Text
                    ПРОИЗВОДСТВО
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА
И РЕГУЛИРОВАНИЕ
аГАЛАХИМ
ГРУППА КОМПАНИЙ ПР ФЕССИЯ

PHARMACEUTICAL MANUFACTURING HANDBOOK Regulations and Quality SHAYNE COX GAD, PH.D., D.A.B.T. Gad Consulting Services Cary, North Carolina vWILEY-INTERSCIENCE A JOHN WILEY & SONS, INC., PUBLICATION
Ш. К. Гэд (ред.) ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Контроль качества и регулирование Практическое руководство Перевод с английского языка под редакцией Береговых В. В. Санкт-Петербург 2013 ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ПРОГРАММ ПРОФЕССИЯ
ББК 35.66я2 УДК 661.12.01/09 П78 Ш. К. 1Ъд (ред.) Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование. Практическое руководство : пер. с англ. / [Ш. К. Гэд и др.] ; под ред. В.В. Бе- реговых. — СПб. : ЦОП «Профессия», 2013. — 960 с., ил. ISBN 978-5-91884-046-7 ISBN 978-0-8031-7001-8 (англ.) В практическом руководстве раскрываются все основные вопросы по контролю качества и регулированию в производстве лекарственных средств — надлежащая производственная практика (GMP), процессно-аналитические технологии (РАТ), валидация методик, стабиль- ность лекарств и др. В отдельных разделах рассмотрены важнейшие вопросы загрязнения лекарств и его контроль, обучения персонала, введения систем контроля качества и аудита. Руководство предназначено сотрудникам производственных и аналитических лаборато- рий фармацевтических производств, R&D подразделений фармкомпаний, испытательных центров и надзорных органов, осуществляющих выпуск, контроль, испытания и обращение лекарственных средств. ББК 35.66я2 УДК 661.12.01/09 Copyright ©2008 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved. Autorised translation from the English language edition published by John Wiley & Sons, Inc. Responsibility for the accuracy of the translation rests with EPC "Professiy" and is not the responsibiblity of John Wiley & Sons, Inc. Not part of this book may be reproduced in any form without the written permission of the original copyright holder, John Wiley & Sons, Inc. Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав. Информация, содержащаяся в данной книге, получена из источников, рассматриваемых издатель- ством как надежные. Тем не менее, имея в виду возможные человеческие или технические ошибки, издательство не может гарантировать абсолютную точность и полноту приводимых сведений и не несет ответственности за возможные ошибки, связанные с использованием книги. ISBN 978-0-470-25959-7 (англ.) ISBN 978-5-91884-046-7 © John Wiley & Sons, Inc., 2008 © ЦОП «Профессия», 2013 © Перевод, оформление: ЦОП «Профессия», 2013
Группа Компаний «ГалаХим» рада участвовать в издании книги Pharma- ceutical Manufacturing Handbook: Regulations and Quality на русском языке и представить это уникальное издание вниманию российских читателей. «ГалаХим», много лет поставляя на российский рынок всё, что необходи- мо для контроля качества в фармацевтической отрасли, отмечает растущий интерес к проблеме соответствия международным стандартам со стороны российских предприятий. Текущий уровень развития фармацевтической отрасли в нашей стране предполагает строгое регулирование всех этапов производства лекарствен- ных средств и тщательный контроль качества продукции на каждом этапе. Для этой цели как нельзя лучше подходят международные правила Феде- рального управления США по контролю за пищевой продукцией и лекар- ствами (FDA). Издание носит энциклопедический и прикладной характер. В книге обсуждаются все основные аспекты фармацевтического производ- ства: надлежащая производственная (GMP) и лабораторная практика (GLP), методы и создание систем контроля качества, аналитические технологиче- ские процессы (РАТ), валидация методик, стабильность лекарственной про- дукции. Материал изложен ясно, последовательно и детально, что делает его незаменимым помощником и практическим руководством для широкого круга специалистов. Мы надеемся, что наша совместная работа принесет пользу как участ- никам фармацевтического рынка, так и потребителям лекарственных пре- паратов. jy у/" Группа Компаний «ГалаХим». Директор по развитию Андресюк Алексей Николаевич
Оглавление Авторы статей.............................................................21 Предисловие к русскому изданию............................................24 Предисловие ..............................................................26 Часть! НОРМАТИВНОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Бгава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA..........29 1.1.1. Требования FDA. законы и рекомендации.....................29 1 1.2. Том 21 CFR, разделы 210 и 211: Текущая надлежащая производственная практика для готовой фармацевтической продукции.............30 1.1.2.1. Общие положения....................................30 1.1.2.2. Организация и персонал.............................31 1.1.2.3. Помещения и оборудование...........................32 1.1.2.4. Оборудование.......................................34 1.1.2.5. Контроль компонентов фармацевтической продукции, ее контейнеров, а также используемых укупорочных приспособлений.............................................36 1.1.2.6. Технический контроль и управление производственным процессом..................................................38 1.1.2.7. Контроль упаковки и маркировки.....................40 1.1.2.8. Хранение и распределение...........................45 1.1.2.9 Лабораторный контроль...............................45 1.1.2.10. Записи и протоколы................................49 1.1.2.11. Возвращенные и переработанные фармацевтические препараты..................................................54 1.1.3. Руководство для промышленности «Системный подход к обеспечению качества и нормативы Текущей надлежащей практики производства фармацевтической продукции».......................................54 1.1.3.1. Текущая надлежащая производственная практика и концепции современных систем управления качеством.........55 1.1.3.2. Модель систем менеджмента качества.................56 1.1.4. Руководство для промышленности «РАТ — система инновационного развития фармацевтического производства и обеспечения качества» ... .57 1.1.4.1. Система РАТ........................................58 1.1.5. Руководство для промышленности «Часть 11. Электронные записи, электронные подписи: возможности и применение»....................60 1.1.5.1. Записи, регламентированные разделом 11 тома 21 CFR.61 1.1.5.2. Подход FDAк особым требованиям раздела 11 тома 21 CFR ... .61 1.1.6. Руководство для промышленности и FDA «Текущая надлежащая производственная практика для комбинированных продуктов»..........62 1.1.7. Руководство для промышленности «Порошковые смеси и готовые единицы дозирования: стратифицированный отбор проб и оценка качества единиц дозирования в процессе производства».............63
Оглавление 7 1.1.7.1. Валидация однородности серии порошкообразной смеси...64 1.1.7.2. Верификация производственных критериев...............65 1.1.8. Руководство для промышленности «Масштабирование производства твердых пероральных дозированных форм с немедленным высвобождением и порядок внесения пострегистрационных изменений (SUPAC): химия, производство и контроль, документирование исследований растворимости in vitro и биоэквивалентности in vivo»...67 1.1.8.1. Измененияв компонентах (вспомогательныхвеществах) и составах............................................67 1.1.8.2. Изменение производственной площадки..................71 1.1.8.3. Изменения размеров производственных серий............72 1.1.8.4. Изменения в производственном процессе................73 1.1.9. Другие руководящие документы, связанные с GMP...............76 Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики...........78 1.2.1. Введение....................................................78 1.2.2. Органы регулирования........................................80 1.2.3. Методы регулирования PDA....................................81 1.2.З.1. Инспекции............................................81 1.2.З.2. После инспекции: Форма 483 ..........................83 1.2.З.З. Отзыв................................................85 1.2.З.4. Письмо-предупреждение................................87 1.2.4. Судебное правоприменение без письма-предупреждения..........88 1.2.4.1. Введение.............................................88 1.2.4.2. 1ражданские иски.....................................91 1.2.4.З. Уголовное преследование..............................95 1.2.5. Заключение.................................................101 Глава 1.3. Правила масштабирования производства и внесения пострегистрационных изменений (SUPAC).................................................102 1.3.1. Введение....................................................102 1.3.2. Научное и юридическое обоснование масштабирования производства и пострегистрационных изменений (SUPAC).... 104 1.3.2.1. Документация, обосновывающая изменения, а также масштабы последних.........................................104 1.3.2.2. Документация, обосновывающая внесение изменений в спецификации.............................................105 1.3.2.3. Протоколы сравнения.................................105 1.З.2.4. Требования по проведению испытаний in vitrowin vivo.106 1.3.3. Регулирующие органы и руководства..........................107 1.З.З.1. Правила SUPAC(FDA)..................................107 1.З.З.2. Руководство по SUPACФармацевтического союза ЕС......122 1.З.З.З. Регулирующие указания по SUPACНационального агентства по контролю в области здравоохранения (Бразилия).....126 1.3.4. Гармонизация...............................................126 1.3.5. Аспекты GMP: контроль изменений и валидация процесса.......129 1.З.5.1. Контроль изменений..................................129 1.З.5.2. Валидация процесса..................................132 1.3.6. Заключение.................................................134 Литература .......................................................135
8 Оглавление Eiaea 1.4. Культивирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами GMP...................................137 1.4.1. Введение....................................................137 1.4.2. Сокращения и определения....................................139 1.4.2.1. Мезенхимальные стромальные клетки...................139 1.4.2.2. Клеточная терапия соматическими стволовами клетками.140 1.4.2.З. Надлежащая производственная практика................141 1.4.2.4. Лекарственные препараты для клеточной терапии.......141 1.4.2.5. Лизат тромбоцитов человека..........................141 1.4.3. Подходы.....................................................142 1.4.3.1. Приверженность принципам GMP в процессе доклинической разработки.....................................142 1.4.3.2. Эффективное стандартизованное культивирование MSC с низкой плотностью посева...................................143 1.4.3.3. Более активная пролиферация клеток в питательных средах с лизатом тромбоцитов человека по сравнению с питательными средами с фетальной бычьей сывороткой.........143 1.4.3.4. Возможность минимизации риска контаминации при использовании обоснованных (надлежащих) процедур культивирования MSC.........................................144 1.4.4. Методики испытаний..........................................146 1.4.4.1. Безопасность и эффективность препаратов для клеточной терапии на доклинической стадии.............................146 1.4.4.2. Контроль качества в процессе культивирования клеток (внутрипроизводственный контроль) и критерии выпуска готового продукта...........................................146 1.4.4.З. Исследование функциональности и биологической активности стволовых клеток.................................147 1.4.5. Заключение..................................................153 Благодарность......................................................153 Литература ........................................................153 Часть 2 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ Глава 2.1. Национальные правила и требования GMP, международные требования GMP и руководящие документы: совпадения и различия...................159 2.1.1. Введение...................................................159 2.1.2. Национальные правила и требования GMP......................159 2.1.2.1. Соединенные Штаты Америки...........................159 2.1.2.2. Канада..............................................160 2.1.2.3. Европейский Союз....................................162 2.1.2.4. Страны Восточной Азии...............................165 2.1.2.5. Индия...............................................166 2.1.2.6. Австралия...........................................167 2.1.2.7. Новая Зеландия......................................170 2.1.2.8. Южная Африка........................................170 2.1.3. Международные требования GMP и их координация...............171 2.1.3.1. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ).........171
Оглавление 9 2.1.3.2. Программа сотрудничества фармацевтических инспекторатов (PIC/S)................................................173 2.1.3.3. Международная конференция по гармонизации (ICH)......175 2.1.3.4. Ассоциация государств Юго-Восточной Азии (ASEAN).....178 2.1.3.5. Общий рынок государств Южной Америки (MERCOSUR)......178 2.1.1. Соответствие правил GMP США требованиям и правилам GMP других стран.......................................................178 2.1.4.1. Общие вопросы.......................................178 2.1.4.2. Организация и персонал..............................179 2.1.4.З. Здания и помещения..................................181 2.1.4.4. Оборудование........................................184 2.1.4.5. Контроль качества компонентов, первичной упаковки и укупорочных средств.................................186 2.1.4.6. Производство и контроль процесса....................189 2.1.4.7. Упаковка и итоговый контроль продукта...............192 2.1.4.8. Хранение и поставки.................................195 2.1.4.9. Контроль качества...................................195 2.1.4.10. Документация.......................................198 2.1.4.11. Возвращенные некачественные лекарственные препараты и лекарственные препараты с нарушением условий хранения . .201 Литература ........................................................202 Часть 3 КАЧЕСТВО Глава 3.1. Аналитические и вычислительные методы и примеры проектирования и контролирования фармацевтических систем общего управления качеством.209 3.1.1. Введение..................................................209 3.1.2. Проектирование гибкой фармацевтической производственной и сборочно-упаковочной системы..............................211 3.1.3. Модель гибкого производства, интегрированная с проектированием.. .213 3.1.4. Операционный контроль в режиме реального времени..........214 3.1.5. Инновационное проектирование..............................216 3.1.6. Открытая инновационная архитектура........................218 3.1.7. Типовой объектно-ориентированный метод моделирования инновационного процесса и образцовая модель.................221 3.1.8. Системный подход к управлению фармацевтической производственной системой...................................223 3.1.9. Анализ требований при проектировании инновационной системы продукта, процесса и обслуживания...........................227 3.1.10. Анализ инновационных рисков, метод возможностей и программное обеспечение для фармацевтических производственных систем..........228 3.1.11. Мультимедийные трехмерные и программные статистические приложения из открытых источников для инноваций фармацевтических производственных систем и взаимодействия при работе с проектом... .232 3.1.12. Приложения RFID...............................................234 3.1.13. Примеры RFID..................................................235 3.1.14. Модели интеграции RFID в товаропроводящие сети компьютеризированных фармацевтических производственных и сборочно-упаковочных систем.....................................236
10 Оглавление 3.1.15. Оценка результатов имитации работы сети....................241 3.1.16. Заключение.................................................243 3.1.17. Дополнительные видеоматериалы на DVD.......................243 Литература ........................................................244 Diaea 3.2. Значение систем обеспечения качества и аудитов в фармацевтическом производстве.............................................249 3.2.1. Требования cGMP.............................................250 3.2.1.1. Обязанности подразделения по контролю качества в правилах cGMP...............................................251 3.2.2. Деятельность по обеспечению качества........................252 3.2.3. Концепция систем качества...................................253 3.2.4. Ответственность руководства.................................256 3.2.5. Ресурсы.....................................................258 3.2.6. Производственные операции...................................260 З.2.6.1. Проектирование, разработка и документирование процесса и продукта...................................................261 3.2.6.2. Входы...............................................263 3.2.6.3. Выполнение и мониторинг операций....................264 3.2.6.4. Рассмотрение несоответствий.........................265 3.2.7. Оценка деятельности.........................................266 3.2.7.1. Анализ основной тенденции (тренда)..................266 3.2.7.2. Проведение внутренних аудитов.......................267 3.2.7.3. Управление рисками качества.........................271 3.2.7.4. Корректирующие и предупреждающие действия...........273 3.2.7.5. Стимулирование улучшений............................273 3.2.8. Переход к модели системы качества...........................274 3.2.9. Перечень вопросов для аудита в фармацевтической промышленности...............................................276 З.2.9.1. Инструкция по применению перечня вопросов для аудита.276 Литература...................................................290 Diaea 3.3. Создание системы менеджмента качества и управление ею............292 3.3.1. Введение....................................................292 3.3.2. Понимание системы менеджмента качества......................293 3.3.2.1. Определение термина «система менеджмента качества»..294 3.3.2.2. Целое и часть целого................................297 3.3.2.3. Система и процесс...................................298 3.3.2.4. Преимущества для коммерческой деятельности организации при установлении надежной системы менеджмента качества.. .300 3.3.2.5. Ожидания промышленности и ретуляторных агентств......305 3.3.3. Руководство и персонал: лидерство и поддержка...............307 3.3.3.1. Описание выгод для организации.......................308 3.3.3.2. Общение на языке менеджмента........................309 3.3.3.3. Объяснение выгод для персонала......................310 3.3.3.4. Обеспечение поддержки персонала и лидерство руководства.. .310 3.3.3.5. Ловушки, которых следует избегать....................311 3.3.4. Установление области применения системы менеджмента качества ... .313 З.З.4.1. Определение требований коммерческой деятельности.....314 3.3.4.2. Интеграция системы менеджмента качества в планы качества.......................................................315
Оглавление 11 3.3.4.3. Определение требований по декомпозиции процесса......316 3.3.4.4. Масштабируемость процессов на предприятии............318 3.3.5. Владение системами и процессами: функции и ответственность...319 3.3.5.1. Владение и управление системой менеджмента качества..319 3.3.5.2. Владение процессом...................................321 3.3.5.3. Выбор владельца процесса.............................321 3.3.5.5. Право принятия решений...............................323 3.3.5.6. Отраслевой опыт......................................324 3.3.5.7. Регуляторные инспекции и аудиты......................325 3.3.5.8. Технические эксперты.................................326 3.3.5.9. Владение показателями................................326 3.3.5.10. Владение документацией..............................327 3.3.5.11. Обучение............................................327 3.3.5.12. Управление рисками..................................328 3.3.5.13. Непрерывное улучшение и управление проектами........328 3.3.5.14. Несоответствия, корректирующие и предупреждающие действия (САРА) и владение планируемыми отклонениями... .329 3.3.6. Управление изменениями и распространение информации..........330 3.3.6.1. Управление организационными изменениями..............331 3.3.6.2. Распространение информации...........................332 3.3.6.3. Обратная связь и корректировка программы.............333 3.3.6.4. Обучение.............................................335 3.3.7. Измерение успеха с помощью информативных показателей эффективности.......................................................336 3.3.7.1. Разработка показателей эффективности.................336 3.3.7.2. Анализ показателей...................................337 3.3.7.3. Модель зрелости системы..............................338 3.3.7.4. Выполнение требований к зрелости процесса............340 3.3.8. Обеспечение постоянного улучшения: проекты...................341 3.3.8.1. Улучшение процессов..................................341 3.3.8.2. Предложения по улучшению процессов...................342 3.3.8.3. Задача и проект......................................343 3.3.8.4. Показатели проекта...................................344 3.3.9. Обеспечение постоянного успеха...............................344 3.3.9.1. Установка совместных целей...........................345 3.3.9.2. Награды и признание..................................346 3.3.9.3. Обеспечение совместимости действующей программы......347 3.3.9.4. Привыкание к программе...............................347 Литература....................................................348 Каава 3.4. Улучшение качества процесса.......................................349 3.4.1. Диагностика процесса.........................................349 3.4.1.1. Введение.............................................349 З.4.1.2. Основные инструменты диагностики процесса............349 3.4.2. Стабилизация и улучшение процесса............................354 3.4.2.1. Введение.............................................354 3.4.2.2. Контрольные карты для качественных данных............356 3.4.2.3. Контрольные карты для количественных данных..........359 3.4.2.4. Специальные контрольные карты........................364 3.4.3. Повышение эффективности процесса.............................367
12 Оглавление З.4.З.1. Введение............................................367 3.4.3.2. Изучение возможностей процесса и его улучшение......369 Литература...................................................372 Часть 4 ПРОЦЕССНО-АНАЛИТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ Lhasa 4.1. Аргументы в пользу процессно-аналитической технологии: юридические и промышленные перспективы.................................................375 4.1.1. Введение...................................................375 4.1.2. Основы процессно-аналитической технологии..................375 4.1.2.1. Процессно-аналитическая химия.......................376 4.1.2.2. Управление качеством................................377 4.1.2.З. Ресурсосберегающее производство.....................380 4.1.3. Исторические факторы, ограничивающие внедрение РАТ.........383 4.1.3.1. Реальные и субъективно воспринимаемые технологические барьеры.....................................................384 4.1.З.2. Отсутствие экономических стимулов...................385 4.1.3.3. Юридические препятствия.............................389 4.1.4. Инициатива FDA по cGMP двадцать первого века...............389 4.1.4.1. Концепция инициативы................................390 4.1.4.2. Ориентация с учетом рисков..........................392 4.1.4.З. Системы обеспечения качества........................393 4.1.4.4. Стратегия, основанная на научном подходе............395 4.1.4.5. Международное сотрудничество........................397 4.1.5. Развитие РАТ в фармацевтическом производстве...............401 4.1.5.1. Понимание процесса..................................402 4.1.5.2. Принципы и инструменты РАТ..........................406 4.1.5.3. Стратегия внедрения.................................408 4.1.6. Процесс внедрения РАТ......................................410 4.1.6.1. Подготовка..........................................411 4.1.6.2. Оценка..............................................412 4.1.6.З. Анализ..............................................413 4.1.6.4. Контроль............................................413 4.1.6.5. Философия выпуска продукции.........................413 4.1.6.6. Оптимизация.........................................413 4.1.6.7. Перспективы внедрения РАТ...........................414 Благодарность.....................................................416 Литература .......................................................416 Lhasa 4.2. Процессно-аналитическая технология (РАТ)........................420 4.2.1. Основные принципы и эффект от внедрения....................420 4.2.1.1. Определение.........................................420 4.2.1.2. Что способствовало появлению РА7?...................420 4.2.1.3. Анализ корневых причин и процессный контроль........421 4.2.1.4. Когда следует внедрять РАТ..........................421 4.2.1.5. РАТ способствует углублению понимания процесса......422 4.2.1.6. Изменение действующей практики при помощи РАТ........423 4.2.1.7. Продвижение физической фармакологии и фармацевтики ... .424 4.2.1.8. Глубинный анализ данных..............................425 4.2.1.9. Хранение данных......................................425
Оглавление 13 4.2.1.10. Методы глубинного анализа данных применительно к фармацевтическим процессам................................427 4.2.1.11. Практика глубинного анализа данных................428 4.2.1.12. Комментарии к глубинному анализу данных...........429 4.2.1.13. Методы РАТ........................................430 4.2.1.14. Заключение........................................430 4.2.2. Колебательная спектроскопия................................432 4.2.2.1. Введение...........................................432 4.2.2.2. Теория ИК-спектроскопии............................435 4.2.2.3. Механическая модель ИК-колебаний...................436 4.2.2.4. Квантово-механическая модель.......................438 4.2.2.5. Ангармоничность....................................441 4.2.2.6. Применение спектроскопии в среднем ИК-диапазоне для структурных исследований................................442 4.2.2.7. Расширение области применения спектроскопии в среднем ИК-диапазоне................................................443 4.2.2.8. Рамановская спектроскопия..........................445 4.2.2.9. Введение в БИК-спектроскопию.......................448 4.2.2.10. Преимущества БИК-спекгроскопии....................448 4.2.2.11. Введение в химическую визуализацию методом спектроскопии в БИК- и средней ИК-области...................451 4.2.2.12. Типы инструментов для спектроскопии в среднем ИК-диапазоне................................................452 4.2.2.13. Заключение........................................456 4.2.3. Хемометрика................................................457 4.2.3.1. Введение...........................................457 4.2.3.2. От одномерной регрессии к многомерной..............459 4.2.3.3. Качество проб и погрешность данных.................460 4.2.3.4. Предварительная математическая обработка данных спектроскопии...............................................462 4.2.3.5. Предварительная обработка данных БИК-спектроскопии..463 4.2.3.6. Математическая обработка и преобразования..........464 4.2.3.7. Метод главных компонент............................466 4.2.3.8. Применение метода главных компонент в БИК-спектроскопии.........................................469 4.2.3.9. Распознавание паттернов............................471 4.2.3.10. Классификация SIMCA...............................472 4.2.3.11. Регрессия.........................................473 4.2.3.12. Множественная линейная регрессия..................474 4.2.3.13. PCR и PLS регрессии...............................475 4.2.3.14. Практика построения регрессий в БИК-спектроскопии.476 4.2.3.15. Некоторые «подводные камни».......................480 4.2.3.16. Примеры аналитического применения БИК-спектроскопии.. .481 4.2.3.17. Заключение........................................484 Литература .......................................................485 Глава 4.3. Химическая визуализация и хемометрика: полезные инструменты процессно-аналитической технологии.........................................487 4.3.1. Введение...................................................487 4.3.2. Построение гиперспектральных изображений...................487
14 Оглавление 4.3.3. Оборудование для получения гиперспектральных изображений.....489 4.3.3.1. Принципы получения гиперспектральных изображений...489 4.3.3.2. Спектроскопическое оборудование....................490 4.3.4. Применение хемометрики для построения изображений............492 4.З.4.1. Предварительная обработка данных...................492 4.3.4.2. Классификация пикселей.............................494 4.3.5. Практика химической визуализации в режимах at-line и on-line.497 4.З.5.1. Практические инструменты анализа карт распределения..497 4.3.5.2. Выбор длины волны и химическая интерпретация.........499 4.3.5.3. Классификация «без обучения» для поисков сбоев процесса... 502 4.3.5.4. Классификация «с обучением», БИК-визуализация и планирование процесса.....................................504 4.3.5.5. Перспективные разработки: анализ гиперспектральных изображений в реальном времени.............................506 4.3.6. Выводы.....................................................507 Благодарность.....................................................508 Литература .......................................................509 Часть 5 ПЕРСОНАЛ 1)тава5.1. Обучение персонала, занятого в фармацевтическом производстве...513 5.1.1. Обзор .....................................................513 5.1.1.1. Общая часть........................................513 5.1.1.2. Требования к обучению..............................513 5.1.1.3. Надлежащая практика обучения в фармацевтическом производстве...............................................516 5.1.1.4. Понятие обучения, основанного на компетенциях......516 5.1.1.5. Почему так важно обучение, основанное на компетенциях? ...517 5.1.2. Разработка плана обучения: стратегия обеспечения соответствия требованиям к обучению на фармацевтическом предприятии1...........517 Раздел 1. Организация обучения..............................519 Раздел 2. Программы обучения................................525 Раздел 3. Разработки учебных протрамм.......................528 Раздел 4. Реализация программ обучения......................530 Раздел 5. Ведение записей, относящихся к обучению...........531 Литература .......................................................533 Часть 6 КОНТАМИНАЦИЯ И ЕЕ КОНТРОЛЬ Става 6.1. Источники контаминации.........................................537 6.1.1. Введение...................................................537 6.1.2. Внутренние источники контаминации..........................538 6.1.2.1. Исходные материалы.................................539 6.1.2.2. Вспомогательные вещества...........................548 6.1.2.З. Продукты разложения веществ, входящих в состав продукта.. .556 6.1.3. Внешние источники контаминации.............................564 6.1.3.1. Остаточные органические растворители...............564 6.1.3.2. Контейнеры.........................................565 6.1.3.3. Системы доставки...................................596
Оглавление 15 6.1.3.4. Механические включения..............................605 6.1.4. Заключение.................................................615 Литература .......................................................616 Пгава 6.2. Количественное определение маркеров грамотрицательных и грамположительных эндотоксинов при мониторинге производственной рабочей среды и контроле микробной контаминации фармацевтических продуктов методом ГХ-МС/МС... .620 6.2.1. Введение..........................................................620 6.2.2. Анализ маркеров для липополисахаридов и пептидогликанов методом ГХ-МС/МС и его применение............................623 6.2.3. Рабочие параметры..........................................626 6.2.4. Заключение.................................................628 Литература .......................................................629 Глава 6.3. Микробиологические аспекты нестерильного фармацевтического производства ..............................................................631 6.3.1. Введение...................................................631 6.3.2. Международные правила и регуляторные руководства в отношении контроля микробиологической чистоты в нестерильном производстве.....................................................633 6.З.2.1. Правила СМРрля готовых продуктов и их компонентов...633 6.3.2.2. Правила GMP для действующих фармацевтических веществ (фармацевтических субстанций).......................635 6.3.2.3. Правила GMPдля фармацевтических вспомогательных веществ.....................................................636 6.3.3. Фармакопейные требования в отношении микробиологических аспектов нестерильного производства..............................636 6.3.3.1. Фармакопея США......................................637 6.3.3.2. Европейская фармакопея..............................639 6.3.3.3. Японская фармакопея.................................640 6.3.4. Действующие ожидания регуляторных органов в отношении контроля микробиологической чистоты при нестерильном производстве.....................................................640 6.3.5. Промышленные перспективы контроля микробиологической чистоты для нестерильного фармацевтического производства.........642 6.3.5.1. Результаты опроса...................................643 6.3.5.2. Рекомендации........................................643 6.3.6. Контроль микробиологической чистоты в течение срока годности фармацевтических продуктов.......................................644 6.3.7. Заключение и выводы........................................645 Литература .......................................................645 Часть 7 СТАБИЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВ 1)гава 7.1. Стабильность и сроки годности фармацевтических продуктов.......649 7.1.1. Введение...................................................649 7.1.2. Требования к стабильности в нормативах/руководствах по GMP.651 7.1.2.1. Готовые препараты...................................651 7.1.2.2. Вспомогательные материалы...........................652 7.1.2.З. Активные фармацевтические ингредиенты...............652 7.1.3. Требования к стабильности вспомогательных веществ..........653
