом сплетении мозга (рис. 26.12, Г).
Ганглиоглиома. Она весьма сходна с некистозной астроцитомой. Однако, кроме элементов астроцитомы (см. выше), опухолевая ткань содержит рассеянные ганглиозные клетки, которые обладают крупными причудливыми, нередко многочисленными ядрами и гранулами Ниссля. Ганглиоглиома может подвергаться анаплазии, которая затрагивает, как правило, астроцитарные элементы.
Глиобластома. Это нейроэпителиальная опухоль, составляющая 15—25 % всех внутричерепных новообразований и отличающаяся выраженной анаплазией. Чаще она встречается у взрослых людей, преимущественно 40—55-летних мужчин
621
Рис. 26.11. Олигодендроглиома.
А — общий вид ткани опухоли; Б — деталь строения.
622
Рис. 26.12. Эпендимома.
А и Б — участки различного строения; В и Г — папиллома сосудистого сплетения (хориоидальная папиллома) [А—В из Ackerman L.V., 1968].
623
Рис. 26.12. Продолжение.
и поражает главным образом полушария большого мозга. Опухоль представляет собой быстро растущее, довольно четко ограниченное новообразование с обширными очагами некроза и кровоизлияний. Глиобластома часто обусловливает деформации головного мозга и быстро нарастающее внутричерепное давление. Вне зон некроза опухолевая ткань отличается большим количеством чрезвычайно атипичных и полиморфных клеток (рис. 26.13, А). Микроскопически эти клетки варьируют от тесно расположенных мелких и анаплазированных элементов до причудливых гигантских клеток (рис. 26.13, Б). Имеется много фигур митоза, в то время как глиальных волокон мало. Обращает на себя внимание и гиперплазия эндотелия сосудов.
Медуллобластома. Это довольно редкая и весьма злокачественная опухоль, растущая в черве или полушариях мозжечка, выявляется у детей 2—7 лет, обычно у мальчиков. Внешне она представляет собой очень мягкий серовато-розовый узел, состоящий из желеобразной или полужидкой полупросвечивающей ткани; может вдаваться в полость IV желудочка. Для этого новообразования характерны прорастание в мягкие мозговые оболочки и распространение по субарахноидальному пространству. Под микроскопом видно, что опухоль состо-624
Рис. 26.13. Глиобластома.
А — общий вид опухолевой ткани; Б — участок опухоли с гигантскими клетками.
625
ит из большого количества тесно расположенных, несколько удлиненных клеток, которые часто формируют псевдорозетки (мелкие палисадообразные структуры, не имеющие в центре полости, сосуда или канала). Если подобная опухоль развивается у ребенка в полушариях большого мозга, то ее нередко называют опухолью из примитивной нейроэктодермы.
Глиоматоз мозга. Прежде он был известен под названием диффузной астроцитомы. Действительно, это новообразование характеризуется диффузной инфильтрацией опухолевыми астроцитами полушарий большого мозга, стволовой части и мозжечка. Кроме того, в ткани опухоли встречаются вполне сохранившиеся нейроны и волокна. Глиоматоз может поражать и спинной мозг.
* * *
Для оценки уровней распространения злокачественных новообразований центральной нервной системы (без учета опухолей, растущих из элементов мозговых оболочек; см. ниже) применяют систему TNM.
к В надмозжечковой зоне:
Т\ — узлы менее 5 см диаметром;
Т2 — узлы более 5 см;
Т3 — опухоли, растущие в системе желудочков;
Т4 — опухоли с инвазией в противоположное полушарие мозга.
▲ В подмозжечковой зоне:
Ti — узлы менее 3 см диаметром;
Т2 — узлы более 3 см;
Т3 — опухоли, растущие в системе желудочков;
Т4 — опухоли, врастающие в противоположную сторону или имеющие надмозжечковое распространение.
Опухоли мозговых оболочек. В группу новообразований, развивающихся из мозговых оболочек и родственных им тканей, кроме наиболее часто встречающихся менингиом, включены ксантоматозные, меланотические и другие опухоли.
Менингиома. Она составляет 15—20 % всех внутричерепных новообразований. Как правило, это солидный или дольчатый узел, покрытый тонкой капсулой или четко отграниченный от ткани мозга, в которую он обычно вдается. Практически всегда такой узел своим широким основанием плотно связан с твердой мозговой оболочкой. Менингиома — это опухоль паутинной оболочки, по-видимому, во многих случаях развивается из арахноидальных грануляций, т.е. участков паутинной оболочки, находящихся вблизи венозных синусов. Таким образом,
626
Рис. 26.14. Менингиома.
А и Б — магнитно-резонансная томография опухоли, растущей из базальных поверхностей мозга в лобные доли.
она часто локализуется рядом с сагиттальными синусами твердой мозговой оболочки или в зоне основания черепа (рис. 26.14, А, Б), нередко около обонятельной борозды или клиновидного гребня (находящегося на середине передней поверхности тела клиновидной кости). Изредка менингиома растет из сосудистого сплетения желудочка мозга и имеет вид интравентрикулярного новообразования. Спинальные менингиомы обладают сходными общими признаками: они растут в твердой мозговой оболочке и становятся причиной сдавливания спинного мозга. Большинство менингиом отличается доброкачественным течением, их можно успешно удалить хирургически. Но в некоторых случаях опухоль может врастать в костные канальцы (гаверсовы каналы) и приводить к формированию остеолитических и остеопластических очагов.
Выделяют не менее 8 гистологических типов менингиомы. Назовем важнейшие. Мегшнют&ШОМатозпая жнннаюма представлена пластами светлых полигональных эпителиоподобных клеток (рис. 26.14, В), разделенных прослойками стромы. Встречаются «луковичные структуры», сформированные вытянутыми клетками, которые закручены вокруг находящихся в центре луковицы дегенеративных клеток. Рядом с луковицами можно встретить псаммомные тельца, представляющие собой гомогенные округлые структуры, либо гиалиновые (оксифильные), либо (чаще) обызвествленные (базофильные) (рис. 26.14, Г). Су-
627
Рис. 26.14. Продолжение.
В — эпителиоподобные клетки опухоли; Г — псаммомные тельца (черные на снимке).
628
ществуют также фиброзная, смешанная, псаммоматозная, ангио-матозная и другие менингиомы. Анапластические формы встречаются редко. В исключительных случаях менингиомы дают метастазы, обычно в легкие.
Первичные злокачественные лимфомы. Внутричерепные лимфомы по внешнему виду значительно варьируют. Такие опухоли бывают одиночными и множественными, узловыми и диффузно-инфильтративными. Чаще всего поражаются полушария большого мозга и затрагивается мозолистое тело, реже — подкорковые узлы и стволовая часть мозга. Отмечена повышенная заболеваемость такими новообразованиями у больных СПИДом. Из многочисленных гистологических форм, описанных в главе 13, в головном мозге преобладает лимфоплазмоцитарная лим-фосаркома.
Новообразования сосудистого происхождения. Гемангиобластома — редкая доброкачественная опухоль, встречающаяся у молодых лиц. Обычно она локализуется в мозжечке, реже в других отделах центральной нервной системы. Опухолевый узел имеет небольшие размеры и выступает в полость более крупной кисты, заполненной желтоватой жидкостью. Гемангиобластома мозга построена из развитой сети сосудов капиллярного типа и ксантомных клеток с пенистой цитоплазмой, расположенных между сосудами. Эта опухоль может быть множественной, при болезни Хиппеля—Линдау (Гиппеля—Линдау, E.von Hippel, A.Lindau) она сочетается с аналогичным новообразованием сетчатки глаза, а также с врожденными кистами поджелудочной железы и почек, светлоклеточными опухолями почек.
Дизонтогенетические (мальформационные) новообразования и опухолеподобные процессы (встречаются редко).
Краниофарингиома. Ее обнаруживают у детей и молодых людей, в основном над турецким седлом, реже спереди или сзади от него. Растет медленно. Принято считать, что опухоль развивается из сохраняющихся эмбриональных зачатков гипофизарного кармана. Опухолевый узел может содержать одну или две гладкостенных кисты, кальцификаты, отложения холестерина, гемосидерина, а также участки хрящевой и костной ткани. Различают два гистологических варианта краниофарингиомы. При одном из них эпителиальные пласты, представляющие паренхиму новообразования, напоминают развивающийся зубной (эмалевый) орган (рис. 26.15). Такой вариант весьма похож на амелобластому (адамантиному; см. главу 16). При втором варианте опухоли пласты паренхимы имеют базалоидную дифференцировку и напоминают базалиому кожи (см. главу 25).
Эпидермоидная и дермоидная кисты. Их типичная локализация — зона задней черепной ямки или позвоночный канал. По строению эти образования практически не
629
Рис. 26.15. Краниофарингиома.
отличаются от своих аналогов, возникающих в других органах и тканях.
Коллоидная киста II! желудочка. Высказывают различное мнение о гистогенезе этой кисты. Известно, что она развивается внутри III желудочка и содержит зеленоватую студенистую массу. Эта киста выстлана кубическим или многорядным многослойным эпителием, содержащим реснитчатые клетки. Она может оказывать воздействие в виде своеобразного шаровидного клапана на межжелудочковые отверстия, способствуя приступам повышения внутричерепного давления. Иногда пациент погибает в течение нескольких часов от ураганно развивающейся гидроцефалии.
Метастатические опухоли. Такое не совсем правильное название в отношении метастатических опухолевых очагов в центральной нервной системе фигурирует во всех современных классификациях. Вторичные метастатические поражения центральной нервной системы встречаются часто и составляют 25—30 % всех внутричерепных опухолей. Первичное новообра-630
зование, давшее метастаз(ы), может в принципе обладать любым типом гистологической дифференцировки и различной органной локализацией. Однако чаще прочих опухолей в центральную нервную систему метастазируют меланома кожи и мелкоклеточная карцинома бронха. Из других локализаций первичного опухолевого узла следует упомянуть молочную железу, почку, органы желудочно-кишечного тракта (см. главу 7). Что касается головного мозга, то в нем метастатические очаги чаще всего обнаруживают в задних зонах лобных долей, теменных долях и мозжечке. Нередко это множественные очаги, но очень часто при патологоанатомическом исследовании и последующем гистологическом анализе мозга выявляется только один, иногда довольно крупный метастаз. Указанные очаги обычно хорошо отграничены от прилежащего вещества мозга и обладают разным внешним видом. Метастазы могут иметь плотную зернистую сероватую студенистую ткань. Иногда, в частности при злокачественных меланомах, они содержат участки кровоизлияний. В ткани пораженного головного мозга часто выражен отек. Метастатические фокусы можно обнаружить и в спинном мозге. Здесь они располагаются, как правило, в экстрадуральном пространстве и приводят к сдавливанию спинного мозга.
Самым частым вариантом диффузного опухолевого поражения оболочек мозга является менингеальный карциноматоз. В большинстве случаев отсутствуют признаки какого-либо другого метастатического поражения центральной нервной системы. В процессе распространения вдоль черепных или спинальных нервов опухолевые элементы способны достигать субарахноидального пространства, однако раковые клетки попадают в это пространство обычно гематогенным путем. Иногда отмечается некоторое помутнение мягкой мозговой оболочки, но других макроскопических изменений чаще всего нет. Это важно подчеркнуть, так как при выраженном метастатическом распространении какого-либо злокачественного новообразования мягкую мозговую оболочку следует подвергать гистологическому изучению.
Под микроскопом малигнизированные клетки выявляются повсеместно в субарахноидальном пространстве. Они особенно легко обнаруживаются на поверхности мозжечка, где нередко проявляют тенденцию к врастанию в подлежащую кору по периваскулярным пространствам. В ликворе у таких больных определяются повышенное содержание белка и пониженное количество глюкозы. Симптоматика весьма похожа на проявления туберкулезного менингита с той только разницей, что в ликворе выявляют не туберкулезные микобактерии, а малигнизированные клетки. При лейкозах мягкие мозговые оболочки также могут подвергаться диффузному обсеменению лейкозными клетками.
631
26.15.	Заболевания периферических нервов и параганглиев
Периферические нервы состоят из дорсальных и вентральных нервных корешков, их окончаний, вегетативных ганглиев и их нервных волокон. Большинство нервов обладает смешанным строением и состоит из соматических (относящихся к туловищу), двигательных (моторных) и чувствительных (сенсорных) висцеральных и вегетативных волокон. Периферические нервы построены из безмиелиновых (диаметр 0,4—3 мкм) и миелиновых (1 — 15 мкм) волокон, сгруппированных в своеобразные пучки (рис. 26.16, А, Б). На скорость проведения нервного импульса влияет не только миелинизация, но и диаметр нервного волокна (чем толще, тем быстрее). Каждый из двух типов волокон покрыт поддерживающими леммоцитами (шванновскими клетками', Th. Schwann), образующими оболочку вокруг осевого цилиндра. Эти клетки являются дериватами нервного гребня. Они экспрессируют антигенный протеин S-100 и обладают (при определенных условиях) потенциями к дифференцировке в меланоцитарном направлении. По 5—20 безмиелиновых волокон располагаются в виде пучков в бороздах внутри цитоплазмы леммоцитов, которые, смыкаясь друг с другом вокруг и вдоль аксонов, формируют мезаксон (вариант шванновской оболочки, состоящий из частей леммоцитов, окружающих аксоны). Каждый леммоцит покрывает сегмент длиной около 0,3—1,5 мм. Это особенно хорошо видно на примере миелиновых волокон. При формировании миелина уплощенный листок плазмолеммы леммоцитов концентрически и в несколько слоев оборачивает каждый аксон (схема 26.10, а). В зонах стыка соседних леммоцитов, имеющего характер интер-дигитаций (взаимовпячиваний цитоплазмы), непрерывность миелинового слоя нарушается из-за своеобразных перетяжек, известных под названием перехватов Ранвье (L.A.Ranvier). Таким образом, в зонах указанных перехватов аксолемма осевых цилиндров не покрыта миелиновой оболочкой. Перехваты Ранвье играют большую функциональную роль при скачкообразных, быстро меняющихся видах передачи нервного импульса.
