/
Author: Преображенский Н.А. Генкин Э.И.
Tags: химия органическая химия лекарственные средства химические соединения
Year: 1953
Text
ГХИ
Н. А. ПРЕОБРАЖЕНСКИЙ и Э. И ГЕНКИН
ХИМИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
И ИХ АНАЛОГИ
Допущено Главным Управлением высшего образования
Министерства культуры СССР в качестве учебного
пособия для химико-технологических вузов
и факультетов
ХИНИ'. I I о J
ГОСУДАРСТВЕННОЕ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО
ХИМИЧЕСКОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
МОСКВА 1953 ЛЕНИНГРАД
547.615
П.72
13-5-2
В книге излагаются сведения о свойствах, стро-
ении и методах получения природных и синтетических
органических лекарственных веществ преимуще-
ственно гетероциклического ряда (алкалоидов, вита-
минов, антибиотиков и нх синтетических аналогов).
Книга предназначена в качестве учебного руко-
водства для студентов старших курсов, аспирантов,
научных работников и инженеров, работающих
в области химии сложных органических соединений.
Она представит также несомненный интерес ие
только для всех изучающих органическую химию, ио
и для специалистов смежных областей, главным
образом медицины.
К ЧИТАТЕЛЮ
Издательство просит присылать Ваши замечания
и отзывы об этой книге по адресу. Москва, 12,
Новая площадь, 10, Госхимиздат
Редакторы В. А. Абрамов я Л. В. Бровкин
Техн, редактор М. С. Лурье
Подписано к печати 16/ХП 1953 г. Т-09104. Бумага 70х 108/4в»» 18,6 бумажных — 50,7 печатных листов.
Уч.-издат. листов 53 б. Типогр. зн. в печ. листе 42 288. Тираж 8 000. Цена 20 р. 30 к. Зак. 720.
4-я типография нм. Евг. Соколовой Союэполиграфпрома Главиздата Министерства культуры СССР.
Ленинград, Измайловский пр., 29.
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие ....................................................... 9
Введение....................................................... 11
Классификация лекарственных веществ ......................... 16
Лекарственные вещества гетероциклического ряда............... 18
I. Лекарственные вещества группы пиразола....................... 21
Антипирин.................................................... 22
Пирамидон ................................................... 30
Анальгин..................................................... 34
Диоксипирамидон.............................................. 35
Литература к главе I.........................................* 37
И. Лекарственные вещества группы имидазола........................ 39
Вегетотропные вещества и их действие ................ 41
Г истидин.................................................... 45
Гистамин................................................... 48
Противогистаминные препараты................................. 51
Эрготионеин (эрготионин) .................................... 58
Производные имидазолина...................................... 59
Пилокарпиновые алкалоиды..................................... 62
Строение пилокарпина.................................... 64
Синтез пилокарпина...................................... 67
Заменители пилокарпина....................................... 72
Биотин (витамин Н)........................................... 74
Комплекс витаминов группы В..................................... 82
Витамин В12.................................................. 84
Биологическая активность витамина BJ2................... 85
Химические свойства н строение витамина В]2............. 86
Кобаламины (витамины группы Bi2)........................ 92
Псевдовитамины В12...................................... 93
Литература к главе II......................................... 95
III. Производные азолов как лекарственные вещества............... 101
Коразол..................................................... 108
Литература к главе III ........................ 110
IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина........ 113
Пиридин..................................................... 118
Алкалоиды табака (никотин, анабазин) ....................... 122
Никотиновая кислота и ее производные........................ 126
Никотиновая кислота.................................... 126
Амид никотиновой кислоты............................... 130
б
Содержание
Гидразиды и гидразоны пиридинкарбоновых кислот..................... 133
Алкалоиды арековой пальмы (ареколин)............................... 137
Синтетические заменители ареколина............................ 140
Витамины группы Вв................................................. 141
Строение и синтез витаминов Вв ............................... 143
Химические свойства и биологическое значение витаминов Вв. . . 148
Аналоги и антагонисты витамина Вв............................. 152
Пантотеновая кислота............................................... 153
Алкалоиды лобелии (лобелии)........................................ 157
Литература к главе IV............................................... 160
V. Лекарственные вещества группы тропана............................... 164
Тропаиовые алкалоиды............................................... 164
Атропин и гиосциамин............................................... 170
Синтетические заменители атропина............................. 172
Скополамин......................................................... 175
Кокаин............................................................. 179
Стереоструктура производных тропана................................ 182
Синтетические местноанестезирующие препараты — заменители кокаина 188
Анестезин..................................................... 198
Новокаин...................................................... 199
Дикаин........................................................ 201
Литература к главе V................................................ 202
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина........................... 206
Алкалоиды опия..................................................... 208
Морфин............................................................. 211
Строение морфина.............................................. 212
Синтез N-метилморфинанов...................................... 217
Синтез морфина................................................ 220
Стереоконфигурация морфиновых алкалоидов........................... 227
Конфигурация при С6 и Св................................... 227
Конфигурация при С9 и Сй................................... 228
Конфигурация при Си........................................ 229
Изомерия морфина и кодеина.................................... 231
Производные морфина................................................ 233
Кодеин........................................................ 235
Тебаин............................................................. 240
Синтетические заменители морфина................................... 243
Лидол и его аналоги........................................... 246
Промедол.................................................• 249
Фенадон.......................................... . . . . 251
Папаверин.......................................................... 254
Синтетические антиспазмодики (заменители папаверина) .............. 257
Наркотин........................................................... 262
Алкалоиды гидрастиса............................................... 266
Алкалоиды ипекакуаны (эметин)...................................... 268
Строение эметина ............................................. 269
Синтез эметина................................................ 272
Синтетические аналоги эметина ..................................... 275
Кураре-алкалоиды................................................... 276
Строение тубокурарина ........................................ 280
Синтетические курареподобиые соединения............................ 282
Сальсолин и кактусовые алкалоиды................................... 290
Литература к главе VI........................ 292
Содержание 7
VH. Лекарственные вещества группы хинолина............................. 301
Хинные алкалоиды.................................................. 302
Строение хинных алкалоидов................................... 304
Стереохимия хинных алкалоидов................................ 304
Конфигурация асимметрических центров при С2 и С4.... 306
Конфигурация при асимметрическом центре С8.............. 308
Конфигурация при асимметрическом центре Сд.............. 309
Синтезы в ряду хинных алкалоидов............................. 310
Синтез гидрохинина ........................................ 310
Синтез гомомерохииена и хинина ............................ 313
Отдельные представители хинных алкалоидов.................... 317
Хинин...................................................... 317
Гидрокупреин н его алкильные эфиры......................... 319
Структура и антималярийная активность ............... 320
Синтетические аналоги хинина................................... 324
Антималярийные препараты....................................... 325
Производные 8-аминохинолина............................... 326
Производные 4-аминохинолина............................... 334
Антисептики и амебоцидные препараты............................ 337
Местноанестезирующие препараты................................. 338
Совкаин................................................... 339
Производные хинолина, обладающие жаропонижающим действием .... 341
Атофан.................................................... 342
Литература к главе VII ....................... 343
VIII. Лекарственные вещества группы акридина н фенотиазина............ 346
Акридиновые антисептики (фловокридин, риванол)................. 348
Антималярийные препараты (акрихин) ............................... 352
Строение и антималярийная активность акридиновых соединений . 355
Производные фенотиазина........................................ 357
Литература к главе VIII ...................... 360
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина. ........................ 363
Производные пурина ............................................... 368
Строение пуриновых алкалоидов ............................... 370
Синтез пуриновых алкалоидов............................... 372
Витамин В! (аневрин, тиамин)................................... 384
Строение витамина Bi ........................................ 386
Синтез витамина Bt........................................ 389
Специфичность строения молекулы витамина Bt............... 397
Витамин В2 (рибофлавин) .......................................... 399
Строение и синтез витамина В2............................. 401
Специфичность строения и свойства витамина В2............. 409
Витамины группы фолиевой кислоты............................... 412
Фолиевая кислота.......................................... 414
Аналоги и антагонисты фолиевой кислоты (антифолиевые кислоты) 425
Фебрифугин..................................................... 427
Литература к главе IX ....................... • 429
X. Лекарственные вещества группы нндола........................... 434
Эзерин или физостигмин......................................... 438
Строение эзерина.................-........................... 438
Синтез эзерина............................................ 440
8
Содержание
Синтетические заменители эзерина............................... 442
Прозерин.................................................. 444
Стрихнин....................................................... 446
Строение стрихнина........................................ 447
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды)............................. 458
Строение лизергиновой и изолизергиновой кислот............ 461
Полипептидная часть молекулы эргоалкалоидов............... 467
Строение и физиологическая активность эргоалкалоидов и их син-
тетических аналогов....................................... 471
Литература к главе! X.......................................... 473
XI. Антибиотики.................................................... 477
Пенициллины.................................................. 489
Строение пенициллина ..................................... 494
Синтезы в ряду пенициллинов........................... . 503
Строение и действие пенициллинов ......................... 506
Производственное получение пенициллина.................... 508
Методы анализа пенициллинов............................... 513
Стрептомицин................................................... 515
Строение и синтез стрептомицина........................... 517
Производственное получение стрептомицина................' . 531
Методы анализа стрептомицина.............................. 535
Грамицидин С.................................................. 537
Строение и синтез грамицидина С........................... 537
Производственное получение грамицидина С.................. 541
Левомицетин и синтомицин....................................... 542
Строение хлоромицетина (левомицетина)..................... 544
Синтез левомицетина (хлоромицетина)....................... 548
Ауреомицин и террамицин........................................ 551
Химическое строение ауреомицина и террамицина............. 553
Литература к главе XI ........................ 558
Предметный указатель........................................... 569
ПРЕДИСЛОВИЕ
Интенсивное развитие химии органических лекарственных веществ,
объединяющей синтетические и природные вещества (в том числе: алка-
лоиды, витамины, гормоны, глюкозиды, антибиотики и их синтетические
аналоги), настоятельно требует создания учебного пособия, отвечающего
современным условиям. Имеющиеся в настоящее время руководства
по химии органических лекарственных веществ в значительной сте-
пени устарели и уже не могут в полной мере обеспечить подготовку
высококвалифицированных специалистов для бурно развивающейся про-
мышленности тонкого органического синтеза. Особенно ощутимо почти
полное отсутствие систематизированной литературы по лекарственным
соединениям гетероциклического ряда, к числу которых относятся многие
наиболее важные современные препараты. Поэтому представилось целе-
сообразным выпустить в первую очередь именно ту часть общего курса
«Химии органических лекарственных веществ», которая охватывает соеди-
нения гетероциклического ряда. В эту же часть курса включен раздел,
в котором рассмотрена химия антибиотиков, хотя не все вещества этой
группы являются производными гетероциклического ряда. Выделение
антибиотических веществ в самостоятельный раздел оправдывается спе-
цифичностью их происхождения и общностью основных методов полу-
чения (биосинтез). Вероятно, в ближайшем будущем выделение анти-
биотиков в особый раздел химии лекарственных веществ потеряет свой
смысл, и правильнее будет рассматривать отдельных представителей
этой группы совместно с другими лекарственными веществами, руко-
водствуясь химической классификацией. Получение большого числа
новых антибиотиков из высших растений, наряду с другими данными,
стирает грань между антибиотиками, алкалоидами и витаминами, а изу-
чение их химической природы позволяет отнести отдельных представи-
телей к тому или иному классу химических соединений.
Поскольку витамины, строго говоря, являются не лекарственными
веществами, а жизненно необходимыми пищевыми факторами, следует
отметить, что представители этого класса веществ рассматриваются
в данной книге, так как они исключительно широко используются в со-
временной медицине при лечении многих заболеваний наряду с различ-
ными специфическими препаратами. По своей химической природе вита-
мины весьма близки некоторым алкалоидам, антибиотикам и синтети-
ческим лекарственным веществам.
Химию лекарственных веществ, принадлежащих к алифатическому,
алициклическому и ароматическому рядам органических соединений,
предполагается изложить в следующей части курса. Туда же войдут от-
дельные представители гетероциклического ряда, которые по тем или иным
причинам удобнее рассматривать с соответствующими не гетероцикли-
ческими соединениями, например: барбитураты будут рассмотрены как
представители циклических уреидов, витамины Е и К — как соединения,
содержащие остаток фитола; совместно с циклизованными производными
10
Предисловие
бензаль-о-оксиацетофенона будут рассмотрены флавоны и изомерные им
халконы и т. д.
Поскольку специализированный курс Химии органических лекар-
ственных веществ изучается после общих курсов Органической химии
и Методов органического синтеза, в данной книге в некоторых случаях
нет необходимости подробно разбирать механизм отдельных реакций,
однако приводимые литературные источники дают возможность ознако-
миться со всеми деталями разбираемого вопроса.
Создавая эту книгу, авторы стремились максимально использовать
новейшие достижения советских исследователей и отечественной про-
мышленности. ч
С целью облегчения читателю возможности более подробно ознако-
миться с отдельными вопросами, освещенными не столь широко и де-
тально, как это может быть сделано в специальной монографии или
статье, авторы сочли целесообразным дать в конце каждого раздела
книги более или менее подробный список литературы по разбираемому
вопросу. Для большей конкретизации в соответствующих местах текста
даны ссылки на приводимую литературу.
При изложении вопросов, касающихся фармакологии и практического
применения лекарственных препаратов, авторы, не являясь специали-
стами в области медицины, пользовались главным образом соответствую-
щими руководствами, справочииками и обзорами.
Авторы
i
ВВЕДЕНИЕ
Характерной чертой развития современной органической химии
является все большее дифференцирование ее по отдельным отраслям.
Это связано не только с накоплением огромного фактического материала
и специальными требованиями практики, но также и со специфическими
проблемами, возникающими при изучении отдельных групп соединений.
Подобно тому, как в процессе изучения продуктов переработки ка-
менноугольной смолы возникла химия синтетических красителей или
в результате изучения процессов полимеризации и поликонденсации —
химия высокомолекулярных соединений, изучение многочисленных при-
родных веществ растительного и животного происхождения привело
к возникновению таких отраслей органической химии, как химия алка-
лоидов, химия витаминов, химия антибиотиков, химия стероидов и т. п.
Химия органических лекарственных веществ и соответственно фармацев-
тическая промышленность обязаны своим возникновением и развитием
возросшим запросам практической медицины, требовавшей широкого,
всестороннего изучения и синтеза физиологически активных природных
соединений и многочисленных их аналогов и заменителей. Особенно важ-
ную роль в формировании современной химии синтетических лекарствен-
ных средств сыграло изучение природных веществ, главным образом
морфина, хинина, кокаина и некоторых других алкалоидов.
Ниже приведена хронология открытий в области важнейших лекар-
ственных алкалоидов, с изучением которых связано развитие химии
синтетических лекарственных веществ.
Название алкалоида Годы Область химии лекарственных средств, связанная с изучением алкалоида
открытия установления строения осуществления синтеза
Морфин 1806 1925 1952 Наркотические, обезболи- вающие и успокаивающие средства
Эметин 1817 1949 1950 Антиамебные препараты
Кофеин 1819 1883 1900 Стимуляторы центральной нервной системы
Хинин 1820 1907 1945 Химиотерапевтические (ан- тималярийные), а также жаропонижающие средства
Атропин 1833 1897 1901 Антиспазмодики
Кокаин 1860 1898 1902 Местноанестезирующие пре- параты
Эзерин 1864 1925 1935 1 Парасимпатикотропные
Пилокарпин . . . 1875 1930 1933 J вещества
Эфедрин .... 1887 1893 1915 Симпатикотропные веще- ства
Курарин 1895 1935 Не осуще- ствлен Вещества, расслабляющие мускулатуру
12
Введение
Развитие химии органических лекарственных веществ тесно связано
с развитием сопредельных областей химии, особенно химии природных и
синтетических красителей и их полупродуктов, а также таких отраслей
знания, как биология и медицина.
Генетическая близость, общность многих свойств, однотипность путей
и методов исследования и получения (в том числе производства) и целый
ряд других факторов позволяют в настоящее время объединить в одну
группу сложных органических соединений следующие вещества:
1. Красители.
2. Лекарственные вещества (природные и синтетические, в том
числе алкалоиды, витамины, гормоны и антибиотики).
3. Душистые вещества (природные и синтетические).
4. Органические фотореактивы.
5. Сложные органические препараты, применяемые в различных от-
раслях промышленности в качестве мягчителей, антиоксидантов, эмуль-
гаторов и т. п.
Технология получения всех этих веществ, вследствие своей специфики
и относительной сложности, часто называется «тонкой химической техно-
логией».
Для промышленного производства сложных органических соединений
характерна общность многих полупродуктов, а также близость техноло-
гических схем.
Таким образом, химия органических лекарственных веществ является
одним из разделов химии сложных органических соединений.
В дореволюционной России систематических исследований в области
химии лекарственных веществ почти не проводилось. Между тем, замеча-
тельные открытия А. М. Бутлерова (1828—1886), создавшего теорию хи-
мического строения, Н. Н. Зинина (1812—1880), впервые получившего
анилин из нитробензола и положившего этим начало синтезу искусствен-
ных красителей, исследования А. А. Воскресенского (1809—1880) и
А. Н. Вышнеградского (1851—1880) в области установления строения
алкалоидов, Н. И. Лунина (1854—1937), открывшего существование и зна-
чение витаминов, К. А. Тимирязева (1843—1920), выявившего роль хлоро-
филла в фотосинтезе у растений, и исследования многих других русских
ученых в различных разделах химии и биологии, в значительной мере
способствовали развитию естественных наук, а в том числе и химии физио-
логически активных и биологически важных веществ. Вместе с тем, Россия
не имела собственной фармацевтической промышленности. Огромные
сырьевые возможности использовались в самой незначительной мере.
Потребность в лекарственных средствах удовлетворялась почти исключи-
тельно за счет импорта.
Положение резко изменилось при советской власти. В Советском
Союзе здравоохранение полностью опирается на отечественную фармацев-
тическую промышленность, которая за исключительно короткий срок трех
довоенных пятилеток превратилась в одну из передовых отраслей про-
мышленности.
Следует отметить, что развитие советской фармацевтической промыш-
ленности происходило не только небывалыми темпами, но и своим само-
бытным путем. В то время как за границей производство лекарствен-
ных средств чаще всего является только придатком промышленности
синтетических красителей, в Советском Союзе фармацевтическая про-
мышленность развивалась и существует как вполне самостоятельная
отрасль.
Важной чертой нашей фармацевтической промышленности является
ее ясно выраженный синтетический уклон, что связано не только с не-
Введение
13
обходимостью получения таких лекарственных веществ, которые извле-
каются из тропических растений, не произрастающих в СССР, но и со
стремлением модифицировать природные вещества с целью улучшения
их терапевтических свойств и получения новых высокоактивных лекар-
ственных средств.
Своими успехами фармацевтическая промышленность в значительной
мере обязана достижениям отечественной химической науки. Опираясь
на труды выдающихся русских химиков-органиков: А. М. Бутлерова,
Н. Н. Зинина, В. В. Марковникова, А. Е. Чичибабина, А. Е. Фаворского,
Н. Д. Зелинского и многих других, работы отечественных ученых выдви-
нули советскую науку в области лекарственных веществ в число передо-
вых в мире.
Еще совсем недавно — 20—25 лет тому назад — большинство лекар-
ственных веществ добывалось из природных источников (алкалоиды из
растений, гормоны и органопрепараты — из различных органов живот-
ных) или путем полусинтеза. В настоящее время большинство лекар-
ственных препаратов получают синтетическим путем, причем произво-
дятся не только синтетические заменители алкалоидов, гормонов, вита-
минов, аминокислот и т. д., но и синтезируются также и многие сложные
природные соединения. Например, практическая потребность (для меди-
цинских целей) в витаминах С, Bj, В2, В6, Вс и некоторых других
удовлетворяется исключительно за счет синтетически получаемых пре-
паратов; аналогичным образом природный антибиотик хлоромицетин
полностью заменен синтетическими левомицетином и синтомицином;
в больших количествах производятся синтетические папаверин, эфедрин
и другие препараты.
В настоящее время найдены синтетические заменители для большин-
ства практически ценных алкалоидов (см. схему 1), причем в некоторых
случаях синтетические препараты превосходят по своим терапевтическим
достоинствам природный прообраз.
В качестве примера можно привести такие препараты, как З-окси-N-
метилморфинан, промедол и другие заменители морфина, в молекулах
которых содержатся структурные элементы морфина. Эти соединения,
значительно более простые и доступные для синтеза, оказались не усту-
пающими, а в ряде случаев превосходящими морфин при медицинском
применении.
Еще более наглядным примером являются антималярийные препараты,
синтез которых был начат на основе воспроизведения структурного
сходства с хинином, а в дальнейшем привел к созданию простых по хи-
мическому строению, но высокоактивных антималярийных препаратов:
акрихину, хлорохину, плазмохину, бигумалю и др.
Дальнейшее развитие химии органических лекарственных веществ
идет как в направлении поисков новых, более совершенных синтетиче-
ских заменителей и дополнителей сложных природных физиологически
активных веществ (алкалоидов, витаминов, гормонов, антибиотиков,
аминокислот) и их антагонистов, так и по пути синтеза самих природ-
ных веществ и направленного изменения их структуры с целью улуч-
шения терапевтических свойств и получения новых лекарственных пре-
паратов.
Это развитие опирается на новейшие достижения в области медицины,
биохимии и биофизики, позволяющие изучать самые сложные меха-
низмы действия лекарственных веществ.
14
Введение
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕНИТЕЛИ ВАЖНЕЙ
морфинан
CzHg
NH—С—NH—С—Nu-
ll и •
NH NH
Корлнхм»
Спиришв
Пилокарпин
HjNocochjChAch^ а'
Фоефмм
Карбохолим
Введение
15
ШИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ АЛКАЛОИДОВ
СХЕМА 1
nh2
:ooch2ch2n(c2hO;
Нвфтокаин
я-соосн»
яососвн,
:н2
Кокаин
QTjCHj
Ээерии
Новокаин
CONHCHjCH^CiHsb
'ОС4Н,
Совка ин
(CHaJjNOC
Прозернм
Мммэм
>сн2сн2й(с2н^эт*
^.oa^cHjNfCjiiJ, г*
(Аосн2сн2й(с2н!у3 г
Лмролаксон
16
Введение
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Поскольку лекарственными средствами являются самые разнообраз-
ные органические соединения, различающиеся как по своей химической
природе, так и по физиологическому действию, проблема их рациональ-
ной классификации имеет очень большое значение. Возможны два на-
правления в решении этой проблемы:
1) классификация по фармакологическим признакам;
2) классификация по химическим признакам.
Естественно, что для медицинской практики более удобно пользо-
ваться фармакологической классификацией, которая принята во мно-
гих медицинских руководствах, книгах и статьях. Существенным недо-
статком такой классификации является необходимость объединять в одну
группу вещества самого различного химического строения. Например:
В группу стимуляторов сердечной деятельности (схема 2) объеди-
нены и представители гетероциклического ряда — растительные алка-
лоиды (кофеин и стрихнин), и синтетические препараты (коразол и кор-
диамин), и представитель терпенов (камфора), и типичное ароматиче-
ское соединение (синтетический препарат спирамин). К этой же группе
относятся сердечные гликозиды, получаемые из наперстянки (Digitalis),
горицвета (Adonis vemalis), листьев ландыша (Convallaria majalls) и
строфанта (Strophantus). Аглюконы (генины) этих гликозидов содер-
жат сложные многоядерные, конденсированные системы.
СХЕМА 2
СТИМУЛЯТОРЫ СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
СНз
Н,С СО Л
п >
OCYCV
СН3
Кофеин
Коразол
|Q^con(c2h3)2
Кордиамин
Камфора
^уСОЦСЛ^
^^con(c2ii5)2
Спирамин
R— углеводный остаток
r'-h; он; сн3 и др
Сердечные глюкозиды
В группу жаропонижающих (антипиретических) средств (схема 3)
входят: а) производные анилина — фенацетин и антифебрин; б) произ-
водные салициловой кислоты — аспирин; в) гетероциклические пиразоло-
новые соединения антипирин и пирамидон; г) оставленные в настоящее
время производные тетрагидрохинолина — кайрины и производные семи-
карбазида (NH2CONHNH2) — криогенины.
Введение
17
ЖАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
СХЕМА 3
NHCOCH,
I
Y
OCjHs
соон
Ц^ососн3
j=j-CH3
I N—СН3
Свн5
Антипирин
Фенацетин Антифебрин
Аспирин
>N—f=f— СН8
НзС 0=| N—СН3
СбН5
Пирамидон
О
CONH2
h3co-/'Y'\ f\
11 } L J—NHNHCONHj
i
Кайрины Криогении
Р=СНз; C2H5
Подобное положение относится ко всем фармако-терапевтическим груп-
пам лекарственных веществ. Основные из этих групп известны под сле-
дующими названиями: 1) наркотические, снотворные (гипнотические) и
успокаивающие (седативные); 2) жаропонижающие (антипиретические);
3) местноанестезирующие; 4) болеутоляющие (анальгетические), 5) воз-
буждающие и сердечные; 6) симпатнкотропные, парасимпатикотропные
и различные «вегетотропные»; 7) химиотерапевтические и дезинфицирую-
щие (антисептические); 8) гормоны; 9) витамины; 10) антибиотики. По-
мимо этих основных групп, в фармакологической классификации рас-
сматриваются также группы мочегонных (диуретических), рвотных, сла-
бительных, глистогонных и тому подобных препаратов.
Учитывая, что физиологическая активность веществ, подобно физиче-
ским и химическим свойствам, непосредственно связана с его химическим
строением, наиболее целесообразным следует признать принцип химиче-
ской классификации лекарственных веществ.
Согласно этой классификации, лекарственные вещества подразде-
ляется в общепринятом в химии порядке на неорганические и органиче-
ские. Неорганические вещества рассматриваются по группам элементов
периодической системы Д. И. Менделеева и основным классам неоргани-
ческих соединений: элементы, окислы, кислоты, основания, соли Органи-
ческие вещества делятся на производные алифатического, алицикличе-
ского, ароматического и гетероциклического ряда и далее подразделяются
по основным классам органических соединений: углеводороды, галоидо-
производные, спирты, альдегиды и кетоны, кислоты, эфиры и т. д.; гетеро-
циклические соединения рассматриваются по группам, объединяющим
производные отдельных гетероциклов (см. стр. 19). Присутствие в одной
и той же химической группе веществ с различной физиологической актив-
ностью не лишает систему необходимой стройности, а лишь выявляет
тесную связь между строением веществ и их физиологическим действием.
В некоторых случаях, когда группа лекарственных веществ генети-
чески связана (по химическим и фармакологическим признакам) с ве-
ществами иной химической структуры, представляется рациональным
отклониться от чисто химической классификации и рассматривать такие
вещества совместно. Например, большая группа местноанестезирующих
средств типа новокаина, являющихся эфирами Р-диалкиламиноэтанола
и л-аминобензойной кислоты, обязана своим возникновением изучению
XП-G
гжтп.-'Рнт-ья 'Ihwmki
Химич ,й 4aW)z)
-*?*****Лескаи ** мог, к.
18
Введение
алкалоида кокаина. Являясь как бы структурным элементом сложной
гетероциклической молекулы кокаина, эти соединения обладают анало-
гичным физиологическим действием:
СН2—СН-
СНСООСНз
N—СН3 НС—О—СО'
СН2—гСН-
сн2
Кокаин
I I
N—(—С—)—X—СО—Аг
I I ”
X=O,S,NH
Общая схема анестезио-
форной группировки
СН3—СН2
Л—(СН2)2—о—со-<^-Ч—nh2
I х==/
СН8—Сн2 Новокаин
Подобным же образом целесообразно рассматривать заменители слож-
ных природных соединений совместно с последними, несмотря на то, что
эти заменители по своей химической природе часто значительно отли-
чаются от природного вещества. Таким образом, рациональная химиче-
ская классификация лекарственных веществ учитывает не только химиче-
ские, но и важнейшие фармакологические факторы.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА
Общее число лекарственных средств исчисляется в настоящее время
несколькими десятками тысяч препаратов. Главнейшие из них, проверен-
ные практикой, являются «официальными», принятыми Государственной
фармакопеей. Последняя постоянно пополняется новыми лекарственными
средствами.
Среди лекарственных вешеств имеются представители всех классов
органических соединений. Реже других соединений в качестве лекар-
ственных средств применяются представители алифатического ряда.
Однако многие простейшие алифатические соединения являются тем
исходным материалом, без которого невозможен синтез более сложных
лекарственных веществ.
Наибольшее число лекарственных веществ является производными
ароматического и гетероциклического рядов органических соединений. На
долю лекарственных веществ гетероциклического ряда приходится при-
мерно половина всех практически применяемых препаратов; к их числу
принадлежат многие наиболее важные современные средства.
Гетероциклические ядра являются структурной основой большого
числа лекарственных соединений как природного происхождения, так
и синтетических. Сюда относятся многочисленные лекарственные алка-
лоиды, витамины, ферменты, антибиотики, синтетические аналоги и за-
менители этих соединений, их антагонисты и другие физиологически
активные вещества, применяемые в качестве лечебных средств. Сложные
молекулы этих соединений содержат в своем составе, помимо гетеро-
циклического ядра, различные алифатические и ароматические замести-
тели. Однако классифицировать и изучать их наиболее удобно по ха-
рактеру тех гетероциклических систем, производными которых они
являются, тем более, что многие химические свойства этих соединений и
пути их синтеза обычно определяются гетероциклом.
Наиболее распространенные и практически важные лекарственные
гетероциклические соединения являются производными следующих ве-
ществ, каждое из которых может рассматриваться как родоначальник
целой группы соединений:
I. Пятичленные гетероциклы и их конденсированные системы
а) С одним гетероатомом в кольце
Фуран
Тиофен
Бензотиофен
Тетрагндрофуран
Бензофуран (кумарон)
Тетрагндротиофен
Индол,
Карбазол
Пиррол
Пиррол иди»
Пирролизидин
б) С несколькими гетероатомами в кольце (азолы)
N—NH
Тетразо*
Пиразол
Имндазол
1,3* Т иазол 1,3 -Оксазол
1.2.4-Тиодназол
1,2,4-Триазол
II. Шестнчленные гетероциклы и их конденсированные
системы
а) С одним гетероатомом в кольце
Пиран
Бензопирен
Тетрагидропиран
Пиридин
Пиперидин
Акридин
Тропам
Хииолизин
(пирнлоколин) б)
Хинолизидин
(норлупинан).
б) С несколькими гетероатомами е кольце (азины)
Пиразин
(1.4-диазин}
Пиримидин
(1.3-диазин)
Хиноксалин
Тиазин Фенотиазнн 1,3,5-Триазин
Пурин
или
Пури»
N=CH
I3 -I
НС2 С— N=CH
II, II “I
N-C—N=CH
Птеридид
2*
20
Введение
В связи с тем, что практическая значимость производных некоторых
гетероциклов, например фурана, тиофена и др,, в качестве лекарствен-
ных средств невелика, представляется более целесообразным ряд гетеро-
циклических производных не выделять в отдельные разделы, а рассма-
тривать их совместно с другими соединениями аналогичного физиологи-
ческого действия. Такая комбинированная химико-фармакологическая
классификация дает также возможность сопоставить физиологическую
активность многих однотипных соединений и более четко проследить
связь между их структурой и активностью.
В данной книге принята комбинированная химико-фармакологическая
классификация лекарственных веществ. В качестве основных разделов
приняты: группа пиразола, группа имидазола, производные различных
азолов, группа пиридина и пиперидина, группа тропана, группа изохино-
лина, группа хинолина, группа акридина, группа пиримидина, группа
индола. В каждом из разделов рассматриваются главные представители
лекарственных веществ, являющихся производными данной гетероцикли-
ческой системы. Совместно с сложными природными веществами, как
правило, рассматриваются и их синтетические заменители, которые
обычно имеют более простое химическое строение. Некоторые лекарствен-
ные вещества, имеющие второстепенное практическое значение или
являющиеся аналогами рассмотренных в книге препаратов, опущены.
Однако данные о них могут быть почерпнуты из литературных источни-
ков, на которые делаются ссылки в соответствующих местах текста.
I. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ ПИРАЗОЛА
Гетероциклическая система пиразола (I)1 не обнаружена ни в одном
из природных веществ. Вместе с тем некоторые синтетические производ-
ные пиразолона-5 (II) (для которого возможны производные нескольких
таутомерных форм) являются весьма ценными лекарственными веще-
ствами.
НСг-^СН
II II
HCs 2N
NH
I
Энольная Диимино-
форма форма
Имидокисл отная
форма
NH
Имино-
форма
Широкое применение как жаропонижающие (антипиретические) и
болеутоляющие (анальгетические) средства получили: 1-фенил-2,3-ди-
метилпиразолон-5, известный в медицине под названием антипирин (III),
1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5, или пирамидон (IV),
и 1 -фенил-2,3-диметилпиразолон(5) -4-метиламино-М-метилен-сернисто-
кислый натрий, или анальгин (V).
р=|-сн3
] N—СН3
Л/
I
С6н6
III
NaO3SH2C-
\N—т=ГСН3
НзС/О=Гк-снз
N
I
СвН6
Антипирин Пирамидон Анальгин
Известный интерес представляют также производные пиразолина
(VI) общей формулы VII, проявляющие местноанестезирующее действие,
аналогичное действию кокаина (стр. 179), при меньшей, чем у послед-
него, токсичности 2.
Н2С—СН
I II
Н2С N
'nh
СвН5
VII
CH2CH2R'
,сн.,сн»сн3
—N< “ "
xCH,CH2CH;i
/СН,—сн3
—ь/ >сн2
хсн2—сн2
VI
22
I. Лекарственные вещества группы пиразола
Некоторые производные пиразолидина (Via) обладают действием,
подобным действию антипирина и пирамидона.
Например, 1,2-дифенил-3,5-диоксо-4-бутилпиразолидин (бутозолидин)
'(Vila) иногда применяется совместно с пирамидоном в анальгетических
и антиревматических препаратах 3.
Н2С—СН2
I I
Н2С NH
\н
н9с4—сн—со
ОС N—СвНБ
'v7
I
СвНБ
Via Vila
К числу соединений группы пиразола, получивших практическое применение, могут
быть отнесены также синтетические красители пиразолоиового ряда4.
Заслуживает упоминания и такое пиразольное производное, как 1-(п-нитрофенил)-
3-метил-4-нитропиразолон-5, или пикролоновая кислота (VIII), широко применяемая,
подобно пикриновой кислоте (Villa), в качестве органического реактива5.
O2N । у CHg
0=1 N
N
ieH4NO2(n)
VIII
OaN-r----— CH3
HO N
NZ
ieH4NO2(n)
VIII
OH
Villa
Наличие кислотных свойств у пикролоновой кислоты говорит за то, что она, повидимому,
имеет строение производного знольной формы пиразолоиа, а реакция ее получения» при
нитровании 1-фенил-З-метилпиразолона (IX):
наглядно характеризует ароматические свойства пиразольного гетероцикла (пример
бромирования последнего см. на стр. 33).
АНТИПИРИН
Широкое изучение пиразолоновых соединений и открытие их ценного
физиологического действия связаны с синтетическими исследованиями
в области хинина. Стремясь получить тетрагидрохинолиновые соедине-
ния, обладающие жаропонижающим действием хинина (см. стр. 302),
Кнорр в 1883 г. осуществил конденсацию ацетоуксусного эфира (X)
С фенилгидразином (XI), которая привела, как это было несколько позже
Антипирин
23
установлено, к получению 1-фенил-З-метилпиразолона (IX)7. Последний
проявляет только слабое жаропонижающее действие и плохо растворим
в воде; метилирование его привело к получению высокоактивного и хо-
рошо растворимого препарата 1-фенил-2,3-диметилпиразолона (антипи-
рина) (111)8.9.
СН2—С—СН3
...II....
id \
ROOC+ N(hJ
х Kb/ XI
1Н
ЬбГ15
На холоду
^що *
Н2С---С—сн3
..: I II
RO;OC N
HIn/
.....7
Нагревание
85-90’М
Фенилгидразон
ацетоуксусного эфира
Н2С—с—сн3
1 II
ОС N
nr N ГН
(JG IN—Grig
\//
I
с6н6
Учитывая наличие кето-энольной таутомерии ацетоуксусного эфира,
а также таутомерию в пиразолоновом ядре [(H), стр. 21], при рассмотре-
нии реакции между фенилгидразином (XI) и ацетоуксусным эфиром (X)
можно было бы предположить образование нескольких изомерных
форм 1-фенил-З-метилпиразолона (IX):
СН2—С—СН3
XI ||
ROOC О
+/NH2
сн-=с—сн3
ROOC + Ан X
/NH2
HN
I XI
CeH6
(-HaO,-ROH) (—НаО,—ROH)
:6н5
r=^-CH3
0=\ /н
N
AeHs
N
I
CgHj
24
I. Лекарственные вещества группы пиразола
Однако 1-фенил-З-метилпиразолон известен лишь в одной форме (IX)
(представляющей бесцветные кристаллы с т. пл. 127° и т. кип. 191°/17 мм}\
существование других изомеров фенилметилпиразолона не подтвер-
ждено.
Процесс метилирования фенилметилпиразолона (IX) может быть
представлен через промежуточное образование четвертичной соли,
которая при действии щелочи перегруппировывается в антипи-
рин (III):
14 3|) СН3
O-Js nN
N
Ан
ЬбПв
снах >
Г~йсн*
OJ N—СН3
N
J X"
с6нБ
NaOH
(—NaX; -H,O)
j=T-CH3
I N—CHg
'v'
I
CeH5
IX
in
При метилировании 1-фенил-З-метилпиразолона (IX) образуется со-
единение, имеющее структуру III, т. е. метильная группа находится во
втором положении, что подтверждается идентичностью продукта метили-
рования с 1-фенил-2,3-диметилпиразолоном (антипирином).
Строение антипирина, образующегося при конденсации энольной
формы ацетоуксусного эфира (X) или ₽-галоидокротонового эфира (Ха)
с метилфенилгидразином (XII) п, не вызывает сомнения, так как в этом
случае положение обеих метильных групп заранее определяется исход-
ными продуктами:
сн=с—сн8
х| он
ROOC
+,NH-CH3
HN vr,
iX.II
6Н»
-н2о
-ROH
I СН3
I N—СН3
V
I
Свн6
-НВг
-ROH
СН=С—СН3
I Вг
ROOC +
/NH—СН3
хп
свн5
Вследствие низких выходов и малой доступности исходных ₽-гало-
идокротонового эфира (Ха) и метилфенилгидразина (XII) эти методы
практически значительно уступают основному способу получения
антипирина исходя из ацетоуксусного эфира (X) и фенилгидрази-
на (XI)
Если рассмотренную конденсацию между ацетоуксусным эфиром и
фенилгидразином проводить не в нейтральной среде (как это показано
на стр. 23), а в кислой среде, то при нагревании происходит отщепление
второй молекулы воды, а не спирта, и образуется 1-фенил-З-метил-5-это-
ксипиразол (XIII) ,2. Переход от последнего к антипирину хотя и воз-
можен, но более сложен и менее выгоден, чем через 1-фенил-З-метил-
пиразолон (IX).
Этот переход может быть осуществлен либо путем обработки 1-фенил-
З-метил-5-этоксипиразола (XIII) соляной кислотой с последующим мети-
лированием, либо полу”ением четвертичной соли XIV, от которой,
под воздействием разведенной щелочи, далее отщепляется галоидо-
этил ,2:
Антипирин
25
СН2СОСН3 NHa
нБс2о—^о + Hff
х Iй
С0Н6
I_____________I
н-1—н,о
нБс2о-х
N
CH3
СвН5
хш
CHg
I
c6H5
сн3х ?
Г~ IСНз
N—СН3
0=\ / 3 +
N
XIV
NaOH - С2Н5Х
Для получения фенилметилпиразолона (IX), являющегося важней-
шим полупродуктом в синтезах всех пиразолоновых препаратов, раз-
работан также метод, в котором вместо ацетоуксусного эфира для кон-
денсации с фенилгидразином применяется дикетен * 1а:
СН2-С=СН2 СН=С—СН3
О=С----(!) + NHa ОС NH
нг/ '''l'/
С3НБ AeHs
IX
В связи с тем, что дикетен стал доступным полупродуктом (полу-
чается полимеризацией кетена в ацетоновом растворе или в растворе
* Из пяти различных формул, приписываемых дикетену
сн,—с—сн=с
II О
о о
Ацетилкетен
О=С----СН, О=С----СИ,
in,—с=о сн=с-он
Циклобутавдион Энол циклобутандиона
сн,—с=сн Н,С=С—СН,
о—i=o о—с=о
₽-Кротонолактон Виннл-Р-ацетолактон
наиболее вероятное его строение отражает винил- р-ацетолактон.
сид ?
26
I. Лекарственные вещества группы пиразола
самого дикетена 14>'16), его использование для синтеза пиразолоновых пре-
паратов весьма перспективно.
К тому же он все более широко применяется для получения ацето-
уксусного эфира 15:
СН2=С—СН2
I I + С2н6он —► СН3СОСН2СООС2НВ
о—с=о
Ряд свойств антипирина, в том числе и его относительно высокая
растворимость в воде (значительно большая, чем у 1-фенил-З-метилпира-
золона), а также реакции с иодистым метилом (IIIa->XV), хлорокисью
фосфора (Illa-> XVI) и некоторые другие, легко объясняются, если
принять для него структуру внутреннего четвертичного основания
(Ша) 16:
Н3СО—
1|+ СНз
N—СН3
N J"
+CH,J
-CH3J
свнв
||+ снз
N—СН3
Ан
Р0С13
кон
||+ СНз
N—СН3
CeH5
XV Ша XVI
Антипирин является важнейшим продуктом в производстве пиразо-
лоновых препаратов, так как он имеет значение не только как самостоя-
тельно применяемый препарат, но и как исходное вещество для получе-
ния пирамидона и анальгина.
Процесс производства антипирина,осуществляемого в весьма значи-
тельных масштабах, детально разработан 7-10,1Я*I7-IS.
Помимо важного значения условий проведения основной конденсации
между ацетоуксусным эфиром и фенилгидразином (выбор среды, ней-
тральная реакция, небольшой избыток фенилгидразина и т. д.)7-9, опре-
деленную роль имеет также выбор метилирующего средства при переходе
от фенилметилпиразолона к антипирину 9> 17-18. Так, циазометан в этом
случае непригоден, так как он приводит к О-метиловому эфиру четвер-
тичной соли (XV), частично образующемуся также и при использовании
йодистого метила и других метилирующих средств. Применяя хлористый
или бромистый метил, диметилсульфат или метиловый эфир бензол-
сульфокислоты, получают примерно 90% выхода 18—19 антипирина. Наи-
большее предпочтение в производственных условиях отдается в настоя-
щее время метиловому эфиру бензолсульфокислоты 1Э, так как в этом
случае удается избежать применения автоклава, необходимого при мети-
лировании галоидометилами (при СНзВг развивается давление в 18 атм,
при СНзС1 — 65 атм).
Очистка получаемого антипирина обычно осуществляется двух-трех-
кратной перекристаллизацией из воды; может быть также использована
перегонка в вакууме (200—205° при 4—5 мм, 141—142° в вакууме катод-
ного свечения).
Антипирин
27
г—j—сна Антипирин — 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5 — представляет
_| N—сна собой бесцветные, непрозрачные, мелкие кристаллы слабо
\ / горького вкуса, без запаха; т. пл. 111—113°; хорошо раство-
। рим в воде (1:1), спирте (1:1) и хлороформе (1:1.5), хуже—
с,н5 в эфире (1: 75), толуоле, лигроине.
Антипирин дает все характерные качественные реакции
на алкалоиды. С треххлорным железом дает интенсивно красное окрашивание
Качественной реакцией на антипирин является также характерная изумруд-
ная окраска нитрозоантипирина29 (XVIII, стр. 31), образующегося при дей-
ствии на антипирин нитритом натрия в кислом растворе.
Недавно разработана новая специфическая реакция на антипирин; при
нагревании последнего (даже в разведениях 1: 10—20 000) с концентрирован-
ным раствором 2-нитроиндандиона-(1,3)
/'Х/С0\
|| | CH—NO,
Х^СО^
образуется оранжевая окраска, исчезающая при прибавлении аммиака. Инте-
ресно, что пирамидон этой реакции не даетм.
Антипирин имеет широкое применение как жаропонижающее, обез-
боливающее и успокаивающее средство при головной боли, невралгиях,
подагре, ревматизме и т. д. Иногда антипирин применяется как местное
кровеостанавливающее средство, главным образом, при капиллярных
кровотечениях (например, носовых).
• Изучено очень большое число самых разнообразных производных
антипирина20, представляющих собой как комплексные соединения его
с различными веществами, так и аналоги общей формулы XVII (см., на-
пример, табл. 1).
R//~T=T~R/
0=\ /~R
N
L
XVII
Из числа комплексных и солеобразных соединений антипирина имеют
применение следующие вещества:
Салипирин — салицилат антипирина 23 — бесцветные кристаллы
с т. пл. 91—92°
сочетающий действие антипирина со специфическим действием салици-
латов.
Аналогичен салипирину ацетопирин — ацетилсалицилат антипирина,
представляющий собой эквимолекулярное соединение антипирина и
аспирина.
Известно соединение антипирина и хлорного железа — феррипирин
ЗСцН12ОЫ2 • 2FeCl3.
Среди многочисленных производных антипирина особенно широко
изучены различные соединения, замещенные в положении 4, так как
большая подвижность водорода в этом положении пиразолонового
йдра обусловливает легкость введения сюда различных заместителей.
28
/. Лекарственные вещества группы пиразола
Производные пиразолоиа2»
Таблица 1
Формула Наименование Жаропонижаю- щее действие Обезболиваю- щее действие Токсичность
1—1 сн° <кн. 1 -Фенил-2,3-диметил- пиразолон-5 (антипирин) + + + + +
1—1 СНа 1 N—СНа "V 1-(и-Аминофенил)- 2,3-диметилпиразо- лон-5 + + + +
Н3СЧ НзС>п=^СНз 0=' N~CH’ 1 c,Hs 1 -Фенил -2,3-диметил - 4-диметиламино- пиразолон-5 (пирамидон, амино- пирин) + + + + +
NH =-СН» z*\A 0=GN-cHa 1 II 1 _p H N МП5 1 -Фенил-2,3-диметил- 4-(2-фенил-4-хино- лил)-аминопиразо- лон-5 +
H.C.OCHN- CH. оД ZN-CH> N 1 CeHs 1-Фенил-2,3-диметил- 4-валерамидопира- золон-5 (неопирин) + +
NaOaSH2CHN—p_| CH3 o=l /N-CH* N 1 CeH6 1 -Фенил-2,3-диметил- пираз^лон-(5)- 4-аминометилен- сернистокислый на- трий (мелубрин) + + + zt
H3cx NaO3SH3C/N I 1 CHa N-CH„ °"V <Lh5 1-Фенил-2,3-диметил- пиразолон-(5)-4-ме- тиламинометилен- сернистокислый на- трий (анальгин) + + +
Антипирин
29
Продолжение табл. 1
Формула Наименование Жаропонижаю щее действие Обезболиваю- щее действие Токсичность
Н,С\ НРСН 1—1 сн° оД^-сн’ <1 н CeHj 1 -Фенил-2,3-диметил- 4-изопропилпиразо- лон-5а° + + +
НаС\: rj—OCH, N <i,H, 1 -Фенил-3-метокси- 4-диметилпиразо- лон-5 +
HO-j 7.—сн, 0J N—CHa XN <Lh„ 1 -Фенил -2,3- диметил- 4-оксипиразолоя-5 + +
H6Cs . N—CH3 ° V <Lh, 1-Фенил-2-метил- 4-этилпиразолоя-5 + +
R CHaCl rR N 1-Фенил-2,4-диалкил- З-гал^ид^метил- пиразолон-5 ~г
CH2 <5rT ^ch, ~1 N—CHj О v / N J H ( 0^5 1-Феяил-2-метил- 3,4-цикл птримети- ленпираз'лоя-з*8 + + + +
30 .
I. Лекарственные вещества группы паразола
Среди большого числа полученных производных антипирина лишь
пирамидон (IV) и анальгин (V) оказались терапевтически ценными пре-
паратами, превосходящими антипирин.
Интересно отметить, что среди различных аналогов антипирина, у ко-
торых фенильный остаток в положении 1 заменен на другие арильные
остатки, высокой активностью обладает 1-п-толил-2,3-диме.тилпиразо-
лон — толипирин
-СН3
-сн3
СвН4СН3(я)
который, однако, значительно токсичнее антипирина.
ПИРАМИДОН
Открытие антипирина связано, как уже упоминалось, с изучением
природного лекарственного алкалоида хинина; переход от антипирина
к пирамидону в значительной мере связан с исследованиями в области
другого важного алкалоида — морфина. Установление наличия N-метиль-
ной группы в структуре морфина дало основание полагать, что обез-
боливающее действие антипирина может быть усилено путем вве-
дения в его ядро еще одной третичной метилированной аминогруппы 24.
Действительно, синтезированный в 1893 г. 25 4-диметиламиноантипирин—1
пирамидон (IV) в 3—4 раза превосходит антипирин по силе и длитель-
ности действия.
Пирамидон до сих пор является одним из наиболее широко применяе-
мых медикаментов. Он входит в состав очень большого числа лекарствен-
ных форм и применяется при лечении различных заболеваний. Помимо
широкого использования его как жаропонижающего и болеутоляющего
средства *, в последнее время значительное применение получили вод-
ные растворы пирамидона (совместно с новокаином и др.) для пригото-
вления инъекционных форм пенициллина 26. Необходимо отметить свой-
ственную пирамидону способность наряду с лечебным эффектом оказы-
вать иногда нежелательное побочное действие на организм. В этом
отношении более безопасным препаратом является, повидимому, анальгин.
„ Пирамидон — 1-феннл-2,3-диметнл-4-диметнламинопира-
Нзс\м—г — он. золон-5 — представляет собой белый мелкокристаллический
H8CZ I порошок слабо горького вкуса, без запаха; т. пл. 107—109°.
0 el N—сн3 Растворимость в воде 1:18, максимум растворимости при 70°;
при 100° пирамидон в присутствии воды плавится, и поэтому
I из кипящего насыщенного водного раствора выделяется в ма-
слообразном виде; хорошо растворим в спирте, бензоле, хло-
роформе. Водный раствор пирамидона имеет слабо щелочную реакцию; с метил-
оранжем может быть оттитрован одним эквивалентом кислоты Ч С кислотами
пирамидон образует диссоциирующие соли; легко получаются также комплекс-
ные соединения пирамидона с различными металлами27
Как и антипирин, пирамидон дает все реакции на алкалоиды, например,
характерный трудно растворимый пикрат (т. пл. 170°); с окислителями (в том
числе с FeCl3) дает сине-фиолетовое окрашивание. Пирамидон является
весьма энергичны»восстановителем, что весьма важно учитывать в фармацев-
тическом производстве при составлении лекарственных смесей.
* По данным некоторых авторов, пирамидон обладает также противовоспалитель-
ным действием.
Пирамидон
31
Получение пирамидона состоит во введении диметиламинной группи-
ровки в структуру антипирина и осуществляется по следующей принци-
пиальной схеме:
|=у—СН3 ON-j=-, СН3
0=1 N—СН3 NaNO,(H-) у 0==| N—СН3 [Н] г
CgHg СвН5
III XVIII
Антипирин Нитрозоантипнрин
I I
CeHs CeHs
XIX IV
Аииноантипирин Диметиламиноантипирин
(пирамидон)
Разработано большое число методов проведения как процесса вос-
становления нитрозоантипирина (XVIII)* в аминоантипирин (XIX), так
и метилирования последнего. В производственных условиях, при получе-
нии пирамидона, обычно отдается предпочтение следующим способам.
Антипирин может быть применен в виде бензолсульфоксилата (Ша) —
последнего промежуточного продукта в производстве самого антипирина.
Необходимая для нитрозирования азотистая кислота образуется в этом
случае при взаимодействии нитрита натрия с бензолсульфокислотой, свя-
занной с антипирином30.
ON—=j—СН3
0= n-СН3+ CeHsSO3Na
^N^
Ша | XVIII I
CeHs СвН3
0=| N—CH3 + NaNO2
Л/ [CeHsSO3]-
Восстановление нитрозоантипирина (XVIII) в аминоантипирин (XIX)
(светложелтые кристаллы, т. пл. 109°) проводится с высокими выходами
при помощи сульфитно-бисульфитной смеси в водной среде32:
ON ------т -СН3
I N—СН3 + (NaHSO3 + Na2SO3) —>
ieHs
XVIII
NaO3SHN—p=j— CH3
0=!^ ^-снз
N
CH
CeH5
4-Сульфаминоантипирин
H,SO,
90 — 92°jo на XVIII
или
ao-sa»;» на III
H-gN-p^j..CH3
0_| N—CH3
V xix
CeH5
* Нитрозоаитипирии (XVIII) 29, характерная изумрудная окраска которого, как
уже упоминалось, является качественной реакцией на антипирин, получается с почти
количественным выходом при обработке слабокислого раствора антипирина (III)
нитритом натрия при О®.
32
/. Лекарственные вещества группы пиразола
Механизм этой реакции можно изобразить схемой:
юн
R—N=O + NaHSO3'—> R—N<
xSO3Na
/ОН
R—N< +Na2SO3—> R—NHSO3Na [R — остаток антипирина]
xSO3Na
Имеются также подробно разработанные методы восстановления
нитрозоантипирина сероводородом 10, цинковой пылью в уксусной кис-
лоте, каталитическим путем и т. д.33.
Очистка аминоантипирина, а также выделение его из различных рас-
творов (фильтратов, промывных вод и пр.), успешно осуществляется
через бензилиденовое производное XXI (светложелтые, блестящие кри-
-сталлы; т. пл. 172—173°), легко образующееся при взаимодействии
аминоантипирина (XIX) с бензальдегидом (XX).
сно
Н’ыт=гсн,+ А O~CH-NT=r'CH’
O_l I г==± O-IN-C*
N N
CeH6 CeH5
XIX XXI
Бензилиденаминоантипирин (XXI) является исходным продуктом в про-
изводстве анальгина (см. стр. 34).
Метилирование аминоантипирина (XIX) наиболее экономичным путем
достигается при помощи смеси формальдегида и муравьиной кис-
лоты 9~10'33 (последняя может быть заменена другими восстанавливаю-
щими агентами34).
H2N —। сн3 нсно
п_1 N—СН3 нсоон *
V
I
свн6
XIX
(CH3)2N~r=j— CHS-
0J N—CHS
HCOOH I
СбН6
Муравьинокислый пирамидон
Na,CO, (CH3)2N i---------- CH3
80-И&.1,-* o=| N—CH3
С3Г16
IV
Наиболее вероятный механизм этой реакции метилирования, проте-
кающий в две фазы, может быть представлен следующим образом:
z.0 /СН2ОН
R—NHj4-HC^ —► R—[R—остаток антипирина]
/СН2ОН /СН3
R-N< +HCOOH—► R—N< +CO2 + H2O
XH ХН
R—N< -J- НС< —>- R—N<
ХН ХН ХСН,ОН
/СН3 /СН8
R-N< + HCOOH —> R—N< 4- CO.. 4- H2O
XCH2OH \ch3
Применяя этот способ метилирования, можно избежать образования
четвертичных аммониевых соединений (XXII), частично получающихся,
наряду с пирамидоном, если в качестве метилирующего агента исполь-
зуются галоидоалкилы, диметилсульфат и т. п.35
Пирамидон
33
Четвертичное соединение (XXII) может быть превращено в пирами-
дон (IV) нагреванием в автоклаве35а.
H2n-t=|-ch3
0=1 N—СН3 СНаХ
(ДО *
СвН8
XIX
(CH3)3N ।------1 СН3 (CH3)2N ।------1 СН3
0=1 У 140-160° о=' N—сн3
в автоклаве *
ceHs ieH6
XXII IV
Кроме рассмотренных вариантов метилирования аминоан гипирина
(XIX), изучена также возможность использования в качестве метилирую-
щего средства хлоруксусной кислоты и нитрозодиметиламина (XXIV)17а:
t
(H(docch2)2n
С1СН,СООН
—СН3
О=1 N—СН3
120°, HC1
-2CO,
HgN . снз
0=| N—СН3
N
С6н5
Аминоантипирин-
-диуксусная кислота
СвН6 *
XIX pL
I (CH3)2N—N=N—! СН3
O = N-N(CHa)a * n_ N—CH3
XXIV \ /
N
110°, Cu
—N.
I
C6H6
Диазоаминопроизводное
В результате метилирования аминоантипирина получают так назы-
ваемый «технический» пирамидон. Дальнейший переход от последнего
к фармакопейному препарату, т. е. выделение и очистка пирамидона,
является весьма важным процессом в его производстве. Понятно, что
борьба с потерями вещества, т. е. достижение высоких выходов, имеет
на этой стадии особо большое значение. В настоящее время для очистки
пирамидона применяется многократная перекристаллизация его из изо-
пропилового и этилового спиртов37.
Помимо рассмотренной схемы получения пирамидона, некоторый
интерес представляет также синтез исходя из 4-бромантипирина (ХХШ)
(легко получаемого бромированием антипирина III) и диметиламина38
=-сн3
0=| N—ОД8
N
С6П5
ill
Вг р—| -СН3 (CH3)3N—=j-CHs
Br, 0= N—СН8 hn(ch3), o=l N—СН3
V V
I I
С3Н8 С8Н8
XXIII
Хлорантипирин и иодантипирин вступают в реакцию с диметиламином
с большим трудом.
3 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
34
I. Лекарственные вещества группы пиразола
АНАЛЬГИН
Подобно тому, как удалось значительно улучшить терапевтические
свойства сальварсана, путем присоединения к его аминогруппам остатка
ронгалита (—CH2SO2Na) или форм альдегид сульфоната (—CH2SO3Na),
значительным улучшением терапевтических свойств антипирина и пира-
мидона явилось получение соответствующих производных аминоанти-
пирина: 1-фенил-2,3-диметилпиразолон- (5) -4-аминометилен-сернистокис-
лого натрия — мелубрина (XXV) и 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-(5).-
-4-метиламинометилен-сернистокислого натрия — анальгина (V)39:
h2N сн8
0=| N—СН8
N
Ан
XIX
NaOBSH2CHN—=т-СН8
—> 0J N—CHS снд
+ HOCH2SO8Na Ч/
(HCHO-f-NaHSOg) |
CeH5
XXV
Один из детально разработанных методов производственного получе-
ния анальгина состоит в метилировании бензилиденаминоантипирина
(XXI) в 4-монометиламиноантипирин (XXVI), который далее, при обра-
ботке смесью водных растворов формальдегида и бисульфита, превра-
щается в анальгин:
CH=N-.—.[ СН3
~ 0—1 N—СН8 (CH3),so4 ?
I
С«На
XXI
HjCHN—г==|-СН8
I
C«HS
XXVI
СеН8СН—N ,----1 СН8
CH3SO7 0=^ N—СН8
N
I
СвН6
нсно
NaHSO» ?
ClaHuON8CH2SO3Na
V
CHjSOaNa Анальгин — 1-Феннл-2,3-диметнлпнразолон-(5)-4-метнламн-
н qI сн нометилен-серннстокислый натрий (гидрат) кристаллизуется
* I 1 ' с одной молекулой воды CJ8Hi6O4N8SNa • Н20; пред-
ок / LMa ставляет собой белый или слегка желтоватый кристал-
NZ лический порошок, легко растворим в воде (1:1,5), тру-
j дно — в этаноле; нерастворим в эфире. Водный раствор
С«Н| его прозрачен и нейтрален на лакмус; при стоянии жел-
теет, не утрачивая активности.
Анальгин является лучшим препаратом средн соединений пиразолоно-
зого ряда. Он превосходит по интенсивности и быстроте действия анти-
пирин, пирамидон, мелубрин и др., обладая наряду с хорошим терапевта-
Диоксипирамидон
35
ческим эффектом незначительной токсичностью. Его высшая разовая
доза—1 г, суточная — 3 г против, соответственно, 0,5 г и 1,5 г для
нирамидона. Высокая растворимость в воде (а также хорошая перено-
•имость) дает возможность применять анальгин путем инъекции (вклю-
чая внутривенные) и создавать высокую концентрацию препарата
в организме.
При длительном применении его не наблюдается никаких побочных
явлений. Препарат удобен для применения в детской практике41-43.
ДИОКСИПИРАМИДОН
При окислении пирамидона (IV) перекисью водорода или перманга-
натом калия образуется соединение, содержащее на 2 атома кислорода
больше, чем исходный продукт, и названное поэтому диоксипирамидоном
(XXVII) (бесцветные призмы, т. пл. 103—104°).
(HgC)2N —1=|—СН3
0J N—CHS
N
CgHg
IV
HO HO OH OH
(HSC)2N—C ^C-CHg
O=c N—CH3
I u
C(jH3
о о
II II
(H3C)2N—C с—сн3
О=С iL СН3
(!н
XXVII
а-(Диметил амидооксалил )-|?-метил-р-ацетилфенилгидразиновая (XXVII)
структура диоксипирамидона доказана изучением продуктов его гидро-
лиза и синтезом 44~45:
(H3C)2NOC
нооА
Диметил амид
щавелевой
кислоты
СОСНч Осторожный гидролиз
। | ° ( водной щелочью
^N—СН3 Синтез *
HN
с3нв
0-Метил-р-ацети*-
фенилгидразия
II
о о с—сн8
II II I
(H3C)2NC С—СН8 Частичный гидролиз (H3C)2N—ОС + ОН
а । । равведенной H,SO,
ОС N СНа « (CHjCOJiO ОС NH—СН3
I I
С8НВ С8НБ
XXVII а-(Диметиламидооксалил)-
-^-метил-фенилгидразин
Диоксипирамидон сохраняет жаропонижающее и болеутоляющее дей-
ствие пирамидона, обладает также выраженным снотворным действием
при значительно меньшей, чем у пирамидона, токсичности; одновременно
он хорошо растворим в воде. Поэтому детальное химическое и фармако-
логическое изучение этого соединения представляет определенный науч-
ный и практический интерес.
Установлено, что диоксипирамидон обладает спектром поглощения
света, сходным со спектром поглощения ацетанилида (XXIX). Подобными
3*
36
I. Лекарственные вещества группы паразола
спектрами ацетанилидного типа характеризуются и a-V-ацильные про-
изводные фенилгидразина (XXVIПа), в то время как р-ААацильные про-
Рис. 1. Кривые поглощения анилина, фенилгидразина, их ацильных производных и
диоксипирамидона.
изводные фенилгидразина (XXVIII6) характеризуются спектрами, сход-
ными с таковыми для анилина (XXXI) и фенилгидразина (XI)45
(см. рис. 1):
COR COR
//~ V-N—NHR NH—NR
\=/ а \=/ р
XXVIIIa XXVIII6
Эти факты дают возможность глубже понять взаимосвязь между
строением и физиологической активностью антипиретических соединений.
Сопоставление структур антифебрина (ацетанилида) и фенацетина
(ацетофенетедина) (XXIX), с одной стороны, и препаратов пиразолоно-
вого ряда (XXX) — с другой
О
R-
Н- ацетанилид
С2Нд О— ацетофе-
нетидии
XXIX
XXX
R=
Н_антипирия'
(ch3)2n- рирамидои
XXXI
показывает, что в обоих случаях имеется в наличии ароматическое
кольцо, к которому присоединены замещенные остатки основного харак-
тера — амино (—NH2) и гидразо (—NH—NH2) — группы. Сами по себе
анилин (XXXI) и фенилгидразин (XI) не могут быть применены в ка-
честве антипиретиков вследствие их высокой токсичности. Ацилирова-
ние аминогруппы анилина значительно снижает его токсичность и дает
возможность практически применять такие препараты, как антифебрин,
фенацетин и пр. Аналогично этому следует рассматривать и молекулу
пиразолоновых препаратов (XXX). Здесь блокирование свободной амино-
группы фенилгидразина (XI) осуществляется при помощи конденсации
Даоксапарамидон
37
с ацетоуксусным эфиром (X), причем необходимое снижение токсичности
достигается лишь после того, как промежуточно получаемый фенилгидра-
зон замыкается в пиразолоновый гетероцикл (см. стр. 23). Осуществляе-
мое на этой второй стадии процесса связывание NH-группы фенил-
гидразина (подобное ацилированию анилина в ацетанилиде) имеет, по-
видимому, решающее значение для снижения токсичности соединения.
Так, известно, что фенилгидразоны, имеющие свободную NH-rpynny,
не могут быть применены как антипиретики вследствие побочного дей-
ствия на организм; например, фенилгидразон левулиновой кислоты
СеНб—NH—N==C(CH3)CH2CH2COOH — так называемый «антитермин»—
был быстро изъят из употребления ввиду анилиноподобной токсичности.
Наличие высокой активности у диоксипирамидона при одновременно
меньшей, чем у пирамидона, токсичности показывает, что терапевтиче-
ски ценные препараты могут быть получены из фенилгидразина не только
при помощи построения пиразолонового гетероцикла на базе его
NH2—NH-группы (конденсацией с ацетоуксусным эфиром), но и а.В-диаци-
лированием последней, т. е. получением соединений, подобных диокси-
пирамидону. В этом отношении изучение различных аналогов диокси-
пирамидона открывает перспективы для поисков новых лекарственных
препаратов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Методы синтеза пиразолов см. 4’7’8, а также: А. Н. Несмеянов с сотр.,
Ученые записки МГУ, 19, вып. 132. органическая химия, кн. 7, 166; Изв. АН
СССР, ОХН, 1950, 4, 350; ДАН СССР. 1951, 77, 65.
2. Nisbet, J. Chem. Soc., 1938, 1237, 1568, 1572.
3. Loewenhardt, D. m. W., 1950, 75, 459 (C., 1951, I, 1908); В ii c h i и др., Helv.
Chim. Acta, 1953, 36, 75.
4. О красителях с антипириновыми ядрами — см., например, А. Е. Порай-Кошиц,
Б. А. Пора й-К о ш и ц, О. Ф. Гинзбург, ДАН СССР, 1945, 47 . 425; 1947,
56, 55; ЖОХ, 1947, 17, 1752.
5. С. И. Гусев, ЖАХ, 1946, № 2, 114; А. М. Васильев, Труды Комиссии по
аналитической химии, изд. АН СССР, 1947. т. I, 28; Л. М. Кульберг Орга-
нические реактивы в органической химии. Госхимиздат, 1950; Джонсон,
III е н н а и, Рид, Органические реактивы для органического анализа, изд. пн.
лит., 1948.
6. Knorr, Вег., 1897, 30, 914, 917; 1899, 32, 739, 741.
7. Knorr, Вег., 1883, 16. 2597; 1884, 17, 2057; Ann., 1887, 238, 137, 160, 203; произ-
водственное получение — см.; К. Чуйко, ХФП, 1935. 3, 154; Т. Г. Алек-
сандров, Б. М. Дубинин, И. Л. Кнунянц и Г. В. Челинпев, авт.
свид. СССР 57506 (1939); И. Е. Горбовицкий, А. М. Цыганова и др.,
авт. свид. СССР 64211 (1944), 65459 (1945), 66902 (1946).
8. Knorr, герм. пат. 26429 (Фрдл., 1, 208), 40377 (Фрдл., 1, 210), 69883 (Фрдл., 3,
933), 72824 (Фрдл., 3, 936), 84142 (Фрдл., 4, 1192).
9. А. Л. К л е б а н о в с к и й, А. Л. Лемке, ЖПХ, 1935, 8, 269.
10. А. М. Б е р к е н г е й м, Химия и технология синтетических лекарственных
средств, ОНТИ, 1935.
11. Герм. пат. 40377 (Фрдл., 1, 210), 64444 (Фрдл., 3, 928).
12. Knorr, Вег., 1895, 28, 706; Апп„ 1896. 293, 18; см. также8.
13. Sachanen, Caesar, Ind. Eng. Chem., 1946, 38. 43.
14. Обзоры: Получение кетенов и их димеров. Органические реакции, сборник 3,
стр. 110—136, изд. ин. лнт. 1951; см. также: А. Я. Якубович, Усп. хим.
1945, 14, 314.
15. Boese, Ind. Eng. Chem., 1940, 32, 16.
16 Michaelis, Ber., 1898, 31, 3194; 1899, 32, 2398; 1900, 33, 2595; Ann., 1902, 320,
45; 1905, 339, 122.
17a. Ю. Ill в и ц e p, Производство химико-фармацевтических препаратов, 1 осхим-
техиздат, 1934, стр. 173.
176. Г. С л о т т а, Основы современного синтеза лекарственных веществ, I осхим-
техиздат, 1934, стр. 56; Фармацевтические препараты (справочник), Госхимиздат,
1939, стр. 38; Ульман, 2-ое изд.. 1, 549; см. также».
И, А. Л. К л е б а н с к и й, В. С. Садиков, А. Л. Лемке, авт. свид, СССР
19626 (1931); авт. свид. СССР 31286 (1933).
88
I. Лекарственные вещества группы паразола
19. Авторское свидетельство СССР 39107 (1932); П. Н. Рабинович и др., авт. свид.
СССР 39771 (1934), 48310 (1936); Е. А. Цо фи и, авт. свид. СССР 38153 (1933);
Л. Д. Г у р а р и я, авт. свид. СССР 40976 (1933).
20. См., например, обзоры: W а з е г, Synthesen der organischen Arzneimittel, Berlin,
1928; Burger, Medicinal Chemistry, N. Y.—L., 1951.
21. E r 1 e n m e у e r, Willi, Helv. Chlm. Acta, 1935, 18, 740.
22. M а п п I c h, Arch. Pharm., 1929, 267, 699.
23. M. Г. Вольпе, Л. А. Левина, авт. свид. СССР 23402 (1929).
24. F 1J е h п е, С. 1897, 1, 302; II, 528.
25. S t о 1 z, Knorr, Ann., 1896, 293, 58, 66.
26. Л. И. К а н т о р о в и ч, Р. О. Лившиц, Сов. мед.. 1949, 10, 28; М. Н. Егоров,
Е.Н. Петрова, Клин, мед., 1950, 1, 38; М. X. Бергольц, Антибиотики
(сборник), Изд. АМН СССР, 1947, стр. 8.
27. С. И. Гусев, ЖАХ, 1946, 1, 2; Д. И. Рябчиков, Е. А. Терентьева, ДАН
СССР, нов. сер., 1946, 51, 287; В. И. Кумов, ЖОХ, 1949, 19, 1236; Т. Е. Гу-
ляева, ЖОХ, 1950, 20, 1412.
28. Н. Вавилов, ХФЖ, 1926, 11, 2; см. Б. А. Клячкина, там же, 9, 10, 11.
29. Knorr, Вег., 1884, 17, 2045; Ann., 1896, 293, 256; 1903, 328, 62. Bechhold,
Вег., 1903, 36, 4131.
30. В. Г. Г у л и н о в а, Л. Д. Г у р а р и я, О. И. Пащенко, авт. свид. СССР 46924
(1935).
31. Г. Я. В а н а г, М. А. М а ц к а н о в а, ЖАХ, 1947, 1, 21.
32. Герм. пат. 193632 (Фрдл., 8, 980).
33. Герм. пат. 360423 (Фрдл., 14, 1251); 144393 (Фрдл., 7, 633); 469285; 479348; 500521;
швейц, пат. 99452; 108595; англ. пат. 214261 (1924); 223192 (1924).
34. С г а i g, Т а г b е 11, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2783; Feldkomp и др., там же,
1952 74 3831.
35. Герм. пат.'90959 (Фрдл., 4, 1194).
35а, Герм. пат. 111724 (Фрдл., 6, 1139); ср. 17а.
36. Герм. пат. 144393 (Фрдл., 7, 633).
37. О. Ю. Магидсон, И. Е. Горб овиц кий, авт. свид. СССР 52991 (1937k
И. Е. Горбовицкий и др„ авт. свид. СССР 69579 (1947), 72751 (1948).
38. Герм. пат. 145603 (Фрдл., 7, 635).
39. В. А. Измаильский, ХФЖ, 1924, 3—4, 22; И. Е. Горбовицкий, Сборник
„XX лет работы ВНИХФИ*, Медгиз, 1941, стр. 48; герм. пат. 254711, 259503
(Фрдл., И, 915, 917); 467627 (1928), 476643 (1929); австр. пат. 93319 (С., 1928.IV.
802); англ. пат. 264002 (С„ 1921, IV, 708).
40. О. Ю. Магидсон, И. Е. Горбовицкий, авт. свид. СССР 53677 (1938).
41. Аннотации: Сов. мед., 1939, 13, 43; Фармация, 1939, 9, 27, Медгиз, 1949.
42. Р. С. Д у б о в с к а я, В. Б. Р о т т е и б е р г, Сов. мед., 1940, 23, 34.
43. М. Д. Машковский, Новые лекарственные препараты (справочник), Медгиз,
1941, стр. 24.
44. С h а г о п п a t, D е 1 а b у, Bl. Set Pharm., 1930, 87, 7, 75s С. n, 1929, 189. 850; 1930,
190, 59. .
45. И. Т. Д е п е ш к о, Кандидатская диссертация, Харьковский фармацевтический ин-
ститут, 1941; Н. А. Валяшко и И. Т. Депешко, ЖОХ, 1950, 2Q, 1667.
46. Государственная фармакопея СССР, VIII изд., Медгиз, 1952.
II. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ ИМИДАЗОЛА
Гетероциклическая система имидазола (глиоксалина), изомерная си-
стеме пиразола СН—NH сн—сн II5 11 Г 31 II 4 21 О 5 2| СН СН СН N \3^ \1/ N NH
Имидазол
Пиразол
в противоположность последней широко распространена в природных
физиологически активных и биологически важных веществах (алкалои-
дах, витаминах, нуклеиновых кислотах, аминокислотах).
Подобно тому, как в ряду пиразольных соединений были рассмотрены производ-
ные различных таутомерных форм (стр. 21), для имидазольной системы также харак-
терно таутомерное превращение, связанное с лабильностью водородного атома и
являющееся частным случаем распространенного типа амидиновой таутомерии (по-
движная триадная система [H]fi—C=N у*- ll=C—d[Н1Х
Способность имидазола к этой своеобразной таутомерной перегруппировке проявляется,
например, в идентичности 5-алкил- и 4-алкилимидазолов:
5(4)-Алкилимидаэол
Однако при замещении подвижного атома водорода каким-либо заместителем подоб-
ные таутомерные превращения в имидазольной системе более не наблюдаются, и,
например, 1,5- и 1,4-дизамещенные производные имидазола уже ие идентичны между
собой:
N
I
R
1,5-Диалкилимидазол
1,4-Диа лкилимидаэм
Наибольший практический интерес представляют следующие природ-
ные и синтетические имидазолсодержащие соединения:
40
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Группа гистидин-гистамина
N
р==|—сн2—сн—соон
HN^N nh2
|=|-СН2—сн2—nh2
HN^N
Г истндин Г нстамин
|Г—| СИ 2 —сн —сосг
HN^N +Л(СН3Ь
SH
Эрготионеин
Производные имидазолина
Л1
Бензолин (прискол)
Прнвин
Алкалоиды
С2Н5~1-----ГС} ^“Tj--y-CHj
о (3 N
Пилокарпин
qp
HNX NH
I I
нс—CH
H ,(L СНЧСНг^СООН
s
Биотин (витамин H)
R R’ R”
СН3 СН3 СН3 Кофеин
СНЛ СН3 Н Теофиллин
Н СН3 СН3 Теобромин
Производные пурина
Гидантоины
R
.1 ГГ
UN-СО
R =R’
С2Н5— Ннрванол
HfiCj — Дифенин (дилантан)
Вегетотропные вещества и их действие
41
Пуриновые производные и гидантоины в данной главе опущены.
Производные пурина рассматриваются совместно с пиримидиновыми со-
единениями (см. стр. 368); гидантоины будут рассмотрены совместно
с амидами кислот, как циклические уреиды.
Поскольку многие имидазолсодержащие соединения (природные и
синтетические) по своим фармакодинамическим свойствам принадлежат
к числу так называемых вегетотропных лекарственных препаратов, в сле-
дующем кратком обзоре приводятся некоторые общие данные об этой
группе лекарственных веществ.
Вегетотропные вещества и их действие^
Физиологическое действие многих природных и синтетических лекарственных
веществ связано с функциями симпатической („адреналиновой”) и парасимпатиче-
ской („холиновой”) систем, образующих в совокупности так называемую вегетатив-
ную нервную систему организма. Несмотря на то, что эта система называется также
автономной нервной системой, она отнюдь не обособлена от центральной нервной
системы (ЦНС), а совместно с последней направляет всякого рода непроизвольные
проявления жизнедеятельности организма (см. стр. 45). „В. большинстве случаев
иннервирующие один и тот же орган парасимпатический и симпатический нервы дей-
ствуют противоположно, антагонистически” х.
Лекарственные вещества, действие которых связано преимущественно с функциями
вегетативной нервной системы, называют еегетотропными (симпатико- и парасимпа-
тикотропными). Вещества, связанные с действием симпатических нервов, возбуждаю-
щие симпатическую нервную систему, получили название симпатомиметических,
угнетающие симпатическую систему — симпатолитических', соответственно, вещества,
связанные с парасимпатической системой — парасимпатомиметических н парасим-
патолитических.
Общее направление физиологического действия симпатико- и парасимпатикотроп-
ных веществ характеризуется следующими основными данными:
Таблица 2
Физиологическое действие вегетотропных веществ
Объекты действия Вещества
Симпатомиметические (ряд адреналина) Симпатоли- тические Парасимпатомимети- ческие (ряд холина) Парасимпатолитиче- ские (ряд атропина)
Кровяное давле- ние Повышают (прес- сорный, гипер- тензивный эф- фект) Антагонисты адреналина Снижают (де- прессорный, гипотензивный эффект) Слабо повышают
Зрачок Не имеют ясно выражен- ного действия Суживают (мис- тическое дей- ствие) Расширяют (мид- риатическое действие)
бронхи Расслабляют спазм (бронхо- деляторное действие) Суживают Расслабляют 'спазм
Перистальтика кишечника ' Незначительно ослабляют Усиливают (то- низирующее действие) Ослабляют (рас- слабляют спазм: агонизирующее действие)
Секреция желез Незначительное действие Стимулируют У гнетают
Основные вегетотропные вещества представлены в схемах 4 и 5, а на рис. 2
схематически показаны локализация и характер их действия.
А. ВЕЩЕСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
P-Производные фенил-(1), оксифенил-(П) и диоксифенил-(П1)-этиламина
—£н—N<^
СХЕМА 4
I Фенилэтиламин а-Замещениые (производные амииоатанола) ^-Замещенные (производные аминопропана) аЗ-Дизамещенные (производные аминопрспанола)
ОН ^"^-CH-CHr-NHa Феиилэтиолаши сн, ^У-СНг-^Н—NH, Фенамин , -Т—-— (Бензэдрии) СН, ^22^—СН^Н—NH—СН, Первитин он сн, ^Н—^Н—НН» Пропадрин А"’1/» ОН СН, <^Н—<^н—NH—СН, Эфедрин k—‘llftn
II н°-^~^~сн«—СН;—NH, Тирании Мп ОН НО—^^3—^H-CHf-NH—СН, Вазотон (синэфрин) Ума °н он ^^-^H-CHr-NH—СН, Мезатон (неосинэфрив) сн, НО-^~~У-СНг- ^Н—NH, Парэдрин ^“'Лоо СН, но-^~^-сн,—<!:н—nh—сн, Прометии (Веритол) ОН сн, HO-\Z/— н— Икорал ОН сн, Н°—CZ/—^Н—^Н—NH-CH, Суприфен
ш он . |_ НО—СН,—СН,—NH, Элинин Л-1/, °н он но—^~^>-<!:н—CHr-NH, Артеренол А—1,2 о« он НО-^2^-^н—Сн«—НН—сн, Адреналин Л—1 он СН, НО—СНа—ill—NH, Кобэфрин »-*/„ ‘j’H он сн, НО—^3/—^Н-^Н—NH« Корбазил *-Уи
Примечание. * — прессорная активность (активность адреналина принт и единицу).
7Z. Лекарственные вещества группы имидазола
Природные
COOR
Триптамин
(см. стр. 449)
Б. ВЕЩЕСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ СИМПАТОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Синтетические заменители на рада ариламкноалкильных эфиров
1. R—R”'— Н
RZ— Rzz_ CjH,
2. R—СН^-СН—CHr-
RZ=RZZ-C,HI
R"'-CH,
Гравитол *
L R + RZ__<CH1)r-
Праларат tUF
Иохимбни (см. етр. 434)
2. R-RZ-C.H,
Простит a
ZR
C1CH,CHjN/
XR'
R-CH
1. R=R'=C,HbCHI—
Дибенамнн 44, 45
1. R=C.H,
Бензолин (см. crp. 61)
CH
I
/^/OCHsCH
4. R- I
RZ-C.H,
Регитин
4A/"-R
C1H,C
^CH.
I
N-Rzz
R, R/, Rzz=H, CnH2n+1, C6H6CH2-
Вегетотропные вещества и их действие
CO
ВЕЩЕСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПАРАСИМПАТОМИМЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
СХЕМА <5
Природные вещества Синтетические вещества
Группа холина CH^OH" СН3\+ он~ СН3—N—СН2СН2ОН СН3—N—СН2СН2—О—СОСН8 CHg/ Холин С Ид/ Ацетилхолин гм ом- гм ОН" ОНО ОН СН3\+ОН СНз\+ | 1 СНз—N—СН=СН2 СНд— N—CH—СН—СН2СН3 CHg/ Нейрин CHg/ Мускарин СН3х+ СГ СНз—N—СН2СН2—О—CONHa CHg/ Карбохолин (цорил) СНз\+он- |Нз СН8—N—СН2-СН—О—СОСНз / Мехолил CH.Z
Производные имидазола Н5с2—j г-СН2—С —N—СН3 ос 1 || | \ / \ О N Пилокарпин H2N—Н2СН2С—j N \н Гистамин i NH _ I 1 г \ 2 \ / Бензолив N j NH 1 J Qpj дг Различные производные \ у 2 имидазолина N
Группа физостигмина (эзерина) ' СН3 HgCHNOCO— [—-j N N 1 1 СН3 СН? Физостигмин (эзерин) Н3С\ /к yNOCO—H3CHNOCO— НзС V ч/ СНМ+ 1 /СНз СНз-N [SO4CH8F СН(СНз)-N<f СНз^ ХСН3 Прозерин Миотин (Неостигмин, простигмин)
Примечание. Основные представители группы парасимпатолитических веществ (атропин и его аналоги) приведены на стр. 164, 172.
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Гистидин.
45
При рассмотрении схем 4 и 5 обращает на себя внимание отсутствие химической
однотипности в ряду парасимпатомиметических веществ (ср., например, холин и
пилокарпин), в то время как все симпатомиметические вещества, начиная с природных
(гормона адреналина и алкалоида эфедрина) и кончая многочисленными синтетиче-
скими аналогами последних, имеют однотипную структуру — все они являются произ-
водными фенилэтиламина.
Отдельные представители вегетотропных веществ рассматриваются в соответствии
с их химической природой в различных разделах книги, главным образом „в группе
имидазола", «группе пиридина и пиперидина", «группе тропана", «группе индола" и др.
\
СИМПАТИНОТРОПНЫЕ
ВЕЩЕСТВА
Адреналин
Эфедрин
Синтетические
производные
фенилэтиламина;
норбоэил, стипнон,
фенамин и др.
Ганглии
Ганглии
Ганглионарные
вещества
Никотин
Анабазин
Лобелии
Парасимпатннотропные
вещества
Холин, ацетилхолин
и иг препараты
+J Пилокарпин
Фиэостигмин(эзерин)
Ареколин
Фу рам он, А ФП, фо с фак ал
его аналоги
Зргоал нал а иды.
Эрготоксин
Эрготамин
5ензолин^приснол\
fi -Хпорэтиламины -
диоенам'ин и
Атропин
Гиосциамин
Гоматропин
Скополамин
Платифиллин
Рис. 2. Локализация и характер действия вегетотропных веществ
(по М. П. Николаеву).
+ возбуждающее действие.
— угнетающее действие.
возбуждение, затем угнетение.
§
Зе
11
у
I?
i
а
1
ГИСТИДИН
Гистидин — Л-а-амино-[3-имидазолпропионовая кислота (I) или
£-Р-имидазолилаланин — принадлежит к числу незаменимых (так назы-
ваемых витагенных) аминокислот, входящих в состав всех истинных
белков.
Эти аминокислоты жизненно необходимы организму для нормаль-
ного функционирования (см. табл. 3). Важное биологическое зна-
чение гистидина характеризуется, в частности, тем, что белок крови
(глобин, входящий в состав гемоглобина) содержит примерно 10%
гистидина.
Структура гистидина подтверждена реакциями распада и синтезом.
Дезаминирование, окисление и декарбоксилирование гистидина приводят
к получению, соответственно, имидазолпропионовой кислоты, имидазол-
уксусной кислоты и гистамина, которые были идентифицированы с ана-
логичными соединениями, полученными синтетическим путем. Эти перво-
начально полученные данные о структуре гистидина были окончательно
46
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Таблица 3
„Незаменимые" (витагеиные) аминокислоты
Формула R—СН—СООН )!1Н, Название Темпера- тура плавление °C Нр (в воде) Минимально необходи- мое количество °1о от общего рациона 8
СН„. уСН—СН—СООН СН/ 1 NH, Валин (а-Амино-изовалериа- новая кислота) . . . 315 + 6,42 0,7
СНз\ сн—сн,—сн—СООН сн/ *| NH, Лейцин (а-Амино-изокапроно- вая кислота) .... 293 —10,35 0,9
СаН“\сн—СН—СООН Jh, Изолейцин (а-Амино-р-метилвале- риановая кислота) . 280 + 11,3 0,5
NH2(CHJ4—СН-СООН tin, Лизин (ае-Диаминокапроновая кислота) — + 14—15 1,0
CHj—СН—CH—СООН (!>Н >1н, Треонин (а-Амино-р-оксимасля- ная кислота) .... — — 0,6
CHj—S—СН,—CHjr—CH—СООН lilH, Метионин (в-Амино-т-метилтиол- масляная кислота) . 283 — 7,2 0,6
H,N—С—NH(CHJa-CH—СООН NH Ан, Аргинин (а-Амино-Ь-гуанидино- валериановая кислота) 207 + 26,5 ОД
сн,—СН—СООН NH, Фенилаланин (а-Амино-р-фенилпро- пионовая кислота) . 283 — 35,1 0,7
——-'СН,—сн-соон HN^N lIlH, Гистидин (а-Амино-₽-имидазол- пропионовая кислота) 155 — 39,7 0,4
:,-СН,-СН-СООН 1 II 1 dH, Т риптофан (а-Амино-р-индолилпро- пионовая кислота) . 298 — 32,1 0,2
Примечание. Все природные аминокислоты по своей конфигурации относятся к Д-ряду, вне
зависимости от правого (+) или левого (—) вращения плоскости поляризации.
Гаетадая
47
подтверждены его синтезом, который был осуществлен 4 исходя из хлор-
метилимидазола (получение см. ниже) и натрийхлормалонового эфира
по схеме 6.
Получаемый синтетическим путем рацемический гистидин разде-
ляется на антиподы кристаллизацией солей винной кислоты.
СХЕМА &
СИНТЕЗ ГИСТИДИНА
ZCOOR
f . СН2С1 /COOR г—| СН2—С<
HN N + Nad— Cl —> HN N 1 COOR —
\COOR
r=i— CH2— CH—COOH .CH2—CH—COOH
_ I I 1 Nri# | I j
HNX N 6 Hlt N jl H
Гистидин получен также широко применяемым методом синтеза
а-аминокислот, а именно: конденсацией альдегидов и гиппуровой кислоты
с образованием азлактонов (замещенных оксазолонов); последние при
восстановлении и гидролизе превращаются в а-аминокислоты 5. По этому
методу, исходя из 4-формилимидазола и гиппуровой кислоты, гистидин
получен с общим выходом 11%:
Г=Гсн’°н HN0
HN N 5б»м У
4-Оксим етилимидазол
(см. стр. 48)
HN А
4-Формил-
нмидааол
Н,С-СООН
СНО ^НСОС,Н„,
Ас,О, NaOAc
I---1
HN N
СН=С—COONa
Ансос6н6
(H-) |--1 CH=C CO NaiCO> I----------1 CH=C—COONa [H](Na—Hg)
68-7e>l.-* HN^N i HN/ АнСОСоН, '
Авлактси С
Ан
МП5
П-СН2—CH—COOH HjOfHC! । ~~ CH^“CH—COOH
hlHCOC.HB 7и“й HN\J/ NH,
i
«-Бензоилгистиднн Гистидин
Промышленный метод получения гистидина состоит в гидролитиче-
ской обработке концентрированной соляной кислотой (уд. вес 1,18) от-
центрифугированных красных кровяных телец (эритроцитов) бычьей
или лошадиной крови; при этом из 1 л крови получают 12—13 г соляно-
кислого L-гистидина в виде белого кристаллического порошка; т. пл.
251—252° (разл.); [а]$ = + 8,0°
Гистидин применяется в качестве лекарственного препарата при
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, так как не-
достаток гистидина обусловливает ненормальное состояние тканей, в том
числе и болезненное состояние слизистой оболочки желудка7.
Солянокислый гистидин выпускается в виде 4 %-ного водного рас-
твора для инъекций (курс лечения — 25—30 инъекций по 5 .ил)8.
48 //. Лекарственные вещества группы имидазола
ГИСТАМИН
Гистамин — '₽-имидазолил-этиламин (IV) — впервые был получен
синтетическим путем 9, а затем уже найден в спорынье 10 и в различных
природных белоксодержащих продуктах, где его образование связано
с энзиматическим расщеплением протеинов и последующим декарбокси-
лированием гистидина (I):
1=7- сн2-сн—соон
HVN
I
i=j—СН2—СН2—NHa
HN N
IV
Бактериальное расщепление гистидина — так называемая «путрефи-
кация», протекающая под влиянием гнилостных бактерий (например,
Bacillus coll), — является техническим методом получения гистамина.
При этом могут быть использованы непосредственно белковые гидроли-
заты крови без предварительного выделения из них свободного гисти-
дина ".
Установлено, что декарбоксилирование гистидина, даже при нагрева-
нии его с минеральными кислотами до 270°, протекает с весьма низкими
выходами (5—20% )14. Биологический метод расщепления также часто
не дает удовлетворительных результатов. Поэтому проблема синтетиче-
ского получения гистамина имеет определенный практический смысл |2> 13.
Наиболее удобный путь синтеза гистамина (IV) состоит в преобразо-
вании предварительно получаемого 4(5)-оксиметилимидазола (III) по
следующей схеме н:
।----1 СН2ОН soci2 ।------1 СН2С1
HN^N * HN^N
4(5)-Оксиметил имидазол
KCN ,
г=-| CHa-CN [HI т=г—CH2CH2NH2
М Общий выход I I
HN N 450/0 на III HN N
IV
Исходный 4(5)-оксиметилимидазол (III) может быть получен из
1,3-диаминоацетона |4, диоксиацетона 15 или, лучше, из более доступного
1,3-дихлорацетона (II)13 одним из общих методов построения гетеро-
циклической имидазольной системы *, т. е. взаимодействием с аммиаком
и формалином:
Cl—СН2—СО NH3 z-0 [oi/cu-
| -f- ПСУ --------->
и СНаС1 nh8 хн
гС1СН2—С---NH
в 1
НС нснон
nh2
H2N—СН2—С N
II II
НС сн
XNH
KNO,(H’) „
би-52»(<1 на II > НО—Сн2 |. N
о
NH
ш
Обзор методов синтеза имидазольных соединений см. на стр- 69.
Гистамин
49
Изучено также получение 4(5)-оксиметилимидазола из различных
других исходных продуктов 16, в том числе из фруктозы 15 и сорбозы *3-,
применяемой в настоящее время как исходное вещество при промышлен-
ном синтезе витамина С. Сорбоза, при действии аммиачного раствора
гидроокиси меди и формалина, дает с 44—47%-ным выходом 4(5)-окси-
метилимидазол, претерпевая в процессе реакции распад, очевидно, на
глицериновый альдегид и диоксиацетон. Из последнего и образуется
4(5)-оксиметилимидазол 13> 15;
СН2ОН
неон
носн
±Cu(OH),
NHa
н
со
^Н2ОН
Z-Сорбоза
СН2ОН “
I
неон
<Lho
Глицериновый
альдегид
СН2ОН
СО
СН2ОН
Диоксиацетои
H2NCH2—С—N NaN0,(H') НОСН2
2NHS, HCHO || ||------>
---cir- НС СН
\н
NH
Ш
Предполагаемые проме-
жуточные продукты
распада Z-сорбозы
Недавно предложен 17 новый оригинальный путь синтеза гистамина
(IV) исходя из бутиндиола (Ша), с применением реакции Кучерова:
.. с°
l/^ Xnk
\^\ /
НОН2С—С=С—СН2ОН —С1Н2С—С=С—СН2С1 ----->
Ша со СО
—> II I 4N-CH2-C=C-CH2-N/ | по кузову >
х/ со со Z
НС1
«Зо/о *
KCNS
—► H2N—СН2-СО—СН2СН2—NH2-2HC1
~сн=с—сн2сн2—nh2~
I I
. I он
nh2 к
с
II
S
сн=с—сн2сн2—nh2
I I
HN N
[01 .
8О»|о
SH
СН=С
I I
HN N
\
СН
(IV)
снасн2—nh2
4 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкни
50 II. Лекарственные вещества группы имидазола
сн==с—сн,сн,—NH, Гистамин-основание представляет собой игольчатые
H1J fa кристаллы; т. пл. 83—84°, т. кип. 209—210°/18 мм; легко
\ # растворим в воде и спирте, нерастворим в эфире. Обла-
ем дает свойствами двукислотного основания и образует
хорошо кристаллизующиеся соли. Весьма характерны темножелтые ромбиче-
ские пластинки дипикрата (CBHeN3 • 2CeH3N3O7) с т. пл. 234—235° (с разлож.).
Солянокислый гистамин C5H9N3 • 2НС1 — белый кристаллический гигро-
скопический порошок, хорошо растворимый в воде и спирте.
Кислый фосфорнокислый гистамин C6H9N3-H3PO4— устойчивые на
воздухе бесцветные кристаллы; т. пл. 130°; растворим в воде (1:4).
Для гистамина характерна исключительно многосторонняя физиоло-
гическая активность, но по ряду типичных признаков он приближается
к парасимпатикотропным веществам.
Расширяя капилляры и артериолы, гистамин вызывает падение кро-
вяного давления. В этом отношении он является антагонистом адрена-
лина, тирамина и других симпатикотропных ^-замещенных этиламинов,
несмотря на наличие определенной структурной связи с ними. В основе
этой связи лежит общая р-этиламиновая группировка 18:
НО—СН(ОН)СН2—NHCH3
но-у
Адреналин
СН2СН2— NHj
но~и
Тнрамин
r=7—СН2СН2—NHa
HN N
Гистамин
Гистамин обладает способностью сужать зрачок, стимулировать
секрецию желез (особенно желудочных), усиливать перистальтику. В до-
зах, превышающих 1—3 мг, весьма ядовит.
Одним из наиболее характерных свойств гистамина является его спо-
собность влиять на мускулатуру матки, вызывая ее сокращения. Это дей-
ствие гистамина проявляется даже в разведениях 1 : 25 млн., благодаря
чему оно положено в основу одного из методов биологической стандарти-
зации маточных препаратов 19а-20. Широкого применения в качестве ма-
точного средства гистамин не имеет вследствие нежелательного побоч-
ного действия. Он входит в состав маточного препарата, так называемого
тенозина, представляющего собой смесь (1:4) гистамина и тирамина.
Роль тирамина состоит в данном случае в устранении вызываемого гист-
амином понижения кровяного давления.
В медицинской практике гистамин применяют при лечении язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; в малых дозах — при
бронхиальной астме и различных аллергических состояниях; при сустав-
ном и мышечном ревматизме — в качестве местноотвлекающего средства;
в диагностических целях — для определения скорости кровотока и уста-
новления секреторной способности желудочных желез 17.
Широкому применению гистамина в качестве лекарственного сред-
ства препятствует чрезвычайно разностороннее eto действие на организм,
что является причиной нежелательных побочных эффектов.
Выпускается гистамин в порошке, таблетках (эргамин) и в ампулах
по 1 мл 0,1 %-кого раствора.
В целях изучения взаимосвязи между строением и гистаминоподоб-
ным действием веществ было синтезировано большое число изомеров и
аналогов гистамина (IV). Интересно, что из числа изомерных 2-, 3- и
4-(пиридин)-этиламинов лишь 2-изомеру (IVa) оказалась свойственна спо-
собность снижать кровяное давление21.
Противогастаманные препараты
51
Высказано предположение, что гистаминоподобная активность связана
с наличием характерной группировки:
Н2С
Н2СЧ
Ш2
IVa
(C(L С где
(а) —1,36 + 0.01А
С (Ь) —1,38 + 0.02Л
N (с)-1.40 ±0,01 А
Однако из большого числа различных гетероциклических производ-
ных 22, содержащих вышеуказанную группировку, ни одно не обнару-
живало всего комплекса физиологического действия гистамина; отдель-
ные стороны этого действия проявлялись примерно в 30—40% доле
активности гистамина.
ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Исследованиями последних лет установлено важное биологическое
значение гистамина. В настоящее время установлена большая' роль
гистамина в патогенезе различных аллергических заболеваний (крапив-
ница, сенная лихорадка, сывороточная болезнь, аллергический 'конъюнк-
тивит и др.) и явлениях анафилаксии *. Выявлено, что многие патоло-
гические процессы в организме сопровождаются значительным измене-
нием гистаминного обмена. При повреждениях тканей и сосудов, при
ожогах, обморожениях и т. д. наблюдается увеличение образования ги-
стамина 7. Возможно, гистамин принимает также участие в передаче бо-
левых ощущений 25.
Выяснение важной роли гистамина в происхождении и природе столь
многих патологических процессов стимулировало широкие изыскания
лекарственных препаратов, обладающих противогистаминным дей-
ствием23. Эти поиски, начавшиеся в 1937—1940 гг., охватили почти все
классы органических соединений (см. табл. 4)24. Из очень большого числа
исследованных препаратов наиболее активными и практически интерес-
ными в настоящее время являются соединения двух типов.
А. Производные этилендиамина (см. табл. 4, А).
R\ ZR
XN—СН2—СН2—f/
R"/ XR
где R — алкилы (СНз или C2Hs); R' — аралкильный остаток, чаще всего
бензил (СбНзСНг); R"—алкильный, арильный или гетероциклический
остаток; кроме того, R' и R", а также 2R совместно с атомами азота могут
образовывать гетероциклические системы.
Б. Аминоалкильные эфиры дифенилкарбинола (бензгидрола) (см.
табл. 4, Б) _
ч”/R
;ch-o-(Ch2)„-n(
у/ \Rz
где R и R' — алкил (СНз, C2Hs) или, совместно с атомом азота, гетеро-
циклический остаток.
• Анафилаксия — повышенная чувствительности организма к повторному введе-
нию чужеродных неядовитых белков (сывороток и т. п. препаратов), способному
вызвать тяжелое состояние или даже быструю смерть (анафилактический шок).
4*
52 П. Лекарственные вещества группы амидазола
Таблица 4
Синтетические противогистаминные препараты
А. Производные типа этилендиамина
>N—СН2—СН2—N<
Формула Название Актив- ность * Токсич- ность * **
/ X/ чсн, х__^ Актергак38-’8 (^-Диметиламиноэтилбензил- а нилин) 33 40
^~сн’\ сн, < У CHs X-NZ Пирибенамин^ 29 (р-Диметиламиноэтилбензил- а-амииопиридин) 50 20(200)
УСНаХ zch, ,=N. >N—СН.—CHr-N< / \/ \сн„ Гетрамин^' ®0, 81, 81а (р-Диметиламиноэтилбензил-2- аминопиримидин) — —
/ X ✓сн, S N—СН,—СН—N< Х_ / 1н ЧСН» Фенерган*0, 81 N-(2-Диметиламинопропил )- фенотиазин — ——
\ /—сн«\ NH—СН, ~^-yN-CH^<N-(!H, Антистин^ [2-(Фенилбензиламинометил)- имидазолин] 33 60 (400)
/~ \ X—/X ✓сн, CH-NH-CH,—CH,-N< X/ Хсн> Бензгидрил-диметиламино- этиламин36 <2 —
tci—у'у / ^СН—N СН, ,с. / Хлорциклизин (перазил)33 [ 1 -Метил-4-(л,л-дихлорбенз- гидрил)-пиперазин] — —
> * Противогистаминная активность показана в сравнении с активностью теофиллина, принятой за
; единицу.
** Токсичность показана как минимально токсическая доза (мг/кг), вызывающая гибель не менее
> * БО><о подопытных мышей при внутривенном введении испытуемого препарата. В скобках показана токсиче-
.скаа доза при пероральном введении.
Протавогастаминные препараты
53
Продолжение табл. 4
Б. Амино ал к и льны е эфиры дифенилкарбииола (бензгидрола)861 37 \==./\сн_ 0R
R Название Актив- ность Токсич- ность
—СН,—СН,—NH, Аминоэтиловый эфир дифе- нил карбинол а 2 —
—СН,—СН,—NHCH, Метиламиноэтиловый эфир дифенилкарбииола 8 —
ZCH, -ch,-cH2-n<ch> Димедрол™ (бенадрил) (Диметиламииоэтиловый эфир дифенилкарбииола) 33 30(167)
/С,Н, —СН,—СН,—N< 'С,Н5 Диэтиламиноэтиловый эфир дифенилкарбииола 4 —
—СН,—СН,—NZ Антигистамин23 33 —*
—СН.-СН,—Y Y Линадрил33 16 —
.NH-CH, -сн,-с/ 1 "N СН, Имидазолиновый аналог ди- медрола33 — —
В. Произвол <ые различных типов
уС,Н, СН,- N< I \СН,СН,С1 1 II J \./\s (а-Нафтилметил-этил-₽-хлор- этил-амин)39 — —
PinH
НаС—N || II | Yv iPl Тефорин (Н-Метил-4-фенилтетрагидро- пиридинден)40 —
СН3 СНа
Yh Препарат „Ф-929"
гу-сн^сИ,-»< У СН, (Тимокси-^-диэтиламиноэтил- амин)28 —
54
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Общая формула антигистаминных препаратов может быть схематично
представлена следующим образом:
R\ I
R'/ |
где X = >N—, >CH—О, >СН—
п = 2 (преимущественно)
R и R' = арильные остатки или гетероциклическая система
R" и = алкилы
Большинство противогистаминных препаратов содержит в своей мо-
лекуле по крайней мере одну третичную аминогруппу; очень часто ею
является диметил (или диэтил)-аминоэтильная группировка
/СН3
—СН8—СН8—N<
\СН3
По своей фармакологической характеристике противогистаминные
препараты — сильные антагонисты * гистамина. В экспериментальных
условиях (на опытных животных и изолированных органах) они предот-
вращают или значительно облегчают протекание анафилактического
шока, снимают вызываемое гистамином сокращение гладкой мускула-
туры и бронхиальный спазм, задерживают влияние гистамина на кровя-
ное давление и на тонус и проницаемость капилляров и т. п.
Необходимо отметить, что противогистаминная активность всех этих
соединений обычно не является единственным проявлением их физиоло-
гической активности. Например, препарат димедрол, помимо противо-
гистаминной активности, обладает сильным местноанестезирующим дей-
ствием (типа новокаина), что можно связать с наличием в структуре его
молекулы характерного диметиламиноэтильного остатка, соединенного
эфирной связью с арильной группировкой. В свою очередь новокаину,
а также продукту его гидролиза — n-аминобензойной кислоте, свой-
ственно ясно выраженное антигистаминное действие41. Многие соедине-
ния этого типа обладают также антибактериальной активностью.
Весьма интересную группу веществ, обладающих противогистамин-
ным действием, представляют симпатолитические средства 42-45 — анта-
гонисты адреналина:
___ £
сн2 I А
xn-ch2ch2ci ch2-n-ch8ch2ci « J
О-сн/нс! на ।
। и । А ।
J-O-CHsCHa-N-CHaCHaCl
на
44 К-(Р-Хлорэтил) N-аякнл-лг 2-Бифенилоксиэтил-
Дибенамин -а'-нафтилметиламины -^-хлорэтилалкиламины40
Некоторые из этих веществ, являющихся одновременно антагонистами
гистамина и адреналина, превосходят по своей активности димедрол
(бенадрил) более чем в 10 раз.
Важно отметить, что химические, исследования, направленные к изы-
сканиям антигистаминных препаратов и антагонистов адреналина, близко
примыкают к исследованиям в области спазмолитических папаверино-
и атропино-подобных средств (см. стр. 172 и 257). Весьма наглядно это
проявляется при сопоставлении соответствующих препаратов:
♦ Термин антагонизм означает противоположное, взаимно ослабляющее действие,
синергизм — комбинированное, взаимно усиливающее действие.
Противогистаминные препараты
55
Спазмолитические препар ат ы
^zf^CH-COOCH2CH2-N(C2Hs)2 /r^C-CH^Ho-N7 \
Спазмолитик \___/ Артан
Противогистаминные препараты
/—С‘Н2
\/СН~ °-CH2CH2“N(CH3)2 /N—CH2CH2-N(CH3)2
Димедрол /—х
/ Антерган
Антагонисты адреналина
;n-ch2—сн2а
СН/ НС1
Дибенамин
Эта химическая однотипность параллельна физиологической близости
между антигистаминным, антиадреналиновым и спазмолитическим дей-
ствием. По существу, антигистаминные и антиадреналиновые вещества
являются специфически действующими антиспазмодиками, так как они
снимают спазм, вызванный прямым воздействием гистамина или адрена-
лина на гладкую мускулатуру. В отличие от этого спазмолитическое
Таблица 5
Физиологическая активность некоторых амидов и аминов
Формула Наименование Действие
C„HS. .СО—NH. с со r/ \ю—NH^ Барбитураты Снотворное, антиконвуль- сивное
С^,< ,СО—NHX СН СО r/ h2nz У рейды Снотворное, антиконвуль- сивное
С.Н,Ч .СО—О. сн СН, c«Hs/ R\n-сн, Rz {J-Диалкиламиноэтиловые эфи- ры дифенилуксусной ки- слоты Антиспазмотическое
с,н„. х-сн, сн сн, С«н/ r\n/ Rz Х=О, NH, СН, Производные этилендиамина (X = NR), бензгидрола (X — О), арилалкиламина (X = СН2). Антигистаминное
R\ N—СН, Аг—СН, \н, щ/ Г^-Аралкил-И-алкил-р-хлор- этиламины Антиадреналиновое
56
II. Лекарственные вещества группы имидазола
действие папавериноподобных антиспазмотических препаратов про-
является в снятии спазма, вызываемого не только гистамином или адрена-
лином, но и ионом бария, а атропиноподобных — в снятии «ацетилхолино-
вого спазма» (стр. 172). В табл. 5 дается еще более широкое (хотя и
условное) сопоставление активности некоторых аминов и амидов 66.
Одним из наиболее широко применяемых в настоящее время противо-
гистаминных препаратов является димедрол 46.
V Димедрол (бенадрил). Солянокислый дн-
= Vh—q—сн2сн,—N(Ch,)..-hci метиламиноэтиловый эфир дифенилкарби-
ж/ нола (бензгидрола) — представляет собой
белый кристаллический порошок; т. пл.
164—165°. Хорошо растворим в воде.
Димедрол может быть получен одним из следующих методов 47> 37:
( -он 1
} + Вг-СН2СН2—N(CH3)2—
I —ONaJ
' -Вг4-/НО“СН2СНз-N(CH^2 ~
иг ' |NaO—СН2СН2—N(CH3)2 —
—O-CH2CH2-Br + Н—N(CH3)2~
(RONa, Na,CO„
K3CO3, NaOH)
^f^CH-O-CH2CH2—N(CH3)2
// \/
\—/ V
Димедрол, а также другие синтетические противогистаминные пре-
параты, оказался в большей или меньшей мере эффективным лекарствен-
ным средством при крапивнице, сенной лихорадке, сывороточной болезни,
вазомоторном рините, аллергических заболеваниях глаз и т. п. Положи-
тельный эффект наблюдался при дерматитах, вызываемых препаратами
мышьяка, золота и др. Менее отчетливые результаты получены при
бронхиальной астме7.
Выпускается димедрол в таблетках (0,05 а) и в порошке. Приме-
няется как внутрь, так и в виде инъекций.
Изучено большое число аналогов димедрола — различных алкамино-
вых эфиров а-замещенного бензилового спирта 36- 37. Помимо приведен-
ных в табл. 4 веществ этого типа, представляет интерес группа соеди-
нений, представленных в табл. 6; из табл. 6 видно, что димедрол является
наиболее активным антигистаминным препаратом в ряду аналогичных
ему соединений 37.
Кроме упомянутых выше синтетических соединений, противо-
гистаминным действием обладают также некоторые соединения природ-
ного происхождения. Таковыми являются: аминокислоты — аргинин,
гистидин и цистеин; соединения из класса полиенов: каротины, витамин А
(а также pi-ионон и цитраль48, тесно связанные структурно и генетически
с витаминами Ai и А2).
СН3 СН3
с7 СН3
/ \ I
Н2С С—СН=СН—СО
I 1
Н2С с—сн3
сн3 сн3
₽-Ионон
НС сн—ено
I II
Н2С с—сн3
ЧСН2
Цитраль
Противогистаминные препараты
57
р-Ионон и цитраль обладают сильным анальгетическим, эпителизи-
рующим и антитиреоидным действием. Цитраль в больших разведениях
(1:10—100 тыс.) расширяет сосуды и вызывает снижение кровяного
давления. В настоящее время эти препараты (особенно цитраль) полу-
чили довольно широкое практическое применение Я
Таблица 6
Претивогистаминная и спазмолитическая активность аналогов димедрола
Х»/\СН—0—СН.Г-сн2—R' .HCI
Rz
R' Антигистаминная Спазмолитическая
R активность * активность *
—N(CH3)2 (Димедрол) 8,2 6,4
-N(CH3)2 6,4 6,4
С”/- —пиперидиио 6,4 7,6
—пипеколиио (а) 6,4 6,4
-N(CH3)2 7,4 6,2
н,с2—у~ —пиперидина 6,2 5,6
—пипеколино (а) 6,2 5,2
-N(CH3)3 5,8 5,8—5,2
1 i ) 1 А —пиперидино 6,4 5,2
—пипеколино (а) 5,6 6,2—5,6
СУ- -N(CH3)2 6,4 5,8—5,2
—пиперидино 6,4—5,8 5,8
—пипеколино (а) 5,6 5,0
L Е А 'V -N(CH3)2 6,4 5,2—4,6
H“C\N_O\_ H3CZ 7 -N(CH3)2 5,0 5,0
-N(CH3)2 5,2 4,6
н3<\
)СН— Н3с/ —пиперидино 5,2 5,8
—пипеколино (а) 5,2 5,8
-N(CH3)2 7,4—6,8 5,0
Н.С, 5,0
>N—СН,— Н,(Х —пиперидино 5,0
—пипеколино (а) 5,0 5,0
• Активность приведена в условных единицдХд. показывающих отрицательный логарифм минимальной
концентрации, снимающей спазм изолированной кишки морской свинки, вызванный, соответственно, гиста-
мином (антигистаминная активность) и ацетилхолином (спазмолитическая активность). Например, активность
8,2 означает, что I г вещества, растворенный в воды, еще обладает способностью снимать экспе-
риментальный спазм.
58
//. Лекарственные вещества группы имидазола
ЭРГОТИОНЕИН (ЭРГОТИОНИН)
В тесной генетической связи с гистидином находится алкалоид эрго-
тионеин, являющийся 2-тиольным производным гистидин-бетаина. По-
следний известен под названием герцинина и выделен из различных
видов плесени.
сн=сн—сн2—сн—соо~ сн=сн—сн2—сн—соо-
Hll N l!j(CH3)3 HN i N(CH3)3
\ //
c c
I I
SH n
Эрготионеин Герцинин
(т, пл. 290°; [a)r =+110-115°)
Эрготионеин выделен из спорыньи50, где его содержание составляет
0,18% 51, а также найден в крови (до 8 лг%) 52 и моче (0,5 л<г%) 53
человека и млекопитающих. В крови свиней содержание эрготионеина
достигает 40—50 .иг % 52.
Несмотря на то, что в оценке физиологической роли эрготионеина все
еще нет полной ясности, его наличие в нормальном составе крови, спо-
собность задерживать ее свертывание54, мистическое (сужающее зра-
чок) действие и содержание в экстрактах спорыньи — все это привлекает
внимание к данному алкалоиду. Интересно также отметить, что эрго-
тионеин является единственным алкалоидом, содержащим серу.
После установления строения эрготионеина55 предпринимались не-
однократные попытки его синтеза 56, осуществить который удалось лишь
в последнее время по следующей схеме 57:
СН=С—СН2—СН—COOR _В?
HN J NH2.HC1
\ 7 8О,5°|о
С I
СН==С—СН2—СН—COOR
I I I
NHBz NHBz NHBz
10о/о-ная HC1, CH,OH,
нагревание
C H2— C—C H2—CH—COOR 1
I ..„II.... I
NHBz N—Bz NHBz
CH2—CO—CH2—CH—COOR коиц. hci,
। । нагревание
NHBz NHBz
III
CH2—CO—CH2—CH—COOH KCNS CH=C—CH2—CH—COOH cicooc2H,
nh2-hci nh2-hci (58“w^hn n nh2 *
IV C V
SH
CH=C—CH2—CH—COOH
I I I
—> HN N NH»
c
S—COOC2H5
„u , CH=C-CH2—CH—COO-
CH„J I, z । H;O(HC1), нагревание
Agao H1^ N(CH3)3 (~C2H&i7COs)
4C/Z
I
S-COOC2H5
VI
CH=C—CH2—CH—COO“
II. 1+
HN N N(CH3)3
\ //
c
I
SH
Эрготионеин
Производные имидазолина
59
Исходным веществом для этого синтеза является солянокислая соль
метилового эфира Z, (4-)-гистидина (I), которая под воздействием
бензоилхлорида претерпевает расщепление имидазольного кольца (типич-
ное для всех имидазольных соединений) с образованием метилового
эфира а,р,8-трибензамидо-пентен-(у)-овой кислоты (II). Последний при
нагревании с 10 %-ной соляной кислотой превращается в метиловый эфир
а,8-дибензамидо-у-кетовалериановой кислоты (III), омыляемый далее до
дихлоргидрата соответствующей диаминокетокислоты (IV), который при
взаимодействии с роданистым калием * образует тиогистидин (V).
Защищая легко метилирующуюся тиольную группу тиогистидина (V)
получением соответствующего 2—S-карбэтокситиогистидина (VI) и мети-
лируя последний в нейтральной среде с последующим омылением блоки-
рующей карбэтоксигруппы, получают эрготионеин, идентичный природ-
ному алкалоиду. Синтетически полученный эрготионеин отличался от
природного лишь по степени своей оптической активности: его удельное
вращение составляло 4-47° против 4-110° для природного, что связано,
повидимому, с частичной рацемизацией промежуточных соединений в про-
цессе синтеза.
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИНА
Среди различных имидазольных соединений определенный интерес
в качестве лекарственных препаратов представляют некоторые произ-
водные 4,5-дигидроимидазола — имидазолина с заместителями в поло-
жении 2:
Н2С—СН2
I5 41
HNi 3N
С
Алкильные производные этого типа (R = от Ci до Си) 58 хотя и дей-
ствуют на сосудистую систему (расширяют периферические сосуды и по-
этому снижают кровяное давление), однако их активность примерно
в 100 раз слабее, чем для арильных производных, и поэтому терапевтиче-
ского применения они не имеют 5Э.
Среди арильных производных (точнее — аралкильных) найдены цен-
ные лекарственные вещества, обладающие высокой прессорной (II) и
депрессорной (I) активностью, а также противогистаминным дей-
ствием (III) 591 S9a:
Антнстнн
ОН Эфедрин Гистамин
Адреналин
* Общий метод образования имидазольного кольца из а-аминокетонов и родани-
стого калия см. на стр. 69.
60
II. Лекарственные вещества группы имидазола
При рассмотрении структуры этих соединений обращает на себя вни-
мание наличие в их молекулах этиламиновой группировки, свойственной
природным соединениям, влияющим на кровяное давление, — адрена-
лину, эфедрину, гистамину и т. д. Повидимому, этиламиновая группи-
ровка (в формулах она выделена пунктиром) является одним из важ-
нейших факторов, обусловливающих действие на кровеносную систему.
Характер физиологического действия производных имидазолина на-
ходится в ярко выраженной зависимости даже от небольших структур-
ных изменений (см. табл. 7). Это ясно видно, например, из сравнения
Таблица 7
Влияние структурных факторов на прессорное действие
производных имидазолина59, К9а
H2C-NH
с—
Структура
Актив-
ность
Н2С—NH
h2c-n'
Структура
С—СН,
-он
—осн.
Актив-
ность
4-7 4-8
0
HSC—N
'N
СН,
Н.С—NH
С—СН.-;
Н2С—N
Бензолин (прискол)
Н2С—NH
С—СН.—СН.—:
Н.С—N
4-5
—5
—2
Н,С—N
С—СНа-
Н,С- NH
с—сн,
+6
Н.С—N
Н,С—N
N
Н2С—NH
С—СН2—:
Н.С—N
-СН„
—ОН
—осн,
—4
4-5
—4
Н2С—NH
С—СН2—R
H2C-N
Н,С—NH
С—СН.—:
—7
r=_HN—;
H.C-N
N'
Н2С—NH
Aik
—2—3
Н2С—N
Н2С—NH
с—сн,
4-7
Н»С—N
Привин
(Отривин)
СН,
(Антистин)
R=—N
(Регитан)
Проти-
вогьста-
минное
действие
Симпато-
литиче-
ское и
адреноли-
та'iev кое
действие
—N--
С—I
Примечание. Активность
выражена,
целыми числами; (+) для прессорного, (—) для
как Ig мйиТэф. лоза’ ,то дает возможность
Депрессорного действия.
оперировать
Производные имидазолина
61
бензолина (I) и привина (II), которые, несмотря на близкую аналогию
в химическом отношении, обладают противоположным по своему харак-
теру действием на кровяное давление (см. табл. 7).
Для построения имидазолинового кольца обычно исходят из этилен-
диамина (IV). Использовать для этой цели частичное восстановление
имидазольного кольца оказалось невозможным б0.
Наиболее распространенные пути синтеза 2-замещенных имидазоли-
нов показаны на схеме 7 581 601 6*.
СХЕМ А 7
ПУТИ СИНТЕЗА 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛИНОВ
ch2-nh2
I +
ch2-nh2
Р сссс н Ca0~Mg’ Na- >
к—СООС2Н5 (_с„н,ОН)
Эфир кислоты
280е
R—СООН (—н,О) "*
Кислота
(—CH.OH)"*
гСН2—NH
NH
ОСН3
Иминоэфир
кислоты
Амид тиокислоты
-СН2—NH2
-сн2—nh/
(~H,O)
-сн2—nh/
NH
гСН,—NH2
S
LR
Lch2—NHZ
(-NH,) ?
(—NHJ*
Для получения 2-аминоалкилимидазолинов, к числу которых отно-
сятся такие препараты, как антистин, отривин, регитин и др. (см.
табл. 7), наиболее удобным путем является конденсация 2-хлорметил-
имидазолина с соответствующим амином 59а:
R. , N— СН2
'NH + С1СН2—С"^ | • НС1
R'/ \NH-CH2
Rx Z.N СН2
^N—СН2—С" I +2НС1
R'/ ^NH—СН2
н3с—nh Бензолин в<> (прискол, вазодил). Солянокислый 2-беи-
| /С—сн,— зилимидазолин или 2-бензил-4,5-дигидроимидазол пред-
н2с—n" ставляет собой белый кристаллический гигроско-
пичный порошок; т. пл. 174°. Температура кипения осно-
вания 166—170°/15 мм. Хорошо растворим в воде, нерастворим в органиче-
ских растворителях (кроме спирта).
По своему физиологическому действию бензолин близок к гистамину
(не являясь, однако, биорегулятором). Подобно последнему, он обладает
сосудорасширяющим действием (снижает кровяное давление), стиму-
лирует секрецию желудочных желез; при местном применении вызывает
поверхностную гиперимию. Примечательно его адреналитическое дей-
ствие. т. е. способность снимать или даже извращать действие адрена-
лина 63- Бензолин может быть отнесен к группе симпатолитических
средств (см. стр. 45). Наиболее характерное и практически важное свой-
ство бензолина — это способность сильно снижать кровяное давле-
ние 63> 64, что может быть использовано при лечении гипертонической
болезни.
Имеются указания о применении бензолина при расстройствах пери-
ферического кровообращения, для лечебных и диагностических целей,
при язвенной болезни желудка, местно — при ревматизме и артритах.
Хорошие результаты отмечены при лечении бензолином трофических
язв, вяло заживающих ран и переломов7.
62
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Привин ®5. Солянокислый 2-а-иафтилметилимидозолин
или 2-а-нафтилметил-4,5-дигидроимидазол— белый кри-
сталлический порошок; т. пл. 259—260°. Растворим в
воде до 10%.
По фармакологическим свойствам весьма близок к группе симпатоми-
метических фенилалкиламинов, особенно к эфедрину и фенамину (см.
стр. 45).
Применяется преимущественно местно, обусловливая сильный сосудо-
суживающий эффект на слизистых оболочках, например при ринитах,
синуситах, сенной лихорадке7.
ПИЛОКАРПИНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ
В группе химически родственных алкалоидов, выделенных из листьев
бразильского растения Pilocarpus Jaborandi и других видов Pilocarpus,
а также полученных синтетическим путем (см. табл. 8), главным является
(+) пилокарпин (1-метил-5-гомопилопилимидазол).
Хотя пилокарпин был впервые выделен из Р. Jaborandi еще в 1875 г.67
и изучению его было уделено внимание многих исследователей, струк-
туру алкалоида удалось окончательно подтвердить синтезом лишь
в 1933 г.68
Наряду с хинином, морфином, эметином и некоторыми другими алка-
лоидами пилокарпин принадлежит к числу наиболее практически цен-
ных природных лекарственных веществ. В области изучения пилокарпи-
новых алкалоидов достигнуты весьма значительные успехи; помимо того,
что осуществлены многочисленные лабораторные синтезы этих алкалои-
дов, в настоящее время уже разработаны и методы производственного
получения пилокарпина — ценного лекарственного вещества, незамени-
мого антиглаукомного * средства.
По своей фармакологической характеристике пилокарпин является
типичным парасимпатикотропным соединением. Он оказывает депрес-
сорный эффект на кровяное давление, замедляет сердечную деятель-
ность, усиливает перистальтику кишечника, стимулирует секрецию желез
(особенно потовых). Наиболее практически важным свойством его,
используемым для лечения глаукомы и некоторых других глазных болез-
ней, является способность снижать внутриглазное давление; одновре-
менно происходит сильное сужение зрачков (миотический эффект).
В больших дозах пилокарпин очень токсичен: вызывает упадок крово-
обращения и паралич сосудодвигательного центра. Максимальная разо-
вая доза его — 0,002 г; суточная — 0,004 г.
Сопутствующие пилокарпину алкалоиды — изопилокарпин, пилокар-
пидин и пилозин проявляют аналогичное, но значительно более слабое
физиологическое действие 70.
Листья Р. Jaborandi содержат примерно 0,6—0,9% алкалоидов (на
сухое сырье), причем на долю пилокарпина приходится до 90% общей
суммы алкалоидов. Для извлечения пилокарпина сухие измельченные
листья экстрагируют подкисленным алкоголем. После очистки экстракта
выделяют основание пилокарпина, которое превращают в азотнокислую
соль. Перекристаллизацией из спирта ее отделяют от азотнокислого
изопилокарпина, а от сопутствующего пилокарпидина освобождаются
♦Глаукома — тяжелое глазное заболевание, характеризующееся сильным повы-
шением внутриглазного давления, ведущее (без применения пилокарпина) к полной
потере зрения. По статистическим данным, на долю глаукомы приходится наибольшее
число случаев потери зрения при глазных заболеваниях69.
д
63
Пилокарпиновые алкалоиды
Таблица 8
Пилокарпиновые алкалоиды
R .R' Ряд лабильных соединений Ряд стабильных соединений
н н П И Л 0 3 и н идин (dl)
с2н6 н Пилокарпидин [( + )*, dl, (-)] Изопилокарпидин (( + )*. dl, (-)]
с2н6 сн3 Пилокарпин [( + )*. dl, (-)] Изопилокарпин [( + )*. dl. (-)]
С2Н6 С2Н6 Этилпилокарпи- дин (dl) •—
С2НБ с3н7 Пропилпилокарпи- дин (dl) —
С2Н6 С6НБ Фенилпилокарпи- дин (dl) —
С2нв свн8сн2 Бензил пил окарпи- дин (dl) —
н СН3 П и л о з и н и н [( + )*, dl]
с3н7 сн3 Пропилпилозинин [( + ). dl] —
СН<к ✓СН СНо Изопр опилпилози- Изопропил изопило-
сн/ нин (dl) зинин (dl)
свн6сн
он СН3 П и л о з и н [карпилин (+ )*]
Синтетические аналоги и гомологи пилокарпина
С,Н,—СН—СН—С—N—СН,
Ао сн, Ан Ан
N
Неопилокарпин (d/)
Новопилокарпин (dZ)
о
с,н,-сн—сн—сн,—сн,-с—N—сн8
Ао Ан, Ан Ан
V V
С,Н,—СН—СН—СН,—С N-CH,
Ао СН, Ан Ан,
Гомопилокарпин (d/)
Тиазольный аналог
пилокарпина (dZ)
Примечание. Звездочкой отмечены природные алкалоиды, выделенные из различных видов
Pilocarpus, главным образом из Р. Jaborandi', остальные алкалоиды получены только синтетическим путем.
64 //. Лекарственные вещества группы имидазола
дробной кристаллизацией солянокислых солей. Таким образом, из тонны
сухих листьев Р. Jaborandl получают примерно 5 кг азотнокислой или
солянокислой соли пилокарпина 7I.
Hsc2—сн—сн—CHj—c—N—снэ (+)-Пилокарпин. Свободное основание
ос сн, нс сн представляет собой бесцветное масло,
\ / т. кип. 260°/5 мм (при перегонке частично изо-
° « меризуется в изопилокарпин); может быть за-
кристаллизовано; т. пл. 34°; = +100,5° (в хлороформе). Легко раство-
римо в воде, спирте, хлороформе, почти нерастворимо в эфире и бензине.
Пилокарпин образует хорошо кристаллизующиеся соли с одним эквива-
лентом кислот.
Солянокислый (+)-пилокарпин СцН1вО2Х2 • НС1 — бесцветные гигро-
скопические кристаллы (призмы); т. пл. 204—205°; [a]D = +91,74°. Легко рас-
творим в воде и спирте, нерастворим в эфире и хлороформе.
Азотнокислый (+)-пилокарпии CnHieO2N2-HNO3—бесцветные приз-
мы; т. пл. 178°, [а]^ = +82,9° (в воде). Растворяется в 6,4 ч. воды при 20° и
в 146 ч. спирта при 15°.
Из других солей могут быть упомянуты: бромистоводородная; т. пл. 185°,
[а]р = +77,05°; пикрат — игольчатые кристаллы с т. пл. 161—162°.
При перегонке в вакууме пилокарпин частично превращается в изо-
мерный ему изопилокарпин. Эта изомеризация протекает особенно интен-
сивно под влиянием щелочей; например, кипячением раствора пилокар-
пина в спиртовой щелочи его удается нацело изомеризовать в изопило-
карпин. Очень сильным катализатором изомеризации является этилат
натрия. Вследствие того, что обратного превращения изопилокарпина
в пилокарпин обычными методами осуществить не удается, пилокарпин
считается лабильной формой, а изопилокарпин — стабильной или изо-
формой (см. стр. 67) соединения. Это положение распространяется и на
все другие пилокарпиновые алкалоиды.
(+ )-Изопилокарпин СцН1вО2М2 представляет собой бесцветное вязкое
масло; т. кип. 261°/10 мм', [ад] = +42,8°; солянокислая соль имеет т. пл. 159°
или 127° (моногидрат); азотнокислая соль — т. пл. 159°, [а^] = +35,68°.
Строение пилокарпина
Структура пилокарпина была установлена путем изучения продуктов
различных его превращений72-81, главным образом расщепления. Осо-
бенно важную роль в этом отношении имеет реакция окисления
(КМпО< и О3) и реакция расщепления, происходящая при перегонке
с известью (см. схему 8). Идентификация продуктов распада молекулы
пилокарпина — пилоповой (II), гомопилоповой (III) кислот, а также со-
ответствующих изокислот (Па, Ша), и 1,5-диметил- и 1-метил-5-амилимид-
азолов (IV—V) —с аналогичными соединениями, полученными син-
тетическим путем, дала возможность установить структуру исходной
молекулы алкалоида (I). Окончательным подтверждением этой струк-
туры явился полный синтез пилокарпина, осуществленный впервые
в 1933 г.68.
Большой интерес представляет вопрос о характере различия между
пилокарпином и изопилокарпином и вообще между пилокарпиновыми
алкалоидами лабильного и стабильного (изо) рядов. Предположение
о наличии в данном случае структурной изомерии, т. е. 1,5 и 1,4 замеще-
ния в имидазольном цикле, не подтвердилось. Хлорметилаты (а также
и метилхлорплатинаты) пилокарпина и изопилокарпина оказались раз-
личными веществами 74, тогда как если бы в изопилокарпине метильная
группа стояла в положении 4, а в пилокарпине в положении 5, оба
R
А. Преобрвжеяошй а Э. И. Гемкин
СХЕМА 8
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПИЛОКАРПИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЕГО СТРОЕНИЕ
сн2-с-ын—сн3
н-с^н?
о
н2о
Н-С^Ч?
'z
О'
('COa.-NHj. -НСООН)
VI
Метиламид гомопилоповой
кислоты
HjO |-CH3NH2)
R =
-CpHs
—кг-сн
ОС
3
Пилокарпин
-N—СН3
НС. сн
Перегонка
с известью7*
Н-(СН2)5-С---N—СН3
Н^;С—СН2—СООН
. —R I Щелочной
I I плав jKOH)73
сн2
R-СН-СН-СН,—COOH
FbpC-COOH
Н— C^R |
НС. сн
ОС.О/
ш
Гомопилоповая кислота175”7*
H00C СООН
Эти л-трикарбал л иловая
кислота
а**
'Изомеризация
н-^с-соон
Р-С<ЧТ
СН,
сн,.
О П
ПилоповаИ
кислота
Изомеризация72”711
(1° > 150° ; ОН':
CaHs0Na)
H^C-CHj-COOH
р-с^нт!
Па
Изопилоцовая кислота
KMnQ,. я2о2. (оа ♦ Н2О|
[См-’з^м]
Ша
Гсичизопилолова» кислота75—w
N
V
1- метил -5-амилимидазол8>
Н3С-С---N—СН3
нс,
,СН
N
IV
1.5- диметил-имидазол®*
Н->С —СН2—С-N—СН,
R-C<il II | -
нс. сн
‘О
N
1а
Мзовнлокарпнн
Перегонка
с известью7®
Пилокарпиновые алкалоиды
<51
СЛ
66
II. Лекарственные вещества группы имидазола
алкалоида давали бы одну и ту же четвертичную соль, например иод-
метилат:
R=
н5с2—сн—сн—сн2—
сн2
R—С—N—СНз
II5 'I
НС4 2СН
N
I
R—С—N
II4 1
НСэ 2СН
CH.J
сид
-R—С—N—СН3-+
II И
НС сн
сн3
Полученный синтетическим путем структурный изомер пилокарпина,
в котором метильная и гомопилопильная группы находятся, соответ-
ственно, в положениях 1 и 4 — так называемый неопилокарпин (VII) 80,
оказался не идентичным ни пилокарпину, ни изопилокарпину. Это
является наиболее убедительным доказательством отсутствия структур-
ной изомерии между пилокарпином и изопилокарпином.
Исследованиями метиламидов гомопилоповой (VI) и гомоизопилопо-
вой кислот, полученных окислением пилокарпина и изопилокарпина
в мягких условиях 1%-ным озоном, установлено, что причина различия
структуры пилокарпина и изопилокарпина кроется в лактонной (пило-
повой) части молекулы, так как продукты распада пилокарпина и изо-
пилокарпина (I) и (1а), не содержащие больше имидазольного цикла,
также оказались изомерными. Характер изомерных взаимоотношений
соответствующих метиламидов и свободных гомопилоповой (III) и гомо-
изопилоповой (Ша) кислот аналогичен изомерии пилокарпина и изопило-
карпина. Так, III легко превращается в Ilia под влиянием щелочей
(особенно легко в присутствии этилата натрия) или при нагревании
выше 150° 74-76.
Последующими исследованиями и синтезом соответствующих кислот
и алкалоидов природа их изомерии была определена, как геометрическая
изомерия, т. е. как цис-транс-расположение замещающих групп в лактон-
ном кольце 75* 76> 68:
(+) И (г-) (+) И (“1
R - —С2Н5
R' =
— COOH Пилопомя и изопйлоповая кислоты
— СН2—СООН Гомопилоповая и гомоизопилоповая кислоты
. —СНо—С--------N—СН, Пилокарпин и изопилокарпип
' II I
нсх хн
N
Пилокарпиновые алкалоиды
67
Решение вопроса о том, какая из конфигураций отвечает, соответ-
ственно, пилокарпину и изопилокарпину, представляет большие труд-
ности, и в настоящее время этот вопрос находится в стадии своего окон-
чательного разрешения.
Таким образом, для молекулы пилокарпина характерна сложная сово-
купность как оптической, так и геометрической изомерии: наличие опти-
ческой изомерии предопределяется двумя асимметрическими углерод-
ными атомами в лактонном кольце (Ср и С а/), геометрическая же
изомерия вытекает из возможности различного (цис-транс) пространствен-
ного расположения замещающих групп в лактонном кольце. Это является
одной из причин значительных трудностей, встретившихся при осуще-
ствлении синтеза пилокарпина. Лабильность последнего еще более уве-
личивает эти трудности, так как, кроме разделения оптических и цис-
транс-изомеров, появляется необходимость учитывать возможность пре-
вращения (изомеризации) лабильной формы соединений в стабильную
(изо) форму, что относится не только к конечному продукту, но и ко
многим промежуточным. Благодаря усилиям группы советских химиков
удалось преодолеть все эти трудности и осуществить синтез большого
числа пилокарпиновых алкалоидов, в том числе и природного (+)-пи-
локарпина. В настоящее время уже разработано несколько путей син-
теза пилокарпина, главные из которых представлены на схемах 9 и 10.
Синтез пилокарпина
В основу этих синтезов положен принцип постепенного наращивания
молекулы, начиная с лактонной (пилоповой) ее части. Такой подход
к синтезу оказался наиболее целесообразным, так как дает возможность
на самых ранних этапах синтеза (пилоповая и гомопилоповая кислоты)
произвести необходимое разделение оптических и цис-транс (лабильных
и стабильных)-изомеров, с тем чтобы последующие стадии проводить
с индивидуальными веществами,- что значительно облегчает ход син-
теза.
Попытки некоторых исследователей осуществить синтез пилокарпина,
начиная с получения имидазольной, более стойкой части молекулы,
с разделением образующихся изомерных соединений на завершающих
этапах синтеза, не увенчались успехом. Задачу разделения сложной
смеси изомерных конечных продуктов разрешить не удалось82.
Из схем 9 и 10 видно, что полный синтез пилокарпина состоит из
двух основных частей:
А. Получения гомопилоповой кислоты;
Б. Получения пилокарпина, исходя из гомопилоповой кислоты.
Для получения гомопилоповой кислоты и других алкилпараконовых
кислот в настоящее время разработано несколько путей син-
теза 68’ 76’83-84. Наиболее изученный метод (схема 9) состоит в том, что
из а-формил-а'-этил-янтарного эфира (VIII) получают этилитамалевый
эфир (IX), лактонизация которого дает смесь изомерных эфиров этил-
параконовой кислоты; из последней фракционированием и выморажива-
нием выделяют эфир лабильной этилпараконовой (пилоповой) кис-
лоты (X). Переход от нее к гомопилоповой кислоте (III), т. е. удлинение
цепи на СН2-группу, достигается в данном случае следующим путем.
Хлорангидрид пилоповой кислоты (XI) действием диазометана пере-
водится в диазометил-пилопил-кетон (XII), который при обработке спир-
том в присутствии окиси серебра превращается в этиловый эфир гомо-
пилоповой кислоты (XIII) (реакция Арндта-Айстерта 77), омыляемый,
далее в гомопилоповую кислоту (III).
5*
Схема 9
СИНТЕЗ пилоповой и гомопилоповой кислот76,68
H5C2-CH-CH2-COOR Н5С2-СН------CH-COOR H5C2-CH------CH-COOR
I HCOOR^ I | [Ni—Al]/[Hj | I
COOR й]“‘° COOR CHO COOR CH2OH
Эфир этилянтарной кислоты VIII IX
Лактонизация
в вакууме
Фракционирование
и !’ь м( ражинание
(^Ю)
(HtO + HCI)
Slo/o
Н5С2—j-г—COOH
0=М
(И)
SOC1,
CHSN,
(—НС1)
97»/.
(XI)
XII
СО—CHN2
с,н,он
Ag.o
Нестойкий
радикал
—СН==С=О
Перегруппировка к 1
(АЙО) * /
II. Лекарственные вещества группы амидазола
Кетен
H5C2-j----rCH2-COOR Н5С2—i----j-CHa-COOH
I I rijUtnbl
0=1 J 82»j» O=\ /
oz О
xin
Пилокарпиновые алкалоиды
69
Для получения оптически деятельной (-ф)-гомопилоповой кислоты,
необходимой для синтеза (-ф)-пилокарпина, исходят из оптически дея-
тельной (-ф)-пилоповой кислоты, получаемой расщеплением рацемиче-
ской пилоповой кислоты оптически деятельным основанием, например
бруцином 761 68.
Для перехода от гомопилоповой кислоты к пилокарпину необходимо
осуществить построение такого 1,5-дизамещенного имидазольного цикла,
в котором гомопилопильный остаток явился бы заместителем в положе-
нии 5; в положении 1 создаваемого цикла должна находиться метильная
группа. В зависимости от путей достижения этой цели, разработано три
основных метода синтеза пилокарпина, в которых применяются общие
способы построения имидазольного гетероцикла с использованием в ка-
честве главного исходного продукта гомопилоповой кислоты (см.
схему 10).
Путь А (схема 10) основан на реакции между а-дикарбонильными
соединениями (а-дикетонами или а-кетоальдегидами), аммиаком и фор-
малином 85. Применяя в качестве окислителя уксуснокислую медь, в этой
реакции можно заменить трудно доступные а-дикетоны и а-кетоальде-
гиды 86, соответственно, а-оксикетонами или а-оксиальдегидами87;
СО NH3^ нс^° (сн3соо)!!си ?
СН2ОН NH3
rR—С—ОН R—-С—NH2 -1
|| "NH3, nLriO_^ у
сн сн нсно
он \н2
R—С NH
II I
НС сн
Использованием этой реакции для синтеза пилокарпина достигается пре-
вращение исходной гомопилоповой кислоты (III) через соответствую-
щий диазокетон (XIV)88 в ацетоксиметил-гомопилопелкетон (XV), кото-
рый при взаимодействии с аммиаком и формалином дает пилокарпи-
дин (XVI) 89. Последний метилированием переводится в пилокарпин.
Путь Б (схема 10) основан на реакции а-аминокетонов с родани-
стым калием, ведущей к имидазольному соединению через промежуточ-
ное меркаптопроизводное, из которого меркаптогруппа удаляется окис-
лением 90;
R—СО
СН2
NH2 • НС!
+ KCNS
rR—С—ОН NH2
II I
СН c=s
R—С—-NH
II I
НС С—SH
(-H..SO,)
(ОЦН,Оз. РеСЦГ
R—С NH
II I
НС СН
По этому методу, исходя из а-аминометил-гомопилопил-кетона (XVII),
получают 2-меркапто-пилокарпидин (XVIII), который далее переводят
в пилокарпин, удаляя меркапто-группу и метилируя образующийся пило-
карпидин (XVI) 8®.
R=
ПУТИ СИНТЕЗА
ПИЛОКАРПИНА (ИСХОДЯ ИЗ ГОМОПИЛОПОВОЙ КИСЛОТЫ)
Н6с2-i—
О:=\
о'
нбс2-|—
о=!^
о
СХЕМА 10
н6с2
СН2-
О
НБС2 ।
°=\
О
СН2—СООН
~СН2“СОС1
Гомопилоповаа кислота (III)
Хлорангидрид
сн2—со—chn2
Диазометил-гомопилопил-кетон (XIV)
Путь А89
I
R—CO—СН2С1 v
Хлорметил-гомопилопил-кетон
74% иа Ш
85»,»
4
>NH 640/0
г
4-
Н6С —
0=
сн2—СО
О XV
R-co-ch2-n<^ |
bv—2 Фталимидное
производное
KCNS
64o/q на III
НС1+Н2о|72,4%
СН2—СО
Сн2
Н5с2-
0=1
о XVIII ’ы
2-Меркапто-пилокарпидин
сн2-
NH
zJ-SH
[01.
