Ишемическая болезнь сердца - Багрий А.Э.

Author: Багрий А.Э.
Tags: медицина практическая медицина электрокардиограф кардиология кардиохирургия
Year: 2006
Similar
Болезни сердца: Руководство для врачей
Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца
Диагностика болезней внутренних органов. Т.6. Диагностика болезней сердца и сосудов
Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой
Text
                    БАГРИЙ А.Э., jfllblK А.И.
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛ
СЕРДЦА
©мвржижл®
шедмда к дяям
ПО МАТЕРИАЛАМ МЕЖДУНАРОДНЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
(GUIDELINES) - УКРАИНА,
АСС/АНА/, ESC
ДОНЕЦК-20и6
БАГРИЙ А.Э., ДЯДЫК А.И.
ишемжеская
СЕВДЩА ^ЦгЦ
(С№рЕЯЖЫ1@ ШЭДЖВДЫ К ЖЧ1®ИШ©
Общие вопросы патогенеза
Характеристика классов лекарственных препаратов
Стабильная стенокардия
Острый коронарный синдром:
Нестабильная стенокардия и инфаркт
миокарда без элевации сегмента ST
Инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST
Вариантная стенокардия
ПО МАТЕРИАЛАМ МЕЖДУНАРОДНЫХ РЕКОМЕНДАЦИЙ
(GUIDELINES) - УКРАИНА,
АСС/АНА/, ESC
ДОНЕЦК-2006
УДК: 616.12-008.46-07
Учреждение-разработчик: Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького,
кафедра терапии факультета последипломного образования.
83003, г. Донецк, пр. Ильича, 16.
Авторы:
•	Профессор кафедры терапии факультета последипломного образования Донецкого
государственного медицинского университета им. М. Горького, действительный член
Европейской Рабочей Группы по Сердечной Недостаточности, Европейской
Кардиологической Ассоциации, д. м. н., профессор Багрий Андрей Эдуардович
•	Заведующий кафедрой терапии факультета последипломного образования Донецкого
государственного медицинского университета им. М. Горького, заслуженный деятель
науки и техники Украины, действительный член Европейской Рабочей Группы по
Сердечной Недостаточности, Европейской Кардиологической Ассоциации, д.м.н.,
профессор Дядык Александр Иванович
Тел./факс(0622)574074
Рецензенты:
•	Лутай Михаил Илларионович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный
деятель науки, руководитель отдела Атеросклероза и хронической ишемической болезни
сердца АМН Украины института кардиологии им. Н. Д. Стражеско, действительный член
Европейской Кардиологической Ассоциации.
•	Митченко Елена Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела
дислипидемий АМН Украины института кардиологии им. Н. Д. Стражеско,
действительный член Европейской Кардиологической Ассоциации.
Издательство “Все Виды Печати”
Подписано в печать 02.03.2006г.
Бумага мелованная 130 г./м2. Печать офсетная.
Гарнитура School Book. Тираж 1000 экз.
III
ОГЛАВЛЕНИЕ
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА ИБС.
Раздел 1.
ГРУППЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ ИБС
Раздел 2.
Раздел 3.
Раздел 4.
Раздел 5.
Раздел 6.
Раздел 7.
Раздел 8.
Раздел 9.
Раздел 10.
Раздел 11.
Раздел 12.
Раздел 13.
Раздел 14.
Раздел 15.
Раздел 16.
Антитромботические препараты
Аспирин
Тиенопиридиновые производные (тиклопидин,
клопидогрель)
Антагонисты гликопротеиновых рецепторов
тромбоцитов ПЬ/Ша
Гепарины
Другие антикоагулянты
Тромболитические (фибринолитические)
препараты
|3-адренергические блокаторы
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Статины
Нитраты
Блокаторы кальциевых каналов
Антагонисты альдостерона
Антагонисты рецепторов ангиотензина II
Морфин
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ
ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ ИБС
Раздел 17.
Раздел 18.
Раздел 19.
Раздел 20.
Раздел 21.
Стабильная стенокардия
Острый коронарный синдром
Нестабильная стенокардия и ИМ без элевации
сегмента ST
ИМ с элевацией сегмента ST
Вариантная стенокардия
3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
•	АГ - артериальная гипертензия
•	АД - артериальное давление
•	АКШ - аортокоронарное шунтирование
•	АПФ - ангиотензин-превращающий
фермент
•	APT GP ПЬ/Ша - антагонист
рецепторов тромбоцитов GP ПЬ/Ша
•	р-АБ - р-адреноблокатор
•	БКК - блокатор кальциевых каналов
•	ВС - вариантная стенокардия
•	ИБС - ишемическая болезнь сердца
•	ИМ - инфаркт миокарда
•	ИМ ST - инфаркт миокарда без
элевации сегмента ST
•	ИМ ST "Т" - инфаркт миокарда с
элевацией сегмента ST
•	ИСДН - изосорбида динитрат
•	ИСМН - изосорбида мононитрат
•	КА - коронарная артерия
•	ЛЖ - левый желудочек
•	ЛПНП - липопротеиды низкой
плотности
•	НГ - нитроглицерин
•	НМГ - низкомолекулярный гепарин
•	НС - нестабильная стенокардия
•	НФГ - нефракционированный гепарин
•	ОКС - острый коронарный синдром
•	СД - сахарный диабет
•	ХС - холестерин
•	ЧККВ - чрескожное коронарное
вмешательство
•	ЭКГ - электрокардиограмма
4
ВСТУПЛЕНИЕ
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) сохраняет свои позиции одной из ведущих
причин сердечно-сосудистой и общей смертности во всем мире. В течение последних
двух десятилетий были значительно дополнены представления о механизмах развития
ИБС, претерпели существенные изменения подходы к ее лечению. Особенно
стремительно идет процесс изменений и дополнений лечебной тактики у лиц с ИБС
(включая как хронические формы, так и острый коронарный синдром -далее - ОКС).
Информация, публикуемая в крупных руководствах, при своей
фундаментальности, зачастую не успевает за быстрым темпом обновления подходов
к лечению ИБС, а более "быстрые" статьи в периодической печати, в силу
разрозненности представляемой информации, не создают цельного представления о
проблеме.
Нам представилось важным в рамках достаточно небольшого по объему издания
представить общую картину лечебной тактики при ИБС, принятую в настоящее
время в мире. Здесь рассматриваются некоторые общие вопросы патогенеза ИБС;
группы лекарственных средств, широко применяемых в лечении ИБС, подходы к
диагностике и ведению отдельных форм ИБС. В работе с настоящим изданием
широко использованы данные ряда крупных международных рекомендаций,
опубликованных за последние годы (см. 4 страницу обложки, там же приведены
международные классификационные характеристики весомости лечебных и
диагностических рекомендаций). Нами представлена лишь краткая характеристика
медикаментозных препаратов и других подходов, имеющих применение при ИБС.
Формат издания не предусматривает предоставления исчерпывающих сведений по
фармакодинамике, фармакокинетике и особенностям применения этих
лекарственных средств и подходов; заинтересованный читатель может найти эти
сведения в соответствующих монографиях, руководствах и крупных пособиях. За
рамки настоящего издания выходит обсуждение таких четко очерченных вопросов,
как лечение отдельных групп пациентов с ИБС (пожилые, лица с сахарным диабетом
и др.), а также лечение осложнений (в первую очередь, лечение осложнений ОКС -
нарушений ритма и проводимости, кардиогенного шока и др.). Здесь также не
рассматриваются подробно вопросы инвазивного лечения ИБС.
Требует комментария структура издания. Имеются разделы, где материал
изложен традиционным образом; в других мы сочли возможным использовать
форму ответов на вопросы, которые могли бы возникнуть в ходе дискуссии по
поводу ИБС. Разделы пронумерованы, что облегчает ссылки на них по тексту.
Рисунки и таблицы также имеют отдельную нумерацию. Разделы, адресован-
ные терапевтам и кардиологам, представлены обычным шрифтом; те,
которые в большей степени заинтересуют кардиологов - курсивом; более мел-
ким и "убористым" шрифтом представлен материал, который носит в
значительной степени "теоретический" характер. Особенно важные места
выделены красным курсивом.
5
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
~ ПАТОГЕНЕЗА ИБС
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА ИБС
ИБС характеризуется наличием дисбаланса между потреблением миокардом кислорода 1.1.
и питательных веществ, с одной стороны, и их доставкой по коронарным артериям
(КА), с другой стороны (рис. 1.1). Наиболее частой причиной ИБС (до 90-95% случаев)
является атеросклеротическое поражение крупных и средних коронарных артерий,
которое может протекать как со спазмом, так и без спазма. За последние годы термин
"атеросклероз" был дополнен - сейчас широко используется понятие "атеротромбоз",
подчеркивающее теснейшую взаимосвязь процесса развития и прогрессирования сосудистых
поражений и процесса интракоронарного тромбообразования.
Рис. 1.1.
Общая картина патогенеза ИБС и группы лекарственных препаратов, широко применяемые в ее лечении.
ПАТОГЕНЕЗ ИБС И ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ
ФАКТОРЫ РИСКА ИБС
АТЕРОТРОМБОЗ КА
СПАЗМ КА
НАРУШЕНИЯ
ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ
НЕКОРОНАРНЫЕ ФАКТОРЫ
стеноз, недостаточность
клапана аорты;
артериовенозные шунты;
тахикардии, тиреотоксикоз;
анемии и др.
ДИСБАЛАНС МЕЖДУ ПОТРЕБЛЕНИЕМ И ДОСТАВКОЙ
ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ИБС
РАЗВИТИЕ ОКС
ОСЛОЖНЕНИЯ
АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ	Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ	ИНГИБИТОРЫ АПФ	СТАТИНЫ
НИТРАТЫ	АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА	БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ	АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АП
Примечания: группы препаратов, представленных на сером фоне, являются ведущими в лечении ИБС;
современные лекарственные препараты воздействуют, как правило, не на один, а на несколько звеньев
патогенеза ИБС (см далее в соответствующих разделах).
1.2. На рис. 1.2. отражена роль атеротромбоза в прогрессировании ИБС. Как видно из
рисунка, в норме нет существенных изменений стенки коронарной артерии (КА). Со временем
развивается стабильная неосложненная атеросклеротическая бляшка, ее рост возможен
как в просвет КА (концентрический рост), так и кнаружи (эксцентрический рост); окклюзии
КА на этом этапе нет. Структура бляшки во многом определяется составом омывающей ее
крови. При высоких уровнях атерогенных липидов в крови, бляшка также богата липидами,
она нередко имеет достаточно тонкую поверхность ( " нестабильная" бляшка). Под действием
различных провоцирующих факторов (повышение АД, учащение ритма - вследствие разных
причин, локальное воспаление) поверхность такой бляшки может трескаться,
разрываться, изъязвляться - в этом месте быстро формируется интракоронарный
тромб.
В части случаев (например, при достаточно небольших размерах тромба) острой окклюзии
КА не наступает, клинически пациент остается стабильным. Далее тромб постепенно
организуется, что ведет к увеличению размера бляшки; при повторении таких эпизодов
формируется стабильная хронически-окклюзирующая бляшка. При этом у пациента
7
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
ПАТОГЕНЕЗА ИБС
обычно имеет место стабильная стенокардия высоких функциональных классов.
В других случаях интракоронарный тромбоз приводит к развитию окклюзии КА,
клинически развивается симптоматика острого коронарного синдрома (ОКС). Он может
быть представлен - при неполной окклюзии КА нестабильной стенокардией или
острым ИМ без элевации сегмента ST (значительно реже - ИМ с элевацией ST); а при
полной окклюзии КА - ИМ с элевацией ST (значительно реже - ИМ без элевации ST). В
случае ИМ без элевации сегмента ST материал тромба обычно представлен тромбоцитами; при
ИМ с элевацией ST в составе тромба наряду с тромбоцитами представлен фибрин.
Вероятно, в части случаев при ИМ имеет место фрагментация интракоронарного тромба,
при этом его части могут эмболизировать дистальные коронарные микрососуды. Дистальная
эмболизация микрососудистого русла при ОКС схематично представлена на рис. 1.3.
Рис. 1.2.
Роль атеротромбоза в развитии различных форм ИБС. Схематично представлено продольное сечение
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ИБС И ОКС
НОРМА
СТАБИЛЬНАЯ	НЕСТАБИЛЬНАЯ
НЕОСЛОЖНЕННАЯ	ОСЛОЖНЕННАЯ БЛЯШКА
БЛЯШКА	(ИНТРАКОРОНАРНЫЙ ТРОМБОЗ)
НЕПОЛНАЯ ОСТРАЯ
ОККЛЮЗИЯ
СТАБИЛЬНАЯ
ХРОНИЧЕСКИ-ОККЛЮЗИРУЮЩАЯ
БЛЯШКА
НЕСТАБИЛЬНАЯ
СТЕНОКАРДИЯ
0СТР1Ы1Й	СТВДРЖ
ОИМ “ST-"
ПОЛНАЯ ОСТРАЯ
ОККЛЮЗИЯ
у
ОИМ “ST г
Коронарного сосуда (адаптировано из Topol E.J., J. Am. Coll. Cardiol.. 2003, 41. suppl. S. 123S-129S)
Рис. 1.3.
Дистальная эмболизация и тромбирование микрососудистого русла (адаптировано из Topol E.J., J. Ат.
Coll. Cardiol., 2003,41, suppl. S, 123S-129S)
РАЗРЫВ И
ТРОМБИРОВАНИЕ
8
ГРУППЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
2.1. В ЛЕЧЕНИИ ИБС ШИРОКО ИСПОЛЬЗУЮТСЯ РАЗЛИЧНЫЕ ГРУППЫ
АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ (табл.2.1).
Таблица 2.1. Антитромботические средства, применяемые в лечении больных с ИБС (адаптировано из Sabatine
MS.,Anttnann Е.М., 2003).
Антитромбоцитарные препараты	Антикоагулянты	Тромболитические препараты
I. Аспирин + ++ II. Тиенопиридиновые препараты (антагонисты АДФ): •	Клопидогрель (Плавике *) + ++ •	Тиклопидин (Тиклид *, Ипатон *) ++ •	Prasugrel # III. Антагонисты рецепторов тромбоцитов GP ПЬ/Ша: •	Абсиксимаб (ReoPro) + •	Эптифибатид (Integrilin) + •	Тирофибан (Aggrastat) +	I. Гепарины 1а. Нефракциони- рованный гепарин + 1b. Низко- молекулярные гепарины: • Эноксапарин (клексан*, ловенокс) +  Дальтепарин (фрагмин *) + II. Селективные ингибиторы Ха фактора коагуляции • Фондапаринукс (Arixtra) # III.	Прямые ингибиторы тромбина: •	Гирудин + •	PEG-гирудин + 	Бивалирудин (гирулог) + 	Argatroban # IV.	Пероральные антикоагулянты: Варфарин * ++	I. Фибриннеспе- цифические: Стрептокиназа * + II. Фибрин- специфические : •	Альтеплаза * + •	Тенектеплаза * +
Примечания: * - доступны в широкой практике в Украине;
+ - применяются при ОКС; ++ - применяются при хронических формах ИБС;
# - новые антитромботические препараты
10
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
АСПИРИН
КАКОВ МЕХАНИЗМ АНТИТРОМБОЦИТАРНОГО 3.1.
ДЕЙСТВИЯ АСПИРИНА?
Агрегация тромбоцитов стимулируется коллагеном, аденозина дифосфатом, низкими
концентрациями тромбина и тромбоксаном Аг. Ведущим механизмом
антитромбоцитарного действия аспирина является необратимое ингибирование
циклооксигеназы-1 в тромбоцитах, что приводит к блокированию образования
тромбоксана Аг. В результате этого ингибируется один из путей, по которому активируется
агрегация тромбоцитов. Обсуждается также ряд дополнительных потенциальных механизмов
антитромбоцитарного действия аспирина (например, усиление под его действием
ингибирующего влияния нейтрофилов на активацию тромбоцитов и др.).
НАСКОЛЬКО СУЩЕСТВЕННО АСПИРИН ВЛИЯЕТ НА ПРОГНОЗ ПРИ ИБС? 3.2.
Для аспирина имеются бесспорные доказательства благоприятных эффектов на прогноз
при всех вариантах ИБС. Доказательная база для аспирина весьма весома; его положительное
влияние на сердечно-сосудистый прогноз столь значимо, что характеризуется рядом
экспертов-кардиологов как "замечательное", "выдающееся". Так, у пациентов с
хроническими формами ИБС применение аспирина позволяет уменьшить степень
сердечно-сосудистого риска на 25-33%; у лиц с ОКС - на 29-39%.
ВСЕ ЛИ ПАЦИЕНТЫ С ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ИБС ДОЛЖНЫ ПРИНИМАТЬ 3.3.
АСПИРИН?
Аспирин должен быть назначен каждому пациенту с хроническими формами ИБС
(включая лиц, не имевших ИМ; постинфарктных больных; пациентов, перенесших
процедуры коронарной реваскуляризации - шунтирование и стентирование) при
отсутствии противопоказаний или непереносимости. Аспирин следует использовать и у
больных с ИБС, которые уже получают нестероидные противовоспалительные препараты (в
том числе ЦОГ-2 - специфичные) по поводу иных показаний (например, остеоартроза/
остеоартрита). Эксперты США (АСС/АНА - 2004) указывают на то, что не следует с аспирином
сочетать ибупрофен, поскольку он может блокировать антитромбоцитарное действие аспирина.
Противопоказания к применению аспирина включают: непереносимость, аллергию
("аспириновую триаду") активную кровоточивость, гемофилию, острые геморрагии в сетчатку,
неконтролируемую артериальную гипертензию, активную пептическую язву, другие серьезные
потенциальные источники желудочно-кишечных и урогенитальных кровотечений.
КАКОВА ДОЗА АСПИРИНА ДЛЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ? 3.4.
По данным Antiplatelet Trialists' Collaboration (суммирующей данные всех проводимых в
мире крупных исследований, касающихся антитромбоцитарных препаратов), применение
высоких дозировок аспирина (500 - 1500 мг/сут) не показывает преимуществ перед низкими
дозами (75 - 100 мг/сут) в отношении степени выраженности благоприятного влияния на
прогноз при ИБС. В этой связи, для длительного лечения у большинства больных с
хроническими формами ИБС используется доза 75-100 мг/сут. Для лиц, перенесших
коронарное стентирование, международными экспертами рекомендуется прием аспирина в
дозе 75-325 мг/сут. Что касается больных, перенесших аортокоронарное шунтирование, то в
исследованиях влияния аспирина на прогноз в этой группе препарат использовали в дозах не
менее 325 мг/сут; поэтому именно эта доза считается сегодня показанной для этой категории
больных.
11
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
3.5.	КАКОВА ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ПРИЕМА АСПИРИНА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМ АХ ЧЕС?
Пациентам с хроническими формами ИБС аспирин следует использовать постоянно,
неопределенно долго (при отсутствии побочных эффектов и осложнений). У лиц, имеющих
проявления желудочно-кишечного дискомфорта на фоне приема аспирина (в отсутс т яе
активных язв, эрозий и кровотечений) с целью уменьшения риска кровоточивости
используется прием ингибиторов протонной помпы.
3.6.	НЕТ ЛИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АСПИРИНА
С ИНГИБИТОРАМИ АПФ?
Одним из компонентов антигипертензивного и органопротектирного действия ингибиторов
АПФ является увеличение синтеза вазодилататорных простагландинов, таких как PGEs. В го
же время, аспирин индуцирует дозо-зависимое, продолжающееся 4-6 часов ингибирование
простагландинов (в том числе, РСЕг), что составляет основу его противовоспалительного
эффекта. В некоторых сообщениях отмечено, что при комбинированном использовании
аспирина и ингибиторов АПФ возможно снижение положительного влияния последних за
прогноз у больных с СН и у постинфарктных больных, в других исследованиях данные о
наличии подобного терапевтического антагонизма не были подт. .‘рждесы. В круп зозс
исследовании НОРЕ были установлены благоприятные прогностические эффекты ]_» " ив,
несмотря на то, что около 75% больных получали аспирин. С учетом недостач 
изученности этого вопроса, позиция авторитетных экспертов состоит в рею :*е_ы з
рационального подхода к режиму дозирования и приема препаратов при aieti жех  ля
применении. При этом для достижения полноценного антитромбодхтарного :_е
достаточными дозами аспирина при его хроническом применении считаются О _*(К> ли
сутки, то есть такие, которые слишком низки для существенного влиянил на спит'. -F
3.7.	КАКОВО МЕСТО АСПИРИНА ПРИ ОКС?
Аспирин является обязательным компонентом лечения ОКС ликж.кс его
использования при разных формах ОКС не различается. Лечение аспирином должно быть
начато немедленно после определения наличия ОКС и установления art у лет bi—
противопоказаний. Начальная доза составляет 160-325 мг и используется для
разжевывания с целью более быстрого достижения достаточно высокого уровня препарата в
крови (при этом не рекомендуется применять энтерально-растворимые таблетки аспирина,
действие которых развивается более медленно). Последующие дозы аспирина сосг„в..яют 75-
325 мг/сут (см. 3.4.) и могут проглатываться. В дальнейшем терапия аспирин м
продолжается неопределенно долго.
3.8.	КАК ПОСТУПИТЬ С ПРИЕМОМ АСПИРИНА У ПАЦИЕНТА,
У КОТОРОГО РАЗВИЛСЯ ОКС НЕСМОТРЯ НА ДЛИТЕЛЬНЫЙ ПРИЕМ АСПИРИНА*’
Несмотря на выраженный благоприятный эффект аспирина на сердечно-сосу дисть ь
прогноз, все же (с учетом достаточно высокой распространенности ОКС) не явл «*ется
редкостью развитие ОКС у лиц, которые длительно принимают аспирин по поводу
хронической ИБС. Такая ситуация не является аналогом аспиринорезистентности (см. 3.9. Ь
для ее обозначения предложен специальный термин - "aspirin failure" (что можно перевес! и
как "неудача" или "недостаточность" эффекта аспирина). Предполагают, что развитье < "С на
фоне приема аспирина связано с действием особенно мощных тромбогенных стнзг лов,
которые перевешивают протекторные эффекты аспирина. Показано, что прогноз у таких
пациентов хуже в сравнении с лицами, не принимавшими аспирин до развития ОКС.
Антитромбоцитарная тактика у таких пациентов состоит в сохранении прь  яв
аспирина (без увеличения дозы в первые сутки ОКС, т.к. концентрация препарате в
крови уже достаточная) и в добавлении быстродействующего тиенопирийиновоее
производного - клопидогреля - для усиления степени выраженности антитромбоцитарвого
эффекта.
12
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ТЕЧЕНИЮ
ЧТО ТАКОЕ АСПИРИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ? 3.9.
КАКОВА ЕЕ КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ?
Известно, что аспирин действует лишь на один из нескольких возможных путей активации
тромбоцитов (см. З.1.), оставляя другие пути их активации незаблокированными. В случае
более значимой активации тромбоцитов через эти пути, антитромбоцитарный эффект
аспирина, естественно, будет уменьшаться. Определенную роль в развитии недостаточно
выраженного антитромбоцитарного действия аспирина отводят увеличению локальных
концентраций циклооксигеназы-1 вследствие прогрессирования атеросклеротических
сосудистых поражений, а также генетическим факторам. В целом полагают, что до 30% лиц
общей популяции могут иметь недостаточную выраженность антитромбоцитарного действия
аспирина (так называемые "non-responders" - "не-ответчики"). В клиническом отношении
это, однако, не должно нацеливать врача на уменьшение применения аспирина при ИБС, но,
скорее, на увеличение частоты дополнительного (+ к аспирину) применения других
антитромбоцитарных препаратов - тиенопиридинов - клопидогреля или тиклопидина.
ТИЕНОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
(ТИКЛОПИДИН, КЛОПИДОГРЕЛЬ)
4
РАЗД
КАКОЙ МЕХАНИЗМ АНТИТРОМБОЦИТАРНОГО ДЕЙСТВИЯ ТИЕНОПИРИДИНОВЫХ 4.1.
ПРЕПАРАТОВ?
Тиенопиридиновые препараты (как тиклопидин, так и клопидогрель) воздействуют на
другой путь активации тромбоцитов, отличный от того, на который действует аспирин
(см. 3.1.). Они являются антагонистами рецепторов к аденозина дифосфату (АДФ),
расположенных на мембране тромбоцитов (поэтому широкое распространение получило
еще одно название этой группы лекарственных веществ - "антагонисты рецепторов
АДФ" ). АДФ является одним из ведущих стимуляторов активации тромбоцитов; поэтому
необратимое блокирование рецепторов к АДФ тиенопиридиновыми препаратами
обеспечивает значимые и устойчивые антитромбоцитарные эффекты. Тот факт, что
тиенопиридины и аспирин воздействуют на различные пути активации тромбоцитов
(соответственно - рецепторы к АДФ и тромбоксан Аг), определяет синергизм их действия и
хороший потенциал для использования в комбинациях.
КАКОВЫ ОСОБЕННОСТИ АНТИТРОМБОЦИТАРНОГО ДЕЙСТВИЯ ТИКЛОПИДИНА? 4.2.
При стандартном дозировании (по 250 мг 2 раза в сутки) начало антитромбоцитарного
эффекта отмечается спустя 24-48 ч; пик эффекта наступает на 3-6 сутки от начала приема.
При использовании первой (нагрузочной) дозы - 500 мг (АСС/АНА-2000) с последующим
приемом стандартной дозы антитромбоцитарное действие начинается несколько раньше -
возможно, через 12-24 ч; максимум действия - на 2-3 сутки. Эта отсроченность
антитромбоцитарного эффекта препарата связана с необходимостью метаболизма его в печени
для образования активных метаболитов. В случае отмены тиклопидина, его
антитромбоцитарное действие удерживается на протяжении около 3 суток, затем
прогрессивно уменьшается в течение последующих 4-8 дней.
13
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
Таблица 4.1.
Результаты некоторых контролируемых рандомизированных исследований применения клопидогреля при ИБС.
Назв., год	Категория пациентов	Кол-во пациен- тов	Продол- житель- ность	Протокол	Основные результаты
CARRIE, 1996	Лица с атеросклероти- ческими сосудистыми поражениями (перенесенные ИМ, ишемические инсульты, наличие окклюзирую- щих поражений периферических артерий)	19.185	Средняя - 1.9 года	Клопидогрель 75 мг/сут против аспирина 325 мг/сут	В "группе клопидогреля": Отчетливо более низкий сосудистый риск. Сравнимая с аспирином переносимость
CURE, 2001	ОКС ST "-"	12.562	3-12 мес	Клопидогрель 300 мг, затем-75 мг/сут + аспирин 75-325 мг/сут против аспирина 75-325 мг/сут	В"группе клопидогрель + аспирин": Достоверно более низкий сердечно- сосудистый риск Возрастание общего риска кровоточивости Отсутствие повышения риска жизнеопасных кровотечений и геморрагических инсультов
PCI- CURE, 2001	ОКС ST лица подвергаю-щиеся стентированию	2.658	Средняя - 8 мес	То же	В"группе клопидогрель + аспирин": Достоверно более низкий сердечно- сосудистый риск Хорошая безопасность
14
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Назв., год	Категория пациентов	Кол-во пациен- тов	Продол- житель- ность	Протокол	Основные результаты
CLARI- TY TIMI- 28.2005	ОКС ST	3.491	30 дней	Клопидогрель 300 мг, затем-75 мг/сут против плацебо (обе группы + аспирин, гепарины, тромболитики и др.стандартная терапия)	В"группе клопидогреля ": Отчетливо более низкий риск смерти и ИМ Улучшение результатов тромболизиса Отличная переносимость
COMMIT /CCS, 2005	ОКС ST "Т"	46.000	До 30 дней	Клопидогрель 75 мг/сут против плацебо(+ аспирин, гепарины, тромболитики и др. стандартная терапия)	В "группе клопидогреля ": Достоверное снижение смертности и других осложнений Отсутствие повышения риска жизнеопасных кровотечений и геморрагических инсультов
КАКОВЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТИКЛОПИДИНА? 4.3.
До 10-15% пациентов при длительном применении стандартных дозировок тиклопидина (по
250 мг 2 раза в сутки, прием вместе с пищей) показывают развитие побочных эффектов,
наиболее частыми среди которых являются желудочно-кишечные (диарея, боль в животе,
тошнота, рвота) и кожные (сыпь). Серьезными осложнениями (встречающимися достаточно
редко) являются нейтропения и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Нейтропения
наблюдается примерно у 2-2.5% пациентов (выраженная нейтропения - у 0.8%). Нейтропения
обратима и обычно устраняется в течение 1-3 недель после прекращения приема тиклопидина.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура отмечалась в исследованиях с частотой 0.02%.
В ходе лечения тиклопидином обязательным является контроль развернутого анализа крови (с
тромбоцитами) - каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, затем -1 раз в 3 месяца.
КАКОВА ОБ 1АСТБ ПРИМЕНЕНИЯ ТИКЛОПИДИНА 4.4.
ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ФОРМАХ ИБС?
Тиклопидин (одним из наиболее употребимых генерических препаратов которого в
Украине является ИПАТОН) может применяться в качестве антитромбоцитарного
средства у пациентов с хроническими формами ИБС в случаях непереносимости аспирина
(в т.ч. желудочно-кишечной), а также при наличии аллергии к аспирину. Тиклопидин также
может использоваться у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, с целью
снижения риска окклюзии шунта. В ряде крупных исследований (FANTASTIC, MATTIS, EPIS-
TENT и др.) длительный прием тиклопидина в комбинации с аспирином у пациентов после
15
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
коронарного стентирования позволял уменьшить риск рестенозов и улучшить прогноз.
Обращают на себя внимание представительные данные, опубликованные Mueller Ch. et al в 2003
(J.Am.Coll.Cardiol.-41.-969-973). Эти авторы наблюдали за 700 пациентами после стентирования,
которые были рандомизированы на две группы: 1 - получала тиклопидин 500 мг/сут + аспирин
100 мг/сут; 2 - клопидогрель 75 мг/сут + ту же дозу аспирина. В течение срока наблюдения,
составившего 28 месяцев, результаты оказались явно в пользу тиклопидина: среди больных,
принимавших этот препарат, в сравнении с "группой клопидогреля” имело место снижение
сердечно-сосудистой смертности на 63% (р =0.003). Данные этого исследования позволяют
рассматривать позицию тиклопидина в лечении таких пациентов как весьма прочную.
4.5.	ПРИМЕНЯЕТСЯ ЛИ ТИКЛОПИДИН ПРИ ОКС?
Из-за отсроченного характера начала действия, тиклопидин не может обеспечить развитие
быстрого антитромбоцитарного эффекта, что требуется при ОКС. Вследствие этого, среди
тиенопиридиновых производных в лечении ОКС предпочтение отдается клопидогрелю
(обладающему, особенно при использовании нагрузочной дозы, более быстрым началом
действия, а также лучшим профилем переносимости). Применение тиклопидина
(ИПАТОНА) при ОКС оправдано в случае невозможности приема клопидогреля (по
различным соображениям) и при наличии гиперчувствительности к аспирину или его
непереносимости. Тиклопидин у таких пациентов желательно сочетать с гепаринами,
что в какой-то мере может "прикрыть” период, в течение которого антитромбоцитарный
эффект тиклопидина еще не выражен. Сочетанное применение тиклопидина и аспирина при
ОКС изучено недостаточно (эта комбинация хорошо изучена у пациентов, перенесших
стентирование, где она показала отличные эффекты в отношении сердечно-сосудистого
прогноза при удовлетворительной переносимости).
4.6.	КАК БЫСТРО РАЗВИВАЕТСЯ
АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЙ ЭФФЕКТ КЛОПИДОГРЕЛЯ?
У пациента, не применявшего препарат ранее, при использовании первой дозы 75 мг
существенный антитромбоцитарный эффект развивается примерно спустя сутки. В случае
необходимости получения более быстрого эффекта (например, при ОКС) используется
нагрузочная доза, составляющая 300 мг (последующие дозировки обычные - 75 мг/сут);
при этом антитромбоцитарное действие развивается уже через 3 ч после приема. При
сочетанном приеме 300 мг клопидогреля с аспирином (162-325 мг) отчетливый
антитромбоцитарный эффект развивается еще ранее - уже к 90-120 минутам.
Представленные данные касаются лишь оригинального препарата клопидогреля,
поскольку для многих его генерических форм показаны отчетливые отличия от
оригинальной по профилю растворимости, характеру всасывания и другим
параметрам. В настоящее время проводятся клинические испытания применения более
высоких нагрузочных доз клопидогреля при ОКС (600 и даже 900 мг, что обеспечивает еще
более быстрый эффект), однако безопасность применения таких режимов пока не
установлена, и они не должны применяться в клинической практике.
4.7.	КАКОВЫ ПОДХОДЫ К ПРИМЕНЕНИЮ КЛОНИ ЦОГРЕЛЯ
ПРИ НС/ИМ ST"-"?
С учетом результатов исследования CURE (см. табл. 4.1.), применение клопидогреля
считается показанным у всех пациентов с НС/ИМ ST"-" (независимо от того,
принимает ли пациент аспирин, либо не переносит его; и независимо от того,
планируется ли проведение ЧККВ, или нет). Клопидогрель таким пациентам должен
назначаться в максимально ранние сроки, в нагрузочной дозе 300 мг (последующие дозы
- 75 мг/сут), в сочетании с аспирином, гепаринами, а также (у пациентов с высоким риском
и у лиц, которым планируется ЧККВ) с APT GP ПЬ/Ша (см. 5.6.). В случае, если пациенту
п панируется проведение аортокоронарного шунтирования, клопидогрель отменяют за 5-7
дней до этого вмешательства.
16
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
КАКОВА ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КЛОПИДОГРЕЛЯ ПРИ ИМ ST' T"?
В рекомендациях США по лечению ИМ ST”T" (АСС/АНА - 2004) применение клопидогреля
считалось показанным для пациентов, которые имеют гиперчувствительность к аспирину или
его непереносимость (желудочно-кишечную). Необходимо подчеркнуть,что уже после
опубликования этих рекомендаций завершились сразу два крупнейших контролируемых
рандомизированных исследования, в которых клопидогрель продемонстрировал
значительные благоприятные эффекты на прогноз при ИМ ST"t" (CLARITY TIMI-28,
COMMIT/CCS см. табл. 4.1.). Режим применения клопидогреля был подобен тому,
который рассмотрен выше для НС /ИМ ST”-" (нагрузочная доза 300 мг (CLARITY TIMI-
28), далее - по 75 мг/сут; сочетание с аспирином и гепаринами); естественно, проводилось
и лечение тромболитическими препаратами. Очевидно, что результаты этих исследований
(табл. 4.1.) уже в ближайшее время послужат основой для коррекции существующих
рекомендаций; в настоящий момент применение клопидогреля в представленном режиме уже
следует рассматривать как важный подход к лечению больных с ИМ ST”T".
КАК ДЛИТЕЛЬНО ПОСЛЕ ОКС СЛЕДУЕТ
ПРИНИМАТЬ КЛОПИДОГРЕЛЬ?
После перенесенных НС/ИМ ST”-”, в соответствии с рекомендациями АСС/АНА -
2002, применение клопидогреля должно продолжаться не менее 1 месяца, желательно - до
9 месяцев (с учетом данных CURE). В исследованиях CLARITY TIMI-28 и COMMIT/CCS
прием клопидогреля после перенесенного ИМ ST”t" продолжался на протяжении 1
месяца. Очевидно, этот период и можно рассматривать как рекомендуемый в настоящее
время для приема клопидогреля у этой категории больных.
КАКОВА ПЕРЕНОСИМОСТЬ КЛОПИДОГРЕЛЯ?
4.8.
4.9.
4.10.
Клопидогрель характеризуется хорошей переносимостью, на его фоне не отмечается
развития нейтропении и тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
ЕСТЬ ЛИ МЕСТО ДИПИРИДАМОЛУ 4.11.
В АНТИТРОМБОЦИТАРНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ИБС?
Проведенные с дипиридамолом исследования не показали благоприятных эффектов на
прогноз при различных формах ИБС; в этой связи, для антитромбоцитарной терапии ИБС
этот препарат не применяется.
АНТАГОНИСТЫ ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
ТРОМБОЦИТОВ ПВ/ША
(АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ
GP ПВ/ША, ДАЛЕЕ - APT GP ПВ/ША)
APT GP Hb/IIIa, несмотря на достаточно высокую эффективность у пациентов с ОКС (в
особенности, при проведении чрескожных коронарных вмешательств - ЧККВ, а также у лиц высокого
риска) в силу различных обстоятельств, пока находят весьма малое применение в отечественной
клинической практике (лишь в единичных крупных клиниках). В этой связи материал, касающийся
применения этой группы препаратов, представлен более мелким шрифтом.
КАКОВА ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
ТРОМБОЦИТОВ ПВ/ША?
5.2.
Рецепторы GP 1ГЬ/Ша (обозначаемые также как аПЬрЗ integrin) располагаются на поверхности
тромбоцитов (Тр) в достаточно большом количестве. Они активно участвуют в процессах активации
17
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
и агрегации Тр. В ходе активации Тр эти рецепторы претерпевают изменения конфигурации, что
повышает их способность к связыванию с фибриногеном (а также с коллагеном и другими молекулами).
Связывание рецепторов GP IIb/Ша, расположенных на нескольких Тр, с молекулами фибриногена ведет
к агрегации Тр; это - финальный и обязательный этап агрегации Тр. Блокирование £ 80% рецепторов
GP ПЬ/Ша на Тр обеспечивает мощные антитромботические эффекты.