Внутри периферических нервов между отдельными нервными волокнами имеется рыхлая соединительная ткань — эндонев-рий. Что касается смешанных структур — миелиновых и безмиелиновых волокон, то они связаны между собой периневрием, плотной соединительной тканью, окружающей каждый пучок нервных волокон. Периневрий выполняет важнейшие функции по поддержанию гомеостаза в эндоневрии, транспорту молекул к нервным волокнам, предотвращению доступа инфекций в эн-доневрий и защите нервных волокон от повреждения при растяжении нервов. Наконец, эпиневрий представляет собой трубку из волокнистой соединительной ткани, окружающую все содержимое периферического нерва.
632
Рис. 26.16. Периферический нерв.
А — гистологический срез нерва; Б — электрон огра мма нервного ствола, в верхней части которой видны два миелиновых нерва с двумя сероватыми ядрами лсммоцитов (шванновских клеток), чуть выступающими над черной миелиновой оболочкой, в нижней части снимка видны два безмиелиновых нерва (негативы Т.П. Кононовой).
Схема 26.10. Структура периферических нервов и их повреждения
а - Норма
б - Валлеровское перерождение
Зона травмы
г - Демиелинизация
е - Ремиелинизация
Мышца
Нейрон
д - Врастание аксона
в - Ретроградная невропатия
ж - Гипертрофическая ремиелинизация
"Луковичный шар"
Обозначениям — нерв с миелиновым аксоном и мышечным волокном, которое он иннервирует; б — дистальнее травмы и аксон, и миелиновый слой подвергаются дегенерации, а проксимальнее травмы отмечается набухание ядра нейрона; в — при ретроградной невропатии происходит дегенерация аксона, начинающаяся дистально; миелин тоже исчезает; г — при демиелинизации аксон остается интактным, в то время как сегменты миелина подвергаются дегенерации; д — и в аксоне, и в шванновских клетках выражена пролиферация, но степень восстановления зависит от создания непрерывности; е — ремиелинизация сопровождается укорочением сегментов миелина; ж — повторяющееся (постоянное) повреждение приводит к гиперплазии шванновских клеток и формированию более крупных узловых сегментов миелина
Поврежденный сегмент
Шванновские клетки
Дегенеративные изменения в периферических нервах. Выделяют два типа реактивных изменений в периферических нервах в ответ на повреждение: аксонную дегенерацию, включающую валлеровское перерождение и развивающуюся вследствие пересечения аксона сегментарную демиелинизацию. Часто у одного больного сочетаются оба типа изменений, однако один из них, как правило, преобладает. Основанием для их дифференцировки является совершенно различный прогноз. Если при затухании патологического процесса аксон остается неповрежденным, то восстановление нервной проводимости происходит гораздо быстрее, так как леммоциты способны к быстрой ремие
634
линизации волокон. Однако, если аксон прерван или пересечен, то развивается валлеровское перерождение. В этом случае аксон может расти, прибавляя ежесуточно в длине примерно 1 мм от проксимальной культи.
Аксонная дегенерация. Как правило, она является следствием тяжелого повреждения или гибели нейрона либо его аксона и развивается быстро, начинаясь с распада миелина. Затем макрофаги «очищают» поле поражения от частиц миелина и других структур. Леммоциты пролиферируют, будучи готовыми к формированию новой миелиновой оболочки. Самой обычной причиной такого повреждения служит травма периферического нерва, и все перечисленные изменения развиваются дистальнее места повреждения (см. схему 26.10, б). Проксимальнее этого места тела нервных клеток претерпевают преходящее набухание и разрушение эндоплазматической сети (хроматолиз). Затем они восстанавливаются и поддерживают регенерацию поврежденного аксона. Если непрерывность эндо-невральных трубок сохранена, то прогноз в плане возможности восстановления неплохой, несмотря даже на медленный темп регенерации аксонов. Многие аксонные ростки (см. схему 26.10, д) могут не достигать дистальной культи, но будут продолжать пролиферативный процесс в плотной рубцовой ткани. В результате формируются болезненные утолщения, получившие название ампутационных (травматических) невром. При некоторых поражениях периферических нервов прослеживается тенденция к первоначальному повреждению самого аксона, причем более тяжелому в дистальном конце. В этом случае аксонная дегенерация происходит в обратном направлении по отношению к нейрону. Все это называют ретроградной гибелью аксона (см. схему 26.10, в). Такой процесс наблюдается при ретроградной невропатии или дистальной аксонопатии, проявляющейся в перчаточно-чулочной анестезии (утрате чувствительности в зонах конечностей, условно ограниченных тканями перчаток и чулок). Наконец, аксонная дегенерация бывает также вторичной по отношению к дегенерации тела нейрона.
Сегментарная демиелинизация. Она возникает при повреждении леммоцитов и миелиновых оболочек, но при интактном (не поврежденном) аксоне (см. схему 26.10, г). Как правило, такой процесс очаговый. Поскольку леммоциты могут делиться, развивается ремиелинизация. Демиелинизированные участки нервных волокон замещаются одним или несколькими леммоцитами (см. схему 26.10, е), что сопровождается некоторым укорочением пораженных сегментов волокон (между двумя ближайшими перехватами Ранвье). Если повреждение возобновляется или повторяется (например, при наследственных невропатиях), тогда нарушенный процесс восстановления переходит в гиперплазию леммоцитов. Концентрические
635
наслоения цитоплазматических отростков леммоцитов формируют вдоль нервных волокон так называемые луковичные шары (см. схему 26.10, ж), отдаленно напоминающие чувствительные нервные тельца Пачини в дерме.
Периферические невропатии. Они сопровождаются мышечной слабостью и атрофией, утратой или изменением чувствительности, а также вегетативными расстройствами. При развитии аксонной дегенерации наступают фасцикуляция (непроизвольное сокращение отдельных пучков мышечных волокон в зоне, иннервируемой пораженными нервами) и истощение. Однако в случае демиелинизации эти признаки отсутствуют, поскольку денервации нет, а есть только недостаточная проводимость. Болезни, вызывающие периферические невропатии, бывают острыми, развивающимися в течение нескольких дней, подострыми (прогрессирующими за несколько недель) и хроническими, протекающими в течение нескольких месяцев или лет. Могут поражаться один нерв {мононевропатия) или несколько отдельных нервов {сложный мононеврит), либо несколько симметрично расположенных нервов {полиневропатия). При этом встречается какой-либо один тип или оба типа дегенеративных изменений. Для распознавания периферических невропатий используют электроисследование нервной проводимости и морфологическое изучение биоптатов.
Острая идиопатическая воспалительная полиневропатия (острый восходящий полирадикуло-неврит, синдром Гийена—Барре; G.Guillain, M.J.Barre). Это самая распространенная форма демиелинизирующей периферической невропатии начинается обычно через 1—2 нед после острого лихорадочного заболевания. Такая полиневропатия может также возникать после иммунизации, хирургического вмешательства или в результате микоплазменной инфекции, ВИЧ-инфекции или злокачественного процесса. Болезнь характеризуется быстрым началом. Отмечают онемение в участках, иннервируемых пораженными нервами, парестезии (ложные ощущения покалывания, жжения, ползания мурашек и т.д.) и восходящий паралич (начинающийся с ног и быстро распространяющийся на мышцы туловища, рук, шеи, лица, языка, глотки и гортани). Из-за присоединившейся дыхательной недостаточности больному может срочно потребоваться искусственная вентиляция легких. В процесс могут вовлекаться черепные нервы (особенно глазодвигательный), а при поражении вегетативной нервной системы отмечают функциональные нарушения сфинктеров и аритмии сердца. Весьма характерны изменения ликвора, в котором обнаруживают повышенные концентрации белка и очень малое количество лимфоцитов. Высокое содержание белка в спинномозговой жидкости объясняется его экссудацией из воспаленных кровеносных сосудов, находящихся в зоне спинальных корешков. Независимо от локализации поражения в пе-636
риферической нервной системе при синдроме Гийена—Барре происходит сегментарная демиелинизация с относительной сохранностью аксонов, а также с появлением эндоневральных лимфомакрофагальных инфильтратов. Макрофаги обеспечивают отслаивание и фагоцитоз поверхностных пластин миелина.
Через несколько недель (иногда через 1 нед) начинается выздоровление. Оно может стать полным, но иногда заболевание приобретает хронический рецидивирующий или волнообразный характер. В этих случаях в пораженных нервах можно найти «луковичные шары» (см. выше). Причины развития острой идиопатической воспалительной полиневропатии связывают с иммунологическими нарушениями. В пользу этого свидетельствует и то, что на ранних стадиях болезни хороший лечебный эффект достигается с помощью плазмафереза (взятие плазмы крови с возвращением форменных элементов в кровеносное русло).
Другие формы невропатий. Диабетическая невропатия (диабетическая полинейропатия). Это поражение нервной системы при сахарном диабете, главным образом периферических нервов. Поражаются волокна разной толщины, включая и безмиелиновые. В пери- и эндоневральных капиллярах отмечаются заметное сужение просвета, утолщение и раздвоение базальной мембраны, что косвенно указывает на возможную патогенетическую роль хронической ишемии.
Уремическая невропатия. Преобладают изменения в центральной нервной системе, вызванные накоплением токсических продуктов азотистого обмена. Поражения периферических нервов имеют преходящий и вторичный (по отношению к изменениям в центральной нервной системе) характер.
Паранеопластическая невропатия. Она является одним из осложнений, вызываемых новообразованием. Иногда именно с нее начинаются клинические проявления основного заболевания.
Парапротеинемическая невропатия. Парапротеинемия — это содержание в крови моноклональных белков (иммуноглобулинов) любого изотипа, но чаще IgG (см. главу 12). В пораженных периферических нервах обнаружены специфические IgM-антитела к миелинсвязанному гликопротеину [по MacSween R.N.M., Whaley К., 1994]. Показано, что их наличие связано с демиелинизацией.
Токсическая невропатия. Множество лекарств и факторов окружающей среды вредоносно действуют на нервную ткань, вызывая периферические невропатии. К ним относятся фура-донин, диафенилсульфон, диренилгидантоген и др. Частой причиной токсической невропатии является хронический алкоголизм. Алкогольная невропатия может протекать с тяжелой дегенерацией миелиновых оболочек. Среди химических и не
637
лекарственных агентов следует назвать свинец, мышьяк и гек-соуглероды.
Наследственные двигательные (моторные) и чувствительные (сенсорные) невропатии. Это редкие заболевания, при которых наблюдают избирательное поражение нижних двигательных нейронов (атрофия Верднига—Гофмана; G.Werdnig, J.Hoffmann; инфантильная спинальная мышечная атрофия) или первичных чувствительных нейронов (наследственная сенсорная невропатия). В этой группе есть еще два заболевания. При болезни Шарко—Мари—Тута (J.M.Charcot, P.Marie, Н.Н.Tooth) нередко встречается демиелинизация с «луковичными шарами». Болезнь Дежерина—Сотта (J.J.Dejerine, J.Sotta) характеризуется аксонной дегенерацией.
Опухоли периферических нервов. Такие опухоли могут возникать в полости черепа или спинномозговом канале. В группе этих опухолей по частоте преобладают две тесно связанные друг с другом формы: шваннома (неврилеммома) и нейрофиброма. Злокачественные новообразования периферических нервов встречаются очень редко. Некоторые исследователи относят к указанной группе также мышечную форму редкой зернистоклеточной опухоли Абрикосова, невральное происхождение которой обсуждается. Миокардиальную форму такой опухоли расценивают и как возможный вариант гамартомы.
Ш в а н н о м а (неврилеммома, нейринома). Это доброкачественное новообразование возникает в зонах корешков чувствительных спинальных нервов, может поражать черепные нервы, особенно преддверную (вестибулярную) ветвь восьмой пары этих нервов (вестибулярная шваннома) или слуховой нерв (акустическая неврома). В первом случае узел локализуется в зоне мостомозжечкового угла, во втором узел может врастать во внутренний слуховой проход (канал височной кости, расположенный внутри пирамиды и содержащий лицевой, промежуточный и преддверно-улитковый нервы). Иногда шваннома растет в дистальных отделах периферических нервов, проходящих в мягких тканях или даже во внутренних органах. Внешне это одиночная, четко ограниченная и инкапсулированная опухоль, редко превышающая в диаметре 2—3 см. Описаны и гигантские формы опухоли с массой более 2 кг. Как правило, шваннома прикрепляется к нервному стволу, но может быть и отделена от него.
На разрезе в плотной сероватой ткани опухолевого узла обнаруживаются кисты, которые могут содержать буроватую жидкость. Под микроскопом определяются пучки и тяжи из многочисленных овальных или вытянутых клеток (рис. 26.17, А), находящихся в то более, то менее развитой сети аргирофильных и коллагеновых волокон. Указанные пучки могут располагаться беспорядочно, но могут формировать некие упорядоченные фигуры: завихрения (рис. 26.17, Б), палисадные структуры или па
638
раллельные ряды. В последнем случае в центре таких фигур определяется гомогенная эозинофильная безъядерная зона. Характерные скопления клеток в виде параллельных рядов, состоящих из овальных и веретеновидных клеток, разделенных безъядерными зонами, называют тельцами Верокаи (J.Verocay) (рис. 26.18, А). В невриномах кожи иногда встречаются также тельца тактильного типа (см. главу 25). Различают шванномы типа А по Антони (N.R.E.Antoni), содержащие тельца Верокаи, и типа В, который еще называют фасцикулярным типом. В опухолях последнего типа можно нередко видеть очаги ксантоматоза (отложений липидов) (рис. 26.18, Б), порочно развитые сосуды и фиброз. Малигнизация шванномы отмечается исключительно редко.
