/
Author: Годован В.В.
Tags: фармакология общая терапия токсикология фармация медицина лекарственные средства
ISBN: 978-966-382-651-6
Year: 2017
Text
АРМАКОЛОГИЯ
О
а
О
<
О
В рисунках и схемах
?иЬс1<5не₽л
Министерство здравоохранения Украины
Одесский национальный медицинский университет
В. В. Годовац
ФАРМАКОЛОГИЯ
в рисунках и схемах
Винница
Нова Книга
2017
УДК 615(075.К) Печатается по решению Ученого совета Одесского
ББК 52.81 я73 национального медицинского университета
Г59 (протокол 6 от 18.02.2016 г.)
Рецензенты:
Заведующий отделом физико-химической фармакологии Физико-химиче-
ского института им. Л. В. Богатского НАН Украины, академик НАМИ Укра-
ины, заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор биологических
наук, профессор И. Я. Головенко.
Зав. кафедрой экспериментальной и клинической фармакологии с клини-
ческой иммунологией и аллергологией Высшего государственного учебного
заведения «Украинская медицинская стоматологическая академия» М3 Укра-
ины. заслуженный деятель науки и техники Украины, лауреат Государствен-
ной иремиин Украины, доктор медицинских наук, профессор В. Н. Бобырев.
Голован В. В.
Г59 Фармакология в рисунках и схемах / В. В. Годован ; под ред.
В. II. Крестона. - Винница : Нова Книга, 2017. -464 с.: ил.
ISBN 978-966-382-651 -6
В издании отражены вопросы общей и частной фармакологии, предусмо-
тренные учебным планом и программой по фармакологии, утвержденной М3
Украины. Курс фармакологии представлен в доступной и наглядной форме, ак-
цептирующей внимание студентов на алгоритме изучения предмета и облегча-
ющей сто усвоение. Материал освещен в интеграции с другими медико-биоло-
гическими и клиническими дисциплинами. В краткой форме приведена история
создания лекарственных средств, представлены современные классификации
фармакологических групп, обобщены мировые и отечественные данные о фарма-
кокинетике. фармакодинамике и фармакотоксикодинамике применяемых в меди-
цинской практике лекарств. Уникальность издания состоит в том, что объемный
и сложный материал по фармаколит ин приведет! в удобной для восприятия форме,
лаконичен и четко структурирован. Информация по каждой группе приводиться
в унифицированной и логичной последовательности со схематическим изложени-
ем механизмов действия лекарств и их эффектов, что облегчает восприятие мате-
риала.
Предназначено для студстгтов высших медицинских и фармацевтических
вузов III-1V уровней аккредитации, интернов, врачей, провизоров.
ISBN 978-966-382-651-6
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие................................................5
Раздел I. Введение в специальность.........................7
Тема 1. Общая фармакология...............................8
Раздел II. Лекарственные средства, влияющие на периферический
отдел нервной системы.....................................26
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию
Тема 2. Холинотропные средства..........................27
Тема 3. Адренотропные средства....,.....................44
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
Тема 4. Средства, раздражающие и защищающие рецепторы...56
Раздел III. Лекарственные средства, влияющие на центральную
нервную систему...........................................71
Тема 5. Средства для наркоза. Алкоголи...................72
Тема 6. Снотворные и противосудорожные средства.........81
Тема 7. Ненаркотические аналгетики, нестероидные противо-
воспалительные средства (НПВС), жаропонижающие..........95
Психотропные средства
Тема 8. Психодислептики. Наркотические аналгетики......106
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Психоседативные
средства...............................................117
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы.
Актопротекторы. Ноотропы. Адаптогены. Аналептики.......133
Раздел IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-
сосудистую систему.......................................149
Тема 11. Кардиотонические средства. Сердечные гликозиды.
Негликозидные кардиотоники.............................150
Тема 12. Противоаритмические средства..................158
Тема 13. Антиангинальные средства. Комплексная терапия
инфаркта миокарда......................................172
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия
хронической сердечной недостаточности. Противоподагрические
препараты..............................................185
Тема 15. Средства, регулирующие артериальное кровяное
давление. Антигипертензивные и гипертензивные средства.201
3
Тема 16. Миотропные средства.................................227
Тема 17. Средства, влияющие на кровообращение
и микроциркуляцию........................................234
Раздел V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ....243
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной
и аминокислотной структуры. Анти гормональные средства...244
Тема 19. Гормональные препараты стероидной структуры,
их аналоги и антагонисты.................................267
Тема 20. Витаминные препараты. Ферментные препараты
и ингибиторы ферментов. Разные препараты, влияющие на обмен
веществ..................................................279
Раздел VI. Препараты, влияющие на систему крови............289
Тема 21. Средства, влияющие на эритропоэз. Кровезаменители...290
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови.302
Раздел VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы...........332
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства...333
Раздел VIII. Противомикробные и противопаразитные средства.....361
Тема 24. Дезинфицирующие и антисептические средства......362
Тема 25. Антибиотики.....................................370
Тема 26. Сульфаниламидные препараты. Противомикробные
средства разной химической структуры.....................385
Тема 27. Противотуберкулезные, противоспирохетозные,
противопротозойные, антигельминтозные, противомикозные,
противовирусные средства.................................394
Раздел IX. Фармакотерапия патологии отдельных систем...........408
Тема 28. Лекарственные средства, влияющие на функции органов
пищеварения, дыхания, миометрий..........................409
Раздел X. Фармакология неотложных состояний................421
Тема 29. Фармакотерапия острых отравлений и экстремальных
состояний................................................422
Раздел XI. Фармакотоксикодинамика..........................439
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии:
причины и пути ее решения................................440
Литература.........................:.......................456
Список сокращений..............................................457
4
Посвящается моему Учителю,
Валентину Иосифовичу Кресюну
в знак благодарности за вложенный труд
в учеников и последователей...
Автор
ПРЕДИСЛОВИЕ
Каждая книга имеет свою предысторию. Решение о создании «Фарма-
кологии в рисунках и схемах» было обусловлено необычайным интересом
к лекциям, читаемым на кафедре. Когда, в 2009 году, вышло первое издание
этой книги, то мы не предполагали, насколько она станет популярной среди
широкого круга читателей - от студентов, интернов до врачей, провизоров
и преподавателей. С разных уголков Украины и других стран было получено
огромное количество благодарственных отзывов. Это продиктовало необхо-
димость переиздания пособия. Благодарим всех читателей и рады, что наши
идеи и труд, представленные в виде данной книги, приносят пользу людям.
Пособие представляет собой своеобразный экскурс по современной
фармакологии. Фармакология стала сегодня не просто медицинской на-
укой о действии лекарств на живой организм. Она органично интегриро-
валась с биологией, неорганической и органической химией, биохимией,
нормальной и патологической физиологией, нормальной и патологической
анатомией, гистологией, микробиологией, иммунологией, всеми клиниче-
скими дисциплинами и, конечно,.фармацией, наукой об «искусстве изготов-
ления лекарств». Если в прошлые столетия наблюдалось разделение «уче-
ния о лекарствах»: отдельно выделялось «аптекарская ветвь» (фармация),
отдельно - врачевание (собственно фармакология), то в настоящее время
отмечается тесное переплетение этих наук, исходящее из понимания того,
что в жизни все происходит по единым биологическим законам. Это требу-
ет от современного врача при назначении лекарств глубоких знаний фун-
даментальных и прикладных дисциплин.
На что хотелось бы обратить особое внимание читателей. Во-первых,
вследствие огромного информационного потока, связанного с невероятно
большим количеством оригинальных (брендовых) препаратов и тысячей их
воспроизведенных копий (генериков) с разнообразными коммерческими на-
званиями, существенно изменилось понимание фармакологии и методов ее
познания. У современного человека, овладевающего фармакологией, долж-
но формироваться, прежде всего, общее представление о той или иной груп-
пе лекарственных средств, а не просто «заучивание» фармакологических
5
характеристик отдельных препаратов. Поэтому в данной книге автор акцен-
тировал внимание на основополагающих моментах, нацеливающих читате-
лей на понимание общих закономерностей действия каждой фармакологи-
ческой группы лекарственных средств. Это, вне сомнения, поможет врачу
в дальнейшем индивидуализировать назначаемую фармакотерапию, а также
хорошо ориентироваться в информационном пространстве при появлении
новых оригинальных и генерических лекарственных средств.
Схематическое, в виде графиков, рисунков, таблиц, изложение мате-
риала поможет читателю выделить главные моменты в фармакокинетике,
фармакодинамике, показаниях и противопоказаниях к назначению, неже-
лательных эффектах отдельных групп препаратов. Однако это не исклю-
чает необходимости глубокого изучения монографической, справочной
и периодической литературы.
Руководствуясь главным врачебным принципом «Не навреди», врач дол-
жен основывать выбор назначаемого препарата не просто на его показаниях,
изложенных в инструкции по клиническому применению или справочниках,
а на глубоком понимании индивидуальных особенностей личности и орга-
низма пациента в сопоставлении с особенностями фармакокинетики, фарма-
кодинамики и фармакотоксикодинамики данного лекарственного средства.
Учитывая то обстоятельство, что главные требования, предъявляемые к совре-
менной фармакотерапии, - это максимальная персонализация, эффективность,
рациональность и, главное, безопасность, врач при назначении лекарствен-
ных средств особое внимание должен уделять возможному развитию неже-
лательных эффектов. Согласно современным требованиям к «лекарственной
безопасности», каждый врач обязан (!) информировать больного о возможных
отрицательных последствиях назначаемой фармакотерапии. Знание вышепе-
речисленных особенностей, умение при необходимости корректно произвести
фармакозамену способствует повышению комплаентности, а значит, и успеш-
ности лечения, улучшению качества жизни пациента.
Эти цели и преследовал автор в предлагаемом широкому кругу читате-
лей издании.
И последнее. Фармакология - это философия жизни врача. И никому
нельзя забывать, что «только в умелых руках вещество становится лекар-
ством, а в неумелых - ядом».
Член-кореспондент НАМИ Украины,
заслуженный деятель науки и техники Украины,
лауреат Государственной премии Украины,
доктор медицинских наук, профессор
В. И. Кресюн
6
I РАЗДЕЛ
ВВЕДЕНИЕ
В СПЕЦИАЛЬНОСТЬ
Тема!
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ЛЕКАРСТВОВЕДЕНИЕ
ЛЕКАРСТВО (phormacon)
Фармакология - медико-био-
логическая наука о взаимодей-
ствии лекарств с живыми орга-
Фармация - наука о строении,
свойствах, изготовлении и дове-
дении до пациента лекарств
низмами
ИСТОРИЯ
«Materia medico» - «Материя медика», или «О медицин-
ской материи» (труд Педания Диоскорида, ~ 60 г. н. э.)
XVIII век разделение учения «материя медика» на
фармакологию и фармацию и становление
фармакологии как учебной дисциплины
1860 г. немецкий врач и химик БУХГЕЙМ Р. Ф. ос-
новал первую в мире лабораторию экспери-
ментальной фармакологии, создал научную
школу фармакологов (Тартуский университет,
Россия)
XX век развитие клинической фармакологии и спе-
циальных направлений
БУХГЕЙМ
Рудольф
Фридрихович
8
РАЗДЕЛ I. Введение в специальность
КАФЕДРА ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
ОДЕССКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
БОРИСОВ
Петр Яковлевич
(1902-1916)
ЛАВРОВ
Давид Мелитонович
(1921-1928)
ЦЫГАНОВ
Сергей Васильевич
(1928-1958)
МАКСИМОВИЧ
Ярослав Борисович
(1960-1985)
КРЕСЮН
Валентин Иосифович
Член-корреспондент НАМИ Украины,
д. мед. н., профессор, заслуженный
деятель науки и техники Украины, лауреат
Государственной премии Украины.
Возглавляет кафедру с 1985 года
Тема!. Общая фармакология
9
ФАРМАКОЛОГИЯ
Направления фармакологии
• теоретическая
• экспериментальная
• клиническая
• специальные:
педиатрическая, гериатрическая,
радиационная, иммунофармакология,
психофармакология, фармакогенетика,
хронофармакология и др.
Виды фармакотерапии
• этиотропная
• патогенетическая
• симптоматическая
• профилактическая
• превентивная
• заместительная
• стимулирующая
• адаптационная
• тормозящая и др.
ФАРМАКОЛОГИЯ
J Врачебная рецептура - раздел, изучающий порядок и правила
прописывания лекарств в различных лекарственных формах
J Фармакокинетика - раздел фармакологии, изуча-
ющий «движение» лекарства по организму, то есть
процессы всасывания, распределения по органам
и тканям, биотрансформации (метаболизма) и выве-
дения лекарства
J Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий все те из-
менения, которые происходят в результате взаимодействия лекарства
с живым организмом (эффекты и механизмы действия лекарств)
J Фармакотоксикодинамика - раздел фармакологии, изучающий
возможное нежелательное действие лекарства на живой организм
10 РАЗДЕЛ!. Введение в специальность
' НОМЕНКЛАТУРА ЛЕКАРСТВ
♦ Международные непатентованные названия (МНН), утверждаемые
официальными органами здравоохранения и используемые в нацио-
нальной и международной фармакопеях (сборниках стандартов и поло-
жений, которые нормируют качество лекарственных средств),
справочниках и формулярах лекарственных средств
♦ Торговые (фирменные или коммерческие) названия 9
S Брендовый, или инновационный (оригинальный) препарат - это
новая активная субстанция, которая раньше не применялась, или
уже. известный фармакологический продукт при новом его показа-
нии к применению, в другой дозе или способе назначения
✓ Генерический препарат - копия брендового, производящаяся
фармацевтическими фирмами по вторичной лицензии, то есть фир-
мы сами не разрабатывали его и не имели первую лицензию на их
производство
ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВ
♦ химическое строение (гликозиды, алкалоиды, стероиды,
антибиотики и т.п.)
♦ фармакологическое действие (холиноблокаторы, анти-
коагулянты, диуретики и т.д.)
♦ терапевтическое назначение (гипотензивные, антианги-
нальные, противомикробные и т.п.)
Рекомендованная ВОЗ
Анатомо-терапевтическая и химическая (Anatomical Therapeutic Chemi-
cal - АТС) классификация - система разделения лекарственных препара-
тов на группы в зависимости от их действия на определенный анатоми-
ческий орган или систему, а также от их химических, фармакологических
и терапевтических свойств
Тема 1. Общая фармакология И
ЛЫЕ СТАНДАРТЫ ОБЕСПЕЧЕНИЯ
. И, БЕЗОПАСНОСТИ И КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВ
ещес.
GPP
GDP
GMP
GCP
GLP
производ-
ство
оптовая
торговля
розничная
торговля
члиниче-
•сие
чия
—>
<я
ЯИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ —►
потреби-
тель
, ЮГИЯ
ственное сырье - это продукты растительного, животного,
рального, бактериального, грибкового и синтетического проис-
.дения, из которых получают лекарственное вещество
«рекурсор - химическое вещество, исходный компонент или участ-
ник промежуточных реакций при синтезе какого-либо вещества
Лекарственное вещество (ЛВ) - это индивидуальное химическое
соединение или биологическое вещество, используемое в качестве
лекарственного средства
Лекарственное средство (лекарство, ЛС) - это средство, вклю-
чающее одно или несколько ЛВ и разрешенное для клинического
применения уполномоченным на то органом страны (Государственный
экспертный центр М3 Украины)
Лекарственный препарат - это ЛВ в виде
определенной лекарственной формы
Лекарственная форма - это состояние ЛВ, удоб-
ное для практического применения с целью полу-
чения лечебного или профилактического воздей-
ствия
12 РАЗДЕЛ!. Введение в специальность
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
По назначению:
дозированные
J недозированные
По консистенции:
S твердые (порошки, капсулы, таблетки, драже,
присыпки и др.)
J жидкие (настои, отвары, настойки, капли, рас-
творы, суспензии, эмульсии и др.)
мягкие (суппозитории, пластыри, мази, лини-
менты и др.)
По изготовлению:
J магистральные
J официнальные
> высшая тера-
певтическая
00
Е
Е*
ДОЗА
(греч. dosis - прием, порция) -это количество
лекарственного вещества, выражаемое в:
• весовых (... 0,001,0,01,0,1,1,0,
10,0... г)
• объемных (... 0,1,1,10 ... мл)
• биологических единицах
(УЕ, ЕД, ME)
ВИДЫ ДОЗ
> разовая (dosis pro dost):
минимально действующая,
среднетерапевтическая,
высшая разовая, ударная,
поддерживающая
> суточная (dosis pro die)
> курсовая (dosis pro cursus)
> эффективная (ED50)
> летальная (LD)
> среднетерапев-
тическая
> минимальная
терапевтическая
Тема1. Общая фармакология 13
ВРАЧЕБНАЯ РЕЦЕПТУРА
Рецепт (ла । геареге - взя гь) - это письменное предписание врача
фармацевту о приготовлении, отпуске лекарственного препарата
определенному лицу с указанием способа его применения
Поликлиника № 1 г. Одессы
г. Одесса ул. Мизикевича, 15 тел. 33-33-33
1. Iscriptio < Дата - 10 сентября 2018 г. Больной - Иванов И. И., 56 лет Врач - Безимянный С. С
II. Praepositio rp: Pyridoxin! hydrochloridi 0,002 Basis
III. Designatio Acidi nicotinici 0,025 Adjuvans
materiarum Sacchari 0,3 Constituens
IV. Subscriptio M. f. pulvis. D. t. d. N. 12
V. Signature S. По 1 порошку 4 раза в день
VI. Nomen medici Подпись Печать
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Лекарственный препарат
Перорально ВСАСЫВАНИЕ
Парентерально
«порог» первого
прохождения
—ЖКТ
печеночный
метаболизм
ТРАНСПОРТ
------Ткани v
Первичный ।------> Плазма крови
фармаколо- РАСПРЕДЕЛЕНИЕ I
ги^кии •*-----------------Несвязанная <— Связанная
эффект^ фракция ~► с белком
V
Вторичный
фармако-
логический
эффект
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
> ЭЛИМИНАЦИЯ
l* ВЫВЕДЕНИЕ - ЭКСКРЕЦИЯ
14 РАЗДЕЛ I. Введение в специальность
ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ
Энтеральные
J пероральный (peros)
J сублингвальный,
буккальный
J ректальный (per rectum)
J через зонд
Парентеральные
J инъекционные:
подкожный (п/к)
внутрикожный
• внутримышечный (в/м)
• внутривенный (в/в)
. внутриартериальный
внутрикостный и т.д.
J трансдермальный
(аппликационный, накожный)
J ингаляционный
J внутриполостной
Биодоступность - количество препарата, достигающего системного
тока крови в процентах от введенной дозы (в/в - 100 %)
ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ЛЕКАРСТВ
J фармацевтическая
У фармакокинетическая (биоэквивалентность)
Z терапевтическая
♦ Фармацевтическая эквивалентность - препараты в одинаковой
лекарственной форме содержат одинаковые активные ингредиенты
в одинаковом количестве и концентрации
♦ Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) -
сходство фармакокинетических параметров: одинаковые дозы
препаратов при одинаковом пути введения обеспечивают одинаковую
концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма
♦ Терапевтическая эквивалентность - аналогичность генерика
оригинальному препарату по эффективности и безопасности при фар-
макотерапии (основное требование взаимозаменяемости лекарствен-
ных препаратов)
Тема!. Общая фармакология 15
ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВ
Барьеры: слизистая желудка, кишечника, кожа, капиллярная стенка,
гематоэнцефалический, плацентарный и др.
полость желудка
pH = 1,0
кровь
pH = 7,4
(^Кислота
неионизи-
рованные
Кислота
ионизи-
рованные
Основание)*
ионизи-
рованные
неионизи-
рованные
Факторы, влияющие на
всасывание лекарств:
• физико-химические
свойства ЛС:
J степень ионизации
J pH среды
Jлипидотропность
И др.
• площадь всасывающей
поверхности
• васкуляризация
органов
ТРАНСПОРТ ЛЕКАРСТВ
внешнее
пространство
мембрана
пассивная
диффузия
облегченная
диффузия
активный
транспорт
фильтрация
пиноцитоз
внутреннее
пространство
Закон диффузии Фика:
dC
---= -D-A-AC
dt
dC
----- скорость диффузии
dt
D - коэффициент Фика
А - площадь мембраны
АС - градиент концентра-
ции
1 б РАЗДЕЛ I. Введение в специальность
Г РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКА РСТВ
J связь с белками крови:
неспецифическими (альбумины, в меньшей степени - а, 0-глобулины)
специфическими (цианокобаламин - с транскобаламином, ионы желе-
за-с трансферином, меди - с церулоплазмином и др.)
J регионарный кровоток: сначала в хорошо васкуляризированные
органы и ткани, затем в плохо кровоснабжаемые
J физико-химические свойства лекарства (полярность, коэффици-
ент распределения в системе липид/вода и др.)
J объем распределения (Vd) - гипотетический объем жидкостей
организма, необходимый для равномерного распределения в кон-
центрации, равной концентрации в плазме крови
Vd (в плазме) = 0,05 л/кг
' ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ
Тема!. Общая фармакология 17
ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ
клубочковая
- фильтрация
канальцевая
- секреция
канальцевая
- реабсорбция
почечная
циркуляция ЛС
и метаболитов
“I г
Печень ЖКТ
с желчью в неиз-
мененном виде
с желчью в виде
” метаболитов
энтеропеченоч-
ная циркуляция
ЛС и метаболитов
п
Г— другие
органы
(железы)
— потовые
— слюнные
— молочные
ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
Почечная экскреция зависит от:
✓ степени связывания лекарства с белками плазмы
J скорости клубочковой фильтрации
J канальцевой секреции
J канальцевой реабсорбции
J pH мочи, ионизации и др.
Общий клиренс (С1|( мл/мин, л/ч) - условный объем
плазмы крови, освобождающийся от ЛС за единицу
времени
Почечный клиренс (CIR) - условный объем, освобож-
дающийся от ЛС за единицу времени за счёт выделе-
ния его почками
•V
в моче (мкг/мл) мочеотделения (мл/мин)
в плазме (мкг/мл)
18 РАЗДЕЛ I. Введение в специальность
' ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ
♦ Константа скорости абсорбции (К01, ч-’, мин ') - скорость поступления
препарата из места введения в системный кровоток
♦ Период полуабсорбции (Т ч, мин) - время, необходимое для
абсорбции из места введения в системный кровоток 50% введенной
дозы
♦ Время достижения максимальной концентрации ч, мин) -
время достижения максимальной концентрации препарата в крови
♦ Время полувыведения (Т1/2, ч, мин) - период, за который выводится
50 % введенной дозы
♦ Константа скорости элиминации (Ке| или Kjn, ч-', мин ') - скорость
исчезновения (элиминации) препарата из организма
♦ Константа скорости экскреции (Кеж, ч_\ мин*') - скорость выделения
ЛС с экскретом (мочой, желчью, слюной, потом, молоком и др.)
фармакодинамика
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
J местное и резорбтивное: прямое и непрямое (косвенное, рефлекторное)
J специфическое и неспецифическое
J избирательное и неизбирательное
J обратимое и необратимое • •
J главное и побочное (сопутствующее)
Jжелательное и нежелательное (отрицательное)
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С БИОСУБСТРАТОМ
J физическое и физико-химическое (редко; лекарства, выделяемые
в неизмененном виде)
химическое - образование:
координационных ковалентных связей
стабильных комплексов (например, хелатных, антидотов)
ионных (электростатических) связей
дипольное взаимодействие
ван-дер-ваальсовых
гидрофобные
Тема!. Общая фармакология 19
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
ВОЗДЕЙСТВИЕ НА:
=> рецепторы (R), регулирующие:
Проницае-
мость ион-
ных каналов
(Н-холино-, । луга
матные, ГАМК-)
Опосредованно через G-белки - про-
ницаемость ионных каналов и обра-
зование вторичных медиаторов
(М-холино-. адренорецепторы,
ряд нес |ероидных гормонов)
Рецепто- Транскрип-
рыпроте- циюДНК
инкиназы (стероидные
(инсулин) гормоны)
Некоторые типы и подтипы рецепторов
✓ холинорецепторы: мускариновые (М,, М?, М3, М4, М5); никотиновые (Нм, Нн)
z адренорецепторы: альфа- (о]Д, а,в, а1С, а2Д, а2В, ах); бета- (0,, 02, 03)
у дофаминовые: Д,, Д2, Д3, Д4, Д5
J серотониновые: 5-НТ( 7
✓ ГАМК: GAB Ад, GABAb, GABAc
J гистаминовые: Н2, Н3
J брадикининовые: В , В2
✓ ангиотензиновые: АТ|Г АТ2
z пуринергические: Р (аденозиновые - А, А7Д, А,„, АД Р7У, P5V, Р„, Р,„ Рэт
опиоидные: ц, к, 6, е, о
возбуждающих аминокислот (ионотропные): NMDA, АМРА, каинатные
✓ лейкотриеновые: l_TB4, LTD4, LTC4
простаноидные: DP, FP, IP, ТР, ЕРИ ЕР2, ЕР3
нейропептида Y: Y,, Y2
холецистокининовые: ССК., ССК„
А' В
20 РАЗДЕЛ I. Введение в специальность
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
Обладая аффинитетом (сродством) к рецептору, ЛС проявляют:
S агонизм (полный, частичный)
J антагонизм (конкурентный, неконкурентный)
J агонизм-антагонизм
лс-
Биолиганд
агонист организма
Эффект, подобный эффекту биоли-
ганда - миметическое действие
Отсутствие эффекта - блокиру-
ющее (литическое) действие
ВОЗДЕЙСТВИЕ НА:
=> ионные каналы (Са2*, Na*, К* и др.) - активаторы и блокаторы
ЛС
।--- Кальциевые каналы --1
Потенциал- Управляемые
зависимые рецепторами
ft ft ft ft
ферменты (МАО, АЦХ, цАМФ, ЦОГ и др.) - ингибиторы
транспортные системы (белки-переносчики, осуществ-
ляющие, например, нейрональный захват норадреналина) -
активаторы и ингибиторы
проницаемость мембран
синтез нуклеиновых кислот и белка
=> гены
Тема!. Общая фармакология 21
ФАКТОРЫ, ОТ КОТОРЫХ ЗАВИСИТ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ
ЭФФЕКТ
J физико-химические свойства лекарства,
его качество (субстандартные и фальсифи-
цированные препараты), дозы (А - прямо
лропорциально, Б - обратно пропорционально,
В - стохастически)
/состояние больного (возраст, масса тела,
пол, беременность, лактация, степень тяжести
основного и сопутствующие заболевания,
аллергический статус, этнический и генетический
факторы)
/ внешние относительно больного факторы
условия работы, суточные и сезонные ритмы, проводимая врачом тера-
пия, полипрагмазия и др.)
(климат, экология.
ПОВТОРНОЕ ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ
J сенсибилизация
/ кумуляция (материальная и функциональная)
/толерантность (привыкание, резистентность),
тахифилаксия (быстрое развитие толерантности)
/ лекарственная зависимость (психическая, физиче-
ская), синдром абстиненции (лишения)
/ синдром «отдачи» (рикошета) - при резкой
отмене препарата резкое обострение заболева-
ния («гиперсимптоматика»), например, ухудшение
течения стенокардии при отмене нитратов, бета-
адреноблокаторов и др.
/ синдром «отмены» - при резкой отмене препарата
острая недостаточность функции органов и клеток
(«гиперсимптоматика»), например, резкая отмена
глюкокортикоидов после их длительного примене-
ния приводит к острой недостаточности надпочеч-
ников
22 РАЗДЕЛ I. Введение в специальность
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ
Полипрагмазия - одновременное назначение большого количества ЛС
=> Фармацевтическое (физико-химическое; при смешивании и растворении
лекарств, например, на этапах приготовления, введения в одном шприце)
=> Фармакологическое (изменение фармакологической активности пре-
паратов в организме):
J фармакокинетическое (изменение фармакокинетики препаратов):
• на этапе абсорбции -
• за счет вытеснения из связи с белками V*
• на этапе распределения в тканях
• во время метаболизма (индукторы,
ингибиторы микросомального окисления)
• на этапе выведения
J фармакодинамическое (изменение эффектов препаратов):
• синергизм: л
» суммация (аддиция): ' %A + !6B = 1
► потенцирование (супрааддиция): УгА + УгВэ-!
• антагонизм (антидотизм): УгА + УгВ < 1
► физический
» химический
> физиологический (функциональный): конкурентный, неконку-
рентный, независимый
• синерго антагонизм
' ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА
♦ Безопасность ЛС - отсутствие серьезных и непредвиденных
побочных реакций/действий при клинических испытаниях или
медицинском применении ЛС
♦ Побочное действие (ПД) - любая нежелательная реакция, обуслов-
ленная фармакологическими свойствами ЛС и наблюдаемая исключи-
тельно в терапевтических дозах
♦ Побочная реакция (ПР) - нежелательная для здоровья, опасная
реакция при условии, что не может быть исключена связь между
реакцией и применением ЛС
♦ Побочное явление - какое-либо неблагоприятное клиническое прояв-
ление при применении ЛС, необязательно связанное с его назначением
(симптом, заболевание, совпавшее по времени с применением ЛС)
Тема1. Общая фармакология 23
ВИДЫ НЕЖЕЛАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
< / токсическое: как правило, на клеточном, органном и системном
уровне
J аллергические реакции: немедленного и замедленного типов
J идиосинкразия: генетически обусловленнная атипичная реакция
на лекарство, применяемое в терапевтических дозах (например, недо-
статочность, оку тс г вир ферментов, участвующих в метаболизме ЛС)
J мутагенное: способность воздействовать на генетическом уровне,
вызывая мутации у нескольких поколений
J бластомогенное: способность вызывать новообразования как
доброкачественные, так и злокачественные (канцерогенное)
J тератогенное: способность вызывать уродства у зародыша (в 1 три-
местр беременности)
J эмбрио- и фетотоксическое: способность токсически воздей-
ствовать на эмбрион и плод соответственно, вызывая нарушения
нормальной деятельности вплоть до смерти
! ПРЕПАРАТЫ, ИЗВЕСТНЫЕ СВОИМ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Препарат Дата Побочное действие Исход
Стрептоцид 1937 повреждение печени изменен растворитель
Талидомид 1961 фокомелии запрещен
Левомицегин 1966 гема тото кс ич ность ограниченое использование
Клиохинол 1975 миопатическая невропатия запрещен
Ьеноксапрофен 1982 гепатотокс ичност ь запрещен
Зомепирак 1983 анафилаксия запрещен
Индопрофен 1984 желудочно-кишечные кро- вотечения. перфорации запрещен
Осмозин 1984 желудочно-кишечные кро- вотечения, перфорации запрещен
Бутадиен . 1984 гемаютоксичность ограниченное использование
Аспирин 1986 синдром Рея (дети) ограниченное использование
Спиронолактон 1988 карцинома у животных ограниченное использование
Метипранолол 1990 передний увеит запрещен
Теродилин 1991 аритмогенность запрещен
24 РАЗДЕЛ I. Введение в специальность
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. Дозозависимые (тип А) - органотоксические:
• связанные с фармакологической активностью
• при передозировке ЛС
• при взаимодействии ЛС
2. Не связанные с дозой (тип В) - непредсказуемые:
• иммунологические реакции (аллергия, нарушения иммунобиологи-
ческих свойств)
• псевдоаллергические реакции •* =
• фармакогенетическая изменчивость (идиосинкразия, люди с «быст-
рым» и «медленным» типами ацетилирования, окисления и пр.)
3. При длительном применении:
• адаптивные изменения •
• при отмене ЛС (синдром «отмены», «отдачи», абстиненции)
• органотоксическое действие
4. Отсроченное действие:
• бластомогенное (канцерогенное)
• связанные с репродуктивной функцией и плодом (пониженная фер-
тильность, мутагенность, тератогенность, эмбрио- и фетотоксичность)
• препараты в грудном молоке
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР
Фармакологический надзор - это процесс выявления, сбо-
ра, оценки, изучения и предотвращения возникновения
побочных реакций и решения любых других вопросов, свя-
занных с безопасностью и эффективностью применения ЛС,
вакцин, туберкулина с целью принятия соответствующих
регуляторных мер (снятие с производства, изменения в ин-
струкциях и др.)
(см. тему 30)
Тема!. Общая фармакология 25
РАЗДЕЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ
ОТДЕЛ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Тема 2
ХОЛИНОТРОПНЫЕ
СРЕДСТВА
' ИСТОРИЯ
1920 гг. ДЕЙЛ Г. открыл мускарино- и никотиноподобное
влияние ацетилхолина; описал адренергические
и холинергические волокна
1921 г. ЛЕВИ О. экспериментально доказал медиаторный
механизм передачи импульса
1924 г. САМОЙЛОВ А. Ф. предположил роль химического
механизма торможения ЦНС
1930 гг. ЗАКУСОВ В. В. предложил синаптическую теорию
действия лекарственных веществ на ЦНС
1946 г. АНИЧКОВ С. В. открыл Н-холинорецепторы в сино-
каротидной зоне
1946 г. ЭЙЛЕР У. установил медиаторную роль норадреналина
ЗАКУСОВ
Василий
Васильевич
НЕРВНАЯ СИСТЕМА
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ I ЦЕНТРАЛЬНАЯ
1 ЭФФЕРЕНТНАЯ I 1 АФФЕРЕНТНАЯ
1 ВЕГЕТАТИВНАЯ | 1 СОМАТИЧЕСКАЯ
1 СИМПАТИЧЕСКАЯ 1 ПАРАСИМПАТИЧЕСКАЯ
Тема 2. Холинотропныс средства 27
ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕДИАТОРНЫЕ ПРОЦЕССЫ
J холинергические (холи но г репные)
J адренергические (адренотропные)
J дофаминергические (дофаминотропные)
. у
Агонисты
J серотонинергические
•J ГАМК-ергические
J гистаминотропные и др.
| Антагонисты
...миметический эффекты анти л. ергический
прямого непрямого
(на рецепторы) (опосредованно)
прямого - непрямого
блокаторы (литики) (опосредованно)
СХЕМА НЕЙРОНАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧИ
Парасимпатическая НС
ацетилхолин (АХ), норадреналин (НА),
рецепторы никотиновые (Н),
мускариновые (М), дофаминовые (D)
гладкие мышцы,
сердце, железы
гладкие мышцы,
сердце, железы
потовые железы
сосуды почек
АХ > Мозговое вещество адреналин,
надпочечников НА
Н
Соматическая НС
АХ
П7
скелетная
мускулатура
28 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
ЛОКАЛИЗАЦИЯ Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ
Нейронального типа
♦ ЦНС (кора больших полушарий, нейро-
гипофиз, продолговатый мозг, клетки
Реншоу спинного мозга)
♦ вегетативные ганглии
♦ мозговой слой надпочечников
♦ синокаротидная зона
Мышечного типа
♦ скелетная мускулатура
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС
ЭТАПЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ
2. Накопление
в пресинаптических
везикулах
3. Под действием
Са2+ выброс
в синаптическую
щель
1. Синтез
Na+ медиатора
пресинаптическая мембрана
Холин
Холин
Ацетат
6. Реаптейк
медиатора
или его
фрагмента
5. Разрушение
медиатора
ферментом
М-, Н-холинорецепторы
постсинаптической мембраны
АцКоА + Холин
Ацетилхолин
пресинап-
тический
рецептор
реаптейк
холина
4. Взаимодействие
с рецепторами
АЦХ
- ацетилхолин, АЦХ - ацетилхолинэстераза
Тема 2. Холинотропные средства 29
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДЕЙСТВИЯ ВЕЩЕСТВ, ВЛИЯЮЩИХ
НА СИНАПТИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ
Прямого действия - взаимодействие с рецептором:
J агонисты -... миметики
J антагонисты -... блокаторы ( литики)
Непрямого действия - воздействие на другие этапы передачи:
J активирующие -... миметики: | содержащие медиатора в синаптиче-
ской щели (путем | синтеза, либо | выброса медиатора в синаптическую
щель, либо ингибирования фермента, разрушающего медиатор, либо
1 реаптейка - обратный захват медиатора (его фрагмента), или сразу не-
сколько перечисленных механизмов)
J угнетающие передачу - анти-... (например, антидофаминергические
и т.п ): 1 содержание медиатора в синаптической щели (1 синтез, либо
1 выброс медиатора в синаптическую щель, либо активируют фермент,
разрушающий медиатор, либо Т реаптейк)
ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
Ацетилхолин
Н- (никотин,
никоретте,
цититон)
Na*
АцКоА + Холин
Прямого
действия -
агонисты
рецепторов
М- (пилокарпин,
ацеклидин)
М-, н-
(карбахолин)
М- или Н-холинорецепторы
Непрямого
действия -
ингибиторы
ацетихолин-
эстеразы
обратимые:
прозерин,
физостигмин,
галантамин
необратимые:
ФОС, БОВ,
инсектициды
30 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
' КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНОМИМЕТИКОВ
м- Н- М-,Н-
прямого действия непрямого (антихолинэстеразные)
Пилокарпин Ацеклидин Цититон Лобелии Никоретте Ацетилхолин Карбахолин Обратимые: прозерин, физостигмин; галантамин, пиридостигмин Необратимые: ФОС, БОВ, инсектициды
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (парасимпатомиметики)
Пилокарпин (алкалоид пилокарпуса перистолистного), ацеклидин
ФАРМАКОДИНАМИКА
Сердце
«-» ино- (1 силы сокращений)
«-» хроно- (1 ЧСС)
«-» дромотропный (1 проводимости)
Сосуды
расширение
Бронхи
спазм
жкт
моторика - усиление (f)
сфинктеры - расслабление
секреция - повышение (|)
Мочевой пузырь детрузор -1 тонуса
сфинктеры - расслабление
Тема 2. Холинотропные средства 31
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
ФАРМАКОДИНАМИКА (продолжение)
Железы (потовые, слезные,
слюнные, бронхиальные):
f секреции
ЦНС
Глаз миоз
спазм аккомодации
(близорукость)
| внутриглазного
давления
гиперкинез,
инсомния
ПОКАЗАНИЯ
J глаукома (пилокарпин)
J атония, паралитическая непроходимость кишечника (ацеклидин)
J атония мочевого пузыря (ацеклидин)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
♦ бронхиальная астма, обструктивные бронхиты
♦ язвенная болезнь желудка
♦ механическая непроходимость кишечника
♦ нарушения ритма сердца
♦ гипотензии
♦ гиперкинезы (эпилепсия и др.)
32 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J растительного происхождения (алкалоиды,
третичные амины) - физостигмин (эзерин),
галантамин
J синтетические - четвертичные: прозерин
(неостигмин), пиридостигмин; третичные амины:
ипидакрин (нейромидин, амиридин), донепезил,
аминостигмин
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: внутрь, п/к, в/м, в/в, конъюнктивально; третичные амины
хорошо всасываются, четвертичные - биодоступность peros 8-30 %
Распределение: третичные хорошо проникают через ГЭБ, плаценту
Выведение: в основном, почками; действие прозерина - 2-4 ч, пиридо-
стигмина -10-15 ч
ФАРМАКОДИНАМИКА
♦ М-холиномиметические эффекты \
+
♦ Нервно-мышечная передача- усиление (f), значительнее действуют
четвертичные соединения; в больших дозах - угнетение (|)
♦ ЦНС - стимуляция + | памяти, обучения
ПОКАЗАНИЯ
Jпараличи, парезы, полиомиелит, реабилитационный период после
травм, инсульта (физостигмин, галантамин, прозерин), болезнь
Альцгеймера (ипидакрин, донепезил)
Jмиастения (прозерин, галантамин)
J глаукома (физостигмин, прозерин)
^атония мочевого пузыря, атония и паралитическая непроходимость
кишечника (прозерин)
Jдекураризация (галантамин, прозерин)
Тема 2. Холинотропные средства 33
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МУСКАРИНОМ
КЛИНИКА
• возбуждение ЦНС (галлюцинации, делирий)
• брадикардия, атриовентрикулярная блокада,
гипотензия
• бронхоспазм, бронхорея
• рвота, усиленная болезненная перистальтика
кишечника (тенезмы), диарея
• потоотделение, гиперсаливация
• миоз, спазм аккомодации, слезотечение
Смерть наступает от паралича дыхательного центра!
ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ
Антидот - атропина сульфат (10-15 мг в/в)
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ НЕОБРАТИМЫМИ ИНГИБИТОРАМИ
АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ (ФОС, БОВ)
КЛИНИКА
• бронхоспазм, паралич дыхательного центра
• брадикардия, атриовентрикулярная блокада, гипотензия
• рвота, усиленная болезненная перистальтика кишечника (тенезмы),
диарея
• обильное потоотделение, гиперсаливация
• миоз, спазм аккомодации, слезотечение
• непроизвольное мочеиспускание
• клонико-тонические судороги
ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ
^антидоты - реактиваторы холинэстеразы
(алоксам, дипироксим, изонитрозин)
J атропина сульфат (2-3 мл 0,1 % р-ра п/к)
34 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
Г ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ
Прямого действия -
обратимые антагонисты
рецепторов
М-, Н- или центральные
(циклодол, тропацин,
апрофен)
М- (атропин, препараты
красавки, скополамин, пла-
тифиллин и др.)
Mj- (пирензепин)
Н- (ганглиоблокаторы,
миорелаксанты)
М- или Н-холинорецепторы
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J растительного происхождения (алкалоиды, третичные амины):
атропин и препараты красавки, скополамин, платифиллин
J синтетические: четвертичные - метацин, ипратропиум и др.,
третичные амины - пирензепин
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: третичные амины хорошо всасываются
в ЖКТ, четвертичные - 10-30 % от дозы
Распределение: третичные хорошо проникают через
ГЭБ, особенно скополамин!
Выведение: почками (атропин до 60% в неизмененном
виде)
Продолжительность действия: Т|/2 атропина около 2 ч,
но эффекты на глаз до 72 ч и более
ч
Тема 2. Холинотропные средства 35
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА
? Наряду с угнетением парасимпатической,
• усиление симпатической иннервации
?' • цнс (третичные амины + центральные) в терапевтических
? дозах - седативный, в токсических - возбуждение, галлю-
/ • цинации, ажитация, судороги; 1 тремора, вестибулярных
расстройств
Сердце (в умеренных дозах)
«+» хронотропный (особенно у молодых),
улучшение AV-проведения
J потребности миокарда в О;
в токсических дозах - вазодилатация
Сосуды
ЖКТ
Мочевой
пузырь
моторика -1
сфинктеры - сокращение
секреция - [
детрузор - i тонуса
сфинктеры - сокращение
Бронхи
дилатация, | образования густого секрета
Полые органы спазмолитический эффект
Глаз
мидриаз
паралич аккомодации (циклоплегия,
Г дальнозоркость)
| внутриглазного давления, светобоязнь,
1 секреции
Продолжительность действия: атропин
(до 12 дней) > скополамин (3-5 дней) > гоматропин (15-20 ч)
> платифиллин (5-6 ч, без циклоплегии) > тропикамид (2-6 ч)
Железы (потовые, слезные, слюнные, желудочно-кишечные, бронхиальные):
1 секреции, | температуры тела (дети младшего возраста!)
Также обладают слабыми местноанестезирующим
и аналгетическим действиями
36 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
ПОКАЗАНИЯ
J премедикация
вагусная гиперактивность сердца
J бронхиальная астма, обструктивные бронхиты (ипратропиум, метацин)
J в офтальмологии с диагностической (платифиллин, гоматропин)
и лечебной целью (атропин и др.)
J язвенная болезнь желудка, гиперацидные гастриты (пирензепин)
J спазмы гладкой мускулатуры (платифиллин)
•J диарея (препараты красавки, атропин)
J профилактика морской, воздушной болезни (препараты, содержащие
скополамин)
J паркинсонизм, гиперкинезы (центральные М-, Н-холиноблокаторы -
циклодол)
J антидот при отравлении мускарином, антихолинэстеразными сред-
ствами (атропин)
( ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ
КЛИНИКА
• взрослые - 100 мг, дети - 10 мг.(2-3 ягоды
красавки)
• возбуждение ЦНС (галлюцинации, ажитация, дели-
рий), затем угнетение
• тахикардия («скачущий» пульс)
• мидриаз
• сухие, горячие и покрасневшие кожа и слизистые
• гипертермия (особенно дети младшего
возраста). Доза атропина. ’ 2 мг может быть смертельной!
Белена
(Hyoscyamus niger)
ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ
J симптоматическая
Jантидот - физостигмин
(в/в 1-4 мг для взрослых,
0,5-1 мг для детей!)
Дурман
(Datura stramonium)
Красавка
(Atropa belladonna)
Тема 2. Холинотропные средства 37
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J короткого действия (15-20 мин) - гигроний, арфонад
v среднего ' I -6 ч) - бензогексоний, пентамин, пахикарпина гидройодид
(алкалоид софоры толстоплодной)
J длительного (6- 12ч)- пирилен
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: четвертичные амины (бензогексоний, пентамин, гигроний)
плохо всасываются в ЖКТ => в/в, в/м введение; третичные амины (пири-
лен, пахикарпин) хорошо => + пероральный прием
Распределение: третичные хорошо проникают через ГЭБ =>
центральные эффекты (нарушения психики, тремор и др.);
четвертичные амины не проникают через ГЭБ
Выведение: в основном, почками
ФАРМАКОДИНАМИКА
Блокада Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев,
т.е. «фармакологическая» денервация
Сосуды резкая гипотензия, особенно стоя (ортостатический коллапс!)
вследствие:
J выключения венотонической иннервации => расширение вен =>
депонирование крови в венозной системе => | венозного возвра-
та к сердцу и преднагрузки; перераспределение крови в соответ-
ствии с гравитационными факторами => разгрузка малого круга
кровообращения Ц АД в легочных сосудах), | наполнения сосудов
мозга и давления спинномозговой жидкости
Jвыключения артериотонической иннервации => расширение арте-
рий [ АД во всех сегментах артериального русла => J перфузии
органов, 1 кровотока, | экстракции О2 тканями; | постнагрузки => раз-
грузка левого желудочка и общей нагрузки на сердце
J выключения центрогенной стимуляции сердца => | УО, МОК,
кардиальных рефлексов => разгрузка левого
желудочка и общей нагрузки на сердце
Сердце 1 сократимости • К (
умеренная тахикардия
38 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА (продолжение)
жкт моторика -1 сфинктеры - сокращение секреция желез слюнных и желудка - | __ СТ 1
Мочеполовая
система -Л задержка мочеиспускания р<\ | эрекции, эякуляции |
Матка стимуляция сократительной активности (пахикарпин)
Глаз мидриаз паралич аккомодации (циклоплегия, дальнозоркость) | внутриглазного давления
ЦНС третичные - седация, тремор, психические нарушения
Практически все эти эффекты не нашли клинического применения
(одновременные неконтролируемые нарушения сердечно-сосудистой
функции) и рассматриваются как отрицательные!
ПОКАЗАНИЯ
J гипертонический криз
J управляемая (искусственная) гипотония при операциях
J левожелудочковая недостаточность
J при родовспоможении (пахикарпин)
Выраженность эффектов зависит от исходной активности
симпатической и парасимпатической систем => в зависимости
от целей применения, реагирования больного
дозы строго индивидуальны! (начальные дозы - минимальны)
ПЕРЕДОЗИРОВКА
♦ резкая гипотония (скопление крови в нижней части тела приводит
к гипоксии мозга)
♦ частый, нитевидный пульс
♦ не реагирующие на свет зрачки
♦ сухая теплая кожа
♦ потеря сознания
Тема 2. Холинотропные средства 39
МИОРЕЛАКСАНТЫ
-лекарственные средства, расслабляющие скелетную мускулатуру
J периферические (курарегюдобные)
J центральные (для лечения спастичности): транквилизаторы (диазе-
пам}, баклофен и др.
МИОРЕЛАКСАНТЫ периферического действия -
средства, расслабляющие скелетную мускулатуру за счет угнетения
нервно-мышечной передачи на уровне постсинаптической мембраны
концевой пластинки
КЛАССИФИКАЦИЯ
J недеполяризующего (конкурентного) действия - тубокурарин, ди-
плацин, атракурий, пипекурония бромид (ардуан), панкурония бро-
мид, векурония бромид и др.
J деполяризующего действия - дитилин (сукцинилхолин, суксаметония
хлорид, листенон)
J смешанного действия - диоксоний
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: все - четвертичные амины => плохо всасываются в ЖКТ =>
только в/в введение
Распределение: недеполяризующие - быстрая фаза распределения,
медленная фаза выведения; большинство не проникают через ГЭБ =>
лишены центральных эффектов; метаболит атракурия хорошо проника-
ет => при | концентрациях судороги
Препарат Элиминация Длитель- ность действия Относи- тельная сила
Дериваты изолинолина: J тубокурарин Sатракурий почки (40 %) спонтанная (нефермента- тивный и ферментативный гидролиз эфирных связей) > 35 мин 20-35 мин 1 1.5
Дериваты стероидов: Jвекуроний печень (75-90 %), почки 20-35 мин 6
Другие: Jдитилин быстро метаболизируется псевдохолинэстеразой плазмы, печени (100 %) 5-10 мин Другой меха- низм
40 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
МИОРЕЛАКСАНТЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
J недеполяризующие:
блокада (в основном, по
конкурентному к АХ типу)
Н-холинорецепторов пост-
синаптической мембраны
синапсов мышц => снятие
блока антихолинэстеразны-
ми средствами (I содержа-
ния АХ)
Ацетилхолин (АХ)
Н-холинорецептор
скелетной мускулатуры
J деполяризующие:
возбуждают Н-холинорецепторы (подобно АХ), вызывая стойкую
деполяризацию постсинаптической мембраны => | блока псевдохо-
линэстеразой (переливание крови)
Фаза I - деполяризующая
(мышечные подергивания)
Фаза II - десенсибилизирующая
(миопаралитический эффект)
Н-холинорецепторы скелетной мускулатуры
ЭФФЕКТЫ
Скелетная мускулатура
• недеполяризующие: через 1-2-5 мин мышечная слабость, затем
паралич мышц в последовательности: мышцы глаз, челюстей, конеч-
ностей, туловища, диафрагма (прекращение дыхания); восстановление
в обратной последовательности
• деполяризующие: в пределах 1 мин сначала фаза I - транзиторные
фасцикуляции (мышечные подергивания), особенно груди, живота, за-
тем фаза II - расслабление мышц шеи, конечностей, лица, глотки, диа-
фрагмы
Тема 2. Холинотропные средства 41
МИОРЕЛАКСАНТЫ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ССС
тубокурарин, атракурий - I АД (ганглиоблока-
да, | высвобождение гистамина)
панкуроний - f ЧСС (ваголитическое, симпатоми-
метическое действия)
дитилин - аритмии (холиномиметическое дей-
ствие); в низких дозах и при повторном введении
через 5 мин - «-» ино-, хронотропный эффекты;
в высоких - «+» ино-, хронотропный эффекты
Бронхи тубокурарин - бронхоспазм
Электролитный
баланс дитилин - гиперкалиемия
Глаз дитилин - Т внутриглазного давления
жкт
дитилин - f внутрижелудочного давления
=> рвота, возможность аспирации
Мышечные боли в послеоперационный период-
дитилин (у 20 % людей)
Длительный блок (> 2 ч вместо 2-10 мин) и апноэ -
дитилин у людей с генетически обусловленной недо-
статочностью холинэстеразы (идиосинкразия)
Рекураризация: дитилин - повторное возникновение
действия через некоторое время (истинная после деку-
раризации, ложная - без нее)
Взаимодействие (потенцирование действия) -
газообразными средствами для наркоза, аминогликозидами, низкими
дозами местноанестезирующих (высокие дозы 1 блок)
42 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
МИОРЕЛАКСАНТЫ
РАЗЛИЧИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ
Показатели Конкурентные Деполяризующие
Механизм блока конкуренция с АХ стойкая деполяризация мембраны
Взаимодействие с АХ | блока f блока
Снятие блока (декуроризация) антихолинэсте- разные препараты (прозерин) переливание крови (псевдохолинэстераза)
Потеря К* мышцей нет имеется
Фибрилляции нет выраженные (фаза 1)
Проникновение в мышечную ткань не проникает глубоко проникает
Влияние наркоза усиливает не влияет
ПОКАЗАНИЯ
X расслабление мышц гортани и глотки при интубации для ингаляцион-
ного наркоза и ИВЛ (дитилин)
J вправление вывихов, репозиция костных отломков при переломах
(дитилин)
J операции на органах брюшной, грудной полостей под наркозом с ИВЛ
J судорожные состояния при отравлениях ядами, угнетающими
дыхательный центр, менингите, черепно-мозговых травмах для пере-
вода на ИВЛ
J столбняк, электросудорожная терапия
J спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите и др. нарушения
функции пирамидной и экстрапирамидной системы (центральные
миорелаксанты)
ДЕКУРАРИЗАЦИЯ - лечебное мероприятие, направленное на прекра-
щение действия миорелаксантов с помощью ЛС
Методика при передозировке (отравлении):
S при прекращении дыхания - ИВЛ
X недеполяризующими: прозерин (40-80 мкг/кг, не > 5 мг) в/в + атропи-
на сульфата (0,5-1 мл 0,1% р-ра) под контролем ЧСС; эффект прозери-
на | хлоридом кальция в/в (5-10 мл 5% р-ра)
J деполяризующими: переливание свежей крови (плазмы), плазмоза-
мещающие препараты
Тема?. Холинотропныесредства 43
ТемаЗ
АДРЕНОТРОПНЫЕ
СРЕДСТВА
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС
Фрмилаланим
а-, p-адренорецепторы
постсинаптической мембраны
44 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТИМУЛЯЦИИ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
— вазодилатация
вазоконстрикция
мидриаз
сокращение
мочевого пу-
зыря, уретры,
простаты
1 перистальтику
кишечника
/ К Г ₽’
j высвобож- -Т чсс
дение НА и про-
1 инсулина. води-
|липолиза мости
J агрегации тромбоцитов сердца
J гликогено-
лиза
| тонуса
бронхов, матки
|липо-
лиза
ТемаЗ. Адренотропные средства 45
ПУТИ СОПРЯЖЕНИЯ С ЭФФЕКТОРАМИ
НОРАДРЕНАЛИН
р-рецептор
а2-рецептор
сц-рецептор
АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
S а-, 0-адреномиметики:
прямого действия - адреналина (эпинефрина) гидрохлорид и гидро-
тартрат
непрямого действия - эфедрин, дофамин
S а-адреномиметики - мезатон, норадреналина гидротартрат, галазолин
(ксилометазолин), нафтизин; центральные а2-адреномиметики: кло-
фелин (клонидин), метилдопа, гуанфацин*
J Р-адреномиметики:
неселективные (3, + 0 J - изадрин, орципреналин (алупент)**
кардиоселективные (0,) - добутамин
селективные 02:
• короткого действия (3-8 ч) - сальбутамол, фенотерол (партусистен),
гексопреналин (гинипрал. ипрадол), тербуталин
• длительного действия (10-12 ч) - кленбутерол, формотерол, сальметерол
* Центральные а2-адреномиметики рассматриваются в теме № 15
* * Орципреналин стимулирует преимущественно Р2-адренорецепторы
46 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
АДРЕНОМИМЕТИКИ
ФАРМАКОДИНАМИКА
Сосуды кожи (а) > почек (D]( а) > кишечника (а) >
скелетной мускулатуры (р2, а) > легких (Рр >
мозга (а?) > сердца (р,)
прекапилляры > артерии > венулы > вены
Показатель Адреналин (а, Р) Мезатон (а) Изадрин (Р)
Тонус сосудов: кожи (о) скелетных мышц (Р2, а) почек (D,, о) внутренних органов (о) общее периферическое сопротивление ТТ I или J* т 1 ИЛИ Т* | или ТТ т т ТТ ТТТ 0 1 1 1 11
Артериальное давление: систолическое диастолическое пульсовое ТТ 1 ИЛИ I* ТТ ТТ ТТ 0 0 или } U ТТ
• небольшие дозы большие - J
Сердце «+» хроно-, инотропный, | потребности миокарда в О2
Показатель Адреналин (о, Р) Мезатон (а) Изадрин (р)
Сократимость ТТТ 0 или j ТТТ
ЧСС 1 ИЛИ Т 11 ТТТ
Ударный объем т 0.1.Т т
Сердечный выброс т 1 ТТ
Дыхание (Р2, сосуды дыхательных путей - ар
бронходилатация
противоотечное (деконгестивное)
Глаз мидриаз
жкт
а-агонисты -Т оттока жидкости,
1 внутриглазного давления
^-агонисты - | продукции
моторика - уменьшение
сфинктеры - сокращение
ТемаЗ. Адренотропные средства 47
АДРЕНОМИМЕТИКИ
ФАРМАКОДИНАМИКА (продолжение)
Мочеполовая система матка (пир)- расслабление (токолитическое действие) ijCb мочевой музырь (pj - расслабление 0 сфинктер уретры и простата (а) - сокращение 9
Экзокринные железы Метаболизм апокринные потовые железы (а) - Т секреции Т гликогенолиза f глюкозы крови Р3 - жировые клетки => | липолиза
Эндокринная функция ЦНС л#7’ модулируют секрецию тироксина, паратиреоидного гормона, кальцитонина, гастрина, инсулина и ренина плохо и непроникающие через ГЭБ (катехоламины и др.) - нервозность, «ощущение неминуемой катастро- фы» (большие дозы)
— /X хорошо проникающие через ГЭБ (непрямого действия - эфедрин, амфетамины, кокаин и др.) - психостимуляция, инсомния и др.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание в ЖКТ: катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин,
изадрин) всасываются плохо в отличие от фенилалкиламинов (эфедрин,
амфетамин, тирамин и др.)
Введение: адреналин - п/к, в/м, в/в; норадреналин, дофамин - только
в/в (под кожу - плохое всасывание из-за резкого | сосудов вплоть до ише-
мического некроза); большинство других в зависимости от цели - перо-
ральное, п/к, в/м, в/в, ингаляционное, трансдермальное
Распределение: катехоламины плохо проникают через ГЭБ; хорошо прони-
кают непрямые миметики (эфедрин, амфетамин, ингибиторы МАО, др.)
Биотрансформация: катехоламины быстро метаболизируются МАО
и КОМТ + быстрый нейрональный захват действие кратковременное
(5-30 мин); синтетические метаболизируются другими ферментами или
с участием только одного => более продолжительное действие
Выведение: в основном, почками
48 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
АДРЕНОМИМЕТИКИ
ПРЕДСТАВИТЕЛИ
J адреналин (эпинефрин) - а = р
• кардиостимулятор (+ хроно-, инотропный эффекты, резкое f потреб-
ление кислорода миокардом). При в/в введении может наступить
брадикардия!
• вазоконстриктор, но расширяет сосуды, содержащие Р2-рецепторы
(скелетная мускулатура, сердце, головной мозг, печень, легкие)
• Т САД, 1 или f ДАД и общее периферическое сопротивление (в зависи-
мости от путей введения и доз изменяются последние два эффекта!)
• + адреноблокаторы - «извращение» эффектов на сосуды (1 АД)
• бронходилататор, токолитик
• функциональный антагонист инсулина
• | внутриглазного давления, мидриатик
J норадреналин - а, = а2 > р, > Р2
• вазоконстриктор (| САД, J ДАД, | периферического сопротивления)
• + инотропный эффект
• только в/в введение!
г мезатон (фенилэфрин) - а 1г
• вазоконстриктор (Т САД, J ДАД) ‘
• мидриатик > X
• противоотечное (деконгестантное) ।
• не инактивируется КОМТ => действие дольше!
s изадрин-р=Р2
• вазодилататор (| сердечный выброс, не влияет или незначительно
Т САД + | ДАД, периферическое сопротивление)
• + хроно-, ино-, дромотропные эффекты Гл ГР
• бронходилататор, | тонуса ЖКТ, матки, | ЦНС ( \
ПОКАЗАНИЯ V_____J
J остановка сердца - адреналин
J острые гипотензии (шок, коллапс) - дофамин, мезатон, норадреналин
J кардиогенный шок - изадрин, добутамин
J анафилактический шок - адреналин
J гипогликемия и передозировка инсулином - адреналин
J понижение регионального кровотока (операции, местная анестезия) -
адреналин, мезатон
J бронхиальная астма - Р-адреномиметики (сальбутамол, астмопент)
J угроза преждевременных родов - фенотерол, гексопреналин
J риниты - нафтизин, галазолин
J офтальмология (глаукома, диагностика) - мезатон, адреналин и др.
ТемаЗ. Адренотропные средства 49
АДРЕНОМИМЕТИКИ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ
J | АД (инсульты, отек легких)
J аритмии, стенокардия, инфаркт миокарда
J развитие некроза при подкожном
введении (норадреналин, дофамин)
J сухость в носу (а-адреномиметики)
J сухость во рту (^>-адреномиметики)
J раздражение конъюнктивы, мидриаз
толерантность (десенситизация) рецепторов
✓ тахифилаксия в результате быстрого истощения преси-
наптического пула норадреналина (эфедрин и др.)
J возбуждение, инсомния, тремор (эфедрин и др.)
J психическая и физическая зависимость
(эфедрин, амфетамины)
АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
а-, Р-адреноблокаторы: лабеталол, карведилол, проксодолол
J а-адреноблокаторы:
♦ неселективные (пост а, + пре а2): дигидроэрготамин, аминазин,
ницерголин (сермион), фентоламин, пирроксан
♦ селективные (о,): празозин, доксазозин (кардура), теразозин, тамсу-
лозин (омник)
J Р-адреноблокаторы:
♦ неселективные (0, + 0г): пропранолол (анаприлин), надолол, тимолол
♦ селективные (0,): атенолол, метопролол, бисопролол, ацебутолол,
целипролол
J симпатолитики: резерпин, октадин
50 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
а-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Дигидроэрготамин, фентоламин, празозин, доксазозин и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Сосуды резкая гипотензия (ортостатический кол-
лапе!), | внутриорганного кровообращения I. pjP
Сердце рефлекторная тахикардия Д
ЖКТ моторика - j
сфинктеры -1
секреция - f
Глаз миоз '; rfC. ‘"z
с s—4
Железы | потоотделения, заложенность носа /
Мочеполовая система расслабление сфинктеров и мышц, Т эрекции
ПОКАЗАНИЯ
• S гипертонический криз - аминазин
J гипертоническая болезнь - о^блокаторы (празозин и др.)
S нарушение мозгового кровообращения - ницерголин
J заболевания периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно)
задержка мочеиспускания (аденома предстательной железы), сексуаль-
ные дисфункции - доксазозин, теразозин
феохромоцитома - фентоламин
J мигрень - дигидроэрготамин и др.
J чрезмерная местная вазоконстрикция а-адреномиметиками
' Д-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
1964 г. БЛЭК Дж. разработал первый адреноблокатор
(пропранолол) и гистаминоблокатор (цимети-
дин) (Нобелевский лауреат, 1988 г.)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J неселективные (0, + (32): пропранолол (анаприлин,
обзидан, индерал), надолол, тимолол, окспрено-
лол*, пиндолол*
J селективные ((В,): атенолол, метопролол, бисопро-
лол, ацебутолол*, целипролол*, небиволол
* с внутренней симпатомиметической активностью
БЛЭК
Джеймс Уайт
ТемаЗ. Адренотропные средства 51
Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА
Сосуды I АД у людей с гипертензией (!) (стабилизация
ДАД через 2 недели)
Сердце «-» хроно-, ино-, дромо-, батмотропные эффекты
| потребности миокарда в 02
кардиопротективное:
J1 липолиза с 1 времени окисления СЖК => стабилиза-
/'"А ция клеточных и лизосомальных мембран
Г' ' К. J антиоксидантные свойства
\ \ облегчает диссоциацию оксигемоглобина
----/ Jосвобождает простациклин из эндотелия сосудов =>
антиагрегантное действие
Р-адреноблокаторы
Гипотензивный
Антиангинальный I Противоаритмический
52 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
Д-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА (продолжение) ,
Дыхание бронхоспазм (особенно неселективные) /
цнс проникающие через ГЭБ (пропранолол, / \
метопролол и др.) - стресс-протективное —’
действие rv
Глаз J, внутриглазного давления CJ
Метаболизм | сахара крови, f холестерина 1
J, липолиза, | выработки ренина
Некоторые (пропранолол, метопролол, бисопролол, окспренолол,
пиндолол и др.} обладают мембраностабилизирующим действием
(блокада натриевых каналов)
Некоторые (небиволол) модулируют синтез NO => обладают вазодила-
тирующим эффектом
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: хорошо всасываются, пик концентрации в крови через 1-3 ч
Биодоступность: «порог первого прохождения»
Распределение равномерное, липофильные (пропранолол, метопролол,
небиволол и др.) хорошо проникают через ГЭБ, плаценту, в ткани глаза
Элиминация: липофильные, в основном, печеночным путем (влия-
ет скорость печеночного кровотока, микросомальное окисление и др.),
гидрофильные (надолол, атенолол) - в неизмененном виде экскреция
почками (более длительный Т]/2); амфофильные (растворяются в жирах
и в воде - пиндолол, бисопролол, целипролол) - печеночным и почечным
путем
КЛАССИФИКАЦИЯ по длительности действия
s длительного (Т, - 6-24 ч): надолол, тимолол, атенолол, бисопролол,
небиволол
s средней продолжительности (Т1/2 - 3-6 ч): пропранолол, пиндолол,
метопролол
✓ короткого (Т1/2 - 1-4 ч): окспренолол, ацебутолол
ТемаЗ. Адренотропные средства 53
р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
ПОКАЗАНИЯ
♦ артериальные гипертензии
♦ ИБС при преобладании нервно-метаболического фактора в патогенезе
♦ тахиаритмии, особенно при преобладании симпатического статуса
♦ расслаивающаяся аневризма
♦ кровотечение из варикозных вен пищевода
♦ глаукома - тимолол V/
♦ гипертиреоз - пропранолол \j\___2b.
♦ неврологические расстройства (мигрень, алкогольная абстиненция) -
пропранолол
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J ССС: аритмогенное действие (нарушение AV-проводимости, брадикар-
дия и др ), хроническая сердечная недостаточность, гипотензия, отеки
(| ренина)
J бронхоспазм
спазм коронарных и периферич. сосудов («перемежающаяся хромота»)
J гипогликемия
J нарушения функции щитовидной железы ({ трийодтиронина)
J атерогенность
J десенситизация рецепторов (длительный прием)
J синдром «отдачи» с ) ишемии миокарда
J 1 агрегации тромбоцитов
J | перистальтики кишечника
J нарушение эректильной функции, сокращение матки при беременности
J заторможенность, депрессивное состояние (у проникающих через ГЭБ)
ОСОБЕННОСТИ ПРЕПАРАТОВ с внутренней симпатомиметиче-
ской активностью
Окспренолол, пиндолол и др.
• менее выраженное | ЧСС и силу сокращения, сердечный выброс в по-
кое и во время сна сна
• слабее суживают коронарные, периферические артерии и бронхи
• меньше | АД
• умеренное кардиопротективное действие
• не ухудшают течение атеросклероза
• реже вызывают синдром «отдачи»
54 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
СИМ ПАЮЛИ ТИКИ
- антиадренергические препараты непрямого действия (j син-
тез, депонирование и высвобождение катехоламинов в синаптиче-
скую щель)
Резерпин (алкалоид раувольфии, сумма алкалоидов - раунатин),
сжтадин (гуанетидин), метилдопа
ФАРМАКОДИНАМИКА
Сосуды медленно развивающаяся (резерпин
через 5-14 дней!), умеренная й стойкая (1-3 мес
после приема!), гипотензия
Сердце ЦНС J. ЧСС, сердечного выброса хорошо проникают через ГЭБ => психоседативное (метилдопа) и нейролептическое (резерпин) дей- ствия W гп
ЖКТ моторика, тонус, секреция - Т к.
ПОКАЗАНИЯ
J артериальная гипертензия (комплексная терапия)
J психомоторное возбуждение (шизофрения, психозы)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J ЦНС (особенно резерпин, как нейролептик): сонливость,
миорелаксация, депрессивные состояния,
экстрапирамидные расстройства
J Ваготоническое действие:
♦ ССС: брадикардия, отеки
♦ бронхоспазм
♦ набухание слизистых и околоушных желез, потливость
♦ диарея, обострение язвенной болезни
J Аллергические реакции - по типу крапивницы
ТемаЗ. Адренотропные средства 55
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА
АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Тема 4
СРЕДСТВА, РАЗДРАЖАЮЩИЕ
И ЗАЩИЩАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ
СРЕДСТВА, РАЗДРАЖАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ
Собственно раздражающие вещества J Горечи
v' Рвотные средства J Слабительные средства
J Отхаркивающие средства J Желчегонные средства
СОБСТВЕННО РАЗДРАЖАЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Растительного происхождения - ментол и на его основе пре-
параты (валидол, мази «Меновазин», «Эфкамион»), семена горчицы
(горчичники), масло терпентинное очищенное (скипидар) и др.
J Синтетические - раствор аммиака, финалгон, метилсалицилат и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Неспецифически возбуждая (деполяризуя) чувствительные нервные
окончания кожи и слизистых, оказывают действие:
местное: возбуждение окончаний + локальный выброс аутакоидов
(гистамина, серотонина, брадикинина, простагландина) => раздражение
(боль, гиперемия, отек)
J + рефлекторное
• сосудорасширяющее с улучшением трофики органов
• «разрешающее»:] функций сегментарно расположенных органов
• «отвлекающее»: j болевых ощущений
✓ нейрогуморальное: локальное J аутакоидов => их общее действие
на ЦНС + воздействие потока восходящих афферентных импульсов =>
| энкефалинов и эндорфинов в ЦНС, | медиаторов боли (субстанция Р,
соматостатин и др.), J рилизинг-гормонов гипоталамуса, АКТГ, ТТГ =>
противовоспалительное действие
56 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
СОБСТВЕННО РАЗДРАЖАЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
ПОКАЗАНИЯ
J ментол: раздражает холодовые рецепторы => местноанестезирую-
щее, седативное, противорвотное, рефлекторное изменение тонуса
сосудов => артралгии, миалгии, заболевания верхних дыхательных
путей, мигрень; валидол - неврозы, истерии, морская, воздушная
болезнь, нетяжелый приступ стенокардии
J раствор аммиака - возбуждая чувствительные окончания нервов
верхних дыхательных путей, рефлекторно стимулирует центр дыха-
ния => ингаляторно - обмороки, опьянение, местно - антисептик
J семена горчицы - заболевания органов дыхания, стенокардия,
невралгии, миалгии ..
J масло терпентинное очищенное (скипидар): местно - миозиты,
артриты, невралгии, ингаляции - бронхиты
Г РВОТНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Центрального действия -апоморфин
J Рефлекторного - препараты термопсиса, ипекакуаны, меди сульфат,
натрия хлорид (гипертонический раствор) и др.
Апоморфина гидрохлорид
ФАРМАКОДИНАМИКА
Прямой дофаминомиметик => f триггерную зону
рвотного центра; тетурамоподобное действие
ПОКАЗАНИЯ
J острые отравления (при затруднении промывания желудка)
лечение хронического алкоголизма
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
♦ ожоги желудка кислотами и щелочами
♦ язвенная болезнь
♦ легочные кровотечения
• атеросклероз, органические поражения сердца и ЦНС
♦ употребление алкоголя
♦ пожилой возраст
При отравлениях веществами, угнетающими рвотный центр,
неэффективен!
Тема 4. Средства, раздражающие и защищающие рецепторы 57
ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Секретомоторные (стимулирующие отхаркивание):
• рефлекторного действия - трава термопсиса, ко-
рень истода и др.
• прямого действия - трава чабреца, корень алтея,
корневище синюхи, лист подорожника, мукалтин,
пертусин, терпингидрат, сборы «грудные», калия
Thermopsidis
йодид и др.
J Муколитические (бронхо-секретолитические):
ацетилцистеин (АЦЦ), бромгексин, амброксол
(лазолван)
Thymus
ФАРМАКОДИНАМИКА
Секретомоторные
♦ рефлекторного действия: раздражая рецепторы желудка, рефлек-
торно J секрецию бронхиальных желез, активность мерцательного
эпителия, сокращения мышц бронхов
♦ прямого действия: выделяясь бронхиальными железами, f выделе-
ние воды, ускоряют разжижение мокроты, оказывают на слизистые
обволакивающее действие
Муколитические
♦ амброксол: f содержание сурфактанта, иммуноглобулина А и G, | вяз-
кость слизи и ее прилипание к поверхности бронхов
♦ ацетилцистеин: донатор сульфгидрильных групп, разрывает ди-
сульфидные связи мукополисахаридов, 1 вязкость слизи
58 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
' ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
ПОКАЗАНИЯ
Бронхиты, пневмония, санация бронхиального дерева
в пред- и посгоперационном периодах, муковисцидоз, ' .
отравления парацетамолом (АЦЦ) к
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ W*
Тошнота, рвота, аллергия, артериальная гипотензия и бронхоспазм при
в/в введении (АЦЦ)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
♦ секретомоторные - заболевания со склонностью к легочным крово-
течениям, органические поражения ЦНС и ССС, язвенная болезнь
♦ муколитические - первый триместр беременности, индивидуальная
повышенная чувствительность
ЛЕГОЧНЫЕ СУРФАКТАНТЫ
Куросурф, экзосурф, альвеофакт
ФАРМАКОДИНАМИКА
Как поверхностно-активные вещества, временно замеща-
ют природный сурфактант (антиателектазный фактор) при
нарушении его образования, восстанавливают адекват-
ное дыхание (оксигенацию)
ПОКАЗАНИЯ
Респираторный дистресс-синдром, связанный с дефи-
цитом сурфактанта у новорожденных и недоношен-
ных детей
Применяют только в условиях стационара!
Тема 4. Средства, раздражающие и защищающие рецепторы 59
ГОРЕЧИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Истинные: корень одуванчика, трава золототысяч-
ника
J Ароматические: настойка стручкового перца,
полыни, корневище аира, чай аппетитный, сок
листьев подорожника, плантаглюцид
ФАРМАКОДИНАМИКА
Раздражают вкусовые рецепторы слизистых оболочек
полости рта, рефлекторно J возбудимость центра го-
лода, секрецию желудочного сока и аппетит, | пище-
варение
ПОКАЗАНИЯ
Гипоацидный, хронический атрофический гастрит,
анорексия неврогенного происхождения, после опе-
ративных вмешательств
СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
По локализации
J J моторную функцию на всем протяжении кишечника:
• осмотические: солевые (натрия и магния сульфат), многоатомные
спирты (ксилитол, лактулоза), форлакс (макрогол)
• | объем содержимого кишечника («набухающие»): морская капуста,
отруби, агар, форлакс, льняное семя и др.
• способствующие размягчению каловых масс (мягчительные):
вазелиновое, миндальное, кунжутное, подсолнечное масла
S J моторику преимущественно тонкого кишечника: касторовое масло
f моторику преимущественно толстого кишечника:
• растительные (антрагликозиды) - кора крушины, листья сенны,
кафиол, регулакс
• синтетические - бисакодил, фенолфталеин (пурген), натрия пико-
сульфат (гутталакс)
60 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
По силе действия
послабляющие (operitiva):
• «набухающие» средства - морская капуста (ламинарид), агар-агар
• мягчительные - миндальное, оливковое, подсолнечное, кунжут-
ное, вазелиновое масло
J собственно слабительные (purgantia, laxantia):
• растительные - препараты ревеня, крушины, сенны, жостера,
касторовое масло
• синтетические - фенолфталеин, изафенин, бисакодил, гутталакс
S проносные (drastica): солевые (натрия и магния сульфаты), карловар-
ская и моршинская соли, форлакс
По механизму действия
- вызывающие химическое раздражение рецеп-
торов слизистой оболочки: фитопрепараты,
содержащие антрагликозиды (кора крушины,
плоды жостера, листья сенны), касторовое мас-
ло, синтетические (изафенин) и др.
- вызывающие механическое раздражение ре-
цепторов слизистой (разжижение содержи-
мого и увеличение его объема): осмотические
(солевые слабительные), морская капуста и др.
Oleum Ricini
- способствующие размягчению каловых масс: вазелиновое, миндаль-
ное, оливковое масла
ПОКАЗАНИЯ
♦ отравления (солевые - магния сульфат)
♦ хроническая обстипация (растительные и синте-
тические слабительные)
♦ подготовка больного к операции, рентгеновско-
му обследованию, колоноскопии и др. (расти-
тельные и синтетические слабительные)
♦ трещины заднего прохода, геморрой (препараты
Folia Sennae
сенны, крушины, вазелиновое масло)
♦ применение противогельминтозных «первых поколений»
♦ обстипация, обусловленная гиперацидными состояниями
Тема 4. Средства, раздражающие и защищающие рецепторы б 1
Fructus Rosae
ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Стимулирующие желчеобразование (холеретики)
• содержащие желчные кислоты и желчь - холен-
зим, аллохол, лиобил
• растительного происхождения - плоды шипов-
ника (холосас), цветы бессмертника
• синтетические - оксафенамид, циквалон
J Стимулирующие желчевыделение (холекинетики):
• холецистокинетики - сульфат магния, ксилит
• спазмолитики - атропин, папаверин, но-шпа,
дибазол, эуфиллин
ФАРМАКОДИНАМИКА
J холеретики: j образование желчи гепатоцитами, ее ток и поступле-
ние в желчный пузырь; предупреждают образование желчных кам-
ней, | секреторную и двигательную активность ЖКТ
S холекинетики:
• холецистокинетики - вызывают выделение холецистокинина,
сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктеров с выбро-
сом желчи в двенадцатиперстную кишку
• спазмолитики -1 тонус желчных путей, сфинктеров протоков, желч-
ного пузыря
ПОКАЗАНИЯ
J холеретики: хронические холециститы, холангиты, гепатиты, цирроз
печени, хроническая обстипация, дискинезия желчных путей
J холекинетики:
• холецистокинетики - атония желчного пузыря при дискинезиях,
хроническом холангите и холецистите, гипоацидные состояния
• спазмолитики - печеночная колика при желчнокаменной болез-
ни, остром холецистите, обострение хронического холецистита,
холангиогепатит
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
холеретики - острый гепатит, холангит, холецистит, желтуха, панкреа-
тит, язвенная болезнь, гастродуоденит в стадии обострения
✓ холекинетики - холецистокинетики (желчнокаменная болезнь, острый
гепатит, холангит, холецистит, гиперацидный гастрит, язвенная болезнь),
спазмолитики (обстипация, гипотония и др.)
62 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
СРЕДСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ
J Местноанестезирующие средства
J Вяжущие средства
J Обволакивающие вещества
J Антациды
J Сорбенты
МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
- вещества, обратимо блокирующие передачу периферических
нервных импульсов в месте непосредственного применения;
вызывают утрату болевой чувствительности, в больших кон-
центрациях- сенсорный блок в месте введения
ВИДЫ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
J терминальная (концевая, аппликационная, поверхностная)
✓ инфильтрационная
J регионарная и ее разновидности (проводниковая, эпидуральная,
спинномозговая, внутрикостная)
ИСТОРИЯ
1859 г. НИМАНН А. выделил из кустарника
Erythroxylon coca алкалоид кокаин
1879 г. АНРЕП В. К. установил местноанестезирую-
щие свойства кокаина
1882- КОЛЛЕР К., ХОЛСТЕД У., БРАУН Г.,
1884 гг. КАЦАУРОВ И. Н., ЛУКАШЕВИЧ А. И. и др.
провели первые операции с применением
кокаина
1905 г. ЭЙНХОРН А. синтезировал новокаин
АНРЕП
Василий
Константинович
1943 г. ЛЕФГРЕН Н. синтезировал лидокаин
Тема 4. Средства, раздражающие и защищающие рецепторы 63
МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
ТРЕБОВАНИЯ
♦ высокая избирательность
♦ большая широта терапевтического действия
♦ длительное действие
♦ стерильность
♦ низкая токсичность (особенно на ЦНС и ССС)
КЛАССИФИКАЦИЯ
По химической структуре
J сложные эфиры - новокаин (прокаин), дикаин (тетракаин), бензокаин
(анестезин), кокаин
J амиды - тримекаин, лидокаин (ксикаин), мепивакаин, ультракаин
(артикаин, септонест), бупивакаин, бумекаин (пиромекаин), этидокаин
(дуранест), прилокаин (цитанест), ропивакаин
J другие химические группы - прамоксин и др.
По продолжительности действия
J короткого (до 30-50 мин) - новокаин
среднего (до 45-90 мин) - лидокаин, тримекаин, мепивакаин, ультракаин
J длительного (90 мин и более) - бупивакаин, дикаин, этидокаин
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА
Липофильная Промежуточная Гидрофильная
группа цепь (эфирная или группа
амидная группа)
эфиры: новокаин
(нестойкие -
спонтанный
гидролиз,
при нагревании)
амиды: лидокаин
(стойки, не
чувствительны
к теплу)
• слабые основания, плохо растворимые в воде
• выпускаются в виде гидрохлоридных солей,
и хорошо проникающих в ткани
растворимых в воде
64 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
ФАРМАКОДИНАМИКА
J в организме гидролизируются (в щелочной среде!)
J неионизированные (липофильные) основания хорошо проникают
через мембрану и снова реионизируются
J ионизированные формы, связываясь с рецепторами на внутренней
стороне мембраны, блокируют натриевые каналы
J потенциал действия не генерируется
инъекция => МА • Н+ «-> МА
ионизи- неионизи-
рованная рованная
форма форма
Тип волокон Вид чувствительности Диаметр Миелинизация Бло- када
Тип А - а двигательная 15-20 полная +
Р тактильная .• 5-12 полная ++
Y контрактильная 3-6 полная ++
6 боль, температура 2-5 полная +++
Тип В преганглионарная вегетативная <3 слабая ++++
Тип С болевая (постганглионарная) 0,3-1,2 — ++++
Блокада нервных волокон зависит от:
J размера: тонкие легче блокируются, чем крупные
S миелинизации: немиелиновые > подвержены, чем миелиновые
(3 последовательных узла)
J расположения в нервном пучке
Последовательность блокады: тонкие волокна типа С и В, затем волокна
типа А. Клинически: сначала потеря болевой, затем обонятельной, вкусо-
вой, температурной, а далее тактильной чувствительности и подавление
двигательных функций
Тема 4. Средства, раздражающие и защищающие рецепторы 65
МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание:
• введение инъекционное или аппликационное
• чем | концентрация, объем, кровоснабжение, тем | проникновение
• связь с белками: новокаин - 6 %, ультракаин - 95 %
Распределение: хорошо васкуляризированные —> плохо
Метаболизм. Гидролизируются:
• эфирные - быстро в крови и тканях псевдохолинэстеразой (Т1/2 < 5 мин)
• амидные - в печени с участием микросомальных ферментов
Выведение: в основном, почками
АКТИВНОСТЬ И СКОРОСТЬ ЭФФЕКТА зависит от
• химического строения и свойств: степени диссоциации, липидо-
тропности, pH раствора, pH в месте инъекции
• концентрации
• объема раствора
♦ места введения v*
♦ кровоснабжения и присутствия вазоконстриктора
ПОКАЗАНИЯ
J инфильтрационная анестезия - новокаин, тримекаин, лидокаин,
мепивакаин, ультракаин в низких концентрациях (0,25-0,5 %)
S регионарная анестезия:
• проводниковая анестезия - новокаин, тримекаин, лидокаин,
мепивакаин, ультра каин, бупивакаин и др., но в более высоких
концентрациях (1 -4 %) и меньших количествах
• спинномозговая анестезия - лидокаин (1,5-2 %), бупивакаин (0,5 %)
+ вазоконстрикторы
• субарахноидальная анестезия - часто используют гипербари-
ческие (более высокой плотности, чем спинномозговая жидкость)
растворы местных анестетиков, добавляя 5 % глюкозу
S терминальная анестезия - дикаин (0,25-1 %), анестезин, пиромекаин,
лидокаин, тримекаин (1-5 %):
• эндоскопические и другие клинико-лабораторные исследования
• в урологии и проктологии
• в офтальмологии
• заболевания кожи, сопровождающиеся зудом, раны, язвы, ожоги
• заболевания ЖКТ (язвы, гастриты, диарея)
v аритмии - лидокаин (2-10 %)
66 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
♦ ЦНС - стимулирующее (кокаин) и депримирующее (большинство):
нистагм, дрожь, тонико-клонические судороги с последующей смертью
♦ ССС - «-» дромо- и батмотропный эффекты; кроме кокаина, «-» ино-
тропный эффект, гипотензия
♦ кровь - метгемоглобинемия (прилокаин в дозах < 10 мг/кг)
♦ аллергические реакции замедленного и немедленного типа (до
анафилактического шока!) - эфирные анестетики
♦ тахифилаксия - эпидуральная и спинномозговая анестезии
♦ на ткань нерва в месте введения - остаточный блок; дикаин -
f внутриглазного давления, отек роговицы
" ВЯЖУЩИЕ ВЕЩЕСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J органические - кора дуба, танин, черника, шал-
фей, спорыш, чистотел, плоды грецкого ореха
J неорганические - соли металлов: висмута
(висмута нитрат основной, дерматол, ксероформ),
цинка сульфат, алюминия ацетат, свинца ацетат, серебра нитрат
ФАРМАКОДИНАМИКА
Коагулируют белки на поверхности слизистой оболочки, образуя пленку,
которая защищает нервные окончания
J органические - образуют нерастворимые альбуминаты, действуют
только на поверхностный слой белков
S неорганические - образуют альбуминаты, способные диссоцииро-
вать, оказывают вяжущее, раздражающее и прижигающее, бактери-
цидное действие
Ряд Шмидеберга
Al, РЬ,... Fe, Си, Zn, Ад,... Нд
альбуминаты ______________ альбуминаты
плотные . рыхлые
вяжущее раздражающее прижигающее
В зависимости от концентрации происходит Т действия
кератопластическое---------► кератолитическое
Тема 4. Средства, раздражающие и защищающие рецепторы 67
ВЯЖУЩИЕ ВЕЩЕСТВА
ПОКАЗАНИЯ
• воспалительные заболевания ЖКТ - настои, отвары,
экстракты, полоскания, клизмы (шалфей, ромашка,
кора дуба)
♦ острые ларингиты, трахеиты, бронхиты - шалфей,
ромашка, лист эвкалипта
♦ конъюнктивиты, уретриты - цинка и меди сульфат
♦ ожоги, язвы, травмы кожи и мягких тканей - органи-
ческие (шалфей, ромашка, кора дуба)
♦ острые отравления алкалоидами, солями тяжелых
металлов - танин (0,5 %)
ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Крахмал, семена льна, клубни салепа, корень алтея,
соли алюминия
ФАРМАКОДИНАМИКА
Образуют на поверхности поврежденных слизистых покрытие,
защищающее нервные окончания от раздражения
ПОКАЗАНИЯ
Симптоматическое лечение!
♦ воспалительные заболевания кишечника
печени и поджелудочной железы
♦ отравления
♦ трофические язвы, гнойные раны
68 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J всасывающиеся - натрия гидрокарбонат, кальция
карбонат, магния оксид
S невсасывающиеся - алюминийсодержащие (фосфалю-
гель), алюминий-магнийсодержащие (альмагель-нео,
маалокс, гастал и др.)