16 Оглавление 7.1.4. Требования к стабильности лекарственных веществ (API).......654 7.1.4.1. Выбор серий и первичной упаковки....................654 7.1.4.2. Условия хранения и частота тестирования.............654 7.1.4.3. Стресс-испытание и методы оценки стабильности при анализе стабильности API..................................656 7.1.4.4. Оценка результатов исследования стабильности API....657 7.1.4.5. Обязательства продолжать испытания стабильности.....657 7.1.4.6. Формулировка условий хранения и указание длительности хранения в маркировке........................................658 7.1.5. Требования к стабильности лекарственных препаратов..........658 7.1.5.1. Выбор серий и первичной упаковки....................658 7.1.5.2. Брекетинг и построение матриц.......................659 7.1.5.3. Выбор условий хранения и частоты тестирования.......659 7.1.5.4. Стресс-испытание и методы оценки стабильности при анализе стабильности лекарственной продукции.........................662 7.1.5.5. Оценка результатов исследования стабильности........663 7.1.5.6. Обязательства продолжать испытания стабильности.....663 7.1.5.7. Формулировка условий хранения и надписей в маркировке .. .664 7.1.6. Исследование фотостабильности...............................664 7.1.6.1. Фотостабильность API................................666 7.1.6.2. Фотостабильность лекарственных препаратов...........667 7.1.7. Оценка данных исследований стабильности и определение срока хранения.....................................................668 7.1.7.1. Определение сроков хранения лекарственных веществ или лекарственных препаратов, предназначенных для хранения при комнатной температуре....................................668 7.1.7.2. Определение сроков хранения лекарственных веществ или лекарственных препаратов, предназначенных для хранения в холодильнике...............................................670 7.1.7.З. Определение сроков хранения лекарственных веществ и препаратов, предназначенных для хранения в морозильной камере.......................................................671 7.1.7.4. Оценка сроков хранения лекарственных веществ или лекарственных препаратов, предназначенных для хранения при температуре ниже — 20 °C.....................671 7.1.8. Рекомендованные условия хранения в исследованиях стабильности с учетом установленных климатических зон............................671 7.1.9. Исследуемые параметры (характеристики) при изучении стабильности различных лекарственных форм...........................672 7.1.9.1. Характеристики, проверяемые при изучении стабильности всех лекарственных форм......................................673 7.1.9.2. Характеристики, проверяемые при исследовании стабильности определенных лекарственных форм.................673 7.1.10. Заключение и выводы........................................674 Литература ........................................................675 Diaea 7.2. Стабильность лекарств............................................677 7.2.1. Общие вопросы стабильности..................................677 7.2.1.1. Введение............................................677 7.2.1.2. Требования регуляторного органа ..7.................678 7.2.1.3. Стабильность и срок годности........................679
Оглавление 17 7.2.1.4 Краткосрочные и долгосрочные исследования стабильности.. .679 7.2.1.5. Статистическая обработка...............................680 7.2.2. Планирование исследований стабильности.........................684 7.2.2.1. Введение..............................................684 7.2.2.2. Основные принципы планирования исследования...........685 7.2.2.3. Методы планирования исследований стабильности.........686 7.2.3. Анализ данных исследования стабильности при долговременном хранении.............................................................695 7.2.3.1. Введение..............................................695 7.2.3.2. Сроки хранения одной партии лекарств..................696 7.2.3.3. Расчет срока годности по данным изучения стабильности нескольких серий препарата....................................699 7.2.3.4. Определение срока хранения с учетом множества факторов... .713 7.2.4. Анализ данных исследования стабильности при краткосрочном хранении..............................................................722 7.2.4.1. Введение...............................................722 7.2.4.3. Оценка скорости процесса разложения по данным исследования стабильности при ускоренном хранении..............724 7.2.4.4. Предварительные расчеты срока хранения на основании данных стрессовых испытаний...................................729 7.2.5. Заключительные замечания......................................730 Компьютерные программы...............................................731 Литература ..........................................................736 Diaea 7.3. Влияние упаковки на стабильность фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов....................................................738 7.3.1. Введение......................................................738 7.3.3.1. Основные проблемы, связанные со стабильностью лекарственных средств..........................................738 7.3.2. Факторы, влияющие на стабильность лекарственных средств.......741 7.3.2.1. Влажность, гидролиз и pH..............................741 7.3.2.2. Кислород и окисление..................................744 7.3.2.3. Свет..................................................745 7.3.2.4. Температура...........................................747 7.3.2.5. Микроорганизмы........................................748 7.3.2.6. Активные фармацевтические ингредиенты и наполнители....750 7.3.3. Упаковка для лекарственных средств и упаковочные материалы....753 7.3.3.1. Введение..............................................753 7.3.3.2. Материалы, применяемые при изготовлении компонентов упаковки......................................................754 7.3.4. Влияние упаковки на стабильность лекарственных препаратов.....757 7.З.4.1. Введение..............................................757 7.3.4.2. Твердые лекарственные формы...........................757 7.3.4.3. Нестерильные жидкие лекарственные формы...............761 7.3.4.4. Стерильные жидкие лекарственные формы.................762 7.3.4.5. Влияние веществ, выделяющихся из материала упаковки, на стабильность лекарственного препарата......................766 7.3.4.6. Биотехнологические препараты..........................770 7.3.4.7. Влияние упаковки на стабильность лекарственных препаратов: взгляд в будущее..................................773 Литература ..........................................................780
18 Оглавление Пгава 7.4. Стабильность фармацевтических препаратов.......................789 7.4.1. Введение..................................................789 7.4.2. Кинетические уравнения и срок годности....................790 7.4.2.1. Уравнение скорости реакции........................790 7.4.2.2. Определение порядка реакции.......................792 7.4.2.3. Прогнозирование срока хранения....................792 7.4.2.4. Уравнение Аррениуса и ускоренное испытание стабильности................................................793 7.4.3. Механизмы разложения лекарственных средств................795 7.4.4. Химическое разложение.....................................795 7.4.4.1. Сольволиз.........................................795 7.4.4.2. Окисление.........................................796 7.4.4.3. Фотолиз...........................................797 7.4.4.4. Дегидратация......................................798 7.4.4.5. Рацемизация.......................................798 7.4.5. Физическое разложение.....................................798 7.4.5.1. Полиморфизм.......................................798 7.4.5.2. Испарение.........................................799 7.4.6. Микробиологическое разложение.............................799 7.4.7. Руководства и требования в отношении стабильности.........799 7.4.8. Руководства ICHпо качеству................................800 Литература ......................................................801 Пгава 7.5. Альтернативные ускоренные методы изучения стабильности лекарств: исследования кинетики разложения с переменными параметрами................804 7.5.1. Введение..................................................804 7.5.2. Теоретические положения...................................805 7.5.3. Экспериментальная часть...................................810 7.5.3.1. Компьютерное моделирование........................810 7.5.3.2. Устройства для достижения условий переменных параметров..................................................812 7.5.3.3. Аналитические приборы.............................814 7.5.3.4. Программное обеспечение для обработки экспериментальных данных...................................815 7.5.4. Примеры кинетических экспериментов с переменными параметрами......................................................816 7.5.4.1. Кинетические эксперименты с переменным параметром температуры................................................816 7.5.4.2. Кинетические эксперименты с переменным параметром концентрации...............................................819 7.5.4.3. Кинетические эксперименты с переменным параметром ионной силы................................................824 7.5.5. Заключение................................................825 Литература ......................................................825 Часть 8 ВАЛИДАЦИЯ Пгава 8.1. Валидация аналитических методик: принципы и подходы.............831 8.1.1. Введение...................................................831 8.1.2. Цели валидации аналитических методик.......................831
Оглавление 19 8.1.3. Действующие правила надлежащей производственной практики в двадцать первом веке............................................831 8.1.4. Цикл аналитической методики.................................832 8.1.5. Валидационные характеристики аналитической методики.........833 8.1.5.1. Правильность........................................833 8.1.5.2. Прецизионность методики.............................833 8.1.5.3. Специфичность.......................................835 8.1.5.4. Предел обнаружения..................................836 8.1.5.5. Предел количественного определения..................837 8.1.5.6. Линейность..........................................838 8.1.5.7. Диапазон............................................839 8.1.5.8. Робастность.........................................840 8.1.6. Процесс валидации аналитической методики....................841 8.1.7. Необходимая для аналитической методики информация...........843 8.1.8. Валидация методик на стадии разработки......................843 8.1.9. Верификация методики........................................845 8.1.10. Ревалидация методики.......................................846 8.1.11. Заключение.................................................847 Литература ........................................................847 Diaea 8.2. Валидация аналитических методик и обеспечение качества...........848 8.2.1. Введение....................................................848 8.2.2. Прослеживаемость и неопределенность измерений...............849 8.2.2.1. Введение: качество аналитических результатов........849 8.2.2.2. Роль валидации методики в прослеживаемости и неопределенности измерений..................................850 8.2.2.3. Руководства по прослеживаемости и погрешности результатов...................................................852 8.2.2.4. Концепция прослеживаемости..........................854 8.2.2.5. Концепция неопределенности измерений................857 8.2.2.6. Различные рабочие определения неопределенности измерения...................................................859 8.2.2.7. Подходы к нахождению неопределенности измерений.....860 8.2.2.8. Значение прослеживаемости и неопределенности измерения.....................................................863 8.2.2.9. Заключение..........................................864 8.2.3. Валидация методики и обеспечение качества...................865 8.2.3.1. Роль валидации методики в обеспечении аналитического качества....................................................865 8.2.3.2. Руководства и рекомендации по обеспечению аналитического качества.....................................867 8.2.3.3. Подходы к оценке приемлемых методов анализа.........867 8.2.3.4. Рабочие характеристики методик и подход оценки по критериям..................................................869 8.2.3.5. Обеспечение аналитического качества.................891 8.2.4. Заключение..................................................898 Литература ........................................................898 Глава 8.3. Валидация лабораторного оборудования.............................904 8.3.1. Введение....................................................904 8.3.2. Область применения..........................................905
20 Оглавление 8.3.3. Классификация лабораторного оборудования..................905 8.3.4. Этапы валидации...........................................906 8.3.4.1. Этап планирования и определения требований........906 8.3.4.2. Этап квалификации (проверки)......................910 8.3.4.3. Этап функционирования.............................918 8.3.4.4. Завершение жизненного цикла.......................922 8.3.5. Заключение................................................922 Литература ....................................................922 Пгава 8.4. Принципы валидации фармацевтического производства..............924 8.4.1. Введение..................................................924 8.4.2. Область применения процессов валидации....................926 8.4.3. Сводный план валидации (VMP)..............................926 8.4.4. Валидационные протоколы и отчеты..........................928 8.4.4.1. Валидационные протоколы...........................928 8.4.4.2. Валидационные отчеты..............................931 8.4.5. Валидация производственных зданий.........................931 8.4.5.1. Общие положения...................................931 8.4.5.2. Проектирование производственных зданий............932 8.4.6. Валидация процесса производства...........................937 8.4.7. Аналитические методики....................................940 8.4.8. Комплексы оборудования и компьютерные системы.............942 8.4.8.1. Комплексы оборудования............................942 8.4.8.2. Компьютерные системы..............................945 8.4.9. Валидация очистки.........................................953 8.4.10. Заключение...............................................954 Литература ....................................................956 Список сокращений.........................................................957
АВТОРЫ СТАТЕЙ Андреас Райншп, Медицинский университет Граца (1рац, Австрия). Культиви- рование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответ- ствии с правилами GMP Б. Сараменто, Факультет фармацевтики, Университет Порто (Порто, Португа- лия). Принципы валидации фармацевтического производства Гарри Родригес, Cordis LLC, Johnson & Johnson Company, Сан-Хуан, Пуэрто-Рико. Стабильность лекарств Герман Лэм, Wild Crane Horizon, Inc. (Скарборо, Онтарио, Канада). Валидация ла- бораторного оборудования Грегори Н. Рэнки, Общественный исследовательский университет Нью-Джерси, (Ньюарк, Нью-Джерси). Аналитические и вычислительные методы и примеры про- ектирования и контролирования фармацевтических систем общего управления каче- ством Д. С. Феррейра, Факультет фармацевтики, Университет Порто (Порто, Португа- лия). Принципы валидации фармацевтического производства Дениз Борер, Федеральный университет Санта Мария (Санта Мария, Бразилия). Источники контаминации Джеймс М. Барквест, Ground Zero Pharmaceuticals, Inc. (Ирвин, Калифорния). Значение систем обеспечения качества и аудитов в фармацевтическом производстве Д жеймс Р. Харрис, James Harris Associates, Inc. (Дарем, Северная Каролина). Над- лежащая производственная практика (GMP) и требования FDA Джузеппе Алибрацди, Университет Мессины (Мессина, Италия). Альтернатив- ные ускоренные методы изучения стабильности лекарств: исследования кинетики раз- ложения с переменными параметрами Дирк Струнк, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культивирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами GMP Дэввд А. Гэллап, Training and Communications Group, Inc. (Беруин, Пенсильвания). Обучение персонала, занятого в фармацевтическом производстве Е. Б. Соуто, Свободный университет Берлина (Берлин, Германия); Факультет фармацевтики, Университет Порто (Порто, Португалия). Принципы валидации фар- мацевтического производства Ева Роде, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культивирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами GMP Жи-хон Ванг, Университет Род-Айленда (Кингстон, Род-Айленд). Улучшение ка- чества процесса Ив Рогго, F. Hoffman-La Roche Ltd. (Базель, Швейцария). Процессно-аналитическая технология; Химическая визуализация и хемометрика: полезные инструменты процессно-аналитической технологии
22 Авторы статей Изабель Таверньерс, Институт исследований в области сельского хозяйства и ры- боводства (ILVO), Научно-исследовательский институт Фламандского сообщества (Мерелбек, Бельгия). Валидация аналитических методик и обеспечение качества Катарина Шалмазер, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культи- вирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соот- ветствии с правилами GMP Катрин В. Доменик, Training and Communications Group, Inc. (Беруин, Пенсильва- ния). Обучение персонала, занятого в фармацевтическом производстве Катрина Нордстрем, Технологический университет Хельсинки (Хельсинки, Фин- ляндия). Национальные правила и требования GMP, международные требования GMP и руководящие документы: совпадения и различия Кеннет Дж. Нолан, Nolan & Auerbach (Форт Лодердейл, Флорида). Внедрение те- кущей надлежащей производственной практики Кристина Бартманн, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культи- вирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соот- ветствии с правилами GMP Л. Антонио Эстевес, Университет Пуэрто-Рико, (Маягуэс, Пуэрто-Рико). Ста- бильность лекарств Мардж Гйллис, Training and Communications Group, Inc. (Беруин, Пенсильвания). Обучение персонала, занятого в фармацевтическом производстве Марк де Лууз, Институт исследований в области сельского хозяйства и рыбовод- ства (ILVO), Научно-исследовательский институт Фламандского сообщества (Ме- релбек, Бельгия). Валидация аналитических методик и обеспечение качества Марко Нярхи, Технологический университет Хельсинки (Хельсинки, Финлян- дия). Национальные правила и требования GMP, международные требования GMP и руководящие документы: совпадения и различия Мишель Е. Доулинг, Amgem, Inc. (Саузенд Оукс, Калифорния). Создание системы менеджмента качества и управление ею Мишель Ульмшнайдер, F. Hoffman-La Roche Ltd. (Базель, Швейцария). Процессно- аналитическая технология; Химическая визуализация и хемометрика: полезные ин- струменты процессно-аналитической технологии Назарио Д. Рамирес-Белтран, Университет Пуэрто-Рико (Маягуэс, Пуэрто- Рико). Стабильность лекарств Пол А. Фрэнкел, Amgem, Inc. (Саузенд Оукс, Калифорния). Создание системы ме- неджмента качества и управление ею Пол Дж. Рэнки, Технологический университет Нью-Джерси (Ньюарк, Нью- Джерси); Аналитические и вычислительные методы и примеры проектирования и кон- тролирования фармацевтических систем общего управления качеством Пунит Шарма, Университет Окленда (Окленд, Новая Зеландия). Правила мас- штабирования производства и внесения пострегистрационных изменений (SUPAC) Ранга Велагалети, BASF Corporation (Флорэм Парк, Нью-Джерси). Микробиоло- гические аспекты нестерильного фармацевтического производства; Стабильность и сроки годности фармацевтических продуктов
Авторы статей 23 Ричард Г. Рэнки, Технологический университет Нью-Джерси (Ньюарк, Нью- Джерси). Аналитические и вычислительные методы и примеры проектирования и кон- тролирования фармацевтических систем общего управления качеством Роберт П. Когдилл, Центр фармацевтических технологий Университета Дьюкей- на, (Питтсбург, Пенсильвания). Аргументы в пользу процессно-аналитической техно- логии: юридические и промышленные перспективы Санджей Гарг, Университет Окленда (Окленд, Новая Зеландия). Правила мас- штабирования производства и внесения пострегистрационных изменений (SUPAC) Т. Васконселос, Лаборатория фармацевтических разработок, BIAL (Мамеде де Коронадо, Португалия); Факультет фармацевтики, Университет Порто (Порто, Португалия). Принципы валидации фармацевтического производства Чунг Чжон Чан, Azopharma Contract Pharmaceutical Services (Мирамар, Флорида). Валидация аналитических методик: принципы и подходы Шринивас Ганта, Университет Окленда (Окленд, Новая Зеландия). Правила мас- штабирования производства и внесения пострегистрационных изменений (SUPAC) Эван Б. Сигель, Ground Zero Pharmaceuticals, Inc. (Ирвин, Калифорния). Значение систем обеспечения качества и аудитов в фармацевтическом производстве Эдвард Р. Арлинг, Amgen, Inc. (Саузенд Оукс, Калифорния). Создание системы ме- неджмента качества и управление ею Элвин Фокс, Университет Южной Каролины (Колумбия, Южная Каролина). Количественное определение маркеров грамотрицательных и грамположительных эн- дотоксинов при мониторинге производственной рабочей среды и контроле микробной контаминации фармацевтических продуктов методом ГХ-МС/МС Эммануэль О. Акала, Фармацевтический факультет университета Говарда (г. Ва- шингтон, округ Колумбия). Влияние упаковки на стабильность фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов Эндрю Вебстер, Фармацевтический факультет имени Мак-Хортера, Сэмфорд- ский университет (Бирмингем, Алабама). Стабильность фармацевтических препа- ратов Эрик ван Бокстель, Институт исследований в области сельского хозяйства и ры- боводства (ILVO), Научно-исследовательский институт Фламандского сообщества (Мерелбек, Бельгия). Валидация аналитических методик и обеспечение качества Эшли Джон, Технологический университет Нью-Джерси (Ньюарк, Нью-Джерси). Аналитические и вычислительные методы и примеры проектирования и контролирова- ния фармацевтических систем общего управления качеством
Предисловие к русскому изданию Настоящее издание является трудом большого коллектива авторов — специалистов по промышленной фармации. В нем рассмотрены вопросы организации производ- ства и системы обеспечения качества лекарственных средств. Материалы книги ре- комендуется использовать при обучении специалистов фармацевтической отрасли как на этапе вузовского, так и послевузовского образования. Федеральное управление США по контролю за пищевой продукцией и лекарства- ми (FDA) издает руководства, представляющие собой инструкции для производителя. Правила cGMP пришли на смену старым системам контроля качества, сводив- шимся к изъятию тех лекарств, несоответствие которых спецификациям было уже подтверждено. Новые же Правила были призваны исключить поступление в про- дажу некондиционных лекарственных средств. Таким образом, американских про- изводителей обязали соблюдать Надлежащие производственные практики, раз- работанные для предотвращения загрязнений фармацевтических продуктов, их ненадлежащей биодоступности или эффективности. Конгресс США аргументировал необходимость внедрения cGMP к фармацевти- ческое производство следующим образом: «Производство лекарственной продук- ции требует привлечения высококвалифицированного и специально обученного персонала, наличия специализированной лаборатории и тщательного контроля производства, упаковки и маркировки. Выполнение этих требований необходимо для гарантирования безопасности лекарственного продукта для потребителя, а так- же соответствия таким заявленным параметрам, как идентичность, содержание ак- тивного компонента, качество, чистота и эффективность». Целью cGMP является интеграция системы менеджмента качества в планиро- вание и производство фармацевтической продукции, гарантирующая, что рецеп- турные лекарственные средства, не соответствующие стандартам, не будут угрожать здоровью потребителей. Правила cGMP требуют от производителей наличия соответствующего произ- водственного оборудования, специально обученного персонала, точного контроля производственных процессов, надлежащего лабораторного контроля, ведения пол- ных и точных записей и протоколов, надлежащего исследования готовой продукции и т. д. Не претендуя на роль эталонных процедур, эти Правила скорее устанавливают пороговые, или минимальные, стандарты, обязательные для фармацевтических про- изводственных операций. Внедрение процессно-аналитической технологии (А47) происходит в период наиболее интенсивных изменений в фармацевтическом производстве, наблюдаю- щийся последние три десятилетия. Главной движущей силой этих изменений явля- ется инициатива FDA по внедрению современных, основанных на оценке рисков, способов контроля и надзора за фармацевтическим производством. В книге опи- сано историческое развитие процессной аналитики; дано общее представление о применении РАТъ фармацевтической промышленности и бизнес-стимулах, спо- собствующих внедрению изменений; изложена сущность новой инициативы FDA и требований РАТ, а также представлен базовый план внедрения РАТ. Пятая глава описывает общие требования к обучению персонала в условиях фармацевтического производства; далее описание сосредотачивается на методах планирования и реализации стратегии обучения, которое гарантирует соответствие
Предисловие к русскому изданию 25 фармацевтических предприятий законам, внесенным в Свод федеральных норма- тивных актов (CFR — Code of Federal Regulations), а также Правилам надлежащей практики обучения (GTP). В соответствии с требованиями закона и этическими нормами, компании, про- изводящие фармацевтические продукты, должны гарантировать эффективность и безопасность своей продукции. Уверенность в том, что персонал, занятый в фарма- цевтическом производстве, обладает компетенцией, необходимой для правильного и эффективного выполнения своих обязанностей, критически важна для обеспече- ния безопасности и эффективности производственного процесса. При обучении в окружении, ориентированном на соблюдение правил надлежащей производствен- ной практики, критически важно совершенствовать необходимые для работы навы- ки, углублять знания и прививать персоналу ответственное отношение к труду. Шестая глава рассматривает проблемы контаминации фармацевтических про- дуктов. Несмотря на то, что источники контаминации легко можно выявить, ис- пользуемые в этой области определения можно рассматривать с нескольких позиций. Во-первых, контаминация фармацевтического продукта может рассма- триваться в рамках терминов «родственные вещества» и «технологические приме- си». При этом родственные вещества по своей структуре близки к действующему веществу, а технологические примеси вносятся в ходе технологического процесса или обработки. Эти два термина включают все типы загрязнений, но не содержат их полного описания. Фармакопея США с Национальным формуляром содержит определение терми- нов, связанных с контаминацией продукта, в статьях примеси в фармакопейных про- дуктах и обычные примеси. Поскольку нормативы GMP требуют оценки параметров стабильности фарма- цевтического лекарственного препарата, то в главе 7 приведен их краткий обзор. Особое внимание авторы обращают на отбор проб для изучения стабильности. Пробы, отобранные для оценки стабильности лекарственного препарата, должны храниться в упаковке, аналогичной той, в которой препарат поступает на рынок. Условия хранения проб, предназначенных для оценки стабильности, должны со- ответствовать пробам, определенным в спецификации. Результаты тестирования стабильности используют для определения надлежащих условий хранения и сроков хранения препарата. В восьмой главе рассмотрены вопросы валидации аналитических методик. Вали- дация аналитической методики представляет собой доказательство того, что харак- теристики методики соответствуют требованиям предполагаемого применения. Все аналитические методики, предназначенные для анализа любых клинических образ- цов, должны быть отвалидированы. Валидация аналитических методик — важная, но трудоемкая процедура, требующая детального понимания возможностей опти- мального использования аналитических ресурсов испытательной лаборатории. Научный перевод глав 3, 4, 6 выполнен Алдашевой Жанной Игоревной, гла- вы 7 — Беляевым Василием Викторовичем. Благодарю моих коллег Алдашеву Жанну Игоревну и Пятигорскую Наталью Валерьевну за помощь в редактировании книги. Редактор русского издания, член-корреспондент РАМН, профессор, лауреат премии Правительства РФ в области образования В. В. Береговых
ПРЕДИСЛОВИЕ Настоящее практическое руководство охватывает все нормативно-правовые аспек- ты и требования, регулирующие производство лекарственных препаратов. В 25 гла- вах раскрывается широкий ряд вопросов: от связанных с ранними стадиями про- изводственного процесса (когда количество и сложность используемых материалов невысоки) до проблем воспроизводимости и непрерывного производства больших объемов продукции высокой сложности, от задач определения состава и способа доставки разрабатываемого лекарственного препарата до идентификации источни- ков загрязнения и оценки стабильности. Авторы книги попытались рассмотреть все возможные подходы, направленные на изготовление лекарства, которое отвечало бы нормативным требованиям, соот- ветствовало точному описанию, входило в состав высокоэффективного фармацев- тического продукта и производилось оптимальным способом. Благодаря усилиям Михаэля Левенталя книга из 25 глав, каждая из которых на- писана ведущими мировыми специалистами, освещает все основные подходы к ре- шению фундаментальных нормативно-правовых проблем, с которыми приходится сталкиваться, добиваясь успешного производства новых лекарств в стабильных и удобных для введения в организм формах.
Часть I НОРМАТИВНОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Глава 1.1. НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА И ТРЕБОВАНИЯ FDA Джеймс Р. Харрис James Harris Associates, Inc. (Дарем, Северная Каролина) 1.1.1. Требования FDA: законы и рекомендации Закон всегда обязателен. В США все федеральные законы собраны в своды, обе- спечивающие максимальное удобство поиска конкретного правового документа. Свод федеральных нормативных актов (CFR) представляет собой совокупность всех федеральных законов, внесенных в Федеральный регистр исполнительными орга- нами власти. Этот кодекс состоит из 50 томов, рассматривающих различные сфе- ры федерального регулирования. Каждый том состоит из разделов1, посвященных более узким областям. Изменения и дополнения в первую очередь публикуются в Федеральном регистре. Для ознакомления с последними версиями законов сле- дует воспользоваться и Кодексом законов, и Федеральным регистром. Все законы, связанные с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, входят в 21-й том CFR. Каждый том CFR проходит ежегодную редакцию. Обновления 21-го тома публикуются 1 апреля. Поскольку эти законодательные акты обычно представляют собой лишь требо- вания к лекарственной продукции, не подкрепленные никакими рекомендациями, Федеральное управление США по контролю за пищевой продукцией и лекарствами (FDA) издает руководства, представляющие собой инструкции для производителя. Эти руководства не имеют нормативной силы. Производители не обязаны приме- нять подходы и методики, изложенные в руководящем документе: по заверениям представителей FDA, руководства выполняют лишь рекомендательную функцию. Следование предписаниям, содержащимся в руководящем документе, поощряется, но при этом не исключаются и любые другие решения. Подобная политика не пре- пятствует внедрению инноваций. Вместе с тем производитель должен быть готов предоставить доказательства того, что разработанные им методы позволяют достичь желаемых результатов. Для стимулирования генерации новых идей FDA практикует проведение про- мышленных конференций. К последним относятся, например, семинары, спон- сируемые FDA, а также встречи промышленных групп, таких как Ассоциация фар- мацевтических производителей (РМА), Ассоциация парентеральных препаратов (PDA) и Международное общество инженеров фармацевтической промышленности (ISPE). Еще раз стбит подчеркнуть, что хотя публикуемые комментарии отражают существующую на данный момент точку зрения FDA, они представляют собой не более чем рекомендации. 1 В рамках данного издания принят следующий перевод рубрикации C£R: Title — том, Chapter — раздел, Part — глава, Section — параграф, Paragraph — пункт. — Примеч. отв. ред.