5.3. КАКИЕ APT GP IIB/ША ПРЕДСТАВЛЕНЫ
НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ И КАКОВЫ
МЕХАНИЗМЫ ИХ ДЕЙСТВИЯ?
Наиболее распространены (в мировой кардиологии) три представителя APT GP Ilb/IIIa для
внутривенного применения - абсиксимаб (absiximab - ReoPro), эптифибатид (eptifibatide - Integrilin) и
тирофибан (tirofiban - Aggrastat). Эти препараты различаются между собой по механизмам действия, а
также по фармакокинетическим, фармакодинамическим и клиническим эффектам.
Абсиксимаб представляет собой протеин - моноклональное антитело (точнее - Fab-фрагмент
моноклонального антитела) к рецепторам GP Ilb/IIIa. Препарат обеспечивает сильное и продолжительное
блокирование этих рецепторов, что иш ибирует их связывание с фибриногеном и значительно замедляет
агрегацию Тр. Абсиксимаб не специфичен лишь для рецепторов GP ПЬ/Ша на Тр; он блокирует также ряд
других рецепторов: av03 (витронектиновые) рецепторы на гладкомышечных клетках сосудов (что
уменьшает их пролиферацию) и awfa рецепторы на гранулоцитах и макрофагах (что оказывает
противовоспалительные эффекты).
Эптифибатид и тирофибан - низкомолекулярные синтетические APT GP IIb/Ша. Они содержат в
своем составе такие же последовательности аминокислот (для эптифибатида - KGD - Lys-Gly-Asp; для
тирофибана - RGD - Arg-Gly-Asp), что и активные участки молекулы фибриногена, связывающиеся с
рецептором GP ПЬ/Ша. С помощью таких аминокислотных участков эти препараты блокируют
рецепторы GP ПЬ/Ша, обеспечивая ингибирование агрегации тромбоцитов. Продолжительность
блокирования рецепторов у них меньше, чем у абсиксимаба. В отличие от абсиксимаба, эптифибатид и
тирофибан высокоселективны к рецепторам GP IIb/Ша и на другие рецепторы влияния не оказывают.
5.4. КАКОВА РОЛЬ APT GP IIB/ША ПРИ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ И ИМ ST
В ряде контролируемых рандомизированных исследований показаны благоприятные эффекты APT GP
IIb/Ша на прогноз у лиц с НС/ИМ ST Особенно выражено положительное влияние этих препаратов у
больных, у которых используется "ранняя инвазивная стратегия" лечения (см 19.6.) с
выполнением первичной ЧККВ (включая стентирование). Эти препараты улучшают прогноз
также у пациентов, для которых используется "консервативная стратегия" лечения, если они
относятся к категориям высокого или умеренно-высокого риска (£ 3 баллов по шкале TIMI - см.
табл. 19.3., особенно при наличии повышенных уровней тропонинов крови и депрессии сегмента ST
на ЭКГ 2 0.5 мм). Так, для пациентов из групп с "ранней инвазивной стратегией", имеющих
повышенные уровни тропонинов, применение APT GP ПЬ/Ша сопровождается разительным (на 70% !)
снижением смертности и частоты повторных ИМ. Позиция ряда крупнейших кардиологов мира состоит
в признании важнейшей роли APT GP IIb/Ша в ведении пациентов с НС/ИМ ST (Cannon СР, 2003):
"никакой другой лечебный подход, даже аспирин, не может обеспечить столь значительного
положительного эффекта. Однако. APT GP Ilb/IIIa лишь очень недостаточно используются в
современной практике, что представляет "потерянную возможность" для улучшения прогноза
среди этой высоко-рисковой группы больных..." Столь выраженные благоприятные эффекты APT GP
Ilb/IIIa у обсуждаемой категории пациентов связывают с доказанной ангиографически их способностью
(при пролонгированной инфузии) приводить к уменьшению размеров интракоронарного тромба и к его
лизису, превентированию дистальной эмболизации, снижению риска формирования новых тромбов,
уменьшению вероятности ре-окклюзии сосуда (комплексные де-тромботические эффекты).Для лиц,
подвергающихся процедурам первичной ЧККВ, предпочтительным, по современным
рекомендациям, является использование абсиксимаба (исследования EPIC, CAPTURE, EPILOG,
EPISTENT), либо эптифибатида (PURSUIT). Для лиц из групп "консервативной стратегии лечения"
препаратами выбора являются эптифибатид (PURSUIT) или тирофибан (PRISM, PRISM-PLUS,
TACTICS TIMI-18). У пациентов с "консервативной стратегией" применение абсиксимаба (по
данным исследования GUSTO IV-ACS) считается нецелесообразным.
18
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ПРИМЕНЯЮТСЯ ЛИ APT GP IIB/IIIА ПРИ ИМ ST "Г?
Использование этих препаратов не включено в качестве компонента лечебных программ у
пациентов с ИМ ST "1". Однако, в нескольких исследованиях (GRAPE, TIMI-14, GUSTO V, SPEED)
показано, что комбинация половинной дозы 1 ромболитика (альтеплазы или ретепла >ы) с абсиксимабом
при ИМ ST ”Т" может увеличивать темп и степень открытия инфаркт-зависимой коронарной артерии,
снижать частоту рекуррентной ишемии и ИМ. По мнению ряда исследователей (Moliterno DJ, Chan AW,
2005), применение такой "двойной литической терапии" достаточно эффективно и безопасно;
подчеркивается необходимость уточнения режимов каждой из групп препаратов в этой комбинации. В
исследованиях CADILLAC, ADMIRAL, STOP-AMI отмечено, что первичное стентирование с
дополнительным использованием абсиксимаба может быть реперфузионным подходом выбора у лиц с
ИМ ST"T”.
С КАКИМИ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТА VIII
СОЧЕТАЮТ APT GP IIB/IIIA?
В международных рекомендациях указывается на обязательное сочетание APT GP ПЬ/Ша с
гепаринами (НФГ или НМГ), а также с аспирином. Хотя в исследовании CURE продемонстрированы
безопасность и эффективность сочетания APT GP Ilb/IIIa с клопидогрелем, таких пациентов в этом
исследовании было недостаточно много; поэтому антитромботическая "квадритерапия” (аспирин +
клопидогрель + гепарины (НФГ/НМГ) + APT GP ПЬ/Ша) пока не рассматривается как обязательный
стандарт терапии НС/ИМ ST
НАСКОЛЬКО БЕЗОПАСНО ПРИМЕНЕНИЕ APT GP IIB/IIIA?
Использование этих препаратов увеличивает риск кровоточивости. По данным проводившихся крупных
исследований, эта кровоточивость обычно имеет кожно-слизистую локализацию, либо включает места
пункций сосудов; не показано значимого увеличения частоты интракраниальной кровоточивости при
использовании APT GP ПЬ/Ша. Редким осложнением этой группы препаратов является тромбоцитопения
(снижение количества Тр до уровня <50.000 / мл отмечено у 0.5% больных; до уровня 20.000 / мл - у
0.2%). Тромбоцитопения, возникшая на фоне APT GP ПЬ/Ша, обратима (дни). При использовании этих
препаратов мировые эксперты считают необходимым ежедневный контроль уровней гемоглобина и Тр
крови.
ИМЕЮТСЯ ЛИ APT GP IIB/IIIA ДЛЯ
ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ?
5.5.
5.6.
5.7.
5.7.
На протяжении нескольких лет предпринимались активные попытки внедрить пероральное
применение APT GP ПЬ/Ша (в т.ч. при ОКС, при проведении реваскуляризации). Однако, в целом ряде
исследований (например, SYMPHONY, OPUS-TIMI-16 и др.) их использование не только не улучшало
прогноз в сравнении с общепринятой терапией, но даже ухудшало его. Причины этого недостаточно
ясны: возможно, что эти препараты воздействовали на структурные компоненты рецепторов GP ПЬ/Ша,
отличные от тех, на которые действуют абсиксимаб, эптифибатид и тирофибан, что может приводить не
к блокированию, но к парадоксальному активированию рецепторов. Пероральные APT GP ПЪ/IIIa в
настоящее время не применяются.
ГЕПАРИНЫ
КАКОВ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЕПАРИНОВ? 6.1.
Гепарины (это касается как нефракционированного - НФГ, так и низкомолекулярных -
НМГ) оказывают свое антикоагулянтное действие путем связывания с антитромбином III,
эндогенным ингибитором факторов коагуляции 1Ха, Ха и Па (тромбина). Связывание с
гепарином (НФГ/НМГ) активирует антитромбин III, что значительно увеличивает его
19
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
способность к ингибированию факторов 1Ха, Ха и На, и, тем самым, приводит к блокированию
каскадного коагуляционного процесса. Гепарины способны превентировать возникновение
тромбов и увеличение их в размерах; нет убедительных доказательств того, что они способны
лизировать уже существующие тромбы.
6.2.	В ЧЕМ СОСТОЯТ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ
ОТЛИЧИЯ НФГ И НМГ?
НФГ представляет собой гетерогенную смесь полисахаридных цепей с молекулярным
весом от 5.000 до 30.000 D. Присутствие в НФГ высокомолекулярных составляющих и
неоднородность компонентов НФГ определяют значительную степень связывания НФГ с
протеинами плазмы (и с эндотелиальными клетками), широкую вариабельность степени
выраженности и продолжительности антикоагулянтного эффекта.
НМГ являются продуктами химической или ферментной деполимеризации
полисахаридных цепей гепарина: в результате этого процесса образуются цепи с меньшим
молекулярным весом; в составе препаратов НМГ размер полисахаридных цепей
значительно более однородный по сравнению с НФГ. Перечисленные особенности
определяют целый ряд преимуществ НМГ перед НФГ (табл.6.1).
Таблица 6.1.
Преимущества НМГ по сравнению с НФГ
(адаптировано и» Sabatine M.S., Antmann ЕМ., 2003).
i связывания с протеинами плазмы, эндотелиальными клетками
Более выраженное блокирование активности фактора Ха в сравнении с фактором Па
Более продолжительный период полувыведения
Дозо-независимый период полувыведения
Более предсказуемый и устойчивый
антикоагулянтный эффект
Возможность использования фиксированных дозировок
Отсутствие необходимости в лабораторном мониторинге аЧТВ
Меньшая частота побочных эффектов
(гепарин-индуцированной тромбоцитопении, остеопороза)
Дополнительные благоприятные эффекты на прогноз (показано для эноксапарина, см. 6.4.)
6.3.	КАКИЕ НМГ ПРЕДСТАВЛЕНЫ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКО VI РЫНКЕ ? НАСКОЛЬКО
ОНИ РАЗНЯТСЯ И ЧЕМ?
В мировой практике среди НМГ широко используются эноксапарин (клексан, ловенокс),
дальтепарин (фрагмин), надропарин (фраксипарин); имеются также и другие, менее часто
применяемые НМГ. Структурные и фармакологические особенности (средняя молекулярная
масса, соотношение активности в отношении факторов коагуляции Ха / Па), а также
биологические свойства разных НМГ не одинакогы. Представлены доказательства того, что
имеются отличия в клинической эффективности различных НМГ (например, в недавнем
исследовании EVET у лиц с ОКС эноксапарин показывал отчетливо более выраженные благо-
приятные эффекты на прогноз в сравнении с другим НМГ - тинзапарином). Эти и подобные им
данные дают основание мировым экспертам говорить о том, что НМГ не взаимозаменяемы. В
США для лечения больных с ОКС разрешены лишь два НМГ - эноксапарин и дальтепарин. В
рекомендациях США по лечению НС /ИМ ST (2002) подчеркивается приоритет эноксапарина
над НФГ и другими НМГ в лечении ОКС (см. также 6.4., 6.6.).
6.4.	ЧТО ИЗ ГЕПАРИНОВ ВЫБИРАТЬ ДЛЯ ПАЦИЕНТА
С ОКС (НФГ ИЛИ НМГ, КАКОЙ ИМЕННО НМГ)?
У пациентов с ОКС широко используются как НФГ (при соблюдении строгих мер контроля
гипокоагуляции), так и НМГ. Главным преимуществом НФГ является его относительная
дешевизна в сравнении с НМГ; в то же время для более дорогих НМГ убедительно
20
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
продемонстрирован целый ряд важных клинических преимуществ (см. табл. 6.1). В этой связи,
при наличии у пациента экономических возможностей, НМГ обычно являются
предпочтительными (в особенности, при наличии проблем с адекватным лабораторным
контролем, требующимся для лечения НФГ). Среди НМГ наиболее широкой и убедительной
базой данных "доказательной медицины" обладает эноксапарин (исследования ESSENCE, TIMI
11В, NICE-1, ACUTE II, AMI-SK, ASSENT-3 и др.). НФГ рассматривается как
предпочтительный препарат при проведении тромболитической терапии пациентам с ИМ
ST ” f" в случае, если эти пациенты имеют возраст более 75 лет, либо значительное снижение
функции почек (при отсутствии этих особенностей могут применяться как НФГ, так и НМГ).
КАКИМ ОБРАЗОМ СЛЕДУЕТ ИСПО ТЬЗОВАТЬ НФГ ПРИ ОКС (ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ, ДОЗЫ. 6.5.
КОНТРОЛЬ ПАРАМЕТРОВ КОАГУЛЯЦИИ, ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ)?
У пациентов с ОКС НФГ вводится внутривенно, сначала в виде болюса, затем - в виде
пролонгированной инфузии. Ранее традиционно назначались фиксированные исходные дозы
НФГ (болюс - 5.000 ед; начальная скорость инфузии - 1.000 ед/час); в настоящее время
стандартом является расчет исходных дозировок с учетом массы тела пациента (болюс - 60-70
ед/кг, максимум - 4.000 ед; начальная скорость инфузии - 12 ед/час, максимум - 1.000
ед/час). При выполнении пролонгированной инфузии НФГ обязательным требованием
является контроль параметров гипокоагуляции, а именно, активированного частичного
тромбопластинового времени (аЧТВ). Целевые значения аЧТВ при этом должны в 1.5-2.5
раза превосходить контрольные уровни (например, при контрольном уровне 30с целевой уровень
- 50-70с). Измерения должны проводиться через 6 ч после каждого изменения дозы и имеют
целью коррекцию темпа инфузии НФГ для достижения целевого уровня аЧТВ. Если 2
последовательных измерения аЧТВ находятся в целевых пределах, дальнейший контроль аЧТВ
осуществляется каждые 24ч. Немедленное измерение аЧТВ проводится при развитии у пациента
кровотечения, гипотензии, а также в случаях повторных тяжелых приступов стенокардии (с
последующей коррекцией дозы, при необходимости). Оптимальная продолжительность
длительной инфузии НФГ при ОКС остается неустановленной. Большая часть исследований,
оценивавших применение НФГ при ИМ ST продолжалась в течение 2-5 дней.
КАК ПРИМЕНЯЮТСЯ НМГ ПРИ ОКС (ПУТЬ И ХАРАКТЕР ВВЕДЕНИЯ. КОНТРОЛЬ, 6.6.
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ)?
Часто используется подкожный путь введения НМГ (под кожу живота). В рекомендациях
АСС/АНА по лечению пациентов с ИМ ST "Т" целесообразным считается болюсное внутривенное
введение НМГ (в сочетании с тромболитической терапией; например, эноксапарин 30 мг
внутривенно болюсом + тенектеплаза) с последующим подкожным введением. Обычная
кратность применения НМГ при ОКС - 2 раза в сутки. Рутинный лабораторный контроль пара-
метров гипокоагуляции при этом не требуется. Рекомендуемая длительность применения НМГ
при ОКС- не менее 48 ч, а у больных, требующих более продолжительного постельного режима -
в течение всего времени такого режима.
ДРУГИЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ НОВЫЙ 7.1.
АНТИКОАГУЛЯНТНЫЙ ПРЕПАРАТ ФОНДАПАРИНУКС?
Фондапаринукс (Arixtra) - это синтетический пентасахарид, структура которого идентична
структуре фрагмента полисахаридных цепей гепарина. Он является первым представителем
нового класса антитромботических препаратов - селективных ингибиторов Ха фактора
коагуляции. Препарат обладает селективной способностью инактивировать Ха фактор
коагуляции (образуя фондапаринукс-антитромбиновый комплекс), он не имеет активности в
отношении Па фактора коагуляции (тромбина). Мощное ингибирование Ха фактора
коагуляции, достигаемое под влиянием фондапаринукса, обеспечивает выраженное
21
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
подавление образования тромбина (т.е., косвенное влияние на тромбин) и, как следствие,
существенный антитромботический эффект. По фармакокинетическому профилю
фондапаринукс близок к НМГ. В настоящее время фондапаринукс уже разрешен к
применению в лечении и профилактике тромбозов глубоких вен; сейчас он проходит активные
клинические испытания в кардиологической практике - а именно, при ОКС. По данным
нескольких уже завершившихся контролируемых рандомизированных исследований,
фондапаринукс весьма многообещающе выглядит у пациентов как с ИМ ST (исследование
PENTALYSE), так и у лиц с НС/ИМ ST (исследование PENTUA), где он показывал
сравнимую с НМГ эффективность при меньшем риске кровоточивости.
7.2. КАКОВО МЕСТО ПРЯМЫХ ИНГИБИТОРОВ ТРОМБИНА
В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ОКС?
Прямые ингибиторы тромбина (табл. 2.1.) (в отличие от НФГ и НМГ, являющихся
непрямыми ингибиторами тромбина) способны блокировать активность не только
циркулирующего тромбина, но и тромбина, уже связанного с фибрином. С учетом того, что
тромбин, связанный с фибрином, сохраняет выраженную биологическую активность,
продолжая активировать тромбоциты и стимулировать процесс коагуляции, это свойство
прямых ингибиторов тромбина может явиться важным у пациентов с ОКС. Проведенные
исследования этих препаратов у лиц как с НС/ ИМ ST так и с ИМ ST "Т" (TIMI9В, GUSTO-
2В, OASIS-1, OASIS-2, HERO-2), а также мета-анализ крупных исследований с прямыми
ингибиторами тромбина (Direct Thrombin Inhibitor Trialists' Collaboration Group - 2002) не
продемонстрировали убедительных преимуществ этих препаратов в сравнении с НФГ (по
влиянию на сердечно-сосудистый риск, а также по частоте кровоточивости). В этой связи, в
современных рекомендациях по лечению ОКС прямым ингибиторам тромбина пока
отведено скромное место антикоагулянтных препаратов 2 ряда (применяются у
пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией).
7.3. КАКОВО МЕСТО ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ (ВАРФАРИНА)
В ЛЕЧЕНИИ ИБС?
Эффективность длительного применения варфарина (в сочетании с аспирином, в сравнении
с изолированным приемом аспирина) оценивалась у пациентов, перенесших ОКС (после
отмены гепаринов), в целом ряде исследований (ATACS, OASIS, OASIS-2, CARS, CHAMP). В
этих исследованиях пролонгированное использование варфарина не сопровождалось
отчетливым снижением степени сердечно-сосудистого риска. Поэтому рутинное применение
варфарина не рассматривается как целесообразное у пациентов после ОКС. В то же
время, варфарин используется у пациентов с ИБС, которые имеют стандартные
установленные показания для его назначения (фибрилляция предсердий, механические
протезы клапанов, пристеночные тромбы ЛЖ сердца).
ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ
(ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ) ПРЕПАРАТЫ
8.1.	Применение тромболитических препаратов в настоящее время является одним из
"краеугольных камней" лечения пациентов с ИМ ST "Т". Целями проведения
тромболитической терапии у таких больных являются:
•	лизис интракоронарного тромба в коронарной артерии (КА), в которой имеется полная
острая окклюзия (так называемая "инфаркт-зависимая КА");
•	восстановление кровотока в этой КА - реканализация (обозначается как "открытие КА");
восстановление перфузии миокарда ("реперфузия");
•	при раннем проведении - отчетливое уменьшение объема некроза миокарда,
дисфункции левого желудочка, значительное улучшение сердечно-сосудистого
прогноза.
22
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Таблица 8.1..
Краткая характеристика некоторых тромболитических препаратов (адаптировано из Becker R.C. et al., 2002)
Характеристика	Стрептокиназа	Альтеплаза	Тенектеплаза
Поколение	1	2	3
Период пол у выведения (мин)	25	6	20
Метод введения	Внутривенно в течение 1 часа	Внутривенно в течение 1.5 часов	Болюс
Доза	1.5 млн ед/60 мин	15 мг - болюс, затем - до 85 мг / 90мин	0.55 мг/кг
Действие на плазминоген	Непрямое	Прямое	Прямое
Специфичность к фибрину	-	++	+++
Антигенность	+	-	-
Риск интракраниальной кровоточивости	0.3%	0.8%	0.8%
Открытие инфаркт-зависимой КА (степень TIMI 3 через 90 минут)	- 30%	- 60%	- 60%
Стоимость (долларов США, для больниц США)	290	2200	2200
КАКОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ТРОМБОЛИТИКОВ? 8.2.
Тромболитические препараты стимулируют преобразование неактивного протеина
плазминогена в активный протеолитический фермент плазмин. Плазмин, в свою
очередь, обеспечивает лизис фибрина - структурной основы интракоронарного тромба
при ИМ.
НАСКОЛЬКО ВЫРАЖЕНО БЛАГОПРИЯТНОЕ 8.3.
ВЛИЯНИЕ ТРОМБОЛИТИКОВ НА ПРОГНОЗ?
По данным суммарного анализа многочисленных крупнейших исследований,
проведенного Fibrinolytic Therapy Trialists', среди лиц с ИМ ST "Т", а также лиц с вновь
возникшей (или вероятно вновь возникшей) блокадой левой ножки пучка Гиса, в случае про-
ведения тромболитической терапии в первые 6 ч от начала ИМ возможно спасти около
30 жизней на 1000 пролеченных пациентов; если это лечение проводится в сроки 7-12 ч от
начала ИМ, то дополнительно можно спасти еще около 20 жизней. За пределами 12 ч от
начала симптомов недостаточно оснований говорить о благоприятном влиянии на прогноз
среди таких больных в целом (однако некоторые пациенты, с сохраняющимися симптомами
ишемии и элевацией сегмента ST, могут иметь положительные эффекты от лечения и при его
23
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
проведении в сроки более 12 ч). Кроме значительного уменьшения смертности адекватное
проведение тромболитической терапии отчетливо уменьшает риск различных осложнений
ИМ. Благоприятные эффекты тромболитиков имеют место при различной
локализации ИМ ST "f"; эти эффекты выражены как у лиц в возрасте < 75 лет, так и
(правда, в несколько меньшей степени) у лиц старшего возраста (> 75 лет).
8.4.	КАКОВЫ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ
ТРОМБОЛИТИКОВ ПРИ ОКС?
При отсутствии противопоказаний тромболитики должны быть использованы в
сроки до 12 ч от начала симптомов больных с ИМ, имеющих:
•	элевацию сегмента ST > 0.1 мВ по меньшей мере в 2 смежных прекордиальных
отведениях или в 2 соседних отведениях от конечностей,
или
•	вновь возникшую (или вероятно вновь возникшую) блокаду левой ножки пучка Гиса.
В недавних рекомендациях США (АСС/АНА - 2004) отмечается, что если пациент имеет
сохраняющиеся симптомы ишемии и элевацию сегмента ST > 0.1 мВ по меньшей мере в 2
смежных прекордиальных отведениях или в 2 соседних отведениях от конечностей, то
введение тромболитика может быть выполнено и в сроки 12-24 ч.
8.5.	ПРИМЕНЯЮТСЯ ЛИ ТРОМБОЛИТИКИ ПРИ ИМ ST
Применение тромболитиков у пациентов с НС/ИМ ST не только не приводит к
улучшению прогноза, но может даже ухудшать его. В связи с этим, тромболитическая терапия
у таких больных не применяется.
8.6.	ИМЕЕТ ЛИ ПРЕИМУЩЕСТВО БОЛЕЕ РАННЕЕ ВВЕДЕНИЕ ТРОМБОЛ ИТИКОВ?
Положительное влияние тромболитиков выражено тем значительнее, чем раньше от начала
ИМ они введены. По мере увеличения срока, прошедшего от начала ИМ, эффективность
тромболитиков уменьшается; зависимость эффективности от времени при этом носит
экспоненциальный характер. Зарубежными авторами применительно к этой ситуации широко
используются фразы "время - это мышца!" и "время - это жизнь!", подчеркивающие
высочайшую значимость уменьшения временного интервала до введения тромболитика.
Терапия тромболитиком при ИМ должна быть начата в максимально ранние сроки. Наиболее
значительные положительные эффекты она оказывает в первый час от начала ИМ ("золотой
час"). Для того, чтобы предельно сократить время до введения тромболитиков, в ряде
государств используется их догоспитальное применение. В рекомендациях ESC - 2003
указывается, что желательное время от момента вызова пациентом медицинского персонала до
момента введения тромболитика ("call to needle" time) составляет не более 90 минут; а
желательное время от момента поступления больного в стационар до момента введения
тромболитика ("door to needle" time) - не более 30 минут.
8.7.	КАКИЕ ТРОМБОЛИТИКИ СЛЕДУЕТ ИСПОЛЬЗОВАТЬ?
Среди тромболитических препаратов наибольшее распространение получили
алътеплаза (tPA, тканевой активатор плазминогена), стрептокиназа и тенектеплаза
(TNK-tPA), краткая характеристика которых приведена ниже (см. также табл.8.1.). В
настоящее время в клиническую практику внедряются также более новые тромболитические
средства (ланотеплаза, саруплаза, стафилокиназа и др.). Международные эксперты
указывают, что выбор конкретного препарата зависит от индивидуальной оценки
врачом соотношения польза/ риск, опыта врача, доступности и стоимости
тромболитика. Однако, для лиц с относительно "поздним" введением тромболитика (4-12 ч
от начала ИМ) более предпочтительны фибрин-специфичные препараты (альтеплаза,
тенектеплаза).
24
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Альтеплаза (tPA) является компонентом естественной фибринолитической системы
человека (тканевой активатор плазминогена). Он образуется клетками эндотелия сосудов и
высвобождается в присутствии тромба. tPA имеет высокое сродство к фибрину (фибрин -
специфичен). В отсутствие контакта с фибрином (с тромбом) tPA имеет низкую ферментную
активность; но при связывании с фибрином активность tPA по образованию плазмина из
плазминогена возрастает примерно в 1000 раз. Таким образом, протеолитический фермент
плазмин формируется в основном локально, в месте формирующегося интракоронарного (при
ИМ) тромба. Коммерческий препарат tPA представляет собой рекомбинантный tPA
(получаемый методами генной инженерии с использованием гена, кодирующего образование
tPA у человека). Используется обычно "ускоренный" метод введения альтеплазы. Препарат
применяется внутривенно, начиная с болюса 15 мг, затем - в виде быстрой инфузии 50 мг в
течение 30 минут, затем - более медленной инфузией - до 35 мг в течение 60 минут. Частота
"открытия КА" с достижением 2-3 степени TIMI составляет через 90 минут 75-80%, полная
реперфузия (TIMI 3 степени) - около 55%. Клиническая реокклюзия наблюдается примерно в
10% случаев. Эффективность tPA оценивалась во многих исследованиях (например, GUSTO)
при суммарной численности более 100.000 пациентов; отмечены значительное уменьшение
зоны ИМ, улучшение параметров функции левого желудочка, достоверное снижение
смертности.
Стрептокиназа (СК) - бактериальный протеин, образуемый р-гемолитическим
стрептококком группы В. СК была первым тромболитическим препаратом, введенным в
широкую практику. Сама СК не обладает ферментной активностью: она сначала связывается
с плазминогеном, формируя комплекс СК-плазминоген. Эта структура (активаторный
комплекс) уже способна стимулировать преобразование плазминогена в плазмин. СК обладает
незначительной степенью специфичности к фибрину, поэтому она способна преобразовывать в
плазмин как связанный с фибрином плазминоген (локально, в области образования тромба),
так и плазминоген, не связанный с фибрином (т.е. циркулирующий). Это, с одной стороны,
может увеличивать риск кровоточивости; с другой, приводит к системному "истощению"
факторв свертывания и формированию продленного (около 24 ч) антикоагулянтного эффекта,
снижающего риск ретромбоза.
СК применяется внутривенно в дозе 1.5 млн ед в течение 1 часа. Частота "открытия КА" с
достижением 2-3 степени TIMI составляет через 90 минут около 60%, полная реперфузия
(TIMI 3 степени) - около 35%. Благоприятные эффекты введения СК в ранние сроки ИМ
убедительно продемонстрированы в крупных исследованиях GUSTO-IIB, GISSI, ISIS-2.
Следует отметить, что поскольку СК представляет собой чужеродный протеин, то при ее
использовании возможно развитие аллергических реакций (с частотой 2-5%); анафилактические
реакции развиваются, однако, редко (их частота составляет менее 0.3%). Повторное применение
СК не рекомендуется в сроки между 5 днями и 1-2 годами после первого использования, не
рекомендуется также ее использование после недавней стрептококковой инфекции, поскольку в
этих случаях в организме имеет место высокое содержание антител к стрептокиназе; это может
определять как значительное блокирование тромболитической активности препарата
(вследствие нейтрализации), так и повышение риска аллергических реакций. В 30-50% случаев
при введении СК (особенно при темпе введения > 750.000 ед в течение 30 минут) развивается
гипотензия. Она обычно транзиторна; при ее развитии требуется временно приостановить
инфузию, приподнять нижние конечности; может потребоваться внутривенное введение
растворов, применение атропина (ESC-2003).
Тенектеплаза (TNT-tPA) является генетически измененной, мутантной формой tPA. Эта
молекула целенаправленно создана для улучшения фармакологических свойств в сравнении с
исходной молекулой tPA: она имеет в 14 раз более высокую специфичность к фибрину (что
увеличивает безопасность), в 4 раза более длительный период полувыведения (это дает
возможность применять препарат в виде однократного болюса) и в 80 раз большую
резистентность к инактивации (что определяет устойчивость эффекта). TNT-tPA является в
настоящее время наиболее перспективным тромболитиком, в сравнении с tPA в ряде
исследований (TIMI 10А, 10В, ASSENT-2) она показывала сравнимую или даже более
высокую эффективность при существенно меньшей частоте кровоточивости.
25
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
8.8.	В СОЧЕТАНИИ С КАКИМИ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ
ПРИМЕНЯЕТСЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИМ?
Обязательным для всех тромболитиков является сочетание с различными
антитромботическими препаратами - для подавления компенсаторно повышающейся в
ходе тромболизиса прокоагулянтной активности крови и уменьшения риска
ретромбоза КА. Неотъемлемым препаратом является аспирин. После получения данных
исследований CLARITY TIMI-28, COMMIT/CCS (см. 4.9.), стандартным компонентом терапии
стал клопидогрель. Для альтеплазы и тенектеплазы обязательно сочетание с НФГ или НМГ
(эноксапарином). Для стрептокиназы - возможно сочетание с НФГ (НМГ в комбинации с ней
менее изучены). Исследуется возможность сочетания тромболитиков с APT GP ПЬ/Ша
(SPEED, GUSTO V, ASSENT-3).
8.9.	КАКОВЫ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ?
Эти противопоказания представлены в таблице 8.2.
Таблица 8.2.
Противопоказания к приведению тромболитической терапии (адаптировано из р> комендаций АСС/АНА-2004;
ESC - 2003)
Абсолютные противопоказания:
перенесенные ранее интракраниальные геморрагии или инсульты неизвестного типа независимо
от давности;
перенесенные ишемические инсульты в сроки до 3 месяцев;
данные о наличии структурных нарушений церебральных сосудов (например, артериовенозных
мальформаций);
данные о наличии интракраниальных опухолей (первичных или метастатических);
подозрение на наличие расслоения аорты;
активное кровотечение (кроме месячных) или наличие заболеваний со склонностью к
кровоточивости;
перенесенные в течение ближайших 3 месяцев значимые закрытые травмы головы или травмы
лица.
Относительные противопоказания:
тяжелая, плохо контролируемая артериальная
гипертензия в анамнезе;
тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия в момент осмотра (систолическое АД >
180 мм рт.ст. или диастолическое АД > 110 мм рт.ст. (может быть абсолютным
противопоказанием);
наличие в анамнезе ишемических инсультов, перенесенных в сроки более 3 месяцев, деменции
или любых других интракраниальных нарушений, не перечисленных среди абсолютных
противопоказаний;
перенесенные в течение ближайших 3 недель: травматическая или длительная (более 10 минут)
сердечно-легочная реанимация; крупные хирургические вмешательства;
недавно перенесенные (в сроки до 2-4 недель) внутренние кровотечения;
наличие сосудистых доступов, которые невозможно подвергнуть компрессии;
для стрептокиназы: использование стрептокиназы ранее (более 5 дней назад);
беременность;
активная язва желудка;
применение пероральных антикоагулянтов (чем выше уровень международного
нормализующего отношения - тем выше риск кровоточивости);
инфекционный эндокардит;
тяжелые поражения печени.
26
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Европейские эксперты (2003) обращают внимание на то, что ни сахарный диабет, ни
диабетическая ретинопатия не являются противопоказаниями для тромболизиса.
КАК ОЦЕНИВАЕТСЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ? 8.10.
"Золотой стандарт" оценки эффективности тромболизиса - определение проходимости
инфаркт-зависимой КА с использованием коронарографии. При проведении первого из серии
исследований TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) были разработаны следующие
градации кровотока после введения тромболитика:
•	Степень TIMI 0 - отсутствие кровотока дистальнее области исходной окклюзии;
•	Степень TIMI 1 - частичное проникновение контрастного вещества дистальнее окклюзии;
•	Степень TIMI 2 - полное, но отсроченное контрастирование дистального сегмента сосуда;
•	Степень TIMI 3 - полное своевременное контрастирование дистального сегмента сосуда.
При достижении степени TIMI 3 констатируется полное восстановление кровотока по КА;
TIMI 2 - частичное восстановление; TIMI 0-1 - отсутствие эффекта от тромболизиса.
Неинвазивные критерии реперфузии при проведении тромболитической терапии
включают:
•	быстрое устранение болевого синдрома;
•	появление во время или после введения тромболитика (через 2-3 ч) различных нарушений
ритма - наиболее часто, ускоренного идиовентрикулярного ритма, желудочковой экстра-
систолии, синусовой брадикардии (' реперфузионных" аритмий);
•	быстрое (и устойчивое) уменьшение амплитуды элевации сегмента ST на ЭКГ - на 50% и
более спустя 2 ч от начала тромболизиса;
•	ускоренная динамика биохимических маркеров некроза миокарда (тропонинов TnT, Tnl,
креатинфосфокиназы КФК МВ).
НАСКОЛЬКО ВЕЛИК РИСК КРОВОТОЧИВОСТИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ 8.11.
ТРОМБОЛИТИКОВ?
В крупных исследованиях проведение тромболитической терапии сопровождалось
увеличением риска кровоточивости (в целом - до 10% у лиц, не подвергавшихся инвазивным
процедурам, и до 20% - у тех, кому такие процедуры выполнялись). "Большие" (требующие
гемотрансфузии или жизнеопасные) кровотечения отмечались примерно в 4-13% случаев и
преимущественно были связаны с лока. ъными нарушениями целостности сосудов при выполне-
нии различных процедур. В 0.3-1.0% случаев имела место интракраниальная кровоточивость (что
приводило к увеличению количества инсультов примерно на 2 случая на 1000 пролеченных
больных; для сравнения, как уже упоминалось, количество спасенных жизней достигало 50 на
1000). Факторами риска интракраниальных геморрагий (а также не-церебральной
кровоточивости) явились возраст, низкая масса тела, женский пол, наличие в анамнезе церебро-
васкулярных нарушений, наличие артериальной гипертензии)
р-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ БЛОКАТОРЫ
9
р
(J-адренергические блокаторы ((J-АБ) представляют одну из наиболее широко
используемых в кардиологической практике группу лекарственных средств. В
настоящее время практически невозможно представить себе лечение пациента с
ишемической болезнью сердца (ИБС) без применения fl-АБ. Кроме того, fl-АБ широко
используются в лечении артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности
(СН), различных нарушений ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатии,
синдрома пролапса митрального клапана, мигрени, эссенциального тремора,
тиреотоксикоза и др.
ЧТО ТАКОЕ КАРДИОСЕЛЕКТИВИОСТЬ р-АБ9 9.2.
Среди фармакологических особенностей р-АБ наиболее важными в практическом
отношении являются адренорецепторная селективность, внутренняя симпатомиметическая
активность и жирорастворимость (см рис.9.1.).
27
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
Рис. 9.1.
Классификация p-адренергических блокаторов с учетом их кардиоселективности, наличия внутренней
симпатомиметической активности и Oi адреноо.юкирующих свойств (адаптировано ил Braunwald:Heart Disease: А
Textbook of Cardiovascular medicine, 6th ed„ 2001; Kaplans Clinical Hypertension, 2002).
БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ БЛОКАТОРЫ
Некардиоселективные	Кардиоселективные 1	1	Некардиоселекти вн ые без ВСМА, с а^АБ свойствами
Без ВСМА	С ВСМА	Без ВСМА	С ЕС МА	
Пропранолол Тимолол Надолол Соталол	Пиндолол Окспренолол	Метопролол (ЭГИЛОК) ЭГИЛОК РЕТАРД) Карведилол (ТАЛЛИТОН) Атенолол Эсмолол Бисопролол Бетаксолол L		_ 1	ГЧ Ацебутолол Целипролол L_	ш	J	Лабеталол Буциндолол Карведилол (ТАЛЛИТОН) 		 		।
Примечания: ВСМА - внутренняя симпатомиметическая активность, АВ адрсноблокирующий
р-АБ различаются по способности блокировать разные типы p-адренергических рецепторов
(Р-АР). Выделяют два типа р-АР (обозначаемых как Pi- и Рг-АР), отличающихся по
структурно-функциональным особенностям и распределению в тканях. Pi-AP доминируют в
структурах сердца, островковой ткани поджелудочной железы, юкстагломерулярного
аппарата почек, адипоцитах; при их стимуляции учащается сердечный ритм, увеличивается
атриовентрикулярная (A-В) проводимость, возрастает сократимость миокарда предсердий и
желудочков, увеличиваются высвобождение ренина, секреция инсулина и липолиз. Рг-АР
представлены преимущественно в структурах стенки артериальных сосудов, бронхах, матке;
при их стимуляции развиваются вазо- и бронходилатация, расслабление миометрия,
увеличивается гликогенолиз. Ни один из типов р-АР не представлен в перечисленных тканях
изолированно от другого: так, в структурах сердца преобладают Pi-AP, но имеются также
Рг-АР (в значительно меньшем количестве), а в структурах бронхов и сосудов доминируют
Рг-АР, однако представлены также Pi-AP.
В зависимости от особенностей блокирования различных типов р-АР выделяют
неселективные Р-АБ (пропранолол, карведилол (ТАЛЛИТОН), тимолол, надолол, соталол,
пиндолол, окспренолол), блокирующие как Pi-, так и Рг-АР, и кардиоселективные (или
Pi-селективные) р-АБ (метопролол - ЭГИЛОК, ЭГИЛОК РЕТ АРД), атенолол, эсмолол,
бисопролол, бетаксолол, ацебутолол, целипролол), которые блокируют преимущественно
Pi-AP и в меньшей степени - Рг-АР.
Вследствие особенностей блокирования р-АР при применении кардиоселективных р-АБ по
сравнению с неселективными меньше вероятность развития бронхо- и вазоконстрикции,
нарушения гликогенолиза. Кардиоселективность Р-АБ относительна: она достаточно
выражена при использовании малых дозировок кардиоселективных р-АБ (например, в начале
титрования); в то же время, при применении более высоких доз (употребляющихся при
лечении АГ, ИБС, а также рассматриваемых как целевые при титровании у больных с СН)
кардиоселективность р-АБ значительно уменьшается или утрачивается.
Некоторые р-АБ (лабеталол, буциндолол, карведилол (ТАЛЛИТОН) обладают также
способностью блокировать Pi-АР, представленные в структурах стенки сосудов (отношение
Pi- к p-адреноблокирующей активности для лабеталола составляет 1:4, для карведилола -
1:10). Эта особенность позволяет таким препаратам оказывать самостоятельное
вазодилатирующее действие, что клинически может проявляться большей степенью
снижения артериального давления (АД) при их применении.
28
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ЧТО ТАКОЕ ВНУТРЕННЯЯ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ (ВСМА)?
Ряд р-АБ (целипролол, пиндолол, окспренолол, ацебутолол,) обладают так называемой
внутренней симпатомиметической активностью (ВСМА). За последние годы область
применения fi-АБ с ВСМА в кардиологической практике существенно сузилась. Они
находят применение в основном для лечения неосложненных форм АГ (в том числе АГ при
беременности - окспренолол и пиндолол). У пациентов со стенокардией применение Р-АБ с
ВСМА ограничено, т.к. они менее эффективны по сравнению с р-АБ без ВСМА в уменьшении
частоты, продолжительности и амплитуды безболевых и болевых эпизодов ишемии миокарда,
а также в увеличении переносимости физических нагрузок. Р-АБ с ВСМА не следует
использовать у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и у постинфаркт
ных больных из-за риска увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений и
летальности в сравнении с Р-АБ без ВСМА. Препараты с ВСМА также не находят
применения в лечении лиц с СН
ЧТО ТАКОЕ ЖИРОРАСТВОРИМОСТЬ?
р-АБ является важной детерминантой их абсорбции и метаболизма. Препараты с высокой
жирорастворимостью (липофильные), такие как пропранолол, метопролол (ЭГИЛОК,
ЭГИЛОК РЕТАРД), карведилол (ТАЛЛИТОН), окспренолол, пиндолол, лабеталол - хорошо
абсорбируются из желудочно-кишечного а ракта, метаболизируются преимущественно
печенью, имеют относительно короткий период полувыведения и обычно требуют 2-3 - кратного
приема в течение суток для поддержания устойчивого фармакологического эффекта. Важным
преимуществом липофильных препаратов является то, что они в значительной стенпени
не кумулируют при сниженной функции почек. Это позволяет широко испол ьзовать их в
лечении АГ, ИБС и СН у пациентов с паренхиматозными заболеваниями почек, в том числе
при наличии начальной, умеренной и выраженной почечной недостаточности.
Липофильные р-АБ (такие как метопролол (ЭГИЛОК, ЭГИЛОК РЕТ \РД), карведилол
(ТАЛЛИТОН), по мнению некоторых исследователей, вызывают более выраженное
уменьшение риска внезапной смерти у пациентов с ИБС и СН по сравнению с менее
жирорастворимыми р-АБ, однако причины подобных различий остаются недостаточно ясными.
Препараты с низкой жирорастворимостью (гидрофильные), такие как атенолол и
надолол, хуже абсорбируются в желудочно-кишечном тракте, выводятся преимущественно
почками, имеют относительно более продолжительный период полувыведения и требуют 1-2
кратного приема в течение суток. В связи с тем, что эти препараты хуже проникают через
гематоэнцефалический барьер, они могут реже вызывать развитие таких побочных эффектов,
как слабость и утомляемость.
КАКОВЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Р-АБ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ИХ ПРИМЕНЕНИЮ?
Побочные эффекты р-АБ, противопоказания к их применению и состояния, требующие
особой осторожности при применении р-АБ, представлены в таблице 9.1. Следует отметить,
что при соблюдении стандартных требований к отбору пациентов для назначения Р-АБ,
к выбору дозировок и подходов к их титрованию (что отражено далее в
соответствующих разделах), лечение Р-АБ обычно хорошо переносится.
КАК ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ ОТМЕНА Р-АБ?
Независимо от фармакологических особенностей р-АБ (наличие или отсутствие
кардиоселективности, ВСМА и др.), их резкая отмена (или резкое уменьшение дозировки)
после длительного применения сопряжены с риском развития сердечно-сосудистых
осложнений, что обозначается как "синдром отмены", "синдром рикошета". Клинически
синдром отмены р-АБ у лиц с АГ может проявляться увеличением цифр АД вплоть до
развития гипертензивного криза; у больных со стенокардией - учащением и/или
возрастанием интенсивности ангинальных эпизодов и, реже, - развитием острого коронарного
синдрома; у пациентов с СН - появлением или нарастанием признаков декомпенсации.
9.3.
9.4.
9.5.
9.6.
29
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
Таблица 9.1.
Побочные эффекты рАБ, противопоказания к их применению и состояния, требующие особой осторожности при
исполь ювании р-АБ (адаптировано из Kaplans Clinical Hypertension, 2002).
Побочные эффекты Р-АБ	Абсолютные противопоказания к применению Р-АБ	Состояния, требующие особой осторожности при применении Р-АБ*
►Кардиальные (выраженная синусовая брадикардия, остановка синусового узла, A-В блокады, снижение систолической функции ЛЖ) ►Неврологические (депрессия, кошмарные сновидения, бессонница, дисфория) ►Желу дочно-кишечные (тошнота, рвота, метеоризм, запор, диарея) ►Бронхоконстрикция (у лиц с бронхиальной астмой, ХОЗЛ) ►Кожные реакции ►Слабость, утомляемость, сонливость ►Сексуальная дисфункция (снижение потенции) ►Увеличение риска развития инсулин-индуциро ванной гипогликемии, маскировка симптомов гипогликемии ►Похолодание конечностей, синдром Рейно ►Выраженная гипотензия ►Гипертриглицеридемия, снижение уровней липопротеидов высокой плотности ► Гепатотоксичность **	►Индивидуальная гиперчувствительность ►Бронхиальная астма и ХОЗЛ с бронхообструкцией (либо требующие применения бронходилататоров) ►A-В блокада П-Ш ст. (при отсутствии ИВР) ►Брадикардия с клиническими проявлениями ►Синдром слабости синусового узла ►Кардиогенный шок ►Тяжелые поражения периферических артерий ►Гипотензия с клиническими проявлениями	►Сахарный диабет (в особенности больные, получающие инсулин) ►ХОЗЛ без бронхо- обструкции ►Поражения периферических артерий с небольшой или умеренной перемежающейся хромотой ►Депрессии ►Дислипидемии ►Бессимптомная дисфункция синусового узла, A-В блокада I ст.
Примечания: * выбор кардиоселективного препарата, очень низкая начальная доза, более медленное
титрование, для больных с СД тщательный контроль гликемии;
** для препаратов с наличием ai-АБ свойств (чаще для лабеталола, реже карведилола); АВ
ampuoei нтрикулярная (блокада); ЛЖ левый желудочек; ХОЗЛ хронические обструктивные заболевания легких;
ИВР - игкусственный водитель рит на.
В случае необходимости, снижение дозы или отмену р-АБ следует осуществлять
постепенно (в течение нескольких дней - недель) при контроле параметров гемодинамики и
самочувствия больного. Если резкая отмена р-АБ все же необходима, то, по мнению Smith
S.C., 2001, необходимо заблаговременно предусмотреть следующий комплекс мероприятий
для уменьшения риска развития осложнений:
•	обеспечить врачебный контроль за пациентом;
•	инструктировать больного уменьшить физические и эмоциональные нагрузки;
•	добавить к лечению дополнительные группы препаратов (или увеличить их дозировки)
для превентирования возможного ухудшения (при АГ - другие классы
антигипертензивных средств, при ИБС - нитраты и/или блокаторы кальциевых каналов,
при СН - диуретики и ингибиторы АПФ).
30
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
КАКОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Р-АБ 9.7.
ПРИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ?
Применение Р-АБ рассматривается как один из "краеугольных камней" в лечении
пациентов со стенокардией. Наличие у р-АБ комбинации противоишемического, антиги-
пертензивного и антиаритмического действия в сочетании с достаточно хорошей
переносимостью делают р-АБ эффективными, удобными в применении антиангинальными
средствами, используемыми для лечения стабильной стенокардии как в виде монотерапии,
так и в комбинации с блокаторами кальциевых каналов и нитратами. р-АБ вызывают
уменьшение частоты и продолжительности ангинальных эпизодов, увеличивают "порог
нагрузки" при стабильной стенокардии. Механизм противоишемического действия р-АБ
состоит в устранении (или уменьшении) дисбаланса между потреблением кислорода
миокардом и его доставкой. В ряде крупных исследований продемонстрированы
благоприятные эффекты Р-АБ на прогноз у пациентов со стабильной стенокардией.
ВСЕМ ЛИ ПАЦИЕНТАМ СО СТЕНОКАРДИЕЙ 9.8.
СЛЕДУЕТ НАЗНАЧАТЬ Р-АБ?
В соответствии с рекомендациями экспертов США (1999, 2001, 2003), р-АБ
рассматриваются как обязательный терапевтический подход к лечению пациентов со
стабильной стенокардией и бессимптомных пациентов с ИБС (независимо от возраста)
при отсутствии противопоказаний. При соблюдении мер осторожности (выбор
кардиоселективного препарата, небольшая начальная дозировка, медленный темп ее
увеличения) р-АБ представляют важный подход к лечению стабильной стенокардии у
пациентов с сахарным диабетом (вне декомпенсации), хроническими обструктивными
заболеваниями легких (без явлений бронхоспазма), заболеваниями периферических артерий с
небольшой или умеренной перемежающейся хромотой. У пациентов с вазоспастической
стенокардией Prinzmetal (при отсутствии фиксированных окклюзирующих поражений коро-
нарных сосудов) р-АБ обычно неэффективны и могут увеличивать тенденцию к развитию
коронарного спазма (это в меньшей степени касается препаратов с ш-адреноблокирующими
свойствами).
КАКОЙ Р-АБ ВЫБРАТЬ 9.9.
ДЛЯ БОЛЬНОГО СО СТЕНОКАРДИЕЙ?
В лечении стабильной стенокардии напряжения достаточно высокую
противоишемическую эффективность показывают различные группы р-АБ: неселективные,
кардиоселективные, обладающие Pi-адреноблокирующими и "прямыми" вазодилатирую-
щими свойствами; при этом отсутствуют данные о более высокой антиангинальной
эффективности какой-либо из перечисленных групп р-АБ по сравнению с другими. По
данным ряда исследований р-АБ с ВСМА в лечении пациентов со стабильной стенокардией
показывали меньшую степень выраженности противоишемического действия по сравнению с
препаратами без ВСМА. Эти данные послужили основанием для сокращения использования
Р-АБ с ВСМА у пациентов со стенокардией ( целипролол, пиндолол, окспренолол,
ацебутолол).
КАКИЕ ДОЗЫ Р-АБ СЛЕДУЕТ ИСПОЛЬЗОВАТЬ? 9.10.
В таблице 9.2. представлены рекомендуемые ведущими клиницистами дозировки р-АБ,
используемые в лечении стабильной стенокардии. Международные эксперты считают
целесообразным для лечения пациентов со стабильной стенокардией использовать
такие дозы Р-АБ, которые вызывают снижение ЧСС в покое до значений 55-60 в минуту
при тщательном контроле A-В проводимости.
31
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
Таблица 9.2.
Дозы Р-АБ, используемые в лечении стабильной стенокардии (адаптировано из R.J.Gibbons et al., 1999;
E.Braunwald et al., 2000)
Препарат	Дозировки при стабильной стеио!.ардии
Пропранолол	20-80 мг 2 раза/сут
Метопролол (ЭГИЛОК, ЭГИЛОК РЕТАРД)	25-50 мг 2-3 раза/сут *, 50-100 мг 1 раз/сут **
Атеноллл	12,5-50 мг 2 раза/сут
Надолол	40-80 мг 1 раз/сут
Тимолол	10 мг 2 раза/сут
Карведилол (ТАЛЛИТОН)	12,5-25 мг 2 раза/сут
Ацебутолол	200-600 мг 2 раза/сут
Бетаксолол	10-20 мг 1 раз/сут
Бисопролол	10 мг 1 раз/сут
Лабеталол	200-600 мг 2 раза/сут
Пиндолол	2,5-7,5 мг 3 раза/сут
Примечания: * короткодействующие формы метопролола (ЭГИЛОК):
** - пролонгированные формы метопролола (ЭГИЛОК РЕТАРД).
9.11.	КАК ИСПОЛЬЗОВАТЬ ПРИ СТЕНОКАРДИИ ₽-АБ
В КОМБИНАЦИЯХ С НИТРАТАМИ И БЛОКАТОРАМИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ?
Такие комбинации часто используются в лечении стабильной стенокардии. Комбинация р-АБ
с нитратами выгодна в гемодинамическом отношении. В ряде исследований продемонстрирована
также более выраженная противоишемическая активность такой комбинации по сравнению с
изолированным применением каждой из групп препаратов в отдельности. Среди блокаторов
кальциевых каналов (БКК) предпочтение для сочетанного применения с р-АБ при стабильной
стенокардии отдается дигидрониридиновым производным - в первую очередь, ретардным
формам II поколения и длительно-действующим препаратам III поколения (амлодипин).
Отчетливое усиление антиангинального эффекта при сочетании р-АБ с дигидропиридиновыми
БКК по сравнению с их изолированным назначением показано в ряде работ. Использование
сочетания р-АБ с БКК групп дилтиазема и верапамила обычно не рекомендуется при стабильной
стенокардии из-за возрастания риска развития чрезмерной брадикардии и нарушений А-В
проводимости.
9.12.	КАКОВЫ БЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ Р-АБ ПРИ ОКС?
р-АБ у пациентов с ОКС р-АБ оказывают многообразные благоприятные эффекты, что
делает их неотъемлемым компонентом лечения различных вариантов ОКС. Они
уменьшают дисбаланс между доставкой кислорода к миокарду и его потреблением,
являющийся важнейшим фактором развития повреждения миокарда при ОКС. Представлены
данные о том, что р-АБ способны ограничивать зону некроза миокарда (что проявляется
уменьшением степени выраженности высвобождения кардиальных энзимов, более редким
развитием снижения амплитуды зубца R и образования патологического зубца Q на
электрокардиограмме). Использование р-АБ способствует уменьшению интенсивности
болевого синдрома при ОКС, уменьшает риск развития ИМ у больных нестабильной
стенокардией, снижает частоту разрывов миокарда, вероятность возникновения
жизнеопасных желудочковых аритмий, риск внезапной смерти, уменьшает сердечно-
сосудистую и общую летальность (рис 9.2). Так, по данным исследования TIMI II, в группе
больных, получавших метопролол в первые часы развития ИМ, частота повторных ИМ и
рекуррентной ишемии миокарда была на 48% ниже по сравнению с группой пациентов, у
которых начало приема метопролола было отсрочено на неделю. В исследовании ТЕЕНАТ
среди больных ИМ с элевацией сегмента ST, непосредственный и отдаленный прогноз был
отчетливо лучше в группе лиц, получавших метопролол, по сравнению с пациентами, не
32
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
получавшими р-АБ. Продемонстрированы отчетливые благоприятные эффекты карведилола
при ОКС (улучшение перфузии миокарда при острой ишемии, уменьшение зоны повреждения
миокарда и некроза при ИМ, благоприятные эффекты на прогноз (исследование CAPRICORN
и др.).
КАКИМ БОЛЬНЫМ С ОКС И КОГДА НАЗНАЧАТЬ Р-АБ? 9.13.
Современные рекомендации не делают различий в практике применения р-АБ при
различных вариантах ОКС, включая нестабильную стенокардию, ИМ без элевации сегмента
ST (без зубца Q) и ИМ с элевацией сегмента ST (с зубцом Q). р-АБ рекомендуются в качестве
стандартного подхода к лечению всех пациентов с ОКС в отсутствие индивидуальных
противопоказаний.
Применение р-АБ рекомендуется пациентам с ИМ независимо от проведения
тромболитической терапии, а также процедур первичной коронарной ангиопластики. р-АБ
могут также использоваться с целью улучшения непосредственного и отдаленного прогноза у
пациентов с ОКС, имеющих компенсированный сахарный диабет (требуется особая
осторожность у лиц, получающих лечение инсулином), хронические обструктивные заболева-
ния легких (при отсутствии признаков бронхоспазма), поражения периферических артерий
(при наличии небольшой или умеренной перемежающейся хромоты). Начало лечения Р-АБ
при ОКС должно быть как можно более ранним, что мотивируется их отчетливым
противоишемическим действием.
Особенно благоприятны эффекты р-АБ на клиническое течение и прогноз ОКС у пациентов
с персистирующей или рекуррентной ишемической болью, при наличии прогрессирующего
или повторного повышения уровней кардиальных энзимов сыворотки (что свидетельствует
обычно о "распространении" ("expansion") зоны ИМ), а также при наличии тахиаритмий.
КАК ВЫБРАТЬ ПРЕПАРАТ И ДОЗУ Р-АБ ПРИ ОКС? 9.14.
В соответствии с мнением экспертов, пероральная терапия Р-АБ оказывается
достаточной для большинства пациентов с ОКС. Целевые уровни ЧСС в покое у больных
с ОКС при применении Р-АБ внутрь должны составлять 50-60 в мин. Наиболее часто
используемыми препаратами являются:
•	метопролол (в дозировках, определяемых в соответствии с гемодинамическими
параметрами и индивидуальной переносимостью, которые могут доходить до 200 мг/сут
на однократный прием - для пролонгированного метопролола, либо до 150 мг/сут на
трехкратный прием - для короткодействующего метопролола);
•	пропранолол (в дозах до 80-160 мг/сут на двукратный прием);
•	карведилол (в дозах до 25-50 мг/сут на двукратный прием).
Применение короткодействующего кардиоселективного р-АБ метопролола (ЭГИЛОК) и
р-АБ средней продолжительности действия с р-АБ активностью карведилола (ТАЛЛИТОН)
может быть более безопасным по сравнению с другими препаратами у пациентов с ОКС,
имеющих сахарный диабет, хронические обструктивные заболевания легких, поражения
периферических артерий (с учетом отмеченных выше мер предосторожности). Это
мотивируется тем, что в случае развития ухудшения перечисленных состояний вероятность
персистирования побочных эффектов на фоне применения метопролола и карведилола
ниже, чем на фоне использования более длительно действующих р-АБ (например,
атенолола).
С учетом отсутствия достоверных свидетельств благоприятных эффектов других, кроме
названных р-АБ, их применение у больных с ОКС не рекомендуется. В особенности
обращается внимание на нежелательность назначения больным с ОКС р-АБ, обладающих
ВСМА (целипролол, окспренолол, пиндолол,), которые в нескольких исследованиях у
пациентов, перенесших ИМ, продемонстрировали неблагоприятное влияние на прогноз.
33
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
LQ
<
CL
2
ф
е
е
о
Рис. 9.2.
Ремоделирование ЛЖ после ИМ и благоприятные эффекты ft-АБ на постинфарктное ремоделирование
(адаптировано из Jessup М„ Brozena S., 2003; Spyron N. et al., 2003; Abbate A. et al., 2003).
Растяжение и
► Глобальное
ремоделирование
камеры ЛЖ
(дилатация, сфери-
зация, аневризма)
(недели-месяцы);
Снижение систоли-
ческой и диастоли-
ческой функции ЛЖ,
развитие СН.
Острый ИМ
истончение зоны
ИМ (часы-дни)
Уменьшение рабочей
нагрузки на интактный
миокард;
Уменьшение
растяжения зоны ИМ
►Улучшение геометрии рубца;
► Снижение накопления коллагена в миокарде;
►Уменьшение жесткости миокарда;
►Улучшение диастолической фуню ;ии ЛЖ;
►Уменьшение апоптоза миокардиоцитов;
►Улучшение глобальной и региональной
систолической функции ЛЖ.
9.15. В ЧЕМ СОСТОИТ ПОЗИТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ р-АБ
У ПОСТИНФАРКТНЫХ БОЛЬНЫХ?
Применение р-АБ рассматривается как один из центральных подходов к лечению
постинфарктных больных. Впечатляющие благоприятные эффекты р-АБ на прогноз у лиц,
перенесших ИМ, связывают с уменьшением прямых и опосредованных влияний избыточной
активности симпатической системы на миокард. Благоприятные эффекты р-АБ у
постинфарктных пациентов представлены на рисунке 9.2.
Длительное применение р-АБ в течение 20-25 месяцев постинфарктного периода дает
возможность снизить общую смертность на 25-28%, уменьшить частоту внезапной смерти на
23-28%, повторного развития ИМ - на 24-26%. Положительное влияние Р-АБ на прогноз у
постинфарктных больных не зависит от их возраста и пола, а также локализации ИМ,
проводившейся тромболитической терапии, применения ингибиторов АПФ и статинов.
При обсуждении выбора р-АБ у пациентов с ИБС в целом и у постинфарктных пациентов,
в особенности, следует обратить внимание на результаты крупного контролируемого рандо-
мизированного исследования CAPRICORN ("Влияние карведилола на прогноз после инфаркта
миокарда у больных с дисфункцией левого желудочка"). Это исследование было плацебо-
контролируемым рандомизированным, мультицентровым и включало 1959 больных с острым
инфарктом миокарда при уровнях фракции изгнания ЛЖ менее 40%. Карведилол назначался
в стартовой дозе 6.25 мг/сут при титровании в течение 4-6 недель до 25 мг 2 раза в сутки.
Наблюдение за больными продолжалось в среднем 1.3 года. Результаты исследования CAPRI-
CORN представляются весьма впечатляющими: в течение периода наблюдения за больными
отмечено статистически значимое снижение общей летальности (на 23%), сердечно-
сосудистой летальности (на 21%), частоты повторных нефатальных инфарктов миокарда (на
40%).
Более выраженными оказываются благоприятные эффекты р-АБ на прогноз у пациентов
со значительной распространенностью зоны инфаркта, при его локализации в п вредней
34
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
стенке ЛЖ, при наличии желудочковых нарушений ритма сердца, снижения систолической
функции ЛЖ, а также клинических проявлений компенсированной сердечной
недостаточности. Основываясь на данных об отчетливых положительных эффектах р-АБ на
прогноз, эксперты ведущих страховых медицинских систем США определили
использование Р-АБ как важнейший показатель качества медицинской помощи
постинфарктным больным.
КАКИМ ПОСТИНФАРКТНЫМ ПАЦИЕНТАМ 9.16.
И КАК ДЛИТЕЛЬНО НАЗНАЧАЮТ Р-АБ?
Р-АБ рекомендуются к использованию у всех постинфарктных пациентов в
отсутствие индивидуальных противопоказаний, применение р-АБ у постинфарктных
больных должно быть (с учетом противопоказаний и побочных эффектов) "повсеместным и
неопределенно долгим".
Важно отметить, что несмотря на наличие целого ряда потенциально благоприятных
эффектов р-АБ как у пациентов с острым ИМ, так и у лиц, перенесших ИМ, эти препараты
продолжают использоваться у перечисленных категорий больных с явно низкой частотой.
Так, по данным A.P.Maggioni, R.Latini, среди всех пациентов, перенесших острый ИМ и не
имеющих противопоказаний к назначению р-АБ, лишь 36-58% больных длительно получают
эти препараты. Достаточно низкая частота применения Р-АБ у постинфарктных
больных (в том числе в Западных странах) связана с чрезмерной переоценкой врачами
весомости коморбидных состояний, рутинно рассматриваемых ими как
противопоказания к назначению р-АБ.
Здесь уместно упомянуть, что в Рекомендациях Европейского Общества Кардиологов
подчеркивается настоятельная необходимость "прилагать усилия к тому, чтобы
увеличить частоту использования Р-АБ у постинфарктных больных".
КАКОВА ТОЧКА ЗРЕНИЯ МЕЖДУНАРОДНЫХ РЕКОМЕНДАЦИИ В ОТНОШЕНИИ 9.17.
НАЗНАЧЕНИЯ Р-АБ ПОСТИНФАРКТНЫМ БОЛЬНЫМ, ИМЕЮЩИМ САХАРНЫЙ
ДИАБЕТ. ГИПЕРЛИПИДЕМИИ. ХРОНИЧЕСКИЕ ОБСТРУКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
ЛЕГКИХ, ПОРАЖЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИЙ. А ТАКЖЕ ЛИЦАМ ПОЖИЛОГО
ВОЗРАСТА?
С учетом полученных в течение последних лет репрезентативных данных о благоприятных
эффектах р-АБ на прогноз у постинфарктных больных, имевших сопутствующие состояния,
ранее рассматривавшиеся как относительные противопоказания к использованию р-АБ,
спектр применения р-АБ существенно расширился. Сахарный диабет (СД) длительное
время рассматривался как относительное противопоказание к назначению р-АБ. Точка
зрения на назначение р-АБ (в первую очередь, Pi кардиоселективных (метопролол - ЭГИЛОК,
ЭГИЛОК РЕТАРД), а также р-АБ с а-АБ активностью (карведилол - ТАЛЛИТОН) у больных
СД с ИБС в целом и у постинфарктных пациентов, в особенности, претерпела существенные
изменения за последние годы. В ряде хорошо документированных сообщений было отмечено,
что неблагоприятные эффекты р-АБ при СД ограничены преимущественно
некардиоселективными препаратами без а-АБ активности. В недавних крупных обзорах и
мета-анализах, опубликованных в 1999-2001 гг. подчеркивается, что:
•	отсутствуют убедительные данные о неблагоприятных эффектах кардиоселективных
р-АБ и р-АБ с а-АБ активностью на метаболизм глюкозы (как у лиц без СД, так и при
его наличии);
•	нет достоверных свидетельств, что кардиоселективные р-АБ и р-АБ с а-АБ активностью
маскируют симптомы гипогликемии или увеличивают их продолжительность;
у больных с диабетической нефропатией кардиоселективные р-АБ и р-АБ с а-АБ
активностью оказывают ренопротекторное действие, сравнимое с таковыми у
ингибиторов АПФ;
•	благоприятные эффекты кардиоселективных р-АБ и р-АБ с а-АБ активностью на
сердечно-сосудистый прогноз у больных с СД (особенно у лиц перенесших ИМ - CAPRI-
CORN, а также у имеющих сердечную недостаточность - COPERNICUS) значимо более
35
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
выражены, чем у лиц без диабета. Показано, что пролонгированное применение р-АБ у
постинфарктных больных с наличием СД, по суммарным данным, приводит к снижению
смертности и частоты повторных ИМ на 37%, что достоверно выше, чем у лиц без СД;
• однако, несмотря на приведенные выше данные, частота использования р-АБ у лиц с СД в
группах с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений остается "удручающе
низкой", составляя не более 20-30%, что существенно меньше, чем в аналогичных
группах больных без СД.
Вышесказанное убедительно аргументирует целесообразность назначения
кардиоселективных Р-АБ и Р-АБ с а-АБ активностью постинфарктным больным с СД с
целью снижения риска внезапной смерти, повторных ИМ, сердечно-сосудистой и общей
летальности. По мнению Р.Т.Sawicki, A.Silbenhofer, 2001 побочные метаболические
эффекты кардиоселективных р-АБ и РАБ с а-АБ активностью у лиц с СД обычно "не являются
клинически значимыми и не могут рассматриваться как причина для отказа от их
применения".
Гиперлипидемии. Традиционным до недавнего времени являлось мнение о
неблагоприятных эффектах р-АБ на липидный профиль. Важно отметить неоднозначное
влияние на липидный профиль различных классов р-АБ. Так, некардиоселективные р-АБ без
а-АБ активности могут увеличивать уровни триглицеридов сыворотки на 20-50%, и снижать
содержание холестерина липопротеидов высокой плотности на 10-20%. Для
кардиоселективных р-АБ без ВСМА и р-АБ с а-АБ активностью изменения этих показателей
составляют соответственно только 10-20% и 7-10%, а р-АБ с ВСМА вообще не оказывают
заметного влияния на перечисленные параметры. р-АБ обычно значимо не изменяют уровни
общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. По мнению ряда
экспертов, использование низких/умеренных дозировок кардиоселективных р-АБ и р-АБ с
а-АБ активностью, обычно являющихся достаточными для адекватной антиангинальной и
кардиопротекторной терапии, оказывает минимальное влияние на уровни липидов. В ряде
многоцентровых исследований (TOMHS, SHEP, CAPPP, CAPRICORN, UKPDS, MERIT-HF)
показано, что применение кардиоселективных Р-АБ и Р-АБ с а-АБ активностью
оказывает благоприятное влияние на прогноз при АГ, ИБС (в том числе у
постинфарктных больных), сердечной недостаточности "независимо от их влияния на
липидный профиль".
Хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ). В последние годы
существенно изменилась точка зрения на возможность использования р-АБ у
постинфарктных больных с ХОЗЛ. Аргументацией этому послужили убедительные данные о
достаточно хорошей переносимости и о благоприятном влиянии кардиоселективных р-АБ и
р-АБ с а-АБ активностью у данной категории больных. Было показано, что многие пациенты
с ХОЗЛ без симптомов бронхоспазма, не получающие терапии бронходилататорами, хорошо
переносят применение до 50 мг/сут метопролола (ЭГИЛОК, ЭГИЛОК РЕТ АРД), а некоторые
могут переносить его прием в дозе до 100 мг/сут. Для карведилола (ТАЛЛИТОН) дозы,
достаточно хорошо переносимые такими пациентами с ХОЗЛ, составляют до 25-37.5 мг/сут.
Заслуживают внимания данные мета-анализа, охватившего более 200.000 (!) постинфарктных
пациентов, среди которых была выделена группа из 9228 больных с ХОЗЛ, которые получали
кардиоселективные р-АБ и р-АБ с а-АБ активностью в течение 2 лет после ИМ и группа из
32586 больных ХОЗЛ, которые не получали р-АБ. У постинфарктных больных с ХОЗЛ,
получавших с кардиопротекторной целью р-АБ, имело место снижение как сердечно-
сосудистой, так и общей летальности в течение 2 лет на 11% по сравнению с группой больных
ХОЗЛ, не получавших р-АБ. Эти данные и результаты ряда других исследований позволяют
говорить о возможности применения кардиоселективных Р-АБ и Р-АБ с а-АБ активностью
у постинфарктных больных с ХОЗЛ при отсутствии проявлений активного бронхоспас-
тического синдрома и проведения терапии бронходилататорами. При этом необходимо
соблюдение осторожности и тщательный контроль за такими пациентами с проведением
динамической оценки показателей вентиляционной функции легких.
Поражения периферических артерий. Наличие незначительной или умеренной, без
признаков прогрессирования, симптоматики поражения периферических артерий не
является абсолютным противопоказанием для назначения кардиоселективных р-АБ и р-АБ с
а-АБ активностью у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (после
36
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
перенесенного ИМ, при наличии сердечной недостаточности). При тяжелых поражениях
периферических артерий использование 0-АБ сопряжено с риском развития критической
ишемизации тканей и является противопоказанным.
Пожилые пациенты. Опасения при назначении 0-АБ пожилым, длительное время
ограничивавшие их применение у пациентов этой группы, основывались на частом наличии у
пациентов пожилого возраста различных коморбидных состояний (включая СД, ХОЗЛ,
поражения периферических артерий и др.) и меньшей предсказуемости гемодинамического
ответа на 0-АБ у пожилых по сравнению с лицами более молодого возраста (из-за исходно
сниженной симпатической активности и уменьшенного количества 0-адренорецепторов). С
учетом этого высказывались предположения о том, что использование 0-АБ у пожилых
больных может быть малоэффективным и характеризоваться увеличением частоты побочных
эффектов. В то же время, в ряде хорошо документированных крупных исследований были
получены убедительные данные, что Р-АБ у пожилых пациентов, перенесших ИМ,
оказывают столь же, если не более, значительное положительное влияние на прогноз,
что и у более молодых больных. При анализе возрастных подгрупп этих исследований
отмечено, что лечение 0-АБ лиц в возрасте более 60 лет сопровождалось снижением
смертности в течение 2 лет на 40%, в то время как среди пациентов более молодого возраста -
на 28%; переносимость лечения существенно не различалась в этих возрастных группах.
Howard Р., Ellerbeck E.F. (2000) отмечают, что "Р-АБ могут с выраженным
положительным эффектом и высокой безопасностью применяться у пожилых лиц, если
лечение начинается с малых доз, увеличение дозировок происходит медленно, при
тщательном контроле с целью раннего выявления возможных побочных эффектов".
Суммируя приведенные выше данные, вероятно, следует согласиться с мнением,
высказываемым Butler J et al. (2002) о том, что при отсутствии абсолютных
противопоказаний, пациентов с коморбидным фоном, а также пожилых необходимо
постараться удержать на длительной терапии Р-АБ с целью уменьшения сердечно-
сосудистой и общей летальности. Если такие пациенты не переносят дозировки
препаратов, рассматриваемые как целевые, то, принимая во внимание благоприятные
эффекты даже невысоких доз 0-АБ, этих больных следует вести с использованием
переносимых дозировок, но не отменять препарат.
КАКОЙ ИЗ 0-АБ ВЫБРАТЬ?
В группах постинфарктных пациентов, не имеющих СД, ХОЗЛ, поражений периферических
артерий, использование как некардиоселективных 0-АБ без ВСМА (пропранолол), некардио-
селективных 0-АБ без ВСМА с си-АБ эффектом (карведилол), так и 01-кардиоселективных 0-АБ
без ВСМА (метопролол, тимолол) характеризуется существенным (близким по выраженности)
благоприятным влиянием на снижение сердечно-сосудистой и общей летальности. Для
постинфарктных больных при наличии у них СД, ХОЗЛ или поражений периферических артерий
более приемлемо использование 01-кардиоселективных препаратов без ВСМА (метопролол -
ЭГИЛОК, ЭГИЛОК РЕТАРД), а также 0-АБ с а-АБ активностью (карведилол - ТАЛЛИТОН).
0-АБ, обладающие значительным потенциалом ВСМА (целипролол, окспренолол, пиндолол), по
мнению многих исследователей, оказывают менее выраженные благоприятные эффекты на
прогноз у обсуждаемой категории больных и, вследствие этого, являются менее желательными.
Перечисленные четыре препарата (метопролол, пропранолол, тимолол и
карведилол) и могут рассматриваться в настоящее время в качестве Р-АБ выбора у лиц,
перенесших ИМ. Влияние Р-АБ на прогноз у постинфарктных больных не одинаково для
различных препаратов. Хорошие эффекты показаны для метопролола, пропранолола,
карведилола и тимолола, и нельзя пока экстраполировать эти данные на другие
препараты.
НЕ ИЗМЕНИЛАСЬ ЛИ ПОЗИЦИЯ АТЕНОЛОЛА
В КАРДИОЛОГИИ ЗА ПОСЛЕДНЕЕ ВРЕМЯ?
Атенолол входит в число 0-АБ, которые, в соответствии с действующими в настоящее
время международными рекомендациями, используются в лечении АГ и ИБС. Однако в
недавнем крупнейшем мета-анализе Freemantle N. et al., который охватывал 54.234 пациента,
9.18.
9.19.
37
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
атенолол (в отличие от метопролола, пропранолола, тимолола) не показал
благоприятных эффектов на прогноз у постинфарктных пациентов. По данным мета-
анализа Carlberg В. et al. (2004 г.), у лиц с АГ использование атенолола несмотря на
снижение АД не сопровождается снижением общей и сердечно-сосудистой смертности, а
также риска развития инфаркта миокарда в сравнении с плацебо (6.825 пациентов). В
этом же мета-анализе на фоне приема атенолола в сопоставлении с приемом других антигипер-
тензивных препаратов (17.671 пациент) при сравнимой степени снижения АД отмечены
существенно более высокие уровни общей смертности, инсультов, тенденция к увеличению
сердечно-сосудистой смертности.