J комбинированные - висмутсодержащие (викаир, викалин)
ФАРМАКОДИНАМИКА
♦ антацидное действие: нейтрализация выделенной (!) HCI, при j pH до
3,5 связываются свободные ионы водорода на 99 % => прекращение
их ретродиффузии и повреждения HCI слизистой желудка
♦ адсорбирующее действие (Al-содержащие): адсорбция пепсина, желч-
ных кислот, токсинов, бактерий | протеолитической активности
желудочного сока и | повреждающего действия факторов агрессии,
подавление (не эрадикация) Helicobacter pylori
♦ цитопротективное: Т простагландинов, связывают факторы роста
и J их связь с поверхностью язвы, f пролиферацию и дифференциа-
цию клеток, | ангиогенез и регенерацию тканей в зоне поражения =>
Т заживление дефекта; f образование слизи и фукогликопротеидов =>
j резистентности слизистой
♦ обволакивающее и/или вяжущее (Bi-содержащие): 1 контакта агрес-
сивных факторов желудочной среды со стенкой органа и
ждается Т защиты и резистентности слизистой
♦ слабое противовоспалительное (Bi- и Мд-содержащие)
ПОКАЗАНИЯ
♦ дополнительное лечение кислотозависимых заболева-
ний ЖКТ (язвенная болезнь, рефлюкс-гастрит, функциональ-
ная диспепсия и др.), панкреатитов, гепатитов, синдрома
раздраженного кишечника и симптоматическое лечение
изжоги (при j базальной секреции - за 1 ч до еды; при f
стимулированной секреции - через 1 ч после еды, повтор
через 3 ч и на ночь)
♦ ацидоз и все связанные с этим экстремальные состояния - натрия
гидрокарбонат (в/в)
Тема 4. Средства, раздражающие и защищающие рецепторы 69
АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ДЕЙСТВИЯ СЪЛ
♦ тошнота, рвота, метеоризм
♦ всасывающиеся - феномен «кислотного рикошета», гипернатриемия,
отеки, алкалоз, гипокалиемия, мышечная слабость
♦ препараты алюминия - обстипация, гипофосфатемия, гиперкальцие-
мия; при длительном применении высоких доз - остеопатии, энцефа-
лопатии, нефропатии
♦ препараты магния - диарея, мышечная слабость, гипофосфатемия,
гиперкальциемия, риск нефролитиаза, седация
♦ препараты висмута - диарея, депонирование в слизистых и костях,
парестезии, нарушение памяти
СОРБЕНТЫ
✓адсорбенты - активированный уголь (сорбекс, карбосорб, карболонг),
смектит диоктаэдрический (смекта, неосмектин), аттапулгит (магния
алюмосиликат гидрат), белая глина (каолин)
✓ энтеросорбенты - полиметилсилоксана полигидрат (энтеросгель),
кремния диоксид коллоидный (полисорб), повидон (энтеродез),
лигнин гидролизный (полифепан), холестирамин, пектины и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
✓ адсорбенты - адсорбируют на поверхности экзо- и эндогенные вещества
✓ энтеросорбенты - связывают вещества в ЖКТ различными путям
(адсорбцией, абсорбцией, ионообменом, комплексообразованием)
ПОКАЗАНИЯ
♦ острые и хронические интоксикации, отравления (алкалоидами, соля-
ми тяжелых металлов, алкоголем, лекарственными препаратами и др.) -
в первые 2 ч
♦ острые кишечные инфекции любого генеза (дизентерия, сальмонеллез,
токсикоинфекции, диарейный синдром неинфекционного происхожде-
ния и др.)
♦ диспепсия, дисбактериоз, обострения хронических энтероколита
и энтерита
♦ интоксикация при гнойно-септических заболеваниях
♦ гипербилирубинемия (гепатиты, цирроз печени), гиперазотемия (хро-
ническая почечная недостаточность)
♦ пищевая, лекарственная аллергия ^уголь»«ивированный
♦ атеросклероз, ожирение и др. _ 250мг
70 РАЗДЕЛ II. Лекарственные средства, влияющие на периферический отдел нервной системы
Ill РАЗДЕЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Тема 5
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА.
АЛКОГОЛИ
ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦНС
J Угнетающие функции ЦНС:
• средства для наркоза
• снотворные
• противосудорожные
• ненаркотические анальгетики
• психотропные средства (наркотические
анальгетики, психодислептики, нейролепти-
ки, транквилизаторы, психоседативные)
Стимулирующие
функции ЦНС:
• психотропные
(психостимуляторы,
антидепрессанты)
• ноотропы, адаптогены
• аналептики
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
ИСТОРИЯ
1842 г. ЛОНГ К. впервые применил эфирный наркоз
1846 г. 16 октября МОРТОН В. публично продемонстрировал действие
эфирного наркоза (день рождения общей анестезии)
1847 г. 1 февраля ИНОЗЕМЦЕВ Ф. И. впервые в России применил
эфирный наркоз
1847 г. ПИРОГОВ Н. И. впервые приме-
нил эфирный наркоз на поле боя
1847 г. СИМПСОН Д. открыл наркозное
действие хлороформа
Спустя 100 лет использован первый фтор-
содержащий анестетик - фторотан
Первая операция под эфиром (Хинкли Р., 1893)
лонг ИНОЗЕМЦЕВ
Кроуфорд Уильямсон Фёдор Иванович
ПИРОГОВ СИМПСОН
Николай Иванович Джеймс
72 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
- вещества, вызывающие обратимую утрату сознания, всех
видов чувствительности, снижение мышечного тонуса и реф-
лекторной активности при сохранении жизненно важных функ-
ций организма
СТАДИИ НАРКОЗА
J анальгезии
J возбуждения
J хирургического наркоза:
• 1-й уровень (1111) - поверхностная
• 2-й уровень (III2) - лёгкая
• 3-й уровень (III3) - глубокая
• 4-й уровень (III4) - сверхглубокая
J пробуждения (агонии)
Симптомы Аналь- гезия Возбуж- дение Хирургическая стадия Паралич
1 II III
Глазные симптомы зрачки (?)
подвижность глаз ++++ ++++ ++ фиксированы
роговичный рефлекс ++++ ++++ + — - —
реакция на свет ++++ 4" I "1 +4- + — —
глазная щель норма закрыта полуоткрыта открыта
рефлексы (гло- точный, брюш- ной) 4--Н ++++ ++ — — -
дыхание глубо- кое глубокое неритмич- ное глубокое ритмичное угнете- ние угнете- ние поверх- ностное редкое
пульс ускор. частый N N частый нитевид- ный
АД N повыш N N пониж. падает
тонус мышц 4-4-4- ++++ ++ + - -
Тема 5. Средства длл наркоза. Алкоголи 73
ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К СРЕДСТВАМ ДЛЯ НАРКОЗА
• высокая наркозная и аналгезирующая активность
♦ большая широта терапевтического действия
♦ хорошая управляемость наркозом f -М
♦ отсутствие стадии возбуждения и низкая токсичность
(особенно дыхание, ССС, печень, почки)
♦ стойкость при хранении, невоспламеняемость, взрыво- ------
безопасность
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J для ингаляционного наркоза:
• жидкие летучие вещества - галотан (фторотан), энфлуран, изофлу-
ран, десфлуран, севофлуран
• газообразные - закись азота, ксенон
J для неингаляционного наркоза:
• барбитураты - тиопентал, гексенал, метогекситал (бриетал)
• небарбитуровые препараты - кетамин (калипсол), пропанидид
(сомбревин), пропофол (диприван), этомидат, предион (виадрил), ми-
дазолам, натрия оксибутират и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
J J пороговой импульсации клеток
S] текучести мембран => изменение проницаемости ионных каналов
| активности ферментов => 1 интенсивности дыхания клеток
Теория Овертона - Мейера (липидная) - анестезирующая
активность (К) тем выше, чем больше липидорастворимость:
наркозная молекулярный
концентрация х объём фазы х липидорастворимость = К
ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ АНЕСТЕТИКА
Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) - это концентрация
анестетика, предотвращающая двигательный ответ у 50% больных при
давлении в 1 абсолютную атмосферу
74 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА
Галотан (фторотан), энфлуран, изофлуран, закись азота
Преимущества
♦ большая широта терапевтического действия
♦ хорошая управляемость наркозом
Недостатки
♦ необходимость специальной аппаратуры
♦ раздражающее действие на слизистые дыхательных путей
и органотоксичность
♦ нестабильные технические характеристики (неустойчивость,
взрывоопасность, воспламеняемость и пр.)
Препараты Актив- ность Скорость выхо- да из наркоза Миорелак- сация Влияние на системы
Фторотан высокая средняя высокая 1 АД, ЧСС, дыхания
Энфлуран высокая высокая очень высокая небольшая гипотен- зия, j дыхания
Изофлуран высокая высокая высокая небольшая гипотен- зия, J ЧСС, 1 дыхания
Азота закись низкая очень высокая не вызывает —
ДЛЯ НЕИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА
S короткого действия (до 15 мин) - кетамин (калипсол), пропанидид, ме-
тогекситал, этомидат, пропофол
J среднего действия (20-30 мин) - барбитураты (тиопентал натрия,
гексенал)
J длительного действия (60 мин и >) - натрия оксибутират
Преимущества
♦ высокая активность
♦ применение вне операционной и в любых условиях
♦ отсутствие раздражения на слизистые, редко рвота
Недостатки
♦ трудная управляемость наркозом
♦ узкая широта терапевтического действия
Тема 5. Средства для наркоза. Алкоголи 75
СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА
ОСЛОЖНЕНИЯ НАРКОЗА
✓Дыхание - 1 дыхательного центра (фторотан, барбитураты); инга-
ляционные - ларинго-, бронхоспазм (еаготоническое), ателектазы, пос-
ленаркозная пневмония, бронхиты
Z ССС - аритмогенность Ц сократимость), брадикардия (еаготоническое),
• АД (ганглио-, а-адреноблокирующее) (фторотан, барбитураты)
✓ ЖКТ - гиперсаливация, спазмогенность (фторотан, барбитураты);
тошнота, рвота; гепатотоксичность (фторотан)
✓ Гипотермия или злокачественная гипертермия (фторотан и др.)
✓ Кровь - метгемоглобинемия (закись азота)
✓ Аллергические реакции
✓ Нарушение репродуктивной функции (закись азота)
✓ Канцерогенность (персонал)
ЭЛЕМЕНТЫ СОВРЕМЕННОГО НАРКОЗА
Общая анестезия
Средства, влияющие на энергетический,
водно-солевой обмен
76 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
ПРЕМЕДИКАЦИЯ
♦ устранение тревоги и страха - бензодиазепины (диазепам, лоразепам)
♦ снижение секреции желёз и устранение отрицательных рефлексов
п. vagus - М-холиноблокаторы (атропин, платифиллин)
♦ анальгетики - наркотические анальгетики (морфин, фентанил)
♦ антиэметики (противорвотные средства) - нейролептики (аминазин)
ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ
ПОКАЗАНИЯ
♦ дезинфицирующее (70-90 %)
♦ антисептик (70 %)
• растирания, согревающие компрессы (30-40 %)
♦ f аппетита (8-12 % per os)
♦ вследстве ка лори ген ности (100 г - 770 ккал),
для парентерального питания при кахексии
(50-70 г в сутки)
♦ отёк лёгкого, как пеногаситель (парами)
♦ сепсис (33 % р-р в/в)
♦ антидот при отравлении метиловым спиртом, этиленгликолем (30 %
р-р 50-100 мл внутрь, каждые 2 ч по 50 мл и в/в капельно 100-400 мл 5 %
р-ра до 1 мл/кг/сут)
♦ в фармации как растворитель, консервант, экстрагент и пр.
Тема 5. Средства для наркоза. Алкоголи 77
ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ. АЛКОТОЛЬ
ФАРМАКОКИНЕТИКА АЛКОГОЛЯ
Всасывание: 20 % - в желудке; 80 % - в тонком кишечнике (в основном
в дуоденуме). Пик концентрации в крови зависит от злоупотребления (на-
тощак у потаторов - постоянно и много пьющих людей через 15-0 мин, у здо-
ровых - через 30-80 мин), эвакуаторной способности ЖКТ, количества и др.
• | абсорбцию: содержащие СО2, теплые, слабоалкогольные (10-20 %)
напитки
• [ абсорбцию: высокие концентрации алкоголя (30% и выше), дубиль-
ные, сорбирующие вещества, жир, углеводы, сахар и др.
Распределение: продолжается 1-1,5 ч, прямо пропорционально
гидратации тканей (высоко гидрофильный, умеренно липофильный). Ор-
ганотропность - головной мозг (кора, лимбическая система и мозжечок;
насыщение продолжается и в фазу элиминации), половые органы, печень,
сердце, проникает через плаценту, труднее - в молоко
Элиминация: 90 % окисляется, экскреция 10 % в неизмененном виде лёг-
кими (основной путь), почками (часть реабсорбируется), потовыми железами
Биотрансформация алкоголя
• 70-80 % в печени, а также в почках, мозге, легких
• скорость окисления - » 90-135 мг/кг в ч (т.е. 10 мл/ч)
• генетически детерминирована (быстрые и медленные ацетиляторы,
окислители), зависит от расы, пола (у мужчин - 100-120, женщин - 75-
90 мг/кг/ч), частоты злоупотребления и др.
1этап - окисление до ацетальдегида с участием:
J алкогольдегидрогеназы (70-80 % алкоголя, основной у здоровых):
С2Н5ОН + НАД----► СН3СНО + НАД-Н + Н+
J цитохрома Р-450 микросомальной этанолокисляющей системы (10-
20 % алкоголя, | у потаторов):
С2н5он + НАДФ-Н + Н* + о2--► СН3СНО + НАДФ* + 2Н2О
J каталазы, оксидаз, пероксидаз тканей (10-20 % алкоголя, J у потаторов):
С2Н5ОН + Н2О2---► СН3СНО + 2Н2О
IIэтап - окисление ацетальдегида в уксусную кислоту с участием мито-
хондриальной НАД-зависимой альдегиддегидрогеназы:
СН3СНО + НАД* + Н2О----► СН3СООН + НАД-Н + Н+
78 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
'этиловый СПИРТ. АЛКОГОЛЬ
МЕДИАТОРНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Повреждающие факторы - алкоголь,
но в большей степени его метаболит ацетальдегид
Алкоголь —»ацетальдегид =>
J { ацетил-КоА в тканях => пируват в лактат (лактацидемия, ацидоз),
накопление жирных кислот (жировые дистрофии органов, ожирение
при алкоголизме)
S альдегиддегидрогеназа вовлекается в окисление ацетальдегида
и 1 инактивацию биогенных альдегидов (продуктов дезаминирова-
ния катехоламинов под действием МАО), которые конденсируются
с исходными моноаминами, образуя галлюциногены (морфиноподоб-
ные вещества: ацетальдегид + дофамин —► сальсолинол; ацетальдегид +
серотонин —* гармалин)
S изменение обмена КА => образование «ложных медиаторов» (тетра-
гидроизохинолинов) => освобождение эндорфинов => j опиатных
рецепторов (психотропный компонент)
^ + | ЦНС через J ГАМКа-, 5НТ3-рецепторов, | NMDA-рецепторов, про-
ницаемости Са2+ каналов и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Резорбтивное действие
✓ ЦНС -угнетающее (депримирующее)
• лёгкое опьянение (0,005-0,015 г/л) вследствие торможения коры
и освобождения из-под ее влияния подкорковых центров - эмоци-
ональные нарушения (эйфория, болтливость, оживление, 1 самокон-
троля, агрессия и др.), | работоспособности, расстройство коорди-
нации движения, зрения
• средняя степень опьянения (0,015-0,025 г/л) бессвязная речь, шат-
кая походка, диплопия (нарушение функции коры, базальных гангли-
ев, спинного мозга)
• тяжёлое опьянение (0,025-0,035 г/л) сопорозное состояние, судо-
роги, гипотермия, | дыхания, сердечной деятельности, ! АД
J Кровообращение - капилляротоксичность, j агрегации тромбоци-
тов, нарушение микроциркуляции (тромбозы и кровоизлияния)
J Мозг, сердце - микроинсульты и микроинфаркты, нарушения мета-
болизма (гипоксия, J липолиза и др.), нарушение нервно-гуморальной
регуляции (диэнцефальный синдром)
J ЖКТ - в низких концентрациях J секреции, в высоких - |, а также ги-
перацидный гастрит; жировая дистрофия печени гепатит; панкреа-
тит, фиброз, атрофия
J Иммуносупрессия, расстройства половой функции, тератогенность,
эмбрио-, фетотоксичность и др.
Тема 5. Средства для наркоза. Алкоголи 79
ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ АЛКОГОЛЬ
ФАРМАКОДИНАМИКА (продолжение)
Местное действие
J вяжущее - дегидратация белков эпителия кожи
раздражающее - влияние на чувствительные нервные окончания
✓ бактерицидное - дегидратация и денатурация белков бактерий
Рефлекторное влияние (результат местного раздражающего эффекта)
характеризуется
✓ сегментарными рефлексами
J отвлекающим - обезболивающим действием
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ
3-4 г/л - выраженная интоксикация
5-8 г/л - смертельная концентрация!
♦ предотвращение дальнейшего всасывания алкоголя (промывание
желудка, адсорбенты, солевые слабительные)
♦ поддержание жизненных функций (ИВЛ, кардиотоники)
♦ ускорение метаболизма и выведения алкоголя (фруктоза - в/в,
форсированный диурез)
♦ устранение метаболических нарушений (натрия гидрокарбонат,
инозин, глюкоза и тд.)
ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ
Психическая и физическая зависимость!
♦ нервная система - полиневриты, алкогольная энце-
фалопатия, делирий, деградация личности
♦ внутренние органы - хронический гастрит, жировая
дистрофия сердца, печени, почек, импотенция
ЛЕЧЕНИЕ
Подавление влечения к алкоголю!
Тетурам (антабус, эспераль) - при приеме ал-
коголя тормозит окисление ацетальдегида
комплекс тяжелых симптомов (рвота, аритмии,
чувство страха смерти и пр.) .
80 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
Тема 6
СНОТВОРНЫЕ И ПРОТИВО-
СУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
' СТРУКТУРА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО СНА
Бодрствование
Засыпание
Поверхностный сон
Средний сон
Глубокий сон
стадии сна
1 2 3 4 5 6 7 8 часы
ДС * ДС ДС ДС
Синхронизированный (С)
или медленный сон (75 %)
• ЭЭГ - медленная правильная ..
высоковольтная активность
• мышечные поддергивания,
преобладание vagus
Десинхронизированный (ДС)
или быстрый сон (25 %)
• ЭЭГ - быстрая неправильная
низковольтная активность
• наличие сновидений, движение
глазных яблок, j симпатической
иннервации
ВИДЫ ИНСОМНИЙ
✓эмоциональная (юношеская) - нарушен процесс
засыпания (неврастения, переутомление)
✓старческая - кратковременный сон (2-5 ч), после чего
больной не может уснуть (склероз сосудов головного
мозга)
✓патологическая - нарушены фазы и стадии сна (боль,
невроз и пр.)
Тема 6. Снотворные и противосудорожные средства 81
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
ТРЕБОВАНИЯ
• способность быстро вызывать сон, близкий к физиологическому, без
нарушений его структуры и ночных пробуждений
♦ сохранение бодрости в течение дня (отсутствие кумуляции и последей-
ствия)
♦ отсутствие толерантности и лекарственной зависимости
♦ низкая органотоксичность, в т.ч. отсутствие негативного влияния на
двигательную активность, память, соматические и репродуктивные
функции
♦ отсутствие нежелательного взаимодействия с другими препаратами
♦ отсутствие неприятного запаха, вкуса и раздражающего влияния
КЛАССИФИКАЦИЯ
J производные бензодиазепина (транквилизаторы): нитразепам, фена-
зепам, флуразепам, алпразолам, триазолам
J производные барбитуровой кислоты (барбитураты): фенобарбитал
(люминал), реладорм (циклобарбитал + диазепам)
J производные разных химических групп:
♦ циклопирролонов - зопиклон (имован)
♦ имидазопиридинов - золпидем
♦ пиразолопиримидинов - залеплон (анданте)
♦ этаноламинов - доксиламин (донормил)
♦ тиазолов - клометиазол (геминеврин)
♦ алифатического ряда - хлоралгидрат, бромизовал
ЗАВИСИМОСТЬ ДОЗА-ЭФФЕКТ для снотворных и седативных
82 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
БАРБИТУРАТЫ
ИСТОРИЯ
1864 г. немецкий химик БАЙЕР А. синтезировал
барбитуровую кислоту (в праздник святой
Барбары - барбитураты)
1903 г. в клинической практике применен первый
барбитурат барбитал (веронал от г. Верона,
Италия)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Длительного действия (6-10 ч) - фенобарбитал
J Средней длительности действия (4-6 ч) - цикло-
барбитал
Адольф фон
БАЙЕР
J Ультракороткого действия (30-40 мин) - тиопентал, гексенал
Тема 6. Снотворные и противосудорожные средства 83
БАРБИТУРАТЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
J ГАМК-миметическое действие:
♦ взаимодействие с барбитуратными рецепторами комплекса ГАМКД-
рецептор - хлорионный канал =>
♦ f аффинитета ГАМК к ГАМКд-рецепторам и длительность открытия
хлорных каналов => f тормозного влияния ГАМК в ЦНС
• J 1 высвобождение возбуждающих медиаторов (глутаминовой, аспа-
рагиновой кислот)
J 1 систему бодрствования - ретикулярную формацию среднего мозга
(наступление сна)
J | гипногенную зону заднего мозга (быстрый сон)
Влияние на структуру сна aJb Р
J | процесс засыпания
✓ f общую продолжительность сна
✓ существенно изменяют структуру сна:
♦ j долю медленного сна, вызывая дефицит быстрого сна
♦ 1II и III стадии за счет сокращения I и IV
♦ | частоту и полноту пробуждений
седативное--------> снотворное--------> наркоз
дозы малые средние большие
Оказывают также противосудорожное, миорелаксантное действия
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Введение: пероральное, всасывание в желудке (слабые кислоты)
Биодоступность: зависит от заболеваний печени
Связь с белками: 5-75 %
Распределение: хорошо проникают через ГЭБ, плаценту!
Биотрансформация: сильные индукторы ферментов микросомального
окисления печени!
Выведение: почками, частично с желчью. Скорость инактивации зависит
от структуры препарата и функционального состояния печени: Т1/2 цикло-
барбитала - 18 и 48 ч у разных людей, фенобарбитала 4-5 дней
Кумуляция выраженная!
84 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
БАРБИТУРАТЫ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J синдром «последействия» (апатия, сонливость, сла-
бость)
J соматические и неврологические нарушения (апноэ,
1 АД во сне, депрессии, нарушения координации, ней-
ротрофическое поражение суставов, аллергические
реакции)
J толерантность
J ускоренный метаболизм других препаратов
J «синдром отдачи»
J лекарственная зависимость (физическая и психическая)
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ
♦ ЦНС (угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров, кома)
♦ Система органов дыхания (бронхорея, отек легких)
♦ ССС (сердечная недостаточность, коллапс)
* Нарушение кислотно-щелочного равновесия (ацидоз)
♦ Мочевыделительная система (анурия)
♦ Другие диагностические симптомы (миоз, затем мидриаз, а рефлексия,
гипотермия)
Смерть от паралича дыхательного центра!
НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ
J предотвращение дальнейшего всасывания
и ускорение выведения (промывание желудка, ад-
сорбенты, солевые слабительные, форсированный
диурез - стимуляция мочеотделения путем одно-
временного введения в организм солевых раство-
ров и диуретика с целью дезинтоксикации)
J поддержание основных жизненных функций
(в/в введение натрия гидрокарбоната, адреномиме-
тики, дофамин и др.)
J при необходимости - ИВЛ, гемосорбция, гемо-
диализ
Тема 6. Снотворные и противосудорожные средства 85
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)*
tranquilhum - покой; onxius - тревожный, охваченный страхом, атарактики
(atdrdxid - «невозмутимость*) - депримирующие психотропные сред-
ства, избирательно устраняющие эмоциональную неустойчивость,
тревогу, страх (фобии), напряженность
КЛАССИФИКАЦИЯ
По химической структуре
J Производные 1,4-бензодиазепина (типичные) - хлордиазепоксид, ни-
тразепам, диазепам (сибазон, седуксен), феназепам, лоразепам, флура-
зепам, алпразолам, триазолам и др.
J Производные разных химических групп (атипичные) - мебикар, гран-
даксин, амизил, литонит, фенибут
СПЕКТР ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ
♦ анксиолитический (прогивотревожный + стресс-протекторный + анти-
фобический)
♦ седативный
♦ снотворный (гипнотический)
♦ миорелаксантный
♦ противосудорожный
♦ вегетостабилизирующий
♦ амнестический (антероградная амнезия - невозможность вспомнить
события, происходящие во время действия препарата)
♦ f действие угнетающих ЦНС средств
По спектру седативно-гипнотического действия
S Седативные («большие», ночные) - нитразепам, флуразепам, диазепам,
феназепам и др.
J Дневные («малые»), имеющие стреспротективную активность с активи-
рующим компонентом - мезапам, гидазепам, буспирон, мебикар
* - полная характеристика группы в теме № 9
86 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
• прямые агонисты бензодиазепиновых (BZ-) рецепторов комплекса
ГАМКд-рецептор - хлорионный канал => f аффинитет ГАМК к ГАМК-
рецепторам
• => Т частота открытия хлорных каналов, что f входящий ток CI' =>
гиперполяризация постсинаптической мембраны нейрона
• => J тормозное влияние ГАМК в ЦНС с | активности областей с макси-
мальным возбуждением (лимбическая система, кора головного мозга,
гипоталамус, ретикулярная формация, таламус, др.)
• + инактивация тормозящего медиатора аденозина, блокада Са2*- и Na+-
каналов нейронов и др.
• => | эффект на эмоциональную сферу (анксиолитический, седативно-гип-
нотический, амнестический) + двигательную и вегетативную системы
(противосудорожный, миорелаксантный, вегетостабилизирующий)
• снотворное действие реализуется через f ГАМК-передачи в таламусе
и ретикулярной формации
Тема 6. Снотворные и противосудорожные средства 87
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ по длительности действия
J Короткого П „ до б ч) - триазолам
J Среднего (Т = 6-24 ч) - лоразепам, нозепам, флунитразепам и др.
J Длительного (7 более 24 ч) - нитразепам, феназепам, диазепам,
феназепам, флуразепам и др.
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ КАК СНОТВОРНЫЕ ~
Нитразепам, диазепам, феназепам, флуразепам, триазолам
Влияние на структуру сна
J | процесс засыпания
J f общую продолжительность сна
J j быструю фазу сна
J в доле медленного сна преобладает II (неглубокая) стадия за счет со-
кращения I, III и IV
• J 1 частоту и полноту пробуждений
Преимущества перед барбитуратами
♦ менее выраженное J. быстрой фазы сна
♦ сон более поверхностный, чем при приеме барбитуратов,
♦ 1 вероятность апноэ и других осложнений
СНОТВОРНЫЕ РАЗНЫХ ГРУПП '
«ZZZw-препараты - зопиклон (имован, сомнол), золпидем
(санвал), залеплон (анданте)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
• селективные агонисты центральных BZ, (ы})-рецепторов (зопиклон +
активирует BZ (со.)-рецепторы) комплекса ГАМКд-рецептор - хлорион-
ный канал => ГАМК-миметическое действие в ЦНС (мозжечок, некоторые
области коры, черная субстанция, вентральная часть таламического ком-
плекса, мост и бледный шар) + залеплон J высвобождения мелатонина
• выраженный седативно-гипнотический эффект (опосредован актива-
цией BZ -рецепторов)
• в меньшей степени противосудорожный, миорелаксирующий, анк-
сиолитический, амнестический (связаны с активацией BZ2-, BZ^-рецеп-
торов, локализованных в основном в спинном мозге и периферических
тканях); у залеплона практически отсутствуют
88 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
«ZZZ»-n РЕП АРАТЫ
Влияние на структуру сна
• j латентный процесс засыпания, 1 частоту и полноту пробуждений =>
при эмоциональной инсомнии, ночных и ранних пробуждениях,
десинхронозе
• 1 быструю фазу сна; j I стадию и f дельта-сон (III и IV стадии) медленного
сна, но менее значительно, чем бензодиазепиновые снотворные
• Т общую продолжительность сна (зопиклон)
• Т1/2 зопиклона - 4-6 ч, золпидема - 2-4 ч, залеплона = 1 ч (прием пищи
f Стах на 2 ч)
• практически не влияют на индекс апноэ во время сна, особенно
зопиклон
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
• поведенческие расстройства, парадоксальные реакции (возбуждение,
галлюцинации), амнезия, нарушение координации, головокружение,
гастроинтестинальные нарушения, аллергические реакции, металли-
ческий привкус (зопиклон), эффект последействия и феномен «отдачи»
(золпидем, зопиклон)
• при нерациональном приеме толерантность и зависимость
СНОТВОРНЫЕ РАЗНЫХ ГРУПП
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНЫХ
Препарат Время приема перед сном (мин) Дополнительное, применение Длитель- ность сна (ч)
Нитразепам 30-40 невроз, алкогольная абстиненция и др. 6-8
Залеплон перед сном (через 2 ч после приема пищи) или во время пробуждения — 2-4
Золпидем перед сном — 5-6
Зопиклон перед сном - 6-8
Фенобарбитал 30-40-60 профилактика судорог, эпилепсия, седативное, желтуха новорожденных 6-8
Хлоралгидрат (редко) 15-30 противосудорожный (ректально с обволаки- вающими) 6-8
Тема 6. Снотворные и противосудорожные средства 89
СНОТВОРНЫЕ
ПОКАЗАНИЯ
J инсомнии (см. далее)
J неврозы и психопатии
J абстинентный синдром
✓ симптоматическая терапия судорог, эпилепсия
J премедикация
J послеоперационный период
J для потенцирования эффектов аналгетиков и других угнетающих ЦНС
веществ
ОБЩИЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
♦ нарушения функции печени и почек >
• дыхательная недостаточность, синдром апноэ во сне
♦ миастения
♦ в период беременности, лактации
♦ детям и подросткам младше 18 лет
♦ лицам, работа которых связана с повышенным вниманием и высокой
скоростью реакции (водителям, летчикам и т.д.)
♦ наркомания, алкоголизм
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ О ФАРМАКОЛОГИИ СНОТВОРНЫХ
♦ снотворные вызывают нарушение циклов сна путем [ фазы «быстро-
го» сна (ФБС), а также дельта-сна
♦ при постоянном приеме снотворных Т периоды засыпания и ночное
пробуждение => f общая длительность инсомнии, превышающая ее
у больных, не принимающих снотворные
♦ как правило, эффект снотворных 1 через 2 недели => пациенты часто
самостоятельно f дозу, принимают дополнительные средства или
t действие снотворных с помощью алкоголя, что резко f риск тяже-
лых осложнений
♦ прекращение приема снотворных приводит к | ФБС (феномен «отда-
чи»). Во время ФБС | вегетативные и гормональные функции организ-
ма => J риск возникновения инсульта и инфаркта миокарда
♦ при длительном приеме снотворных возникает лекарственная зави-
симость
♦ ряд снотворных (барбитураты) медленно выводятся из организма.
При повторном приеме происходит их кумуляция. Риск интоксикации
с возрастом J => прием барбитуратов после 60 лет противопоказан
♦ большинство снотворных имеют эффект последействия (усталость,
разбитость, 1 работоспособности и т.д.)-
♦ особенно осторожно должны принимать снотворные водители
♦ эффект снотворных f алкоголем => совместный прием этих препара-
тов с алкоголем противопоказан
90 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
( ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ИНСОМНИЙ
J эмоциональная - психоседативные, ZZZ-препа-
раты, бензодиазепины короткого действия
J старческая - бензодиазепины среднего и длитель-
ного действия, ZZZ-препараты
J патологическая - терапия основного заболевания
♦ длительность курса лечения не более 3 недель (оптимально 10-14 дней)
♦ обязательно наличие перерывов в лечении («лекарственные каникулы»)
♦ исключается повторный прием на протяжении одной ночи
♦ пациентам старшего возраста назначают половинную дозу
♦ з случаях апноэ во сне предпочтительнее ZZZ-препараты (зопиклон)
' ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
♦ для купирования судорог - магния сульфат, бензодиазепины (диазе-
пам, феназепам), барбитураты (фенобарбитал, гексенал), хлоралгидрат,
натрия оксибутират, закись азота, лидокаин, миорелаксанты
♦ противоэпилептические - вальпроаты (вальпроат натрия), бензодиа-
зепины (клоназепам, диазепам), барбитураты и их производные [фено-
барбитал, бензобарбитал (бензонал), гексамидин (примидон)], сукцини-
миды (этосуксимид), карбамазепин, дифенин (фенитоин), триметин
♦ противопаркинсонические - центральные М, Н-холинолитики (цик-
лодол, тропацин), дофаминомиметики (леводопа, наком, синемет, бро-
мокриптин)
♦ для лечения спастичности - бензодиазепины (диазепам, феназепам),
ГАМК-ергические (фенибут, баклофен), дантролен, мидокалм
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
♦ Т тормозящую ГАМК-ергическую активность - бензодиазепины,
барбитураты, вальпроаты, топирамат, вигабатрин
♦ | возбуждающее глутаматергической активность (NMDA-рецепто-
ров) - барбитураты, топирамат, дифенин и др.
• модулируют работу потенциалзависимых ионных каналов:
J блокаторы Na'-каналов - дифенин, карбамазепин, ламотриджин,
вальпроаты, топирамат
J блокаторы Ca2i-каналов - этосуксимид, магния сульфат
Тема 6. Снотворные и противосудорожные средства 91
ЭПИЛЕПСИЯ
- группа хронической судорожной патологии с внезапными при-
ступами (припадками) с потерей или расстройством сознания,
сопровождающимися судорогами и спонтанной гиперреактив-
ностью
Генерализованные припадки Парциальные (очаговые) судороги
большие малые
Тонико- клонические судороги с внезапной потерей сознания до 10-15 мин (grand mal) абсанс - внезапная кратковременная потеря сознания (petit mal) акинетические - резкое кратковре- менное 1 мышечного тонуса миоклонические - мелкие ритмичные подергивания мышц гипертонические - кратковремен- ное тоническое напряжение мышц инфантильные спазмы - эпилепти- ческий синдром простые - формы: • двигательная • чувствительная • психическая • вегетативно- висцеральная сложные (смешанные) вторично генера- лизованные
Эпилептический статус - длительные приступы или приступы, следую-
щие один за другим с малыми интервалами
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
♦ ранняя диагностика и ранняя, сугубо индивидуальная (1), фармакоте-
рапия, особенно у детей
♦ по возможности, монотерапия
♦ строгое соблюдение дозировок и ритма приема препаратов (ком-
бинации); переход с одного на другой препарат происходит посте-
пенно
♦ непрерывное лечение продолжается 3-4 года после исчезновения
клинических признаков эпилепсии; затем в течение 1-2 лет постепен-
ная отмена
92 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
ПРОТИВОЭПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
По химическому строению
Sбарбитураты и их производные: фенобарбитал, бензобарбитал (бен-
зонал), гексамидин (примидон)
Jпроизводные бензодиазепина: клоназепам, диазепам и др.
Jпроизводные гидантоина: дифенин (фенитоин) и др.
^производные жирных кислот: вальпроевая кислота (депакин) и валь-
проат натрия, гамма-аминомасляная. кислота (натрия оксибутират,
аминалон) и др.
Jпроизводные сукцинимида: этосуксимид и др.
Jдругие: карбамазепин, ламотриджин, топирамат, леветирацетам, ви-
габатрин, габапентин и др.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Препарат Генерализованные припадки Парциальные припадки
большие малые
Вальпроат натрия +++ +++ ++
Клоназепам +++ +++ ++
Фенобарбитал +++ + ++
Дифенин (фенитоин) +++ — +++
Карбамазепин +++ — +++
Этосуксимид — +++ —
При эпилептическом статусе - в/в введение диазепама (10-30 мг), фени-
тоина (13-18 мг/кг), фенобарбитала (500 мг), лидокаина и др.
Тема 6. Снотворные и противосудорожные средства 93
' ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
черная субстанцс Г- Дофамин Паркинсонизм - гипокинезия, ригидность, тремор /я полосатое тело д основе патогенеза: || 1 J 1 дофаминергической передачи k Т холинергической д передачи О <ф : гамк ДI | ОТ1Л ПУАП1Л14
пЦс 1 vlJIAUJIvlII “
Улучшающие дофаминергическую передачу (дофаминомиметики) Центральные М, Н-холино- блокаторы
Непрямые (| синтез, ингибито- ры обратного захвата дофамина, МАО-Б и др.) Прямые (агонисты Д-рецепторов)
Леводопа и комбинированные с периферическим hi тибитором дофа-декарбоксилазы (наком, сине- мет), мидантан, селегидин бромокриптин апоморфин циклодол норакин тропацин
- -
94 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
Тема 7
Г НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ,
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПА-
ЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС),
ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ
' НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
- синтетические вещества, оказывающие умеренный аналге-
зирующий эффект, преимущественно за счет блокирования
образования и действия на болевые окончания тканевых «аль-
гогенных» веществ, образующихся при воспалении, ишемии,
травме, и не вызывающие эйфории и пристрастия
Потенциально три вида активности: А
• противовоспалительная => нестероидные
противовоспалительные средства (НПВС)
• аналгезирующая => ненаркотические аналгетики
• жаропонижающая => антипиретики
Около 20 % населения планеты регулярно принимают НПВС
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
ХОФФМАН
Феликс
ИСТОРИЯ
2500-3500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные
свойства коры белой ивы (Salix alba)
1828 г. БЮХНЕР И. извлек из Salix alba горькие на вкус желтые кристал-
лы и назвал их салицином
1835 г. ЛОВИГ К. выделил салициловую кислоту из
экстракта цветов таволги (Spiraea ulmaria)
1897 г. ХОФФМАН Ф. и ЭЙХЕНГРИН А. в лабо-
ратории фирмы «Bayer» получили путем
ацетилирования салициловую кислоту,
названную Аспирином
1982 г. ВЕЙН Дж. удостоен Нобелевской премии
за открытие влияния аспирина на синтез
простагландинов
Тема 7. Ненаркотические аналгетики, нестероидные противовоспалительные средства... 95
'НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Производные салициловой кислоты - ацетилсалициловая кислота
(АСК, аспирин), метилсалицилат, ацетилсалицилат лизин (аспизол)
J Производные пиразолона - анальгин (метамизол), бутадиен (фенил-
бу газон)
J Производные анилина - парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол)
J Производные кислот: пропионовой - бруфен (ибупрофен), кетопро-
фен (фастум), напроксен; фенилуксусной - диклофенак-натрий (воль-
тарен, ортофен); индолуксусной - индометацин, клинорил, этодолак;
антраниловой - мефенамовая кислота и др.
J Оксикамы - пироксикам, мелоксикам и др.
J Коксибы - целекоксиб
J Производные различных классов - кеторолак (кетанов), нимесулид,
димексид, бишофит и др.
J Комбинированные препараты - артротек, амбене, доларен, барал-
гин, темпалгин, колдрекс, пентал гин, солпадеин, цитрамон и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
96 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
' НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
ВЛИЯНИЕ НА ЦОГ-1 И ЦОГ-2
КЛАССИФИКАЦИЯ
По селективности ингибирования ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2)
J Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 - большинство современных НПВС
J Селективные ингибиторы ЦОГ-1 - ацетилсалициловая кислота (в низ-
ких дозах)
J Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - нимесулид (нимесил), мелоксикам
(мовалис)
J Высокоактивные ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб
МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ
• 1 синтеза простагландинов (ингибирование циклооксигеназы)
• ингибирование адгезии (нарушение миграции клеток в очаг воспаления)
• стабилизация лизосом => 1 высвобождения гидролитических фер-
ментов (протеаз, липаз, фосфатаз)
• антиальтеративное действие (! стабильности коллагена и его созревания)
• антагонизм с медиаторами воспаления Ц синтеза гистамина, серото-
нина, брадикинина)
• ограничение биоэнергетики воспаления (нарушение синтеза АТФ,
разобщение окисления и фосфорилирования, ингибирование АТФ-азы)
• иммунотропное дествие (1 специфической реакции на антигены, проли-
ферации Т-лимфоцитов, синтеза интерлейкина)
Тема 7. Ненаркотические аналгетики, нестероидные противовоспалительные средства... 97
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
МЕХАНИЗМ АНАЛГЕЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
СРАВНИТЕЛЬНАЯ АНАЛГЕЗИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ НПВС
кеторолак > пироксикам > диклофенак натрия > напроксен >
индометацин > бутадиен > мефенамовая кислота > анальгин >
бруфен > парацетамол > ацетилсалициловая кислота
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНАЛГЕТИКОВ
Эффект Аналгетик
наркотический ненаркотический
Анзлгезирующии боль любого генеза боль, связанная с воспалением
Противовоспалительный —
Жаропонижающий - +
Снотворный + —
Эйфория + —
Зависимость + —
Толерантность + —
Угнетение дыхания + -
98 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
' НЁСТЕРОЙДНЫЕ ?1РОтВОВОСПАЛЙтЁлЬНЫЁ СРЕДСТВА
МЕХАНИЗМ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
Генез гипертермии: f образования ПГЕ2 в области гипоталамусам
накопление цАМФ => нарушение соотношения Na+ и Са2+ => Т функции
центра терморегуляции => f термопродукции => f температуры
НПВС => | синтеза ПГЕ2 => восстановление функции центра терморегуля-
ции => ^теплоотдачи путем расширения сосудов кожи и f потоотделения
ТАКТИКА ПРИМЕНЕНИЯ АНТИПИРЕТИКОВ ДЕТЯМ
♦ не должны назначаться для «курсового» введения, а также детям, по-
лучающим антибактериальные средства (маскировка инфекции, «лож-
ное благополучие»)
♦ исходно здоровым детям при Т тела не ниже 39,0-39,5 °C
♦ детям групп риска (с хроническими заболеваниями сердца, расстрой-
ствами обмена, неврологической патологией, с фебрильными судорога-
ми в анамнезе и в первые 2 мес жизни) при Т = 38,0-38,5 °C
♦ обязательно учитывать его безопасность, наличие детских лекар-
ственных форм и дробных дозировок
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СОВРЕМЕННЫХ НПВС
НПВС Противовоспа- лительный Анальгези- рующий Жаропонижа- ющий Хондро- протекторный
Мелоксикам 1 1 1. J □и [ ~ ~7 71
Нимесулид 1 1 1 1 J
Целекоксиб । : j 1 '1 1 1
Ибупрофен* 1 EU
Диклофенак I L J
АСК 1 1 1 1 L_ 1
* ряд НПВС (ибупрофен, индометацин и др.) обладает урикозурическим эффектом
(выведение мочевой кислоты)
Тема 7. Ненаркотические аналгетики, нестероидные противовоспалительные средства... 99
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
ПОКАЗАНИЯ
♦ болезни соединительной ткани или опорно-двигательного аппарата
(ревматоидный артрит, остеоартрит, радикулит, миокардит, гломеруло-
нефрит и пр /, подагра (индометацин, ибупрофен и др.)
♦ послеоперационные боли средней интенсивности
♦ острые воспалительные заболевания травматического или простудно-
го характера (ушибы, разрывы связок, вывихи, миозиты, невралгии и т.д.)
♦ головная, зубная боль (-алгии)
♦ спазмы желче-, мочевыводящих путей (в комбинации со спазмолитиками)
♦ гипертермия при инфекционных заболеваниях, инфузионной терапии
♦ профилактика и лечение тромбозов - АСК (75-100-325 мг 1 раз в сутки?)
Дозирование салицилатов
мг/дл крови
160 - =
80 - =
50 - =
20 -
10 - =
0 -I -
Эффект
интоксикация
Летальная
Тяжелая
Умеренная
Слабая
Противовоспалительный
(до 4 г в сутки)
Урикозурический
Аналгезирующий
Жаропонижающий
Антиагрегантный
Осложнения
Почечная и дыхательная
недостаточность
Коллапс, кома
Лихорадка, ацидоз,
дегидратация
Центральная
гипервентиляция
Звон в ушах
Ульцерогенность,
гиперчувствительность,
нарушение гемостаза
ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС
Всасывание: большинство - слабые кислоты => всасывание в желудке;
при J pH до 3,5 1 ульцерогенности, но и эффективности
Введение: пероральное, ректальное, в/м, в/в, трансдермальное; возмо-
жен пресистемный метаболизм!
Связь с белками: 50-99 %, АСК вытесняет из связи трийодтиронин, ти-
роксин, мочевую кислоту, дифенин, пенициллины, другие НПВС
Распределение: хорошее, в т.ч. через ГЭБ (особенно при ацидозе!)
Биотрансформация: значительная часть АСК конъюгирует с глюкуроно-
вой кислотой, глицином, окисляется до неактивных метаболитов; некото-
рые (кеторолак) элиминируют в неизмененном виде
Выведение: в основном, почками, ощелачивание мочи f выведение.
Т1/2 АСК в суточной дозе 0,6 г - 4-5 ч, в дозах 4 г - до 15 ч!
100 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Ульцерогенное действие [ЙЙ&1
J социальное значение - смертность в США вследствие -
НПВС-индуцированных желудочно-кишечных крово-
течений колеблется от 5 до 10 % (0,22 % в год):
• такая же, как при СПИДе
• выше, чем при меланоме, бронхиальной астме, раке И
шейки матки, лимфогранулематозе * JН
• занимает 15 место среди самых частых причин
смерти
S экономические затраты на лечение только гастроэнтерологических
осложнений - 6 млрд долларов в год
Проявления
диспепсические расстройства - 30-40 %
эрозии и язвы желудка и 12-перстной кишки - 10-20 %
кровотечения и перфорации - 2-5 %
По МКБ-10 специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия:
• чаще у женщин
• локализация - антральный и препилорический отделы желудка (эри-
тема слизистой, эрозии, язвы, кровоизлияния)
• бессимптомно (60 % больных, особенно пожилые)
• наиболее опасны первые недели приема
• при приеме в течение 6 мес - у 68 % патологические изменения
Ульцерогенный риск: толметин > кетопрофен > пироксикам > индоме-
тацин > напроксен > аспирин > диклофенак > метамизол > ибупрофен
Меры улучшения переносимости
♦ одновременное назначение препаратов, защищающих слизистую
оболочку желудочно-кишечного тракта: артротек (диклофенак + ми-
зопростол), ингибиторы протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторы(?),
цитопротекторы (сукральфат)
♦ изменение тактики применения НПВС: снижение дозы; переход на па-
рентеральное (?), ректальное (?) или местное введение; прием кишеч-
норастворимых лекарственных форм; использование пролекарств
(сулиндак)
♦ применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, набуме-
тон, нимесулид, целекоксиб)
Тема 7. Ненаркотические аналгетики, нестероидные противовоспалительные средства... 101
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Нефротоксичность
НПВС-ассоциированная нефротоксичность (5-10 %):
J почечная недостаточность:
• блокада синтеза ПГЕ? и простациклина в почках => вазоконстрикция
и j, почечного кровотока => [ клубочковой фильтрации и диуреза
• => нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, гипер-
натриемия, гиперкалиемия, гиперкреатининемия, отеки, J АД (индо-
метацин, бутадиен, ИЦОГ-2)
J прямое воздействие на паренхиму почек:
• острый папиллярный некроз (ибупрофен, напроксен) \
• острый интерстициальный нефрит - «аналгетическая неф- /?— J
ропатия» (бутадиен, индометацин, метамизол, ибупрофен, па-
рацегамол, а также комбинации с ним, АСК, кофеином)
Геп атотоксич но сть
J несмотря на химическую структуру НПВС, развивается по следующим
типам:
• иммуноаллергическому (бутадиен, пироксикам, напроксен и др.)
• токсическому (парацетамол, бутадион, сулиндак, диклофенак и др.)
• смешанному
J преобладает у пожилых женщин --------.
J непредсказуема и иногда клинически асимптомна ( Р450
J при возобновлении приема НПВС возникает внезапно
и протекает тяжелее
J не зависит от ЦОГ-селективности (!)
J необходима регулярная оценка функциональных проб печени
Предста- вители Тип поражения Механизм поражения Относительная частота Смерт- ность
Аспирин гепатоцеллюлярный токсичен дозозависимость да
Бутадион гепатоцеллюлярный, холестатический токсичен, гипер- чувствительность 3 Да
Индометацин гепатоцеллюлярный неизвестен 2 Да
Ибупрофен гепатоцеллюлярный неизвестен 1 да
Кетопрофен обмен энзимов неизвестен 1 нет
Пироксикам гепатоцеллюлярный гиперчувстви- тельноть 1 да
Диклофенак гепатоцеллюлярный неизвестен 3 да
Парацетамол - прямой гепатотоксин (при СД > 6 г)
Селективный ИЦОГ-2 также гепатотоксичен
102 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Побочные реакции со стороны крови
J анемия (гипохромная микроцитарная анемия, гемолитическая анемия,
гипо- и апластическая анемии, постгеморрагическая при длительных
скрытых кровотечениях) - пиразолоны, индометацин, АСК
J тромбоцитопении (цитостатическая реакция аллергического проис-
хождения) вплоть до тромбоцитопенической пурпуры
J лейкопении вплоть до агранулоцитоза - пиразолоны
J панцитопения (редко)
J коагулопатии с кровотечениями: | агрегации тромбоцитов (антиагре-
гантное) и образования протромбина в печени (умеренное антикоагу-
лянтное) -АСК, индометацин
J метгемоглобинемия - парацетамол
J острый внутрисосудистый гемолиз с последующей почечной недо-
статочностью (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) - АСК
Другие побочные реакции
✓ ЦНС: головная боль, головокружение, утомление, инсомния, галлюцина-
ции, спутанность сознания, судороги (АСК, кеторолак и др. - 1-6 % («са-
лициловое опьянение», временное снижение слуха), индометацин до 10 %
J аллергия и реакции индивидуальной чувствительности (12-15 %):
• крапивница, аллергический интерстициальный нефрит, синдромы
Лайелла и Стивенса - Джонсона (чаще пиразолоны в первые 1-3 не-
дели), отек Квинке, анафилактический шок (0,5 %)
• «аспириновая астма», ринит, конъюнктивит, синдром Видаля (ринит,
полинозслизистой носа, крапивница, бронхиальная астма) -АСК
• алопеция - ибупрофен
• частота возникновения: диклофенак > напроксен > пироксикам >
ибупрофен > индометацин > кетопрофен
J кардиоваскулярная токсичность: J АД, ЧСС - целекоксиб, миокар-
диодистрофия - бутадион
со стороны глаз: помутнение роговицы, изменения полей зрения, токси-
ческая амблиопия, неврит зрительного нерва (ибупрофен), ретино- и ке-
ратопатия вследствие отложения в сетчатке и роговице (индометацин)
J дегенерация хрящевой ткани
•J тератогенность (АСК - расщепление верхнего нёба плода (8-14 на 100
наблюдений); фетотоксичность (индометацин - преждевременное за-
крытие артериального протока с гиперплазией сосудов и гипертензией
в малом круге кровообращения); пролонгация беременности и родов
(индометацин и др.)
*4 мутагенность (J хромосомных аберраций в лимфоцитах - АСК, бутади-
он) и канцерогенность (амидопирин)
J синдром Рея у детей (тяжелая энцефалопатия с печеночной недоста-
точностью и летальностью | 50 %)
Тема 7. Ненаркотические аналгетики, нестероидные противовоспалительные средства... 103
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Препарат Нежелательные эффекты
ЖКТ печень почки кровь
Бутадиен ++ 4—F+ +4-4- +++
Индометацин +++ 4-4—I- +++ +4Н-
Сулиндак 4- + — —
Ортофен + + — +
Ибупрофен + — + +
ГАСК 4-++ 4-4-4- — +
Кетопрофен + — + +
Пироксикам 4- — + 4-
Мелоксикам — — — —
Парацетамол — 4-4-+ +++ 4-
Кеторолак ++ ++ 4-+ —
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ПР
J достоверные:
• возраст больного (старше 65 лет)
• наличие патологии ЖКТ в анамнезе
• сопутствующие болезни (АГ, сердечная, почечная, печеночная недо-
статочность) и их лечение (ингибиторы АПФ, диуретики)
• прием НПВС в высоких дозах или использование сразу нескольких
НПВС
• длительное (больше 3 мес) назначение НПВС
• одновременное применение антикоагулянтов, глюкокортикоидов,
иммуносупрессантов
J вероятные: СХЪ г$>
• наличие ревматоидного артрита
• инфицирование Helicobacter pylori (?)
• женский пол
• курение, злоупотребление алкоголем
104 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
ОЦЕНКА ПОЛЬЗЫ / РИСКА ПРИ НАЗНАЧЕНИИ
♦ определяется в каждом конкретном случае с выбором
препарата с оптимальной эффективностью и длительно-
стью действия (при болевом синдроме - длительного дей-
ствия, для продолжительного лечения - короткого)
♦ учет вероятности осложнений со стороны ЖКТ
♦ необходимо выявить другие факторы риска и возможного взаимо-
действия лекарств
♦ при выборе обезболивающих рассматривать альтернативные средства
♦ обязательно информировать больного о ПР назначаемого НПВС
ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ
J индивидуализация выбора препарата: анальгезирующий эффект
(1-е часы) предшествует противовоспалительному (через 10-14 дней
регулярного приёма, а при назначении напроксена или оксикамов ещё
позднее - на 2-4-й нед)
J дозировка (нисходящий и восходящий методы)
J время приема:
• после еды; для получения быстрого анальгетического или жаропо-
нижающего эффекта назначакэт за 30 мин до еды или через 2 ч по-
сле еды, запивая 1/2-1 ст. воды; после приёма в течение 15 мин же-
лательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита
• по максимальной выраженности симптомов: при утренней скован-
ности целесообразен более ранний приём быстро всасывающихся
НПВС (напроксен-натрий, диклофенак-калий, «шипучий» аспирин,
кетопрофен) или назначение длительно действующих препаратов
на ночь
Тема 7. Ненаркотические аналгетики, нестероидные противовоспалительные средства... 105
ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Тема 8
ПСИХОДИСЛЕПТИКИ.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
________________________J
ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА*
КЛАССИФИКАЦИЯ
♦ психодислептики (психозомиметики, галлюциногены): ЛСД*, мескалин*,
псилоцибин*, героин*, марихуана*; наркотические анальгетики (мор-
фин и др. химгруппы); центральные М-, Н-холиноблокаторы (циклодол)
♦ нейролептики: производные фенотиазина, бутирофенона и др.
♦ транквилизаторы (анксиолитики): типичные (производные бензодиа-
зепина) и атипичные (других химических групп)
♦ психоседативные: бромиды, валериана, пустырник и др.
♦ антидепрессанты: ингибиторы МАО; типичные - трициклические
антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина (СИОЗС) и др.
♦ психостимуляторы: сиднокарб, кофеин, амфетамин*, кокаин*
* в медицинской практике не применяются
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
- препараты, способные при резорбтивном действии подав-
лять внутрицентральное проведение боли, а при повторном
применении вызывать психическую и физическую зависимость
(наркоманию)
ИСТОЧНИКИ
Опий (от греч. opos - сок) - высохший млечный сок мака
снотворного (Papaver somriferum)
АЛКАЛОИДЫ ОПИЯ
S производные фенантрена: морфин, кодеин, тебаин
S производные изохинолина: папаверин, нарцеин, наркотин
106 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
Г НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Алкалоиды - щёлочеподобные вещества растительного проис-
хождения, содержащие азот
♦ твёрдые, бесцветные, горькие, оптически активные
♦ алкалоиды-основания - плохо растворимы в воде, хорошо - в органи-
ческих растворителях
♦ соли алкалоидов - растворимы в воде и плохо в органических рас-
творителях
Реакции обезвреживания:
J Танин, йодиды, тяжёлые металлы —♦осадок
J Перманганат калия —* универсальный'окислитель
J Раствор солей алкалоидов несовместим со щелочами
=> осадок
ИСТОРИЯ
V век до н.э. первые упоминания о снотворном маке
III век до н.э. ПАРАЦЕЛЬС описал действие опия
1803 г. СЕРТЮРНЕР В. выделил в крис-
таллическом виде главный алкало-
ид опия, назвав его морфин
1915 г. синтезирован налорфин
1942 г. установлен его антагонизм
к морфину
СЕРТЮРНЕР
Вильгельм Адам
КЛАССИФИКАЦИЯ
По химической структуре
J производные фенантрена:
• алкалоиды опия - морфин, кодеин, омнопон
• синтетические аналоги - этилморфин, бупренорфин, нальбуфин,
налорфин, налоксон, налтрексон
S бензоморфаны - пентазоцин
J морфинаны - буторфанол
J производные фенилпиперидина - промедол, фентанил, просидол,
дипидолор, лоперамид (имодиум)
J производные гептанона - метадон, пальфиум
J разных химических групп - трамадол и др.
Тема 8. Психодислептики. Наркотические аналгетики 107
НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
Сильные механические,
термические раздражения
АлЬГОГеНЫ /субстанция Р. гистамин серОТфнин,
.щн^ил/^лин. рцЕ., лейкотриены, цитокины брадикинин,
К I т । к.1н^чыр мр г аболитьс продукты воспаления и др, ।
Специфический болевой путь
V
Боль пороговая, точно лока-
лизованная, эмоционально
неокрашенная
НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
f ____________________
Неспецифический болевой путь
V
Боль плохо локализованная, эмоционально
окрашенная, сопровождается J вегетатив-
ных реакций (возникает от несильных, но
длительных раздражет i ий)
АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
Первый уровень - структуры среднего, продолговатого и спинного
мозга (основное - серое околоводопроводное вещество, а также ядра шва
и ретикулярная формация, желатинозная субстанция спинного мозга) - сис-
тема нисходящего тормозного контроля боли, | восходящий ноцицеп-
тивный импульс (нейромодуляторы - опиаты, серотонин, норадреналин)
Второй уровень - структуры гипоталамуса -1 нисходящий ноцицептив-
ный импульс на нейроны спинного мозга и восходящий на таламические
ноцицептивные нейроны + J антиноцицептивную систему 1-го уровня
(нейромодуляторы - опиаты, катехоламины)
Третий уровень - структуры II соматосенсорной зоны коры - активиру-
ет антиноцицептивную систему 1-го и 2-го уровней
108 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
Нейрофизиологические механизмы аналгезии
S Опиоидергическая система: опиатные рецепторы и эндогенные био-
лиганды - нейропептиды (опиоидные пептиды):
• энкефалины (лейцин-, метионин-энкефалин)
• эндорфины (о-, [3-, у-)
• динорфины (А, Б, неоэндорфины) и др.
Серотонинергическая (аналгезия посредством активации спинальных
5-НТ1В, 5-HT1D, 5-НК постсинаптических 5-НТ3-рецепторов, ноцицептив-
ные эффекты - 5-НТ1А, пресинаптических 5-НТ3-рецепторов)
J Норадренергическая (активация центральных о2-адренорецепторов)
J ГАМК- и глицинергические системы
J другие физиологически активные вещества: вазопрессин, нейротен-
зин, эндогенные канабиоиды, холецистокинин, аденозин и др.
ОПИОИДЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА
Опиатные рецепторы (р, к, 5, е, о) - липопротеидные участки с высоким
сродством к эндогенным пептидам (энкефалинам, эндорфинам) и нарко-
тическим аналгетикам в мембранах нейронов, проводящих болевые им-
пульсы
Функция Рецепторы Влияние агониста
Аналгезия: спинальная супраспинальная t
Психотомиметическая к т
Седативная 1
Дыхание М; 1
ЖКТ М2.к обстипация
Диурез К! 1
Зрачки М; миоз
Выделение гормонов: пролактин, соматотропин м,- м, 1
Тема 8. Психодислептики. Наркотические аналгетики 109
' НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
Функции опиатных рецепторов
Свойства р(мю) к (каппа) б (дельта)
Активация аналгезия,зависи- мость. эйфория, вегетативные ответы аналгезия, седация, миоз эмоции, судо- рожные реак- ции, вегетатив- ные ответы
Активаторы. • эндогенные пептиды • наркотические аналгетики Р-эндорфины, мет-энкефалин морфин, фентанил, промедол и др. динорфин, неоэндорфин пентазоцин, бупренорфин и др. лей-энкефалин
Механизм действия наркотических аналгетиков - подобно эндоген-
ным опиоидным пептидам, активация опиатных рецепторов централь-
ной и периферической нервной системы и исполнительных органов
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
По сродству к опиатным рецепторам
J Агонисты:
• сильные - морфин, промедол, фентанил, метадон, просидел
• слабые - кодеин, омнопон
J Агонисты-антагонисты: бупренорфин, нальбуфин, налорфин, бутор-
фанол, пентазоцин, трамадол, тилидин
J Антагонисты: налоксон, налтрексон
Эндогенные
Опиатный рецептор
110 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ
ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ МОРФИНА
III уровень
II уровень
I уровень $
повреждение
Промежуточный мозг (таламус)
Средний мозг (центральное
серое вещество)
Продолговатый мозг (ядра шва)
«•
• •
Задние рога спинного мозга
АНАЛГЕЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ
Механизм действия - активация опиатных рецепторов ЦНС => потен-
цируют активность центральной антиноцицептивной системы, угнетая
преимущественно неспецифический путь проведения боли:
♦ незначительное f болевого порога и низкая эффективность при над-
пороговых раздражениях (разрез кожи)
♦ j суммации надпороговых болевых раздражений на всех уровнях
проведения боли
♦ преимущественная эффективность при хронических висцеральных болях
♦ наличие противотревожного иэйфорическогого действия, подавляющего
ожидание боли, сглаживающего восприятие и оценку болевых ощущений
ФАЗЫ ДЕЙСТВИЯ МОРФИНА
— — — у впервые получившего анальгетик
у наркомана
Тема 8. Психодислептики. Наркотические аналгетики 111
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
ФАРМАКОДИНАМИКА МОРФИНА
ЦНС
J Кора больших полушарий: «мозаичное» действие (эйфория,
седация, чуткий, поверхностный сон)
J Продолговатый мозг:
• дыхательный центр - (уменьшение частоты и глубины
дыхания, снижение чувствительности к С02)
• кашлевой центр - |
• центр терморегуляции - | (гипотермия)
центр блуждающего нерва - f (брадикардия, бронхо-
спазм и др.)
• рвотный центр - f или |
• сосудодвигательный центр - в терапевтических дозах не влияет;
в токсических -1
✓ Средний мозг:
J Спинной мозг:
f центра III пары (миоз)
f спинальных сухожильных рефлексов
ссс
Дыхание
незначительное с тенденцией на | АД, бради-
кардию; f внутричерепного давления
бронхоспазм
ЖКТ f тонус, спазм сфинктеров желудка, кишечника, Одди,
но 1 перистальтика => удлинение эвакуации пищи из же-
лудка (8-12 ч), «запирающий» и спазмогенный эффекты
(колики)
Мочевой
пузырь
Матка
| мочеотделения (спазм сфинктера + f секреции АДГ),
но | тонус => колики
1 тонуса
Метаболизм гипергликемия, | окислительное фосфорилирование,
АКТГ, кортикостероидов, гонадотропинов,
Т пролактина, СТГ
112 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Введение: большинство хорошо всасываются со слизистой полости рта,
носа, ЖКТ
Биодоступность: подвергаются пресистемному метаболизму п/к,
в/м, в/в, трансдермальный (фентанил), пероральный (кодеин)
Связь с белками: 20-96 %
Распределение: сначала хорошо проникают в легкие, печень, почки, се-
лезенку, затем - скелетную мускулатуру (резервуар), жировую ткань, ГЭБ,
плаценту
Биотрансформация: значительная часть метаболизируется в поляр-
ные неактивные соединения; эфиры (героин) гидролизуются до морфи-
на и др. соединений; часть (морфин и др.) конъюгирует с глюкуроновой
кислотой, превращаясь в активные метаболиты!
Выведение: почками, частично с желчью. Т1/2 морфина - 4-6 ч!
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Показатели Морфин Проме- дол Фентанил Пента- зоцин Трамадол
Доза (мг) 10 20-40 0,1 30 50-100
Длительность действия (ч) 4-5 3-4 0,5 2-3 3-5
Эйфория +++ ++ + + +
1 дыхания +++ ++ ++++ + +
Гемодинамика 1ЧСС не изме- няется МД, 1ЧСС ТАД, |ЧСС 1АД, |ЧСС
Спазмогенное действие +++ ++ 4“ 4“ 4" + +
Тошнота, рвота % 35-40 2-35 редко 2-6 5
Абстиненция +++ +++ ++ ++ +
По анальгезирующей активности: фентанил > бупренорфин > буторфа-
нол > морфин > омнопон > трамадол > промедол > пентозацин > кодеин
Тема 8. Психодислептики. Наркотические аналгетики 113
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
ПОКАЗАНИЯ
♦ тяжёлые травмы и ожоги (морфин, промедол, фентанил и др.)
♦ инфаркт миокарда и прединфарктное состояние (фентанил и др.)
♦ отёк лёгких (морфин, промедол)
♦ почечная и печёночная колики, острый панкреатит (пентазоцин, про-
медол, фентанил, омнопон и др.)
♦ иноперабельные опухоли (морфин, дипидолор, промедол и др.)
♦ премедикация и послеоперационный период (морфин, пентазоцин,
промедол, фентанил)
♦ нейролептанальгезия, атаралгезия (фентанил)
♦ эпидуральная и спинномозговая аналгезия (морфин)
♦ обезболивание родов (пентазоцин, промедол)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J беспокойствие, дрожание, гиперактивность
(при дисфории)
J угнетение дыхания
J тошнота, рвота, обстипация, задержка мочи
J постуральная гипотензия (при гиповолемии),
f внутричерепного давления
J зуд в области крыльев носа, крапивница (при паренте-
ральном введении)
J толерантность, в т.ч. перекрестная: начинается после
1-й дозы; проявляется через 10 дней приема 10 мг 5 раз
в сутки - | дозы в 10-35 и более раз; быстрее развива-
ется к аналгетическому, эйфоризирующему эффектам,
1 дыхания (у наркомана при приеме 2 г морфина каждые
2-3 ч | дыхания не происходит); затем к гипотензивному,
антидиуретическому, рвотному; но не к миотическо-
му, обстипационному, судорожному
J психическая и физическая зависимость - нарко-
мания
114 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
НАРКОМАНИЯ - ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ
Психическая зависимость: эйфория, безразличие к окружаю-
щему, заторможенность приводят к неконтролируемому при-
ему наркотика
Физическая зависимость: спутник толерантности; главной це-
лью становится снятие синдрома абстиненции (лишения)
Абстинентный синдром: после отнятия наркотика:
• острая фаза (7-10 дней):
✓ через 8-10 ч - слезотечение, зевота, ринорея, по-
тоотделение
J через 36-48 ч - беспокойный сон, слабость, оз-
ноб, «гусиная» кожа, тошнота, рвота, мышечные
боли, непроизвольные движения, одышка, гипер-
термия, гипертензия, диарея
• затянутая фаза (26-30 недель) - гипотензия, бради-
кардия, гипотермия, мидриаз, | дыхания
По мере прогрессирования болезни: изменение пси-
хики (раздражительность, вялость, потеря чувства долга
и собственного достоинства), потеря аппетита, расстрой-
ства кожной чувствительности, потоотделение и др. веге-
тативные расстройства
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
J Абсолютные:
♦ дыхательная недостаточность
♦ черепно-мозговые травмы, инсульты (провокация
отёка мозга)
♦ острые заболевания органов брюшной полости
(до установления диагноза)
♦ детям до 1 года (морфин - до 3 лет)
S Относительные (при необходимости повторного назначения):
♦ кахексия
♦ компенсированные нарушения дыхания
♦ печеночная и почечная недостаточность
♦ хронические болевые синдромы (за исключением опухолей)
♦ беременность, период лактации
♦ старческий возраст (I -ю дозу | до 1/3 от среднетерапевтической)
Тема 8. Психодислептики. Наркотические аналгетики 115
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ
КЛИНИКА
♦ спутанное сознание, кома
♦ миоз, сменяющийся мидриазом
♦ гипотермия
♦ гипотония
♦ дыхание поверхностное ред-
кое (2-4 в мин), переходящее
в Чейн - Стокса
♦ задержка мочеиспускания
♦ сохранение спинальных сухо-
Опиумоеды (В. Верещагин, 1872)
жильных рефлексов (отличие от барбитуратов!)
♦ ацидоз
Смерть наступает от паралича дыхательного центра!
МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ
J Восстановление дыхания (ИВЛ)
J Антидотная терапия:
♦ физиологические антагонисты:
• конкурентный - налоксон (0,001-0,004 в/в)
• неконкурентный - атропин
♦ физический - адсорбенты
♦ химический - перманганат калия
♦ промывание желудка
♦ ускорение выведения из организма (гидратационная и дегидра-
тационная терапия)
♦ гемосорбция
J Симптоматическая терапия:
♦ миотропные спазмолитики
♦ щелочные растворы
• кардиотоники
♦ согревание
♦ катетеризация мочевого пузыря
116 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
ТемаЗ
НЕЙРОЛЕПТИКИ. ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ.
ПСИХОСЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ)
(neuron - нерв; lepticos - способный воспринимать) - психотроп-
ные препараты угнетающего действия, которые, не нарушая
сознания, устраняют бред, галлюцинации и другие проявления
психоза
5 ПРИЗНАКОВ (по J. Delay и Р. Deniкег)
♦ редуцируют некоторые психозы (антипсихотическое
действие)
• купируют психомоторное возбуждение различного генеза
♦ преимущественно воздействуют на подкорковые структу-
ры мозга
♦ возможно психодислептическое действие без снотворно-
го влияния
♦ вызывают характерные неврологические и нейровегетативные реакции
(три «Г»: гиподинамия, гипотермия, гипотензия)
ИСТОРИЯ
1950 г. в Париже синтезировано производное фенотиазина - аминазин
1952 г. DELAY J. и DENIKER Р. продемонстрирова- ли его эффективность
1957 г. ими введен термин «нейролептики» («берущий нерв»), обозначены их признаки
1958 г. первый антипсихотический нейролептик - галоперидол
1966 г. синтезирован родоначальник группы бензамидов сульпирид
1968 г. первый атипичный нейролептик - клозапин (отсутсвие экстрапирамидных расстройств)
DELAY
Jean
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Психоседативные средства 117
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Производные фенотиазина:
• алифатические - хлорпромазин (аминазин),
левомепромазин
♦ пиперазиновые - трифтазин
♦ пиперидиновые - перициазин (неулептил)
J Производные бутирофенона - галоперидол, грифлуперидол, дропе-
ридол
J Производные тиоксатена - хлорпротиксен
J Производные бензамида - сульпирид (эглонил), метоклопрамид (це-
рукал)
J Производные дифенилбутилпиперидина - флушпирилен, пимозид
Производные различных химических классов - клозапин (азалеп-
тин); кветиапин; рисперидон (рисполепт);
дикарбин, резерпин и др.
зипрасидон, арипипразол;
Основные дофами-
нергические пути
Мезолимбическая
и мезокортикаль-
ная системы (анти-
психотическое дей-
ствие, депрессия)
Гипоталамус-гипофиз
(гипотермия,
| пролактина)
Нигростриатная
система (экстра-
пирамидные рас-
стройства)
Триггерная зона
рвотного центра
(противорвотный
эффект)
118 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ)
СПЕКТР ПСИХОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ
• аминазин - а > 5-НТ2 > D2 > D]
• галоперидол - D, > D = D, > а. > 5-НТ,
' * Антипсихотическое
Седативные: Антипсихотики:
дроперидол > галоперидол >
аминазин > пимозид >
левомепромазин > флушпирилен >
хлорпротиксен > трифтазин >
клозапин > этаперазин >
неулептил сульпирид
Нейролептическое
ud Lw_________________1ж________№____________________ш
нг М- а- ' D1 2 34 5- 5НТ2-
Ф АРМ А КОД ИН А МИ КА
Нейролептическое (седативное) •
• апатия, общая психическая за-
торможенность, сонливость
• ослабление побуждений,
инициативы, «паралич» воли, •
потеря интереса к окружаю-
щему
• устранение моторного воз-
буждения, резкая моторная
заторможенность
• развивается быстро
• вегетативные нарушения
(коллаптоидные реакции и пр.),
особенно в начале терапии
Антипсихотическое
• устранение стойких измене-
ний личности и асоциальных
черт поведения
• устранение галлюциноза,
бреда
• усиление побуждений и ини-
циативы, интереса к окружа-
ющему
• развивается через 1-2
недели
• экстрапирамидные рас-
стройства (нарастающие
по ходу терапии)
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Психоседативные средства 119
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ)
ФАРМАКОДИНАМИКА
ЦНС
• гипотермия (1 центра теплоотдачи вследствие блокады а-адрено-
и серотониновых рецепторов гипоталамуса + расширение сосудов
кожи)
• гиподинамия (1 мышечного тонуса вследствие I активирующего
влияния ретикулярной формации и спинного мозга за счет а-адрено-
блокады)
• противорвотный (антиэметический) и противоикотный эффекты
(блокада D -рецепторов триггерной зоны рвотного центра)
• расстройства в двигательной сфере при систематическом при-
еме: паркинсонизм, острые дистонии, поздние дискинезии, ката-
лептогенность и др. (блокада О,-рецепторов экстрапирамидной си-
стемы)
• потенцирование наркоза и аналгезии, особенно седативными
(блокада о-адренорецепторов ретикулярной формации и | активиру-
ющего влияния на кору головного мозга)
Вегетативные реакции
• резкая гипотензия, f ЧСС
• j тонуса полых органов, моторики и секреции ЖКТ
• нарушение аккомодации, сухость во рту
Эндокринные и прочие нарушения
• J пролактина, | гонадотропинов, эстрогенов, геста-
генов
• у женщин - аменорея, J либидо; у мужчин - | либи-
до, гинекомастия, импотенция
• | СТГ, АКТГ, АДГ, окситоцина
• | меланостимулирующего гормона
• J аппетита и массы тела
• антиаллергическое и противозудное (блокада
Н(-рецепторов)
120 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ)
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Введение: при пероральном приеме всасывание непредсказуемое (порог
1-го прохождения, изменение моторики ЖКТ из-за холинолитического дей-
ствия; частичная биотрансформация в кишечнике), биодоступность - 30-60 %;
при в/м - f в 10-40 раз, но также непредсказуема (преципитация в мышце)
Связь с белками: 90-95 %
Распределение: накапливаются в тканях мозга, легких и других хорошо
перфузируемых органах; хорошо проникают через ГЭБ, плаценту!
Биотрансформация: происходит различными путями (окисление, конъю-
гация) не только в печени, но и в легких, мозге, почках и кишечнике с об-
разованием активных и неактивных метаболитов. Возраст, курение, пол,
масса тела и другие факторы определяют скорость метаболизма и V распре-
деления
Выведение: почками и с желчью в основном в виде неак-
тивных метаболитов; Т1/2: у большинства - 20-40 ч => соз-
даны пролонгированные формы - флушпирилен, пимозид, pk f
фтофеназин-деканоат (4-20 дней) I Дt
ПОКАЗАНИЯ М \
J шизофрения
обострения эндогенных психозов с бредом, галлюцинациями, агрес-
сивностью
J острые психические расстройства (травмы, инфекции, послеопераци-
онный период, психотравмирующйе ситуации)
J делирий, абстинентный синдром - галоперидол, седативные нейро-
лептики
J нейролептанальгезия - галоперидол, дроперидол в сочетании с опио-
идами (фентанил) и премедикация
S рвота центрального происхождения, икота (лучевая болезнь, химиоте-
рапия онкобольных) - пимозид, галоперидол, аминазин, хлорпротик-
сен, этаперазин
J шок (травматический и ожоговый) - дроперидол, аминазин
J гипертонический криз - левомепромазин, дроперидол, тизерцин,
аминазин
J гипертермия (устойчивая к НПВС), искусственное охлаждение при опе-
рациях (в составе литических смесей) - аминазин
J вегетоневрозы (ИБС, язвенная болезнь, климакс) - сульпирид (антиде-
прессивное действие), тиоридазин, хлорпротиксен
J нейродерматозы (зуд) - аминазин, левомепромазин, хлорпротиксен
J мигрень - сульпирид
в гастроэнтерологии - метоклопрамид
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Психоседативные средства 121
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J «поведенческие» эффекты в виде «псевдодепрессии»
(вялость, безынициитивность, безразличие, др.)
S в результате дофаминоблокады экстрапирамидные
расстройства (нейролептический синдром):
• на ранних этапах: паркинсонизм (ригидность, тремор),
акатизия (бесконтрольное моторное беспокойство),
острые дистонии (спазм мускулатуры языка, лица, шеи,
спины)
• на поздних этапах (через мес и годы): поздняя диски-
незия (мигание, спазм век, выпадение языка, хореоатетоз
и пр.; чаще у же> |щин)
J каталептогенность (производные фенотиазина), злока-
чественный нейролептический синдром (злокачественная гипертер-
мия) - ригидность мышц, гипертермия, аритмия, кома
J коллаптоидные реакции (о-адреноблокада)
J М-холинолитическое действие (сухость во рту, мидриаз, затруднение
мочеиспускания, обстипация, пр.)
J изменение эндокринной функции:
• «кастрирующий эффект» (дофаминоблокада J про-
лактина, 1 гонадотропных гормонов, их действия на по-
ловые железы => у женщин галакторея, аменорея, у муж-
чин гинекомастия, | либидо, импотенция)
• ! секреции СТГ, АКТГ, ТТГ, окситоцина, АДГ, J меланостимулирую-
щего гормона
J гепатотоксичность (холестатические гепатиты)
J кардиотоксичность
J аллергические реакции (отек Квинке, дерматиты, фотосенсибилизация,
гемолиз и пр.)
J агранулоцитоз (производные фенотиазина)
J помутнение роговицы и хрусталика (20-30 %)
J тератогенность, эмбрио-, фетотоксичность
J местнораздражающее действие (производные фенотиазина)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
♦ болезнь Паркинсона и лекарственный паркинсонизм
♦ тяжелые депрессии, эпилепсия, выраженный церебральный склероз
♦ глаукома, аденома предстательной железы, порфирия, агранулоци-
тоз, гипотензия и др.
♦ беременность и грудное вскармливание
♦ работы, требующие точности психических и двигательных реакций
122 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
ИДЕАЛЬНЫЙ НЕЙРОЛЕПТИК
♦ широкий спектр биохимического и клинического действия
♦ эффективность при различных вариантах и стадиях шизофрении
♦ быстрое купирование психомоторного возбуждения при поддержа-
нии нормального бодрствования больных
♦ длительное применение без развития адаптации
♦ назначение 1 раз в сутки или реже (для пролонгированных форм)
♦ хорошая переносимость (отсутствие экстрапирамидных и других сома-
тоневрологических эффектов)
♦ минимальное число лекарственных взаимодействий
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
tranquillium - покой; onxius - тревожный, охваченный страхом;
атарактики (ataraxia - «невозмутимость») - депримирующие пси-
хотропные средства, избирательно устраняющие эмоциональ-
ную неустойчивость, тревогу, страх (фобии), напряженность
ИСТОРИЯ
1954 г. в США внедрен первый транквилизатор мепробамат
1957 г. Швейцарскими учеными синтезирован первый транквилизатор
из производных 1,4-бензодиазепина - хлордиазепоксид (элениум)
1963 г. внедрен диазепам (валиум).
КЛАССИФИКАЦИЯ
Исторически
I поколение: мепробамат, гидроксизин (атаракс), амизил (бенактизин), ме-
бикар, бензоклидин (оксилидин) й др.
// поколение: производные бензодиапзепина (хлордиазепоксид, диазе-
пам и др.)
Ill поколение: буспирон и др.
По химической структуре
J производные бензодиазепина (типичные)
1,4-бензодиазепина (хлордиазепоксид, диазепам,
феназепам, лоразепам, флуразепам, алпразолам,
др.); 1,5-бензодиазепина (клобазам); 2,3-бензодиа-
зепина (тофизопам /грандаксин)
S разных химических групп (атипичные) - буспирон, мебикар, амизил,
триоксазин, оксилидин, мепробамат и др.
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Психоседативные средства 123
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
КЛАССИФИКАЦИЯ
По механизму действия
• агонисты бензодиазепиновых рецепторов* комплекса ГАМКд-ре-
цептор - хлорионный канал - производные бензодиазепина (диазе-
пам, оксазепам, лоразепам и др.)
• агонисты серотониновых рецепторов - буспирон и др.
• разного механизма действия - амизил, мепробамат, мебикар, триок-
сазин, оксилидин и др.
• Известно несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов (BZr BZ., BZ3 или
gj,, uj , ш,). Эндогенные лиганды: пептиды, пурины, никотинамид, гипоксантин,
Р-карболины, ингибитор связывания диазепама (DBI - Diazepam binding inhibitor)
и др. Большинство бензодиазепинов являются неселективными
' МОДЕЛЬ КОМПЛЕКСА ГАМКа-РЕЦЕПТОР - ХЛОРИОННЫЙ КАНАЛ '
аи ¥? - трансмембранные субъединицы, образующие хлорионный канал
ГАМК - место связывания ГАМК
BZ - бензодиазепиновый рецептор
БР - барбитуратный рецептор
124 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
J Бензодиазепин —* стимуляция BZ-рецептора комплекса ГАМКд-рецеп-
тор - хлорионный канал =>
J J чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК =>
J f частота открытия хлорных каналов, что J входящий ток СГ =>
J гиперполяризация постсинаптической мембраны нейрона =>
•J f ГАМК-передача => развитие процесса торможения в определенных
областях ЦНС (лимбическая система, кора головного мозга, гипоталамус,
таламус, ретикулярная формация, спинной мозг и др.)
+ инактивация тормозящего медиатора аденозина, блокада Са2+- и
Ыа+-каналов нейронов и др.
J => угнетающий эффект на эмоциональную сферу (анксиолитический,
седативно-гипнотический, амнестический), а также двигательную и ве-
гетативную системы (миорелаксация, купирование судорог, вегетоста-
билизация)
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Психоседативные средства 125
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
СПЕКТР ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ
♦ анксиолитический (противотревожный + стресс-протекторный +
а нтифоби чес к ий)
• седативный
♦ снотворный
• миорелаксантный
• противосудорожный
• вегетостабилизирующий
♦ амнестический (антероградная амнезия - невозможность вспомнить
события, происходящие во время действия препарата)
• потенцируют действие снотворных, наркотических аналгетиков,
алкоголя
КЛАССИФИКАЦИЯ по спектру гипнотического действия
J Седативные («большие», ночные) - нитразепам, флуразепам, диазе-
пам, феназепам и др.
J Дневные («малые»), имеющие стресспротективную активность с акти-
вирующим компонентом - мезапам, гидазепам, буспирон, мебикар
СПЕКТР ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ
Анксиолитический
(противотревожный + стресс-протекторный + антифобический)
126 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ
♦ с выраженным анксиолитическим эффектом - феназепам, диазепам,
лоразепам, алпразолам и др.; умеренным - хлордиазепоксид, гидазе-
пам, оксазепам и др.; «дневные» (анксиоселективность с активирующим
компонентом) - медазепам, тофизопам, гидазепам и др.
♦ с выраженным седативно-снотворнымм эффектом - нитразепам,
флунитразепам, флуразепам, феназепам, диазепам, лоразепам, хлор-
диазепоксид, оксазепам, триазолам, мидазолам и др.
♦ с выраженным противосудорожным эффектом - клоназепам, диазе-
пам, феназепам, лоразепам, нитразепам
♦ с выраженным миорелаксантным эффектом - диазепам, хлордиазе-
поксид, лоразепам и др.
ФАРМАКОКИНЕТИКА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ
Всасывание: в двенадцатиперстной кишке (слабые основания); время
всасывания при пероральном и в/м приемах почти одинаковое (пик кон-
центрации через 0,5-4 ч)
Связь с белками: 60-95 %
Распределение: хорошо проникают через ГЭБ, плаценту!
Биотрансформация в печени:
1) короткого действия (лоразепам)-: конъюгация с об-
разованием глюкуронидов
2) длительного действия (диазепам): сначала под-
вергаются микросомальному окислению печени
(N-деалкилирование и гидроксилирование) с образованием активных
метаболитов (диазепам —» нордиазепам —♦ оксазепам), затем конъюга-
ция —> глюкурониды. Флуразепам, дикалия клоразепат - пролекарства*
Выведение: в виде глюкуронидов почками. Т|/2 флуразепама - 2-3 ч,
клоназепама - до 60 ч. Т1/2 зависит от:
J возраста (у новорожденных - 31 ч, грудных детей - 8-14, взрослых 24-
72, у лиц пожилого возраста - 100 ч)
J сопутствующих заболеваний печени, почек и др.
* Пролекарство - препарат, фармакологические эффекты которого связаны
не с субстанцией, а с активными метаболитами, образующимися вследствие
ее метаболизма в организме
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Психоседативные средства 127
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
Основные пути элиминации бензодиазепинов
Фаза II -
конъюгация
Фаза I - микросомальное окисление (М-деалки-
лирование, алифатическое гидроксилирование)
Экскреция
с мочой
Глюкурониды
Диазепам Дезметилдиазепам Оксазепам
+ другие
метаболиты
через
кишечник
КЛАССИФИКАЦИЯ
По длительности действия
J короткого (ТЬ2 до 6 ч): триазолам, мидазолам
J среднего (Г, 2 - 6-27 ч): лоразепам, нозепам (оксазепам), флунитразе-
пам и др.
J длительного (Т1/? более 24 ч): нитразепам, феназепам, диазепам, фена-
зепам, флуразепам (пролекарство, Т)/2 ~ 100 ч) и др.
ПОКАЗАНИЯ
♦ все виды тревожных расстройств (неврозы, психопатии, неврозопо-
добные и психопатоподобные состояния, сопровождающиеся тревогой,
страхом, эмоциональным напряжением и пр.) - феназепам, алпразолам,
лоразепам
♦ тревога на фоне депрессивных состояний разного генеза - с антиде-
прессантами алпразолам, лоразепам, оксазепам
♦ эндогенные психические заболевания (шизофрения) - диазепам, фе-
назепам и др.
128 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
'транквилизаторы (АНКСИОЛИТИКИ)
♦ острые состояния (психомоторное возбуждение, алкогольная абстинен-
ция, делирий) - в/в диазепам, феназепам и др.
♦ в терапии соматических заболеваний (ИБС, гипертоническая болезнь,
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, холециститы,
бронхиальная астма и др.)
♦ нарушения сна - нитразепам, феназепам
♦ эпилепсия, эпилептический статус, судороги разного генеза, столб-
няк - клоназепам, диазепам и др.
♦ неврологические нарушения, сопровождающиеся мышечным гипер-
тонусом, - диазепам, лоразепам
♦ для премедикации и наркоза (атаралгезия - диазепам+фентанил), в по-
стоперационный период - флунитразепам, мидазолам, диазепам и др.
♦ роды (транквилизирующий эффект + способность ускорять раскрытие
шейки матки), климакс
♦ острые реактивные стрессовые состояния у здоровых людей в экс-
тремальных ситуациях (но не при повседневном стрессе!)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J «поведенческие» реакции: | познавательных и психомоторных про-
цессов, нарушение ориентации, антероградная амнезия
J эффект «последействия», особенно у пожилых людей (дозозависимая
гиперседация, нарушение координации движения)
J «парадоксальные» реакции: двигательное беспокойство, кошмарные
сновидения, | агрессивности, неадекватное поведение (у детей, пожи-
лых и психически больных пациентов)
J толерантность
J лекарственная зависимость (психическая и/или физическая) наподо-
бие невроза. Риск возникновения при применении свыше 6 мес, особен-
но в высоких дозах
J синдром «отдачи»
J | сократимости миокарда, гипотензия (диазепам, лоразепам при па-
рентеральном введении у пожилых людей)
S умеренное угнетающее действие на дыхательный центр (у легочных
больных)
J сухость во рту, диспепсия, J аппетита, дизурия, J внутриглазного дав-
ления, нарушения потенции; редко аллергия, гематологические изме-
нения (лейкопения, агранулоцитоз)
J тератогенное, эмбрио- и фетотоксическое действие
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Лсихоссдативные средства 129
ПСИХОСЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
• растительного происхождения: валериана лекар-
ственная, пустырник, пассифлора, шлемник байкаль-
ский, пион и их комбинации (новопассит и др.)