80%
58,5%
NHS, НС^Н
Си"
4-
—г—СН2
П у т ь В»
П у т ь Б<в
НБС2
о=
О'
XVII ЙН2.НС1
Амииометил-гоиопилопил-кетон
CHNCS
сн2-
58%
Н5с2-
о=
б XIX N
2-Мерка цто-пмлокаршш
N—СН3
J.—SH
[О]
80', 0
£н2ососн3
Ацетоксиме-
ТИЛ-ГОМОПИЛ0-
пил-кетон
н6с2 ।
0=
б XVI N
Пилокарпидин
ICHU
- сн2—«---]
Н5с2—j—
0=^
о
Пилокарпин
-NH
•N—CHS
N
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Пилокарпиновые алкалоиды
71
Путь В (схема 10) основан на методе прямого получения 1,5-днза-
мещенных имидазолов, состоящем в конденсации а-аминокетонов
с алкил- (или арил)-тиоизоцианатами 91:
R—СО
I
сн,
XNH2
N—R'
II
CS
pR-C-OH NH—R'п
II I
НС C—SH
R—C---N-R'
II I
HC CH
R—-С -N—R'
II I
HC C—SH
_19J—
(-H.;so4r
Использованием в этой реакции исходных продуктов с закрепленным
положением необходимых заместителей (R, R') достигается получение
исключительно 1,5-дизамещенного производного имидазола без образо-
вания 1,4-изомера, в то время как переход от монозамещенных имидазо-
лов к дизамещенным соединениям путем алкилирования первых всегда
сопровождается получением изомерных продуктов. Так, при метилирова-
нии пилокарпидина (заключительный этап синтеза по методу А и Б),
наряду с пилокарпином (I), всегда образуется его структурный 1,4-изо-
мер (VII):
R—С---NH гн I R—С-----N—СНч R—С---N
II | II I 'и || ||
НС СН НС СН НС СН
\ 7 \ /
N N N
, I
1 СН3
VII
СН2—
В этой связи следует отметить преимущество пути синтеза В в схеме 10
перед путями А и Б. Конденсацией а-аминометил-гомопилопил-кетона
(XVII) с метилтиоизоцианатом достигается прямое получение 2-мер-
капто-пилокарпина (XIX), легко преобразуемого (окислением меркапто-
группы) в пилокарпин. Здесь удается избежать стадию получения пило-
карпидина (XVI).
Разобранные пути синтеза пилокарпина вполне пригодны для полу-
чения и других пилокарпиновых алкалоидов, аналогов пилокарпина. При
замене исходной (+)-гомопилоповой кислоты другими гомопараконовыми
кислотами теми же путями были получены: исходя из рацемической гомо-
пилоповой кислоты — рацемические пилокарпин и пилокарпидин 92, из
гомоизопилоповой кислоты — изопилокарпин93, из гомопилозининовой
кислоты — пилозинин 94, из пропил- и изопропилгомопилозининовых кис-
лот — пропил и изопропилпилозинин95 и др.96. Используя различные
алкил- и арилтиоизоцианаты, последним из рассмотренных методов полу-
чены такие аналоги пилокарпина, как этил, пропил, бензил и другие
пилокарпидины 97 (см. табл. 8) и т. д.
г
72 /Л Лекарственные вещества группы имидазола
Таким образом, модифицируя промежуточные продукты и методы
синтеза, удается синтезировать не только самую молекулу природного
алкалоида, но и различные ее аналоги, т. е. удается ее видоизменять.
Направление этих изменений в нужную для практических целей сторону
(т. е. на увеличение эффективности пилокарпина) является одной из
главнейших задач синтеза пилокарпиновых алкалоидов.
Полученный синтетическим путем пилокарпин полностью идентичен
природному алкалоиду.
h6Cs—сн—сн—сна—с—N—сн3 Пилокарпин солянокислый (сните-
сь сн нс сн НС тический „советский пилокарпин"). Со-
\ / 5 \ лянокислая соль представляет собой белый
о N кристаллический порошок, без запаха, ги-
гроскопичный на воздухе; т. пл. 200—202°. Хорошо растворим в воде (1:1)
и спирте (1:5), трудно — в эфире и хлороформе.
Широкое распространение имеет следующая цветная реакция на пило-
карпин. 0,1 г раствора соли пилокарпина в 5 мл воды, 1 капля разведенной
серной кислоты, 1 капля раствора бихромата калия и 1 мл бензола дают при
прибавлении к этой смеси 1 капли раствора перекиси водорода и встряхива-
нии окрашивание бензольного слоя в сине-фиолетовый цвет, появление ко-
торого связано с образованием продуктов окисления пилокарпина. Количе-
ственное определение солянокислого пилокарпина производится титрованием
спиртового раствора 0,1 и. раствором едкого натра (1 мл соответствует
0,02447 препарата) 19.
ЗАМЕНИТЕЛИ ПИЛОКАРПИНА
Необходимость изыскания новых пилокарпиноподобных лекарствен-
ных средств диктуется следующими причинами: во-первых, для стран,
где по климатическим условиям не произрастает Р. Jaborandl, пило-
карпин является дефицитным препаратом; во-вторых, что является не
менее важным, — значительное число случаев глаукомы не поддается
воздействию пилокарпина. Поэтому расширение арсенала лекарствен-
ных средств, применяемых при лечении глаукомы, и их совершенствова-
ние имеет очень большое значение для успешной борьбы с глаукомой.
Наметились два основных направления химических исследований
в этой области:
1) преобразование молекулы природных соединений — главным обра-
зом пилокарпина и эзерина — с целью получения более эффективных,
чем эти алкалоиды, синтетических средств;
2) создание таких синтетических препаратов, которые, не являясь
химическими аналогами пилокарпина, обладали бы его физиологиче-
ским действием.
Попытки заменить пилокарпин при лечении глаукомы другими синте-
тическими препаратами до сих пор не дали достаточно удовлетворитель-
ных результатов. В то время как для многих других природных лекар-
ственных соединений найдены вполне заменяющие их синтетические
средства, — например, для хинина акрихин, хлорохин, бигумаль и др.,
для кокаина — анестезин, новокаин, дикаин, совкаин и др., для. адрена-
лина и эфедрина — симпатол, вазотон, корбазил и др., для пилокар-
пина все еще не найдены равноценные синтётические заменители. В этой
связи особо важное практическое значение приобретает полная идентич-
ность между (+) -пилокарпином, выделяемым из естественных источни-
ков и получаемым синтетическим путем. Клинические испытания синте-
тического пилокарпина показали, что он обладает таким же действием,
как и природный пилокарпин. Таким образом, природный алкалоид
может быть заменен равноценным по своей эффективности синтетиче-
ским препаратом («советский пилокарпин»).
Заменители пилокарпина
Ti>
За последние годы синтезировано большое число соединений, обла-
дающих мистическим действием. Однако миотический эффект нельзя
отождествлять со снижением внутриглазного давления; большинство
синтетических миотиков не может быть применено при лечении глаукомы.
Предложенные в качестве заменителей пилокарпина синтетические
препараты — фурамон, фосфакол и ДФП
П */СН1
\ J—сн2—N—CH3 J-
0 ^СН3
Фурамон98
(СН3)2СНОЧ /О
>p<f
(СНОСНО7
Фосфакол (минтакол)ю ДФП (диизопропилфторфосфат),ис
уступают пилокарпину. Широкого применения в терапии глаукомы эти
препараты не получили. Обычно они применяются совместно с пилокар-
пином.
Синтез фурамона осуществляется по следующей схеме:
LcHO + HCON(CH3)2
Лейкарта
Фурфурол Диметилформил-
амид
J-CH2-N(CH3)s —J-CH2-N(CH3)s J-
о о
Фурамон
(белый гигроскопичный
порошок, т. пл. 116—118°)
Прообразом молекулы фурамона можно считать чрезвычайно физио-
логически активное природное вещество холин, являющееся одним из
биорегуляторов в животном организме. Как известно, пилокарпин
является, подобно холину, парасимпатикотропным соединением (см.
стр. 45) 101. В этом смысле создание фурамона можно рассматривать
как попытку воспроизвести пилокарпиноподобное действие через физио*
логически родственную холиновую структуру.
В качестве синтетических заменителей и дополнителей пилокарпина
применяются также непосредственно холиновые препараты: карбохолин
(дорил) и ацетилхолин, а также синтетический аналог эзерина — про-
зерин (см. стр. 444).
.СН3 СН3СОО—СН2—СН2—N(CH3)3 ОН“
HO-CH2-CH2-N-CHS ОН- Ацетилхола^
холин \СНз H2NCOO—СН2—СНу— N(CH3)3 СГ
Карбохолин
(CHs)2NCO~O-/4 +
^-Ы(СНз)8 [SO4CH3]-
Прозернн
74
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Небезинтересно отметить общность межатомных расстояний в моле-
куле фурамона (а также в некоторых других синтетических соедине-
ниях 102) и в молекулах препаратов холина 103
Ацетилхолин
Карбохолин
Фу район
N(CH3)(CH3)2 ОН
N(CH3)(CHs)2 сг
N(CH3)(CH3)2 J-
Эти наблюдения могут оказаться полезными в изысканиях новых
парасимпатикотропных препаратов. Как известно, подобного ро^а законо-
мерности наблюдаются также в ряду половых гормонов и обезболиваю-
щих средств 104.
Значительные успехи достигнуты в поисках новых препаратов среди
синтетических аналогов пилокарпина97. Видоизменяя молекулу послед-
него, удалось добиться усиления терапевтической активности. Некоторые
аналоги пилокарпина оказались более активными, чем природный пило-
карпин. В частности, получены препараты, эффективные в тех случаях,
когда сам пилокарпин не снижал внутриглазное давление. Есть все
основания полагать, что среди аналогов пилокарпина в ближайшее время
будут найдены новые ценные препараты. Наряду с освоением синтеза
пилокарпина получение новых эффективных синтетических аналогов
его является важной задачей в области изыскания новых лекарственных
веществ.
БИОТИН (ВИТАМИН Н)
Открытие биотина явилось результатом различных параллельно раз-
вивавшихся исследований. С одной стороны, к нему пришли при изуче-
нии так называемого «биоса», — необходимого фактора развития дрож-
жей и многих других микроорганизмов, а также при изучении стимуля-
торов роста растений (коэнзим R); с другой стороны, открытие биотина
тесно связано с изучением комплекса витаминов группы В 105, в частно-
сти — фактора, предупреждающего и излечивающего особый вид кож-
ного заболевания (дерматит) крыс, цыплят и других животных, а впо-
следствии оказавшегося необходимым и для человека 106.
О физиологическом значении и механизме биологического действия
биотина 106>107 достаточных данных пока не имеется. Повидимому, ана-
логично другим витаминам группы В, биотин входит в состав жизненно
важных ферментных систем.
Биотин (витамин Н)
75
Общим признаком Н-авитаминоза для большинства животных
является специфическое поражение кожи (себоррейный дерматит), со-
провождающееся выпадением волос, пигментацией и т. д. Одновременно
наблюдаются нарушения белкового и жирового обмена.
У человека недостаток биотина вызывает аналогичные явления108.
Одновременно с кожными поражениями отмечается слабость мышц,
полное отсутствие аппетита, вялость. Введение биотина или печеночных
и дрожжевых экстрактов быстро устраняет все указанные явления.
Суточная потребность человека в биотине предположительно соста-
вляет от 150 до 250 так называемых «крысиных единиц» *, т. е. 6—10 у,
витамина 106.
Впервые биотин был выделен в кристаллическом виде (1935 г.) из
желтка яиц (из 250 кг 1,1 мг) 10Э, а затем его удалось изолировать из
печени, дрожжей, молока и различных других естественных продуктов но.
Установлено, что он содержится в. большей или меньшей мере во всех
растительных и животных тканях, причём основное количество биотина
находится в связанном состоянии — с белковым «носителем». Содержа-
ние биотина в природных продуктах характеризуется данными табл. 9,
из которой видно, что в наибольшем количестве он содержится в про-
дуктах, являющихся источником всего комплекса витаминов группы В,
главным образом, в печени, дрожжах, помидорах и т. д. В практических
целях для получения препаратов биотина используются в основном пе-
чень, почки и дрожжи ,и.
Таблица 9
Содержание биотина в природных продуктах111, 113, 106
(в f на 1 г сухого вещества)
Наименование Содержание биотина Наименование Содержание биотина
свободного общее свободного общее
Дрожжи пивные .... 27 700 Печень барана .... 1300
„ хлебные . . . 100 800 . крупного рога-
Пшеница цельная . . . 22 67 того скота . —— 3500
„ отруби .... 83 140 ж свиньи .... —. 2800
Пшеничная мука .... 0 5 Почки крупного рога- 120 2500
Рис цельный — 35 того скота . .
Отруби риса — 270 „ свиньи 100 4000
Картофель 17 17 Яичный белок .... 530 —
Капуста 62 — „ желток .... 1000 —
Морковь 400 — Молоко коровье (в 100
Помидоры 1000 — мл) 30—40 30—40
Шпинат 450 480
Для выделения биотина в свободном виде из естественных источников
применяется экстракция растворителем после гидролиза соляной кисло-
той, папаином или после автолиза. В продуктах такой обработки обнару-
живается авидин — белок, связанный с биотином. Обычный способ полу-
чения препаратов биотина состоит в приготовлении гидролизированных
или автолизированных печеночных и дрожжевых экстрактов, очищае-
мых от белка и других примесей и упариваемых до состояния концен>
трата 1П.
* 1 г метилового эфира биотина соответствует 27 млн. «крысиных» или 25 млрд,
«дрожжевых» единиц.
76 II. Лекарственные вещества группы имидазола
В настоящее время выпускаются концентраты биотина (в ампулах
для инъекций), а также кристаллический препарат (метиловый эфир
биотина), который может быть также применен в растворе111.
hn' \н
нс—(!н
н2с ^н-сн,сн,сн,снасоон
Биотин. Биотин представляет собой бесцвет-
ные игольчатые кристаллы; т. пл. 232° (разлож.).
Растворим в воде и спирте, нерастворим в серном
и петролейном эфире, хлороформе. Вращает пло-
скость поляризации вправо: [а]д -|- 92° (в 0,1 н.
растворе NaOH). Устойчив к нагреванию и дей-
ствию разведенных кислот и щелочей. Изоэлек-
трическая точка лежит в пределах pH 3—3,5.
Биотин обладает свойствами кислотного амфолита. На присутствие
карбоксильной группы указывает способность к реакции этерификации:
с диазометаном легко образуется монометиловый эфир. В виде мети-
лового эфира (бесцветные пластинки; т. пл. 166—167°) биотин выде-
лен из печени и других естественных продуктов.
СХЕМА 11
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ БИОТИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ
ЕГО СТРОЕНИЕ из
О О
Hn" \н
I | (Н,+Н20; NIA1)
I« I *----------------
НС—сн
I I*
н2с СН(СН2)4СООН
Биотин
н/ \н н- или он, ?
-> k I*
НС—сн
<Lh3 СН2(СН2)4СООН
п
Дестиобнотин
nh2 nh2
I* I*
НС—CH
I I
CH3 CH,(CH2)4COOH
III
Диаминопеларсоновая
кислота
Ba(OH),
130°
(-СО)
1
ZC1
+CO
Этерификация , 1 I ,_____
(CH.Nj) BjC СН—(СН2)4СООСН3
с
° Метиловый эфир биотина
---> Н^ /СН—
O^S^O
Н2С СН(СН2)4СООН
SZ I
IV —
3,4-Диамино-тетра-
гидротиофен-2-
валериановая кислот?
Сульфобиотнн
(HNOj, KMnOj'> НООС—(СН2)4—СООН
V
Адипиновая кислота
а) СН8Х |~ к
‘ej’NaOH’* (СН2)4—СООН
S
Va
Тиофен-2-валериаиовая
кислота
Примечание. Продукты распада П—V идентифицированы с соответствующими соединениями,
полученными синтетическим путем.
Химическая структура биотина (схема 11), установленная путем изуче-
ния продуктов различных его превращений, главным образом распада, .
Биотин (витамин Н)
77
соответствует
кислоте (I):
2'-кето-3,4-имидазолидо-2-тетрагидротиофенвалериановой
HN3' i'NH
НС4—дСН
H2Cs 2 CH—CH2—CH2— CH2— CH2—COOH
Таким образом, в бициклической молекуле биотина сочетается два
гетероциклических ядра: имидазольное — А (в виде тетрагидроимидазо-
лона-2-)и тиофеновое — Б (в виде тетрагидротиофена). Два углеродных
атома (3,4) для обоих циклов — общие.
Строение молекулы биотина подтверждено полным синтезом его, осу-
ществленным по
схеме 12.
СХЕМА 12
NHAc
ПУТИ СИНТЕЗА БИОТИНА (ВИТАМИНА Н)
СН—СО
Путь А114 | |
СН2 СН2
+ ОНС—(CH,)3COOR
Эфир j-фориил-
масляиой кислоты
c9h„n
ch3cooh
NH2
S
VI
З-Кето-
4-ациламино-
тетраги-
дротиофен
NH2 NH,
,=NOH
fH]
/UCHfCH^COOR
sz
Оксим
СОС1а
—(CH2)4—COOR
S'
СООН
IV
(сы. схему 11)
OH
CH—CO
Путь Б«б | |
H2C CH—R
HCN
Циангидринный
синтез
S
VII
2-R-3-K ето-4-карбокси-
тетраг идр отиофен
COOH COOH
П soci,
2) NaNs
nh2
—=0
x l=CH(CH2)3COOR
sz
HN NH
нс—СН
NHgOH
H2C CH—(CH2)4—COOH
—С—CN
Биотин
1) NaOH
2) [H]
CON3 CONg
NH, NH2
По Курциусу
-R
О
с
S
4 3
2
О
И
С
S
з
2
—R
S
Азид кислоты
S
S
IV
R=(CH,)4OCHS —► (CHj)4OH —> (CH,)4Br —> (CH2)4CN —> (CH2)4COOH
78 П. Лекарственные вещества группы амидазола
З-Кето-тиофановые производные (VI—VII), используемые для синтеза
биотина (I), получаются из соответствующих тиозфиров типа VIII, на-
пример:
nh2 nh2 nh2
СН—СООН _СН—COONa сющсоо^^ СН—СООН
1 Жидкий NHa । а) Конденсация i
СН2 СН2 6) Омыление СНгС00н
SH ^SNa
Цистеин VIII
Тиоэфир
a) C,H,COCI
6) Этерификация '
NHCOCeH5
I
СН—COOR
сн2 ch2coor
Внутримолекулярная
конденсация RQNa
(—ROH) >
NHCOC6H5
СН—С—ONa
I II
СН2 С—COOR
V
HCI, н,о.
(~СО2, -ROH)"*
nh2
Jh—со
I I
СН2 СН2
'''s'7
Для получения основного промежуточного продукта в синтезе био-
тина— 3,4-диаминотетрагидротиофен-2-валериановой кислоты (IV) —
разработан оригинальный путь (схема 13), исходя из ю-карбметокси-
валеральдегида (IX), нитрометана и ацеталя меркаптоацетальдегида117.
СХЕМА 13
СИНТЕЗ 3.4-ДИАМИНОТЕТРАГИДРОТИОФЕН-2-ВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ
CH,no, pci,
НзСООС—(СН,)4—СНО-------> Н3СООС—(СН2)4—СН—сн,—no2 —м-
IX in
HSCH,CH(OC,H5),
—► Н3СООС—(СН2)4—сн—сн2—no2 ----------------->
xi Cl
no2
I
(C2H5O)2CH CH2 н,О(Н°)
СН2 СН—(СН,)4—соосн?
R
no2
СНО сн2
СН2 СН—R
Жидкий NHa
XII
NaOC2H5
(Конденсация
типа альдоль-
ной) 4
“NH NO2 “
11 д
СН СН2
с!н2 СН—R
V
XIII
nh2 no2
\ /~R
s
XVII
Ф
I NH,
он no2
СОСН3
d NOa
CH„COC1 ?
KHCO, или
NH,
NO3
XS'
XIV
4S'
XV
XVI
—R
—R
Биотин (витамин Н)
79
В приведенной схеме обращают на себя внимание:
а) реакция альдегида IX с нитрометаном, приводящая к образованию
f-оксинитросоединения X;
б) необычайно легкое элиминирование водорода, находящегося при
атоме углерода, несущем нитрогруппу в З-нитро-4-ацетокситиофановом
производном XV; этот процесс ведет к образованию а-нитроолефина
XVI;
в) реакция образования З-нитро-4-аминотиофанового производного
XVII, протекающая, повидимому, через промежуточное образование со-
ответствующего альдимина XIII.
Наличие в тиофановом производном IV (и в соответствующих его
предшественниках) трех центров асимметрии — при С2, С3, С4 — обусло-
вливает возможность существования четырех рацематов (соответственно
23 = 8 оптических изомеров):
Ряд биотина Ряд эли-биотина
Рад аллобиотина Ряд эпи-аллобиотиыа
Все четыре формы А, Б, В, Г получены синтетическим путем (схемы
12 и 13), однако метод, представленный на схеме 13, приводит лишь
к образованию так называемых эпи-форм Б и Г.
При взаимодействии с фосгеном каждой из четырех форм соедине-
ния IV происходит образование соответствующих стереоизомерных био-
тинов 114~117:
tfZ-Биотин
(т. пл. 232*)
Л-Эпи-биотнн 0Z-Аллобиотин tf?-Эпи-аллобиотиа
(т. пл. 190—191*) (т. пл. 196") (т. разл. 195*]
Стереоизомеры биотипа
Расщеплением эфиров гй-биотина с (—)-миндальной кислотой вы-
делены оптические антиподы биотина, из которых (-(-) биотин (т. пл.
230—232°; [а]дф-92°) полностью идентичен природному витамину. Актив-
ность синтетического dZ-биотина составляет 50% активности природного
(4-)-биотина.
Все остальные искусственно полученные изомеры, включая (—)-био-
тин, лишены (или почти лишены) витаминной активности.
80
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Для доказательства сплошь — цис-конфигурации биотина важное зна-
чение имела реакция гидрирования дегидроэфира (XVIII) 114а.
xvin
R—NHCOCeH3
R'--NHCOCH3
R"=-(CH2)4COOCH3
При гидрировании олефиновой двойной связи над палладием или
платиной оба атома водорода обычно становятся в цис-положение отно-
сительно друг друга 118, однако эти два цис-расположенных водорода
(при С2 и С3) могут находиться в цис- или транс-положении по отноше-
нию к уже имеющемуся заместителю при С4. Поэтому в результате при-
веденной реакции происходит образование двух рацематов: А и Б. По-
скольку цис-расположение замещенных аминогрупп при С3 и С4 было
обнаружено при изучении продуктов распада биотина [см. (III) и (IV)
в схеме 11], для него, как более лабильного соединения, наиболее ве-
роятна сплошь — цис-конфигурация А, а для аллобиотина (стабильного
изомера) — конфигурация Б.
Помимо самого биотина, в настоящее время усиленно изучаются его
связанные формы, в виде которых он находится в природных продук-
тах ,27в. Подобный комплекс биотина, возможно, являющийся его про-
фактором *, часто называют биоцитином. Изучение свойств последнего
показало, что он содержит биотин, амидно связанный с аминокислот-
ным остатком.
Ряд синтезированных амидов и аминокислотных производных биотина
обнаружили сходство с биоцитином по микробиологической активности и
близости к авидину.
Химические и микробиологические свойства синтетического e-N-биоти-
нил-£-лизина и биоцитина, выделенного из дрожжевого экстракта, ви-
димо, идентичны 11Э.
О
II
в а
H2NCH2CH2CH2CH2CH—COOH(pKj = 2,2) HN NH
(ptf3= 10,5) NH2 I----1 a
(pAf2 = 8,9) • I-(CHjj)4—CONH-(CH2)4—CH-COOH
i-Лизин I
a nh2
«-Н-Биотияил-£-лизчн
* Провитамином (про-фактором) называют вещество, генетически связанное с дан-
ным витамином и включающее основные структурные элементы! его молекулы. Про-
витамин сравнительно легко превращается (ta vivo и In vitro) в витамин.
Биотин (витамин Н)
81
Синтезировано и изучено большое число аналогов биотина ,20~123.
В. М. Родионов с сотрудниками, использовав предложенную им ранее
реакцию получения ^-аминокислот 124
R—СНО + СН2(СООН)2 + NH3 * R—СН—NH2
-со, |
СН2—СООН
и применив к амидам этих кислот перегруппировку, протекающую при
действии гипобромита натрия (NaOBr), разработал оригинальный метод
получения 4-замещенных имидазолонов (XIX) *20:
R—СН—NHCOCgHj Вг„ Ва(0Н)1
СН2— CONH2
R—СН—NHCOC6H6
СН2— N=C=O
Предполагаемый
промежуточный изоцианат
Br„ NaOH
СОСвНБ
R—СН— N.
с=о
н
R-CH—N
н
СН2—]
н
XIX
В частности, исходя из амида Р-бензоиламино-пеларгоновой кислоты
СНвССН^бСН—nhcoc6h5
сн2—conh2
был получен гексил-имидазолон (XX), родственный дестиобиотину (И) ,2i:
и его декарбоксилированному аналогу (XXI) и показавший, подобно по-
следним, высокую активность при испытаниях на дрожжах:
СО
Hbf^H
нс—сн
Ан3 <Lh2(CH2)4COOH
СО
HN^H
нА—сн
I I
СНз СН2(СН2)4СН3
со
HN^NH
н2с—сн
СН2(СН2)4СН3
XXI хх
Дальнейшее упрощение молекулы, например укорочение боковой
цепи (XXII), приводит к потере активности |22.
Необходимо также отметить, что действие аналогов биотина прояв-
ляется не на всех микроорганизмах, нуждающихся в биотине. По отно-
шению же к животному организму из числа исследованных соединений
витаминную активность проявил лишь фурановый аналог биотина, так
называемый оксибнотин (XXIII)123; причем при испытаниях на крысах и
£ За*. 720. Н. А. Преображенский м Э. И. Генов
82 //. Лекарственные вещества группы амадазола
цыплятах его активность составляла всего около 5% активности биотина
(а по отношению к дрожжам и некоторым микроорганизмам — 25—50%).
СО со
ш/ 'nh hn^ Дн
H2i—сн—(сн,)..—соон нс—сн
I I
1л=з,- 4] ххп Н2с СН(СНг)4С00Н
'чо'/
XXIII
Оксибиотин
Все эти данные указывают на наличие определенной специфичности
в структуре биотина. Если замена тетрагидротиофеновой части моле-
кулы на тетрагидрофурановую, осуществленная в оксибиотине (ХХШ),
лишь частично изменяет активность соединения, то изменения в остатке
валериановой кислоты приводят уже к веществам с антивитаминной
активностью. Так, большинство гомологов оксибиотина общей формулы
(XXIV) являются антагонистами биотина и оксибиотина 125. Аналогичным
образом, соединение (XXV), в котором карбоксильная группа биотина за-
менена сульфогруппой, обладает антибиотическим действием 126:
со со
нД \н HN Дн
—СН НС—СН
H2i СН-(СН2)„—СООН H2i СН—(СН2)4—SOgH
XoZ Д/
XXIV XXV
л = 2; 3;5;6
Комплекс витаминов группы В
Поскольку в дальнейшем неоднократно будет итти речь о витаминах группы В.
приведем краткую сводку витаминов этой группы. Большинство из них по своей хими-
ческой природе являются гетероциклическими соединениями и рассматриваются в соот-
ветствующих разделах данной книги.
Bji т а м и и В — весь комплекс витаминов группы В.
Витамин Bf— аневрин, антиневритический фактор, фактор антибери-бери, тиа-
мин хлорид — солянокислая соль 2-метил-5-(4'-метил-5'-р-оксиэтилтиазолиумхлорид)-
метил-4-аминопиримидина (стр. 384).
Витамин В2 — рибофлавин, витамин С (?) — 6,7-диметил-9-(1'-£)-рибитил)-изоал-
локазин (стр. 401);
нзс NH2 ssCH.CHgOHI на Витамин сн2(снон)3сн2он H.r ~ N N о О Витамин Вх
Комплекс витаминов группы В
83
Витамины группы Вв — адермин, фактор R, противодерматитный фактор
крыс — 4-оксиметил, 4-формил или 4-аминометильные производные 2-метил-3-окси-5-
оксиметил-пиридина (стр. 141);
СН2ОН СНО
ноYVch>oh Д* НОWCH>OH ДД-
II I +[HJ И I [HJ,-NH3
Нзс/ N Н8с/\/
Пиридоксин Пиридоксаль
Пиридоксамин
Витамин РР — ниацин, антипеллагрический фактор — никотиновая кислота и ее
амид (стр. 126).
Витамин Н — биотин, коэнзим R, Биос Пб*, антисеборрейный фактор, фак-
тор W, фактор X (?)—2'-кето-3,4-имидазолидо-2-тетрагидротиофен-валериановая кислота
(стр. 74):
Витамин РР
Витамин Н (биотин)
Фолиевая кислота — витамин Вс, антианемический витамин, L. easel
фактор, птерои лглутаминовая кислота — М-{4-[(2-амино-4-окси-6-птеридил)-метил]-
амино}-бензоил L (-f- )-глутаминовая кислота (стр. 417):
Витамин В12 — антипернициозноанемический фактор, «фактор животного про-
теина*, цианкобаламин Сщ-ыН^-^М^СЦзРСо:
Фшшсваа (птеромлгчутаыимоы,)
кйслота
(^ООН
CONH-CH
Ан8сн2соон
ВйТЗМЙН В|о [цййНкобзламин!
♦Термин „биос*— устаревшее даимедовадие, предшествовавшее введенному
В 1912 г. термину „витамиц*.
84
//. Лекарственные вещества группы имидазола
Пантотеновая кислота — .универсальный*, „вездесущий* витамин, проти-
водерматитный фактор цыплят, Биос Па, фильтратный фактор печени и дрожжей,
фактор АР — ат-диокси-ЭД-диметил-бутирилф'-аланид.
и-Аминобензойная кислота — ПАБ, фактор против поседения шерсти
у крыс и фактор роста для цыплят.
Z-Инозит-фитиновая кислота (фитии-кальциево-магниевыесолиннозитофос-
/ /0Н\
форных кислот, СвНв(ОН)в • п I—О—РО ) , .мышиный фактор*, Биос-1.
\ чон/
Холин — участник процессов трансметилирования; предупреждает ожирение Ие-
чени у собак с удаленной поджелудочной железой.
Пантотеновая п-Амккобекзойма <-Инозит
кислота кислота
Н3СЧ+
Н3С^Й-СН2СН2ОН (ОНГ
н3с
(Холин
Компоненты группы В неустановленного строения
Витамин В3— фактор роста голубей; излечивает специфический паралич у крыс.
Возможно, идентичен пантотеновой кислоте.
Витамин В4 — излечивает специфические симптомы паралича у крыс и цыплят.
Возможно, является смесью аргинина и глицина, которые в комплексе дают аналогич-
ный эффект.
Витамин Вв — фактор, поддерживающий вес голубей (но не способствующий
его увеличению). Возможно, идентичен с никотиновой кислотой.
Витамин В7 — фактор I, фактор, способствующий нормальной деятельности
желудочно-кишечного тракта голубей. Достоверность существования этого витамина
не подтверждена.
Витамин В8 — мало обоснованное название адениловой кислоты (см. стр. 410)
или продукта ее распада — аденина, необходимых для нормального роста молочнокис-
лых бактерий.
ВИТАМИН B1S
Открытие витамина В12 является одним из последних успехов вита-
минологии и связано с глубоким изучением комплекса витаминов группы
В, в частности — с изучением влияния экстрактов печени (содержащих
этот комплекс) на процессы кроветворения в организме.
Уже давно установлено, что печень и дрожжи являются наиболее
эффективным средством лечения различных заболеваний крови и крове-
творных органов, в том числе и так называемой злокачественной (перни-
циозной) анемии 128. В связи с тем, что печень и дрожжи служат главным
источником витаминов группы В, вполне естественным было предполо-
жение об авитаминозном характере некоторых видов анемии. Однако
лишь в 1941 г. из экстрактов печени была выделена так называемая
фолиевая (птероилглутаминовая) кислота (см. стр. 417), которая оказалась •
весьма эффективным средством против пернициозной анемии и была на-
звана антианемическим витамином. Позже было установлено, что фолие-
вая кислота не является единственным фактором, обусловливающим
антианемическое действие экстрактов печени. Экстракты оказались более
эффективными, чем фолиевая кислота, а это несомненно указывало на
присутствие в них какого-то добавочного антианемического фактора. При
Витамин В19 85
тщательном разделении действующих начал экстракта печени в 1948 г.
удалось выделить темнокрасное кристаллическое вещество, обладающее
высокой активностью против злокачественной (пернициозной) анемии.
Так был найден антипернициознсанемический фактор, входящий в ком-
плекс витаминов группы В, названный витамином В12129.
Биологическая активность витамина Вш
Помимо специфического антипернициозноанемического действия вита-
мина Bia127,13°, его биологическая активность проявляется также в сти-
мулировании роста некоторых животных (цыплят, свиней, крыс) и ряда
молочнокислых бактерий (Lactobacillus lactls, Lactobacillus lelsch-
mannii) 129a.
Установлено, что он является составной частью так называемого
«фактора животного протеина», необходимого для нормального разви-
тия куриных эмбрионов и роста цыплят 127-129а.
Обращает на себя внимание исключительно высокая физиологическая
активность витамина Bi2. Внутримышечное введение больным злокаче-
ственной (пернициозной) анемией всего лишь 2,5—5,0 у препарата
(1 у = 10*6 г) вызывает быстрый рост числа эритроцитов и гемо-
глобина.
Как известно, дневные терапевтические дозы других витаминов из-
меряются количеством вещества в несколько десятков миллиграммов
(1 лщ=10~3 г), например (при внутримышечном введении): витамин
С — 100—150 мг, витамин Bi—до 30 мг, витамин РР— 100—300 мг,
витамин В2 —— 50 мг (внутрь) и т. д. *31.
Необходимо отметить, что витамин BJ2 является первым известным
природным соединением, содержащим кобальт, и содержание последнего
в составе витамина отражает, повидимому, биологическое значение ко-
бальта для человека 127а.
С введением витамина Вщ в медицинскую практику начала разви-
ваться так называемая «кобальтовая терапия».
Хотя витамин В|2 впервые был получен из экстракта печени |29> *32,
где его содержание составляет примерно 0,02%, в настоящее время обыч-
ным материалом для получения этого витамина служит ферментативная
жидкость Streptomyces grlseus 133. Один и тот же процесс ферментации
Str. grlseus является, в зависимости от условий его проведения, источ-
ником как антибиотика стрептомицина (см. стр. 515), так и вита-
мина В12.
Из ферментативной жидкости, получаемой в процессе производства
антибиотиков — ауреомицина 134 и неомицина 135, а также из печени 136,
выделен близкий витамину В1?:— витамин В12ь (см. стр. 92)!37.
В связи с тем, что содержание витамина Bi2 в ферментативной жид-
кости Str. grlseus характеризуется очень низкими концентрациями (по-
рядка 1 : 1 000 000), процесс извлечения и очистки витамина состоит из
многих стадий, включая хроматографическое разделение смесей. Сущ-
ность этого процесса состоит в следующем 129>132> |33:
1. Разрушение белкового комплекса (коагуляция белков нагреванием
или энзиматическая обработка).
2. Адсорбция активного вещества (из осветленного раствора) на угле
или фуллеровой земле с последующим элюированием фенолом, спиртом,
спиртовым раствором аммиака или смесью гомологов пиридина.
3. Извлечение активного вещества из элюата и отделение примесей —
комбинирование высаливания сульфатом аммония и экстрагирования.
4. Хроматографическая очистка на окиси алюминия.
86 //. Лекарственные вещества группы имидазола
Витамин В12—Cet-MHae-fliiNuOigPCo или C^HotNuO^PCo [различные
гидратные формы (?); М. В. = 1490^5=150 при эбулиоскопическом определении
и 1300 по 4,5%-ному содержанию кобальта] кристаллизуется из водного аце-
тона в виде темнокрасных кристаллов, содержащих до 17% воды, удаляемой
при сушке в вакууме; призматические иглы орторомбической системы, тем-
неющие при 190—215°, но не плавящиеся ниже 300°. На воздухе весьма ги-
гроскопичен, поглощая до 12°/0 влаги; в сухом виде вполне устойчив. Рас-
творим в воде, ацетоне, бутаноле. В растворах устойчив при pH = 4 — 6.
Оптически активен: [»]в2зв ~—НО0? (“loses ——59±9°. Абсорбционный спектр
(в водном растворе) имеет три характерных максимума: при 2780 A (е^0Л = 115),
3610 A = 204), 5500 А (4“'^ = 63).
Под влиянием 0,015 н. NaOH (при комнатной температуре в течение су-
ток) происходит инактивация витамина на 90%; 0,01 н. НС1 в тех же усло-
виях инактивирует на 75% 15-минутное автоклавирование при 121° в ней-
тральной среде не изменяет активности, но разложение идет очень быстро
при pH = 9. Длительное нагревание при 100° кристаллического витамина идет
без заметного разложения. Тяжелые металлы и сильные восстанавливающие
и окисляющие агенты разрушают витамин Bj212т. 1зв.
Химические свойства и строение витамина В12
Химическая природа витамина В)2 и тем более его структура вы-
яснены еще далеко не полностью, но уже сейчас обнаружен ряд харак-
терных особенностей, которые, наряду с необычайно высокой физиологи-
ческой активностью этого вещества, привлекают к нему большое вни-
мание.
Основные данные о химии витамина Bi2 были получены при изуче-
нии продуктов его кислотного гидролиза (схема 14) 139114°. Проведение
гидролиза в жестких условиях (6 н. НС1, 150°, 50 час.) приводит к смеси
продуктов, из которой были выделены и идентифицированы 5,6-диметил-
бензимидазол (I) и 0-1 -аминопропанол-2 (II); кроме того, образуется
аммиак и сложное вещество красного цвета, содержащее кобальт.
Строение продуктов гидролиза I и II (а впоследствии и III б) было
установлено вначале аналитическими и физико-химическими методами
(изучением спектров поглощения и т. п.)139, а затем подтверждено синте-
тическим путем 14°.
Расщепление вещества I (С9Нк№) бензоилхлоридом в щелочной
среде, применяемое обычно при выяснении строения производных имид-
азола, привело к образованию соединения, идентичного 4,5-дибензоил-
амино-1,2-диметилбензолу (IV):
Н®С\^\/МНС0С®Нб
I II
HsC'/'4/xNHCOCeH6
IV
На основании этого расщепления для вещества (I) была предложена
структура 5,6-диметилбензимидазола, что подтвердилось синтезом этого
соединения, исходя из 1,2-диметил-4,5-диаминобензола (V) и муравьиной
кислоты: *
♦ HCOOH
v
Витамин
87
Продукт кислотного гидролиза (II) (C3H9ON) давал нингидринную
реакцию, но при хроматографировании на бумаге проявил себя не как
СХЕМА 14
КИСЛОТНЫЙ ГИДРОЛИЗ ВИТАМИНА В,»
РГО
но он
2СН3~ CII—С1Г,-~ЫН2
он
II
Коб । тьт-содержащая
фракция
Ша (с остатком фосфорной
кислоты; рибозид)
1116 (без остатка фосфорной
кислоты; риботнд)
аминокислота, а как аминоспирт. По анализу он является аминоалкого-
лем, причем при окислении иодной кислотой (см. стр. 519) происходит
образование муравьиного и уксусного альдегидов:
СН2—НСН—СН3
т1н2 он
сн2о + СН3СНО
Окончательным доказательством его структуры явилась идентификация
с синтетическим D-1 -аминопропанол (2)ом (II), полученным исходя из
jD-молочной кислоты (VI):
СН3—СН—СООН —> СН3—СН—CONH2 СНз—сн—ch2nh2
I VI I I II
он он он
Количество аминопропанола (II), образующегося при кислотном
гидролизе витамина В12, указывает на то, что в молекулу витамина вхо-
дят два аминопропанольных остатка, однако до сих пор не установлено,
каким образом они связаны со всей структурой витамина. Возможно, что
эта связь происходит по двум гидроксильным группам фосфорной кис-
лоты, входящей в состав более сложного продукта распада молекулы
витамина В12 — (Ша).
88 II. Лекарственные вещества группы имидазола
Проведя кислотный гидролиз витамина в более мягких условиях
(1 н. НС1, 100°, 10—20 час.), удалось обнаружить продукты менее глу-
бокого распада. Так, было получено (в виде бариевой соли) вещество,
содержащее фосфор (СцН17О7Ы2РВа • Н2О). Вещество это содержало
(по данным спектрографии) бензимидазольный цикл и было условно
названо а-бензимидазолом (Ша). При дальнейшем его гидролизе,
а также при гидролизе витамина В12 в более жестких условиях, обра-
зуется соединение, отличающееся от а-бензимидазола отсутствием
остатка фосфорной кислоты (C)4Hi7O7N2PBa + Н2О -> Ci4Hi8O4N2
+ ВаНРО4) и названное условно ^-бензимидазолом (Шб).
Как а-, так и ^-бензимидазолы (Ша) — (Шб) при обработке их 6 н.
раствором соляной кислоты при 150° образуют описанные выше 5,6-ди-
метилбензимидазол (I) (см. схему 14).
Сравнение состава соединений (111а) и (Шб) и образующегося из
них 5,6-диметилбензимидазола (I), характер реакции образования по-
следнего, а также положительная проба соединений (Ша) и (Шб) на
присутствие углеводного остатка, — все это, наряду с другими данными,
привело к предположению о том, что соединение (Шб) (^-бензимидазол)
является риботидом 5,6-диметилбензимидазола, содержащим (как это
было впоследствии доказано) остаток l-D-рибофуранозы, а.-глюкозидно
связанный с атомом азота (NJ 5,6-диметилбензимидазола, а соединение
(Ша) (а-бензимидазол) является соответствующим рибозидом, т. е. фос-
форным эфиром вышеуказанного риботида, в котором остаток фосфор-
ной кислоты связан с гидроксильными группами при втором или третьем
углеродном атоме D-рибофуранозы И1.
Из нескольких возможных вариантов связи углеводного остатка
с 5,6-диметилбензимидазольной системой:
Витамин В18
89
первые два вида связи (1,2) отпали, так как изучаемое вещество лишь
в очень жестких условиях кислотного гидролиза отщепляло углеводный
остаток (III —►!, схема 14), в то время как известна высокая чувстви-
тельность к кислотам N-ацилированных производных бензимидазола и
замещенных альдегидаммиаков. По аналогии с ранее известным вита-
мином В2 (рибофлавином) (стр. 399) весьма правдоподобной казалась
связь типа (3), однако полученный синтетическим путем 1-Д-рибитил-
5,6-диметилбензимидазол
он он он
сн2—(!—d—сн2он
Illi
н с z. N Н н Н
НзС\^\/ \
I II СН
h^/V
оказался неидентичным ₽-бензимидазолу (Шб) и, в противоположность
последнему, был лишен биологической активности. Таким образом, оста-
вался лишь один четвертый вариант N-глюкозидной связи, хотя и была
известна чувствительность такой связи к кислотам и, более того, ни
а-, ни ^-бензимидазолы не давали качественной реакции на глюкозид-
ную связь (красное окрашивание при прибавлении спиртового раствора
а-нафтола й концентрированной H2SO4).
Действительно, продукт кислотного гидролиза витамина В12 (Шб)
(^-бензимидазол) был идентифицирован с синтетическим 1-а-Д-рибо-
фуранозидом 5,6-диметилбензимидазола, полученным исходя из 2-нитро-
4,5-диметиланилина (VII) и 5 (трифенилметил)-Д-рибофуранозы (VIII)
по следующей схеме |40.
В зависимости от условий проведения реакции гидрирования и по-
следующего замыкания имидазольного кольца (при действии имино-
эфира муравьиной кислоты) в промежуточно получаемом 2-нитро-4,5-ди-
метил-N-a- (5- (трифенилметил) -D-рибофуранозидо) -анилине (IX) полу-
чают два риботида, содержащих соответственно а- и ^-глюкозидную
связь. Риботид с а-глюкозидной связью идентичен продукту кислотного
гидролиза витамина Bi2— (Шб) (^-бензимидазолу).
90
II. Лекарственные вещества группы имидазола
Обе формы 1-Р-рибофуранозидо-5,6-диметилбензимидазола условно
названы а- и ₽-рибазолами, причем а-рибазол проявляет биологическое
действие витамина В12 в дозе 100 у, т. е. обладает примерно ‘/«о актив-
ности витамина В12, что соответствует активным дозам рибофлавина и
пантотеновой кислоты |40.
Характерно, что вещества, являющиеся продуктами глубокого рас-
пада молекулы витамина Bi2 (и, повидимому, необходимые для его син-
теза),— 5,6-диметилбензимидазол (I) и 4,5-о-фенилендиамин (V)
НзС^х^1 ™ zNH2
I II СН I |i
h3c/44Zxn-^' h3C'/'4/'xnh2
1 v
обладают примерно */юоо активности самого ритамина, а 1-метил-,
2-метил-, 4-метил-, 4,6-диметил-бензимидазолы неактивны.
Все еще недостаточно изучена фракция кислотного гидролиза вита-
мина Ви, окрашенная в красный цвет и содержащая кобальт. Проведен-
ные исследования проливают лишь некоторый свет на положение атома
кобальта и циано-группы, обнаруженной в составе молекулы вита-
мина В12139. При окислении витамина перманганатом калия в кислой
среде при 0° наблюдается характерный запах цианистого водорода;
дестиллат дает положительную пробу на CN'-ион (с сульфатом
железа).
Количественные определения показывают наличие одной CN-группы.
Характерно, что образование цианистого водорода наблюдается также
при нагревании витамина Bi2 с соляной кислотой или водной щавелевой
кислотой, но не происходит при нагревании с разбавленной серной кис-
лотой. Исходя из того, что хлориды и оксалаты легко вступают в коор-
динационную связь с кобальтом, в то время как сульфаты проявляют
очень слабую тенденцию к этому, было предположено, что циан-группа
входит в кобальт-координационный комплекс витамина В12 и что она
может поэтому вытесняться из координационной сферы другими ато-
мами или группами атомов с более высокой тенденцией к образо-
ванию комплексов. Это было подтверждено получением большого чис-
ла различных производных витаминов В12 (см. ниже — Витамины груп-
пы В12).
При действии на витамин В12 сернокислой солью радиоактивного ко-
бальта *42, а также биохимическим путем 143 или прямым нейтронным
облучением144, удается Со58’94 заменить радиоактивным изотопом Со60:
Витамин В12(Со) -j- Co8°(SO4)3 —> Витамин В12(Со89) + Co2(SO4)3
Спектрографические данные, магнитные измерения 14В, рентгенографи-
ческое и кристаллографическое изучение 148 указывают на то, что моле-
кула витамина В12 содержит большую планарную группировку с трех-
валентным кобальтом в центр’е, связанным координационной связью
с циан-группой и бензимидазольным кольцом (через N3). Природа пла-
нарного комплекса неизвестна, но, повидимому. он играет важную роль
в биологической активности витамина В12, так как даже наиболее
Витамин В12 91
высокоактивный а-рибазол (см. стр. 90), представляющий как бы часть
молекулы витамина В12, лишенную кобальт-координационного комплекса,
обладает всего '/«о частью активности витамина В12140.
Некоторые данные о природе планарного комплекса могут быть по-
черпнуты из результатов изучения продуктов распада витамина B!2. Так,
среди них не обнаружено аминокислот, пуринов, пиримидинов и птери-
нов, что говорит за отсутствие полипептидной цепи, остатков нуклеино-
вых кислот и птериновых структур 138.
Есть основания полагать, что в состав молекулы витамина В12 вхо-
дит порфириновая структура (см. формулы порфина и гема), так как
дестиллат, получаемый при сплавлении витамина В12 с едким натром,
дает, подобно гематопорфирину 147, положительную реакцию на пиррол
и пирролоподобные соединения — красное окрашивание при прибавлении
n-диметиламинобензальдегида с концентрированной соляной кислотой 127
Порфин
Гематопорфирин
Гем
(основа молекулы гемоглобина!
Примечание. В последнее время показана возможность существования двух
таутомерных форм как для порфина, так и для его производных со свободными ими-
ногруппами 14,а. Внутриклеточным соединением порфиринового ряда, содержащим маг-
ний, является хлорофилл. Дыхательные функции у беспозвоночных животных осуще-
ствляются при участии внутрикомплексных соединений, содержащих металл перемен-
ной ^валентности: медь, марганец, ванадий.
Данные потенциометрического титрования витамина Bi2 в рас-
творе ледяной уксусной кислоты указывают на то, что он является
поликислотным основанием 138. Способность присоединять 6 молей хлор-
ной кислоты с образованием аморфного оранжевого вещества состава
CeaF^NuOuPCo • 6HCIO4 говорит за присутствие в молекуле шести сла-
бых основных групп 148 [из которых две могут быть отнесены за счет двух
остатков D-1 -аминопропанола-(2)].
92
11. Лекарственные вещества группы имидазола
Кобаламины (витамины группы В12)
Подобно витаминам В6 (стр. 141) и Е, антипернициозноанемический
фактор относится к числу таких витаминов, которые представляют со-
бой группу соединений, очень близких по химической структуре и фи-
зиологическому действию.
Первым указанием на существование ряда соединений, обладающих
активностью витамина Bi2, явилось обнаружение двух зон, содержащих
активное вещество, при хроматографическом разделении печеночного
экстракта. Вещество, выделенное из одной из этих зон, немного менее
активное, чем витамин Bj2, выделенный из другой зоны, было названо
витамином В12Ь 139а. Последний оказался идентичным веществу, по-
лученному при каталитическом гидрировании витамина Bi2138а и после-
дующем его мягком кислотном гидролизе 149 (или фотохимической обра-
ботке 15°) веществу, названному в и т а м и н о м Вт|37. Таким образом
витамины Вт и Вт идентичны.
Синтетический переход от витамина Bi2 к витамину В12а сопрово-
ждается изменением окраски вещества от красной до темнокоричневой,
переходящей вновь в красную при соприкосновении витамина Вт с воз-
духом. Эти изменения окраски свидетельствуют о том, что происходят
превращения, затрагивающие систему кобальта. Витамин В 12ь—Вш от-
личается от витамина Bt2 только замещением циан-группы (координа-
ционно связанной с кобальтом) на другую группу, что установлено от-
сутствием характерной для CN-группы полосы поглощения в инфракрас-
ном спектре; кроме того, витамин Вш — Вт не отщепляет цианистого
водорода при нагревании его с соляной или щавелевой кислотой в тех
условиях, при которых цианистый водород отщепляется от витамина Bi2.
При обработке витаминов В 12ь — Вш водным раствором цианистого ка-
лия происходит вновь образование витамина Bj2149-151. Эти данные,
наряду с некоторыми другими, позволили предположить, что в витаминах
Вт —В m циан-группа витамина В)2 заменена на гидроксил
(Hl/Pt+H,0
Витамин Bi2(CN) 7— "*• Витамин Вт(ОН)
KCN
Кроме витаминов В12 и Вт, из ферментативной жидкости Sir. griseus
были получены еще два вещества, близкие витамину В12 и названные
витамином В 12о и витамином Вм *52. Как это было позже уста-
новлено, витамин Вт отличается от витамина Bi2 тем, что вместо циан-
группы содержит нитритную группу [ONO]-. Он образуется также при
обработке витамина Вт азотистой кислотой. Хотя и считалось, что при
отщеплении нитрита от витамина Bi2o (например, при перегонке в ва-
кууме подкисленного раствора) происходит образование витамина
Вш 152, однако существование последнего ставится под серьезное сомне-
ние, так как его хроматографическое отделение от витамина Bi2c весьма
сомнительно, а спектр поглощения такой же, как для витамина В12ь 1S3.
Для удобства написания (и номенклатуры) витаминов группы Bi2
предложено называть основную часть структуры витамина (без циан-
группы) кобаламином; тогда витамин Bi2 является цианкобаламином
[ROOOCo+++CN~], и соответственно витамины Bi2a—Bi2b — оксикобал-
амином [ROOOCO+++OH-]154.
Установлено, что в водных растворах витамины Bi2a и В12ь165 пре-
вращаются в аквакобаламин-гидроксид [К—ОН2]+ОН~, где К — кобал-
амин. Подобно некоторым другим сложным комплексным соединениям •,
* Подробно см.: А. А. Гринберг, Введение в химию комплексных соединений,
Госхимиздат, 1951.
Витамин Blt 93
аквакобаламии-гидроксид находится в водном растворе в равновесной
системе: +Hj0
[ROOOCo+++OH"| [R66OCo+ + + H2O1+4-OH_
—н,о
Он обладает способностью вступать в реакцию со многими анионами,
образуя два основных типа соединений 154>,5В.
1. Соединения, не имеющие характер ионных, плохо растворимые
в воде, например: цианкобаламии (витамин Bi2) [ROOOCO+++CN-], ни-
тритокобаламин (витамив В12о) [ROOOCO+++ONO-], тиоцианатокобал-
амин [ROOOCo+++SCN_] и др,
2. Хорошо растворимые в воде ионные соединения, дающие
нормальную реакцию входящего в их состав иона, например: аква-
кобаламин-сульфат 2[ROOOCo+++H2O]+SO4—, аквакобаламин-хлорид
(ROOOCo+++H2O]+C1~ и др. Эти вещества могут рассматриваться как соли
аквакобаламина.
Таким образом, реакции витамина Bi2a (Bnb) в водных растворах
состоят во взаимодействии катиона аквакобаламина (К—ОН2) + с соот-
ветствующим реагентом 1ВВ. В зависимости от условий проведения реак-
ции (главным образом — от растворителя) и взаимодействующего ре-
агента в реакцию вступает одна из равновесных форм (см. стр. 92)
аквакобаламин-гидроксида с образованием соединений, содержащих за-
мещающую группу в внутренней или внешней сфере комплекса.
Производные аквакобаламин-гидроксида, в которых неионная гидро-
ксильная группа замещена основными заместителями, такими, как ам-
миак, гистидин, амины, пептиды, получили название: кобалихромы 1В4« 1ВВ.
Они представляют значительный интерес, поскольку, например, аммо-
ний-кобалихром оказался более активным, чем цианкобаламин, по отно-
шению к некоторым микроорганизмам. Сложная форма витамина В12
в некоторых природных продуктах является, повидимому, комбинацией
типа кобалихрома с протеиновым или полипептидным соединением 150а-156.
Для установления значения гистидин-кобалихрома использована теория
о том, что в гемоглобине атом железа порфирина координируется с ко-
нечной гистидиновой группой белка крови глобина. Наконец, высказано
предположение, что кобаламин проявляет свои функции благодаря спо-
собности обратимо освобождать циан-группу и присоединять связанные
системы энзимов lss.
Отмечена способность цианкобаламина образовывать с цианидами
пурпурный комплекс, содержащий, вероятно, две циан-группы 1461156.
Легкость, с которой циан-ион присоединяется к витамину В]2й—В13ь,
образуя цианкобаламин, дает возможность получать С14 — цианкобал-
амин 167 при использовании С14М-иона, а исходя из Соео-цианкобал-
амина143> 144 тем же путем удается получить «дважды утяжеленный»
С14Сое°-цианкобаламин. При помощи изотопных форм витамина, обла-
дающих всеми свойствами обычного витамина, удается изучать распре-
деление в организме и биохимию витамина В12.
Псевдовитамины Bi2
При анаэробной ферментации неизвестного микроорганизма, выделен-
ного из содержимого бычьего желудка, получена группа кобальтсодержа-
щих пигментов, близких витамину Bi2, названных псевдовитаминами Bi2
(ty -витамины Bi2—Bt2i) ,58. Два из них, полученные в кристаллической
форме, оказались подобными циан- и оксикобаламинам, однако они не-
пригодны как заменители витамина В>2 для лечения злокачественной
94
II. Лекарственные вещества группы амадазола
(пернициозной) анемии и стимулирования роста крыс и цыплят; вместе
с тем для некоторых микроорганизмов они были более эффективными
ростовыми факторами, чем витамин Bi2.
К этой же «псевдо-серии» относятся, повидимому, и вещества, подоб-
ные витамину В]2, с различной степенью активности по отношению
к L. lelschmanntl, обнаруженные в кишках и экскрементах молодых
телят.
Изучение продуктов кислотного гидролиза псевдовитаминов Bj2 и В)2ь
показало наличие в составе их молекулы адениловой кислоты (X) вместо
соответствующего рибозида 5,6-диметилбензимидазола (Ша) в вита-
мине В12159:
Ша
(Из витамина B|j)
Вц)
Таким образом, ф -витамины Bi2 и Вт содержат аденин (XI) вместо
5,6-диметилбензимидазола в витамине Bj2.
Нет сомнений в том, что продолжающееся изучение всей группы ви-
таминов В12 должно в ближайшее время привести к полной расшифровке
их химической природы.
Некоторые биохимические данные о витамине В121И. Вопросы биосинтеза
витамина В12, а также механизма его антипернициозноанемического действия оконча-
тельно еще не решены, однако их изучение привело к ряду важных теоретических и
практических выводов.
Установлено, что в бактериальном синтезе витамина Bi2 исключительная роль при-
надлежит n-аминобензойной кислоте (ПАБ), которая является или предшественником
витамина, или ко-фактором, связанным с его синтезом. Характерно, что фолиевая и
фолиновая кислоты (стр. 417) не могут заменить в этом отношении п-аминобензойную
кислоту.
Показано, что микробный синтез витамина В22 в кишечнике некоторых животных
(крыс, овец) стимулируется приемом внутрь неорганических соединений кобальта (на-
пример, CoSO4-5H2O).
Существенное влияние на бактериосинтез витамина В12 (а также и на его тера-
певтическое действие) оказывает антибиотик ауреомицин (см. стр. 551). Замечательное
воздействие ауреомицина и некоторых других антибиотиков на бактериосинтез мно-
гих витаминов наблюдалось также при биохимических исследованиях, связанных
с фолиевой и фолиновой кислотами. Возможно, что, помимо влияния на кишечную
флору, имеет место также пока еще неизвестное действие антибиотиков. Во всяком
случае эта взаимосвязь между действием антибиотиков (угнетающих рост микроорга-
низмов) и витаминов (ростовых факторов) заслуживает серьезного внимания.
Значительный интерес представляет разница в эффективности витамина В12, при-
нятого внутрь и введенного инъекцией. У здоровых людей (и животных) принятый
внутрь витамин В12 оказывает примера вдвое меньшее действие, чем введенный
инъекцией. У больных злокачественной (пернициозной) анемией ежедневный прием
внутри по 5 у витамина не оказывал никакого действия, в то время как дозы в 1 у,
вводимые инъекцией, вызывали быстрое излечение. Вместе с тем определенный лечеб-
ный эффект наблюдается при приеме внутрь витамина В12 совместно с желудочным
соком здоровых людей. Это указывает на то, что для усвоения витамина Bi2 (точ-
нее — для переведения его из желудочно-кишечного тракта в организм) необходим
какой-то добавочный фактор, содержащийся в желудочном соке. Этот фактор («при-
родный фактор", „фактор желудочного сока"), повидимому, имеет особо важное зна-
чение для усвоения витамина Bj2 клетками костного мозга, являющегося, как известно,
основным кроветворным органом.
Литература
95
Некоторый свет на природу „фактора желудочного сока" проливает рассмотрение
сложных соединений витамина В12 с протеинами (последние связываются витамином В12
по типу „кобалихромов" (стр. 93). Так, витамин Вр, легко вступает в связь с концен-
тратом желудочной мукозы (слизистой желудка), обладающей ярко выраженной актив-
ностью „природного фактора". Вместе с тем установлено, что „природный фактор"
не идентичен мукопротеину желудка.
Предположение о том, что фолиевая кислота способствует усвоению принятого
внутрь витамина В12, не нашло себе подтверждения. Вообще, действие витамина BJ2
и фолиевой кислоты не вполне синергично.
Биохимические реакции, в которых участвует витамин Bi2, изучены крайне недо-
статочно. Имеющиеся данные указывают на его участие в качестве коэнзима в энзи-
матической системе, синтезирующей тимип (5-метилурацил (XII) и другие пуриновые
и пиримидиновые основания, образующиеся в недостаточном количестве при заболе-
вании злокачественной (пернициозной) анемией. Установлено, что введение тимина
(и некоторых других пиримидиновых и пуриповых оснований) больным злокачествен-
ной анемией оказывает лечебный эффект. У молочнокислых бактерий Lactobacillus
leischmannil и L. lactls Dor не г, нуждающихся для своего роста в витамине В12, по-
следний обуславливает превращение тимина в нуклеозидтимидин (тимин-дезоксирибо-
нуклеозид (XIII):
Вит. В12
°< СН2ОН
ОН он
(хш)
Потребность в витамине BJ2 для роста указанных молочнокислых бактерий пропа-
дает при замене в питательной среде тимииа на тимидин.
Поскольку антипернициозноанемическая активность витамина В]2 пропорциональна
его ростовому действию по отношению к Lactobacillus leischmannil и некоторым дру-
гим молочнокислым бактериям, этот ростовой эффект положен в основу микробиоло-
гического метода количественного определения витамина В12.
ЛИТЕРАТУРА
Гистидин, гистамин и противогистаминные препараты
1. М. П. Н и к о л а е в, Учебник фармакологии, Медгиз, 1943; В. И. Скворцов,
Курс фармакологии, Медгиз, 1948.
2. С. Демяновский, Русск. физиол. журн., 1922—1923, 5, 1—6, 37.
3. Синтезы органических препаратов, сборник 2, стр. 160, Изд. ин. лит., 1949.
4. Р у m а п п, J. Chem. Soc., 1911, 99, 1386.
5. Органические реакции, сборник 1,стр. 291, Изд. ин. лит., 1948, сборник 3, стр. 170,
Изд. ин. лит., 1951.
6. А. П. Розе, Усп. хим., 1940, 9, № 2.
7. М. Д. Машковский, Справочник о новых лекарственных препаратах, Медгиз.
1948. (Краткая библиография к вопросам применения препаратов.)
8. „Гистидин" (аннотация), Минздрав СССР, Главное аптечное управление, Медгиз,
1949.
9. W in d a as, Vogt, Вег., 1907, 40, 3691; 1911, 44, 1721.
10. Barger, Dale, J. Chem. Soc., 1910, 97, 2592; Ku t scher, Zentralbl. 1. Physiol.,
1910, 24, 163; Ackermann, Z. physiol. Chem., 1910, 65, 505.
11. Герм. пат. 252872—74, 256116; (Фрдл., 11, 953—965).
12. M. Н. Щукина, ЖОХ, 1940, 10, 1108.
13 Т Ф. Данкова, Е. А. Сидорова, Н. А. Преображенский, ЖОХ, 1945,
15, 674.
14. Р у m а п п, J. Chem. Soc., 1911, 99, 339, 669; К о е s s 1 е г, Hanke, J. Am. Chem.
Soc., 1918,40, 1716.
96
II. Лекарственные вещества группы имидазола
15. Weidenhagen, Hermann, Weyhert, Вег., 1935, 68, 1961; см. также
Win dans, Knoop, Вег., 1905, 38, 1166; 1907, 40, 799.
16. См. также13; Г. С л о т т а, Основы современного синтеза лекарственных веществ
(ред. проф. В. М. Родионов), Госхимтехиздат, 1934; Garforth, Рушанп,
J. Chem. Soc., 1935, 489; Akabori, Num а по, Bull. Chem. Soc. Japan, 1936,
11, 214.
17. Fraser, Raphael, J. Chem. Soc., 1952, 1, 226.
18. Py mann и др., J. Chem. Soc., 1911, 99, 2172; 1917, 111, 1103; 1921,119, 734; Fox,
Chem. Rev., 1943, 32, 47.
19. Государственная фармакопея СССР, изд. VIII, Медгиз, 1948.
19а. Там же, изд. VII, Медгиз, 1937.
20. И. В. Воробьев, Гистамин н спорынья. Сборник трудов Томского областного
научно-исследовательского института физических методов лечения и курорто-
логии, VI, 145, Томск, 1949.
21. N 1 е m а п п, Н а у s, J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2288.
22. L e e, J о n e s, J. Pharm. Exptl. Therap., 1949, 95, 71.
23. Обзоры: M. Д. Машковский, Фармакология и токсикология, 1947, 10, 59;
С. Д. Балаховский, Врачебное дело, 1948, 6, 545; Биохимия, 1950, 15, 267;
Г. X. Б у н я т я н и Г. В. М а т и н я н, Биохимия, 1948, 13 (5), 397; .Противо-
гистаминные препараты*, Сборник статей под ред. О. Поуны, перевод с чеш-
ского, Изд. ин. лит., 1952.
24. Подробный обзор и библиография по 1947 г. вкл.: D. Bovet et Bovet-Nittl,
Structure et activite pharm. des medicaments du systfeme nerveux vSgetatif, N. Y.,
1948; обзоры: Roblin, Indson, Chem. Rev., 1946, 38, 255; 1950, 47, 307; Hat-
ter, Enzymologia, 1948, 12, 277; Experientla, 1949, 5, 53; Marsch, Relationship
Between Chemical Constitution and Antlhistaminic activity, 1949, стр. 1—20.
25. Rosenthal, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1950, 74, 167.
26. В о v e t с сотр., C. R. Soc. Biol., 1937, 124, 547; 125, 818; 1942, 136, 295, 453; 1944,
138, 99; Schw. med. Wschr., 1943, 73, 127, 153; Rendiconti d. Institute super, di
Sanita (Roma), 1947,10, 1161; Staub, Ann. Inst. Pasteur, 1939, 63, 400; Schmidt,
Brett, KI. Wschr., 1944, 23, 23.
27. Fourneau с сотр., Bull. Soc. Chim. France (5). 1940, 7, 603; 1944,11, 141; 1947, 14,827.
28. Vi land, Prod, pharm., 1947, 2, 53; см. также: Sperber, J. Am. Chem. Soc.,
1949, 71, 887.
29. Mayer и др., Feder. Proceed., 1945, 4, 129; Science, 1945, 102, 93; Jonkman и
др., Feder. Proceed.', 1945, 4, 146; 1946, 87, 256; J. Pharm., 1947, 89, 31; Science,
1945, 102, 93; Litchfield, Adams и др.. Bull. J. Hopkins Hosp., 1947, 81,
55; S h 11 d, Brit. J. Pharm. Chemoth., 1947, 2, 189.
30. Fein st on и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1946, 63, 158; см. также: D. Pap
и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5752, 5916, 1279, 4058.
31. Halpern и др., C. R. Soc. Biol., 1946, 140, 361; Bull. Soc. Chim. biol., 1947, 29,
309; Ch arpentier, C. R. Ac. Soc., 1947, 225, 306; C., 1951, II, 3592; В1 e 1,
J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 1306; Norman, Cromvell и др., J. Am. Chem.
Soc., 1948, 70, 387; 1947, 69, 1857.
31a. Viaud, Prod. Pharm., 1947, 2, 53.
32. Meier, Bucher, Schw. med. Wschr., 1946, 76, 294; см. также38159в; Urech
F'elv. chim. Acta, 1944, 27, 1762; I960, 33, 1386.
33. H a m 1 i n, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2731; Chem. Eng. News, 1949, 27, 1750;
Brown, Ann. Allergy, 1950, 8, 32.
34. С. С. Либерман, Фармакология и токсикология, 1948, 11 (4) 291; см. так-
же 36, 38, 46, 47 е
35. Gruhzit и др., J. Pharm., 1947, 89, 227; см. также: Geissman, J. Am. Chem
Soc., 951, 73, 5874.
36. L о e w и др., J. Pharm., 1945, 83, 120, 544; 85, 122; 1946, 86, 229; 1947, 89, 81, 247:
ср. также: Stoll и др„ Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 516, 1194, 1208.
37. Bflchi и др., Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 1657; см. также: Binkley и др.,
J. Am. Chem. Soc., 1949, 71 60; 1950, 72, 4443.
38. Caval iini и др., Farm. Sci. e tec. (Pavia), 1947, 2, 265, 273 (C. A., 1948,
42, 4574).
39. Ac h e n b a c h, Loew, Feder. Proceed., 1947, 6, 304; см. также38.
40. Lehmann и др., Feder. Proceed., 1947, 6, 350.
41. Ana n, Folia Pharm. Japan, 1929, 9, 53; Ber. Ges. Physiol., 1930, 53, 430.
42. Fourneau, J. pharm. Chim., 1933, 18, 185.
43. Bovet, Simon, C. A., 1935, 29, 1877; 1938, 32, 1403.
44. Nickerson, Goodman, Feder. Proc., 1946, 5, 194; 1949, 8, 308, 321; J. Pharm.
Exptl. Therap., 1947, 89, 167.
45. Kerwin и др., Feder. Proc., 1949,8, 340; J. Am. Chem Soc., 1950,72,940,3983; Loew
и др., J. Pharm., 1948, 94ц 339; 1949, 95, 448; 97, 441.
Литература
97
46. С. С. Либерман, Мед. пром. СССР, 1949, 6, 32.
47. Т. Ф. Данкова, А. Н. Преображенский, М. А. Миропольская,
ЖОХ, 1951, 21, 570; ам. пат. 2421714 (С. А., 1947, 41, 55501), 2427878 (С. А., 1948,
42, 605); англ. пат. 605915, 605916 (С. А. 1949,43,1064);см. также англ. пат. 606317,
607258 (С. А., 1949, 43, 3462). .
46. С. Д. Б а л а х о в с к и й, Е. В. Будницкая и др. (см. также23), Бюлл. эксп.
биол. и мед., 1946, 22; Клинич. мед., 1946, 24, 12; ДАН СССР, 1946, 54, 243;
М. Л. Рохлина с сотр., Бюлл. эксп. биол. и мед., 1948, 25 (3), 194; (4), 299;
Сов. мед., 1949, 8, 24.
49. С. Д. Ба л ахов с кий с сотр. (см. также48), ДАН СССР, 1934, 1, №'1, 28, 1941,
19, 100; Бюлл. эксп. биол. и мед., 1945, 19.
Эрготионеин
5б1 Тангеt, J. Pharm. et Chim., (6). 30, 145 (С., 1909, 11, 1474).
51. P i г 1 e, Biochem. J., 1933, 27, 202.
52. Guggenheim, Die biogenen Amlnen, Berlin, 1940, стр. 180. Eaglas, Bene-
dict и др., J. Am. Chem. Soc., 1927, 49, 575; J. Biol. Chem., 1925, 65, 623;
1926, 67, 267; 1927, 72, 367; 1929, 82, 11; 1929, 83, 361.
53. Sullivan, Hess, J. Biol. Chem., 1933, 67, 102; Lewis, Ann. Rev. Biochem.,
1935, 4, 149.
SiKuhnau, Morgenstern, H.—S. Physiol. Chem., 1934,227,145; Эрготионеин
как возможное средство от тиреотоксикоза — см.: Lawson и др., Lancet, 1947,
252, 586, 905.
55. Barger, Ewins, J. Chem. Soc., 1911, 99, 2336; Akabori, Ber., 1933,66,
151.
56. См. также86: Ashley, Harington, J. Chem. Soc., 1930, 2586: Harington,
Overhoff, Biochem. J., 1933, 27, 338; Jackson, Marvel, J. Biol. Chem.,
1933 103 191.
57. Heath, Lawson, Rimington, Nature (London), 1950, 166, 106 (C., 1951, 1,
1602); J. Chem. Soc., 1951, 2215, 2220.
58. Обзор: Hartmann и др., Arch, exptl. Path. Pharm., 1939, 192, 141; см. также
Chitwood, R e i d, J. Am. Chem. Soc., 1935, 57, 2424.
59. Обзор: Scholz, Ind. Eng. Chem., 1945, 37, 120; см также24.
59a. Lire ch, Marxer, Miescher, Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 1386.
60. Hartmann, Panizzon, Helv. Chim. Acta, 1938, 21, 1692.
61. Герм. пат. 615227 (1935); J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 3195.
62. M. Д. Машковский, Сов. мед., 1947, 6, 17; см. также б8> 63~66.
63. А. А. Петропавловская, Фармакология и токсикология, 1948, И (4), 15.
64. Фармакология и токсикология, 1948, 11, (2), 20.
65. М е I е г и др., Schw. med. Wschr., 1939. 69,1271; 1941,71,554; S с h а г — W й t h г i с h,
Helv. Chim. Acta, 1943, 26, 1836; см. также 581 Б9а.
66. Burger, Medicinal Chemistry, т. I, N. Y., 1951.
Пилокарпиновые алкалоиды
67. Hardy, Bull. Soc. Chim. Pharm., 1875, 24, 407; Ber., 1875 (2), 24, 1594; Gerrard,
Arch. Pharm., (3), 12,284 (C., 1875,432); Pharm. J., 1875. 5, 865, 965; Petit, Polo-
nowski. J. Pharm. Chem., (6), 5, 370, 430, 475 (C., 1897, 1, 1126).
68. H.A. Преображенский, А. Ф. Вомпе, В. А. Преображенский,
M. H. Щукина, А. М. Полякова, Вег., 1933, 66, 1187. 1536; Изв. АН СССР,
1934, I, 177; 1936, 983; авт. свид. СССР 47692, 47693, 47298 (1935).
69. М. Я. Фрадкин, Глаукома, Медгиз, 1950 (Библиография по 1947 г.).
70. Фармацевтическая характеристика и связь со строением: см. также 24, 80, 82а; Mar-
shal, J. Physiol., 1904, 31, 123; Henderson, Roepke, Physiol. Rev., 1937 17,
373.
71. Ю. Ш в и ц e p. Производство химико-фармацевтических препаратов (под ред,
проф. В. М. Родионова), ОНТИ, 1934, Фармацевтические препараты (справоч-
ник), ОНТИ, 1934.
72. Pinner, Kohlhammer, Ber., 1900, 33, 1424, 2357; 1901, 34, 727; 1902, 35. 192;
1909, 38, 1510; J о w е 11, J. Chem. Soc., 1901, 79, 580; Proc. Chem. Soc., 16, 123;
17, 56 (C., 1900. 11, 123; 1901, 1, 158).
73. Jo wet t, J. Chem. Soc., 1901, 79, 1331, 1346.
74. L a n g e n b e c k, Ber., 1924, 57, 2072. -»
75. A. E. Чичибабин и H. А. Преображенский, ЖРФХО, ч. хим. 1930,
1, 1084; ДАН СССР, 1930, 25; Вег., 1930, 63, 463.
7 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
98
//. Лекарственные вещества группы имидазола
76. Н. А. Преображенский, А. М. Полякова, В. А. Преображенский,
ДАН СССР, 1934, 2, 562; Вег., 1934, 67, 710; 1935, 68, 850; Н. А. Преобра-
женскийи В. А. Преображенский, ДАН СССР, 1935, 65, 3 (8), 5,
212; Вег., 1935, 68, 844, 847; авт. свид. СССР 40354 (1935).
77. Обзор по реакции Аридта — Аисте рта см.: Органические реакции, сборник 1,
стр. 53, Изд. ин. лит., 1948.
78. Pinner, Schwarz, Вег., 1902, 35, 2441.
79. J о w е 11, J. Chem. Soc., 1903, 83, 438.
80. Pym ап п с сотр., J. Chem. Soc., 1922, 121, 2616; 1925, 127, 581.
81. Acobori, Num a no, Ber., 1933, 66, 159.
82a . Pymann, J. Chem. Soc., 1912, 101, 513, 530;
826. Sarasin, Helv. Chlm. Acta, 1923, 6, 577.
83. H. А. Дрямова, Реакция Михаэля в синтезах пилоповых алкалоидов, Диссер-
тация (руководитель Н. А. Преображенский), МИТХТ им. Ломоносова, 1950;
С. И. Завьялов, Производство кротоновой кислоты в синтезах лактонов,
Диссертация (руководитель Н. А. Преображенский), МИТХТ им. Ломоносова,
1950; см. также: Day, J. Chem. Soc., 1937, 1057; Welch и др., J. Chem.
Soc., 1931, 1370; J. Proc. Roy. Soc., 1939, 72, 120; Ghosh, J. Indian Chem. Soc.,
1936, 13, 323 (C. 1936, П, 2908); H e у 1, С о p e, J. Am. Chem. Soc., 1943, 65,
670.
84. H. А. П p e о б p а ж e и с к и й и С. И. Завьялов, авт. свид. СССР 72543
(1948); см. также Кое is ch, J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 2460.
85. А. П. Бородин, Ber., 1875, 8, 933; Ann. Chem. Pharm., 90, 78; H. Любавин,
ЖРФХО, 1882, 14, 161; Radziszewski, Ber., 1882, 15, 493, 2706.
86. Madelung, О b e r we gn er, Ber,, 1932, 65; 931.
87. Weidenhagen, Herrman, Ber., 1935, 68, 1953; 1936, 69, 2236.
88. H. А. Преображенский и M, И. К а б а ч н и к, Вег., 1933, 66, 1542.
89. Г. И. Самохвале в, Синтетические исследования в ряду диалкильных произ-
водных имидазола, Диссертация (руководитель Н. А. Преображенский), МИТХТ
им. Ломоносова, 1948; Day, J. Chem. Soc., 1937, 1057; см. также84.
90. Wohl, Marek wald, Ber., 1889, 22, 568; 1892, 25, 2354; Gabriel, Plnkus,
Ber., 1893, 26, 2197.
91. H. А. Преображенский, M. E. M а у p и т и M. И. К о л о с о в, авт. свид.
СССР 77553 (1949).
92. Н. А. Преображенский, А. М. Полякова, В. А. Преображен-
ский, Вег., 1936, 69, 1835; ДАН СССР, 1935, 3 (8), 267.
93. Н. А. Преображенский, А. Ф. Вомпе, А. Н. Полякова, В. А. Пре-
ображенский, Изв. АН СССР, 1934, 177; Вег., 1933, 66, 1187; 1936, 69,
1312.
94. А. М. Полякова, Н. А. Преображенский, ЖОХ, 1939, 9, 1402;
Н. А. Преображенский, Н. А. Дрямова, С. И. Завьялов, ЖОХ, 1948,
18, 1733; см. также в».
95. См. также97; А. Г. Натрадзе, Е. Е. Михлина, ЖОХ, 1947, 17, 1718;
Н. А. Преображенский, М. Е. Маурит и студентка Э. М. Персия-
н о в а, Серия дипломных работ МИТХТ им. Ломоносова, 1950.
96. Н. А. Преображенский и М. Г. Кулешова, ЖОХ, 1945, 15, 237;
Н. А. и В. А. Преображенские, ЖОХ, 1945, 15, 672 (Новопплокарпин);
Н. А. Преображенский, М. Е. Маурит и студентка Т. Н. Федорова,
Серия дипломных работ МИТХТ им. Ломоносова, 1950 (Гомопилокарпин).
97. Н. А. П р е о б р а ж е н с к и й, М. Е. Маурит, ДАН СССР, 1951, 4, 613.
98. Минздрав СССР, Главмедпром (аннотация), 1949; Фармакология и клинические
данные: Б. Л. Поляк, В. В. В о л к о в, Е. С. Коган, Офталмологический
журнал, 1948, 3, 126; М. А. В и н ц е р о в и ч, В. В. Волков, Б. Л. Поляк,
Л. В. Рокицкая, Вестник офталмологии, 1949, 28 (2), 6—13 (Сборник).
98а. Метод получения — см., например, ам. пат. 2185219, 2185220 (С„ 1940, 1, 3684);
Fellows, Livingston, J. Pharm. Exptl. Therap., 1940, 68, 231.
99. Marschesani, Hamburg, Arzteblatt, 1948, 10, 217; D. m. W., 1949, 74,
1243.
100. S and er s и др., Nature, 1946, 157, 287, 625, 776; 158, 382; Chem. a. Ind., 1947,117..
101. Henderson, Roepke, Physiol. Rev., 1937, 17, 373 (обзор парасимпатических
средств).
102. Fourneau, Bovet, Bull. Soc. chim. biol., 1944, 26, 134, 516.
103. Pfeiffer и др., Science, 1948, 107, 94; 1949, 109, 264; 110, 511; Feder. Proc.,
1948, 7, 248.
104. Schueler и др„ J. Am. Pharm. Assoc., 1949, 38, 74; Science, 1946, 103,
221; Endocrinology, 1946, 38, 401; см. также Nature, 1947, 159, 86; 1949, 164,
109.
Литература
99
Биотин (витамин Н)
105. Обзоры: С. Е. Эпельбаум, Усп. совр. биол., 1948, 26 (3), 819; Л. Н. Брай-
не с, Успехи изучения витаминного комплекса В, в кн. „Новое в науке и технике
витаминов’, вып. 1, стр. 13, 1946; А. А. Беэр, Химия витамина Н, там же,
стр. 48; Кегль, Усп. биол. химии, 1936, 12, 161; см. также ш, па, Юб.
106. Б. А. Кудряшов, Биологические основы учения о витаминах, „Советская
наука’, 1948.
107. Обзор: Lichstein, Vitamins and Hormones, 9, 27—74 (Acad. Press Inc. New
York, 1951).
108. И. А. Матусис, Врачебное дело, 1940, № 11—12, 807; см. также106.
109. Kogi с сотр., Вег., 1935, 68, 16; Z. physiol. Chem., 1936, 242, 43; 1941, 289, 61,
81; 1942, 276, 63; 1943, 279, 121, 141.
ПО. Gy Orgy с сотр., Z. arztl. Fortbild., 1931, 28, 377, 417; Science, 1940,91,243;
1940, 92, 609; J. Biol. Chem., 1937, 119, 43; 1939, 131, 733, 745, 761; 1941, 140,
643; 1942, 142, 615.
111. В. А. Девятнин, Витамины, Пищепромиздат, 1948.
112. А. В. Труфанов, Витамины и антивитамины, Пищепромиздат, 1950.
113. Hofmann, Du VIgneaud и др., J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 188; J. Biol.
Chem., 1942, 145, 495, 503; 1943, 146, 475, 487; Science, 1942, 96, 455.
114. Harris и др., Science, 1943, 97, 447; J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1756.
114a. Harris и др., J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 2096, 2102.
115. Karrer и др., Helv. Chim. Acta, 1944, 27, 124, 142, 237; 1945, 28, 510, 517;
Baker и др., J. Org. Chem., 1947, 12, 186, 322.
116. Обзоры: Annual Reports, 1944, 41, 217; 1946, 43, 239; 1948, 45, 220.
117. Grob, Sprecher, Helv. Chim. Acta, 1952,35, 885.
118. Doering и др., J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 1985; Weidlich, Angew.
Chem., 1942, 64, 1985; Farkas, Trans. Faraday Soc., 1937, 33, 837; 1939, 35, 906.
119. Wolf, Wright и др., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1048; 1951, 73, 4142—4144.
120. В. M. Родионов, В. К. Зворыкина, Изв. АН СССР, сер. хим., 1945, 3,
216; М. Н. Мей с ель, Биохимия, 1949, 15, 361.
121. Получение дестиобиотина — см., например: швед. пат. 124207 (1949), швейц, пат.
258009 (1949) (С., 1950, 1, 2259).
122. Du Vigneaud, Mozingo и др., J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 1013; 1945,
67, 210; Science, 1943, 98, 427, 497; 1944, 99, 203; 1944, 100, 130.
123. Hofmann и др., J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 694; J. Biol. Chem., 1945, 157,
127; 1947, 169, 195.
124. В. M. Родионов с сотр., Ber., 1926, 59, 2952; см. также обзор: В. M. Ро-
дионов, Новые данные в химии В-аминокислот, Усп. хим., 1951, 20, 273.
125. Shive, Elvehiem и др., J. Biol. Chem., 1947, 169, 57, 451, 453; 170, 329, см.
также: Сборник „Биохимия и физиология витаминов’, вып. I, Изд. ин. лит., 1950.
126. Hofmann, ам. пат. 2506594, 2520404, (С., 1951, 1, 1638, 1915).
Витамин В12
127. Обзоры: А. В. Труфанов, Усп. совр. биол., 1950, 29, 464; Emerson, F о 1-
kers, Ann. Rev. Biochem., 1951, 20, 559; Welch, Nichol, там же, 1952,
21, 645.
128. В. В. Ефремов, Труды Всесоюзной конференции по витаминам, изд. АМН
СССР, 1940, стр. 219.
129. Ott, Folkers и др., Science, 1948, 107, 396, 398, 108, 134, 634; 1949, ПО, 257.
129а. Folkers и др., J. Biol. Chem., 1948, 174, 1047; 175, 475; 176, 1477; 1949, 180,
647.
130. Folkers, Chem. Eng. News, 1950, 28, 1634; Z ester, Smith, J. Pharm., Phar-
macol., 1950, 2, 409.
131. Терапевтические дозы витамина, рекомендованные Витаминной комиссией Фар-
мацевтического комитета УМС Минздрава СССР.
132. Smith a. Parker, Biochem. J., 1948 , 43, Proc. VIII.
133. Folkers и др., Science, 1948, 108, 634; Smith и др., Spring, 1950, p. 10A;
Schindler, Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 101, 1356; Frick и др., Feder. Proc.,
1950 9 173.
134. Pierce и др., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2952.
135. Nelson и др., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 337.
136. S tokstad и др., J. Biol. Chem., 1949, 180, 647.
137. Koczka, Folkers и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 335.
138. Brink, Folkers и др., там же, 1949, 71, 1834, 1514.
139. Folkers с сотр., там же, 1949, 71, 2951; 1950 , 72, 2820, 4442.
140. Folkers с сотр., там же, 1950, 72, 1866; 1951, 73, 1069; 1952, 74, 2856.
141. Todd и др., Chem. and Ind., 1950, 44, 426; 1951, 45, 967.
7*
100 //. Лекарственные вещества группы имидазола
142. Вооз и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5446.
143. Rosenblum и др., Science, 1950, 111, 601; 1951, 113, 215.
144. Anderson, Delabarr, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 4051.
145. Diehl и др., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 5312; Grun, Menasse, Experien-
tia, 1950, 6, 263; Wallmann и др., Science, 1951, 113, 55.
146. В e a v a n и др., J. Pharm. Pharmacol., 1950, 2, 733, 944; см. также ш.
147. Piloty, Merzbacher, Ber„ 1909,42,3258.
147a. D о rough and Shen, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3939.
148. AH cino, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 4051.
149. Brink и др., Science, 1950, 112, 354.
150. Veer и др., Biochem. et Biophys. Acta, 1950, 6, 225, 229.
151. Ellis, Petrov и др., J. Pharm. Pharmacol., 1950, 2, 735.
152. Anslow и др., Chem. and Ind., 1950, 44, 574; Biochem. J. 1951, 48, 1.
153. Smith, Chem. and Ind., 1951, 45, 939.
154. Kaczka, Folkers и др., Science, 1950, 112, 354; J. Am. Chem. Soc., 1951, 73,
3569 (см. такжеI88).
155. Coley, Ellis, Petrov и др.. Science, 1951, 13, 625; J. Pharm. Pharmacol., 1951,
3, 271, 607.
156. Scheid, Schweiger t, J. Biol. Chem., 1950, 185, 1; Surge nor, Hunter,
Abstracts, Am. Chem. Soc., 120th Meeting, 19—20c (N. Y., Sept 1951).
157. Boxer и др., Arch. Biochem. Biophys., 1951, 30, 47—71.
158. P f i f f п e г и др., Abstr. Am. Chem. Soc., 120th Meeting, 23c (N. Y., Sept. 1951).
159. Piiffпег и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 1108.
1'
III. ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛОВ КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА
Азолами в химии гетероциклических соединений называют пятичлен-
ные гетероциклы с двумя и более гетероатомам в, из которых по крайней
мере один является азотом.
Помимо уже рассмотренных двух больших групп веществ, принад-
лежащих к классу азолов, а именно — производных пиразола (1) и
имидазола (II)
II '
II N
N
,т—NH
II J
N
I п
в качестве лекарственных препаратов используются также некоторые
вещества, являющиеся производными тиазола (III), тиодиазола (IV),
оксазола (V), триазола (VI) и тетразола (VII)
ш
v
р 3|
vn
Среди физиологически высоко активных веществ природного проис-
хождения известно два соединения, содержащих в своей структуре аз’о-
ловое ядро: первое из них — витамин Вь или аневрин (VIII), является
четвертичной солью замещенного тиазола, второе — антибиотик пени-
циллин (IX) содержит тиазолидиновое (тстрагндротиазольное) ядро.
ПСН, + С1
1пгСНз
Н3С W nh2 4sx 'сн?сн,он
HCi
VIII
Н,С
н<г7
ноос/ ntYh-ni icon
со
IX
С изучением этих двух веществ связаны широкие исследования
в области тиазольных производных.
Химия витамина Bi подробно рассматривается в группе производных
пиримидина (стр. 384), а химия пенициллина — в разделе антибиотики
(стр. 489).
Отметим, что витамин Bi и пенициллин являются своеобразными
антагонистами по отношению ко многим микроорганизмам, в том числе
патогенным (болезнетворным). В то время как витамин Bi является
одним из важнейших ростовых факторов для микроорганизмов, пеницил-
лин угнетает развитие многих из них. Характерна исключительно высо-
кая физиологическая активность этих веществ; действие их проявляется
102 Ш. Производные азолов как лекарственные вещества
при наличии ничтожных количеств вещества (порядка 10-3 — 10~® г и
меньше).
Среди синтетических лекарственных веществ, содержащих в своей
структуре азольное ядро, следует в первую очередь отметить химиотера-
певтические сульфаниламидные соединения 1>2:
h2n—SO2nh—R
R
N----g
Норсульфазол (сульфатиазол, 2-сульфаниламидо-тиазол) (X) _|| |
N----г-СНз
Сульфазол (сульфаметилтиазол, 2-сульфаниламидо-4-метил-тиазол) || J
N—N
Э т а з о л (сульфатиодиазол, 2-сульфаниламидо-тиодиазол) || ||
4
НзС-т----ГСН
Г ентризин4 (3,4-диметил-2-сульфаниламидо-изооксазол) б
Эти
в силу
остатка
препараты обладают высокой антибактериальной активностью
наличия в их структуре специфического сульфаниламидного
H2N——SO2NH—; однако присутствие азольного ядра
придает им ряд преимуществ сравнительно с некоторыми другими сульф-
аниламидными препаратами (стрептоцидом, сульфидином). Особенно
широкое применение имеет в настоящее время норсульфазол, обладаю-
щий высокой активностью при незначительней токсичности. Блокирова-
ние в этом препарате свободной аминогруппы (N4 в сульфаниламидном
остатке) при помощи фталевой или янтарной кислот (или других заме-
стителей) :
I )— NHO2S-^ Ч—NH—Ас .
\ / / Ас
S ~
—СО
Фталазол [2-(№-фталил-сульфаниламидо)-тиазол| СООН
СООН
Сукцинилтиазол [2-(№-сукцинил-сульфаниламидо)-тиазол) —ОС—СН2—СН2
[2-(№-пиридиниумацетил)-сульфаниламидо]-тиазолв
—ОС—СН2—N
привело к получению высокоактивных препаратов, действующих преиму-
щественно на кишечные инфекции.
В поисках новых лекарственных средств особенно широко изучены
различные производные тиазола.
Отчасти этот факт может быть объяснен изостерностью групп —S—
и —СН=СН— (см. табл. 10). Тиазольное ядро можно рассматривать
как изостер пиридина, который в свою очередь является изостером
Производные азолов как лекарственные вещества
103
Таблица 10
Изостерные соединения и их физиологическое действие
1. Для двух изостеров
Изостер I Изостер II Физиологическое действие
—СН=СН— |! J—NHOoS—Ч—NH. N \=/ Сульфидин s 1! 1—NHOaS—Ч Ч—NH, 1N' Х'~'/ Норсульфазол (Сульфатиазол) Однотипная антибак- териальная актив- ность1"3
fAj-CHjOH / N р-Пиридил-карбипол S -—С II,ОН 1 II V 5-Тиазолил-карбинол Однотипное депрес- сорное действие 6
СООН (—CONHj) V Никотиновая кислота и ее амид (витамин РР) S —СООН (—CONHs) 1 1 V Тиазол-5-карбоновая кислота и ее амид Стимулируют рост микроорганизмов 10 I — более активен
/'Ч—соон H2N-V 6-Аминоникотиновая кислота S j—СООН «mJ N 2-Амяао-тиазол-5'карбоновдя кислота I — Антагонист и-аминобензойной кислоты; II — неактивное ве- щество а
|^'у-СОИ(С2Н5), Кордиамин <^\-CON(C.3HB), JJ-con(C2hs)2 1 N бис-Диэтиламид хинолиновой кислоты S f-CONCC.H^, V Диэтиламид тиязол-5-карбоновой кислоты S =—CON(C2HS)2 1^ /LcoN(C,H5)s N бис-Диэтиламид тиа зол-4,5-дикар- боиовой кислоты Однотипные стимуля- торы центральной нервной системы, действующие глав- ным образом на ды- хательный и сосудо- двигательный цент- ры 11
сна /у\+сг « J А IIrf/Xf/XNH2 ( ]j-CHa L У—снаснаон НС1 \/ Пиритиамин сна /V Чк+ сг й —ГСН;‘ HiCANANHa \sJi-CHjClwli MCI Витамин Антагонисты 3’ 12, 13
104 III. Производные азолов как лекарственные вещества
Продолжение табл. 10
2. Для трех изостеров
Изостер I Изостер II Изостер Ш Физиоло- гическое действие
—NH— сзт. )С NH С«н/1 1 ОС со \н Нирванол -о- . СН>_О c"'i ко XN СИ3 Трим СТИН (Тридион) —S— сн„ >С S сн/| I ОС со ^N 1 сн, 2,4-Диоксо-3,5,5-триме- тил-тиазолидин I и II —об- ладают антнконвуль. сивным дей- ствием; III—неактив- ное веще- ство21
—CO-NH— R /СО—NH \с7 СО R// CO-NH Дпалкилбарбитураты —СН--Т-СН— /СО—NH R4 / \ >С< СО R/Z \ / хсн-сн 2,6-Диоксо-3,3-диалкил- тетрагидропмридины (R— Rz~СНа „Перседон") —S - _ CO-NH Кк ✓ ч с ,со R/Z \ / 2,4-Диоксо-5,5- диалкил-тиазолидины Однотипное снотворное и антиконвуль- сивное дей- ствие
—CH=N—
A Z-X
[^l-NHO.S-^ A—NH„
Сульфадиазин
Однотипная
антибакте-
риальная ак-
тивность
Сульфидин
-NH2
Норсульфазол
(Сульфатиазол)
бензола и сохраняет многие свойства ароматической системы (ср., напри-
мер, XI и Х1а, обладающие однотипным действием Ь718). Некоторая экви-
валентность между группами —СН= и —N=, —NH— и —О—, а также
изостерность групп —N=CH—, —О—СН2— и —О—NH—, обусловли-
вают широкое использование тиазольного гетероциклического ядра в син-
тезах лекарственных препаратов. В настоящее время известны тиазоль-
ные аналоги почти Всех лекарственных веществ, относящихся как к аро-
матическим, так и к гетероциклическим соединениям (особенно группы
пиридина и пиримидина) (см. табл. 10).
Ряд соединений, содержащих в своей структуре тиазольный остаток,
оказались высокоактивными препаратами по отношению к кислотостой-
ким микроорганизмам, главным образом к возбудителям туберкулеза
и проказы. Так, в ряду гетероциклических сульфонов 7 наиболее актив-
ным соединением является 4-аминофенил-(2-амино-5-тиазолил)-сульфон
(XI), применяемый в медицине (при туберкулезе, проказе, красной вол-
чанке и т. д.) под названием промизол
_ j—’N
h2n—А Ч—so2—J!—nh2
sz
XI
H2N—S°2— NH2
Xia
В этом соединении тиазольное ядро как бы заменяет второе бензольное
ядро диаминодифенилсульфона (Х1а), являющегося родоначальником
ряда сульфоновых препаратов8.
Производные азолов как лекарственные вещества
105
Химия сульфаниламидных соединений и сульфонов, в том числе всех
упомянутых выше препаратов, будет подробно рассмотрена во втором
томе этой книги.
В поисках противотуберкулезных препаратов серьезное внимание при-
влекли структуры 2-сульфаниламидо-тиазола (X) и 2-сульфаниламидо-
тиодиазола (Ха), модификация которых привела к новому классу про-
тивотуберкулезных препаратов — бензальтиосемикарбазонам (XII) 15. Из
числа последних наибольшее применение в терапии туберкулеза в на-
стоящее время имеет тиосемикарбазон п-ацетамидобензальдегида
(XIII) — так называемый тибон 16:
П -
H2N—J SO2NH—JI H2N—J -SO..NH—Ц J4
N = N
X Xa
s s
R—<^~J—CH=NNH—C—NH2 CH3COHN—^4 -CH=NNHCNH2
xn xiu
Изучение большого числа тиосемикарбазонов показало |5~17, что:
1) наиболее активными соединениями являются пара-замещенные
бензальдегида;
2) восстановление >C=N— группы незначительно влияет на актив-
ность;
3) N- или S-алкилирование снижает активность.
Учитывая эти данные, следует отметить исследования производных
2,6-диаминобензтиазола (XIV)18 и 2-бензальгидразино-бензтиазол:
(XV)19, содержащих циклическую тиоуреидную группировку:
---эд fr'''--эд
H2N-!^ Jl—NH2 H2N-I^ J-OCiHe
XIV XlVa
XV
Некоторые из полученных соединений этого типа [например (XlVa)i
проявили высокую антитуберкулезную активность in vitro, а также
в опытах на животных 13~20.
С этой же целью были получены 21 различные тиазольные соединения
В частности — производные 4-(о-оксифенил)-тиазолы, содержащие труп
пировку, аналогичную имеющейся в известном противотуберкулезное
препарате — n-аминосалициловой кислоте (ПАСК)
а также различные фенил-азольные соединения, в том числе, напри-
мер, 2-(п-ацетаминофенил)-5-амино-тиадиазольное соединение (ХШа),
106
III. Производные азолов как лекарственные вещества
получаемое прямым окислением п-ацетамино-бензальдегид-тиосемикар-
базона (тибона) (XIII)
N—NH _ N—N
CH3COHN—'с—NH3 CHjCOHN—^^—S—NH2
S b
XIII XHIa
В поисках антилепрозных (лепра—проказа) препаратов было най-
дено, что среди гетероциклических аналогов специфически действующей
при проказе хаульмугровой кислоты (XVI) определенной активностью
обладают тиазолил- (XVIIa) и бензтиазолил- (XVII6) — жирные кис-
лоты 22
сн==снч ij--N ----N
СН СН /СН—(СН2)»—С00Н J-(CH2)n—СООН I 1 J—(СН3)„—СООН
S S
XVI гл«10 Хаульмугровая кислота] XVIIa XVII6
Lzi=12 Гиднокарповая кислота]
Среди производных тиазола найдены также соединения с высокой
противогрибковой (фунгицидной) активностью. Например, при лечении
некоторых грибковых заболеваний получил применение 2-(^-диэтил-
аминоэтокси)-6-диметиламино-бензтиазол (эстерол) \XVIII) 28
---N *
(CH&N-I^J^ J-OCH3CH2N(C2Hs)2
xvm
Попутно отметим, что высокую противогрибковую активность имеет
кето-производное антибиотика хлоромицетина (XIX) 24. При лечении
грибковых заболеваний оказались полезными также некоторые анти-
гистаминные препараты 25.
NHCOCHClj,
O2N—СО—СН—СН2ОН
H2N —11^ J—NO,
sz
хх
XIX
Весьма активным препаратом при специфических протозойных забо-
леваниях (coccidlosls) домашних птиц (индюков и кур) оказался 2-амино-
5-нитро-тиазол (энгептин - Т) (XX)23. Аналогичное действие проявляет
также циклогексилидендифенол (ХХа), не являющийся гетероцикличе-
ским соединением 27.
Среди производных азолов найдены не только различные антибакте-
риальные вещества, но и ценные лекарственные препараты, действующие
на функции различных органов человеческого организма. Большинство
из этих препаратов было найдено при получении азольных аналогов
известных ранее физиологически активных веществ (см., например,
табл. 10 и 11).
Установление высокой антитиреоидной активности тиомочевины
(H2N—CS—NH3) и ее производных, а затем тиоурацила и его произ-
водных (XXI) — (XXIII) (табл. 1 1) 28.29 стимулировало изучение в этом
направлении и тио-производных различных азолов (см. табл. И). Все
эти соединения можно рассматривать как циклические тиоуреиды, при-
чем в некоторых из этих веществ один из атомов азота, в группе
Производные азолов как лекарственные вещества
107
Таблица 11
Антитиреоидная активность некоторых 2-тиоурацильных
и 2-меркапто-азольиых производных 28а”30
(активность тиоурацила принята за .1)
Вещество Название Актив- ность Вещество Название Актив- ность
NH, i=s Тиомочевина ~0,5 ii—гн 2-Меркапто- имидазол 1,5
H2Z 1 NH Тиоурацил 1 NH о I 2-Меркапто- оксазолин 0,2
0=1 /=S NH CH, | NH O=\ /~S NH C3H, i^\h o=\ z=s NH О QH/I № (XXI) 6-Метилтиоура- цил (XXII) 2» 6-н-Пропилтио- урацил (XXIII) 5,5-Диэтил-2-тио- барбитуровая кислота 1 И 1,7 NH СН^СН— О и- NH ; S \/=S NH H,N- S \ /=S N NH ITi (—)-5-Винил- 2-тиооксазол- идон (XXIV) 2-Меркапто- тиазол ин 2-Меркапто-5- амино-1-3-4- -тиодиазол 2-Меркапто- 1,3,4-триазол 2-Аминотиазол 11 1,3 1,6 0,3 0,1
0—\ /=S NH l< J-NH, N
s
II
>N—С—N<, заменен кислородом или серой. Из табл. 11 видно, что
замена пиримидинового кольца тиоурацила на азольные кольца не только
не ведет к потере активности, но в ряде случаев сопровождается ее
повышением. Так, «антитиреоидный фактор», выделенный из желтой
репы, капусты и некоторых других овощей, по своей химической при-
роде оказался (—)-5-винил:2-тиооксазолидоном (XXIV); его активность
равна активности 6-«-пропил-2-тиоурацила (XXIII), являющегося наи-
более активным в ряду тиоурацильных препаратов30.
Синтез «антитиреоидного фактора» (XXIV) осуществлен, исходя из
бутадиен-1,2-оксида, через 1-аминобутен-(З)-ол-(2), конденсируемый
с сероуглеродом, по следующей схеме31:
СН2=СН—СН СН2=СН-СНОН + СН2=СН—CHNH2
|\0 I I
I/ * ch2nh2 сн2он
сн2
(79»/o)|cs2
сн^сн—сн—о
I I
сн2 c=s
Xnh
XXIV
108 111. Производные азолов как лекарственные вещества
По аналогии с гидантоиновыми препаратами32 — дифенином (дила.н-
тином) (XXV) и нирванолом (XXVI), обладающими снотворным и, глав-
ным образом, антиконвульсивным действием, были изучены и другие
близкие им пятичленные гетероциклические соединения. При этом среди
оксазолидиндионов типа (XXVII) были найдены высокоактивные анти-
конвульсивные препараты 33- 34.
Г’")С—NH
1 I
ОС со
СвНдч
}С—NH
ОС СО
NH
NH
XXVII
XXV
XXVI
Из этих соединений наибольшее практическое применение в настоящее
время имеет 3,5,5-триметил-оксазолидиндион-2,4 (XXVII, R = R'=R'/ =
= СНз), который под названием триметин (тридион) 35 используется
в медицине как антиконвульсивное средство (главным образом при
эпилепсии).
Синтез триметина может быть осуществлен методом 34 общим для по-
лучения соединений этого типа конденсацией эфира диалкилгликоле-
вой кислоты с мочевиной и последующим N-алкилированием:
СН3.
СН
СООС2Н5
C8HtONa
СН3
сн3
ос со
'Ч/
СН3
Триметин
Замена в гетероциклическом ядре триметина атома кислорода на азот
или серу приводит к неактивным веществам:
СН3
СН3
^>С—NH
ОС СО
о
II
//С\/СН2СН=СН2
j 1ЧСН3
I с==о
XXVIII
Вместе с тем, производное хинолина — 2,4-диоксо-З-метил-З-аллил-тетра-
гидрохинолин (XXVIII), построенное по тому же типу, что и триметин,
обладает антиконвульсивным действием при эпилепсии 36.
КОРАЗОЛ
Одним из наиболее практически ценных препаратов из группы азо-
лов является пентаметилентетразол (XXIX), широко применяемый под
названием коразол (кардиазол, метразол) в качестве стимулятора цен-
тральной нервной системы, возбуждающего дыхание и кровообращение.
Коразол
По своему действию он приближается к камфоре и кофеину, весьма
близок к кордиамину (стр. 132).
В больших дозах вызывает судороги, в связи с чем получил при-
менение не только как сердечное, аналептическое средство, но и при
«судорожной терапии» шизофрении 371 38.
/СНа СН2—C=N\ Коразол — белый кристаллический порошок
СНа N горького вкуса; т. пл. 59—61°; хорошо растворим
__cpj__в воде и спирте, несколько труднее — в
эфире.
Получается39 действием избытка азотистоводородной кислоты
на циклогексанон в присутствии концентрированной серной кислоты.
При соотношении реагентов 1 : 1 реакция протекает с образованием
циклического амида — е-капролактама, и только при избытке азотисто-
водородной кислоты происходит образование производного тетразола —
коразола (XXIX).
сна-снах
СО
I
NH
СН-г-Сн/
-СНа
^С—ОН
нас сна
I I
Н2С сн2
Избыток /СН2—СН2 С—N
сн2 | |
ХСН2—СН2—N N
е-Капролактам
Циклогексанон
XXIX
е-Капролактам, повидимому, не является промежуточным продуктом
реакции получения коразола, так как было показано, что он не реагирует
с азотистоводородной кислотой зэ- 40.
В качестве исходного продукта для получения коразола может быть
также использован циклогексаноноксим, взаимодействующий с ази-
дом натрия в присутствии хлорсульфоновой или дымящей серной
кислоты 42.
Механизм этих реакций может быть представлен следующей общей
схемой:
О"
GW
NH
Бекманонская
перегруппировка
(-н2о)
N
XXIX
Азотистоводородную кислоту получают разложением ее натриевой
соли, образующейся при взаимодействии закиси азота и нагрииамида
по
III. Производные азолое как лекарственные вещества
Циклогексанон легко получается при пропускании смеси паров фенола
с водородом над мелкораздробленным никелем при 140—150°. Частично
образующийся при этом циклогексанол переводится далее в циклогекса-
нон каталитическим дегидрированием, для чего пары его пропускают
над мелкораздробленной медью при 250°43.
Аналогичные коразолу препараты XXX и XXXI были получены также,
исходя из камфоры и полиметиленциклокетонов, например 45 из циклогеп-
танона и циклооктанона 46, однако они никаких преимуществ в сравнении
с коразолом не имеют.
Полученный исходя из циклического кетона — циклооктанона и антра-
нилового альдегида 2,3-циклогексаметилен-хинолин (XXXII) также ока-
зался высокоактивным сердечным препаратом 46.
^\/СН°
СН2.
+ I ЛСНа).—>
COZ
I I рсснж
Производные тетразола типа XXXIII обладают анестетическим и успо-
каивающим действием 47.
Ar—N —С—СНа—N(C2Hg)j
| [Ат — фенил или нафтил]
xxxni
Четвертичные аммониевые соли тетразола, а также триазбла, содер-
жащие алкильную цепь от Cg до Cig, проявляют, подобно другим аммо-
ниевым соединениям этого типа 48-49 (так называемым «инвертным
мылам»), исключительно сильное антибактериальное действие49. Они
являются весьма активными антисептиками.
CH=N
HKC12—N---N
CgHu
HggCig—N N
N
I Br~
C2H5
I Br~
C2H5
ЛИТЕРАТУРА
1. Обзоры: О. Ю. Магидсон, Усп. хим., 1946, 15,4,101; Н. А. Преображен-
ский и А. Г. Натрадзе, Усп.хим., 1946, 15,4, 427; Сборник „XX лет работы
ВНИХФИ“, Медгиз, 1941; Nor they, Ind. Eng. Chem., 1943, 35, 829.
Литература
111
2. 6. Я. Агранович, Сульфаниламидная терапия, Медгиз, 1949; И. С. Иоффе,
Очерки развития изысканий новых химиотерапевтических средств, Военмориздат,
1948; Г. А. Пономарев, Развитие фармакологии сульфаниламидных препара-
тов, в кн. „Проблемы современной физиологии, биохимии, фармакологии*,
кн. 2, Медгиз, 1949, стр. 981; Н. В. Лазарев, М. Ю. Ронинсон, Очерки
по фармакологии сульфаниламидных препаратов и их применение в меди-
цине, Военмориздат, 1945; N о г t h е у, The Sulfonamides and Allied Compounds,
N. Y., 1948.
3. Tracy, Elderfield, J. Org. Chem., 1941,6,54.
4. Schnitzer и др., J. Pharm. Exp. Therap., 1946, 88, 47.
5. Goldberg, Heinemann, ам. пат. 2430051 (1947).
6. Швейц, пат. 251023, 251026, 258205—6 (С., 1950. I, 1883, 1884); F а 11 a b, Helv. Chim.
Acta 1952 35 215.
7. В am bas, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 668, 671.
8. Wojahn, Arch. Pharm., 1943, 281, 289.
9. Johnson, J. Biol. Chem., 1944, 153, 37.
10. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1942, 25, 249.
11. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1937, 20, 204.
12. Wolley, J. Biol. Chem., 1943, 149, 285; Baumgarten, Ber., 1940, 73, 353;
Schmelkes, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 2562.
13. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1937, 20, 1388; E b e r 1 y, J. Am. Chem. Soc., 1936,
58, 2544.
14. Mall, D. m. W„ 1950, 75, 1084.
15. Domagk, Behnisch, Mietzsch, Schmidt и др. (обзор), Angew. Chem.,
1948, 60, 113; Am. Rev. Tubercul., 1950, 61, 18, 20, 145; Schweiz. Z. Path. Bakte-
riol., 1949, 12, 575; Nord. Med., 1947, 39, 1322, Naturwissenschaften, 1946, 33, 315.
16. M. H. Щукина и др., ЖОХ, 1952, 22, 132; Г. А. Сумбатов, Сов. мед., 1951,
15, 6, 6.
17. Hoggarth и др., Brit. J. Pharmacol., 1949, 4, 248; Donovick и др., J. Bact.,
1950, 59, 667.
18. Freed lander, Fench, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 1947, 66, 362; S p i e 1 e r,
Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 1429; см. также: Erlenmeyer и др., там же, 1952,
35, 187.
19. Katz, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 906, 4007.
20. Croshan, Dickinson, Brit J. Pharmacol.
21. Erlenmeyer и др., Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 1269, 1271, 1297, 1353.
22. Brody, Bogert, J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 1075, 1080; Burger и др., J. Org.
Chem., 1946, 11, 257.
23. Grunberg и др., Trans. N. Y. Acad. Set, 1950, 13, 22, 28, 31.
24. Long, Troutman, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 481.
26. Austin, Ann. Allergy, 1951, 9, 50.
26.Waaltzky и др., Science, 1950, 111, 720.
27. Am. пат. 2538725 (C., 1951, II, 3636).
28. Обзоры: A. H. Петрова, в кн. „Успехи современной биохимии*, 1, 195, 1947;
М. Г. Закс, Усп. совр. биол., 1947, 23, вып. 1, 37.
28а. Rob Ни, Chem. Rev., 1946, 38, 339; Trotter, J. Pharm., Pharmacol., 1949, 1, 659;
К. А. Шерешевский, Клиническая медицина, 1947, 25, 3, 26; A. T. Каме-
рон, Достижения современной эндокринологии (перевод с англ, под ред.
Е. М. Кабак и А. А. Атабек), Изд. ин. лит., 1948.
29. См. также 28; Я. М. Кабак и др., ДАН СССР, 1946, 51, 735; 1947, 57, 1, 6;
Бюлл. эксп. биол. и мед., 1946, 21, 4, 17; 21, 5, 61; С. Е. Гене с, Врачебное дело,
1947, 6, 459; К. А. Шерешевский, Клиническая эндокринология, Медгиз,
1946.
30. Astwood и др., Science, 1949, 109, 631; Ann. Intern. Med., 1949, 30, 1087; J. Biol.
Chem., 1949, 181, 121.
31. E tt linger, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4792.
32. Обзоры: Tiffeneau и др., Bull. Soc. chim. France, 1947, 445; Ware, Chem. Rev.,
1950, 46, 403.
33. Erlenmeyer, Helv. Chim. Acta, 1938, 21, 1013.
34. Spielman, J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1244; Stoughton, там же, 1941, 63,
2376.
35. Э. Ю. Ш а с с. Новые лекарственные препараты, вып. I, изд. АН СССР, 1951.
36. Швейц, пат. 216826 (1941) (С. А., 1948, 42, 6382).
37. М. Д. Машковский, Справочник о новых лекарственных препаратах, Медгиз,
1948.
38 С. X. Му с а э л ь я н, Экспериментальные судороги, Медгиз, 1945.
89. Сборник „XX лет работы ВНИХФИ', Медгиз, 1941, стр. 42; Schmidt, Вег., 1924,
57, 704; герм. пат. 427858, 439041 (Фрдл. 15, 336, 1634); ам. пат. 1599493 (С. А.,
1936, 30, 1950).
112 III. Производные азолов как лекарственные вещества
40. Обзор по реакции Шмидта — см. Органические реакции, сборник 3, стр. 293, Из*,
ин. лит., 1951.
41. Briggs, Lyttle ton, J. Chem. Soc., 1943, 421.
42. Герм. пат. 538981 (Фрдл., 17, 2604), 574943 (Фрдл., 19, 1437); см. также герм. пат.
540409, 545850, 543025 (Фрдл., 17, 2605—08); 576327 (Фрдл., 1935, 0, 762).
43. Фармацевтические препараты (справочник), ОНТИ, 1934.
44. Braun, Ann., 1931, 490, 100; Arnold, Ber., 1943, 76,777; Sanford, J. Am.
Chem. Soc., 1945, 67, 1941.
45. S c h m 1 d t, ам. пат. 2029799 (С. A., 1936, 30, 1950); герм. пат. 606615 (Фрдл., М,
675).
46. R и 21 с к а и др., Helv. Chim. Acta, 1933, 16, 1335; см. также герм. пат. 455585
(Фрдл., 16, 2862); англ. пат. 555140 (С. А., 1945, 39, 944).
47. Нагvill, Herbst, ам. пат. 2470085 (1949).
48. Domagk, D. m. W., 1935, 61, 829; Т. Ф. Данкова, Э. И. Генкин,
Н. А. Преображенский, ЖОХ, 1945, 15, 189; J. Bile hi и др., Helv. Chim.
Acta, 1951, 34, 2162; Harris и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3959, 3963;
Valeo и др., Ann. N. Y. /.cad. Sci.. 1946, 6, 451, 479.
49. Kuhn и др., Ber., 1940, 73, 1080—1105; Синтез различных производных триазола;
см. также: Moulin, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 167.
IV. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ
ПИРИДИНА И ПИПЕРИДИНА
Многие физиологически активные соединения, как природные, так и
синтетические, являются производными пиридина (I) и пиперидина
(гексагидропиридина) (II):
Наибольшее практическое значение имеют следующие природные и
синтетические соединения этой группы.
Природные вещества
Алкааоиды:
ш
Никосия
COOCHg
N
I
CH3
v
Ареколин
ОН
CeH5CHCH2—J—СН2ССвН5
N
!н
ъпз
VI
Лобелии
Витамины:
Витамин РР
жкотиновая кислота
—CONH,
VIII
Никотинамид
о
СН2ОН
IX
Пиридоксин
Витамины группы В2
СНО
I
НО—СН2ОН
н3с-^ }
N
!Ха
Пиридоксаль
ch2nh2
но—ZV-ch2oh
НзС-1^ \
N
1X6
Пиридоксаиин
3 Зик. 720. Н. А. Преображенский н Э. И. Генкин
114 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Синтетические соединения
Антибактериальные препараты:
CONHN=R CONHNH—R
I XT
R R — C8—Cje
XI xn XIII
Сульфидин Изоникотиноил- Изсникотиноил- Пиридиниевые
гидразоны гидразиды соли
Обезболивающие средства:
Л идол
Промедол
Кордиамин
Рентгеноконтрастные вещества:
CH8COONa
Нео-иопакс
Аброген Уроселектаи
Помимо перечисленных соединений, к числу пиридиновых и пипери-
диновых производных относятся многие природные алкалоиды, некото-
рые из которых представлены в табл, 14 (см. стр. 120). Необходимо
также отметить, что многие соединения (в том числе и важные лекар-
ственные вещества), не являясь непосредственно производными пиридина
или пиперидина, содержат в своей структуре пиридиновое или пипери-
диновое кольца. Это относится, например, к многочисленным производ-
ным хинолина (хинные алкалоиды), изохинолина (опийные алкалоиды,
кураре, эметин), акридина (акрихин, риванол) итропана (атропин, кокаин):
Хинолин Изохииолин
(2,3-бензпиридин) (ЗД-бензпиридин)
Акридин
(2,3-бензхинолнн или
2,3,5,6т дибензпириднн)
Тропам
Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина 115
Первые три из указанных гетероциклических систем можно рассма-
тривать как соответствующие бензпроизводные пиридина; последнее
представляет собой конденсированную систему из пиперидинового и
пирролидинового ядер.
При рассмотрении физиологической активности различных пиридино-
вых и пиперидиновых производных обращает на себя внимание осо-
бенно большое разнообразие проявляемой ими физиологической актив-
ности и большое влияние изменений в структуре этих соединений на их
специфическое действие.
Даже на примере одних только вышеуказанных соединений можно
видеть, как многообразно физиологическое действие в этом ряду ве-
ществ:
1. Большинство алкалоидов пиридиновой структуры проявляют пре--
имущественное действие на вегетативную нервную систему (см стр. 41),
причем никотин (Ш), анабазин (IV) и лобелии (VI) относятся к фарма-
кологической группе так называемых ганглионарных алкалоидов, т. е. дей-
ствующих на ганглии вегетативных нервов. Ареколин (V) является пара-
симпатикотропным веществом и его действие локализуется на соответ-
ствующих нервных окончаниях 2.
2. Никотиновая кислота (VII) и ее амид (VIII), а также пиридоксин
(IX), пиридоксаль (1Ха) и пиридоксамин (1X6) являются вита-
минами.
3. Диэтиламид никотиновой кислоты (кордиамин) (X) обладает'
характерным действием на сердце, близким к действию камфоры и ко-
феина.
4. Сульфидин, изоникотиноилгидразоны и гидразиду (XI) и (XII) и
пиридиниевые соли (XIII) проявляют сильное антибактериальное дей-
ствие, причем сульфидин (один из представителей сульфониламидных пре-
паратов H2N—/—SO2NH—R), а также гидразоны и гидразиды
пиридинкарбоновых кислот (активные противотуберкулезные препа-
раты) — являются химиотерапевтическими средствами, а пиридиниевые
соли (XIII) применяются главным образом как дезинфицирующие и анти-
септические средства.
5. Лидол и промедол обладают сильным обезболивающим действием
и относятся к числу наиболее эффективных заменителей морфина
(см. стр. 246).
Несмотря на столь большое разнообразие в характере физиологиче-
ского действия всех этих соединений, их химическая близость вполне
очевидна; она вытекает из того, что все они в основе своей структуры
имеют одно и то же гетероциклическое ядро. Эта близость проявляется
в однотипности многих превращений, химических свойств и путей
синтеза.
Наглядным примером влияния изменений в структуре соединения на
его физиологическую активность может служить ряд пиридинкарбэновых-
кислот и некоторых их производных (см. табл. 12).
Весьма показательно также проявляются изменения в структуре
в ряду многочисленных производных пиперидина (см. табл. 13),
полученных в поисках кокаиноподобных, атропиноподобных и морфино-
подобных препаратов; все приведенные в табл. 13 соединения обладают
влиянием на центральную нервную систему и парасимпатолитичесцим
действием.
Однако имеющиеся в их структуре различия обусловливают усиление
отдельных сторон действия, изменяют направленность и специфичность
этого действия.
8*
116 IV. Лекарственные вещества группы пиридина а пиперидина
Таблица 12
Физиологическое действие пиридин-карбоновых кислот и их производных
ф< рмула
Название
Характер физиологической
активности
Никотиновая кислота и
ее амид
Пиколиновая кислота
Изоникотиновая кислота
Витамин РР — антипелла-
грическое действие
Отсутствие витаминной ак-
тивности. Практически
неактивные соединения
Дйэтиламид никотиновой
кислоты (кордиамин)
CONHN=CH—R CONHNH—R
Гидразоны и гидразиды
ИЗОНИКОТИНОВОЙ ки-
слоты
Хлорметилат метилового
эфира никотиновой ки-
слоты (цезол)
(К^-соо-
+ N
дн
сна
Бетаин N-метил-никоти-
ьовой кислоты (три-
гонеллин)
zc,H,
<< |-COOCH>CH,N<
I I Xc«H«
\
b
З-Диэтиламиноэтиловый
эфир никотиновой ки-
слоты3
,CaH,
COOCHaCHaN<
I 4c,H,
1-Диэтиламино -этиловый
эфир изоникотиновой
кислоты*
Камфаро- и кофеииоподоб-
ное действие. Витамин-
ная активность—1/10 ни-
котиновой кислоты
Высокая антитуберкулез-
ная активностьs
Ареколиноподобное дей-
ствие
Практически неактивное
соединение
Высокая токсичность (мест-
ное разрушение ткани)
Местноаиестетическое дей-
ствие, подобное ново-
каину
Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина 117
Таблица 13
Связь между строением и физиологическим действием некоторых
пиперидиновых производных
Формула Название Характер ф^зиол- гнческой активности
о-со-с«н6 Н,С, 1 I \1 1—сн. Эфир а-метил-а'.а'-ди- метил-у-пиперидола и бензойной кислоты (эукаин)8 Местноаностетическор дей- ствие (примем л >! как за- менитель кокаи.,а)
С,Н, 1 0—со-сн Зн н-с\1 1 сн Эфир N-метил-а-метил- а^а'-диметил-у-пипери- дола и миндальной ки- слоты (эуфтальмин)6 Мидриатическое действие (сходен с гоматропином)
ад о—со—сн А f |-сн, Эфир N-метил-а-метил а'-метил-р-метил-у-пи перидола и дифенил- уксусной кислоты 7 Спазмолитическое действие
НаС—1 }-СН, N
<!:н.
о—со—с,н„ 0 Эфир N-метил-у-пипери- дола и пропионовой кислоты 8 Практически неактивное соединение
сн,
н5с,х°-со-ад» п Эфир М-метил-у-фенил- у-пиперидола и пропио- новой КИСЛОТЫ 8 Анальгетическое действие
сн,
( |хад. То же, а-производное Практически неактивнэе соединение
\|/Чч0—со—с,н,
Ън,
н,с,х/соос,н, о 1 Этиловый эфир N-метил- у-фенил-пиперидин- у-карбоновой кислоты (лидол, демерол, до- лантин)9 Сочетание анальгетического, седативного и спазмолити- ческого действия (ясно выраженная морфинопо- добная активность)
сн.
118 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Таким образом, влияние пиридинового, а также и пиперидинового
ядра проявляется различно, в зависимости от дополнительных химиче-
ских групп (заместителей), входящих в молекулу производного. Варьи-
руя заместителями в ядре и при азоте, удается синтезировать соедине-
ния с разнообразной физиологической активностью, причем на характер
последней оказывают значительное влияние изменения в составе или по-
ложении замещающих групп. Структурная близость получаемого произ-
водного к соединению заведомо известного физиологического действия
в первом приближении обусловливает и характер физиологического дей-
ствия получаемого производного. Однако такая структурная аналогия или
генетическая связь не могут полностью предопределить специфичность
и силу действия получаемого соединения. Необходимо также отметить,
что однотипным физиологическим действием часто обладают совершенно
различные по своей химической структуре соединения (например, см.
стр. 16).
ПИРИДИН
Сам по себе пиридин и его ближайшие гомологи — пиколины, лути-
дины и коллидины (см. табл. 14) не используются как лекарственные
вещества, главным образом в силу их токсичности. Это же относится
и ко многим растительным алкалоидам с пиридиновой и пиперидиновой
.структурой, некоторые из которых также представлены в табл. 14.
Вместе с тем, пиридин и пиридиновые основания исключительно ши-
роко применяются в химии лекарственных веществ в качестве полупро-
дуктов для различных синтезов, а также катализирующих агентов и сред
для проведения реакций |0>н.
Характерной особенностью пиридинового гетероциклического ядра
является то, что оно обладает одновременно ароматическими свойствами
(главным образом способностью к реакциям замещения в ^-положение)
и свойствами третичного амина. Это обусловливает возможность сравни-
тельно легкого образования различных I- и 3-производных12.
Для некоторых а(2)- и у (4)-замещенных пиридиновых соединений
характерна так называемая двойственная реакционная способность, т. е.
способность к образованию двух рядов производных. Для объяснения
этого явления широко используется принцип таутомерии, например:
«•Пиколин
П иридонм етн ле новая
фирма
Пиридонимидная
форма
Согласно современным представлениям, факты двойственной реак-
ционной способности объясняются переносом реакционного центра моле-
кулы (смещением электронной плотности) под влиянием условий прове-
дения реакции (среды и компонентов реакции) от одного атома к другому
по системе сопряженных связей, т. е. двойственная реакционная способ-
ность рассматривается как одно из проявлений эффекта сопряжения
связей 13.
Весьма значительную роль в изучении свойств пиридиновых основа-
ний сыграли исследования А. Е. Чичибабина и его школы.
Пиридин
119
Особенно важное практическое значение получила открытая А. Е. Чи-
чибабиным (1914 г.) реакция аминирования пиридина амидами ме-
таллов 14:
N
NHNa
N
I—NH24-NaOH
N
Распространение этой реакции на ряд аналогичных пиридину соеди-
нений сделало доступным получение многочисленных гетероциклических
амино- и окси-производных 16.
Азокраситель 3-фенилазо-2,6-диаминопиридин солянокислый, полу-
ченный из 2,6-диаминопиридина и диазотированного анилина !6
/S NaNH,. / \ С.нДс! } N=N—
Н н2М-^^!-ЫН2 HoN-1^ ^-NH2-HC1
N N N
нашел применение (под названием пиридий или пиридиум) в качестве
антисептика, главным образом в урологической и хирургической прак-
тике6. В настоящее время этот препарат вытесняется более эффективными
средствами.
Несомненный практический интерес представляют некоторые четвер-
тичные алкилпиридиниевые соли, образующиеся при взаимодействии
пиридина с галоидными алкилами:
+ RX
Высокомолекулярные алкилы придают таким солям ясно выражен-
ные антисептические свойства 17. Наиболее сильными антисептиками
являются цетил-пиридиниумхлорид и у-метил-М-лаурил-пиридиниумхло-
рид 18
СН3
СНзч+ /СН2С6Н5 С|-
\ J ch3/Nxr [R=c8-c19]
+ N С1- +N С|- Цефирол
<^1вНзз ilLH25
Эти соединения аналогичны «инвертным мылам», т. е. веществам, со-
держащим высокомолекулярный углеводородный остаток в составе ка-
тиона, как это имеет место, например, в препарате «цефирол»25. Как
известно, в обычных мылах, являющихся солями карбоновых кислот,
«тяжелый» углеводородный остаток находится в анионе: [R—СОО]~Ме+,
где R = С9—С is.
Заслуживает внимания тот факт, что четвертичные соли пиридина и
пиперидина, а также некоторых их производных обладают курареподоб-
ным действием ,9. Это весьма интересное и практически важное свой-
ство— избирательно парализующе действовать на двигательные нерв-
ные окончания — присуще большинству известных четвертичных аммо-
ниевых соединений и связано с силой их основности 20.
Таблица 14
Гомологи и производные пиридина и пиперидина
Формула Название Т. кип. °C Уд. вес Примечание
Пиридин 115,0 0,9779 Получение чистого пиридина, см.11
и
N сн, 1 Пиколины (CgHyN)
СН, А 2-Метнлпирилин (а-метнлпиридин) 130 0,949 Пиридиновые основания12 — содержатся в ка-
1 1—СН, II 1 0 > З-Метнлпиридин (р-метилпиридин) 143 0,961 менноугольном дегте, образующемся при кок-
V 'tf сованйн угля (до 3°/0), а также в продуктах
о ? 1 4-Метилпнриднн (у-метилпнридин) 144 0,957 сухой перегонки дерева, сланцев, торфа и жи- вотных остатков (например, в костяном масле). Некоторые из них встречаются, вместе с алка- лоидами пиридиновой группы, в растениях
Лутидины (CyHgN—9 изомеров)
н,с~\ J-CHa 2,6-Днметилпиридин 142 0,942 Пиридин и пиридиновые основания характери-
N ctaz 2,4-Днметилпиридин 157 0,949 зуются высокой токсичностью, проявляющейся главным образом по отношению к централь-
сн, 1 3,4-Диметил пиридин Коллидины (C8HtjN—22 изомера) Симметрический коллидин (2,4,6-три- 164 172 0,917 ной нервной системе
/ \ Ньс~\ J-CH°
метилпиридин)
сн, (З-Коллидин 195
iQpCiHs (4-метил-З-этилпиридин)
IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидине.
NH
-CH2CH2CHa
Пиперидин
Кониин
(2-н-пропилпиперидин)
J—CH2CH2CHO
'nh
Пельтьерин
Пиперин
Рицинин
105,8 0,861 Получается синтетически гидрированием пири- дина. В очень малом количестве содержится в перце. Значительно менее токсичен, чем пи- ридин и пиридиновые основания; одно время применялся как антиподагрическое средство (растворитель мочевой кислоты)
166—167 aJ^+lS,?0 0,843 < Главный алкалоид и ядовитое начало болиго- лова Conium maculatum
195
№2-31,1°
Главный алкалоид коры гранатового дерева
Punica granatum. Весьма токсичен. Обладает
глистогонным действием; имеет практическое
применение
Т. пл.
128—129
Алкалоид перца. Содержится до 5—9% в чер-
ном перце. Общей токсичностью не обладает;
вызывает лишь чувство местного жжения
Алкалоид клещевины Plclnus communis — до
0.2% в клещевинных жмыхах (после удаления
касторового масла). Токсичен. Единственный
из известных алкалоидов, содержащий
CN-группу.
Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
122 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Интересно отметить, что курареподобное действие проявляет также
четвертичное основание N-метил-пиридина
+
II I он~
I
СН3
являющееся продуктом детоксикации пиридина в организме.
АЛКАЛОИДЫ ТАБАКА (НИКОТИН И АНАБАЗИН)
Из ряда родственных по структуре алкалоидов (см. табл. 15), выде-
ленных из растений рода Nlcotlana (N. tabacum, N. rustica и др.), глав-
ными являются: никотин, находящийся в табаке в наибольшем, сравни-
тельно с остальными алкалоидами, количестве (2—10%), и анабазин,
являющийся основным алкалоидом среднеазиатского растения Anabasis
aphylla и содержащийся также в табаке.
Таблица 15
Алкалоиды табака (Nicotianum tabacum)
Формула Название Т. кип. °C .20 „20 nD 1«1д
A-U L. Никотин 246° или 124—125°/18 лглг 1,0099 1,5282 —168,66°
< NH N Норникотии 134—135°/15 лг л/ 1,0737 1,5378 — 88,8°
V Никотирин 150°/15 мм 1,124 — —
/то Ч J NH N Миозмин 80—100°/1 мм т. пл. 45° — — •
a-Q \ s NH N Анабазин (иикотимии) 276° или 104—105°/2 мм 1,0455 1,5430 — 81,7°
СгО N Jh Gris N-Метил ана- базин 127—128°/12 мм 1,003 — —136,9°
\ J N Анатабин 145—146°/10 лгл 1,091 1,5676 —1773’
Алкалоиды табака (никотин и анабазин)
123
Несмотря на то, что никотин и анабазин, в силу своей очень высокой
токсичности, не применяются в качестве лекарственных средств, они
имеют важное практическое значение как основной источник получения
никотиновой кислоты и различных ее производных. Рассмотрение химии
этих алкалоидов (особенно их распада и методов синтеза) представляет
интерес для поисков новых лекарственных препаратов 21.
01 । Никотин Р-(М-метил-а-пирр'>лидил)пиридин представляет собой
х/ летучую маслянистую, бесцветтую жидкость, обладающую
। характерным запахом табака и быстро темнеющую на воздухе.
сна Хорошо растворим в обычных органических растворителях. В воде
растворяется во всех пропорциях при температуре ниже 60° и
выше 210°; в пределах 60—210° растворимость его в воде ограничена. Легко
перегоняется с водяным паром. Природный никотин обладает левым враще-
нием, между тем как соли его, в том числе и наиболее распространенный
в практике сульфат никотина ((a)D + 84.8°), вращают плоскость поляр?:зации
вправо. Продолжительное нагревание раствора сульфата никотина при 200°
приводит к образованию рацемического никотила.
Строение молекулы никотина установлено путем изучения различных
продуктов ее распада и идентификацией последних с синтетически по-
лученными соединениями (схема 15)22-24.
СХЕМА 13
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ НИКОТИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЕГО СТРОЕНИЕ
СН3
Иодметилат
никотина
[о] [к3Ге(сы)в]
1’
снд
[°]
(СгОД
Правильность предложенной для никотина Р-(М-метил-<*-пирроли-
дил)пиридиновой структуры (III) подтверждается полным синтезом
алкалоида, осуществленным несколькими путями. Один из вариантов
синтеза никотина характеризуется следующей схемой 23:
И
Zn + КОН
СН2-СН2
со хсн2
HN
СН,
124 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Получаемый в результате синтеза рацемический никотин расщеп-
ляется на оптические антиподы с помощью D-винной кислоты.
Никотин обладает свойствами сильного двутретичного основания. Он
легко образует одно- и двукислотные соли. Четвертичные соли никотина,
содержащие при атоме азота радикалы высших углеводородов, анало-
гичны инвертным мылам и обладают антибактериальным и инсектицид-
ным действием 26:
R = CgHjy, CujHji, CkjH<3
Известно очень большое число различных производных никотина, по-
лученных как с целью изучения химии этого алкалоида, так и для
изыскания возможностей использовать его в качестве исходного веще-
ства для синтеза лекарственных средств2*. Например, некоторое при-
менение при лечении дифтерии2 имел оставленный в настоящее время
препарат перацетин (ацетиламиноникотин).
)
H3CC0NH—n
N СН3
По своим физиологическим свойствам никотин является сильным ядом, действую-
щим на центральную и, главным образам, на периферическую нервную систему. При его
попадании в животный организм наблюдается усиление деятельности желез (слюноте-
чение, потоотделение и т. д.) и перистальтики кишечника; кровяное давление вначале
сильно повышается, затем падает. Смерть наступает от паралича дыхания. Токсиче-
ская доза никотина (при приеме внутрь) составляет всего 0,01—0,042 г.
Между тем широко распространенное курение табака редко приводит к тяжелым
отравлениям. Это указывает иа явление привыкания человеческого организма к воз-
действию небольших доз никотина. Хроническое отравление никотином (никотинизм),
связанное с курением или работой на табачном производстве, является источником
многих заболеваний.
Вследствие весьма высокой токсичности никотин не имеет приме-
нения в медицине. Его высокая инсектицидная и фунгицидная актив-
ность используется в ветеринарии (при чесотке и других паразитарных
заболеваниях кожи), а также в сельском хозяйстве для опрыскивания
растений (1—2%-ные водные растворы). Для этих целей широко исполь-
зуются экстракты, содержащие смесь сульфатов всех алкалоидов табака
(табл. 15), получаемые, например, из отходов табачного и махорочного
производства.
/\ Анабазин. а-Пиперидил-Р-пиридин представляет собой бесцвет-
[ 1 ную, маслянистую жидкость, более устойчивую на воздухе, чем
С / кн никотин; хорошо растворим в воде и органических растворн-
телях, летуч с водяным паром. Аналогично никотину обладает
левым вращением, в то время как соли его вращают вправо.
Анабазин является главным алкалоидом среднеазиатского дикорасту-
щего растения Anabasis aphllla, откуда он был впервые выделен
в 1929 году А. П. Ореховым26.
Алкалоиды табака (никотин и анабазин)
125
Согласно своей эмпирической формуле C10H14N2, анабазин является
изомером никотина, однако, в отличие от последнего, он обладает свой-
ствами вторично-третичного основания. Его структура, установленная
А. П. Ореховым и Г. П. Меньшиковым, была выявлена, главным обра-
зом, путем реакций окисления, гидрирования и дегидрирования 27.
[H]/Pt
-6Н
(CHaCOOAg)
(IV)
[О] I (HNOa, KMnOj
а,₽-Дипиперидил
СООН
Никотиновая
кислота
Правильность предложенной для анабазина структуры а-пипери-
дил-Р-пиридина (IV) подтверждается синтезом, осуществленным
Г. П. Меньшиковым, О. Григоровичем и А. П. Ореховым, исходя из
Ё-цианпиридина (XIV) и иодмагний-метоксибутана (XV) 28:
/Ч—СО(СН2)4ОСН3
4- JMgCH2CH2CH2CH2OCH3 —► II I
NH.OH }
XIV XV
Циклнзяпич
— ПЬг
N
(IV)
Анабазин может быть также получен методом, аналогичным получе-
нию никотина исходя из этилового эфира никотиновой кислоты (XVI) и
N-бензоилированного а-пиперидона (XVII)29
далее аналогично схеме
на стр. 123
126 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Расщепление синтетически получаемого рацемического dZ-анабазина
удается провести при помощи кристаллизации его соли с динитродифено-
вой кислотой.
Физилогически активный (—)-анабазин по своему действию близок
к никотину. Он является сильным ядом и вследствие своей токсичности
в медицинской практике не применяется. Благодаря своей высокой инсек-
тицидной активности он широко используется для борьбы с сельско-
хозяйственными вредителями, например с долгоносиком сахарной свеклы.
В практике применяется сульфат анабазина, представляющий собой
сернокислый раствор суммы алкалоидов анабазиса.
Многочисленные производные анабазина, их синтез и свойства опи-
саны в работах А. П. Орехова 30, М. И. Кабачника и М, М. Кацнель-
сона 31, Е. С. Жданович и Г. П. Меньшикова 32, А. А. Садыкова 33 и др.34.
Например, в ряду алкилпроизводных анабазина
R = от СН3 до C8HU, CH2CeH6> СН2—СН=СН-СвН6, — СН—J и т. д. ‘
О
найдено, что N-метильное производное является сильным стимулятором
дыхания, проявляющим действие, аналогичное действию алкалоида ло-
белина.
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
В генетической связи с никотином и анабазином находится ряд со-
единений, родоначальником которых является никотиновая кислота.
Никотиновая кислота
соон Никотиновая кислота. p-Пиридинкарбоновая кислота (витамин
\ РР*. антипеллагрг.ческий фактор, ниацин) представляет собой
белый кристаллический порошок; т. пл. 235,5—236,6°. Раствори-
мость 118 в холодной воде составляет 1:70, в горячей 1; 15,
в спирте 1:80; практически нерастворима в эфире. Вполне устойчива на воз-
духе, а также термостабильна. — нагревание растворов до кипения и авто-
клавирование не разрушают их химически и не лишают витаминной активности.
Спектр поглощения имеет максимум при 385
Качественной реакцией на никотиновую кислоту является выпадение
осадка синего цвета от прибавления уксусной кислоты и ацетата меди.
Количественное определение см. 118.
Для синтетического получения никотиновой кислоты могут быть ис-
пользованы различные соединения, содержащие р-замещенное пиридино-
вое ядро.
Наиболее рааспространенные пути получения ее представлены на
схеме 16.
* Pellagre preventive — предотвращающий пеллагру, итал. pelle agra — «грубая
кожа».
Никотиновая кислота и ее производные
127
СХЕМА 16
ПУТИ ПОЛУЧЕНИЯ никотиновой кислоты
Анабазин
.. .СН3 [или другой алкил]
[О]
З-Алкилпиридин
Пу”в1 А/>
N
Хинолин
-I°U
/\/СООН
II I
'ч1/г'чсоон
Хинолиновая
а, (З-ПиридъН-
ликарбоиовая
кислота
— СО,
-----L_>
VII
Никотиновая
кислота
/%/соон
I Путь | о)0 выхода от теоре- тич. на исходный продукт Лите- ратура
А Б В Г 60-80 50—60 до 20 36-39 40 41 42
H,SO< или CISO31
Пиридин
KCN
NaOH
р-Циан-
пиридин
Brg, 230—250°
36—38°^
f у-SO3H
\ А
N
(З-Сульфо-
пиридин
р-Бром-
пиридин
Cu.(CN),
50^о
Представленный на схеме 16 путь Г имеет в основном лабораторное
значение в связи с трудностями, связанными с введением заместителей
в пиридиновое ядро.
До недавнего времени никотин и анабазин являлись практически
единственным источником получения никотиновой кислоты; в настоящее
же время начинают приобретать значение пиридиновые основания,
а также хинолин и его производные. Определенный интерес представляет
использование р-пиколина, превращение которого в никотиновую кислоту
требует наименьшего расхода окислителя:
СООН
> Il I + Н2О
\ А
N
^-Пиколин может быть отделен от других компонентов пиколиновой
фракции каменноугольной смолы при помощи различных химических
и физических методов 12.
Важную роль в процессе получения никотиновой кислоты играет вы-
бор окислителя.
128 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Относительная стоимость 1 кг-атолеа кислорода различных окисли-
телей составляет:
Перманганат калия (в щелочной
и нейтральной среде).......20,0
Перманганат калия (в кислой
среде).....................10,0
Хромпик........................ 3,5
Азотная кислота................ 1,5
Хлорная известь................ 1,0
С экономической точки зрения весьма выгодным является использо-
вание азотной кислоты, однако бурное течение реакции с выделением
большого количества окислов азота значительно затрудняет применение
ее в заводском производстве никотиновой кислоты36.
Наибольшее практическое применение в производстве никотиновой
кислоты (из никотина и анабазина) имеет перманганат калия 37, причем
использование его в кристаллическом виде, а не в растворе, дает воз-
можность значительно сократить объемы аппаратуры, что весьма важно
/Ч/С0°К
—> 6 || | + 58МпО2 4- 4КОН + 24К2СО8 + 28HSO + 3N2
V
Образующаяся в процессе окисления двуокись марганца может быть
регенерирована или также использована в качестве окислителя, что
удешевляет данный процесс 33> 34. При выделении свободной никотиновой
кислоты из ее калиевой соли существенное значение имеет как можно
более точное дозирование прибавляемой минеральной кислоты, избыток
которой может образовать соответствующую соль никотиновой кислоты.
Регулирование необходимого pH раствора успешно достигается приба-
влением к реакционной массе фосфата натрия (НагНРСЦ), выполняю-
щего роль буфера.
Значительный практический интерес представляет подробное изуче-
ние и освоение процесса каталитического окисления никотина и анаба-
зина кислородом воздуха33, а также разработанный А. С. Садыковым
метод электрохимического окисления этих алкалоидов39.
Потребность в никотиновой кислоте в настоящее время полностью
удовлетворяется за счет получения ее из никотина, являющегося, по су-
ществу, побочным продуктом табачного производства, и анабазина, со-
держащегося в анабазисе — дикорастущем растении Средней Азии.
Несмотря на то, что никотиновая кислота была известна как продукт
окисления никотина еще с 1867 г., ее специфическое витаминное действие,
предупреждающее и излечивающее пеллагру, установлено лишь в 1937 г.,
после того как при помощи экстракта, полученного из печени и иденти-
фицированного с амидом никотиновой кислоты, было успешно излечено
заболевание собак «блэк тонг» (черный язык), родственное пеллагре.
