Text
                    РУКОВОДСТВО для ВРАЧЕЙ
Под редакцией
И.Е.Тареевой

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ НЕФРОЛОГИЯ Под редакцией члена-корреспондента РАМН И.Е.Тареевой МОСКВА "МЕДИЦИНА" 2000
УДК 616.61(035) ББК 56.9 Н58 Федеральная программа книгоиздания России Нефрология: Руководство для врачей /Под ред. И.Е.Та- Н58 реевой. — М.: Медицина, 2000. — 2-е изд., перераб. и доп. — 688 с.: ил. — ISBN 5-225-04195-7 В руководстве изложены современные представления о морфологии и физиологии почек, механизмах развития и прогрессирования нефро- патий, методах исследования нефрологических больных. Представлены ведущие клинические синдромы (нефротический синдром, почечная ги- пертензия, острая и хроническая почечная недостаточность) и основ- ные заболевания почек — гломерулонефрит, пиелонефрит, нефроли- тиаз, амилоидоз, поражение почек при системных, метаболических, инфекционных заболеваниях и опухолях. Обсуждаются поражения по- чек в детском и старческом возрасте, а также при беременности. Отра- жены современные терапевтические подходы к лечению ведущих не- фропатий. Для нефрологов, терапевтов, педиатров, врачей общей практики и специалистов смежных специальностей. ББК 56.9 ISBN 5-225-04195-7 © М., Медицина, 1995 © Коллектив авторов, Москва, 2000 Все права авторов защищены. Ни одна часть этого издания не может быть занесена в память компьютера либо воспроизведена любым спосо- бом без предварительного письменного разрешения издателя.
Авторский коллектив АЛЯЕВ Юрий Геннадьевич — д.м.н., профессор, зав. кафедрой урологии ММА им. И.М.Сеченова. АМОСОВ Александр Валентинович — д.м.н., профессор, доцент курса урологии при кафедре нефрологии и гемодиализа ФППО ММА им. И.М.Сеченова. АНДРОСОВА Светлана Олеговна — к.м.н., доцент кафедры нефрологии и гемоди- ализа ФППО ММА им. И.М.Сеченова. БАЛКАРОВ Игорь Михайлович — к.м.н., доцент кафедры терапии и профболезней мед.-профилакт. ф-та ММА им. И.М.Сеченова. БОРИСОВ Владимир Викторович — д.м.н., зав. курсом урологии при кафедре нефрологии и гемодиализа ФППО ММА им. И.М.Сеченова. БОРИСОВ Игорь Анатольевич — д.м.н., профессор, зав. курсом нефрологии, ревматологии, иммунологии Учебно-научного центра Медицинского Центра УДПРФ. БОБКОВА Ирина Николаевна — к.м.н., с.н.с. отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова. ВАРШАВСКИЙ Владимир Анатольевич — д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова. ГАНЗЕН Татьяна Николаевна — д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова. ГОРДОВСКАЯ Надежда Борисовна — к.м.н., доцент кафедры нефрологии и гемоди- ализа ФППО ММА им. И.М.Сеченова. ГРИГОРЬЕВ Николай Александрович — к.м.н., ассистент кафедры урологии ММА им. И.М.Сеченова. ГУСЕВА Надежда Гавриловна — д.м.н., профессор, академик РАЕН, зав. лабо- раторией микроциркуляции и воспаления Ин- ститута ревматологии РАМН. ЕРМОЛЕНКО Валентин Михайлович — д.м.н., профессор, зав. кафедрой нефрологии и гемодиализа РМАПО. ЗВЕРЕВ Дмитрий Владимирович — к.м.н., зав. Московским детским центром гра- витационной хирургии крови и гемодиализа МДБ Святого Владимира. ИВАНОВ Алексей Алексеевич — д.м.н., зав. лабораторией клеточной и молеку- лярной патологии НИЦ ММА им. И.М.Сече- нова. ИГНАТОВА Майя Сергеевна — д.м.н., профессор, зав. отделом наследственных и приобретенных болезней почек Московского НИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ. КОЗЛОВСКАЯ Лидия Владимировна — д.м.н., профессор кафедры терапии и проф- болезней мед.-проф. фак-та, вед. научн. corp, от- дела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сече- нова. КОЗЛОВСКАЯ Наталья Львовна — к.м.н., доцент кафедры нефрологии и гемоди- ализа ФППО ММА им. И.М.Сеченова. КРАПИВИН Андрей Александрович — врач-ординатор клиники урологии ММА им. И.М.Сеченова. КРАСНОВА Татьяна Николаевна — к.м.н., вед. научн. сотр. отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова. КРИВОШЕЕВ Олег Геннадьевич — к.м.н., ассистент кафедры терапии и профбо- лезней мед.-проф. фак-та ММА им. И.М.Сече- нова. 3
КУТЫРИНЛ Ирина Михайловна — д.м.н., профессор кафедры нефрологии и гемо- диализа ФППО, вед. научн. сотр. отдела нефро- логии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова. КУХТЕВИЧ Алексей Владимирович — д.м.н., вед. научн. сотр. отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова. МИХАЙЛОВ Алексей Алексеевич — д.м.н., профессор кафедры внутренних болез- ней № 4 леч. фак-та ММА им. И.М.Сеченова. МОЙСЮК Ян Геннадиевич — д.м.н., зав. отделением пересадки почек и пе- чени НИИ трансплантологии и искусственных органов М3 РФ. МУХИН Николай Алексеевич — д.м.н, профессор, академик РАМН, зав. кафед- рой терапии и профболезней мед.-проф. фак- та ММА им. И.М.Сеченова. НАТОЧИН Юрий Викторович — д.м.н., профессор, академик РАН, зав. лабора- торией физиологии почки Института эволюци- онной физиологии и биохимии им. И.М.Сече- нова РАН. НЕВЕРОВ Никита Игоревич — д.м.н., вед. научн. сотр. отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова. НИКОЛАЕВ Алексей Юрьевич — д.м.н., профессор кафедры нефрологии и гемо- диализа ФППО, профессор кафедры нефроло- гии и гемодиализа РМАПО. ПЕРОВ Юрий Ливерьевич — д.м.н., проф., чл.-корр. РАМН, 1-й зам. гене- рального директора Учебно-научного центра Медицинского центра УДПРФ ПОЛЯНЦЕВА Людмила Романовна — к.м.н., с.н.с. отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова. РОГОВ Виталий Аркадьевич — д.м.н., доцент кафедры нефрологии и гемоди- ализа ФППО ММА им. И.М.Сеченова. СЕМЕНКОВА Евгения Николаевна — д.м.н., профессор кафедры терапии и профболез- ней мед.-проф. фак-та ММА им. И.М.Сеченова. СЕРОВ Виктор Викторович — д.м.н., профессор, академик РАМН, профес- сор кафедры патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова. ГАРЕЕВА Ирина Евгеньевна — д.м.н., профессор, чл.-корр. РАМН, зав. отделом нефрологии НИЦ, зав. кафедрой нефрологии и гемодиализа ФППО ММА им. И.М.Сеченова. ТОМИЛИНА Наталья Аркадьевна — д.м.н., зав. отделением нефрологических про- блем трансплантации почки НИИ трансплан- тологии и искусственных органов М3 РФ. ХАСАБОВ Николай Николаевич — к.м.н., доцент, руководитель курса нефрологии кафедры общей терапии ФУВ РГМУ. ЦАЛИКОВА Фатима Даудовна — к.м.н., с.н.с. отдела наследственных и приобре- тенных болезней почек Московского НИИ пе- диатрии и детской хирургии М3 РФ. ШЕСТАКОВА Марина Владимировна — д.м.н., главн. научн. сотр., зав. отделением не- фрологии Эндокринологического научного цен- тра РАМН. ШИЛОВ Евгений Михайлович — д.м.н., профессор кафедры нефрологии и гемо- диализа ФППО, вед. научн. сотр. отдела нефро- логии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова. ШУМАКОВ Валерий Иванович — д.м.н., профессор, академик РАН и РАМН, директор НИИ трансплантологии и искусствен- ных органов М3 РФ.
Оглавление Предисловие ................................ 11 Глава 1. Функциональная морфология почек. — В. В. Серов.............................. 12 Глава 2. Механизмы моче образования. — Ю.В.Наточин................................ 24 Глава 3. Почки и водно-электролитный обмен. — И.М.Кутырина............................. 49 Глава 4. Фосфорно-кальциевый обмен и поч- ки. — В. М. Ермоленко...................... 62 Глава 5. Методы исследования нефрологи- ческих больных............................. 76 5.1. Исследование мочи. — Л.В.Коз- ловская ...................... "Л> 5.2. Оценка функционального сос- тояния почек. — И.М.Кутырина 88 5.3. Визуализирующие методы ис- следования. — А.В.Амосов, В. В. Борисов................... 101 5.4. Биопсия почки. — А.Ю.Ииколаев 126 Глава 6. Иммунопатология болезней почек. — Е.М. Шилов........................ 132 Глава 7. Протеинурия и нефротический синд- ром. — И.Е.Тареева, Л.Р.Полянцева 145 Глава 8. Почки и артериальная гипертензия. — И.М.Кутырина, А.А.Михайлов..... 164 Глава 9. Гломерулонефрита.................. 188 9.1. Общие вопросы. Клиника. — Е.М. Гареев..................... 188 9.2. Комментарии к разделам, на- писанным Е.М.Тареевым. — И А. Мухин...................... 205 9.3. Морфология гломерулонефри- та. — В.В.Серов, В.А.Варшав- ский, А.А. Иванов.............. 211 9.4. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита. — И.Е.Та- реева, И. И. Бобкова, Л. В. Коз- ловская, И.М.Кутырина, Н.И.Не- веров, Е.М.Шилов............. 224 9.5. Клинические особенности от- дельных морфологических форм гломерулонефрита. — И.Е.Тареева..................... 239 9.6. Лечение гломерулонефрита. — И.Е.Тареева, Е.М.Шилов......... 246 9.7. Диуретики. — И.М.Кутырина 268 Глава 10. Почки при системных заболева- ниях..................................... 280 10.1. Поражение почек при сис- темной красной волчанке. — И.Е.Тареева, Т.И.Краснова ... 280 10.2. Поражение почек при узел- ковом полиартериите. — Е.Н.Семенкова................... 291 10.3. Поражение почек при грану- лематозе Вегенера. — Е.Н. Се- менкова ........................ 294 10.4. Поражение почек при микро- скопическом полиартериите. — Е.Н.Семенкова............. 296 10.5. Поражение почек при пурпуре Шенлейна—Геноха. — А.Ю.Ни- колаев, О. Г. Кривошеев........ 297 10.6. Поражение почек при сис- темной склеродермии. — НЕ Гусева....................... 299 10.7. Поражение почек при сме- шанной криоглобулинемии. — НБ.Гордовская, Л. В. Коз- ловская ........................ 304 10.8. Тромботические микроангио- патии — тромботическая тромбоцитопеническая пурпу- ра и гемолитико-уремический синдром. — Л. В. Козловская... 308 10.9. Синдром Гудпасчера. — Н.А.Мухин................... 314 Глава 11. Канальцевые дисфункции. — И.Е.Та- реева, М.С.Игнатова...................... 320 Глава 12. Тубулоинтерстициальные нефропа- тии. — И.Е. Тареева...................... 329 5
Глава 13. Наследственные и врожденные неф- ропатии. — М.С.Игнатова........ 337 Глава 14. Лекарственные поражения почек. — И. Е. Гареева, А. Ю. Николаев, С. О.Андросова............................ 372 Глава 15. Пиелонефрит. — И.А.Борисов..... 383 Глава 16. Ксантогранулематозный пиелонеф- рит. — Ю.Г.Аляев, Т.Н.Ганзен, Н.А.Григорьев.................... 400 Глава 17. Рефлюкс-нефропатия. — А.В.Кухте- вич.............................. 407 Глава 18. Почечнокаменная болезнь. — И.Е.Та- реева, А.В.Кухтевич.............. 413 Глава 19. Подагрическая почка. — Н.А.Мухин, ИМ. Балкаров..................... 422 Глава 20. Туберкулез почки. — Ю.Г.Аляев, В. В. Борисов.................... 429 Глава 21. Поликистоз почек. — ИМ.Куты- рина............................. 437 Глава 22. Нефроптоз. — А.В.Кухтевич...... 444 Глава 23. Диабетическая нефропатия. — Н.А.Мухин, М.В.Шестакова....... 448 Глава 24. Поражение почек при алкоголиз- ме. — А. Ю. Николаев...................... 454 Глава 25. Почки и беременность. — В.А.Ро- гов, Н.Б.Гордовская.............. 464 Глава 26. Особенности патологии почек у де- тей. — М. С.Игнатова...................... 484 Глава 27. Старческая почка. — И.А.Борисов, Ю.Л. Перов....................... 509 Глава 28. Опухоли почки. — Ю. Г.Аляев, А.А.Крапивин................................ 525 Глава 29. Доброкачественная гиперплазия (аде- нома) предстательной железы. — В.А.Рогов................................... 534 Глава 30. Паранеопластические нефропатии. — Н.А.Мухин, Н.НХасабов........... 540 Глава 31. Амилоидоз почек. — Н.А.Мухин, В. В. Серов, Л. В. Козловская............. 546 Глава 32. Поражение почек при парапротеине- миях. — И.Е.Тареева, Н.Б.Гордовс- кая ........................................ 557 Глава 33. Поражение почек при подостром ин- фекционном эндокардите. — А. Ю. Ни- колаев ..................................... 563 Глава 34. Поражение почек при синдроме приобретенного иммунодефицита. — А.Ю.Николаев................................ 568 Глава 35. Геморрагическая лихорадка с почеч- ным синдромом. — А. Ю. Николаев.. 572 Глава 36. Поражение почек при малярии. — А.В.Кухтевич................................ 575 Глава 37. Поражение почек при шистосомато- зе. — А.В.Кухтевич.......................... 578 Глава 38. Острая почечная недостаточность. — В.М.Ермоленко............................... 580 Глава 39. Хроническая почечная недостаточ- ность. — В.М. Ермоленко..................... 596 Глава 40. Трансплантация почки. — В. И.Шу- маков, Я.Г.Мойсюк, Н.А.Томилина 658 Предметный указатель........................ 683
Список сокращений АП — ангиотензин II АДГ — антидиуретический гормон АДПБВ — аутосомно-доминантная поликис- тозная болезнь взрослых АЗА — азатиоприн АЗС — адинамическое заболевание скелета АК — антагонисты кальция АлАТ — аланиновая аминотрансфераза АН — анальгетическая нефропатия АНФ — антинуклеарный фактор АНЦА — антинейтрофильные цитоплазмати- ческие антитела АПФ — ангиотензинпревращающий фер- мент АР — аутосомно-рецессивный АРП — активность ренина плазмы АсАТ — аспарагиновая аминотрансфераза АУФ — амилоидускоряющий фактор АФС — антифосфолипидный синдром БМ — базальная мембрана БМК — базальная мембрана клубочка БПВН — быстропрогрессирующий волчаноч- ный нефрит БПГН — быстропрогрессирующий гломеру- лонефрит ВГПТ — вторичный гиперпаратиреоз ВКЖ — внеклеточная жидкость ВН — волчаночный нефрит ВПР — внутрипочечный рефлюкс ВТ — веротоксин ВУР — везикоуретральный рефлюкс ГМ — гломерулярная мембрана ГБМ — гломерулярная базальная мембрана ГВ — гранулематоз Вегенера ГД — гемодиализ ГДФ — гемодиафильтрация ГЗТ — гиперчувствительность замедленного типа ГК — глюкокортикоиды ГКС — глюкокортикостероиды ГЛПС — геморрагическая лихорадка с почеч- ным синдромом ГПД — гипопластическая дисплазия ГР — гормон роста ГРС — гепаторенальный синдром ГСПГ — гепарансульфатпротеогликаны ГУС — гемолитико-уремический синдром ГФ — гемофильтрация ДАПД — дневной амбулаторный перитоне- альный диализ ДГПЖ — доброкачественная гиперплазия предстательной железы 7
ДДАВП — 1-диамино-8-В-аргинин-вазопрес- МКГН — мезангиокапиллярный гломеруло- син нефрит дкк — диаминокарбоновая кислота ММ — множественная миелома дмск — димеркаптосукциновая кислота мн — мембранный нефрит дн — диабетическая нефропатия МПА — микроскопический полиартериит дп — D-пеницилламин МПГН — мезангиопролиферативный неф- дтпк рит — диэтилентриаминопепта кислота НАГ — Н-ацетил-/3-В-глюкозаминидаза ДФА иг — дефероксиамин НИПД — ночной интермиттирующий перито- — иммуноглобулин неальный диализ иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревраща- НН — наследственный нефрит ИК ющего фермента ННА — ненаркотические анальгетики — иммунный комплекс НООД — наследственная остеониходисплазия ИКл — интерстициальная клетка нппд — ночной приливной перитонеальный ИЛ-1 — интерлейкин-1 диализ ими — инфекция мочевых путей НС — нефротический синдром ипд — интермиттирующий перитонеаль- нет — нефроциты собирательных трубок ный диализ непп ипц — индекс почечной циркуляции — нестероидные противовоспалитель- ные препараты иптг — иммунореактивный паратиреоид- нтн — нефротоксический нефрит ный гормон НФ — нефронофтиз Фанкони ИФР КАМ — инсулиноподобный фактор роста оин — острый интерстициальный нефрит — клеточные адгезивные молекулы окк — оксалатно-кальциевая кристаллурия кг ккс — криоглобулинемия окн — острый канальцевый нефроз — калликреин-кининовая система омн — острая мочекислая нефропатия КС — карпальный синдром ОМС — органы мочевой системы КСБ — кальцийсвязывающий белок онс — острый нефритический синдром Кт — кальцитонин оппс — общее почечное периферическое КУФ — коэффициент ультрафильтрации сопротивление мдн — масса действующих нефронов опсс — общее почечное сосудистое сопро- тивление МАК — мембраноатакующий комплекс отин — острый тубулоинтерстициальный МАУ — микроальбуминурия нефрит МКБ — мочекаменная болезнь оцк — объем циркулирующей крови 8
ПАГ — парааминогиппурат ПАПД — постоянный амбулаторный перито- неальный диализ ПБП — поликистозная болезнь почек Пг — простагландин ПГ — почечная гипертензия ПД — перитонеальный диализ ПЗТ — почечно-заместительная терапия ПИЭ — подострый инфекционный эндокар- дит ПК — почечный кровоток ПКА — почечный канальцевый ацидоз ПКР — почечно-клеточный рак ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс ПНА — предсердный натрийуретический ат- риопептид ПОН — полиорганная недостаточность ПСА — простатоспецифический антиген ПТГ — паратгормон ПФ — плазмаферез ПЦР — полимеразная цепная реакция ПШГ — пурпура Шенлейна — Геноха ПЩЖ — паращитовидная железа ПЭ — преэклампсия РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система РАИ — ренально-аортальный индекс РКИ — ренокортикальный индекс РКС — рентгеноконтрастные средства РНП — рефлюксная нефропатия РОД — ренальная остеодистрофия РФ — ренотропный фактор РФП — радиофармпрепарат РЧГР — рекомбинантный человеческий гор- мон роста СА — синдром Альпорта СВ — сердечный выброс СКГ — смешанная криоглобулинемия СКФ — скорость клубочковой фильтрации СМФ — система мононуклеарных фагоци- тов СС — синдром Сениора ССД — системная склеродермия ТБН — тубулярная базальная мембрана ТИК — тубулоинтерстициальный компо- нент ТИН — тубулоинтерстициальный нефрит ТкА2 — тромбоксан ТП — трансплантация почки ТПН — терминальная почечная недостаточ- ность ТТП — тромботическая тромбоцитопени- ческая пурпура ТФР — трансформирующий фактор роста ТцФР — тромбоцитарный фактор роста ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии УП — узелковый периартериит ФАТ — фактор активности тромбоцитов ФВ — функциональная выживаемость ФНОя — фактор некроза опухолей а ФСГ — сегментарный гломерулосклероз ФСГС — фокально-сегментарный гломеру- лосклероз ХАГ — хроническая артериальная гиперто- ния ХБ — хромосомные болезни 9
хин — хронический интерстициальный нефрит ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кис- лота хот — хроническое отторжение трансплан- тированной почки ЭКГН — экстракапиллярный гломерулонеф- рит хспг — хондроитинсульфатпротеогликаны ЭМ — электронная микроскопия хтин — хронический тубулоинтерстициаль- ный нефрит ЭПП — эффективный почечный плазмо- ток пог — циклооксигеназа ЭУВЛ — экстракорпоральная ударно-волно- ЦП — цирроз печени вая литотрипсия ЦсА — циклоспорин А ЭРП — эритропоэтин ЦТ — цитостатики ЭФР — эпидермальный фактор роста ЦФА — циклофосфамид ЮГА — юкстагломерулярный аппарат
Предисловие После выхода в свет первого издания (1995) книга уже исчезла с прилавков магазинов. За эти годы появились новые данные, касающие- ся различных проблем нефрологии — этой ин- тегрирующей специальности внутренней меди- цины, рассматривающей такие вопросы, как почечная гипертензия, почечная анемия, ме- ханизмы прогрессирования клубочковых пора- жений, поражение почек при сахарном диабе- те, беременность и почки, трансплантация почек. В клинической практике нашли приме- нение новые диагностические методы — луче- вая визуализации почек, выявление антител к цитоплазме нейтрофилов для диагностики си- стемных васкулитов и быстропрогрессирующе- го гломерулонефрита, микроальбуминурии — для ранней диагностики диабетической нефро- патии и др. Стали использоваться новые лечеб- ные подходы — ингибиция ангиотензинпре- вращающего фермента для снижения протеин- урии и торможения прогрессирования клубоч- ковых заболеваний, пульс-терапия циклофос- фаном при прогрессирующих формах нефритов. Циклоспорин А начали применять не только в трансплантологии, но и в терапевтической не- фрологии. В России продолжает дальнейшее развитие перитонеальный диализ, существен- но расширяющий возможности заместительной терапии при хронической уремии. В связи с этим стала необходимой систематизация новых данных. Настоящее руководство отличается от пер- вого издания несколько большим объемом. Частично изменена его структура. Обновился и состав авторов. Всем им приносим благодар- ность за быстрый отклик и понимание редак- ционных проблем. С грустью вспоминаем ав- торов первого издания, ушедших за эти годы из жизни, — Ольгу Михайловну Виноградо- ву, Владимира Владимировича Суру, Юрия Антоновича Пытеля, Игоря Израилевича Зо- лотарева. Как и в первом издании, мы сочли возмож- ным включить в книгу некоторые разделы, на- писанные Евгением Михайловичем Тареевым, что четко аргументировано его учеником ака- демиком РАМН Н.А. Мухиным в «Комментари- ях» к этим разделам. Член-корреспондент РАМН профессор И.Е.ТАРЕЕВА Апрель 1999 г.
Глава 1 ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ ПОЧЕК В. В. Серов Функциональная морфология почек изуча- ется на разных структурных уровнях — от мак- ромолекулярного и ультраструктур но го до органного и системного. Ниже рассматривает- ся своеобразие тонкой структуры нефрона, строения сосудистой, нервной и гормональной систем почек, позволяющее понять особенно- сти функций почек и их нарушения при важ- нейших почечных заболеваниях. 1.1. Строение и функция нефрона Нефрон, состоящий из сосудистого клубочка, его капсулы и почечных канальцев (рис. 1.1), имеет высокую структурно-функциональную специализацию. Сосудистый клубочек. В каждой почке содер- жится около 1—1,3 млн клубочков. Сосудистый клубочек имеет около 50 капиллярных петель, между которыми найдены анастомозы, что по- зволяет клубочку функционировать как «диали- зирующая система». Стенка капилляра представ- ляет собой клубочковый фильтр, состо- ящий из эпителия, эндотелия и располагаю- щейся между ними базальной мембраны (БМ). Эпителий клубочка, или подо- цит, состоит из крупного клеточного тела с ядром в его основе, митохондриями, пластин- чатым комплексом, эндоплазматической сетью, фибриллярными структурами и другими вклю- чениями. Большие отростки подоцита отходят из перинуклеарной зоны; они напоминают «по- душки», охватывающие значительную поверх- ность капилляра. Малые отростки, или педику- лы, отходят от больших почти перпендикуляр- но и закрывают собой все свободное от боль- 12 ших отростков пространство капилляра (рис. 1.2 и 1.3). Педикулы тесно прилежат друг к другу, межпедикулярное пространство составляет 25— 30 нм [Kriz W. et al., 1994]. Подоциты связаны между собой пучковыми структурами, образующимися из плазмолеммы. Фибриллярные структуры особенно отчетливо выражены между малыми отростками подоци- тов, где они образуют так называемую щеле- вую диафрагму (см. рис. 1.3), которой отводит- ся большая роль в гломерулярной фильтрации. Щелевая диафрагма, имея филаментарное стро- ение (толщина 6 нм, длина И нм), образует своеобразную решетку, или систему пор филь- трации, диаметр которых у человека 5—12 нм. Снаружи щелевая диафрагма покрыта гликока- ликсом, т.е. сиалопротеиновым слоем цитолем- мы подоцита, внутри она граничит с lamina гага externa БМ капилляра (рис. 1.4). На поверхности подоцитов найден эпителиаль- ный антиген почечных канальцев, гликопротеин ще- точной каймы (gp 330) и подоксалин. Подоцитар- ный антиген представлен эндогенным гликопроте- ином, который включен в состав рецепторов, осу- ществляющих эндоцитоз в подоцитах; gp 330 лока- лизован в углублениях плазматической мембраны ножек подоцитов и в структурах синтеза этих кле- ток — эндоплазматической сети и пластинчатом ком- плексе Гольджи. Подоксалин — основной сиалопро- теин клубочка, обеспечивающий отрицательный за- ряд БМ; локализован в основании ножек подоци- тов и на поверхности самих клеток, обращенной к базальной мембране [Keijaschki D. et al., 1986]. Функцию фильтрации осуществляет не толь- ко щелевая диафрагма, но и миофиламенты цитоплазмы подоцитов, с помощью которых происходит их сокращение. Так, «субмикроско- пические насосы» перекачивают ультрафильт- рат плазмы в полость капсулы клубочка. Той же функции транспорта первичной мочи служит и
Рис. 1.1. Строение нефрона. 1 — сосудистый клубочек; 2 — главный (проксимальный) отдел канальцев; 3 — тонкий сегмент петли Генле; 4 — дистальный отдел канальцев; 5 — собирательные трубки. Рис. 1.2. Гломерулярный фильтр. Электронограмма. 1 — базальная мембрана; 2 — педикулы; 3 — эндотелий; 4 — полость капсулы. Стрелками показана щелевая диаф- рагма. X 88 000 [Rodewald Р., Karnowsky М., 1974]. система микротрубочек подоцитов. С подоцита- ми связана не только функция фильтрации, но и, как уже говорилось, продукция вещества БМ. Кроме того, они экспрессируют антигены, об- щие с клетками крови [Striker С. Е., Striker L. J., 1985]. В цистернах гранулярной эндоплазмати- ческой сети этих клеток находят материал, ана- логичный веществу базальной мембраны. Изменения подоцитов чаще всего бывают вторичными и обычно наблюдаются при про- теинурии, нефротическом синдроме (НС). Они выражаются в гиперплазии фибриллярных структур клетки, исчезновении педикул, ваку- олизации цитоплазмы и нарушении щелевой диафрагмы. Эти изменения связаны как с пер- вичным повреждением базальной мембраны, так и с самой протеинурией. Инициальные и типичные изменения подоцитов в виде исчез- новения их отростков характерны для липоид- ного нефроза. Эндотелиальные клетки капилляров клубочка имеют поры размером до 100—150 нм и снабжены специальной диафрагмой. Поры за- нимают около 30 % эндотелиальной выстилки, покрытой гликокаликсом. Поры рассматривают как основной путь ультрафильтрации, но до- пускают и трансэндотелиальный путь, миную- щий поры; в пользу этого допущения говорит высокая пиноцитозная активность гломеруляр- ного эндотелия. Помимо ультрафильтрации, эндотелий гломерулярных капилляров участву- ет в образовании вещества БМ. Изменения эндотелия капилляров клубочка раз- нообразны: набухание, вакуолизация, некробиоз, пролиферация и десквамация, однако преобладают деструктивно-пролиферативные изменения, столь характерные для гломерулонефрита (ГН). Важную роль в регуляции кровотока играет поверхность эндотелиальных клеток. При по- вреждении этих клеток на их поверхности по- являются многочисленные выросты (аркадная формация), создающие турбулентные завихре- ния кровотока и способствующие адгезии лей- •коцитов к эндотелию. Кроме того, эндотелиаль- ные клетки участвуют в регуляции кровотока, секретируя эндотелины, оказывающие сосудо- суживающий эффект, и оксид азота (NO), вы- зывающий вазодилатацию [Cattell V., Cook Н.Т., 1993]. 13
Рис. 1.3. Поверхность капиллярной петли клубочка покрыта телом подоцита и его отростками (педику- лами), между которыми видны межпедикулярные щели. Сканирующая электронная микроскопия, х 6600. Рис. 1.4. Элементы гломерулярного фильтра. Подоциты (1), содержащие миофиламенты (2), окружены плазматической мембраной (3). Филаменты базальной мем- браны (4) образуют между малыми отростками подоцитов щелевую диафрагму (5), покрытую снаружи гликокалик- сом (6) плазматической мембраны; те же филаменты (4) связаны с эндотелиальными клетками (7), оставляя сво- бодными лишь его поры (8). Базальная мембрана клубочковых ка- пилляров, в образовании которой участвуют не только подоциты и эндотелий, но и мезанги- альные клетки, имеет толщину 250—400 нм и 14 в электронном микроскопе выглядит трехслой- ной: центральный плотный слой (lamina densa) окружен более тонкими слоями с наружной (lamina гага externa) и внутренней (lamina гага interna) стороны. Собственно БМ служит lamina densa; наружный и внутренний слои являются по существу гликокаликсом подоцитов и эндо- телия. Филаменты lamina densa толщиной 1,2— 2,5 нм входят в «подвижные» соединения с молекулами окружающих их веществ и образу- ют тиксотропный гель. В состав БМ входит несколько специфических белков, которые объединяются в высокоорганизо- ванный матрикс. Это прежде всего коллаген IV типа, ламинин и 2 формы гепарансульфатпротеогликанов (ГСПГ), которые образуют «рабочую сеть», соеди- няющуюся с клетками и другими компонентами мат- рикса, включая коллаген V типа, энтактин, ВМ-40, нефритогенозид, фибронектин [Dziadek М. et al., 1985; Abrahamson D.R., 1986]. Суммируя многочис- ленные данные о распределении структурных ком- понентов ГБМ [Adler S. et al., 1986; Kerjaschki D. et al., 1986], можно сказать, что для коллагена IV типа характерна локализация во всех слоях БМ, но наи- более высокая концентрация его найдена во внут- ренней части lamina densa. Ламинин обнаружен во всех слоях БМ, наиболее высокая концентрация характерна для lamina densa externa и lamina гага interna; там же выявлены в высокой концентрации и ГСПГ. Энтактин, ВМ-40, нефритогенозид найдены в lamina гага interna, фибронектин и коллаген V типа — как в lamina densa, так и в окружающих ее пластин- ках. Если с коллагеновыми белками связано структу- рирование БМ, то с неколлагеновыми гликопроте- инами — ламинином, энтактином и фибронекти- ном — адгезия клеток с базальной мембраной [Dzia- dek М. et al., 1985]. С возрастом количество коллаге- на БМ значительно увеличивается, а гликопротеи- нов — снижается [Karttunen М. et al., 1986]. Проте- ингликаны БМ совместно с сиалопротеинами подо- цитов и в меньшей мере эндотелия обеспечивают от- рицательный заряд базальной мембраны, который является основным барьером для анионных и нейт- ральных макромолекул [Kerjaschki D. et al., 1986; Melvin T., Michael A. F., 1986]. С присутствием в плотной пластинке колла- геноподобных филаментов связана гипотеза о порах фильтрации в базальной мембране. По- казано, что средний радиус пор мембраны ра- вен 2,9 нм и определяется расстоянием между нормально расположенными и неизмененными филаментами коллагеноподобного белка. При падении гидростатического давления в капил- лярах клубочков первоначальная «упаковка» коллагеноподобных филаментов в БМ изменя- ется, что ведет к увеличению размера пор филь- трации [Ryan G., Kamovsky М., 1975]. Предпо- лагают, что при нормальном кровотоке поры
базальной мембраны гломерулярного фильтра достаточно велики и могут пропускать молеку- лы альбумина, IgG, каталазы, но проникнове- ние этих веществ ограничено высокой скорос- тью фильтрации. Фильтрация ограничена так- же дополнительным барьером гликопротеинов (гликокаликс) между мембраной и эндотели- ем, причем этот барьер в условиях нарушенной гломерулярной гемодинамики повреждается. Для поддержания нормальной клубочковой фильтрации большое значение имеет отрица- тельный заряд стенки капилляров клубочков. Благодаря отрицательному заряду БМ и глико- каликсовой оболочки, покрывающей подоци- ты, от стенки капилляра отталкиваются белко- вые молекулы плазмы, которые при физиоло- гических значениях pH имеют отрицательный заряд. Белки плазмы поэтому не проходят даль- ше субэндотелиального слоя БМ, но для тех молекул, которые прошли ее, последним ба- рьером является щелевая диафрагма. Инициаль- ными моментами в возникновении протеину- рии служат очаговые дефекты гломерулярной БМ (микроперфорации, очаговое оголение по- доцитов). Через такие очаговые дефекты белки выходят в полость капсулы, что в свою очередь изменяет первоначальный заряд стенки капил- ляра, снимает часть отрицательного заряда. Это приводит к усилению фильтрации белков че- рез гломерулярный фильтр и появлению про- теинурии. Изменения БМ клубочка характеризуются ее утолщением, гомогенизацией, разрыхлением и фибриллярностью. Утолщение БМ встречается при многих заболеваниях с протеинурией. При этом наблюдаются увеличение промежутков меж- ду филаментами мембраны и деполимеризация цементирующего вещества, с чем связывают повышенную порозность мембраны для белков плазмы крови. Кроме того, к утолщению БМ гломерул ведут мембранозная трансформация, в основе которой лежит избыточная продукция ве- щества БМ подоцитами, и мезангиальная интер- позиция, представленная «выселением» отрост- ков мезангиоцитов на периферию капиллярных петель, отслаивающих эндотелий от БМ. При многих заболеваниях с протеинурией, помимо утолщения мембраны, методом элект- ронной микроскопии выявляются различные отложения (депозиты) в мембране или в не- посредственной близости от нее. При этом каж- дому отложению той или иной химической природы (иммунные комплексы, амилоид, ги- алин) соответствует своя ультраструктура. Наи- более часто в БМ выявляются депозиты иммун- ных комплексов, что ведет не только к глубо- ким изменениям самой мембраны, но и к де- струкции подоцитов, гиперплазии эндотелиаль- ных и мезангиальных клеток. Рис. 1.5. Строение мезангия. 1 — мезангиоциты; 2 — мезангиальный матрикс; 3 — эндо- телий; 4 — базальная мембрана; 5 — подоцит; 6 — малые отростки подоцита; 7 — просвет капилляра. Капиллярные петли связывает друг с другом и подвешивает наподобие брыжейки к гломе- рулярному полюсу соединительная ткань клу- бочка, или мезангий (рис. 1.5), структура ко- торого подчинена в основном функции фильт- рации и репарации при повреждении мембра- ны. В мезангии различают мезангиоциты (мезан- гиальные клетки) и мезангиальный матрикс. В мезангиоцитах хорошо выражены плас- тинчатый комплекс, гранулярная эндоплазматичес- кая сеть; в них много мелких митохондрий, рибо- сом, лизосом. Цитоплазма клеток богата основны- ми и кислыми белками, тирозином, триптофаном, гистидином, полисахаридами, РНК, гликогеном. Своеобразие ультраструктуры и богатство пластин- чатого материала обусловливают высокие секретор- ные и гиперпластические потенции мезангиальных клеток. Выделяют 3 типа мезангиоцитов: гладкомы- шечного типа (они преобладают); костномозгового происхождения (относятся к системе мононуклеар- ных фагоцитов); транзиторные типа моноцитов [Kashgarian М., 1985]. Мезангиоциты гладкомышеч- ного типа осуществляют синтез всех компонентов мезангиального матрикса и их утилизацию, костно- мозговые мезангиоциты заведуют функцией фагоци- тоза различных макромолекул, в том числе цирку- лирующих иммунных комплексов, контролируют синтетическую функцию гладкомышечных мезанги- 15
ильных клеток [Striker G.S., Striker L.J., 1985], вы- ступают в роли la-положительных (антигенпредстав- ляющих) клеток [Gumer А.С. et al., 1987]. Основными компонентами мезангиаль- ного матрикса являются коллагены IV и V типов — ламинин и фибронектин. В отличие от БМ матрикс не содержит энтактина и дру- гих «мелких» гликопротеинов, вместо ГСПГ присутствует хондроитинсульфатпротеогликаны (ХСПГ) [Adler S. et al., 1986; Melvin T., Michael A.F., 1986]. В функциональном отношении ме- зангиальный матрикс, образуя систему каналов, выполняет роль «мусоропровода» для анионных и нейтральных макромолекул, микроорганизмов и т. д. [Latta Н., Fligiel S., 1985]. Мезангиоциты принимают активное участие в иммунных реакциях (la-положительные клет- ки). Они способны реагировать на те или иные повреждения гломерулярного фильтра продук- цией вещества БМ, в чем проявляется репара- тивная реакция в отношении основного ком- понента гломерулярного фильтра. Гипертрофия и гиперплазия мезангиальных клеток ведут к расширению мезангиума, к его интерпозиции [Arakawa М., Kimmelstiel Р., 1969], когда отро- стки клеток, окруженные мембраноподобным веществом, или сами клетки «выселяются» на периферию клубочка, что вызывает утолщение и склероз стенки капилляра, а в случае про- рыва эндотелиальной выстилки — облитерацию его просвета. С интерпозицией мезангия связа- но развитие гломерулосклероза при многих гло- мерулопатиях (ГН, диабетический и печеноч- ный гломерулосклероз и т.д.). Мезангиоциты выполняют и фагоцитарную функцию — очи- щение клубочка, его соединительной ткани. Мезангиоциты являются основным источни- ком медиаторов, регулирующих как тонус ка- пиллярных петель (оксид азота), так и проли- ферацию клеток почечного клубочка (ИЛ-1, ФРФ, ТцФР), и синтез ими компонентов вне- клеточного матрикса (ТФРЬ, металлопротеина- зы, ингибиторы металлопротеиназ) [Sterzel B.R. et al., 1993]. Мезангиальные клетки как один из компо- нентов юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) [Серов В. В., Пальцев М. А., 1984; Rouiller С., Orci L., 1971] способны в определенных усло- виях к инкреции ренина fCantin М. et al., 1977]. Этой функции служат, видимо, взаимоотноше- ния отростков мезангиоцитов с элементами гломерулярного фильтра: определенное количе- ство отростков перфорирует эндотелий клубоч- ковых капилляров, проникает в их просвет и имеет непосредственные контакты с кровью. Считают, что мезангиоциты способны к сокра- щению, которое подчинено фильтрационной функции. В цитоплазме мезангиальных клеток 16 найдены фибриллы, обладающие актиновой и миозиновой активностью. Получены данные о механизмах взаимодей- ствия клеток почечного клубочка. Так, подоци- ты в норме секретируют гепариноподобное ве- щество, ингибирующее пролиферацию мезан- гиоцитов [Carpenter С.В., 1986], при деструк- ции подоцитов образуется МАК —мембрано- атакующий комплекс, с чем связывают разви- тие сегментарного гиалиноза клубочков [Schwartz М.М. et al., 1987]. Мезангиоциты, подоциты и эндотелиоциты клубочка секрети- руют метаболиты арахидоновой кислоты (про- стагландины, лейкотриены, тромбоксаны), которые регулируют тонус этих клеток, почеч- ный кровоток и иммунные реакции в клубоч- ках. Капсула клубочка представлена БМ и эпи- телием. Мембрана, продолжающаяся в глав- ный отдел канальцев, состоит из ретикулярных волокон. Тонкие коллагеновые волокна закреп- ляют клубочек в интерстиции. Эпителиаль- ные клетки фиксированы на БМ с помо- щью филаментов, содержащих актомиозин. На этом основании эпителий капсулы рассматри- вают как разновидность миоэпителия, изменя- ющего объем капсулы, что способствует филь- трации. Эпителий имеет кубическую форму, но в функциональном отношении близок к эпи- телию главного отдела канальцев; в области по- люса клубочка эпителий капсулы переходит в подоциты. 1.2. Почечные канальцы Канальцевую часть нефрона принято делить на четыре отдела: • главный (проксимальный); • тонкий сегмент петли Генле; • дистальный; • собирательные трубки. Главный (проксимальный) отдел состоит из извитой и прямой частей. Клетки извитой части имеют более сложное строение, чем клетки других отделов нефрона. Это высо- кие (до 8 мкм) клетки со щеточной каемкой, внутриклеточными мембранами, большим чис- лом правильно ориентированных митохондрий, хорошо развитыми пластинчатым комплексом и эндоплазматической сетью, лизосомами и другими ультраструктурами (рис. 1.6 и 1.7). В их цитоплазме содержится много аминокислот, основных и кислых белков, полисахаридов и активных SH-групп, высокоактивных дегидро- геназ, диафораз, гидролаз [Серов В.В., Уфим- цева А.Г., 1977; Jakobsen N., Jorgensen F., 1975]. Клетки прямой (нисходящей)
Рис. 1.6. Ультраструктура кле- ток канальцев различных от- делов нефрона. 1 — клетка извитой части глав- ного отдела; 2 — клетка прямой части главного отдела; 3 — клет- ка тонкого сегмента петли Ген- ле; 4 — клетка прямой (восходя- щей) части дистального отдела; 5 — клетка извитой части дис- тального отдела; 6 — «темная» клетка связующего отдела и со- бирательной трубки; 7 — «свет- лая» клетка связующего отдела и собирательной трубки. части главного отдела в основном име- ют то же строение, что и клетки извитой час- ти, но пальцевидные выросты щеточной каем- ки более грубые и короткие, внутриклеточных мембран и митохондрий меньше, они не так строго ориентированы, значительно меньше цитоплазматических гранул. Щеточная каемка состоит из много- численных пальцевидных выростов цитоплаз- мы, покрытых клеточной мембраной и глико- каликсом. Их число на поверхности клетки до- стигает 6500, что увеличивает рабочую площадь каждой клетки в 40 раз [Bargmann W., 1978]. Эти сведения дают представление о поверхно- сти, на которой совершается обмен в прокси- мальном отделе канальцев. Рис. 1.7. Ультраструктура клетки главного отдела ка- нальцев (метод замораживания — скалывания). ЩК — щеточная каемка; В — вакуоли; Я — ядро. 2—2950 17
В щеточной каемке доказана активность щелочной фосфатазы, АТФазы, 5-нуклеотидазы, аминопепти- дазы и ряда других ферментов [Wachsmuth Е., Stoye J., 1976]. Мембрана щеточной каемки содержит на- трийзависимую транспортную систему. Считают, что гликокаликс, покрывающий микроворсинки щеточ- ной каемки, проницаем для малых молекул. Большие молекулы поступают в каналец с помощью пиноци- тоза, который осуществляется благодаря кратерооб- разным углублениям в щеточной каемке. Внутриклеточные мембраны образованы не только изгибами БМ клетки, но и латеральны- ми мембранами соседних клеток, которые как бы перекрывают друг друга. Внутриклеточные мембраны являются по существу и межклеточ- ными, что служит активному транспорту жид- кости. При этом главное значение в транспор- те воды придается базальному лабиринту, об- разованному выпячиваниями БМ внутрь клет- ки; он рассматривается как «единое диффузи- онное пространство» [Thoenes W., 1968]. Многочисленные митохондрии расположены в базальной части между внутриклеточными мембрана- ми, что и создает впечатление их правильной ориен- тации. Каждая митохондрия, таким образом, заклю- чена в камере, образованной складками внутри- и межклеточных мембран. Это позволяет продуктам фер- ментативных процессов, развивающихся в митохон- дриях, легко выходить за пределы клетки. Энергия, вырабатываемая в митохондриях, служит как транс- порту вещества, так и секреции, осуществляемой с помрщью гранулярной эндоплазматической сети и пластинчатого комплекса, который претерпевает цик- лические изменения в различные фазы диуреза. Ультраструктура и ферментохимия клеток канальцев главного отдела объясняют его слож- ную и дифференцированную функцию. Щеточ- ная каемка, как и лабиринт внутриклеточных мембран, является своеобразным приспособле- нием для колоссальной по объему функции ре- абсорбции, выполняемой этими клетками. Фер- ментная транспортная система щеточной каем- ки, зависимая от натрия, обеспечивает реабсор- бцию глюкозы, аминокислот, фосфатов. С внут- риклеточными мембранами, особенно с базаль- ным лабиринтом, связывают реабсорбцию воды, глюкозы, аминокислот, фосфатов и ряда дру- гих веществ, которую выполняет натрийзависи- мая транспортная система мембран лабиринта. Особый интерес представляет вопрос о ка- нальцевой реабсорбции белка. Считают доказан- ным, что весь фильтрующийся в клубочках бе- лок реабсорбируется в проксимальном отделе канальцев, чем объясняется его отсутствие в моче здорового человека. Это положение осно- вывается на многих исследованиях, выполнен- ных, в частности, с помощью электронного микроскопа. Так, транспорт белка в клетке про- ксимального канальца изучен в опытах с мик- 18 роинъекцией меченного 1311 альбумина непосред- ственно в каналец крысы с последующей элек- тронно-микроскопической радиографией этого канальца. Альбумин находят прежде всего в ин- вагинатах мембраны щеточной каемки, затем в пиноцитозных пузырьках, которые сливаются в вакуоли. Белок с вакуолей появляется затем в лизосомах и пластинчатом комплексе и расщеп- ляется гидролитическими ферментами. Таким об- разом, в нефроците существует вакуолярно-ли- зосомальная система реабсорбции белка. В связи с этими данными становятся понят- ными механизмы «повреждения» канальцев главного отдела. При НС любого генеза, проте- инурических состояниях изменения эпителия канальцев проксимального отдела в виде бел- ковой дистрофии (гиалиново-капельной, гид- ропической) отражают резорбционную недо- статочность вакуолярно-лизосомальной системы и системы базального лабиринта канальцев в условиях повышенной порозности гломеруляр- ного фильтра для белка [Плоткин В.Я., 1980; Серов В.В. и др., 1983]. Однако не всегда мож- но объяснить изменения канальцев при НС пер- вично-дистрофическими процессами. В равной мере нельзя рассматривать и протеинурию как результат только повышенной порозности гло- мерулярного фильтра. Протеинурия при НС от- ражает как первичное повреждение фильтра почки, так и вторичное истощение (блокаду) ферментных систем канальцев, осуществляю- щих реабсорцию белка и воды. При ряде инфекций и интоксикаций блокада ферментных систем клеток канальцев главного от- дела может наступить остро, поскольку эти каналь- цы первыми подвергаются действию токсинов и ядов при их элиминации почками. Активация гидролаз ли- зосомного аппарата клетки завершает в ряде случа- ев дистрофический процесс развитием некроза клет- ки (острый нефроз). В свете приведенных данных ста- новится понятной патология «выпадения» фермен- тов канальцев почек наследственного порядка (так называемые наследственные канальцевые ферменто- патии). Определенная роль в повреждении канальцев (тубулолизис) отводится антителам, реагирующим с антигеном тубулярной базальной мембраны и щеточ- ной каемки. Клетки тонкого сегмента петли Генле характеризуются тем, что внутрикле- точные мембраны и пластинки пересекают тело клетки на всю ее высоту, образуя в цитоплаз- ме щели шириной до 7 нм [Bargmann W., 1978]. Создается впечатление, что цитоплазма состо- ит из отдельных сегментов, причем часть сег- ментов одной клетки как бы вклинивается меж- ду сегментами соседней клетки. Ферментохимия тонкого сегмента отражает функциональную особенность этого отдела нефрона, который как дополнительное приспособление уменьшает до