♦ бромиды: калия и натрия бромид
♦ комбинированные: микстура Кватера (настой ва-
лерианы + настой мягы + натрия бромид + магния
сульфат + амидопирин + кофеин), микстура Ивано-
ва - Смоленского (настой валерианы + натрия бромид
+ амидопирин + барбитал-натрий), валокордин, кор-
валол (этиловый эфир бромизовалериановой кислоты
+ фенобарбитал + масло мяты перечной 4- этиловый
спирт), валокормид (настойки валерианы, ландыша,
красавки, натрия бромид, ментол)
Valeriana
Leonurus
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПСИХОСЕДАТИВНЫЕ
J Валериана лекарственная (Valeriana officinalis) - корень и корневище
содержат 0,5-2 % эфирного масла (борнеоловый эфир изовалериано-
вой кислоты), борнеол (подобный камфоре), борнеоловые эфиры му-
равьиной, уксусной, масляной кислот, алкалоиды валерин и хатинин,
гликозид валерид, дубильные вещества, сапонины и др.
J Пустырник пятилопастный (Leonurus quinquelobatus), сибирский
(L. sibiricus), сердечный (L cardiaca) - трава содержит флавоноидный
гликозид, эфирное масло, сапонины, во время цветения - алкалоиды
(стахидрин); в пустырнике сибирском - алкалоид леонурин
ФАРМАКОДИНАМИКА
♦ 1 возбудимость ретикулярной формации, промежуточного мозга
и гипоталамуса
♦ t порог возбудимости нейронов
• 1 эмоциональное и двигательное возбуждение
♦ 1 порог судорожной активности (особенно у детей)
♦ адренолитическая активность (| АД,«-» ино-, хронотропные эффекты)
♦ J, афферентную импульсацию к коре головного мозга
♦ спазмолитическое действие (1 сосуды сердца и головного мозга, } то-
нус гладкой мускулатуры кишечника)
♦ потенцирование действия снотворных
130 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПСИХОСЕДАТИВНЫЕ
ПОКАЗАНИЯ
J инсомния (на почве вегетативных расстройств)
J эмоциональное перевозбуждение
J невротические расстройства
J стенокардия на фоне невротических расстройств
J аритмии (экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия)
J начальная стадия гипертонической болезни
климактерические расстройства
J кишечные колики (особенно у детей)
" БРОМИДЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА
♦ облегчают все виды внутреннего (условного) торможения
♦ восстанавливают мозаику возбудительных и тормозных процессов
♦ концентрируют иррадиирущее (распространяющееся) возбуждение
♦ | тормозные процессы в коре головного мозга
♦ облегчают дифференцировку, восстанавливают условно-рефлектор-
ную деятельность
♦ j возбудимость двигательных нейронов коры головного мозга
и предупреждают их истощаемость (например, при эпилепсии)
♦ предупреждают или устраняют дизритмию головного мозга, оказыва-
ют противоэпилептический эффект
♦ по И. П. Павлову: «усиливают ассимиляционные процессы в нейронах
коры головного мозга»
♦ эффекты зависят от типа нервной деятельности и ее функциональ-
ного состояния
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: хорошо всасываются в ЖКТ; сильное раздражающее дей-
ствие на слизистую => в виде растворов, микстур с крахмалом; терапев-
тический эффект через 2-3 дня
Распределение: экстрацеллюлярно; концентрация в головном мозге,
в 3-4 раза меньше, чем в крови
Выведение: почками, а также железами (потовыми, слезными, бронхиаль-
ными, слюнными, молочными)
Т :12 дней, следы через 1 мес; сильная кумуляция!
Тема 9. Нейролептики. Транквилизаторы. Психоседативные средства 131
БРОМИДЫ
ПОКАЗАНИЯ
♦ вегетативные нарушения (на почве неуравновешенности нервных про-
цессов)
♦ эмоциональное возбуждение
♦ неврастения, неврозы, истерии
♦ спонтанные тахикардии
♦ судорожные состояния, в больших дозах при эпилепсии
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
♦ общая слабость, утомляемость, безразличие к окружающему,
ослабление памяти, сонливость
♦ раздражающее действие на слизистую желудка, анорексия, об-
стипация
♦ повышенная потливость
♦ нарушение половой функции (| либидо, потенции)
♦ кумуляция => острое и хроническое отравление (бро-
мизм): заторможенность, апатия, галлюцинации, бред,
дрожание век, языка, рук, расстройство речи, конъюнкти-
вит, ринит, бронхит, угреподобная сыпь (acne bromica)
ПОМОЩЬ ПРИ БРОМИЗМЕ
J отмена препарата
J антидот - натрия хлорид (5-10 г на 3-4 л жидкости)
J диуретики (аминофиллин, хлорид аммония)
J гемодиализ
симптоматическое лечение
132 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
Тема 10
F АНТИДЕПРЕССАНТЫ. НОРМОТИ-
МИКИ. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ.
АКТОПРОТЕКТОРЬ. НООТРОПЫ.
АДАПТОГЕНЫ. АНАЛЕПТИКИ
воз-
АНТИДЕПРЕССАНТЫ (ТИМОЛЕПТИКИ, ТИМОАНАЛЕПТИКИ)
(греч. thymos - душа, ana - движение вверх, lepticos - способный вос-
принимать) - психотропные средства, ослабляющие депрессию,
«исправляющие» патологически измененное настроение,
вращающие интерес к жизни, активность и оптимизм
ВИДЫ ДЕПРЕССИЙ
J эндогенные - при психических заболеваниях (шизофрения,
психоз)
J экзогенные (реактивные) - при тяжелой психической травме,
неизлечимом заболевании, утомлении
ПАТОГЕНЕЗ ДЕПРЕССИЙ
В центрах лимбической системы | содержание моноаминов - серотони-
на, норадреналина и дофамина
Серотонин - нейромедиатор «хорошего самочувствия»:
• J настроения (собственно тимолептический эффект)
• контроль за импульсивными влечениями
• половое поведение
• j уровня агрессивности
• облегчение засыпания
• регуляция циклов сна
• | аппетита
• | чувствительности к боли
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы Актопротекторы... 133
АНТИДЕПРЕССАНТЫ (ТИМОЛЕПТИКИ, ТИМОАНАЛЕПТИКИ)
ИСТОРИЯ
1951 г. Начало истории антидепрессантов - обнару-
жены данные свойства у производного ГИНК -
ипрониазида. KLINE N. использовал этот «по-
бочный» эффект для лечения депрессии
1957 г. KUHN R., изучая имипрамин - производное
трициклических соединений, применил тер-
мин «тимоаналептическое» действие
1960 г. AXELROD J. был установлен механизм его анти-
депрессивного действия (Нобелевская премия)
В эти же годы был получен и первый отечественный
антидепрессант - азафен (ЩУКИНА М. Н.), затем - пи-
разидол (МАШКОВСКИЙ М. Д.)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО): необ-
ратимые - ниаламид; обратимые - пиразидол, мо-
клобемид и др.
J ингибиторы обратного захвата моноаминов
(реаптейка);
KUHN
Roland
МАШКОВСКИЙ
Михаил
Давыдович
неселективные (норадреналина, серотонина): трициклические (ТЦА,
типичные) - имипрамин (имизин), амитриптилин, кломипрамин
селективные ингибиторы обратного захвата:
• серотонина (СИОЗС): флуосектин (прозак), флувоксамин, парок-
сетин, др.
• норадреналина: ребоксетин, ТЦА (вторичные амины) - дезипра-
мин, четырехциклические - мапротилин
• серотонина и норадреналина: венлафаксин
• серотонина и дофамина: бупропион
J с рецепторным механизмом действия (блокаторы пресинаптических
а,-, j высвобождение серотонина, и постсинаптических 5-НТ2 3-рецепто-
ров, модулирующих серотонин-передачу): миртазапин, миансерин, тра-
зодон, др.
иной механизм - тианептин (активатор реаптейка серотонина, блокада
его разрушения), агомелатин (мелатонинергический)
134 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм антидепрессивного действия - потенцирование
и регуляция моноаминергической передачи в ЦНС
Селективность - наряду с ингибированием реаптейка, ряд пре-
паратов блокируют центральные и периферические М-, а- и Н^гиста-
минорецепторы
Группы Ингибирование реаптейка Блокада постсинапти- ческих рецепторов
НА Серотонин ДА М- н,- а-
Типичные (ТЦА): • имипрамин • амитриптилин ч-ч-ч- ч-ч-ч- ч-ч-ч- — ч-ч-ч- 4"4—1"
Четырехциклические: • мапротилин ч-ч-ч- — — ч-ч- ч-ч- ч-ч-
сиозс — Ч-Ч-Ч- — ч- + -
ИМАО +++ Ч-Ч-Ч- + — — ч +
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы. Актопротекторы... 135
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Спектр антидепрессивного действия
Седативное, Тимолептическое Тимеретическое
противотревожное (стимулирующее)
◄-------- - — -----------------------------——-------- ►
+ | отрицательных Способность + J психомоторики
эмоций, страхов f настроение (= через 5-7 дней)
(~ через 10-15 дней)
Кломипрамин
Амитриптилин
Флуоксетин
Ингибиторы МАО
Блокада f серотонинергиче-
М-, Н,-, а- рецепторов ской передачи
f адренергической
передачи
КЛАССИФИКАЦИЯ по клиническим особенностям
J Тимеретики (со стимулирующим действием) - большим- ЧС
ство ингибиторов МАО (ниаламид, моклобемид), ими-
прамин, нортриптилин, флуоксетин и др.
J Седатики (с седативным действием) - амитриптилин, тразодон, флу-
воксамин, миансерин
J «Сбалансированного» действия (двухполюсного, модулирующего) -
пиразидол, кломипрамин, мапротилин, тианептин, венлафаксин
Другие фармакодинамические эффекты
♦ собственно обезболивающее и потенцирующее аналгезию действие
(в основном ТЦА)
• гипотермия (ТЦА) д
♦ противорвотное СГЦА)
♦ гипотензивное (ТЦА, ниаламид)
♦ анксиолитическое (тразодон)
♦ ноотропное (пиразидол)
♦ коррекция структуры сна (тразодон в малых дозах, агомелатин)
♦ сексуальные дисфункции (тразодон, бупропион)
136 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
' АНТИДЕПРЕССАНТЫ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Введение: ТЦА всасываются в ЖКТ не полностью, подвергаются пре-
системному метаболизму, ИМАО и СИОЗС - хорошо
Биодоступность: 30-90 % (в зависимости от групп)
Связь с белками: 73-98 %
Распределение: хорошо проникают в ткани
Биотрансформация: обобщенная для ТЦА, 4-циклических
и избирательных ингибиторов:
• гидроксилирование и конъюгация до глюкуронидов
• диметилирование до образования активных метаболитов
ИМАО: ацетилирование, различие по генотипу! Ингибиторы цитохрома
Р-450 печени. Замедление с возрастом, при болезнях печени!
Выведение: почками, частично с желчью
ПОКАЗАНИЯ
♦ депрессии у психически больных
♦ реактивные и посттравматические депрессии, после нейроинфекций,
отравлений (ФОС, ртутью, свинцом и пр.)
♦ невротические реакции с элементами депрессии, астении, энурез,
нервная анорексия или булимия, инсомнии, нарколепсия и др.
♦ ряд психосоматических заболеваний (синдром раздражения толстого
кишечника, пептическая язва, бронхиальная астма, нейродерматиты и др.)
♦ хронические болевые синдромы
♦ вегето-диэнцефальные кризы
♦ синдром хронической усталости и др.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
✓ ЦНС: тимеретики - психическое возбуждение (инсом-
нии, бред, галлюцинации, пр.); седатики (с алкоголем, де-
прессантами ЦНС) - угнетение (тревога, нервозность, на-
рушение внимания), СИОЗС - двигательные расстройства
(акатизия, атаксия, тремор, судороги и др.), анорексия; ан-
тероградная амнезия, суициды! и др.
✓ ССС:
• ТЦА - ортостатическая гипотензия (а-адреноблокада),
аритмии, | проводимости, внезапная смерть
• тимеретики-ТЦА и особенно ИМАО - адреномимети-
ческие реакции, «сырный» синдром (j ЧСС, АД, аритмии)
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы. Актопротекторы... 137
' АНТИДЕПРЕССАНТЫ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ (продолжение;
J Холинолитические (сухость во рту, мидриаз, седация, об-
стипация, затруднение мочеиспускания и пр.) и антигиста-
минные (седация, ] веса) -ТЦА
J Токсико-аллергические (гепатиты, нарушение крове-
творения, аллергия и пр.)
J Мочеполовая система (нарушения мочеиспускания,
приапизм, | либидо, импотенция) - СИОЗС
Прочие (гастроинтестинальные нарушения, фотодерма-
титы, алопеция, зевота и др.) - СИОЗС
J Синдром «отдачи» - суициды, особенно у подростков
ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО НАЗНАЧЕНИЯ
♦ правильный выбор в зависимости от формы и течения процесса:
• при лстено-делрессивном синдроме - тимеретики или сбаланси-
рованного действия препараты
• при лтревожно-делрессивном - седатики из ТАД и СИОЗС
* правильный подбор доз и схем лечения:
• наличие у ТЦА «терапевтического окна» => постепен-
ное | дозы, начиная с min
• прием тимеретиков - утром, седатиков - вечером
• постепенное | эффекта (при тяжелых эндогенных -
через 1,5 мес)
* комбинированное лечение:
• ТЦА + ИМАО или их быстрая смена запрещены1, (сим-
патико-адреналовые кризы, смерть); переход с ТАД на
ИМАО - 3-7 дней; с ИМАО на ТАД - 2-3 недели
• СИОЗС + ИМАО => «серотониновые» кризы (акатизия,
тремор, судороги, гипертермия, кома, смерть)
• являются ингибиторами микросомального окисления
печени => замедляют биотрансформацию других препаратов
• нежелательно совместное назначение ТЦА с Р-адреноблока-
торами, антацидами, Н^гистаминоблокаторами, контрацепти-
вами, угнетающими ЦНС, алкоголем и др.; ИМАО и тимерети-
ки - с адреномиметиками, продуктами, содержащими тирамин,
грейпфрутом (ингибитор микросомального окисления печени)
2-3
недели
4 Л
138 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
^НОРМОТИМИКИ
- препараты, которые купируют маниакальное состояние,
стабилизируют настроение у психически больных (шизофрения,
маниакально-депрессивный психоз, личностные расстройства и др.)
и профилактируют рецидивы аффективных расстройств
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Препараты лития - лития карбонат (литионит-дюрель, квилинорм-
ретард, микалит), лития оксибутират
J Препараты с нормотимической активностью - противоэпилептиче-
ские (карбамазепин, вальпроат натрия, ламотриджин), нейролепти-
ки (рисперидон, клозапин), блокаторы кальциевых каналов (верапа-
мил, нифедипин, нимодипин), гормонопрепараты щитовидной железы
(трийодти ронин, левотироксин)
Г ПРЕПАРАТЫ ЛИТИЯ
Лития оксибутират, лития карбонат
(литионит-дюрель, микалит)
♦ предупреждают возникновение как маний, так и депрессий при мани-
акально-депрессивных и шизофренических психозах, оказывают ле-
чебное действие при маниях
♦ ионы Li* частично замещают Na* и К* в клетках; как антагонисты
Са2* и Mg2* 1 активность зависимых от них ферментов, | гиперфунк-
ции моноаминергических систем и возбудимости нейронов
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J тремор конечностей, сонливость, головные боли
J диарея (может быть очень тяжелой)
J полиурия, жажда, нарушение баланса электролитов
(потеря Na*, К*, Мд2* и воды) и функции почек
J дисфункция щитовидной железы
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы. Актопротекторы... 139
''психостимуляторы
(психомоторные стимуляторы) - психотропные средства, облада-
ющие возбуждающим действием, быстро мобилизующие функ-
циональные и энергетические резервы организма, в первую
очередь ЦНС, повышая тем самым умственную и физическую
работоспособность больных и здоровых людей (при /томлении)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J фенилалкиламины - амфетамины (фенамин)
J сиднонимины - сиднокарб
J производные пиперидина - меридил
J производные пурина (ксантины) - кофеин,
кофеин-бензоат натрия
ИСТОРИЯ
1819 г. немецкий химик РУНГЕ Ф. выделил кофеин
1887 г. румынский химик ЭДЕЛЯНУ Л. синтезировал аналог алкалоида
катинона листьев ката (Cotha edulis) - амфетамин
ЭДЕЛЯНУ
Лазер
Кокаин
(листья коки)
Никотин
(листья табака)
Кофеин (чай, кофе, какао, кола и др.)
«Чрезмерная информация похожа на чрезмерную еду -
от одного и другого наступает несварение»
В. Леви «Охота за мыслью»
140 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ ФАРМАКОДИНАМИКА Механизм действия - мощная активация адренергическ» дачи на всех уровнях: от ЦНС до клеточного обмена 1 Тирозин <Ц / | Na+<*M- Са2+ 1 Дофамин \ ТвЬ1^ Ингибиро- *7?^ I \ вание МАО С °°Ф° НА □й пере- росл НА, чалина, мина
f количества р. @ с4— Инги «работающих» ние с рецепторов О го за монс адренорецепторы ЦНС: • нейрофизиологические процессы: J Т бодрствование мозга - | утомление, отодвигают noi в сне на 10-12 ч, | восприятие, зрение, слух, осязание ( РФ, таламуса) J Т эмоционально-мотивационного реагирования - прилиЕ циативность, Т настроения (J лимбической системы, гипот J оживление движений - j двигательной активности, нар; троль за нагрузкой (J РФ) • психофизиологические процессы: f внимание, краткоср память, Т стереотипную работу, но творческую ухудшаю идей», ошибки) • j центра голода, J центра насыщения гипоталамуса => [ анорексигенный эффект • J дыхательный центр ССС: • «+» ино-, хроно-, батмо-, дромотропные эффекты => тахиаритмии • | АД, ударного и минутного объема крови бирова- )братно- хвата каминов гребность активация } сил, ини- аламуса) /шая кон- ечную (!) т («скачка ) 1
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы. Актопротекторы... 141
ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ
Метаболизм:
• мобилизация ресурсов АТФ и креатинфосфата в ЦНС, сердце, пече-
ни, скелетных мышцах
• f гликогенолиза и липолиза, доставку и утилизацию глюкозы и жир-
ных кислот =>
• в крови | глюкозы, пирувата, лактата, метаболический ацидоз
• разобщение фосфорилирования и окисления, J потребности орга-
нов в О?, нарушение синтеза макроэргов
• неэкономный расход энергии, гипертермия, быстрое истощение
Особенности:
степень активации пропорциональна дозе
в осложненных условиях (высокогорье, высокая Т среды), при глубо-
ком утомлении, длительном стрессе, «напряженной работе адре-
нергической системы» применение опоено (быстрое истощение депо
моноаминов, паралич сердца)
феномен «отдачи», зависимость
=> это препараты однократного приема, в первой
половине дня (перерыв не <4 дней)
у 10-15 % людей - парадоксальная реакция (тревога,
злоба, депрессия, сонливость и пр.)
ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНОВ
(окисленных пуринов, аналогов мочевой кислоты)
J алкалоиды: кофеин (1,3,7-триметил ксантин), теобромин (3,7-диметил-
ксантин), теофиллин (1,3-диметилксантин)
J полусинтетические: аминофиллин (эуфиллин - теофиллин + этиленди-
амин!), дипрофиллин, пентоксифиллин (трентал, агапурин) и др.
кофеин о теофиллин о теобромин о
N
N
'N
N
N‘
N'
Н
•N,
о
н
ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ
♦ кофеин: чай (до 5 %), кофе (2-2,5 %), орех кола (2 %) и др., а также син-
тетическим путем из мочевой кислоты
♦ теобромин: семена шоколадного дерева (2 %)
♦ теофиллин: чай (см. миотропные)
142 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
КОФЕИН
ФАРМАКОДИНАМИКА. Механизм действия
J конкурентный антагонист аденозиновых рецепторов А, (пурино-
вых Р,) => | синтеза цАМФ
J ингибирует фосфодиэстеразу (в больших дозах), что | инактивацию
цАМФ
J в итоге f внутриклеточный уровень цАМФ в ДНС, сердце, гладких
и скелетных мышцах, жировой ткани
Эффекты
ЦНС-Т выделения нейромедиаторов в: ;
• дофаминергических - психостимуляция
• холинергических синапсах коры - f умственной деятельности
• холинергических синапсах продолговатого мозга - | дыхательного
центра
• адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга -
J сосудодвигательного центра
Сердце:
• прямой кардиостимулирующий эффект - «+» инотроп-
ный эффект, | потребности органов в О2, в больших до-
зах - аритмии
• тахи- (J автоматизм синусового узла) или брадикардия
(Т центра блуждающего нерва)
Сосуды:
• сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной по-
лости (влияние сосудодвигательного центра)
• расширение коронарных сосудов, сосудов легких, скелетной муску-
латуры (регулируемых при участии цАМФ)
• f АД при нетяжелой гипотензии (в норме мало изменяет)
• мозговой кровоток у здоровых может ухудшать, при спазмах, мигре-
ни - нормализует (спазмолитическое действие)
ЖКТ - стимуляция желудочной секреции
Почки - J диуреза (умеренно)
Гладкая мускулатура - расслабление мышц бронхов
и желчевыводящих путей
Метаболизм - j липолиза, гликогенолиза, основного
обмена на 10-25 %
При злоупотреблении - миокардит, ухудшение крово-
обращения в конечностях, утяжеление ЙБС, инсомния,
тремор, психическая зависимость (кофеинизм)
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы. Актопротекторы... 143
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
ПОКАЗАНИЯ
♦ временное f умственной деятельности - сиднокарб (2-3 дня), кофеин
♦ разовое | физической выносливости в чрезвычайных условиях - сид-
нокарб (2-3 дня однократно) + отдых
♦ неврозы с явлениями астении, затяжные депрессии, энурез - сидно-
карб (2 -3 недели)
♦ нарколепсия - сиднокарб, кофеин
♦ для ослабления действия угнетающих ЦНС веществ -
сиднокарб, кофеин
♦ гипотензия центрального происхождения (травмы,
интоксикации, инфекционные заболевания) - кофеин
• мигрень - кофеин
♦ как аналептик- кофеин
АКТОПРОТЕКТОРЫ
(лат. actus - движение) - стимуляторы физической работоспо-
собности неистощающего типа действия, препятствующие
развитию утомления при экстремальных условиях (гипоксия,
гипо-, гипертермия и пр.) и сильных физических нагрузках
Бемитил, брома нтан, ятрон
ФАРМАКОДИНАМИКА
Sвлияют на геном клетки: | нуклеиновый обмен (| синтез РНК,
белков-энзимов глюконеогенеза и окислительного фосфори- WWL
лирования); f анаэробную энергопродукцию, образование ? 1 к J
АТФ, ресинтез глюкозы (в печени и почках), из продуктов /ЖйГ)
распада углеводов, глицерола, аминокислот; непрямое ана- ( > .
болическое; при | физической нагрузке способствуют ути- \j/
лизации «шлаков» обмена» (лактата, азотистых продуктов, др.)
S + антигипоксантное (J резистентность тканей при гипоксии), анти-
ишемическое, антиоксидантное (j ПОЛ и др.), противоастеническое,
иммуностимулирующее, репаративное, ноотропное
=> Т коэффициент полезного действия физической и умственной ра-
боты без Т теплопродукции и потребления О2, | процессы адаптации
и восстановления
144 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
АКТОПРОТЕКТОРЫ
ПОКАЗАНИЯ
S астения, неврозы
S травмы, инфекции, интоксикации
J гипоксия, стресс и др.
J экстремальные условия труда
J спортивная, военная медицина
НООТРОПЫ
(психометаболические стимуляторы) - оказывают избирательное
мнемотропное действие (греч. тпетё- память, tropos - направле-
ние), улучшая высшие интегративные функции головного мозга
(обучаемость, память, операторскую деятельность)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J с преимущественно холиномиметическим действием:
• рацетамы (производные пирролидона) - пирацетам (ноотропил),
анирацетам и др.
• производные диметиламиноэтанола (предшественники ацетилхо-
лина) - меклофеноксат (ацефен)
• производные тиамина - сальбутиамин
• производные холина и модуляторы его активности - цитиколин
(цериаксон) и др.
S с преимущественно ГАМК-миметическим действием:
• производные и аналоги ГАМК - ГАМК (аминалон), пикамилон, фени-
бут и др.
• предшественники ГАМК и модуляторы ее метаболизма - модуля-
торы NMDA-рецепторов: глутаминовая кислота, мемантин; произ-
водные пиридоксина; пиритинол (энцефабол), биотредин
J влияющие на пептидергические рецепторы - нейропептиды и их
аналоги: семакс, нооглютил
J разные с ноотропным действием - корректоры нарушений мозгово-
го кровообращения: ницерголин, винпоцетин (кавинтон), циннаризин,
церебролизин, актовегин; адаптогены: женьшень; антиоксиданты:
мексидол и др.
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы. Актопротекторы... 145
НООТРОПЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА. Механизм действия
Z ] биоэнергетики головного мозга:
• Т синтеза АТФ и цАМФ, утилизацию глюкозы, гликолиз, аэробное
дыхание, активность аденилатциклазы
• антигипоксическое действие (ГАМК-ергические ноотропы)
✓ J синтеза и выделения медиаторов: дофамина, норадреналина,
ацетилхолина, ингибируют МАО, j образование нейромедиаторов
(блокада калиевых каналов, облегчение деполяризации мембран)
J f синтеза белка и мембранных фосфолипидов за счет f регенера-
ции нейронов, синтеза информационных нейропептидов, обмена
фосфолипидов мембран, [ катаболизм в головном мозге
✓ | мозгового кровотока и гемореологии:
• расширение мозговых сосудов
• | кровотока (зона ишемии), препятствуют развитию отека мозга
• 1 агрегацию тромбоцитов, тромбообразование, f микроциркуляцию
J антиоксидантное действие: j ПОЛ, защита от деструкции фосфоли-
пидов клеточных мембран => облегчение фиксации следов памяти
J | мнемотропных эффектов нейропептидов памяти за счет агониз-
ма с рецепторами для нейропептидов памяти (фрагментов АКТГ, вазо-
прессина, субстанции Р) => J процесса консолидации (перевода инфор-
мации в долговременную память)
Эффекты
Только при длительном приеме!
J | концентрации внимания, обучаемости, долговременной памяти
(при астениях, хроническом утомлении, у детей с дефектами развития, но
не у здоровых людей!)
✓ | восприятие стресса, восстановление интереса к жизни, оптимизма,
жизненного тонуса у людей с невротическими состояниями, после
стрессовых ситуаций (стресс-протективное («дневные») - пирацетам,
пикамилон + противосудорожное - фенибут, + умеренное психостиму-
лирующее - ацефен и др.)
J церебропротективное, f восстановительных процессов в повреж-
денном мозге (реабилитация после черепно-мозговых травм, инсультов,
интоксикаций алкоголем и др. нейротропными веществами, судорожно-
го статуса, др. цереброваскулярных нарушений)
S | общего тонуса и функциональной активности в старших возраст-
ных группах
146 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
АДАПТОГЕНЫ
-препараты природного происхождения, оказывающие неспеци-
фичное общетонизирующее действие на функции ЦНС, эндо-
кринную регуляцию, обменные процессы и повышающие адапта-
цию организма к неблагоприятным условиям
Женьшень
(radix Ginseng)
Лимонник
(Schizandra)
Элеутерококк
(Eleutherococcum)
Родиола розовая
(Rhodiola г.)
ФАРМАКОДИНАМИКА
Длительный прием!
♦ | объем и предел физической работы, | утомление,
f выносливость
♦ Т показатели умственной деятельности (коротко-
и долгосрочную память, внимание, обучаемость, осо-
бенно при утомлении)
♦ активируют кору головного мозга, РФ
♦ психостимулирующий эффект за счет новообразо-
вания энергии (Т гликолиза, окисления липидов и др.)
♦ | синтез гликогена в печени и скелетных мышцах
♦ | синтез ДНК, РНК, белка, мембранных фосфолипидов, процессы
регенерации
♦ Т секреторную функцию коры надпочечников, щитовидной железы
ПОКАЗАНИЯ
J астения - лимонник, левзея, элеутерококк, женьшень
J умеренная гипотензия - аралия, заманиха, элеутерококк, женьшень
J людям старшего возраста для повышения тонуса и трудоспособно-
сти - лимонник, левзея, элеутерококк, женьшень
J для повышения иммунологической реактивности организма в пери-
од эпидемий - женьшень, элеутерококк, родиола розовая
J здоровым людям для повышения трудоспособности и ускорения
адаптации к умственным и физическим нагрузкам - женьшень, элеу-
терококк, родиола розовая
Тема 10. Антидепрессанты. Нормотимики. Психостимуляторы. Актопротекторы... 147
АНАЛЕПТИКИ (ОЖИВЛЯЮЩИЕ)
(греч. ana - движение вверх, lepticos - способный воспринимать; - то-
низируют дыхательный и сосудодвигательный центры продол-
говатого мозга
КЛАССИФИКАЦИЯ
J с преимущественным влиянием на центры жизнеобеспечения
(дыхательный и сосудодвигательный центры) - кофеин,
бемегрид, этимизол
х' со смешанным механизмом действия - камфора,
сульфокамфокаин, кордиамин
ФАРМАКОДИНАМИКА
J | деполяризации нейронов за счет j проницаемости Na+- и Са2+-каналов
х' f лабильность нервных центров
J 1 латентного периода рефлексов
х' J расход макроэргов, потребление О2
х' антагонизм с тормозящими медиаторами ЦНС (бемегрид - ГАМК, кофе-
ин - аденозин)
J активируют угнетенный дыхательный центр к работе (на короткое
время, повтор - судороги!):
• f чувствительность к СО2, Н*, рефлексам с каротидных клубочков,
хеморецепторов сосудов, легких
• учащают и углубляют дыхание, | минутный объем дыхания
J активируют сосудодвигательный центр: f тонус артериол и венул,
венозный возврат к сердцу, вторично | сердечный выброс (кроме
кофеина и камфоры)
ПОКАЗАНИЯ
х' асфиксия новорожденных - этимизол
коллаптоидные состояния центрального генеза - кофеин, кордиамин
J преходящие расстройства мозгового кровообращения (обмороки) -
сульфокамфокаин, кофеин
J хроническая гиповентиляция с задержкой СО2 при заболеваниях
легких - сульфокамфокаин, камфора
S «судорожная» терапия - бемегрид
J нетяжелые отравления снотворными, барбитуратами и другими
депрессантами ЦНС (пробуждающее антинаркотическое действие) -
бемегрид, камфора, кордиамин
148 РАЗДЕЛ III. Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему
IV РАЗДЕЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-
СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ.
НЕГЛИКОЗИДНЫЕ КАРДИОТОНИКИ
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (СГ)
- (грен. glikis - сладкий) вещества растительного происхождения,
состоящие из 2 частей: безазотистой (агликона) и сахаристой
(гликона), обладающие кардиотоническим и кардиотрофическим
действием, применяемые для лечения сердечной недостаточно-
сти
Строфант
(Strophanthus)
Горицвет
(Adonis vernalis)
Ландыш
(Convallaria)
ИСТОРИЯ
1785 г. УИЗЕРИНГ У. ввел в клиническую практику наперстянку
1865 г. ПЕЛИКАН Е. В. исследовал действие строфанта на сердце
лягушки
1880-е гг. в клинике БОТКИНА С. П.
и лаборатории ПАВЛО-
ВА И. П. были детально
исследованы и внедрены
в клинику другие ле-
карственные растения,
содержащие сердечные
гликозиды, - горицвет
(Бубнов Н. А.), ландыш (Бо-
гоявленский И. П.), мороз-
ник (Чистович Н. Я.)
УИЗЕРИНГ
Уильям
БОТКИН
Сергей Петрович
150 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (СГ)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Длительного действия с выраженными кумулятивными свойствами
препараты:
• наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea) - дигитоксин, кордигит, листья
• наперстянки ржавой (Digitalis femiginea) - дигален-нео
J Средней продолжительности действия и со средним кумулятивным
эффектом препараты:
• наперстянки шерстистой (Digitalis lanata) - дигоксин, целанид, лантозид,
• горицвета весеннего (Adonis vernahs) - адонизид, настой травы
• желтушника рассеянного (Erysimum diffusum) - кардиовален (комплекс-
ный: + адонизид) 'i
'А Быстрого и непродолжительного действия с незначительной кумуля-
цией препараты:
• строфанта (Strophanthus) - строфантин К '(Комбе)
• ландыша майского (Convallaria majalis) - коргликон, настойка ландыша
• морского лука (Seillamarina) - мепросцилларин
СТРОЕНИЕ
Фармакокинетические свойства и Кардиотонические
биологическая активность в целом свойства
ФАРМАКОДИНАМИКА
Кардиальные эффекты
J «+» инотропное (систолическое) - усиление и укорочение систолы
✓ «+» тонотропное - | тонуса миокарда
J «-» хронотропное (диастолическое) - j ЧСС
J «-» дромотропное - j проводимости
J «+» батмотропное - f возбудимости
P.S. Эти эффекты характеризуют терапевтическую фазу, но, как правило, по-
следние 2 эффекта наиболее выражены при передозировке (токсическая фаза)
и рассматриваются как нежелательные, за исключением, применения «-» дромо-
тропного при наджелудочковых тахиаритмиях
Тема 11. Кардиотонические средства. Сердечные гликозиды. Негликозидные кардиотоники 151
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (СГ)
Механизм кардиотонического действия
Изменения ЭКГ
I - возбуждение мембраны
СГ
Блок SH-групп АТФ-азы
Na+, К+-насоса,
1 вход Са2*, Na\ [ К*
II - сопряжение возбуждения
с сокращением
III - сокращение
Т Са2+, перехода глобулярного
(Г) актина в фибриллярный (Ф),
АТФ-активности миозина
Норма
Na+
После
гликозида
Врожденный
порок сердца
После
гликозида
В терапевтических дозах
J J. зубца Т (ранний признак - f тканевого обмена), j ST ниже изо-
электрической линии, | QRST (проявления «+» инотропного)
J 1 интервалов РР («-» хронотропного)
S умеренное f PQ («-» дромотропного)
152 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (СГ)
ФАРМАКОДИНАМИКА (продолжение кардиальных эффектов)
J из механизма «+» инотропного эффекта вытекает, что:
• Са2+ - синергист СГ
• /С и донаторы SH-групп (унитиол и др.) - антагонисты СГ
J «+» тонотропное - j размеров дилатированного сердца
J «-» хронотропное (диастолическое):
• | вагусных влияний рефлекторно с барорецепторов синокаротид-
ной зоны и миокарда - «вагальный фактор»
• | рефлекторной тахикардии за счет прямого антиадренергическо-
го влияния - «экстравагальный фактор»
J кардиотрофическое: восстановление энергетического, липидного
баланса, | потребности в О2, стабилизация лизосом, | тканевой гипок-
сии
Некардиальные эффекты
J гемо- и лимфодинамика:
• { ударного и минутного объёма крови
• АД J.] (нормализация) ----
• 1 венозного давления (разгрузка венозной части большого круга)
• j диастолического давления в желудочках, напряжения стенок
желудочков, f субэндокардиального кровотока
• J, давления в сосудах малого круга (нормализация газообмена => исчез-
новение цианоза, одышки, гипоксии тканей, метаболического ацидоза)
• ) общего и мозгового кровообращения
• j лимфообращения сердца
P.S. В зависимости от дозы 2-фазность действия: терапевтические - рас-
ширение кровеносных и лимфатических сосудов (строфантин) или индиф-
ферентность (наперстянка); токсические и высокие - их сужение х
J почки - диуретический эффект за счет: \
• f почечного кровотока и клубочковой фильтрации /л~ \
• | реабсорбции воды, Na+ и Cl“:
J1 активность Na+-, К*-АТФ-азы канальциевого эпителия и блокаду
SH-групп других ферментов энергообеспечения процессов реаб-
сорбции Na+ и С1‘
J1 синтеза и активности альдостерона и АДГ
J свертывание крови: | свертывания крови (коргликон), | свертывания
крови (наперстянка, строфантин)
J ЦНС: седация (препараты ландыша, горицвета)
Тема 11. Кардиотонические средства. Сердечные гликозиды. Негликозидные кардиотоники 153
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (СГ)
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Показатели Группа наперстянки Группа строфанта
Всасывание в ЖКТ 70-96 % (неполярные липофиль- ные), возможна инактивация микрофлорой - Ю % 3-8 % (полярные водорастворимые)
Путь введения энтеральный (30-50 мин), в/в в/в1 (черрз 2-5 мин)
Связь с белками прочная(20-97 %) слабая (10-20%)
Распределение равномерное,медленное проникновение в миокард равномерное, быстрое проникновение в миокард
Коэфициент элиминации 7-20 %, энтеропеченочный путь! 40%
Т1/2 дигоксин - 40 ч дигитоксин - 168 ч 20-25 ч
Кумуляция выраженная! слабая
ПОКАЗАНИЯ
J острая сердечная недостаточность (коргликон, строфантин К, дигок-
син в/в, разведение только на р-ре натрия хлорида!)
J хроническая сердечная недостаточность: декомпенсированные по-
роки сердца, кардиосклероз, перегрузка миокарда при АГ и др. (для
перорального приема, см. далее тактику назначения)
J профилактика сердечной недостаточности
J наджелудочковые (!) тахикардические нарушения ритма сердца
и проводимости: пароксизмальная тахикардия, мерцание предсер-
дий (мерцательная аритмия), трепетание предсердий
J полная атриовентрикулярная блокада, не обусловленная интоксикацией СГ
ТАКТИКА ДОЗИРОВАНИЯ
Принципы дигитализации
J фаза насыщения (введение оптимальной насыщающей или полной ин-
дивидуальной дозы, т.е. дозы, введенной парентерально или внутрь, при-
водящей к достижению оптимального терапевтического эффекта у кон-
кретного больного):
• быстрая (в течение 1 сут 100 % полной дозы)
• средняя (3-4 сут, в 1 сутки - 1/2 полной дозы)
• медленная (5-7 сут; в 1 сутки - 1/4 полной дозы)
фаза поддерживающей терапии (годами): поддерживающая доза =
полная доза х коэффициент элиминации (%) / 100 %
154 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (СГ)
Показатели терапевтического уровня дигитализации
J смена тахикардии нормокардией
J переход тахисистолической формы мерцательной аритмии в бради-
систолическую, исчезновение дефицита пульса
J 1 клинических признаков недостаточности кровообращения (одышки,
цианоза, отеков, Т суточного диуреза), 1 размера печени
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
♦ интоксикация СГ
♦ индивидуальная непереносимость СГ -;
♦ патологические состояния, при которых нежелателен «+» инотроп-
ный эффект: расслаивающая аневризма аорты, гипертрофическая об-
структивная миокардиопатия и др.
ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ИНТОКСИКАЦИИ
♦ малая широта терапевтического действия
♦ непереносимость СГ вследствие тяжелого поражения миокарда
♦ гипокалиемия
♦ гиперкальциемия
♦ гипомагниемия
♦ почечная и печеночная недостаточность
♦ одновременное применение некоторых ЛС
♦ пожилой и старческий возраст
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Показатели Взаимодействующий компонент Итог
Всасывание в ЖКТ адсорбенты, слабительные 1
антихолинергические t
(+) инотропный инсулин, Са2+ Т
анаприлин, верапамил, резерпин 1
(-) дромотропный анаприлин, новокаинамид, резерпин, хинидин 1
Почечная экскреция гипотензивные
Метаболизм фенобарбитал, бутадион, дифенин т
Толерантность глюкокортикоиды, салицилаты, О? i
Токсичность дифенин, фторотан 1
Аритмогенность дифенин, лидокаин, анаприлин 1
адренергические, стимуляторы ЦНС, салуретики т
Тема 11. Кардиотонические средства. Сердечные гликозиды. Негликозидные кардиотоники 155
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (СГ)
ИНТОКСИКАЦИЯ
J «-» дромотропное - угнетение AV-проводимости (j PQ, выпадение QRS):
• f дефицит К’ в клетке
• [ вход Na' в клетку
• | тонуса п. vagus
• избыточная инактивация SH-rpynn
J «+» батмотропное - изменение проводимости + автоматизма --> гете-
ротопные очаги (около 20 видов аритмий, особенно желудочковые)
Кардиальные симптомы интоксикации (50-90 %) 1
♦ начало - брадикардия с экстрасистолией fl
♦ сменяется тахикардией с резким | АД
♦ затем тахиаритмия, чаще желудочковая, вплоть до трепетания желу-
дочков и смерти!
Внекардиальные симптомы
♦ со стороны ЖКТ (75-90 %): анорексия, рвота (| дофамина в триггерной
зоне рвотного центра), спазм кишечника, диарея (| тонуса п. vagus),
некроз кишечника (спазм сосудов брыжейки) - как правило, возника-
ют первыми до кардиальных симптомов!
♦ неврологические (30-90 %): ксантопсия (видение предметов в желто-зе-
леных цветах - 95 %), головная боль, инсомния, боль по ходу тройнич-
ного и лицевого нервов, невриты, парестезии; депрессия, нарушения
речи, потеря сознания
♦ другие (редкие) - бронхоспазм, аллергия, тромбоцитопения, гинеко-
мастия, местнораздражающее действие
ЛЕЧЕНИЕ ИНТОКСИКАЦИИ
♦ при начальной - снижение дозы; при выраженной - отмена препа-
ратов и применение активированного угля (50-100 г) или холестира-
мина (4-8 г)
♦ калийсодержащие препараты (панангин, поляризующая смесь - р-р ка-
лия хлорида в 5 % р-ре глюкозы с инсулином и аскорбиновой кислотой)
♦ донаторы SH-групп (унитиол, метионин, ацетилцистеин)
♦ комплексоны (ЭДТА, цитрат натрия)
♦ антиаритмические (лидокаин, пропранолол, фенитоин, верапамил)
• антиангинальные
♦ аскорбиновая, пантотеновая кислоты
♦ при тяжелом отравлении - дигибайнд (антитела к наперстянке)
156 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
НЕГЛИКОЗИДНЫЕ КАРДИОТОНИКИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Симпатомиметические средства* - дофамин, добутамин и др.
J Ингибиторы фосфодиэстеразы* - амринон, милринон, сульмазол и др.
J Кальциевые сенситизаторы* - левосимендан и др.
J Метаболические препараты - рибоксин, неотон, кислота глутамино-
вая и др.
ПОКАЗАНИЯ
♦ кардиогенный шок (дофамин, добутамин)
♦ тяжелая хроническая CH III-IV классов, не поддающаяся гликозидной
терапии (добутамин, милринон и др.)
ХАРАКТЕРИСТИКА
Препарат Механизм действия Эффекты Побочные эффекты
Дофамин агонист о-, (3,-, Д-рецепторов (+) и но-, хроно-, f диурез, коронарный кровоток Т ЧСС, j АД, тремор
Добутамин агонист (3,- (+) ино-, хроно- | ЧСС, аритмии, 1 АД и др.
Амринон блокада фос- фодиэстеразы (+) ино-, сосудо- расширяющий 1 АД. f ЧСС, Т. аритмия, тромбо- цитопения и др.
Милринон тоже тоже i АД, аритмия, гипокалиемия
Тема 11. Кардиотонические средства. Сердечные гликозиды. Негликозидные кардиотоники 157
Тема 12
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА
ПРОВОДЯЩАЯ СИСТЕМА СЕРДЦА
Пути Бахмана
Волокна Пуркинье
Волокно Пуркинье
Р - деполяризация предсердий, QRS - деполяризация желудочков (внутрижелу-
дочковое проведение), Т - реполяризация желудочков, PR - время проведения
от предсердий к желудочкам, QT - длительность потенциала действия в желу-
дочках
158 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЦА
ФАЗЫ ПОТЕНЦИАЛА ДЕЙСТВИЯ
(ПД)
О - быстрая деполяризация (быстрый
вход Na+)
1 - начальная быстрая реполяриза-
ция (вход СГ)
2 - плато (вход Са2+)
3 - конечная быстрая реполяризация
(выход К+)
4 - диастолическая деполяризация
(Na+, К+-насос)
P.S. АРП и ОРП - абсолютный и относи-
тельный рефрактерный период соответ-
ственно; ПП - потенциал покоя
г АРИТМИИ
- процессы деполяризации миокарда, аномальные:
• по месту возникновения импульсов (любой несинусовый ритм)
• их частоте (< или > 60-90 в мин) • •
• регулярности (неправильный)
• характеру проведения
ВИДЫ
J тахиаритмии
J брадиаритмии
J наджелудочковые
J желудочковые
ПАТОГЕНЕЗ
• нарушение образования импульса - автоматизма СА-узла, патоло-
гический автоматизм (эктопические очаги), ранние и поздние деполя-
ризации
• нарушение проводимости - простая физиологическая рефрактер-
ность, ее удлинение, | потенциала покоя, затухающее проведение им-
пульса, повторный вход волны возбуждения (ic-cntry), нарушение меж-
клеточного электротонического взаимодействия и др.
Тема 12. Противоаритмичсские средства 159
'АРИТМИИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
I. Нарушение образования импульса:
А. Нарушения автоматизма СА-узла (номотопные аритмии): синусовая
тахикардия; синусовая брадикардия; синусовая аритмия; синдром
слабости синусового узла
В. Эктопические (гетеротопные) ритмы, обусловленные преобладанием
автоматизма эктопических центров: медленные (замещаюшие) вы-
скальзывающие ритмы; ускоренные эктопические ритмы (непароксиз-
мальные тахикардии), миграция суправентрикулярного водителя ритма
С. Эктопические (гетеротопные) ритмы, преимущественно обусловлен-
ные механизмом повторного входа волны возбуждения (re-entry):
• экстрасистолия (предсердная, из АВ-соединения, желудочковая)
• пароксизмальная тахикардия (предсердная, из АВ-соединения, же-
лудочковая)
• трепетание предсердий
• мерцание (фибрилляция) предсердий - мерцательная аритмия
• трепетание и мерцание (фибрилляция) желудочков
II. Нарушение проводимости: блокады (полные и неполные) - синоатри-
альная; межпредсердная; атриовентрикулярная I, II, III степеней; вну-
трижелудочковые; асистолия желудочков; синдромы преждевремен-
ного возбуждения желудочков: Вольфа - Паркинсона - Уайта (WPW);
укороченного интервала P-Q(R) (CLC)
III. Комбинированные нарушения ритма
P.S. Подчеркнуты наиболее встречаемые в клинической практике виды
ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ
J Этиотропные - устранение:
• нейрогенных и эндокринных нарушений (угнетающие ЦНС, антити-
реоидные)
• воспалительных явлений в миокарде (НПВС, глюкокортикоиды)
• острого или хронического кислородного голодания миокарда (ан-
гиопротекторы, коронарорасширяющие и др.)
Патогенетические - устранение нарушений:
• обмена электролитов в фазах сердечного цикла и сопутствующих
изменений автоматизма и возбудимости (мембраностабилизиру-
ющие, блокаторы Са2‘- и К"-каналов, препараты калия)
• нервной регуляции сердечной деятельности (проводимости) - при
тахиаритмиях (бета-адреноблокаторы), брадиаритмиях (М-холино-
блокаторы, бета-адреномиметики)
160 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ПАС)
ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ
I. Влияние на сердце:
• рефрактерный период (| невосприимчивости)
• автоматизм (| диастолы, деполяризации, Т порога возбуждения)
• проводимость (J P-R, | R-R)
• возбудимость (J,)
• сократимость (j.)
II. Влияние на эфферентную иннервацию:
• при тахикардических нарушениях (j .симпатической и f холинерги-
ческой иннервации)
• при брадикардических нарушениях (j холинергической и f симпати-
ческой иннервации)
ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ПАС
• эффективность при различных видах аритмий
• отсутствие отрицательных влияний на сократимость сердца, коронар-
ный кровоток и гемодинамику (особенно при инфаркте миокарда, сер-
дечной недостаточности)
• большая широта терапевтического действия (!)
• возможность длительного применения (годами)
• продолжительный антиаритмический эффект (не менее 12-24 ч)
КЛАССИФИКАЦИЯ
При тахикардических нарушениях
/ класс - блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие):
I к-удлиняющие эффективный рефрактерный период (ЭРП): хинидин,
новокаинамид, дизопирамид и др.
I В - укорачивающие ЭРП: лидокаин, мексилетин, дифенин, др.
I С - различно влияющие на ЭРП: пропафенон, этацизин, флекаинид и др.
II класс - p-адреноблокаторы: пропранолол, атенолол, метопролол
и др.
Ill класс - блокаторы калиевых каналов: амиодарон, соталол, брети-
лий, ибутилид, дофетилид, дронедарон и др.
IV класс - блокаторы кальциевых каналов: верапамил, галлопамил,
дилтиазем
V класс - нормализующие обмен электролитов: панангин, калия хло-
рид и др.
Тема 12. Противоаритмические средства 161
I КЛАСС - БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
(мембраностабилизирующие)
IА - хинидин, новокаинамид, дизопирамид, этмозин и др.
I В - лидокаин, мексилетин, дифенин и др.
IС - пропафенон, этацизин и др.
Подгруппы | скорости быстрой деполяризации Длительность потенциала действия
1 А +4- т
IB + 1
IC +++ —
ПОДГРУППА IA (хинидиноподобные)
J блокируют №+-каналы
и замедляют деполяризацию
(фаза 0 - возбудимость
и 4 — автоматизм)
✓ блокируют К+-каналы и замед-
ляют реполяризацию (фаза 3)
✓ => Т ПД и Т ЭРП
♦ 1 автоматизм, возбудимость
и проводимость
♦ ваголитическое действие на СА
и AV-узлы
на СА-узел: | автоматизма, f ваголитического действия => незначи-
тельная тахикардия
на AV-узел: j автоматизма и проводимости, | ваголитического дей-
ствия => при суправентрикулярных тахиаритмиях
на волокна Пуркинье:
• { автоматизма и возбудимости => при тахиа-
ритмиях и экстрасистолиях
• | ЭРП => при тахиаритмиях вследствие цирку-
ляции возбуждения по замкнутым цепям
• 1 проводимости => при аритмиях по типу
re-entry (перевод однонаправленного блока
в полный)
162 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
I КЛАСС - БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
ПОДГРУППА IA (хинидин)
✓ «-» инотропное действие
J расширение периферических сосудов (а-адренолитическое действие)
✓ 1 АД (j сердечного выброса, ОПСС)
Показания
мерцательная аритмия предсердий
J желудочковая и наджелудочковая пароксизмальная тахикардия
J предсердные и желудочковые экстрасистолы
Нежелательные эффекты
J | сильГ сокращений, | АД, нарушение AV-проводимости, аритмоген-
ное действие (желудочковые тахикардии dorsades de points)
J нарушение слуха, зрения, диспепсии, гепатотоксичность, аллергиче-
ские реакции, синдром СКВ и др.
ПОДГРУППА IB (лидокаин)
J блокируют №+-каналы и замед-
ляют деполяризацию (фаза 0 -
возбудимость и 4 - автоматизм)
J J проницаемость для К+ и =>
ускоряют реполяризацию (фазаЗ)
Na+ Са2* А К+ Na+
1 ПД и j ЭРП
♦ 1 автоматизм, возбудимость
и проводимость (<, чем группа IА)
♦ на AV-узел слабое угнетающее •
действие
Показания
J желудочковые тахиаритмии и экс-
трасистолии, в частности, при ин-
фаркте миокарда (лидокаин- 2 % р-р
в/в капельно, 10 % р-р в/м; мексилетин - в/в, перорально), кардиоверсии
S аритмии, вызванные сердечными гликозидами (дифенин, лидокаин)
Нежелательные эффекты
J аритмогенное действие (нарушение AV-проводимости и др.)
J неврологические (парестезии, тремор, нарушение слуха, судороги)
Тема 12. Противоаритмические средства 163
I КЛАСС - БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
ПОДГРУППА IC (пропафенон)
J блокируют Ыа*-каналы и значи-
тельно замедляют быструю депо-
ляризацию (фаза 0 - возбудимость
и 4 - автоматизм)
♦ 1 автоматизм, возбудимость
и проводимость
♦ 1 AV-проводимость, выраженная
аритмогенность (10-15 %)
Показания
Желудочковые и, в меньшей степени,
предсердные тахиаритмии и экстра-
систолии при неэффективности дру-
гих ПАС
// КЛАСС - БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (см. темуЗ)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J неселективные (0, + 0,): пропранолол (анаприлин), надолол, тимолол
селективные (0t): атенолол, метопролол, бисопролол, ацебутолол, це-
липролол
J с внутренней симпатомиметической активностью: окспренолол,
пиндолол
ДЕЙСТВИЕ НА СЕРДЦЕ
♦ } автоматизма СА-узла
♦ j автоматизма и проводимости AV-узла
♦ 1 автоматизма волокон Пуркинье
♦ «-» ино- и хронотропный эффекты
♦ 1 потребности миокарда в кислороде
ПОКАЗАНИЯ (как антиаритмические)
J наджелудочковые тахиаритмии и экстрасистолии
желудочковые экстрасистолии, связанные с повышением автоматизма
164 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Ill КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ (амиодарон)
J блокируют К+-каналы и ] репо-
ляризацию (фаза 3)
✓ => т ПД и f ЭРП
J блокируют Na+- и Са2+-каналы
J 0-ад рено литическое действие
♦ по действию можно также
отнести к IA, II, и IV классам
• «-» ино-, хронотропный эффекты
• j AV-проводимости
ПОКАЗАНИЯ
J различные формы тахиаритмий
и экстрасистолии, в том числе
аритмии, устойчивые к другим ПАС
J ИБС: стенокардия
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J аритмогенность (нарушение AV-проводимости, j ЧСС и др.), гипотензия
J при длительном приеме (кумулирует, Т до 100 дней!): фиброзные измене-
ния в легких, неврологические (тремор, атаксия, парестезии), гипо-, гипер-
функции щитовидной железы, нарушения функции печени, обстипация,
желтовато-коричневые отложения в роговице глаза, нарушение зрения;
фотодерматит (серо-голубое окрашивание), фотосенсибилизация и др.
f IV КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
!
(БКК, или антагонисты кальциевых каналов) - лекарственные пре-
параты, уменьшающие поступление ионов кальция в клетку
через преимущественно L-muna потенциалзависимые («медлен-
ные») кальциевые каналы
; ИСТОРИЯ
1961 г. доктором ДЕНГЕЛОМ Ф. при попытке создания синтетических
аналогов папаверина синтезирован верапамил
1967 г. ФЛЕКЕНШТЕЙН А. установил его механизм действия и предло-
жил термин «антагонисты кальция»
1966 и 1971 гг. синтезированы нифедипин и дилтиазем (соответственно)
Тема 12. Противоаритмические средства 165
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
КЛАССИФИКАЦИЯ
I тип - кардиотропные (производные фенилалкиламина): 1 поколение -
верапамил (финоптин), 2 поколение - галлопамил и др.
II тип - вазотропные:
• общего действия: производные дигидропиридина (ДБКК): 1 поколе-
ние - нифедипин (фенигидин, коринфар), 2 поколение - нифедипин-
GITS, амлодипин, исрадипин, никардипин, нимодипин и др.
• церебровазотропные - производные дифенилпиперазина: 1 поколе-
ние - циннаризин (стугерон), 2 поколение - флунаризин (номигрейн),
а также некоторые производные дигидропиридина (нимодипин)
III тип - смешанные (производные бензотиазина): 1 поколение - дилтиа-
зем, 2 поколение - клентиазем
ТИПЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Тип Локализация Функция Блокаторы
к. кардиомиоциты, гладкие мышцы сокращение верапамил дилтиазем нифедипин
к нейроны ? ш-конотоксин
Т С А- и AV-узлы деполяризация мембраны мибефрадил
т п нейроны головно- го мозга 7 циннаризин флунаризин
N нейроны выделение медиаторов амилорид
Р клетки Пуркинье мозжечка 7 А-аперта
R эндотелий сосудов секреция NO и эндотелина-1 исрадипин
ФАРМАКОДИНАМИКА. Механизм действия
1 поступление Са2* в клетки через кальциевые L-типа потенциалзави-
симые («медленные») каналы (сердечная мышца, гладкая мускулатура со-
судов, бронхов, ЖКТ, матки, а также тромбоциты) путем связывания с ними
и влияния на их модуляцию (J и/или | продолжительность разных фаз со-
стояния), но не за счет блокады этих каналов или антагонизма к Са2+(!)
166 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
ФАРМАКОДИНАМИКА. Механизм действия (продолжение)
Кальциевые каналы
Потенциалзависимые
Саркоплазматический ретикулум
Г
Тропонин-миозиновый комплекс
у
Миозин - РО4 (активный) + актин
У
1 сокращения
Управление рецепторами
Блокаторы
Са2+-каналов
БКК отличаются по:
♦ химическому строению
♦ местам связывания на кальциевых каналах
♦ тканевой специфичности
(избирательность ДБКК нифедипина, амлодипина в отношении сосудов в 10 раз,
фелодипина -в W0, нисолдипина - в 1000раз больше, чем в отношении миокарда,
как у верапамила и дилтиазема; нимодипин имеет селективность к мозговым
артериям, нисолдипин - к коронарным, фелодипин -и к коронарным, и к перифе-
рическим артериям)
=> различия в основных эффектах на ССС:
J вазотропные (ДББК): выраженная вазодилатация, слабое влияние
на сократимость миокарда и отсутствие влияния на проводимость
=> гипотензивный, антиангинальный
J кардиотропные (верапамил) и смешанные (дилтиазем): выраженное
влияние на сократимость и проводимость миокарда, умеренная
вазодилатация => антиангинальный, антиаритмический, гипо-
тензивный
Эффекты
S Сосуды (влияние более выражено у ДБКК) - расслабление (преимуще-
ственно артерий) =>:
• j ОПСС | АД => гипотензивное действие
• вследствие j ОПСС j постнагрузка на сердце 1 потребности мио-
карда в О2 + 1 коронароспазм | доставка О2 к миокарду + | коро-
нарный кровоток в ишемизированных участках => антиангинальное
• | мозговой вазоспазм и последствия инсульта (нимодипин, циннари-
зин) => церебропротекция
Тема 12. Противоаритмические средства 167
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Эффекты (продолжение)
J Сердце (верапамил, дилтиазем):
• «-» ино- и хронотропные эффекты, I сердечного
выброса => j, потребности миокарда в О2 => анти-
ангинальное действие (у ДБКК данные эффекты ниве- // /Л
лируются из-за выраженного 1 ОПСС, при этом у 1 по-
колония отмечается f ЧСС)
• | автоматизма СА-узла, 1 эктопических очагов в предсердиях, [ про-
водимости в AV-узле => «-» батмо- и дромотропные эффекты => ан-
тиаритмическое действие
• кардиопротекторное действие => регресс гипертрофии левого же-
лудочка
БКК (верапамил, дилтиазем) как IV класс ПАС
J 1 автоматизм СА-узла (фаза 4)
J J, проводимость (фаза 0)
и автоматизм (фаза 4) AV-узла
'''блокируя Са2+-каналы
волокон Пуркинье,
несколько | их автоматизм
J Почки:
• | вазоконстрикцию почечных сосудов, J почечный кровоток =>
нефропротекторный эффект
• | скорость клубочковой фильтрации + j реабсорбцию натрия =>
мочегонное действие (вклад в гипотензивный эффект)
168 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Эффекты (продолжение)
J Гладкая мускулатура внутренних органов: расслабление =>:
• j бронхоспазм => бронхолитический эффект
• | тонус ЖКТ => спазмолитический эффект
• | тонус матки => токолитический эффект
J Кровь: 1 агрегацию тромбоцитов и образование
тромбоксана => антиагрегантное действие
J Метаболизм: ..
• J. прогрессирование атеросклероза (| эндотели-
альной дисфункции) => антиатерогенное дей-
ствие
• J. ПОЛ, что предупреждает образование свобод-
ных радикалов
]РЮШМАСО1ОСТ]
Особенности
Недостатки I поколения:
• ряд побочных эффектов (рефлекторная нейрогуморалfa-
ная активация: нифедипин - f ЧСС)
• кратковременность действия => прием 3-4 раза в день
• резкие перепады концентрации в крови => колебания
АД (кривая АД как «зубья пилы») => J риск инфаркта ми-
окарда, инсульта
=> II поколение - преимущества:
• зключает пролонгированные лекарственные формы
I поколения (с замедленным (retard, slow-release), двух-
фазным высвобождением (rapid-retard), терапевтические
системы 24-часового действия - система GITS) и препа-
раты новой химической структуры
• более Т вазоселективность и безопасность
• улучшенная фармакокинетика: плавное J концентрации препа-
рата в плазме (отсутствие пиков), более отсроченное начало дей-
ствия и время появления максимального эффекта, более продол-
жительный Т1/2 и большая длительность действия (прием 1-2 раза
в сутки)
Тема 12. Противоаритмическме средства 169
' БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: липофильны, при приеме внутрь начало действия через
20-30 мин, но препараты II поколения (амлодипин, фелодипин) медлен-
но поступают в кровь (начало действия через 2-12 ч); при в/в - через
1-3 мин; сублингвально (нифедипин, амлодипин) - до 15 мин
Биодоступность: выраженный «порог первого прохождения» (5-80%);
осторожно при болезнях печени
Связь с белками: 70-98% => осторожно при гипопротеинемии, с пре-
паратами, обладающими высоким сродством к белкам крови (диазепам,
сердечные гликозиды, непрямые антикоагулянты, др.)
Распределение: равномерное, хорошо проникают через барьеры!;
Си ретард-форм, амлодипина в плазме - через 6-7 дней, a max антиги-
пертензивный эффект - через 4-8 недель
Биотрансформация: в печени с участием Р450; образуют неактивные ме-
таболиты, кроме верапамила и дилтиазема
Выведение: преимущественно почками, Т1/21 поколения = 4-6 ч, II поко-
ления ~ 12-24 ч; амлодипина - 30-50 ч; кумуляция (верапамил, дилтиазем)
КЛАССИФИКАЦИЯ по длительности действия
♦ короткого (до 6-8 ч, прием 3-4 раза в сутки) -1 поколение (верапамил,
дилтиазем, нифедипин и др.)
♦ средней продолжительности (8-12 ч, прием 2 раза в сутки) - исради-
пин, фелодипин и др.
♦ длительного (до 24 ч, прием 1 раз в сутки) - ретардные формы вера-
памила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина
♦ сверхдлительного (антигипертензивный эффект > 24-36 ч, прием 1 раз
в сутки) - амлодипин
ПОКАЗАНИЯ
♦ наджелудочковые экстрасистолии и тахиаритмии, особенно по механиз-
му re-entry, трепетание и мерцание предсердий (верапамил, дилтиазем)
♦ ИБС: стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия
(Принцметала) (верапамил, дилтиазем, ДББК II поколения)
♦ артериальные гипертензии
♦ нарушения мозгового кровообращения, мигрень (нимодипин, цинна-
ризин)
♦ нарушения периферического кровообращения, болезнь Рейно (амло-
дипин)
♦ в комплексной терапии заболеваний ЦНС: болезни Альцгеймера, сениль-
ной деменции, алкоголизма, вестибулярных расстройств (нимодипин)
♦ для предупреждения холодового бронхоспазма
♦ для устранения заикания (за счет подавления спастического сокраще-
ния мышц диафрагмы)
170 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
ПРЕИМУЩЕСТВА ПЕРЕД ДРУГИМИ ЛС
• метаболически нейтральны (отсутствие негативного влияния на липид-
ный, углеводный обмен, электролитный баланс)
• не f тонус бронхов (как 0-адреноблокаторы)
• не j умственную, физическую и сексуальную активность; не вызывают
депрессий
• улучшают качество жизни
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Jверапамил, дилтиазем: аритмогенность (брадиаритмии, AV-блок и др.),
сердечная недостаточность, отеки на голенях и лодыжках
Jвазотропные: гипотензия; тахикардия (нифедипин), при выраженном
атеросклерозе - «синдром коронарного обкрадывания»
Jпокраснение лица, головокружение, головная боль, нарушение зре-
ния, гиперплазия десен, нарушения ЖКТ, печени, кашель, одышка, др.
НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПАС
При
наджелудочковых:
верапамил
сердечные
гликозиды
'll vagus
СА V
При наджелудочковых
и желудочковых
аритмиях:
хинидиноподобные
0-адреноблокаторы
амиодарон
AV
пучок и
ножки
Гиса
волокна
Пуркинье
При желудочковых:
лидокаин
дифенин
Тема 12. Противоаритмические средства 171
Тема 13
ГАНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА.
КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ
ИНФАРКТА МИОКАРДА
«Грудная жаба (angina pectoris) - это болезнь, которой
можно страдать 30 секунд или 30 и более лет»
Фрайдберг
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА (ИБС)
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. Внезапная коронарная смерть (МКБ-Х - 146.1)
2. Стенокардия (МКБ-Х - 120.0): стабильная стенокардия напряжения
(I, II, III, IV функц. класс); к III, IV ФК относят и стенокардию покоя (малых
напряжений); вазоспастическая стенокардия (спонтанная, Принцме-
тала); нестабильная стенокардия (выявленная впервые до 28 сут; про-
грессирующая; ранняя постинфарктная)
3. Острый инфаркт миокарда (ОИМ) (МКБ-Х - 121.0)
с указ, даты возникновения, локализации, осложне- ,
ний: при наличии зубца Q (трансмуральный); без зубца ‘
Q (мелкоочаговый); субэндокардиальный; неопределен-
ный; рецидивирующий (от 3 до 28 сут); повторный (до
28 сут); острая коронарная недостаточность
4. Кардиосклероз (с указанием стадии СН и вида аритмии): очаговый
(МКБ-Х - 125.2) (постинфарктный; не-обусловленный ИМ); диффузный
(МКБ-Х - 125.0)
5. Безболевая форма ИБС (МКБ-Х - 125.6)
172 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
^АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
- препараты, способные тем или иным путем ликвидировать
конфликт между обеспечением миокарда 02 и его потреблением
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ИБС
J метаболический фактор - стресс, нагрузки, интоксикация
J миокардиальный и гемодинамический - очаговые и диффузные
поражения миокарда
✓ кровяной - ухудшение реологии крови
S сосудистый фактор - атеросклероз и др.
✓ нервно-спастический фактор - «занозы в вегетативной нервной
системе» (холецистит, язвенная болезнь, остеохондроз и др.)
в результате: => J потребности миокарда в О2
=> 1 его доставки к миокарду
КЛАССИФИКАЦИЯ
J j потребность миокарда в О2 и f его кровоснабжение:
• нитровазодилататоры: нитраты - нитроглицерин и его про-
лонгирс Банные формы (сустак-форте (мите), изосорбида динитрат,
мононитрат) и сиднонимины (молсидомин)
• БКК: верапамил, дилтиазем, дигидропиридиновые 2 поколения
• ингибиторы АПФ: рамиприл, периндоприл
• активаторы (никорандил) и блокаторы (амиодарон) К*-каналов
• J J. потребность миокарда в О2:
• p-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол)
• селективные блокаторы ^-каналов (ивабрадин)
✓ f доставку О2 к миокарду (коронаролитики): миотропного (дипири-
дамол, папаверин и др.) и рефлекторного действия (валидол)
J J резистентность миокарда к гипоксии: антигипоксанты, антиокси-
данты, анаболические и др.
Г НИТРАТЫ
J нитроглицерин и его пролонгированные формы (сустак-мите (форте),
нитродерм, тринитролонг, нитро-мак и др.)
J изосорбида динитрат (изо-мак, изокет, нжросорбид и др.)
J изосорбида мононитрат (изомонат, оликард и др)
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
♦ простые эфиры азотной кислоты, содержащие O-NO2
♦ хорошо растворимы в спирте, эфире, хлороформе
♦ таблетки нитроглицерина нестабильны (1-2 мес) =>
хранение в плотно закрытой стеклянной упаковке (!)
СН2 —О —NO2
сн2—о—no2
СН2 —О —no2
Тема 13. Антиангинальные средства. Комплексная терапия инфаркта миокарда 173
НИТРАТЫ
ИСТОРИЯ
1846 г. СОБРЕРО А. синтезировал нитроглицерин
1847 г. ГЕРИНГ К. получил таблетки нитроглицерина и определил тера-
певтические дозы
1857 г. БРУНТОН Т. применил ингаляционно амилнитрит при загрудин-
ных болях при стенокардии
1879 г. МЭРРИЛ У. предложил сублингвальное применение нитрогли-
церина для купирования приступов стенокардии
СОБРЕРО
Асканьо
БРУНТОН
Томас
МЕРРИЛ
Уильям
НОБЕЛЬ
Альфред
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Введение: нитроглицерин - сублингвальное (только сидя!), его про-
лонгированные формы - трансдермальное, трансбуккальное (= 8 ч), изо-
сорбида моно- и динитрат - пероральное
Биодоступность: у нитроглицерина при пероральном приеме - 10-20 %
(порог первого прохождения - инактивация с помощью нитратредуктазы)
Пик концентрации: нитроглицерина - 2 мин, следы через 15-20 мин;
Т)/2 пролонгированных форм и изосорбида моно- и динитрата - 1-3-8 ч
Биотрансформация: в печени, конъюгируя с глюкуроновой кислотой,
нитроглицерин => динитрат => мононитраты (активные метаболиты)
Выведение: почками, преимущественно в форме глюкуронидов денит-
рованных метаболитов
174 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
НИТРАТЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА
Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию
эндотелиального сосудорасширяющего фактора - оксида азота (NO)
Физиологическая роль NO
J взаимодействиет с гуанилатциклазой, гемоглобином, вызывает де-
струкцию ДНК, блокирует синтез нуклеиновых кислот и АТФ, инакти-
вирует ферменты дыхательной цепи митохондрий и др.
•J 1 АД, улучшает кровоснабжение органов
J 1 агрегацию тромбоцитов
медиаторная функция через нитроксидергические нейроны на пери-
ферии (1 тонуса сосудов, регуляция моторики и секреции ЖКТ), в ЦНС
(процессы долгосрочной памяти, узнавания и др.)
J NO макрофагов оказывает токсическое действие на бактерии, виру-
сы, опухолевые клетки, j пролиферацию лимфоцитов и др.
Механизм действия
НИТРАТЫ при восстановлении в нитриты с участием SH-групп глутатиона также: Jf продукцию простаци- клина J j сосудодвигательный центр (клофелиновый механизм) В результате: • сосудорасширяющее • расслабление бронхов, ЖКТ, матки, мочевыводя- щей системы • антиагрегантное действие Эндотелиальные клетки I I из L-аргинина ‘—►no 1 1 ф гуанилатциклазы ГТФ —► | цГМФ система протеинкиназ Легкие цепи Легкие цепи миозина - РО„ * миозина актин И Сокращение f Расслабление всех типов гладких мышц
Тема 13. Антиангинальные средства Комплексная терапия инфаркта миокарда 175
( НИТРАТЫ
Развитие антиангинального действия
Расширение пери-
ферических артерий
({постнагрузки)
Расширение
периферических вен
(1 преднагрузки)
▼
Расширение
крупных коронарных
артерий
j ударного
объема левого
желудочка
J, сопротивление
току крови
j общего
периферического
сопротивления
Антиангинальный эффект
1АД
♦ расширение вен большого круга кровообращения => депонирова-
ние крови в венозных сосудах и | венозного давления (| преднагруз-
ки), а также 1 сопротивления коронарных сосудов с J в них кровотока
во время диастолы => | потребности миокарда в О2 + улучшение ко-
ронарного кровотока
♦ расширение артерий большого круга кровообращения и | АД
(1 постнагрузки) => j работы сердца и потребности миокарда в О2
♦ расширение крупных коронарных артерий => перераспределение
кровотока к ишемизированным участкам миокарда
176 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
НИТРАТЫ
ПОКАЗАНИЯ
♦ ИБС: стенокардия (острый приступ - 1 -2 табл, по 0,0005 г нитроглице-
рина; с целью профилактики - пролонгированные формы, изосорбида
моно- и динитрат), ОИМ
* хроническая сердечная недостаточность
Препарат Путь введения Начало (мин)' Продолжи- тельность Применение при ИБС
при- ступ курс
Нитроглицерин (табл., капе., р-р) под язык 1-2 10-30 мин + —
Нитродерм (пластырь) на кожу 15-30 до 24 ч — 4-
Изосорбида динитрат под язык, внутрь 3-10 20-60 1-12 ч +/- +
Изосорбида мононитрат внутрь 30 мин - 2ч 4-14 ч — +
КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ
J легкая головная боль, f ЧСС на 7-10 в мин, | САД на 10-15 %
J j количества приступов, j толерантности к физнагрузке, исчезнове-
ние ишемии на ЭКГ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
♦ ортостатическая гипотония
♦ рефлекторная тахикардия (предупреждение р-адреноблокаторами)
♦ пульсирующие головные боли (расширение вен мозговых оболочек),
f внутричерепного давления, покраснение лица и шеи
♦ развитие толерантности (болезнь «понедельника»)
♦ синдромы «раннего отрицательного последействия» (разовая доза)
и «отдачи»
♦ местнораздражающее действие
♦ редко метгемоглобинемия (чаще нитриты), 1 внутриглазного давления
Тема 13. Антиангинальные средства. Комплексная терапия инфаркта миокарда 177
НИТРАТЫ
ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРАТАМ
Причины
• нарушение восстановления нитратов вследствие истощения ресур-
сов глутатиона в эндотелии сосудов
• ускоренная инактивации цГМФ фосфодиэстеразой
• рефлекторная активация симпатической нервной системы
• ухудшение почечного кровотока с ростом V циркулирующей крови
Методы предупреждения
• J дозы препаратов (временный эффект)
• назначают нитраты средней продолжительности
перед ожидаемой физнагрузкой с интервалом 10-12 ч
• чередуют с блокаторами кальциевых каналов
• корректоры - донаторы SH-групп (унитиол, АЦЦ),
ингибиторы АПФ (каптоприл), диуретики
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ* *
КЛАССИФИКАЦИЯ
I тип - кардиотропные (производные фенилалкиламина):
1 поколение - верапамил (финоптин), 2 поколение - галлопамил и др.
II тип - вазотропные:
• общего действия: производные дигидропиридина (ДБКК): 1 поколе-
ние - нифедипин (фенигидин, коринфар), 2 поколение - нифедипин-
GITS, амлодипин, исрадипин, никардипин, нимодипин и др.
• церебровазотропные - производные дифенилпиперазина: 1 поколе-
ние - циннаризин (стугерон), 2 поколение - флунаризин (номигрейн),
а также некоторые производные дигидропиридина (нимодипин)
III тип - смешанные (производные бензотиазина): 1 поколение - дилтиа-
зем, 2 поколение - клентиазем
•Полная характеристика групп приведена в теме 12 «Противоаритмические
средства»
178 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
______Кальциевые каналы_______
| миокарда |
Потенциалзависимые Управление рецепторами
Саркоплазматическим ретикулум
Блокаторы
Са2+-каналов
АТФ-
аза
Тропонин-миозиновый комплекс
Миозин - РО4 (активный) + актин
4
1 сокращения
Блокаторы кальциевых каналов
Клетки миокарда Гладкомышечные клетки сосудов
4 4 4
| активизации j общего перифериче- 1 сопротивления
Са2+-АТФ-азы ского сопротивления коронарных сосудов
4 4 4
1 силы сокращений •1-АД Т скорости кровотока и
4 4 функции коллатералей
1 работы сердца | сопротивления
и постнагрузки току крови
4
1 потребности миокарда в О2 t доставки О2 к миокарду
*• антиангинальный эффект *
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Показатель Верапамил, дилтиазем Дигидропиридиновые БКК
1 поколение II поколение
Коронарный кровоток 1 И И
АД 1 п 11
ЧСС 1 т -
AV-проводимость 1 - -
Тема 13. Антиангинальные средства. Комплексная терапия инфаркта миокарда 179
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
ПОКАЗАНИЯ
ИБС: стенокардия напряжения, Принцметала. Если сочетается с тахи-
кардией - верапамил, дилтиазем, если с брадикардией, АГ - ДББК,
особенно II поколения
J наджелудочковые экстрасистолии, тахиаритмии (верапамил, дил-
тиазем)
J артериальные гипертензии
✓ нарушения мозгового кровообращения, мигрень (нимодипин, цинна-
ризин)
нарушения периферического кровообращения, болезнь Рейно (амло-
дипин)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J верапамил, дилтиазем: аритмогенность (брадиаритмии, AV-блок
и др.), сердечная недостаточность, отеки на голенях и лодыжках
J вазотропные: гипотензия; тахикардия (нифедипин), при выраженном
атеросклерозе - «синдром коронарного обкрадывания»
J покраснение лица, головокружение, головная боль, нарушение зре-
ния, гиперплазия десен, нарушения ЖКТ, печени, кашель, одышка, др.
АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
Никорандил (никотинамида нитрат)
Открытие К*-каналов
Выход К+ из клетки
Гиперполяризация
Потенциалзависимые Са2+-каналы не открываются
• 1 поступление Са2+ в клетку
1 тонус гладких мышц
расширение коронарных сосудов
расширение периферических артерий и вен
с | АД, пред- и постнагрузки
+ кардиозащитное, антиагрегантное действие
180 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
ПОКАЗАНИЯ
♦ ИБС: вазоспастическая и стабильная стенокардии (никорандил)
♦ артериальные гипертензии, устойчивые к лечению другими ЛС (дру-
гие представители этой группы - миноксидил, диазоксид)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
♦ ухудшение течения аритмий, вызванных круговой волной возбужде-
ния (re-entry)
♦ как у нитратов - головная боль, головокружение, ортостатическая
гипотензия, умеренная рефлекторная тахикардия
♦ диспепсия
БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ (амиодарон)
J блокада К+-каналов
J блокада Na+- и Са2+-каналов
J Р~ и а-адренолитическое действие (без полной блокады)
• «-» хроно-, дромо-, батмотропные эффекты
• сохранение энергетических ресурсов миокарда (J креатининсуль-
фата, аденозина и гликогена)
• j потребности миокарда в О2
• 1 периферического сосудистого сопротивления и АД (умеренное)
• расширение коронарных сосудов
ПОКАЗАНИЯ
J ИБС: стенокардии, инфаркт миокарда
J тахиаритмии
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J аритмогенное действие (нарушение AV-проводимости, 1 ЧСС и др.),
гипотензия
J при длительном приеме (кумулирует, Т1/? до 100 дней!):
• тремор, атаксия, парестезии
• гипо-, гиперфункции щитовидной железы
• фиброзные изменения в легких
• нарушения функции печени, обстипация
• желтовато-коричневые отложения в роговице глаза, нарушение
зрения
• фотодерматит (серо-голубое окрашивание), фотосенсибилизация и др.
Тема 13. Антиангинальные средства. Комплексная терапия инфаркта миокарда 181
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПРИ ИБО (см. темуЗ)
J неселективные ф,+ (3 ) пропранолол (анаприлин), надолол, тимолол
J селективные ((5J: атенолол, метопролол, бисопролол, ацебутолол,
целипролол
S с внутренней симпатомиметической активностью: окспренолол,
пиндолол
I. Антиангинальное действие - | потребности миокарда в О2:
• j симпатических влияний - | ЧСС, силы сокращения и АД
• J длительность диастолической перфузии
• улучшает перфузию субэндокардиального слоя и миокарда в целом
• перераспределение кровотока к ишемизированным участкам ми-
окарда, коллатеральное кровообращение
• ограничение микрососудистого поражения миокарда
II. Кардиопротективное действие:
• 1 липолиза с ограничением времени окисления СЖК => стабилиза-
ция клеточных и лизосомальных мембран
• антиоксидантные свойства
• облегчает диссоциацию оксигемоглобина
• освобождает простациклин из эндотелия сосудов => антиагре-
гантное действие
III. Стресспротективное действие
ПОКАЗАНИЯ
ИБС при преобладании нервно-метаболического фактора в патогенезе
УЛУЧШАЮЩИЕ ДОСТАВКУ О2 К МИОКАРДУ (коронаролитики)
S миотропного действия:
• ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) - производные изохинолина:
дротаверин (но-шпа), папаверин; разных химических групп: карбо-
кромен (интенкордин)
• аденозинергические и ингибиторы ФДЭ - дипиридамол (курантил),
лидофлазин и др.
• антагонисты аденозиновых (пуриновых) рецепторов и ингиби-
торы ФДЭ - производные пурина (метилксантина): теофиллин, ами-
нофиллин (эуфиллин) и др.* *
S рефлекторного действия - валидол (25-30 % р-р ментола в ментило-
вом эфире изовалериановой кислоты)
* К метилксантинам относятся также теобромин, кофеин, пентоксифиллин (трен-
тал) и др. Полная характеристика группы дана в теме 16 «Миотропные средства»
182 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
УЛУЧШАЮЩИЕ ДОСТАВКУ 02 К МИОКАРДУ (короноролитики)
J аденозинергические (дипиридамол): ингибиторы аденозиндезамина-
зы и обратного захвата аденозина => | уровень аденозина:
♦ в миокарде => коронаролитическое действие (аденозин выделяется
при гипоксии и расширяет коронйрные сосуды)
♦ в эритроцитах и эндотелиальных клетках =? антиагрегантное (+
f цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы и потенцирования
действия простациклина)
J антагонисты аденозиновых рецепторов и ингибиторы ФДЭ (см. мио-
тропные): J уровень внутриклеточной цАМФ => вазодилататорное
действие на коронарные сосуды и другие многочисленные эффекты,
в т.ч. и нежелательные
ПОКАЗАНИЯ
ограничены:
• склеротическими изменениями коронарных артерий
• «феноменом обкрадывания»: расширение мелких артерий, прека-
пилляров и улучшение кровотока в здоровых тканях, а не в ишеми-
зированных, где резерв их расширения уже исчерпан (дипиридамол,
карбокромен и др.)
• кардиостимуляцией с f потребности миокарда в О2 (ингибиторы
фосфодиэстера зы)
индивидуальны, в частности: ..
• стабильная стенокардия легкой степени (дипиридамол)
• ИБС, сопряженная с | сократительной активностью миокарда и др.
(ингибиторы фосфодиэстеразы)
• для диагностики зон с пониженной перфузией при коронарогра-
фии (дипиридамол)
ПОВЫШАЮЩИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ МИОКАРДА К ГИПОКСИИ
J антигипоксанты - триметазидин (предуктал), милдронат, АТФ-лонг,
фосфаден, неотон, кокарбоксилаза, рибофлавин, аскорбиновая, нико-
тиновая кислоты и др.
J антиоксиданты - токоферол, дибунол, эссенциале и др.
анаболические - стероидные (ретаболил, неробол), нестероидные
(рибоксин /и । юзин/, калия оротат)
J нормализующие обмен электролитов - панангин (аспаркам)
Тема 13. Антиангинальные средства. Комплексная терапия инфаркта миокарда 183
ПРИНЦИПЫ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ИНФАРКТА МИОКАРДА
♦ предупреждение и лечение тромбообразования (реперфузионная те-
рапия) - фибринолитики (стрептокиназа, альтеплаза), прямые анти-
коагулянты (гепарин и низкомолекулярные гепарины), антиагреганты
(АСК, клопидогрель)
♦ устранение болевого синдрома - наркотические аналгетики (мор-
фин, промедол): при неэффективности: в/в p-адреноблокаторы (про-
пранолол, метопролол), нитраты
♦ устранение страха, эмоционального возбуждения - транквилизато-
ры (диазепам), нейролептики (галоперидол)
♦ предупреждение рвоты - противорвотные (метоклопрамид)
♦ борьба с гемодинамическими нарушениями: при гипотонии - адре-
номиметики (дофамин, мезатон), глюкокортикоиды; при гиповоле-
мии - кровезаменители; при гипертензии - p-адреноблокаторы, инги-
биторы АПФ
♦ борьба с сердечной недостаточностью (СН), кардиогенным шо-
ком - интраназально кислород; в зависимости от тяжести СН, со-
стояния гемодинамики и др. факторов: нитраты, ингибиторы АПФ,
петлевые диуретики (фуросемид), антагонисты альдостерона (спиро-
нолактон, эплеренон), кардиотоники (левосимендан, милринон, добута-
мин, дофамин)
♦ устранение нарушений ритма - при тахиаритмии: лидокаин, амио-
дарон, p-адреноблокаторы, дигоксин; при брадиаритмии: атропин
♦ ограничение некроза - нитраты, перорально Р-адреноблокаторы
♦ устранение нарушений электролитного баланса и кислотно-ще-
лочного равновесия - гидрокарбонат натрия, панангин и др.
184 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Тема 14
ДИУРЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
КОМПЛЕКСНАЯ терапия хронической
СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
^ДИУРЕТИКИ ~
- вещества растительной, неорганической и синтетической
природы, увеличивающие диурез путем:
J усиления фильтрации (образования первичной мочи)
J торможения процессов реабсорбции электролитов (прежде всего Na+
и СТ) и воды в канальцах почек (образования вторичной мочи)
Клубочек
Капсула
v. efferens
v. afferent
Петля Генле
Проксимальный извитой каналец
Дистальный извитой каналец
<— Собирательная трубка
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия... 185
КАНАЛЬЦЕВАЯ СИСТЕМА ПОЧКИ
^77 1ПЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ В ПОЧКАХ . Пассивная диффузия: ) J фильтра- I .
* простая диффузия липофильных веществ по градиенту концентрации ✓ диффузия ионов через специфиче- среду с более Активная диффузия высоким ос- через базальную давлением мембрану.
(.кие каналы но злекгрихимиче- * удаление зпаг
.скому градиенту “К* в обмен на К‘ Na+
КРОВЬ J облегченная диффузия (унипорт) с участием белков-переносчиков (пермеаз) по электрохимическо- му градиенту J симпорт* - облегченная диффу- зия ионов в одном направлении с участием белков переносчиков ✓ антипорт* - облегчённая диф- фузия ионов в противоположных направлениях с участием белков- ^гтереносчиков ' Апикальная мембрана Na+ через АТФ-азу с МОЧА затратой энергии 1
J удаление Са2+ К+ и Мд3+ при участии кальций- m
X и магнийзависи- алыу АТФач О о. ьс
Cl Na+ • системы симпорта и анти-
Л . порта функционируют у и в апикальной, и в базаль- V ной мембранах / п ' ( Базальная мембрана
186 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ДИУРЕТИКИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
По химической структуре и механизмам
I. Нарушающий транспорт Na+ в канальцах
J j транспорт Na+ из просвета канальца в клетку (апикально):
- антагонисты альдостерона - спиронолактон (верошпирон)
- блокаторы натриевых каналов - триамтерен, амилорид
J | транспорт Na+ из клетки через базальную мембрану:
- ингибиторы карбоангидразы - диакарб (ацетазоламид), дорзоламид
-петлевые - фуросемид (лазикс), буфенокс, ксипамид, торасемид,
этакриновая кислота, др.
-сульфонамиды тиазидные (гидрохлортиазид) и тиазидоподобные
(оксодолин, клопамид, индапамид и др.)