Нейрофиброма. Эта доброкачественная опухоль развивается из элементов эндо- и периневрия. Как и шваннома, нейрофиброма связана с пораженным нервным стволом и обычно локализуется в мягких тканях, под кожей, в зонах корешков спинного мозга, реже в средостении или внутренних органах. Иногда поражается несколько нервов, на которых возникают множественные овальные или бесформенные (плекси-формные) шишки (рис. 26.19, А). Такие формы появляются, как правило, на волосистой части головы или на шее. Кожа, покрывающая опухоли, становится плотной. В отличие от шванномы через опухолевый узел могут проходить нервные стволы. Хирургическое удаление опухоли приводит к утрате непрерывности нервного ствола. Под микроскопом ткань новообразования представляет собой смешанную популяцию из шванновских элементов, периневральных клеток и фибробластов, довольно рыхло расположенных в миксоидной строме, которая содержит различное количество коллагена (рис. 26.19, Б). Клетки формируют пучки, собирающиеся в «ленты» или «волны». Иногда пучки образуют завихрения. Озлокачествление происходит редко в одиночных узлах нейрофибромы.
Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена; F.D.Recklinghausen). Это аутосомно-доминантное заболевание довольно подробно описано в главе 8. Различают два типа нейрофиброматоза — NF1 и NF2. Первый характеризуется наличием нейрофибром, шванном слухового нерва, глиом зрительного нерва, менингиом, пигментных узелков на радужной оболочке глаз (узелков Лиша) и пигментированных макул на коже вида «кофе с молоком» (cafe-au-lait). Опухоли, возникающие при NF1, гистологически идентичны тем нейрофибромам, которые встречаются спорадически. Второй тип нейрофиброматоза встречается реже первого. Для него характерно наличие двусторонней нейрофибромы слухового нерва, иногда множественных менингиом. Встречаются пятна вида «кофе с молоком». Под микроскопом нейрофибромы слухового нерва по строению совершенно идентичны шванномам (см. выше).
639
Рис. 26.17. Шваннома (невринома).
А — общий вид опухоли; Б — участок опухоли, в котором клетки формируют фигуры завихрений (негативы Д. И. Головина).
640
Рис. 26.18. Шваннома.
А — опухоль типа Л по Антони, видны тельца Всрокаи. т.е. палисадные структуры, в которых между противостоящими рядами клеточных ядер располагается волокнистый компонент; Б — опухоль типа В по Антони, участок фасцикулярного строения с ксантоматотом (негативы Т.П.Кононовой).
Рис. 26.19. Нейрофиброма.
А — плексиформный вариант; Б — опухоль с диффузным типом строения (нега-ти вы Т. П. Кононовой).
642
Злокачественная опухоль периферических нервных стволов (злокачественная шваннома). По существу она является высокозлокачественной саркомой. Для этой опухоли характерны местная инвазия, метастазы и многократное рецидивирование после удаления. Несмотря на название, такая опухоль практически никогда не возникает в результате малигнизации доброкачественной шванномы (описаны лишь единичные случаи озлокачествления). Злокачественная шваннома появляется de novo и лишь изредка путем злокачественной трансформации плексиформных шванном. Иногда такая опухоль локализуется на V черепном нерве и отличается весьма разнообразным гистологическим строением. В одном случае злокачественная шваннома напоминает фибросаркому (рис. 26.20, А) или злокачественную фиброзную гистиоцитому (см. главу 24), в другом — шванному. Всегда имеются признаки анаплазии, большое количество фигур митоза и участки некроза. У некоторых больных опухоль дает положительную реакцию на протеин S-100. Встречаются признаки дивергентной (отклоняющейся) гистологической дифференцировки. Они выражаются в наличии эпителиоподобных (эпителиоидная шваннома) и рабдомиобластных структур (рис. 26.20, Б), а также островков хрящевой и даже костной ткани.
Оценка распространения злокачественной шванномы по системе TNM, в общем совпадает с той, которая принята для опухолей мягких тканей (см. главу 24).
Опухоли из периферических ганглиев и параганглиев. Вегетативная нервная система — это часть нервной системы, регулирующая деятельность внутренних органов и систем, обмен веществ и функциональное состояние тканей организма. Симпатическая часть вегетативной нервной системы представлена серым веществом боковых столбов спинного мозга от VIII шейного до III поясничного сегмента, двумя симметричными симпатическими стволами с их ганглиями, межузловыми и соединительными ветвями, а также ветвями и ганглиями, участвующими в формировании нервных сплетений. Парасимпатическую часть составляют: глазодвигательный, лицевой, языкоглоточный, блуждающий нервы и их ядра; нейроны боковых столбов спинного мозга на уровне II—IV крестцовых сегментов, а также связанные с ними ганглии, пре- и постганглионарные волокна. Наименее зрелой (дифференцированной) опухолью периферических ганглиев — симпатических и парасимпатических — считают нейробластому, которую часто называют симпатогонио-мой, или симпатобластомой (рис. 26.21, А). Наиболее зрелой опухолью в этой группе является ганглионеврома (рис. 26.21, Б).
Параганглии представляют собой скопления нейроэндокринных клеток, имеющие общее происхождение с ганглиями вегетативной нервной системы. Они располагаются в различных участках тела. Одна часть из них связана с симпатической, дру-
643
Рис. 26.20. Злокачественная шваннома.
А — тип, напоминающий фибросаркому; Б — тип, содержащий клетки, похожие на малигнизированные рабдом ио бласты (негативы Т.П. Кононовой).
644
Рис. 26.21. Редкие опухоли периферической нервной системы.
А — нейробластома (симпатобластома, симпатогониома); Б — ганглионеврома (препараты Д. И. Головина).
645
гая часть — с парасимпатической нервной системой. Наиболее крупное скопление указанных клеток находится в мозговой части надпочечников, а развивающиеся из них опухоли называют феохромоцитомами (см. главу 23). Их аналоги, возникающие во вненадпочечниковых параганглиях, например каротидном теле (см. ниже), называют параганглиомами. Опухоли, растущие из паравертебральных параганглиев, например из поясничного аортального параганглия, т.е. органа Цуккеркандля (E.Zuck-erkandl), имеют связь с симпатической нервной системой. Клетки этих опухолей хромаффинны, их цитоплазматические гранулы окрашиваются красителями, содержащими соли хрома, и подобно феохромоцитомам, примерно в 50 % случаев вырабатывают катехоламины. Поэтому такие опухоли называют хромаффинными параганглиомами. Параганглии, находящиеся в связи с крупными сосудами, включая каротидные тела, яремно-барабанные ганглии, узловой ганглий блуждающего нерва и пучки, локализованные в зонах полости рта, носа, носоглотки, гортани и орбиты, иннервируются парасимпатической нервной системой. Исходящие из них новообразования называют нехромаффинными параганглиомами. Они редко вырабатывают катехоламины. Ограничимся рассмотрением параганглиомы каротидного тела (сонного гломуса, каротидной железы, межсонного параганглия). Развивающиеся из него опухоли называют хемодектомами.
Как и параганглиомы вообще, указанные опухоли встречаются редко. Отмечается немного более выраженная заболеваемость женщин, как правило, на 6-м десятке жизни. Большинство таких новообразований одиночные и спорадические, однако известны и семейные формы опухоли каротидного тела. Речь идет об аутосомно-доминантной передаче признака при множественной эндокринной неоплазии (см. главу 23). Опухолевые узлы часто множественны, имеют двустороннюю и симметричную локализацию. Внешне опухоль каротидного тела редко превышает в диаметре 6 см. Она тесно прилегает к зоне бифуркации общей сонной артерии либо охватывает ее, нередко имеет тонкую капсулу. Цвет узла на разрезе варьирует от красноваторозового до коричневого, встречаются кровоизлияния. Под микроскопом обращают на себя внимание солидные гнезда из светлых и полигональных, часто довольно мономорфных клеток с обильной, нередко зернистой и эозинофильной цитоплазмой и округлыми, почти всегда пузырьковидными ядрами. Указанные гнезда окружены фиброзными трабекулами или вытянутыми поддерживающими клетками (рис. 26.22, А, Б). Клеточный полиморфизм и митотическая активность, как правило, минимальны. В большинстве случаев опухолевые клетки дают положительные аргирофильную реакцию и иммуногистохимические реакции на серотонин, гастрин, соматостатин и бомбезин. После неполного хирургического иссечения опухоль каротидно-
646
Рис. 26.22. Опухоль каротидного тела периферической нервной системы (хемодектома, нехромаффинная параганглиома) (препараты Д,И.Головина).
647
го тела обычно рецидивирует. Несмотря на относительно доброкачественное строение, она часто дает метастазы в региональные лимфатические узлы и отдаленные органы. В 50 % случаев болезнь заканчивается смертью из-за осложнений, обусловленных инвазивным ростом опухоли. К сожалению, почти невозможно делать прогностические предположения по гистологической картине. Биологическое поведение такой опухоли всегда непредсказуемо.
Функции основных органов чувств (глаз и ушей) тесно связаны с центральной нервной системой. Их патология отражается в первую очередь на деятельности головного мозга. Поэтому заболевания глаз и ушей рассмотрены в главе, посвященной заболеваниям нервной системы.
26.16.	Заболевания глаз
Патологические изменения, развивающиеся в тканях глаза или орбиты, принципиально не отличаются от таковых в других тканях и органах. Последствия этих изменений могут завершаться слепотой, и одно это обстоятельство оправдывает рассмотрение патологии глаза в отдельном разделе главы (схема 26.11).
Острота зрения обеспечивается наличием в глазу: прозрачной фокусирующей системы (роговицы и хрусталика), прозрачной среды — водянистой влаги, продуцируемой отростками ресничного тела и заполняющей камеры глаза; стекловидного тела — желеобразной массы, заполняющей полость глазного яблока позади хрусталика; зрительных рецепторов и неврального проводящего пути. Метаболизм роговицы и хрусталика поддерживается с помощью циркуляции водянистой влаги, которая вырабатывается в ресничных отростках (рис. 26.23, А, Б). Эта влага покидает переднюю камеру через систему оттока, расположенную во внутренней части периферической зоны роговицы, которая прилегает к корню радужной оболочки (радужка). Указанная система представляет собой фильтр, состоящий из сети фенестрированных (снабженных отверстиями) коллагеновых пластинок или трабекул. Вся эта/сеть покрыта эндотелиальными клетками, способными к фагоцитозу. Снаружи она ограничена венозным синусом склеры (шлеммовым каналом; F.S.Schlemm). Нормальное давление жйдкости в глазу колеблется в пределах 15—20 мм рт.ст. (или 2,0—2,7 кПа) и зависит от степени выработки водянистой жидкости, устойчивости системы оттока и интактности корнеосклеральной оболочки. Любое заметное изменение внутриглазного давления в направлении острой или хронической гипо- или гипертензии приводит к нарушению перфузионного равновесия и метаболическим изменениям, что в первую очередь влияет\на ткани, воспринимающие свет (светочувствительные), и ткани, проводящие нервные импульсы.
648
Схема 26.11. Строение переднего и заднего сегментов глаза, пути оттока водянистой жидкости, сосудистое снабжение хориоидеи, сетчатки и диска зрительного нерва
Границу между прозрачной роговицей и склерой, наружной непрозрачной оболочкой глазного яблока, называют лимбом.
Сетчатая оболочка (сетчатка) и пигментный эпителий снабжаются кровью за счет кровотока из двух разных артериальных систем. В сетчатке раличают 6 слоев: пигментный, наружный ядерный (с колбочками, концентрирующимися в области желтого пятна, и палочками), наружный сетчатый, внутренний ядерный, внутренний сетчатый и ганглиозный. Внутренние ^5 сетчатки снабжаются кровью из ветвей центральной артерии сетчатки, а внешняя И (слой зрительных рецепторов, или фоторецепторов) — из капилляров собственно сосудистой оболочки, которые в свою очередь получают кровь из задних ресничных артерий.
Фоторецепторы (клетки сетчатки, раздражение которых вызывает зрительное ощущение) определяют фотоны света (кванты электромагнитного поля, иными словами, нейтральные элементарные частицы — переносчики электромагнитных взаимодействий) с помощью многочисленных стопок дисков. Эти диски располагаются в наружных сегментах палочковидных от-

649
Рис. 26.23. Глаз человека.
А — между хрусталиком (слегка деформированным при изготовлении препарата и лежащим слева) и зрительным нервом (справа) видны массы стекловидного тела, заполняющего глазное яблоко; Б — ресничное (цилиарное) тело с извитыми и причудливыми отростками.
ростков (палочек) липопротеиновой плазмолеммы фоторецепторов. Диски содержат зрительный пигмент родопсин. Другая часть фоторецепторов обладает колбочковидными отростками (колбочками) плазмолеммы, содержащими красный, зеленый и синий зрительные пигменты. Палочки реализуют периферическое зрение (восприятие объектов, не фиксируемых взглядом), ночное зрение (при яркости фотона не выше 0,01 kDa/m2) и восприятие подвижных объектов, а колбочки — центральное зрение (восприятие объектов, фиксируемых взглядом), остроту зрения и цветовосприятие.
Для того чтобы из-за образования свободных радикалов после фотоновой стимуляции не происходила деградация или истощение липопротеиновых плазмолемм, имеются механизмы постоянного формирования новых и фагоцитоза старых дисков с помощью пигментного эпителия сетчатки. Каждая клетка этого однослойного эпителия ежедневно поглощает тысячи липопротеиновых дисков и, кроме того, обеспечивает фоторецепторы субстанциями-предшественниками для формирования новых дисков. Нарушения этой взаимосвязанной работы фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки лежит в основе того типа наследственной слепоты, который называют пигментной дегенерацией сетчатки (пигментным ретинитом). При этом заболевании происходят прогрессирующая утрата фоторецепторов и пролиферация пигментного эпителия сетчатки.
Зрительный нерв снабжается кровью из менингеальных артерий, а диск этого нерва (сосок, т.е. начальный участок нерва диаметром 1,5—2 мм, содержащий центральную артерию и вену сетчатки и расположенный на глазном дне внутри от заднего полюса глаза) — из перипапиллярных сосудов, производных собственно сосудистой оболочки глаза. Такое своеобразное распределение кровоснабжения глаза лежит в основе определенных ишемических повреждений чувствительной системы зрения, которые возникают при окклюзии сосудов или при других обстоятельствах, снижающих уровень кровообращения.