В свете результатов столь обширных и корректно проведенных мета-анализов, можно
констатировать отчетливое ослабление позиций атенолола в лечении АГ и ИБС. Следует
ожидать уменьшения применения атенолола у больных с хронической ИБС при наличии
высокого сердечно-сосудистого риска (например, у постинфарктных больных), а также
у лиц с АГ. Для замены атенолола предпочтение следует отдавать препаратам,
которые способствуют уменьшению степени сердечно-сосудистого риска.
Влияние атенолола на прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью не оценивалось в
крупных рандомизированных исследованиях. В связи с отсутствием каких-либо данных на
этот счет атенолол не должен применяться в лечении таких больных.
9.20.	КАКИЕ ДОЗЫ Р-АБ ИСПОЛЬЗОВАТЬ
У ПОСТИНФАРКТНЫХ БОЛЬНЫХ?
Целевые дозировки р-АБ устанавливаются путем титрования с достижением адекватного и
устойчивого урежения ЧСС (при осуществлении регулярного контроля за проводимостью) до
уровня в покое в пределах 55-60 в минуту (в части случаев - до 50 в минуту), что определяет
развитие полноценного кардиопротекторного эффекта.
9.21.	КАКОВО МЕСТО Р-АБ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ КОМПАНИИ EGIS В
КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ?
В настоящее время эта компания на рынке Украины располагает несколькими
современными генерическими р-АБ. Это: (1) хорошо знакомый и популярный в широкой
кардиологической практике короткодействующий ЭГИЛОК (метопролола тартрат -
кардиоселективный, липофильный, без ВСМА); (2) появившийся на рынке в начале 2004 г.,
но уже достаточно зарекомендовавший себя пролонгированный ЭГИЛОК РЕТАРД (также
метопролола тартрат); (3) выведенный на рынок лишь в октябре 2004 г. препарат
промежуточной продолжительности действия ТАЛЛИТОН (карведилол
некардиоселективный, с ai-АБ свойствами, липофильный, без ВСМА). Каждый из этих р-АБ
представлен широким спектром дозировок (это определяет удобство подбора дозы);
немаловажно то, что каждый характеризуется достаточно умеренными ценовыми
характеристиками (это обеспечивает их доступность). Высокое качество производства и
значительный авторитет компании-производителя обусловливают доверие врачей к этим
препаратам.
Наличие на рынке одновременно нескольких различающихся по фармакологическим
характеристикам р-АБ, предлагаемых одной компанией, требует корректного разграничения
областей их применения. Здесь мы кратко рассмотрим преимущества каждого из
перечисленных препаратов и представим подходы к выбору тактики их использования при
ИБС, артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности (СН) - см. рис.9.3.
МЕТОПРОЛОЛ является одним из наиболее изученных и наиболее широко применяемых
в мире р-АБ. Благоприятные эффекты препаратов метопролола на прогноз были продемонст-
рированы в различных крупных рандомизированных исследованиях у лиц с разными
формами ИБС (острый коронарный синдром - ТЕЕНАТ, TIMI II; хроническая ИБС - APSIS,
IMAGE), при АГ (МАРНУ), а также при CH (MDC - для короткодействующего метопролола
тартрата, MERIT HF - для метопролола сукцината). Это позволило метопрололу утвердиться в
числе базисных лекарственных средств при перечисленных состояниях. В нескольких
недавно завершившихся рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых
исследованиях (BCAPS - 2001г., ELVA - 2002г.) убедительно продемонстрированы вазопротек-
38
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
торные свойства метопролола (с уменьшением размеров атеросклеротической бляшки при
длительном применении - как изолированно, так и, в особенности, в добавление к статинам).
В международной кардиологической практике используются три соли метопролола -
тартрат, сукцинат и фумарат (преимущественно - первые два варианта; они же - наиболее
изучены). Биологические эффекты оказывает действующее вещество - метопролол, которое
однотипно в различных солях. Однако, эти соли различаются по биодоступности и некоторым
показателям фармакокинетики. Короткодействующая форма метопролола тартрата при-
меняется в мировой клинической практике в течение 30 лет (с 1975г.). Именно эта соль
использовалась в первых исследованиях, оценивавших клиническую эффективность
метопролола (МАРНУ, MDC), которые и послужили основой для формирования современной
прочной позиции метопролола в кардиологии с точки зрения "доказательной медицины”. С
середины 80-х годов XX века разрабатываются формы метопролола с ретардными свойствами
(CR - controlled release - с контролируемым высвобождением; ER - extended release - с
пролонгированным высвобождением), первоначально - в виде тартрата, а затем - с 1988 г. - в
виде сукцината. Ретардные формы обеспечивают поддержание устойчивых концентраций
метопролола в плазме крови при однократном приеме в течение суток, что в сравнении с
короткодействующей формой повышает плавность действия препарата. Признано, что среди
ретардных форм наибольшую стабильность концентрации метопролола в крови обеспечивает
сукцинат (форма CR/XL). Эта форма использовалась в крупном исследовании MERIT-HF, где
метопролол показал отчетливое улучшение прогноза у лиц с СН. Необходимо отметить, что
короткодействующие и ретардные формы метопролола тартрата имеют достаточно серьезную
доказательную базу и предоставляют широкие возможности в лечении кардиологических
пациентов.
КАРВЕДИЛОЛ присутствует в кардиологической практике в мире с начала - середины 90-
х годов XX века. За это время были представлены доказательства его многообразных
благоприятных эффектов при остром коронарном синдроме (исследование CHAPS), у
постинфарктных больных (CHRISTMAS, CAPRICORN), у лиц с АГ (Jacob Р., 1996; Lowes N.,
1999), а также с CH (ANZ Carvedilol, US Carvedilol, COPERNICUS, COMET). Благодаря
наличию у препарата, наряду с выраженной некардиоселективной р-АБ активностью, си-
АБсвойств, карведилол, в отличие от ряда других р-АБ, обладает отчетливым
вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием. Сочетание таких
свойств лежит в основе кардио-, вазо- и ренопротекторных эффектов препарата.
При АГ на фоне карведилола развивается устойчивое снижение уровней АД, сравнимое по
степени выраженности с наблюдаемым на фоне применения различных представителей
других базисных классов антигипертензивных средств. Карведилол способствует регрессии
гипертензивной гипертрофии ЛЖ сердца, снижению периферического сосудистого
сопротивления, поддержанию или увеличению сердечного выброса и почечной перфузии; он
оказывает нейтральные или положительные эффекты на параметры липидного профиля и на
инсулиночувствительность (что важно, в особенности, у больных, имеющих сахарный циабет,
метаболический синдром). У пациентов с острым ИМ применение карведилола ассоциируется
с уменьшением размера инфаркта, замедлением раннего ремоделирования ЛЖ, снижением
риска развития аритмий и улучшением выживаемости. При хронических формах ИБС на
фоне применения карведилола продемонстрированы улучшение функции эндотелия,
благоприятное влияние на перекисное окисление липидов, снижение темпов
прогрессирования "ишемической кардиомиопатии” (с положительными эффектами на гибер-
нированный миокард, на ремоделирование ЛЖ), улучшение систолической и диастолической
функций ЛЖ, повышение переносимости физических нагрузок и, что наиболее важно, сущес-
твенное увеличение выживаемости. У больных с хронической компенсированной СН (в том
числе при ее наиболее тяжелых формах, включая IV функциональный класс) карведилол
способствует улучшению показателей системной и пульмональной гемодинамики, снижению
функционального класса СН, уменьшению частоты госпитализаций и отчетливому
улучшению прогноза.
Наличие у карведилола столь широкого спектра положительных эффектов, а также
убедительных свидетельств благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз делает
его в настоящее время одним из наиболее перспективных р-АБ с прекрасными перспективами
значительного расширения применения в различных сферах кардиологии.
39
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ МЕТОПРОЛОЛА И КАРВЕДИЛОЛА ПРИ ИБС, АГ И СН
(рис. 9.3.).
Рис.9.3.
Возможные подходы к выбору р-АБ компании EGIS при ИБС, АГ и СН
• пролонгированный
• кардиоселективный
• липофильный
• без ВСМА
ЭГИЛОК РЕТАРД
(метопролола тартрат)
ЭГИЛОК
(метопролола тартрат)
• короткодействующий
• кардиоселективный
• липофильный
• без ВСМА
ТАЛЛИТОН
(карведилол)
Ь промежуточной
продолжительности действия
•	некардиоселективный
b липофильный
•	с cii-адреноблокирующими
свойствам.
•	без ВСМА
Примечания: ВСМА - внутренняя симпатомическая активность;
* - приоритет в некоторых ситуациях (см. тест)
- приоритетное применение
—-►— - достаточно рациональный выбор
- при отсутствии экономических возможностей
для приема других рекомендованных р-АБ (см. текст)
Острый коронарный синдром. Как препараты метопролола, так и карведилол находят
широкое применение в лечении ОКС. Использование короткодействующей формы
метопролола тартрата по сравнению с более длительно действующими р-АБ может быть более
безопасным у пациентов с ОКС, имеющих сахарный диабет, хронические обструктивные
заболевания легких, поражения периферических артерий, дисфункцию левого желудочка
(естественно, применение р-АБ у таких лиц требует соблюдения стандартных мер
предосторожности). Это мотивируется тем, что в случае развития ухудшения перечисленных
состояний вероятность персистирования побочных эффектов на фоне короткодействующего
метопролола тартрата ниже, чем при использовании р-АБ с более пролонгированным
действием.
Хроническая ИБС. Метопролол и карведилол относятся к классическим, одним из
наиболее часто используемых, р-АБ в лечении больных с хроническими формами ИБС. Очень
весомой базой с позиций "доказательной медицины” у таких пациентов обладает карведилол
(с учетом великолепных данных исследования CAPRICORN, где он продемонстрировал
существенное улучшение прогноза у постинфарктных больных). Метопролол, по данным
различных исследований и мета-анализов, также признается одним из р-АБ выбора у лиц с
хронической ИБС. В настоящее время отсутствуют данные "доказательной медицины” о
преимуществах какой-либо из солее метопролола (тартрат, сукцинат, фумарат) над другими в
40
ф
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
лечении ИБС; нет также доказательств различий во влиянии на прогноз между
короткодействующей и ретардными формами. Вместе с тем, ретардные формы метопролола
могут быть более предпочтительными в сравнении с короткодействующей из-за более
плавного характера p-адреноблокирующего действия и большего удобства для пациента.
Выбор между ретардной и короткодействующей формами метопролола у таких больных
должен, вероятно, определяться экономическим статусом пациента: более желателен прием
ретардного препарата; однако, при отсутствии у больного такой возможности хорошей
альтернативой является короткодействующий метопролол.
Артериальные гипертензии. р-АБ в настоящее время рассматриваются в качестве одной из
групп ан гигипертензивных средств "первой линии"; эта позиция международных рекоменда-
ций в полной мере относится к метопрололу и карведилолу. Среди них, в силу относительно
более высокой стоимости, карведилол, вероятно, может преимущественно использоваться в
качестве антигипертензивного средства у лиц с АГ из групп с особенно высоким сердечно-
сосудистым риском (т.е. при наличии СН, у постинфарктных больных, у лиц с сахарным
диабетом). Область применения метопролола (предпочтительно, ретардных форм) при АГ
может быть шире. Он активно используется в лечении как неосложненной эссенциальной АГ,
так и при сочетании АГ с различными сопутствующими состояниями, а также при
симптоматических АГ. Например, вследствие высокой липофильности метопролол имеет
относительно низкий риск кумуляции при снижении функции почек, поэтому его выбор
среди других р-АБ более предпочтителен в лечении ренопаренхиматозных АГ. У пациентов с
различными вариантами АГ вполне возможно использование также короткодействующей
формы метопролола.
Сердечная недостаточность. р-АБ сохраняют позиции базисного класса препаратов в
лечении пациентов с компенсированной СН при сниженной систолической функции ЛЖ.
Карведилол занимает убедительные позиции среди р-АБ, рекомендованных для лечения СН;
в целом ряде рандомизированных исследований он продемонстрировал благоприятное
влияние на прогноз.
В течение последних полутора лет претерпела определенные изменения точка зрения
международных экспертов на место препаратов метопролола в лечении СН. В
опубликованных в 2001 г. рекомендациях Европейского Общества Кардиологов и в принятых
годом позднее рекомендациях Украинского Научного Общества Кардиологов значилось, что в
лечении СН могут применяться как короткодйствующий метопролол (тартрат), так и
метопролола сукцинат (CR/XL). В новых рекомендациях по применению р-АБ, которые
представлены Европейским Обществом Кардиологов в 2004 г., среди препаратов метопролола,
рекомендуемых при СН, упоминается лишь сукцинат (CR/XL). Такое изменение позиции
европейских экспертов связано с тем, что в 2003 г. были опубликованы данные исследования
COMET, где короткодействующий метопролола тартрат оказывал менее выраженные
благоприятные эффекты на прогноз при СН в сравнении с карведилолом.
Вследствие этого, имеется необходимость переориентации отечественных кардиологов и
терапевтов широкой практики с назначения больным СН метопролола тартрата на назначение
других р-АБ, рекомендуемых при СН (например, карведилола). При этом необходимо
осознавать, что императивное решение вопроса о замене относительно дешевого метопролола
тартрата на другие р-АБ (все рекомендуемые при СН р-АБ значительно более дороги) может
привести в экономических условиях нашей страны к заметному сокращению суммарной доли
лиц с СН, которые получают р-АБ. Эта доля, к сожалению, и без того весьма невелика.
Вследствие этого, весьма взвешенной и продуманной кажется позиция руководства Рабочей
Группы по СН Украинского Научного Общества Кардиологов о том, что пациенты, не имеющие
экономических возможностей для перехода с метопролола тартрата на другой р-АБ, могут
продолжать прием метопролола (предпочтительно, ретардной его формы).
Таким образом, рассмотренные нами препараты метопролола и карведилол имеют хорошие
перспективы использования в отечественной кардиотогии. Они с успехом могут использоваться
у пациентов с острым коронарным синдромом (в части случаев, при наличии коморбидного фона
предпочтительным может быть короткодействующий метопролола тартрат - ЭГИЛОК); с
хроническими формами ИБС (приоритетны карведилол - ТАЛЛИТОН и ретардный метопролол -
ЭГИЛОК РЕТАРД); с артериальными гипертензиями (ретардный метопролол - ЭГИЛОК
РЕТАРД, а у лиц с высоким сердечно-сосудистым риском - карведилол - ТАЛЛИТОН); с
сердечной недостаточностью (предпочтителен карведилол - ТАЛЛИТОН) (рис.9.3.).
41
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
10
РАЗДЕЛ
ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
Сфера применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в современной
клинической практике очень обширна. Ингибиторы АПФ являются лекарственными препа-
ратами "первой линии" в лечении артериальных гипертензий (АГ); базисной группой у лиц
с сердечной недостаточностью (СН); с ишемической болезнью сердца (ИБС) - включая как
острый коронарный синдром, так и хронические формы ИБС; с сахарным диабетом (СД); с
хроническими заболеваниями почек (ХЗП); с перенесенными цереброваскулярными
катастрофами и транзиторными ишемическими атаками.
10.2.	КАКОВ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ?
АПФ (обозначаемый также как кининаза II) играет важную роль в ступенчатом
преобразовании пептидов двух гуморальных систем: ренин-ангиотензин-альдостероновой и
калликреин-кининовой. АПФ представляет собой фермент, который катализирует
отщепление двух аминокислотных остатков от карбокситерминального отдела молекул:
•	неактивного пептида ангиотензина I (с образованием биологически активного
ангиотензина II);
•	активного пептида брадикинина (с образованием неактивных продуктов метаболизма).
Таблица 10.1.
Классификация и фармакологические особенности ингибиторов АПФ
Препарат	Липофильн _	ость Форма активного метаболита Сульфгидрильная		Тканевая аффинность группа	Кратност! приема в сутки	Элимина- ция через почки (%)
Каптоприл	активная форма	+	+	3	95 #
Зофеноприл	пролекарство	+	+	2	60*
Карбоксильная группа					
Эналаприл	пролекарство	+	+	2	88 #
Лизиноприл	активная форма	-	+	1	70#
Рамиприл (ХАРТИЛ)	пролекарство	++	+++	1	85 #
Моэксиприл	пролекарство	+	+	1	Данные вариабель- ны #
Квинаприл	пролекарство	+4-	+++	2	75 #
Периндоприл	пролекарство	++	+++	1	75#
Спираприл	пролекарство	+	+	1	50*
Трьндолаприл	пролекарство	+	++	1	15*
Фосфинильная группа	1					
| Фозиноприл	пролекарство	++	+++	1	50 * **
42
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К. 1ЕЧЕНИЮ
Примечание: выраженность: + умеренная; ++ - высокая; +++ - очень высокая
# рекомендуется снижение дозировки при почечной недостаточности с клиренсом креатинина 10-30 мл/мин
(при выра чсснной ХПН) - согласно рекомендациям ESC-2004; для моэксиприла - см. SongJS, White CM
Clin.Pharmacoki net.-2002-41-207-224
* - значимая элиминация через печень
** "двойной компенсаторный" путь выведения (информация производителя}
Блокирование активности АПФ под влиянием ингибиторов АПФ сопровождается, с одной
стороны, уменьшением образования ангиотензина II (что определяет снижение его
вазоконстрикторных и других биологических влияний), а с другой стороны, замедлением
расщепления брадикинина и увеличением его концентрации (что сопровождается усилением
вазодилататорных эффектов, повышением продукции оксида азота и вазодилататорных
простагландинов). Важно отметить, что образование ангиотензина II (АН) может происходить
при участии других, не связанных с АПФ, ферментных систем (химаз). Полагают, что не-
АПФ-зависимые пути образования АП могут обеспечивать достаточно весомую долю его
продукции (по некоторым данным, до 50-60% от общего уровня АП, формирующегося в
циркуляции, и до 10-40% - в тканях). Именно эти пути образования АП определ яют развитие,
так называемых, "феноменов ускользания" АП и альдостерона с постепенным уменьшением
степени подавления их образования и повышением их концентраций, что наблюдается при
длительном применении ингибиторов АПФ.
СУЩЕСТВУЕТ ЛИ ОБЩЕПРИНЯТАЯ
КЛАССИФИКАЦИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ?
10.3.
Такая классификация в настоящее время отсутствует. Достаточно распространенным
является подразделение ингибиторов АПФ на три подгруппы в зависимости от
особенностей химической структуры активного центра их молекулы (табл. 10.1.).
Принято выделять подгруппы ингибиторов АПФ, содержащих сульфгидрильную группу
(каптоприл, зофеноприл), карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл (на
рынке Украины представлен препаратом ХАРТИЛ), моэксиприл, квинаприл, периндоприл,
спираприл, трандолаприл) и фосфинильную (фосфорильную) группу (фозиноприл).
Полагают, что наличие сульфгидрильной группы в структуре молекулы ингибитора АПФ
может определять возможность развития на фоне его применения таких побочных эффектов,
как нарушения вкуса и лейкопения. До настоящего времени отсутствуют четкие данные о
клинической значимости наличия карбоксильной и фосфинильной групп в структурах
молекул соответствующих ингибиторов АПФ.
ПОЧЕМУ НЕКОТОРЫЕ ИНГИБИТОРЫ АПФ ЯВЛЯЮТСЯ ПРОЛЕКАРСТВАМИ, 10.4.
А ДРУГИЕ - НЕТ; НАСКОЛЬКО ЭТО ВАЖНО В ПРАКТИЧЕСКОМ ОТНОШЕНИИ?
Большая часть лекарственных препаратов ингибиторов АПФ являются пролекарствами
(prodrugs), т.е. неактивными в биологическом отношении соединениями, требующими
гидролиза в печени или в ткани желудочно-кишечного тракта для преобразования в активные
метаболиты (табл. 10.1.). Так, активным метаболитом эналаприла является эналаприлат,
рамиприла - рамиприлат, моэксиприла - моэксиприлат, квинаприла - квинаприлат,
периндоприла - периндоприлат, спираприла - спираприлат, трандолаприла - трандол ап рилат,
фозиноприла - фозиноприлат. Лишь два из представленных в таблице 10.1. ингибиторов АПФ
- каптоприл и лизиноприл - являются активными лекарственными формами, т.е. для реализа-
ции их биологических эффектов не требуется предварительного гидролиза в организме.
Отсутствуют убедительные данные о наличии каких-либо клинических преимуществ,
связанных с обсуждаемой особенностью ингибиторов АПФ.
ЧТО ТАКОЕ ЛИПОФИЛЬНОСТЬ И ТКАНЕВАЯ АФФИННОСТЬ?
10.5.
В зависимости от особенностей растворимости ингибиторы АПФ подразделяют на
липофильные (жирорастворимые) и гидрофильные (водорастворимые). Высокой
липофильностью обладают активные метаболиты фозиноприла, квинаприла, трандолаприла,
43
ГРУППЫ
ЛЕКАРС /В1'V	СРЕДСТВ.
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
рамиприла (ХАРТИЛа) и периндоприла; умеренной - эналаприла, моэксиприла, а также
каптоприл; лизиноприл относится к гидрофильным соединениям. Полагают, что более
высокий уровень липофильности определяет более значительную тканевую аффинность
препарата (т.е. способность оказывать влияние на активность А ПФ не только в
циркуляции, но и непосредственно в тканях). Относительно более высокая тканевая
аффинность (в частности, к структурам миокарда и стенки сосудов)
продемонстрирована для рамиприлата, фозиноприлата, квинаприлата,
периндоприлата. По предварительным данным, наличие у ингибитора АПФ более
выраженной тканевой аффинности может иметь определенное клиническое значение,
т.к. позволяет более значительно снижать локальную (тканевую) активность АПФ.
Так, показано, что степень антигипертензивных эффектов ингибиторов АПФ в большей
степени определяется уровнями АПФ в тканях, чем в циркуляции. Однако, значимость
этой особенности препаратов для их влияния на прогноз требует дальнейшего изучения (так,
прекрасные благоприятные эффекты на сердечно-сосудистый прогноз продемонстрированы
как для гидрофильного ингибитора АПФ - лизиноприла, так и для умеренно-липофильных -
каптоприла и эналаприла, и для высоко-липофильных - рамиприла и периндоприла).
10.6.	НАСКОЛЬКО ВАЖНА КРАТНОСТЬ ПРИЕМА
ИНГИБИТОРОВ АПФ?
Однократный прием в течение суток используется для лизиноприла, рамиприла
(ХАРТИЛа), моэксиприла, периндоприла, спираприла, трандолаприла, фозиноприла;
двукратный - для эналаприла и квинаприла; трехкратный - для каптоприла. Препараты,
которые возможно использовать в режиме однократного приема в течение суток, более удобны
для пациентов и обеспечивают более высокую их "приверженность" (compliance) к лечению по
сравнению с лекарственными средствами, требующими двух- и, особенно, трехкратного
приема.
10.7.	КАК РАЗЛИЧАЮТСЯ ИНГИБИТОРЫ АПФ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ИХ
ВЫВЕДЕНИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА?
Каптоприл, эналаприл, ио<реноприл, лизиноприл, квинаприл, периндоприл и рамиприл
выводятся почками, а трандолаприл, спираприл и фозиноприл характеризуются наличием
двух путей элиминации - почками и печенью. Для моэксиприла имеющиеся в литературе
данные о путях выведения вариабельны. По мнению некоторых исследователей, препараты с
двумя путями выведения могут иметь более высокую степень безопасности при использовании
у пациентов со сниженной функцией почек. В соответствии с рекомендациями по применению
ингибиторов АПФ (Европа-2004), снижения дозы при выраженной почечной недостаточности
требуют каптоприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл,
моэксиприл (см. табл. 10.1.); коррекции дозировок фозиноприла, спираприла и
трандолаприла при этом не требуется.
10.8.	ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ.
Лечение ингибиторами АПФ переносится в целом достаточно хорошо. В крупных
плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях отмечено, что суммарная
частота развития побочных эффектов, а также частота прекращения лечения
вследствие побочных эффектов в группах, получавших ингибиторы АПФ, существенно
не отличались от аналогичных в группах, получавших плацебо. Многие из побочных
эффектов ингибиторов АПФ представляются как "эффект класса", т.е. присущи всем
представителям этой группы препаратов.
10.9.	КАКОВ МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ КАШЛЯ
НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ?
Выраженный плохо переносимый кашель, развивающийся у 5-15% пациентов (в
азиатских популяциях - до 40%), может быть причиной отмены ингибитора АПФ. Механизм
44
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
его развития недостаточно изучен; полагают, что кашель возникает вследствие накопления в
организме брадикинина и субстанции Р.
ВЕРНО ЛИ, ЧТО НЕКОТОРЫЕ ИНГИБИТОРЫ ИАНФ
РЕЖЕ ВЫЗЫВАЮТ КАШЕЛЬ?
ЕСЛИ ДА, ТО НЕ ЗНАЧИТ ЛИ ЭТО, ЧТО ИХ БЛАГОПРИЯТНЫЙ ЭФФЕКТ НА СИСТЕМУ
БРАДИКИНИНА МЕНЕЕ ВЫРАЖЕН В СРАВНЕНИИ С ДРУГИМИ?
В единичных сообщениях представлены предварительные данные о том, что некоторые
ингибиторы АПФ (лизиноприл, фозиноприл, спираприл, периндоприл и др.) показывают
меньшую частоту развития кашля в сопоставлении с другими ингибиторами АПФ.
Необходимо отметить, что эти факты нуждаются в подтверждении в крупных сравнительных
исследованиях; точные механизмы различий во влиянии на частоту развития кашля между
отдельными представителями ингибиторов АПФ остаются неизученными (различия во
влиянии на субстанцию Р - ?). Данные о различиях во влиянии разных ингибиторов АПФ на
систему брадикинина отсутствуют.
КАКОВА ТАКТИКА ПРИ РАЗВИТИИ КАШЛЯ
НА ФОНЕ ИНГИБИТОРОВ АПФ?
Кашель, развивающийся на фоне применения ингибиторов АПФ, обычно непродуктивный,
протекает без бронхоспазма. Он может возникать спустя различные промежутки времени
(возможно - месяцы) после начала приема ингибиторов АПФ. В случае возникновения кашля
у пациентов, для которых прием ингибиторов АПФ является особенно ценным (больных
с СН, постинфарктных, лиц с сахарным диабетом, с хроническими заболеваниями почек),
международные эксперты рекомендуют принять все меры к тому, чтобы по
возможности сохранить прием ингибиторов АПФ, не отменять их (таблица 10.2.).
Таблица 10.2.
Тактика при развитии кашля на фоне применения ингибиторов АПФ.
Исключить другие причины кашля (обострение хронического бронхолегочного заболевания,
респираторная инфекция, кардиальная астма и др.)
Предпринять попытки к устранению (ослаблению) кашля):
— временно отменив ингибитор АПФ и затем вновь возобновив его прием;
сменив один ингибитор АПФ на другой (возможно, на тот, для которого имеются данные о
— меньшей частоте кашля; например, смена эналаприла на лизиноприл и др.);
В случае, если выраженность кашля невелика, рассмотреть вместе с пациентом возможность
продолжения приема ингибитора АПФ несмотря на кашель (разъяснив высокую весомость
благоприятного влияния ингибитора АПФ на прогноз).
При отсутствии эффекта от перечисленных мер и при значительной выраженности кашля -
перевод на антагонисты рецепторов ангиотензина II (при невозможности их приема у лиц с СН -
на нитраты в комбинации с гидралазином)
Применение нестероидных противовоспалительных препаратов для ослабления кашля у лиц с
СН нецелесообразно, т.к. это может приводить к ускорению прогрессирования СН.
Имеются данные о том, что уменьшение кашля при использовании ингибиторов АПФ может
быть достигнуто на фоне применения препаратов кромогликата натрия.
КАКОВЫ АКУШЕРСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ИНГИБИТОРОВ АПФ?
10.10.
10.11.
10.12.
При использовании ингибиторов АПФ у женщин в период беременности у плода возможно
развитие следующих осложнений: олигогидроамниона, пульмональной гипоплазии,
врожденных пороков развития почек, задержки роста плода, внутриутробной гибели плода.
45
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
10.13.	КАКОВА ТАКТИКА В СЛУЧАЕ, ЕСЛИ НАСТУПИЛА
БЕРЕМЕННОСТЬ НА ФОНЕ ПРИЕМА ИНГИБИТОРОВ АПФ (ОТМЕНА И
ПРОДОЛЖЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ ПРЕРЫВАНИЕ)?
Тератогенные эффекты ингибиторов АПФ представляют опасность примерно с начала 2
триместра. Если удалось отменить ингибитор АПФ до этого срока - беременность можно
пролонгировать.
10.14.	ВСЕ ЛИ ИНГИБИТОРЫ АПФ ОДИНАКОВО ОПАСНЫ
ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ?
Данные о различиях в эффектах разных ингибиторов АПФ на беременность у человека
отсутствуют. По немногочисленным данным исследований на животных различий между
ингибиторами АПФ в этом отношении нет.
10.15.	ДЛЯ КАКИХ ПАЦИЕНТОВ МОЖЕТ ИМЕТЬ ОСОБОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭФФЕКТ
ГИПОТЕНЗИИ "ПЕРВОЙ ДОЗЫ"?
Гипотензия может развиваться в любом периоде лечения, но наиболее часто - в начале
терапии или после увеличения дозы в процессе титрования. Риск развития гипотензии
увеличивается у лиц с более тяжелыми вариантами СН, у получающих лечение высокими
дозами диуретиков, у пожилых лиц, у пациентов с наличием паренхиматозных заболеваний
почек, при гипонатриемии. Вероятным является развитие гипотензии у больных,
показывающих высокие уровни диуреза, что сопровождается компенсаторной активацией
ренин-ангиотензиновой системы. В таких ситуациях может потребоваться временная (на 1-2
дня) отмена диуретиков. У лиц, имевших развитие гипотензии при приёме первой дозы
ингибиторов АПФ, она может не возникать при приёме последующих таких же доз. Однако,
при этом могут потребоваться меры по снижению активации ренин-ангиотензиновой
системы: уменьшение дозы диуретиков и/или либерализация солевого режима (если нет
значительной задержки жидкости). Большинство больных с гипотензией в начале лечения в
последующем переносят ингибиторы АПФ хорошо, при соблюдении соответствующих мер
предосторожности.
10.16.	ЕСТЬ ЛИ РАЗЛИЧИЯ МЕЖДУ ИАПФ
В ОТНОШЕНИИ РИСКА РАЗВИТИЯ ГИПОТЕНЗИИ?
Несколько более часто ее вызывают каптоприл и эналаприл, наиболее редко - периндоприл,
квинаприл, рамиприл и фозиноприл.
10.17.	НАСКОЛЬКО ЧАСТО НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ РАЗВИВАЕТСЯ
ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЕЙ КРЕАТИНИНА СЫВОРОТКИ КРОВИВ 9
Увеличение креатинина сыворотки крови обычно мало выражено у нормотензивных
пациентов. Повышение уровней креатинина сыворотки на 10-15% по сравнению с исходными
значениями может наблюдаться у больных с тяжелой СН, независимо от исходных величин
креатинина. У большинства таких пациентов уровни креатинина при продолжении терапии
ингибитором АПФ будут далее оставаться стабильными, либо уменьшаться до величин,
имевших место до начала лечения. Следует подчеркнуть, что среди лиц с СН более
неблагоприятный прогноз характеризует именно лиц со сниженной функцией почек; при
начальной и умеренной степени снижения функции почек такие пациенты показывают
особенно выраженное улучшение прогноза на фоне применения ингибитора АПФ (разумеется,
при соблюдении необходимых мер контроля).
10.18.	У КАКИХ ПАЦИЕНТОВ МОЖНО ОЖИДАТЬ ПОВЫШЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ
ГИПЕРКАЛИЕМИИ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ?
В таблицах 10.3. и 10.4. суммированы позиции ведущих мировых экспертов в отношении
групп риска гиперкалиемии и путей снижения этого риска среди больных, которые получают
46
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
лечение препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему
(ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, антагонистами
альдостерона).
Таблица 10.3.
Факторы риска развития гиперкалиемии при использовании препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-
алъдостероновую систему (адаптировано из Palmer B.F.. 2004 McMurray JJ.V., O'Meara E., 2004).
•	Снижение функции почек (риск особенно существенно возрастает при уровнях клубочковой
фильтрации < 30 мл/мин)
•	Сахарный диабет
•	Декомпенсированная СН
•	Гиповолемия
•	Пожилой возраст
•	Сопутствующий прием препаратов, влияющих на экскрецию калия почками:
1.	нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе селективные ингибиторы
циклооксигеназы -2)
2.	[5-адреноблокаторы (снижают высвобождение ренина; не-кардиоселективные препараты
также блокируют индуцируемое симпатической системой поступление калия в
периферические ткани)
3.	циклоспорин, такролимус
4.	гепарин
5.	кетоконазол
6.	калий-сберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид)
7.	триметоприм
• Прием калиевых добавок, включая калиевые заменители поваренной соли и некоторые
фитопрепараты (с использованием хвоща, одуванчика, люцерны, крапивы, женьшеня,
боярышника, ландыша, растений семейства молочайных; ряда "китайских трав" (Chan Su);
фитопрепаратов, используемых в качестве афродизиаков)
Таблица 10.4.
Подходы к уменьшению риска развития гиперкалиемии при испо. ьзовании пр> паратое, влияющих на ренин-
ангиотензин альдостероновую систему (адаптировано из Palmer B.F.. 2004; McMurray	O'Meara E„ 2004).
Оценка функции почек для установления риска гиперкалиемии (предпочтительно определение
уровней клубочковой фильтрации)
При возможности - отмена препаратов, влияющих на секрецию калия в почках (в т.ч.
нестероидных противовоспалительных препаратов, включая селективные ингибиторы
циклооксигеназы-2)
Настойчивый опрос в отношении препаратов растительного происхождения (см. выше) и их
отмена
Назначение диеты с низким содержанием калия. Опрос в отношении калиевых заменителей
поваренной соли и их отмена
Назначение тиазидовых или петлевых диуретиков (петлевые диуретики особенно показаны при
сниженной функции почек)
Назначение бикарбоната натрия для коррекции метаболического ацидоза (требуется
лабораторный контроль) при сниженной функции почек (1/2 - 1 чайная ложка в сутки)
Начало терапии ингибиторами АПФ или пнтагонистами рецепторов ангиотензина II с низких доз
Контроль калиемии через 1 неделю после начала терапии или после увеличения дозы
При увеличении уровней калия в плазме до < 5.5 ммоль/л - снижение дозы препаратов; в случае.
Если пациент принимает любой вариант комбинации ингибиторов АПФ, антагонистов
рецепторов ангиотензина II и антагонистов альдостерона - отмена одного из препаратов,
повторный контроль уровней калия
При сочетанном применении с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина
II доза спиронолактона не должна превышать 25 мг/сут. Такая комбинация не должна
использоваться даже при умеренном снижении функции почек
В случае, если уровень калия плазмы >5.5 ммоль/л несмотря на предпринятые (представленные
выше) меры, прием препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему,
следует прекратить
47
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
10.19.	ЧТО ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ
АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЕК?
Это - редкое (<1% больных), но потенциально жизнеопасное осложнение терапии
ингибиторами АПФ. Его симптомы варьируют от умеренных желудочно-кишечных проявлений
(тошнота, рвота, диарея, колики) до тяжелой одышки вследствие отека гортани. Развитие этого
осложнения более часто имеет место в течение первых месяцев терапии; более высока его частота
у чернокожих пациентов. Купирование симптомов наблюдается вскоре (часы) после
прекращения приема ингибитора АПФ. Возникновение ангионевротического отека связывают с
накоплением брадикинина, его метаболита des-arginin-bradykinin, а также с ингибированием
инактиватора комплемент-1 эстеразы.
10.20.	КАКОВЫ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ИНГИБИТОРОВ АПФ?
Абсолютными противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ являются
билатеральный стеноз почечных артерий, аллергическая реакция и наличие
ангионевротического отека (на фоне использования ингибиторов АПФ ранее). Применения
ингибиторов АПФ следует избегать у пациентов с динамической обструкцией выносящего
тракта левого желудочка (во избежание увеличения степени выраженности обструкции).
10.21.	В ЧЕМ СОСТОИТ ПОЗИТИВНОЕ ВЛИЯНИЕ
ИНГИБИТОРОВ АПФ У ЛИЦ С ИБС?
Сегодня можно говорить о "незыблемой позиции" ингибиторов АПФ в лечении ИБС
(как при остром инфаркте миокарда, так и при хронических формах). Эта позиция
обосновывается наличием бесспорных свидетельств положительного влияния ингибиторов
АПФ на прогноз по данным крупных рандомизированных слепых контролируемых
исследований. Благоприятные эффекты ингибиторов АПФ при ИБС представлены в таблице
10.5.
Таблица 10.5.