II. Действующие на всем протяжении канальцев: осмотические - ман-
нитол, мочевина; ацидифирующие - аммония хлорид
III. Изменяющие кровоснабжение почек: ксантины - аминофиллин,
теофиллин
IV. Растительного происхождения: хвощ полевой, березовые почки и др.
V. Комбинированные: модуретик, триампур, фурезис
| ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ДИУРЕТИКОВ
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия... 187
ДИУРЕТИКИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
По локализации действия в нефроне
J | фильтрацию преимущественно в клубочках - ксантиновые
У | реабсорбцию преимущественно:
• в проксимальных извитых канальцах - ингибиторы карбоангидразы
• в проксимальных канальцах, нисходящем .отделе петли Генле -
осмотические
• в восходящем отделе петли Генле - сильнодействующие (ингибито-
ры симпорта 3Na* - К4 - СГ)
• в дистальных канальцах (ингибиторы симпорта 3Na+ - СГ) - тиазид-
ные, тиазидоподобные
• в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках -
калийсберегающие
По характеру действия
J гидруретики (вызывающие преимущественно водный диурез) - осмо-
тические
J салуретики (первично тормозящие реабсорбцию Na+ и СГ) - петлевые,
тиазидные и тиазидоподобные, ингибиторы карбоангидразы
По силе действия (экскреции натрия, %)
J сильнодействующие: петлевые (15-25 %) - фуросемид ЧГ *(€^7
(лазикс), этакриновая кислота (урегит), буфенокс (бри- I
нал ьдикс), ксипамид, торасемид v
J средней силы:
• тиазидные и тиазидоподобные (5-10 %) - гидрохлортиазид (гипо-
тиазид), циклометиазид (навидрекс), клопамид, индапамид
• осмотические (5-8 %) - маннитол
✓ слабого действия (3-5 %):
• калийсберегающие - спиронолактон, триамтерен, амилорид
• ингибиторы карбоангидразы - диакарб (ацетазоламид, диамокс)
• разные - ксантиновые, растительные
По скорости и продолжительности действия
✓ быстрый и непродолжительный эффект: петлевые, осмотические
S средней силы и продолжительности: тиазидные, калийсберегающие
(триамтерен), ингибиторы карбоангидразы, ксантиновые
S отсроченного и продолжительного действия: тиазидоподобные,
калийсберегающие (спиронолактон)
188 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Г ДИУРЕТИКИ
По влиянию на кислотно-щелочное равновесие крови
J выраженный метаболический ацидоз: ингибиторы карбоангидразы,
аммония хлорид
J умеренный метаболический ацидоз: калийсберегающие
J умеренный метаболический алкалоз: сильнодействующие, тиазид-
ные и тиазидоподобные
По влиянию на экскрецию калия*
S сильные калийуретики (диурез/калийурез = 1/1): тиазидные, тиазидо-
подобные, ингибиторы карбоангидразы
J средние калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,75): сильнодейству-
ющие ,
J малые калийуретики (диурез/калийурез =. 1 /0,25): осмотические
S калийсберегающие
По влиянию на экскрецию кальция
J Т экскрецию Са2+ (гипокальциемия): сильнодействующие
S j экскрецию Са2+ (гиперкальциемия): тиазидные, тиазидоподобные
* Потеря К+ во многом обусловлена повышением его секреции по электрохими-
ческому градиенту в конечных отделах дистальных канальцев и собирательных
трубках за счет угнетения диуретиками реабсорбции NaT во вышерасположен-
ных отделах нефрона
КСАНТИНОВЫЕ ДИУРЕТИКИ "
Аминофиллин (эуфидлин), теофиллин
МЕХАНИЗМ диуретического действия
♦ f общей и почечной гемодинамики, снятие спазма почечных артериол
♦ 1 почечного кровотока
♦ J клубочковой фильтрации
♦ сокращение контакта нефроцитов с мочой, f ее тока по системе
канальцев
♦ J количества функционирующих клубочков
* | реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и воды в нисходя-
щем отделе петли
Обладают также кардиостимулирующим, сосудорасширяющим,
спазмолитическим, бронхолитическим действиями
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия... 189
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ
н2со3
Naf
H’+HCOj -
Диакарб
(ацетазоламид)
н2о+со2--------*• со2+н2о
Проксимальный
каналец
J | реабсорбции Na+, К*
(до 70 %), НСО-, НРО’-
J pH мочи ~ 8,0 => ацидоз
(гиперхлоремический)
Апикальная
мембрана
Базальная
мембрана
ПОКАЗАНИЯ
гипохлоремический алкалоз
глаукома, глаукоматозный криз
гидроцефалия, эпилепсия
острая горная болезнь
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J гипокалиемия! (сонливость, парестезии, паралитическая непроходи
мость кишечника, нефропатия, аритмии)
J гиперхлоремический ацидоз (перерыв 3-4 дня
в терапии!)
J образование в почках фосфатных камней и цитрата
кальция
J j кислотности желудочного сока
J аллергия, агранулоцитоз
190 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
^ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ
Маннит (маннитол), мочевина
ФАРМАКОДИНАМИКА
♦ f кровоснабжение почек (| образования сосудорасширяющих факто-
ров- простагландина Е2, простациклина)
♦ хорошо фильтруются в клубочках, но, будучи высокополярными веще-
ствами, не реабсорбируются в канальцах и f осмотическое давление
мочи => 1 реабсорбцию воды
♦ действуют преимущественно в проксимальных канальцах, нисходя-
щем отделе петли Генле, а также собирательных трубочках
♦ умеренно f выведение Na+, Н+, К+, Mg24, Са2+, Cl", НСО3-, фосфатов,
может вызывать как алкалоз, так и ацидоз
♦ дегидратирующий эффект: после в/в введения вначале f осмотиче-
ское давление крови («оттягивание жидкости» из тканей, полезное при
отеке мозга) => f ОЦК, снижающееся по мере развития мочегонного
эффекта
ПОКАЗАНИЯ
отек мозга (эффект практически моментально - на 60-90 % j внутриче-
репного давления)
острые отравления (форсированный диурез)
острый некроз почечных канальцев в связи с шоком, инфекциями, ге-
молитическими реакциями, отравлениями
острый приступ глаукомы
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J мочевина, проникающая через тканевые барьеры (в т.ч. ГЭБ) и маннит
при травматическом отеке мозга - феномен «отдачи» (вторичная гид-
ратация мозга, Т внутричерепного давления)
J мочевина - раздражающее действие на вены, некроз при п/к попа-
дании
J передозировка - сильная дегидратация с | АД, тромбозами, жаждой,
галлюцинациями
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия... 191
ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ
КРОВЬ
Толстое восходящее
колено петли Генгле
МОЧА
J I реабсорбцию Na*, СГ,
К*, Mg2*, Са2*, Н*. НСО*
НРО;
✓ 1 тканевого дыхания
✓ J синтеза простаглан-
динов
S =>] кровоток в почках
✓ расширение вен
и артерий => J АД
и разгрузка левого
желудочка(подобно
нитроглицерину)
ПОКАЗАНИЯ
острая и хроническая сердечно-сосудистая недостаточность
отек легких, сердечная астма
отек мозга
цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом
острая и хроническая почечная недостаточность, эклампсия
артериальная гипертензия, гипертонический криз
отравления (форсированный диурез)
глаукоматозный криз
гиперкальциемический криз
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия
J гипохлоремический алкалоз
J дегидратация, внезапный профузный диурез (6-10 л)
J ортостатическая гипотензия
J гипергликемия
J ототоксичность (нарушение состава эндолимфы)
J обострение подагры
интерстициальный нефрит, образование фосфатных камней
J атерогенность
J острый панкреатит (редко)
J аллергия, фотосенсибилизация
лейкопения, тромбоцитопения
192 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ТИАЗИДНЫЕ И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ
Дистальный
извитой каналец
КРОВЬ
J j реабсорбцию С1~, Na\
Н*, К+, Мд2+
J | Са2+ в крови
J незначительно j НСО3'
и фосфатов
J нарушает биоэнергети-
ку почек
J => не изменяет (ухудша-
ет) кровоток в почках
J I секрецию ренина =>
Т альдостерона
✓ 1 АДГ
ПОКАЗАНИЯ
хроническая сердечная недостаточность (1 преднагрузку)
артериальные гипертензии (в комплексной терапии)
цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом
нефроз, нефриты (нетяжелые формы)
токсикоз беременных
гипокальциемия (нефролитиаз с гиперкальциемией)
несахарный диабет
субкомпенсированная глаукома
бромизм (1 связывание с Вг)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J гипокалиемия, гипомагниемия (аритмогенное действие)
J гипонатриемия (J АДГ, f жажды)
J гиперкальциемия
J метаболический алкалоз
J гиперлипидемия (атерогенность)
J нарушение толерантности к углеводам
J гиперурикемия
J ортостатическая гипотензия
J аллергия, фотосенсибилизация, дерматит, тромбоцитопения
J анорексия, обострения панкреатита, холецистита
J 1 либидо, импотенция
J усталость, парестезии, ксантопсия
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия... 193
КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ
Главная клетка
Na+
Блокаторы
триамтерен,
амилорид
Н2О
I Собирательная
МОЧА трубочка
К*
° О
Н20
Na+
Альдостерон
Неселективный
антагонист рецепто-
ров альдостерона
спиронолактон
АДГ
Вставочная клетка 'АТ
J 1 реабсорбцию Na*
(1 проницаемости
№‘-каналов,
Na‘, К*-АТФ-азы)
S=> I секрецию К* и Н
ПОКАЗАНИЯ
гипокалиемия
сердечная недостаточность
артериальная гипертензия (в комбинации с тиазидами)
первичный (опухоль и пр.) и вторичный гиперальдостеронизм (сер-
дечная недостаточность, цирроз печени и др.) - спиронолактон
отравление литием - триамтерен, амилорид
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
✓ гиперкалиемия
J гипохлоремический ацидоз
J гинекомастия, импотенция, нарушение менструального цикла (спиро-
нолактон)
J диарея, гастрит, язва желудка с кровотечением (спиронолактон)
J кожная сыпь, тромбоцитопения
J тремор, атаксия (спиронолактон)
гипотензия (триамтерен)
J острая почечная недостаточность,. нефрит, мочекаменная болезнь
(триамтерен)
J макроцитарная анемия (триамтерен)
194 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
МОЧЕГОННЫЕ растительного происхождения (продолжение)
Хвощ полевой
Трава содержит: алкалоиды (эквизетин, никотин, 3-ме-
токсипиридин), сапонин эквизетонин, флавоноиды,
органические кислоты (аконитовая, яблочная, щавеле-
вая), жирное масло (3-3,5 %), эфирное масло, большое
количество солей кремниевой кислоты, витамины С, В,
каротин, горечи, смолы, дубильные вещества и др.
Настой травы рекомендуется как мочегонное, гипотен-
зивное, противовоспалительное, кровоостанавливаю-
щее (при легочных, маточных, почечных, геморроидаль-
ных, носовых кровотечениях), способствует выведению
шлаков из организма, а также местно как антисептиче-
ское и др.
Толокнянка (син. медвежьи ушки)
В листьях содержатся основные действующие веще-
ства - фенологликозиды (арбутин, метиларбутин), кото-
рые расщепляются в организме на гидрохинон и ме-
тилгидрохинон
Как антисептическое и диуретическое средство (| филь-
трации), входит в состав мочегонных сборов, применя-
ется при заболеваниях почек и мочевыводящих путей
(пиелонефриты, мочекаменная болезнь, циститы)
Береза повислая
Почки (gemmae) содержат: эфирное масло до б %, вита-
мин С, сапонины, горечь, дубильные вещества, смолу,
виноградный сахар; листья (folium): + каротин, нико-
тиновую кислоту, гликозиды, тритерпеновые спирты,
инозит. Почки и листья также содержат флавоноиды,
обладают фитонцидными свойствами. В коре найден
бетулол (придающий коре белый цвет и предохраняющий
от проникновения различных грибов), гликозиды, сапо-
нины, дубильные вещества, эфирные масла. В состав
березового сока входят фруктоза и глюкоза, яблочная
кислота, белок и неизученное ароматическое вещество
Equisetum arvense
Arctostaphylos
uva-ursi
Betula pendula
Настой и отвар почек обладают мочегонным, антисептическим, желче-
гонным, потогонным, противовоспалительным, ранозаживляющим дей-
ствием. Настой листьев применяют как мочегонное, при расстройствах
нервной системы как стимулирующее, при почечной колике, желтухе
и как противовоспалительное и витаминное средство
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия... 195
МОЧЕГОННЫЕ растительного происхождения (продолжение)
Горицвет весенний
Трава содержит: сердечные гликозиды (цимарин, адо-
нитоксин и др.), сапонины, адонизид, адониловая кис-
лота, хиноны, фитостерин и кумарины. По характеру
действия на сердце препараты горицвета занимают
промежуточное положение между строфантом и на-
перстянкой
Помимо кардиотонического действия, обладает моче-
гонным, седативным эффектами
Можжевельник (син. верес)
Ягоды и иглы содержат эфирное масло (не менее 0,5 %,
кадинена, камфена), сахара, органические кислоты
(яблочную, муравьиную и уксусную), микроэлементы
(марганец, железо, медь и алюминий, смолы и другие ве-
щества; хвоя - 266 мг/% аскорбиновой кислоты)
Применяют как мочегонное средство (чаще в соче-
тании с калия ацетатом), а также как антимикробное,
харкивающее, антитоксическое, улучшающее пищеварение, противо-
воспалительное и др. Обладает сильным инсектицидным действием.
Установлено, что летучие вещества можжевельника убивают до 30 % со-
держащихся в воздухе микроорганизмов
Ортосифон тычиночный (почечный чай)
Вечнозеленый полукустарник с ветвистыми стебля-
ми. Листья содержат сапонины, дитерпеновые эфиры
(ортосифолы), гликозид ортосифонин, производные
кофейной кислоты, флавоноиды (еупаторин, синензе-
тин, скутеллярин, салвигенин), эфирное масло, богаты
солями калия
Является сильным мочегонным средством; выводит
из организма мочевину, мочевую кислоту, хлориды;
нормализует обмен веществ. Применяют при почеч-
нокаменной болезни, холециститах, подагре, атеросклерозе, а также как
мягкое антигипертензивное
I Брусника обыкновенная
Листья содержат до 9 % гликозида арбутина, гидрохинон, урсуловую, вин-
ную, галловую, хинную и элаговую кислоты; танин, гиперозид (гиперин),
Adonis vemalis
Juniperus
communis
желчегонное, от-
Orthosiphon
stamineus
196 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
МОЧЕГОННЫЕ растительного происхождения (продолжение)
дубильные вещества (2-9%), танины, фитонциды.
В ягодах брусники - сахара (до 10%), витамин С (15-
30 мг/%), каротин, органические кислоты: лимонная,
яблочная, щавелевая, бензойная, уксусная, глиок-
силовая, пировиноградная, оксипировиноградная
и др. В семенах обнаружено до 30 % жирного масла,
содержащего линолевую и линоленовую кислоты
В виде отваров и чая листья применяются при моче-
каменной болезни, циститах, как мочегонное и анти-
септическое средство; экстракт из листьев обладает
более сильными мочегонными свойствами; ягоды
в свежем, моченом виде, а также в виде брусничной
воды применяются при гастритах с пониженной кис-
лотностью; эффективны при артритах, диарее
Земляника лесная
Применяют настой листьев и плодов в качестве диу-
ретического средства; для лечения подагры, желче-
каменной и мочекаменной болезни. Плоды, кроме
того, используют как витаминное средство, а земля-
ничный лист известен как суррогат чая
В Англии старые врачи говорят: «В том доме, где
едят землянику и чернику, врачу нечего делать»
Василек синий
Цветки содержат кумарин цикорин, гликозид цен-
таурин, дубильные вещества, цикориин, цинарин,
антоциановые соединения - цианин (цианинхлорид)
и цианидин, которые обусловливают их ярко-голу-
бой цвет; в плодах находят алкалоиды
Цветки в виде настоев, отваров и жидкого экстракта
усиливают диурез, выведение веществ, участвующих
в камнеобразовании (кальций, неорганический фос-
фор, мочевая кислота), оказывают желчегонное, проти-
вомикробное, спазмолитическое действие, обладают
некоторой противоопухолевой активностью
Vacdnium
vitisidaea
Fragaria vesca
Centaurea cyanus
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия... 197
МОЧЕГОННЫЕ растительного происхождения (продолжение)
Петрушка кудрявая
Плоды содержат эфирное масло, до 22 % жирного мас-
ла (преимущественно глицериды петрозелиновой кисло-
ты); флавоновые гликозиды; листья - эфирное масло,
лютеолин, апигенин, каротин, аскорбиновую кислоту;
цветки - кверцетин, кемпферол; корни - апигенин
Трава и семена обладают мочегонными свойствами
и усиливают выделение солей из организма (нали-
чие в растении эпиола и миристицина). Применяют
при почечных и сердечных заболеваниях, мочека-
менной болезни и воспалительных процессах в мо-
Petroselinum
crispum
чевом пузыре; при болезнях печени, диспепсиях, метеоризме и др.
Грыжник гладкий
Трава содержит кумарин и его производные умбел-
лиферон и герниарин; флавоноиды - кверцетин,
рутин, тригликозид кверцетина, арабинозид квер-
цетина, галактозид кверцетина, рамноглюкозид
изорамнетина; тритерпеновый сапонин, твердое
эфирное масло и следы алкалоидов
Применяется как мочегонное средство при заболе-
ваниях почек, мочевого пузыря и как вяжущее
Различные сборы трав (примеры): василек (цвет-
Herniaria glabra
ки) - 15 г; толокнянка обыкновенная (листья) - 45 г; можжевельник (яго-
ды) - 15 г. Заливают 1 ст. л. этой смеси 200 мл кипятка, настаивают 20 мин
и процеживают. Принимают по 1 ст. л. 3-4 раза в день
Мочегонный сбор: василёк, толокнянка, грыжник, зверобой, кукурузные
рыльца, календула, ромашка, солодка, семена петрушки. Способ приго-
товления: 2 ст. л. (8-10 г) сбора залить 0,5 л кипятка, настоять 1,5 часа.
По 0,5 стакана 3 раза в день за 30 мин до еды
Почечный сбор (при воспалительных заболеваниях почек): берёзовый
лист, грыжник, любисток, хвощ, толокнянка, брусника, лист малины, шал-
фей, цветки бузины, пижма, зверобой, трёхцветная фиалка, золототысяч-
ник, череда, лист земляники, корень петрушки. Способ приготовления:
2 ст. л. (8-10 г) сбора залить 0,5 л кипятка, настоять 1,5 часа. По 0,5 стакана
3 раза в день за 30 мин до еды
198 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
' ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ ДИУРЕТИКОВ
J суточный диурез при лечении не должен превышать 2-2,5 л
S рациональный выбор с учетом:
• выраженности отечного синдрома
• дисбаланса гемодинамики
• состояния исходного электролитного баланса
• особенностей фармакологической характеристики диуретика, его
нежелательных эффектов (назначение в первой половине дня!)
• индивидуальной переносимости
J «лекарственные каникулы»
J комбинирование диуретиков
J сбалансирование питание и питьевой режим
J в ургентных случаях - в/в введение сильных и быстродействующих
диуретиков
J контроль и коррекция электролитного и кислотно-щелочного рав-
новесия
'хроническая СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ХСН)
- синдром, возникающий при систолической и/или диастоли-
ческой дисфункции, сопровождающийся хронической гиперак-
тивацией нейрогормональных систем, клинически проявляясь
одышкой, сердцебиением, ограничением физической активно-
сти, отеками
КЛАССИФИКАЦИЯ
J I функциональный класс (ФК) - нет ограничений физической актив-
ности и влияния на качество жизни пациента
J II ФК - умеренное ограничение физической активности: обычная фи-
зическая активность приводит к появлению утомляемости, сердцеби-
ению, одышке или болям в области сердца
J III ФК - выраженное ограничение физической активности: даже не-
большая физическая нагрузка ведет к появлению отчетливой клини-
ческой симптоматики
J IV ФК - любая физическая активность вызывает дискомфорт: симпто-
мы ХСН имеются уже в покое и при малейшей физической нагрузке
усиливаются
Тема 14. Диуретические средства. Комплексная терапия... 199
ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ХСН)
ЛЕЧЕНИЕ
J основная:
• ингибиторы АПФ
• диуретики, а также селективные антагонисты альдостероновых
рецепторов: эплеренон (инспра)
• сердечные гликозиды
• p-адреноблокаторы (с ИАПФ): бисопролол,' карведилол, метопро-
лол-ретард
J вспомогательная: антагонисты рецепторов к ангиотензину II, БКК (ам-
лодипин)
J дополнительная (при определенных клинических ситуациях): вазоди-
лататоры (нитраты. БКК). антиаритмические, негликозидные кардио-
тоники, антиагреганты, непрямые антикоагулянты, кортикостероиды,
синергисты сердечных гликозидов - витаминопрепараты (тиамин,
кокарбоксилаза, пиридоксин, никотиновая кислота, токоферол), кардио-
трофические (глюкоза, стероидные и нестероидные анаболические
средства)
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
J 1 синтез мочевой кислоты:
• угнетающие ксантиноксидозу- аллопуринол
• с различным механизмом действия - бензбромарон \ - -г j
J | выведение мочевой кислоты (урикозурические): I CJ7
• 1 реабсорбцию мочевой кислоты в почечных каналь- \ /
цах - бензобромарон, пробеницид, антуран, уродан,
кебузон
• смещающие pH мочи в щелочную сторону - уралит, солуран, магурлит
• комбинированные - алломарон
S { выведение азотистых шлаков: уролесан, фитолизин, цистенал
✓ при остром приступе подагры: НПВС (бутадион, индометацин), кол-
хицин, глюкокортикоиды
200 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Тема 15
Г СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ
АРТЕРИАЛЬНОЕ КРОВЯНОЕ
ДАВЛЕНИЕ. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ
И ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (АГ)
НАРУШЕНИЯ СОСУДИСТОГО ТОНУСА
♦ J системного тонуса - гипертония
♦ J, системного тонуса - гипотония
♦ изменение тонуса, вызывающего нарушение локального (регионар-
ного) кровотока - мозгового, периферического и др.
КЛАССИФИКАЦИЯ АГ
первичная (ПАГ, эссенциальная) - гипертоническая болезнь: при от-
сутствии очевидной причины стабильное f CAT > 140 мм рт. ст. или
ДАД > 90 мм рт. ст., т.е. подтверждается при повторных измерениях
АД (не менее 2-3 раза в разные дни в течение 4 недель)
вторичная - симптоматическая (сосудистые: сужение почечной арте-
рии в результате болезней почек и др.; первично гуморальные: феохро-
моцитома, болезнь Кушинга и др.)
Правильный выбор
гипотензивной терапии
зависит от знания этиологии,
ведущих звеньев патогенеза
АГ, являющихся объектом
лекарственного воздействия!
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 201
f АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (АГ)
АКТУАЛЬНОСТЬ АГ
По данным ВОЗ, 600 млн человек страдают артериальной гипертензией,
ежегодно заболевает 3 млн
РИВА-РОЧЧИ
Шипионе
ЛАНГ
Георгий
Фёдорович
МЯСНИКОВ
Александр
Леонидович
МАЛАЯ
Любовь
Трофимовна
КОРОТКОВ
Николай
Сергеевич
КЛАССИФИКАЦИЯ АГ
Степень (по уровню АД), стадии (по поражению органов-мишеней) САД/ДАД мм рт. ст.
JNC8,2014 ESC, 2013
Оптимальное — <120/80
! Нормальное < 120/80 120-129/80-84
Высокое нормальное — 130-139/85-89
Предгипертензия 120-139/80-89 —
1 степень (стадия) - легкая (функциональная, транзиторная) 140-159/90-99
нет признаков поражения органов-мишеней
II степень (стадия) - средняя (начальных органических поражений, лабильная) >160/100 160-179/100-109
гипертрофия левого желудочка, сужение артерий сетчатки и др.
III степень (стадия) - тяжелая (органических поражений, стабильная) — >180/110
нарушения мозгового, коронарно- го, почечного кровообращения
Изолированная САГ > 140/ < 90 мм рт. ст. (ESC, 2013)
202 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (АГ)
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ
•J Возраст: | САД с возрастом
, - / ISfePTOHXgj 2
* Пол: с возрастом женский пол 7 -|
J Наследственность (до 40%) •
J Внутриутробное развитие (низкий вес при рожде- Д| Z
нии), метаболические аномалии (инсулинорезистент-
ность, абдоминальный тип ожирения и др.)
J Алиментарные факторы (соль, содержание микро- и макроэлементов,
ДР-)
J Низкая физическая активность
J Масса тела. Избыточная масса ассоциируется с 2-б-кратным Т риска
возникновения АГ
J Вредные привычки (кофеин, алкоголь, никотин)
J Особенности нейрогуморальной регуляции человека и психосоци-
альные факторы
J Социально-экономический статус. С | экономики регистрируется
неуклонное f уровня АД и распространенности АГ среди малообес-
печенных слоев населения
J Сопутствующие заболевания (дисфункция эндотелия, нефроангио-
склероз и пр.)
«... если раньше стремления клиницистов сводились, пре-
жде всего, к достижению гипотензивного результата любыми
средствами, то теперь уже нельзя, да и неправильно удов-
летворяться получением лишь такого эффекта. Сегодня все
больше внимания обращается на то, какую в целом пользу
приносит гипотензивная терапия, насколько благоприятно
она отражается на функции различных органов и систем, ка-
честве жизни больных, их работоспособности и др.»
Академик И. К. Шхвацабая (1984)
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 203
[ ТРЕБОВАНИЯ К ГИПОТЕНЗИВНОМУ СРЕДСТВУ
♦ вызывать стабильное снижение АД, быть эффективным при приеме
внутрь
♦ действовать длительно (24 ч), сохраняя циркадный ритм АД с норма-
лизацией утреннего уровня
♦ способствовать уменьшению поражений органов (гипертрофии левого
желудочка)
♦ не вызывать ортостатической гипотензии
♦ не обладать кардио-, нейродепрессивными свойствами и развитием
толерантности к препаратам
♦ не задерживать в организме натрий
♦ не провоцировать подъем АД после отмены (^рикошетная» гипертен-
зия)
♦ улучшать качество жизни больного, предупреждая развитие ослож-
нений и летальность
204 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
На синаптическую
передачу:
Нейротропные:
транквилизаторы
нейролептики
психоседативные
На водно-
солевой обмен:
диуретики
ИАПФ
антагонисты
рецепторов
ангиотензина-И
прямые ингибито-
ры ренина
центральные о2-адреномиметики
(клонидин, метилдопа)
селективные агонисты имидазоли-
новых рецепторов (моксонидин)
о- и р-адреноблокаторы
симпатолитики
серотониноблокаторы
ганглиоблокаторы
Миотропные
(вазодилататоры):
неселективные
(папаверин, но-шпа и др.),
селективные
(блокаторы Са2'-каналов,
активаторы К*-каналов и др.)
' ЦЕНТРАЛЬНЫЕ а-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Клонидин (клофелин, гемитон), метилдопа, гуанфацин
♦ 1 артерий и j периферического сопротивления (> в вертикальном
положении)
♦ | ЧСС и минутный объем крови (> в горизонтальном положении)
♦ предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недо-
статочность
♦ | сосудов почек, головного мозга, сердца
♦ 1 секреции ренина и активности РАС
♦ + седативный, ноотропный, обезболивающий, гипотермический эффект
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J сонливость, рвота, запоры, сухость во рту, начальный ] АД (в/в), бра-
диаритмии, др.
J синдром «отдачи», толерантность к терапии, ухудшение течения АГ
и качества жизни
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 205
0-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (см. темуЗ)
0-адреноблокаторы
Блок
Р-рецелтоэок
юкстагломеру-
ляонсго аппа-
рата почек
Блок
В-рецептэров
сосудов
Блок
В-рецепторс?
сердца
| секреции
ренина
1 тонуса периферических
сосудов
| центральных
звеньев
симпатикуса
1 ипотензивный
Антиангинальный I Противоаритмический
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: хорошо всасываются, пик концентрации в крови через 1-3 ч
Биодоступность: «порог первого прохождения»
Распределение: равномерное, липофильные (пропранолол, метопролол,
небиволол и др.) хорошо проникают через ГЭБ, плаценту, в ткани глаза
Элиминация: липофильные, в основном, печеночным путем (влияет
скорость печеночного кровотока, микросомальное окисление и др.), ги-
дрофильные (надолол, атенолол) - в неизмененном виде экскреция
почками (более длительный Т1/2); амфофильные (растворяются в жирах
и в воде - пиндолол, бисопролол, целипролол) - печеночным и почечным
путем
206 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
ПОКАЗАНИЯ
артериальные гипертензии
ИБС (при 7 нервно-метаболического фактора в патогенезе)
тахиаритмии (при f симпатического статуса)
глаукома
гипертиреоз - пропранолол
неврологические расстройства (мигрень, алкогольная абстиненция) -
пропранолол
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J ССС: аритмогенное действие (нарушение AV-проводимости, брадикар-
дия и др.), хроническая сердечная недостаточность, гипотензия, отеки
(1 ренина)
• S бронхоспазм
J спазм коронарных и периферических сосудов
(«перемежающаяся хромота»)
J гипогликемия
• S нарушения функции щитовидной железы
(| трийодтиронина)
S атерогенность
J десенситизация рецепторов (длительный прием)
• f синдром «отдачи» с Т ишемии миокарда
J 1 агрегации тромбоцитов
J f перистальтику кишечника
J нарушение эректильной функции, сокращение матки при беременности
J заторможенность, депрессивное состояние (у проникающих через ГЭБ)
МИОТРОПНЫЕ (ВАЗОДИЛАТАТОРЫ)
КЛАССИФИКАЦИЯ по точке приложения
J артериальные: апрессин (гидралазин), активаторы калиевых каналов,
вазотропные блокаторы кальциевых каналов и др.
J артериальные и венозные: папаверин, дротаверин
(но-шпа), а-адреноблокаторы, ганглиоблокаторы, нитраты
(нитропруссид натрия) и др.
Большинство миотропных - это средства купирования
гипертонического криза и вспомогательной терапии
в комплексном лечении АП
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 207
МИОТРОПНЫЕ (ВАЗОДИЛАТАТОРЫ)
Вазодилататоры
1 -диуретики
ИАПФ
(5) - fl-адреноблокаторы
КЛАССИФИКАЦИЯ по механизму действия
J Неселективные (см. миотропные):
• ингибиторы фосфодиэстеразы:
♦ производные изохинолина - папаверин, но-шпа (дротаверин)
♦ + антагонисты аденозиновых рецепторов: производные ксан-
тина - теофиллин, аминофиллин (эуфиллин)
• смешанного механизма действия - апрессин (гидралазин), дибазол,
кислота никотиновая и ее производные и др.
J Селективные:
• блокаторы кальциевых каналов - нифедипин, дилтиазем
• активаторы калиевых каналов - миноксидил, диазоксид
• донаторы оксида азота - нитропруссид натрия
208 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
МИОТРОПНЫЕ СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ
Апрессин (гидралазин)
J Фармакодинамика:
• расширяет артериолы за счет высвобождения окиси азота (не вы-
зывая ортостатических явлений)
• расширяет артерии сердца, мозга, почек
J Фармакокинетика: хорошо всасывается (90 %), но «порог первого
прохождения», особенно у быстрых ацетиляторов (15 %); в крови свя-
зывается с кетокислотами, образовывая гидразоны
•J Показания: внутрь для лечения мягкой и умеренной АГ (эффект через
45 мин), сердечной недостаточности (j постнагрузки) в комплексе с ре-
зерпином (адельфан) + гидрохлортиазидом (адельфан-эзидрекс), + в/м
(ч/з 20-30 мин), в/в
J Нежелательные эффекты:
• гемодинамические: гипотензия, тошнота, отеки, тахикардия рефлек-
торная, покраснение лица, синдром «коронарного обкрадывания»
• иммунологические реакции по типу системной красной волчанки
• гиповитаминоз В6 (гидразон): полиневрит, парестезии, тромбоцито-
пения
• привыкание, при отмене - исходное высокое АД
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (БКК)*
КЛАССИФИКАЦИЯ
I тип - кардиотропные (производные фенилалкиламина): 1 поколение -
верапамил (финоптин), 2 поколение - галлопамил и др.
II тип - вазотропные:
• общего действия: производные дигидропиридина (ДБКК): 1 поколе-
ние - нифедипин (фенигидин, коринфар); 2 поколение - нифедипин-
GITS, амлодипин, исрадипин, никардипин, нимодипин* и др.
• церебровазотропные - производные дифенилпиперазина: 1 поко-
ление - циннаризин (стугерон); 2 поколение - флунаризин (номи-
грейн), а также некоторые производные дигидропиридина* (нимо-
дипин)
III тип - смешанные (производные бензотиазина): 1 поколение - дилтиа-
зем, 2 поколение - клентиазем
* Полная характеристика группы в теме 12 «Противоаритмические средства»
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 209
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (БКК)*
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Сердце Сосуды
Проводящая система Миокард Коронар- ные Перифериче- ские
AV-узел СА-узел 1 силы сокраще- расшире- | общего
1 1 НИЙ ние --сопротивле-
1 авто- матизма и прово- димости, Т ЭРП 1 автома- тизма 1 1 ЧСС— 1 работь и постн | потре “► миок в кисл г . । сердца агрузки бности арда ороде .--"I Ткровото- ка и колла- тералей f доставки крови к сердцу НИЯ V 1 АД
V V 1 V
Антиангинальный
Гипотензив-
ный
Противоаритми-
ческий
Кальциевые каналы
в гладких мышцах
| артерий “|
Потенциалзависимые Управление рецепторами
у + кальмодулин
Са2++ кальмодулин
Блокаторы
Са2+-каналов
Киназа легких
цепей миозина - РО4
— Миозин
(неактивный)
Са2‘
АТС-
аза
Киназа легких цепей
миозина
Миозин - РО4 (активный)
/ + актин
1 сокращения
210 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (БКК)*
ОСОБЕННОСТИ ГИПОТЕНЗИВНОГО ЭФФЕКТА
♦ 1САДиДАД
♦ + умеренное диуретическое и натрийуретическое действие
♦ f приток крови к жизненно важным органам (сердцу, головному мозгу,
почкам), J микроциркуляцию
♦ J, гипертрофию левого желудочка (признак эффективности)
♦ j АД пропорционально дозе, в терапевтических дозах незначительно
влияют на нормальное АД, не вызывают ортостатических явлений
♦ I поколение ДБКК - вариабельность АД + рефлекторная тахикардия
♦ II поколение - max антигипертензивный эффект ретардных форм I по-
коления всех БКК развивается после 2-4 нед непрерывной терапии;
амлодипина - через 4-8 нед
ПОКАЗАНИЯ
АГ, особенно при наличии сопутствующих состояний (сахарный диа-
бет, бронхиальная астма, заболевание почек, подагра, др.)
нарушения мозгового кровообращения, мигрень (нимодипин, цинна-
ризин)
нарушения периферического кровообращения, болезнь Рейно (амло-
дипин)
и др. (см. тему 12 «Антиаритмические средства»)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J верапамил, дилтиазем: аритмогенность (брадиаритмии, AV-блок
и др.), сердечная недостаточность, отеки на голенях и лодыжках
✓ вазотропные: гипотензия; тахикардия (нифедипин), при выраженном
атеросклерозе - «синдром коронарного обкрадывания»
J покраснение лица, головокружение, головная боль, нарушение зре-
ния, гиперплазия десен, нарушения ЖКТ, печени, кашель, одышка, др.
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 211
АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
Миноксидил, диазоксид
Открытие К+-каналов
Выход К+ из клетки
Гиперполяризация
Потенциалзависимые Са2+-каналы не открываются
j поступление Са2+ в клетку
j тонус гладких мышц
расширение сосудов
Гад
показания
резервные препараты при АГ:
• тяжелые формы, устойчивые к лечению другими ЛС (миноксидил,
диазоксид)
• гипертонический криз (диазоксид)
ИБС: вазоспастическая, стабильная стенокардия (никорандил)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J тахиаритмии с J потребности миокарда в О2 => опасность инфаркта
миокарда, нестабильной стенокардии
✓ сердечная недостаточность, легочная гипертензия, перикардит, там-
понада сердца
J ортостатическая гипотензия
z обратимый гипертрихоз => миноксидил (ригейн) при алопеции
J гипергликемия
J нарушения периферического, мозгового кровообращения и др.
212 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ДОНАТОРЫ ОКСИДА АЗОТА
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ
ЭФФЕКТЫ
J ортостатическая гипотензия
J рефлекторная тахикардия
J синдром «отдачи»
J интоксикация метаболитами
(цианиды, тиоцианиты)
J гиповитаминоз В12 и др.
Нитропруссид эндотелиальные
натрия у клетки
NO
I
|гуанилатциклазы
4
ГТФ —» J цГМФ
4
1 содержания цитозольных
свободных ионов Са2+
4
Расслабление гладких мышц
ВЛИЯНИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ (РАС)
Ангиотензиноген
Кининоген
Ренин
Ангиотензин I
Ангиотензин II
АТЭ
Вазокон-
стрикция
1 периферичес-
кого
сопротивления
Калликреин
t синтеза
простаглан-
динов
оры
Секреция
альдостерона
Неактивный
брадикинин
Ингибиторы
АПФ
Задержка
Na и Н2О
Брадикинин
Вазодилатация
1 перифери-
ческого
сопротивле-
ния
Блокаторы
ангиотензиновых
(АТ)рецепторов
ТАД
Т АД
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 213
ИНГИБИТОРЫ РАС
КЛАССИФИКАЦИЯ
✓ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), содер-
жащие группу:
• сульфгидрильную - каптоприл, алацеприл, зофеноприл и др.
• карбоксильную - лизиноприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл,
трандолаприл, цилазаприл, моэксиприл, квинаприл и др.
• фосфорильную - фозиноприл, церонаприл -
• гидроксамовую - идраприл
S блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА): лозартан, вальсартан и др.
•J прямые ингибиторы ренина: алискирен
ИНГИБИТОРЫ АПФ
ИСТОРИЯ _
1971 г. RUBIN В. в лаборатории фирмы «Squibb» был Л
создан первый ИАПФ тепротид - полипептид,
выделенный из яда бразильской змеи жарараки
1975 г. в той же лаборатории CUSHMAN D. W. и ONDETTIМ. синтезиро-
вали первый пероральный ИАПФ - каптоприл
1998 г. ИАПФ названы «золотым стандартом в терапии сердечно-
сосудистых заболеваний» (XIII Всемирный конгресс кардиологов)
В последующие годы во многих клинических исследованиях
был подтвержден положительный эффект ИАПФ на качество
и прогноз жизни пациентов
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА (РАС)
Стимуляция
Органы Плазменная РАС (эндокринная функция, краткосрочные эффекты) Тканевая РАС (паракринная функция, долгосрочные эффекты)
Почки f альдостерона, задержка натрия и воды интрагломерулярная гипертензия, артериолонефросклероз
Сосуды вазоконстрикция гипертрофия сосудистой стенки, ремоделирование сосудов
Сердце аритмогенный эффект гипертрофия миокарда, ремодели- рование сердца
214 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВАя СИСТЕМА (РАС)
Эффекты ангиотензина II
Органы и ткани Стимуляция АТ^рецепторов
Сердце f сократимости, гипертрофия, коронароспазм
Сосуды сужение с J АД, гиперплазия и гипертрофия гладких мышц
Надпочечники f секреции альдостерона, катехоламинов
Почки сужение почечной артерии, | ренина, | реабсорбции Na*, секреции К’
Гипофиз Т секреции АДГ .
Гипоталамус центра жажды
Симпатическая НС | центров, секреция НА
Тромбоциты f адгезии и агрегации
Воспаление f и миграция макрофагов, экспрессия хемотаксиса и цитокинов
ИНГИБИТОРЫ АПФ
ФАРМАКОДИНАМИКА
Ангиотензиноген
Кининоген
Ренин
Калликреин
1 синтеза
NO, проста-
циклина, др.
простаглан-
динов
Ангиотензин I
Вазокон-
стрикция
Секреция
альдостерона
Ангиотензин II
Неактивный
брадикинин
Брадикинин
Вазодилатация
J периф.
сопротивления
Задержка
Na и Н2О
ТАД
Ингибиторы АПФ
J| ангиотензина II,
норадреналина,
АДГ, альдостерона
f брадикинина =>
j NO, простацикли-
на, ПГЕ2
1 периф.
сопротив-
ления
1АД
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 215
ИНГИБИТОРЫ АПФ
ФАРМАКОДИНАМИКА (продолжение)
Основные эффекты - гемодинамический (гипотензивное действие +
улучшение кровотока в мозге, сердце, почках, независимо от активности ре-
нина) органопротективный.
Вследствие ингибирования АПФ:
♦ [ РАС и симпатоадреналовой системы (САС)
♦ | калликренин-брадикининовой системы (КБС)
| РАС | калликреин-брадикининовой системы
1 прессорного эффекта на сосуды f депрессорной системы, микроциркуля- ции
1 задержки Na’ и воды t натрийуреза, диуреза
| гипертрофии, пролифера- ции, фиброза f цитопротекции, замедление фиброза
1 свертывающей системы f фибринолитической системы
1 секреции альдостерона t секреции вазопрессина
| симпатической НС, центра блуждающего нерва f синтеза в эндотелии сосудов вазодилата- торов и антиагрегантов ПГЁ2, ПП2 (проста- циклина), NO
J В результате 1 активности плазменной РАС (краткосрочное действие),
САС и | КБС:
♦ дилатация артерий и вен (| пред- и постнагрузки), 1 ОПСС, не изменяя
ЧСС => гипотензивное; + расширение коронарных сосудов, | крово-
снабжения миокарда => антиангинальное (+1 толерантности нитратов)
♦ противоаритмическое действие: J. симпатических влияний =>
нормализация ЧСС при тахикардии
♦ дилатация артериол клубочков, { филь-
трационного давления => | протеинурии,
внутриклубочковой гипертензии; улучше-
ние почечного кровотока; | диуреза и на-
трийуреза + задержка К+ (| альдостерона,
| ПГ12, ПГЕ,)
♦ дилатация сосудов головного мозга => | мозгового кровообращения
216 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ИНГИБИТОРЫ АПФ
J В результате 1 активности тканевой РАС (отсроченное действие) и | КБС:
♦ | дилатации и гипертрофии сердца, регресс гипертрофии левого
желудочка => кардиопротекция
♦ Т синтеза АТФ, креатинфосфата, гликогена в сердце => кардиотро-
фическое
♦ f функции эндотелия, антипролиферативное действие, 1 гипертро-
фии и ремоделирования сосудов => ангиопротекция
♦ 1 артериолонефросклероза, прогресса почечной недостаточности,
антипролиферация мезангиальных клеток клубочка => нефропро-
текция (класс-специфично) ’;
♦ Т познавательной деятельности, восприятия, общего самочувствия
J Метаболические и другие эффекты
♦ антиагрегантное (| уровня ПП2, ПГЕ?)
♦ антиатерогенное (| ЛПВП, / ЛПНП, триглицеридов)
♦ противовоспалительное (1 секреции цитокинов и хемокинов, анти-
пролиферативное)
♦ антиоксидантное, 1 ПОЛ
♦ j инсулинорезистентности, f чувствительности к инсулину
Особенности
ИАПФ не влияют на альтернативные пути образования ATII (химазы,
эндопероксиды, катепсин G и др.) => при длительном приеме «эффект
ускользания» (| гипотензивной активности)
по механизму обратной связи может f уровень ренина плазмы и ATI
неселективно воздействуют на все АТ-рецепторы, в т.ч. АТ2 (отвечают за
вазодилатацию, | пролиферацию клеток, f выработки NO и натрийурез)
воздействуют на КБС => сухой кашель, др. нежелательные эффекты
ПОКАЗАНИЯ
J АГ (вне зависимости от активности ренина, | риск сердечно-сосудистых ос-
ложнений; препараты выбора при АГ + СД; при АГ в менопаузе - моэксприл)
J ХСН и систолическая дисфункция левого желудочка
J ИБС (периндоприл, рамиприл/ включая острый инфаркт миокарда
J диабетическая нефропатия, ХПН (эналаприл, рамиприл)
J сахарный диабет (рамиприл)
J профилактика инсульта
ПРАВИЛА ДОЗИРОВАНИЯ
Методом титрования дозы: начально низкая доза с последующим
с интервалами в 2 недели, до достижения средней терапевтической
(целевой) дозы
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 217
ИНГИБИТОРЫ АПФ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: при приеме внутрь начало действия каптоприла через
30-40 мин (при сублингвальном - через 10 мин); у остальных - через 2-6 ч:
медленное и неполное всасывание + все ИАПФ, кроме каптоприла и ли-
зиноприла - «пролекарства» => при заболеваниях ЖКТ, печени I эффекта
Биодоступность: у большинства 10-65 %; у ряда препаратов (каптоприл,
моэксиприл, цилазаприл) зависит от приема пищи: каптоприл - натощак
75 %, во время еды - 35 %
Связь с белками: лизиноприл - 5 %; каптоприл - 30 %; фозиноприл - 95 %
Распределение: эналаприл, фозиноприл, трандолаприл - липофильны
=> хорошо проникают через тканевые барьеры, в т.ч. ГЭБ
Биотрансформация: пролекарства в печени и/или слизистой ЖКТ
образуют активные метаболиты (...прилаты)
Выведение: преимущественно почками => j дозы при почечной недо-
статочности; у рамиприла, фозиноприла, трандолаприла 50 % с желчью;
Т1/2 каптоприла - 6-12 ч; остальные - 24-36 ч
КЛАССИФИКАЦИЯ
По липофильности и метаболизму (L. Opie, 1994)
I класс -липофильныелекарства: каптоприл, альцеприл и др.
II класс - липофильные пролекарства:
IIА - с преимущественно почечной элиминацией (> 60 %): эналаприл,
беназеприл, квинаприл, периндоприл, цилазаприл и др.
II В - с двумя основными путями элиминации: моэксиприл, рамиприл,
фозиноприл и др.
II С-с преимущественно печеночной элиминацией (>60 %): трандо-
лаприл и др.
Ill класс - гидрофильные лекарства (не метаболизируются): лизино-
прил, церонаприл и др.
По тканевой специфичности
S квинаприлат = беназеприлат = трандалоприлат = цилазаприлат
= рамиприлат = периндоприлат > лизиноприл > эналаприлат >
фозиноприлат > каптоприл
S зависит от степени липофильности и силы связывания с тканевыми АПФ
z определяет силу и продолжительность действия
По длительности действия
z короткого (6-12 ч, 2-3 раза в сутки) - каптоприл
J среднего (не менее 2 раз в сутки) - эналаприл, зофеноприл и др.
длительного действия (1 раз в сутки) - лизиноприл, квинаприл, пе-
риндоприл, рамиприл, фозиноприл, трандолаприл и др.
218 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
^ИНГИБИТОРЫ АПФ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
♦ сухой кашель (у 5-20 %, сухие хрипы! f брадикинина, ПГЕ2,
субстанции Р, гистамина в слизистой бронхов)
♦ гипотензия (начальные дозы - эффект «первой дозы»)
♦ нарушение функции почек (| креатинина), J НПВС
♦ гиперкалиемия
♦ изменение вкуса, синдром «обожженного языка»
♦ ангионевротический отек, крапивница, синдром
Стивенса - Джонсона, фотосенсибилизация
♦ нейтропения, агранулоцитоз (редко)
♦ импотенция, гинекомастия (лизиноприл, каптоприл и др.)
♦ тератогенность, эмбрио- и фетотоксичность (в I триместре - мальфор-
мации сердца, сосудов, почек, мозга; во II и III - гипотензия плода, гипо-
плазия костей черепа, почечная недостаточность, анурии, смерть плода
=> запрещены при беременности, лактации, предостережение у женщин
детородного возраста!)
ДРУГИЕ ИНГИБИТОРЫ РАС
Ангиотензиноген
Почки
Ангиотензин I
АПФ
Прямые
ингибиторы
ренина
(алискирен)
Химазы, катепсин,
тканевой актива-
тор плазминогена
АТ
Корковый слой
надпочечников
Ангиотензин II
АТ
Блокаторы
рецепторов
АТ, (БРА)
секреция альдостерона
задержка Na и Н2О
артериолы
ТАД
t адренергической
иннервации
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 219
ПОДТИПЫ АТ-РЕЦЕПТОРОВ
Ангиотензин II - АТ„ АТ,, ангиотензин III—VIII - АТ„ АГ
• 2 3 4
АТ, AL
Локализация
в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре i (адпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга в тканях плода (мозге), сердце, сосудах, почках, надпочечниках; 1 в постнатальном периоде, | при повреждении тканей
Эффекты стимуляции
• | активности вазоконстрикторных, антидиуретических. пролифератив- ных, провоспалительных, протром- богенных, атерогенных веществ (| эндотелина 1, альдостерона, АДГ, ингибитора тканевого активатора плазминогена и др.) • | активности веществ с вазодила- таторным, натрийуретическим, антипролиферативным и анти- тромботическим действием (NO, простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации и др.)
• вазоконстрикция • задержка Na* и воды, { ренина • пролиферация, гипертрофия, фиброз кардиомиоцигов, гладкомышечных клеток эндотелия, { ангиогенеза • прооксидантное действие • | симпатико-адреналовой системы • вазодилатация • натрийурез и диурез • антипролиферативное, антифибро- тическое действие, | апоптоза • | ангиогенеза • дифференцировка и развитие эмбриональных тканей
БЛОКАТОРЫ ATj-РЕЦЕПТОРОВ
КЛАССИФИКАЦИЯ
По химической структуре
J бифениловые производные тетразола - лозартан, ирбесартан, оль-
месартан, кандесартан
S бифениловые нететразоловые соединения - телмисартан
✓ небифениловые нететразолы - эпросартан
J негетероциклические соединения - валсартан, фонсартан
По фармакокинетическим параметрам
♦ активные вещества - телмисартан, эпросартан, валсартан, ирбесартан;
лозартан (+ образует активный метаболит ЕХР3174 с более длительнымТ1/2)
♦ пролекарства - кандесартана цилексетил, ольмесартана медоксомил
(образуют соответственно кандесартан и ольмесартан)
220 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
БЛОКАТОРЫ АТГРЕЦЕПТОРОВ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: не зависит от приема пищи, кроме валсартана (на 40-50 %
1 эффекта); Стах в крови у активных лекарств через 1-2 ч, у пролекарств -
через 3-4 ч, гипотензивный эффект ~ через 2-6 ч
Биодоступность: в среднем 30-60 %, min - у эпросартана (13 %), max -
ирбесартана (60-85%)
Связь с белками: 90-99,8 %
Распределение: гидрофильны - лозартан, валсартан, липофильны - кан-
десартан, ирбесартан, наиболее телмисартан
Биотрансформация: лозартан, пролекарства в печени и/или слизистой
ЖКТ образуют активные метаболиты; лозартан, ирбесартан взаимодей-
ствуют с Р-450 => изменение кинетики при приеме с ингибиторами или
индукторами Р-450
Выведение: на 70-80 % с желчью и калом, кроме лозартана (50 %), тел-
мисартан только с калом; Т|/2 валсартана - 5-7 ч; лозартана = 2 ч; его
активного метаболита - 6-9 ч; кандесартана, ольмесартана - 9-15 ч; тел-
мисартана = 24 ч, из-за особенностей связывания с рецепторами назна-
чают 1 раз в сутки; стабильное j АД к 3-8-й неделе курсового введения
ФАРМАКОДИНАМИКА
Классификация по механизму действия
S конкурентные блокаторы АТ^рецепторов (с быстро обратимой блока-
дой => вытесняются избытком ангиотензина II) - лозартан, эпросартан
J неконкурентные блокаторы АТ-рецепторов (с медленно обратимой
блокадой) - валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, актив-
ный метаболит лозартана ЕХР-3174
Механизмы антигипертензивного и органопротективного
эффектов
J Прямой - селективная блокада АТ,-рецепторов => | эффекты AT II
независимо от путей его образования
✓ Косвенные:
• при длительной блокаде АТ^-рецепторов J AT II, ангиотензиногена
=> стимуляция АТ2- и АТ - рецепторов
• + блокада пресинаптических АТ,-рецепторов симпатических ней-
ронов (1 выброс НА => отсутствие тахикардии в ответ на БРА)
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 221
БЛОКАТОРЫ АТ'-РЕЦЕПТОРОВ
Эффекты
J [ общее периферическое сопротивление и АД ([ постнагрузки)
J 1 САД и ДАД (на 6-20 % через 5-6 ч в течение 24 ч)
J | ЧСС, гипертрофию левого желудочка
J J, альдостерона, натрийуретическое действие
J j норадреналина, адреналина
J нефро-, кардио-, ангиопротекторное действие
J антипролиферативное, антиагрегантное действие
J J ренина, AT I и II (по типу обратной связи)
J в отличие от ингибиторов АПФ:
• селективно блокируя АТ^рецепторы (| негативные эффекты AT II),
стимулируют АТ2-рецепторы
• | гемодинамических эффектов ATII независимо от путей его обра-
зования
• не изменяют в крови уровень брадикинина, ПГЕ2, простациклина,
содержания К+
• менее выражены нежелательные эффекты
ПОКАЗАНИЯ
артериальная гипертензия (в комбинации с тиазидными диуретиками
и др.)
ХСН и бессимптомная дисфункция, гипертрофия левого желудочка
сердца
диабетическая нефропатия при СД типа 2
протеинурия / микроальбуминурия
метаболический синдром
непереносимость ИАПФ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
✓ слабость, головокружение, головная боль и диспепсические явления
(чувство горечи во рту, тошнота, у 13-15 %)
S сухой кашель (у 0,5-0,8 %), крапивница
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Беременность, лактация, детский возраст, индивидуальная гиперчув-
ствительность, двусторонний стеноз почечных артерий
222 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ЛЕЧЕНИЕ АГ
Стратегическая задача - предупреждение осложнений и смерт-
ности больных
J риск развития осложнений при 115/75 мм рт.ст.
S | САД на 20 и ДАД на 10 мм рт. ст. приводит к f в 2 раза кардиоваску-
лярного риска
J у лиц > 50 лет высокий риск обусловлен f САД, у пациентов моложе
50 лет - f ДАД:
=> целевой уровень АД - <140/90 мм рт.ст., для больных >60 лет -
< 150/90 мм рт. ст. (JNC8,2014)
Г ФАРМАКОТЕРАПИЯ АГ ~
J I степень (1-2 препарата)
• ИАПФ, или антагонисты АТ-рёцепторов
• БКК длительного действия, или
• диуретики (тиазидные, тиазидоподобные в низких дозах), или
• Р-адреноблокаторы (небиволол, карведилол)
J II степень (комбинация 2 препаратов):
• БКК + ИАПФ (или антагонисты АТ-рецепторов)
• БКК + диуретик
• диуретик + ИАПФ (или антагонисты АТ-рецепторов) уОтЗ
• БКК + р-адреноблокатор • •
*4 III степень (комбинация 3-4 препаратов):
• ИАПФ (или аг 1тагонисты АТ-рецепторов) + диуретик + БКК
• ИАПФ + диуретик + Р-адреноблокатор (?)
• при резистентности дополнительно - празозин, метилдопа, клони-
дин (?), моксонидин (?) и др.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АГ
J Лечение (немедикаментозное, особенно при пред гипертензии, и меди-
каментозное) как можно раньше и постоянно (!) => иметь терпение
и приучать к терпению больного
*4 Достижение и поддержание целевого уровня АД <140/90 мм рт.ст.
(у лиц > 60 лет < 150/90)
*4 Постоянный домашний (!) мониторинг АД (важный предиктор -
ночное АД)
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 223
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АГ (продолжение)
J Немедикаментозное лечение - модификация факторов риска:
• J физической активности __ ______
• j. веса (на 5 кг [ на 4 мм рт. ст. АД), но не у лиц ложи-
лого возраста, с кардиоваскулярной патологией! I
• прекращение вредных привычек W
• сбалансированная диета с J К*, Са2* и Мд2’,
j, NaCI (3-5 г в сутки), насыщенных жиров и холе-
стерина и др.
J Выбор препарата зависит от:
♦ стадии и степени тяжести АГ
♦ длительности болезни, предшествующей терапии, резистентности
к антигипертензивным препаратам и др.
♦ сопутствующей патологии (сахарный диабет, болезни почек и др.)
♦ индивидуальных особенностей - возраста (18, 50, 60 лет), расы,
вредных привычек, пола, психологического и социального статуса
и др. факторов, определяющих комплаентность
J У пациентов ненегроидной расы с АГ стартовая терапия: тиазид-
ные диуретики, БКК, ИАПФ или БРА, у негроидной расы - тиазидные
диуретики или БКК
J У пациентов в возрасте > 18 лет с ХБП применяется ИАПФ или БРА
независимо от расовой принадлежности или диабетического статуса
J Корректировка схемы лечения до достижения целевого АД
J Если целевое АД не достигнуто с применением 2-х препаратов, в схе-
му включают и постепенно повышают дозу 3-го антигипертензивного
препарата (не рекомендуется одновременно использовать ИАПФ и БРА)
J Если целевое АД не достигнуто в течение 1 мес, f дозу препарата или
добавить 2-й препарат (тиазидный диуретик, БКК, ИАПФ или БРА)
J При наличии противопоказаний или необходимости использовать бо-
лее 3-х препаратов для достижения целевого АД, назначение других
антигипертензивних препаратов (спиронолактон, амилорид, доксазозин)
J Не перегружать антигипертензивной терапией пациентов с низким
кардиоваскулярным риском (с АГ 1 ст., без поражения органов-мишеней)
J Схема лечения должна быть простой (по возможности «1 таблетка
в день»); предпочтение препаратам длительного действия (ретардным
формам), фиксированным комбинациям препаратов с различным ме-
ханизмом действия
J При необходимости постепенная отмена терапии (синдром «отдачи»)
J Новейший препарат необязательно наилучший!
J Важная составляющая успешного лечения и прогноза АГ является
| АД per se => f осведомленности пациентов, постоянное поддержа-
ние мотивации по выполнению рекомендаций врача по приему пре-
паратов и соблюдению мер немедикаментозной коррекции АГ
224 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ЛЕЧЕНИЕ АГ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Зависит от
J рационального выбора препарата X7* I
J длительности заболевания и начала лечения
J высокого исходного уровня АД Л
J высокого уровня креатинина плазмы
J наличия предшествующего лечения
J индивидуальной резистентности к антигипертензивной терапии
J комплаентности пациента t
Реальность fuo/9ol
J 57 % взрослых достигают целевых значений АД
J В США =20% взрослых с диагностированной АГ не получают антиги-
пертензивного лечения
J В Украине принимают антигипертензивные препараты =42% боль-
ных, эффективность - = 15%
' ПАРАДОКСЫ АГ И ИХ ПРИЧИНЫ
АГ можно диагностировать, но в большинстве случаев своевременно
не диагностируется
АГ можно лечить, но в большинстве случаев больные не лечатся
существует большое число эффективных лекарственных средств, но
зачастую лечение неэффективно
' ПРИЧИНЫ НИЗКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АГ
Связанные с врачебной деятельностью
J Многофакторность самого заболевания
J Зачастую эмпирическое назначение лекарств
J Отсутствие возможности в клинической практике титровать дозы
и модифицировать начальную терапию, осуществлять мониторинг
эффективности лечения
J Применение разных по эффективности генериков
J Низкая санитарно-просветительская работа, лжеврачебная информа-
ция, незнание современных рекомендаций
Тема 15. Диуретические средства. Комплексная терапия... 225
ПРИЧИНЫ НИЗКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АГ
Связанные с пациентом
J Плохая информированность о заболевании и необ-
ходимости длительного лечения:
• осведомленность о заболевании АГ среди мужчин
составляет 37%, среди женщин - 59%
• об АГ знают 81 % городских и 68% сельских жителей с | АД
J Нежелание изменять образ жизни, отказываться от вредных привычек
J Низкая комплаентность:
• молодой возраст, низкий уровень образования, мужской пол
• высокая стоимость лекарств, плохая материальная обеспеченность
• сложные схемы дозирования и приема лекарств
• 1 самочувствия при асимптоматическом течении, побочные эффек-
ты (-50 % случаев)
ГИПЕРТОНИЧЕСКИЙ КРИЗ
Препарат Способ применения Наступление эффекта (мин) Длительность (ч)
Натрия нитоопруссид в/в начало вливания конец вливания
Диазоксид в/в 1-5 1-12
Апрессин в/в 5-10 4-6
Нифедипин в/в 1-5 3-6
сублингвально 15-30 3-6
Каптоприл сублингвально 10 6-12
Лабеталол в/в 1-5 6-24
При необходимости также: фуросемид (лазикс) в/в; нейротропные - диа-
зепам (в/в), аминазин (в/в, в/м), магния сульфат (в/в) и др.
ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
/ Адреномиметики - адреналин, эфедрин, норадреналин, мезатон
Дофаминомиметики-дофамин
/ Глюкокортикостероиды - гидрокортизон, преднизолон
J Минералокортикостероиды - ДОКСА
J Аналептики - кофеин, кордиамин, сульфокамфокаин
J Средства, влияющие на РАС, - ангиотензинамид
/ Адаптогены - препараты элеутерококка, женьшеня, левзеи и др.
226 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Тема 16
МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
' МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
- препараты, обладающие способностью снижать тонус глад-
комышечных клеток полых органов и сосудов
С практической точки зрения, для снятия патологически J тонуса:
• полых органов:
J желче-, мочевыводящих путей, ЖКТ - спазмолитики
бронхов - бронхолитики (-дилататоры)
J матки - токолитики
• сосудов - вазодилататоры:
J для | системного АД как антигипертензивные
J при нарушениях периферического кровообращения (коронарно-
го - коронаролитики; мозгового, нижних конечностей)
В зависимости от природы спазма:
• препараты:
J | влияние спазмирующей иннервации: парасимпатической =>
М-холиноблокаторы (для полых органов), ганглиоблокаторы
(для сосудов); альфа-адренергической для сосудов => а-адрено-
блокаторы
J f тормозные влияния: через пресинаптические Р2-адрено-
рецепторы => Р2-адреномиметики (см. соответствующие главы)
• миотропные спазмолитики широкого профиля, действующие на
универсальные механизмы сокращения (тормозят) или расслабле-
ния (активируют) гладкомышечных волокон неселективно и селек-
тивно (специфически на отдельные звенья - донаторы оксида азота,
блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов и др., см
гипотензивные)
Тема 16. Миотропные средства 227
' МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
НЕСЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
J ингибиторы фосфодиэстеразы - производные изохинолина: алкало-
ид опия папаверин и его синтетический аналог дротаверин (но-шпа);
разных химических групп*: карбокромен (интенкордин)
J антагонисты аденозиновых (пуриновых) рецепторов и ингибиторы
фосфодиэстеразы - производные пурина (метилксантина): теофиллин,
аминофиллин (эуфиллин) и др.
J аденозинергические - дипиридамол (курантил), лидофлазин и др.*
J смешанного механизма действия - апрессин (гидралазин), дибазол,
кислота никотиновая и ее производные и др.**
* см. тему 13 «Антиангинальные средства»; ** см. тему 15 «Антигипертензивные»
Г ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
По структуре фосфодиэстераз (ФДЭ) 11 типов:
Изофермент ФДЭ (субстрат) Тканевое распределение Функциональная роль субстрата
ФДЭ1 (цАМФ, цГМФ) голов! юй мозг, кардиомио- циты, миоциты сосудов, вну- тренних органов, скелетной мускулатуры, печень расслабление мышц, вкусовые ощущения, обоняние
ФДЭ2 (цАМФ, цГМФ) кора надпочечников, пещеристые тела; миоциты сердца, внутренних органов, скелетной мускулатуры, головной мозг обоняние, продукция гормонов коры надпочеч- ников
ФДЭЗ (цАМФ, цГМФ) миоциты сердца, bi (утренних органов; тромбоциты, пе- чень, жировая ткань, почки, пещеристые тела сокращение кардиомио- цитов, секреция инсулина, регуляция жирового обме- на, агрегация тромбоцитов
ФДЭ4 (цАМФ, цГМФ) головной мозг, яички, щитовидная железа, легкие, тучные клетки, миоциты со- судов, внутренних органов, скелетной мускулатуры воспаление, гладкомы- шечный тонус, развитие депрессии, секреция гормонов щитовидной железы, репродуктивная функция
228 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Г ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
Изофермент ФДЭ (субстрат) Тканевое распределение Функциональная роль субстрата
ФДЭ5 (цГМФ) пещеристые тела, миоциты сосудов, внутренних орга- нов, тромбоциты, гастроинте- стинальный тракт эрекция, гладкомышечный тонус, агрегация тромбо- цитов
ФДЭ6 (цГМФ) сетчатка (палочки, колбочки) передача сигнала в органе зрения
ФДЭ7 щАМФ) миоциты сердца, скелетной мускулатуры, Т-лимфоциты активация Т-клеток, сокра- щение скелетных мышц, метаболизм
ФДЭ8 (цАМФ) многие органы и ткани, яич- ник, яички, толстый кишеч- ник, Т-лимфоциты активация Т-клеток
ФДЭ9 (цГМФ) многие органы и ткани, селезенка, тонкий кишечник, головной мозг неизвестна
ФДЭ10 (цАМФ, цГМФ) головной мозг, яички, щито- видная железа передача сигнала в дофа- минергических волокнах
ФДЭ 11 (цАМФ, цГМФ) миоциты сосудов, внутрен- них органов, сердца, скелет- ной мускулатуры, пещери- стые тела, предстательная железа, яички, печень, почки неизвестна
По субстратной активности и зависимости от коферментов 4 типа ФДЭ:
• Са2+-кальмодулинзависимые - в сердечной мышце, мозговой ткани;
активность f в присутствии Са2+
• цГМФ-модулируемые - в нервной системе, корковом веществе над-
почечников (регуляция биосинтеза стероидных гормонов), сердечной
мышце, некоторых типах гладкой мускулатуры, тромбоцитах, жиро-
вых клетках, гепатоцитах
• цАМФ-специфичные - в половой системе (пещеристые тела), в почках,
лимфоцитах
• цГМФ-специфичные - в легких, тромбоцитах, в клетках палочек
и колбочек сетчатки
Тема 16. Миотропные средства 229
' ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
Кальмодулин
Аденилат- и гуанилатциклаза
Кальмодулин - Са1+ <
цАМФ, цГМФ АМФ, ГМФ
Киназа легких цепей миозина
Фосфодиэстераза
—• АДФ + актомиозин Р ------
Расслабление —--------------Сокращение
Фосфатаза
Аденилатциклаза
Неселективное
ингибирование
ФДЭ (чаще III и IV
типов) => Т уровень
внутриклеточной
цАМФ => открытие
Na+ и Са2+-каналов
=> спазмолитиче-
ское действие
Папаверин, дротаверин
230 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ
ПОКАЗАНИЯ
Симптоматическая терапия в комплексе!
♦ при спазмах полых органов: купирование колик (в/м, п/к, редко в/в
в комбинации с М-холинолитиками, аналгетиками); в комплексном ле-
чении хронических заболеваний ЖКТ (холецистит, гастродуоденит, спа-
стический колит и др.), почек (мочекаменная болезнь, цистит и др.) мат-
ки и яичников
♦ купирование гипертонического криза
♦ нарушение венечного и мозгового кровообращения (в комбинации с ни-
котиновой кислотой - никоверин, никошпан и др.)
ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНОВ
(окисленных пуринов, аналогов мочевой кислоты)
' алкалоиды: кофеин (1,3,7-триметилксантин), теобромин (3,7-диметил-
ксантин), теофиллин (1,3-диметилксантин)
’ полусинтетические:аминофиллин (эуфиллин) (теофиллин-»-этилендиа-
мин!), дипрофиллин, пентоксифиллин (трентал, агапури»») и др.
О кофеин О теофиллин О теобромин
YjrN>
о > Z > о Z IZ^ о А н
ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ
♦ кофеин: чай (до 5 %), кофе (2-2,5 %), орех кола (2 %) и др., а также син-
тетическим путем из мочевой кислоты
♦ теобромин: семена шоколадного дерева (2 %)
♦ теофиллин: чай
Тема 16. Миотропные средства 231
ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНОВ
(окисленных пуринов, аналогов мочевой кислоты)
ФАРМАКОДИНАМИКА
J расслабление гладкой мускулатуры:
• ЖКТ => спазмолитический эффект
• бронхов => бронхолитический эффект (особенно тео-
филлин: + | высвобождения гистамина + ] сократимо-
сти диафрагмы)
• сосудов сердца => коронаролитический эффект (тео-
филлин)
• сосудов легких, почек, скелетной мускулатуры (регули-
руемых при участии цАМФ); кофеин + сужение сосудов
кожи слизистых органов брюшной полости (влияние на
сосудодвигательный центр)
J J сердечной деятельности (силы, сократимости) => кардио-
стимулирующий эффект
J J ЦНС => психостимулирующий эффект (кофеин, в мень-
шей мере теофиллин)
J диуретический эффект (слабый; за счет | кровотока, филь-
трации, j реабсорбции)
J | желудочной секреции
J | агрегации тромбоцитов => ангиопротекция
(пентоксифиллин)
J ] липолиза, гликогенолиза, основного обмена
J иммуномодулирующий, противовоспалительный
(теофиллин)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
J J внутриклеточного уровня цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелет-
ных мышцах, жировой ткани, тромбоцитах и др. тканях:
• конкурентные антагонисты аденозиновых рецепторов А (под-
типа пуриновых рецепторов первого порядка => f синтеза цАМФ
• ингибируют фосфодиэстеразу (в больших дозах), что | инактива-
цию цАМФ и цГМФ
J ингибирование «медленных» кальциевых каналов (теофиллин)
232 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Г ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТИНОВ Л (окисленных пуринов, аналогов мочевой кислоты) 1. Конкурентная блокада аденозиновых рецепторов за счет сходства с аденозином
Типы пуриновых рецепторов Их подтипы Функция
(аденозиновые) А, Посредством G-белка j аденилатциклазу и | уровень цАМФ, блокируют Са-"-каналы и FC-проницаемость мембран, j выделение нейромедиаторов => 1 ЦНС (j двигательной активности, дыха- ния, противотревожный эффект) 1 ССС Ц ЧСС, AV-проводимости) j почечного кровотока и выделение ренина | липолиза в жировой ткани
А, 7 аденилатциклазу, f синтез цАМФ => рас- ширение сосудов, j агрегации тромбоцитов
N Окончательно не выяснена
Р2 (реагируют на АТФ) р» Открывают Na', К'. Са2+-каналы
Окончательно не выяснена
II. Неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы
Бронхо-, вазодилатация, | высвобождения медиаторов, | гликогенолиза и др.
t 5-АМФ < цАМФ < АТФ Фосфодиэстераза Аденилатциклаза te te Теофиллин Р2-адреномиметики НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ J связаны с неизбирательностью действия и многочисленными сопут- ствующими эффектами: гипотония, головокружение, тахикардия, аритмии, диспепсия, рвота и др. J эуфиллин (за счет диэтиламина) - эксфолиативный дерматит, лихорадка и др.
1ема16. Миотропные средства 233
Тема 17
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА КРОВООБРАЩЕНИЕ
И МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ
^АНГИОПРОТЕКТОРЫ
(защищающие сосуды) - разнообразная группа лекарственных
средств, применяемых при системных и периферических ангио-
патиях (атеросклероз, сахарный диабет, алкоголизм и др.)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J гиполипидемические (антихолестеринемические) средства
J гиперальфалипопротеинемические - дифенин, биофлавоноиды
J стабилизирующие атерогенные липопротеиды - гепарин, хонсурид,
хондроитинсульфат и др.
J антиагреганты
J антиоксиданты
J эндотелиотропные средства
J БКК - нифедипин, амлодипин и др.
АТЕРОСКЛЕРОЗ
- вариабельная комбинация изменений интимы артерий, заключающа-
яся в накоплении липидов, сложных углеводов и элементов крови и про-
дуктов ее распада, фиброзной ткани и кальциевых отложений, приводя-
щая к поражению сосудистой стенки и нарушению гемодинамики
К заболеванию «атеросклероз» относятся (МКБ-Х):
• артериосклероз
• артериолосклероз
• артериосклеротическая болезнь сосудов
• атерома
• дегенерация: артериальная, артериоваскулярная, васкулярная
• облитерирующий эндартериит сенильный: артериит, эндартериит
234 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
' АТЕРОСКЛЕРОЗ
ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ
J Высокий уровень холестерина в крови из-за избыточного поступле-
ния с пищей, повреждения рецепторов печени, ответственных за его
удаление (наследственность, хронический алкоголизм)
J J АД, в силу чего холестерин легко проникает через эндотелий
J Повреждение эндотелия (курение табака, хронический стресс, наркотики)
J J уровня глюкозы (сахарный диабет)
J Замедление кровотока (малоподвижный образ жизни)
ЛИПОПРОТЕИНЫ (ЛП)
Липо- протеины Диаметр (нм) Холестерин (%) Триглицериды (%) Атеро- генность
ХМ 80-500 6 90 —
ЛПОНП 30-80 17 55 +
ЛППП 25-35 30 40 ++
ЛПНП 18-28 55 8 +++
ЛПВП 5-12 20 5 анти- атерогенны
ФУНКЦИИ
J хиломикроны (ХМ) - транспорт экзогенных (пищевых) триглицеридов
ПТ)
ЛПОНП (ЛП очень низкой плотности) - транспорт эндогенных ТГ
J ЛППП (ЛП промежуточной плотности) - транспорт эндогенных ТГ и хо-
лестерина (ХС)
J ЛПНП (ЛП низкой плотности) - транспорт ХС в ткани
J ЛПВП (ЛП высокой плотности) - транспорт ХС из ткани
Тема 17. Средства, влияющие на кровообращение и микроциркуляцию 235
ЛИПОПРОТЕИНЫ (ЛП)
МЕТАБОЛИЗМ
Жировая клетка
ТИПЫ ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ
I ХМ
На ЛПНП
ПЬ ЛПНП + ЛПОНП
III ЛППП
IV лпонп
V хм+лпонп
здоровые - кровь
ХС: 3,0-5,2 ммоль/л (мужчины)
3,0-6,2 ммоль/л (женщины)
ТГ: 0,5-2,0
ЛПНП: <4,1
ЛПВП: 0,97-1,96 и <
наиболее атерогенны II, III, IV типы
гиперлипопротеинемий
J первичные (генетические)
J вторичные (приобретенные):
• f ТГ - сахарный диабет, ХПН, хронические заболевания печени,
алкоголизм, ожирение
• f ТГ + Т ХС - гипотиреоз, нефротический синдром
• Т ТГ + j ЛПВП - P-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, перо-
ральные контрацептивы
236 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Ингибиторы всасывания желчных кислот: анионообменные смолы
или секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол)
J Ингибиторы всасывания желчных кислот и ХС: неомицин, орлистат
J Ингибиторы синтеза липидов (ХС, ТГ):
• статины или ингибиторы редуктазы гидроксиметил-
глутарового кофермента А - ГМГ-КоА-редуктазы (лова-
статин, симвастатин, аторвастатин и др.) >
• фибраты (безафибрат, гемфиброзол, др.)
• разные: никотиновая кислота (ниацин, эндурацин): бигуаниды;
пробукол "
J Способствующие катаболизму и экскреции стеринов: препараты
ненасыщенных жирных кислот (линетол, липостабил, омакор, омоа-З
и др.), эссенциале, липоевая кислота, растительные (полиспонин, пре-
параты чеснока) и др.
АНИОНООБМЕННЫЕ СМОЛЫ
Холестирамин, колестипол
♦ связывают желчные кислоты в кишечнике, препятствуя их реабсорб-
ции после билиарной экскреции
♦ => j ХС, J количество рецепторов ЛПНП => j ЛПНП и J ЛПВН в крови
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J нарушения работы ЖКТ (тошнота, рвота, обстипация или диарея, метео-
ризм, боль в абдоминальной области и пр.)
J нарушение всасывания лекарств: тиазиды, сердечные гликозиды,
фенобарбитал и др. (за 1 ч до и 4 ч после приема)
СТАТИНЪХ
Ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин и др.
♦ ингибируют редуктазу гидроксиметилглутарового кофермента А
(ГМГ-КоА-редук1азу) => j синтез ХС в печени
♦ => j ХС; f количество рецепторов ЛПНП => 1 ЛПНП, ЛПОНП, ТГ
и t ЛПВН в крови
Тема 17. Средства, влияющие на кровообращение и микроциркуляцию 237
СТАТИНЫ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J ЖКТ - тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, об- \ /
стипация или диарея, холестаз, гепатит, панкреатит
J нервная система - инсомния, головная боль, голово-
кружение, усталость, мышечные судороги, затуманенное зрение
J костно-мышечная система - ригидность, миопатия (редко рабдомио-
лиз, острый некроз скелетных мышц)
J сердечно-сосудистая система - гипотензия
J кроветворение - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцито-
пения, т соэ
J мочевыделительная и половая системы - протеинурия, почечная
недостаточность вследствие рабдомиолиза, импотенция
J органы зрения - помутнение хрусталика
J кожа - зуд, алопеция, дерматомиозит, экзема
J аллергические реакции - васкулит, артрит, крапивница, волчаночно-
подобный синдром, ангионевротический отек, фотосенсибилизация,
токсический эпидермальный некролиз
ФИБРАТЫ
Безафибрат, гемфиброзол, фенофибрат и др.
♦ | синтез ХС в печени и секрецию ЛПОНП в кровь, f экскрецию ХС
с желчью
♦ => 1 ХС, ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и |ЛПВН в крови
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J ЖКТ - тошнота, рвота, боли в животе, диарея, метеоризм, образова-
ние холестериновых камней (!)
J костно-мышечная система - миозит, мышечная слабость в голенях
кроветворение - анемия, лейкопения; эозинофилия, тромбоцитопения
J аллергические реакции - крапивница
238 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ДЕЙСТВИЕ НА ЛИПОПРОТЕИНЫ
Препарат ХС ТГ ЛПОНП ЛППП ЛПНП ЛПВП
Анионобменные смолы И Г 4 > 4—> П т
Статины Ш 1 ш 1 Ш т
Фибраты 1 Ш ш 1 1 ТТ
Никотиновая кислота 1 ш 1 1 1 Т
Пробу кол 1 4—► 4—> 4—> 1 1
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ.
Рекомендована лицам:
♦ с установленными диагнозами ИБС или заболеваниями перифериче-
ских сосудов
♦ после аортокоронарного шунтирования
♦ семейный анамнез отягощен наличием болезни коронарных сосудов
♦ страдающим ожирением
♦ страдающим сахарным диабетом
♦ страдающим гипертензией
♦ имеющим стигмы гиперлипидемии (arcus corneal senilis) в возрасте
< 40 лет и ксантомы в любом возрасте
♦ семейный анамнез отягощен наличием гиперлипидемий
ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ
|только ХС
f ХС и ТГ
| только ТГ
• препараты, Т экскрецию желчных кислот
• фибраты или статины
• фибраты или производные никотиновой кислоты
• фибраты или производные никотиновой кислоты
или липостабил, линетол
J учет противопоказаний
J учет анамнеза больного
J постоянный контроль липидного состава крови (корректировка дозы)
•J комбинация препаратов данных групп (статины, фибраты. ниацин), а так-
же с рядом других (непрямые антикоагулянты, макролиды, иммуномоду-
ляторы и др.), увеличивает риск развития побочных осложнений!
Тема 17. Средства, влияющие на кровообращение и микроциркуляцию 239
ДРУГИЕ АНГИОПРОТЕКТОРЫ
Стабилизаторы атерогенных липидов
J гепарин, хондроитина сульфат А, полианионы
Класс мукополисахаридов, активирующих (стабилизирующих) липопротеиды
в дисперсном состоянии, препятствуют их связыванию с интимой сосудов, тор-
мозят тромбогенные механизмы атерогенеза
Антиоксиданты
J прямого действия: жирорастворимые - токоферола ацетата, аевит,
убихинол, дибунол; водорастворимые - аскорбиновая кислота, био-
флавоноиды (рутин, кверцетин); тиоловые - глутатион, цистамин, ли-
памид, липоевая кислота
J непрямого действия: предшественники глутатиона (глутаминовая кис-
лога, компламин), индукторы пероксидаз (натрия селенит)
1 свободнорадикальное окисление органических соединений (в т.ч. липидов)
молекулярным кислородом
Антиагреганты (см. тему 22)
J I синтез тромбоксана А2: ингибиторы ЦОГ (ацетилсалициловая кислота,
аспирин-кардио); ингибиторы тромбоксантинсинтетазы (дазоксибен)
J блокаторы рецепторов на тромбоцитах: АДФ (тиклопидин, клопидо-
грель), фактора, активирующего тромбоциты, - ФАТ (кетотифен, гинкго
билоба), серотонина (кетансерин), гликопротеиновых типа llb/llla (рео-
про, ламифибан, тирофибан, ксемилофибан и др.)
J аденозиндезинергические + ингибиторы фосфодиэстеразы (J со-
держание цАМФ и аденозина в тромбоцитах): дипиридамол, пентокси-
филлин
J f активности простациклиновой системы (| простациклиновые ре-
цепторы): эпопростенол
Препятствуют агрегации, адгезии, формированию тромбоцитарного тромба, се-
креции тромбоцитами БАВ
Эндотелиотропные
J | активность брадикинина (| агрегацию, f фибринолиз): пармидин
(ангинин, продектин, верантерол)
J антигиалуронидазные (J устойчивость капилляров, | их проницае-
мость)- этамзилат (дицинон), кальция добезилат, троксерутин (троксе-
вазин, венорутин)
J растительные: экстракты плодов конского каштана (эсцин, эскузан),
листьев гинкго двулопастного (гинко билоба (танакан)) и др. —
Препятствуют контрактильности и десквамации эндотелия, ингиби-
рованию его 0-липопротеидами, сохраняют покрытие эндотелия тон- £—
ким слоем гликокаликса (полисахарида) и фибрина 4---У
240 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
ТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ
J миотропные (спазмолитики) - препараты барвин-
ка (винпоцетин (кавинтон), винкамин), производные
ксантина (теофиллин, пентоксифиллин), производ-
ные изохинолина (папаверин, дротаверин), дибазол,
никотиновая кислота и ее производные (ксантинола
никотинат (компламин), никоиипан) и др.
S а-адреноблокаторы - препараты алкалоидов спо-
рыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др.)
и их аналоги [ницерголин (сермион)]
S блокаторы кальциевых каналов - нимодипин,
циннаризин, флунаризин
J антагонисты серотонина - метисергид, перитол,
пизотифен (сандомигран) и др.
J J метаболические процессы - ноотропы (амино-
лон, пирацетам, пикамилон), белковые гидролизаты
(церебролизин, актовегин)
S тромболитики (антиагреганты, антикоагулянты, фиб-
ринолитики) и ингибиторы фибринолиза (кислота
аминокапроновая)
Барвинок
Vinca
Спорынья
Klaviceps
МИГРЕНЬ
♦ заболевание, характеризующееся сильной пульсирую-
щей, как правило, односторонней головной болью, для-
щейся в течение 4-72 ч
♦ зачастую боли предшествует короткая «аура» (зритель-
ные, речевые нарушения, боли в животе и др.)
♦ чаще возникает у молодых женщин
♦ носит наследственный характер
♦ приступ может провоцироваться стрессом, усталостью, алкоголем,
менструацией и др.
♦ часто возникновения - от 1 раза в год до 2 и более в неделю
♦ патогенез вазомоторных нарушения до конца не выяснен
Тема 17. Средства, влияющие на кровообращение и микроциркуляцию 241
МИГРЕНЬ
ФАРМАКОТЕРАПИЯ
J для лечения приступов:
• специфического (антимигренозного) действия: 5-НТ-серотонино-
миметики (суматриптан, золмитриптан и др.), а-адреноблокаторы
и 5-НТ^серотониномиметики (препараты алкалоидов спорыньи -
дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин), кофеин
• неспецифического (аналгезирующего) действия: НПВС (парацетамол,
ацетилсалициловая кислота, напроксен, индометацин), антиэметики
(дофаминоблокаторы - метоклопрамид и др.)
✓ для профилактики: бета-адреноблокаторы (пропранолол), анти-
конвульсанты (карбамазепин, производные вальпроевой кислоты), бло-
каторы кальциевых каналов (циннаризин, нимодипин), антидепрес-
санты, 5-НТ2-серотониноблокаторы (метисергид, пизотифен, перитол
и др.), кофеин, НПВС, клофелин, магния сульфат и др.
Норма
Приступ мигрени
(изменение размеров
сосудов головного
мозга)
' ФАРМАКОТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ
s а-адреноблокаторы - тропафен, пирроксан и др.
J миотропные - производные ксантина (аминофиллин, инстенон, пен-
токсифиллин (трентал), ксантинола никотинат), производные изохино-
лина ‘ [папаверин, дротаверин (но-шпа)], производные бензофурана
(феникаберан), производные имидазола (дибазол), растительного
и животного происхождения (андекалин и др.)
J ангиопротекторы - антихолестеринемические, эндотелиотропные
И др.
242 РАЗДЕЛ IV. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
V РАЗДЕЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
Тема 18
F ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ПОЛИПЕПТИДНОЙ
И АМИНОКИСЛОТНОЙ СТРУКТУРЫ.
АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
НЕЙРОГУМОРАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
Гипоталамус
Ингибитор- Рилизинг-
фактор фактор
Гормон
железы
эндокринной
Эндокринная
железа
Тропный
гормон
Виды гормонотерапии
• заместительная
• стимулирующая
• тормозящая
• фармакодинамическая
• диагностическая
"гормональные препараты
КЛАССИФИКАЦИЯ
По химической структуре
J вещества белкового и полипептидного строения - пре-
параты гормонов гипоталамуса, гипофиза, эпифиза, пара- 1
щитовидной и поджелудочной желез
J производные аминокислот - препараты гормонов щитовидной
железы, мозгового слоя надпочечников
J стероидные соединения - препараты гормонов коры надпочечников
и половых желез, простагландины
244 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Полипептидные
и аминокислотные
Стероидные
Гидрокортизон Тестостерон
Рецепторы
АТФ цАМФ
Аденилатциклаза
Протеинкиназы
проницаемость мембран
липолиз
глюкогенолиз
секреция
движение ионов
синтез веществ
| или f иРНК и белка
эффекты (катаболизм или
анаболизм)
ДНК
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА И ГИПОФИЗА
Статины
пролактостатин
соматостатин
меланостатин
Гипоталамус
Вазопрессин
окситоцин
Пролактин
Меланоцит-
стимулирующий
Либерины
кортиколиберин
тиролиберин
пролактолиберин
соматолиберин
меланолиберин
гонадорелин
Неиро-
Адено-
гипофиз
। Гонадотропные:
фолл и кул ости мул и ру ющи й
(ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ)
Сомато-
тропный
Адрено-
тропный
Тиро-
тропный
I
Сомато-
медины
Кортико-
стероиды
Молочные
железы
Половые
железы
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотной структуры... 245
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОТАЛАМУСА
Гормоны Препараты
Стимуляторы секреции
Соматотропин-рилизинг-гормон Серморелин, сома голиберин
Кортикотропин-рилизинг-гормон КРГ
Тиреотропин-рилизинг-гормон Протирелин /рифатироин/
Гонадотропин-рилизинг-гормон Гонадорелин, леупролид, нафарелин и др.
Ингибито ры секреции
Соматотропин-ингибирующий гормон Соматостатин, октреотид, лантреотид
Разные Даназол, бромкриптин
Препараты Показания
Стимуляторы секреции
Серморелин соматолиберин Диагностика дефицита соматотропного гормона
Кортикотропин- рилизинг-гормон Диагностика синдрома Кушинга; стимулирующая терапия после длительного применения глюкокортикоидов
Протирелин /рифатироин/ Диагностика гипер-, гипотиреоза; лечение карциномы щитовидной железы
Гонадорелин, леупролид, нафарелин и др. 1. Диагностика гипогонадизма 2. Терапия: • стимулирующая: гипогонадизм, крипторхизм, задерж- ка полового созревания • тормозящая- рак простаты, фиброз матки, эндометри- оз, поликистоз яичников, преждевременное половое созревание
Ингибиторы секреции
Соматостатин, октреотид, лантреотид • тормозящая терапия: акромегалии, опухолей гастроэн- теропанкреатической эндокринной системы, опухолей с гиперпродукцией вазоактивного интестинального пеп- тида, глюкагономы, гастриномы, опухолей с гиперпродук- цией соматолиберина, рефрактерной диареи у больных СПИДом
Бромкриптин • тормозящая терапия: пролактиномы, состояния, свя- занные с гиперпролактинемией (аменорея, галакторея, бесплодие, гипогонадизм и др.); для угнетения лактации в период после аборта, родов • как дофаминомиметик: для лечения паркинсонизма, при кокаиновой абстиненции
246 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА
Гормоны Препараты
Передней доли
Соматотропный соматотропин, соматрем
АКТГ кортикотропин и его синтетический аналог - тетракозатрин (синактен-депо, косинтропин)
Тиреотропный тиреотропин
Гонадотропные ФСГ (урофоллитропин, фоллитропин альфа и бета), ФСГ+ЛГ (мено- паузный человеческий гонадотропин или менотропин), схожий с ЛГ из плаценты (человеческий хорионический гонадотропин)
Пролактин лактин
Средней доли.