Пеллагра является заболеванием, развивающимся при недостатке в орга-
низме никотиновой кислоты (так называемая пищевая недостаточность);
Никотиновая кислота и ее производные
129
чаще всего одновременно наблюдается недостаток и других витаминов
комплекса В (Вь В2, В6). Все признаки этого вида авитаминоза, называе-
мые иногда триадой пеллагры (три Д — дерматит, диспепсия, демент-
ность*), а также обычно сопутствующие пеллагре явления общей ди-
строфии (четвертое Д — по В. И. Скворцову), постепенно исчезают при
прйменении никотиновой кислоты или ее амида 36. Суточная потребность
взрослого человека в никотиновой кислоте составляет от 12 до 25 м^.
Никотиновая кислота содержится (главным образом, в виде амида)
во всех животных и растительных клетках, являясь составной частью
кофермента кодегидразы (или козимазы, см. стр. 130). Однако биосинтез
никотиновой кислоты (так же как и других витаминов группы В) осуще-
ствляется лишь растительными тканями и некоторыми микроорганиз-
мами. Человеческий же организм, подобно большинству других живот-
ных организмов, получает никотиновую кислоту из внешней среды —
с продуктами питания. Содержание никотиновой кислоты в природных
продуктах представлено в табл. 16. Наибольшее количество никотиновой
кислоты содержится в печени и дрожжах.
Таблица 16
Содержание никотиновой кислоты в природных продуктах 44
Продукты Содержание у на 1 г Продукты Содержание 1 у па 1 .?
Печень 2500 Мука . . 12—18,7
Сухие пекарские дрожжи . 600 Рис . . 7,7—10,0
Отруби пшеницы 267—325 Мясо (обезвоженное) . . . 100-110
Зародыши пшеницы . . . 55—77 Молоко (в 1 мл) . . . . . 0,8—1,0
Важное биологическое значение никотиновой кислоты не ограничи-
вается одним лишь антипеллагрическим действием. Она оказывает влия-
ние на различные процессы и действует как общий стимулятор. Разно-
стороннее действие никотиновой кислоты на организм широко исполь-
зуется для лечебных целей 36. Особенно важное значение имеет способ-
ность никотиновой кислоты снимать токсические явления, возникающие
при применении сульфаниламидных и мышьяковых препаратов, наркоти-
ков и т. д. Она применяется также при желудочно-кишечных заболева-
ниях, болезнях сердца и печени, при некоторых кожных болезнях.
Применяется никотиновая кислота как внутрь (в виде порошков и
таблеток по 0,03—0,05 г), так и в виде инъекций (1%-ный раствор нат-
риевой соли).
Никотиновая кислота нетоксична и в лечебных дозах хорошо пере-
носится. При ее приеме отмечается покраснение лица, шеи и конечностей
(ощущение жара), легкое головокружение, покалывание в пальцах. Эти
безвредные побочные явления проходят через 1—2 часа после приема.
Выделение никотиновой кислоты из организма производится в форме
бетаина—тригонеллина или никотипуровой кислоты:
сн3
Тригснеллин
conhch2cooh
Никотинуровая кислота
* Дементность — притупление умственной деятельности.
9 Зак. 790. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
130 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Амид никотиновой кислоты
/\_conh Амид никотиновой кислоты (никотинамид) представляет
(I \ ’ собой гигроскопичный, белый кристаллический порошок; т. пл.
128—131°; хорошо растворим в воде (1:1) и спирте (1:15),
практически нерастворим в эфире и бензоле.
Синтетически никотинамид может быть получен 45 любым из обычно
применяемых методов синтеза амидов кислот:
ROH
^^-СООН soci,
NH.OH
W
N (Vila)
NH3 при 230“ или
M.NCONH, при 180—220“
в присутствии (N Н4)аМоО4
VII
Практически наиболее простым и выгодным является метод, основан-
ный на промежуточном получении аммонийной соли (Vila).
Многие данные говорят за то, что природным активным началом
является именно амид никотиновой кислоты, а не сама свободная кис-
лота. Так, из большинства естественных продуктов выделен амид нико-
тиновой кислоты; в структуру ферментов дегидраз (пиридинпротеидов)
также входит амид, а не свободная кислота; наконец, при лечебном
применении никотинймида не наблюдается тех проходящих побочных
явлений, которые наблюдаются при приеме никотиновой кислоты.
Важное физиологическое значение никотинамида связано с тем, что
он является активной составной частью простатической группы фермент-
ных систем — дегидраз, катализирующих биологические окисли-
тельно-восстановительные процессы.
Никотинамид входит в состав двух коферментов: кодегидразы I (или
козимазы)и кодегидразы II, представляющих собой сложные динуклео-
тиды:
Лнриднннуоеотид
Адениннуклеотнд
[и = 1—для кодегидразы I (дифосфо-пиридин-аденин-динуклеотида);
п ~ 2 — для кодегидразы II (трифосфо-пиридин-аденин-динуклеотида)].
Никотиновая кислота и ее производные
131
Совместно с белковыми носителями эти коферменты и составляют
дегидразы, часто называемые пиридинпротеидами.
Остаток никотинамида в молекуле кофермента является специфиче-
ским переносчиком водорода, однако механизм превращений, связанных
с присоединением и отдачей водорода, до сих пор окончательно не вы-
яснен.
В качестве примера могут быть приведены следующие возможные
варианты этих обратимых превращений:
+ 2Н.
"-2Н
Изучение механизма энзиматического перехода водорода из этанола
в дифосфопиридиннуклеотид при помощи дейтерийэтанола и кристалли-
ческой дрожжевой дегидразы показало, что имеет место прямой переход
водорода по следующей схеме46:
/\-CONH,
CH3CDaOH 4- I I CH3CDO + H+ +
+N
I
R
Участие никотинамида в чрезвычайно лабильных и специфичных фер-
ментных системах обусловливает в свою очередь и специфичность стро-
ения молекулы витамина РР. Витаминной активностью никотиновой кис-
лоты и ее амида обладают, повидимому, лишь такие соединения, из кото-
рых в организме может образоваться никотинамид (путем реакций ами-
дирования, декарбоксилирования, окисления и т. д.). Так, при клиниче-
ских испытаниях действия против пеллагры наличие активности
(1/5—1/10 от никотинамида) было обнаружено у следующих соединений:
ноос
Диникотиновая
кислота
НООС—/Ч—СООН
Н8с-!^ ^1-СНз
N
2,6-Диметил-3.5-пиридин-
дикарбоновая кислота
Диэтйламид никотиновой
кислоты
В то же время а- и у-пиколин, а- и у-пиридинкарбоновые кислоты,
тригонеллин и p-аминопиридин антипеллагрическим действием не обла-
дают. При испытании на собаках (излечение собачьей пеллагры) ока-
зался активным ft-пиколин 44.
132 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Никотиновая кислота или никотинамид являются необходимым фак-
тором роста (витамином роста) многих микроорганизмов.
Интересно отметить, что 5-фторникотиновая кислота и ее амид
F—/ V-COOH
V
f-/\-conh2
обладают сильным антибактериальным действием; они предложены для
лечения инфекционных заболеваний, вызываемых стрептококками и ста-
филококками 47.
Как и для большинства других витаминов, замена карбоксильной
группы никотиновой кислоты изостерными сульфо- или ацетогруппой
приводит к образованию веществ, обладающих антивитаминным дей-
ствием 48
/^-СОСН3
Помимо витаминного действия, никотинамиду свойственна способ-
ность стимулировать сердечную деятельность. В этом отношении он при-
ближается к кофеину и камфоре. Значительно сильнее это свойство вы-
ражено у диэтиламида никотиновой кислоты (X), являющегося распро-
страненным сердечным препаратом.
/У /СаЩ Кордиамин. Диэтиламид никотиновой кислоты (корамин
у j- C0N\Cjh5 топокард) представляет собой светложелтую маслянистую
жидкость; т. кип. 280° или 175°/25 мм\ легко растворим в
воде и органических растворителях. В медицинской прак-
тике применяется 25%-ный водный раствор кордиамина
(уд. вес 1,025—1,024).
Получают кордиамин взаимодействием никотиновой кислоты с диэтил-
амином (в присутствии водуотнимающих средств) или исходя из хлор-
ангидрида никотиновой кислоты и диэтиламина 49:
Кордиамин оказывает стимулирующее влияние на центральную нерв-
ную систему, главным образом на сосудодвигательный и дыхательный
центры продолговатого мозга. По характеру действия он близок к кам-
форе и кофеину.
Применяется при недостаточности сердечной деятельности и как воз-
буждающее дыхание и кровообращение средство. В сравнении с камфо-
рой обладает тем преимуществом, что, благодаря хорошей растворимости
и всасываемости, не вызывает местных болезненных явлений при
инъекции. Применяется также внутрь в виде капель. Хорошо переносится
и не кумулируется в организме.
Гидразиды и гидразоны пиридинкарбоновых кислот
133
Среди многочисленных производных никотиновой кислоты заслуживает упомина-
ния N-b-пиколилникотинамид, получаемый конденсацией хлорангидрида никотиновой
кислоты и р-пиколиламина.
/^-СОС1 +
Этот препарат обладает депрессорным действием и предложен в качестве анти-
гипертонического средства и.
Снижающими кровяное давление веществами оказались также эфиры ₽-пиридил-
карбинола 62 и изостерного ему тиазолил-5-карбинола м.
ГИДРАЗИДЫ И ГИДРАЗОНЫ ПИРИДИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 54
Ряд синтетических веществ, обладающих противотуберкулезной
активностью [производных тиодиазола (1), тиосемикарбазонов ф),
Ч—
NH2
амидразонов (3), фталазонов (4)]
содержит группировку >C=N—N—С=
Исследование веществ, содержащих эту группировку [свойственную
также гидразидам (5) и гидразонам (6) карбоновых кислот] в ряду нико-
тиновой и особенно изоникотиновой кислоты, привело к получению весьма
эффективных противотуберкулезных препаратов.
В табл. 17, 18, 19 приведена активность и переносимость ряда изони-
котиноилгидразидов (XII) и гидразонов изоникотиновой (XI) и никотино-
вой кислот.
Таблица 17
Замещенные гидразиды изоникотииовой кислоты
м пп 8 Бактериостатическая активность in vitro *. Разведение 1 : X Переноси- мая доза на мышь мг Минималь- ная доза (оказы- вающая лечебное действие) мг
штамм .Академия* б/с штамм .Академия* с/с штамм h37rv с/с
1 Н— 16 000 000 16 000 000 8 000 000 1 1
2 NZ \—СО— 'Ь 7 200000 100 000 10000 20 —
3 НООССН,СН2СО— 100000 100000 100 000 40 5
4 /Vе0- СООН 2 000 000 400 000 800 000 20 1,25
5 H,N—SOr- 100 000 100 000 100 000 40 —
6 с.нпо4— 1000 000 1 000000 4 000 000 20 —
* Изучение бактериостатической активности in vitro производилось на Mycobacterium tuberculosis
человеческого типа штамма .Академия" методом поверхностной пленки и штамма H37Ry глубинным
методом; с/с — в присутствии сыворотки, б/с—без сыворотки. Препараты в указанных дозах вводились
мышам перорально в виде взвеси в 0,5 мл воды.
Таблица 18
Замещенные гидразоны изоникотиновой кислоты
CONH—N—R
м пп R Бактериостатическая активность in vitn разведения 1: X Пере- носи- мая доза на мышь мг Минималь- ная доза» оказы- вающая лечебное действие мг
штамм .Академия" б/с штамм „Академия" с/с штамм h37rv с/с
1 \2Z/-CH== 16 000000 4 000 000 4000 000 5 —•
2 %—сн= 16 000 000 8 000 000 8 000 000 40 0,3; 0,1
\)Н
3 НО—^>—СН= 16 000 000 8 000 000 8 000 000 40 0,62; 0,31, 0,1
4 CH.CONI1—СН= 8 000 000 8 000 000 4000 000 40 1,25; 0,62
5 СН3\ Z “X >N —/ СН= <;н/ \=/ 16000 000 16000 000 4 000 000 40 0,31; 0,1
6 но—^>— сн= 16 000 000 8 000 000 >40 0,62; 0,3;
ОСНа 0,1
7 ,СН2—СН,\ СН2 'о \сн2-сн/ 32 000 000 8 000000 16000000 2,5 0,31
8 СН,. Z X ^>СН—? >—сн= сн/ \==/ 16 000000 8000 000 8 000000 5 2,5
Гидразиды а гидразоны пиридинкарбоновых кислот
135
Замещенные гидразоны никотиновой кислоты
Таблица 19
№ пп R Бактериостатическая активность in vitro разведения 1 : X Пере- носи- мая доза на мышь мг Минималь- ная доза, оказы- вающая лечебное действие мг
штамм „Академия" б/с штамм „Академия" с/с штамм h37rv с/с
1 2Н= 4 000 4 000 — 1,25 —
2 4 000 4 000 4 000 10 —
3 но—сн= осн., CHaCONH—^—СН— 1000 1 000 4 000 40 Неактивен в дозах 30, 20
4 100 000 10 000 Неактивен — —
5 НаСО—сн= осн., 100 000 100 000 — —
Из приведенных данных видно, что изоникотиноилгидразид (XII)
(табл. 17, № 1), наряду с высокой противотуберкулезной активностью,
обладает небольшим терапевтическим индексом (отношение переносимой
дозы к лечебной).
Его ацилированные производные (№ 2—4) обладают меньшей актив-
ностью при лучшей переносимости. Особенно удачное сочетание высокой
активности с хорошей переносимостью (высокий терапевтический индекс)
наблюдается в ряду изоникотиноилгидразонов (XI) (см. табл. 18), на-
пример для изоникотиноил-2-оксибензальгидразопа (№ 2), изоникоти-
ноил-4-оксибензальгидразона (№ 3), изопикотиноил-З-метокси-4-оксибен-
зальгидразона (№ 6) и др.-
Установлено, что изоникотиноилгидразоны обладают более высоким
противотуберкулезным действием, чем парааминосалицилат натрия
(ПАС) и стрептомицин (см. табл. 20). Один из представителей этого ряда
соединений (препарат «фтивазид») получил широкое применение в тера-
пии туберкулеза.
Помимо приведенных в табл. 17—19 соединений, исследовано 55 боль-
шое число различных гидразидов и гидразонов. Небезинтересно, что
соответствующие производные никотиновой кислоты (см. табл. 19) оказа-
лись значительно менее активными.
Синтез изоникотиноилгидразидов (XII) осуществляется следующим
путем:
R COOH СООС5Н5 CONHNH—R'
I I I I
. A SOCh R'-NH-NH3 /Ч
\ и 1} —I
N N N N
XVIII XIX XIXa XII
136 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Таблица 20
Туберкулостатическая активность некоторых антибиотиков
и синтетических препаратов
(in vitro)
Формула Название Источник Активное разведение Лите- ратура
CsiHagOisN? (строение см. стр^ЫТ) Стрептомицин Актияомицет Strepto- myces griseus 1: 6 000 000 См. стр. 563
он Н3С он 1 1 1
нгс-<^\ иЧ-сосн, ноЛАо/Ч>° У спиновая кис- лота Лишайники различных видов Usnea Rama- Una и др. 1:2 000 000 56
iocH,
^22^42-^ sOfi Н NHCOCHCla o.N-^- Ч-i—i—сн2он ~ Ьн b Энниатин Микроорганизм Fusa- rium. orthoceras var enniatam 1 = 500 000 57
Левомицетин (хлором)щетин) Актиномицет Strepto- myces venezuelae; синтев 1: 80 000— 160 000 58
он о 1 n
t^4/\ X -СНЛСНзОНг) HaCOk Л П-СН.СОСН, Яваницин и оксияваницин Микроорганизм Fusa- rium javanicam 1 : 50 000— 100 000 59
YY s H3COCHN—Y V-CH=NNH<!!nH. Тибон Синтез 1:3 200 000 60
CONHN=CHR 1 A \ N Препараты из класса изони- котиноилгид- разонов (на- пример фти- вазид) a 1: 16 000 000 54
H,N—<^ ^>—COOH ^OH Парааминоса- лициловая кислота (ПАСК) a 1: 1500 000 61
HOOC—(!h—CHr-COOCjH, С?Н15 C,H1B Производные янтарной кис- лоты a 1 : 400 000
HOOC—CH—CH—COOC.H, а a 1 : 400 000 ) 62
CHS CujHju 1
NaOOC—CH—CH—COOCHa a 1 : 500 000
C„H5
Y\z \^\_NH II 1 Cnhc.h НСЛ 2-Анилино-З- имино-5-фе- нидфеназин a 1 : 1 000 000 63
I
Алкалоиды арековой пальмы (ареколин)
137
Для получения изоникотиноилгидразонов (XI) используют реакцию:
/R"
CONHNH, CONHN=C<
I I ХН
ХПа XI
Исходным материалом являются у-алкилпиридины (XVIII), например
у-пиколин (XVIII, R=CH3), выделяемый из никотиновой фракции пири-
диновых оснований 12. На стр. 127 уже упоминалось, что другой компо-
нент этой фракции, Р-пиколин, может быть использован в качестве сырья
для получения никотиновой кислоты.
Получаемая при окислении у-алкилпиридинов (XVIII) изоникотиновая
кислота (XIX) легко превращается через свой хлорангидрид в эфир
(XIXa), который при взаимодействии с гидразинами образует, с почти
количественным выходом, изоникотиноилгидразиды (XII).
При конденсации изоникотиноилгидразина (ХПа) с различными
альдегидами (или кетонами) происходит образование соответствующих
изоникотиноилгидразонов (XI).
Рассматривая столь высокоактивные синтетические противотуберку-
лезные вещества, нельзя не отметить несостоятельность мнения о том, что
совершенно «исключительная» антибактериальная активность присуща
лишь антибиотикам благодаря их «особому» происхождению (как ре-
зультат жизнедеятельности микроорганизмов). Помимо того, что такой
взгляд является виталистическим, он просто не отвечает фактическим
данным. В качестве примера в табл. 20 приведена туберкулостатическая
активность ряда антибиотиков и синтетических препаратов; из этой
таблицы видно, что последние не уступают по активности природным
антибиотическим веществам. Это относится не только к результатам, по-
лученным in vitro, но и in vivo. Так, препарат из ряда изоникотиноил-
гидразонов—фтивазид—не уступает по своей терапевтической эффек-
тности антибиотику стрептомицину и имеет то преимущество, что при-
меняется внутрь в виде порошков, а не путем инъекции.
АЛКАЛОИДЫ АРЕКОВОЙ ПАЛЬМЫ (АРЕКОЛИН)
Из плодов арековой пальмы (Areca catechu), произрастающей
в Индии, на Цейлоне, Малайских и Филиппинских островах, выделена
группа алкалоидов, являющихся производными тетрагидроникотиновой
кислоты (см. табл. 21). Главный из этих алкалоидов — ареколин
(0,1—0,3% от сухого веса сырья).
_соосн Ареколин. Метиловый эфир Н-метил-1,2,5,6-тетрагидрони-
а котииовой кислоты представляет собой бесцветную масло-
образную жидкость без запаха, легко растворимую в воде
I и органических растворителях, летучую с водяным паром;
СН, обладает сильно щелочной реакцией и легко образует различ-
ные соли, которые хорошо кристаллизуются, но быстро рас-
плываются на воздухе. Исключение представляет негигроскопичная бромисто-
водородная соль, в виде которой ареколин обычно и применяется.
Строение ареколина (V) установлено при изучении продуктов его
распада. При кислотном или щелочном гидролизе он легко омыляется
с отщеплением метилового спирта и образованием арекаидина (XX). По-
следний был получен в качестве одного из продуктов восстановления хлор-
138 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Таблица 21
Алкалоиды арековой пальмы (Areca catechu)
Формула Название Т. кип. °C Примечание
{ Ч—СООСНз Ареколин Метиловый эфир N-метил-1,2, 220° Т. пл. бромистоводород-
Crijj /Ч—СООН 5,6-тетрагидроникотиновой кислоты (V) Арекаидин N -Метил-1,2,5,6-тетрагидро- ной соли 170—17Г Т. пл. 223° (с разл.)
V Дн Grij /Ч—соосн, никотиновая кислота Г уваколин (норареколин) Метиловый эфир 1,2,5,6-те- 114° (при Т. пл. бромистоводород-
\ / трагидроникотиновой кис- 13 мм) ной соли 144—145°
NH СООН nh лоты Г у в а ц и н (норарекаидин) 1,2,5,6-Тетрагидроникотиновая Т. пл. 271°
кислота
метилата никотиновой кислоты (XXI), чем доказывается пиридиновая
структура арекаидина и ареколина, а также и ^-положение карбоксильной
группы. Кроме того, при восстановлении арекаидина (XX) и хлорметилата
никотиновой кислоты (XXI) образуется один и тот же продукт — дигидро-
арекаидин (XXII)64:
ххп
Положение двойной связи в молекуле ареколина было окончательно
установлено только путем синтеза — идентификацией синтетически полу-
ченного продукта, имеющего двойную связь в положении 3—4, с природ-
ным ареколином 65.
В настоящее время разработаны многочисленные пути синтеза ареко-
лина, некоторые из них пригодны для промышленного осуществления.
На схеме 17 представлены пути получения ареколина 66, предусматриваю-
щие использование в качестве главного исходного полупродукта вполне
ПУТИ СИНТЕЗА АРЕКОЛИНА
СХЕМА 17
Путь А
(ROOC)2CH CH(COOR)2
СН2Вг Вг6н2 xxin
н н
।
СН3
(ROOC)2CH CH(COOR)2
I I
сн2 сн2
N
I
сн3
1) —2CO, (HC1)
П у т ь Б
ROOC—CH-2 CH2—COOR COOR 2) Эте₽ификациз
CHeCI^C!CH2 XXIV CH2 CH2—COOR
H ' H CH2 CH, -i-0N^l'
N N
I I
CH3 CH3
К-Метил-3-карбэтоксн-4-
пиперидон
НС1
—н,о
Путь В
ROОС COOR
CH (ill xxv
63—67ajo
70—80»!,
П у т ь Г
CH3
CN CN *
II II
CH, , CH2
H th
CN CN
I I __________
CH2 CH2
CH2 CH2
^N^
I
H
CH3OH
НВг
С‘ 70»,'о
соон
НС1
сн3
Солянокислый
арекаидин
Алкалоиды арековой пальмы (ареколин)
03
140 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
доступные соединения: а) малоновый эфир [синтез через бромметилма-
лоновый эфир (XXIII) или метиленмалоновый эфир)]; б) этиловый эфир
^-хлор-(или бром)-пропионовой кислоты (XXIV); в) метиловый эфир
акриловой кислоты (XXV); г) акрилнитрил (XXVa).
Источником получения последних трех полупродуктов является эти-
ленхлоргидрин (XXVI), переход от которого к соединениям (XXIV) —
(XXV) весьма прост:
'нс!С1СН2—СН2—COOR
XXIV
СН2ОН-СН2С1 —СН2ОН—CH2CN — нН^о” -> СН2=СН—COOR
XXVI Этиленциангидрин XXV
~Н’° -» СН2=СН—CN
. t XXVa
[СНееСН + HCN]-----------1
По своему физиологическому действию ареколин близок к пилокар-
пину, т. е. он действует возбуждающе на окончания парасимпатических
нервов.
Ареколин вызывает сужение зрачков (мистическое действие), обиль-
ное слюноотделение, сильную кишечную перистальтику. Последнее
свойство выражено у ареколина особенно ярко и широко используется
в ветеринарной практике. Он применяется как средство против ленточ-
ных глистов.
В медицине ареколин почти не применяется. Его бромистоводородная
соль лишь иногда используется в глазной практике (заменитель пило-
карпина и эзерина).
Высшая лечебная доза ареколина составляет 0,0005—0,0015 а;
в больших количествах он весьма токсичен.
Помощь при отравлении ареколином состоит в инъекции атропина,
являющегося его антагонистом.
Синтетические заменители ареколина
В качестве синтетических заменителей ареколина (V) широко используются хлор-
метилат метилового эфира никотиновой кислоты (цезол) и бромметилат метилового
эфира N-метил-Р-пиперидинкарбоной кислоты (неоцезол).
К ареколину эти синтетические препараты близки также и по структуре, особенно
если алкалоид представить как внутреннее аммониевое соединение (Va).
COOCHg
N С1-
СН3
f/^-COOCHg
N
СН3
Цезол (гигроскопичные V
кристаллы,
т. пл. 100—102®)
|//Чч]-СООСН8
\ + /
N Вг-
сн?сн8
Неоцезол
(гигроскопичные
кристаллы,
т. пл. 197°)
Для получения цезола и неоцезола предложено несколько путей синтеза, отли-
чающихся друг от друга лишь последовательностью и методом проведения, этерифи-
кации, восстановления и метилирования никотиновой кислоты.
Витамины группы Вв
141
Некоторые из возможных вариантов синтеза характеризуются следующей
схемой 6,5°. ®
VII
Никотиновая
кислота
СН3ОН
(НС1)
~85^
/^-СООСНз
(CH3O)3SO2
4
СН3 Цезол
(hJ |
4
КС1
СН3С!
(Р, 100°)
С00СН3- mi/pto
\+^ 74"'“ **
ch3so;
CH3
CH2OH, Zn + HCl
Цезол и неоцезол применяются в качестве заменителей ареколина, главным обра-
зом, в ветеринарной практике, где используется типичное свойство этих препаратов—
способность возбуждать гладкую мускулатуру кишечника, вызывая этим усиленную
кишечную перистальтику. Вместе с тем, они обладают также миотическим действием и
вызывают обильное отделение слюны. Последнее свойство иногда используется в меди-
цинской практике — для рассасывания эксудатов и отеков, уменьшения жажды и т. п
ВИТАМИНЫ ГРУППЫ в6
Три близких друг другу и взаимно превращающихся в организме
вещества (являющиеся 4-оксиметил-, 4-формил- и 4-аминометильны-
ми производными 2-метил-3-окси-5-оксиметил-пиридина) —пиридоксин
(адермин) (IX), пиридоксаль (1Ха) и пиридоксамин (1X6) — составляют
группу витаминов Вь*
СН2ОН
но- 1 хн2он
НдС N
IX
-2[н]
»2[Н]
+ 2Гн],+NH-,
(~Н2О)
-2[H].-NHa
(+H2OJ
Пиридоксин — бесцветные призматические кристаллы (т. пл. 160°), хо-
рошо растворимые в воде и спирте, плохо растворимые в эфире и хлоро-
форме. Легко сублимируется. Обладает слабым горьким вкусом. Ацетильное
производное перегоняется в высоком вакууме (10~4 мм) при 85—90°. При-
меняемая обычно солянокислая соль (синтетическая) — мелкокристаллический
порошок с т. пл. 206—208° (разд.) — растворяется в воде (1:4,5), спирте
(1 :90), не растворяется в ацетоне. Подобно основанию, легко сублимируется.
Водные растворы имеют pH = 3,2.
Пиридоксаль — образует кристаллический оксим; т. пл. 225—226°.
Пиридоксамин — бесцветные кристаллы; т. пл. 193—193,5°.
142 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Витамины группы Be являются термостабильным и устойчивым к кис-
лотам и, особенно, к щелочам фактором комплекса витаминов группы В
(см. стр. 82). Даже длительное нагревание в автоклаве в щелочной или
кислой среде (100°, 5 н. растворы H2SO4, НС1, NaOH) не снижает их
витаминной активности, однако они неустойчивы по отношению к окисли-
телям; растворы неустойчивы на свету.
Витамин В6 был отделен в 1934 г. от аневрина (витамина Bi) и
рибофлавина (витамина В2) как специфический компонент комплекса В,
предохраняющий крыс от пеллагроподобного заболевания — акродинии,
характеризующейся главным образом симметричным дерматитом. Не-
обходимость витамина В6 для животного организма доказана на крысах,
собаках, цыплятах, а также и на многочисленных видах бактерий и
дрожжей, для которых витамины Bs являются необходимым ростовым
фактором.
Интересно, что ростовая активность пиридоксаля и пиридоксамина для
некоторых видов микроорганизмов превышает активность пиридоксина
в 1000—2000 раз78. Установлено, что биосинтез незаменимых амино-
кислот (ом. стр. 46) некоторыми микроорганизмами, а также превра-
щение D-аминокислот в £-аминокислоты, связаны с функциями вита-
мина В6 83-96.
Недостаток витамина В6 в человеческом организме приводит к разви-
тию некоторых видов малокровия и пеллагроподобных состояний. В виде
простетической группы (кодекарбоксилазы) витамин Вб входит в состав
важнейших ферментов, катализирующих белковый обмен, — трансаминаз
(аминофераз), декарбоксилаз и др. Таким образом, витамин В6 играет
особо важную роль в синтезе и расщеплении аминокислот (см. стр. 149).
Он связан также с метаболизмом жиров и углеводов и процессами ути-
лизации ненасыщенных жирных кислот. Одним из косвенных доказа-
тельств его участия в биологических процессах организма является тот
факт, что у здорового человека ежесуточно выделяется с мочей в сред-
нем 127—143 y пиридоксина, а также то, что он содержится в молоке
всех млекопитающих.
Потребность для человека в этом витамине составляет от 10 до 100 мг
в сутки. Эти дозы были успешно использованы в лечебных целях44.
Витамину В6, повидимому, присуща способность стимулировать зажи-
вление ожогов кожи, вызываемых коротковолновым излучением 69.
Таблица 22
Содержание витаминов группы В6 в пищевых продуктах
(в т на г)
Пищевые продукты Пиридоксин Пиридоксаль Пиридоксамиа
Цельное молоко (т/жл) . 0,32 0,09
Печень рогатого скота — »» 7 31
Мороженая рыба 10 22
Сухие дрожжи * — 5,2 41
Яичный белок 0,39 0,19 ' 0,14
» желток 0 11 4
Перец зеленый свежий 20 8,2 53
Морковь 7 2,1 0,3
Пшеница 9 1,9 3,7
* По методу, предложенному еще в 1937 г. т\ из 100 г свежих дрожжей получается 1 мл экстракта,
обладающего активностью примерно 4 «крысиных единицы" (1 единица = 10 7 пиридоксина).
Витамины группы Ва
143
Подобно остальным витаминам комплекса В, витамин Вб синтези-
руется лишь растениями и различными видами микроорганизмов. В рас-
тительной и животной клетке он обычно находится в связанном (на
70—80%) с высокомолекулярными соединениями (белками и крахмалом)
состоянии.
Содержание витаминов группы В6 в главных пищевых продуктах ха-
рактеризуется табл. 22, из которой видно, что на долю пиридоксина при-
ходится до 20%, а пиридоксаля и пиридоксамина 80% от общего содер-
жания витаминов Вб.
Строение и синтез витаминов В6
Химическая природа пиридоксина была установлена в 1939 г. путем ’
изучения различных его превращений, например, реакции с диазомета-
ном, ацетилирования и, главным образом, окисления в различных усло-
виях. Выделенные продукты идентифицировались с соединениями заве-
домо известной структуры, полученными синтетическим путем (см.
схему 18). Большую роль сыграли также методы спектрального анализа.
Строение пиродоксаля и пиридоксамина было доказано путем их синтеза
исходя из пиридоксина
СХЕМА 18
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПИРИДОКСИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ
ЕГО СТРОЕНИЕ и
CH.OH
I
Триацетильное (СНЯСО)3О НО СНаОН 2 [О]
производство *- Н»С-1^ КМпО^ОН'"*
IX
|CH,N*
CHjOCOCH, СН,ОН
HjCO—CHsOCOCHa (CHsC0),0 HSCO —/4—CHjOH 7[O|
H.C-f J * H.C-II J KMuO^pH-T*
N К
З-Метокси-2, 4, 5-
яцрмдинтрикарбоновая
кислота
Диацетильное
производное
мегалового эфира
пиридоксина
Монометиловый эфир
пиридоксина
р-Метокси-
ачшколин
— 2COg
Ca(OHh
4 JO] [Ba(MnO4)J
—Н.О
(СН4СО)аО
XXIX
2-Метил-3-метокси-4,5-пиридин-
дикарбоновая кислота
Ангидрид кислоты
Наиболее важное значение для установления структуры пиридоксина
имело выделение в качестве продукта его окисления соответствующей
ииридин-дикарбоновой кислоты (XXIX). Исходя из последней, был осуще-
ствлен синтез пиридоксина, подтвердивший правильность предложенной
для него структуры 2-метил-3-окси-4,5-оксиметил-пиридина (IX).
144 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Схема этого синтеза следующая 71а>72а.
СООН CONH2
Н3СО—COOH a)soci2 H3CO-/\-CONH2 poci,
H3C-J I 6) NH, 'z H3C—(-H.O)
14 N
XXIX
CN CH2NH2
I I
h3co-/^-cn [H1/Pd' H3CO-/^-CH3NH2 HNOj
НзСЦ^ “
N N
CH2OH CH2OH
н3со—CH2OH Hj0 HO—ZS—CH2OH
“* НзС^^ “нет-” H3c\
N N
IX
Значительный интерес представляет модификация этого метода, со-
гласно которой эфир пиридиндикарбоновой кислоты (XXIX) в одну ста-
дию восстанавливается литийалюминийгидридом до О-метилового эфира
пиридоксина, омыляемого далее в пиридоксин73.
СООС2Н6 сн,он СН2ОН
I I I
Н3СО—С00С2Н6 |Н, H3C0-/S—сн2он н?0 но—/Ч—сн2он
НзС-!^ \ Н3С-!^ “ПСП’” Н3О-^ \
N N N НС1
1Ха
Синтетическое получение исходной пиридиндикарбоновой кислоты
(XXIX) достигается при окислительном распаде соответствующего изо-
хинолинового (ХХХа) или хинолинового (ХХХб) производного, в котором
предварительно «ослабляют» бензольное ядро введением аминогруппы
(или сульфированием). Этот путь, подобный направленному окислению
одного из бензольных колец производных нафталина, дает возможность
предупредить разрушение пиридинового ядра, «ослабленного» имеющи-
мися заместителями — метильной и оксиметильной группой 72
/yNH2 < . СОО1
Н3СО — 4 a)HNO, НаС-К^ б) Щ] NZ ХХХа COOH со U 1 |i | а)™°з. Н3С-Ц Л J б)1Щ N ХХХб 1 1 1 н3со— / у jo, Н3СО-/\-СООН Н3С—’ Н3С—11 J N N XXIX СООН СООН НзСО-j^ YS/NH2 (0] н3СО-„//^-СООН_ Н3С-^ 1 4 ” НзС-1^ ^1-соон N N
Витамины группы Ве
145
Рассмотренный путь синтеза пиридоксина построен на принципе ис-
пользования в качестве основного полупродукта изохинолинового или
Хинолинового соединения (XXX), содержащего пиридиновое ядро с соот-
ветствующими заместителями в нужных положениях. Использование
в качестве исходного вещества непосредственно самого пиридина или его
гомологов, например g-пиколина, затруднено, так как введение необхо-
димых заместителей в пиридиновое ядро практически доступно, как из-
вестно, лишь для а- и g-положения. Большим недостатком рассмотрен-
ного пути синтеза, помимо многостадийности, являются также трудности
получения исходных изохинолиновых или хинолиновых производных типа
(XXX).
В этом смысле более рациональным является иной путь синтеза
пиридоксина, основанный на непосредственном построении замещенного
пиридинового ядра, исходя из таких полупродуктов, которые могут рас-
сматриваться как две составные части (А и Б) молекулы витамина:
Такой подход к синтезу пиридоксина осуществлен в следующей схеме,
в которой исходными веществами являются метоксиацетилацетон (XXXI)
и цианацетамид (XXXII) 74; реакция протекает через производные нитрила
никотиновой кислоты:
СН2ОСН3
СО
CH, Н2С—CN
н8с—со + iooR
XXXI NH3 хххп
CH2OCH3
NH,OH CN HNOS
H8c—J=O b5>1*
NH
CH2OCH3 CH,OCH8 CH,OCH3
O5N—CN pCli O?N—CN [H| HoN—CN [H]/pt+p<i
h8c—J=o шг* н3с— J—ci a»,» * h8c—J-ci *
№1 N N
CH2OCH3 CH,OCH3 CHjOH
I I I
h,n-/^-chsnh2 NaNO..(H-) но-/усн2он HC1 ho-ZV-ch8oh
^HeC—^1. ^НаС-Цу насу J
N N NZ
IX
Общий выход пиридоксина (IX) по этой схеме составляет 1.9% от
теоретического, если исходить из этоксиацетилацетона, и 8,5% —если ис-
ходить из метоксиацетилацетона 68.
Ю Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Ганкиа
146 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Близок к этой схеме также метод, в котором для конденсации с цйан-
ацетамидом (XXXII) применяется амид у-ацетопировиноградной кис-
лоты (XXXIa).
В этом случае синтез идет через производные динитрила цинхомероно-
вой кислоты7В.
conh2
(to
CH2 + Н,С—CN
I I
Н8С—со со
на/
XXXIa хххп
conh2
poci, „
—н.о
HNO, „
68»й>
PCI,
96“|.
CHjNHfi
HaN—ij/^—-CH2NHj NaNO,; HC1
H8C~\ J 4570 "*
N
HC1
IXa
В этой схеме привлекает внимание процесс одностадийного восстано-
вления 3-нитро-4,5-дициан-6-хлорпиридина до 3-амино-4,5-диаминометил-
пиридина и последующее превращение в последнем всех аминогрупп
в гидроксильные. Общий выход пиридоксина (IXa) по этому методу со-
ставляет 6,8 % от теоретического68.
В настоящее время известно большое число вариантов синтеза пирид-
оксина 68 с различной последовательностью удаления оксигруппы из по-
ложения 6 и превращения циан-группы в положении 5 (или 5 и 6)
в оксиметильную (через аминометильную). Введение нитро-группы (пре-
вращаемой далее в окси-группу) в положение 3 во всех вариантах этой
схемы осуществляется в первую очередь, чем исключается необходимость
защищать в дальнейшем заместители от воздействия азотной кислоты,
являющейся не только нитрующим, но и окисляющим агентом.
Заслуживает внимания синтез пиридоксина, основанный на рассмо-
трении его структуры, как построенной из широко распространенных
в природе веществ — аланина, формальдегида и соединения с четырьмя
атомами углерода, например янтарной кислоты:
1Ю-НС*%Т?
Н,с-нйн
Витамины группы Вв
147
В настоящее время подробно изучена следующая схема получения
пиридоксина из эфира N-бензил (или алкил)-аланина (ХХХШ) и формил-
янтарного эфира (XXXIV):
COOR COOR
Н2С Н2С
COOR Z—COOR ROOC Z—COOR
н3с—сн + СН —► Н3С—СН СН (Na' Na-Nll’) >
\н Hcf ZZ
r' i'
XXXIII XXXIV XXXVa
[R=CH«, C2H5
R'=H, CH2CeH5, CH3]
COOR
CH
oZ Z—COOR
h3c—Z ch
V
R'
XXXV
Cl COOR
ОС C—COOR
I II
H3C—€ H CH
(оТгГ
COOR
XXIX
C1I2OH
rni_ Н0-/Ч-СЩ013
HjC-!^ J
ix
Этиловый эфир Ы-1-карбэтсксиэтил-Ы-метил (или бензил)-аминометилен-
янтарной кислоты (XXXVa) циклизуется натрием, этилатом натрия или
амидом натрия в замещенный пиперидон (XXXV), который далее дегидри-
руется (через промежуточный хлорид) в эфир 2-метил-3-окси-4,5-пири-
диндикарбоновой кислоты (XXIX). Переход от последнего к пиридоксину
(IX) достигается рассмотренными выше методами, например восстанов-
лением литийалюминийгидридом или по схеме:
—COOR —> —CONH2 —► —CN —► —CH2NH2 —► —CH2OH
Пиридоксаль был получен окислением пиридоксина марганцовокислый
калием, перекисью марганца или бихроматом калия. Пиридоксамин об-
разуется при каталитическом гидрировании оксима пиридоксаля (XXXVI)
или аминированием аммиаком (в автоклаве при 140°) 4-метилового эфира
пиридоксина (XXXVII) 77
Пиридоксии
Пиридоксаль
СН2ОСН3
XXXVII
CH=NOH
I
НО—/Ч-СН2ОН
Н3с\
N XXXVI
ch2nh2
HO-/\-CHjOH
НзС-!^
Пиридоксаиия
ГО*
148 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Таким образом, взаимные превращения пиридоксина, пиридоксаля
и пиридоксамина, происходящие в организме и осуществленные синтети-
ческим путем, могут быть представлены следующей общей схемой 78:
СН2ОН СНО
НО—»/%—СН2ОН [О]) НО—СН2ОН ына(-н,О) у
Н3с—7) нзС— \ J * H,O(-NH3)
N N
CH=NH CH2NH2
I I
НО—/\-СН2ОН [H] y HO—/4—CH2OH
H3cj J *-[6T H3c-1^ I
N N
Химические свойства и биологическое значение витаминов Вв
Химические свойства витаминов группы Вв связаны, с одной стороны,
со свойствами гетероциклического пиридинового ядра и, с другой сто-
роны, со специфическими свойствами имеющихся в пиридиновом ядре
заместителей. Например, особая подвижность атомов водорода метильной
группы в a-положении пиридинового ядра находит свое выражение в том,
что при конденсации метилового эфира пиридоксина с иодистым метилом,
хлороформом и едким кали происходит образование карбопиридонциани-
нового красителя 79:
СН2ОН СН2ОН
HOHaC-j^^S—ОСН3 Н8СО—
I J—сн=сн-сн=
Особо важное значение имеет ярко проявляющаяся в свойствах
пиридоксина неравноценность Р- и т-положений в пиридиновом ядре.
Так, из двух оксиметильных групп, находящихся в этих положениях
пиридинового ядра, лишь f-замещающая обладает высокой реакционной
активностью, что проявляется в способности ее к легкому превращению
в формильную группу (образование пиродоксаля) и аминометильную
группу (образование пиридоксамина), при неизменности оксиметильной
группы в P-положении. Именно с этой особой подвижностью заместителя
в ^-положении пиридинового ядра и связана способность витаминов
группы Вв к многочисленным обратимым реакциям 68
М. М. Шемякин высказал предположение, что биологическая актив-
ность пиридоксина и его аналогов связана с возможностью таутоме-
рии хиноидного типа, облегчающей обратимые окислительные про-
цессы 80:
СН2ОН
НО—/ S—СН2ОН
НзС-1^ /)
N
снон
II
НО—ifZ\—сн2он
Ватаманы группы Вв
149
Конденсация пиридоксаля с различными аминокислотами и аминами
при одновременном восстановлении приводит (через шиффовы основа-
ния) к образованию соответствующих пиридоксиламинокислот (XXXVIIIа)
и пиридоксиламинов (XXXVIII6), обладающих 50—100%-ной витаминной
активностью пиридоксина:
CH2NHCHCOOH
НО—Z\—СН2ОН
XXXVIIIa
CH2NH—R
НО—СН2ОН
Н3С-'^
N
XXXVHI6
Проявление этой активности связано, повидимому, со способностью
образовавшихся «псевдопиридоксинов» к дегидрированию и последую-
щему расщеплению в организме с образованием пиридоксаля. Последний
и является главнейшим представителем в группе витаминов В6. Его
фосфорный эфир — пиридоксальфосфат, кодекарбоксилаза 8|, для кото-
рого наиболее вероятна формула (XXXIX), входит в состав простетиче-
ской группы различных ферментов, регулирующих, главным образом,
аминокислотный обмен в организме.
I ОН
НО—ZS—СН2ОР==О
НдС-^ \ \0Н
N
XXXIX
Одна из важнейших биологических функций витаминов группы В8
состоит в том, что при их участии в организме осуществляется реакция
«переаминирования» аминокислот с а-кетокарбоновыми кислотами, от-
крытая А. Е. Браунштейном с сотрудниками82.
Сущность этой реакции может быть представлена следующим образом:
R—СН—СООН
N
R—СН—СООН +
nh2
СНО
—CH,OPOSH
I
Протеин
XL
-н,0)
СНпОРО3Н
Протеин
R—С—СООН
НО—
Н3С-
XLII
ch,nh2
R—СО—СООН +
Протеин
XLa
150 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
или схематично:
R'—СН-СООН R'-CH-COOH R'_С—СООН R'—С—СООН
I 1 II II
NH, _ N || 5= СН N 0
+ — Ан, * — +
R—СНО R R—CH,NHa
Пиридоксаль XLI XLII Пиридоксамин
При взаимодействии альдегидной группы пиридоксальфосфопротеида
(аминоферазы) (XL) с аминогруппой аминокислот и аминогруппы пирид-
юксаминфосфопротеида (XLa) с карбонильной группой а-кетокарбоновых
кислот происходит образование соответствующих альдиминов (XLI) и
кетиминов (XLII), способных к взаимным таутомерным превращениям,
а также к ряду других реакций, например гидролитическому расще-
плению по иминной связи, отщеплению карбоксила и др.
В объяснении механизма реакции переаминирования важная роль от-
водится таутомерии шиффовых оснований (XLI), связанной с высокой
подвижностью водородного атома, находящегося при углероде, несущем
аминогруппу 83. Для выяснения механизма этой реакции применены дей-
терийсодержащие соединения; установлено также, что N-метилирован-
ные аминокислоты, лишенные возможности образовывать шиффовы
основания, не обладают сродством к аминоферазе84.
Таким образом, пиридоксальфосфат (кодекарбоксилаза) является
в рассматриваемой реакции своеобразным переносчиком аминогруппы
между амино- и кетокислотами.
Реакция переаминирования, сопровождающаяся взаимным превраще-
нием пиридоксаля и пиридоксамина, осуществлена также синтетическим
путем, например, между глутаминовой кислотой (XLIII) и пиридоксалем
(1X6) и, соответственно, между а-кетоглутаровой кислотой (XLIV) и пирид-
оксамином (1Хв)85:
СООН
Ан-NHa +
Ан2сн2соон
XLIII
СООН
С=О +
СН2СН,СООН
XLIV
ch,nh,
I
НО—/ /]—СН2ОН
Н»С—\
1Хв
Следовательно, сущность реакции переаминирования, связывающей во-
едино белковый и углеводный обмен в организме, состоит в обратимом
превращении а-аминокислот и а-кетокислот (под влиянием аминофераз),
что иллюстрируется
следующими примерами:
СООН
Ан-nh2 +
СН,—СООН
Аспарагиновая
кислота 88
СООН
со
I
сн3
Пировиноград-
ная кислота
СООН
I
СН—NH, +
Ан3
а-Аланин
СООН
I
СО
Ан,—СООН
Щавелевоуксусиая
кислота
СООН
Ан—nh2 +
Ан,—СООН
Acnapai ииовая
кислота 87
СООН
СО
Ан,—СН,—СООН
а-Кетоглутаривая
кислота
СООН
I
сн—NH,
Ан,—СН,-СООН
Глутаминовая
кислота
СООН
+ со
Ан,—СООН
Щавел евоуксусная
кислота
Витамины группы
151
СООН
I
СН—NH, +
I
СН3
а-Алаиин82- 88
СООН
СО
I
СН2—СН2—СООН
а-К етоглутаровая
кислота
СООН СООН
сн—nh2 + io
СН2—СНа—СООН сн3
Глутаминовая Пировиноградная
кислота кислота
СООН СООН
dO—£ Ч—СН2—СН—СООН + СО
X=Z | |
nh2 ch2
Тирозин88 |
сн2
Аоон
сн—nh2 + ho—СН,—СО—СООН
/z-Оксифенилпировиноградная кислота
V
С» rig
iooH
а-Кетоглутаровая Глутаминовая
кислота кислота
Среди различных биохимических реакций, протекающих с участием
фосфопиридоксалевых ферментов, особый интерес представляют еще два
типа превращений — декарбоксилирование аминокислот и расщепление
триптофана.
Декарбоксилирование аминокислот 89>83. Монокарбоновые а-А-амино-
кислоты претерпевают превращение (с выделением углекислоты) в соот-
ветствующие первичные амины. Этим путем происходит образование из
аминокислот целого ряда физиологически активных веществ, например:
СН2—СН—СООН
I
nh2
N---г-СНа—СН2—NHj
II tl
NH
L (-)-Гистидии Гистамин
он он
|_ 1_
н°-<_>-сн’-™-соон -* 7в.;йга^
nh2
£-3,4-Диоксифенилаланин („Дофа") Окснтирамин
ОН
I-
..->НО—^>—CH(OH)CH2NH2
Норадреналин
но-^~Ч-сн2-сн-соон —> но—/-4-ch2-ch2-nh2
х=/ I \=z
nh2
L (—)-Тировин Тирании
Дикарбоновые аминокислоты подвержены как а-декарбоксилирова-
нию, так и <о-декарбоксилированию (отщеплению наиболее удаленного от
аминогруппы карбоксила), например:
НООС—СН2—СН—СООН
nh2
£ (—)-Аспарагиновая кислота
у—> ноос—сн,—сн2—nh2
(З-Аланин90
!--> СН3—СН—СООН
nh2
а-Аланин81
152 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Образование ₽-аланина при а-декарбоксилировании аспарагиновой
кислоты, протекающее под влиянием фосфопиридоксалевых ферментов,
указывает на генетическую взаимосвязь витаминов группы Be с другим
компонентом комплекса витаминов В — пантотеновой кислотой
СН3
НОСНа—А—СН(ОН)—CONHCHaCHaCOOH
СНз
в состав которой входит остаток р-аланина.
Превращения триптофана. Пиридоксальфосфат является составною
частью так называемой кинурениназы, под влиянием которой происходит
гидролитическое расщепление триптофана через кинуренин до антрани-
ловой кислоты и а-аланина. В процессе этой реакции возможно также об-
разование 3-оксикинуренина, расщепляющегося далее до 3-оксиантрани-
ловой кислоты и а-аланина 83-92:
-------jj-CHj-CH-COOH
UJ Jh-
I-Триптофан®3
1
Г jt—CO—CH,—CH—COOH
NHCHO NH>
N-Формилкинуренин
Z4-CO—CHf-CH—COOH
OH
3-0 ксикинуренин
t
CO—СН,—CH-COOH
Ц^-NH, jIh,
Кинуренин
I'T^i C00H + CHa—CH—COOH
8-Оксиантраниловая а-Аланив
кислота
\ COOH CH CH_COOH
II I—NH, I
NH,
Антраниловая а-Аланин
кислота
Установлено, что 3-оксиантраниловая кислота, образующаяся при
действии кинурениназы (содержащей пиридоксальфосфат) на 3-окси-
кинуренин 83-94, является предшественником никотиновой кислоты (вита-
мина РР) 98
СО—СН2—СН—СООН
4/-NH2 nh2
он
З-Оксикинуреннн
СООН
(Кинуреиииаза)"* NH2 (?)
ОН
З-Оксиаитраниловая
кислота
Никотиновая
кислота
Таким образом, витамин Be является участником превращений трипто-
фана, приводящих к биосинтезу никотиновой кислоты.
Аналоги и антагонисты витамина Вб
Структура пиридоксина может быть изменена в довольно широких
пределах, без полной потери веществом витаминной активности. Таковы,
например, многочисленные псевдопиридоксины, образующиеся при вос-
становительной конденсации пиридоксаля с различными аминами и
аминокислотами (см. стр. 149).
Ряд аналогов пиридоксина являются его антагонистами. Наиболее
сильным из антивитаминов пиридоксина является 2-этил-3-амино-4-эт-
оксиметил-5-аминометилпиридин (XLV). Весьма активным ингибитором
Пантотеновая кислота
153
пиридоксина оказался также так называемый 4-дезоксипиридоксин
[2,4-диметил-3-окси-5-оксиметилпиридин (XLVI)]97
СН2ОС2Н5 сн3
H2N—,/\-CH2NH2 Н6с2-^ 1 ИО-[ /\-СН2ОН
Н8с-1 1
N N
XLV XLVI
ПАНТОТЕНОВАЯ КИСЛОТА
К витаминам производным пиридина и пиперидина (РР и В6) можно
(в известной мере условно) отнести еще один компонент комплекса В —
пантотеновую кислоту (XLVII), — структурно и генетически близкую
никотиновой кислоте (VII) и пиридоксину (IX).
СН2ОН
НО—СН2ОН
н3с-( }
'N
IX
сн8 сн3
с—сн2он
НО—СН СН2—СООН
oi сн2
\н
XLVII
Структуру пантотеновой кислоты (XLVII) можно рассматривать как
своеобразную незамкнутую систему замещенного пиперидина.
Пантотеновая кислота НОСН2—С(СН3)2—СН(ОН)—CONHCH2CH2COOH
представляет собой светложелтое, вязкое маслообразное вещество; т. пл.
75—80°; [а]^ 4- 37,5°. Образует хорошо кристаллизующиеся натриевую и
кальциевую соли. Температура плавления натриевой соли 121—122° (с разл.).
Удельное вращение кальциевой соли [а]® 4-24,3°. Как свободная кис-
лота, так и ее соли хорошо растворяются в воде, этилацетате, диоксане,
плохо — в эфире, амиловом спирте, нерастворимы — в бензине и хлороформе.
Из печени, рисовых отрубей и многих других растительных и живот-
ных продуктов в 1933 г. было выделено вещество, стимулирующее рост
дрожжей и других микроорганизмов, а также некоторых животных
(цыплят, крыс, мышей). Несколько позже была установлена идентич-
ность этого вещества витамину В — фактору, предохраняющему цыплят
от дерматита, а черных крыс — от задержки роста и поседения шерсти98.
Благодаря присутствию этого витамина во всех растительных и живот-
ных тканях ему было присвоено название пантотеновой (или — в пере-
воде с греческого — «вездесущей») кислоты.
Несколько позже была установлена необходимость пантотеновой кис-
лоты для нормальной жизнедеятельности человеческого организма
(см стр. 156).
Получение пантотеновой кислоты в химически чистом виде позволило
в 1938 г. определить ее эмпирическую формулу —C9H17O5N. Способность
образовывать монометиловый эфир и диацильные производные указы-
вала, что исследуемое вещество является одноосновной диоксикислотой
C8H|4ON(ОН)2(СООН). Полностью строение пантотеновой кислоты
было выяснено к 1940 г., после изучения ее щелочного гидролиза. По-
следний приводит к образованию ^-аминокислоты, идентифицированной
154 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
как Р-аланин (XLIX), и безазотистого остатка, оказавшегося лактоном
ау-диокси-рр-диметилмасляной кислоты (XLVIIIa) и названного пан-
тоиллактоном (XLVIII). Конденсацией этих продуктов удалось осуще-
ствить ресинтез природной, правовращающей пантотеновой кислоты
(XLVII)
СН3 СН3
Y—сн2он
НО—СН СН>—СООН
I I “
ОС сн3
^NH
XLVII
H,O(NaOH) .
:
Конденсация
СН3 СН3
С-СН30р4
но—ён ।
(LoiOH
XLVIIIa
Пантотеновая кислота
«,7«Диокск-В,3-диметил-
6утирия-3' -аланид
сн3 сн3
с
СН3—СООН
+ СН2 XLIX
H3NZ
но—сн сна
io-i
XLVIII
Подтверждением правильности принятой структуры является полный
синтез пантотеновой кислоты, осуществленный по схеме 19 и приме-
няемый для промышленного получения этого витамина.
Обычно синтетическую пантоте'новую кислоту получают в виде хо-
рошо кристаллизующихся натриевой или кальциевой солей. Расщепление
синтетической рацемической пантотеновой кислоты (или промежуточного
лактона) на оптические антиподы достигается при помощи солянокислого
хинина или стрихнина. Выделяемая правовращающая пантотеновая
кислота идентична природной. Левовращающая форма кислоты может
быть рацемизирована 20-часовым нагреванием раствора натриевой соли
при 150°; образующийся при этом рацемат вновь подвергается расщепле-
нию, и, таким образом, почти вся получаемая кислота может быть пре-
вращена в правовращающий изомер. Рацемическая пантотеновая кис-
лота обладает 50% активности природной (правовращающей) кислоты;
левовращающая — неактивна 100'10*.
Физиологическое значение пантотеновой кислоты состоит в том, что
она, подобно другим компонентам группы В, входит в состав жизненно
необходимых для организма энзимных систем. Новейшими исследова-
ниями установлено, что пантотеновая кислота является составной частью
коэнзима ацетилазы, осуществляющей, в частности, путем ацетилирова-
ния обезвреживание ряда ядов в организме. В настоящее время для
ацетил-коэнзима А установлена следующая структура 107
nh2
о о снэ
Ы И II II I
7/?-н„п-Р-л-Р—оснг—С—CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2S—сосн3
А О Ан Ан СН, Меркапто-этнламин
Н Н2РО3 Пирофосфат Пантотенат
Аденозин 2' или 3*
фосфат
Пантотеновая кислота
155
СИНТЕЗ ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ
СХЕМА 19
1. Получение a-о к с и-₽р-д и м е т и л-у-б у т и р о л а к т о н а
(п антой л л актона XL VIII)
СНз-
>сн—сн2он
СН3/
Изобутанол
[01
(Сг + 6 или ката-
литически)
СН3.
>сн—сно
сн/
НС^° (К,СО3> 2 [О])
(Альдольная конденсация)
^ксиметилирование"102,103
Изобутираль
СН3
—> СН2—С—СНО
он (!н3
аа-Диметил-(₽)-окси-
пропионовый альдегид
Водн. KCN и СаСЬ
Циашидринный синтез
сн8
СН,—с----СН—CN
। 1 ।
_0Н СНз он
СНз
СН2-С СН—СООН
। । X
ОН СНз ОН
СНз
СН2-С—СН(ОН)—со
СН3
------О-------
2.
П у т ь А®
XLVIII
Получение ₽-а ланина (XLIX)
СН2=СН—CN H2N—СН2—СН2—CN
Акрилонитрил
Путь Б104
СН2=СН—CN
Акрилонитрил
Путь В‘«
СО
Т""-+ fY Y-СН.-СН.—CN ™
[C„H,N(CHS).X| \z'\ / 8
73»|о СО
NC—СН2—СООН
HoN—СН3—CHj—СООН
ЙС1 t XLIX
Циануксусная кислота
[H|/Ni
П у т ь Г »'«
сн2—соч
I >NH
сн2—coz
Сукцинимид
ГСН2—СООН
[_сн2—conh2_
КОВг
(по Гофману)
41—45о/о
3. Получение пантотеновой кислоты (XLVII)
СН3
СН2—С—СН (ОН)—СО
| + H2N—СН2—СН,—COONa Сплавление >
СНз xlix
q Na-соль
XLVIII
СНз
СН,—С—СН(ОН)—С
I
СНз
он
4NHCH2CH2COONa
СН,
—► НО—СН2—С—СН(ОН)—CONHCH2CH2COONa
I
СНз x,vn
Na-соль
156 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Пантотеновая кислота участвует в углеводном обмене организма,
а также в синтезе триптофана. Клиническое применение пантотеновой
кислоты изучено недостаточно. Суточная потребность в ней для человека
составляет около 11 мг.
Эта потребность полностью удовлетворяется обычным рационом про-
дуктов питания, среди которых наиболее богаты пантотеновой кислотой
дрожжи (20 мг % на сухой вес), печень (8—18 мг %), куриные яйца
(10 мг %), капуста (3—8 мг %) 97>98.
Структура пантотеновой кислоты в значительной мере специфична.
Изменение строения безазотистой части молекулы вызывает значитель-
ное снижение витаминной активности; например, так называемая окси-
пантотеновая кислота (L) обладает 25% активности природного вита-
мина.
Изменения в строении азотсодержащей части молекулы, например
замена р-аланина иными аминокислотами; а-аланином, ^-аминомас-
ляной, р-аминоизомасляной, изосерином и др.108, приводят к образованию
веществ с антивитаминной активностью.
Особенно активным ингибитором пантотеновой кислоты является пан-
тоилтаурин (LI).
СН3 СН2ОН
'с—СНоОН
НО—СН СН2—СООН
o=i сн2
\н
СНз СН3
СН2ОН
НО—СН СН2—SOjH
o=<L <Lh2
^NH
Интересно отметить, что ингибитором пантотеновой кислоты, при
испытаниях на микроорганизмах, оказался также пантоилалкоголь (LII).
Этот факт аналогичен антагонизму между ростовым фактором из ком-
плекса В — n-аминобензойной кислотой (LI11) и п-аминобензиловым
спиртом (LIV).
СН3 СН3
С—СН2ОН
но—ён сн2—соон
I I
о=с сн2
\н
СН3 СН3
с—СН2ОН
но—сн сн2—СН2ОН
o=i сн2
NH
соон
XLVII
Таким образом, замена в витамине карбоксильной группы на сульфо-
группу [см. пантоилтаурин (LI)] или на оксиметильную (см. пантоилал-
коголь (LII)] приводит к антивитаминам48.
Поскольку антагонисты пантотеновой кислоты типа пантоилтаурина
(LI) блокируют действие пантотеновой кислоты лишь у микроорганиз-
мов, но не у животных, подобные вещества могут оказаться «идеаль-
ными» химиотерапевтическими агентами|09. Так, соединения, близкие
Алкалоиды лобелии (лобелия) 157
пантоилтаурину—(LV) и (LVI),— обладают антималярийной актив-
ностью 110.
СН3
НОСН2—C-CH(OH)CONHCH2CH2S—<Z)-C!
СНз
LV
9Нз сн3
НОСНа—С—CH(OH)CONHCH2CH2SO2n/
^Н3 СНз
LVI
АЛКАЛОИДЫ ЛОБЕЛИИ (ЛОБЕЛИИ)
Из лекарственного растения Lobelia tnflata выделено несколько алка-
лоидов, очень близких между собой по строению (см. табл. 23). Главным
из них является лобелии, на долю которого приходится примерно '/«всего
содержания алкалоидов в лобелии, достигающего 0,10—0,25% от сухого
веса растения24-111-113.
Таблица 23
Алкалоиды лобелии (Lobelia inflata)24
Формула Название Т. пл. °C Т. пл. соляно- кислой соли °C 1,120
О ОН
СЛг-С—СН,—СН,—СН—сщ, 1 СН, Лобелии 130-131 182 —42,85°
° /\ 0 c,hs-c-ch2-!4^J-ch^c;-c,hs 1и СНз
Лобеланин 99 188 Неактивен
он он
С,Н6—СН—СН,- СН1—сн—с,н„ дн GHg ° /\ 0 Лобеланидин 150 135—138 »
с,н,-с-сн^^^!-сна-с-свн, ОН ОН Норлобеланин 120—121 —• я
С.НГ-СН—CH.-I J—сн,-(!н—С,НВ NH Норлобелани- ДИН 120 244 V
Отличительной фармакологической особенностью лобелина является
его способность в малых дозах оказывать стимулирующее влияние на
дыхание, благодаря чему он получил применение в медицине.
158 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
О
сн £
он
Лобелии. Алкалоид лобелии пред-
ставляет собой белый мелкокристалличе-
ский порошок, трудно растворимый в воде
и петролейном эфире, легко — в хлоро-
ферме, спирте, бензоле. Обычно применяе-
мый в медицинской практике солянокислый
лобелии—белый или желтоватый кристаллический порошок горького вкуса,
без запаха; растворимость в воде 1:10, в спирте 1:15; в отличие от соляно-
кислых солей остальных алкалоидов лобелии хорошо растворим в хлороформе.
:н-с,н,
N
Химическая природа лобелина и родственных ему алкалоидов, одно-
типность которых проявляется в легкости взаимных превращений:
[О] I [Н]
Лобелии СггН^Ог «-
(Кето-спирт)
Лобелаиин С^Н^Оз
(Дикетон)
[Н]
[О]
[Н| I
4-
Лобеланидин С^Н^ОгН
(Гликоль)
[О]
установлена путем изучения и синтеза многочисленных продуктов раб-
щепления алкалоидов (схема 20).
СХЕМА 20
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЛОБЕЛИНА И ЛОБЕЛАНИНА,
ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ИХ СТРУКТУРУ114
О /х ОН
СвНБ—с—сн2—J-ch2—<!:н-свнБ
nz
[01
НООС—/—СООН
N
VI
Лобелии
i°4
Скополиновая кислота
(М-Метилпиперидин-а,®'-дикарбоиовая
кислота)
о
I I II
сн2—с—СаНБ
N
СНз
Лобелаиин
Н’, ОН',
нагревание
2СН8—СО—СвН8
Ацетофенон
Исчерпываю-
щее метили-
рование
СН2
СН2 СН2
о
NH.0H
СвНБСОСН2СН2 СН2СН2СОСвН,
1,7-Диб ензоилг ептан
С6НБ—с—сн2—1
NOH
ПБекмановская
-сн2- с-с«нБ п-ере-?у—ИР——
V
Дн
brig
Диоксим
NOH
► СОСН2—!\ /I—СН2СО
сБнБАн ’J
СНз
Дианилид
NHCeH»
HOOCCH -СН2СООН
N
Лобелнновая кислота
(N -Метил-«а'-пиперидил-
диуксусная кислота)
Алкалоиды лобелии (лобелии)
159
Правильность предложенной для лобелина структуры кетоспирта (VI)
подтверждена синтезом, осуществленным также и для других алкалои-
дов лобелии.
СХЕМА 21
СИНТЕЗ ЛОБЕЛИНА 1161117
Ил I I ли +2СвНвСНО —> CeH5CH=CH-'l J-CH=CHCeH5 —
Н3С---------СН3
N Дистирилпиридин
Вг Вг /Ч, Вг Вг
— сл-^н-ЛД. J-chJh-ca
N
СвНБ-С=С-х ^-с=с-свн5
N
<ш' -Дифеиилэтинилпиридин
О О
II I I II
—> СеН6—С—СН2—Д ^1—СНг-С—СвН5
N
LVII
Дифенацилпиридин
n-CH,C.H4SO3CH,
О О О /\ ОН
CeHs-C-CH2J J-CH2-C-CeH6Jie^l^.CeH6-C-CH2-l J—СН2—^Н—СвНв,
\ у а) nul х /
+N N
СН3 [C,H7SO3r СНз
LVIII
N-Метил-л-толуолсульфонат
дифеиацилпиридина
N-М етил-2,6-ди f 3-океи,
Р’-оксо-М'-Дифенил) атил-
пипередин
В настоящее время синтез лобелина осуществляется в промышленном
масштабе, и потребность в нем удовлетворяется главным образом за
счет синтетического препарата. Наиболее распространенный метод по-
лучения лобелина представлен на схеме 21. Исходный аа'-лутидин
(2,6-диметилпиридин) получают или выделением из смеси пиридиновых
оснований, содержащихся в каменноугольном дегте (см. табл. 19), или
же синтетическим путем — из ацетоуксусного эфира, аммиака и фор-
мальдегида (метод Гантча)116.
СН2
II
О
ROOC—СН2 Н2С—COOR
н3с—Jo + oJ— СН3
NH3
СН2ОН
CROOC—(/ СН—COORT
II II
Н3С-С с—сн3
\н
ROOC—Z\—COOR
НзС-1^ J-CHS
NH
1) Омыление
21 Окисление
8) Декарбоксилирование
60 - 70»/»
160 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
Наиболее ответственным этапом в схеме 21 является последняя ста-
дия— каталитическое восстановление дифенацилпиридина (LVII), так
как при этом необходимо восстановить пиридиновое ядро и лишь одну из
кето-групп (до гидроксильной группы), не затрагивая вторую кето-
группу91. Для достижения этой цели, во-первых, используется тот факт,
что гидрирование пиридинового ядра значительно облегчается при пред-
варительном получении пиридиниевой четвертичной соли [в данном слу-
чае получают соответствующий метил-п-толуол (или бензол)-сульфонат
(LVIII), (ср. стр. 141)], во-вторых, строго подбирают условия проведе-
ния реакции восстановления (количество водорода и катализатора, тем-
пературу, продолжительность реакции и т. д.). Частично образующиеся
лобеланин и лобеланидин переводят в лобелии осторожным восстановле-
нием и окислением.
Получаемый синтетическим путем рацемический лобелии примерно
вдвое менее активен, чем его левовращающий изомер.
Лобелии применяется в качестве сильного стимулятора дыхания при
состояниях угнетения дыхательного центра, что наблюдается при отра-
влении наркотиками, снотворными, боевыми отравляющими веществами
удушающего действия, окисью углерода, а также при тяжелых инфек-
ционных заболеваниях. Высшая лечебная доза лобелина составляет 0,02 г
(подкожно). В больших дозах он весьма токсичен и вместо избиратель-
ного возбуждающего действия на дыхание проявляет общетоксическое
действие, подобно никотину и анабазину (см. стр. 124). Характерно,
что при больших дозах лобелина, помимо расстройства сердечной дея-
тельности, судорог и рвоты, наблюдается и сильное угнетение дыхания.
Малая терапевтическая широта лобелина является большим его не-
достатком как лекарственного препарата.
Выпускается лобелии в ампулах из темного, нейтрального стекла,
содержащих по 1,1 мл 1%-ного раствора. Ампулы тиндализуют при 60°.
ЛИТЕРАТУРА
1. М. П. Николаев, Учебник фармакологии, Медгиз. 1943.
2. В. И. Скворцов, Курс фармакологии, Медгиз, 1948.
3. А. Л. Мкджоян, ЖОХ, 1946, 16, 1029; В Н с k е, Jenner, J. Am. Chem. Soc.,
1942, 64, 1721.
4. В ii c h 1 и др., Helv. Chim. Acta, 1947, 30, 507.
5. M. H. Щукина и др.. ДАН СССР, 1952, 84, № 5, 981.
6. Фармацевтические препараты (справочник), Госхимтехиздат, 1934.
7. Burtner и др., Am. Chem. Soc., 1947, 69, 630.
8. Foster и др., J. Pharm. Exp. Then, 4947, 91.
9. M. Д. Машковский, Справочник о новых лекарственных препаратах, Медгиз,
1948.
10. А. Е. Л у ц к и й, В. В. М а р к о в н и к о в, Билл. ВХО им. Менделеева, 1940, 12,
20; Советский пиридин, Наука и жиз: ь, 1941, 2, 37.
11. М. С. Малиновский, Б. Н. Морыганов, ЖПХ, 1950, 23, 853.
12. Извлечение пиридиновых оснований: Л. Д. Глузман, С. М. Григорьев,
Бюлл. ВХО им. Менделеева, 1941, 1, 18; выделение ^-пиколина: А. М. Григо-
ров с к и й, 3. М. К и м а и, ЖПХ, 1945, 18. 2э9; И. М. Полякова, ЖПХ, 1947,
20, 845, см. также: С. А., 1944, 38; использование пиридиновых оснований для
синтеза — см. О. Ю. Магидсон, в кн. „XX лет работы ВНИХФИ*, Медгиз, 1941
стр. 47. ' ’
13. Состояние теории химического строения в органической химии, Изд. АН СССР,
14. А. Е^Ч ичибабин, Исследование в области пиридиновых оснований, Изд. МГУ,
15. А. Е. Чичибабин, ЖРФХО, 1914, 45, 1234.
16. Органические реакции, сборник 1. стр. 115, Изд. иит. лит., 1948.
17. Природа бактерицидного действия и применение поверхностио-активных веществ"
см. обзор; Vale о, Hoichkis, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1946, 6, 451, 479. ’
Литература
161
18. Warren и др., J. Pharm., 1942, 74, 401; Leo, Am. J. Pharm., 1944, 116, 50.
19. О. M а г и д с о н, Г. Меньшиков, Ber., 1926, 59, 1209.
20. Г. M e й e p, P. Г о т л и б, Экспег^ментальная фармакология, как основа лекар-
ственного лечения, I, Медгиз, 1940, стр. 56. Обзор курареподобных соединений:
Craig, Chem. Rev., 1948, 42, 2, 285; применение: М.Д. Машковский, Сов.
мед., 1947, 6, 30.
21. Производство никотина: М. Рыбников, Л. Айзенберг, ХФП, 1933, 5, 275;
Никотин как исходное вещество для лекарственных средств: Я. Л. Гольд-
фарб, Фармация, 1942, 3, И.
22. Pictet с сотр., Вег., 1895, 28, 1904; 1898, 31, 2018; 1900, 33, 2353; 1906, 39, 3697.
23. S р a t h с сотр., Вег., 1923, 56, 1745; 1935, 68, 494, 1388, 1667, 2218; 1936, 69, 250,
393, 757, 2725; 1937, 70, 239.
24. Обзор по алкалоидам табака: J а с kson, Chem. Rev., 1941, 29, 123—197; А. П. О р е-
хов, Химия алкалоидов, ОНТИ, 1938; Henry, The Plant Alkaloids, N. Y.— L.,
1949; Manske, Holmes, The Alkaloids, N. Y., 1952.
25. T. Ф. Данкова, Э. И. Генкин, H. А. Преображенский, ЖОХ, 1945,
15, 189.
26. А. П. Орехов, Г. П. Меньшиков с сотр., Вег., 1931, 64, 266; 1932, 65, 232,
724, 1126; 1933, 66, 466; 1934, 67, 1606..
27. А. П. Орехов, Compt. rend., 1929, 189, 945 (С. 1930, 1, 697).
28. Г. П- Меньшиков, О. Григорович, А. П. Орехов, ВеГ., 1936, 69, 496:
1934, 67, 289, 1157, 1398.
29. Spath с сотр., Зег., 1936, 69, 1082; 1937, 70, 71.
30. А. П. Орехов, ЖОХ, 1937, VII, 2048.
31. М. И. Кабачник, М. И. Кацнельсон, Вег., 1935, 68, 399, 1247.
32. Е. С. Жданович, Г. П. Меньшиков, ЖОХ, 1945, 15, 116.
33. А. С. Садыков, ЖОХ 1945, 15, 255; 1947, 17, 1212.
34. С. В. Горбачев, ЖПХ, 1934, 7, 388; В. В. Вильям с, ЖПХ, 1944, 17, 228;
Б. В. Матвеев, ЖОХ, 1947, 17, 482; Б. М. Дубинин, Г. В. Челияцев,
ЖОХ, 1946, 16, 105.
35. Я. М. Слободин, М. М. Гольдман, ЖПХ, 1948, 21, 859.
36. А. М. Халецкий, Ю. Н. Розенблюм, А. А. Аносова, Фармация, 1944, 1,
19; А. Ш м у к, ЖПХ, 1948, 20, 245; А. Садыков, ЖОХ, 1943, 13, 319; 1945,
15, 252; см. также: Адамс, Синтезы органических препаратов, 1, 142, Госхим-
издат, 1932.'
37- . Н. А. Васюнина, А. А. Беэр, Н. А. Преображенский, ЖПХ, 1943,16, 206.
38. И. М. Полякова, ЖПХ, 1947, 20, 845.
391 А. С. Садыков, ЖОХ, 1947, 17, 1710.
40. См. также 11112> 88; а. В ы ш н е г р а д с к и й, Вег., 1879, 12, 1480; Сборник ,ХХ лет
работы ВНИХФИ", Медгиз, 1941, стр. 47; Н. Weld el, Ber., 1879, 12, 1922, 2004;
С. 1948, I, 209.
41. Hoogewerff, Van-Dorp, Ber., 1879,12, 747; H. А. Преображенский,
A. А. Беэр, ЖОХ, 1945, 15, 667, 858.
42. О. Fischer, Ber., 1882, 15, 63; McElvain и др., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63,
2283.
43. Нормы суточного потребления витаминов (минимальные), утвержденные Всесоюз-
ной Гос. сан. инспекцией Минздрава СССР — см. Методическое руководство по
определению витаминов, Медгиз, 1948.
44. Б. А. Кудряшов, Биологические основы учения о витаминах, „Советская
наука", 1948.
45. Garbo, С., 1948, I, 493; Keimatsu и др., J. Pharm. Soc. Japan, 1933, 53, 994.
46, Westheimer и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 72, 2403.
47. Am. пат. 2516830 (С., 1951, I, 1635).
48. А. В. Труфанов, Антивитамины (обзор), Усп. совр. биол., 1948, 26, 3, 845;
А. В. Труфанов, Витамины и антивитамины, Пищепромиздат, 1950; Сборник
„Биохимия и физиология витаминов", вып. I, Изд. ин. лит., 1950; С. И. Рысс,
Клин, мед., 1950 (С., 1951, I, 1635).
49. Бюллетень НИХФИ, 1931, № 3—5; герм. пат. 351085 (1922) (Фридл., 14, 351).
50. Герм. пат. 340075, 340379, 436414, 344020, 346461, 346888.
51. Англ. пат. 639246 (1950).
52. Швейц, пат. 251023, 251026, 258205, 258206 (С., 1950, I, 1883, 1884).
53. F а Н a b, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 215.
54. М. Н. Щукина, Г. Н. Першин, О. О. Макеева, Е. Д. Сазонова,
Е. С. Никитская, А. Д. Янина, А. И. Яковлева, ДАН СССР, 1952, 84,
981.
Я. Dom agk, Z. Naturforschung, 1952, No 8.
56. S t о 11 и др., Experientia, 1947, 3, 115; Marsha n, Kuschner, U. S. Pub. Health.
Repts., 1950, 65, 131.
M эш. 720. H. А. Преображенский и Э. И. Генкин
162 IV. Лекарственные вещества группы пиридина и пиперидина
57. OStim апп и др., Experientia, 1939, 3, 202.
58. Новый антибиотик левомицетин и его применение в медицине. Новости медицины,
вып. 29 (под. ред. В. Н. Ореховича), АМН СССР, 1952.
59. Hughes, Kier паи, Nature, 1947, 159, 197; Wielstaedt, Zefterberg,
Svensk. Kent. Tidskr., 1946, 58, 306.
60. M. H. Ш у к и н а, ЖОХ, 1952, 22, 132.
61. Lehmann, Lancet, 1946, 6384.
62. Barry, Twomey, Proc. Roy. Irish Acad., 1947, 51, 152; см. также: Friedman
и др., J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1204, 1795, 2005; J. Pharm. Exptl. Therap.,
194/, 89, 153; E m m a r t, Am. Rev. Tuberc., 1946, 53, 83; Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med., 1947, 65, 156.
63. В a г г у и др., Nature, 1948, 162, 622.
64. Jahns, Ber., 1888, 21, 3404; 1890, 23, 2972; 1891, 24, 2615; Hess, Ber., 1918, 51.
1004; Meyer, Ber., 1908, 41, 131.
65. Wohl, Johnson, Ber., 1907, 40, 4712.
66. H. А. Преображенский, Л. Б. Фишер, ЖОХ, 1941, И, 140; Т. Ф. Дан-
кова, Е. А. Сидорова, Н. А. П ре о б р а ж е и с к ий, ЖОХ, 1941, И, 934;
см. также: П. С. Угрюмое, ДАН СССР, 1940, 29, 49.
67. А. П. Терентьев, А. Н. Кост и др., ЖОХ, 1950, 20, 1073.
67а. А. П. Терентьев, А. Н. Кост н др., ЖОХ, 1952, 22,1947; А. П. Терентьев,
А. Н. Кост, Вестник МГУ, 1950, 12, 71; Whitmore и др., J. Am. Chem. Soc.,
1944, 66, 725; Ford и др., там же, 1945, 67, 92; 1947, 69, 844.
68. Обзор: В. М. Березовский, Усп. хим., 1952, 21, № 1, 40—68.
69. G о 1 d f е d е г и др.. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1948, 67, 272.
70. В. В. Eфремов, Е. М. Маслянникова, К. В. Бебещин, А. В. Труфа-
нов, Вопросы питания, 1937, 6, 55.
71а. Kuhn, Wendt, Ber., 1938, 71, 1118, 1534; 1939, 72, 305,309,310; Naturwissensch.,
1939 27, 469.
716. St lei er, Harris, Foikers и др., J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 1237, 1242.
72. Cohen, англ, пат, 625997, 629423 (С. A., 1950, 44, 3533, 7353); Szabo, ам. пат.
2410531 (С. А., 1947, 41,1714); см. также: Gabriel, Colman, Ber., 1900, 33, 988.
73. Cohen, англ. пат. 629450 (С. А., 1950, 44,7354).
74. Harris, Foikers и др., J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 1245, 3307; 1941, 63, 2526;
Wenner, Plati, J. Org. Chem., 1946, 11, 751; ам. пат. 2226754 (С. A., 1942,
36, 2378); 2372690 (С. A., 1945, 39, 4199); 2382876 (С. A., 1946, 40, 682); 2399347
(С. A., 1946, 40, 4181); 2422617 (С. A., 1947, 41, 5554); 2480649 (С. A., 1950, 44,
1144); 2476464 (С. A., 1950, 44, 1145) и т. д.
75. Mowat и др., J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 954; англ. пат. 567611 (С. А., 1947, 41,
2755); 626368 (С. А., 1950, 44, 2570); 1 с h i b а и др., J. Sci. Research. Inst. (Tokyo),
1948, 43, 23 (С. A., 1949, 43, 4673; 1950, 44, 1134).
76. В er gel и др., J. Chem. Soc., 1950, 3005; 1952, 4374; Chem. Ber., 1952, 85, 711.
77. Harris и др., J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 2088; J. Biol. Chem., 1944, 154, 315;
ам. пат. 2497730 (С. A., 1950, 44, 5923); Snell, англ. пат. 603289 (С. А., 1949,
43, 725).
78. Snell, J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 2082; J. Biol. Chem., 1945, 158,497.
79. Kuhn, L6w, Ber., 1939, 72, 1453.
80. M. M. Шемякин, Усп. хим., 1947, 16, 279.
81. Guns al us и др., J. Biol. Chem., 1944, 155, 357, 685; 1945, 160, 461; Karr er
и др., Helv. Chim. Acta, 1947, 30, 52, 524; 1948, 31, 1004; 1951, 34, 1834, 2198,
2199; 1952 35 1924.
82. А. Браунштейн, M. Крицман, Биохимия, 1937, 2, 242, 859; А. Браун-
штейн, Сборник „Успехи современной биохимии*, 1947, 1, 40.
83. А. Браунштейн, ДАН СССР, 1949, 65, 715; Укр. биохим. журн., 1950, 22, 273,
(Биохимия аминокислотного обмена).
84. П. Осипенко, ДАН СССР, 1950, 75, 91; А. К о ни ко в а, Н. Добберт,
А. Браунштейн, Биохимия, 1947, 12, 465, 556.
85. S n е 11, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67. 194.
86. М. Карягина, Биохимия, 1939, 4, 168.
87. S с h е п k, Snell, J. Biol. Chem., 1945, 157, 425.
88. Feldman, Gunsalus, J. Biol. Chem., 1950, 187, 821; Hird, Rowsell, Nature,
1950, 166, 517.
89. С. M a p д а ш e в, Усп. совр. биол., 1949, 28, 365.
90. V i r t а п e n, Laine, Enzymologia, 1937, 3. 2(6.
91. С. Мардашев с сотр., Биохимия, 1949, 14, 44: см. также в®.
92. А. Браунштейн, Е. Горяченкова. Биохимия, 1949, 14, 1631.
J3. К п о х, Mehler. J. Biol. Chem., 1950, 187, 419.
94. Butenandt и др., Naturforschung, 1949, 4b, 242; Wiss, Fuchs, Experientia.
1950, 6, 472.
Литература
163
95. Mitchell, J. Nyc. Proc. Acad. Scl. U. S., 1948, 34, 1.
96. McNutt, Snell, J. Biol. Chem., 1950, 182, 557.
97. А. Труфанов, Витамины и антивитамины, Пищепромиздат, 1950, стр. 98. О 11,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1946,61, 125; 1947, 66, 215; Mariella, Leech,
J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 331.
Пантотеновая кислота
98. Обзор: В. M. Веселкина, Усп. совр. биол., 1947, 24, 35.
99. W 11 Hams и др., J. Am. Chem. Soc., 1933, 35, 31912; 1940, 62, 1765, 1784.
100. А. А. Беэр, Н. А. Преображенский, Сборник «Новое в науке и технике
витаминов*, вып. I, стр. 48, Пищепромиздат, 1946.
101. Harris, Folkers и др., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 1368; 1946, 68, 1463.
102. Wessely, Monatsh., 1900, 21, 231.
103. F о I k v о r d, С. A., 1946, 40, 6411.
104. В. M. Родионов, Н. Г. Ярцева, Изв. АН СССР, 1948, 951; Galat, J. Ат.
Chem. Soc., 1945, 67, 1414; Buckley и др., J. Chem. Soc., 1947, 1505; Ze liars,
Levine, J. Org. Chem., 1948, 13, 911.
105. В. M. Родионов, H. Г. Ярцева, Изв. АН СССР, ОХН, 1948, № 2, 252.
106. А. А. Беэр и Н. А. Преображенский, Новое в науке и технике витами-
нов, вып. I, 1946; F. Weggand, Вег., 1941, 74, 256.
107. Lipmann и др., J. Biol. Chem., 1947, 167, 869; 1951, 193, 307; Snell и др.,
J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 5349; NovelU и др., Federation Proc, 1951, 10,
229; Schwyzer, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 1903.
108. А. В. Труфанов, 3. И. Соловьева, Биохимия, 1949, 14, 327.
109. М. М. Шемякин, Усп. хим., 1947, 16, 279.
ПО. Koepfli и др., J. Biol. Chem., 1940, 107, 229; J. Org. Chem, 1947, 12, 295.
Лобелии
111. Бондаренко, Сов. фарм, 1933, 2—3, 33; В. П. К а л а ш ни к о в, Фармация
1939, I, 20; 2 -3, 24.
112. Manske, Can. J. Research, 1938, В16, 445; Barner, Angew. Botan, 1939, 21,
391 (С. A„ 1941, 35,1168); E s d о r n, Heil. u. Gewdrz — Pflanzen, 1940, 19,1 (C. A,
1942. 36, 6309).
113. Герм. пат. 532535 (1928); ам. пат. 1915974 (1933), 1946345 (1934).
114. Wieland, Sch Opt и др, Ber, 1921, 54, 1784; Ann, 1925, 444, 40; 1926, 448,
1; 1929, 473, 83, 102, 118.
115. Hantzsch, Ann., 1882, 215, 1; Ber, 1885, 18, 1744; Claisen, Ann, 1897, 297, 39.
116. См. также *, стр. 233; Wieland и др, Ann, 1929, 473, 102, 118, 126; 1931, 491,
14; герм. пат. 279353 (1914), 389816 (1924), 336335, 340116, 532536 (1931).
117. E. Л. Гуревич, патент СССР 54334 (1938).
118. Госфармакопея СССР, VIII изд,, Медгиз, 1952.
11*
V. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ ТРОПАНА
ТРОПАНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ
Бициклическое ядро тропана, представляющее собой конденсирован-
ную систему пиперидинового (А) и пирролидинового (Б) ядер
СН-
сн2
сн-------сн2
II , 21
N—СНз СН2
н2с сн2
I А I
сн2
5J . 4]
:н----сн2
Н2С-----сн2
является структурной основой большой группы природных алкалоидов,
содержащихся в различных растениях, главным образом, из семейства
пасленовых (Solanaceae)—в красавке (Atropa belladonna), дурмане
(Datura stramonium, D. metel и пр.), белене (Hyoscyamus nlger), а также
в равных видах Scopolla, Mandragora й Erythroxylon coca.
Главные представители этого ряда соединений являются производ-
ными 3-окси- и З-окси-2-карбокси-тропана.
сн2------сн------сн2
Атропин (I) и его оптически ак-
тивный левовращающий изомер —
N—СН3 СНО—COCH—C6HS гиосциамин — эфиры тропина (3-ок-
сн2-
СН2---СН----СН-СООСНз
ситропана или тропанола-3) (III) и
троповой (а-фенил-^-окси-пропионо-
вой) кислоты (IV).
СНз-
N—СНз СНО—СОС6Н6
сн,
(—)-Кокаин (II) — бензоильное
производное метилового эфира экго-
нина (2-карбокси-З-окситропана или
тропинонкарбоновой кислоты (V).
СН-----СН-----СН,
N—СН3 СНО—СОСН—С6Н5
СН-----СН------СН2
(^Н2ОН
(—)-Скополамин (XXI) —
эфир (—)-троповой кислоты (IV) и
аминоалкоголя скопина (XXII) (см.
стр. 175).
Структурная однотипность атропина (I), кокаина (II) и скополамина
(XXI) характеризуется схемами 22 и 24 (стр. 177). Деградация молекул
атропина (I) и кокаина (II) приводит к одному и тому же продукту —
тропинону [3-оксотропану (VI), схема 22]2. Эта общность подтверждена
и синтетическим путем: исходя из тропинона (полученного из гиосци-
амина) был синтезирован кокаин1 (см. стр. 181).
Тропановые алкалоиды
165
СХЕМА 22-
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ АТРОПИНА И КОКАИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ
ИХ СТРОЕНИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКУЮ СВЯЗЬ28
СН2—СН----СН2
N—СН3 ^НО-СОСН—С6НВ
СН2—(Ь----(Ь2 СН2ОН
1
Атропин
СН2—СН-----СН—СООСНз
N—СН3 СНО—СОС6НВ
СНа—in----СН2
п
Кокаин
Н,0
СН2—СН----СН2
I I
N—СН3 СНОН +
сн2—сн----сн2
свнв—сн—соон
I
СН2ОН
СНа—СН----СН—СООН
I I
N—СН3 СНОН
I I
СН2—СН----СН2
СвНвСООН
СН3ОН
in IV
Тропин Троповая кислота
Экгонин
го]
[Н]
сн2—сн-----сн2
l!j—СНз с=о
СН2—СН-----СНа
VI
( [О]; -СО,
+COg; •НН]
Тропинок
Аналогичные превращения претерпевает также и (—)-скополамиа
(см. схема 24, стр. 177).
Бициклическая структура тропина (III) и тропинона (VI), а вместе
с ними и всей группы тропановых производных, подтверждается простым
и изящным синтезом, осуществленным исходя из янтарного альдегида
(VII), метиламина (VIII) и ацетона (IX) 4 6;
СН2—СНЮ Н ЫСН2 СН2—СН-----СН2
+ А-СНз + СО —> N—СНз СО (zH^cF)-
СН2—СН:О Н^Н2 СН2—СН-----(!н2
VII .....1Х у1
сн2—СН-----сн2
N—СНз <^Н0Н
сн2—in-----Ана
III
При восстановлении тропинона (VI), кроме тропина, образуется также
псевдо-(<|>)-тропин, отличающийся от тропина пространственным распо-
ложением окси-групп (при С3) относительно атома азота (см. стр. 186).
166
V. Лекарственные вещества группы трепана
«р-Тропин, являющийся структурной основой алкалоида тропакокаина
(стр. 170), может быть получен синтетическим путем из тропина изоме-
ризацией при нагревании последнего с этилатом или амилатом натрия.
При окислении как тропина, так и ^-тропина образуется один и тот же
тропинок (VI), что указывает на то, что различие между ними заклю-
чается только в расположении оксигруппы при Сз.
Переход от тропина (III) к его эфирам (тропеинам), например
к атропину и гиосциамину (I), осуществляется реакцией этерификации:
тропин (III) троповая кислота (IV) 3-6.
Рассмотренный путь синтеза тропинона (VI), исходя из легко обра-
зующихся в природных условиях веществ, положен в основу одной из
теорий биогенеза тропановых алкалоидов и подтверждается следующим
опытом Б.
Смесь разбавленных растворов янтарного альдегида (VII), метил-
амина (VIII) и ацетондикарбоновой кислоты (X) была выдержана в
течение трех дней при температурах 20° и 25° (при различных значе-
ниях pH среды):
СН2— ОДО Н Н!СН—СООН
+ N-CH3 + СО Д2н^+
сн2—снЬ Н Н^Н—СООН
VII VIII х
~СН2— СН--СН—СООН-
I I
N—СН3 СО
_СН2—СН---СН—СООН _
сн2—сн—-сн.
____+ I I
—2со> N—СН3 СО
I I
сн2—сн----сн,
VI
Результатом реакции явилось образование тропинона (VI):
Выход тропинона, *|«
pH среды при 20° при 25*
3 51 73
5 58 89
7 70 84
Выход тропинона, »|»
*ыы при ПРИ
9 71 65,5
11 92,5 69
13 3,2 5,4
Самопроизвольное протекание этой реакции в условиях, приближаю-
щихся к естественным, показывает, что она может иметь место при био-
синтезе в растениях.
В природных условиях сырьевым источником тропановых алкалоидов являются
продукты распада углеводов и белков. Согласно одной из гипотез *• ’, синтез про-
текает по схеме 23.
Некоторые вещества, являющиеся промежуточными продуктами в этой схеме
(например, орнитин, путресцин и др.), выделены из листьев, стеблей и корней
Atropa belladonna и других растений семейства Solanaceae. Все продукты превраще-
ний в схеме 23 являются различными насыщенными соединениями. Одиако более
общей представляется такая схема образования тропановых алкалоидов, в которой
основным промежуточным продуктом является Д6, ’-ненасыщенное тропановое произ-
водное, например тропенон (см. стр. 168) или тропенол ’•8> 28 Образование последних
можно представить или как результат дегидрирования (энзимом типа дегидрогеназы)
соответствующего насыщенного соединения, или (что более вероятно) как результат
ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ БИОСИНТЕЗА ТРОПАНОВОЙ СИСТЕМЫ
СХЕМА 23
Гексозы *
т
[НООС—СО—СН,СН,—СО—СООН] ----------
ноос—сн—сн,сн,-сн-соон ------------
Ан, Ан,
«,а<-Диаминоадипиновая кислота
I
СН,—CHr-NH,
СН,—СН,—NH,
Путресцин
t /NH»
H,N— сн,сн,сн,с!н
- \:оон
Орнитин
"С-NH—СН,СН,СН,СН
H,NZ X
Аргинин СООН
Пептоны
Углеводы
СН.-СНО
СН,—СНО
Диальдегид
янтарной
кислоты
СНг-СНО
СН,—СН,
р-Аминобутир-
альдеги*
NH,
Аммиак
NH,
[О]
ОН
I/СООН
СН,—С<
'NH,
NH,
СН,— С\СООН
он
I
сн,—сн—он
Х’Н
н,—сн—он
«,<Н-Диоксипир-
ролидин
I
. Глюкоза
I
СН,—СООН
НО—А—СООН
Лимонная
кислота
1
СН2—СООН
Ао
I
СН,—СООН
Ацетондикарбо-
новая кислота
СН,—СН—СН—СООН
NH
—2СО, | -СО,
СНг-СН—СН, СНг-СН—СН—СООН
I I I +СО,
NH СО 7.........
| II -СО,
СН,-СН—сн,
Нор-тропннон
СНг-СН—СН,
:нон
сн,-сн—сн.
Нор-тропин
;о
сн^-сн—СН,
Нор-тропинонкарбоновая
кислота
|[Н]
СНг-СН—ОН—СООН
I NH Анон
:н,-сн-сн,
Нор-экгонин
Тропановые алкалоиды 167
168 V. Лекарственные вещества группы тропана
возможного промежуточного образования пиррольных и пирролиновых соединений,
которые далее вступают во взаимодействие с ацетондикарбоновой кислотой (или
ацетоном):
СН=С—
| >NCH3
СН=С—
+
СН—СН—
II >NCH3
СН—СН—
СН2—СООН
io
^Н2—СООН
сн—сн—СН—СООН
сн—
о
Н—СООН
СН—СН—СН2
I .1
NCH3CO —►
СН—СН—CHj
Тропенон
сн—сн—сн
I \ 3IХОН
сн—сн—сн2
Тропенол
ф (Н|
ф [О] ф [О]+Н2О НОН ф
Тропин
сн2—сн—сн2
I 1 /Н
NCH3 С<
I Р°
сн2-сн—сн2
сн—сн—сн2
I . I /Н
СН—I
Скопин
сн2
носн—сн—сн2
I I 1/Н
NCH3 С<
I I IХОН
носн—сн—сн2
Телоиднн
сн2—сн—сн2
1 1/н
NCH3 С<
I I^OI
носн—сн—СН2
Валерин
Приведенная выше схема связывает воедино все тропановые алкалоиды, включая
содержащий эпоксидное кольцо скополамин и производные ди- и триокситропаиа—
метелоидин и валероидин (см. стр. 178).
Выделение N-метилпирролина8 из листьев Atropa и Datura
СН—СН2
|| >N—СН3
СН—СН2
говорит в пользу приведенной схемы и указывает на генетическую связь между раз-
личными тропановыми алкалоидами. Эта связь проявляется также в изменении состава
суммы алкалоидов под влиянием внешних условий; направление биосинтеза тропано-
вых алкалоидов в растении (например, образование гиосциамина и скополамина) зави-
сит от условий выращивания растений, времени года и пр.г что установлено опытным
путем 9.
Важным проявлением генетической связи различных тропановых алкалоидов
является также общность их стереоструктуры (см. стр. 182).
Общая схема синтеза тропановых алкалоидов указывает на возмож-
ную генетическую взаимосвязь тропановых алкалоидов с алкалоидами
коры гранатового дерева Punlca granatum *.
сн2—сн-----сн2
I I I
СН2 N—СН8 СО
сн2—сн---(!:н2
Псевдопелтьерин
сн2—СН -сн2
СН2 N—Н сн2
сн2—сн2 СНО
Пельтьерин
сн2—сн-----сн2
СН2 N—сн3 io
1.1 I
сн2—сн2 сн3
Метилизопельтьерин
* Смесь сернокислых солей (или таннатов) алкалоидов граната (главным обра-
зом — пельтьерина) применяется в качестве противоглистного средства (особенно
эффективного против ленточных глистов) Ч
Тропановые алкалоиды
169
Заменяя исходный янтарный альдегид (VII) глутаровым альдегидом
(XI), по рассмотренной выше схеме был получен с хорошим выходом
(при pH 5—7) псевдопельтьерин — один из алкалоидов граната 3
СН2—СНО н сн2—соон сн2—сн----сн2
сн2 + N—сн3 + io сн2 r!j—сн3 io
I II 111
сн2—СНО н сн2—соон сн2—сн----сн2
XI VHI X Псевдопельтьерин
В такой же связи, как и с алкалоидами граната, тропановые алка-
лоиды находятся с некоторыми алкалоидами пиррольной структуры (на-
пример, тигрином, сопутствующим кокаину):.
Вполне очевидна также структурная генетическая связь тропановых
соединений с ранее рассмотренными производными пиридина и пипери-
дина: никотином, ареколином, лобелином и др.
В основе этой связи лежит общая пиридиновая гетероциклическая
система. Так, молекулы никотина и тропина построены из одинаковых
структурных элементов (А, Аь Б), однако в никотине пиридиновое (Ai)
и пирролидиновое (Б) ядра связаны лишь одной С—С связью, в то время
как в скелете тропана пиперидиновый (А) и пирролидиновый (Б) циклы
имеют общими атом азота и два смежные с ним атома углерода (Ci и Сз):
Никотин
Следует отметить, что по общей схеме синтеза тропановых алкалои-
дов, исходя из глутарового альдегида (XI), метиламина (VIII) и бензоил-
уксусной кислоты (XII), получен с 90%-ным выходом (25°, рН=4, 8 час.)
типичный алкалоид пиперидиновой структуры — лобеланин (XIII) Б:
,СН2—СНО
н2с<
хсн2—сно
4~ H2N--CHg -j-
СООН хп
I
СН2СОС6НБ —2нго
СН2СОС6Н6 -2С°2 "*
iooH
Xi vni хп
/СНаСОСвНз
^N—СНз
^СНаСОСвНз
хш
170
V. Лекарственные вещества группы тропана
АТРОПИН И ГИОСЦИАМИН
Из числа различных эфиров тропина, так называемых тропеинов
(см. табл. 24), являющихся природными алкалоидами ", а также полу-
ченных синтетическим путем, наибольшую практическую ценность пред-
ставляют атропин и гиосциамин.
Таблица 24
Важнейшие тропеииы (эфиры тропина)
сн,----сн-----сн,
| А—СН, С^Н—О—СО—R
СН,----in-----<?:на (—СО—R кислотный остаток)
Кислота, остаток которой входит в тропеин (R-СО—ОН) Название тропеина Основные источники получения
Атропин и гиосциамин
^2^>-£н-соон (!:н,0Н (Эфиры тропина и троповой кислоты). Физические свой- ства см. на стр. 171 Корень скополин (Scopolia), красавки (Atropa bella- donna) — до 0,5°/о, а так- же семена дурмана (Da- tura stramonium)
Атропамин
СООН ^Н Latif (Эфир тропина и атроповой кислоты); т. пл. 62°, опти- чески неактивен Корень красавки. Обра- зуется также при дейст- вии крепкой HCJ на атро- пин
Гоматропин
соон <1н (Эфир тропина и dZ-миндаль- нои кислоты); т. пл. 94— 98,5°, оптически неактивен. Бромистоводородная соль; т. пл. 209—212° (с разлож.) Получается синтетически — переэтерификацией атро- пина или этерификацией тропина tZZ-миидальной кислотой
Конволамин
осн, «,СО—^_)-СООН (Эфир тропииа и вератровой кислоты); т. пл. 114—115°, оптически неактивен Семена и листья растения Convolvus pseudoconta- bricus — около 0,5°/л (вме- сте с конвольвином)
Конвокаин
H,N—СООН (Эфир тропина и л-аминобен- зойнои кислоты); т. пл. 234—238°, оптически неак- тивен Получается синтетически — переэтерификацией кон- вол амина
Тропакокаин
СООН (Эфир псевдотропина (см. стр. 183) и бензойной кисло- ты, бензоилпсевдотропин); т. пл. 49°, оптически неак- тивен Листья яванского Erythro- xylon coca
Эти два алкалоида являются стереоизомерами: атропин — оптически
неактивная (рацемическая) форма соединений, гиосциамин — левовра-
щающий изомер. При омылении атропина образуется тропин (III) и
Атропин 'и гиосциамин
171
рацемическая троповая кислота (IV) (см. схему 22), гиосциамин же при
омылении дает тот же тропин и левовращающую троповую кислоту. Та-
ким образом, центр асимметрии находится в остатке троповой кислоты.
Гиосциамин чрезвычайно легко изомеризуется (рацемизируется)
в атропин. Это превращение протекает с такой легкостью, что есть все
основания полагать, что в растениях содержится именно левовращающий
изомер (гиосциамин) и лишь при извлечении алкалоидов происходит
рацемизация последнего с образованием атропина.
Основным источником 11 получения гиосциамина и атропина является
Scopolla carnlollca (неправильное название «кавказская мандрагора»),
измельченные корни которой обрабатывают раствором соды или амми-
аком, а затем экстрагируют керосином, бензолом или дихлорэтаном п.
При этом получают главным образом гиосциамин, не подвергшийся раце-
мизации в атропин.
Для извлечения алкалоидов из водного экстракта и дальнейшей
очистки и разделения в настоящее время успешно применяются адсорб-
ционные методы с использованием различных адсорбентов, в том числе
ионитов. Например, по одному из промышленных методов атропин и
другие алкалоиды сорбируются из водных экстрактов на сульфоугле и
далее элюируются изопропиловым спиртом, содержащим 5% аммиака12.
Поскольку для медицинских целей, согласно фармакопее, применяется
атропин, а не гиосциамин (хотя последний и вдвое активнее, чем атро-
пин), получаемый при извлечении из растений гиосциамин подвергают
рацемизации. Рацемизация осуществляется или обработкой гиосциамина
небольшим количеством спиртового раствора едкого натра, или нагре-
ванием до ПО—116° (лучше в вакууме). Получаемый атропин очищают
перекристаллизацией из ацетона 10.
сн,—сн---сн, Гиосциамин. Свободное основание предста-
к_гн гнп_гл_гн г н вляет собой бесцветные иглы; т. пл. 108,5°;
I I * I I * ‘ он плохо растворим в воде (несколько легче,
сн,—сн сн, снюн чем атропин), хорошо — в органических рас-
творителях. Вращает влево: [а]д — 20,75®.
Атропин представляет собой бесцветные призматические кристаллы;
т. пл. 115—116°, плохо растворимые в воде (1:600), легко растворимые
в спирте, хлороформе и маслах, несколько труднее — в эфире (1 :50) и
бензоле. С кислотами образует соли, хорошо растворимые в воде. Наиболее
часто применяемая в медицинской практике сернокислая соль
(CnHa3OsN)2 • H2SO4- Н?О представляет собой белый кристаллический по-
рошок, выветривающийся на воздухе; при 100° полностью теряет кристалли-
зационную воду и плавится при 190° (с разд.). Сернокислая соль атропина
хорошо растворима в воде (1:1), спирте (1: 3), почти нерастворима в эфире
и хлороформе; водные растворы ее нейтральны на лакмус. Количественное
определение сернокислой соли атропина осуществляется титрованием ще-
лочью (1 ма 0,1 н. раствора NbOH соответствует 0,0338 г сернокислой соли
атропина).
Физиологическое действие атропина и близких к нему алкалоидов ха-
рактеризуется, главным образом, парализующим влиянием в области
окончаний парасимпатических (холинергических) нервов, иннервирующих
гладкую мускулатуру (глаза, сердца, легких, желудка, кишечника) и
железы (слюнные, потовые и др.).
На центральную нервную систему атропин действует вначале возбу-
ждающе (сильное моторное возбуждение, галлюцинации, бред и пр.),
а затем вызывает состояние угнетения. В токсических дозах является
сильным ядом. Высшие лечебные дозы его — 0,001—0,003 г.
Наибольшее практическое применение атропин имеет в качестве рас-
ширяющего зрачок (мидриатического) и спазмолитического (при брон-
хиальной астме, спастических коликах и т. п.) средства..
172
V. Лекарственные вещества группы тропана
Синтетические заменители атропина
Большое практическое значение атропина, как мидриатического и
антиспазматического средства, привлекает серьезное внимание к про-
блеме получения синтетических заменителей этого алкалоида, причем
главные усилия направлены на изыскание избирательно действующих и
нетоксических препаратов.
В качестве заменителей атропина, обладающих мидриатическим дей-
ствием, предложено большое число синтетических и полусинтетических
препаратов 13, из которых наиболее широкое применение получили:
СН —СН_____СН2 Гоматропин 10 — бромистоводородная
I | соль эфира тропина и с?/-миндальной кис-
N—СН8 СНО—сосн—свн5 лоты (манделилтропин) (см. табл. 24).
J. ____1 1 Значительно менее токсичен, чем атро-
CHs— н сн2 он пин. Мидриатическое действие прекра-
щается примерно через 20—25 часов после закапывания в глаз (про-
тив б—9 дней для атропина). Аналогичным действием обладает ново-
тропин (N-метилбромид гомотропина) и эумидрин (атропин-М-метил-
сн нитрат).
। 3 Эуфтальмин (эукатропин) 10 — соляно-
Н8С—С------СН2 кислая соль эфира N-метил-х-ме-
I I тил-а'-а'-диметил-у-пиперидола и мин-
N—СН3 СНО—СОСН—С6Н6 дальной кислоты. Мидриатическое дей-
Н3С—СН_____сн2 он ствие заканчивается примерно через 5 ча-
сов после закапывания в глаз.
Известный интерес в качестве мидриатика представляет §-пипериднно-
этил-ацетилтропат (навиган)
>—СН—СО—ОСН2СН2—N
с!н2ОАс
и подобные ему вещества 14.
О влиянии кислотного остатка (эфирообразно связанного с тропином)
и оптической изомерии на активность некоторых тропеинов можно су-
дить по следующим сравнительным данным их антагонистической актив-
ности по отношению к пилокарпину (активность измерялась на фистуле
слюнной железы собаки) 1S:
(—)-Гиосциамин...............600
(+)-Гиосциамин................15
dZ-Гиосциамин (атропин) .... 300
Метнлатропин.................450
(+)-Тартрилтропин............. 0
(—О-Гоматропин..........• . . 14
(+)-Г ом атропин.............. 7
dZ-Гоматропин . М
Фенилацетилтропин ........... 1
Бензоилтропин ............... 1
о-Оксибензоилтропии......... I
лг-Оксибензоилтропин.........<1
я-Оксибензоилтропин..........<С®>5
Особое внимание привлекает проблема получения атропиноподобных
антиспазмотических средств. Атропин возглавляет группу так называе-
мых нейротропных (парасимпатолитических) антиспазмодиков, предупре-
ждающих и снимающих спазм гладкой мускулатуры, возникающий при
воздействии ацетилхолина или других возбудителей парасимпатической
системы. В отличие от атропина, антиспазмодики ряда папаверина
(см. стр. 257) называются мускулотропными (или миотропными) —они
снимают спазм, вызываемый прямым воздействием на мускулатуру гист-
амина или солянокислого бария (Ва"),.
Атропин и гиосциамин
173
Недостатком атропина как нейротропного антиспазмодика, т. е. ве-
щества, блокирующего холинергические функции, является его относи-
тельно высокая токсичность и многосторонность действия: наряду со сня-
тием спазма он влияет на центральную нервную систему, вызывает
мидриатический эффект, подавляет деятельность слюнных и потовых
желез и т. д. Стремление получить нейротропные антиспазмодики, лишен-
ные побочного действия атропина, вызывает широкие изыскания атро-
пиноподобных препаратов. Однако если в ряду папавериноподобных
(мускулотропных) антиспазмодиков (см. стр. 258) найдено большое ко-
личество препаратов, превосходящих папаверин, то среди синтетиче-
ских аналогов атропина все еще нет препаратов, полностью его заме-
няющих.
Изучено большое число всевозможных аналогов атропина 18, причем
большинство из ни;: являются сложными эфирами, содержащими вместо
аминоалкоголя тропина какой-либо аминоспиртовый остаток более про-
I
стого строения (>N—(—С—)п—ОН), а вместо остатка троповой кислоты
различные арильные, аралкильные или другие кислотные остатки.
В ряду различных синтетических тропеинов следует отметить эфиры
тропина и дифенилуксусной кислоты (XIV R=R') и флуорен-9-карбоно-
вой кислоты (XIV R=R"), обладающие 1/н активности атропина и
’/12 активности папаверина 17-18:
СН2-СН------СН2
N—СН3 СНО—со
СН2—(!н----СН2 R
XIV
Характерно, что дифенилглиоксалат псевдотропина (XV) менее акти-
вен и более токсичен, чем атропин 19. В данном случае имеет место влия-
ние стереоизомерии в тропановом ядре (см. стр. 182).
Из аминоалкильных эфиров троповой кислоты диэтиламиноэтил-
тропат (XVI) обладает 7? активности атропина и 7го активности папа-
верина *8:
(C2H5)2N—CHaCHj— о—с о—сн—
СН2ОН
XVI
Практическое применение получил препарат сингропан, являющийся
фосфорнокислой солью эфира Л-троповой кислоты и З-диэтиламино-2.2-
диметил-пропанола-1 (XVII) 20.
СН3
(C2H6)2N—СН2—С—СН2—О—СО—СН-<2>
СН3 (!нгОН
XVH
174
V. Лекарственные вещества группы тропана
Он обладает антиспазмотическим действием атропина, но, в отличие
от последнего, почти лишен мидриатического действия (*/юоо активности
атропина) и не влияет на секрецию желез. Аналог синтропана с четвер-
тичным атомом азота обладает половиной активности атропина.
Интересно отметить, что эфир п-аминобензойной кислоты с той же
аминоалканольной цепочкой, которая имеется в синтропане, является
местноанестезирующим препаратом (см. ларокаин, стр. 192).
В качестве возможных антиспазмодиков изучено большое число
аминоалкильных эфиров арил-алифатических кислот.
Однако лишь немногие соединения этого типа обладают атропино-
подобной активностью, большинство из них имеет папавериноподобное
действие (см. стр. 257).
Получили применение следующие атропиноподобные спазмолитиче-
ские препараты:
он
СН2СН2— N
/ на
Солянокислый 3-(N-пипери-
дил)-! -фенил-1 -циклогексилпро-
панол-121«22 (артан, трегекса-
фенидил).
'Чс=//'>СН—СО—О—CH2CH2N(C2H6)2
C3H7'
Р-Диэтиламиноэтил-а-фенил-
валерат18*23 (пропиван).
---Х/СО—О—CH2CH2N(C2H5)2
Р -Диэтиламиноэтил-1 -цикло-
гексилциклогексанкарбоксилат
(бентил) обладает примерно
*/ю активности атропина 24.
Интересную группу антиспазмодиков, обладающих одновременно
папаверино- и атропиноподобным действием, представляют некоторые за-
мещенные 3-метил-3,4-дигидроизохинолина (XVIII), полученные как
гетероциклические аналоги адреналина и стимуляторов центральной
нервной системы (ЦНС) типа p-фенилизопропиламина (XIX) 2Б.
XIX
R=CeH5; С6Н6СН2; СвНаСН2СН2
Из большого числа изученных эфиров диалкиламиноэтанола и ди-
алкиламиноэтиламидов диалкилмалоновой кислоты высокую спазмолити-
ческую активность (сравнимую с активностью димедрола) показал ди-
этиламиноэтиловый эфир моноэтилата этилбутилмалоновой кислоты
(XX)26 (см. табл. 25).
Скополамин
175
Таблица 25
Спазмолитическая активность алкиламииоалкильяых эфиров
№ Препарат Спазмолитическая активность *
п/п ацетилхолин гистамин ВаС1,
1 с,н,ч ,соосЕн, Я-С.Н,/ \COOCH,CH,N(C,HJ,.HC1 XX 5,8 5,8 5,8
2 СН—COOCH,CH,N(C,HJ,.HC1 сщ/ 6,4 5,8—5,2 4,6
Спазмолитик (тразеитин) (см. стр. 55)
3 С,Н„ ^СН-0-СН,СН^(СН,),.НС1 сщ/ 6,4 8,2 4,6.
Димедрол (см. стр. 55)
* Активность выражена как отрицательный логарифм минимально эффективной концентрации, ени-.
мающей экспериментальный спаэм, вызванный, соответственно, ацетилхолином, гистамином или ионом Ва".
СКОПОЛАМИН
Одним из обычно сопутствующих гиосциамину и химически близких
ему алкалоидов является скополамин (гиосции) (XXI), который в каче-
стве основного компонента входит в смесь алкалоидов, выделяемых из.
Datura metel.
сн—сн----сн, (—)-Скополамин. Природный алкалоид кри-
6 n—сн, сно—сосн—с,н, "алЛизКт,СЯо Л одной молекУло“, воды
। I I (C17H21O4N • Н2О) и имеет т. пл. 59°; плохо
'сн—сн----сн, сн,он растворим в воде, легко — в органических
растворителях. Он обладает левым вращением
[а]в = — 28° и, аналогично гиосциамину, очень легко подвергается рацеми-
зации, особенно в присутствии щелочей. Образующийся при этом неактивный
рацемический скополамин (температура плавления моногидрата 56°, безвод-
ного 82—83°) обладает вдвое меньшей, чем левый изомер, физиологической
активностью.
При взаимодействии с кислотами скополамин дает хорошо кристаллизую-
щиеся соли, из которых бромистоводородная наиболее широко применяется
для медицинских целей.
Бромистоводородный скополамин (C^H^C^N • НВг • ЗН2О)—бесцветные,
прозрачные кристаллы, легко выветривающиеся на воздухе: т. пл. 190—192°.
Растворим в воде (1:1,5), спирте, хлороформе; нерастворим в эфире;
[а]д = 24,75° (5%-ный раствор безводной соли). При продолжительном стоя-
нии водных растворов происходит постепенная рацемизация и частичное
омыление.
Подобно гиосциамину, скополамин (XXI) по своей химической при-
роде является эфиром (—)-троповой кислоты (IV) и аминоалкоголя —
скопина (XXII).
При омылении щелочами или кислотами скополамин обычно обра-
зует (—)-троповую кислоту (IV) и скополин (XXIII). Последний пред-
ставляет собой продукт изомеризации скопина (осцина) (XXII)*
образующегося из скополамина при омылении его в мягких условиях*
например водным раствором аммиака и хлористого аммония 27<
176 V. Лекарственные вещества группы тропана
Превращение скопина (XXII) в скополин (XXIII), являющееся, по
существу, внутримолекулярным раскрытием эпоксида с образованием но-
(СН-СН—сн2
7 । ।
О NCH3 сно-сосн—свн5
сн-сн—сн2 СН2ОН
XXI
Скополамин,
ХХШ
Скополин
ta пл. цел
вой пятичленной тетрагидрофурановой системы, протекает очень легко
благодаря «выгодному» расположению окси-группы при Сз и оксидного
мостика при С6—С? (см. стр. 187);
Характерно, что Ф -скопив (ХХПа), получаемый полусинтетическим
путем из скополамина и отличающийся от скопина (XXII) иным про-
странственным расположением окиси-группы при Сз (см. стр. 188), в ще-
лочной среде в скополин (XXIII) не превращается.
Синтетическое получение скополамина (XXI) осуществлено исходя из
скопина (XXII) (но не из скополина) и троповой кислоты (IV), получен-
ных расщеплением природного скополамина. Исходя из ф-скопина
(ХХПа) этим путем был получен ф-скополамин 29. Однако полный синтез
скопина (XXII) (а также и ^скопина) до сих пор не осуществлен.
Трудность этого синтеза связана, в частности, с проблемой получения
весьма реакционноспособного (и, вследствие этого, крайне нестойкого)
цис-оксидо-диальдегида ОНС—СН—СН—СНО, который можно было бы
превратить в скопин по обычной схеме синтеза тропановых производных
(стр. 165). Для синтеза скопина (соответственно — скополамина) пред-
ложен иной путь, представляющий значительный интерес также и для
решения вопроса о биогенезе тропановых алкалоидов. При конденсации
малеинового диальдегида (XXVI) с метиламином (VIII) и ацетондикар-
боновой кислотой 7 (X) было получено 28 Д6>7-ненасыщениое тропановое
производное — тропенон (XXVII), который можно рассматривать как
основное промежуточное вещество в синтезе тропановых алкалоидов
(схема 24).
12 Зак. 720. Н. А. Преображенсяй
ПУТИ СИНТЕЗА ТРОПАНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ
СН—сно Н СНа—СООН сн—сн------сн2
4-N—СНа4-СО (ЬВДСадю* | N—сн3 (L-0
СН—СНО Н СН,—СООН СН—сн-----сна
XXVI VIII X XXVII
сн—сн
сн,
I zH
Тропенои
L1A1H.
|О| • RCOOOH
*
О
N—СН,
2ОН | (КМпО4)
но—сн-сн---сна
I I ,н
СХЕМА 24
СН------СН2
ххп
Скопи»
но—сн—сн
XXVIII
Телоидив
Hs
(Троповаа
кислота)
;(Тит линован
j кислота)
i
, J. J. он
СН—СН-------СНз
Тропенол
нон I
но—сн—сн-
N—СН3
CHj—Ьн—
XXIX
Валерин
сн2
(Изовалериановая
: кислота)
СН—СН---сна
/ I 1/Н
о N—СН8 С<
\ | IХОСОСН—свн
СН—СН---СНа ]
СН2ОН
сн3
сн
но—сн—сн---сн2
N-СНз II
I |ХОСОС—сн
но—сн—сн---сн2
НО—СН—СН----
N—СН3
СН,—СН---
сна
М1 уСН3
I^OCOCHjCH
СН2 \СНз
XXI
Скополамин
XXX
Метеловдин
XXXI
Валероидив
И 1
CHj—сн---сн4
I 1/н
N—СНз С<
I |Х)Н
CHj—СН----СН,
ш
Тропин
i(Троговая
(кислота)
4-
СНа—СН---СН
I 1/Н
N—СНз С<
I Т хОСОСН-СзН6
СНг-СН---СН |
снаон
II
Гиосциамин
Атропин
Скополамин
178
V. Лекарственные вещества группы тропана
Наряду с поисками путей синтеза скопина осуществлены синтезы31 3,6,7-три-
окситропана (XXVIII) (телоидина) и 3,6-диокситропана (XXIX) (валерина), являю-
щихся основаниями тропановых алкалоидов метелоидина (XXX) (сопутствующему ско-
поламину и атропину в Datura meteloides) и валероидина (XXXI)80 (сопутствующему
кокаину в листьях яванского кока). Телоидин (XXVIII) и валерин (XXIX) получены
конденсацией диальдегида мезовинной кислоты (ХХХПа) и диальдегида яблочной
кислоты (ХХХПб) с метиламином (VIII) и ацетондикарбоновой кислотой (X);
R—СН—СНО
R'—СН—СНО
СН2—СООН
4- nh2ch3 4- io ;
I
СНг-СООН
XXXII VIII х
(a) R-R'=OH
(6) R=OH; R'=H
R—СН—СН---СН2
N—CHg
[H]/(NIA1)
во»;» и>
R—СН—СН---СН2
I I /н
R'—СН—СН---СН2
R'—СН— СН--<
XXVIII R=R/=OH
XXIX R=OH, R'=H
Исходные диальдегиды (XXXII) были получены следующим рядом интересных
превращений производных фурана83:
он он
Вг.; СН,ОН,
С,Н,ОН
(Na.COa)”*
НО ОН
[R=CH3, С2НВ]
Н/Э(Н-) I I
---> ОНССН—CHCHO
ОН
|Н1 I
ОНССНг—СНСНО
ХХХПб
Важное практическое значение имеет проблема расщепления рацеми-
ческого скополамина на оптические антиподы, так как при извлечении
скополамина из растительных источников и в процессе его очистки и
переработки происходит рацемизация левого изомера. Рацемический же
скополамин, как уже упоминалось, обладает вдвое меньшей, чем левый
изомер, физиологической активностью.
Установлено, что при помощи (+)-камфорной кислоты и соответ-
ствующих щелочных агентов могут быть осуществлены следующие
стереохимические превращения скополамина 33:
----------------> dZ-Скополамин «—t-------------
Рацемизация
(ОН')
(+)-Бикамфорат (+)-Бикамфорат
(—)-скополамина (4-)-скополамина
Рацемизация
(CH3ONa)
(—)-Скополамин
(+)-Скополамин
При взаимодействии рацемического скополамина с (+)-камфорной кис-
лотой (в водном растворе) легко выделяется би-(4~)-камфорат (—)-ско-
Кокаин
179
поламина (более трудно растворимая соль), который легко переводится
в (—)-скополамин. Остающаяся после выделения (—)-скополамина
смесь с преобладанием (+)-алкалоида подвергается рацемизации (под
влиянием метилата натрия в метаноле), и из получаемого рацемата вновь
выделяется через бикамфорат (—)-скополамин.
Би- (-|-) -камфорат (—)-скополамина C17H21O4N • 2CioHi604 (т. пл.
157—158°; [а]д = 4-18°) применяется для приготовления препарата
аэрон («Вазано»), представляющего собой смесь (1:4) бикамфоратов
(—)-скополамина и (—)-гиосциамина. Аэрон является противорвотным и
успокаивающим средством при морской и воздушной болезни, при рвоте
беременных и т. п.
Физиологическое действие скополамина в общих чертах сходно с дей-
ствием атропина и гиосциамина. Однако у него значительно более выра-
жено действие на центральную нервную систему, парасимпатический же
эффект менее стоек и проявляется при больших дозах препарата.
Скополамин применяется в качестве успокаивающего и снотворного
средства при состоянии моторного возбуждения, маниакальных состоя-
ниях, бессонице и пр. Часто употребляется в психиатрической практике.
Применением скополамина (до 0,0004 г вместе с морфином 0,01 г или
понтопоном 0,02 г) в качестве вспомогательного наркотического средства
при ингаляционном наркозе достигается значительное уменьшение коли-
чества необходимого ингаляционного наркотика, например хлороформа
или эфира, а также стимулирование работы сердца, дыхательного центра
и профилактическое иротиворвотное действие.
КОКАИН
Кокаин (II)— бензоильное производное метилового эфира экгонина (V)
СН2----СН-----СН—СООН СН2-----СН----СН—СООСН8
N—СН3 СНОСОСвН5
сна-
СН2-----СН-----СН2
является важнейшим алкалоидом листьев кока (Erytroxylon. coca се
мейства Erytroxylaceae), произрастающего в Южной Америке и культи-
вируемого на о. Ява, Цейлоне и в Индии. Содержание кокаина в
листьях — до 1,5—2%. Чистый алкалоид был впервые выделен в кри-
сталлическом виде в 1860 г., структура его окончательно выяснена в
1898 г. и подтверждена синтезом в 1902 г.
сн,—сн----сн—соосн3 природный (—)-кокаин-основание кристаллизуется
N—сн3 сносос,н, из спиРта в виде моноклинических призматических
_(1Н___^н * кристаллов;т. пл. 98°; [а]д = —15,8°. Он плохо рас-
* а творим в воде (1:700), легко — в органических рас-
творителях. С кислотами образует хорошо кристаллизующиеся соли, из ко-
торых солянокислый кокаин C17H21.O4N• НС! обычно и применяется
для медицинских целей. Представляет собой бесцветные кристаллы; т. пл. 187°;
хорошо растворим в воде (1:0,5) и спирте; нерастворим в эфире. Водные
растворы имеют нейтральную реакцию и горький вкус. Кристаллизуется
с двумя молекулами кристаллизационной воды. Кокаин-основание, а также
и соли его при нагревании легко омыляются, особенно в присутствии кислот
и щелочей, с образованием экгонина, бензойной кислоты и метилового
спирта.
Большая часть добываемого из естественных источников кокаина по-
лучается полусинтетическим путем: омылением смеси алкалоидов.
12*
180
V. Лекарственные вещества группы трепана
извлеченных из листьев кока, получают экгонин (V), в котором затем
метилируют карбоксильную группу и далее бензоилируют спиртовый
гидроксил полученного тропин-карбонового эфира (Va) 34 (см. последние
две стадии схемы 25). Этим путем достигается использование всех экго-
ниновых оснований (циннамилкокаина и труксиллинов), содержащихся
в листьях кока.
Структура кокаина установлена путем изучения продуктов его распада
(см. схему на стр. 165) и подтверждена синтезом. Синтез кокаина осу-
ществлен несколькими путями, главные из которых представлены на
схеме 25.
Для получения кокаина может быть успешно использован тропинон
(VI) (схема 25, путь В), получаемый окислением тропина, образующе-
гося с 88,5% выходом при омылении природного гиосциамина простым
кипячением с водой1 (см. схему 22, стр. 165). Этот путь открывает воз-
можность синтетического превращения в кокаин различных тропеинов,
извлекаемых из доступных лекарственных растений (белладонна, скопо-
лин, мандрагора, дурман и т. д.).
Естественно, что при синтезе кокаина происходит образование не
только одной формы вещества, соответствующей природному (—)-ко-
каину. Из четырех теоретически возможных для экгонина и, соответ-
ственно, для кокаина рацематов (см. стр. 185) удалось выделить три; из
них наибольший интерес представляют рацемические экгонин и кокаин,
дающие при разделении на оптически активные формы (—)-экгонин и
(—)-кокаин [и соответствующие (+)-изомеры] и рацематы, предста-
вляющие собой так называемую псевдо-ф-форму экгонина и кокаина.
Подобно ^-тропину и ф-скопину, ’p-экгонин (соответственно—'>-ко-
каин) отличается от природного экгонина иным пространственным распо-
ложением окси-группы при Сз относительно атома азота:
При восстановлении тропинонкарбонового эфира (ХХХШ) амальга-
мой натрия или электролитически и последующем омылении образуется,
наряду с экгонином нормального строения, псевдоформа экгонина
(^-экгонин). Правовращающий изомер последней, отделяемый при по-
мощи а-бромкамфор-p-сульфокислоты, после метилирования и бензоили-
рования дает псевдококаин (псикаин) [(+) ф-кокаин (т. пл. 43—45°;
[а]2> = 4-15°) 35. 36].
Отличаясь от природного кокаина правым вращением, и ^-тропиновой
структурой (см. стр. 186), -кокаин обладает большей, чем кокаин, ане-
стезирующей активностью, меньшей токсичностью и выдерживает стери-
лизацию кипячением 10137.
Интересно, что образующийся при омылении природного кокаина
(—)-экгонин может быть изомеризован (в виде метилового эфира Va)
щелочью в метиловый эфир (+)-экгонина, из которого после бензоилиро-
вания получается псевдококаин. Этим путем может быть осуществлен пе-
реход от природного кокаина к псевдококаину.
Физиологическое действие кокаина весьма сложно и характеризуется
влиянием как на центральную, так и периферическую нервную систему.
COOR
Путь А*
I/OH
l^COOH
сн.
H.SO,;
-СО,
Эфир лимонной
кислоты
сн.сно
н
Путь Б3’
:н2сно
VII
Путь В1
СХЕМА 25
ПУТИ СИНТЕЗА КОКАИНА
СН,--COOR
<!н,---COOK
IXa
Калиевая соль
эфира ацетон-
дикарбоновой
кислоты
сн,-С=СН-COOR
СН,---I
К— СН;
н
УШ
СН,-----СН------СН,
N—СН.
со
СН,-
сн------сн,
VI
СН,-
сн,-
Электролиз
СН,--СО--СН,--COOR
;Н,---С О---СН,-----С О OR
Эфир сукцинил-
диуксусной сислоты
N—CH,
ch2coor
ГН]
СН.--СН--СН.--COOR
N—СН;
N-Метилпирролидин-
диуксусный эфир
+
со
сн,соок
IXa
(СН,О),СО
СН,-
Na
">N-CH,
RONa
СН,---СН----СН---COOR
Г—СН, со
:н,-
хххш
Тропинонкарбоновый эфир
СН—----СН-
I I
N—СН, СО
:н,——сн-------^н-----соон
Мовоэфир тропинондикарбоновой
кислоты
CHr
COOR
•СН—-С——СООСН,
N—СН, CONa
iH2-----сн-------сн.
Натриевая соль энольяой формы
тропинонкарбонового эфира
.СН-----с Н----СО осн,
г!—СН, (IHOCOCeH,
СН,
ОдН^ОС! I
•СН
-сн-
-сн,
Кокаин
+ СО,
^Na.Cd's
СН-
;нон
сн,----£н——Ьн,
Va
Метиловый эфир экгонина
—СО,
бйщи/Г выход 65°/»
Общий выход
7&-85»|о
[Н]
СООСН.
СН.ОН
**пйг*
1) [Н]
2) Омыление
СН.---СН----СН-----СООН
I N—СН, СНОН
сн,
V
Экгонин
Кокаин
оо
182
V. Лекарственные вещества группы трепана
Токсическая доза кокаина для человека составляет около 0,2 г; высшая
лечебная доза — 0,03 г.
Наибольшую практическую ценность представляет парализующее
действие кокаина на окончания чувствительных нервов, благодаря чему
при закапывании кокаина в глаз (1,5%-ные растворы), смазывании сли-
зистых оболочек (носоглотка—10—30%-ные растворы) и подкожном
впрыскивании (0,1—2%-ные растворы) происходит местная потеря боле-
вой чувствительности — местная анестезия. В качестве местноанестези-
рующего средства кокаин применяется главным образом в глазной прак-
тике и клинике уха-горла-носа. Достоинством кокаина является его спо-
собность вызывать одновременно с анестезией и сужение сосудов. Такое
сочетание анестезирующей и адреналиноподобной активности отсутствует
у всех синтетических заменителей кокаина, вследствие чего последние
приходится применять совместно с Адреналином, который, сужая сосуды,
задерживает рассасывание анестетика и способствует продлению его
местного действия.
Недостатком кокаина, ограничивающим возможность его широкого
применения в качестве ценнейшего местноанестезирующего средства,
является своеобразное «опьяняющее» действие на центральную нервную
систему. Часто развивающаяся в силу этого болезненная привычка к ко-
каину— так называемый кокаинизм — есть одна из тяжелых форм нар-
комании. К недостаткам кокаина как лекарственного средства относятся
также его общая токсичность и нестойкость растворов при стерилизации
нагреванием. Вследствие всех этих недостатков кокаин в настоящее время
в значительной мере вытеснен из практики синтетическими анестетиками
(анестезин, новокаин, совками и др.). Открытие этих препаратов связано
с всесторонним химическим и фармакологическим изучением кокаина.
СТЕРЕОСТРУКТУРА ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПАНА
Характерной особенностью кольчатых группировок, к числу которых
относится и циклогептановая система тропана, является неодноплоскост-
ное расположение атомов. Для тропановой системы наиболее устойчи-
выми являются две конфигурации:
Конфигурация А — циклогептановое кольцо молекулы имеет форму
«кресла», а пиперидиновое кольцо — форму «седла».
Конфигурация Б — циклегептановое кольцо имеет форму «седла»,
а пиперидиновое — форму «кресла»:
тт / \ О'-втомьг углерод*
J/4 4 •-атомы азота
* А Б а
Устойчивость каждой из форм зависит от характера заместителей
(R, R2, R3, R6, R7), имеющихся в различных производных тропана:
7 2
R----СН----СН---СН-----R
7 I1 ‘Ч з
N—R зСН----R
я 6 Is 4/^
R2—СН-----СН----СН,
Из сказанного ясно, что проекционные формулы тропановых соеди-
нений далеко не полно отражают истинное строение молекулы. Поэтому
Стереоструктура производных тропана
183
ряд свойств тропановых соединений становится более понятным при рас-
смотрении пространственных моделей (см., например, стр. 176, 187).
Несмотря на то, что в молекуле тропана имеется два центра асимме-
трии (Ci и Cg), он оптически недеятелен. Это объясняется тем, что «азот-
ный мостик» —N—, связывающий оба асимметрических атома углерода,
СН3
обусловливает взаимную компенсацию этих центров асимметрии (своего
рода мезо-форма).
По тем же причинам оптически неактивен и тропин (тропанол-3).
Однако, в зависимости от положения его гидроксильной группы при Сз
по отношению к атому азота, различают два стереоизомерных соедине-
ния: тропин и псевдотропин (ф-тропин).
Как известно, тропин является структурной основой атропина, гиосци-
амина, конволамина и других тропеинов, а также кокаина; ф-тропиновая
структура лежит в основе тропакокаина и ф-кокаина.
Г. Фодор с сотрудниками разработал метод, позволяющий экспериментально
определять различие конфигурации стереоизомерных аминоалкоголей. Сущность этого
метода состоит в следующем. N-ацилированные аминоалкоголи претерпевают под
влиянием минеральных кислот ацильную перегруппировку, причем миграция ацильной
группы от N к О происходит легко, и обратимо лишь при цис-расположении амино-
и окси-групп.
В случае транс-конфигурации реакция либо вовсе не имеет места, либо идет с иной
скоростью и связана с «обращением» конфигурации углеродного атома, при котором
находится спиртовый гидроксил:
н н
I I
ОН О NH ч-
II/
С
R
Цис
• Н Н
I I
—с----с—
i ОН NH
R
Н
—С----
I
о о
\||
с
I
R
Н
I
-С—
I , н~
NH*2 (Обращение)
ОН Н
_с—А-
I I
Н О NH
Г
R
Транс
При помощи ацильной перегруппировки была выяснена, в частности, стереострук-
тура антибиотика хлоромицетина (см. стр. 546):в.
Применение метода ацильной перегруппировки к N-ацетильным про-
изводным нор-тропина и нор-ф-тропина показало, что у N-ацетил- (или
бензоил-) производных нор-ф-тропииа она протекает легко и обратимо,
в то время как для производных нор-тропина она оказалась практически
неосуществимой.
Таким образом, было экспериментально показано, что у нор-тропина
атом азота и гидроксильная группа удалены друг от друга, т. е. нор-тро-
пин имеет стереоструктуру анти-тропанола-3, а нор-ф-тропин, в котором
атом азота и гидроксил при G3 пространственно близки, — син-тропа-
нола-3 40:
нор-^-Тролнн
(син)
(антм)
184
V. Лекарственные вещества группы тропана
Для установления стереоструктуры тропина и ф-тропина были при-
менены физико-химические методы исследования: изучены дипольные
моменты, инфракрасные абсорбционные спектры и молекулярная рефрак-
ция 4*.
Теоретически вычисленный дипольный момент составлял: для двух воз-
» ножных цис-форм (А и Б) (ф-тропин)— 2,5 и 1,2 (+0,5 D) и для двух
транс-форм (В и Г) (тропин) — 1,3 и 0,5 (+0,5 D). При измерении были
определены, соответственно, следующие значения дипольных моментов
для ф-тропина — 2,20 и для тропина — 1,59 D, что указывает на возмож-
ное наличие обеих форм для каждого вещества с преобладанием соот-
ветственно: для ф-тропина формы А, а для тропина — формы В.
Тот факт, что константа поглощения (в инфракрасном спектре) для
ОН-группы (при 2,76 у) в случае ф-тропина в наименьшей мере зависела
от концентрации исследуемого раствора, указывает на значительное пре-
обладание в растворе структуры А, в которой имеется внутримолекуляр-
ная водородная связь, влияние которой на поглощение не зависит от кон-
центрации вещества (в отличие от межмолекулярной водородной связи,
влияние которой на поглощение зависит от концентрации раствора)
СН2----СН------СН2
СН3—N: Н:О:СН
СН2----СН------СН2
СН2---СН СН2
СН3-N НС: О : Н
СН2---СН СН2
—СН—
I
:N—СН3
—^Н—
Эти данные согласуются с результатами измерения молекулярной
рефракции для двух кристаллических эпимеров: по расчету MR = 40,21;
найдено: для тропина 40,45, для ф-тропина 38,95. Малое значение моле-
кулярной рефракции для ф-тропина объясняется наличием внутримоле-
кулярной водородной связи, как это вытекает из формулы А.
О влиянии оптической и пространственной изомерии на физиологи-
ческую активность производных тропана указано при описании соответ-
ствующих препаратов. Следует отметить, что вещества, имеющие тропи-
новую конфигурацию (атропин, гиосциамин), обладают сильным мидриа-
тическим действием, в то время как для веществ псевдотропиновой
конфигурации (псикаин, тропакокаин) наиболее характерно местноане-
стезирующее действие.
Стереоструктура производных тропана
185
Для экгонина (и соответственно — кокаина) центрами асимметрии
являются 1, 2, 3 и 5 углеродные атомы, причем Ci и С5 взаимосвязаны, и
поэтому число возможных оптических изомеров составляет 23 — восемь
или четыре рацемата (но не шестнадцать —24).
Явления пространственной изомерии в данном случае еще более
усложняются: можно представить себе следующие положения карбо-
ксильной группы (при С2) и гидроксильной группы (при Сз) по отно-
шению к атому азота (Вильштеттер 1923 г.):
-СООН -ОН
1) Транс Транс
2) Цис Цис
3) Транс Цнс
4) Цис Транс
Применяя метод ацильной'перегруппировки в совокупности с другими
доказательствами, Г. Фодору с сотрудниками в настоящее время удалось
установить стереоструктуру трех рацематов экгонина и кокаина, полу-
ченных синтетическим путем 42.
Исследуя нор-экгонин и нор- ф -экгонин, аналогично нортропину и
нор- ф -тропину, было установлено, что, подобно последним, они разли-
чаются син- и анти-положением гидроксила при С3 по отношению к атому
азота.
При этом оказалось, что экгонин является карбоксильным произ-
водным анти-тропина (VA или Б), а ^-экгонин— син-тропина (VB)
или (VT).
Следующим этапом явилось выяснение относительного расположе-
ния гидроксила при Сз и карбоксила при С2. Эта задача была выпол-
нена двумя способами:
1. Экгонин (соответственно — ^-экгонин) был превращен по реакции
Курциуса (протекающей обычно без вальденовского обращения) в 2-ами-
нотропанол-(З) (XXXIV), О-бензоильное производное которого (XXXV)
далее подвергалось ацильной перегруппировке. Последняя протекала
лишь в случае экгонина, в то время как для ф-экгонина миграция ациль-
ной группы не происходила.
Эти данные говорят за то, что в молекуле исходного экгонина гидро-
ксильная группа (при Сз) и карбоксил (при С2) имеют цис-расположение,
186
V. Лекарственные вещества группы тропана
как это показано в формуле (VA), а в молекуле ф-экгонина — транс-
расположение (VB).
(Экгониф
2. Восстановлением литийалюминийгидрндом из экгонина (VA)' (со-
ответственно— из ф-экгонина) был получен экгонинол (XXXVI), кото-
рый легко образовывал с бензальдегидом (в присутствии бензолсульфо-
новой кислоты) циклический ацеталь (XXXVII). Получение ацеталя не
имело места в случае, когда исходным веществом являлся <р-экгонин
(VB), что указывает на транс-расположение его гидроксильной и карб-
оксильной групп:
Таким образом, можно считать окончательно доказанным, что экгонин
и ф-экгонин и соответственно кокаин и ф-кокаин различаются лишь
стерео-расположением спиртового гидроксила при Сз.
Косвенное указание на цис-расположение гидроксильной и карбоксильной групп
в молекуле экгонина было получено при попытке использовать реакцию образования
g-лактонов для установления расположения этих групп. Как известно, для изомерной
пары p-оксикарбоновых кислот (к типу которых может быть отнесен экгонин) спо-
собностью легко образовывать g-лактон обладает лишь цис-изомер. Однако в случае,
если при углеродном атоме, несущем карбоксильную группу, имеется водородный
Стереоструктура производных тропана
187
атом, гораздо легче протекает реакция дегидратации, чем лактонизироваиие. Так,
экгонин (VA) очень легко отщепляет воду с образованием так называемого ангидро-
экгонина (XXXVIII); ф-экгонин (VB) гораздо труднее дегидратируется За:
Рассматривая эти экспериментальные данные с учетом известного факта, что дегидра-
тация происходит легко в случае транс-расположения отщепляющихся гидроксильной
группы (в данном случае при С3) и водородного атома (в данном случае при С2),
нетрудно сделать вывод, что в экгонине (VA) гидроксильная и карбоксильная группы
имеют цис-, а в ф-экгонине (VB) — транс-расположение.
Пользуясь аналогичными рассуждениями, Г. Фодор предложил для так называе-
мого «третьего рацемата* синтетического кокаина формулу (VF), а для пока еще
неизвестного четвертого рацемата — формулу (VB).
Стереоструктура третьего важнейшего тропанового алкалоида ско-
поламина все еще не имеет (подобно его синтезу) таких убедительных
экспериментальных доказательств, как в случае рассмотренных выше
атропина и кокаина. Однако вполне определенные выводы о стерео-
структуре скополамина могут быть сделаны 41 из известных данных о его
свойствах (см. стр. 176), главным образом — из способности к легкому
превращению скопина (XXII) в скополин (XXIII). Естественно предпо-
ложить, что легкость этого превращения связана с тем, что гидроксиль-
ная группа при Сз размещена в пространстве близко к оксидному
мостику при С6 и С?, что наиболее вероятно в том случае, когда циклогепта-
новая система тропанового ядра будет иметь седловидную форму, а пи-
перидиновое кольцо — кресловидную.
188
V. Лекарственные вещества группы тропана
Превращение (XXII) в (XXIII) дает указание на транс-расположе-
ние оксигруппы и эпоксидного кольца, так как известно, что раскрытие
последнего обычно протекает при «атаке» с противоположного простран-
ственного направления.