30 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств Некоторые промышленные группы также выпускают комментарии, издают ру- ководящие документы и т. д. Эти публикации весьма интересны и зачастую содер- жат ценную информацию. Тем не менее важно помнить, что они не включают в себя нормативных требований и даже не входят в сферу официальной документации. Если фирма следует рекомендациям, есть высокая вероятность того, что она делает пра- вильный выбор. Вместе с тем неофициальный характер таких рекомендаций требует научного обоснования принятых на их основе решений. 1.1.2. Том 21 CFR, разделы 210 и 211: Текущая надлежащая производственная практика для готовой фармацевтической продукции Разделы 210 и 211 21-го тома CFR представляют собой законы, определяющие принципы Надлежащей производственной практики (GMR) для готовой фармацев- тической продукции. Этим предписаниям должны следовать все производители, намеренные продавать свою продукцию на территории США. Если фирма пода- ет заявку на продажу продукта в США по процедуре NDA1 (New Drug Application), ANDA(Abbreviated New Drug Application), BLA (Biologic License Application) и т. д., од- ним из последних этапов процесса одобрения заявки является предшествующая принятию решения инспекция производственного предприятия. Главная задача такой инспекции — проверка исполнения предписаний GMP. Инспекция, предше- ствующая одобрению заявки, является обязательной. Таким образом, если фирма ожидает рассмотрения 10 заявок, то ей придется принять 10 инспекций. Тот факт, что на производственном предприятии уже побывала инспекция, не отменяет не- обходимости повторных проверок. Кроме того, FDA правомочно инспектировать любые производственные пред- приятия, изготавливающие продукцию, реализуемую в США. Эти инспекции проводятся без предварительного уведомления. Производитель обязан принять инспектора, когда он появляется на предприятии, и должен сделать это без необо- снованных задержек. Ниже обсуждаются требования GMP к производителям фармацевтических дози- рованных форм. Не являясь точным изложением закона, представленная информа- ция дает общее представление о его содержании, поясняя ряд конкретных норма- тивных предписаний. Для ознакомления с первоисточником следует обратиться к CFR, а затем свериться с Федеральным регистром на предмет возможных изме- нений. 1.1.2.1. Общие положения 1. Этот параграф регулирует производство лекарственной продукции, предна- значенной для человека или животных. 1 Заявка на регистрацию нового фармацевтического препарата. — Примеч. отв. ред. 2 Заявка на сокращенную процедуру регистрации нового фармацевтического препарата. — Примеч. отв. ред. 3 Заявка на регистрацию биологического препарата. — Примеч. отв. ред.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 31 2. Лекарства, отпускаемые без рецепта врача (англ. ОТС — over-the-counter), и биологически активные добавки (БАД) к человеческой пище не подпадают под действие обозначенных правил, за исключением особых случаев. 1.1.2.2. Организация и персонал 1. Функции отдела контроля качества: 1) данный отдел является непременной частью любого фармацевтического предприятия; 2) он должен обладать полномочиями по одобрению или отклонению лекар- ственной продукции, а также ее компонентов, контейнеров, укупорочных приспособлений, сырья, упаковочного материала и этикеток, как и пра- вом ознакомления с производственной документацией; 3) необходимо наличие соответствующей лабораторной базы для исследова- ния, одобрения или отклонения вышеперечисленных материалов; 4) отдел несет ответственность за одобрение или отклонение всех процедур или спецификаций, способных повлиять на подлинность активного веще- ства и качество лекарственного средства, а также на содержание активного компонента в последнем; 5) область ответственности и процедуры, применяемые для контроля каче- ства, должны быть представлены в письменном виде. 2. Квалификация персонала: 1) каждый участник процесса производства, обработки, упаковки или хране- ния лекарственной продукции должен быть дипломированным специали- стом, прошедшим необходимую подготовку и обладающим определенным опытом работы. Это требование распространяется и на выполнение кон- кретных операций в области текущей GMP (cGMP). Тренинги по требова- ниям GMP проводятся квалифицированными преподавателями и с регу- лярной частотой; 2) уровень образования и профессиональной подготовки лиц, отвечающих за контроль качества, должен гарантировать безопасность активного компо- нента, его подлинность и надлежащее содержание, а также необходимые качество и эффективность лекарственного средства; 3) количество квалифицированного персонала определяется спецификой решаемых задач. 3. Ответственность персонала: 1) работники обязаны носить чистую технологическую одежду, соответству- ющую исполняемым ими обязанностям. При необходимости следует но- сить защитную одежду; 2) соблюдение санитарных норм и правил личной гигиены строго обязательно; 3) право входа в зоны ограниченного доступа предоставляется исключитель- но службой контроля; 4) все работники с явными признаками заболеваний или открытыми по- вреждениями кожи отстраняются от прямого контакта с лекарственной продукцией, ее компонентами либо контейнерами.
32 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 4. Консультанты, дающие рекомендации по производству, обработке, упа- ковке и хранению лекарственной продукции, должны обладать доста- точной компетенцией в своей профессиональной области, что опять же подразумевает наличие соответствующего диплома и определенный опыт работы. Производитель обязан вести записи, где фиксирует имя, адрес и квалификацию каждого консультанта, а также тип оказываемой послед- ним услуги. 1.1.2.3. Помещения и оборудование 1. Требования к планировке: 1) размеры производственных помещений и планировка здания должны обе- спечить возможность проведения очистки, технического обслуживания и прочих необходимых операций; 2) пространство помещения должно способствовать упорядоченному рас- положению оборудования и материалов, предполагающему предотвраще- ние смешивания различных компонентов, контейнеров и упаковок для лекарственной продукции, этикеток, перерабатываемых материалов или готовой лекарственной продукции и т. п.; 3) необходимо предусмотреть оптимальный маршрут передвижения компо- нентов лекарственной продукции или ее самой внутри здания, исключаю- щий вероятность загрязнения перемещаемых объектов; 4) операции следует проводить в специально отведенных зонах, оборудован- ных адекватными системами контроля для предотвращения загрязнения или внесения примесей во время таких процедур, как: а) получение, идентификация, хранение и размещение компонентов, не допущенных в производство до утверждения отделом контроля каче- ства, контейнеров для лекарственной продукции, упаковки, укупороч- ных систем, а также маркировка, хранение соответствующих выборок аналитических проб, анализ и отправка материалов в производство или упаковка; б) хранение не допущенных в производство материалов, которые пере- числены в предыдущем абзаце; в) хранение отпускаемых компонентов, контейнеров для лекарственной продукции, а также маркировка; г) хранение материалов в процессе технологической обработки; д) операции по изготовлению и обработке продукции; е) операции упаковки и маркировки; ж) карантинное хранение лекарственной продукции перед ее отправкой; з) хранение готовой лекарственной продукции; и) лабораторные и контрольные операции; к) асептическая обработка, включающая: —гарантирование гладкой и твердой поверхности полов, стен и потол- ков, легко поддающейся очистке;
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 33 —контроль температуры и влажности; —подачу воздуха, профильтрованного через высокоэффективные воз- душные фильтры нагнетательной системы, осуществляемую как для ламинарного, так и для турбулентного потоков; —с истему мониторинга условий окружающей среды; —с истему очистки и дезинфекции помещения и наличие оборудова- ния, обеспечивающего асептические условия; —с истему технического обслуживания оборудования, применяемого для контроля асептических условий; 5) операции, относящиеся к изготовлению, обработке и упаковке антибио- тиков, должны проводиться на отдельном оборудовании, не применяемом для изготовления других лекарственных средств, предназначенных для че- ловека1. 2. Во всех зонах необходимо обеспечить адекватное освещение. 3. Отопление, вентиляция и кондиционирование воздуха: 1) во всех зонах необходимо обеспечить адекватную вентиляцию; 2) при изготовлении, обработке, упаковке или хранении лекарственной про- дукции там, где это целесообразно, следует установить оборудование для адекватного контроля давления воздуха, количества микроорганизмов, пыли, влажности и температуры; 3) в некоторых случаях следует проводить фильтрацию воздуха, подаваемого в рабочую зону: это исключит вероятность загрязнения, в том числе пере- крестного; 4) системы очистки воздуха при изготовлении, обработке и упаковке анти- биотиков следует полностью отделить от аналогичных систем для другой лекарственной продукции, предназначенной д ля человека. 4. Водопроводно-канализационная сеть: 1) питьевая вода должна поступать непрерывно через нагнетательную систе- му, в которой отсутствуют дефекты, способные привести к загрязнению лекарственной продукции; 2) питьевая вода должна соответствовать стандартам, предписанным Основ- ными требованиями к качеству питьевой воды Федерального управления США по охране окружающей среды (ЕРА), изложенными в разделе 141 тома 40 CFJR; 3) у дренажного отверстия должен быть адекватный размер. Если система стока соединена непосредственно с канализационной системой, необхо- дим воздушный зазор или другое приемлемое механическое устройство для предотвращения обратного засасывания. 5. Сточные воды, мусор и прочие отходы, находящиеся внутри здания, а так- же вынесенные из него или из близлежащих зданий, подлежат утилизации безопасным и гигиеничным способом. 1В контексте требований GMP FDA признаёт цефалоспорины антибиотиками.
34 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 6. Следует обеспечить наличие всего необходимого для умывания, в том числе горячей и холодной воды, мыла или моющего средства, фенов-сушилок или одноразовых полотенец, а также чистых туалетов, доступных во всех рабочих зонах. 7. Санитарное состояние: 1) все помещения, используемые для изготовления, обработки или хранения лекарственной продукции, требуется содержать в чистоте. Там не должны обитать грызуны, птицы, насекомые и другие животные-вредители; 2) мусор и органические отходы следует хранить и своевременно утилизиро- вать с соблюдением санитарных условий; 3) график уборки должен включать описание оборудования и материалов, применяемых для уборки помещений и очистки оборудования, с указани- ем ответственности за санитарное состояние; 4) необходимо наличие письменных инструкций, описывающих примене- ние соответствующих родентицидов, инсектицидов, фунгицидов, фуми- гантов, очищающих и дезинфицирующих реагентов; эти инструкции не- обходимо соблюдать. Процедуры должны быть спланированы так, чтобы предотвратить загрязнение оборудования, компонентов, контейнеров для продукции, укупорочных устройств, упаковочных материалов, этикеток или лекарственной продукции. Запрещено пользоваться незарегистриро- ванными агентами, а также теми, способ применения которых отличен от изложенного в Федеральном законе об инсектицидах, фунгицидах и ро- дентицидах (7 ГОС 135'); 5) все санитарные процедуры в равной степени обязательны для выполнения как подрядчиками и временными работниками, так и штатными служа- щими. 8. Все помещения, подпадающие под регламентацию GMP, должны быть хоро- шо отремонтированы. 1.1.2.4. Оборудование 1. Конструкция оборудования, его размеры и расположение должны соответ- ствовать его целевому назначению, а также обеспечивать удобство операций по его очистке и техническому обслуживанию. 2. Конструкция оборудования: 1) его поверхности, соприкасающиеся с компонентами, перерабатываемыми материалами или фармацевтическими препаратами, не должны обладать реакционной способностью, аддитивными или поглощающими свойства- ми, способными изменить параметры безопасности, подлинности, содер- жания активного компонента, качества или чистоты лекарственного сред- ства, установленные в официальных или других утвержденных требованиях; 1 Рубрикация USCта же, что и CFR, за тем исключением, что «параграфы» могут перево- диться как «статьи». Приведенная здесь сокращенная запись, даваемая согласно американ- ской традиции, означает 135-й параграф (статью) 7-го тома. — Примеч. отв. ред.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 35 2) все вещества, применяемые в технологических процессах, например сма- зочные материалы или хладагенты, не должны соприкасаться с лекар- ственными средствами, контейнерами и т. д., поскольку это может из- менить такие параметры фармацевтического препарата, как его безопас- ность, подлинность, эффективность, качество и чистота, закрепленные в официальных или других утвержденных требованиях. 3. Очистка и техническое обслуживание оборудования: 1) следует регулярно проводить очистку, техническое обслуживание и сани- тарную обработку оборудования и вспомогательных приспособлений для предотвращения сбоев в работе или возникновения загрязнений, способ- ных изменить характеристики лекарственного средства, установленные в утвержденных требованиях; 2) для очистки и технического обслуживания оборудования и вспомогатель- ных приспособлений, используемых при производстве фармацевтическо- го препарата, необходимо наличие письменных инструкций. Эти инструк- ции содержат, помимо прочего, следующую информацию: а) указание лица, ответственного за очистку и техническое обслуживание оборудования; б) графики очистки и технического обслуживания, включая график сани- тарной обработки там, где это необходимо; в) подробное описание методов, оборудования и материалов, применяе- мых в рамках операций очистки и технического обслуживания, а также методики разборки и сборки оборудования в процессе очистки и тех- нического обслуживания; г) удаление следов продуктов предыдущей серии; д) защита чистого оборудования от загрязнения перед применением; е) проверкачистотыоборудованиянепосредственнопередиспользованием; ж) ведение записей по техническому обслуживанию, очистке, санитарной обработке и проверкам всего технологического оборудования. 4. Автоматическое, механическое и электронное оборудование: 1) всё оборудование такого типа, включая компьютеры или связанные с ними системы, применяемые в регулируемых GMP процессах, необходи- мо регулярно калибровать, инспектировать или проверять в соответствии с особой программой, предназначенной обеспечивать соответствующие эксплуатационные характеристики. Любые из перечисленных действий должны быть письменно зафиксированы; 2) необходимо следить за тем, чтобы изменения в основных производствен- ных и контрольных записях (или аналогичных записях) производились исключительно авторизованным персоналом. Нужно проверять точность данных, вводимых в систему, а также данных, выводимых из последней; 3) следует создавать резервную копию файла данных, вводимых в компью- теризованную систему, за исключением случаев, когда определенные дан- ные, такие как результаты расчетов, связанных с лабораторным анализом,
36 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств уничтожаются в ходе вычислительного или иного автоматизированного процесса. В этом случае записи программы необходимо вести вместе с за- писями данных по валидации. 5. Волокна из фильтров, применяемых для жидкостной фильтрации в процессе изготовления, обработки или упаковки составляющих медицинских инъек- ций, не должны попадать в производимую продукцию. Применение подоб- ных выделяющих волбкна фильтров ограничено лишь случаями, когда невоз- можно изготовить лекарство без их участия. В этой ситуации после фильтра- ции через фильтр, выделяющий волокна, проводят дополнительную фильтра- цию через не выделяющий волокна фильтр с максимальным размером пор 0,22 мкм. Применение асбестосодержащих фильтров допустимо лишь при наличии заключения соответствующего бюро FDA о том, что использование фильтров, не выделяющих волокна, может нарушить безопасность и эффек- тивность лекарственного средства. 1.1.2.5. Контроль компонентов фармацевтической продукции, ее контейнеров, а также используемых укупорочных приспособлений 1. Общие требования: 1) необходимы письменные инструкции и методики, достаточно подробно описывающие получение, идентификацию, хранение, пробоотбор, тести- рование, подтверждение качества или отбраковку компонентов* продук- ции, контейнеров и укупорочных приспособлений. (Разумеется, все эти процедуры строго обязательны. К сожалению, далеко не все организации следует своим же письменным инструкциям и методикам); 2) хранение и обработка всех вышеперечисленных компонентов должны предотвращать загрязнение; 3) компоненты, поставляемые в мешках или коробках, следует хранить на полу. Их размещение не должно препятствовать уборке помещения или инспекции; 4) каждый контейнер, содержащий компоненты, необходимо маркировать специальным кодом или номером подсерии, соответствующими серии данного препарата. Даже если следующая серия имеет тот же номер подсе- рии поставщика, производитель обязан присвоить ей новый идентифика- ционный номер. Маркировка подсерий должна соответствовать их статусу (карантинный, утвержденный или отбракованный). 2. Получение и хранение непроверенных компонентов: 1) получаемые контейнеры с компонентами подвергаются обязательному визуальному осмотру, включающему проверку правильности маркировки, отсутствия повреждений и загрязнения каждого контейнера; 2) перед тем как компоненты пройдут контроль качества и будут допущены к использованию, они должны находиться на карантинном хранении. 1В контексте данного обсуждения термин «компоненты» относится к ингредиентам про- дуктов, контейнерам, крышкам и т. д.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 37 3. Проверка компонентов, их апробация или отбраковка: 1) из каждой подсерии компонентов необходимо отобрать пробы и провести анализ; использование компонентов в производстве допустимо лишь по- сле допуска отдела контроля качества; 2) при каждом получении партии компонентов необходимо проводить отбор репрезентативных проб. Число проб или количество компонента определя- ются внешним видом последнего, уровнем статистической достоверности, историей взаимоотношений с поставщиком, требуемым для анализа количе- ством компонента, а также числом резервных проб там, где это необходимо; 3) процедура отбора проб: а) грязные контейнеры, содержащие компоненты, нужно подвергнуть очистке; б) контейнеры следует открыть, отобрать пробы, затем вновь закрыть так, чтобы предотвратить загрязнение проб и содержимого; в) там, где это необходимо, используются стерильные приспособления и асептические методы отбора проб; г) если пробы отбирают из разных частей контейнера, не стоит объеди- нять их в единую пробу для анализа; д) контейнеры, из которых были отобраны пробы, маркируются с целью обозначить, что пробы были взяты; 4) осмотр и анализ проб: а) для всех партий компонентов проводится как минимум один анализ на подлинность; б) каждый компонент проверяется на соответствие всем письменным спецификациям по чистоте и содержанию активного компонента; для ингредиентов обязательно соответствие качеству, а для контейнеров и крышек — спецификациям; в) упомянутая проверка производителем (покупателем) может быть заме- нена анализом, выполняемым поставщиком, если по меньшей мере один специфический анализ компонента на идентичность проводил произ- водитель (покупатель) или если последний подтвердил достоверность анализа, сделанного поставщиком, в ходе валидационной процедуры; г) при необходимости компоненты осматривают под микроскопом; д) каждую подсерию компонента, подверженную загрязнению землей, инфестации насекомыми или другими внешними примесями, следует проверить на соответствие установленным спецификациям по указан- ным видам загрязнений; е) каждую подсерию компонента, целевое использование которого может быть затруднено микробиологическим загрязнением, следует подвер- гать предварительному микробиологическому исследованию; 5) Если подсерия компонента отвечает письменным спецификациям, можно разрешить ее использование. Все подсерии, качество которых не отвечает письменным спецификациям, следует отбраковывать.
38 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 4. Утвержденные компоненты (включая контейнеры для лекарственной про- дукции и крышки) следует использовать в порядке их утверждения (принцип «первый пришел, первый ушел»). 5. Длительно хранимые компоненты, а также испытавшие воздействие атмос- ферного воздуха, нагревания или иных факторов, способных повлиять на их характеристики, необходимо подвергнуть повторному анализу и/или осмотру. 6. Отбракованные компоненты идентифицируют и хранят в специальной ка- рантинной системе, исключающей их участие в процессе производства или переработки. 7. Контейнеры и упаковка: 1) контейнеры и упаковка не должны обладать реакционной способностью, аддитивными или поглощающими свойствами, ведущими к несоответ- ствию характеристик лекарственного средства официально установлен- ным требованиям; 2) системы укупоривания контейнера обязаны обеспечивать адекватную за- щиту от воздействия внешних факторов, чреватых разложением или за- грязнением лекарства; 3) контейнеры и укупорочные приспособления должны быть чистыми, а при необходимости — стерильными и прошедшими процедуру удаления пиро- генов; 4) обязательны наличие письменных стандартов или спецификаций, а также описание методик анализа и, при необходимости, процедур стерилизации и депирогенизации, которые следует строго соблюдать. 1.1.2.6. Технический контроль и управление производственным процессом 1. Письменные инструкции методики анализа и отклонения от них: I) требуется наличие письменных инструкций и методик анализов техниче- ского контроля и управления производственным процессом; все эти пред- писания необходимо соблюдать. Разработка этих документов направлена на обеспечение заявленной подлинности, содержания активного компо- нента, качества и чистоты лекарственного средства. Данные процедуры должны соответствовать всем представленным ниже требованиям и со- ставляются, анализируются и утверждаются заинтересованными произ- водственными подразделениями; итоговый анализ и утверждение прово- дятся отделом контроля качества; 2) выполнение обозначенных выше инструкций обязательно фиксируется на бумаге. Любые отклонения от нормативных процедур должны быть описа- ны и обоснованы. 2. Регламентация производственного процесса и контрольных процедур, разра- ботанная для обеспечения соответствия фармацевтической продукции всем стандартам и спецификациям, должна включать следующие пункты: 1) серия препарата составляется так, чтобы количество активного ингреди- ента не уступало указанному на этикетке;
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 39 2) взвешивание, дозирование и разделение используемых компонентов про- исходит согласно установленным правилам. Если компонент извлекают из одного контейнера и помещают в другой, на последний наклеивают этикетку со следующей информацией: а) наименование компонента и/или код продукта; б) приемочный или контрольный номер; в) вес или количество материала в новом контейнере; г) кодовое число для производственной серии или подсерии, из которых был извлечен компонент, включающее наименование продукта, содер- жание активного вещества и номер подсерии; 3) за операциями взвешивания, отмеривания или разделения компонентов необходимо осуществлять надзор. Каждый контейнер с компонентами, поступающий в производство, осматривается другим лицом, подтверж- дающим: а) факт того, что компонент был одобрен отделом контроля качества; б) соответствие веса или количества компонента данным протокола, со- провождающего производственную серию; в) правильность маркировки контейнеров (в частности, соответствие ко- личества содержащегося внутри продукта данным этикетки); 4) добавление каждого компонента, проводимое одним лицом, обязательно проверяется другим работником. 3. Реальный выход и процент от теоретически возможного выхода следует опре- делять по завершении соответствующей фазы процесса производства, обра- ботки, упаковки или хранения. Эти расчеты, производимые одним лицом, должны быть подтверждены другим специалистом. 4. Идентификация оборудования: 1) все контейнеры для хранения и смешивания компонентов, а также тех- нологические линии и основное оборудование, используемое в процессе производства лекарственных средств, непрерывно маркируются для опре- деления содержимого и/или фазы производственного процесса; 2) основное оборудование маркируется исходя из его спецификации. Если на предприятии используется только один вид оборудования, маркировка может ограничиться лишь наименованием последнего. 5. Отбор проб и анализ материалов в ходе технологического процесса: 1) для подтверждения однородности и целостности серии необходимо следо- вать письменным инструкциям и методикам анализа, регламентирующим контроль технологического процесса, а также процедуры анализа или осмотра проб материалов. Протекание этих процедур фиксируется в спе- циальных протоколах. Это необходимо для мониторинга результата и ва- лидации тех производственных процессов, что могут быть ответственны за вариабельность характеристик изготавливаемой продукции. Объектами контрольных процедур являются: а) варьирование веса таблетки или капсулы;
40 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств б) время разложения; в) адекватное смешивание или измельчение, обеспечивающее однород- ность и гомогенность; г) время и скорость растворения; д) чистота растворов; е) pH растворов и др.; 2) параметры технологического процесса должны обеспечивать итоговые спецификации фармацевтических препаратов для всех характеристик и разрабатываются исходя из средних данных по предыдущим процессам, в ходе которых был произведен приемлемый продукт, а также данных по изменчивости процесса; 3) обрабатываемые в ходе технологического процесса материалы следует проверять на подлинность, содержание действующего вещества, качество и чистоту. Они апробируются или бракуются отделом контроля качества, после чего производственный процесс возобновляется; 4) отбракованные материалы необходимо идентифицировать и хранить в ка- рантинной системе, предназначенной для предотвращения их использо- вания в производственных операциях, для которых они признаны непри- годными. 6. Каждая фаза производственного процесса может быть ограничена опреде- ленным сроком, изменение которого допускается, только если не приводит к ухудшению качества продукта. Всякий выход за пределы предписанного срока должен быть документирован и обоснован. 7. Контроль микробиологического загрязнения: 1) для предотвращения роста нежелательных микроорганизмов в не требую- щей стерильности продукции следует разработать надлежащие письмен- ные инструкции; 2) если стерилизация является частью описанного выше процесса, то по- следний подлежит валидации. 8. Переработка: 1) необходимо составить письменные инструкции, описывающие системы, применяемые для переработки серий, не соответствующих установлен- ным стандартам; 2) не следует проводить переработку до анализа и одобрения отделом кон- троля качества. 1.1.2.7. Контроль упаковки и маркировки 1. Осмотр материалов и критерии возможности их использования: 1) необходимо разработать и утвердить письменные инструкции, подробно описывающие получение, идентификацию, хранение, обработку, пробо- отбор, осмотр и/или анализ материалов, применяемых для маркировки и упаковки, и следовать этим инструкциям; 2) все материалы, не вполне отвечающие критериям приемки, следует отбра- ковывать;
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 41 3) при получении каждой отдельной серии материала для упаковки и этике- ток необходимо делать запись, удостоверяющую факт получения материа- ла, констатирующую результаты осмотра (или анализа) последнего и со- держащую вывод о приемке или отбраковке; 4) этикетки и маркировочные материалы, указывающие наименование для каждого отдельного лекарственного средства, содержание активного ком- понента, форму дозирования или количество содержимого, следует хра- нить отдельно, снабдив их надлежащей идентификационной информаци- ей. Доступ в зону хранения должен быть ограничен; 5) просроченные и испорченные этикетки, материалы для этикеток и упа- ковки подлежат карантинному хранению и последующему уничтожению; 6) запрещается использование этикеток, отпечатанных на дублирующем пе- чатающем устройстве (этикетки в рулоне), этикеток для разных лекарств или фармацевтических препаратов, содержащих неодинаковое количество активного компонента, а также для препаратов, отличающихся весом нет- то. Единственное исключение из этого правила представляет собой случай, когда этикетки, отпечатанные на дублирующем устройстве, различаются по размеру, форме или цвету, что гарантирует недопущение их смешивания; 7) при использовании разрезанных этикеток инструкции упаковки и марки- ровки должны включать одну или несколько следующих процедур контроля: а) выделение специальной маркировочной и упаковочной линии для каждого лекарственного средства с конкретным содержанием актив- ного компонента; б) применение соответствующего электронного или электромеханиче- ского оборудования для проведения сплошной проверки правильно- сти маркировки во время конечной операции или после завершения последней; в) визуальный контроль при проведении сплошной проверки правиль- ности маркировки. В рамках визуального контроля проверку прово- дит один сотрудник, а второй независимо подтверждает полученные результаты; 8) чтобы гарантировать тождественность маркировки той информации, что указана в протоколе на производственную серию лекарственного сред- ства, следует вести мониторинг работы печатающих устройств, установ- ленных на производственной линии или связанных с ней, применяемых для нанесения маркировки на единицу фармацевтического препарата или единичную упаковку. 2. Изготовление этикеток: 1) за изготовлением этикеток для маркировки лекарственной продукции осуществляется строгий контроль; 2) этикетки, предназначенные для маркировки произведенной серии, следу- ет тщательно проверять на предмет соответствия маркировке, указанной в сопутствующем протоколе;