минимума фильтрационный заряд воды и обес- печивет ее «пассивную» резорбцию. Соподчи- ненная работа тонкого сегмента петли Генле, канальцев прямой части дистального отдела, собирательных трубок и прямых сосудов пира- мид обеспечивает осмотическое концентриро- вание мочи на основе противоточного умножи- теля [Wirz Н. et al., 1951]. Представления о про- странственной организации противоточно-мно- жительной системы (рис. 1.8) убеждают в том, что концентрирующая деятельность почки обес- печивается не только структур но-функциональ- ной специализацией различных отделов нефро- на, но и высокоспециализированным взаимо- расположением канальцевых структур и сосу- дов почки [Перов Ю.Л., 1975; Серов В.В., Пальцев М.А., 1993; Kriz W., Lever А., 1969]. Дистальный отдел канальцев состоит из прямой (восходящей) и извитой частей. Клетки дистального отдела ультраструктурно напоминают клетки проксимального отдела. Они богаты сигарообразными митохондриями, заполняющими пространства между внутрикле- точными мембранами, а также цитоплазмати- ческими вакуолями и гранулами вокруг ядра, расположенного апикально, но лишены щеточ- ной каемки. Эпителий дистального отдела бо- гат аминокислотами, основными и кислыми белками РНК, полисахаридами и реактивны- ми SH-группами; для него характерна высокая активность гидролитических, гликолитических ферментов и ферментов цикла Кребса. Сложность устройства клеток дистальных каналь- цев, обилие митохондрий, внутриклеточных мемб- ран и пластического материала, высокая фермента- тивная активность свидетельствуют о сложности их функции — факультативной реабсорбции, направ- ленной на поддержание постоянства физико-хими- ческих условий внутренней среды. Факультативная реабсорбция регулируется в основном гормонами задней доли гипофиза, надпочечников и ЮГА поч- ки. Местом приложения действия антидиуретическо- го гормона гипофиза (АДГ) в почке, «гистохими- ческим плацдармом» этой регуляции служит систе- ма гиалуроновая кислота — гиалуронидаза, заложен- ная в пирамидах, главным образом в их сосочках. Альдостерон, а по данным некоторых авторов, и кортизон влияют на уровень дистальной реабсорб- ции прямым включением в ферментную систему клетки, обеспечивающую перенос ионов натрия из просвета канальца в интерстиций почки. Особое зна- чение в этом процессе имеет эпителий прямой час- ти дистального отдела, причем дистальный эффект действия альдостерона опосредован секрецией рени- на, закрепленной за клетками ЮГА. Ангиотензин, образующийся под действием ренина, не только стимулирует секрецию альдостерона, но и участву- ет в дистальной реабсорбции натрия. В извитой части дистального отдела каналь- ца, там, где он подходит к полюсу сосудисто- 2* Рис. 1.8. Расположение структур противоточно-мно- жительной системы в мозговом веществе почки. 1 — артериальный прямой сосуд; 2 — венозный прямой сосуд; 3 — тонкий сегмент петли Генле; 4 — прямая часть дистального отдела; СТ — собирательные трубки; К — ка- пилляры. го клубочка, различают macula densa. Эпители- альные клетки в этой части становятся цилин- дрическими, их ядра — гиперхроиными; они располагаются палисадообразно, причем непре- рывной базальной мембраны здесь нет. Клетки macula densa имеют тесные контакты с грану- лированными эпителиоидными клетками и lacis-клетками ЮГА, что обеспечивает влияние химического состава мочи дистального канальца на гломерулярный кровоток и, наоборот, гор- мональные влияния ЮГА на macula densa. До- казана секреция калликреина клетками дисталь- 19
ных канальцев, показана топографическая бли- зость этих клеток к клеткам macula densa. Со структурно-функциональной особеннос- тью канальцев дистального отдела, их повышен- ной чувствительностью к кислородному голода- нию связано до некоторой степени их избира- тельное поражение при острых гемодинамичес- ких повреждениях почек, в патогенезе которых основную роль играют глубокие нарушения по- чечного кровообращения с развитием аноксии тубулярного аппарата. В условиях острой аноксии клетки дистальных канальцев подвергаются воз- действию содержащей токсичные продукты кис- лой мочи, что ведет к их поражению вплоть до некроза. При хронической аноксии клетки дис- тального канальца чаще, чем проксимального, подвергаются атрофии. Собирательные трубки, выстланные кубическим, а в дистальных отделах цилиндри- ческим эпителием (светлые и темные клетки) с хорошо развитым базальным лабиринтом, вы- сокопроницаемы для воды. С темными клетка- ми связывают секрецию ионов водорода, в них обнаружена высокая активность карбоангидра- зы. Доказано, что нефроциты собирательных трубок секретируют простагландины. Пассивный транспорт воды в собирательных трубках обес- печивается особенностями функции противо- точно-множительной системы [Wirz Н., 1953]. Заканчивая описание гистофизиологии не- фрона, следует остановиться на его структур- но-функциональном различии в разных отделах почки. На этом основании выделяют кортикаль- ные и юкстамедуллярные нефроны, различаю- щиеся строением клубочков и канальцев, а также своеобразием функции; различно и кро- воснабжение этих нефронов (см. Сосудистая система и строма почек). 1.3. Сосудистая система и строма почек Архитектоника кровеносной системы почки подчинена авторегуляции почечного кро- вообращения, дифференциации кровотока в корковом и мозговом веществе. Этим целям служат два структурно и функцио- нально разных круга кровообраще- ния в почках: большой (кортикальный) и малый (юкстамедуллярный). Кортикальный круг представлен со- судами коркового вещества: междольковыми ар- териями, приносящими сосудами и сетью ос- новной массы гломерул, выносящими сосуда- ми и постгломерулярной капиллярной и веноз- ной сетью коры. Юкстамедуллярный круг кровообращения почки составляют про- ксимальные отрезки интерлобулярных артерий, 20 приносящие артериолы юкстамедуллярных клу- бочков и сосудистая сеть, выносящие артерио- лы юкстамедуллярных клубочков, артериальные и венозные компоненты сосудов пирамид, а также проксимальные отрезки интерлобулярных вен. Установлено, что элементами юкстамедул- лярного пути почечного кровотока могут быть также межканальцевые капилляры кортико-ме- дуллярной зоны, перигломерулярные сосудистые сплетения, связывающие афферентные и эффе- рентные артериолы юкстамедуллярных клубоч- ков, а также негломерулярные артериовенозные анастомозы пограничного слоя почки. Возможность кровообращения в почке по юкстамедуллярному «укороченному» пути обес- печивается прежде всего особым строением, а также своеобразием функции юкстамедулляр- ных клубочков и сосудов пограничного слоя почки. Юкстамедуллярные клубочки, составля- ющие ’/10—'/,5 общего числа гломерул, в отли- чие от кортикальных имеют выносящие сосу- ды гораздо большего диаметра, чем принося- щие. Широкие выносящие сосуды юкстамедул- лярных клубочков обильно анастомозируют между собой и с венами, спускаются в пира- миды, где образуют широкопетлистые артерио- венозные сплетения, после чего впадают в ос- новные венозные стволы почки. Кроме того, у этих клубочков имеются анастомотические свя- зи между приносящими и выносящими сосуда- ми. Юкстамедуллярные клубочки рассматривают- ся, таким образом, не только как аппараты фильтрации, но и как дренажные системы. Значение пограничного слоя в регуляции почечного кровообращения огромно, посколь- ку в этой зоне происходит перераспределение крови между корой и пирамидами и устанав- ливается доля участия кортикального и юкста- медуллярного путей в почечном кровотоке. В физиологических условиях перераспределение крови в почках происходит таким образом, что 85—90 % течет по кортикальному и лишь 10— 15 % — по юкстамедуллярному пути. Однако при определенных условиях основная масса крови может циркулировать по укороченному почечному пути; тогда юкстамедуллярный путь становится своеобразным шунтом (шунт Труе- та), по которому кровь сбрасывается в пирами- ды, минуя корковое вещество, что ведет к из- бирательной ишемии коры вплоть до развития кортикальных некрозов почки. Почечное шунтирование связано с нервно- рефлекторными механизмами, развитием спаз- ма артерий коркового вещества почки, а так- же с гуморальными механизмами. Это позволяет рассматривать шунтирование как один из вари- антов авторегуляции почечного кровотока. Строение лимфатической системы подчинено функциональной специфике органа
[Жданов Д.А., 1957; Kriz W., Dieterich H., 1970]. Начальные сети лимфатических капилляров (корни лимфатической системы почки) опле- тают капсулу клубочков, канальцы, причем лимфатические капилляры имеют больший ка- либр, чем кровеносные. В гломерулах лимфати- ческих капилляров нет. Лимфатические капилляры, расположенные вок- руг клубочков и канальцев коркового вещества, пе- реходят в окружающие междольковые артерии и вены, в футлярообразные сети лимфатических ка- пилляров (калибр некоторых из них достигает 25— 30 мкм), причем между этими сетями есть анасто- мозы капиллярного типа. Междольковые кровеносные сосуды и оплетаю- щие их лимфатические капилляры, так же как и ду- говые, и междолевые кровеносные и лимфатичес- кие сосуды, находятся в едином соединительноткан- ном ложе, формируют единый сосудистый пучок. Таким образом, анатомия лимфатической системы почки в значительной мере соответствует конструк- ции ее кровеносной системы, прежде всего опреде- ляющей функциональную специфику этого органа. Лимфатическая система почки, как и ее строма, функционально подчинена главным образом реабсорбционной работе канальцев и является вторым звеном почечной реабсорбции. Сосуды почек находятся в тесной связи с соединительной тканью органа, при- чем их функция в значительной степени зави- сит от строения и состояния соединительной ткани. В различных слоях почки соединительная ткань развита неодинаково, да и «качество» ее различно. В пограничном слое соединительная ткань, представленная коллагеновыми и ретикулярны- ми волокнами, особенно хорошо развита. В кор- ковом веществе строма в основном ретикуляр- ная и представлена довольно скудно, клеточ- ные элементы также немногочисленны. Стро- мальные фибробласты рассматриваются как контрактильные клетки, участвующие в функ- циях канальцев. В мозговом веществе соедини- тельной ткани немного, она очень рыхлая, способна легко «набухать» и «спадаться». Боль- шое значение для полипотентной функции почек имеют интерстициальные клетки мозго- вого вещества, которые продуцируют проста- гландины, влияющие на обмен электролитов и воды [Постнов Ю.В., Перов Ю.Л., 1972] вклю- чением в работу противоточного умножителя почки. Эти клетки способны и к синтезу кис- лых гликозаминогликанов и коллагена. Функциональная специфика соединительной ткани пирамид объясняет избирательную рани- мость стромы мозгового вещества почки при различных патологических процессах (склероз, гиалиноз, амилоидоз); в корковом веществе слабое развитие соединительной ткани обуслов- ливает ранимость почечной паренхимы при трав- ме, отеке, воспалении. Следует указать, что ин- терстиций почки служит ареной не гуморальных, а клеточных иммунных реакций [McCluskey К., Andres G., 1975]. 1.4. Нервная система почек Нервные волокна образуют в адвентиции и медии крупных сосудов сплетения, от которых отходят двигательные окончания к гладкой мускулатуре, чувствительные — к адвентиции. От этих же сплетений отходят нервы к моче- вым канальцам. В иннервации почек участвуют адренергические и холинергические нервы, проникающие вплоть до приносящих артериол [Швалев В.Н., 1965; Sirotakova М. et al., 1975]. Доказана идентичность адренергических и хо- линергических волокон в почке. Иннервация нефрона. От сплетения не- рвных волокон, оплетающих стенку приносящей ар- териолы, отходят тонкие ветви к мышечной оболоч- ке сосуда, к капиллярам и капсуле клубочка. Вокруг выносящих артериол имеются единичные безмякот- ные волокна. От нервных стволов, расположенных по ходу артерий, отходят нервные волокна к мочевым канальцам, образуя окончания под базальной мемб- раной. Изучение иннервации стенок приносящей и выносящей артериол с помощью электронного мик- роскопа показало, что терминали, содержащие гра- нулярные и агранулярные пузырьки, образуют кон- такты с гладкомышечными клетками артериол. Рабо- ты с применением комплекса гистохимических и ав- торадиографических методов убеждают, что принося- щая и выносящая артериолы имеют один источник адренергической и холинергической иннервации. Во- локна, иннервирующие выносящую артериолу, про- слежены вплоть до прямых сосудов. Канальцы глав- ного и дистального отделов иннервируются адренер- гическими и холинергическими волокнами, отходя- щими от нервных сплетений в стенках артерий поч- ки, причем терминали образуют контакты с базаль- ной мембраной канальцев; показана также иннерва- ция тонкого сегмента петли Генле (петли нефрона). Источником иннервации элементов ЮГА являет- ся аорторенальное сплетение. Описана иннервация гранулированных эпителиоидных клеток [Dolezel S. et al., 1976]. Терминали в области плотного пятна закан- чиваются у БМ. По данным L.Bajaras и J.Muller (1973), иннервируется около 25 % клеточных элементов ЮГА. Самую скудную иннервацию получают клетки Гурмаг- тига и прилегающие к ним мезангиальные клетки. Механизм нервной регуляции функции по- чек сложен. Эти функции регулируются а- и В- адренорецепторами, причем почечная гемоди- намика контролируется а-рецепторами, а вы- деление ренина — (J-адренорецепторами. (3-Ад- реностимуляция вызывает расширение почеч- ных сосудов, а а-адреноблокада — некоторое их сужение. ^-Рецепторы локализованы в стен- 21
Рис. 1.9. Строение юкстагломерулярного аппарата. I — гранулированные эпителиоидные (юкстагломеруляр- ные) клетки; II — клетки плотного пятна (macula densa); HI — клетки Гурмагтига (lacis-клетки); IV — мезангиаль- ные клетки: 1 — приносящая артериола клубочка; 2 — ка- налец дистального отдела; 3 — выносящая артериола клу- бочка; 4 — мезангий; 5 — капилляры клубочка; 6 — по- лость капсулы; 7 — наружный листок капсулы. ке афферентной артериолы, в юкстагломеру- лярных клетках и в эпителии собирательных трубок. Стимуляция а- и [3-адренорецепторов ве- дет к выбросу вазопрессина. Слабая стимуляция симпатических нервов почки вызывает сниже- ние кровотока и увеличение фильтрации мочи, а сильная стимуляция — снижение и кровото- ка, и фильтрации мочи (воды и натрия). Пока- зано участие нервной системы почки в регуля- ции продукции и выброса эритропоэтина. Дей- ствие адренергических медиаторов, выделяемых почечными нервами, тесно связано с проста- гландинами. Простагландин Е2 независимо от дозы тормозит выброс норадреналина, насту- пающий после стимуляции почечного нерва. 1.5. Эндокринные аппараты почек К эндокринным аппаратам почек относят: • ЮГА, выделяющий ренин и эритропоэтин; • интерстициальне клетки мозгового вещества и нефроциты собирательных трубок (НСТ), вырабатывающие простагландины; • калликреин-кининовую систему; • клетки APUD-системы, содержащие серото- нин. Юкстагломерулярный аппарат. В этом аппарате выделяют четыре компонента (рис. 1.9): 1) гранулированные эпителиоидные клетки в стенке афферентной артериолы (юк- стагломерулярные клетки); 2) клетки плотно- го пятна; 3) клетки Гурмагтига (lacis-клетки); 4) мезангиальные клетки клубочка. Юкстагломерулярные клетки вырабатывают ренин — катализатор начального этапа образо- вания ангиотензина. В юкстагломерулярных клетках ренин сосредоточен в специфических секреторных гранулах. Помимо этих гранул, в клетках имеются и неспецифические, например гранулы липофусцина. Ренин оказывает силь- ное сосудосуживающее действие и стимулиру- ет продукцию альдостерона надпочечниками. Выброс ренина регулируется нервной системой. Роль своеобразного рецептора играет плотное пятно, реагирующее на качественный состав со- держимого дистального канальца. Плотное пят- но в свою очередь взаимодействует с эпителио- идными клетками через клетки Гурмагтига, что имеет морфологические доказательства. То, что клетки Гурмагтига, негранулированные гладко- мышечные и мезангиальные клетки при гиперт- рофии ЮГА могут участвовать в выработке ре- нина, превращаясь в юкстагломерулярные клет- ки, получило новые подтверждения [Серов В.В., Пальцев М.А., 1993]. Наиболее часты изменения ЮГА, обуслов- ленные гиперплазией клеток. Они более выра- жены при реноваскулярной гипертензии: общее число клеток в ЮГА увеличивается в среднем в 3 раза, количество гранулированных клеток — в 8 раз, площадь — в 2 раза. Существенно воз- растают указанные параметры ЮГА при остром ГН как с нормальным, так и с повышенным артериальным давлением, злокачественной форме артериальной гипертензии, некрозе ка- нальцев, некрозе коры почек, реакции оттор- жения пересаженной почки. Выраженность этих изменений ЮГА имеет определенное прогнос- тическое значение и может помочь в выборе тактики лечения. Помимо гиперплазии клеток ЮГА, находят его атрофию, например, при первичном гипокалиемическом альдостерониз- ме, или синдроме Конна. Описана опухоль из клеток ЮГА. Клиничес- ки она проявляется высоким артериальным давлением и высоким содержанием ренина в плазме крови. Интерстициальные клетки моз- гового вещества. Ось интерстициальных клеток ориентирована перпендикулярно к длиннику сосочка пирамиды, ИК расположе- ны параллельно друг другу и лежат между со- бирательными трубками, сосудами и тонкими сегментами петель Генле. ИК имеют длинные цитоплазматические отростки, позволяющие им контактировать с сосудами, канальцевым аппа- ратом почки и друг с другом. Клетки содержат липидные капли, причем концентрация гранул 22
в ИК и самих ИК в мозговом веществе почки возрастает по направлению к вершине сосочка. Как свидетельствуют данные электронной мик- роскопии, в этих клетках хорошо развиты ци- топлазматическая сеть, главным образом шеро- ховатого типа, пластинчатый комплекс, много митохондрий, большое количество осмиофиль- ных гранул овальной формы, иногда окружен- ных одноконтурной мембраной. Функция интер- стициальных клеток заключается в синтезе и выделении почечных простагландинов, они участвуют в работе противоточно-множитель- ной системы. Калликреин-кининовая система представлена в почках нефроцитами дистальных канальцев, в которых с помощью специфичес- кой иммунной сыворотки была выявлена сек- реция калликреина. Канальцы, содержащие кал- ликреиноциты, располагаются вблизи macula densa [Orstavik Т.В. et al., 1976]. Калликреин, вы- деляясь в просвет канальцев, взаимодействует с кининогенами; образующиеся кинины могут достигать мозгового вещества почки и вызывать высвобождение простагландинов и интерстици- альных клеток. Взаимодействие эндокринных аппаратов почек. Клеточная гетероген- ность ЮГА обеспечивает ауторегуляцию его функций: клетки плотного пятна улавливают изменения состава мочи (снижение концентра- ции NaCl в моче, например, ведет к повыше- нию активности ренина в плазме крови); ме- зангиальные клетки, обладающие рецепторами к ангиотензину II, улавливают изменения со- става плазмы крови, а эпителиоидные и глад- комышечные клетки ЮГА, имеющие [1-рецеп- торы, — изменения уровня артериального дав- ления. В регуляции синтеза ренина ЮГА при- нимают участие простагландины и кинины: ПП, (простациклин), выделяемый эндотелием сосудов почек, оказывает более сильное влия- ние на ЮГА, ПГЕ2, синтезируемый ИК моз- гового вещества и НСТ, — менее сильное вли- яние [Gerber J.G. et al., 1981]. Синтез проста- гландинов в свою очередь возбуждает кинины [Grenier F.C. et al., 1981], а кинины — проста- гландины. Из ЮГА ренин поступает в почеч- ный интерстиций, где выявлены все компонен- ты ренин-ангиотензиновой системы. Итак, в почках осуществляется соподчинен- ная работа клубочковых и околоклубочковых структур с канальцами и стромой пирамид. Это соподчинение идет не только по линии «пря- мых связей» (клубочек — каналец — строма — лимфатические сосуды — вены), но и на уровне нейрогуморальных и эндокринно-почечных координированных регуляций, имеющих кон- кретное структурное выражение. Литература Вихерт А.М., Соколова Р., Волков В.Н. Ренин-ангио- тензиновая система в условиях изменения синтеза простагландинов//Бюлл. экспер. биол. — 1976. — № 9. - С. 1034-1036. Серов В. В. Функциональная морфология почек//Кли- ническая нефрология/Под ред. Е.М.Тареева. — М.: Медицина, 1983. — Т.1. — С. 9—33. Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная ги- пертензия. — М.: Медицина, 1993. Серов В.В., Варшавский В.А., Куприянова Л.А. Имму- нопатология почек. — М.: Медицина, 1983. Серов В.В., Варшавский В.А., Ковтун Т.И., Куприя- нова Л.А. Морфогенез дистрофии нефроцитов//Арх. пат. - 1983. - Выл. 1. - С. 25-33. Abrahamson D.R. Recent studies on the structure and pathology of basement membranes//!. Pathol. — 1986. — Vol. 149, N 4. - P. 257-278. Adler S., Striker L.J., Striker G.E. et al. Studies of progressive glomerular sclerosis in the rat//Amer. J. Pathol. - 1986. - Vol. 123, N 3. - P. 553-562. Cattell V., Cook H.T. Nitric oxide: role in physiology and pathology of the glomerulus//Exp. Nephrol. — 1993. — Vol. 1. - P. 265-272. Gumer A.S., Smith J., Cattell V. The origin of la-antigen- expressing cells in the rat kidney //Amer. J. Pathol. — 1987. - Vol. 127, N 2. - P. 342-348. Kashgarian M. Mesangium and glomerular disease//Lab. Investig. - 1984. - Vol. 52, N 6. - P. 569-571. Kerjaschki D., Sawada H., Farquhar M.G. Immunoelect- ron microscopy in kidney research: some contributions and limitations//Kidney Int. — 1986. — Vol. 30, N 2. — P. 229-245. Kriz W., Hackenthal E., Nobiling R. et al. A role for podocytes to counteract capillary wall distension//Kidney Int. - 1994. - Vol. 49. - P. 369-375. Latta H., Fligiel S. Mesangial fenestrations, sieving, filtration, and flow//Lab. Investig. — 1985. — Vol. 52, N 6. - P. 591-598. Melvin T, Michael A.F. New insights into the pathoge- nesis of minimal change disease//Clin. Immunol. Alleigs. - 1986. - Vol. 6, N 2. - P. 331-352. Serov V.V., Varshavsky V.A., Kupriyanova L.A., Proskurneva E.P. Tubulo-interstitielle Nephritis//Zentralbl. allg. Pathol. Anat. - 1986. - Bd 132, N 5/6. - S. 385-393. Sterzel B.R., Schulze-Lohoff E., Marx M. Cytokines and mesangial cells//Kidney Int. — 1993. — Suppl. 39. — S. 26-31. Striker C.E., Striker L.J. Glomerular cell culture//Lab. Investig. - 1985. - Vol. 53, N 2. - P. 122-131. 23
Гпава 2 МЕХАНИЗМЫ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ Ю.В.Наточин Роль почек в организме весьма многогран- на, от них зависит постоянство состава и объе- ма жидкостей внутренней среды. Описание функций, выполняемых почками в организме человека, имеет особое значение для клиници- стов, поскольку симптомы нарушений работы почки обусловлены изменением состояния той или иной ее функции или ряда функций поч- ки. Почки участвуют в поддержании стабильной концентрации осмотически активных веществ в крови и других жидкостях тела (осморегуля- ция), в регуляции объема крови и внеклеточ- ных жидкостей (волюморегуляция), от их дея- тельности зависят во многом постоянство ион- ного состава крови и кислотно-основное рав- новесие. Они экскретируют конечные продук- ты азотистого обмена, чужеродные вещества, избыток ряда органических веществ — амино- кислот, глюкозы. Почки играют существенную роль в метаболизме белков, углеводов и липи- дов, участвуют в регуляции артериального дав- ления, эритропоэза, обмена кальция благода- ря секреции физиологически активных веществ, таких, как ренин, активные формы витамина D,, простагландины, эритропоэтин. Образование мочи в почке обеспечивается рядом процессов — ультрафильтрацией жидко- сти в клубочках, реабсорбцией и секрецией ве- ществ в канальцах, синтезом новых соединений. В данной главе будут рассмотрены современные представления о механизмах, лежащих в осно- ве осуществления каждого из этих процессов, подробно проанализировано их значение в вы- делении органических и неорганических ве- ществ почкой. Вопросы, касающиеся регуляции деятельности почки, ее метаболической и ин- креторной функций, излагаются в последующих главах. Современный анализ механизмов мочеобра- зования основан на данных изучения функции почки в целостном организме, микропункции почечных канальцев, исследовании ультраструк- 24 туры почки, анализе биофизических и биохими- ческих показателей клеток клубочков и каналь- цев. Проникновение в механизмы работы мемб- ранных систем клетки нефрона, изучение фун- кции отдельных нефронов и особенностей их ре- гуляции служат основой воссоздания картины деятельности почки как органа и особенностей ее функционирования в организме, позволяет яснее представить вероятные варианты наруше- ния работы почки, что важно при проведении дифференциального диагноза и применении фармакологических средств в клинике. 2.1. Клубочковая фильтрация Обе почки человека, масса которых меньше 0,5 % массы тела, получают от 20 до 25 % кро- ви, выбрасываемой в аорту желудочком серд- ца в минуту. Почечный кровоток у взрослого че- ловека составляет более 1200 мл • мин 1 на 1,73 м2 поверхности тела. Из этого количества по сосудам коры почки протекает 91—93 % кро- ви, в наружное мозговое вещество поступает от 6 до 8 %, во внутреннее мозговое вещество по- падает менее 1 %. Кровоснабжение коры почки велико; достаточно сказать, что кровоток в ней в 100 раз интенсивнее, чем в покоящейся мыш- це. Особенностью гемодинамики почки являют- ся исключительно большой кровоток и разви- тая система его саморегуляции, обусловливаю- щая постоянство кровотока и объема клубоч- ковой фильтрации в широких пределах изме- нения артериального давления — от 90 до 190 мм рт. ст. Объем, занимаемый кровью в почке, составляет от 20 до 25 % общей массы органа; не найдено существенных различий в относи- тельном объеме крови в коре и мозговом ве- ществе почки, он существенно не изменяется при разных физиологических состояниях поч- ки, при больших колебаниях артериального дав- ления.
Начальный этап мочеобразования представ- ляет собой ультрафильтрацию из плазмы кро- ви воды и низкомолекулярных водорастворимых компонентов через фильтрующую мембрану клубочка, она практически непроницаема для белков. Термин «ультрафильтрация» означает, что гломерулярный фильтр не пропускает кле- точных элементов и белков; вода и низкомо- лекулярные вещества проходят в фильтрат. В минуту через обе почки человека протекает около 1200 мл крови (660 мл плазмы крови). В клубочках из этого количества плазмы обра- зуется приблизительно 125 мл фильтрата, по- ступающего в просвет канальца (в сутки около 180 л). У здорового человека доля плазмы, филь- труемой в клубочках, так называемая фильтра- ционная фракция, составляет 19 % (125:660 = 0,19x100 = 19 %). Кровь в клубочек поступает по афферентной артериоле, которая распадается на петли капил- ляров, общая поверхность которых в почках человека достигает 1,6 м2, суммарная поверх- ность пор, через которые происходит фильтра- ция, составляет 2—3 % общей поверхности, в то время как в капиллярах мышц она занимает 0,1 %. Через эти поры проходят 100 % инули- на, 75 % миоглобина, 22 % яичного альбуми- на, 3 % гемоглобина и менее 1 % сывороточ- ного альбумина. Чтобы оценить связь между проницаемостью и размером молекул, следует привести молекулярную массу этих веществ: инулин — 5500, миоглобин — 17 000, яичный альбумин — 43 500, гемоглобин — 68 000, сы- вороточный альбумин — 69 000. Химический анализ ультрафильтрата, полу- ченного из капсулы клубочка, показывает, что он не содержит белков, имеет такую же, как и плазма, концентрацию осмотически активных веществ, глюкозы, аминокислот, мочевины, креатинина. В ультрафильтрате концентрация натрия, калия несколько меньше, чем в плаз- ме, но на такую же величину выше концент- рация хлора и бикарбоната. Это обусловлено эффектом Гиббса — Доннана — наличием в плазме крови отрицательно заряженных бел- ков — анионов, не проникающих через фильтр и удерживающих часть катионов. Однако кон- центрационные различия, вызванные эффектом Гиббса — Доннана, малы и практически не учитываются в расчетах, используемых в кли- нической физиологии почки. Двухвалентные катионы существуют в плазме крови в трех формах — связанной с белком, в виде низко- молекулярных комплексов и свободных ионов. В клубочках фильтруются низкомолекулярные комплексы и свободные ионы. Концентрация кальция в плазме крови составляет около 2,5 ммоль-л1, из них 46 % связаны с белками, фильтруются в клубочках 47,5 % в виде ионов и 6,5 % в виде комплексов кальция с фосфа- том, цитратом и др. В плазме крови в норме содержится 0,85 ммоль • л-' магния, 32 % этого количества связаны с белком, 55 % фильтру- ются в клубочках в виде ионов и 13 % — в виде комплексов. Данные, представленные в табл. 2.1, позволяют оценить количество различных ве- ществ, фильтруемых в клубочках, реабсорбиру- емых и экскретируемых почкой. Уровень клубочковой фильтрации регулиру- ется как вне-, так и внутрипочечными факто- рами, обеспечивающими поддержание клубоч- ково-канальцевого баланса. Неоднократно было показано, что в широком диапазоне артериаль- ного давления обнаруживается постоянство почечного плазмотока и клубочковой фильтра- ции. Этот эффект саморегуляции проявляется в денервированной и даже изолированной поч- ке. Согласно миогенной гипотезе, в основе са- морегуляции лежит изменение тонуса афферен- тной артериолы, поскольку оно устранялось при расслаблении мышц этих сосудов папаве- рином. Однако эти данные ничего не говорят о том, каков механизм изменения мышечного тонуса. Согласно гипотезе Турау, в почке имеется система обратной связи, регулирующая скорость клубочковой фильтрации в каждом нефроне в зависимости от объема притекающей крови и скорости реабсорбции хлорида натрия в данном нефроне. Эта функция выполняется ЮГА, ко- торый реагирует на степень растяжения аффе- рентной артериолы притекающей кровью, а также на уровень реабсорбции хлорида натрия в нефроне, воспринимая концентрацию ионов в области macula densa [Thurau К., 1981]. В ко- нечном счете ЮГА секретирует ренин, изме- няется локальная концентрация ангиотензина II, который селективно регулирует степень со- кращения эфферентной артериолы, не влияя на афферентную, и меняет тем самым кровоток и фильтрацию в клубочках. На пути ультрафильтрата из просвета капил- ляра в полость капсулы клубочка располагает- ся 3 слоя — эндотелий, БМ и эпителий висце- рального листка капсулы. Эндотелий, кроме области ядра, истончен и пронизан отверстия- ми шириной от 50 до 100 нм, через которые не проникают форменные элементы, но могут свободно проходить вода и растворенные веще- ства. БМ в клубочках у человека имеет толщи- ну 3250 нм и состоит из нескольких слоев. При характеристике свойств БМ и других элемен- тов клубочкового фильтра раньше обычно оце- нивали размер пор, через которые происходит ультрафильтрация. Однако оказалось, что суще- ственно отличается проникновение через фильтр молекул полимеров, имеющих одина- ковый размер, но разный заряд. Сопоставление 25
прохождения через клубочковый фильтр моле- кул декстрана, имеющих подобно альбумину радиус молекулы 3,6 нм, показало, что филь- труются 11 % нейтрального декстрана, 42 % декстрана в катионной форме — диэтиламин- этилдекстрана, в то время как отрицательно заряженные молекулы декстран-сульфата и аль- бумина практически почти не фильтруются [Brenner В., Baylis С., 1978]. Эти данные сви- детельствуют о том, что стенка капилляров клу- бочка, содержащая большое количество сиало- вых кислот, отрицательно заряжена. Это замед- ляет прохождение молекул с отрицательным зарядом. Тем самым в условиях патологии по- теря фиксированных зарядов стенкой фильтру- ющего слоя гломерул может явиться одной из причин протеинурии при некоторых формах заболеваний почки. Ряд катионных макромоле- кул (например, протамин) может вызывать структурные изменения клубочкового фильтра, устраняемые введением полианионов, таких как гепарин. Важнейшая роль БМ клубочка как фильтра, задерживающего проникновение белков, допол- няется функцией щелевых мембран. Со сторо- ны капсулы к БМ прикрепляются ножки по- доцитов, между которыми располагаются ще- левые мембраны. Они закрывают собой про- странства между ножками подоцитов, имеющие в поперечном сечении размер около 40х 14 нм. Внешняя поверхность щелевых мембран и от- ростки подоцитов покрыты слоем полисахари- дов толщиной до 12 нм. Щели между ножками заполнены этим веществом и, вероятно, слу- жат окончательным барьером на пути белковых молекул, радиус которых более 3,2 нм. Поры для этих молекул не видны в электронном мик- роскопе, что, по-видимому, обусловлено оп- ределенной конфигурацией макромолекул ба- зальной и щелевой мембран, а также слоя по- лисахаридов. Движущей силой, обеспечивающей фильт- рацию в клубочках, является транскапиллярная разность давлений — гидростатического и он- котического. В прямом опыте на крысах удалось в отдельных клубочках измерить величину сил, обеспечивающих процесс ультрафильтрации. При системном систолическом артериальном давлении 110—130 мм рт. ст. в гломерулярных капиллярах давление составляет 45—52 мм рт. ст. К силам, противодействующим фильтрации, относится коллоидно-осмотическое (онкотичес- кое) давление, создаваемое белками плазмы, не проникающими через фильтр (18—26 мм рт. ст.), и давление жидкости в капсуле клубочка (8— 15 мм рт. ст.). Благодаря этому эффективное фильтрационное давление, обеспечивающее процесс ультрафильтрации в клубочках, состав- ляет в среднем 48 — 12 — 22 — 14 мм рт. ст. (пре- 26 делы колебаний от 10 до 18). В результате фильт- рации концентрация белков в плазме растет, он- котическое давление повышается до 35 мм рт. ст., и на эфферентном конце капилляров клубочка эффективное фильтрационное давление снижа- ется до нуля. Приведенные выше данные имеют суще- ственное значение при анализе некоторых фак- торов, влияющих на уровень клубочковой филь- трации. Анурия из-за снижения фильтрации раз- вивается при падении системного систолическо- го артериального давления ниже 50 мм рт. ст. Уменьшение клубочковой фильтрации наблю- дается при повышении внутрипочечного давле- ния в результате затруднения оттока мочи и в случае возрастания венозного давления в поч- ке. Среднее фильтрационное давление оказалось близким по величине в начальных участках гло- мерулярных и экстраренальных капилляров, в то время как общий объем ультрафильтрата в почке составляет 120 мл-мин', во всех экст- раренальных капиллярах он менее 2 мл • мин1. Это обусловлено высоким значением коэффи- циента ультрафильтрации (КУФ) в гломеруляр- ных капиллярах, вероятно, прежде всего бла- годаря многочисленным фенестрам в их эндо- телии. В прямом эксперименте на крысах была измерена величина КУФ, которая оказалась равной 0,08 нл/(с-1 • мм рт.ст/1). Такое же зна- чение КУФ, по расчетным данным, имеется и в клубочках почки у человека [Arendshorst W., Gottschalk С., 1985]. Существенно различается фильтрационное давление по длиннику капилляров почечно- го клубочка и экстраренальных капилляров. Прежде всего вдоль гломерулярных капилля- ров сохраняется относительно постоянное гидростатическое давление, в то время как в кровеносных капиллярах других органов оно падает. Далее, особенностью капилляра клу- бочка является нарастание онкотического дав- ления плазмы крови по длиннику капилляра, что обусловлено большим объемом жидкости, фильтруемой через стенку этих капилляров, в других же органах онкотическое давление плазмы крови в капиллярах существенно не меняется. Принципиально другим стало представление об образовании первичной мочи как нерегули- руемом процессе. Клубочек оказался местом действия ряда гормонов и некоторых физиоло- гически активных веществ иной природы, ко- торые изменяют состояние гломерулярного фильтра. Значительное снижение КУФ в клубоч- ке наблюдается под влиянием вазопрессина, ангиотензина II, простагландинов Ер Е2, аце- тилхолина, брадикинина. При анализе возмож- ного механизма уменьшения КУФ было выска-
Рис. 2.1. Основные процессы мочеобразования. 1 — ультрафильтрация в полость капсулы клубочка; 2 — реабсорбция веществ, профильтровавшихся из просвета канальца в околоканальцевую жидкость и кровь; 3 — сек- реция вещества, образовавшегося в клетке канальца, в его просвет или поступление в кровь; 4 — секреция веществ из крови в просвет канальца; 5 — натриевый канал в люми- нальной мембране клетки; 6 — натриевый насос; 7 — зона клеточных контактов (стрелками обозначена диффузия ве- ществ из межклеточной жидкости в просвет нефрона и в противоположном направлении). зано предположение, что многие из перечис- ленных физиологически активных веществ и лекарственных препаратов увеличивают образо- вание или затрудняют разрушение цАМФ, ко- торый накапливается в клубочке; усиливаются секреция ренина, образование ангиотензина II, активирующего сокращение клеток мезангия. Такое же действие на них оказывает и вазо- прессин, в результате чего уменьшается повер- хность гломерулярных капилляров, приводя к снижению КУФ. Таким образом, объем клубочковой фильтрации в почке определяется количеством функциони- рующих клубочков, скоростью гломерулярного кровотока, градиентом гидростатического дав- ления между кровью в просвете капилляров клу- бочка и жидкостью в боуменовой капсуле (кап- суле клубочка), величиной коэффициента гломе- рулярной ультрафильтрации. Очевидно, что уменьшение объема клубоч- кового фильтрата может зависеть от измене- ния каждого из перечисленных факторов, а состав фильтруемой жидкости, прежде всего содержание в ней белка, будет определяться как состоянием каждого из элементов гломе- рулярного фильтра, так и степенью физиоло- гической сохранности белковых молекул в плазме крови. 2.2. Реабсорбция, секреция и синтез веществ в канальцах После поступления в просвет канальцев ульт- рафильтрата начинается обратное всасывание (реабсорбция) в кровь всех ценных для орга- низма веществ. При этом следует отметить ряд важных особенностей работы нормально функ- ционирующей почки: • всасывание огромного количества веществ (табл. 2.1); • исключительно высокую избирательность си- стем канальцевого транспорта, обладающих способностью химически идентифицировать каждое из жизненно необходимых веществ и возвращать их в кровь; • способность к предельно точной регуляции уровня всасывания веществ, что обеспечива- ет стабильность основных физико-химичес- ких характеристик крови. Изучение физиологии почек позволило по- нять молекулярную природу процессов, лежа- щих в основе транспорта веществ в канальцах и его регуляции. Будут рассмотрены лишь ос- новные механизмы функции канальцев, кото- рые обусловливают выделение наиболее важных в клинической практике органических и неор- ганических веществ. После ультрафильтрации всех низкомолеку- лярных компонентов плазмы крови, а также по- падания небольших количеств белка в первич- ную мочу в канальцах происходит реабсорбция многих веществ. Процессы, происходящие в канальцах, весьма разнообразны (рис. 2.1). Клет- ки нефрона и собирательных трубок обладают системами активного транспорта, системами котранспорта, обеспечивающими перенос ве- ществ против градиента концентрации из про- света канальцев в кровь, часть веществ секре- 27
Таблица 2.1. Концентрация в плазме крови, фильтрация, реабсорбция и экскреция воды, неор- ганических и органических веществ почками чело- века Исследуемое вещество Концентрация в плазме крови, ММОЛЬ-Л'1 Количество, ммоль-24 ч*’ фильт- руемое реаб- сорби- руемое экскре- тируе- мое Натрий 143 24 420 24 330 90 Калий 4,5 770 690 80 Кальций 2,5 270 267,5 2,5 Магний 0,85 98,7 93,7 5,0 Хлорид 105 19 850 19 760 90 Бикарбонат 26 4900 4888 2 Фосфат 1,1 208 187 21 Сульфат 0,5 90 62 28 Глюкоза 5,5 990 989,8 0,2 Мочевина 6 1080 580 500 Вода (л) — 169,2 167,7 1,5 тируется из внеклеточной жидкости в первич- ную мочу. Вслед за активно транспортируемы- ми ионами по градиенту электрохимического по- тенциала могут проходить некоторые ионы противоположного знака. В результате всасыва- ния большинства компонентов ультрафильтра- та создается осмотический градиент и через во- допроницаемую стенку канальцев реабсорбиру- ется вода, диффундируют некоторые вещества (мочевина, углекислота). Ряд веществ всасыва- ется благодаря пиноцитозу, поток воды через поры может увлекать водорастворимые молеку- лы (solvent drag). Существенное значение в транспорте органических и неорганических ве- ществ имеют облегченная диффузия и неионная диффузия. В клетках канальцев синтезируется также ряд соединений, поступающих в кровь или мочу. 2.3. Выделение неорганических веществ Натрий и хлор. Эти ионы преобладают в молярном отношении среди различных неорга- нических и органических компонентов плазмы крови и внеклеточной жидкости, их доля наи- более высока среди осмотически активных ве- ществ ультрафильтрата. У взрослого человека концентрация ионов натрия в плазме крови составляет около 143 ммоль-л', ионов хло- ра — 105 ммоль-л1. В суточной моче концент- рация натрия обычно колеблется от 40 до 220 ммоль • л в отдельных пробах мочи она может значительно снижаться. Широкий диапазон колебаний содержания ионов натрия и хлора в моче характерен для нормально функциониру- ющей почки. На примере описания всасывания 28 этих ионов в различных отделах нефрона удоб- но охарактеризовать общие механизмы функци- онирования отдельных частей почечных каналь- цев. В проксимальном сегменте нефрона всасы- вается около 2/3 профильтровавшейся воды, натрия, хлора, практически полностью реаб- сорбируются аминокислоты, глюкоза, витами- ны, белки и многие другие вещества (рис. 2.2). Этот сегмент нефрона, особенно его прямой отдел, имеет важное значение в секреции из крови в просвет канальца органических кислот и оснований, в самых дистальных частях нефро- на и собирательных трубках секретируются ионы калия. Следует отметить, что термин «сек- реция» имеет два значения применительно к функциям почки: перенос веществ в неизме- ненном виде через клетки канальца из крови в его просвет и секреция в содержимое каналь- ца или в кровь вновь синтезированных веществ. Наиболее часто термин «секреция» в связи с процессом мочеобразования используют в пер- вом значении этого слова. К секретируемым в почке веществам относятся, например, диод- раст, феноловый красный, пенициллин, калий, ионы водорода. В отделах почечных канальцев, следующих за прямым проксимальным сегмен- том нефрона, всасываются главным образом вода и ионы. В проксимальном сегменте нефрона всасы- вается большая часть натрия, но его концент- рация в канальцевой жидкости остается такой же, как в плазме крови. Особенность прокси- мальной реабсорбции заключается в том, что натрий и другие реабсорбируемые вещества всасываются с осмотически эквивалентным объемом воды и содержимое канальца всегда остается изоосмотичным плазме крови. Это обусловлено высокой проницаемостью для воды стенки проксимального канальца. В начальных отделах канальца главным ани- оном, сопровождающим натрий, является би- карбонат. Стенка этой части нефрона для хло- ридов малопроницаема. Это приводит к посте- пенному увеличению концентрации ионов хло- ра, которая возрастает в 1,4 раза по сравнению с плазмой крови. В начальных частях прокси- мального канальца интенсивно реабсорбируют- ся глюкоза, аминокислоты и некоторые другие органические компоненты ультрафильтрата. Таким образом, в конечных частях проксималь- ного извитого канальца состав изоосмотичес- кой жидкости существенно изменяется — из нее всасываются основная масса бикарбоната, многие органические вещества, но концентра- ция ионов хлора становится выше. Оказалось, что в прямой части проксимального канальца в отличие от извитой части имеется высокая проницаемость межклеточных контактов для