Подобно тому, как для тропина и экгонина известны стереоизомеры
так называемого псевдо-( Ф )-ряда, для скопина (XXII) также известен
стереоизомерный ему <р-скопин (ХХПа), получаемый из скополамина
через соответствующий амино-оксид (образующийся при обработке ско-
поламина перекисью водорода) 29.
ф-Скопин (ХХПа) более устойчив, чем скопин (XXII); он превра-
щается в скополин (XXIII) лишь при воздействии смеси серной и уксус-
ной кислот при 150—160°; в щелочной среде это превращение не проис-
ходит.
Различие в способности к переходу скопина (XXII) и ^-скопина
(ХХПа) в скополин (XXIII) связано, повидимому, с пространственным
расположением окси-группы при Сз по отношению к оксидному мостику
(С6-С7).
Весьма вероятно, что превращение ф-скопина (ХХПа) в скополин
(XXIII), протекающее лишь в жестких условиях, происходит через про-
межуточную изомеризацию в скопин (XXII).
Следует отметить, что к решению проблемы стереоструктуры тропа-
новых соединений до сих пор недостаточно привлечены физические и
физико-химические методы (рентгеноструктурный анализ, измерение ди-
польных моментов, теплот сгорания, спектров абсорбции и т. п.). Между
тем, выводы, сделанные на основе химических методов, были бы значи-
тельно усилены при наличии соответствующих физико-химических дан-
ных о тропановых соединениях. Например, межатомные расстояния в мо-
лекуле такого сложного соединения, как пенициллин, установлены
рентгено-кристаллографическим методом (см. стр. 499).
СИНТЕТИЧЕСКИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ-
ЗАМЕНИТЕЛИ КОКАИНА
Специфичность физиологической активности производных тропана за-
висит от характера замещающих групп, связанных с тропановой систе-
мой, а также от рассмотренной выше их стереоструктуры.
В ряду эфиров тропина (важнейшие тропеины — см. табл. 24) эта
специфичность обусловливается характером кислотного остатка, связы-
вающего гидроксильную группу тропина. Сам тропин, а также его эфиры
с алифатическими кислотами — практически инактивные или очень слабо
активные вещества. Остаток троповой кислоты придает соединению
(гиосциамин, атропин) специфическую мидриатическую активность. По-
следняя сменяется сильным местноанестезирующим действием, если
место остатка троповой кислоты занимает остаток бензойной кислоты
[см. тропакокаин (XXXIV), табл. 26]. Тот же бензоильный остаток яв-
ляется основой анестезиофорной группы и в молекуле кокаина (II). Так,
свободный экгонин (V) и его метиловый эфир (Va) не обладают ане-
стезирующей активностью, появляющейся только после бензоилирования
гидроксильной группы экгонина. Замена бензоила остатком других аро-
матических кислот ослабляет анестезирующую активность, а остатки
алифатических кислот полностью уничтожают ее. Карбметоксильная
группа (—СООСНа) может быть удалена из молекулы без потери ак-
тивности [см структуру тропакокаина (XXXIV)]. Вместе с тем, измене-
ние положения функциональных групп в молекуле кокаина, как это
Синтетические местноанестезирующие препараты.
189
имеет место, например, в синтетически полученном изомере кокаина —
так называемом а-кокаине, приводит к потере активности:
сн2-------сн-------сна „
। । ‘ Циангидрии-
* синтез
Н3С—N
сна—in—
Тропиков
сна—сн---СНа
I I /CN
Н3С-N
сна----сн-----сна
а) Омыление_____
б) Этерификация 1
в) Бензоилирование
сна---сн----сна
| | /СООСН3
Н3С—N
1 I
СНа----сн-----
а-Кокаии
Метильная группа при азоте имеет лишь второстепенное значение,
но наилучшие результаты обычно дает азот, находящийся именно в тре-
тичной форме; например, норкокаин значительно менее активен, чем
кокаин; соответствующее же четвертичное основание не обладает местно-
анестезирующим действием. Выявлено также, что нет необходимости
в пятичленном пирролидиновом цикле, входящем в состав структуры
тропана. Так, р-эукаин (XXXV), являющийся синтетическим производным
пиперидина, в котором сохранены главные анестезиофорные элементы
молекулы кокаина, обладает активностью последнего. Наконец, и вся
сложная тропановая структура может быть заменена более простым
амино-спиртовым остатком основного характера, как это имеет место
у большинства синтетических заменителей кокаина — препаратах типа
анестезина (XXXVI) и новокаина (XXXVII). В то же время некоторыми
анестезирующими свойствами обладает амид бензойной кислоты (бенз-
амид) (XXXVIII). Более того, слабое анестезирующее действие про-
являет, например, и метиловый эфир бензойной кислоты (XXXIX), в ко-
тором полностью отсутствует амино-группа.
Таким образом, изучение структуры и физиологического действия
тропеинов, кокаина, их аналогов и продуктов распада выявило, что ане-
стезирующая активность этих соединений обусловливается наличием
в составе их молекулы остатка бензойной кислоты, связанного эфирной
связью с азотсодержащей основной группой.
Схематично, в наиболее общем виде эта анестезиофорная группировка
может быть представлена следующим образом:
N—(_i_)-X-CO—Аг, где X = О, S, NH
Эта схема и была положена в основу структуры многочисленных син-
тетических анестезирующих соединений.
Стремление устранить недостатки, свойственные кокаину (главным
Образом опасность появления наркомании, а также высокая токсичность),
обусловили изыскание синтетических препаратов, способных дополнить
и заменить кокаин. В значительной мере эти исследования стимулирова-
лись большими успехами, достигнутыми в хирургической практике благо-
даря введению местной анестезии 63а.
Первые синтетические анестетики были получены (1897 г.) парал-
лельно с изучением роли отдельных элементов структуры кокаина в про-
являемом им анестезирующем действии. Этими препаратами явились
так называемые эукаины64 (см. XXXV), в которых почти полностью
сохранена структура кокаина.
190
V. Лекарственные вещества группы тропана
Таблица 26
Бензоильный остаток — основа анестезиофорной группировки
Н2С СН------сн—соон
hi—СН3 <1н—ОН (—)
н2с—Ан------Ан2
V
Экгонин
Н3С—сн2
| N-(CH2)2-O-CO—NH2
Н3С-~~Ан2
xxxvii
Новокаин
(+)
Н2С СН------СН—COOCHj
N—сн3 Ан—он (—$
I I
н,с—сн------сн2
Va
Метиловый эфир экгонина
нао—ос—nh2 (+)
XXXVI
Анестеэш<
II
Кокаин
h2n-oc-^> (±)
XXXVIII
Бензамид
-сн2
СН—О—ОС—
(+)
XXXIV
Н8СО—ОС—(dfc)
XXXIX
Метиловый эфир бензойной
кислоты
Тропакокаин
XXXV
0-Эукаин
(+)
Общая схема анестезиофорной
группировки
X = О, S, NH
Примечание. (+) означает наличие активности, (—) отсутствие активности, (±) слабую
активность.
Во мере накопления экспериментальных данных выявилось особое
анестезиофорное значение бензоильной группы, и большинство полу-
ченных затем препаратов явилось производными бензойной кислоты.
Синтетические местноанестезирующие препараты 191
С введением в практику анестезина (1902 г.), а затем и новокаина
(1905 г.) определились направления исследований в этой области.
NH2
I
о
I
СООС2Н6
XXXVI
Анестезин
(Этиловый эфир
n-аминобензойной кислоты)
NH,
I /С2Н*
COOCH2CH2N<
xxxvn
Новокаин
(Диэтиламиноэтиловый эфир
/г-аминобензойной кислоты)
Л
В очень большом числе полученных соединений (несколько тысяч)
подвергнуты различным модификациям все основные элементы анестезио-
форной группировки Аг—СО—X—(—С—)„—N\ . Большинство прак-
тически применяемых местноанестезирующих препаратов принадлежит
к классу сложных эфиров n-аминобензойной кислоты и диалкиламино-
алканолов.
В первую очередь были получены и исследованы многочисленные
аналоги анестезина; некоторые из них обладают довольно высокой ане-
стезирующей активностью 65-69, например:
NH,
Q-°H
СООСНз
Ортоформ
ОН
I
СООСНц
Новортоформ ,4а
NH,
:оос4нв
Бутезин
Значительно большие результаты дали исследования, в которых за
исходную модель принята структура новокаина. Изменяя последнюю во
всех ее частях, были получены чрезвычайно многочисленные и разно-
образные соединения, обладающие местноанестезирующим дей-
ствием 66-103;
1. Широкому и всестороннему рассмотрению была подвергнута
аминоалканольная часть молекулы, причем исследовано влияние как
углеродной цепи, отделяющей бензоильный радикал от азота амино-
группы (см., например, соединения — табл. 27 группа А), так и харак-
тера заместителей в ее амино-группе (табл. 27, группа Б) 71-84.
Активным препаратом оказался и тио-аналог новокаина — тио-
каин 85.
2. Различным модификациям был подвергнут также остаток и-амино-
бензойной кислоты, начиная с изменений в ароматической аминогруппе
(алкилирование 86-88, ацилирование89, замена на другие группы90) и
введения заместителей в ядро91 (табл. 27, группа В) и кончая полной
заменой остатка бензойной кислоты на другие кислотные остатки 92~10з
(табл. 27, группы Г—Д). Помимо бензойной кислоты испытаны: боль-
шинство известных ароматических кислот и их производных92-95
(табл. 27, группа Г), гетероциклические кислоты и их производные эа-юа
(табл. 27, группа Д), а также и алифатические кислоты 103.
192
V. Лекарственные вещества группы тропана
Таблица 27
Соединения, обладающие местноанестезирующим действием
(Гомологи и аналоги новокаина)
Группа А
NH2
Новокаж f®-И
п-2
МН8
6
сн3
СО—OCH2CCH2N(C2Hs)2
CHg
Ларокаш 75
# СН8 СН3
!о—оАн—АнСН2Ы(СНз),
Тутокалн 76
ын2
СН3 СНз
Ан
С.Г12
>ch2Ahn<c2h6)2
Пантеэин
ЫНз
у /СН2—СН2
СО—ОСН ^СНЫ(СН3)2
хсн2-сн2
NH,
сн2—СН
сн2—СН-
СТ
СТ
См. ’2
Конвокаин 77 1,8
Группа Б
НГЦ
П = 2; R = NHCgHjj Амилкаин
/СНа
п = 2; R = ЫНСН2СН монокаии
ЧСН3
/СзНд
П = 3; R = Бутакаии 79 80
ХС4Н9
Ао—О(СН2)з—N
СН:,
Метикаин 81
NH2(NHR)
CH2NR2
См. 82
CH2N(CH3)2
?А-с2н8
(!h2N(CH3)2
Алипии 83
NHa
6
Ao— S(CH2)2N(C2Hs)2
Тиокаин 85
Группа В
NHC4He
I
О
СО—О(СН,)зН(СНд)2
Диками (паитокаин) 87 88
ын • АсГ—СОСН3 ]
Ас[_сосвн5]
о
Ao—O(CHo),N(C2H5)3
См. 8У
OR
6
Ao—O(CH2)„NR,
См. а0
Синтетические местноанестезирующие препараты
193
Группа В
Продолжение табл. 27
NHa
NH,
Ч>-С6Н5
io-O(CH2)2N(C2H6)2
См. М
Сп3
' Сурфокаин80а
Группа Г
CO-O(CH2)nNR3
См. И»
о—сн2
nh2
<^Н=СН — СО—OR
Апотевив 03
(эфир коричной кислоты)
R= —CH2CH2N(C2H5)2 или другой основной
СО—OR
Пиперокаин
(эфир пиперониловой кислоты)
Группа Д
J—co—OR
sz
См. 08
у—СО—OR
о
фурокаин 88—88
CO—OR
io—OR
Нафтокаин 85
остаток
СО—OR
СО—OR
N
См. *
СО—NH—R
О
И
О I °
1|_ со—OR
См. «
О
См. 1“
v N 4
См. 1«1
R = — CH2CH2N(C2H5)2 или другой
К ^-ОС4Н9
N
Совкаин 103
основной остаток
Заслуживает внимания тот факт, что
параты найдены не только среди сложных
в других классах соединений, например, активными являются:
1. Амиды общей формулы:
местноанестезирующие пре-
эфиров аминоспиртов, но и
R2N—(—С—)—CONH—Аг
Из этих соединений 2-диэтиламииоацетил-амино-1,3-диметилбензол
(ксилокаин).
NH—COCH2N(C2H5)2
•СН3
13 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
194
V. Лекарственные вещества группы тропана
в четыре раза активнее новокаина, а соединение:
(C2H5)2N—СНСН2СО—NH—ОС2Н5
I
СН8
примерно в два раза менее токсично, чем новокаин90.
2. Уретаны, амидины, гуанидины. Практическое применение в каче-
стве местных анестетиков имеют следующие представители этой группы
веществ:
сн2— т/
I /
CHOCONH— СвН6
CH2OCONH—свн5
Диотан 91
(Ди-М-фенилкарбамат 1-пип ери-
диио-2,3-пропандиола; пипери-
дмно-пропандиол-дифенилур етан)
Голокаин
(Ди-п-этоксифеиил-ацетамидин)
Протокаин98 [Ди-(2-пиридил) метилгуанидин]
3. Амины ароматического и гетероциклического ряда, аминоспирты,
аминокетоны. Среди большого числа ароматических и гетероциклических
аминопроизводных, обладающих местноанестезирующим действием, сле-
дует упомянуть 2,2'-диаминобифенил и 9-аминофлуорен, активность
которых соответственно составляет 4 и */« активности кокаина 94.
Определенный интерес представляет связь между строением и дей-
ствием в этом ряду соединений. Так, из двух изомерных (2,4 и 2,3)
бутокси-аминометилхинолинов активен только 2,4-изомер 95.
-X /\ ’ОС4Н9
V N
Тиазольный аналог новокаина неактивен 96.
S---j-COOCHjiCHaNCCtHB),
h2n-^ J
Синтетические местноанестезирующие препараты 195
В гомологическом ряду 1 -диметиламиноэтокси-3-алкилизохинониминов
наибольшей активностью и продолжительностью действия обладает
3-м-бутильное производное, которое примерно втрое активнее совкаина
(см. стр. 339) и в полтора раза менее токсично 97:
Таблица 28
Формула R Продолжительность действия, мин.
Н 10
1 1 СНз 76
С2НБ 121
OCH,CH,N(CHJ, С8Н2 180
С4Нй 514
Заметное местноанестезирующее действие проявляют некоторые
аминоспирты и аминокетоны. Так, изоамилгидрокупреин (Зйкупин) (см.
стр. 320) обладает весьма высокой активностью. Положительные резуль-
таты были получены при испытании некоторых производных аминогепта-
нола 98, например 3-амино-6-метилгептанола-4
СН3—СН—СН2—СН—СН—СН2—СН3
I I I
СН3 ОН NH3
Активными соединениями оказались также: о-аминовалерофенон",
Р-диалкиламино-оксазолилкетоны 10°, аминокетоны ряда карбазола101
и т. п.
4. Из безазотистых веществ, обладающих местноанестезирующим
действием, можно упомянуть бензиловый спирт102, о-оксибензиловый
спирт (салициловый спирт, салигенин) и хлорэгон, получаемый из аце-
тона и хлороформа:
(СН8)2СО + СНС13 —> (СНз)2С(ОН)СС18
Степень анестезирующего действия многочисленных препаратов,
а также их токсичность и отдельные специфические особенности варьи-
руют в очень широких пределах. В табл. 29 приводятся сравнительные
данные о некоторых из препаратов.
Следует отметить, что, несмотря на отсутствие строгой специфичности
H структуре местноанестезирующих препаратов (что характеризуется
большим многообразием активных соединений), подчас даже очень
близкие по строению вещества весьма различаются по своему действию.
Например, наряду с одинаковым действием таких изомерных соединений,
как ортоформ и новортоформ, наблюдается резкое различие между близ-
кими по структуре а-кокаином и а-эукаином.
nh2 он СНз
/Ч. пи /\ мы сн, сн—сн. СН»—С—сн2
11 J II 1 NHS | 1 /СООСНз | I /СООСНз.
1 СН3—N с< | |ХОСОС6Н6 СНз—N С< | 1ХОСОС6Н.
СООСНз ioocH3 с :н2— сн—сн2 СНа—с—СН2
Ортоформ Новортоформ «-Кокаин L СНз
«•Эукаин
Из которых активен лишь последний.
196
V. Лекарственные вещества группы тропана
Таблица 29
Активность и токсичность местноанестезнрующнх препаратов 87
Формула Название препарата Активность Токсичность
при поверх- ностной анестезии при ин- фильтра- ционной анестезии при под- кожном введении
H.N—/ ^>-СО-O(CHj)2-N(C,HS), Новокаин . . 1 1 1
C.H.HN—/ Ч_СО—O(CH,),N(CH,), СН3 СН, Дикаин . . . 100 10 10
H.N—/ СО—OCH-^HCH.NfCHJ, СО—NHCH.CHjNtCjHJ, Тутокаин . . 20 3 2
-о / Ч р / я / \ Jo V' n 1 ъ я « о з: Совкаин . . 200 20 40
0 0 А.с-Ан Дн НяСООС—сн—сн—сн, Голокаин . . 20 5 10
/ ^>-СО—о-сн i-сн, I = ^Нг-^Н СН, СН.-СН—сн, Кокаин . . . 20 3,5 15
СО—О—<J А—сн, | Ьн,Дн—сн, Тропакокаин 5 3 5
Примечание. Вследствие крайней противоречивости нмёюпшхеи в литературе данных, приве-
денные в таблице округленные цифры могут служить лишь грубой оценкой препаратов.
Значительный интерес представляет влияние стереоструктурных фак-
торов на активность соединений. Помимо уже упоминавшихся данных
(стр. 180), могут быть приведены следующие примеры. Диастерео-
изомерные формы ₽-эукаина (XXXV) (обусловленные наличием двух
асимметрических атомов углерода) обнаруживают различную местно-
анестезирующую активность 103.
сн3 СН3 ОСОС6Н5 ОСОС6Нз
/С СН2 /^Н—СНг^ уСН—СН,
HN * CHOCOCeH5 (CH3)2NCH2—СН CHj (CH3)2NCH3-CH |
ХСН—СН2/ '''CHj—CHj/ Ч'СН2— СН,
СНз
XXXV XXXVa XXXV6
Аналогично этому, наблюдается резкое различие в активности диастерео-
изомерных форм 2-диметиламинометил-циклогексанол-бензоата (XXXVa)
и 2-диметиламинометил-циклопентанол-бензоата (XXXV6),104.
Синтетические местноанестезирующие препараты 197
Влияние геометрической изомерии на местноанестезирующую актив-
ность соединений ярко иллюстрируется на примере цис-транс-форм 4-ди-
метиламиноциклогексил-п-аминобензоата, из которых транс-форма зна-
чительно активнее цис-формы 53:
Подобное же различие отмечено для оптических изомеров циннамил-
эфедрина *05.
н—с—ососн—СНС6Н6
HaCHN—С—Н
сн8
Чрезвычайно большой практический и теоретический интерес пред-
ставляют изыскания такого местноанестезирующего препарата, который,
подобно кокаину, одновременно с обезболивающим действием обладал
бы и адреналиноподобным сосудосуживающим эффектом. Решение этой
проблемы устранило бы большой недостаток, присущий всем известным
в настоящее время синтетическим местноанестезирующим препаратам,
а именно — необходимость применять их совместно с адреналином.
С химической точки зрения наиболее прямой путь к разрешению этой
задачи состоит в синтезе такого соединения, которое содержало бы одно-
временно анестезиофорную группировку (бензоильный остаток) и вазо-
прессорную группировку (^-фенилэтиламиновый остаток).
Попытка получить такую комбинацию путем бензоилирования фенил-
этанол-аминов (А), обладающих, как известно, сосудосуживающим дей-
ствием,
_ сюс_z_______
СНСНз—NH3 ------СНСН ”NH2
ОН (А) ^—ОС—\2/
(Б) ~
не привела к желаемым результатам: полученные эфиры (Б), обладая
достаточно сильным анестезирующим действием, оказались практически
лишенными сосудосуживающего действия нз.
Более благоприятные данные сообщаются о другом соединении этого
типа, так называемом эпрокаине:
он
H0~\Z/-C0—сн«~ ”н-^>-сооснаснаЫ(сан5)2
(А) (Б)
198
V. Лекарственные вещества группы тропана
в котором как бы совмещены молекулы адреналона (А) и новокаина (Б).
Этот препарат описан как прессорный анестетик114.
Работы в этом направлении представляют несомненный интерес, т;ем
более, что до сих пор еще не исследованы бензоильные эфиры наиболее
активных сосудосуживающих препаратов — самого адреналина и многих
его синтетических аналогов.
Из всего многообразия синтетических местноанестезирующих препа-
ратов наибольшее практическое значение в настоящее время имеют ане-
стезин, новокаин, дикаин и совкаин (стр. 339), получаемые в промыш-
ленных масштабах.
Анестезин
nh, Анестезин (этиловый эфир n-аминобензойной кислоты) предста-
.L вляет собой белый кристаллический порошок без запаха, слабо
J ] горького вкуса; т. пл. 90—91,5°, т. кип. 312—314°. Очень трудно
растворим в холодной воде (1:2500), легче — в кипящей; хорошо
J-nnr м растворим в спирте (1:5), эфире, хлороформе, бензоле, а также
С00С’Н* в жирах и жирньГх маслах.
Солянокислый анестезин хорошо растворим в воде, но легко гидроли-
зуется. Количественное определение анестезина основано на реакции омыле-
ния (эфирной группы) спиртовым раствором едкого кали. Избыток щелочи
оттитровывается 0,5 н. раствором соляной кислоты (с фенолфталеином).
Разработано несколько путей получения анестезина (схема 26). при-
чем исходным продуктом обычно служит n-нитротолуол (XL), реже —
n-толуидин, и различие в методах заключается в последовательности и
способах проведения операций окисления, этерификации и восстано-
вления
СХЕМА 26
ПУТИ ПОЛУЧЕНИЯ АНЕСТЕЗИНА 74- 108-109
NO2
C8H5OH + H,SO,
no2
yL NafiCr8O,4.H.SO,
xs или KMnO,
I 85—90%
NO2
эо>1,
[H], Fe+HCI
83%
iooC2H5
NH2
CH3
XL
(JlOOH
XU
nh2
H], Fe+HCl
83%
/4s с,н,он+н^о,
COOC2H5
* xxxvi
[H]
(Pe+HCl)
СООН
nh2
NHCOCHg
NHCOCH3
СНз
(CH,CO),O
или CHaCOO
XLII
СНз
KMnO,
85%
XLIII
c,h,oh+h,so,
85»|o
COOH
Путь синтеза через п-толуидин (XLII) имеет одну лишнюю стадию —
ацетилирование аминогруппы (XLIII), необходимое для защиты послед-
ней перед окислением метильной группы; поэтому предпочтение обычно
отдается первым двум методам, где главным промежуточным продуктом
служит n-нитробензойная кислота (XLI), являющаяся также основным
исходным полупродуктом и в синтезе других анестетиков группы эфиров
n-аминобензойной кислоты, например новокаина и дикаина (стр. 200).
Синтетические местноанестезирующие препараты
199
Применяется анестезин н0, главным образом, для поверхностной ане-
стезии, вызывая сильное, и стойкое (продолжающееся несколько часов)
обезболивание слизистых оболочек и раневых поверхностей. Внутрь —
при болях в желудке и как противорвотное средство. В качестве послед-
него применяется и при морокой болезни.
Высшая разовая доза анестезина 0,5 г, высшая суточная 2,0 г. Для
целей инфильтрационной анестезии почти не употребляется вследствие
плохой растворимости в воде и меньшего эффекта, чем при применении
других анестетиков (новокаина, дикаина, совкаина).
В сравнении с другими местноанестезирующими средствами, особенно
с кокаином, анестезин обладает значительно меньшей токсичностью.
Аналогичное анестезину применение имеют ортоформ и бутезин (см.
стр. 191).
Интересным свойством анестезина, как и многих других производных
n-аминобензойной кислоты, является «антисульфаниламидное» действие,
т. е. способность тормозить действие сульфаниламидных препаратов. Это
явление совершенно понятно, если вспомнить, что и-аминобензойная
кислота входит в комплекс витаминов группы В (см. стр. 82) и является,
таким образом, необходимым ростовым фактором для многих микро-
организмов, в том числе и болезнетворных, подавляемых сульфаниламид-
ными препаратами. Антагонизм между местноанестезирующими препа-
ратами — производными n-аминобензойной кислоты и сульфаниламид-
ными препаратами необходимо учитывать при практическом применении
этих лекарственных средств.
Новокаин
NHa Новокаин (n-аминобенз''илдиэтиламиноэтанол или ₽-ди
1 этиламиппэтиловый эфир я-аминобензойной кислоты)
у представляет собой бесцветные кристаллы; т. пл. 51°
Х^ (с двумя молекулами кристаллизационной воды), темпе-
соосн сн N(C Н ) ратура плавления безводного основания 58—60°. Плохо
’ ’ 2 “ растворим в воде, легко — в спирте, эфире, бензоле.
Обычно применяемый в медицинской практике солянокислый новокаин
СцН20О2Ы., • НС1 — белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса;
т. пл. 156s. Хорошо растворим в воде (1:1) и спирте (1:10), нерастворим
в эфире. Растворы его имеют нейтральную реакцию.
Количественное определение солянокислого новокаина производится тит-
рованием раствором едкого натра; 1 мл 0,1 и. раствора едкого натра соот-
ветствует 0,02728 г новокаина.
Получение новокаина в производственных масштабах осуществляется
методами, представленными на схеме 27.
Главными исходными полупродуктами в синтезе новокаина служат:
л-нитробензойная кислота (XLI) (получение см. на стр. 198), применяе-
мая обычно в виде хлорангидрида (XLIa); реже исходят из и-аминобен-
зойной кислоты (XLIV), применяемой или в свободном виде, или в виде
натриевой соли, или в виде метилового эфира.
Вторым исходным компонентом синтеза является ^-диэтиламиноэта-
нол (XLV), как таковой (путь А и Б), или получающийся при последо-
вательном действии образующих его компонентов этиленхлоргидрина
(XLVI) и диэтиламина (XLVII) (путь В и В0.
Различие в рассматриваемых путях синтеза новокаина по существу
заключается в последовательности проведения реакции восстановления
нитро-группы n-нитробензойной кислоты (XLI) и реакции этерификации.
Последняя осуществляется совершенно аналогичными методами как для
л-нитро-, так и для л-аминобензойной кислоты (ср., например, путь
В и BJ.
200
V. Лекарственные вещества группы тропана
СХЕМА 27
ПУТИ СИНТЕЗА НОВОКАИНА 5’ 73’ ’*•109
[Н]
NH,
HN(C,H5),
НОСН,СН,С1
XLVI
Путь В----------------
ioocH,CHsci
П . NO,
Путь A|
PC1,4-C1,
80-85^/0
COOH
XU
COCI
XUa
NO,
HN(C,H,),
XLVII
ioocH,CH,ci
.C,H,
HOCHaCH,N<
XLV
85—94°/o
4-
NO,
NH,
[Hl
CH,COOH + HCI+Pe или A.
2NH3+H,S -> (Nji,S), /
70—8O“|o К J
:oo(Ch,),N(C,hj,
I ZC,H,
COO(CHJ^
XXXVII C,H"
[HJ
XLIV
NH, + t
I
________________HN(C,H,),__________j
''f' zC,H5
COOCH.CH.C1 HOCH, ад/
^sH5
ZC,H,
CICH,CH,N/
Общий выход 30—35’/o
Диэтиламиноэтанол 109a (XLV), необходимый для этерификации
n-нитро- или n-аминобензойной кислот (XLI) и (XLIV), получают кон-
денсацией этиленхлоргидрина (XLVI) или окиси этилена (XLIX) с ди-
этиламином (XLVII):
СН2=СН2 —
ноа~.н.о±с.ч С1СН)СН1ОН
XL VI
НС! NaOH
----—------> сн2—сн2
\у/
NH(C,H5),
XLVII
* (C2H5)2NCH2CH2OH
XLV
NHIC.HJ,
XLVII
XLIX
Перевод новокаина-основания в солянокислую соль достигается при-
бавлением рассчитанного количества спиртовой (10—30 %-ной) соляной
кислоты к спиртовому раствору основания. Солянокислая соль новокаина
(как и соли с другими кислотами) образуется по алифатической амино-
группе. Ароматическая же аминогруппа в n-аминобензойной кислоте,
подобно всем ароматическим аминам, обладает слабыми основными свой-
ствами и образует легко гидролизующиеся в растворах соли. Следует
отметить, что это является одной из причин, препятствующих примене-
нию анестезина и его аналогов в виде водорастворимых солей. Таким
Синтетические местноанестезирующие препараты
201
образом, наличие диэтиламиноэтанольной цепочки в молекуле новокаина
и его аналогов не только способствует усилению анестезирующего дей-
ствия этого типа соединений, в сравнении с препаратами типа анесте-
зина, но и обеспечивает возможность образования стойких водораствори-
мых солей.
Новокаин в настоящее время является одним из наиболее широко применяемых
местноанестезирующих средств. Уступая кокаину примерно в 10 раз по своей актив-
ности, он вместе с тем в 10 раз менее токсичен, чем последний. Обезболивающее
действие новокаина значительно усиливается и удлиняется при применении его со-
вместно с адреналином, сосудосуживающее действие которого замедляет всасывание
новокаина.
В виде 1—5%-ных растворов новокаин применяется (с адреналином) в медицин-
ской практике (в хирургии, офтальмологии, при болезнях уха. горла, носа и т. д.)
для всех видов местной анестезии — инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой
и пр., вызывая быстронаступающее и сравнительно длительное обезболивание. Широ-
кое распространение получила так называемая „новокаиновая блокада' (по А. В. Виш-
невскому 1И, А. Д. Сперанскому и др.), при помощи которой осуществляется „выклю-
чение* нервных окончаний в очаге заболевания. Таким образом, новокаин является
мощным средством воздействия на общее основное звено всех патологических процес-
сов, возникающих в организме, — на нервную систему ш.
Выпускают новокаин в виде кристаллического порошка и стерилизо-
ванных 1—5%-ных растворов (с адреналином) в ампулах.
Высший однократный прием новокаина — 0,2 г (подкожно).
Дикаин
nhc,h, Дикаин. ₽-Диметиламиноэтиловый эфир я-бутилами-
нобензойной кислоты (солянокислая соль) представляет
U собой белый или слегка желтоватый кристаллический
порошок без запаха, горького вкуса; т. пл. 148—150°.
(iooCH сн N(CH) .НС1 Растворим в воде (1:10) и спирте (1:6), нерастворим
' ’ в эфире и бензоле. Водные растворы его имеют ней-
тральную реакцию, устойчивы при хранении и выдерживают стерилизацию
при 100°. Количественное определение дикаина аналогично определению
црвокаина (см. стр. 199); 1 мл 1 н. раствора NaOH соответствует 0,03008 г
дикаина.
Получение дикаина (LII) осуществляется аналогично синтезу ново-
каина (см. схему 27), с той лишь разницей, что в данном случае появ-
ляется еще одна стадия — алкилирование аминогруппы в п-аминобензой-
ной кислоте (XLIV), и этерификацию последней проводят р-диметил-
аминоэтанолом (LI) 87.
NO2
6
соон
XLL
NH3
А _СЛВг_
I (—NaBr)
LoONa
XLIV
NHC4H9
соон
NHC4H9-HC1
1 носн.сн^/ ’
f4) u CH\
COCI
NHCJig-HCl
Y /CH3
COOCH2CH2N< -HC1
XCHS
nhc4h9
/CH3
COO(CH2)2N<
XCH8
nhc4h9
I /CHS
cooch2ch2n< . на
CHg
LII
202
V. Лекарственные вещества группы тропана
По своим фармакологическим свойствам дикаин аналогичен ново-
каину, однако он значительно активнее последнего, особенно при поверх-
ностной анестезии, но вместе с тем и токсичность его примерно в 10 раз
выше, чем у новокаина.
Дикаин применяется 88 (совместно с адреналином) главным образом для поверх-
ностной анестезии в глазной практике (0,25 — 2°/0-ные растворы) и в клинике уха-горла-
носа (1—5%-ные растворы). Обычно анестезия наступает через 1—3 мин. и длится
в течение 20—40 мин. В хирургии дикаин применяется для инфильтрационной и
спинно-мозговой анестезии, давая более продолжительную анестезию, чем новокаин,
при меньших (в 5—10 раз) концентрациях. Однако при этом необходимо учитывать
его высокую токсичность. Высшая разовая доза дикаина 0,02 а, суточная — 0,04 г.
Широко применяемый, наряду с новокаином и дикаином, местноане-
стезирующий препарат совкаин рассматривается в группе производных
хинолина (см. стр. 339).
ЛИТЕРАТУРА
1. М. Н. Щукина, Р. А. Лапина, Н. А. Преображенский, Изв. АН СССР,
1936, 997—1004; Вег., 1936, 69, 1615.
2. R. Willstatt er с сотр., Вег., 1895, 28, 2277, 3271; 1896, 29, 393, 398, 936, 1575,
1637, 2216, 2228; 1897, 30. 702, 731, 2679; 1898. 31, 1203, - 1534, 2498, 2655; 1899,
32. 1635; 1901, 34, 129, 1457, 3163; Синтез тропина, тропинона и их производ-
ных 8 8.
3. Wills! Utter с сотр., Ann. 1901, 317, 204; 1903, 326, 1; (а) 1923, 434, 111, 117, 120,
см. также '.
4. Ro bin a on. J. Chem. Soc., 1917, 111, 762; 1936, 1079.
5. S c h 6 p f, Ann., 1935, 518, 1.
6. M а п n 1 c h, Ber., 1935, 68, 506.
7. Cromwell, Biochem. J., 1943, 37, 717.
8. Trant л er, The Austral. Chem. Inst. J. Proc., 1947, 14, 411.
9. Hegnauer, Pharmac. Weekblad, 1951, 86, 805.
10. Фармацевтические препараты, Справочник, Госхимтехиздат, 1934.
11. С. Е. 3 е м л и н с к и й, Лекарственные растения СССР, Изд. Моск, о-ва испыт.
природы, 1949; Лекарственно-техническое сырье, изд. офиц., Стандартгиз, 1948;
Г. Тутаев с сотр., Скополия как источник получения алкалоидов группы
атропина, Мед. пром. СССР, 1948, 2, 22.
12. Р. А. Коновалова, ЖПХ, 23, 506.
13. Обзор: В 1 i с k е, М а х w е 11, J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 428; Р у т а п, J. Chem.
Soc., 1909, 1020; 1917, 1104.
14. Toda, Arch. Exptl. Path. Pharm., 1929, 146, 313.
15. Cush ny, J. Pharm. Exp. Then, 1919, 15, 105; см. также: Forst, Arch. Exptl.
Phath. Pharm., 1939, 192, 405.
16. Обзоры: Raymond, J. Am. Pharm. Assoc., 1943, 32, 249; В Иске, Ann. Rev.
Biochem., 1944, 13, 549; см. также Loew, Physiol. Rev., 1947, 27, 542.
17. M i e s c h e г, ,H о f f m a n, ам. пат. 2143491 (1939).
18. Burtner, Cusic, J, Am. Chem. Soc, 1943, 65, 262, 1582.
19. Kreitmair, Kiln. Wochschr., 1936, 15, 676.
20. Fromherz, Arch. Exptl. Path. Pharm.. 1933, 173, 86.
21. Doshay, Corbin и др., J. Am. Med. Assoc., 1949, 140, 1317; 141, 1377.
22. Remouchamps, Presse med., 1950, 58, 853 (C., 1951, I, 1908).
23. В Иске и др., J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 1725; 1944, 66, 1087; Lewis и др.,
Federation Proc., 1943, 2, 29.
24. Burger, Medicinal Chemistry, N. Y., 1951, т. I, стр. 429.
25. Cunningham, Fellows, Federation Proc., 1942, 1, 148.
26. В 0 c h i и др., Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 75.
27. W i 11 s t a 11 e г с сотр., Ber., 1923, 56, 1079.
28. H. А. Преображенский, И. А. Рубцов, T. Ф. Д а н к о в а, В. П. Павлов,
ЖОХ, 1945, 15, 952.
29. М. и М. Polonovski, Bull. Soc. Chim., 1928 43, 79, 590; Compt. rend., 1927,
185 277
30. Mitchell и др., J. Chem. Soc., 1940, 1155; 1947, 1330.
31. Sheehan, Bloom. J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 3825; Stoll и др., Helv. Chim.
Acta, 1952, 35, 1263.
32. F akstrop и др., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 869; см. также обзор: А. А. Поно-
марев^. В. Зелента, Усп. хим., 1951. 20, 589.
Литература
203
33. М. Н. Щукина, С. С. Окунь, Д. Н. Ю р ы г и н, Н. А. П реобра же некий,
ЖОХ, 1940, 10, 803.
34. С. Е. Е л г а з и н, ХФП, 1932, I, 20; см. также 10.
35. Willstat ter с сотр., Ann., 1921, 422, 1, 15; 1923, 434, 117, 120; Обзор работ по
синтезу кокаина: Miinch. med. Wochenschr., 1924, No 26, 849.
36. См. также м. Ю; герм. пат. 302401, 344031, 345459, 346090, 354950, 352981, 354696,
408869, 389893, 406215.
37. Г. М е й е р, Р. Готлиб, Экспериментальная фармакология, т. 1, стр. 213, Мед-
гиз, 1940; В. И. Скворцов, Курс фармакологии, Медгиз, 1948; М. Н. Нико-
лаев, Учебник фармакологии, Медгиз, 1943.
38. Fodor, с сотр., Acta Chim. Acad. Sci. Hungar, 1931, 1, 136; Nature, 1949, 163,
287; 164, 917; J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3495, J. Chem. Soc., 1952, 850, 1589.
39. Fodor, J. Chem. Soc., 1951, 1858.
40. Fodor, Nature, 1952, 169, 462; см. также: Nickon, Fieser, J. Am. Chem.
Soc., 1952, 74, 5564.
41. Zenitz и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5564; Mein w aid, J. Chem. Soc.,
1953 712
42. Fodor, Известия АН Венгрии, 1952, VII, 2, 43—59.
43. В. А. Ш а а к и Л. А. Андреев, Местное обезболивание в хирургии, Госиздат,
1-е изд., 1926, 2-е изд., 1 осиздат, 1928, 3-е изд., Медгиз, 1942; А. В. Ви ш-
невский, Местное обезболивание по методу ползучего инфильтрата, Медгиз,
1933, 1936; С. М. Р у б а ш о в, Обезболивание при хирургических операциях.
Медгиз, 3-е изд., 1942, А. В. Вишневский (ред.), Местное обезболивание
в хирургии, Медгиз, 1940.
44. Harries, Ann., 1897, 296, 328; 294, 346; С h е m n i t i u s, J. prakt. Chem., 1927,
(IV), 116, 285.
45. Подробно эукаииы рассмотрены в ки. Г. С л о т т а, Основы современного син-
теза лекарственных веществ, Госхимтехиздат, 1934.
46. Kltsert, Герм. пат. 14758 (1890).
47. Einhorn, Ann., 1900, 311, 26, 154; 1909, 371, 125, 131, 142, 162; D. m. W., 1905,
31, 1667.
48. Ho ger, Apoth. Ztg., 1905, 20, 886; Braun, D. m. W., 1905, 1667.
49. Bib erf eld, D. m. W., 1905, 48, 1758.
50. Adams с сотр., J. Am. Chem. Soc., 1926, 48, 1758.
51. Обзоры: Г. M. Полонский, Бюлл. НИХФИ, 1931, 3, 82; Б. Е. Вот чал, ХФП,
1934, 6, 34; Б. А. Иванов, Наркоз и местная анестезия (библиография за
1934—1939 гг.). ЦМБ. М., 1941; Я. X. Нолл е, Фармакология, 1938, I, 2—3, 163;
С. Н. Вахлаков, Кандидатская диссертация, Ленинградский государственный
фарм. институт, 1946; А. А. 3 ы к о в, К истории местного обезболивания в оте-
чественной хирургии. Сборник «Современный врач», 1949, 18, 27, кандидатская
диссертация, I ЛМИ им. Павлова, 1949; Frankel, Die Arzneimittel-Synthese,
6 Aufl., Berlin., 1927; Burger, Medicinal Chemistry, N. Y. — L., 1951, т. I,
стр. 87.
52. F о ur n e a u, Compt. rend., 1904, 133, 1, 768; J. Pharm. Chim., 1904, 20, 481; К a m m,
J. Am. Chem. Soc., 1920, 42, 1030; McElvain, J. Am. Chem. Soc., 1927, 49,
2835; Lynn, Lof ger, J. Am. Pharm. Assoc., 1925, 14, 970; 1932, 21, 541, 761;
Adams с сотр., J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 2248.
53. H ec k e 1, A d am s, J. Am. Chem. Soc., 1927, 49, 1303; Mannlch, Ber., 1920, 53,
1874; 1922, 55, 356, 3510; 1932, 65, 378; Arch. Pharm.. 1926, 264, 167, 741; 1927,
265, 251, 589, 598, 684; 1928, 266, 73; 1938, 276, 575.
54. См. также «; герм. пат. 179627, 194748 180291 (Фридл. VIII, 993,997, 1000), 172568,
189335. Master, Ahmann, J. Am. Chem. Soc., 1928, 50, 145.
55. A. M. Беркенгейм, Химия и технология синтетических лекарственных средств,
ОНТИ, Гл. ред. хим. лит., 1935; см. также 4“.
56. Einhorn, Miinch. med. Wochenschr., 1897,34,931.
57. J. Pharm. Beigique, 1932, 14, 749, см. также 5 Fromherz, Arch. Exptl. Path.,
1930, 158, 368.
58. Am. пат. 1474567 (1923), C., 1925, 1, 298; см. также 6. к; П. M. Батраченко,
Клинический журнал Саратовского университета, 1927, IV, 3, 119; В. В. Нико-
лаев, М. А. Л е в ч е н к о, Фармакология, 1938, 1, 47.
59. Winters tein, Miinch. med. Wochenschr., 1927, 41, 1746.
60. M. С. Рабинович, P. А. Коновалова, ЖОХ, 1939, IX, 41; M. С. Рабино-
вич, Мед. пром., 1949, 3, 37.
6К В. А. А в рутов а, Советский врачебный журнал, 1937, 11, 837; Г. А. Медни-
ки и, Фармакология и токсикология, 1948, XI, 2, 35.
62. Braun, Вег., 1921, 54, 2081, Meeker, J. Lab. Clin. Med., 1925, 11, 468; С. A.,
1928, 20, 1852; Вri 11, J. Am. Chem. Soc., 1932, 54, 2484; Goldberg, Whit-
more, J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 2280.
63. Adams с сотр., ам. пат. 1358750, 1358751 (1920).
204
V. Лекарственные вещества группы тропана
64. McElvain и др., J. Am. Chem. Soc., 1927, 49, 2835; 1928, 50, 3348; 1929, 51,
887; 1930,52, 1633 (обзор); 1933, 55; 4625; 1939, 61, 960, 1713; Barnes,
Adams, J. Am. Chem. Soc., 1927, 49, 1307; BHcke, Blake, J. Am. Chem.
Soc., 1931, 53, 1015; Leffler, Brill, J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 365.
65. А. Л. Мнджоян, ЖОХ, 1946, 16, 1033.
66. Герм. пат. 168941, 173610, 173631 (Фрдл., 8, 1027, 1044); см. также в, 84а и 67; сбор-
ник «Синтезы органических препаратов", 1932, 1, 96, 1932; А. М. Т а л а к и н а.
Советская хирургия, 1936, 5. 766.
67. Различные модификации основной группы: Oilman и др., J. Pharmacol., 1942,
74, 290.
68. Hansen, F os dick, J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 2872 (ам. пат. 2090756, 1937);
Lisher, Jordan, J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 1623; Сов. мед., 1938, 22, 50;
Я. X. Нолле, Фармакология и Фармация, 1937, 2, 1; И. Е. Мозгов, Труды
Всесоюзной ветеринарной Академии, 1939, 1, 217.
69. М. Д. Машковский, Справочник о новых лекарственных препаратах, Медгиз,
70. С., 1926, I, 232; 1931, I, 964, II, 1946.
71. И. X. Фельдман, Э. Л. Копелнович, ЖПХ, 1944, 17, 588.
72. Фармация, 1938, 3, 39; В. Баевский, Сан. дело, 1938, 5, 68; X. Б у л а ч. Казан,
мед. жури., 1939, 35, 72; Г. С. К е мте р. Хирургия, 1939, 2—3, 83; А. М. Мас-
ловская, Казан, мед. журн., 1938, 34, 300; см. также 8.
73. С. Н. Вахлаков, Ацильные производные новокаина и тиокаина. Диссертация,
Ленинградский государственный фармацевтический институт, 1946.
74. Rohmann, Sheuerl, Arch. Pharm., 1936, 274, 110. Pierce, Salsbury,
Fredericksen, J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 1691.
75. M с E 1 v a i п, C a r n e y, J. Am. Chem. Soc., 1949, 68, 2592.
76. В r u k e r, J. Am. Pharm. Soc., 1935, 24, 358.
77. В ii chi и др., Helv. Chim. Acta, 1949, 82, 2310; 1951, 34, 1002, 1381.
78. Pym an, J. Chem. Soc. (London), 1917, 111, 167; Oilman, J. Am. Chem. Soc.,
1925 47 245.
79. Англ.’пат. 311382 (С., 1930, 11, 2919).
80. Kuwahata и др., С. А., 1929, 23, 2499, 5236.
81. С. И. Сергиевская с сотр., ЖОХ, 1936, 6, 663; 1938, 8, 924; 1940, 10, 950,
1737; 1943, 13, 722, 864, 868; 1945, 15, 988, 996; 1948, 18, 877; 1949, 19, 118; па-
тенты СССР 45288, 45289 (1935).
82. Обзор; Moore, J Am. Pharm. Assoc., 1944, 33, 193; Stefnkopf, Ohse, Ann.,
1924, 437 14' 1926, 448 205.
83. К a m m, J. Am. Chem Soc., 1920, 42, 1030; BHcke, Blake, J. Am. Chem. Soc.,
1930, 52, 235; 1931, 53, 1015.
84. M. M. Кацнельсон, Я. Л. Г о л ь д ф a p б, ДАН СССР, 1936,4, 401; Г. П. М е н ь-
шиков, Бюлл. эксп. биол. и мед., 1937, 4, 278.
85. А. Л. Мнджоян, ЖОХ, 1946, 16, 751, 767.
86. L е f f 1 е г, Brill, J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, 365.
87. Oarcner, Hammel, J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 1361; Wojahn, Arch.Pharm.,
1931, 269, 422; 1936, 274, 83.
88. О. Ю. Магидсон с сотр.. ЖОХ, 1937, 7, 8д2; 1939, 9, 2097; Miescher, Helv.
Chim Acta, 1932, 15, 163.
Ж В a c h m a n n, J. Am. Chem. Soc., 1935, 57, 2167; В r i 11, В u 1 о w, J. Am. Chem.
Soc., 1933, 55, 2059.
90. Hofstetter, Nature, 1952, 170, 980.
91. Shrine r, J. Am. Chem. Soc., 1934, 58, 1610; Boese, Major, J. Am. Chem.
Soc., 1935, 57, 175; см. талже 88; Rider, J. Am. Chem. Soc., 193), 52, 2115;
1933, 55, 804; Raasch, 1942, 64, 1112.
92. К. Топчиев, ЖОХ, 1934, 4, 400; герм. пат. 104361 (Фрдл., 5, 768); 332204 (Фрдл.,
13, 814); швейц, пат. 91728 (С., 19.2 11, 699); см. также 4“.
93. Hess, Troll di ener, Thtrap. Monatsh., 1899, 36.
94. Supniewski, Gajewska, Acta Polon. Pharm., 1939, 3, 97 (C., 1939, II, 2444);
Chierici, Ann. Chim. Farm., 1938, 48 (C., 19*9, I, 175).
95. Kermack и др.,J. Chem. Soc., 1935, 1143, 1421; Sinha, J. Pharm. Exptl. Therap.,
1936, 58, 62; Wojahn, Kramer Arch. Pharm., 19u8, 276, 291, 303.
96. D a n n, Ber., 1943, 76, 419.
97. Lilly о t и др., J. Org. Chem., 1945, 10, 429; J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 937; Fel-
lows, M a c k o, Federation Proc., 1949, 8, 291.
98. К a n a o, J. Pharm. Soc. Japan, 1929, 49, 173.
99. Hartung, Munch. J. Am. Chem. Soc., 1929, 51, 2570.
100. Levvjf, Nisbet. J. Chem. Soc., 1938, 1572; J. Pharm. Exptl. Therap., 1939,
101. Gai nd, Ray, Sarin, J. Indian Chem. Soc., 1941, 17, 619.
102. Macht, J. Pharm. Exptl. Therap., 1918, 11, 263.
Литература
205
103. К i n g, J. Chem. Soc., 1924, 125, 41.
104. Mannich, H 6 n i g, Arch. Pharm., 1927, 265, 598; Brill, J. Am. Chem. Soc.,
1932, 54, 2484.
105. Schultz, Barbour, J. Pharm. Exptl. Therap., 1942, 76, 295.
106. Alles, Knoefel, Arch. Intern. Pharmacodynamie, 1934, 47, 96.
107. Hill, Powell, J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 742; Osborne, Science, 1935, 85,
105.
108. E. А. Ц о ф и и, А. Г. P а д у ш к е в и ч, ХФП, 1934, I, 23.
109. Ю. Ш в и ц е р, Производство химико-фармацевтических и техно-химических пре-
паратов. ОНТИ, Ред. хим. лит., 1934.
110. Синтезы органических препаратов, сборник 2, стр. 248, Изд. ии. лит., 1949.
111. Минздрав СССР. ГАУ. Аннотации на отечественные лекарственные препараты,
Медгиз, 1949.
112. Материалы Павловской сессии АН СССР и АМН СССР, 1951; С. В. Аничков,
М. А. Гребенкина, И. П. Павлов как фармаколог, 2-е изд. АМН СССР,
1951; А. Д. Сперанский, Элементы построения теории медицины, Изд. ВИЭМ,
1937.
113. А. В. Вишневский, А. А. Вишневский, Новокаиновая блокада и масляно-
бальзамические антисептики как особый вид неспецифической терапии, Медгиз,
1948; А. Н. Рыжих, Местное обезболивание и учение о нервной трофике
по А. В. Вишневскому, Хирургия, 1949, 5, 9.
VI. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ ИЗОХИНОЛИНА
Гетероциклические изохинолиновое (^,Т-бензапиридиновое) и тетра-
гидроизохинолиновое ядра 39:
образуют структурную основу очень большого числа растительных алка-
лоидов, многие из которых являются ценными и широко применяемыми
лекарственными веществами. Наиболее важны следующие группы соеди-
нений этого ряда:
1. Опийные алкалоиды (морфин и его производные, папаверин и др.).
2. Кураре-алкалоиды (курарин).
3. Алкалоиды ипекакуаны (эметин).
4. Сальсолиновые алкалоиды (сальсолин).
Папаверин
Сальсолин
Различие в химической структуре рассматриваемых изохинолиновых
алкалоидов обусловливает многообразность их физиологического дей-
ствия: морфин и некоторые другие опийные алкалоиды обладают исклю-
чительно высоким болеутоляющим (анальгетическим) действием; папа-
верин характеризуется антиспазмотичеокой активностью: курарину свой-
ственно парализующее действие на двигательные нервные окончания
(обездвиженье), для эметина наиболее характерно паразитоцидное дей-
Лекарственные вещества группы изохинолина
207
ствие по отношению к возбудителям амебной дизентерии; сальсолин яв-
ляется весьма активным депрессором. Несмотря на столь большое разно-
образие в физиологическом действии различных изохинолиновых соедине-
ний, их химическая общность совершенно очевидна — она выражается
в однотипности основного гетероциклического скелета молекулы и ана-
логии в путях синтеза.
Целый ряд природных соединений сочетает в своей структуре изо-
хинолиновое ядро с различными ароматическими системами. Наиболее
часто встречаются следующие типы изохинолиновых структур: группа
бензилизохинолина (I), группа морфинана (II), группа апорфина (III)
(последние два типа соединений сочетают изохинолиновый и фенантре-
новый скелеты) и группа диизохинолина (дибензхинолизина) (IV). Гене-
тическая взаимосвязь этих изохинолиновых систем характеризуется сле-
дующей схемой превращений, осуществленных в настоящее время в ла-
бораторных условиях:
Многие представители этой группы соединений давно и прочно вошли
в медицинскую практику. Еще недалеки те времена, когда около четверти
изготовляемых лекарств содержали в своем составе опийные алкалоиды
Изучение структуры, путей синтеза и физиологической активности
изохинолиновых алкалоидов имеет большой практический и теоретиче-
ский интерес, так как эти вопросы тесно связаны с проблемой изыскания
более совершенных синтетических препаратов аналогичного физиологи-
ческого действия. Подобно тому, как изучение кокаина привело к син-
тезу многих местноанестезирующих препаратов (стр. 188), а изучение
хинина — к . синтетическим антималярийным и другим соединениям
(стр. 324), исследование алкалоидов изохинолиновой структуры также:
208
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
дало (и в еще большей мере должно дать в будущем) важные практиче-
ские результаты. Так, в настоящее время уже имеются различные син-
тетические препараты, обладающие морфино- и папавериноподобным
действием (лидол, спазмолитик и др.). Интенсивному изучению подвер-
гаются также кураре-алкалоиды, приобретающие в последнее время все
большее значение. Большие успехи достигнуты и в области химии эме-
тина, окончательное установление структуры которого и полный синтез
являются достижениями совсем недавнего времени.
АЛКАЛОИДЫ ОПИЯ
Млечный сок несозревших плодов снотворного мака Papaver вот-
nlferum L.1-2, известный под названием опия, содержит до 25 различных
алкалоидов. Последние составляют примерно 20—25% от общей массы
опия (табл. 30).
Опийный мак является наиболее давно известной лекарственной куль-
турой, а так называемые опийные алкалоиды, особенно главный из
них — морфин, принадлежат к числу важнейших лекарственных веществ.
Основными производителями опийного мака являются Индия, Китай,
Иран, страны Среднего Востока, Балканские страны и СССР. Мировое
производство опия исчисляется несколькими (7—10) миллионами кило-
граммов в год. Однако лишь одна четверть этого количества используется
для лечебных целей; остальное же идет на удовлетворение нелегально
предъявляемого спроса курильщиков опиума. Только в СССР и странах
народной демократии культура опийного мака возделывается в масшта-
бах, необходимых для удовлетворения лечебных нужд.
В СССР опийный мак культивируется, главным образом, в Средней
Азии. Проводятся также опыты по распространению мака в Куйбышев-
ской и Воронежской областях 3. В последнее время все большее значение
для промышленного получения морфина приобретают новые виды
сырья 4, в частности, для получения алкалоидов успешно используется
солома обмолоченного масличного (голубого) мака и обмолоченные
маковые головки, содержащие до 0,5% морфина5. Проблема широкого
использования этих источников опийных алкалоидов весьма перспек-
тивна, особенно учитывая чрезвычайную трудоемкость процесса сбора
опия *.
Состав опия весьма сложен. Помимо алкалоидов, он содержит (до
50—60% от общей массы) различные углеводы, белки, смолы, воска,
жиры, каучукоподобные вещества, пигменты и т. д. Алкалоиды в опии
содержатся в виде солей меконовой (^-окси-у-пирон-аа/-дикарбоновой),
молочной и серной кислот, хорошо растворимых в воде. Наркотин и папа-
верин, как очень слабые основания, частично находятся в свободном
виде.
Проблеме выделения алкалоидов из опия, их разделения и количе-
ственного определения12 посвящено очень большое число исследова-
ний 5~19. При этом главное внимание уделено морфину, содержание кото-
рого в опии, по существу, и определяет качество последнего.
Выделение алкалоидов из опия производится многократной экстрак-
цией горячей водой. Из водного раствора, после концентрации и обра-
ботки аммиаком, получают свободные основания алкалоидов. Разделение
последних основано на способности их образовывать соли различной
* Нарезка маковых головок и последующее соскребание застывшего млечного
сока (опия) производятся вручную. На сбор 1 кг опия затрачивается около
300 рабочих часов40. Попытки механизировать эти процессы оказались безуспеш-
ными.
Алкалоиды опия
209
Таблица 30
Главные алкалоиды опия
Алкалоиды Содержание в раз- личных видах и сортах опия (на сухой вес) Среднее содержа- ние в средне- азиатском опии °/о (на сухой вес)
формулы название
_ X Морфин 3—20 10
УТу>сн3 <w- Н3СО CH-g Наркотин 2—12 5
X X « CJ л л о о <7 ^•C1-C==S / X \_-ff о \= х / и О о X Папаверин 0,4—1,5 0,8
осн3 н3со-. °\ 1 1 Кодеин 0,2—1,5 * 0,3
уГУусНз НО-'Ч^ нэсоч/, V'sj|ycH3 Н3С(Г^ Z°V%z\ ^с\ДХ_^снз)2 Н3с6 р Тебаин Нарцеин 0,15—0,8 0,2 0,4 0,2
Асоон т>осн3 осн, Прочие алкалоиды ДО 0,1
* В некоторых сортах индийского опия—до бо/».
14 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкжн
।
I------------------
4*
Остаток от экстракции
•/» всего количества наркотина и частично папаверин;
извлекаются растворителями или обработкой кислотами
Осадок
Морфин, наркотин, меконовокислый аммоний
Обработка водным спиртом
I при 70е
Осадок
Морфин, наркотин
СН8СООН
или
HGI+CHsCOONa
Осадок
(нерастворим вследствие
слабой основности)
Наркотин
(очистка—многократная
перекристаллизация из
Спирта или ацетона)
РАЗДЕЛЕНИЕ АЛКАЛОИДОВ ОПИЯ
Опий
----- Четырехкратная экстракция водой при температуре 50—55*
Водный экстракт
Упарка в вакууме при температуре ие выше 60—70"
Упаренный водный экстракт
|а) Обработка спиртом (отделение нерастворимых солей)
б) NHa+C,H,OH
Фильтрат (спиртово-водно-аммиачный)
Папаверин, тебаин, кодеин
а) Экстракция бензолом или дихлорэтаном
6) СН„СООН + СН,COONa
СХЕМ А 28
Фильтрат
Меконовокислый
аммоний
о
В
он
II4NOOC—Ji-COONH,
о
Ф
Фильтрат
Морфин (в виде соли)
NH,
ф
Морфин
(очистка через основание
и перекристаллизацией со-
лянокислой соли из воды)
Бензольный Водный кислый
раствор раствор
Папаверин Тебаин, кодеин
(в виде солей)
Отгонка
растворители
г
Папаверин
(очистка через трудно рас-
творимую соль щавелевой
кислоты)
Оса док
Тебаин
(очистка через трудно
растворимую соль
винной кислоты)
NH,
Щелочной фильтрат
а) Экстракция
б) H2SO4
в) КОН
Кодеин
(очистка через сернокислую соль)
210 VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Морфин
211
растворимости и прочности (что связано с различной основностью алка-
лоидов). Процесс разделения пяти главных алкалоидов (морфин, нарко-
тин, кодеин, папаверин, тебаин) представлен на схеме 28 *.
Для извлечения алкалоидов из соломы обмолоченного мака и мако-
вых головок сырье подвергают обработке слабым раствором кислоты,
затем экстракт упаривают и осаждают всю сумму алкалоидов аммиаком
или содой 5; дальнейшее разделение осуществляется по обычной схеме.
Исследованиями Пацукова 7, Каневской8, Клячкиной5-6, Боссе9
и др.10-11 подробно разработаны процессы получения и изучены свойства
опийных алкалоидсв. Для разделения и определения последних приме-
нены также всевозможные физико-химические методы: фотоколориме-
трия 15, электрофорез 16, хроматография 17, анализ спектров поглощения 18,
полярография 19 и т. п. Подробно описаны для опийных алкалоидов и
различные цветные20 и специфические реакции2|, свойства пикратов22
и пр.
В медицинской практике широкое применение получила неразделен-
ная смесь солянокислых солей опийных алкалоидов, известная под на-
званием пантопон (омнопон). Препарат представляет собой светлокорич-
невый порошок, легко растворимый в воде; содержит 48—50% морфина;
применяется как внутрь, так и в виде инъекций. По своему обезболи-
вающему действию пантопон не уступает морфину.
МОРФИН
Главный алкалоид опия — морфин — уже более столетия приме-
няется в медицине в качестве болеутоляющего средства и до последнего
времени остается лучшим из всех известных анальгетиков. Уже 0,01 г
морфина снимает ощущение боли. Обычно доза в 0,03 г является макси-
мальной для человека (максимальная суточная доза — 0,1 г). Однако
при длительном употреблении морфина наблюдается привыкание к пре-
парату («морфинизм»), что является одним из недостатков морфина как
лекарственного средства. К недостаткам морфина относится также угне-
тающее действие на дыхание и умственную деятельность 23.
Морфин (C17HlgO3N • Н2О) представляет собой бесцветные мелкие ромби-
ческие призмы или иголочки (лечебный препарат в виде солянокислой соли—
белый кристаллический порошок). При нагревании до 100° теряет кристал-
лизационную воду и плавится с разложением при 254°. Плохо растворим
в воде (1:500 в кипящей) и органических растворителях. Легко растворяется
в растворах едких щелочей.
Оптически активен: [а]® = —130,9° (СН3ОН), —70,23° (в водном растворе
NaOH). Обладает сильно основными свойствами: растворы окрашивают лак-
мус в синий цвет. С кислотами образует хорошо кристаллизующиеся соли.
Солянокислый морфин C17H19O8N • НС1 • ЗН2О— бесцветные игольчатые
кристаллы, [a)=—100,67° (Н2О),—111,5° (С3НБОН, 25°). Растворимость в
воде: 1:17,2 при 25°, 1:0,5 при 80°, в спирте — 1: 42.
Сернокислый морфин (C17Hi9O8N)2 • H>SO4 • 5Н2О—бесцветные кристаллы
(иглы или легкие кубические кусочки), [а]^ == —100,47° (Н2О). Растворимость
в воде 1:15,5 при 25°, 1 :0,7 при 80°, в спирте — 1:600.
Водные растворы солей имеют нейтральную реакцию.
Пикрат морфина — т. пл. 163—165, растворимость в воде 1:450.
Морфин был впервые выделен из опия в 1806 г.24. Эмпирическая
формула его C17H19O3N установлена в 1847 г.25, а общепринятая
* Подробное описание процессов экстракции и разделения опийных алкалоидов
См. 13>и, а также6-п.
14*
212 VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
в настоящее время структурная формула26, предложенная в 1925 г.,
может быть изображена в нескольких видах:
Строение морфина
Структура морфина установлена на основании глубокого изучения
и синтеза различных продуктов превращений (особенно деструктивного
распада) как самого морфина, так и родственных ему алкалоидов —
кодеина и тебаина. В настоящее время она подтверждена синтезом как
очень близких к морфину соединений, так и самого морфина (стр. 220).
Основные данные, характеризующие строение морфина, предста-
влены в схемах 29 и 30 27. В схеме 29 дается описание функциональных
групп и основных структурных элементов молекулы морфина.
При помощи реакций исчерпывающего метилирования и так назы-
ваемого морфольного распада (схема 30) были выяснены важнейшие
вопросы химии морфина: строение углеродного скелета, характер и
место присоединения кислородных атомов, а также характер и располо-
жение азотсодержащей цепи —СН2—СН2—N(CH3)—.
Основные данные, вытекающие из схемы 30, могут быть суммированы
следующим образом:
1. Образование фенантрена (IX) и его оксипроизводных (IV—VIII),
строение которых было подтверждено синтезом з0»32, указывает на то, что
углеродный скелет морфина содержит частично гидрированную фенан-
треновую систему.
2. Получение морфенола (V) и преобразование его в морфол (VIII)
и 3,4,5-триоксифенантрен (VI) подтверждают места присоединения кис-
лородного мостика (С<—Сз), а также вскрывают природу гидроксилов
при Сз и С6.
3. Двухстадийное протекание реакции исчерпывающего метилирова-
ния и отщепление ^-диметиламиноэтанола при морфольном распаде
а-метилморфиметина (III) показывает наличие присоединенной к фенан-
треновой системе цепи —СН2—СН2—N(CH3)—, образующей гетероцикли-
ческое кольцо, содержащее третичную N-метильную группу. Реакция
морфольного распада, наряду с другими данными, показала, что эта
СТРУКТУРА МОРФИНА
СХЕМА 29
При перегонке с цинковой пылью обра-
<уется фенантрен, триметиламин и другие <---------
основания
а) Наличие третичного азота в кольце-
вой системе доказывается исчерпывающи.!
метилированием, протекающим в две стадии
(схема 30, Ш, IV)
б) Третичная N-метильная циклическая
группа определяется также при помощи
бромцианироваиия (брауновский распад):
Фенольный гидроксил. Обусловливает
растворимость морфина в едких щелочах;
дает характерную цветную реакцию с хлор- <---
ным железом; легко этерифицируется (алки-
лируется)
Индиферентный кислород. Связан эфиро-
образно; превращается в фенольную группу
при восстановительном расщеплении
(схема 30, V—VIII)
бромцоанид иианамин
Вторично-спиртовая группа. Легко заме-
няется на галоид при помощи галоидных
соединений фосфора, окисляется в кето- <------
группу; например, окисление кодеина в ко-
деинон; этерифицируется с трудом
Легко гидрируется до дигидроморфина *-
CN
NCH,
I
сн2
«торнчный амин
а) Наличие системы—СН2—СН2—N—СН3
и ее расположение характеризуется исчер-
пывающим метилированием и морфольным
распадом (см. схему 30)
б) При нагревании со спиртовым едким
кали при 180° образуется метилэтиламин
Щелочный плав приводит к метиламину
Морфин
214
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
СХЕМА 30
ИСЧЕРПЫВАЮЩЕЕ МЕТИЛИРОВАНИЕ И МОРФОЛЬНЫЙ РАСПАД
МОРФИНА И КОДЕИНА
Исчерпывающее метилирование28
R = Н Морфин
R = СН3 Кодеин
Иодметилат кодеина
дегонл’
I стадия распада
VI IX
3>4>5-Триоксифешнгрен?* Фенантрен
Морфин
215
цепь присоединена к фенантреновой системе в положении С9 и Сщ, т. е.
образует с кольцом С октагидроизохинолиновое ядро
Реакция морфольного распада, впервые изученная на превращении дес-Ы-метил-
кодеина (III) в морфол (VIII), приобрела общее значение для всех частично гидриро-
ванных систем, у которых отщепление (или перемещение) аминной цепи ведет к обра-
зованию ароматического ядра. В отличие от гофмановского расщепления, для проведения
которого необходимо получить соответствующее аммониевое основание, морфольный
распад претерпевают соединения с третичной аминогруппой. Сущность этой реакции
состоит в том, что под влиянием нагревания с уксусным ангидридом (или кислотами)
происходит отрыв аминной цепи, сопровождающийся образованием непредельной связи
в кольце и ведущий к ароматической системе — в данном случае к метилморфолу (VII).
Как известно, частично гидрированные кольца обычно проявляют тенденцию к пере-
ходу в более стойкие ароматические системы. Замещающие группы, препятствующие
такому переходу, сравнительно легко отщепляются, как это и имеет место при мор-
фольном распаде. Последний протекает тем легче, чем менее гидрирована система,
которая „ароматизируется" в результате отщепления аминной цепи. Тебаин, являющийся
тетрагидрированным производным фенантрена,
легко претерпевает морфольный распад при нагревании с уксусным ангидридом, так
как в данном случае для создания полностью ароматизированной системы необходимо
создать лишь две двойные связи.
Образование ароматического ядра при морфольном распаде указы-
вает на то, что отщепляемая аминная цепь занимает такое положение
в общей структуре морфина, которое препятствует переходу (в обычных
условиях) имеющегося частично гидрированного кольца в ароматиче-
ское.
Такому положению отвечает присоединение цепи к четвертичному
углероду, т. е. к Сщ, Сн или С5:
Связь с Си (б) исключает возможность существования изомерных
соединений, содержащих непредельную связь в положении Д8> 14, в то
время как такие изомеры фактически существуют, например ^-кодеин
(стр. 233). Связь с С5 (в) предполагает наличие в молекуле, помимо
фенантренового ядра, семичленной азогисто-углеродной системы (соеди-
няющей положения С9 и Сд), между тем подобная система не обнару-
жена ни в одном из продуктов распада морфиновых алкалоидов. Таким
216
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
образом, наиболее вероятной является связь с Ci3 (а), что получило ряд
экспериментальных доказательств26а и было окончательно подтверждено
при полном синтезе морфина (см. стр. 220).
Определение положения этиламинной цепи к атомам имеет особо важ-
ное значение, так как выясняет природу гетероциклической структуры
морфина.
Решению этого вопроса посвящено очень много работ, в том числе и
ряд исследований последнего времени 33. Установление изохинолиновой
структуры морфина определяет химическую однотипность всей группы
алкалоидов опия, а именно—алкалоидов морфинового ряда (морфин,
кодеин, тебаин) и бензилизохинолинового (папаверин и др.)
Значительный интерес для установления структуры морфина пред-
ставляет также превращение морфина (1), под влиянием соляной, фос-
форной или щавелевой кислот, в апоморфин (X) 34, структура которого
получила прямое подтверждение синтезом (см. схему 31) 35.
Морфин
Апоморфин
(3,4 -диоксиапорфйЪ)
Образование ароматического кольца в данном случае происходит за
счет отщепления молекулы воды и внутримолекулярной перегруппировки
(перемещение этиламинной цепи с одновременным разрывом кислород-
ного мостика.
В молекуле морфина, так же как и в апоморфине, имеется сочетание
изохинолинового и фенантренового колец.
Эти фенантренизохинолиновые структуры часто называют соответ-
ственно морфинан и апорфин
Морфинан
Апорфин
Морфин
217
СИНТЕЗ ДИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА АПОМОРФИНА
Днметиловый эфир
аломфрфина
Синтез N-метилморфинанов
Естественно, что окончательным подтверждением структуры морфина
и близких ему соединений может служить лишь полный синтез этих
соединений. В поисках путей синтеза морфина41-47 был получен ряд
би-, три- и тетрациклических систем, в той или иной степени прибли-
жающихся к структуре морфина, например:
218
VI. Лекарственные вещества группы нзохинолина
С осуществлением в 1946 г. синтеза N-метилморфинана (XVIII) было
впервые достигнуто построение полного углеродно-азотного скелета мор-
фина 48.
Методы синтеза N-метилморфинана и его производных показаны на
схеме 32. Сущность синтеза состоит в получении бензил-октагидроизо-
хинолинового производного (XVII), которое далее подвергают циклиза-
ции (продолжительным нагреванием в присутствии фосфорной кислоты)
с образованием соединения, сочетающего изохииолиновую и фенантрено-
вую системы (XVIII—XX).
СХЕМА 32
СИНТЕЗ N-МЕТИЛМОРФИНАНА
Путь Б синтеза (см. схему 32), несмотря на несколько большую слож-
ность в сравнении с путем А, обладает тем преимуществом, что позво-
ляет получать [применяя вместо бензальдегида (XV), R, R', R" = Н
Морфин
219
вполне доступные его оксипроизводные] такие замещенные N-метилмор-
финаны (XVIII—XX), которые невозможно получить по первому методу
вследствие недоступности соответствующих замещенных бензилмагний-
хлоридов (XIV).
Основной промежуточный продукт в методах А и Б — 5,6,7,8-
тетрагидроизохинолин (XIII) получается с хорошими выходами, исходя
из этилового эфира циклогексанон-о-карбоновой кислоты (XII).
Несколько более короткий путь синтеза N-метилморфинана и его
производных основан на использовании циклогексанона (IX) и произ-
водных фенилуксусной кислоты (XVI) (метод В).
Интересно отметить, что N-метилморфинан, а в еще большей степени
его 3-оксипроизводное (XX) показали при клинических испытаниях
анальгетическое действие, не уступающее морфину. В то же время 2- и
4-оксипроизводные N-метилморфинана оказались анальгетически неак-
тивными веществамиБ0’Б1. Характерно, что левовращающая форма
3-оксиморфинана в два раза активнее рацемической формы; правовра-
щающая форма неактивна62. З-Окси-Ы-метилморфинан является одним
из лучших заменителей морфина как обезболивающего средства (см.
стр. 243). Используя путь Б (схема 32) и заменяя бензальдегид
(XV, R, R', R" — Н) на о-окси-лг-метоксибензальдегид (XV, R = Н,
R' = OCH3; R" = OH), был получен тетрагидродезоксикодеин (XIX) 39в,
являющийся одним из важнейших продуктов распада природных алка-
лоидов группы морфина Б4. Тетра гидродезоксикодеин (XIX) принадлежит
к числу так называемых дезоксипроизводных морфинового ряда, обра-
зующихся при каталитическом восстановлении соответствующих хлор-
(бром)-производных морфина и кодеина, — так называемых хлорморфи-
дов и хлоркодидов 54:
а-Хлоркодеин
Дезо кси коде и н- А Дезо кси кодеин- С
_ XIX Дигидродезоксикодеин-В
Тетрагмдродезоксикодеин г
Изучение дезоксиморфиновых соединений значительно способство-
вало установлению структуры морфина, а синтез53 тетрагидродезокси-
кодеина (XIX), полностью сохраняющего углеродно-азотный скелет мор-
фина, явился убедительным доказательством правильности принятой
для морфина структуры.
Синтетическое получение N-метилморфинана и его производных яви-
лось не только решающим шагом на пути к полному синтезу морфина,
но послужило также серьезной проверкой принятых представлений о сте-
реоструктуре морфина (см. стр. 227).
Строение N-метилморфинана (XVIII) (так же как и его производ-
ных) доказано гофмановским распадом и гидрированием образующегося
220
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
дес-основания (XXI) до 13(-р-диметиламиноэтил) -октагидрофенантрена
(XXII), полученного ранее синтетическим путем48.
ххи
Поскольку для октагидрофенантренового соединения (XXII) была пока-
зана цис-декалиновая конфигурация колец В—С, можно заключить, что
N-метилморфинан (XVIII) принадлежит к той же стерической группе,
что и морфин, в котором, как известно (см. стр. 228), неароматические
углеродные кольца также имеют цис-декалиновую конфигурацию. Суще-
ственно отметить, что при циклизации такого типа, как это имеет место
в синтезе N-метилморфинана (схема 32), образуются преимущественно
цис-соединения. Вместе с тем, иной путь построения морфинанового ске-
лета, исходя из замещенных нафтохинонов (см. стр. 220), приводит к об-
разованию так называемой изоморфинановой системы ББ, имеющей кон-
фигурацию, подобную транс-декалину, т. е. эпимерную морфинановой
системе при Ci4:
Ы«Метилморфинан
(цис В—С)
N - Метилизоморфииан
(транс В—С]
Синтез морфина ББ-56
Для осуществления синтеза морфина (I) необходимо решение сле-
дующих основных проблем:
1. Построение частично гидрированной фенантреновой системы (XXIII)
XXIII
Морфин
221
содержащей необходимые заместители для последующего построения
морфинанового скелета.
2. Построение октагидроизохинолиновой системы (XXIV), включаю-
щей кольцо С фенантренового скелета и одновременно имеющей такое
строение, что ее азотсодержащая часть
—СН2—СН2—N—
соединяет 9 и 13 углеродные атомы фенантренового ядра, т. е. осуще-
ствление перехода от фенантреновой системы к морфинановой.
3. Создание двойной связи в положении 7,8 морфинановой си-
стемы.
' 4. Создание эфирного кислородного мостика, соединяющего 4 и 5
углеродные атомы.
В связи с наличием в молекуле морфина пяти асимметрических угле-
родных атомов (С5, Се, Cg, Cig, Сн), обусловливающих возможность
существования большого числа стереоизомеров (теоретически — 32 опти-
чески деятельных или 16 рацематов), серьезной проблемой синтеза
является получение именно той стереоформы вещества, которая присуща
природному алкалоиду.
Решение этой проблемы потребовало уже на ряде промежуточных
стадий идентификации (главным образом по спектрам абсорбции) син-
тетических соединений с аналогичными веществами, получаемыми полу-
синтетическим путем из природного алкалоида.
Общая идея синтеза, направленная к решению перечисленных выше
проблем, состоит в следующем (см. схему 33).
Путем «диенового синтеза» (реакция Дильса—Альдера) из 5,6-димет-
окси-4-цианометил-1,2-нафтохинона (XXXIV) и бутадиена (XXXV) полу-
чают 3,4-диметокси-9,10-диоксо-13-цианметил-5,8,9,10,13,14-гексагидрофе-
нантрен (XXXVI). В последнем цианметильная группа при Cj3 и оксо-
группа Cg (значительно активизированная соседней оксогруппой С)о)
являются необходимыми заместителями, используя которые можно по-
строить изохинолиновую систему, включающую кольцо «С» фенантре-
нового скелета и «цепочку» (—СН2—СН2—N<Q, соединяющую атомы
С9 и С13. Таким образом, создается морфиновый скелет (XXXVII)—
(XXXVIII). Двойная связь в положении 6,7 (образование которой харак-
терно для диенового синтеза) дает возможность получить путем гидра-
тации соответствующее 6-оксисоединение (XXXIX), превращаемое далее
в 6-оксосоединение (XL). Бромирование последнего, в силу ориентирую-
щего влияния оксогруппы в кольце С и оксигруппы в кольце А, приводит
к такому трибромзамещенному производному (XLI), обработка которого
щелочным реагентом (отщепление НВг) ведет к одновременному созда-
нию необходимой двойной связи в положении 7,8 и оксидного мостика
в положении 4,5.
Исходным веществом в синтезе является 2,6-диоксинафталин (XXV),
превращаемый через 6-монобензоат (XXVI) и 1-нитрозопроизводное
222
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
XU
Морфан
Примечание. Данная схема обобщает многочисленные исследования по решению отдельных частей проблемы
полного синтеза морфина.
Однако в опубликованных работах не приводится подробного описания ряда этапов синтеза и эксперименталь-
ных данных по многим промежуточным веществам.
Следует отметить, что некоторые важнейшие стадии синтеза (например, переход от XXXIV к XXXVI, превра-
щение XXXIX, XL1II и др.) нуждаются в проверке и подтверждении,
224
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
(XXVII) в 6-бензоилокси-1,2-нафтохинон (XXVIII), который легко восста-
навливается до соответствующего гидрохинона, метилируемого далее
в диметоксисоединение (XXIX), дающее при щелочном гидролизе
5,6-диметокси-2-нафтол (XXX). Применяя к последнему повторную обра-
ботку по реакциям, использованным в предыдущих стадиях, получают
5,6-диметокси-1,2-нафтохинон (XXXI), который подвергают конденсации
с циануксусным эфиром в присутствии триэтиламина (в качестве ката-
лизатора) и ферроцианида, реокисляющего промежуточно образующееся
(в результате присоединения циануксусного эфира к Д 3> 4) производное
гидрохинона (XXXII). Продукт этой конденсации (XXXIII) легко омы-
ляется алкоголятом натрия и декарбоксилируется в 5,6-диметокси-4-
цианометил-1,2-нафтохинон (XXXIV), являющийся основным промежу-
точным веществом для последующего построения фенантреновой
(XXXVI) и морфинановой (XXXVIII) систем.
Для доказательства структуры всех встречающихся в синтезе хинонов применялся
метод идентификации получаемых из них с о-феиилендиамином (XLIV) феназинов с со-
ответствующими феназинами ранее известного строения, например:
XLIV
Конденсация 5,6-диметокси-4-цианометил-1,2-нафтохинона (XXXIV)
с бутадиеном (XXXV) приводит к образованию 3,4-диметокси-9,10-диоксо-
13-цианометил-5,8,9,10,13,14-гексагидрофенантрена (XXXVI), полученного
с 50%-ным выходом (следует отметить, что выделение других возмож-
ных стереоизомеров не осуществлено). При восстановлении дикетона
(XXXVI) над медно-хром-окисным катализатором был получен кето-
лактам (XXXVII), теряющий кислород при восстановлении литий-
алюминийгидридом и дающий, после метилирования (смесью фор-
мальдегида и муравьиной кислоты), бескислородное основание
(XXXVIII).
Своеобразная реакция образования кетолактама (XXXVII) аналогична превра-
щению о-цианацетофенона (XLV) в 3-метилфталимидин (XLVI), протекающему при
воздействии водорода в присутствии палладия в кислой среде63:
XLVI
Морфин
225
Установлено, что рассматриваемый путь синтеза приводит к изомор-
финановой системе с транс-декалиновой конфигурацией колец В—С:
Изоморфинан
Транс (В—С)
Морфинан
(цис В—С)
Между тем, в основе структуры морфина лежит морфинановая си-
стема, в которой кольца В—С имеют цис-конфигурацию. Таким обра-
зом, основное промежуточное соединение (XXXVIII) по своей стерео-
конфигурации при Си эпимерно морфину.
Для определения стереоконфигурации синтезированного соединения
(XXXVIII) оно было сравнено с двумя эпимерными (при Си) метило-
выми эфирами Д6-дигидродезоксикодеина (XXXVIIIa) и (XXXVIII6), по-
лученными, исходя из природного тебаина, по следующей схеме55159:
Дигидротебаинон
(две эпимерные формы
при Си)
XXXVIIIa
(t)-p -д’-Дигидродезоксикоденн
Изучение инфракрасных абсорбционных спектров (см. рис. 3) и
Свойств полученных веществ показало, что синтезированное рацемиче-
ское основание (XXXVIII) идентично с метиловым эфиром (+)-₽-А6-ди-
Гидродезоксикодеина (XXXVIIIa), обладающим конфигурацией (при Си),
эпимерной конфигурации морфина (что условно отмечается знаком «р»)61.
15 Зак. 720. Н. А. Преображенский в Э. И. Генкин
226
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Рацемический метиловый эфир Р-Д6-дигидродезоксикодеина (XXXVIII)
был разделен, при помощи £(+)-дибензоилвинной кислоты, на оптиче-
ские антиподы, причем правовращающий изомер оказался идентичным
метиловому эфиру (+)-₽-Д6-дигидродезоксикодеина, полученному из
природного алкалоида. Обработка (+)-₽-Д6-дигидродезоксикодеина
(XXXVIII) разбавленной серной кислотой (гидратация) приводит к мети-
ловому эфиру p-дигидротебаинола (XXXIX), который при последова-
тельном деметилировании раствором едкого кали в этиленгликоле (с об-
разованием [3-дигидротебаинола) и окислением, в системе изобутилат
калия — бензофенон, был переведен в ₽-дигидротебаинон (XL), идентич-
ный полученному из природного тебаина. Бромирование ^-дигидротебаи-
2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 0,0 Ю,0 ПО 120
Рис. 3. Абсорбционные спектры эфиров дигидродезоксикодеина.
XXXVIIIa — метиловый эфир (+)-₽-Д’-дигидродезоксикодеина (структура
при Си аналогична структуре изсмсрфинана).
XXXVIII—синтетический метиловый эфир <П-₽-Д’-Дигидродезоксикодеина.
XXXVIII6—метиловый эфир (+)-Д‘-дигидродезоксикодеина (структура
при С)4 аналогична структуре морфинана).
нона (XL) 3 молями брома (см. XLI) с последующей обработкой
2,4-динитрофенилгидразином приводит к образованию (с небольшим
выходом) 1-бромкодеинона (XLII), выделенного в виде 2,4-динитрофенил-
гидразона, идентичного 2,4-динитрофенилгидразону, (—) -кодеинона, полу-
ченному из природного (—)-кодеина. Полученные результаты показы-
вают, что на этой стадии синтеза происходит не только образование
двойной связи Д7’8 и оксидного мостика при С4—Сн, но также эпимер-
ное превращение конфигурации при Си, т. е. изоморфинановая струк-
тура (XXXIX) превращается в морфинановую. Этот процесс эпимериза-
ции, повидимому, связан с образованием новой тетрагидрофурановой
системы (за счет кислородного мостика при С4—С5), а также созданием
непредельной связи Д7’8.
Следует отметить, что, как это было ранее установлено55, замыкание
окисного кольца (примененным в этом синтезе методом XLI -* XLII)
протекает преимущественно в одном пространственном направлении,
ведущем к образованию соединений ряда морфина, а не эпимерных ему
соединений.
Обработка (—)-1-бромкодеинона (XLII) литийалюминийгидридом
приводит непосредственно к кодеину (XLIII), идентичному природному
алкалоиду. Последующий переход к морфину (I) может быть осуществлен
по ранее известному методу 4°б.
Стереоконфигурация и изомерия морфиновых алкалоидов
227
Следует отметить, что до сих пор не опубликовано подробного опи-
сания заключительной части рассмотренного выше синтеза, и поэтому
ряд стадий его требуют экспериментального подтверждения.
Установление структуры морфина и осуществление его полного син-
теза, а также синтетическое получение многочисленных производных
N-метилморфинана окончательно подтвердило химическую однотипность
всей группы алкалоидов опия. Ясно показанная возможность циклизации
бензилизохинолиновых систем в фенантренизохинолиновые делает понят-
ной генетическую взаимосвязь опийных алкалоидов бензилизохинолино-
Вого ряда (папаверин, наркотин, нарцеин; ом. стр. 209) и морфинового
ряда (морфин, кодеин, тебаин).
Показательным примером таких превращений является вышеописан-
ное получение производных N-метилморфинана (стр. 217), синтез апо-
морфина (стр. 216) и, наконец, синтетическое получение морфина
(стр. 220).
СТЕРЕОКОНФИГУРАЦИЯ МОРФИНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ
Физиологическое действие морфиновых алкалоидов тесно связано
с пространственной конфигурацией и изомерией этих веществ. Высокая
физиологическая активность морфина и кодеина резко снижается при
изменениях конфигурации и положения асимметрических центров их
молекул (см. схему 34 и табл. 31). Переход же от стерического ряда
морфина к энантиоморфному ряду синоменина (стр. 230) характеризуется
полным исчезновением обезболивающего и успокаивающего действия.
Здесь нет возможности детально обсуждать проблему пространствен-
ной структуры и изомерии морфиновых алкалоидов (что является пред-
метом подробного рассмотрения в курсе «Химия алкалоидов»), по-
этому мы остановимся лишь на важнейших вопросах, ^являющих
пространственное соотношение отдельных колец полициклической моле-
кулы морфина и на конфигурации центров асимметрии (С5, С6, С9, Си, Си).
Эти два вопроса тесно связаны, и решение их, по существу, составляет
одну из основных задач стереохимии морфиновых алкалоидов.
Прежде всего необходимо отметить, что наличие в молекуле мор-
фина 5 асимметрических атомов углерода определяет возможность суще-
ствования 32 (25) оптических изомеров (или 16 рацемических пар),
однако ограничения, налагаемые «мостиковой» этиламинной цепочкой,
создающей кольцевую систему (С9—Си), допускают существование
лишь 16 оптических изомеров (или 8 рацемических пар). В настоящее
время уже с достоверностью установлено, какая именно пространствен-
ная структура из всего этого многообразия стереоизомеров присуща при-
родному алкалоиду. Отступления от этой структуры ведут к аналогам
иного физиологического действия, чем морфин.
Для изображения пространственного расположения атомов в моле-
куле морфина принят такой же способ написания проекционных формул,
как и в химии стеринов, т. е. связь атомов и групп, расположенных над
плоскостью чертежа (так называемая ₽-ориентация), изображается
сплошной линией, а противоположное расположение (a-ориентация) изо-
бражается пунктирной линией. ^-Ориентированные атомы водорода часто
изображают также жирной черной точкой.
Конфигурация при С5 и С6. Конфигурация при С5 и С6 установлена
путем сравнения свойств кодеина (XLIII, R = Н) и изокодеина (XLVII,
R = Н) 63> ®4. В частности63, при обработке метилатом натрия
(Na 4- СНзОН) метиловых эфиров этих двух С6-эпимерных алкоголей *
15*
228 VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
лишь метиловый эфир кодеина (XLIII, R — СН3) претерпевает реакцию
^-элиминирования, превращаясь в соединение (XLVIII):
Как известно, эта реакция изомеризации требует наличия транс-рас-
положения участвующих в ней атомов кислорода и водорода, в связи
с чем в молекуле кодеина (соответственно в морфине) принято транс-
расположение СБ-кислородного и СБ-водородного атомов или час-распо-
ложение атомов водорода при СБ и СБ, как это показано в фор-
муле (XLIII).
Конфигурация при С9 и CJ3. Конфигурация при С9 и Ci3, по существу,
определяет пространственное расположение этиламинного мостика
С9—Си и его соотношение с окисным мостиком СБ—С4.
В формулах XLIII и XLIX показаны две принципиально возможные
ориентации Ci3—С9-этиламинной цепи по отношению к СБ (точнее — к си-
стеме колец В и С).
Различие этих структур состоит в том, что в XLIII кольцо С и пяти-
членное окисное кольцо соединены по типу цас-связи и соответственно С1Б
(т. е. весь этиламинный «мостик») имеет транс-ориентацию к СБ-мостико-
вому кислороду, в то время как в (XLIX) кольцо С и пятичленное окисное
кольцо связаны по типу транс-связи, a Ci& имеет ч«с-ориентацию к СБ-мо-
стиковому кислороду.
Интерпретация известных превращений морфиновых алкалоидов
с учетом пространственных факторов приводит к выводу, что лучше всего
эти превращения согласуются с формулой (XLIII). Так, реакции элими-
нирования 281 29’65 этиламиннсй цепи при исчерпывающем метилировании
и морфольном распаде морфина и кодеина (см. схему 30, стр. 214) и
последующий разрыв окисного мостика в значительной мере подтвер-
ждают транс-расположение С!Б по отношению к «мостиковому» кисло-
роду (что облегчает расщепление).
Вывод о том, что кольцо С и пятичленное окисное кольцо соединены
по типу ч^-связи согласуется также с наблюдаемой легкостью превра-
Стереоконфигурация и изомерия морфиновых алкалоидов
229
щения 1,5-дибромдигидротебаинона (L) в 1 -бромдигидрокодеинон (LI);
в этой реакции, протекающей под влиянием щелочи, образование
окисного мостика происходит за счет отщепления бромистого во-
дорода 66
С установлением пространственного положения Ci3—С9-этанаминной
цепи конфигурация при С9 решается однозначно, — так, как это пока-
зано в формуле (XLIII).
Таким образом, отсюда следует, что кислородный мостик при С<—Сд
занимает транс-положение по отношению к этиламинной цепи, соеди-
няющей С9 и С1з-
Конфигурация при Сн. Конфигурация при Си выявляется при рас-
смотрении реакции каталитического гидрирования тебаина (LII)67 в ме-
тиловый эфир дигидрокодеина (LIII) или (LIV):
LID LU LIV
Присоединение водорода к сопряженной системе двойных связей
В молекуле тебаина (LII) может происходить или с той же стороны,
где находится атом водорода при Сд в исходном тебаине [при этом про-
исходит образование (LIII)], или на противоположной стороне [при этом
образуется (LIV)].
В обоих случаях присоединяющиеся атомы водорода имеют взаимную
quc-ориентацию.
Продукт этой реакции идентичен с метиловым эфиром дигидроко-
деина (Lilia), образующимся при гидрировании метилового эфира
кодеина (LV):
230
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Поскольку для соединения LV известно цис-расположение атомов водо-
рода при С5 и С6 (см. стр. 227), вышеизложенное приводит к выводу, что
и при Сн водородный атом должен иметь цис-ориентацию, как это пока-
зано в формуле (LIII).
Таким образом, для стерического ряда морфина могут быть приняты
следующие основные соотношения:
1. Неароматические кольца В и С соединены по типу цис-декалина
(цис-ориентация при этиламинной цепи Ci3 и атома водорода
при С14).
2. Этиламинная цепочка, соединяющая 9 и 13 углеродные атомы,
образует с кольцом С транс-октагидроизохинолиновую систему (транс-
ориентация атома водорода при Си и связи, идущей от Ci3 к С12) -
3. Кислородный мостик при С4—С5 занимает транс-положение по
отношению к этанаминному мостику при С9—Ci3.
В свете этих (и ряда других) данных пространственная конфигура-
ция морфина может быть в настоящее время изображена следующим
образом:
В морфиновых алкалоидах определена не только конфигурация всех
центров асимметрии, но также и знаки вращения последних. Анализ
молекулярного вращения многочисленных соединений этого ряда (с раз-
личным числом асимметрических центров и различным характером асим-
метрии) показал, что С6, Cs и С9 являются левовращающими центрами,
а Си и Си — правовращающими:
Отмечено, что в морфине последовательность вращения асимметри-
ческих центров:-------[- ---такая же, как в циклических формах аль-
догексоз 68.
Для проблемы пространственной конфигурации морфиновых алкалои-
дов и связи ее с физиологическим действием значительный интерес пред-
ставляет алкалоид синоменин, выделенный в 1920 г. из восточноазиат-
ского растения Slnomenlum acutum. Соответствующие производные этого
алкалоида оказались оптическими антиподами аналогичных производных
морфина, образуя с последними рацемические формы. На этом основа-
нии для асимметрических центров синоменина С9, С13, Си принята энан-
тиоморфная конфигурация по отношению к соответствующим центрам
в морфиновых алкалоидах, и его структура может быть изображена
формулой (LVI), в которой этиламинный мостик при С9—С)3 имеет рас-
положение, противоположное расположению его в ряду соединений
морфина.
Стереоконфигурация и изомерия морфиновых алкалоидов 231
&
Таким образом, синоменин (LVI) можно рассматривать как энан-
тиоморфную форму 7-метокси-дезоксикодеинона (LVII):
LVI
Производные синоменина, для которых свойственно правое враще-
ние, являются конвульсивными ядами и не обнаруживают ни успокаи-
вающего, ни анальгетического действия, характерного для производных
морфинового ряда (левовращающих) 69.
Изомерия морфина и кодеина
Замена в морфине и кодеине спиртово-гидроксильной группы на
галоид [получение так называемых хлор(бром)-морфидов и хлор(бром)-
кодидов] и «обратный» гидролиз образующихся галоидопроизводных
показали лабильность взаимоположения гидроксильной группы (или
замещающего ее галоида) и двойной связи Д7,8, что является примером
широко распространенной среди природных и синтетических соединений
аллильной перегруппировки (а—у-перемещение гидроксильной группы):
“ ₽ Т » ₽ 7
—сн—сн=сн— —сн=сн—сн—
Ан in
Получен ряд изомерных соединений, отличающихся друг от друга
как пространственным расположением (стереоизомерия) гидроксильной
(руппы, так и взаимоположением последней и двойной связи (Д’-8
и д7,6); характер изомерии этих соединений и некоторые их свойства
Представлены в схеме 34.
Морфин и а-изоморфин, а также кодеин и изокодеин (см. схему 34),
являются Сб-эпимерными спиртами. Подобное соотношение при Се
с аллильной двойной связью Д6,7 имеет место для и у-изоморфинов
и соответственно аллопсевдокодеина и псевдокодеина. Для морфина и
кодеина (соответственно: p-изоморфина и аллопсевдокодеина) устано-
влено ifuc-расположение гидроксила при Се (соответственно при Се) по
отношению к Cs-кислородному атому, в отличие от трамс-расположения
у а-изоморфина и изокодеина (соответственно: у-изоморфина и псевдо-
кодеина) 70.
Наблюдается резкое различие в фармакодинамических свойствах изо-
мерных морфиновых соединений.
Таблица 31 иллюстрирует глубокую связь между строением и физио-
логическим действием, выявляя влияние изомерии на активность
вещества.
232
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
СХЕМА 34
ИЗОМЕРЫ МОРФИНА И КОДЕИНА
Кодеином
(т. пл. 187е,
Н,-205°)
3,4,8 - Т риметокснфенантрен
3,4,6 Т риметоксифенантрев
Производные морфина
23$
Таблица 31
Анальгетическая активность и токсичность изомерных морфиновых
соединений (2"а)
Наименование соединений Анальгети- ческое действие (внутримы- шечная доза мг/кг’, на кошках) Токсич- ность (LD 50 мг(кг’, на мышах) Наименование соединений Анальгети- ческое действие (внутримы- шечная доза мг/кг', на кошках; Токсич- ность (LD 50 мг]кг; на мышах)
Морфин 0,75 531 Кодеин 8,04 241
я-Изоморфин .... 0,80 890 Изокодеин 13,00 589
р-Изоморфин .... 10,10 324 Аллопсевдокодеин . 13,30 267
1-Изоморфин .... 7,09 2000 Псевдокодеин . . . 17,80 1780
Для кодеина известен также изомер с расположением двойной связи
де. н — так называемый P-кодеин (неопин):
р-Кодеин (Неопии)
(т. пл. 127-127,5’,
(«]»—28,Г)
(СНС1,)
Из опия выделен псевдоморфин СзчНзвОбМг • ЗНгО, представляющий
собой как бы сдвоенную молекулу морфина. Он может быть получен,
действием окислителей на морфин в водных растворах щелочей:
ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФИНА
Известно большое число различных производных морфина, получен-
ных полусинтетическим путем, исходя из морфина, кодеина и тебаина,
с использованием высокой реакционной способности оксигрупп, окисного-
мостика и непредельной связи в молекулах этих алкалоидов. Некоторые
из полученных производных, благодаря своему специфическому дей-
ствию, приобрели довольно широкое применение в медицинской прак-
тике. Такого рода соединениями, получаемыми непосредственно из мор-
фина, являются: кодеин (II) (сопутствующий морфину), дионин (III)г
апоморфин (VI), дилаудид (дигидроморфинон) (V), героин (IV) (см.
Схемы 35 и 36).
234
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
СХЕМА 35
ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФИНА
Значительный интерес представляет также текодин или эукодал
(дигидрооксикодеинон), получаемый из тебаина (схема 36, стр. 241).
В табл. 32 приводится сравнительная характеристика анальгетиче-
ского действия и токсичности некоторых соединений морфинового ряда.
Таблица 32
Анальгетическая активность и токсичность соединений
морфинового ряда
Наименование соединений Анальгетическое дей- ствие (внутримышеч- ная доаа мг/кг\ на кошках) Токсичность (LD 50 нг!кг\ на мышах)
Морфии (1) 0,75 531
Дигидроморфин 0,26 133
Дигидроморфинон (дилаудид) (V) . . 0,17 84
Дигидродезоксиморфин-D (дезомор- фин) (XV) 0,08 104
Метилдигидроморфинон (метопон) XII) 0,07 25
Кодеин (II) 8,04 241
Дигидрокодеин (паракодин) .... 7,20 225
Дигидрокодеинон (дикодид) (X) . . 1,28 86
Дионин (III) 7,66 136
Оксидигидрокодеинон (текодин, эукодал) 1,34 426
Диацетилморфин (героин) (IV) . . . 0,43 262
4,36 31
Производные морфина
235
Кодеин
Ценным производным морфина, получившим широкое применение,
является его монометиловый эфир — кодеин. Содержание кодеина в опии
составляет 0,2—2,0%.
н3со
Кодеин С18Н21О3М-Н?О— белый кристаллический по-
рошок; т. пл. 155° (безводная форма), [а]л —137,7°
(С2Н5ОН) или —111,5° (СНС13). Растворимость в воде
1: 120 при 25°, 1:60 при 80°, 1:17 при 100°; в спирте 1:2,
в хлороформе 1:0,5, в бензоле 1:10. В отличие от морфина,
кодеин почти нерастворим в растворах едких щелочей, что
NCH, СВЯзано с отсутствием в его структуре свободного феноль-
ного гидроксила. Наиболее часто применяются соли кодеина:
Солянокислый кодеин C18H21O3N-HC1 • Н2О — блестя-
щие иглы; т. пл. 264° (безводная соль), растворимость в
воде 1:28,5 при 15°, 1:1 при 80°. [а]^в —108,2° (Н2О).
Сульфат кодеина (C18H.21O3N)2- H2SO4-5H2O— ромбические призмы;
т. пл. 278° (разлож.), легко выветриваются на воздухе. Растворимость в воде
1:30 при 25°, в спирте 1:1300, нерастворим в эфире. [а]р—Ю1,2°(Н3О).
Фосфорнокислый кодеин Ci8H2iO3N • Н3РО4 • 12Н2О — длинные иглы:
т. пл. 235° (разлож.). Растворимость в воде 1:2,5 при 25°, в спирте 1 :325.
но
Количество кодеина, выделяемого из опия, сравнительно невелико
(0,3%), и для удовлетворения потребности в этом препарате его полу-
чают, главным образом, полусинтетическим путем — метилированием
морфина. Для осуществления этого процесса предложено большое число
методов 7,~73, отличающихся друг от друга, в основном, применяемым
метилирующим агентом. При помощи галоидометилов, метиловых эфи-
ров неорганических кислот (диметилсульфата, солей метилсерной кис-
лоты, эфиров фосфорной, азотной и других кислот), а также метиловых
эфиров арилсульфокислот достичь удовлетворительных результатов не
удается, так как одновременно происходит метилирование третичного
азота с образованием соответствующих четвертичных соединений *. Почти
количественные выходы кодеина могут быть получены при помощи ди-
азометана, нитрозометилуретана и нитрозометилмочевины. Однако при-
менение в производственных условиях этих метилирующих агентов
связано с рядом трудностей вследствие их недостаточной стойкости7В.
Наиболее подходящим метилирующим средством оказались четвертичные
соединения, получаемые из диметиланилина (VII) — хлорид триметил-
фениламмония (VIII) и метилтолуолсульфонат диметиланилина (IX):
CH3CI
100-120’; 25 атм
C=/~N(CHa)2
"vn
_/-N(CH3)s СГ
VI~j (гигроскопичное
viu соединение)
CHaC,H4OSO,OCHa________
Нагревание, нормальное давление г
< >-N(CH3)3[SO4C6H4CH3]-
х=х (т. пл. 160-161°)
Реакция метилирования морфина подробно исследована В. М. Родио-
новым с сотрудниками, предложившими применять для получения
кодеина метилтолуолсульфонат диметиланилина (IX) в виде соответ-
ствующего основания, получаемого действием алкоголята натрия на чет-
вертичную соль 72.
CMWVW) + СвН5-Й(СН3)3ОН“ —> C„Ht8O2N(OCH3) + Н2О + CeH5—N(CH3)2
* Например, получаемый этим путем N-бромметилат морфииа имел некоторое при-
менение под названием «Морфозан»74.
236 VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Выход при этом превышает 90% от теоретического, и, в отличие от хлор-
метилата диметиланилина (VIII), реакция метилирования протекает при
нормальном давлении, не требуя применения автоклава.
Алкилирование фенольного гидроксила морфина значительно сни-
жает анальгетическое действие последнего, а также влияние на дыха-
ние и кишечник78. Кодеин широко применяется, главным образом, как
средство от кашля, а также в качестве успокаивающего при болях23.
Имеются указания о применении кодеина в качестве симптоматического
средства при лечении ионофорезом тазовых расстройств при ранениях
и контузиях спинного мозга 77.
Все сказанное о кодеине в значительной мере относится и к этило-
вому эфиру морфина — дионину.
HjCzO. /К
у у Дионин CteHagOgN • НС1 • 2Н2О — солянокислый
1 этилморфин — белый кристаллический порошок;
/ j] т. пл. 122—123° (начинает разлагаться при ПО—111°);
1 безводная соль, т. пл. 170°. Растворимость в воде
у y^NCHj- НС1 1:12; хорошо растворим в спирте, почти нераство-
I рим в эфире и хлороформе.
Наиболее подходящим этилирующим средством для получения дио-
нина из морфина является этиловый эфир паратолуолсульфокислоты
(C2H5SO3C6H4CH3) 78, успешно использованный для этой цели А. М. Бер-
кенгеймом и С. И. Лурье79. Обрабатывая морфин спиртовым раствором
едкого натра, вначале получают морфинат натрия, который далее почти
количественно этилируется в дионин. В промышленных условиях в каче-
стве этилирующего средства применяются также диэтилсульфат и бро-
мистый этил.
По своему физиологическому действию дионин занимает промежуточ-
ное положение между морфином и кодеином. Применяется, главным
образом, в глазной практике80, а также как заменитель кодеина. Есть
указание на благоприятное симптоматическое действие дионииа в слу-
чае ионофореза при суставных и мышечных заболеваниях81 и при тубер-
кулезе легких82.
Помимо кодеина и дионина, получены и исследованы также различ-
ные другие эфиры морфина 83, из числа которых некоторое применение
раньше имел бензиловый эфир (перонин), образующийся при взаимо-
действии морфина с хлористым бензилом в присутствии этилата
натрия 75.
В отличие от алкилирования морфина, его ацетилирование84 при-
водит к замещению как в фенольном, так и в спиртовом гидроксиле.
Обрабатывая морфин уксусным ангидридом при 80—90° (или хлори-
стым ацетилом при обыкновенной температуре), получают с почти коли-
чественным выходом диацетилморфин (IV) 86, солянокислая соль кото-
рого известна под названием героин.
„ Героин Ci7H]7ON(OCOCH3)2 • НС1 • 2Н2О -
представляет собой белый кристаллический no-
fl 1 рошок; т. пл. 231—232°; температура плавления
/у\ основания 173°; [а]д — 166* (СН8ОН). Раствори-
Ч . мость в воде 1:2, в этаноле 1:11, в метаноле и
YjY_NCH3-HCl хлороформе 1:9, нерастворим в эфире и бен-
1 □ золе. При нагревании с водой, кислотами и ще-
Н3СОСО лочами омыляется, давая морфин и моноацетил-
морфин.
Наркотическое действие героина и угнетающее влияние его на дыха-
ние сильнее, чем у морфина. Значительная токсичность героина (высший
Производные морфина
237
однократный прием 0,005 г), малая терапевтическая широта и опасность
привыкания к препарату («героинизм») обусловливают отсутствие каких-
либо преимуществ его перед морфином, в качестве заменителя которого
героин в некоторых случаях применяется.
Большая группа производных морфина относится к числу продуктов
его гидрирования. В зависимости от условий проведения реакции вос-
становления, т. е. от характера и количества применяемого катализатора,
температуры, pH среды и пр., образуются различные продукты восста-
новления.
При каталитическом восстановлении морфина и кодеина водородом
в присутствии небольшого количества палладия или платины гидрируется
двойная связь Д7,8 и образуются соответственно дигидроморфин и ди-
гидрокодеин (паракодин) 86. Последний может быть также получен (ана-
логично кодеину) метилированием дигидроморфина.
Действие водорода в присутствии большого избытка катализатора
(при 60—90° в кислом растворе) приводит уже не только к гидрированию
непредельной связи д7'8, но и к превращению гидроксильной группы при
С6 в карбонильную. По существу, в этом случае происходит перемещение
связей без изменения общей степени окисления молекулы. Из мор-
фина (I) при этом получается дигидроморфинон (дилаудид) V, а из
кодеина (II) — дигидрокодеинон (дикодид) X; последний получается так-
же метилированием дигидроморфинона 87.
Для получения дигидрокодеинона (дикодида) с успехом может быть
использован тебаин (XVII) (см. схему 36, стр. 241) (который перево-
дится в дигидрокодеинон (X) или через дигидротебаин (XIX), или через
кодеинон (XVIII) *, образующийся при восстановлении продукта броми-
рования тебаина — бромкодеинона (XX). В то время как каталитическое
гидрирование кодеинона (XVIII) приводит, главным образом, к дигидро-
кодеинону (X), при восстановлении кодеинона литийалюминийгидридом
(или электрохимическим методом) образуется кодеин (II) 88' 89.
Солянокислый дигидроморфинон (дилаудид) 87 (V) обладает при-
мерно в 4 раза большей активностью, чем морфин. Имеются данные, что
* Кодеинон образуется при окислении кодеина перманганатом калия или хромо-
вой кислотой90
238
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
при его применении уменьшается опасность привыкания к препарату,
а также менее выражено нежелательное действие на кишечник.
Солянокислый (или битартрат) дигидрокодеинон (дикодид) (X) при-
меняется как обезболивающее и успокаивающее средство, а также про-
тив кашля (вместо кодеина).
Среди различных производных морфина определенный интерес пред-
ставляет также метилдигидроморфинон (метопон)92 (XII), являющийся
представителем замещенных в ядре морфиновых соединений 91. Он полу-
чается довольно сложным путем с использованием реакции взаимодей-
ствия эфиров энольной формы кетонов морфинового типа с метилмагний-
иодидом. Так, при действии CH3MgJ на дигидротебаин (XIX, см. стр. 241)
метильная группа присоединяется к С5 или, возможно, к С7, с одновре-
менным раскрытием окисного мостика и гидролизом энольного эфира:
В образующемся 5-метилдигидротебаиноне (XI) последовательным
бромированием и отщеплением бромистого водорода восстанавливают
кислородный мостик С4—С5, а последующим удалением атома брома
при С7 и гидролизом метоксигруппы при С3 переходят к метопону (XII).
Интересно отметить, что 5-метилдигидротебаинон (XI) не подвер-
гается воздействию метилмагнийиодида, что иллюстрирует известную
стойкость морфиновых кетонов по отношению к алкилмагнийгалогенидам.
Вместе с тем кетоны морфинового ряда вступают в реакции с органиче-
скими соединениями лития. Так, при взаимодействии дигидроморфинона
(V) с литийметилом образуется 6-метилдигидроморфин (XIII) 91;
V XIII
Метопон (XII) предложен в качестве сильного обезболивающего сред-
ства (примерно в 10 раз более активного, чем морфин), снимающего
Производные морфина
239
хронические боли (например, при неоперабельном раке) при приеме пре-
парата внутрь.
6-Метилдигидроморфин (XIII) проявляет продолжительное обезболи-
вающее действие.
Подобно рассмотренным выше продуктам восстановления морфина и
кодеина, высокую анальгетическую активность проявляют также гидри-
рованные дезоксипроизводные морфина и кодеина (см. стр. 243) Б4. Осо-
бенно сильным анальгетическим действием, превышающим активность
морфина примерно в 10 раз (без побочных явлений), обладает дигидро-
дезоксиморфин-D или дезоморфин (XV) (см. табл. 32, стр. 234). Один из
методов получения93 дезоморфина состоит в каталитическом гидриро-
вании дихлордигидродезоксиморфина (XIV), образующегося при обра-
ботке морфина (I) концентрированной соляной кислотой при 60°:
(Pd/BaSOj
Дигидродезоксиморфин-D (XV) получается также при каталитическом
гидрировании а- или p-хлор-(бром)-морфидов.
Высокая анальгетическая активность дигидродезоксиморфина (XV)
указывает на отсутствие специфической роли спиртового гидроксила
при С6 в молекуле морфина в проявляемом им обезболивающем дей-
ствии.
Этого нельзя сказать о фенольной группе при Сз, так как известно,
что З-окси-М-метилморфинан (см. стр. 245) является наиболее сильным
анальгетиком в ряду производных N-метилморфинана, значительно пре-
восходя соединения, не содержащие фенольную группу в положении 3.
Выше (стр. 216) упоминалось, что обработка морфина соляной кисло-
той при 140—150° в автоклаве приводит к образованию апоморфина
(VI) 34. В этой связи представляет интерес сопоставление процессов об-
разования дихлордигидродезоксиморфина (XIV) и апоморфина (VI).
Весьма вероятно, что реакция получения апоморфина из морфина про-
текает через промежуточное образование производных дезоксиморфина
типа (XVI) (хлордезоксиморфид) 936:
Морфин
240
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
нс<. ' Апоморфин. Применяемая в медицинской практике соляно-
кислая соль апоморфина C17Hi70aN • НС1 • предста-
II I вляет собой белый кристаллический порошок, приобре-
Н(/у\ тающий зеленую окраску под влиянием света и влажного
I | воздуха; растворимость в воде и спирте 1:50; почти
/ууСНз нерастворим в эфире и хлороформе; [а] р = — 30,5° (НаО),
Апоморфин не обладает анальгетическим действием морфина. Он ока-
зывает сильное возбуждающее действие на центральную нервную си-
стему, особенно на рвотный центр в продолговатом мозгу 23. Применяется
в качестве рвотного (подкожно 0,25—0,5 см3 1 % -кого раствора) и отхар-
кивающего (внутрь '/ю рвотной дозы) средства 94, а также при лечении
алкоголизма 95.
ТЕБАИН
Тебаин является наиболее токсичным из всех опийных алкалоидов.
Он обладает сильным судорожным-конвульсивным действием, прибли-
жающимся к действию стрихнина, вследствие чего не может быть при-
менен в медицинской практике.
Изучение тебаина и его производных, проходившее параллельно
с изучением морфина и кодеина, сыграло значительную роль как в уста-
новлении структуры морфиновых алкалоидов, так и в изысканиях новых
морфиноподобных препаратов.
По своему строению тебаин (XVII) может рассматриваться как мети-
ловый эфир энольной формы (XVIIIa) кодеинона (XVIII):
Таким образом, особенностью строения тебаина является наличие
в кольце С его структуры системы сопряженных двойных связей.
Высокая токсичность тебаина связана с его ясно выраженным нена-
сыщенным характером, что находит подтверждение в факте снижения
токсичности при получении различных гидрированных производных те-
баина.
Практическое использование тебаина, выделяемого из опия в коли-
честве примерно 0,5%, достигается путем превращения его в терапевти-
чески ценные морфиновые препараты. Возможные пути такого «облаго-
раживания» тебаина представлены на схеме 36, из которой видно, что
переход от тебаина (XVII) к лечебным препаратам — текодину (XXIII),
кодеину (II), дикодиду (X) —связан с частичным или полным гидриро-
ванием ненасыщенной системы в исходном алкалоиде.
О возможности получения, исходя из тебаина (XVII), таких препара-
тов, как дикодид (X) и кодеин (II), уже упоминалось на стр. 237.
Наиболее важным препаратом, получаемым исходя из тебаина, яв-
ляется дигидрооксикодеинон (XXIII), солянокислая соль которого из-
вестна под названием текодин или эукодал. Технически наиболее удоб-
ный путь получения дигидрооксикодеинона (см. схему 36) состоит из окис-
Тебаин
241
лении тебаина перекисью водорода в 14-оксикодеинон (XXI), который
затем подвергается каталитическому гидрированию как таковой или
в виде оксима (XXII). Оксим (XXII) получается также при обработке
гидроксиламином бромкодеинона (XX), образующегося при бромирова-
нии тебаина (XVII).
СХЕМА 36
ПУТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТЕБАИНА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ
МОРФИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
XXIII
/^♦гидрокодеинон97* 88
(Дикодид)
Кодеин Дигидрооксикоденнои
(Текодин. Эукодал)100 10®
16 Зак. 720. Н. А. Преображенский а Э. И. Генкин
242 FT. Лекарственные вещества группы изохинолина
Текодин (эукодал). Препарат представляет собой белый
кристаллический порошок горького вкуса; т. пл. 270—272°
(с разлож.); [а]д—123° (Н2О). Растворим в 6 ч. воды
и 60 ч. спирта. Свободное основание имеет т. пл.
218—220° [а]®—97° (в развел. СН8СООН); легко раство-
римо в хлороформе и спирте; плохо — в эфире.
Текодин применяется как заменитель морфина, не уступая последнему
по интенсивности действия, и в ряде случаев значительно легче пере-
носится больными. Применение его обычно не сопровождается побоч-
ными явлениями, однако иногда возможно привыкание к препарату96.
«Облагораживание» тебаина, связанное с уничтожением ненасыщен-
ной системы в кольце С его структуры, может быть достигнуто не только
путем полного или частичного гидрирования этой системы, но также и
применением диенового синтеза. Например, изучена реакция конденсации
тебаина (XVII) с акролеином (XXIV) 103:
приводящая к соответствующему альдегиду (XXVa) и (XXV6), легко
восстанавливаемому в первичный спирт. Соединения этого типа предста-
вляют определенный интерес для изыскания новых морфиноподобных
препаратов, исходя нз тебаина.
Отметим, что высокая реакционная способность диеновой системы
в структуре тебаина используется также в оригинальном методе количе-
ственного определения тебаина, основанном на реакции конденсации
последнего с бензохиноном (количество тебаина определяется по вошед-
шему в реакцию бензохинону, определяемому иодометрически) 104.
Наряду с тебаином из опия выделен изотебаин, для которого до са-
мого последнего времени была принята структура типа апоморфина ws:
Синтетические заменители морфина
243
Однако недавними исследованиями 108 это строение молекулы изотебаина
подвергнуто серьезным сомнениям. Практического применения изотебаин
не получил.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕНИТЕЛИ МОРФИНА
Недостатки, свойственные морфину как анальгетическому препарату,
главным образом, опасность быстро развивающегося болезненного при-
выкания к нему (наркомания), а также многостороннее побочное дей-
ствие (на дыхание, кишечник и пр.), обусловливают стремление к за-
мене морфина синтетическими анальгетиками.
Определенную роль в этом отношении играют также экономические
соображения — замена сравнительно дорогостоющего природного про-
дукта, каковым является морфин, более дешевыми синтетическими пре-
паратами.
Могут быть отмечены следующие два основных направле-
ния в изысканиях синтетических заменителей морфина:
А. Видоизменение структуры морфина и близких ему соединений
(получение химических аналогов морфина).
Б. Получение препаратов, значительно отличающихся по своей хими
ческой структуре от морфина, главным образом содержащих отдельные
элементы его структуры.
Первое из этих направлений тесно связано с исследова-
ниями в области установления структуры морфина и близких ему опий-
ных алкалоидов — кодеина и тебаина.
Всестороннее изучение этих соединений привело к получению зна-
чительного числа всевозможных аналогов морфина, подвергшихся также
фармакологическим испытаниям.
Многочисленные модификации молекулы морфина 107 дали ряд весьма
активных препаратов, например: дигидроморфинон (дилаудид), метил-
дигидроморфинон (метопон), дигидродезоксиморфин-D (дезоморфин)'
и т. д. (см. табл. 32). Однако всем этим соединениям в той или иной мере
все же свойственны недостатки морфина; кроме того, для их получения
необходимо исходить опять-таки из природных алкалоидов: морфина, ко-
деина, тебаина.
Значительный интерес приобретает новое направление исследований,
а именно — синтетическое получение различных производных N-метил-
морфинана, структурно близких морфину. Как уже упоминалось
(стр. 219), (—)-3-окси-№метилморфинан по своему анальгетическому
действию превосходит морфин. Перспективность этого направления в зна-
чительной мере связана с изысканием удобных и доступных путей синтеза
как исходных полупродуктов, так и самих производных N-метилмор-
финана.
Одним из интересных лекарственных препаратов этого ряда оказался
З-окси-И-метилморфинан (III), проверенный в клинике и нашедший
практическое применение.
Наиболее удобным методом его получения является, повидимому, путь
В на схеме 32 (стр. 218), где основными полупродуктами синтеза исполь-
зованы циклогексен-(1)-ил-этиламин (получаемый исходя из циклогек-
санона и циануксусной кислоты) и n-метоксифенилуксусная кислота.
Метоксигруппа омыляется в оксигруппу на последней стадии, одно-
временно с циклизацией, осуществляемой 100%-ной фосфорной или
48 %-ной бромистоводородной кислотами60. Кроме этого метода, пред-
ложены также следующие варианты получения 3-окси-№метнлморфинана
(III) «-“г
1в*
244
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
1. Из N-метил-!-бензил-октагидроизохинолина (I) путем последова-
тельного нитрования, восстановления, диазотирования, кипячения ди-
азосоединения (IV) и циклизации фосфорной кислотой.
2. Из N-метилморфинана (II) вышеописанным путем.
Представляет интерес следующая модификация метода получения N-метил-!-
бензил-октагидроизохинолинов (1а) (ср. схема 32, путь В), отличительной чертой кото-
рой является промежуточное получение 1-бензилиден-2-метил-октагидро-изохинолино-
вых производных (16), легко избирательно гидрируемых в необходимые N-метил-!-
бензил-октагидроизохинолины (1а)
Циклогексеипд
этил а ни а
нсоосй,^
Этот путь дает возможность избежать трудности, связанные с избирательным
гидрированием /C=N—группировки в 1-бензил-гексагидроизохинолиновых производ-
ных (схема 32, путь В) при переходе от цих к П-метил-1-бедзил-октагидроизохиноли-
нам (1а).
Синтетические заменители морфина
245
Значительный интерес представляет тот факт, что при синтезе 3-окси-
N-метилморфинана (III), наряду с высоко анальгетически активной фор-
мой вещества (т. пл. 251—253°), удается выделить в небольшом количе-
стве еще две стереоизомерные формы: а) с т. пл. 234—237° — менее ак-
тивную, чем первая, и являющуюся, повидимому, ее эпимером при Си;
б) с т. пл. 202—203° — не обладающую анальгетическим действием и
являющуюся, повидимому, изоморфинановым (см. стр. 220) произ-
водным.
Рацемический Зокси-Ы-метилморфинан (III) легко расщепляется при
помощи винной кислоты на оптические антиподы, причем его левовра-
щающая форма примерно вдвое активнее рацемической, а правовращаю-
щая — лишена анальгетической активности52. Левовращающая винно-
кислая соль З-окси-М-метилморфинана (дроморан 108) предложена в ка-
честве заменителя морфина, превосходящего его по силе и продолжитель-
ности действия.
Второе направление поисков заменителей морфина охваты-
вает большой круг синтетических соединений, причем вещества, обладаю-
щие анальгетическим действием, найдены среди различных классов орга-
нических соединений109; однако фармакологически морфиноподобные
препараты, пригодные для практического применения, сравнительно не-
многочисленны.
В изысканиях синтетических заменителей морфина явно проявляется
тенденция имитировать структуру морфина путем получения соедине-
ний, содержащих тот или иной структурный элемент его молекулы.
Именно поэтому в поисках морфиноподобных веществ особенно широко
изучены производные тех систем, которые содержатся в структуре мор-
фина: фенантреновой (а), изохинолиновой (б), пиперидиновой (в), фура-
новой (г) и разного рода ариламиноалкильных сочетаний (д) и (е).
Среди большого числа изученных соединений могут быть отмечены, например,
следующие вещества, в той или иной мере проявляющие анальгетическую активность,
но не имеющие практической ценности вследствие общей токсичности, конвульсивного
или рвотного и т. п. действия:
246
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
См.1W
/ч/(CH2)nNRa
Г ।
CH(OH)(CH2)nNR2 QQ/X°HU0
СН(ОН) (CH2)nNRa
X = О, S, NH
Лидол и его аналоги
Наибольший интерес представляют производные пиперидина 109’ 123> 14°,
среди которых найдены ценные заменители морфина, получившие широ-
кое практическое применение. Особое внимание привлекают эфиры
N-алкил-у-фенил-у-пиперидинкарбоновой кислоты (V) и сложные эфиры
N-алкил-у-фенил-у-пиперидолов (VI), которые можно рассматривать,
в известной мере, структурно подобными морфину (не забывая, конечно,
об условности подобного рода сравнений):
Одним из главных представителей этого ряда препаратов является
так называемый лидол (долантин, демерол, мепередин), представляю,-
щий собой солянокислую соль этилового эфира N-метил-у-фенил-у-пипе-
ридин-карбоновой кислоты.
Лидол — белый кристаллический порошок; т. пл. 185—188,5°;
легко растворим в воде и спирте, трудно — в эфире.
Лидол был впервые получен в 1937 г. в поисках антиспазмодиков
среди производных пиперидина *15, обладающих структурным сходством
с атропином (см. стр. 172). Соединениям этого типа (см. табл. 33) ока-
залось свойственно спазмолитическое и обезболивающее действие.
Синтетические заменители морфина
247
Для получения лидола (схема 37) используют реакцию конденсации,
протекающую в присутствии амида натрия 1,8 между фенилацетонитрилом
(цианистым бензилом) (VII) и ди (-₽-хлорэтил)-метиламином (VIII
путь А) или другими полупродуктами (IX—X), способными к пре-
вращению в последний (пути Б и В). Нитрильная группа переводится
последовательным омылением и этерификацией в карбэтоксил, находя-
щийся в положении 4 созданного предыдущей конденсацией пипериди-
нового цикла.
Наиболее короткий путь синтеза А связан с использованием ди-(£-хлор-
этил)-метиламина (VIII), который имеет самостоятельное применение
в качестве лекарственного средства (эмбихин, дуамин) при лечении не-
которых тяжелых заболеваний крови. Представляет интерес использова-
ние в синтезе (J-хлорэтилэфиров IX.
СХЕМА 37
ПУТИ СИНТЕЗА ЛИДОЛА
СН,С1 СН2С1
П у т ь Б не I I +
сн2 сн2
х I
СНгС^Нв
| NaNH,
/\
Ск/™
I
сн2свн6
а) Омыление
б) Этерификации
II I CN +
VII
Путь А 115
+
СН2С1 CH..CI
I I “
сн2 сн2
N VIII
СНз
СН2С1
(1н2
OR
Путь
В Н7
сн2свн5
СН3
сн2а
I
сн2
I
OR
СН2 сн2
OR OR
а) Омыление
б) Этерификация
[Н|; -с,н8сн, .
НСНО + HCOOH
сн3
В лидоле сочетается спазмолитическое (папаверино- и атропиноподоб-
яое) и анальгетическое (морфиноподобное) действие, что придает пре-
248
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
парату большое практическое значение. Он широко применяется как за-
менитель морфина, особенно при болях, связанных со спазмами гладкой
мускулатуры (почечные, печеночные, кишечные колики, спастические
состояния сосудистой системы — мигрень, стенокардия и т. д.).
В сочетании со скополамином лидол применяется при обезболивании
родов.
Лидол действует менее интенсивно и более кратковременно, чем мор-
фин. Полностью заменить препараты опия он не может, однако, исполь-
зуя лидол, можно значительно сократить применение морфина, панто-
пона и других наркотиков.
К недостаткам лидола как анальгетика относятся: угнетающее влия-
ние на дыхание и кровообращение и возможность привыкания (при дли-
тельном применении) 118-120.
Изучено большое число аналогов лидола, некоторые из которых пред-
ставлены в табл. 33.
Таблица 33
Физиологическая активность аналогов лидола 115
Аналоги лидола Анальгетиче- ская актив- ность Спазмолитическая активность по отношению к спазму, вызванному
холином ВаС13 гистамином
Лидол 1 1 1 1
R= n-(OH)CeH4 Я-(ОСН3)СвН4 0,2 0,25 0,75 0,2
0 0,25 1 0,2
n-(NH2)CeH4 0,16 0,25 0,33 0,33
а-СщН; 0 0,33 3 2
R'= Н 0,15 1 0,5 0,75
С2Нб 0,75—1,0 1 1 0,75
C3Hj 0,5 0,16 0,25 0,25
с4н9 0,75—1,0 0,14 1 0,33
СН2СН2ОН 0,25 0,25 1 0,33
R"= СООСНз 0,75—1,0 1 0,5 1
СООС4Н9 0,16 1 1,5 1,5
СООС6НВ 0,2 1 2 1
СОС2НВ 0,5 1 1 0,33
СОСН(СН3)2 0,5 2 2 0,16
СОС3Н7 1 1 1 0,5
СОСН2СН(СН3)2 0,5 3 1,5 1
СОС3Нц (цикл.) 0,25 3 3 0,33
СОСН2СН2С3НВ 0,25 1 5 0,1
СОСН2С3Н4ОН 0,25 4 1 1
СОСН2СВН4ОСН3 0,5 1 3 0,1
Установлено, что замена метильной группы при атоме азота на дру-
гие алкилы, а также замена карбэтоксильной группы в у-положении
пиперидинового ядра на другие эфирные, кето- или амидную группы
снижает или уничтожает анальгетическую активность.
Синтетические заменители морфина
249
Правда, такой аналог лидола, как
ридил-этил-кетон (кетобемидон, XI)
М-метил-4- (ле-оксифенил) -4-пипе-
\ /^COOCsHg
N
I
СН3 хп
в 30 раз более активен, чем лидол, однако его применение оказалось свя-
занным с серьезными нежелательными побочными явлениями ,21.
Интересно, что аналог лидола, содержащий фенильную и карбэт-
оксильную группы не в 4-м, а в 3-м положении пиперидинового ядра,
так называемый р-петидин (ХП), значительно уступает лидолу по своей
активности 122.
। Промедол
Препараты с сильным анальгетическим и спазмолитическим действием
найдены среди сложных эфиров N-алкил-у-фенил-у-пиперидолов
(XVI) 12Э, в которых сложноэфирная группировка, имеющаяся в лидоле
(V), присутствует как бы в «перевернутом» виде (XVI).
Одним из ценных препаратов этого ряда является синтезированный
И. Н. Назаровым промедол (пропионовый эфир 1,2,5-триметил-4-фенил-
4-пнперидола — XIX).
Исходными полупродуктами для получения соединений этого ряда
служат у-пиперидоны (XIII), которые легко переводятся при помощи
фенил-магний-галоида (или фенил-лития) в у-фенил-замещенные произ-
водные (XIV). Омыление последних приводит к у-фенил-у-пиперидо-
лам (XV).
Эти эфиры могут быть также получены [минуя стадию выделения
у-пиперидола (XV)] непосредственно из металлорганического комплекса
XIV воздействием ангидридов или хлор ангидридов кислот.
250
VI. Лекарственные вещества групп» изоханолина
В табл. 34 приводится сравнительная активность ряда препаратов
этого типа
Таблица 34
Сложные эфиры N-алкил-т-фенил-т-пиперидолов 123
4—/^O— COR'
R R' Анальгетическая доза (мг/кг-, на крысах) Токсичность (ID 50 мг(кг\ на мышах)
сн3 С2Н5 1,4 40
СН3 с8н. 8,5 75
с2нБ С2Н5 2,2 75
с2нБ C3H7 12 70
С4Н9 C3H7 10 145
С4н9 С2Н5 3,5 115
СНз СНз 40 300
С4н8 СНз 21 170
С8НБ С2Н5 4,5 110
СН(СНз)2 С2н5 2,3 65
C3H7 С2НВ 5,3 85
Лидол 43,6 196
Морфин (сульфат) 3,75 360
Заслуживает внимания влияние дополнительных метильных групп
в пиперидиновом ядре на активность препаратов этого типа:
Низе пт к»
14.5)
Промедол
(5)
Пр им е4 а и и е. В скобках показала анальгетическая активность в сравнении с морфином.
И. Н. Назаров с сотрудниками разработал простой и общий метод
•синтеза разнообразных у-пиперидонов и у-пиперидолов, основанный на
конденсации аммиака или алкиламина с винил-аллилкетонами (XVII)
и их метоксипроизводными (XVIII) *24.
/С0\
Я"—С сн,
R'-1h ^н=сн,
nh,r ?
XVII
/С0\
Я"-С СН,
R'—CH СН—СН,
icH,
XVIU
Синтетические заменители морфина
251
По вышеприведенной схеме можно получать многочисленные заме-
щенные в ядре сложные эфиры у-пиперидолов, среди которых наиболее
ценным заменителем морфина является промедол (XIX).
Фенадон
Интересным анальгетическим препаратом, отличающимся по своей
химической структуре как от морфина, так и от производных пиперидина,
является так называемый фенадон (амидон, метадон)—солянокислый
6-диметиламино-4,4-дифенил-3-гептанон (XX) 12В.
C6HS
сня
СООС2Н5
СОС2Н5
НзС\ /—СН,
N
Ь
СНз
Лидол
Фенадон
Фенадон примерно в 2 раза активнее морфина и в 10 раз активнее
лидола; одновременно его токсичность в 2—3 раза выше, чем у послед-
них. По имеющимся данным, фенадон может с успехом заменять мор-
фин, в значительно меньшей мере обладая недостатками послед-
него 126.
Получение фенадона (схема 38) осуществляется конденсацией ди-
фенилацетонитрила (XXI) и 1-диметиламино-2-хлорпропана (XXII)
в присутствии амида натрия или бутилата калия. В результате этой
реакции происходит образование двух изомерных нитрилов (XXIII) и
(XXIV), дающих при последующей обработке этилмагнийбромидом фена-
дон (XX) и изофенадон (ХХа).
Нитрил (XXIII) получается также, исходя из дифенилацетонитрила
(XXI) и окиси пропилена (XXV) последовательно через 3,3-дифенил-
5-метилтетрагидро-2-фуранонимин (XXVI) и 4-хлор-2,2-дифенилбутил-
нитрил (XXVII).
Структура и изомерные взаимоотношения фенадона и изофенадона,
а также полупродуктов их синтеза, подтверждены несколькими синтети-
ческими методами 127.
Химия фенадона (амидона) 127, полупродуктов его синтеза и боль-
шого числа аналогов 1281 *29, а также фармакологические свойства этого
ряда соединений подвергнуты широкому изучению. В частности, опре-
деленный интерес представляет взаимосвязь между анальгетическим
действием и оптической активностью 129:
Анальгетическая
активность
(—)-Фенадон...........
«//-Фенадон...........
(+)-Фенадон...........
«//-Изофенадон . . . .
2,2
1,3
0,1
14
Активность морфина принята за единицу.
СХЕМА 38
ПОЛУЧЕНИЕ ФЕНАДОНА
СвН5/ '^‘Н2_б^|
xxvi СН3
XXV
NaNH*
с6нВч
СН—CN
CeHj/ ХХ1
NaNH2 XII
PCI,
-С6Н5х ZCN “I
Cz
свн/ 'ЧСН2—снон
СН3 _
CeHs^c/CN NH(CH,)2 , CeHsx^/CN
CsHj/ ХСН2—СН—CJ СвН6/ ХСН2-СН—N(CH3)a
CHS СН3
XXVII XXIII
(т. пл. 90—91°)
С6НБч yCN
/С
СвНб/ ХСН—СН2—N(CH8)2
СН3
XXIV
(т. пл. 66—67°)
C,H,MgX
C?HSM^X
Cl—СНу-CHN(CH3)2
<Jh3
Cl—СН—CH,N(CH8)2
<Jh3
Cl- N (CHS)2
Ah
_ CiHg
XII
CeHK /COC2H5
zC
СвН/ ХСН2—CH—N(CH3)2
I
CH3
XX
фенадон
C6H6x ZCOC2H5
C6H5/ XCH-CH2-N(CH8)2
I
CH3
XXa
Изофенадон
252 VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Папаверин
253
Замена в фенадоне (XX) диметиламинной группы на морфолиновую
[см. гептазон (XXVIII)] приводит к росту терапевтического индекса пре-
парата с 2—3 до 40 130.
свн5ч /СОС2Н5
с /—\
СвНг/ 'ЧСН,—СН—N О
‘ Z
СНз
XXVIII
Известный интерес для изысканий новых обезболивающих препаратов,
а также для изучения механизма обезболивающего действия предста-
вляет общность межатомных расстояний в молекулах анальгетических
препаратов, как это показано ниже 131:
Таблица 65
Межатомные расстояния в молекулах морфина н его синтетических
заменителей
Вещество Среднее расстояние между первым углеродным ато- мом N-алкильной цепи и углеродным атомом арома- тического ядра, с которым эта цепь связана Среднее расстояние между первым углеродным ато- мом N-алкильной цепи и конечным кислородным атомом
I I о'
О О
Н5С2—OJ-C-С !>JCH3
° !
с—с
-с' j)JCH3
254
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
ПАПАВЕРИН
н;с
Н3С
СНз
По содержанию в опии папаверин занимает следующее место вслед
за морфином (10%) и наркотином (5%) (см. табл. 30 на стр. 209).
Папаверин С^Н^О^ представляет собой бес-
цветные ромбические призмы или иглы; т. пл. 147°;
оптически неактивен; нерастворим в воде, растворим
в горячем спирте и хлороформе. Являясь слабым тре-
тичным основанием, легко извлекается из кислых
растворов хлороформом.
Солянокислый папаверин C20H2iO4N • НС1—
белый кристаллический порошок, ограниченно рас-
творимый в воде (1:40); т. пл. 225—226°.
Сернокислый папаверин (C20H21O4N)2 • H2SO4—
белый кристаллический порошок, несколько лучше
растворимый в воде, чем хлоргидрат. Пикрат папаве-
рина (квадратные пластинки) плавится при 186°.
Количественное определение солянокислого папаверина осуществляется
титрованием 0,1 н. раствором едкого натрия с фенолфталеином (1 мл рас-
твора NaOH соответствует 0,03758 г препарата).
Впервые папаверин был выделен из опия в 1884 г. ш. Строение его,
установленное путем изучения продуктов распада (схема 39), подтвер-
ждено полным синтезом, который может рассматриваться как типичный
пример получения бензилизохинолиновых производных (схема 40). Син-
тетический 6,7,3'4'-тетраметокси-1 -бензилизохинолин (VIII) полностью
идентичен папаверину, который был первым природным основанием,
идентифицированным как производное изохинолина.
ПРЕВРАЩЕНИЯ ПАПАВЕРИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЕГО
СХЕМА 39 '
СТРУКТУРУ
СООН
Н3СО
[О]
Н3СО.
VIII
Папаверин
сн.,
I—ОСН3
ОСНз
Ш
(—4CHeJ)
4-
КМпО4 или SeO2
j Щелочной плав
НО—!
НООС-Ц^
Аоон
Пиридин-2,3,4-трн-
карбоновая
(а-карбоцинхомеро-
новая) кислота
6, 7-Диметокси-
изохинолин
[О]
ОСН3
Вератровая
кислота
СНз
1^-ОСНз
ОСН3
3,4-Диметокси-
толуол
(диметиловый эфир
гомопирокатехина)
N
N
N
СН2
Н9СО-^\—СООН
он
Н3СО—J
Метагемипиновая
кислота
СООН
НООС—!
Цинхомероновая
кислота
!—ОН
Папаверилон
СИНТЕЗ ПАПАВЕРИНА
СХЕМА 40
ИзонитрозосоединеНие
[Н1 ; НзСО-^/00^
НгСО—j|,H|
Аминоацетовератрон
Путь А 1Я
HsCO-/\
н»с о-!^1
Вератрол
Na2NO,(H')
/Ч /СОч
С1СОСН3 Н„СО—,< Y
(A.1CI,) Н3СО—
3,4-Диметоксиацетофенов
(NHJ.S.
(По Вильгероту)
+
СОС)
I
СН,
А
6>SOC1’ Ц/Loch,
I
осн,
Г омовератроил-
хлорид
Г омовератроиламиД-
ацетовератрола
(NaHg)
ньсо-/^/
Н3С°Д^!
РА
(-2НА
Гомовера- |
Троилхлорид OCHt
насо-<^'у/'^
НаС0А/\/
Р0С13 сн,
---------
I^JLoch,
<5>СН,
Дигидропапаверин
—2[H]/(Pd) ,
VIII
Папаверин
Папаверин 255
256 VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Большая практическая потребность в папаверине лишь в незначи-
тельной мере удовлетворяется за счет алкалоида, добываемого из опия,
в связи с чем в настоящее время разработаны методы промышленного
синтеза папаверина.
Помимо представленных (схема 40) путей получения 135-137, получила
распространение также следующая схема практического синтеза папа-
верина 138:
Н3СО- f\- СНО Н2С—NH <сн,со)2о Н3СО-/\-СН=С—N он'
НзСО-L « н I I г н 73°'» * н3со-1 J сос-сд
X/ НООС СОСбГ15 N/ \ /
I п I» О
HSCO —^\-сн=с—NHCOC6H5
Н8СО—L J соон
IV
NH-, Н,0
60о|о
н3со—сн2—со
н3со—L JI (кюн
NH3, Н„О
35°/о
Исходными полупродуктами этого синтеза являются вератровый аль-
дегид (I) и гиппуровая кислота (II), конденсация которых (по типу реак-
Синтетические антиспазмодики (заменители папаверина)
257
ции Перкина) 139 в присутствии уксусного ангидрида и уксуснокислого
натрия приводит к образованию азлактона139 (замещенного оксазо-
лона) (III). Гидролиз последнего щелочами в мягких условиях приводит
к образованию а-(Ь1-бензоиламидо)-3,4-диметоксикоричной кислоты (IV),
при дальнейшем гидролизе образуется 3,4-диметоксифенилпиоовиноград-
ная кислота (V)
(СН4О)2С6Н4СН=С—СООН (СНаО)2С6Нз—СН2-С—СООН НР1
I у—>• || ни ->
NHCOCeHs NCOC6H5 Na0H
IV
—► (СН8О)2С8Н4—СН2—С—СООН
II
о
V
При нагревании а-(М-бензоиламидо)-3,4-диметоксикоричной кислоты (IV)
или 3,4-диметоксифенилпировиноградной кислоты (V) с концентрирован-
ным водным раствором аммиака в автоклаве при 100° происходит обра-
зование N- (3',4'-диметоксифенилацетил)-3,4-диметоксифенилаланина (VI).
Циклизацией последнего хлорокисью фосфора и удалением карбоксиль-
ной группы получают 3,4-дигидроизохинолиновое производное (VII),
являющееся дигидропапаверином. Последующее каталитическое дегидри-
рование дигидропапаверина (VII) при 200—250° в растворе тетралина
в присутствии палладия, нанесенного на уголь, в токе инертного газа
(N2; СО2), приводит к получению папаверина (VIII), полностью иден-
тичного природному алкалоиду.
Рассмотренный путь синтеза папаверина пригоден также для получе-
ния различных аналогов алкалоида ,38.
По своему физиологическому действию папаверин характеризуется,
главным образом, высокой спазмолитической активностью, отличаясь
в этом отношении от остальных опийных алкалоидов. Анальгетические
и прочие свойства морфина выражены у папаверина в незначительной
степени. Способность же расслаблять гладкую мускулатуру проявляется
при применении незначительных доз препарата (внутрь 0,03—0,05 г).
Папаверин широко применяется в медицинской практике при пече-
ночных, кишечных и почечных коликах, при гипертонии и грудной жабе
и т. д. Он возглавляет всю группу так называемых мускулотропных
антиспазмодиков (см. стр. 172).
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИСПАЗМОДИКИ
(ЗАМЕНИТЕЛИ ПАПАВЕРИНА)
Антиспазмотические вещества папавериноподобного действия, в силу
исключительно большого практического значения, привлекают серьезное
внимание исследователей 14°. Наряду с антигистаминными препа-
ратами (см. стр. 174) и атропиноподобными антиспазмодиками (см.
стр. 174) эта область лекарственных веществ получила за последние годы
особенно широкое развитие.
В настоящее время папавериноподобные препараты найдены среди
самых различных классов органических соединений. Естественно, в пер-
вую очередь они были обнаружены среди близких аналогов папаве-
рина и различных производных изохинолина. Активность некоторых ана-
логов папаверина с различными замещающими группами в изохино-
линовом и бензольном ядрах характеризуется, например, данными
табл. 36 ,41.