Инфекционные поражения глаза. Патогенные бактерии и вирусы многочисленных видов и типов могут попадать в глазное яблоко через его наружную поверхность (роговицу и склеру), через прилежащие ткани орбиты, а также по кровеносным сосудам. Первичная гематогенная инфекция имеет большое клиническое значение в офтальмологии, но еще более важна вторичная гематогенная инфекция, возникающая как осложнение травмы (бытовой, уличной, военной, хирургической и т.д.). Тканевые изменения и реакции в общем сходны с таковыми в других тканях и органах. Однако надо иметь в виду, что особая ранимость глаза объясняется тем, что хрусталик и стекловидное тело лишены кровеносных сосудов, а структуры, богатые белком, представляют собой идеальную среду для размножения возбудителей. Так, травматическая язва роговицы, осложненная
21*
651
инфекцией, может не превышать в диаметре нескольких сантиметров, но она значительно снижает зрительную функцию, а при угрозе перфорации (в глазное яблоко) может стать показанием для удаления глаза.
Поражения конъюнктивы и роговицы. Аденовирусы III и VII типов вызывают конъюнктивит, при котором в отечной и гиперемированной строме конъюнктивы происходит гиперплазия лимфоидной ткани — развивается фолликулярный конъюнктивит. Аденовирус VIII типа легко передается от человека к человеку и становится причиной эпидемического конъюнктивита. Помимо высокой контагиозности (заразительности), для этого заболевания характерны обильное слизистогнойное отделяемое из глаза и кровоизлияния в конъюнктиву. Существует не менее 15 других форм конъюнктивита, вызванных вирусами, бактериями и грибами. Так, в тропических регионах инфекции, индуцируемые Chlamydia trachomatis типов А, В и С (см. главу 14), нередко приводят к слепоте. Указанный возбудитель первоначально инфицирует эпителий конъюнктивы. Это можно увидеть в цитологических мазках, в которых эпителиоциты содержат характерные интрацитоплазматические включения.
Сама конъюнктива утолщается за счет обильного лимфоцитарного инфильтрата, который при своем распространении нередко может разрушать поверхностную часть периферической роговицы.
Стадии заживления характеризуются рубцеванием конъюнктивы, деформацией век и повреждением роговицы ресницами, вывернутыми внутрь. Типы D—К хламидий способны поражать половые органы, при этом они вызывают и кератоконъюнктивит в легкой степени. Что касается роговицы, то она тоже вовлекается в воспалительные процессы при самых разных инфекциях: герпесе, туберкулезе, сифилисе, аспергиллезе и др. При герпетическом кератите, который нередко обладает рецидивирующим течением, эпителий роговицы разрушается своеобразным дендритным (пальцевидным) способом, прозрачность роговицы нарушается из-за стромального фиброза и врастания сосудов, сопровождающихся воспалительной клеточной инфильтрацией. Разложение стромы на составные части становится еще более тяжелым по мере выделения коллагеназ из лейкоцитов и поврежденных роговичных клеток.
Инфекции сосудистого (увеального) тракта глаза. При туберкулезе, сифилисе и бруцеллезе увеальный тракт (радужка, ресничное тело и собственно сосудистая оболочка) становится местом развития гранулематозной реакции. Возникает гранулематозный увеит. По строению гранулемы не отличаются от своих аналогов в других органах (рис. 26.24). Хронический воспалительный процесс в хориоидее (хо-риоидит) приводит к очаговой деструкции пигментного эпите-652
Рис. 26.24. Симпатический увеит. В увеальном тракте видны гранулемы, в составе которых гигантские многоядерные клетки.
лия и близлежащей сетчатки. Последняя либо сливается с сосудистой оболочкой, либо отслаивается от кровеносных сосудов при истечении жидкости, т.е. при так называемой экссудативной отслойке. В радужке возникает ирит, в ресничном теле — циклит. И там, и там, помимо стромальной лимфомакрофагальной инфильтрации, происходит экссудация белка в переднюю и заднюю камеры глаза. Типичным признаком иридоциклита являются группы клеток воспалительного экссудата, преимущественно лейкоцитов, а также массы фибрина, прикрепляющиеся к задней поверхности роговицы, которые называют преципитатом.
У многих больных, несмотря на тщательное обследование, причины хронического увеита остаются неизвестными. В таких случаях клеточный инфильтрат сосудистого тракта выглядит в основном лимфоцитарным. Вовлечение в такую инфильтрацию ресничного тела приводит к снижению внутриглазного давления, что сопровождается отеком собственно сосудистой оболочки и сетчатки, а также набуханием нервных волокон в диске зрительного нерва. Освобождение токсических субстанций завершается дегенерацией хрусталика, а воспаление и фиброз стекловидного тела — тракционной отслойкой сетчатки. Экссудация белкового материала в субретинальное пространство тоже способствует отслойке сетчатки. Конечной стадией любого хро-
653
нического воспалительного процесса является сморщивание глаза с массивным субретинальным фиброзом и вторичной ос-сификацией. Это происходит, например, при туберкулезе глаза.
Изменение сетчатки. Ретинит — наиболее важный инфекционный компонент при герпесе или цитомегаловирусной инфекции у больных СПИДом. Сетчатка является также зоной поражения при токсоплазмозе и токсокарозе (болезни, вызываемой личинками гельминтов собак, кошек и пушных зверей). У больных наркоманией микотический процесс может распространяться с сетчатки на стекловидное тело.
Аутоиммунные заболевания глаза. Аутоиммунные реакции в тканях глаза проявляются при двух заболеваниях: увеите, связанном с поражением хрусталика и симпатической офтальмии. В первом случае освобождение расщепленного белка из дегенеративного хрусталика (например, при катаракте — помутнении хрусталика), стимулирует гигантоклеточную гранулематозную реакцию. Эта реакция опосредована Т-лимфоцитами и развивается вокруг и внутри радужки и хрусталика. Во втором случае травма глаза с повреждением радужки или ресничного тела может сопровождаться гигантоклеточным гранулематозным увеитом (см. рис.26.24), опосредованным Т-клетками и поражающим оба глаза. Такой двусторонний аутоиммунный воспалительный процесс может стать причиной слепоты, которую можно предотвратить, если в течение 3 нед от момента травмы произвести энуклеацию пораженного глаза. Указанная тканевая реакция, по-видимому, вызывается антигенами сетчатки. Наконец, глаз может быть вовлечен практически во все патологические процессы в соединительной ткани, но наиболее тяжелые поражения в виде разрушения коллагена склер (склеромаляции) и роговицы происходят при ревматоидном артрите (см. главу 24).
Сосудистые заболевания глаза. Сосудистая болезнь сетчатки. При сахарном диабете и злокачественной форме гипертонической болезни в артериолах сетчатки развиваются окклюзионные изменения (см. главу 11), возникает ишемия, сопровождающаяся экссудацией через поврежденный эндотелий капилляров. Резорбция экссудата макрофагами происходит не только во внутреннем ядерном слое, но и во внешнем сетчатом слое сетчатки. При офтальмоскопии в этой оболочке видны раздельные бледно-желтые участки, которые называют твердым экссудатом. Другим признаком очаговой ишемии служит так называемый мягкий экссудат, представляющий собой диффузные белые утолщения, которые напоминают «пятна ваты» во внутренних отделах сетчатки. Под микроскопом «пятно ваты» выглядит как зона разрыва аксонов в слое нервных волокон сетчатки. Поврежденный сектор отечен и содержит шаровидные окончания аксонов (цитоидные тельца), определяемые в виде крупных базофильных округлых масс, окруженных светлыми зонами. Такое шаровидное набухание возникает из-за продол
654
жающегося аксоплазматического тока (см. выше) от тела ганглиозной клетки к месту разрыва.
Когда разрываются мелкие артериолы, кровь просачивается внутрь слоя нервных волокон и формирует кровоизлияния в виде «языков пламени». Точечные кровоизлияния, напротив, обнаруживают в случае скоплений крови в сетчатом слое и после разрыва капилляров. Кровоизлияния лучше выражены при тромбозе и частичном затруднении оттока крови в центральной вене сетчатки. Изменения зрения не так серьезны, как при эмболической облитерации центральной артерии, которая вызывает тотальный ишемический инфаркт сетчатки и слепоту. Одной из наиболее важных реакций при очаговой ишемии сетчатки является выделение из выжившей невральной ткани сосудообразующих факторов (факторов ангиогенеза). Как известно, эти факторы вызывают пролиферацию эндотелия, что и происходит в зоне ишемии. Хотя такая пролиферация и является частью восстановительного процесса, она приводит к проникновению мелких и нежных новообразованных сосудов в стекловидное тело, в нем эти сосуды стимулируют формирование мембран, которые в итоге и становятся причиной отслойки сетчатки и слепоты. Вазопролиферативная ретинопатия — частое осложнение финальных стадий сахарного диабета.
Возрастная дегенерация сетчатки. У старых людей в результате долгого облучения фоторецепторов видимой частью света желтое пятно сетчатки атрофируется, что сопровождается дегенеративными изменениями пигментного эпителия этой оболочки (старческая дегенерация желтого пятна). У некоторых лиц дегенерация пигментного эпителия стимулирует подсетчаточную васкуляризацию, происходящую с кровоизлияниями и фиброзом (старческая дисковидная дегенерация желтого пятна ). Находящаяся сверху фоторецепторная ткань разрушается, серьезным последствием такого нередкого заболевания является утрата центрального зрения.
Отслойка сетчатки. При миопии (близорукости) и старении глаза по его экватору (наибольшей окружности во фронтальной плоскости) сетчатка истончается. Вытяжение стекловидного тела вызывает образование слез в атрофированной сетчатке. При этом жидкость из стекловидного тела отделяет фоторецепторы от пигментного эпителия, а поле зрения утрачивается соответственно зоне отслойки.
Катаракта. Двояковыпуклая субстанция хрусталика формируется клетками, содержащими кристаллические хрусталиковые белки. Эти клетки заключены в эластическую мембрану — капсулу хрусталика. Способность к деформации позволяет хрусталику осуществлять быстрое и точное наведение фокуса, что происходит с помощью натяжения, осуществляемого по экватору хрусталика ресничными мышцами через волокна ресничного пояска. Поскольку в течение жизни новые волокна хрусталика
655
вырабатываются в его периферической зоне постоянно, любое изменение в биохимическом составе водянистой жидкости может привести к появлению аномальных (непрозрачных) белков в поврежденных клетках хрусталика. Таким образом, помутнение хрусталика — катаракта — развивается после травмы, при увеите и таких обменных заболеваниях, как сахарный диабет и гипокальциемия. Однако самой распространенной формой является старческая катаракта. При ней белки хрусталика расщепляются в наиболее старой центральной его части, образуются желтые и даже темно-коричневые белки. В большинстве случаев катаракта успешно лечится путем удаления замутненного вещества хрусталика и замещения его синтетическим материалом, помещаемым в капсулу хрусталика.
Глаукома. Это групповое название тех болезней глаз(а), когда по разным причинам внутриглазное давление повышается до того уровня, при котором уменьшается сосудистое снабжение кровью невральной ткани, развиваются трофические нарушения в сетчатке и диске зрительного нерва, обусловливающие снижение зрительных функций. Увеличение давления обусловлено обструкцией (закупоркой, блокадой) оттока водянистой жидкости. Такое состояние может возникать в результате либо закрытия угла передней камеры глаза (иридотрабекулярного контакта), либо аномалий системы оттока.
Закрытоугольная глаукома. Различают две формы заболевания. При первичной форме иридокорнеальный угол (угол между радужкой и роговицей) становится суженным, а передняя камера глаза — более мелкой (рис. 26.25). Иногда радужка и хрусталик могут соприкасаться, особенно при срединной дилатации радужки, что препятствует току водянистой жидкости через зрачок. Позади радужки возрастает внутриглазное давление. Радужка прогибается вперед и способствует дальнейшей окклюзии угла. Как правило, эта форма глаукомы начинается с острого приступа, развития застойных явлений в глазу, отека роговицы и сильной боли. В отсутствие лечения наступает слепота, обусловленная ишемической атрофией диска зрительного нерва. При вторичной форме, имеющей полиэтиологичес-кое происхождение, чаще всего развивается фиброзно-васкулярный спаечный процесс между радужкой и роговицей. Он возникает после ишемического поражения сетчатки и увеита.
Открытоугольная глаукома. Первичная форма этого заболевания развивается у пожилых людей, как правило, незаметно и начинается медленно с прогрессивно нарастающего внутриглазного давления. Со временем давление достигает того уровня, при котором в нервных волокнах секторов диска зрительного нерва прерывается аксоплазматический ток. Часто сам больной не замечает проявлений этого процесса, но при обследовании у него может быть обнаружена скотома — дефект поля зрения, не сливающийся с периферическими границами
656
Рис. 26.25. Закрытоугольная глаукома. Уменьшение глубины передней камеры глаза.
этого поля. Характерна дуговая форма скотомы. При вторичной форме заболевания система оттока водянистой жидкости подвергается механической обструкции с помощью клеток или собственного вещества. При остром или хроническом воспалении клетки экссудата накапливаются в межтрабекулярных пространствах, в то время как обструкция с участием макрофагов происходит лишь после кровоизлияний или дегенеративного разжижения корковой зоны хрусталика. Система оттока может быть также блокирована при инфильтрации опухолевыми клетками, например клетками злокачественной меланомы радужки или ресничного тела.
Последствия повышенного внутриглазного давления. Наиболее серьезными воздействиями, оказываемыми на функцию зрения, являются ишемическая атрофия аксонов в нервных волокнах диска зрительного нерва и вторично развивающаяся атрофия слоя нервных волокон сетчатки. Экскавация или чашеобразное углубление в диске зрительного нерва может достигать таких этапов, на которых это углубление вдается в сам зрительный нерв. Эндотелий роговицы обеспечивает обезвоживание стромы, что необходимо для поддержания прозрачности. При высоком внутриглазном давлении эндотелиальный барьер разрушается, строма становится мутной вследствие отека и эпителий отделяется от нее. Такова картина
657
буллезной кератопатии. На поздних стадиях процесса ткани сосудистой (увеальной) оболочки глазного яблока атрофируются, а в зонах ишемии радужки и собственно сосудистой оболочки (хориоидеи) развивается фиброз. Ткани склеры могут растягиваться и формировать очаговые выпячивания, или стафиломы.