42 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 3) необходимо наличие письменных инструкций, регламентирующих учет количества изготовленных, использованных, испорченных и возвращен- ных этикеток. Процедура должна включать выявление причин расхожде- ний между количеством готовых упаковок лекарственной продукции и числом изготовленных этикеток, если расхождение превышает заранее ограниченные пределы. Последние устанавливают на основании ранее по- лученных технико-эксплуатационных данных. Выявления расхождений не требуется при использовании этикеток в рулонах, разрезанных этикеток, а также при проведении сплошной проверки правильности маркировки; 4) излишек этикеток с номером серии или контрольным номером подлежит уничтожению; 5) возвращенные этикетки следует хранить так, чтобы предотвратить вероят- ность их смешивания. 3. Требования к этикеткам, маркировочным и упаковочным материалам содер- жатся в специальных инструкциях, направленных: 1) на предотвращение смешивания и перекрестного загрязнения, достигае- мое физическим или пространственным разделением операций с разными лекарственными средствами; 2) идентификацию заполненных контейнеров с лекарствами, хранящихся без этикеток в ожидании маркировки. Подобные инструкции гарантируют правильную маркировку на индивидуальных упаковках, сериях или под- сериях фармацевтических препаратов. Не требуя обязательной идентифи- кационной маркировки на каждой индивидуальной упаковке, инструкция должна обеспечить беспроблемное определение наименования продукта, содержания и количества активного вещества, номера серии или кон- трольного номера на каждом контейнере; 3) идентификацию лекарственного средства по номеру серии или контроль- ному номеру, раскрывающим историю производства данной серии и про- хождения контроля последней; 4) проверку материалов для упаковки и маркировки на пригодность к уча- стию в производственных и упаковочных операциях. Эти проверки долж- ны быть зафиксированы в протоколе к производственной серии; 5) проверку упаковочного и маркировочного оборудования непосредственно перед использованием, проводимую в целях контроля удаления всех ле- карственных средств и маркировочных материалов, оставшихся от преды- дущих операций. Результаты проверки следует зафиксировать в протоколе на производственную серию лекарственного средства. 4. Требования к упаковке с индикацией признаков вскрытия для лекарственных средств, предназначенных для человека и отпускаемых без рецепта врача: 1) продукт, отпускаемый без рецепта врача (за исключением дерматологи- ческих препаратов, средств по уходу за зубами, инсулина или таблеток), предназначенный для розничной продажи, признается фальсифициро- ванным и/или неверно маркированным, если его упаковка не содержит индикации признаков вскрытия;
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 43 2) требования к упаковке с индикацией признаков вскрытия: а) все фармацевтические препараты (с вышеперечисленными исключе- ниями), доступ к которым открыт покупателям (к примеру, выстав- ленные для продажи на витринах аптек), содержатся исключительно в упаковке с контролем вскрытия. Последняя должна обладать одним или несколькими индикаторами либо барьерами, отсутствие или по- вреждение которых явно свидетельствует о вскрытии упаковки. Упа- ковка с контролем вскрытия может включать первичный контейнер и систему укупорки, вторичный контейнер (как правило, картонную упаковку) или комбинацию вышеперечисленных систем, предназна- ченных для визуальной индикации целостности упаковки. Индикатор целостности одноразовой упаковки должен оставаться неповрежден- ным при разумном обращении с продуктом в процессе его производ- ства, распределения (продажи) или демонстрации; б) вышеописанное требование к обязательной индикации целостности упаковки относится к капсулам из твердого желатина, состоящим из двух частей; они должны быть изготовлены с применением соответ- ствующей технологии, обеспечивающей защиту от вскрытия; 3) маркировка: а) чтобы привлечь внимание потребителей к специфическим признакам, указывающим на целостность упаковки, каждая упаковка фармацев- тического препарата, отпускаемого без рецепта врача и подпадающего под данное требование, должна нести информацию, которая: — указывает на все признаки целостности упаковки и соблюдения тех- нологии запечатывания капсул; — хорошо заметна на упаковке; — размещена на упаковке так, что остается неповрежденной, если ин- дикатор нарушения целостности отсутствует или поврежден; б) если на выбранном индикаторе признаков вскрытия указана иденти- фикационная характеристика, то последняя должна быть отражена в маркировке. Например, маркировка на бутылке, запечатанной стя- гивающей лентой, может включать в себя надпись «Для вашей безопас- ности бутылка запечатана с контролем первого вскрытия»; 4) производитель или упаковщик могут обратиться с просьбой об освобожде- нии от выполнения требования о наличии упаковки с индикацией призна- ков вскрытия. Просьбу следует представить в виде заявления; на конверте должно быть указано «Просьба об освобождении от выполнения правила об упаковке с индикацией признаков вскрытия». Просьба должна содер- жать следующую информацию: а) наименование лекарственного средства (или, если просьба относится к классу лекарств, наименование конкретного класса и список входя- щих в последний фармацевтических продуктов); б) причины, по которым для данного лекарственного средства не являет- ся необходимым или не может быть осуществлено требование о нали-
44 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств чии упаковки с индикацией признаков вскрытия или соответствующей маркировки; в) описание возможных или уже предпринятых подающей ходатайство организацией альтернативных шагов, направленных на уменьшение вероятности того, что лекарственное средство или класс лекарств ока- жутся объектом намеренной фальсификации; г) другую информацию, обосновывающую освобождение; 5) владельцы утвержденных заявок на производство новых лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача, должны оповещать FDA об из- менениях в упаковке и маркировке, осуществляемых для достижения соответствия требованиям данного раздела. Эти модификации упаковки и маркировки можно проводить до одобрения FDA. Изменения в техно- логии производства запечатанных капсул требуют предварительного одо- брения FDA; 6) данный раздел не затрагивает требований к «специальной упаковке», ко- торые регламентирует Закон о безопасной упаковке ядовитых веществ (Poison Prevention Packaging Act) 1970 г. 5. Инспекция фармацевтической продукции: 1) при проведении заключительных операций упакованные и маркирован- ные лекарственные средства необходимо осматривать для проверки пра- вильности маркировки контейнеров и упаковок; 2) по окончании заключительной операции репрезентативные пробы единиц продукта отбираются, после чего проводится их визуальный контроль для проверки правильности маркировки; 3) результаты проверок заносят в досье к производственной серии. 6. Данные о сроке годности лекарственного средства: 1) на всех упакованных лекарствах указывается срок годности, устанавливае- мый соответствующим анализом их стабильности; 2) проставляемый срок годности должен соответствовать рекомендуемым условиям хранения, определяемым в ходе исследования стабильности продукта и указываемым на этикетке; 3) если лекарственное средство подлежит отпуску в восстановленной форме, на этикетке должна присутствовать информация о сроке годности для вос- становленной и не восстановленной форм; 4) дата истечения срока годности, указываемая на маркировке, должна соот- ветствовать требованиям, изложенным в этом разделе; 5) требования настоящего раздела не распространяются на гомеопатические лекарственные средства, а также аллергенные экстракты с маркировкой No U. S. Standard of Potency, 6) новые фармацевтические препараты, предназначенные для клинических исследований, не подлежат регулированию со стороны FDA при условии, что они отвечают соответствующим стандартам или спецификациям по результатам исследования стабильности в рамках клинических исследо-
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 45 ваний. Если новые лекарственные средства, предназначенные для иссле- дований, подлежат отпуску в восстановленной форме, то их маркировка должна содержать информацию о сроке годности восстановленного ле- карственного средства; 7) согласно правилам рассмотрения ходатайства об освобождении от дей- ствия норматива, опубликованным в Федеральном регистре 29 сентября 1978 г., требования данного раздела не распространяются на лекарствен- ные средства, предназначенные для человека, если их маркировка не указывает пределов дозирования и они сохраняют стабильность на про- тяжении по меньшей мере трех лет, что подтверждено соответствующими исследованиями. 1.1.2.8. Хранение и распределение 1. Процедуры складирования: 1) необходимо наличие письменных инструкций, описывающих хранение лекарственных препаратов на складе. Эти инструкции, в частности, пред- писывают: а) карантинное хранение лекарственных средств до получения разреше- ния отдела контроля качества; б) особый режим хранения лекарственных средств, предполагающий определенные показатели температуры, влажности и освещения. 2. Распределение: 1) необходима четкая регламентация отпуска фармацевтической продукции со склада, предусматривающая: а) принцип очередности, предполагающий отпуск той производственной серии, что была одобрена прежде всего. Нарушения данного принципа возможны лишь в отдельных случаях и при наличии достаточных осно- ваний; б) систему документирования распределения, составленную так, чтобы можно было легко определить серию (или часть серии) лекарственного средства, которую следует отозвать, если возникнет такая необходи- мость. 1.1.2.9 Лабораторный контроль 1. Общие положения: 1) утверждение любых спецификаций, стандартов, планов отбора проб, ин- струкций проведения испытаний или других механизмов лабораторного контроля, описанных в данном разделе документа, в том числе любых из- менений в вышеперечисленных процедурах, должны быть затребованы соответствующим отделом организации, проанализированы и утвержде- ны отделом контроля качества. Все действия документируются во время их осуществления, а любые отклонения от предписанного инструкциями порядка фиксируются и подлежат обоснованию;
46 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 2) лабораторный контроль подразумевает утверждение надлежащих научно обоснованных спецификаций, стандартов, планов отбора проб и методов проведения испытаний, обеспечивающих соответствие всех материалов определенным стандартам по идентичности, количеству активного веще- ства, качеству и чистоте. Лабораторный контроль включает в себя: а) оценку соответствия письменным спецификациям для приемки каж- дой серии в каждой партии сырья. Спецификации обязательно содер- жат описание отбора проб и процедур проведения испытаний. Пробы должны быть репрезентативными и правильно маркированными. Эти процедуры могут потребовать повторного исследования любого мате- риала, подверженного разложению; б) оценку соответствия письменным спецификациям, инструкцию отбо- ра проб и исследования перерабатываемых материалов; в) калибровку инструментов, аппаратуры, измерительных приборов и за- писывающих устройств через определенные временное интервалы со- гласно утвержденной письменной программе, содержащей специфиче- ские указания, графики, пределы точности и прецизионности, а также рекомендации по устранению неисправностей. Устройства, не соответ- ствующие утвержденным спецификациям, использовать нельзя. 2. Контроль и отпуск для реализации: 1) для установления соответствия каждой подсерии лекарственного средства итоговым спецификациям проводится лабораторное исследование, под- разумевающее проверку подлинности всех активных ингредиентов и их содержания. Там, где необходима стерильность и/или исследование на на- личие пирогенов в короткоживущих радиофармацевтических препаратах, серии можно отпускать до окончания данного анализа при условии, что анализ будет завершен в максимально короткие сроки; 2) каждая серия продукта, который не должен содержать нежелательных ми- кроорганизмов, следует подвергать особому исследованию; 3) все планы отбора и анализа проб отражаются в письменных инструкциях, со- держащих методики пробоотбора и число исследуемых единиц продукции; 4) критерии выборки и приемки при отборе проб и их анализе, проводимы- ми отделом контроля качества, должны способствовать оптимальному соответствию исследуемой серии всем спецификациям. Статистические критерии для контроля качества включают в себя уровни приемки и/или отбраковки; 5) точность, чувствительность, специфичность и воспроизводимость приме- няемых методик анализа должны быть установлены и документированы. Валидация и документация проводятся согласно данному нормативу; 6) лекарственные средства, не отвечающие установленным стандартам или спецификациям, а также любым соответствующим критериям качества, следует отбраковывать. Тем не менее, перед приемкой и использованием может быть проведена переработка исходного материала, который также
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 47 должен отвечать всем стандартам, спецификациям и другим соответству- ющим критериям. 3. Исследование стабильности: 1) необходимо наличие письменной программы исследований, разработан- ной для оценки параметров стабильности каждого лекарственного сред- ства. Исходя из результатов этих исследований определяются надлежащие условия хранения фармацевтических препаратов и сроки их годности. Письменная программа должна содержать следующую информацию: а) размер пробы и интервалы тестирования, основанные на статистиче- ских критериях, для каждой исследуемой характеристики; б) условия хранения проб перед проведением анализа; в) надежные, обоснованные и специфичные методики анализа; г) результаты анализа продукта в той же системе контейнер — крышка, что поставляется на рынок; д) результаты анализа лекарственных средств, подлежащих восстановле- нию во время отпуска, до и после процедуры восстановления; 2) для установления срока годности исследуют определенное количество се- рий каждого лекарственного продукта, занося все результаты на бумагу. Для предварительной оценки срока годности можно проводить экспресс- исследования, подкрепленные базовой информацией о стабильности компонентов и лекарственного продукта в системе контейнер — крышка; предполагаемый срок годности близок к тому, что определяется в ходе ис- пытаний годности продукта при хранении. Вместе с тем необходимы ис- следования стабильности, включающие анализ продукта через определен- ные временное интервалы и проводимые вплоть до подтверждения пред- полагаемого срока годности; 3) к гомеопатическим лекарственным средствам предъявляют следующие требования: а) необходимо наличие письменной оценки стабильности лекарства, основанной на анализе или исследовании последнего на совместимость ингредиентов, а также на маркетинговом опыте, подтверждающем от- сутствие разложения данного фармацевтического препарата в течение обычного или ожидаемого срока его годности; б) оценка стабильности проводится в той же системе контейнер — крыш- ка, что поставляется на рынок; 4) требования данного раздела не распространяются на аллергенные экс- тракты с маркировкой No U. S. Standard of Potency. 4. Особые требования к испытаниям: 1) каждая серия лекарственного средства, заявленная как «стерильная» и/или «не содержащая пирогенов», должна быть подвергнута соответствующему лабораторному анализу, направленному на подтверждение соответствия данным требованиям. Процедуры испытаний составляются в письменном виде и подлежат строгому соблюдению;
48 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 2) каждую серию офтальмологической мази необходимо проверять на со- ответствие спецификациям по содержанию чужеродных частиц, твердых и абразивных веществ. Процедуры испытаний составляются в письмен- ной форме, их необходимо соблюдать; 3) все серии лекарственного средства, содержащегося в дозированной фор- ме с замедленным высвобождением, следует подвергать лабораторному испытанию на соответствие спецификациям на скорость высвобождения каждого активного ингредиента. Процедуры испытаний составляются в письменной форме и подлежат строгому соблюдению. 5. Архивные образцы: 1) необходимо сохранять маркированные архивные образцы, репрезента- тивные для каждой серии; это относится ко всем активным ингредиентам. Архивные образцы должны содержать количество материала как минимум вдвое большее того, что необходимо для проведения всех испытаний на соответствие активного ингредиента заявленным характеристикам, за ис- ключением испытаний на стерильность и содержание пирогенов. Период обязательного хранения архивных образцов тех активных ингредиентов лекарственного средства, что не подпадают под описанные ниже пункты 2 и 3, составляет год по истечении срока годности последней серии данного фармацевтического препарата; 2) для активного ингредиента в составе радиоактивного лекарственного средства (за исключением нерадиоактивных наборов реагентов) срок хра- нения архивных образцов составляет: а) 3 мес. после истечения срока годности последней серии лекарственно- го средства, содержащего подсерию исследуемого активного ингреди- ента, если срок годности данного лекарства не превышает 30 сут; б) 6 мес. после истечения срока годности последней серии лекарственно- го средства, содержащего подсерию исследуемого активного ингреди- ента, если срок годности данного лекарства превышает 30 сут; 3) для активного ингредиента в составе лекарственного средства, отпускае- мого без рецепта врача и освобожденного от нанесения маркировки со сроком годности, резервную пробу следует хранить в течение трех лет по- сле распределения последней подсерии данного лекарства, содержащей исследуемый активный ингредиент; 4) правильно маркированный архивный образец, репрезентативный для каждой серии лекарственного средства, хранят согласно предписаниям, указанным в маркировке данного лекарства. Архивный образец содер- жится в первичной системе контейнер — крышка, аналогичной или очень близкой той, в которой продукт поставляется на рынок. В архивном об- разце должно быть по меньшей мере двойное количество материала, необ- ходимого для проведения всех испытаний, предназначенных для опреде- ления соответствия активного ингредиента заявленным характеристикам, за исключением испытаний на стерильность и содержание пирогенов. Архивные образцы из репрезентативных проб, отобранных из произвол-
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 49 ственных серий по надлежащей статистической процедуре, следует под- вергать визуальному осмотру. Такой осмотр проводится не реже раза в год и служит для выявления признаков разложения; от него отказываются лишь в тех случаях, когда он грозит нарушением целостности архивного образца. Любые признаки разложения последнего требуют исследования. Результаты осмотров следует документировать и соотносить с данными по стабильности рассматриваемого лекарственного средства. Периоды хра- нения архивного образца составляют: а) для не относящегося к вышеперечисленным исключениям лекарствен- ного средства — один год после истечения срока годности последнего; б) для радиоактивного фармацевтического препарата (за исключением нерадиоактивных наборов реагентов) — 3 и 6 мес. после истече- ния срока его годности, составляющего соответственно не более 30 сут для первого случая и более 30 сут — для второго; в) для лекарственного средства, отпускаемого без рецепта врача и осво- божденного от нанесения маркировки со сроком годности, — три года после полного распределения его последней подсерии. 6. Животные, участвующие в исследованиях компонентов, материалов в про- цессе обработки или лекарственных средств, должны получать соответствую- щий уход. Этих животных маркируют, а историю их использования отражают в специальных протоколах. 7. При угрозе перекрестного загрязнения антибиотиком фармацевтического препарата, не содержащего антибиотик, проводится соответствующий ана- лиз на наличие последнего. Лекарственное средство нельзя выпускать на ры- нок, если при анализе по методике, изложенной в руководстве «Процедуры обнаружения и измерения содержания антибиотика в лекарствах», ссылка на которое присутствует в настоящем издании, находят антибиотик на уровне предела обнаружения. 1.1.2.10. Записи и протоколы 1. Общие положения: 1) записи, освещающие производство, контроль или распределение серии ле- карственного средства, хранятся как минимум год после истечения срока годности для тех лекарств, что отпускаются по рецепту врача, и в течение трех лет после полного распределения серии — для фармацевтических пре- паратов, отпускаемых без рецепта врача и не имеющих сроков годности; 2) сроки хранения записей, относящихся к компонентам, контейнерам, крышкам и этикеткам, аналогичны представленным в предыдущем абзаце; 3) все сохраняемые записи или их копии должны предоставляться государ- ственной инспекции по первому ее требованию в течение всего перио- да хранения. Записи хранятся непосредственно там, где производились описанные в них действия. Инспекторы имеют право на копирование записей;
50 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 4) записи могут храниться как в оригинальном виде, так и в форме копий, точно воспроизводящих оригинал (фотокопий, микрофильмов, диами- крокарт и т. п.); 5) записи, подлежащие сохранению, следует вести так, чтобы содержащиеся в них данные можно было использовать для оценки стандартов качества каждого лекарственного средства; это выявит степень устаревания специ- фикаций лекарства, производственных или контрольных инструкций либо методик анализов. Анализ такого рода следует проводить по меньшей мере ежегодно. Должны быть утверждены письменные инструкции проведения подобных оценок, включающие следующие действия: а) анализ репрезентативного числа серий, одобренных или отбракован- ных, и записей, связанных с ними; б) анализ рекламаций, отзывов, случаев возврата или переработки лекар- ственных средств, а также исследования, проводимые в соответствии с § 211.192 Правил СМРцля каждого фармацевтического препарата; 6) необходимо утвердить процедуры, направленные на гарантирование пись- менного уведомления ответственных официальных лиц обо всех рассле- дованиях, регламентируемых параграфами 211.198, 211.204 либо 211.208, о рекламациях, докладах по замечаниям инспекций, публикуемых FDA, или о любых регуляторных действиях, осуществляемых FDA, которые име- ют отношение к GMP. 2. Записи операций очистки, технического обслуживания (за исключением ру- тинного технического обслуживания) и применения основного оборудова- ния вносят в отдельный журнал с указанием точного времени производимых операций, наименования продукта и номера подсерии для каждой произ- водственной серии. Лица, выполняющие очистку оборудования и производ- ственные операции, а также двойную проверку, должны поставить в журнале дату и собственную подпись с расшифровкой. Записи в журнале следует вести в хронологическом порядке. 3. Записи, относящиеся к компонентам, контейнерам для лекарственных средств, укупорочным приспособлениям и маркировке, должны содержать следующую информацию: 1) маркировку и количество продукта в каждой подсерии компонентов, кон- тейнеров для лекарственной продукции, укупорочных приспособлений и этикеток. Кроме того, требуются сведения о поставщике, номер(-й) се- рий последнего, код и дата получения, а также название и адрес первично- го производителя в том случае, если он не является поставщиком; 2) результаты всех проведенных анализов и осмотров и заключения, сделан- ные на их основе; 3) отдельные инвентаризационные записи для каждого компонента и сведе- ния об использовании каждой подсерии последнего. Инвентаризационная запись должна позволять идентифицировать каждую товарную партию или подсерию лекарственного средства, имеющего отношение к данному компоненту;
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 51 4) документированные результаты осмотра и проверки этикеток и маркиров- ки на соответствие установленным спецификациям; 5) местонахождение отбракованных материалов. 4. Основные записи производственных и контрольных операций (досье на се- рию). Для каждой серии лекарственного средства оформляют производствен- ные и контрольные записи, которые должны содержать: 1) исчерпывающее воспроизведение соответствующих основных записей по производственным и контрольным операциям. Копию необходимо про- верить на точность, указать дату и поставить подпись; 2) документацию, подтверждающую надлежащее осуществление всех значи- мых этапов производства, обработки, упаковки и хранения серии, вклю- чающую: а) точную дату; б) идентификационную информацию для всех единиц основного исполь- зованного оборудования, в том числе упаковочных линий; в) полную и специфическую идентификационную информацию для каж- дой серии компонентов или материалов в процессе обработки; г) вес и меру для компонентов, применявшихся в технологическом про- цессе; д) результаты лабораторного контроля и контроля в процессе производ- ства; е) проведение инспекций зон упаковки и маркировки до и после соответ- ствующих работ; ж) документированныеданные по реальному выходупродуктаипроцентуот теоретически возможного выхода на критических этапах производства; з) подробные записи по контролю маркировки, включая образцы или ко- пии всех использованных этикеток (маркировочных записей); и) описание контейнеров и укупорочных приспособлений для лекар- ственных средств; к) информацию обо всех произведенных отборах проб; л) указание конкретных лиц, осуществлявших непосредственный надзор за существенными этапами производственных операций; м) все выполненные исследования; н) результаты проведенных осмотров. 5. Все производственные и контрольные записи, относящиеся к фармацев- тической продукции, включая записи по упаковке и маркировке, должны быть рассмотрены отделом контроля качества на предмет соответствия всем утвержденным письменным процедурам. Эта апробация проходит до посту- пления серии в продажу. Необходимо тщательно расследовать все случаи не- объясненных несоответствий серии или ее компонентов любым утвержден- ным спецификациям. Под такое расследование подпадают и другие серии того же лекарственного средства (и даже других фармацевтических препара- тов), потенциально связанного(-ых) с конкретным сбоем или несоответстви-
52 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств ем. Результаты расследования отражаются в соответствующей записи, содер- жащей указание последующих действий. 6. Лабораторные записи: 1) лабораторные записи представляют собой исчерпывающие данные по ре- зультатам всех анализов, подтверждающих соответствие установленным спецификациям и стандартам, в том числе по результатам осмотров и ис- пытаний. Записи должны содержать: а) описание анализируемых проб (в частности, место пробоотбора, коли- чество материала, номер серии или другого отличительного кода, даты отбора проб и получения последних лабораторией для анализа); б) отличительные характеристики каждой методики, применяемой для анализа проб. Здесь необходимо давать ссылку на данные, подтвержда- ющие соответствие методик анализа проб существующим стандартам точности и достоверности. (Если используемый метод внесен в теку- щую редакцию Фармакопеи США (U. S. Pharmacopeia, USP), Нацио- нального свода правил {National Formulary, NF) или в другой общепри- знанный сборник стандартов либо подробно изложен в утвержденной заявке на новые лекарственные вещества, то описания не требуется); в) указание веса (или меры) пробы, отобранной для каждого анализа; г) подробные записи по всем данным, сохраненным в процессе каждо- го анализа, включая все графики, диаграммы и спектры, полученные с помощью лабораторных приборов, а также идентификацию каждого отдельного анализируемого компонента и подсерии; д) записи всех расчетов, сделанных в процессе анализа и произведенных согласно утвержденным стандартам идентичности, содержания актив- ного вещества, качества и чистоты исследуемого компонента; е) изложение результатов анализа и сравнение их с утвержденными стан- дартами идентичности, содержания активного вещества, качества и чи- стоты исследуемого компонента; ж) фамилию или подпись лиц, производивших каждый анализ, а также дату проведения последнего; з) фамилию или подпись второго лица, проводившего проверку ориги- нальных записей на точность, полноту и соответствие установленным стандартам; 2) при внесении любых изменений в утвержденную методику анализа следу- ет вести подробные записи, содержащие как обоснование произведенной модификации, так и доказательство надежности полученных результатов. Последние должны быть по меньшей мере столь же точными и достовер- ными, как и те, что были бы получены для материалов, анализируемых по утвержденной методике; 3) необходимо детально фиксировать проведение любых анализов и стандар- тизацию лабораторных стандартных образцов, реагентов и стандартных растворов;
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 53 4) при проведении периодических калибровок лабораторных приборов, обо- рудования, измерительных приборов и записывающих устройств также ведутся подробные записи; 5) необходимо подробно описывать проведение любых исследований ста- бильности, регулируемых § 211.166 нормативного документа. 7. В записях распределения продукции указываются наименование лекарства и содержание в нем активного компонента. Кроме того, дается описание форм дозирования, сообщаются наименование и адрес грузополучателя, дата события, количество отправленного фармацевтического препарата, его кон- трольный номер и номер его серии. Для медицинских препаратов, представ- ляющих собой газы под давлением, указание номера подсерии или контроль- ного номера необязательно. 8. Рассмотрение претензий: 1) необходима четкая регламентация разбора письменных или устных претен- зий, предполагающего составление соответствующего документа. Послед- ний обязательно должен содержать положение о том, что рассмотрение всех претензий, указывающих на возможное несоответствие лекарствен- ного средства каким-либо спецификациям, проводится отделом контроля качества, который выносит решение о проведении расследования. Кроме того, обязательно наличие указаний, позволяющих безошибочно относить ту или иную претензию к неожиданному и серьезному неблагоприятному воздействию лекарства, о котором следует доложить FDA, 2) факты жалоб следует вносить в специальный журнал, предназначенный для регистрации претензий к продукции. Журнал может храниться где угодно при условии, что будет предоставлен инспекции по первому ее требованию. Письменные отчеты, относящиеся к определенному лекар- ственному средству, следует хранить в течение как минимум одного года по истечении срока годности этого лекарства либо одного года после даты получения претензии (когда бы она ни была получена). Для некоторых лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача и не содержащих маркировку с датой истечения срока годности из-за нераспространения на них данного требования, записи следует хранить в течение трех лет после поступления этих лекарств в розничную сеть. Запись должна содержать следующую информацию: а) наименование лекарственного средства, содержание в последнем ак- тивного вещества, номер серии, вид претензии, ее суть и ответ ее со- ставителю; б) результаты расследования в случае его проведения, а также предпола- гаемые дальнейшие действия. Запись (или ее копию) следует хранить в том же месте, где проводилось расследование; в) причины, по которым расследование не было признано необходимым, и имя ответственного лица, принявшего такое решение.