Глюкоза Бикарбонат Натрий Калий Магний Кальций Фосфат Сульфат Аминокислоты Витамины Белок Мочевина Хлор Натрий Вода Рис. 2.2. Реабсорбция и секреция элек- тролитов и неэлектролитов в нефроне. 1 - клубочек; 2 — проксимальный изви- той каналец; 3 — проксимальный прямой каналец; 4 . тонкое нисходящее колено петли Генле; 5 — изгиб петли Генле; 6 — толстое восходящее колено петли Генле; 7 — дистальный извитой каналец; 8 — свя- зующий отдел; 9 — собирательная трубка наружного мозгового вещества; 10 — соби- рательная трубка внутреннего мозгового вещества почки; 11 — беллиниев проток. Стрелка, обращенная из просвета каналь- ца, — реабсорбция вещества, в просвет канальца —- секреция. хлоридов. В связи с тем что их концентрация в просвете выше, чем в околоканальцевой жид- кости и в крови, они начинают по градиенту пассивно реабсорбироваться из канальца, увле- кая за собой натрий и воду. В прямом отделе проксимального канальца происходит как ак- тивный транспорт натрия, так и пассивная ре- абсорбция хлоридов и движение части натрия вместе с ними по межклеточным промежуткам, обладающим высокой проницаемостью для хло- ридов. Резюмируя сказанное о реабсорбции натрия и хлоридов в проксимальных канальцах, следует рас- смотреть механизмы и регуляцию этого процесса. Проницаемость стенки канальцев для ионов и воды определяется свойствами не только мембран клеток, но и зоны плотного соединения, где клетки контак- тируют друг с другом. Оба этих элемента существенно различаются в разных отделах нефрона. Через апи- кальную мембрану клетки натрий входит в цито- плазму пассивно по градиенту электрохимического потенциала, так как внутренняя поверхность клет- ки электроотрицательна по отношению к канальце- вой жидкости. Далее натрий движется по цитоплаз- ме к базальной и боковым частям клетки, где нахо- дятся натриевые насосы. В этих клетках натриевым насосом служит активируемая ионами Na4 и К+, зависимая от Mg+ аденозинтрифосфатаза (Na’, К+- АТФаза). Этот фермент, используя энергию АТФ, обеспечивает перенос из клетки ионов натрия и по- ступление в нее ионов калия. Ингибиторами этого фермента являются сердечные гликозиды (например, 29
Триамтерен, амилорид уабаин, строфантин К и др.), полностью прекраща- ющие активную реабсорбцию натрия клетками про- ксимального канальца. Важнейшее значение в осуществлении функ- циональной способности проксимального каналь- ца имеет высокопроницаемая для некоторых ионов и воды зона клеточных контактов. Через нее происходят пассивная реабсорбция хлоридов и движение воды по осмотическому градиенту. Полагают, что регуляция скорости всасывания жидкости по межклеточным промежуткам про- исходит под влиянием таких физических сил, как соотношение между уровнем гидростатического давления в почечных артериях, венах и мочеточ- нике, величина онкотического давления в око- локанальцевых капиллярах. Проницаемость меж- клеточных промежутков не является строго по- стоянной величиной, она может меняться при ряде физиологических состояний. В тонком нисходящем отделе петли Генле не происходит сколько-нибудь существенной ре- абсорбции натрия и хлора. Особенностью это- го канальца по сравнению с тонким восходя- щим отделом петли Генле является высокая проницаемость для воды. Тонкий нисходящий отдел петли характеризуется низкой проница- емостью для натрия, а восходящий, напро- тив, — высокой. Пройдя по тонкому отделу петли Генле, Рис. 2.3. Варианты систем ре- абсорбции натрия в клетках нефрона. Объяснение в тексте. жидкость поступает в толстый восходящий от- дел петли. Стенка этого канальца всегда имеет низкую проницаемость для воды. Особенность клеток этого канальца состоит в том, что в них функционирует иной молекулярный механизм реабсорбции хлора и натрия из просвета каналь- ца. В люминальной мембране расположена сис- тема переноса в клетку ионов Na+, К+ и двух ионов СГ; эта макромолекула контранспортера инактивируется при наличии с внешней повер- хности люминальной мембраны (т.е. в просвете канальца) таких веществ, как фуросемид, буме- танид, этакриновая кислота (рис. 2.3). С клини- ческой точки зрения важно, что эти диуретики действуют из просвета канальца, они неэффек- тивны при добавлении к околоканальцевой жидкости. Диуретики поступают в просвет не- фрона при фильтрации и секреции в прокси- мальном канальце, с током мочи достигают толстого восходящего отдела петли Генле, пре- кращают реабсорбцию хлора и препятствуют всасыванию натрия в этом участке канальца. Толстый восходящий отдел петли Генле переходит в часть дистального канальца, дос- тигающую области macula densa, за которой следует дистальный извитой каналец. Этот от- дел нефрона также обладает очень низкой про- ницаемостью для воды. Ведущим механизмом реабсорбции солей в этом канальце является натриевый насос, который обеспечивает реаб- 30
сорбцию натрия против высокого электрохими- ческого градиента. Особенность реабсорбции натрия в этом отделе состоит в том, что хотя здесь может всосаться лишь 10 % профильтро- вавшегося натрия и скорость реабсорбции мень- ше, чем в проксимальном канальце, однако создается большой концентрационный гради- ент; концентрация натрия и хлора в просвете может снижаться до 30—40 ммоль/л. Реабсорб- ция хлора происходит вслед за реабсорбцией натрия и пассивно. Связующий отдел соединяет дистальный сегмент нефрона с начальными отделами со- бирательных трубок, которые являются одни- ми из важнейших структур почки, тонко и точ- но реагирующих на действие гормонов и при- спосабливающих работу почки к потребности организма. В этих частях канальца основой ре- абсорбции натрия служит иной молекулярный механизм, не представленный в предшествую- щих отделах канальца. В люминальной мембра- не клеток имеются натриевые каналы, ингиби- руемые амилоридом и триамтереном. Эти блокаторы натриевых каналов, являющиеся диуретиками, действуют из просвета нефрона. Они связываются с натриевыми каналами апикальной мембраны, которые обеспечивают вход натрия в клетку; когда канал блокирован амилоридом, натрий не может реабсорбироваться и экскретируется с мочой. В обычных условиях натрий, вошедший в клетку по натриевому каналу, движется по цитоп- лазме к базальным плазматическим мембранам и переносится во внеклеточную жидкость Na+-, К+- АТФазой. Стенка связующих канальцев и собиратель- ных трубок может быть не только водонепроницае- мой, но и высокопроницаемой для воды в присут- ствии АДГ. Именно в этом отделе канальцев действу- ет АДГ. Транспорт натрия в этих клетках и дисталь- ном извитом канальце увеличивается под влиянием альдостерона. В этих канальцах действует верошпирон, являющийся конкурентным ингибитором альдостеро- на. Верошпирон снижает реабсорбцию натрия, пре- пятствуя связыванию в клетке альдостерона. Кортикальные отделы собирательных трубок переходят в собирательные трубки, проходящие по мозговому веществу почки. Основная особен- ность их функции состоит в том, что они спо- собны активно реабсорбировать совсем неболь- шие количества натрия, но могут создавать очень высокий концентрационный градиент. Стенка этих канальцев обладает низкой прони- цаемостью для солей и регулируемой проница- емостью для воды. Раньше полагали, что реабсорбция жидкости в проксимальном канальце является облигатной, по- стоянной по величине и нерегулируемой в отличие от факультативной реабсорбции в дистальном сег- менте канальцев, которая меняется при разных фун- кциональных состояниях организма. Оказалось, что Рис. 2.4. Компенсаторное усиление реабсорбции ве- ществ в последовательно расположенных отделах ка- нальцев. Слева — контроль, справа — компенсаторное усиление реабсорбции вещества при блокаде его всасывания в вы- шележащих отделах нефрона. под влиянием импульсов, передающихся к почечным канальцам по эфферентным нервам, при действии ряда физиологически активных веществ меняется всасывание ионов и жидкости в проксимальном ка- нальце. Это выявляется при увеличении объема крови и внеклеточной жидкости, когда уменьшение реаб- сорбции ионов и воды в проксимальном канальце способствует усилению их экскреции и нормализа- ции водно-солевого обмена. Важное значение в функции нефрона имеет возможность адаптивного изменения всасыва- ния веществ в последующих отделах нефрона при нарушении их реабсорбции в вышележа- щих частях канальцев. Так, в некоторых случа- ях при уменьшении реабсорбции натрия в про- ксимальном сегменте нефрона он всасывается в восходящем отделе петли Генле (рис. 2.4). Эти данные имеют большое значение при оценке причин слабой эффективности фармакотера- пии, направленной на усиление выведения определенных ионов почкой, при анализе ме- ханизма функции нефрона у больных с синд- ромом Фанкони и действии некоторых токсич- ных веществ на почку, когда отмечается уси- ление экскреции одних компонентов ультра- фильтрата при нормальных остальных значениях состава мочи. Для понимания особенностей выделения ионов натрия и хлора почкой, возможной ре- 31
зистентности отеков к действию диуретиков су- щественное значение имеют представленные вы- ше данные об одновременной работе в клетках разных отделов почечных канальцев нескольких типов мембранных систем переноса натрия — на- триевых каналов, чувствительных к амилориду, сопряженного переноса натрия, калия и хлора, блокируемого фуросемидом, а также ряда ионо- обменных систем, в которых натрий меняется на ионы калия, кальция, протоны. Оказалось, что и транспорт органических веществ (глюкоза, аминокислоты) сопряжен с переносом натрия. Такое большое разнообразие систем транспорта натрия в нефроне требует учета их роли при различных патологических состояниях почки. Не меньшее значение приобретает выявление меха- низмов регуляции этих систем. Регуляция выделения натрия почкой зависит от влияния на почку нескольких одновременно действующих на нее стимулов, поступающих по эфферентным нервам (см. главу 3). Наиболее глу- боко изучен механизм клеточного действия аль- достерона, описание которого позволит глубже понять основные способы регуляции транспор- та неорганических веществ в почке. Альдостерон, введенный в кровь, увеличивает реабсорбцию натрия после продолжительного латен- тного периода, равного 45—120 мин. Этот гормон через перитубулярную плазматическую мембрану проникает в клетку и в цитоплазме связывается со стереоспецифичным для него белком. Этот процесс занимает 30—45 мин, после чего комплекс альдо- стерон — рецептор переносится в ядро и взаимодей- ствует с акцепторными для него участками ядерно- го хроматина. Это вызывает транскрипцию гена: ак- тивация участка ДНК способствует синтезу РНК — посредника, который переходит из ядра в цитоплаз- му и стимулирует в рибосомах синтез нового белка. Существует ряд гипотез, объясняющих точку при- ложения в клетке этого белка и механизм, с помо- щью которого он увеличивает транспорт натрия. Согласно одной из гипотез, этот белок является компонентом натриевого канала, облегчая вход на- трия в клетку через апикальную мембрану. Другая ги- потеза основное значение придает синтезу макромо- лекул Na+-, К+-АТФазы. Высказывается также мысль о возможности действия этого белка не на один, а на два компонента системы — вход и активное вы- ведение натрия из клетки, что автоматически уси- ливает энерготраты и приводит к возрастанию об- разования АТФ. Понимание механизма действия альдостерона имеет существенное значение для кли- ники: становятся понятными способ действия, при- чина длительного латентного периода и сущность влияния диуретиков, являющихся конкурентными антагонистами альдостерона (верошпирон). Эти ве- щества угнетают связывание альдостерона с рецеп- торными белками, находящимися в цитоплазме. По новым данным, основным местом дей- ствия альдостерона в нефроне являются самые 32 конечные отделы дистального извитого каналь- ца и начальные отделы собирательных трубок. В этих же клетках действуют и спиронолакто- ны. Описанные выше данные о механизме кле- точного влияния альдостерона касаются толь- ко его влияния на реабсорбцию натрия; вызы- ваемое гормоном усиление секреции калия не опосредовано генетическим аппаратом клетки. Калий. Основное количество калия в орга- низме находится в клетках; во внеклеточной жидкости, включая плазму крови, содержится лишь 2 % калия — около 65 ммоль. С пищей человек потребляет в день 25—150 ммоль калия, т.е. во всей внеклеточной жидкости содержит- ся в среднем почти столько калия, сколько поступает с пищей и выводится почкой. Таким образом, становится очевидной роль почки в гомеостазе калия, концентрация которого дол- жна поддерживаться в особо узких пределах, поскольку гипер- и гипокалиемия могут выз- вать тяжелые нарушения в работе клеток раз- личных органов и систем. Калий свободно фильтруется в клубочках, в сутки в просвет канальцев поступает 700—800 ммоль калия, который реабсорбируется клетка- ми проксимального и дистального сегментов нефрона. Экскреция калия составляет обычно около 10 % профильтровавшегося количества, но механизм выделения калия почкой иной, чем натрия. Профильтровавшийся калий почти полностью реабсорбируется в проксимальном сегменте и петле Генле, а выделение с мочой зависит от его секреции клетками дистального извитого канальца и собирательных трубок [Giebisch G., 1975]. При избыточном поступле- нии калия в организм его реабсорбция в про- ксимальных канальцах не снижается, но резко усиливается секреция в конечных отделах по- чечных канальцев. Особое значение секреторный механизм приобретает при уменьшении объе- ма клубочковой фильтрации; количество сек- ретируемого калия в ряде случаев может пре- вышать количество всего калия, поступающе- го в нефрон при фильтрации в клубочках. В одной и той же клетке дистального изви- того канальца и собирательных трубок, по-ви- димому, сосуществуют системы реабсорбции и секреции калия. При дефиците калия они обес- печивают максимальное извлечение калия из канальцевой жидкости, а при избытке — его секрецию. Калий, секретируемый клеткой, транспорти- руется вначале в цитоплазму из внеклеточной жидкости Na/K-насосом, находящимся в базаль- ной плазматической мембране. Этот насос обес- печивает удаление из клетки натрия и поступ- ление в нее калия, что создает высокую внут- риклеточную концентрацию калия. Для секреции необходимо, чтобы возросла проницаемость
люминальной плазматической мембраны для калия и градиент потенциала на этой мембране благоприятствовал его секреции. Увеличение от- рицательного электрического заряда просвета дистального канальца при введении сульфата натрия способствует секреции калия. Альдосте- рон является одним из факторов, увеличиваю- щих проницаемость апикальной мембраны для калия и повышающих его секрецию. Таким об- разом, секреция калия через мембрану клетки со стороны просвета канальца является пассив- ным процессом, происходящим по концентра- ционному градиенту и зависящим от проница- емости мембраны для калия и величины элект- рического потенциала на этой мембране. Усиление секреции калия под влиянием альдостерона связано не только с действием последнего на проницаемость мембраны для калия, но и с увеличением поступления калия в клетку вследствие усиления работы Na/K-на- соса. Другим важным фактором регуляции транспорта калия в канальцах является инсу- лин, уменьшающий экскрецию калия и повы- шающий толерантность организма к введению его солей. Большое влияние на уровень выде- ления калия оказывает КОС. Алкалоз сопровож- дается увеличением выделения калия почкой, а ацидоз приводит к уменьшению калийуреза. Кальций. Общее количество кальция в организме велико — около 2 % массы тела, по- скольку этот элемент является одним из основ- ных компонентов скелета. Почки и кость игра- ют главную роль в поддержании стабильного уровня кальция в крови, что исключительно важ- но в связи с ролью кальция в большом числе физиологических процессов: он участвует в сек- реции, оплодотворении, мембранной проница- емости, свертывании крови, мышечном сокра- щении; ионы кальция оказались внутриклеточ- ными мессенджерами. В сутки потребление каль- ция составляет около 1 г; 0,8 г выделяется ки- шечником, почки экскретируют от 0,1 до 0,3 г (2,5—7,5 ммоль/сут). В клубочках фильтруется кальций, ионизи- рованный и находящийся в виде низкомолеку- лярных комплексов, что составляет до 11 г/сут. Более 50 % профильтровавшегося кальция ре- абсорбируется в проксимальном канальце, зна- чительная реабсорбция кальция происходит в толстом восходящем отделе петли Генле (20— 25 %), дистальном извитом канальце (5—10 %) и собирательных трубках (0,5—1 %). С мочой экскретируется кальций, «избежавший» реаб- сорбции; секреции кальция в почке у человека не происходит. Механизм реабсорбции кальция представляется следующим образом. Общее внутриклеточное со- держание кальция составляет около 0,3 ммоль, т.е. меньше, чем в плазме крови. Однако в самой ци- топлазме находится лишь около 0,01 % свободного кальция (около 10'7 М) от общего количества, в основном он сосредоточен в эндоплазматической сети и митохондриях. Если во внеклеточной жидко- сти и ультрафильтрате, поступающем в каналец, концентрация кальция составляет около 1,3 ммоль/л, то в цитоплазме клетки она соответственно в 1000— 10 000 раз меньше. Выделение кальция из клетки при реабсорбции происходит активно через базальную плазматическую мембрану с помощью кальциевого насоса (Са2+-АТФаза). Другим механизмом в этой же мембране служит Na+/Ca2+-обменник, обеспечива- ющий удаление ионов Са2+ из клетки в обмен на по- ступающие в нее ионы натрия. Условием работы этого молекулярного устройства служит непрерыв- ное выведение из клетки ионов натрия при участии находящейся рядом в мембране Na-, К-АТФазы. В клетке почечного канальца нужно иметь особенно эффективную систему стабилизации содержания Са2+, так как он непрерывно поступает через люми- нальную мембрану, а ослабление транспорта в кровь не только нарушило бы баланс кальция в организ- ме, но и повлекло бы патологические изменения в самой клетке нефрона. В базальной плазматической мембране имеется также Ca2+/Na2+-обменник; вре- менное перераспределение кальция внутри клетки обеспечивают эндоплазматическая сеть и отчасти митохондрии. Среди гормонов, регулирующих транспорт кальция в почке, наибольшее значение имеет паратгормон. После удаления паращитовидных желез резко возрастает кальцийурез, несмотря на уменьшение количества фильтруемого каль- ция из-за гипокальциемии. Введение паратгор- мона уменьшает выделение кальция почкой. В проксимальном канальце паратгормон умень- шает реабсорбцию кальция, однако при этом снижается его экскреция почкой вследствие стимулируемого этим гормоном всасывания кальция в дистальном сегменте нефрона и со- бирательных трубках. В противоположность паратгормону тиро- кальцитонин вызывает увеличение экскреции кальция почкой. Активная форма витамина D3 повышает реабсорбцию кальция, по-видимому, в проксимальном канальце нефрона. Гормон роста способствует усилению кальцийуреза, хотя неясно, обусловлено ли это прямым дей- ствием гормона на клетки нефрона или опос- редованным, связанным с хроническим увели- чением объема внеклеточной жидкости. Повы- шенное выделение кальция с мочой в услови- ях действия на почку паратгормона позволяет видеть в этом одну из причин частого появле- ния мочекаменной болезни у больных акроме- галией. Рецепторы паратгормона в почке найдены в базальной и латеральной мембранах клеток про- ксимального сегмента нефрона, корковых час- тях толстого восходящего отдела петли Генле и 3—2950 33
начальных отделах собирательных трубок. Пос- ле стимуляции рецепторов этим гормоном ак- тивируется фермент аденилатциклаза, благодаря чему увеличивается внутриклеточная концент- рация цАТФ и меняется транспорт кальция и фосфатов. Магний. В норме у человека в плазме кро- ви содержится около 0,8—1 ммоль-л-1 магния, в просвет нефрона при фильтрации в минуту поступает около 0,064 ммоль ионизированного магния и 0,01 ммоль в виде комплексов; осталь- ной магний остается в плазме, так как он свя- зан с белками. Выделение с мочой колеблется от 3 до 5 ммоль/сут. Исследования методом мик- ропункции выявили значительные различия в уровне реабсорбции магния в проксимальном канальце — от 20 до 60 %; большие количества магния всасываются клетками толстого восходя- щего отдела петли Генле. Реабсорбция магния является активным процессом и ограничена ве- личиной максимального канальцевого транспор- та (TmMg). Гипермагниемия приводит к усилению экскреции магния почкой и может сопровож- даться преходящей гиперкальциурией. При нор- мальном уровне клубочковой фильтрации поч- ка быстро и эффективно справляется с повы- шением уровня магния в крови, предотвращая гипермагниемию, поэтому клиницисту чаще приходится встречаться с проявлениями гипо- магниемии. Повышенный уровень магния в кро- ви может наблюдаться при резком снижении скорости клубочковой фильтрации. До сих пор не установлены специфические факторы, регулирующие выделение магния почкой, хотя гомеостаз магния поддерживает- ся исключительно точно. Обнаружена система рефлекторной регуляции выделения магния почкой. Скорость экскреции магния возрастает при остром увеличении объема внеклеточной жидкости, при инъекции больших доз тиро- кальцитонина и вазопрессина; паратгормон уменьшает выделение магния. Однако гиперпа- ратиреоидизм у ряда больных сопровождается гипомагниемией и отрицательным балансом магния, что, возможно, обусловлено более выраженным действием гиперкальциемии на почку, чем прямым влиянием паратгормона. Ги- перкальциемия вызывает увеличение экскреции кальция и магния почкой. Фосфор. Почки играют ключевую роль в поддержании постоянства концентрации фосфа- тов в жидкостях внутренней среды. В плазме кро- ви фосфаты представлены в виде свободных ионов (около 80 %) и связанных с белками. При pH 7,4 в плазме крови почти 80 % фосфатов существует в двухвалентной форме НРО4, 20 % составляют Н2РО4. При нормальном уровне клу- бочковой фильтрации 125 мл/мин и концентра- 34 ции фосфатов 1,14 ммоль-л4 в клубочках филь- труется около 0,132 ммоль • мин4 и экскретиру- ется в среднем 10 % этого количества, 90 % ре- абсорбируется в канальцах. Выделение почкой обычно колеблется в пределах 13 — 42 ммоль/сут. Наиболее интенсивно всасывают- ся фосфаты в начальных частях проксимально- го канальца, где реабсорбируется 60—70 % филь- труемых фосфатов, в петле Генле до дистального извитого канальца реабсорбируется лишь 5— 10 % фосфатов, в дистальном канальце и соби- рательных трубках — 10—25 %. Такова картина обработки фосфатов в нормальных условиях; если резко снижена проксимальная реабсорбция фосфатов, то полнее начинает использоваться большая мощность транспортной системы дис- тального сегмента нефрона, который может в этих условиях предотвращать фосфатурию. Основным фактором регуляции реабсорбции фосфатов служит паратгормон. При гиперпара- тиреоидизме резко увеличена экскреция неор- ганических фосфатов, дефицит паратгормона проявляется в стимуляции реабсорбции фосфа- тов. Транспорт фосфатов ограничен Ттро4, вве- дение паратгормона резко уменьшает величи- ну Тшро4 в проксимальном и дистальном сег- ментах нефрона. Роль этого гормона заключа- ется в регуляции транспорта фосфатов в раз- личных отделах нефрона. Механизм фосфатури- ческого действия паратгормона основан на уве- личении внутри клеток, чувствительных к дей- ствию этого гормона, цАМФ, который умень- шает реабсорбцию фосфатов. В проксимальном канальце 1,25 (OH)2D3 сти- мулирует реабсорбцию фосфатов. Важно отме- тить, что одной из функций клеток коры поч- ки является превращение неактивной формы циркулирующего в крови витамина D3 в актив- ные метаболиты. Другим биологически актив- ным веществом, усиливающим реабсорбцию фосфатов, является гормон роста. В почечной ткани найдены химические рецепторы тиро- кальцитонина, однако его реальное значение в регуляции транспорта фосфатов пока не уста- новлено. Фосфатурическое действие характерно для диуретиков, эффект которых локализован в проксимальном канальце. Сульфат. Концентрация сульфата в плаз- ме крови составляет 0,6±0,2 ммоль/л. Профиль- тровавшиеся в клубочках сульфаты реабсорби- руются в канальцах системой с Tmso4, макси- мальная реабсорбция которой равна 0,04— 0,12 ммоль-мин1. При введении сульфатов в кровь быстро насыщается система реабсорбции, и избыток сульфатов экскретируется почкой. Максимальная способность к реабсорбции суль- фатов снижается после введения в кровь фос- фатов, ацетата, тиосульфата. Величина макси- мальной реабсорбции сульфатов возрастает
после введения гормона роста и глюкокорти- коидов, но не дезоксикортикостерона. Почти в 2 раза увеличивался Tmso4 у больных акромега- лией в активном периоде болезни. Возможно, что действие гормона роста носит не специфи- ческий характер, а обусловлено возрастанием клубочковой фильтрации и реабсорбции всех основных компонентов ультрафильтрата. 2.4. Выделение воды (осмотическое концентрирование и разведение мочи) В зависимости от состояния водного баланса организма почки могут выделять гипотоничес- кую, очень разведенную или осмотически кон- центрированную мочу. В этом процессе участву- ют все отделы канальцев и сосуды мозгового вещества почки, функционирующие как про- Рис. 2.5. Процесс осмотического разведения (а) и концентрирования мочи (б). Цифрами в просвете клубочка и у проксимального каналь- ца показано количество электролитов (Э) и неэлектроли- тов (НЭ) в процентах от общего количества осмотически активных веществ, профильтровавшихся со 100 частями воды клубочкового фильтрата. Цифрами в просвете нефро- на и между канальцами обозначена величина осмоляльной концентрации. Сплошные стрелки означают активный транспорт натрия (Na), прерывистые — пассивное движе- ние воды (Н2О) и мочевины (М); I — кора почки; II и III — наружное и внутреннее мозговое вещество; К — клу- бочек; П — проксимальный каналец; НТ — нисходящий тонкий отдел петли Генле; ВТ — восходящий тонкий от- дел петли Генле; ВО — восходящий толстый отдел петли Генле; ДК — дистальный извитой каналец; С — связующий отдел; СТ — собирательная трубка; БП — беллиниев про- ток. тивоточная поворотная множительная система. Сущность деятельности этой системы заключа- ется в следующем. К концу проксимального канальца в норме реабсорбируется около 65 % з* 35
ультрафильтрата. Оставшаяся в канальцах жид- кость не отличается по осмоляльности от плаз- мы крови, хотя и имеет иной состав вследствие реабсорбции веществ в проксимальном каналь- це (рис. 2.5, а). Далее жидкость переходит из коркового слоя в мозговое вещество почки, в нисходящие тонкие петли Генле, движется до вершины почечного сосочка, где каналец по- добно шпильке изгибается на 180°, и моча пе- реходит в тонкий восходящий отдел петли, рас- положенный параллельно ее нисходящему от- делу, но в нем жидкость течет в направлении от вершины сосочка к коре почки (рис. 2.5, б). Функциональное значение различных отделов петли Генле неодинаково. Жидкость из прокси- мального канальца поступает в тонкий нисхо- дящий отдел петли Генле, стенка которого проницаема для воды, но относительно непро- ницаема для солей. В толстом восходящем от- деле петли Генле клетки активно реабсорбиру- ют ионы натрия, калия, хлора без воды, по- скольку стенка нефрона в этом отделе не про- пускает воду. В дистальный извитой каналец при водном диурезе и антидиурезе поступает гипо- тоническая жидкость, концентрация осмотичес- ки активных веществ в которой менее 200 мос- моль • л1. При избытке воды в организме в кро- ви практически нет вазопрессина (АДГ), стен- ка собирательных трубок остается водонепро- ницаемой, ее клетки всасывают соли натрия. Почки выделяют большие объемы гипотони- ческой мочи с низкой концентрацией солей. Мочеотделение может достигать 15 % от объе- ма жидкости, профильтровавшейся в клубоч- ках, т.е. возрастает до 18 мл • мин1 • 1,73 м-2 поверхности тела, а осмоляльность мочи сни- жается до 70—50 мосмоль • кг1 Н2О. В условиях дефицита жидкости в организме, при повышении осмоляльности крови наступает секреция АДГ, и почка осуществляет осмоти- ческое концентрирование мочи. Мочеотделение уменьшается до 0,5 мл • мин_| • 1,73 м-2 поверх- ности тела, осмоляльность мочи у человека может возрастать до 1200—1400 мосмоль-кг1 Н2О. Сущность этого процесса в общих чертах может быть представлена следующим образом. После реабсорбции 65 % профильтровавшейся жидкости в проксимальном канальце в тонкий нисходящий отдел петли Генле поступает изо- тоничная плазме крови жидкость. Содержимое тонкого отдела петли становится более концен- трированным, так как из его просвета в меж- клеточное вещество по осмотическому гради- енту всасывается вода, а осмотически активные вещества остаются внутри канальца. Чем даль- ше от коры по продольной оси мозгового ве- щества находится жидкость в нисходящем ко- лене петли Генле, тем выше ее осмолярная 36 концентрация. Таким образом, в каждых сосед- них участках нисходящего отдела петли наблю- дается лишь небольшое нарастание осмотичес- кого давления, но по длиннику мозгового слоя осмотическая концентрация в почке человека увеличивается, постепенно повышаясь от 300 до 1200—1500 мосмоль • кг1 Н2О. На вершине петли Генле не только в не- сколько раз возрастает осмотическая концент- рация канальцевой жидкости, но и значитель- но уменьшается ее объем. При дальнейшем дви- жении жидкость проходит по непроницаемому для воды восходящему отделу петли Генле и дистальному канальцу, в которых продолжает- ся реабсорбция ионов хлора и натрия, вода же остается в их просвете. В собирательных труб- ках коры почки под влиянием АДГ возрастает проницаемость стенки для воды, она начинает реабсорбироваться по осмотическому градиен- ту. При протекании мочи по собирательным трубкам в мозговом веществе продолжается концентрирование мочи. Поскольку все выше становится осмолярность окружающего собира- тельные трубки интерстиция, то из просвета всасывается вода, в конечном счете образуется и выделяется гиперосмотическая моча, в кото- рой осмотическое давление так же велико, как в интерстициальной жидкости на вершине по- чечной пирамиды. В механизме осмотического концентрирова- ния мочи особую роль играет мочевина. В отли- чие от наружной зоны мозгового вещества, где повышение осмолярности обусловлено главным образом накоплением солей натрия, во внут- реннем мозговом веществе наряду с солями натрия важное значение имеет мочевина. В моз- говом веществе почки функционирует специ- альная система, обеспечивающая кругооборот мочевины и ее удержание в почке. Централь- ную роль в этом процессе играет неодинако- вая проницаемость различных частей канальцев для мочевины и особенно способность АДГ уве- личивать проницаемость для мочевины стенки тех участков собирательных трубок, которые расположены во внутреннем мозговом веществе почки. Вследствие реабсорбции воды в выше- лежащих отделах собирательных трубок в их просвете повышается концентрация мочевины, однако она не может выйти из канальца. Когда же моча достигает того участка собирательных трубок, где АДГ увеличивает проницаемость и для воды, и для мочевины (зона внутреннего слоя мозгового вещества), большие количества обоих веществ реабсорбируются в мозговое ве- щество. Мочевина увеличивает осмолярную кон- центрацию в интерстиции мозгового вещества, создавая условия для реабсорбции дополнитель- ных количеств воды. Войдя в ткань мозгового вещества, мочевина диффундирует по межкле-
точному веществу, проникает в просвет тонкого восходящего отдела петли Генле и движется по канальцу. Общее количество входящей в про- свет нефрона мочевины настолько значитель- но, что при антидиурезе в дистальный изви- той каналец поступает больше мочевины, чем профильтровалось в клубочках. Мочевина сно- ва реабсорбируется под влиянием АДГ в соби- рательных трубках, что и обеспечивает непре- станный ее кругооборот в почке и объясняет важную роль мочевины в процессе осмотичес- кого концентрирования мочи. Эффективность осмотического концентриро- вания мочи зависит от многих причин. Важное значение имеет соотношение между количе- ством нефронов с длинной и короткой петля- ми Генле. Юкстамедуллярные нефроны, петли Генле которых глубоко спускаются в мозговое вещество почки, обеспечивают его высокую ос- моляльность и благодаря этому наибольшее осмотическое концентрирование мочи. Очевид- но, что степень поражения тех или иных групп нефронов в условиях патологии определяет и дефект процесса осмотического концентриро- вания мочи. Увеличение скорости движения жидкости по прямым кровеносным сосудам способствует вымы- ванию осмотически активных веществ из мозгового вещества почки, а ускорение потока мочи по соби- рательным трубкам снижает уровень всасывания мочевины, что также ухудшает работу концентриру- ющего механизма. К этому же приводит питание ма- лобелковой пищей, так как меньше образуется мо- чевины и не удается достичь высокого осмотичес- кого градиента в мозговом веществе почки. В этой же зоне почки образуются простагландины, некото- рые из них стимулируют движение крови по пря- мым сосудам мозгового вещества, а также снижают действие АДГ на проницаемость для воды клеток собирательных трубок. Оценка состояния осморегулирующей фун- кции почки имеет важное значение для кли- ницистов. Осмотическое концентрирование мочи требует участия почти всех элементов почки — сосудистой системы, почечных ка- нальцев, интерстиция. Поэтому изменение ос- морегулирующей функции почки может зави- сеть от многих причин, их выяснение будет спо- собствовать постановке диагноза. Роль этой функции почки была известна клиницистам еще в начале нашего столетия, когда были предложены тесты на разведение и концентри- рование мочи; до наших дней сохранили зна- чение пробы Фольгарда (F.Volhard) и Зимниц- кого. Нарушение процесса осмотического кон- центрирования, выделение мочи с низкой от- носительной плотностью после водной депри- вации могут быть обусловлены изменением работы любого элемента, описанного выше. Ве- роятно, для клинициста целесообразно не толь- ко рассмотреть данные физиологических иссле- дований, показывающих значение каждого из компонентов системы концентрирования мочи, но и проанализировать особенности работы почки при таких патологических состояниях, которые позволяют глубже оценить роль основ- ных элементов концентрирования мочи и мо- гут быть полезны при выяснении причин по- лиурии и нарушения концентрационной спо- собности почки [Шейман Д.А., 1999; Goldber- ger Е., 1975]. Изменение способности почки к осмотическому разведению и концентрирова- нию мочи может быть обусловлено экстраре- нальными факторами либо процессами, проис- ходящими в почке. Описаны случаи нарушения функции осмо- рецепторов, когда почки при сухоядении не концентрировали мочу; это было обусловлено не нарушением функции пептидергических нейронов, как при истинном несахарном диа- бете, а тем, что нейрогипофиз сохранял спо- собность секретировать АДГ только после инъ- екции никотина. Полиурия при нормальном со- стоянии осморецепторов может быть обуслов- лена повышенной возбудимостью центра жаж- ды, вызывающей увеличенное потребление воды при более низкой осмоляльности плазмы крови, чем у здорового человека. В этих случа- ях осмоляльность крови ниже, чем в норме (269 мосмоль-кг1 Н2О), в то время как при неса- харном диабете она выше, чем в норме (280— 295 мосмоль • кг1 ЕГО), и составляет более 295 мосмоль • кг'1 Н2О. Во всех этих случаях сохра- няется нормальная реакция почки на инъекцию препаратов гормонов задней доли гипофиза или синтетического вазопрессина, что свидетель- ствует о сохранности осморегулирующей фун- кции почки. Значительное снижение клубочковой фильтра- ции и почечного кровотока независимо от вы- звавшей их причины приводит к уменьшению концентрационной функции почки из-за недоста- точной доставки осмотически активных ве- ществ и нарушения нормального движения жид- кости. Большое значение имеет и сохранение дос- таточного кровоснабжения мозгового вещества почки. При серповидно-клеточной анемии на- рушение концентрационной способности поч- ки связано с тем, что патологически изменен- ные эритроциты, входящие с током крови в прямые сосуды мозгового вещества, резко из- меняют свою форму, соприкасаясь с гиперто- нической средой. Это уменьшает кровоток в узких сосудах мозгового слоя; ишемия только этой зоны снижает в ней накопление натрия, хлора, мочевины, в конечном счете нарушает- 37
ся функция концентрирования мочи. После обменного переливания крови концентрацион- ная способность почки у этих больных времен- но восстанавливается до нормы. Другим приме- ром может служить питрессинрезистентный ноктуральный нефрогенный несахарный диа- бет, описанный при пароксизмальной гипер- тензии. Он обусловлен усилением кровотока по прямым сосудам мозгового вещества; увеличе- ние кровотока вызывает вымывание осмотичес- ки активных веществ из мозгового вещества почки в период пароксизмальной гипертензии, что сопровождается снижением осмоляльности мочи. Процесс осмотического концентрирования мочи представляет собой совокупную работу всех составляющих почку элементов. Поэтому для эффективного концентрирования важное значение имеют количество функционирующих нефронов, тесная связь их друг с другом, спо- собствующая деятельности противоточной си- стемы, нормальные размеры отдельных сегмен- тов нефронов. Снижение концентрационной способности при хронической почечной недо- статочности (ХПН), в частности, зависит от резкого уменьшения количества функциониру- ющих нефронов, увеличения расстояния меж- ду отдельными нефронами. Любые факторы, на- рушающие соотношение между структурами мозгового слоя почки, приводят к снижению процесса осмотического концентрирования. Это может наблюдаться, например, при поликис- тозе или поражении мозгового вещества ами- лоидом. Значительное снижение реабсорбции жидкости в проксимальном канальце вызывает усиление пото- ка жидкости по петле Генле и вымывание из нее осмотически активных веществ. Это наблюдается при врожденном дефекте нефрона — укороченном про- ксимальном канальце, осмотическом диурезе любой этиологии (сахарный диабет, ХПН, вливание ман- нита и других осмотических диуретиков). Активный транспорт солей клетками толстого восходящего от- дела петли Генле нарушается при гипокалиемии из- за ухудшения работы ионных насосов. Гиперкальци- емия и избыток кальция в клетке снижают накоп- ление натрия в мозговом веществе, угнетая его ак- тивный транспорт. Увеличение проницаемости для воды стен- ки собирательных трубок инициируется АДГ. Из русла крови он проникает в межклеточную жидкость, достигает внешней поверхности плазматических мембран базальной и латераль- ной поверхности клетки. В этих мембранах на- ходятся У2-рецепторы, АДГ взаимодействует с ними, и при участии G-белков активируется аденилатциклаза, способствующая преобразова- нию АТФ в цАМФ. Последний перемещается в область апикальной части клетки, и вследствие 38 стимуляции протеинкиназы и ряда биохимичес- ких реакций осуществляется перестройка лю- минальной плазматической мембраны, увели- чивается ее проницаемость для воды, в нее встраиваются водные каналы — аквапорины 2. Сказанное не отражает известной уже в насто- ящее время сложности внутриклеточных био- химических и ультраструктурных преобразова- ний, наступающих после активации У2-рецеп- тора, однако позволяет понять возможные при- чины нарушения осморегулирующей функции почки при некоторых видах фармакотерапии, нарушении ионного состава внутренней среды организма, эндокринопатиях. Нарушение концентрационной способности поч- ки наблюдается при гипокортицизме, гипопитуита- ризме и гипотиреоидизме. Изменение ионного со- става внутренней среды оказывает влияние на реак- цию клеток собирательных трубок на АДГ. Взаимо- действие гормона с клеткой ослабевает при гипер- кальциемии, дефицит калия в организме сопровож- дается нарушением хода внутриклеточных процессов, активируемых АДГ и происходящих после образова- ния цАМФ. Различные фармакологические средства, применяемые в клинике, могут вмешиваться в био- химические процессы, участвующие в осмотическом концентрировании. Среди них можно упомянуть анальгетики, некоторые диуретики, винкристин. Оказалось, что в увеличении проницаемости люми- нальной мембраны участвует щитоскелет, поэтому фармакологические средства, влияющие на состоя- ние цитоскелета, сборку микрофиламентов и мик- ротрубочек, изменяют реакцию клеток на АДГ. Существенное значение в механизме дей- ствия этого гормона имеет его способность ак- тивировать образование ряда простагландинов в мозговом веществе почки. Их функциональ- ное назначение состоит в снижении чувстви- тельности клеток к АДГ, уменьшении реакции на АДГ. Казалось бы, складывается парадоксаль- ная ситуация — один и тот же гормон увели- чивает проницаемость собирательных трубок для воды и способствует секреции веществ, угнетающих собственную реакцию. Этот факт можно объяснить тем, что АДГ является основ- ным (а возможно, и единственным) регулято- ром водного обмена, поэтому была необходи- мость создать систему снижения реакции на этот гормон. В этом и заключается двойствен- ность его эффекта: он увеличивает реабсорбцию воды и способствует выработке вещества, сни- жающего чувствительность рецепторов к вазо- прессину, тем самым противодействующего воз- растанию осмотической проницаемости. Гормон быстро разрушается, и пока в кровь поступают все новые количества АДГ, сохраняется увели- ченная реабсорбция воды, однако снижение секреции этого гормона быстро приводит к вос- становлению водонепроницаемости стенки
Рис. 2.6. Основные реакции, обусловливающие учас- тие почки в регуляции кислотно-основного состоя- ния (схема). КА — карбоангидраза. Остальные объяснения в тексте. канальца. Влияние на эффект АДГ могут ока- зывать и лекарственные препараты, влияющие на синтез и инактивацию простагландинов. Данные об увеличении АДГ проницаемости канальцев для мочевины позволяют понять дав- но известный в клинике факт, что очищение от мочевины зависит от величины диуреза — оно меньше при низком диурезе и значитель- но возрастает при увеличении мочеотделения, достигая 65 % от одновременно измеряемого очищения от креатинина или инулина при вод- ном диурезе. Малый уровень мочеотделения обычно обусловлен значительной концентраци- ей в крови АДГ и, следовательно, большей ре- абсорбцией в канальцах воды и мочевины; об- ратные процессы наблюдаются при большой скорости диуреза, когда нет АДГ. Нельзя не учитывать и рациона, в котором должно быть достаточное количество не только солей, но и белка. При потреблении малобелковой пищи образуется недостаточное количество мочевины и вследствие этого не создается необходимого уровня ее накопления в мозговом слое почки. Все сказанное должно помочь в воссоздании «целостного образа» процесса осмотического концентрирования и лечь в основу последую- щего анализа причин, вызывающих нарушение одной из основных функций почки, связанных с ее участием в водно-солевом обмене и важ- ных в клинике для характеристики функцио- нального состояния почки. 2.5. Выделение Н+ Почки участвуют в поддержании стабильного значения pH крови на уровне 7,35—7,43, что обусловлено их способностью удалять из плаз- мы крови избыток кислых продуктов или осно- ваний. В норме при pH 7,4 в плазме крови кон- центрация бикарбоната составляет около 25 ммоль/л, а парциальное давление СО2 — 40 мм рт. ст. В почечных клубочках в течение суток фильтруется более 4500 ммоль бикарбоната, а экскретируется с мочой лишь около 2 ммоль. Основным механизмом, с помощью которого почка участвует в регуляции кислот- но-основного равновесия, является секреция Н+ (рис. 2.6). Активный транспорт Н+ осуществля- ется в канальцевую жидкость через люминаль- ную мембрану, а ион Na+ поступает в клетку, обеспечивая баланс электрических зарядов. Сек- 39