Противоишемическое действие ингибиторов АПФ
(адаптировано из WJ.Remme, 2003)
Благоприятные эффекты на стенку сосудов с уменьшением темпов развития
атеросклеротических бляшек, снижением вероятности их разрыва:
— улучшение функции эндотелия
— замедление формирования нео-интимы
— локальные васкулярные противовоспалительные эффекты
— уменьшение образования свободных
кислородных радикалов
— уменьшение вазоконстрикции, связанной с ангиотензином II и эндотелином
— вазодилатация, связанная с аккумуляцией брадикинина
— увеличение активности эндотелиальной NO-синтетазы, увеличение продукции NO
Уменьшение риска интракоронарного тромбоза,
усиление фибринолиза
Уменьшение постнагрузки ЛЖ вследствие снижения АД, уменьшение потребности миокарда в
кровоснабжении
Превентирование дилатации и ремоделирования ЛЖ (в т.ч. постинфарктного), нарушения его
систолической и диастолической функции
10.22.	КАКОВО МЕСТО ИНГИБИТОРОВ АПФУ ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ ИМ?
Снижение сердечно-сосудистого риска и уменьшение летальности при назначении
ингибиторов АПФ с ранних сроков ИМ убедительно продемонстрировано во многочисленных
исследованиях:
48
ф
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
•	исследование SAVE (Survival And Ventricular Enlargement) - 1992: среди 2231 пациента с
ИМ на фоне применения каптоприла в сравнении с плацебо имело место достоверное (на
19%, р=0,019) снижение смертности (период наблюдения составил 4 года);
•	исследование AIRE (Acute myocardial Infarction Ramipril Efficacy) - 1993: среди 1986
пациентов с ИМ на фоне применения РАМИПРИЛА в сравнении с плацебо отмечено
достоверное (на 27%, р=0,002) снижение смертности (период наблюдения составил 30
месяцев);
•	исследование ISIS-4 (4th International Study of Infarction Survival) - 1995: среди 5850
пациентов с ИМ на фоне применения каптоприла в сравнении с плацебо отмечено
достоверное (р=0,01) снижение смертности (период наблюдения составил 35 дней);
•	исследование GISSI-3 (3rd Gruppo Italiano per lo studio della streptochinasi nell'Infarto
miocardico) - 1994: среди 18896 пациентов с ИМ на фоне применения лизиноприла в
сравнении с плацебо отмечено достоверное (р=0,03) снижение смертности (период
наблюдения составил 42 дня).
С учетом данных перечисленных исследований, назначение ингибиторов АПФ в ранние
сроки (при отсутствии противопоказаний) рассматривается в настоящее время как
обязательный элемент лечения больных с ИМ.
КАКИМ ПАЦИЕНТАМ С ОСТРЫМ ИМ СЛЕДУЕТ 10.23.
НАЗНАЧАТЬ ИНГИБИТОРЫ АПФ?
В соответствии с рекомендациями ESC (2000, 2003, 2004) и АСС/АНА (2002, 2004),
ингибиторы АПФ с целью улучшения прогноза должны быть назначены всем
пациентам с ОКС (как при наличии элевации сегмента ST, так и при отсутствии его
элевации), не имеющим гипотензии (устанавливаемой при уровнях систолического АД
менее 100 мм рт.ст. или при снижении систолического АД более чем на 30 мм рт.ст.
по сравнению с исходным) и других противопоказаний к их применению, в течение
первых 24 ч от начала ОКС. Благоприятные эффекты ингибиторов АПФ особенно
выражены у больных с персистированием АГ, с передним ИМ, у имеющих тахикардию
>100 в минуту, классы 2 и 3 по Killip, систолическую дисфункцию ЛЖ, сердечную
недостаточность, сахарный диабет. При непереносимости ингибиторов АПФ у
пациентов с ОКС следует использовать антагонисты рецепторов ангиотензина II
(доказательства положительного влияния на прогноз имеются для кандесартана и
валсартана). У лиц с ОКС не следует использовать внутривенное введение ингибиторов
АПФ.
КАКОЙ ИНГИБИТОР АПФ ВЫБРАТЬ ДЛЯ БОЛЬНОГО С ОКС? 10.24.
Предпочтительно использовать такие ингибиторы АПФ, для которых
продемонстрированы благоприятные эффекты на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с
острым коронарным синдромом: каптоприл, лизиноприл, рамиприл (ХАРТИЛ), эналаприл,
трандолаприл.
КАКИЕ ДОЗИРОВКИ ИНГИБИТОРОВ АПФ СЛЕДУЕТ ИСПОЛЬЗОВАТЬ 10.25.
У БОЛЬНЫХ С ОКС?
В первые сутки, с учетом возможной гемодинамической нестабильности пациента, обычно
используются невысокие дозы ингибиторов АПФ (ХАРТИЛ - по 1.25 мг 2 раза в день). Для
пациента, который ранее не принимал ингибиторов АПФ и не имеет артериальной
гипертензии, дозировка может быть аналогичной стартовой, которая принята при титровании
у пациентов с сердечной недостаточностью - см. табл. 10.6. (либо даже меньше ее). Для
больного, ранее принимавшего ингибитор АПФ, в особенности если имеется артериальная
гипертензия, дозировка ингибитора АПФ в первые сутки может быть более высокой, но
обычно она меньше той, которая использовалась ранее при плановой терапии.
В последующем подбор дозировок осуществляется путем титрования. Рядом
исследователей указывается, что хотя значимый кардиопротекторный эффект оказывают
даже небольшие дозировки ингибиторов АПФ, для получения максимально благоприятного
49
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМ1 НЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
эффекта на прогноз, вероятно, следует стремиться к достижению целевых дозировок
препаратов, используемых у больных с СН.
Таблица 10.6.
Рекомендуемые дозы некоторых ингибиторов АПФ. одобренных для применения при сердечной недос таточности в
Европе (адаптировано из Рекомендаций Европейского Общества Кардиологов по лечению СН - 2005
Препарат	Стартовая доза, мг	Поддерживающая доза, га г	Целевая доза, мг (крупные исследования, показавшие улучшение npoi ноза)
Каптоприл	6.25 х 3 р в день	25-50 х 3 р /день	50 х 3 р в день (SAVE - пост-инфарктные с систолической дисфункцией ЛЖ)
Эналаприл	2.5 в день	10 х 2 р/ день	10 х 2 р в день (SOLVD - СН)
Лизиноприл	2.5 в день	5-20 в день	32.5-35.0 в день (ATLAS - СН)
Рамиприл (ХАРТИЛ)	1.25-2.5 в день	2.5-5.0 х 2 р/день	5 х 2 р в день (AIRE - пост-инфарктные с систолической дисфункцией ЛЖ)
10.26.	КАК ДЛИТЕЛЬНО ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОГО ОКС СЛЕДУЕТ ИСПОЛЬЗОВАТЬ
ИНГИБИТОРЫ АПФ?
С целью замедления постинфарктного ремоделирования ЛЖ и снижения сердечно-
сосудистого риска ингибиторы АПФ у таких больных (при переносимости)
используются на постоянной основе (неопределенно долго).
10.27.	КАКИМ ПАЦИЕНТАМ С ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ИБС ПОКАЗАНО НАЗНАЧЕНИЕ
ИНГИБИТОРОВ АПФ?
Ингибиторы АПФ являются обязательным компонентом лечебной тактики у
многих пациентов с хроническими формами ИБС. Их положительное влияние на прогноз
особенно выражено у пациентов из категорий более высокого риска (постинфарктные,
перенесшие реваскуляризационные вмешательства, с сахарным диабетом, с сердечной
недостаточностью, с систолической дисфункцией ЛЖ, с наличием комбинации нескольких
факторов сердечно-сосудистого риска). В исследованиях НОРЕ (РАМИПРИЛ) и EUROPA
(периндоприл) у пациентов с хроническими формами ИБС убедительно показано снижение
частоты развития повторных инфарктов, инсультов, остановки сердца, развития СН и
уменьшение сердечно-сосудистой смертности на фоне ингибиторов АПФ. Эти благоприятные
эффекты не зависели от пола больных, возраста, наличия артериальной гипертензии,
сахарного диабета, перенесенных ранее ИМ и инсультов. С учетом высокой важности
результатов исследования НОРЕ, считаем важным остановиться на его результатах более
подробно.
Исследование HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) - 2000 включало 9451 пациента
с поражениями различных сосудистых бассейнов (из них 7477 - 80% - с хронической ИБС) в
возрасте >55 лет, имевших относительно высокий риск сердечно сосудистых осложнений. Эти
больные имели в анамнезе сердечно-сосудистые нарушения (перенесенные ИМ,
документированное стенозирование > 50% просвета не менее 2 коронарных артерий, пораже-
ния периферических артерий, перенесенные инсульты), сахарный диабет, и в добавление к
50
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ТЕЧЕ1”71Э
этому по меньшей мере еще один из следующих факторов сердечно-сосудистого риска:
курение, артериальную гипертензию, гиперлипидемию, снижение систолической функции
ЛЖ (уровни фракции изгнания ЛЖ не ниже 40%). Пациенты (которые получали
"стандартную терапию" антитромботическими препаратами - 75%, p-адреноблокаторами -
39%, статинами - 29%) были рандомизированы на прием плацебо или ингибитора АПФ
РАМИПРИЛА (титрование 2.5-10 мг/сут). Продолжительность исследования составила 4.5
года, оно было прекращено преждевременно из-за явного улучшения прогноза в группе
РАМИПРИЛА. По данным НОРЕ (табл. 10.7), в "группе РАМИПРИЛА" по сравнению с
"группой плацебо" имело место значительное снижение частоты повторных ИМ,
инсультов и сердечно-сосудистой смертности на 22% (р< 0.001) во всех подгруппах
пациентов независимо от пола, возраста, наличия сахарного диабета, особенностей
других факторов риска, особенностей сопутствующей терапии. Было также отмечено
снижение риска развития СН на 23% в "группе РАМИПРИЛА" по сравнению с "группой
плацебо". По данным суб-исследования Micro-HOPE среди 3577 больных ИБС с сахарным
диабетом на фоне РАМИПРИЛА наблюдалось выраженное снижение частоты повторных
ИМ (на 22%), инсультов (на 33%>), сердечно-сосудистой смертности (на 37%), развития
диабетической нефропатии (на 24%); все эти эффекты не зависели от наличия АГ, типа СД (I
или II). У лиц без СД до начала исследования на фоне РАМИПРИЛА значимо реже (на 33%)
наблюдалось развитие СД de novo. По данным еще одного суб-исследования (SECURE)
РАМИПРИЛ в дозе 10 мг/сут оказывал значительные подавляющие эффекты на процесс атерос-
клеротического сосудистого поражения (что документировалось при динамическом
сонографическом исследовании каротидных артерий).
Таблица 10.7.
Основные результаты исследования НОРЕ.
Оценивавшиеся показатели	Степень снижения риска	Р
"Первичная конечная точка”: ИМ + инсульт + смерть от сердечно-сосудистых причин	22%	< 0.001
Компоненты "первичной конечной точки": -ИМ	20%	< 0.001
- Инсульт - Смерть от сердечно-сосудистых причин	32% 26%	< 0.001 < 0.001
"Вторичные конечные точки": -	Общая смертность -	Необходимость в ургентной	16% 15%	0.005 0.002
реваскуляризации - Осложнения, связанные	16%	0.03
с сахарным диабетом	23%	< 0.001
- Развитие клинических проявлений сердечной недостаточности	11%	0.004
- Ухудшение симптомов стенокардии в процессе наблюдения - Развитие сахарного диабета de novo	34%	< 0.001
С учетом данных исследований НОРЕ и EUROPA, хроническое использование
ингибиторов АПФ в настоящее время считается показанным практически всем
больным с ИБС в целом (даже при отсутствии АГ и снижения систолической функции
ЛЖ), и пациентам, перенесшим ИМ, в частности (если нет непереносимости или
индивидуальных противопоказаний). Если пациент продолжает принимать в качестве
базисной антигипертензивной терапии назначенные ранее препараты других групп
(диуретики, блокаторы кальциевых каналов, а-адреноблокаторы), которые не обладают столь
отчетливыми кардиопротекторными свойствами как ингибиторы АПФ, то ряд авторов
51
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
счи гает целесообразным рекомендовать проведение осторожной замены (при снижении дозы
или полной отмене) такого препарата на ингибитор АПФ. При наличии у больного устойчивой
гипотензии с уровнями систолического давления < 90 мм рт. ст. назначение даже небольших
дозировок ингибиторов АПФ не является показанным.
10.28.	КАКОЙ ИНГИБИТОР АПФ ВЫБИРАТЬ У ПАЦИЕНТОВ
С ХРОНИЧЕСКОЙ ИБС?
Заслуживает внимания мнение, изложенное в репрезентативном анализе, опубликованном
Wong J et al. в 2004г. Авторы указывают, что в крупных многоцентровых контролируемых
исследованиях благоприятное влияние на сердечно-сосудистый прогноз с
подтвержденной безопасностью показали лишь такие ингибиторы АПФ, как каптоприл,
эналаприл, лизиноприл, РАМИПРИЛ и периндоприл, которым, таким образом, и
следует отдавать предпочтение. Определенное значение при выборе ингибитора АПФ
может иметь то, что препараты, имеющие длительное (в течение 24 часов) действие
(лизиноприл, фозиноприл, трандолаприл, РАМИПРИЛ, квинаприл, периндоприл),
обладают более плавным ингибированием ренин-ангиотензиновой системы; кроме того,
возможность однократного приема препарата в течение суток увеличивает
"приверженность" (compliance) пациента к лечению.
Ряд экспертов полагает, что у пациентов с хронической ИБС, которые не переносили ИМ,
определенные преимущества пока могут иметь те ингибиторы АПФ, которые
участвовали в соответствующих исследованиях (РАМИПРИЛ - НОРЕ и периндоприл -
EUROPA). В то же время, указывается, что при этом возможно применение также и других
ингибиторов АПФ (предпочтительно, с подтвержденным благоприятным влиянием на
сердечно-сосудистый прогноз), если нет возможности использования периндоприла или
рамиприла.
11
РАЗДЕЛ
СТАТИНЫ
Статины находят широкое применение в различных областях современной медицины -
кардиологии, неврологии, эндокринологии, а в последние годы также - в нефрологии,
сосудистой хирургии, ревматологии (табл. 11.1.), причем область их использования
стремительно расширяется. Наибольший объем данных "доказательной медицины” накоплен
для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (включая
коронарные, церебральные и периферические сосудистые поражения) у лиц с их наличием
или с факторами риска их развития. Статины включены в качестве неотъемлемого
компонента в действующие сейчас международные рекомендации по лечению пациентов с
ИБС (как до инфаркта, так и при острых коронарных синдромах, а также в постинфарктном
периоде); сахарным диабетом; артериальной гипертензией при наличии дополнительных
факторов риска; лиц, перенесших мозговые катастрофы. Проводящиеся в настоящее время
многочисленные исследования, несомненно, в ближайшее время еще расширят показания к
применению статинов.
Таблица 11.1.
Показания к применению статинов (адаптировано из Liao J.K., 2004; Davignon J., 2004 ).
Установленные (имеются ганные одного млн нес..ольких крупных рандомизированных
исследований).
•	для 1 сердечно-сосудистого риска у пациентов с острыми и хроническими формами ИБС
•	для 1 риска инсульта у лиц с факторами риска его развития
•	для 1 сердечно-сосудистого риска у лиц с артериальной гипертензией (при наличии
дополнительных факторов риска)
•	для 1 сердечно-сосудистоно риска у лиц с сахарным диабетом II типа
•	для улучшения клинической картины у лиц с поражениями периферических артерий
•	для 1 сердечно-сосудистого риска при различных формах семейных дислипопротеинемий
52
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Обсуждаемые (имеются данные ретроспективных / нерандомизированных /
эпидемиологических исс-ie ic-ваний).
сердечная недостаточность (как связанная с ИБС, так и не связанная с ней) - для -I сердечно-
сосудистого риска
паренхиматозные заболевания почек (диабетические и недиабетические, в том числе со
снижением функции почек) - для 1 прогрессирования почечного поражения
для 1 риска развития сосудистой деменции
для I риска развития болезни Альцгеймера
остеопороз (в т.ч. постменопаузальный) - для 1 потери костной массы
рак молочной железы - для 1 прогрессирования
рассеянный склероз - для 1 прогрессирования
антифосфолипидный синдром - для v риска тромбоэмболических осложнений
множественная миелома
ревматоидный артрит - для 1 выраженности поражений синовиальной оболочки
дегенеративный (старческий) аортальный стеноз - для I прогрессирования
жизнеопасные нарушения ритма сердца - для 1 риска внезапной смерти
КАКОВЫ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ? 11.2.
Гиполипидемические эффекты. Статины конкурентно ингибируют активность HMG-CoA
- редуктазы (важного фермента, участвующего в биосинтезе холестерина). Это приводит к
снижению синтеза холестерина, что в свою очередь обусловливает высвобождение рецепторов
к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток (макрофаги, эндотелий),
увеличение связывания холестерина ЛПНП этими рецепторами и, т.о., уменьшение уровней
холестерина ЛПНП в плазме. При снижении содержания холестерина ЛПНП в плазме
уменьшается активация макрофагов и эндотелиальных клеток, снижается захват
холестерина макрофагами; эти процессы определяют уменьшение "уязвимости"
атеросклеротических бляшек, снижение тромбогенного потенциала и, как следствие,
уменьшение риска развития ОКС. Все статины преимущественно уменьшают сывороточные
концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП, в меньшей степени влияют на
уровни триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности.
Не-липидные (плейотропные) эффекты статинов. Статины ингибируют синтез
холестерина на достаточно раннем этапе, препятствуя преобразованию HMG-CoA в мевалонат.
Наряду с действием на синтез холестерина, статины также оказывают влияние на комплекс
процессов, обозначаемых как изопренилирование (добавление изопреновой цепи) G-
протеинов. Ингибирование связывания G-протеинов с клеточными мембранами под влиянием
статинов в настоящее время рассматривается как важнейший компонент развития их
плейотропных эффектов.
Благоприятные эффекты статинов на сосудистую стенку (табл. 11.2.) зависят,
несомненно, от сочетанного гиполипидемического и плейотропного действия статинов.
Эффекты статинов на сосудистую стенку многокомпонентны, многие из них недостаточно
изучены, некоторые пока продемонстрированы лишь в экспериментальных работах.
Таблица 11.2.
Эффекты статинов на сосудистую стенку (адаптировано из Liao J.K., 2004)
Функция эндотелия
Локальное
интраваскулярное
воспаление
•	Т экспрессии и активности эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS)
•	Т ангиогенеза
•	Т количества циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток
(endothelial progenitor cells - EPC - CD34+)
•	1 синтеза и экспрессии эндотелииа - 1
•	1 уровней активных кислородных радикалов
•	1 уровня С-реактивного белка (hs-CRP)
•	1 экспрессии I типа рецепторов к ангиотензину II
•	1 адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам
•	1 экспрессии индуцибельной NO-синтетазы (iNOS)
•	1 экспрессии провоспалительных цитокинов (TNF-?, 11-1,11-6)
•	1 секреции моноцит- привлекающего протеина - 1
•	1 секреции интерлейкина-8
53
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
Г Стабилизация атероскле- ротической бляшки	•	А роста макрофагов •	А экспрессии и секреции металлопротеиназ (ММР1, ММР8, ММР13) •	1 экспрессии и активности тканевого фактора •	1 экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) II типа •	1 экспрессии scavenger рецепторов
Тромбоз	•	Т экспрессии тканевого активатора плазминогена •	I экспрессии ингибитора активатора плазминогена I типа •	1 активности тромбоцитов •	1 биосинтеза тромбоксана А2
Другие эффекты	•	1 гипертрофии миокардиоцитов •	Т темпов формирования кости •	1 опухолевого роста
Примечание: X - уменьшение; I  увеличение
11.3. КАК КЛАССИФИЦИРУЮТ СТАТИНЫ?
Краткая характеристика статинов представлена в таблице 11.3. Выделяют несколько
поколений статинов (основываясь на времени разработки и выхода препаратов на мировой
рынок, а также на фармакологических свойствах). Ловастатин, симвастатин и правастатин
относятся к природным соединениям, флувастатин, аторвастатин и розувастатин - к
синтетическим. Ловастатин и симвастатин представлены пролекарствами, которые in vivo
подвергаются гидролизу с образованием активных форм; остальные статины исходно
являются активными соединениями. Правастатин является гидрофильным соединением, для
его поступления внутрь клетки необходимо участие специальных транспортных систем;
остальные статины липофильны и свободно диффундируют внутрь клетки. До настоящего
времени не представлено четких данных о клинической значимости перечисленных
особенностей статинов.
Определенное значение могут иметь особенности периода выведения различных статинов.
Ловастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин имеют относительно короткий (0.5-3 ч)
период полувыведения, что отражает их интенсивный метаболизм в печени.
Продолжительность их фармакологического эффекта, однако, существенно больше и может
достигать 24 ч за счет образования активных метаболитов. Некоторые авторы считают, что
короткий период полувыведения может определять уменьшение риска кумуляции этих
статинов при длительном применении. Аторвастатин из представленных статинов имеет
наиболее продолжительный период полувыведения (12-16 ч, активные метаболиты - до 30 ч),
что, как полагают, обеспечивает дополнительную плавность и устойчивость его эффектов.
Каких-либо данных о кумуляции препарата при этом не представлено.
Для аторвастатина, симвастатина и правастатина имеются данные многочисленных
рандомизированных многоцентровых исследований о благоприятном влиянии на прогноз
в отношении как первичной, так и вторичной профилактики ИБС (названия некоторых
исследований приведены в таблице 11.3.). Для ловастатина и флувастатина объем таких
данных меньше; исследования, касающиеся розувастатина (лишь недавно введенного в
клиническую практику), только проводятся (программа GALAXY).
11.4. КАК ИСПОЛЬЗУЮТСЯ СТАТИНЫ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ИБС?
Применение статинов рассматривается сейчас как необходимый элемент плановой терапии
больных с хроническими формами ИБС. Статины (обычно в дополнение к
гиполипидемической диете) должны быть назначены каждому пациенту с хронической
ИБС (при отсутствии противопоказаний). В целом ряде контролируемых
рандомизированных исследований (GREACE, 4S, НРБ и др) показано, что пролонгированный
прием статинов ассоциирован с отчетливым уменьшением степени риска развития ОКС и со
значительным повышением выживаемости. Целевыми значениями уровней липидов при
терапии статинами (Европа, 2003; Украина, 2004) являются уровни общего ХС < 4.5
54
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ммоль/л (175 mg/ сП) и ХС ЛПНП < 2.5 ммоль/л (100 mg/dl). Необходимо отметить, что в
исследованиях PROVE-IT и A to Z благоприятное влияние статинов на прогноз отмечено при
уровнях ХС ЛПНП, которые значительно меньше приведенных выше целевых значений
(соответственно 1.6 и 1.63 ммоль/л). Вследствие этого, в Рекомендациях АСС/АНА, 2004 в
качестве целевых уровней ХС ЛПНП указываются значения, существенно более низкие,
чем 2.5 ммоль/л (без четкого указания на нижние пределы снижения ХС ЛПНП).
Таблица 11.3.
Общая характеристика статинов (адаптировано из Laws Р.Е. et al., 2004).
Статин	Поколение /год выведения на рынок	Сннтетнч./ природный	Лнпофнльн./ гидрофнльн.	Период полувыве- дения <Ч>	Пролекарство активный препарат	Влияние на лнпнды	Влияние на С-реактнв. белок	Данные "док. медицины /рандом, исследования
Ловастатин	I 1987	Природный	Липо- фильный	0.5-3	Пролекарство	ХсЛПНП 1 ХсЛПВП Т ТГ1	11	AFCAPS TEX- CAPS
Симвастатин	I 1991	Природ-иый	Липо- фильный	0.5-3	Пролекарство	ХсЛПНП 11 ХсЛПВП Т ТГ1	111	4S, HPS
Правастатин г	[ 1991	Природный	Гидро фильный	2-3	Активный препарат	ХсЛПНП 11 ХсЛПВП Т тг!	и	PROSPER, LIPID, CARE
Флувастатин г	II 1993	Синтети- ческий	Липо- фильный	2-3	Активный препарат	ХсЛПНП 11 ХсЛПВП Т ТГ1	11	+
Аторвастатин	III 1996	Сиитетн ческий	Липо- фильный	12-16. акт. мета- боли-ты. -до 30	Активный препарат	ХсЛПНП 111 ХсЛПВП Т тг 11	1111	++++ ASCOT LLA, MIRACL, PRO\ E IT, CARDS
Розувастатин	IV 2003	Синтети- ческий	Липо- фильный		Активный препарат	ХсЛПНП 1111 ХсЛПВП Т ТГ11	?	?
Примечание:
Хс - холестерин; ЛПНП - липопротеины низкий плотности; ЛПВП липопротеины высокой плотности; ТГ -
триглицериды, ? нет данных; 1 увеличение, I уменьшение (количество стрелок указывает выраженность
эффекта); + объем данных "доказательной медицины" по трвичной и вторичной профилактике ИБС;
* отсутствуют на фармацевтическом рынке Украины (2005 г.). Цсриваетатин вследствие повышенного риска
ра 1вития 01 лсжнений выведен с рынка.
55
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
Таблица 11.4.
Краткая сравнительная характеристика протоколов и результатов двойных слепых рандомизированных
контролируемых иеследоьаний применения статинов у больных с ОКС.
X лрактернстмнч	A to Z, ветвь Z	PROVE-IT	M1RACL
Год опубликования данных	2004	2004	2001
К-во б-х / продолжит.	449 6 24 месяца	4162 18-36 месяцев	3086 16 недель
Характеристика пациентов	•	ИМ без элевации ST - 60% •	ИМ с элевацией ST - 40’ ,	• Нестабильная стенокардия-30% •	ИМ без элевации ST-33% •	ИМ с элевапией ST-37%	• Нестабильная стеиокардия-45% • ИМ без элевации ST-55%
Группы сравиеиия	•	Симвастатин (Зокор) 40 мг/сут - 4 мес, затем-80 мг/сут •	Плацебо - 4 мес. затем симвастатин (Зокор) - 20 мг/сут	•	Аторвастатин (Липримар) - 80 мг/сут •	Правастатин - 40 мг сут	• Аторвастатин (Липримар) 80 мг/сут • Плацебо
Начало приема статина от развития ОКС	3-4 сут	Первые 10 сут (в среднем - 7 сут)	2-4 сут
РЕЗУЛЬТАТЫ
1ХС ЛПНП (ммоль л)	•	Зокор 40—80 - до 1.63 •	Плацебо—Зокор до 3.16 1.99	•	Липримар - до 1.6 •	Правастатин - до 2.46	•	Липримар - до 1-9 •	Плацебо - до 3.2
1СРБ (hs-CRP) в ходе исследования (мг/л)	•	Зокор 40—80 - до 1.5 •	Плацебо—Зокор - до 1.8	•	Липримар - до 1.3 •	Правастатин до 2.1	Нет данных
Влияние иа "первичную конечную точку"	Зокор 40—80 по сравнению с Плацебо—Зокор 1 иа 11%, р= 0.14	Липримар по сравнению с правастатином 1 но 16%. р< 0.005	Липримар по сравнению с плацебо 1 на 16%, р=0.048
Влияние на компоненты "пер- вичной конечной точки” и на "вторичные конечные точки '	• Обш.смертность 121%,р=0.08 • С/с смерти. -25 », р=0.05 •	ИМ - X 4%,р=0.70 Повт. госпитали зац. 11%,р=0.97 •	Инсульт 121%, р-0.36 • Серд.недост. 287«р=0.04	•	Общ.смерти. 128%,р=0.07 •	Нест.стек. 1297е,р=0.02 •	Ребаску ляр. 114%.р=0.0-1 •	Смерт от ИМ 118%,р==0.06 •	Смерть+ИМ+ ургент.ре- васкуляриз. 125%,р<0.001	•	Повт.госп. 1267,.р=0.02 •	ИМ - 1 10%, р 0.05 •	Остан.сердца 118%.р>0.05 •	Инсульт 1507с.р=0.045 •	Серд.недост. 1 6%.р-0.05
Пе реиос и мост ь	Хорошая	Хорошая	Хорошая
Примечания: ИМ-инфаркт миокириа. СРБС реактивный белок. 1-узеньшение. с/с - сердечно-сосудистый;
"первичные конечные точки": AtoZ с/с смерь о несмерыельный ИМ+повт.госпиталиг>аиия по поводу
ОКС+инсульт; PROVE IT - общ.смертность+ИМ+нестаб.стенокардия. требующая реваскуляризации+инсульт;
MIRACL - с/с смерть+несмертечьный ИМ+остановка с<рдца ^рекуррентная ишемия, требующая
повт.госпитализации
Жирным курсивом выделено уменьшение частоты развития соответствующих осложнений (р<0.05)
11.5. КАКОВА ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ ПРИ ОКС?
С учетом данных исследований MIRACL, PROVE-IT, A to Z (табл. 11.4.), а также мнений
международных экспертов, статины являются показанными с целью улучшения прогноза
пациентам с ОНС как без эле вации, так и с элевацией ST. В перечисленных исследованиях
статины оказывали благоприятное влияние на прогноз в подгруппах пациентов с
нестабильной стенокардией (MIRACL, PROVE-IT), ИМ ST (MIRACL, PROVE-IT), ИМ ST
” T " (PROVE-IT, A to Z). Нужно отметить, что в исследовании A to Z влияние симвастатина на
прогноз при ИМ ST было существенно меньшим, чем при ИМ ST "Т".
56
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
При ИМ ST "Т" терапия статинами, в соответствии с рекомендациями АСС/АНА, 2004,
должна назначаться как при уровнях ХС ЛПНП > 2.5 ммоль/л, так и при его содержании <
2.5 ммоль/л, т.е., практически, каждому пациенту, независимо от уровней ХС ЛПНП.
При ИМ ST "-" международные эксперты (2002 г.) рекомендуют начинать терапию
статинами у лиц, имеющих ХС ЛПНП > 2.5 ммоль/л. Однако, следует заметить, что в
исследованиях PROVE-IT и A to Z, среди лиц с ИМ ST были и пациенты с исходным ХС <
2.5 ммоль/л, причем в анализах по подгруппам они также показывали уменьшение сердечно-
сосудистого риска на фоне терапии статинами.
К настоящему моменту мы уже располагаем убедительными данными "доказательной
медицины" о благоприятных эффектах на прогноз раннего назначения статинов при
ОКС - со 2-4 7 суток (см. табл. 11.4.). Эти сроки назначения и следует рассматривать как
рекомендуемые при выборе тактики лечения статинами больных с ОКС. В исследовании
PROVE-IT аторвастатин назначался в среднем на 7 день от начала ОКС - это было связано с
тем, что значительной части пациентов (69%) в течение первых 7 дней выполнялись
различные реваскуляризационные процедуры (в период которых статин не назначался в
соответствии с пока действующими стандартами помощи таким больным в США). Следует
обратить внимание на интерпретацию позиции американских экспертов в отношении
назначения статинов "на момент выписки из стационара". Здесь идет речь о пациентах с ИМ
ST "Т”, чаще всего получающих терапию тромболитиками (возможно, хирургические
реваскуляризационные методы лечения), "выписка из стационара" таких больных в
клиниках США обычно осуществляется именно в сроки до 7-10 дней от начала ИМ.
Вопрос о приоритете конкретного препарата из группы статинов для лечения пациентов с
ОКС является предметом противоречий. Наиболее убедительной базой "доказательной
медицины" здесь, бесспорно, обладает аторвастатин, который в двух крупных
исследованиях - MIRACL и PROVE-IT - показал отчетливые благоприятные эффекты на
прогноз у лиц с ОКС. Симвастатин в исследовании A to Z, однако, не показал статистически
значимого уменьшения частоты развития "первичной конечной точки", а по многим ее
компонентам наблюдалась лишь тенденция к уменьшению риска (табл. 11.4.), не достигшая
степени статистической значимости. Некоторые исследователи, комментируя эти данные,
полагают, что их следует рассматривать как весомый результат против того, чтобы считать
положительное влияние на прогноз "эффектом класса" статинов. В то же время,
высказываются предположения о том, что менее убедительный результат A to Z связан не
столько с "меньшей эффективностью" симвастатина, сколько с особенностями протокола
самого исследования, отличающими его от PROVE-IT.
КАКИЕ ДОЗЫ СТАТИНОВ СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ У БОЛЬНЫХ ИБС?
Сейчас представлены весомые доказательства того, что при ИБС высокие дозы статинов (см
табл.11.5.) в сравнении с низкими способны обеспечить значимо более выраженное
благоприятное влияние на сердечно-сосудистый прогноз. В этой связи, более
предпочтительно назначение высоких (или, по меньшей мере, умеренно-высоких) доз
статинов. В особенности это актуально для пациентов, характеризующихся достаточно
высокой степенью риска (лиц с ОКС, постинфарктных, пациентов с сахарным диабетом, с
множественными факторами сердечно-сосудистого риска). У лиц с менее высоким риском
приемлемым может быть прием и низких доз статинов, которые также
продемонстрировали достаточно существенные благоприятные эффекты на прогноз (но все же
не столь выраженные, как для высоких доз статинов). Нужно отметить, что реальными для
многих наших пациентов в силу экономических соображений оказываются именно эти дозы,
с учетом достаточно высокой стоимости статинов и необходимости их длительного
применения.
11.6.
57
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
Таблица 11.5.
Варианты дыопых режимов для аторвастатина и симвастатина.
Дозовые режимы	Аторвастатин	Симвастатин
Низкие дозы (мг/сут)	10	20
Умеренно-высокие дозы (мг/сут)	20-40	40
Высокие дозы (мг/сут)	80	80
11.7.	КАК ДЛИТЕЛЬНО ПАЦИЕНТ С ИБС ДОЛЖЕН
ПРИНИМАТЬ СТАТИНЫ?
Благоприятные эффекты статинов на сосудистую стенку (и, следовательно, благоприятные
эффекты на сердечно-сосудистый прогноз) удерживаются пока пациент продолжает их
принимать. "Синдром отмены" для статинов не характерен, однако прекращение приема
статина сопровождается постепенным возвращением структур сосудистой стенки к их
исходным характеристикам, при этом вновь возрастает риск дестабилизации
атеросклеротических бляшек. С учетом этого, статины при ИБС рекомендуются для
длительного многолетнего постоянного приема. Рекомендуемая продолжительность
применения пока не установлена, однако ряд экспертов указывает, что, как это уже сделано
для аспирина, р-АБ и ингибиторов АПФ, в рекомендацию о длительности применения
статинов при ИБС должна быть внесена формулировка "неопределенно долго".
11.8.	ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ЛИ СТАТИНЫ У ПАЦИЕНТОВ С СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ?
Статины широко применяются у пациентов с сердечной недостаточностью, обусловленной
ИБС (при "ишемической кардиопатии"), где их использование обосновывается снижением
риска ОКС и повышением выживаемости. Более того, имеются данные не-
рандомизированных исследований о благоприятном влиянии статинов на прогноз даже у
пациентов с "не-ишемической" сердечной недостаточностью (на фоне дилатационной
кардиомиопатии) (Horwich Т.В. et al., 2004).
11.9.	СУЩЕСТВУЕТ ЛИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
СТАТИНОВ С КЛОПИДО1 РЕЛЕМ?
В начале 2000-х годов на основании исследований in vitro высказывались опасения в
отношении того, не ослабляют ли статины (в частности, аторвастатин) антитромбоцитарные
эффекты клопидогреля (что затрудняло бы их совместное использование при ИБС в целом и при
ОКС, в особенности). В последующем (например, клинические исследования Mitsios JV et al.,
2004, а также другие работы) эти данные не получили подтверждения. В настоящее время нет
обоснованных данных о значимом негативном взаимодействии клопидогреля и статинов;
их совместное использование не ограничивается, при наличии показаний.
11.10.	СЛЕДУЕТ ЛИ НАЗНАЧАТЬ СТАТИНЫ ПАЦИЕНТАМ ПЕРЕНЕСШИМ ПРОЦЕДУРЫ
КОРОНАРНОЙ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ?
Статины способствуют значительному улучшению прогноза у лиц, перенесших
стентирование и аортокоронарное шунтирование, в связи с чем должны рутинно
использоваться у этих категорий больных.
11.11.	КАКОВЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ?
Статины, в целом, хорошо переносятся; побочные эффекты при их применении возникают
достаточно редко, их выраженность обычно невелика, они имеют преходящий характер. В
крупных исследованиях частоты отмены статинов (аторвастатина, симвастатина) и плацебо
по поводу побочных эффектов были сравнимыми. При использовании различных препаратов
58
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
из группы статинов в редких случаях возможно возникновение миотоксических эффектов.
Миотоксичность может характеризоваться повышением уровней креатинкиназы в сыворотке,
возникновением миалгий (при применении 80 мг/сут аторвастатина частота этого эффекта
составляет 0,2%), существенно реже - рабдомиолизом. Перед началом терапии статином
пациента необходимо предупредить о важности самоконтроля болевых ощущений в мышцах
и о необходимости немедленного уведомления врача в случае их возникновения. Риск
развития миотоксичности возрастает в случаях комбинированного использования статина с
циклоспорином, фибратами, макролидами, никотиновой кислотой.
Гепатотоксические эффекты (клиническая значимость которых нередко
преувеличивается) характеризуются возрастанием уровнем трансаминаз сыворотки. При
этом следует учитывать, что при лечении статинами считается допустимым небольшое
увеличение трансаминаз (менее чем в 3 раза по сравнению с нормальными значениями), при
более выраженном их нарушении констатируется наличие значимого гепатотоксического
эффекта. В крупных многоцентровых исследованиях (CARE, LIPID, WOSCOPS,
AFCAPS/TexCAPS, HPS, ASCOT и др.) при использовании различных статинов: не отмечено
ни одного случая развития острой печеночной недостаточности; частота повышения уровней
трансаминаз сыворотки в 3 раза и более (0.6%) была выше, чем для плацебо (0.3%); риск
такого эффекта существенно не возрастал с увеличением дозировки статина; это повышение
уровней трансаминаз было обычно транзиторным и не сопровождалось развитием желтухи.