Меланотропный интермедин
Задней доли
Окситоцин окситоцин
Вазопрессин десмопрессин, терлиг 1рессин
Препараты Фармакодинамика / показания
Соматотропин, соматрем метаболический эффект (первоначально инсулиноподоб- ное действие, затем инсулино-антагонистическое); анаболический: рост костей и мышц, { содержания глико- гена в них и пр,.
заместительная терапия: дефицит гормона роста у детей (гипофизарная карликовость); фармакодинамическая: (?) остеопороз, вялое заживление ран, ожоги
Кортикотропин, его синтетический аналог - тетракоза- трин (тетракозактид, синактен-депо, косин- тропин) образование и секреция кортикостероидов корой надпо- чечников
стимулирующая терапия: гипофункция коры надпочечни- ков при длительном применении глюкокортикоидов; диагностика: надпочечниковой недостаточности; врож- денной гиперплазии надпочечников и др.
Тиреотропин образование и секреция гормонов щитовидной железы, f ее размеры и васкуляризацию; в жировой ткани освобождение липидов
стимулирующая терапия: после или во вр₽мя примене- ния радиоактивного йода при карциноме щитовидной же- лезы (для | захвата орином иода); диагностика: форм гипотиреоза
Тема 18. Гормональные препараты лолипептиднои и аминокислотной структуры... 247
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА
Препараты Фармакодинамика / показания
Из мочи женщин в ме- нопаузу урофолли- тропин (В ОСНОВНОМ ФСГ), гонадотропин человеческий мено- паузный (ФС1+Г1Г), из плаценты гонадо- тропин человече- ский хорионический (чХГ), схожий с ЛГ ФСГ у женщин развитие фолликулов, секреция эстрогенов и овуляция (с ЛГ), у мужчин - сперматогенез; ЛГ / женщин - овуляция, стимуляция желтого тела. J про- гестерона; у мужчин -1 секрецию андрогенов
заместительная терапия: гипоталамо-гипофизарный ги- погонадизм с бесплодием, стимулирующая: бесплодие при недостаточности половых желез, поликистоз яичников и др, при оплодотворении in vitro; крипторхизм (чХГ); диагностика крипторхизма (чХГ)
Лактин J лактацию: пролиферацию желтого тела; митогенную ак- тивность лимфоцитов
стимулирующая терапия: J лактации в послеродовом пе- риоде
Интермедин J остроту зрения, адаптацию к темноте
фармакодинамическая терапия: дегенеративные измене- ния сетчатки, гемералопия, пигментный ретинит и др.
Окситоцин, дезамино-окситоцин (сандопарт) вызывает сокращения матки; клеток альвеол молочных же- лез => способствует выделению молока; слабая антидиуре- тическая и прессорная активность
фармакодинамическая терапия: родовой деятельности, маточные кровотечения в послеродовом или постабортив- ном периодах; диагностика: плацентарного кровообращения
Вазопрессин (десмопрессин, терлипрессин), питуитрин 1 диурез; вазоконстрикция; { сокращения миометрия и ки- шечника; f агрегацию тромбоцитов, VIII фактора свертыва- ния крови
заместительная терапия: гипофизарный несахарный диабет; фармакодинамическая терапия: энурез (ночное мочеизну- рение), коагулопатии при гемофилии А и болезни Вилле- бранда; диагностика: оценка
Проблемы фармакотерапии гипоталамо-гипофизарными
гормонопрепаратами
J видоспецифичность ряда гормонов => необходимы человеческие
гормонопрепараты
J препараты из тканей - опасность передачи инфекций
синтетические - дороги и сложны в синтезе, формирование к ним ан-
тител (аллергия)
четкая диагностика заболевания при назначении и строго под конт-
ролем врача!
248 РАЗДЕЛУ. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА (ЩЖ)
НЕЙРОГУМОРАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ
♦ эутиреоизм (без нарушения функции ЩЖ): эутиреоидный зоб (энде-
мический, спорадический, медикаментозный, вызванный зобогенными
веществами); тиреоидная неоплазия (аденома, тератома, папиллярная,
фолликулярная карциномы, саркома и др.), тиреоидиты (острый, подо-
стрый, хронические - аутоиммунный тиреоидит Хашимото и др.)
♦ гипертиреоз (тиреотоксикоз):
• вследствие ) продукцией гормонов ЩЖ: диффузный токсический
зоб (болезнь Грейвса, базедова болезнь), узловой (многоузловой) ток-
сический зоб и др.
• вследствие продукции тиреоидных гормонов вне ЩЖ: struma ovarii,
метастазы рака ЩЖ
• не связанный с гиперпродукцией гормонов ЩЖ: передозировка пре-
паратов гормонов ЩЖ и др.
♦ гипотиреоз (микседема):
• первичный: вследствие | функционирующей ткани (врожденный, по-
слеоперационный, вирусный, пострадиационный, исход аутоиммунно-
го тиреоидита, на фоне новообразований); вследствие | синтеза гор-
монов ЩЖ (эндемический, спорадический, медикаментзный, пищевой)
• центрального генеза: гипофизарного (вторичный), гипоталамиче-
ского (третичный), вследствие нарушения транспорта, метаболиз-
ма и действия гормонов щитовидной железы (периферический)
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотной структуры... 249
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА (ЩЖ)
Гипертиреоз Гипотиреоз
(чащ** тиреотоксический диффузный зоб [болезнь Грейвса. Базедова)] - (дети - кретинизм (J, психического, соматического, полового развития) взрослые - микседема) -
J основного обмена и гиперактив- ность органов и систем: • кахексия, J Т гела, потливость, эк- зофтальм • ЦНС: | возбудимость, гиперкинезия ССС: J АД, ЧСС, аритмия • ЖКТ: | аппетита, диарея - дыхание: одышка • гемопоэз: j Ж- почки: полиурия 1ч — репродукция: j фертиль- ~ Ш НОСТЬ | основного обмена, гипоактивность функций органов и систем: • ожирение, j Т тела, сухая кожа, отечность, опускание век • ЦНС: заторможенность, невропатии • ССС: 1 АД. ЧСС • ЖКТ: обстипация • дыхание: гиповентиляция гемопоэз: | Ж? Я • почки: | фильтрации ! • репродукция: бесплодие, < импотенция
' ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Левотироксин, трийодтиронина гидрохлорид (лиотиронин),
тиреоидин, комбинированные (тирокомб, тиротом)
15 мкг
Другие метаболиты
ПОКАЗАНИЯ
Аминокислоты, глюкоза
s заместительная терапия: гипотиреоз - длительное лечение (левотирок-
син), кома (трийодтиронина гидрохлорид)
S тормозящая терапия (злокачественные опухоли щитовидной железы)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J передозировка (признаки гипертиреоза)
J действие f салицилатами Ц их связь с белками)
250 РАЗДЕЛУ. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
АНТИТИРЕОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Радиоактивный йод
Йодиды
плазмы
Йодиды
пищи
(=150 мкг)
Йодиды
Калия перхлорат
Протеолиз
тиреогло-
булина
мерказолил,
пропилтиоурацил
МИТ
ДИТ
Йодирование
тиреоглобулина
Пероксидаза
I- I Тирозин
МИТ, ДИТ
Тиоамиды
Ткани
4
' ТИОАМИДЫ
Мерказолил (метимазол), пропилтиоурацил
ПОКАЗАНИЯ
S диффузный, смешанный токсический зоб
J тиреотоксический криз
S послеоперационные рецидивы
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
У j кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, анемия)
=> контроль крови 1 раз в неделю!
«зобогенный» эффект и f васкуляризации (j ТТГ по
типу обратной связи) => затрудняет оперативное лече-
ние
J аллергические (через 3-6 недель): зуд, крапивница,
лимфоаденопатия, артралгии
J реже: головные боли, невриты, полиневриты; диспеп-
сические явления; холестатическая желтуха; лихорад-
ка, эритематозная волчанка
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотной структуры... 251
йодиды
Калия и натрия йодиды, раствор Люголя
(5 % р-р йода в 10 % р-ре калия йодида)
ПОКАЗАНИЯ
J тиреотоксический криз ([ симптомы за 2-7 дней)
J подготовка больных к операции на ЩЖ после или на фоне примене-
ния тиоамидов размер и васкуляризацию ЩЖ)
J профилактика эндемического зоба
J профилактика рецидива после хирургического удаления или консер-
вативного лечения
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J f депонирования йода в железе => возможно замедление эффектов
тиоамидов и радиоактивного йода; не применяется как монотерапия;
при отмене возможен феномен «отдачи» (Т тиреотоксикоза)
J йодизм (угревидная сыпь, ринорея. кашель, конъюнктивит, раздражение
слизистой желудка, лихорадка и др.)
ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Кальцитонин (полипептид из 32 аминокислот, вырабатывается
также паращитовидными железами и тимусом); его препараты -
кальцитонин, кальцитрин (из щитовидной железы свиней),
миакальцик (кальцитонин лосося)
ФАРМАКОДИНАМИКА
J 1 костной резорбции остеокластами, Т захват Са2* костной тканью =>
| образование костной ткани (при длительном приеме | остеогенез!)
J | всасывание Са2‘ и фосфатов в тонкой кишке
J | канальцевую реабсорбцию Са2+ и фосфатов в почках, а также Na+, К+,
Мд2+ | их экскреции
=> | уровень Са2+ и фосфатов в крови
ПОКАЗАНИЯ
J гиперкальциемия
J остеопороз (при длительной иммобилизации, длительном применении
глюкокортикоидов, в старческом возрасте)
нефрокальциноз
252 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНА ПАРАЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Паратгормон (паратиреоидин, терипаратид)*
ФАРМАКОДИНАМИКА
• J f костной резорбции остеокластами, | остеобластов, | захват Са2+
костной тканью => j образования костной ткани
• J J всасывания Са2+ и фосфатов в тонком кишечнике
• s f канальцевой реабсорбции Са2+ в почках => | его экскреции, но
f экскреции фосфатов!
=> в крови J уровень Ca2t, J, фосфатов
ПОКАЗАНИЯ
Заместительная терапия: гипопаратиреоз (постоянный контроль Са2'
в крови!)
* Участие в фосфорно-кальциевом обмене и взаимодействие с витамином D
(J уровень Са2‘ и фосфатов в крови) см. в теме 20 «Витаминные препараты»
ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ '
Типы клеток % от массы Продукты секреции
А-клетки (о) 20 Глюкагон
В-клетки (р) 75 Инсулин, . С-пептид, проинсулин, островковый амилоидный полипептид
D-клетки (А) 3-5 Соматостатин
F-клетки (РР) <2 Панкреатический полипептид
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотной структуры... 253
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
- это группа метаболических заболеваний, характеризующих-
ся гипергликемией, которая является результатом дефектов
секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих фак-
торов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается
с повреждением, дисфункцией и развитием недостаточности
различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кро-
веносных сосудов
(ВОЗ, 2004)
В мире более 300 млн больных различными формами диабета
В промышленно развитых странах распространенность сахарного диа-
бета - 5-6 % и тенденция к дальнейшему 1, особенно в возрастных груп-
пах старше 40 лет
КЛАССИФИКАЦИЯ
S I тип - инсулинзависимый (ИЗСД):
• тяжелая форма, приводящая при отсутствии лечения к кетоацидозу
• чаще возникает в юношеском возрасте (ювенильный)
• генетически детерминированный аутоиммунный ответ против
антигенов 0-клеток поджелудочной железы: в крови фактически
отсутствует инсулин; гипергликемия, глюкозурия, гиперглюкагоне-
мия; 0-клетки железы не отвечают на все инсулиногенные стимулы
• введения препаратов инсулина по жизненным показаниям!
J II тип - инсулиннезависимый (ИНЗСД):
• более легкие формы диабета
• чаще возникает после 40 лет, при ожирении
• резистентность тканей к инсулину, | способность 0-клеток под-
желудочной железы реагировать на глюкозу усугубляет гипергли-
кемию; при этом концентрация инсулина в крови достаточна (или
несколько |)
• требует диеты, 1 массы тела, назначения пероральных сахаросни-
жающих препаратов, при неэффективности введения препаратов
инсулина
J другие типы: при генетических дефектах 0-клетки, эндокринопатиях,
инфекциях, болезнях поджелудочной железы и др.
J гестационный диабет (диабет беременных).
254 РАЗДЕЛУ. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ИНСУЛИН
ИСТОРИЯ
1921 г. БАНТИНГ Ф. и МАКЛЕОД Дж. совместо
с БЕСТОМ и КОЛЛИПОМ (Торонто) выде-
лили из поджелудочной железы теленка
инсулин (Нобелевская премия, 1923 г.)
1922 г. ДЖОСЛИН Э. П. с успехом применил в кли-
нике первые препараты инсулина; считает-
ся пионером клинической диабетологии:
«Инсулин - лекарство для умных, а не для
глупцов, будь то врачи или пациенты»
1955 г. СЕНГЕР Ф. установил структуру инсулина
различных видов животных (Нобелевская
премия, 1958 г.)
Инсулин - человеческий белок с небольшой
молекулярной массой 5808, состоящий из 51
аминокислоты, образующих 2 полипептид-
ные цепочки А и В, связанных 2 дисульфидными
мостиками; предшественник - проинсулин
БАНТИНГ
Фредерик Грант
СЕНГЕР
Фредерик
А-цель s--------------
(<^(^(y^(G^((^(^^(S^^^(Se^(ne)(tys)(ser)(Leu)^yr)(Gin)(teu)(Ghj)(Asn)^y^(Cys)(Asn)
1 2 3 4 5 6 Т 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 J 21
В-цель | S
^be)(^)(Asn)^n)(His)(,ey)lty!j(Gi^,fS“r)(His)(^u)(^)(Giu)(Aia)(^u)^r)(^u)(№l)(c?s)^iy)(Giu)^~x
1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
22 (Glv
23 V-'
Инсулин РЗО А8 А10
Человеческий Thr Thr Ila
Свиной Ala Ila
Бычий
25 z—\
?б(г he
30 29 28 27
^hr)(^s)(pro)^5)
Гема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотной структуры... 255
антигенно-
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
Различают по:
J происхождению
J способу очистки и степени чистоты
J скорости наступления эффектов и их продолжи-
тельности
КЛАССИФИКАЦИЯ
По происхождению
• животного (биосинтетическим путем из подже-
лудочных желез животных) - плохоочищенные;
средне- (монопиковые - МП) и высокоочищенные
(монокомпонентные - МС), см. ниже:
J свиной (актрапид, монотард МС, семиленте, др.); отличается от чело-
веческого 1 аминокислотой
J бычий (инсулин ленте GPP, ультраленте МС, др.); отличается от че-
ловеческого 3 аминокислотами => обладает большей
стью, чем свиной
• человеческий:
J полусинтетическим методом (ферментно-химиче-
ская замена в свином инсулине В-30-аминокислоты
аланина на треонин): хумодар Р, Б, др.
J генно-инженерной технологией:
♦ рекомбинантный (ДНК гена человеческого проинсулина помеща-
ют в Е. coli или дрожжевую клетку и гидролизуют проинсулин до
молекулы инсулина): актрапид НМ, хумулин регуляр и др.
♦ аналоги инсулина (замена природной последовательности ами-
нокислот изменяет фармакокинетику - f всасывание, Т1/2 и др.):
хумалог (инсулин лизпро), эпайдра (инсулин глюлизин), лантус
(инсулин гларгин) и др.
P.S.:
• на сегодня выпуск и применение инсулинов животного происхожде-
ния в развитых странах мира практически прекращены
• общественными разрешительными организациями и комитетами по
биоэтике запрещены ксенотрансплантации (пересадки органов от живот-
ных к человеку) и приготовление лекарств из органов животных (передача
через субстанции из органов животных человеку болезней, в т.ч. вирусных)
• препаратами выбора для больных диабетом, получающих инсули-
нотерапию, являются рекомбинантный человеческий инсулин или его
аналоги
• все дети и подростки, больные ИЗСД, должны получать только чело-
веческий инсулин с момента диагноза и до конца жизни
256 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
По способу очистки
J плохоочищенные - кристаллизованные, не хроматографирован-
ные; содержат примеси молекул проинсулина, глюкагона, С-пептида,
соматостатина и др. белков; содержание проинсулина >10000 ча-
стиц на миллион; производство прекращено
•J среднеочищенные - монопиковые (МП): кристаллизованные и очи-
щенные методом гелевой хроматографии; на хроматограмме один
пик; содержание проинсулина от 50 до 3000: актрапид и др.
J высокоочищенные - /ионоко/ипоненптные (МС): кристаллизованные
и очищенные методом ионообменной хроматографии; содержание
проинсулина <10 частиц на миллион частиц инсулина: актрапид
МС, семиленте МС, монотард МС и др. .
Вещества, добавляемые к инсулину для
S продления действия (зависит от кристаллизации инсулина):
• протамин (белок со щелочными свойствами из молок лососевых
рыб); в 1936 г. Хагедорн создал препарат, содержащий инсулин
и протамин в изофанных, то есть равных, количествах => НПХ-
инсулин (нейтральный протамин Хагедорна); син.: изофан-, прота-
мин-инсулин; нейтральный pH за счет фосфатного буфера; для
образования протамином кристаллов инсулина + небольшое ко-
личество цинка, фенола и/или крезола
• цинк при нейтральном pH -продлевает действие инсулина =>
инсулин-цинк-суспензия аморфная: ленте, монотард и др. (до 18 ч)
и инсулин-цинк-суспензия кристаллическая: ультраленте (до 22 ч);
буферные свойства за счет ацетатного буфера
✓ кристаллизации (натрия хлорид) и придания буферных свойств
(фосфат, ацетат, глицерин); при нейтральной pH < побочных эффек-
тов; фосфатсодержащий инсулин никогда не смешивают с инсулин-
цинк-суспензиями (осадок!)
•S дезинфекции и консервации
По продолжительности действия
I. Короткого действия (пищевой):
•X ультракороткий (аналоговый, соответствует человеческому; дей-
ствие через 5-10 мин, пик - через 2 ч, длительность - 3-4 ч; вводится
перед приёмом пищи за 5-10 мин или сразу после еды): полусинте-
тический аналог человеческого инсулина (инсулин лизпро) - хумалог;
инсулин глулизин - эпайдра; инсулин аспарт - новорапид пенфилл,
новорапид флекспен
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотной структуры... 257
' ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
J короткий (регулятор, растворимый, действие через 15-30 мин. пик -
через 2 ч, длительность - через 5-8 ч; вводят за 30-40 минут до еды):
• человеческий генно-инженерный - актрапид НМ, хумулин регуляр,
биоинсулин Р, гансулин Р, инсуман Р
• человеческий полусинтетический - биогулин Р, хумодар Р
• свиной монокомпонентный - актрапид МС, монодар, моносуин-
сулин МК
II. Пролонгированные (базальные) инсулины:
* 4 средней продолжительности (действие через 2-4 ч, пик - через
6-8 ч, длительность - 12-14 ч; обычная доза - 24 ЕД/сут в 2 приёма):
инсулин-цинк суспензия аморфная - монотард МС; протамин-инсу-
лин (инсулин-изофан):
• человеческий генно-инженерный - инсуман базал, протафан НМ,
монотард НМ, хумулин Н, биосулин Н, гансулин Н
• человеческий полусинтетический - биогулин Н, хумодар Б
• свиной монокомпонентный - протафан МС
* 4 длительный (действие через 4-5 ч, пик - через 8-12 ч, длитель-
ность - 24-36 ч): инсулина цинк-суспензии кристаллические: ультра-
ленте МС, ультратард НМ, хумулин ультраленте, семиленте МС;
аналоги инсулина: инсулин гларгин - лантус, инсулин детемир - ле-
вемир пенфилл и др.
III. Комбинированные (двухфазные; смеси пролонгированного и корот-
кого инсулинов: вводя! утром, вечером за 30 мин до еды):
* 4 человеческий генно-инженерный - гансулин ЗОР, микстард 30 НМ, ху-
мулин М30
* 4 человеческий полусинтетический - биогулин 70/30, хумалог микс 25,
хумодар К25
* 4 инсулин аспарт двухфазный - новомикс 30 пенфилл, новомикс
30 флекспен
КОМБИНАЦИИ
Для достижения постоянной среднетерапевтической концентрации:
• смеси инсулинов в одном шприце короткой и средней длительности
действия (только НПХ-инсулин) в соотношениях от 10:90% до 50:50%
• готовые комбинированные препараты - 30% простого и 70% НПХ-
инсулина (новолин 70/30, актрафан-НМ (Ново Нордиск), профиль III
(Лилли)) или 25% простого и 75% НПХ-инсулина (депот-Н-инсулин
фирмы Хехст) и др.
258 РАЗДЕЛУ. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
^ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
КОНЦЕНТРАЦИИ
♦ 40 ЕД (U-40) и 100 ЕД (U-100) инсулина в 1 мл
♦ в большинстве стран начат перевод больных на инсулины U-100
♦ осторожность при наборе инсулина в шприцы с градуировкой U-40 или
U-100: градуировка шприцев на ЕД инсулина - это градуировка по объе-
му р-ра (в шприцах U-40-инсулин: 4 ЕД инсулина соответствуют 0,1 мл р-ра)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ
J порошки для инъекций: п/к - при повседневном приеме,
в/в и интраперитонеально - при коме
J растворы для инъекций:
• портативный инъектор в виде авторучки (для многократ-
ных п/к инъекций при интенсивной инсулинотерапии)
• системы с «замкнутым кругом» (инфузионные системы,
контролирующие уровень глюкозы в крови; только при ди-
абетической коме)
• системы с «открытым циклом» (инсулиновые помпы - ре-
зервуар и помпа, запрограммированная на введение регу-
лярного инсулина с рассчитанной скоростью без измере-
ния уровня глюкозы; п/к, в/в, интраперитонеально)
J аэрозоли для интраназального введения
проводятся разработки по созданию пероральных форм
ФАРМАКОДИНАМИКА
Д
т-
♦ стимулы (глюкоза, манноза, аминокислоты (аргинин, лейцин), вагус-
ная активность) => | внутриклеточного уровня АТФ => закрытие АТФ-
зависимых К+-каналов деполяризация 0-клеток и открытие Са2+-
каналов => f внутриклеточного уровеня Са2\ запускающего секрецию
из проинсулина инсулина
♦ инсулин —» кровь (в 2 фракциях: не связанная с белками действует на
все ткани и связанная с белками плазмы - преимущественно на жи-
ровую ткань) инсулин + специфические рецепторы (состоят из
о- и 0-субъединиц) на поверхности клеток; посредством эндоцитоза
комплекс поступает внутрь клетки, где высвобождается инсулин + акти-
вируются 0-субъединицы, обладающие тирозинкиназной активностью
♦ основной эффект гормона - облегчение транспорта глюкозы че-
рез мембраны в тканях-мишенях (печень, мышечная, жировая, лимфо-
идная ткани) => | ее содержание в 2,5 раза и >; ] ее усвоение и пре-
вращение в гликоген; также f эти процессы и в инсулиннезависимых
органах (головной мозг, почки) =>
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотном структуры... 259
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
1 катаболиче-
ские проявле-
ния дефицита
инсулина:
1 гликогенолиз;
1 превращение
жирных кислот
и аминокислот
в кетокислоты;
j превращение
аминокислот
в глюкозу
анаболическое:
депонирование
глюкозы в виде
гликогена; J син-
тез триглицери-
дов и ЛПОНП
J | углеводного обмена:
• j транспорта глюкозы в клетки и ее фосфорилирования с помощью
гексокиназы и особенно (при j гипергликемии) глюкокиназы
• => I использования глюкозы в метаболизме: в энергетическом об-
мене (цикле трикарбоновых кислот), синтезе триглицеридов (постав-
ка глицерофосфата), переаминировании (поставка заменимых амино-
кислот для синтеза белка)
• в результате | гликогенсинтетазы - f перевод глюкозы в гликоген
с восстановлением его фонда в органах
• | глюконеогенеза; 1 уровня сахара в крови и 1 глюкозурии
J | жирового обмена в сторонулипогенеза (=> | масса тела у больных СД):
• j образования триглицеридов из свободных жирных кислот в ре-
зультате поступления в жировую ткань глюкозы и образования гли-
церофосфата
• 1 уровня свободных жирных кислот в крови и | их превращения
в печени в кетоновые тела (ацетоацетат, ацетон, оксибутират) - j ке-
тогенез, кетоацидоз
• | образования в печени ЛПОНП и холестерина
26G РАЗДЕЛУ. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
'препараты инсулина
J белковый обмен:
• | рибосомальный синтез белков
• экономия фонда аминокислот за счет | глюконеогенеза, f синтеза
заменимых аминокислот
• Т индуцированного синтеза РНК за счет поставки рибозофосфата
и через цГМФ
• f синтеза и | распада белков
=> в результате анаболического и антикатаболического действия
инсулина f процессы регенерации, нарушенные при СД, восстанав-
ливается рост больных детей
=> инсулин (п/к) может применяться для Т аппетита и в качестве ана-
болического средства при истощении, фурункулезе, тиреотоксикозе,
рвоте, хронических гепатитах; в составе поляризующей смеси (калий,
глюкоза и инсулин) для поддержания работы сердца при аритмиях,
передозировке сердечными гликозидами; в психиатрии ранее ис-
пользовался при шизофрении для шоковой терапии (достижением ги-
погликемической комы)
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: в ЖКТ разрушение => п/к, ингаляционно, при необходимо-
сти в/в и интраперитонеальное введение (но только простого инсулина!)
Связь с белками: 2-25% (см. выше функции связанной и свободной фракции)
Выведение из кровеносного русла печенью (60%) и почками (35-40%)
(у диабетиков при п/к введении соотношение наоборот) за счет гидроли-
за дисульфидных связей между цепями А и В под действием инсулиназы
и дальнейшего протеолиза (Т - 3-5 мин, при п/к до 40 мин)
Со стороны препаратов инсулина: вид, pH, доза препарата
Со стороны организма оказывают влияние:
• путь введения препарата
• место введения (наибольшая скорость всасывания в подкожной клетчатке
живота, меньше - туловища, плеча, бедра)
• температуры тела, массаж места введения, мышечная работа
• активность ферментов тканей, разрушающих инсулин (при в/в требуются
меньшие дозы инсулина)
• степень выраженности кожных аллергических реакций на инсулин
• образование антител к инсулину (] время внутрисосудистой циркуляции
препарата)
• количество инсулиновых рецепторов Ц при ацидозе, гипокалиемии, ги-
псринсулинизме)
Тема 18. Гормональные препараты лолипептидной и аминокислотной структуры... 261
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ
♦ определяют биологическим путем; за биологическую единицу инсу-
лина принимают такое количество препарата, которое у голодавших
в течение суток кроликов с массой тела 2 кг снижает за 4 ч содержа-
ние сахара в крови до 1,4 ммоль/л (25 мг%)
♦ за единицу действия (ЕД), или интернациональную единицу (ИЕ),
принимают активность 0,04082 мг кристаллического инсулина (стан-
дарт)
♦ у здорового человека в сутки вырабатывается от 23 до 60 ЕД инсу-
лина, что составляет от 0,6 до 1,0 ЕД/кг массы тела
♦ секреция инсулина подразделяется на базальную (базисную) и пище-
вую (болюсную): базисная рассчитывается в пределах = до 1,0 ЕД/ч,
что = 24 ЕД в сут; стимулированная пищей = от 1,0 до 1,5 ЕД инсулина
на каждые 10-12 г углеводов - 1 хлебная единица (ХЕ)
♦ потребность в инсулине f утром, а чувствительность к нему | вечером
♦ у здоровых уровень глюкозы в крови 3,3-5,5 ммоль/л натощак и до
7,8 ммоль/л после еды
ПОКАЗАНИЯ
✓ ИЗСД (п/к)
J кетоацидоз различной степени тяжести
J комы: диабетическая (гипергликемическая, кетоацидотическая), лак-
татацидотическая, гиперосмолярная - в/в, интраперитонеально
(только простой инсулин!)
J СД, отягощенный тяжелой соматической патологией (острым инфарк-
том миокарда, инсультом, пневмонией, травмой, операцией)
J резистентность к пероральным сахароснижающим препаратам при
СД 2 типа, а также при наличии противопоказаний к их применению
J беременность у больных СД
J панкреатэктомия
J длительно существующий воспалительный процесс в любом органе
J истощение и быстрая потеря веса
тяжелые формы поражения печени (гепатит, цирроз), кожи
J острое нарушение мозгового кровообращения, ИМ (относительное)
оперативные вмешательства (относительное)
262 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ПРИНЦИПЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
т.н. интенсифицированная инсулинотерапия
J базис-болюсная терапия, т.е. непрерывное восполнение отсутствия
инсулина: введение небольшой дозы инсулина пролонгированного
действия 1-2 раза в сут (имитация базальной секреции гормона) и инъ-
екции инсулина короткого действия (простого) за 20 мин до завтра-
ка, обеда и ужина; 2/3 дозы - днем, 1 /3 - на ночь
J обязательное соблюдение диетических рекомендаций: планируемое
количество ХЕ в каждый прием пищи
J самоконтроль (мониторинг глюкозы крови в течение суток)
J дозирование физической нагрузки, приурочить ее к фазе снижения
действия инсулина
J изменение доз инсулина при изменении потребности в нем
Доза подбирается под контролем сахара в крови и моче!
СПОСОБЫ РАСЧЕТА
1) один из самых примитивных способов расчета: на 1 г сахара в моче
вводится 1 ЕД инсулина
2) из расчета 1 ЕД на 4-5 г сахара в моче; например, при суточной глю-
козурии 100 г вводят в сут около 20 ЕД инсулина; суточную дозу (СД)
распределяют на 3,4 введения; при 4-кратном введении СД распреде-
ляется следующим образом: перед завтраком - 35%, перед обедом -
25%, перед ужином - 30% и перед сном (в 23.00) - 10% суточной дозы
3) при гликемии свыше 8,33 ммоль/л на каждые последующие 0,22 ммоль/л
рекомендуется вводить 1 ЕД простого инсулина каждые 6-8 ч
Гипогликемия
менее
3,3 ммоль/л
Норма
натощак
3,3-5,5 ммоль/л
после еды
до 7,8 ммоль/л
Гипергликемия
натощак
более 5,5 ммоль/л
после еды
более 7,8 ммоль/л
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотной структуры... 263
ПРИНЦИПЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
СПОСОБЫ РАСЧЕТА ДОЗЫ ИНСУЛИНА (продолжение)
4) СД зависит от массы тела больного и давности заболевания: боль-
ным с вновь выявленным СД 1 типа назначают инсулин в дозе 0,5 ЕД/кг
в сутки; в период ремиссии - 0,4 ЕД/кг, а пациентам с неудовлетвори-
тельной компенсацией - до 0,7-0,8 ЕД/кг в сут
5) современная инсулинотерапия предусматривает использование инсу-
линов с разной продолжительностью действия; расчет для базисно-
болюсной инсулинотерапии следующий:
J для создания базисного уровня инсулина используют инсулины
пролонгированного действия (примерно 1 ЕД в ч в сут = 24-26 ЕД)
J для регулирования уровня гликемии до еды используют инсулин
короткого действия в дозе 1-1,5 ЕД на 1 ХЕ (10-12 г углеводов)
J при проведении базис-болюсной терапии инсулином лежат по-
лученные у здоровых людей данные, что 1 ЕД инсулина | уровень
глюкозы в крови на 2,22 ммоль/л и 12 г углеводов (1ХЕ) { его на
2,77 ммоль/л
264 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
Г ОСЛОЖНЕНИЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ
J иммунопатологические сдвиги (выработка антител: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM):
• инсулиновая аллергия (бычий, свиной инсулины) Ci
• иммунная резистентность к инсулину (потребность
в больших дозах)
J липодистрофия в месте инъекции
*4 гипогликемия (20-40 мл 40% р-ра глюкозы, л/к 0,5 мл Q
0,1 % р-ра адреналина)
J гипергликемическая (диабетическая) кома:
• коррекция дегидратации применением жидкостей , йй-с -
. (в/в капельно 1 -2 л р-ров солевых, Рингера) *
• 1 содержания инсулина до нормы (в/в капельно или
струйно 50-100 ЕД простого инсулина в 6-20% р-ре V V , V? \1 '
глюкозы, затем снижая дозу до 12 ЕД каждые 4 ч п/к, V \
ориентируясь на уровень глюкозы в крови)
• коррекция ацидоза при pH < 7,2 (бикарбонат натрия)
• поддержание калиевого баланса
• лечение сопутствующих, осложняющих диабет,
заболеваний (инфекций) V
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Производные сульфанилмочевины:
1 поколения - бутамид, букарбан
2 поколения - хлорпропамид, глибенкламид (манинил, гликазид)
3 поколения - глимепирид (амарил)
S Бигуаниды: буформин (глибутид), метформин и др.
J Разных химических групп: тиазолидоны - розиглитазон, пиоглита-
зон; акарбоза /глюкобай/, глифазин, сбор «Арфазетин», др.
ПОКАЗАНИЯ
J ИНЗСД (> 40 лет и давности заболевания не > 5 лет) - производные суль-
фанилмочевины
J ИНЗСД на фоне ожирения - бигуаниды
J резистентность к инсулину
Тема 18. Гормональные препараты полипептидной и аминокислотной структуры... 265
' ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Блокируют,
Глюкоза
Транспортер
глюкозы
мочевины
Инсулин •
| глюкагона
в сыворотке
К+-канал
Закрывает,
деполяризует
АТФ
► Метаболизм
Производные
К*
Деполяризация
открывает
Са2+-канал
f высвобожде-
ния инсулина из
Р-клеток
внепанкреати-
ческий эффект
(Т действия
инсулина на
ткани-мишени)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Производные сульфанилмочевины
аллергические реакции (лейкопения, тромбоцитопения, желтуха, дер-
матиты и др.)
J сердечно-сосудистые осложнения (] риска развития ИБС и пр.)
✓ гастроинтестинальные проявления (необходимо | дозы)
Бигуаниды
J лактацидемия вплоть до лактацидемической комы (особенно у боль-
ных с хронической гипоксией)
J металлический привкус во рту, боль в эпигастрии, рвота, понос, ано-
рексия (| дозы или отмена) и др.
266 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
Тема 19
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
СТЕРОИДНОЙ СТРУКТУРЫ,
ИХ АНАЛОГИ И АНТАГОНИСТЫ
ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ
Гипоталамус
Стресс
Кортикотропин-рилизинг-
фактор (кортиколиберин)
Минералокортикоиды
(наружная зона коры)
Половые гормоны
(внутренняя зона коры)
АКТГ*
ж Адено-
гипофиз
Глюкокортикоиды
(средняя зона коры)
' ПРЕПАРАТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ
(альдостерона, дезоксикортикостерона) - дезоксикортикостерона
ацетат (ДОКСА) и триметилацетат, флудрокортизона ацетат
ФАРМАКОДИНАМИКА
✓ метаболизм электролитов, воды, КЩР (через органы-мишени: поч-
ки, кишечник, слюнные и потовые железы) - гипернатриемия, гипокали-
емия, метаболический алкалоз, | объема плазмы, гипертензия (J ре-
абсорбции Na\ Cl, HCOj( секреции К* и Н’)
J анаболическое действие
ПОКАЗАНИЯ
J надпочечниковая недостаточность (в т.ч. болезнь Аддисона)
J адинамия, миастения
Тема 19. Гормональные препараты стероидной структуры, их аналоги и антагонисты 267
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
J природные: кортизона ацетат, гидро-
кортизона ацетат и гемисукцинат
J синтетические:
• нефторированные - преднизолон
ацетат и гемисукцинат, преднизон, бу-
дезонид, мометазон, клобетазол и др.
• фторированные - триамцинолон, дек-
саметазон, бетаметазон, флудрокорти-
зон, флутиказон, флуоцинолон и др.
Кортизол
(гидрокортизон),
кортизон
1 или Т иРНК, депрессия
или регрессия генов
1 или j ферментов, раз-
личные биологические
эффекты
Комплекс
«гормон -
рецептор.»
Рецепторы
ФАРМАКОДИНАМИКА
J углеводный обмен - J глюконеогенеза
в печени, антагонизм к инсулину
J белковый обмен - «-» азотистый ба-
ланс, катаболизм в лимфатических уз-
лах, тимусе, селезенке, коже, жировой
и соединительной ткани, мышцах (их
инволюция, кровоизлияния, j заживления), в костной ткани (остеопо-
роз), анаболизм в печени (| размеров)
J жировой обмен - f СЖК, перераспределение жировой клетчатки
(в конечностях - липолиз, грудь, шея, лицо, плечевой пояс - липогенез)
J водно-электролитный обмен - | реабсорбции Na+, Н+, Н2О, секреции
К+, j Са2+ (деминерализация, остеопороз)
J ССС - «+» инотропный эффект, поддержание стабильности мембран
клеток, | систолического и минутного объема, | чувствительности со-
судов к катехоламинам, [ действие ангиотензина
J кровь - лимфоцитопения, моноцитопения, эозинопения, J эритроци-
тов, тромбоцитов, нейтрофильных гранулоцитов
ЦНС - | настроения, эйфория, инсомния Л
J ЖКТ - f пепсина и соляной кислоты
v эндокринная система - | гипоталамо-гипофизарно-
надпочечниковой системы, ПТ, ФСГ, половых гормонов
J развитие организма - f сурфактанта
при стрессе - ферментативная перестройка в дополнение к симпато-
адреналовой системе
268 РАЗДЕЛУ. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
Л ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J противовоспалительный (все фазы):
• 1 фосфолипазы А2 (через липокортин) => | простагландинов (+ через
ЦОГII) и лейкотриенов
• | нейтрофилов, 1 лимфо-, моноцитов, эозинофилов
• | активности кининов и бактериальных токсинов, высвобождение
гистамина, синтеза гиалуронидазы, проницаемость капилляров =>
стабилизация клеточных мембран, | отека
| функции нейтрофилов и макрофагов (интерлейкин 1, 6, 8, фактор
некроза опухоли и др.) => 1 клеточных реакций воспаления
• - | пролиферацию фибробластов, синтез коллагена => | репаратив-
ная фаза, образование рубцов, заживление ран
J иммуносупрессивный:
• антагонисты иммуностимулирующих гормонов (СТГ, факторы тиму-
са, андрогены)
• j пролиферацию лимфоидной ткани; в больших дозах инволюция
иммунокомпетентных органов
• | клеточный иммунитет - { миграцию в кровь стволовых клеток Т-
и В-лимфоцитов из костного мозга, тимуса; | активность Т- и в мень-
шей степени В-лимфоцитов => | образование АТ
J противоаллергический: | высвобождения гистамина, десенсибили-
зация ^-рецепторов к медиаторам аллергии
J противошоковый и антитоксический: f метаболической активности
печени, | проницаемости ГЭБ для токсинов и др.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание:
• при приеме внутрь - быстро и почти полностью в тонкой кишке; Ктах
в крови через 0,5-1,5 ч
• инъекционные: в/м и в/в - водорастворимые (гемисукцинаты и фос-
фаты); К лх в/м через 1-2 ч; в/м - суспензии (ацетаты), всасывание мед-
ленноеТчасы), длительность (недели)
Связь с белками: альбуминами и транскортином; природные - 90%;
синтетические - 40-60 %
Биотрансформация: микросомальными ферментами печени с образо-
ванием глюкуронидов или сульфатов. Т природных < синтетических.
Кортизон и преднизон подвергаются пресистемному метаболизму с об-
разованием активных метаболитов (гидрокортизон, преднизолон). Фто-
рированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетамета-
зон) метаболизируются медленнее, чем другие (Т|/2 > в 2-3 раза)
Выведение: почками
Тема 19. Гормональные препараты стероидной структуры, их аналоги и антагонисты 269
Г ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Сравнительная характеристика
Препараты Глюкокортико- идная активность Минералокорти- коидная активность Эквивалент- ные дозы (мг)
Короткого действия
Гидрокортизон 1 1 20
Кортизон 0,8 1 25
Преднизон 4 0,8 5
Преднизолон 4 0,8 5
Метилпредни- золон 5 0,5 4
Средней продолжительности действия
Триамцинолон 5 — 4
Длительного действия
Дексаметазон 30 — 0,75
Бетаметазон 30 — 0,6
ПОКАЗАНИЯ
♦ заместительная терапия при недостаточности коры надпочечников
(болезнь Аддисона, опухоли, трансплантация и пр.) - 10-25 мг гидро-
кортизона или других препаратов в эквиваленте (2/3 суточной дозы
утром (!) и 1/3 - вечером или 1 раз утром)
♦ тормозящая терапия при адреногенитальном синдроме для подав-
ления АКТГ (в терапевтических дозах 3 раза в день или 1/3 - утром, 2/3
дозы - вечером)
♦ фармакодинамическая терапия (как симптоматические или патогене-
тические средства в силу противовоспалительных, антиаллергических,
иммуносупрессивных и других свойств)
270 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
Г ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
♦ коллагенозы (СКВ, узелковый полиартериит и др.) \ГрлТ7
♦ аллергии (отек Квинке, сенная лихорадка, крапивница,
анафилактический шок и др.)
♦ болезни почек (гломерулонефрит и др.)
♦ болезни крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопе-
ническая пурпура и т.д.)
♦ болезни легких (бронхиальная астма)
♦ заболевания желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона, отдельные
формы цирроза печени и др.)
♦ неврологические нарушения (отеки головного мозга, рассеянный склероз)
♦ болезни глаз (аллергические кератиты, конъюнктивиты и др.)
♦ заболевания кожи (узловатая эритема, экзема и др.)
♦ злокачественные опухоли (лейкозы и лимфопролиферативные заболе-
вания)
♦ воспаление костей и суставов (артриты, бурситы, др.)
♦ инфекционные заболевания (туберкулезный перикардит, пневмоцист-
ная пневмония и др.)
♦ тяжелые шоковые состояния
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
А
(ятрогенный синдоом Иценко - Кушинга)!
J эндокринная система (стероидный диабет, замедление
роста у детей, задержка полового созревания, нарушение
менструального цикла)
J костно-мышечная система (миопатия, остеопороз,
патологические переломы, асептический некроз)
S желудочно-кишечный тракт (стероидные язвы желудка
и кишечника, кровотечения, перфорации, панкреатит)
J ССС (гипертензия)
J кожа (кровоизлияния, угри, стрии, атрофия кожи и подкож-
ной клетчатки)
J регенерация (J, заживления ран)
S ЦНС (инсомния, неустойчивое настроение,
психоз)
J водно-электролитный обмен (отеки, гипо-
калиемия, гиперосмолярная кома)
Не*
Я
Тема 19. Гормональные препараты стероидной структуры, их аналоги и антагонис гы 271
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
J глаза (глаукома, катаракта, экзофтальм)
J иммунитет ("смазывание" клиники инфекций, активизация туберкуле-
за и других инфекций)
J метаболические (гипергликемия, гиперлипидемия, повышение аппе-
тита, перераспределение жира (луно- г
образное лицо и пр ), отрицательный
азотистый баланс) v
✓ кровь (J свертывания и др.)
J синдром «отмены» ' j z
ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ 4
♦ строго индивидуальный подбор доз!
♦ однократное применение в большой дозе не опасно
♦ кратковременная терапия (2-3 дня) с использованием
не сверхвысоких доз и при отсутствии специальных
противопоказаний не опасна
♦ продолжение терапии > 1 месяца с применением доз, превосходящих
заместительные, сопровождается резким Т осложнений, в т.ч. смер-
тельных
♦ при длительном применении отмена должна быть постепенной (вос-
становление в течение 9 мес)
ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ
J наблюдение за динамикой массы тела
J контроль диуреза
J контроль артериального давления
исследование сахара крови и мочи
J контроль электролитного состава плазмы (калий, натрий, кальций)
J контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта
J контроль за состоянием костно-мышечной системы (асептический не-
кроз костей!)
J офтальмологическое обследование
J контроль за развитием инфекционных осложнений
272 РАЗДЕЛУ. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
Эстрогены
(эстрадиол, эстрон, эстриол)
Прогестерон
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Эстрогены (гормоны фолликулов):
• стероидного строения: эстрон, эстриол, эстрадиола бензоат и ди-
пропионат, этинилэстрадиол, конъюгированные эстрогены
• нестероидного строения: синэстрол, диэтил стильбэстрола пропи-
онат и др.
S Гестагены, прогестины или прогестагены (гормоны желтого тела) - про-
гестерон, оксипрогестерон, левоноргестрел, норколут, прегнин и др.
J Комбинированные (эстроген-гестагенные, эстроген-
гестаген-антиадрогенные) - пероральные контрацепти-
вы, антиклимактерические (климонорм, прегэстрол)
и др.
Тема 19. Гормональные препараты стероидной структуры, их аналоги и антагонисты 273
ЭСТРОГЕННЫЕ И АНТИЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ЭСТРОГЕНЫ
Показания
первичный гипогонадизм
аменорея, дисменорея
климакс, остепороз
маточные кровотечения
рак молочной железы (> 60 лет)
рак простаты
Нежелательные эффекты
J J свертывания крови, тромбоэмболии, отеки
J нарушение функции печени, тошнота, рвота
J постменопаузные маточные кровотечения
J огрубление молочных желез, гиперпигментация
J у мужчин феминизация, { либидо, потенции
J канцерогенность
АНТИЭСТРОГЕНЫ
♦ рак молочной железы (тамоксифен)
• бесплодие (кломифен)
♦ для подавления функции яичников (даназол)
ГЕСТАГЕННЫЕ (прогестины) И АНТИГЕСТАГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ '
ГЕСТАГЕНЫ
Показания
в качестве контрацептивов
для длительного подавления функции яичников (эндометриоз, дисме-
норея, патологические кровотечения, гирсутизм при противопоказании
эстрогенов)
Нежелательные эффекты
J | АД, вероятности инфаркта миокарда ТГ —
J аллергические реакции if
J диспепсические расстройства . |< X
J 1 либидо, менструальные нарушения *---*
АНТИГЕСТАГЕНЫ
Для 1 сокращений матки и аборта (мифепристон)
274 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Комбинированные эстроген-гестагенные:
• монофазные - ригевидон, нон-овлон, минизистон, Диане-35 и др.
• двухфазные - антеовин, нео-эуномин
• трехфазные - тризистон, триквилар и др.
J Однокомпонентные - микродозы гестагенов (мини-пили): континуин,
норгестрел, микролют и др.
S Посткоитальные гестагенные: левоноргестрел /постинор/
J Депо-контрацептивы: инъекционные (депо-провера /медроксипро-
гестерона ацетат/), имплантационные (левоноргестрел /норпласт/)
S Вагинальные контрацептивы (спермициды): бензалкония хлорид,
ноноксинол и др.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
✓ незначительные (требующие смены, | дозы):
• тошнота, болезненность молочных желез, кровотечения и отеки
(эстрогены)
• преходящая головная боль, мигрень
• изменение активности белкового состава крови, щитовидной же-
лезы, надпочечников
✓ средней тяжести (требующие прекращения):
• профузные кровотечения (25 % пациенток, низкодозовые препараты)
• ] массы тела, гирсутизм, угревая сыпь (содержащие андрогенподобные)
• гиперпигментация (после 8 лет у 40 %)
• вагинальная инфекция, расширение уретры
• аменорея после прекращения приема
J тяжелые:
• сосудистые:
♦ венозная тромбоэмболия (в 3 раза чаще) - эстрогены
♦ инфаркт миокарда
♦ цереброваскулярные нарушения (инсульт) ..
♦ гипертензии (в 3-6 раз чаще) ' А-
• расстройства желудочно-кишечного тракта: холеста- PoyrrG
тическая желтуха, холецистит гЧ
• депрессия (у 6 % пацие! ггок) \ \
• канцерогенность
Тема 19. Гормональные препараты стероидной структуры, их аналоги и антагонисты 275
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
АНДРОГЕННЫЕ И АНТИАДРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
АНДРОГЕННЫЕ
Показания
андрогенная заместительная терапия (гипогонадизм, импотенция)
опухоли молочной железы
климактерический синдром
функциональные маточные кровотечения
Нежелательные эффекты
S нарушение сперматогенеза, атрофия яичек
J f температуры тела, отеки, гепатотоксичность
J у женщин - маскулинизация
АНТИАНДРОГЕНЫ
Для подавления секреции андрогенов (карцинома простаты) - аналоги
гонадотропин-рилизинг-гормона (госерелин, леупролид и др.) и антиан-
дрогены (финастерид, ципротерон, флутамид)
276 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
' АНАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
J стероидные - ретаболил, феноболин, метандростенолол, метиладро-
стендиол и др.
J нестероидные - рибоксин, калия оротат, пентоксил, метилурацил и др.
ПОКАЗАНИЯ
состояния истощения с нарушением синтеза белка (кахексия, гипотро-
фия и дистрофия, после ожогов, операций, лучевой болезни, длительных
инфекций и др.) .,
травмы, для ускорения заживления костных дефектов, остеопорозы
ИБС, миокардиты и другие заболевания сердца
заболевания печени, почек с явлениями гипопротеинемии, язвенная
болезнь желудка
постгеморрагические и апластические анемии, лейкопении
при длительной кортизонотерапии (стероидные)
АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ
- дериваты мужских половых гормонов с редуцированной
гормональной активностью и выраженным стимулирующим
влиянием на синтез белков
ФАРМАКОДИНАМИКА
S белковый обмен (антагонисты глюкокортикоидов):
• j утилизации аминокислот пищи => j их экскреции, выделения азо-
тистых шлаков (особенно мочевины), азотистый баланс «+»
• Т синтеза белков, в т.ч. скелетных мышц, j их общего объема, силы
и мощности сокращений; | кровообращения
• | белковых синтезов в миокарде, почках
• | антитоксической и белоксинтезирующей функции печени
• | эритропоэза, гиперплазии костного мозга
• J синтеза белковой матрицы кости
S углеводный и жировой обмен: гипогликемия, j уровень
липопротеидов, фосфолипидов
J эндокринная система: см. нежелательные эффекты
Тема 19. Гормональные препараты стероидной структуры, их аналоги и антагонисты 277
АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J эндокринная система и обмен веществ:
• | инсулина, гипогликемия, риск развития сахарного диабета
• алопеция
• у мужчин - атрофия яичек, { сперматогенеза, либидо,
гинекомастия (восстановление 6 мес и >, при длитель-
ном приеме - необратимые)
• у женщин - угри, вирилизация, атрофия матки, бес-
плодие и др. (некоторые необратимы)
J печень: холестатический гепатит, онкопроцессы (до 80 % злоупотреб-
лявших)
J мочеполовая система: почечнокаменная болезнь, опухоли почек
J ЦНС: раздражительность, f возбудимости, инсомнии, депрессии
J ССС: | АД, отеки, нарушения ритма
J мускулатура, кожа: разрывы связок, дегенерация
сухожилий, артриты и пр.
НЕСТЕРОИДНЫЕ АНАБОЛИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
- биохимические предшественники пуриновых и пиримидиновых
оснований нуклеиновых кислот и продукты частичного гидро-
лиза последних, облегчающие синтез нуклеотидов клетками
J производные пурина - рибоксин (инозин)
J производные пиримидина - калия оротат, метилурацил, пентоксил
J продукты гидролиза нуклеиновых кислот - натрия нуклеинат
ФАРМАКОДИНАМИКА
♦ прямые предшественники пуриновых и пиримидиновых оснований
ДНК и РНК (рибоксин, калия оротат, натрия нуклеинат) => } текущие
синтезы ДНК и РНК, клеточное деление
♦ тормозят дефосфорилирование уридинмонофосфата (метилурацил,
пентоксил) => ускоряют синтез (редупликацию) ДНК
♦ проявляют свое действие в тех тканях, где синтезы идут активно,
требуют длительного приема
278 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
Тема 20
F ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ.
ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
И ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ.
РАЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
С ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Препараты водорастворимых витаминов: В,* * (тиамина хлорид, бро-
мид, кокарбоксилаза), В2* (рибофлавина мононуклеотид), РР или В3* (кис-
лота никотиновая, ее производные; никотинамид), В5 или пантотеновой
кислоты* (кальция пантотенат, пантенол), В6* (пиридоксина гидрохло-
рид), Вс или В9* (фолиевая кислота), В12* (цианокобаламин), В15 или панга-
мовой кислоты (кальция пангамат), С (кислота аскорбиновая), Р или био-
флавоноидов (кверцетин, рутин), витамина U, липоевой кислоты и др.
J Препараты жирорастворимых витаминов: А (ретинола ацетат и др.),
Е (токоферола ацетат), D или кальциферолов (эргокальциферол, каль-
цитриол и др.), К или нафтохинонов (викасол, фитонадион), F или ком-
плекса полиненасыщенных жирных кислот (линетол)
* Коферментообразующие
ПРЕИМУЩЕСТВА ВИТАМИНОПРЕПАРАТОВ
♦ в любое время года
♦ возможность дозирования /
♦ возможно парентеральное введение при нарушении *5» „
всасывания
ВИДЫ НАРУШЕНИЙ ВИТАМИННОЙ ОБЕСПЕЧЕННОСТИ
ОРГАНИЗМА
J гиповитаминоз (экзо- и эндогенный)
J гипервитаминоз (быстро возникает при нерациональном использова-
нии жирорастворимых витаминов!)
Тема 20. Витаминные препараты. Ферментные препараты и ингибиторы ферментов... 279
ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ВИДЫ ВИТАМИНОТЕРАПИИ
J заместительная терапия при нарушениях обмена витаминов (в фи-
зиологических дозах)
• недостаточное поступление с пищей
• нарушение всасывания (резекция желудка, заболевания кишечника
и печени и др.)
• изменение микрофлоры кишечника (антибактериальные средства)
• интенсивная потеря (полиурия, потение)
J адаптационная при f потребности (дозы в 2-3 раза > физиологических):
• адаптация к физическим нагрузкам, гипоксии, неблагоприятным
условиям среды
• беременность, лактация, детский возраст
• реконвалесценция после травм, операций, тяжелых заболеваний
• хронические и вялотекущие заболевания кроветворения, печени,
атеросклероз и др.
J фармакодинамическая (в лечебных дозах, в 5-1 СО раз > физиологических)
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА В,
Тиамина хлорид и бромид, кофермент - кокарбоксилаза,
витамеры - бенфотиамин и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
тиаминпирофосфат - кофермент декарбоксилаз (окислительное де-
карбоксилирование о-кетокислот, пирувата), транскетолазы (пентозофос-
фатный распад глюкозы)
✓ нейропротекторное, антихолинэстеразное => f нервно-мышечной
передачи
J кардиотоническое и трофическое (синергист
кардиотоников)
J гипогликемическое (через аденозин и АТФ)
J ликвидация метаболического ацидоза и др.
ПОКАЗАНИЯ
гиповитаминоз (бери-бери) - полиневриты, сердечно-сосудистые
и гастроинтестинальные нарушения (сут. потребность (СП) = 1,5-2 мг)
фармакодинамическая: полиневриты (особенно алкогольные), паре-
зы и др.; кардиомиопатии, эндартерииты; хронические заболевания
ЖКТ; дерматозы, зуд, экзема и др.; кокарбоксилаза - диабетический
кетоацидоз (особенно у детей), печеночная кома, СН и др.
Тиамин - один из самых небезопасных водорастворимых витаминов:
синаптоплегия! (комплексы с медиаторами); изменение активности фер-
ментов печени; при в/в введении - «тиаминовый» шок!
280 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА В2
Рибофлавин, рибофлавина мононуклеотид и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
J в составе флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклео-
тида (ФАД) обеспечивает второй этап транспорта электронов в дыха-
тельной цепи, дезаминирование аминокислот, окислительное фосфо-
рилирование и др.
J нейропротекторное, кератопластическое, спо-
собствует синтезу эритропоэтина, нормаль-
ному функционированию органа зрения и др.
ПОКАЗАНИЯ
гиповитаминоз - хейлоз, стоматит, глоссит, дерматит, себорея, геме-
ралопия, дисбактериоз, депрессия и др. (СП = 2-4 мг)
фармакодинамическая терапия: дерматиты, невриты, конъюнктиви-
ты, гепатиты и др.
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА РР или В3
Никотиновая кислота (НК), ксантинола никотинат (компламин),
никошпан, никоверин, пикамилон и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
S НК и никотинамид через НАД и НАДФ - течение гликолиза и глюко-
неогенеза, окисление сусбтратов вдыхательной цепи
J сосудорасширяющее («эффект воспламенения»), кардиотрофическое,
j микроциркуляции
J гепатозащитное и детоксикационное (в f дозах
при длительном применении - жировая дистро-
фия печени)
'С j липолиз => антихолестеринемическое
J гипогликемическое, | тироксина, гормона
надпочечников, фибринолитическое и др.
<,
ПОКАЗАНИЯ
гиповитаминоз (пеллагра): пурпурный «лаковый» язык, синдром
«4 Д» (деме» гция, диарея, дерма гит, дистрофия), СП = 15-20 мг
фармакодинамическая терапия: АГ, нарушения мозгового, перифе-
рического кровообращения, атеросклероз (J дозы длительно) и др.
Тема 20. Витаминные препараты. Ферментные препараты и ингибиторы ферментов... 281
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА В,
Пиридоксина гидрохлорид, комбинированные -
мильгамма, магне В6 и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат (ПАЛФ и ПАМФ) - реак-
ции транс-, дезаминирования, декарбоксилирования аминокислот, ме-
таболизм триптофана, ГАМК, серотонина, обмен жиров ({ холестерина)
J нейропротекторное, регуляция возбудимости ЦНС
J кардиотоническое (синергист кардиотоников)
S гепатозащитное действие
J стимуляция эритро- и лейкопоэза и др. AJ
ПОКАЗАНИЯ
гиповитаминоз (СП = 2-3 мг) при химиотерапии
(производными ГИНК, др.), токсикозах и пр.
фармакодинамическая: невриты, невралгии, парезы; агранулоцитоз,
анемии; гепато- и кардиологическая патология; в дерматологии
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
ФАРМАКОДИНАМИКА
| окислительно-восстановительных процессов: АК дигидроАК
Особо специфичны:
J включение серы в мукополисахариды => синтез хондроитинсульфа-
та хрящей, гиалуроновой кислоты, стабилизация капилляров
J гидроксилирование пролина и лизина => образование коллагена со-
единительной ткани, дентина и оссеина костей
J Т синтеза антител, интерферона, f фагоцитоза, | образование
простагландинов, гормонов коры надпочечников => J неспецифиче-
ской защиты при инфекциях, 1 воспалительных процессов
✓ 1 освобождение гистамина, образование медиаторов анафилаксии,
IgE, чувствительность тканей к гистамину, ацетилхолину и пр. =>
1 аллергических процессов немедленного типа
J f синтеза тирозина, катехоламинов => нормальное функциониро-
вание нервной ткани
J f использования глюкозы и пировиноградной кислоты в цикле три-
карбоновых кислот => участие в углеводном обмене
Т синтеза дыхательных ферментов печени | ее синтетической и де-
токсицирующей функции => J метаболизма холестерина, биотрансфор-
мации лекарств, [ образования канцерогенных веществ и др.
восстановление железа и f его всасывания в кишечнике
перевод фолиевой в тетрагидрофолиевую кислоту => | кроветворе-
ние и др.
282 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
ПОКАЗАНИЯ
гиповитаминоз (цинга), СП = 100-120 мг
фармакодинамическая терапия: метаболический и дыхательный
ацидоз, инфекции (скарлатина, корь, грипп, дифтерия и др. - в повышен-
ных дозах), аллергические реакции немедленного типа, гипохромные
анемии, артриты, психические нарушения (триада - ипохондрия, исте-
рия, депрессия), алкогольная, никотиновая интоксикации (J выведение
витамина С, резкое J. его запасов!)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J гипервитаминоз (раздражительность, чувство жара, холодный пот, го-
ловная боль, тахикардия и др.)
J в больших дозах (1-5 г) - гипергликемия, j синтеза и освобождения
инсулина; образование мочевых камней, микроангиопатии, J сверты-
вания крови; ульцерогенность; нарушение обмена цинка, меди; J сен-
сибилизации организма к антигену; феномен «отдачи» с развитием
гиповитаминоза
Г ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Вита- мин Препарат СП, мг Основные функции
в5 кальция пантоте- нат 5-10 в составе коэнзима А участие в процессах аце- тилирования, углеводном, липидном обменах, синтезе ацетилхолина, глюкокортикоидов, поло- вых гормонов, минералокортикоидов, j ткане- вой обмен, структуру клеточных мембран и др.
кальция пангамат 40-60 донатор метильных групп, f креатинфосфата в мышцах и гликогена в печени, | гипоксии
Р (био- флаво- ноиды) рутин, кверцетин 30-50 образуют редокс-систему, | вит. С (антиокси- дантное, капилляростабилизирующее)
Липо- евая кислота липоевая кислота 12-25 кофермент катализа декарбоксилирова!тия пирувата и кетоглутарата; усвоение глицина печенью, J фосфорилирования в ней глюкозы, синтеза белков, детоксикационное, липотроп- ное и др. действия
и мети л ме- тионин — обеспечение трофики слизистых оболочек ЖКТ
Тема 20. Витаминные препараты. Ферментные препараты и ингибиторы ферментов... 283
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
ВОДОРАСТВОРИМЫМИ ВИТАМИНАМИ
J невриты, невралгии (гпиомин, пиридоксин и др.)
J гепатиты, интоксикации (тиамин, пиридоксин, кальция пантотенат,
понгамат. липоевая кислота, аскорбиновая кислота и др)
J гастриты (тиамин, кальция пантотенат, пиридоксин и др.)
J анемии (рибофлавин, пиридоксин, цианокобаламин, фолиевая, аскорби-
новая кислота и др.)
J кровотечения, геморрагические диатезы (аскорбиновая кислота, ру-
тин И Т.Д )
✓ агранулоцитоз, лучевая болезнь (пиридоксин, фолиевая кислота)
J ИБС, ХСН, атеросклероз, АГ (тиамин, пиридоксин, никотиновая кислота)
J болезни глаз (рибофлавин и др.)
J заболевания кожи (рибофлавин, пиридоксин и др.)
J инфекционные заболевания (аскорбиновая кислота, рутин)
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИТАМИНОВ
Витамин t недостаточ- ность j недостаточ- ность Фармацевтическая несовместимость
в, В„ В, РР 2 о' С, Е РР, С, В12, Bf, салицилаты, гидрокортизон и др.
В, РР В,2 в,2
В6 В,. в„ — В,, В)2, эуфиллин, кофеин
в с В, В„ сульфаниламиды
В12 00 СО ’ со' с.в5 РР, С, Вг В6, В2, салицилаты, аминазин и др.
рр В, В, Вг В12, В6, эуфиллин, салицилаты и др.
с РР А,Ве В,, В12, эуфиллин, димедрол, дибазол, пенициллины и др.
284 РАЗДЕЛУ. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
( ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА А
Ретинола ацетат, пальмитат, Витадрал и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
J ретиноиды (ретинол, ретиналь, ретиновая кислота) - соединяясь с ци-
топлазматическим рецептором в тканях-мишенях (мышцы, сердце, пе-
чень), проникают в ядро, воздействуя на гены синтез мукополисаха-
ридов, фосфолипидов, гликопротеидов
=> t включения сульфатов:
• в компоненты соединительной Ткани (гликаны и др.) => | трофики
тканей, роста ребенка (+ J синтеза соматомединов)
• *в гепарины => поддерживание реологии крови
• в сульфацереброзиды => модулируют передачу нервного импуль-
са (+1 синтеза миелина)
• обеспечивает функционирование эндоплазматической сети пече-
ни, регенерацию слизистой ЖКТ
• | синтеза половых гормонов
J фоторецепция: { синтез зрительного пурпура в палочках, восстанав-
ливая их чувствительность к сумеречному свету (ретиналь + опсин =>
родопсин)
J иммуногенез: Т фагоцитоза, иммуноглобулинов, антител и других
факторов специфической и неспецифической резистентности
J эпителиотропное: Т ферментов эпителиальных клеток, их диффе-
ренциацию, | ороговение эпителия
ПОКАЗАНИЯ
гиповитаминоз: гемералопия, кератиты, дерматиты и др.
(СП = 5000 ЕД)
фармакодинамическая терапия: болезни глаз (с вит В„ ' Д
РР), кожи, ожоги, инфекции, рахит (с вит. D) и др.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Гипервитаминоз: J ВЧД, нарушение зрения, гепато-нефротоксичность,
остеолизис, тератогенность и др.
Тема 20. Витаминные препараты. Ферментные препараты и ингибиторы ферментов... 285
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА Е
Токоферола ацетат
ФАРМАКОДИНАМИКА
✓ а-токоферол - образуя редокс-систему:
• прямой антиоксидантный эффект, противоате-
росклеротическое действие
• стабилизирует митохондрии, улучшая тканевое
дыхание
• участвует в построении гема, синтезе белка, сте-
роидов, пролиферации клеток
ПОКАЗАНИЯ
• гиповитаминоз (СП = 20-30 мг)
фармакодинамическая: самопроизвольные аборты,
шечные дистрофии, артриты, стенокардия и др.
климакс; мы-
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА D
Провитамины растения Эргостерин 7-дегидрохо- кожо лестерин ультрафиолет Прогормоны —> Эргокальциферол (D2) —► Холекальциферол (D3) печень
Сокращенное хими- ческое название Препарат у Кальцифедиол (25-гидроксивитамин D3) почки ▼ Кальцитриол (1,25-гидроксивитамин D3) и Секальцифедиол (24,25-дигидроксивитамин D3)
D, эргокальциферол, о-кальцидол
D, холекальциферол
25(ОН) D, кальцифедиол
1.25(ОН)Д кальцитриол (остеотриол)
Дигидротахистерол дигидротахистерол
286 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
МЕХАНИЗМЫ МИНЕРАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА КОСТЕЙ
К KutL 1Са2+=> Т ПТГ=> | Са2+=>1 1,25(OH)2D => f ПТГ=> j Ca2t 164HUK Кост К+) Кровь | D(+] Са2+ НРО“ DI-) 1 1 ОН ПТГ(-) V * ПТП+) КТ(+) Моч° КТ(+) ь , ПТГ(+), КТ(-) СП вит. D = 500-1000 ЕД
Орган Паратгормон ''i Витамин D
Кишечник Т всасывания Са2* и НР04 (за счет f 1,25(ОН) D) также за счет 1,25(OH)?D
Почки J, выведения Са2' и J НРО; 1 выведения Са?‘ и НРО; за счет 25(OH)Dn 1.25(OH)2D
Кость высокие дозы f выход Са24- и НРО;, низкие f остеогенез 1,25(01-1) D - f выход Са2" и НРО;; 24,25(OH)7D - j генез
Итог: в крови f Са2+ и | НРО; в крови 1 Са2" и ПРО;
ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КОСТНУЮ ТКАНЬ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J j резорбцию костной ткани:
• половые гормоны
• кальцитонины - кальцитонин, миакальцик
• активные метаболиты витамина D* - кальцитриол, /.( \
а-кальцидол L |
• бифосфонаты* - этидронат, клодронат, памидронат, н (г
алендронат, ибандронат J/ лп
• соли кальция - кальция хлорид, карбонат и др.
• оссеин-гидроксиапатит (остеогенон)
S | массу костной ткани:
• фториды - натрия фторид (occeni 1) и др.
• активные метаболиты витамина D* - кальцитриол, а-кальцидол
• анаболические стероиды
• фрагменты ПТГ человека* - терипаратид
• гормон роста - соматотропин
S Влияющие на обмен веществ в хрящевой ткани (хондропротскто-
ры): румалон, хондроитин, глюкозамин, терафлекс (хондроитин + глюко-
замин), алфлутоп, пиаскледин и др.
* Активирующие ремоделирование физиологической структуры костной ткани
Тема 20. Витаминные препараты. Ферментные препараты и ингибиторы ферментов... 287
' ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
✓ при гнойно-некротических процессах - трипсин, химотрипсин,
химопсин, дезоксирибонуклеаза, коллагеназа и др.
J для улучшения процессов пищеварения - пепсин, сок желудочный,
панкреатин, панзинорм, фестал, мезим-форте и др.
J фибринолитические - фибринолизин, стрептокиназа, стрептодеказа,
урокиназа, алтеплаза и др.
J разные -лидаза, пенициллиназа, аспарагиназа, цитохром С и др.
ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ
J ингибиторы протеиназ и фибринолиза - апротинин (контрикал, гор-
докс), кислота аминокапроновая
J антихолинэстеразные - прозерин, физостигмин, галантамин
J ингибиторы МАО - ниаламид
J ингибиторы карбоангидразы - диакарб (дорзоламид)
J ингибиторы ксантиноксидазы - аллопуринол
J ингибиторы ацетальдегидрогеназы - тетурам (дисульфирам)
J ИАПФ - каптоприл, лизиноприл и др.
ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАЗНЫЕ "
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
J улучшающие энергообеспечение - глюкоза, АТФ-лонг, рибоксин и др.
J препараты аминокислот - глутаминовая кислота, метионин, цере-
бролизин, цистеин и др.
J содержащие яд пчел, змей, продукты их жизнедеятельности - апи-
лак, прополис, апизартрон, випросал и др.
J биогенные стимуляторы - карнитин, экстракт алоэ, фибс и др.
J цитопротекторы и улучшающие регенерацию тканей - актовегин,
солкосерил
J антиоксиданты и антигипоксанты - токоферол, тиотриазолин, три-
метазидин (предуктал), милдронат, эмоксипин и др.
288 РАЗДЕЛ V. Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ
РАЗДЕЛ
ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА СИСТЕМУ КРОВИ
Тема 21
F СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ЭРИТРОПОЭЗ.
КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
Влияющие на кроветворение:
• эритропоэз: стимулирующие и угнетающие
• лейкопоэз: стимулирующие и угнетающие
✓ Влияющие на свертывание крови:
• гемостатические:
♦ проа грега нты
♦ J свертывание (прокоагулянты)
♦ ингибиторы фибринолиза
• антитромботические (тромболитические):
♦ антиагреганты
♦ | свертывание крови (антикоагулянты)
♦ | фибринолиз (фибринолитические)
J Влияющие на объем и состав крови (крове- и
растворы)
плазмозамещающие
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Стимуляторы эритропоэза:
• при гипохромной (железодефицитной) анемии -пре- ( "7'* *.
параты железа для перорального и парентерально-
го введения -
• при гиперхромной (мегалобластической) анемии - цианокобала-
мин, фолиевая кислота
• при анемиях различного генеза (опухоли, СПИД, почечная недо-
статочность, химиотерапия и др.)- - препараты гемопоэтических
факторов роста: эритропоэтина (эпокомб, рекормон, эпомакс), ко-
лониестимулирующего фактора гранулоцитов (филграстим) и гра-
нулоцитов-макрофагов (сарграмостим)
J Угнетающие эритропоэз: натрия фосфат, меченный фосфором-32
290 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
' ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
КЛАССИФИКАЦИЯ
✓ Для перорального применения:
• монокомпонентные: ферронал (железа глюконат), актиферрин,
ферро-градумет (железа сульфат), хеферол (железа фумарат), гемо-
фер (железа хлорид), мальтофер (железа гидроксид полимальтозный
комплекс), ферамид
• комбинированные: тардиферон, ферроплекс (+ аскорбиновая кис-
лота), феррокаль (+ церебролецйтин + кальция фруктозодифосфат),
гемостимулин (+ медь), мальтофер фол (+ фолиевая кислота) и др,
S Для парентерального применения: фербитол, жектофер (железосор-
битоловый комплекс), ферковен, феррум лек (железа сахарат), коамид
(+ кобальт)
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Пассивная
диффузия
С пищей (=1-2 мг)
и препаратами
В двенадцати-
перстной кишке
и тонком
кишечнике
' + аскорбиновая, яблочная,
янтарная и др. фруктовые кислоты
Активный транспорт:
+ апоферритин
«Ферритиновый занавес» —
Fe3* + трансферрин
ф
Плазма крови
Трансферритин
(сидерофиллин)
ф
ч:
ф
ш
Z
СП
Костный мозг
Миоглобин,
ферменты
Эритроциты
▼
Депо
(селезенка, костный мозг,
печень) в виде
ферритина и гемосидерина
V
Кишечник,
почки, пот
Тема 21. Средства, влияющие на эритропоэз. Кровезаменители 291
ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА
ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ
J нецелесообразно лечить железодефицитную анемию только диетой
(лучше всасывается гемическое железо: 10-30 % против 1-10% из растений)
J способствуют всасыванию: органические кислоты (аскорбиновая, ян-
тарная, лимонная, фолиевая и др.), цистеин, белки; уменьшают всасыва-
ние: прием во время или сразу после еды, молоко, яйца, хлебные зла-
ки, бобовые, соли кальция, фосфаты, антациды, тетрациклины и др.
Лучше всасываются фумарат, сульфат, хуже - глюконат Fe2*
для построения гемоглобина в сутки необходимо 50-100 мг элемент-
ного железа (не соли!), в зависимости от дефицита железа, пола, воз-
раста и пр.
J назначают препараты железа за 1 ч (лучше всасываются) до или 2 ч
(лучше переносятся) после приема еды
эффективным лечение считается при приросте гемоглобина на
1-2 г/л в сутки
S терапевтический эффект - через 2-4 недели, восстановление ресур-
сов железа в депо - через 2-3 месяца
ТОКСИЧНОСТЬ
J пероральный прием: j аппетита, тошнота, рвота, болезненные те-
незмы, обстипация (связывает сероводород) или диарея: в дозе
200 мг/сутки у 20 % больных, 400 мг/сутки - 40 %. Окрашивает зубы
(порошок), кал в черный цвет - реакция с сероводородом
S парентеральное введение:
♦ в/м - сильная боль, инфильтраты, паховая лимфоаденопатия
♦ в/в - флебит, головная боль и головокружение, металлический
привкус во рту, тахикардия, генерализованные лимфоаденопатии,
артралгии, нефротоксичность, энцефалопатия, лихорадка, лейко-
цитоз, гемолиз, анафилактический шок, крапивница, гемосидероз
J при длительном и нерациональном введении: гемосидероз
Лечение должно быть обосновано доказательствами
истинного дефицита железа!
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ
1 стадия (через 30-60 мин после приема) - боль в животе, рвота и диарея
с кровью, бледность, цианоз, сонливость, ацидоз
2 стадия (в течение 8-16 ч) - период улучшения (80 % случаев)
3 стадия (после 24 ч) - коллапс, судороги, кома, возможен летальный исход
4 стадия (через 1 -2 мес) - непроходимость ЖКТ вследствие рубцевания
Уровень железа > 3,5 мг/л - опасен для жизни!
292 РАЗДЕЛУ!. Препараты, влияющие на систему крови
''препараты железа
ЛЕЧЕНИЕ
♦ антидот - дефероксамин в/м 1 -2 г повторно через 12 ч; в/в 15 мг/кг
в 1 ч (СД до 80 мг/кг)
♦ промывание желудка натрия гидрокарбонатом
♦ ликвидация шока, коллапса, дегидратации и ацидоза
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА В12 ~
Цианокобаламин, оксикобаламин, кобамамид
(дезоксиаденозил кобаламин), витогепат
СТРОЕНИЕ
Нуклеотидная часть и хромоформная часть - порфинир с 4 восстанов-
ленными пиррольными кольцами и атомом кобальта, связанного с ци-
аногруппой (цианокобалмин), гидроксилом (оксикобаламин), метилом
(метилкобаламин), дезоксиаденозилом (дезоксиаденозилкобаламин)
Содержится - в мясной и молочной пище, бобовых, синтезируется ми-
крофлорой толстого кишечника. Суточная потребность - 2-5 мкг
Тема 21. Средства, влияющие на эритропоэз. Кровезаменители 293
ЦИАНОКОБАЛАМИН
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание - по всей длине тонкого кишечника и в дистальном отде-
ле слепой кишки в связанной форме со специфическим внутренним
фактором Касла (гликопротеин, синтезируемый париетальными клетками
желудка) транспортируется в кровь пиноцитозом через рецептор на эн-
тероцитах, активность которого зависит от нормальной функции слизи-
стой, поддерживаемой Bf; при избытке - простой диффузией
Распределение - транспортируются в крови транскобаламинами II
в печень, костный мозг и селезенку; транскобаламины I и III участвуют
в депонировании
Депонирование - в печени 1-10 мг (запас на 2-5 лет), ежедневно исполь-
зуется 0,5-8 мкг
Выведение - с желчью в кишечник ежедневно секретируется 3 мкг; эн-
теропеченочная циркуляция (50-60 % всасываются обратно); также поч-
ками (особенно при избытке)
ФАРМАКОДИНАМИКА
Основные реакции:
1) дезоксиаденозилкобаламин (кобамамид) катализирует метилмало-
нил-КоА-мутазу в реакции: метилмалонил-КоА => сукцинил-КоА (ме-
тилмалоновая => янтарная кислота) => метаболизм жирных кислот, изо-
лейцина и валина => при дефиците | содержание метилмалоновой
кислоты, подавляющей продукцию миелина => неврологические рас-
стройства
2) метилкобаламин, участвуя в реакции деметилирования тетрагидро-
фолиевой кислоты, регулирует:
• синтез ДНК: через превращение 5СН3-Н4-фолата (пищевого и де-
понированного) в Н4-фолат => при дефиците нарушение гемопоэза
(репликации ДНК, созревание ядра эритроцитов => мегалобласты)
• и метионина: под действием метилтетрагидрофолата цианогруппа
В)2 замещается на метил с образованием метилкобаламина, кото-
рый метилирует гомоцистеин с образованием метионина => синтез
белков, фосфолипидов, бетаина, холина
✓ анаболическое действие: { обмена белков и нуклеиновых кислот
S липотропное: ] обмен углеводов и липидов, J, содержание холесте-
рина в крови
294 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
ЦИАНОКОБАЛАМИН
J t эритропоэз (с Вс): репликация ДНК, завершение созревания эритро-
цитов, предотвращение гемолиза за счет накопления в эритроцитах
сульфгидрильных соединений
J | иммунитета: f фагоцитарную активность лейкоцитов,
ность ретикулоэндотелиальной системы
J f свертывающую систему крови
J Т регенерацию тканей
J гепатозащитная функция
J нейропротекция, участие в познавательной и эмоциональной сфере
J репродукция (J содержание сперматозоидов)
Дефицит при: j содержания фактора Касла (аутоантитела к нему, резекция
желудка, хронический гастрит), заболеваниях кишечника, панкреатите, за-
ражении лентецом широким и др.
деятель-
1
1мк
й
ПОКАЗАНИЯ
J заместительная.* гиповитаминоз - анемия мегалобластическая (зло-
качественная, макроцитарная, пернициозная, В|;!-дефицитная, Аддисо-
на - Бирмера), неврологические расстройства (фуникулярный миелоз:
парестезии, гипотрофия, полиневрит, нарушения координации движе-
ний, зрения, галлюцинации, амнезия, деменция), атрофический глоссит
(малиновый лакированный язык), др. - лечение (с Вс) по 100 мкг еже-
дневно в течение 1 нед, затем 1 р/нед в течение 1 мес и далее 1 р/мес
в течение всей жизни; профилактически (1 раз/мес) у вегетарианцев,
при резекции желудка и др. •
S фармакодинамическая:
• анемии (постгеморрагическая, апластическая, др.)
• полиневриты, невралгии, парезы, параличи, психические заболе-
вания
• гепатиты, цирроз печени
• гипотрофия недоношенных детей, метилмалоновая ацидурия
• миокардиодистрофия, миокардит (кобамамид)
• кожные заболевания (псориаз, нейродерматиты)
• аллергические заболевания (астма, крапивница)
• оксикобаламин - антидот при отравлении цианидами (передози-
ровка натрия нитропруссида)
Тема 21. Средства, влияющие на эритропоэз. Кровезаменители 295
ЦИАНОКОБАЛАМИН
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J нервное возбуждение
J боли в области сердца, тахикардия, аритмия (| K*j
• J f свертывания крови, f тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов в крови
✓ анафилактический шок (редко)
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
нарушение всасывания при применении препаратов калия, гиполи-
пидемических, противотуберкулезных средств, больших доз аскорби-
новой кислоты, недостатке фолиевой кислоты, хроническом употреб-
лении алкоголя
дефицит при приеме нейролептиков, глюкокортикоидов
не рекомендовано в одном шприце с тиамином и пиридоксином
Г аллергизирующего действия витамина В] => их комбинация запрещена!
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (Вс, Вд, М)
СТРОЕНИЕ
Птероилглутаминовая кислота, состоящая из птеридинового
гетероцикла, ПАБК, глутаминовой кислоты
Содержится - зеленые овощи, свекла, авокадо,
цитрусовые, бобовые, печень, дрожжи, яйца, сыр,
синтезируется микрофлорой кишечника
Суточная потребность - 50 мкг, при беременности - 400-800 мкг,
дети 2-12 лет - 200 мкг
N
H2N _N
ОН
Птеридин
А
9
N СН,
HN
ю
Глутаминовая
кислота
СОО
СН
ПАВК
СН
н
С—N —СН
соо-
Птериол (птероевая кислота)
О
296 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (Вс> Вд) М)
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: фолаты пищи - это, в основном, полиглутаматные фор-
мы 5-СН3-тетрагидрофолата (ТГФ); для всасывания в кишечнике долж-
ны гидролизоваться в моноглутамат глутаматтрансферазой (конъюга-
зой); ее активность j при алкоголизме, спру; моноглутамат-5-СН3-ТГФ
всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника активным
или пассивным транспортом; горячая обработка j содержание фола-
тов на 50-95 %; лучшее всасывание из печени, яичных желтков, пив-
ных дрожжей
Связь с белками - 60-70 %
Концентрация в крови - 4-20 нг/мл
Распределение - в печени, спинномозговой жидкости наибольшее ко-
личество; общее содержание - 5-10 мг; активно транспортируется через
плаценту (в 2 и 5 раз J концентрация в эритроцитах и плазме крови соот-
ветственно, чем у матери)
Выведение почками, а также с грудным молоком (50-60 мкг/л)
ФАРМАКОДИНАМИКА
Основная функция фолатов - перенос (акцептор) одноуглеродных
групп, например, метильных И формильных, от одних органических со-
единений к другим
Коферментные формы тетра гидрофолата
Позиция Радикал Вещество
N5 -сн3 метилТГФ
№ -сно фолиниевая кислота (цитрофорум-фактор)
N’o -сно 10-формилТГФ
N5"’0 -сн- 5,10-метенилТГФ
N5-I0 -сн2- 5,10-метиленТГФ
N5 -CHNH- формилиноТГФ
N'° -сн3 оксиметилТГФ
Тема 21. Средства, влияющие на эритропоэз. Кровезаменители 297
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (Вс, В? М)
5.ю-сн,.тгФ .
НАДО НАДФН + Н*
1)трансформация серина
в глицин
2) метаболизм гистидина
3) включение атомов угле-
рода в кольцо пуриновых
оснований
4) превращение гомоцисте-
ина в метионин с В12, как
кофактора
j эритро-, лейко, тромбоцитоз, пластические и регенеративные
процессы во всех органах
ПОКАЗАНИЯ
J заместительная: гиповитаминоз - при хроническом алкоголизме,
болезнях печени и кишечника, применении антибиотиков, сульфа-
ниламидов и других ЛС (см. ниже), болезни спру (макроцитарная ане-
мия, лейкопения, диарея, | веса), а также на фоне ее дефицита при
В12-зависимой анемии (+ неврологические расстройства); лечебные
дозы - 15 мг в/м либо peros 1 p/день, профилактические - суточная
потребность
J адаптационная (беременность, при вскармливании,
недоношенные дети)
J фармакодинамическая:
• анемии гипохромные, гипопластические, анемии
и лейкопении радиационного и лекарственного
происхождения
• как стимулятор регенераторных процессов, для
заживления язв желудка и 12-перстной кишки, ожогов, ран
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J диспепсия
J в больших дозах | возбудимости ЦНС, вплоть до судорог (j активно-
сти ГАМК), | функции почек
J аллергические реакции
298 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (Вс, Вд, М)
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
♦ нарушение всасывания при применении оральных контрацептивов,
изониазида, хроническом употреблении алкоголя, противоэпилепти-
ческих средств (дифенин, фенобарбитал, гексамидин)
♦ нарушение метаболизма ({ активности дигидрофолатредуктазы) на
фоне метотрексата, сульфаниламидов, триметоприма, ПАСК, цитоста-
тиков и др.
♦ нельзя в одном шприце с витаминами В12, С, местноанестезирующими
(разрушение); вместе с минеральными кислотами, щелочными веще-
ствами, восстановителями (инактивация Вс)
♦ Т эффекты сердечных гликозидов; с В12 для лечения мегалобластиче-
ских анемий; с Fe, витаминами В2, В6 - гипохромных анемий
ЭРИТРОПОЭТИНЫ (ar fl, со)
Эритропоэтины человека рекомбинантные:
• эпоэтин-альфа - эпокомб, эпокрин, эпрекс
• эпоэтин-бета - рекормон, эритростим
• эпоэтин-омега - эпомакс
ФАРМАКОДИНАМИКА
J гликопротеидный гормон - физиологический стимулятор эритро-
поэза (синтез в эмбриональный, перинатальный периоды в печени;
у взрослых в почках; f при кровопотере, анемиях, гипоксии, травмати-
ческом шоке, стрессе)
J гемо- и эритропоэтическое: связывается с рецептором (EpoR) на
эритроидных клетках-предшественниках => | митоз и созревание
эритроцитов, а также | синтез гема, содержание гемоглобина, норма-
лизует гематокрит, влияя на обмен Fe2*, ферритина, Си2+, В12, транско-
баламина, Вс (через 4 нед регулярного приема)
J f АД, вязкость крови
ПОКАЗАНИЯ
анемии различного генеза (ХПН, недоношенность новорожденных,
химиотерапия опухолей, болезнь Крона, язвенный колит, терапия ВИЧ-
инфекции, трансплантация органов и тканей)
• j объема крови при аутотрансфузии, аутодонорстве
• под контролем врача в/в, п/к 300 ME 3 раза в неделю до уровня ге-
матокрита 30-35 %, гемоглобина 110-125 г/л (контроль раз в неделю +
АД); | дозы через 14-30 дней, max не > 900 МЕ/кг/неделю
Тема 21. Средства, влияющие на эритропоэз. Кровезаменители 299
ЭРИТРОПОЭТИНЫ (a, fl, а)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J ранние: гриппоподобная симптоматика (в начале лечения), гиперто-
ния, тромбозы, инфаркт миокарда, эмболия легких, внезапная смерть
J поздние: болезни иммунной системы, аллергия, онкозаболевания
костного мозга
КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
По составу
J белковые: из форменных элементов крови - эритроцитарная, тром-
боцитарная масса; из плазмы - сыворотка, антигемофильная плазма
J белковые гидролизаты - гидролизат казеина, гидролизин, инфуза-
мин, аминотроф, альвезин и др,; растворы аминокислот - полиамин,
мариамин, фриамин
J жировые эмульсии - интралипид, липофундин
J коллоидные: животного происхождения - желатиноль, плазмогель;
растительного - пектин, гуммиарабик; синтетические - декстра-
ны (гюлиглюкин, реополиглюкин), на основе поливинилпирролидона
(неогемодез, полидез)
J кристаллоидные: солевые - 0,9% р-р натрия хлорида, растворы Рин-
гера - Локка, хлорида калия, квинтасоль, лактосоль и др; буферные -
натрия гидрокарбонат, трисамин; растворы сахаров и многоатомных
спиртов - глюкоза, фруктоза, сорбитол
По назначению
J гемодинамические (противошоковые) - полиглюкин (молекулярная
масса 60000 ± 10000, Т1/2 = 3-4 сут), рондекс (65000 ± 5000), реополи-
глюкин (35000 ± 5000, Т = 1 сут + дезинтоксикационные свойства), же-
латиноль (около 20000; + дезинтоксикационные свойства)
J дезинтоксикационные - неогемодез (8000 ± 2600), полидез, реополи-
глюкин, желатиноль
✓ корректоры кислотно-щелочного и водно-солевого равновесия -
солевые, буферные растворы
✓ для парентерального питания - белковые гидролизаты, растворы
аминокислот, сахара, жировые эмульсии
✓ препараты, выполняющие функцию переноса кислорода, - перфторан
✓ полифункциональные - полифер (гемодинамический, гемопоэтиче-
ский), реоглюман (гемодинамический, гемопоэтический, дезинтоксика-
ционный, диуретический), полиглюсоль, реосорбилакт (гемодинамика
и кислотно-щелочное равновесие)
300 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
КРОВЕЗАМЕНИТЕЛИ
ТРЕБОВАНИЯ
♦ обладать сходством по физико-химическим свойствам с плазмой
крови
♦ стерильность и стабильность в процессе хранения в сроки, определя-
емые документацией
♦ безвредность для организма: не обладать органотоксичностью, пиро-
генностью, при повторных введениях не вызывать сенсибилизацию
организма •;
♦ полностью выводиться (гемодинамические, дезинтоксикационкыг) или
метаболизироваться и усваиваться организмом (питательные)
♦ гемодинамические должны длительное время задерживаться в кро-
вяном русле и поддерживать АД => обладать высокой молекулярной
массой (30000-70000)
♦ дезинтоксикационные должны вместе со связанными токсинами бы-
стро выводиться из организма => иметь низкую молекулярную массу
(6000-15000)
ОСЛОЖНЕНИЯ ТРАНСФУЗИИ
J немедленные:
• не зависящие от объема крови: анафилактический
шок, гемолиз эритроцитов, лихорадка, гиперкалие-
мия, инфекции, вызывающие острую септицемию
• при массивной трансфузии: гипокалиемия, гипер-
термия, 1 коагуляции крови, J АД
J отсроченные: гипокалиемия, гипотермия, | свертывания крови
Тема 21. Средства, влияющие на эритропоэз. Кровезаменители 301
Тема 22
F СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НАЛЕЙК0П0ЭЗ
И СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА
- препараты для лечения лейкопений (агранулоцитоза)
АГРАНУЛОЦИТОЗ
(крайнее проявление лейкопении) - клинико-иммунологический син-
дром, характеризующийся резким снижением (менее 0,75 • 109/л) или
полным исчезновением гранулоцитов и общим количеством лейкоци-
тов менее 1,0 109/л
Типы и этиология
J иммунный:
• аутоиммунный: при СКВ, ревматоидном артрите
• гаптеновый: инсектициды, ЛС - НПВС (производные пиразолона,
АСК, индометацин), барбитураты, мепробамат, клозапин, диакарб,
новокаинамид, метициллин, сульфаниламиды, триметоприм, хло-
рохин, изониазид, левамизол, др.