реция Н+ отчасти обусловлена прямым обменом на ионы Na+. В просвете канальца ионы Н+ со- единяются с НСО3, образуется Н2СО3, которая под влиянием фермента карбоангидразы, встро- енного в люминальную мембрану клетки про- ксимального канальца, дегидратируется, и СО2 диффундирует в клетку. Внутри клетки под вли- янием такого же фермента активируется реак- ция гидратации СО, * СО, + Н,О -> Н,СО3 * * Н1 + НСО3. Через базальную плазматическую мембрану клетки активно транспортируется Na+ и пассивно по градиенту поступает в кровь НСО3'. Таким образом, секреция Н+ обеспечи- вает в конечном счете реабсорбцию бикарбона- та и эквивалентного количества Na+. В проксимальном канальце секретируется наибольшее количество поступающих в просвет нефрона ионов Н+, здесь же реабсорбируется до 80—90 % бикарбоната. Главным фактором, ограничивающим реабсорбцию НСО3 , являет- ся скорость секреции ионов Н+ и градиент его концентрации. Реабсорбция бикарбоната не ог- раничена Тт даже при увеличении его концен- трации в плазме более чем в 2 раза, до 60 ммоль; всасывание бикарбоната снижается при увеличении объема внеклеточной жидкости. Угнетение карбоангидразы после введения ее ингибитора ацетазоламида приводит к умень- шению реабсорбции бикарбоната, а вместе с ним натрия и воды, из крови удаляются осно- вания, что может привести к ацидозу. Возрас- тает потеря калия с мочой, что вызывает ги- покалиемию. В петле Генле реабсорбируется около 5 % профильтровавшегося бикарбоната, приблизи- тельно 5 % достигает дистального извитого ка- нальца. При увеличении загрузки этих отделов нефрона бикарбонатом его реабсорбция значи- тельно возрастает, что указывает на резервную, не используемую в обычных условиях транспор- тную мощность этих канальцев. В более дисталь- ных отделах канальцев в мембране со стороны просвета действует активный протонный насос, хотя в этом случае секретируется меньше ионов Н+, но эти клетки обладают способностью к со- зданию все более значительного градиента pH. В конечных отделах канальцев pH жидкости мо- жет снижаться до 4,4, т.е. градиент концентра- ции ионов Н+ по сравнению с плазмой крови достигает 1000. Скорость реабсорбции НСО3 не является постоянной величиной. Она тесно связана с ре- абсорбцией ионов натрия в проксимальном сегменте нефрона и зависит от тех регулятор- ных влияний, которые меняют его обратное всасывание. При увеличении объема внутрисо- судистой жидкости уменьшается реабсорбция жидкости в проксимальном канальце, в том числе и всасывание НСО3‘. При гипервентиля- 40 ции, а также других ситуациях, когда падает содержание СО2 в артериальной крови, реаб- сорбция НСО3 уменьшается; при увеличении Рсо2 она возрастает. Усиление всасывания НСО, отмечено при повышении содержания в крови кортикостероидов (например, при синдроме Иценко — Кушинга). Выделение почкой кислых продуктов обус- ловлено главным образом тем, что секретиру- емые ионы Н+ соединяются с нереабсорбируе- мыми анионами, преимущественно с НРО42 + Н+ Н2Ро4_, а также с аммиаком. Фосфат, при- соединив ионы Н+, экскретируется почкой. Общее количество секретируемых почкой ионов Н+ в минуту определяется суммой реабсорбции НСО3 и экскреции титруемых кислот и аммо- ния. Общее выделение ионов Н+, связанное с секрецией аммония и экскрецией титруемых кислот, составляет у человека 50—70 ммоль в день; в условиях ацидоза оно может возрастать до 500. При длительном ацидозе могут терять- ся значительные количества фосфатов вслед- ствие растворения кости. В условиях диабетичес- кого ацидоза 0-оксибутират становится одним из важных компонентов титруемых кислот, выделяемых с мочой. Клетки проксимального и дистального ка- нальцев нефрона участвуют в секреции аммиа- ка. При нейтральном, а тем более при кислом значении pH канальцевой жидкости аммиак, диффундирующий из клетки в просвет каналь- ца, превращается в ион аммония (NH + Н+ -» -> NH4+). в основе образования аммиака лежит процесс дезаминирования аминокислот; основ- ным его предшественником служит глутамин, од- нако отчасти для этого используются также ала- нин и глицин. Эти аминокислоты в присутствии оксокетоглутарата под влиянием трансаминазы превращаются в глутамат, который затем дезами- нируется. Образование аммиака происходит внут- ри клеток, аминокислоты поступают в них как при реабсорбции, так и путем транспорта из межклеточной жидкости. Дезаминирование глута- мина может происходить при участии глутами- назы II либо глутаминазы I и глутаматдегидро- геназы; в обоих случаях выделяются аммиак и оксокетоглутарат. Образование в почке и экскре- ция аммиака усиливаются при хроническом аци- дозе. Одним из возможных механизмов этого процесса, по-видимому, является повышение транспорта глутамина в митохондрии. 2.6. Выделение органических веществ Глюкоза. У здорового человека каждую ми- нуту в просвет нефрона поступает более 100 мг глюкозы (0,4—0,6 ммоль), с мочой она прак-
тически не экскретируется. В норме в 1 л су- точной мочи обнаруживается от 10 до 150 мг глюкозы (0,06—0,83 ммоль •л1). Так как в те- чение суток фильтруется около 1000 ммоль глю- козы, а выводятся лишь следы глюкозы, то оче- видно, что практически вся профильтровавша- яся глюкоза реабсорбируется. Обратное всасы- вание глюкозы в кровь происходит в прокси- мальном сегменте нефрона. Концентрация глю- козы в просвете канальца снижается вследствие ее переноса в межклеточную жидкость, т.е. против концентрационного градиента. В настоящее время достигнуты значительные успехи в понимании молекулярных механизмов реабсорбции глюкозы. Процесс ее транспорта из просвета канальца в кровь носит название вторично-активного. Это обусловлено тем, что реабсорбция глюкозы обеспечивается не актив- ным переносом ее молекулы, как считалось раньше, а транспортом глюкозы через мембрану щеточной каемки с помощью переносчика, одновременно присоединяющего и ионы Na+, и глюкозу. Рассмотрим подробнее механизм реабсорбции глюкозы. Клеточная энергия для реабсорбции глю- козы создается при работе натриевого насоса, ло- кализованного в плазматических мембранах боковых и базальных частей клетки и удаляющего ионы Na+ из клетки в сторону межклеточной жидкости и кро- веносных капилляров. Активный транспорт ионов Na+ из клетки приводит к тому, что в цитоплазме его концентрация снижается. Это служит движущей силой для пассивного по градиенту электрохимичес- кого потенциала входа ионов Na+ в клетку через мембрану щеточной каемки. На внешней стороне плазматической мембраны клетки переносчики об- разуют комплекс с глюкозой и ионами Na+, и тог- да создаются условия для перемещения этих веществ в цитоплазму. Необходимость переносчика для транс- мембранного передвижения глюкозы обусловлена тем, что глюкоза нерастворима в липидах и не мо- жет легко проходить через плазматическую мембра- ну внутрь клетки. Движение этого переносчика уг- нетается флоридзином. Внутренняя поверхность клет- ки отрицательно заряжена, в ней ниже концентра- ция ионов Na+, чем в просвете канальца, и его поступление по градиенту электрохимического по- тенциала создает условия для транспорта глюкозы против концентрационного градиента внутрь клет- ки. Проникновение глюкозы в клетку через люми- нальную мембрану является самым медленным эта- пом при реабсорбции глюкозы. Далее глюкоза дви- жется по цитоплазме, достигает базолатеральных плазматических мембран, перенос глюкозы через которые в межклеточную жидкость происходит так- же с участием переносчика, чувствительного к фло- ретину, но уже не требуется присутствия ионов Na+. Таким образом, активный транспорт ионов Na+ че- рез базальную мембрану, на который расходуется энергия клеточного метаболизма, способствует сни- жению его внутриклеточной концентрации и созда- ются условия для поступления из просвета через мембрану глюкозы по механизму вторично активного транспорта. При патологии нередко наблюдаются не ге- нерализованные, а локальные изменения в почках, патологический процесс может затра- гивать отдельные участки почечных канальцев. В этой связи следует обратить внимание на не- которые отличия молекулярных механизмов реабсорбции тех же самых соединений, но в клетках различных частей даже одного отдела нефрона. Эту проблему можно проанализиро- вать на примере реабсорбции глюкозы. Чем дальше от клубочка расположены клетки про- ксимального отдела канальцев, тем все мень- ше становится концентрация глюкозы, непре- рывно реабсорбируемой в расположенных выше частях нефрона. Оказалось, что по длиннику проксимального канальца меняются физико-хи- мические характеристики транспортера глюкозы. В начальных отделах этого канальца переносчик глюкозы, находящийся в мембране щеточной каемки, имеет два центра связывания — один для ионов Na+ и один для глюкозы. По мере удаления от клубочка на смену этому перенос- чику появляется другой, который связывает 1 молекулу глюкозы и 2 иона Na+, что обеспе- чивает большую движущую силу для реабсорб- ции глюкозы. Оба процесса транспорта глюко- зы имеют разные кинетические характеристи- ки, в частности сродство к глюкозе, от эффек- тивности их работы зависит полнота всасыва- ния глюкозы. В клинике определение способности почки к реабсорбции глюкозы является одним из важ- ных показателей функционального состояния клеток проксимального канальца и общего ко- личества эффективно работающих канальцев. Из сказанного выше о сущности процесса реабсор- бции глюкозы следует, что максимальное ко- личество реабсорбируемых молекул глюкозы из канальцевой жидкости в кровь зависит от чис- ла переносчиков глюкозы и скорости их обо- рота в мембране. Очевидно, что вся профильт- ровавшаяся глюкоза реабсорбируется до тех пор, пока количество переносчиков и скорость их движения в мембране обеспечивают перенос всех поступивших в просвет канальца молекул глюкозы. Экскреция глюкозы с мочой начина- ется лишь тогда, когда ее концентрация в плаз- ме возрастает настолько, что количество про- фильтровавшейся глюкозы превышает реабсор- бционную способность канальцев. Количество глюкозы, реабсорбируемой при максимальной загрузке всех мембранных переносчиков, уча- ствующих в транспорте глюкозы (TmG), служит при стандартных условиях исследования важ- ным показателем функции проксимального канальца. Максимальный транспорт глюкозы у 41
мужчин равен 375±79,7, а у женщин — 303±55,3 мг/мин при расчете на 1,73 м2 повер- хности тела. Исследования с введением глюкозы в кровь и измерением TmG представляют интерес в клинике для характеристики баланса между клубочковой фильтрацией и реабсорбцией в проксимальном канальце каждого из нефронов. При вливании гипертонического раствора глю- козы в кровь гипергликемия не вызывает глю- козурии, пока в каком-либо из канальцев не будет достигнут предел его способности реаб- сорбировать глюкозу. Если во всех нефронах имеется соответствие между объемом фильтру- емой жидкости (тем самым и глюкозы) и спо- собностью к ее реабсорбции, то TmG будет достигнут одновременно во всех нефронах и при дальнейшем повышении концентрации глюко- зы в крови наступит глюкозурия. Если же в двух нефронах имеется одинаковая фильтрация, но разное состояние канальцев, разная способ- ность к реабсорбции глюкозы, то TmG будет достигнут неодновременно. Чем большие отли- чия существуют между отдельными нефронами, чем более гетерогенны популяции нефронов, чем меньше соответствия между уровнем клу- бочковой фильтрации глюкозы и ее реабсорб- цией, тем значительнее расхождение между нефронами во времени наступления TmG при постепенном увеличении концентрации глюко- зы в плазме. В некоторых нефронах TmG дос- тигается при концентрации глюкозы в плазме 11 ммоль/л, в других же — 20 ммоль/л. Это явление носит название расщепления кривой титрования нефронов глюкозой; оно зависит от степени морфологической и функциональной гетерогенности популяций нефронов в почке. Увеличение TmG наблюдается при акромегалии, после введения тироксина, а его снижение ха- рактерно для болезни Аддисона, сывороточной сенсибилизации, при увеличении концентрации в фильтрате 1-лизина и 1-аланина. Белок. В течение суток в норме выделение белка с мочой не превышает 50—80 мг [Шюк О., 1975]. Профильтровавшаяся в клубочки жид- кость содержит очень небольшие количества белков, среди них содержатся измененные бел- ки, а также полипептиды и осколки белковых молекул, размер которых меньше диаметра пор фильтрующей мембраны. У здорового человека действует ряд эффективных механизмов, пре- пятствующих поступлению белка из просвета капилляров в полость капсулы клубочка. В эн- дотелии капилляров имеются достаточно круп- ные отверстия (фенестры), но движение белка через них затруднено тем, что при нормальной скорости кровотока на поверхности коры об- разуется слой крупных белковых молекул и затрудняется прохождением белков с меньшей 42 молекулярной массой. При замедлении крово- тока нарушается структура этого слоя крупно- молекулярных белков, облегчается прохождение белков к базальной мембране клубочка. Она считается основным барьером на пути белка, ее поры имеют меньший диаметр, чем у аль- бумина. Проникновению альбуминов препят- ствует также наличие отрицательного заряда в стенке поры (альбумины также имеют отрица- тельный заряд) и стерическое несоответствие формы поры и молекулы альбумина. При дезор- ганизации базальной мембраны меняются заряд и форма пор, что облегчает фильтрацию белка. Наконец, следующим препятствием на пути белка служат щелевые мембраны между ножка- ми подоцитов и находящиеся на их поверхнос- ти сиалогликопротеины. Полианионная приро- да этих веществ также ограничивает прохожде- ние белков, имеющих отрицательный заряд. Приведенные данные о роли состояния гло- мерулярного фильтра для процесса ультрафиль- трации имеют важное значение для понимания патогенетических механизмов развития проте- инурии. В опытах на крысах было показано, что после введения нефротоксической сыворотки снижается содержание полианионов в клубоч- ках и развивается протеинурия. Уменьшение величины заряда гломерулярного фильтра на- блюдается после введения азотнокислого ура- нила, который, взаимодействуя с полианиона- ми базальной мембраны, изменяет проницае- мость для альбуминов. Большая часть поступив- ших в нефрон полипептидов и белков гидро- лизуется в клетках, и аминокислоты реабсор- бируются в кровь. В проксимальном канальце всасывание белка осуществляется посредством пиноцитоза. Вещества, адсорбированные на наружной поверхности плазматической мемб- раны, и капельки находящейся в этом месте жидкости втягиваются в клетку вследствие впя- чивания мембраны внутрь между микроворсин- ками люминальной мембраны и образованием вакуоли. Пиноцитозные вакуоли отшнуровыва- ются и движутся в сторону базальной части клетки, в околоядерной области, где находит- ся пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи), они могут сливаться с лизосомами, обладаю- щими высокой активностью ряда гидролитичес- ких ферментов, в частности кислой фосфата- зы. Образующиеся аминокислоты выделяются через базальную плазматическую мембрану в кровь. В клетках канальцев имеются специфи- ческие механизмы для раздельной реабсорбции различных белков — альбумина, гемоглобина. Выделение значительных количеств белка с мочой наблюдается при ряде физиологических и патологических состояний, суточная потеря белка может достигать 50 г и более [Тареев Е. М., 1958]. Появление небольших количеств белка в
моче может наблюдаться при ряде физиологи- ческих состояний, когда нет патологических из- менении в почке: при охлаждении, введении катехоламинов, раздражении кожных покровов, некоторых заболеваниях (феохромоцитома, ги- пертонический криз, псориаз), эмоциональном напряжении. Описана протеинурия после тяже- лой физической нагрузки (маршевая протеину- рия). Ортостатическая протеинурия наблюдает- ся у здоровых лиц при длительном стоянии, она исчезает после перемены положения тела. У молодых людей с резко выраженным искрив- лением позвоночника выпуклостью кпереди при стоянии возрастает выделение белка с мочой. Протеинурия отмечена при застойной сердечной недостаточности и лихорадке. Аминокислоты и пептид ы. В клубоч- ковом фильтрате концентрация аминокислот такая же, как и в плазме крови — 2,5 — 3,5 ммоль •л1. В обычных условиях обратному всасыванию подвергается почти 99 % профиль- тровавшихся аминокислот, причем этот про- цесс происходит главным образом в начальных частях проксимального извитого канальца. Ме- ханизм реабсорбции аминокислот подобен опи- санному выше для глюкозы. Аминокислота со- единяется в люминальной мембране со специ- фичным для нее участком на переносчике, он присоединяет Na+, и комплекс перемещается в мембране, освобождая в цитоплазму амино- кислоту и Na+. Имеется ограниченное количе- ство переносчиков, и когда все они соединя- ются с соответствующими аминокислотами, избыток последних остается в канальцевой жидкости и экскретируется с мочой. Предпо- ложение о существовании одного типа перенос- чиков для некоторых групп разных аминокис- лот основано на том, что при увеличении кон- центрации в плазме крови одной аминокисло- ты усиливается экскреция всех аминокислот только данной группы. Описаны переносчики для основных — диаминокислот (цистин, ли- зин, аргинин, орнитин), кислых — дикарбок- сильных аминокислот (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота), имино кислот и глици- на (пролин, оксипролин, глицин), нейтраль- ных аминокислот (валин, лейцин, изолейцин и др.), /?-аминокислот (/?-аланин, /?-амино- изомасляная кислота). Поступившие в клетку аминокислоты перемещаются к латеральным и базальной плазматической мембранам, где они через мембрану транспортируются в межклеточ- ную жидкость. В щеточной каемке на ее люми- нальной поверхности имеются пептидазы, осу- ществляющие гидролиз пептидов, а образую- щиеся аминокислоты всасываются этими же клетками. Предполагают, что пептидазы в мем- бране не только расщепляют пептиды, но и участвуют в реабсорбции аминокислот. В норме моча содержит следы аминокислот. При использовании колоночной ионообменной хроматографии в суточной моче у здорового человека выявляется до 2 мг £-аланина, от 2 до 12 мг валина, от следов до 34 мг глутами- новой кислоты, от 2 до 24 мг изолейцина, до 9 мг метионина, не более 7 мг орнитина. Уве- личение выделения почкой аминокислот на- блюдается при различных патологических состо- яниях и может зависеть от нарушения одного или нескольких физиологических механизмов, от которых зависит фильтрация и реабсорбция аминокислот. Аминоацидурия может быть выз- вана возрастанием концентрации одной или нескольких аминокислот в плазме крови (и соответственно в ультрафильтрате) при поступ- лении в организм избытка этих аминокислот или нарушении их метаболизма. Так как реаб- сорбция аминокислот каждой из групп ограни- чена величиной максимального канальцевого транспорта, то после загрузки всех переносчи- ков излишние количества аминокислот данной группы будут экскретироваться с мочой. Дру- гой причиной аминоацидурии может быть де- фект переносчика, обеспечивающего реабсор- бцию аминокислоты, в этом случае будет про- исходить ее потеря с мочой и при нормальном содержании данной аминокислоты в плазме крови. У здорового человека люминальная зона клеточных контактов практически не пропус- кает аминокислот из внеклеточной жидкости и цитоплазмы в первичную мочу, что обеспечи- вает их эффективную реабсорбцию при участии переносчиков. Однако при дефекте люминаль- ной мембраны клеток канальцев, когда возра- стает ее проницаемость для аминокислот, воз- можен их отток из цитоплазмы в канальцевую жидкость и последующее выделение с мочой. Нарушение матаболизма клеток проксимально- го канальца также может сопровождаться на- рушением реабсорбции ряда веществ, в том числе и аминокислот. Описано несколько вариантов наследствен- ных нарушений транспорта аминокислот в по- чечных канальцах. Цистинурия может быть в двух формах: 1) увеличение экскреции цисти- на, лизина, аргинина; 2) увеличение экскре- ции лишь цистина и цистеина (изолированная цистинурия). За сутки экскретируется до 700 мг цистеина, клиренс которого может превышать клиренс инулина. Глицинурия проявляется в уменьшенной реабсорбции глицина, несмотря на нормальную его концентрацию в плазме крови. В сутки почки выделяют до 1 г глицина. Иминоглицинурия сопровождается увеличени- ем экскреции пролина, оксипролина и глици- на, глюкоглицинурия — глицина и глюкозы. Аномалия транспорта триптофана, аланина, 43
гистидина, изолейцина, лейцина, треонина, валина, глутамина и аспарагина характерна для болезни Хартнупа. Более генерализованное по- ражение систем реабсорбции в проксимальном канальце наблюдается при болезни де Тони — Дебре — Фанкони, когда наряду с аминоаци- дурией наблюдаются глюкозурия, фосфатурия, метаболический ацидоз, полиурия [Игнато- ва М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989]. Физиологичес- ки очевиден механизм усиленной экскреции именно перечисленных веществ, в то время как экскреция натрия, калия, магния остается нор- мальной. Из-за дефекта проксимального каналь- ца большие количества самых различных ве- ществ, в том числе глюкозы, аминокислот, ионов и воды, поступают в дистальный сегмент нефрона. Клетки этих отделов канальца не спо- собны к реабсорбции органических веществ, но эффективно всасывают ионы натрия, калия, магния. Поэтому при болезни де Тони — Деб- ре — Фанкони увеличена экскреция почкой аминокислот, глюкозы, фосфатов; полиурия вызвана необходимостью растворения избыточ- ных количеств этих веществ в канальцевой жидкости, чтобы сохранить осмоляльность, близкую к плазме крови. Многие пептиды, имеющиеся в крови и поступающие в фильтрат (вазопрессин, АКТГ, ангиотензин II, гастрин, брадикинин, инсулин и др.), метаболизируются и всасываются в кровь. Со стороны просвета канальца в люми- нальной мембране обнаружены активные пеп- тидазы, которые быстро гидролизуют пептиды, и образовавшиеся аминокислоты реабсорбиру- ются клетками проксимального канальца. Гид- ролиз физиологически активных пептидов име- ет двоякое функциональное значение — в кровь поступают аминокислоты, используемые для синтетических процессов в различных органах и тканях, и организм непрерывно освобожда- ется от поступивших в кровоток биологически активных соединений, что улучшает точность регуляторных влияний. Снижение функциональ- ной способности почки по удалению этих ве- ществ приводит к тому, что при почечной не- достаточности может наступить гипергастрине- мия, появляется избыток в крови паратгормо- на (помимо увеличения его секреции) и подоб- ных ему веществ. Кроме того, из-за замедления инактивации инсулина в почке у больных диа- бетом при развитии почечной недостаточнос- ти может снижаться потребность в инсулине. Считалось, что всасываются только амино- кислоты или белки, гидролизуемые в клетках канальцев. Однако было установлено, что в люминальной мембране клеток проксимального отдела нефрона имеется специфическая систе- ма транспорта дипептидов и трипептидов из канальцевой жидкости в цитоплазму [Ganapa- 44 thy V., Leibach F., 1986]. Так как в крови кон- центрация таких олигопептидов крайне низка, весьма вероятно, что они расщепляются внут- ри клеток до аминокислот. Источником ди-, трипептидов во внутриканальцевой жидкости могут быть полипептиды, поступающие в уль- трафильтрат из крови и гидролизуемые пепти- дазами. Мембрана содержит очень высокую ак- тивность дипептидазы, но в отличие от амино- пептидаз при ее участии отщепляются от по- липептидов не аминокислоты, а дипептиды. Вы- явлен механизм реабсорбции ди- и трипепти- дов и обнаружено его качественное отличие от всасывания аминокислот и глюкозы. Перенос ди- и трипептидов через люминальную мемб- рану осуществляется при участии ионов не Na+, а Н+. В этой мембране имеется обменник, ко- торый удаляет из клетки ион Н+ в обмен на Na+, поступающий в цитоплазму из просвета канальца. Благодаря этому создаются условия для совместного переноса (котранспорта) с помощью специфического мембранного пере- носчика дипептида и Н+ по градиенту, связан- ному с транспортом протона. Эта физиологи- ческая система имеет важное значение для со- хранения в организме малых пептидов. Установ- лено, что аминоцефалоспорины, используемые в антимикробной терапии, по физико-химичес- ким показателям имеют ряд черт сходства с ди- пептидами, благодаря чему эти антибиотики реабсорбируются почечной системой транспор- та пептидов. Органические кислоты и основа- ния. Выделение некоторых конечных продук- тов обмена веществ и чужеродных веществ обес- печивается, помимо фильтрации в клубочках, с помощью процесса секреции, т.е. переноса этих соединений клетками проксимального сег- мента из межклеточной жидкости в просвет нефрона. К веществам, секретируемым клетка- ми этого канальца, относятся феноловый крас- ный, парааминогиппурат (ПАГ), диодраст, пе- нициллин, сульфаниламиды, салицилаты и др. Этот процесс обусловлен функционированием специальных систем транспорта [Ullrich К., 1997]. Рассмотрим механизм секреции на примере выделения ПАГ. После введения ПАГ в кровь возрастает его концентрация в плазме, он фильтруется в почечных клубочках, а оставший- ся в крови ПАГ по эфферентной артериоле с током крови поступает в околоканальцевые капилляры. В мембране клетки, обращенной к межклеточной жидкости, имеется переносчик, обладающий высоким сродством к ПАГ. В при- сутствии ПАГ образуется комплекс с перенос- чиком, он перемещается в мембране; на внут- ренней поверхности мембраны комплекс рас- падается, освобождая ПАГ в цитоплазму, а
переносчик снова приобретает способность воз- вращаться к внешней стороне мембраны и со- единяться с новой молекулой ПАГ. Секреция ПАГ возрастает пропорционально уве- личению концентрации ПАГ в крови до тех пор, пока все молекулы переносчика не насыщаются ПАГ. В этот момент достигается максимальная скорость транспорта ПАГ (Тт), т.е. количество ПАГ, секре- тируемое почкой, способно насытить все молекулы переносчика с образованием комплекса. Дальнейшее увеличение концентрации ПАГ в крови уже не уве- личивает секрецию ПАГ почкой. После распада внут- ри клетки комплекса ПАГ с переносчиком молеку- ла ПАГ движется по цитоплазме в сторону апикаль- ной мембраны клетки, обращенной в просвет ка- нальца. Концентрация ПАГ внутри клетки резко уве- личивается, и его выделение в просвет канальца через мембрану щеточной каемки происходит с уча- стием системы, облегчающей движение ПАГ через мембрану. Получены доказательства адаптивной приро- ды системы секреции органических веществ в почечных канальцах. После введения в организм избытка ряда органических кислот или основа- ний наблюдалось постепенное увеличение ско- рости их секреции. Это обусловлено синтезом белковых веществ, являющихся необходимыми компонентами системы секреторного транспор- та. Очевидно клиническое значение такого фи- зиологического механизма, обеспечивающего более быструю экскрецию чужеродных веществ из организма. Наиболее интенсивно секреция ПАГ проис- ходит в прямом отделе проксимального сегмен- та нефрона. Оказалось, что активная секреция ПАГ в этом канальце может приводить и к секреции жидкости [Grantham J., 1976]. Поми- мо ПАГ, секрецию жидкости стимулировали некоторые производные ариловых кислот, а также сыворотка крови больных уремией. Высказывается гипотеза, что при уремии значи- тельную роль в конечном объеме выделяемой мочи играет не только жидкость, поступающая при филь- трации в клубочках, но и образующаяся при секре- ции в прямом отделе проксимального канальца. В со- став этой изотоничной плазме крови жидкости вхо- дят не только секретируемые органические кисло- ты, концентрация которых достигает 40 ммоль •л1, но и натрий, хлор и ряд других электролитов, про- никающих через зону клеточных контактов. Накоп- ление в крови при уремии производных ариловых кислот позволяет объяснить такие особенности со- стояния почки при ХПН, как рефрактерность к фу- росемиду и уменьшение накопления ПАГ почечной тканью под влиянием сыворотки крови, полученной от больных уремией. Это обусловлено тем, что в крови при уремии появляются органические кисло- ты, которые могут конкурировать с ПАГ и фуросе- мидом за переносчик в мембране почечной клетки. Вследствие этого снижается возможность секреции этих веществ, а также не создаются условия для ди- уретического действия фуросемида. Секреция оксалата наблюдается при различ- ных функциональных состояниях почки. Введение ПАГ прекращает секрецию оксалата. Скорость реабсорбции оксалата в проксимальном каналь- це значительно меньше, чем мочевой кислоты. В клетках проксимального сегмента нефрона наряду с системой секреции органических кис- лот функционирует и система секреции органи- ческих оснований (например, холина, толазоли- на и др.). Обе системы обеспечивают независи- мый транспорт из крови в просвет канальца органических кислот и оснований (табл. 2.2). При угнетении секреции органических кислот после введения пробенецида секреция оснований не уменьшается. Секреция органических оснований характеризуется кинетикой насыщения и имеет определенную величину Тт. Выделение с мочой кислот и оснований во многом зависит от pH внутриканальцевой жид- кости. При сдвиге pH среды в кислую сторону равновесие между ионизированными и неиони- зированными формами кислот смещается к об- разованию неионизированных веществ, для которых более проницаемы клеточные мембра- ны. Благодаря этому из кислой мочи быстрее всасываются слабые кислоты, а слабые осно- вания экскретируются в таких условиях с боль- шой скоростью. У оснований степень иониза- ции уменьшается в щелочной среде, в которой хорошо диссоциируют слабые кислоты; напри- мер, никотин, являющийся слабым основани- ем, в 3—4 раза быстрее выделяется с кислой Таблица 2.2. Органические вещества, секретиру- емые клетками проксимального нефрона Вещества эндогенного происхождения Вещества, введенные в организм Органическ Желчные кислоты Мочевая кислота Щавелевая кислота цАМФ ие кислоты Диодраст Индометацин Парааминогиппуровая кислота Пенициллин Салициловая кислота Фенолсульфофталеин Фуросемид Этакриновая кислота Органические основания Адреналин Амилорид Ацетилхолин Атропин Гистамин Морфин Серотонин Неостигмин Тиамин Прокаин Хинин 45
мочой при pH 5,0, чем при нейтральном зна- чении pH около 7,3. Этот процесс зависимости реабсорбции кислот и оснований от pH каналь- цевой жидкости получил название «неионной диффузии». Он оказывает значительное влияние на скорость выделения почкой аммония, бар- битуратов, ацетазоламида и др. Очевидно, что при необходимости ускорить выделение неко- торых лекарственных веществ почкой можно повлиять на этот процесс, сдвинув pH мочи в кислую или щелочную сторону. 2.7. Выделение конечных продуктов азотистого обмена Мочевая кислота является одним из наи- более важных конечных продуктов азотистого обмена у человека. В норме ее концентрация в сыворотке крови у мужчин составляет 0,27— 0,48 ммоль-л1, у женщин 0,18—0,38 ммоль • л-1; суточная экскреция с мочой колеблется от 2,3 до 4,5 ммоль (400—750 мг). У человека экскре- тируется мочевая кислота, у многих млекопи- тающих имеется фермент уриказа, которая окисляет мочевую кислоту до аллантоина. В теле здорового человека в сутки образование и вы- деление мочевой кислоты составляет от 500 до 700 мг. Большая часть мочевой кислоты (до 80 %) образуется в результате метаболизма эн- догенных нуклеиновых кислот, лишь около 20 % связано с пуринами, поступающими с пищей. Почки за сутки экскретируют около 500 мг мо- чевой кислоты, 200 мг удаляются через желу- дочно-кишечный тракт. Мочевая кислота свободно фильтруется в клубочках почки у человека; в почечных каналь- цах она подвергается как реабсорбции, так и секреции. В нормальных условиях до 98 % про- фильтровавшейся мочевой кислоты реабсорби- руется. Изучены механизмы канальцевого транспор- та мочевой кислоты и способы регуляции это- го процесса. При реабсорбции эта кислота пе- реносится через мембрану щеточной каемки и базолатеральную мембрану клетки проксималь- ного канальца. Не исключена возможность вса- сывания части мочевой кислоты через зону кле- точных контактов. Секреция уратов из крови в просвет проксимального канальца зависит от наличия в базальной плазматической мембра- не анионообменного механизма, обеспечиваю- щего поступление мочевой кислоты в клетку и ее последующее выведение через мембрану щеточной каемки в просвет канальца [Kahn А., Weinman Е., 1985]. Увеличение клиренса и экскреции мочевой кислоты наблюдается при увеличении диуреза, вызванном введением воды, маннитола, физи- 46 ологического раствора. Одной из причин ури- козурии является увеличение объема внеклеточ- ной жидкости и снижение проксимальной ре- абсорбции; уменьшение экскреции мочевой кислоты описано при усилении реабсорбции натрия в проксимальном канальце, например при застойной сердечной недостаточности. Вве- дение малых доз салицилатов и фенилбутазона сопровождается снижением экскреции уратов почкой и развитием гиперурикемии, в больших дозах оба эти вещества вызывают урикозурию. Объяснить этот парадоксальный эффект мож- но тем, что система секреции высокочувстви- тельна к действию этих веществ и они блоки- руют ее уже в малых дозах, выделение уратов снижается; при введении больших количеств препаратов ингибируется система реабсорбции мочевой кислоты и наблюдается урикозуричес- кий эффект. Реабсорбция и секреция мочевой кислоты угнетаются пробенецидом, секреция — пиразиноевой кислотой. Мочевая кислота имеет рКа 5,75, т.е. при pH мочи ниже этой величины ее растворимость очень мала, она становится недиссоциирован- ной. Так как pH мочи в ее конечных отделах может снижаться до величин, равных 4,4, то это будет способствовать образованию малора- створимых форм мочевой кислоты. Образованию ее кристаллов благоприятствует также всасыва- ние больших количеств воды в почечных ка- нальцах и гиперурикемия, способствующая уве- личению концентрации мочевой кислоты в моче. Однако в почечных канальцах у здоровых людей создаются условия, при которых не про- исходит образования почечных камней. Меха- низм этого явления неясен. Циркадный ритм экскреции мочевой кисло- ты напоминает ритм выделения натрия — в ночные часы выведение мочевой кислоты по- чти в 2 раза меньше, чем утром в период с 7 до 10 ч. При анализе причин повышенной концент- рации мочевой кислоты в крови (гиперурике- мия) необходимо проанализировать следующие возможности: 1) увеличение скорости синтеза мочевой кислоты, 2) уменьшение клубочковой фильтрации, 3) увеличение канальцевой реаб- сорбции, 4) снижение канальцевой секреции. Следует учитывать, что некоторые фармаколо- гические средства могут влиять на транспорт мочевой кислоты в почечных канальцах. Так, пиразинамид быстро уменьшает экскрецию мочевой кислоты и вызывает гиперурикемию. Креатинин. В сыворотке крови у здоровых мужчин концентрация креатинина составляет 0,6—1,2 мг-100 мл'1 (0,053—0,106 ммоль-л1), у женщин — 0,5—1,1 мгф 100 мл1 (0,044—0,097 ммоль-л-1). Суточная экскреция креатинина почками у мужчины (70 кг) составляет 0,98—
1,82 г (8,7—16,1 ммоль), у женщин на 20—25 % меньше. Креатинин образуется из креатинфос- фата, являющегося важнейшим компонентом мышечных клеток. После отщепления фосфата от креатинфосфорной кислоты образуется кре- атин, потеря молекулы воды приводит к появ- лению креатинина. Количество креатинина, ежедневно образующе- гося в организме человека, является довольно постоянной величиной, которая зависит от мы- шечной массы тела. Поэтому содержание креа- тинина в крови и его выделение почками опреде- ляются полом, возрастом, развитием мышечной массы, интенсивностью обмена. В меньшей сте- пени оно зависит от рациона, определенную роль играет содержание мяса в пище. Креатинин полностью фильтруется в почеч- ных клубочках. Небольшие его количества сек- ретируются клетками проксимального каналь- ца, в некоторых случаях эта величина достига- ет 28 % по отношению к количеству креати- нина, поступившего в просвет нефрона при фильтрации [Smith Н., 1951]. В эксперименте показано, что секреция креатинина угнетается при введении гиппурана, диодраста, пробене- цида. Система секреции креатинина подчине- на гормональному контролю. При введении человеку кортизона клиренс креатинина сни- жается до величины одновременно измеренного клиренса инулина, что свидетельствует об уг- нетении секреции креатинина. При низкой ско- рости мочеотделения (меньше 0,5 мл • мин1) значительные количества креатинина могут реабсорбироваться. Однако следует признать, что в обычной клинической практике измерение клиренса эндогенного креатинина служит довольно точ- ным отражением величины клубочковой филь- трации. Суточное образование креатинина в организме меняется мало, поэтому при пора- жении клубочков уменьшается объем фильтру- емой жидкости и нарастает концентрация кре- атинина в плазме крови. В клинической прак- тике изменение концентрации креатинина в крови позволяет судить о состоянии процесса гломерулярной фильтрации в почке. Мочевина является у человека важней- шим конечным продуктом азотистого метабо- лизма. В обычных условиях потребление белка в сутки составляет около 100 г, в нем содер- жится до 16 г азота. Почти 90 % азота выделя- ется с мочой в виде мочевины, что составляет 0,43—0,71 моль мочевины в сутки. Экскретируемая мочевина необходима для процесса осмотического концентрирования мочи. В почечных клубочках мочевина свобод- но фильтруется и поступает в просвет каналь- ца в той же концентрации, что и в воде плаз- мы крови (15—38,5 мг- 100 мл1, или 2,5—6,4 ммоль-л1). Стенка проксимального сегмента нефрона проницаема для мочевины, и к кон- цу этого отдела реабсорбируется около полови- ны профильтровавшейся мочевины. К началу дистального извитого канальца в жидкости просвета нефрона количество мочевины превы- шает поступившее с ультрафильтратом. Это означает, что в каких-то участках петли Генле из околоканальцевой жидкости она через стен- ку нефрона вновь поступает в его просвет. Спе- циальными исследованиями было показано, что это не обусловлено активной секрецией моче- вины, а зависит от ее движения по концент- рационному градиенту из межклеточного веще- ства, где высоко содержание мочевины, в ка- нальцевую жидкость с меньшей ее концентра- цией. Стенка дистального канальца и началь- ных отделов собирательных трубок слабопрони- цаема для мочевины. Собирательные трубки мозгового вещества почки при водном диурезе реабсорбируют мало мочевины, но в присут- ствии вазопрессина проницаемость их стенки для мочевины резко возрастает, она всасыва- ется в мозговое вещество почки, а ее экскре- ция уменьшается. Эти данные позволяют адек- ватно объяснить известный в клинике факт, что очищение от мочевины при диурезе меньше 2 мл • мин1 низкое, но быстро возрастает и приобретает стандартное значение, если во время водного диуреза (т.е. при малой концен- трации или отсутствии в крови вазопрессина) мочеотделение становится выше 2—3 мл • мин1. Данные об увеличении проницаемости со- бирательных трубок мозгового вещества почки для мочевины при воздействии вазопрессина дают возможность понять причину увеличения содержания мочевины в дистальном канальце и само явление рециркуляции мочевины. В со- бирательных трубках коры почки всасывание воды через канальцевую стенку, непроницае- мую для мочевины, приводит к повышению ее концентрации в канальцевой жидкости. Когда под влиянием вазопрессина возрастает прони- цаемость стенки собирательной трубки для мочевины, она начинает всасываться по кон- центрационному градиенту в мозговое веще- ство, где увеличивается ее содержание. Из вне- клеточной жидкости мочевина проникает в просвет тонкого нисходящего отдела петли Генле и, возможно, тонкого восходящего от- дела петли Генле юкстамедуллярных нефронов, что приводит к появлению в дистальных ка- нальцах больших количеств мочевины. Благодаря этому функционирует система кругооборота, рециркуляции мочевины, которая в значитель- ной степени определяет степень осмотическо- го концентрирования мочи и уровень экскре- ции мочевины почкой. 47
2.8. Элементы интеграции деятельности почки Отдельные процессы, обеспечивающие образо- вание мочи, следует рассматривать лишь как фрагменты мозаичного панно деятельности почки. Для клинической оценки функциональ- ного состояния почки наибольшее значение имеет понимание степени дезинтеграции про- цессов, лежащих в основе мочеобразования и в норме тесно взаимосвязанных. Именно ана- лиз степени и формы нарушения состояния почки составляет одну из наиболее трудных задач. Это связано с хорошо развитыми компен- саторными возможностями почки, множествен- ностью перекрывающих друг друга регулятор- ных воздействий и разнообразием молекуляр- ных систем реабсорбции и секреции веществ. Эффективность деятельности почки определя- ется интеграцией работы клубочков, канальцев, интерстиция и сосудистой системы. Важнейшее значение в выполнении почкой ее гомеостати- ческой функции имеют взаимодействие различ- ных отделов нефронов друг с другом, компен- сация дистальными частями канальцев функции их более проксимальных канальцев, роль ЮГА в координации функции гломерулярного аппа- рата и тубулярной части нефрона. Ведущую роль в координации функции почки и других сис- тем организма, в обеспечении почкой ее цен- тральной роли в поддержании константных значений внутренней среды организма имеют многочисленные гормоны и эфферентные не- рвы, адаптирующие работу клеток разных час- тей нефрона и собирательных трубок. В нормаль- ных условиях, особенно при патологических состояниях и использовании фармакологичес- ких средств, для коррекции функции почки большое значение приобретает действие на клетку веществ, находящихся в просвете ка- нальцев. В процессе мочеобразования ряд орга- нических соединений (в том числе и лекар- ственных препаратов) проникает в просвет нефрона не только при ультрафильтрации, но и секреции, а вследствие всасывания воды кон- центрация нереабсорбируемых веществ может возрастать в 100 раз и более по сравнению с плазмой крови. Это может служить важным фактором воздействия на клетки с внешней поверхности люминальной мембраны, где име- ются ионные каналы, химические рецепторы для ряда веществ. Процесс интеграции разных клеточных фун- кций не может быть глубоко проанализирован без учета роли внутриклеточных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФз, диацилглицерин, ионы Са2+), действия на клетки модуляторов гормо- нальных эффектов, вырабатываемых в почке (простагландины). Выше речь шла и о значении ионов Na+ в транспорте многих веществ при участии механизма вторично активного транс- порта. Сказанное позволяет наметить лишь конту- ры системы, обеспечивающей целостную кар- тину функций почки. В условиях патологии каж- дый из перечисленных (и многих иных) эле- ментов может быть угнетен или усилен, обес- печивая стабильность работы почки как орга- на. Приведенные в этой главе основные пред- ставления о функции почки призваны помочь в оценке степени и места дезинтеграции рабо- ты почки и компенсации нарушенных функций. Литература Наточин Ю.В. Почка: Справочник врача. — СПб.: Изд-во С.-Петербургского ун-та, 1997. Физиология почки и водно-солевого обмена/Под ред. Ю.В.Наточина. — СПб.: Наука, 1993. Шейман Д.А. Патофизиология почки: Пер. с англ. — М.: Восточная книжная компания, 1997. Koushanpour Е., Kriz W. Renal Physiology. — NY: Springer, 1986. Schuck О. (Шюк О.). Функциональное исследование почек. — Прага: Авиценнум, 1975. The Kidney, physiology and pathophysiology/Seldin D.W., Giebisch G. (Eds). - NY: Raven Press, 1988. Vander A. J. Renal Physiology. — NY: McGraw-Hill, 1995.