Перед началом терапии следует контролировать уровни трансаминаз, в последующем
необходим их контроль каждые 6-8 недель в течение первых полугода, затем оценка
содержания трансаминаз может быть более редкой. Пациент должен быть информирован о
необходимости ограничить или исключить употребление алкоголя на фоне статинов.
НИТРАТЫ
Нитраты весьма часто используются при различных формах ИБС, Кроме того они 12.1.
применяются в лечении сердечной недостаточности (особенно часто в случае декомпенсации),
гипертензивных кризов, отека легких; в ряде клинических ситуаций нитраты также находят
применение в качестве компонентов лечебной тактики при портальной гипертензии и
гипертензии в системе малого круга кровообращения (для снижения давления в
соответствующих сосудистых бассейнах); для релаксации гладкой мускулатуры и
купирования колик у пациентов с желчекаменной и мочекаменной болезнью; имеются
сообщения об их использовании в акушерской практике (при угрозе прерывания
беременности, при дистрессе плода), а также в офтальмологии (при глаукоме, тромбозе
сетчатки).
КАКОВЫ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НИТРАТОВ? 12-2-
Ведущими характеристиками механизма действия нитратов являются донирование ими
оксида азота (NO), а также связанные с этим вазодилататорные эффекты. Представлены
также доказательства наличия у нитратов самостоятельного антитромботического действия.
Кроме того, в экспериментальных работах последних лет получены свидетельства
вазопротекторных свойств нитратов. Точкой приложения нитратов является увеличение
уровней NO за счет его привнесения извне (экзогенный NO). Нитраты (включая
нитроглицерин - НГ, изосорбида динитрат - ИСДН и изосорбида-5-мононитрат - ИСМН)
представляют собой "пролекарства", которые реализуют свою активность путем
высвобождения NO в гладкомышечных и эндотелиальных клетках в ходе фермент-
зависимой денитрации. Нитраты вызывают значимый венодилатирующий эффект,
выраженность которого достаточно велика уже при относительно невысоких дозировках и не
нарастает с увеличением дозы. При использовании небольших и умеренных доз нитраты
59
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
оказывают мало выраженное дилатирующее действие на артерии крупного и среднего
калибра (в частности, коронарные артерии); лишь при использовании высоких дозировок
наблюдается значительная дилатация этих сосудов. На мелкие артерии и артериолы нитраты
как при использовании относительно низких, так и высоких дозировок не оказывают
существенных дилатирующих эффектов.
Перечисленные разнородные влияния на разные отделы сосудистого русла обусловливают
развитие перераспределения крови при использовании нитратов. Ведущими из эффектов,
связанных с этим перераспределением крови, являются следующие:
•	в системном кровотоке: увеличение объема венозного русла, снижение давления в
малом круге, уменьшение напряжения стенок ЛЖ и сокращение потребления кислородом
миокарда;
•	в коронарном кровотоке: увеличение притока крови к ишемизированным регионам
(особенно - в субэндокарде).
Антитромботическое действие нитратов характеризуется уменьшением агрегации и
адгезии тромбоцитов, оно является наиболее выраженным в ходе внутривенного введения
нитратов, после завершения их введения степень антитромботического действия отчетливо
снижается. С учетом ведущей роли ин гракоронарного тромбозирования в развитии острого
коронарного синдрома, наличие у нитратов самостоятельного антитромботического эффекта
может явиться существенным компонентом их благоприятного действия на прогноз.
Установление влияния антитромботических свойств нитратов на степень сердечно-
сосудистого риска остается предметом дальнейших исследований.
Вазопротекторный потенциал нитратов связывают с их блокирующим влиянием на
неблагоприятные эффекты оксидативного стресса на систему NO. В нескольких работах
показано, что использование ИСДН и ИСМН у пост-инфарктных пациентов (на фоне
применения стандартных подходов, включая ингибиторы АПФ, p-адреноблокаторы, статины,
антитромботические средства) способствует замедлению темпов постинфарктного
ремоделирования ЛЖ (кардиопротекция).
12.3. КАКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НИТРАТОВ ИМЕЮТСЯ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ
РЫНКЕ УКРАИНЫ?
Характеристика лекарственных форм нитратов представлена в таблице 12.1.
Таблица 12.1.
Некоторые фармакологические особенности нитратов, доступных на фармацевтическом рынке Украины
(представлена официальная информация производителя или данные литературы )
Нитраты	Эффект первого прохож- дения чер» । печень	Гкорофильн. ь / лнпофить ность	Бно- доступ- оость(“- 1	Начало действия (мин)	Период полуаыае- .ения (мин)	Продолжи- тельность действия (мин) 1
НГ:	Сублингвально Аэрозоль Таблетки внутрь Внутривенно	+	Высоко липофиль-ный	-100 -100 -10 -100	1-2 мин 40-60 сек 30-40 мин 10-20 сек	2-4	30-45 30-45 180-240 <1 мин *
ИСДН: Сублингвально 2.5-5 мг	-		59	3-5 мин	30-40	60-90
Аэрозоль			-100	30-40 сек	30-40	60-90
1.25-2.5 мг Внутрь неретардные таб тетки	+	Умеренно липофильный	22	15-20 мин	120	240-360
Внутрь ретардные таблетки Внутривенно	+		80-90 -100	20-30 мин 3-5 мин	240 30-40	480-600 20-30 *
ИСМН. Внутрь	-	Гидрофильный	-100	30-60 мин	300-360	720-840
* - после прекращения инфулии
60
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
КАКОВЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НИТРАТОВ 12.4.
И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ИХ ПРИМЕНЕНИЮ?
Побочные эффекты нитратов являются прямыми следствиями их вазодилататорной
активности и включают в себя головную боль, гипотензию, покраснение лица, тахикардию,
тошноту. Важным для практического применения нитратов является то, что вызванная ими
головная боль обычно уменьшается через несколько дней после начала лечения, в то
время как системные вазодилататорные эффекты (что особенно существенно -
антиангинальные также !) сохраняются. Эти данные свидетельствуют о различиях в
механизмах церебральной и не-церебральной вазодилатации на фоне применения нитратов.
Противопоказания к применению нитратов включают выраженную артериальную
гипотензию, коллапс, шок, внутримозговые и субарахноидальные кровоизлияния, черепно-
мозговые травмы, закрытоугольную глаукому, токсический отек легких, состояния с
наличием гемодинамически значимой обструкции в выходном тракте ЛЖ (например,
обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия).
КАКОВЫ ОСОБЕННОСТИ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ НИТРАТОВ С ДРУГИМИ 12.5.
ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ?
За исключением суммации гипотензивных эффектов (см. ниже) нитраты обычно не
показывают клинически значимых взаимодействий с другими медикаментозными
средствами. Это существенное достоинство нитратов делает их удобным подходом в
лечении пациентов с различными сердечно-сосудистыми нарушениями (ИБС, СН, АГ,
в том числе - при их комбинациях), когда требуется сочетание различных классов
лекарственных средств.
Усиление гипотензивного действия нитратов наблюдается при их сочетанном
использовании с различными антигипертензивными препаратами (в том числе, с 0-
адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II,
блокаторами кальциевых каналов, диуретиками), нейролептиками, трициклическими
антидепрессантами, а также с алкоголем. Степень выраженности этого суммационного
эффекта может быть достаточно вариабельной у разных пациентов, что требует врачебного
контроля, особенно на начальном этапе совместного применения нитратов с препаратами
перечисленных групп (и, возможно, использования в начале лечения относительно невысоких
дозировок).
Отдельного рассмотрения заслуживает взаимодействие нитратов с ингибиторами
фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5) - силденафилом, валденафилом, тадалафилом. Последние
используются для лечения эректильной дисфункции, которая достаточно часто составляет
проблему у мужчин с наличием атеросклеротических сосудистых поражений. В соответствии
с современными рекомендациями по применению ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа у
кардиоваскулярных пациентов (АСС/АНА Expert Consensus (Viagra in CVD), 1999; Princeton
Consensus Panel, 2000; Fox K.M. et al., 2003), в связи с риском развития тяжелой
гипотензии категорически противопоказаны комбинации любых форм
короткодействующих или пролонгированных нитратов с ингибиторами фосфоди-
эстеразы 5 типа. Все пациенты, получающие нитраты, должны быть предупреждены о
риске приема перечисленных препаратов в этой комбинации. Разрыв в приеме нитраты
- ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа - нитраты должен быть не менее 24 ч.
ЧТО ТАКОЕ ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРАТАМ? 12-6-
При п<>стоянном внутривенном введении НГ или ИСДН их вазодилатирующая способность
in vivo ослабевает спустя 17-24 ч. Подобное ослабление вазодилатирующих эффектов
наблюдается также при приеме внутрь различных форм нитратов (НГ, ИСДН, ИСМН) при
условии высокой кратности в течение суток и отсутствия нитрато-свободного интервала
достаточной продолжительности. Этот феномен был обозначен как толерантность к нитратам
(тахифилаксия); клинически толерантность проявляется ухудшением переносимости
61
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
нагрузки и повышением частоты приступов стенокардии. Толерантность к
пролонгированным формам нитратов обычно развивается в случаях, если разрыв между
приемом препаратов составляет до 8-10 часов. В этой связи подобные режимы
назначения нитратов (т.е. равномерное 3-кратное или, тем более, 4-кратное
применение в течение суток) в настоящее время не используются.
12.7. КАКОВЫ ПУТИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ РАЗВИТИЯ НИТРАТНОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ?
Разработаны оптимальные подходы к применению пролонгированных форм нитратов,
позволяющие практически устранить риск развития толерантности при длительном лечении.
В основе этих подходов лежит включение в суточный режим приема препаратов
достаточно продолжительного нитрато-свободного промежутка. Для невысоких
дозировок ИСДН (20-30 мг на прием) может использоваться двукратный "симметричный"
прием в течение суток с интервалом 12 часов; при применении более высоких дозировок
ИСДН (> 40 мг на прием) предпочтителен так называемый "асимметричный" режим приема
препарата (с использованием одного 16-18 - часового нитрато-свободного промежутка в
течение суток).
Для ретардных препаратов ИСМН чаще используется однократный прием в течение суток,
лишь в случае необходимости контроля резистентного ангинального синдрома препарат
может применяться двукратно в течение суток, однако в этом случае для превентирования
толерантности нитрато-свободный промежуток в течение суток должен быть не менее 16-18
часов.
Определенное место в снижении риска развития толерантности к нитратам
отводится их совместному применению с ингибиторами АПФ и гидралазином.
Следует отметить, что несмотря на имеющиеся существенные успехи в разработке
эффективных методов предупреждения толерантности к нитратам (эксцентрические режимы
применения, сочетание с ингибиторами АПФ), она продолжает оставаться одним из факторов,
сдерживающих еще более широкое распространение нитратов в клинической практике. Это
связано с тем, что эксцентрические режимы дозирования (как для ИСДН, так и для ИСМН) не
способны обеспечить 24-часовую продолжительность антиангинальной протекции, что
сопровождается уменьшением порога возникновения стенокардии в конце нитрато-свободного
промежутка. Одним из подходов, который может нивелировать этот недостаток, может явиться
назначение оругого класса антиангиналъных средств (например, БКК пролонгированного
действия) с пиком эффекта, приходящимся на вторую половину нитрато-свободного
промежутка.
12.8. КАКИЕ ЭФФЕКТЫ ОКАЗЫВАЮТ НИТРАТЫ
У БОЛЬНЫХ СО СТЕНОКАРДИЕЙ?
Нитраты характеризуются наличием комплекса эффектов, благоприятных для пациентов
со стенокардией (таблица 12.2.).
Таблица 12.2.
Благоприятные эффекты нитратов у пациентов со стенокардией (адаптировано uj Holubarsch С., Kojda G..
2003).
Перераспределение объема циркулирующей крови к мезентериальным сосудам и сосудам
внутренних органов, уменьшение венозного возврата (преднагрузки).
Уменьшение давления в легочной артерии.
Снижение конечио-диастолического давления в ЛЖ, уменьшение систолического напряжения
стенок ЛЖ, снижение потребления кислорода миокардом.
Коронарная дилатация (в особенности, субэндокардиальных отделов, а также отделов с
наличием стенозирования), увеличение доставки крови к миокарду.
Улучшение коллатерального коронарного кровотока.
62
ПОДХОДЕ К ТЕЧЕНИГ
При использовании относительно низких/средних доз нитратов в начале терапии, адекватных
(низких/средних/высоких) доз - при стабильной ситуации развивается умеренное снижение
артериального давления (из-за перераспределения объема циркулирующей крови, небольшого
уменьшения постнагрузки). В случае начала лечения сразу с высоких доз нитратов возможно
значительное уменьшение периферического сопротивления сосудов, что может быть опасным
(т.к. может сопровождаться снижением коронарного перфузионного давления и уменьшением
доставки крови к миокарду).
Снижение жесткости стенки аорты и крупных сосудов.
Превентирование и ослабление коронарного вазоспазма.
Уменьшение количества, продолжительности и степени выраженности ангинальных эпизодов,
улучшение качества жизни.
Незначительный положительный инотропный эффект. *
Антитромботические эффекты. *
Антиоксидантные эффекты. *
Вазопротекторные эффекты (влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных
клеток, апоптоз; замедление темпов развития атеросклеротических поражений - улучшение
функции эндотелия, замедление формирования повреждений интимы, влияние на процессы
окисления холестерина липопротеидов низкой плотности). *
клиническое значение остается недостаточно установ .енныл'.
КАКОВО МЕСТО НИТРАТОВ У ПАЦИЕНТОВ С 12.9.
ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ИБС?
Современные методы интервенционной кардиологии (использование чрескожных
коронарных вмешательств и стентирования) и кардиохирургии (различные варианты
коронарного шунтирования) привели к фундаментальному изменению стратегии лечения
пациентов с хроническими формами ИБС в развитых странах мира. До широкого
распространения упомянутых выше вмешательств практически все пациенты с ИБС,
имевшие клинические проявления стенокардии, получали нитраты на постоянной основе с
целью купирования/превентирования ангинальных эпизодов. Сейчас существенная часть
больных со стенокардией (эта часть пациентов в Украине отчетливо ниже, чем в Западных
странах - по социальным причинам) подвергается частичной или полной реваскуляризации
тем или иным методом с устранением ангинальных эпизодов и, следовательно, с ликвидацией
потребности в ’’классической" антиангинальной терапии. Однако, консервативная, т.е.
медикаментозная симптоматическая терапия (в т.ч. нитратами) продолжает
требоваться значительному количеству пациентов с хроническими формами ИБС, а
именно:
•	лицам, которым реваскуляризационное лечение не выполняется по причине отказа
или по социальным мотивам;
•	в случаях, когда интервенционные кардиологические и кардиохирургическиё
вмешательства не проводятся из-за коморбидного фона;
•	больным, которые продолжают испытывать ангинальные боли после вмешательств
(из-за неудачной или неполной реваскуляризации).
До настоящего времени мы не располагаем данными проспективных рандомизированных
исследований о влиянии нитратов на прогноз у пациентов с хроническими формами ИБС (это
касается лиц со стенокардией как еще не переносивших инфаркт миокарда, так и
постинфарктных больных). Вследствие этого нитраты (НГ, ИСДН, ИСМН) рассматриваются в
настоящее время в первую очередь как симптоматические антиангинальные средства в
лечении пациентов с ИБС. Из-за своей выраженной способности устранять и превентировать
ангинальные эпизоды, они находят широкое применение у пациентов со стабильной
стенокардией напряжения различных функциональных классов (с I по IV) - в добавление
к стандартной терапии, включающей р-АБ, антитромботические препараты, статины,
ингибиторы АПФ, а у постинфарктных больных - также антагонисты альдостерона.
63
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
Благодаря способности уменьшать и предупреждать развитие коронарного вазоспазма,
нитраты также используются в лечении больных с вариантной (вазоспастической)
стенокардией (в этом случае обычно в сочетании с блокаторами кальциевых каналов).
У лиц с ИБС, не имеющих эпизодов стенокардии (например, у подвергшихся процедурам
коронарной реваскуляризации), хроническое использование нитратов в настоящее время
не считается показанным.
12.10.	КАКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ НИТРАТОВ БОЛЕЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫ ДЛЯ
ПЛАНОВОГО ПРИМЕНЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ СО СТЕНОКАРДИЕЙ?
Для купирования ангинальных эпизодов у пациентов со стабильной стенокардией
напряжения или вариантной стенокардией широкое применение находят пероральные формы
короткодействующих НГ или ИСДН (например, ИСДН сублингвально, 2.5-5 мг) или их
аэрозольные формы. ИСМН в купировании приступов стенокардии не используется.
С целью превентирования приступов стенокардии среди нитратов в современной
клинической практике главным образом применяются ретардные формы ИСДН и ИСМН.
Препараты НГ пролонгированного действия в настоящее время используются редко (в связи с
высоким риском развития толерантности и меньшей эффективностью в сравнении с другими
формами нитратов). Существенно сократилась в течение последних лет также область
применения с этой целью не-ретардных форм ИСДН. Это обусловлено относительно короткой
продолжительностью его действия, необходимостью достаточно большой кратности приема
для обеспечения приемлемой продолжительности эффекта (обычно не менее 3 раз в сутки), и,
как следствие, высокой частотой развития толерантности.
Вопрос выбора между ретардными формами ИСДН и ИСМН для превентирования
приступов стенокардии в современной литературе рассматривается с неоднозначных позиций.
Это связано, в первую очередь, с тем, что л»ы не располагаем сегодня убедительными
данными доказательной медицины о преимуществах какой-либо из этих групп
нитратов по сравнению с другой во влиянии на качество жизни больных со стенокардией,
на продолжительность и суточный ритм ангинальных эпизодов. Не представлено
также корректных свидетельств о различиях в переносимости ретардных форм ИСДН
и ИСМН, а также в частоте развития нитратной толерантности при их
использовании.
В этих условиях выбор лекарственной формы, по мнению ряда авторов, должен
основываться на характеристиках фармакокинетики препарата и на индивидуальных
клинических особен ностях пациента.
12.11.	КАКОВЫ БЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ
НИТРАТОВ ПРИ ОКС?
Эффекты нитратов при ОКС представлены в таблице 12.3.
Таблица 12.3.
Благоприятные эффекты нитратов у больных с ОКС.
•	Снижение напряжения стенок ЛЖ, уменьшение потребления кислорода миокардом.
•	Коронарная вазодилатация, перераспределение крови с увеличением кровотока в бассейне
ишемизированных регионов, увеличение доставки крови к миокарду.
•	Для лиц с острым ИМ, не получающих тромболитики (Yusuf S. et al., 1990):
- отчетливое (на 21-35%) уменьшение смертности в течение первой недели после начала ИМ.
• Для лиц с острым ИМ ST (Jugdutt B.I., 1990):
-	уменьшение объема камеры ЛЖ;
-	уменьшение размера ЛЖ;
-	снижение частоты механических катастроф (разрывов межжелудочковой перегородки,
свободной стенки ЛЖ. папиллярных мышц);
-	уменьшение частоты развития кардиогенного шока;
-	снижение риска образования внутриполостных тромбов;
-	уменьшение частоты нарушений проводимости сердца.
64
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
* реальные благоприятные эффекты нитратов на прогноз в этих исследованиях, возможно, явля чись более
выраженными, поскольку оценка их влияния на выживаемость проводилась недостаточно корректно (в "группах
сравнения", т.е. в группах, где нитраты по протоколу исследования не предполагалось использовать, по
клиническим показаниям нитраты пришлось назначить в 59.7% случаев в ISIS-4 и в 57.1% в GISSI-3.
КАКОВО МЕСТО НИТРАТОВ В ЛЕЧЕНИИ НС/ИМ ST 12.12.
Нитраты (сублингвальные, внутривенные, в последующем - пероральные) широко
применяются в лечении НС/ИМ ST На начальном этапе появления ангинальных
симптомов используется сублингвальный прием НГ в виде таблеток (0.5 мг) или спрея
(орошение - 0.4 мг; возможная альтернатива - спрей ИСДН - 1.25 мг). Если ангинальные
проявления не устраняются на фоне трех последовательных сублингвальных приемов (по
0.4-0.5 мг НГ с интервалом в 5 минут), то начинают внутривенное введение НГ (возможно -
внутривенное введение ИСДН). По мнению экспертов США (АСС/АНА - 2000).
внутривенное введение нитратов также может использоваться и при отсутствии значимых
ангинальных симптомов - у пациентов из группы высокого риска (5-7 баллов по шкале
Т1М1). Нитраты не следует использовать при наличии следующих противопоказании:
•	гипотензии, которую констатируют при уровне систолического АД < 90 мм рт.ст. либо
при снижении систолического АД более чем на 30 мм рт.ст. в сравнении с исходным4
•	брадикардии < 50 в минуту;
•	тахикардии > 100 в минуту;
•	предположения о наличии ИМ правого желудочка
(необходима регистрация правых грудных отведений ЭКГ);
приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа в течение ближайших 24 часов.
Начальная скорость постоянной внутривенной инфузии НГ обычно составляет 10 мкг/мин;
темп введения увеличивают на 10 мкг/мин каждые 3-5 минут до появления клинического
эффекта или до появления снижения АД (АСС/АНА). При устранении ангинальных
проявлений необходимости в дальнейшем увеличении темпа введения НГ нет. Если же эти
проявления сохраняются, скорость введения продолжают увеличивать до появления влияния
препарата на уровень АД. Как только отмечается начало такого влияния, скорость введения
начинают наращивать более медленно (с меньшим "шагом повышения дозы” и с более
длительными периодами времени между такими "шагами"). Предельно высоким темпом
введения НГ обычно смитают 200 мкг/мин.
После 24 часов постоянной инфузии обычно начинают проявляться симптомы нитратной
толерантности (с уменьшением выраженности антиангинального эффекта НГ). Пациентам,
которым требуется продолжение постоянной инфузии в сроки более 24 ч, можно перио-
дически увеличивать темп введения НГ для сохранения его эффективности. Если пациент не
имеет ангинальных приявлений в течение прошедших 12 ч, то следует предпринять попытку
к тому, чтобы уменьшить темп инфузии НГ и затем перевести его на прием пероральных
нитратов в режимах, обеспечивающих отсутствие развития толерантности. Подчеркивается,
что резкое прекращение внутривенного введения НГ может сопровождаться возобновлением
ангинальных симптомов и усилением ишемических изменений на ЭКГ; во избежание этого
рекомендуется постепенное уменьшение темпа инфузии НГ перед ее отменой.
КАК ИСПОЛЬЗУЮТСЯ НИТРАТЫ У 12.13.
ПАЦИЕНТОВ С ИМ ST "Г?
Использование тромболитических препаратов при ИМ ST ” I ” нередко определяет быстрое
устранение ангинальных проявлений; в этих случаях использование нитратов может не
потребоваться. При наличии ангинальной симптоматика терапия нитратами широко
используется у пациентов с ИМ ST ”1". Принципы применения нитратов у этих больных
(начальный сублингвальный прием, подходы к постоянной внутривенной инфузии,
противопоказания) подобны рассмотренным выше для лиц с ИМ ST
Эксперты США (АСС/АНА - 2004) указывают, что внутривенное инфузионное введение
нитратов показано в течение первых 48 ч ИМ ST "1" для лечения персистирующей ишемии,
клинических проявлений сердечной недостаточности (кардиальная астма, отек легких) или
АГ, в последующем целесообразен перевод пациента на пероральные формы. Использование
нитратов не должно препятствовать применению других лечебных подходов с
подтвержденным благоприятным эффектом на выживаемость - ингибиторов АПФ и р-АБ.
65
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИВЕ
13
РАЗДЕЛ
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
13.1.	Блокаторы кальциевых каналов (БКК) находят широкое применение в различных
разделах кардиологии. Они широко используются у пациентов с ИБС: при стабильной
стенокардии (как у лиц, не переносивших ИМ, так и у постинфарктных больных), при
вазоспастической (вариантной, Prinzmetal) стенокардии, в части случаев - при ОКС. БКК
являются антигипертензивными препаратами "первой линии"; верапамил и дилтиазем
используются в качестве антиаритмических препаратов (составляют IV класс
антиаритмических средств). Наконец, БКК применяются и за пределами кардиологической
практики, например, в ревматологии - при синдроме Рейно; в неврологии - в лечении больных
с внутримозговыми кровоизлияниями (нимодипин).
13.2.	КАК КЛАССИФИЦИРУЮТ БКК?
БКК - гетерогенный класс лекарственных препаратов (табл. 13.1.). Выделяют
дигидропиридиновые производные и не-дигидропиридиновые (сюда относят производные
дифенилалкиламина - иначе - класс верапамила; и производные бензотиазепина - иначе -
класс дилтиазема). Широко распространено подразделение дигидропиридиновых препаратов
на три поколения. Выделяют также короткодействующие и длительно-действующие БКК.
13.3.	КАКОВ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БКК?
БКК уменьшают трансмембранный поток кальция внутрь клетки через "медленные
кальциевые каналы” (L-тип), что приводит к уменьшению сократимости гладкомышечных
клеток сосудов и миокардиоцитов, а также к ряду электрофизиологических кардиальных
эффектов (снижению автоматизма синусового узла, замедлению атриовентрикулярной
проводимости). Степень выраженности этих эффектов различна для разных БКК, что
позволяет говорить об их различной "тканевой селективности". Дигидропиридиновые БКК
обладают наиболее выраженными вазодилатирующими эффектами (артериальная
вазодилатация); их влияние на миокардиоциты, а также на функцию синусового узла и на
атриовентрикулярную проводимость выражены в меньшей степени или вообще не выражены
(для 2 и, особенно, 3 поколения). Не-дигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем)
имеют умеренно выраженные вазодилатирующие эффекты; в то же время они (дилтиазем - в
несколько меньшей степени) отчетливо снижают сократимость миокарда, уменьшают
автоматизм синусового узла и замедляют атриовентрикулярную проводимость.
Таблица 13.1.
Классификация блокаторов кальциевых каналов.
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ				
ДИ	!1 И (РОПИРИДИНОРЫЕ		НЕ ДН1ИдРоПНРИДИНОЬЫЕ	
1 поколение	2 поколение	3 поколение	ГРОИзсл'ДНЬЬ; ДИ1ЕНИЛ АЛКИЛАНИНА	производные БЕНЗО- ТИАЗЕГРЧА
Нифедипин*	Нифедипнн- ретард (SR, GITS) Фелодипин Нимодипин	Амлодипин Лацидипин Лерканидипин	Верапамил* Верапамил- ретард (SR, ER, капсулы)	Дилтиазем* Дилтиазем- ретард (SR, капсулы)
Примечание:* - короткодействующие БКК
66
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
В ЧЕМ СОСТОЯТ АНТИ-ИШЕМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БКК? 13.4.
Эти эффекты связывают с различными комбинациями снижения потребления кислорода
миокардом (из-за вазодилатации и уменьшения постнагрузки ЛЖ, уменьшения частоты
сердечных сокращений (верапамил, дилтиазем), снижения сократимости миокарда) и
увеличения коронарного кровотока (из-за дилатации коронарных артерий и артериол.
Кроме этих, определенную роль могут играть и другие эффекты: антиатеросклеротические
(замедление прогрессирования атеросклеротических поражений и улучшение функции
эндотелия сосудов продемонстрировано для амлодипина (исследования PREVENT, NOR-
MALISE) и лацидипина (ELSA)), благоприятные эффекты на расслабление миокарда, а также,
возможно, положительное влияние на процессы агрегации тромбоцитов.
КАКОВА СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ КОРОТКОДЕЙСТВУЮЩИХ БЫСТРО- 13.5.
ВЫСВОБОЖДАЮЩЧХСЯДИГИДРОПИРИДИНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ (НИФЕДИПИНА)
В СОВРЕМЕННОЙ КАРДИОЛОГИИ?
Ранее (до начала - середины 90-х годов XX века) короткодействующие быстро-
высвобождающиеся дигидропиридиновые препараты (в особенности, нифедипин) находили
самое широкое применение в кардиологии, в частности, использовались для купирования
ангинальных приступов при стенокардии, для купирования гипертензивных кризов, а также
для планового лечения хронической ИБС и АГ. В последующем после получения данных
контролируемых исследований о возможном повышении сердечно-сосудистого риска при
применении короткодействующего нифедипина у лиц с ИБС и АГ область его применения
резко сократилась. В настоящее время короткодействующий нифедипин не
рекомендуется использовать у лиц как с острыми, так и с хроническими формами ИБС,
а также у пациентов с АГ (кроме беременных с наличием АГ).
ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ЛИ БКК У ПАЦИЕНТОВ С ОКС? 13.6.
Имеются несколько контролируемых рандомизированных исследований, в которых
представлены данные об отсутствии повышения сердечно-сосудистого риска и даже о
тенденции к улучшению прогноза на фоне использования у пациентов с ОКС верапамила
(DAVIT, DAVIT-2) и дилтиазема (DRS, MDRT, DATA). Для дигидропиридиновых БКК такими
значимыми свидетельствами "доказательной медицины" по применению при ОКС мы не
располагаем. Основываясь на имеющихся данных, эксперты США (АСС/АНА - 2002, 2004)
считают возможным использование при различных формах ОКС не-дигидропиридиноиых
(урежающих ЧСС) БКК - верапамила или дилтиазема у лиц с отсутствием значимой
систолической дисфункции ЛЖ и других противопоказаний к применению этих БКК в
следующих случаях:
•	для контроля ангинальных симптомов и урежения ЧСС при наличии
противопоказаний к применению Р-АБ;
•	для контроля ангинальных симптомов при их сохранении несмотря на
использование Р--АБ и нитратов в полном объеме;
•	для контроля ЧСС при фибрилляции предсердий, если Р-АБ противопоказаны.
Категорически противопоказанным является использование короткодействующих
дигидропиридиновых БКК. Что касается более "новых” дигидропиридиновых БКК (например,
амлодипина), то они рассматриваются этими экспертами (АСС/АНА) в качестве
антиангинальных препаратов 3 ряда, применяемых в случае недостаточного контроля
ангинальных проявлений на фоне применения р-АБ и нитратов в полном объеме.
КАКОВА РОЛЬ БКК ПРИ ВАЗОСПАСТИЧЕСКОЙ СТЕНОКАРДИИ? 13.7.
БКК (и нитраты) - средства выбора в лечении пациентов с вазоспастической
стенокардией (см. также 21.5.). Данные о более высокой эффективности какого-либо из БКК
67
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДЕ ГВ.
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ВЛЕЧЕНИИ ИБС
II
в сравнении с другими БКК при этой форме ИБС не представлены. Эксперты США (АСС/АНА-
2000) указывают, что для адекватного контроля проявлений вазоспастической стенокардии
обычно требуются достаточно высокие дозы БКК (240-480 мг/сут верапамила или 120-360
мг/сут дилтиазема или 10 мг/сут амлодипина). При недостаточной эффективности БКК
комбинируют с нитратами (планово - нитраты продленного действия, в случае
необходимости - дополнительно короткодействующие нитраты). Если и этого недостаточно, то
считается возможным использовать комбинацию двух БКК из разных классов (например,
амлодипин + нитраты + верапамил или амлодипин + нитраты + дилтиазем).
13.8. КАКОВО МЕСТО БКК В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ
С ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМА ИИ ИБС?
БКК (кроме короткодействующих быстро-высвобождающихся дигидропиридино-вых
производных) широко применяются в лечении больных со стабильной стенокардией.
Преимущественные сферы их использования - пациенты, у которых применение р-АБ не
обеспечивает достаточной степени антиангинального эффекта; пациенты с
противопоказаниями к применению Р-АБ или с развитием побочных эффектов на Р-АБ.
Могут использоваться различные варианты БКК. Представительными данными
"доказательной медицины" располагает у пациентов с хроническими формами ИБС
амлодипин. Для него у таких больных в исследованиях PREVENT и NORMALISE показаны
отчетливые антиатеросклеротические эффекты, а в недавно завершившемся крупном
исследовании CAMELOT - существенные положительные эффекты на прогноз. По мнению
авторов исследования CAMELOT (Nissen S.E., 2004) его результаты могут явиться основой для
изменения акцента существующих рекомендаций в отношении применения амлодипина при
хронической ИБС: с возможным включением его в число обязательных к применению у этих
пациентов - даже при отсутствии стенокардии - с целью улучшения сердечно-сосудистого
прогноза.
14
РАЗДЕЛ
АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА
14.1. В течение последнего времени были получены доказательства благоприятного влияния
антагонистов альдостерона на прогноз у постинфарктных пациентов со сниженной
систолической функцией ЛЖ.
14.2. ЧЕМ ОБОСНОВЫВАЕТСЯ ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ АЛЬДОСТЕРОНА У
ПОСТИФАРКТНЫХ БОЛЬНЫХ?
В течение последних полутора десятилетий были установлены и достаточно подробно
изучены рост-стимулирующие эффекты альдостерона на фибробласты (вызывающие их
пролиферацию и увеличивающие темпы образования коллагена). Были представлены данные
о том, что при увеличении уровней альдостерона в циркуляции происходит значительное
ускорение пролиферации фибробластов с выраженной стимуляцией процессов
периваскулярного фиброзирования (включая как крупные, так и средние и мелкие сосуды, в
том числе интрамиокардиальные - в предсердиях и желудочках, и другие интраорганные).
Показано, что у постинфарктных пациентов альдостерон является важным фактором,
способствующим периваскулярному и интрамиокардиальному фиброзированию,
снижению податливости стенки артерий, увеличению темпов ремоделирования камер
сердца, повышению жесткости их стенок и, как следствие, развитию и прогресси-
рованию диастолической и систолической дисфункции ЛЖ. В недавнем крупном
исследовании EPHESUS показано благоприятное влияние применения малых доз
антагонистов альдостерона на прогноз у лиц, перенесших ИМ ST Г' и имеющих сниженную
систолическую функцию ЛЖ.
68
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
КАК ИСПОЛЬЗУЮТСЯ АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА
У ПОСТИНФАРКТНЫХ БОЛЬНЫХ?
14.3.
В соответствии с рекомендациями США (АСС/АНА-2004), длительное применение
малых доз антагонистов альдостерона (для спиронолактона - 12.5-25 мг/сут}
рекомендовано пациентам, перенесшим ИМ ST " Г, не имеющим значимого снижения
функции почек и гиперкалиемии, которые уже получают ингибитор АПФ и имеют
сниженную систолическую функцию ЛЖ в сочетании либо с клиническими проявлениями
сердечной недостаточности, либо с сахарным диабетом.
АНТАГОНИСТЫ РЕЦПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II
15
Р-, и I
ЧЕМ ОБОСНОВЫВАЕТСЯ ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II У БОЛЬНЫХ ИБС?
15.1.
Несмотря на достаточно хорошую, в целом, переносимость ингибиторов АПФ, у части
пациентов наблюдается их непереносимость, проявляющаяся в первую очередь сухим
кашлем. Возможной альтернативой ингибиторам АПФ в таких случаях могут быть
антагонисты рецепторов ангиотензина II. Хотя ряд положительных эффектов ингибиторов
АПФ (медиированное брадикинином увеличение высвобождения оксида азота, снижение
активности ингибитора активатора плазминогена) не присущ антагонистам рецепторов
ангиотензина II, в пользу последних говорит их лучшая переносимость. У больных,
перенесших ИМ (особенно при наличии проявлений сердечной недостаточности), имеет место
снижение экспрессии I типа рецепторов к ангиотензину II при отсутствии изменений
экспрессии рецепторов II типа. В условиях такого дисбаланса рецепторов к ангиотензину II,
применение антагонистов рецепторов ангиотензина II патофизиологически представляется
даже более благоприятным, чем использование ингибиторов АПФ. Применение антагонистов
рецепторов ангиотензина II у пациентов, перенесших ИМ, может превентировать или
замедлять процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ, оказывать благоприятное
влияние на функцию эндотелия и тромбоцитов. В недавно завершившихся исследованиях
OPTIMAAL, VALIANT, CHARM отмечено, что антагонисты рецепторов ангиотензина
II могут быть альтернативой ингибиторам АПФ в отношении влияния на прогноз (при
их непереносимости) у постинфарктных больных со сниженной систолической
функцией ЛЖ.
КАК ИСПОЛЬЗУЮТСЯ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II
У ПОСТИНФАРКТНЫХ БОЛЬНЫХ?
По современным представлениям, антагонисты рецепторов ангиотензина II не
рассматриваются как эквивалент ингибиторов АПФ для снижения сердечно-
сосудистого риска у постинфарктных пациентов, однако для лиц с непереносимым
кашлем или другими побочными эффектами, развивающимся на фоне ИАПФ, в
особенности при наличии снижения систолической функции ЛЖ, они могут быть
приемлемой альтернативой. Как указывают эксперты США, к настоящему времени
доказательной базой для применения у таких пациентов среди антагонистов рецепторов
ангиотензина II пока обладают лишь кандесартан и валсартан.
15.2.
МОРФИН
16
РАЗД» 1
Морфин (морфина гидрохлорид, морфина сульфат) - анальгезирующий препарат выбора у
пациентов с ОКС, протекающим как без элевации ST, так и с элевацией ST.
69
ГРУППЫ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,
ШИРОКО ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В ЛЕЧЕНИИ ИБС
II
16.2.	ЧЕМ ОБОСНОВЫВ \Е'ГСЯ ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ
РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА ПУБОЛЫ1ЫХ ИБС?