17 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
258
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Таблица 36
Аналоги папаверина
Формула R R' R" R", Активность (солянокислых солей) Терапевтический индекс
СНз СН8 СНз СН3 1,0 1,0
N Папаверин
С2Н5 СНз СНз СНз 1,6 оз
СН,
1 Л С2Н5 СНз с2н5 СНз 1,15 3,7
У-OR" СНз СНз с2н5 СНз 1,15 32
OR"' СН3 СНз СНз С2Н5 1,0 2,7
Среди многочисленных аналогов папаверина, являющихся производ-
ными изохинолина, необходимо отметить следующие соединения: тетра-
гидропапаверин (XII), перперин (XIII) и эйпаверины (XIV).
Тетрагидропапаверин (XII) 143 получается исходя из 3,4-диметокси-
фенилэтиламина (гомовератриламина) (IX) и 3,4-диметоксифенилацет-
альдегида (X) * через соответствующее шиффово основание (XI).
осн3
X XI хп
Перперин — 1 - (3'4'-диэтоксибензил) -6,7-диэтоксиизохинолин (XIII) 144
примерно втрое активнее папаверина и менее токсичен.
Н5С2О нБс2о YY4^ <кна А !^JLoC2Hs ОС2Н5 Х1П
* Легко получается озонированием эвгенола [НОСвНз(ОСНз)СН2СН== СН2(1,2,4)].
Синтетические антиспазмодики (заменители папаверина)
259
Активность и строение эйпаверина [1-(3/,4'метилендиоксибензил)-
3-метил-6,7-метилендиоксиизохинолин] и его аналогов общей формулы
(XIV) 145 показаны в табл. 37.
Таблица 37
Аналоги эйпаверина
I
R
XIV
Спазмолити-
ческая
активность
—СН2С6Н3(О2СН2)(3,4)
Эйпаверин
—С6Н8(О2СН2)(3,4)
Неупаверин
2,5
2,5
—СН2С6Н5
-СвН5
Спазмолити-
ческая
активность
2,5
25
20
Примечание. Активность папаверина принята за 1.
Интересно отметить, что 1-(^-пиколил)-6,7-метилендиоксиизохинолин
(XV), в отличие от соединения (XlVa), имеет примерно двукратную
активность папаверина 142.
I
R
XVI
R = СН3; С6Н6; С^СИй
3,4-(СН3О)2С6Н3СН2 и т. д.
R' = Н, OAlk
Активность=12,5
Подробно изучены также аналоги папаверина, являющиеся произ-
водными изохинолина общей формулы (XVI) 146.
Замена в папаверине метиленового мостика, соединяющего изохино-
линовую систему и ароматический остаток, на кетогруппу [папавераль-
дии (XVII)] или карбинольную группу [папаверинол (XVIII)] незначи-
тельно меняет активность, но заметно увеличивает токсичность.
17*
XVIII
260
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Небезинтересно, что алкалоиды ангостуры
галипин и куспарин *,
(Gallpea officinalis) —
Галипин
Куспарин
которые можно рассматривать как отдаленно подобные папаверину
вещества, содержащие хинолиновую гетероциклическую систему вместо
изохинолиновой, проявляют слабое папавериноподобное действие.
Помимо изохинолиновых производных, структурно близких папаве-
рину, антиспазмотические папавериноподобные препараты найдены среди
следующих классов органических соединений:
I. Амины, имеющие структурное сходство с папаверином, например
препара щ (XIX) — (XXI):
XIX
П и-(₽-3,4-дим етокеифеиил-
атил)-аиии1И
Метил-ли^З-циклогексил-
этил)-амин
Куфарин1И
XXI
Этил-ди-(т-феиил-
пропил)-аиии
Сестрой1*’
Широкому изучению, с целью изыскания спазмолитических средств,
подвергнуты также алифатические амины |4Э, из которых определенный
интерес представляет 2-метил-6-метиламиногептен-2 (XXII), октин 150.
сн8—с=сн—сн2—сн2—сн—сн8
£н3 NHCH3
ххп
В качестве быстродействующего и нетоксичного спазмолитика реко-
мендован также изоамиламино-6-метилгептан (XXIII) 1S1:.
изо-СьНп—NH—(СН2)Б—СН—СН8
<^Н3
XXIII
В отличие от других спазмолитических препаратов, октин (XXII) и
соединение (XXIII) характеризуются наличием длинной углеродной
цепи вместо циклических групп.
2. Производные пиперидина и пиридина, из которых лидол (см.
стр. 246) является широко применяемым антиспазмотическим и обезболи-
* Алкалоиды ангостуры иногда используются как жаропонижающие средства и
горечи.
Синтетические антиспазмодики (заменители папаверина)
261
вающим средством. Ряд активных веществ найден также среди соедине-
ний типа (XXIV) и т. п.:
XXIV
См.1Ю
R = Н, алкил или арил
/СН3
R' = —N< ; —СН2СН2ОН и др.
ХСН3
3. Аминоалкильные эфиры арил-алифатических кислот, из которых
наибольшее распространение получили: fS-диэтиламиноэтиловый эфир
дифенилуксусной кислоты [спазмолитин, тразентин (XXV)] и его тио-
аналог [тифен (XXVI)], а также В-диэтиламиноэтиловый эфир флуорен-
9-карбоноьой кислоты [паватрин (XXVII)]:
I
COOCH2CH2N(C2H6)2
XXV
Спазмолитик1®
COSCH2CH2N(C2H6)2
XXVI
Тифев154
COOCH2CH2N(C2H5)2
XXVII
Паватрин154
Спазмолитин (тразентин) (CeH6)2CHCOO(CH2)2N(C2H6)2. Спазмолитин—
белый кристаллический порошок (т. пл. 112—114°: хорошо растворим в воде
с образованием нестойких растворов).
Тифен — 0-диэтиламиноэтиловый эфир тиодифенилуксусной кислоты
(т. пл. 122—124°) действует на гладкую мускулатуру аналогично папаверину,
обладает также атропиноподобным действием (см. табл. 38).
Паватрнн обладает 14% активности атропина и 166% активности папа-
верина 16в. Т. пл. 142—144°, кристаллизуется из смеси этилацетата и изопро-
пилового спирта.
В табл. 38 приведены данные спазмолитической активности ряда
эфиров аминоалкоголей и арилалифатических кислот.
Таблица 38
Аналоги спазмолитииа
R
"^С—COOCH.CHjNICjH,),
R'Z
R R' R' Спазмолитическая активность по отношению к спазму, вызванному Литера- тура
ацетил- холином Ва’ гиста- мином
свн6 С2н6 Н 20 80 158
ceH6 Свн5 Н 5 66 66 153
Спазмолитин
с6н6 С6Н6 ОН 20 142 20 156
с6н5 ЦИКЛО-СвНц Н 90 90 90 159
Тразентин-Н
С6Н6СН2 изо-С3Н7 Н 0,16 150 600 157
свн6 2-тиенил ОН 120 100 160
цикло-СвНц 2-тиенил ОН 160—140 250 160
Папаверин 1,5 100 100
Атропин 100 5 25
262 VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Интересные данные о связи между структурой и спазмолитическим
действием в ряду циклических аналогов спазмолитика приведены
в табл. 39.
Таблица 39
Аминоалканольные эфиры трициклических карбоновых кислот 158
।
СООСН2СН,Ь1(СаН6),
X Спазмолитическая активность по отношению к спазму, вызванному
ацетилхолином гистамином
)сн2 2,8 2000
^СНСН3 2,8 1000
-О— 28,0 250
—S— 2,3 300
^>n-ch8 0,35 100
Атропин 100 —
Папаверин — 100
В изысканиях синтетических спазмолитических средств обращает
на себя внимание широкое использование р-диэтиламиноэтанольной груп-
пировки (чаще всего эфирообразно связанной), бензильной группы161,
а также остатка бензгидрола и дифенилуксусной кислоты.
Большое разнообразие имеющихся препаратов указывает на отсут-
ствие специфичности структуры в ряду антнспазмотических средств.
НАРКОТИН
Высокое содержание наркотина в опии (5—8%) привлекает внима-
ние к этому алкалоиду с точки зрения возможности его практического
использования.
Не обладая терапевтически ценными свойствами, наркотин (I) по-
лучил применение в качестве исходного вещества для синтеза котарнина
(II), стиптицина (XI) и гидрастинина (стр. 267).
Являясь очень слабым основанием (растворы его имеют нейтральную
реакцию), наркотин содержится в опии, главным образом, в свободном
состоянии.
Слабая основность дает возможность легко отделять его от других
опийных алкалоидов (см. схему на стр. 210).
Наркотин
263
Наркотин C^H^OtN представляет собой бес-
цветные призмы или иглы (т. пл. 176°); почти
нерастворим в воде, растворяется при 15° в 22 ч.
бензола, 31 ч. уксусноэтилового эфира, 170 ч.
эфира. Растворы его вращают плоскость поля-
ризации влево: [а]д— 198°(СНС13), в то время
как растворы солей — правовращающие, на-
пример: оксалат (т. пл. 174°) [а]в + 39,5°; фта-
лат (т. пл. 160°) [а]в+ 115°(СНС13).
Гноскопин — dZ-иаркотин (рацемат). Бесцвет-
ные иглы; т. пл. 232—233°.
При долгом кипячении со спиртом или при нагревании с разбавлен-
ной уксусной кислотой происходит рацемизация (—)-наркотина с обра-
зованием так называемого гноскопина — cfZ-наркотина (бесцветные иглы;
т. пл. 232—233°). Последний может быть расщеплен при помощи
бромкамфарсульфокислоты на право- и левовращающие формы нар-
котина.
Наркотин нерастворим в холодных растворах щелочей, однако при
нагревании со щелочами образует (с присоединением одной молекулы
воды) легко гидролизуемые соли — так называемые наркотаты, что
типично для лактонов. Как это видно из формулы наркотина (I), в его
структуре, действительно, имеется лактонная группа.
СХЕМА 41
НАРКОТИН И ПРОДУКТЫ ЕГО РАСПАДА
н’с<0 J I N—сн3
*Ч/\/ [Q1 ,
| | HNO3; 50—ВО0
Н3СО сн—о
__со
I
y~OCH3_
ОСН3
I
Наркотин
___________________
Zu + HCl
н*с\о I I NHCHs
у\сно
осн3
II
Котарнин
СНО
I
соон
+
осн3
III
Опиановая кислота
IV
Гидрокотарнин
У
сн2—о
со
Ц|-осн3
осн3
V
Меконин
1™
сн»—о
I I
У—со
У-ОСНз
ОСН8
V
Мекоиин
~ СН2ОН
у,—СООН
М1_ОСН3
осн3
Неустойчивая
мекониновая
кислота
СНО
у,—СООН
у1-ОСНз
ОСН3
ш
Опиановая
кислота
соон
соон
Ц-ОСНз
Ьсн3
Гемипиновая
кислота
264
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Структура наркотина, установленная путем изучения продуктов его
распада (схема 41)162, подтверждена синтезом, осуществленным исходя
из котарнина (II) и меконина (V); нагревание последних в растворе
метанола или длительное стояние на холоду приводит к образованию
Л-наркотина (гноскопина) 163:
I
Наркотин
(т. пл. 176е)
Попытки получить наркотин, исходя из гидрокотарнина (IV) и опиано-
вой кислоты (III), оказались безуспешными, так как этот путь приводит
к образованию так называемого изонаркотина (1а) |64, отличающегося
от наркотина (I) местом присоединения меконина к изохинолиновому
ядру (С6 вместо Ci),66.
осн,
।
ОСН,
1а
Изонаркотин
(т. пл. 1а4°)
Замещающая группировка (метоксил) в положении 8 имеющегося
или создаваемого изохинолинового ядра оказывает большое влияние не
только на место присоединения дополнительных заместителей, но и на
ход реакции образования изохинолинового кольца.
Так, при синтетическом получении котарнина (II), исходя из р-3-мет-
окси-4,5-метилендиоксифенил-этиламина (VI) и хлорангидрида фенил-
уксусной кислоты, на стадии замыкания амида (VII) в изохинолиновое
кольцо происходит образование двух изомерных дигидроизохинолиновых
производных (VIII) и (Villa), каждое из которых превращается далее
соответственно в котарнин (II) и неокотарнин (На) 166«
Наркотин
265
При окислении наркотина разведенной азотной кислотой при 50°
образуется (с выходом 85%) 187 котарнин (II) C12H15O4N (см. схему 41)—
светложелтые мелкие кристаллы (т. пл. 132—133°), нерастворимые
в воде и щелочах, легко растворимые в спирте и эфире.
С,НБСН,СОС1
4
Рго,
(-Н,О)
а) СНаС1
в) [О]
Па
Неокотарнин
Villa
а) СН3С|
б) [Н] (Zn + HCl)
1-Бетилгидрокотарнин
Свойства котарнина, в частности — возможность получения оксима,
окислительный распад с образованием так называемых котарнинсвой
(IX) и апофилленовой (X) кислот, а также характер электропроводности
Котарииновая кислота
X
Апифилленовая кислота
[Метилбетаин
цинхомероновой
кислоты]
266
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
растворов котарнина и некоторые другие свойства его показали наличие
равновесной смеси следующих таутомерных форм алкалоида:
осн3^н
б tee
В 169, 163а
Сравнение ультрафиолетовых спектров абсорбции170 указывает на
то, что в кристаллическом состоянии котарнин находится в форме Б,
в то время как в растворах диссоциирующих растворителей более
вероятна аммониевая форма В, характерная для его солей |Ь2а.
При взаимодействии котарнина с кислотами происходит образование
солей (C12H13O3N • НХ), протекающее с потерей молекулы воды.
Солянокислая соль котарнина (котарнинхлорид, М-метил-6,7-метилен-
диокси-8-метокси-3,4-дигидроизохинолин хлорид), известная под назва-
нием стиптицин (XI) 75,
/О__
HaC\0_l I Ь1-СН-3.Н2О
| СГ
ОСНз
XI
•образуется с 88—90%-ным выходом при пропускании сухого хлористого
водорода в спиртовый раствор котарнина ,67.
Стиптицин представляет собой светложелтый
гигроскопичный кристаллический порошок; т. пл.
192° (разл.); легко растворим в воде с образова-
нием нейтральных растворов.
Стиптицину свойственно практически ценное кровеостанавливающее
действие, связанное с сосудосуживающим эффектом. Обладая, одновре-
менно с этим, специфическим действием на матку, стиптицин широко
применяется, главным образом, в гинекологической практике
Аналогичное применение имеет также другой препарат, получае-
мый исходя из наркотина, — стиптол 75 — котарнинфталат C12H13O3N •
• СбН4(СООН)2 • Н2О (т. пл. 115°). Однако значительно более эффек-
тивным препаратом этого типа является гидрастинин (см. ниже).
АЛКАЛОИДЫ ГИДРАСТИСА
Из корней растения Hydrastis canadensis (желтокорень) выделены
алкалоиды: гидрастин (до 2,5%), берберин (до 4%) и некоторые
Другие.
Гидрастин по своему строению и свойствам очень близок к опийному
алкалоиду наркотину (см. выше), отличаясь от последнего лишь отсут-
ствием метоксильной группы в положении 8 изохинолинового ядра.
Наркотин
267
Совершенно аналогично наркотину гидрастин расщепляется на гидрасти-
нин и опиановую кислоту 171:
HY0J N—сн;!
(!н— о
I I 101
ГЛ Равб- HNC
V |j--СО (50-60°)
Ц-ОСНз
ОСН3
Гидрастин
Н=с\о I I NHCHg—Н2С\ | J N-CH,
^/\СНО
Гидрастинин ОН
сно
I
|^\-СООН
I^J-ОСНз
icH8
Опиановая
кислота
o_z^\/\ Солянокислый гидрастинин (гидрастининхлорид)—
н с' I 11 I светложелтый кристаллический порошок горького
н’ \ | Л bit-CH, вкуса; т. пл. 212° (разл.); хорошо растворим в воде
° С1- и спирте, значительно превосходит по активности
котарнинхлорид (стиптицин) и применяется, анало-
гично последнему, для уменьшения или прекращения кровотечений, особенно
маточных. Он обладает также способностью расширять зрачок.
Как в котарнине, так и в гидрастинине кровеостанавливающее дей-
ствие связано с ясно выраженным симпатомиметическим эффектом
(главным образом с сужением капиллярных сосудов). Как известно,
симпатомиметический эффект наблюдается у большинства соединений,
в структуре которых имеется метиламинная группа в ^-положении к бен-
зольному ядру (см. стр. 42).
В связи с тем, что котарнин значительно доступнее и дешевле *, чем
гидрастинин, а последний активнее первого, не лишена практического
интереса следующая схема преобразования котарнина в гидрастинин 17г:
ЛзСО он
Котарнмн
Г и драсти нин хлорид
Г ндрогндрастннин
Разработаны также пути получения гидрастинина исходя из бербе-
рина |73, а также различные синтетические методы 174.
Берберин. Берберин является представителем большой группы при-
родных соединений, в основе структуры которых лежит бициклическое
* Котарнии получается из наркотина, являющегося побочным продуктом опийного
производства.
268
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
хинолизиновое (пиридоколиновое) ядро, конденсированное с двумя бен-
зольными кольцами. Таким образом, берберин и родственные ему соеди-
нения (канадин, пальматин, коридалин и пр.) являются диизохинолино-
выми производными.
Генетическая взаимосвязь этого ряда соединений с алкалоидами типа
бензилизохинолина вытекает из возможности взаимных превращений.
Например, действием формальдегида на бензилтетрагидроизохинолин
может быть достигнута циклизация по схеме:
Берберин выделен, помимо желтокорня, из многих растений; так,
в барбарисе Herberts vulgaris он содержится в количестве до 1,5%,
в Coptls teeta — до 9 % и т. д.
Практическое применение берберина весьма ограничено — лишь
иногда его применяют в небольших дозах в качестве тонического и желу-
дочного средства.
Значительный интерес представляет другое изохинолиновое соедине-
ние, содержащее, подобно берберину, хинолизиновое ядро, а именно
эметин — главный алкалоид ипекакуаны.
АЛКАЛОИДЫ ИПЕКАКУАНЫ (ЭМЕТИН)
Из корней южноамериканского растения Ipecacuanha (семейства
Rubiaceae) выделена группа растительных оснований (в количестве
1,5—3%), главным представителем которой является алкалоид эметин
(1—2%). Последний, подобно морфину, хинину, пилокарпину и некото-
рым другим алкалоидам, принадлежит к числу весьма практически важ-
ных природных соединений, используемых в качестве лекарственных
веществ. Эметин является сильным антипаразитическим средством, дей-
ствующим на патогенных простейших, вызывающих тяжелые заболева-
ния человека: амебную дизентерию 176> 178, лейшманиоз, балянтидиаз 179» 18°.
Он эффективен также против некоторых видов паразитических чер-
вей 181>182, а иногда и при бактериальных инфекциях *83.
Наиболее широко эметин применяется при лечении амебной дизенте-
рии, являясь незаменимым средством при тяжелых формах этой
бОЛеЗНИ 1’6-178
Важное практическое значение имеет применение эметина в животно-
водстве в качестве эффективного средства борьбы с мюллериозом (тка-
невый гельминт легких) овец и коз ,81«182.
Экстракты рвотного корня Radix Ipecacuanha широко применяются
как отхаркивающее средство 184.
Алкалоиды ипекакуаны (эметин)
269
В дозах, превышающих лечебные, эметин является сильным ядом,
вызывающим рвоту, кровавый понос, ослабление дыхания и пр.; смерть
наступает от паралича сердечной мышцы 185, 186.
Установлено влияние эметина на митоз клеток и задерживающее дей-
ствие по отношению к некоторым видам злокачественных новообразова-
ний 187.
Таким образом, алкалоид эметин характеризуется весьма сильным
физиологическим действием и имеет важное практическое значение.
Извлечение эметина из «рвотного корня» достигается спиртовой
экстракцией; очистка и отделение от сопутствующих алкалоидов — психо-
трина, цефаэлина и др. (см. стр. 274) осуществляется многократной пере-
кристаллизацией и последовательной обработкой кислотами и щелочами
Эметин. Эметин СаоНщО^г пРеД;
ставляет собой белый, желтеющий
на свету аморфный порошок; т. пл.
74°; хорошо растворим в спир-
тах, эфире, ацетоне и хлороформе,
почти нерастворим в воде. Рас-
творы его вращают плоскость по-
ляризации влево: [а]в от —25,8° до
32,7° (5О°/о-ный спирт); [а]с — 50°(СНС13); соли эметина вращают вправо.
Солянокислый эметин С^Н^О^-2НС1-7Н2О—бесцветные иглы; т. пл.
235—255° (безводная форма); [а]в от 4-11° до +21° (вода); [а]п 4-53°
(CHClg). Хорошо растворим в воде и спирте. На воздухе и на свету желтеет.
различной силы и концентрации 188-,9°.
Строение эметина
Несмотря на то что эметин был впервые получен в 1817 г.188, лишь
в 1879 г. В. Подвысоцкому 189 удалось разработать метод выделения
этого алкалоида в чистом виде 19°.
Вместе с тем, до последнего времени, т. е. почти 150 лет спустя после
открытия, химическая структура эметина оставалась окончательно не
подтвержденной. Предложенные разными авторами формулы I191, II192
хотя и объясняют целый ряд химических реакций эметина, но ни одна
из них не отвечает полностью свойствам этого алкалоида.
270 VI. Лекарственные вещества группы азоханолина
СХКМА 42
СХЕМА РАСПАДА ЭМЕТИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩАЯ ЕГО СТРОЕНИЕ
М
JsL 3 ГТДТ
НзСО^М^С СНз _ вСНз СНГ 0СНз
Х* "н XX П>С-С2Н3
U XXI
Алкалоиды ипекакуаны (эметин)
271
Глубокое изучение продуктов различных превращений эметина по-
зволило вывести наиболее вероятную для него структурную фор-
мулу (IV) 194119В> 198:
HbCO-^V4!
НзСО-У^Д
l,^J-C2H5
HN I |
—ОСНз
—ОСН3
СН2
Характер и количества получаемых при окислительном распаде эметина продук-
тов— коридальдин (V), 6,7-диметоксиизохинолин-1 -карбоновая кислота (VI), метагеми-
пииовая кислота (VII) и другие близкие им соединения — указывают на наличие в его-
структуре двух 6,7-диметоксинзохинолнновых остатков192.
НСО°’ФН
Н,СО-^А/
о
V
HaCO-^Y^
нгп I I N
СООН
VI
Н,со^усоон
h»c°-U\cooh
vn
Взаиморасположение изохинолиновых систем и строение средней части молекулы
удалось выявить только в последнее время при помощи исчерпывающего метилиро-
вания эметина (IV) и ацетилэметина (VIII)194.
Из схемы 42 (стр. 270) видно, что:
1. а) Имеющаяся в молекуле эметина вторично-азотная группа, легко ацилируемая
и алкилируемая, является моноциклической, так как ее исчерпывающее метилирование
протекает в две стадии (XIII — XIV). Учитывая данные окислительного распада, можно
заключить, что эта группа принадлежит тетрагидроизохинолиновому ядру.
, б) Имеющаяся же третично-азотная группа — бициклическая, что следует из трех-
ступенчатого протекания реакции исчерпывающего метилирования ацетилэметина
(VIII —X).
2. Бициклическое ядро, в которое входит третичный азот, является бензхинолизи-
новым, так как, с одной стороны, третичный азот принадлежит нзохинолиновому ядру;
шестичленная же структура второго кольца (В), с которым связан этот азот, доказы-
вается выделением продуктов XII и XV. Структура последних дает также представле-
ние о строении всей средней части молекулы.
3. Характер связи хинолизиновой и изохинолиновой частей молекулы, т. е. строение
связующей цепи, полностью выявляется с установлением структуры конечного про-
дукта исчерпывающего метилирования — (XVIII). Симметричность его строения^ выяв-
ляющая шестичленную структуру кольца В н характер взаимосвязи двух частей моле-
кулы, доказывается идентичностью альдегидов XIX и XX. Эти альдегиды XIX и XX
получаются исходя, соответственно, из правой и левой частей молекулы эметина (IV).
Строение соединений XI и XVII и соответственно XVIII подтверждено синтезом альде-
гидов XIX и ХХ!94а.
4. Строение и местоположение имеющегося в молекуле эметина алифатического
остатка (С2Нб) вытекает из структуры альдегидов XIX, XX и соединений XII и XV.
Наличие этильной группы проявляется также в образовании метнлэтилкетона (XXI)
при озонировании альдегида XX.
Этот вывод с несомненностью подтверждается также выделением формальдегида
при озонировании соединения XVIIa, в котором, в отличие от соединения XVII
(схема 42), предотвращена перегруппировка двойной связи, образующейся при гофма-
новском распаде соединения XVI, и таким образом сохранена метиленовая группа,
дающая при озонировании формальдегид.
Ввиду того что эта перегруппировка связана со стремлением вновь образующейся
двойной связи создать сопряженную систему с уже имеющейся двойной связью в со-
единении XVI, ее удается предотвратить путем предварительного гидрирования.
XVI -* XVIa.
272
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Структура кетона XVIII а подтверждена синтезом. Предполагавшиеся для эметина
структуры XXII и XXIII исключают возможность выделения продуктов XII и XV,
а также и образование формальдегида при озонировании продукта их исчерпывающего
метилирования
н,со-^х/^ /\/у-осна
НСО ' N Н^ |
ПаСО—^/Х/Х/СН, \/\^~осн,
I рс,н, I
---1-----сн
НзСО-\\У\/Х_СН,
1 1—ОН.
XXII
XXIII
Синтез эметина
Окончательное установление структуры эметина было завершено
после того, как исследования аналитического типа были подтверждены
и дополнены синтетическими исследованиями, т. е. с осуществлением
синтеза алкалоида.
Синтез соединения, отвечающего предполагавшейся для эметина
структуре (III), осуществленный несколькими методами 196« >9?, например,
по схеме 43 197, показал, как и следовало ожидать, отсутствие идентич-
ности между природным эметином и полученным веществом (III):
СХЕМА 43
СИНТЕЗ ВЕЩЕСТВА III
4*5-Диметокси-8-метил- Ш
3.4 5.6,7.8-гексагидро-(1*,2':1,2)-
бен зхинол изин- 6-ал ьдегнд
Алкалоиды ипекакуаны (эметин)
273
В настоящее время правильность принятой для эметина формулы (IV)
подтверждена полным синтезом алкалоида 198. В основу этого синтеза
(схема 44) положена идея использования такого исходного продукта
(XXIV), структура которого заранее определяла бы строение всей сред-
ней части молекулы алкалоида * и не оставляла бы сомнений в строении
получаемого вещества.
При совместном каталитическом гидрировании этилового эфира
Р-(а,-циан)-пропилглутаровой кислоты (XXIV) и гомовератриламина
(XXV) происходит присоединение последнего к нитрильной группе
с отщеплением аммиака **; одновременно с этим образующаяся вторич-
ная аминогруппа вступает в. реакцию с одной из карбэтоксильных групп
с образованием амидной связи и замыканием пиперидонового цикла:
*С0-НА
HjCO-^2 NH
XXV
N
ROOC
Дн I
'-•rig I
ХСН2—COOR
Н3СО—
Н3СО—
ROOC
сн
СН—С2Н5
сн2—COOR_
XXIV
Н8СО—I n I
НдСО-N
°“А
XXV, </-«'.
СН2—COOR
Образующийся пиперидон (XXVI), без выделения в свободном виде
(схема 44, путь А, избыток гомовератриламина), превращается далее
в соединение XXVII, которое действием хлорокиси фосфора циклизуется
в бис-дигидроизохинолиновое производное XXVIII, гидрирование кото-
рого приводит к эметину (IV). В случае промежуточного выделения
пиперидона (XXVI) (путь Б) переход от последнего к эметину возможен
или опять-таки через амид XXVII, или же предварительно XXVI
циклизуют в соответствующее бензхинолизиновое производное XXIX, а по-
следнее далее конденсацией с гомовератриламином (XXV), циклизацией
и восстановлением (аналогично пути А) превращают в эметин (IV).
Из смеси образующихся рацематов выделен оптически деятельный
(—)-эметин, полностью идентичный по своим химическим, физическим
и биологическим свойствам природному алкалоиду 198а. В частности, при
окислении синтетического (—)-эметина спиртовым раствором иода был
получен специфически окрашенный продукт дегидрирования эметина —
так называемый рубрэметин 198> 198а.
* Строение именно этой части молекулы эметина в наибольшей степени требовало
экспериментального (синтетического) доказательства.
** При гидрировании нитрилов в присутствии первичных аминов 199 образуются вто-
рвчиые амины (реакция восстановительного аминирования)
R—CN + R'-NH2 R—CH2-NH—R'
Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
214
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
СХЕМА 44
СИНТЕЗ ЭМЕТИНА 1«
Н3СО—YA
НвСО-l^JI NH*
/\/\_____осн.,
I II исмз
NH\J—оснз
xxv 4-
COOR Z
СН2 СН—СгН5
\н—-------
COOR
СН2
Z = —CN, —СН2Вг,
XXIV
П у т ь А
(HJ/Ni. Al или РЮ
избыток XXV
П у т ь Б
[Н] NI, А! или РЮ
1 моль XXV
XXVII
РОС13
н8со-^\/\
н3со-Ц1 I,
ос \:н2
сн2 <^н—с2н5
^сн----------
COOR
СН2
XXVI
h3co-,^y> АА-0СНз
НзСоДАДсг HC1.N^JM_OCH3
L J-C2H6
------------сн2
XXVIII
РОС13
a) 4-XXV
б) POCL,
в) [Н]
XXIX
COOR;
сн2
н3со- ya
IV
/\|А-оснв
HN _лсн
—сн2
В соответствии с установленной структурой эметина (IV), строение
сопутствующих ему в ипекакуане алкалоидов цефаэлина (XXX), психо-
трина (XXXI), О-метилпсихотрина (XXXII) и эметамина (ХХХПа) может
быть выражено следующими формулами:
Синтетические аналоги эметина
275
XXX
Цефаэлин
хххп
О-Метилпсихотрин
н3со-/\/Ч| |ZW0H
нсп N HN пгн
нзсоАА/\ \/М~ CHs
XXXI
Психотрия
ХХХИа
Эметамии
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ЭМЕТИНА
В поисках синтетических заменителей 200 эметина получен ряд соеди-
нений, в большей или меньшей степени приближающихся или подобных
ему в химическом отношении201. При изучении бис-изохинолиновых про-
изводных типа XXXIII, производных бензхинолизина типа XXXIV и
аналогичных последнему типу производных имидазола XXXV, а также
производных гармола общей формулы XXXVI и, наконец, алифатических
бис-(диалкиламино)-производных типа XXXVII, были найдены соедине-
ния, проявляющие некоторую активность эметина при испытаниях
in vitro 202.
Следует отметить, что даже наиболее активные препараты типов
XXXIII—XXXV проявляют практически ничтожную активность, совер-
шенно несравнимую с действием эметина. Наибольшая активность при-
суща 1,10-бис-диамиламино-декану (XXXVII) 202а. Однако ни одно из
этих соединений не оказалось пригодным для клинического применения.
/\/^
н8со-1 » N~R R“N
Н3СО—j
н on I il N
(СН,)„—I
XXXIII
R == H, C8; n = 4, 5, 8
XXXIV
Н3СО— i
Н3СО—•
XXXV
N
RO—I
Н
XXXVI
R\ R
N \м , м/ (Наиболее активное соединение
z r/N-<ch2)»-n4r при R = C6HU; п = 10)
xxxvn
,Нз R = С2НбС12Н2я
ИЛИ
07
\ (Наиболее активное соединение
r//N-(CH2)„- ^при R, = qHo. „да9)
18*
276 VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Значительный интерес представляет полученная недавно группа со-
единений 203, которая дает возможность выявить значение отдельных
структурных элементов в молекуле эметина для его специфической био-
логической активности.
Несомненно, что дальнейшие исследования соединений, близких и
подобных эметину, представляют значительный практический и теорети-
ческий интерес.
КУРАРЕ-АЛ КАЛОИДЫ
Под названием кураре известен растительный экстракт, применяв-
шийся с древних времен южноамериканскими индейцами в качестве
стрельного яда. Ботаническое происхождение кураре долгое время оста-
валось точно не выясненным. В настоящее время установлено, что наи-
более важной составной частью этой сложной смеси является экстракт
из южноамериканских растений —- Chondrodendron tomentosum и неко-
торых видов Strychnos (S. toxifera, S. castelnali и др.).
Несмотря на то, что о физиологическом действии кураре было из-
вестно еще с XVI века, первые серьезные химические исследования алка-
лоидов кураре были предприняты в 1895 г. 204. Но лишь в 1935 г. 205 был
впервые выделен в чистом, кристаллическом виде алкалоид (+)-тубо-
курарин-хлорид (тубокурарин), являющийся действующим началом
кураре.
Физиологическое действие тубокурарина проявляется в полном рас-
слаблении поперечно-полосатой мускулатуры, что вызывает обездвиженье
животного («курариновый паралич»). При этом характерно строго изби-
рательное действие его на окончания двигательных нервов при полном
отсутствии влияния на чувствительные нервы. В терапевтических дозах
(примерно 50 мг) не проявляется побочное действие на сердечно-сосуди-
стую систему. В дозах от 0,1—0,2 г (парэнтерально) он является силь-
Кураре-алкалоиды
277
нейшим ядом, вызывая смерть от паралича дыхания. При приеме во
внутрь недеятелен, главным образом, благодаря значительному превы-
шению скорости выделения почками в сравнении со всасыванием.
В качестве противоядия при курариновом отравлении применяется эзе-
рин (или его заменители — прозерин, миотин и др.), являющийся физио-
логическим антагонистом курарина 20е.
Чрезвычайно ценное специфическое физиологическое действие кураре-
алкалоидов давно привлекало внимание исследователей с точки зрения
возможности его практического использования. В настоящее время
(+)-тубокураринхлорид и курареподобные препараты, расслабляющие
мускулатуру, уже прочно вошли в медицинскую практику 207. Основные
области их применения следующие:
1. В дополнение к наркозу для более совершенного мышечного рас-
слабления при полостных операциях, особенно на брюшной полости.
Так, комбинация барбитуратов, эфира, циклопропана и других наркоти-
зирующих средств с курарином или курареподобными препаратами счи-
тается одним из лучших способов хирургического наркоза.
2. Для лечения заболеваний, связанных с расстройством мышечной
деятельности, например, при дрожательном параличе, хорее и пр.
3. Для предупреждения травматических повреждений при судорож-
ной (шоковой) терапии в психиатрической практике и т. д.
Стандартизованными кураре-препаратами являются так называемые
«интокострию» и «.ту барин», содержащие в 1 мл раствора, соответственно,
20 и 10 мг активного вещества 2061 207.
Таким образом, (-|-)-тубокураринхлорид является весьма ценным спе-
цифическим лекарственным препаратом, приобретающим все большее
практическое значение.
При разделении 204> 208 растительной смеси кураре-алкалоидов полу-
чают соединения двух видов:
1. Третичные основания — курины (табл. 40), не являющиеся дей-
ствующим началом специфической активности кураре, но проявляющие
себя как общеугнетающие и сердечные яды. Некоторые из них (см.
табл. 40) известны как алкалоиды различных видов растений.
2. Четвертичные аммониевые соли — курарины (табл. 40,11), обусло-
вливающие высокую и специфическую физиологическую активность
кураре.
(+)-Тубокураринхлорид C88H41OeN2Cl2 • 5Н2О
кристаллизуется из воды в виде микроскопиче-
ских листочков; т. пл.274—275°(разл.); [а]р +264,8°
(безводная соль; Н2О). Извлекается из кураре
в количестве 2,26—7,35 % и с большой точностью
определяется в смесях и практически применяе-
мых растворах при помощи полярометрического
и колориметрического методов3".
При нагревании с иодистым метилом в
присутствии метанольного раствора едкого
кали получается О-диметилтубокурариниодид,
C40H48OeN2.I3.3H2O, т. пл. 267°, [d$+ 188,7° (без-
водная соль; Н2О).
По своему химическому строению кураре-алкалоиды являются пред-
ставителями группы природных оснований, в основе структуры которых
лежит бис-бензил-тетрагидроизохинолиновая группировка эфирного ха-
рактера. Алкалоиды этого типа выделены из различных растений семейства
Menispermaceae, многих видов барбариса {Herberts vulgaris) и пр.
278
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
В эту группу алкалоидов (иногда называемую группой оксиаконтина)
входят такие бимолекулярные эфирообразные основания, как оксиакон-
тин, даурицин, магнолии, магноламин и др.
:н, осн3
он
Магноламин
Магнолии и магноламин, выделенные из Magnolia fuscaia211, пред-
ставляют большой интерес как вещества, обладающие сильным депрес-
сорным действием 212.
Кураре-алкалоиды
279
Основные кураре-алкалоиды и нх изомеры
1. Третичные основания
Таблица 40
Тип А R R' R" RW Название Т. пл. °C Мд
СН3 н СНз СНз (+)-Изохондроден- 316 4-120°
о сн. СН3 бнГТГ СНз дрин (изохондоден- дрин, изобебирин)* (+)-Протокуридин (разл.) 295 (0,1 н.НС1) 4-7,5°
У? Н СНз СНз н Неопротокуридин 232 (хлор- гидрат)
(разл.)
Тип В (курины)
R R'
СНз. Н
Н ”сНз
(—)-Курин (4-)-Хондродендрин ИЛИ 221,5 (вакуум) —332° 4-328°
(4-)-Бебирин * dZ-Хондродендрин или
dZ-Бебирин * 229—300 —
(4-)-Хондрокурин (d-хондокурин) 232—234 4-200°
I
II, Четвертичные соли (курарины)
R R’ СН, Н Н СН3 (4-)-Тубокурарин- хлорид (—)-Хондрокурарин- хлорид [полусинтети- ческий из (4-)-хон- дрокурина] 274—275 Аморфн. 4-264,8° 4-175°
Примечания. 1. Алкалоиды, отмеченные звездочкой *, выделены из Chondrc-
dendron platy phy Нит. В состав кураре они не входят.
2. Остальные алкалоиды (кураре) выделены из Chondodendron tomentosum и
различных видов Strychnos.
3. Помимо приведенных в таблице алкалоидов, из Strychnos toxifera, а также
из одного из сортов кураре, выделена большая группа кураринов, строение которых
пока окончательно не установлено: С-курарииы (I) — (III), токсоферины и др. а1°.
280
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Строение тубокурарина
Строение (+)-тубокураринхлорида и других алкалоидов кураре было
установлено путем детального изучения и последующего синтеза веществ,
образующихся при их распаде213> 208. На схеме 45 представлен распад
(+)-тубокураринхлорида (1), протекающий через о-диметиловый эфир
(II) аналогично распаду о-диметиловых эфиров дихлор метилатов (—)-ку-
рина и (+)-а-хондродендрина [(+)-бебирина)] (II). В частности, при
распаде всех этих алкалоидов образуется один и тот же безазотистый
продукт распада — о-диметилбебирилен (III); т. пл. 198—199°. Это ука-
зывает на идентичность структуры (+)-тубокураринхлорида и стереоизо-
мерных (энантиоморфных) (—)-курина и (+)-а-хондродендрина ((+)-бе-
бирина)]. Разница в величине удельного вращения диметиловых эфиров
(+)-тубокураринхлорида и дихлорметилата (—)-курина указывает
на отсутствие энантиоморфности между ними и наличие диастерео-
изомерии 208. Возможность последней обусловливается наличием в
молекуле алкалоидов двух неодинаковых асимметрических углеродных
атомов.
Взаиморасположение метокси- и оксигрупп в (+)-тубокурарин-хло-
риде, а также (—)-курине и (-]-)-бебирине, вытекает из структуры
конечных продуктов распада о-диэтилового эфира (-]-)-тубокураринхло-
рида (VI) — кислот VII и VIII, структура которых подтверждена син-
тезом 214.
Вместе с тем, исходя из сравнения (+)-тубокураринхлорида и
(+)-хондрокурарина, которые сами по себе не идентичны, при полной
идентичности их О-диметиловых эфиров, вывод о взаиморасположении
метокси- и оксигрупп в структуре этих алкалоидов [соответственно
в (—)-курине, (+)-бебирцне и (+)-хондрокурине] требует дополнитель-
ных экспериментальных уточнений.
Таким образом, в настоящее время строение главных кураре-алкалои-
дов можно считать в основном установленным.
Полным подтверждением правильности принятых для них структур
мог бы служить их синтез. Однако пока что ни один из этих алкалоидов
синтетически не получен. Все еще не синтезированы также и более про-
стые представители этого типа соединений, например изохондродендрин
(изобебирин) и другие алкалоиды группы оксиаконтина.
Кураре-алкалаиды
281
СХЕМА 45
РАСПАД (+)-ТУБОКУРАРИНХЛОРИДА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЙ ЕГО СТРОЕНИЕ ш
Примечание. Строение кислот IV и V подтверждено их синтезом
282
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
Большая практическая важность соединений, которые, подобно
(+)-тубокурарин-хлориду, обладали бы расслабляющим мускулатуру
действием, стимулировала широкие исследования синтетических кураре-
подобных препаратов.
Эти изыскания особенно актуальны в связи с малой доступностью
естественного сырья, из которого добываются курарины.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ КУРАРЕПОДОБНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Курареподобное действие присуще в большей или меньшей степени
большинству известных четвертичных ониевых соединений, с максималь-
ным эффектом действия у аммониевого иона 215.
(CH3)4N+ > (CH3)3S+ > (СН3)4Р+ > (CH3)4As+ > (CH3)4Sb +
Наглядным примером особой роли четвертичного азота для наличия
курареподобного действия может служить тот факт, что содержащиеся
в кураре третичные основания (курины), будучи превращены (мети-
лированием) в соответствующие четвертичные соли, приобретают дей-
ствия (+)-тубокураринхлорида. Установлено, что (+)Н-метил-изохондо-
дендриниодид в 20 раз, а (+)И-метил-о-метил-изохондодендриниодид
в 4 раза слабее (+) -тубокураринхлорида216. Превращение третичного
азота в четвертичный вызывает появление курареподобного действия и
у таких алкалоидов, как атропин, хинин, морфин, эзерин, стрихнин и др.
Изучено очень большое число аммониевых солей из всех классов орга-
нических соединений — алифатических, ароматических, гетероцикличе-
ских. Исследована взаимосвязь между их структурой, свойствами и
физиологической активностью 21Ь. Однако до сих пор не найдено соеди-
нения, значительно превосходящего по терапевтическим свойствам
(+)-тубокураринхлорид. В большинстве случаев исследуемые со-
единения обладали, кроме кураре-активности, высокой токсичностью
или нежелательным побочным действием, что исключало возможность
их практического применения. И лишь немногие синтетические пре-
параты получили применение в медицине в качестве курареподобных
средств.
Изучение разнообразных аммониевых соединений (включая получен-
ные полусинтетическим путем из природных алкалоидов, являющихся
третичными основаниями) и сопоставление структурных данных с кураре-
активностью этих соединений привело к ряду интересных в научном и
практическом отношении выводов.
В поисках синтетических заменителей (+) -тубокураринхлорида суще-
ственное значение имело установление межатомных расстояний в моле-
» куле природного алкалоида. Два атома кислорода, связывающие фениль-
ные ядра, находятся друг от друга на расстоянии примерно 9А, а два
четвертичных атома азота — на расстоянии 13—15А, что соответствует
цепи из 10 углеродных атомов 217.
Исследование большого числа полиметилен-аа>-бис-триалкиламмоний-
— , _
галогенидов общей формулы: X(R)3N — (CH2)n — N(R)3X показало, что
оптимальным расстоянием между четвертичными атомами азота является
декаметиленовая цепь (~15А) 217.218.
Синтетические курареподобные соединения
283
Сравнительная активность солей типа симметричных полиметилен-
триалкиламмоний галогенидов и производных тубокурарина приведена
ниже:
X “ (R)3N +-(CH,)nN + (R)3X~
от 2 до 7
8
9
10
(+)-Тубокурарин-
хлорид
Активность
~0,1
0,3
0,9
2—3
R=H; Х=С1 (+)-Тубокураринхлорид (I)
(0,15—0,25 мг)кг)*
R=CH3; X=J- Диметиловый эфир
(+)-тубокурариниодида (1а)
(0,015 мг/кг)*
Наиболее активным соединением среди алифатических представите-
лей этого ряда веществ оказался декаметилен-а®-бис-триметиламмоний-
бромид (синкурин, декаметониумиодид) (II), активность которого
(0,08 мг/кг) * примерно вдвое превышает активность (+) -тубокурарин-
хлорида (I).
Вг“ (CH8)sN-(CH2)10-N(CH3)3 Вг“
di)
Синкурин
Однако этот препарат непригоден в случаях, требующих повторного вве-
дения.
ч—
Характерно, что при переходе от моноаммониевых соединений (R)3NX
(активность которых не превышает 2/5 активности (+) -тубокураринхло-
— ч + ~
рида) к диаммониевым соединениям X(R)3N—СН2—СН2—N(R)3X про-
исходит увеличение активности примерно в 2 раза, что выявляет необ-
ходимость двух аммониевых групп для наличия высокой активности.
Вместе с тем, присутствие двух аммониевых групп, разделенных цепью
О
оптимальной длины в 13—15А, не может рассматриваться как единствен-
ное необходимое и достаточное условие курареподобной активности, что
следует, например, из факта активности моноаммониевых соединений и
подтверждается сообщением219 о моноаммониевом алкалоиде (пока
неустановленного строения) из «тыквенного» кураре, который оказался
активнее (Ч-)-тубокураринхлорида примерно в 6 раз.
Положительные результаты были получены при изучении бис-холино-
вых эфиров дикарбоновых кислот, которые можно рассматривать как
полиметиленовые диаммониевые производные, содержащие в полимети-
* В скобках (здесь и далее) показана кураризирующая доза в миллиграммах на
1 кг живого веса (на кроликах).
284
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
леновой «соединительной» цепи два атома кислорода вместо соответ-
ствующих метиленовых групп 220:
Х“ (CH3)8N—СН2СН2— о—С—(СН2)ге—С—О—CH2CH2N(CH8)8 X"
Наиболее активным (0,12 мг/кг) препаратом в этом ряду веществ
является дихолиновый эфир янтарной кислоты, или диацетилхолин 22,-183
(дитилин 222, листенон) (III) 222.
СН2—COOCH2CH2N(CH8)8 J“
I
СН2—COOCH2CH2N(CH8)8 J
III
Диацетилхолин (дитилин)
обладающий примерно такой же активностью, как (+)-тубокурарин-
хлорид (I). В отличие от последнего, диацетилхолин имеет ббльшую тера-
певтическую широту (при его гидролизе в организме образуются неядо-
витые вещества — холин и янтарная кислота); у него отсутствует
антагонизм с прозерином, который, наоборот, усиливает его действие.
Недостатком препарата является кратковременность действия (3—5 мин.).
Монохолиновые производные этого типа лишены высокой, кураре-
подобной активности и обладают побочным токсическим 224 действием.
Помимо эфиров дикарбоновых кислот, были также изучены их бис-
р-аминоалкиламиды (третичные и четвертичные),
.CONHCHsCHa—N(CH8)2
(CHj) /
ХСОКНСН2СН2— N(CH8)2
которые, хотя и не проявляют курареподобного действия, но предста-
вляют значительный интерес как сильные пролонгирующие кураре-
эффект агенты 225.
Высокоактивные препараты найдены среди соединений общей фор-
мулы (IV)
X" (R)SN—СН2—СН2—О—СН2— О—СН2—СН,—N(R)8 Х“
IV
которые изостерны полиметилен-аш-бис-аммониевым соединениям [см.
синкурин (II)] 226.
К рассматриваемой группе соединений, обладающих курареподобным
действием, могут быть отнесены также ариламмониевые производные
пиперидина (V), у которых часть «соединительной» цепи входит
в цикл 223« 227.
СН8 СН8
Из этих соединений 1-метил-4-(4'-диметиламинофенетил)-пипериднно-
1,4'-бис-метилиодид (Va) приближается по силе действия к декаметилен-
бис-1,10-триметиламмонийбромиду [синкурину (II)].
Синтетические курареподобные соединения
285
К подобному типу соединений принадлежат также активные пре-
параты из ряда бис-алкиламмониевых производных пиперазина (VI) 226.
+ /СН2—СН2< +
X" (R)SN—CH2CH2-N< >N—CHj—CH2-N(R)s X"
XCH2— СН/
VI
В развитие идеи о значении оптимальной величины «соединительной»
цепи изучено большое число гетероциклических соединений, предста-
вляющих собой декаметиленовые-а®-бис-аммониевые соли, четвертичные
атомы азота которых входят в гетероцикл, или же содержащих пента-
метилеиовую диэфирную цепочку, —О—(CH2)s—О—(~9А). Это напра-
вление поисков синтетических заменителей (-)-) -тубокураринхлорида
близко примыкает к изысканиям путей синтеза самого (+) -тубокурарин-
хлорида.
Среди соединений этого типа декаметилен-а®-бис-6,7,8-триметокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-метилиодид (VII) значительно активнее
(0,02 мг/кг) аналогичных 6-метокси- и 6,7-диметокси производных и при-
мерно в 5 раз превосходит (-|-)-тубокураринхлорид (I). Эти исследова-
ния выявили, что введение метоксильной группы в ядро увеличивает
активность соединения, это полностью совпадает с известным фактом
о десятикратном увеличении активности при переходе от (+) -тубокура-
ринхлорида (I) к его О,О-диметиловому эфиру (1а) 216, содержащему
две дополнительные метоксильные группы вместо свободных гидроксилов
в исходном алкалоиде (ср. также на стр. 282; N-метилизохондодендрин-
иодид и его О-метиковый эфир).
Установлено также, что гидрирование гетероциклического ядра в син-
тетических препаратах увеличивает кураре-активность228
vu
Кураре-активность декаметилен-бис-атропиниумиодида [(VIII), п — 10]
примерно вдвое (0,08 мг/кг) превышает активность (+) -тубокурарин-
хлорида.
Этот препарат имеет также атропиноподобное действие22Э. Харак-
терно, что соответствующее пентаметиленовое производное [(VIII),
п — 5] обладает значительно меньшей кураре-активностью2П. Активность
286
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
декаметилен-а<в-бис-аммониевой соли лауданозина (IX) 230 более чем
в 2 раза превышает активность (+)-тубокураринхлорида.
Алкалоид лауданозин (X) и его безметоксильный аналог — коклау-
рин (XI) структурно тесно связаны с (-Ь)-тубокураринхлоридом (I);
структуру последнего можно рассматривать как бы состоящей из двух
соединенных эфирной связью остатков лауданозина X. В этой связи
интересно отметить лишь очень слабую кураре-активность у лаудано-
зина (X) и коклаурина *(Х1), а также у их простейших четвертичных
солей; высокая активность появляется при переходе к соединениям
типа (IX). Заслуживает внимания следующая схема получения подоб-
ных соединений, исходя из папаверина (XII) 222»23i.
хп
Папаверин
Тетрагидропапаверин
X
Лауданозин
Синтетические курареподобнае соединения
287
Наряду с производными лауданозина, структурно сходными с произ-
водными (+)-тубокураринхлорида, изучены диаммониевые производные
дифениловых эфиров (XIII, XIV), которые также можно рассматривать
как своего рода элементы структуры (+)-тубокураринхлорида 232 (I).
Из соединений типа XIII—XV даже наиболее активные не проявляли
действия, превышающего 20—30% активности (+)-тубокураринхлорида;
лишь сложное пиперидиновое производное XVI показало такую же актив-
ность, как и (+)-тубокураринхлорид (I) при испытаниях на кроликах
и 30% активности при испытаниях на кошках.
XVI
Интересным
XVII и XVIII
курареподобным действием обладают соединения типа
и подобные им производные, полученные исходя из
288
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
атропина 223 и лауданозина ?ч°.
N(CH3)8
о—(СН2)5-------О
(активность 0,2 мг!кг)
XVII
(активность 0,2 мг/кг}
XVIII
Характерно, что замена в рассматриваемых соединениях пентаметиле-
новой группировки —(бН2)5— на тетраметиленовую —(СН2)4— резко
снижает активность.
Другая группа препаратов курареподобного действия является холин-
феноловыми эфирами 234, например, типа XIX—XXI, из числа которых
наиболее активным является триэтилхолинпирогалловый триэфир
(XXI) —пиролаксон (флакседил), обладающий примерно */3 активности
(+) -тубокураринхлорида.
OCH2CH2N(C2H8)3
I J~
/ч
-OCH2CH2N(C2H8)3
OCH2CH2N(C2H5)3
I J“
\-OCH2CH2N(C2H8)3 J-
J-OCH2CH2N(C2Hb)3 J-
(активность S0 мз/кг)
XIX
(активность 1 мг/кг)
XX
(активность 0,5 мг/кг)
XXI
Помимо четвертичных аммониевых соединений, курареподобное дей-
ствие обнаружено у а-глицериновых эфиров23S, из которых а- (о-толил) -
глицериновый эфир или 3-(о-толилокси)-1,2-пропандиол (XXII) под
названием мианезин (толсерол) вошел в медицинскую практику в каче-
стве расслабляющего мускулатуру курареподобного средства 236.
!—ОСНг-СН—СН2ОН
он
ххп
Дальнейшее развитие исследований в области кураре-препаратов
можно ожидать в следующих основных направлениях:
1. Изыскание путей синтеза (-}-) -тубокураринхлорида и близких ему
алкалоидов из класса эфирообразных бисбензилтетрагидроизохинолино-
вых соединений. В связи с тем, что до настоящего времени не осуще-
ствлен синтез ни одного из представителей этой группы алкалоидов,
данное направление призвано ликвидировать большое «белое пятно»
в химии алкалоидов.
2. Получение структурно-подобных (-}-)-тубокураринхлориду соеди-
нений, в том числе производных доступных алкалоидов (атропина, папа-
верина и др.).
3. Поиски новых типов соединений, обладающих курареподобным
действием.
Синтетические курареподобные соединения
289
В настоящее время разработана принципиальная схема синтеза
эфирообразных бисбензилтетрагидроизохинолиновых соединений.
По этой схеме 7-окситетрагидроизохинолиновое производное XXIII конденсируют
с 3-бромзамещенным эфиром 4-метоксифенилуксусной кислоты (XXIV), переводят в
эфирообразное соединение XXV, которое далее с производным гомовератриламина XXVI
через ряд стадий образует эфирообразное бисбензилтетрагидроизохинолиновое соеди-
нение XXVII. Замыкание в последнем второй эфирной связи, с последующим пере-
водом третичного основания в четвертичную соль, должно привести к образованию
диметилового эфира курарина (1а).
Полученное по этой схеме соединение XXVII действием йодистого метила было
переведено в диметиловый эфир „разомкнутого" курарина (XXVIII) 236а.
19 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
290
VI. Лекарственные вещества группы изохинолина
САЛЬСОЛИН И КАКТУСОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ
В 1933—1935 гг. А. П. Орехов и Н. Ф. Проскурнина выделили из
среднеазиатского растения Salsola Rlchtert2 (солянка Рихтера, или чер-
кез, семейства маревых Chenopodlaceae) два алкалоида изохинолиновой
структуры: сальсолин (I) и сальсолидин (II) 237.
По своему строению сальсолин и сальсолидин родственны группе так
называемых кактусовых алкалоидов, выделенных из бутонов кактуса
Anhalonlutn lewinll (мескаль) * (III) — (VII), Carnegta gigantea (VIII) и
других видов кактуса. ”
Мескалин
Н2С-----О СИ»
VI
Ангалония
VII
Лофофорин
VIII
Карнегии
Структурная близость всех этих алкалоидов подтверждает однотип-
ность путей биосинтеза в близких друг другу видах растений.
В общих чертах механизм биосинтеза многих изохинолиновых алкалоидов, иовм-
димому, может быть выражен следующей схемой:
Необходимые для этой конденсации альдегиды являются распространенными при-
родными соединениями; образование же арилэтиламинов вполне объяснимо как результат
биологического расщепления, окисления и декарбоксилирования белков и аминокислот.
* Мескаль в терапии не применяется, однако давно используется индейскими пле-
менами в качестве своеобразного наркотического средства, вызывающего цветные гал-
люцинации. Носителем этого действия является главным образом мескалин (III).
Сальсолин и кактусовые алкалоиды
291
Например, (3-фенилэтиламин легко образуется из фенилаланина (см. также образование
гистамина из гистидина, стр. 48).
|^УУСО°Н АА,
I II NH2 I II nh2
\/ \/
Интересной проверкой этой гипотезы явился следующий опыт. Разведенный рас-
твор 3,4-диоксифенилэтиламина и ацетальдегида был выдержан в течение трех дней
при температуре 25° и pH = 5.
В результате был получен с почти количественным выходом 1-метил-6,7-диокси-
тетрагидроизохинолин:
Н<
ХС=О
I
сн3
СН3
Учитывая, что эта реакция протекала самопроизвольно в условиях, приближающихся
по значению pH и температуре к природным, можно считать, что она подтверждает
реальность вышеизложенного механизма природного синтеза (биогенеза) изохинолино-
вых алкалоидов а88.
Рассмотренная схема образования изохинолинового ядра широко используется
в лабораторных условиях с применением жестких условий проведения реакции —- высо-
кой температуры, сильных водуотнимающих средств Р2О6, PCI5, ZnCl2 и т. д. (реакция
Бишлер — Напьеральского)37.
Содержание сальсолина и сальсолидина в плодах и цветах Salsola
Richtery составляет около 0,3% (в зависимости от времени сбора сырья).
Сальсолин C11H15O2N выделяют или в рацемической форме (т. пл.
218—221°), или в оптически активной правовращающей форме (т. пл.
215—216°), [а]вдля хлоргидрата +40,1°.
Сальсолидин CI2H|7O2N находится в растении в виде смеси рацемиче-
ской (т. пл. 115—119°) и оптически активной левовращающей формы
(т. пл. 71—73°, [а]л— 52,9°).
Строение сальсолина и сальсолидина было установлено путем изуче-
ния различных их превращении, главным ооразом, реакций окислитель-
ного распада и исчерпывающего метилирования 160«162. При этом было
установлено большое сходство с кактусовыми алкалоидами, особенно
с карнегином (VIII). Так, при действии иодистым метилом на саль-
солин образуется иодметилат N-диметилсальсолина, полностью идентич-
ный с иодметилатом карнегина:
п3си
I
СН.,
Окончательным подтверждением принятой для сальсолина структуры
1-метил-6-окси-7-метокси-тетрагидроизохинолина (I) явился его син-
тез 23Э, осуществленный по схеме 46.
При метилировании сальсолина диазометаном был получен сальсоли-
дин (II), чем доказывается строение последнего как О-метилового эфира
сальсолина.
19*
292
VI. Лекарственные вещества группы изохинолана
СХЕМА 46
СИНТЕЗ САЛЬСОЛИНА238
a) CH.,NO, ч
"бЛн] *
C.HlCHsO-/\Z \н
„.со- I
Мзс NH
СНэСООН
^\/СН°
с6н6сн2о-^ Y
H3CO-^Ji
О-Бензиловый эфир
изованилина
НЗ-Бензилокси-4-метокси-
ф енил)-этиламин
метокеи-3.4-дигидроизохииолин Сальсолин
Сальсолин и сальсолидин подробно изучены в фармакологическом
отношении 24°. Они получили некоторое применение при лечении гиперто-
нической болезни241. Наряду с карбохолином, бензолином, платифил-
лином и некоторыми другими препаратами, сальсолин и сальсолидин
являются сильными депрессорными средствами.
Применяемые в медицинской практике препараты представляют собой
солянокислые соли алкалоидов9в.
Сальсолин солянокислый CnH1BO2N • НС1 • Н2О—бе-
Н0~1 II Jh ль™ или слегка желтый кристаллический порошок без
н3со—/ запаха, горького вкуса; т. пл. 200—202°; растворимость
'' Y' в холодной воде 1:14, в кипящей 1:2.
сн,-нс1 Сальсолидин солянокислый Ci2Hi7O2N . НСЬ2Н2О—
белый или слегка желтоватый кристаллический порошок;
т. пл. 215°; растворимость в воде 1:15.
Некоторое применение имеет также галеновый препарат — настойка
солянки, в 1 мл которой содержится 0Д12 г сальсолина и 0,0018 г других
алкалоидов аЧ
ЛИТЕРАТУРА
1. Ф. И. Л а с с к и й, Опийный мак, Сельхозгиз, 1942.
2. С. Е. Землянский, Лекарственные растения СССР, изд. Моск. Общ. испыт.
природы, 1949, Лекарственно-техническое сырье, Сборник гос. стандартов, изд.
офиц., 1948.
3. А. Н. Маркелов, Культура опийного мака в Куйбышевской области, Сель-
хозгиз, 1940.
4. А. И. Б а н ь к о в с к и й, В. И. Му р а в ь е в а, Сборник работ по биохимии лекар-
ственных растений, 1942, вып. 7, 251.
5. Б. А. Клячкина, ХФП, 1934, 4, 29; Б. А. Клячкина, В. Ф. С о р о ч и н с к а я,
Фармация, 1939, 2—3, 10; А. Гинсберг, Н. Крашевский, ПОХ, 1936, 2,
104; М. М. Тушнякова, Э. Э. К ушко, Фармация, 1942, 1—2, 32; см. также:
К а b а у, венг. пат. 109788 (С. А.,' 1934, 28, 5182); Вег. Ung. Pharm. Ges., 1936,
12, 387; герм. пат. 524964; англ. пат. 406107; Comar, Hazard и др„ Ann.
pharm. franc., 1943, 1, 89, 135; С. А., 1930, 24, 3322; 1931, 25, 2518; К а г г е г,
Schmid, Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 722.
6. Б. А. К л я ч к и н а, Э. Я. Ш т у б е р, Бюлл. НИХФИ, 1930, 2, 22; 1931, 2, 416,
4—5, 97; Сов. фармация, 1931, 9—10, 18; Arch. Pharm., 1930, 1930, 268, 209;
1933, 271, 217, 558; Б. А. Клячкина, В. Ф. Сорочинская, Фармация
1939, 5, 8; Б. А. К л я 'Ч к и н а с сотр., пат. СССР 40979, 40980, 53168, 53224.
'7. Н. Г. П а ц у к о в с сотр., патент СССР 127 (1922), 18747 (1928).
8. С. И. К а н е в с к а я, J. prakt. Chem. [2], 1924, 108, 247.
Литература к главе VI
293
9. С. Буссе, ХФП, 1933, 127.
10. И. Г. Бы линкин, патент СССР 3381 (1924); А. П. Снесарев, ЖПХ, 1931,
8, 161; Е. Н. Виноградова, ЖПХ, 1933, 6, 150; 3. М. Вейсберг с сотр.,
Фармация, 1946, 4, 18; 1947, 1, 26; Л. А. Шварц, патент СССР 40357 (1932);
Я. М. Бернштейн, М. Б. Брауде, патент СССР 41517 (1933).
11. Gregory, Ann., 1833, 7, 261; An derson, там же, 1853, 86, 180; Merck, там же,
1836—1839, 18, 7ft 21, 202; Plugge, Arch. Pharm., 1887, 225, 343; Chem-
n I tins, Pharm. Zentr., 1927, 68, 307; 1929, 70, 101; Pharm. J., 1945, 101, 220;
Barbier, Ann. pharm. franc., 1947, 5, 121; A d a m s о n и др., Quart. J. Phar-
macol., 1946, 19, 350; Analyst, 1945, 70, 305; Pharm. J., 1947, 159, 207.
12. А. И. Портнов, Лабораторная практика, 1931, 9, 22; И. Май зелие, Совет-
ская фармация, 1935, 8, 47; сравнительная оценка методов: А. М. Халецкий,
Н. С. Микрюкова, Сборник научных трудов Ленинградского фармацевтиче-
ского института, 1947, т. 1,35; А. И. Б а н ь к о в с к и й, В. И. М у р а в ь е в, Труды
ВНИИ лекарственных растений, 1950, вып. 10, 145; обзоры: М а п п 1 с h, Arch.
Pharm., 1935. 273, 97, 199; 1941, 279, 388; Griffiths, Whalley, Chem. and
Ind., 1940, 59, 765; см. также **.
13. Ю. Ш в и ц e p, Производство химико-фармацевтических и техно-химических пре-
паратов (под ред. проф. В. М. Родионова), ОНТИ, 1934.
14. А. М. Б е р к е н г е й м, Химия и технология синтетических лекарственных средств,
ОНТИ, 1935.
15. 3. М. Вайсберг, Я. А. Ф и а л к о в, Э. Л. X р и з м а н, Фармация, 1946, 4, 18;
Г. Я. Хайт, Мед. пром. СССР, 1949, 5, 32.
16. Е. И. Гинзбург, Н. И. Гаврилов, ЖПХ, 1947, 20, 120.
17. L е w i, Castelli, Anales farm, bioquim. (Buenos Ayres), 1940, 11, 6.
18. Csokan и др., Z. anal. Chem., 1942, 124, 344; 1943, 124, 35.
19. Kirkpatrick, Quart. J. Pharm. Pharmacol., 1945, 18, 338; Rasmussen и др.,
Dansk Tids. Pharm., 1945, 19, 41.
20. David, Pharm. Z„ 1925, 70. 969; Fulton, J. Lab. Clin. Med., 1928, 13, 750: 14,
13; Am. J. Pharm., 1937, 109, 219.
21. V a n U r k, Pharm. Weekbl., 1927, 64, 571; см. также Сборник „Методы анализа
органических соединений" (под ред. А. П. Терентьева), Изд. ин. лит., 1951.
22. Maplethorp е, Evers, Pharm. J., 1925, 115, 137.
23. В. И. Скворцов, Курс фармакологии, Медгиз, 1948; Н. П. Николаев, Учеб-
ник фармакологии, Медгиз, 1948; Kruger, The Pharmacology of the opium alka-
loids, 1943; обзор: Seevers, Pfeifer, J. Pharmacol., 1936, 56, 166—187.
24. S e r t ii r n e r, G i 1 b e r t i s, Ann., 1817, 55, 56; 57, 192; 1818, 59, 50.
25. Laurent, Ann., 1847, 62, 94.
26. Gul land, Robinson, J. Chem. Soc., 1923, 123, 890, 985, 998; Wieland,
Kotake, A., 1925, 444, 69; Ber., 1925, 58, 2009; 1926, 59, 2490.
26a. Schbpf, Ann., 1927, 452, 148, 211, 220,232, 249.
27. Подробное изложение химии морфина и других опийных алкалоидов см.: А. П. О р е-
хов, Химия алкалоидов, ГОНТИ, 1938; Henry, The Plant Alkaloids, 4 ed.. Lon-
don, 1949; Manske, Holmes, The Alkaloids, N. Y., 1952; Small, Chemistry
of the Opium Alkaloids, N. Y., 1950.
27a. U. S. Pibl. Health Repts Suppl., 103 (1932); то же Suppl. № 0138 (1938) (Полный
литературный обзор по 1938 г.).
28. Vongerichten с сотр., Вег., 1900, 33, 352; Knorr, Вег., 1900, 33, 1824;
см. также: Mo settig, Mei tz пег, J. Am. Chem. Soc., 1934, 56.2738.
29. Knorr, Ber., 1889, 22, 181, 1113; 1894, 27, 1144; 1904. 37, 3494; Ann., 1909, 368, 305.
30. Синтез: P schorr, Ber., 1900, 33, 1810; см. также: Fieser, J. Am. Chem. Soc.,
1929, 51, 940; Ber., 1931, 64, 701.
31. Vongerichten, Dittmer, Ber., 1906, 39, 1718.
32. Синтез: Pschorr, Ann., 1912, 391, 40; см. также ®.
33. Ghosh, Robinson, J. Chem. Soc., 1944, 506; Holmes, J. Am. Chem. Soc.,
1947, 69, 1996; Can. Research, 1948, 26, 369; Rappoport, J. Org. Chem., 1948,
714; см. также 2e.
34. Vongerichten, Ber., 1898, 31, 3198; 1899, 32, 1521; H. П. Опарина, А. Б. Ка-
расина, Б. Г. Смирнова, ХФП, 1934, 5, 18.
35. S р a t h, Н г о m a t k а. Вег., 1929, 62, 325; см. также зв.
36. К а у, Р i с t е t, J. Chem. Soc., 1913, 947; Gull and с сотр., там же, 1929, 1666.
37. Bischler, Napieralski, Ber., 1893, 26, 1903; см. также Manske, Chem. Rev.,
1942, 30, 145; Обзор: Bergstrom, Ghem. Rev., 1944, 35, 217; Pictet с сотр.,
Ber., 1909, 42, 1973, 1979; 1910. 43, 2384; Decker с сотр., Ber., 1909, 42, 2075;
Ann., 1913, 395, 299.
38. Pschorr, Avenarius, Ber., 1929, 62, 321; см. также '*~32; Обзор работ по
синтезу Пшорра — см.: Ф и з е р, Химия производных фенантрена, стр. 48—52,
136—138, 1944 (2-е изд., Госхимиздат, 1953).
294
Литература к главе VI
39. Обзор: Manske, Chem. Rev., 1942, 30, 145—158.
40. Е i п h о 1 z, Die Pharmakologie, Berlin, 1940.
41. Manske, J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 1104.
42. В о с к e 1 h e 1 d e, S c h 1H n g, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 712.
43. Ginsburg, J. Org. Chem., 1950, 15, 1003.
44. К о e 1 s c h, J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 569.
45. Newman, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1942; Holmes, Stork, Can. J. Research,
1948, 26B, 396; J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1996, 2000; 1951, 73, 3733.
46. H. А. Преображенский с сотр., ЖОХ, 1948, 18, 167; 1951, 21, 1354.
47. Ghosh, Robinson, J. Chem. Soc., 1944, 506; Horning и др., J. Am. Chem.
Soc., 1947, 69, 2929; 1948, 70, 2072, 2261, 2941, 2945; 1949, 71, 1359; 1951, 73,
3741; Fies e г и др., J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 2548; 1939, 61, 417.
48. G r e w e с сотр., Naturwissenschaften, 1946, 33, 333; Angew. Chem., 1947, 59, 194;
Chem. Ben, 1948, 81, 279.
49. Gr ewe с сотр., Ann., 1949, 564, 161.
50. Schneder, Griissner, Hellerbach, Helv. Chim. Acta, 1949, 32, 821; 1950,
33, 1437; 1951, 34, 2218; Schmid, К a г г e г, там же, 1950, 33, 863.
51. Gross и др., Federation Proc., 1949, 8, 297.
52. Schneder и др., Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 2211.
53. G r e w e с сотр., Angew. Chem., 1949, 61, 442; Randall, Lehmann, J. Pharm.
Exptl. Therap., 1950, 99, 163.
54. Химия, получение и значение дезоксисоединений морфинового ряда (особенно
кодеина) — см.: Knorr, Вег., 1907, 40, 376, 3341, 3860, 4883; Freund и др„
J. Prakt. Chem., 1921, 101, 1; Speyer и др.. Вег., 1921, 54, 1519; 1930, 63, 646;
Smail с сотр., J. Am. Chem. Soc.; Дезоксикодеины: 1931, 53, 2214, 2227; 1932,
51, 802, 793; 1934, 56,2466, 58, 192; Дезоксиморфины: 1933, 55, 2874, 3863; J. Org.
Chem., 1939, 3, 509; 1940, 5, 334, 350; Goto, Aral, Ann., 1941, 547, 194
(стереоизомерия).
55. Gates и др., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 228, 1141, 4839.
56. Gates, T s c h u d i, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 1109.
57. Rapoport и др., J. Am. Chem. Soc., 1951,73, 5900.
58. H e 1 b e r g e r, Re bay, Ann., 1939, 539, 187.
59. Speyer, S k i t а и др., Ber., 1920, 53, 2250; 1921, 54, 1519, 1560.
60. E u w, R e i c h s t e i n, Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 654.
61. Smail, J. Org. Chem., 1939, 3, 618.
62. G. Stork в кн.: Manske, Holmes, The Alkaloids, N. Y., 1952, t. 2, стр. 171.
63. Sm all, J. Org. Chem., 1939, 3, 618.
64. S c h 6 p f, Ann., 1930, 483, 157.
65. Knorr и др., Ann., 1909, 368, 305; Freund, Ber., 1895, 28, 941.
66. SchOpf, Ann., 1930, 483, 157.
67. Mannich, Arch. Pharm., 1916, 254, 349; 1920, 258, 295.
68. Em de, Helv. Chim. Acta. 1930. 13, 1035.
69. Goto, T a k e b e, Proc. Imp. Acad. Tokyo, 1933,9, 320; T a k a о r i, D. m. W„ 1936,62,
1634; Обзор: Krueger и др., Suppl. № 165, Publ. Health Reports, USA, стр. 999.
70. Rapoport, Payne, J. Org. Chem., 1950, 15, 1093, 1103.
71. Grim aux, Compt. rend., 1881. 92, 1140, 1228; 93, 67, 217, 591.
72. В. M. Родионов с сотр., Журн. фарм. инет., 1921; Bull, de la Soc. Chim. de France,
1926, 4, 39, 305; патент СССР 2699, 20083, 50438, 191609; см. также: Синтезы
органических препаратов, сборник 1, 101, изд. АН СССР, 1950.
73. Герм. пат. 39887, 92789, 95644, 96145, 102364, 107225, 108075, 131980, 189843, 214783,
224388, 261589, 247180 (1912, Фрдл., 10, 1215), 418391; англ. пат. 7413.
74. Герм. пат. 165899, 191088.
75. Фармацевтические препараты, Справочник, ОНТИ, 1934.
76. М. Л. Ладыженский. Героин и кодеин и их сравнительное фармацевтическое
действие на животный организм, Диссертация, г. Юрьев. 1901; Ф. Феррейн,
О гомологах морфина — кодеине и этилморфине и некоторых их производных,
Диссертация, 1912; см. также 23.
77. В. А. Смирнов Госпитальное дело, 1945, 10—И, 18.
78. U 11 m а п п, Wenner, Ann., 1903, 327, 120.
79. А. М. Б е р к е н г е й м, С. Й. Лурье, Труды 2 МГУ, 1928, 99; см. также 14
и ,3.
80. А. Е. Баталов, О действии дионина на глаз, Диссертация, М., 1901; А. А. Крас-
ин ц к и й, Труды Витебского медицинского института, 1939, т. 2, 479.
81. С. А. Ф андрей, Советский врач, 1937, 16, 1217.
82. В. И. Ельник, Госпитальное дело, 1947, 2, 48.
83. Faris, Smail, J. Org. Chem., 1936, 1, 194; Chabrier и др., C. r. Acad. Sei.,
1950, 231, 4, 289; см. также С. А., 1950, 44, 9062.
84. Н е з s е, Ann., 1884, 222, 203.
Литература к главе VI
295
85. О. Ю. Магидсон, Ц о ф и н, патент СССР 3264 (1924); А. М Беркенгейм,
Р. С. Лившиц, Труды 2МГУ, 1928, 89; см. также 14 и 13.
86. Oldenberg, Вег., 1911, 44, 1829; герм. пат. 260233 (Фрдл., 11, 996); Skit а,
Franck, Вег., 1911, 44, 2862.
87. Герм. пат. 365683; 380919 (Фрдл., 14, 1301); см. также: 607931, 617238, 623821,
415097; Knoll, Jahresbericht der chem. Technol., 1928, 69, 121; Eddy, J. Am.
Med. Assoc., 1933, 100, 1031 (Дилаудид).
88. Mannich, Lfiwenheiin, Arch. Pharm., 1920, 258, 295; Freund, Speyer
и др., Ber., 1920, 53, 2250; 1924, 57, 1404, 1409, 1422, 1427 (Различные производ-
ные кодеииона); см. также 87.
89. Knorr и др., Вег., 1903, 36, 3068; 1906, 39, 844, 1409; 1907, 40, 4889; Speyer,
SchOpf и др., Ann., 1922, 430, 1; 1931, 489, 224.
90. Герм. пат. 408870 (Фрдл., 14, 1303); 421217; см. также 89,
91. Замещенные в ядре производные морфина: Small и др., J. Am. Chem. Soc.,
1935, 57. 2651; 1936, 58, 192, 1457; J. Org. Chem., 1938, 3, 509, 618; 1947, 12, 839;
см. также: Rolinson, Nature, 1947, 160, 815.
92. Small и др., J. Org. Chem., 1938, 3, 204; 1947, 12, 284; Eddy, J. Am. Pharm.
Assoc., (Pract. Ed.), 1947, 8, 430; Med. Times, 1947, 75, 157; англ. пат. 492702,
495251; ам. пат. 2178010.
93а. Англ. пат. 451203, 454747; ам. пат. 2087134.
936. Механизм реакции: Small и др., J. Org. Chem., 1940, 5, 334; см. также Ч
94. Б. Н. Воронцов, Русск. физнол. журн., 1929, 12, 3, 198; А. Л. За к, А. Г. К р а-
т и о н о в, Журн. эксп. биол. и мед., 1927, 4, 14, 906 8, 19, 94; Ф. Г. Д у б и н и н,
Бюлл. ВИЭМ, 1936, 6, 38. ;
95. Н. В. Ефремов, Труды Ленинградской психиатрической больницы им. Кащенко,
1935, 119; Р. М. Кузнецова, Н. И. Егорова, Труды республиканской
психиатрической больницы, 1, 108, Ташкент, 1935; Г. М. Метельск и й, Невра-
патология и психиатрия, 1940, 9, 5, 47.
96. Минздрав ССС, ГАПУ, Аннотации на отечественные лекарственные препараты,
Медгиз, 1949, стр. 47.
97. Freund, Speyer, Skita и др., Вег., 1920, 53, 2250; 1921, 54, 1560; SchOpf,
Winterhalder, Ann., 1927, 452, 232; Small и др., J. Am. Chem. Soc., 1936,
58, 1457; Gulland, Robinson, J. Chem. Soc., 1923, 998.
98. Freund, Ber., 1906, 39. 847; Speyer, Sarre, Ber., 1924, 57, 1404; см. также:
С. И. Каневская с сотр., ЖПХ, 1945, 18, 374; ЖОХ, 1947, 17, 1203.
99. F r e u n d, Speyer, J. prakt. Chem., 1916, 94, 135; герм. пат. 286431; Merck,
герм. пат. 411530.
100. Герм. пат. 296916 (Фрдл., 13, 880).
101. Speyer, Ann., 1923, 430, 37.
102. SchOpf, Ann., 1927, 452, 249; Lutz, Small, J. Org. Chem.,1939, 4, 220.
103. С. И. Каневская, С. Ф. Митрягина, ЖОХ, 1947, 17, 1203.
104. С. И. Каневская, Д. 3. Я с к и н а, С. Ф. Митрягина, ЖПХ, 1945,
18, 374.
105. Klee и др.. Arch. Pharm., 1914, 252, 211; SchOpf, Borkowsky, Ann., 1927,
458, 148; Callow, Gulland, Haworth, J. Chem. Soc. 1929, 1444.
106. В. В. Киселев, P. А. Коновалова, ЖОХ, 1949, 19, 148; Фармакологиче-
ское исследование изотебаина: Б. А. К о н е о и, П. П. С а к с о н о в, Фармако-
логия и токсикология, 1946, 19 (6), 14.
107. О связи между химическим строением и анальгетической активностью в ряду
морфиновых соединений — см.: Small и др., Studies of Drug Addiction, Sup-
plement № 138 to the Public Health Reports, U. S. Cont. Printing Office, Wasch.,
1938; F о u r n e u a, Chim. et Ind., 1938, 39, 1043; Eddy, Am. J. Med. Sci., 1939,
197, 464; Himmelsbach и др., J. Pharm. Exp. Then, 1939, 67, 239; 1940, 70,
293; 1941, 71, 42; 1943, 77, 17; 1944, 81, 288; Fed. Proc., 1943, 2, 187-201.
108. Angew. Chem., 1952, 64 (8), 229.
109. Обзоры no синтетическим анальгетикам: Small, Eddy и др., Newer Synthetic
Analgesis, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1948, 51,1—174; В er gel, Mo r r i s о n, Quart.
Rev. Chem. Soc., 1948, 2, 349; обзор 370 работ (по 1939 г.): Mall, Vasseler,
Bull, des Stupefiants, 1950,2, 89—103; Lee, Berger и др., J. Org. Chem., 1947,
12, 885, 894, 904.
109a. Пиперидолы: F о s t e r, Carman, J. Pharm. Ther., 1947, 91, 195.
110. Burger, Mose t tig, J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 1570.
111. Klilz и др., герм. пат. кл. К 150382, IV С/12р (1938).
112. Burger и др., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 1054; 1945, 67, 566; Во vet,
Bovet-Nitti, Medicaments du systfeme vegetatif, Karger, Basel, 1948,
стр. 247.
113. Dodds и др.. Proc. Roy. Soc., 1944, Ber., 132, 119; J. Physiol., 1945, 104, 47;
Smith, ам. пат. 2442865 (1948).
296
Литература к главе VI
114. Kiilz и др., ам. пат. 2276618, 276619; Не пек a, Medicine in its Chemical Aspects,
111, Bayer, Leverkusen, 1938, стр. 380; Harnest, Burger, J. Am. Chem.
Soc., 1943, 65, 370.
115. E is le b, Ber., 1941, 74, 1433; см. также: D. m. W., 1939, 65, 967; Обзор по лидолу:
J. Am. Med. Assoc., 1943, 122. 222.
116. Office of the Publ. Board Depart, of Commerce, Washington, 1945; I. G. Hechst am
Main, Report PB 981, 94 (1945).
117. В er gel и др., J. Chem. Soc., 1944, 265.
118. M. Д. Машковский, Справочник о новых лекарственных препаратах, Мед-
гиз, 1948.
119. Фармакология лидола: Н. И. Ефимов, Фармакология и токсикология, 1942, 5,
11; М. Г. Созина, там же, 1948, 11, 3.
120. Применение лидола: В. М. Каратыгин, Е. И. Калибина, Клиническая
медицина, 1943, 10—11, 63; М. Я. С ере некий, там же, 1944, (1), 11, 23.
121. Eddy, J. Chem. Pharm. Assoc., 1950, 39, 245; Kagi, Miescher, Helv. Chim.
Acta, 1949, 32, 2489; Bernstein, Schweiz. Med. Wschr., 1949, 79, 1159.
122. В er gel и др., Brit. J. Pharmacol., 1946, 1, 4; J. Chem. Soc., 1944, 269.
123. Lee, Berger и др., J. Org. Chem., 1947, 12, 885, 894, 904, 911; Foster, Car-
men, J. Pharm. Exp. Ther., 1947, 91, 195; Jansen, Dansk. Tids. Farm., 1943,
17, 173.
124. H. H. Назаров с сотр., Изв. АН СССР, ОХН, 1948, 6, 610, 631; 1949, 1, 68;
5, 493, 504; см. также: Guareschi, Асе. di Torino, 1894, 29, 680; Ber., 1895,
28, Ref. 160.
125. Bockmiihl и др., герм. пат. 711069.
126. Фармакология и применение фенадона: С. Ю. Шасс, Новые лекарственные сред-
ства, изд. АМН СССР, 1951; Scott, Gehen и др., J. Pharm. Exp. Ther., 1946,
87, 63; 1947, 91, Curr. Res. Anesth. Aualg., 1947, 26, 12, 18; Science, 1946, 104,
587; Eddy, J. Am. Pharm. Assoc., Pract. Ed., 1947, 8, 536; Kirchhof, David,
J. Am. Pharm. Assoc., 1950, 39, 245; West J. Surg., Obst. Gyn., 1947, 55, 183;
Greig, Arch. Biochem., 1948, 17, 129.
127. S c h u 11 z, Easton и др., J. Am. Chem. Soc., 1947. 69, 188, 724, 976, 2454,
2941; 1952, 74, 5619; 1948, 70, 76; В г о d e, J. Org. Chem., 1948, 13, 191; ам. пат.
2497789 (С., 1951, 1, 1914).
128. Dodds и др., Nature, 1943, 151, 614; 1944, 154, 514; Proc. Roy. Soc., 1944, 132,
119; Brit. Med. Bull., 1946, 4, 88; Sherrod и др., Fed. Proc., 1948, 7, 234, 255.
129. Thorp и др., Nature, 1947, 159, 679; 160, 605; В rode и др„ J. Org. Chem.,
1948, 13, 193.
130. Willson, Hunter, Brit. Med. J., 1948, 553; Basil и др., Brit. J. Pharm., 1950,
5, 125.
131. Schueler и др., Science, 1946, 103, 221; J. Am. Pharm. Assoc., 1949, 38, 74.
Папаверин
132. Merck, Ann., 1848, 66, 125; 1849, 72, 50.
133. Goldschmidt и др., Monatsh., 1883, 4, 704; 1855, 6, 372, 667, 954; 1888, 9,
353, 675, 781; 1899, 10, 673, 692; 1898, 19, 324.
134. Папаверолин и его производные: Kltasato, Robinson, J. Chem. Soc., 1932,
785; Menon, Proc. Ind. Acad. Sci., 1944, 19A, 21.
135. Pictet, Gams и др., Ber., 1909, 42, 2949; Compt. rend., 1909, 148, 925; 149,
210; см. также: F r i t s c h, Ann., 1903, 329, 37; Mannich, W a 11 h e r, Arch.
Pharm., 1927, 265, 1; 1929, 267, 601; Rosenmund и др., Ber., 1927, 60, 392;
Виски др., J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 310, 3610; Jong, Robinson, J.
Chem. Soc., 1933, 274; см. также ,4:!.
136. M i 1 i k e n и др., Цит. no Burger, Med. Chem., 1, 406, N. Y„ 1951.
137. Г. И. Враз, А. К. Чижов, ЖПХ, 1953, 26, 337.
138. W a h 1, Bull. Soc. Chim. France, 1950, 17, 680 (C. A., 1951, 2492); G a I a t, J. Am.
Chem. Soc., 1950, 72, 4436; 1951, 73, 3654.
139. Подробный обзор: Органические реакции, сборник 1, стр. 291, Изд. ин. лит.,
1948; Обзор по азлактонам: там же, сборник 3, стр. 190, Изд. ин. лит., 1951.
140. Обзоры спазмолитических соединений: Blicke, Ann. Rev. Biochem., 1944, 13, 549;
Raymond, J. Am. Pharm. Assoc., 1943, 32, 249; Различные спазмолитические
соединения, см. также Bogert и др.. J. Org. Chem., 1939, 4, 71; Heilbron
и др., J. Chem. Soc., 1943, 401, 404, 406, 413, 417, 419; Burtner, В lick и др.,
J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 262, 1582, 1725; 1944, 66, 1645, 1821.
140a. Morrison и др., J. Chem. Soc., 1950, 2887; см. также: C., 1951, 1, 2142;
II, 670.
141. Shepard, Noth, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4364.
142. Nolle r, Azima, J. Am. Chem. Soc., 1950,72, 17.
Литература к главе VI
297
143. Spath, Burger, Ber., 1927, 60, 704; 1930, 63, 2098.
144. I s s е к u t z и др., Arch. Exptl. Path. Pharm., 1932, 164, 158, 173 (C. A., 1932,
26, 3836); см. также: 1936, 182, 390; W e i j 1 a r d и др., J. Am. Chem. Soc.,
1949, 71, 1889.
145. Merks, Ber., 1930, 44, 12; герм. пат. 556709; 613005.
146. Clem о, Turnbull и др., J. Chem. Soc., 1946, 701; J. Am. Chem. Soc., 1952,
74,4611; см. также: Cunningham, Fellows, Feder. Proc., 1942,1, 148; F о d о r
и др„ С. A., 1938, 32, 2124; Ber., 1943, 76, 1216; 1938, 71, 541; Bide, Wilkin-
son, J. Soc. Chem. Ind., 1945, 64, 84; Pfeiffer и др., J. prakt. Chem., 1940,
154, 157; Buck, Spath и др., Ber., 1935, 68, 496, 1310, 1744; 1936, 69, 378,
622; S 1 о 11 а и др., Angew. Chem., 1933, 46, 766.
147. Kiilz, Rosenmund и др., Ber., 1939, 72, 19, 2161; J. Pharm., 1941, 71,
327 320
148. Lehman, J. Pharm., 1941, 71, 317.
149. Junkman, Arch. Exptl. Path. Pharmacol., 1940, 195, 175; Hesse и др., Klin.
Wochschr., 1936, 15, 1164; В lick e и др., J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 91, 93,
771, 774; Geiter и др., Feder. Proc. 1943, 2, 28, 79; ам. пат. 2180344 (1939),
2230752, 2230753, 2230774 (1941); 2256434 (1942); см. также «Ч
150. Gruber, J. Pharm., 1936, 56, 284; Mitgge, Kiin. Wochschr., 1933, 12, 381.
151. Sa v ini, Arch. Int. Pharmacodyn. Therap., 1950, 82, 127.
152. С e r k о v n i k о v, Pre log, Ber., 1941, 74, 1648; Burtner, Brown, J. Am.
Chem. Soc., 1947, 69, 630; см. также: E i s 1 e b, Ber., 1941, 74, 1433, 1926;
D. m. W., 1939, 65, 967; Remouchamps, Presse med., 1950, 58, 853 (C.,
1951, 1, 1908).
153. С. В. Аничков, Новости медицины, вып. XII, 1, Медгиз, 1949; М i е s с h е г,
Hoffmann. Helv. Chim. Acta, 1941, 24, 458; Meier, Kiin. Wochschr., 1936, 15,
1403; ам. пат. 2265184, 2265185 (С. A„ 1942, 36, 1737).
154. Lehmann, Knoefel, J. Pharm., 1942, 74, 277; см. также: герм. пат. 656784,
657526 (1938); ам. пат. 2221828 (1940).
155. Ray, Rieveschl, J. Am, Chem. Soc., 1943, 65, 836; Kerwin и др., J. Am.
Chem. Soc., 1950, 72, 940, 3983 (C., 1951, 11, 673, 674).
156, Burtner, C u s I c, J, Am. Chem. Soc., 1943, 65, 262, 1582.
157. Wagner-Jaureg и др., Ber., 1939, 72, 1458.
158. H a f p e r n, Arch. Intern. Pharmacodyn., 1938, 59, 149.
159. Hoffmann, Helv. Chim. Acta, 1941, 24, 36E.
160. В 11 c k e, Tsao, J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1645.
161. Различные бензильные производные и роль бензильной группы: М о с h t, J. Pharm.
Exp. Ther., 1917, 9, 121, 197; 1918, 11, 389, 419; Braun и др., Ber., 1922 , 55,
1666; Diinning и Др., J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 1565.
162. Matthiessen и др., J. Chem. Soc., 1863, 16, 342; Proc. Roy. Soc., 1870, 17, 337.
162a. Roser, Ann., 1889, 254, 334, 359 (вывод структурной формулы); см. также:
Freund, Spath и др., Вег., 1903, 36, 1521; 1934, 67, 2095.
163. Perkin, Robinson, J. Chem. Soc., 1911, 99, 775.
164. Liebermann, Ber., 1896, 29, 183, 2040; Kersten, Ber., 1898, 31, 2098.
165. Jones, Perkin, Robinson, J. Chem. Soc., 1912, 101, 258.
166. Sal way, J. Chem. Soc., 1910, 97, 1208; Decker, Ann., 1913, 395, 328; более
поздние синтезы: Kindler, Peschke, Arch. Pharm., 1932, 270, 353.
167. См. Ц стр. 375; герм. пат. 175079, 18395 (Фрдл., VIII, 1168—69).
168. Decker, J. prakt. Chem., 1893, 47, 222.
169. Hantzsch, Kalb, Ber., 1898, 32,3109; 1900, 33, 2201; см. также: Freund,
Bamberg, там же, 1902, 35, 1739.
170. Dobbie, Lauder, Tinkler, J. Chem. Soc., 1903, 83, 598; 1904, 85, 121.
Алкалоиды гидрастиса
171. F r e u n d, Will, Ber., 1887, 20, 88.
172. К. С. Топчиев, ЖПХ, 1933, 6, 529 (описание метода и библиография); Р у m а п,
Re mfr у, J. Chem. Soc., 1912, 101, 1595.
173. F г е u и d, Ann., 1913, 397, 30; герм. пат. 179212,241136, 242217, 242573,259873
(Фрдл., 8, 1172; 10, 1196); Ульман, 11, 294.
174. Decker с сотр., Вег., 1909, 42, 2075; Ann., 1913, 395, 299, 321, 328, 342; Pictet,
Kay, Kaufmann и др., Ber., 1909, 42, 1973; 1911, 44, 2356; 1917,50, 1630,
1923, 56, 690; К i п d 1 е г и др., Arch. Pharm., 1927, 265, 389; 1932, 270, 353; Dey,
Govindchari, Currait. Sci. (India), 1944, 13, 203; герм, пат. 254860;
245523, 267699, 279194, 280152, 320840, 336153; англ. пат. 191233 (1923).
175. Получение и свойства хинолизина и его аналогов: Diels, Alder и др., Ann.,
1932, 498, 16.
298
Литература к главе VI
Алкалоиды ипекакуаны
176. А. И. Балдина, Советская медицина, 1949, 4, 17.
177. Г. В. Эпштейн, Паразитические амебы, Медгиз, 1941.
178. Э. Абрамович, Клиническая медицина, 1922, 2, 23.
179. А. П. Беляев, Врачебная газета, 1928, 4, 357; И. А. Кассирский, Очерки
рационализации химиотерапии, Медгиз, 1951.
180. III. Д. Машковский, Е. А. Павлова, Микробиологические методы иссле-
дования при инфекционных заболеваниях, Медгиз, 1949, стр. 351.
181. Е. Е. Шу макович, Доклады ВАСХН им. Ленина, 1948, 13, 40.
182. Г. М. Семенов, Д. А. Коган, Медицинская мысль Узбекистана, 1927, 2, 30.
183. Melchior, Wien. kiln. Wochschr., 1949, 35/36, 581.
184. M. H. Варламов, Советская фармация, 1933, 5, 22.
185. Т. Tanaka, Folia Pharm. Jap., 1940, 28, 75 (С. A., 1940, 4410).
186. Garcia-Blanco, Trabajos inst. naceciene. med., 1943—44, 2, 559 (C. A., 1948,
8887).
187. Hartwell и др., Cancer Res. 1946, 6, 489; McConnell и др., там же, 1947,
7, 716.
188. Pelletier, J. de Pharm., 1817, 3, 147; 4, 322.
189. В. Подвысоцкий, Новые фармацевтические п химические исследования над
алкалоидом корня ипекакуаны эметином, Диссертация, Петербург, 1879; Н. Н. Т о-
карев, Материалы к фармакологии эметина. Диссертация, Петербург, 1895.
190. Методы определения эметина — см.: Б. А. Клячкина, Ф. Д. 3 и л ь б е р г, Бюлл.
НИХФИ, 1931, 4—5, 103; 7—9, 153; Ю. Н. Р о з е н б л ю м, Фармация, 1945.2,21;
Выделение цефаэлина: Ф. А. Коновалова, Авт. свид. СССР 20082.
191. Staub, Helv. Chim. Acta, 1927, 10, 826.
192. Spath, L e i t h e, Ber., 1927, 60, 688.
193. Brindley, Pyman, J. Chem. Soc., 1927, 1067.
194. Pailer, Spath и др., Monatschr., 1948, 78, 348; 79, 127, 135; 1949, 80, 101.
194a. Там же, 1948, 79, 331; Janot, Bull. Soc. Chim., 1949, 185; Battersby,
Openschaw, J. Chem. Soc. Suppl. No 1, 1949, 59, 67; Experientia, 1949, 5,
114 (C. A. 1950, 43, 656); J. Chem. Soc., 1949, 3207.
1946. К вопросу о строении рубрэметина—см.: Karrer с сотр., Helv. Chim. Acta,
1948, 31, 1219; 1949, 32, 960; 1950, 33, 291.
195. Robinson, Nature, 1948, 162 (2) 524.
196. Sugasawa, Kobayaschi и -др., J. Pharm. Soc. Japan, 1949, 69, 85 (C. A.,
1950, 44, 1514); см. также: Ber., 1941, 74, 537.
197. P. П. Евстигнеева, Синтез алкалоида эметина, Диссертация, МИТХТ
им. Ломоносова, 1950; Л. И. Захаркин, Исследование в области алкалоида
эметина, Диссертация, МИТХТ им. Ломоносова, 1949; Р. С. Лившиц,
Н. А. Преображенский, М. С. Бардинская, ЖОХ, 1945, 15, 836.
198. Р. П. Евстигнеева, Р. С. Лившиц, Л. И. Захаркин, М. С. Байнов а,
Н. А. Преображенский, ДАН СССР, 1950, 4, 539.
198а. Там же, 1951, 3, 421, ЖОХ, 1952, 22, 1467.
199. Kindler, Hesse, Arch. Pharm., 1933,271, 439; Schwoegler, Adkins, J. Am.
Chem. Soc., 1939,61,3499; Blicke и др., 1941, 6% 1964; Hoerr, J. Org. Chem.,
1944, 9, 201; Biggs, Bishop, Ind. Eng. Chem. (Ind. Ed.), 1946, 38, 1084;
H e п e c k e, Ber., 1946, 82, 104; Martin, M a r t e 11, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70,
1817.
200. Многочисленную литературу no амебоцидным препаратам — см.: Г. В. Эпштейн,
Паразитические амебы, Медгиз, 1941; Handb. Chemother., I, 224—256; (FI-
scher), Leipzig, 1932 (полный обзор по 1932 г.); Brit. Med, J., 1941, 225; Trans.
Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 1947, 41, 55 (конфер’енция по амебиозу).
201. О соединениях типа ХХХШ—XXXVII: Р у m а п и с сотр., J. Chem. Soc., 1929,
2010; 1931, 36; Biochem. J., 1933, 27, 727; 1934, 28, 264; Chem. a. Ind., 1937, 56,
789; Sugasawa с сотр., Proc. Imp. Acad. (Tokyo), 1939, 15, 82; Ber., 1941, 74,
537; King, Robinson, J. Chem. Soc., 1938, 1475; Hahn, Gudjons, Ber.
1938, 71, 2183.
202. Goodwin, Sharp и др., Brit. J. Pharm., 1948, 3, 49, 62.
202a. Henry, Brown, Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg., 1923—1924, 17, 61; Acton,
Lancet, 1922, 122.
203. H. А. Преображенский с сотр., ЖОХ, 1951, 21, 1361; M. С, Байнов а,
Р. П. Евстигнеева, Р. С. Лившиц, К. К. Кузьмина, Н. А. Преобра-
женский, ЖОХ, 1953, 23, 149; Л. И. Захаркин, Н. А. Преображен-
ский, ЖОХ, 1953, 23, 518; Р. С. Лившиц, М. С. Б а й н о в а, С. Д. Куприя-
нова, Н. А. Преображенский, ЖОХ, 1953, 23, 522; Р. С. Лившиц,
М. С. Байнов а, А. И. Гуревич, Н. А. Преображенский, ЖОХ, 1953,
23, 525.
Литература к главе VI
299
Кураре-алкалоиды
204. Bflhm, Arch. Pharm., 1897, 235, 660.
205. King, J. Chem. Soc., 1935, 1381.
206. В. И. Скворцов, Курс фармакологии, Медгиз, 1948, стр. 108; Г. Мейер,
Р. Готлиб, Экспериментальная фармакология, как основа лекарственного
лечения, т. I, Медгиз, 1940, стр. 47.
207. Обзоры: М. Д. Машковский, Советская медицина, 1947, в, 30; Robbins,
Anesthesiology, 1947, 8, 252, 348; Hofmann, Mussgang, Karbe, Pharmacie,
1948, 3, 485; 1949, 4, 11, 17. — Доклады конференции по (-Ь)-тубокурарин-хло-
риду: Brit. Med. J., 1947, 451.
208. King, J. Chem. Soc., 1935, 1381; 1939, 1157; 1940, 737; 1947, 936; 1948, 265;
см. также: Science, 1943, 97, 467; Nature, 1946, 158, 515; Dutcher, J. Am.
Chem. Soc., 1946, 68, 419; А. А. Лихачев, Физиологический журнал СССР,
1934, 17, 5, 1093.
209. Foster, Analyst, 1947, 72, 62; Quart. J. Pharm., 1947, 20, 228, 412
210. Wieland и др., Ann., 1937. 527, 160; 1938, 536, 68: 1941, 547, 140, 156; Die
Chemie, 1942, 55, 85; герм. пат. 665511, 695066; ам. пат. 2297272; Karr er,
Schmidt, Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 1853; 1947, 30, 1162, 1771, 2081.
211. H. Ф. П p о с к у p н и н а, А. П. О p e x о в, Bull. Soc. Chim., 1938, 5, 1357; Ж0Х,
1940, 10. 707; H. Ф. Проскурнина, ЖОХ, 1946, 16, 129.
212. E. С. Комиссарова, Фармакология и токсикология, 1945, 8, 17.
213. Scholtz и др., Arch. Pharm., 1906, 244, 555; 1911, 249, 416; 1913, 251, 136; 1914,
252, 513; 1915, 253, 622; Spath, Kuffner и др., Ber., 1928, 61, 1698; 1934, 67, 55;
King, см. ao8, а также: J. Chem. Soc., 1936, 1276; 1937, 1481; Faltls и др.,
Ber., 1934, 67, 231; 1936, 69, 1269; 1941, 74, 79.
214. King, J. Chem. Soc., 1939, 1157; см. также 208.
215. Обзоры: Ind. Physiol. Rev., 1936, 16, 527; Craig, Chem. Rev., 1948, 42, 285;
Paton, J. Pharm. Pharm., 1949, 1, 273; Cook, в кн. Progress in Organic Che-
mistry, London, 1952, т. I.
216. Marsh и др., J. Pharm, 1948, 92, 454.
217. Barlow, Ing. Nature, 1948, 161, 718; Brit. J. Pharm., 1948, 3, 298.
218. Paton и др., Nature, 1948, 161, 718; 1949, 162, 810; Lancet, 1949, 256, 21.
219. Marsh, Herring, J. Pharm. Exp. Therap., 1951, 101, 26.
220. В о v e t. и др., Rend. 1st. Sup. San., 1949, 12, 106; Gazz. chim. ital., 1940, 79, 129
(C A. 1950, 44, 1031); Phillips, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71,3264.
221. Castillo и др., J. Pharm., 1950, 98, 5, 99, 458.
222. Hoflehner, Zbl. Chirurg, 1952, 77, 1286 (C. A., 1953, I, 411).
223. Fusco, Bovet и др., Gazz. chim. Ital., 1948, 78, 511 (C. A., 1949, 43,
2190).
224. M u s h i n и др.. Lancet, 1949, 256, 726; Walker, J. Chem. Soc., 1950,
193.
225. Phillips, Science, 1950, 112, 536; J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4320.
226. Muller, Gay, Bull. Soc. Chim. France, 1953, 28, 1270.
227. Phillips и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 106, 3949; 1952, 74, 3683.
228. Taylor и др., Nature, 1949, 164, 491; 1950, 165, 602; J. Chem. Soc., 1951,
1150.
229. Kimura и др., J. Pharm., 1950, 98, 286.
230. Taylor, Nature, 1951, 167, 692; J. Chem. Soc., 1952, 142.
231. Graig, Tar be 11, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, No 8.
232. Coop и др.. Nature, 1950, 165, 899, 601.
233. Bovet и др., Compt. rend., 1946, 223, 597; 1947, 224, 1733; Compt. rend. Soc.
Biol., 1947, 141, 979, 981.
234. В о v e t и др., Compt. rend. Acad. Sci, 1947, 225, 956 (C. A., 1948, 42, 2353);
Armstrong, Lancet, 1950, 258, 1131.
235. Berger, Bradley и др., Brit. J. Pharm., 1946, 1, 265; Nature, 1947, 159, 813;
Lancet, 1947,252,97; Burke, Linegar, Fed. Proc., 1948, 7, 208; Gale и др.,
J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3710, 3716.
236. Malli ns on, Lancet, 1947, 252, 98; Berger, J. Pharm. Exp. Then, 1948, 93, 470.
236 a. Л. В. Волкова, Синтез эфиров бисбензилтетрагидроизохиноиновых основа-
ний, Диссертация МИТХТ им. Ломоносова, 1953.
Сальсолин и кактусовые алкалоиды
237. А. П. Орехов, Н. Ф. Проскурнина, Вег., 1933, 66, 841; Г934, 67, 878; Bull
Soc. Chim., 1937, 4, 1265; 1939, 6, 44; ЖОХ, 1937, 7, 1999.
238. Schopf, Bayerly, Ann., 1934, 513, 190.
300
Литература к главе VI
239. А. П. Орехов и др„ Вег., 1934, 67, 1214; см. также: Spath, Dengel, Ber,
1938, 71, 113 и 2“7; об N-производных сальсалина и сальсолидина — см.:
Н. Ф. Проскурнина, В. М. Мер лис, ЖОХ, 1949, 19, 1571; Г. С. Гви-
шиани, Физиол. журн. СССР, 1938, 24. 6, 1174.
240. Ю. И. Сырнева, Фармакология и токсикология, 1938, I, 1, 95; В. И. Сквор-
цов, там же, 1941, 4, 4—5, 61 (обзор); Е. Б. Верх ин, К фармакологии саль-
солина, Диссертация, Симферополь, 1948.
241. Л. 14. Лившиц, Советская медицина, 1937, 6, 42; М. М. П а н ч е и к о в,
М. П. Котелевский, там же, 1939, 9, 27; Ю. А. П е т р о в с к и й. Врачеб-
ное дело, 1940, 7—8, 527; В. Б. Ротенберг, Клиническая медицина, 1940, 18,
9, 37 (обзор новых гипотензивных средств); Д. Л. Ш т и в е л ь, Врачебное дело,
1940, 7—8, 561; Ц. Я. Коган, там же, 1942, 3—4, 167.
242. Д. М. Российский, Военно-морской медицинский сборник, 1945, 4, 25.
VII. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ ХИНОЛИНА
Гетероциклическая система хинолина (а,р-бензпиридина) *
?
является структурной основой многих природных физиологически актив-
ных веществ и ряда синтетических лекарственных препаратов.
Из природных соединений, содержащих в своей молекуле хинолино-
вую структуру, наиболее практически ценными являются хинные алка-
лоиды, среди которых хинин занимает особо важное место как анти-
малярийное средство. Хинин и другие антималярийные препараты ши-
роко используются при лечении малярии.
В СССР проводятся работы по освоению однолетней культуры хин-
ного дерева на Кавказе. Смесь алкалоидов, выделяемых из стеблей, кор-
ней и листьев этой культуры, называется «советский хинет». Показано,
что для определения хинина в этом препарате могут быть успешно
использованы приемы хроматографического люминисцентного анализа 6а.
По терапевтическому действию препарат совхинет, содержащий 4,2%
хинина, 10,5% цинхонидина, 1,3% гидрохинина и 0,26% хинидина, не
отличается от соответствующих препаратов хинина (тотохин, хинетум,
и др.)8-9.
В СССР, благодаря широкому осушению болот (являющихся рассад-
никами комаров — переносчиков малярии) и прекрасно организованной
системе профилактики и лечения, в настоящее время малярийная про-
блема полностью решена: малярия как массовое заболевание искоренена.
Далеко не последнюю роль в решении этой задачи сыграли высокоэффек-
тивные антималярийные препараты (акрихин, плазмоцид, бигумаль
и др.), выпускаемые отечественной фармацевтической промышленностью.
Следует отметить, что с изучением химической структуры хинина
связано развитие химии всего ряда соединений хинолина, а также и мно-
гих других азотсодержащих гетероциклов. Особенно важную роль
для развития химии лекарственных веществ сыграло изучение хинина
наряду с морфином, кокаином и некоторыми другими алкалоидами.
Одним из результатов всестороннего химического и фармакологического
изучения хинных алкалоидов (и близких им соединений) явился синтез
разнообразных лекарственных препаратов (в том числе антималярий-
ных), содержащих гетероциклическую систему хинолина.
По характеру физиологического действия основные лекарственные
вещества из числа производных хинолина могут быть разбиты на сле-
дующие группы.
* Химию хинолина см. >.
302
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
1. Антималярийные препараты:
NHCH(CH2)8N(C2H5)2
Плазмохин
Хлорохин
2. Антисептики и амебоцидные препараты:
| II |-1/2h2so4
Хинозол
Ятреи
Плазмоцид
3. Органотропные препараты:
а) Хинидин (стереоизомер хинина) — сердечный препарат.
б) Атофан — антиподагрическое средство.
в) Совкаин (перкаин) — местный анестетик.
CONHCH2CH2N(C2H5)2
кА Аос‘н*
х N
Совкаин
ХИННЫЕ АЛКАЛОИДЫ
В настоящее время известно более 20 алкалоидов (см. табл. 41),
выделенных из коры различных видов хинного дерева Cinchona
Remijla, культивируемого главным образом на острове Ява *. Важней-
шими алкалоидами хинной корки являются хинин, хинидин, цинхонин,
цинхонидин и купреин, суммарное содержание которых на сухой вес
коры составляет от 2 до 15%. Важнейшим из хинных алкалоидов
является хинин, широко применяющийся в качестве антималярийного
средства.
Хинная корка как целебное средство против лихорадки была из-
вестна в Европе еще с первой половины XVII века, однако ее действую-
щее начало — хинин был выделен (совместно с цинхонином) в чистом
* На острове Ява сосредоточено примерно 90% мировой добычи хинной корки.
Ежегодное мировое производство хинина из хинной корки составляет в среднем
700 000 кг.
Хинные алкалоиды
303
виде лишь в 1820 г.2. Прошло почти столетие, пока в 1907 г. была окон-
чательно установлена структурная формула хинина и близких ему
соединений 3. Полный же синтез одного из ближайших к хинину соеди-
нений— гидрохинина был осуществлен лишь в 1931 г.4, а хинина —
только в 1944 г. 5.
Таблица 41
Хинные алкалоиды
R R' Рад левовращающих (-) Рад правовращающих (+)
А. Выделены из различных видов Cinchona
СН3О— сн2=сн— Хинин Хинидин (конхииин)
н— сн2=сн— Цинхонидин Цинхонин
СН3О— СН3СН2- Гидрохинин Гидрохинидин(гидрокон хинин)
н— СН3- СН2- Гидроцинхонидин (цинха- мидин) Гидроцинхонин (цинхо- тин)
но— сн2=сн— Купреин —
Б. Получены полусинтезом
но— СНз—СН2— Г идрокупреин Г идрокупреидин
С,Н6О- сн3—сн,- Этилгидрокупреин (опто- хин) Этилгидрокупреидин
изо-С6НпО— сн3-сн,- Изоамилгидрокупреин (эу- купин) —
изо-С8Н17О— сн3—сн,— Изооктилгидрокупреин (вуцин) —
СН3О— —сно Хининал Хинидинал
СН3О— —СООН Хитении Хитенидин
СН3О— —СООС2Н6 Этилхитенин Этилхитенидин
Примечание. Помимо алкалоидов хинолиновой структуры, ив хинной корки недавно выделены
также алкалоиды, являющиеся производными индола (см. стр. 486)
Хинанав Цаваонанац
304
,?____
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Строение хинных алкалоидов
В основе структуры хинина (III) лежит б'-метоксихинолиновое ядро (I),
связанное через карбинольную группу —СН(ОН)— с бициклическим
хинуклидиновым ядром (II), представляющим собой как бы два конден-
сированных (в положении 1,4; Г,4') пиперидиновых цикла:
Имея общую с хинином структуру, остальные хинные алкалоиды,
кроме хинамина и цинхонамина, отличаются от него характером заме-
щающих групп в положении 6' хинолинового ядра и в положении 3 хин-
уклидинового ядра (см. табл. 41).
Строение хинина и его аналогов было установлено путем всесторон-
него изучения и последующего синтеза веществ, получаемых ири окисли-
тельных, восстановительных и других превращениях сложных молекул
алкалоидов. Для хинина главнейшие нз таких превращений предста-
влены на схеме 47.
Строение отдельных частей молекулы хинина (а также других хин-
ных алкалоидов) устанавливалось идентификацией их с соединениями,
получаемыми синтетическим путем. Таким образом, в конечном счете,
структура «осколков» сложной молекулы алкалоида доказывалась путем
их синтеза 3> ".
Правильность принятой для хинина структуры (III) подтверждена
полным синтезом алкалоида.
Стереохимия хинных алкалоидов 13
В связи с значительным различием в характере и силе физиологиче-
ского действия стереоизомерных хинных алкалоидов (см. стр. 321)
проблема пространственной структуры молекул этих веществ имеет,
помимо глубокого научного интереса, важное практическое значение.
Решение этой проблемы тесно связано с поисками синтетических физио-
логически активных веществ и с изучением механизма действия лекар-
ственных препаратов, в том числе — антималярийных.
Наличие в молекуле хинных алкалоидов четырех асимметрических
атомов углерода (С3, С*, Се, Cg) обусловливает возможность существо-
вания 16 стереоизомеров. Из них, например, для хинина выделено мв
природной смеси хинных алкалоидов 4 изомера.
20 Зак. 720. И. А. Преображенский и Э. И. Генкня
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ хинина, ВЫЯВЛЯЮЩИЕ ЕГО СТРОЕНИЕ 811 СХЕМА 47
сн2-сн2-соон
NH
хп
Гидрлхиннв
Ннхнн (из хинина)
Нихидин (из хинидина)’*
Хинные алкалоиды 305
306
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Для всех 4 изомеров хинина полностью установлена стереоконфигура-
ция, включая определение вращения для всех асимметрических центров
(табл. 42).
Таблица 42
Оптическая активность хинных алкалоидов
Направление вращения T. пл. ’С
С8 и С4 (суммарно) с8 с.
Хинин —153,2° 4- 1 — 177
Эпнхинин 4-43,3° 4- — 4- (Масло)
Хинидин 4-243,5° 4- 4- 4- 168
Эпихиниднн 4-102,4° 4- 4- — 113
Конфигурация асимметрических центров при С3 и С4,3а. Распад
хинуклидиновой части молекулы всех главных хинных алкалоидов при-
водит к одним и тем же продуктам (схема 47);
R
-СН=СН2
-сн=сн2
-С2Н5
-С2Н5
-соон
R'
сн2-соон
СН2-СН2-СООН
сн2-соон
сн2—сн2—соон
сн2-соон
V Мерохинен
IX Гомомерохинен
VI Циихолойпон
X Гомоцинхолойпон
VII Цинхолойпоновая
кислота
Все эти вещества имеют идентичную конфигурацию и обладают пра-
вым вращением, складывающимся из оптической активности Сз и С4
атомов.
Из сравнения правовращающего хинотоксина (VIII), оптическая
активность которого обусловливается асимметрическими центрами при
С3 и С4 атомах, с левовращающим изохинотоксином (Villa), в котором
единственным центром асимметрии является атом С4
СН-СНз
Ир ♦ 38.6*
vin
[«I,-33.8*
Villa
Примечание. Здесь и везде далее знаком Q обозначен 6-метоксихинолиновый остаток.
следует, что суммарное правое вращение соединений, обладающих асим-
метрией при Сз и С4 атомах, слагается из правого вращения Сз центра и
левого вращения при С4.
Хинные алкалоиды
307
Относительная конфигурация при Сз и С4 атомах выявляется следую-
щим рядом превращений:
ch2coor
СН2СН2ОН
СНаСН2Вг
|— С2н5
NH
XIII
(Na+ROH) \
NH
I—С2НВ нвг
С2НВ _[Щ
С2НВ
*1
'\-С2Нв Распм
J РВг,
С2НВ
NH
NH
BrH2i
С2НВ
*1
'j—С2НВ -CH/COOR),^ /\*-с2Нв
СН2Вг \ /
-со,
[Н]
4-
С2НВ
—С2н5
Н3с СН3
XIV
ROOCZ ^COOR
С2НВ
нвс2 сн—сн3
CSH6
i—C2Hs
(СООН
COOAg
I
Вг
|[Н]
4-
piA-C2Hs
XV
с2нв
XlVa
Образование оптически неактивного (мезо)
(XV), полученного из цинхолойпонового эфира (ХШ) в условиях, не
изменяющих конфигурацию при Сз и С4 атомах, показывает, что в циихо-
лойпоне (соответственно, в природных хинных алкалоидах) заместители
при Сз и С4 находятся в цис-положении друг к другу.
Абсолютная конфигурация при Сз установлена идентификацией 3-ме-
тил 4-этилгексана (XIV), полученного из цинхолойпонового эфира (XIII),
с аналогичным синтетическим соединением (XlVa), для
зана взаимосвязь с рядом соединений вполне известной
Н3С—CHNHCH3
1,2-диэтилциклогексана
н—с—он
СООН
н—он
СООН
Н—С—СН3
СООН
Н—С—сн3
которого пока-
конфигурации:
НВС2—СН—С2НВ
Н—(L—СН3
С8н6
сн2соон
сн2соон
с2н6
I—>-Метил-»тил- XJVa
уксусная кислота (_)-3-Метил-4-зтил
гексан
Таким образом, структура части молекулы хинных алкалоидов, со-
держащей асимметрические углеродные атомы С3 и С4, может быть пред-
ставлена, например, для эфиров гомомерохинена (IX) следующим образом:
COOR
сн2
(—)-Эфедрин
(+)’ЯОлсчная (-|->-Метил-йнтарназ
кислота кислота
ROOC^
HNL
сн=сна
20»
308
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Конфигурация при асимметрическом центре С813а. Учитывая, что цис-
конфигурация при Сз—С4 атомах одинакова для всех хинных алкалои-
дов, то производные последних, не имеющие асимметрии при Сд, разли-
чаются только конфигурацией при С8.
Так, полученные из хинина и хинидина соответствующие дезокси-
соединения (XVI), в которых асимметрический центр при Сд уничтожен,
оказались неидентичными, что выявляет диастереоизомерные взаимоотно-
шения между хинином и хинидином
СН=СН2
(о—н2с)
h-KjT/1
Н2с Л/
I
Q
(н) XVI
Дезоксихинин
(т. пл. 48"; [а], -97.Г)
Дезоксихинидин
(т. пл. 80—82" Н4+211.Л
Различие в расположении заместителей при С8 у хинина (ряд лево-
вращающих хинных алкалоидов) и хинидина (ряд правовращающих
хинных алкалоидов) характеризуется способностью последнего образо-
вывать (при обработке серной кислотой) внутренние эфиры типа (XVII),
xvn
Очевидно, что кислородный мостик Сэ—О—Сю может образоваться
у соединений, обладающих цис-структурой при С8 и Сз атомах. Таким
образом, ряд хинина (представители которого не способны к образованию
производных с эфирным мостиком) обладает транс-конфигурацией
С8—Сз, а ряд хинидина — цис-конфигурацией С8—С3:
Q Хинидин
Это положение получило недавно экспериментальное подтверждение
в синтезе дигидронихидина (см. на схеме 47 них иди н — продукт рас-
пада хинидина), для которого установлена следующая цис-структура12:
Хинные алкалоиды
309
Наблюдаемое в эксперименте образование одного и того же хининоиа
(XVIII), исходя из диастереоизомерных хинина и хинидина,
([а]”-»-73.8°
т. пл. 107—108е)
может быть объяснено тем, что в данном случае имеет место уничтоже-
ние асимметрии не только при атоме С9, но также и при атоме Се, хини-
нона (XVIII): 9
У о / ио/
Q—С—СН< Q—С=С<
А Ьн
Восстановление хининона изопропилатом натрия приводит к образо-
ванию смеси стереоизомеров, из которой выделены хинидин (60%) и хи-
нин (30%) 14. Этим путем может быть осуществлен полусинтетический
переход (своеобразная изомеризация) от хинина к хинидину.
На примере хинина и хинидина, являющихся важнейшими хинными
алкалоидами, может быть исключительно ярко проиллюстрировано влия-
ние стереоструктурных факторов на физиологическую активность веще-
ства. Являясь диастереоизомерами, эти два вещества имеют различное
физиологическое действие. Хинидин обладает всего 50% антималярийной
активности хинина при наличии специфического влияния на ритм работы
сердца (см. стр. 319); у хинина специфическое действие на сердце выра-
жено значительно слабее, чем у хинидина.
Конфигурация при асимметрическом центре С9136. Центр асимметрии
при С9 отличается от рассмотренных центров Сз, С* и С8 тем, что он не
входит в жестко связанную систему хинуклидинового ядра. Однако отно-
сительная конфигурация при Cg находится в тесной связи с конфигура-
цией при остальных асимметрических центрах, в первую очередь с кон-
фигурацией находящегося рядом центра Се.
Поскольку хинные алкалоиды так называемого нормального ряда
(хинин и др.) и эпи-ряда (эпихинин и др.) образуют одни и те же дез-
окси (XVI)- и кето(XVIII)-основания, в которых асимметрия при С9 от-
сутствует, можно заключить, что различие между исходными соедине-
ниями (хинин—эпихинин) состоит в стереоизомерии при С9.
Относительная конфигурация заместителей при С9 была установлена
при изучении взаимосвязи между структурой и основностью хинных алка-
лоидов и ряда соединений, стерическая конфигурация которых известна.
Установлено, что хинным алкалоидам так называемого нормального ряда
свойственна меньшая основность, чем хинным алкалоидам эпи-ряда.
Сопоставляя эти данные с основностью и структурой эфедрина (А)
и псевдоэфедрина (Б)
СН3 СН3
Н—С—NHCHg Н—С—NHCH3
I I
н—с—он но—с—н
I I
С«Н5 (А) С6Н4 (Б)
Слабое основание Сильное основание
[Эрнтро (меэоидная) структура] [Трео (рацемондная) структура]
310
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
для хинных алкалоидов нормального ряда следует принять эритро(мезо-
идную)-структуру, а для хинных алкалоидов эпи-ряда трео (рацемоид-
ную)-структуру:
8Г сн=сн,
II
Хинин
н-8с-<
н'Г'нЛ^ .
сн=сн2
н-с-он
э|
Q Хинидии
слабо основные
Эритро (мезоидная) структура
/Ряд так называемых нормальных
хинных алкалоидов)
Q Эпихинидин
сильно основные
Трео (ранемоидная) структура
(Ряд так называемых эпихинных.
алкалоидов)
Учитывая конфигурацию всех
ные формулы хинных алкалоидов
образом 136:
Н Н
асимметрических центров, проекцион-
могут быть представлены следующим
сн2—с—с—сн=сна
(СН2)2
N--СН2
Н—С---
н—i—он
Хинип
н н
I I
СНа--С------С—СН=СН2
Q (<^н2)2
НО—С—С-------r!l—сн2
сн2—i— i—сн=сн2
((!н2)2
Н—С-----N----СН2
НО—с—н
| Эпихинин
Q
н н
сн2—с------
(<1н2)2
но—с—с
сн=сн2
N----СН2
Н H
н
Q Н
Хинидии
Эпихинидин
Синтезы в ряду хинных алкалоидов
Осуществлению полного синтеза хинина предшествовало получение
более простых соединений, включающих отдельные части его молекулы,
а также синтез его ближайшего аналога — гидрохинина 4.
Синтез гидрохинина. Сущность синтеза гидрохинина (схема 48) за-
ключается в том, что при конденсации эфира 6-метоксихинолиновой (хи-
ниновой) кислоты (IVa) с N-бензоилированным эфиром гомоцинхолой-
пона (Ха) образуется (после нагревания с НС1) гидрохинотоксин (XIX),
обработка которого гипобромитом натрия приводит к N-бромгидрохино-
токсину (XX). При воздействии на последний этилатом натрия происхо-
дит отщепление бромистого водорода с образованием хинуклидинового
цикла. Образующийся при этом гидрохининон далее каталитически вос-
станавливается в гидрохинин (XII):
Хинные алкалоиды
311
СХЕМА 48
СИНТЕЗ ГИДРОХИНИНА
СООС2Н5
HjC-CH;,
|Д^сн2сн3
СОС6Н5
Ха
NaOBr
C.jHgONa
XIX
Необходимые для этого синтеза исходные вещества [этиловый эфир
хининовой кислоты (IVa) и этиловый эфир N-бензоилгомоцинхолойпона
(Ха)] получаются несколькими методами.
1. 6-Метоксихинолиновая или хининовая кислота (IV) образуется при
окислении метильной группы 6-метоксилепидина (XXIII), который может
быть получен, исходя из n-анизидина (XXI) и ацетоуксусного эфира
(XXII):
Путь A CHS CHS
HeCO-/\ . х’ Haso4 н3СО-/\/Ч PCh^POCi.
+ ХСН2
XXI СООС2Н5
XXII
IV
312
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Более удобен метод получения эфира хининовой кислоты, исходя из
n-N-метилацетанизидииа и диэтилоксалата 15:
Путь Б
COOCjHs
со
СООС2Н5
l!_ N— СОСНз
СН8
СООС2Н5
сн2
со
N
СН3
COOC2HS
соос2нв
СООС2Н5
I РС1„ РОС1,
1=0-------------
N'
N
СНз
'' N
Via
2. Синтез гомоцинхолойпона (X) осуществляется также двумя мето-
дами:
Путь А СН3
КМпО,
СНз
СНз
N
XXIV
\—СООН Нагревание
J—СООН
•СООН с2неон(НС1)
N
XXV
СН3
СООС2Н5 сн3соос.н,
СН3
СНз
СОСН2СООС2НВ
НС1
>—СОСН3 [Н]
N
XXVa
N
XXVI
N
СНз
СН2СН8 серено
СН2СНОНСС13
СН=СНСООН
।—СН2СН3 НС1
у-СНаСН3 [Щ
N
XXVII
N
XXVIII
N
XXIX
СН2СН2СООН
СН2СН3 а) Этерификация
б)Бензоилирование
СН2СН2СООС2Н5
СН2СНз
NH
X
N
(!:ОСвНв
Хинные алкалоиды
313
Лепидин (XXIV), получаемый аналогично 6-метоксилепидину (XXIII),
окисляется перманганатом до 4-метилпиридин-2,3-дикарбоновой кислоты,
дающей при декарбоксилировании 4-метил-З-пиридинкарбоновую кислоту
(XXV). При конденсации этилового эфира последней (XXVa) с уксусно-
этиловым эфиром образуется пиколиноилуксусный эфир (XXVI), после-
довательное омыление и восстановление которого приводит к получению
З-этил-4-метилпиридина (3-коллидина) (XXVII). Конденсация синтезиро-
ванного соединения XXVII с хлоралем и омыление продукта конденсации
XXVIII дает Р-4-(3-этилпиридин)-акриловую кислоту (XXIX), которая
далее восстанавливается в гомоцинхолойпон (X). Этерификация и бензо-
илирование гомоцинхолойпона дают необходимый для синтеза гидрохи-
нина этиловый эфир N-бензоилированного гомоцинхолойпона (Ха).
Для получения цинхолойпона и гомоцинхолойпона недавно предло-
жена также следующая оригинальная схема 1б:
П у т ь Б .COOR
J а) Н,С<
\CN
ROOC—СН==СН—(CH2)n—COOR ------------>
п = 1 Эфир глютаконовой кислоты
п = 2 Эфир дигидромуконовой кислоты
(CH2)n-COOR
—*ROOC—СН2—СН—(СН2)„— COORgp1^-”50148-» СН —
^/COOR Н2С СН—С2Нб
I^CN ROOC CN
С2Н5 А
п = 1 — Эфир-₽-[а-циан-пропил]
глутаровой кислоты
п = 2—Эфир-₽-(а-циан-пропил]
адипиновой кислоты
(СН2)„—COOR-
(!н
нХ 'сн-с2н6
oi Ан2
_ 'ornh2
(CHs)n—COOR (CH2)n—COOR
(—ROH)"*
Б
п = 1 — Эфир цинхолойпона (XIII)
п=2—Эфир гомоцинхолойпона (Ха)
При каталитическом гидрировании этиловых эфиров р-[а-циан)-про-
пил]-глутаровой (соответственно адипиновой) кислоты [(А), п— 1 или 2]
(получаемых исходя из эфиров глютаконовой и дигидромуконовой кис-
лот, циануксусного эфира и йодистого этила) происходит образование
соответствующих р.т-замещенных а-пиперидинов [(Б), n= 1 или 2]. Вос-
становление кетогруппы в последних приводит к получению эфиров
цинхолойпона (XIII) и гомоцинхолойпона (Ха).
Синтез гомомерохинена и хинина. С осуществлением синтеза гидро-
хинина был найден путь и для синтеза самого хинина, который может
быть получен по той же схеме, что и гидрохинин, если исходный гомо-
цинхолойпон (X) заменить на гомомерохинен (IX) (см. схему 48).
314
VIL Лекарственные вещества группы хинолина
Однако в синтезе гомомерохинена встретились очень большие труд-
ности, связанные, главным образом, с проблемой создания двойной связи
в боковой цепи (винильной группы).
Цель была достигнута применением реакции расщепления четвертич-
ного аммониевого соединения («исчерпывающее метилирование»), проте-
кающей, как известно, с образованием непредельного соединения.
R—СН-СНз СН-СНз л пи R-CH-CHg
I ° СН3Х I AgOH । Q Нагревание
NH2 * Х~Н+(СНз)з * Н+(СН3)зОН" 40>>°-н“й кон"*
—► R-CH=CH2 + N(CH8)34-H2O
Эта идея легла в основу схемы синтеза гомомерохинена [см. переход от
(XXXVII) к (IX)]5.
СХЕМА 49
СИНТЕЗ ГОМОМЕРОХИНЕНА
СН2,.ОС2Н5
Н2СХ ХС=О
Jv,QH-CH3
N
I
сосн3
XXXV
»сн2
H2C’ ’COOC2H5
QA-OH
N
I
СОСН3
XXXVI
Н/р;
сп2сн2соос2н5
Лгн-сн3
J N(CH3)3J ---->
N
I
СОСН3
СН,СН2СООН
|ЛуСН=сн2
NH
IX
XaavU
Хинные алкалоиды
315
7-Оксиизохинолин (XXX), получаемый конденсацией аминоацеталя с
л-оксибензальдегидом, через соответствующее шиффово основание пере-
водится через 8-пиперидинометил-производное (XXXI) в 7-окси-8-метил-
изохинолин (XXXII). Последний гидрируется до соответствующего тетра-
гидроизохинолина (XXXIII), ацетильное производное которого при даль-
нейшем гидрировании дает смесь стереоизомерных М-ацетил-7-окси-8-
метилдекагидроизохинолинов (XXXIV6) и (XXXIVaj. Поскольку цис-кон-
фигурации при Сз—С4 в природном гомомерохинене соответствует цис-
структура при С9—Сю в декагидроизохинолиновом соединении XXXIV,
в последующих стадиях синтеза используется лишь цис-изомер послед-
него. Цис-изомер (XXXIVa) окисляют до ЬТ-ацетил-7-кето-8-метилдека-
гидроизохинолина (XXXV), который при взаимодействии с этилнитритом
в присутствии этилата натрия превращается в этиловый эфир N-ацетил-
10-оксиминодигидрогомомерохинена (XXXVI), который далее восстанавли-
вается в соответствующий амин (XXXVII). Исчерпывающее метилирова-
ние N-ацетил-Ю-аминодигидрогомомерохинена (XXXVII) приводит к по-
лучению соответствующей четвертичной аммюниевой соли, при расщепле-
нии которой под действием 60 %-ной щелочи при 140° образуется рацемат
(Л-цис)-гомомерохинена (IX).
Дальнейший путь от гомомерохинена к хинину совершенно аналоги-
чен синтезу гидрохинина (схема 48), т. е. этиловый эфир N-бензоилиро-
ванного гомомерохинена конденсируется с этиловым эфиром хининовой
кислоты; получаемый хинотоксин далее превращается, через соответ-
ствующее N-бромпроизводное, в хининон, а восстановление последнего
при помощи гидрирующих агентов, не затрагивающих двойную связь (на-
пример, литийалюминийгидрида), приводит к хинину.
Из других схем получения гомомерохинена следует отметить синтезы
из мерохинена (схема 50) и трихлорколлидина (схема 51).
СХЕМА 60
ПОЛУЧЕНИЕ ГОМОМЕРОХИНЕНА ИЗ МЕРОХИНЕНА W
СН2СООН СН2СООС2Н5
i//\—СН=СН2 a) c,HsOH(HCt) СН=СН2 нсоос,н,
у б) с«н,сос1 \ / (Na)
NH N
I
COC6H5
XXXVHI
COOC2H5
CH—СНО CH2—СНО (OH, Cl, CN) CH2CH2COOH
CH=CH2 ___CH=CH2 _____________* ( CH=CH,
\н
coc0h5 Aoc6h5 IX
XXXIX XL
При взаимодействии этилового эфира N-бензоилмерохинена (XXXVIII)
с муравьиным эфиром образуется формильное производное этилового
эфира N-бензоилмерохинена (XXXIX). Соединение XXXIX было обыч-
ным методом превращено в формил-Ы-бензоилмерохинен (XL), пере-
ход от которого к гомомерохинену (IX) состоит в последовательном
получении соответствующего окси-, хлор- и цианпроизводного и омыле-
нии последнего.
И*
316
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Синтез гомомерохинена, исходя из трихлорколлидина, осуществлен
с применением ксантогенового метода Чугаева *8.
СХЕМА 51
ПОЛУЧЕНИЕ ГОМОМЕРОХИНЕНА ИЗ ТРИХЛОРКОЛЛИДИНА
СН3 СН3
I I
/\-сн2сн2а [H]/Pd /\-сн2сн2а
сЧ /-а * и
N N
XLI XLII
XLIII
1) СС13СНО
2) Омыление
НС1
СН=СНСООН CH2CH2COOR
J\ /к CHSCO4
I |j—CH2CH2OH t) Этерификация I i—CH2CH2OH CH,CO/O
L 2) [H]/Pt \
N NH
XLIV XLV
CH2CH2COOR
CH2CH2OH
'v'
COCH3
XLVa
CS„KOH
CH3J
CH2CH2COOR
CH2CH2O—C— SCH3
N
ioCHg
XLVI
CH2CH2COOR
175»
В вакууме"^
к/
СОСНз
IXa
В основе этого синтеза (схема 51) лежит преобразование (дегидрата-
ция) оксиэтильной группы в винильную группу при помощи ксантогени-
рования и последующего разложения получаемого эфира ксантогеновой
кислоты. Это разложение протекает, как известно, с образованием соеди-
нений с непредельной связью [см. в схеме 51 преобразование (XLVa)
в (IXa)]:
R—СН2—СН2—ОН ^сн JH > R“CH2—СН2—°—С—SCH3 Нагревание^
й й GHgJ н
S
—► R—СН=СН2 + CH3SH 4- COS
Гидрирование трихлорколлидина (XLI) и гидролиз образующегося при
этом 3-(₽-хлорэтил)-4-метилпиридина (XLII) дают 3-(₽-оксиэтил)-4-ме-
тилпиридин (XLIII). При конденсации последнего с хлоралем и после-
дующем омылении продукта конденсации получается £-(3-оксиэтилпири-
дил-4)-акриловая кислота (XLIV), которая путем этерификации и гидри-
рования превращается в 3-(₽-оксиэтил)-4-(p-карбэтоксиэтил)-пипери-
дин (XLV), являющийся этиловым эфиром рацемического оксигомоцин-
холойпона. N-ацетильное производное оксигомоцинхолойпона (XLVa)
обрабатывается сероуглеродом и едким кали, а затем иодистым метилом;
при этом образуется метиловый эфир соответствующей ксантогеновой
кислоты (XLVI). При термическом разложении этого эфира образуется
этиловый эфир рацемического N-ацетилгомомерохинена (IXa).
Рассмотренные выше методы синтеза гомомерохинена очень сложны
и дают небольшие выходы. Поэтому вопрос о практическом синтезе хи-
нина остается открытым.
Хинные алкалоиды
317
Отдельные представители хинных алкалоидов 19> 20
Хинин. Извлечение хинина из хинной корки достигается путем обра-
ботки ее смесью извести с раствором каустической соды и последующим
многократным экстрагированием (ароматическими углеводородами, три-
хлорэтиленом и т. д. при 60—65°) выделяющихся при этом свободных
оснований хинных алкалоидов. При обработке полученной вытяжки сер-
ной кислотой из раствора выпадает сернокислый хинин, содержащий в
качестве примеси сернокислые соли цинхонина, цинхонидина и других
хинных алкалоидов. Дальнейшая очистка хинина осуществляется обра-
боткой его водных растворов животным углем и последующей дробной
кристаллизацией.
Разработаны также методы хроматографического разделения хин-
ных алкалоидов6. Так, применяя в качестве адсорбентов соответствую-
щие аниониты и катиониты (в циклическом процессе экстракция —
ионная адсорбция — элюирование), удается выделить кри-
сталлический хинин с выходом до 12,5% (на сухой вес исходной хинной
корки) 7. При этом процесс адсорбции и элюирования хинина на колонке
контролируется путем наблюдения за характером и интенсивностью флуо-
ресценции под действием ультрафиолетовых лучей 6а.
Таблица 43
Флуоресценция хинных алкалоидов
Алкалоид
Интенсивность свечения
(в сернокислом растворе)
Характер свечения
Хинин ....................
Хинидин ..................
Цинхонин..................
Цинхонидин . . . <-.......
Гидрокупреин .............
Гидрохинин ...............
Сильно
Слабо
Сильно
Яркоголубой
Бледноголубой
Светлоголубой
Серо-фиолетовый
Желто-зеленый
Желто-зеленый
Хинин — основание
C2qH24<j2N представляет собой
белый мелкокристаллический
порошок очень горького вкуса;
кристаллизуется с 3 молекулами
воды (т. пл. 57°); при выветри-
вании кристаллов образуется
безводное основание (т. пл.
177°); плохо растворим в воде
(1:1560), хорошо — в спирте
(1:0,8), хлороформе (1:1,1) и
эфире (1:1,9). Растворы имеют
щелочную реакцию; [ад} —169°
(С2Н5ОН).
Хинин легко образует соли со многими кислотами (известно более 100
различных его солей). Последние, особенно сульфат, сильно флуоресцируют.
Свойства наиболее широко применяемых солей хинина приведены в
табл. 44.
318
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Физические свойства солей хинина
Таблица 44
Соли Формула (Q—основание хинина) T. пл. °C ,„,15 Раствори- мость в воде при 25°
Нейтральная серно- кислая соль . . . Q2-H,SOt.8H,O 205 (разл.) —247,1° (0,1 h. H2SO4) 1:720
Кислая сернокислая соль Q.H,S04-7HsO 140 (разл.) —216,1° (H2O) 1:8,5
Солянокислая соль . Q.HC1.2H,0 158—160 —155,8° (H2O) 1:18
Двусолянокислая соль Q.2HC1-2HSO —• — 1:0,7
Бромистоводородная соль Q.HBr-H,0 152—200 — 1:0,7
Салициловокислая соль 2[Q.C,H4(OH)(COOH)].H,O 187 (разл.) 1:77
Для устранения неприятного горького вкуса, свойственного хинину и его солям,
были получены „облагороженные" производные хинина — эйхинин и аристохинин,
которые не обладают горьким вкусом.
НзСО
Получается
С1-СООС2Н5).
Эйхинин—белые шелко-
гн=гы вистые кристаллы (темп.
г плавл. 95°); очень мало
растворимы в воде, хо-
рошо— в спирте, эфире,
хлороформе. Не обладает
горьким вкусом, в связи
с чем применяется, глав-
ным образом, в детской
практике.
нагреванием хинина с хлоругольным эфиром
•СН-----<
осоосгн5
эйхинин
снг
сн2
.O-C^HbN.O
со
\0-C,„HMN,0
Аристохии (хининовый эфир угольной кислоты), аналогич-
ный эйхинину препарат, получаемый при взаимодействии
дифенилкарбоната (С6Н5О)2СО или фосгена СОС12 с хи-
нином.
Главной областью применения препаратов хинина является лечение
малярии. Обладая общеклеточным угнетающим действием, хинин осо-
бенно ярко и специфично проявляет свою токсичность по отношению к
протоплазме возбудителя малярии — плазмодия. Подавляя развитие
плазмодиев в крови человека, хинин обычно обрывает острые приступы
малярии. Ему свойственна, главным образом, шизонтоцидная активность,
т. е. действие на возбудителя малярии в стадии бесполого развития по-
следнего (см. схему на стр. 326).
Большим недостатком хинина как лекарственного средства является
побочное общетоксическое действие его, иногда проявляющееся (особенно
при неправильной дозировке) в сильной головной боли, шуме в ушах,
поносе, кожных сыпях, расстройстве зрения и слуха и т. д.
Нередки случаи повышенной чувствительности к хинину.
Помимо лечения малярии, хинин иногда применяется (чаще всего в
смесях с другими препаратами) как жаропонижающее и анальгетическое
средство при простудных заболеваниях, невралгиях и т. д. Он является
также средством, усиливающим сокращение матки. Препараты хинина —
Хинные алкалоиды
319
эйхинин и аристохин — применяются при коклюше. В различных настой-
ках и смесях (например, капли Боткина) хинин имеет применение в ка-
честве горечи.
Хинидии (конхинин) — правовращающий диастереоизомер хинина. Содер-
жится в незначительных количествах (до 0,4%) в некоторых видах хинной
корки; может быть также получен полусинтетическим путем, исходя из хинина
(см. стр. 309).
Белый кристаллический порошок (т. пл. 171,5°); [а]д+236,8 (в 97%-ном
спирте). Плохо растворим в воде (1:6900), хорошо растворим в спирте,
эфире, бензоле.
Хинидин применяется в медицинской практике в виде сернокислой
соли (хинидинсульфата) для лечения мерцательной аритмии сердца. Спо-
собность восстанавливать нормальный ритм работы сердца при трепета-
нии предсердий свойственна также и хинину, однако у хинидина это свой-
ство выражено значительно сильнее.
Гидрокупреин и его алкильные эфиры21-22. Алкильные эфиры гидро-
купреина представляют интерес вследствие чрезвычайно высокой бакте-
рицидности некоторых из них (оптохин, вуцин) 23, а также ясно выра-
женного местноанестетического эффекта (эйкупин). Этими свойствами,
но в значительно меньшей степени, обладает и хинин *. Сам гидрокуп-
реин, так же как и купреин, встречается лишь в очень незначительных
количествах в некоторых сортах хинной корки. Поэтому для получения
алкильных эфиров гидрокупреина обычно приходится исходить из хинина.
р=
—Н Гидрокупренн
“СНз Гидрохинин
—С2Н5 Этилгндрокупреин (оптохин)
— изо-СдНц Изоамилгидрокупренн (эйкупин)
— изо-СзНцИэооктнлгидрокупреин (вуцин)
Общий метод получения эфиров гидрокупреина состоит в алкилиро-
вании его гидроксильной группы соответствующими алкилбромидами в
присутствии веществ, связывающих бромистоводородную кислоту. Исход-
ный гидрокупреин получается при отщеплении метильной группы (кон-
центрированной НС1 при 140—150° в автоклаве) от дигидрохинина, по-
лучаемого каталитическим гидрированием хинина.