Гпава 3 ПОЧКИ И ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНЫЙ ОБМЕН И. М. Кут ырина Роль почек в организме не ограничивается только экскрецией конечных продуктов белко- вого обмена и чужеродных веществ. Крайне важной является функция почек, обеспечива- ющая сохранение постоянства объема циркули- рующей крови и внеклеточной жидкости, под- держание гомеостаза натрия, калия и других электролитов. Настоящая глава посвящена роли почек в регуляции баланса двух важнейших электролитов — натрия и калия. 3.1. Почечная регуляция объема жидкости и баланса натрия В организме человека вода составляет от 45 до 75 % массы тела. Она распределена в двух важ- нейших водных пространствах — внутриклеточ- ном и внеклеточном, которые отделены друг от друга клеточной мембраной. На долю внутри- клеточной жидкости приходится около 60 % всего количества воды в организме. Внеклеточ- ная жидкость распределена в плазме, интерсти- ции (интерстициальная жидкость и лимфа), костно-хрящевой ткани и представлена транс- целлюлярной жидкостью (моча, жидкость же- лудочно-кишечная, цереброспинальная и т.д.).Трансцеллюлярная жидкость по объему составляет примерно половину всего количества внеклеточной жидкости [Клар С., 1987]. Основным катионом внеклеточной жидкости является натрий, основными анионами — хлор и бикарбонаты. Основной катион внутриклеточ- ной жидкости — калий, основные анионы — не- органические и органические фосфаты и белки. В норме концентрация натрия в плазме и интерстициальной жидкости составляет от 136 до 145 ммоль/л. Увеличение концентрации на- трия в крови более 145 ммоль/л называется ги- пернатриемией, при этом концентрация элект- ролита в крови, близкая 160 ммоль/л, рассмат- ривается как ургентная. Снижение концентра- ции натрия в крови менее 135 ммоль/л назы- вается гипонатриемией, а снижение концентра- ции натрия ниже 115 ммоль/л представляет угрозу для жизни. Во внутриклеточной жидкости содержание натрия составляет лишь ‘/10 его содержания во внеклеточной жидкости, концентрация хлори- дов и бикарбонатов в ней низкая. Осмотическая концентрация плазмы, жидкости интерстиция и внутриклеточной жидкости не различается. Ме- ханизмы регуляции объема внеклеточной жид- кости и осмоляльности тесно связаны, и они обеспечены прежде всего работой почек по под- держанию гомеостаза натрия [Клар С., 1987; Kokko J., Tanner R., 1990; Shayman J., 1997]. Транспорт натрия в нефроне. Процессы транс- порта натрия через нефрон включают в себя клубочковую фильтрацию и реабсорбцию в канальцах. Около 70 % профильтровавшегося натрия реабсорбируется в проксимальных ка- нальцах. Реабсорбция осуществляется с помо- щью механизмов как котранспорта, так и про- тивотранспорта. Кроме того, большие количе- ства натрия и воды реабсорбируются парацел- люлярно, через проницаемые клеточные кон- такты. Дальнейшая реабсорбция электролита происходит в коленах петли Генле (петля не- фрона), что играет важную роль в создании ос- мотического градиента почечного интерстиция. В дистальных канальцах происходит сочетанная реабсорбция натрия и хлоридов. Энергию для этого процесса обеспечивает Na, К-АТФаза [Наточин Ю.В., 1982; Клар С., 1987; Cassock R.J., 1987; Kokko J., Tannen R., 1990; Shayman J., 1997]. 4—2950 49
3.2. Почечная регуляция баланса натрия В норме почка регулирует баланс натрия очень эффективно. У человека суточное потребление соли практически равно ее экскреции с мочой. Средний уровень потребления соли составляет примерно 160—170 ммоль/сут, из них 165 ммоль выводятся с мочой и приблизительно 5 ммоль с калом. При резком увеличении потребления соли экскреция ее с мочой возрастает. Однако стабильное состояние устанавливается только через 3—5 дней. В этот период выявляется по- ложительный натриевый баланс, который ха- рактеризуется увеличением объема внеклеточ- ной жидкости, ее задержкой и увеличением массы тела. В течение указанного срока в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости возрастает экскреция натрия и восстанавлива- ется натриевый баланс. Когда потребление соли резко уменьшается, наблюдается противопо- ложный эффект: приблизительно за 3 дня сни- жается экскреция натрия, достигая уровня, равного введению; этот короткий период отри- цательного натриевого баланса приводит к сни- жению общего количества воды в организме и соответственно массы тела [Reineck Н., Stein J., 1980]. Как следует из представленных данных, в физиологических условиях в ответ на увеличе- ние объема внеклеточной жидкости развивает- ся натрийурез, а при его снижении — задерж- ка натрия. В условиях патологии связь между объемом внеклеточной жидкости и экскреци- ей почками натрия нарушается, что клиничес- ки проявляется развитием отеков или состоя- ния дегидратации. Механизмы, посредством которых почки регулируют постоянное содержание натрия, а следовательно, и воды в организме, сложны и многогранны. Учитывая транспорт натрия в нефроне, выделение его с мочой определяют по разнице между величиной профильтровав- шегося в клубочках натрия и величиной его реабсорбции: En = F, - RN , Na Na Na’ где ENa — экскреция натрия с мочой; FNa — количество профильтровавшегося натрия, рав- ное PNa • СКФ (PNa — концентрация натрия в крови, СКФ — скорость клубочковой фильтра- ции); RNa — реабсорбция натрия. Поскольку концентрация натрия в крови, как правило, величина мало меняющаяся, ре- гуляцию почечной экскреции натрия рассмат- ривают с позиций регуляции скорости клубоч- ковой фильтрации и регуляции реабсорбции электролита. 50 Скорость клубочковой фильтрации (СКФ). СКФ принято определять как первый фактор контроля экскреции натрия. С помощью расчетных методов было пока- зано, что при условии неизменной канальце- вой реабсорбции электролита увеличение СКФ на 1 % приведет к двукратному возрастанию экскреции натрия, а снижение СКФ на 1 % будет сопровождаться практически полной ре- абсорбцией электролита из мочи [Reineck Н., Stein J., 1983], т.е. представленные данные те- оретических расчетов свидетельствуют о том, что даже минимальные колебания СКФ могут значительно изменять экскрецию натрия с мочой. Вместе с тем, как следует из клиничес- ких наблюдений и данных экспериментов, даже значительные изменения фильтрационной фун- кции почек (вплоть до состояния хронической почечной недостаточности), как правило, не нарушают баланса натрия в организме. Постоянство водно-электролитного обмена при выраженных изменениях СКФ можно объяснить двумя факторами. Во-первых, нали- чием феномена клубочково-канальцевого ба- ланса. Суть его заключается в том, что измене- ние СКФ всегда сопровождается однонаправ- ленным изменением величины реабсорбции натрия, т.е. существует тесная прямая связь между СКФ и реабсорбцией электролита. Точ- ный механизм феномена клубочково-канальце- вого баланса пока не установлен. Однако изве- стно, что он наблюдается во всех сегментах по- чечного нефрона, но более всего в проксималь- ных канальцах и в петле Генле [Клар С., 1987; Kokko J., Tannen R., 1990]. Во-вторых, при длительном и хроническом снижении СКФ баланс натрия в организме контролируется в основном за счет первичных, не связанных с функционированием феноме- на клубочково-канальцевого баланса, измене- ний в канальцевой реабсорбции электролита [Reineck Н., Stein J., 1983; Shayman J., 1997]. Сниженная клубочковая фильтрация как определяющий фактор водно-электролитных нарушений выявляется относительно нечасто — при остром нефритическом синдроме, в оли- гурическую стадию острой почечной недоста- точности, в фазе нарастания отеков при нефро- тическом синдроме; может наблюдаться при острых расстройствах кровообращения (острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок), после острой кровопотери. Мы наблюдали развитие водно-электролитных расстройств в связи со снижением СКФ у 35 боль- ных ХГН нефротического типа в фазе нарастания отеков [Кутырина И. М. и др., 1988]. У больных в этой фазе заболевания наблюдалась резкая задержка на- трия в организме (суточная экскреция натрия состав- ляла 29,3±2,1 ммоль/сут при суточном потреблении
натрия 80—120 ммоль), нарастал отечный синдром (масса тела больных за 7—10-дневный период уве- личилась на 4,8±1,1 кг). СКФ в этот период состав- ляла 42±6 мл/мин, при этом имела место прямая корреляционная связь между СКФ и экскрецией натрия с мочой (г = 0,49, р<0,05). В фазе стабили- зации отечного синдрома, когда у больных восста- навливался натриевый баланс, но отечный синдром сохранялся, СКФ была значительно выше (78±5 мл/ мин), а корреляционная зависимость между СКФ и экскрецией натрия полностью исчезала. Полученные данные свидетельствуют о том, что ретенцию натрия у данных больных обус- ловливало поражение фильтрационной функ- ции почек. E.Dorhout Mees (1984) и H.Koomans (1987) констатируют, что значения СКФ в период ретенции натрия всегда ниже, чем в период ремиссии нефротического синдрома, а начало натрийуреза совпадает с возрастанием СКФ. М.Shapiro и соавт. (1986) при сравнении двух групп больных с нефротическим синдромом, не отличавшихся по активности ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) и показателям системной гемодинамики, но имеющих значитель- ные различия СКФ, отмечали, что при водной на- грузке натрий задерживался у больных с низкой величиной клубочковой фильтрации. При погруже- нии исследуемых больных в сидячую ванну разви- тие натрийуреза совпадало с возрастанием СКФ. Связь между увеличением натрийуреза и возраста- нием СКФ оказалась очень тесной и высокозначи- мой. Таким образом, представленные данные подтверждают, что СКФ является важным фак- тором регуляции баланса натрия в организме. Вместе с тем существование феномена клубоч- ково-канальцевого баланса и широкая возмож- ность изменений в экскреции натрия при воз- действии на уровень канальцевой реабсорбции электролита свидетельствуют о том, что основ- ным фактором регуляции экскреции натрия яв- ляется уровень его канальцевой реабсорбции. Регуляция канальцевой реабсорбции натрия. Канальцевую реабсорбцию натрия контролиру- ют альдостерон, предсердный натрийуретичес- кий атриопептид, физические факторы, дей- ствующие в области проксимального канальца, перераспределение внутрипочечного кровотока, катехоламины, калликреин-кининовая система, простагландины. Наибольшее значение из них имеет гормон коры надпочечников альдостерон, который ха- рактеризуется как второй фактор контроля эк- скреции натрия. Основными физиологическими эффектами альдостерона являются: • регуляция объема внеклеточной жидкости; • регуляция гомеостаза калия. Объем внеклеточной жидкости регулирует- ся альдостероном опосредованно через влияние его на транспорт натрия. Доказано, что основ- ными местами действия альдостерона являют- ся корковый отдел собирательных трубок и отдельные сегменты дистального отдела нефро- на, где посредством сложных внутриклеточных преобразований альдостерон усиливает реабсор- бцию натрия и увеличивает секрецию калия в просвет почечного канальца. Соотношение кон- центраций натрия и калия в моче (-!^М, связь клиренса натрия с концентрацией альдостеро- на в крови и коэффициент ——^-являются на- дежными показателями участия альдостерона в регуляции экскреции натрия и калия с мочой [Рябов С.И., Наточин Ю.В., 1997; Hene R. et al., 1984]. Внепочечные эффекты альдостерона не оказывают существенного воздействия на баланс натрия в организме. Эффективность альдостеронового механизма регуляции объема внеклеточной жидкости и почечной экскреции натрия чрезвычайно вы- сока. Представлены теоретические расчеты, сви- детельствующие о том, что в условиях макси- мальной секреции альдостерона экскреция на- трия с мочой может снижаться до нулевых зна- чений. Вместе с тем при отсутствии гормона она составит 2 % всего профильтровавшегося ко- личества натрия, что при условии нормальных значений СКФ и концентрации натрия в кро- ви может достигать 500 ммоль/сут, т.е. почти 30 г хлорида натрия [Клар С., 1987]. Клинические наблюдения также подтверж- дают важную роль альдостерона в регуляции натриевого гомеостаза. Так, у больных с над- почечниковой недостаточностью выявляется выраженный натрийурез; у пациентов с низким объемом внеклеточной жидкости отмечается активная стимуляция секреции альдостерона, а при гиперволемии секреция альдостерона, на- оборот, снижается [Уильямс Г., 1987]. Мы исследовали роль альдостерона в механизмах ретенции натрия у 106 больных ХГН с отечным син- дромом (70 больных с нефротическим нефритом и 36 — со смешанным нефритом). У всех больных оп- ределяли активность гормональной системы ренин — ангиотензин — альдостерон, показатели транспорта натрия в нефроне и изучали корреляционную зави- симость между ними. Дополнительно у 74 из обсле- дованных были проведены исследования в период их лечения гепарином, который является фармаколо- гическим блокатором синтеза альдостерона, действу- ющим на фермент синтеза гормона — 18-гидроок- сидегидрогеназу, тем самым препятствуя превраще- нию кортикостерона в 18-оксикортикостерон и аль- достерон [Bailey R., Ford Н., 1969; O’Kelly et al., 1983]. 4* 51
У всех обследованных больных до назначения лечения был выявлен гиперальдостеронизм (концен- трация альдостерона 221± 18 пг/мл у больных нефро- тическим нефритом и 162,2±15,9 пг/мл у больных смешанным нефритом против нормальных значений 123±11,2 пг/мл). Существование патогенетической зависимости ги- перальдостеронемии и ретенции натрия в наших ис- следованиях подтверждалось выявлением устойчивой, достоверно отрицательной, хотя и несильной корре- ляционной связи между концентрацией альдостеро- на в крови и экскрецией натрия с мочой (г = —0,41, р<0,05). В период применения гепарина блокада синтеза альдостерона подтверждалась снижением концентра- ции альдостерона в крови до 20 % от исходного уровня. Одновременно со снижением концентрации альдостерона в крови отмечены возрастание экскре- ции натрия с мочой (в 2,5 раза), снижение до нор- мальных значений его концентрации в крови и уве- личение диуреза (в 2 раза). Путем анализа показате- лей транспорта натрия в нефроне было установле- но, что увеличение экскреции электролита с мочой в период лечения гепарином явилось следствием снижения его реабсорбции в канальцах, о чем сви- детельствует увеличение экскретируемой фракции натрия с 0,32±0,05 до 0,72±0,10 % у больных с не- фротическим нефритом и с 0,62±0,09 до 1,07±0,19 % у больных смешанным нефритом. В период блокады синтеза альдостерона отмече- но исчезновение связи между концентрацией альдо- стерона в крови и экскрецией натрия с мочой и появление связи между изменением концентрации альдостерона (4АП) и приростом минутного диуреза (г = —0,47, р<0,01). Динамика корреляционных свя- зей подтверждала прекращение регуляции транспорта натрия альдостероном при нефротическом синдро- ме. Таким образом, клинические эффекты гепа- рина, снижение реабсорбции натрия в каналь- цах и характер изменения корреляционных свя- зей (ДАП — экскреция натрия и ДАП — Д — диурез) при лечении гепарином убедительно свидетельствуют о важной роли альдостерона в ретенции натрия и воды при нефротическом синдроме. Вместе с тем в клинической практике име- ется и ряд ситуаций, свидетельствующих о том, что альдостерон, несмотря на несомненное участие в регуляции экскреции натрия, не яв- ляется единственным регулятором его экскре- ции. В числе доказательств этого положения приводятся следующие факты. Во-первых, при надпочечниковой недоста- точности больные поддерживают баланс на- трия, получая постоянную невысокую дозу ми- нералокортикоидов и кортизона, даже несмотря на отсутствие возможности изменить секрецию этих гормонов. Равным образом при полном отсутствии альдостерона, что наблюдается у больных, кора надпочечников которых разру- шена, умеренное увеличение содержания на- 52 трия в диете достаточно для того, чтобы ком- пенсировать потери натрия с мочой, характер- ные для этого синдрома. Эти данные указыва- ют, во-первых, на то, что при хронических заболеваниях выведение натрия почками, ожи- даемое в результате полного отсутствия альдо- стерона, компенсируется, по крайней мере частично, другими механизмами. Во-вторых, для развития натрийзадержива- ющего эффекта альдостерона требуется от 30 до 60 мин, что связано с внутрипочечными меха- низмами действия гормона. Вместе с тем уста- новлено, что изменения в экскреции натрия выявляются сразу же в ответ на воздействие стимулов, приводящих к изменениям натрие- вого баланса. И, наконец, в-третьих, при длительном вве- дении минералокортикоидов задержка натрия в организме отмечается лишь в первые несколь- ко дней введения этих препаратов. В последую- щем, несмотря на продолжающееся введение минералокортикоидов, спонтанно развиваются натрийурез и диурез, и баланс натрия восста- навливается. Приведенный факт известен как феномен «ускользания от действия альдостеро- на». Полагают, что он вызывается иными фак- торами, чем СКФ или альдостерон [Kelly Т., Nelson D., 1987]. Таким образом, установлено, что в регуля- ции экскреции натрия, помимо СКФ и альдо- стерона — первого и второго факторов регуля- ции экскреции натрия, играют роль и другие факторы, объединенные вместе как «третий фактор» экскреции натрия. В их число включены факторы гормональные (натрийуретический атриопептид, катехолами- ны, почечные простагландины и кинины); физические, действующие через стенку почеч- ных канальцев (гидростатическое давление и онкотическое давление в почечных капилля- рах), и гемодинамические (усиление медулляр- ного почечного кровотока, перераспределение внутрипочечного кровотока). Предсердный натрийуретический атриопептид (ПНА). Впервые мнение о существовании в организме фактора, контролирующего экскре- цию натрия и отличающегося от клубочковой фильтрации и альдостерона, было высказано Н. de Wardener (1977). В настоящее время на- трийуретический атриопептид выделен в чис- том виде. Идентифицирована химическая струк- тура гормона. Доказано, что он представляет собой полипептид и может существовать в че- тырех видах, имея в своей структуре от 21 до 35 аминокислот [Inagami Т. et al., 1985]. Осуществлен его химический синтез. Установ- лено, что он синтезируется в организме пред- сердиями, в связи с чем получил название пред- сердный натрийуретический атриопептид. Сти-
мулом для его секреции является растяжение предсердий, при этом продукция ПНА правым предсердием в 1,5—3 раза превышает его про- дукцию левым предсердием [Cantin М. et al., 1984]. В меньших количествах ПНА продуциру- ется передней долей гипофиза, хромаффинны- ми клетками надпочечников и собирательными трубками почек [Inagami Т. et al., 1985]. В почках под влиянием ПНА резко возрас- тает диурез, усиливается выделение натрия и хлора с мочой, возрастает калийурез, снижа- ется продукция ренина ЮГА [Burnett J. et al., 1984; Cogan M., 1990]. Механизм натрийуретического действия гор- мона сложен. Определяющим фактором в раз- витии натрийуреза считают увеличение клубоч- ковой фильтрации и фильтрационной фракции. По данным С. Huang и соавт. (1985), СКФ под влиянием натрийуретического гормона возрас- тает на 30—50 % от исходного уровня, при этом величина почечного кровотока практически не изменяется. Наряду с гемодинамическим механизмом в натрийуретическом эффекте гормона обсужда- ется прямое воздействие его на почечные ка- нальцы со снижением реабсорбции натрия пре- имущественно в области кортикального отдела собирательных трубок [Inagami Т. et al., 1985; Hoegler С. et al., 1989]. Одним из механизмов натрийуретического действия ПНА является ингибиция продукции альдостерона и ренина [Opgenorth J., Burnett J., 1985; Kageyava S., Brown J., 1990]. Физические факторы, действующие в облас- ти проксимального канальца. Транспорт натрия из просвета проксимальных извитых канальцев в околоканальцевые капилляры зависит от сил Старлинга, действующих через капиллярную стенку, т.е. от разницы между гидростатическим и онкотическим давлением в просвете каналь- ца и капиллярах, от скорости перитубулярно- го капиллярного кровотока и от проницаемос- ти канальцевой стенки. Выявлено, что уменьшение онкотического давления в околоканальцевых капиллярах и/или увеличение гидростатического давления в них сопровождаются снижением реабсорбции на- трия и усилением натрийуреза. И наоборот, при повышении онкотического давления в капил- лярах реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона возрастает. Низкое онкотическое давление в эфферент- ной артериоле выявляется при гипопротеинеми- ях, в том числе при нефротическом синдроме, а также при состояниях с высоким объемом внеклеточной жидкости, что объясняет сниже- ние проксимальной реабсорбции натрия при них. Увеличение онкотического давления за счет перфузии околоканальцевых капилляров раство- ром с высоким содержанием альбумина приво- дит к нормализации реабсорбции натрия. Одна- ко изменения проксимальной канальцевой ре- абсорбции натрия часто нивелируются соответ- ствующими изменениями реабсорбции электро- лита в последующих сегментах нефрона в ответ на влияние одновременно действующих других факторов регуляции натрийуреза, так что в ко- нечном итоге уровень экскреции натрия пред- ставляется производным от суммы воздействий. Роль перераспределения внутрипочечного кро- вотока в механизмах регуляции экскреции на- трия не решена и требует уточнения. Скорее всего этот фактор оказывает несущественное влияние на регуляцию водно-солевого баланса. Катехоламины. Согласно данным морфологи- ческих исследований, канальцы почек иннер- вированы адренергическими волокнами. При изменении адренергической активности не- рвной системы выявляются изменения водно- электролитного баланса, однако механизм их развития окончательно не установлен. Возможны 3 пути воздействия катехолами- нов на почечную экскрецию натрия: • влияние на силы Старлинга в периферичес- ких капиллярах; • изменение центрального объема крови и, следовательно, перераспределение объемов внеклеточной жидкости; • изменение почечной гемодинамики. Роль катехоламинов в регуляции экскреции натрия уточняется. Калликреин-кининовая система. Кинины от- носят к классу тканевых или местных гормонов. Калликреин-кининовая система представлена системой ферментов (калликреинов) и гормо- нов (кининов). Кинины обладают выраженными натрийуре- тическими и диуретическими свойствами. Од- нако механизм их действия и роль в регуляции экскреции натрия окончательно не установле- ны. Имеются данные, что введение кининов в почечную артерию приводит к увеличению кро- вотока, диуреза и натрийуреза без изменения скорости клубочковой фильтрации [Stein J. et al., 1972; Zeidel M. et al., 1990]. В этой связи полагают, что натрийуретический эффект ки- нинов может быть связан с сосудорасширяю- щим эффектом препарата, перераспределени- ем внутрипочечного кровотока и изменением осмотического градиента в мозговом слое по- чек. Имеются данные и о прямом влиянии ки- нинов на транспорт натрия в дистальных отде- лах нефрона и в проксимальных канальцах юкстамедуллярных нефронов [Карретеро О.А., Сцикли А.Г., 1987]. Однако эффекты экзоген- 53
ных кининов и кининов, локально образован- ных в почках, не могут рассматриваться как однозначные, так как имеется разница в их концентрации: концентрация экзогенных гор- монов более чем в 50 раз превышает концент- рацию эндогенных кининов. Роль локально-почечных кининов в регуля- ции экскреции натрия и воды изучалась с по- мощью внутрипочечно введенных фармаколо- гических ингибиторов кининазы II, что способ- ствовало накоплению кининов в просвете не- фрона за счет торможения их разрушения. После введения препарата отмечено возрастание кро- вотока в юкстамедуллярных нефронах, а также увеличение экскретируемой фракции натрия и диуреза. И напротив, при внутрипочечном вве- дении апротинина — ингибитора калликреина и других протеаз — выявлено снижение крово- тока в почках, диуреза и натрийуреза. Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют об участии калликреин-кини- новой системы в регуляции транспорта воды и электролитов. Простагландины. Простагландины, как и кинины, также относят к классу тканевых, или местных, гормонов. Простагландины в организ- ме синтезируются из полиненасыщенных жир- ных кислот посредством специальной фермен- тной системы (простагландин-синтетазы), фик- сированной в микросомальных мембранах. Об- щим субстратом для образования простаглан- динов является арахидоновая кислота. Различают простагландины классов ПГЕ2, ПГП2, ПГФ2а, ПГИ2 (простациклин) и ТкА2 (тромбоксан). В ткани почек имеются основные ферменты, способствующие синтезу всех классов простаг- ландинов и их метаболизму. Основным местом синтеза почечных простагландинов является мозговое вещество почек. По данным A.Hassid, M.Dimn (1980), простагландинсинтетическая активность мозгового вещества почек в 5—20 раз превышает таковую в почечной коре. Ис- точником синтеза простагландинов в мозговом веществе почек являются интерстициальные клетки и эпителий собирательных трубок, в коре почек — почечные сосуды и клубочки [Terragno N. et al., 1978; Folkert V., Schlondoiff D., 1979]. Синтезированные в почках простагландины быстро инактивируются. Период их «полужиз- ни» составляет около 25 с. Основной путь инак- тивации почечных простагландинов — их ме- таболизм, который осуществляется в коре по- чек посредством ферментных реакций. Часть по- чечных простагландинов метаболизму не под- вергается и либо выделяется в мочу в неизме- ненном виде, либо попадает в почечную вену и затем метаболизируется в легких [Dunn М., Hood V., 1977; Дани М. Дж., 1987]. Исключе- 54 ние составляют ПГИ2, которые не разрушают- ся в легких и могут действовать как циркули- рующие гормоны [Ferris Т., 1983]. Выраженным натрийуретическим действием обладают почечные ПГЕ, натрийуретический эффект ПГИ2 и ПГФ2я незначителен. Увеличение с мочой экскреции натрия опос- редуется через сосудорасширяющий эффект простагландинов и через прямое влияние гор- монов на транспорт натрия в области толстого восходящего колена петли Генле и собиратель- ных трубок. Простагландины усиливают экск- рецию натрия также за счет увеличения кро- вообращения в юкстамедуллярных нефронах и последующего «вымывания» его из почечного интерстиция [Higashihara Е. et al., 1979]. Почечные простагландины, особенно ПГЕ2, играют важную роль в регуляции реабсорбции воды в почках. Тесная связь гормонов с мета- болизмом воды во многом обусловлена местом синтеза почечных простагландинов — мозговым веществом почек и собирательными трубками, т.е. почечными структурами, тесно связанными с действием АДГ, обеспечивающим регуляцию экскреции почками воды. Доказано, что почеч- ные простагландины препятствуют действию вазопрессина на реабсорцию воды. Диуретичес- кий эффект их опосредуется через аденилатцик- лазу, которая осуществляет взаимодействие почечных простагландинов и АДГ [Gross Р. et al., 1981; Dunn М., 1984]. Почечные простаг- ландины снижают осмолярность мозгового ве- щества почки, что также способствует разви- тию диуретической реакции. Этот эффект свя- зан с уменьшением реабсорбции мочевины в собирательных трубках и одновременным сни- жением реабсорбции хлорида натрия в толстой части восходящего колена петли Генле и соби- рательных трубках мозгового слоя. Усиливается прямой эффект простагландинов также за счет возрастания кровотока в мозговом веществе почек [Данн М.Дж., 1987]. Результатом перечисленных воздействий простагландинов является выделение почками большого объема мочи с высокой концентра- цией в ней натрия. Клиническая практика подтверждает важную роль почечных простагландинов в регуляции эк- скреции воды и натрия и в генезе водно-элек- тролитных нарушений. В частности, при нефро- тическом синдроме применение индометаци- на — фармакологического блокатора синтеза простагландинов — вызывает уменьшение су- точной экскреции натрия, снижение диуреза и ухудшение состояния почечных функций. В наших исследованиях индометацин был приме- нен у 18 больних с нефротическим нефритом в фазу стабилизации отечного синдрома.
Назначение индометацина привело к выражен- ному снижению диуреза (с 0,74±0,06 до 0,53± 0,05 мл/мин) и снижению экскреции натрия с мо- чой (с 88,7±7,8 до 67,8+6,7 ммоль/с). При отмене ин- дометацина показатели диуреза и натрийуреза воз- вращались к исходному уровню. Анализ результатов обобщенного исследова- ния показателей транспорта натрия в нефроне, величины клубочковой фильтрации и активно- сти РААС привел нас к заключению, что бло- катор синтеза простагландинов индометацин при нефротическом синдроме снижает загруз- ку нефрона профильтрованным натрием и уве- личивает реабсорбцию натрия и воды в каналь- цах, даже несмотря на обусловленную индоме- тацином гипоальдостеронемию. Полученные данные позволили считать, что одной из причин задержки натрия и воды в организме при нефротическом синдроме в фазу его формирования может быть недостаточная продукция простагландинов в почках. Это под- тверждается серией исследований T.Niwa и со- авт. (1982, 1983, 1985), использовавших внут- ривенное введение простагландинов при забо- леваниях почек. При сниженной почечной фун- кции в ответ на внутривенное введение ПГЕ, авторы отмечали увеличение диуреза и натрий- уреза. Итак, как следует из представленных дан- ных, водно-натриевый гомеостаз поддержива- ется почками посредством сложных, друг дру- га компенсирующих механизмов. Большую роль в них играет гормональная система почек и надпочечников. Указанные механизмы обеспе- чивают высокую эффективность сохранения по- стоянства натрия и воды в организме. Наруше- ния водно-электролитного баланса организма развиваются при срыве в системах его регуля- ции и могут быть связаны с экстраренальны- ми причинами и с поражением почек. После- дние будут рассмотрены в следующих главах. 3.3. Нарушения баланса натрия 3.3.1. Гипонатриемия Гипонатриемия — состояние, характеризующе- еся снижением концентрации натрия в крови до уровня менее 135 ммоль/л. В норме снижение поступления натрия в организм не приводит к развитию гипонатрие- мии, так как одновременно снижается и выде- ление воды. Гипонатриемия развивается в том случае, если потери натрия превышают общее поступление электролита. Эта ситуация может наблюдаться либо вследствие резких потерь организмом натрия, либо при уменьшении выделения воды. Последнее положение выявля- ется при заболеваниях почек, при синдроме непропорциональной продукции АДГ, при отечных состояниях любого генеза, при поли- дипсии. В этих ситуациях гипонатриемию рас- сматривают в рамках нарушений скорее водно- го, чем электролитного, баланса [Клар С., 1987; Glassock R.J., 1987]. Патологические потери натрия классифици- руют как экстраренальные и ренальные. Среди экстраренальных причин ведущее значение име- ют потери электролита: • через желудочно-кишечный тракт (при рво- те, поносе, свищах, заболеваниях желудоч- но-кишечного тракта — панкреатите, пери- тоните); • через кожу (при тепловых воздействиях с потом, муковисцидозе, при повреждениях кожи вследствие ожога, воспаления); • при развитии массивных кровотечений, при парацентезе, при секвестрации крови вслед- ствие обширных травм конечностей, расши- рения периферических сосудов и т.д. Потери натрия с мочой возможны как при неизмененных почках, так и при почечной патологии. Почечные потери натрия при исход- но неповрежденных почках в основном связа- ны с использованием диуретиков (главным об- разом осмотических) и с дефицитом минера- локортикоидов (гипоалвдосгеронизм). Заболевания почек, приводящие к потере натрия [Клар С., 1987]: • хроническая почечная недостаточность; • неолигурическая острая почечная недостаточ- ность; период восстановления после олигу- рической острой почечной недостаточности; • сольтеряющая нефропатия: устранение об- структивной нефропатии, нефрокальциноз/ интерстициальный нефрит, медуллярная ки- стозная болезнь, синдром Барттера. Общим для всех этих состояний является неспособность эпителия почечных канальцев нормально реабсорбировать натрий даже в ус- ловиях максимальной гормональной стимуля- ции его реабсорбции. Ведущий механизм развития гипонатрие- мии — потеря натрия или нарушение выделе- ния воды — определяет гемодинамический ва- риант гипонатриемии: гиповолемический, ги- перволемический или изоволемический. Гиповолемическая гипонатриемия развивает- ся у больных при потере натрия и воды через почки или желудочно-кишечный тракт либо вследствие кровотечения или перераспределе- ния объема крови (при панкреатитах, ожогах, травмах). Клинические проявления соответству- ют гиповолемии — гипотензия, тахикардия, 55
усиливающиеся в положении ортостаза; сни- женный тургор кожи, жажда, низкое венозное давление. Гипонатриемия в этой ситуации раз- вивается исключительно вследствие избыточно- го восполнения жидкости. Основным признаком гиперволемической ги- понатриемии являются отеки. У таких больных снижен почечный кровоток, уменьшена ско- рость клубочковой фильтрации, увеличена про- ксимальная реабсорбция натрия и резко сни- жена экскреция осмотически свободной воды. Этот вариант водно-электролитных нарушений развивается при застойной сердечной недоста- точности и при тяжелых повреждениях печени. Он является плохим прогностическим призна- ком. При нелеченом нефротическом синдроме гипонатриемия выявляется редко. Как правило, она развивается вследствие интенсивного лече- ния диуретиками. Изоволемическая гипонатриемия развивается при задержке в организме 3—5 л воды, из ко- торых 2/3 распределяются в клетки, вследствие чего отеков не образуется. Этот вариант наблю- дается при синдроме непропорциональной сек- реции АДГ и может иметь место при хроничес- кой и острой почечной недостаточности. Клинические проявления непос- редственно определенные гипонатриемией, связаны с патологией ЦНС. Развивается невро- логическая симптоматика — от тошноты, го- ловной боли, потери сознания до комы и ле- тального исхода. Тяжесть проявлений зависит как от степени гипонатриемии, так и от тем- пов ее нарастания. Быстрое снижение содержа- ния внутриклеточного натрия осложняется пе- ремещением воды внутрь клетки и может при- вести к отеку головного мозга. Концентрация натрия в крови ниже 110—115 ммоль/л пред- ставляет риск для жизни больного и требует интенсивного лечения. 3.3.2. Гипернатриемия Гипернатриемия — состояние, характеризую- щееся увеличением концентрации натрия в крови свыше 145 ммоль/л. В норме при увеличении концентрации на- трия во внеклеточной жидкости тотчас же включаются компенсаторные механизмы, на- правленные на восстановление натриевого го- меостаза. Среди этих механизмов ведущими яв- ляются: • общий ток воды во внеклеточную жидкость; • жажда; • секреция АДГ с задержкой воды почками. Гипернатриемия развивается при неадекват- ности компенсаторных реакций и свидетель- 56 ствует о нарушениях в системе почечной регу- ляции натриевого гомеостаза. Гипернатриемия, развившаяся в условиях обычного поступления натрия в организм, связана с выходом натрия из клеток во внеклеточное пространство, след- ствием чего является развитие гиперосмоляр- ности этого пространства. По законам сохране- ния осмотического равновесия из клеток начи- нает выходить вода и развивается внутриклеточ- ная дегидратация, которая служит проявлени- ем всех гипернатриемий, в то время как объем внеклеточной жидкости может быть различным. В зависимости от него в клинике выделяют гиповолемическую, гиперволемическую и изо- волемическую гипернатриемию. Гемодинами- ческий вариант гипернатриемии зависит от распределения натрия во внутрисосудистом и интерстициальном пространствах [Клар С., 1987; Shayman J., 1997]. Гиповолемическая гипернатриемия развивает- ся вследствие потери гипотонической жидко- сти через почки, желудочно-кишечный и рес- пираторный тракт или кожу. В нефрологической практике причиной его может быть: • длительное использование осмотических ди- уретиков; • острая почечная недостаточность в фазе по- лиурии; • хроническая почечная недостаточность в фазе полиурии; • постобструктивная нефропатия; • лечение перитонеальным диализом. Причиной гиперволемической гипернатрие- мии чаще всего является ятрогенный фактор — введение гипертонических растворов, лекар- ственных препаратов. В патологии этот вариант электролитных нарушений наблюдается при избыточной продукции минералокортикоидов (первичном и вторичном гиперальдостерониз- ме), эстрогенов, при синдроме Кушинга, мо- жет иметь место при сахарном диабете. В нефрологической практике причиной его могут быть: • острый нефритический синдром; • острая почечная недостаточность в фазе оли- гурии; • хроническая почечная недостаточность в фазе олигурии; • нефротический синдром. Положительный баланс натрия в этих усло- виях в значительной степени определен сниже- нием скорости клубочковой фильтрации. Основной причиной изоволемической гипер- натриемии является несахарный диабет. Вслед- ствие отсутствия продукции АДГ (центральный
несахарный диабет) или нечувствительности почек к АДГ (почечный несахарный диабет) в большом количестве выделяется гипотоничная моча. В ответ на потерю жидкости стимулиру- ется центр жажды и потеря жидкости практи- чески восполняется. Гипернатриемия при этих состояниях, как правило, невысокая. Клинические проявления непос- редственно гипернатриемии также связаны с поражением ЦНС и находятся в прямой зави- симости от уровня натрия в крови. При умерен- ной гипернатриемии (концентрация натрия в крови менее 160 ммоль/л) ранними признака- ми гипернатриемии являются неврологические нарушения: раздражительность, сонливость, слабость. При возрастании уровня натрия в крови свыше 160 ммоль/л развиваются судоро- ги, кома. При сохранении этого уровня концен- трации натрия в течение 48 ч смертность боль- ных составляет более 60 %. Непосредственной причиной смерти в этой ситуации является внутриклеточная дегидратация, приводящая к необратимым изменениям в системе мозговых сосудов. В то же время длительно существующая (хроническая) умеренная гипернатриемия ча- сто лишена четко очерченной неврологической симптоматики. Это связано с тем, что в ответ на дегидратацию в клетках сосудов головного мозга синтезируются «идиогенные осмоли», которые препятствуют потере жидкости клет- ками головного мозга. Это обстоятельство сле- дует учитывать при быстрой регидратации боль- ных, так как она может осложниться отеком головного мозга. 3.4. Почечная регуляция баланса калия Калий является основным катионом внутрикле- точной жидкости. Его содержание в целостном организме составляет около 3500 ммоль, т.е. приблизительно 50 ммоль на 1 кг массы тела, при этом основное количество калия сосредо- точено внутри клеток и лишь 65 ммоль калия распределены во внеклеточном пространстве. Концентрация калия во внутриклеточной жидко- сти составляет около 150 ммоль/л, в то время как во внеклеточной жидкости (в том числе в сыворотке и плазме крови) она равна 3,5— 5 ммоль/л. Концентрация внеклеточного калия ниже 3,5 ммоль/л называется гипокалиемией, а выше 5 ммоль/л — гиперкалиемией. В суточном рационе европейцев содержится приблизительно 50—100 ммоль калия. В норме около 90 % потребляемого калия выделяется почками, остальное количество выводится че- рез желудочно-кишечный тракт и небольшое количество — с потом. При снижении функции почек выделение калия кишечником возраста- ет и при почечной недостаточности может до- стигать 50 % общего количества потребляемо- го калия [Shayman J., 1997]. Транспорт калия в нефроне. В физиологичес- ких условиях примерно 10—15 % профильтро- вавшегося в клубочках калия выводится с мо- чой. Процесс обработки калия в нефроне сло- жен: по мере прохождения через нефрон калий подвергается реабсорбции и последующей сек- реции в проксимальном канальце, реабсорби- руется в толстом восходящем колене петли Генле (петли нефрона), так что в просвете дистального канальца сохраняется лишь 10 % профильтровавшегося калия. Это свидетельству- ет о том, что роль процессов фильтрации в окончательном выведении электролита невели- ка. Количество калия, выделяемого с мочой, зависит от функции дистальных сегментов не- фрона, где осуществляется как реабсорбция оставшегося калия, так и секреция электроли- та. При этом именно баланс процессов реабсор- бции и секреции калия в дистальном канальце определяет количество экскретируемого почка- ми электролита. Среди факторов регуляции секреции калия в дистальных канальцах основными являются следующие: • pH внеклеточной жидкости (ацидоз-алкалоз); • альдостерон; • состояние проницаемости люминальной мем- браны; • скорость канальцевого тока жидкости. Непосредственная роль каждого из перечис- ленных факторов представлена в специальной литературе [Клар С., 1987; Glassock R., 1987; Tannen R., 1990; Shayman J., 1997, и др.]. 3.4.1. Гипокалиемия Гипокалиемия — состояние, при котором кон- центрация калия в сыворотке или плазме кро- ви ниже 3,5 ммоль/л. Условно гипокалиемию разделяют на гипокалиемию, протекающую без потерь калия, так называемую псевдогипокали- емию, и гипокалиемию с потерей калия [Sterns R.H., Narins R.G., 1990]. Гипокалиемия, не связанная с потерями калия, развивается при перемещении калия из внекле- точного во внутриклеточное пространство. Целый ряд факторов могут вызывать этот процесс. Основными из них являются гормо- ны — инсулин и адреналин. Показано, что к ги- покалиемии приводит повышение уровня ин- сулина, вызванное или гипергликемией, или введением экзогенного инсулина. Эндогенное 57