54 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 1.1.2.11. Возвращенные и переработанные фармацевтические препараты 1. Возвращенные лекарственные средства следует маркировать как «возвращен- ные» и надлежащим образом хранить. Если при хранении лекарственных средств, их транспортировке в процессе возврата или до него были допу- щены нарушения, ставящие под сомнение их безопасность, идентичность, долю активного компонента, качество, чистоту, целостность их упаковки или маркировки, такие возвращенные фармацевтические препараты подвергают специальным исследованиям, подтверждающим их соответствие установ- ленным стандартам. Не прошедшие подобную проверку лекарства подлежат уничтожению. По возвращенной фармацевтической продукции ведутся со- ответствующие записи. Они содержат наименование активного компонента в лекарстве, его дозу, номер серии, причину и дату возврата, количество воз- вращенного препарата и окончательное решение по нему. При необходимо- сти исследуют всю серию возвращенного препарата. Необходимо наличие письменных процедур удерживания, анализа и переработки возвращенных лекарственных средств. 2. Переработанные лекарственные средства. Фармацевтические продукты, хра- нившиеся в ненадлежащих условиях, связанных с чрезмерными колебаниями температуры, влажности, давления, с воздействием дымов, испарений, ради- ации, пожаров, не подлежат переработке и не могут быть возвращены на ры- нок. При любом подозрении на то, что продукт подвергался подобным воз- действиям, его переработку осуществляют лишь при условии: а) проведения лабораторных анализов и исследований, подтверждающих его соответствие всем установленным стандартам по параметрам идентичности, содержания активных веществ, качества и чистоты; б) гарантии того, что лекарственное средство, а также его упаковка не подвергались неправильному хранению, обусловленному стихийными бедствиями или авариями. При этом органо- лептические исследования приемлемы лишь в качестве дополнительных свидетельств соответствия лекарственных средств стандартам по параметрам идентичности, содержания активного вещества, качества и чистоты. Необ- ходимо вести записи, содержащие наименование лекарственного средства, номер его серии и место хранения. 1.1.3. Руководство для промышленности «Системный подход к обеспечению качества и нормативы Текущей надлежащей практики производства фармацевтической продукции» Составляя этот руководящий документ, FDA предполагало помочь производителям в деле внедрения современных и отвечающих требованиям нормативов GMP систем менеджмента качества (СМК) и новых подходов, связанных с управлением рисками. В Руководстве описаны системы, которые ЛХ4 считает моделями систем всестороннего управления качеством, атакже способы их внедрения. Не возлагая новых обязательств на производителей, этот документ не задумывался FDA и как замена правил GMP.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 55 Подобно другим руководящим документам, Руководство не устанавливает юри- дической ответственности, а скорее отражает существующую на данный момент позицию FDA. Таким образом, его следует рассматривать лишь как свод рекомен- даций — за исключением тех случаев, когда оно содержит ссылки на нормативные документы. Цель Руководства — описать модель СМК и продемонстрировать, где и как элементы данной модели могут соответствовать требованиям cGMP. Принцип, ле- жащий в основе данного документа, можно сформулировать так: качество фарма- цевтического препарата всегда должно быть высоким; для его обеспечения нельзя по- лагаться на одни испытания. 1.1.3.1. Текущая надлежащая производственная практика и концепции современных систем управления качеством Согласно предписаниям FDA, для современных СМК, относящихся к производству фармацевтических дозированных форм, критически важен ряд ключевых концеп- ций. Это, прежде всего: > Качество. В контексте рассматриваемого Руководства это понятие означает достижение идентичности, а также таких параметров качества (содержание активного компонента, чистота и т. д.), которые обеспечили бы безопасность и эффективность лекарственного средства. > Качество через планирование и разработку. Подразумевает разработку такого производственного процесса, который позволит обеспечить последователь- ное достижение заранее определенных параметров качества лекарственной продукции. > Управление рисками качества. Эта составляющая СМК может помочь в уста- новлении технических условий и параметров производственного процесса при производстве дозированных форм, оценке и снижении рисков измене- ния процесса или технических условий, а также в определении масштабов расследования несоответствий и корректирующих действий. > Корректирующие и профилактические действия (САРА). Это концепция нор- мативных действий, предусматривающая расследование любых отклонений, а также их коррекцию в целях дальнейшего предотвращения. Модель САРА состоит из трех отдельных составляющих: • из корректирующих действий, направленных на решение выявленной проблемы; • анализа ключевых причин отклонений, сопровождаемого выбором необ- ходимых корректирующих действий; • профилактических действий, призванных предотвратить возникновение схожих проблем. > Контроль изменений. Этот процесс направлен на предотвращение неконтро- лируемых изменений. > Отдел качества. В то время как в GMP упоминается единый отдел качества, в cGMP область ответственности данного отдела разделена между двумя его подразделениями:
56 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств • по контролю качества, что подразумевает: а) оценку стабильности ис- ходных компонентов и готовых продуктов; б) отслеживание параметров производственного процесса; в) принятие решения о пригодности каждой серии для отпуска и распределения; • обеспечению качества, состоящему: а) из анализа и одобрения всех проце- дур, связанных с производством и техническим обслуживанием; б) анали- за записей; в) проведения аудитов и трендового анализа. > Модель инспекции шести систем. Принятая в FDA инструкция для проводящих расследование лиц разработана на основе комплексного подхода к инспекции и выделяет шесть взаимосвязанных компонентов: 1) СМК, охватывающую все прочие системы; 2) систему материалов; 3) продукции; 4) упаковки и мар- кировки; 5) технологической части и оборудования; 6) систему лабораторного контроля. По мнению специалистов FDA, использование подобного комплекс- ного подхода поможет фирмам в достижении более высокого уровня контроля. 1.1.3.2. Модель систем менеджмента качества В этой части Руководства описана модель СМК, обеспечивающая стабильное про- изводство приемлемой фармацевтической продукции. Стержневыми составляющи- ми этой модели являются: > ответственность управления; > ресурсообеспечение; > производственные операции; > анализ. Ответственность руководства. Согласно руководящим документам FDA, плани- рование надежной СМК, ее внедрение и управление ею осуществляются непосред- ственно руководством. Ресурсообеспечение. Создание надежной СМК, соответствующей требованиям GMP, требует грамотного ресурсообеспечения. Эти функции возложены на опреде- ленных должностных лиц, которые разделяют ответственность за их выполнение с высшим руководством. Технологическая часть и оборудование. Технические эксперты, обладающие зна- нием фармацевтической науки, осознающие факторы риска и понимающие про- изводственный процесс, связанный с изготовлением лекарственных средств, несут ответственность за определение специфических технических условий и требований к оборудованию. Последнее должно отвечать специальным требованиям, быть со- ответствующим образом откалибровано, очищено и отремонтировано для предот- вращения загрязнений и попадания примесей в продукт. Следует иметь в виду, что GMP уделяет технологическому оборудованию столько же внимания, сколько и аналитическому, в то время как в фокусе внимания большинства СМК находится исключительно аналитическое оборудование. Контрольные операции, выполняемые третьими лицами. Руководство предприятия может заключать с внешними поставщиками контракты по созданию СМК. В этих контрактах должны быть четко прописаны сущность услуги, ответственность за ка- чество последней и механизмы коммуникации.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 57 Производство. Между отдельными элементами СМК и требованиями GMP для производственных операций существует определенное сходство. Это обусловлено тем, что программы контроля и инспекций, осуществляемые FDA, исходят из тре- бований GMP. В FDA считают, что производственная СМК должна учитывать сле- дующие ключевые факторы: 1) планирование, разработку и документирование продукции и процессов; 2) анализ входящих материалов; 3) осуществление и мониторинг производственных операций; 4) рассмотрение рекламаций. Аналитическая работа включает следующие виды деятельности: 1) анализ данных для выявления трендов; 2) проведение внутренних аудитов; 3) управление рисками качества; 4) корректирующие действия; 5) профилактические действия; 6) содействие внедрению усовершенствований. 1.1.4. Руководство для промышленности «РА Т — система инновационного развития фармацевтического производства и обеспечения качества» Целью данного Руководства является описание системы нормативов (процессно- аналитической технологии (РАТ) по терминологии FDA). Эта система стимулирует добровольное внедрение новых разработок, развитие фармацевтического произ- водства и обеспечение качества. Данное Руководство предназначено для широкой аудитории из различных организационных подразделений. Одной из главных его тем является обсуждение принципов РАТ, выявляющее возможности развития нор- мативной базы, которая способствовала бы инновациям. Традиционное фармацевтическое производство обычно представляет собой се- рийное производство с лабораторным контролем аналитических проб на разных этапах процесса в целях оценки качества продукта. Согласно FDA, существуют воз- можности усовершенствования производства и обеспечения качества через внедре- ние инноваций в разработку продуктов и технических процессов, через управление процессами и аналитическую работу. Как правило, фармацевтическая промышленность чуждается новшеств. Это свя- зано с опасением, что новый подход не будет одобрен FDA. Такое неодобрение неиз- бежно привело бы к задержкам и связанным с ними финансовым потерям, а значит, к необходимости пересмотра технологий. Поэтому предприятия не хотят идти на риск. Вместе с тем официальная позиция FDA на сегодня состоит в том, что подоб- ная нерешительность, «тормозящая» внедрение полезных инноваций, не отвечает интересам общественного здоровья. Согласно правилам FDA, любое фармацевти- ческое производство должно исходить из следующих принципов: > разработка результативных производственных процессов;
58 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств > спецификация продукта и технические характеристики процесса, которые основаны на понимании того, как состав материалов и параметры процесса влияют на технические характеристики продукта; > непрерывное обеспечение качества в режиме реального времени; > надлежащая политика управления и применение юридических процедур, со- ответствующих современному уровню научных знаний; > подход к оценке рисков, основанный на признании того, что: • уровень научного осмысления сущности процесса, состава исходных ма- териалов и параметров процесса влияет на качество и технические харак- теристики продукта; • правильная стратегия контроля производственных процессов может пре- дотвратить или уменьшить риск изготовления продукта низкого качества. Задача данного Руководства — стимулировать прогресс в области произ- водства лекарственных средств. Цели, заявленные FDA, еще далеко не достигнуты. Представители FDA выражают озабоченность тем, что промышленность не торо- пится с внедрением инноваций. Однако затраты на внедрение последних делают их не столь привлекательными для производителей. 1.1.4.1. Система РАТ Качество фармацевтической продукции должно стать ее неотъемлемой характери- стикой, что достигается через всестороннее понимание: > предполагаемых терапевтических задач, отличительных характеристик раз- личных групп конечных потребителей, путей введения лекарства и его фар- макокинетических характеристик; > химических, физических и биофармацевтических характеристик лекарства; > состава фармацевтического продукта, а также выбора его компонентов и упа- ковки исходя из его характеристик; > планирования производственного процесса с применением принципов ин- женерии, материаловедения и обеспечения качества, что позволит получить качественное лекарственное средство с приемлемыми и воспроизводимыми характеристиками, сохраняющее заявленные свойства в течение всего срока годности. Осмысление процесса. Процесс считается хорошо изученным, если все крити- ческие источники погрешности идентифицированы и объяснены, изменчивость процесса хорошо контролируется, а характеристики качества продукта могут быть точно предсказаны. Принципы и инструменты. Зачастую фармацевтическое производство представ- ляет собой последовательность отдельных операций, каждая из которых изменяет определенные свойства обрабатываемого материала. Для гарантирования приемле- мости и воспроизводимости этих изменений следует не упускать из виду параметры качества исходных материалов, а также пригодность последних для применения в конкретной операции. Большинство современных фармацевтических процессов имеет определенные временное ограничения (например, указание «Смешивать в течение десяти минут»). В отдельных случаях такие указания не учитывают эффект
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 59 физических различий в исходных материалах. Трудности в процессе переработки, приводящие к несоответствию продукта установленным спецификациям, мотуг возникнуть даже тогда, когда исходные материалы полностью отвечают последним. Применение инструментов и принципов РАТ поможет раскрыть важные физиче- ские, химические и биологические характеристики, что позволит улучшить кон- троль за процессами, привлечет внимание к указаниям, связанным с временнйми ограничениями, и повысит эффективность производства. Инструменты РАТ. Существует множество инструментов, способствующих бо- лее углубленному пониманию процессов. Эти инструменты, применяемые в рам- ках системного подхода, могут оказаться действенным средством получения новой информации, необходимой для непрерывного развития стратегии уменьшения ри- сков. Эти инструменты подразделяются на следующие категории: > различные средства для планирования, получения данных и анализа; > анализаторы процессов; > инструменты контроля процессов; > постоянное совершенствование и управление знаниями. Стратегия внедрения. Для успешного внедрения РЛТчрезвычайно важна взаимо- связь разработчиков данной системы с производителями. В FDA считают, что суще- ствующая нормативная база достаточно широка и позволяет проводить внедрение этой стратегии. В процессе введения системы РАТ производители могут пожелать оценить приемлемость ее инструментов на экспериментальном и/или производ- ственном оборудовании либо в технологических процессах. До установки инстру- ментов системы рекомендуется провести анализ рисков, способных повлиять на качество продукта. Это можно сделать посредством системы управления качеством работы данного оборудования без предварительного уведомления агентства. Дан- ные, собранные с помощью экспериментальных инструментов, считаются экспери- ментальными. Если эксперимент проводится на производственном оборудовании, следует задействовать систему контроля качества работы последнего. Инспекция экспериментальных данных, собранных на существующем производстве реального продукта в целях оценки приемлемости экспериментальных инструментов РАТ, не входит в планы FDA. Рутинная инспекция производственного процесса, включаю- щего инструменты РАТ, используемые для исследовательских задач, будет основана на текущих нормативных стандартах. Большой объем информации по программе РА ^доступен на сайте http://www.fda. gov/cder/ops/pat.htm. Все маркетинговые заявки, поправки, дополнения к заявкам следует представ- лять в соответствующее подразделение Центра оценки и исследований лекарствен- ных средств (CDER) или Центра ветеринарной медицины (СУМ). Планы внедрения РАТ нужно соотносить с анализом рисков. Федеральное управление США по кон- тролю за пищевой продукцией и лекарствами предлагает следующие планы внедре- ния системы: > РАТ может быть внедрена в рамках собственной СМК. Инспекции cGMP, проводимые группой РАТ или инспектором, уполномоченным последней, могут предшествовать внедрению РАТ или следовать за ним;
60 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств > приложения («Ожидаемые изменения» (СВЕ), «Изменения, ожидаемые в те- чение 30 дней» (СВЕ-30) или «Предварительно утвержденное приложение» (PAS)) могут быть представлены в FDA перед внедрением; при необходимости может быть проведена предварительная инспекция, осуществляемая группой РЛТили уполномоченным ею инспектором. > В FDA может быть направлен протокол совместимости, который содержит общее описание стратегии исследований, валидации и внедрения РАТ, а так- же срок реализации последней. После одобрения данного протокола можно выбрать рациональный путь внедрения системы. Для содействия внедрению или одобрению РАТ производители могут подать запрос на проведение предэксплуатационного анализа работы производственного оборудования и процессов с системой РАТ и РЛТ-группой. Для этого им необхо- димо связаться с Группой процессно-аналитических технологий FDA (электронный адрес PAT@cder.fda.gov). Следует отметить, что при реализации некоторых планов внедрения РАТ не затрагиваются ни текущий процесс, ни спецификации к нему. В подобных случаях перед производителем открывается целый ряд возможностей. Оптимальный вариант выбирается по согласованию с FDA. 1.1.5. Руководство для промышленности «Часть 11. Электронные записи, электронные подписи: возможности и применение» Из всех нормативных документов, изданных FDA, больше всего вопросов вызыва- ет раздел 11 тома 21 CFR. Вместо обзора самогб нормативного документа, который еще может быть пересмотрен, целесообразнее будет рассмотреть Руководство для промышленности, опубликованное FDA в августе 2003 г. с целью снять многие на- копившиеся вопросы. Несмотря на то что этот руководящий документ далеко не достиг тех целей, что преследовали его авторы, содержащиеся в разделе 11 норма- тивные требования всё равно подлежат выполнению. Согласно Руководству, в основе подхода FDA лежат три принципа: > Норматив следует толковать ограничительно. > Записи, которые будут сочтены подпадающими под регламентацию упомя- нутого 11-го раздела, подлежат свободному толкованию в отношении требо- ваний к валидации, проведения аудитов, сохранения и копирования записей. Системы, которые эксплуатировались до даты появления данного норматив- ного документа, также подпадают под его юрисдикцию. > Все нормативные акты, включая требования к ведению и сохранению запи- сей, приобретают силу закона. Далеко не все положения 11-го раздела имеют обязательную силу. Выполнению подлежат только следующие требования: > доступ в систему, открытый лишь для уполномоченных лиц; > обязательны проведение оперативных проверок системы, полномочий и средств контроля;
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 61 > лица, занимающиеся разработкой, обслуживанием и использованием элек- тронных систем, должны иметь соответствующее образование и опыт работы, а также обязаны пройти обучение, позволяющее выполнять порученные им задания; > необходимо письменное положение, налагающее меру ответственности на лиц, которые поставили под соответствующими актами свою электронную подпись; > обеспечение надлежащего контроля системной документации; > установление контроля открытых систем, соответствующего контролю за- крытых систем; > регламентация скрепления документов электронными подписями. 1.1.5.1. Записи, регламентированные разделом 11 тома 21 CFR Согласно ограничительному толкованию FDA, под регулирование 11-го раздела подпадают следующие записи и подписи в электронных документах: 1) записи, которые требуется вести по предписанным правилам, сохраняемые в электронном формате, заменяющем бумажный формат; 2) записи, которые требуется вести по предписанным правилам, сохраняемые в электронном формате в дополнение к бумажному, используемые при осу- ществлении мероприятий, регулируемых нормативными документами; 3) записи, представляемые в FDA в электронном формате согласно установлен- ным требованиям (вместе с тем запись, которую не представляют, а исполь- зуют при составлении представляемого документа, не регламентируется 11-м разделом); 4) факсимиле, подписи инициалами и другие требуемые виды подписей. 1.1.5.2. Подход FDA к особым требованиям раздела 11 тома 21 CFR 1. Валидация. При рассмотрении особых требований 11-го раздела допускается их свободное толкование, предполагающее, однако, соответствие всем при- меняемым при валидации нормативным правилам. Валидация исходит из документированной оценки рисков и определения способности системы по- влиять на качество продукта, безопасность и сохранность записей. 2. Журнал аудита. Право на свободное толкование распространяется и на осо- бые требования, относящиеся к электронным журналам аудита с проставлен- ными датами внесения записи, как и на любые соответствующие требования 11-го раздела. При этом необходимо соблюдение всех нормативных правил, регулирующих время и последовательность регистрируемых событий, а также процедур обновления записей, гарантирующих сохранность нужной инфор- мации. 3. Унаследованные системы. Свободному толкованию подлежат и требования 11-го раздела для систем, которые были в эксплуатации до 20 августа 1997 г. Таким образом, FDA не настаивает на строгом соответствии подобных систем всем требованиям 11-го раздела, если конкретная система: 1) находилась в эксплуатации до даты проверки;
62 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 2) соответствовала всем применяемым утвержденным правилам до даты про- верки; 3) отвечает всем действующим правилам; 4) помимо всего перечисленного, подходит для использования по назначе- нию, что подтверждается документированными свидетельствами. 4. Копии записей. Право на свободное толкование может применяться к особым требованиям раздела 11, регламентирующим копирование записей. Инспек- тор должен иметь постоянный доступ к записям. Все записи, которые ведет производитель, подлежат инспектированию. 5. Хранение документации. Требования раздела 11, регламентирующие защиту записей, также подлежат свободному толкованию, если это способствует бы- строму и точному поиску записей в течение всего периода их хранения. 1.1.6. Руководство для промышленности и FDA «Текущая надлежащая производственная практика для комбинированных продуктов» Данный документ обсуждает применение принципов GMPno отношению к комби- нированным продуктам согласно определению пункта 3.2(e) тома 21 CFR. Произ- водитель должен гарантировать, что продукт не фальсифицирован, обладает адек- ватным содержанием активного ингредиента, хорошим качеством, идентичностью, чистотой и соответствием утвержденным стандартам. Данное Руководство не рас- сматривает технических методов производства и не дает рекомендаций по выбору производственного оборудования. Комбинированный продукт представляет собой сочетание вспомогательных ве- ществ с активной фармацевтической субстанцией, биологическим продуктом либо тем и другим; смешивание может производиться в разном порядке. Для регулирования качества комбинированных продуктов их представляют в филиал FDA или в любую альтернативную организацию, обладающую первичной компетенцией по предпродажному анализу и регулированию. Рассматриваемая там лекарственная продукция проверяется на соответствие определенным правилам GMP. Последние могут представлять собой: > нормативы GMP для готовой фармацевтической продукции (21-й том CFR, разделы 210 и 211); > нормативы СМК для компонентов (раздел 820 тома 21 CFR); > нормативы для биологической продукции (разделы 600—680 тома 21 CFR), применяемые лишь для лекарств, имеющих биологическую природу. Особых нормативов GMP для комбинированных продуктов не существует. До опубликования этих нормативов производители каждой составной части продукта руководствуются нормативами для отдельного компонента. Для получения консультаций производители могут обращаться в Бюро комбини- рованной продукции {Office of Combination Products) по телефону (301)427-1934 или электронной почте combination@fda.cov. С последними версиями документов можно ознакомиться на сайте Бюро http//:www.fda/gov/oc/combination.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 63 1.1.7. Руководство для промышленности «Порошковые смеси и готовые единицы дозирования: стратифицированный отбор проб и оценка качества единиц дозирования в процессе производства» Задача данного Руководства — помочь производителям в достижении соответствия требованиям GMP, относящимся к смешиванию компонентов для однородных об- рабатываемых смесей и готовых единиц дозирования. Стратифицированный пробоотбор. В этом процессе отбор проб единичных дози- рованных форм производят через определенные временное интервалы. Репрезента- тивные пробы отбирают на специально выбранных точках пробоотбора в процессе операций наполнения-сжатия; это позволяет изготавливать единицы дозирования с экстремальными концентрациями лекарства. Данное Руководство описывает методы пробоотбора, позволяющие продемон- стрировать однородность лекарственного ингредиента. Оно не имеет нормативной силы и не исчерпывает все возможные способы подтверждения правильности сме- шивания порошкообразных компонентов. Оценка однородности порошкообразной смеси. В рамках данной задачи рекомен- дованы следующие процедуры: 1. Анализ смешивания в производственных сериях, производимый путем экс- тенсивного отбора проб из смесителя и/или промежуточных контейнеров для объемных смесей. 2. Определение времени смешивания и диапазона скоростей, «мертвых зон» в смесителе и мест сегрегации в промежуточных контейнерах для объемных смесей. 3. При разработке методики, способной определить истинную однородность смеси, необходимо оценить влияние объема пробы (последний может превы- шать величину единицы дозирования в 1—10 раз). Оптимальное отношение объема отбираемой смеси к единице дозирования не должно быть меньше трех. 4. Составление плана отбора проб смеси и оценка их с использованием соот- ветствующих методов статистического анализа. 5. Количественное измерение любой вариабельности среди анализируемых проб. Вариабельность объясняется недостаточной однородностью или по- грешностью пробоотбора. Значительная вариабельность данных при отборе проб в определенной точке пробоотбора может указывать на неправильное смешивание компонентов, погрешность пробоотбора и/или агломерацию. Высокая вариабельность данных по пробам из разных точек пробоотбора ча- сто свидетельствует об ошибках, допущенных в ходе операции смешивания. Корреляция данных по однородности порошкообразной смеси и данных анализа при стратифицированном отборе единиц дозирования в ходе производственного процесса. При оценке корреляции рекомендуется: 1. Проводить периодический отбор проб и анализ единиц дозирования в про- цессе обработки пробы. Такой пробоотбор осуществляется в определенных
64 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств точках через определенные временное интервалы в ходе процессов сжатия или наполнения. Отбор единиц дозирования во время производственного процесса проводят как минимум в 20 точках при надлежащем пространствен- ном распределении точек пробоотбора. В каждой точке отбирают не менее семи проб. Таким образом, минимальное общее количество отобранных проб должно составить 140 единиц. 2. Отобрать по семь проб с каждой дополнительной точки для более полной оценки существенных стадий процесса, таких как наполнение или опустоше- ние загрузочных воронок либо промежуточных контейнеров для объемных смесей, начало и завершение процессов наполнения или сжатия, а также от- ключение оборудования. 3. Учитывать возможные изменения при переходе от одной серии к другой. 4. Подготовить перечень итоговых данных и провести анализ и корреляцию данных анализа при стратифицированном пробоотборе в ходе процесса сме- шивания. 5. Сравнить однородность порошкообразной смеси с данными анализа проб, отобранных в ходе процесса согласно описанным выше принципам. 6. Изучить все случаи расхождений между данными по порошкообразной смеси и единицам дозирования и установить их основные причины. Существует по меньшей мере один доступный способ, помогающий справиться с этой зада- чей. Возможные коррекционные действия могут варьироваться от пересмо- тра состава смеси вплоть до оптимизации процесса. Проблемы пробоотбора можно решить и с помощью альтернативных методик, таких как отбор и ана- лиз проб in situ в режиме реального времени. Корреляция данных анализа при стратифицированном пробоотборе в ходе производ- ственного процесса с данными по готовой продукции. Рекомендованные этапы пред- ставляют собой: 1. Проведение анализа на однородность содержимого готового продукта с при- менением соответствующей процедуры или согласно указаниям ANDA либо NDA для утвержденных продуктов. 2. Сравнение результатов анализа проб при стратифицированной выборке в ходе производственного процесса с данными по однородности содержимо- го готовых единиц дозирования по предыдущему этапу. Этот анализ следует проводить без коррекции по весу. 3. Подготовку сводки итоговых данных и результатов анализа, подтверждаю- щей, что данные, полученные с помощью стратифицированного пробоотбора в ходе производственного процесса, позволяют гарантировать однородность содержимого в готовом продукте. 1.1.7.1. Валидация однородности серии порошкообразной смеси Пятая глава Руководства описывает отбор проб и анализ порошкообразной смеси из демонстрационных и валидационных серий, используемых при внедрении мето- да стратифицированной выборки.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 65 Согласно Руководству, в процессе производства демонстрационных и валидаци- онных серий целесообразно провести оценку характеристик однородности: 1) по- рошкообразной смеси; 2) единиц дозирования, используемых в ходе производствен- ного процесса; 3) готового продукта. Каждую характеристику следует определять независимо. Перед производством демонстрационной и/или валидационной серии для идентификации точек пробоотбора и критериев приемки рекомендуется: 1. Тщательно определить по меньшей мере 10 точек пробоотбора в смесителе, чтобы выявить потенциальные зоны недостаточного перемешивания. На- пример, в смесителях барабанного типа (V-образных смесителях, двойных конусных смесителях или барабанных миксерах) пробы следует отбирать на расстоянии, равном как минимум двум значениям глубины по оси смесите- ля. В случае конвективных смесителей (например, ленточно-винтовых) отбор объемных проб на однородность смеси представляет особую важность: точки пробоотбора должны учитывать углы и зону выгрузки (минимальное коли- чество точек, рекомендованных для надлежащей валидации конвективных смесителей, равно 20). 2. Из каждой точки пробоотбора следует отобрать не менее трех репликатных проб. Результаты анализов должны соответствовать следующим требованиям: 1) анализ одной пробы с каждой точки пробоотбора (число проб равно 10, а для ленточно-винтового смесителя — 20); 2) относительное стандартное отклонение (RSD) индивидуальных результа- тов составляет 5%; 3) колебание значений конкретных результатов относительно среднеариф- метического не должно превышать 10%. Внедрение представленных в Руководстве методов рекомендуется лишь при условии соблюдения обозначенных выше трех условий. Ошибки могут происходить при отборе проб из отдельных смесей, при использо- вании некоторых приспособлений для пробоотбора или методик, которые в резуль- тате оказываются неподходящими для оценки пригодности смеси исключительно по данным о смешивании. В этих случаях для оценки однородности смеси рекомен- дуется использовать данные по единицам дозирования в процессе производства, а также данные, полученные при анализе проб смеси. При непосредственном отборе проб некоторых порошкообразных смесей часто возникает неоправданный риск получения неверных данных. В таких случаях могут использоваться альтернативные процедуры, в рамках которых данные, полученные при непрямом пробоотборе, сопоставляются с данными по единицам дозирования, отобранным в ходе производственного процесса. Это дает более-менее точное пред- ставление об однородности порошкообразной смеси. Анализ данных, подтверж- дающих возможность применения упомянутых альтернативных процедур, должен быть описан в итоговом отчете, составленном на производстве. 1.1.7.2. Верификация производственных критериев Оценка однородности порошкообразной смеси и процедура анализа корреляции с данными, полученными при стратифицированном отборе проб в ходе произвол-