Морфин оказывает мощное анальгетическое и противотревожное действие. Кроме
того, он вызывает ряд гемодинамических изменений, потенциально благоприятных при ОКС:
венодилатацию, умеренное уменьшение частоты сердечных сокращений (вследствие
повышения вагусного тонуса), умеренное снижение систолического АД (все эти эффекты
могут дополнительно уменьшать потребление кислорода миокардом).
16.3.	КАК ИСПОЛЬЗУЕТСЯ МОРФИН У БОЛЬНЫХ ОКС?
В соответствии с международными рекомендациями, внутривенное введение 4-8 мг
морфина используется у пациентов, сохраняющих ангинальные симптомы после
серийного приема 3 таблеток нитроглицерина, а также у лиц, имеющих возобновление
ангинальной боли несмотря на проводимую адекватную антиишемическую терапию.
При отсутствии гипотензии или непереносимости введение морфина может выполняться (при
необходимости, для устранения боли и уменьшения ощущений дискомфорта) повторно, с 5-15
минутными интервалами в дозах от 2 до 8 мг. У лиц, имеющих непереносимость морфина,
обсуждаемые международные рекомендации указывают на целесообразность применения
меперидина гидрохлорида (meperidine hydrochloride).
16.4.	КАКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МОРФИНА?
Ведущим из этих эффектов является гипотензия. Она чаще возникает при наличии у
пациента гиповолемии, а также при применении сопутствующей терапии вазодилататорами
(например, нитратами, что стандартно при ОКС). Примерно у 20% больных развиваются
тошнота и рвота. Наиболее серьезным осложнением терапии морфином является
угнетение функции дыхательного центра', эксперты США (2004) отмечают, что тяжелая
гиповентиляция, требующая выполнения интубации, развивается очень редко.
16.5.	КАКИЕ МЕРЫ ИСПОЛЬЗУЮТ ПРИ РАЗВИТИИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ МОРФИНА?
Эксперты СПТА (2004) рекомендуют при развитии гипотензии укладывание пациента в
положение Тренделенбурга (с опущенным головным концом, при переносимости);
внутривенное болюсное введение физиологического раствора; применение атропина (в случае
сопутствующей брадикардии); значительно реже требуется введение прессорных препаратов
или налоксона. В случае передозировки морфина с угнетением функции дыхательного центра
может использоваться налоксон (0.4-2.0 мг внутривенно).
70
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ
ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ ИБС
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ и
BL, [ЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
17
РАЗДЕЛ
СТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ
17.1.
17.2.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ
Стенокардия определяется международными экспертами как клинический синдром,
характеризующийся дискомфортом в грудной клетке, челюсти, плече, спине или
предплечье. Стенокардия часто возникает или усиливается при физическом или
эмоциональном напряжении и устраняется приемом нитроглицерина. Обычно стенокардия
имеет место у больных ИБС с атеросклеротическими поражениями в бассейне > 1 крупной
эпикардиальной артерии; однако она также может возникать при наличии структурно
неизмененных крупных и средних коронарных артерий у больных с поражениями клапанов
сердца, с гипертрофической кардиомиопатией, с артериальными гипертензиями (АГ), со
спазмом коронарных артерий.
Широкое распространение получило подразделение боли в грудной клетке на несколько
вариантов (табл.17.1.).
Таблица 17.1.
Варианты боли в грудной клетке (адаптировано из Gibbons R.J. et al. 1999).
Типичная стеникардия (ииределенная>:
(1) Загрудинный дискомфорт, имеющий характерные особенности и продолжительность, который (2)
провоцируется физическими или эмоциональным напряжением и (3) устраняется во время отдыха или на
фоне приема нитроглицерина
Нетипичная (атипичная) стенокардия (вероятная):
Имеются две из вышеуказанных характеристик
"Пенар пыльная" 6wjji> и i р
Имеется < 1 из вышеуказанных характеристик
Как видно из таблицы, можно выделить 3 варианта боли в грудной клетке: типичную
стенокардию, нетипичную (атипичную) стенокардию и "некардиальную" боль в грудной
клетке. Пациенты с "некардиальной" болью в грудной клетке имеют менее высокую
вероятность выявления при коронарной ангиографии значимого стенозирования
коронарных артерий (табл. 17.2).
Таблица 17.2.
Вероятность выявления при коронарной ангиографии значимого стенозирования коронарных артерий у пациентов
с различными вариантами боли в грудной клетке (%, адаптировано из Gibbons R.J. et al. 1999)
Возраст (годы)	’Некардиальная' боль в грудной клетке ь1нь; женщин!		Нетипичная стенокардия  УЖЧИНЫ Я "		Типичная стенокардия мужчины женщины	
30-39	4	2	34	12	76	26
40-49	13	3	51	22	87	55
50-59	20	7	65	31	93	73
60-69	27	14	72	51	94	86
72
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

КЛАССИФИКАЦИЯ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ 17.3.
приведена в таблице 17.3.
Таблица 17.3.
Функциональные классы стенокардии (классификация Canadian Cardiovascular Society, адаптировано из Campeau
L. Circulation.1976. 54. 522 523).
Функциональный класс	Характеристика
1	Обычный уровень физической нагрузки не вызывает приступа стенокардии": например, она не возникает при ходьбе, подъеме по лестнице. Стенокардия развивается при значительном, ускоренном или особо длительном напряжении (усилии).
II	"Небспьшое ограничение обычной активности". Стенокардия возникает при быстрой ходьбе или быстром подъеме по лестнице: ходьбе на подъем; ходьбе или подъеме по лестинице после еды; в холодную или ветреную погоду; при эмоциональном напряжении; либо только в первые часы после пробуждения. Стенокардия развивается при ходьбе на расстояние > 2 кварталов (> 500 м) по ровной местности, при подъеме на > 1 пролет обычных ступенек, в нормальном темпе при обычных условиях
III	“Значительное ограничение обычной физической активности". Стенокардия возникает при ходьбе на 1-2 квартала (< 500 м) по ровной местности, при подъеме на 1 пролет обычных ступенек, в нормальном темпе, при обычных условиях
IV	"Неспособность переносить любую физическую нагрузку без дискомфорта Ангинальные симптомы могут присутствовать в покое"
ДИАГНОСТИКА 17.4.
В таблице 17.4. представлены подходы к диагностике, используемые у больных с
предполагаемой стабильной стенокардией. Для того, чтобы ориентироваться в весомости
соответствующих рекомендаций (класс, уровень доказательств) - см. 4 страницу обложки.
Таблица 17.4.
Рекомендуемые диагностические подходы у пациентов с предполагаемой стабильной стенокардией (адаптировано
ut Gibbons R.J et al. 1999).
Диагностика сопутствующих состояний:
•	Оценка уровней гемоглобина, глюкозы, липидов, включая общий холестерин, триглицериды, холестерин
липопротеидов высокой и низкой плотности (класс I, уровень доказательств С)
ЭКГ в покое - во время эпизода боли в грудной клетке или вне его (класс I, уровень доказательств В)
•	Рентгенография органов грудной клетки у лиц с наличием признаков сердечной недостаточности,
поражений клапанов, перикарда, расслоения или аневризмы аорты, бронхолегочных заболеваний (класс I
•	- Па , уровень доказательств В)
Выполнение диагностических нагрузочных ЭКГ тестов показано у пациентов:
•	Имеющих промежуточную вероятность наличия ИБС (с учетом возраста, пола, клинических симптомов -
см. табл.17.2.) включая лиц с полной блокадой правой ножки пучка Гиса или с депрессией ST < 1 мм в
покое (класс I, уровень доказательств В)
*	С предполагаемой вазоспастической стенокардией (класс Па , уровень доказательств С)
•	С высокой или низкой вероятностью наличия ИБС (с учетом возраста, пола, клинических симптомов -
см.табл.17.2.) (класс ПЬ , уровень доказательств В)
•	Принимающих дигоксин и имеющих на ЭКГ покоя депрессию ST 11 мм (класс ПЬ, уровень доказательств В)
•	ЭКГ-критериями гипертрофии ЛЖ и исходной депрессей ST < 1 мм (класс ПЬ, уровень доказате тьств В)
Не рекомендуется проведение диагностических нагрузочных ЭКГ тестов у лиц (класс III):
•	Имеющих синдром предвозбуждения (WPW)
•	Имеющих ритм кардиостимулятора (вентрикулярная стимуляция)
•	С депрессией ST > 1 мм
*	С полной блокадой левой ножки пучка Гиса
73
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
Эхокардиографическое исследование показано:
•	У пациентов, имеющих систолический шум при аускультации, если есть предположение о наличии
аортального стеноза или гипертрофической кардиомиопатии (класс I, уровень доказательств С)
•	Для оценки распространенности (выраженности) ишемии (нарушений сегментарного движения стенок
ЛЖ), если это исследование может быть выполнено во время эпизода боли или в течение 30 минут после его
прекращения (класс I, уровень доказательств С)
•	У лиц, имеющих щелчок или шум в систоле, если есть предположение о наличии пролапса митрального
клапана (класс ПЪ, уровень доказательств С)
Коронарная ангиография показана (включая лиц с предполагаемой стенокардией, а также пациентов с уже
установленным диагнозом ИБС, если они имеют отчетливое изменение клинических проявлений):
А. С диагностической целью пациентам:
•	с установленным или предполагаемым диагнозом ИБС, выжившим (реанимированным) после эпизода
внезапной сердечной смерти (класс I, уровень доказательств В)
•	у которых после нагрузочных неинвазивных тестов не установлен диагноз ИБС, если польза от
уточнения диагноза превышает риск (и стоимость) коронарной ангиографии (класс Па, уровень
доказательств С)
•	которым не могут быть выполнены нагрузочные неинвазивные тесты из-за ожирения, инвалидности,
conj тствующих заболеваний (класс Па, уровень доказательств С)
•	у которых уточнение диагноза необходимо с учетом их профессиональных нагрузок (класс Па, уровень
доказательств С)
•	у которых с учетом начала клинических проявлений стенокардии в молодом воздаете, данных
неинвазивных исследований, а также с учетом других клинических особенностей, предполагается наличие
неатеросклеротической причины ишемии миокарда (аномалий коронарных артерий, болезни Кавасаки,
первичного расслоения коронарных артерий, радиационной васкулопатии) (класс Па, уровень
доказательств С)
•	с предполагаемым наличием спазма коронарных артерий при необходимости проведения провокационных
проб (класс Па, уровень доказательств С)
•	с высокой вероятностью наличия поражения общего ствола левой коронарной артерии или трехсосудистого
коронарного поражения (класс Па, уровень доказательств С)
Б. С целью оценки степени риска пациентам:
•	с наличием стенокардии III-IV функциональных классов, сохраняющейся несмотря на проведение
медикаментозной терапии (класс I, уровень доказательств В)
•	с ИБС, имеющим высокий риск выполнения неинвазивных нагрузочных тестов, не зависимо от тяж ести
стенокардии (класс I, уровень доказательств В)
•	со стенокардией, выжившим (реанимированным) после эпизода внезапной сердечной смерти или
имеющим жизнеопасные желудочковые нарушения ритма (класс I, уровень доказательств В)
о со стенокардией и клиническими проявлениями сердечной недостаточности (класс I, уровень
доказательств С)
•	со сниженной (класс Па) или сохранной (класс ПЬ) систолической функцией левого желудочка,
стенокардией I-II функциональных классов при наличии данных об умеренной степени риска по данным
неинвазивных нагрузочных тестов (уровень доказательств С)
Не рекомендуется проведение коронарной ангиографии
(класс III) у лиц:
•	Со значите гьным коморбидным фоном, у которых риск исследования может быть больше его возможной
пользы
•	С выраженным желанием уточнить диагноз при низкой вероятности наличия ИБС
•	Со стенокардией I-II функциональных классов, контролируемой медикаментозной терапией, при
отсутствии проявлений ишемии по данным неинвазивных нагрузочных тестов
•	Предпочитающих не выполнять реваскуляризацию
74
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ЛЕЧЕБНЫЕ ПОДХОДЫ 17.5.
Лечебные подходы у пациентов со стабильной стенокардией включают:
•	терапию, направленную на предупреждение развития ИМ, снижения риска смерти и
уменьшения клинических проявлений стенокардии (рис. 17.1. и табл. 17.5);
•	реваскуляризационные подходы (табл. 17.6.);
•	подходы к коррекции факторов сердечно-сосудистого риска (рис. 17.1., табл. 17.7,
17.8, разделы 17.6-17.11.).
Таблица 17.5.
Рекомендации по медикаментозной терапии для пациентов со стенокардией (с целью предупреждено я развития
ИМ, снижения риска смерти и уменьшения клинических проявлений стенокардии) (адаптировано из АСС(АНА
2002,2005; ESC - 2004).
•	Аспирин при отсутствии противопоказаний (класс I, уровень доказательств А)
•	p-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний у пациентов, ранее перенесших инфаркт
миокарда, а также у тех, которые ранее не переносили инфаркт миокарда (класс I, уровни
доказательств А и В)
•	Ингибиторы АПФ при отсутствии противопоказаний (класс I, уровень доказательств А)
•	Блокаторы кальциевых каналов * и/или нитраты продленного действия, если р-
адреноблокаторы противопоказаны или их прием сопровождается развитием существенных
побочных эффектов (класс I, уровни доказательств В и С)
•	Блокаторы кальциевых каналов * и/или нитраты продленного действия в комбинации с р-
адреноблокаторами, если терапия p-адреноблокаторами недостаточно эффективна (класс I,
уровень доказательств В)
•	Сублингвальный прием нитроглицерина (таблетки, аэрозоль) для купирования приступа
стенокардии (класс I, уровень доказательств С)
•	Липид-снижающая терапия (статины) у пациентов с документированным или предполагаемым
поражением коронарных артерий при уровне ХС ЛПНП > 130 мг/дл (3.36 ммоль/л), целевой
уровень ХС ЛПНП < 100 мг/дл (2.5 ммоль/л) (класс I, уровень доказательств А)
•	Клопидогрель в случае, если аспирин абсолютно противопоказан (класс Па, уровень
доказательств В)
•	Пролонгированные недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов вместо р-
адреноблокаторов (класс Па, уровень доказательств В)
•	Липид-снижающая терапия (статины) у пациентов с документированным или предполагаемым
поражением коронарных артерий при уровне ХС ЛПНП в пределах 100 - 129 мг/дл (2.5 - 3.36
ммоль/л), целевой уровень ХС ЛПНП < 100 мг/дл (2.5 ммоль/л) (класс Па, уровень
доказательств В)
Не рекомендуется (класс III):
•	Дипиридамол
Примечания: * - короткодействующих дигидропиридиновых БКК следует избегать.
75
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
РУКОВОДСТВО ПО ЛЕЧЕНИЮ
СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ
ACC/AIIA/ACP-ASIM

Management of
Stable Angina


«d anti-angina Is
гперапия\
I olopd-pressure
ЛЛолъАД
Aspirin ;
Аспирин и Антиангина
Beta-blocker ап
Бета-блокаторы
Cholesterol and sigarettes
'онтролъ холестерина и прекращение курения
Diet and diabetes
Диета и лечение сахарного диабета
Education and exercise
Обучение и физические нагрузки
Рис.17.1. Рекомендуемая экспертами АСС/АНА мнемоническая схема 10 наиболее важных
подходов к лечению пациента со стабильной стенокардией (так называемая схема ABCDE).
Адаптировано из Gibbons R.J. et al. 1999.
Примечание: с учетом данных последних лет имеются достаточные основания для включения в
число обязательных лечебных подходов также назначение ингибиторов АПФ и статинов.
76
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Таблица 17.6.
Показания для выполнения реваскул'гризаиии с использованием ЧТКА (и других катетерных методов, включая
стентирование, атеректомию и т.д.) и АКШ у пациентов со стабильной стенокардией (адаптировано из Gibbons RJ.
et al. 1999).
•	АКШ у пациентов со значимым поражением общего ствола Л КА (класс I, уровень доказательств А)
•	АКШ у больных с 3-сосудистым поражением (особенно у лиц с фракцией изгнания ЛЖ < 50%) (класс I,
уровень доказательств А)
•	АКШ у лиц с 2-сосудистым поражением, при наличии значимого поражения проксимального отдела
ЛПНКА (класс I. уровень доказательств А)
•	ЧТКА у лиц с 2- или 3-сосудистым поражением, при наличии значимого поражения проксимального
отдела ЛПНКА в случае, если с учетом особенностей анатомии коронарних артерий ЧТКА выполнима (эти
больные должны также кметь сохранную систолическую функцию ЛЖ и не иметь сахарного диабета
(класс I, уровень доказательств В)
•	ЧТКА или АКШ для пациентов с 1- или 2-сосудистым поражением, без значимого поражения
проксимального отдела ЛПНКА, которые выжили (реанимированы) после эпизода внезапной сердечной
смерти или имели эпизоды устойчивой желудочковой тахикардии (класс I, уровень доказательств С)
•	ЧТКА или АКШ у лиц, ранее переносивших ЧТКА АКШ и имеющих рекуррентные стенозы (класс I,
уровень доказательств С)
•	ЧТКА или АКШ для пациентов с 1- или 2-сосудистым поражением, без значимого поражения
проксимального отдела ЛПНКА, при наличии умеренных либо значительных участков жизнеспособного
миокарда * и при наличии проявлений ишемии по данным неинвазивных нагрузочных тестов (классы I-
Па, уровни доказательств А, В)
•	ЧТКА или АКШ для больных с 1-сосудистым поражением, при наличии значимого поражения
проксимального отдела ЛПНКА (класс Па, уровни доказательств А, В)
Не рекомендуется выполнение реваскуляризации (класс III):
•	ЧТКА или АКШ для больных с 1- или 2-сосудистым поражением, без значимого поражения
проксимального отдела ЛПНКА, которые имеют небольшие клинические проявления, вероятно, не
связанные с ишемизацией; либо не получали адекватного медикаментозного лечения и не имеют
проявлений ишемии по данным неинвазивных нагрузочных тестов
•	ЧТКА или АКШ для пациентов с умеренными коронарными стенозами (50 60' сужение просвета, за
исключением поражения общего ствола ЛКА), при отсутствии проявлений ишемии по данным
неинвазивных нагрузочных тестов
•	ЧТКА или АКШ у больных с сужением коронарных артерий менее чем на 50% их про< вета
•	ЧТКА у больных со значимым поражением общего ствола ЛКА, являющихся кандидатами для АКШ
Примечания: АКШ - аортокоронарное шунтирование; ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная
ангиопластика (включая другие катетерные методы, например, стентирование); ЛКА • левая коронарная артерия;
ЛПНКА - левая передняя нисходящая коронарная артерия
* - по данным радионуклидного сканирования
Таблица 17.7.
Факторы риска ИБС (адаптировано из Gibbons R.J. et al. 1999).
•	Возраст (мужчины >45 лет, женщины > 55 лет или ранняя менопауза)
•	Артериальная гипертензия
•	Гиперлипидемия
•	Сахарный диабет
•	Курение
•	Наличие раннего начала ИБС в семейном анамнезе
Примечание: данные анамнеза о наличии цереброваскулярных нарушений или о поражениях периферических
сосудов увеличивают вероятность наличия ИБС.
77
ПОДХОДЫ КДИАГНОСПП,' и
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
Таблица 17.8.
Рекомендации по коррекции факторов риска ИБС (адаптировано из ACC/АНА 2002,2005; ESC  2004 )
•	Лечение артериальной гипертензии в соответствии с существующими рекомендациями (класс I, уровень
доказательств А)
•	Прекращение курения (класс I, уровень доказательств В)
•	Лечение сахарного диабета (класс I, уровень доказательств С)
•	Оптимальные физические нагрузки (класс I, уровень доказательств В)
•	Снижение массы тела у тучных пациентов, имеющих артериальную гипертензию, гиперлипидемию или
сахарный диабет (класс I, уровень доказательств С), а также у тучных пациентов, не имеющих этих состояний
(класс ПЬ, уровень доказательств С)
Не рекомендуется (класс III):
•	Чеснок
•	Гормоно-замещающая терапия у женщин в постменопаузе
17.6. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ (СД).
Лица с ИБС, имеющие СД, характеризуются более высокой частотой сердечно-сосудистых
осложнений и более высокими уровнями сердечно-сосудистой и общей летальности по
сравнению с лицами без диабета. Неблагоприятное влияние СД на сердечно-сосудистый риск
связывают с воздействием целого ряда метаболических изменений (включая
инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, гипергликемию, гипер- и дислипидемию,
увеличение экспрессии прокоагуляционных факторов), способствующих развитию дисфункции
эндотелия, дестабилизации атеросклеротических бляшек, тромбоцитарным нарушениям.
Подход к снижению середечно-сосудистого риска у лиц с СД включает тщательный
контроль уровней гликемии и более активный, чем у лиц без диабета, контроль
сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска. В крупных исследованиях
показано, что тщательный контроль гликемии у больных с ОКС ассоциирован со
значительным снижением частоты непосредственной и отдаленной (в течение года)
летальности. Рекомендуемые American Diabetes Association целевые уровни гликозилирован-
ного гемоглобина < 7% одобрены АНА/АСС для постинфарктных больных. В исследовании
UKPDS-35 показано, что снижение в пределах целевых цифр уровней гликозилированного
гемоглобина на 1% приводит к уменьшению частоты развития ИМ на 19%, смертей,
связанных с СД - на 21% и микроваскулярных осложнений - на 37%.
Хорошо очерченная ассоциация СД с метаболическим синдромом требует более активного,
чем у недиабетических больных, контроля гиперлипидемий и АГ. Рекомендуемыми
целевыми уровнями ХС ЛПНП у лиц с СД являются значения < 2.5 ммоль/л (100 мг/дл).
Среди гиполипидемических средств у больных СД без выраженной триглицеридемии,
предпочтение отдается статинам. В исследованиях CARDS, HPS, 4S и CARE при оценке
подгрупп больных ИБС с СД было показано, что применение статинов позволяет значимо
снизить частоту середечно-сосудистых осложнений - на 22-55%.
Целевыми уровнями АД у лиц с СД являются более низкие значения, чем для пациентов,
не имеющих СД. Современные рекомендации предусматривают необходимость снижения
цифр АД при наличии СД до значений менее 130/80 мм рт. ст., если же имеется протеинурия
> 1 г/сут - до уровней менее 125/80 мм рт. ст. Исследование UKPDS -36, которое включало
гипертензивных больных с СД, показало, что снижение систолического АД в среднем на 10 мм
рт. ст. уменьшает частоту смертей, связанных с СД на 15%, ИМ на 11%, микрососудистых
осложнений на 13 %.
78
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ. 17.7.
АГ является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений как в общей
популяции в целом, так и среди больных ИБС, в частности. Представлены доказательства
того, что при наличии АГ у лиц с ИБС частота ИМ, сердечно-сосудистая и общая летальность
существенно выше по сравнению с нормотензивными пациентами. Тщательный
постоянный прием антигипертензивных препаратов рассматривается как
необходимый элемент стратегии ведения постинфарктных больных с АГ. Целевыми
значениями АД являются уровни менее 130/85 мм рт. ст., для лиц с СД - менее 130/80 мм рт.
ст., а при наличии протеинурии более 1 г/сут - менее 120/75 мм рт ст.
В лечении больных ИБС с АГ препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и р-АБ, к
альтернативным препаратам относят антагонисты рецепторов ангиотензина II, БКК
(дигидропиридиновые препараты третьего поколения, пролонгированные формы верапамила
и дилтиазема - при отсутствии противопоказаний); в качестве компонентов комбинированной
терапии могут использоваться антигипертензивные средства других групп (диуретики,
препараты центрального действия).
КУРЕНИЕ. 17.8.
Полное прекращение курения (сигарет, сигар, пассивного курения), а также (реже)
использования некурительных форм употребления табака рассматривается как важнейший
компонент программ по коррекции факторов риска у больных ИБС. Представлены
доказательства того, что использование различных форм табака нарушает функцию эндотелия,
способствует дестабилизации атеросклеротических бляшек, увеличивает способность
тромбоцитов к агрегации и, таким образом, повышает риск развития ОКС. В
эпидемиологических сообщениях курение характеризуется как один из наиболее мощных
неблагоприятных факторов сердечно-сосудистого риска, независимо от пола больных, их
возраста, наличия сопутствующих заболеваний. Заслуживает внимания то, что хотя
повышенный у курильщиков сердечно-сосудистый риск обратим (и достигает уровня,
аналогичного таковому у некурящих), однако его нормализация наступает в течение не менее
чем 1-3 лет после прекращения курения.
Усилия по прекращению употребления табака направлены на уменьшение потребности
человека в никотине. Для достижения этой цели предлагается использование различных
психотерапевтических подходов, никотин-замещающей терапии, бупропиона.
ГИПОДИНАМИЯ. 17.9.
Обсуждение вопросов подбора и контроля адекватного уровня повседневной физической
активности у больных ИБС (в том числе, постинфарктных) выходит за рамки настоящего
издания. Вместе с тем, следует подчеркнуть необходимость взвешенного подхода к
установлению дозированных уровней физической активности, включая обсуждение вопросов
преодоления ступенек, подъема тяжестей, домашней работы, работы в саду, управления
автомобилем, возвращения к профессиональной деятельности. В обсуждаемых
рекомендациях подчеркивается, что у стабильных пациентов посильная,
контролируемая, ежедневная (или, по меньшей мере, повторяемая 3-4 раза в неделю)
аэробная физическая активность (для подбора которой рекомендуется участие
пациента в специализированных кардиореабилитационных программах) способствует
адекватному контролю массы тела, АД, улучшению параметров липидного профиля,
вентиляционной функции легких и коронарной перфузии. В ряде сообщений показано, что
при осторожном подходе к поддержанию адекватных уровней повседневной физической
активности, у постинфарктных больных достигается снижение частоты сердечно-сосудистых
осложнений на 20-25%.
79
ПО, ДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
Ill
17.10.	ИЗБЫТОЧНАЯ МАССА ТЕЛА.
Достижение и/или поддержание оптимального индекса массы тела (определяемого как
отношение массы тела к квадрату роста пациента и составляющего 18.5-24.9 кг/м2)
характеризуется как общепринятый подход, облегчающий контроль гиперлипидемий,
гликемии (у больных СД), АГ. У лиц с ИБС, в том числе у постинфарктных пациентов,
показано благоприятное влияние коррекции массы тела на прогноз. Пациенты с избыточной
массой тела должны быть проинструктированы о необходимости осторожного увеличения
физической нагрузки, при необходимости - снижения общего калоража пищи.
17.11.	ГОРМОНОЗаМЕЩАЮЩАЯ терапия
У женщин в постменопаузе.
В ряде наблюдений был продемонстрирован определенный протекторный эффект
гормонозамещающей терапии (ГЗТ), проводимой у женщин в постменопаузе, на частоту
сердечно-сосудистых осложнений. В то же время, в нескольких крупных рандомизированных
исследованиях (HERS, WHI) не было показано положительного эффекта ГЗТ на прогноз, Кроме
того, в этих исследованиях были представлены данные о том, что на ранних этапах назначения
ГЗТ наблюдается тенденция к увеличению сердечно-сосудистых смертей и ИМ. В этой связи,
современная позиция по вопросу применения ГЗТ у постинфарктных пациенток
предусматривает (2004), что:
•	женщина в постменопаузе, получавшая ГЗТранее, не должна продолжать ее прием во
время ИМ и в ранние сроки после ИМ,
•	применение ГЗТ у постинфарктных пациенток оправдано лишь при наличии
соответствующих показаний (например, для превентирования приливов, при
выраженном остеопорозе), и только если ожидаемая от этого лечения польза
превосходит возможное повышение сердечно-сосудистого риска,
•	ГЗТ не следует назначать у постинфарктных больных с единственной целью
вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений,
•	ГЗТ безусловно не должна применяться в период ухудшения течения ИБС.
18
РАЗДЕЛ
ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ
18.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, НОМЕНКЛАТУРА
Понятием острый коронарный синдром (ОКС) эксперты АСС/АНА и ESC обозначают "группу
состояний, развивающихся при острой ишемии миокарда" (рис.18.1.). ОКС обычно (но не
всегда) причинно связан с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, часто
обусловлен процессом разрушения атеросклеротической бляшки с последующим каскадом
патологических процессов, уменьшающих коронарный кровоток.
Рис. 18.1.
Номенклатура ОКС. Пациенты с ОКС могут иметь элевацию сегмента ST на ЭКГ, либо не иметь ее.
Большинство больных с ОКС с >левацией сегмента ST в последующем имеют ИМ с зубцом Q (широкая стрелка),
меньшая часть может иметь ИМ без зубца Q (узкая стрелка). Лица с ОКС без элевации ST могут иметь либо
нестабильную стенокардию, либо ИМ без зубца Q (широкие стрелки), лишь небольшая часть ив них имеет ИМ с
зубиом Q (узкая стрелка) (адаптировано из АСС/АНА, 2000,2004).
80
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ
БЕЗ ЭЛЕВАЦИИ СЕГМЕНТА ST
С ЭЛЕВАЦИЕЙ СЕГМЕНТА ST
ДИАГНОСТИКА 18.2.
В таблицах 18.1. и 18.2. представлены подходы к оценке жалоб и анамнеза, а также
рекомендации по выполнению ЭКГ, эхокардиографии и оценке биохимических кардиальных
маркеров у лиц с ОКС.
Выделение различных вариантов ОКС в клинике базируется на характеристиках ЭКГ и 18.3.
уровнях биохимических маркеров некроза миокарда (креатинфосфокиназа СК-МВ,
тропонины ТпТ и Tnl). Наличие ИМ ST "Т" устанавливается при наличии вновь возникшей
элевации сегмента ST начиная от точки J на > 0.2 мВ в отведениях V1-V3 и > 0.1 мВ в других
отведениях. Биохимические маркеры кардиального повреждения у пациентов с ИМ ST "Т" в
острой фазе повышены. У лиц без элевации сегмента ST при наличии вновь возникшей
депрессии сегмента ST >0.1 мВ в двух или более смежных отведениях или инверсии зубца Т >
0.1 мВ в отведениях, где имеется преобладание зубца R, констатируют наличие НС/ИМ ST
". Наличие ИМ с зубцом Q устанавливается при выявлении вновь возникшего зубца Q любой
продолжительности в отведениях V1-V3 или > 0.03 с в отведениях I, II, aVL, aVF, V4-V6.
Таблица 18.1.
Подходы к оценке жалоб и анамнеза при ОКС (адаптировано изАСС/АНА, 2000.2004)
1.	ЖАЛОБЫ:
•	Боль в грудной клетке или выраженная боль в эпигастрии, нетравматическая по происхождению, с
наличием особенностей, типичных для ишемии миокарда или ИМ:
загрудинная сдавливающая или сжимающая боль;
ощущение тяжести, сдавления, "обруча”, стеснения, жжения, тупой боли;
необъяснимые ощущения "комка", затруднения проглатывания, отрыжки, боли в подложечной
области;
распространение боли в шею, челюсть, плечи, спину, одну или обе руки, ощущение "онемения" этих
областей
•	+ одышка;
•	+ тошнота и/или рвота
•	+ потливость
81
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
2.	АНАМНЕЗ.
На начальном этапе следует быстро и прицельно собрать следующие данные о пациенте (сбор анамнеза не
должен замедлять начало ургентных лечебных мероприятий):
•	наличие в прошлом эпизодов стенокардии, перенесенных ИМ, процедур реваскуляризации
(ангиопластика, стентирование, шунтирование);
•	прием нитроглицерина для устранения дискомфорта в грудной клетке;
•	наличие факторов риска ИБС (курение, гиперлипидемия, АГ, сахарный диабет, раннее начало
сосудистых поражений в семейном анамнезе
3. ОТДЕЛЬНЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ:
•	женщины более часто в сравнении с мужчинами могут иметь атипичные варианты симптомов (включая
атипичную боль в грудной клетке);
•	пациенты с сахарным диабетом могут иметь атипичную симптоматику (вследствие вегетативной дисфункции);
•	у пожилых больных могут нередко присутствовать такие атипичные проявления, как генерализованная
общая слабость, синкопы, изменения сознания, инсультная симптоматика
Таблица 18.2.
Рекомендации по выполнению ЭКГ, эхокардиографии и оценке биохимических кардиальных маркеров у лиц с ОКС
(адаптировано из АСС/АНА-2000,2004, ESC-2003).
•	ЭКГ в 12 отведениях следует регистрировать немедленно (в течение 10 минут) при подозрении на ОКС у
пациентов как с сохраняющимся, так и с уже устраненным дискомфортом в грудной клетке (класс I.
уровень доказательств С)
•	Биохимические маркеры кардиального повреждения должны быть измерены у всех пациентов, где
имеется подозрение на ОКС. Кардио-специфнчные тропонины являются предпочтительными, и, если это
возможно, их измерение должно быть проведено у всех больных. Приемлемо также измерение
креатиикиназы (СК-MB). У лиц, имеющих отрицательные результаты измерения кардиальных маркеров в
течение первых 6 ч после начала симптоматики, еще одно измерение должно быть проведено в сроки от 6
до 12ч (например, через 9ч после появления симптомов) (класс I, уровень доказательств С)
•	Выполнение двухмерной эхокардиографии с целью выявления других возможных причин боли в грудной
клетке (острое расслоение аорты, выпот в перикарде, тромбоэмболия легочной артерии (класс I, уровень
доказательств С)
•	При подозрении на ОКС не следует оценивать уровни общей креатиикиназы (СК без МВ), аминотрансфераз,
лактатдегидрогеназ (класс III)
19
РАЗДЕЛ
НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ И ИМ
БЕЗ ЭЛЕВАЦИИ СЕГМЕНТА ST
19.1. ПАТОГЕНЕЗ
В таблице 19.1. представлены основные механизмы развития ОКС без элевации сегмента
ST.
Таблица 19.1.
Механизмы развития ОКС без элевации сегмента ST (адаптировано из АСС/АНА-2000) * *.
• Неокклюзирующий интракоронарный тромбоз в зоне предсуществующей атеросклеротической бляшки -
наиболее частая причина. Возможна микроэмболизация дистального коронарного русла тромбоцитарными
агрегатами.
• Динамическая обструкция (коронарный спазм, вазоконстрикция).
• Персистирующая хроническая обструкция (тяжелое стенозирование, без спазма и тромбозирования).
• Локальное воспаление (инфекция-?) в структурах атеросклеротической бляшки.
• Вторичный ОКС без элевации ST - при наличии хронического атеросклеротического поражения
коронарных артерий острая ишемизация миокарда может быть индуцирована:
резким увеличением потребл< ния миокардом кислиоода (днхорадка, пароксизмальные тахикардии,
тиреотоксикоз и др.);
резким снижением перфузии миокарда (гипотензия);
резким снижением кислород-транспортной функции крови (анемия, гипоксемия)
Примечание: * - часть пациентов чожет иметь кол бинацию нескольких перечисленных причин
82
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. ОЦЕНКА РИСКА. 19.2.
Ведущие клинические проявления НС представлены в таблице 19.2. В таблице 19.3. показаны
подходы к оценке степени риска у лиц с НС/ИМ ST охарактеризован подсчет баллов по шкале
TIMI, который в настоящее время широко используется для выбора лечебных подходов у этих
больных (см. рис. 19.1.).
Таблица 19.2.
Ведущие клинические проявления нестаби чьной стенокардии (адаптировано из ACC/АНА 2000).
Стенокардия в покое *	Приступ стенокардии, развивающийся в покое, продолжительный, обычно > 20 минут
Впервые М СТГН. К рай.,	Впервые возникшая стенокардия, по выраженности не менее чем III ФК (классифи- кация Canadian Cardiovascular Society)
Прогрессирующая стенокардия	С’ енокардия имела место ранее, но ее приступы сейчас стали более частыми, более про- должительными, или возникают при меньшем уровне нагрузки (т.е. увеличение ФК стенокардии не менее чем на I - по меньшей мере до III ФК)
Примечание: * - стенокардию в покое часто имеют пациенты < ИМ.
Таблица 19.3.
Оценка степени риска у пациентов с НС/ИМ ST	- шкала баллов TIMI (адаптировано из Sabatine M.S., Antтапп
Е.М..2003).
Параметры	Баллы
Данные анамнеза: ‘ Возраст > 65 лет ' Наличие > 3 факторов риска ИБС (сахарный диабет, курение, артериальная гипертензия, ранняя ИБС в семейном анамнезе и др.) ' Наличие стенозов коронарных артерий > 50% просвета ' Прием аспирина в течение ближайших 7 дней	1 1 1 1
Клинико-лабораторные показатели: 	Повторные тяжелые приступы стенокардии в течение 24 часов 	Повышение уровней кардиальных маркеров (тропонинов TnT, Тп!) •	Депрессия ST > 0.5 мм	1 1 1
Для подсчета индекса TIMI выполняется суммация соответствующих баллов. Уровни этого индекса могут быть от 0 до 7. Наличие высокого риска устанавливается при уровнях индекса TIMI 5-7 баллов, умеренно-высокого - 3-4 баллов, относительно невысокого риска- 0-2 баллов	
ЛЕЧЕБНЫЕ ПОДХОДЫ 19.3.
Целями лечения пациентов с НС/ИМ ST являются немедленное устранение
(уменьшение) ишемии и превентирование развития осложнений. Основные подходы к
ведению больного с НС/ИМ ST включают:
•	антиишемическую терапию (см. табл. 19.4)
•	антитромботическую и антитромбоцитарную терапию (см. табл. 19.5)
•	выполнение инвазивных процедур, направленных на достижение реваскуляризации
(см. 19.6.).