J миелотоксический: радиация, бензол, ЛС - цитостатики, производ-
ные фенотиазина
генуинный (неясной этиологии); могут вызывать инфекции (малярия,
грипп, вирусные гепатиты, др.)
Клиника агранулоцитоза, вызванного ЛС
♦ иммунный гаптеновый - острое начало, быстрое поражение кожи
и слизистых инфекционным процессом (ангина, стоматит, абсцесс, фу-
рункулы и пр.), озноб, лихорадка, тяжелое общее состояние; при резком
| гранулоцитов в крови N содержание эритроцитов и тромбоцитов
♦ миелотоксический - постепенное, незаметное развитие, недомогание,
частые инфекции, подкожные гематомы при ушибах; | гранулоцитов,
эритроцитов, тромбоцитов в крови, 1 всех ростков в костном мозге
302 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
' СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОПОЭЗА
Лечение агранулоцитоза
1. Устранение этиологических факторов
2. Асептические условия для больного
3. Лечение инфекционных осложнений (антибиотики)
4. Переливание лейкоцитарной массы
5. Лечение глюкокортикоидами (при иммунном)
6. Стимуляция лейкопоэза
7. Дезинтоксикационная терапия
8. Лечение геморрагического синдрома
КЛАССИФИКАЦИЯ СТИМУЛЯТОРОВ ЛЕЙКОПОЭЗА
J Вйтаминопрепараты пластического обмена - пиридоксин, фолие-
вая кислота
S Нестероидные анаболические средства - пентоксил, метилурацил,
натрия нуклеинат
Миелодидные факторы роста (колониестимулирующие факторы) -
филграстим (G-CSP, нейпоген), молграмостим (лейкомакс), сарграмо-
стим (GM-CSP) и др.
J Другие - лейкоген, лития карбонат и др.
ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ
♦ миелотоксический - стимуляторы лейкопоэза
♦ иммунный гаптеновый - + иммуносупрессивная терапия (глюкокор-
тикоиды)
МИЕЛОДИДНЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА
Филграстим (G-CSP, нейпоген), сарграмостим (GM-CSP),
молграмостим (лейкомакс)
ФАРМАКОДИНАМИКА
Являются рекомбинантными человеческими гранулоцитарно-макрофа-
гальными колониестимулирующими факторами - G-CSF и GMCSF => дей-
ствуя на специфические рецепторы, J пролиферацию и дифференциа-
цию соответствующих клеточных линий
ПОКАЗАНИЯ
Лейкопении различного генеза, трансплантация костного мозга, СПИД
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Немногочисленны; сарграмостим - боли в костях, судороги, миалгии, син-
дром повышенной проницаемости капилляров, аллергические реакции, др.
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 303
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЛЕЙКОПОЭЗ (противоопухолевые)
J цитотоксические средства:
• алкилирующие соединения - сарколизин, долан, миелосан, цикло-
фосфан и др.
• антиметаболиты - метотрексат, меркаптопурин, фторурацил
• разные синтетические вещества - проспидин, прокарбазин,
препараты платины (цисплатин)
• противоопухолевые антибиотики - доксорубицин, дактиноми-
цин, блеомицин, митомицин и др.
• алкалоиды - винбластин, винкристин, колхамин
J гормональные препараты и их антагонисты - фосфоэстрол, предни-
золон, тамоксифен и др.
J ферменты - аспарагиназа
цитокины - рекомбинантный человеческий интерферон-альфа,
интерлейкин-2 (пролейкин), колониестимулирующие факторы
J радиоактивные изотопы - радиоактивный йод, золото
Циклоспецифические (на опухолевые клетки, проходящие клеточный цикл) Циклонеспецифические (ликвидируют способность раковых клеток к делению)
Антиметаболиты; алкалоиды; блеомицин Алкилирующие; антибиотики (дактиномицин, даунорубицин)
Синтез клеточных
Митоз Дифференциация
2%
304 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на синему крови
АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Допан, сарколизин, циклофосфан, миелосан
ФАРМАКОДИНАМИКА
J алкилирование нуклеофильных центров ДНК и РНК => нарушение
структуры ДНК, синтеза ряда белков => нарушение жизнедеятельно-
сти клеток, способности их к делению
J циклонеспецифические препараты, но клетки наиболее чувствитель-
ны в поздней фазе G, и фазе S клеточного цикла
особенно выраженный цитостатический эффект в отношении быстро
пролиферирующих клеток => высокая дозозависимая токсичность:
• костный мозг (| миелопоэза)
• ЖКТ (изъязвления слизистой, стоматит, энтерит)
• гонады (вирилизация, гинекомастия, маточные кровотечения)
• местные реакции (кожнонарывные)
• резистентность к препаратам
АНТИ МЕТАБОЛИТЫ
J аналоги фолиевой кислоты - метотрексат
✓ аналоги пурина - меркаптопурин, фопурин
J аналоги пиримидина - фторурацил, фторафур
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Конкурентные антагонисты естественных метаболитов (структурно по-
добны) => замещают естественные метаболиты => ДНК и РНК неспособны
к функции, «летальный» синтез => | деления опухолевых клеток
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ
S актиномицины - дактиномицин
S антрациклины - доксорубицин, рубомицин и др.
J другие - блеомицин, митомицин
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
♦ | репликации ДНК => нарушение образования РНК => нарушение син-
теза ферментных и др. белков
♦ цитостатический, антибактериальный
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 305
АЛКАЛОИДЫ
У барвинка - винбластин, винкристин
J подофиллина - подофиллин, этопозид (эпидофиллотоксины)
J безвременника - колхамин
J тиса (таксаны) - паклитаксел
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
j, образование веретена деления клеток опухоли,
связываясь с микротубулярными белками => избира-
тельно 1 деление опухолевых клеток на стадии ми-
тоза (циклоспецифические)
Тис (Taxus)
ГОРМОНОПРЕПАРАТЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ
Кортикостероиды (преднизолон), андрогены (тестостерон), эстрогены
(синэстрол, фосфэстрол), гестагены (мегестрол), антиэстрогены (тамокси-
фен, торемифен), антиандрогены (флутамид)
МЕХАНИЗМ противоопухолевого действия
J способствуют восстановлению нарушенной гормональной регуляции
функции клеток
J | деление клеток и способствуют их дифференциации
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ
♦ рациональный выбор препаратов в зависимости от типа и локализа-
ции опухоли
♦ рационализация схем: применение цитостатиков «пульсирующими»
курсами каждые 3-4 недели
♦ комбинированное применение (одновременное или последователь-
ное) цитостатиков из разных групп
♦ синхронизация митотических циклов клеток опухоли: после циклоне-
специфических - подбор необходимых циклоспецифических препа-
ратов
♦ включение в комбинированную терапию иммуностимуляторов
(интерфероны и др.)
306 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
НЕДОСТАТКИ
J как правило, обеспечивают только ремиссию (10—
40 %), лишь при некоторых опухолевых заболеваниях
можно добиться полного излечения
S особо трудно поддаются лечению солидные опухоли
с относительно медленным темпом роста (рак же-
лудка, поджелудочной железы, печени, толстого кишечника, бронхов, мо-
чевыводящих путей) ' -
* 4 резистентность опухолевых клеток к препаратам
* 4 малая избирательность действия в отношении опухолевых клеток
* 4 выраженные нежелательные эффекты, ухудшающие качество жизни
больного
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
* 4 угнетение активно пролиферирующих тканей:
• костный мозг => миелотоксичность (лейкопении,
агранулоцитоз, тромбоцитопении и др.)
• слизистая ЖКТ => анорексия, стоматиты, энтериты
и Др.
• репродуктивные органы =5 | фертильности, фемини-
зация у мужчин, маскулинизация у женщин (гормоно-
препараты), тератогенное, эмбрио-, фетотоксическое
действия
* 4 алопеция, дерматиты, пигментация кожи
* 4 кардиотоксичность (аритмии, гипотензия)
* 4 нефро- (отеки) и гепатотоксичность (холестаз)
* 4 фиброз легких
'К иммуносупрессия
J анафилактические реакции (блеомицин)
* 4 вторичные злокачественные образования (алкилиру-
ющие средства - острый лейкоз)
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 307
СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
I этап - активация тромбоцитарного гемостаза
Сужение
сосудов
Образование тромбоцитарной пробки
II этап - активация плазменного гемостаза
Образование тромбина
Образование фибринового сгустка
3 фаза
III этап - ретракция сгустка
Ретрактоэнзим
г
Ретракция сгустка
308 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
' СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
Прекал-
ликреин
Хагемана
1' Калликреин
XII
Из тканей
Д Проконвертин
PLCa’*
Внесосудистый
(внешний) путь (10 с)
Повреждение
клеток и экспони-
рование коллаге-
на при ранении
Коллаген ВнутрИСОСуДИСТЫЙ
(внутренний) путь (3 мин)
PLCaI+ * Тканевой фактор
PLCa1*
PL Фосфолипид
Плазминоген
Сшитый поли-
мер фибрина
Фибринстабили- (хш)
зирующий фактор'4'--^
Фибринолиз
Фибрин-мономер
Полимер
фибрина
_[вмк]_©
Высокомолекулярный
кининоген Кристмаса
Е Е
Е
Е
G Сериновая
протеиназа
I I Фактор
□ИН
Фибриноген
Тромбин
Плазмин (фибринолизин)
Факторы свертывания Функциональная роль
1 Фибриноген фибриноген —♦фибрин
II Протромбин (синтези- руется в печени при участии вит. К) протромбин —»тромбин тромбин + фибриноген - фибрин
III Тканевой фактор / тром- бопластин (неактивный) f фактор X при контакте с Vila, IV (внеш- ний путь формирования протромбина- зы - активного тромбопластина)
IV Са2‘ необходим для взаимодействия фак- торов свертывания с фосфолипид! юй поверхностью клегок; J протромбиназы и превращения протромбина в тромбин; J фибриноген-фибринс >вую реакцию
Тема 22. Средства, влияющие на лейколоэз и свертывание крови 309
СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
Факторы свертывания Функциональная роль
V. VI проакцелерин, акцелерин (синтезируется в печени без участия витамина К) J фактор X, образование протромби- назы
VII проконвертин (образует- ся в печени при участии вит. К) участвует в образовании тканевой протромбиназы
VIII антигемофильный фактор А в крови циркулирует в виде комплекса, состоящего из трех субъединиц, из которых субъединица VIII-фВ - фактор Виллебранда - обеспечивает адгезию тромбоцитов
IX антигемофильный фактор В (Кристмаса) f фактор X, образование протромбина- зы плазмы
X Стюарта - Прауэра (синтезируется в печени при участии вит. К) входит в состав протромбиназы, активирует переход протромбина в тромбин
XI предшественник плаз- менного тромбопластина активная форма Xia f фактор IX, превращая его в 1Ха
XII фактор Хагемана (контактный фактор) «инициатор» внутрисосудистой коагу- ляции, f прекалликреины плазмы, пре- вращая их в калликреины, освобожда- ющие кинины, | фибринолиза
XIII фибринстабилизирующий участвует в образовании окончатель- ного фибрина
Фактор Флетчера (плазменный прекалликреин) участвует в реакциях коагуляции в контактной фазе
Фактор Фитцжеральда (ВМ-кининоген) переводится калликреином в кинин и участвует в активации фактора XI
Витамин-К-зависимые факторы: II, VII, IX, X
Чувствительные к тромбину факторы: I, V, VIII, XIII
Факторы контакта: XII, XI, ВМ-кининоген, прекалликреин
Факторы-сериновые протеазы: XII, XI, X, IX, X, VII, II, плазмин
310 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
^СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
ФАЗЫ
I. Образование протромбиназного комплекса или активного тромбопла-
стина: Ха, Va, фосфолипиды тромбоцитов (фактор 3 тромбоцитов). Са2+:
S внешний путь (защита при травме ткани): поступление из тканей или
из лейкоцитов крови тканевого фактора (III); взаимодействие с VII
и активация X (образование активного тканевого тромбопластина или
протромбиназы)
J внутренний путь:
• клеточный механизм: повреждение эндотелия => адгезивные
белки субэндотелия (коллаген, фибронектин, фактор Виллебранда
* и др.) + БАВ, J тромбоциты (тромбин, адреналин, серотонин, ФАТ,
АДФ, ТхА2, PgG2) => адгезия и агрегация тромбоцитов => выделе-
ние из них веществ (АДФ, серотонин, адреналин, Са2, и др.) и синтез
ТхА2, Pg, ФАТ и др., активирующих плазменный механизм
• плазменный механизм: последовательно J в комплексах «фактор
Хагемана (XII) + прекалликреин + фактор XI», а затем «фактор XI +
фактор IX + фактор VIII» с последующей активацией X (образова-
ние активного кровяного тромбопластина)
II. Под действием протромбиназы протромбин (II) => в тромбин (Па)
III. Тромбин превращает фибриноген (I) в фибрин-мономер, затем по-
лимер и f ф. XIII => стабилизация фибрина - тромб
ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩИЕ ФАКТОРЫ
Естественные антикоагулянты Функциональная роль
Ингибитор внешнего пути свертывания крови (TFPI) синтезируемый в эндотелии белок, инактиви- рующии комплекс «фактор Vila + фосфолипи- ды + фактор Ха»
Тромбомодулин гликопротеин мембраны эндотелиальной клетки, связывающий и инактивирующий тромбин, в комплексе с которым тромбин со- храняет способность активировать протеин С
«Контактные ингибиторы» (фосфолипидный, плацентарный) 1 пусковой механизм внутреннего пути (ком- плекс факторов Xlla—Х1а и калликреина)
Антитромбин III (AT III) 1 тромбин, фактор Ха и в меньшей степени других протеаз, участвующих в свертывании
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 311
СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
Естественные антикоагулянты Функциональная роль
Гепарин и другие кислые мукополисахариды в комплексе с AT III действуют как мощные антикоагулянты
Протеин С синтезируемый гепатоцитами витамин-К- зависимый ингибитор факторов Villa и Va, эндогенный активатор плазминогена. Активи- руется тромбином и комплексом «тромбин + тромбомодулин»
Протеин S а -макроглобулин синтезируемый гепатоцитами витамин-К- зависимый кофактор
Интегральная схема гемостаза и антигемостаза
Повреждение эндотелия
коллаген
Спазм
Повреждение ткани Плазминоген
Адгезия
тромбоцитов
Тромбин
’ Стимуляция
Агрегация «-----------
АДФ“1
Реакция
высвобождения
тромбоцитов
Коагулянты
тромбоцитов
XII-->ХПа
▼ т
Тканевой фактор (III) Плазмин
Вязкий
метаморфоз
IX
Vila-»
XI----►Xia
., Тромбин
► 1Ха
. г Тромбин
VIII ——►Villa
►Ха
Vai
Протромбиназа
Протромбин (II)-----►Тромбин (На)
VII
TFPI
Активиро-
ванный
' Протеин С
А'"П+2К^н'"" Фибриноген»)
Т
Фибринолиз
Тромбин ;
<-----XIII •
Красный слоистый тромб
I, I -J-4 ., «
►* Монофибрин
<с^)|<-Х111а-
— Полимерфибрин /|
Фибрин-пептиды
Ингибирование тромбина •<-----Воспаление <------‘
312 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ
ТИПЫ НАРУШЕНИЯ
S Т свёртываемости крови и тромбообразования - гиперкоагуляция
и развитие тромботического синдрома
J j свёртываемости крови и тромбообразования - гипокоагуляция
и развитие геморрагических синдромов
фазное нарушение состояния системы гемостаза - ДВС-синдром
(диссеминированного внутрисосудистого свертывания): фаза гиперкоа-
гуляции, переходящая в фазу гипокоагуляции; развиваются коагуло-
патия и тромбогеморрагический синдром
ЭТАПЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА НИХ
тромбоцитарно-сосудистый гемостаз (повреждение сосуда, вазоспазм,
адгезия и агрегация тромбоцитов, накопление плазменных факторов)
коагуляционный гемостаз с формированием фибринового тром-
ба (белых - чаще в артериях; ведущая роль - агрегация тромбоцитов)
и красных {+ эритроциты, тромбоциты), чаще в венах; имеют «хвост» =>
тромбоэмболия
восстановление кровотока вследствие фибринолиза тромботических
масс и др. факторов антигемостаза
Ггмостатические
(антигеморрагические) •
проагреганты
прокоагулянты
(прямые и непрямые)
ингибиторы
фибринолиза
Антитромботические
(тромболитические)
антиагреганты
антикоагулянты
(прямые и непрямые)
фибринолитики
(прямые и непрямые)
прямого действия - препараты действуют in vivo и in vitro, эффект
наступает быстро
непрямого действия - действуют только in vivo, эффект развивается
медленно
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 313
^ГЕМОРРАГИИ (синдромы и диатезы)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J По источнику возникновения: артериальные, венозные, капилляр-
ные, смешанные
J По направленности: внутренние и наружные
J По времени возникновения: первичные (травмы) и вторичные
J По механизму:
• тромбоцитарно-сосудистый гемостаз: нарушения тромбоци-
тов (количественные - тромбоцитопении (< 3,0 Г/л) и качественные -
тромбоцитопатии) и сосудов (вазопатии)
• коагуляционный гемостаз (коагулопатии): 1 фазы - тромбопласти-
нопатии, 2 фазы - тромбопатии, 3 фазы - фибринопатии
J По этиологии: наследственные (дефицит факторов, пр.): гемофилии
А и В, болезнь Виллебранда и др.; приобретенные вследствие: гипо-
витаминоза К, Вс, В12, заболеваний печени, крови, опухолей (лейкозы),
коллагенозов (СКВ), инфекционных и вирусных заболеваний (геморра-
гическая лихорадка), токсического воздействия (радиация, лекарства,
алкоголь), f фибринолиза при травме (операции) легких, матки, подже-
лудочной железы; ожоге, шоке, сепсисе и др.
ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Прокоагулянты:
• прямого действия: местно - тромбин, гемостатическая коллагено-
вая губка, фибриновый клей и др.; системно - препараты факторов
крови (фибриноген, концентрат фактора VIII, IX, криопреципитат и др.)
• непрямого действия: викасол (менадион), фитонадион, этамзилат
(дицинон), десмопрессин
J Ингибиторы фибринолиза:
• синтетические: кислота аминокапроновая, кислота транексамо-
вая, амбен
• животного происхождения: апротинин (контрикал, гордокс, трасилол)
Проагреганты: кальция глюконат, кальция хлорид, серотонина ади-
пинат, адроксон
J Тромбообразующие: децилат
коагулянты животного и растительного происхождения: желатиноль,
лагохилус опьяняющий, калина, водяной перец и др.
J Антагонисты гепарина: протамина сульфат
314 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
ПРОКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Тромбин, гемостатическая губка
J Механизм действия - тромбин является фактором На свертывающей
системы крови; тромбин и другие факторы свертывания крови входят
в состав различных гемостатиков для местного применения (гемоста-
тическая губка, фибриновый клей и др.)
S Применяются только местно! На кровоточащий орган во время и по-
сле операций
Фибриноген
S Механизм действия - является фактором I свертывающей системы
крови (гликопротеин с молекулярной массой около 340000 дальтон)
J Применяется как средство первой помощи при кровотечениях, свя-
занных с его недостатком: острый фибринолиз во время операций
на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолитической
системы (легкие, поджелудочная, предстательная, щитовидная железы
и др.); в акушерской практике (отслойка плаценты, гибель плода и др.),
при травматическом, ожоговом шоке; радиация: тяжелые заболева-
ния печени; поздние стадии ДВС-синдрома; вводят ex tempore в виде
1-2 % р-ра в/в капельно
J Побочное действие - тромбозы, аллергия
ПРОКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Препараты витамина К - фитонадион (КД
викасол /менадион/ (водорастворимый К3)
Механизм действия-жирорастворимый витамин К (СП = 100 мкг): нафто-
хиноны К,-К7 ГК - фитонадион в пище (зеленые листья овощей), К, - менахи-
нон синтезируется флорой кишечника человека; К3 - менадион, синтетиче-
ский водорастворимый); в печени участвует в гаммакарбоксилировании
глутаминовых остатков протромбина (II), проконвертина (VII), факто-
ра IX и X, а также антикоагулянтных эндогенных белков 5 и С Эти остатки
(домены) необходимы для перехода этих факторов в активное состояние
(связывать кальций и прикрепляться к фосфолипидам)
Предшественник
фактора свертывания
Активный фактор
свертывания
-
си,
соон
Глутаминовый
остаток
Карбоксилаза
Витамин К, СО2
ноос соон
Гамма-карбоксиглутпми-
ноб ый остаток (Glaj
тромбин
Па
Gia-домен
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 315
ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА К
Фитонадион (К,викасол /менадион/ (К )
J Кинетика - всасываются в тонком, К2 - в толстом кишечнике (необ-
ходимы желчные кислоты!); заболевания ЖКТ, печени J, всасывание =>
гиповитаминоз (гипопротромбинемия, геморрагии); способность на-
капливаться ограничена; распределение зависит от липофильности;
20-30% витамин К при приеме внутрь не всасывается и выводится
J Показания - с профилактической целью (120 мкг, в период беремен-
ности, у новорожденных, в старческом возрасте, подготовка к операции,
длительная химиотерапия и др.) и лечебной (10-15 мг), при патологии
с геморрагическим синдромом и гипопротромбинемией: нарушение
функции печени (гепатиты, циррозы) и ЖКТ, туберкулез, тиреотокси-
коз, гипертермия и др.; передозировка непрямых антикоагулянтов
(антагонисты!), применение НПВС, антибактериальных средств. Лечеб-
ный эффект развивается к 24 ч. Викасол малоэффективен при заболе-
ваниях печени и передозировке непрямыми антикоагулянтами. Фито-
надион эффективен при всех К-гиповитаминозных состояниях
J Побочное действие - f потливость, покраснение лица, при в/в - одыш-
ка, боль в груди, спине, аллергия => введение очень медленно!; вика-
сол - метгемоглобинемия, гемолиз эритроцитов, гемоглобинурия
ПРОКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Этамзилат (дицинон)
J Механизм действия - гемостатическое (умеренно | образование
тканевого тромбопластина, а также действует на тромбоцитарное зве-
но гемостаза + f образование тромбоцитов, их выход из костного моз-
га); ангиопротективное (обладая антигиалуронидазной активностью и
стабилизируя аскорбиновую кислоту, | резистентность капилляров, | их
проницаемость)
J Показания - паренхиматозные и капиллярные кровотечения, тром-
боцитопении и тромбоцитопатии, профилактика интра- и послеопе-
рационных кровотечений, диабетическая микроангиопатия
J Нежелательные эффекты - иногда изжога, чувство тяжести в подло-
жечной области, гиперемия лица, парестезии нижних конечностей, | АД
Десмопрессин (синтетический аналог АДГ)
J Механизм гемостатического действия - f образования факторов
Виллебранда и VIII
316 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА
J синтетические - кислоты аминокапроновая, транексамовая, амбен
J животного происхождения - апротинин (контрикал, гордокс, трасилол)
Причины генерализованного фибринолиза
♦ гиперреактивность защитной фибринолитической системы в виде не-
адекватной реакции на f свертывание крови
♦ освобождение тканевых протеиназ при обширных повреждениях
легких, почек, поджелудочной, щитовидной, предстательной желез,
матки, яичников, вен
♦ септицемия с f токсинов и ферментов типа стрептокиназ
Внешний механизм активации
(тканевые активаторы)
F {утренний механизм активации
(плазменные активаторы)
Тканевой активатор плаз-
миногена (t-PA), урокиназа
почек, из клеток крови,
бактерий (стрептокиназа)
Плазминоген * а
(профибринолизин) Т
Комплекс «ф. ХПа +
калликреин + ВМК»,
активированные
протеины С + S
а2-антиплазмин
и др. ингибиторы \ Q
(фибрин 'лизин)
Апротинин
Продукты
распада
Аминокапро-
новая кислота
Тромбин (Па)
Фибриноген---------► Фибрин
Фибринопепт иды
(продукты протеолиза)
' СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА
(амино- и карбоновые кислоты, структурно близкие к лизину) -
кислота аминокапроновая, кислота транексамовая, амбен
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
♦ | фибринолиз за счет J, превращения профибринолизина (плазмино-
гена) в фибринолизин (плазмин) путем конкурентного блокирования
(из-за сходства с лизином) активного центра активатора профибрино-
лизина + | самого фибринолизина
♦ ингибиторы кининов (брадикинин, каллидин) и некоторых факторов
системы комплемента, образующихся при гипоксии, ацидозе, по-
вреждении тканей, воспалении, аллергии
♦ противошоковая активность Ц протеолитические ферменты и | де-
токсикационную Функцию печени)
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание криви 317
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА
ПОКАЗАНИЯ
Состояния, характеризующиеся избыточным фибринолизом, что
ведет к опасным кровотечениям:
• передозировка фибринолитиков, массивные переливания крови
легочные, желудочные, субарахноидальные кровотечения
стадии гипокоагуляции ДВС-синдрома
травмы (операции) органов, богатых активаторами плазминогена (лег-
кие, мозг, матка, поджелудочная, щитовидная, предстательная железы)
• сепсис, тяжелые гепатиты, пневмонии и др.
лучевая болезнь
отслойка плаценты, внутриутробная гибель плода
экстракорпоральное кровообращение
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Внутрисосудистый тромбоз, гипотензия, миопатии, тошнота, диарея,
заложенность носа
ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ '
(полипептид из тканей крупного рогатого скота) -
апротинин (контрикал, гордокс, трасилол)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Инактивируют протеиназы крови и тканей (плазмин, калликреин, кини-
ногеназы, трипсин, химотрипсин), образуя с ними неактивные комплек-
сы, а также | их образование из проактиваторов => | фибринолиз крови
и протеолиз в тканях при воспалении, обширном повреждении
ПОКАЗАНИЯ (лечение и профилактика)
кровотечения, обусловленные гиперфибринолизом (после операций
на предстательной железе, легких, легочные эмболии и околоплодны-
ми водами, жировые эмболии при политравмах; посттравматические;
после экстракорпорального кровообращения; до, во время и после ро-
дов; при тромболитической терапии и др.)
• острый панкреатит, панкреонекроз, хронический рецидивирующий
панкреатит
ангионевротический отек
тяжелые формы шока (эндотоксинового, травматического, ожогового,
геморрагического)
обширные и глубокие повреждения тканей (пневмонии, деструкция
легких, ожоги)
заболевания суставов (внутрисуставно)
318 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
' ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ '
ДОЗИРОВАНИЕ
Индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации;
в/в болюсно или капельно (лежа на спине!). В среднем начальная лечебная
доза = 500000 КИЕ, поддерживающая = 50000 КИЕ/ч. Активность может
выражаться в ЕД, калликреин-инактивирующих единицах (КИЕ), в трип-
син-инактивирующих единицах (ТИЕ) и в антитрипсиновых единицах (АТЕ)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
J ССС: артериальная гипотензия и/илй тахикардия
S аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ринит, конъюн-
ктивит, бронхоспазм, симптомы анафилактических реакций вплоть до
развития анафилактического шока
f ЦНС: психотические реакции, галлюцинации, спутанность сознания
J ЖКТ: при быстром введении - тошнота, рвота
J местные реакции: при длительной инфузии - тромбофлебит
S эмбриотоксичность
ПРОАГРЕГАНТЪ\
Кальций хлорид и глюконат
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Кальций непосредственно участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов,
а также способствует образованию тромбина и фибрина (J образование
тромбоцитарных и фибринных тромбов)
ПОКАЗАНИЯ
как средство, уменьшающее проницаемость сосудов, при геморраги-
ческих васкулитах
как гемостатическое при легочных, желудочных, носовых, маточных
кровотечениях, а также перед операцией
при кровотечениях, связанных с J кальция в плазме крови (после пе-
реливания больших количеств цитратной крови, плазмозаменителей)
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
При быстром в/в введении отмечается ощущение жара («горячий укол»);
возможна остановка сердца, j АД; при подкожном введении кальция
хлорида - некроз тканей
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 319
ПРОАГРЕГАНТЫ
Серотонина адипинат, адроксон (продукт окисления адреналина)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Серотонин, адреналин ] агрегацию тромбоцитов, вызывают вазокон-
стрикцию, что способствует возникновению тромбоцитарных тромбов;
1 прочность капилляров; серотонин также J образование тромбина
ПОКАЗАНИЯ
паренхиматозные и капиллярные кровотечения при операциях
и травмах
тромбоцитопении и тромбоцитопатии
гипо- и апластические анемии, болезни Виллебранда I типа, Верльго-
фа, геморрагические васкулиты
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Серотонина адипинат - при быстром введении боль по ходу вены; боль
в животе, в области сердца, | АД, тошнота, диарея, | диуреза
АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
J антикоагулянты:
• прямого действия - гепарин и его низкомолекулярные фракции (фрак-
сипарин, эноксапарин, дальтепарин и др.), сулодексид, гирудин (де-
сульфатогирудин) и его препараты (гирутен, гирулог), натрия цитрат
• непрямого действия - производные кумарина (неодикумарин, син-
кумар /аценокумарол/, варфарин, фенпрокумарол), производные
индандиона (фенилин)
z фибринолитические:
• прямого действия - фибринолизин, гепарин, трипсин
• непрямого действия (активизирующие профибринолизин) - стрепто-
киназа, стрептодеказа, урокиназа,алтеплаза, ретеплаза
S антиагреганты - ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, пенток-
сифиллин, тиклопидин, клопидогрел (плавике), реопро, ламифибан,
тирофибан
320 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
АНТИГЕМССТАЗ
Непрямые
антикоагулянты
Антитромботические факторы
(гепариновый кофакюр II, ангигромбин III, активаторы плазми-
но1ена, анти1рипсин, С-ингибитор, протеаза нексин и др)
Контактная активация
XII------► ХПа
вмк
ПК
Антитромбин III + Гепарин
Вит. К
1Ха
Villa
Фл, Са2+
Протромбин----->ТрОМбиН I*
Xia
Тканевый фактор
Vila
Фл, Са2+
Эндотелий
Фибриноген
Система
фибринолиза
ХПа, тромбин,
протеазы,
Урокиназа
; Активированный
у протеин С ч
Протеин С
Тромбомодулин
+ тромбин
у. , < Гирудин
Протеин S гт
Фибри! i-мономер
Плазминоген
(профибринолизин)
Фибрин-полимер
| Xllla
Стабилизированным фибрин
Тромборезистентность сосудов
(кровоток и гемодилюция, гладкость эндотелия,
фибриновый монослой, гепариноиды, Pgl;,
тромбомодулин, белок С, белок S)
(фибринолизин)
Плазмин
Антиактиваторы
(а,-антиплазмин)
антикоагулянты прямого действия
Гепарин и его низкомолекулярные фракции
(фраксипарин /надропарин/, эноксапарин, дальтепарин и др.),
сулодексид; гирудин (десульфатогирудин) и его препараты
(гирутен, гирулог); натрия цитрат и др.
КЛАССИФИКАЦИЯ по механизму действия
J Ингибиторы тромбина (фактор Па):
• прямые (специфические), т.е. действующие независимо от анти-
тромбина III (избирательно и обратимо связываясь с активным цен-
тром тромбина, устраняют все его эффекты - превращение фибри-
ногена в фибрин, f ф. V, VIII, XIII, агрегацию тромбоцитов), гирудин
(полипептид слюны пиявок) и его препараты
• непрямые (в комплексе с анштромбином III): гепарин нефракцион-
ный и препараты его низкомолекулярных фракций
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 321
ГЕПАРИН
- гликозаминогликан, представляющий смесь фракций сульфатиро-
ванных мукополисахаридов с разной длиной полимерной цепи от 3000
дальтон (низко ) до 40 000 (высокомолекулярных); выделен в 1916 году из
печени (hepar), находится в секреторных гранулах тучных клеток
1 н 2 3^4 5 6 7 8 CHpSO, COO СН2ОН Н СН/КО; Н CHjOSO,
н он Н HNAc Н ОН Н HNSO Н HNSO; Н HNSO Н OSO, Н HNSO,
Идуроновая Глюкуроновая Глюкозамин
кислота кислота
Биологическим действием и сродством к антитромбину обладает только
30% гепарина, имеющих пентасахаридный активный центр (глюкуроно-
вая, идуроновая кислоты, глюкозамин). Сильнейшая органическая кислота
(из-за остатков серной кислоты и наличия карбоксильных групп) => очень
сильный отрицательный заряд является анионным полиэлектролитом
ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ
препарат нефракционного гепарина (НГ) из слизистой оболочки ки-
шечника свиней и легких крупного рогатого скота (доза в ЕД); свиной
более активен; натриевая и кальциевая соли по активности одинако-
вы (натриевая < побочных реакций - гематом в месте инъекции)
препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ)
путем деполимеризации из НГ
ФАРМАКОДИНАМИКА
J связываясь с антитромбином III (ATIII), резко повышает его актив-
ность (в 1000 раз)=>:
• инактивация тромбина (Па), протромбиназы (Ха), IXa, Xia, ХПа, плаз-
мина и калликреина
• | протеолитической активности тромбина и других энзимов
(ф. XIII), стабилизирующих фибрина (особенно в венах)
J за счет сильного отрицательного заряда связывается с рецептора-
ми на интиме сосудов и тромбоцитов (+ | тромбина) => 1 агрегации
тромбоцитов
J гепарин катализирует только антитромбинпротеазную реакцию,
оставаясь интактным: после завершения реакции высвобождается
из комплекса «На + ATIII + гепарин» и вновь используется, а комплекс
«Па + АТ1И» удаляется эндотелиальной системой
322 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
' ГЕПАРИН
J при отсутствии ATIII - резистентность к гепарину
J для | тромбина необходимы высокомолекулярные фракции => у НГ
антитромботическое и антикоагулянтное действие; для | фактора
Ха - низкомолекулярные фракции => препараты НМГ обладают анти-
тромботическим действием и практически не влияют на коагуляцию
Многообразие эффектов обусловлено его высокой реакционной способно-
стью как полианиона: | многих ферментов (плазмин, трипсин, калликреин,
фосфатазы, пепсин и др.), стабилизацией эндотелия и др.
J противоатеросклеротический - «просветляющий эффект», т.е. J, ате-
рогенных веществ:
• 1‘липопротеиновой липазы (гидролиз ТГ в составе ХМ и ЛПОНП)
• 1 пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных
клеток сосудистой стенки
J гипогликемический, антитоксический
J иммуносупрессивний (нарушения кооперации Т- и В- лимфоцитов,
1 системы комплемента)
S противовоспалительний, аналгезирующий, ранозаживляющий,
противоаллергический (| гиалуронидазы, | проницаемости сосудов,
антагонист гистамина, серотонина, адреналина)
J диуретический калийсберегающий (| избыточный синтез альдостерона)
сосудорасширяющий, коронарорасширяющий ({ тонуса резистив-
ных сосудов, коронарных сосудов)
J ангиопротективный
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Введение: в/в (болюсно и инфузионно - с лечебной целью), п/к (в область
живота - профилактически), а также ингаляционно, трансдермально; в ЖКТ
инактивируется
Биодоступность: при п/к НГ - 15-20 %; НМГ - 90 %
Начало действия: при в/в - немедленно, при п/к - через 30 мин; эффект
длится 4-5 ч; НМГ - 8-12 ч
Распределение: в крови связывается с гепарин-нейтрализующими бел-
ками; быстро (особенно при в/в) захватывается эндотелием сосудов, ма-
крофагами, откуда постепенно высвобождается; при п/к связывается бо-
лее прочно + другими клетками => уровень в крови более стабильный;
НМГ мало связывается белками крови, эндотелием, клетками
Биотрансформация: в клетках эндотелия и макрофагах, а затем и в пе-
чени гепариназой деполимеризуется
Выведение: неизмененный и деполимеризированный почками, Тэп1/2 ~
1 ч (НМГ ~ 1,5-4,5 ч)
Тема 22. Средства, влияющие на лейколоэз и свертывание крови 323
ГЕПАРИН
ПОКАЗАНИЯ
лечение острых тромбозов (особенно венозных) и эмболий (острый
инфаркт миокарда, предынфарктное состояние, тромбоз легочной ар-
терии, мозговых артерий, почечных вен, илеоцекальных сосудов, тром-
боэмболия у беременных, стадия гиперкоагуляции ДВС-синдрома
и пр.) - болюсно в/в 5000-10000 ЕД, затем капельно 900 ЕД/ч или
фракционно - каждые 4 ч 75-100 ЕД/кг (в начале СД = 60-90 тыс ЕД,
в последующем - 30-35 тыс ЕД)
профилактика тромбозов (операции, диагностические процедуры на
сосудах, сердце, органах таза, нижних конечностей; гемодиализ, искус-
ственное кровообращение; ИБС, сердечная недостаточность; после ро-
дов, ожогов, обморожений, при сепсисе, травматическом шоке и др.) -
п/к по 5000-10000 ЕД каждые 8 или 12 ч
местно: тромбофлебит поверхностных вен, хроническая варикоз-
ная болезнь, асептические инфильтраты и др. (лиотон, гепариновая
мазь)
• в комплексной терапии больных бронхиальной астмой, ревматизмом,
гиперальдостеронизмом, гломерулонефритом, атеросклерозом и др.
ОПТИМАЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ
J активное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) - допустимо
Т N (27-35 с) в 1,5-2 раза
время свертывания крови - j N (5-7 мин) в 2-2,5 раза
ОСОБЕННОСТИ ПРЕПАРАТОВ НМГ
♦ обладают антитромботическим действием (не влияют на коагуля-
цию); обеспечивают локальный тромболизис (] эластичность эритро-
цитов, j миграцию лейкоцитов, j тканевых активаторов плазминогена);
не влияют на агрегацию тромбоцитов
♦ => профилактика венозного тромбоза у ортопедических, хирурги-
ческих, неврологических, терапевтических больных и неотложная по-
мощь при острой тромбоэмболии легочной артерии
♦ преимущества фармакокинетики (более предсказуема, f биодоступ-
ность, пролонгация действия) => вводятся 1-2 раза в сутки п/к без
контроля показателей свертывания крови
♦ реже вызывают кровотечения и тромбоцитопению
324 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
ГЕПАРИН
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J геморрагии (у 10-30 % больных, часто из операционных ран и забрю-
шинные гематомы, гематомы в месте инъекций), тромбоцитопении
(у 6-16% больных; в связи с иммуногенностью НГ; изредка тяжелый т.н.
«синдром белых тромбов» - внутрисосудистая агрегация тромбоцитов
и артериальный тромбоз)
J при f чувствительности аллергические реакции (анафилактический
шок, гипертермия) •
• S при длительном приеме (более 5 мес) алопеция, остеопороз (J пара-
тиреоидина, остеокластов), тошнота, рвота, диарея
При тяжелых кровотечениях в/в медленно вводят антидот гепарина -
протамина сульфат (белок, получаемый из спермы лосося и других
видов рыб); 1 мг нейтрализует 100 ЕД гепарина
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
J производные кумарина - неодикумарин, синкумар (аценокумарол,
тромбостоп), варфарин, фенпрокумарол
✓ производные индандиона - фенилин
ФАРМАКОДИНАМИКА
антагонисты витамина К (антивитамины): будучи структурными
аналогами, нарушают восстановление эпоксида витамина К в микро-
сомах печени => | карбоксилирование II, VII, IX, X факторов, а также
протеинов С и S, т.е. опосредованно J, коагуляционный гемостаз
=> действуют только in vivo, эффективны при венозных тромбозах
Непрямые
антикоагулянты
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 325
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: в тонком кишечнике хорошее (80-90 %) => введение перо-
ральное
Связь с альбуминами: 90 %!
Начало действия: Т полуэлиминации угнетаемых факторов сверты-
вания крови длительный => действие препаратов развивается через
8-72 ч, продолжительно и после отмены длится 24-72 ч!
Биотрансформация: в печени за счет микросомального окисления (Р450);
некоторым свойственна энтеропеченочная циркуляция
Выведение: почками, Т1/2 различен: 2 ч (неод и кумарин), 42 ч (варфарин)
Кумуляция: у большинства выраженная
Непрямые антикоагулянты часто взаимодействуют (фармакокинетиче-
ски и фармакодинамически) с другими лекарствами и изменяют свой эф-
фект при разных заболеваниях!
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ
f эффекта 1 эффекта
Фармакокинетическое Фармакокинетическое
| элиминации:амиодарон, циметидин, дисульфирам, метронидазол, микона- зол, триметоприм/ сульфаметоксазол | связывания с альбумином: фенилбу- тазон 1 элиминации: адсорбенты, индукторы микросомального окисления печени (барбитура- ты, рифампицин) j всасывания: холестирамин
Фармакодинамическое Фармакодинамическое
t угнетение синтеза витамина К: цефалоспорины 3,4 поколений дополнительное воздействие на гемостаз: аспирин, гепарин; болезни печени, тромбоцитопения, дефицит витамина К, алкоголь Т потребности в витамине К: клофибрат, тиреотоксикоз диуретики, витамин К факторы организма: идиосин- кразия, гипотиреоз, гиперлипи- демия, пища, богатая витамином К (авокадо, капуста, лук, шпинат, кинза, петрушка, салат, огурцы, оливки, соя, фисташки и др.)
326 РАЗДЕЛУ!. Препараты, влияющие на систему крови
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
ПОКАЗАНИЯ
Длительная терапия для предупреждения
и лечения венозных тромбозов
J предупреждение системной эмболизации при наличии: тромбофле-
битов глубоких вен конечностей, флеботромбозов; протезирования
клапанов сердца; ИБС; мерцания/трепетания предсердий; тяжелой
сердечной недостаточности; ишемических инсультов; ревматиче-
ского поражения сердца; атеросклероза коронарных и др. сосудов
J лечение острой тромбоэмболии легочной артерии или ее рецидивов
J предупреждение идиопатического тромбоза и семейного предрас-
положения к нему
J врожденный и приобретенный дефицит факторов свертывания
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Лечение непрямыми антикоагулянтами - сложная задача для врача (про-
тромбиновый индекс = 40-50; МНО - 2-3,2 раза в неделю!)
Назначение строго индивидуально!
J кровотечения (0,9-2,7 %), кровоизлияния; факто-
ры риска:
♦ возраст > 75 лет
♦ желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе
♦ сопутствующие заболеваАйя (АГ при ДАД >
110 мм рт.ст, цереброваскулярная, почечная, пе-
ченочная недостаточность, алкоголизм, новообразования)
♦ совместно принимаемые лекарства, в т.ч. антиагреганты, прямые
антикоагулянты
* 4 реже-диарея, рвота, стоматит, гепатит, парестезии, васкулит, некроз
кожи, алопеция, лейкопения, синдром «голубых пальцев стоп» и др.
* 4 идиосинкразия к кумаринам
* 4 тератогенность
Антидот - препараты витамина К (при «малых» кровотечениях - 1,0-2,5
до 4,0 мг, «больших» - 5,0-10 мг + в/в концентраты II, IX, X или свежезаморо-
женную плазму (15 мл/кг), переливание крови)
ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
* 4 немедленный результат - антикоагулянты прямо-
го действия
* 4 длительное лечение - непрямого действия
* 4 комбинация: прямые антикоагулянты, через 2-4 дня непрямого действия
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 327
ФИБРИНОЛИТИКИ
J прямые - фибринолизин, гепарин, трипсин
J непрямые (активизирующие профибринолизин) - стрептокиназа,
стрептодеказа, анистреплаза, урокиназа, алтеплаза, ретеплаза,
ланотеплаза
ФАРМАКОДИНАМИКА
Способствуют растворению фибринныхтромбов-тромболизису (веноз-
ные лизируются легче, чем артериальные)
Внешний механизм активации
(тканевые активаторы)
Внутренний механизм активации
(плазменные активаторы)
Тканевой активатор плаз-
миногена (! РА), урокиназа
почек, из клеток крови,
бактерий (( грептокиназа)
Плазминоген
(профибринолизин)
Непрямые
фибринолитики
(препараты на основе
активаторов)
Плазмин
(фибринолизин)
Продукты
распада
Комплекс «ф. ХПа +
калликреин + ВМК»,
активированные
протеины С + S
Тромбин (Па)
Фибриноген----------*- Фибрин
* Фибринопептиды
(продукты протеолиза)
Препарат Источник Молеку- лярная масса Срод- ство к фибрину Примечание
Фибрино- лизин кровь человека 75000- 120000 + ликвидирует только свежие срибринные тромбы в венах, редко применяется
Стрепто- киназа бета-гемолитические стрептококки 47000 — антигенные свойства => аллергия, толерант- ность к препарату
Анистре- плаза ацилированный ком- плекс стрептокиназы и плазминогена 139000 + -»-
Урокиназа культуры клеток эпителия почечных канальцев 33000 + лишена антигенных свойств
Алтеплаза рекомбинантный тканевой активатор плазминогена 70000 +' -»—
328 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
^ФИБРИНОЛИТИКИ
ПОКАЗАНИЯ
острый инфаркт миокарда (первые 4-6 ч)
тромбоэмболия легочной артерии (5-14 дней)
периферические артериальные тромбозы
тромбоз центральной вены сетчатки, печеночных, почечных и других
вен, кроме нижних конечностей
тромбоз дополнительных сосудистых шунтов, протезов клапанов
сердца
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
кровотечения => контроль протромбинового времени, АЧТВ
(t вдвое), уровня фибриногена, количества тромбоцитов; комбини-
руют с гепарином, АСК
S аллергические реакции: i еспецифические реакции на белок (гипе-
ремия лица, боль по ходу вены, а также за грудиной и в животе), лихо-
радка, крапивница
J артериальная гипотензия
АНТИАГРЕГАНТЫ
Инициаторы и активаторы- агрегации тромбоцитов Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Коллаген -
АДФ Аденозин и его стабилизаторы
Норадреналин (через а2) а2-адренолитики
Серотонин Антисеротониновые средства
Гистамин Антигистаминовые средства
Тромбин Гепарин
Ионы кальция Блокаторы кальциевых каналов
цГМФ и его индукторы цАМФ и его индукторы (через Р-адренорецепторы и ингибиторы фосфодиэстеразы)
Арахидоновая кислота Декстраны, альбумин
Тромбоксан А2 Простациклин 12
Тема 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 329
ЛНТИАГРЕГЛНТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J | синтез тромбоксана А2:
♦ ингибиторы ЦОГ - ацетилсалициловая кислота (малые дозы!), аспи-
рин-кардио (325 mi)
♦ ингибиторы тромбоксантинсинтетазы - дазоксибен
J Блокаторы рецепторов на тромбоцитах:
♦ АДФ- тиклопидин, клопидогрел (плавике)
♦ фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ) - кетотифен, препа-
рат гинкго двулопастного - танакан
♦ серотонина - кетансерин
♦ гликопротеиновых типа llb/llla - реопро, ламифибан, тирофибан,
ксемилофибан и др.
J Аденозиндезинергические + ингибиторы ФДЭ (J содержание цАМФ
и аденозина в тромбоцитах) - дипиридамол, пентоксифиллин
J t активности простациклиновой системы (| простациклиновые ре-
цепторы) - эпопростенол
Коллаген
Эндотелий \ \ ~ \ Кровь /Юек-nlU АСК ППг Простациклин 1 Тромбоциты х > / в стадии вязкого метаморфоза Г7 ТХА2 > /V 5’нт' ( / АДФ—у"©~~ ( . Фибри- X / / Г / / ноген / / / Q Тромбин Ламифибан Тиклопидин • > Стенка сосуда ^азоконстРин^ия ~~~—Танакан > / / Активация тромбоцитов ФАТ ► Q TXAjV- ► 5-НТ А *• АДФ А * Дипиридамол
330 РАЗДЕЛ VI. Препараты, влияющие на систему крови
АНТИАГРЕГАНТЫ
ПОКАЗАНИЯ
профилактика возникновения тромбов
протезирование клапанов сердца, шунтирование сосудов
ИБС, нарушения мозгового, периферического кровообращения, бо-
лезнь Рейно
для профилактики ДВС-синдрома при инфекционных токсикозах, сеп-
тицемии (шок)
обезвоживание, гемодиализ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J кровотечения, тромбоцитопения -
J лейкопения, анемии, гемолиз эритроцитов
J диспепсия, ульцерогенность, гепатиты (АС/f, тиклопидин, пентоксифиллин)
J покраснение лица, головокружение, головная боль, тахикардия
J аллергия и др.
Теш 22. Средства, влияющие на лейкопоэз и свертывание крови 331
VII РАЗДЕЛ
ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
Тема 23
ГИММУНОТРОПНЫЕ
И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА
ИММУНИТЕТ
Поступление АГ => последовательно включаются
Неспецифический (врожденный, природный):
J механические барьеры (кожа, слизистые, секреты) и физиологические
факторы (чихание, рвота и др.)
J химические и биохимические реакции, угнетающие развитие инфек-
ции в организме (лизоцим, лактопероксидаза, низкая кислотность секре-
тов и др.)
J клеточный компонент: мононуклеарные фагоциты (моноциты, тка-
невые макрофаги), гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы),
киллерные клетки - естественные (натуральные, NK-клетки), просто
киллерные (К-клетки), лимфокин-активированные киллерные (ЛАК-
клетки)
J гуморальный компонент: природные антитела (АТ), система ком-
племента (группа сывороточных белков для удаления внеклеточных
форм патогена, опосредующая реакции гуморального иммунитета
и фагоцитоза), белки (пропердин, 0-лизин, лактоферин, интерфероны
и др.)
Специфический (приобретенный, адаптационный):
J клеточный компонент (Т-сигтема): Т-лимфоциты
J гуморальный компонент (В-система): В-лимфоциты, плазматические
клетки (плазмоциты) и продуцируемые ими специфические АТ (имму-
ноглобулины)
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средс тва 333
СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Клеточный ответ - Т-системой - цитотоксическое (киллерное) раз-
рушение генетически отличающихся клеток и тканей (чужеродных
транс плантантов, раковых, вирустрансформированных клеток):
• Т-система включает тимус (место дифференциации костномозговых
предшественников Т-клеток), субпопуляции собственно Т-клеток
(Т-хелперы/индукторы (CD4), Т-киллеры/супрессоры (CD8)), группу ими
продуцируемых цитокинов
• основные функции: цитотоксическая реакция (цитотоксическими
Т-лимфоцитами ЦТЛ; CD8 Т-клетками); реакция гиперчувствительно-
сти замедленного типа (CD4 Т-клетками воспаления - Т 1); реакция
«трансплантат против хозяина» (CD8, CD4); реакция отторжения
трансплантата; а также иммунологическая память, супрессия или
стимуляция В-клеток
Гуморальный ответ - В-системой - в виде продукции АТ (иммуноглобу-
линов), защита против бактерий и их токсинов:
• В-лимфоциты (генерация в костном мозге) трансформируются в плаз-
моциты - активные продуценты АТ, выполняющие функции: нейтра-
лизация АГ, опсонизация (присоединение к АГ лигандов, облегчающих
его фагоциз) бактерий, { системы комплемента
СХЕМА КЛЕТОЧНОГО И ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА
Дифференциация
Нативный АГ
Малый лимфоцит
S
СП
Иммуноглобулины
Секреция
специфических АТ
Эффекты
Т-супрес-
усора
Узнавание
АГ
Клональная
пролиферация
Антиген-
реактивная
Т-клетка из
тимуса
Митоз
Предше-
антитело-
образующей
Поверхностный АГ
Эффекты Т-хелпера
Антите- •
лообразу-
ющая
I клетка
Плазма-
тическая
клетка
Клетка памяти
Иммунные
эффекты
Накопление
клеток
в месте
ответа
Связывание
с АГ
334 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
ЭФФЕКТОРЫ ИММУННОГО ОТВЕТА
Эффекторы Секретируемые продукты
Т-лимфоциты (не адгезируются на стекле; спонтанно об- разуют «розетки» с эритроцитами барана) интерлейкин-4 (ИЛ-4) в Т-хелперах; у-интерферон в Т-супрессорах
В-лимфоциты (адгезируются на стекле; образуют «розет- ки» с эритроцитами барана, покрытымиЛТ и комплементом) специфические АТ класса М (IgM); ? интерферон
Плазматическая клетка (из В-клеток) специфические АТ классов IgG, IgA, IgM, IgD или IgE; интерферон
ЦИТОКИНЫ
Цитокины Свойства
Интерфероны а (лейкоцитарный) и 0 (фибробластный) антивирусные и антипролиферативные (противоопухолевые)
Интерферон-у (лимфоцитарный) иммуномодулирующие (| макрофаги, все виды цитотоксичности; | клеточный и ауто- иммунитет, 1 гуморальный), синергист ФИО; слабое противовирусное
Интерлейкин-1 стимулирует эндогенный пироген и рост костного мозга; медиатор воспаления
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 335
цитокины
Цитокины Свойства
Ингерлейкин-2 -»- пролиферацию Т-клеток и их активацию в «киллерные клетки»
Интерлейкин-3 -»- ранние предшественники в костном мозге; «мульти-CSF»
Интерлейкин-4 -»- пролиферацию АГ-активированных В- и Т-клеток
Интерлейкин-5 -»- пролиферацию эозинофилов
Интерлейкин-6 -»- плазмоциты и ранние предшественники костного мозга
Интерлейкин-7 -»- дифференциацию ранних клеточных предшественников
Интерлейкин-8 фактор хемотаксиса нейтрофилов
Интерлейкин-9 фактор роста тучных клеток
Интерлейкин-10 подавление иммунного ответа
Факторы некроза опухоли (OHO.TNF)qhP стимулятор цитотоксичности, ИЛ, гранулоци- тов, эндогенных окислителей, апоптоза опу- холевых и др. клеток; эндогенные пирогены; f адгезинов, коллагеназы, прокоагулянтов, фактора активации тромбоцитов, фиброге- неза; | гранулематоза, ангиогенеза; кон- тринсулярное; гиперкатаболизм; кахексия о-медиатор преиммунного ответа и септи- ческого шока; p-медиатор цитотоксических лимфоцитов и гранулоцитов
Колониестимулирующий фактор гранулоцитов- макрофагов (GM-CSF) стимулирует пролиферацию, дифференциа- цию гранулоцитов, нейтрофильных моноци- тов-макрофагов, эозинофилов
Колониестимулирующий фактор гранулоцитов (G-CSF) стимулирует пролиферацию и дифференци- ацию гранулоцитов
Колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF) стимулирует пролиферацию и дифференци- ацию моноцитов-макрофагов
336 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ
-раздел фармакологии, изучающий взаимодействие лекарствен-
ных препаратов с иммунной системой живого организма
Виды иммунокоррекции
у
---------Специфическая и неспецифическая------
V V
Стимулирующая Заместительная Угнетающая
у у V
Инфекции, опухоли И мму нодефи циты Аллергия
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
(иммунокорригирующие средства) - препараты химической или
биологической природы, которые модулируют (стимулируют
или угнетают) реакции иммунитета вследствие влияния на им-
мунокомпетентные клетки, процессы их миграции или на взаи-
модействие этих клеток и их продуктов (л имфокины, АТ) с соот-
ветствующими мишенями
1 1
Преимущественно .. Преимущественно
иммуностимуляторы иммуносупрессанты
Феномен «маятника» - противоположное влияние на иммунитет одного
и того же препарата (азатиоприн, меркаптопурин, циклофосфамид, дакти-
номицин и др.)
Конечный эффект зависит от:
S дозы и схемы введения препарата
J исходного иммунного статуса
J генетических особенностей организма
J биологического вида (человек, экспериментальное животное)
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические сродства 337
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Антиметаболиты: меркаптопурин*, азатиоприн*, метотрексат*, брек-
винар, аллопуринол* и др.
/ Алкилирующие вещества*: циклофосфамид, хлорбутин и др.
J Антибиотики: циклоспорин А*, такролимус (FK 506), рапамицин, хло-
рамфеникол, противоопухолевые* (митомицин блеомицин, актиноми-
цины: дактиномицин, даунорубицин)
J Алкалоиды*: винкристин, винбластин
J Глюкокортикоиды: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.
J Антитела: антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), ачтитимоцитарный гло-
булин (АТГ), моноклональные антитела (ОКТ-3, зенапакс) и др.
J Производные разных химических групп: НПВС (кислота ацетилса-
лициловая, парацетамол, вольтарен, напроксен и др.), ферментные
препараты (аспарагиназа*), производные 4-аминохинолина (хлорохин),
салазопиридазин*, гепарин, кислота аминокапроновая, препараты ,
золота, пеницилламин и др.
* Используются и как противоопухолевые ЛС (см. тему 22)
ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ
Антилимфоцитарный —► Узнавание АГ
глобулин и
моноклональные АТ
Антиметаболиты
Т-клетки или АТ
* Дифферециа-
* ,,ция и синтез
Пролиферация -*~
\ Алкилирующие
Антибиотики
+ Комплемент
Взаимодействие ▼
Глюкокортикоиды
АГ
НПВС
Отторжение ткани
338 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
ПОКАЗАНИЯ
Заболевание Препараты
Аутоиммунные
Идиопатическая тромбоцито- пеническая пурпура преднизолон, винкристин, иногда меркап- топурин или азатиоприн, высокие дозы гамма-глобулина
Аутоиммунная гемолитиче- ская анемия преднизолон, циклофосфамид, меркапто- пурин, азатиоприн
Острый гломерулонефрит
Разные «аутореактивные» расстройства преднизолон, циклофосфамид, азатио- прин, циклоспорин
Изоиммунные
Гемолитическая анемия ново- рожденных Рб0(0)-иммуноглобулин
Трансплантация органов
Почек циклоспорин, азатиоприн, ОКТ-3, АЛГ
Сердца ОКТ-3, дактиномицин, циклофосфамид
Печени циклоспорин, преднизолон
Костного мозга АЛГ, облучение, костный мозг донора и др.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Ранние:
J нарушение функций костного мозга j-wr Т
J нарушение функций ЖКТ
J склонность к инфекциям ЦЦ
J аллергические реакции И
Поздние: ХЦ,
J канцерогенность (цитостатики)
J нарушение репродуктивной функции (10-70 %) и тератогенность
J задержка роста у детей
J другие: синдром гиперпигментации, фиброз легких, геморрагиче-
ские циститы, алопеция; гепатотоксичность (антиметаболиты), нейро-
токсичность (алкалоиды барвинка)
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 339
ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
По происхождению
J эндогенные и их синтетические аналоги:
• препараты тимуса (тималин, тактивин, тимактид, вилозен, иммуно-
фан, тимоген), красного костного мозга (миелопид), плаценты (экс-
тракт плаценты)
• иммуноглобулины: иммуноглобулин человеческий нормальный (ин-
траглобин, сандоглобин, октагам, иммуновенин, вигам и др.); им-
муноглобулин человеческий антистафилококковый, иммуноглобулин
человеческий антицитомегаловирусный (цитотект)
• интерфероны: рекомбинантный интерферон-гамма (гаммаферон,
имукин, иммуноферон)
• интерлейкины: рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин),
рекомбинантный интерлейкин-2 (пролейкин, ронколейкин)
• ростовые факторы: рекомбинантный человеческий гранулоцито-
макрофагальный колониестимулирующий фактор (молграмостим)
• регуляторные пептиды: тафцин, даларгин
J бактериального происхождения и их аналоги: вакцины (БЦЖ и др.),
экстракты (биостим), лизаты (бронхомунал, имудон, риновак, ре-
спивакс), липополисахариды клеточной стенки (пирогенал, проди-
гиозан, ликопид), сочетание рибосом и фракций клеточной стенки
(рибомунил), грибковые (бестатин, др.) и дрожжевые полисахариды (зи-
мозан, натрия нуклеинат), пробиотики (линекс, властен)
J синтетические: пурина и пиримидина (метилурацил, пентоксил, изо-
принозин, диуцифон, др.), производные имидазола (дибазол), индук-
торы интерферона (циклоферон, амиксин, неовир), полиоксидо-
ний и др.
S растительного происхождения и их аналоги: адаптогены (препа-
раты эхинацеи (иммунал), элеутерококка, женьшеня, родиолы розо-
вой), другие (алоэ, чеснок, фасоль, лук, красный перец и др.)
S других классов: препараты витаминов С, А, Е; металлов (цинка, меди
и др.)
340 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ (продолжение)
По механизму действия
Группа Препараты
Преимущественно стимули- рующие неспецифические факторы защиты анаболические нестероидной (метилу- рацил, пентоксил и др.) и стероидной структуры, препараты витаминов А, Е, С; растительные
Преимущественно стимулиру- ющие моноциты (макрофаги) нуклеинат натрия, зимозан, вакцины (БЦЖ и др.), пирогенал, продигиозан, биостим
Преимущественно стимулиру- ющие Т-лимфоциты дибазол, тималин, тактивин, тимоген, препараты цинка, интерлейкины (ИЛ-2)
Преимущественно стимулиру- ющие В-лимфоциты миелопид, тафцин, даларгин, бес татин, амастатин и др.
Преимущественно стимулиру- ющие NK и К-клетки интерфероны, противовирусные препа- раты (изопринозин), экстракт плаценты
ПОКАЗАНИЯ
первичные (наследственные) иммунодефициты
J вторичные иммунодефициты (чаще Т-системы) при:
• вирусных (корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, вирусные
гепатиты, СПИД), бактериальных (лепра, холера, сифилис, туберку-
лез), микозных, протозойных (малярия, токсоплазмоз, трипаносомоз,
лейшманиоз) болезнях, гельминтозах
• опухолях лимфо-ретикулярной природы (ретикулосаркома. лимфогра-
нулематоз, миелома, лимфосаркома, хронический лимфолейкоз и др.)
• патологических процессах, сопровождающихся гипопротеинеми-
ей (болезни почек, ожоговая болезнь, сахарный диабет, хронические
гепатиты, тяжелые травмы, хронический с гресс и др.)
• применении ЛС (иммуносупресанты, угнетающие ЦНС, антикоагулян-
ты и др.), алкоголя, ионизирующего излучения, пестицидов
• у новорожденных детей и детей первых лет жизни (незрелость си-
стемы); вследствие старения
Тема 23. Иммунетропные и противоаллергические средства 341
ПРИНЦИПЫ ИММУНОКОРРЕКЦИИ ♦ применяются в комплексе с этиотропной и патогенетической котерапией ♦ при абсолютной целесообразности в иммунотерапии необ> оценить характер и степень иммунологических нарушений ♦ выбор препарата или их комбинации с учетом направленности их действия (активация, супрес- сия, модуляция), степени их селективности in vitro »‘ к иммуноцитам конкретного больного и механиз- ж**—' С мов (эффект «маятника») /I ♦ выбор оптимальной дозы препарата, частоты приема, путей введения, продолжительности курса с учетом вс больного, половых, нейроэндокринных, генетических особен! биологических ритмов, сопутствующей патологии и др. ♦ комбинируют иммунотропные препараты, действующие тол различные звенья иммунной системы t ♦ учет нежелательных эффектов, а также возможно- А сти изменения спектра действия иммуномодуля- \ торов у конкретного больного J д ♦ учет иммунотропных и нежелательных эффектов Д сопроводительной терапии ~~ ♦ выраженность клинического эффекта f у больных в остром де заболевания или тяжелом состоянии и при многократном НИИ ♦ помнить, что устранение дефицита одного звена иммунитета к сирует стимуляцию другого ♦ не следует делать поспешных выводов об эффективности имг рапии (необходимо от 30 сут до полугода и >) ♦ для полного излечения, | частоты рецидивов и хронизации пр необходимо своевременное повторное иммунологическое of вание, а при необходимости - лечение ♦ эффективность иммунотерапии Т при применении с витамина кроэлементами, адаптогенами, энтеросорбентами фарма- (ОДИМО II ззраста ностей, ько на /2 риск i перио- введе- омпен- луноте- юцесса Зследо- ми, ми-
342 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
АЛЛЕРГИЯ
1906 г. ПИРКЕ (Pirquet) К. впервые дал определение
аллергии
«Вакцинированный относительно к вакцине, сифи-
литик - к возбудителю сифилиса, туберкулезный -
к туберкулину реагируют иначе, чем индивидуум, не
встречающийся с этим антигеном. Он, однако, очень
далек от состояния нечувствительности. Его ре-
активность является измененной. Для этого обще-
го понятия измененной реактивности я предлагаю
термин «аллергия».
Аллергия - проявления повышенной чувстви-
тельности иммунной системы организма к аллергену (антигену)
при повторном с ним контакте, имеющая определенное клини-
ческое течение
Аллергия - недуг рукотворный!
Около 10 % населения развитых стран страдает явными аллергическими
заболеваниями; 50 % - имеют преходящие симптомы аллергии
Писатель-фантаст В. Ефремов предсказывает в наши дни,«... что и тог-
да, когда все заболевания будут побеждены, вышедшей победительницей
в тяжелой борьбе горстке человечества, будет смертельно угрожать
еще непобежденная аллергия»
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Реакции немедленного типа - ГНТ (через 20-25 мин
или несколько часов (отсроченные) после воздей-
ствия специфического антигена): анафилактический
шок, отек Квинке, крапивница, некоторые виды бронхиальной астмы,
сывороточная болезнь, поллинозы (сенная лихорадка) и др.
Реакции замедленного типа - ГЗТ (через 24-72 ч): аллергические ре-
акции при инфекционных заболеваниях (туберкулез, бруцеллез, ток-
соплазмоз); трансплантация органов и тканей (переливание крови);
контактное воздействие на кожу и слизистые химических веществ
(контактные аллергические дерматиты); пищевая и лекарственная ал-
лергия, укусы насекомых
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 343
'ТИПЫ РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
I тип - реагиновый (немедленный): острые аллергические реакции, обу-
словленные IgE (на укусы, пыльцу, пищу, ЛС): анафилактический
шок, отек Квинке, крапивница, поллинозы, бронхиальная астма
II тип - цитотоксический: комплементзависимая реакция ГНТ, обу-
словленная IgG, сорбироваными на клеточной поверхности
(бактерии, вирусы, ЛС - пенициллины, др.): аутоиммунная тром-
боцитопения, гемолитическая анемия, гемолитическая болезнь
новорожденных при резус-конфликте
III тип - иммунокомплексный: реакция ГНТ, обусловленная повреждением
тканей иммунными комплексами (IgG + экзогенный АГ) с участием
комплемента и лизосомальных ферментов (вирусы, бактерии, ЛС -
сульфаниламиды и др.): сывороточная болезнь, реакция Артюса (на
месте введения), гломерулонефрит, ревматоидный артрит, СКВ, др.
IV тип - клеточный: реакция ГЗТ, опосредуемая цитотоксинами сенси-
билизированных Т-лимфоцитов (бактерии, вирусы и др.): контакт-
ный дерматит, реакция отторжения трансплантата, туберкулез,
инфекционный ринит, фаринголарингобронхит, заболевания ин-
фекционно-аллергического генеза (миокардиты, нефриты) и др.
344 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
РОЛЬ МЕДИАТОРОВ АЛЛЕРГИИ
Реакция Гиста- мин МРС-А (лейкотриены) Серо- тонин Бради- кинин Проста- гландин Е2
Бронхоспазм 4—F +++ + ++ 4-4-
Спазм кишечника 4--1- + + ++ +
J проницаемости сосудов +++ + -н- ++ +
Секреция желез (бронхи- альных, носоглотки) 4 4- 0 0 + 0
Расширение мелких сосудов, 1 АД 4-4-4- 0 суже- ние +++ сужение
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЙ
J иммунологическая стадия соответствует процессу сенсибилизации
организма момента первичного контакта с аллергеном
J патохимическая стадия - в результате повторного контакта иммун-
ной системы с аллергеном происходит «активация» клетки => наруше-
ние ее метаболизма с | медиаторов аллергии (гистамина, серотонина,
брадикинина, гепарина, МРС-А и др. БАВ; всего около 20) =>
J патофизиологическая стадия соответствует расстройствам функции
организма, свойственным аллергической реакции с ее патоморфоло-
гическими (| проницаемость сосудов, гистогематических барьеров, воз-
никает воспалительный отек) и клиническими проявлениями
f ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГНТ
1. Предупреждение попадания
2. Гипосенсибилизация
3. J, антителообразования
4. J, активности клетки
(| выделения факторов
аллергии)
5. Блокирование рецепторов
б. Борьба с проявлениями
Антиген
* Антитело
Активация
тучной клетки
f медиаторов воспаления
► Проявления аллергии
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 345
ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
J для лечения реакций немедленного типа:
глюкокортикоиды
• Ну-гистаминоблокаторы - димедрол, супрастин,
тавегил, диазолин и др.
стабилизаторы тучных клеток - кетотифен, кромол ин-натрий и др.
антилейкотриеновые препараты:
♦ блокаторы лейкотриеновых рецепторов - зафирлукаст, монте-
лукаст
♦ ингибиторы 5-липоксигеназы - зилеутон
1 повреждение тканей - стероидные и нестероидные ПВС
[ проявления аллергии (функциональные антагонисты аллергии) -
адреномиметики, спазмолитики, М-холиноблокаторы
✓ для лечения реакций замедленного типа:
иммуносупрессанты
1 повреждение тканей - ПВС стероидные, нестероидные и мед-
ленного действия (хингамин, npei 1араты золота, дапсон и др.)
Гуморальный
иммунитет
гнт
АГ
(аллергены) .
Предшественники
Плазмоцит ''
Макрофаг
Лимфоциты { г
Иммуно-
суп рес-
санты
Глюкокортикоиды
гистаминоблокаторы
Медиаторы
аллергии
Глюкокортикоиды
кромолин, адреналин,
теофиллин, гепарин
Адреномиметики,
теофиллин
, ) Тучная
клетка
Сенсибилизи-
рованный
▼ -лимфоцит
НПВС
Глюкокорти-
коиды
Клеточный
иммунитет
гзт
Общие реакции Местное повреждение
(анафилактический шок) тканей (воспаление)
346 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
' ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Глюкокортикоиды
МЕХАНИЗМ противоаллергического действия
| высвобождение гистамина, лейкотриенов и других медиаторов ал-
лергии
+ иммуносупрессивное и противовоспалительное действие
(см. тему 19. «Гормональные препараты стероидной структуры»)
ПОКАЗАНИЯ
неотложная терапия тяжелых аллергических реакции (анафилакти-
ческий шок, отек Квинке, ангионевротический отек, крапивница, сыворо-
точная болезнь, астматический статус .1 др.) - несколько дней в боль-
ших дозах!
систематическое лечение заболеваний с аллергическим компонен-
том (бронхиальная астма и др.)
Г ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
Рецеп- торы Локализация Эффекты возбуждения Блокаторы
Н, гл. мышцы бронхов f тонуса 1 поколения: димедрол, дипра- зин, диазолин супрастин, тавегил, фенкарол 2 и 3 поколений: лоратидин, цети- ризин, телфаст
кишечника f тонуса
сердце 1 AV
сосуды | артерии, f вены
капилляры f проницаемости
рецепция боли и зуда Т
ЦНС разные
Н, желудочные железы J секреции циметидин ранитидин фамотидин низатидин
сердце + ино- и хроно-
артерии 1 тонуса
миометрий расслабление
ЦНС Т рвотного, j сосудодвиг. центра
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средг гва 347
Н-БЛОКАТОРЫ
I
ИСТОРИЯ
1907 г. синтезирован гистамин
1937 г. БОВЕ Д. синтезировал первое антигистаминное вещество ти-
моксидиэтиламин (Нобелевская премия в 1957 г.)
1940 г. впервые в клинике был применен первый Н^гистамино-
блокатор фенбензамин
1966 г. установлена неоднородность гистаминовых рецепторов
1977 г. в клиническую практику внедрен первый Н,-гистамино-
блокатор 2 поколения терфенадин
1990-е гг. в практику внедрен первый препарат 3 поколения фексофе-
надин (активный метаболит терфенадина)
Н-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА
В зависимости от Х-связи делятся на производные:
» этаноламина
» этилендиамина
» фенотиазина
► хинуклидина
» тетрагидрокарболина
» алкиламина
► пиперазина, пиперидина
V Общая формула
N-X-C-C-N
Димедрол
CN-O-CH -CH -N
> 7 \
сн,
СООН
1 поколение
Липофильны, блокируют периферические и центральные Н,- гистамино-
рецепторы, а также другие типы рецепторов (М-холино-, а-адрено-, серо-
тонине-, дофамино-), не обладают дополнительным антиаллергическим
действием
J этаноламина: димедрол (дифенгидрамина гидрохлорид, бенадрил),
тавегил (клемастин)
J этилендиамина: супрастин (хлоропирамин)
J фенотиазина: дипразин (прометазина гидрохлорид, пипольфен)
J алкиламина: фенастил (диметинден), фенирамин
J хинуклидина: фенкарол (хифенадин)
J тетрагидрокарболина: диазолин (мебгидролин, омерил)
J пиперидина: ципрогептадин (перитол)
348 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
Н-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА 1 поколения
J противоаллергическое: конкурентная и обратимая блокада
Н,-рецепторов (~ всего 30%) => 1 тонус гладкой мускулатуры бронхов,
матки, кишечника, частично сосудов; | проницаемость капилляров,
гиперемию, зуд
J дополнительные эффекты:
• блокада периферических М-холинорецепторов (производные эта-
нол амина и этилендиамина) => атропиноподобные эффекты => эф-
фективность при неаллергических ринитах, бронхитах
• блокада центральных (-^-рецепторов и М- холинорецепторов => се-
дативный и снотворный эффекты; противорвотное, антипар-
кинсоническое действия
• антисеротониновая и антидофаминовая актив-
ность (перитол) => противозудное действие; де-
прессивные осложнения
• блокада о-адренорецепторов => | АД
• блокада натриевых каналов => местноанестези-
рующее действие (димедрол, дипразин)
• блокада гистамин- и серотонинергических звеньев
рефлексов => аналгетический эффект и потенцирование аналгетиков
ноцицептивных
ПОКАЗАНИЯ 1 поколения
J аллергические реакции (острые; особенно те, где основной медиатор -
гистамин; на ранних стадиях, когда свободны гистаминорецепторы): ана-
филактический шок, отек Квинке (парентерально, как дополнительное
средство); аллергический ринит (эпизодические симптомы; длитель-
ность обострений < 2 недель); крапивница; аллергические и псевдоал-
лергические реакции на ЛС (профилактика и лечение), пищевые про-
дукты; сывороточная болезнь
J ОРВИ, бронхиты, риниты («подсушивающий» эффект на слизистые): су-
прастин, димедрол, фенирамин (+ парацетамол + аскорбиновая кисло-
та = фервекс), хлорфенирамин (+ парацетамол + аскорбиновая кислота
= антигриппин) и др.
J коррекция нарушений сна (J засыпание, глубину и ка-
чество сна, эффект не > 7-8 дней): доксиламин (!)
J для стимуляции аппетита: перитол
J морская, воздушная болезнь: димедрол, дипразин
J потенцирование действия анальгетиков и местных анестетиков (пре-
медикация, компонент литических смесей): димедрол, дипразин
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 349
НрГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ 1 поколения
J седативный и снотворный эффекты => нарушение координации,
| внимания, потенцирование действия алкоголя и депрессантов ЦНС;
в токсических дозах - возбуждение, судороги
J депрессивные осложнения
J атропиноподобные эффекты: сухость слизистых, обстипация, нару-
шения аккомодации, преходящая тахикардия и др.
J аритмогенное действие (хинидиноподобное действие на сердце), [ АД
J | аппетита, гастроинтестинальные нарушения (дипразин, димедрол)
J толерантность (к 7-12 дню)
J аллергические реакции при их использовании более 7-10 дней
2 поколение
Действуют на периферические Н^гистаминорецепторы, не вызывают цен-
тральные эффекты, обладают дополнительным онтиоллергическим действи-
ем, а также кардиотоксичностью (* запрещены в ряде стран)
J азатидина: лоратадин (кларитин, ринорал)
J пиперазина: цетиризин (зиртек, цетрин)
J трипролидина: акривастин (семпрекс)
J оксипиперидина: эбастин (кестин), левокабастин (гистимет)
J бензимидазола: мизоластин
J пиперидина: терфенадин (селдан)*
J имидазола: астемизол (гисманал)*
3 поколение
Активные метаболиты 2 поколения: фексофенадин (телфаст, алтива,
алегра), дезлоратадин (эриус), норастемизол (сепракор), карэбастин, ле-
воцетиризин (ксизал)
ПРЕИМУЩЕСТВА 2 и 3 поколений
S противоаллергическое действие:
• высокая избирательность, неконкурентная и более стойкая связь
с Н -рецепторами
• + дополнительные эффекты: стабилизация тучных клеток; j экс-
прессии молекул адгезии и индуцированное эозинофилами выделе-
ние-ИЛ-8, ГМ-КСФ и slCAM-1 из эпителиальных клеток, | выраженности
аллерген-индуцированного бронхоспазма, | явлений бронхиальной
гиперреактивности
• возможность использования высоких доз, достаточных для купи-
рования дневных и ночных симптомов у больных на протяжении
периода цветения
J отсутствие блокады других типов рецепторов, особенно холино-
отсутствие толерантности
350 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
Н-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: пища влияет на всасывание в ЖКТ (астемизола J, на 60 %,
эбастина и лоратадина Т, а акривастина, азеластина и цетиризина - не из-
меняется); 1 поколение лучше при pH > 8,0 => за 1 ч до еды или через 2-3 ч
после; препараты с раздражающим действием (дипразин, димедрол) по-
сле еды; начало эффекта при приеме внутрь уже через 15-30 мин; пик
концентрации в крови через 1-3 ч
Связь с белками: 60-90 % и > => 1) при.комбинации возможность вытес-
нения других препаратов; 2) при гипопротеинемии обычные дозы могут
быть токсичными
Распределение: 1 поколение - хорошо через ГЭБ => центральные эффек-
ты (седативный, снотворный) и плаценту => эмбрио-, фетотоксичность
Биотрансформация: ферментами Р45С в печени; «эффект первого про-
хождения» => при неотложных состояниях в/в или в/м введение; диме-
дрол, супрастин - индукторы микросомального окисления; ряд пре-
паратов 2 поколения образуют активные метаболиты => пролонгация
действия; некоторые являются пролекарствами => вариабельность эф-
фектов 2 поколения у разных людей (особенности метаболизма)
Эскреция: почками и печенью в виде метаболитов, проникают в молоко
матери; Т1/2 1 поколения ~ 4-8 ч; 2 и 3 поколений - 12-48 ч, эффект может
сохраняться до 2 дней (диазолий), 10 дней (астемизол); TI/2 | с возрастом,
при заболеваниях печени, почек
Преимущества 2 и 3 поколений -улучшение фармакокинетики
J быстрое начало действия (отсутствие влияния пищи на абсорбцию
у некоторых препаратов)
J достаточная длительность эффекта (до 24 ч и более)
J более липофобны => плохо проникают через ГЭБ => отсутствие цен-
тральных эффектов
Недостатки 2 поколения
♦ возможность передозировки вследствие угнетения ме-
таболизма; факторы риска - заболевания печени, гипер-
калиемия; одновременное применение с макролидами, {
противогрибковыми азолами, антиаритмиками, антиде-
прессантами, блокаторами кальциевых каналов, фторхи-
нолонами и др. ЛС; соком грейпфрута
♦ кардиотоксичность - фатальные аритмии (терфенадин, астемизол)
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 351
Н-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
ХАРАКТЕРИСТИКА 2 и 3 поколений
J потенциально седативные - цетиризин, лоратадин
J потенциально кардиотоксичные - терфенадин, астемизол, эбасгин
J неседативные и некардиотоксичные - фексофенадин
ПОКАЗАНИЯ
Долговременная терапия аллергических заболеваний, в генезе кото-
рых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергическо-
го воспаления:
круглогодичный аллергический ринит
сезонный аллергический ринит (конъюнктивит)
с длительностью сезонных обострений > 2 недель
хроническая крапивница
атопический дерматит
аллергический контактный дерматит
ранний атопический синдром у детей
Прела- раты Антигистаминная активность Седа- тивный М-холи- нолити- ческий Раздра- жающее
Скорость Сила Длительность, ч
Димедрол быстро 4 4- 3-5 4-4- 4-4- 4- (П/К)
Дипразин 4-4-4-4- 6-8 4-4-4- 4-4-4- 4- (П/К)
Тавегил 4-4-4- 8-12 4- 4- 4- (П/к)
Супрастин 4—Ь 4-6 ++ ++ 4- (П/К)
Диазопин медленно 4-4- >24 — — 4- (внутрь)
Фенкарол 4-4- 6-8 4- 4- 4- (внутрь)
Лоратидин 30 мин 4-4- 24 4- — —
Фексофе- надин 30 мин 4-44- 24 ' — — -
352 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
Г СТАБИЛИЗАТОРЫ ТУЧНЫХ КЛЕТОК
Кромолин-натрий (интал) и на его основе препараты: натрия
недокромил (тайлед), оптикорм, ломузол; кетотифен (задитен)
МЕХАНИЗМ противоаллергического действия
1 синтез и высвобождение из тучных клеток гистамина и других медиа-
торов аллергии
ПОКАЗАНИЯ
кромолин-натрий: эффект через 2-4 недели приема => для | частоты
приступов бронхиальной астмы; предупреждения приступов брон-
хоспазма при бронхиальной астме, астматическом бронхите, пнев-
москлерозе и др.; недокромил натрия: бронхиальная
астма различного генеза (бронходилатирующее + пооти-
вовоспалительное); оптиком: аллергические заболева-
ния глаз; ломузол: -»- носа
кетотифен: для лечения бронхиальной астмы у взрос-
лых и профилактики ее приступов у детей (+ гистамино-
блокирующий + седативный эффект)
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АНТАГОНИСТЫ
Адреномиметики
МЕХАНИЗМ противоаллергического действия
♦ активация аденилатциклазы и | уровня цАМФ в тучной клетке и ба-
зофилах => кальциевые каналы не раскрываются => угнетает повы-
шение внутриклеточной концентрации Са2+ и развитие последующих
реакций
♦ 1 системные проявления ГНТ (1 спазм бронхов, j тонус сосудов, Т дея-
тельность сердца)
ПОКАЗАНИЯ
адреналин:анафилактический шок
эфедрин, бета-адреномиметики: купирование и профилактика при-
ступов бронхиальной астмы
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 353
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АНТАГОНИСТЫ
Ксантины - теофиллин, его водорастворимый препарат аминофиллин
(эуфиллин) и его пролонгированные препараты бамифиллин, теофил-
лин-ретард, теотард, дурофиллин, тео-дур, теонова, эуфилонг и др.
МЕХАНИЗМ противоаллергического действия
J препятствуют выходу гистамина и других медиаторов ГНТ из тучных
клеток
J | системные проявления ГНТ (миотролный спазмолитик, см. тему 16)
J длительный прием способствует образованию Т-супрессоров, подав-
ляющих синтез IgE
ПОКАЗАНИЯ
теофиллин: инъекционно для купирования астматиче-
ского статуса, приступов бронхиальной астмы; в таблет-
ках для профилактики приступов бронхиальной астмы
пролонгированные формы: профилактика ночных при-
ступов бронхиальной астмы
ЛЕЧЕНИЕ ГНТ
Макрофаг ^5»
Глюкокортикоиды
, Взаимодействие клеток '
АГ
В-лимфоцит
Н^гистаминоблокаторы
Т-лимфоцит
Р}-адренорецептор
<• •
Взаимодействие
гистамина и др.
медиаторов с рецеп-
паб/]
^СПАЗМ J?1
цА., '
(2ij Бронхиола V* • • • *
Плазмоцит
Медиаторы
аллергии
ЧАТ
и дифференциация Продукция АТ
Фиксация
АТ на
высоко-
аффинных
рецепторах
Сенсибилизиро-
ванноятучная
клетка
о, р- и Р2-адреномиметики
глюкокортикоиды
(симптоматическая терапия)
Кромолин-натрий,
глюкокортикоиды,
аминофиллин, адреналин
*- И
354 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
ЛЕЧЕНИЕ ГЗТ
АГ
Глюкокортикоиды
Циклоспорин
Макрофаг
Распознавание АГ
Антиметаболиты
/
НПВС
I
Пролиферация
Т-хелпер
Т-лимфоцит
„ „ Взаимодействие с АГ
Высвобождение
Продукция
ИЛ-1 Продукция Активация
ИЛ-2 Т-лимфоцитов
Дифференциация
Циклоспорин
Г -лимфоцит
Воспаление <—<------Глюкокортикоиды
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
- системная генерализованная аллергическая реакция немед-
ленного типа на повторное введение аллергена в результате
быстрого массивного lgE-опосредованного выделения медиа-
торов из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофилов пери-
ферической крови
Из лекарств вызывают
✓ часто: вакцины, сыворотки, пенициллины (бициллины - 10%, бензил-
пенициллин - 7%), цефалоспорины, стрептомицин (6%), органопре-
параты, местные анестетики (новокаин - 6%), тиамин (3%), контрикал,
неогемодез, реополиглюкин, полиглюкин, протамина сульфат, рент-
ген контрастные вещества
реже: сульфаниламиды, тетрациклины, поливитамины, кокарбокси-
лаза, фолиевая кислота, цианокобаламин, кальция хлорид, димедрол,
гепарин, ПАСК, омнопон, промедол и др.