выделение катехоламинов при стрессах или ис- пользование лекарственных препаратов, явля- ющихся бета-2-агонистами, также сопровожда- ется снижением концентрации калия в крови. Перераспределение калия с перемещением его внутрь клеток наблюдается при наследственном заболевании — гипокалиемическом периодичес- ком параличе. Гипокалиемия, протекающая с потерями калия, более часто встречается в клинической практике. Потери калия могут быть обусловлены внепочеч- ными и почечными факторами. Среди внепочеч- ных причин развития гипокалиемии наиболее частыми являются потери калия через желудоч- но-кишечный тракт вследствие поноса (желудоч- но-кишечные заболевания, в том числе виллоз- ная аденома прямой кишки; неадекватный при- ем слабительных, нейрогенная анорексия с час- той рвотой). Разграничить почечную и внепочеч- ную потерю калия при данной ситуации можно на основании определения концентрации хлори- дов в моче. При выделении с мочой хлоридов менее 10 мэкв/л с большой степенью вероятно- сти следует предполагать потерю электролитов через желудочно-кишечный тракт. Почечные потери калия диагностируют в том случае, когда у больных с гипокалиемией вы- являют «несоответствующее» состоянию выде- ление калия с мочой, т.е. калийурию более 20 мэкв/сут (1 г). Такая ситуация может выявляться при целом ряде патологических состояний. Пос- ледние принято разделять на 2 группы: • патологические состояния, протекающие с нормальным уровнем артериального давления и преимущественно обусловленные наруше- ниями кислотно-щелочного равновесия (группа А); • патологические состояния, протекающие с высокой артериальной гипертензией, кото- рые дополнительно подразделяют в зависимо- сти от уровня циркулирующего альдостерона и ренина плазмы (группа Б) [Tannen R.L., 1992]. Причинами почечной потери калия могут быть следующие факторы. А. Нормотензивные состояния: • метаболический ацидоз; • метаболический алкалоз; • злоупотребление тиазидовыми и петлевыми диуретиками; • синдром Барттера; • острая миелоцитная лейкемия; Б. Гипертензивные состояния. • 1. Высокий уровень альдостерона и высокий уровень ренина: первичный альдостеронизм (аденома, ги- перплазия). • 2. Высокий уровень альдостерона и низкий уровень ренина: злокачественная артериальная гипертен- зия, реноваскулярная артериальная ги- пертензия, опухоль, секретирующая ренин. • 3. Низкий уровень альдостерона и ренина: введение минералокортикоидов, глицир- ризиновой кислоты, карбенонсолона. • 4. Нормальный уровень альдостерона и ре- нина: синдром Кушинга. Среди заболеваний группы А, сопровожда- ющихся развитием метаболического ацидоза, наиболее тяжелая гипокалиемия выявляется при почечном канальцевом ацидозе дистального типа (тип I) и почечном канальцевом ацидозе проксимального типа (тип II). Подобную кли- ническую картину вызывает также и длитель- ное применение диуретиков — ингибиторов карбоангидразы (диакарб, диамокс). Гипокалиемический метаболический алкалоз чаще всего связан с истощением запаса хлори- дов. Этот синдром возникает обычно при поте- ре хлоридов желудочно-кишечным трактом вследствие рвоты или промывания желудка. Активная рвота с истощением запаса хлоридов приводит к интенсивной реабсорбции хлоридов в почках, что значительно повышает почечную экскрецию калия. Тиазидовые и петлевые диуретики — также частая причина развития гипокалиемии и ал- калоза. Вызванное диуретиками повышенное поступление натрия и жидкости в дистальные канальцы стимулирует повышенную продукцию альдостерона и потерю калия. Синдром Барттера — одно из наиболее яр- ких состояний, протекающих с калиевым из- нурением. При синдроме Барттера выявляется гиперплазия юкстамедуллярного аппарата, ко- торая сопровождается резким повышением про- дукции ренина и альдостерона. Клинически синдром Барттера проявляется калиевым изну- рением, гипокалиемией, метаболическим алка- лозом и нормальным или сниженным артери- альным давлением. Генез гипокалиемии при синдроме Барттера сложен. Помимо повышен- ной продукции альдостерона, большое значе- ние в развитии гипокалиемии придают нару- шенной реабсорбции натрия в проксимальных канальцах с последующей повышенной загруз- кой этим электролитом дистальных канальцев, что приводит к потере ими калия; обсуждается в генезе гипокалиемии и роль гиперпродукции простагландинов [Клар С., 1987]. У больных с потерей калия при гипертен- зивных состояниях основной причиной гипока- лиемии является чрезмерная выработка мине- 58
ралокортикоидных гормонов и в первую оче- редь альдостерона. У этих больных обычно раз- вивается гипохлоремический метаболический алкалоз. Сочетание высокой концентрации альдосте- рона и низкой активности ренина плазмы вы- являют при первичном альдостеронизме, кото- рый развивается при аденоме, гиперплазии или карциноме клубочковой зоны коры надпочеч- ников. Гиперальдостеронизм с высоким уровнем ренина плазмы обычно выявляют при крайне тяжелой артериальной гипертензии — злокаче- ственной артериальной гипертензии, реновас- кулярной гипертензии и ренин-секретирующей опухоли (см. главу «Почки и артериальная ги- пертензия»). Гипокалиемия на фоне артериальной гипер- тензии с нормальным уровнем альдостерона и ренина плазмы выявляется при синдроме Ку- шинга. Клинические проявления гипока- лиемии следующие: • поражение скелетной мускулатуры (слабость, утомляемость, вялый паралич, рабдомио- лиз); • поражение гладкой мускулатуры (уменьше- ние двигательной активности желудка и тон- кого кишечника); • поражение сердечной мышцы (снижение зубца Т, удлинение интервала QT, появле- ние выраженного зубца U, расширение ком- плекса QRS и развитие атриовентрикулярной блокады); • поражение периферических нервов (паресте- зия и ригидность конечностей); • поражение почек с развитием полиурии, никтурии (вследствие нарушения концентра- ционной способности почек) и первичной полидипсии. Длительное истощение запасов калия может вызвать интерстициальный не- фрит и развитие почечной недостаточности, а в ряде случаев — развитие кист в почках [Shayman J.A., 1997]. 3.4.2. Гиперкалиемия Гиперкалиемия — состояние, при котором кон- центрация калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л. Ее можно наблюдать при ложно за- вышенных данных лабораторных анализов, при перераспределении калия из внутриклеточного пространства во внеклеточное и при задержке калия в организме, а также при гемолизе. Ложное повышение калия в сыворотке вы- являют при гемолизе крови, высоком лейкоци- тозе (число лейкоцитов выше 20 109/л) и тром- боцитозе. Гиперкалиемия в этих случаях вызва- на выходом калия из лейкоцитов и тромбоци- тов при свертывании крови. Перераспределение калия из внутриклеточно- го пространства во внеклеточное может наблю- даться при развитии ацидоза, при недостаточ- ности инсулина и введении бета-блокаторов, т.е. действии тех же факторов, которые вызывают гипокалиемию, но противоположно направлен- ных. Быстрый выход калия из клеток с разви- тием выраженной гиперкалиемии наблюдается при тяжелых травмах, размозжении тканей (краш-синдроме). Химиотерапия при лимфомах, лейкемии, миеломной болезни приводит к по- вышению уровня калия в крови. Перераспреде- ление ионов калия может вызвать также алко- гольная интоксикация и введение лекарствен- ных препаратов, вызывающих изменение соот- ношения калия между клеткой и средой. К та- ким препаратам относятся сердечные гликози- ды, деполяризующие миорелаксанты (исполь- зующиеся в анестезиологии), аргинин-НС1. Может вызвать гиперкалиемию очень тяжелая острая или длительная физическая нагрузка. Гиперкалиемия вследствие задержки калия. Выделение калия почкой зависит от количества функционирующих нефронов, адекватной до- ставки натрия и жидкости к дистальным отде- лам нефрона, нормальной секреции альдосте- рона и от состояния эпителия дистального ка- нальца. Причины почечной гиперкалиемии: • олигурическая почечная недостаточность: — острая, — хроническая; • минералокортикоидная недостаточность: — болезнь Аддисона, — гипоренинемический гипоальдостеро-- низм; • препараты, нарушающие почечную экскре- цию калия: — спиронолактон (верошпирон), — триамтерен, — амилорид, — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, — гепарин; • канальцевые дефекты почечной экскреции калия. Больные с хронической почечной недостаточно- стью способны поддерживать калиевый гомеос- таз вплоть до снижения величины скорости клу- бочковой фильтрации до 15 мл/мин. В этих усло- виях гомеостаз поддерживается за счет повы- шенной секреции калия в оставшиеся нефроны. Быстрое развитие гиперкалиемии при ост- рой почечной недостаточности объясняется сле- дующими причинами: 59
• сниженной скоростью клубочковой фильт- рации; • сниженным поступлением жидкости в дис- тальный отдел нефрона; • прямым повреждением дистальных каналь- цев при остром канальцевом некрозе; • поступлением калия во внеклеточную жид- кость вследствие ускоренного катаболизма. Минералокортикоидная недостаточность. Аль- достерон стимулирует секрецию калия в кор- тикальном отделе собирательных трубок и по- вышает захват калия клетками. Недостаточность альдостерона вне зависимости от вызвавшей ее причины предрасполагает к развитию гиперка- лиемии. Гипоальдостеронизм может быть результатом первичного поражения надпочечников (болезнь Аддисона) или развиваться вследствие наслед- ственных дефектов биосинтеза альдостерона (ад- реногенитальный синдром или недостаточность С21-гидроксилазы). При болезни Аддисона наряду с гиперкалиемией часто выявляют солевое исто- щение и общее снижение тонуса организма. Гипоальдостеронизм в сочетании с низким уровнем ренина плазмы известен как гипорени- немический гипо альдостеронизм. Этот синдром часто выявляется при хронических тубулоинтер- стициальных заболеваниях почек, сахарном диабете, обструктивной нефропатии, серповид- но-клеточной анемии. Причиной его развития могут быть и лекарственные препараты. Нами описано развитие этого синдрома при приме- нении индометацина у больных ХГН [Kutyri- na I., Androsova S., Tareyeva I., 1979]. Как пра- вило, синдром встречается у пациентов пожи- лого возраста, у половины из них развивается гиперхлоремический метаболический ацидоз из-за вызванного гиперкалиемией угнетения об- разования аммиака в почке и ненормальной секреции Н-ионов вследствие низкого уровня альдостерона. Артериальная гипертензия выяв- ляется в половине случаев, у подавляющего большинства больных развивается почечная недостаточность. Среди препаратов, нарушающих почечную экскрецию калия, следует выделить калийзадер- живающие диуретики (спиронолактоны, триам- терен и амилорид), ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента, гепарин. Спиронолактоны ингибируют секрецию ка- лия в кортикальном отделе собирательных тру- бок. Он действует как антагонист альдостеро- на, связывая белковые рецепторы минералокор- тикоидов в клетках-мишенях и образуя комп- лекс спиронолактон — рецептор, который не активирует транскрипцию гена. Это приводит к ингибированию альдостеронзависимой реабсор- бции натрия в кортикальном отделе собиратель- ной трубки с соответствующим торможением дистальной канальцевой секреции калия. Ами- лорид и триамтерен угнетают секрецию калия посредством альдостероннезависимого механиз- ма [Клар С., 1987; Shayman J.A., 1997]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента вызывают повышение сывороточно- го калия через блокаду ангиотензина II и опос- редованное этим подавление продукции альдо- стерона. При этом выраженность гиперкалиемии особенно резко возрастает на фоне почечной недостаточности. Гепарин является прямым ингибитором син- теза альдостерона, в связи с чем требуется ос- торожность применения этого препарата при диабете и при почечной недостаточности. Канальцевые дефекты почечной секреции ка- лия обнаруживают у больных с нормальными или повышенными уровнями ренина и альдо- стерона в крови. Эти больные не отвечают на терапию минералокортикоидами. У них не раз- вивается нормальный калийурез в ответ на вве- дение сульфата натрия, фуросемида или хло- рида калия. Эти дефекты выявляют у больных с серповидно-клеточной анемией, при систем- ной красной волчанке, обструктивной нефро- патии и у больных с трансплантированной почкой. Клинически гиперкалиемия про- является нарушениями сердечного ритма: при увеличении концентрации калия в крови на электрокардиограмме выявляют повышен- ный зубец Т, расширение комплекса QRS, уд- линение интервала PR и в дальнейшем появ- ление сглаженной двухфазной волны QRS—T. Кроме того, могут развиться суправентрикуляр- ная тахикардия, блокада синусного узла, атрио- вентрикулярная диссоциация, фибрилляция же- лудочков и/или остановка сердца. Литература Данн М. Простагландины почки//Современная не- фрология: Пер. с англ./Под ред. С.Клар, С.Массри. — М.: Медицина, 1984. — С. 80—-121. Клар С. Почки и гомеостаз в норме и при патоло- гии: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1987. — С.38—65. Кутырина И.М., Клепиков П.В., Тареева И.Е. О роли ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе нефротического синдрома//Тер.арх. — 1988. - № 6. - С.32-34. Наточин Ю.В. Механизмы мочеобразования//Нефро- логия: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1995. - С. 35-76. Рябов СИ., Наточин Ю.В. Функциональная нефро- логия. — М., 1997. — 299 с. 60
Cogan M.G. Renal effects of atrial natriuretic factor//Ann. Rev. Physiol. — Pabo Alto (Calif.). — 1990. — Vol. 152. — P. 699-708. Cuppies W.A., Sonnenberg H. Renal medullary plasma flow rate and reabsorption of salt and water from inner medullary collecting duct//Can. H. Physiol, and Pharmacol. - 1987. - Vol.65, N 12. - P. 2415-2421. Glassock R.J. Current therapy in nephrology and hypertension. — 1987. — P. 1—6. Hoegler C., McIntyre K, Zeballos G. et al. Relationship between plasma atriopeptin concentration and function in the conscious primata//J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1989. - Vol. 251, N 3. - P. 929-936. Kageyama S., Brown J. Effect of atrial natriuretic peptide on renin release in rat isolated glomeruli//Biochem. and Biophys. Res. Commun. — 1990. — Vol. 168, N 1. — P. 37-42. Kelly T.M., Nelson Don H. Sodium excretion and atrial natriuretic peptide levels during mineralocorticoid administration. A mechanism for the escape from hyperaldosteronism//Endocrine Res. — 1987. — Vol. 13, N 4. - P. 363-383. Kokko J., Tannen R. Fluids and electrolytes. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1990. Kutyrina I, Nikishova T., Tareyeva I. Effects of heparin- induced aldosterone deficiency on renal function in patients with chronic glomerulonephritis//Nephrology, Dialysis, Transplantation. — 1987. — Vol.2. — P. 209— 223. Reineck H.J., Stein J.H. Control of sodium excretion// Textbook of Nephrology/ S.Massry, R.Glassock. — Baltimore: Williams a. Wilkins, 1983. — Vol. 1. — Part. 2.-3.12-3.21. Shapiro M.D., Nichols K.M., Groves B.M., Schrier R.W. Role of glomerular filtration rate in the impaired sodium and water excretion of patients with the nephrotic syndrome //Amer. J. Kidney Dis. — 1986. — Vol. 8, N 2. - P. 81-87. Shayman J.А. Патофизиология почки: Пер. с англ. — М., 1997. - С. 39-66. Zeidel М., Jabs К., Kikeri D., Silva Р. Kinins inhibit conductive Na uptake by rabbit inner medullary collecting duct cells//Amer. J. Physiol. — 1990. — Vol. 258, N 6. — Pt. 2. - P. 1584-1591.
Гпава 4 ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН И ПОЧКИ В.М.Ермоленко Почки играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция и фосфора. Потребление кальция с пищей составляет в среднем 1000 мг/ сут, из которых в желудочно-кишечном тракте абсорбируется 200—400 мг. Поскольку элими- нация кальция из организма осуществляется главным образом с мочой, у взрослого челове- ка без дефицита кальция не менее 200 мг эле- мента должно экскретироваться почками. В сыворотке кальций представлен тремя фрак- циями: приблизительно 40 % от общего коли- чества (10 мг/дл) связано с белком, 10 % — с цитратом, бикарбонатом и фосфатом, а 50 % приходится на свободную фракцию (ионизиро- ванный кальций — Са2+), обладающую наи- большей биологической активностью. Кальций, связанный с белком, не проходит через гломерулярный фильтр, но при величи- не клубочковой фильтрации, равной 100 мл/ мин (144 л/сут), фильтрационная нагрузка для ультрафильтруемого кальция (ионизированный + комплексированный) достигает 8000 мг/сут (5,5 мг/длх144) и 95—97,5 % профильтрован- ного количества реабсорбируется преимуще- ственно в проксимальных канальцах (70 %) и восходящем колене петли Генле (20 %). В изви- тых проксимальных канальцах, как и в эпите- лии тонкого кишечника, реабсорбция кальция частично происходит совместно с натрием и водой в виде раствора (solvent drag) и пассив- ной диффузией по электрохимическому гради- енту благодаря разнице между высокой концен- трацией кальция в люминальном пространстве и низкой — в интерстиции. В клетку кальций поступает, по-видимому, через кальциевые ка- налы, а из клеток удаляется Ca2+-Na+ сопере- носчиком или Са2+-помпой. Значительное ко- личество кальция реабсорбируется и парацел- люлярно. В дистальных канальцах реабсорбция 62 кальция диссоциирована от всасывания натрия и происходит против концентрационного гра- диента. Через клетку, не увеличивая внутрикле- точное содержание Са2+, реабсорбируемый кальций переносится посредством зависимого от витамина D Са2+-связывающего белка. Основным депо фосфата в организме, как и кальция, является скелет и только 10 % на- ходится в мягких тканях. Ежесуточно 60 % из 800—1500 мг потребля- емого фосфора абсорбируется в кишечнике и такое же количество должно экскретироваться почками. Только небольшая часть фосфора сы- воротки связана с белком, и практически он почти полностью фильтруется в клубочках и на 80 % реабсорбируется в проксимальных каналь- цах. 10 % всасывается в дистальных канальцах и только 10 % профильтрованного количества экскретируется с мочой. Реабсорбция фосфата носит насыщаемый характер, пока не исчерпы- вается мощность транспортной системы, но уменьшается при повышении его уровня в сы- воротке. Первое соответствует максимальной ре- абсорбции фосфата (ТгпР). Излишек профиль- трованного фосфата, превышающий эту вели- чину, экскретируется с мочой, а при значени- ях ниже порогового выведение фосфата снижа- ется. Отношение TmP/КФ используется в каче- стве показателя активности тубулярной реабсор- бции фосфата. Поступление фосфата в клетку проксималь- ного канальца осуществляется посредством Na/ Pi-сопереносчиков типа I и II, в значительной степени совпадающих по строению, основная функция из которых по реабсорбции фосфата принадлежит Na/Pi II типа. Последний состо- ит из 640 аминокислот, разделенных на 8 транс- мембранных доменов, содержащих приблизи- тельно по 100 аминокислотных остатков и NH2-
и С-терминальные цитоплазматические фраг- менты. Na/Pi-сотранспортер II типа способен пере- носить через апикальную мембрану канальце- вых клеток как моно-, так и дивалентные фос- фаты и при взаимодействии с Н+ утрачивает в значительной степени аффинитет к натрию. В физиологических условиях экспрессия мРНК Na/Pi-сопереносчика наблюдается в щеточной каемке по всей длине проксималь- ного канальца, но в большей степени в сегмен- те S,. Паратгормон и потребление фосфата — основные регуляторы активности Na/Pi-сопе- реносчика II типа. Быстрое изменение актив- ности Na/Pi-сопереносчика в ответ на измене- ния потребления фосфата предполагает суще- ствование внутриклеточных структур, быстро транслоцирующихся на мембрану при дефиците фосфата. ПТГ ингибирует активность соперенос- чика, уменьшая число его молекул на апикаль- ной мембране за счет их перехода в субапикаль- ное пространство, где они подвергаются фос- форилированию с участием протеинкиназы А или С. С генетическим дефектом этого соперенос- чика и/или появлением в циркуляции факто- ра, угнетающего его активность, связывают развитие сцепленной с Х-хромосомой гипофос- фатемии у мышей и у человека. В норме основными регуляторами фосфор- но-кальциевого обмена являются ПТГ, кальци- тонин (КТ) и витамин D. Влияя на почки, скелет и всасывание каль- ция в кишечнике, ПТГ обеспечивает постоян- ство концентрации ионизированного кальция во внеклеточной жидкости (ВКЖ). Действие ПТГ на почки в основном опос- редуется связанной с клеточной мембраной ПТГ-чувствительной аденилатциклазой, лока- лизованной в различных участках нефрона: в проксимальных прямых и извитых канальцах, восходящей порции петли Генле, в дистальных канальцах и соединительных трубочках. ПТГ уменьшает реабсорбцию фосфата в проксималь- ных и дистальных канальцах, вызывая фосфа- турию и гипофосфатемию, ингибирует секре- цию ионов водорода в проксимальных каналь- цах, тормозя Na-H-обмен в мембранах щеточ- ной каемки, что сопровождается бикарбонату- рией, а у части больных — развитием метабо- лического ацидоза, повышает реабсорбцию кальция в дистальных канальцах, уменьшает канальцевую реабсорбцию натрия и ряда ами- нокислот, в частности пролина. В костной ткани ПТГ увеличивает растворе- ние гидроксиапатита, в результате чего фосфор, кальций и бикарбонат высвобождаются во ВКЖ, однако содержание фосфора и бикарбо- ната в крови не повышается из-за усиления потерь этих веществ с мочой, в то время как содержание кальция увеличивается. ПТГ непосредственно не влияет на всасыва- ние кальция в кишечнике, но стимулирует цАМФ-зависимым способом продукцию метабо- лита витамина D, — 1,25(OH)2D3 в ткани почек, усиливающего абсорбцию кальция. Поэтому та- кие состояния, как гипопаратиреоз и псевдоги- попаратиреоз, сопровождающиеся, как прави- ло, гипокальциемией, корригируются не ПТГ, а экзогенными метаболитами витамина D. При дефиците кальция в пище ПТГ вместе с метаболитами витамина D3 усиливает моби- лизацию кальция из костной ткани. Таким об- разом, при невозможности задействовать дру- гие пути коррекции скелет «приносится в жер- тву» ради поддержания постоянства кальция в ВКЖ. В противоположность ПТГ кальцитонин (КТ), секретируемый в межфолликулярных клетках щитовидной железы, снижает концен- трацию кальция в крови и ВКЖ, предотвращая гиперкальциемию, уменьшает количество и ак- тивность остеокластов костной ткани и инги- бирует остеоцитный остеолиз, индуцируемый ПТГ. КТ оказывает фосфатурический эффект, угнетая реабсорбцию фосфатов в проксималь- ных извитых канальцах независимым от адени- латциклазы путем и стимулирует реабсорбцию кальция, активируя КТ-зависимую аденилат- циклазу. Помимо этого, КТ стимулирует активность 1 а -гидроксилазы в проксимальных прямых ка- нальцах, повышая продукцию и содержание в плазме 1,25(OH)2D3. В норме витамин D3 (холекальциферол) об- разуется в коже под действием ультрафиолето- вого света из своего предшественника — 7-де- гидрохолестерина или поступает в организм с пищей, а в циркуляции находится в виде ком- плекса со специфическим переносчиком (вита- мин D-связывающий белок). Еще не обладающий биологической актив- ностью витамин D3 частично откладывается в депо — в жировой и мышечной ткани и час- тично подвергается дальнейшей метаболической трансформации: в митохондриальной и микро- сомальных фракциях печеночних клеток холе- кальциферол гидроксилируется 25-гидроксила- зой и превращается в 25-гидроксихолекальци- ферол [25(OH)D3], причем эта реакция, как и гидроксилирование в почечной ткани, сопро- вождается редуцированием НАДФ и поглоще- нием молекулярного О2. Печень — практически единственное место в организме, где содержится этот фермент, и при тяжелых паренхиматозных и холестатичес- ких заболеваниях печени содержание этого ме- 63
таболита витамина D3 в циркуляции может снижаться. Другими причинами дефицита 25(OH)D^ являются недостаточное поступление с пищеи холекальциферола, длительное парентеральное питание, потери метаболита с мочой у боль- ных с нефротическим синдромом, прием про- тивосудорожных препаратов. В проксимальных извитых канальцах почек 25(OH)D3 при участии 1 а-гидроксилазы и ми- тохондриальной цитохром-450-оксидазы пре- вращается в 1,25-дигидроксихолекальциферол [ 1,25(OH)jD3] — наиболее активный метаболит витамина D3, увеличивающий абсорбцию каль- ция в кишечнике и его мобилизацию из кост- ной ткани, или относительно менее полярное соединение 24,25(OH)2D3, способное, как по- лагают, улучшать минерализацию костной тка- ни, особенно в сочетании с 1,25(OH)2D3. В эк- сперименте 24,25(OH)2D3 ускорял новообразо- вание кости, индуцировал синтез протеоглика- нов в культуре хондроцитов, а также увеличи- вал ретенцию кальция у бинефрэктомирован- ных больных. В то время как на активность 1а-гидрокси- лазы влияют ПТГ, гипофосфатемия и ряд дру- гих факторов, стимуляция и ингибиция продук- ции 24,25(ОН) D регулируются главным обра- зом 1,25(ОН)2Е)3, причем первоначально био- логически инертный 24,25(OH)2D3 становится активным только после превращения в почеч- ной ткани в la 24,25(OH)2D3. Роль других метаболитов витамина D3 в ре- гуляции фосфорно-кальциевого обмена, число которых превышает 30, изучена недостаточно, хотя некоторые из них, например фтородери- ваты, подвергаются более быстрому 1а-гидро- оксилированию, чем 1,25(OH)2D3, а 3-гекса- флуоро-1,25(ОН)2Б3, не уступая в активности 1,25(OH)2D3, имеет более продолжительный период полужизни в плазме человека и поэто- му может назначаться не 2, а 1 раз в сутки. Если у здоровых людей 1,25(ОН) D3 образу- ется исключительно в почках (при беременно- сти — в плаценте, при саркоидозе — в лимфо- цитах, при инфицировании вирусом HTLV-1 — в макрофагах), то ферментная система для продукции 24,25(OH)2D имеется и в других тканях, например в эмбриональных клетках кишечника. Синтезированный в почках 1,25(OH)2D3 ви- тамин D-связывающим белком переносится к клеткам-мишеням в кишечнике, костной и других тканях, где реагирует с ядерным рецеп- тором. Результатом этого взаимодействия явля- ется фосфорилирование рецепторного комплек- са, активирующего специфические гены, под контролем которых, в частности в энтероци- тах тонкого кишечника, образуются кальцийс- 64 вязывающий белок (КСБ) с молекулярной массой 90 000, щелочная фосфатаза, Са-АТФа- за, актин и ряд других белков, в результате чего увеличивается всасывание кальция и фосфора. У млекопитающих рецепторы к 1,25(OH)2D3 имеют молекулярную массу 55 000 и обладают высокой специфичностью; связывание с рецеп- торами 24,25(OH)2D3, 1а24,25(ОН) D и других метаболитов гораздо меньше, чем 1,25(OH)2D3. Важность взаимодействия 1,25(OH),D3 с ре- цептором иллюстрируется наблюдениями за больными витамин D-резистентным рахитом II типа, у части из которых нарушена функция ре- цепторов, что не позволяет 1,25(OH)2D3, не- смотря на высокую концентрацию в крови, усиливать интестинальную абсорбцию кальция. В костной ткани 1,25(OH)2D3 не стимулиру- ет активности остеокластов, но, возможно, способствует их образованию из недифферен- цированных клеток костного мозга и лимфоци- тов периферической крови. По мере созревания эти клетки теряют ре- цепторы к 1,25(OH)2D3, и деятельность остеок- ластов начинает регулироваться другими гормо- нами: ПТГ, простагландинами и т.д. Рецепторы к 1,25(OH)2D3 обнаружены так- же в половых железах, желудке, паращитовид- ной железе, моноцитах и т. д. Во многих из перечисленных органов, как и в ряде областей головного мозга, включая мозжечок, 1,25(OH),D, стимулирует продукцию КСБ. In vitro 1,25(OH)2D3 оказался способным ингибировать пролиферацию фибробластов, пролиферацию и терминальную дифференци- ровку кератиноцитов, синтез ПТГ и тиреоидных гормонов, стимулировать продукцию ИЛ-1 ак- тивированными моноцитами. В Т-лимфоцитах периферической крови пос- ле стимуляции ФГА появляются рецепторы к 1,25(OH)2D3. Взаимодействуя с i,25(OH)2D3, клетки теряют способность к пролиферации й продукции ИЛ-1. В В-клетках после контакта с 1,25(OH)2D3 снижается синтез иммуноглобули- нов. Под влиянием 1,25(OH)2D3 уменьшается способность к пролиферации злокачественных клеток, а опухолевые клетки некоторых клонов трансформируются в зрелые лимфоциты. К сожа- лению, этот ингибирующий эффект 1,25(OH)2D3 наблюдается только в присутствии метаболита в культуральной среде, и поэтому оказались безрезультатными попытки использовать 1,25(OH),D3 для лечения лейкозов и некоторых других злокачественных новообразований. В на- стоящее время 1,25(OH)2D3 с успехом приме- няется для лечения гиперпролиферативных со- стояний, в частности псориаза. Таким образом, витамин D и его метаболи- ты регулируют деятельность многих систем
организма. Однако основные его функции — предупреждение гипокальциемии, при достаточ- ной выраженности которой наблюдается тета- ния, и обеспечение минерализации скелета. Выполнение этих функций осуществляется тремя основными механизмами: усилением вса- сывания кальция в дистальных канальцах по- чек, мобилизацией кальция из костей (осуще- ствляется совместно с ПТГ), повышением вса- сывания кальция в желудочно-кишечном трак- те, опосредуемое КСБ. ПТГ не оказывает вли- яния на этот процесс. При ХПН нарушаются все звенья регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Уже на ранних стадиях ХПН уменьшается фильтрационный заряд фосфата, однако бла- годаря увеличению продукции ПТГ снижается ТтР и отчетливая гиперфосфатемия развива- ется только при падении клубочковой фильт- рации менее 20—25 мл/мин, когда высокий уровень ПТГ в сыворотке неспособен обеспе- чить достаточное выведение фосфата. Гиперфосфатемия реципрокно снижает в крови концентрацию ионизированного каль- ция, и совместный эффект гиперфосфатемии и гипокальциемии стимулирует секрецию ПТГ. Гипокальциемия даже в отсутствие гипер- фосфатемии также способна увеличивать эксп- рессию мРНК ПТГ. В ткани паращитовидных желез (ПЩЖ) обнаружены Са-рецепторы, число которых уменьшается более чем на 50 % при экспери- ментальной уремии, у больных с ТПН и при первичном гиперпаратиреозе. Каждый рецептор содержит большой внеклеточный домен, состо- ящий из набора аминокислот, способных свя- зывать кальций. Мутация этого рецептора при- водит к развитию семейной гипокальциуричес- кой гиперкальциемии и тяжелому гиперпара- тиреозу у новорожденных. В клетках проксимальных канальцев почек, как упоминалось, присутствует два Na-зависи- мых транспортера фосфата, активность кото- рых, в первую очередь Na/Pi II типа, регули- руемого ПТГ, определяет реабсорбцию фосфата в почках. В то же время гомеостаз фосфата на клеточном уровне поддерживается Na/Pi транс- портерами III типа, выделенными первоначаль- но в качестве рецепторов вируса лейкемии гиб- бонов и мышей, а также ретровирусов мышей и человека. K.Miyamoto и соавт. (1999) изолировали кДНК этого транспортера из ПЩЖ крыс и по- казали, что его активность регулируется потреб- лением фосфата и 1,25(OH)2D3. У крыс потреб- ление фосфата увеличивает концентрацию ПТГ в сыворотке, несмотря на постоянный уровень. кальция и кальцитриола. Аналогичные резуль- таты получены и на культуре клеток ПЩЖ. Таким образом, содержание фосфата в сы- воротке оказывает непосредственный эффект на секрецию ПТГ независимо от уровня кальция, обеспеченности метаболитами витамина D3 и других факторов, значение которых будет об- суждаться ниже. Гиперсекреция ПТГ при уремии реализует- ся двумя путями: усилением продукции гормона отдельными клетками, подвергшимися гипер- трофии, и увеличением на 20—50 % числа сек- ретируюших клеток (гиперплазия). В каждой отдельной клетке ПЩЖ 3 факто- ра ответственны за гиперсекрецию ПТГ: низ- кий уровень кальцитриола, который стимули- рует транскрипцию препро-ПТГ, низкий уро- вень кальция и высокое содержание фосфата в сыворотке. Оба последних фактора индуцируют экспрессию генов ПТГ. Снижение кальцитрио- ла уменьшает также число специфических каль- цитриоловых рецепторов, активация которых предупреждает гиперплазию ПЩЖ. Гиперплазированные клетки ПЩЖ менее чувствительны к ингибирующему влиянию кальция на секрецию ПТГ, вследствие чего для полумаксимальной ингибиции секреции ПТГ (set-point) у больных уремией требуется более высокий уровень Са2+ в сыворотке, чем у здо- ровых. С учетом приведенных патофизиологических данных развитие вторичного гиперпаратирео- за — наиболее частой формы ренальной осте- одистрофии у больных с хронической почеч- ной недостаточностью — представляется следу- ющим образом. Снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке и повышение концентрации фос- фата стимулирует гиперплазию ПЩЖ, усили- вающуюся под влиянием дефицита кальцитри- ола, перестающего через соответствующие ре- цепторы на клетках ПЩЖ сдерживать эти про- цессы. В свою очередь дефицит кальцитриола развивается не только из-за недостаточной его продукции клетками проксимальных канальцев сморщенных почек, но и вследствие снижения под влиянием гиперфосфатемии активности 1а-гидроксилазы, конверсирующей 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3. Угнетающее влияние на актив- ность этого фермента оказывает и свойствен- ный уремии метаболический ацидоз, a set-point сдвигается вправо. Гиперплазированные ПЩЖ менее чувствительны к ингибирующему влия- нию кальциемии. Под влиянием секретируемо- го в избытке ПТГ в костях образуются полости резорбции, выполненные неорганизованным остеоидом, количество которого увеличивает- ся по мере снижения клубочковой фильтрации до 40 мл/мин и менее. Увеличение числа остео- кластов наблюдается даже при незначительном снижении КФ (< 70 мл/мин) на фоне весьма 5—2950 65
умеренного повышения ПТГ сыворотки, хотя в целом поверхность остеокластической резор- бции тесно коррелирует с уровнем ПТГ в сы- воротке. В норме (процессы ремоделирования костной ткани) и при ренальной остеодистрофии резор- бция костной ткани осуществляется остеокла- стами, образующимися из гемопоэтических мо- нонуклеарных клеток костного мозга. Зрелые остеокласты представляют собой гигантские (до 100 мкм в диаметре) мультиядерные клетки (10—20), богатые лизосомами и митохондрия- ми, примыкающими зазубренной поверхностью к поверхности кости. Генерируемые внутрикле- точно с участием карбоангидразы II ионы во- дорода посредством водородной помпы посту- пают в костную ткань, обеспечивая необходи- мое окружение для действия лизосомальных ферментов, протеолизирующих костный мат- рикс. Первоначально остеокласт образует лаку- ну и начинает продвигаться по костной повер- хности. Процесс резорбции обычно начинает- ся в момент прекращения движения. ПТГ, как и 1,25(OH)2D3, активируют осте- окласты, резорбирующие кость поверхностно (пятнистая резорбция) или в глубине костной ткани (лакунарная резорбция). Резорбтивные полости заполняются остеобластами, однако синтезируемый ими коллаген располагается не параллельно поверхности трабекул, а повторя- ет очертания полости (эндостальный фиброз). Нарушается ламеллярная структура матрикса кости, что в конечном итоге приводит к обра- зованию неупорядоченной кости (woven bone) и неупорядоченного остеоида (woven osteoid). Последний может избыточно минерализовать- ся и в отсутствие метаболитов витамина D3, что объясняет парадоксальный факт обнаружения у больных с выраженной ренальной остеодис- трофией нормального содержания общего каль- ция тела. Стимулируют активность остеокластов наря- ду с ПТГ и 1,25(OH)2D3 интерлейкины, лимфо- токсин, фактор некроза опухоли, остеокласто- поэтический фактор, витамин А, трансформи- рующий фактор роста альфа, простагландины, лейкотриены, в то время как кальцитонин, у-интерфрон, нейтральные фосфаты, глюкокор- тикоиды и т.д. обладают противоположным эф- фектом. Усиление остеокластической резорбции костной ткани наблюдается у женщин в мено- паузальном периоде из-за дефицита эстрогенов. Степень гиперплазии ПЩЖ не только обус- ловливают методы (хирургические, лекарствен- ные) коррекции у больных уремией вторично- го гиперпаратиреоза (ВГПТ), но и предопре- деляет механизмы туморогенеза, который яв- ляется прямым показанием к хирургическому вмешательству. 66 Согласно Y.Tominaga (1999), увеличение объема ПЩЖ изначально обусловлено диффуз- ным поликлональным ростом, сменяющимся нодулярной гиперплазией, трансформирующей- ся в моноклональную неоплазму. В этой транс- формации не последнюю роль играет уменьше- ние продукции кальцитриола, угнетающего гиперплазию клеток ПЩЖ. Во всяком случае число рецепторов в участках нодулярной гипер- плазии существенно меньше, чем в зонах диф- фузной гиперплазии. Клинический опыт свидетельствует, что при увеличении диаметра ПЩЖ более 0,5 см воз- можности лекарственного подавления активно- сти ПЩЖ ограничены. Умеренный и выраженный ВГПТ являются метаболически активным вариантом (I тип) ренальной остеодистрофии (РОД). Катаболический вариант РОД (II тип) пред- ставлен остеомаляцией и адинамическим забо- леванием скелета (АЗС). Остеомаляция харак- теризуется присутствием пластов неминерали- зованного остеоида и достаточного количества остеобластов, хотя процессы ремоделирования костной ткани резко замедлены. При АЗС в костной ткани отсутствуют остеобласты, осте- окласты, остеоид, полностью прекращается ре- моделирование костной ткани. Смешанная фор- ма РОД (III тип) является сочетанием гипер- паратиреоза и остеомаляции. Максимальной выраженности ВГПТ дости- гает у больных, длительно находящихся на ге- модиализе, в то время как первые признаки остеомаляции появляются уже на ранних ста- диях ХПН и достигают клинической выражен- ности при прогредиентном ее течении. Основным проявлением остеомаляции слу- жит задержка минерализации остеоида. В нор- ме остеобласты продуцируют в день слой осте- оида толщиной 1 мкм, который спустя 10 дней подвергается минерализации. Поэтому обнару- жение пласта остеоида свыше 10 мкм свидетель- ствует о задержке минерализации. С практичес- кой точки зрения важно помнить, что о нали- чии дефекта минерализации можно судить толь- ко при сохранении ламеллярной структуры костной ткани, поскольку в случае неупорядо- ченного остеоида четкий фронт минерализации отсутствует. После субтотальной паратиреоидэк- томии исчезновение кальцифицированного ос- теоида с неупорядоченной структурой усугуб- ляет остеомаляцию. Таким образом, картина преобладания остеомаляции или фиброзного остеоида по крайней мере частично определя- ется наличием или отсутствием минерализован- ного остеоида. Во время гемодиализа дополнительное не- благоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме больных алюминия.