Необходимость предварительного гидрирования винильной группы
хинина (с образованием дигидрохинина) объясняется тем, что при воз-
действии галоидоводородных кислот непосредственно на хинин происхо-
дит не только омыление метоксильной группы с образованием купреина,
но также и изомеризация молекулы хинина- в так называемый апохи-
нин. в котором двойная связь винильной группы передвинута непосред-
ственно к хинуклидиновому ядру
3СН-СН=СН2 - 3С=СН-СН3
* Хинин проявляет в концентрированных растворах сильное местноаиестезирующее
действие, связанное с тем, что хинные алкалоиды являются общепротоплазматическими
ядами.
320 VII. Лекарственные вещества группы хинолина
На примере алкильных эфиров гидрокупреина чрезвычайно ярко про-
является влияние различных алкилов на специфичность физиологического
действия препарата.
1. Гидрокупреин обладает специфичным действием на малярийный
плазмодий.
2. Этилгидрокупреин (оптохин) является специфически действующим
соединением по отношению к пневмококкам, угнетая последние даже в
разведении 1 : 106 23. К сожалению, эта необыкновенно высокая актив-
ность оптохина не может иметь достаточно широкого клинического при-
менения вследствие сильного побочного действия препарата на зритель-
ный нерв.
3. С введением более тяжелых алкилов происходит нарастание
местноанестезирующего действия получаемых соединений. Так. изоамил-
гидрокупреин (эйкупин) превосходит хинин по местноанестезирующему
действию примерно в 20 раз. Эйкупину также свойственна специфическая
активность по отношению к возбудителям дифтерии.
4. Изооктилгидрокупреин (вуцин) оказался высокоактивным по отно-
шению к стафилококкам.
Необходимо указать, что в настоящее время все эти препараты поте-
ряли свое практическое значение в связи с открытием сульфаниламидов
и антибиотиков. Снизилось также и значение хинина как антималярий-
ного средства в связи с открытием синтетических антималярийных пре-
паратов (акрихин, плазмоцид, бигумаль и т. п.).
Структура и антималярийная активность
Выше уже было рассмотрено влияние алкокси-группы на специфич-
ность физиологического действия гидрокупреина. Особенно подробно
изучено влияние различных изменений в молекуле хинина и близких ему
соединений (гидрохинина и др.) на антималярийную активность. При
этом установлено 24-27 следующее:
1. Расщепление хинуклидинового кольца, как правило, уничтожает
или значительно снижает антималярийную активность, однако некоторые
хлорсодержащие аналоги хинина, в которых вместо хинуклидинового
ядра содержится пиримидиновое кольцо, проявляют высокую анти-
малярийную активность 24а. Замена вторичноспиртовой группы на Н, С1,
СНз, СО, СООН и т. п. приводит к образованию неактивных соединений.
Аналогично этому, перемещение хинуклидилкарбинольной группировки
из положения 4 хинолинового ядра в положение 8 также уничтожает
активность, а перемещение в положение 2 значительно повышает токсич-
ность.
2. Винильная группа не имеет, повидимому, специфического значения
для антималярийной активности, так как при переходе (путем каталити-
ческого гидрирования) от хинина к гидрохинину и от купреина к гидро-
купреину активность не уменьшается, а даже несколько увеличивается.
Вместе с тем, изменения винильной группы, связанные с присоединением
брома, воды, хлористого водорода, а также окислением в карбоксильную
группу, приводят к неактивным соединениям.
3. Метоксильная группа в положении 6 хинолинового ядра является
наиболее благоприятной для достижения максимальной активности, но
ее отсутствие или замена на другую группу не является решающим фак-
тором. Так, цинхонин, не имеющий заместителя в положении 6, обладает
антималярийной активностью, проявляя, правда, при этом значительно
бблыпую, чем хинин, токсичность.
Хинные алкалоиды
321
Влияние химического строения молекулы на антималярийную актив-
ность хинных алкалоидов характеризуется следующими данными:
Относительная антималярийная активность-6
в хинных эквивалентах* (х. э.)
Хинин ...............1 Хинидин...............0,5
Дигидрохинин.........1,35 Дигидрохинндин.........0,8
Эпихинин..............0,1 Эпихинидин...........0,1
Апохинин.............0,98 Апохинидин............0,4
Цинхонин..............0,2 Цинхонидин...........0,5
-Изучение роли отдельных частей молекулы хинина, а главное — иссле-
дование многочисленных синтетических его заменителей27, показало, что
сложная молекула хинина может быть заменена (без потери антималя-
рийной активности) более простыми хинолиновыми производными,
а также некоторыми другими соединениями.
Во-первых, совершенно не обязательной оказалась сложная хинукли-
дилкарбинольная группировка, которая с успехом заменена во всех син-
тетических препаратах на диаминоалкильный остаток типа:
-NH-(CH2),-N(C2H5)2
При этом боковая цепь может быть введена не только в положение 4,
но и в положение 8 хинолинового ядра.
Во-вторых, хинолиновое ядро может быть заменено другими гетеро-
циклическими ядрами, причем практически ценные синтетические пре-
параты, заменяющие хинин, получены также среди производных акри-
дина и пиримидина.
В поисках активных антималярийных препаратов изучены различные
производные почти всех известных гетероциклов 27~29.
Бигумаль. Соединения с антималярийной активностью найдены среди
самых разнообразных классов органических соединений, весьма далеких
по своему строению от хинных алкалоидов. Так, серьезные успехи на
пути замены хинина более простыми и доступными для синтеза соедине-
ны
ниями достигнуты в ряду амидиновых (R—) и гуанидиновых
XNH2
(Ri—HN—С—NH—R2) производных, среди которых найдены новые
II
NH
антималярийные препараты, например ^-п-хлорфенил-Н5-изопропил-би-
гуанид (XLVII)—бигумаль 30 (палудрин).
zCHa Бигумаль — солянокислый Nt-л-хлорфе-
С1—nh—c-NH—с—nh-ch нил-М5-изопропил-бигуанид—представляет
1 JlH3 JL5 \сн3 собой белый кристаллический порошок
2 4 горького вкуса, без запаха, растворимый
в воде и спирте; т. пл. 248°. Температура
плавления основания 132°. Количественное определение проводят весовым
методом, выделяя основание бигумаля из точной навески препарата 1 н. рас-
твором едкого натра (в присутствии фенолфталеина 31).
Бигумаль был открыт в результате изысканий синтетических замени-
телей хинина, главным образом, в ряду производных пиримидина 30- 32. * 21
* «Хинный эквивалент» (х. э.) показывает количество хинина, соответствующее
по Своему эффекту действию единицы веса испытуемого вещества.
21 Зак» 720. Н. А. Преображенский и Э. И» Генкин
322
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Внимание к последним привлекло обнаружение профилактического дей-
ствия сульфадиазина (XLVIII) при птичьей малярии. Учитывая наличие
пиримидиновых ядер в важных биологических системах (нуклеопротеи-
дах, энзимах и т. д.), необходимых для жизнедеятельности малярийного
плазмодия, поиски антималярийных средств среди пиримидиновых про-
изводных были направлены по пути получения метаболических антагони-
стов. Одним из результатов этих исследований явился синтез 2-метани-
лил-5-хлорпиримидина (XLIX) (метахлоридина) оказавшегося активным
препаратом.
XLVIII
Дальнейшее изучение пиримидиновых производных привело к полу-
чению ряда изомерных соединений L, LI, LII, содержащих типичные для
синтетических антималярийных препаратов диаминоалкильную «боко-
вую» цепочку —NH—(СН2)„—NR2 и ароматическое ядро, имеющее
атом хлора в пара-положении (ср. с плазмоцидом, хлорохином, акри-
хином).
Из трех рассматриваемых пиримидиновых производных L, LI, LII
антималярийной активностью обладают первые два, содержащие две
взаимосвязанные амидиновые группировки. Углеродно-азотная система
LIV, составленная по типу соединений L и LI, близка к бигуаиидиновой
системе LV:
NH(CH2)nNR2
С
NH(CH2)nNR2
А
/ Ч
HN NH
А
LIV
NHCH(CH8)2
с
/ ч
HN NH
С
С1—Hl/ \н
XLVII
Однако бигуанидиновые соединения типа LV оказались неактивными ве-
ществами, и антималярийную активность проявляют лишь их аналоги
Хинные алкалоиды
32а
типа LVI, у которых боковая диаминоалкильная цепочка —NHfCHzVNRj
заменена алкиламинной группой —NR233. Именно среди соединений этого
типа и был найден бигумаль (палудрин) (XLVII), превосходящий по
антималярийной активности хинин и акрихин при сравнительно невы-
сокой токсичности. Бигумаль эффективен при тропической малярии (воз-
будитель Р. salciparum), давая в большинстве случаев радикальное из-
лечение 34. Исключительно ценной отличительной особенностью этого пре-
парата является его профилактическое действие, что связано с гамето-
тропным эффектом и воздействием на спорозоиты (см. рис. на стр. 326).
Наиболее удобный метод синтеза асимметрических двузамещенных
арил-алкильных бигуанидиновых соединений, к числу которых относится
бигумаль, состоит в конденсации циангуанидина с арилдиазониумхлори-
дами с последующим взаимодействием продукта этой реакции с алкил-
амином. Так, бигумаль (XLVII) получают воздействием изопропила мина
(LX) на продукт конденсации (LIX) циангуанидина (LVIII) с п-хлор-
фенилдиазониум-хлоридом (LVII) 30,32:
_ _ H,N—СН(СНа)2
Cl—Ч—N2C1 + H2N—С—NHCN 7 й-:> Cl—Ч S—NHCNHCN ----------------►
\=/ у <~N’> \=/ ||
NH NH
LVII LVIII LIX
—> Cl—4—NHCNHCNH—CH(CH3)2
x==/ II II
NH NH
XLVII
Изучение механизма антималярийного действия бигумаля показало,
что препарат, повидимому, претерпевает в организме какое-то измене-
ние, прежде чем воздействует на малярийные плазмодии 35. Предполага-
лось, что происходит окисление бигумаля (XLVII) в производное бенз-
имидазола LXI,
C1_Z\ NH NH ci_^\_____N NH
I I Uh£Nhch<ch.).-^C' I I J_.
NH XLVII NH LXI
однако последнее, полученное синтетическим путем, не проявило актив-
ности против Plasmodlasls galllnaceum у цыплят36.
Интенсивное изыскание синтетических заменителей хинина стимули-
руется, главным образом, большим числом недостатков, свойственных
ему как антималярийному средству (побочное токсическое действие,
инактивность к гаметоцитам и возбудителям некоторых видов малярии
и т. д.), а также недоступностью хинина в тех странах, где по климати-
ческим условиям не может произрастать хинное дерево.
Несомненно, что дальнейшее изучение связи между строением и анти-
малярийной активностью различных групп соединений и установление
механизма паразитоцидного действия приведет к синтезу препаратов,
более совершенных, чем хинин и известные в настоящее время синтети-
ческие антималярийные средства.
Особенно актуальной является проблема получения не только шизон-
то- и гаметотропных препаратов, более активных, чем известные в на-
стоящее время антималярийные средства, но главное — спорозоидоцид-
ных соединений, которые были бы профилактически действующими сред-
ствами и предупреждали заражение малярией (см. рис. на стр. 326).
Возможно, что такие препараты будут найдены среди производных
пиримидина (см., например, дараприм и фебрифугин, стр. 366).
21*
3?4
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ХИНИНА
Отдельные стороны физиологической активности хинных алкалоидов
(бактерицидность, специфическое антималярийное действие, анестези-
рующий эффект, антипиретическое действие и т, д.) удалось значительно
усилить в синтетических производных хинолина.
Общность основных структурных элементов, образующих молекулы
хинина и ряда его синтетических заменителей, можно наглядно показать
в следующих схематичных формулах28:
Антималярийные препараты
325
В зависимости от характера присоединяемых к хинолиновому ядру
замещающих группировок и от характера связи, посредством которой
осуществляется это присоединение, происходит развитие тех или иных
специфических сторон физиологического действия. Общепротоплазмати-
ческая активность хинолинового ядра получает определенную направлен-
ность и усиление в желаемом направлении.
Наиболее подробно изучены антималярийные синтетические произ-
водные хинолина, являющиеся химиотерапевтическими аналогами хи-
нина. Введение в положение 4 или 8 хинолинового ядра через вторично-
аминную связь боковой диалкиламиноалкильной цепи
—NH—(CH5)n—N(C2H6)2
придает получаемым соединениям специфическое антималярийное дей-
ствие (хлорохин, плазмоцид, плазмохин). Однако в том случае, когда
вводится разветвленная алкильная цепочка, например
СН3
—HN—CHj—с!н—СН2—N(C2H6)2
СН3
создаются благоприятные условия для проникновения соединения в нерв-
ные клетки макроорганизма, и получаемые соединения обладают в боль-
шей степени местноанестезирующим действием, чем паразитотропным.
Значительному усилению местоанестезирующего эффекта способствует
введение в положение 4 короткой алкиламиноалкильной цепи через
амидную связь
J — CONH—CH.2CH,N(C,H6)2
при одновременном введении в положение 2 алкоксигруппы, например
остатка н-бутанола ОС4Н9 (см совкаин).
Сильным паразитоцидным действием обладает 8-оксихинолин, допол-
нительное введение в который атомов галоида (иода) дает препараты
(ятрен, виоформ) с высокой активностью по отношению к возбудителю
амебной дизентерии.
В последнее время выявлена также антитуберкулезная активность
окси-, амино- и некоторых других хинолиновых производных 37.
Антипиретическое и болеутоляющее действие, напоминающее действие
салицилатов, проявляют 2-фенил-4-карбоксихинолин (атофан) и другие
производные хинолина, например N-алкильные его соединения и т. д.
Таким образом, среди многочисленных синтетических производных
хинолина имеются соединения, обладающие разнообразной физиологиче-
ской активностью.
АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ27-29
Группа антималярийных производных хинолина, объединяющая очень
большое число соединений, характеризуется двумя основными типами
активных препаратов: 1) производные 4-аминохинолина (I); 2) произ-
водные 8-аминохинолина (II)
NH—R
R = (CH2)nN( Alk)2
NH—R
Соединениям типа I обычно свойственно шизонтотропное антималя-
рийное действие, а соединениям типа II — гаметотропное действие.
326
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Шизонты и гаметы — две формы развития малярийного плазмодия (см. рис. 4).
Шизонты характеризуют так называемый бесполый цикл развития плазмодия, проте-
кающий в человеческом организме и заканчивающийся образованием гаметоцитов.
Гаметы характеризуют так называемый половой цикл, протекающий в организме комара
Anopheles.
Цикл бесполого развития плазмодия
в крови человека
Рис. 4. Действие антималярийных препаратов на различные стадии
малярийного плазмодия.
Производные 8-аминохинолина27138-54
Особенно полному и тщательному исследованию подвергнуты произ-
водные 8-аминохинолина (II), причем изучение связи между химическим
строением и антималярийной активностью этих соединений дает возмож-
ность сделать следующие обобщения:
1. В то время как изомеры хинных алкалоидов*, имеющие боковую
хинуклидилкарбинольную группу в положении 8 хинолинового ядра, ока-
зались неактивными веществами, синтетические производные хинолина,
имеющие боковую диалкиламиноалкильную цепь, связанную с ядром в
положение 8 через вторичную аминогруппу, являются наиболее актив-
ными соединениями. При этом последние обладают, в отличие от 4-хино-
линпроизводных, не шизонтотропным, а гаметотропным действием.
В случае присоединения боковой цепи к хинолиновому ядру не через
вторичную аминогруппу (1), а через какую-либо другую связь38 (см.
табл. 45,А): карбинольную (2), кетонную (3), простую эфирную (4),
сложно-эфирную (5), амидную (6) или через метиленовую группу (7),
происходит полная (или почти полная) потеря активности. Этот вывод
сохраняется и для синтетических 4-хинолин-производных, и для акриди-
новых соединений.
2. Боковая цепь должна представлять собой алифатический диамин,
одна из аминогрупп которого служит связующим звеном с хинолиновым
ядром, а вторая — или остается свободной, или алкилируется, или, на-
конец, может служить замыкающей частью гетероциклической системы.
Наиболее высокий терапевтический индекс дает диэтиламинная (также
дипропиламинная) конечная группа 39-41 (см. табл. 45, Б).
* Обычно получаются полусинтетическнм путем, т. е. преобразованием природных
алкалоидов.
Антималярийные препараты
327
Таблица 45
Влияние различных структурных факторов на аитималярийную активность
синтетических хинолиновых производных 54а
А. Характер связи
боковой цепи с хинолиновым ядром
Активные соединения Неактивные соединения
(1) —NH—R (2) — СНОН—R (5) — COO—R (3) -CO-R (6) -CONH—R (4) -O-R 17) -CH2-R
r= -снг(снч„-к(ед,
Б. Характер конечной амино-
группы боковой цепи 39-41
Г. Заместитель
в положении 6 4 4—49, 54
Н8СО-<^\/Ч R z*
-N(C,H,), -N(CH3)3 —NH., 26,6 16,5 13,3
NHCH2CH2CH2R
-N\ / 6.0
yv
NH(CH2)3N(C2H5)2
R z
—СН» Неактивен
-Cl 2,5
—OH 18,5
—OCH3 26,6
-OC2H5 16
-OC5HU Неактивен
В. Длина и характер углеродной цепи 39 401 54
1. Соединения с неразветвленной цепью
z n I
2 6 7 33,3*
3 26,6 9 40*
4 13 10 10
5 25 11 5
6 13,3
н по
Насо"| II I
VV
NH(CH2)nN(C2HI}>
* Высокое значение I при
п>=7 или 9—только за счет
низкой токсичности.
2. Соединения с разветвленной цепью o4a
Боковая цепь I Боковая цепь Z
—CH—CH2CH2N(C2H5)2 25 -CH—CH3N(C,H5)2 Неалтивен
Лн» —СН—CH2CH2CHaN(C2Hj)2 40 CHs-in-cHa 3 -CH,-CH-N(C2HJ2 4
<^На Плазмохин —СН—CH2CH2CH2CH2N(C2H,)» <1н 25 1 сн3-сн—сн» сн» —СН — <Lh—CH.N(C2H5)2 1 сн. 2
Примечание. Химиотерапевтический индекс Z—соотношение максимально переносимой дозы
(токсичной) (МТД) и минимальной лечебной дозы (МЛД) при испытаниях препаратов на чижах, зараженных
Plasmodium relictam.
328
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
3. Оптимальная длина углеродной цепи, разделяющей атомы азота
алифатического диамина, равна 3—5 углеродным атомам. Препараты
с нечетным числом атомов углерода действуют сильнее, чем с четным.
Разветвление боковой цепи значительно снижает антималярийную актив-
ность, и только а-метильная группа является исключением в этом отно-
шении (см. табл. 45, В). Разветвленная цепь сообщает молекуле анесте-
тические свойства и повышает токсичность.
Введение окси- или алкоксигруппы в боковую цепь (по аналогии с
хинином) оказывает неблагоприятное влияние39-48154.
4. Метоксильная группа в положении 6 является наиболее благо-
приятной для получения соединений с высоким терапевтическим индек- «
сом, однако наличие окси- или алкоксигруппы в положении 6 не является
решающим фактором для антималярийной активности (см. табл. 45, Г).
Например, безметоксильные аналоги плазмохина и плазмоцида (неоплаз-
мохин и неоплазмоцид) обладают практически той же активностью48.
С увеличением алкоксигруппы активность соединений падает, одновре-
менно уменьшается и токсичность 45-49.
Важнейшие антималярийные препараты из этой группы соединений
представлены в табл. 46. Из их числа наиболее широкое применение по-
лучили два препарата — плазмохин и плазмоцид.
н со—Плазмохин—6-метокси-8-(а-метил-8-диэтил-
3 J J J аминобутил-амино)-хинолин. Плазмохин-
основание — густая светложелтая, маслооб-
nh-сн-ch3chsch2N(C,h5), Разная жидкость (т. кип. 189—19072 мм),
I быстро окисляющаяся на воздухе; нераство-
сн, рим в воде, хорошо растворим в органиче-
ских растворителях. Применяющиеся в ме-
дицинской практике хлористоводородная и метилен-бис-оксинафтойная соли —
белые безвкусные порошки.
Синтез плазмохина (V) был осуществлен конденсацией 6-метокси-8-
аминохинолина (III) (см. стр. 332) и 1-диэтиламино-4-хлор (или бром)-
пентана (IV) 651801 40:
I 11 + Br(Cl)-CH-CH2CH2CH2N(C,Hs)2 —>
ён8
NHa ,v
ш
—>. HSCO— ZZ||Z^j
I N
NH—CH-CH2CH2CH2N(C2HS)2
<!н8 v
Однако эта реакция протекает с невысоким выходом вследствие склон-
ности галоидированных алкиламинов (особенно с углеродной цепью
С<—Cs) к внутримолекулярной циклизации, протекающей в данном слу-
чае с образованием соответствующего пирролидинового производного:
У..................• СНа—СН2
С1—СН—СН2—СН2-СН2—N(C2HS)2 —► | |
СН2 СН-СН,
CHg \+/
/N^Cl"
НьС2 С2На
Хлорэтилат К-этил-2-метиаь
пирролидина
Важнейшие антималярийные препараты из ряда 8-аминопроизводных хинолина
Таблица 46
Препараты Заместители в аминогруппе 6-метокси- 8-а минохинолина Хинные эквиваленты Литература
Р. cathemeriam Р. galllnaceum Р. lophurae
канарейки утки цыплята цыплята | утки
Плазмоцид* 6-Метокси-8-(диэтиламинопропил- - (CH2)3N(C2H5)S 20 60 20 30 49, 54а, б, 44
амино)-хинолин Плазмохин** 6-Метокси-8-(а-метил -S-диэтил-амино- -CH(CH2)3N(C2H5)2 60 150 15 40 60 546, 55, 49
бутил-амино)-хинолин Примахин 6-Метокси-8-(а-метил-8-аминобутил- Ан3 —CH(CH2)3NH2 80 10 56
амино)-хинолин Пентахин *** 6-Метокеи-8-(<1/-изопропиламипо- Ан СНз —(CH2)6NHCH(CH8)2 80 150 57
амил амино)-хинолин Изопентахин 6-Метокси-8-(а-метил-8-изопропил- —СН—(CH2)s—NHCH(CH3)3 20 40 27, 57
аминобутил амино)-хинолий Р о д о х и н **** 6-Метокси-8-(<1/-диэтиламипоундецил- СН3 —(CHa>11N(C2HB)a 0,3 8 42, 49, 58
амино)-хинолин Це рту на 6-Окси-8-(а-метил-т-днметиламино- 6= —он 30 30 30 27, 59
пропиламино)-хинолин 8= —СН(СН2)2Ы(СН3)2 Ан3
* Терапевтический индекс—26,6 (Р. retictam на чижах) или 100 (Holmoproteas на воробьях).
** Терапевтический йндекс—25 (/>. relictum на чижах) или 150 (Holmoprofeus на воробьях).
•** Наиболее активный препарат по отношению к Р. Vioax.
**♦* Терапевтический индекс—100 (Р. relictam на канарейках).
Антималярийные препараты 329
330
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
1-Диэтиламино-4-галоидопентан (IV) получают, исходя из 1-диэтил-
аминопентанона-4 (диэтиламинопропил-метил-кетона) (VI) путем его
восстановления в соответствующий спирт (VII) и последующей заменой
гидроксильной группы на галоид (С1, Вг). Необходимый продукт полу-
чается лишь в том случае, если на последней стадии используется тио-
нилбромид (или тионилхлорид), применение же бромистоводородной кис-
лоты приводит к образованию, помимо 1-диэтиламино-4-бромпентана
(IV), изомерного ему 1-диэтиламино-З-бромпентана (VIII)
СН3—С—CH2CH2CH2N(C2H6)2
А VI | [H]/NIA1
ф
СН3—CH-CH2CH2CH2N(C2H5)2
СН3СН2—СН—CH2CH2N(C2H5)2
VIII Вг
I НВг
[СН3—СН=СН—CH2CH2N (C2H5)2J
4 НВг
СН3—СН—CH2CH2CH2N(C2H6)2
I
. Вг iv
Ввиду того, что в производстве плазмохина получаемую смесь гало
генидов (IV и VIII) не разделяют, при конденсации ее с 6-метокси-8-
аминохинолином (III) происходит образование не индивидуального про-
дукта (плазмохина), а смеси плазмохина (V) и так называемого изо-
плазмохина (IX) 61>62
н>со~АЛ
CHjCHj—СН—СНгСН,Н(С,НЛ
IX
Установлено, что препарат «плазмохин» содержит примерно 70%
плазмохина (V) и 30% изоплазмохина (IX) 6*.
Для получения исходного в этом синтезе 1-диэтиламинопентанона-4
(VI), являющегося также полупродуктом для боковой «цепочки» акри-
хина (стр. 352) и хлорохина (стр. 334), известны следующие пути
(схема 52):
Путь А. Из натрий-ацетоуксусного эфира (X) и диэтиламиноэтил-
хлорида (XI) 60.
Путь Б. Из натрий-ацетоуксусного эфира (X) и окиси этилена через
ацетопропиловый спирт (XII) 60а.
Путь В. Из а-метилфурана (сильвана) (XIII) через ацетопропило-
вый спирт (XII) 63.
Сильван (XIII) (схема 52, путь В) является доступным продуктом
лесохимического производства (из 1 м3 древесины получают примерно
100 г сильвана). Он может быть также получен каталитическим гидри-
рованием фурфурола 63.
Каталитическое гидрирование 1-диэтиламинопентанона-4 (VI) в при-
сутствии аммиака или восстановление его оксима (XIV) приводит к по-
лучению 1-диэтиламино-4-аминопентана (XV)
СН3—С-CH2CH2CH2N(C2H6)2 lh1+--h^--> CH3-CH-CH2CH2CH3N(C2H5)2
II VI I XV
О NHaOH NH2
CHg—C—CH 2C H2C H3N (C 2Hg)2
NOH *IV
1H1
(Na-*-C*H,OH)
Антималярийные препараты
331
который, наряду с 1-диэтиламино-4-хлор (бром) пентаном (IV), широко
применяется в синтезах антималярийных препаратов (хлорохин, акрихин
и др.).
СХЕМА 53
ПОЛУЧЕНИЕ 1 -ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНОНА-4
ПутьА ПутьБ
--------------СНз—С=СН—COOR--------—
C1CH2CH2N(C2H5)2 ONa х СН2—СН2
XI \ /
О
* 4
Путь В
СН—СН
II II
сн с—сн3
\ / XIII
о
СН3—СО—CH-t-COOR
CH2c'h2N(C2H5)2
СНз—СО—СН—СО.
I х°
СН2—СН2/
[H]-f-HsO/Pd
Кетоиное
расщепление
Омыление Общий
КгСОа выход
C3H5ONa 50»|о
4-
сн3—со—сн2сн2сн2он
I XII
НВг
(ЭОо.’о) I
4
СН8—СО—СН2СН2СН2Вг
сн2-сн2
сн.
о
NH(C,H„),
(96»|о)
* СНз—СО—CH2CH2CH2N(CaH6)2
VI
Попытки осуществить синтез плазмохина методом, аналогичным син-
тезу хлорохина (стр. 334) и акрихина (стр. 352), т. е. конденсацией
1-диэтиламино-4-аминопетана (XV) с 6-метокси-8-хлорхинолином (XVI)
(C2H5)2N—сн2сн2сн2—сн—nh2 -I- Н3СО
xv in8
ci
XVI
оказались бесплодными. Атом хлора в 6-метокси-8-хлорхинолине (XVI)
(в отличие от 4-хлорхинолина и 9-хлоракридина) столь мало реакционно-
способен, что вышеуказанная конденсация оказалась неосуществимой.
Интересно отметить, что получение безметоксильных аналогов плаз-
мохина может быть осуществлено84 с хорошими выходами путем конден-
сации 8-оксихинолина (XVII) с соответствующим диамином (XV) в при-
сутствии сернистой кислоты или ее солей (реакция Бухерера 65):
|| | + H2N-CH-(CH3)b-N(C2H»)2
in8
он
XV
XVII
hso
21!^ I || I
I N
NH-CH(CH2)3N(C2H6)2
<!h8
Неоплазмохин
Аналогичным образом (применяя реакцию Бухерера) были получены
соответствующие производные, исходя также из 5-, 6- и 7-оксихино-
линов66.
332
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Однако указанный путь синтеза ограничен в своем применении тем,
что алкокси (или другие)-замещенные производные этим методом полу-
чены быть не могут. Повидимому, структурные препятствия в последнем
случае затрудняют нужное направление реакции64.
Плазмохин был введен в медицинскую практику в 1926 г. и явился
первым синтетическим заменителем хинина55, в отличие от которого
он действует в основном на половые формы плазмодия (гаметоциты).
Плазмохин оказался в десятки раз активнее хинина при испытаниях на
птицах, зараженных малярией, однако его токсичность, проявляющаяся
по отношению к зрительному нерву, значительно снижает ценность пре-
парата.
Аналогичным плазмохину антималярийным действием обладает его
гомолог — плазмоцид, который при совместном применении с акрихином
не вызывает взаимного усиления токсичности.
Совместное применение плазмоцида, обеспечивающего гаметоцидный
, эффект, с акрихином, хлорохином или хинином, обусловливающими
шизонтоцидное действие, является весьма распространенным методом
лечения малярии.
Плазмоцид—ме-
тилен-бис-салици-
ноос/\/x'ch'/\^z'vcooh ловая соль 6-мет-
2 окси-8-(р-диэтил-
амино)-пропил-
аминохинолина. Желто-ораижевый кристаллический порошок слабо горького
вкуса, нерастворимый в воде, эфире, бензоле, мало растворимый в спирте.
Плазмоцид-основание * — маслообразная густая жидкость светложелтого
цвета; т. кип. 191—195°/1 мм; нерастворима в воде. Количественное опреде-
ление плазмоцида осуществляется титрованием свободного основания соля-
ной кислотой в присутствии метилового фиолетового. 1 мл 0,1 н. раствора
соляной кислоты соответствует 0,02874 г основания плазмоцида в?.
насо-
NH—CH2CH2CH3N(C,H5)2
сн:
. 2
Процесс получения плазмоцида (XXV) состоит из четырех основных
этапов 68:
1. Получение 6 - м е т о к с и - 8 - а м и н о х и н о л и н а (III):
сн8он„
NaOH
Н3СО
а) [Н](Ре)
—NO2 б)(сн3со)2о'
HgCO—f \ a) HNO,
L >'—NHCOCHa б) Омыление
NaOH
XIX
СН,ОН
Г HjSO,
СНОН
I HsAsO,
СН,ОН
160" (— 2Н,О)
XVIII
НаСО—
н3со , ц \
no2
хх
...tHJ ->
(Fe + HCl)
♦ Выпускаемый препарат плазмоцид содержит 28—33% основания в пересчете на
сухой продукт.
Антималярийные препараты
333
При нитровании ацетанизидина (XVIII), получаемого, например,
исходя из n-хлорнитробензола, образуется л-нитро-п-ацетанизидин, кото-
рый омыляется до нитроанизидина (XIX). Взаимодействие последнего в
присутствии серной и мышьяковой кислот с глицерином приводит к по-
лучению 6-метокси-8-нитрохинолина (XX), который далее восстанавли-
вается до 6-метокси-8-аминохинолина (III).
2. Получение хлоргидрата у-диэтиламино-про-
пилхлорида:
СН2 СН2 СН2Вг
си -тето^ сн —-> ёна a) Sr--> ci-ch2ch2ch2N(C2hb)2.hci
“-«MU I । vj HU
CH8 CH2C1 CH2C1 XXIII
XXI XXII
Хлористый аллил (XXI), получаемый хлорированием пропйлена, пре-
вращают действием бромистого водорода в 1,3-хлорбромпропан(триме-
тиленхлорбромид) (XXII). Взаимодействием с диэтиламином 1,3-хлор-
бромпропан превращается далее в солянокислый т-Диэтиламинопропил-
хлорид (XXIII).
3. Конденсация 6-метокси-8-аминохинолина (III) с
солянокислым диэтиламинопропилхлоридом (XXIII):
Н»СО-/ и \| + ci-CH2CH2CH2N(C2H6)2 • НС1 11Q-12°°.
XXIII
nh2
III
Н3СО
NH—CH2CH2CHSN(C2H6)2 • 2НС1
XXVa
4. Получение метилен-бис-салициловой соли плаз-
моцида:
XXIV
**0 I I +
\/\
I N
NH(CH2)aN(C2H5)2 • 2НС1
XXVa
XXV
Метилен-бис-салициловая соль плазмоцида (XXV) получается при
смешивании водных растворов солянокислой соли плазмоцида (XXVa)
334
VII. Лекарственные вещества группы хинолина'
и аммонийной (или натриевой) соли метилен-бис-салициловой кислоты
(XXIV) * в присутствии соляной кислоты.
Выпускается плазмоцид чаще всего в таблетках вместе с акри-
хином (0,02 г плазмоцида, 0,1 г акрихина).
В то время как акрихин обрывает острый приступ малярии (дей-
ствует на шизонты), плазмоцид главным образом обезвреживает гамето-
циты, выполняя этим своего рода профилактическую роль.
В отличие от плазмохина, плазмоцид обычно не вызывает образова-
ния метгемоглобина, однако передозировка его может вызвать серьезное
побочное действие — вплоть до атрофии зрительного нерва.
Производные 4-аминохинолина 27-54’69-73
В отличие от 8-аминохинолиновых производных 4-аминохинолиновые
производные обладают, подобно хинину и акрихину, шизонтотропным
действие^ и поэтому с успехом применяются в качестве средств, обры-
вающих малярийный приступ. Однако по отношению к гаметоцитам они
неактивны.
Из большого числа изученных соединений этого типа наиболее актив-
ными антималярийными препаратами оказались хлорзамещенные произ-
водные 4-аминохинолина, содержащие атом хлора в положении 7 хино-
линового ядра. Важнейшие представители этого ряда веществ предста-
влены в табл. 47. Из них наибольший практический интерес представляет
7-хлор-4- (В-диэтиламино-а-метилбутиламино) -хинолин, хлорохин (XXVI),
структурно близкий акрихину (стр. 352) и отличающийся от него отсут-
ствием метоксибензольного кольца. Интересно, что подобная же модифи-
кация структуры акрихина, заключающаяся в удалении хлорсодержа-
щего бензольного кольца (с сохранением метоксибензольного кольца),
также привела к высокоактивному препарату из ряда производных
4-аминохинолина 6-метокси-4- (В-диэтила мино-а-метилбутиламино) -хино-
лину, резохину (XXVII, являющемуся изомером плазмохина (V, стр. 328).
CHSCH(CH2)3N(C2H6)2
iIh
XXVI
Хлорохин
CHsCH(CH2)sN(C2Hb)2
lib!
YY/Y/Y_______ОСНч
Cl— II I I 3
Акрихин
CH3CH(CH2)3N(C2H6)2
NH
fYYocH-
XXVII
Резохин
Следует отметить, что хлорохин и резохин представляют интерес не
только как антималярийные средства, но и как профилактические амебо-
цидные препараты, убивающие возбудителей некоторых тропических бо-
лезней 74. Весьма активен в этом отношении, например, 7-иодо-аналог
хлорохина75. Аналог хлорохина камохин, являющийся 7-хлор-4-(3'-ди-
этиламинометил-4'-оксианилино)-хинолином (см. табл. 47), интересен
как представитель антималярийных хинолиновых препаратов, в котором
боковая алифатическая диаминная цепь заменена циклической арильной
* Метилен-бис-салициловая кислота получается конденсацией салициловой кислоты
(2 мол.) с формалином в среде соляной кислоты.
сн2
ноос-/^ Н?Н |A-COOH HCI ноос-VY-СООН
hoJ J + ° I! J-OH * HO-LJ IJ-OH
Антималярийные препараты
335
Таблица 47
Антнмалярнйная активность 7-хлор-4-аминопроизводиых хинолина
Препараты Хинный эквивалент Литера- тура
P. cathemeriam P. gallinaceum P. lopharae
канарейки утки цыплята цыплята утки
CHaCH(CH2)3N(C1HB)2 JlH z 1 15 60 15 30 15 71, 72
с, АА C|-Vy Хлорохин I\'H 10 6 20 30 3 27
C'~W Оксихлорохип CHsCH(CHJ8N(C,H8), jIh 3 20 4 6 6 27
Y %-CHs C,-V'v Сантохин NH-\ ^>—OH 6 30 20 30 15 73
CH^tCjH,), ci-V\ N Камохин
группировкой. Метилирование фенольного гидроксила в камохине ли-
шает соединение антималярийной активности.
CHjCHjcHjsNCCjH,)» Хлорохин — 7-хлор-4-(8-диэтиламино-о-метилбутил-
амиио)-хинолин— белый кристаллический порошок,
I практически без запаха и вкуса; умеренно растворим
в холодной и хорошо в горячей воде; т. пл. 86—87°.
п I 0. J Дифосфат хлорохина —C18H2eN3Cl- 2Н3РО4; т. пл.
216—217°.
Для синтеза хлорохина (XXVI) в настоящее время предложено два
пути, представленные на схеме 53.
При конденсации л-хлоранилина (XXVIII) со щавелевоуксусным эфи-
ром (XXIX) (схема 53, путь А) получается соответствующее шиффово
основание, нагревание которого при 240—260° приводит к образованию
2-карбэтокси-4-окси-7-хлорхинолина (XXX). Омыление и декарбоксили-
рование последнего и обработка получаемого 4-окси-7-хлорхинолина
(XXXI) хлорокисью фосфора дает 4,7-дихлорхинолин (XXXII), который
переводится в хлорохин (XXVI) конденсацией с 1-диэтиламино-4-амино-
пентаном (XV). Общий выход хинолина по этому методу составляет
25% от теоретического [на jw-хлоранилин (XXVIII)]. Аналогичный ре-
зультат достигается при конденсации л-хлоранилина (XXVIII) с метил-
акрилатом (XXXIII) (схема 53, путь Б). Получаемый в этом случае'
336
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Антисептики и амебоцидные препараты
337
через ряд стадий 4-кето-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (XXXIV) перево-
дится в хлорохин (XXVI) конденсацией с 1-диэтиламино-4-аминопента-
ном (XV) в присутствии окисляющего (дегидрирующего) агента; в каче-
стве последнего с наибольшим успехом используется нитробензол.
Хлорохин является сильным шизонтоцидным средством, его актив-
ность примерно в 3 раза выше активности акрихина. Однако, как и
последний, он не действует на гаметоцитов. Хлорохин особенно эффекти-
вен как средство подавления и прекращения острых приступов малярии.
Он хорошо переносится и обладает примерно такой же токсичностью,
как акрихин, в отличие от которого не вызывает желтого окрашивания
кожи.
АНТИСЕПТИКИ И АМЕБОЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Сильным антисептическим и амебоцидным действием обладают
8-оксихинолин (I) и ряд его производных. Особенно ценными являются
иодсодержащие производные, обладающие специфической активностью
против возбудителей амебной дизентерии. Для лечения амебной дизенте-
рии применяется алкалоид эметин, являющийся действующим началом
корня ипекакуаны (см. стр. 268). Однако свойственное эметину побочное
токсическое действие, а также тот факт, что он активен в основном при
острых заболеваниях, не удовлетворяло современную химиотерапию. По-
этому открытие синтетических амебоцидных препаратов представляет
определенный интерес. Из производных 8-оксихинолина такими препара-
тами являются ятрен и виоформ *.
В качестве антисептика (для дизенфекции рук, промывания ран и
язв и т. п.) применяется сернокислая соль 8-оксихинолина — хинозол.
Хинозол — сернокислая соль 8-оксихинолина — мелкокри-
1 U | • VaH2SO4 сталлический желтый порошок, растворимый в воде (1:1,3);
х/ т. пл. 175—178°. Плохо растворим в спирте, нерастворим
он в эфире.
Для обработки хирургических инструментов хинозол, как и все другие
производные 8-оксихинолина, непригоден, так как с металлами дает не-
растворимые соединения.
Ятрен обладает сильным бактерицидным действием; применяется:
в качестве антисептика, аналогично хинозолу, а также при суставном и
мышечном ревматизме; весьма эффективен при амебной дизентерии
(часто в комбинации с эметином).
SO3H
он
* Помимо этих
также производные
Ятрен (хиносульфан) — смесь 8-окси-7-иод-5-хинолинсульфокис-
лоты с бикарбонатом натрия (3:1) — желтый мелкокристалличе-
ский порошок без запаха, растворимый в воде (до 4%), нерас-
творимый в органических растворителях; содержание иода около
26%.
препаратов синтетическими амебоцидными средствами являются
феииларсоновой кислоты — аминарсон и осарсол;
NHCONH2
О
AsO(OH)3
Аминарсок
он
- NHCOCH3
АэО(ОН)а
Осарсол
22 Зак. 720. Н. А. Яреобраясеисмяй и Э. И. Гежян
338
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
ci Виоформ — 5-хлор-7-иод-8-оксихинолин— желтоватый порошок,
1 ,, практически без запаха, нерастворимый в воде, растворимый
\ в спирте. Применяется в качестве заменителя йодоформа, а также
J—г? для лечения амебных инфекций.
он
Луга получения хинозола (1а), ятрена (II)
быть представлены следующей общей схемой 76:
СН2ОН
снон
СН2ОН
Глицерин
H2SO4
KOJ | Йосы I H’S0*
SO3H
А/Ч /\/Ч
I II I I II I
/yV yV
ОН ОН 1/2 HjSO4
И 1а
и виоформа (III) могут
МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ
Выше упоминалось о местноанестезирующем действии эйкупина. Не-
которые хинолиновые производные обладают местоанестезирующим
эффектом, значительно превосходящим даже активность кокаина. Многие
эффективные местные анестетики этой группы являются производными
2-алкокси-цинхониновой кислоты, причем установлено, что активностью
обладают как ее алкиламиды (I), так и сложные эфиры (II)
СО—NH—R'
COOR'
OR
J—OR
R' = — СН2СН2—N/ и др.
Исследование этого типа соединений /7~80 с учетом закономерностей,
выявленных при изучении кокаина и его синтетических заменителей
(стр. 188), привело к получению ряда активных препаратов, из которых
широкое применение в медицине получил диэтиламиноэтиламид 2-бут-
окси-цинхониновой кислоты (совкаин) (III)
с О—NH—СН2СН2—N(C2H6)2
R — алкилы от С2Нб и выше
J-OC4H9
Местноанестезирующие препараты
339
Совкаин
В структуре совкаина содержится группировка
Аг—СО—NH—R | R=CH2CH2—N(C2H5)2]
аналогичная анестезиофорной эфирной группировке, имеющейся в ново-
каине и других синтетических заменителях кокаина
Аг—СО—О—R
В то время как замена кислотноамидной группы (—СО—NHR) в
структуре совкаина на сложноэфирную (—СО—OR) не снижает местно-
анестезирующей активности78 (см. табл. 48, № 1, 2), преобразование
ее в амино-ацильную группу (—NH—COR) приводит к значительно ме-
нее активному «изомерному» совкаину соединению (см. № 3, табл. 48).
Таблица 48
Местноанестезирующая активность* аналогов совкаина
№ п/« Вещество Анестезирующее действие Местное раздражение
при поверхностной анестезии (действие кокаина =4) при инфильтра- ционной анестезии (действие новокаина -=1)
1 2 GONHGH,CH8N(C2HB)2 Совкаин 1 II 1-ос н \/v COOCH,CH,N(C,H5), аА 1 II 1 огн NHCOCH,CH,N(C,Ha), 100 15 —
3 ГП ОСН СООСН,СН,Н(С,На, 11,2 7 +
4 А у-осн, CONHCH,CH,N(C,He), 0,15 0,9 + 4~ +
5 А l<z!—ОС,Н„ NH., COOCH,CH,N(C,HJ, 11,5 10,0 4-
6 /\ 1^J-0C.I1, 1 NH, 20,0 10,0 4-
* Активность показана в виде индекса, представляющего собой отношение концентраций растворов,
имеющих одинаковые активности, причем действие кокаина или новокаина принято равным 1.
22*
340 VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Резкое снижение активности происходит при замене хинолинового ядра
в молекуле совкаина на пиридиновое кольцо (см. № 4, табл. 48); произ-
водные 2-бутокси-п-аминобензойной кислоты (см. № 5, 6, табл. 48), по-
строенные по типу совкаина, проявляют довольно значительную актив-
ность при невысокой токсичности 79.
CGNHCHgCHjNfCjH.b Совкаин (перкаин) — солянокислая соль диэтил-
А аминоэтиламида-2-бутоксицинхониновой или 2-бут-
। If Ч окси-4-хинолиякарбоновой кислоты — белый кри-
Л ос4н,. НС1 сталлический порошок, хорошо растворимый
N в воде и спирте, нерастворимый в эфире; темпе-
ратура плавления основания 64—66°.
Количественное определение совкаина проводят титрованием 0,1 н. рас-
твором едкого натра в присутствии фенолфталеина. 1 мл 0,1 н. раствора
NaOH соответствует 0,03799 г совкаина 67.
Анестезирующее действие совкаина примерно в 15—25 раз сильнее,
чем у новокаина, в 10 раз сильнее, чем у кокаина, и отличается дли-
тельностью. Однако совкаин в 25—30 раз токсичнее новокаина и в 5 раз
токсичнее кокаина.
Препарат широко применяется в хирургии для местного обезболива-
ния и спинномозговой анестезии. Его часто комбинируют с новокаином
и кокаином, что увеличивает длительность и силу действия этих препа-
ратов.
Исходным' продуктом для получения совкаина (схема 54) служит
изатин 771 80.
СХЕМ А 34
VII VIII
CONHCH2CH2N(C2H5)2
CONHCH2CH2N(C2H5),
IX
III
N-Ацетилизатин (V), получаемый ацетилированием изатина (TV)
уксусным ангидридом, дает при обработке щелочью N-ацетилизатиновую
Производные хинолина, обладающие жаропонижающим действием 341
кислоту (VI), которая превращается (с отщеплением воды) в 2-хинолон-
4-карбоновую кислоту (VII), таутомерную 2-оксихинолин-4-карбоновой
кислоте. Обработка кислоты VII пятихлористым фосфором приводит к
хлорангидриду 2-хлор-4-хинолинкарбоновой кислоты (VIII), при конден-
сации которого с р-диэтиламиноэтиламином получается замещенный
амид (IX). Последний при обработке бутилатом натрия превращается
в совкаин (III).
Другая группа анестетиков принадлежит к числу производных
8-аминохинолина, сильное антималярийное действие которых сменяется
местноанестезирующей активностью при разветвлении боковой цепи в
положении 8 и замене метоксигруппы в положении 6 на этокси-
группу.
Этоксигруппа является, повидимому, наиболее благоприятной для
достижения максимальной анестетической активности.
Из соединений этого типа наибольшую активность проявляет 6-эт-
окси-8- (3'-диэтиламино-2',2'-диметилпропил) -аминохинолин
С2Н5О-^>А
у у сн:!
NH—СН2—С—CH2N(C2H6)2
сн:(
несколько превосходящий кокаин по силе своего анестетического эф-
фекта.
Практического применения препараты этого типа еще не получили,
однако поиски новых соединений в ряду замещенных аминохинолина
продолжаются.
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩИМ
ДЕЙСТВИЕМ
Установление жаропонижающего действия хинолиновых производных
явилось следствием изучения хинина, который долгое время являлся
единственным жаропонижающим средством.
Первые синтетические препараты этого типа81 были найдены среди
производных тетрагидрохинолина:
R = Н, СН3, С2Н5
Однако практическое применение этих препаратов оказалось невоз-
можным вследствие их большой токсичности
Вскоре они были заменены высокоактивными антипириновыми соеди-
нениями (стр. 22).
• Интересно отметить, что, помимо жаропонижающего действия, эти
соединения обладают антисептической активностью. Некоторые из них
применялись как антисептики.
342
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
Атофан
В настоящее время из хинолиновых производных с органотропным
действием широкое применение имеет лишь атофан и некоторые его
аналоги.
СООН Атофан — 2-фенилцинхониновая или 2-фенилхинолии-4-карбо-
,1 новая кислота — желтоватый кристаллический порошок горь-
('У । кого вкуса, нерастворимый в воде, плохо растворимый в спирте
/\ с«н5 (1:120); т. пл. 214—216°. Количественное определение атофана
N проводят титрованием навески препарата, растворенной в го-
рячем спирте, 0,1 н. раствором едкого натра в присутствии фенолфталеина.
1 мл 0,1 и. раствора NaOH соответствует 0,02493 г атофана в?.
Атофану свойственно жаропонижающее, обезболивающее и противо-
воспалительное действие, сходное с действием салицилатов. Он приме-
няется при ревматизме, невралгии, мигрени и, главным образом, при по-
дагре (особенно при острых приступах). Атофан вызывает усиленное
выделение (вымывание) мочевой кислоты из организма (до 100—300%
выше нормы), чем и объясняется действие препарата при подагре.
Терапевтическая ценность атофана значительно снижается его токсич-
ностью, особенно по отношению к печени и почкам.
Синтез атофана (IV) может быть осуществлен любым из общих ме-
тодов образования хинолиновой системы.
Наиболее распространенным является метод конденсации анилина (I),
бензальдегида (II) и пировиноградной кислоты (III) 82:
СООН
СО ш
хсн3
\/XNH2 о^.СН—с6н6
СООН
а\А
4 N
Для получения аналогов атофана были использованы самые разно-
образные исходные амины (вместо анилина), а также многочисленные
альдегиды и кетоны. С почти теоретическим выходом получается атофан
(IV) при конденсации изатиновой кислоты (V) с ацетофеноном (VI) 83.
СООН
А\/С° СН3
ЧАмн,+ г°-сл
V VI
СООН
Для улучшения терапевтических свойств атофана были получены и
исследованы многочисленные его производные (амиды, анилиды, эфиры,
уретаны и т. д.) и аналоги. Однако в медицинской практике некоторое
применение имеют лишь этиловый эфир атофана — новатофан (VII),
гексофан (VIII) и 3-оксиатофан (IX) 84:
СООС2Н6
СООН
VII VIII IX
Литература
343
ЛИТЕРАТУРА
1. Химия хинолинов и механизм синтезов см.: Р. X. Манске, Усп. хим., 1944, 13,
389 (Chem. Rev., 1942, 30, 113); Б. И. Ардашев, ЖОХ, 1946, 16, 49, 53; 1948,
18, 556; 1949, 19, 544, 550; Н. С. Козлов, П. Федосеев, Каталитический
синтез хинальдина, Изд. АН БССР, Минск, 1935; Н. С. Козлов, ЖОХ,
за 1936—1937 гг.; Г. А. Кирхгоф, В. А. Засосов, ХФП, 1934, 1, 40.
2. Ф. И. Г и з е, Всеобщая химия для учащих и учащихся, 1813—1817 (цитировано
по А. П. С а к с о н о в у, Природа, 1950, 10, 72); Pelletier, Caventou,
Ann., 1820 (2), 15, 291, 348, 358, 387.
3. Roude, An ton az, Ber., 1907, 40, 2329; Koenigs, В e r n h a r t, Ber., 1907, 40,
2873; Rabe, Ber., 1907, 40, 3655; Ann., 1909, 364, 330; см. также
4. Rabe и сотр., Ber., 1931, 64, 2487; 1933, 66, 120.
4a. Там же, 1918, 51, 466.
5. Woodward, Doering, J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 849; 1945, 67, 860; ам. пат.
2520672 (С. 1951, I, 1914).
6. Хроматография (сборник статей под ред. М. М. Дубинина), Изд. ин. лит., 1949;
О. М. Ефименко, ЖПХ, 1940, 13, 1400.
6а. В. С. Краснова, ЖПХ, 1945, 18, 86; А р р 1 е г w е i g, Ind. Eng. Chem., 1946,
38, 576.
7. Ю Л. Марголина, Иониты и их применение в фармацевтической промышлен-
ности (обзор), см. также: И. 3. А п е л ь ц и н, Иониты и их применение, Стан-
дартгиз, 1949; Д. И. Рябчиков, Е. А. Терентьева, Усп. хим. 1950, 19,
2, 229.
8. М. М. М о л о д о ж н и к о в, Д. П. Снегирев и др., Культура хинного дерева
в Абхазии. Труды интродукционного питомника субтропических культур, вып. 7,
Сухуми, 1938; А. Курсанов, Н. Крюкова, Бисхимия, 1939, 4, 562; Алек-
сеева, Сов. наука, 1940, 7, 138; М. Б. Шварцман, А. А. Г е л л е р о в а,
Бюлл. ВХО им. Менделеева, 1941, 3, 16; Р. И. Татарская, ЖПХ, 1940, 13,
285.
9. И. А Кассирский, Клиника и терапия малярии, Медгиз, 1946.
10. Н е п г у, Kirby и др., J. Chem. Soc., 1945, 524, 528; 1949, 735; Р г е 1 о g и др.,
Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 150.
И. Pictet, Misner, Ber., 1912, 45, 1801; Kaufmann, Peyer, Ber., 1912, 45, 1805;
Koenigs, Ber., 1879, 12, 353, 460, 1106; 1904. 37, 3244; 1907, 40, 648, 2873;
Wohl, Los a nits ch, Ber., 1907, 40, 4698; 1909, 42,627; Rabe, Ber., 1908,
41, 62.
12. Mosher и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4627.
13a. P r e 1 о g и др., Helv. Chim. Acta, 1944, 27, 535, 545.
136. Там же, 1950, 33, 2021.
14. Rabe, Ber., 1943, 76, 251.
15. Rabe, Ann., 1909, 364, 330; Renfrew, J. Am. Chem. Soc., 1935, 57, 738; 1945, 67,
1425; 1946, 68, 586.
16. H. А. Преображенский, P. П. Евстигнеева, T. С. Левченко,
К. M. Федюшкина, ДАН СССР, 1951, 81, 421.
17. Р. С. Лившиц, Н. А. Преображенский, А. Н. Барышникова, ЖОХ,
1945, 15, 324.
18, М. В. Р у б ц о в, Исследования в области соединений типа хинных алкалоидов,
Докторск ая диссертация, ВНИХФИ, 1949.
19. А. П. Орехов, Химия алкалоидов, ОНТИ, Гл. ред. хим. лит., 1938; Henry, The
Plant Alkaloids, London, 1949; Ю. Ш в и ц е р, Производство химико-фармацевти-
ческих препаратов, ОНТИ, 1934.
20. Dethloff, Chinin, N. Y., 1944; D u r a n - R e у n о 1 s, The Fever Bank Tree, The
Pageant of quinine, 1946.
21. Thiele p ape, Ber., 1922, 55, 127; 1938, 71. 387.
22. Mor ge nr о th, герм. пат. 254712 (Фрдл. 11, 986). V о n-0 e t i n ge n, The Thera-
peutic Agents of the Quinoline Groop, N. Y., 1933.
23. Reufrew, Cretcher, Структура и антипневмокскковая активность в ряду
производных хинина (обзор), Chem. Rev., 1942, 30, 49—68; Chem. Eng. News,
1943, 21, 474; Jadassohn, Schw. med. Wschr., 1947, 37/38, 987.
24. M. В. P у б ц о в, ЖОХ, 1939, 9, 1493; 1943, 13, 593; см. также 18; Nandi, Proc.
Indian Acad. Sci., 1940, 12 A (C. A., 1940, 34, 7918); Coher, Kieng, Proc.
Roy. Soc., Ser. B, 1938, 125, 49.
24a. A i n 1 e y, King, Proc. Roy. Soc., London, 1938, В 125, 60; В u c h m a n n, J. Am.
Chem. Soc., 1946, 68, 2692; Braun, Lemke, Lieb. Ann., 1930, 478, 176; H e g-
neг с сотр., Am. J. Hyg., 1928, 8, 564; Giemsa с сотр., Arch. Schiffs u. Trop.
Hyg., 1926, 30, 334.
25. Marshall, Phys. Rev., 1942, 22, 190.
344
VII. Лекарственные вещества группы хинолина
26. Buttle и др., Blochem. J., 1934, 28, 426; 1938, 32, 47; см. также: Work, J. Chem.
Soc., 1944, 334.
27. W I s е I о g 1 е, A Survey of Antimalarial Drugs., 1941—1945, t. 2, Ann. Arbor,
Michigan, USA, 1946; Blanchard, Ann. Rev. Biochem., 1947, 16, 587.
28. H. А. Преображенский, А. Г. Натрадзе, Усп. хим., 1946, 15, 427.
29. А. Симонов, ЖОХ, 1940, 10, 1588; В. Родионов, Е. Яворская, ЖОХ, 1941,
И, 446; А. М. Беркенгейм, С. И. Лурье, ЖОХ, 1936, 6, 1043; И. Кну-
нянц, 3. Беневоленская, ЖОХ, 1937, 7, 2471; Н. Дроздов, В. Став-
ровская, ЖОХ, 1939, 9, 409; О. Ю. Магидсон, Е. Головчинская,
ЖОХ, 1938, 8, 1797; Kermack с сотр., J. Chem. Soc., 1930, 1356; 1931, 3089;
1940, 314, 1162, 1167; 1942, 213; Hamilton с сотр., J. Am. Chem. Soc., 1940,
62, 2349; 1941, 63, 156; 1942, 64, 540.
30. А. Ф. Б e x л и, ЖПХ, 1947, 20, 591.
31. Первое дополнение к Государственной фармакопее, VIII изд., Медгиз, 1952, стр. 12.
32. Curd, Rose, Chem. a. Ind., 1946, 75; Meegrath и др., Brit. Med. J., 1946, t,
767, 923.
33. C u r d и др., Ann. Trap. Med. Parasitol., 1945, 39, 53, 208; Pharm. J., 1946, 156,
122; Brit. J. Pharmacol., 1950, 5, 438.
34. M. Д. Машковский, Справочник о новых лекарственных препаратах, Медгиз,
1948.
34а. Малярия и борьба с ней, Новости медицины, вып. 27 (под ред. И. Г. Сергеева),
Медгиз, 1952, стр. 38.
35. Н a w k i n g, Perry, Brit. J. Pharm., Pharmacol., 1948, 3, 320; см. также:
Crounse, J. Org. Chem., 1951, 16, 492; Madiraveitia, Brit. J. Pharm.,
1949, 4, 81.
36. Achesson и др., Nature, 1947, 160, 53.
37. E r 1 e n m e у e r, Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 1406; 1948, 31, 1975; В fl c h i с сотр.,
Helv. Chim. Acta, 1949, 32, 1806; Gilman, Gainer, J. Am. Chem. Soc., 1949,
71, 1747.
38. А. Ф. Бехли, ЖОХ, 1948, 18, 1710; A. M. Беркенгейм, Л. В. Антик, ЖОХ,
1941,11,537; А. М. Б е р к е н г е й м, Н. С. С п а с о к у к о цк и й, ЖОХ, 1941,
11,541; W о г к, КI n g и др., J. Chem. Soc., 1940, 1307; 1942, 401, 426. М a t е j к а,
Robinson, J. Chem. Soc., 1934, 1322; Kermack, Night, J. Chem. Soc.,
1935, 1421; Schonhefer, Medicine in its Chemical Aspects, 1938, 111, 62;
Hahn, Syntheses et etude pharmacologiqve de nouvelles bases quinoleiniques
a fonction ether-oxyde amines, Ancienne, Imp. de la cour d’appel, Paris, 1939.
39. О. Магидсон, И. Струков, ЖОХ, 1934, 4, 253.
40. О. Магидсон, М. Бобышев, ЖОХ, 1938, 8, 899.
41. А. Беэр, ЖОХ, 1939, 9, 2158.
42. О. Магидсон, О. Мадаева, М. Рубцов, ЖОХ, 1935, 5, 1506; Arch. Pharm.,
1935 273 320.
43. О. Магидсон, А. Мнджоян, ЖОХ, 1937, 7, 1557.
44. Fourneau с сотр., Ann. Inst. Pasteur, 1930, 44, 503, 719; 1931, 46, 514; 1933, 50,
731; 1933, 51, 528; Bull. Soc. Chim., 1929, 43, 454.
45. Robinson с сотр., J. Chem. Soc., 1929, 2947; 1930, 1356; 1931, 3089, 3096; 1933,
1467; 1934, 1264, 1267, 1322; 1935, 1143, 1421.
46. Brahma char! с сотр., J. Indian Chem. Soc., 1932, 9, 37, 207; 1931, 8, 571.
47. С о u b r e y, Webster, J. Chem. Soc., 1948, 97.
48. В. И. С т а в p о в с к а я, А. Ф. Бехли, ЖПХ, 1946, 19, 1344.
49. О. M а г и д с о н, И. Струков, ЖОХ, 1933, 3, 769; Arch. Pharm., 1933, 271, 569.
50. И. Кнунянц, 3. Беневоленская, ЖОХ, 1937, 7, 2930.
51. А. Ф. Бехли, ЖОХ, 1948, 18, 1710.
52. Campbell и др., J. Org. Chem., 1949, 346.
53. Wlngler, Angew. Chem., 1949, 61, 49.
54. H. Дроздов, Усп. хим., 1936, 1502; 1938, 856; A. M. Беркенгейм, Т. Ф. Дан-
кова, Р. С. Лившиц, Усп. хим., 1937, 1486.
54а. О. Ю. Магидсон, Терапевтический архив, 1937, 15, 4, 693; Сборник „XX лет
работы ВНИХФИ", Медгиз, 1941, стр. 28.
546. И. А. Кричевский, Е. Я. Штернберг, Е. П. Гальперин, ЖМЭИ, 1935,
14, 643; Z. Immunitats, 1933, 80, 438; Shriner, Ur son, Rev. Ind. Univ., 1941;
Mosher, The Antimalarial Problems. Advancing Fronts in Chemistry. Vol. II,
Chemotherapy, N. Y., 1946; Blanchard, Ann. Rev. Blochem., 1947,16,587.
55. Schulemann н др., герм. пат. 486079; Arch. Schiffs— Trop. Hyg., 1928, 32, 382;
Proc. Roy. Soc. Med., 1931, 25, 897; см. также: Prelog и др., Helv. Chim. Acta,
1943, 26, 1180..
56. Edgcomb и др., J. Natl. Malaria Soc., 1950, 9, 285.
57. Elderfield, Drake и др., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1529; 1947, 69, 1258;
1951, 73» 986; Loeb, J. Am. Med. Assoc., 1946, 132, 321.
58. Bovet, Demanche, Ann. Inst. Pasteur, 1933, 27, 528.
Литература
345
59. Steck, Boehme, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4511.
60. И. Кнунянц, Г. Че лив це в, Изв. АН СССР, 7 сер., 1934, 153.
60а. И. Кнунянц, Г. Челинцев, 3. Беневоленская, Е. Осетров а,
Н. Курсанов, ДАН СССР, 1934, 1, № 2, 63; Изв. АН СССР, >933—1934 гг.
61. Craig, J. Biol. Chem., 1944, 155, 519; 1945, 161, 321.
62. Elderfield и др., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1516.
63. Изв. Сектора платины и других благородных металлов. Институт общей и неорга-
нической химии, АН СССР, 1943, вып. 19, 60.
64. Г. В. Челинцев, Б. М. Дубинин, ЖОХ, 1940, 10, 1395.
65. Органические реакции, сборник 1, стр. 133, Изд. ин. лит., 1948.
66. Н artschorn, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1562.
67. Государственная фармакопея СССР, VIII изд., Медгиз, 1952.
68. О. Магидсон, Н. Струков, М. Б о б ы ш е в, ЖПХ, 1936, 9, 304; О. Магид-
сон, в сборнике «XX лет работы НИХФИ», Медгиз, 1941, стр. 29.
69. О. Магидсон, М. Рубцов, ЖОХ, 1937, 7, 1896.
70. Steck и др., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 4063; 1949, 71,890; Reitsema,
Johnson, Riegel, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 750, 1901, 1129.
71. Andersag и др., герм. пат. 683792 (С. А., 1942, 36, 4973); Surrey, Hammer,
J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 113, 1204, 1214; Kenyon и др., Ind. Eng. Chem.,
1949. 41, 654.
72. J о h n s о n, Buell, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4513.
73. Burckhalter и др., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1363.
74. Farley и др., North Am. Veterlnerian, 1949, 30, 374.
75. Bull. N. Y. Acad. Med., 1948, 24, 397.
76. A. M. Б e p к e н г e й м. Химия и технология органических лекарственных средств,
ОНТИ, Гл. ред. хим. лит., 1935; Фармацевтические препараты (справочник),
Госхимтехиздат, 1934; см. также: Nogradi, Chem. Ber., 1952, 85, 104.
77. О. Магидсон, А. Мнджоян, ЖОХ, 1937, 7, 1557; О. Ю. Магидсон,
М. В. Федотова, ЖОХ, 1939, 9, 2097.
78. W ajahn, Arch. Pharm., 1931, 269, 422; 1936, 274, 83.
79. Buchi и др., Helv. Chim. Acta, 1949, 32, 2310; 1951, 34, 1002, 1381; см. также
швейц, пат. 265343 (1950); герм. пат. 522064 (1930).
80. Mi escher, Helv. Chim. Acta, 1932, 15, 163.
81. А. Вышнеградский, Ber., 1879, 12, 1481; 1880, 13, 2400; Cahn, Hepp,
Z. Klin. Med., 1886, 33; Hoffman, Koenigs, Ber., 1883, 16, 732; см. также:
Bader и др„ Nature, 1948, 162,21.
82. В о d 1 о r s s, Ann., 1927, 455, 41.
83. Герм. пат. 287304 (Фрдл. 12, 719).
84. Blanchard и др., Bull. J. Hopkins Hosp. 1950, 87, 50.
VIII. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ АКРИДИНА
И ФЕНОТИАЗИНА
Определенное сходство, наблюдаемое в ряду ароматических углеводо-
родов бензол — нафталин — антрацен, имеет место также и
для соответствующих гетероциклов: пиридин (I) — хинолин (II) —
акридин1 (III):
Естественно, что для производных акридина (III) *, который можно
рассматривать как 2,3-бензпроизводное хинолина (II), следует ожидать
физиологическую активность, близкую к активности аналогичных по
структуре производных хинолина. Действительно, такое подобие легко
обнаруживается и ярко проявляется при сравнении соответствующих
соединений.
Задолго до появления первых синтетических хинолиновых (1926 г.),
а затем акридиновых (1932—1934 гг.) анти малярийных препаратов была
установлена паразитоцидность акридиновых красителей. Повидимому,
акридиновое ядро является необходимой частью молекулы, определяю-
щей физиологическую активность этих соединений, в то время как раз-
личные заместители (боковые цепи), вводимые в ядро, обусловливают
определенную направленность и специфичность их действия.
Сильными антисептически действующими веществами, препятствую-
щими развитию различных простейших и бактерий, но неактивными по
отношению к малярийному плазмодию, оказались производные моно- и
ди-аминоакридина, причем их активность в значительной мере зависит
от положения аминогрупп в ядре2. Из моноаминоакридинов наиболее
активными оказались производные с аминогруппой в положении 9 или 3
(соответственно 6) акридинового ядра:
I
Среди изомерных диаминоакридинов высокоактивными соединения-
ми являются производные 3,6- и 3,9-диаминоакридина. Широкое прак-
тическое применение в качестве антисептиков получили такие произ-
водные 3,6-диаминоакридина, как его солянокислый 10-хлорметилат
• Акридин —в свободном виде найден в небольшом количестве, совместно с пи-
ридиновыми и хинолиновыми основаниями, в каменноугольном дегте; бесцветные иглы
(т. пл. 11 Г; т. кип. 345°); слабое основание.
Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина 347
флавакридин (трипафлавин) (IV); сернокислая соль—септофлавин
(профлавин) (V); комплексная соль молочнокислого N-метилакридиния
с молочнокислым серебром — флаваргин, аргофлавин (VI) и т д.217:
HaN—+ J\^-nh2 . НС1
| Cl-
СНз
IV
/\/V\
Д^-ын2.н25о4
H2N—I^X + sJ\^1-nH2 CH3CH(OH)COOAg
CH3 [CH3CH(OH)COO]“
VI
Дополнительное введение в качестве заместителя, помимо аминогрупп,
алкоксигруппы также привело к получению ряда весьма активных анти-
септиков, из которых 2-этокси-6,9-диамино-акридин (солянокислый или,
лучше, молочнокислый) риванол (акрицид) (VII) оказался наиболее
активным соединением (в ряду от метокси- до изоамилокси-гомологов)8,9
NH,
АЛА___________,Г)(- [Л
HN_I || I I и - 6 • СН3СН(ОН)СООН
VII
Отличительной особенностью всех этих антисептиков является то, что
их активность, повидимому, не уменьшается в присутствии сывороточ-
ных белков (сыворотка крови, отделения ран и т. д.), между тем как
большинство других антисептиков в этих условиях теряет или значи-
тельно снижает свое действие.
Интересно отметить, что антибактериальная активность производных
акридина используется для подавления развития ряда бактерий, вызы-
вающих коррозию металлов3. Акридин и 9-фенилакридин предотвра-
щают коррозию алюминия, вызываемую слабой соляной кислотой 4.
Среди всех известных акридиновых производных особо важное место
занимают соединения, обладающие антималярийным действием.
Высокоактивные антималярийные препараты были получены лишь
среди 9-аминоакридиновых производных, содержащих замещающие
группы, аналогичные таковым у активных хинолиновых препаратов (см.
стр. 327). Из большого числа исследованных производных акридина одно
из главных мест среди всех известных синтетических антималярийных
препаратов занимает акрихин (VIII) [2-метокси-6-хлор-9(а-метил-8-ди-
этиламинобутил) -аминоакридин]5
сн.
NH—СН—СН2СН2СН2—N(C2H5)t
_осн
п | | | | Нз • 2НС1 • 2Н2О
4 N z
VIII
348 VIII. Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина
Получение акрихина явилось результатом изучения закономерностей,
выявленных, с одной стороны, в ряду хинолиновых антималярийных со-
единений (стр. 327) и, с другой стороны, в ряду многочисленных акри-
диновых производных. Сравнение структуры хинина, синтетических хино-
линовых препаратов и акрихина указывает на их взаимную близость (см.
стр. 356).
До последнего времени не были известны природные соединения акридиновой
структуры, и лишь в 1949 г. впервые из коры и листьев австралийского дерева
Melicope fareana (семейство Rutaceae) были выделены три алкалоида, оказавшиеся
замещенными Ь1-метил-9-акридонами — меликопин, меликопидин, меликопицин в:
О осн3
о осн3
осн3
оч
Меликопин
Меликопидин
Меликопицин
АКРИДИНОВЫЕ АНТИСЕПТИКИ (ФЛАВАКРИДИН, РИВАНОЛ)
Флавакридин (трипафлавин) является солянокислой солью хлорида
3,6-диамино-10-метилакридиниума (IV).
Синтез флавакридина показан на схеме 55.
Главный промежуточный продукт этого синтеза 7 — 3,6-диаминоакри-
дин (XI) может быть получен, исходя из .м-фенилендиамина (IX) и
муравьиной (X) или щавелевой кислоты путем нагревания исходных
компонентов в присутствии безводного хлористого цинка или исходя
из анилина (XII) и формальдегида (XIII). Второй путь более длинен:
конденсация исходных анилина (XII) и формальдегида (XIII) дает ан-
гидроформальдегиданилин (XlVa), который перегруппировывается при
нагревании в диаминодифенилметан (XIV). Последовательное нитрова-
ние последнего (идущее с образованием большого числа изомеров) и
восстановление нитропроизводного (XV) приводит к тетрааминодифенил-
метану (XVI), нагревание которого (в автоклаве), протекающее с отще-
плением аммиака и окислением, ведет к замыканию акридинового цикла
с образованием 3,6-диаминоакридина (XI).
Переход от последнего к флавакридину (IV) осуществляется метили-
рованием диацетильного производного (XVII) метиловым эфиром бен-
зол (толуол)-сульфокислоты и последующей обработкой концентрирован-
ной соляной кислотой полученного четвертичного соединения (XVIII).
При этом происходит замена аниона бензол (толуол)-сульфата ионом
хлора и омыление ацетильных групп.
В медицинской практике флавакридин применяется или в виде флав-
акридин а-солянокислого, представляющего смесь (примерно 1 ; 1) соля-
нокислых солей хлорида 3,6-диамино-10-метилакридиниума и 3,6-диами-
ноакридина (растворы его имеют кислую реакцию)
I—NH2-HC1 + HC1-H2N—' II I I—NH2-HC1
или в виде флавакридина-основания, отличающегося от первого меньшим
количеством связанного хлористого водорода и нейтральной реакцией
раствора и представляющего собой смесь (приблизительно в равном
СХЕМА 55
Акридиновые антисептики (флавакридин, риванол)
350 VIII. Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина
W
!"
I •
J-
£
I
!
I:
E
I
K
i;
5
t
F.
соотношении) солянокислого хлорида 3,6-диамино-10-метил-акридиниума
и основания 3,6-диаминоакридина 8
H2N—(
J-nh2 • на + h2n-I^4 ^^-nh2
I С1-
СН3
Помимо флавакридина, исходя из 3,6-диаминоакридина (XI), полу-
чают и другие акридиновые антисептики. Так, обработка его серной кис-
лотой дает септофлавин (профлавин) (V), а получение соответствующего
молочнокислого N-метилакридиния в комплексе с молочнокислым сере-
бром дает флаваргин (аргофлавин) (VI). Известно большое число ана-
логичных препаратов 7.
Все эти соединения (IV—VI), являющиеся акридиновыми красите-
лями, представляют собой кристаллические порошки оранжево- или ко-
ричневато-красного цвета, без запаха, горького вкуса; сравнительно легко
растворимы в воде (1:3; 1:5), хуже — в органических растворителях.
Растворы обладают желто-зеленой флуоресценцией и устойчивы при на-
гревании (их можно кипятить), но чувствительны к свету.
Препараты обладают сильным антибактериальным действием; напри-
мер, действие флавакридина по отношению к кокковой флоре (стрепто-
кокки, стафилококки) и дифтерийной палочке выражено значительно
сильнее, чем у сулемы. Для флаваргина, содержащего до 20% серебра,
действие слагается из сильной бактерицидное™ его компонентов. Флав-
акридин и септофлавин, обладающие ясно выраженной активностью по
отношению к протозойным возбудителям заболеваний животных *, полу-
чили применение в ветеринарии для борьбы с пироплазмозами.
В медицинской практике препараты применяются местно и внутри-
венно. Местное антисептическое действие растворов (1 : 1000) широко
используется при лечении ран, язв, абсцессов, флегмой, катарральных
воспалений слизистых рта, носа, зева и т. п.
Свободные основания, например флавакридин-основание, более при-
емлемы при применении на слизистых оболочках, чем препараты в виде
солей, так как последние могут вызвать раздражение.
Химиотерапевтическое действие (при внутривенном введении 0,5 %-
ных растворов) акридиновых препаратов используется при общих септи-
ческих заболеваниях, особенно при роже, а также при воспалительных
заболеваниях мочевых путей (циститы, пиэлиты) и т. д. Имеются проти-
воречивые указания об эффективности внутривенного введения этих пре-
паратов при ревматизме, гриппе и других заболеваниях.
В настоящее время вышеописанные препараты в большей мере поте-
ряли свое значение как химиотерапевтические средства, так как сульф-
аниламидные соединения и антибиотики оказались более эффективными
средствами. В качестве же местного антисептика, наряду с флавакриди-
ном, значительное распространение получил другой акридиновый препа-
рат — риванол.
N|H’ Риванол (акрицид) — молочнокислый 2-этокси-6,9-
н ДиаминоакРиДин 8,0 — светложелтый мелкокристалли-
н N—1 II I । ° “ ческий порошок, растворимый в 20 ч. воды и 10 ч.
’ спирта. Растворы имеют желтый цвет и флуоресци-
N руют; на свету весьма нестойки. Температура плав-
ления основания 118—122 . Количественное определение проводят взвешива-
нием кристаллического основания, которое выделяют 0,1 н. раствором едкого
натра из водного раствора точной навески препарата 21.
* Против протозоа у человека эти препараты оказались неэффективными.
СХЕМА 56
СНз
С13
СИНТЕЗ РИВАНОЛА
CHS [01 >
pi HNO3 (30»|.) OjN'
в автоклаве
^Ч-ОСзН,
—СООН ххи
I QJ Си, KjCOs» 130°
NH'
POCls
ХХ1П
XXIX
CK>
VI
352 VIII. Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина
В синтезе риванола (схема 56) построение акридиновой молекулы
обычно осуществляется путем первоначального соединения двух бензоль-
ных ядер через атом азота (XXIII) и последующего замыкания среднего
кольца углеродным мостиком (XXIV), (XXVa) и (XXV6), в отличие от
рассмотренного ранее синтеза флавакридина (схема 55), где вначале с
помощью формальдегида был введен углеродный мостик между двумя
бензольными ядрами (XIV), а затем среднее кольцо замыкалось через
азот (XVI) или же осуществлялось построение среднего кольца в одну
стадию: (IX) + (X).
Наиболее распространенная схема получения риванола предусматри-
вает синтез соответствующего 9-хлоракридинового производного (XXVI)10
с последующей заменой хлора на аминогруппу.
При конденсации о-хлор-п-нитробензойной кислоты (XXI) (полу-
чается путем последовательного хлорирования и окисления «-нитрото-
луола [(Х1Х)->(ХХ)->(ХХ1)] с n-фенетидином (XXII) в присутствии по-
таша и меди образуется n-этоксифенил-нитроантраниловая кислота
(XXIII). Обработка последней избытком хлорокиси фосфора (или пяти-
хлористого фосфора и треххлористого алюминия) приводит к замыканию
молекулы в 2-этокси-6-нитро-9-хлоракридин (XXVI). Этот процесс про-
текает с образованием ряда промежуточных продуктов, главнейшими из
которых, повидимому, являются хлорангидрид исходной кислоты (XXIV)
и соответствующее производное акридона (XXV), существующее в двух
таутомерных формах (а) и (б).
Переход от XXVI к риванолу (VII) может быть осуществлен не-
сколькими путями, наиболее удобным из которых является обработка
аммиаком в среде фенола, — при этом происходит замена хлора в по-
ложении 9 на аминогруппу через промежуточное феноксисоединение
(XXVII), — и последующее восстановление нитрогруппы в получаемом
2-этокси-6-нитро-9-аминоакридине (XXVIII). Смешением спиртовых рас-
творов риванола-основания (XXIX) и молбчной кислоты получают соот-
ветствующий лактат VII.
Риванол имеет практическое применение (в качестве антисептика),
аналогичное рассмотренным выше другим акридиновым бактерицидным
препаратам (IV—VI).
АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (АКРИХИН)
Акрихин 6,11 (атебрин, мепакрин, хи-
NH-сн-сн2сн,сна-N(C.HS), нанрин)— двусолянокислая соль 2-мет-
I окси-6-хлгр-9-(а-метил-8-диэтиламино-бу-
—осн3 тил)-аминоакридина. Яркожелтый мелко-
С1— L Л JI J .iHCbiH,0 кристаллический порошок горького
N вкуса, без запаха; т. пл. 248—250° (с раз-
ложением). Растворим в воде до 3% при
20° и до 60% при 100°; хорошо растворим в спирте; почти нерастворим
в эфире, хлороформе. Растворы даже в небольшой концентрации флуоресци-
руют.
Акрихин-основаиие — крупные желтые кристаллы, т. пл. 86—88°.
Количественное определение проводят титрованием водно-эфирного рас-
твора навески препарата 0,1 н. раствором едкого иатра в присутствии фе-
нолфталеина. 1 мл 0,1 н. раствора NaOH соответствует 0,02000 г основания
акрихина 21.
Синтез акрихина (VIII) (схема 57) 11 состоит в раздельном получе-
нии «акридинового ядра» — 2-метокси-6,9-дихлоракридина (XXXVIII),
«боковой цепочки»—1-диэтиламино-4-аминопентана (XXXIX) и их по-
следующей конденсации.
Антималя” препараты (акрихин) 353
СХЕМА 57
СИНТЕЗ АКРИХИНА
^\/СООН
XXXVI
h2n/x\/
XXXVII
Си, К,СО3
100° (aOOjo)
XXXVIIIa
РОС13
60—70° (85°/о)
С1
XXXVIII
сн3
HjN-^H-fCHjls—N(C2H5).
________XXXIX_________
CSH5OH (90°)
Получение 2-метокси-6,9-дихлоракридина (XXXVIII) достигается ме-
тодом, совершенно аналогичным получению акридинового ядра при син-
тезе риванола (схема 56), исходя из 2,4-дихлорбензойной кислоты
(XXXVI) и n-анизидина (XXXVII), через тг-метоксифенилхлорантранило-
вую кислоту (XXXVIIIa).
В методах получения 2,4-дихлорбензойной кислоты (XXXVI), являю-
щейся полупродуктом этой конденсации, возможны следующие наиболее
распространенные варианты:
/Ч/СНз [Hl
O2n/\/^NO2
ххх
[2Nz xNH2
xxxi
NaNO.
> C1n/\/\n2C1
xxxiii
Си<|С18
СН3
С13, нагревание
Н2О
xxxv
xxxiv
|(O]
^\/COOH
I II
ci/Z'4/\ci
XXXVI
-JHJ___„ I
Fe + HCl I
OaN Cl H2N/'4/'xC1
XX XXXII
NaNO,
(H-)
CINj/X/^Cl
XXXIV
_С1/'%/'хС1
Исходными продуктами могут служить динитротолуол (XXX) или о-хлор-
толуидин (XXXII), легко получаемый, например, из о-хлор-п-нитро-
толуола (XX) (стр. 351). Замена аминогрупп в (XXXI) и (XXXII) на
2& Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
354 VIII. Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина
хлор достигается диазотированием и разложением соответствующих ди-
азосоединений (ХХХШ, ХХХШа) однохлористой медью. Получаемый
2-4-дихлортолуол (XXXIV) далее окисляется в 2,4-дихлорбензойную кис-
лоту (XXXVI), причем в качестве окислителей могут быть применены
30%-ная азотная кислота (в автоклаве) или двухромовокислый натрий
в серной кислоте; процесс окисления можно вести также последователь-
ным каталитическим хлорированием и омылением.
Значительно более коротким путем 2,4-дихлорбензойная кислота
(XXXVI) может быть получена, исходя из нитротолуола (XXXV), путем
термического хлорирования в присутствии катализаторов, при котором
происходит одновременно с хлорированием ядра и метильной группы
также и замещение нитрогруппы хлором.
Получение 1-диэтиламино-4-аминопентана (XXXIX) из 1-диэтил-
аминопентанона-4 рассмотрено на стр. 331.
Конденсация 2-метокси-6,9-дихлоракридина (XXXVIII) и 1-диэтил-
амино-4-аминопентана (XXXIX) с получением акрихина (VIII) прово-
дится в среде фенола, при этом происходит промежуточное образование
феноксисоединения (XL). Реакция конденсации должна протекать в от-
сутствии влаги, так как последняя, гидролизуя феноксисоединение (XL),
способствует образованию соответствующего акридона (XLI):
Для очистки получаемый препарат выделяют в виде основания —
акрихина, переводят его в дихлоргидрат и кристаллизуют из ацетона.
Растворы акрихина достаточно устойчивы, однако, подобно другим
9-аминоакридиновым производным, акрихин способен гидролизоваться,
образуя: я) при кипячении с водой — 2-метокси-6-хлоракридон (XLI);
б) в присутствии хлористого водорода (при 120—125°) — 2-метокси-6-
хлор-9-аминоакридин (XL1I) (или соответствующее 2-оксисоединение):
Такого рода гидролитическое расщепление особенно легко протекает для
соединений, имеющих в положении 9 третичную аминогруппу. Так, из
растворов аналога акрихина (XL111)
I 4'CH2CH2CH2N(CjHb)8
С1-
XUU
Антималярийные препараты (акрихин)
355
при стоянии в течение нескольких часов даже на холоду выпадает оса--
док нерастворимого 2-метокси-6-хлор-акридона (XLI).
Указанное свойство акрихина необходимо учитывать как при его син-
тезе, так и при стерилизации инъекционных растворов.
Акрихин по силе и направленности своего антималярийного действия
аналогичен хинину. Подобно последнему, он неактивен по отношению к
гаметоцитам и поэтому обычно применяется совместно с плазмоцидом.
В сравнении с хинином и другими антималярийными препаратами акри-
хин имеет то преимущество, что он обычно хорошо переносится и не дает
побочных токсических явлений. Наблюдаемое при его приеме желтое
окрашивание * кожных покровов безвредно, — оно исчезает через не-
сколько недель по окончании приема препарата. Лишь при передозиров-
ках препарата иногда наблюдаются проходящие нервные явления («акри--
хиновое опьянение») 5-12.
Помимо лечения малярии, где акрихин в настоящее время является,
наряду с бигумалем и хлорохином, широко применяемым препаратом, он
является одним из наиболее эффективных средств при лямблиозе **,
а также применяется и при терапии красной волчанки и лейшманио-
зов Б> 12.
В молекуле акрихина имеется асимметрический атом углерода, в-
связи с чем интересно отметить отсутствие существенного различия в
силе антималярийного действия оптических антиподов [(—)- и (-(-)-акри-
хинов] и рацемического акрихина при их испытании на птицах, заражен-
ных малярией. Как известно, среди физиологически активных соединений
(природных и синтетических) часто наблюдается значительное преобла-
дание активности у одного из изомеров.
Обычно применяемый акрихин представляет собой, как синтетически
получаемый препарат, рацемическое соединение, разделение которого
на антиподы может быть легко осуществлено при помощи, например,
а,а-дисульфобромкамфоры; оптическая активность полученных антипо-
дов следующая13: (—)-акрихин [a])f —357° (2%-ный водный раствор);.
(-|-)-акрихин [а]])4-|-358,6° (2%-ный водный раствор).
Строение и антималярийная активность акридиновых соединений
Так же как и в ряду хинолиновых производных, для антиплазмодий-
ной активности акридиновых соединений установлена наиболее благо-
приятная совокупность замещающих группировок и выявлено влияние
характера заместителей и их положения в ядре на активность соединения.
Обширные исследования О. Ю. Магидсона16, И. Л. Кнунянца *’•18> 19
и Г. В. Челинцева 13, А. М. Григоровского 16>17, Н. С. Дроздова 18 и др.20
дают возможность сделать ряд выводов о связи между строением и
активностью акридиновых соединений.
1. Боковая цепь, в виде алифатического амина [—СН2—(СН2)«—NRa],
связанная с ядром через амино-связь (ядро—NH—цепочка), является
обязательной для наличия активности, причем высокоактивные препа-
раты получены лишь среди 9-аминоакридиновых производных.
Влияние длины и характера боковой углеродной цепи на активность
соединения показана в табл. 49, А.
Учитывая, что введение боковой цепи в положение 9 сообщает акри-
диновым производным активность против шизонт, а 8-замещенные
* Акрихин иногда используют в качестве красителя для окраски шерсти и шелка.
•* Лямблии (Lamblia intestinatis) — особый вид простейших, вызывающий тяжелые
заболевания кишечника и желчных путей.
23*
356 VIII. Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина
Таблица 49
Влияние различных структурных факторов
на антималярийную активность акридиновых производных 15, 1G' 14
А. Длина и характер углеродной цепи
Соединения с неразветвленной цепью
Соединения с разветвленной цепью
R I*
- СН-СН,СН,- N(C,HJ, 6,6
— CH-CH,CH.CH,-N(C,HS), <J:Ha 15
-CH—CH,CH,CH,CH,—N(C,H5), CH, 6
Характер конечной
аминогруппы
R N(C,H,), N(CH3), -NC>
/ 15 14 Неактив- ный ±
Б. Заместитель в положении 2
R OCHa OC,H5 OC5HU H CHS Cl OH OCH,CH,OH
/ 15 7,5 Неактив- ный 15 6 6,6 6 10
В. Заместитель в положении 6
R H Cl Br P CN NO,
/ Неактив- ный 15 7,5 Неактив- ный (токсичный) 15 Неактив- ный
Г. Положение хлора в ядре
NH-R
Положение Cl Активность
5
6 +++
7 ±
8 ++++
NH-R
Положение Cl Активность
5 ±
6 “i" "41
7 ±
8 + + ++
Д. Дополнительное введение заместителей
R =-CH-(CH2)3-n(c2H5)2
сн?
Положе- ние заме- стителя Активность
6 7
Cl - + + + + (акрихин)
— —
— NO, +
Cl NO, + +
Cl NH, +++
* Хг’мисичр ’певтический индекс /-—соотношение максимально переносимой дозы (токсической) (МТД)
(И минимально лечебной дозы ^МЛД) при испытаниях препаратов на чижах, зараженных Plasmodium
jiraecox.
Производные фенотиазина
357
производные хинолина (см. стр. 325) обладают гаметотропным дей-
ствием; было получено производное акридина с двумя боковыми цепями,
введенными в положении 9 и 4 (положение 4 в акридиновом ядре соот-
ветствует положению 8 в хинолиновом ядре) с целью сочетания шизонто-
и гаметоцидных свойств; однако такое акридиновое производное анти-
малярийной активности не проявило (см. табл. 49).
2. Алкоксигруппа в положении 2 не имеет решающего значения для
антималярийной активности. Так, безметоксильный аналог акрихина об-
ладает примерно таким же терапевтическим индексом, как и акрихин.
Удлинение цепи радикала алкоксигруппы или замена ее на некоторые
другие заместители (метил, хлор, гидроксил) приводит к значительному
снижению активности (см. табл. 49, Б).
3. Наличие атома хлора в положении 6 сообщает соединению высо-
кую активность. Отсутствие хлора, его перемещение в другое положение
(кроме положения 8), или замена на другой заместитель (кроме циан-
группы) ведет к потере или значительному снижению активности.
Несомненный интерес представляет высокая активность изомера акри-
хина с хлором в положении 8 и его безметоксильного аналога (см.
табл. 49, В и Г).
4. Дополнительное введение заместителей в молекулу акрихина, ис-
следованное главным образом для положений 4 и 7, приводит, как пра-
вило, или к неактивным или к менее активным, чем акрихин, соедине-
ниям; отсутствие заместителей в положениях 6 и 7 дает резкое сни-
жение активности (см. табл. 49, Д). Исключение составляет 7-аминоакри-
хин и его аналоги, не уступающие акрихину по активности и значительно
менее токсичные.
ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА
Трициклические соединения общих формул II и III, отличающиеся
от акридина (I) наличием в положении 9 гетероатома: —N=, —As=,
—О—, —S— и др. (вместо —СН-группы), образуют ряд изостерных
акридину гетероциклов с двумя гетероатомами в ядре. Из их числа
фенотиазин и его производные представляют некоторый интерес
как лекарственные средства
N* Феназин О Феноксазин
As Фенарсазин S Фенотназиь
Конденсированная, трициклическая система фенотиазина (VI),
генетически тесно связана с дифениламином (V), поэтому фенотиазин
часто называют тиодифениламином.
Более точно фенотиазин может быть отнесен к дибензпроизводным
тиазина (IV).
s
(А1С13, FeCh.Jj)
IV
358 VIII. Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина
Фенотиазин (VI) почти количественно образуется уже при простом
нагревании дифениламина (V) с серой до 250° в присутствии хлористого
алюминия или хлорного железа; он может быть получен также и другими
методами 22.
^\/S\/\ Фенотиазин (тиодифеииламин) представляет собой желтый
Г ll 11 I кристаллический порошок; т. пл. 180°, т. кип. 371° (разлож.);
'' нерастворим в воде, хорошо растворим в горячем спирте.
Уже сам по себе дифениламин (V) обладает ясно выраженным
антигельминтным действием 23. Введение же атома серы с замыканием
тиазинового кольца приводит к еще более активному веществу. Тио-
дифениламин 24, помимо антигельминтного действия 2В, проявляет высо-
кую активность против ряда насекомых и их личинок (комаров, яблоч-
ных бабочек и т. п.) 26, а также паразитоцидное действие 27. Вместе с тем,
он нетоксичен для животных и растений.
Фенотиазин получил практическое применение в медицине в качестве
противоглистного средства и местного антисептика 24.
Попутно отметим, что весьма сильным антисептическим действием обладают и такие
серусодержащие гетероциклические соединения, как тиофен (VI1) и его гомологи —
метилтиофен (VIII) и диметилтиофеи (IX):
Эти вещества получают из сланцевой смолы и оии являются действующим началом
разработанного А. М. Беркенгеймом препарата альбихтола, а также ихтиола, успешно
применяемых при лечении дерматологических, гинекологических и других заболе-
ваний
Из числа многочисленных производных фенотиазина заслуживают
упоминания антигистаминные препараты типа замещенных этилендиами-
R\ /К
нов ^>N—СН2—СН2—(см. стр. 51), в которых один из заме-
R ' ^R""
щенных атомов азота принадлежит фенотиазиновому ядру29
R= —CH2CH-N(CH3)a Фенерган** (X)
СН8
// ч >х —СН2СН2—N< ZCH2—СН2 чсн2—(in2 Пирролазот 81
S N—R —СН2СН2—N< ZCH8 ЧСН2СН2ОН См.82
—СН2СН,—N< ZH чс,н5 Дипар ко л**
—СН2СН2—N< /СНз ЧС2Н6 См.84
Представитель этого ряда соединений М-(р-диметиламино-р-метилэтил)'-
фенотиазин (фенерган) (X) является одним из наиболее высокоактив-
ных антигистаминных препаратов.
Среди применяемых в медицине препаратов, являющихся производ-
ными фенотиазина, может быть также названа метиленовая синь (тетра-
Производные фенотиазина
359
метилтионинхлорид, метиленблау) (XI), являющаяся представителем
так называемых тиазиновых или тиониновых [см. тионин (XII)] кра-
сителей:
+
сг
хп
Метиленовая синь, полученная впервые в 1876 г. окислением диметил-
n-фенилендиамина в присутствии сероводорода, в настоящее время гото-
вится исключительно по так называемому тиосульфатному способу3S.
Сущность этого способа состоит в том, что диметил-п-фенилендиамин
(XIII), получаемый из диметиланилина через нитрозодиметиланилин,
окисляется (обычно бихроматом натрия) совместно с диметиланилином
(XIV) в присутствии тиосерной кислоты. Последняя применяется в виде
натриевой или алюминиевой соли 36> 37.
y\zN(CH3)2.Ha
I II
НаК/'Ч/
XIII
[О], H,S„Os ,
SO8Na
I +
syyN(CH3)3
(CHa),N
XIV
[0 J (-2H)
SO3Na
<ch3)5nx/>x Sx/>\^N(CH3)2
Кипячение
с HCl
(-H,so3r*
B производстве весь процесс проводится без выделения промежуточ-
ных продуктов; обычно краситель получают в виде двойной соли с
хлористым цинком. Однако для медицинских целей такой комплекс не-
пригоден. Осаждая цинк из водного раствора красителя содой, выделяют
свободную метиленовую синь, которая и применяется в медицинской
практике38.
(CHa)aN4^44/\z?\iS!N(CHa),
Метиленовая синь представляет
С1- • зн о собой темнозеленый кристалличе-
* ский порошок или темнозеленые
с бронзовым блеском кристаллы,
растворимые в воде (1:25) и спирте
(1:70) с образованием темносиних растворов. Кристаллизуется с тремя моле-
кулами воды.
Метиленовая синь применяется как антималярийное средство в слу-
чаях, не поддающихся лечению хинином, акрихином, бигумалем и дру-
гими антималярийными препаратами, а также как антисептик, главным
образом при заболеваниях мочевых путей и при кожных заболе-
ваниях. Она показала также весьма сильное антириккетсиозное дей-
ствие, превосходящее действие всех других сходных оксазиновых (XIII),
селеназиновых (XIV) и азиновых (XV) красителей, однако, вследствие
360 VIII. Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина
недостаточной терапевтической широты, не смогла получить клинического
применения при химиотерапии риккетсиозов 39.
о **
Cl
хш
Бриллиантовый крезоловый синий
(CH3)2Nx^\/Sex^\^N(CH3)2
XIV
Селеновый метиленовый синий
н
N +
HaN\^\/ \Z\^N(CHa)2 с1~
I II I I
н3с/Ч/\/х^
XV
Нейтральный красный
Видоизменяя структуру метиленовой сини, возможно удастся полу-
чить практически ценные, нетоксичные антириккетсиозные препараты.
При изучении различных производных метиленовой сини в свое время
(1926 г.) были найдены синтетические хинолиновые, а затем акридино-
вые антималярийные средства. Так, значительное усиление антималярий-
ной активности было достигнуто при замене в структуре метиле-
+
новой сини групп =N(CH3)2 на диаминоалкильную группировку
—NH—(СНг)п—NR2, а заменив фенотиазиновое гетероциклическое ядро
на хинолиновое (по аналогии с хинином), пришли к высокоактивным
антималярийным препаратам типа плазмохина, плазмоцида и т. д. (см.
стр. 326) 40.
Внутривенное введение смеси метиленовой сини с глюкозой (хромо-
смон) практикуется при явлениях угнетения клеточного дыхания, наблю-
даемого в организме, например, при отравлении окисью углерода, си-
нильной кислотой и наркотическими веществами. Метиленовая синь при-
надлежит к числу веществ, весьма энергично соединяющихся с водоро-
дом [например, реакция образования лейкооснования (Х1а)], вследствие
чего она способствует процессу окисления, высвобождая интрамолеку-
лярный кислород клеток, необходимый для клеточного дыхания 41.
(CH3)5NX zX/S4yx.N(CH3)2 СГ (CH3)2Nx^X/Sx^k .N(CH3)3 СГ
I и I I 1 ll 1 1
IOJ
XI Xia
ЛИТЕРАТУРА
1. Обзор: Успехи химии производных акридина; А. М. Г р и г о р о в с к и й, Усп. хим.,
1952 21 615.
2. Н. С. Дроздов, Усп. хим., 1936, 5, 1216, 1502; 1938, 7, 857; Н. С. Дроздов,
Исследования в ряду акридина, Диссертация, 1937; Albert с сотр., Nature,
1941, 147, 709; 1948, 161, 95; Lancet, 1942, 11, 28 633; Brit. J. Exp. Path., 1942.
23, 69; J. Chem. Soc., 1943, 454; Science Progress, 1949, 37, 418; Kumler,
Daniels, J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 2190; T u r n b u 11 и др., J. Chem. Soc.,
1945, 419, 441; Phillips, Ind. Chemist., 1948, 24, 287, 795.
3. Bruce, J. Soc. Dyers Co'our., 1941, 57, 310; Rogers и др., J. Soc. Chem. Ind.,
1940, 59, 34; 1945, 64, 292.
Литература
361
4. С о 1 е g a t a, Metallurgy, 1949, 39, 316 (С. А., 1949, 43, 4622).
5. С. И. Ашбель, Акрихин и его лечебное применение, изд. Горьковского меди-
цинского института им. С. М. Кирова, 1947; Новости медицины, вып. 27, изд.
АМН СССР, 1952. Под ред. И. Г. Сергеева.
6. Р г I с е, Grow, Austral. J. Sci. Research, 1949, A, 2, 249.
7. Benda, Ber., 1912, 45, 1787; Browning и др., J. Path. Bact., 1913, 18, 144;
Brit. Med. J„ 1917, 2, 70; Albert, J. Chem. Soc., 1941, 484; 1948, 1225; герм,
пат. 347819.
8. M. Д. Машковский, Справочник о новых лекарственных препаратах, Медгиз,
1948.
9. Mor gen го th, D. m. W., 1921, 47, 1317.
10. Подробная разработка методики получения мезо-хлоракридинов и других мезо-
производных: О. Ю. Магидсон, А. М. Григоровский, ЖОХ, 1933, 3,
615; Н. С. Дроздо в, Диссертация. См. а; ЖОХ, 1939, 9, 1373; О. М. Черн-
цов, О получении и свойствах 9-цианакридинов, Диссертация, 1937.
11. И. Кнунянц, Г. Челинцев, 3. Беневоленская и др., ДАН СССР, 1934,
(I), 63; Изв. АН СССР, 1934, 7 сер. 165; О. Ю. М а г и д с о н, А. М. Г р и то-
ров с к и й и др., ХФП, 1933, 1, 187; Освоение производства акрихина, ПОХ,
1936,1,10, 586; Н.С. Дроздов, ЖОХ, 1938, 8, 1192; Mietsch, Mauss,
герм. пат. 553072, 571449; Lancet, 1932, 222, 314, 826; Klinlsche Wochenschr.,
1933, 12, 1276; Ang. Chem., 1934, 47, 633; Sherendall, Chem. Eng. News,
1943, 21, 1154.
12. И. А. Кассирский, Очерки рациональной химиотерапии, Медгиз, 1951.
13. Г. В. Челинцев, Е. Д. О с е т р о в а, ЖОХ, 1940, 10, 1978.
14. Обзор: Wiselogle, A Survey of Antimalarial Drugs, 1941—1945 т. I—II,
1946.
15. И. Л. Кричевский и др., ЖМЭИ, 1935, 14, 643.
16. О. Ю. Магидсон, Терапевтический архив, 1937, (4), 693; Сборник „XX лет
ВНИХФИ", Медгиз, 1941; О. Ю. Магидсон, А. М. Григоровский, Вег.
1936, 69, 396; О. Ю. Магидсон, А. М. Григоровский, Е. П. Галь-
перин, ЖОХ, 1936, 6, 806, 909; 1937, 7, 842; 1938, 8, 56; 1941, И, 243; ЖМЭИ,
1934, 12, 42.
17. А. М. Григоровский, Е. М. Терентьева, ЖОХ, 1947, 17, 517; А. М. Гри-
горовский, ДАН СССР, 1946, 53, 233.
18. Н. С. Д р о з д о в — см. 2; Н. С. Д р о з д о в, О. М. Ч е р н ц е в, В. И. С т а в р о в-
ская и др., ЖОХ, 1934, 4, 117; 1935, 5, 698, 1576, 1736; 1936, 6, 1641; 1937, 7,
219, 1668, 2292, 2813; 1938, 8, 939, 1192, 1505; 1939, 9, 1373, 1435, 1456.
19. И. Л. Кнунянц, 3. В. Беневоленская, ЖОХ, 1937, 7, 2471, 2930.
20. А. Ф. Б е х л и, ДАН СССР, 1947, 55, 635; А. Ф. Бехли, М.Л. Кирмалова,
ЖОХ, 1949, 19, 561; И. Л. Кнунянц, 3. В. Беневоленская, ЖОХ, 1940,
10, 1415; Г. И. Б р а з, Т. В. Г о р т и и с к а я, ЖОХ, 1940, 10, 1751, Mauss, Med.
u. Chem., 1942, 4, 60 (С. 1943, II, 141); С 1 e m о, Hook, J. Chem. Soc., 1936,
608; Basu, Das-Gupta, J. Ind. Chem. Soc., 1937, 14, 468; 1938, 15, 160; 1939,
16, 364; G oo da el, Kermack, J. Chem. Soc., 1936, 1546; В r a d b у r y, L i n-
n e 11, там же, 1942, 377; Nandi, J. Ind. Chem. Soc., 1940, 17, 449; Hamilton,
J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 2864; 1942, 64, 1309; Mosher, The Antimalarial
Prob'em, Advancing Fronts in Chemistry, v. II. Chemotherapy, N. Y., 1946.
21. Государственная фармакопея СССР, VIII изд., Медгиз, 1952.
22. Kehrmann, Ber., 1922, 55, 2346; Lannung, С. A., 1941, 35, 5253.
23. G u t h r i e, C. A., 1941, 35, 197.
24. Обзор: И. Я. Постовский, Фармация, 1944, 4, 28.
25. Schwartz и др., Proc. Helminthol. Soc., 1951, 18 (1), 70; Е. И. Черни на,
Педиатрия, 1947, 6, 67.
26. Campbell и др„ J. Есоп. Entomol., 1934, 27, 1176.
27. Н. Е. Семенова, Мед. паразитология и паразит, болезни, 1945,1,88; М с N a u g h t,
Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 1939, 41, 17.
28. A. M. Б e p к e н г e й м, Химия и технология синтетических лекарственных средств,
ОНТИ, Гл. ред. хим. лит., 1935, стр. 214.
29. Противогистаминные препараты (сборник статей под ред. О. Поупы, перевод,
с чешского под ред. проф. М. Д. Машковского), Изд. ин. лит., 1952.
30. С h а г р е п t i е г, Compt. rend., 1947, 225,306; 1951,232,2232; Halpern и др..
Arch. Intern. Pharmacodyn., 1947, 74, 314; Bull. Soc. Chim. Biol., 1947, 29, 309;
C. R. Soc. Biol., 1946, 140, 361.
31. Reid и др., J. Am. Chem. Soc. 1948. 70. 3100; J. Pharm., 1948, 94, 197.
32. Cusic и др., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 3237.
33. Gilman и др., J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 888; Bovet, Therapie, 1947, 2,.
115.
34. SI gw aid, Presse Med., 1949, 819; Dahlbom и др., Acta Chem. Scand., 1949
3, 247, 302.
362 VIII. Лекарственные вещества группы акридина и фенотиазина
35. В е г п t h s е п, Ann., 1885, 230, 73: 1889, 251, 1.
36. Г. Э. Фир ц-Д а в и д, Производство органических красок (перевод под ред. ироф.
В. В. Шарвина), Госхимтехиздат, 1933, стр. 186.
37. Н. Н. Ворожцов, Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей,
Госхимиздат, 1950.
38. Фармацевтические препараты (справочник), Госхимтехиздат, 1934, стр. 253.
39. Д. Фокс, Химиотерапия риккетсиозов в кн. „Способы применения и лечебное
действие антибиотиков и синтетических препаратов" (перевод М. Г. Бражни-
ковой под ред. проф. Г. Ф. Гаузе), Изд. ин. лит., 1951, стр. 172.
40. bchulemann, ShOnhOfer, Winglet, герм. пат. 486079 (1929); ам. яат.
1766403, 1747531 (1930).
41. В. М. Скворцов. Курс фармакологии. Медгиз, 1948, стр. 376; М. И. Нико-
лаев, Учебник фармакологии, Медгиз, 1943, стр. 200.
IX. лекарственные вещества группы пиримидина
Гетероциклическое ядро пиримидина
сн
NisCH
. I II
N
(5)
(в)
(О
мн
НС2 ’СИ
N-CH
является структурной основой большого числа природных биологически
важных и физиологически активных соединений, а также ряда синтети-
ческих лекарственных препаратов.
Следует отметить исключительную распространенность этой струк-
туры среди природных веществ и многообразие соединений, содержащих
пиримидиновое ядро. Пиримидиновые основания являются необходимой
частью нуклеиновых кислот, которые содержатся в составе белков
(нуклеопротеидов) всех животных и растительных клеток.
Из нуклеиновых кислот выделены 2-окси-6-аминопиримидин (цито-
зин), 2,6-диоксипиримидин (урацил) и 2,6-диокси-5-метилпиримидин
(тимин).
Пиримидиновое ядро (А), конденсированное с имидазольным (В),
входит в состав бициклической молекулы широко распространенных в
природе пуриновых соединений
или
Пурин
N=CH
не!: с—nh
|Шв >сн
N—С—N
о он
II NH I NH
Кето-форма Энольная форма
Ксантин (2,6-диоксипурин)
из числа которых пуриновые алкалоиды 1,3,7-триметилксантин — кофеин,
1,3-диметилксантин — теофиллин и 3,7-диметилксантин — теобромин
являются весьма ценными лекарственными препаратами, а такие
364
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
производные, как аденин (6-аминопурин), гуанин (2-амино-6-оксипу-
рин), ксантин (2,6-диоксипурин), мочевая кислота (2,6,8-триокси-
пурин или 8-оксиксантин) и др., являясь составной частью многих био-
логических систем *, участвуют в жизненно важных обменных процессах
в организме (окислительно-восстановительные процессы, пуриновый об-
мен и т. д.).
Пиримидиновое ядро (А) является одним из компонентов сложных
молекул витаминов-. Вь В2, Вс
СН2(СНОН)3СНгОН
.. сна
/\/ \+ сг сн
Н3с—^Ь/~СН2СНаОН
N NH8 SZ
НС1
Витамин В3 (рибофлавин)
Витании В, (аневрин)
достаточное наличие которых в организме является одним из непремен-
ных условий его нормальной жизнедеятельности.
В молекуле витамина В| пиримидиновое ядро (А) связано через мети-
леновый мостик с тиазоловым гетероциклическим ядром (Б).
Своеобразным сочетанием двух (конденсированных) пиримидиновых
колец (А и Ai) с тиазольным кольцом (Б) является молекула выделен-
ного из дрожжей желтого пигмента — тиохрома, находящегося в близ-
кой связи с витамином Bf.
.. сн,
/Ч/ \+ СГ сн
N Л I N----r'CHs f°l
НвС-« I
N NH, SZ
/К
/4/ x r„
N A I A N_rTCH3
HaC-l^ JL-CHsCHjOH
N N SZ
Тиохром
Витамин В
Витамин B2 (рибофлавин), представляющий собой конденсирован-
ную трициклическую систему, в которой пиримидиновое ядро (А) свя-
зано с пиразиновым (1,4-диазиновым) гетероциклическим ядром (Г),
является главнейшим представителем большой группы соединений, назы-
ваемых флавинами. Группа флавина объединяет разнообразные
производные изоаллоксазина.
О
Аллоксазин
Изоаллоксазин
* Аденин и гуанин являются структурными элементами нуклеиновых кислот. Раз-
личные окси- и аминопурины встречаются в свободном виде в разных органах, а также
входят в состав ферментных систем. Некоторые из пуринов являются ростовыми фак-
торами для микроорганизмов.
Лекарственные вещества группы пиримидина
365
Сочетание пиримидинового (А) и пиразинового (Г) циклов, имею-
щееся в витамине Вс (фолиевой кислоте), характеризует ряд соединений,
называемых птеринами; в частности, к группе птеринов относятся
также некоторые природные красящие вещества, например пигменты
крыльев бабочек (см. стр. 413).
I N . -ОН
XV Ч—СН,—HN—Э—C°NH—СН
H2N—Ц СН2СН2СООН
N N
Витамин Вс (фолиевая, птероилглутаминовая кислота)
Сопоставление структуры рибофлавина, фолиевой кислоты и пурино-
вых производных указывает на генетическую взаимосвязь этих соедине-
ний. В основе этой связи лежит пиримидиновое ядро.
Таким образом, пиримидиновый цикл входит в состав многих при-
родных биологически важных и физиологически активных соединений.
Это обстоятельство нашло свое отражение и в поисках синтетических
физиологически активных препаратов. В настояшее время уже нет такой
области синтеза лекарственных соединений, где бы не предпринимались
попытки использовать пиримидиновое ядро.
Весьма благоприятные результаты получены в ряду сульфаниламид-
ных соединений, где пиримидинсодержащие препараты сульфадиазин,
сульфамеразин и сульфадимезин
Сульфадиазив
Сульфамеразин
Сульфадимезин
являются наименее токсичными и высокоактивными химиотерапевтиче-
скими средствами. Введение пиримидинового ядра в молекулу сульфанил-
амида привело к получению веществ, превосходящих по своим тера-
певтическим данным аналогичные соединения, содержащие пиридиновое
ядро — сульфидин и тиазольное ядро — норсульфазол
Сульфидин
Норсульфазол
366 IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
-ЛЗДЧЙ-М1.-----У*' f-
Получены также антималярийные препараты, содержащие пиримидино-
вую группировку, например дараприм и метахлоридин
Метахлоридин
2-Метанилил-5-хлорпиримидии
Дараприм
2,4-Диамино-5-л-хлорфенил-6-этилпиримидии
Исключительно сильным антималярийным действием обладают также
алкалоиды бензпиримидиновой структуры — дихроины (а, р, у) или
фебрифугины, выделенные из экстрактов китайского растения Dlchroa
febrlfuga Lour.23.
Для фебрифугина (у-дихроина) предложена следующая структура24:
Эти алкалоиды являются действующим началом распространенного в
Китае антималярийного средства Чаншань (Ch’ang Shan), а- и ₽-Ди-
хроины превосходят хинин по антималярийному действию в 50—100 раз.
К недостаткам галенового препарата следует отнести способность вызы-
вать рвоту. Очищенные (индивидуальные) алкалоиды, повидимому, не
вызывают рвоту.
Широкое распространение в качестве снотворных и наркотических
средств получили многочисленные производные барбитуровой кислоты
(например, веронал, люминал, гексенал и т. д.),
ОС
/NH—СО. УС2Н5
/
^NH—со/ хс2н6
Веронал
oc/-NH—СО\с/С6Н6
^NH—СО/ ХС2Н5
Люминал
ос
сн3
----СО^
^NH—СО/
Гексенал
имеющие в своей основе пиримидиновую систему. Правда, в данном слу-
чае циклическая система пиримидина сравнительно легко разрушается
под влиянием различных реагентов (кислоты, щелочи), и поэтому бар-
битураты удобнее рассматривать как циклические уреиды малоновых
кислот, а не как собственно пиримидиновые производные.
Небезинтересно упомянуть и такие синтетические антитиреоидные
препараты, как тиаурацил и метилтиоурацил
Тиоурацил
Метилтиоурацил
тормозящие образование тироксина щитовидной железой и нашедшие,
вследствие этого, применение при лечении базедовой болезни и гиперти-
реозов.
Лекарственные вещества группы пиримидина
367
Синтетический 4-метилурацил (метацил) и его оксипроизводное
(пентоксил) оказались эффективными препаратами в терапии некоторых
заболевании крови, особенно — агранулоцитозов22.
Метацил
HN
° NH СН3
Пентоксил
Очень большим успехом в области синтеза пиримидинсодержащих
соединений является промышленное синтетическое производство при-
родных соединений и их аналогов, в частности — пуриновых алкалоидов
(кофеин, теобромин, теофиллин) и витаминов Вь В2 и Вс.
В настоящее время практическая потребность в этих препаратах удо-
влетворяется уже главным образом за счет синтетического их получения.
Таким образом, наибольший интерес представляют следующие лекар-
ственные препараты — производные пиримидина:
1. Пуриновые алкалоиды; кофеин (IV), теофилин (V), тео-
бромин (VI)
R R R' R"
In iv сн3 снз сн3
i II д v СН3 СНз Н
СТО VI Н СНз сна
I,
R
2 Витамины: витамин Bi
Вс (IX).
(VII), витамин В2 (VIII), витамин
2(сноН3сн2он
IX
3. Химиотерапевтические препараты — замешенные
сульфаниламиды: сульфадиазин (XII), сульфамеразин (XIII), сульфа-
димезин (XIV).
R R'
хи Н Н
XIII Н СН3
XIV СН3 СН3
368
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Эти препараты будут рассмотрены в группе сульфаниламидных
соединений совместно с многочисленными другими препаратами этого
типа.
4. Снотворные и наркотические препарты — произ-
водные барбитуровой кислоты.
R Н‘
—CgHg —С-2Н5 Веронал
—С2Н5 Люминал
NH—CO R
°< Д
NH-CO R'
—“CHj Гексенал
(N—Na) -СН2СН2СН(СН3)2 -СгН5
барбамил
|амитал- натрий)
Вг
(N-CHS) -СН2-С=СН2 -СН(СН3)2 Лронарков
5. Антитиреоидные препараты — тиоурацил (XVII) и его
производные.
R
XVII Н
_ Алкилы
Производные барбитуровой кислоты и тиоурацила будут рассмотрены в
разделе циклических уреидов и тиоуреидов.
Помимо перечисленных выше пяти групп препаратов, вероятно,
в ближайшее время практическое значение приобретут и антималя-
рийные препараты, содержащие гетероциклическую систему
пиримидина.
Большой интерес представляют фебрифугины23, в 50—100 раз более
активные, чем хинин, и особенно дараприм 23а, по активности превосходя-
щий хинин примерно в 1000 раз.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПУРИНА
Y вСН
или НО »С—NH
||Э41| .'^СН
N-C-N
Пурин
Из числа широко распространенных в животном и растительном мире
пуриновых соединений важное значение в качестве лекарственных пре-
паратов имеют пуриновые алкалоиды — кофеин (I), теофиллин (II) и
теобромин (ill) *.
Производные пурина
369
Обладая сильным стимулирующим действием на центральную нерв-
ную систему, сердце и скелетные мышцы, кофеин широко применяется
в медицине в качестве тонизирующего средства.
Теобромин и теофиллин (и их производные — диуретин и эуфиллин)
являются мочегонными и расширяющими коронарные сосуды препара-
тами; они входят в состав различных антигипертонических, антиастмати-
ческих и других средств.
В табл. 50 представлена сравнительная характеристика фармакологи-
ческих свойств пуриновых препаратов 2.
Табшца 50
Физиологическое действие производных пурина >
Производные пурина Стимулирующее действие Относи- тельная токсич- ность
на централь- ную нервную систему на сердце на коро- нарные сосуды на скелет- ные мышцы на диурез
Кофеин 4- 4- + 4-4-4- + + + + 4- +
Теобромин 4- 4- 4- 4- 4- 4-4-4-4- + + 4-4-
Теофиллин + + 4- 4-4-4- 4-4- 4-4-4- 4-4-4-
Диуретин — 4- 4-4-4-4- — 4-+ 4- —
Эуфиллин (аминофил- лин) 4-4- 4- + 4-4- + +4—И 4* 4-4-
Основными природными источниками пуриновых алкалоидов являются
растительные продукты, широко применяемые для приготовления напит-
ков, — листья чая, зерна кофе, бобы какао и др. В листьях чая и кофей-
ных зернах содержится (в зависимости от сорта) от 1 до 3% кофеина;
в бобах какао — до 3% теобромина; листья чая содержат, наряду с ко-
феином, немного теобромина, а также небольшие количества ксантина
и теофиллина.
Важным источником кофеина в СССР являются отходы чайного про-
изводства (чайная пыль, обрезки листвы) и непригодные для пищевых
целей листья чая. Для извлечения алкалоида предложено несколько ме-
тодов. Наименее экономичные и устаревшие в настоящее время методы
основывались на сублимации кофеина из сырья3 или на обработке его
органическими растворителями (хлороформом, бензолом, хлоралки-
лами) 4, извлекающими алкалоиды. Наибольшее применение получили
методы противоточной водной экстракции 5. Для отделения примесей по-
лученный водный экстракт подвергают обработке уксуснокислым свин-
цом, известковым молоком или, лучше, окисью магния.
24 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И* Генкин
370
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
В последнем случае удается избежать частичного превращения ко-
феина в кофеидин, имеющего место под влиянием извести:
СН3
N
Н3С— HNZ Y \
+ Н2° Tclo)-* С X
/\ //
HN N
СН3
Отфильтровывают осажденные примеси и водный раствор упаривают.
При охлаждении выкристаллизовывается кофеин. Технический продукт
весьма загрязнен и его очищают перекристаллизацией из воды. Приме-
няется также метод извлечения кофеина из водного экстракта не сме-
шивающимися с водой растворителями (хлороформом, дихлсрэтаном
и др.).
Недавно Н. А. Измайлов, Ю. В. Шостенко и В. Д. Безуглый7 раз-
работали интересный адсорбционный метод выделения кофеина, по кото-
рому извлечение кофеина из водного экстракта (даже с низким содержа-
нием алкалоида) производится адсорбцией на угле с последующей де-
сорбцией хлороформом или дихлорэтаном. Адсорбционный метод выделе-
ния кофеина из водных растворов имеет ряд преимуществ в сравнении
с методом выделения алкалоида экстракцией не смешивающимся с водой
растворителем.
При извлечении кофеина из «зерен кофе довольно большое распро-
странение получил метод прямой экстракции кофейных зерен хлоралки-
лами, бензолом или хлороформом. При этом получают кофе, не содер-
жащее кофеина 8.
Извлечение теобромина из шелухи какао-бобов осуществляется сле-
дующим путем. Шелуха смешивается с гашеной известью и экстрагируется
водой. Получают экстракт, содержащий теобромин в форме растворимого
в воде кальциевого соединения. После упаривания раствора и осажде-
ния известью смолообразных и красящих веществ теобромин выделяют
соляной кислотой. Технический продукт может быть очищен перекристал-
лизацией из кипящей воды (или спирта), или растворением в едком
натре и последующшм осаждением углекислотой, или, наконец, сублима-
цией (около 290°) 618.
В настоящее время разработаны методы промышленного синтеза и
полусинтеза пуриновых алкалоидов, что делает экономически целесо-
образным синтетическое их получение, а не извлечение из дорогих есте-
ственных продуктов. Это особенно важно для тех стран, где по клима-
тическим условиям не могут произрастать культуры растений кофе и
какао.
Строение пуриновых алкалоидов
В химическом отношении пуриновые алкалоиды представляют собой
ди- и триметильные производные ксантина (2,6-диоксипурина) (IV) ‘.
Строение отдельных алкалоидов (число и расположение метильных групп
в пуриновом ядре) подтверждается структурой продуктов расщепления,
а также синтезом. Весьма показательна в этом отношении полная то-
ждественность продуктов окисления кофеина (I), теофиллина (II), тео-
бромина (III) и ксантина (IV).
Производные пурина
371
г
Кофеин
1,3-Диметилаллоксан
сн3
VII
Метилмочевина
сн3
VI
Мочевина
I
СНз
ш
Теобромин
1,3-Диметилаллоксан
СНз
З-Метилаллокеан
HN^
i-ln/
СО
VII
Метилмочевина
О
О NH N
(IV)
Ксантин
(V)
Аллоксан
(VI)
Мочевина
Барбитуровая
кислота
(малонилмочевина)
NH2 СООН
I + X
ОС сн2
СООН
Мочевина Малоновая
кислота
Метилированием ксантина в определенных условиях может быть по-
лучен каждый из пуриновых алкалоидов.
Аналогичным образом протекает окислительное расщепление и для
мочевой кислоты (VIII), являющейся наиболее широко распространен-
ным в природе (в свободном виде) пуриновым соединением.
24*
372 IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Получение аллоксана (V), мочевины (VI) и аллантоина (IX), при
окислении мочевой кислоты, явилось в свое время доказательством нали-
чия в пуриновой молекуле пиримидинового и имидазольного колец:
NH
h2n ос г0,
ос нс /° *’<КМп0‘)
ОС ПС /
^NH^NH
IX
VIII
v VI
Мочевая кислота
При обработке мочевой кислоты [см. энольную форму (Villa)] пяти-
хлористым фосфором образуется трихлорпурин, восстановление которого
приводит к пурину, являющемуся родоначальником всего ряда пуринов.
о он С1
VIII Villa Трихлорпурин Пурин
Сам по себе пурин в природных продуктах не найден; он получен
только синтетическим путем (например, изложенным выше методом).
Синтез пуриновых, алкалоидов
Большое практическое значение пуриновых алкалоидов обусловило
широкую разработку методов их получения. Существующие пути синтеза
пуриновых алкалоидов могут быть разбиты на две основные группы.
К первой группе следует отнести все полусинтетические методы, в ко-
торых исходят из готового пуринового соединения (чаще всего из моче-
вой кислоты или гуанина, добываемых из природных продуктов). Часто
эти методы сводятся к отдельным изменениям структуры и введению
метильных групп в нужные положения молекулы исходного пуринового
производного. Вторая группа объединяет методы, предусматривающие
полный синтез пуриновой молекулы из сравнительно простых алифати-
ческих соединений с последующим (или одновременным) метилирова-
нием, направленным в нужные положения синтезируемой молекулы.
Во всех методах синтеза весьма важное значение имеет порядок за-
мещения в пуриновом ядре, зависящий от «кислотности» соответствую- •
щих атомов водорода и наличия замещающих групп н>12. Атомы водо-
рода в положениях 3 и 7 обычно обладают одинаковой кислотностью
при заметно более низкой кислотности водорода в положении 1. При
метилировании ксантина порядок замещения: 3, 7 и 1. Метил- или га-
лоидопроизводные ксантина метилируются гораздо легче, чем незаме-
# щенное основание. В случае мочевой кислоты порядок замещения: 3, 9,
1 и 7. Замещающие группы значительно влияют на химические свойства
пуриновой молекулы; так, мочевая кислота легко и с количественным
выходом превращается в ксантин под влиянием формамида (см. стр. 376),
1,3-диметилмочевая кислота лишь с 60%-ным выходом претерпевает ана-
логичный переход в теофиллин, а 3-метилмочевая кислота вообще с боль-
шим трудом вступает в эту реакцию; три-(1,3,7)- и тетра-(1,3,7,9)-метил-
мочевая кислота в реакцию с формамидом ие вступает; таким образом,
Производные пурина
373
метильные группы в пиримидиновом ядре тормозят эту реакцию, хотя
она и протекает в имидазольной части пуриновой молекулы 15.
Из первой группы методов долгое время имел широкое распростране-
ние полусинтез пуриновых алкалоидов из мочевой кислоты (VIII) через
8-метилксантин (X) 10-12:
VIII
II NH
х
n-CH3CaH«SO8CH3
Избыток (CH:i)gSO4
80% Cl, при t >8°
Ф
CH2C1
V
н,с“(ХУсс|’
(/ N N
CH-
XV
76°jo CL. при 10—13°
Кофеин
Теофиллин
TcOOi-СМИН
Мочевая кислота (VIII) при продолжительном нагревании с 'уксус-
ным ангидридом (80 час. при 175—180°) в присутствии катализатора
(диметиланилина, пиридина и т. п.) превращается в 8-метилксантин (X).
Подробное изучение механизма этой реакции ,2а показало, что она
протекает через промежуточное раскрытие имидазольного кольца в пури-
374
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
новом ядре, последующим декарбоксилированием и отщеплением уксус-
ной кислоты:
8-Метилксантин (X) далее подвергается метилированию, причем в за-
висимости от условий проведения реакции могут быть получены:
а) при метилировании избытком диметилсульфата — тетраметилксан-
тин или 8-метилкофеин * (XI) ;
б) при метилировании калиевых солей 8-метилксантина метиловым
эфиром п-толуол-(или бензол) -сульфокислоты (при температуре 220—230°
в присутствии СаО) — 3,7,8-триметилксантин (XII).
Удаление в последнем метильной группы из положения 8, достигае-
мое гидролизом соответствующего трихлорпроизводного (XIII) (8-три-
хлорметил-теобромина), приводит к получению теобромина (III). Анало-
гичным путем, подбирая определенные условия хлорирования, тетра-
метилксантин (XI) может быть превращен в соответствующие три-
хлор (XIV)- и тетрахлор (XV)-производные, гидролиз которых приводит,
соответственно, к кофеину (I) и теофиллину (II). Направление процесса
хлорирования зависит главным образом от температурного режима реак-
ции: при температуре ниже 8—10° хлор замещает исключительно водо-
роды метильной группы в положении 8, при более высокой температуре
постепенно замещается и один водород метильной группы в положении 7.
Кофеин получен из мочевой кислоты и по другой схеме113:
I I
СН3 СН3
Тетраметилмочевая
кислота
VIII
Р0С13
СН3
I
СНз
• Метилкофеин (XI) — белый кристаллический порошок; г. пл. 210—212е; плохо
растворим в холодной и хорошо в горячей воде; обладает близким к кофеину терапев-
тическим действием; иногда используется как заменитель кофеина |3.
Производные пурина
375
В вышеописанных схемах обычно исходят из мочевой кислоты есте-
ственного происхождения, которая содержится в количестве до 3% (на
сухое вещество) в птичьих экскрементах, являющихся отходом птице-
водческих хозяйств, а также до 25% в так называемом «гуано», добы-
ваемом на «птичьих базарах». Извлечение мочевой кислоты из этих
источников, а также ее очистка представляет собой весьма трудоемкий
процесс 10а, однако птичьи экскременты являются, по существу, неисчер-
паемым источником мочевой кислоты. Если же исходить из синтетиче-
ской мочевой кислоты, получаемой, например, из мочевины и циануксус-
ной кислоты 14, то более рационально вести синтез пуриновых алкалои-
дов через ксантин (IV) из тех же исходных веществ.
Исследованиями последнего времени 15-16 разработаны методы полу-
чения кофеина (I) и теобромина (III) путем непосредственного метили-
рования ксантина (IV):
Этот путь следует признать практически более удобным, чем рассмо-
тренные выше: через 8-метилксантин (X) или 1,3,7,9-тетраметилмочевую
кислоту.
Установлено 15, что выход кофеина (I) при метилировании ксантина
(IV) диметилсульфатом в значительной мере зависит от pH среды (см.
табл. 51). В щелочной области происходит полное метилирование в по-
ложения 1, 3, 7 (максимальный выход при pH 8—9). В сильно щелочной
среде (pH от 11 до 14) наступает, повидимому, разложение кофеина.
В кислой области (pH от 7 до 4), когда наблюдается образование лишь тео-
бромина (III), метилируются только два атома азота в положениях 3 и 7.
Наибольший выход теобромина (примерно 70%) получают (см.
табл. 52) при добавлении растворителя (например метанола) с более
Таблица 51
Метилирование ксантина диметил-
сульфатом
(водная среда, t = 30—35°)
Выход, 0{0
pH среды кофеина теобромина
13—14 10—15
10—11 20 10-15
9—10 40 10
8—9 90 5—10
7—8 1 28
6—4 — 28
<4 Метилирование не идет
Таблица 52
Метилирование ксантина
до теобромина
Условия метилирования: /° = 60—70°, 2 моля КОН; 2 моля диметилсульфата Выход
Водный раствор '. 30
Водный раствор с добавлением ацетата натрия 60
50% спиртово-водный раствор до 70
50% спиртово-водный раствор с добавлением ацетата натрия до 70
В тех же условиях, исходя из 3-метилксантина >90
876
IX. Лекарственные вещества группы пирамадана
низкой константой диссоциации, чем у воды. Этим достигается уменьше-
ние гидролиза двухзамещенной соли ксантина, которая гладко перево-
дится в теобромин. Повышение выхода происходит также при прибавле-
нии к щелочному раствору ксантина ацетата натрия, который до опреде-
ленного предела (пока нет избытка диметилсульфата) защищает от мети-
лирования атом водорода в положении 1. Однако добавление ацетата
натрия вызывает нерациональный расход диметилсульфата на образо-
вание метилового эфира уксусной кислоты, что заметно уменьшает выход
теобромина.
Метилирование свинцовой соли ксантина диметилсульфатом в кипя-
щем ксилоле или иодистым метилом в запаянной трубке при 100° при-
водит к смеси продуктов, состоящей из теобромина, четвертичных солей
диметилксантина и псевдотеобромина, являющегося, повидимому, 3,9-ди-
метилизоксантином (Ша) 16.
О
II N
HN \
Jx /X /
О N N
СН3 СН3
Ша
С открытием удобного метода получения кофеина и теобромина из
ксантина важное практическое значение приобрела проблема получения
самого ксантина из доступных природных источников.
В настоящее время подробно разработаны методы получения ксан-
тина (IV) из мочевой кислоты (VIII) и гуанина (XVI):
VIII
а) Почти количественное превращение мочевой кислоты (VIII) в
ксантин (IV), протекающее при простом кипячении мочевой кислоты в
растворе формамида ‘5, делает ксантин практически столь же доступным,
как и мочевую кислоту. О естественных источниках последней уже упо-
миналось на стр. 375.
Несомненный интерес представляет механизм этой своеобразной «вос-
становительной» реакции. По чисто формальному сходству ее можно
было бы сравнить с известной реакцией превращения карбонильных
соединений под влиянием формамида в соответствующие амины и фор-
миламины (реакция Лейкарта) 17, протекающей с отщеплением углекис-
лоты и аммиака:
>co+hconh2
R'Z
Нагре-
вание
+ >CH-NH2;
R/Z
СНО
EL R4 I
)СН—NH2+HCONH2>СН—NH
R// —NHa R//
Однако непригодность такого объяснения применительно к мочевой кис-
лоте выявляется при рассмотрении вопроса о том, какой из углеродных
атомов отщепляется в виде углекислоты: С8 из имидазольного кольца
Производные пурина
377
пуриновой молекулы или углерод из формамида? Известно, что выше-
рассмотренная реакция не имеет места, если какой-либо кетон конден-
сировать не с формамидом, а с ацетамидом, поскольку для образования
углекислоты должно было бы произойти маловероятное расщепление по
С—С связи.
С другой стороны, мочевая кислота вступает в реакцию не только
с формамидом, но и с амидами других кислот (например, с ацетамидом),
образуя 8-замещенные ксантины:
HN
''к/ \
|| СО + R—CONHa —>
С /
XNH
Механизм этой реакции аналогичен механизму реакции мочевой кис-
лоты с уксусным ангидридом (см. схему на стр. 374), т. е. процесс, по-
видимому, протекает с раскрытием имидазольного кольца и последую-
щим отщеплением углекислоты и аммиака 15:
/NH—СНО
С
II
С
/ XNH—CONH-,
— COa;-NH, ?
Подтверждением правильности такого взгляда является аналогичное
превращение урацила и его метильных производных, при реакции с форм-
амидом, в ксантин и соответствующие метилксантины (см. стр. 378).
б) Дезаминирование гуанина (XVI) в ксантин (IV), протекающее
при нагревании гуанина (или г\ анин-сульфата) с нитритом натрия в кис-
лой среде или при простом нагревании с концентрированной соляной
кислотой, представляет интерес в качестве метода получения ксантина,
поскольку исходный гуанин содержится в чешуе рыб, а также может
быть выделен из нуклеиновых кислот. В состав нуклеиновых кислот
гуанин входит в виде гуанозина (XVIa). Превращению в ксантин может
быть подвергнут непосредственно гидролизат нуклеиновых кислот или
выделенный из пего гуанозин. В последнем случае, наряду с ксантином
(IV), из маточников может быть выделена D-рибоза, являющаяся весьма
ценным продуктом, используемым, например, в синтезе витамина В2 (см.
стр. 408).
В качестве дешевого источника нуклеиновых кислот могут быть исполь-
зованы сульфитные щелока, которые являются отходом целлюлозного и
некоторых других производств. Весьма важно, что получение ксантина
возможно и с применением исходного материала, содержащего всего
60% (и даже ниже) нуклеиновых кислот 1S.
378
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Рассмотренные полусинтетические методы получения пуриновых
алкалоидов могут быть схематично представлены следующим образом:
i------> 8-Метилксантин-----—
I ♦
Мочевая кислота —> Ксантин —► Кофеин; Теобромин; Теофиллин
г
Гуанин------- >
Нуклеиновые кислоты
или гуанозин --------------
Значительный интерес для промышленного синтеза пуриновых алка-
лоидов представляют методы, основанные на использовании сравнительно
простых и доступных алифатических полупродуктов. В основе этого типа
синтезов лежит конденсация мочевины (VI) или ее алкилпроизводных
с циануксусной кислотой (XVII) 18, ее натриевой солью или этиловым
эфиром, приводящая через промежуточное образование цианацетилмоче-
внны (XVIII) к 4-иминобарбитуровой кислоте (XIX):
О
СО
NHR
НООС.
СО
СН2
(СНвС0),0
или РОС13
RN
СН2
VI
ОС
CN
NaOH
(7S“|o на XVII)
R— N
NaNO, <W>
количе-
ственно
CN
XVII
NHR
XVIII
NH
R=H или СНд
О
II NOH
XIX
R—N
I [Н],
R—N
О N NH
NH2
NH
О
II NH
НСООН
(85j/o на XX)
R—N
СНО NaOH
80—85°/о
R—N
О N NH2
О N NH2
XX XXI
XXII IV
О N
R
О
О
О N N
R
R
Последняя и является главным промежуточным продуктом на пути к
пуриновым алкалоидам. Ее нитрозирование приводит к 4-иминовиалуро-
вой кислоте [2,6-днокси-4-имино-5-изонитрозопиримидин (XX)], восстано-
вление [до 4,5-диаминоурацила (XXI)] и формилирование которой дают
формильное производное XXII (2,6-диокси-4-амино-5-формиламинопири-
мидин), легко замыкающееся под влиянием щелочи в ксантин (IV). Если
исходить из алкилмочевины или прометилировать промежуточные про-
дукты— 4-иминобарбитуровую кислоту (XIX), 4,5-диаминоурацил (XXI)
или формильное производное (XXII), то получаются соответствующие
метилксантины.
Эта принципиальная схема приобрела в настоящее время универсаль-
ное значение для получения различных пуриновых, а также и пиримиди-
новых производных, благодаря подробной разработке и многочисленным
усовершенствованиям и модификациям всех стадий процесса. Например:
1. Переход от изонитрозосоединения (XX) к формильному производ-
ному (XXII) (реакция формиламинирования) 19 успешно осуществляется
в одну .фазу, без выделения неустойчивого диаминосоединения (XXI),
путем добавления муравьиной кислоты непосредственно после (или во
время) проведения реакции восстановления 20 (цинком в соляной или му-
равьиной кислоте, каталитически в муравьиной кислоте).
Производные пурина
379
2. Применение для конденсации с мочевиной (или ее алкил-про-
изводными) циануксусной кислоты в виде ее натриевой соли позволило
устранить трудности, связанные с получением циануксусной кислоты
в чистом и сухом виде, в котором она только и пригодна для син-
теза 19.
3. Применение этилового эфира циануксусной кислоты дает воз-
можность проводить эту конденсацию в присутствии бутилата или
нзоамилата натрия, легко получаемых из соответствующих спиртов
и щелочи 20а.
Исходя из метилмочевины (VII) и диметилмочевины (XXVIII), пури-
новые алкалоиды могут быть получены следующим путем 19~21:
О
NHS
NaOOC
Н3С—NH
NaOOC
ОС
NH
Grig
VII
9Hs (CH3C0),0
CN Na0H
XVIIa
xxviii СО
СН2
7о/о
a) fH]
6) HCOOH
HN
HN
NH
О N NH
CH3
XXIII
СН,
CN
XVIIa
О
II NOH
NaNO, (Н-)
(Количественно)
N NH
(CH,), SO
80—85»/»
75—80o|o|(CH3CO)20;NaOH
О
H3C—N
NaNO, (Н~)
ON NH
О
Ф
о
XXIV
NH
Ф
O
II NOH
HN
СНО
Н3С—N
О N NHS
Ah3
XXVI
О N NH
63»lo CgH„ONa
HN
О
II NH
HgC—N
NH
СН3
СНО
/\ *
О N NHo
a)|H1
6) HCOOH
80oj0
О N
N
О
XXVII
xxv
(CHgjnSO,
90o|c I В водно-спиртовом
I растворе KOH
(CH,),SO4
Избыток
(CH3),SO4, NaOH
C,H,ONa 8Qof0
HN
CH3
CH3 ш
Теобромин
CH3
H8C—N
O
Кофеин
H3C—N
О
II NH
CH3 n
Теофиллин
о
N •
O N N
380
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Как видно из приведенной схемы, варьируя этапами и условиями
метилирования, удается, исходя из промежуточной З-метил-4-имино-
барбитуровой кислоты (XXIII), получить все три пуриновых алка-
лоида.
Непосредственное метилирование З-метил-4-иминобарбитуровой кис-
лоты приводит через формильное производное XXV к теофиллину (II) и
кофеину (I).
Если же из З-метил-4-иминобарбитуровой кислоты (XXIII) получить
вначале 3-метилксантин (XXVII), то при метилировании последнего в
качестве главного продукта реакции с высоким выходом образуется тео-
бромин (III) 20-15.
Процесс замыкания имидазольного кольца в формильных производ-
ных (XXV) и (XXVI) можно осуществлять с одновременным метилиро-
ванием. При этом хорошие результаты достигаются при переходе от ди-
метилформильного производного (XXV) к кофеину (I) 1Э.
Для получения теофиллина (II) и кофеина (I) может быть исполь-
зована (по этой же схеме) диметилмочевина (XXVIII), конденсация ко-
торой с циануксусной кислотой приводит непосредственно к 1,3-диметил-
4-иминобарбитуровой кислоте (XXIV) 2|.
Необходимость отдельного приготовления метил- и диметилмочевины
(VII) и (XXVIII) значительно снижает экономичность рассмотренных
вариантов синтеза теобромина, теофиллина и кофеина. Например, полу-
чение метилмочевины из мочевины осуществляется с общим выходом
всего в 28—30%:
NH2 nh2 nh2 nh2
Jo 112^ Jo Jo Jo
| 80»/o | 43,5'>(o |
nh2 nh2-hno3 nh-no2 nh—ch3
Получение метилмочевины другими способами, например из ацетамида
через метилизоцианат (реакция Гофмана25), также представляет собой
довольно дорогой путь:
CH3CONH2
NaOBr>
CH3CONHBr
Ацетомонсбром-
амид
NaOH
СН3- С
Персгруп-
-=^->CHP-N=C=O
Метилизициапзт
СН3—N=C=O + NH2COCH3 —> CHSNH—СО—NHCOCHs CH3NH—CO-NH
Определенные трудности технологического характера встречаются
также и при получении диметилмочевины действием фосгена на метил-
амин 21а:
/°
СО + CH2NH2 —>
ХС1
/NHCHg
СО
XNHCH3
+2НС1
Поэтому более рациональными следует признать синтезы пуриновых
алкалоидов непосредственно из мочевины, являющейся вполне доступ-
ным сырьем.
Производные пурина
381
В основе этих синтезов лежит общая схема, представленная на
стр. 378.
Необходимо отметить, что полусинтетические методы, на основе ис-
пользования мочевой кислоты и гуанина, также не» потеряли практиче-
ского значения (см. стр. 372, 373, 376).
Таким образом, важнейшие пути синтеза пуриновых алкалоидов мо-
гут быть объединены в следующую общую схему:
Мочевина
I
HN
О NH NH2
IV
Ксантин
90>|о |
68о/о
nh2 ноос
I \
со сн2
\н2 CN
VI XVII
Циануксусная
кислота
I
NH
ххп
2.6-Диокси-4-амиио-5-формиламино-пиримидин
ЗСЮ|„ | 40>/о
Теофиллин
Кофеин Теобромин
По этой схеме возможно несколько основных направлений синтеза
пуриновых алкалоидов:
а) Полный синтез из мочевины (VI) и циануксусной кислоты (XVII)—
ксантина (IV), с последующим метилированием его в кофеин (I) и тео-
бромин (III) [см. схемы на стр. 378].