66 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств ственного процесса, должны быть завершены до того, как будут установлены кри- терии и процедуры контроля для рутинного производства. Кроме того, получаемые данные рекомендуется оценивать на соответствие закону нормального распределе- ния. При определении RSD следует исходить из результатов анализа проб, отобран- ных в ходе производственного процесса по принципу стратифицированной выбор- ки. Значение RSD используется для классификации результатов анализа: readily pass (критерий приемлемости 1 -го уровня, критерий полного прохождения) соответствует четырехпроцентному RSD, marginally pass (критерий приемлемости 2-го уровня, кри- терий достаточного прохождения) — шестипроцентному, a inappropriate (неприемле- мый) используется для демонстрации гомогенности материала серии при RSD >6,0%. По завершении вышеописанных процедур следует определение адекватности со- става порошкообразной смеси и однородности содержимого готовых дозированных форм. Федеральное управление США по контролю за пищевой продукцией и ле- карствами рекомендует следующую процедуру оценки рутинных производственных серий: 1. Метод стандартных критериев (SCM). Этот метод рекомендован в сле- дующих случаях: 1.1. По итогам установленных предварительных критериев есть соответствие классификации readily pass (критерию полного прохождения). 1.2. Результаты анализа по методу допустимых критериев (МСМ) позволяют перейти к SCM. 1.2.1. Стадия 1 анализа. Для ее проведения следует отобрать как минимум три единицы дозированных форм в каждой точке пробоотбора. Далее иссле- дуют одну единицу дозирования с каждой точки пробоотбора, после чего корректируют результаты по весу и подвергают их проверке на предмет соответствия того, что: 1.2.1.1. Показатель RSD всех отдельных результатов составляет менее 5%. 1.2.1.2. Среднее значение по всем результатам составляет 90—110% от целевого значения. Если результаты отвечают всем упомянутым требованиям, идентичность смеси и однородность содержимого единичной дозированной формы считаются приемле- мыми и для следующей серии можно применять SCM. Если результаты анализа не соответствуют критериям стадии 1, то требуется расширенный анализ, т. е. стадия 2. 1.2.2. Стадия 2 анализа. Для ее проведения необходимо исследовать две остав- шиеся с каждой точки пробоотбора единицы дозирования и рассчитать среднее значение и RSD по комбинированным данным, полученным в рамках обеих стадий. Полученные результаты проверяют на соответ- ствие следующим критериям: 1.2.2.1. Для всех отдельных результатов RSD должно быть менее 5%. 1.2.2.2. Среднее значение по всем результатам составляет 90—110% от целевого. Если результаты демонстрируют соответствие вышеуказанным критериям, то состав смеси и однородность содержимого серии являются приемлемыми и для анализа следующей серии можно воспользоваться процедурой, описанной в пун- кте 1.2.1. При негативных результатах применяют описываемый далее метод МСМ.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика требования FDA 67 2. Метод допустимых критериев можно применять, если налицо одно из следующих условий: 2.1. Результаты предварительного установления критериев соответствуют квалификации marginally pass. 2.2. Результаты предварительного установления критериев соответствуют квалификации readily pass. 2.3. Серию тестировали согласно SCM, а результаты анализов не прошли по критериям обеих стадий. Если применим любой из двух вышеуказанных критериев, следует использовать результаты, полученные на стадии 2 методом SCM, скорректированные по весу, и сравнить их с критериями МСМ (для отдельных результатов RSD должно быть ме- нее 6%, а среднее значение по всем результатам — составлять 90,0—110,0% от целе- вого значения). Допустйм переход к SCM, если пять последовательных серий проходят по крите- риям МСМ, a RSDрезультатов меньше 5,0%. 1.1.8. Руководство для промышленности «Масштабирование производства твердых пероральных дозированных форм с немедленным высвобождением и порядок внесения пострегистрационных изменений (SUPAQ: химия, производство и контроль, документирование исследований растворимости in vitro и биоэквивалентности in vivo» Данное Руководство представляет собой рекомендации спонсорам NDA и ANDA, намеренным внести изменения в утвержденный продукт. Под изменениями понима- ются любые модификации компонентов, перемены в составе продукта, смена места производства, увеличение-уменьшение размеров серии и/или масштабов производ- ственного процесса и/или оборудования при производстве лекарственных составов с немедленным высвобождением. 1.1.8.1. Изменения в компонентах (вспомогательных веществах) и составах Руководство не рассматривает такие показатели, как изменение количества лекар- ственного вещества или его источника. Изменения в компонентах или составах, такие как добавление нового вспомогательного вещества или разбавление старого, регламентированы в правилах изменений третьего уровня. 1. Изменения первого уровня. 1.1. При внесении изменений первого уровня выявляемое изменение каче- ства и характеристик состава маловероятно. 1.2. Разрешенные изменения (изменения, осуществление которых допустимо без предварительного одобрения FDAl) представлены в табл. 1. Предпола- гается, что содержание лекарственного вещества в продукте должно пол- ностью соответствовать информации на маркировке. Чтобы изменения были оценены как соответствующие первому уровню, общий ад цитив-
68 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств ный эффект от изменений во всех вспомогательных веществах не должен превышать 5 %масс. относительно целевого значения веса дозированной формы. Таблица 1 Нормативные диапазоны изменений первого уровня Вспомогательное вещество Доля наполнителя к суммарному целевому весу дозированной формы, %масс. Наполнитель Дезинтегрант: крахмал другие Связующий агент Смазывающий агент: ±5 ±3 ±1 ±0,5 стеарат кальция или магния другие Глидант (агент, облегчающий скольжение): ±0,25 ±1 ±1 тальк ±0,1 другое Пленочное покрытие ±1 1.3. Аналитическая документация. 1.3.1. Химия: нормативные требования (или требования соответствия к высво- бождению) и исследование стабильности. Для одной серии проводится исследование стабильности при долгосрочном хранении, данные кото- рого публикуются в ежегодном отчете. 1.3.2. Регистрационная документация: вся информация (в том числе данные по стабильности при долгосрочном хранении) должна быть включена в еже- годный отчет. 2. Изменения второго уровня. 2.1. Изменения второго уровня могут существенно повлиять на качество состава и его характеристики. Исследования таких изменений и соот- ветствующая регистрационная документация зависят от трех факторов: 1) терапевтического диапазона; 2) растворимости; 3) проницаемости. Терапевтический интервал определяют как «узкий» или «расширенный», растворимость или проницаемость лекарства — как «высокую» или «низ- кую». Изменения в содержании вспомогательных веществ, превышаю- щие величины, представленные для первого уровня, однако попадающие в указанные ниже процентные диапазоны, соответствуют изменениям второго уровня (табл. 2). Данная оценка процентных значений исходит из предположения, что со- держание лекарственного вещества в готовом продукте составляет 100% от указанной в маркировке величины. Общий аддитивный эффект от из- менений во всех вспомогательных веществах не должен превышать 10%.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 69 Таблица 2 Нормативные диапазоны изменений второго уровня Вспомогательное вещество Доля наполнителя к суммарному целевому весу дозированной формы, %масс. Наполнитель ±10 Дезинтегрант: крахмал ±6 другие ±2 Связующий агент ±1 Смазывающий агент: стеарат кальция или магния ±0,5 другие ±2 Глидант (агент, облегчающий скольжение): ±2 тальк ±0,2 другое ±2 Пленочное покрытие Всем компонентам состава должны соответствовать цифровые целевые зна- чения, представляющие номинальный состав продукта. Допустимые изме- нения состава должны исходить из одобрения целевого состава, а не соста- ва, основанного на предыдущих изменениях первого или второго уровней. 2.2. Аналитическая документация. 2.2.1. Химия. 2.2.1.1. Нормативные требования (или требования соответствия) к высвобождению и протоколы серий. 2.1.1.2. Исследованию на стабильность подвергают две производственные се- рии: одну — в течение 3 мес. для получения дополнительных данных ускоренного испытания на стабильность и другую — при долгосрочном хранении. 2.2.2. Растворимость. 2.2.2.1. Лекарства с высокими показателями проницаемости и растворимости должны растворяться не менее чем на 85% за 15 мин в 900 мл 0,1 N НС1. Если лекарственный продукт не соответствует этому критерию, следует провести испытание согласно пунктам 2.2.2.2 или 2.2.2.3. 2.2.2.2. Для лекарств с низкой проницаемостью и высокой растворимостью строят многоточечные профили (кривые) растворения через промежут- ки в 15,30,45,60 и 120 мин или вплоть до достижения асимптоты. Про- фили растворения предложенного и используемого в настоящее время составов должны быть одинаковы. 2.2.2.3. Для лекарств с высокой проницаемостью и низкой растворимостью строят пять кривых растворения: в воде, 0,1 N НС1, а также в буферной фармакопейной среде при pH 4,5, 6,5 и 7,5. Адекватный пробоотбор должен производиться через промежутки в 15, 30, 45, 60 и 120 мин до
70 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств растворения 90% действующего вещества из лекарственного продукта либо до достижения асимптоты. При необходимости можно исполь- зовать сурфактант (поверхностно-активное вещество). Профили рас- творения предложенного и используемого в настоящее время составов должны быть одинаковы. 2.2.3. Для второго уровня документирование испытаний биоэквивалентности необязательно. Если продукт не соответствует критериям первого уров- ня (см. табл. 1), см. пункт 2.3. 2.2.4. Регистрационная документация представляет собой предварительно одобренное приложение, содержащее все данные, включая результаты ускоренного исследования стабильности. Эти изменения должны быть представлены в ежегодном отчете наряду с данными исследования ста- бильности при долгосрочном хранении. 2.3. Изменения третьего уровня. 2.3.1. Изменения третьего уровня, как правило, существенно затрагивают ка- чество лекарственного продукта и характеристики его состава. Испыта- ния и регистрационная документация меняются в зависимости от трех факторов: терапевтического диапазона, растворимости и проницаемо- сти. Примерами изменений третьего уровня являются: 2.3.1.1. Любые качественные и количественные изменения во вспомогательных веществах, входящих в состав лекарства узкого терапевтического диа- пазона, выходящие за рамки показателей, определенных в табл. 1. 2.3.1.2. Все прочие лекарства, не соответствующие критериям второго уровня. 2.3.1.3. Изменения диапазонов вспомогательных веществ в составе лекарств с низкой растворимостью и малой проницаемостью, в дополнение к пе- речисленным для первого уровня. 2.3.1.4. Изменения диапазонов вспомогательных веществ в составе всех ле- карств, в дополнение к перечисленным в табл. 2. 2.3.2. Аналитическая документация. 2.3.2.1. Химия. 2.3.2.1.1. Нормативные требования (или требования соответствия) к высвобож- дению и протоколы к серии: — информация доступна: для одной серии в приложении представляют данные ускоренного исследования стабильности в течение 3 мес., а для другой — данные по исследованию стабильности при долго- срочном хранении, отражаемые в ежегодном отчете; — информация недоступна: до трех серий в течение 3 мес. исследуют на стабильность по процедуре ускоренного испытания (данные пред- ставляют в приложении); одну серию исследуют на стабильность при долгосрочном хранении (данные представляют в ежегодном отчете). 2.З.2.1.2. Документация по исследованиям растворения. 2.З.2.1.З. Документация исследований эквивалентности: полное исследование биоэквивалентности. Выполнение этого требования можно отложить
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 71 при условии надлежащей верифицированной корреляции in vivo либо in vitro. 2.2.3.2. Регистрационная документация: предварительно одобренное прило- жение, включающее данные ускоренного исследования стабильности и ежегодный отчет, содержащий данные по стабильности при долго- срочном хранении. 1.1.8.2. Изменение производственной площадки Под изменением местоположения понимается переезд производства. Изменение местоположения не подразумевает масштабирования производства, смены произ- водственного оборудования или производственного процесса, перемен в окружа- ющей среде, а также модификаций стандартных операционных процедур (СОП), представляющих собой документально оформленные инструкции по выполнению рабочих процедур. Каждое изменение производственной площадки должно рассма- триваться отдельно. 1. Изменения первого уровня связаны с переездом производства в пределах одного здания без замены оборудования, СОП, климат-контроля или персонала. Кроме того, они не предполагают изменений протоколов к производственным сериям, кроме записей о перестановках оборудова- ния или новых административных решениях. 1.1. Необходимая документация исчерпывается обычными документами, со- держащими нормативные требования или требования соответствия. До- кументация по исследованиям биоэквивалентности не требуется. 1.2. Регистрационная документация представляет собой ежегодный отчет. 2. Изменения второго уровня — это переезд производства в пределах близ- лежащих зданий или кварталов с сохранением прежних оборудования, СОП, климат-контроля и персонала. Изменения второго уровня не пред- полагают никаких правок протоколов к производственным сериям, кро- ме фиксации фактов перестановок оборудования или новых администра- тивных решений. 2.1. Необходимая документация. 2.1.1. Химия процессов отражается в специальных документах, содержащих но- вый адрес производства и обновленные протоколы к производственным сериям. Документы должны содержать основные параметры процесса высвобождения либо нормативные (фармакопейные) требования к нему; новой документации не требуется, однако одна производственная серия должна быть исследована на стабильность при долгосрочном хранении, а полученные данные — представлены в ежегодном отчете. Кроме обыч- ной информации, подтверждающей соответствие требованиям к высво- бождению, не нужны ни данные по растворению, ни отчет об исследова- ниях биоэквивалентности in vivo. 2.1.2. Регистрационная документация. Следует сохранять приложение, под- тверждающее эффективность нововведений. В ежегодный отчет включа- ются данные исследований стабильности при долгосрочном хранении.
72 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 3. Изменения третьего уровня связаны с переносом производства на пло- щадку, находящуюся в другом комплексе производственных зданий. При этом оборудование, СОП и климат-контроль остаются прежними, а персонал меняется. В протоколы к производственным сериям не вносят никаких изменений, кроме административной информации, указания нового местоположения производства либо перевода на другой язык там, где это необходимо. 3.1. Документация. 3.1.1. Химия процессов отражается в специальных документах, содержащих но- вый адрес производства и обновленные протоколы к производственным сериям. 3.1.2. Стабильность. 3.1.2.1. Если доступен значительный массив данных, в приложении представля- ют результаты трехмесячных испытаний стабильности одной из серий. Другую серию исследуют на стабильность при долгосрочном хранении; результаты фиксируют в ежегодном отчете. 3.1.2.1. При недостаточном объеме имеющихся данных в приложение заносят результаты ускоренных испытаний стабильности для трех производ- ственных серий. До трех серий испытывают на стабильность при долго- срочном хранении; результаты отражают в ежегодном отчете. 3.1.3. Растворимость. Многоточечный профиль растворения строят через про- межутки в 15, 30, 45, 60 и 120 мин либо до достижения асимптоты. Эти данные отражаются в ежегодном рапорте. 3.1.4. Документация по исследованиям биоэквивалентности in vivo. Необязательна. 3.2. Требования к регистрационной документации. Все изменения заносят в специальное приложение. Данные по исследованию стабильности при долгосрочном хранении представляют в ежегодном отчете — в досье на регистрацию. 1.1.8.3. Изменения размеров производственных серий Корректировка уже утвержденных размеров серии продукта, предназначенного для клинических испытаний, должна быть отражена в приложении. Сокращение масштабов производства до менее чем 100 000 единиц дозирования не подпадает под регламентацию данного Руководства. Вместе с тем любое увеличение произ- водственных серий должно пройти валидацию, а при необходимости — инспекцию уполномоченным персоналом FDA. 1. Изменения первого уровня связаны с не менее чем десятикратным увели- чением (или сокращением) размера производственной серии по сравне- нию с пилотной серией. При этом производитель должен обеспечить вы- полнение следующих условий: 1) необходимо сохранить принцип функ- ционирования применяемого оборудования и конструкцию последнего; 2) производство продукта должно полностью отвечать требованиям GMP-, 3) процедуры приготовления и производства состава лекарственных про- дуктов, а также СОП и процедуры контроля должны быть тождественны
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 73 тем, что применялись в процессе производства пилотной производствен- ной серии. 1.1. Документация по химии включает в себя: 1) основные параметры процес- са либо нормативные (фармакопейные) требования к высвобождению; 2) уведомление об изменениях, представляемое в FDA, а также обнов- ленные протоколы к сериям в ежегодном отчете; 3) результаты проверки одной серии на стабильность при долгосрочном хранении, представлен- ные в ежегодном отчете. 1.2. Документация по растворимости отраничивается требованиями к заявке либо нормативными предписаниями к высвобождению. 1.3. Биоэквивалентность in vivo. Не требуется. 1.4. Досье на регистрацию представляет собой ежегодный отчет, содержащий данные исследований стабильности при долгосрочном хранении. 2. Изменения второго уровня — это более чем десятикратное увеличение (или сокращение) размера производственной серии по сравнению пилотной, предполагающее: 1) сохранение принципов функционирования и кон- струкции применяемого оборудования; 2) полное соответствие лекар- ственной продукции требованиям GMP-, 3) применение тех же процедур приготовления и производства состава, а также тех же СОП и процедур контроля, что и при производстве пилотной серии. 2.1. Документация по химии содержит: 1) основные параметры процесса либо нормативные (фармакопейные) требования к высвобождению; 2) уве- домление об изменениях, представляемое в FDA, а также обновленные протоколы к сериям в ежегодном отчете. Для одной серии следует прове- сти экспресс-испытание на стабильность при хранении, для еще одной — на стабильность при долгосрочном хранении. 2.2. Растворимость: основные параметры процесса либо нормативные (фар- макопейные) требования к высвобождению; дополнительной докумен- тации не требуется. 2.3. Биоэквивалентность in vivo. Не требуется. 2.4. Досье на регистрацию должно содержать все изменения, изложенные в приложении. Данные исследований стабильности при долгосрочном хранении отражаются в ежегодном отчете. 1.1.8.4. Изменения в производственном процессе К данным изменениям относятся модификации производственного процесса или оборудования, участвующего в последнем. 1. Оборудование. 1.1. Изменения оборудования первого уровня предполагают переход от неавто- матизированного и немеханизированного оборудования к автоматизиро- ванному и механизированному, позволяющему перемещать ингредиенты, а также переход на альтернативное оборудование прежней конструкции, но с другой (или той же) производительностью.
74 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 1.1.1. Документация по химии включает в себя: 1) основные параметры процес- са либо нормативные (фармакопейные) требования к высвобождению; 2) уведомление об изменениях, представляемое в FDA, а также обнов- ленные протоколы к сериям в ежегодном отчете; 3) результаты проверки одной серии на стабильность при долгосрочном хранении, представлен- ные в ежегодном отчете. 1.1.2. Документация по растворимости ограничивается требованиями к заявке либо нормативными предписаниями к высвобождению. 1.1.3. Документация по биоэквивалентности in vivo. Не требуется. 1.1.4. Досье на регистрацию представляет собой ежегодный отчет с данными ис- следований стабильности при долгосрочном хранении. 1.2. Изменения оборудования второго уровня включают в себя переход на обору- дование другой конструкции и/или иных принципов функционирования. 1.2.1. Документация по химии включает в себя: 1) основные параметры про- цесса высвобождения либо нормативные (фармакопейные) требования к нему; 2) уведомление об изменениях и обновленные протоколы к сери- ям в ежегодном отчете; 3) результаты проверки одной серии на стабиль- ность при долгосрочном хранении. 1.2.1.1. Если доступен значительный массив данных, в приложении представ- ляют результаты трехмесячных испытаний стабильности для одной из серий. Другую серию исследуют на стабильность при долгосрочном хра- нении; результаты фиксируют в ежегодном отчете. 1.2.1.2. Если доступа к большому массиву данных нет, в приложение заносят ре- зультаты экспресс-испытаний стабильности для трех производственных серий. До трех серий испытывают на стабильность при долгосрочном хранении; результаты отражают в ежегодном отчете. 1.2.2. Документация по растворимости. Многоточечный профиль растворимо- сти исследуют в надлежащей и фармакопейной средах через 15, 30, 45, 60, 120 мин или до достижения асимптоты. Профили растворения лекар- ственного продукта, произведенного на используемом и предложенном оборудовании, должны совпадать. 1.2.3. Документация по биоэквивалентности in vivo. Не требуется. 1.2.4. Досье на регистрацию представляет собой предварительно одобренное приложение, содержащее обоснование необходимости внесения изме- нений. Данные исследований стабильности при долгосрочном хранении включают в ежегодный отчет. 2. Изменения процесса. 2.1. Изменения процесса первого уровня включают изменения времени смеши- вания и рабочей скорости в рамках диапазонов применения/валидации. 2.1.1. Документация по химии содержит основные параметры процесса высво- бождения либо нормативные (фармакопейные) требования к нему. 2.1.2. Документация по растворимости представляет собой требования к заявке либо нормативные требования к высвобождению.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA 75 2.1.3. Документация по биоэквивалентности in vivo. Не требуется. 2.1.4. Досье на регистрацию. Ежегодный отчет. 2.2. Изменения процесса второго уровня связаны с такими параметрами про- цесса, как время смешивания и рабочие скорости, выходящие за рамки диапазонов применения или валидации. 2.2.1. Документация по химии содержит основные параметры процесса высво- бождения либо нормативные (фармакопейные) требования к нему, а так- же уведомление об изменениях и предоставление протоколов к сериям с обновлениями. Одну серию исследуют на стабильность при долгосроч- ном хранении. 2.2.2. Документация по растворимости. Многоточечный профиль растворимо- сти исследуют в надлежащей и фармакопейной средах через 15,30,45,60, 120 мин или же до достижения асимптоты. Профили растворения лекар- ственного продукта, произведенного на используемом и предложенном оборудовании, должны совпадать. 2.2.3. Документация по биоэквивалентности in vivo. Не требуется. 2.2.4. Досье на регистрацию представляет собой предварительно одобренное приложение, содержащее разъяснение необходимости изменений. Дан- ные исследований стабильности при долгосрочном хранении включают в ежегодный отчет. 2.3. Изменения процесса третьего уровня затрагивают тип процесса, применя- емого при производстве продукта. Примером такого изменения является переход от влажного гранулирования к осевому сжатию. 2.3.1. Документация по химии содержит основные параметры процесса высво- бождения либо нормативные (фармакопейные) требования к нему, а так- же уведомление об изменениях и предоставление протоколов к сериям с обновлениями. Одну серию исследуют на стабильность при долгосроч- ном хранении. Исследования стабильности зависят от величины массива доступных данных: 2.3.1.1. Если доступен значительный массив данных, в приложении представ- ляют результаты трехмесячных испытаний стабильности для одной из серий. Другую серию исследуют на стабильность при долгосрочном хра- нении; результаты фиксируют в ежегодном отчете. 2.3.1.2. Если доступа к большому массиву данных нет, в приложение заносят ре- зультаты экспресс-испытаний стабильности для трех производственных серий. До трех серий испытывают на стабильность при долгосрочном хранении; результаты отражают в ежегодном отчете. 2.3.2. Документация по растворимости. Многоточечный профиль растворимо- сти исследуют в надлежащей и фармакопейной средах через 15,30,45,60 и 120 мин либо до достижения асимптоты. Профили растворения лекар- ственного продукта, произведенного на используемом и предложенном оборудовании, должны совпадать.
76 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 2.3.3. Документация исследований биоэквивалентности. Выполнение этого тре- бования можно отложить при условии надлежащей верифицированной корреляции in vivo или in vitro. 2.3.4. Досье на регистрацию. Предварительно одобренное приложение следует хранить вместе с объяснением необходимости изменений. Данные ис- следований стабильности при долгосрочном хранении включают в еже- годный отчет. 1.1.9. Другие руководящие документы, связанные с GMP В этом разделе перечислены нормативные требования cGMPn некоторые из наибо- лее важных руководящих документов. Существует ряд дополнительных руководя- щих документов, связанных с GMP и изданных FDA Все эти документы выложены на сайте FDA. Ниже перечислены их названия и электронные адреса. > Текущая надлежащая производственная практика для комбинированных продуктов: http://www.fda.gov/cder/guidance/OCLoveldft.pdf. > Формальное разрешение конфликтных ситуаций. Научные и технические во- просы, связанные с cGMP в фармацевтической промышленности: http://www. fda.gov/cder/guidance/588Cfhl.pdf. > Вопросы и ответы о сСМРцля. лекарственных средств: http://www.fda.gov/cder/ guidance/cGMPs/default.htm. > Порошковые смеси и готовые формы дозирования. Стратифицированный отбор проб единиц дозирования в процессе производства и оценка данных: http://www.fda.gov/cder/guidance/583ldft.pdf. > Стерильные лекарственные продукты, изготовленные методом асептической переработки. Текущая надлежащая производственная практика: http://www. fda.gov/cder/guidance/5882fnl.pdf > Текущая надлежащая производственная практика при производстве меди- цинских газов: http://www.fda.gov/cder/guidance/3823dft.pdf > Общие принципы валидации процессов: http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm. > SUPAC-IR. Твердые формы дозирования с немедленным высвобождением для перорального введения: масштабирование производства и пострегистра- ционные изменения. Химия, производство и формы контроля; документа- ция по исследованию растворения in vitro и биоэквивалентности in vivo', http:// www.fda.gov/cder/guidance/cmc5.pdf. > SUPAC-IR/MR. Приложение к производственному оборудованию для изго- товления твердых дозированных форм для перорального введения с немед- ленным высвобождением и контролируемым высвобождением: http://www. fda.gov/cder/guidance/1721fnl.pdf > SUPAC-MR. Масштабирование производства твердых дозированных форм для перорального введения с контролируемым высвобождением и постреги- страционные изменения. Химия, производство и формы контроля; докумен- тация по исследованиям растворения in vitro и биоэквивалентности in vivo: http://www.fda.gov/cder/guidance/1214fhl.pdf.
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FDA > SUPAC-SS. Нестерильные полутвердые дозированные формы; масштабиро- вание производства и пострегистрационные изменения. Химия, производ- ство и формы контроля; документация по исследованиям растворения in vitro и биоэквивалентности in vivo: http://www.fda.gov/cder/guidance/1447fnl.pdf. > SUPAC-SS. Приложение к производственному оборудованию для изготовле- ния нестерильных полутвердых дозированных форм: http://www.fda.gov/cder/ guidance/1722dft.pdf.
Глава 1.2. ВНЕДРЕНИЕ ТЕКУЩЕЙ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ Кеннет Дж. Нолан Nolan & Auerbach, (Форт-Лодердейл,Флорида) 1.2.1. Введение Право Федерального управления по контролю за пищевой продукцией и лекар- ственными средствами (FDA) устанавливать производственные стандарты закре- плено в Законе о пищевых продуктах, медикаментах и косметической продукции (FDCA) (том 21 USC, § 301 и далее, а также § 351(a)(2)(B)). Соответствующие норма- тивы собраны главным образом в разделах 210 и 211 21-го тома Свода федеральных нормативных актов (CFR) и носят название правил Текущей надлежащей производ- ственной практики (cGMP). Правила cGMP пришли на смену старым системам контроля качества, сводив- шимся к изъятию тех лекарств, несоответствие которых спецификациям было уже подтверждено. Новые же Правила были призваны исключить поступление в про- дажу некондиционных лекарственных средств. Таким образом, американских про- изводителей обязали соблюдать Надлежащие производственные практики, раз- работанные для предотвращения загрязнений фармацевтических препаратов, их ненадлежащей биодоступности или эффективности. Конгресс США аргументировал необходимость внедрения cGMP в фармацевти- ческое производство следующим образом1: «Производство лекарственной продукции требует привлечения высококвалифициро- ванного и специально обученного персонала, наличия специализированной лаборато- рии и тщательного контроля производства, упаковки и маркировки. Выполнение этих требований необходимо д ля гарантирования безопасности лекарственного продукта для потребителя, а также соответствия таким заявленным параметрам, как идентич- ность, содержание активного компонента, качество, чистота и эффективность». Целью cGMP является «интеграция системы менеджмента качества в планиро- вание и производство фармацевтической продукции»2, гарантирующая, что рецеп- турные лекарственные средства, не соответствующие стандартам, не будут угрожать здоровью потребителей. Правила cGMP требуют от производителей наличия соответствующего произ- водственного оборудования, специально обученного персонала, точного контроля производственных процессов, надлежащего лабораторного контроля, ведения пол- 1 Н. R. Rep. No. 2464, 87th Cong., 2d Sess. 2 (1962). См. также 1962 U. S. Cong. And Admin. News, p. 2884. 2 FDA, cGMP на фармацевтическом производстве XXI в.: подход, основанный на оценке рисков. Rockville, MD, 21 августа 2002 г.
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 79 них и точных записей и протоколов, надлежащего исследования готовой продукции и т. д. Не претендуя на роль эталонных процедур, эти Правила скорее устанавливают пороговые, или минимальные, стандарты, обязательные для фармацевтических про- изводственных операций. За период с 1963 по 2002 г. Правила cGMP редактировались только раз — в 1978 г. Поправки были связаны с появлением новых технологий и были направлены на более подробное и конкретное изложение Правил. Вместе с тем за последние де- сятилетия производственная и инженерная наука ушла далеко вперед. Инновации коснулись, в частности, разработки усовершенствованных систем менеджмента ка- чества (СМК). Этот прогресс, а также желательность координации производствен- ных стандартов на фоне глобализации промышленного производства создали пред- посылки для внесения новых поправок в cGMP. В августе 2002 г. FDA объявило о всестороннем пересмотре правил фармацевти- ческой cGMP. Данная инициатива получила название «Правила организации про- изводства лекарственных средств в XXI в.: подход, основанный на анализе рисков» и преследовала следующие цели: > координация программы анализа подаваемых на рассмотрение заявок и пла- на инспекций; > последовательное применение юридических и производственных стандар- тов; > оптимальное использование ресурсов FDA, обеспечивающее наиболее эф- фективное и оперативное решение вопросов, связанных с существенными рисками д ля здоровья человека. Один из основных результатов инициативы по cGMP был опубликован FDA в сентябре 2006 г. в рамках документа «Руководство для промышленности. Си- стемы менеджмента качества: подход к правилам cGMP для фармацевтического производства»1. Основной задачей Руководства было описание модели всеобъем- лющей СМК, позволяющей улучшить контроль качества и обеспечить соответствие требованиям cGMP. Согласно нормативам FDCA, лекарства, произведенные без соблюдения тре- бований cGMP, включая требование о контроле качества и управлении качеством, признаются «некондиционными». Так, в соответствии со статьей 351 тома 21 USC, «...лекарство признается «некондиционным», если методы, оборудование или сред- ства контроля, применяемые для его производства, обработки, упаковки или хране- ния, не соответствуют cGMP либо применяются без учета требований Текущей над- лежащей производственной практики, обеспечивающей соответствие производимого лекарства требованиям закона по параметрам безопасности, подлинности и содержа- нию активного вещества, а также заявленным характеристикам качества и чистоты, которыми лекарство должно обладать». 1 Руководящие документы FDA содержат пояснения, оговаривающие, что они не устанав- ливают юридической ответственности и должны рассматриваться как рекомендации. Ис- ключения составляют лишь случаи, когда они содержат ссылки на конкретные нормативные документы или законы.