Последний попадает в организм при приеме содержащих алюминий гелей, назначаемых больным для контроля гиперфосфатемии, ан- тацидов, некоторых парентерально применяе- мых растворов, например альбумина, и при использовании для приготовления диализиру- ющего раствора неочищенной от алюминия водопроводной воды. Попадание в организм алюминия с водопро- водной водой — основная причина гипералю- минемии у больных, находящихся на гемодиа- лизе, однако нередко тяжелые осложнения, связанные с накоплением алюминия в тканях (поражение скелета, энцефалопатия, анемия), могут быть следствием только пероральной нагрузки. Пероральная нагрузка, обусловленная при- емом содержащих алюминий гелей, — основ- ной путь поступления алюминия у больных с предтерминальной ХПН и основная причина развития у них костной патологии, как и у лиц с нормальной функцией почек, находящихся на парентеральном питании. Усиливают всасы- вание алюминия соединения цитрата путем повышения растворимости алюминия и пара- целлюлярного пути абсорбции. Гистологически у больных с поражением скелета вследствие интоксикации алюминием отложения последнего обнаруживаются вдоль уменьшенного в размерах фронта минерализа- ции остеоида, препятствуя отложению солей кальция в остеоид, причем выраженность ос- теомаляции тесно коррелирует с содержанием алюминия в костной ткани. В местах отложения алюминия, образующего структуры величиной от 20 до 100 нм, практически полностью от- сутствуют активные остеобласты, а в выстила- ющих поверхность кости фибробластоподобных клетках не выявляется эндоплазматический ре- тикулум. Костная ткань выглядит неактивной и практически не воспринимает тетрациклиновую метку, что свидетельствует о резком замедле- нии процессов ремоделирования (новообразо- вания) костной ткани. У некоторых больных ос- теомалятическое поражение костной ткани носит очаговый характер, однако в большин- стве случаев эти очаговые «апластические» из- менения со временем трансформируются в ге- нерализованную форму остеомаляции и нередко персистируют без изменений в течение ряда лет. АЗС может развиваться и в отсутствие накоп- ления алюминия в костной ткани. У части больных массивные отложения алю- миния в трабекулярной кости сочетаются с признаками фиброзного остеита и с нормаль- ной или увеличенной скоростью новообразова- ния костной ткани. Однако и в этих случаях дальнейшая аккумуляция алюминия приводит в конечном итоге к развитию остеомаляции. 5* Механизм, посредством которого алюминий индуцирует остеомалятические изменения, окончательно не расшифрован. Однако прове- денные с культурой костной ткани исследова- ния показали, что алюминий через гидроксиль- ную группу формирует с цитратом металлоцит- ратный комплекс, препятствующий росту кри- сталлов фосфата кальция и угнетающий мине- рализацию остеоида. Аналогичными свойствами обладают железо и бериллий, сочетающие по- ливалентность с небольшим молекулярным радиусом. Алюминий в концентрации 54—135 мкг/л, которая нередко наблюдается в сыворотке кро- ви больных, находящихся на гемодиализе, и без цитрата способен ингибировать рост кристал- лов фосфата кальция, однако ингибирующая активность металлоцитратного комплекса, ко- торый откладывается на поверхности кристал- лов, во много раз выше. Основными клиническими симптомами РОД являются боль в костях и мышечная слабость. При преобладании остеомаляции недостаточное обызвествление большой массы остеоида ведет к размягчению костей, развитию деформаций и патологических переломов. У лиц молодого возраста при остеомаляции замедляется рост, развиваются кифоз, кифосколиоз, деформация костей таза и конечностей вследствие пере- стройки метафизарных зон трубчатых костей. У взрослых деформации костей встречаются реже, но более выражен болевой синдром. При рентгенологическом исследовании у детей и подростков отмечается расширение ме- таэпифизарной зоны провизорной кальцифика- ции, наиболее заметное в области интенсивного роста (дистальный метафиз бедренных костей). Типичными для остеомаляции являются зоны Лоозера — симметричные участки про- светления кости, локализующиеся в местах максимальной механической нагрузки — в лон- ных и седалищных костях, медиальном крае шейки бедра, малом вертеле, ключице. Эти псевдопереломы наблюдаются также в ребрах и длинных трубчатых костях. Клинически карти- на остеомаляции, связанной с интоксикацией алюминием, не отличается от классической, однако в противоположность последней прак- тически никогда не сопровождается признака- ми гипокальциемии; уровень в крови ПТГ, как правило, не повышен, активность щелочной фосфатазы находится в пределах нормы. Наиболее ранним рентгенологическим при- знаком ренального гиперпаратиреоза считают субпериостальные эрозии, обычно развивающи- еся на лучевой стороне средней фаланги II и III пальцев правой руки. Первоначально неров- ности костного края с трудом отличаются от нормального варианта. В последующем они усу- 67
губляются, появляются на противоположной (локтевой) стороне фаланги, распространяют- ся на дистально и проксимально примыкающие фаланги. В далеко зашедших случаях корковый слой может полностью исчезнуть, а эрозивный процесс углубиться на половину толщины фа- ланги. Остеоид защищает минерализованную кость от действия остеокластов, но непостоянно от- кладывается вдоль периостальной поверхности; поэтому субпериостальная область — наиболее часто встречающееся место эрозирования. Другие типичные места локализации эро- зии — латеральный конец ключицы, сакрои- леальное сочленение, лонное сращение, задне- верхний край ребер, переднемедиальный край большеберцовой кости, большой и малый вер- телы бедра. Субпериостальные эрозии характеризуются потерей компактности коркового слоя, поля- ми субкортикальной рарефикации кости и иногда сочетаются с кистовидной дегенераци- ей. У больных с фиброзным оститом часто на- блюдаются переломы ребер, шейки бедра, на- пример, во время судорожного припадка, ком- прессия позвонков и т.д. При остеосклерозе первоначально отмечает- ся утолщение отдельных трабекул, но в даль- нейшем границы отдельных трабекул сливают- ся, образуя рентгенологически плотную одно- родную поверхность. Участки остеосклероза встречаются в позвоночнике, костях таза, реб- рах, скуловых и длинных костях конечностей. В позвоночнике уплотненные участки верхней и нижней поверхностей каждого позвонка, че- редующиеся с разреженными участками в те- лах позвонков, создают своеобразную картину «полосатого» позвоночного столба. Истинный остеопороз у больных уремией, не получающих лечения гемодиализом, встре- чается редко. У больных, находящихся на ле- чении гемодиализом, часто возникают измене- ния, напоминающие остеопороз: истончение кортикального слоя, исчезновение трабекул, юкстаартикулярная рарефикация. При вторичном гиперпаратиреозе чаще, чем при остеомаляции, наблюдаются отложения фосфорно-кислых солей кальция в мягких тка- нях, в различных органах, стенках сосудов. Предрасполагают к выпадению солей увеличе- ние содержания фосфора в сыворотке крови больных, когда произведение концентраций СахР в сыворотке крови превышает 70, а так- же гипермагнезиемия, алкалоз, развивающие- ся во время гемодиализа, локальное поврежде- ние тканей. S.Contiguglia и соавт. (1973) показали, что кальцификаты мягких тканей и сосудов состо- ят из кристаллов гидрооксиапатита, тогда как 68 в мышцах, сердце и легких обычно находят аморфные микрокристаллы кальция, магния и фосфора. Различный состав кальцификатов, возможно, обусловлен местными тканевыми факторами, в частности концентрацией водо- родных ионов, некоторых электролитов. Выпа- дение кристаллов гидроксиапатита сопровожда- ется выраженной фиброзной реакцией, в то время как аморфные кристаллы кальция, маг- ния и фосфора не вызывают ее. В периферических сосудах кальцификаты обнаруживаются преимущественно в медиаль- ной оболочке в отличие от атеросклеротичес- ких изменений, локализующихся в интиме. Чаще всего кальцификации подвергаются луче- вая, локтевая артерии, сосуды голени, свода стопы и кисти. L.Jacobs и соавт. (1979) наблюдали 63-лет- него больного, у которого кальцификация до- стигла такой степени, что сосуды конечностей было невозможно пережать манжеткой при измерении АД. Вследствие этого у больного ошибочно была диагностирована высокая ги- пертензия (систолическое давление свыше 300 мм рт. ст.), хотя при подключении манометра непосредственно к фистуле АД не превышало 80 мм рт. ст. Н.Rosen и соавт. (1972) описали развитие гангрены у больного на фоне кальци- фикации артерий нижней конечности. Кальцификация сосудов может создавать дополнительные трудности при пересадке поч- ки. Артериальные кальцификаты медленно рас- сасываются после субтотальной паратиреоидэк- томии и у больных с хорошо функционирую- щим трансплантатом. Кальцификаты в легких или мышце сердца обычно не выявляются при рентгенологическом исследовании, но в ряде случаев могут вызы- вать тяжелые и даже смертельные осложнения. Так, R. Henderson и соавт. (1971) описали боль- ного 27 лет с ХПН, умершего от нарушения ритма сердца, у которого кальцификаты при вскрытии обнаружены в проводящей системе миокарда. K.Devacaanthan и соавт. (1976) наблю- дали массивную кальцификацию легких у 35- летнего больного, сопровождавшуюся выражен- ной дыхательной недостаточностью. Два случая кальцификации легких у больных, находящих- ся на гемодиализе, описаны Г.П.Кулаковым и соавт. (1980). Отложения фосфорно-кальциевых солей в коже вызывают сильнейший зуд, который ис- чезает только после паратиреоидэктомии. Депо- зиты солей кальция в конъюнктиве и рогови- це на фоне сопутствующего воспаления обус- ловливают появление картины «красных глаз», впервые описанной G.Berlyne (1967). Отложение солей кальция около суставов может вызывать ограничение их подвижности
и сопровождаться тендовагинитом. Чаще всего кальциевые депозиты обнаруживаются вокруг суставов фаланг, предплечья, в области лопа- ток, локтя и т.д. Помимо фосфорнокислых со- лей кальция, в околосуставных тканях могут откладываться кристаллы мочевой кислоты (вторичная подагра) и пирофосфата кальция (псевдоподагра), что сочетается с хондрокаль- цинозом. Псевдоподагра диагностируется на основании обнаружения в синовиальных клет- ках включений пирофосфата и чаще, чем пред- полагали, встречается при ХПН. М.Eliman и со- авт. (1979) обнаружили псевдоподагру у 3 из 82 больных, лечившихся гемодиализом, причем все больные были старше 60 лет. Выше были приведены данные о неблагоп- риятном воздействии алюминия на скелет и другие органы больных с уремией. Признаками Al-интоксикации считается по- вышение концентрации алюминия в сыворот- ке более 68 мкг/л (2,3 мкмоль/л), особенно в сочетании с клиническими проявлениями по- ражений скелета (дефект минерализации), ЦНС (деменция), системы крови (микроцитарная анемия). Исследование содержания алюминия в сы- воротке следует проводить больным не менее 2 раз в год, а при уровне свыше 60 мкг/л — чаще. Степень выявляемой гипералюминиемии следует интерпретировать с учетом запасов железа, которое находится в реципрокном от- ношении к содержанию алюминия в организ- ме. При концентрации алюминия в сыворотке более 60 мкг/л и уровне ферритина более 100 мкг/л для подтверждения перегрузки алюмини- ем проводят тест с ДФА (5 мкг/кг внутривен- но в течение 60 мин в последний час проце- дуры гемодиализа). Тест считается положитель- ным, если уровень алюминия в сыворотке пе- ред последующим гемодиализом превысит 150 мкг/л, однако отрицательные результаты теста не исключают А1-интоксикацию. При подтверждении избытка алюминия в организме проводят лечение ДФА в той же дозе 1 раз в неделю в течение 3 мес и после месяч- ного перерыва тест повторяют. Лечение прекра- щают, когда содержание алюминия в 2 конт- рольных пробах не превышает 75 мкг/л. Такая схема применения ДФА эффективна и безопас- на у больных с исходным уровнем алюминия менее 300 мкг/л. При более высоких его значе- ниях ДФА рекомендуют вводить за 5 ч до на- чала процедуры гемодиализа, чтобы уменьшить время экспозиции высокой концентрации алю- миния [Barato G. et al., 1996]. Проведенные исследования по кинетике алюминия у больных во время процедур гемо- диализа показали, что в плазме крови алюми- ний на 75—80 % связан с белками, в основ- Рис. 4.1. Результаты ДФА-теста у больных с различ- ными сроками лечения гемодиализом. ном с трансферрином и альбумином, и его перенос из диализирующего раствора в плазму и в обратном направлении, как и кальция, обусловлен не различным содержанием алюми- ния в крови и диализате, а градиентом концен- трации между несвязанным с белком (ультра- фильтруемым) алюминием плазмы и алюмини- ем диализирующего раствора. Понятно, что в случае использования диа- лизирующего раствора с повышенным содер- жанием алюминия его перенос всегда будет происходить из диализата в плазму. С учетом этого в ряде стран существует законодатель- ство, запрещающее использование неочищен- ной водопроводной воды для приготовления диализирующего раствора. Наиболее жесткий стандарт к водопроводной воде существует в США. У всех больных следует проводить профилак- тику Al-интоксикации (очистка воды обратным осмосом, отказ от использования содержащих алюминий фосфатных гелей, соков, содержа- щих цитраты, усиливающих абсорбцию алюми- ния в желудочно-кишечном тракте, и т.д.). Профилактика должна быть особенно скрупу- лезной у детей, у больных диабетом, пациен- 69
тов после паратиреоидэктомии, у реципиентов почки, вернувшихся после нефрэктомии транс- плантата на диализ, у больных с дефицитом железа и получающих рчЭРП. Следует учиты- вать, что даже минимальная концентрация алю- миния в диализирующем растворе (5 мкг/л) приводит к положительному балансу алюминия и его медленному накоплению в организме больных, о чем свидетельствуют приведенные на рис. 4.1 данные. Недавно было установлено, что кремний уменьшает биодоступность алюми- ния и при мультицентровом исследовании в ряде диализных отделений выявлена обратная зависимость между содержанием в крови алю- миния и кремния [Рапу R. et al., 1998], однако вряд ли целесообразно предупреждать А1-инток- сикацию увеличением кремния в диализирую- щем растворе. Помимо общепринятых клинических и рен- тгенологических методов, диагностика РОД основана на применении ряда специальных инструментальных и лабораторных методов, а также морфологического исследования костной ткани. При сцинтиграфии скелета ""'Тс накапли- вается в участках с высокой метаболической ак- тивностью, и применение этого метода имеет решающее значение для выявления костных метастазов, однако динамика накопления мо- жет косвенно свидетельствовать об эффектив- ности супрессии ВГПТ. Надежным диагностическим критерием ВГПТ является повышение в сыворотке кон- центрации ПТГ, интактной его молекулы или ее средней части, в то время как определение СООН-терминального фрагмента не имеет большого значения, поскольку его клиренс у больных с нарушенной функцией почек сни- жается. Об усилении метаболизма костной тка- ни, свойственного ВГПТ, свидетельствует по- вышение в сыворотке активности щелочной фосфатазы, особенно ее костного изофермен- та, продуцируемого остеобластами. Об этом же свидетельствует повышенный уровень в крови остеокальцина, формирующего около 1 % орга- нического матрикса кости и экспрессируемого остеобластами под контролем l,25(OH)2Dr N- и С-пропептиды коллагена I типа также повы- шаются до высоких значений в ситуациях, ког- да происходит формирование костной ткани, однако динамика их значений крайне слабо коррелирует с морфологическими изменения- ми костной ткани. Более информативным счи- тается определение карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP). Маркерами резорбции костной ткани явля- ются повышение экскреции с мочой гидро- ксипролина (лучше гликозилированного гидро- ксилизина), пиридинолинов (пиридолина и де- 70 зоксипиринолина), а также карбокситерминаль- ного телопептида коллагена I типа (ICTP), представляющего продукт деградации коллаге- на. В сыворотке таким показателем является резистентная к тартрату кислая фосфатаза, де- фосфорилирующая матричный белок остеопон- тин. Ниже представлены современные биохими- ческие маркеры ремоделирования костной тка- ни. Сывороточные маркеры, продуцируемые остеобластами (ремоделирование): • пропептиды коллагена I типа: — С-пропептид (PICP), — N-пропептид; • остеокальцин; • щелочная фосфатаза; Маркеры, продуцируемые остеокластами (резорбция): • моча: — гидроксипролин, — гидроксилизин гликозилированный, — пиридинолины и дезоксипиридиноли- ны; • сыворотка: — тартрат-резистентная щелочная фосфата- за, — карбокситерминальный телопептид кол- лагена I типа (ICTP). Однако даже тщательное совокупное опре- деление упомянутых маркеров далеко не всегда позволяет идентифицировать морфологический вариант РОД и окончательный диагноз устанав- ливается только после морфологического иссле- дования биоптата костной ткани. Предупреждение и лечение различных форм поражения скелета при уремии остается дале- ко не решенной проблемой. Уже на ранних ста- диях ХПН (КФ от 65 до 55 мл/мин), несмотря на нормальное содержание общего кальция и 1,25(OH)2D3 в крови, уровень Са2+ снижен, что стимулирует секрецию ПТГ, усугубляемую ги- перфосфатемией. Поэтому контроль гиперфос- фатемии в этих условиях не только тормозит секрецию ПТГ, но реципрокно увеличивает кальций сыворотки за счет улучшения его вса- сывания в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, мониторирование фосфатемии у боль- ных даже с незначительным снижением КФ нормализует фосфорно-кальциевый обмен и предупреждает развитие вторичного гиперпара- тиреоза. Ограничивать поступление фосфата необходимо даже в тех случаях, когда его со- держание в крови не повышено, благодаря чему удается снизить внутриклеточный уровень фос- фата.
Богаты фосфором мясо (особенно печень, сердце), рыба, твердые и плавленые сыры, яичный белок, сосиски, хлеб грубого помола, овсяная крупа, дрожжи, выпечка, пищевые добавки, что необходимо учитывать при состав- лении диеты. Помимо ограничения поступления фосфата с пищей, больным, как правило, назначают различные гели, связывающие фосфаты в ки- шечнике, препятствуя их абсорбции. К таким веществам относятся соли алюминия [А12(СО)3)3, А1(ОН)3]; соли кальция: алгинат, ацетат, кар- бонат, цитрат, глюконат, кетоглутарат, кето- валин; карбонат и гидроокись магния [MgCO и Mg(OH)2]. Понятно, что применение солей алюминия из-за возможного их накопления в организме больных нежелательно. Кальция цитрат спосо- бен усиливать абсорбцию алюминия в желудоч- но-кишечном тракте, прием солей магния не- редко осложняется диареей и гипермагниеми- ей, угнетающей минерализацию остеоида. Та- ким образом, для коррекции гиперфосфатемии чаще всего используются карбонат и ацетат кальция. В 1 г ацетата кальция содержится 0,25 г элементарного Са2+, а в 1 г карбоната каль- ция — 0,4 г Са2+, однако в силу лучшей раство- римости ацетата снижение содержания фосфа- та сыворотки на одинаковую величину вызы- вают 1,5 г ацетата и 3,5 г карбоната кальция, что позволяет потреблять заметно меньше каль- ция ацетата без ущерба для окончательного ре- зультата. Это в свою очередь существенно умень- шает частоту гиперкальциемии, которая встре- чается у 61,5 % больных на фоне приема каль- ция карбоната и только у 15,1 % пациентов, получающих кальция ацетат. Поскольку больше всего фосфатов содержит- ся в мясе и рыбе, легко подсчитать, что при потреблении 0,8—0,6 и 0,3 г белка на 1 кг мас- сы тела больные с додиализной ХПН получа- ют в среднем 800—450 и 250 мг/сут фосфата. В этих условиях назначение больным 0,5—1 г/сут кальция карбоната в сочетании с небольшими дозами кальцитриола (0,25 мкг/сут) может обеспечить нормальный уровень фосфата и кальция в крови. Больным, находящимся на гемодиализе, обычно рекомендуют повышенное потребление белка (1,35—1,5 г/сут). Даже если в кишечнике всасывается только 50—55 % потребленного с продуктами фосфата, то ежедневно необходи- мо элиминировать 450—600 мг этого элемента. Однако при самом оптимальном варианте эли- минирования расчетное ежесуточное выведение колеблется от 252 (во время гемодиализа) до 309 мг/сут (при гемофильтрации). Около 300 мг фосфата в сутки элиминируется у больных на ПАПД. Таким образом, ни одна из заместитель- ных процедур фактически не обеспечивает дол- жной элиминации фосфата. Все это предопре- деляет необходимость применения фосфатсвя- зывающих гелей. При стандартной белковой нагрузке и содержании кальция в диализирую- щем растворе от 1,625 до 1,7 ммоль/л счита- лось необходимым назначать больным кальция карбонат в средней дозе 9—10 г/сут или ком- бинацию 10 г кальция карбоната и 5 г гидро- окиси алюминия. В этом случае гидроокись алю- миния являлась «платой» за предупреждение гиперкальциемии, особенно у больных, у ко- торых доза 10 г карбоната кальция оказывалась недостаточной. Широкое использование метаболитов вита- мина D3 для лечения РОД, усиливающих аб- сорбцию кальция и фосфата, привело к идее применять у больных, находящихся на гемоди- ализе и перитонеальном диализе, низкокальци- евый диализат (1,25 ммоль/л), избегая перегруз- ки кальцием. При перитонеальном диализе та- кой подход оказался достаточно удачным, по- скольку оживлял активность ПТГ у большин- ства больных, у которых преобладающей фор- мой РОД было АЗС. В то же время у больных на гемодиализе индуцированная гипокальцие- мия в ряде случаев аггравировала ВГПТ. В настоящее время проходят клинические испытания не содержащие алюминия и каль- ция гели, связывающие фосфаты, состоящие из поли[иллиламин гидрохлорида] — Rena Gel, неабсорбтивных полимеров хлоралгидрата лан- тана, циконила хлорида, с помощью которых уже в скором будущем, как считают, будет решена проблема контроля гиперфосфатемии без отрицательного влияния на ПЩЖ и нут- ритивный статус больных. Предупреждение и лечение РОД следует проводить уже на ранних стадиях ХПН. Если на- значением препаратов кальция и контролем гиперфосфатемии не удается достичь нормали- зации фосфорно-кальциевого обмена, уместно добавление небольших доз 1,25(OH)2D3 (0,25 мкг/сут) в сочетании с 3 г кальция карбоната. Такая сочетанная терапия, по данным P.Fornier и соавт. (1986), улучшает состояние скелета, не вызывая ухудшения функции почек. Ранее ме- таболиты витамина D, избегали назначать боль- ным с додиализной ХПН. При пероральном назначении препаратов кальция следует учитывать, что они абсорби- руются в желудочно-кишечном тракте на 25— 45 % от принятого количества, в то время как натрий, фосфор и калий абсорбируются пол- ностью. Максимальная скорость абсорбции кальция наблюдается у человека и животных в двенадцатиперстной кишке, однако в силу быстрого пассажа пищи через дуоденум основ- ная часть кальция всасывается в тонкой кишке. 71
Усиливают абсорбцию кальция лактоза, лизин, аргинин, триптофан, угнетают глюкокортико- иды, тормозящие конверсию 25(OH)D3 в 1,25(OH),D3, оксалаты и фитаты, образующие с кальцием нерастворимые комплексы. Это так- же важно помнить урологам, пытающимся профилактировать образование оксалатно-каль- циевых камней. Ограничение потребления каль- ция у таких больных усиливает абсорбцию ок- салата, индуцируя гипероксалурию. По этой же причине больным оксалатно-кальциевым лити- азом ограничивают потребление жира, так как он реагирует с кальцием в кишечнике, препят- ствуя его взаимодействию с оксалатами. У больных на гемодиализе с умеренно вы- раженным ВГПТ используют более высокие дозы 1,25(ОН)2П3-кальцитриола (0,5—1 мкг/сут), подавляющие секрецию ПТГ, повышающие абсорбцию кальция в кишечнике, восстанавли- вающие мышечную силу. Лечение обычно длит- ся не менее 4—6 мес. Дополнительно назнача- ют препараты кальция, чтобы поддержать его концентрацию в сыворотке на уровне 10—10,5 мг/дл, и фосфатсвязывающие гели. Вместо монотонного ежедневного приема препарата практикуют его пероральные пуль- сы (4 мкг дважды в неделю). Такой подход обес- печивает равноценную с ежедневным приемом супрессию продукции ПТГ (в среднем на 50— 60 %), урежая эпизоды гиперкальциемии. Абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте под влиянием кальцитриола меньше в ночное время, чем утром. Поэтому ночной при- ем препарата почти вдвое уменьшает частоту гиперкальциемии у получающих кальцитриол больных. Тяжесть гиперкальциемии меньше при дневном приеме кальцитриола, чем при утрен- нем [Schaefer К. et al., 1992]. Внутривенное введение кальцитриола перво- начально использовалось у больных, плохо пе- реносивших пероральную терапию, однако в последующем оказалось, что внутривенное вве- дение препарата (0,5—4 мкг 3 раза в неделю) не влияет на всасывание кальция в кишечни- ке, уменьшая тем самым эпизоды гиперкаль- циемии, а создаваемый высокий уровень пре- парата в крови вызывает более выраженное подавление (на 70 %) секреции ПТГ [Slatopols- ky Е. et al., 1994]. Меньшие дозы кальцитриола (1—2,5 мкг 3 раза в неделю) оказывают более мягкий эффект в плане коррекции кальциемии, супрессии ВГПТ, стимуляции остеобластов. Однако уменьшение эпизодов гиперкальциемии на фоне внутривенного введения кальцитрио- ла не избавляет от гиперфосфатемии, которая, по данным M.Gallieni и соавт. (1992), наблюда- ется у 60 % гемодиализных больных, получав- ших внутривенно кальцитриол по 0,015 мкг/кг в течение 4 мес. В целом вводимая доза каль- цитриола зависит от исходной выраженности ВГПТ и подлежит коррекции в зависимости от оказываемого эффекта. Начинать лечение кальцитриолом необходи- мо уже на начальных стадиях развития ВГПТ, когда еще не возникла гиперплазия ткани ПЩЖ, как правило, плохо поддающаяся об- ратному развитию. Нодулярно гиперплазирован- ная ткань ПЩЖ обеднена кальцитриоловыми рецепторами, и необходим более высокий уро- вень кальциемии, чтобы подавить секрецию этой тканью ПТГ. В табл. 4.1 приводятся реко- мендуемые дозы кальцитриола в зависимости от тяжести ВГПТ. Как видно из табл. 4.1, возможна попытка лечения больных даже с тяжелыми формами ВГПТ, однако она должна проводиться макси- мально возможными дозами кальцитриола с тщательным контролем содержания в сыворотке Са, Р и особенно произведения СахР, кото- рое не должно превышать 70 из-за опасности усиления метастатической кальцификации. Поскольку у больных, получающих большие дозы кальцитриола, для контроля гиперфосфа- темии приходится назначать большие дозы кар- боната или ацетата кальция, концентрацию кальция в диализирующем растворе снижают до 2,5 мэкв/л. Чтобы добиться ощутимых резуль- татов снижения массы ПЩЖ и продукции ПТГ, лечение нередко приходится проводить в Таблица 4.1. Дозы кальцитриола при внутривен- ном введении в зависимости от тяжести ВГПТ (по К. Norris, 1996) Степень ВГПТ — концентрация интактного ПТГ в сыворотке Началь- ная доза кальци- триола Увели- чение дозы, мкг Частота мониторирования показателей Начальные прояв ления; иПТГ 65—200 мг/мл — — иПТГ — ежеквар- тально Сахр — ежеме- сячно Са, Р Умеренный; иПТГ — 200— 600 мг/мл 1—2 мкг 3 раза в неделю 0,5 иПТГ — ежеквар- тально Сахр — 1 раз в 2 нед Са, Р Выраженный; иПТГ 600— 1200 пг/мл 2—4 мкг 3 раза в неделю 0,5—1 иПТГ — 1 раз в 6—8 нед Сахр — ежене- дельно Са, Р Тяжелый; иПТГ > 1200 пг/мл 4 мкг 3 раза в неделю 1 иПТГ — 1 раз в 4—6 нед Сахр — 1—2 раза в нед Са, Р 72
течение многих месяцев [Andress D. et al., 1989; Canella G. et al., 1994]. В настоящее время проходят клинические испытания аналоги кальцитриола — 22-окса- кальцитриол, кальципотриол (Dovonex) и 19- Nor-1,25(OH)2D3, обладающие менее выражен- ным кальциемическим эффектом при сохране- нии антипролиферативного и других механиз- мов влияния на ВГПТ и поэтому более без- опасные в клинической практике. В случае, когда секреция ПТГ остается не- подавляемой, приходится прибегать к парати- реоидэктомии. Абсолютными показаниями к паратиреоидэктомии являются неуспех терапии кальцитриолом, кожные некрозы из-за кальци- фикации мелких сосудов кожи, нестерпимый кожный зуд. Обычно во время операции удаляли 3 из 4 предварительно визуализированных с помощью компьютерной томографии, радиоизотопных или ультразвуковых методов ПЩЖ, а иногда прихо- дилось удалять и часть оставшейся железы. В настоящее время обычно прибегают к то- тальной паратиреоидэктомии, подсаживая уда- ленную железу или ее часть на предплечье или в m.sternocleidomastoideus, однако частота ре- цидивов ВГПТ и в этом случае остается доста- точно высокой [Hampl Н. et al., 1991; Pothmund М. et al., 1991]. D. Lieu и соавт. (1998) недавно описали опу- холевидное образование на шее у молодой жен- щины, обусловленное ростом клеток ПЩЖ, подсаженных в грудиноключично-сосцевидную мышцу. При выявлении аденомы в одной из ПЩЖ иногда бывает достаточным введение под УЗ- контролем этанола или других склерозирующих веществ в ткань аденомы. Немедленно после операции у больных рез- ко снижается содержание в крови ПТГ и каль- ция, что в ряде случаев сопровождается тета- нией. Для предупреждения гипокальциемии в послеоперационном периоде назначают (до 4— 6 г элементарного кальция), 1,25(OH)2D3 (до 2 мкг/сут), проводят гемодиализ; при повышении содержания кальция (до 2 ммоль/л) стремятся избегать резких изменений pH крови во время процедур гемодиализа, поскольку алкалоз спо- собствует судорожному припадку. Вскоре после удаления ПЩЖ исчезают кож- ный зуд, боль в костях, увеличивается мышеч- ная сила. В крови снижается концентрация фос- фора, что требует уменьшения дозы фосфатс- вязывающих препаратов, поскольку сниженное содержание фосфора замедляет реминерализа- цию скелета. Позднее падает активность КЩФ, а через 3—4 мес уменьшаются субпериосталь- ные эрозии и примерно у 60 % больных каль- цификаты в мягких тканях. В мелких артериях интенсивность отложений кальция даже может увеличиваться. Уменьшению очагов эктопической кальци- фикации способствует бифосфонат натрия — синтетический аналог пирофосфата, который можно назначать и больным, не подлежащим паратиреоидэктомии. У части больных после операции развивается остеомаляция, у некото- рых, как упоминалось, бывают рецидивы ги- перпаратиреоза, что требует или повторной операции для удаления добавочных паращито- видных желез, или сокращения размера экто- пически пересаженной ткани. Описаны случаи инфильтративного роста трансплантированных на предплечье ПЩЖ. В первые недели и месяцы после трансплан- тации почки у 60—70 % реципиентов, несмотря на хорошую функцию трансплантата, вследствие недостаточной инволюции паращитовидных же- лез сохраняются признаки ВГПТ, причем у 20 % больных отмечается непропорциональная гипер- секреция ПТГ, хотя в крови нормализуется со- держание ионизированного кальция. Обычно у реципиентов почечного транс- плантата гиперкальциемия редко достигает высоких значений, однако в редких случаях при неудовлетворительной коррекции гиперпарати- реоза во время лечения гемодиализом гипер- кальциемия становится клинически значимой, и у больных могут развиваться ишемические некрозы кожи, для лечения которых необходи- ма экстренная паратиреоидэктомия. Постоянная (в течение одного года и более) гиперкальциемия у реципиентов почечного трансплантата чаще всего связана с третичным (автономным) гиперпаратиреозом, требующим паратиреоидэктомии, а иногда носит паранео- пластический характер вследствие развития но- вообразований на фоне иммуносупрессивной терапии. При развитии гиперкальциемии независимо от происхождения необходима ее настойчивая коррекция из-за отрицательного влияния на функцию трансплантата. В России препараты кальцитриола как для перорального, так и для внутривенного введе- ния отсутствуют, однако сходный с кальцит- риолом эффект оказывает отечественный пре- парат оксидевит (la(OH)D3), имеющий гидро- ксильную группу в первом положении и не нуждающийся в гидроксилировании в ткани по- чек. Превращаясь в печени в la,25(OH)2D3, оксидевит оказывает при ВГПТ действие, ана- логичное кальцитриолу. Препарат в дозе от 0,5 до 2 мкг/сут назначают больным на длитель- ный срок, контролируя те же параметры, что и при лечении кальцитриолом. Как свидетельствуют наши данные, на фоне приема оксидевита в крови увеличивается со- 73
держание кальция и фосфора, а концентрация иПТГ и активность костного изофермента щелоч- ной фосфатазы снижаются. Препарат можно назначать перорально посто- янно или в виде пульсов (0,5—3 мкг 3 раза в не- делю) [Koskimies О., Ala-Houhala М., 1996] либо внутривенно. Как и другие метаболиты витамина D3, ок- сидевит может индуцировать гиперкальциемию и, излечивая ВГПТ, более отчетливо проявлять остеомалятические изменения. Альтернативный подход практикуется при лечении остеомаляции и особенно АЗС, кото- рое в настоящее время диагностируется у 65 % больных, находящихся на перитонеальном ди- ализе. После устранения избытка алюминия из организма для лечения уремической остеома- ляции, как и остеомаляции другого генеза, рекомендуются препараты кальция, кальцитри- ол и другие метаболиты витамина D3. По данным I.Eastwood и соавт. (1976) и Н. Neelsen и соавт. (1977), у больных с преобла- данием процессов остеомаляции снижено в сыворотке содержание 25(OH)D3. Поэтому не- большие дозы этого препарата рекомендуется использовать для профилактики данного ослож- нения. 25(OH)D3 является не только предше- ственником 1,25(OH)^D3, но может индуциро- вать экстраренальныи синтез 24,25(OH)2D3 — метаболита, способствующего поступлению кальция в скелет, и стимулировать активность почечной 1а-гидроксилазы. У бинефрэктомиро- ванных больных избыток 25(OH)2D3 приводит к повышению 1,25(OH)2D3 в сыворотке, что свидетельствует о возможности внепочечного образования этого метаболита [Dusso A. et al., 1988]. Некоторое повышение 25(OH)2D3 и 1,25(OH)2D. у больных, находящихся на гемо- диализе, способен вызвать нифедипин [Riegel W. et al., 1986]. Профилактика АЗС, более свойственного пожилому контингенту больных, получающих лечение диализом, основывается на предуп- реждении у них гиперкальциемии, включая иммобилизационную, а также за счет соответ- ствия кальция диализата кальцию, содержаще- муся в фосфатсвязывающих препаратах, ис- пользования умеренных доз метаболитов вита- мина D3. Снижая концентрацию кальция в диализирующем растворе, пытаются несколь- ко оживить активность пщж, поддерживая содержание ПТГ в крови на уровне трех норм, что, как полагают, ускоряет ремоделирование костной ткани. Необходимо учитывать, что хотя АЗС в противоположность Al-остеомаля- ции не сопровождается выраженным болевым синдромом, но предрасполагает к патологичес- ким переломам. Литература Andress D., Norris К., Coburu G. et al. Intravenous calcitriol in the treatment of refractery osteitis fibrosa of chronic renal failure//N. Engl. J. Med. — 1989. — Vol. 321. - P. 274-279. Barato G., D’Haese P., Pires C. et al. Low-dose (5 mg/ kg) desferrioxamine treatment in acutely aluminium- intoxicated haemodialysis patients using two drug administration schedules//Nephrol. Dial. Transplant. — 1996. - Vol. 11. - P. 125-132. Cannela G., Bonucci E., Rolla D. et al. Evidence of healing of secondary hyperarathyroidism in chronically hemodialysed patients treated with long-term intrave- nous calcitriol//Kidney int. — 1994. — Vol. 46. — P. 1124-1132. Dusso A., Lopez-Hilker S., Rapp N., Slatopolsky E. Extrarenal production of calcitriol in chronic re- nal failure//Kidney int. - 1988. - Vol. 34. - P. 368- 375. Fornier P., Moriniere Ph., Sebert G. et al. Calcium carbonate as aluminium free agent for control of hyperphosphatemia, hypocalcemia and hyperparathy- roidism in uremia//Kidney int. — 1986. — Vol. 29. — Suppl. 1. - P. 114-119. Gallieni M., Broncaccio D., Padovese P. et al. Low-dose intravenous calcitriol treatment of secondary hyperpara- thyroidism in hemodialysis patients//Kidney int. — 1992. - Vol. 42. - P. 1191-1198. Hampl H, Steinmuller T., Stabell U. et al. Reccurent hyperparathyroidism after total parathyroidectomy and autotransplantation in patients with long-term hemodialysis//Miner. Electrolyte Metal. — 1991. — Vol 17. P. 250-260. Koskimies O., Ala-Houhala M. Alphacalcidiol oral pulses are effective in secondary hyperparathyroidism prior to dialysis//Clin. Nephrol. — 1996. — Vol. 46. — P.71—72. Lien D., Hirschowitz Sh., Skinner K, Zuckerbraun L. Reccurent secondary hyperparathyroidism after autotransplantation into the stemoclaidomastoid muscle: report of case with fine needle aspiration flndings//Acta Cytol. - 1998. - Vol. 42. - P. 1195-1198. Miyamoto K, Tatsumi S., Segawa H. et al. Regulation of PiT-1, a sodium-dependent phosphate co-transporter in rat parathyroid glands//Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. - Vol. 14. - Suppl. 1. - P. 73-75. Norris K. Determining the appropriate dosage of calcijex (calcitriol injection) for hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism//Nephrol. exchange. — 1996. - Vol. 6. - P. 5-11. Parry R., Plowman D., Delves H. et al. Silicon and aluminium interaction in hemodialysis patiehts//Nephrol. Dial. Transplant. — 1998. — Vol. 60. — P. 349—353. 74
Riegel W., Horl W., Heidland A. Long-term effect of nifedipine on plasma levels of 25 hydroxyvitamin D and 1,25 dihydroxyvitamin D in hypertensive hemodialysis patients//Klin. Wschr. — 1986 — Vol. 64. — P. 1291. Rothmund M., Wagner P., Schark C. Subtotal parathyroi- dectomy versus total parathyroidectomy and autotrans- plantation in secondary hyperparathyroidism: a randomized trial//World. Suig. - 1991. - Vol. 15. - P. 745-750. Schaefer K, Umlauf E., Herrath D. Reduced risk of hypercalcemia for hemodialysis patients by admistrering calcitriol at night//Am. J. Kidney Dis. — 1992. — Vol. 9. — P. 460-464. Slatopolsky E., Weerts C., Thielan G. et al. Marked suppression of secondary hyperparathyroidism by intravenous administration 1,25 dihydroxycholecalciferol in uremic patients//! Clin. Invest. — 1984. — Vol. 74. — P. 2136-2143. Tominaga Y. Mechanism of parathyroid tumourigenesis in uraemia//Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. — Vol. 14. — Suppl. 1. — P. 63—65.