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 355
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
ТИПЫ
J гемодинамический (критическое 1 АД)
✓ асфиксический (бронхоспазм, эмфизема легких, отек легких)
J абдоминальный (болевой синдром по типу острого живота, коллапс)
J церебральный (кровоизлияние в головной мозг)
J тромбоэмболический (тромбозы сердца, головного мозга)
-
ЛЕЧЕНИЕ
Симптоматическое, направленное на ликвидацию сердечно-сосудистого
коллапса, расстройств дыхания, внутреннего дефицита ОЦК, судорог
J адреналина гидрохлорид 0,3-0,5 мл 0,1 % р-ра п/к в место введения
аллергена с интервалом в 5-15 мин под контролем АД, суммарная
доза - 2 мл
J глюкокортикоиды в больших дозах!: по возможности в/в струйно,
затем капельно преднизолон до 100 мг, дексаметазон 40-80 мг, гид-
рокортизон 1000 мг на 300-500 мл 5% р-ра глюкозы или физ. р-ра +
адреналин (0,1% р-ра 0,5-1 мл) или мезатон (1 % р-ра 1 мл)
J кальция хлорид в/в 10 мл 10 % р-ра
J Н,-гистаминоблокаторы (дипразин 2,5 % р-ра 2-4 мл,
супрастин 2% р-ра 2-4 мл, димедрол 1 % р-ра 5 мл)
J при наличии показаний:
• бронхоспазм - аминофиллин 24 % р-ра 1 -2 мл в/в или 2,4 % 10 мл в/м
• сердечные гликозиды (дигоксин в/в 0,025% 1 мл в 20 мл физ. р-ра)
• отек легких - фуросемид в/в или в/м 4 % р-ра 2 мл
ЛЕКАРСТВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ (ЛБ)
1824 г. НЕЛЮБИН А. П. опубликовал трактат «За-
рождение теории лекарств»; впервые вы-
сказал предположение о возможности
образования комплексов «лекарство - бе-
лок», позже названное «гаптеном»
1834 г. ФИЛОМАФИТСКИЙ А. М. предложил пер-
вую классификацию нежелательного дей-
ствия лекарств, которая легла в основу от-
крытия «идиосинкразий»:
1. Антипатия - когда «обыкновенное ЛС действу-
ет необыкновенно сильно»
ФИЛОМАФИТСКИЙ
Алексей Матвеевич
356 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
ТАРЕЕВ
Евгений
Михайлович
ЛЕКАРСТВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ (ЛБ)
2. Гетеропатия - когда «наружные проявления находятся в противо-
естественном отношении к общему закону возбуждаемости»
3. Апатия - когда «возбуждаемость не приводится в действие обыкно-
венными влияниями»
1891 г. РИШЕ (Richet) 111. описал сывороточную болезнь,
где белковая аллергия легла в основу понимания
всех других аллергий. За работы по анафилаксии
удостоен Нобелевской премии (1913 г.)
1901 г. АРКИН Е. А. ввел термин «лекарственная бо-
. лезнь» и утверждал, что это сложный комплекс
проявлений, а не просто лекарственная сыпь
1934 г. ЛАЗАРЕВ Н. В. опубликовал работу «Лекар-
ство - это не яд, а лечебный препарат»
Академик ТАРЕЕВ Е. М. придал нозологическую
очерченность термину «лекарственная бо-
лезнь»
ЛБ - это своеобразная стойкая реакция, в большинстве случаев свя- I
занная со специфической иммунологической перестройкой организма
на применение терапевтических или разрешающих (малых) доз ле-
карств и проявляющаяся разнообразными клиническими синдромами
Не будем, однако, слишком обольщаться нашими победами над природой. За каж-
дую такую победу она нам мстит. Каждая из этих побед имеет, правда, } первую
очередь те последствия, на которые мы рассчитываем, но во вторую и третью
очередь, совсем другие, непредвиденные последствия, которые очень часто унич-
тожают значение первых
Ф, Энгельс «Диалектика природы»
S частота ЛБ составляет 15-50 %, ежегодно заболевает 2,2 млн человек,
умирает 100 000 человек
S по сути любой лекарственный препарат может привести к ЛБ:
1 место - антибиотики (33%); пенициллины, цефалоспорины - 59%,
стрептомицин 15 %
2место- сыворотки и вакцины (23%)
3 место - нейротропные (14%)
4 место - гормонопрепараты (10%)
5 место - НПВС, сульфаниламиды
далее - рентгенконтрастные вещества, витаминопрепараты (особенно
группы В), спазмолитики, хинин, препараты золота, местноанестезиру-
ющие и др.
Тема 23. Иммунотропные и противоаллергические средства 357
ЛЕКАРСТВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ (ЛБ)
РАЗВИТИЕ зависит от
J условий применения ЛС - передозировка (абсолютная, относитель-
ная, кумуляционная); чрезмерная местная концентрация; длитель-
ность применения; неправильная техника введения; самолечение
и назначение без учета противопоказаний; полипрагмазия, фармако-
логическая несовместимость; токсические примеси в препарате
J внетерапевтических проявлений ЛБ - сенсибилизация (экзо-, ауто-);
острая и хроническая интоксикация; канцерогенность; мутагенность;
тератогенность; осложнения кортикостероидной терапии («кушингои-
дизм», синдром отмены); тропность некоторых ЛС; ульцерогенность; дис-
бактериоз; рефлекторные реакции; толерантность; зависимость и др.
J состояния объекта воздействия (предрасположенность):
• аллергологический анамнез: аллергическая конституция; отягощен-
ная наследственность; специфическая лекарственная сенсибили-
зация; сенсибилизация другими аллергенами (ЛС является «разре-
шающим» фактором)
• неаллергические проявления: генетические энзимопатии; «извращен-
ный» метаболизм ЛС; заболевания внутренних органов
(печень, почки); эндокринные заболевания; дерматозы;
опухоли; психоневротические расстройства; алкоголь-
ное, наркотическое опьянение; беременность и др. ™
ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕПРОЯВЛЕНИЯ '
J аллергические:
• немедленного типа: поражения сосудов (изменение тонуса, наруше-
ние проницаемости, переполнение органов кровью, кровоизлияния,
тромбы); спазм и дилатация бронхиол; инфильтрация клеток (лим-
фоцитов, эозинофилов, плазматических); дистрофические изменения
внутренних органов (мутное набухание, жировая дистрофия)
• замедленного типа: васкулиты, ретикуло-плазмоцитарная инфиль-
трация лимфоидного аппарата; поражения кожи (эксфолиативный
дерматит); костного мозга (агранулоцитоз, гемолитические и апласти-
ческие анемии); висцериты (некроз печени, ЖКТ и др.); вторичные по-
ражения органов (лекарственные каверны, свищи, рубцы и др.)
J инфекционные поражения: дисбактериоз; суперинфекция (кандидо-
микоз, стафилококкоз, гиповитаминоз).
изолированные язвенные поражения ЖКТ: стероидные, аспирино-
вые, бутадионовые
J другие поражения: атрофия надпочечников; картина острой или
хронической интоксикации; стимуляция опухолевого роста и др.
358 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
ЛЕКАРСТВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ (ЛБ)
КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
J по течению: острые и затяжные
J по тяжести: легкие, средние, тяжелые
J по исходу: выздоровление, хронизация, смерть
S по проявлениям:
• аллергические осложнения (локальные или системные)
• неаллергические осложнения, обусловленные прямым фармако-
логическим действием ЛС (антибйотикотерапии, кортикостероидной
терапии)
• неаллергические осложнения, обусловленные собственно побоч-
ным действием ЛС (ближайшие, отдаленные)
• синдром отмены (кортикостероидов, инсулина, антикоагулянтов)
ЛЕЧЕНИЕ
Строится на единых принципах, но с учетом особенностей клинической
картины ЛБ:
режим постельный
нераздражающая диета с достаточным введением жидкости
отмена всех лекарственных препаратов
десенсибилизирующая терапия: хлористый кальций, анти-
гистаминные средства, глюкокортикоиды
специфическая гипосенсибилизация (однако она малоэф- i
фективна и не проводится при панцитопениях)
симптоматическая терапия
МИФЫ И РЕАЛИИ
Миф: Во время приема антибиотиков обязательно нужно принимать
антигистаминные препараты для уменьшения аллергической
реакции
✓ Антигистаминные препараты (кроме Н,-гистаминоблока-
торов 3 поколения) обладают выраженными нежелательны-
ми эффектами. Кроме того, они могут «смазывать» клиниче-
ские проявления аллергии
Тема 23. Иммунотролные и противоаллергические средства 359
МИФЫ И РЕАЛИИ
Миф: Детям при приеме антибиотиков нужно давать диазолин
Миф: Диазолин - наиболее безопасный препарат для детей
J Диазолин - один из старейших Н^гистаминоблокаторов, лечебный
эффект которого не самый сильный, но он обладает большим коли-
чеством побочных эффектов, особенно для детского организма (ней-
ротоксичность). Хотя есть детская форма диазолина (гранулят для при-
готовления раствора), благоразумнее подобрать более современный
и безопасный препарат
Миф: Нj-гистаминоблокаторы можно принимать без рекомендации
врача
Практически все препараты 1 поколения оказывают седативное дей-
ствие, затормаживают физическую и психическую реакцию, а 2 по-
коление - кардиотоксическое действие; их следует принимать под
контролем врача. Многие гистаминоблокаторы усиливают действие
некоторых лекарств, алкоголя
Миф: Димедрол (Ц-гистаминоблокатор) можно принимать при бессоннице
S Димедрол - антигистаминный препарат, угнетающий ЦНС и облада-
ющий большим количеством других побочных эффектов; его нельзя
принимать в качестве снотворного средства
Миф: Гитаминоблокаторы 2 поколения безопаснее и сильнее препара-
тов первого поколения
J 2 поколение гистаминоблокаторов не обладает выраженным седатив-
ным эффектом, но может оказывать выраженное кардиотоксическое
действие. Лечебный эффект наступает медленнее, но сохраняется про-
должительное время. «Кларитин» можно считать более безопасным
препаратом, так как он не обладает кардиотоксическим действием
360 РАЗДЕЛ VII. Препараты, влияющие на иммунные процессы
VIII РАЗДЕЛ
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ
И ПР0ТИВ0ПАРАЗИТНЫЕ
СРЕДСТВА
Тема 24
ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ
И АНТИСЕПТИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА
ОБЩЕПРИНЯТАЯ ТЕРМИНОЛОГИЯ
Дезинфицирующие средства - это лекарственные препараты, приме-
няемые для уничтожения возбудителей инфекционных заболеваний во
внешней среде
Антисептические средства - это лекарственные препараты, применяе-
мые для уничтожения возбудителей инфекционных заболеваний наруж-
но на поверхности тела
Химиотерапевтические средства - это средства, подавляющие жизне-
деятельность возбудителей в макроорганизме, то есть обладающие об-
щим (резорбтивным) действием
АНТИМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
✓ Дезинфицирующие и антисептические
J Химиотерапевтические:
• антибиотики
• сульфаниламиды
• разной химической структуры (фторхинолоны, хинолоны, производ-
ные нафтиридина, 8-оксихинолина, нитрофурана, имидазола, хинокса-
лина, оксазолидиноны и др.)
По специальным показаниям:
♦ противотуберкулезные
♦ противосифилитические
♦ противопротозойные
♦ противомикозные
♦ противотел ьминтозные Л
♦ противовирусные
♦ противоопухолевые
362 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
АНТИМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
Дезинфицирующие средства СГ 1
♦ бактерицидное действие )
♦ безопасность для лиц, соприкасающихся с ними ч L
♦ не повреждать обрабатываемые предметы
♦ быть химически стойкими
♦ доступными для широкого применения
Антисептические средства
♦ бактерицидное и бактериостатическое действие
♦ не вызывать повреждения тканей, нарушения процессов регенерации
♦ не обладать раздражающими и аллергизирующими свойствами
♦ не обладать резорбтивным действием
Химиотерапевтические средства
♦ бактерицидное и бактериостатическое действие
♦ не нарушать основные функции организма
' ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИЕ И АНТИСЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Галогеносодержащие соединения: препараты хлора (хлорамин, хлор-
гексидин, пантоцид и др.) и йода (раствор йода спиртовый, раствор
Люголя, йодинол, поливидон;йод и др.)
J Окислители: перекись водорода, калия перманганат, натрия гипохло-
рит (амукин)
J Кислоты и щелочи: кислота салициловая, раствор аммиака и др.
J Соединения металлов: серебра нитрат, протаргол, меди сульфат, ок-
сид цинка, цинка сульфат и др.
J Фенолы: резорцин, поликрезулен (ваготил) и др.
J Альдегиды и спирты: формальдегид, цидипол, гексаметилентетра-
мин (уротропин), спирт этиловый
J Красители: бриллиантовый зеленый, этакридина лактат, метиленовый
синий
J Детергенты и мыла: церигель, роккал, этоний, декаметоксин, мира-
мистин, зеленое и калийное мыло и др.
J Дегти, смолы, минеральные масла, продукты переработки нефти:
деготь березовый, ихтиол, нефть нафталанская, озокерит медицин-
ский, винизоль, цитраль, сульсен и др.
J Производные разных химических групп: нитрофурана (фурацилин),
тиосемикарбазона (фарингосепт), гексэтидинсодержащие (стоматидин,
гивалекс, гексорал) и др.
J Средства природного происхождения: шалфей, календула, ромаш-
ка, новоиманин, хлорофиллипт, эктерицид, лизоцим и др.
Тема 24. Дезинфицирующие и антисептические средства 363
АНТИСЕПТИЧЕСКИЕ (дезинфицирующие)
И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Показатель Антисептические (дезинфицирующие) Химио- терапевтические
Основной механизм действия Неспецифическое - коагуляция белков микробной клетки Избирательное
Антимикробная активность Относительно низкая Относительно высокая
Спектр антимикробного действия Очень широкий Узкий (на отдельные виды)
Характер действия В основном бактерицид- ный Бактериостатический и бактерицидный
Токсичность для микроорганизма Как правило, высокая Как правило, низкая
Способы применения Местное Резорбтивное, местное
Привыкание микроорга- низмов Редко, практического значения не имеет Быстро и к большинству препаратов
УСЛОВИЯ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ
АКТИВНОСТЬ
♦ Химическая структура, физические и химические свойства
♦ Концентрация, степень диссоциации
♦ pH среды
♦ Время (экспозиция)
♦ Температура
♦ Вид микроорганизма, способность к спорообразованию
♦ Число микробных тел
♦ Свойства субстрата (белок, гной и пр.), в котором
осуществляется действие препарата
ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ
J Дезинфекция
Лечение и профилактика гнойно-воспалительных заболеваний кожи
и слизистых оболочек
J Консерванты в пищевой и медицинской промышленности
J Антидотная терапия (перманганат калия, метиленовый синий)
364 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
' ГАЛОГЕНЫ (Cl , Г)
Препараты хлора: хлорамин,
хлоргексидин, пантоцид
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное:
♦ хлор замещает атом водорода => на-
рушается вторичная структура белка
-NH-CH-CO-NH-CH-CO-
„ । ।
белок R R
-NCI-CH-CO-NCI-CH-CO-
। ।
R R
♦ при взаимодействий с водой выде-
ляется атомарный кислород, окис-
ляющий субстрат микробной клетки
С12 + НгО — HCI + нею
НСЮ —HCI + O'
Препараты иода: раствор иода
спиртовый, раствор Люголя,
йодополимеры (йодинол,
поливидон-йод и др.)
Бактерицидное:
Активный молекулярный йод
взаимодействует с NH-группами
белковых молекул => денатурация
белка
В зависимости от концентрации
раздражающее, дубящее, прижига-
ющее действия
Также оказывает фунгицидное,
противовирусное, отвлекающее
действия
ОКИСЛИТЕЛИ (Н2о2, KMnOj
Перекись водорода
dilute (3 %) и concentrate (33 %)
Калия перманганат
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное: выделение атомарного кислорода, окисление субстра
та микробной клетки, что обеспечивает гибель микроорганизмов
♦ под влиянием каталазы расщепля-
ется с образованием молекулярного
кислорода (раноочищающее)
2Н2О2 каталаза.> 2Н2О + Су
♦ под влиянием пероксидазы незна-
чительного количества атомарного
(антисептическое) кислорода
2НЛ 2Н,0 + 2О.
Также обладает кровоостанавливаю-
щим, дезодорирующим, обесцвечиваю-
щим действиями
Под влиянием пероксидаз расщепля
ется с образованием атомарного
кислорода
2KMnO.+ НО — 2КОН + 2МпО, + 30’
4 2 2
Также обладает дезодорирующим
действием
Вследствие образования МпО2
альбуминатов в зависимости от
концентрации обладает вяжущим,
раздражающим и прижигающим
эффектами
Является антидотом алкалоидов
Тема 24. Дезинфицирующие и антисептические средства 365
КИСЛОТЫ И ЩЕЛОЧИ (HCI, NHfiH)
Кислота салициловая, раствор аммиака, бензоилпероксид и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное: недиссоциированные молекулы, проникая через кле-
точные оболочки микроорганизма, вызывают денатурацию белка
С повышением концентрации происходит | действия
кератопластическое----------► кератолитическое
вяжущее------► раздражающее------► прижигающее
Условия, определяющие антисептические свойства кислот:
♦ степень диссоциации
♦ свойства аниона
♦ растворимость в липидах
♦ кислотность среды
♦ свойства субстрата, с которым происходит взаимодействие
♦ температура тела
♦ изменение тканевых белков
Салициловая кислота также обладает фунгицидными свойствами
Водный раствор аммиака (нашатырный спирт) также рефлекторно
f дыхательный центр
СОЕДИНЕНИЯ МЕТАЛЛОВ (Ag, Си, Zn)
Протаргол, серебра нитрат, меди сульфат,
оксид цинка, цинка сульфат и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное: при взаимодействии ионов металлов с белком образу-
ются альбуминаты, что приводит к денатурации белка микробных тел
R-COOH + AgNO3 — R-COOAg + HNO3
Ряд Шмидеберга
Al, Pb,... Fe, Cu, Zn, Ag,... Hg
альбуминаты _____________ альбуминаты
плотные * рыхлые
вяжущее раздражающее прижигающее
В зависимости от концентрации происходит f действия
кератопластическое-------► кератолитическое
366 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ФЕНОЛЫ (С6Н5ОН)
Резорцин, поликрезулен (ваготил), трикрезол и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное: блокируют ферментативную активность дегидрогеназ;
в больших дозах вызывают денатурацию белка протоплазмы микробной
клетки
С повышением концентрации происходит j действия
резорцин 2 % •; резорцин < 20 %
кератопластическое---------► кератолитическое
Также обладают противогрибковой, дезодорирующей, трихомонацид-
ной (ваготил) активностью
Фенол - первый антисептик, эталон (феноловый коэффициент). Не приме-
няется вследствие высокой нейротоксичности
АЛЬДЕГИДЫ И СПИРТЫ (НСНО, С2Н5ОН)
Формальдегид, цидипол,
гексаметилентетрамин
/уротропин/ и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное: формальдегид
присоединяется к аминогруппам
белков, вызывая их денатурацию
Формальдегид и его производные
также обладают дезодорирую-
щим действием
Гексаметилентетрамин - по-
лостной антисептик: в моче
(кислая реакция!) разлагается на
формальдегид и аммиак
Спирт этиловый
Бактерицидное: обезвоживает
и денатурирует белки клетки
и стенки микроорганизмов
(20-70%)
+ обладая поверхностной актив-
ностью, раздражающее (20-40 %),
дубящее (> 70%) действия и др.
(см. тему 5 «Средства для наркоза.
Алкоголь»)
В концентрациях > 70% как анти-
септик не применяется!
Тема 24. Дезинфицирующие и антисептические средства 367
КРАСИТЕЛИ
Бриллиантовый зеленый, метиленовый синий,
этакридина лактат
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное: тормозят ферментативные процессы, создают тяжело-
растворимые комплексы, влияют на проницаемость клеточных мембран,
вызывают лизис
J бриллиантовый зеленый активен по отношению к золотистому
стафилококку, возбудителю дифтерии и другим грамположительным
микроорганизмам
X метиленовый синий обладает также окислительно-восстановитель-
ными свойствами и является антидотом при отравлении цианидами,
анилином (1 % водный раствор в/в, препарат «Хромосмон»)
ДЕТЕРГЕНТЫ
- синтетические вещества, отличающиеся высокой поверх-
ностной активностью и обладающие антисептическими, мо-
ющими, пенообразующими свойствами
J катионные - церигель, роккал, декаметоксин, мирами-
стин, этоний, безалкония хлорид (сперматеке) и др.
X анионные - калийное, зеленое и другие мыла,
стиральные порошки
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное: | поверхностное натяжение на границе раздела фаз
=> нарушается структура и проницаемость оболочки микробной клетки,
осмотическое равновесие, азотный и фосфорный обмен, => лизис и ги-
бель бактерий
К катионным детергентам чувствительны Гр+- и Гр'-бактерии, дрожжи,
грибы. Обладают также противозудным, регенеративным, дезодорирую-
щим действиями
Катионные и анионные детергенты - антагонисты!
368 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ДЕГТИ И СМОЛЫ (С6Н5ОН)
Деготь березовый, ихтиол, винизоль, цитраль, сульсен и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидное: зависит от содержания фенолов
Также обладают кератопластической, кератолитической, местно-
разражающей, инсектицидной активностью
Входят в состав линимента Вишневского, мази Вилькинсона
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
Фурацилин (нитрофурал), фурапласт, лифузоль
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Содержат в своей структуре нитрогруппу, восстанавливающуюся в ами-
ногруппу, => нарушается функция ДНК, 1 клеточное дыхание; | образова-
ние лимонной кислоты, нарушается цикл Кребса
В терапевтических концентрациях - бактериостатическое, в высо-
ких - бактерицидное
Чувствительны Гр*- и Гр'-бактерии (стафилококки, стрептококки, возбуди-
тели дизентерии, газовой гангрены), простейшие, крупные вирусы, грибы
+ ранозаживляющая активность
ГЕКСЭТИДИНСОДЕРЖАЩИЕ ПРЕПАРАТЫ
Стоматидин, гексорал, гивалекс и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
По структуре гексэтидин сходен с тиамином => конкурентное замещение
тиамина, необходимого для роста и жизнедеятельности микроорганизмов
Чувствительны Гр*- и Гр -бактерии, грибы рода Candida, Pseudomonas
aeruginosa, Proteus. На аэробов действует бактериостатически, анаэро-
бов - бактерицидно, на грибы - фунгицидно
+ гемостатическое, анальгезирующее, обволакивающее и дезодори-
рующее действие. После однократного применения эффект продолжа-
ется 10-12ч
ПОКАЗАНИЯ
Инфекционно-воспалительные и грибковые заболевания полости рта
и гортани; в качестве гигиенического и дезодорирующего средства по-
лости рта, профилактика ОРВИ
Тема 24. Дезинфицирующие и антисептические средства 369
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Тема 25
АНТИБИОТИКИ
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Антибиотики
Сульфаниламиды
J Разной химической структуры:
• фторхинолоны (ципрофлоксацин, спартфлоксацин, моксифлоксацин
и др.) и хинолоны (кислота налидиксовая, оксолиниевая и др.)
• производные 8-оксихинолина (хлорхинальдол, нитроксолин, др.)
• производные нитрофурана (фуразолидон, фурадонин и др.)
• производные имидазола (метронидазол, тинидазол)
• производные хиноксалина (диоксидин, хиноксидин)
• оксазолидиноны (линезолид)
По специальным показаниям:
• противотуберкулезные
• противосифилитические
• противопротозойные
• противогельминтозные •
• противомикозные
• противовирусные
• противоопухолевые
370 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ХИМИОТЕРАПИЯ
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
J Рациональный выбор препарата (в зависимости от чувствительности
возбудителя заболевания, сопутствующих заболеваний, анамнеза и др?
Раннее начало лечения
J Путь введения (в зависимости от локализации патологического процес-
са, сопутствующих заболеваний)
S Выбор дозы для создания терапевтической концентрации (в зависи-
мости от веса, возраста, пола, сопутствующей патологии и др.)
S Интервал введения (в зависимости Ьт фармакокинети-
ческих свойств препарата)
S Длительность лечения (принцип шлейфа - продолже-
ние лечения до исчезновения симптомов)
S Комбинированное лечение
J Повышение иммунологической реактивности организ-
ма (пробиотики, витаминопрепараты, иммуномидуляторы)
АНТИБИОТИКИ
ИСТОРИЯ
1877 г. ПАСТЕР Л. и ЖУБЕР Ж. установили принцип антагонизма ми-
кроорганизмов
МЕЧНИКОВ И. И. предложил его практическое применение
1928 г. ФЛЕМИНГ А. открыл пенициллин (Нобелевская премия, 1945)
1940 г. ФЛОРИ X. и ЧЕЙН 9. Б. получили очищенный пенициллин (Нобе-
левская премия, 1945) •
1942 г. ЕРМОЛЬЕВА 3. В. в СССР наладила выпуск пенициллина
1944 г. ВАКСМАН 3. выделил стрептомицин (Нобелевская премия, 1952)
ПАСТЕР
Луи
МЕЧНИКОВ
Илья Ильич
ФЛЕМИНГ
Александер
ЕРМОЛЬЕВА
Зинаида
Виссарионовна
ВАКСМАН
Зельман
Абрахам
Тема 25. Антибиотики 371
АНТИБИОТИКИ
- вещества преимущественно биологического происхождения
(биосинтетические), их полусинтетические и синтетические
аналоги, оказывающие повреждающее или губительное дей-
ствие на чувствительные к ним микроорганизмы
КЛАССИФИКАЦИЯ
По происхождению
J плесневые грибы (пенициллины, цефалоспорины и др.)
J лучистые грибы (стрептомицин, левомицетин, тетрациклин)
J бактерии (грамицидин)
J синтетические аналоги и производные природных антибиотиков
По химической структуре
J бета-лактамные - бета-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспо-
рины, карбапенемы, монобактамы)
J макролиды - лактонное кольцо: 14-членные (эритромицин, клари-
тромицин, кетолиды - телитромицин), 15-членные (азалиды - азитро-
мицин), 16-членные (джозамицин, спирамицин)
J линкозамиды (линкомицин, клиндамицин и др.)
J аминогликозиды - содержащие аминосахара (стрептомицин, гента-
мицин, амикацин и др.)
J тетрациклины - 4 кольца (тетрациклин, доксициклин)
J амфениколы (левомицетины) (хлорамфеникол или левомицетин, син-
томицин)
J гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин и др.)
J полипептиды - полимиксины (полимиксин В, Е), грамицидин, бацитрацин
J полиены (амфотерицин В, нистатин и др.)
S рифамицины (анзамицины) (рифампицин)
J антрациклины (рубомицин, доксорубицин и др.)
J актиномицины (дактиномицин и др.)
S разных групп: фосфонаты (фосфомицин), стероидной структуры
(фузидин-натрий) и др.
По антимикробному спектру
S С преимущественным действием на Гр*-микрофлору:
• бета-лактамные антибиотики (пенициллины, T
цефалоспорины, бета-лактамоподобные) 1
• макролиды и азалиды
• по специальным показаниям (рифамицины, линкозамиды, гликопеп-
тиды, фузидин-натрий и др.)
372 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
АНТИБИОТИКИ
J С преимущественным действием на Гр -микрофлору:
• аминогликозиды
• полимиксины
J Действующие на Гр+- и Гр-микрофлору:
• тетрациклины
• левомицетины (амфениколы)
J Действующие на Гр+- и Гр_-микрофлору и применяемые наружно
J Противогрибковые (полиены, гризеофульвин и др.)
J Противоопухолевые (актиномицины* антрациклины и др.)
По механизму действия
Нарушение синтеза
белков клеточной
стенки:
Нарушение проницаемо-
сти клеточной стенки:
полимиксины,
полиены
Нарушение синтеза
нуклеиновых кислот:
рифамицины, гризеофульвин,
пенициллины,
цефалоспорины,
ванкомицин и др.
Нарушение
синтеза белка клетки:
макролиды, аминогликозиды,
противоопухолевые и др.
тетрациклины, левомицетины, лин-
козамиды и др.
По виду действия
J преимущественно бактерицидное - пенициллины, цефалоспорины,
аминогликозиды и фунгицидное - полиены
J преимущественно бактериостатическое действие - тетрациклины,
левомицетины, макролиды
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) - наименьшая кон-
центрация антибиотика (в мг/л или мкг/мл), которая полностью подавляет
видимый рост бактерий in vitro
Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) - наименьшая кон-
центрация антибиотика (в мг/л или мкг/мл), которая in vitro вызывает ги-
бель 99,9 % микроорганизмов в течение определенного периода времени
Тема 25. Антибиотики 373
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
J Рациональный выбор антибиотика (в зависимости от чувствительности
возбудителя заболевания, сопутствующих заболеваний, анамнеза и др.)
Дисково-диффузный метод
Нет зоны подавления
роста микроорга-
низма вокруг диска
с антибиотиком 1микро-
организм у<. гойчив
к антибиотику (3))
Е-тест
Зана роста
бактерий
Эллипсовидная
зона подавле-
ния роста
МПК 2 мкг/мл,
(мг/л)
Зона [ роста микроорганизма вокруг диска с анти-
биотиком (микроорганизм чуйсгвигелен в антибио
тику (11 или микроорганизм умеренно резистентен
к антибиотику О)
Категория чу ветвите л ьности Клиническая характеристика
Чувствительный Терапия успешна в обычных дозах
С промежуточной резистент! гостью Терапия успешна при max дозах или локализации иг |фекции в тканях накопления антибиотика
Резистентный Нет эффективности при использовании max доз
J Раннее начало лечения
J Путь введения (в зависимости от локализации и тяжести процесса, со-
путствующих заболеваний)
J Выбор дозы для создания терапевтической концентрации (в зависи-
мости or массы тела, возраста, сопутствующих заболеваний)
Интервал введения (в зависимости от фармакокинетических параметров)
Длительность лечения: по ВОЗ, 1 препарат не более 5-7 дней; прин-
цип «шлейфа»
Постантибиотический эффект (ПАЭ) - подавление жизнедеятельно-
сти микроорганизмов, продолжающееся после прекращения контак-
та с антибиотиком (мин, ч)
J Комбинированное лечение: е
♦ оправдано при смешанной инфекции, угрозе жизни
♦ чаще - бактерицидный с бактерицидным, бактерио-
статический с бактериостатическим
J Повышение иммунологической реактивности организма (пробиоти-
ки, витаминопрепараты, иммуномодуляторы)
374 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
развитие аллергических реакций (немедленного - бета-лактамные и др.;
замедленного типа)
развитие полирезистентности у микроорганизмов (биологическая, ви-
довая, вторичная, персистирующая, перекрестная)
прямые органотоксические эффекты (нейро-, гепато-, миело-, нефро-
токсичность, гастроинтестинальные нарушения и др.)
развитие реакции обострения (Яриша - Гексгеймера, эндотоксической)
развитие дисбактериоза (кандидомикрз, стафилококкоз, гиповитаминоз)
мутагенное, тератогенное, эмбрио- и фетотоксическое действие
ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ И КРИТЕРИИ РАЗЛИЧИЯ АНТИБИОТИКОВ
♦ Устойчивость к микроорганизмам, мутировавшим в процессе приме-
нения антибактериальных средств
♦ Широта спектра антибактериального действия ’ £1 =- 2
♦ Наименьшая токсичность для макроорганизма . .
♦ Пролонгация действия
♦ Кислотоустойчивость
♦ При необходимости - проникновение через гематоэнцефалический барьер
' МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БЕТА-ЛАКТАМНЫХ АНТИБИОТИКОВ 'i
Пенициллины
Цефалоспорины
R,
-С — NH
СН3
J^CH3
с-он
Лорины
Наружная мембрана
Бактерицидное:
необратимое
ингибирование
транспептидазы
Клеточная
стенка
(фермента реакции
транспептидирова-
ния) вследствие сход-
ства их структуры
с О-аланил-О-аланин-
пептидной цепью
пептидогликана
S
А
О
о
Тема 25. Антибиотики 375
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Биосинтетические: короткого действия - бензилпенициллина (пе-
нициллина G) натриевая и калиевая соли, феноксиметилпенициллин
(пенициллин V, оспен); депо-препараты - бензилпенициллин-бензатин
(бициллин 1, экстснциллин, ретарпен), бициллин-3, бициллин-5
J Полусинтетические:
• широкого спектра (аминопенициллины) - ампициллин, амоксицил-
лин (флемоксин)
• антистафиллококковые или пенициллиназоустойчивые (изокса-
золпенициллины) - оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин
• антисинегнойные - карбоксипенициллины (карбенициллин, тикар-
циллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин)
• комбинированные и ингибиторозащищенные - ампиокс, хели-
коцид (амоксициллин + метронидазол), амоксиклав (амоксицил-
лин + клавуланат), ампициллин + сульбактам, тикарциллин + клаву-
ланат, пиперациллин + тазобактам и др.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: парентерально и перорально (натощак или через 1 ч после
еды!); биодоступность 30-50%
Связь с белками: различная (биосинтетические - до 80%, оксациллин -
90%, ампициллин - 20%)
Распределение: высокая концентрация в печени, легких, почках, хорошо
проникают в слизистые оболочки, репродуктивных органах; более низ-
кая - в тканях глаза, предстательной железе, ЦНС; плохо - в костную ткань
Время терапевтической концентрации различное: бензилпеницилли-
на - 3-4 ч, депо-препаратов - до 2-4 недель, полусинтетических - 6-8 ч
Биотрансформация: в печени практически не метаболизируются, кро-
ме оксациллина и др.
Выведение: экскретируется, в основном, почками, а также печенью,
слюной, грудным молоком
ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП
Различия по:
S фармакокинетическим параметрам (кислотоустойчи- ( л
вость, Тр, и др.) N
устойчивости к бета-лактамазе (пенициллиназе) ] /
J широте антибактериального спектра •
376 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
' ПЕНИЦИЛЛИНЫ
J природные: кокки, не продуцирующие пенициллиназу (стрептококки,
пневмококки, стафилококки, гонококки, менингококки), анаэробы (пеп-
тострептококки, клостридии), спирохеты, актиномицеты. Все кислото-
неустойчивые, кроме феноксиметилпенициллина!
J аминопенициллины: более широкий спектр (+ эшерихии, шигеллы,
сальмонеллы, протеи, Helicobacter), но неустойчивы к бета-лактамазам.
Все кислотоустойчивые!
J изоксазолпенициллины: тот же спектр, что и у природных, но устой-
чивость к бета-лактамазам (антистафилококковые). Все кислото-
устойчивые! Резистентность кряду штаммов, в т.ч. нозокомиальных!
J карбокси- и уреидопенициллины: большинство энтеробактерий
и синегнойная палочка, но менее активны в отношении Гр+-флоры.
Неустойчивы к бета-лактамазам. Все кислотонеустойчивые!
J комбинированные: расширение спектра (+ клебсиелла, протей, бак-
тероиды) за счет комбинации с ингибиторами пенициллиназы - кла-
вулановая кислота, сульбактам
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ СПЕКТР
При заболеваниях, вызванных чувствительными к пенициллинам воз-
будителями:
♦ гнойные инфекции е
♦ пневмония
♦ ревматизм
♦ менингит бактериальный ”
♦ гонорея
♦ спирохетозы
♦ актиномикозы
♦ сибирская язва
♦ дифтерия
♦ газовая гангрена
♦ синегнойная инфекция и т,д.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
J аллергические реакции (немедленного! и замедлен-
ного типа). Перекрестная аллергическая реакция С2 zp
с цефалоспоринами!
J эндотоксическая реакция (реакция обострения) -
бензилпенициллин при сифилисе Ли
J дисбактериоз И
J нейротоксичность (высокие дозы)
J местнораздражающее действие (флебиты, инфильтраты, диспепсия)
Тема 25. Антибиотики 377
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
1 поколение - цефазолин (кефзол), цефалотин, цефалоридин; кислото-
устойчивые: цефалексин, цефрадин
2 поколение - цефокситин, цефамандол, цефпрозил; кислотоустойчи-
вые: цефуроксим, цефаклор
3 поколение - цефотаксим (клафоран), цефтриаксон, цефтизоксим, цеф-
тазидим и др.; кислотоустойчивые: цефиксим, цефтибутен
4 поколение - цефипин, цефпиром
Различия по:
J фармакокинетическим параметрам (кислотоустойчивость.Т/2 и др.)
J устойчивости к цефалоспориназе ..
J широте спектра антибактериального действия
J проникновению через ГЭБ [
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Введение: парентерально и перорально (от вида)
Биодоступность: 50-90%, не зависит от приема пищи
Связь с белками: 20-90% (зависит от поколений)
ТК в крови: для 1 поколения - 3-4 ч, 2 поколения - 6-8 ч, 3 и 4 поколе-
ний - 8-12 ч
Распределение: во многих тканях, органах (кроме предстательной желе-
зы) и секретах (в гом числе внутриглазная жидкость). 3 и 4 поколения луч-
ше проникают в ткани (особенно в ЦНС, костную)
Биотрансформация: в основном не метаболизируются, кроме цефало-
тина и цефотаксима (дезацетилируются в печени, почках)
Выведение: почками и печенью
ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП
1 поколение - Гр+-кокки (кроме энтерококков), некоторые Гр -бактерии.
Неустойчивы к бета-лактамазам и не проникают через ГЭБ
2 поколение - как и в предыдущем поколении, но активность к Гр -
флоре более выражена (+ эшерихии, гемофильная палочка). Стойки
к цефалоспориназам Гр -микроорганизмов. Через ГЭБ проникает толь-
ко цефуроксим
3 поколение - больше активны к Гр'-микрофлоре, чем Гр+- (+энтеробак-
терии), также синегнойная палочка (цефоперазон, цефтазидим). Устой-
чивы к бета-лактамазам Гр -бактерий и проникают в ЦНС
4 поколение - широкого спектра (Гр”- и Гр -микрофлора, анаэробы и др.)
Устойчивы к бета-лактамазам и проникают в ЦНС
378 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ СПЕКТР
J инфекции, вызванные Гр+- микрофлорой (1 поколение)
и Гр'-микрофлорой (2—4 поколение), костно-суставной
системы, мягких тканей, урогенитальных путей, пневмо-
нии, отиты и пр.
J септицемия (3-4 поколение)
S менингит (3-4 поколение)
J синегнойная инфекция и др. ..
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
аллергические реакции немедленного и замедленно-
го типа, в том числе перекрестные с пенициллинами!
дисбактериоз
гепато- и нефротоксичность
гематологические реакции (лейкопения, гипотромбо-
пения и др.), особенно 3 поколение
местнораздражающее действие (флебиты, инфильтра-
ты, диспепсия)
' ДРУГИЕ БЕГА-ЛАКТАМЫ ,.
КАРБАПЕНЕМЫ - имипенем, меропенем
♦ спектр действия - Гр+-кокки, менинго- и гонококки, шигелла, сальмо-
нелла, кишечная и синегнойная палочки, клостридии, протей, энтеро-
бактерии, гемофильная палочка, серрация
♦ применяются в качестве антибиотиков резерва при тяжелых инфек-
циях, вызванных устойчивыми штаммами, при смешанных инфекциях
♦ побочное действие - аллергические реакции, нейро- и гепатотоксич-
ность, псевдомембранозный колит, местнораздражающее действие
МОНОБАКТАМЫ - азтреонам
♦ спектр действия - аэробная Гр -микрофлора
♦ применяется как антибиотик резерва при инфекциях, вызванных
Гр’-штаммами, устойчивыми к цефалоспоринам, аминогликозидам
♦ побочное действие - кожные аллергические реак! (ии, диспепсия, ди-
арея, дисбактериоз, эозинофилия и др.
Тема 25. Антибиотики 379
МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ
1 поколение - эритромицин, олеандомицин
2 и 3 поколения - рокситромицин, кларитромицин, спирамицин, джоза-
мицин; кетолиды - телитромицин; азалиды - азитромицин
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактериостатический (в больших концентрациях бактерицидный), на-
рушение синтеза белка бактериальной клетки посредством связывания
с 505-субъединицей рибосом и ингибирования процесса транслокации
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР
Гр*-микрофлора (стафило-, пневмо-, стрептококки), возбудители коклюша
и дифтерии, листерии, спирохеты, некоторые микобактерии, легионеллы,
хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, амебы, анаэробы и крупные вирусы
Показатели 1 поколение 2 и 3 поколение
Антимикроб- ный спектр Появление резистентных штаммов (стафилококки и др.) Шире, более выражено к эн- теробактериям, псевдомона- дам, анаэробам, Helicobacter
Фармакокине- тика Плохая кислотоустойчивость (в оболочках); не проходят ГЭБ, но проникают через плаценту; L.-2-5 4 Более кислотоустойчивы; выше биодоступность. Т)/2 - 2-4 дня
Нежелательные эффекты Аллергические реакции, гепатотоксичность, дисбактериоз, диспепсические проявления, фотодерматит, эмбриотоксичность
Резистентность Перекрестная (в пределах группы)
Обладают противовирусной, иммуномодулирующей и противовоспа-
лительной активностью
' АМИНОГЛИКОЗИДЫ
1 поколение - стрептомицин, канамицин, мономицин, неомицин
2 поколение - гентамицин
3 поколение - амикацин, нетилмицин, тобрамицин, спектиномицин,
фрамицетин и др.
4 поколение - изепамицин
380 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидный: необратимое | синтеза белка бактериальной клетки -
связывание с 305-субъединицей рибосом приводит к нарушению встра-
ивания аминокислот в белки и образованию нефункционального белка
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР
Преимущественно Гр'-микрофлора: эшерихии, клебсиеллы, кишечная
палочка, возбудители дизентерии, бруцеллёза, туляремии, туберкулёза,
чумы, лепры. Обладают антибиотическим эффектом
Показатели 1 поколение 2 и 3 поколение
Антимик- робный спектр Появление рези- стентных штаммов (микобактерии и др.) Широкий (+ стафило- и стрептококки, про- теи, сальмонеллы, шигеллы, синегнойная палочка)
Химиотера- певтический спектр Туберкулёз, туляре- мия, бруцеллёз, чума, лепра, эндокардит, перитонит Кишечные и мочевых путей инфекции, тяжелые системные инфекции (перитонит, менингит, сепсис, остеомиелит, эндокардит, пневмония, плеврит, эмпиема) и др.
Фармакоки- нетика Не всасываются в ЖКТ (при системных инфекциях - в/м, в/в); не проникают в ЦНС; накапливаются внутриклеточно в печени, почках, тканях внутреннего уха; Т)/2 - 6-8 ч и более; выведение в основном почками • •
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
J ототоксичность (особенно 1 поколение)
J вестибулярные расстройства"
J нефротоксичность
J миорелаксантное действие (j соли кальция в/в)
J неврологические расстройства (парестезии,
энцефалопатии, неврит зрительного нерва)
J дисбактериоз
J местнораздражающее действие
J эмбриотоксичность
J быстрое развитие резистентности, вплоть до появления зависимых
штаммов (стрептомицинзависимые). При резистентности 3-4 поколе-
ния, нет смысла в 1-2 поколениях
Тема 25. Антибиотики 381
ПОЛИМИКСИНЫ Ви Е
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидный: нарушают проницаемость клеточной стенки и транс-
портных механизмов, связываясь с мембраной клетки бактерий
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР
Гр -микрофлора
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Не всасываются в ЖКТ, при парентеральном введении плохо проникают
в ткани, не проникают в живые клетки; выведение почками
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Высокая нефро- и нейротоксичность (парестезии, головокружение, нару-
шение координации движений), дыхательный паралич и др.
Применяется местно (кожа, слизистые, в плевральную, А глз/
суставную полости и др.) \
' ТЕТРАЦИКЛИНЫ
J биосинтетические-тетрациклин, окситетрациклин е
J полусинтетические-метациклин, доксициклин
(вибрамицин)
J комбинированные - олететрин
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактериостатический: нарушение синтеза белка бактериальной клет-
ки - связывание с 305-субъединицей рибосом приводит к нарушению
пептидной цепи; образование хелатных соединений с металлами приво-
дит к угнетению ферментных систем
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР
Широкий: Гр+- и Гр -микрофлора, в т.ч. Н pylori, возбудители чумы, холе-
ры, дизентерии, бруцеллёза, туляремии, малярии, риккетсии, спиро-
хеты, актиномицеты, хламидии, микоплазмы, некоторые простейшие,
крупные вирусы и др.
382 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ СПЕКТР
S выбора при инфекциях, вызванных микоплазмами, хладиями, риккет-
сиями, некоторыми спирохетами
J эффективны при дизентерии, бруцеллезе, туляремии, чуме, холере,
менингите, малярии, кишечных инфекциях и желчных путей, эрадика-
ции /7. Pylori и др.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание в тонком кишечнике - от 30 до 100%; связь с белками - 40-
80%; хорошо проникают (кроме цереброспинальной жидкости), могут
откладываться в костной и зубных тканях, легко проникают через пла-
центу; Т - 6-12 ч и более, выведение почками, кишечником, молоком,
слюной. Для полусинтетических свойственен энтеропеченочный цикл
метаболизма
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
суперинфекция
гастроинтестинальные расстройства (глоссит, стоматит, диарея, про-
ктит и пр.)
гепато- и нефротоксичность
гематологические отклонения 1тро.мбоцито-, нейтропе' 1ия, эозинофилия)
катаболическое действие на МАО уд^
аллергические реакции замедленного типа .,
нарушение образования костной ткани и тканей зуба
(хелатные соединения). Противопоказаны до 12лет!
тератогенность
фотосенсибилизация И
перекрестная резистентность
ЛЕВОМИЦЕТИН (ХЛОРАМФЕНИКОЛ)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактериостатический: нарушение синтеза белка бактериальной клет-
ки - связывание с 505-субъединицей рибосом и блокада пептидилтранс-
феразы приводит к нарушению пептидной цепи
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР
Широкий: Гр+- и Гр -микрофлора, риккетсии, спирохеты, крупные виру-
сы, бактероиды и др. Резистентность - редко
Тема 25. Антибиотики 383
ЛЕВОМИЦЕТИН (ХЛОРАМФЕНИКОЛ)
ПОКАЗАНИЯ
при угрозе жизни и тяжелых состояниях в связи с сальмонеллезны-
ми инфекциями (тиф), менингитом, сепсисом;
при устойчивости микрофлоры к другим антибиотикам
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Хорошо всасывается, связь с белками - 30%, хорошо проникает во все
ткани, Т)/2 - 6-8 ч; биотрансформация - конъюгация и восстановление;
выведение почками
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
J миелотоксичность (лейкопения, агранулоцитоз, ретикулоцитопения,
апластическая анемия вплоть до летального исхода!). Контроль крови
каждые 2 дня!
J «серый синдром новорожденных»
J дисбактериоз
гастроинтестинальные расстройства (глоссит, стома-
тит, диарея, пр.)
J гепато- и нефротоксичность
J реакция обострения (при брюшном тифе)
J аллергические реакции типа крапивницы
J нейротоксичность (неврит глазного нерва)
АНТИБИОТИКИ ДРУГИХ ГРУПП
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ
J полиены:
• для системного применения: амфотерицин В, микогептин
• внутрь и местно: нистатин, леворин
J другие: гризеофульвин
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
J антрациклины: доксорубицин, даунорубицин, рубомицин и др.
J актиномицины: блеомицин, дактиномицин
J другие
P.S. Характеристика противогрибковых антибиотиков приведена в теме 27 «Про-
тивомикозные средства», противоопухолевых - тема 22 «Лекарственные сред-
ства, влияющие на лейкопоэз»
384 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
Тема 26
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ
ПРЕПАРАТЫ.
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
РАЗНОЙ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ
j
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ (СА)
ИСТОРИЯ
1932 г. КЛАРЕР Д. и МИТЧ Ф. в Германии синтези-
ровали и испытали in vitro антибактериальную
активность пронтозила (красный стрептоцид)
1935 г. ДОМАГК Г. впервые показал in vivo его актив-
ность против гемолитического стрептококка
и возбудителей других инфекций
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ
Производные сульфониловой кислоты
(как правило, белые, не имеющие запаха, горькие, кри-
сталлические слабые кислоты, плохо растворимые
в воде)
ДОМАГК
Герхард
Сульфаниламид (стрептоцид)
Парааминобензойная кислота (I IАЬК)
Модификация через
аминогруппу приводит
к изменению физических,
химических, фармаколо-
гических свойств
Большинство выпуска-
ется в виде натриевых
солей
Тема 26. Сульфаниламидные препараты. Противомикробные средства... 385
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ (СА)
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Хорошо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте
и обладающие резорбтивным действием:
• коротким - стрептоцид, сульфадимезин, сульфацил-
натрий (альбуцид), этазол, уросульфан
• длительным - сульфапиридазин, сульфадиметоксин (мадрибон)
• сверхдлительным - сульфален
J Плохо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте: фталазол
✓ Комбинированные:
• с салициловой кислотой - салазопиридазин и др.
• содержащие триметоприм - ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) и др.
J Для местного применения - стрептоцид, сульфацил-натрий и др. на-
триевые соли
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание (хорошо всасывающиеся препараты): в основ-
ном, в тонком кишечнике
Связь с белками: 20-90 %
Распределение: наибольшие концентрации - в печени, почках, легких,
коже; меньшие - в жировой ткани. Хорошо проникают в жидкие среды
организма, в том числе через ГЭБ, плаценту
Биотрансформация: ацетилируются, окисляются, образуют неактивные
глюкурониды или не изменяются. Ацетилированные формы (особенно
в кислой среде!) преципитируют в моче, приводя к кристаллурии
Выведение: почками, в основном, путем клубочковой фильтрации. Пре-
параты длительного действия подвергаются реабсорбции
У детей и людей пожилого возраста фармакокинетика изменяется!
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - конкурентный антагонизм с ПАБК
Парааминобензойная кислота
Дигидроптероатсинтетаза —Q—- Сульфаниламиды
▼
Дигидрофолиевая кислота
Дигидрофолатредуктаза •<—Q Триметоприм
Тетрагидрофолиевая кислота
Пурины —► ДНК и РНК
386 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ (СА)
Условия, определяющие противомикробную активность
J концентрация сульфаниламида должна в среднем в 100-1000 раз пре-
вышать концентрацию ПАБК в субстрате
J антибактериальная активность снижается при наличии гноя, крови, про-
дуктов распада тканей организма, где содержится большее количество
ПАБК
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР - бактериостатически
•S высокочувствительные возбудители* кокки (пневмококки, гонококки,
менингококки, стрептококки), кишечные (кишечная палочка, сальмонел-
лы, холерный вибрион), большие вирусы (трахомы, пахового лимфогра-
нулематоза), простейшие (малярии, токсоплазмоза), хламидии, возбуди-
тели газовой гангрены, дифтерии и др.
J умеренно чувствительны: стафилококки, энтерококки, клебсиеллы, воз-
будители лепры, туляремии, микобактерии, лейшманиоза, актиномицеты
J ко-тримоксазол- бактерицидное, антибактериальный спектр шире
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К СА
♦ чувствительны только те микроорганизмы, которым для жизнедея-
тельности необходима ПАБК
♦ вследствие частого и нерационального приема произошли мутации
многих стафилококков, менингококков, стрептококков, гонококков,
палочек кишечной группы, что привело к их устойчивости
♦ сульфаниламидам свойственна перекрестная резистентность
ПОКАЗАНИЯ
острые кокковые инфекции (пневмонии, ангины, бронхиты, синуситы,
отиты, холециститы, менингиты и др.) - резорбтивного длительного
и сверхдлительного действия (сульфадиметоксин, сульфален), ко-
тримоксазол
острые инфекции мочевыводящих и половых путей (циститы, про-
статиты и др.) - резорбтивного короткого действия (уросульфан), ко-
тримоксазол
острые кишечные инфекции (дизентерия, энтероколиты, колиты
и др.) - плохо всасывающиеся (фталазол); неспецифического язвенно-
го колита - салазосульфаниламиды
глазные инфекции (конъюнктивиты, блефариты и др.) - сульфацил-
натрий
для лечения трахомы, малярии, хламидиоза, токсоплазмоза, акти-
номикоза, лепры и др.
Тема 26. Сульфаниламидные препараты. Противомикробные средства... 387
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ (СА)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
• нарушение мочевыведения: кристаллурия, гематурия, задержка
мочи => обильное щелочное питье, контроль диуреза! /
♦ нарушение кроветворение: лейкопения, агранулоцитоз, \ V
сульметгемоглобинемия, анемии => контроль крови! /хх )
♦ гепатотоксичность: гепатиты, у детей - желтуха (недоста- УрГ~у\
точность глюкуронилтрансферазы) , ' II4—z \
♦ аллергические реакции: дерматиты, синдром Стивенса - Джонсона и др.
♦ нейротоксичность (головокружение, головная боль, депрессивные
состояния)
♦ иммуносупрессия (ко-тримоксазол)
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ СУЛЬФАНИЛАМИДОТЕРАПИИ
J рациональный выбор сульфаниламида с учетом анамнеза больного!
(принимал ли ранее, переносимость СА, болезни) —
✓ Раннее начало лечения
J принцип ударной дозы! /Sq
интервал введения мЯс
J длительность лечения - 6-8 дней (при острых инфекциях
и особенно у детей и пожилых) ____
✓ комбинированное лечение (сульфаниламиды вместе не
комбинируют!), острожное применение с другими препаратами (но-
вокаин, дифенин, НПВС, синтетические гипогликемические средства, ди-
уретики, антикоагулянты и др.)
J повышение иммунологической реактивности и снижение осложне-
ний терапии (витаминопрепараты, иммуномодуляторы)
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
РАЗНОЙ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ
♦ производные нафтиридина. Хинолоны (кислоты налидиксовая, оксоли-
новая и др.). Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин и др.)
♦ производные 8-оксихинолина: нитроксолин, хлорхинальдол, хинио-
фон, интетрикс и др.
♦ производные нитрофурана: нифуроксазид, фуразолидон, фурадонин,
фурагин и др.
♦ производные имидазола: метронидазол, тинидазол
♦ производные хиноксалина: диоксидин, хиноксидин
♦ производные оксазолидинонов: линезолид
388 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ХИНОЛОНЫ. ФТОРХИНОЛОНЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ по химической структуре
Нефгтюрированные хинолоны (нафтиридина и 4-хинолина): кислоты нали-
диксовая (невиграмон, неграм), оксолиновая, пипемидиевая (палин)
1 поколение - монофторхинолоны: ципрофлоксацин, офлоксацин (флок-
сил, таривид, заноцин), пефлоксацин (абактал), норфлоксацин (нори-
лет), ломефлоксацин (ломадей, максавин) и др.
2 поколение - дифторхинолоны: левофлоксацин (таваник), спарфлокса-
цин и др. ,.
3 поколение - трифторхинолоны: моксифлоксацин (авелокс), гатифлок-
сацин, гемифлоксацин, тровафлоксацин и др.
X = С или N
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
J ингибируют ДНК-гиразу (бактерицидное)
J также влияют на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, на
стабильность мембран и на другие жизненные процессы бактериаль-
ных клеток
J обладают постантибиотическим эффектом (~2 ч)
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР
♦ высокоактивны в отношении аэробных Гр -бактерий (Е coli, Shi-
gella, Salmonella, Vibrio cholerae, Yersinia enlerocohlica, Legionella, Brucella
Listeria monocytogenes, Haemophilus, Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis,
P. aeruginosa и др.), ряда Гр*: большинство стафилококков (стрептококки
более устойчивы), хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, а также мико-
бактерии туберкулеза, риккетсии, лейшмании, плазмодии и др.
• активны по отношению к бактериям, устойчивым к другим противо-
микробным препаратам!
♦ развивается резистентность
Тема 26. Сульфаниламидные препараты. Противиликробные средства... 389
ХИНОЛОНЫ. ФТОРХИНОЛОНЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ по антибактериальному спектру
Поколение Препараты Спектр активности
Нефторированные хинолоны Налидиксовая кислота В основном Гр’-микрофлора (семейство Enterobacteriaceae)
1 - «грамотрицатель- ные» фторхинолоны Ципрофлоксацин Пефлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин Гр’-микрофлора, 5. aureus, низкая активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma, Chlamydophila
II - «респиратор- ные» фторхинолоны Левофлоксацин Спарфлоксацин Гр_-микрофлора, 5. aureus, + вы- сокая активность Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae
III - «респиратор- ные» + «антианаэ- робные» фторхино- лоны Моксифлоксацин Гатифлоксацин Гемифлоксацин -»- + анаэробы, атипичные возбудители
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: фторхинолоны хорошо всасываются при приеме внутрь
(Т г и = 1 -3 ч); пища, антациды замедляют всасывание
Связь с белками: не более 30%
Распределение: фторхинолоны (в отличие от хинолонов!) создают вы-
сокие концентрации в органах и тканях (выше, чем в крови!), проникают
внутрь клеток. Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин проникают
через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко
Биотрансформация: хинолоны быстро метаболизируются, фторхиноло-
ны с разной степенью, некоторые метаболиты активны
Выведение: почками, а также с желчью Т1/2 норфлоксацина - 3-4 ч,
пефлоксацина -13 ч
ПОКАЗАНИЯ
Хинолоны и норфлоксацин: хронические инфекции мочевыводящей си-
стемы и кишечные инфекции
390 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ХИНОЛОНЫ. ФТОРХИНОЛОНЫ
ПОКАЗАНИЯ
Фторхинолоны:
J ЛОР-инфекции (злокачественные отиты и синуситы, вызванные поли-
резистентными штаммами)
J Инфекции нижних дыхательных путей (хронический бронхит, нозоко-
миальная пневмония, легионеллез)
J Кишечные инфекции (шигеллез, брюшной тиф, генерализованный
сальмонеллез, иерсиниоз, холера)
J Сибирская язва • ,5
• J Интраабдоминальные инфекции
J Инфекции органов малого таза (мочевыводящей системы, простатит,
гонорея)
J Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов
• S Инфекции глаз
J Менингит, вызванный Гр_-микрофлорой - ципрофлоксацин
J Сепсис
S Инфекции у больных муковисцидозом и нейтропенией (лечение
и профилактика)
J Туберкулез - ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, гати-
флоксацин как препараты II ряда
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Общие для всех хинолонов:
J ЖКТ: изжога, боли в эпигастральной области, нарушение аппетита,
тошнота, рвота, диарея
J ЦНС: ототоксичность, сонливость, инсомния, головная боль, голово-
кружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги
J Аллергические реакции: ангионевротический отек, по типу крапив-
ницы, фотосенсибилизация
Характерные для нефторированных хинолонов:
✓ Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при де-
фиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия
J Печень: холестатическая желтуха, гепатит
Характерные для фторхинолонов:
• J Опорно-двигательный аппарат: артропатии, артралгии, миалгии,
тендиниты, тендовагиниты, разрывы сухожилий (запрещены до
18 лет и беременным!)
✓ Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит
✓ Сердце: удлинение интервала QT на ЭКГ
J Другие: наиболее часто - кандидоз
Тема 26. Сульфаниламидные препараты. Прлтивомикропные средства... 391
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА
Нитроксолин (5-НОК), хлорхинальдол, хиниофон, интетрикс
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидный - нарушают синтез белка, образуют хелаты, усиливаю-
щие окислительные процессы в протоплазме
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР
Широкий: Гр'- и Гр -бактерии (стафилококки, энтеробактерии и др.), про-
стейшие (амебы, лямблии, балантидии), патогенные грибы
ПОКАЗАНИЯ
Эффективны при стойкости микрофлоры к другим антибактериаль-
ным препаратам
кишечная инфекция и дисбактериоз (хлорхинальдол, интетрикс)
инфекции мочевыводящей системы (нитроксолин)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Периферические невро- и миелопатии, поражение зрительного нерва,
аллергические реакции, боль в животе, тошнота
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
Фурадонин (нитрофурантоин), фуразолидон, нифуроксазид,
фурагин; местно - фурацилин и др.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактериостатический и бактерицидный (от концентрации). Содержа-
щаяся в структуре нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу, что
нарушает функцию ДНК, клеточное дыхание, цикл Кребса. pH < 5,5 f дей-
ствие!
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР
Широкий: Гр+- и Гр -бактерии, простейшие (амебы, лямблии, трихомона-
ды), крупные вирусы, грибы
ПОКАЗАНИЯ
Эффективны при стойкости микрофлоры к антибиотикам и сульфани-
ламидам
кишечные инфекции (фуразолидон, нифуроксазид)
инфекции мочевыводящей системы (фурадонин, фурагин)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Аллергические реакции, невриты, кровотечения, метгемоглобинемия,
нефротоксичность, диспепсические расстройства, эмбриотоксичность
392 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА
Метронидазол (метрогил, трихопол), тинидазол
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидный - восстановленная нитрогруппа препарата нарушает
репликацию и транскрипцию ДНК микробной клетки
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР ♦ анаэробные бактерии ♦ трихомонады ♦ лямблии ♦ амёбы ♦ балантидии ♦ хеликобактер Неэффективны в отношении грибоЕ л аэробов НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ S анорексия, диарея ’ & сухость, металлический привкус во рту J аллергия ✓ лейкопения ✓ кандидомикоз ✓ дисульфирамоподобный эффект => за 24 ч до и 48 ч после применения алкоголь запрещен!
ХИНОКСАЛИНЫ
Диоксидин, хиноксидин
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидний - блокируют синтез ДНК бактерий
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЙ СПЕКТР
Гр+- и Гр‘-бактерии, вульгарный протей, синегнойная палочка, патоген-
ные анаэробы и др. Активны по отношению к бактериям, устойчивым
к другим химиотерапевтическим средствам
ПОКАЗАНИЯ
Артриты, тяжелые гнойно-висцеральные процессы, сепсис и др.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Мутагенное, тератогенное, эмбриотоксическое, судороги, аллергиче-
ские реакции, гипертермия
Назначаются только взрослым и строго под наблюдением врача!
Тема 26. Сульфаниламидные препараты. Противомикробные средства... 393
Тема 27
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ, ПРОТИВО-
СПИРОХЕТОЗНЫЕ, ПР0ТИВ0ПР0Т030Й-
НЫЕ, АНТИГЕЛЬМИНТОЗНЫЕ,
ПРОТИВОМИКОЗНЫЕ,
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
' ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
Группа А - препараты наибольшей эффективности:
• антибиотики: рифампицин, микобутин
синтетические препараты: производные ГИНК (изониазид)
Группа В - препараты средней эффективности:
антибиотики: стрептомицин, канамицин, флоримицин, капреоми-
цин, циклосерин
синтетические препараты: этамбутол, этионамид, протионамид,
пиразинамид, офлоксацин
Группа С - препараты наименьшей эффективности:
синтетические препараты: ПАСК, тиоацетазон (тибон)
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Препарат, сут. доза . Механизм действия Нежелательные эффекты
Рифампицин 0,45-0,9 г | синтез РНК (бактерицидное) Гепато-, нефротоксичность, лейкопения, аллергия, окраши- вает в красный цвет мокроту, мочу и др. секреты
Изониазид 10-15 мг/кг Образуя хелатные соединения с Me, угнетает дыхательные ферменты, а также синтез миколевых кислот (бактерио- статическое) Гиповитаминоз В, нейро- периферические невриты, эйфория, инсомния), гепато- токсичность, анемии, аллергия, диспепсия
Стрептомицин 1-2 г | синтез белка клетки (бактериостатическое) Нефро- и ототоксичность, миорелаксантный эффект, аллергия и др.
Рифампицин и изониазид действуют и на внутриклеточные микобак-
терии! Ко всем быстро развивается резистентность!
394 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА
Препарат, сут. доза Механизм действия Нежелательные эффекты
Циклосерин До 1 г Нарушает синтез белка клеточ- ной стенки (бактерицидное) Нервно-психические рас- стройства, аллергия, диспепсия; резистентность редко
Офлоксацин 0,8 г Ингибирует ДНК-гиразу (бактерицидное) Диспепсия, нарушения со сторо- ны печени, крови, аллергия и др
Этамбутол 25 мг/кг | синтез РНК (бактериостатическое) Поражение зрительного нерва (нарушение цветовосприятия), невриты, диспепсия резистент- ность быстро
ПАСК 12-16 г Конкурентный антагонизм с ПАБК (бактериостатическое) Гипотиреоз, аллергия, кристал- лурия, агранулоцитоз, гепатит, резистентность медленно
СПЕКТРЫ ДЕЙСТВИЯ
Изониазид
Этамбутол
Рифампицин
Возбудитель туляремии
Возбудитель бруцеллёза
Микобактерии туберкулёза
Шигеллы
Протей
Кокки
Возбудитель дифтерии
Возбудитель чумы
Кишечная палочка
Сальмонеллы
ПАСК
Этионамид
Циклосерин
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
Изониазид > рифампицин > стрептомицин >
канамицин > пиразинамид > протионамид >
этамбутол > циклосерин > флоримицин > ПАСК > тиоацетазон
Тема 27. Противотуберкулезные, противоспирохетозные, противопротозойнЫс... 395
ТУБЕРКУЛЁЗ
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
J рациональный выбор препаратов по чувствительности микобактерий
J раннее выявление и начало лечения
J путь введения
J доза
J интервал введения
J длительность лечения (6-12 мес и больше)
J комбинированное лечение (первые 2-3 мес комбинации из 3-х, затем -
2-х препаратов)
J повышение иммунологической реактивности организма и снижение
осложнений терапии (изониазид - витамин ВА. стрептомицин - каль-
ция пантотенат, ПАСК - обильное щелочное питье и др.)
ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Антибиотики:
• выбора - пенициллины: экстенциллин (бициллин-1), бициллин-5
• альтернативные (при непереносимости или нечувствительности
пенициллинов) - цефалоспорины, макролиды, тетрациклины
S Препараты висмута:
• бийохинол (8% взвесь йодовисмутата хинина в нейтрали-
зованном персиковом масле)
• бисмоверол (взвесь основной висмутовой соли моновис-
мутовой кислоты в нейтрализованном персиковом масле)
Treponema
pallidum
ПРЕПАРАТЫ ВИСМУТА
Бийохинол, бисмоверол
Механизм действия
1 SH-групп ферментативных систем спирохет
Эффекты
Бактериостатический, противовоспалительный, рассасывающий
Показания
Лечение разных форм сифилиса (в/м по 2 мл через день; в комбинации
с антибиотиками), несифилитическое поражение ЦНС
Нежелательные эффекты
Гингивиты, стоматиты, колиты, диарея, появление тёмной каймы по
краю дёсен (висмутовая кайма), гепато- и нефротоксичность и др.
396 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА
Для лечения:
J Малярии
J Лямблиоза
J Трихомониаза
J Лейшманиоза
J Амебиаза
J Токсоплазмоза
Хламидиоза
J Балантидиаза
МАЛЯРИЯ
- острая протозойная болезнь, характеризующаяся лихора-
дочными приступами, анемией, увеличением печени и селе-
зенки
Возбудители:
J Plasmodium vivax - 3-дневной малярии
J Plasmodium ovale - 3-дневноподобной малярии
J Plasmodium malariae - 4-дневной малярии
S Plasmodium falciparum - тропической малярии
Источник:
Больной человек или
гаметоноситель
Переносчик:
самка Anopheles
Тема 27. Противотуберкулезные, противоспирохетозныс, противопротозойнЫе... 397
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
По происхождению и химической структуре
J синтетические:
• производные 4-аминохинолина - хлорохин (хингамин, делагил),
гидроксихлорохин (плаквенил)
• производные 8-аминохинолина - примахин, хиноцид
• производные диаминопиримидина - хлоридин, триметоприм
• производные 9-аминоакридина - акрихин
• сульфаниламиды - сульфадиметоксин, сульфален
• сульфоны - дапсон
• тетрациклины - тетрациклин, доксициклин
• комбинированные - фансидар, метакельфин и др.
J природные - хинина гидрохлорид, хинина сульфат и его производ-
ные - кинемакс, кинеформ
Половой цикл
развития:
гамонты —»
оокинета —+
ооциста —»
спорозоиты
Гистош изо-
тропные
препараты
(примахин,
хлоридин)
Рецидивы
самка Anopheles
Эритроцитарные
шизонты,
гаметоциты
VW
ПЕЧЕНЬ
(тканевая стадия)
Гамонто-
тропные
препараты
(хлоридин)
Спорозоиты
Тканевые
шизонты
15-16
день
Мерозоиты
паразритро
цитарные
Гематоши-
зотропные
препараты
(хлорохин,
хлоридин,
мефлохин,
хинин)
Острый приступ
КРОВЬ
‘ (эритроцитарная стадия)
398 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА
По типу действия
✓ гематошизотропные: хлорохин (хингамин, делагил), хлоридин, хи-
нин, мефлохин, кинемакс, сульфаниламиды, акрихин
J гистошизотропные:
• на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы - примахин,
хлоридин, тетрациклины
• на пароэритроцитарные (поздние тканевые) формы - примахин,
хиноцид
J гамонтотропные:
• действующие гамонтоцидно - примахин, хиноцид
• действующие споронтоцидно - хлоридин
J комбинированного действия: фансидар, метакельфин, фанзимеф
ПРИНЦИПЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
I. Применение споронтоцидных ЛС, т.е. влияние
на спорозоиты, попавшие в кровь здорового
человека при укусе зараженного комара (ин-
дивидуальная химиопрофилактика - преду-
преждение развития малярии у здорового чело-
века) -хлоридин
II. Лечение больного человека:
• применение гематошизотропных ЛС - хлорохин,
хлоридин, фансидар, сульфоны и сульфаниламиды;
хинин и мефлохин (особенно при хлорохинустойчи-
вой малярии), при остром приступе, малярийной
коме парентерально - хлорохин, хинин, в больших
дозах кинемакс, кинеформ
• применение гистошизотропных ЛС: лечение и про-
филактика ранних и поздних рецидивов (межсезон-
ная, предэпидемическая) - примахин, др.
III. Применение гамонтоцидных ЛС, т.е. предупреждение заражения ко-
мара от больного человека (коллективная или общественная, эпиде-
мическая, химиопрофилактика) - фансидар, фанзимеф, хлоридин
Тема 27. Противотуберкулезные, противоспирохетозные, противопротозойнЫс... 399
МАЛЯРИЯ
ЭТАПЫ ПРИМЕНЕНИЯ
Индивиду-
альная про-
филактика:
споронто-
цидные
Купирование приступов, воздей-
ствие на эритроцитарные шизонты:
гематошизотропные
ПРОТИВОАМЁБНЫЕ СРЕДСТВА
Лечение тканевых форм
и профилактика рецидивов:
гистошизотропные
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Действующие при любой локализации амеб - ме-
тронидазол, тинидазол
J Действующие на амеб в просвете кишечника - хи-
ниофон, интетрикс, хлорхинальдон, фуразолидон,
этофамид
J Действующие на амёб в просвете и в стенке кишеч-
ника - тетрациклины
J Действующие на тканевых амёб в стенке кишечника и в печени -
эметина гидрохлорид
Действующие на тканевых амёб в печени - хлорохин
400 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
Г ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА
Метронидазол (метрогил, трихопол), тинидазол
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Бактерицидный - восстановленная нитрогруппа препарата нарушает
репликацию и транскрипцию ДНК микробной клетки
АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР
♦ анаэробные бактерии
♦ трихомонады ';
♦ лямблии
♦ амёбы
♦ балантидии
♦ хеликобактер
Неэффективны в отношении грибов и аэробов
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
✓ анорексия, диарея
✓ сухость, металлический привкус во рту
✓ аллергия
J лейкопения
J кандидомикоз
дисульфирамо- (тетурамо-) подобный эффект => за 24 ч до и 48 ч по-
сле применения алкоголь запрещен!
ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА
ПОКАЗАНИЯ
Тетрациклины
Макролиды
Метронидазол
Мономицин
Солюсурьмин
Балантидиоз
Токсоплазмоз
Хламидиоз
Трихомониаз
Лямблиоз Лейшманиоз
Хиниофон
Хлоридин
Сульфален
Фуразолидон
Акрихин
Тема 27. Противотуберкулезные, противоспирсхетозные, противпприт9зойнь1е... 401
АНТИГЕЛЬМИНТОЗНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
J При кишечных нематодозах (аскаридозе, энтеробиозе, три-
хоцефалёзе, анкилостомидозе):
• нарушающие обменные процессы гельминтов - альбендазол (зентал),
мебендазол (вермокс), левамизол (декарис), нафтамон, пирвиний памоат
• парализующего действия - пирантел (комбантрин), пиперазина ади-
пинат
J При кишечных цестодозах (дифиллоботриозе, тениозе, тениаринхозе):
• парализующего действия - празиквантель, фенасал, трихлорофен,
филиксан, семя тыквы
• нарушающие обменные процессы гельминтов - аминоакрихин
S При внекишечных гельминтозах:
• трематодозах (описторхозе, фасциолезе, клонорхозе, парагонимозе,
шистосомозе) - празиквантель, хлоксил, антимонила натрия тартрат
• нематодозах (трихинеллезе, филяриатозе) - ивермектин, дитразин,
мебендазол
• цестодозах (эхинококкозе, цистицеркозе) - альбендазол, мебенда-
зол, празиквантель
ПРОТИВОМИКОЗНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
S Для лечения дерматомикозов:
• азолы (для местного применения - клотримазол, миконазол; для
системного - кетоконазол и др.) л
• антибиотики - гризеофульвин и др. “ &
• кислоты-салициловая, бензойная
• красители - бриллиантовый зелёный и др. о
• препараты йода - раствор йода, калия йодид
• препараты разных химических групп - ундецин, тербинафин, на-
фтифин, микосептин и др.
J Для лечения кандидомикозов:
• полиеновые антибиотики - нистатин, микогептин
• азолы - клотримазол, миконазол
• представители других групп - декамин, циклопирокс и др.
J Для лечения системных микозов:
• полиеновые антибиотики - амфотерицин В, амфоглюкамин, мико-
гептин
• азолы - кето коназол, флуконазол, итраконазол
402 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
f ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
Амфотерицин В, микогептин,
местно и внутрь - нистатин, леворин
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Фунгицидное - вследствие связывания с эргостеролом грибковой мем
браны
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Практически не всасываются в ЖКТ => в/в, местно; при peros - только
на микрофлору кишечника! Амфотерицин В при в/в введении распреде-
ляется во многие органы и ткани. Плохо проходит через ГЭБ. Медленно
экскретируется почками. Т - 24-48 ч, но при длительном применении
может f до 2 недель (кумуляция)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Нистатин - аллергия, гастроинтестинальные расстройства; амфоте-
рицин В- + на в/в введение лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная
боль, гипотензия, флебиты, а также нефро-, гепато-, нейротоксичность,
гематологические реакции, нарушение электролитного обмена и др.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АЗОЛЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
S Производные имидазола:
I генерация (только местно 2-3 раза в сутки, курс -
2-6 недель) - клотримазол, миконазол,
изоконазол, амиказол, бифоназол
// генерация (местно, курс 3-4 дня) - эконазол,
тиоконазол
III генерация (как для местной, так для системной терапии, 1 раз в сутки) -
кетоконазол (низорал), сульконазол, оксиконазол
J Производные триазола: флуконазол (дифлюкан), итраконазол, фтор-
коназол, терконазол (фунгистат)
Тема 27. Противотуберкулезные, противоспирохетозные, противопротозойнЫе... 403
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АЗОЛЫ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ
J гастроинтестинальные: тошнота, срыгивания, рвота, диарея
J гепатотоксичность: { печеночных трансаминаз, вплоть до токсиче-
ского гепатита
J нефротоксичность: отеки
J аллергические и дерматологические реакции (алопеция, кожный зуд)
J нейротоксичность: головная боль, головокружение, сонливость, ней-
ропатия, фотофобия
J эндокринные: 1 тестостерона и кортизола, гинекомастия, олигоспер-
мия и 1 либидо (кетоконазол}
J гематологические: тромбоцитопения, анемия (кетоконазол, мико-
назол)
J биохимические сдвиги: гипонатриемия и гипокалие- ,.
мия, гиперлипидемия А
J ССС: аритмии (миконазол при в/в)
J местнораздражающие при в/в: тромбофлебит
J индивидуальная непереносимость ГП
J потенцируют действие кумариновых антикоагулян- I И
тов, пероральных гипогликемических препаратов
' ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
По происхождению
J интерфероны (о-интерфероны - интерферон чело-
веческий лейкоцитарный, реаферон, лаферон, бетафе-
рон, пегасис) и индукторы интерферона (полудан,
амиксин, арбидол)
S синтетические средства:
• производные амантадина - ремантадин, мидантан
• аналоги нуклеозидов - рибавирин, цитарабин, видарабин, идоксу-
ридин, ацикловир, ганцикловир; азидотимидин (зидовудин), лами-
вудин, диданозин и др.
• разных химических групп - секвинавир, индинавир, занамивир,
озельтамивир (тамифлю), фоскарнет, метисазон, бонафтон, оксолин,
теброфен и др.
404 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
^ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
На всех этапах репликации вирусов вызывают торможение:
S адсорбции и проникновения в клетку - амантадины, гамма-глобулин
J синтеза ранних неструктурных белков (полимераз нуклеиновых кис-
лот) - аналоги нуклеозидов (под действием внутриклеточной киназы
превращаются в активные фосфорилированные формы (нуклеотиды),
которые j синтез ДНК, РНК и репликацию вируса), интерфероны
J синтеза конечных структурных белков - некоторые антибиотики
J сборки вирусных частиц и их выхода из клетки - рифампицин
КЛАССИФИКАЦИЯ
По показаниям
J влияющие на ДНК-содержащие вирусы:
• герпесвирусы: простого герпеса - ацикловир, фоскарнет, видара-
бин, опоясывающего лишая и ветряной оспы -трифлуридин, цито-
мегаловирус- ацикловир, ганцикловир, фоскарнет
• вирус натуральной оспы - метисазон
• вирус гепатитов ВиС- интерфероны, амиксин
J влияющие на РНК-содержащие вирусы:
• ВИЧ (антиретровирусные).. - ингибиторы обратной
транскриптазы ВИЧ (азидотимидин, ламивудин, дида-
нозин, невирапин), ингибиторы протеаз ВИЧ (саквина-
вир, индинавир и др.)
• вирус гриппа типа А - амантадины, амиксин
• вирус гриппа типов БиА - ингибиторы нейраминида-
зы (занамивир, озельтамивир), арбидол
• респираторно-синцитиальный вирус - рибавирин
ПОКАЗАНИЯ
герпесная и цитомегаловирусная инфекция (герпесвирусы) - идоксу-
ридин, цитарабин, видарабин, ацикловир, ганцикловир
• вирусные гепатиты (гепаднавирусы) - интерфероны (+ г |рофилактика, ле-
чение вышеперечисленных инфекций + папилломы, лейкемия и др.), амиксин
респираторные вирусные инфекции (пара- и ортомиксовирусы) -
амантадин, ремантадин (грипп А), рибавирин, амиксин
ВИЧ (ретровирусы) - азидотимидин (зидовудин), ламивудин и др.
♦ бешенство, полиомиелит (профилактика) - гамма-глобулин
Тема 27. Противотуберкулезные, противоспирохетозные, противопротозоинЫе... 405
ИНТЕРФЕРОНЫ
- группа биологически активных белков или гликопротеидов (цитоки-
нов), синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужерод-
ные агенты (вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие)
КЛАССИФИКАЦИЯ
По типам
I тип (преимущественно антивирусный и противоопухолевый эффек-
ты) - а-интерфероны (более 20 белков, продуцируемых лейкоцитами,
макрофагами, В-лифоцитами и др. => лейкоцитарный; индукторы - ви-
русы) и p-интерфероны (синтезируемый фибробластами, эпителиаль-
ными клетками и др. => фибробластный; индукторы - вирусы)
II тип (преимущественно иммуномодулирующее действие) - у-интер-
фероны (Т-лимфоцитами и NK-клетками =>лимфоцитарный; индукто-
ры - антигены)
По происхождению
J природные (из культуры клеток лейкоцитов человека, стимулирован-
ных вирусами): о-фероны (человеческий лейкоцитарный интерферон,
эгиферон, велферон), p-фероны (торайферон)
J рекомбинантные (продуцируемые бактериями со встроенным геном
интерферона в их геном): а-2А (реаферон, виферон, роферон, пегасис),
а-2В (лаферон, интрон-А, инрек), а-2С (берофер), p-фероны (бетаферон,
фрон), у-фероны (гаммаферон, иммукин, иммуноферон)
ФАРМАКОДИНАМИКА
J противовирусное действие - угнетение репликации вируса:
• | латентной эндорибонуклеазы => разрушение вирусной РНК
• j специфических белков => | синтеза вирусной РНК
• j синтеза белков вирусной оболочки
J антипролиферативное (противоопухолевое) действие:
• | цитотоксичных клеток
• | экспрессии опухолевоассоциированных антигенов, модуляция
продукции антител
• 1 действия опухолевых факторов роста
• 1 синтеза РНК и белков опухолевых клеток
• i клеточного цикла с переходом в фазу «покоя», восстановление
контроля за пролиферацией
• торможение образования новых сосудов в опухолях
• 1 метастазирования
• биомодуляция активности цитостатиков
• преодолевание лекарственной резистентности (ЛР) за счет генов
множественной ЛР
406 РАЗДЕЛ VIII. Противомикробные и противопаразитные средства
ИНТЕРФЕРОНЫ
ФАРМАКОДИНАМИКА (продолжение)
J иммуномодулирующее действие (гамма-интерфероны):
• f макрофаги и все виды цитотоксичности
• J экспрессии антигенов гистосовместимости
• регуляция чувствительности к цитокинам
• f клеточный и аутоиммунитет (синергист фактора некроза опухоли, ИЛ2)
• j гуморальный иммунитет
z антибактериальное действие: •;
• Т индоламино-дезоксигеназы | внутриклеточного содержания
триптофана => метаболизма бактериальной клетки => ее гибель
• J NO-синтетазы => продукция NO-мощного бактерицидного факто-
ра => разрушение клетки бактерии
ПОКАЗАНИЯ
инфекции (лечение и профилактика): цитомегаловирусные, герпетиче-
ские инфекции; грипп, ОРВИ; острые и хронические вирусные гепати-
ты (рекомбинантные препараты альфа и бета), тяжелые бактериаль-
ные (у-интерфероны)
профилактика оппортунистических инфекций при СПИДе, хрони-
ческом гранулематозе, врождённых Т-клеточных иммунодефицитах
(у-интерфероны)
онкологические заболевания: чувствительные к интерферонотера-
пии опухоли (аденокарцинома почки, саркома легкого, меланома, ней-
робластомы, опухоли лимфоидных эндокринных и генеративных орга-
нов), вирус-индуцированные опухоли (папилломы гортани, мочевого
пузыря, базальноклеточный рак кожи и др.)
аутоиммунные (ревматоидный артрит, СКВ), аллергические заболева-
ния (у-интерфероны)
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
S дозозависимая лихорадка с симптомами гриппа
J астеновегетативныйсиндром
J желудочно-кишечные расстройства (анорексия, диарея)
J дерматологические \ Qk
J при длительном применении высоких доз-обратимая 1
супрессия всех элементов костного мозга (тромбоците-
пения, лейкопения и др.)
Тема 27. Противотуберкулезные, противоспирохетозные.противопротозойнЫе... 407
IX РАЗДЕЛ
1
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПАТОЛОГИИ
ОТДЕЛЬНЫХ СИСТЕМ
Тема 28
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ
ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ,
ДЫХАНИЯ, МИОМЕТРИЙ
ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
J на аппетит и пищеварительную функцию:
• стимулирующие
• понижающие аппетит (анорексигенные)
J на функцию слюнных желез
S при нарушениях секреторной функции
желудка:
• стимулирующие
• угнетающие
• гастропротекторы
• улучшающие регенерацию слизистой
желудка и двенадцатиперстной кишки
J рвотные, противорвотные
J на моторику желудочно-кишечного тракта:
• J моторику (слабительные, ветрогонные и др.)
• | моторику (антидиарейные и др.)
J гепатотропные
J регулирующие функцию поджелудочной железы
Тема 28. Лекарственные средства, влИяющие на функции органов пищеварения... 409
ВЛИЯЮЩИЕ НА АППЕТИТ И ПИЩЕВАРИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ
J стимулирующие аппетит:
• рефлекторного действия - горечи: настои и настойки горьких трав
(золототысячника, полыни, одуванчика); вкусовые и экстрактивные
вещества (корица, перец, чеснок, бульоны, овощные отвары)
• центрального действия: Н^гистамино- и серотониноблокатор -
перитол (ципрогепгадин)
J понижающие аппетит (анорексигенные)* *: центрального действия
(главный серогониномимегический эффект !) - производные фенилал-
киламина (амфетаминового ряда) - фепранон, дезопимон; серотонино-
миметики - фенфлурамин (изолипан), сибутрамин, мазиндол; дофами-
номиметики - бромкриптин
* Для лечения ожирения применяют и препараты, угнетающие всасывание жиров: орлистат
(ксеникал); также | апппетит - антидиабетические средства (бигуаниды) и др.
Все анорексигенные препараты
применяют только по строгим показаниям!
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ*
J стимуляторы - М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства
J ингибиторы - М-холиноблокаторы
* см. тему 2 «Холинотропные средства»
ПРИ НАРУШЕНИЯХ НА СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА
И КИШЕЧНИКА
J стимулирующие:
• для диагностики - пентагастрин, гистамин
• для заместительной терапии - сок желудочный натуральный, аци-
дин-пепсин, пепсидил, абомин, панзинорм форте; углекислые ми-
неральные воды
J угнетающие: см. далее
УГНЕТАЮЩИЕ СЕКРЕТОРНУЮ ФУНКЦИЮ ЖЕЛУДКА
ПОКАЗАНИЯ
Различные кислотозависимые заболевания: язвенная
болезнь (ЯБ) желудка и 12-перстной кишки, функцио-
нальная и др. виды диспепсии, гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь, синдром Золлингера - Эллисона
(проявление гастринсекретирующей нейроэндокринной
опухоли - гастриномы), НПВС-гастропатии и др.
410 РАЗДЕЛ IX. Фармакотерапия патологии отдельных систем
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ
ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ЯЗВООБРАЗОВАНИЮ
J мужской пол
•S группа крови О (I) /ЭвС}
J низкая кислотообразующая функциа желудка
курение, злоупотребление алкоголем W v*
стресс xW'i*
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ £
Нарушение равновесия
•J повышение агрессивных факторов:
• эндогенных:
♦ гиперсекреция соляной кислоты вследствие J массы обкладоч-
ных клеток, гиперфункции гастрина, нарушения нервной и гумо-
ральной регуляции
♦ f выработки пепсиногена и пепсина
♦ нарушение двигательной функции желудка и двенадцатиперст-
ной кишки (задержка или ускорение эвакуации из желудка)
• экзогенных: Helicobacter pylori, алкоголь, НПВС
S ослабление защитных факторов:
• J, выработки и/или нарушение качественного состава желудочной
слизи (при алкоголизме)
• 1 секреции бикарбонатов (при хроническом панкреатите)
• 1 регенераторной активности эпителиальных клеток
• 1 кровоснабжения слизистой оболочки желудка
• j содержания простагландинов в стенке желудка (прием НПВС)
ЛЕЧЕНИЕ
J базисная терапия (для лечения обострений заболеваний и поддержи-
вающего приема): угнетающие секреторную функцию желудка - анти-
секреторные (ингибиторы протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторы,
М-холиноблокаторы); нейтрализующие секрецию (антациды; см. тему 4
«Средства, раздражающие и защищающие рецепторы»)
вспомогательная (по специальным показаниям):
• антихеликобактерные средства: антибиотики (полусинтетические
пенициллины, макролиды, тетрациклин), синтетические противоми-
кробные средства (метронидазол, препараты висмута)
• гастропротекторы и улучшающие регенерацию слизистой
(см. ниже), чаще назначаемые для лечения и профилактики гастропа-
тий, вызываемых приемом ульцерогенных лекарств
• нормализующие двигательную функцию желудка и 12-перстной
кишки (спазмолитики, прокинетики)
• для психоэмоциональной коррекции больного (психоссдативные,
транквилизаторы и др.)
Тема 28. Лекарственные средства, влИяющис на функции органов пищеварения... 411
УГНЕТАЮЩИЕ СЕКРЕТОРНУЮ ФУНКЦИЮ ЖЕЛУДКА
J ингибиторы Н*-, К*-АТФ-азы (протонной помпы,
ИПП):
1 поколение - омепразол
2 поколение - пантопразол, рабепразол и др.