б) Метилирование промежуточного 2,6-диокси-4-амино-5-формилами-
нопиримидина (XXII) до 1,3- и З-метильных производных с последую-
щим замыканием пуринового кольца соответственно в теофиллин (II) и
3-метилксантин (ХХ\Ш), легко превращаемый далее дополнительным
метилированием в теобромин (III) 20
382
IX. Лекарственные вещества группы парамадана
О
II NH
(CH3).,SO4
2 моЛя; 9Ul'/o
XXII
I (CHH)eSO4
60% [1 моль
О
II NH
Н3С—Чсно
/Ymij
о N 1 Пг
I
СН3
C2H5ONa
80%
Теофиллин
/\/ ^сно
HN || СПи
О
II NH
н/Y
I II
СН3
(CH3)3SO4
90%
З-Метилксантин
Теобромин
в) Восстановление промежуточного 2,6-диокси-4-имино-5-нитрозо-пи-
римидина (XX, стр. 378) до 4,5-диаминоурацила (XXI); метилирование
последнего соответственно до 1,3- и 3-метильных производных и превра-
щение их при помощи формамида в теофиллин (II) и теобромин (III).
Использование в данном случае реакции с формамидом является резуль-
татом широкого исследования механизма превращения мочевой кислоты
в ксантин (см. стр. 376) при действии формамида 15.
сн3х ?
О
nh2
• H2SO
/X
О NH NH2
xxi
HCONH,
" >’
HCONH,
CH:,X
В последних схемах учтены важнейшие для синтеза пуриновых алка-
лоидов требования: универсальность, доступность исходного сырья и удо-
влетворительные выходы.
Пуриновые алкалоиды представляют собой слабые амфотерные осно-
вания с нейтральной реакцией, образующие как с кислотами, так и с
Производные пурина
383
основаниями весьма нестойкие соли. Для кофеина возможность образо-
вания солей с основаниями исключена ввиду отсутствия в его молекуле
незамещенных «кислотных» водородов. Большое практическое значение
имеет способность пуриновых алкалоидов к образованию двойных соеди-
нений, главным образом с солями органических кислот. Этой способно-
стью обладают не только свободные основания алкалоидов, но и их соли
(см. ниже).
о
л
HSC—N
СН.
-N
N II \ щиеся при
к A Z (c8h10n4o;
N N
Кофеин (теин, гуарапин)— 1,3,7-триметилксантин— пред-
ставляет собой бесцветные, шелковистые, игольчатые кри-
сталлы слабо горького вкуса, т. пл. 235—237°, сублимирую-
при 180°. Кристаллизуется с одной молекулой воды
.%-Н2О), частично теряет на воздухе кристалли-
зационную воду и при 100° становится безводным. Раство-
римость в воде 1:80 при 15°; 1:2 — в кипящей; в хлоро-
форме 1:9; в спирте 1:50; в эфире 1:1300. Характерная
полоса поглощения кофеина в области 272 шр. может быть использована для
его определения в различных препаратах о. Количественное определение
кофеина в препаратах (двойных соединениях с бензоатом или салицилатом.
натрия) проводится путем извлечения свободного основания кофеина хлоро-
формом из водного раствора при pH >7; после отгонки хлороформа остаток
высушивают до постоянного веса и взвешивают 2в.
В медицинской практике применяется внутрь в порошках и таблетках
(по 0,05—0,1 на прием). Чаще всего используются двойные соединения
с бензоатом или салицилатом натрия, которые значительно лучше рас-
творимы в воде (1 : 2), чем свободное основание. Для подкожного введе-
ния применяются 10—30%-ные растворы этих двойных солей (выпу-
скаются в ампулах).
0 сн„ Теобромин — 3,7-диметилксантин — представляет собой белый
II кристаллический порошок горького вкуса; т. пл. 342—343°;
к сублимируется при 290°. Очень трудно растворим в воде и
HN || \ органических растворителях (в кипящей воде 1 : 148).
J х/ Теобромин растворим в щелочах с образованием солей.
°x4N Применяется он, главным образом, в виде двойных соедине-
I ний, из которых наиболее широко используется двойная соль
сн" теобромин-натрия с салицилатом натрия (диуретин), содержа-
щая 44,2% салицилата натрия и 55,8% теобромин-натрия, т. е.
49,7% теобромина.
0 сн3 cooNa Диуретин — двойная соль теобромин-натрия с сали-
i| jjj । цилатом натрия — представляет собой белый поро-
/\/ ч /\_пн шок, очень легко (1 : 1) растворимый в воде. Растворы
NaN || \ , | || ин имеют щелочную реакцию. Количественное опреде-
I JL ! ление теобромина в диуретине проводят титрованием
14 0,1 н. раствором едкого натра (в присутствии фе-
I полового красного) серебряной соли теобромина,
сн» получаемой при соответствующей обработке навески
препарата азотнокислым серебром. 1 мл 0,1 н. раствора NaGH соответствует
0,01802 г теобромина 2в. Свободное основание и соли теобромина обычно
применяются внутрь в виде порошков и таблеток.
0 Теофиллин (теоцин)—1,3-диметилксантин — представляет
|1 „н собой белый кристаллический порошок горького вкуса;
/\/ \ т. пл. около 272°; трудно растворим в холодной воде (1 : 180)
* н»с—N || \ и органических растворителях, лучше — в кипящей воде
J 1 (1 :85) и горячем спирте; легко растворяется в кислотах и
ji 'jr щелочах. Наиболее растворимы в воде двойные соли
j с ацетатом натрия и с этилендиамином. Последняя из них
йн» известна под названием эуфиллин или аминофиллин
[белый кристаллический порошок, легко (1 :5) растворимый в воде с содер-
жанием 78% теофиллина].
Количественное определение теофиллина проводится, аналогично опреде-
лению теобромина, через его серебряную соль, которую титруют 0,1 н. рас-
твором роданида аммония (индикатор — железоаммонийные квасцы). 1 мл 0,1 и.
раствора роданида аммония соответствует 0,01802 г безводного теофиллина Ч
Препараты теофиллина применяются внутрь, иногда — в суппозиториях.
384 IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
ВИТАМИН Bi (АНЕВРИН, ТИАМИН)
+ сг
Мз-тп-СНз
А.,х =1
HjC N nh2 s сн,сн2он
НС1
N^.CH p,01,
IL JI 5! CH,CH,OH
H3C-C* C—CH2—N
I з» 4*1
n=c-nh2-hci
4-Метил-5-^-оксиэтил-Ы-(2'-метил-4'-аминопиримидил-5/-метил) -тиазо-
лил-хлорид солянокислый
Входя в состав всех растительных и животных клеток, витамин Bi
является широко распространенным в природе веществом. Однако синте-
зируется он лишь растительной клеткой и некоторыми видами микро-
организмов, например микрофлорой желудка жвачных животных. Чело-
веческий организм нуждается в постоянном получении его с продуктами
питания.
Витамин Bi является также необходимым ростовым фактором для
микроорганизмов.
Являясь составной частью кофермента кокарбоксилазы, витамин Bi
принимает участие в жизненно важных окислительно-восстановительных
и других процессах организма. Уже простой его недостаток в организме
(Bi-гиповитаминоз) вызывает болезненное состояние человека, а полный
Вгавитаминоз является причиной тяжелых заболеваний — полиневритов.
Наиболее специфичным заболеванием при Вгавитаминозе является из-
вестная на востоке болезнь бери-бери (от индийского слова beri — «кож-
ные оковы»), связанная с поражением двигательных и чувствительных
нейронов31132. Установлено, что заболевание полиневритом связано с си-
стематическим накоплением в организме избытка пировиноградной кис-
лоты, являющейся одним из важнейших продуктов углеводного обмена
и, вместе с тем, токсически действующей на нервные клетки и сердеч-
ную мышцу. Специфическое «витаминное действие» витамина Bi состоит
главным образом в его так называемой «антиневритической» актив-
ности, сущность которой заключается в разрушении пировиноград-
ной кислоты кокарбоксилазой, в состав которой входит витамин В! (см.
стр. 398).
Кроме важного значения витамина Bi для нервной системы,
установлено также его участие в процессах водного обмена и крове-
творения.
Средняя суточная потребность здорового человека в этом витамине,
составляющая примерно 1,5—2,0 мг (500—700 единиц) *, как правило,
удовлетворяется обычным рационом продуктов питания, содержание ви-
тамина Bi в которых характеризуется данными табл. 2. Однако при раз-
личных заболеваниях, физической или умственной перегрузке, а также
для беременных и кормящих женщин необходимо добавочное введение
в организм витамина Вь В настоящее время витамин Bi широко приме-
няется не только при Bi-авитаминозах и гиповитаминозах, но и при лече-
нии других заболеваний: различных нервных и психических расстройств,
радикулитов, неврозов, сердечно-сосудистых и желудочных болезней
и т. д. 30-33, причем применяемый в медицинской практике витамин полу-
чают синтетическим путем.
* Единицей активности витамина В! считается антиневритическая активность
0,003 мг (3 т) чистого синтетического витамина В| (в 1 г витамина Bi содержится
330 000 единиц).
Витамин Bi (аневрин, тиамин) 385
Выделение витамина Bt из природных источников утратило свое зна-
чение в силу сравнительно невысокого содержания его в последних, а,
главное, в связи с очень большими трудностями получения этим путем
чистого кристаллического препарата.
Лишь в тех случаях медицинской практики, когда нет необходимости
в применении чистого препарата, а также для пищевых целей, опреде-
ленную ценность имеют концентраты витамина Bi (часто в комплексе
с другими витаминами группы В) *, получаемые из естественных источ-
ников. Последними чаще всего служат дрожжи, рисовые отруби или за-
родыши пшеницы и ячменя 36.
Содержание витамина Bt в различных продуктах
(в 1 на 1 г сухого вещества)
Молоко................... 0.45—0,8
Мясо (рогатого скота) . . 1,5
Печень (свиньи)......... 4,0
Треска...................
Икра тресковая............. 0,9’
Дрожжи
пивные сухие............ 200,0
хлебные сухие .... 66,0
Пшеница
цельная................. 4,4—6,8
зародыши............ 27,6—54,4
Ячмень
цельный................... 4,4
зародыши............ 28,0
Гречневая крупа .... 5,0
Рис
цельный...........2,2—4,2
полированный .... 0—0,2
отруби. . .......11,0—15,2
Соя (бобы)........... 6,0
Капуста
свежая............1,6—2,6
квашеная.......... 0,3
Картофель............0,8—1,76
Шпинат.................. 2,4
Морковь..............1,2—1,6
Яблоки...............0,2—0,9
Виноград................ 0,5
Выделение витамина Bi из природных продуктов достигается адсорб-
цией водных экстрактов витамина на фуллеровой земле, откуда он затем
десорбируется раствором гидроокиси бария (последняя иногда приме-
няется совместно с сульфатом хинина). Для выделения более или менее
чистого препарата полученное вещество приходится подвергать многоста-
дийной обработке хлористым бензоилом, азотнокислым серебром, фос-
форновольфрамовой кислотой, хлорным золотом и т. д. Окончательная
очистка достигается фракционным осаждением из смеси абсолютного
этанола и ацетона и, далее, через соответствующий пикролонат. Есте-
ственно, что такой сложный процесс дает ничтожный выход чистого пре-
парата. Так, из 1 т дрожжей может быть получено примерно 0,25 г чи-
стого витамина, из 1 т рисовых отрубей —0,3 г и т. д. Даже наиболее
совершенным способом не удается получить выход более 25% от имею-
щегося в исходном сырье количества витамина. Преимущество (основ-
ных в настоящее время) синтетических методов получения витамина Bi
над вышеописанной схемой оказалось столь очевидным, что производ-
ство синтетического препарата является теперь практически единствен-
ным способом получения применяемого в медицинской практике вита-
мина Вь
Осуществлению синтеза витамина Bj (1936—1937 гг.) предшество-
вал длительный период исследований, направленных к изолированию
витамина из природных источников в чистом кристаллическом виде и
установлению его химической природы и структуры. * 25
* Гепатоцин, торулин и др.м.
25 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Гемкв
386
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Строение витамина Bi
Изучение витамина Вь начатое 50 лет назад с исследований
антиневритического фактора, содержащегося в рисовых отрубяхзв,
последовало вслед за работами Н. И. Лунина 37, положившими начало
современному учению о витаминах38. Изучая пищевую потребность жи-
вотного организма, Н. И. Лунин еще в 1881 г. установил, что «...в есте-
ственной пище — такой, как молоко, должны присутствовать в малых ко-
личествах, кроме известных главных пищевых ингредиентов, еще и неиз-
вестные вещества, необходимые для жизни». Прошло более 25 лет после
первых попыток выделить витамин В1 из рисовых отрубей и дрожжей,
прежде чем в 1932 г. удалось, наконец, получить химически чистый вита-
мин (из 1 кг дрожжей 0,001 г) и установить эмпирическую формулу 39:
Ci2H17ON4SCl • НС1 (мол. вес 336,8).
На схеме 58 представлены основные превращения витамина Вь при
помощи которых была установлена его химическая структура. Наиболее
важной реакцией в этом смысле является сульфитное расщепление моле-
кулы витамина Вь приводящее к образованию двух гетероциклических
соединений, оказавшихся пиримидиновым (1а) и тиазоловым (II) произ-
водными.
Механизм этой реакции, протекающей с почти количественным выхо-
дом при pH = 4,8—5,0 и комнатной температуре, может быть предста-
влен следующим образом 40:
N I
II I
НС1
(б)
| Na,SO,
• J +
Н®С//\/\н8
la
X's'/X'CH2CHjOH
u
N—j=CH3
^CHjCHjOH
II
Введение сульфита натрия в водный раствор витамина сдвигает рав-
новесие между четвертичной аммонийной солью витамина (а) и про-
дуктами ее расщепления в сторону образования последних, так как из
сферы реакции выпадает образующаяся нерастворимая аминосульфокис-
лота (1а).
Можно представить также, что первоначально в результате ионного
обмена происходит образование новой четвертичной соли (б), распадаю-
щейся далее на нерастворимую аминосульфокислоту (1а) и тиазольное
соединение (II).
Продукты расщепления молекулы витамина были идентифицированы
с синтетически полученными соединениями известной структуры, что яви-
лось не только одним из доказательств строения молекулы витамина, но
также открыло пути его синтеза.
Витамин {аневрин, тиамин}
387
СХЕМ А 58
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ВИТАМИНА Въ ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ
ЕГО СТРОЕНИЕ
[H]Pt или Na,SaOs в
Дигидровитамин Вх
HNO3°
N-
>
CHs HN03«
g '-ux_z\_zl 1
4-М ети л-ти а зо л-5-
карбоновая кислота
N
СН3
N
сн, сг
СН3
Na»SO,
Сульфитное расщепление 10
II
4-Метил-5-р-оксиэтилтиазол
N NH2 °
НС1
Витамин
Bi
Жидкий NH3 или
окисление Ва(МпО4)!»<а
^/^/CH2NH2
la
2«Метил-4-амино-5-сульфо-
метилпиримидия
Окисление KsFe(CN)e
(или другими окисли-
телями в щелочной
среде ")
fHl Na
1 J жидкий NHa«
ф
a) NaNOa (Н~)
б) 1HJ
2,5-Дим етил-6-амино-
пиримидин
II СНЗ
/^СЩСНаОН
Тиохром
2g*
388
IX. Лекарственные вещества группы пирамадана
Важную роль в установлении структуры витамина Bi сыграли также
методы физической идентификации, в частности — наличие гетероцикли-
ческого пиримидинового ядра в аминосульфокислоте (1а) было устано-
влено на основании изучения ее спектра поглощения в ультрафиолете
(совпадение со спектром 2,5-диметил-6-аминопиримидина); данные по-
тенциометрического титрования витамина в сопоставлении с таковыми
для ранее известных четвертичных аммониевых соединений (в том числе
четвертичных тиазолов) подтвердили предположение о том, что витамин
Bi является солью аммониевого основания 40а.
Подобно другим четвертичным солям тиазола, содержащим различ-
ные заместители, витамин Bi может быть восстановлен до дигидровита-
мина (см. схему 58).
Тиазольные соединения с третичным атомом азота к этой реакции не-
способны 4S.
Значительное место в расшифровке структуры витамина Bi заняло
изучение так называемого тиохрома — биологически-неактивного жел-
того пигмента, количественно образующегося при окислении витамина В(
щелочным раствором красной кровяной соли (или другим окислителем)
и оказавшегося идентичным красителю, выделенному из дрожжей (из
1 кг — 20 мг) 4*.
Синяя флуоресценция щелочных растворов тиохрома лежит в основе
одного из методов качественного и количественного определения малых
количеств витамина Bi в природных продуктах 41.
Механизм реакции 46 окисления витамина Bi в тиохром тесно связан,
повидимому, с превращением витамина Bb которое он претерпевает под
воздействием щелочи. В присутствии трех эквивалентов щелочи в моле-
куле витамина В( (I) происходит размыкание тиазолового гетероцикла
с образованием открытой тиольной формы витамина (2). Обратное пре-
вращение (2) в (1) может быть осуществлено только в том случае, если
тиольную форму витамина подвергнуть обработке кислотой тотчас же
после воздействия щелочи 40а.
Открытую тиольную форму витамина Bi (2) можно представить в
равновесном состоянии с циклической формой (3), полученной в кри-
сталлическом виде при обработке витамина Bi этилатом натрия 47. Обра-
зование тиохрома из витамина Bi, протекающее с высоким выходом лишь
в присутствии трех эквивалентов щелочи, повидимому, и происходит че-
рез циклическую тиольную форму витамина (3), которая под влиянием
окислительных агентов дегидрируется в тиохром «:
Витамин (аневрин, тиамин)
389
УК СН2+С1“
ZV \Й------^СНз
и I i JL
НзС/Y^NH, V ХСН2СН2ОН
НС1
(2)
-н,о If +н,о
[офонп
Тиохром
Первоначально предложенный 41 механизм превращения витамина Bi
в тиохром через тиазолоновое соединение (4) оказался ошибочным, так
как вещество (4) неспособно к превращению в тиохром 4в.
Синтез витамина Bt
В настоящее время предложено большое число методов синтеза
витамина В1( отличающихся друг от друга как исходными продуктами,
так и путями построения молекулы витамина (схемы 59, 60, 61).
СХЕМА 59
ПУТИ СИНТЕЗА ВИТАМИНА Bj
П у т ь В
HN=CH-SH
у^/СН,Вг
‘ 7 I
H,C/'\/XNH,.HBr
I
N —СН3
1^ JI-CH,CH,OH
S I
II
CN
Вг—СН2СН<
XCOOR
| П у т ь А |
^\/С\
N || N
н.сЛ/\^\н
ОС—СН3
вг—in—ch„ci-i,oh
IV
ROOC
сна
сн,сн,он
V
III
СН, Br
н/У\ VXch»ch»oh
NHj-HBr
390
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Большинство из этих методов является различными вариантами трех
основных путей (А, Б, В).
Путь А. Раздельное получение пиримидинового (I) и тиазоло-
вого (II) компонентов молекулы и их последующая конденсация с обра-
зованием витамина Bj.
Путь Б. Постепенное построение молекулы, исходя из пиримидино-
вого компонента (I), например, через тиоформильное производное (III),
конденсируемое с бром (или хлор)-ацетопропиловым спиртом (IV) 48- 49.
Путь В. Постепенное построение молекулы, исходя из тиазолового
компонента (II), например, через промежуточное соединение (V), кон-
денсируемое с ацетамидином (VI). Этот вариант синтеза осуществлен
лишь для гомолога витамина Bi с двумя метиленовыми группами, соеди-
няющими пиримидиновый и тиазольный компоненты молекулы 49.
Наибольшую практическую ценность представляет, повидимому,
путь А.
Для получения пиримидинового (I) и тиазолового (II) компонентов
молекулы витамина Bi разработаны многочисленные пути синтеза
(схемы 60 и 61).
В основе большинства известных методов получения пиримидинового
компонента молекулы витамина Bi лежит один из общих способов по-
строения гетероциклического пиримидинового ядра: конденсация ацет-
амидина (VI) с соединениями, содержащими трехуглеродную цепочку с
оксиметиленовой группой [см. XIII—XVI в схеме 60]; в тех случаях,
когда эта цепочка является оксиметиленнитрильным производным, при
циклизации в щелочной среде промежуточного ацетамидинометиленового
соединения происходит образование пиримидинового ядра с аминогруп-
пой в положении 4 50:
NH R'OCH
1 II
С + С—COOR —►
HgC^NHs CN
VI
R'=H или эфирообразующий
остаток: СНа, С2Н6, СОСН»
СН
/ \
N С—COOR
Н3С—С CN
\н,
Применяемые в рассматриваемой реакции оксиметиленовые соедине-
ния существуют, повидимому, в цис-транс-изомерных формах; в этом
случае для образования пиримидинового ядра пригодна лишь цис-форма
соединения51: .
ROCH,—С—CN II Н—С—OR ЦИС ROCHa—С—CN II RO—С—Н транс
Наиболее рациональным методом получения 2-метил-5-бромметил-4-
аминопиримидина (I) является конденсация ацетамидина (VI) с а-ацет-
оксиметилен-Р-этокси-пропионитрилом (XIII). Этот путь, предложенный
Г. В. Челинцевым и 3. В. Бениволенской б2, благодаря своей малостадий-
ности и хорошим выходам, превосходит другие варианты синтеза54-61
(см. схему 60), где для конденсации с ацетамидином (VI) принимаются
другие оксиметиленовые соединения: (XIV), (XV), (XVI). Преимущества
СХЕМА 60
ПУТИ СИНТЕЗА ПИРИМИДИНОВОГО КОМПОНЕНТА МОЛЕКУЛЫ ВИТАМИНА Bj 2-МЕТИЛ-4-АМИНО-5-БРОММЕТИЛПИРИМИДИНА (I)
NaOH С CH2OR
Путь А56,57
COOR
Na
/%/СН2ОР
РОС1з
/^/CH2OR
XIV
Натриевая соль
а-оксиметилен-3"
алкоксипропионового
эфира
NH,
Н3СОСОНС ch2or
Путь Б 62, 53 V
I
CN
хш
а-Ацетоксиметилен-Р-
алкоксипропионитрил
/\/CH2OR
N I НВг
/^/СН2Вг
N |
H8C/X1/'XNH2- НВг
ROHC CN Z4/CN /\/CH2NH2 /^/СН2ОН
'Ч/ N I N NaNO2(H’J N I
Путь В68 С —II I --------------------------* II J * II I
6n н3с/\/хин2 h3c/\/\nh2 н3с/\/хин2
XV t
Алкоксиметилен-мало- |NaOCl
ни л нитр ил 1---------------------1
НОНС CH2COOR /^/CHsCOOR /^/CHaCOOR /^/CH3CONH2
Путь Г57,59,60,6! Y -> J I J I J
COOR н3с/\^\он Н8с/\^ХС1 HsC/yXNHj
XVI
Формилянтарный эфир
Витамин (аневрин, тиамин)
392 IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
этого метода еще более возросли после того, как Н. А. Преображен-
ский, И. А. Рубцов и И. М. Лиснянский53 разработали весьма практич-
ный способ получения основного, в данном синтезе, исходного продукта —
а-ацетоксиметилен-^-этоксипропионитрила (XIII), который может быть
получен из ₽-оксипропионитрила (X) 34 или, лучше, из акрилнитрила
(VII) 53. Конденсация последнего с алкилформиатом (VIII) в присутствии
алкоголятов, например метилата или этилата натрия, приводит непосред-
ственно к натрэноляту а-оксиметилен-^-этоксипропионитрила (XII), ми-
нуя фазу Р-этоксипропионитрила (XI). Реакция формилирования [5-алк-
оксипропионитрила (XI) протекает значительно легче в присутствии рас-
считанного количества акрилнитрила (VII), который связывает выделяю-
щийся в результате реакции спирт, образуя исходный [3-алкоксипропио-
нитрил (XI). Переход к а-ацетоксиметилен-[5-алкокси-пропионитрилу
(XIII) осуществляется прибавлением хлористого ацетила Б3:
СН2=СН—CN + HCOOR + C2H6ONa-----------------
VII VIII IX
НО—СН2СН2—CN + HCOOR RO—СН2СН2—CN RO—СНг—С—CN
х vm 6&—<®>|» J
xi CHONa
XII
з^сщсоа
CH2=CH—CN + ROH RO—CH2—C—CN
vn CHOCOCHg
XIII'
Оксиметиленовая группа может быть защищена помимо ацетильного
остатка другими группами: метоксиметиленовой [действием хлорметило-
вого эфира (XVII) на (XII)] или алкильной [действием галоидоалкилов
или эфиров серной кислоты (XVIIa) на (XII)]51:
RO—СН2—С—CN
^HONa
ROCH2—С—CN
С1СН2ОСН3 —► II
xvii СНОСН2ОСН3
ROCH2—С—CN
(CH3)2SO4 —>- 1|
XVIIa СНОСН3
В основе синтезов тиазолового компонента молекулы витамина В| ле-
жит общий метод получения производных тиазола, заключающийся в
конденсации а-галоидзамещенных кетонов с азотсодержащими тиосоеди-
нениями 62:
ZH
^SH
O=c---R'
Cl—in—R" *
N C—R'
И L
R-C C—R"
Особенно часто применяемыми в этой реакции азотсодержащими тио-
соединениями являются тиоамиды кислот (получаются взаимодействием
Витамин Bt (аневрин, тиамин)
393
амидов кислот с пятисернистым фосфором P2S5) и тиомочевина, причем
в реакцию вступает, повидимому, таутомерная форма тиосоединения:
Наиболее короткий путь синтеза 4-метил-5-р-оксиэтилтиазола (II)
(см. схему 61) состоит в конденсации тиоформамида (XX) с у-галоидо-
ацетопропиловым спиртом; последний целесообразнее применять в виде
ацетильного производного у-галоид-у-ацетопропилацетата (XIX) или
а-хлор-а-ацетобутиролактона (XVIII), в котором спиртовая группа как
бы защищена лактонной группировкой. В этом случае реакция приводит
к получению тиазолового производного с необходимыми заместителями
в положениях 4 и 5. Если же вместо тиоформамида (в реакцию можно
вводить формамид в смеси с пятисернистым фосфором) 63 применять тио-
мочевину, дитиокарбамат аммония или роданистый барий, то во всех
этих случаях образуется тиазольное производное, содержащее, помимо
необходимых заместителей в положениях 4 и 5, лишний заместитель
в положении 2 (амино-, меркапто- или оксигруппу), который необходимо
элиминировать.
Нецелесообразность применения в рассматриваемой конденсации сво-
бодного ацетопропилового спирта связана с тем, что в процессе его бро-
мирования происходит частичная изомеризация (за счет образующегося
бромистого водорода) в 3-бромпентанол-2-он-4
..........................._> СН3СОСНВгСН2СН2ОН
СН3СОСН2СН2СН2ОН —»!л_|
|а-> СН3СОСНВгСН(ОН)СН3
который далее превращается в 4-метил-5-а-оксиэтилтиазол, изомерный
нужному 5-^-оксиэтил-производному55.
1-va ig и '-•Ilg
HC\sH + Br—CHCH(OH)CH3 \ /—CH(OH)CH8
Следует отметить также, что свободный у-ацетопропиловый спирт
(и его галоидопроизводные) легко подвержен, подобно простейшим угле-
водам, таутомерным и другим превращениям 64, например:
НОСН2СН2СН2СОСН3
> /ОСН2СН2СН2СОСН3
-ЪО J/OH _ V ЧСН3
О СН3 Димерный эфир
Циклический
полуацеталь
Небезинтересно, что димерный эфир, образующийся из циклической и
открытой формы ацетопропилового спирта, при взаимодействии с тио-
'формамидом приводит к 4-метил-5-{5-оксиэтилти азолу (III68.
394
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
СХЕМА 61
ПУТИ СИНТЕЗА ТИАЗОЛОВОГО КОМПОНЕНТА МОЛЕКУЛЫ ВИТАМИНА Bt —
4-МЕТИЛ-5-Р-ОКСИЭТИЛТИАЗОЛА (II)
(N=C—S—)2Ba
CM 50, 60, 61, 66
N С—СН3
НО—С С—СН2СН2ОАс
S
NH
a) POCL
б) [Н]
С
О=С----СН3
I
С1—С—сн2
io сн2
V
XVIII
H4NS SH
См.56, 60, 61, 66
'з
й
HS—С С—СН2СН2ОАс
S
или
NH
и
с
Н,о,
О=С—СН8
(Вг)С!—СН—СН2
Н3С—СО (Lh2
^о/
XIX
h2n SH
См.56> 60, 61, 66 * HjN—<
N---С—СНз
сн2сн2оас
NH
а) Диазотирование
б) Нагревание ди-
азосоединения со
спиртом
SH
XX
СМ>64, 55, 59-51, 66
N---С—СНз
НС
:-сн2сн2оас
s
S
Выход
4-метил-5-£-оксиэтил-
тиазола (II)
На XVIII —70%
На XIX —65%
I кон
4-
N---С—СНя
II II
НС с—СНаСН2ОН
's
II
Наиболее удобный метод получения исходных а-хлор-а-ацетобутиро-
лактона (XVIII) 66, у-бром (хлор) -у-ацетопропилацетата. (XIX) или
Витамин Bi (аневрин, тиамин)
395
(IV) 67>54а показан на следующей схеме, в которой исходными веще-
ствами взяты ацетоуксусный эфир и окись этилена:
СН3
io
I
сн2
COOR
СН2
/ CsH,ONa
+ о ----------------->
сн2
СНз
СО
1,, ru SO=CI- или (СЬ+Н»О)
I I 830|0
СО сн2
СНз
СО
cU—сн,
| | 73»(О
СО СН2
V
СНз—СО-СН—СН2СН2ОН
i IV
XVIII
H,O(HCl) 80»|,>
'f
СНзСОСН2СН2СН2ОН —> CH3COCH2CH2CH2OAc
CH3-CO-CH-CH2CH2OAc
oil—oo°jo |
Br(Cl)
XIX
Помимо ацетопропилового спирта, для конденсации с тиоформами-
дом предложено применять целый ряд других исходных веществ, напри-
мер: хлорацетомасляную кислоту68, хлорлевулиновую кислоту69 и др.
Определенный интерес в этом смысле представляет возможность исполь-
зования отхода лесохимической промышленности — сильвана (2-метил-
фурана), который оказалось возможным каталитически прогидриро-
вать70,71 в 2-метил-4,5-дигидрофуран; последний при гидролизе дает
Y-ацетопропиловый спирт.
Описано также превращение 2-метил-4,5-дигидрофурана в 2-метил-2,3-
дихлор-4,5-дигидрофуран72, являющийся полупродуктом для синтеза
4-метил-5-₽-оксиэтилтиазола (II):
С12(—50е)
Н.0 j----i он ____
—*11/ СНзСОСН2СН2СН2ОН
ХО/ХСНз
В настоящее время можно считать наиболее совершенным следующий
метод получения витамина Bi52.
По этому методу пиримидиновый компонент витамина Bj получают
из акрилнитрила, который последовательным действием алкоголята нат-
рия, этилформиата и хлористого ацетила превращают в соединение XIII.
Последнее, при конденсации с ацетамидином (VI), образует 2-метил-4-
амино-5-алкоксиметилпиримидин, легко превращаемый в нужный бро-
мид (I).
Тиазольный компонент (II) получают конденсацией а-хлор-а-ацето-
бутиролактона (XVIII) и тиоформамида (XX).
396
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
q-- г
Все этапы синтеза показаны на следующей схеме:
NaOR СН2=СН—CN HCOOR
NaOCH=C—CH2OR
I
CN
nh2
(!:ho
p2s5
O=C—CH3
Cl—C CH2
I I
CO CH2
Xb'/
NH
P
C
HsC7 XNHa
VI
R'OHC CH2OR
XX XVIII
1____________I
I
N---C—CH3
В II
НС С—СН2СН2ОЛс
XIII
-CH3
-CHjCHjOH
Тиаминбромид
Получаемая синтетическим путем бромистоводородная соль бромида
витамина В] — тиаминбромид принята Государственной фармакопеей
СССР (VIII изд.) в качестве лечебного препарата. По своим свойствам
она аналогична природному витамину, являющемуся солянокислой солью
хлорида. Последняя может быть получена обработкой бромистой соли
хлористым серебром (выход 90%) или непосредственно конденсацией
2-метил-4-амино-5-хлорметилпиримидина с 4-метил-5-р-оксиэтилтиазолом.
/^ZCH*\+Cl~ Витамин В, (аневрин, тиамин) — 4-метил-5-
N N—[рсн, ₽-оксиэтил-Ы-(2/-метил-4,-аминопиримидил-
н „ A I Р—CHjCHjOH 5')-метилтиазолил-хлорид солянокислый —
n Xnh« д представляет собой бесцветные кристаллы
НС! (моноклинической системы); т. пл. 233—244е
и 250—252° (диморфизм); обладает слабым
специфическим запахом, напоминающим запах дрожжей. Хорошо растворим
в воде с образованием кислых растворов (раствор 1:20 имеет pH 3,5), нерас-
творим в жирах и маслах. Умеренно растворим в низших спиртах, нераство-
рим в бутиловом и изобутиловом спиртах, а также в хлороформе, эфире,
бензоле, ацетоне. Из растворов количественно осаждается фосфорновольфра-
мовой, золотохлористоводородной и пикролоновой кислотами.
Легко разрушается в щелочной среде, устойчив в кислых растворах;
относительно термоустойчив; нагревание в течение часа до 97° при pH 43
разрушает его на 25%, при pH 7,0 — на 80%.
Витамин Вх (аневрин, тиамин)
397
В кислой среде стоек по отношению к окислителям и восстановителям,
полностью теряя это свойство в щелочной среде и, частично, в нейтральной.
Спектр поглощения в ультрафиолете имеет один максимум при pH 5,5
в пределах 245—247 тр. и два максимума при pH 7: 235 и 267 шр.
Изоэлектрическая точка лежит при pH 9,2!'~31.
Содержание витамина Bj в природных продуктах определяется, как уже упомина-
лось, по интенсивности флуоресценции тиохрома, образующегося при окислении вита-
мина Bj 4l, а также микробиологическим методом ’3 по степени активации процесса
брожения, вызываемого хлебопекарными дрожжами или грибком Endomyos magnusli.
/\/СН.\+Вг- Тиаминбромид — бромистоводородная соль
N 1 N — -сн, бромида витамина Bj — белый кристалличе-
11 J II у— сн,сн,он ский порошок с желтоватым оттенком;
H,CZXN nh, xsz т. пл. 210—215° и 231° (диморфизм); обла-
йВг дает слабым характерным запахом. По
своим свойствам аналогичен солянокислой
соли хлорида витамина. Для количественного определения тиаминбромида
в синтетическом препарате применяется последовательное титрование щелочью
и азотнокислым серебром, причем разность между этими данными указывает
на количество- брома, связанного в виде четвертичной соли26.
Специфичность строения молекулы витамина Bi
В ходе исследований химической и биологической природы витамина Bt,
сопровождавшихся синтезом большого числа гомологов и аналогов вита-
мина, была установлена высокая степень специфичности его строения.
Даже небольшие изменения в структуре молекулы витамина Bj приводят
к полной или значительной потере биологической активности (табл. 53).
Таблица 53
Активность аналогов витамина Bf1,31,74
№ пп. R R' R" R"' Активность
1 NHa ch8 H CH2CH2OH Витамин Bi 1000/0
2 nh2 C2H6 H CH2CH2OH 116»/0
3 nh2 (CHS)2CH H CH2CH2OH ЗЗо/о
4 nh2 C4H9 H CH2CH2OH Антивитаминное действие
5 ОН CH3 H CH2CH2OH Очень слабая
6 NHCHg CH3 H CH2CH2OH То же
7 Cl Cl H CH2CH2OH Неактивен
8 nh2 CH3 CH3 CH2CH2OH То же
9 nh2 CH3 nh2 CH2CH2OH V
10 nh2 CH3 OH CH2CH2OH
11 nh2 CH3 H CH2CH2OCOCH3 Сильная (<~ ЮО0/о)
12 nh2 CH3 H CH2CH(OH)CH3 То же
13 NHa CH3 H CH2CHaCH2OH
14 NHS CH3 H H Неактивен
15 nh2 CH3 H COCHg То же
Особо важную роль играет наличие свободных аминогруппы в поло-
жении 4' пиримидинового ядра и атома водорода в положении 2 тиазоль-
ного ядра. Так, замена 4'-аминогруппы на другие радикалы (№ 5—7,
табл. 53), введение заместителя в положение 2 (№ 8—10, табл. 53) или
398
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
превращение витамина в тиохром, сопровождающееся окислительным
дезаминированием (стр. 389), приводит к соединениям, лишенным био-
логической активности витамина Вь ^-Оксиэтильная группа в положе-
нии 5 может быть заменена без потери активности лишь такими груп-
пами (ср. № 11—13 и 14—15), которые способны вступать в реакцию
с фосфорной кислотой (образование кокарбоксилазы).
Интересно также отметить влияние величины алкильного остатка в
положении 2' на активность соединения: если этильный гомолог витамина
В] (№ 2) по своей активности даже несколько превосходит витамин, то
м-бутильный гомолог (№ 4) уже не только не обладает активностью, но
даже, наоборот, проявляет антивитаминное действие. Подобными же
свойствами ингибитора витамина Bi обладает и гетеро-аналог витамина
Bi, в котором тиазольное кольцо заменено на пиридиновое, — так назы-
ваемый пиритиамин 30’7S, являющийся наиболее сильным из всех извест-
ных антагонистов витамина Bi:
+Вг-
СН5—N
А А Чсн2сн2°и
Н8С N NH2
НВг
2-метил-3-оксиэтил-К-[2/-метил-4'-аминопиримидил-5'-]метил-
пиридин-бромид бромистоводородный
В качестве антагонистов витамина В^ описаны также его имидазоль-
ные аналоги7в:
НС!
r=ch2ch2oh, сн2он
Столь большая специфичность структуры витамина Bi нашла себе объяс-
нение после того, как было установлено участие витамина В] в фермент- "
ных биосистемах организма. Как известно, последние чрезвычайно ла-
бильны и характеризуются высокой специфичностью строения.
Участие витамина В] в создании ферментных систем происходит пу-
тем его фосфорилирования (пирофосфорный эфир витамина Вь тиамин-
пирофосфат, ТПФ, кокарбоксилаза) и соединения с белковой (протеино-
вой) группой:
Таким образом, витамин Bi является составной частью простетиче-
ской группы фермента карбоксилазы 77184.
Синтетическое получение кокарбоксилазы осуществлено действием на
витамин Bi хлорокиси фосфора или смеси пирофосфата натрия с орто-
фосфорной кислотой. Получаемый при этом незначительный выход ко-
карбоксилазы (около 10%) объясняется легкостью ее гидролиза до ти-
аминмонофосфорного эфира 78.
Витамин В3 (рибофлавин}
399
Установлено, что под катализирующим влиянием ферментов, в со-
став которых входит витамин Bi (карбоксилаза, дисмутаза, дегидраза),
осуществляются важнейшие реакции углеводного обмена — карбоксили-
рование и декарбоксилирование пировиноградной кислоты (XXI). Эти
реакции протекают или за счет аминогруппы витамина Bi, например
расщепление пировиноградной кислоты (XXI) до уксусного альдегида и
углекислоты79
СН3 СН3
R-NH2 + C=o ——+ i=N—R —* СН3—CH=N—R CH3CHO + H2N—R
Витании В, | *| ’ Витании В,
СООН СООН
XXI
или за счет окислительно-восстановительных превращений тиазоловой ча-
сти (положения 2 и 3) молекулы витамина Bi80:
СН3
С==С—CH2CH2OR'
СН—S
+2[Н1
-21HJ
сн3
С=С—CHaCHsOR'
/
С—S
ВИТАМИН В2 (РИБОФЛАВИН)
ОН ОН ОН
I1 Ь’ 1з' 1«’ 5’
сн2-с—с—с-сн2он
I н н н .
6,7-Диметил-9^1-В-рибитил)изоаллоксазин или 6,7-диметил-9-П-рибо-
флавин.
Биологическими исследованиями установлено, что для нормального
роста молодых животных (крыс, мышей, цыплят) необходим, помимо
витамина А и других витаминов, добавочный диэтетический фактор, изо-
лированный из дрожжей (1926 г.) в качестве второго термостабильного
компонента комплекса витамина В. Этот фактор был назван витами-
ном В2. Приписываемое ему вначале действие, предупреждающее у под-
опытных животных пеллагроподобное заболевание кожи (симметричный
дерматит), а также пеллагру у человека, впоследствии оказалось свойст-
венным другим витаминам группы В — витамину В6 (адермину или пирид-
оксину) (см. стр. 141) и витамину РР (никотиновой кислоте) (см. стр. 126).
Важное биологическое значение витамина В2 выявилось после того,
как была установлена (1932—1934 гг.) его взаимосвязь с «желтым»
окислительным ферментом [(XXIX, стр. 411], а позднее и с другими фер-
ментными системами, регулирующими окислительные процессы в клет-
ках. Витамин В2 в виде фосфорного эфира (кофермента) входит в состав
простетической группы ряда так называемых «флавиновых ферментов»,
участвующих в механизме клеточного дыхания и играющих, таким обра-
зом, жизненно важную роль в организме 81-82.
Витамин В2 связан с углеводным и жировым обменом, метаболизмом
аминокислот и другими процессами; он необходим для нормального зре-
400
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
ния. При его недостаточном поступлении в животный организм с про-
дуктами питания наблюдается целый ряд явлений В2-авитаминоза (ари-
бофлавиноза). У человека эти явления проявляются, главным образом,
в поражении слизистой оболочки губ и кожных покровов верхней губы,
носа и век, а также в заболевании глаз (светобоязнь, жжение глаз, по-
теря остроты зрения и т. ,п.); часто наблюдаются стоматиты. Все эти
явления могут быть полностью устранены своевременным введением в
организм достаточных количеств рибофлавина, суточная потребность в
котором для человека определяется (в среднем) в 3 мг31> 85> 88.
Рибофлавин является важным ростовым фактором для многих микро-
организмов, например для большинства штаммов молочно- и масляно-
кислых бактерий, некоторых видов стрептококков и др.74> 88.
Распространение рибофлавина в природных продуктах хорошо изу-
чено. В небольших количествах он присутствует почти во всех расти-
тельных и животных клетках, но синтезируется, аналогично аневрину,
повидимому, только растительной клеткой и некоторыми видами микро-
организмов. Наиболее богаты рибофлавином дрожжи, печень крупного
рогатого скота; из злаков — пшеница и ячмень; из овощей и плодов —
шпинат, томаты, зеленый горошек27> 351 87.
Содержание витамина Ва в различных продуктах
(в у на 1 г сухого вещества)
Молоко 1.0 Ячмень . . . .... 0.85
Мясо рогатого скота Печень 1,5 10—25 Пшеница
Глаз быка (сетчатка) 1,0-5,0 цельная . .... 1,0—1,3
зародыши .... 3,0
Дрожжи Капуста . . .... 0,5
пивные ...... 30 Картофель . .... 0,1
хлебные - 36 Морковь . . .... ОД
Выделение рибофлавина из естественных источников основано на его
способности адсорбироваться из кислых растворов (в отличие от вита-
мина Bi) на фуллеровой земле, асканите, франконите и некоторых дру-
гих адсорбентах. Десорбция производится водно-спиртово-пиридиновой
смесью. Далее осуществляется повторная адсорбция, например сульфи-
дом свинца, с последующим осаждением рибофлавина в виде серебряной
или таллиевой соли и очисткой 27- 36. Для получения рибофлавина в виде
экстрактов, концентратов, а также и очищенных медицинских препара-
тов, используются в качестве исходного сырья, главным образом, сырая
печень, дрожжи, солодовый экстракт и молочная сыворотка 87.
Значительное количество рибофлавина обнаружено у некоторых ви-
дов молочнокислых бактерий (115 у на 1 г) и маслянокислых бактерий
(136 у на 1 г), которые, несмотря на отсутствие способности к непосред-
ственному биосинтезу рибофлавина, накапливают (аккумулируют) его в
огромных количествах из питательной среды. Этот путь своеобразного
микробиологического накопления витамина в настоящее время исполь-
зуется для практических целей 88.
Определение содержания витамина В2 в различных природных про-
дуктах привело к идентификации его с желтыми флуоресцирующими
пигментами, названными «флавинами». Из молочной сыворотки был вы-
делен лактофлавин (из 5400 л 1 г), из яичного белка — овофлавин (из
10 000 яиц 180 мг сырого пигмента), из печени — гепатофлавин, из ли-
мона — цитрофлавин (из 3 т 0,6 г) и т. д. Все эти флавины в чистом виде
обладают одинаковой В2-витаминной активностью, а по своей химической
структуре оказались одним и тем же веществом, названным (по наиме-
нованию входящего в его молекулу остатка D-рибозы) рибофлавином.
Витамин Вй (рибофлавин)
401
Строение и синтез витамина В2
Химическое строение рибофлавина было установлено обычным для
сложных соединений методом — изучением и синтезом продуктов дегра-
дации сложной молекулы исходного вещества.
На схеме 62 представлены важнейшие из превращений рибофла-
вина, при помощи которых была установлена его изоаллоксазиновая
структура.
СХЕМ А 62
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ РИБОФЛАВИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ
ЕГО СТРУКТУРУ 89-»4
Н
Люмихром
(6,7-Диметилаллоксазин)
СН2(СНОН)ВСН2ОН
N N
I
Рибофлавин
моно90' 91
|NaOHa2
Н3С — NH—СН3
HjC-M-NHj
х V
1-М.стпламино-2-амино-4>5-
диметил бензол
Люмифлавин
(6,7,9-Триметилизоаллоксазин)
I Ва(ОН),; NaOH
I
Нагревание ОН7
26 Зак. 720. Н. А. Преображенский н Э. И. Генкин
402
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Наиболее важной реакцией в этом направлении явилось расщепление
рибофлавина в щелочной среде под действием света (щелочной фотолиз)
с образованием люмифлавина (III).
Окончательным подтверждением правильности принятой для рибо-
флавина изоаллоксазиновой структуры явились синтезы различных фла-
виновых соединений, в том числе: люмихрома, люмифлавина и, наконец,
самого рибофлавина.
Синтез продуктов расщепления рибофлавина — люмихрома89 (II) и
люмифлавина (III) 95 был осуществлен по ранее известному для получе-
ния аллоксазина96 методу—конденсацией аллоксана (VI) с соответ-
ствующим ароматическим диамином (V):
-2Н,О"*
R=
Н — Люмихром
СНи—Люмифлавин
Для получения рибофлавина (I) в настоящее время предложено боль-
шое число путей синтеза. Все они в принципе сводятся к получению
3,4-диметилфенил-Д-рибамина (VII), замещенного в положении 6 пер-
вичной аминогруппой (R = —NH2)97 или азогруппой (R = —N=N—Аг)98,
и к последующей конденсации этого главного полупродукта с вторым
компонентом синтеза (VIII): аллоксаном (R' = O), дихлорбарбитуровой
кислотой (R' — С12) или с барбитуровой кислотой (R' = Н2); модифика-
цией 99 этого пути является также конденсация незамещенного в положе-
нии шесть 3,4-диметилфенил-1)-рибамина (R = Н) с виолуровой кислотой
(R' = =,NOH):
СН2ОН
но—с—н
НО—С—н
но—i—н
Ь
Сг12
H3C-^\-NH
H.C-^J-R
VIII
VII
СН2ОН
I
НО-С—н
I
но-с—н
I
но—с—н
сн2
N N
НзС-/V V ^=о
70- 90»/,-* II I NH
пз'- /X '7 \ 7
N Y
О
R=NH2, N=N—Ar, Н
R'=O, Cls, H2, NOH
Таким образом, путь построения молекулы витамина В2 (рибофла-
вина) можно рассматривать как постепенное «наращивание» отдельных
Витамин В9 (рибофлавин)
403
элементов его структуры: исходя из ароматической части моле-
кулы— о-4-ксилидина (IX), конденсацией с алифатической (углеводной)
частью — D-рибозой (XIII) (или ее производными) получают большой
структурный компонент молекулы (3,4-диметил-6-аминофенил)-Р-риб-
амин (VII6) (стр 404), при взаимодействии которого с гетероциклической
(пиримидиновой) частью молекулы — барбитуровой кислотой или ее про-
изводными (VIII) происходит образование молекулы витамина В2.
Основной проблемой в синтезе рибофлавина является получение
исходного полупродукта VII — замещенного в положении шесть 3,4-ди-
метилфенил-Р-рибамина (схема 63), что в свою очередь связано, глав-
ным образом, с изысканием доступного способа получения D-рибитиль-
ного остатка (схема 64).
Различие в путях синтеза полупродукта VII (или Vila, VII6, VIIb,
схема 63) по существу определяет разницу в методах получения самого
рибофлавина. Получение второго полупродукта синтеза — VIII (алло-
ксана, барбитуровой кислоты или ее производных) не представляет осо-
бых трудностей и осуществляется с хорошими выходами из вполне до-
ступного сырья — малонового эфира, циануксусной кислоты, мочевины
п др. (см. стр. 375).
Представленные на схеме 63 пути синтеза 3,4-диметил-фенил-£)-риб-
амина (VII) и его производных (Vila, VII6, VIIb), являющихся глав-
ными полупродуктами в синтезе рибофлавина, отличаются друг от друга
как исходным ариламином (IX—XII), так и углеводным (рибитильным)
компонентом реакции (XIII—XVII).
Из различных ариламинов предпочтение обычно отдается 3,4-диметил-
аминобензолу, о-4-ксилидину (IX) 106, который может быть получен,
исходя из n-нитротолуола (XXIV) или непосредственно из о-кси-
лола (XXV); последний получают или выделением из каменноугольного
ксилола (6—8%) или, главным образом, синтетическим путем, например
из о-толуидина (XXVI):
XXVI
«о;»-*
XXIV
Н3С—/\-COCHs
H*c-V
79°[о
89о)о
89°|„
сюн2ч
СЮН/
_________[Н]
Выход на XXIV—50»/»
26*
F
ПУТИ СИНТЕЗА 3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ-О-РИБАМИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ
СХЕМА 63
R
HsC-<^\-NH2
h c,_
nsb \/
IX
о*4-Ксилидин
Путь А СН2ОН (H<ioH)3 — сно СН2ОН - и<! ! (НСОН)2 О 1H1/N1, Pd
XIII D-Рибоза CHtOH нс Н1 1 НС 1 R-NH 3,4-Диметиланилин- Д-рибозвд СН2ОН | Выход на XIII—71°jo (150 am) CH2OH 1 HCOH nioH HtioH
Путь Б неон 1 HftoH 1 (io 1 XIV Д-Рибоно-у-лактон СН2ОАс (HfioAc), — (!:но XV Тетраацетил-Р-рибоза (НСОНк “* <i=o r-nh СН2ОАс -> (H(ioAc)s Jhoh r—jIh Выход на XIV — 5O»;o CH2OAc [H] 1 H H, - OH' c-^ Li V 3/ I 1 / II 1-Д фе )-рт сн, 1 -NH «метил- нил- бамин CaH,N2Cl НзС 8a-W»)o НзС
Путь В О rig r-Ah VIIb
Тетраацетил-3,4-диметил-
фенил-Д-рибамин
сн2он
h<Loh
нЬон
h<Loh
Дн
сн2
Vila
П у т ь Г
СН2ОН
I
носи
I
носн
I
неон
XVI
Д-Арабиноза
сн,он
I
I------сн
hoJh Изомеризация
0 । Нагревание, jH']
I неон
1 Jh
I
R-NH
XVIII
3,4-Дим етиланилин-
СН,ОН
но^н
hJh [H]/Pt(OH')
I Выход на XVI-№|о
с=о
СН2
I
R-NH
XIX
8,4-Диметилфенил-
[•Н]
404 IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Путь Д
NO,(C1)
НзС-^Lno,
X
3,4-Дим етил-1,6-
динитробензол
+ HjNCHrfCHOHLCHjOH
XVII
D-Рибозамин
НаС—NH—СНг(СНОН)3СН3ОН
HaC-(^J-NO,
Путь В
НзС-Ц JI-NO, .1. ЛМГ7ГМГ1Ю г.н пн V.
XIII Г
XI D-Рибоза
3,4-Диметил-1-амино 6-нитробензол
НаС—NH—СН—(СНОН),СНСН,ОН
HaC-I^Jl-NO,
сн2он
н!:он
hLoh
н^он
” Ан3
НзС-^^-Ан
H„C-l^JI-NHt
VII6
Путь Ж
НзС-^.-NH,
НаС—(^y-NHCOOCjH,
XII
3,4-Диметил-1,6-фени ле ндиамин
(моноуретан)
+ OHC(CHOH)4CHSOH
XIII
D-Рибоза
I ° I
СН(СНОН),СНСН2ОН
H3C-L J'-NHCOOCjHj
a) [H]
б) Омыление
Путь
синтеза
Выход рибофлавина
о/о от теории
Литература
А
Б
В
Г
д
Е
Ж
38°|о на D-рибозу .......... ....
27О|!о на D-рибоно-у-лактон ..........
26о;о на тетраацетил-Р-рибозу........
7,5о/о на D-арабинозу.......... ... .
4,5% на D-рибозу........ ........
16о;о на D-рибозу....................
15°|о на D-рибозу....................
97
98
100
101, 102, 82
103
104
105
Витамин В2 {рибофлавин) 405
406
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Конденсация о-4-ксилидина (IX) е D рибозой (XIII) (схема 63,
путь А) приводит, с хорошими выходами на промежуточных стадиях,
к 1-(0-рибитиламино)-6-амино-3,4-диметилбензолу (VH6), который далее
(стр. 402) при конденсации с аллоксаном [(VIII), R'= О], в присутствии
в качестве катализатора борной кислоты, дает е 90% выходом рибофла-
вин (I). Общий выход рибофлавина при этом синтезе составляет 38% от
теоретического на исходную D-рибозу97.
Интересно отметить, что при конденсации о-4-ксилидина (IX) с D-ри-
бозой (XIII), в зависимости от условий проведения реакции, происходит
образование или рибозидофуранозида (А) (при кипячении в абсолютном
спирте), или рибозидопиранозида (Б) (реакция в кислой водно-спирто-
вой среде при комнатной температуре). Последующее восстановление
обоих этих соединений дает один и тот же 3,4-диметилфенил-О-рибамин
(VII).
Полученный, исходя из о-нитроанилинпентозида, флавинпентозид
оказался неустойчивым и биологически неактивным флавином.
В связи с наличием некоторых трудностей в получении D-рибозы (см.
выходы по схеме 64) несомненный интерес представляет также синтез
рибофлавина из более легко получаемой D-арабинозы (XVI). В. М. Бе-
резовский, В. А. Курдюкова и Н. А. Преображенский 101, исследуя раз-
личные пути синтеза рибофлавина, получили его, исходя из D-арабинозы,
с выходом 7,5% от теоретического на D-арабинозу, или до 70% в пере-
счете на D-рибозу. Этот синтез состоит из трех основных стадий (см.
схему 63, путь Г):
ПУТИ ПОЛУЧЕНИЯ О-РИБИТИЛЬНОГО ОСТАТКА, НЕОБХОДИМОГО ДЛЯ СИНТЕЗА РИБОФЛАВИНА ««-ш
СХЕМА 64
и—с=о
- НО—С—он -
неон
НО(!н
10] (ОН')
(ЗОН
нос!н
Выход иа XXI —60’,'0
СООНСДСа)
носн
ОН
неон
<Ь,ОН
XXI
D-Глюкоза
(Вг2+Н2О или
электрохими-
ческим мето-
дом, 60—70’!о)
[0](Н)
D-Глюконовая кислота
(На0, 44О/О)
>щий выход 30%
на XXI
10’
неон
н<1он
(1н2ОН_
ОН
ен-Диольная форма
D-глюковы
неон
(!н2ОН
XXII
D-Арабоновая
кислота
ф
СООН
Эпимеризация „I „
(130°. пиридин) неон
60-62»;» неон
I
неон
I
СН2ОН
XXIII
D-Рибововая
кислота
а) (СН3С0),0
б) SOC1,
Лактонизация
в вакууме при 90’
К
S
к
%
О
СНО
носн
ОН
:н
неон
H<ioH
или
о
ОН I
[О]
НС
Вг,+ Н,О — 87»/о
Электрохимическим
методом—65° 'о
нос!н I
1 °
неон I
Общий выход
на XXI- 27’ '0
СН2ОН
XVI
D-Арабиноза
Р^снаео)2°
СН2ОН
D-арабоно-у-лактон
4-
О
i________
[Н] (Hg, Na) Н^он
7&>.» НСОН I
нс—!
(^Н2ОН
XIV
D-Рибоно-
7-лактон
СОС1
н<5:оас
Н^ОАс
HftoAc
(!н,ОАс
XVa
Хлорангидрид тетра-
ацетилрибоновой кислоты
НСВг
АсОСН
неон
О Ас ?
a) Zn(-HBr)
б) ВаО(-Ас)"
неон
о
[О]
Общий выход
на XVI —10’,о
I О
неон I
СН.ОАс
Триацетилбромарабиноза
^Н20Н
Арабиналь
сн2он
XIII
СНО
I
НСОН ОН
или I 4
НСОН
Н^ОН
I
СН2ОН
D-Рибоза
нс=о
HtJoAc
Н^ОАс
Н(!оАс
(!:н,оас
XV
Тетра ацетил-О-риб оза
408
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
1) D-арабиноза (XVI) конденсируется с о-4-ксилидином (IX) и полу-
чаемый арабинозид (XVIII) (без выделения из реакционной массы)
перегруппировывается (XIX) и каталитически восстанавливается в 3,4-ди-
метилфенил-Л-рибамин (VII);
2) VII переводится в азосоединение Vila [1-(Л-рибитиламино)-6-фе-
нилазо-3,4-диметилбензол];
3) соединение Vila конденсируется с барбитуровой кислотой [(VIII),
R' = Н2], при катализирующем влиянии ледяной уксусной кислоты,
в рибофлавин с выходом 81% технического и 71% чистого продукта.
В основе этого метода 101 лежит перегруппировка ариламино-гексозидов
или пентозидов, в арилизогексоз (или изопентоз)-амины [(XVIII—XIX),
схема 63], происходящая при нагревании первых в присутствии кислот,
например бензойной 1071102. Основным источником получения D-рибозы
(XIII) и D-арабинозы (XVI), необходимых для синтеза витамина В2,
является D-глюкоза (XXI) (см. схему 64).
D-Арабиноза легко получается окислением перекисью водорода
D-глюконата кальция в присутствии небольшого количества уксуснокис-
лого железа ,08.
В настоящее время разработан метод окисления D-глюкозы (XXI)
кислородом под давлением (в щелочной среде) в D-арабоновую кис-
лоту (XXII), а также показана возможность подвергать эпимерному пре-
вращению D-арабоновую кислоту в D-рибоновую кислоту (XXIII) не
только в виде свободной кислоты, как это ранее проводилось, но и в виде
ее солей (схема 64). Переход от D-рибоновой кислоты (XXIII) к D-ри-
бозе (XIII) легко осуществляется или через D-рибоно-г-лактон (XIV),
или через хлорангидрид тетра ацетилрибоновой кислоты (XVa) 10Э.
Эти обстоятельства значительно увеличили доступность D-ри-
бозы (XIII), D-рибоно-г-лактона (XIV) и тетраацетил^-рибозы (XV),
получаемых с хорошими выходами через D-арабоновую кис-
лоту (XXII) 108-in, чт0 в свою очередь открыло возможность практически
использовать для получения рибофлавина пути А, Б и В, представленные
на схеме 63.
Одним из источником получения D-рибозы могут служить также
нуклеиновые кислоты, гидролиз которых приводит к D-рибозе, пуриновым
и пиримидиновым основаниям (см., например, стр. 377). Нуклеиновые
кислоты, в свою очередь, выделяют из дрожжей или отходов дрожжевого
производства, а также из сульфитных щелоков.
Для очистки рибофлавина от посторонних органических примесей мо-
жет быть успешно использована его стойкость к таким сильным окисли-
телям, как перекись водорода, бром и азотная кислота (он окисляется
только при действии хромовой кислоты). Так, обработкой солянокислого
раствора неочищенного рибофлавина перекисью водорода (или другим
окислителем) и последующей кристаллизации из горячей воды удается
получить чистый препарат (оранжево-желтые иглы) 101.
он он он Витамин В2 (рибофлавин) — 6,7-диметил-9-
сн,__с_с___с__сн,он (1-£-рибитил)-изоаллоксазин, 6,7-диметил-
Э-О-рибофлавин — в химически чистом виде
представляет собой игольчатые оранжево-
желтые кристаллы, сросшиеся в друзы;
т. пл. 282° (с^разл.); обладает горьким вкусом;
медицинскии препарат — оранжево-желтый
кристаллический порошок.
Мало растворим в воде (0,012% при 27°),
еще хуже — в спиртах, циклогексане, фе-
ноле, пиридине, амилацетате; нерастворим
в эфире, хлороформе, бензоле, петролейном эфире, ацетоне; хорошо раство-
рим в соляной и ледяной уксусной кислотах. Нейтральные водные растворы
Витамин В% (рибофлавин)
409
имеют зеленовато-желтую окраску с интенсивной желто-зеленой флуоресцен-
цией, ослабевающей (до полного исчезновения) в кислых и щелочных сре-
дах. Интенсивность окраски и флуоресценция растворов используются в боль-
шинстве аналитических методов определения содержания рибофлавина в при-
родных продуктах 28.
Устойчив в кислой среде и очень чувствителен по отношению к действию
щелочей и света. Весьма стоек по отношению к нагреванию (в кислой среде):
пятичасовое нагревание до 120° при pH = 1 почти не уменьшает активности,
при pH = 7,2—9 активность уменьшается на 50% уже после одного часа на-
гревания. Термостабильность рибофлавина дает возможность сравнительно
легко отделять его от других витаминов группы В. В слабощелочном растворе
имеет левое вращение: [“];? = —144° (в 0,1 и. NaOH), в кислых и нейтраль-
ных растворах оптической активности не наблюдается.
Изоэлектрическая точка находится при pH = 6. Спектр поглощения имеет
максимум при 445, 372, 269, 225 тр..
Низкая растворимость рибофлавина в воде препятствует применению его
растворов в медицинской практике, поэтому широкое распространение полу-
чило комплексное соединение рибофлавина с борной кислотой, которое
хорошо растворимо в воде.
Специфичность строения и свойства витамина В2
Общая для всех флавинов лабильная система, входящая в изоаллокса-
зиновое ядро
I +2[Н| . I
—N=C—C=N— ё-----~ — N—С=С—N—
I -ад । I 1
® ®
определяет характерные окислительно-восстановительные свойства фла-
винов, легко и обратимо восстанавливающихся в бесцветные лейкосоеди-
нения [(IV) на схеме 62]. Эта способность чрезвычайно легко присоеди-
нять и отдавать водород лежит в основе биологической активноств
рибофлавина.
Подобно тому, как витамин Bi входит в состав кокарбоксилазы
(стр. 398), витамин В2 является составной частью двух коферментов: ри-
бофлавин-мононуклеотида (XXVII) и рибофлавин-аденин-динуклеотида
(XXVIII).
Остаток рибофлавин-фосфорной
кислоты или рибофлавин-нуклеотида
Остаток аденозин-фосфорной кислоты
или аденин-нуклеотида (адениловой
кислоты)
_____ (XXVII)________________________
ОН " ОН
I Г I )
СН2— (СНОН)з—СН»—О—Р—О—Р—О—СН2—СН—(СНОН)2—сн
I II II I
N N 0 0 N N
XXVIU
Рибофлавин-аденин-динуклеотяд
которые в совокупности с различными белковыми носителями образуют
группу так называемых флавиновых ферментов, катализирую-
-410 IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
щих окислительно-восстановительные процессы в клетках [желтый окисли-
тельный фермент (XXIX) и различные диафаразы]
/ОН .он
сн2ор4о сн.,ор4о
носн он’“......| носн 44011......i
HOCH I HOCH
Весьма интересно отметить тот факт, что рибофлавин-аденин-динуклеотид (XXVIII)
является коферментом фермента нотатина (пенициллина В), образуемого плесенью
Penecillium notation и охарактеризованного как высокомолекулярное (мол. вес около
150 000) антибиотическое вещество 112. Таким образом, рибофлавин является составной
частью природных веществ различного биологического действия: стимуляторов роста
микроорганизмов (витаминов) и подавляющих рост микроорганизмов (антибиотиков).
Этот факт является одним из доводов, стирающих грань между такими группами при-
родных соединений, как алкалоиды, витамины и антибиотики, являющимися продуктами
синтеза главным образом растительной клетки. С химической точки зрения такая грань
уже давно выглядит весьма искусственной, так как химическая общность всех этих
веществ совершенно очевидна.
Участие рибофлавина как биокатализатора в направленных внутри-
клеточных процессах обусловливает глубокую связь его действия с на-
личием строго специфической структуры. Тот факт, что из природных
продуктов не выделено никаких других флавинов, кроме рибофлавина и
неактивных продуктов его расщепления (II и III), а также то, что много-
численные синтетические аналоги рибофлавина не обладают (или почти
не обладают) В2-витаминной активностью, — все это подтверждает, что
биологическая активность связана со строго специфической структурой
молекулы витамина.
Помимо рибофлавина, недавно открыт второй биологически активный
природный флавин (выделенный из сердечной мышцы человека) —
ликсофлавин, 6,7-диметил-9-(1'-Ь-ликситил)-изоаллоксазин 113.
Рибофлавин
СН2ОН
неон
носн
ho<Lh
хн
Ликсофлавин
Ликсофлавин обладает аналогичной рибофлавину активностью.
Витамин В9 (рибофлавин) 411
Наличие азометиновой группировки >C=N—, присущей всем изо-
аллоксазиновым соединениям и имеющей значение для их окрашенности,
оказывается недостаточным для проявления флавином витаминной актив-
ности. Для проявления последней необходима совокупность всех группи-
ровок, имеющихся в рибофлавине, причем даже небольшие изменения
в молекуле приводят к полной или частичной потере витаминного дей-
ствия. В табл. 54 приводится сравнительная активность некоторых синте-
тических аналогов рибофлавина.
Таблица 54
Относительная активность некоторых синтетических
аналогов рибофлавина27,29,82
№ пп. Соединения Активность № пп Соединения Активность
1 2 3 4 5 6,7- Диметил-9-£)-рибитил- изоаллоксазин (рибо- флавин) 9-£)-Рибитил-изоаллокса- зин 5,7(или 6,8)-Диметил-9-£)- рибитил-изоаллоксазин . 6(или 7)-Метил-9-£)-риби- тил-изоаллоксазин . . . 6-Этил-7-метил-9-£)-риби- тил-изоаллоксазин . . . 1 Неактивен » 0,5 0,5 6 7 8 9 10 И 6,7-Диметил-9-£)-ксило- флавин 6,7-Диметил-9-Л-рамно- , флавин 6,7-Диметил-9-сорбо- флавин 6,7-Диметил-9-£)-ликсо- флавин 9,7-Диметил-9-£)-арабо- флавин 6,7-Диметил-9-£-арабо- флавин Слабая Неактивен » V » 0,33
Из приведенных данных видно, что даже такие изменения в молекуле
рибофлавина, как удаление метильных групп из положений 6 и 7 (№ 2)
или их сдвиг из положения 6 в положение 5 (или из 7 в 8) (№ 3), уни-
чтожают биологическую активность. Удаление одной из метильных групп
(№ 4) или замена ее на этильную группу (№ 5) сохраняет только 50%
активности.
Особо важную роль играет характер углеводной цепи в положении 9.
Замена D-рибитильного остатка на другую пяти- или шестиатомную угле-
водную цепочку (№ 6—10) уничтожает активность соединения. Только
Л-арабитильный остаток и остаток L-ликсозы, в которых 2'-гидроксиль-
ная группа имеет такое же пространственное положение, как и в £>-риби-
тильном остатке, сохраняют определенную ативность. Но и в этом случае
нет полной аналогии в биологическом действии с рибофлавином, так как
в конце концов при применении L-арабофлавина (№ 11) подопытные
животные все же погибают от В2-авитаминоза. Таким образом, только
остаток D-рибозы дает флавин с полной Вг-витаминной активностью. Ха-
рактерно, что, помимо флавиновых ферментов, D-рибитильный остаток
присущ также ряду других важнейших ферментных систем, например он
входит в состав кодегидразы (стр. 130).
Для витаминной активности рибофлавина существенное значение
имеет также наличие свободной иминогруппы в положении 3, метилиро-
вание которой уничтожает витаминные свойства. Отсутствие активности
у 3-метилрибофлавина указывает на то, что связь фосфорнокислого эфира
рибофлавина (кофермента) с протеином осуществляется, повидимому, че-
рез иминогруппу; метилирование последней препятствует образованию
фермента.
Установлено, что наличие свободной иминогруппы связано с типичной
способностью флавинов к флуоресценции.
412
JX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Присутствие пиримидинового кольца и остатка D-рибозы в молекуле
рибофлавина составляет основу генетической связи последнего с различ-
ными природными биологически важными соединениями: нуклеиновыми
кислотами, пуринами, птеридинами и т. д.
ВИТАМИНЫ ГРУППЫ ФОЛИЕВОЙ кислоты
В основе химической структуры этой группы соединений лежит птери-
диновое ядро, представляющее собой бициклическую конденсированную
систему пиримидинового и пиразинового колец:
или
N=CH
Г 41
НО С—№=СН
н, и ; :i
N-C—N—CH
Поскольку большинство природных птеридиновых соединений яв-
ляются производными 2-амино-4-оксиптеридина, получившего название
птерин, всеобщее распространение имеет номенклатура этих соединений,
исходящая именно из структуры птерина. Таким образом, принятая для
производных птеридина терминология может быть охарактеризована сле-
дующими примерами:
Формула R Название
..А н он СН3 сн2он сно СООН Птерин; 2-амино-4-оксиптеридин Ксантоптерин; 6-оксиптерин; 2-амино- 4-6-диоксиптеридин 6-Метилптерин; 2-амино-4-окси-6- метилптеридин 6-Птеринкарбинол; 2-амино-4-окси- 6-оксиметилптерин 6-Птеринальдегид; 6-формилптерин; 2-амино-4-окси-6-формилптеридин 6-Птеринкарбоновая кислота; 2-амино- 4-окси-6-карбоксиптеридин
До недавнего времени птериновые соединения были известны лишь
как природные красящие вещества, выделенные из крыльев бабочек —
ксантоптерин (желтый пигмент из крыльев лимонницы) и лейкоптерин *
(белый пигмент из крыльев капустницы)114-83.
он
он
Лейкоптерин
Ксантоптерин
* Ксантоптерин может быть превратен в лейкоптерин. Это преобразование осу-
ществляется, например, пря помощи фермента ксантиилегидразы, превращающей
ксантян в мочевую кислоту, что является одним из проявлений наличия определенной
близости между птеринами я пуринами.
Витамины птериновой структуры
Таблица 55
Название Химическая структура Основной источник Биологическая активность
I Ксантоптерив он 1 N jsj^ и ОН 6-Оксиптерии вд-Ш N N Витамин для рыб
II SLR-фактор Птероиновая кислота ОН 1 N \ гппн К-4-[(2-амино-4-окснптеридил-6)-метиламино]- N II 1 ‘“2 пл \ с п бензойная кислота H,N-I II 1 9 10 N N Ростовой фактор для Streptococcus Lactis R- или 5. faecalis R. Витамин для рыб. Неактивен для L. easel и животных
III Фолиевая кислота L. сд ^-фактор Витамин Вс Птероилглутаминовая кислота ОН 1 N СООН CHa-HN-^ CONH-CH-CHa— СН2—СООН ]-] V 1 II 1 ~ 2 Птероил-А (+)-глутаминовая кислота Печень, зеленые листья Ростовой фактор для L. easel н S. faecalis R. Витамин для животных и рыб
IV Ферментационный L. cnsei-фактор он 1 N Ч-СН?- HN-^>-СО—(NH-CH-CH?-CH2-CO).2-NH-CH-CHe—CH?-COOH н2к—J <iooH <iooH N 'if Птероил-у-глутамнл-у-глутамил-глутаминовая кислота; птероилтриглутамат Дрожжи, обрабо- танные энзимом Активен для L. casei, но меньше, чем Вс; почти неактивен для S. faeca- lis R. Витамин для животных
V .Витамин Вс-конъю- гат“; связанная форма фолиевои кислоты (витамин М) ОН 1 N СН2-HN-^>-CO-(NH-CH-CH2-CH2—CO)a-NH-CH-CH._сн?-соон HjN— J “ (ioOH (toOH N N Птероил-гексаглутамил-глутаминовая кислота (птероилгептаглутамат) Дрожжи Неактивен для микробов. Витамин для животных
Витамины группы фолиевой кислоты 413
414
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Участие птеринов в биологических процессах стало очевидным после
того, как в моче млекопитающих, в том числе и человека, был найден
(1936 г.) желтый флуоресцирующий пигмент, названный вначале уро-
птерином, а при более глубоком изучении оказавшийся идентичным
ксантоптерину н5.
Интерес к классу птеринов несоизмеримо вырос и приобрел в настоя-
щее время практический смысл лишь после того, как многочисленными
исследованиями (главным образом, начиная с 1940—1941 гг.) было
с достоверностью установлено важное биологическое значение некоторых
птериновых производных, в том числе и ранее известного ксантоптерина.
Оказалось, что ряд факторов роста микроорганизмов и некоторые из до-
полнительных факторов питания животных по своей химической природе
являются птериновыми производными. Открытие этих новых витаминов
явилось результатом изучения, с одной стороны, ростовых веществ микро-
организмов и, с другой стороны, комплекса витаминов группы В. В дан-
ном случае особенно отчетливо проявилось единство между факторами
роста микроорганизмов и витаминами для животных, выявленное при
исследованиях многих биологически активных соединений.
В зависимости от специфичности витаминного действия и источников
получения в настоящее время различают пять витаминов птериновой
структуры, представленных в таблице 55 Н6.
Помимо перечисленных в табл. 55 соединений, к этой группе веществ
относятся, кроме того, так называемый ризоптерин (фактор Streptococcus
lactis R.), представляющий собой №°-формилптероиновую кислоту, и фо-
линовая кислота SF (фактор Leuconostoc cltrovorum), являющаяся
5-формил-5,6,7,8-тетрагидроптероилглутаминовой кислотой 117. По своему
биологическому действию эти вещества однотипны с птероилглутаминовой
(фолиевой) кислотой.
Ризоптерин Фолиновая кислота SP
Фолиевая кислота
Главным представителем этой группы витаминов является фолиевая
кислота (III)* (лат. folium — лист), выделенная впервые в 1941 г. из
листьев , шпината. По своему биологическому действию и химическим
свойствам она оказалась близка к изолированным из печени и дрожжей,
а также из других естественных продуктов, факторам роста некоторых
микроорганизмов (L. easel, S. faecalis R. и др.) и веществам, обозначен-
ным как необходимые витамины для цыплят (витамин Вс) и обезьян
(витамин М). При дальнейшем изучении этих соединений обнаружилось
их витаминное действие и по отношению к человеческому организму. По-
лучение же их в химически чистом виде и установление структуры позво-
лило внести ясность в вопрос о характере существующей между этими
соединениями взаимосвязи. Из табл. 55 видно, что имеется последова-
тельно усложняющийся ряд близких между собой соединений, специфи-
ческая активность которых находится в определенной зависимости от
изменений в структуре. Если ксантоптерин (I) является витамином
* Под термином фолиевая кислота часто подразумевают весь комплекс витами-
нов (III—V).
Витамины группы фолиевой кислоты
415
только для рыб, то соединение его с другим витамином — п-аминобензой-
ной кислотой (витамином Hi) дает вещество (II), активное для ряда
микробов. Дальнейшее усложнение молекулы путем последовательного
добавления одной, трех и семи молекул глутаминовой кислоты, обладаю-
щей характерным свойством образовывать длинные пептидные цепочки,
приводит к образованию новых витаминов (III—V), характеризующихся
активностью уже по отношению к животным и некоторым видам микро-
организмов.
Общность всей этой группы витаминов наглядно проявляется, напри-
мер, в том, что при анаэробном щелочном гидролизе связанных форм фо-
лиевой кислоты — ферментационного L. caseZ-фактора (IV) и вита-
мина Вс — конъюгата происходит образование свободной птероил-
глутаминовой кислоты (III) с одновременным выделением соответственно
двух и шести молей глутаминовой кислоты. Имеются также данные
о возможности физиологического превращения ксантоптерина в фолие-
вую кислоту.
Главным признаком недостатка фолиевой кислоты в человеческом ор-
ганизме является нарушение функций кроветворения, выражающееся
в уменьшении числа форменных элементов крови, главным образом эри-
троцитов. Фолиевая кислота является необходимым фактором, преду-
преждающим развитие малокровия, и, таким образом, может быть на-
звана антианемическим витамином.
.Новейшие данные об антианемических факторах комплекса витами-
нов группы В показали, что наряду с фолиевой кислотой высокоактив-
ным веществом является витамин В)2 (см. стр. 85).
Предположение об авитаминозном характере некоторых видов мало-
кровия и о присутствии в печени антианемического витамина впервые
высказал в 1926 г. проф. В. В. Ефремов, применивший печеночную тера-
пию для лечения малокровия |18.
Фолиевая кислота оказалась весьма эффективной при лечении тяже-
лых форм малокровия, в частности — при злокачественной (пернициоз-
ной) анемии. Установлена также ее высокая 'активность при лечении
заболеваний крови, развивающихся после воздействия коротковолновых
лучей (например Х-лучей) 11Э. В опытах на мышах обнаружено, что фо-
лиевая кислота задерживает рост раковой опухоли. Отмечено также, что
она снимает боль, возникающую при давлении раковой опухоли на нерв-
ные окончания 120.
У животных при недостатке фолиевой кислоты наблюдается, помимо
анемии, ряд других признаков: задержка в росте, оперении (для птиц),
снижение веса, поседение волос, снижение стойкости к инфекциям
и т. д.
Все это указывает на важную роль фолиевой кислоты в жизненных
процессах организма.
Химическая близость фолиевой кислоты к рибофлавину (общая пири-
мидин-пиразиновая структура и восстановительно-окислительные свой-
ства), а также тот факт, что в ряде случаев птерины способны заменить
витамины Bi и В2 121, — позволяет предположить, что фолиевая кислота,
подобно другим витаминам группы В, входит в состав важных фермент-
ных систем организма, являющихся биорегуляторами обмена в клетках.
Окончательно вопрос о механизме действия фолиевой кислоты еще не
решен. По имеющимся данным вероятнее всего, что она в качестве ко-
фермента участвует в системе холинэстеразы.
Фолиевая кислота содержится во многих природных продуктах
(табл. 56). Особенно богаты ею растительные ткани, главным образом,
зеленые листья. Основные естественные источники фолиевой кислоты
416
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
те же, что и для остальных витаминов группы В, — дрожжи и пе-
чень 1161122.
Таблица 56
Содержание фолиевой кислоты
в различных продуктах
(в f на 1 г сухого вещества)
Продукты Свободная фолиевая кислота Свободная и связанная фолиевая кислота
Печень 25—42 42—63
Дрожжи 0,8—3,5 82—214
Капуста Морковь 0,2—0,9 1,4—2,0
корнеплод .... 0,42 0,84
листья 3,15 5,8
Картофель 1,03 1,5
Цельная пшеница . . 0,5—1,3 1,0—1,7
Выделение фолиевой кислоты из естественных источников достигается
адсорбцией активированным углем, норитом, с последующим элюирова-
нием растворами аммиака; очистка — через свинцовую и серебряную соли
с повторной адсорбцией на фуллеровой земле и хроматографическим раз-
делением на окиси алюминия.
Фолиевая (птероилглута-
миновая кислота) предста-
вляет собой игольчатые кри-
н N I II I — Ьн сн гппн сталлы желтого цвета, тем-
нгы—сн,сн2соон неющие и обугливающиеся
N N при температуре выше 250°,
но не плавящиеся. Она плохо растворима в воде (О,2°/о при 30°) и нера-
створима в органических растворителях. Аммонийная соль ее растворима
он
1 N
СООН
onh—(Jh
1:н,сн2соон
в воде и водно-спиртовых смесях. Водные растворы фолиевой кислоты обла-
дают сине-зеленой флуоресценцией (максимум при pH от 4 до 8), осла-
бевающей в щелочной и кислой средах. Спектр поглощения в ультрафио-
лете (при pH 11) имеет максимумы при 255, 282 и 365 гпр..
Количественное содержание фолиевой кислоты в природных продуктах
и синтетических препаратах обычно определяется микробиологическим ме-
тодом — по изменению интенсивности роста бактерий (L. Casei и др.) под
влиянием испытуемого вещества. Н. Л. Андреевой и В. Н. Букиным разра-
ботан также удобный флуорометрический метод 1а8.
Фолиевая кислота является весьма нестойким, лабильным соедине-
нием, легко разрушающимся (инактивирующимся) под влиянием окисли-
телей и восстановителей, кислот, щелочей, а также света и нагревания.
Характерным свойством ее является способность к обратимым восстано-
вительно-окислительным превращениям. Особенно легко протекает
гидрирование фолиевой кислоты в щелочной среде. При этом происхо-
дит присоединение двух атомов водорода (по двойной связи 7—8)
с образованием бесцветного дигидровитамина. Последний при стоянии на
воздухе легко окисляется обратно в витамин, приобретая первоначальную
желтую окраску и флуоресценцию *. В кислых средах эти превращения
протекают с меньшей легкостью.
* Характерно, что аналогичные превращения присущи рибофлавину (см. стр. 409),
выполняющему, как известно, роль акцептора водорода в окислительно-восстановитель-
ных ферментных системах.
Витамины группы фолиевой кислоты
417
При воздействии света (на воздухе) инактивация фолиевой кислоты
происходит с освобождением глутамил-п-аминобензойной кислоты;
ультрафиолетовые лучи быстро разрушают фолиевую кислоту даже
в атмосфере азота.
Высокая лабильность фолиевой кислоты связана со структурой ее
птеринового ядра, содержащего окси- и аминогруппы, предопределяющие
широкие возможности для таутомерных превращений, а также с характе-
ром боковой п-аминобензоилглутаминовой цепочки, имеющей пептидную
связь.
Строение молекулы фолиевой кислоты установлено путем изучения
продуктов ее деградации, получаемых, например, при окислительном ще-
лочном гидролизе (схема 65) 123.
СХЕМА 65
ПРЕВРАЩЕНИЯ ФОЛИЕВОЙ (ПТЕРОИЛГЛУТАМИНОВОЙ) КИСЛОТЫ,
ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЕЕ СТРОЕНИЕ
ОН
10} НаО
CONH—СН—СН2—СНу—СООН
(!:оон
(NaOH)
VIII
СН2—СНа
НООС—СН to.
а) (С1,+Н,О) .
б) НС1
NHj
HN=2
nh2
IX XII
Щелочной гидролиз приводит к образованию в эквимолекулярных ко-
личествах двух веществ: одного, обладающего сильной флуоресценцией
и свойствами двухосновной кислоты (VI), и второго, дающего положи-
тельную реакцию на ароматический амин (VII).
27 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Гвгапя
418
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Структура флуоресцирующего продукта VI была определена, глав-
ным образом, на основании данных спектрографии, показавших близость
его спектра адсорбции с таковым для ксантоптерина; декарбоксилирова-
ние (VI-> VIII) показало наличие одной карбоксильной группы, кривая
же титрования подтвердила присутствие второй кислотной группы эноль-
ного типа (^>С=О ^>С—ОН); при окислении хлорной водой и после-
дующем гидролизе соляной кислотой было обнаружено образование гуани-
дина (IX), являющегося типичным продуктом распада (а также исход-
ным продуктом при синтезе) 2-аминоптеридина. Окончательным под-
тверждением структуры продукта VI явилась идентификация его
с 2-амино-4-окси-6-карбоксиптеридином, полученным синтетически из
2,4,5-триамино-6-оксипиримидина (XIII) и а-бром-р^-диэтоксиэтилпро-
пионата (XIV).
Вещество же VIII, полученное при декарбоксилировании про-
дукта (VI), оказалось идентичным птерину, синтезированному из
2,4,5-триамино-6-оксипиримидина (XIII) и глиоксаля (XlVa).
ОН
хш
Вг—СН—COOR [0]
RO—(Ь—OR
R=C2H5
XIV
СНО —2Hso
XlVa
Строение ароматического амина VII было определено путем его
кислотного гидролиза, приведшего к образованию n-аминобензойной (X)
и глутаминовой (XI) кислот, определяемых микробиологическими и хи-
мическими методами. В частности, наличие глутаминовой кислоты было
подтверждено выделением из водного гидролизата у-лактама — пирро-
лидонкарбоновой кислоты (XII), образование которой типично для
у-аминокислот [в данном случае — глутаминовой (XI)].
Наличие пептидной связи между остатками n-аминобензойной и глута-
миновой кислот подтверждается освобождением а-аминокислотного азота
при гидролизе продукта (VII) (n-аминобензоил-глутаминовой кислоты).
На основании всех этих (а также многих других) данных для фолие-
вой кислоты предложена формула .Ь1-4[(2-амино-4-оксиптеридил-6-метил-
амино]-бензоилглутаминовой кислоты, названной птероилглутаминовой
кислотой.
Правильность данной структуры фолиевой кислоты подтверждается
синтезом.
Синтез птероилглутаминовой кислоты включает решение трех основ-
ных задач: 1) построение птеринового ядра; 2) получение п-амино-
бензоил-Ь(+)-глутаминовой боковой цепочки; 3) присоединение боковой
цепочки к ядру.
В зависимости от способа решения этих задач, известны следующие
пути синтеза птероилглутаминовой кислоты (схема 66) 123-126.
СХЕМА 66
ПУТИ СИНТЕЗА ФОЛИЕВОЙ (ПТЕРОИЛГЛУТАМИНОВОЙ) КИСЛОТЫ
. AY УС"-~! 8/ 's> + ВД-/ S-cohnJh----------------------------РИМ »»« <-1ЭТ.
"Ч A J в'о„ Uh.cooh
NN ( ОН VII
XXVII
(Получение—см. схема 67)
С12С—СН.С1
он
=CH
XVI
или
О=С—СН2С1
cis<!:h
XVII
СООН
H.N-
:н
Общий
выход
37»/.
он
СООН
N
Путь Б
N ir-NH,
J. Lm«
+
Ih.CH.COOH h«N—^/\ HI
-сн
<1наСНаСООН
t Ф
Путь
N
XIII
СООН
СН—NHOC—<
Ан2сн2соон
VII
12
BrCH—СН2Вг
O=CH
XV
nh2---
онс—с—сн
XVIII
+
_ COOH
HjN—CONH-(!h
^HXHjCOOH
VII
СООН
ОН
Ша
CH _______
£h2ch,cooh
Общий
выход
[О] 12»/.
СООН
CH—NHOC-^
(bjCHjCOOH
h2n
—NH2
XIII
-N=CH-C-OH
hJ-oh
OH
СООН
он
IO]
сн2снасоон
:h-nhoc—
NH—Н2С—
i Л >NH*
NH N
Общий
выход
10—Igo/»
Витамины группы фолиевой кислоты 419
420 IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Путь А. Птериновая система и n-аминобензоил-глутаминовая кис-
лота получаются раздельно и затем конденсируются в молекулу
витамина.
Путь Б. При совместной конденсации п-аминобензоил-глутаминовой
кислоты и компонентов, необходимых для получения птериновой системы,
одновременно осуществляется построение птеринового ядра и присоеди-
нение к нему боковой цепи с образованием молекулы витамина.
Путь В. На n-аминобензоил-глутаминовую цепь постепенно «нара-
щивают» птериновое ядро.
Во всех этих синтезах применяется три основных исходных полупро-
дукта, два из которых: 2,4,5-триамино-6-оксипиримидин (XIII) и п-амино-
бензоил-Z.(4-)-глутаминовая кислота (VII)—для всех вариантов син-
теза одинаковы; выбор же третьего компонента (XV—XXII) и последо-
вательность его присоединения к первым двум—(VII и XIII)—по
существу и определяет различие в путях синтеза. Сущность представлен-
ных на схемах 66 и 67 методов построения молекулы птероил-глутамино-
вой кислоты заключается в том, что два больших структурных элемента
молекулы — 2,4,5-триамино-6-оксипиримидин (XIII) и и-аминобензоил-
£(+)-глутаминовая кислота (VII) связываются воедино при помощи
реакционноспособного трехуглеродного компонента (XV—XXII), взаимо-
действие которого с орто-расположенными 4,5-аминогруппами 2,4,5-три-
амино-6-оксипиримидина (XIII) (см. схему 67) приводит к образованию
птериновой системы * (XXVII) и, с другой стороны, взаимодействием
с аминогруппой п-аминобензоил-L (+)-глутаминовой кислоты (VII)
обеспечивается присоединение n-аминобензоил-глутаминовой цепочки
к получаемому птериновому ядру.
В качестве трехуглеродного компонента реакции применено большое
число самых разнообразных дикарбонильных соединений, ди- и три-
галоидоальдегидов или кетонов. Наибольшее применение получили:
дибромпропионовый альдегид (XV), 2,2,3-тригалоидопропионовый альде-
гид (XVI), 1,1,3-тригалоидоацетон (XVII), диоксиакролеин [так называе-
мый редуктон (XVIII)] и некоторые другие близкие к этим веществам
соединения (см. схемы 66 и 67): метилглиоксаль (XIX), 1,1-дихлораце-
тон (XX), диоксиацетон (XXI), оксиметилглиоксаль (XXII).
Применение в качестве трехуглеродного компонента дибромпропионо-
вого альдегида (XV) или четвертичной аммониевой соли дибромпропио-
нового альдегида с пиридином [XVa на схеме 67], в которой усиливается
активность а-галоида, связано с промежуточным образованием дигидро-
формы птеринового соединения (Ша на схеме 66, а также XXIII и XXIV
на схеме 67), окисляемой далее кислородом воздуха или, лучше, иодом,
бихроматом натрия, ацетатом ртути до необходимого птеринового соеди-
нения. В отсутствие кислорода воздуха, других окислителей, или дегид-
рирующих агентов дигидроптериновые соединения 'легко переходят
в 6-метилптерин (XXV на схеме 67) за счет отщепления бромистого водо-
рода (XXIII-> XXV), воды (XXIV-* XXV) или более сложных остатков.
Применяя 2,2,3-тригалоидопропионовый альдегид (XVI) или 1,1,3-три-
галоидоацетон (XVII) удается избежать промежуточной дигидроформы
птеринового соединения и сразу получить птероилглутаминовую кис-
лоту (III) (путь Б на схеме 66), или 6-галоидометилптерин [(XXVII),
X = С1, на схеме 67], применяемый при синтезе птероилглутаминовой
кислоты по методу А (схема 66). 6-Галоидометилптерин (XXVII) полу-
чают также исходя из 6-метилптерина (XXV) и 6-птеринкарбинола
[(XXVI), Х = ОН, на схеме 67].
Ср. с синтезом пуриновой (стр. 372) и флавиновой (стр. 401) систем.
Витамины группы фолиевой кислоты
421
СХЕМА 67
ПУТИ СИНТЕЗА ПТЕРИНОВОЙ ЧАСТИ МОЛЕКУЛЫ ФОЛИЕВОЙ
(ПТЕРОИЛГЛУТАМИНОВОЙ) КИСЛОТЫ
ОН
N
nh2
С12С—СН2С1
NHS
ОСН
XVI
или O=C-CH2C1
C12CH
XVII
N
xm
X=
—Br, —Cl
—N'
ОН
N
N
XIH
nh2
BrCH-CH2—
Br
XVa
или
BrCH—CH2Br
ОСН
ОН
1 NH
—СН2Х
FO1
он
•nh2
H2N—1 u—nh2
XIII
H2N-
OH
A-""’
-I Lnh2
‘2
N
XIII
ОСН
XV
ОС—CHS
ОСН
XIX
или
ОС—СН8
С12^Н
хх
СН2ОН
XXI
H2N-\ Д /)
N N
XXIII
(В отсутствие I
дегидрирующих I —НВг
агентов) I
он
сн8
XXV
(В отсутствие
дегидрирующих
агентов)
OH
NH
ОС—СН2ОН
N N
XXIV
N
HsN-k
Вг^НВг)
[Oi
h2n—1
он
J, N
Z\/ Ч-сн2х
N N
XXVII
РВг,
ОН
J N
Ч—СНаОН
XXVI
oh
I
N^^ij-NH2 OC-CH2OH
hsn-L JI-nh2 + (A
N
XIII ХХП
Примечание. 5-Аминогруппа в 2,4,5-триамино-б-оксипиримидине (XIII) обладает несколько
большей основностью, чем 4-аминогруппа, вследствие чего она более реакционноспособна. В совокупности
с этим, характер кетогалоидных соединений и pH среды значительно влияют на направление реакции кон-
денсации 2,4,5-триамино-б-оксшшримидина (ХШ) с трехуглеродными компонентами.
422
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Наибольший выход птероилглутаминовой кислоты (III) был получен
(путь Б на схеме 66) при конденсации эквимолекулярных количеств
2,4,5-триамино-6-оксипиримидина (XIII), п-аминобензоил-£(+)-глутами-
новой кислоты (VII) и 1,1,3-трихлорацетона (XVII) в водном растворе
при рН=4 в присутствии бисульфита натрия, предохраняющего трихлор-
ацетон (XVII) от окисления и, повидимому, катализирующего эту реак-’
цию. Этим путем, превосходящим все другие известные в настоящее
время методы, птероилглутаминовая кислота (80%-ная) была получена,
после двукратной очистки, с 37%-ным выходом.
А. В. Труфанов и Б. А. Кирсанова 124 получили птероилглутаминовую
кислоту, конденсируя эквимолекулярные количества солянокислого
2,4,5-триамино-6-оксипиримидина (XIII), п-аминобензоил-£ (+) -глутами-
новой кислоты (VII) и 2,3-дибромпропионового альдегида (XV) при
15—20° в присутствии ацетатного буфера (pH — 4,4) с последующим
окислением образующейся 5,6-дигидроптероилглутаминовой кислоты
(Ша) (схема 66, путь Б). Для предотвращения разложения исходных и
промежуточных соединений реакция осуществляется в атмосфере азота.
Получаемый сырой продукт, содержащий 12% чистой птероилглутамино-
вой кислоты, сравнительно легко очищается до 55 %-ной кислоты путем
удаления побочных продуктов адсорбцией асканитом и углем в щелоч-
ной среде и экстракцией бутанолом. Дальнейшая очистка до 90—95 %-ной
кислоты связана с большими потерями вещества.
Поскольку при синтезе птероилглутаминовой кислоты образуется боль-
шое количество родственных птеринов, проблема ее очистки имеет боль-
шое значение. Наибольший успех достигается, повидимому, путем много-
кратного осаждения малорастворимых цинковых солей побочных птери-
нов при рН=10—11 127.
Необходимые для синтеза птероилглутаминовой кислоты исходные
полупродукты — триаминооксипиримидин (XIII) и п-аминобензоилглут-
аминовую кислоту (VII) — получают следующими методами:
А. 2,4,5-Триамино-6-оксипиримидин (XIII) образуется при нитрозиро-
э-6-оксипирими-
циануксусного
он
(Hl ) N^j|~NHa
H,N—L J-NH3
N
IX XXVIII XXIX XIII
вании и последующем восстановлении 2,4-диамин
дина (XXIX), получаемого из гуанидина (IX) и
эфира (XXVIII) (см. стр. 378).
COOR °Н °Н
I RONa NaNO,(H'), j^\=NOH
hn/^nh CN Na0H h2n-^J=nh
Б. п-Аминобензоил-'£(+) -глутаминовая кислота (VII) получается из
L (+) -глутаминовой кислоты (XXX), содержащейся в больших количе-
ствах в казеине, желатине и многих других белковых продуктах. По-
дробно разработан метод ее получения из клейковины пшеничной муки.
£(+)-Глутаминовую кислоту (XXX) нитробензоилируют:
СООН СООН
НС—NH2 + С1ОС—NO3 NaHC0" -> НС—NHCO—NOa
(СН2)2 ~’ (СН2),
£оон л-Нитробензоилхлорид (!оон
XXX
Витамины группы фолиевой кислоты
423
Полученное нитросоединение восстанавливают:
СООН СООН
—> H<i—NHCO—S—NO2 й » НС—NHCO—/ %—nh2
(СН2)2 360,0 (СН2)2
(!:оон соон
VII
Синтетическое получение £(+) -глутаминовой кислоты (XXX) осуще-
ствляется с хорошими выходами, исходя из аминомалонового эфира, по
следующей схеме 13°:
COOR COOR
сн2 (1=noh
| 2 7Оо/о I 50о/о
COOR COOR
COOR COOR
I C,H,COC1 |
CHNH2 <n^co^-> CH—NHCOCeH6
| VO’lo I
COOR COOR
ROOCCH,CHsBr
90% *
Изонитрозома- Аминомало-
лоновыи эфир новый эфир
Бензоиламино-
малоновый эфир
COOR СООН
—► ROOC—СН2СН2—С—NHCOCeH6 Н*°!,”С1)-» НС—NH2
COOR СН2СН2СООН
XXX
В настоящее время описан также метод получения птероилглутамино-
вой кислоты (III) конденсацией 6-птеринальдегида (XXXI) и п-амино-
бензоилглутаминовой кислоты (VII) при одновременном каталитическом
гидрировании; образующийся гидрированный продукт (Шб) далее окис-
ляют иодом или другим окислителем 131. Однако этот метод (общий вы-
ход 8—15%) не имеет преимуществ в сравнении с вышеописанными.
он___________________________________ он
л-к “°" Ах’х-сн-»-,
N II | СН0 + H,N-^ Ч-COHN-СН --► Nil CH=N R <Н]
XXXI (Шиффово основание)
Шб
Птеринальдегид132 может быть получен мягким окислением 6-поли-
оксиалкилптеринов133, например 6-тетраоксибутилптерина (XXXIII),
образующихся при конденсации 2,4,5-триамино-6-окоипиримидина (XIII)
с кетозами * или продуктами озонолиза углеводов, например глюкозо-
ном (XXXII); он образуется также при гидролизе 6-дибромметил-
* При конденсации 2,4,5-триаиино-б-оксипиримидина с альдозами образуются пре-
имущественно 7-полиоксиалкиллтернны133.
424
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
птерина (XXXIV), получаемого из 6-метилптерина [(XXV) на схеме 67]:
XIII
Кетозы
снаон
(снон)п
сн.он
(^нон)3
io (рН=5—9)
H>N
ОН
-<СНОН)4СН,ОН [OjfpbgO* HJO4,HNO8)
СНО N N
Глюкозон
XXXII ХХХШ
XXV
XXXIV
XXXI
Представленные на схеме 66 пути синтеза пригодны также для полу-
чения птероиновой кислоты (SLR-фактора) (II, табл. 55), которая обра-
зуется, если исходную n-аминобензоилглутаминовую кислоту (VII) заме-
нить на и-аминобензойную.
Эта же схема была использована и для синтеза ферментационного
L. casei-фактора (IV, табл. 55), окончательное строение которого, как
птероил-у-глутамил-у-глутамилглутаминовой кислоты, было доказано
путем синтеза и испытания на микробиологическую активность всех пяти
изомерных трипептидов 134:
-ОН _ок
-ОН
-ОН
—ОН
R—
R—
г-ОН
R—
-ЮН
-ОН
-ОН
-ОН
-ОН
уа-Трипептил
-он
-ОН
-ОН
-он
аа-Трипеитид
-ОН
-он
Т-Трипептид —ОН
аа-Дйглута ми-
новая кислота
-ОН
Tf-Трипептид
СО—
-HN—СН
I
CHS
itia
со—
Витамины группы фолиевой кислоты
425
Синтез трипептидных глутаминовых цепочек был осуществлен обыч-
ным для получения полипептидов методом: через ангидриды или через
азиды кислот [в данном случае (£(+)-глутаминовой].
Из числа синтетически полученных изомерных птероилтриглутамино-
вых кислот лишь rr-трипептид идентичен по своей активности природ-
ному L-caseZ-фактору; дипептиды и трипептиды с иным порядком пептид-
ных связей оказались значительно менее активными.
Для птероилгептаглутамата (витамин «Вс-конъюгат») (V, табл. 55)
порядок связи в полипептидной цепочке окончательно еще не установлен.
Аналоги и антагонисты фолиевой кислоты (антифолиевые кислоты)
В настоящее время изучено большое число всевозможных аналогов
птероилглутаминовой кислоты. Поскольку биологическое действие по-
следней связано с участием в энзимных процессах, ее структура, подобно
структуре других витаминов группы В (аневрина и рибофлавина) не
может быть изменена без ущерба для специфической активности. Даже
небольшие изменения в строении молекулы приводят к потере витаминной
активности, а еще чаще — к появлению антивитаминного действия.
Совершенно обязательным условием для наличия специфического
витаминного действия является сохранение птериновой структуры, т. е.
2-амино-4-оксиптеридинового ядра. Введение дополнительных замести-
телей в различные положения структуры птероилглутаминовой кислоты
лишает последнюю витаминной активности и, как правило, приводит
к соединениям, являющимся антагонистами витамина Вс. Единственными
замещенными птероилглутаровой кислоты (III), сохраняющими ее био-
логическую активность, являются .Ы,0-формил- и М10-нитрозо-птероилглут-
аминовые кислоты (XXXVI):
СООН
9 JO z—ч |
—СН2—HN—COHN-CH
с!наснасоон
Г* м R СООН
^yycH,J_e>C0HN4„
HaN-^ СНаСНаСООН
XXXVI
R=CHO, NO
Замещение же атома водорода при N10 на метильную группу,
СН2СОС6Нб-группу и другие заместители приводит к образованию анта-
гонистов птероилглутаминовой кислоты. Подобным образом, антивита-
минными свойствами обладают также: аналог птероилглутаминовой кис-
лоты, содержащий в положении 9 метильную группу — 9-метилптероил-
глутаминовая кислота (по некоторым авторам — «7-метилфолиевая
кислота») и 9, ,№°-диметилптероилглутаминовая кислота:
СНд СНд СНд
—Ан—HN— —Ан—А—
о io е io
426
IX. Лекарственные вещества группы паримадана
Замена остатка глутаминовой кислоты в структуре птероилглутамино-
вой кислоты на остатки других аминокислот приводит к мало активным
соединениям. Аналог, содержащий остаток аспарагиновой кислоты
(НООС—CH(NH2)~-СН2—СООН), оказался антагонистом птероилглут-
аминовой кислоты по отношению к различным микроорганизмам.
Наиболее сильным антагонистом птероилглутаминовой кислоты
является так называемый «аминоптерин» — 4-амино-(дезокси)-птероил-
глутаминовая кислота (XXXVII), отличающаяся от птероилглутаминовой
кислоты наличием 4-аминогрупцы (а не 4-оксигруппы) в птериновом
ядре. Аминоптерин оказался самым сильным антивитамином из всех из-
вестных в настоящее время 30.
4-Аминогруппа в птериновом ядре придает всем аналогам птероил-
глутаминовой кислоты сильную антивитаминную активность.
Г”2 N fOOH
^\/ V-CH2HN— COHN
HjN—L СН2СН2СООН
N N
XXXVII
Аминоптерин (XXXVII) получают методами, аналогичными изложен-
ным в схеме 66 (стр. 420), исходя из 2,4,5,6-тетраамйнопиримидина,
л-аминобензоилглутаминовой кислоты и 1,1,3-трибромацетона или ди-
бромпропионового альдегида 138.
Замена свободной 4-аминогруппы в аминоптерине на метиламино-,
диметиламино- или 1-пиперидил-группы приводит к менее активным
антагонистам птероилглутаминовой кислоты, которые, однако, обладают
меньшей токсичностью, чем аминоптерин.
Небезинтересно, что в подавлении антагонистического действия амино-
птерина, а также 9-метилптеройлглутаминовой кислоты, наибольшую
активность показывает фолиновая кислота SF (см. стр. 413), превосходя-
щая в этом отношении птероилглутаминовую кислоту.
Отмечен явный синергизм в антибактериальном действии аминопте-
рина (и других антагонистов птероилглутаминовой кислоты) и сульф-
аниламидных соединений. Так, добавление небольшого количества
4-аминоптерина значительно снижает количество сульфаниламидного
препарата, необходимое для подавления роста бактерий. Высказано
предположение30, что это явление может быть использовано в сульфанил-
амидной терапии.
Значительный интерес представляет применение аминоптерина при
лечении злокачественных новообразований. Он оказался наиболее эффек-
тивным средством 139 среди большого числа изученных соединений, вклю-
чая азотный аналог иприта — так называемый «эмбихин» и0.
.СН2СН2С1
НаС—NZ
\2Н2СН2С1
Эмбихин
Однако высокая токсичность аминоптерина в значительной мере
ограничивает возможности его терапевтического применения. Даль-
нейшие изыскания в этой области могут привести к новым активным
препаратам.
Фебрифугин
427
Как антибактериальные вещества описаны 2-окси (дезамино)-птероил-
глутаминовая кислота (получаемая из 5,6-диаминоурацила и отличаю-
щаяся от птероилглутаминовой кислоты заменой 2-аминогруппы на гидро-
ксил), гидрированные производные птероилглутаминовой кислоты и
аминоптерина, а также некоторые 2,4-диаминоптеридины с заместителями
в положении 6,7, например 135:
NH2
I N
/V 4-c8h4-r
h2n-L ^-c8h4-r
N N
Определенный интерес представляет сульфаниламидный аналог пте-
роилглутаминовой кислоты (XXXVIII), обладающий свойством понижать
кровяное давление. Он может быть получен обычным путем (схема 66), на-
пример, исходя из 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина, 2,3-дибромпропионо-
вого альдегида и п-аминобензоилсульфо-А(+) -глутаминовой кислоты ,41.
Т N СООН
/\/ Ч—сн2—HN— у so2hn—Ан
h2n—1 СН2СН2СООН
N N
XXXVIH
ФЕБРИФУГИН
Как уже указывалось выше (стр. 366), к производным пиримидина
относятся также алкалоиды, выделенные из корней и листьев растения
Dlchroa febrlfuga Lour.23 (чань-шань), издавна применяемого в Китае
для лечения малярии. Эти алкалоиды (а-, р- и ч-дихроины), легко пере-
группировывающиеся друг в друга, повидимому являются изомерами за-
мещенного хиназолина (5 : 6-бензопиримидина).
Химическое строение полностью установлено пока только для одного
из этих алкалоидов — у-дихроина, названного фебрифугином.
Фебрифугин (у-Дихроин)
3 [в-кето-7-(3-оксипиперидил-2)про«ил1-хиназолон-4
Основными превращениями фебрифугина, приведшими к установле-
нию его структуры, явились следующие реакции: щелочной гидролиз,
идущий с образованием антраниловой кислоты и аммиака; перегонка с
цинковой пылью, дающая З-Р-оксипропилхиназолон-4 (II); окисление,
приводящее к образованию 3-(карбоксиметил)-хиназолона-4 (III); полу-
чение оксима и О-ацетильного производного; получение N-карбаминового
428
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
производного, циклизующегося в кислой среде (с выделением воды) в
соединение IV:
сн^оон
soci, "* СН3СО О
NH»OH—» —СН,ССНг—
“II
NOH
KCNO
Полученные данные позволили сделать ряд предположений о вероят-
ной структуре фебрифугина. Предложенные формулы отличались строе-
нием части молекулы, содержащей вторичную аминогруппу.
Подлинное строение алкалоида было установлено при сравнительном
изучении химических и физических свойств (спектры абсорбции, скорость
гидролиза и т. п.) фебрифугина и ряда синтезированных З-хиназолон-4-
пропанонов с различными ^-заместителями.
Строение других, сопутствующих у-дихроину (фебрифугину) алкалои-
дов в настоящее время еще нельзя считать окончательно установленным,
повидимому все они являются пространственными или структурными изо-
мерами фебрифугина.
Известно, что фебрифугин имеет цис-конфигурацию в пиперидиновом
кольце и поэтому легко превращается в циклический полукеталь (VI),
подобно тому как цис-З-оксипиперидил-2-уксусная кислота легко пере-
ходит в лактон VII:
Вероятно, что изофебрифугин, значительно менее активный против
малярии, является полукетальной формой фебрифугина.
Фебрифугин, т-дихроин — дихлористо-
водородная соль. Бесцветные кристаллы
(из смесн метанол—ацетон); т. пл. 223—225°,
легко растворим в воде н спирте. Свобод-
ное основание, т. пл. 137—138°; [а]^ + 12,8°.
Строение фебрифугина было окончательно подтверждено синтезом.
Осуществлено несколько вариантов синтеза хиназолонового производного
формулы 1а, однако к получению фебрифугина, являющегося правовра-
щающим цис-изомером, приводит только одна схема, причем промежу-
Литература
429
точный .N-бензоил-Р-фурил-р’-аланин (V) необходимо разделить на анти-
поды и для дальнейших реакций использовать только (—)-изомер:
| П СН2(СООН), } II II С,Н,СОС1 , II || [H]/Pto3 ?
J-CHO NH‘c=Hs°’ JI—СН—СН2СООН JI-СН-СН,СООН
0 0 nh2 ° Лнсосвнв
—' J—СН—сн,соон
\ / I 2
0 NHCOCeHB
СН2
Н2С сн—о
I I I
и,с сн со
| |\ /
Вг СН2
NH2 • НВг
1) н
2) С1СООС8Н,
NaOH
Z^—OH
1^ J-CH2COOH
(С.ВД .
СНС1..,
CH.J
NaOCHs
—осн3
—сн2соон
N
Аосвнв
coceH5
НВг >
ЛИТЕРАТУРА
Пуриновые алкалоиды
1. А. П. Орехов, Химия алкалоидов, ОНТИ, 1938; Henry, The Plant Alkaloids,
London, 1949; Обзор по химии пуринов: L у th gal, Qurt. Rev., 1949, 3, 181.
2. M. П. Николаев, Учебник фармакологии, Медгиз, 1943; В. И. Скворцов,
Курс фармакологии, Медгиз, 1948; Н. В. Лазарев, Доклады VII Всесоюзного
съезда физиологов, биохимиков, фармакологов, Медгиз, 1947, стр. 679.
3. В. Е. Воронцов, Биохимия чая, Пищепромиздат, 1946, стр. 140—142.
4. Г. П. Меньшиков, А. А. Григорович, В. Г. Матиташвили, авт. свид.
СССР 46925; X. Г. Серебрянникова, авт. свид. СССР 64660; П. Н. Раби-
нович, Н. Л. и В. Л. Придорогины, Н. А. Харитонов, авт. свид. СССР
48313.
5. В. И. X м е л е в с к и й и Л. М. Б р и к, Фармация, 1947, 3, 20; Schmidt, Pharm.
Chem., 1923, 2, 1964.
6. А. М. Беркенгейм, Химия и технология синтетических лекарственных средств,
ОНТИ, 1935, стр. 133; Фармацевтические препараты (справочник), ОНТИ, 1934,
стр. 214.
ХН. А. Измайлов, Ю. В. Шостенко и В. Д. Безуглый, ЖПХ, 1952, 25,
543.
430 • IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
8. Ю. Ш в и ц е р, Производство химико-фармацевтических препаратов (перевод с не-
мецкого под ред. В. М. Родионова), ОНТИ, 1934.
9. Is hl er и др., Anal. Chem., 1948, 20, 1162; см. также: Turner и др., J. Ат.
Pharm. Assoc. (Sci. Ed.), 1948, 38, 158; Инфракрасные спектры пуринов и пири-
мидинов: В1 о u t, F1 i а 1 d s, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 479.
10. E. С. Го ловчи некая, ЖПХ, 1946, 19, 1173; авт. свид. СССР 65603 (1944).
11. Обзор работ по пуринам: Fischer, Вег., 1899,32,435; Fischer, Untersuchun-
gen in der Puringruppe, Berlin. 1907.
11a. Fischer, Ber., 1897, 30, 3009; герм. пат. 121224, 146714, 146715, 151133 и др.
12а. Blitz, Ann., 1923, 431, 70.
126. В111 z, J. prakt. Chem., 1928, 118, 2, 206.
13. Фармация, 1943, 6, 40; И. T. Струков, Л. С. Дискина, Фармация, 1945,
6, 16; М. Д. Машковский, Справочник о новых лекарственных препаратах,
Медгиз, 1948; Я. И. Перельман, В. Н. Красулина, Мед. пром. СССР,
1947, 2, 25.
14. Е. С. Г о л о в ч и н с к а я и Н. Н. У рю пина, ЖПХ, 1946, 19, 1340; О. Ю. М а-
гидсон, Е. С. Головчинская, Н. Н. У рю пи н а, авт. свид. СССР 60397
(1941).
15. Bredereck, Chem. Вег., 1950, 83, 201; герм. пат. 201677 (Chemie, 1943, 56, 328).
16. М В. Рубцов, ЖОХ, 1943, 13, 710.
17. Noyce, Bachelor, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4577.
18. T r a ti b e, Ber., 1900, 33, 1371; Ann., 1923, 432, 266; герм. пат. 165561, 165562 и др.
19. Б. Ге пн е р, С. Френкенберг, Л. Крепе, Helv. Chim. Acta, 1932, 15, 350;
ЖОХ, 1946, 16, 179.
20. Н. А. Преображенский, Т. Ф. Данкова, Г. Э. Свадковская и
Л. П. Варнакова, Авт. свид. СССР 85560 (1950).
21. Ф. Л. Гринберг, ЖПХ, 1940, 13, 1461.
21а. Ф. Л. Гринберг, ПОХ, 1939, 6, 31.
22. К. Мещерская, Новые лекарственные средства. Челябинский облгиз, 1952.
23. Chou, Fu, Као, Science (Chinese), 1947, 29, (2), 49; J. Am. Chem. Soc., 1948, 70,
1765; Folkers и др., там же, 1948, 70, 2091; A b 1 о u d i и др., J. Org. Chem.,
1952, 17, 14; Baker и др., J. Org. Chem., 1952, 17, 35; 1952, 18, 153, 178.
23a. Falco, Buss el, Hutchings, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 1310.
24. Koepfli, Brockman и др., J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1837; 1950, 72, 3323.
25. Органические реакции, сборник 3, стр. 255, Изд. ин. лит., 1951.
26. Государственная фармакопея СССР, VIII изд., Медгиз, 1952.
Витамин В}
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
В. Н. Букин, Витамины, 2-е доп. изд., Пищепромиздат, 1941.
В. А. Девяти ин, Витамины, Пищепромиздат, 1948.
А. В. Палладии, Химическая природа витаминов, 2-е изд., АН СССР. Киев,
1939.
А. В. Труфанов, Витамины и антивитамины, Пищепромиздат, 1950.
Б. А. Кудряшов, Биологические основы учения о витаминах, изд. -Сов. наука*,
1948.
И. Г. Гертмаи, Усп. совр. биол., 1940, 13, 255; А. М. Тимофеева, Г. А. Ц о-
ф и н, Фармакология и токсикология, 1943, 6, 10.
В. И. Скворцов, Фармакология и токсикология, 1943, 6, 58; С. М. Р ы с с, Сов.
мед., 1948, 1, 17; В. Ьелицер, Усп. совр. биол., 1938, 8, 141; см. также 86. 8«.
Витамины и их применение. Каталог витаминных препаратов, вырабатываемых
витаминными заводами Главвитаминпрома, Пищепромиздат, 1950.
Л. О. Ш н а й д м а н, Производство витаминов из растительного и животного сырья,
Пищепромиздат, 1950; Труды Всесоюзной конференции по витаминам, Изд.
АН СССР, 1940; А. В. Труфанов и В. А. Кирсанова, Доклад на засе-
дании биохимической секции ВХО им. Менделеева 14/11 1941; Г. Боссэ, Вита-
миионосные растения СССР и их пищевое использование, Изд. „Сов. наука*,
1943; Профилактическое и лечебное значение дрожжей. Способ их производства
и применения, Медгиз, 1944.
ЕI j k m а п, Virchows Archiv, 1897; 149, 187; Arch. Hyg„ 1906, 58, 150; Arch. Schiffs-
Tropen-Hrg., 1911, 15, 698; Funk, J. Physiol., 1911, 43, 395; 1912, 45, 75.
H. И. Лунин, Z. physiol. Chem., 1881, 5, 31.
Л. M. К p а с н я н с к и й, ,H. И. Лунин — основоположник учения о витаминах*.
Биохимия, 1949, 14, 382; В. Н. Букин, Проблема витаминов и ее народно-
хозяйственное значение. Стенограмма публичной лекции, Изд. „Правда*, 1949,
W1 п d a u s и др., Physiol. Chem., 1932, 204, 123.
Литература
431
40. Williams и др., J. Am. Chem. Soc., 1935, 57, 229, 536.
40a. Williams, Robert, Spies, Tom, Vitamin B< and its Use in Medicine, N. Y.,
1938.
41. В e r g e r, Berger, Todd, Ber., 1935, 68, 2257; Kuhn и др., Ber., 1935, 68,
2375; Z. physiol. Chem., 1935, 234, 196; Синтез тиохрома; Todd, Bergeln др.,
J. Chem. Soc., 1936, 1601.
42. Williams и др., J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 1063; 1937, 59, 530; Windaus,
Grewe и др„ Z. physiol. Chem., 1935, 237, 98; 1936, 242, 89.
43. Windaus и др., Z. physiol. Chem., 1934, 228, 27.
44. Clarke, Gurin, J. Am. Chem. Soc., 1935, 57, 1876; Buch man, там же, 1936,
58, 1803.
45. Lipmann, Perlmann, J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 2574.
46. Sykes, Todd, J. Chem. Soc., 1951, 534.
47. Zima, Williams, Ber., 1940, 73, 941.
48. Франц, пат. 831110; ам. пат. 2184720; инд. пат. 25808 (С„ 1939, I, 3930); см. также:
С„ 1938, I, 3800; С. А., 1950, 44, 4476; 1951, 45, 2952, 6207.
49. Франц, пат. 816432 (С„ 1938, I, 937); англ. пат. 471416.
50. F б 1 d i, Salomon, Ber., 1941, 74, 1126; см. также: Traub е, Вег., 1900, 33, 1371;
Todd, В е г g е 1, J. Chem. Soc., 1937, 364.
51. Г. Ф о д о р, А. Г е р е ч, И. К и ш ш, Я. К о л о н и ч, Я. В е й н, Э. К о в а ч, ЖОХ,
1951, 21, 1897.
52. Г. В. Ч е л и н ц е в, 3. В. Беневоленская, ЖОХ, 1944,14,1142; Тезисы докла-
дов на III Всесоюзной витаминной конференции. Изд. АН СССР, 1944; 3. В. Б е-
неволенская, Диссертация, АН СССР, 1946.
53. Н. А. Преображенский, И. А. Рубцов, И. М. Лисиянский и др.,
авт. свид. СССР 93885 (1952).
54. А. Г. П е с и н а, Труды Всесоюзной конференции по витаминам, Изд. АН СССР,
1940; А. Г. Песни а, М. С. Зигель, Витамины в теории и практике (сбор-
ник 2), 1941.
54а. А. Г. П е с и н а, ЖОХ, 1939, 9, 804.
55.
56.
57.
58.
59.
Я. М. Слободин, ДАН СССР, 1943, 39, 152; 237; Я. М. Слободин,
М. С. Зигель, М. В. Я н и ш е в с к а я, ЖПХ, 1943, 16, 280.
Williams, С line, J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 1504; 1937, 59, 216, 1052; Ind.
Eng. Chem., 1937, 29, 980.
Сборник „XX лет ВНИХФИ', Медгиз, 1941; ЖПХ, 1943, 16, 105.
Grewe, Z. physiol. Chem., 1936, 242, 89; Naturwissenschaft, 1936, 24, 657; см. также:
Matsukawa, J. Pharm. Soc. Japan, 1950, 70, 331 (C. A., 1951, 45, 2952); англ,
пат. 456751 (1945).
технологических инструкций по производству витаминов, Пищепромнздат,
Сборник
1943.
60. Бюллетень ВХО им. Менделеева, 1940, 1—2, 18; 6—7, 62; ЖПХ, 1943, 16, 105;
Г. С. Михайлов, Диссертация, Ленинград, 1948.
61. Andersag, Westphal, Ber., 1937, 70, 2035; англ. пат. 456751 (С., 1937,1, 2868);
англ. пат. 471416; франц, пат. 816432 (С., 1938, I, 937).
62. Н а п t z s с h, Ann., 1889, 250, 262.
63. Ам. пат. 2160867; герм. пат. 670131 (С., 1939, J, 2296).
64. Не If erich, Ber., 1919, 52, 1123; 1922, 55, 702; 1923, 56, 759; 1924, 57, 1911.
65. Stevens, Stein, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 1045.
66. И. Кнунянц, Г. Челинцев, E. Осетров а, ДАН СССР, 1934, 1, 312.
67. Buchman, J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 1803; герм. пат. 673174 (С., 1939, I, 4561);
W e n z, герм. пат. 664789; H г о m a t k а, ам. пат. 2160867.
68. Англ. пат. 456751 (1945); Ruzicka, Helv. Chim. Acta, 1919, 2, 144.
69. Cerecedo, Eurebin др., J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 1660; 1949, 71, 2931.
70. К. T о пч и e в, Л. Павлов, авт. свид. СССР 48104 (1937).
71. К. Топчиев, ДАН СССР, 1938, 19, 497.
72. Paul, Tchelitcheff, Bull. Soc. Chim. France, 1950, 520 (C. A., 1951,
45, 602).
73. E. Одинцова, M. M а й с e л ь, А. Гусева, Микробиология, 1951, 20, 273.
74. A. M. Кузин, Химия и биохимия патогенных микробов, Медгиз, 1946.
75. Tracy, Elderfield, J. Org. Chem., 1941, 6, 54.
76. Erlenmeyer и др., Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 32.
77. Обзор по карбоксилазе: Jansen, Vitamins and Hormones, 1949, 7, 83; Green
и др., J. Biol. Chem., 1940, 135, 795; 1941, 138, 327; Kubowitz, Luft, Bio-
chem. Z., 1941, 307, 170.
78. Karrer, Viscontinin др., Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 711; 1951, 34, 1384,
1388.
79. A n h a g e n, Z. physiol. Chem., 1932, 204, 14$ 209, 20; L a n g e n b e c k, Ergebn.
Enzimoforsch., 1933, 2, 314.
80. Lipman n, Nature, 1936, 138, 1097; 1937, 140, 849.
432
IX. Лекарственные вещества группы пиримидина
Витамин В2
81. К. М. Л е у т с к и й, Витамины, Очерки свойств комплекса Вг, Львовский гос. уни-
верситет им. Ив. Франка, Львов, 1949; В. В. О и п е л ь, Химия и биохимия
флавинов, стр. 5, в кн. .Витамины и витаминизация', Ленинград, 1936; А. В. Тру-
фанов, Рибофлавин, Докторская диссертация, Москва, 1944.
82. В. М. Березовский, Химия флавинов, Усп. хим., 1949, 18, 737.
83. Ф. Майер, Естественные органические красящие вещества (под ред. акад.
В. М. Родионова), Госхимиздат, 1940, стр. 274.
84. Ферменты (современные достижения энзимологии). Сборник под ред. акад. А. Н. Баха
и проф. В. А. Энгельгардта, Изд. АН СССР, 1940; Я. О. Парнас, Коэнзимы,
Успехи совр. биол., 1943, 16, 225; А. В. Труфанов, Биохимия, 1941, 6, 301;
1942, 7, 188.
85. Е. М. М а с л е н и к о в а, Хронический арибофлавиноз, Журн. общ. биол., 1950,
11, (5), 391; А. Ю. Харит с сотр.. Флавины в обмене веществ, Физиол. журн.,
1936, 21, 926; ДАН СССР, нов. сер,, 1935, (4), 201, 206; 1936, (1), 123, 171, 231;
В. В. Ефремов, Вопросы питания, 1939, VIII, 29; в кн.: .Всесоюзная конфе-
ренция по витаминам? 1940, стр. 219.
86. В., В. Ефремов, Лечение витаминами Вг-комплекса, Сов. мед., 1943, 2—3, 8;
В. Н. Смотров, Витамины в клинике, Медгиз, 1946; Минздрав СССР, Нормы
суточного потребления витаминов, Медгиз, 1946.
87. А. Арсеньев, Одновременное получение изолированных препаратов витаминов
В-i и В,, Физиол. журн., 1935, 18,309; А. В. Труфанов, В. А. Кирсанова,
Одновременное получение кристаллического рибофлавина, очищенного концен-
трата тиамина и эргостерина из пекарских дрожжей, Биохимия, 1944, 9, 339;
см. также 36.
88. Обзор: Э. М. Д и к а и с к а я, Синтез рибофлавина микроорганизмами, Микробиоло-
гия, 1950, 19, 3.
89. К а г г е г с сотр., Helv. Chim. Acta, 1934, 17, 1010.
90. Kuhn с сотр., Ber., 1933, 66, 1950; 66, 1577.
91. Warburg, Christian, Blochem. Z., 1932, 254, 438; 1933, 263, 228; 266, 377.
92. Kuhn, Rudy, Ber., 1934, 67, 892, 1125, 1298; 1770, 1936.
93. We у ga nd, Ber., 1939, 72, 1663.
94. К u h п с сотр.. Ber., 1933, 66, 317, 576, 1034; 1937, 70, 753.
95. Kuhn с сотр., Ber, 1934, 67, 1460, 1932.
96. К Oh ling, Ber., 1891, 24, 2363; 1894, 27, 2116; 1895, 28, 1968.
97. Karr er и др., Helv. Chim. Acta, 1935, 18, 1130; 1936, 19, 264; герм. пат. 677515
(1939); Sa I zb erg, ам. пат. 2193433 (1940); Berger, Lee, J. Org. Chem.,
1946, 11, 75, 84; Hoffmann, La Roche, англ. пат. 599013; С. A., 1948, 42,
6847; Lee и др., ам. пат. 2384105; С. А. 1946, 40, 600; Flexser, Schnyder,
ам. пат. 2477560 (С. А., 1950, 44, 169).
98. Jampolsky и др., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68,1777; Т i s h 1 е г и др., J. Am. Chem.
Soc., 1944, 66, 1328; 1947, 69, 1487; В е г g е 1 и др., J. Chem. Soc., 1945, 165;
англ. пат. 550169; С. А., 1944, 38, 1247.
99. Farkas, Flexser, ам. пат. 2472007 (С. А., 1949, 43, 7053).
100. Pasternack, Brown, ам. пат. 2250999 (1941); ТI с h 1 е г и др., J. Am. Chem.
Soc., 1947, 69, 1487; ам. пат. 2370093; С. А., 1945, 39, 4098.
101. В. М. Березовский, В. А. Курдюкова, Н. А. Преображенский,
ЖПХ, 1949, 22, 527; В. М. Березовский, В. А. Курдюкова, ДАН СССР,
1951, 76, 839.
102. Weygand, Вет., 1940, 73, 1252—1259; К am let, ам. пат. 2406774; С А., 1947,
41, 780.
103. Karrer и др., Helv. Chim. Acta, 1934, 17, 1165; Kuhn и Др., Ber., 1935,68, 1001.
104. К u h п и др.. Вег., 1935, 68, 1765; 1937, 70, 773; герм. пат. 642148 (1937); 664048
(1938), 664439 (1939), 679001 (1940), 624148 (1937); Surrey, ам. пат. 2351721;
С. А. 1944 38, 5228.
105. Karrer с сотр., Helv. Chim. Acta, 1935, 18, 69, 426, 522; Ber., 1935, 68, 216.
106. В. M. Березовский, В. А. Курдюкова, Н. А. Преображенский.
Синтез о-4-ксилидина, ЖПХ, 1949, 22, 533; ЖОХ, 1951, 21, 1163; авт. свид. СССР
81929 (1949).
107. A m a d о г i, Atti R. Accad. Lincei (Roma), 1925, 2, 337; 1929, 9, 68, 226; 1931, 13,
72. 125.
108. В. M. Березовский, В. А. Курдюкова, ЖПХ, 1949, 22, 1116.
109. В. М. Березовский, Л. Коновалова, авт. свид. СССР 76376 (1949).
110. Sperber и др., J. Am. Chem. Soc., 1947, 69. 915; В. Березовский, В. Бар-
ков, авт. свид. СССР 86536, 93682; швейц, пат. 258581 (С. А., 1950, 44, 4352).
111. В. М. Березовский, Е. Родионова, авт. свид. СССР 93702.
112. Keill и, Cecil и др.. Nature, 1946, 157. 901; Blochem. J., 1948, 42, 221, 229, 230.
113. So di и др., Arch. Inst. CardloL Mex., 1949, 19, 735 (C. A., 1950, 44, 5368).
Литература 433
Витамины группы фолиевой кислоты
114. Обзор: Химия птеринов. Н. С. Вульфсон, Усп. хим., 1948, 17,249; Gates,
Chem. Rev., 1947, 41, 63; SI m р з о n, Ann. Reports, 1946, 43, 250.
115. Koschara, Ztschr. fiir Physiol. Chem., 1936, 240, 127; 1937, 250, 161; 1943, 277,
159.
116. Обзоры: В. А. Кирсанова, А. В. Труфанов, Усп. совр. биол., 1946, 22,
331; А. В. Труфанов, Успехи совр. биохимии, 1, 161, Медгиз, 1947.
117. Pohl a nd и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3247; Broquist и др., там же
1951, 73, 3535.
118. В. В. Ефремов, Труды Всесоюзной конференции по витаминам, Изд. АН СССР,
1940, стр. 219.
119. Sebrell и др., Am. J. Med. Set. 1945, 210, 463.
120. L е a ch t е п h е г ger и др.. Science, 1945, 101, 46: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.
1944, 55, 204.
121. PolonovskI и др., Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 1328.
122. В. А. Кирсанова, А. В. Труфанов, Биохимия, 1948, 13, 207; Day и др,
Science, 1944, 100, 223; J. Biot Chem., 1944, 155, 401; 150, 317; 1945, 161, 45.
123. Angler, Hutchings и др., Science, 1945, 102, 227; 1946, 103, 667; J. Am.
Chem. Soc., 1948, 70, 5—18; Ann. N. Y. Acad. Set., 1946, 48, 273.
124. А. В. Труфанов, В. А. Кирсанова, Биохимия, 1949, 14, 413.
125. Angier и др.. J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 19—28, 3029; 1950, 72, 5339; 1952,
74, 5405.
126. Am. пат. 2472481—2 (C. A., 1949, 43, 6672); 2500296, 2501168 (C. A., 1950, 44, 5401,
5924).
127. Швейц, пат. 253838 (С. A., 1950, 44, 3040); ам. пат. 2470490—91 (С. А., 1949, 43,
6673).
128. Н. А. Андреева, В. Н. Букин, ДАН СССР, нов. сер., 1949, 64, 95.
129. Синтезы органических препаратов, т. I, 170, Изд. ин. лит., 1949.
130. Duhn и др., J. Biol. Спет., 1939, 130, 341; см. также: Albertson, Warner
и др., J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 310, 2043; 1948, 70. 2765; М а г v е I, J. Org.
Chem., 1938, 3, 198.
131. Weygand и др., Ber., 1949, 82, 25; швейц, пат. 256346 (С. А., 1950, 44, 3040):
англ. пат. 628305 (С. А., 1950, 44, 4046).
132. W а 11 е г и др., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4630.
133. Karr er с сотр., Helv. Chim. Acta, 1947, 30, 1031; 1948, 31, 777; 1949, 32, 423;
см. также 126.
134. Boothe, Mowat, Semb и др., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1099; 1949, 71,
2304—10; 1950, 72, 74.
135. О связи между структурой и активностью см.: «Биохимия и физиология витами-
нов*, вып. 1, Изд. ин. лит., 1950.
136. Wheeler и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4725.
137. В. А. Кирсанова, А. В. Труфанов, Биохимия, 1950, 15, 243.
138. Seeger и др., J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 2567; Angier и др.. Science, 1946,
103, 667.
139. Farber и др.. New Engel. J. Med., 1948, 238, 787; Meyer, Tran? N. Y. Acad.
Sci., 1948, 10, 99; Schoenbach и др.. Cancer, 1949, 2, 57.
140. E. Ю. Ш а с с. Новые лекарственные средства, вып. И, 22, Изд. АМН СССР, 195Б
141. Vis со n tl ni, Meier, Helv. Chim. Acta, 1949, 2,- 877; Martin, Avakian,
ам. пат. 2476557 (C. A., 1949, 43, 865).
Зак. 720. H. А. Преображенский Э. И. Гемин
X. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ГРУППЫ ИНДОЛА
Бициклическая система индола [2,3-бензпиррола (I)]1 входит в со-
став молекулы многих природных соединений, многие из которых широко
применяются в качестве лекарственных веществ.
Наиболее практически важными лекарственными веществами из
группы производных индола являются:
1. Алкалоид калабарских бобов — эзерин, или физостигмин (II).
2. Алкалоид рвотного ореха — стрихнин (III).
3. Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды) — эрготоксин, эрготамин,
эргометрин и др. (IV)
Помимо этих физиологически высоко активных соединений, имеющих
широкое применение в медицине, большое число других природных ве-
ществ содержит в своей структуре индольное ядро. К таким веществам
относится группа так называемых иохимбиновых алкалоидов, подробно
изученных в последнее время2, из которых иохимбин (V) имеет неко-
торое применение в медицине и главным образом — в ветеринарии3.
С точки зрения химической общности и, особенно, биогенеза предста-
вляют интерес близкие к иохимбину алкалоиды: коринантеин (VI) 4 и
серпентин ’(VII) \
Производными индола являются также два хинных алкалоида: хин-
амин (VIII) и цинхонамин (IX), отличающиеся от всех остальных
Лекарственные вещества группы индола
435
хинных алкалоидов (см. стр. 302) наличием в своей структуре индольной
гетероциклической системы вместо хинолиновой 6.
‘СН2ОН
NH
-CH=cib
СН2ОН
сн=сн2
Индол (I) и его ближайший гомолог метилиндол, — скатол (X) —со-
держатся в некоторых природных душистых маслах (например, в маслах
жасмина и померанца) и являются также продуктами разложения три-
птофана (а-амино-^-индолилпропионовой кислоты) (XI).
сн2снсоон
nh2
Триптофан (индолил-аланин) является одной из незаменимых амино-
кислот (см. табл. 3), входящих в состав всех истинных белков. Широ-
кое распространение триптофана в природе указывает на его важное
биологическое значение и дает основание полагать, что с ним генетически
связаны многие природные соединения индольной структуры 6-1°. В част-
ности, вполне вероятно участие триптофана в природном синтезе эзерина,
стрихнина и лизергиновой кислоты, лежащей в основе эргоалкалоидов.
Высказан ряд гипотез относительно роли триптофана в биогенезе раз-
личных групп алкалоидов. В совокупности с другими аминокислотами,
например 3,4-диоксифенилаланином, а также углеводами, формальдеги-
дом и уксусной кислотой, триптофан (XI) является, повидимому, глав-
ным исходным продуктом в природном синтезе многих алкалоидов, являю-
щихся производными индола, а иногда и хинолина. На схеме 68 предста-
влены возможные пути биогенеза алкалоидов группы эзерина (II),
стрихнина (III), лизергиновой кислоты (IV), иохимбина (V) и хинных алка-
лоидов [цинхонамин (IX) и цинхонин (XIII)], исходя из триптофана (XI).
Отдельные фазы механизма реакций, представленных на схеме 68,
в ряде случаев все еще остаются недостаточно ясными, но принципиаль-
ная возможность этих превращений не вызывает сомнений, особенно если
учесть широко распространенные в природе энзиматические процессы
окисления, восстановления, декарбоксилирования, метилирования и т. п.
К биологически активным производным индола относится также индо-
лил-3-уксусная кислота и ее гомологи, стимулирующие рост растений и
некоторых микроорганизмов11. В последнее время эти соединения, на-
званные гетероауксинами, приобрели практическое значение как активные
факторы роста. Действие их подобно действию природных аукси-
нов 12 (А и В).
Ауксин-А имеет строение оксикислоты:
СН3
СНз— СН2—СН—СН—С—СНОН—СН2—(СНОН)2—СООН
СН2
сн3—сн2—сн—сн—сн
<!:н3
Ауксин-А
436
X. Лекарственные вещества группы индола
Ауксин-В является кетооксикислотой:
сн3
СН3—СН2-(Ь—СН—С—СНОН—СН2—СО—СНг—СООН
сн2
сн8—сн2—сн—сн—сн
Ан3
Ауксин-В
Имеются данные об участии индолил-уксусной кислоты в процессах
злокачественных новообразований 13.
Среди всех природных соединений ряда индола наиболее давно известным является
так называемое иидиго (XIV) — краситель, содержащийся в растениях (Indigofera
и др.) в виде глюкозида индикана.
—го-снснонснонснонснсн2он
-------о-----1
Н,о
Энзим ивдимульсия
(—СаН12Ой)
индикан
Индоксил
[О]
Под влиянием
воздуха
А ।
о он
XIV
Синее индиго
Лейкоиндиго (бесцветное)
Детальное изучение индиго привело в конце прошлого столетия к полному вытес-
нению из практики природного красителя синтетическим, легко получаемым из антра-
ниловой (XV) и хлоруксусной (XVI) кислот через фенилглицин-о-карбоновую кис-
лоту (XVII):
ОН
I
/СООН ^\А
I || + С1СН2СООН —> | ¥ ° NaOH, МО»
M\nh2 ^Д/СН2-СООН Ци^3оаГ
XV XVI XVII
он
Индоксил
Исследования в области индиго и индигоидных красителей в значительной мере
способствовали развитию химии индольных соединений.
Лекарственные вещества группы индола
437
СХЕМ А 68
БИОГЕНЕЗ НЕКОТОРЫХ АЛКАЛОИДОВ ГРУППЫ ИНДОЛА
И ХИНОЛИНА
Цинхонин
IX
Цинхонамин
V
Йохимбин.
ОН
438
X. Лекарственные вещества группы андола
ЭЗЕРИН ИЛИ ФИЗОСТИГМИН
Эзерин или физостигмин (I) является главным алкалоидом так назы-
ваемых калабарских бобов — семян ядовитого западно-африканского
ползучего растения Physostigma venenosum (семейство бобовых, Legu-
mtnosae).
H3CUNCOQ,
Н3<
сн3
Начатые в середине XIX века работы по исследованию действующего
начала калабарских бобов привели в 1864—1866 гг.14 к выделению алка-
лоида, получившего два названия — физостигмин и эзерин; оба эти на-
звания до сих пор так и сохранились за этим алкалоидом. Кроме эзерина,
из калабарских бобов выделены родственные ему алкалоиды: эзередин,
эзерамин, генезерин, физовенин и изофизостигмин (существование кото-
рого впоследствии подтверждено не было) 15. Из общего содержания
алкалоидов в зрелых семенах от 0,05 до 0,3% основная доля падает на
эзерин. Извлечение16 последнего из калабарских бобов достигается
экстракцией эфиром; при этом необходимо соблюдение специальных мер
предосторожности, так как эзерин и его соли крайне чувствительны
к воздействию света, воздуха, температуры и к соприкосновению с желе-
зом. Эти факторы вызывают быстрое его окисление и превращение в не-
деятельный, интенсивно окрашенный рубрэзерин17, обусловливающий
вначале розовое, а затем коричневатое окрашивание растворов эзерина.
HsCHNOCO— ---------1--
I II I
Эзерин (физостигмин) представляет собой бес-
цветные игольчатые кристаллы, существующие
в двух формах: гидратной (лабильной), т. пл. 86—
87°, и безводной (стабильной), т. пл. 106—107°.
(1н3 (1на Трудно растворим в воде, легко — в спирте, эфире,
хлороформе. Растворы обладают щелочным харак-
тером, вращают влево: [а]о —75,8° (СНС13), —120° (С6Н6).
Эзерин дает с кислотами (с одним и двумя эквивалентами) хорошо
кристаллизующиеся соли, из числа которых наиболее прочной является при-
меняемый обычно в медицинской практике салицилат эзерина Ci6H21O2N3-
• С7Н6О3— бесцветные блестящие призматические кристаллы,!, пл. 186—187°,
растворимость в воде — примерно 1: 75, в спирте — 1: 25. [а]в 1% раствора —
от —89° до —94°. Сухие кристаллы при хранении не изменяются, в присут-
ствии же влаги со временем принимают розовое окрашивание (так же как и
растворы).
Салицилат эзерина получается при смешивании эфирных растворов эзе-
рина — основания и салициловой кислоты; вследствие нерастворимости
в эфире образующийся салицилат эзерина выпадает в осадок 1в.
Применяется также сернокислый эзерин Ci6H2iO2N3 • 1/2H2SO4—белый
кристаллический порошок; т. пл. 145°.
Строение эзерина. Строение эзерина было выяснено лишь в 1925 г.,
после всестороннего изучения различных его превращений и продуктов
распада (схема 69) |9~23.
Из схемы 69 могут быть сделаны следующие выводы:
1. Превращение эзерина (I) при щелочном гидролизе в эзеролин (II)
и возможность обратного перехода с помощью метилизоцианата говорит
о наличии метилуретановой группы в молекуле алкалоида 17> 1Э.
РАСПАД ЭЗЕРИНА, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЙ ЕГО СТРОЕНИЕ
СХЕМА 69
СН,
H3CHNCOO—-------1—
C,H5ONa
С,Н,Х
сна сн.
Эзерин
"Л0-мН~[
WV
iv Ан3 <!:н3
Эзеретол
СН3Х
Пиролиз
(220°, вакуум)
СН3
(Ша) с!н3
Этиловый эфир физоетигмола
Ng-Иодметилат эзеретола
Н20, ОН- H3CN=C=O
(—СО.; — NH,CH3) (Na)
NaOH
Аномальный случай распада, протекающий
без отщепления м HSO
CII-, <!н,
II
Изомеризация Н5С2О—1
СН;
^/Sl^H NZ
I нас/Чсн,
Эзеролин ”, ,в
9 Гидроокись
N - м ети ла вер етола
VII СНз
Эзеретолметян СЧ*-основание)
Эзерин или физостигмин
Пиролиз
иодметилата28
Легкое окисление
(K,[Fe(CN).p
a) CHjX, распад
СО
to
440 X. Лекарственные вещества группы индола
2. Образование физостигмола (III) 20 и его этилового эфира (Ша) 2‘,
строение которых подтверждено синтезом 21,22, указывает на принадлеж-
ность эзерина к производным индола.
3. Структура эзеретолметина (VII), его индолинольный, псевдооснов-
ной характер, подтвержденные синтезом дегидроэзеретолметина (VIII) 2Б,
а также возможностью «обратного» восстановления эзеретолметина (VII)
в иодметилат эзеретола (V) и превращения в 5-этокси-1,3-диметил-3-этил-
2-индолинон (IX), не обладающий основными свойствами, выявляют
пирролидиновую структуру кольца С и наличие ангулярной СН3-группы 23
(находящейся на стыке двух колец).