80 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств 1.2.2. Органы регулирования Очевидно, что FDA является одним из самых влиятельных регулирующих органов США. Кроме того, можно утверждать, что FDA — наиболее авторитетная в мире ор- ганизация, защищающая права потребителей. Ее решения, в частности по утверж- дению лекарств, оказывают непосредственное влияние на тестирование, одобре- ние, допуск и распределение рецептурных лекарственных препаратов в целом ряде стран. Как регулирующий орган, Управление занимается вопросами фармацевти- ческой науки и проблемами, связанными с доступностью лекарств по всему миру. В качестве научной организации FDA привлекает к работе медиков, фармацевтов, биологов, биохимиков, инженеров, биостатистиков и других высокообразованных и прошедших специальное обучение профессионалов. Кроме того, в сферу ответственности FDA входят важные функции отслежива- ния исполнения законов. В Управлении трудятся специалисты по гражданским и уголовным расследованиям, аудиторы, адвокаты и другие юристы. Среди многих функций контроля, осуществляемых FDA, — проведение расследований, коррекци- онных действий, а также преследование за нарушение требований cGMP. Региональные подразделения FDA работают под патронажем Отдела нормативно- правового регулирования {Office of Regulatory Affairs, ORA) и насчитывают пять от- делений: Северо-Восточное, Центральное, Юго-Восточное, Юго-Западное и Ти- хоокеанское. В структуру каждого регионального отделения входят окружные отделения, 20 из которых являются общегосударственными. Как правило, окруж- ные отделения включают три-четыре подразделения, в том числе по оценке соот- ветствия {compliance branch) или принудительному правоприменению {enforcement branch). Эти подразделения осуществляют первичный правовой надзор в округах, являясь «глазами и ушами» FDA. Отдел криминальных расследований {Office of Criminal Investigations, OCI) зани- мается профилактикой уголовных правонарушений, в частности связанных с по- тенциальным нарушением правил cGMP. Инспекторы OCIпроводят расследования так, как считают нужным, иногда в сотрудничестве с другими федеральными след- ственными органами, включая ФБР и Управление генерального инспектора Мини- стерства здравоохранения и социальных служб. Если OCIне находит оснований для того, чтобы рекомендовать Министерству юстиции США {DOJ)1 начать уголовное разбирательство в отношении того или иного лица, то окружное отделение име- ет право предъявить предполагаемому правонарушителю административный или гражданский иск. Хотя в составе FDA есть Отдел генерального юрисконсульта {Office of General Counsel), занимающийся как гражданскими, так и уголовными делами, случаи судебного вмешательства контролируют атторнеи — помощники федерального прокурора США. Атторнеи являются региональными представителями DOJ. Их назначает и контролирует президент после одобрения сенатом. Общее число атгор- 1 Министерство юстиции США возглавляет генеральный атторней. В контексте настоящей главы его задача состоит в том, чтобы обеспечить выполнение федеральных законов. Мини- стерство юстиции расследует случаи правонарушений, на которые указывают FDA и другие федеральные службы.
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 81 неев — 93. Каждый атторней возглавляет контроль за исполнением федеральных законов США в своем округе. Атторней является главным представителем правительства США на судебных разбирательствах. При этом решающее слово всегда принадлежит, разумеется, суду и экспертизе. Тщательность рассмотрения того или иного случая нарушения тре- бований cGMP зависит от возможностей конкретного представительства атторнея США, от опыта его сотрудников и от других причин. Устранить подобные недочеты призвана Служба рассмотрения потребительских исков (Office of Consumer Litigation, ОСЬ), подконтрольная DOJ. Эта Служба занима- ется проведением судебных преследований, инициированных FDCA. Она пользует- ся большим авторитетом и обладает значительной свободой действий при принятии решения о возбуждении судебного преследования или отказе от него. Многие раз- новидности гражданских исков требуют обязательного одобрения ОСЬ, что сводит к минимуму последствия возможных ошибок представительств атторнеев США. 1.2.3. Методы регулирования FDA 1.2.З.1. Инспекции Федеральное управление США по контролю за пищевой продукцией и лекарства- ми имеет право инспектировать производственное оборудование на предмет его соответствия требованиям законодательства. Задача подобных инспекций состо- ит в том, чтобы «минимизировать риск отравления потребителя некондиционной продукцией»1. Статья 374 тома 21 USC устанавливает, что FDA имеет право доступа на любое предприятие и может «инспектировать в разумные сроки, в разумных пределах и разумным путем... всё применяемое оборудование, готовые и перерабатывае- мые материалы, контейнеры и маркировку» на производственном или связанном с производством предприятии. Кроме того, закон устанавливает право инспекции «изучать все материалы, относящиеся к делу (включая записи, картотеки, докумен- тацию, процессы, контроль и оборудование)», поскольку подобная информация может указывать на потенциальную фальсификацию или неправильную маркиров- ку2, а также на другие нарушения правил FDCA. Закон лишает FDA права подвергать инспекции финансовую документацию, а также запрашивать информацию о персонале (за исключением данных по квали- фикации технического и профессионального персонала, выполняющего производ- ственные задачи). Не подлежит инспектированию документация по ценам, объемам продаж, а также некоторая другая. Инспекторы должны уведомить компанию о предстоящем визите; впрочем, цели последнего они раскрывать не обязаны. Инспекторы могут отбирать пробы и делать любые фотографии, имеющие отношение к предмету инспекции. Недопущение ин- 1 Compliance Program Guidance Manual for FDA Staff: Drug Manufacturing Inspection Program. 7356.002. (Документ доступен по адресу www.fda.gov.) 2 Неправильная (незаконная) маркировка фармацевтического продукта содержит инфор- мацию, вводящую в заблуждение. См. 21 USC 331(fc).
82 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств спекторов FDA и других официальных лиц, надлежащим образом подготовивших проведение инспекции, является уголовным преступлением (21 USC331(f)). В дополнение к инспекциям по конкретному основанию, FDCA предоставляет FDA право проводить регулярные инспекции производственных предприятий на предмет выполнения требований cGMP. Подобные инспекции могут проводиться каждые два года. Действие 21-го тома распространяется на отечественные и зару- бежные предприятия, производящие лекарства, продаваемые на территории США1. На практике временной интервал между инспекциями на одном предприятии за- частую составляет более двух лет. Это связано с недостаточными людскими ресурса- ми окружных управлений FDA, ответственных за проведение подобных инспекций. Инспекции промышленных объектов, проводимые FDA, подразделяются 1) на надзорные и 2) инспекции на соответствие правилам cGMP. Надзорные инспекции носят периодический характер. Сроки проведения подобных инспекций на кон- кретном производственном предприятии определяются исходя из разных сообра- жений, в том числе из показаний аналитической модели для выявления объектов высокого риска. В конце 2004 г. FDA опубликовало доклад, озаглавленный как «Ме- тодика определения очередности инспекций фармацевтических производственных предприятий по контролю за соблюдением правил cGMP, основанная на оценке рисков: пилотная модель оценки рисков». Данная методика позволяет ранжиро- вать риски несоответствия производственных предприятий требованиям cGMP по- средством анализа, состоящего из следующих этапов: 1) постановки вопроса о воз- можных рисках; 2) выявления потенциальных рисков; 3) обнаружения факторов, которые можно использовать в качестве переменных для количественной оценки рисков; 4) проведения математического комбинирования переменных для оценки общего показателя риска {riskscore). Со временем новая методика пополнилась еще одним этапом: учетом данных о неблагоприятных побочных явлениях. Предполага- ется, что надзорные инспекции включают аудит двух или более систем2 с обязатель- ным аудитом СМК3. Инспекции по контролю соответствия проводятся для оценки результатов кор- ректирующих действий, а также для подтверждения правильности выбора послед- них. Само собой, такая оценка дается уже после выявления проблемы и проведе- ния всех необходимых действий. Объектами инспекций по контролю соответствия выступают участки, признанные несоответствующими нормативам и требующими корректирующих действий. Одной из разновидностей подобных инспекций являет- ся инспекция по конкретному основанию, направленная на расследование опреде- ленной проблемы, попавшей в фокусе внимания FDA. Причинами проведения ин- спекции по контролю соответствия могут быть экстренные сообщения, претензии к предприятиям или отзывы продукции. 1 Другая базовая стратегия проверки соблюдения правил cGMP состоит в отборе проб ле- карств в процессе производственного контроля, а также отборе и анализе лекарственных продуктов в процессе распределения. 2 В правилах cGMP FDA выделяет шесть систем: менеджмента качества, аппаратуры и обо- рудования, продукции, материалов, упаковки и маркировки, а также лабораторного контроля. 3 Compliance Program Guidance Manual, 7356.002, 1 февраля 2002 г.
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 83 В течение 2005-го финансового года местными подразделениями FDA было про- ведено 1437 инспекций по контролю за соблюдением требований cGMP. Их резуль- татом стали 15 писем-предупреждений, шесть судебных постановлений и одно на- ложение ареста. Эти действия по принуждению к исполнению закона обсуждаются далее. Данные по 2000—2005 гг. представлены на рис. 1 и 2. Внутренние и внешние инспекции Рис. 1. Данные по результатам инспекций CDER (Центра оценки и исследований лекарственных средств) с 2000 по 2005 г Инспекции Н Внутренние пробы И Импортные пробы Рис. 2. Надзорная деятельность (источник: FDA) 1.2.3.2. После инспекции: Форма 483 Если инспектор находит отклонения от нормативов cGMP, он заполняет форму /ВЛ-483 «Наблюдения инспекции», где детально описывает все нарушения. Список обнаруженных нарушений отправляют производителю, которому предоставляется возможность ответить на предъявленные претензии. Ниже приведен ряд ключевых положений Формы /ВЛ-483. Данный документ включает перечисление замечаний, сделанных представите- лем(-ями) FDA во время инспекции вашего предприятия. Эти замечания представля- ют собой наблюдения инспекции и не содержат итогового решения Управления от- носительно соответствия вашего предприятия нормативным требованиям. Если у вас есть возражения по замечаниям либо если вы уже провели (или планируете провести) соответствующие корректирующие действия, вы можете обсудить ваши возражения или действия с представителем(-ями) FDA в ходе инспекции либо представить всю необходимую информацию в FDA по вышеуказанному адресу. Для разрешения кон- кретных вопросов свяжитесь с FDA письменно или по телефону (адреса и номера теле- фонов указаны выше).
84 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств Большинство производителей представляют письменный ответ на FD/-483, где либо оспаривают замечания, либо сообщают, какие корректирующие действия они намерены предпринять. Переговоры, как правило, длятся месяцами и даже годами и завершаются либо снятием всех выявленных инспекцией проблем, либо решени- ем FDA о принуждении производителя к соблюдению закона. Управление оставляет за собой право применения любых принудительных мер, если придет к заключению о существенном риске нанесения вреда потребителям лекарств, причем действия по принуждению тем более вероятны, чем выше такая возможность. В дополнение к Форме FZM-483 инспекторы FDA подготавливают отчет о про- верке предприятия (EIR — establishment inspection report)). Отчет отсылают в штаб- квартиру FDA, где его анализируют и при необходимости определяют перечень кор- ректирующих действий. Далее инспекции классифицируют по результату: «не было выявлено отклонений»; «были выявлены нежелательные факты, но они сочтены незначительными»; «предписаны административные меры». Отчет EIR содержит гораздо больше подробностей, чем Форма 483, и не предоставляется производителю вплоть до окончания инспекции. Согласно материалам последних отчетов по Форме FZM-4831, чаще всего сооб- щалось о следующих двух нарушениях: 1) более половины отчетов содержали замечание о нарушении §211.100(b) 21-го тома CFR (несоблюдение процедур контроля продукции и производственных процессов и/или неправильное ведение документации); 2) 42% отчетов содержали замечание о нарушении § 122(d) 21-го тома CFR (от- сутствие надлежащих документов с перечислением ответственных лиц, а так- же отсутствие письменных процедур для отдела контроля качества или их не- соблюдение). Далее перечислены еще восемь нарушений в порядке убывания частоты их ре- гистрации: > отсутствие письменных процедур контроля фармацевтической продукции и производственных процессов; > отсутствие тестирования лекарственного средства перед отпуском, подтверж- дающего удовлетворительное соответствие готового продукта итоговым спе- цификациям, его подлинность, а также содержание в нем каждого активного ингредиента; > протоколы к производственным сериям и контрольные записи не были под- готовлены или оказались неполными; > процедуры контроля, направленные на мониторинг готовой продукции и/или валидацию параметров производственного процесса, способных стать причиной вариабельности характеристик лекарственного средства, не были утверждены; > персонал не прошел надлежащего обучения; 1 Аналитические данные были собраны FDA по материалам отчетов 614 Turbo EIR, прово- дившихся с 2001 по 2003 г. (Инспекторы FDA вводят свои замечания в систему Turbo EIR FDA. Электронный формат Turbo позволяет инспектору выбрать конкретное рассматриваемое на- рушение правил cGMP, а затем объяснить факты, выявленные в ходе инспекции.)
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 85 > лабораторный контроль не включает утверждения соответствующих научно обоснованных спецификаций (стандартов, планов пробоотбора, аналитиче- ских процедур); > производство лекарственного продукта и контрольные записи не заверены отделом контроля качества для подтверждения соответствия всем утвержден- ным и одобренным письменным процедурам перед отпуском или распределе- нием производственной серии; > процедуры рассмотрения письменных и устных претензий к лекарственному средству не утверждены или не соблюдаются. 1.2.3.3. Отзыв В главе 7 Руководства по применению регулирующих процедур (Regulatory Procedures Manual', опубликован в марте 2007 г., доступен на сайте www.fda.gov) представлены подробные инструкции для персонала FDA об отзыве продукции. Согласно FDCA, FDA не правомочно просто «приказать» производителю отозвать фармацевтический препарат1. Вместе с тем производителей или дистрибьюторов лекарственных средств поо- щряют к добровольному отзыву продукции для исполнения обязательств по защите потребителей. Нередко компании, обнаружив дефекты в одном из своих продуктов, отзывают его по собственной инициативе; в противном случае FDA информирует компанию о том, что определенный продукт имеет недостатки, и просит о его от- зыве2. На рис. 3,4 представлены сведения по отзывам на 2005 г. • Класс I 18 • Класс II 314 • Класс III 170 • Всего 502 Рис. 3. Отзывы за 2005 г. по классам (источник: Национальный отчет CDER) При инициации добровольного отзыва FDA обычно следует следующему прото- колу: 1. Классификация отзыва. Специалисты FDA анализируют соответствующую информацию, после чего классифицируют отзыв согласно уровню риска для здоровья потребителя. > Отзывы класса I относятся к лекарственным средствам, способных при- вести к серьезным проблемам со здоровьем и даже к летальному исходу. 1 Впрочем, в ряде случаях FDA всё же имеет право отзыва лекарств (например, это каса- ется препаратов, предназначенных для грудных детей, а также биологических продуктов и устройств, «представляющих серьезную опасность для здоровья», но не включающих фарма- цевтических продуктов. 2 Если компания никак не отреагировала на эту просьбу, то FDA может потребовать судеб- ного разбирательства.
86 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств Число отзывов |г_ Лекарства, отпускаемые I без рецепта Лекарства, отпускаемые по рецепту Рис. 4. Отзывы фармацевтических продуктов. На одну из фирм приходится более 100 отзывов за 2005 г., что явилось причиной высокого количества отзывов в указанном году (источник: Национальный отчет CDER) > Отзывы класса II относятся к лекарственным средствам, дефекты которых вызывают только временные проблемы со здоровьем или же вероятность возникновения серьезных заболеваний из-за которых невелика. > Отзывы класса III относятся к лекарственным средствам, при употребле- нии которых маловероятно неблагоприятное воздействие на здоровье, но изготовление и маркировка которых не соответствуют требованиям FDA. 2. Мониторинг и аудит отзывов. Специфика надзора за отзывом лекарственных средств определяется в зависимости от риска последних для здоровья. Для отзывов класса I FDA проводит проверки, направленные на гарантирование полного отзыва дефектного продукта. Напротив, при отзывах класса III над- зор FDA может быть ограничен выборочной проверкой. Согласно статистике FDA, основными причинами отзыва лекарственных про- дуктов на 2005 г. стали: > различные нарушения требований сбЛ/Р(отличные от нижеперечисленных); > несоответствие нормативам теста Фармакопеи США на растворимость; > загрязнение нестерильных продуктов микроорганизмами; > недостаточная эффективность; > наличие примесей и/или продуктов разложения; > недостаточные гарантии стерильности; > недостаточная стабильность продукта; > неверное указание активного вещества в маркировке; > неправильная маркировка: рекламные материалы с неподтвержденными лечебными свойствами;
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 87 > правильно маркированный продукт в несоответствующих картонаже или упаковке. 3. Извещение и публичное предупреждение. Отзывы класса I почти всегда со- провождаются пресс-релизом для средств массовой информации. Сообще- ния в прессе об отзывах классов II и III не обязательны, однако включаются в еженедельный отчет FDA о мерах принуждения, публикуемый на сайте ww. fda.gov/opacom/Enforce.html. 4. Окончание. Федеральное управление США по контролю за пищевой продук- цией и лекарствами представляет письменное уведомление производителю, осуществляющему отзыв продукта, о сроках окончания отзыва. 5. Несоответствие. При необходимости FDA предпринимает все предусмотрен- ные законом действия принудительного характера, если производитель отка- зывается от отзыва или же не успевает завершить его в назначенный срок. 1.2.З.4. Письмо-предупреждение Цель письма-предупреждения — оповещение производителей о нарушении пра- вил, документированных FDA в ходе инспекций или расследований. Письмо- предупреждение сообщает ответственным лицам и/или фирмам о том, что один или несколько продуктов, практик, процессов или других видов деятельности не соот- ветствует требованиям cGMP. Письма-предупреждения следует рассылать при нару- шениях, требующих принудительных действий, если документированные наруше- ния не скорректированы адекватно и в срочном порядке. Письмо-предупреждение является одним из основных инструментов FDA, позволяющим на добровольной основе и в короткие сроки обеспечить соответствие фармацевтической продукции всем существующим требованиям. Примеры ситуаций, в которых FDA может выслать производителю письмо- предупреждение, включают в себя: > распределение серий активного фармацевтического ингредиента (АФИ), не соответствующих утвержденным спецификациям; > намеренное смешивание серий АФИ в целях разведения либо сокрытия вред- ной примеси или загрязнителя, а также отсутствие оценки реального выхода продукта и процента от теоретически возможного выхода; > загрязнение лекарств токсичными химическими веществами, остаточными количествами фармацевтических продуктов, содержащимися в воздухе за- грязнителями или посторонними веществами; > несоответствие характеристикам, указанным в заявке на регистрацию лекар- ства; > объединение серии, не соответствующей критически важным параметрам, с серией, которая им соответствует; > отсутствие доказательств пригодности воды, применяемой в процессе произ- водства; > отсутствие валидации систем водоснабжения; > отсутствие надлежащим образом оформленной письменной программы ва- лидации процесса производства АФИ;
88 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств > отсутствие подтверждения однородности продукта после итоговых операций смешивания; > отсутствие надлежащих протоколов к серии; > отсутствие надлежащим образом оформленных процедур внесения измене- ний в систему контроля процесса на местах; > использование непригодных и не прошедших валидации лабораторных ана- литических методов; > применение процессов упаковки и маркировки, существенно повышающих риск нанесения неправильной маркировки; > отсутствие анализа на содержание остаточных количеств органических или неорганических растворителей, способных попадать в АФИ; > неполное исследование стабильности для определения параметров стабиль- ности АФИ в течение предполагаемого периода применения последних. Письма-предупреждения с подробным описанием нарушений требований cGMP обычно завершает абзац следующего содержания: Продукг(-ы) [НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВА] является недоброкачественным в со- ответствии с определением пунктов 501(a)(2)(B) и 351(a)(2)(B) 21 USC, поскольку ме- тоды, оборудование или способы контроля, применяемые для его производства, обра- ботки, упаковки или хранения, не соответствуют требованиям cGMP (21 CFR210,211). Количество писем-предупреждений, рассылаемых FDA относительно рецептур- ных и отпускаемых без рецепта врача лекарств, варьируется год от года: так, в 2000 г. их число составило 130, а в 2005-м — только 79. Следует различать письмо-предупреждение и уведомление о нарушении, так называемое письмо без заглавия (untitled letter). Письмо без заглавия содер- жит перечисление нарушений, недостаточно значительных для отсылки письма- предупреждения. В отличие от последнего письмо без заглавия не содержит предупреждения о том, что отсутствие срочных корректирующих действий может привести к мерам принудительного характера со стороны FDA. Кроме того, письмо без заглавия содержит скорее просьбу, чем требование, предоставить письменный ответ в разумные сроки. 1.2.4. Судебное правоприменение без письма-предупреждения 1.2.4.1. Введение В определенных обстоятельствах FDA обходится без отправки письма-преду- преждения. Согласно главе 4 Руководства по применению регулирующих процедур, по- добные случаи являются следствием нарушения, которое: 1) отражает историю систематических схожих нарушений, о которых произво- дитель получал уведомления; 2) является намеренным или тяжким; 3) несет существенную угрозу здоровью потребителя вплоть до летального ис- хода; 4) предварялось надлежащими уведомлениями, однако было оставлено без вни- мания производителем;
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 89 5) ретулируется статьей 1001 тома 18 USC и является сознательным и умышлен- ным действием, которое не подлежит исправлению. (При таких тяжких нару- шениях также не предусмотрено предварительное уведомление. Таким обра- зом, в письма-предупреждения не включают нарушения, регламентируемые 18 КУС, 1001.) Порядок ведения записей регламентируют параграфы 211.180—211.208 CFR, наи- более важные из которых представлены ниже. § 211.182. Журнал учета очистки и эксплуатации оборудования В индивидуальные журналы учета эксплуатации оборудования, фиксирующие дату, время, наименование продукта и номер подсерии каждой производственной серии, вносятся записи по проведению очистки и техническому обслуживанию (за исключе- нием рутинных операций, таких как смазка и поверка). § 211.184. Записи по компонентам, контейнерам для лекарственных продуктов, укупо- рочным приспособлениям и маркировкам Эти записи должны включать: (а) идентификационную информацию с указанием количества для каждой транс- портной партии каждой серии компонентов, контейнеров для лекарственных средств, укупорочных приспособлений и маркировочных материалов; наименование постав- щика; номер серии поставщика (если информация известна); код получения, оформ- ленный согласно § 211.80; дату приемки. Желательно указывать наименование и место- положение первичного производителя, если они отличаются от данных поставщика; (Ь) результаты всех проведенных анализов и осмотров (в том числе проведенных согласно требованиям § 211.82(a), § 211.84(d) или § 211.122(a)), а также выводы, сде- ланные на их основе. § 211.186. Основные производственные и контрольные записи Для обеспечения однородности параметров различных серий должны быть подго- товлены основные производственные и контрольные записи для каждого лекарствен- ного средства, включающие размер каждой серии, дату производства и подпись того, кто оформлял записи. Все эти данные независимо проверяются и датируются вторым лицом, тоже ставящим свою подпись. Процесс подготовки основных производствен- ных и контрольных записей должен быть письменно зафиксирован. § 211.188. Протоколы производства серии и контрольные записи Протоколы производства серии и контрольные записи оформляются для каждой произведенной серии лекарственного средства. Они должны включать полную инфор- мацию по производству и контролю. § 211.194. Лабораторные записи Лабораторные записи содержат полную информацию, полученную по данным всех анализов, необходимых для обеспечения соответствия всем утвержденным специфи- кациям и стандартам, включая испытания и осмотры <...>. § 211.198. Учет претензий Следует вести записи всех претензий к продукции в специальном журнале. Кроме того, сознательное введение FDA в заблуждение, включая предоставление ложной информации в записях или отсылаемых письмах, почти гарантирован-
90 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств но влечет за собой применение юридических мер принуждения. Эти нарушения, в частности, представляют собой: 1) приемку лекарственных средств, не соответствующих утвержденным стандар- там или спецификациям, а также любым другим критериям контроля каче- ства (таким как скорость растворения, однородность содержимого, чистота, эффективность), с последующей записью ложных данных, свидетельствую- щих о соответствии фармацевтических продуктов вышеуказанным критери- ям, стандартам и спецификациям; 2) утверждение параметров стабильности некондиционных лекарственных средств с последующим внесением ложных записей, свидетельствующих о соответствии стандартам и критериям; 3) наличие записей об осмотре и проверке маркировки, в то время как в дей- ствительности никакого осмотра не производилось (результатом чего стало распределение лекарств с неточной маркировкой); 4) внесение ложной информации в основные производственные и контрольные записи; 5) внесение ложной информации в протоколы к производственным сериям и в контрольные записи; 6) подделка записей по использованию аналитических методик; 7) отсутствие точных записей по всем устным и письменным претензиям к ле- карственному продукту и/или выдача сертификата о проведении исследова- ний, в то время как исследования не проводились; выдача документа, удосто- веряющего, что наблюдения инспекции не подтвердились, в то время как они подтвердились, ит. д.; 8) подделка записей, касающихся изменений в производственном процессе, ко- торые требуют одобрения FDA, 9) предоставление ложной информации в письмах, направленных в FDA в от- вет на замечания о нарушениях, содержащихся в отчете инспектора по Фор- ме 483. При возбуждении судебного преследования со стороны FDA или DO/суды США, как правило, принимают решение не в пользу производителя. «Репрессивные» механизмы FDA зачастую носят ступенчатый характер. Пока- зательный пример подобной схемы представляет собой случай с Glaxo SmithKline (GSK). В июле 2002 г. FDA направило этой компании письмо-предупреждение, вы- званное обнаружением многочисленных существенных нарушений правил cGMP инспекцией, проводившейся с февраля по апрель 2002 г. В отправленном письме содержались просьба исправить все нарушения и предупреждение о том, что от- сутствие корректирующих действий может привести к мерам принудительного характера, включая арест продукции и/или ее конфискацию. Несмотря на то что эта инспекция FDA, проведенная «по следам» предыдущей инспекции в октябре 2002 г., отметила ряд улучшений, последующие инспекции в ноябре-декабре 2003 г. и сентябре-ноябре 2004 г. выявили факт продолжающихся серьезных нарушений правил cGMP. При этом сама GSK осуществила отзыв некоторых (хотя и не всех) серий двух видов своей продукции. 4 марта 2005 г. из-за возрастающей озабочен-
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 91 ности качеством производимой GSK продукции FDA и DOJ инициировали арест двух серий лекарственных средств. Эти действия были вызваны тем, что нарушения производственных стандартов в GSK могли привести к появлению на рынке лекар- ственных средств низкого качества, представляющих риск для здоровья потребите- лей. 28 апреля 2005 г. FDA объявило о подписании мирового соглашения, обязавше- го GSK к исправлению нарушений в промышленном производстве на предприятии Cidra в Пуэрто-Рико. Соглашение было призвано устранить возможные нарушения производственных стандартов компанией GSK. 1.2.4.2. Гражданские иски Наложение ареста. Если инспектор FDA имеет основания полагать, что то или иное лекарство является некондиционным, то он может потребовать ареста серии на раз- умный срок, не превышающий 20 сут (если FDA не применяет действий, предусмо- тренных пунктом 334(a), или не вводит судебный запрет, разрешающий удержива- ние продукта на более длительный период). Закон о пищевых продуктах, медикаментах и косметической продукции дает прямое разрешение на административный арест на основе разумного доверия одной из сторон (21 USC 334 (g)). Арест материально-производственных запасов лишает компанию как капитальных вложений, так и потенциальных доходов. Если FDA возбуждает иск о судебной защите без задержания, то государство США может предъявить претензию на конфискацию, предписывающую своему федераль- ному маршалу (U. S. marshall) арестовать фармацевтическую продукцию (или всту- пить во владение ею, или поместить ее на юридическое хранение по решению суда). Основанием для подобной претензии {complaint for forfeiture) служит некондицион- ность самого фармацевтического продукта. В таких случаях правительство обращает- ся в суд с просьбой исполнить статью закона, объявив о конфискации. При регистра- ции претензии чиновник обязательно выписывает ордер. Таким образом, FDA может получить ордер без рассмотрения претензии судебным должностным лицом или даже до выявления вероятной причины нарушения требований законодательства. Существуют три типа ареста продукции: массовый, открытый и арест конкрет- ной партии. Объектом массового ареста выступает вся продукция на территории организации или предприятия, подпадающая под регулирование правил FDA. Мас- совые аресты могут проводиться, когда все продукты производятся в одинаковых условиях (например, с нарушениями требований cGMP). Открытый арест {open- ended seizure) налагается на все единицы конкретной продукции, предположительно не отвечающие нормативным требованиям, независимо от номера серии. Открытый арест может быть произведен, если под подозрение попадают все партии или серии продукта, но не вся продукция предприятия. После ареста лекарственных средств у производителя есть три варианта действий. Во-первых, он может ничего не предпринимать; в этом случае лекарства будут уни- чтожены. Во-вторых, он может пойти на мировое соглашение, признав нарушения, согласившись оплатить все издержки и изыскав возможность уничтожения или реа- билитации продукта. Выражение согласия обычно предусматривает: 1) признание лекарственного средства непригодным; 2) уплату штрафа, приблизительно в два раза превышающего розничную стоимость арестованной партии; 3) оплату стоимо-
92 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств сти хранения арестованной партии и деятельности федерального маршала, а также надзора FDA перед отпуском продукта; 4) приведение лекарственного средства в со- ответствие требованиям FDA. В-третьих, производитель может опротестовать арест. В этом случае дело рас- сматривается наряду с другими гражданскими делами, а правительство должно доказывать свою правоту. Это подразумевает представление свидетельств в пользу обвинения, включая факты перемещения лекарства или его компонентов на терри- торию других штатов. Помимо сотрудников FDA, показания могут давать и сторон- ние эксперты (речь идет, например, об оценке значительности несоответствия тре- бованиям cGMP). При вынесении решения не в пользу производителя (после суда или в результате мирового соглашения) суд может издать прямое распоряжение об уничтожении продукта. Представленная ниже выдержка из Руководства по применению регулирующих процедур касается некоторых случаев возвращения {disgorgement) лекарственных средств. Основные мировые соглашения, недавно зарегистрированные в результате процес- сов: правительство США против Abbot labs., постановление о выражении согласия на бессрочный судебный запрет, зарегистрировано 2 ноября 1999 г.; правительство США против Wyeth-Ayerst Labs., постановление о выражении согласия на признание про- дукта некондиционным и бессрочный судебный запрет, зарегистрировано 4 октября 2000 г.; правительство США против корпорации Schering-Plough, постановление о вы- ражении согласия на бессрочный судебный запрет, зарегистрировано 20 мая 2002 г. Чтобы не ввести производителей в заблуждение разрешением сохранить на рынке продукты, признанные произведенными с нарушением требований cGMP, FDA вводит три различных типа выплат. Первый тип представляет собой единовременную выплату (Abbot — 100 млн долл.* 2, Wyeth — 30, Schering— 500). Если же коррекционные действия не были осуществлены в обозначенные в соглашении сроки, предусматривается либо выплата процентов с продаж (Abbot— 16%, Wyeth — 18,5, Schering— 24,6%), либо еже- дневная выплата фиксированной суммы. И та и другая выплачиваются до достижения соответствия фармацевтической продукции всем необходимым требованиям. Судебные запреты. Закон о пищевых продуктах, медикаментах и косметической продукции наделяет суды правом пресекать любые действия, нарушающие § 331 тома 21 USC. В частности, это подразумевает и запрещение некондиционной ле- карственной продукции. Применение судебного запрета правомочно в следующих случаях: 1) при наличии сохраняющейся явной угрозы здоровью потребителей или при массовом обмане последних; 2) наличии больших количеств продукции, изготовленной с нарушениями пра- вил и размещенной в различных местах, которую производитель отказался добровольно отозвать или же масштабы отзыва которой недостаточны для ' Руководство по применению регулирующих процедур, подраздел 6-1-11, март 2007. Здесь подразумевается, что арест конкретного продукта(-ов) представляет собой единичный слу- чай. Более сложные варианты мирового соглашения описаны ниже. 2 Здесь и далее имеются в виду доллары США. — Примеч. отв. ред.