Гпава 5 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ НЕФРОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ 5.1. Исследование мочи* Анализ мочи — важный этап обследования нефрологического больного. В сочетании с кли- ническим наблюдением за больным анализ мочи способствует выяснению характера пато- логии почек, патогенеза заболеваний, опреде- лению активности процесса, оценке прогноза и часто служит критерием эффективности про- водимой терапии. Правила сбора мочи. Общему анализу подвер- гают среднюю порцию утренней (концентриро- ванной) мочи, выделенной при свободном мочеиспускании. Среднюю порцию (при тща- тельном соблюдении гигиенических условий) обычно используют и для выявления бактери- урии, что позволяет избежать нежелательной, особенно у женщин, катетеризации мочевого пузыря. С целью предотвращения размножения бактериальной флоры и разрушения формен- ных элементов мочи, неизбежных при ее хра- нении, бактериологическое исследование и микроскопию мочевого осадка проводят не позднее 1—2 ч после сбора мочи. Если свеже- выпущенную мочу нельзя быстро исследовать, ее следует держать в холодильнике. Для ряда исследований установлены особые правила сбора мочи. Так, для количественных исследований учитывают всю мочу, выделен- ную за определенный отрезок времени — 24, 12 и 3 ч (определение суточной протеинурии, глюкозурии, пробы Каковского — Аддиса, Амбурже), или берут строго определенный объем мочи из разовой порции (проба Нечи- поренко). При проведении пробы по Зимниц- кому мочу собирают через каждые 3 ч в тече- ние суток; для ортостатической пробы иссле- Раздел написан Л.В.Козловской. дуют 2 порции мочи: первую получают утром в положении пациента лежа, вторую — через 1—2 ч после умеренных физических упражне- ний или ходьбы. Для 3-стаканной пробы боль- ной во время мочеиспускания собирает в 3 разных сосуда начальную (первые несколько миллилитров), среднюю (основную часть) и конечную (последние 10—20 мл) порции мочи, которые затем сравнивают по величине лейко- цитурии и эритроцитурии. Провокационные пробы для выявления скрытой лейкоцитурии основаны на сравнении числа лейкоцитов в моче, выделенной до и после проведения про- воцирующих лейкоцитурию мероприятий (вве- дение преднизолона, пирогенала, водной на- грузки). При проведении общего анализа мочи на- ряду с ручными методами исследования все большее место занимают методы с использо- ванием реагентных бумажных полосок, пропи- танных различными химическими реактивами, и таблеток-реагентов. Реагентные полоски (Multistix) рассчитаны на определение сразу нескольких параметров: содержания белка, глю- козы, кетоновых тел, билирубина, уробилина, показателя pH; в настоящее время к ним до- бавлены еще два теста для выявления мочевой инфекции — нитритный тест на бактериурию и эстеразный тест на лейкоцитурию [Kiel D.P., Moskowitz М.Н., 1987]. Тест-полоски опускают в мочу, выдерживают заданное время, затем извлекают и сравнивают со шкалой, прилагае- мой к тест-набору. Отмечают изменения окрас- ки цветных индикаторов в участках реагирова- ния на полосках и таким образом оценивают реакцию мочи, наличие того или иного ком- понента и по степени окраски — его количе- ство. Применение этого метода значительно упрощает и ускоряет исследование, а по точ- ности и воспроизводимости результатов он со- 76
поставим с ручными методами, являясь в то же время более экономичным [Woolhandler S. et al., 1989; Pels R.J. et al., 1989]. Изменения диуреза, протеинурия, глюкозу- рия, кетонурия описаны в других главах руко- водства, поэтому в данном разделе они не рас- сматриваются. Общие свойства мочи. Анализ мочи начина- ют с изучения общих свойств мочи, при этом оценивают: • цвет мочи; • прозрачность; • запах; • реакцию; • относительную плотность мочи. Цвет мочи. Моча в норме имеет различ- ные оттенки желтого цвета. Интенсивность ок- раски зависит от концентрации мочевых пиг- ментов — урохромов А и В, уророзеина, уро- эритрина, а также копропорфирина и некото- рых других веществ, происходящих из пигмен- тов крови. Разведенная моча бывает бледно- желтоватого цвета, концентрированная — на- сыщенно-желтого (желто-коричневого) цвета. При патологических состояниях отмечаются ко- личественные и качественные изменения цве- та мочи. Длительное выделение бледной, часто почти бесцветной мочи характерно для несахар- ного и сахарного диабета, хронической почеч- ной недостаточности; интенсивно окрашенная моча выделяется при лихорадочных состояни- ях, гипертиреозе, опухолях. Качественные из- менения цвета мочи наиболее часто связаны с присутствием крови, продуктов распада гемо- глобина, билирубина и его метаболитов. При- месь свежей крови или свободного гемоглоби- на окрашивает мочу в розово-красный цвет, ко- торый затем может изменяться на темно-корич- невый вследствие превращения гемоглобина под влиянием кислотности мочи в гематин или метгемоглобин. Присутствие миоглобина прида- ет моче также красно-коричневую окраску. Моча, содержащая билирубин и его дериваты, имеет шафранно-желтую, бурую, зеленовато- бурую окраску; при билирубинурии в желтый цвет окрашена и пена. В ряде случаев необыч- ная (патологическая) окраска появляется при стоянии мочи на воздухе. Так, при экскреции порфобилиногена (острая интермиттирующая порфирия) моча при стоянии приобретает тем- но-красную окраску, при выделении гомоген- тизиновой кислоты (алкаптонурия) или мела- ногена (меланома) — темно-коричневый, по- чти черный цвет. Молочно-белый цвет моча имеет при хилурии (образование фистулы меж- ду лимфатической и мочевыводящей система- ми из-за закупорки лимфатических сосудов паразитами (филяриями) и, реже, вследствие непаразитарных причин — травмы, опухоли, туберкулеза, беременности) и липурии. Мно- гие лекарства вызывают изменение окраски мочи: например, фенацетин может окрашивать мочу в буро-зеленый или темный цвет; ами- триптилин и метиловый голубой — в зеленый и сине-зеленый; имипенем — в коричневый, как при гипербилирубинемии; амидопирин, антипирин — в красный; хлорохин, рибофла- вин — в ярко-желтый; фурагин, фурадонин, рифампицин — в оранжевый; ацетилсалицило- вая кислота, фенилин — в розовый; метилдо- па, дилантин и психотропные вещества груп- пы фенотиазина могут вызывать розовую, крас- ную, красно-коричневую окраску мочи. В мочу могут переходить растительные пигменты пищи и некоторые красители (метиленовая синь, эозин). Осадок мочи также может быть окрашен в различные цвета. Так, при большом содержа- нии мочевой кислоты осадок мочи имеет вид желтого песка, при большом количестве ура- тов осадок бывает кирпично-красного цвета, при наличии триппельфосфатов и аморфных фосфатов осадок плотный, белый, гноя — сливкообразный с зеленым оттенком, крови — красный, слизи — студнеобразный. Прозрачность мочи. Свежевыпущен- ная моча здорового человека прозрачная и лишь слегка пенится. Мутность мочи зависит от при- сутствия большого количества солей, клеточ- ных элементов, бактерий, слизи, жира. Мут- ность, появляющаяся в постоявшей моче, обычно обусловлена солями и, как правило, значения не имеет. В то же время выделение мутной мочи уже из мочевого пузыря является признаком патологии. Для выяснения причины помутнения мочи используют механические, химические методы и микроскопию осадка. Если помутнение исчезает после нагревания мочи до 60 °C, то оно вызвано уратами и мо- чевой кислотой, если мутность удаляется только после добавления 10 % (или ледяной) уксус- ной кислоты, то она связана с присутствием в моче фосфатов. Исчезновение мутности после внесения в мочу разведенной соляной кисло- ты указывает на наличие оксалатов. Если моча становится прозрачной после добавления спир- та или эфира, то мутность мочи вызвана при- сутствием жира. При большом содержании фор- менных элементов и слизи просветление мочи наступает после фильтрования или центрифу- гирования. Сохранение мутности после всех указанных мероприятий свидетельствует о бак- териурии. От мутности необходимо избавлять- ся при исследовании мочи на белок и сахар. Моча, содержащая белок, пенится, причем пена сохраняется довольно долго. Запах мочи. В норме моча имеет слабый 77
специфический запах. Ряд пищевых и лекар- ственных веществ (лук, чеснок, хрен, уксус, ал- коголь, валериана, ментол) может придавать моче своеобразный, свойственный этим веще- ствам запах. При щелочном брожении моча при- обретает резкий аммиачный запах. Разложение в моче белка, крови, гноя вызывает гнилост- ный запах; гнилостный запах может иметь и свежевыпущенная моча при распадающемся раке или дивертикуле мочевого пузыря. Реакция мочи. Моча здорового челове- ка обычно слабокислая, однако кислотность мочи может колебаться в широких пределах (pH от 4,5 до 8,5) в зависимости от характера пи- тания, приема лекарств и других факторов. Кис- лотность мочи тесно связана с функцией по- чек по поддержанию кислотно-основного рав- новесия — реабсорбцией и регенерацией ионов бикарбоната и активной секрецией ионов во- дорода; Н+-ионы, выделяющиеся в составе сла- бых кислот (фосфорной и органических), ионов аммония и меньше в свободном виде, подкис- ляют мочу. Реакцию мочи ориентировочно мож- но определить с помощью лакмусовых бумажек или, точнее, универсальной индикаторной бу- маги, выявляющей диапазон pH от 1,0 до 9,0, а также тест-полосок. Для этой цели использу- ют комбинацию бромтимолового голубого и метилового красного. Однако более полное представление о метаболической работе почек получают при раздельном исследовании экс- креции титруемых кислот и аммония наряду с определением экскреции бикарбоната. Щелочная реакция мочи наблюдается отно- сительно редко: при преобладании в диете фруктов и овощей и низком содержании бел- ков, при приеме ощелачивающих лекарств (би- карбонат натрия и др.), при остром респира- торном алкалозе, в отдельных случаях метабо- лического алкалоза, не сопровождающегося значительной гипокалиемией, например при большой потере Н+ и СГ с желудочным соком. Стойкая щелочная реакция мочи (pH 8,0— 9,0) отмечается при почечном канальцевом ацидозе — ПКА (наследственном и вторичном при интерстициальном, в том числе лекар- ственном нефрите, вирусных гепатитах, пер- вичном билиарном циррозе, СКВ, синдроме Шегрена и др.). Различают дистальный класси- ческий ПКА (I тип), обусловленный наруше- нием процессов подкисления мочи в дисталь- ном отделе нефрона, и проксимальный ПКА (II тип), связанный со снижением реабсорбции бикарбонатов в проксимальном канальце при сохранной способности к подкислению мочи в дистальном канальце. Для дифференциальной диагностики этих типов канальцевой дисфунк- ции проводят тест с кислотной нагрузкой. Боль- ному назначают большие дозы хлорида аммо- 78 ния (12 г/сут в течение 3 дней). У здорового человека кислотная нагрузка приводит к сни- жению pH до 4,5—5,5, при дистальном ПКА pH мочи снижается лишь до 6,0—6,5, при про- ксимальном ПКА возможно снижение pH после нагрузки ниже 5,5. Изменение реакции мочи на резко щелоч- ную происходит под влиянием бактерий, рас- щепляющих аммоний. Поэтому если свежевы- пущенная моча имеет щелочную реакцию, не- обходимо исключать инфекцию мочевых путей. Резко кислая реакция мочи может отмечать- ся при употреблении большого количества мяса (экзогенный источник Н+-ионов), подкисляю- щих лекарств (хлорид аммония, хлорид каль- ция, аскорбиновая кислота), сопровождает все виды ацидоза, кроме почечного канальцевого ацидоза, наблюдается при подагре, лихорадке, выраженном дефиците калия в организме. Реакция мочи имеет значение для образова- ния мочевых камней: резко кислая реакция (рН<5,5) предрасполагает к образованию урат- ных камней, в щелочной моче чаще образуют- ся оксалатные и фосфатные камни. Относительная плотность мочи пропорциональна концентрации растворенных в ней осмотически активных частиц. Измерение относительной плотности производят с помо- щью аэрометра-урометра, который опускают в сосуд с мочой, чтобы он свободно плавал и не соприкасался со стенками, и снимают показа- ния шкалы (современный урометр калиброван на измерение плотности от 1,000 до 1,050). На величину относительной плотности влияет не только количество растворенных в 1 л мочи частиц, но и их размер и молекулярная масса. При высокой концентрации в моче таких вы- сокомолекулярных компонентов, как белки и особенно глюкоза, рентгеноконтрастные веще- ства, декстраны, в показания урометра необ- ходимо вносить поправку. Так, величину отно- сительной плотности мочи снижают на 0,001 при повышении концентрации белка на каж- дые 4 г/л и глюкозы — 2,7 г/л [Strasinger S.K., 1985]. Более точным методом оценки способно- сти почек к осмотическому концентрированию и разведению является определение осмоляль- ности мочи (по точке замерзания), на показа- тель которой мало влияет экскреция указанных крупномолекулярных компонентов. У здорового человека относительная плот- ность мочи может колебаться в значительных пределах (1,002—1,030), что зависит от количе- ства выпитой жидкости, пищевого рациона, интенсивности потоотделения. Максимальная величина относительной плотности мочи дает представление о концентрационной функции почек. Практически эту функцию можно счи- тать нормальной, если относительная плотность
утренней наиболее концентрированной мочи выше 1,018. Снижение относительной плотности мочи отмечается при старении, избыточном употреб- лении жидкости, малосолевой и бедной белком диете, при применении диуретиков. Депрессия относительной плотности мочи наблюдается при гипофизарной недостаточности со сниже- нием уровня в крови антидиуретического гор- мона, при почечных канальцевых дисфункци- ях (калийпеническая почка, синдром Фанкони, почечный несахарный диабет), при тубулоин- терстициальном нефрите, поликистозе почек, гидронефрозе. Длительное выделение мочи низ- кой относительной плотности (при исключении вышеперечисленных причин) свидетельствует о хронической почечной недостаточности (ХПН). Ввиду простоты и надежности исследование от- носительной плотности мочи утренней (наибо- лее концентрированной) порции и на протя- жении суток (проба Зимницкого) по-прежне- му включают в функциональные тесты перво- степенного значения при диагностике ХПН. Повышение относительной плотности мочи особенно характерно для сахарного диабета, но может наблюдаться при больших внепочечных потерях жидкости (лихорадочные состояния, поносы). Имеется связь величины относительной плотности с интенсивностью окраски мочи (прямая) и количеством мочи (обратная). Ис- ключение составляет сахарный диабет, при котором выделяется большое количество свет- лой мочи высокой плотности. Элементы осадка мочи. Элементы мочевого осадка делятся на 2 группы: органические (кле- точные элементы, цилиндры) и неорганичес- кие (различные соли); большее практическое (диагностическое) значение имеет изучение элементов органического осадка. Основным методом исследования осадка мочи является микроскопическое изучение нативных препара- тов с оценкой содержания форменных элемен- тов в поле зрения микроскопа (обычный ори- ентировочный способ). Кроме того, применя- ют количественные методы с использованием счетных камер и некоторые специальные мето- ды качественного изучения клеточных элемен- тов мочи. Для приготовления осадка берут 10 мл мочи, центрифугируют в течение 5 мин при 1500 об/мин, надосадочный слой удаляют, осадок суспензи- руют в небольшом количестве (не более ОД- ОД мл) оставшейся мочи, каплю суспензии переносят на предметное стекло, накрывают покровным и изучают под микроскопом в за- темненном поле зрения. На результат исследо- вания при ориентировочном способе влияют толщина слоя суспензии осадка на стекле, тол- щина предметного и покровного стекла, сте- пень увеличения микроскопа. Поэтому для по- лучения сравнимых результатов необходимо соблюдать стандартные условия приготовления осадка мочи и его изучения. Исследование обычно проводят при среднем увеличении мик- роскопа (х 200), для подробного рассмотрения клеток и цилиндров прибегают и к большему увеличению (х 400). При проведении качественной дифференци- ации мочевого осадка важное значение имеет максимальная сохранность клеточных элемен- тов. Поскольку клеточные элементы подверга- ются дегенерации и частично разрушаются при центрифугировании под влиянием солей и сли- зи в высококонцентрированной моче, то с це- лью уменьшения влияния этих факторов иссле- дуют либо нецентрифугированную свежевыпу- щенную мочу, либо осадок, приготовленный из 1—2-часовой порции мочи. Чтобы избежать по- падания клеток из нижних мочевых путей, мож- но использовать мочу, полученную из мочевого пузыря путем надлобковой чрескожной аспира- ции, но к этому способу прибегают редко. Среди органических элементов осадка мочи изучают: • эпителиальные клетки; • эритроциты; • лейкоциты; • цилиндры. Эпителиальные клетки, встречающиеся в осадке мочи, бывают главным образом трех типов. Клетки плоского эпителия имеют большой размер, полигональную фор- му, относительно маленькое ядро, происходят из нижних отделов мочевого тракта (мочевого пузыря, уретры, у женщин также влагалища и вульвы). Число клеток плоского эпителия в нор- ме невелико — 1—2 в поле зрения. Значитель- ное число этих клеток, расположенных группа- ми и тесно спаянных между собой, свидетель- ствует о слущивании эпителиального покрова мочевыводящих путей (например, при прохож- дении камня, воспалении, при выведении не- которых лекарств). При воспалительных процес- сах в нижних мочевых путях спущенный плос- кий эпителий нередко структурно изменен, выглядит набухшим, имеет смазанные конту- ры ядра и жировые включения в цитоплазме. Клетки цилиндрического эпителия меньше размером, имеют продолговатую, гру- шевидную, хвостатую форму и сдвинутое к основанию небольшое ядро. Ранее признавали принадлежность этих клеток почечным лохан- кам, выявление их в осадке мочи считали важ- ными в диагностике пиелита. В настоящее вре- мя доказано, что подобные клетки могут про- исходить из мочеточника и отделяться от мно- 79
гослойного эпителия нижних мочевых путей. Клетки почечного канальцевого эпителия имеют небольшой размер (сред- ний диаметр 13 мкм), округлую форму, цент- рально или несколько эксцентрично располо- женное круглое ядро, зернистость в цитоплаз- ме. С целью дифференциации почечных тубуляр- ных клеток от зернистых лейкоцитов к осадку мочи (в пробирке или прямо на стекле) добав- ляют каплю 5 % раствора уксусной кислоты или 0,1 Н хлористоводородной кислоты; кислота просветляет цитоплазму, благодаря чему отчет- ливее видно ядро и одноядерные эпителиаль- ные клетки можно отличить от полиморфно- ядерных лейкоцитов [Miller R.B., 1985]. Клет- ки почечного эпителия лучше визуализируют- ся в фазово-контрастном микроскопе, при этом более четко контурируется светло-серое ядро с наличием нуклеолы, отсутствуют движения гранул в цитоплазме (в отличие от гранулоци- тов, гранулы которых могут активно двигать- ся). Однако в фазово-контрастном микроскопе часто невозможно отличить клетки почечного эпителия от лимфоцитов, моноцитов, плазма- тических клеток и круглых эпителиальных кле- ток, происходящих из других отделов мочево- го тракта. С достоверностью круглые эпители- альные клетки относят к почечным, когда они обнаруживаются в составе эпителиальных ци- линдров или выявляются группами (слепком) наряду с клеточными и зернистыми цилиндра- ми. Значительное число клеток почечного эпи- телия (от 14 до 39 % всех клеточных элемен- тов) наблюдается в осадке мочи при каналь- цевом некрозе, эндемической нефропатии, амилоидозе почек, тубулоинтерстициальном нефрите, хроническом гломерулонефрите и волчаночном нефрите, особенно с нефротичес- ким синдромом. При нефротическом синдроме эти клетки нередко находятся в состоянии жирового перерождения; вследствие наполне- ния липидами и холестерином утрачивают кон- туры ядра и приобретают овальную форму жировых телец. Овальные жировые тельца об- ладают способностью сильно преломлять свет и хорошо выявляются в поляризованном мик- роскопе как образования, содержащие отдель- ные круглые светящиеся включения или как диффузно-опалесцирующие клетки [Miller R.B., 1985]. Повышение содержания в осадке мочи де- генеративно измененных почечных тубулярных клеток наблюдается в начале криза отторжения почечного трансплантата [Guder W.G., Heid- land А., 1986]. Клетки почечного эпителия с увеличенной и резко вакуолизированной цито- плазмой, огромными митохондриями, выявля- емые при электронной микроскопии, характер- ны для интоксикации циклоспорином [Winkel- mann М. et al., 1985]. В осадке мочи здоровых лиц могут обнару- живаться единичные эритроциты (0—1 в поле зрения микроскопа). Выделение эритроци- тов с мочой обозначают термином «гематурия». Гематурия бывает различной как по интенсив- ности (макро- и микрогематурия), так и по происхождению (из мочевых путей, почечная, не связанная с органами мочевой системы, на- пример гипокоагуляционная). Макрогематурию определяют при ос- мотре по изменению цвета мочи. Моча с при- месью крови мутная (вид мясных помоев) в отличие от мочи с содержанием кровяных пиг- ментов (гемоглобин, метгемоглобин) и мио- глобина, которая без наличия форменных эле- ментов сохраняет, как правило, прозрачность. Для разграничения гематурии, гемоглобинурии и миоглобинурии применяют химические про- бы на гемоглобинтолуидиновую и бензидино- вую пробы, основанные на пероксидазной ак- тивности гемоглобина, пробу с сульфатом ам- мония на осаждение гемоглобина. Метод с суль- фатом аммония достаточно прост: к 5 мл мочи добавляют 2,8 г сульфата аммония, при этом гемоглобин преципитирует, а миоглобин оста- ется в растворенном виде. После фильтрации или центрифугирования преципитаты гемогло- бина остаются на фильтре или уходят в осадок и моча светлеет, а в случае миоглобинурии моча по-прежнему окрашена. Иммуноэлектро- форез в агаровом геле является точным мето- дом обнаружения даже малых концентраций ге- моглобина и миоглобина. В реагентных полос- ках используется пероксидазная активность ге- моглобина, при этом интактные эритроциты мочи гемолизируются на тест-бумаге, освобож- даемый гемоглобин вызывает окисление орга- нической перекиси, которой пропитана тест- бумага, и изменение цвета индикатора. Ложно- положительная реакция возможна при содер- жании в моче оксидантов и большого количе- ства бактерий [Fogazzi G.B., Fenili D., 1998]. Окончательно наличие эритроцитов должно быть подтверждено при микроскопическом изу- чении осадка мочи. Содержание эритроцитов в осадке мочи до 100 в поле зрения микроскопа не отражается на цвете мочи и называется микрогемату- рией. Для выявления микрогематурии не все- гда достаточно только ориентировочного спо- соба исследования осадка мочи; при умеренной и особенно минимальной гематурии прибега- ют к количественным методам с изучением осадка мочи в динамике. По методу Нечипорен- ко определяют количество форменных элемен- тов (эритроцитов, лейкоцитов, цилиндров) в 1 мл мочи, по методу Каковского — Аддиса число подсчитанных в камере форменных эле- ментов пересчитывают на объем суточной мочи. 80
У здорового взрослого человека выделяется не более 1 103 эритроцитов в 1 мл мочи и не более 1,0—1,5 • 106 эритроцитов за сутки. Для оценки микрогематурии предпочтительнее ис- пользовать первый метод, так как при его вы- полнении исключается потеря клеточных эле- ментов, связанных с хранением мочи. Эритроциты, обнаруживаемые в моче, мо- гут быть неизмененными и измененными. Не- измененные (свежие) эритроциты представля- ют собой круглые безъядерные клетки желто- ватого цвета, обусловленного присутствием ге- моглобина. Измененные эритроциты в зависи- мости от реакции и относительной плотности мочи могут иметь вид бесцветных (из-за утра- ты гемоглобина) одно- и двухконтурных колец (тени эритроцитов) или форму неровных с зазубренными краями дисков. Иногда возника- ют затруднения при дифференциации эритро- цитов от спор дрожжевых клеток и круглых оксалатов. Дрожжевые споры обычно овальной формы, зеленоватого свечения, собираются группами. В сомнительных случаях к осадку мочи добавляют каплю разведенной уксусной кисло- ты, при этом эритроциты растворяются, дрож- жевые клетки остаются неизмененными. Окса- латы круглой формы в отличие от эритроци- тов резко преломляют свет, при вращении микровинтом микроскопа в них выявляется концентрическая исчерченность. Гематурия — частый симптом заболеваний почек и мочевыводящих путей, но возникает иногда и у практически здоровых лиц после больших физических напряжений, наблюдает- ся при различных нарушениях тромбоцитарно- го и коагуляционного гемостаза (тромбоцито- пении и тромбоцитопатии, гемофилии, ДВС- синдром, передозировка антикоагулянтов). Важ- ное значение имеет топическая диагностика гематурии — выяснение уровня ее возникно- вения в органах мочевой системы. Для разгра- ничения гематурии из нижних мочевых путей и почечной гематурии, помимо инструменталь- ных методов исследования (цистоскопия, внут- ривенная урография, эхо- и сцинтиграфия), применяют трехстаканную пробу. Наличие кро- ви только в первой порции свежевыпущенной мочи (так называемая инициальная гематурия) свидетельствует о поражении начальной части уретры (травма, язвенно-воспалительные про- цессы, опухоль). Появление крови в конце мо- чеиспускания, в третьей порции (терминальная гематурия), наблюдается при воспалении и опу- холях простаты и пришеечной части мочевого пузыря, при ущемлении камня во внутреннем отверстии уретры. Тотальная (во всех трех пор- циях) гематурия отмечается при различных за- болеваниях мочевого пузыря, мочеточников, почечных лоханок, почек. Тотальная макроге- 6—2950 матурия, обычно наряду с дизурией, наблюда- ется при геморрагических циститах (в том чис- ле туберкулезной и паразитарной этиологии), камнях мочевого пузыря; бессимптомная (без- болевая) макрогематурия, возникающая вне- запно, в первую очередь требует исключения опухоли мочевого пузыря и почки. В зависимо- сти от интенсивности такая гематурия может сопровождаться образованием сгустков. Круп- ные бесформенные сгустки, выделяющиеся при мочеиспускании с трудом, указывают на кро- вотечение из мочевого пузыря; длинные чер- веобразные сгустки, формирующиеся в моче- точниках, характерны для кровотечения из почки или почечной лоханки. Иногда червеоб- разные сгустки выделяются при поликистозной деформации и камнях почки, в последнем слу- чае им предшествует почечная колика. Гематурия, происходящая из почки (почеч- ная гематурия), требует ориентации во многих как нефрологических (терапевтических), так и урологических заболеваниях. Механизм почечной гематурии может быть связан с механическим повреждением и дест- руктивными процессами в почечной ткани, с почечной венной гипертензией — нарушением венозного оттока и развитием венозно-лоханоч- ного рефлюкса, некротизирующим почечным ангиитом, приобретенным (иммунное воспале- ние) или наследственным поражением клубоч- ковой базальной мембраны, почечной внутри- сосудистой коагуляцией, токсическим или вос- палительным поражением интерстиция и ка- нальцевого эпителия. Почечная гематурия бывает макро- и мик- роскопической. При урологических заболеваниях (травмы, опухоли, камни почек, нефроптоз, аномалия развития почечных сосудов, тромбоз почечных вен) часто наблюдается макрогема- турия, при нефропатиях (первичный гломеру- лонефрит, наследственные нефриты, нефриты при системных заболеваниях, алкогольная и подагрическая нефропатия, лекарственные по- ражения почек) чаще, чем при урологических заболеваниях, отмечается микрогематурия. Од- нако при таких нефропатиях, как острый гло- мерулонефрит, IgA-нефропатия, синдром Гуд- пасчера, люмбалгически-гематурический синд- ром, нередка макрогематурия. По клиническим особенностям гематурия при урологических заболеваниях бывает, как правило, односторон- ней, часто изолированной и болевой, гемату- рия при нефропатиях двусторонняя обычно без- болевая, сочетается с протеинурией (цилинд- рурией). В то же время рецидивирующая изоли- рованная гематурия при гематурическом нефри- те (болезни Берже) иногда может сопровож- даться болью. На практике дифференциальный диагноз 81
почечной гематурии достаточно труден, вклю- чает разнообразные методы исследования ча- шечно-лоханочной и сосудистой систем почек (в том числе ретроградную пиелографию, ком- пьютерную томографию, ангиографию). Роль клинического исследования мочи для этой цели ограничена. При установлении связи гематурии с нефроптозом и патологически подвижной почкой определенное значение придают орто- статической пробе — появлению или усилению гематурии в порции мочи после физической нагрузки. Для разграничения так называемой гломеру- лярной и негломерулярной гематурии целесо- образно изучение структуры эритроцитов мочи в фазово-контрастном микроскопе. Морфологи- ческие изменения эритроцитов в осадке мочи определяются и в световом микроскопе, но фазово-контрастная микроскопия дает возмож- ность осмотреть большее число эритроцитов и их фрагментов, лучше детализировать морфо- логическую картину. Выявление в моче более 80 % структурно измененных (дисморфных) эритроцитов с неравномерной разорванной, не- редко ундулирующей мембраной, резко разли- чающихся по величине, указывает на гломеру- лярный генез гематурии (гломерулонефриты). Обнаружение более 80 % неизмененных пра- вильной формы и одинакового размера (изо- морфных) эритроцитов свидетельствует о не- гломерулярном происхождении гематурии (уро- логические заболевания). При отсутствии явного преобладания того или иного вида эритроцитов гематурию обозна- чают как смешанную. Смешанная популяция эритроцитов не позволяет определенно выска- заться относительно источника гематурии. Це- лесообразность использования метода фазово- контрастной микроскопии осадка мочи для уточнения характера гематурии подтверждена рядом работ. Однако на практике различить дисморфную популяцию эритроцитов не всегда легко, ме- тод недостаточно надежен при выраженной гематурии, почечной недостаточности, форси- рованном диурезе [Tomita М. et al., 1992]. Кро- ме того, остается до конца не ясным, обяза- тельно ли дисморфизм эритроцитов свидетель- ствует о гломерулярном источнике кровопоте- ри. По данным А.А.Щербина и А.Ю.Николае- ва (1985), преобладание в моче морфологичес- ки измененных эритроцитов свойственно не только гломерулонефриту, но наблюдается и при интерстициальном нефрите. В слепом исследовании G.V.Raman и соавт. (1986) также показали, что при интерстициаль- ном нефрите гематурия характеризуется либо морфологически измененной, либо смешанной популяцией эритроцитов. По материалам этих 82 авторов, специфичность метода не столь высо- ка, более информативным для определения гематурии, обусловленной почечными паренхи- матозными заболеваниями (гломеруло- и интер- стициальные нефриты), оказалось изучение в фазово-контрастном микроскопе кровяных (эритроцитарных) цилиндров в нецентрифуги- рованной моче. Исследованиями последних лет установлено, что высокоспецифичным в определении гломе- рулярной гематурии является обнаружение в моче акантоцитов (эритроциты с неровной вол- нистой поверхностью в виде кленового листа). В количестве не менее 5 % всех эритроцитов осадка мочи они выявляются только при гло- мерулонефрите [Kohler Н. et al., 1991; Lettgen В., Wohlmuth А., 1995]. У здорового человека в осадке мочи обна- руживают единичные лейкоциты (0—1 в поле зрения микроскопа у мужчин и до 5—6 — у женщин). Выделение лейкоцитов с мочой в количестве более 5 в поле зрения микроскопа обозначают термином «лейкоцитурия» (пиурия). Выраженную лейкоцитурию (пиурию) можно заподозрить при внешнем осмотре по диффуз- ному помутнению мочи и наличию комочков и хлопьев. При использовании полосок диагностика лейкоцитурии основывается на эстеразной ак- тивности гранулоцитов. Реакция специфична для лейкоцитов, как интактных, так и лизи- рованных в среде низкой плотности, и при ще- лочной pH, когда микроскопическое исследова- ние затруднено. Ложноположительные результа- ты возможны при содержании в моче кетоно- вых тел, цефалексина, цефалотина, нитрофура- нов, тетрациклина, тобромицина [Fogazzi G.B., Fenili D., 1998]. Лейкоцитурия должна подтвер- ждаться при микроскопическом исследовании осадка мочи. Лейкоциты в осадке мочи имеют вид круг- лых серого цвета зернистых клеток со слабокон- турированным ядром. При выраженной пиурии они густо покрывают поле зрения микроскопа, представляют плохо дифференцируемую массу, содержащую клеточный детрит, и не подлежат подсчету. Менее значительная лейкоцитурия может быть оценена количественно. Методы с использованием счетных камер (по Нечипорен- ко, Каковскому — Аддису) позволяют более точно определить наличие, степень лейкоциту- рии и ее динамику, что особенно ценно при небольшой и минимальной лейкоцитурии. Факт лейкоцитурии подтверждается, если выделяет- ся более чем 4 • 103 лейкоцитов в 1 мл мочи, более 2 • 106 за сутки. Для выявления скрытой лейкоцитурии применяют провокационные те- сты, чаще преднизолоновый: больному внутри- венно вводят 30 мг преднизолона, после чего
собирают 4 порции мочи (три — каждый час и одну — спустя сутки). Тест считается положи- тельным, если хотя бы в одной из 4 порций мочи число лейкоцитов в 1 мл возрастает в 2 раза по сравнению с исходным. Преднизолоно- вый тест малоспецифичен, так как может быть положительным при любой локализации вос- палительного процесса в мочевом тракте. После выявления лейкоцитурии выясняют ее источник (из мочевых путей или почек) и ге- нез (инфекционная или асептическая). Для диф- ференциации лейкоцитурии из ниж- них мочевых путей и почечной лейко- цитурии применяют трехстаканную пробу, при необходимости исследуют мочу, взятую раз- дельно из мочевого пузыря и почечных лоха- нок (цистоскопия с катетеризацией мочеточни- ков), используют другие методы исследования (внутривенная урография, радиоизотопное и ультразвуковое сканирование). О происхожде- нии лейкоцитов из почки свидетельствует од- новременное выявление в осадке мочи лейко- цитарных и зернистых цилиндров. Наряду с топической диагностикой лейко- цитурии важное практическое значение имеет уточнение характера (генеза) почечной лейкоцитурии. Трактовка любой лейкоци- турии как инфекционной может повлечь за собой ошибки в диагностике и лечении (не- обоснованное назначение антибиотиков). Мас- сивная пиурия практически всегда является ин- фекционной; умеренная лейкоцитурия (до 30— 40 в поле зрения микроскопа, до 30—50 • 103 в 1 мл мочи) может быть и асептической. Инфекционная лейкоцитурия характерна для острого и хронического пиелонефрита, однако вне обострения и при латентном течении хро- нического пиелонефрита лейкоцитурия может не обнаруживаться, иногда она отсутствует и при тяжелом обострении — обструктивном и апостематозном пиелонефрите (в таких случа- ях показаны провокационные пробы). Асепти- ческая лейкоцитурия отмечается при обостре- нии хронического гломерулонефрита (первич- ного и волчаночного), при хроническом оттор- жении почечного трансплантата, в ряде случа- ев амилоидоза и интерстициального нефрита. Для разграничения двух видов почечной лей- коцитурии (септической и асептической) име- ют значение бактериологическое исследование мочи, изучение качественных особенностей лейкоцитов. Выявление значительной бактериурии (более 1 • 105 в 1 мл мочи) указывает на инфекцион- ный генез лейкоцитурии. Однако посев мочи не всегда является надежным дифференциально- диагностическим критерием при пиелонефри- те, что связано с интермиттирующим характе- ром бактериурии, а также с трудностями вы- явления протопластов и L-форм бактерий, иг- рающих немаловажную роль в течении заболе- вания. Качественная дифференциация лейкоцитов в осадке мочи возможна с помощью специаль- ных окрасок и при применении фазово-контра- стной микроскопии. На суправитальной окраске осадка мочи раство- ром сафранина или метиленового синего с добав- лением дистиллированной воды основан метод оп- ределения так называемых активных лейкоци- тов. Метод предложен для диагностики пиелонеф- рита, в том числе и острого. Однако выявление ак- тивных (живых) лейкоцитов характерно не только для пиелонефрита, но и для воспалительных заболеваний нижних мочевых путей и половых органов. В отличие от активных лейкоцитов клетки Штернгеймера — Мальбина (бледно-окрашенные, увеличенные в раз- мере лейкоциты с водной вакуолью в цитоплазме и движущимися гранулами вокруг сдвинутого к пери- ферии ядра) образуются уже в мочевых путях (обыч- но при относительной плотности мочи ниже 1,018 и pH выше 5,1), для их обнаружения в осадке мочи применяется окраска сафранином и генциановым фиолетовым. Клетки были впервые описаны в моче больных хроническим пиелонефритом, однако этот тест также оказался малоспецифичным. Фазово-контрастная микроскопия позволя- ет различать нейтрофилы с темным сегменти- рованным ядром, яркой цитоплазмой и часто подвижными гранулами и мононуклеарные клетки с круглым или почкообразным ядром и светлой гранулярной цитоплазмой, среди ко- торых можно выделить клетки почечного эпи- телия. Однако с помощью фазово-контрастно- го микроскопа не классифицируются частично дегенерированные клетки, не всегда легко диф- ференцировать и неизмененные мононуклеар- ные клетки, например клетки почечного эпи- телия и лимфоциты; практически не различа- ются лимфоциты от макрофагов и макрофаги от круглого почечного эпителия с включения- ми в цитоплазме. Нейтрофильные гранулоциты могут быть марки- рованы цитохимической окраской на миелоперокси- дазу или хлорацетатэстеразу, не содержащихся в лимфоцитах и эпителиальных клетках. С помощью этих окрасок удается четко отграничить нейтрофи- лы от остальных клеток мочевого осадка и таким образом оценить истинную величину нейтрофилу- рии, что имеет значение для дифференциальной ди- агностики хронического пиелонефрита. Миелоперок- сидазная реакция, несмотря на высокую специфич- ность, оказывается отрицательной в пикнотически измененных гранулоцитах; окраска на эстеразу бо- лее стабильна, она положительна даже при значи- тельных колебаниях pH мочи и в клетках с выра- женными явлениями кариолизиса, это важно, в частности, для определения гранулоцитов в составе лейкоцитарных цилиндров. На эстеразной активно- 6* 83
сти нейтрофилов основан тест на выявление лейко- цитурии в современных реагентных полосках: нейт- рофильные эстеразы катализируют гидролиз эфира индоксилкарбоновой кислоты в индоксил на полоске с появлением красного цвета индикатора [Kiel D.P., Moskowitz М.Н., 1987]. Дополнительные возможности для дифференци- ации отдельных видов лейкоцитов дает морфологи- ческое исследование мазков из осадка мочи, фик- сированных метанолом и окрашенных азур-эозином (по Папенгейму, Нохту). При отсутствии значитель- ных сдвигов в реакции мочи (резко щелочная или резко кислая) достаточно хорошо дифференцируют- ся нейтрофилы (по характерному сегментированно- му ядру), лимфоциты (по наличию круглого плот- ного ядра, занимающего большую часть клетки, и узкого ободка синей цитоплазмы вокруг) и эозино- филы (по крупной, сохраняющей розовый цвет зер- нистости), менее четко — моноциты-макрофаги (большие клетки с округлым ядром и грубой нерав- номерно расположенной темной зернистостью в цитоплазме). Но и при этой окраске возникают труд- ности в разграничении лимфоцитов и круглого по- чечного эпителия; эпителиальные клетки несколько крупнее лимфоцитов, имеют более широкую цито- плазму (часто с неровным краем) и менее плотное ядро. Несколько облегчает диагностику лимфоцитов применение специфической окраски метиловым зе- леным пиронином. В норме в окрашенных мазках мочи выявля- ются главным образом нейтрофилы, но абсо- лютное содержание их низкое, лимфоциты со- ставляют в среднем около 2 %. Нейтрофилы (до 90—100 % всех лейкоцитов) являются преобладающими клеточными эле- ментами осадка мочи при пиелонефрите (и инфекционно-воспалительном процессе в дру- гих отделах мочевого тракта). При этом нейт- рофилурия обычно абсолютная, так как она обнаруживается на фоне лейкоцитурии, в ост- рой фазе болезни нередко весьма значительной. Такие нейтрофилы хорошо сохранены морфо- логически (живые «активные» лейкоциты), за исключением случаев массивной пиурии, когда цитоморфологическое исследование затруднено. Усиление выделения лимфоцитов с мочой (более 20 % всех лейкоцитов) — лимфоци- турия — отмечается у больных с трансплан- татом почки, что является предвестником криза отторжения [Sandoz P.F. et al., 1986]. Увеличение содержания лимфоцитов харак- терно для асептической лейкоцитурии при обо- стрении хронического гломерулонефрита и вол- чаночного нефрита. По нашим данным [Козлов- ская Л.В., 1987], доля лимфоцитов среди лей- коцитов осадка мочи у больных с активными формами хронического гломерулонефрита со- ставляет в среднем 37 %, волчаночного нефри- та — 40 %; наиболее высокие показатели (до 65—80 % всех лейкоцитов мочевого осадка) от- мечены у больных активным волчаночным не- 84 фритом. При ремиссии нефрита содержание лимфоцитов в моче снижается одновременно с уменьшением общего числа лейкоцитов. При- соединение вторичной инфекции сдвигает мо- чевую лейкоцитарную формулу в пользу нейт- рофилов, при этом увеличивается и общее ко- личество лейкоцитов в моче. Лимфоцитурия обычно наряду с эозино- фил ур ие й описана также у больных интер- стициальным нефритом. Эозинофилы в осадке мочи лучше выявляются при окраске по Райту и ее модификации [Nolan C.R. et al., 1986]. Зна- чительная эозинофилурия (более 5 % всех лей- коцитов мочи) является характерным призна- ком острого лекарственного интерстициально- го нефрита, отличающим его от острого тубу- лонекроза [Lenku A.L. et al., 1980; Gorwin H.L. et al., 1985]. При индуцированном метицилли- ном остром интерстициальном нефрите эози- нофилы в осадке мочи могут составлять 10— 60 %. Единичные эозинофилы обнаруживают в моче и при гломерулонефрите — быстропрог- рессирующем, мезангиопролиферативном, в том числе IgA-нефропатии, остром постинфек- ционном. Белковую основу цилиндров составля- ют уромукоид Тамма —Хорсфолла, секретиру- емый эпителием восходящего колена петли Генле, и агрегированные плазменные белки. Цилиндрообразование происходит в дистальном отделе нефрона, за исключением цилиндров из легких пептидных цепей при множественной миеломе, которые формируются, как показа- ли гистологические исследования, в прокси- мальном нефроне. Преципитации белка Там- ма — Хорсфолла и плазменных белков, ведущей к цилиндрообразованию, способствует измене- ние концентрации электролитов, осмолярнос- ти и pH мочи [Miller R.B., 1985]. Цилиндры бывают белковые (гиалиновые и восковидные) и содержащие в белковом мат- риксе различные включения (клетки, клеточ- ный детрит, соли, жир). Гиалиновые цилиндры состоят по- чти исключительно из белка Тамма — Хорсфол- ла, имеют гомогенную структуру, прозрачные, нередко с прилипшими к поверхности единич- ными клеточными элементами и солями. Гиа- линовые цилиндры являются наиболее частым видом цилиндров при патологии почек, обна- руживаются также у здоровых лиц (не более 100 в 1 мл мочи), особенно в утренней концент- рированной порции, после физической нагруз- ки, дегидратации, у больных с лихорадкой, ос- трой сердечной недостаточностью, получающих фуросемид или этакриновую кислоту. Гиалино- вые цилиндры необходимо отличать от так на- зываемых цилиндроидов — узких длинных сли- зисто-фиброзных нитей.
Восковидные цилиндры из-за более плотного расположения белка имеют желтова- тый цвет, резко очерчены, сильнее, чем гиа- линовые цилиндры, преломляют свет. Услови- ем образования восковидных цилиндров иссле- дователи считают длительное пребывание их (стаз) в канальцах. Есть основание полагать, что восковидные цилиндры состоят преимуще- ственно из белков плазменного происхождения, так как иммунофлюоресцентным методом бел- ка Тамма — Хорсфолла в них обнаружить не удалось [Fogazzi G.B., Fenili D., 1998]. Воско- видные цилиндры обнаруживаются чаще при хронических нефропатиях, но могут наблюдать- ся и при остром гломерулонефрите, остром тубулярном некрозе; в моче здоровых лиц они отсутствуют. Клеточные цилиндры возникают вследствие экссудативных, геморрагических или деструк- тивных процессов в нефроне, всегда указывая на почечное происхождение составляющих их клеток. В связи с этим разграничение отдель- ных видов клеточных цилиндров имеет важное практическое (дифференциально-диагностичес- кое) значение. Эритроцитарные (кро- вяные) цилиндры распознаются по ха- рактерному розовому цвету содержащихся в них интактных эритроцитов. Эритроциты в кровя- ных цилиндрах легко разрушаются, так что очертания клеток исчезают, однако розово-ко- ричневое окрашивание сохраняется вследствие пропитывания гиалинового матрикса пигмен- том (гемоглобином). Кровяные цилиндры вы- являются преимущественно при гематуриях, связанных с гломерулярными поражениями (гломерулонефриты, васкулиты), но могут об- наруживаться и при интерстициальном нефри- те, при тубулярном некрозе, инфаркте почки. Частота выявления эритроцитарных цилиндров при гломерулярных гематуриях повышается при исследовании в фазово-контрастном микроско- пе нецентрифугированной мочи [Raman G.V. et al., 1986]. Лейкоцитарные цилиндры содержат обычно полиморфно-ядерные грану- лоциты, но могут включать и другие типы лей- коцитов (эозинофилы, лимфоциты). Лейкоци- тарные (нейтрофильные) цилиндры характер- ны для пиелонефрита (острого и обострения хронического), редко они выявляются при гло- мерулонефрите (с включением лимфоцитов). Эозинофильные цилиндры могут выявляться при остром лекарственном интерстициальном нефрите. Лейкоцитарные цилиндры трудно от- личить от эпителиальных цилиндров не только в обычном световом микроскопе, но и в фазо- во-контрастном микроскопе из-за дегенератив- ных изменений клеток. Для дифференциации этих двух видов цилиндров применяют цито- химическую окраску на хлорацетатэстеразу, специфически выявляющую гранулы нейтро- фильных лейкоцитов, что позволяет отграни- чить лейкоцитарные (нейтрофильные) цилин- дры от эпителиальных цилиндров и других кле- точных агрегатов (лимфоцитарных, эозино- фильных, моноцитарных). Эпителиальные ци- линдры свидетельствуют о десквамации почеч- ного канальцевого эпителия, выявляются при остром канальцевом некрозе, вместе с лейко- цитарными цилиндрами при остром воспале- нии почечной паренхимы. Кроме клеточных ци- линдров, состоящих из одного типа клеток, в моче могут наблюдаться смешанно-клеточные цилиндры, содержащие почечный канальцевый эпителий и эритроциты и(или) лейкоциты; такие смешанно-клеточные цилиндры обнару- живаются преимущественно при гломерулонеф- ритах. Среди эпителиальных клеток в цилинд- рах нередко присутствуют овальные жировые тельца, иногда жировые тельца разной величи- ны занимают всю площадь цилиндра. Цилинд- ры с жировыми включениями легко всплыва- ют на поверхность мочи, поэтому для их обна- ружения исследуют не только осадок, но и верхний слой мочи. Жировые цилиндры хорошо распознаются при люминесцентной микроскопии: отмечаются либо отдельные све- топреломляющие шары, либо общая опалес- ценция цилиндра. Жировые цилиндры выявля- ются только при выраженной протеинурии — при нефротическом синдроме различной эти- ологии. Зернистые цилиндры — непрозрач- ные, грубые, содержат большое количество гра- нулярных включений. Грануляции в зернистых цилиндрах считают остатками дегенерирован- ных клеток, однако с помощью иммунофлюо- ресцентного метода показано, что многие из них являются преципитированными сывороточ- ными протеинами в матриксе белка Тамма — Хорсфолла [Miller R.B., 1985]; мелкозернистые цилиндры рассматривают иногда как предста- дию восковидных цилиндров. Зернистые цилин- дры, как и восковидные, — всегда признак органического заболевания почек. Они выявля- ются при пиелонефрите, гломерулонефрите, особенно при нефротическом синдроме. Одна- ко не отмечается прямой зависимости между выраженностью цилиндрурии и тяжестью по- чечного поражения; при туберкулезе почки цилиндры обнаруживаются крайне редко. В моче могут наблюдаться необычно широ- кие цилиндры, предположительно образующи- еся в собирательных трубках при значительном замедлении тока мочи по ним. Появление ши- роких цилиндров сопутствует выраженному снижению почечных функций, в связи с чем эти цилиндры называют также цилиндрами «почечной недостаточности». 85
Помимо цилиндров, надежно подтверждающих почечное происхождение встроенных в их матриксе клеточных элементов, для дифференциации пораже- ний верхнего и нижнего отделов мочевого тракта показана роль выявления в моче свободных клеток, покрытых белком Тамма — Хорсфолла [Abrass С.К., Laird C.W., 1987]. Белок Тамма — Хорсфолла на сво- ей поверхности может иметь клетки всех типов (эритроциты, лейкоциты, почечный тубулярный эпителий), для их определения применяют иммуно- флюоресцентный метод с антисывороткой к чело- веческому белку Тамма — Хорсфолла. Относитель- ное содержание клеток, покрытых белком Тамма — Хорсфолла, в мочевом осадке при паренхиматозных заболеваниях почек (хронический гломерулонефрит, интерстициальный нефрит и др.) составляет 50— 60 %, при заболеваниях нижних мочевых путей — ме- нее 12 %, у здоровых лиц — от 0 до 8 %. Неорганический осадок. В моче могут содер- жаться различные кристаллы; одни из них вы- являются при кислой, другие — при щелочной реакции мочи. Кристаллы мочевой кислоты обнаруживают в кислой моче. Они имеют форму таблеток, бо- чонков, часто собранных в пучки, розеток (дру- зы) янтарно-коричневого цвета, обладают свойством двойного лучепреломления в поля- ризованном свете, образуют кирпичного цвета осадок при стоянии (охлаждении) мочи. Кристаллы оксалата кальция — моногидра- та и дигидрата — встречаются в моче любой pH; первые имеют вид светопреломляющих оваль- ных частиц, гантелей, двояковогнутых дисков, вторые — типичную бипирамидальную форму конвертов, не преломляющих свет. Соли фос- фата кальция выявляются в щелочной моче в форме не поляризующих свет пластинок с зер- нистой поверхностью, кристаллов, имеющих вид светопреломляющих иголок или розеток. Трипелъфосфаты (аммонийно-магниевые фосфаты) — прозрачные двоякопреломляющие свет призмы (в виде «гробовых крышек») боль- шого размера, которые обычно легко распоз- наются. Аморфные ураты и фосфаты морфологичес- ки неразличимы, выглядят как гранулярный материал, нередко склеенный в конгломераты. Однако ураты обнаруживаются в кислой, а фосфаты — в щелочной моче, при этом пер- вые преломляют свет, вторые этим свойством не обладают. Кристаллы холестерина имеют вид прозрач- ных тонких пластинок коричневого цвета с за- остренными краями и острыми углами, выяв- ляются в моче пациентов с выраженной про- теинурией (нефротический синдром). Кристал- лы цистина (обнаруживаются при цистину- рии) — неправильной формы гексагональные двоякопреломляющие свет пластинки, накла- дывающиеся друг на друга или собранные в 86 пучки, розетки; видны только при очень кис- лой pH мочи. Кристаллы тирозина имеют вид тонких иго- лок, сгруппированных в связки или розетки; кристаллы лейцина выглядят как масляные ша- рики с концентрической исчерченностью. Оба вида кристаллов обнаруживают у больных с тяжелым поражением печени. Мочекислая, оксалатная и фосфатная кри- сталлурия сама по себе не считается патологи- ческим явлением. Несмотря на то что в свеже- собранной и исследованной при 37 °C моче лиц с мочекаменной болезнью содержится больше кристаллов и их агрегатов, чем в моче здоро- вых лиц, на основании одной кристаллурии невозможно судить о наличии камня и его при- роде. Образование солей и их преципитация в кристаллы зависят от нарушений солевого об- мена, но также и от характера пищи, объема мочи, изменения температуры и pH мочи при ее стоянии. В некоторых случаях (острая моче- кислая нефропатия, интоксикация этиленгли- колем, прием высоких доз сульфаниламидов, ацикловира) кристаллурия может быть связа- на с выпадением кристаллов в канальцах по- чек. К факторам риска острой канальцевой бло- кады с развитием ОПН относятся массивная и/ или атипичная кристаллурия и выявление со- держащих соли цилиндров [Fogazzi G.B., 1998]. Появление в моче цистина, тирозина, лейци- на, холестерина — всегда признак патологии. Кроме того, в осадке мочи могут выявлять- ся: • бактерии; • грибы; • простейшие; • паразиты. Бактерии. В осадке мочи обнаруживают кок- ковую и палочковую флору часто вследствие попадания из воздуха при стоянии (хранении) мочи. Присутствие лейкоцитов в моче повышает вероятность связи бактериурии с мочеполовой инфекцией. Для исключения загрязнения мочи бактериями и лейкоцитами из половых органов, особенно у женщин, важное значение имеет со- блюдение правил сбора мочи с использовани- ем стерильной посуды. О почечном происхож- дении бактериурии и лейкоцитурии (пиелонеф- рит) свидетельствует обнаружение зернистых и лейкоцитарных цилиндров; при остром пиело- нефрите описаны и бактериальные цилиндры. Грибы. Наиболее часто в моче находят грибы рода Candida, которые имеют вид светящихся зеленоватых клеток вытянутой овоидной и сфе- рической формы, имеющих ядро и хорошо кон- турированную стенку; характерный морфологи- ческий признак — наличие отпочкований. Та- кие грибы могут попадать в мочу из половых
органов, но могут происходить и из мочевых путей. Размножение грибов рода Candida в мочевом тракте наблюдается у пациентов, страдающих сахарным диабетом и структурными аномали- ями, с постоянными катетерами, при длитель- ной терапии антибиотиками или иммуносупрес- сорами. Простейшие. Trichomonas vaginalis могут при- сутствовать в моче как мужчин, так и женщин, обычно поступая из отделяемого половых ор- ганов. Они имеют 4 жгутика, круглую или гру- шевидную форму и размер несколько больший, чем у нейтрофила. Живые трихомонады иден- тифицируют по быстрому беспорядочному дви- жению тела и подвижным жгутикам. Паразиты. В моче могут обнаруживаться яйца Schistosoma haemotobium, что служит основани- ем для диагностики этого вида шистосомоза. У детей с энтеробиозом в мочу могут попадать (из ануса или половых органов) яйца Enterobins vermicularis, что нужно учитывать при исследо- вании осадка мочи. Значение исследования мочи для оценки ак- тивности нефрита. Оценка активности нефрита ос