J Н2-гистаминоблокаторы:
1 поколение - циметидин (не применяется)
2 поколение - ранитидин
3 поколение - фамотидин, низатидин, роксатидин и др.
J Mj-холиноблокатор - гастроцепин
J вещества, регулирующие интенсивность возбужде-
ния ЦНС и вегетативных центров - психоседатив-
ные, транквилизаторы, антидепрессанты
J | раздражение афферентных окончаний
щего нерва - антациды, обволакивающие, вяжущие,
адсорбенты, местные анестетики
Париетальная
клетка
CI
▼
Антациды
Ингибиторы
протонной помпы
412 РАЗДЕЛ IX. Фармакотерапия патологии отдельных систем
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ помпы
Производные бензимидазола:
1 поколение - омепразол
2 поколение - пантопразол, рабепразол (париет), эзомепразол, лансо-
празол
ФАРМАКОДИНАМИКА
J являясь слабыми основаниями, после всасывания и распределения
в организме накапливаются там, где значения pH наиболее низкие:
в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где
пр.оисходит их превращение в тетрациклический сульфенамид, ко-
торый ковалентно с помощью дисульфидных связей связывается
с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к необ-
ратимому (!) ее ингибированию и длительному ___
угнетению секреции кислоты (обновление ’А моле- ж.
кул Н*-, К+-АТФазы через 30-48 ч); действие зависит
от pH: рабепразол > омепразол (эзомепразол) = ZL
лансопразол > пантопразол /\
S обладают самостоятельным антихеликобактер- < J
ним эффектом —
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: быстро всасываются в щелочной среде тонкого кишечника
(защищены кислотоустойчивыми капсулами)
Биодоступность: 35-90 % (омепразол - после повторного приема J до-
ступности до 60 %); пик концентрации в крови через 3-4 ч
Связь с белками: до 90 %
Распределение равномерное, накопление в тканях с низкой pH (парие-
тальные клетки желудка)
Биотрансформация в печени при участии CYP 2С19 и CYP ЗА4, изофер-
ментов цитохрома Р-450, за исключением рабепрозола; омепразол - ин-
гибитор => | токсичность лекарств, метаболизирующихся с помощью
системы цитохрома Р-450 (диазепам, варфарин, фенитоин, этанол, кофеин,
анаприлин и др.)
Выведение с мочой в виде неактивных метаболитов (разный Т1/2)
Тема 28. Лекарственные средства, влИяющие на функции органов пищеварения... 413
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ помпы
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
У короткие курсы до 3 мес: головная боль (23%), утомляемость (2%), го-
ловокружение (1%). диарея (2%) или обстипация (1 %); редко - аллер-
гические реакции (кожная сыпь, бронхоспазм); при в/в введении оме-
празола возможно нарушение зрения и слуха
J длительное, непрерывное (несколько лет), особенно больших доз
(не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола)- мо-
жет приводить к гиперплазии энтерохромаффинных клеток слизистой
оболочки желудка, атрофическому гастриту; j всасывания витамина В12
J в эксперименте у крыс было отмечено канцерогенное действие оме-
празола; на людях пока не подтверждено
н2-гистаминоблокаторы
1 поколение - циметидин (не применяется)
2 поколение - ранитидин
3 поколение - фамотидин, низатидин, роксатидин и др.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Конкурентно и обратимо блокируют Н2-гистаминорецепторы парие-
тальных клеток слизистой оболочки желудка =>
J | ночную и общую суточную секрецию соляной кислоты, вызывае-
мую гистамином, а также гастрином, холиномиметиками, J вагуса
✓ | объем желудочного содержимого, базальную и стимулированную
концентрацию пепсина
J t продукцию желудочной слизи и бикарбонатов (незначительно)
J j синтез простагландинов в стенке желудка, | микроциркуляцию
в слизистой, t репаративные процессы в слизистой желудка
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание: в проксимальных отделах тонкого кишечника
Биодоступность: 50-100 %; пик концентрации в крови через 30-60 мин
Связь с белками: до 90 %
Распределение равномерное; некоторые (ранитидин) липофильны =>
проникают через плацентарный барьер; меньше через ГЭБ
Биотрансформация в печени; некоторые (циметидин, ранитидин) -
ингибиторы микросомального окисления печени => f токсичность ле-
карств, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р-450 (диа-
зепам, варфарин, фенитоин, этанол, кофеин, анаприлин и др.)
Выведение почками, кишечником; в неизмененном виде до 50-90 %; Т1/2 -2ч
(циметидин) -8ч (фамотидин), f при тяжелой почечной недостаточности
414 РАЗДЕЛ IX. Фармакотерапия патологии отдельных систем
' н2-гистаминоблокаторы
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
J циметидин, реже ранитидин, фамотидин:
• антиандрогенное действие (связь с андрогенными рецепторами):
J уровня пролактина в крови, галакторея и аменорея, 1 спермато-
зоидов, гинекомастия и импотенция
• гепатотоксичность: | печеночного кровотока, | уровня транс-
аминаз в крови, холестаз, в редких случаях - острый гепатит
• нейротоксичность (особенно у пожилых): головные боли, беспо-
койство, усталость, лихорадка, депрессия, галлюцинации, спутан-
ность сознания, иногда кома
• .гематотоксичность: нейтро-, тромбоцитопения
• кардиотоксичность: аритмии
• нефротоксичность: f уровня креатинина в сыворотке крови
J все препараты у 1-2% больных - диспепсические расстройства (за-
поры, диарея, метеоризм) и аллергические реакции (преимущественно
в виде крапивницы)
J при резкой отмене (особенно циметидина) - синдром отдачи («рико-
шета») - вторичные гиперсекреторные реакции
•J при длительном применении (более 8 недель), особенно в высоких
дозах - возможность развития гипергастринемии с гиперплазией эн-
терохромаффинных клеток в слизистой желудка; а также толерантно-
сти к антисекреторному эффекту при повторных приемах
J существуют пациенты с гастродуоденальными язвами, резистентные
к терапии этими препаратами
J осторожно при беременности; все проникают в грудное молоко
' УЛУЧШАЮЩИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА
И КИШЕЧНИКА
J гастропротекторы;
• оказывающие механическую защиту слизистой оболочки - су-
кральфат, препараты коллоидного висмута: висмута субцитрат кол-
лоидный (де-нол, трибимол)
• повышающие стойкость слизистой к повреждающим факторам -
даларгин, аналоги простагландинов - мизопростол t i
J улучшающие регенерацию слизистой: стероидные XV
анаболические (неробол, ретаболил), нестероидныс
анаболические (метилурацил, рибоксин, оротат калия),
витамин U (метилметионин), ДОКСА, гастрофарм, натрия оксиферри-
скарбон, даларгин
Тема 28. Лекарственные средства, влИяющие на функции органов пищеварения... 415
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
J купирование симптомов обострения заболевания (оптимально в тече-
ние до 3-4 дней)
J достижение быстрого заживления язвенного дефекта (желательно
в течение 14-28 дней)
J предотвращение рецидивов заболевания (с помощью антихеликобак-
терной терапии | частоту рецидивов в течение года в 10-15 раз)
J ИПП обязательный компонент эрадикационной антихеликобактер-
ной терапии - в течение 7 дней:
терапия 1 линии (тройная):
• ИПП (в стандартной дозе 2 р/д) + кларитромицин 0,5 г х 2 р/д +
амоксициллин 1 г х 2 р/д или метронидазол 0,5 г 2 р/д
• ранитидин висмут цитрат (пилорид) 400 мг 2 р/д + кларитро-
мицин 0,5 г х 2 р/д + амоксициллин 1 г х 2 р/д или метронидазол
0,5 г 2 р/д
терапия 2 линии (квадротерапия): ИПП в стандартной дозе 2 раза
в день + висмута субсалицилат/субцитрат 0,120 г 4 раза в день +
метронидазол 0,5 г 3 раза в день + тетрациклин 0,5 г 4 раза в день
РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Рвотные: см. тему 4 «Средства, раздражающие и защищающие рецеп-
торы»
Противорвотные:
• центрального действия - нейролептики (этаперазин, пимозид),
серотониноблокаторы (гранисетрон, ондасетрон, трописетрон);
дофаминоблокаторы (домперидон /мотилиум/, метоклопрамид
/церукал/), М-холиноблокаторы (атропин, скополамин), Н,-гис-
таминоблокаторы (дипразин, димедрол), антагонист рецепторов
нейрокинина-1 (NK-1) субстанции Р (апрепитант)
• периферического действия - ослабляющие возбудимость афферент-
ных терминалей вагуса (анестезин, настойка мяты, ментол, обвола-
кивающие, вяжущие)
• антирегургитанты (против обратного направления - срыгива-
ния, отрыжки) - серотониноблокатор и холиномиметик цизаприд
416 РАЗДЕЛ IX. Фармакотерапия патологии отдельных систем
Г СТИМУЛИРУЮЩИЕ МОТОРНУЮ ФУНКЦИЮ ЖКТ
J J эфферентную иннервацию: М-холиномиметики, антихолинэстераз-
ные средства, серотонине- и дофаминоблокаторы (метоклопрамид,
домперидон, цизаприд); натрия хлорид и др.
слабительные: см. тему 4 «Средства, раздражающие рецепторы»
ветрогонные: синтетические - поверхностно-активное вещество -
симетикон (эспумизан); растительные - настои фенхеля, укропа, тми-
на, мяты, ромашки и др.
УГНЕТАЮЩИЕ МОТОРНУЮ ФУНКЦИЮ ЖКТ
J J. эфферентную иннервацию: М-холиноблокаторы, миотропные спаз-
молитики _
J антидиарейные:
• симптоматические средства: обволакивающие, вяжу- н .
щие, адсорбирующие (лигносорб, аттапульгит, смекта), ''I
спазмолитики, М-холиноблокаторы, агонисты опиатных flxV
рецепторов кишечника - лоперамид (имодиум) и др. "
• при диарее, вызванной инфекционным процессом: про-
тивомикробные (фталазол; тетрациклины, левомицетин; интетрикс,
энтероседив и др.), препараты, регулирующие кишечный биоценоз
(пробиотики - бифидумбактерин, бактисубтил, линекс, хилак и др.)
ГЕПАТОТРОПНЫЕ
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
✓ этиотропная терапия (вирусные гепатиты) - противовирусные и анти-
микробные средства
J патогенетическая (универсализм основных звеньев
патогенеза многих заболеваний печени!):
• гепатопротекторы
• влияющие на процессы тканевого обмена (антиоксиданты, вита-
мины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные
и нестероидные анаболические средства, адаптогены)
• J дезинтоксикационную функцию печени и других органов (адсор-
бенты, антидоты)
• ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляю-
щих метаболизм ксенобиотиков
• иммуномодуляторы
• противовоспалительные (стероидные и нестероидные)
• желчегонные, холелитолитические: хенофальк, урсофал ьк
Тема 28. Лекарственные средства, влИяющие на функции органов пищеварения... 417
^ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ
«ИДЕАЛЬНЫЙ ГЕПАТОПРОТЕКТОР»
♦ достаточно полная абсорбция
♦ наличие эффекта «первого прохождения» через печень
♦ выраженная способность связывать или предупреждать образование
высокоактивных повреждающих соединений
♦ возможность 1 чрезмерно выраженное воспаление
♦ подавление фиброгенеза
♦ | регенерации печени
♦ естественный метаболизм при патологии печени
♦ экстенсивная энтерогепатическая циркуляция
♦ отсутствие токсичности
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды рас-
торопши пятнистой (Silibium mariantim - чертополох, цветок Девы
Марии): гепабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор
J Содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды дру-
гих растений: хофитол, катерген (цианиданол), ЛИВ-52 (гепалив)
S Органопрепараты животного происхождения: сирепар, гепатосан
J Содержащие эссенциальные фосфолипиды: эссенциале, фосфоглив,
эссливер, эплир
S Препараты разных групп: бемитил, адеметионин (гептрал), кислота ли-
поевая (тиоктацид, берлитион), гепа-мерц (орнитин), др.
' ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
J стимуляторы: горечи, кислоты
J ингибиторы: ингибиторы протеолиза (апротинин (контрикал, гор-
докс)), фитопрепараты
✓ заместительная терапия: полиферментные препараты животного
и растительного происхождения - панкреатин, мезим-форте, фестал,
панзитрат, панзинорм, бетаин
NB! Недостатки (особенно животного происхождения):
S синдром «ленивой поджелудочной железы» => f доз в 5 и более раз
при недостаточной биоочистке остатки тканей органов (дополнительные
аллергены) или опасные микроорганизмы (вирус губчатого энцефалита и т.п.)
✓ j стабильность и | скорость разрушения ферментов (липаза теряет 20%
своей акгивности через 8 мес после изготовления)
J инактивации в кислой среде желудка (разрушение при рН<5); актуально
у больных с J кислотностью и | скорости эвакуации из желудка
♦ нормализация функции: антигомотоксические препараты - момор-
дика композитум, гепар композитум и др., антиоксиданты и др.
418 РАЗДЕЛ IX. Фармакотерапия патологии отдельных систем
Г ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
стимуляторы дыхания: аналептики (см. тему 10 «Ан-
тидепрессанты ... Аналептики»)
J отхаркивающие: см. тему 4 «Средства, раздражаю-
щие и защищающие рецепторы»
S противокашлевые:
ненаркотические:
• тормозящие преимущественно центральное
звено кашлевого рефлекса -. глауцин, тусу-
прекс, бронхолитин (глауцин + эфедрин + мас-
- ло базилика обыкновенного)
• тормозящие преимущественно перифериче-
ское звено кашлевого рефлекса
наркотические: кодеина фосфат, этилморфина
гидрохлорид, эстоцин
J применяемые при отеке легких: см. тему 29 «Фармакотерапия острых
отравлений и экстремальных состояний»
S применяемые при бронхиальной астме и бронхоспастических со-
стояниях:
бронхорасширяющие (бронхолитики):
• адреномиметики - сальбутамол, фенотерол, формотерол, клен-
бутерол, эфедрин и др.’
• М-холиноблокаторы - ипратропиум, тиотропия бромид (спирива)
• миотропные спазмолитики - теофиллин, аминофиллин, но-шпа
• комбинированные - дитек, беродуал, бронхолитин, солутан
противоаллергические и десенсибилизирующие:
• глюкокортикостероиды - преднизолон, беклометазон,
будесонид и др.
стабилизаторы тучных кле-
ток - кромолин-натрий (ин-
тал), кетотифен
Н-гистаминоблокаторы -
супрастин, тавегил, лората-
дин, цетиризин и др.
антилейкотриеновые пре-
параты - блокаторы
лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст);
ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон)
Тема 28. Лекарственные средства, влИяющие на функции органов пищеварения... 419
ВЛИЯЮЩИЕ НА МИОМЕТРИЙ
J j мускулатуру матки (утеротоники):
стимулирующие родовую деятельность (вызыва-
ют тонические сокращения беременной матки)
- биогенные - гормонопрепараты (окситоцин М
(2-5 ЕД), питуитрин, эстрон), препараты про- (J
стагландинов (динопрост, динопростон, просте-
нон), тиамин, аскорбиновая кислота
- растительные - пахикарпин, хинин, масло касторовое
- синтетические - пропранолол, изоверин, прозерин, соли каль-
ция
для остановки маточных кровотечений (вызывают тетанические
сокращения):
- биогенные - терлипрессин, окситоцин (10 ЕД)
- растительные - алкалоиды спорыньи (эргометрин, эрготамин,
эрготал), барбариса (берберин), а также пастушья сумка, водя-
ной перец, сферофизин и др.
- синтетические - котарнина хлорид (
J 1 мускулатуру матки (утере-, токолитики): > V
непосредственно применяемые для токолизиса:
- (3-адреномиметики - партусистен, ритодрин ИИ 1
- миотропные - магния сульфат ’ ,'п
- блокаторы окситоциновых рецепторов -атосибан
- НПВС - индометацин
- блокаторы кальциевых каналов - вазотропные
с токолитической активностью: гормональные препараты (про-
гестерон), транквилизаторы, средства для наркоза, ингибиторы
высвобождения окситоцина (этанол), донаторы оксида азота, ак-
тиваторы калиевых каналов, Н^гистаминоблокаторы, а-адрено-
блокаторы, антибрадикининовые средства, ГАМК-ергические, вита-
минопрепараты (токоферола ацетат)
420 РАЗДЕЛ IX. Фармакотерапия патологии отдельных систем
X РАЗДЕЛ
ФАРМАКОЛОГИЯ
НЕОТЛОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ
Тема 29
F ФАРМАКОТЕРАПИЯ ОСТРЫХ
ОТРАВЛЕНИЙ И ЭКСТРЕМАЛЬ-
НЫХ СОСТОЯНИЙ
ОСТРЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ
В постоянном употреблении человека находятся более чем 60000 ксено-
биотиков; ежегодно поступает на рынок ~ 500 новых химических веществ
ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТОКСИЧНОСТЬ
J физико-химические свойства токсина
J доза (концентрация), путь и скорость проникновения токсина в организм
J биологический вид (человек, животные), возраст, пол, вес, индивиду-
альные особенности (генетическая предрасположенность, режим пита-
ния, сопутствующие заболевания и др.)
J прочие факторы: географические, температурные, хронологические,
экологические, производственные и др.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТОКСИНА
(состояние агрегации, степень дисперсности, кристаллический полиморфизм,
летучесть, растворимость в различных жидкостях, степень ионизации)
♦ токсичность потенциальных газов J чем жидких и твердых веществ
♦ чем > дисперсия твердых токсинов, тем > степень их токсичности
♦ аморфные вещества развивают j токсический эффект
♦ чем J летучесть, тем ] риск отравления (| адсорбция)
♦ | всего адсорбируются молекулы со средним коэффициентом распре-
деления (жидкость/вода)
♦ чем f жирорастворимость, тем J проникновение в организм (j по-
вреждение кожи и мембран клеток)
♦ токсичность водорастворимых токсинов прямо пропорциональна
степени их растворимости в воде (нерастворимый сульфат бария не-
токсичен, а другие его соли, растворимые в воде, токсичны)
♦ J токсичность реактивных химических групп токсина, стереохимиче-
ское строение и его электронная активация
♦ аффинитет (сродство) токсина к рецептору, прочность и динамичность
этой связи определяются его оптической и геометрической структу-
рой, распределением и электронной конформацией молекулы
422 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
ОСТРЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ
♦ степень ионизации токсина прямо пропорциональна его токсично-
сти; например, токсичность соединений тяжелых металлов определяет-
ся их способностью высвобождать ионы металлов (металлическая ртуть
даже при в/в введении нетоксична, а малые дозы хлорида и оксида ртути
приводят к смертельным исходам)
ДОЗА ТОКСИНА
- самый важный фактор, определяющий токсичность вещества!
В зависимости от летальной дозы (LD).* вещества делятся на 6 категорий
(по Hodge и Gleason):
1. Сверхтоксические - LD100 = 3 мг/кг и менее
2. Крайне токсические - LD100 = 5-50 мг/кг
3. Большой токсичности - LD100 = 50-500 мг/кг
4. Умеренной токсичности - LD]00 = 0,5-5 г/кг
5. Малой токсичности - LD]00 = 5-15 г/кг
6. Практически нетоксичны - LD100 > 15 г/кг
*LDW; LD50; LD100 - доза, вызывающая гибель в 10, 50 и 100% случаев соответ-
ственно; EDS0 (эффективная или среднетерапевтическая) - доза, вызывающая не-
обходимый эффект у 50% пациентов
КОНЦЕНТРАЦИЯ, ПУТЬ И СКОРОСТЬ ПРОНИКНОВЕНИЯ
ТОКСИНА В ОРГАНИЗМ
✓ концентрация - доза жидких и газообразных веществ выражается
концентрацией: 5 мл концентрированной серной кислоты вызывают
смертельные повреждения; 0,2-0,3 % р-ры - безвредны
• предельно допустимые концентрации (ПДК), мг/м3: тетраэтиленсви-
нец - 0,005 (в США - 0,1); пары ртути - 0,05; соединения свинца - 0,2;
никотин - 0,5; оксид углерода - 9,0; ацетон - 9,4 (в США в 10 раз >);
диоксид серы - 13,0; анилин - 19,0 (в США в 10 раз >), фенолы - 19,0;
тетрахлорэтан - 65,0; метанол - 260,0
S путь поступления: »
• по токсичности: ингаляционный > в/в > энтеральный
> через слизистые > чрезкожный \ /||\ х*
• по частоте: 85,6 % - через ЖКТ; 11,6% - дыхательные L-д
пути; 2,7% - через кожу; 0,1 % - другие (плацента)
J скорость поступления: зависит от физико-химических свойств токси-
на (липофильности) и места проникновения (васкуляризации и др)
Тема 29. Фармакотерапия острых отравлений и экстремальных состояний 423
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВИД
• J наперстянка и красавка (Digitalis et Belladonna) чрезвы-
чайно токсичны для человека и безопасны для траво-
ядных
✓ Datura stramonium (дурман обыкновенный), содержащий
атропин и скополамин, токсичен для человека и неток-
сичен для животных
* 4 токсичность атропина Т у кроликов, а наперстянки
| у крыс
J яд майских жуков (кантарида) смертелен для человека
и безопасен для птиц
J фенилтиомочевина (крысиный яд) вызывает у крыс отек легких; для
обезьян нетоксична (LDW для крыс - 5 мг/кг, кроликов - 40, кур - 100,
морских свинок - 250)
J гербицид «паракват» токсичен для крыс и нетоксичен для человека
ОСОБЕННОСТИ ИНДИВИДУУМА
J возраст: наиболее восприимчивы дети (несовершенство систем и ор-
ганов, участвующих в адсорбции, биотрансформации и экскреции токси-
нов), лица пожилого и старческого возраста (заболевания печени, по-
чек и др.)
✓ пол: женщины более чувствительны (особенно в период беременно-
сти, лактации, mensis):
• LD50 для крысы-самца - 4,01, для самки - 1,81 мг/кг
J вес: предопределяет дозу токсина
*4 питание:
• белковое питание 1 токсичность
• гиполипидемия J токсичность гептахлора
• мед 1 токсичность алкоголя
• витамины В6, В12 J, токсичность свинца, изониазида
*4 генетические особенности (например, изменение ферментативных си-
стем: «быстрые» и «медленные» ацетиляторы, окислители и др.) и сопут-
ствующая патология (прежде всего печени, почек): изменяют кинети-
ку вещества, превращая его в яд или | его токсичность
424 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
ТИПЫ ОТРАВЛЕНИЙ
•S клинико-эволютивные (острые, подострые, хронические)
•S социально-юридические:
♦ преднамеренные (суициды, убийства, токсико- и наркомании)
♦ невольные или случайные
s этиологически детерминированные (отравления грибами, угарным га-
зом, синильной кислотой, метиловым спиртом и др. техническими спиртами)
Статистика ВОЗ: . I
♦ чаще отравления в возрасте до 16 лет *
♦ преднамеренные - 80% (у женщин -67%, мужчин - 33%); Vy,
случайные - 20% (у женщин - 40%, мужчин - 60%) М
♦ острые отравления в 2-3 раза чаще у женщин (26% -17-20 лет, JpL
53 % - до 30 лет, 6 % - 60 лет и более) о
КОМБИНАЦИИ ОТРАВЛЕНИЙ
J синергизм:
• суммация (аддиция): сложение действий токсинов через одинако-
вые механизмы - 1+1 =2 (тетрахлорметан и дихлорэтан; адреналин
и норадреналин; др.)
• потенцирование: f токсичности за счет другого токсина - 1+1 >2
(алкоголь и цианамид кальция; толуол и бутилацетат; бутиловый спирт
и тетрахлорметан; перекись водорода и диоксид серы (SCL); др.)
✓ антагонизм: 2 и > токсинов аккумулируют или инверсируют эффек-
ты друг друга -1+1 < 2 или = 0 (цитрат натрия и кальция; тяжелые метал-
лы и ЗН-группы; др.)
✓ синергизм-антагонизм
ТОКСИНЫ
КЛАССИФИКАЦИЯ
J Чрезвычайно токсичны - БОВ (боевые отравляющие вещества), мы-
шьяковистый ангидрид, стрихнин, ряд уже запрещенных инсектици-
дов (тиофос, меркаптофос) и др.
J Высокотоксичны - промышленные яды и хлорированные инсектици-
ды (тетрахлорметан (СС1И), дихлорэтан, изоцианаты и др.), загрязнители
воздуха (озон, тетрахлорид углерода, диоксид азота, серы, др.)
✓ Умеренно токсичны - загрязнители воздуха (оксид углерода, бензол,
фенол, толуол и др.), ФОС (фосфорорганические соединения), хлорфе-
ноксильные гербициды и др.
J Малотоксичны - углеводороды ряда метана, бипиридиновые герби-
циды (паракват)
Тема 29. Фармакотерапия острых отравлений и экстремальных состояний 425
токсины
ПРИМЕРЫ ТРОПНОСТИ
♦ нейротропность - ряд БОВ, ФОС, опиоиды, барбитураты, транквили-
заторы, аналептики и др.
♦ гепатотропность - промышленные яды и хлорированные инсектици-
ды: тетрахлорметан (CCIJ, дихлорэтан; фосфор и др.
♦ нефротропность - ртуть, уксусная кислота и др.
♦ кроветворение - загрязнители воздуха: оксид углерода, бензол, фе-
нол, толуол; нитриты (метгемоглобинемия), мышьяк (гемолиз) и др.
ЧАСТОТА ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
• S лекарства - 55,4 %:
• полимедикаментозные - 25 %
• бензодиазепины - 17 %
• опиоиды-15%
• фенотиазины - 12 %
• барбитураты - 8 %
• антидепрессанты - 7 %
• разных групп - 13 %
• неизвестные - 3 %
J инсектициды* - 11,4 % (из них ФОС - 41,4 %)
J этиловый алкоголь - 8,6 %
J фунгициды*/ратициды*-5,0%
J токсические газы - 3,3 %:
• угарный (оксид углерода) - 80,7 %
• хозяйственный (утилитарный) - 11,4 %
• болотный (метан) - 5,3 %
• сварочный -1,6%
• канализационный - 0,8 %
J грибы-2,6 %
промышленные токсические жидкости (анти-
фризы и др.) - 2,1 % (трихлорэтилен - 28 %; форма-
лин - 23 %; этиленгликоль - 18 %; хлорметил - 13%;
анилин - 8 %)
* см. пестициды
426 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
ЧАСТОТА ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
J органические растворители - 2,4 % (скипидар - 58 %;
ацетон - 21 %; СС14 - 4 %; толуол - 4%)
J метиловый спирт - 1,2 %
J детергенты - 1,9 %
J нефтепродукты - 1,7 % (бензин - 69 %; керосин - 16 %;
солярка - 9 %)
J каустические вещества (от греч. kaustikos - жгучий, палящий) - 1,7 %:
каустическая сода (концентрированный щелочной раствор, которым
металл обрабатывается для нейтрализации кислоты или удаления орга-
нических материалов типа смазочных масел или красок) - 40 %; кальци-
нированная - 18%; серная кислота - 9%; азотистая - 7%; азотная -
5 %, перекись водорода - 5 %
✓ неизвестные яды - 5,1 %
ПЕСТИЦИДЫ
(от лат. pestis - зараза, caedo - убиваю) - химические средства для
борьбы с вредителями и болезнями растений, сорняками, экто-
паразитами домашних животных, переносчиками опасных за-
болеваний человека и животных, а также вещества, облегчаю-
щие уборку урожая (дефолианты и десиканты), регуляторы роста
растений (ауксины, гиббереллины, ретарданты) и др.
Различают вещества для борьбы:
♦ инсектициды - с вредными насекомыми; акарициды -
с клещами
♦ гербициды - с нежелательной растительностью
♦ зооциды - с вредными позвоночными (родентициды -
с грызунами, ратициды - только с крысами)
♦ фунгициды, бактерициды, вирусоциды, нематоциды - с грибковыми,
бактериальными, вирусными, нематодными заболеваниями растений
♦ моллюскоциды - с вредными моллюсками
♦ репелленты - отпугивающие вредных насекомых кле-
щей, млекопитающих и птиц, и антифидинги - отпуги-
вающие насекомых от растений
♦ аттрактанты - для привлечения членистоногих
с целью их уничтожения
♦ хемостерилизаторы - вызывающие бесплодие у насе-
комых, грызунов, клещей
Тема 29. Фармакотерапия острых ограблении и экстремальных состояний 427
ПЕСТИЦИДЫ
ФАЗЫ ДЕЙСТВИЯ ТОКСИНА
I фаза II фаза III фаза
фармацевтическая фармакокинетическая фармакодинамическая
доза Дезин- тегри- рование токсина адсорбция Адсорбция Распреде- ление действие Взаимо- действие с рецеп-
Раство- Фармацев- Биоло- тором, тканью,
рение активного вещества тическая «готов- ность» Экскреция гическая «готов- ность» органом- мишенью
эффект
Экспозиоционная Токсикокинетическая Токсикодинамическая
ПОМОЩЬ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ
1.
2.
3.
Прекращение дальнейшего поступления яда в организм
Ускорение выведения яда из организма
Применение противоядий (антидотов):
♦ до всасывания (затрудняющих его дальнейшее поступление в организм)
♦ после всасывания
4. Нормализация важнейших физиологических функций организма
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ПОСТУПЛЕНИЯ ЯДА ПРИ ОТРАВЛЕНИИ
J через легкие: вынести пострадавшего на свежий воздух, защита орга-
нов дыхания, ингаляция кислорода
•S через кожу, слизистые: смывание проточной прохладной водой; при
необходимости - слабыми щелочными (гидрокарбонат натрия) или
кислыми р-рами (лимонная и др. органические кислоты)
•J peros:
• вызвать рвоту (механическим путем или гипертоническим солевым
р-ром - 1 ст. л. натрия хлорида на стакан воды); запрещена у лиц в бес-
сознательном состоянии и при отравлении прижигающими ядами
• промывание желудка несколько раз (через 3-4 ч) до полного очи-
щения теплой водой и/или с применением средств связывания
и обезвреживания яда (см. ниже), при коме - через зонд
428 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
Г ПОМОЩЬ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ
УДАЛЕНИЕ ЯДА ИЗ ОРГАНИЗМА
✓ невсосавшегося: применение солевых (!) слабительных (25,0 магния
или натрия сульфата), очистительные клизмы, стимулирование пери-
стальтики кишечника
J всосавшегося:
форсированный диурез - для ликвидации гиповолемии и наруше-
ний электролитного баланса сначала в/в 400-800 мл полиглюкина,
1,5-2 л физраствора или 5 % раствора глюкозы либо солевых рас-
творов, а затем сильнодействующие диуретики: маннитол (15-20 %
раствор из расчета 1-1,5 г/кг массы) или фуросемид (60-90 мг); при
необходимости - поляризующая смесь
изменение кислотно-щелочного баланса мочи для | реабсорбции
яда в почечных канальцах и f их выведения (контроль кислотно-
щелочного состояния):
• при отравлении слабыми кислотами (барбитураты, салицилаты,
сульфаниламиды, гербициды и др.) - ощелачивание мочи: 1000 мл
4 % раствора гидрокарбоната натрия
• при отравлении слабыми основаниями (алкалоиды) - подкисле-
ние мочи: аскорбиновая кислота из расчета 2 г на каждые 400 мл
изотонического р-ра натрия хлорида
гемосорбция - удаление из крови токсинов и регуляция гемостаза
путем контакта крови с сорбентом вне организма (отравление хло-
рамфениколом, депрессантами ЦНС, сердечными гликозидами и др.)
гемодиализ - основан на явлении избирательной диффузии через
полупроницаемую мембрану, которая с одной стороны омывается
кровью, а с другой стороны - диализирующим раствором - «искус-
ственная почка» (отравление бромидами, хлоралгидратом, этанолом,
этиленгликолем, изопропиловым спиртом, метанолом, литием, тяже-
лыми металлами, салицилатами)
гастроинтестинальный диализ - удаление ядов из ЖКТ после их
выделения через слизистую оболочку желудка с помощью ороше-
ния желудка и кишечника изотоническим раствором натрия хлорида
перитонеальный диализ - введение диализирующего раствора
в брюшную полость, обмен между ним и кровью и выведение ток-
синов с раствором
метод физиогемотерапии (УФО) - основан на ультрафиолетовом
облучении крови
метод плазмафереза - замена части или всей плазмы у больного
переливание крови и др.
Тема 29. Фармакотерапия острых отравлений и экстремальных состояний 429
АНТИДОТЫ (противоядия)
- средства для лечения отравлений с целью обезвреживания
яда и устранения вызванного им токсического эффекта; дей-
ствие основано на явлении антагонизма
КЛАССИФИКАЦИЯ
По механизму действия
J физико-химические: использование физико-химических реакций
(адсорбция)
J химические: использование химических реакций (окисления, связы-
вания, осаждения, нейтрализации) для обезвреживания ядов
J физиологические (функциональные): функциональные антагонисты
за биологический субстрат организма (рецептор, фермент и др.)
J иммунологические: антитоксические сыворотки
По избирательности действия
J неспецифические
J специфические
По времени действия
J до всасывания яда - физико-химические и ряд химических
(как правило, неспецифические)
J после всасывания - химические, физиологические (как правило,
специфические)
РЕАКЦИИ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ НЕВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА в ЖКТ
J адсорбция: адсорбенты (активированный уголь 30-50 г на 100 мл воды
за 10 мин до промывания желудка) и энтеросорбенты (отравление ал-
калоидами, гликозидами, НПВС, солями тяжелых металлов и др.)
J окисление: промывание желудка 0,1-0,25 % растворами калия пер-
манганата (универсальный окислитель при отравлении алкалоидами)
J нейтрализация: промывание желудка с применением:
• слабых кислот (1 % уксусная, лимонная) - отравление щелочами
• слабых щелочей (5 % раствор гидрокарбоната натрия) - отравление
кислотами
• тиосульфата натрия (30 % раствор) - отравление йодом, солями
металлов (образование нетоксичных сульфитов)
• мыльного раствора - отравление детергентами
430 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
РЕАКЦИИ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ НЕВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА в ЖКТ
J связывание:
• танин преципитирует алкалоиды, гликозиды, тяжелые металлы
• раствор йода спиртовой (15 капель на 100 мл воды) - РЬ, Ад, Нд, хи-
нин, стрихнин
• крахмал - йод
J осаждение (образование нерастворимых продуктов):
• меди сульфат - отравление фосфором (нерастворимая фосфори-
стая медь)
• сульфат магния - отравление солями бария (нерастворимый суль-
фат бария)
• натрия хлорид - отравление нитратом серебра, бромидами, литием
• кальция глюконат - отравление щавелевой, фтористоводородной
кислотами
J также связывают и осаждают яичный белок (не менее 10 штук), молоко
(противопоказаны при отравлении жирорастворимыми ядами), обвола-
кивающие (слизи, желе, кисель) - отравление раздражающими и при-
жигающими ядами (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов)
АНТИДОТЫ ПОСЛЕ ВСАСЫВАНИЯ ЯДА
Антидоты Токсин Механизм действия
Химические
Комплексоны: ЭДТА (этилендиа- минотетраацетат), пеницилламин дефероксамин цианиды, сердечные гликозиды, тяжелые металлы комплексообразование с образовани- ем хелатных соединений
железо -»- (100 мг связывают 8,5 мг железа)
Донаторы SH-групп: унитиол, ацетилцистеин металлы, сердечные гликозиды, парацета- мол, дихлорэтан комплексные соединения с металлами, токсическими метаболитами (парацетамол), конкуренция за связь с 5Н-группой белков (J сродство)
Протамина сульфат гепарин образует стабильный комплекс (на 100 ЕД гепарина - 1 мг протамина)
Физиологические
Атропин мускарин, ФОС М-холиноблокатор
Физостигмин атропиноподобные ингибитор ацетилхолинэстеразы
Прозерин недеполяризующие миорелаксанты -»- => ослабление нервно-мышечного блока
Налоксон опиоиды антагонист опиатных рецепторов
Тема 29. Фармакотерапия острых отравлении и экстремальных состояний 431
АНТИДОТЫ ПОСЛЕ ВСАСЫВАНИЯ ЯДА
Антидоты Токсин Механизм действия
Физиологические
Дипироксим, алгтоксим ФОС, антихолинэсте- разные реактиваторы холинэстеразы
Флумазенил бензодиазепины антагонист бензодиазепиновых рецепторов
Натрия нитрит цианиды метгемоглобинобразователь, конку- ренция с цианидом за цитохромокси- дазу (образование циангемоглобина)
Натрия тиосульфат цианиды, тяжелые металлы превращает циангемоглобин в тиоци- анат; с металлами образует нераство- римые сульфиты
Метиленовый синий цианиды, метгемо- глобинобразователи (анилин, нитраты, хлораты и др.) в f дозах превращает оксигемоглобин в метгемоглобин (при отравлении цианидами); в j дозах восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин
Аскорбиновая кислота цианиды см. метиленовый синий
Гидроксикобала- мин цианиды функциональный антагонист
Викасол непрямые антикоагулянты антагонист по механизму действия
Пиридоксин изониазид ликвидация гиповитаминоза
Кальция хлорид магния сульфат антагонисты, | активность зависимых ферментов
Натрия хлорид литий, бромиды -»-; j экскрецию бромидов
Этиловый спирт метиловый спирт, этиленгликоль конкуренция за фермент алкогольдеги- дрогеназу => j образования токсиче- ских метаболитов
Бемегрид барбитураты, наркозные физиологические антагонисты
АНТИДОТЫ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ
•S солями тяжелых металлов:
• донаторы SH-групп - унитиол (отравление Hg. As. Sb, Со, Zn, Сг, Ni),
в/м 7-10 мл 5 % раствора каждые 6 ч
• комплексоны - ЭДТА (отравление Pb, Cd, Ni, Сг, Си, Мп, Со) в/в капельно
20 мл 5% р-ра в 200 мл физ. р-ра или 5% р-ра глюкозы; пеницилламин
(отравление Си, Hg, Pb) - 0,2% р-о по 1 мл в/в на физрастворе или п/к;
тиосульфат натрия (отравление Hg, As, Pb), в/в 50 мл 30% р-ра
432 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
^АНТИДОТЫ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ
J цианидами: ЭДТА, в/в капельно 20 мл 5% р-ра в 200 мл физ. р-ра или
5% р-ра глюкозы; нитрит натрия, в/в капельно 10-15 мл 3% раство-
ра; тиосульфат натрия, в/в 50 мл 30% р-ра; метиленовый синий, в/в
50-100 мл 1 % раствора в 25% р-ре глюкозы («хромосмон»); а также
кислота аскорбиновая, в/в 1 г медленно; гидроксикобаламин, в/в 5 г
S метанолом, этиленгликолем: этиловый спирт, 30% р-р 50-100 мл
внутрь каждые 2 ч по 50 мл и в/в капельно 100-400 мл 5% р-ра (до
1 мл/кг/сут)
J парацетамолом, дихлорэтаном: ацетилцистеин, в/в 10 мл 5 % р-ра
J сердечными гликозидами:
• донаторы SH-групп - унитиол, в/м 7-10 мл 5 % р-ра каждые 6 ч
• комплексоны - ЭДТА, в/в капельно 20 мл 5 % р-ра в 200 мл физ. р-ра
или 5% р-ра глюкозы
• соли калия (панангин), в/в 10-20 мл в 100 мл физ. р-ра
• моновалентная антидигоксиновая сыворотка
J препаратами железа: дефероксамин, в/м 1-2 г повтор-
но через 12 ч; в/в 15 мг/кг в 1 ч (СД до 80 мг/кг)
S бензодиазепинами: флумазенил, в/в 0,2 мг в течение
30 с до общей дозы 3-5 мг, 0,2% р-р по 1 мл в/в на физ-
растворе или п/к; эуфиллин, в/в 1 мг/кг
J опиоидами: налоксон, в/в 0,4-1,2 мг до 2 мг
J барбитуратами: бемегрид, в/в 10 мл 0,5% р-ра, 3-4 инъекции до вос-
становления рефлексов
J магния сульфатом, щавелевой кислотой, солями фтористой кисло-
ты: кальция хлорид, в/в 5 мл 10% р-ра в/в струйно в течение 3-5 мин
J бромидами: натрия хлорид, 0,9% р-р в/в капельно
J мускарином: атропина сульфат, в/в, в/м, п/к 0,6-1,2 мг через 15 мин
до полной атропинизации
J ФОС: реактиваторы холинэстеразы - алоксим, дипироксим - 1 мл
15% раствора в/м или в/в, через каждые 3-4 ч, либо капельно в/в
250-400 мг/ч; атропина сульфат, в/в 0,6-2 мг через 15 мин до пол-
ной атропинизации
J атропиноподобными: физостигмин, в/в, в/м, п/к 1 -2 мг каждые 1 -2 ч
J недеполяризующими миорелаксантами: прозерин, в/в 3 мл 0,05%
р-ра в 10 мл физ. р-ра ил и 10-12 мл 0,05 % р-ра п/к в течение 20-30 мин
J прямыми коагулянтами (гепарин): протамина сульфат, в/в струйно
1 мл 1 % р-ра (1 мг - 100 ЕД гепарина)
J непрямыми коагулянтами (неодикумарин): викасол, в/м 1 мл 1 % р-ра
J угарный газ: ингаляция 100% кислородом
Тема 29. Фармакотерапия острых отравлений и экстремальных состояний 433
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
J при нарушении дыхания различной этиологии (закупорка дыхатель-
ных путей, бронхоспазм, отек гортани и легких, | дыхательного центра,
паралич дыхательной мускулатуры):
• обеспечение проходимости дыхательных путей
• эндотрахеальное зондирование и ИВЛ (на догоспитальном перио-
де - дыхательные аналептики)
• при необходимости - кислород, бронхолитики
J при нарушении сосудистого тонуса:
• | АД (отравление снотворными, ганглиоблокаторами, симпато-
и адренолитиками, препаратами миотропного действия): при САД
ниже 80-90 мм рт.ст. - приподнять ноги на 20 см; гемодинамиче-
ские плазмозаменители; при гиперволемии - добутамин в/в 2,5-
10 мкг/кг в 1 мин; для J почечного кровотока - небольшие дозы
дофамина (5 мкг/кг в мин); при необходимости а-адреномиметики,
глюкокортикоиды; f САД до 100 мм рт.ст.
• f АД (отравление сосудосуживающими средствами, аналептиками,
фенамином): гипотензивные экстремальной помощи (в/м, в/в - мио-
тропные, ганглиоблокаторы, салуретики, а-адреноблокаторы; су-
блингвально - fl-адреноблокаторы, вазотропные блокаторы каль-
циевых каналов и др.)
J при нарушении сердечной деятельности (поражение миокарда, тахи-
и брадиаритмии, остановка сердца): см. тему 12 «Противоаритмиче-
ские средства»; при остановке сердца - дефибрилляция
J при судорожном синдроме (отравление аналептиками, антихолинэсте-
разными, Н-холиномиметиками, производными фенотиазина, инсулином,
стрихнином и др. судорожными ядами): транквилизаторы (диазепам,
в/в 2-4 мл 0,5% р-ра на 20-40 мл 40% глюкозы); барбитураты (гексе-
нал, тиопентал, в/в 10 мл 1 % р-ра), магния сульфат в/в, в/м 25 % 10 мл
J при нарушении почечной функции: катетеризация, восстановление
ОЦК, при гипотонии - добутамин
J при нарушении температуры тела:
• гипертермия (отравление транквилизаторами, барбитуратами, Н,-
гистаминоблокаторами): вентиляция, лед, прохладные обтирания
уксусом, литические смеси
• гипотермия (отравление нейролептиками, опиоидами, спиртами):
тепло, растирания этиловым спиртом (30-40%)
434 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
J при метаболических нарушениях.* *
• кислотно-щелочное равновесие: ацидоз - 4 % раствор натрия
гидрокарбоната: алкалоз - 1 % растворы лимонной, аскорбиновой
кислот
• электролитный баланс: препараты калия (панангин, аспаркам),
кальция (глюконат кальция), натрия (хлорид натрия)
J при дегидратации (резко выраженная рвота, диарея): гемодинамиче-
ские плазмозаменители
J при резком болевом синдроме: наркотические аналгетики (для
предупреждения развития шока)
J при психомоторном возбуждении: нейролептики (аминазин, галопе-
ридол, дроперидол)
J при гипоксии различной этиологии (нарушение дыхания и крово )-
вращения, гемолиз, блокада дыхательных ферментов, изменение гемо-
глобина): меры, направленные на ликвидацию указанных отклонений;
антигипоксанты
ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (ОСН)
- клинический синдром, характеризующийся быстрым появлением
симптомов 1 сердечного выброса, недостаточной перфузией тканей,
f давления в капиллярах легких и застоем в тканях в результате нару-
шения сократительной способности миокарда, j систолического и ми-
нутного объема сердца (инфаркт миокарда, миокардиты, аритмии, пороки
сердца, внезапного возникновения перегрузки миокарда (в аорте - гипер-
тонический криз; в легочной артерии - тромбоэмболия легочной артерии
и др.), декомпенсация хронической сердечной недостаточности и др.)
J с застойным типом гемодинамики:
• правожелудочковая - венозный застой
в большом круге кровообращения
• левожелудочковая - сердечная астма,
отек легких
с гипокинетическим типом гемодинамики:
кардиогенный шок - аритмический, рефлек-
торный или истинный
Тема 29. Фармакотерапия острых отравлений и экстремальных состояний 435
ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Общие мероприятия лечения ОСН
Лечение ОСН на догоспитальном этапе
J правожелудочковой: ликвидация основной причины (тромбоэмбо-
лии ветвей легочной артерии, астматического статуса и т.д.), | гипоксии.
воздействие на кровоток в легочной артерии
J левожелудочковой (отек легких):
• купирование «дыхательной паники» - нар-
котические аналгетики (морфин)
• 1 преднагрузки и | давления в системе ле-
гочной артерии - диуретики (фуросемид),
нитраты, морфин
• 1 постнагрузки - нитраты и др. вазодилата-
торы
• инотропная стимуляция сердца - кардиотоники: сердечные глико-
зиды (дигоксин), негликозидные (добутамин, допамин*)
• пеногашение - пары этилового спирта, синтетические пеногасители
• кислородотерапия, ИВЛ
* Допамин в дозах: < 2,5 мкг/кг/мин - почечный эффект (J дофаминорецепторов
почечных артерий => | почечного кровотока и диуреза); 2,5-15 мкг/кг/мин -
вазодилатирующий; > 5 мкг/кг/мин - •<+» ино- и хронотропные эффек-
ты (Т (^-адренорецепторов); > 15 мкг/кг/мин - вазопрессорный эффект
(| о-адренорецепторов)
436 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Алгоритм лечения на догоспитальном этапе
При любом клиническом варианте ОСН показана скорейшая коррекция
состояния, приведшего к ее развитию:
J при нарушениях ритма: антиаритмические
J с гипертоническим кризом: + применение гипотензивных (натрия
нитропруссид)
J с низким сердечным выбросом (кардиогенный шок):
борьба с гиповолемией (в/в 200 мл физ. р-ра) и стабилизация гемо-
динамики
борьба с аритмией (при бради - 0,3-1 мл 0,1 % раствора атропина)
обезболивание (морфин)
увеличение сердечного выброса и оксигенации тканей - неглико-
зидные кардиотоники (добутамин, допамин), вазодилататоры
Тема 29. Фармакотерапия острых отравлений и экстремальных состояний 437
ЭКСТРЕМАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ
J инфаркт миокарда (см. тему 13 «Антиангинальные средства. Комплекс-
ная терапия инфаркта миокарда»)
J острая сосудистая недостаточность - гипертензивные средства
(см. тему 15 «Средства, регулирующие артериальное кровяное давление.
Антигипертензивные и гипертензивные средства»)
J гипертонический криз (см. тему 15 «Средства,- регулирующие арте-
риальное кровяное давление. Антигипертензивные и гипертензивные
средства»)
J спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости (почечные,
печеночные, кишечные колики) - холинолитики, миотропные спазмо-
литики, ненаркотические и наркотические аналгетики
J анафилактический шок (см. тему 23 «Иммунотропные и противоаллер-
гические средства»)
J гипергликемическая (диабетическая) и гипогликемическая комы
(см. тему 18 «Гормональные препараты белковой и аминокислотной структу-
ры...»)
438 РАЗДЕЛ X. Фармакология неотложных состояний
XI РАЗДЕЛ
ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА
Тема 30
F ПРОБЛЕМА БЕЗОПАСНОСТИ
ФАРМАКОТЕРАПИИ: ПРИЧИНЫ
И ПУТИ ЕЕ РЕШЕНИЯ
ЭТАПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Подход эмпирический -
лечение симптоматическое: результат - немедленный,
прогноз - неопределенный
U
Подход этиопатогенетический -
этиопатогенетическое, профилактическое лечение
U
Подход доказательный
(доказательная медицина) -
эффективность и безопасность, доказанные многоцентровыми клиниче-
скими исследованиями и их метаанализом, завершающим этапом кото-
рых является прогноз лечения (качество и продолжительность жизни)
ТРЕБОВАНИЯ К СОВРЕМЕННОМУ ЛС
J Эффективность и безопасность (доказанная в фармакоэпидемиологи-
ческих исследованиях)
Наличие препарата в стандартах лечения (применение соответствует
современным научным представлениям о лечении заболевания)
Приемлемость для пациента (извещение больного о возможных неже-
лательных эффектах)
Доступность для пациента (наличие на рынке и невысокие расходы)
440 РАЗДЕЛ XI. Фармакотоксикодинамика
' ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ '
•f Определение терапевтической мишени:
• следует ли вмешиваться назначением лекарства в течение заболе-
вания?
• каких изменений в организме необходимо добиться?
J Контроль фармакодинамического эффекта:
• возможно ли добиться поставленной цели избранным ЛС?
• как определить, что цель достигнута?
J Контроль безопасности:
• какие нежелательные реакции могут возникнуть в ходе лечения
избранным препаратом?
• -не превышает ли риск развития нежелательных явлений риска от
неназначения пациенту избранного ЛС?
Г ПРАВИЛА ЛЕКАРСТВЕННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ
Нам не обойтись без лекарств, так же как без огня или автомашин, поэтому
для комфортной жизни надо знать не только правила дорожного движения
или пожарной безопасности, но и правила лекарственной безопасности!
ДОКТОРАМ
J Там, где есть минимальная возможность, не
назначайте лекарства
J Назначая препараты, задайте себе вопрос:
«Какова причина жалоб пациента?» или «Как
я могу ему помочь?», а не «Какой препарат
мне следует выписать?»
ПАЦИЕНТАМ
J Обязательно посоветуйтесь со своим врачом перед тем, как вносить
любые изменения в схему лечения
J Старайтесь не доверять рекламе. Как правило, в рекламе не освеща-
ются или недостаточно излагаются негативные свойства препарата
и чрезмерно завышается его эффективность
J Если вы получили инструкции, советы или наставления у работника
аптеки, то прежде чем следовать им, обязательно перепроверьте их
у своего врача. Сотрудник аптеки не может оценить полностью ваше-
го состояния: у него нет ни анализов, ни возможности осмотра, ни до-
статочной квалификации - его не учили лечить людей
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии: причины и пути ее решения 441
ОБСТОЯТЕЛЬСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БЕЗОПАСНОСТЬ
ПРИМЕНЕНИЯ ЛС
J Горький опыт истории применения лекарств
J Поиск и создание лекарственных препаратов с высокой биологиче-
ской активностью
J Несовершенство системы доклинических и клинических ис-
следований лекарств '
J Резкое увеличение имеющихся в арсенале врача лекарствен- ГВА
ных средств
J Трудности в выявлении побочных реакций лекарств и установлении
их частоты и тяжести, медицинские ошибки
J Увеличение некачественной и фальсифицированной фармацевтиче-
ской продукции
ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВ
ФАЗА1 Пристрелочная, клинико-фар- макологическая Здоровые (или больные), изуче- ние фармакокинетики, фармако- динамики 20-50 человек
ФАЗА II Клиническое исследование Больные (обязательно контроль- ная группа пациентов), изучение фармакокинетики, фармакодина- мики, определение эффективных доз 60-300
ФАЗА III Официальные клинические испытания Изучение эффективности, безо- пасности в диапазоне предлага- емых доз в сравнении с другими ЛС 250-1000 и более
ФАЗА IV Пострегистра- ционное (после поступления в аптеки) Наблюдение за безопасностью и эффективностью, продолжение официальных, исследований 2000- 10000 и более
442 РАЗДЕЛ XI. Фармакотоксикодинамика
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. Дозозависимые (тип А) - органотоксические:
• связанные с фармакологической активностью
• при передозировке ЛС
• при взаимодействии ЛС
2. Не связанные с дозой (тип В) - непредсказуемые:
• иммунологические реакции (аллергия, нарушения иммунобиологи-
ческих свойств)
• псевдоаллергические реакции • -
• фармакогенетическая изменчивость (идиосинкразия, люди с «быст-
рым» и «медленным» типами ацетилирования, окисления и пр.)
3. При длительном применении:
• адаптивные изменения
• при отмене ЛС (синдром «отмены», «отдачи», абстиненции)
• органотоксическое действие
4. Отсроченное действие:
• бластомогенное (канцерогенное)
• связанные с репродуктивной функцией и плодом (пониженная фер-
тильность, мутагенность, тератогенность, эмбрио- и фетотоксичность)
• препараты в грудном молоке
Лекарства и гепатотоксичность
Препарат Побочное действие
Острый гепатит Допамин, изониазид, индометацин, фенитоин, сульфаниламиды
Фульминантная печеночная недостаточность (некроз) Парацетамол, галотан, кетоконазол, изониазид, метилдофа, фурадонин, др.
Внутрипеченочный холестаз Амитриптилин, аминазин, ампициллин, цимети- дин, каптоприл, эстрогены, бисептол и др.
Стеатоз макро- и микровезикулярный Амиодарон, аспирин, тетрациклины, глюкокортикоиды, нифедипин и др
Хронический активный гепатит Нитрофураны, метилдофа
Фиброз/цирроз Метилдофа, изониазид, метотрексат, витамин А
Сосудистые повреждения Азатиоприн, цитостатики, эстрогены и андрогены, анаболические стероиды
Or гухоли Эстрогены, оральные контрацептивы, анаболические стероиды, андрогены, мышьяк, винилхлорид, торотраст
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии: причины и пути ее решения 443
СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ СВЯЗИ ПР/ПД
С ВОЗДЕЙСТВИЕМ ЛЕКАРСТВ
Развитие ПР совпадает с развитием действия ЛС, ре- акция соответствует представлениям о ПД, при отмене устраняется, при повторном приеме вновь появляется
Определенная у
Развитие ПР совпадает с развитием действия ЛС, ре- акция соответствует представлениям о ПД, при отме- не устраняется, эффект нельзя объяснить текущим патологическим процессом
Вероятная
Развитие ПР после приема ЛС, реакция соответствует представлениям о ПД, можно объяснить как проявле- нием патологического процесса, так и действием ЛС
Возможная у
Развитие ПР после приема ЛС, реакция не соответ- ствует представлениям о начале действия ЛС, эф- фект невозможно объяснить текущим заболеванием
Условная ,
Сомнительная у Случай не удовлетворяет указанным выше критериям
ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЮ ПР ЛС
J Не связанные с действием ЛС
• особенности организма больного (возрастные, половые (гендер-
ные), генетические, склонность к аллергии, специфика хода заболева-
ния, вредные привычки и др.)
• внешние относительно больного факторы (проводимая врачом
фармакотерапия, экологические, рабочие условия и пр.)
J Связанные с действием ЛС
• особенности клинико-фармакологической характеристики ЛС
• адекватность его выбора
• метод применения ЛС
• взаимодействия препаратов при полипрагмазии
J Связанные с качеством ЛС
• субстандартные
• фальсифицированные ЛС
444 РАЗДЕЛ XI. Фармакотоксикодинамика
' ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЮ ПРЛС
Гендерные различия фармакодинамики препаратов
Пропранолол содержание в крови F > М; чувствитель- ность p-рецепторов F < М
НПВС, ИАПФ, средства для наркоза побочные эффекты F > М анестезия F < М
Наркотические анальгетики эффекты F > М
Антидепрессанты предменопаузные женщины лучше реагиру- ют на ИМАО (F > М); мужчины и постменопа- узные женщины на ТАЦ
Нейролептики антипсихотическое действие и более высо- кая токсичность F > М
Антиагреганты аспирин и клопидогрель менее эффективны у женщин (F < М)
Иммуносупрессанты кортикостероиды и циклоспорин F < М
Антихолинэстеразные, миоре- лаксанты, антиретровирус эффект F > М
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ЛЕКАРСТВ
J фармацевтическом (физико-химическое; при смешивании и растворении
лекарств, например, на этапах приготовления, введения в одном шприце)
J фармакологическом (см. тема 1 «Общая фармаколо-
гия»)
Среди летальных исходов вследствие ПР - 30% при взаимо-
действии
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
- физико-химическое (окисление-восстановление, нейтрализация, гидро-
лиз, связывание, осаждение и др.):
♦ лекарственное вещество с раствором для инъекций (растворителем)
♦ лекарственные вещества в инъекционных растворах
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии: причины и пути ее решения 445
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ЛЕКАРСТВ
Лекарство в растворе
Jвода для инъекций (большие объемы - гемолиз эритроцитов)
^растворы местных анестетиков (pH = 3,8-4,5, адреномиметики!)
J изотонический раствор натрия хлорид (этмозин - осадок => в глюкозе)
*4 раствор глюкозы:
♦ в щелочной среде нестабилен => стабилизация соляной кислотой
=> pH = 3-4
♦ не сочетают с ЛС щелочного характера (аминофиллин, кофеин, кор-
диамин и др.)
♦ в щелочной среде образование продуктов, взаимодействующих
между собой, водой, кислородом и ЛС (аскорбиновая кислота -
окисление, антибиотики - разрушение, осадок, сердечные гликози-
ды - гидролиз и т.д.)
Правила назначения
* 4 применять экстемпоральные растворы, хорошо перемешивая (!)
* 4 для инфузий селективно (!) использовать только физраствор или рас-
твор глюкозы
* 4 растворы глюкозы (более 5 %) | активность многих ЛС
* 4 недопустимо добавлять ЛС к:
♦ крови, плазме
♦ крово- и плазмозамещающим растворам: растворам аминокис-
лот, жировым эмульсиям, коллоидным (реополиглюкин, неогемодез
и др ), кристаллоидным (реосорбилакт, натрия гидрокарбонат и др.)
♦ нестойким растворам (маннит)
Два и более лекарств в растворе
Чем сложнее состав системы,
тем больше вероятность нежелательного (!) взаимодействия
Не рекомендуется смешивать в одной системе или с другими ЛС:
*4 ЛС с высокой реакционной способностью: адреномиметики, дипири-
дамол, фуросемид, этамзилат, аминофиллин, производные фенотиа-
зина, антибиотики, фитонадион и др.
*4 витаминопрепараты легко взаимодействуют между собой и с други-
ми ЛС (фармацевтически и фармакологически !) => не рекомендуется их
добавлять в инфузионные растворы, а порой и вводить в одно время
суток (тиамин и пиридоксин)
446 РАЗДЕЛ XI. Фармакотоксикодинамика
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ЛЕКАРСТВ
Взаимодействующие Результат
Тиамин бромид (хлорид) кислота аскорбиновая инактивация В]
кислота никотиновая -»-
пиридоксина гидрохлорид
рибофлавин
цианокобаламин • взаимная инактивация
Пиридоксина гидрохлорид кислота аскорбиновая ее инактивация
кислота никотиновая-
цианокобаламин взаимная инактивация, накопление кобальта
Кислота аскорбиновая кислота никотиновая инактивация С
кальция пантотенат —»—
цианокобаламин взаимная инактивация
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Витаминопрепарат J недостаточность 1 недостаточность
в. В„ В„ РР С,Е
В2 РР В„
В6 в,.в12 —
В. В, В,;
В,2 в,.в;.в( с,в5
рр вг, В,
с РР А. В,
А D.C.E —
D А —
Е В, F В,
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии: причины и пути ее решения 447
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ ЛЕКАРСТВ
Примеры фармацевтического и фармакологического
взаимодействия
Витамино- препарат Фармацевтическая несовместимость Фарма кол огическое взаимодействие
Т недоста- точность | недоста- точность
в. РР, С, В, , В., салицилаты, гидрокортизон и др. В„ ВА, РР 2 О С, Е
В Вц РР В„
вг В,. В12, эуфиллин, кофеин в,.в,2 -
в с сульфаниламиды В, В„
В,г РР, С, В., Ве, В?, салицилаты, аминазин, др. W с, в.
рр Bt, В.,, Вг, эуфиллин, салици- латы и др. Bs В,
с В., В,2, эуфиллин, димедрол, дибазол, пенициллины и др. рр А.ВС
ОБСТОЯТЕЛЬСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БЕЗОПАСНОСТЬ
ПРИМЕНЕНИЯ ЛС В УКРАИНЕ
♦ безрецептурный отпуск ЛС
♦ бесконтрольное рекламирование ЛС
♦ нелегальная продажа лекарств и наркотических
средств через Интернет
♦ увеличение применения средств народной медицины за пределами
стран, имеющих культурные традиции их использования
♦ увеличение применения гомеопатических и фитопрепаратов, БАД
в комплексе с другими ЛС
♦ снижение уровня санитарно-просветительской работы с населением
♦ распространение лжеврачебной информации и медицинских мифов
♦ расширение практики самолечения и лечения в аптеках
448 РАЗДЕЛ XI. Фармакотоксмкодинамика
ОСНОВОПОЛАГАЮЩЕЕ
J Любое ЛС может вызывать ПР: «Нет лекарства от всех болезней, но
есть болезни от всех лекарств» s
J ПР ЛС разнообразны, могут быть специфическими или .. гЛ
повторять клинические проявления заболевания
Основа современной фармакотерапии -
эффективность/безопасность сиюминутная и отсроченная (прогноз)
ПРОФИЛАКТИКА ПР ЛС
J учитывать не только основное лечебное свойство ЛС, но и его воз-
можные ПР, особенно если они обусловлены химической структурой
или механизмом действия
✓ назначать оптимальные дозы ЛС, соблюдать курсовые дозы и прави-
ла отмены
J избегать (по возможности) инъекционного метода введения, при кото-
ром вероятность ПР возрастает
J соблюдать индивидуальный подход к назначению ЛС с учетом возрас-
та, особенностей естественных состояний (беременность, лактация)
и наличия сопутствующих заболеваний, сопровождающихся измене-
нием функции важных органов и систем, что существенно влияет на
биотрансформацию лекарств
ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ ..
Э. 5. Но 1 таблетке 3 разав-день
Проф. Заславская Р. М.: «Лечение заболеваний должно
строиться с учетом биологических ритмов. В идеале каждое лекар-
ство должно иметь свое «расписание»
Аспирин - во 2-й половине дня на 40% j ульцерогенное действие; фуро-
семид - max эффект до 10 ч, max выведение К* - 17 ч; инсулин - 8-13 ч;
выброс гистамина - 21-24 ч ...
Прием лекарства должен происходить тогда, когда организм наиболее
чувствителен к его действию =>1)1 эффективность; 2) 1 дозу; 3) 1 неже-
лательные эффекты
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии: причины и пути ее решения 449
ПРОФИЛАКТИКА ПР ЛС (продолжение)
♦ более широко применять метод «прикрытия» ПР ЛС
другими препаратами .
♦ ЛС, наиболее часто вызывающие ПР, необходимо назна-
чать по строгим показаниям
♦ не использовать одновременно ЛС со сходным механизмом действия,
избегать полипрагмазии и политерапии
♦ при комбинированной фармакотерапии учитывать возможное взаи-
модействие ЛС между собой и с пищей
♦ в случаях известного негативного взаимодействия назначенного ЛС
с алкоголем, табаком, кофе, грейпфрутом (ингибитор микросомально-
го окисления печени) следует отказаться от последних
ОСНОВНЫЕ ПУТИ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ
ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВ НА ГОСУДАРСТВЕННОМ УРОВНЕ
♦ Развитие оптимальной системы контроля за безопасностью
применения лекарств - фармакологического надзора рк '
(см. тему 1 «Общая фармакология») J
♦ Внедрение и развитие формулярной системы С/\
__________________________________________
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР
- это процесс выявления, сбора, оценки, изучения и предотвра-
щения возникновения побочных реакций и решения любых других
вопросов, связанных с безопасностью и эффективностью при-
менения ЛС, вакцин, туберкулина с целью принятия соответ-
ствующих регуляторных мер (снятие с производства, изменения
в инструкциях и др.)
ПОДХОДЫ К ОБЪЕКТИВНОМУ ВЫЯВЛЕНИЮ ПР
450 РАЗДЕЛ XI. Фармакотоксикодинамика
' ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР
МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ СООБЩЕНИЙ О ПР
В УКРАИНЕ
1996 - организован Центр побочного действия ЛС в составе
Фармакологического комитета М3 Украины
1999 - Отдел фармакологического надзора в составе Государ-
ственного фармакологического центра М3 Украины (сегодня
Департамент фармаконадзора Государственного
центра М3 Украины)
С 2002 - Украина стала членом программы ВОЗ
по мониторингу лекарств
Нормативная база
экспертного
✓ Приказы М3 Украины №347 от 19.12.2000 г., №51 от 08.02.2001 г.,
№292 от 16.07.2001 г., регламентирующие создание и проведение
системы фармакологического надзора за побочными реакциями ЛС
на территории Украины
J Приказ М3 Украины №898 от 27.12.2006 г. (в ред. приказа М3 Украины
от 26.09.2016 г. № 996) «Об утверждении Порядка осуществления над-
зора за побочными реакциями лекарственных средств, разрешенных
к медицинскому применению»
КТО УВЕДОМЛЯЕТ О ПОБОЧНЫХ ДЕЙСТВИЯХ ЛЕКАРСТВ
J врачи всех специальностей, ЛПУ, медицинские учебные и научно-
исследовательские учреждения независимо от подчиненности
и форм собственности (форма 137/о)
J производители лекарств или их представители, фармацевты
J пациенты и представляющие их интересы организации и лица
J Государственная инспекция по контролю качества ЛС
J уполномоченные международные организации (ВОЗ, ЕС)
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии: причины и пути ее решения 451
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР
ФОРМЫ СООБЩЕНИЙ
От медицинских работников
S карта-сообщение о побочной реакции ЛС, вакцины, туберкулина, и/
или отсутствие эффективности ЛС и/или неблагоприятное событие
после иммунизации/ туберкулинодиагностики - форма 137/о
J заполняется в автоматизированной системе фармаконадзора (АСИФ)
по ссылке https://aisfdec.gov.ua и/или подается в бумажном виде
От пациентов
J карта-сообщение для предоставления пациентом и/или его предста-
вителем, организацией, представляющей интересы пациентов, ин-
формации о побочной реакции и/или отсутствии эффективности ЛС
и неблагоприятном событии после иммунизации
J при возникновении ПР обращение к врачу, затем заполнение карты
в бумажном и/или электронном виде по форме (www.dec.gov.ua)
О ЧЕМ НЕОБХОДИМО СООБЩАТЬ
О всех ПР лекарств, зарегистрированных (!) на Украине
J неизвестных и непредвиденных (не указанных в листе-вкладыше и ин-
струкции для медицинского применения)
J серьезных (любых приводящих к смерти, госпитализации, нетрудоспо-
собности)
J предвиденных вероятных (имеющих достоверные .
доказательства) ,/
J возможных (симптомы, заболевание, совпадающее по М
времени с началом действия ЛС) 1 (
J при взаимодействии ЛС
J у беременных, во время лактации, на плод и новорожденных
J при злоупотреблении и формировании зависимости
ПРОБЛЕМЫ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ ПР ЛС
J определение причинно-следственных связей ПР
J тяжесть течения заболевания может скрывать проявления негатив-
ных свойств ЛС
J сложность количественной оценки реального вклада в развитие ПР
нескольких одновременно назначаемых препаратов
J неизвестна реальная частота возникновения ПР
✓ выявление отсроченных проявлений ПР
J личные привязанности и убеждения специалиста относительно
эффективности и безопасности определенного ЛС
452 РАЗДЕЛ XI. Фармакотоксикодинамика
' ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР
ЦЕЛЬ МОНИТОРИНГА ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ЛЕКАРСТВ
♦ раннее выявление новых побочных реакций
• оценка преимущества нового лекарственного
средства перед существующим
♦ анализ объективно полученной информации
♦ внесение изменений в инструкции, формуляры
и стандарты лечения
♦ повышение качества лечения • й
' ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА
- это информационно-методологическая стратегия организа-
ции здравоохранения в условиях рыночной экономики, способная
обеспечить современную качественную медицинскую помощь
ЦЕЛЬ
Повышение качества фармакологического лечения и
оптимизация затрат на оказание медицинской помощи
ОСНОВНОЙ ПРИНЦИП
Применение экономически целесообразных и доступных ЛС с доказан-
ной эффективностью по прямым показаниям
ОСНОВНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ
J стандарты лечения
J формулярные справочники - перечни ЛС, содержащие в рубриках
конкретных нозологий объективную и клинически значимую инфор-
мацию о тщательно отобранных (жизненно важных) ЛС
ВИДЫ ФОРМУЛЯРОВ
J для разных уровней оказания медицинской помо-
щи (первичной, специализированной, высокоспециа-
лизироеанной)
J для разных территориальных уровней:
• государственный (Державний формуляр лжар-
ських засоб1в)
• региональный
• локальный (ЛПУ) и персональный
* р
ДЕРЖАВНИЙ
ФОРМУЛЯР
ткАРСьких
ЗАСОБТВ
—и.„Ч—
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии: причины и пути ее решения 453
ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА
ФОРМУЛЯРЫ ЛС
- важные инструменты для решения проблем медикаментозного
лечения заболеваний, поскольку они:
♦ предоставляют точную, современную и непредвзятую информацию
о ЛС, которая позволяет нейтрализовать агрессивное коммерческое
продвижение и рекламу ЛС
♦ способствуют надлежащему использованию наиболее безопасных,
эффективных и высококачественных ЛС
♦ способствуют отказу от более токсичных, малоэффективных и низко-
качественных ЛС
♦ способствуют эффективному расходованию средств на ЛС и повыша-
ют доступ граждан к жизненно важным ЛС
ФОРМУЛЯРНЫЙ ПРОЦЕСС
J Оценка эффективности, безопасности, экономической эффективно-
сти, стоимости, удобства в использовании ЛС
J Организация работы формулярных комитетов в регионах и фармако-
терапевтических комиссий в ЛПУ
J Отбор и формирование на основе этой оценки перечней ЛС
J Подготовка формулярных руководств
J Обучение врачей (и других медицинских работников) рациональному
назначению ЛС
J Создание врачом персонального врачебного формуляра
J Обучение пациентов правильному применению ЛС
В УКРАИНЕ
J Приказ М3 Украины от 22.07.2009 г. № 529 «Про створення формулярноУ сис-
теми забезпечення лжарськими засовами заклад1в охорони здоров'я». Ре-
гламентирует методику создания формуляров лекарственных средств (госу-
дарственного, региональных, локальных); утверждает положения о создании
и работе Центрального формулярного комитета М3, формулярных комитетов
управлений здравоохранения областных госадминистраций, фармакотера-
певтическую комиссию ЛПУ
z Приказ М3 Украины от 28.10.2010 г. № 918 «Об утверждении методических ре-
комендаций по мониторингу и оценке действенности формулярной системы
на этапе её внедрения»
454 РАЗДЕЛ XI. Фармакотоюкодинамика
ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА
МЕТОДЫ АНАЛИЗА ВЫБОРА ЛС
J ABC-анализ - метод распределения ЛС в соответствии с их годовым
применением (стоимость 1 отпуска, умноженная на годовое исполь-
зование) - принцип Парето (надёжный
контроль 20% позиций позволяет на
80% контролировать систему):
♦ класс А: 10-20% препаратов, на ко-
торые расходуется 75-80% бюджета
больницы на ЛС
♦ класс В: 10-20% препаратов, на которые расходуется 15-20%
бюджета больницы на ЛС
♦ класс С: 60-80% препаратов, на которые в общем (в сумме) расхо-
дуется не больше 5-10% бюджета больницы на ЛС
J VEN-анализ определяет приоритетные группы ЛС по их делению
на жизненно важные (Vital, V), необходимые (Essential, Е) и второсте-
пенные (Non-essential, N). Вместе с ABC-анализом дает представление
о месте ЛС в структуре затрат на обеспечение лекарствами ЛПУ
J Анализ «затраты - эффективность» (по торговому названию ЛС) - вы-
бор ЛС з наименьшим соотношением цены и эффективности
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ ВРАЧА ДЛЯ СНИЖЕНИЯ
РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПР
J Сопоставить риск и возможную пользу фармакотерапии
V Знать клинико-фармакологическую характе- Г) _
ристику назначаемого ЛС и других ЛС, которые zv г t Т) -1
возможно придется назначить в случае присоеди- йй (JlK ' £.
нения другого заболевания или возникновения
несчастного случая Иг W
S Удостовериться в том, что пациент понимает, какое ЛС ему назна-
чено для лечения, и не будет по неосведомленности, беспечности или
при неэффективности ЛС увеличивать возможный риск, связанный
с его приемом
Тема 30. Проблема безопасности фармакотерапии: причины и пути ее решения 455
ЛИТЕРАТУРА
При изучении материала студент может воспользоваться следующей лите-
ратурой:
1. Фармаколопя : пщручник для студ. медичних ф-пв вищих мед. навч.
заклад1В УкраТни : вид. 3-те виправ. та переробл. / За ред. акад. I. С. Чек-
мана. - В1нниця : НОВА КНИГА, 2016. - 784 с.
2. Фармаколопя : пщручник для студенпв стоматолопчних факультете /
Чекман I. С, Бобирьов В. М., Кресюн В. Й., Годован В. В. та iH. - Вшниця :
Нова Книга, 2017.-432 с.
3. Кресюн В. Й. Л|карська рецептура 1з загальною фармаколопею : на-
вчальний поабник / В. Й. Кресюн, В. В. Годован. - Одеса : Одес. нац. мед.
ун-т, 2017. - 254 с.
4. Харкевич Д. А. Фармакология: учебник. -11-е изд., перераб. и доп. - М.:
М., 2013.-736 с.
5. Венгеровский А. И. Фармакология. Курс лекций : учеб, пособие: 4-е изд.,
перераб. и доп. / А. И. Венгеровский. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 736 с.
6. Катцунг Б. Базисная и клиническая фармакология : пер. с англ., в 2-х Т.-
C. Петербург: Бином, 2007. - Т. 1. - 648 с. - Т. 2. - 662 с.
7. Клиническая фармакология / Белоусов Ю. Б., Кукес В. Г., Лепахин В. К.,
Петров В. И. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 976 с.
8. Фармакология: общая, частная и основы клинической. Учебник: 2-е изд.,
доп. и перераб. / Под ред. В. М. Виноградова. - Л.: ВМА, 1985. - 515 с.
9. Машковский М. Д. Лекарственные средства: справочник. - 16-е изд., но-
вое. - М: ООО «Новая волна», 2012. - 1216 с.
10. Фармакогенетические основы взаимодействия организма и лекарств /
В. И. Кресюн, Ю. И. Бажора. - Одесса : ОГМУ, 2007. - 164 с.
11. Головенко Н. Я. Физико-химическая фармакология. - Одесса : Астро-
принт, 2004. - 720 с.
12. Хронофармакология для врача, провизора и студента / За ред.
С. М. Дроговоз. - Харюв: ПП "Т1ТУЛ", 2016. - 373 с.
456
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
АГ - артериальная гипертензия; в теме 23 - антиген
АДГ - антидиуретический гормон (вазопрессин)
АД - артериальное кровяное давление
АКТГ - адренокортикотропный гормон
АЛГ - антилимфоцитарный глобулин
АПФ (АКФ) - ангиотензи превращающий (конвертирующий) фермент
АРП - абсолютный рефрактерный период
АСК - ацетилсалициловая кислота
АТ - антитело
АТГ - антитимоцитарный глобулин
АТ-рецепторы - ангиотензиновые рецепторы
АТФ * - аденозинтрифосфат
АХ - ацетилхолин
АЦЭ - ацетилхолинэстераза
АцКоА - ацетилкоэнзим А
АЦЦ - ацетилцистеин
АЧТВ - активное частичное тромбопластиновое время
БАВ - биологически активные вещества
БОВ - боевые отравляющие вещества
БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II (ATj-рецепторов)
в/в - внутривенно
в/м - внутримышечно
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ВЧД - внутричерепное давление
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон
ГНТ - гиперчувствительность немедленного типа
Гр* и Гр- - грамположительная и грамотрицательная микрофлора
ГТФ - гуанозинтрифосфат
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер
ДА - дофамин
ДАД - диастолическое артериальное кровяное давление
ДИТ - дийодтиронин
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ДОКСА - дезоксикортикостерона ацетат
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ИМАО - ингибиторы МАО
ИЗСД - инсулинзависимый сахарный диабет
ИНЗСД - инсулиннезависимый сахарный диабет
ИПП - ингибиторы протонной помпы
457
ицог - ингибиторы циклооксигеназы
КА — катехоламин
КОМТ - катехолортометилтрансфераза
КОС - кислотно-основное равновесие
КРГ - кортикотропин-рилизинг-гормон
КЩР — кислотно-щелочное равновесие
ЛБ - лекарственная болезнь
ЛВ — лекарственное вещество
ЛГ - лютеинизирующий гормон
лп — липопротеины
лпвп - липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности
ЛППП — липопротены промежуточной плотности
ЛР — лекарственная резистентность
ЛС — лекарственное средство
ЛСД (LSD) — диэтиламид d-лизергиновой кислоты
ЛФ — лекарственная форма
м — мускариновые рецепторы
МА — местный анестетик
МАК - минимальная альвеолярная концентрация
МАО — моноаминоксидаза
МБК - минимальная бактерицидная концентрация
МИТ — монойодтиронин
МКБ - Международная классификация болезней
МОК - минутный объем крови
МПК — минимальная подавляющая концентрация
МРС-А — медленно реагирующая субстанция
Н — никотиновые рецепторы
V — гистаминовые рецепторы
НА — норадреналин
НАД — никотинамиддинуклеотид
НАДФ — н и коти на ми дд и нук л еоти дфосфат
НГ - нефракционный гепарин
НК — никотиновая кислота
НМГ — низкомолекулярный гепарин
НПВС — нестероидные противовоспалительные средства
НС — нервная система
оим - острый инфаркт миокарда
ОРВИ • — острая респираторная вирусная инфекция
ОРП — относительный рефрактерный период
осн — острая сердечная недостаточность
оцк — объем циркулирующей крови
ПАБК — парааминобензойная кислота
ПАС — противоаритмические средства
ПАСК — парааминосалициловая кислота
ПГ — простагландины
458
ПГ12 - простагландин l2
ПГЕ2 - простагландин Е2
ПД - потенциал действия; в теме 30 - побочное действие
ПДК - предельно допустимые концентрации
п/к - подкожно
ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПП - потенциал покоя
ПР - побочная реакция лекарств
ПТГ - паратгормон
ПЦ - простациклин
РАС - ренин-ангиотензиновая система
РНК - рибонуклеиновая кислота"
РФ - ретикулярная формация
С серотонин
СА - сульфаниламиды
САД - систолическое артериальное кровяное давление
САС - симпатоадреналовая система
СА-узел - синоатриальный узел
СГ - сердечные гликозиды
СД - суточная доза; в темах 15,18 - сахарный диабет
СЖК - свободные жирные кислоты
СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СКВ - системная красная волчанка
СН - сердечная недостаточность
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СП - суточная потребность
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита
ССС - сердечно-сосудистая система
СТГ - соматотропный гормон
Т - температура тела
Т - период полувыведения лекарства
Т3,Т4 - три-, тетрайодтиронин
ТАД - трициклические антидепрессанты
ТГ - триглицериды
ТТГ - тиреотропный гормон
ТхА2 - тромбоксан А2
УО - ударный объем крови
ФАД - флавинадениндинуклеотид
ФДЭ - фосфодиэстераза
ФМН - флавинмононуклеотид
ФОС - фосфорорганические соединения
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ХМ - хиломикроны
ХПН - хроническая почечная недостаточность
ХС - холестерин
459
хсн цАМФ цГМФ ЦНС ЦОГ ЧСС чХГ ЩЖ ЭДТА ЭКГ ЭРП ээг ЯБ - хроническая сердечная недостаточность - циклический аденозинмонофосфат - циклический гуанозинмонофосфат - центральная нервная система - циклооксигеназа - частота сердечных сокращений - человеческий хорионический гонадотропин - щитовидная железа - этилендиаминтетрауксусная кислота - электрокардиограмма - эффективный рефрактерный период - электроэнцефалограмма - язвенная болезнь
AV-узел BZ (ш) D ED 5-НТ GCP GDP GLP GMP GPP LD SH- - (arteriovenous) атриовентрикулярный узел - бензодиазепиновые рецепторы - дофаминовые рецепторы - эффективная доза - серотониновые рецепторы - надлежащая клиническая практика (клинические исследования) - надлежащая оптовая торговля - надлежащая лабораторная практика (доклинические исследования) - надлежащая производственная практика - надлежащая розничная торговля - летальная доза - сульфгидрильные группы
460
ОБ АВТОРЕ
Годован Владлена Владимировна - доктор ме-
дицинских наук, профес-сор, заслуженный деятель
науки и техники Украины, лауреат Государственной
премии Украины в области науки и техники, декан
медицинского факультета, профессор кафедры об-
щей и клинической фармакологии Одесского наци-
онального медицинского университета, секретарь
Одесского отделения Ассоциации фармакологов
Украины, член международной Ассоциации по ба-
зисной и клинической фармакологии (IUPHAR), со-
трудник Государственного экспертного центра М3
Украины, ученый секретарь специализированно-
го совета университета по защите докторских диссертаций. Принадлежит
к новому поколению Одесской школы фармакологов и клинических фар-
макологов, возглавляемой членом-корреспондентом НАМИ Украины, за-
служенным деятелем науки и техники Украины, лауреатом Государственной
премии Украины, профессором В. И. Кресюном. Владлена Владимировна
занимает в ней видное место. Доктор медицинских наук, профессор, заслу-
женный деятель науки и техники Украины, лауреат Государственной пре-
мии Украины, декан медицинского факультета, профессор кафедры общей
и клинической фармакологии Одесского национального медицинского
университета, секретарь Одесского отделения Ассоциации фармакологов
Украины, член международной Ассоциации по базисной и клинической
фармакологии (IUPHAR), сотрудник Государственного экспертного центра
М3 Украины, ученый секретарь специализированного совета университета
по защите докторских диссертаций. Основными направлениями научной
деятельности являются поиск и создание лекарственных средств на осно-
ве естественных метаболитов человеческого организма, в том числе коор-
динационных соединений германия с биолигандами; разработки в обла-
сти клинической фармакологии гепатопротекторов, фармакогенетических
аспектов эффективности и безопасности фармакотерапии.
Автор более 420 научных работ, в том числе 5 монографий, 72 учебных
руководств, пособий, словарей на украинском, русском и англий-ском язы-
ках, 40 патентов Украины и авторских свидетельств, методических рекомен-
даций, нововведений.
461
У ни мши rmcrh'iciii инглиш» шгл н.исн i слеим.1Ы1ш фармако югп, псрсдблчсш iuifixilhhw пиноч i прогрлмо*» зфарчэ-
кп.ки it, laihcp ixcihh М< В Уьрлнн Кур*. фирмами, нм и npcjci лмлгний у .юступн'й i илпнни) ф*фМ1. ИИ» экиентуг умлг> стулеитш
на JirppitiMi нинчсннм нpc Iмегу i шысппу» Йип» ымпиикл Mairpta.i внеш нений л iHrerpuuii * nt run ми мслмкп-Г-кпотмими
I м.шпчннмм липши ihi.imh У ипршпн флрМ1 привезена icmpiw епшреини иклрсыич iac<rfiih. п ре л ст ль ir hi сучлсмг клземфнезпп
флрмлкм нм rntiu ipyu у kii лп-меш eiiiiom * ннчипнш 1аы пр» фармаксине1мау фармлмминамiry t флрч.|»отпксик(»лшмм1ку
liiflH. NKi UR НЮШ}I*ММ.'N В МС.1НЧ1ПИ llparruilt Ц| Я1.1»»М«КЧ НЛШ11ЖИ1111С «.моема П« 14 »Н41«1 I «Нире! II ЮЛИИ Ч1ТКИМ RH-
П1л»1е*1ннч mliuimhhx п«»мигь. I* ним» i пм»61Н1м»оеи, стулом I мохе та короткий сгрок ukhoith i пгрср<*»»гтн ялх 1ияу частицу
11|форм.шн. гф<>рм> 1Ю1Ы1Н Hi.iiinHiJi. ViiiMAiLHic 1ь цып** ьнланнм но.*ппл« и п»му. шс* <мТ«миий i CKtaniHM Mxrcpixf 1 фармакп-
iinii нанслений у |ручшй ди nnH*teiiiiw ф»»рм1. шынпчиий i чти сгрукгуроианнн 1нформа1пя но «ижшй фармлк41.1<1пЧ111Й груш
мл ина м ун|ф1аи111ЛИ1И । ИК1ЧН1А пос inoRHocii, нльсдсш» счемагичний ННК.1Х1 McxaiuiMiR jii .икарськич хдеоЛт га ii ефетв. шп
no.tciiityi СПрИИИЙП» MJicpixiy
При шотам» для cn.iciiTiii мелмчмнч. фарчаценгичмих ну ив 111 IV ртшм акрслиташТ. ппершв. nnupiv. nprBiiopiB
Навчачъне видання
Голован Владлена Володнмнр1вна
Фармаколопя в рисунках i схемах
За редакци ю Крссюна Валенпита Иоепповича
Редактор О. В. Марчук
Коректор Л. Я. Шутова
Комп’ютерна верстка: О. С. Парфенюк
ГПдписано до друку 12.09.17. Формат 60x90z16. Flanip офсетнин.
Гаpni гура Таймс. Друк офсстннй. Ум. друк. арк. 29,00. Зам. № 930.
ПП “Нова Кинга”
21029, м. Впннщя, вул. М. Ващука, 20
Cbltoutbo про внесения суб’скта видавннчоТ енрави
до Державного реестру видавщв, внгопвннкчв
1 розновсюджува1пв вндавннчоТ продукцн
ДК № 2646 вщ 11.10.2006 р.
Тел. (0432) 56-01-87. Факс 56-01-88
E-mail: info@novaknyha.com.ua
www.novaknyha.com.ua
Годован Владлена Владимировна -
доктор медицинских наук, профессор, заслужен-
ный деятель науки и техники Украины, лауреат
Государственной премии Украины в области науки
и техники, декан медицинского факультета,
профессор кафедры общей и клинической фарма-
кологии Одесского национального медицинского
университета, секретарь Одесского отделения
Ассоциации фармакологов Украины, член между-
народной Ассоциации по базисной и клинической
фармакологии (IUPHAR), сотрудник Государствен-
ного экспертного центра М3 Украины, ученый
секретарь специализированного совета универси-
тета по защите докторских диссертаций. Принадле-
жит к новому поколению Одесской школы фарма-
кологов и клинических фармакологов, возглавляемой членом-корреспондентом
НАМИ Украины, заслуженным деятелем науки и техники Украины, лауреатом
Государственной премии Украины, профессором В. И. Кресюном. Владлена Влади-
мировна занимает в ней видное место. Основными направлениями научной
деятельности являются поиск и создание лекарственных средств на основе
естественных метаболитов человеческого организма, в том числе координацион-
ных соединений германия с биолигандами; разработки в области клинической
фармакологии гепатопротекторов, фармакогенетических аспектов эффективно-
сти и безопасности фармакотерапии.
Автор более 420 научных работ, в том числе 5 монографий, 72 учебных
руководства, пособий, словарей на украинском, русском и английском языках, 40
патентов Украины и авторских свидетельств, методических рекомендаций,
нововведений.
www novaknyha com иа
23 1 73 'PwbuJHe&S