У новорожденных и детей младшего возраста глаукома возникает в результате аномалий развития. При таких аномалиях иногда наблюдается недостаточность дифференцировки тканей эмбриона, которую можно обнаружить в углу передней камеры на ранних стадиях внутриутробной жизни. Повышенное внутриглазное давление вызывает формирование у ребенка «податливого глаза» с равномерным его увеличением. Глазное яблоко может увеличиться настолько, что станет похожим на бычий глаз, в связи с чем такое изменение получило название буф-тальма.
Опухоли глаза. Новообразования тканей века, конъюнктивы и орбиты принципиально не отличаются от своих аналогов в других тканях. Внутриглазные опухоли сравнительно редки, но тем не менее встречаются (особенно у людей белой расы) и оказывают серьезные воздействия на зрительные функции.
Доброкачественный невус и злокачественная меланома. Они возникают в увеальном тракте у взрослых лиц и развиваются из веретеновидных меланоцитов. Доброкачественный невус — наиболее распространенная опухоль, которая не имеет серьезного клинического значения. Однако накоплены веские доказательства того, что некоторые такие невусы способны к озлокачествлению. Злокачественная меланома глаза является, как правило, односторонним и одиночным новообразованием, чаще всего поражающим заднюю часть хориоидеи (рис. 26.26, А—В). Такая опухоль может прорастать хориоидею, оболочку Бруха (K.W.L.Bruch; базальную пластинку, т.е. фибриллярную мембрану, находящуюся между сосудистой оболочкой и пигментным слоем сетчатки глаза) и принимать форму кнопки, пуговицы, запонки для воротника и т.д. Из ткани такой опухоли истекает плазменная жидкость, которая попадает в субретинальное пространство и вызывает вторичную экссудативную отслойку сетчатки. Новообразование может распространяться либо в боковом направлении, приподнимая сетчатку, либо выпячиваться и проникать в стекловидный канал. В отличие от кожного аналога меланома глаза построена из клеток двух разных типов — веретеновидных и эпителиоидных. Иногда преобладание клеток какого-либо типа определяет форму опухоли.
Веретеноклеточные меланомы характеризуются наличием соединений между опухолевыми клетками, которые могут располагаться в виде связанных пучков (рис. 26.27). Веретеновидные ядра этих клеток окружены то скудной, то обильной цитоплаз-
658
Рис. 26.26. Злокачественная меланома глаза.
А — опухоль, растущая в задней части хориоидеи; Б — пора? части хориоидеи.
659
Рис, 26.26. Продолжение.
В — опухоль исходит из боковой части хориоидеи и проникает в стекловидное тело позади хрусталика.
мой, которая иногда содержит гранулы темно-бурого или черного меланина. Эпителиоидные меланомы внешне почти не отличаются от других новообразований. Они построены из крупных клеток, слабо соединенных друг с другом и имеющих обильную цитоплазму, которая иногда содержит пигмент. Наиболее распространенными являются смешанные формы, представляющие собой сочетания двух указанных типов. Несмотря на явное прогностическое значение таких факторов, как, например, размер опухоли, тот или иной из двух описанных выше типов опухоли играет главную роль в качестве фактора прогноза. Те меланомы глаза, которые полностью или в основном состоят из веретен о видных клеток, отличаются менее агрессивным поведением, не обладают тенденцией к метастазированию; 75 % больных с такими новообразованиями выживают в течение 15 лет. Обычно рекомендуют проводить тщательное клиническое наблюдение, а энуклеацию глаза осуществлять только в том случае, когда определяется явное прогрессирующее увеличение размера опухоли. Эпителиоидные меланомы, напротив, характеризуются лишь 25 % 15-летней выживаемостью. Несмотря на безотлагательное оперативное удаление глаза, через некоторое время, как правило, возникают метастазы.
660
Рис. 26.27. Злокачественная меланома глаза. Беспигментный вариант, имеющий веретеноклеточное строение.
Ретинобластома. Об этой опухоли, практически не встречающейся у взрослого человека, но являющейся самой частой (среди глазных новообразований) в младенческом возрасте, см. в главах 7 и 22. В конце XX в. заболеваемость ретинобластомой в европейских странах оценивается примерно как 1 случай на 23 000 нормальных родов. Опухоль поражает новорожденных обоих полов, в 40 % случаев отмечается такое же заболевание у кровных родственников. Семейные варианты ретинобластомы наследуются по аутосомно-доминантному типу и нередко сопровождаются другими злокачественными опухолями (особенно в мягких тканях). Спонтанные (несемейные) варианты ретинобластомы обычно односторонние и обнаруживаются в старшем возрасте. О патогенезе и генетических изменениях при ретинобластоме см. также в главах 7 и 22.
Утрата зрения в пораженном глазу вызывает у ребенка косоглазие. Когда опухолевая ткань заполняет стекловидное тело (рис. 26.28, А) или отслаивает сетчатку, позади хрусталика определяется беловатая масса. Направленный на нее и отраженный луч света вызывает отблеск, подобный тому, который бывает в глазах кошки, освещенных автомобильными фарами. Макроскопически ретинобластома представляет собой плотноватый бледно-серый узел, в котором можно встретить участки обызвест-
661
A — массы инвазивной опухоли, заполняющие стекловидное тело; Б — деталь строения опухоли с характерными розетками из опухолевых клеток.
вления и некроза. Под микроскопом ткань новообразования состоит из мелких округлых клеток со скудной цитоплазмой и высокой митотической активностью. Характерно наличие розеток (концентрических фигур из одного-двух рядов опухолевых клеток), имеющих в центре оптически пустое пространство (рис. 26.28, Б). Опухоль способна к экстраокулярному распространению вдоль зрительного нерва или через склеру в ткани орбиты. Метастазы во внутренних органах встречаются крайне редко. Своевременная (ранняя) энуклеация пораженного глаза или лучевая терапия обеспечивают 90 % выживаемость.
Другие внутриглазные опухоли. У 5—10 % больных нейрофиброматозом развиваются глиомы глазного нерва, а у 90 % — узловые гамартомы радужки. Глаз нередко поражается метастатическими опухолями. Метастазы могут обусловливать развитие злокачественных новообразований молочной железы, бронха. Встречаются очаги внутриглазной опухолевой инфильтрации при лейкозах.
26.17.	Заболевания уха
Наружное ухо состоит из ушной раковины и наружного слухового прохода. Среднее ухо образовано барабанной полостью с расположенными в ней слуховыми косточками и мышцами, барабанной перепонкой, сосцевидными ячейками и слуховой (евстахиевой; B.Eustachio) трубой. Внутреннее ухо состоит из системы каналов височной кости с находящимися в них рецепторами слухового и вестибулярного анализаторов. Несмотря на то что патологические процессы в органе слуха крайне редко угрожают жизни, многие из них существенно снижают не только трудоспособность, но и качество жизни. Наиболее важными заболеваниями по степени убывающей частоты являются: острый и хронический отит, как правило, с поражением полостей среднего уха и сосцевидного отростка, иногда приводящий к холестеатоме (см. ниже); симптоматический отосклероз; полипы слуховых путей; лабиринтит; рак главным образом наружного слухового прохода и ушной раковины; параганглиомы, обычно растущие в полостях среднего уха. Рассмотрим лишь те заболевания, которые имеют характерные морфологические особенности (о параганглиомах см. эту главу, лабиринтит с морфологической точки зрения не обладает особыми отличительными чертами).
Воспалительные поражения. Острый и хронический средний отит (воспаление среднего уха) встречается, как правило, лишь у новорожденных раннего возраста и детей. При этом заболевании (особенно в случае его вирусной этиологии) образуется серозный экссудат, который при наслоении бактериальной инфекции может превращаться в гнойный. Из бактериальных возбудителей, играющих наибольшую роль в развитии вторичной инфекции, сле
663
дует назвать Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Р-гемолитические стрептококки. Повторные приступы острого среднего отита, не подвергающегося разрешению, приводят к развитию хронического процесса. Инфекционные агенты, имеющие определенное значение в хронизации отита, следующие: синегнойная палочка, золотистый стафилококк, грибы и иногда смешанная микробная флора. При хроническом отите создаются условия для перфорации барабанной перепонки, «вторжения» инфильтрации в слуховые косточки или лабиринт, в пространства сосцевидного отростка и даже в свод черепа с энцефалитом височной доли или абсцессом мозга. Особенно агрессивным и быстро распространяющимся является средний отит, вызванный синегнойной плочкой у больных диабетом.
Холестеатома. Это не опухоль, а опухолевидное кистозное образование, связанное с хроническим средним отитом. Такое образование диаметром 1—4 см, покрытое плоским эпителием и окруженное фиброзной капсулой, часто содержит массы кератина, кристаллы холестерина (не всегда), элементы слущенного ороговевшего эпителия (рис. 26.29). Причины появления холестеатомы неизвестны. Полагают, что она развивается на фоне хронического воспаления, перфорации барабанной перепонки, плоскоклеточной метаплазии секреторного эпителия полости среднего уха. Холестеатому окружает клеточный инфильтрат, сформированный при хроническом воспалении. Изредка наблюдают разрывы кист и развитие гранулем инородных тел с гигантскими клетками, поглощающими содержимое холестеатомы.
Отосклероз. Это очаговый патологический процесс в костном лабиринте, как правило, двусторонний и часто приводящий к фиксации основания стремени в окне преддверия. Вначале развивается фиброзный анкилоз основания стремени, а затем костные разрастания, фиксирующие стремя в овальном окне (рис. 26.30). Степень иммобилизации (неподвижности) стремени определяет уровень потери слуха. Заболевание может быть семейным и наследоваться по аутосомно-доминантному типу. Причины оссификации в среднем ухе неясны. У большинства больных болезнь прогрессирует медленно и через десятки лет заканчивается практически полной глухотой.
Опухоли уха. Все новообразования, эпителиальные и неэпителиальные, возникающие в наружном, среднем и внутреннем ухе, встречаются исключительно редко, кроме двух: базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы наружного уха. Эти опухоли наблюдаются у пожилых людей и, по-видимому, всегда связаны с ультрафиолетовым облучением. В то же время плоскоклеточный рак наружного слухового прохода, возникающий обычно у пожилых женщин, никак не связан с солнечной радиацией. Морфологически оба новообразования сходны со своими аналогами в коже при любой другой локализации.
664
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
Патологическая анатомия: Курс лекций/Под ред. В.В.Серова, М.А.Пальцева.— М.: Медицина, 1998.— 640 с.
Саркисов Д. С., Пальцев М.А., Хитрое Н.К. Общая патология человека.— 2-е изд.— М.: Медицина, 1997.— 608 с.
Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия.— 4-е изд.— М.: Медицина, 1995.— 688 с.
Burkitt H.G., Stevens A.J.S.L., Young В. Wheater’s Basic Histopathology. A Colour Atlas and Text.— 3rd Ed.— Edinburgh: Churchill Livingstone, 1996.- 288 p.
Cooke R.A., Steward B. Colour Atlas of Anatomical Pathology.— 2nd Ed.— Edinburgh: Churchill Livingstone, 1995.— 272 p.
Robbins Pathologic Basis of Disease.— 6th Ed./Eds. R.S.Cotran, V.Kumar, T.Collins — Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.Saunders Co., 1998.- 1297 p.
Damjanov I., Linder J. Anderson’s Pathology.— 10th Ed.— St. Louis: Mosby Inc., 1995.- 3184 р.
Damjanov L, McCue P.A. Histopathology. A Color Atlas and Textbook.— Baltimore, Philadelphia, London, Paris etc.: Williams and Wilkins, A Waverly Co., 1996.— 499 p.
General and Systematic Pathology.— 2nd Ed./Ed. J.C.E.Underwood.— Edinburgh: Churchill Livingstone, 1996.— 944 p.
Govan A.D.T., Macfarlane P.S., Callander R. Pathology Illustrated.— 4th Ed.— Edinburgh: Churchill Livingstone, 1995. — 843 p.
Histology for Pathologists.— 2nd Ed.— Ed. S.S.Stemberg — Philadelphia: Lippincott.— Raven Publ., 1997.— 1216 p.
Muir's Textbook of Pathology.— 13th Ed./Eds. R.N.M.MacSween, K.Whaley - London: ELBS, 1994.- 1245 p.
Pathology. — 3rd Ed./Eds. E.Rubin, J.L.Farber — Philadelphia: Lippincott.— Raven Publ., 1998. - 1504 p.
Walter J.B., Talbot I.C. General Pathology. — 7th Ed. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1996. — 952 p.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ*
Абсцесс головного мозга II, 572
— молочной железы II, 150
— перинефритический II, 64
Агранулоцитоз I, 140
Аденокарцинома влагалища II, 181
— желудка I, 560
— легких I, 472
— матки II, 209
— мочевого пузыря II, 98
— пищевода I, 528
— толстой кишки I, 607
Аденома(ы) гипофиза II, 314, 318
— желудка I, 555
— кишечника I, 597, 599
— кортикальная II, 85
— печени I, 673
— простаты II, 114
— слюнных желез I, 510
Актиномикоз I, 323
Алкогольная(ые) миопатия II, 463
— невропатия II, 637
— поражения нервной системы II, 596
Альвеолит I, 447
Альвеолококкоз I, 374
Амебиаз I, 311
Амелобластома I, 506
Амилоидоз II, 55
— печени I, 634
— сенильный I, 116
Ангиодисплазия I, 573
Ангиоматоз милиарный I, 55
Ангиосаркома I, 56
Ангиофиброма носоглотки I, 397
Аневризма(ы) артерий I, 45
---мозга мешотчатые II, 569
Анемии(я) апластические I, 170
— гемолитические I, 145
— дисэритропоэтические I, 160
— железодефицитная I, 166
— мегалобластные I, 161
— пернициозная I, 164
— постгеморрагическая I, 145
— серповидно-клеточная I, 153
— Фанкони I, 170
Аномалии желудка I, 535
— желчевыводящих путей I, 695
— кишечника I, 568
— клапанов сердца I, 123
— костной ткани II, 375
— мочевого пузыря II, 92
— мочеточников II, 90
— Пельгера—Хюэта I, 142
— почек II, 19
— центральной нервной системы
II, 608
— яичек II, 128
Анурия II, 16
Аорта, аневризма I, 45
— жировые полоски I, 20
— коарктация I, 125
— расслоение I, 48
— стеноз устья с обызвествлением 1,94
— строение I, 10
Аплазия костного мозга I, 170
Аппарат опорно-двигательный,
болезнь Педжета II, 382
---костная ткань, развитие II,
369, 387
---мукополисахаридозы II, 378
---остеодистрофия II, 385
---остеомаляция II, 384
---остеомиелит II, 391
---остеонекроз II, 389
---остеопетроз II, 381
---остеопороз II, 378
---переломы II, 387
---поражения костно-мышечных соединений II, 464
---рахит II, 384
---скелетные мышцы, болезни
II, 454
--------дистрофия Беккера II, 457
--------миотоническая II, 458
--------миопатии воспалительные
II, 462
--------врожденные II, 460
--------токсические II, 463
---строение II, 422, 454
*Римские цифры I и II — части тома.