Стратегия лечения пациентов с НС/ИМ ST представлена на рис. 19.1.
83
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
Ill
Рисунок 19.1.
Стратегия ведения пациентов с нестабильной етенокардией/ИМ ST	(адаптировано из Boden W.E., Pepine
C.J.2003)
ПАЦИЕНТ С НС/ИМ ST «-»
ОЦЕНКА РИСКА ПО ШКАЛЕ TIMI
Умеренно-высокий риск (3-4 балла)
Высокий риск (5-7 баллов
Относительно невысокий риск (0-2 балла)
Рекомендуемое лечение:
•	Аспирин
*	Клопидогрель
•	НМГ (эноксапарин) или НФГ
*	Нитроглицерин
- Морфина сульфат
•	Антагонисты рецепторов тромбоцитов GP Ilb/IIIa
(зптифибатид/тирофибан)
•	Р-адреноблокатор
•	Статин
Рекомендуемое лечение:
•	Аспирин
•	Клопидогрель
•	НМГ (эноксапарин) или НФГ
•	Нитроглицерин
•	Морфина сульфат
•	Р-адреноблокатор
•	Статин
•	Ингибитор АПФ
Катетеризационная лаборатория недоступна
Катетеризационная лаборатория доступна
•	Лечение в отделении коронарной помощи
(coronary care unit - CCU)
•	Достижение стабилизации
•	Перевод в клинику, где доступна
катетеризация
Кандидат для АКШ:
При возможности -
оп.ена клопидогреля
за 5-7 дней до АКШ
Кандида, для ЧККВ:
До процедуры - антагонист
рецепторов GP Ilb/IIIa,
предпочтительно - абсиксимаб
(или эптифибатид)
ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА (аспирин, клопидогрель, р-адреноблокатор, ингибитор АПФ, статин
19.4.	Особенности общих подходов к лечению пациентов с ОКС определяются выраженностью
клинических проявлений. Пациенты должны соблюдать постельный режим при сохранении
клинических признаков ишемии, но их активность может быть постепенно увеличена при
отсутствии таких признаков. Последующая активность не должна быть чрезмерно
ограничена; она, с одной стороны, должна обеспечивать предупреждение повторения
ишемических симптомов, а с другой стороны, должна быть достаточной, в соответствии с
наблюдаемым у пациента клиническим эффектом лечения.
19.5.	Пациенты с цианозом, кардиальной астмой, отеком легких должны получать добавки
кислорода. Степень адекватности насыщения артериальной крови кислородом должна
подтверждаться прямыми измерениями или данными пульсовой оксиметрии. В отсутствие
цианоза, кардиальной астмы, отека легких нет четких данных о целесообразности
применения кислорода.
Принципы применения остальных подходов, указанных в табл. 19.4. и 19.5.,
детализированы в разделах, касающихся соответствующих препаратов.
84
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Таблица 19.4.
Рекомендации по лечению пациентов с ОКС без элевации ST. Анти-ишемическая терапия, (адаптировано иэ
АСС/АНА 2000,2002).
•	Постельный режим, контроль ЭКГ (мониторный) для установления наличия ишемии и арить ий у лиц с
болью, сохраняющейся в покое (класс I, уровень доказательств С)
•	Нитроглицерин сублингвальный (таблетки или спрей) с последующим внутривенным применением с
целью немедленного облегчения симптомов ишемии миокарда (класс I, уровень доказательств С)
•	Кислород для пациентов с цианозом или с респираторным дистрессом (кардиальная астма, отек легких).
•	Для контроля насыщения крови кислородом может применяться пульсовая оксиметрия (класс I, уровень
доказательств С)
•	Морфин внутривенно, если симптомы не устраняются немедленно при применении нитроглицерина, а
также при наличии проявлений острого застоя в легких и при наличии выраженного возбуждения (класс
I, уровень доказательств С)
•	p-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний (первая доза, возможно, внутривенно, особенно при
наличии гипертензии, тахикардии; затем - перорально) (класс I, уровень доказательств В)
•	У пациентов с сохраняющейся или часто возобновляющейся болью - недигидропиридиновый блокатор
кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем), если есть непереносимость p-адреноблокаторов, при
отсутствии противопоказаний (например, систолической дисфункции ЛЖ) (класс I, уровень доказательств
В)
•	Ингибиторы АПФ - у всех пациентов с ОКС, при отсутствии противопоказаний. Они особенно показаны
больным с персистированием АГ, с систолической дисфункцией ЛЖ, с СН, с СД (класс I -Па, уровень
доказательств В)
•	Статины в сочетании с диетой должны быть назначены лицам с ХС ЛПНП более чем 2.5 ммоль/л (100
мг/дл) в сроки 24-96 ч от начала ОКС и продолжаться после выписки из стационара (класс Па, уровень
доказательств В)
•	Не следует использовать нитраты в случае, если в течение 24 ч до этого применялся силденафил (класс III)
•	Не следует использовать короткодействующие дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов
(класс III)
Таблица 19.5.
Рекомендации по лечению пациентов с ОКС без элевации ST. Антитромботическая терапия, (адаптировано из
АСС/АНА-2002).
•	Антитромбоцитарная терапия должна быть начата немедленно. Аспирин должет быть применен столь
быстро, сколь возможно и личение им должно продолжаться неопределенно долго (класс I, уровень
доказательств А)
•	Клопидогрель должен быть назначен пациентам, которые ие могут принимать аспирин из-за
гиперчувствительности или значительной желудочно-кишечной непереносимости (класс I, уровень
доказательств А)
•	У пациентов, для которых планируется "ранний консервативный подход" клопидогрель должен быть
добавлен к аспирину столь быстро, сколь возможно и продолжаться не менее 1 месяца и до 9 месяцев (класс
I, уровни доказательств А и В)
•	APT GP ПЬ/Ша должен быть применен, в дополнение к аспирину и гепаринам у лиц, которым планируется
ранняя катетеризация и ЧККВ (класс I, уровень доказательств А)
•	Лицам, у которых планируется проведение ЧККВ и которые не имеют высокого риска кровоточивости,
должен быть назначен клопидогрель; он должен продолжаться не менее 1 месяца и до 9 месяцев (класс I,
уровни доказательств А и В)
•	Лицам, получающим клопидогрель, у которых планируется проведение АКШ, препарат следует отменить
за 5-7 дней до вмешательства (класс I, уровень доказательств В)
•	Эптифибатид или тирофибан должны применяться, в добавление к аспирину и НФГ/НМГ у пациентов с
сохраняющейся ишемией, повышенными уровнями тропонина, или другими характеристиками высокого
риска (см. табл.19.3), даже если ранняя ЧККВ у них не планируется (класс Па, уровень доказательств А)
•	APT GP ПЬ/Ша должны применяться у лиц, уже получающих НФГ/НМГ, аспирин и клопидогрель (класс
Па, уровень доказательств В)
•	Не следует использовать тромболитические препараты у лиц без элевации ST, истинного заднего ИМ, или
предполагаемой новой блокады левой ножки пучка Гиса (класс III)
•	Не следует применять абсиксимаб у лиц, которым не планируется проведение ЧККВ (класс III)
Первичные чрескожные коронарные вмешательства (ЧККВ) при НС/ИМ ST	19.6.
Рутинное выполнение коронарографии с последующим проведением реваскуляризации (ЧККВ +
стентирование) - "ранняя инвазивная стратегия", рассматриваются как предпочтительные по
сравнению со стандартной медикаментозной терапией - "ранней консервативной стратегией"
(АСС/АНА - 2002), когда доступны соответствующие катетеризационная лаборатория, обору-
дование, опытный и подготовленный персонал, в следующих ситуациях:
85
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
Ill
•	когда несмотря на проведение интенсивной противоишемической терапии у пациента
сохраняются рецидивирующие ангинальные проявления в покое или при минимальной наг-
рузке;
•	когда у пациента с рецидивирующими ангинальными симптомами имеют место клинические
проявления сердечной недостаточности, ритм галопа, симптомы отека легких, признаки вновь
возникшей (или ухудшившейся) митральной недостаточности;
•	когда имеет место сниженная систолическая функция ЛЖ (фракция выброса менее 40%);
•	когда имеет место гемодинамическая нестабильность;
•	когда есть устойчивая желудочковая тахикардия (рефрактерная);
•	если в течение ближайших 6 месяцев выполнялось ЧККВ;
•	если ранее выполнялось аортокоронарное шунтирование.
19.7. ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ.
КОРРЕКЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА.
Пациенты, перенесшие ИМ ST при отсутствии противопоказаний должны длительно
получать терапию антитромботическими средствами (аспирином, во многих случаях -
тиенопиридиновыми препаратами - предпочтительно - клопидогрелем, возможно - тиклопидином),
p-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, статинами. Необходимо осуществлять коррекцию
факторов сердечно-сосудистого риска (рассмотрена в разделах 17.6.-17.11.).
20
сАЗДЕЛ
ИМ С ЭЛЕВАЦИЕЙ СЕГМЕНТА ST
20.1. ПАТОГЕНЕЗ
Развитие ИМ ST "Т” связывают с острым интракоронарным тромбозированием и
формированием окклюзирующего тромба в КА. Уже через 15-30 минут после
установления персистирующей полной окклюзии КА (при отсутствии коллатерального
кровотока) начинают развиваться повреждение и некроз миокарда, распространяющиеся
обычно от субэндокардиальных отделов к субэпикардиальным (феномен "фронта волны
некроза”). Своевременное восстановление проходимости КА (реканализация) с
восстановлением перфузии миокарда (реперфузия) может обеспечить сохранение
(спасение) миокарда, находящегося под угрозой некроза.
20.2. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ
Стратегические подходы к лечению пациентов с ИМ ST "Т" представлены на рисунке 20.1.
В современных рекомендациях большое внимание обращено на стандартизацию начальных
(наиболее ранних) этапов ведения пациента с ИМ ST "Т" с тем, чтобы максимально сократить
период времени от момента начала ИМ до момента, когда бкдет начато осуществление
реперфузионного (в частности, тромболитического) лечения. В этой связи крайне важно
обеспечить адекватную информацию для лиц, еще не имеющих симптомов ИМ, но
характеризующихся достаточно высоким риском развития ИМ (табл. 21.1.). Следует обратить
внимание на то, что в целях сокращения времени до начала помощи эксперты США (2004)
вместо традиционной тактики вызова медицинской помощи при неэффективности последова-
тельного приема 3 таблеток НГ с 5-минутными интервалами уже рекомендуют более раннее
обращение за помощью - уже при неэффективности одной таблетки НГ.
86
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Рисунок 20.1.
Стратегические подходы к лечению пациента с ИМ ST "Т" (адаптировано и.< АСС/АНА 2004).
Информативность
пациента
с Т риском
развития ИМ:
• прием НГ
• прием аспирина
•и ченис одсшеннгков
Начальная оценка:
•данные об ИБС. СД. АГ
 неврологический статус
• ЭКГ. эхокардиография
• Лаб. исследования.
биохим. маркеры
некроза
Начальное лечение:
•	НГ сублингвально, в/в
•	Аспирин* *
•	Морфин
•	Кислород
•	З-АБ
 ИнгибитО! АПФ
Реперфузия:
 Тромболизис
 ЧККВ +
стентирование
Антитронботнческая
терапия:
•	НФГ/НМГ
•	аспирин
•клопидогрель
•	APT GP Ilb/IIIa - ?
Продолжение лечения:
•	режим
•	диета (1 жиров, холестерина.
гос жирных кислот)
• Противотревожные препараты
•р-АБ
- ингибиторы АПФ (при непереносимости -
антагонисты рецепторов ангиотензина II)
•	Аспирин
•	Клопидогрель
•С.зти1.ы
•	Антагонисты альдостерона
•	НГ/ИСДН/ИСМН; БКК
ВРЕМЯ
Блокаторы
кальцевых каналы
(верапамил
дилтиазем)
Антагонисты
альдостерона
(малые дозы)
Статины
(предпочтительны
более высокие
дозы1
Лечение
осложнений:
• нарушений
ритма и
проводимости
• кардиогенного
шока
• отека легких
Примечания: наиболее быстро следует применять подходы, имеющие пометку "Время!". * - если аспирин не
принят ранее
Таблица 20.1.
Обеспечение информированности пациентов с факторами риска развития ИМ и их родственников о действиях в
случае возможного появления симптомов ИМ (адаптировано из АСС/АНА-2004)
• Лица с достаточно высоким риском развития ИМ (уже переносившие ИМ ранее, имеющие хронические
формы ИБС, сахарный диабет, АГ и др. факторы риска) и их родственники должны быть информированы
о тактике быстрых действий в случае возможного появления симптомов ИМ. При возникновении таких
симптомов (дискомфорта в грудной клетке с наличием иррадиации в одно или оба плеча, спину, шею,
нижнюю челюсть, эпигастральную область; одышки; слабости; тошноты; головокружения) если пациент
ранее принимал НГ, то следует принять одну (!) таблетку НГ, и в случае отсутствия уменьшения симптомов
вызывать бригаду медицинской помощи. Если пациент не принимал ранее НГ, то вызов бригады
медицинской помощи следует осуществлять сразу, без предварительного приема НГ ("звони - и звони
быстро!”) (класс I, уровень доказательств С)
• Пациенты указанных групп должны быть информированы о том, что в случае появления
вышеперечисленных симптомов им (при отсутствии противопоказаний) следует принять (разжевать)
аспирин 162-325 мг; желательно использовать не кишечно-растворимые таблетки (класс I, уровень
доказательств С)
• Членам семей лиц, ранее переносившим ИМ ST рекомендуют пройти обучение первичным навыкам
сердечно-легочной реанимации (и, возможно, навыкам обращения с автоматическим дефибриллятором)
(класс Па, уровень доказательств В)
В таблице 20.2. представлены подходы к начальной оценке пациента с ИМ ST”T”.
Таблица 20.2.
Принципы начальной оценки пациента с ИМ ST "Т" (адаптировано из АСС/АНА 2004)
* Прицельный быстрый сбор жалоб и анамнеза, в особенности - сведений о наличии ранее стабильной и
нестабильной стенокардии, перенесенных ИМ, процедурах реваскуляризации, о наличии сахарного
диабета, АГ, о симптомах возможного расслоения аорты, о риске кровоточивости, о клинических
проявлениях цереброваскулярных поражений (amaurosis fugas (острое, возможно - транзиторное
монокулярное снижение зрения вследствие эмболизации центральной артерии сетчатой оболочки глаза),
слабость и нарушения движения в конечностях, слабость и нарушения движения мимической
мускулатуры, шаткость, головокружения) (класс I, уровень доказательств С)
87
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
•	До начала тромболитической терапии должно быть проведено краткое и сфокусированное неврологическое
исследование для исключения наличия острой (или перенесенной ранее) цереброваскулярной катастрофы
(класс I, уровень доказательств С)
•	ЭКГ - всем пациентам; при недостаточной информативности - серийные ЭКГ с интервалами 5-10 минут или
постоянное мониторирование ЭКГ. У лиц с нижним ИМ ST - регистрация правых грудных отведений
для выявления элевации сегмента ST (как проявления ИМ с вовлечением правого желудочка) (класс I.
уровни доказательств В и С)
•	Лабораторное исследование и оценка биохимических маркеров кардиального повреждения - у всех
пациентов. Эти исследования не должны задерживать начало реперфузионного лечения (класс I, уровень
доказательств С)
•	Эхокардиография, особенно если диагностика ИМ затруднена из-за наличия давней блокады левой ножки
пучка Гиса или работы имплантированного кардиостимулятора (класс Па, уровень доказательств С)
20.3.	НАЧАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ.
Рекомендации по начальному лечению пациента с пациента с ИМ ST ”Т" приведены в табл.
20.3.
Таблица 20.3.
Принципы начального лечения пациента с ИМ ST " 1~
f адаптировано uj АСС/АНА-2004 )
•	Аспирин 162-325 мг для разжевывания при отсутствии противопоказаний (если пациент не принял его
ранее); желательно использовать не кишечно-растворимые таблеткг. (класс I, уровень доказательств С)
•	Лица с наличием ангинальных симптомов должны получать сублингвально нитроглицерин по 1 таблетке
каждые 5 минут (при отсутствии непереносимости и противопоказаний) до 3 доз, после чего, при
сохранении дискомфорта, осуществляется перевод пациента на введение НГ внутривенно (класс I, уровень
доказательств С)
•	Внутривенное введение НГ показано для контроля ангинальных симптомов, контроля АГ, симптомов
легочного застоя (класс I, уровень доказательств С)
•	Добавки кислорода - для всех пациентов с неосложненным ИМ ST в течение первых 6 часов от его
начала; при наличии проявлений гипоксемии - в течение 24 ч (классы ГПа, уровень доказательств С)
•	Морфин - 2-4 мг внутривенно, с повторными введениями по 2-8 мг внутривенно с 5-15 минутными
интервалами - в качестве анальгетика выбора - для контроля боли, связанной с ИМ (класс I, уровень
доказательств С)
*	(3-АБ внутрь (класс I, уровень доказательств А) или внутривенно (при наличии тахикардии или
гипертензии - класс Па, уровень доказательств В) при отсутствии противопоказаний независимо от
варианта реперфузионной терапии (тромболизис или ЧККВ)
Не следует применять: (класс III):
•	нитраты у лиц с уровнями систолического АД менее 90 мм рт.ст. или при снижении систолического АД
более чем на 30 мм рт.ст. по сравнению с исходным; при брадикардии менее 50 в минуту; тахикардии более
100 в минуту, предположении о наличии ИМ правого желудочка
•	нитраты у лиц, принимавших ингибиторы фосфодиэстеразы по поводу эректильной дисфункции в течение
24 ч (для тадалафила - 48 ч)
20.4. РЕПЕРФУЗИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ.
Лечение, обеспечивающее реперфузию, составляет важнейший компонент ведения
пациентов с ИМ ST " Т’. Реперфузионное лечение представлено двумя группами подходов:
тромболитической терапией и хирургическими реперфузионными методами. В таблице
20.4. приведены рекомендации по применению тромболитической терапии при ИМ ST "Т".
88
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Табл. 20.4.
Принципы тромболитической mi рапии у пациента с ИМ ST " Т" (адаптировано ил АСС/АНА-2004,2005; ESC-2003)
•	При отсутствии противопоказаний (см. табл. 8.2.) тромболитики должны быть использованы в сроки до 12
ч от начала симптомов у больных с ИМ, имеющих элевацию сегмента ST >0.1 мВ по меньшей мере в 2
смежных прекордиальных отведениях или в 2 соседних отведениях от конечностей (класс I, уровень
доказательств А)
•	При отсутствии противопоказаний тромболитики должны быть использованы в сроки до 12 ч от начала
симптомов у больных с ИМ, имеющих вновь возникшую (или вероятно вновь возникшую) блокаду левой
ножки пучка Гиса (класс I, уровень доказательств А)
• При отсутствии противопоказаний возможно применение тромболитиков у больных с ИМ, имеющих
элевацию сегмента ST, в сроки 12-24 ч от начала симптомов, если сохраняются симптомы ишемии и
элевация сегмента ST > 0.1 мВ по меньшей мере в 2 смежных прекордиальных отведениях или в 2 соседних
отведениях от конечностей (класс Па, уровень доказательств В)
• Появление изменений в неврологическом статусе во время проведения или после проведения
тромболитической терапии (особенно в течение первых 24 ч) должно рассматриваться как симптомы
интракраниальной геморрагии (если нет других, четко установленных, причин таких изменений).
• Тромболитическая, антитромбоцнтарная и антикоагулянтная терапия должна быть отменена до
исключения наличия интракраниальной геморрагии (магнитно-резонансная томография - ?) (класс I,
уровень доказательств А)
Не рекомендуется проведение тромболитической терапии (класс III)
• Если от момента начала ИМ с элевацией сегмента ST прошло Золее 24 ч
У лиц с ИМ ST
Первичные ЧККВ при ИМ ST " Т". Среди методов обеспечения реперфузии при ИМ ST ”Т”
(тромболизис или ЧККВ + стентирование) эксперты США (2004) отдают предпочтение ЧККВ
("ранняя инвазивная стратегия"), когда доступны соответствующие катетеризационная
лаборатория, оборудование, опытный и подготовленный персонал, и время от первого
контакта с пациентом до начала выполнения процедуры ("contact-to-balloon" time)
может составить менее 90 минут, в следующих ситуациях:
• когда имеется пациент с особенно высоким риском (кардиогенный шок, класс Killip >3);
• когда имеются противопоказания к проведению тромболизиса, включая повышенный
риск кровоточивости, в том числе интракраниальной;
• когда от начала клинических проявлений ИМ прошло более 3 ч.
Острая хирургическая реперфузия (ургентное аортокоронарное шунтирование) при 20.6.
ИМ ST "1" .В течение первых 3-7 дней от начала ИМ имеет место повышенный риск развития
осложнений при проведении аортокоронарного шунтирования. Поэтому при возможности
выполнение этого вмешательства рекомендуют отсрочить до момента достаточной
стабилизации гемодинамики, ритма, ангинальных проявлений. Ургентное проведение
аортокоронарного шунтирования резервируется при ИМ ST ”t" для следующих
ситуаций:
• когда неудачно выполнено ЧККВ и сохраняются боль или гемодинамическая
нестабильность;
• когда сохраняется ангинальная симптоматика, рефрактерная к полномасштабной
медикаментозной терапии, если есть противопоказания к проведению ЧККВ и
тромболизиса;
• в период ургентной хирургической операции, проводимой для устранения разрыва
межжелудочковой перегородки или острой митральной недостаточности;
в части случаев кардиогенного шока;
• когда имеются рекуррентные жизнеопасные желудочковые аритмии в случае наличия
• критического (>50%) стеноза общего ствола левой КА, а также при наличии тяжелого
трехсосудистого поражения КА.
89
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
20.7. АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Антитромботическая терапия (табл. 20.5.) - обязательный компонент лечения
пациента с ИМ ST" 1".
Таблица 20.5.
Подходы к антитромботической терапии у пациента с ИМ ST "Т (адаптировано из АСС/АНА-2004. 2005: ESC-
2003)
НФГ/НМГ + тромболитики:
•	НФГ внутривенно должен использоваться у пациентов, получающих тромболитическую терапию
альтеплазой или тенектеплазой (болюс - 60-70 ед/кг, максимум - 4.000 ед: начальная скорость инфузии
- 12 ед/час, максимум - 1.000 ед/час. Затем темп инфузии подбирается под контролем аЧТВ, уровни
которого должны в 1.5-2.5 раза выше контрольных (примерно 50-70с) (класс I, уровень доказательств С)
•	НФГ внутривенно должен использоваться у пациентов, получающих стрептокиназу, которые имеют
высокий риск системных эмболий (с распространенными или передними ИМ, фибрилляцией предсердий,
системными эмболиями в анамнезе, подтвержденным наличием тромба в ЛЖ) (класс I, уровень
доказательств В)
•	НМГ рассматриваются в качестве приемлемой альтернативы НФГ при сочетании с
тромболитической терапией у больных в возрасте до 75 лет, если у них нет значимого снижения
функции почек. Наиболее изученным режимом при этом является комбинация эноксапарина
(внутривенный болюс 30 мг, далее - по 1 мг/кг под кожу каждые 12 ч) с тенектеплазой (класс Па, уровень
доказательств В)
НФГ НМГ после перенесенного ИМ
•	НФГ внутривенно или НМГ должны применяться у пациентов после перенесенного ИМ ST ”Т", которые
имеют повышенный риск системных эмболий (перенесенные распространенные или передние ИМ, с
фибрилляцией предсердий, с системными эмболиями в анамнезе, с подтвержденным наличием тромба в
ЛЖ) (класс I, уровень доказательств С)
*	Пациентам с ИМ ST " Т", не получающим реперфузионную терапию и не имеющим противопоказаний
к проведению антикоагулянтной терапии, целесообразно назначение внутривенного или подкожного
НФГ или подкожного НМГ на период не менее 48 ч. Для лиц, которым требуется более
продолжительный постельный режим, гепарины должны использоваться в течение всего времени
такого режима (класс I, уровень доказательств С)
Аспирин
•	Аспирин в дозе 162-325 мг - в первые сутки, далее - по 75-162 мг/сут должен быть использован у каждого
пациента при отсутствии противопоказаний, независимо от особенностей проводимой
реперфузионной терапии (класс I, уровень доказательств А)
Тиенопирндиновые препараты
Примечание: с учетом тайных завершившихся в 2005 г. исследовании CLARITY TIMI-28, COMMIT/CCS (см. 4.9
и табл. 4.1.) применение клопидогреля, очевидно, будет расширено - с рекомендацией его назначения всем
пациентам с ИМ ST " f" в добавление к аспирину, гепаринам и тромболитической терапии.
• Тиенопирндиновые препараты (предпочтительно - клопидогрель, возможно - тиклопидин - не с ранних
сроков ИМ - см. также 4.6.) показаны больным, получившим тромболитики, которые не могут получать
аспирин из-за гиперчувствительности или желудочно-кишечной непереносимости *
• Пациентам, которым планируется ургентиая реваскуляризация, должен быть назначен клопидогрель - 75
мг/сут; это лечение должно продолжаться после имплантации не менее (класс I, уровень доказательств В):
1 мес - для непокрытых металлических стентов
3 мес - для стентов, покрытых sirolimus
6 мес - для стентов, покрытых paclitaxel
12 мес - в целом, если нет ? риска кровоточивости
• Больным, получающим клопидогрель, которым планируется проведение АКШ, препарат следует отменить
не менее чем за 5 (лучше 7) дней (класс I, уровень доказательств В)
90
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
ДРУГИЕ ЛЕЧЕБНЫЕ ПОДХОДЫ. 20.8.
В таблицах 20.6 - 20.10 более подробно представлены подходы к применению при ИМ ST
"Т" нитратов, препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему,
статинов, p-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов.
Таблица 20.6.
Применение нитратов у пациентов с ИМ ST " Т"
(адаптировано из АСС/АНА-2004,2005)
•	Внутривенные нитраты показаны в течение первых 48 ч ИМ ST " f" для лечения персистирующей
ишемии, проявлений легочного застоя или АГ. Использование внутривенных нитратов не должно
препятствовать применению других лечебных подходов с подтвержденным благоприятным
эффектом на выживаемость - ингибиторов АПФ Р-АБ (класс I. уровень доказательств В)
•	Внутривенные, оральные, топические нитраты применимы за пределами первых 48ч ИМ ST для
лечения стенокардии или контроля персистирующих проявлений легочного застоя в дозах, которые ие
препятствуют терапии ингибиторами АПФ и р-АБ (класс I, уровень доказательств В)
•	Пролонгированное применение нитратов за пределами первых 48 часов в отсутствие продолжающейся
стенокардии или проявлений легочного застоя также может быть полезным, но этот подход в настоящее
время не является общепринятым (класс ПЬ, уровень доказательств В)
Таблица 20.7.
Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с ИМ ST ”Т"
(адаптировано из АСС/АНА-2004. 2005)
•	Ингибитор АПФ должен быть назначен в первые 24 ч от начала ИМ всем пациентам при отсутствии
гипотензии (систолическое АД < 100 мм рт.ст. или снижение систолического АД более чем на 30 мм рт.ст.
в сравнении с исходным) или непереносимости. Продолжительность применения ингибиторов АПФ в
постинфарктном периоде - неопределенно долго, (классы I и Па, уровни доказательств А, В)
•	При непереносимости ингибитора АПФ следует назначить антагонист рецепторов ангиотензина
II (доказательная база имеется для кандесартана н валсартана) (класс I, уровень доказательств С)
•	Длительное применение антагониста рецепторов альдостерона в небольшой (недиуретической) дозе
показано пациентам после перенесенного ИМ ST не имеющим значимого снижения функции почек и
гиперкалиемии, которые уже получают ингибитор АПФ и имеют сниженную систолическую функцию ЛЖ
в сочетании либо с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, либо с сахарным диабетом
(класс I, уровень доказательств А)
Не рекомендуется использовать (класс III):
•	Внутривенное введение ингибиторов АПФ при ИМ
Таблица 20.8.
Применение статинов у пациентов с ИМ ST	(адаптировано из АСС/АНА-2004, 2005)
•	Терапия статинами должна быть назначена перед выпиской * пациенту , перенесшему ИМ ST "t",
как при уровнях ХС ЛПНП 22.5 ммоль/л, так и при его содержании < 2.5 ммоль/л; целевой уровень ХС
ЛПНП у таких больных должен быть существенно меньше < 2.5 ммоль/л (класс I, уровень
доказательств А и В)
Примечание: * имеются ь виду пациенты с ИМ ST ” Т~, которъц получают лечение в клиниках США. Эти больные
обычно получают тесанию тромболитиками (возможно, хирургические реваскуляризационные М( тоды лечения),
"выписка из стационара" таких больных в клиниках США обычно осуществляется в сроки до 7-10 дней от начала
ИМ.
Таблица 20.9.
Применение Р АБ у пациентов с ИМ ST "Т"
(адаптировано из АСС/АНА-2004, 2005 )
• Все пациенты, перенесшие ИМ ST "f", при отсутствии противопоказаний должны получать
терапию ft-А Б неопределенно долго (класс I, уровень доказательств А)
В случае, если в течение первых суток ИМ у пациента имели место противопоказания к назначению
• р-АБ (например, гипотензия, нарушения проводимости), в последующем необходимо вновь оценивать
возможность назначения Р-АБ в силу их значительного благоприятного влияния на прогно (класс I,
уровень доказательств В)
91
ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
Ill
Таблица 20.10.
Применение БКК у пациентов с ИМ ST " f" (адаптировано из АСС/АНА 2004. 2005)
•	Верапамил или дилтиазем могут использоваться при неэффективности Р-АБ или
противопоказаниях к их применению для устранения симптомов ишемии или контроля ЧСС при
фибрилляции и трепетании предсердий, если у больного нет снижения систолической функции ЛЖ
(класс Па, уровнена доказательств С)
Не рекомендуется использовать (класс III):
•	Нифедипин (короткодействующая форма) вследствие риска рефлекторной симпатической
активации, тахикардии и гипотензии, ассоциированных с его применением
20.9. ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА В ПОСТННФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ.
КОРРЕКЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА.
Как и для пациентов, перенесших ИМ ST (см. 19.7.), лица после перенесенного ИМ ST "Т"
при отсутствии противопоказаний должны длительно (неопределенно долго) получать терапию
антитромботическими средствами (аспирином, во многих случаях - тиенопиридиновыми
препаратами - предпочтительно - клопидогрелем, возможно - тиклопидином), ₽-
адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, статинами. Для этих пациентов крайне важной
является коррекция факторов сердечно-сосудистого риска (рассмотрена в разделах 17.6.-17.11.).
21
РАЗДЕЛ
ВАРИАНТНАЯ СТЕНОКАРДИЯ
(ВАЗОСПАСТИЧЕСКАЯ, PRINZMETAL)
21.1. ЧТО ТАКОЕ ВАРИАНТНАЯ СТЕНОКАРДИЯ (ВС)?
ВС определяется как клинический синдром, характеризующийся эпизодами
транзиторной (обратимой, преходящей) элевации сегмента ST, в сочетании с типичной
ангинальной болью или без такой боли, при отсутствии в последующем повышения
биохимических маркеров кардиального повреждения, которое свидетельствовало бы о
развитии ИМ. По эпидемиологическим данным, до 0.5-1.0% больных, госпитализированных
по поводу стенокардии/боли в грудной клетке, имеют ВС.
Международные эксперты подчеркивают важность корректной интерпретации эпизодов
транзиторной элевации сегмента ST в сочетании с ангинальной болью с тем, чтобы не
пропустить начальные этапы развития ИМ: в части случаев при ИМ в ранние сроки также
могут наблюдаться эпизоды транзиторной элевации сегмента ST.
21.2. КАКОВЫ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ВС?
В основе эпизодов ВС лежит локальный преходящий спазм КА. В ходе эпизода ВС, по
ангиографическим данным, обычно имеется более одного сегмента КА со спастическими проявле-
ниями, возможно также наличие диффузной вазоконстрикции неспазмированных сегментов КА
(диффузный тяжелый коронарный вазоспазм отмечается редко). У части пациентов вазоспазм
развивается в области гемодинамически незначимой коронарной бляшки (возможно - не
выявляемой при коронарографии), однако у большинства больных с ВС имеет место
ангиографически-выявляемое выраженное атеросклеротическое поражение коронарных артерий.
Механизмы развития вазоспазма при ВС остаются недостаточно ясными. Среди них ведущее
место отводят дисфункции эндотелия КА с развитием гиперчувствительности отдельных
сегментов КА к вазоконстрикторным влияниям (катехоламины, тромбоксан А2, серотонин,
гистамин, эндотелии) и их гиперреактивности. Важную роль, вероятно, играют развитие
дисбаланса образования вазоконстрикторных и вазодилататорных гуморальных факторов, а
также повышение реактивности а-адренергических рецепторов.
92
СОВРЕМЕННЫЕ
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
КАКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИМЕЕТ ВС?
Боль в грудной клетке и транзиторная элевация сегмента ST при ВС обычно продолжаются в
течение нескольких минут и устраняются либо спонтанно, либо после приема нитроглицерина.
Нередко эпизоды ангинальной боли при ВС показывают циркадное распределение с
преимущественным развитием в ранние утренние часы. Иногда возникновение дискомфорта в
грудной клетке у пациента с ВС провоцируется физической нагрузкой, однако чаще этому не
предшествуют какие-либо значимые эмоциональные или физические нагрузки (приступы
ангинальной боли возникают в покое). Большинство больных показывает нормальную
толерантность к нагрузкам, ЭКГ-тесты с физическими нагрузками у них часто отрицательны.
В некоторых случаях возникновение ангинальных симптомов при ВС может провоцироваться
гипервентиляцией, курением, выходом пациента на холод. Показано, что в части случаев ВС
может быть ассоциирована с другими вазоспастическими нарушениями (мигренью, синдромом
Рейно). Клиническое течение ВС может характеризоваться чередующимися фазами
"нарастания" и "убывания" частоты ангинальных эпизодов. Это, соответственно, проявляется
либо периодами со многочисленными в течение суток эпизодами боли, либо достаточно
длительными периодами практически полного устранения симптомов при отсутствии как
клинически проявляющихся, так и безболевых (которые бы обнаруживались при
мониторировании ЭКГ) эпизодов элевации сегмента ST. Полагают, что такая "фазовость" может
быть связана с изменяющейся с течением времени гиперчувствительностью структур стенки КА
к вазоактивным стимулам, либо с изменяющейся интенсивностью действия самих этих
стимулов.
КАК ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ ДИАГНОСТИКА ВС?
Она основывается на выявлении транзиторной элевации сегмента ST у пациента с эпизодами
дискомфорта в грудной клетке (возникающими чаще в покое). В случае частого возникновения
подобных приступов для выявления эпизодов элевации сегмента ST применяется
мониторирование ЭКГ. С осторожностью для обнаружения эпизодов элевации сегмента ST во
время мониторирования ЭКГ может использоваться проба с гипервентиляцией (проводится
обычно утром, в течение 6 минут, в сочетании с физической нагрузкой или без нее).
Важную информацию предоставляет коронарография. В случае отсутствия выявляемых
ангиографически атеросклеротических поражений КА, либо при не-обструктивных поражениях,
у лиц с эпизодами транзиторной элевации сегмента ST для ваявления локального вазоспазма КА
могут использоваться провокационные внутривенные тесты с метилэргоновином,
ацетилхолином, метахолином. Выполнение провокационных тестов с внутривенным введением
этих препаратов не разрешено у лиц со значимыми обструктивными поражениями КА.
Провокационные медикаментозные тесты представляют опасность развития длительных
интенсивных мультисосудистых эпизодов коронарного спазма, поэтому могут выполняться лишь
в условиях возможности немедленного интракоронарного введения нитроглицерина или БКК (с
целью устранения спазма).
КАКОВЫ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ВС?
Поскольку важным фактором, провоцирующим развитие вазоспазма, является курение,
категорически рекомендуется отказ от курения. В лечении ВС широко применяются
нитроглицерин, нитраты продленного действия и БКК. Могут также использоваться а-
адреноблокаторы (например, доксазозин продленного действия - доксазозин GITS), в
особенности при недостаточной эффективности БКК и нитратов. В случае циркадного (в течение
суток) распределения приступов ВС, режим приема препаратов распределяют индивидуально, с
учетом потребности конкретного пациента. С учетом того, что обычно у лиц с ВС имеет место
атеросклеротическое поражение КА, используются стандартные для ИБС подходы - аспирин,
ингибиторы АПФ, статины. fi-АБ могут провоцировать развитие вазоспазма, поэтому в
лечении таких пациентов не применяются. Предложена (но пока не получила общего
21.3.
21.4.
21.5.
93
ПОДХОДЫ К ДИАГНСС ГИКЕ И
ВЕДЕНИЮ ОТДЕЛЬНЫХ
ФОРМ ИБС
распространения) имплантация стента (ов) в область рекуррентного транзиторного
спазмирования КА.
21.6. КАКОМ ПРОГНОЗ ПРИ ВС?
Пациенты с ВС, не имеющие гемодинамически значимых коронарных окклюзий и
получающие медикаментозную терапию, имеют обычно хороший прогноз (5-летняя
выживаемость составляет 89-97%). При сочетании вазоспазма с фиксированными
обструктивными атеросклеротическими поражениями КА прогноз хуже (5-летняя
выживаемость менее 80%), у таких больных отчетливо выше риск развития ИМ и внезапной
смерти.
94