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 93 того, чтобы защитить потребителя — при том, что арест такого продукта эко- номически неэффективен; 3) наличии постоянных нарушений, не представляющих угрозы здоровью по- требителя и не являющихся массовым обманом последнего, однако не ис- правленных добровольно либо с помощью других нормативных подходов1. Иск с требованием судебного запрета обычно подкрепляется ходатайством о предварительном судебном запрете2. Для определения необходимости предварительного судебного запрета суд на- значает дату судебных слушаний и в короткие сроки проводит рассмотрение дела. На этом начальном этапе основной целью государства является доказательство «су- щественной вероятности» того, что ответчик производил некондиционные лекар- ственные продукты с нарушением 21 USC 331 и при значительных несоответствиях требованиям cGMP. При этом по возможности представляется свидетельство о том, что ответчик и ранее нарушал требования FDCA и связанные с ними нормативы. Американские суды вольны осуществлять превентивные действия по пресечению возможного несоблюдения положений статьи 331, если FDA предоставило доказа- тельства того, что случаи соответствующих правонарушений имели место или могут произойти. Вероятность дальнейшего несоблюдения закона определяется с учетом: 1) степени осознания ответчиком последствий нарушений; 2) частоты последних; 3) признания ответчиком неправомерности своего образа действий; 4) искренности заверений ответчика о недопущении будущих нарушений; 5) серьезности наруше- ний; 6) соблюдения ответчиком всех рекомендаций государственных органов. Добросовестность производителя, как и его возможное разорение, не являются аргументами против судебного запрета. Судебное решение на основании мирового соглашения и возврат средств. Решение на основании мирового соглашения выносится судом при достигнутом согласии сторон. При этом ответчик берет на себя обязательство прекратить любую незакон- ную деятельность. При получении одобрения суда арест продукции снимается, а ре- гулирующие меры сводятся к отслеживанию нарушений соглашения, требующих принудительных действий. Решения на основании мирового соглашения исходят из согласия ответчика на исправление всех несоответствий путем, удовлетворяющим FDA, в установленные соглашением сроки. Кроме того, такие решения могут предусматривать периоди- ческое привлечение эксперта-консультанта для составления подробных отчетов, удостоверяющих, что производственное предприятие полностью соответствует правилам cGMP и обладает надлежащими средствами контроля неблагоприятных событий, персонал надлежащим образом обучен, а процедура отзыва соответствует всем требованиям и строго соблюдается. Кроме того, соглашение может обязывать производителя к уплате денег в Федеральное казначейство. 1 Руководство по применению регулирующих процедур, март 2007 г. 2 Государство может также потребовать применения временного запретительного судеб- ного приказа (temporary restraining order, TRO) о немедленном временном запрете (на срок до 10 сут, который может быть дополнительно продлен еще на 10 сут) до судебных слушаний о предварительном судебном запрете. FDA обычно рекомендует TRO, когда полагает, что на- рушение настолько серьезно, что ситуация должна быть взята под контроль немедленно.
94 Часть I, Нормативное регулирование производства лекарственных средств Разновидностью судебных действий является назначение выплаты возмещения по представлению FDA. Подобные выплаты лишают правонарушителя полученной нечестным путем прибыли, а также удерживают его от совершения противоправных действий. Размер возмещения не всегда напрямую связан с реституцией. На прак- тике назначаемая сумма выплат обычно достаточно велика для того, чтобы ответчик воспринял ее всерьез, но не предполагает полного изъятия прибыли, полученной с помощью небезупречного лекарственного средства. Закон «О фальсификации правопритязаний» (False Claims Act). Закон Гражданского кодекса США «О фальсификации правопритязаний», том 31 USC, § 3729 и далее, является основным инструментом взыскания ущерба вследствие мошенничества с государственных подрядчиков. Закон касается нарушений cGMP, поскольку США (вкладывающие средства в Фонд медицинского страхования, государственные про- граммы Medicaid, Ведомство по делам ветеранов, программу TRICARE и т. д.) явля- ются самым крупным в мире потребителем лекарств. Любые ограничительные действия правительственных органов, связанные с нарушением данного закона, должны сопровождаться выдвижением соответ- ствующего судебного иска. Это связано с тем, что исполнительная власть облада- ет множеством других инструментов принуждения (таких как уголовные штрафы и взыскания), при помощи которых можно получить компенсацию за ущерб, на- несенный недобросовестными производителями. В настоящее время многие граждане выступают инициаторами процессов qui tam'. Поскольку Закон о фальсифицикации правопритязаний возлагает финан- совую ответственность на любого правительственного подрядчика, умышленно предоставляющего необоснованные правопритязания к государству (в целях неза- конного обогащения, связанного с подделкой документов, продажей некачествен- ной продукции и т. п.) или использующего фальшивые документы для получения необоснованных выплат, то каждый производитель фармацевтической продукции, который который своими действиями или бездействием способствует нарушению правил cGMP, приравнивается к любому подрядчику, обязанному соблюдать условия 1 Qui tarn — сокращение латинской фразы qui tarn pro domino rege quam pro se ipso in hac parte sequitur — буквально «тот, кто предъявляет иск от имени короля, как если бы действо- вал в своих интересах». Процессы qui tarn появились в Англии в XIII столетии. Они служили средством, позволяющим частным лицам предъявлять обвинение в суде от имени короля и таким образом получить доступ в королевские суды. Положения qui tarn, содержащиеся в федеральном законе о фальсификации правопри- тязаний, позволяют любому гражданину, узнавшему об обмане, направленном против го- сударства, подать гражданский иск в федеральный суд от имени США. Такой гражданин приобретает право на долю от выплат в возмещение убытков. Положения qui tarn поощряют осведомленных граждан на выявление преступлений, заключающееся в предоставлении пра- вительственным органам реальных и подробных свидетельств, на основании которых можно начать расследование и возбудить судебное преследование. В 1986 г. Конгресс США ввел поправки к Закону о фальсификации правопритязаний, по- вышавшие денежное вознаграждение за подобные услуги. Это решение было продиктовано ожиданиями, что большинство исков qui tarn будет направлено против фирм, выполняющих заказы военного ведомства. Однако за последнее десятилетие большинство подобных дел ка- салось нарушений в промышленности, связанной со здравоохранением.
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 95 контракта или нормативные стандарты. Согласно Закону о фальсификации право- притязаний, ответственность производителя объясняется наличием фальшивых за- писей, приводящих к возникновению ложных правопритязаний к лекарствам, ко- торые оплачивает государство США1. Денежные штрафы являются следствием того, что плательщик (в данном случае государство США) отвечает за некондиционные лекарства, изготовленные с нарушением правил cGMP. Это резонно: правила cGMP представляют собой набор требований, гарантирую- щих надлежащее производство лекарств, которые отвечают требованиям безопасно- сти для потребителя, обладающих указанным содержанием активного компонента и соответствующих заявленным параметрам чистоты. Основные правительственные программы оказания медицинской помощи, финансируемые из федерального бюд- жета (Medicare и Medicaid), формулируют принцип своей работы следующим обра- зом: оплачиваются только медицинские услуги и продукты, являющиеся «приемле- мыми и необходимыми». Небезопасные и неэффективные лекарственные средства не являются ни приемлемыми, ни эффективными. Соответственно, теоретически государство США несет финансовые потери, если программы Medicare и Medicaid оплачивают небезопасные и недостаточно эффективные продукты. Эти и другие программы оказания медицинской помощи, финансируемые из федерального бюд- жета, тратят на фармацевтическую продукцию миллиарды долларов каждый год. Фальсификация записей, относящихся к малым или техническим нарушениям, не является основой для финансовой ответственности по FCA. Реализация фармацевти- ческих препаратов, не соответствующих требованиям cGMP (однако сопровождаемых фальшивой документацией, подтверждающей их соответствие), не всегда означает появление на рынке небезопасных (или недостаточно эффективных) лекарств. Вместе с тем сокрытие существенных нарушений cGMP может подпадать под регулирование Аннотированного свода федеральных законов (Federal Code Annotated, FCA). Поэтому любое нарушение рассматривают на предмет того, является ли оно настолько серьез- ным, что лекарство при попадании к потребителю может оказаться существенно ме- нее безопасным и эффективным в сравнении с изготовленным по правилам cGMP. 1.2.4.3. Уголовное преследование Введение. Уголовная ответственность за нарушения FDCA призвана обеспечить охрану здоровья потребителя. Исторически сложилось так, что FDA не выдвигает уголовных обвинений, если ответчик не совершает постоянных нарушений норма- тивных требований; исключение составляют случаи умышленного пренебрежения законодательством, мошенничества, а также производство лекарственных средств, представляющих опасность для здоровья потребителей2. 1 Даже в этом случае неизбежны вопросы по фактическим обстоятельствам, например та- кие: 1) было ли принуждение к направлению иска? 2) если бы FDA знало о нарушениях, за- претило бы оно производителю продолжать выпуск продукции? 3) какая ложная запись или утверждение сделали правопритязания необоснованными? 2 Авторы обзора недавних принудительных действий, предпринятых FDA, пришли к за- ключению, что деятельность последнего по принуждению к исполнению закона является недостаточно эффективной. См. Prescription for Harm: The Decline in FDA Enforcement Activity. House Committee on Government Reform, June 2006.
96 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств Наиболее частое обвинение в нарушении FDCA, связанное с cGMP, выдвигает- ся по статье 21 USC 331(a), которая, в частности, содержит запрет на торговлю не- кондиционным1 лекарством между фирмами, находящимися в различных штатах. Статья 331(e) запрещает отказ в допуске к целому ряду записей, a 331(f) — недопу- щение инспекции на территорию производственного предприятия (21 USC 374). Совершение любых действий, запрещенных статьей 331, относится к катего- рии федеральных мисдиминоров2 (21 USC 333). Тем не менее, нарушения пункта 331(a) могут рассматриваться как тяжкие уголовные преступления (felonies), если нарушение включает намерение совершить мошенничество либо попытку ввода в заблуждение или же если ответчик ранее признавался виновным в совершении преступления из категории мисдиминоров согласно FDCA (21 USC 333(b)). Соглас- но федеральному законодательству, дела о мисдиминорах обычно рассматриваются мировыми судьями, а тяжкие преступления — федеральными районными судьями. Ицдивидуальная и корпоративная финансовая ответственность. Допуск неконди- ционного продукта к торговле по всей территории США является преступлением, влекущим штрафы и возмещение ущерба. Ответственность несут как отдельные лица, так и компания в целом. Кроме того, виновными могут быть признаны лица, не предпринявшие адекватных мер по предотвращению нарушения cGMP. Письма-предупреждения обычно направляют президентам компаний или их исполнительным директорам (Chief Excecutive Officer, CEOs), а также в адрес юри- дических лиц; возможны и другие способы коммуникации. В постановлении Вер- ховного суда США3, вынесенного в 1964 г. (через два года после выхода FDCA в той редакции, которая известна нам), в частности, сказано: Законодательство по пищевым продуктам и лекарствам, охраняющее жизнь и здоро- вье людей в обстоятельствах, которые могут не позволить человеку самостоятельно защитить себя, зачастую расходится с традиционным определением криминального поведения, подразумевающего осознание противоправного действия. В интересах общественного блага оно возлагает ответственность за действия в подобной «угрожа- ющей ситуации в отношении общественной опасности» на человека в других обстоя- тельствах невиновного... В 1975 г. Верховный суд пояснил, насколько важна личная ответственность4: Закон о пищевых продуктах, медикаментах и косметической продукции обязывает производителя не только выявлять и исправлять обнаруженные нарушения cGMP, но и принимать превентивные меры, гарантирующие отсутствие таких нарушений. По- добные требования, возлагаемые на ответственных корпоративных агентов, являются, вне всякого сомнения, весьма затруднительными, однако их строгость оправдана тем, что общественность имеет право требовать ответственности тех, кто добровольно бе- рет на себя задачу управления торгово-промышленными предприятиями, продукция которых влияет на здоровье и благосостояние потребителя. 1 Невыполнение требований cGMP является самой распространенной формой нарушения запрета на междуштатную торговлю некондиционным лекарством. 2 Категория наименее опасных преступлений, граничащих с административными право- нарушениями (калька с англ, misdemeanour). — Примеч. отв. ред. 3 United States v. Wiesenfield Warehouse Co., 376 U.S. 86, 91 (1964). 4 United States v. Park, 421 U.S. 658(1975).
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 97 Таким образом, руководящий состав промышленных предприятий берет на себя бремя огромной финансовой ответственности. Правительство должно лишь доказать, что индивидуальный ответчик не предпринял действий, которые могли бы предотвратить нарушение или исправить его. Поэтому виновным может быть признан даже тот ответчик, который не имел намерений нарушить закон. Главный вопрос, обсуждаемый на судебных заседаниях, состоит в том, обладал ли руково- дящий работник полномочиями для предотвращения или недопущения действий, ставших источниками жалоб, а также то, мог ли он предотвратить всё это в одиноч- ку. Принятие решения не становится легче, от того что нормативы cGMP открыты для различных толкований или оттого что технологии меняются постоянно. Судопроизводство по статье 305. Сущность процесса инспекции такова, что ком- пания, подозреваемая FDA в нарушении cGMP, не должна удивляться, получив письмо-предупреждение или уведомление о применении более строгих мер при- нуждения. Как правило, FDA присылает формальное уведомление о предстоящем предъявлении уголовных обвинений согласно так называемому уведомлению по ста- тье 305. Согласно статье 305 тома 21 USC, перед сообщением в DO Jo любых нарушениях FDCA, влекущих уголовное преследование, ответчик должен получить надлежащее уведомление и возможность изложить свою позицию относительно предполагаемо- го преследования в устной или письменной форме. Правда, Верховный суд США зачастую игнорирует это положение, полагая, что уведомление по статье 305 не яв- ляется необходимым по закону предварительным условием инициации правитель- ством судебного преследования. Таким образом, на практике FDA при рассмотрении мисдиминоров лишь ино- гда присылает Уведомление 305 и проводит слушания по соответствующей статье. Процесс обычно носит неформальный характер; производитель может привлекать защиту лишь в том объеме, который укажет юрисконсульт. Такая ситуация обуслов- лена множеством доводов «за» и «против» в вопросе представления правительству всех аргументов защиты на этом этапе. Образец Уведомления 305 представлен на рис. 5. Рассмотрение дела расширенной комиссией присяжных (Большим жюри). При возбуждении уголовного преследования по обвинению в тяжком преступлении в от- ношении производственного предприятия или отдельных лиц дело рассматривает- ся расширенной комиссией присяжных. Согласно Пятой поправке к американской конституции, обвинения по всем преступлениям, предусматривающим длительное тюремное заключение или смертную казнь, должны рассматриваться расширенной коллегией присяжных. В практике судопроизводства это означает, что все тяжкие федеральные преступления требуют вердикта Большого жюри. Рассмотрение обстоятельств дела, как и принятие решения Большим жюри, про- ходят при закрытых дверях1. Строгое соблюдение положения о секретности работы Большого жюри необхо- димо для предотвращения давления на присяжных, для привлечения свидетелей, недопущения раскрытия личности последних, а также защиты прав обвиняемых 1 См. Rule 6(e) Fed. Crim. Pro.
98 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств В ответе ссылайтесь на Образец № Продукт Название фирмы и ответственное лицо Дата Адрес: Город, штат, почтовый индекс: Расследование, проведенное FDA, выявило Вашу ответственность за нарушения FDCA, а также других федеральных законов, описанных в приложенном обвинении. [Далее следует описание конкретных нарушений cGMP] Заседание, на котором у Вас будет возможность представить Вашу точку зре- ния по обозначенным вопросам, назначено на [день, дата, время] и будет проходить [место проведения заседания]. Прилагаемый ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЛИСТ объясняет цель и сущность заседания, а также регламентирует характер Ваших объяснений. При неполучении ответа до назначенной даты заседания наше решение о передаче дела в DOJ для возбуждения судебного преследования будет исходить из имеющих- ся в нашем распоряжении свидетельств. По распоряжению секретаря Министерства здравоохранения и социальных услуг: Должностное лицо по обеспечению соответствия Приложения: Документ о правовом статусе (3 экз.) Обвинительный лист Информационный лист Нормативные требования Рис. 5. Форма Уведомления 305 (в особенности несправедливо обвиненных), выражающейся в нераспространении информации о том, что они находились под следствием. Кроме государственного обвинителя, на слушаниях Большого жюри разрешено присутствовать свидетелям, переводчикам (при необходимости), секретарю суда и лицам, получившим специ- альныей допуск. Задача Большого жюри — определить, существуют ли основания предполагать, что конкретное физическое либо юридическое лицо (или лица) совершило феде- ральное преступление1. Обвинителям разрешено выступать перед Большим жюри и практически вести процесс. Как правило, решение о том, кто из свидетелей будет вызван и какое именно свидетельство будет предъявлено Большому жюри, прини- мает прокурор. Он же задает вопросы свидетелю, после чего присяжные могут до- просить свидетеля прямо или через обвинителя. 1 Система Большого жюри в настоящее время не используется за пределами США. Вели- кобритания, Новая Зеландия, Канада и Австралия, например, отказались от системы Боль- шого жюри (http://enwikipedia.org/wiki/GrandJury).
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 99 В процессе рассмотрения Большим жюри обвинений в нарушении правил cGMP и/или фальсификации продукции присяжные могут выслушивать свидетельства не только от лиц, ведущих расследование (федеральных агентов и федеральных ин- спекторов), но и от бывших сотрудников компании (или от нынешних хранителей документации) и/или экспертов в области фармацевтического производства. Эти лица признаются свидетелями. Последних обычно вызывают повесткой, явка по которой обязательна. Свидетелю не разрешается приводить адвоката в комнату заседаний Большого жюри. Тем не менее, свидетелю позволено консультироваться со своим адвокатом вне комнаты заседания, даже если для этого нужно прервать свои показания1. Как прави- ло, компании—производители фармацевтической прод укции обеспечивают адвокат- ской помощью всех своих сотрудников, вызванных в суд повесткой Большого жюри. Объект иска — это лицо, находящееся в центре расследования Большого жюри, которому, по всей вероятности, будет вынесен обвинительный приговор. Компания или конкретное лицо могут получить от Большого жюри специальное письмо {target letter), содержащее как вызов в суд, так и официальное уведомление о риске уголов- ной ответственности. Если объектом расследования является производитель, правительство вызывает в суд свидетелей и стремится предоставить материалы, которые помогут доказать виновность ответчика. Как правило, повестка о явке в суд содержит предложение представить корреспонденцию, записи и служебные письма за определенный пери- од времени, относящиеся к конкретному делу. Большое жюри может выслать повестку ответственному за хранение производ- ственных записей и затребовать документацию на конкретную продукцию. К за- прошенным документам могут относиться постановления организации, заявления, изложение принципов производственной политики или схемы процедур, еже- дневные записи, содержимое электронной почты, производственные журналы, до- рожные чеки, финансовые документы и постановления, корреспонденция, записи переговоров и любая другая документация, имеющая отношение к производству определенных лекарств. Кроме того, суд может запрашивать все записи (любого типа) и описания, находящиеся во владении компании, на ее хранении или под ее контролем, имеющие отношение к расследуемому уголовному преступлению. Как правило, запрашиваются записи, сделанные от руки, напечатанные машинописным способом, распечатанные на принтере, а также протоколы или расшифрованные записи, включая магнитные ленты и компьютерные диски. Одна из задач обвинения — доказать, что преступление было совершено в том округе, где проводится расследование: Большое жюри рассматривает лишь те пре- ступления, что были совершены в округе, где проходит заседание2. При рассмотре- нии дел о фальсификации лекарств суды исходят из того, что заседания должны происходить в том округе, из которого ответчик произвел незаконную отправку продукции в торговую сеть — даже в случае, если физическая доставка продукции осуществлялась из другого округа. 1 См. Rule 6 (d) Fed. R Crim. Pro.-, 28 U.S.C. secs. 515, 542, 547. 2 Cm. Rule 18 Fed. R Crim. Pro.
100 Часть I. Нормативное регулирование производства лекарственных средств Штрафы и издержки. При успехе обвинения присяжные Большого жюри выносят обвинительное заключение. Иногда случается так, что первоначальное расследова- ние, объектом которого является исключительно изготовление некондиционной лекарственной продукции, «обрастает» дополнительными пунктами обвинения. Это происходит, к примеру, если обвиняемый пытался ввести в заблуждение чле- нов Большого жюри. В итоге ответчику, в дополнение к обвинениям в изготовлении некондиционных лекарств, может быть предъявлено обвинение в лжесвидетельстве и создании препятствий расследованию FDA или DOJ. Обвинительное заключение включает описание сущности преступления, а также места и времени его совершения. Каждое правонарушение излагается в отдельной статье. Ответчик, признанный виновным, имеет право потребовать разбирательства дела обычной коллегией присяжных. Это право распространяется на любое уголов- ное преступление, предусматривающее тюремное заключение сроком более 6 мес.1 Если дело возбуждается по правонарушению из категории мисдиминоров, то обвинитель выдвигает обвинение by information. Такую форму обвинения называют «жалобой». Как и обвинительное заключение, упомянутая «жалоба» является все- го лишь заявлением, содержащим обвинение ответчика в совершении преступле- ния. Различие между «жалобой» и «предъявлением обвинения» (indictment) состоит в том, что прокурор может зарегистрировать «жалобу» и возбудить судебное пресле- дование без участия Большого жюри либо без установления вероятных оснований. Что до «предъявления обвинения», то оно подлежит обязательному утверждению Большим жюри2. Наказание за нарушение статьи 21 USC 331(b), где описывается нарушение пра- вил cGMP, которое повлекло за собой появление некондиционных лекарств более чем в одном штате США, предусмотрено также статьей 21 USC 333(a). Каждая из этих статей по нарушению cGMP (при обвинении в совершении мисдиминора) уста- навливает наказание в виде возможного тюремного заключения сроком не более одного года, либо в виде штрафа, не превышающего 1000 долл., либо и того и друго- го. При выдвижении обвинения в тяжком преступлении за нарушение правил cGMP наказание может предусматривать тюремное заключение не срок не более трех лет, или штраф, не превышающий 10 000 долл., или и то и другое вместе. Разумеется, об- винения могут предполагать и другие наказания — более или менее строгие, а также не связанные с изготовлением некондиционных лекарств. Тем не менее, новые федеральные законы могут устанавливать другие размеры штрафа (но не длительность тюремного заключения) и, соответственно, аннулиро- вать действие предыдущих статей. Статья 3571 тома 18 USC предполагает гораздо бблыпие штрафы по сравнению с теми, что предусмотрены FDCA. Для производи- теля, обвиненного в фелонии, штраф может достигать 500 000 долл., при мисди- миноре — 200 000 долл. Штрафы, налагаемые на отдельных лиц, могут доходить 1 См. Шестую поправку к конституции США 2 Иногда государственные обвинители вступают в переговоры с ответчиком и его адво- катом на стадии расследования. Если переговоры касаются обвинения в тяжком уголовном преступлении и проходят успешно, то ответчик может отказаться от своего права на рассмо- трение дела Большим жюри, и государственный обвинитель ограничивается обвинением by information.
Глава 1.2. Внедрение текущей надлежащей производственной практики 101 до 150 000 долл, при фелонии и до 100 000 долл. — при мисдиминоре. Кроме того, закон предусматривает наложение штрафа, в два раза превышающего денежных доход, полученный в результате правонарушения. И FDA, и DOJ могут повышать взыскиваемые с производителей денежные суммы за несоблюдение cGMP в соот- ветствии с положением гражданского законодательства о возвращении незаконно полученной прибыли. В последние годы суммы возмещения достигали сотен мил- лионов долларов; многие из таких сумм согласовывались в ходе переговоров по до- стижению мирового соглашения. 1.2.5. Заключение Принуждение к соблюдению Надлежащей производственной практики — крае- угольный камень системы, обеспечивающей безопасность фармацевтических про- дуктов в США. И конгресс, и суды, и (в первую очередь) производители ожидают от этой системы определенной адекватности, соответствующей столь действенному и важному для общественного здоровья закону, каким является FDCA. Если суще- ствует практика последовательного, эффективного и беспристрастного принужде- ния к исполнению закона, то последний будет не только защищать общество, но и обеспечит единство требований к производителям, придерживающимся правил cGMP.
Глава 1.3. ПРАВИЛА МАСШТАБИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВА И ВНЕСЕНИЯ ПОСТРЕГИСТРАЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ (SUPAQ Пунит Шарма, Сринивас Ганта, Санджей Гарг University of Auckland (Новая Зеландия) 1.3.1. Введение Фармацевтическая разработка заключается в придании действующему веществу пригодной лекарственной формы. Перенос технологии производства фармацев- тической продукции из исследовательской лаборатории в производственный цех с одновременным увел