666
---суставы, болезни II, 422
-------артрит инфекционный II, 433
-------ревматоидный I, 223; II, 426
-------артропатии II, 435
-------дегенеративные II, 424
-------остеоартрит II, 424
-------остеоартроз II, 424
-------синдром Рейтера II, 432
-------спондилоартропатии II, 431
Аппендицит I, 615
Арбовирусы II, 581
Артериальная(ое) гипертензия I, 30
—	давление I, 33
Артериит I, 42
Артериолит некротизирующий I, 39
Артериолосклероз I, 30
Артериосклероз I, 16, 30, 38
Аспергиллез I, 356
Астроцитома II, 618
Асцит I, 668
Атаксия Фридрейха II, 607
Ателектаз I, 406
Атерома I, 16, 21
Атеросклероз, морфология I, 20
—	общие данные I, 16
—	осложнение сахарного диабета I, 724
—	патогенез I, 24
— факторы риска I, 18
Афтозный стоматит I, 488
Афты тропические I, 583
Барретта пищевод I, 524
Белок Бенс-Джонса I, 194
Беременность, внутриутробный возраст плода II, 257
-------задержка роста II, 264
-------недоношенность II, 258
-------переношенность II, 263
— водянка плода, причины II, 287
— патология II, 239
---аборты спонтанные II, 248
---болезнь трофобластическая II, 254
-------опухоль плацентарного ложа II, 257
-------пузырный занос II, 254
-------хориокарцинома II, 255
---гестозы см. Токсикозы
---плаценты II, 239
---родовые(ая) повреждения гипоксического генеза II, 267
---травма II, 265
-----кефалогематома II, 265
-----костей черепа II, 266
-----перелом ключицы II, 267
-----периферических нервов II, 266
-----позвоночника II, 266
---токсикозы II, 251
—	трубная II, 250
—	эктопическая II, 249
Билирубин, метаболизм 1,686
Биопсия костного мозга I, 133
—	почек II, 18
— эндомиокардиальная I, 126
Бляшка(и) атеросклеротическая I,
16, 20, 74
---диффузные II, 602
---морфогенез I, 26
— нейритные II, 602
---сенильные II, 596
---строение I, 22
---старческие II, 598
—	беловатые I, 353
—	зубная I, 497
—	Мак-Каллума I, 98
Болезнь(и) Альцгеймера II 599
—	Аддисона II, 356
—	Бергера I, 44
—	Берже II, 48
—	Бюргера I, 44
—	Вакеза I, 189
—	Вебера—Крисчена II, 516
—	венерические I, 324
—	Виллебранда I, 204
— гемолитическая новорожденных
II, 284
—	гипертензивная I, 92
—	гипертоническая I, 36
—	гипофиза II, 313
—	Гиршпрунга I, 569
—	Гланцманна—Негели I, 201
—	гломерулярная II, 22
—	глютеновая I, 582
—	гранулематозная I, 141
—	Грейвса II, 321, 326
—	Дежерина—Сотта II, 638
—	желчнокаменная I, 689
—	зубочелюстной системы I, 495
-----пародонта I, 500
-----челюстей I, 503
—	инфекционные I, 253, 283
—	хроническая I, 90
—	Кавасаки I, 39, 44
—	Канавана II, 591
—	Кастлмена I, 227
—	кошачьих царапин I, 226
-	Краббе II, 589
—	Крейтцфельда—Якоба II, 583
667
—	Кристмаса см. Гемофилия
—	Крона I, 587
-	Лайма I, 367; II, 435
—	легионеров I, 351
—	Леттерера—Сиве I, 227
-Ли II, 591
—	Менетрие I, 553
—	Менкеберга I, 16, 30
— Нимана—Пика I, 220
— новорожденных гемолитическая
II, 284
— органов дыхания I, 393
--пищеварительной системы I, 486
--половых женских II, 177
-----мужских см. Система мужская половая
--паразитарные I, 251
— Паркинсона II, 605
— Педжета II, 167, 382
— Пелицеуса—Марцбахера II, 590
— перинатального периода II, 270
—	Пика II, 603
—	Пламмера II, 330
—	Рейно I, 45
—	Реклингхаузена II, 385, 639
—	Риттера I, 317
—	Розаи—Дорфмана I, 223
—	сонная I, 383
—	сосудов I, 8, 16, 39
—	Уилсона I, 664
—	Уиппла I, 584
—	Хенда—Шюллера—Крисчена I, 227
—	Хантингтона II, 604
—	Ходжкина I, 229; II, 40
—	фонда накопления I, 201
—	цереброваскулярная II, 557
—	Шагаса I, 385
—	Шенлейна—Геноха I, 39, 45; II, 53
- Шмидта II, 357
Бронхи, строение I, 403
Бронхиальная астма I, 426
Брюшной тиф I, 305
Вальденстрема макроглобулине-мия I, 197
Варикозное расширение вен кардии желудка I, 50, 554
-----нижних конечностей I, 49
-----пищевода I, 521
Варикоцеле II, 146
Васкулиты неинфекционные I, 41
--артериит гигантоклеточный I, 42
--болезнь Кавасаки I, 44
---гранулематоз Вегенера I, 43
---периартериит узелковый I, 41
---полиангиит микроскопичес-
кий I, 42
---синдром Такаясу I, 43
---тромбангиит облитерирующий I, 44
Вегенера гранулематоз I, 39, 43
Вены, заболевания I, 49
---варикозное расширение I, 50
---лимфангит I, 51
---лимфедема I, 51
---тромбофлебит I, 50
---флеботромбоз I, 50
Ветряная оспа I, 344
ВИПомы I, 730
Вирус Эпштейна—Барр I, 158, 199, 237, 341, 399
ВИЧ-инфекция, воздействие на
ЦНС II, 583
— гиперплазия фолликулярная I, 221
—	лимфаденопатия I, 222
—	нефропатия II, 45
Внезапная смерть I, 16, 89; II, 296
Гемангиобластома II, 629
Гемангиома кавернозная I, 54
—	капиллярная I, 52
Гемангиоперицитома I, 57
Гемангиосаркома I, 56, 681
Гемангиоэндотелиома I, 56
Гемоглобинопатии I, 152
Гемолиз иммунный лекарственный I, 158
Гемоперикард I, 118
Гемопоэз I, 128
—	пересадка костного мозга I, 188
Геморроидальные узлы I, 574
Гемосидероз I, 116
Гемофилия I, 203
Гемохроматоз наследственный I, 116
Гепатобластома I, 680
Герпес генитальный I, 327
—	опоясывающий I, 344
—	простой I, 326, 487
Герпетический(ая) стоматит I, 487
—	эзофагит I, 326
—	экзема I, 326
Гиалиноз сосудов I, 16, 36
Гигрома кистозная I, 60
Гидронефроз II, 83
Гингивит I, 502
Гинекомастия II, 175
Гиперальдостеронизм II, 352
Гипербилирубинемия I, 687
668
Гиперкальциемия II, 71
Гиперлипидемия I, 18; II, 35
Гиперплазия лимфатических узлов
I, 226
Гипертензия артериальная I, 30
---злокачественная I, 38
---легочная I, 412
---морфология I, 32
— портальная I, 218, 629, 666
---факторы риска I, 19, 32
---эссенциальная I, 34
Гиперурикемия II, 16
Гиперхолестеринемия I, 18
Гипоплазия молочных желез II, 153
—	почек II, 19
Гистиоплазмоз I, 297
Гистиоцитоз XI, 227
Глаз, поражения II, 651
—	строение И, 648
Глиобластома II, 621
Глиоматоз мозга II, 626
Гонококковый уретрит II, 101
Гонорея I, 330; II, 130
Гормоны эндокринных желез II, 312, 348
---надпочечников II, 359
Гранулематозный периодонтит I, 502
—	тиреоидит Де Кервена II, 324
Грипп, осложнения, формы I, 279
Грыжа диафрагмальная I, 536
—	живота I, 595
—	межпозвоночного диска II, 615
Давление артериальное, регуляция
I, 33
ДВС-синдром I, 206, 366, 372
Диабетический(ая) гломеруло-
склероз II, 53
—	невропатия II, 637
Диарея I, 309, 574
Диатез геморрагический, формы I, 202
Дивертикул(ы) Менкеля I, 568
—	мочевого пузыря II, 92
—	мочеточника II, 90
—	пищевода I, 520
—	Ценкера I, 520
Дивертикулез I, 593
Дизентерия I, 303
—	амебная I, 311
Дисахарид азы I, 585
Дисплазия бронхолегочная II, 275
—	кистозно-почечная II, 20
— молочных желез II, 151
— почечной артерии фибромуску-лярная II, 77
Дистресс-синдром взрослых I, 408
Дистрофии мышечные Беккера II, 457
----Дюшенна II, 457
Дифтерия I, 346
ДНК I, 132, 178, 186, 274, 325, 603;
II, 106, 498
Железа(ы) вилочковая см. Тимус — молочные, абсцесс II, 150 ----аденоз склерозирующий II, 153
----гинекомастия II, 175
----гиперплазия II, 153
----кисты II, 152
----мастит острый II, 150
----некроз жировой II, 151
----фиброз II, 152, 157
----эктазия протоков II, 150
— околощитовидные болезни II, 340
----гиперпаратиреоидизм вторичный II, 343
-------первичный И, 341
----гипопаратиреоидизм II, 344
----псевдогипопаратиреоидизм
II, 345
— поджелудочная, панкреатит I, 700
----строение I, 696
— предстательная гиперплазия II, 114
----простатит, формы II, 112
----строение II, 107
— слюнные, сиалоаденит I, 508
----сиалолитиаз I, 509
----Уортина I, 512
— шишковидная II, 366
— щитовидная, гипертиреоз I, 117
----гипертиреоидизм II, 321
----гипотиреоз I, 117
----гипотиреоидизм II, 322
----кретинизм II, 323
----микседема II, 323
----зоб диффузный II, 328
----мультинодулярный II, 330
----регуляция функции II, 320
----тиреоидит II, 323, 326
----Де Кервена II, 323
----Риделя II, 326
----тиреотоксикоз см. Гипертиреоидизм
Желтуха I, 685
Желудок, защитные барьеры I, 534
— стимуляция секреции желудочного сока I, 532
— строение I, 529
669
Заболевания(е) брюшины I, 618
— вен, варикозное расширение I, 49
— гематологические I, 218
— железы поджелудочной I, 706
----панкреатит I, 700
----щитовидной II, 321—340
— желудка, гастриты I, 537
----гастропатия гипертрофическая I, 552
----язвенная болезнь I, 544, 549
----язвы острые I, 552
— инфекционные, антропозооноз-ные I, 362
----возвратный тиф I, 366
----малярия I, 369
----риккетсиозы I, 362
----сибирская язва I, 369
----трихинеллез I, 372
----цистицеркоз I, 375
----эхинококкоз I, 373
----бактериальные I, 283
----инфекция Haemophilus in-
fluenzae I, 284
----пневмония очаговая I, 283
----рожа I, 319
----скарлатина I, 319
----туберкулез гематогенный I, 294
-------легких I, 285
-------вторичный I, 291
-------первичный I, 288
----вирусные, грипп I, 279
----внутриутробные II, 283
----гнойные I, 315
----стафилококковые I, 315
----стрептококковые I, 318
----грибами диморфными I, 297
----гистоплазмоз I, 297
----кокцидиодомикоз I, 298
----детского возраста I, 338
-------ветряная оспа I, 344
-------герпес опоясывающий I, 344
-------дифтерия I, 346
-------коклюш I, 345
-------корь 338
-------мононуклеоз I, 341
-------паротит эпидемический I, 339
-------полиомиелит I, 343
----желудочно-кишечные, амеби-
аз I, 311
----брюшной тиф I, 305
----диарея I, 299
----дизентерия I, 301
----другие сальмонеллезы I, 308
670
-----жиардиаз см. Лямблиоз
-----лямблиоз I, 314
-----холера I, 309
-----энтерит ] 299
-----легочные I, 433, 444
-----мочевыводящих путей II, 61, 90, 92
-----уретры II, 101
--------карункулы II, 101
--------уретрит II, 101
-----оппортунистические I, 348
-----аспергиллез I, 356
-----вызванные синегнойной па-
лочкой I, 350
----------цитомегалия I, 349
-----кандидоз I, 352
-----криптококкоз I, 355
-----криптоспоридиоз I, 359
-----легинеллез I, 351
-----мукоромикоз I, 357
-----пневмония пневмоцистная
I, 357
-----токсоплазмоз I, 360
-----передающиеся половым путем
I, 324
--------герпес генитальный I, 327
--------хламидиозы I, 327
-----печени I, 622, 670
-----амебный абсцесс I, 671
-----лептоспироз I, 670
-----сифилис I, 671
-----туберкулез I, 671
-----тропические I, 376
-----лепра I, 377
-----лейшманиоз I, 380
-----онхоцеркоз I, 392
-----трахома I, 376
-----филяриоз I, 390
-----ШИСтосомоз I, 387
-----центральной нервной системы II, 571
--------абсцесс головного мозга
II, 572
--------вирусные II, 577
----------медленные нейроин-
фекции II, 582
----------менингит П? 571
--------грибковые I, 576
--------персистирующие II, 582
----------менингит асептичес-
кий II, 577
----------нейроинфекции, вы-
званные герпесом II, 578
----------энцефалит острый II, 577
— кишечника, аппендикс I, 614
---воспалительные I, 586
---грыжа I, 595
---диарея I, 574
---дивертикулез I, 593
---ишемическая болезнь I, 570
---колит язвенный I, 590
---Крона болезнь I, 587
---лимфомы I, 611
---непроходимость I, 595
---полипы I, 597, 601
---синдромы мальабсорбции I, 579
-------абеталипопротеинемия I, 586
-------глютеновая болезнь I, 582
-------недостаточность дисаха-
ридаз I, 585
-------тропические афты I, 583
---сосудистые I, 570
---энтероколит I, 574
— кожи, дерматит II, 513
---герпетиформный II, 526
---дерматозы II, 511
— костей опухолеподобные II, 395
— легких, асбестоз I, 452, 483
---ателектаз I, 406
---бериллиоз I, 454
---бронхиальная астма I, 426
---бронхит хронический I, 423
---бронхоэктазы I, 431
---гипертензия легочная I, 412
---дистресс-синдром взрослых I, 408
---диффузные I, 446
---обструктивные I, 415
---отек I, 407
---перинатального периода II, 270
---пневмокониозы I, 448
---пневмониты I, 460
---протеиноз альвеолярный 1,465
---саркоидоз I, 455
---силикоз I, 451
---тромбоэмболия легочной артерии I, 411
---фиброз I, 457
---эмфизема I, 417
---органов лимфоретикулярной системы I, 211
-------тимуса J 212
— лекарственные I, 446
— нарушения пигментации II, 471
---хронические II, 517
---красная(ый) волчанка II, 519
-------плоский лишай II, 518
---угри обыкновенные II, 521
----эритема индуративная II, 515
----мультиформная II, 514
----узловатая II, 515
—	обменные I, 220
—	опухолевые I, 189
—	печени алкогольные поражения
I, 650
----амилоидоз I, 634
----гемахроматоз I, 662
----гепатит I, 637
----желчнокаменная болезнь I, 689
----недостаточность печеночная
I, 628
-------осложнения I, 666
----холецистит I, 692
----цирроз, классификация II, 651
— полости рта воспалительные I, 486
----поражения вирусом герпеса I, 487
----стоматиты I, 488
— почек, гломерулонефрит II, 23— 30, 51
----острый II, 30
----очаговый I, 43; II, 23, 33
----мембранопролиферативный
II, 45
----хронический II, 51
----гломерулосклероз диабетичес-
кий II, 53
----диффузный II, 55
----фокальный II, 41
----кистозные II, 20
----миелома множественная П, 72
----нефриты II, 28, 57
----пиелонефрит II, 61
— радиационные I, 467
— селезенки I, 214
----гиперспленизм I, 216
----гипоспленизм I, 217
----спленомегалия I, 217
— сердца, артерии при атеросклерозе I, 75
----болезнь гипертензивная I, 91
----ишемическая I, 73
----гипертрофия миокарда I, 69
----инфаркт миокарда I, 78, 88
----легочное острое I, 92
----хроническое I, 72
----миокардит I, 111, 114
----недостаточность застойная I, 68, 71, 89
----левожелудочковая I, 71, 89
----правожелудочковая I, 72
----перикардиты I, 119
----пороки I, 93
----разрыв I, 90
671
---стенокардия I, 77
---тампонада I, 90
---тромбоз I, 76
---эндокардиты I, 100
— системные II, 52, 56
---бактериальный эндокардит II, 53
---Гудпасчера синдром II, 56
---плазмоклеточные дискразии
II, 56
---пурпура Шенлейна—Геноха
II, 53
---системная красная волчанка II, 52
---эссенциальная смешанная криоглобулинемия II, 56
— сопровождающиеся анемиями
I, 571
—	тимуса I, 212
—	тромбоцитарные I, 198
—	уха II, 663
— центральной нервной системы, деменция II, 599, 604
-------демиелинизирующие II, 584
-------изменения при старении II, 598
-------лейкоэнцефалит геморрагический II, 587
-------метаболические наследст-
венные II, 588
-------миелиноз понтинный II, 587
-------Паркинсона синдром II, 605
-------при витаминной недостаточности II, 594
-------токсических поражени-
ях II, 595
-------склероз рассеянный II, 584
-------энцефаломиелит диссеминированный острый II, 586
— эндокринные II, 312
— ятрогенные I, 429, 446, 466
Злокачественная(ые) гипертензия
I, 38
— лимфома I, 228, 239
—	малярия церебральная I, 372
—	мезотелиома I, 484
—	новообразования печени I, 672
Золлингера—Эллисона синдром I, 729
IgA-нефропатия II, 48
Инсулома I, 729
Инфаркт кишки I, 571
672
—	кости II, 389
—	легкого I, 411
— миокарда II, 78
--субэндокардиальный I, 87
-----трансмуральный I, 81
— мозга головного И, 559, 564
--костного II, 389
—	почки II, 81
Искусственные клапаны, осложнения I, 104
Ишемическая(ий) болезнь кишечника I, 570
--сердца, патогенез 1, 73
—	инсульт II, 559
Кальциноз I, 30
Камни(ень) желчные I, 689
—	зубной I, 497
—	почек см. Уролитиаз
—	холестериновые I, 691
Кандидоз I, 352
Кардиосклероз постинфарктный I, 86
Карункулы уретральные II, 101
Карциноид(ы) аппендикса I, 618
—	бронха I, 477
—	желудочно-кишечного тракта I, 609
Карцинома аденоидкистозная I, 514
—	желудка I, 557
—	печени I, 680
—	уретры II, 102
Киста(ы) Бейкера II, 427
—	брыжейки I, 620
—	дермоидная II, 629
—	кожи эпителиальные II, 488
—	коллоидная III желудочка II, 630
—	маточных труб II, 215
—	надпочечников II, 359
—	печени врожденные I, 682
—	полости рта I, 504
—	почек II, 22
—	синовиальная II, 441
—	сухожильного влагалища II, 440
—	тимуса II, 363
—	эпидермоидная II, 629
— яичников II, 215
Кишечная непроходимость,
грыжи I, 595
--заворот кишок I, 596
--инвагинация I, 596
--спайки I, 596
Кишечник, строение, функции I, 562
Клетки(а) Аничкова I, 98
—	Ашоффа гигантские I, 98
—	Гюртле II, 321
—	дискоидные I, 137
—	крови, патология I, 128
—	костного мозга I, 128
—	Лейдига II, 237
—	Меркеля II, 504
—	Мотта I, 384
—	нейросекреторные II, 359
—	пенистые I, 20
—	Рида—Штернберга I, 229
—	Сертоли II, 128
—	собственно сперматогенные II, 128
—	сосудистой стенки, реакция на повреждение I, 12
—	стволовые I, 130
—	эндотелиальные II, 12
—	юкстагломерулярные II, 14
Клостридиозы I, 320
Кожа, строение II, 469
Коклюш I, 345
Кокцидиоидомикоз I, 298
Колит фибринозный I, 303
—	язвенный I, 303
Коронарная болезнь сердца I, 73
Корь I, 338
Крипторхизм II, 128
Криптококкоз I, 355
Криптоспоридиоз I, 359
Кровь, гемопоэз I, 129
--дифференцировка клеток I, 130
--факторы роста I, 133
— свойства в норме I, 128
— эритропоэз I, 134
--анизоцитоз I, 137
--пойкилоцитоз I, 137
— эритроцитоз I, 139
Курение, фактор риска I, 19, 421
Куру II, 583
Лайма болезнь I, 367
Ларингит I, 401
Легионеллез I, 351
Легкие, строение I, 403
Легочное сердце I, 92
Лейкозы острые I, 173
--лимфобластные I, 173
-----диагностика I, 174
— хронические I, 180
— этиология I, 185
Лейкоплакия I, 493
Лейкоцитоз нейтрофильный I, 139
Лепра I, 377
Лептоменингит I, 384
Лептоспироз I, 670
Лимфаденопатия реактивная I, 222 ----гиперплазия Т-клеточная I, 223
----фолликулов I, 222
----гистиоцитоз синусов I, 223
----гранулематозные реакции I, 225
---лимфаденит некротизирующий I, 226
---острый I, 222
-----болезнь кошачьих царапин
I, 226
Лимфангиома кавернозная I, 60
Лимфангиосаркома I, 61
Лимфангит I, 51
Лимфедема I, 51
Лимфогранулема паховая I, 328
Лимфолейкозы I, 172
Лимфома(ы) внутричерепная II, 629
— желудочно-кишечного тракта I, 611
— злокачественная I, 228
— Леннерта I, 246
— Неходжкинские I, 236
----В-клеточные I, 241
----Т-клеточные I, 245, 249
----спорадические I, 611
----спру-ассоциированные I, 612
----средиземноморская I, 612
— яичек II, 145
Липомы I, 614
Ложный круп см. Ларингит «Львиное лицо» см. Лепра Лямблиоз I, 314
Малокровие см. Анемии
Мальабсорбция I, 579
Малярия I, 369
Мастопатия дисгормональная II, 151
Медиастиноперикардит адгезивный I, 121
Медуллобластома II, 624
Мезаксон II, 632
Менингиома II, 626
Мея—Хеглина панмиелопатия I, 142
Миелома I, 194
Микроангиопатии почек тромботические II, 77
Мононуклеоз инфекционный I, 341
Мочевой пузырь, аномалии II, 92
----дивертикулы II, 92
----экстрофия II, 92
673
--воспалительные II, 93
----гиперплазия II, 94
----малакоплакия II, 94
----цистит, формы II, 93
Муковисцидоз I, 350, 706
Мукоромикоз I, 357
Надпочечники, Аддисона болезнь II, 356
— гиперплазия коркового вещества II, 349, 352
—	гипоадренализм II, 354
—	синдром Кушинга II, 348
--Уотерхауса—Фридериксена II, 355
-	Шмидта II, 357
—	строение II, 345
—	феохромоцитома II, 360
Наследственные(ый) нарушения метаболизма II, 288
----галактоземия II, 291
----муковисцидоз II, 292
----фенилкетонурия II, 289
—	сфероцитоз I, 149
—	ферментные дефекты эритроцитов I, 150
Невринома см. Шваннома
Невропатии периферические II, 636
Недостаточность витамина В12 I, 163
—	дисахаридаз I, 585
—	железа I, 169
—	клапанная I, 93
—	печеночная I, 666
—	почечная I, 668
--острая II, 24
—	сердечная застойная I, 68, 71
—	тромбоксансинтетазы I, 201
—	фолиевой кислоты I, 165
Нейтрофильная (ый) лейкопения I, 140
—	лейкоцитоз I, 139
Некроз диффузный кортикальный
II, 80
—	канальцев почек II, 59
—	кости асептический II, 389
—	липоидный II, 39, 41
—	нейронов селективный II, 565
—	папиллярный II, 64
—	фибриноидный в артериолах I, 39
Непроходимость кишечная I, 595
—	мочевыводящих путей I, 81
Нервы периферические, строение
II, 632
Нефрит наследственный II, 57
674
— тубулоинтерстициальный II, 61
---анальгетическая нефропатия
II, 69
---острый лекарственный интерстициальный II, 68
—	Хаймана II, 28
Нефрокальциноз II, 71
Нефропатия анальгетическая II, 69
—	мембранозная II, 37
—	при ВИЧ-инфекции II, 45
---серповидно-клеточной болез-
ни II, 80
—	рефлюксная II, 66
—	уратная II, 70
---острая мочекислая II, 70
-----нефролитиаз II, 71
-----подагрическая см. Хроническая уратная
---хроническая II, 71
Нефросклероз доброкачественный неосложненный II, 73
—	злокачественный II, 74
Новообразования пищеваритель-
ного тракта I, 613
Обструкция кишки I, 595
—	мочевыводящих путей II, 81
Олигодендроглиома II, 622
Олигурия II, 16
Онхоцеркоз I, 392
Опухоль(и) гемопоэтических тканей I, 172
—	брюшины I, 621
—	бронхов I, 468
---нейроэндокринные I, 476
-----карциноид I, 477
---рак бронхогенный I, 468
— желез(ы) молочных II, 158
-----папиллома внутрипротоко-
вая II, 159
-----Педжета болезнь II, 167
-----рак II, 159, 165, 173, 176
-----фиброаденома II, 158
---поджелудочной, рак 1,706
---предстательной, аденокарци-
нома II, 121
---рак II, 117
---слюнных I, 509
-----аденолимфома I, 512
-----аденома полиморфная I, 510
-----рак I, 513
---шишковидной, пинеаломы II, 366
-----пинебластомы II, 366
-----пинеоцитомы II, 366
---щитовидной II, 332
----аденомы атипичные II, 333
----злокачественные II, 335
-----карцинома II, 335, 338
-----рак II, 335
— желудка I, 552
----аденома I, 555
----полипы I, 554
----рак I, 556
— из плазматических клеток I, 193
----придатков кожи II, 489
----карциномы II, 494
----сирингома II, 492
----цилиндрома II, 491
-----эккринная порома II, 491
— кишечника аденомы I, 599
----аппендикса I, 617
----лимфомы I, 617
----полипы I, 597, 601
----рак толстой кишки I, 603
----семейный аденоматозный
полипоз I, 601
----тонкой кишки I, 607
— кожи доброкачественные, акан-тоз черный II, 485
----кератоакантома II, 488
----кератозы себорейные II, 484
----полипы II, 487
----злокачественные II, 504
----гистиоцитома II, 505
----дерматофибросаркома	II, 505
----рак II, 497, 500
----предраковые состояния II, 495
— костей, классификация II, 395
----гистиоцитома злокачествен-
ная II, 414
----остеосаркома II, 403
----саркома Юинга II, 416
----фибросаркома II, 414
— легких I, 468
----аденокарцинома I, 472
----гамартома I, 479
----плевры I, 483
----рак I, 471, 475
— лимфоидные I, 213
— матки II, 206
----полип эндометрия II, 206
----рак II, 208
----фибромиомы II, 206
— мозговых оболочек II, 626
----метастатические II, 630
— мочевого пузыря II, 95
— мочеточников злокачественные
II,	91
— мягких тканей II, 443
----десмоид II, 447
----рабдомиосаркома II, 466
----саркома синовиальная II, 452
----фасциит нодулярный II, 445
----фиброматоз II, 447
----фибросаркома II, 450
— мужского полового члена, Бушке—Левенштайна II, 103
— надпочечников II, 358
— опорно-двигательного аппарата
II, 395, 466
----суставов II, 440
—	печени, ангиосаркома I, 56
--рак I, 674
—	пищевода I, 526
—	полости рта I, 491
— почек доброкачественные II, 85
----аденома кортикальная II, 85
----гамартома II, 86
----фиброма II, 86
--злокачественные II, 86
----карцинома(ы) II, 86
----уротелиальные почечных
лоханок II, 89
— сердца I, 122
— сосудистые доброкачественные
I, 52, 60
----телеангиэктазии I, 55
--злокачественные I, 56
----ангиосаркома I, 56
----саркома Капоши I, 57
— спинного мозга II, 617
— средостения I, 479
— у детей доброкачественные II, 298
----злокачественные II, 308, 310
—	уретры, карцинома II, 102
--папиллома II, 101
—	уха II, 664
—	яичников, Бреннера II, 228
--классификация II, 221
--Крукенберга II, 238
Орхит II, 129
Остановка сердца II, 565
Отек головного мозга II, 549
—	легких I, 407
Панникулит II, 515
Папиллома I, 397, 402
—	уретры II, 101
Паралич дрожательный см. Синдром Паркинсона
Пародонтоз I, 503
Паротит эпидемический I, 339
Патология клеток крови 1, 128
--костного мозга I, 128
Пересадка легких I, 467
675
—	печени I, 684
—	сердца I, 126
Периартериит узелковый I, 41
Перикардит I, 118
Печень, биохимические признаки нарушений I, 629
—	венозный застой I, 636
—	закупорка вен I, 635
—	механизм заболеваний I, 627
—	желтуха I, 685
—	ожирение паренхимы I, 633
—	строение I, 622
—	тесты I, 629
Пиогенная гранулема I, 54
Пищевод Барретта I, 524
—	варикозное расширение вен I, 521
— врожденные заболевания I, 517
------атрезия I, 517
------свищи J 517
------стеноз I, 518
--сужения I, 518
— при нарушениях моторной функции I, 518
—-----ахалазия I, 519
------грыжа I, 519
------разрывы слизистой оболочки I, 520
------дивертикулы I, 520
—	строение I, 515
—	эзофагит I, 522
Пиелонефрит бактериальный II, 61, 93
—	инфекция восходящая II, 62
--гематогенная II, 62
—	ксантогранулематозный II, 67
—	острый II, 64
—	хронический, II, 66
Пионефроз II, 64
Плазмоцитома I, 172, 397
Плеврит I, 480
Пневмониты I, 460
Пневмония бактериальная I, 433
—	пневмоцистная I, 357
Пневмоторакс I, 482
Подагра II, 436
Подковообразная почка II, 20
Полиангиит микроскопический I, 42
Полиартериит нодозный I, 41
Полиомиелит I, 343
Полипы аденоматозные I, 597, 599
— неопухолевые I, 597
--гиперпластические I, 598
--Пейтца—Джигерса I, 598
--ювенильные I, 598
Полиурия II, 16
676
Полицитемия I, 139
Полость рта, изменения при системных заболеваниях I, 489
—	кондилома I, 494
—	лейкоплакия I, 493
—	папиллома I, 494
— эритроплакия I, 493
Поражение алкогольное нервной системы I, 596
--печени I, 650
-----ожирение I, 650
-----цирроз I, 654
— плевры, выпот I, 480
--гидроторакс I, 481
--пневмоторакс I, 482
--эмпиема I, 481
— почек при множественной миеломе II, 72
— яичников метастатические II, 238
Пороки врожденные развития II,
-----классификация II, 277
-----этиология II, 277
— сердца I, 123
--искусственные клапаны I, 94
--приобретенные I, 93
Почки, биопсия II, 18
— медиаторы повреждения почечных клубочков II, 29
—	реабсорбция мочи II, 14
—	строение II, 7
—	- функции II, 7
Протеинурия II, 16, 35
Пурпура аутоиммунная тромбоцитопеническая I, 199, 219
—	Шенлейна—Геноха II, 53
Рабдомиосаркома II, 466
Разрыв сердца I, 90
Рак бронхогенный I, 468
—	гепатоцеллюлярный I, 672
—	железы молочной II, 159
--предстательной II, 117
—	желчных протоков I, 677
—	желудка I, 556
—	Крукенберга I, 560
—	легкого массивный I, 471
—	мочевого пузыря II, 97
—	мукоэпидермоидный I, 513
—	носоглотки I, 399
—	пищевода I, 527
—	полового члена II, 106
—	полости рта плоскоклеточный I, 494
—	скиррозный I, 708
—	толстой кишки I, 603
—	шейки матки II, 193
—	эмбриональный II, 135
Реакции(я) гистиоцитарные паренхиматозные I, 225
—	гранулематозные I, 225
—	лейкемоидная I, 140
—	лейкоэритробластическая I, 140
Рейно болезнь I, 45
—	феномен I, 45
Рестеноз пролиферативный I, 62
Ротавирус I, 300
Сальмонеллезы 1, 305
Саркоидоз I, 455
Сахарный диабет, атеросклероз I, 19, 724
--матери II, 280
--метаболические нарушения I, 720
--патогенез I, 711
Семинома II, 133
Сепсис I, 277, 323, 369
Сердце, возрастные изменения I, 67
—	строение I, 63
—	кровоснабжение I, 65
—	функции I, 63
Сибирская язва I, 369
Силикоз легких I, 451
Симптом Лезера—Трела II, 485
Синдром(ы) алкогольный фетальный II, 597
—	Бернара—Сулье I, 201
—	Вермера II, 367
—	Видемана—Беквита II, 309
—	внезапной смерти ребенка II, 296
—	Гийена—Барре II, 636
—	гемолитико-уремический II, 78
—	гиперспленический I, 160
—	Гудпасчера I, 163; II, 56
—	Даймонда—Блекфена I, 170
—	Ди Джорджи, II, 363
—	задней доли гипофиза II, 319
—	Дени—Драша II, 308
—	Золлингера—Эллисона I, 729
—	Картегенера I, 432
—	Кушинга II, 348
—	Ламберта—Итена II, 465
—	легочные геморрагические I, 463
—	Маллори—Вейса I, 520
—	массивной аспирации околоплодных вод II, 274
—	Мейгса II, 236
—	миелодиспластические I, 192
—	ошпаренной кожи I, 317
—	Паркинсона II, 605
—	Рейе I, 682
-	Рейтера I, 328; II, 101, 432
—	Сезари I, 246
—	Сиппла II, 367
—	Такаясу I, 43
—	пустого турецкого седла II, 319
—	Чедиака—Хигаши I, 141
—	Черджи—Строе I, 39
-	Циве I, 171
— Уотерхауса—Фридериксена I, 210; II, 355
—	Фруана II, 613
—	Ханта I, 345
—	Шихена I, 210
Система зубочелюстная I, 495
—	кроветворения I, 131
—	легочной артерии 1,411
— лимфоретикулярная И, 211
— мужская половая, болезни II, 103
-------полового члена II, 103
----------воспалительные II, ЮЗ
----------баланопостит II, 103
------------фибринозные	II, 103
----------фимоз II, 103
----------опухоли II, 103
-------------карцинома	II, 105
-------------кондилома	гигант-
ская II, 104
-------------остроконечная II, 103
----------рак II, 106
-------предстательной железы II, 107
----------воспалительные II, 112
----------гиперплазия доброка-
чественная II, 114
----------рак II, 117
-------придатков яичек II, 126
----------орхит II, 129
-------яичек II, 126
-------атрофия II, 129, 145
-------крипторхизм II, 128
-------опухоли II, 131
----------желточного мешка II, 137
----------рак эмбриональный
II, 135
----------семинома II, 133, 135
----------тератома II, 139
----------хориокарцинома II, 137
— нервная, внутричерепные заболевания II, 546
677
------гидроцефалия II, 549, 552
------дегенерация нервных волокон Альцгеймера II, 544
------кровоизлияние II, 566
------набухание головного мозга II, 549
---кровоснабжение II, 558
---общие сведения II, 537
---поражение, проявления II, 542
---черепно-мозговая травма II, 552
------гематомы II, 555
------мозга повреждения II, 553
------сотрясения II, 553
------переломы костей II, 553
------ушибы II, 553
—	ренин-ангиотензиновая I, 33
—	сосудистая, строение I, 8
Сифилис I, 331
—	изменения аорты I, 48
—	поражение костей II, 394
—	центральной нервной системы
II, 575
Склероз I, 30
—	диссеминированный II, 584
—	рассеянный II, 584
СПИД, проявления I, 180, 228, 271, 278, 285, 324, 357, 361, 489, 578
---лимфаденопатия I, 222
---миокардит I, 112; II, 654
---саркома Капоши I, 59
---фолликулярная гиперплазия
I, 221
Спинной мозг, поражения II, 612
------валлеровское перерождение
II, 613
------грыжа межпозвоночного диска II, 615
------СПОНдИЛез шейный II, 616
---строение II, 560
Спленомегалия I, 220
Спру I, 582
Спру-ассоциированные лимфомы
I, 612
Талассемия I, 154
Тампонада сердца I, 90
Телеангиэктазии I, 55
Тельца Вайбеля—Пал аде I, 12
—	Маллори I, 652
—	Паппенгеймера I, 215
Хайнца I, 215
—	Хауэлла—Джолли I, 215
Тератома II, 139
Тимус, аплазия врожденная II, 363
—	гиперплазия И, 364
—	заболевания I, 212
—	строение II, 362
—	тимомы II, 213, 364
Тиф брюшной I, 305
—	возвратный I, 366
—	сыпной I, 362
Токсоплазмоз I, 226, 360
Трахома I, 376
Триада Фалло I, 125
Трихомоноз I, 336
Тромбоз коронарный I, 76
—	окклюзивный повторный I, 61
Тромболизис I, 61
Тромбофлебит I, 50
Тромбоцитопения I, 198
Тромбоэмболия легочной артерии
I, 411
Тромбоэндокардит неинфекционный I, 103
Туберкулез I, 285; II, 131
— головного мозга II, 573
—	легких вторичный I, 291
--первичный I, 288
Туберкулезный артрит II, 434
—	менингит II, 574
—	остеомиелит II, 394
Туберкулоидная лепра I, 378
Узелки Арантиуса I, 63
—	Ашоффа I, 98
—	голосовых связок I, 401
—	Лиша II, 639
—	Морганьи I, 63
Узелковый гломерулосклероз II, 55
—	полиартериит II, 56
Узловатая эритема II, 515
Уремическая невропатия И, 637
Уремия II, 16
Уролитиаз II, 16, 83
Уропатия обструктивная, причины II, 81
Фактор(ы) Виллебранда I, 203
—	желудка внутренний I, 534
—	некроза опухолей I, 13
—	риска развития атеросклероза I, 19
Феномен Ариас-Стеллы II, 192
—	Кебнера II, 518
—	Рейно I, 45
Фиброз кистозный I, 706
—	легочный идиопатический I, 457
—	молочных желез II, 152
— печени врожденный I, 682
— склерозирующий ретроперитонеальный II, 91
Фиброзно-кистозный остит II, 385
678
Фибромиома матки множественная II, 209
Фиброэластоз эндокардиальный I, НО
Филяриатоз лимфогенный 1, 390
Флеботромбоз I, 50
Флюороз I, 499
Фурункулез I, 317
Хаймана нефрит II, 28
Хашимото тиреоидит II, 323
Херувизм см. Болезни челюстей
Хламидиоз респираторный I, 327
Холера I, 309
Холестеатома II, 664
Холестероз желчного пузыря I, 692
Холецистит I, 692
Хориоидит II, 652
Хориокарцинома II, 137
Целиакия I, 582
Цементома I, 506
Цирроз печени I, 654
Цистаденома I, 706
Цистецеркоз I, 375
Цитомегалия I, 349
Чедиака—Хигаши синдром I, 141
Чума I, 365
Шанкр крупный красный I, 384
— твердый I, 332
Шваннома II, 638
Шистозомиаз II, 93
Шистосомоз I, 387
Шок кардиогенный I, 89
Экзостоз костно-хрящевой II, 403
Экстрофия мочевого пузыря II, 92
Эктопические почки II, 19
Эмфизема легких I, 417
Эндокардит бактериальный II, 53
---ревматический I, 98
— бородавчатый I, 100
— карциноидный I, 104
— клапанный инфекционный I, 102
— при системной красной волчанке I, 103
Эндокринная неоплазия II, 367
Эндометриоз внематочный II, 198 -- внутренний см. Аденомиоз Эндомиокардит Леффлера I, НО Энтерит бактериальный I, 301 — йерсиниозный I, 304 — кампилобактерный I, 304 — серозно-геморрагический I, 311 — серозный I, 310
Энтероколит, диарея I, 574
— инфекционный I, 576
Энтеропатия глютеновая I, 582 Энцефалопатия дисциркуляторная
II, 565
— ишемическая II, 565
— печеночная I, 667
Эозинофильная(ый) гранулема I, 227
— инфильтрат легкого I, 462
Эпидемический паротит II, 130 — тиф I, 362 Эпиндимома II, 621
Эпулис гигантоклеточный десны I, 491
— сосудистый I, 492 Эритроплакия I, 493 - Кейра II, 105 Эритропоэз I, 134 Эхинококкоз I, 373
Язва двенадцатиперстной кишки I, 545
— желудка I, 549
— Хуннера II, 94
Язвенная(ый) болезнь I, 544 — колит I, 303, 590
Язвы острые I, 552