Синтез эзерина. Окончательным доказательством правильности при-
нятой для эзерина трициклической структуры 1 является полный синтез
алкалоида, осуществленный несколькими путями 27-3°. Сущность методов
его синтеза, представленных на схеме 70, состоит в том, что на основе
замещенной в положении 3 бициклической АВ индольной системы
(XII или XVIII) строится третье — пирролидиновое кольцо С. Соответ-
ственно методу, примененному для достижения этой цели, все описанные
синтезы эзерина и близких ему соединений можно разделить на две основ-
ные группы.
Путь А. Синтезы, основная идея которых состоит в циклизации
3-метил-3-(р-алкиламиноэтил)-индолениновых соединений за счет двойной
связи (XIV—XV)
сн3 сн,
/\_____!___ /\_J__
I А | В | I —> I A || В I С I R=H, CH8
4/X / Ч/X /X /
4 N HN 4 NH N
Путь Б. Синтезы, в которых циклизация пирролидинового кольца С
осуществляется внутримолекулярной дегидратацией 3-метил-3-(£-алкил-
аминоэтил)-индолинольных производных (XXI—IV) 28-30
В случае, когда в положении 3 индольного ядра имеется метиламино-
этильная группировка (путь А, XIII), задача состоит в введении в поло-
жение 3 метильной группы, что достигается использованием способности
магнийорганических производных индола, замещенных в положении 3,
дополнительно алкилироваться в положение 3 с образованием соответ-
ствующих индоленинов (XIII—XIV) 26’2г
СИНТЕЗ ЭЗЕРИНА
Путь А27
CH2CH2CH2NH, HsC2O——J--------------(
bn(OR), ZnCL
XI
л-Этоксифенил- Ацеталь у-аминомасля-
гидразин кого альдегида
5-Этокситриптамин
X^'/\'h H2N
XII
2-(₽-Метиламиноэтил)-
-5-этоксииндол
Цикли-
зация
3-Метил-3-(р-метиламино-
этил)-5-этокси-иид оленин
Путь Б 30
СХЕМА 70
Изо-нор-эзеретол
НС1
СВД
Эзеретол
Эзеролин
Эзерин
Эзерин или физостигмин
Ивдолияол из XX
N-Метилфегетидин Бромангидрид
а-бромпропао-
новой кислоты
1,3-Диметил-5-этокси-
индолинон-2
З-Метил-5-этокси-З-циан-
-метил-индолинон-2
1,3-Диметил-5-этокси-3-
•ф-метиламиноэтил)-ивдо
лияон-2
442
X. Лекарственные вещества группы индола
В случае, когда в положении 3 индольного ядра имеется метильная
группа (путь Б, XVIII), введение необходимой метиламиноэтильной
группировки осуществляется за счет использования высокой подвижности
(способности к замещению) водорода в a-положении к оксогруппе и
арильному кольцу в индолинонах (XVIII—XIX) 29
R R
Получаемый синтетическим путем рацемический эзеретол (IV) разде-
ляется через битартраты на оптические антиподы, что дает возможность
раздельно получить все три: (+), (—) и dl-формы эзерина27. Эта же
цель была достигнута расщеплением на оптические антиподы [последова-
тельной обработкой (+)-камфор-л-сульфо- и (+)-винной кислотами] про-
межуточного продукта синтеза — 5-этокси-1,3-диметил-3-(^-метиламино-
этил)-индолинона (XX) 30а. Синтетический (—)-эзерин по всем свойствам
идентичен природному алкалоиду, выделяемому из калабарских бобов.
По характеру своего физиологического действия эзерин относится
к группе так называемых парасимпатикотропных соединений; он является
стимулятором парасимпатической (вагусной) вегетативной нервной си-
стемы, в которой передатчиком нервных импульсов (медиатором) слу-
жит, как известно, ацетилхолин. Механизм действия эзерина, в отличие
от действия пилокарпина и ареколина, стимулирующих образование аце-
тилхолина, состоит в угнетении (блокировании) фермента холинэстеразы,
разрушающей ацетилхолин. Таким образом, связывая холинэстеразу,
эзерин содействует ацетилхолиновым функциям 3l. Установлено, что свя-
зывание холинэстеразы осуществляется эзерином в 300 раз, а прозерином
(см. стр. 444) в 800 раз более активно, чем ацетилхолином.
Большое практическое значение имеет способность эзерина вызывать
сужение зрачка (миозис) и понижение внутриглазного давления, благо-
даря чему этот алкалоид широко применяется в глазной практике в каче-
стве антиглаукомного средства 18.
Сочетание эзерина (блокирующего холинэстеразу) с пилокарпином
(стимулирующим образование ацетилхолина) является наиболее эффек-
тивным методом медикаментозного лечения глаукомы. Интересен и тот
факт, что эзерин является одним из лучших противоядий (антагонистов)
по отношению к атропину (стр. 45) и курарину (стр. 277).
В ветеринарной практике эзерин широко используется как средство,
вызывающее резкое усиление перистальтики, кишечника.
Влияние эзерина и его аналогов (см. прозерин) на холинергическую
систему в последнее время используется все более широко, особенно при
лечении заболеваний, связанных с нарушениями периферической, а также
центральной нервной системы 39. В дозах, превышающих лечебные, эзе-
рин чрезвычайно токсичен — его высший однократный прием составляет
всего 0,001 г; суточная доза — 0,003 г 18а.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕНИТЕЛИ ЭЗЕРИНА
Высокая физиологическая активность эзерина стимулировала широкое
изучение взаимосвязи между строением и физиологическим действием
как самого алкалоида, так и родственных ему синтетических соединений
более простого строения. С этой целью получено и исследовано большое
число соединений, в той или иной мере приближающихся по структуре
к эзерину.
Синтетические заменители эзерина
443
Исследования в этой области преследуют важную практическую
цель — изыскание синтетически доступных * эффективных заменителей
эзерина, которые не обладали бы недостатками последнего: крайней не-
стойкостью растворов **, высокой токсичностью, свойством вызывать
привыкание к препарату и т. д.
Поскольку эзеролин (II) лишен миотических свойств эзерина (I), было
предположено, что активность последнего обусловлена наличием метил-
уретановой (метилкарбаминовой) группировки в ароматическом кольце,
содержащем основной диалкиламиновый остаток. В этой связи был при-
готовлен и испытан на мистическое действие ряд простых уретанов изо-
мерных диметиламинофенолов (XXII) — (XXIV):
N(CH3)2
R. А
>NCOO—/
н7
ххп
ххш
р
\nCOO—/ N(CH3)2
R = Н, СН8, С2Н6, С6Н6
Многие из синтезированных соединений показали значительную мисти-
ческую активность. Сравнение степени активности полученных основа-
ний и их четвертичных солей привело к выводу, что наибольшую актив-
ность проявляют уретаны тех фенолов, которые являются наименее
кислыми. Так, в ряду оснований с электроположительной диметиламино-
вой группой активность изомеров изменяется в последовательности
о > м > п, а в ряду с электроотрицательным триметилфениламмониевым
заместителем — м > о п ’3. Однако, несмотря на выраженные мистиче-
ские свойства, соединения этой группы оказались непригодными для
практического применения, так как их соли (по диметиламино-группе)
чрезвычайно нестойки и легко гидролизуются. Выделяющаяся при гидро-
лизе свободная кислота вызывает раздражение слизистой глаза.
В некоторых случаях гидролиз идет настолько далеко, что происхо- г
дит выпадение свободного основания, как это имеет место, например,
в случае фенилуретанов и уретанов оксихинолина33. Поэтому было пред-
принято изучение уретанов изомерных оксибензилдиметиламинов (XXV)
и а-оксифенилэтилдиметиламинов (XXVI), обладающих значительно бо-
лее сильными основными свойствами 3*.
-CH-N(CH3)2
(Ь3
Испытанные соединения показали высокую активность, причем метил-
уретан а-лгоксифенилэтилдиметиламина (XXVIa), так называемый мио-
* Калабарские бобы, из которых добывается эзерин, являются для большинства
стран дефицитным, импортным сырьем.
** Растворы салицилата эзерина, вследствие своей нестойкости, готовят обычно
непосредственно перед употреблением (ex tempore).
444
X. Лекарственные вещества группы индола
тин, оказался миотиком одного порядка с эзерином. Сравнение действия
оптических (—)- и (4~)-изомеров миотина показало, что (—)-миотин
почти в 5 раз активнее (+) -антипода зв.
Прозерин
Достаточно стойким и активным препаратом оказался диметилуре-
тан (диметилкарбаминовый эфир) метилсульфата л-оксифенилтриметил-
аммония (XXVII), который под названием прозерин (простигмин, неостиг-
мин) широко применяется в медицинской практике как ечменитель эзе-
рина 36.
Н3С. +
>NCOO-< ^-N(CH3)8
нзс * J, CH8SO4"
XXVII
Н8С +
\NCOO-Z ^-N(CH3)8
Н CH8SO4-
XXVIII
Установлено, что мистическое действие прозерина в 10 раз слабее,
чем у соответствующего ему монометилуретана (XXVIII) 37. Последний,
однако, лишен практической ценности вследствие нестойкости его раство-
ров (аналогично XXIII).
(H3C),NCOO-/^-N(CH3)3
Il J chsso(-
Прозерин88 представляет собой белый или слегка
желтоватый кристаллический порошок без запаха,
обладающий горьким вкусом; т. пл. 142—146°;
растворимость в воде 1:10, в спирте 1: 5.
Синтез38 прозерина (XXVII) осуществляется взаимодействием натрие-
вой соли л-диметиламинофенола (ХХХПа) с хлорангидридом диметил-
аминомуравьиной кислоты (XXXIII) и последующей обработкой обра-
зующегося диметилкарбаминового эфира л-диметиламинофенола (XXXIV)
диметилсульфатом:
hno„
65о/о
XXIX
a) NaNO^H')
6) Нагревание
65^
XXX
Спиртовый
NaOH
---------->
XXXII
ХХХПа
CI ххх(шл (CH8)2NOCO-/\-N(CH8)2 (СНя)г5О< (CH3)2NOCO-/^-N(CH3)3
57"» CH3SO4-
XXXIV XXVII
Главный полупродукт этого синтеза л-диметиламинофенол получается
исходя из диметиланилина (XXIX), который нитруется с образованием
смеси мета- и пара-нитродиметиланилинов. Отделение л«-нитродиметил-
анилина (XXX) от n-изомера достигается растворением смеси изомеров
в 10%-ной серной кислоте и фракционным осаждением едким натром.
Нитропродукт легко восстанавливается в диметил-л4-фенилендиамин
(XXXI), переход от которого к л-диметиламинофенолу (XXXII) осуще-
ствляется путем диазотирования амина и разложения полученной соли
диазония при нагревании раствора.
Синтетические заменители эзерина
445
Помимо рассмотренного метода получения диметилкарбаминового
эфира л«-диметиламинофенола (XXXIV) последний может быть также
получен при действии 33%-ного раствора диметиламина на хлорформиат
(или этилформиат) Л4-диметиламинофенола (XXXV) или нагреванием
нейтрального угольного эфира Л4-диметиламинофенола (XXXVI)
с 25%-ным раствором диметиламина в автоклаве при 75°:
(CH,)2N-OCOCl (CHa)2NOCO-^\-N(CHa), (CHa)aN-Z\_O-CO-O-[/\—N(CHS),
II NH(CH„)a „ II NH(CH,)a I II I |
*------- \/
XXXV XXXIV XXXVI
Прозерин хорошо зарекомендовал себя при лечении некоторых трав-
матических расстройств центральной и периферической нервной системы,
нарушениях двигательных функций и т. д.39.
Дальнейшим развитием исследований являются попытки в большей
степени приблизить синтетические уретаны к эзерину введением в бен-
зольное кольцо различных заместителей, поскольку сам алкалоид может
рассматриваться как N-метилуретан n-аминофенола со сложным радика-
лом в ^-положении к метилкарбаминовой группе. Были синтезированы 40
моно- и диалкил (арил) уретаны фенолов, содержащих в ядре, помимо
основных группировок (одной или двух), различные заместители: СН3,
С2Н5, (СН3)2СН, (СН3)3С, СБН1Ь С6Нн, С6НБ, СюН7, СН3О, CI, СН2ОН,
а также соответствующие производные [3-оксипиридина, 5-окси-1,2,3-три-
метилиндолина, хинолина, изохинолина и т. д., в общей сложности много
десятков соединений. Многие из полученных соединений обладают очень
сильным физиологическим действием, в частности — высокой токсично-
стью 44, однако данные о миотической активности для большинства из
них в литературе не приводятся.
На основании накопленных экспериментальных данных можно отме-
тить несколько закономерностей в отношении влияния структуры иссле-
дованных соединений на их миотическую активность:
1. В ряду моноалкил (арил) уретанов активность веществ последова-
тельно изменяется: СНз > С2НБ > СбНБ.
2. Моноалкилкарбаминовые эфиры активнее диалкильных аналогов,
но значительно менее устойчивы и быстрее инактивируются (сравни
XXVII и XXVIII).
3. Хлоргидраты тех аминофенолов, у которых основная группа при-
соединена непосредственно к ароматическому ядру, обычно значительно
менее токсичны, чем соответствующие четвертичные соли; при перемеще-
нии основной группы в боковую цепь этой закономерности не наблю-
дается. В то же время хлоргидраты слабых третичных оснований гидро-
лизуются легче четвертичных солей.
Высокая миотическая активность синтезированных недавно аналогов
эзерина (XXIX—XXXI) 41 и известных ранее уретановых препаратов убе-
дительно подтверждает особое значение метилуретановой группировки
для наличия миотической активности.
СН8 СН3
H3CHNCOO- j/44! H3CHNCOO— HgCHNCOO—. VwM 4/\nz XXIX I 1 XXX | XXXI 1 CH_, CH8 CH3 CH3
Вместе с тем, большой интерес представляют изыскания, направленные
к замене метилуретанового остатка на другие группировки, например
сложноэфирную31а, амидиновую и пр.
446 X. Лекарственные вещества группы индола
СТРИХНИН «
Стрихнин, наряду с родственным ему бруцином и другими сопутствую-
щими алкалоидами, содержится в количестве 1—3% в семенах тропиче-
ского растения Strychnos Nux Vomica (чилибуха) и некоторых других
видах Strychnos, произрастающих в тропической Азии (о. Цейлон, Бирма,
Индия и т. д.). Он был впервые выделен из рвотного ореха (семян чили-
бухи) в 1817 г. и добывается из этого сырья и в настоящее время.
Являясь одним из наиболее сильных растительных судорожных ядов
(смертельная доза для человека составляет примерно 0,1 г), стрихнин
в малых дозах (0,001—0,005 г) обладает исключительно ценным терапев-
тическим свойством — возбуждать центральную нервную систему, благо-
даря чему он широко используется в медицине в качестве «тонизирую-
щего» средства. Стрихнин применяется при ослаблении дыхания, пони-
жении кровяного давления, слабости сердца, пониженном аппетите и
общей слабости, возникающими после перенесенного организмом тяже-
лого заболевания.
Небезинтересно, что получаемый из южноамериканских видов Strych-
nos (Str. toxlfera и др.) алкалоид тубокураринхлорид (см. стр. 277),
несмотря на ботаническое родство растительных источников, является
физиологическим антагонистом стрихнина.
Тубокураринхлорид снимает судороги, вызываемые токсическими до-
зами стрихнина.
Бруцин по своим физиологическим свойствам подобен стрихнину, но
значительно уступает ему по силе действия. Этот алкалоид известен как
специфический реактив, широко используемый в аналитической химии для
определения нитрат-иона: даже со следами азотной кислоты бруцин дает
интенсивное оранжево-красное окрашивание.
Для получения стрихнина 52- 50 перемолотые и обработанные горячим
раствором извести рвотные орехи подвергают экстракции циркулирую-
щими растворителями в специальных аппаратах. В тех случаях, когда
в качестве растворителя используются спирты (метиловый, этиловый,
изопропиловый), из полученных экстрактов отгоняют растворитель и
после очистки осаждают основания алкалоидов. Если экстракция произ-
водится несмешивающимися с водой растворителями (бензолом, толу-
олом, хлороформом, керосином), выделение смеси алкалоидов из экс-
тракта достигается обработкой разбавленной серной кислотой. Водный
раствор сернокислых солей алкалоидов далее обрабатывают раствором
соды, щелочи или аммиаком; выделяющиеся<основания отделяют (центри-
фугируют) и очищают кипячением раствора с животным углем. Разде-
ление стрихнина и бруцина основано на различной растворимости их
сернокислых (или щавелевокислых) солей. Из маточных растворов,
после выделения стрихнина, получают бруцин, а также другие сопут-
ствующие стрихнину алкалоиды: вомицин51, псевдострихнин52, а- и
Ъ-колубрины. Из 1000 кг рвотных орехов получают примерно 10—15 кг
стрихнина и столько же бруцина.
------, Стрихнин C2iH22O2N2 112 представляет собой бес-
N цветное кристаллическое вещество; т. пл. 268—290°
\ ||--- Is] (в зависимости от быстроты нагревания); т. кип.
L 270°/5 мм\ [а]в —109,9° (80%-ный С2Н6ОН), —139,3°
। |-\ (СНС13). Очень плохо растворим в воде (1:6400) и
/ в эфире (1:5000), лучше в 20%-ном спирте (1: 110)
и °_и бензине (1:150), легко — в хлороформе (1:6)
Водные растворы стрихнина имеют щелочную реакцию и обладают горь-
ким вкусом, ощущаемым даже при разведении 1:700 000.
Стрихнин образует соли с одним эквивалентом кислот, причем наиболь-
шее применение в медицине имеет азотнокислая соль.
Стрихнин
447
Стрихнин азотидкислый C21H22O2N2-HNO3— бесцветные, блестящие,
игольчатые, не изменяющиеся на воздухе кристаллы чрезвычайно горького
вкуса. Растворим в 90 ч. холодной или 5 ч. кипящей воды, в 70 ч. холодного
или 6 ч. кипящего спирта; почти нерастворим в эфире. Водные растворы
имеют нейтральную реакцию. Стрихнину свойственен ряд специфических цвет-
ных реакций, при помощи которых можно открыть наличие малых количеств
алкалоида. Даже очень разбавленные растворы стрихнина, при прибавлении
концентрированной серной кислоты и небольшого количества бихромата ка-
лия (или другого окислителя), дают серию исчезающих окрасок, начиная
с синей, которая через фиолетовую и красную переходит в желтую. При
осторожном прибавлении к раствору стрихнина (1: 100) небольшого количе-
ства раствора дифениламина на границе слоев появляется синее кольцо.
Количественное определение азотнокислого стрихнина производится пу-
тем титрования 0,1 н. раствором едкого натра (индикатор фенолфталеин)
раствора навески препарата в смеси (1:1) спирта и хлороформа. 1 мл 0,1 н.
раствора NaOH соответствует 0,03974 г азотнокислого стрихнина«.
Бруцин C23H24O4N248 (отличается от стрихнина
лишь наличием в структуре двух метоксильных
групп <*9) обычно кристаллизуется с 4 молекулами
воды и представляет собой бесцветные кристаллы,
т. пл. 105° или 178° (безводн.); [а]л от—119° до
—127° (СНС13), или —80,1° (С2НБОН). Трудно рас-
творим в холодной воде (1:320), лучше в кипящей
(1:150). Легко растворим в спирте, хлороформе,
трудно — в эфире. Соли бруцина хорошо кри-
сталлизуются и легко растворимы в воде. В отличие от стрихнина, бруцин
не дает цветной реакции с серной кислотой в присутствии бихромата калия,
но, как уже упоминалось, даже со следами азотной кислоты дает интенсив-
ное оранжейо-красное окрашивание (аналитическая реакция на нитрат-ион).
Строение стрихнина
Химическая структура стрихнина выяснена в результате исследований,
продолжавшихся свыше ста лет и опубликованных примерно в 300 науч-
ных статьях45. Эмпирическая формула стрихнина C2iH22O2N2 была уста-
новлена еще в 1839 г.46-47. На основании изучения превращений стрих-
нина и полученных из него более тысячи веществ на разных этапах ис-
следования были предложены различные формулы этого соединения
(I)-(VII), которые, по мере открытия новых реакций, отрицались и за-
менялись новыми:
Последние формулы (VII53 и Vila)45 объясняют все известные в на-
стоящее время свойства и превращения стрихнина, но и их нельзя счи-
тать окончательно доказанными до подтверждения синтезом.
448
X. Лекарственные вещества группы индола
Стрихнин является сложным конденсированным многоядерным соеди-
нением, состоящим из семи колец. Одно из этих колец — ароматическое,
чем и объясняется то, что стрихнин легко нитруется и галоидируется Б4.
Из двух атомов азота, имеющихся в молекуле стрихнина, только один
(Nig — третичный) образует с кислотами соли, второй же (в цикличе-
ской амиде >N—СО—, обозначен N9) находится в лактамной груп-
пировке, которая размыкается спиртовым раствором щелочи с освобо-
ждением карбоксильной и вторичной аминогрупп46. Образующаяся
иминокарбоновая кислотаББ при нитрозировании дает нитрозамин (VIII),
перегруппировывающийся при действии минеральной кислоты в С-ни-
трозамин (IX). Эта перегруппировка указывает на то, что азот лактамного
кольца (N9) связан с ароматическим ядром:
Бензольное ядро стрихнина входит в состав индольной группировки,
что подтверждается получением из стрихнина индола в жестких усло-
виях перегонки со щелочьюБ6, а также превращениями, осуществленными
в более мягких условиях: при действии на стрихнин 20 %-ной азотной
кислоты наряду с нитрованием ароматического ядра происходит окисле-
ние большей части молекулы. Удалось выделить, кроме продуктов глубо-
кого распада — пикриновой и 2,5-динитробензойной кислотБ7, также и
5,7-динитроиндол-2,3-дикарбоновую (динитрострихол-карбоновую) кис-
лоту (X) —CioHsOeNs58. При декарбоксилировании она дает монокар-
боновую. кислоту (динитрострихол) (XI) Б9.
^"YaYbT™" 0,N1/AX)-n
। JL J1—соон । ” J!—соон
у у Yh
NO, X NO2 xi
Строение этих соединений подтверждено синтезом, осуществленным,
например для динитрострихола, по следующей схемеБ9:
Стрихнин
449
Наличие индольной группировки в молекуле стрихнина обосновано
также получением р-индолилэтиламина (триптамина) (XII) при дей-
ствии спиртового раствора едкого кали на стрихнин60, а также на про-
дукты его окисления (см. ниже): стрихниновую61 и стрихниноловую
кислоты 61
Выделение триптамина (XII) говорит о связи основного азота (Nig)
с ^-положением индольной группировки мостиком из двух углеродных
атомов.
17 18
сн2—сн2
iH2
NH
хп
Однако сам стрихнин не дает качественных цветных реакций, характер-
ных для индольной системы (см. стр. 460), так как он является произ-
водным дигидроиндола, который, вследствие четвертичного характера
fS-углеродного атома в дигидроиндольной группировке (XIII), не может
превращаться в индольную систему без разрушения молекулы алка-
лоида:
Строение лактамного кольца С стрихнина доказывается электролити-
ческим восстановлением карбонильной группы циклического амида в ме-
тиленовую группу (как это происходит и в случае других лактамов) при
переходе стрихнина в стрихнидин (XIV) 62.
Ароматизация электролитически восстановленного основания (стрих-
нидина), при окислении или дегидрировании63, указывает на шестичлен-
ность лактамного кольца, в состав которого входит Ng.
Лактамное кольцо удалось дегидрировать, и в полученном веществе
спектрографически показать наличие а-пиридоновой группировки (XV) 64.
Метиленовая группа кольца С стрихнина (Си) реагирует с бензальде-
гидом, давая бензальпроизводное (XVI) б5, ультрафиолетовый спектр
29 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
450
X. Лекарственные вещества группы индола
которого соответствует спектру анилида коричной кислоты (XVII), так
как содержит ту же хромофорную систему66:
XVI
СН
II
свн5-сн
xvn
Приведенные выше данные совпадают с результатами окисления
стрихнина (и родственных ему алкалоидов) большим избытком перман-
ганата (28 атомов кислорода на молекулу). В результате этого превра-
щения, исходя из стрихнина, была получена оксалилантраниловая кис-
лота (XVIII), а из сопутствующих стрихнину алкалоидов — соответ-
ственно: из бруцина — 4,5-диметоксиоксалилантраниловая кислота
(XVIIIa), из а- и ^-колубринов — 4- и 5-метоксиоксалилантраниловые
кислоты (XVIII6), (XVIIIb):
СООН
XVIII
''соон
R R'
ОСН3 ОСН3 (XVIIIa)
Н ОСН3 (XVIH6)
ОСН3 Н (XVIIIb)
Полученные результаты указывают на наличие в структуре стрихнина
системы (XIX), и с рядом других данных дают возможность установить,
что близкий стрихнину алкалоид бруцин является диметоксистрихнином,
а а- и [3-колубрины — его монометоксипроизводными (см. стр. 458).
Подтверждением наличия в структуре стрихнина индольной системы,
а также некоторым указанием на характер кольца D является обнаруже-
ние карбазола
среди смеси веществ, образующихся при щелочном плаве стрихнина и
его перегонке над цинковой пылью82> 83.
Таким образом, рассмотренные данные о функциональных группах и
структурных элементах в системе стрихнина могут быть представлены
схемой 71.
Стрихнин
451
СХЕМА 71
ПРЕВРАЩЕНИЯ СТРИХНИНА, ВЫЯВЛЯЮЩИЕ ЭЛЕМЕНТЫ ЕГО СТРУКТУРЫ
Динитрострихол
Динитрострихолкарбононая
Наличие эфирного кислорода и место присоединения его к кольцу С
в молекуле стрихнина установлено следующими превращениями. Изо-
нитрозосоединение стрихнина (XX) (получаемое при действии на стрих-
нин этилнитрита 68) дает при бекмановской перегруппировке карбамино-
вую кислоту (XXI) 69, которая легко отщепляет не только углекислоту,
но и синильную кислоту с образованием вещества, содержащего альде-
гидную группу (XXII), как это соответствует циангидриновым эфирам.
Это указывает на то, что углеродный атом Си, стоящий в ^-положении
к карбонильной группе в кольце С, связан с кислородом:
29*
452
X. Лекарственные вещества группы индола
В том же кольце G, где находится эфирный кислород, расположена
и двойная связь, обусловливающая непредельный характер стрихнина и
его способность к образованию дигидрострихнина (XXIII) 70 при ката-
литическом гидрировании над Pd.
При обработке стрихнина (VII) бромистоводородной кислотой проис-
ходит размыкание эфирного кольца 71, причем одновременно в С-цикле
образуется (за счет отщепления воды) новая двойная связь. При вос-
становлении полученного бромдезоксистрихнина (XXIV) цинковой пылью
образуется дезоксистрихнин (XXV), в котором гидрированием устано-
влено наличие двух двойных связей.
При расщеплении озоном дезоксистрихнина (XXV) выделен уксусный
.альдегид, что указывает на наличие группировки СН3—СН=:
Место связи ненасыщенного эфирного кольца с остальными кольцами
было установлено на основании изучения продуктов окислительного рас-
пада стрихнина и бруцина72.
На схеме 72 показаны два возможных направления окисления стрих-
нина: в то время как перманганат калия (в кислой среде) окисляет
стрихнин и бруцин в первую очередь по месту двойной связи (C2i—С22)
и изменяет F и G кольца структуры, не затрагивая ароматическое ядро
(А), хромовая кислота при окислении прежде всего разрушает именно
ароматическое ядро А и, соответственно, всю индольную систему, не за-
трагивая остальные кольца.
Стрихнин
453
СХЕМА 72
ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ РАСЩЕПЛЕНИЕ СТРИХНИНА И БРУЦИНА
R-OCH3 Бруцин
СО
I
СНОН
Стрихнине I
Бруцино ровая кислота
ЬГаОН
О—СН2-СООН
Е
HN
F
и
Апонуцин
(C15n20O2N2)
-но-сн2-соон
R
R
XXIX
'7°
СНОН
Стрихнинолон
XXIXa
Брунииолон
Бруцииолоновая кислота
НС1| НООС - CHj-C ООН
О
Для установления структуры кольца G особо важное значение при-
обрело перманганатное окисление стрихнина и бруцина. Перманганат
калия в растворе ацетона окисляет стрихнин в стрихниноновую кислоту
С21Нго06Ы2 (XXVI) 73. Окисление происходит по двойной связи (С21—С22)
и по метиленовой группе (С2о), соседней со вторым, не лактамным ато-
мом азота (Ni9). Образующаяся стрихниноновая кислота не обладает
основными свойствами, так как атом азота NJ9 в ней стал лактамным.
Эта кислота (XXVI) восстановлением кетогруппы (C2i) амальгамой нат-
рия превращается в стрихниноловую (XXVII), а последняя под влиянием
щелочи превращается (с отщеплением гликолевой кислоты) в стрихнин-
олон А (XXVIII). При более жестких условиях стрихнинолон А изоме-
ризуется (с переходом двойной связи) в стрихнинолон Б (XXIX), кото-
рый, в свою очередь, был превращен в стрихнинолон С (XXX) содер-
жащий двойную связь в том же положении, что и стрихнинолон А
454
X. Лекарственные вещества группы индола
(XXVIII) 7S, но имеющий иную пространственную структуру и являю-
щийся его эпимером.
Совершенно аналогичные превращения претерпевает бруцин (см.
схему 72), причем при последовательном окислении и гидролизе76 полу-
чаемого из него бруцинолона Б (XXIXa) происходит полное разрушение
лактамного кольца С: отщепляется малоновая кислота и образуется так
называемый курбин (XXXI).
Превращение бруцина в курбин выявляет характер колец С и F и
места присоединения эфирного кольца G (Ci2 и С21) к остальным коль-
цам системы.
Для установления структуры кольца F, содержащего третичный атом
азота (N19), были проведены обычные реакции расщепления азотистых
циклов: исчерпывающее метилирование77, гидрирование четвертичных
солей 78.
Наиболее ясные результаты реакция исчерпывающего метилирования
дала на продукте гидрирования стрихнина — дигидрострихнидине (XXXII)
(схема 73), так как наличие двойной связи в стрихнине значительно
усложняет весь процесс77. При термическом расщеплении четвертичного
основания (XXXIII) (X = ОН) процесс протекает очень сложно, так
как разрыв кольца может произойти по каждой из трех связей атома
азота Nig.
Из реакционной смеси удалось выделить два различных ненасыщен-
ных дезоснования: А (XXXIV) и D (XXXV), которые при последующем
двукратном исчерпывающем метилировании дали [через промежуточные
соединения: диметилдеснеострихнидин (XXXVI), диметилдесстрихнидин
D (XXXVII), диметилдес-бис-неострихнидин (XXXVIII)] одно и то
же вещество — дес-аза-стрихнидин (XXXIX), не содержащее атома азота
N19 (см. схему 73).
Рассмотренным трехступенчатым распадом дигидрострихнидина
(XXXII), а также различными другими методами было установлено, что
атом азота Nig входит одновременно в три цикла. С кольцом G он свя-
зан через одну метиленовую группу (С20), что вытекает из рассмотрен-
ных выше превращений стрихниноновой кислоты (XXVI); с атомом угле-
рода С7 в индольной системе он связан через две метиленовые группы
(Си, Cis), что подтверждается образованием триптамина [(XII), стр. 449]
и отсутствием реакций стрихнина на индольную группировку79.
Стрихнин
455
СХЕМА 73
ИСЧЕРПЫВАЮЩЕЕ МЕТИЛИРОВАНИЕ ДИГИДРОСТРИХНИДИНА
XXXIX
Третья связь третичного атома Nig направлена к одному из двух угле-
родных атомов, входящих в кольца D, Е и F; однако, как соединены ме-
жду собою эти атомы углерода, т. е. строение центральной части моле-
кулы стрихнина, оставалось еще неясным.
Из анализа элементарного состава стрихнина следует, что два из этих
трех колец должны быть шестичленными и одно пятичленным. На
основании различных реакций и сопоставлений разные авторы предпо-
лагали, что пятичленным является кольцо D, или Е, или F53> 80.
В 1945 г. 79181 удалось осуществить превращение стрихнина, убедительно
подтверждающее шестичленную структуру кольца F: стрихнинолон А
(XXVIII) был превращен в дигидрострихнинон (XL), который является
циклическим амидом а-кетокислоты. Этот лактам был подвергнут гидро-
456
X. Лекарственные вещества группы индола
лизу, и полученная а-кетокислота декарбоксилирована в альдегид (XLI).
Этот альдегид с метиловым или этиловым спиртами дал соединения,
которые не восстанавливались, но очень легко омылялись, что соответ-
ствовало свойствам альдегидоаммиачных эфиров (XLII)
Такое легкое образование циклических альдегидо-аммиачных эфиров
возможно только в том случае, если вновь образующееся кольцо Fa будет
пятичленным. Отсюда вытекает шестичленность кольца F, так как в ходе
превращений от стрихнинолона (XXVIII) к альдегиду (XLI) теряется
один атом углерода (С20) из этого кольца.
Приведенные превращения стрихнина и его производных, в совокуп-
ности со многими другими превращениями, убедительно подтверждают
почти всю структуру стрихнина, за исключением наиболее трудно доступ-
ной ее части — кольца D.
Прямым указанием на шестичленность кольца D является нахожде-
ние следов карбазола (XLIII) в продуктах щелочного плава 82 стрихнина,
а также в смеси веществ, образующихся при его перегонке над цинковой
пылью83:
I А IPH D J
'Ч/'4
NH Х/
хып
Но этот довод нельзя считать убедительным, так как в таких жестких
условиях возможны различные перегруппировки. Более обоснованные
доказательства шестичленности кольца D получены при изучении превра-
щений сопутствующего стрихнину алкалоида псевдострихнина С21Н220зХ2
(XLIV), содержащего на один атом кислорода больше, чем стрихнин.
Способность псевдострихнина к легкому восстановлению в стрихнин
(Zn + НС1 или HCOOH) 84, а также к превращению в М19-нитрозамин и
Nis-ацетильное производное, указывает на наличие в его структуре тауто-
мерной карбонильной системы:
\ I \ ।
>N—С-ОН >N-H С=О
/ 19 | / 19 |
Какой из трех углеродных атомов (Cis, Cis, С2о), связанных с третичным
атомом азота (Nig), является носителем оксигруппы, было установлено
при изучении реакции окисления стрихнина (VII) в псевдострихнин
Стрихнин
457
(XLIV) кислородом воздуха или перекисью водорода85> 86> 87. Образую-
щийся при этом псевдострихнин дает все те реакции, которыми было
подтверждено строение стрихнина, т. е. в псевдострихнине полностью со-
храняется структура стрихнина.
Данные из области химии а-аминокарбинолов дигидропиридинового
ряда указывают на исключительную легкость окисления группировки
—СН(ОН)—N<^ в группировку —СО—,N<^ . Изучение же псевдострих-
нина показало невозможность окисления его гидроксильной группы в
лактамный карбонил 88 без глубоких изменений в структуре.
Этот факт показывает, что в псевдострихнине гидроксильная группа
находится при третичном углеродном атоме Ci6, связанном с .Ni9 и рас-
положенным в кольце D:
Псевдострихнин ведет себя как карбиноламин (XLIVa), таутомерный с
кетоиминосоединением (XLIV6). Структура его была подтверждена мно-
гими превращениями 89-эз.
При окислении стрихнина (VII) в псевдострихнин (XLIV) удалось
выделить, помимо псевдострихнина, также и другие вещества, соответ-
ствующие различным стадиям окислительного процесса: стрихнин-N-
оксид (XLV), легко переходящий в псевдострихнин, и стрихнон (XLVI),.
являющийся продуктом дальнейшего окисления псевдострихнина.
Спектральным методом в стрихноне (XLVI) обнаружена ароматическая
индольная система (в отличие от дигидроиндольной — в стрихнине и
псевдострихнине). Этот факт, наряду с некоторыми другими данными,
подтверждает, что в структуре стрихнина ^-углеродный атом (С7) ин-
дольного ядра удален от атома азота, углеродные же атомы С^, С^, Сго
непосредственно с ним связаны.
Установление строения псевдострихнина (XLIV) и стрихнона (XLVI)
и изучение их превращений показывает, каким образом в молекуле стрих-
нина связаны атомы С?, CiB и Nj9 и подтверждает шестичленность кольца
D. а одновременно и пятичленность кольца Е.
Таким образом, строение стрихнина можно считать в настоящее
время почти полностью установленным. Однако окончательным подтвер-
ждением правильности принятой для стрихнина структурной формулы G
может явиться только полный синтез алкалоида.
Учитывая, что в настоящее время уже осуществлены синтезы таких
сложных многоядерных соединений, как эметин (стр. 271), морфин
458
X. Лекарственные вещества группы индола
(стр. 220), дигидролизергиновая кислота (стр. 463) и многих других при-
родных веществ, можно думать, что и проблема синтеза стрихнина также
будет решена в недалеком будущем. В последнее время уже появились
работы в этом направлении 98.
Следует отметить, что, наряду с установлением структуры стрихнина
(VII), в настоящее время установлено также строение сопутствующих
ему алкалоидов, которые оказались близкими друг другу по строению
веществами: бруцин является 2,3-диметоксистрихнином (XLVII), а- и
fi-колубрины— соответственно 3- и 2-метокоистрихнинами (XLVIIIa),
(XLVIII6), псевдострихнин (XLIV) и псевдобруцин (XLIX)—соответ-
ствующими 16-оксисоединениями, вомицин (C22H24O4N2) является, пови-
димому, 4-окси-М1э-метилпсевдострихнином (L):
vu
XLVU
XLVIIIa
XL Vine
АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ (ЭРГОАЛКАЛОИДЫ)
Спорынья, известная в медицине под названием Secale cornutum (ма-
точные рожки), является склероцием паразитирующего на ржи и других
злаках гриба Clavlceps purpurea (класс сумчатых грибов Ascomycetes,
семейство Нуросгеасеае). Она образуется в колосе злака вместо нор-
мального зерна и имеет вид трехгранных рожков темнофиолетового
цвета, длиной до 3—4 см, по внешнему виду напоминающих зерна.
Уже в средние века было установлено, что спорынья является при-
чиной массовых заболеваний так называемым эрготизмом (франц, ergot—
спорынья), возникающим при употреблении в пищу хлеба из ржаной
муки, зараженной спорыньей.
Различают два вида эрготизма — гангренозный (народное название — , антонов
или святой огонь"), характеризующийся гангреной, главным образом, конечностей,
с последующим их отмиранием, и конвульсивный (.злая корча"), характеризующийся
эпилептическими конвульсиями, контрактурами — сведением рук и ног и т. д. Тяжелые
формы этих двух типов заболевания нередко сопровождаются поражениями психики.
Эргоотравление наблюдается также у животных, поедающих рожь со спорыньей,
у них происходит омертвение ушей, хвоста и ног. Таким образом, очистка зерна от
спорыньи имеет очень важное значение.
С давних времен спорынья была также известна как средство, воз-
буждающее родовые схватки и останавливающее кровотечение после ро-
дов вследствие сокращения маточной мускулатуры. В начале XIX века
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды)
459
галеновые препараты спорыньи прочно вошли в медицину, главным об-
разом, в акушерско-гинекологическую практику, где они широко приме-
няются при различных кровотечениях, особенно послеродовых. В на-
стоящее время используются для приема во внутрь и для подкожных
инъекций экстракты спорыньи, очищенные от балластных примесей и
стандартизованные химическими и биологическими методами (Неогале-
ника), например, эрготин, секален ", корнусоль 100 и др. Содержание алка-
лоидов в этих выпускаемых для инъекций (в ампулах) препаратах соста-
вляет 0,025—0,05%. Помимо этих препаратов, в которых используется
активность всей суммы алкалоидов и других физиологически активных
веществ, содержащихся в спорынье, широко применяются также индиви-
дуализированные алкалоиды спорыньи: тартрат эрготамина (гинер-
ген) 101; этансульфонат эрготоксина (часто используемый в качестве
стандарта активности алкалоидов спорыньи), эргометрин (эргоновин,
эрготрат) — в виде малеата и гидракрилата.
Несмотря на то, что спорынья принадлежит к одному из низших бо-
танических видов, всестороннее изучение ее состава выявило чрезвычай-
ную его сложность. Из спорыньи выделено большое число разнообраз-
ных соединений белковой, углеводной и липоидной природы. Из нее по-
лучены эрготионеин, тирамин, гистамин, холин, простейшие амины,
жирные кислоты, эргостерин (превращающийся при облучении в вита-
мин D2) и другие вещества. Главным же действующим началом спо-
рыньи, обусловливающим ее специфическую физиологическую активность,
является группа химически родственных соединений, объединенных под
общим названием эргоалкалоиды 102. Содержание последних в спорынье 103
колеблется от 0,001 до 0,1—0,2% *. Установлено, что количественное со-
держание алкалоидов в спорынье сильно варьирует не только под влия-
нием географических и климатических факторов, условий сбора, сушки и
хранения, но также и в зависимости от расы грибка и природы растения-
хозяина.
Высокий уровень современного земледелия, исключающий заражение
посевов спорыньей, а также стремление получить богатые алкалоидами
штаммы спорыньи, стимулируют искусственное культивирование послед-
ней для медицинских целей. При этом, применяя селекционный метод
отбора, удается получить такие формы спорыньи, которые содержат до
0,3% и даже 0,7% алкалоидов 104.
Исследования в этой области весьма перспективны, и несомненно, что
в будущем потребность в медицинской спорынье будет покрываться,
главным образом, за счет именно такой — искусственно культивируемой
спорыньи.
Для количественного определения содержания алкалоидов в спорынье
разработано три типа методов:
1) химические, осуществляемые колориметрическим, весовым и объем-
ным путями 105;
2) физические — адсорбционно-спектрально-аналитические;
3) биологические, основанные на способности алкалоидов спорыньи
вызывать сокращение изолированной матки кролика (оценка произво-
дится в сравнении с действием гистамина) 10в, вызывать посинение (циа-
ноз и гангрену) петушиного гребня107 (так называемый токсический
принцип) и, наконец, антагонистически извращать действие адреналина
на матку кролика 108.
Для полной оценки терапевтических свойств спорыньи обычно ком-
бинируются химический и биологический методы.
* Согласно ОСТ 6632/22, содержание алкалоидов в спорынье, применяемой для
изготовления медицинских препаратов, должно быть не менее 0,05%.
460
X. Лекарственные вещества группы индола
Наиболее распространенный и удобный метод оценки спорыньи —
колориметрический. Этот метод основан на способности эргоалкалоидов
давать характерные цветные реакции индола: темносинее окрашивание с
n-диметиламинобензальдегидом109, пурпурно-синее окрашивание при
прибавлении концентрированной серной кислоты к раствору алкалоидов
в ледяной уксусной кислоте, содержащей следы хлорного железа110,
красное окрашивание с ванилином в серной кислоте и т. д.
Государственной VIII фармакопеей СССР официально принят коло-
риметрический способ с n-диметиламинобензальдегидом, подробно раз-
работанный С. М. Болотниковым и С. А. Носовицкой 1Н.
В настоящее время имеются и микрометоды определения алкалоидов
спорыньи, позволяющие оценивать содержание алкалоидов в отдельных
склероциях и даже их частях, что весьма важно для отбора высокоалка-
лоидоносных форм спорыньи 112.
Детальное изучение действующего начала спорыньи — эргоалкалои-
дов — завершилось в последние годы установлением химической при-
роды и строения этих своеобразных соединений, оказавшихся не только
сложными гетероциклическими производными, но одновременно и близ-
кими к белковому типу веществами.
В настоящее время известно 12 эргоалкалоидов, представленных в
табл. 57 в виде шести пар диастериоизомерных соединений; каждая пара
алкалоидов характеризуется общей эмпирической формулой, одинако-
вым аминокислотным составом продуктов распада (см. схему 77) и, на-
конец, возможностью взаимного превращения.
Таблица 57
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды) *
Т. пл. (с разл.) °C 1а15*61 н СНС18 Наззание Эмпирическая формула Наззание («18461 в СНС1, Т. пл. (с разл.) °C
Ряд левовращающих Ряд правовращающих
165—170 — 217° Эргокристин СдвНзвОвКб Эргокристинин (эрготинин) + 460° 239
213—214 — 192° Эрготамин СазНщОйЫз Эрготаминин 4-462° 252
212—214 — 226° Эргокриптин C81H41O5N5 Эргокриптинин 4-508° 240—242
190—200 — 226° Эргокорнин (эрготоксин) CaiHagOjNs Эргокорнинин 4-512° 228
228 — 193° Эргозин C30H87O5N5 Эргозинин 4-522° 228
159—163 — 160° Эргометрин (эргобазин) Эргометринин (эргобазинин) 4-520° 195—197
* Жирным шрифтом выделены алкалоиды, применяющиеся в медицине.
Все эти соединения представляют собой кристаллические, оптически
высокоактивные вещества со сходными спектрами поглощения в ультра-
фиолете (характерные максимумы при 3180 А и 2400 А) нз; водные рас-
творы их солей обладают интенсивной синей флуоресценцией.
Левовращающие алкалоиды могут быть превращены в правовращаю-
щие кипячением в спиртовом растворе едкого кали, обратная изомериза-
ция происходит обычно при воздействии спиртовым раствором фосфор-
ной кислоты или разведенным спиртовым раствором щелочи.
Левовращающие алкалоиды легче растворимы в органических рас-
творителях, чем их правовращающие изомеры, и отличаются способ-
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды)
461
ностью образовывать прочные комплексные соединения с растворите-
лями, а также со своими правовращающими изомерами. Например, экви-
молекулярный комплекс эрготамина и эрготаминина первоначально был
принят за индивидуальный алкалоид, названный сенсибамином. Анало-
гично этому, эквимолекулярное соединение эргозина с эргозинином из-
вестно под названием «эргоклавин».
Правовращающие алкалоиды обычно кристаллизуются вместе с рас-
творителем, отщепляя последний лишь при нагревании в высоком ва-
кууме (при 100°).
Эргометрин отличается от остальных алкалоидов хорошей раствори-
мостью в воде и очень малой — в хлороформе.
Левовращающие эргоалкалоиды уже в очень малых дозах (0,2—
0,5 мг) оказывают сильное действие на организм высших животных —
суживают сосуды, вызывают усиление и ускорение ритмических сокра-
щений матки и повышают ее тонус.
Правовращающие эргоалкалоиды обладают аналогичной по харак-
теру, но значительно более слабой активностью, практически это неактив-
ные вещества.
Основные исходные данные о строении эргоалкалоидов были полу-
чены при изучении их щелочного гидролиза. Последний приводит к обра-
зованию смеси аминокислот, специфических для каждой пары алкалои-
дов (см. схему 77); одновременно с этим образуется гетероциклическая
кислота состава Ci6Hi6O2N2, называемая при выделении из левовращаю-
щих алкалоидов лизергиновой [т. пл. 238°, [а]|° -}-40о (C5H5N)] ш, а из
правовращающих — изолизергиновой [т. пл. 218°, [а]д+281° (C5HsN)] *15.
Поскольку лизергиновая (или изолизергиновая) кислота является об-
щим продуктом распада для всех эргоалкалоидов, она может рассматри-
ваться как основной элемент их структуры.
Таким образом, задача выяснения строения эргоалкалоидов включает
три основных вопроса:
1. Установление структуры лизергиновой (и изолизергиновой) кис-
лоты.
2. Определение строения выделяемых аминокислот и других продук-
тов гидролиза.
3. Выяснение природы взаимосвязи продуктов распада.
Строение лизергиновой и изолизергиновой кислот
Лизергиновая и изолизергиновая кислоты, аналогично исходным эрго-
алкалоидам, дают все цветные реакции, характерные для производных
индола, не замещенных в положении 2 (см. стр. 460). Структура этих
кислот была выяснена путем детального изучения различных продуктов
их превращений. Исходя из данных, представленных на схеме 74, и це-
лого ряда других фактов ив-ив, в оСНОВу структуры лизергйновых кислот
(IV) положена тетрациклическая система (I), включающая индольное
(АВ), хинолиновое (CD) и нафталиновое (АС) ядра, получившая назва-
ние эрголин-, последний был получен синтетически 119.
462
X. Лекарственные вещества группы андола
Измерение величин констант основной диссоциации синтетически по-
лученного 119а 6-метилэрголина (декарбоксидигидролизергиновой кис-
лоты) (II) и дигидролизергиновой кислоты (IVa) показало, что карбо-
ксильная группа в последней находится в ^-положении по отношению к
N-метильной группе в кольце D121.
Интересным косвенным подтверждением этому является близость кон-
станты кислотной диссоциации дигидролизергиновой кислоты (pKi = 3,6)
к константе диссоциации р-аланина (pKi=3,6), в то время как pKi
а-аланина и других а-аминокислот равна в, среднем 2,3 102.
СХЕМА 74
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫ,
ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЕЕ СТРОЕНИЕ
N-Метилхииолин бетаии-(З)- Хинолин
5,6,7- трикарбоновая
кислота
4-Метилскатол
Важным этапом в установлении строения лизергиновой кислоты яви-
лось превращение ее в 6,8-диметилэрголин (схема 75, путь А), проходя-
щее через дигидролизергиновую кислоту, которая при сублимации пере-
группировывается (с последующим отщеплением воды) в ненасыщенный
лактон, восстановленный затем каталитически в насыщенный лактам, а
затем в 6,8-диметилэрголин.
Строение этого амина было подтверждено синтезом (схема 75, путь Б)
исходя из 3-метил-5,6-бензохинолин-7-карбоновой кислоты.
После нитрования и последующего восстановления этой кислоты по-
лучен лактам, хлорметилат которого при каталитическом гидрировании
пиридинового кольца над окисью платины превращен в тетрагидропро-
изводное, а последнее восстановлением при помощи натрия в спиртовом
растворе — в 6,8-диметилэрголин.
СХЕМА 75
Путь А12®
ПОЛУЧЕНИЕ 6,8-ДИМЕТИЛЭРГОЛИНА, ИСХОДЯ ИЗ ЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ПУТЬ А)
И СИНТЕТИЧЕСКИМ ПУТЕМ (ПУТЬ Б)
Сублимация
350°/2л«л<
IVa
Дигидролизергиновая
кислота
Ненасыщенный лактам
[H]/Pt >
[H]/(Na+ROH)
6,8-Диметнлэрголин
Путь Б1196
[H]/(Na+ROH)
HNOa >
Ре(ОН)2
3-Метил-5,6-бензо-
хиволин-7-карбоно-
вая кислота (а)
Лактам 3-метил-
5,6-бензохинолин-
3' -амино-7-карбо-
новой кислоты (б)
Nj-MeTH4-l,2,3,4-TeTpa-
гидропроизводное от (6)
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды) 463
464
X. Лекарственные вещества группы индола
Наконец, предложенная для лизергиновых кислот формула (IV) по-
лучила подтверждение при полном синтезе 122 дигидролизергиновых кис-
лот (схема 76).
СХЕМА 76
СИНТЕЗ ДИГИДРОЛИЗЕРГИНОВОЙ КИСЛОТЫ is2
Исходным веществом в синтезе дигидролизергиновых кислот (IVa)
является 3-аминонафтостирил (VI), получаемый из нафталевой кис-
лоты (V). Конденсацией соединения (VI) с этоксиметиленмалоновым
эфиром и последующей циклизацией азометинового производного был
получен лактам (VII), который последовательным восстановлением пре-
вращался в смесь рацемических стереоизомерных дигидронорлизергино-
вых кислот (VIII). Эту смесь удалось разделить посредством хромато-
графической адсорбции на окиси алюминия. Переход от dl-дигидронор-
лизергиновых кислот (VIII) к ^/-дигидролизергиновым кислотам (IVa)
осуществляется оригинальной перегруппировкой метиловых эфиров нор-
кислот (IX), протекающей при кратковременном (10 мин.) нагревании
их в высоком вакууме.
Расщепление рацемической дигидролизергиновой кислоты на оптиче-
ские антиподы достигается хроматографическим разделением йМ-дигидро-
лизергил-(—)-норэфедридов (XII), полученных конденсацией азида
(((-дигидролизергиновой кислоты (X) с (—) - норэфедрином (XI)122*.
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды)
465
rfZ-Дигидролизергиновая кислота (IVa)
Азид rfZ-дигидролизергиновой кислоты (X)
nh2 он
н-(!—cLc^h, (xi)
сн3 н
• 4*
(— )-Норэфедрид rfZ-дигидролизергиновой кислоты (XII)
Адсорбция
на ALO,
(— )-Норэфедрид (4- )-дигидро-
лизергиновой кислоты
(— )-Норэфедрид ( — )-дигидро-
лизергиновой кислоты
Гидролиз в спиртовом
растворе КОН
4-
()-Дигидролизер- (— )-Дигидролизер-
гиновая кислота типовая кислота
Характер изомерных взаимоотношений лизергиновой и изолизергино-
вой кислот (IV) выясняется при изучении общего для обеих кислот лак-
тама (XIII), образующегося при обработке последних уксусным ангид-
ридом 123:
-н3о
хш
Исследование спектров поглощения (в ультрафиолетовой части
спектра) лизергиновой кислоты (IV) 118 и лактама (XIII) 123 показало,
что эти соединения содержат непрерывную цепь конъюгированных двой-
ных связей. Поэтому единственным возможным положением для двой-
ной связи лизергиновых кислот является Д9.
Лактам (XIII) имеет лишь один центр асимметрии (при С5) и по-
лучается в качестве единственного продукта, независимо от того, исхо-
дят ли из лизергиновой или изолизергиновой кислоты. Это значит, что
исходные кислоты обладают одной и той же конфигурацией при С5 и
различаются как зеркальные изомеры при асимметрическом центре Се,
уничтожившемся в ходе реакции.
Иначе говоря, лизергиновая и изолизергиновая кислоты, а следова-
тельно, и все эргоалкалоиды, попарно являются диастереоизомерами.
30 Эм. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Гояхин
466
X. Лекарственные вещества группы индола
Лизергиновая и изолизергиновая кислоты (IV), а также их амиды 115—
эргин и изоэргин (XIV), аналогично исходным эргоалкалоидам (XV),
способны к взаимному превращению под влиянием спиртовой щелочи
(см. стр. 460).
R'= —СООН (IV)
—CONHa (XIV)
—CONHR (XV)
В то же время соответствующие кислотам амины (XVI) 124, уре-
таны 125 и спирты — лизерголы (XVII) 126 не способны к такой изоме-
ризации.
Исходя из этого, механизм указанного взаимопревращения может
быть объяснен с допущением промежуточной стадии образования соот-
ветствующего энола (XVIII) 123. Соединения XVI—XVII, не способные к
образованию энольных форм, не могут быть взаимно изомеризованы.
Лизергиновая кислота
и ее производные *
XVIII
Изолизергиновая кислота
и ее производные •
Отсутствие способности к взаимному превращению у дигидролизер-
гиновых кислот является косвенным указанием на положение двойной
связи Д9, так как только в этом случае может образоваться конъюгиро-
ванная система непредельных связей энола (XVIII).
♦ Абсолютное расположение заместителей при Cs неизвестно.
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды')
467
Полипептидная часть молекулы эргоалкалоидов
При щелочном гидролизе простейшей пары эргоалкалоидов эргомет-
рин — эргометринин было получено лишь два компонента: лизергиновая
или изолизергиновая кислоты (IV) и Л(+)-Р-аминопропанол (XIX) *.
Поскольку это находится в полном соответствии с эмпирической форму-
лой рассматриваемых эргоалкалоидов, для них было предложено строе-
ние 8-пропаноламидов лизергиновых кислот (XV).
Наличие амидной связи и правильность предложенной структуры
(XV) полностью подтвердились синтезом этой пары алкалоидов, осуще-
ствленным исходя из азида лизергиновой и изолизергиновой кислоты
(Ха) и А(+)-|3-аминопропанола (XIX):
В настоящее время осуществлен синтез восьми изомеров эргометрина
(эргобазина); все изомеры выделены в кристаллическом виде (см.
рис. 5).
Установленный таким образом амидный характер связи лизергиновой
кислоты с аминокислотной частью молекулы алкалоида оказался харак-
терным для всех алкалоидов этого ряда.
Щелочный гидролиз 130 эргоалкалоидов приводит к образованию ряда
аминокислот (XX) и (XXI), а также кетокислот (XXIII), образующихся
из нестойких а-амино-а-оксикислот (XXII) 132 (см. схему 77 и таблицу
при ней).
Эти продукты распада соединены друг с другом амидной связью, об-
разуя циклическую полипептидную систему. Характер этой системы вы-
является при изучении продуктов пиролиза эргоалкалоидов в высоком
вакууме: кетокислот (XXIII) и дикетопиперазинов (XXIV), а главное —
продуктов гидрирования эргоалкалоидов литийалюминийгидридом: ами-
ноалкоголей (XXVI), пиперазинов (XXV) и замещенных пиперазинов —
полиаминов (XXVII).
* В данном случае L(+) р-аминопропанол следует рассматривать как продукт
восстановления аминокислоты аланииа.
30*
468
X. Лекарственные вещества группы индола
СХЕМА 71
РАСПАД ЭРГОАЛКАЛОИДОВ ____
Щелочной
гидролиз R_COOH +
IVa
R'
H2N—С—ОН
СООН_
I Iхх
HOOCZ\/
+
HNH СООН
XXI
R"
XXII
-NH
Чигидроэргоалкалоиды * »
R'
—R—СН2—NHr—CH +
Х™ iHsOH
СН2—СН2
I I
сн сн2
ОС^ ''n'7
I I
HN СО
ХСН XXIV
I
R"
ГН]
LIA1H,
[Н] ЫА1Н4
R'
—>R—СН2—NH—СН
СН2—N
XXVII
N
R"
Исходные алкалоиды R' R" Продукты щелочного гидролиза [кроме I-пролина (XX), аммиака и дигидролнзерги- нсвой кислоты (IVa)]
XXI XXIII
Эргокристин /СНа —СН< —СН2— А-Фенилаланин Диметилпировино-
'СНз градная кислота
Эрготамин -СН3 —сн2— /.-Фенилаланин Пировиноградная
кислота
/СН3 /СНз £-Лейцин
Эргокриптин —сн< —СН2—СН< Диметилпировино-
хсн3 "CIHg градная кислота
/СН3 /СНз
Эргокорнин -сн< ХСН3 —сн< ^СНд £-Валин То же
Эргозин -СНз /СН3 —сн2-сн< ^СНд А-Лейцин Пировиноградная кислота
* Дигидроэргоалкалоиды образуются при каталитическом восстановлении эргоалкалоидов, полноспмо
сохраняя структуру последних 1Ч-
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды}
469
Строение выделенных при распаде эргоалкалоидов веществ, как
амино- и кетокислот (XX), (XXI), (XXIII), так и дикетопиперазинов
(XXIV), пиперазинов (XXV), (XXVII) и аминоалкоголей (XXVI) под-
тверждено синтезом 131. Путь синтеза дикетопиперазинов (XXIV) [исходя
из общего для всех них L-пролина (XX) и соответствующих аминокислот
(XXI), а также пиперазинов (XXV)] показан на схеме 77.
Следует отметить, что приведенная структура аминокислотной ча-
сти эргоалкалоидов, характеризуя природу связи полипептидных цепей,
в некоторой части способствует также выяснению строения протеинов.
Здесь имеет место простейший пример такой! связи аминокислотных
остатков, когда соседние пептидные цепи образуют кольчатые группи-
ровки 13й.
Получение полиаминов (XXVII) характеризуется схемой 78.
СХЕМА 78
СИНТЕЗ ПОЛИАМИНОВ. ОБРАЗУЮЩИХСЯ ПРИ РАСПАДЕ
ЭРГОАЛКАЛОИДОВ
R' R'
+ HoN—СН-------> R—СО—NH—СН
| | 6) NaNO.(H-)
СООСН3 СООСНц
R'
I
!—СН -
I
CON3
Н2С---СН2
НС си,
НзС74:/
HN СН2
\н
I
R"
XXV
R'
СО—NH—СН
। i ‘7
ОС-----N
R"
[Н]
LiAlH.
Учитывая все имеющиеся в настоящее время данные, структура эрго-
алкалоидов может быть представлена следующими формулами
(табл. 58).
Структура эргоалкалоидов
Таблица 58
Ряд «евовращающих
алкалоидов
R
H^.CONH-
С~~>СНз
Qrf
(Остаток амида
лизергиновой кислоты)
Общая структурная
формула
Ряд правовращающих
алкалоидов
R
(Остаток амида
изолнзергиновой кислоты)
H3CX >СН3
Эргокристин
Эрготамин
Эргокрнптин
Эргокристиним
(эрготинин)
Эрготаминин
Эргокриптинин
I
I
НзС СН3
НС НО I--1
Эргокорнин
(эрготоксин)
Эргокорнинин
Эргозин
Эргометрин
(эргобазнн)
сн.
*1 ’
R—СН—CHjOH
Эргозинин
Эргометрнннн
(эргобазинин)
Алкалоиды спорыньи (эргоалкалоиды)
471
Строение и физиологическая активность эргоалкалоидов
и их синтетических аналогов
Высокая физиологическая активность левовращающих эргоалкалои-
дов и почти полное отсутствие активности правовращающих изомеров
указывает на тесную взаимосвязь между стерической конфигурацией мо-
лекулы и степенью физиологической активности. В соответствии с этим
лизергиновая кислота, обладающая слабым эргоподобным действием
(‘/го активности эрготамина), физиологически активнее изолизергиновой
кислоты; аналогичное соотношение активности наблюдается и между со-
ответствующими амидами кислот, которые по силе своего действия уже
приближаются к алкалоидам 133.
Установлена также зависимость активности соединений этого класса
от оптической изомерии — активными соединениями являются лишь про-
изводные (+)-лизергиновой кислоты (к их числу относятся все природ-
ные алкалоиды), в то время как производные (—)-формы (полученные
синтетически) оказались неактивными 128 (см. табл. 59).
Характерно также, что гидрирование гетероциклической части моле-
кул эргоалкалоидов резко снижает силу их действия на гладкую муску-
латуру; одновременно уменьшается и токсичность 128а.
Многостороннее действие эргоалкалоидов на организм млекопитаю-
щих проявляется главным образом в двух направлениях |34:
а) сокращающее действие на гладкую мускулатуру (матка, кровенос-
ные сосуды, зрачок и пр.);
б) угнетение симпатических функций вегетативной нервной системы—
симпатолитическое действие (антагонистическое по отношению к адре-
налину) (см. стр. 45).
Терапевтическая оценка эргоалкалоидов основана, главным образом,
на их действии на матку, причем практическое применение в медицине
имеют эрготамин, эрготоксин и эргометрин. Наиболее активным в этом
отношении является эргометрин, который по способности вызывать со-
кращение матки примерно вдвое превосходит эрготоксин и эрготамин.
Одновременно он в 3—4 раза менее токсичен, чем последние. Симпато-
литический эффект у эргометрина выражен слабо. Из-за отсутствия со-
судосуживающего действия он не может определяться по посинению
гребня петуха; эргометрин также не является антагонистом адреналина.
Все эти отличительные черты активности эргометрина объясняются
тем, что в его структуре лизергиновая кислота связана с простым амино-
алкоголем— (+)-аминопропанолом, в то время как у всех других эрго-
алкалоидов — с полипептидной цепочкой (см. табл. 58).
Сравнительная оценка активности двух других практически важных
эргоалкалоидов — эрготоксина и эрготамина показала отсутствие раз-
ницы в их действии на матку, но по токсическому действию, в частно-
сти — по способности вызывать гангрену гребня петуха, эрготоксин в
2—3 раза активнее эрготамина.
По симпатолитическому действию наиболее активным является эрго-
токсин, в сравнении с которым активность остальных алкалоидов ха-
рактеризуется следующими данными 133:
Эрготоксин..........1 Эргозин.........1,9
Эрготамин...........0,8 Эргозинин . . . 0,033
Эргокристин.........0,75 Эргометрин . . . Очень слабая
Симпатолитическое действие эргоалкалоидов наиболее характерно
проявляется в их способности парализовать сокращение матки, вызван-
472
X. Лекарственные вещества группы индола
ное адреналином, и извращать действие последнего. Так, если изолиро-
ванную матку кролика предварительно обработать одним из эргоалкалои-
дов (кроме эргометрина), то при последующем воздействии адреналином
матка не только не сокращается, а, наоборот, — расслабляется 108. Это
явление положено в основу распространенного метода биологической
оценки спорыньи и ее алкалоидов.
Определенный интерес представляют неожиданные результаты, полу-
ченные при испытании активности сенсибамина. Являясь молекулярным
комплексом эрготамина и слабо активного эрготаминина, сенсибамин
должен был бы обладать только половинной (или несколько большей)
активностью эрготамина, между тем, при испытаниях на изолированной
матке и гребне петуха, он не уступал по активности эрготамину.
Различие в характере действия эргометрина и остальных эргоалкалои-
дов, а также различие в силе и специфичности действия отдельных
алкалоидов, указывает на значительную роль полипептидной части моле-
кулы эргоалкалоидов в проявляемом ими физиологическом действии.
Благодаря этому представляет большой практический и научный интерес
синтез различных амидных производных лизергиновой кислоты с целью
изыскания новых лекарственных веществ. В настоящее время известно
довольно значительное число таких N-замешенных амидов лизергино-
вой и изолнзергиновой кислот, некоторые из которых обладают высокой
активностью ,28. Наиболее интересные из этих соединений представлены
в табл. 59.
Таблица 59
Активность эргометрина и синтетических эргоподобиых соединений 1а8
Вещества Мц Активность на матке кролика
Изомеры эргометрина
1 (4-)-Лизергил — L (4-)-₽-пропаноламид (—эргометрин) . 4-90° 1,0
2 (—)-Лизергил-£) (—)ф-пропаноламид (—эргометрин) . . — 89° 0,0
3 (+)-Лизергил-£) (—)-₽-пропаноламид — 11° 1,0
4 (-—)-Лизергил-£ (+)-₽-пропаноламид 4- 10° —
5 Те же варианты с изолнзергиновой кислотой (эрго-
метринины) — ~0,0
Гомологи и аналоги эргометрина
6 (4-)-Лизергил-диэтиламид 4-30° 0,7
7 (+)-Лизергил-этаноламид (норэргометрин) — 10° 0,3
8 (+)-Лизергил-диэтиламиноэтаноламид — 16° 0,3
9 (+)-Лизергил-диэтиламиноэтиламид —- до 0,05
10 (+)-Лизергилф-пропандполамид 4-55° 0,7
11 (+)-Лизергил-(+)-₽-бутаноламид (метилэргометрин) . . — 45° 1,3
12 (+)-Лизергил-(+)ф-4-метилпентаноламид (изопропил-
эргометрин) — 38° 0,3
Фенилэргометрины
13 (+)-Лизергил-(4-)-норэфедрид 4-14° до 0,05
14 (+)-Лизергил-(—)-норэфедрид — 17° 1,0
15 (—)-Лизергил-(—)-порэфедрид — 16° 0,0
16 (+)-Лизергил-(4-)-нор-1)-эфедрид 4-27° 0,4
Литература
473
Строение эргометрина и его производных показано в табл. 59а.
Таблица 59а
сн2он
R—CONH-CH
tin,
Эргометрин (1)
СН3
с!нон
R-CONH—СН
(!н3
Метилэргометрнн (11)
I
н-с-он
R—CONH—С—СНЭ
I
н
Норэфедрид
лизергиновой кислоты
Нор-ф-эфедрид
лизергиновой кислоты
Стереоизомерные фенилэргометрнны (13—16)
Полученный синтетическим путем гомолог эргометрина (-ф)-лизергил-
(+)-^-бутаноламид (метилэргометрин), по клиническим данным, дей-
ствует на матку в Р/г—2 раза сильнее, чем эргометрин, и по продолжи-
тельности действия занимает среднее положение между длительно дей-
ствующим эрготамином и непродолжительно действующим эргометрином.
В последнее время синтезирован также ряд более сложных N-заме-
щенных эргинов и дигидроэргинов с использованием различных амино-
кислот и синтетических дипептидов 135. Многие из полученных соединений
обладают сильным действием на матку, однако подробных данных об их
активности в литературе пока не имеется.
Несомненно, дальнейшие исследования в этой области с широким
модифицированием структуры получаемых аналогов эргоалкалоидов
должны привести к новым интересным лекарственным соединениям.
ЛИТЕРАТУРА
Группа индола
1. Обзор: Van Order, Lindwall, Chem. Rev., 1942, 30, 69—96; Новые данные
относительно механизма реакции образования индольной системы (реакции
Фишера) см.: Carlin и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 990, 1077.
2. S w а п и др., J. Chem. Soc. 1946, 617; 1949, 1720; 1950, 1534; Janot, Goutarel,
Lettir, Amin, Prelog, Bull. Soc. Chim. France, 1952, 1085; Le Hir,
Goutarel, Janot, там же, 1952, 1091.
3. Фармацевтические препараты (справочник), ОНТИ, 1934.
4. Prelog и др., Helv. Chem. Acta, 1951, 34, 1207.
5. Bader, Schwarz, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 1594.
6. Prelog, Taylor и др., Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 150, 164.
7. S t e d m а п, В a r g e r, J. Chem. Soc., 1925, 127, 247.
8. Lespagnol, Aspects de la chimie des medicaments, Paris, 1949; см. также:
Stoll и др., Helv. Chem. Acta, 1950, 33, 2254, 2257.
9. Hahn и др., Ber., 1934, 67, 2031; 1938, 71, 2192; Ann., 1935, 529, 123.
10. Литература no 1940 r. cm: Walden, Geschichte der organischen Chemie, Berlin,
1941 (стр. 892—906); Woodward, Nature, 1948, 162, 155.
11. KSgl и др., Z. physiol. Chem., 1934, 225, 217; 1935, 226. 235.
12. H. Г. Холодный, Фитогормоны, Изд. АН УССР, Киев, 1939; П. Б о с е й н-И е с ей,
Ростовые гормоны растений (под ред. Н. А. Максимова), Биомедгиз, 1938;
Н. А. Максимов (обзор), Успехи совр. биол., 1946, 22, 161; Н. А. М а к с и-
мов, Р. X. Турецкая, Применение гетероауксина и других синтетических
ростовых веществ для укоренения черенков, Изд. АН СССР, 1947; 1О. В. Рак и-
тин, Применение ростовых веществ в растениеводстве, Изд. АН СССР, 1947.
13. С. И. Эльяшев, Архив биологических наук, 1940, 57, № 2—3 114.
Эзерин
14. М. П етржкевич, О калабарском бобе и физиостигмине, Диссертация, С.-Петер-
бург. 1866; Job st, Hesse, Jahresberlchte, 1864, 454; Ann., 1864, 129, 115; 1867..
141, 913; Vee, Jahresbericht, 1865, 456.
474
X. Лекарственные вещества группы индола
15. Sal way, J. Chem. Soc., 1911, 99, 2148 (лабораторный метод выделения и разде-
ления пяти алкалоидов); Polonovski, Bull., 1915, 17, 244; 1917, 21, 191; 1918,
23, 215, 217.
16. Метод производства эзернна: ГО. Ш в и ц е р, Производство химико-фармацевти-
ческих препаратов, Госхимтехиздат, 1934; Chemnitius, J. prakt. Chem., 1927,
116, 59; см. также 15.
17. Ehrenberg, Verh. Ges. Deut. Natur. Aerzte, 1893, 11, 102; Sal way, J. Chem.
Soc., 1912, 101, 978; E111 s, J. Pharm. Exp. Ther., 1943, 79, 364.
18. Государственная фармакопея, VIII изд., Медгиз, 1952; А. Ч е р к е с, Справочник по фар-
макотерапии, Медгиз, 1946; Фармацевтические препараты (справочник), ОНТИ, 1934.
19. Р о 1 о п о v s k 1, Bull., 1893, 9, 1008; 1916, 10, 24.
20. S t г a u s, Ann., 1913, 401, 350; 1914, 406, 332.
21. Stedman, J. Chem. Soc., 1924, 125, 1373.
22. S p a t h, Brunner, Ber., 1925, 58, 518.
23. Polonovski, Compt. rend., 1924, 178, 2078; Bull. Soc. Chim., 1918, 23, 335; 1923,
33, 969; 1925, 37, 744; см. также
24. Robinson, King и др., J. Chem. Soc., 1932, 134, 298, 304, 321.
25. Robinson с сотр., J. Chem. Soc., 1933, 270, 1472, 1475; 1934, 1416.
26. Hoshino с сотр.. Ann., 1933, 500, 35; 1935, 516, 76, 81; Proc. Imp. Acad. (Tokyo),
1932, 8, 171; 1933, 10, 99, 564.
27. Hoshino, Kobayashi, Ann., 1935,520,11; Proc. Imp. Acad. (Tokyo), 1935,11,192.
27a. Kobayashi Ann., 1938,536,143; Proc. Imp. Acad. (Tokyo), 1935,11, 416.
28. King, Robinson, J. Chem. Soc., 1932, 134, 1433.
29. Julian и др., J. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 1797; 1935, 57, 539,
30. J u 1 i a n, J. Am. Chem. Soc., 1935, 57, 563; 1935, 57, 755.
31. Can ton i, Loewi, J. Pharm. Exp. Ther., 1944, 81, 67; Eadie, J. Biol. Chem.,
1942, 146, 85.
31a. Heim, Am elung, Arch. Exp. Path. u. Pharm., 1949, 207, 477.
32. Научная сессия, посвященная проблемам физиологического учения акад. И. П. Пав-
лова (стенографический отчет), Изд. АН СССР, 1950; Г. Н Сорохтин, Сов.
мед., 1947, И, 32; О. П. М и н у т-С о р о хт и н а, Физиол. журн. СССР, 1949, 35,
(4), 400; Л. М. Модель, Проблемы туберкулеза, 1948,№ 5; Бюлл. Ин-та
туб. АМН СССР; см. также 361 39.
33. Stedman, Biochem. J.. 1926, 20, 719.
34. Stedman и др., Biochem, J. 1929, 23, 17; J. Chem. Soc., 1929, 609.
34a. Stedman и др., Am. J Physiol., 1929, 90, 528; J. Pharm. Exp. Then, 1931, 41, 259.
35. Macdonald, Easson, Stedman, J. Chem. Soc., 1932, 134, 2513; Biochem. J.,
1933, 27, 1257.
36. M. Д. M а ш к о в с к и й, Справочник о новых лекарственных препаратах, Медгиз,
1948; В. А. Пр ом то в, Вести, офталм., 1943, 22, (3), 33; 1944, (23) 2. 45,
Fraser и др., Lancet, 1934, 942; Leiner, D. m. W., 1931, 48; см. также 39-
37. A esc h lima nn, Reinert, J. Pharm. Exp. Ther., 1931, 43, 413; Chem. a. Ind.,
1935, 54, 135; Schwetzer, Wright, J. Physiol., 1937, 89, 165.
38. Б. P. Б о б p а н с к и й, И. M. Э к e p, ЖПХ, 1941, 14, 524.
39. Н. И. Г р а щенков, Межнейронные аппараты связи — синапсы и их роль в физио-
логии и паталогии, Изд. АН БССР, Минск, 1948; Я. А. Ратнер, Госпитальное дело,
1942, 10, 40; Л. Б. П е р е л ь м а и, Сов. мед., 1946, 8—9, 33; см. также 36.
40. Т. Ф. Данкова, Диссертация, МИТХТ им. Ломоносова, 1947.
41. М. Н. Колосов, Диссертация, МИТХТ им. Ломоносова, 1951.
42. Stedman, J. Chem. Soc., 1931, 1126.
43. Stevens и др., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 308; 1947, 69, 3086.
44. Haworth, J. Chem. Soc., 1947, 182, 191.
Стрихнин
45. Обзоры: Huis gen, Angew. Chem., 1950, 62, N 22, 527; Holmes, в кн. The
Alkaloids, т. I, стр. 376; т. II, стр. 513.’N. Y., 1952; В oit, в кн. Fortschritte der Aika-
loidchemie, Berlin, 1950, стр. 1933.
46. Regnault, Ann., 1838, 26, 17; Tafel и др., Ann., 1891, 264, 33.
47. Claus, Glass n er, Ben, 1884, 14, 773.
48. Regnault, Ann., 1838, 26, 10.
49. Shenstone и др., J. Chem. Soc., 1883, 43, 101.
50. Ю. Ш в и ц e p, Производство химико-фармацевтических препаратов (перевод
с нем. под. ред. В. М. Родионова), Госхимтехиздат, 1934; Chemnitius, Chem.'
Ztg„ 1926, 50, 845 (ЖХП СССР, 1927, № 4, 368); Watson, Sen, J. Indian
Chem. Soc., 3, 397; Volck, ам. пат. 1548566 (Brit. Chem. Abstn, 1925, B. 828).
51. Wieland, О er tel, Ann., 1929,469, 193.
Литература
475
52. Warnat с сотр., Helv. Chim. Acta, 1931, 14, 997.
53. Robinson, Experientia, 1946, 2, 28; Nature, 1946, 157, 438; J. Chem. Soc., 1946, 903.
54. Tafel, Ann., 1898, 301, 285.
55. Tafel, Ann., 1891, 264, 33; 1892, 268, 229.
56. Goldschmidt, Ber., 1882, 15, 1977.
57. Menon, Perkin и др., J. Chem. Soc., 1930, 842.
58. Sidd equi, Proc. Indian Acad. Sci., 1940, 11, 268 (C. A., 1940, 34, 6295;;Tafel,
Ann., 1898, 301, 285.
59. Robinson и др., J. Chem. Soc., 1931, 773; 1932, 780; 1933, 486.
60. Cl emo, J. Chem. Soc., 1936, 1695.
61. Kotane, Proc. Imp. Acad. Tokyo, 1936, 12, 99 (C. A., 1936, 30, 7574).
62. T a f e 1, Ber., 1900, 33, 2209; Ann., 1898, 301, 285; Oxford, P er к in и др., J. Chem.
Soc., 1927, 2389; Holmes, Robinson, J. Chem. Soc., 1939, 603.
63. Wieland, Ann., 1940, 545, 72; W i e 1 a n d, J e n n e n, Ann., 1940, 545, 86.
64. Prelog, Kocor и др., Helv. Chim. Acta., 1949, 32, 1052.
65. P e г к i n, Robinson, J. Chem. Soc., 1929, 964.
66. Briggs, Openshaw и др„ J. Chem. Soc., 1946, 903.
67. Prelog, Kocor и др., Helv Chim. Acta, 1948, 31, 237.
68. W i e 1 a n d, S u m 1 i c h, Ann., 1932, 494, 191.
69. Wieland, Haziro, Ann., 1933, 506, 60; 507, 82; 1937, 531, 268.
70. Oxford, Perkin и др., J. Chem. Soc., 1927, 2389.
71. Fupnote, Wieland, Ann,, 1940, 545, 99; Leuchs, Schulze, Ber., 1942, 75,
573 1522
72. L e u'ch s, Ber., 1968, 41 1711; 1909, 42, 770, 2494, 3703; 1910, 43, 2417; 1912, 45, 201.
73. L e u c h s и др., Ber., 1 913, 46, 3693.
74. Leuchs и др., Ber., 1919, 52, 1443.
75. Leuchs и др., Ber., 1935, 68, 1061; P r e 1 оg, S z p i 1 f оge 1, Helv. Chim. Acta,
1945, 28, 1669.
76. Leuchs, Peirce, Ber., 1912, 45, 2653.
77. Achmatowicz, Robinson, J. Chem. Soc.. 1934, 581; 1938,1467, 1472, 1483.
78. Perkin, Robinson, J. Chem. Soc., 1932, 1239; 1934,574.
79. R о b i n s о n, M e n i n, J. Chem. Soc., 1932, 780, 23050; 1935, 935; 1939, 603; Ber.,
1932, 65, 1230; 1939, 72, 79.
80. Holmes, Openshaw и др., J. Chem. Soc., 1946, 908.
81. Prelog, Experientia, 1945, 1, 197; Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 1669.
82. L о e b i s c h, S c h о о p, Monatsh. Chem., 1886, 7, 609.
83. Loebisch, Molfatti, Monatsh. Chem., 1888, 9, 626.
84. В 1 о u n t, Robinson, J. Chem. Soc., 1932, 2305; Leuchs и др., Ber., 1943, 76,
1065; 1944, 77, 465.
85. Woodward и др., J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 2250.
86. Leuchs, Tuschau и др., Ber., 1944, 77, 403.
87. Robinson, J. Chem. Soc., 1948, 703.
88. Prelog, Kocor, Helv. Chim. Acta, 1947, 30,359.
89. W a r n о t, Helv. Chim. Acta, 1931, 14, 997.
90. Leuchs и др., Ber., 1942, 75, 168, 921; 1943, 76, 1065; 1944, 77, 465; J. Chem.
Soc., 1948, 951.
91. L euch s и др., Ber., 1937, 70, 1543, 2369; 1940, 73, 731, 885.
92. F r e u n d, Speyer, Ber., 1911, 44, 2339.
93. В a i 1 e y, Robinson, J. Chem. Soc., 1948, 703.
94. Robinson, Schdpf, Geschichtc der organischen Chemie, Berlin, 1941, 892,
95. Hahn и др., Ber., 1937, 67, 2031; 1938, 74, 2192; Ann., 1935, 520, 123.
96. Woodward, Nature, 1948, 162, 155.
97. Go u tar el, J a not, Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 150.
9a Robinson, Saxton, J. Chem. Soc., 1950, 3136; 1952, 976 (C„ 1953, № 7, 1017).
Эргоалкалоиды
99. H. В. Прокофьев, С. Д. Шапиро, Жури. мед. пром. СССР, 1949, 1, 33;
М. Я. Тропп, Фарм. журн., 1935,3, 22; Фармакология и токсикология, 1938,2, 26;
Бюлл. ВХО им. Менделеева, 1939, 11—12, 35; Государственная фармакопея СССР,
VIII изд., Медгиз, 1952; Фармацевтические препараты (справочник), ОНТИ, 1934.
100. Е. Ю. Ш а с с, Новые лекарственные средства, Изд. АМН СССР, 1951.
101. Stoll, Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 1283—1308.
102. Обзор: E. С. Заболотная, Алкалоиды спорыньи. Труды Всесоюзного научно-
исследовательского института лекарственных растений, вып. X, 189, Медгиз,
1950.
103. И. А. Муравьев, Н. А. Суворова, Фармация и фармакология 1937,10,
23; М. Я. Тропп, Фармация. 1938, 5, 22; С. Е. 3 е м л и н с к и й, Информацион-
ный бюллетень ВИЛАР, 1930, 3, 4; Е. Ю. Шасс, Фарм. журн., 1933, И—12.
476
X. Лекарственные вещества группы индола
29; Е. Ю. Шасс, Б. Д. Куликовский, ХФЖ., 1929, 17, 9; Б. П. Караку-
ли н, Природа, 1938, № 7—8, 124, см. также 102, ш.
104. Н. А. Маса л а б, Методы паразитного культивирования спорыньи для медицин-
ских целей, Медгиз, 1941; van-Вёкёзу, Blochem. Ztschr., 1939, 302, 187;
1940, 303, 368; Вег. Ungarn. pharm. Ges., 1943, 19, 424 (C. A., 1946, 40, 6211);
Hecht, Pharm. Acta Helv., 1944, 19, 112, 118, 317; Stoll, Experientia, 1945, 1,
250; Saha, Nature, 1945, 156, 363, Baldacci, Farmaco Sci. e. tec., 1946, 1, 110,
187 (C. A., 1946, 40, 6550, 6668); Lewis, ам. пат. 2402902.
105. Сравнительная оценка методов: А. Д. Розенфельд иГ. Ю. Тропп, Фарм.
журн., 1933, 6, 159—164; см. также №; Г. К об я к, ХФЖ, 1928, 6, 5; 1928, 8, 5;
В. Езерская, Труды Лен. НИХФИ, 1936, II, 145.
106. Государственная фармакопея СССР, VII изд., Биомедгиз, 1937.
107. М о г и л ь с к и н и Могильская, Биологическая оценка лекарственных ве-
ществ, Медгиз, 1938, стр. 245.
108. Barger, Dale, Biochem. J., 1907, 2, 240; Broom, Clark, J. pharm. a. exp.
then, 1923, 22, 59.
109. van U r k, Pharm. Weekbl., 1929, 66, 473.
110. Smith, Public Health Reports, 1930, 45, 1466.
111. С. M. Болотников, С. А. Носовицкая, Фармация, 1945, 4, 28; см. также:
Государственная фармакопея, VIII изд., Медгиз. 1952.
112. Е. С. Заболотная, А. Н. Зингерман, Труды ВИЛАР, вып. 10, 175,
Медгиз, 1950; van Bekesy, Biochem. Ztschr., 1939, 302, (1—2), 189; M. Я. Т р о п п.
Фарм. журн., 1934, 6, 7.
ИЗ. Наг mem a, Pharm. Weekbl., 1928,65, 1114.
114. W а 11 е г, J а к о b s, G г а 1 g, J. Biol. Chem., 1934, 104, 547.
115. Smith, Tim mis, J. Chem. Soc., 1932, 763, 1543; 1934, 674.
115a. Smith, Timmis, 1936, 1166, 1440; 1937,396.
116. Walter, Jacobs, Graig, J. Biol. Chem., 1934, 106, 393; 1936, 115, 227.
117. Stoll, Hofmann, Petrzilka, Helv. Chim. Acta, 1943, 26, 2070; 1946, 29. 635.
118. W a 11 e r, J а с о b s, Graig, Science, 1936, 83, 38.
118a . Walter, Jacobs, G r a i g, J. Biol. Chem., 1935, 110, 521, 111, 455; 1936, 113, 767.
1186. Walter, Jacobs, Graig, там же, 1932, 97, 739.
119. Walter, Jacobs, Gould, Science, 1937, 85, 248; J. Biol. Chem., 1937, 120, 141.
119a. W a 11 e r, J а с о b s, Gould, Science, 1938. 126, 67.
1196. Walter, Jacobs, Gould, там же, 1939, 130, 399.
120. Stoll, Hofmann, Z. physiol. Chem., 1937, 250, 7; Gould, G r a 1 g, J а с о b s,
J. Biol. Chem., 1942, 145, 487.
121. Доказательство «-положения карбоксильной группы см.: Graig н др., J. Biol.
Chem., 1938, 125, 289; см. также 119а’123.
122. U h 1 е, Jacobs, J. Org. Chem., 1945, 10, 76; Stoll, Rutschmann, Schlientz,
Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 67 , 375.
122a. Schlientz, там же, 1946, 29, 650.
123. Stoll, Hofmann, Troxler, Helv. Chim. Acta, 1949, 32, 506.
124. Hofmann, Helv. Chim. Acta, 1947, 30, 44.
125. Troxler, Helv. Chim. Acta, 1947, 30, 163.
126. Stoll, Hofmann, Schlientz, Helv. Chim. Acta, 1949, 32, 1947.
127. Stoll, Burckhardt, Compt. rend., 1935, 200, 1680; Smith, Timmis, Nature,
1935, 136,259; J. Org. Chem., 1936, I, 245; Jacobs, Graig, Science, 1935, 81,
256; 82, 16.
128. Stoll, Hofmann, Plyer, Helv. Chim. Acta, 1943, 26, 922, 929, 944.
128a. Stoll, Hofmann, Peyer, там же, 1945, 28, 1289; ам. пат. 2090430, 2265207,
2265217 (С. А., 1942, 36. 2087).
129. Stoll, Hofmann, Helv. Chim. Acta, 1943, 26. 2070, 1946, 29, 635.
130. Продукты щелочного гидролиза эргоалкалоидов: Stoll и др., Helv. Chim. Acta,
1943, 26, 1570; см. также 114,115а' 121.
130а. Stoll и др., там же, стр. 1602; Eoster и др.. Analyst, 1945, 70, 132; Pharm.
J„ 1946, 157, 43; Расщепление эргоалкалоидов гидразином: Stoll, Petrzilka,
Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 57.
131. Stoll, Hofmann, Petrzilka, Helv. Chim. Acta, 1951, 35, 1544.
132. Walter, Jacobs, Graig, J. Biol. Chem., 1938, 122, 419.
133. White, Quart. J. Pharm. Pharmacol., 1943, 16, 344; 1944, 17, 1, 95.
134. Stoll, Experientia, 1945, I, 250; Helv. Chim. Acta, 1945, 28, 1283.
135. S toll и др., Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 108.
136. H. Д. Зелинский, H. И. Гаврилов, Л. H. Акимова и др., см., напри-
мер: ДАН СССР, 1950, 74, 251; Wrinck, Nature, 1936, 137, 411; 138, 241;
современное состояние проблемы строения белков см.: Д. М. Талмуд, Сове-
щание по белку (стр. 18), 1948; Д. Б е р н а л л, Усп. хим., 1950, 19, 401; Н. И. Г а fl-
ри лов, Л. Н. Акимова, Усп. хим., 1952, 21, 483.
XL АНТИБИОТИКИ
Антибиотическими веществами, или антибиотиками, называют про-
дукты жизнедеятельности организмов, обладающие антибактериальным
действием. Большинство известных в настоящее время антибиотиков яв-
ляется веществами, выделяемыми различного вида микроорганизмами —
бактериями, дрожжами, плесенями, актиномицетами. Антибиотики полу-
чены также из животных тканей7 и высших растений (так называемые
фитонциды6).
Идея использования антагонизма между микроорганизмами (так на-
зываемого — антибиоза) для подавления болезнетворных микробов при-
надлежит И. И. Мечникову, положившему в конце прошлого века начало
современному учению о лекарственных веществах микробов '. Бурное
развитие этого научного направления, получившего огромное практиче-
ское значение, наступило лишь в наше время. В настоящее время из-
вестно около 200 природных соединений, являющихся антибиотиками.
Подробное изучение их химической природы показало, что среди них
имеются представители всех групп, рядов и классов органических ве-
ществ — алифатические, ароматические и гетероциклические соедине-
ния 2" 8-10.
В связи с тем, что все свойства вещества, а также его биологическое
действие, связаны с его химическим строением, наиболее рациональной
следует признать классификацию антибиотиков по химическому строе-
нию, разработанную М. М. Шемякиным и А. С. Хохловым 2.
Как известно, подобным же образом классифицируются и другие при-
родные соединения — алкалоиды, витамины, аминокислоты. Принятая
классификация является более совершенной, чем подразделение анти-
биотиков на группы по их биологическому действию или происхожде-
нию 3’4, по физическим свойствам или по суммарным (эмпирическим)
формулам 5.
В табл. 60 приведены наиболее характерные представители антибио-
тических веществ различных химических групп и классов, а также раз-
личного биологического происхождения2-81 ’°.
Для того чтобы антибиотическое вещество могло быть применено в
медицинской практике, необходима совокупность высокой антибакте-
риальной активности и отсутствие токсического действия по отношению
к микроорганизму. Из большого числа выделенных и изученных анти-
биотических веществ этому важнейшему требованию удовлетворяют
очень немногие соединения. В настоящее время наиболее широкое при-
менение в качестве лекарственных средств получили следующие анти-
биотики: пенициллин, стрептомицин, грамицидин, грамицидин С, хлоро-
мицетин (левомицетин, синтомицин, хлорамфеникол), ауреомицин, тер-
рамицин.
Эти вещества высокоактивны против многих возбудителей инфекцион-
ных болезней, что обусловливает исключительно широкую область их
применения *’• *2.
Таблица 60
Антибиотические вещества
Название Химическая формула Физические свойства Природный источник Примечание Литера- тура по строе- нию и синтезу
А. Алифатические соединения
Аллицин + СН,—СН—CH^-S 1 СН,—СН—СН,—S-O" Бесцветная масляни- стая жидкость df = 1,109; ng = 1,5600 Экстракт чеснока Allium sativum (1,5 г из 1 «г чеснока) Очень нестоек и токсичен 13
Псевдоаллицип СН2—СН—СН,—S 1 сн,=сн—сн,—so, Желтоватое масло df = 1,1850; ng= 1,5338 Получен синтети- чески Вдвое менее акти- вен, чем аллицин 15
Непредельные жирные кислоты олеиновая линолевая линоленовая СН3(СН,)7СН—СН(СН2),С ООН СН=СН(СН,),СООН сн, \н=СН(СН2),СН3 СНг(СН,СН=СН)3(СН,),С ООН Бесцветные масла Растительные ма- сла Содержатся во многих бакте- риях и дрожжах Мало активны; в ор- ганизме быстро дезактивируются, например, холе- стерином 16
Грифолин /СНа сн,—с—сн,—сн,—сн—с< II ' \сн, 1 /СН, СН—СН—СН—СН-С< 1 1 хсгн, он он Тонкие иглы; т. пл. 41° Базидиомицет Arifola (onfluens — 17
Микомицин сн—сн—сн-сн—сн,соон <!н=с—сн—с=с-с=сн Разл. со взрывом при 75° Noc. acidophilus Очень нестоек 18
1
478 XI. Антибиотики
Б. Алициклические соединения
Стрептомицин КН2 C=NH nh, NH Н c=NH н^°\у 'гЯ <M" ад н от1 I Ья ОНА °< I Lz СН2С ОН н Актиномицет Streptomyces griseus См. стр. 515—537
Актидиоп (цикло- гексимид) снг—со /СН \н СИ» сн,-со но—сн со—сн—сн3 сн \н, \н,_ СН—CHS Кристаллическое ве- щество [т. п. 119— 121°, [ajg—2,8° (СН3ОН)] Streptomyces gri- seus Активен по отноше- нию к грибкам. Исключительно эффективное средство против крыс 186 185
Трополоны
Туяплицины:
а-туяплицин
Кристаллическое Thuja plicata
вещество (т. и. 34°) D. Don (древе-
i сина красного
кедра)
i Thuja occidentalis
J Thujopsis
i
Туяплицины оказы-
вают фунгисидное
действие на боль-
шинство грибов,
вызывающих гни-
ение древесины
261
Пенициллины 479
Таблица 60 (Продолжение)
Название Химическая формула Физические свойства Природный источник Примечание Литера- тура по строе- нию и синтезу
0-туяплицин (| ^ХН(СН3)2 Кристаллическое веще- Chamaecyporis talwa- Древесина красного кед- 261
Т-туяплицин оКснзЬ ство (т. пл. 52°) Кристаллическое веще- ство (т. пл. 82°) nensis (японское де- рево хинаки) Thuja plicata ра, содержащая туя- плицины, наиболее устойчива к гииеиию 262
В. Ароматические соединения
Гентизиловый спирт но-1 сн,он /^-ОН Бесцветные иглы (т. пл. 100°) Различные виды Peni- cillium (Р. patulum, Р. urticae и др.) на- ряду с клавацином Практического примене- ния не имеет 19
Гладиоловая кис- лота Н.С- соон 1 ^Х-сно ^у-СНО Шелковистые иглы (т. пл. 160°) Penicillium gladioli Более активна к гриб- кам, чем к бактериям 20
480 XI. Антабаотака
3»к. 720. Н. А Преображенский я Э. И. Пчпсяи
лота /Ч-соон U-oh ctbo (t. n. 20—25°) — - - '*»— (Anacardium occiden- tals) ряда грамположитель- ных бактерий, осо- бенно стафилококков 4L
Хлоромицетин (левомицетин, хлорамфеникол) Н NHCOCHC1, o,n- £ —<!:-сн,он \=/ 1 1 он н — Актиномицет Streptomy- ces venezuelae (полу- чается также синтети- ческим путем) См. стр. 542—551
Мицелианамид NHCO—СО—CHS 0 \ со—(!н — ^ONH« « Бесцветные кристаллы, т. пл. 170—172° (разл.), [“15?90-182° (СНС13) Penicillium griseofulvum, наряду с гризеофуль- вином Активен по отношению к грамположительным бактериям 22
Гризеофульвин осн, НаСО-(^ / Y х° С1 с о li Э-СН. ,OOCH3 (?) Бесцветные ромбические кристаллы, т. пл. 220°, [а]“ = 4-354° То же Стимулирует ветвление ряда грибков; иногда называется «фактор, вызывающий искрив- ление* 23
Успиновая кислота ОН он 1 Н.С I сн^<^\ 1/Ч-сосн, нЧЛоА/-° Loch, (?) Желтые кристаллы, т пл. dl-формы 191—192°; d- и/-формы 203—204°; [»Ь± 492—495° Образуется не менее чем 70 видами лишайни- ков: Usnea, Romalina и др. Обладает довольно зна- чительной активно- стью по отношению к бактериям, ток- сична 28 24
Геодин Cl ° I H,CO-^ \/° II 1 H' x==l Xc \^-CI CO—o\>CH„ 1 OH (?) Бледножелтые иглы, т. пл. 235° (разл.); [“15?90~+149з(СНС13) Плесень Aspergillus ter- reus Высокоактивен по отно- шению к грамположи- тельным бактериям 26
Пенициллины
Таблица 60 (Продолжение)
Наввание Химическая формула Физические свойства Природный источник Примечание Литера- тура по строе- нию и синтезу
Фумигатин О д Н8С—1| ||—он ОСН, Y о Хиноны Коричневые игольчатые кристаллы (т. пл. 116°) Плесень Aspergillus fu- migatus Терапевтической ценно- сти не представляет28 27
Спинулозин о II Н3С-/\-ОН НО—"Д'—ОСН, А Черные пластинки (т. пл. 203°) Плесень Penlcillium spi- nulosum — 29
Фтиокол о ^\/\/сн’ 1 II II \/\/\он & Желтые иглы (т. пл. 173°) Получается в процессе выделения из неизве- стного соединения, вы- рабатываемого Myco- bacterium tuberc. 80 Обладает слабым анти- биотическим действием 31
Яваницин (а) и оксияваницин (б) он о н ггпгн 1 » <а) (б) rigGGUGrljs. z\ /\ Д Y \ | СН, (СН.ОН) XY а) Красные листочки, т. пл. 207—208° (с разл.) б) Красные иглы, т. пл. 213—214° (разл.) Микроорганизм Fusa- rium lavanicium Высокоактивен, особен- но в отношении Myco- bacterium tuberc. 32
482 XI. Антибиотики
со Плюмбагин (а) и плюмбагол (б) о 00~™ ?“? Yu .> Y'p -vy Гб) О а) Оранжево-желтые иглы (т. пл. 78—79) б) Желтые иглы (т. пл. 157—158°) Различные виды растения Plumbago (Р. europea, Р. rosea и др.) Помимо антибактериаль- ной активности, обла- дает действием, сход- ным с витамином »К“ 84 33
Цитринин он НООС— 0=\^\/"сн* <^Н3 (Y, Золотисто-желтые иголь- чатые кристаллы, т. пл. 175° (разл.) Выделяется в большом количестве различны- ми плесенями Penicil- Нит и Aspergillus, а также содержится в листьях растения Crotolaria сгis pat а (1.2%) Активен против грам- положительных микро- организмов (токси- чен) 88 Пригоден для наруж- ного применения 35
Ауреомицин Cl СНа ОН N(CH.)S rVVYSr" ewf^CONH, ОН О ОН О Актиномицет Streptomy- ces aureofacieas См. стр. 551—558
Террамицин СН3 ОН ОН 0\.А/ 1 II .1 ОН О он N(CHb)2 / \ /он IHI^^ONH, 6 Актиномицет Strepto- myces rimosus См. стр. 551—558
Пенициллины
Таблица 60 {Продолжение)
Название Химическая формула Физические свойства Природный источник Примечание Литера- тура по строе- нию и синтезу
Г. Гетероциклические соединения 1. Ненасыщенные лактоны — производные фурана и пирана
Протоанемонин СН~=СН о==А <!:=сн, V Вязкое бесцветное ма- сло со слезоточивым действием Некоторые виды расте- ний из семейства лю- тиковых, а также Anemone pulsatilla Активен против грам- положительиых и кис- лотостойких бакте- рий 88 37
Пеницилловая кислота осн, НС=(! СНа о==<! с—с=сн, \ /1 о он Бесцветные кристаллы (т. пл. 64—65°) (мо- ногидрат). Безводная форма (т. пл. 87°) Различные виды плесе- ней: Penicillium, As- pergillus и др. Активна против ряда бактерий. Для высших животных токсична 40 39
Клавацин (пату- лин, клавифор- мин, экспансии) СН.—СН 0х \ 'Ьн—сХ\> 1 II J он сн—со Бесцветные кристаллы (т. пл. 111°) То же Обладает сильным анти- бактериальным и про- тивогрибковым дей- ствием; мало токси- чен 42 41
Микофеноловая кислота он С=СН—СНг 1 .СО Хн‘ к 11 У 1 ’ НаСО//\ХЧ"СН// СООН СН3 (?) Блестящие бесцветные иглы (т. п. 141°) Плесень Penicillium bre- vicompactum Слабо активна. Действие тесно связано с коли- чеством микроорга- низмов. Практически не применяется 40, 43
Койевая кислота 0 £. НО—'йн нй с—сн,он Бесцветные моноклини- ческие иглы (г. п. 152°) Плесень некоторых ви- дов Aspergillus Слабо активна, но обла- дает высокой избира- тельной активностью к* двум видам Lepto- spira-, ядовита 44
1 1
484 XI. Антибиотики
2. Азотсодержащие гетероциклические соединения
Аспергилловая кислота N сн>И-снД сн/ 1 он Бесцветные иглы, т. пл. 93—96°; [al^+140 Медная соль (т. пл. 198°) Плесень Aspergillus flavus Высокоактивна против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но очень токсична 45
Гемипиоцианин он N | /\/ \/\ kA /U N Желтые кристаллы (т. пл. 158°) Микроорганизмы Pseu- domonas pyocynea Слабый антибиотик; действует сильнее на грибки и дрожжи, чем на бактерии; токсичен 46
Пиоцианин о- N | /\/ \/\ 1 1 1М 'Ч/\+/\/ N <*:н3 Синие кристаллы (т. пл. 133°) То же (получается также син- тетически) Высокоактивный анти- биотик, но токсичен. Имеет практическое применение 48 47
Иодинин 0“ I он N | \Д+/М 1 N НО | о- Пурпурные кристаллы с медным блеском, т. пл. 236° (разл.) Chromabacterium iodi- пит Весьма активен, но инак- тивируется кровью и сывороткой 49
Глиотоксин П сл , д д д °\|_|/° о— * V< 1 1 ° Г4^ _ а Бесцветные иглы, т. разл. 221° [а]д — 280° (± 10°) GUocladium fimbriatum, Truhoderma viride, Penicillium obscurum и другие микроорга- низмы Высокоактивен по отно- шению к грамположи- тельным бактериям и к грибкам; очень ток- сичен и неустойчив 50
Пенициллины 485
Таблица 60 (Продолжение)
Название Химическая формула Физические свойства Природный источник Примечание Литера- тура по строе- нию и синтезу
Продигиозин сщсн.).— - Г=Г_ осн» HN\=I Кроваво-красный пиг- мент. Цинковая соль — коричневые кристаллы (т. пл. 176°). Пикрат (т. пл. 176°) Пигмент «чудесной па- лочки' Chromobacte- rium prodigiosum Препараты'; «чудесной палочки' эффективны при лечении ран, ожо- гов и т. п. 52 51
Пенициллины СНЗЧ >С сн—соон сн/| 1 S N Чсн\о сн/ jJhcor Различные виды плесени Penicilllum См. стр. 489—515
Д. Антибиотик и-п олипептиды
Грамицидин С 0 CH(CHS), \/ СН, ёН> nh-<!:h—co-NH-in—со—n<^ 1 СО—СН—NH—СО—СН— NH —CfO (Lh,), ^н <^н,кн, с^?сн3 ? Бактерия Bacillis brevis (штамм Гаузе — Браж- никовой) См. стр. 537—542
Тиротрицин Сложная смесь антибиотиков-полипептидов, образуемых Bacillus brevis: тироцидина и грамицидина, а также грамицидина А и В (состоит из 24 аминокислотных остатков) 15,53
' I I
XI. Антибиотика
Тироцидин Полипептид из 19 аминокислотных остатков, порядок связи которых пока не установлен Хлоргидрат — бесцвет- ные игольчатые кри- сталлы, т. пл. 240° (с разл.); [а]д =—101° Bacillus brevis Действие значительно слабее, чем у грами- цидина 54
Г рамицидин Полипептид из 29 аминокислотных остатков, порядок связи которых пока не установлен Бесцветные кристаллы, т. пл. 230—231°; [а]^=2,5° (до +5,0°) То же Высокоактивен против грамположительных микроорганизмов. Ток- сичен. Применяется, главным образом, на- ружно 1,3,5, 55
Аэроспорин (полимиксины А, В, С, D, Е) Полипептиды неустановленного строения Аморфный порошок, т. пл. 230—235°; Нш=-42° Bacillus aerosporus, а также В. polymyxa67 Высокоактивен и мало токсичен бе 56
Бацитрацин То же Белый гигроскопичный порошок Один из штаммов Bacil- lus subtilis Весьма активен, мало токсичен, имеет прак- тическое применение, например, при лечении сифилиса (совместно с пенициллином) 59
Субтилин То же Белый порошок Bacillus subtilis Весьма активен и мало токсичен 60
,Е. Антибиотики неустановленного и частично установленного строения
(Из этой многочисленной группы антибиотиков — более 100 — приводятся только наиболее практически ценные и интересные.)
Биомицин С1вНз1_ззК9О3 (сходен с полипептидами) Аморфное вещество, суль- фат имеет т. пл. 252° [а]р = —39,8° Актиномицеты Strepto- myces puniceus и Streptomyces floridae Обладает сильным ту- беркулостатическим действием 64
Неомицин (.неомициновый комплекс"—неомицины А и В) Аморфные порошки (т. разл. 255°) А- ЫЬ5= + 83° в — [а$= + 30° Streptomyces fradiae Высокоактивен, в том числе по отношению к возбудителям тубер- кулеза, стойким по от- ношению к стрептоми- цину 61,62
Пенацаллины
Таблица 60 (Продолжение)
Названье Химическая формула Физические свойства Природный источник Примечание Литера- тура по строе- нию и синтезу
Лизоцим Широко распространен в природе; найден почти во всех выделениях и тканях млеко- питающих. Например, входит в состав слюны, слез и т. д. (мол. вес да 14 700) Вызывает лизис многих бактерий 65—67
Эритрин Выделен из эритроцитов крови различных животных Применяется при лече- нии дифтерии 68, 69
Мицетин — В кристаллическом со- стоянии не получен Actinomyces violaceus Активен главным обра- зом против грамполо- жительных микроорга- низмов. Может быть применен в хирургии 70, 71
Аспергиллин — В чистом виде не выде- лен Aspergillus niger Показана возможность практического приме- нение при ряде забо- леваний 72, 73
Нотатин (пеницил- лин В, пенатин, фермент глюко- оксидаза) Протеид (мол. вес. Pts 150 000) Penicillium notatum Активность является ре- зультатом образования Н2О2 при окислении глюкозы под влиянием нотатина; in vivo не- активен 74
Экмолин Строение не установлено Порошок желтоватого цвета. Растворим в воде, нерастворим в спирте, эфире Из тканей определенных пород рыб Активен против мно- гих микроорганизмов, в том числе против вируса гриппа (А). Пролонгирует дей- ствие пенициллина 75
488 XI. Антибиотика
Пенициллины
489
Использование пенициллина при кокковых и некоторых других инфек-
циях, стрептомицина — при туберкулезе, грамицидина С — при лечении
инфицированных ран, левомицетина и синтомицина, ауреомнцина и тер-
рамицина при дизентерии, различных тифах, трахоме и некоторых дру-
гих заболеваниях — все это вызывает полную перестройку в методах
лечения, принятых современной медициной, получившей активные и спе-
цифически действующие химиотерапевтические средства.
Помимо перечисленных выше антибиотиков, в медицинской практике
используются также многие другие антибиотические вещества, причем
число их все время возрастает. Так, в настоящее время применяются:
альбомицин 75, экмолин 76, биомицин 64, бацитрицин 59, микроцид77 и мн. др.
Установленная недавно способность некоторых антибиотиков стиму-
лировать рост животных нашла широкое применение в сельском хозяй-
стве, где с успехом проводится подкормка антибиотиками домашней
птицы и свиней 334. Особенно активен в этом отношении ауреомицин 334
в сочетании с витамином В(2.
Открытие антибиотиков и широкое использование их в качестве ле-
карственных средств является выдающимся событием в естествознании
и представляет собой новый этап в развитии химии и технологии тонких
органических соединений. Антибиотические вещества занимают все боль-
шее место как в научных исследованиях, так и в промышленности, где
возникла и быстро развивается новая большая отрасль — производство
антибиотиков.
Одним из наиболее характерных направлений развития проблемы
антибиотиков является стремление не только найти и выделить новые
эффективные соединения, но и разработать синтез наиболее важных пре-
паратов и получить их синтетические аналоги, обладающие лучшими ле-
чебными свойствами.
Наряду с поисками новых штаммов микроорганизмов, вырабатываю-
щих антибиотические вещества, синтетическое воспроизведение моле-
кулы антибиотиков и видоизменение их структуры (в том числе и полу-
синтетическим путем) открывает широчайшие перспективы для поисков
новых лекарственных средств.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
В 1871 г. В. А. Манассеиным 78 было установлено, что зеленая пле-
сень Penlcllllum (Р. glaucum) при своем росте уничтожает бактерии, по-
падающие в культуральную среду. Это свойство Penlcilllum было тогда
же использовано практически врачом А. Г. Полотебновым 79, применив-
шим смоченные этой плесенью повязки при лечении гнойных ран и язв.
Выдающееся открытие русских ученых не получило широкой извест-
ности, и в 1928 г. Флеминг80 вторично обнаружил способность плесне-
вого грибка Penlcllllum угнетать рост микроорганизмов *. Было пока-
зано, что вызываемая плесенью гибель микробов обусловлена образова-
нием неизвестного органического вещества, названного пенициллином.
Однако выделение пенициллина в чистом виде в то время осуществлено
не было, так как он оказался веществом очень лабильным, легко инакти-
вирующимся, а применявшиеся методы очистки были несовершенны.
В годы второй мировой войны огромная практическая потребность в
эффективных антибактериальных препаратах привлекла к пенициллину
внимание широкого круга специалистов, и примерно с 1939 г. начался пе-
риод интенсивных исследований. Благодаря этому в относительно корот-
1 Подробно историю открытия пенициллина см. ®.в|.
490
Антибиотики
кий срок (3—5 лет) были разработаны способы промышленного получе-
ния и очистки пенициллина, изучены его лечебные свойства и методы
клинического применения, а также установлено строение и осуществлен
синтез. Широкое и быстрое введение пенициллина в медицинскую прак-
тику83-87, открывшее новый этап в развитии химиотерапии, обусловлено
выдающимися свойствами этого препарата. Пенициллин практически не-
токсичен для человека в дозах, превышающих лечебные в 1000 и более
раз, и его активность не снижается в присутствии гноя и продуктов рас-
пада тканей.
Пенициллин действует главным образом на грамположительные бак-
терии и применяется чаще всего при лечении кокковых инфекций. О силе
и широте антибактериального действия пенициллина можно судить по
данным, приведенным в табл. 61. Пенициллин полностью подавляет рост
большинства видов стафилококков, гонококков, менингококков, стрепто-
кокков, а также анаэробных бактерий, вызывающих газовую гангрену,
при разведении до 1 : 2 000 000, т. е. при концентрации антибиотика
0,00005, а в некоторых случаях он действует даже при разведении
1 : 80 000 000.
Таблица 6182
Антибактериальное действие пенициллина
Микроорганизмы, чувствительные к пенициллину Устойчивые к пенициллину микроорганизмы
(разведения, задерживающие рост: (разведения, задерживающие рост:
1 :250 000—1:2 000000) 1 : 1000—1 :30 000)
Золотистый стафилококк
Гемолитический стрептококк
Большинство негемолитических стрепто-
кокков
Пневмококк
Менингококк
Гонококк
Зеленеющий стрептококк
Возбудители газовой гангрены (Вас. histo-
lyticus, Vibrio septic us, Вас. perfringens,
Вас. oedematiens)
Сенная палочка
Лактобациллы
Кишечная палочка
Туберкулезная палочка
Брюшнотифозная палочка
Дизентерийная палочка
Холерный вибрион
Бруцеллы
Чумные бациллы
Большинство дрожжей, плесеней, виру-
сов
Исключительно высокая антибактериальная активность, во много раз
превышающая эффективность сульфаниламидных препаратов, в сочета-
нии с широким антибактериальным спектром, при почти полной безвред-
ности для человеческого организма (см. табл. 62) и составляют те за-
мечательные свойства пенициллина, которые выдвинули его в число наи-
более важных современных лекарственных препаратов.
Таблица 62 82
Минимальная эффективная концентрация
Вещество Лейкоциты I Стрептококки II Отношение концентраций
Карболовая кислота . . 1:1200 1:300 1:4
Акрифлавин 1:500 000 1:100000 1:5
Сульфаниламид .... 1:200 1:200 000 1000
Пенициллин ...... 1:100 1:80 000 000 800000
В настоящее время нет ни одной отрасли медицины, где бы не при-
менялся пенициллин 83-87. Успешное внедрение пенициллина в лечебную
Пенициллины
491
практику способствовало интенсивным изысканиям новых антибиотиков
и их всестороннему изучению. В этом смысле пенициллин является родо-
начальником всей области антибиотиков.
Пенициллин образуется значительным числом плесеней, из которых
наибольшее значение для промышленного получения приобрели: Penlcll-
llutn chrysogenum и Penicillium notatum.
Вырабатываемое этими грибками антибиотическое вещество является
химически неоднородным и состоит из нескольких родственных по строе-
нию пенициллинов общей формулы (I), где R может иметь различные
значения в зависимости от типа пенициллина (см. табл. 63)
СН8 CH.J
Чс—S
I /сн\
СН—NZ ^СН—NH—COR
Пенициллины
Таблица 63
Тип пенициллина Химическое название R Температура плавления триэтиламмо- ниевых солей °C
Пенициллин F (I) ... Пенициллин G (II) . . . Пенициллин X (III) . . Пенициллин К (IV) . . Дигидропенициллин F (гигантеновая кислота) Флавацидин Да-Пентенилпенициллин Бензилпенициллин и-Оксибензилпеницил- лин н-Гептилпенициллин н-Амилпенициллин Д8-Пентенилпенициллин —СН2СН=СНСН2СН3 —сн,—он —СН2—(СН2)5—сн3 —СН2—(СН2)3—сн3 —СН2СН2СН=СНСН8 90—110 135—145 126—136 110—113
Помимо приведенных в табл. 63 типов пенициллина, в настоящее
время известно еще до 10 других типов пенициллина, однако для них
еще не полностью установлено строение боковой цепи R.
Различные типы пенициллинов отличаются не только своими физиче-
скими и химическими свойствами, но также и антибактериальным дей-
ствием, и терапевтической эффективностью.
Интересно отметить, что в то время как при испытаниях in vitro раз-
личие антибактериальных свойств четырех основных типов пенициллина
сравнтельно невелико (см. табл. 64), при испытаниях in vivo выявляется
резкое различие в их лечебном действии (см. табл. 64).
Наименьшей терапевтической эффективностью обладает пенициллин
К, который крайне быстро (сравнительно с другими типами пеницилли-
нов) разрушается в организме. Наибольшая активность присуща пени-
циллину X и близкому к нему пенициллину G. Пенициллин G (бензил-
пенициллин) является основной составной частью обычных медицинских
препаратов пенициллина, что достигается в производстве (см. стр. 510)
путем отбора специальных штаммов плесеней, образующих преимуще-
ственно пенициллин G, а также добавлением к питательным средам, на
которых выращиваются плесени, веществ, способствующих повышению
выхода пенициллина G, например фенилуксусной кислоты и т. п.
492
Антибиотики
Таблица 64^"
А. Относительная активность пенициллинов in vitro
Микроорганизмы Пенициллин
р о X К
Стрептококки 82 100 140 120
Стафиллококки 90 100 154 138
Бледная спирохета 53 100 51 76
Б. Сравнительная химиотерапевтическая эффективность
Характер инфекции Минимальные лечебные дозы, мг на I кг веса
р О X К
Пневмококковые инфекции мышей .... 4,6 3,8 2,4 20,0
Стрептококковые инфекции мышей . . . 2,6 1,3 51 14,0
В качестве международного стандарта пенициллина принята 0,6 у
смеси чистых натриевых солей пенициллинов G и X, взятых в соотноше-
нии 99,75:0,25. Эта «международная единица» (м. е.) эквивалентна по
своему биологическому действию так называемой «единице активности»
или «единице действия» (е. д.), представляющей собой такое количество
пенициллина, которое полностью подавляет рост золотистых стафилокок-
ков стандартного штамма в 50 мл питательного бульона. В 1 мг чистого
пенициллина G содержится 1667 единиц пенициллина (е. д.). Выпускае-
мый в настоящее время промышленностью пенициллин (аморфный и
кристаллический) содержит от 1000 до 1600 единиц действия в 1 мг, т. е.
он представляет собой препарат 60—95 %-ной чистоты. Учитывая, что
всего несколько лет назад считались удовлетворительными препараты
пенициллина, содержащие 300—500 е. д. на 1 мг, чистоту современных
препаратов следует признать весьма высокой.
В связи с тем, что пенициллин является крайне нестойким веществом
(особенно в виде свободной кислоты и в растворах), он обычно выпу-
скается в виде кристаллических солей, главным образом, в виде н а-
триевой соли. Высокая степень чистоты кристаллических солей
обусловливает их стабильность и возможность длительного хранения88.
Соли бензилпенициллина
Таблица 65№
Бензилпенициллин
Свободная кислота (с 1 мол.
кристаллизационного диизо-
пропилового эфира) . . . .
80—87
Натриевая соль 215—222 (разл.)
Калиевая соль 214—217 (разл.)
Аммонийная соль 137—138 (разл.)
Триэтиламмониевая соль . . . 145—147 (разл.)
N-этилпиперидиновая соль . . 167—168°
Новокаицовая соль 129—130°
4-241° (23°; в фосфатном
буферном растворе)
4-305° (25°; в воде)
4-285°—310° (22°; в воде)
4- 299° (24°)
4- 236° (23°)
4-238°(25°)
4-173° (25°; в 50°/п водном
ацетойе)
Пенициллины
493
В табл. 65 приводятся температуры плавления и оптическая актив-
ность наиболее важных кристаллических солей бензилпенициллина.
Большое внимание привлекли к себе соли пенициллина с органиче-
скими основаниями — алифатическими, ароматическими и гетероцикли-
ческими аминами 77-77с>123-1236 эти так называемые органические соли
пенициллина получили самое разнообразное применение. Так, образова-
ние солей пенициллина с первичными и особенно третичными
алкил (арил) аминами используется для выделения и очистки пеницил-
лина при его производстве (см. метод осаждения, стр. 513 156-158).
N-Этилпиперидиновая соль бензилпенициллина, как наименее раствори-
мая (сравнительно с солями других типов пенициллина) в смеси амил-
ацетат-ацетон, используется для количественного определения бензил-
пенициллина 169.
Многие органические соли пенициллина представляют большой инте-
рес как лекарственные формы антибиотика, обладаюшие пролонгирован-
ным действием, т. е. способностью длительно задерживаться в тканях
организма. Так, большое значение для лечебной практики приобре-
ла новокаиновая соль бензилпенициллина CigH8O4N2S • H2N • СбН4 •
• COOCH2CH2N(C2Hb)2, обладающая во взвеси в растительных маслах
(новоциллин 97) пролонгированным действием96. Изучены многочислен-
ные соли пенициллина с местноанестезирующими веществами90, с алка-
лоидами: хинином 9l, эметином 92, со многими другими природными и
синтетическими основаниями93. Пролонгированное действие показала
соль пенициллина с триэтиламином 94, а также ряд солей пенициллина с
третичными аминами, содержащими длинную углеродную цепочку (на-
пример: диметилоктиламиновая соль, т. пл. 114—115°, активность
200 е. д. на 1 мг) 9Б.
В настоящее время известно очень большое число разнообразных ле-
карственных форм пенициллина 97-99. В качестве лекарственных препара-
тов используются соли пенициллина с различными металлами, органиче-
скими основаниями, сочетаниями с другими лекарственными веществами
(эфедрином, хинином, экмолином и т. п.), наконец, производные пени-
циллина.
Значительный интерес представляет, например, гидроиодид диэтил-
аминоэтилового эфира бензилпенициллина (леоциллин, эстопен ")-.
СН3\ +
С----СН—COOCH2CHaNH(G8H5)2
CH,/j J-
\/|
сн со
I /
сн
I
NH—COCHjCgHj
Этот препарат концентрируется при введении в организм, главным
образом в тканях легких, благодаря чему является ценным средством для
лечения легочных инфекций.
В отличие от обычных препаратов пенициллина, содержащих антибио-
тик в форме аниона, в леоциллине остаток пенициллина входит в состав
катиона. Обнаружение особых свойств этого препарата открывает пер-
спективы для изыскания других производных пенициллина, обладающих
направленным действием.
494
Антибиотики
Строение пенициллина
Определение структуры пенициллинов шло по пути установления
строения продуктов их распада и изомеризации (см. схемы 79 и 80),
причем материалом для исследования служил, главным образом, бензил-
пенициллин [(I), R=CH2C6H6]. Наиболее важные для установления
строения превращения пенициллинов протекают при действии растворов
кислот, щелочей н сулемы. Конечными продуктами гидролитического рас-
пада всех пенициллинов (I) являются два вещества: пеницилламин (II)
и пениллоальдегид (IV), образующийся из легко декарбоксилирующейся
пенальдиновой кислоты (III) (см. схему 79).
СХЕМА 79
РАСПАД ПЕНИЦИЛЛИНА
Кислотный гидролиз
fHl/(Ni—AI)
сн3.
хс—сн—соон
сн/1 I
SH NH, II Пеницилламин
ОНС СООН
СН
Ан—COR
СНО .
•=со,-* £н,
NH—COR
111 IV
Щелочной гидролиз
(pH=10)
сн»
хсн—сн—соон
сн/ I
iIh—COR
Пенальдиновая кислота
СН,. ф
С--СН—соон
сн/1 I
+ S NH HgCla
V
Ан-СООН
Ан—COR
V
Пеиициллоииовая кислота
Пениллоальдегид
Дестиопенициллин
’ Примечание. Значение R для различных типов пенициллина см. в табл. 63.
Пеницилламин. Пеницилламин образуется независимо от типа исход-
ного пенициллина и, следовательно, представляет собой общий для всех
пенициллинов структурный элемент.
Одним из важных превращений пеницилламина, выявляющим не
только его строение, но и пространственную конфигурацию, является
реакция с фенилизоцианатом (VII):
С—СН—СООН
^н nh2
CeH6NCO —>
VII
CHsv
^С—СН—СООН
СН/ 1 I
8 SHNHCONHCeH6
CH3.
^CH—CH—COOH
CHS
VIH
NH—CO—NHCgHg
IX
[H]/(Ni-Al) }
Каталитическое восстановление продукта этой реакции VIII, проте-
кающее с отщеплением серы, привело к веществу, оказавшемуся идентич-
Пенициллины
495
ным фенилуреиду .D-валина (IX), что дало возможность приписать пе-
ницилламину строение тиола D-валина или ₽§-диметил-D-цистеина (II)
/—СН—СООН
Сн/1 1!ш
□п In rig
Пеницилламин
СН8\
сн/
сн—сн—СООН
nh2
Валин
сн,—СН—СООН
I I
SH nh2
Цистеин
Установленное для пеницилламина строение (а также пространственная
конфигурация) р^-диметил-О-цистеина (II) получило окончательное под-
тверждение синтезом. Большинство из разработанных в настоящее время
методов получения пеницилламина основано на присоединении к заме-
щенным р^-диметил-а-ациламино-акриловым кислотам (X) или соответ-
ствующим азлактонам, например 2-фенил-4-изопропилиден-5-оксазолону
[(XI), R — —CeHs)], веществ, содержащих меркаптогруппу (сероводо-
род, бензилмеркаптан, тиоуксусная кислота101> 103~106) Амино- и тио-
группы в образующемся М,5-дизамещенном производном пеницилламина
(XII) освобождаются гидролизом и восстановлением:
СН3 СН3 _______
''с/
II
О
CH2NHCOR
(!оон
СН8 СН3 СН8 СН8
ZcZ "с"/
. И И
------* С—NHCOR ^=± С----N
1 । II
СООН СО С—R
X R=CHg, CeH6 XOZ
XI
СНз СН8
^С—SH
in—nh/
соон
а) НС1 б) Na+жили. NH,
| R/—SH
CH8 CH8
/—SR'
(Ь—NHCOR
iooH
n xn
R'=—H, —CH2C6H5, —COCH8
Предложены многочисленные модификации этого пути, например:
СН8 /СН8 СНз 'СНз
у CHsCOSH ? С—SCOCH8 2п+СНзСООН
С—NO2 СН—NO2 |
(!:оос2н5 (!:ooc2hs *
СНз СН8
II
с—сн8
СН8 СН8
S.
I z/C—СН8
СН—
I
СООН
СНз СНз СН3 СНз
Н.0 . SH \—SH
I — -> 1
СН—NHCOCHa сн—nh2
iooH /он
496
Антибиотики
Расщепление синтетического Л-пеницилламина на оптические анти-
поды 83 достигается разделением бруциновых солей 2,2,5,5-тетраметил-
З-формилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (XIII), таутомерной с N-фор-
мил-М-изопропилиденпеницилламином (ХШа), образующимся при фор-
милировании продукта конденсации пеницилламина (II) с аце-
тоном *.
СНз.
—сн—соон (сн^со
™<1н к
II
сн
сн
с—сн—соон
Ан '
нсоон
(CHuCObO"*
ХШа
CFU
V------СН—СООН
CHs i А—сно
бн3 СНц
хш
Существенно отметить принадлежность пеницилламина, образующе-
гося при распаде пенициллина, к пространственному ряду D-аминокис-
лот, не характерному для природных веществ.
Подобные аномалии в структуре обнаружены также при изучении и
других антибиотиков, например грамицидина С и стрептомицина (см.
стр. 537, 524).
Установлено резкое различие в биологических свойствах синтетически
полученных (+)- и (—)-пеницилламинов: в то время как первый из них
не оказывает вредного действия на молодых белых крыс, второй вызы-
вает остановку их роста и смерть 107.
Второй получающийся при гидролизе пенициллина продукт, пенальди-
новая кислота (III), в противоположность пеницилламину (II), является
веществом специфическим, зависящим от типа исходного пенициллина
(см. схему 79).
Пенальдиновые кислоты (III) очень легко декарбоксилируются с об-
разованием соответствующих пениллоальдегидов — N-ациламиноацеталь-
дегидов (IV), которые при дальнейшем гидролизе образуют аминоацет-
альдегид (XIV) й кислоты общей формулы XV. Конденсацией хлор-
ангидридов этих кислот с аминоацетальдегидом (XIV) получают пенилло-
альдегиды (IV). С другой стороны, при гидрировании метилового эфира
бензилпенальдиновой кислоты (XVI) и последующем омылении был по-
лучен продукт, идентичный синтетическому циклогексилацетил-£-аланину
(XVII). '
Это приводит к следующей схеме, подтверждающей правильность
формул III и IV для пенальдиновой кислоты и пениллоальдегида:
* Способность к легкому превращению в тиазолндины, при взаимодействии с аль-
дегидами или кетонами, является характерным свойством пеницилламина, вытекающим
из расположения его тно- и аминогрупп.
Пенициллины
497
ОНС СООН
l^H—COR
Ш
—Со/
СНО
I
сн2
NH—COR
IV
СНО
н.о I
==± ён2 +R-COOH
*\—<-*C*L*l |
XV
NH,
XIV
R=—CHaCeH5
ОНС СООСН,
\н ГН] ?
NH—СОСН,—
XVI
СИ, соон
Хсн
Ah-COCH2-/~'>
XVII
СН3 СООСН,
сн3 СООН
nh2
Аланин
Принадлежность пенальдиновой кислоты к пространственному ряду
£-аланина определяет расположение заместителей при Се в структуре
пенициллина (I). Структура пенальдиновых кислот подтверждена также
синтезом 108.
В состав пеницилламина (II) и пенальдиновой кислоты (III) входят
все атомы углерода и азота, имеющиеся в молекуле пенициллина (I).
Таким образом, для окончательного установления строения последнего
необходимо выяснить, как эти структурные элементы (II и III) были
связаны между собой до гидролитического расщепления молекулы. Важ-
ные указания на этот счет дало изучение продуктов щелочного гидролиза
бензилпенициллина *01»10э. Выделенной при этом пенициллоиновой кис-
лоте, на основании ее свойств, была приписана формула V (схема 79),
правильность которой доказана синтезом а-метилового эфира этой
кислоты.
При формилировании метилового эфира фенацетилглицина (XVIII)
этилформиатом был получен метиловый эфир бензилпенальдиновой кис-
лоты (XVI), который при конденсации с D-пеницилламином (II) образует
а-метиловый эфир бензилпенициллоиновой кислоты (XIX):
сн3.
СООСН, ОНС СООСН, /С—сн—соон
/ HC.OOC.Hl> \/ ’ SH NH, II
С. г!
JlH—COCHaCeHs Ан-COCHaCeH5
XVIII XVI
сн3.
'С СН—СООН (Р)
СН/ I I
—► 8 S NH
\н
Ан-СООСН3 (а)
nh-coch2c6h5
XIX
32 3u. 730. H. А. Преображенский и Э. И. Гешш
498
XT. Антибиотика
Воздействие на пенициллоиновую кислоту (V) раствором сулемы при-
водит к образованию пеницилламина (II), пениллоальдегида (IV) и
углекислоты, являющихся конечными продуктами кислотного гидролиза
пенициллина (см. схему 79).
Пенициллоиновая кислота получается из пенициллина в результате
присоединения элементов воды и является дикарбоновой кислотой, со-
держащей в тиазолидиновом цикле иминогруппу. В то же время сам
пенициллин, как показывает электрометрическое титрование, является
одноосновной кислотой, не содержащей основных групп. Отсюда следует,
что а-карбоксильная группа пенициллоиновой кислоты образуется путем
гидролиза амидной связи, и самому пенициллину должна быть приписана
формула I, содержащая конденсированную систему тиазолидинового и
^-лактамного циклов.
СН3х
сн/
С--СН—СООН
'чсн
СН^
NH—COR
Формула пенициллина I, являющаяся в настоящее время обще-
признанной, вызывала некоторые сомнения в связи с наличием в ней
четырехчленного р-лактамного цикла, который до этого ни разу не был
обнаружен в природных соединениях.
Однако изучение реакций гидрогенолиза и каталитического гидриро-
вания пенициллина показало, что в очень мягких условиях, исключаю-
щих возможность изомеризации молекулы исходного антибиотика, из него
удается получить вещество, обладающее £-лактамным кольцом — дестио-
пенициллин [(VI), схема 79]110.
Эти данные подтверждают присутствие р-лактамного кольца в струк-
туре пенициллина.
Строение дестиопенициллина (VI) было установлено последователь-
ным превращением его в дестиопенициллоиновую (XX) и дестиопенил-
лоиновую (XXI) кислоты. Последняя была получена синтетически.
сн8.
/н—сн—соон
сн/ А
сн.'со
Хсн
NH-COR
сн3х /н—сн—соон СН3х /н—сн—соон
сн3' Т4Н / Нагревание сн5 соон -в ва*ууме-> / (“СО>) сн I'M—COR сн/ iIh с!н, с!н, NH—COR
VI XX XXI
Данные о межатомных расстояниях в молекуле бензилпенициллина
(см. рис. 6), полученные при помощи рентгенокристаллографических
исследований 1П, также полностью подтверждают наличие в структуре
пенициллина четырехчленного §-лактамного кольца:
Пенициллины
499
Рис. 6. Межатомные расстояния в молекуле бензилпенициллина, А (с точ-
ностью до 0,15 А).
Важные указания о структуре молекулы пенициллина были получены
при изучении инфракрасных спектров пенциллина и ряда модельных
соединений, содержащих тиазолидиновые и р-лактамные кольца. Так,
характерная для пенициллина полоса 5,65 у проявляется также и в синте-
тически полученных модельных соединениях, содержащих конденсирован-
ную систему тиазолидинового и ^-лактамного колец 1721 122:,
R—сн—сн2
S R= —Н
-c8Hs
NH—Ас
Правильность принятой для пенициллина структуры подтверждена
также методом «бомбардировки дейтерием» нз.
Большое значение для установления свойств и структуры пенициллина
имело исследование продуктов его изомерных превращений (схема 80),
причем в настоящее время все основные изомерные формы пеницил-
лина— пеницилленовая (XXII), пениллоиновая (XXIII), пенилло-
вая (XXIV) и изопенилловая (XXV) кислоты — получены синтети-
чески 101> 112-1и.
Изомерные формы пенициллина в свою очередь легко подвержены
различным превращениям. Так, пеницилленовая кислота (XXII) может
быть изомеризована как в пениллоиновую, так и в пенилловую кис-
лоты [(XXIII) и (XXIV), схема 80], а также превращена в а-моноамид
пенициллоиновой кислоты (XXVIII), что протекает с одновременным раз-
мыканием оксазолонового кольца и замыканием тиазолидинового, Это
превращение осуществлено и в обратном направлении:
сн8
,с—сн—соон
SH NH
+ c„h,ch,nh,
— C,HSCH,NH,
CHS
,C CH—COOH
CH3'
S NH
XXII
Ah—conhch2c6hs
NH—COR
XXVII)
32*
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ И ПЕРЕГРУППИРОВКИ ПЕНИЦИЛЛИНА
СХЕМА 80
СН3.
ЧС—сн—соон
СН3.
С—СН—COOR,
сн3/1 I
СНО
II
SH NH2
NH
со
Щелочной
гидролиз
СН
Конденсация
нонс=с о
С о
COS
СН2
NH—COR
. f IV
СНз.
хс—СН—СООН
сн/1 I
IH
п
N=C—R
XXVI
4-Оксиметилен-2-бензил-
-оксазолон-5
N=C—R
XXII
Эфир пенициллеиовой
кислоты
HgCls в растворителе
сн.
Нагревание
с кислотами
СНЗЧ
с—сн—соон
CHfK
,с—сн-соон
Нагревание
в присутствии 12
Ф
Возгонка в вакууме
или нагревание в при-
сутствии
О---СН—COOR'
Разбавлен, кислоты
(РН=2)
СН С—R
Ва(ОН),
SH N
СН С—R
СНзх
ХС------СН—COOR'
СН /СО
S NH
NH—COR
СН
СН.,—NH—COR
ххш
Эфир пеннллоииозой кислоты
СН—N
iooH
XXIV
Пенилловая кислота
I HgCl,
CHiK *
;с—сн—соон
С---N
СООН
XXV
Изопешглловая кислота
500 XI. Антибиотики
SH N
СН С—R
СН—N
XXVII
Пенилламии
Пенициллины
501
Установлено также, что бензилпеницилленовая кислота может быть
изомеризована нагреванием в пиридине, содержащем солянокислый пири-
дин, в бензилпенициллин, правда с ничтожным выходом ш.
Таким образом, пеницилленовая кислота, повидимому, является про-
межуточным продуктом в очень многих превращениях пенициллина. Ее
синтез ш, осуществленный исходя из 4-оксиметилен-2-бензил-оксазолона-5
(XXVI) 115 и пеницилламина (II) (см. схему 80), имеет важное значе-
ние для получения ряда изомерных форм пенициллина, в том числе и
самого пенициллина (I).
Склонность пенициллина к своеобразным изомерным перегруппиров-
кам и легкому распаду является проявлением крайней лабильности струк-
туры этого антибиотика. Следствием этой лабильности является быстрая
инактивация пенициллина в растворах. Следует отметить, что ни изомер-
ные формы пенициллина (XXII—XXV), ни различные продукты распада
(например: II—VI, XXVI, XXVII и т. п.) не обладают антибактериаль-
ным действием.
Наиболее нестойким структурным элементом в молекуле пенициллина
является четырехчленное ₽-лактамное кольцо, характерной особенностью
которого является способность чрезвычайно легко необратимо раскры-
ваться под влиянием различных реагентов. Гидролиз ₽-лактамной группи-
ровки пенициллина Н6, очень сильно катализируемый кислотами, щело-
чами, а также нагреванием, приводит к пенициллоиновой кислоте (V);
действие первичных спиртов (метилового уже на холоду) приводит к со-
ответствующим а-моноэфирам (XIX), причем эта реакция резко уско-
ряется ионами меди, цинка, олова и, наоборот, очень замедляется в при-
сутствии 2,3-димеркаптопропанола [HOCH2CH(SH)CH2SH]1!7.
Первичные амины дают соответствующие замещенные а-моноамиды
пенициллоиновых кислот (XXVIII): уксусная кислота переводит
пенициллины в соответствующие N-ацетилпенициллоиновые кислоты
(XXIX):
СН8Ч
>С—сн—соон
сн3/1 I
S N
СНд<
>С—СН—СООН (В)
СНв/| I
S NH
\н
СН—СООН (а)
bJH-COR
v
сн,соон
сн3
>С—СН—СООН
сн3/1 |
S N—СОСН3
Хсн
сн—соон
NH—COR
NH—COR
NH,—R'
CHfK
>С—СН—СООН
СН8/ | I
S NH
^СН
Ан—coor'
NH—COR
XXIX
СН8ч
)С—СН—СООН
СН/ | I
S NH
\н
СН—CONHR'
Ан—COR
XIX
XXVIII
502
XI, Антибиотика
Вместе с тем, р'-лактамное кольцо в молекуле пенициллина проявляет
значительную устойчивость по отношению к окислителям, а также при
восстановительных процессах, например при каталитическом восстано-
влении [см. выделение дестиопенициллина (VI), схема 79] или действии
амальгамы алюминия.
Инактивация пенициллина путем раскрытия р’-лактамного кольца осо-
бенно легко протекает под влиянием энзима пенициллиназы 118, выраба-
тываемой очень многими видами бактерий.
Распад пенициллина, вызываемый пенициллиназой, протекает раз-
лично в зависимости от вида бактерий, вырабатывающих энзим:
Бактерии Концентрация
пенициллина
в ед. на 1 мл
Нет (контроль).......................... 800
В. coil................................. 500
В. subtilis ............................ 130
В. cereus ................................ 0
В. megatherium............................ 0
В. mesentericus.......................... 11
Mycobacterium tuberculosis .... 0
Интересно отметить, что ясно выраженным антипенициллиназным дей-
ствием обладают такие вещества, как 2-бензилимидазол, 2-метилимид-
азол, гистамин, бензилпеницилловая кислота и др.119.
Наличие в структуре пенициллина Р-лактамного кольца, твердо
установленное как химическими (схема 79), так и физико-химическими
(стр. 499) методами, делает полностью неприемлемой предложенную для
пенициллина так называемую тиазолидиноксазолоновую (азлактонную),
формулу XXX.
СН3
>с—сн—СООН
сн/1 I
S NH
\н
Ан—СО
I >°
N=C
I
R
XXX
^>С—СН-
ZI I
S NH
\н
• I
XXXI
С—СО
I >0
N=C
XXXII
Установлено резкое различие в химических свойствах тиазолидинов
типа XXXI, а также оксазолонов типа XXXII (т. е. таких же типов, как
и в формуле XXX), со свойствами пенициллина, между тем, если бы
пенициллин имел оксазолоновую структуру XXX, этого различия не могло
быть 2.
Интересным и убедительным химическим доказательством правиль-
ности р-лактамной формулы пенициллина (I) и неприемлемости оксазо-
лоновой формулы XXX является реакция пенициллина с роданистоводо-
родной кислотой. На модельных соединениях было установлено, что
оксазолоны такого типа, как в формуле XXX, образуют при взаимодей-
Пенициллины
503
ствии с роданистоводородной кислотой соответствующие производные
тиогидантоина [например, (XXXIII)]
'/С—СО
Zl >0
N=C
СН2С6НВ
СН,—СО
I >NH
NH—CS
СО-СН2С6Н5
XXXIII
Тиогидантоин
p-Лактамные же производные превращаются при этой реакции в соот-
ветствующие тиоурацилы (см. XXXIV). При взаимодействии метилового
эфира бензилпенициллина (1а) с роданистоводородной кислотой было
получено тиоурацильное производное XXXIV, образование которого
исключает оксазолоновую структуру пенициллина 10Ч
СНд.
>С—СН—СООСН3
NH—СОСН2С6Н5
HSCN
СН3
)С---СН—СООСНз
сн3/1 I
S N
\;н 'cs
<^Н NH
Хсо
NH
ch'cs
li I
СН NH
Хс^
NH—СОСН2С3Н5
XXXIV
Тиоурацил
Легкость раскрытия р-лактамной системы в молекуле пенициллина
обусловливает возможность многочисленных изомерных перегруппировок.
Из схемы 80 видно, что при этом образуются, главным образом, имид-
азольные (XXIV—XXV, XXVII) и оксазольные (XXII, XXVI) производ-
ные, являющиеся, повидимому, продуктами вторичного замыкания легко
разрушающегося лабильного P-лактамного кольца. Это находится в пол-
ном соответствии с общим положением о том, что превращения цикли-
ческих группировок всегда направлены в сторону образования более
стойких систем.
Таким образом, все важнейшие превращения пенициллина находят
себе объяснение в принятой для него структурной формуле I. Учитывая,
что правильность последней формулы подтверждена также и синтезом
(см. ниже) и данными рентгеновского исследования, строение пеницилли-
нов можно считать полностью установленным. Оно является столь же
своеобразным, как и необычайные антибактериальные свойства этих ве-
ществ. Молекулу пенициллина можно рассматривать как дипептид, в ко-
тором две аминокислоты — диметилцистеин [пеницилламин (II)] и
окисленный ацил-серин [пенальдиновая кислота (III)] — связаны по осо-
бому типу пептидного сцепления, образующему четырехчленное Р-лактам-
ное кольцо 3.
Синтезы в ряду пенициллинов
Несмотря на чрезвычайно многочисленные, непре.кращающиеся до на-
стоящего времени изыскания путей синтеза пенициллина, получить его
удалось пока только одним методом, с выходом, не превышающим
0,1% 101> 114,120. Исходными веществами для этого синтеза являются пени-
504
XI. Антибиотика
цилламин (II) (получение см. на стр. 495) и 2-бензил-4-метоксиметилеН'
оксазолон (XXVI), полученный по реакции:
НС(ОС2Н5)з - СНОС2Н5
(CHsC0),0 ||
СН2—СООН -------—* с—со
I - I >0
NH—COR N=C
I
R
NaOH
СНОН
II
С—СО
I /°
N=CR
XXVI
Получение пенициллина показано на схеме 81.- СЛЕЛМ 81
сн3.
>С—сн—соон
сн3/1 | __
SH nh2
II
СНОН
СН3ч
СН3/
с—сн—соон
I
NH
CHS.
>c—сн—соон
Ж.н,), v
H,C,N *
СН
с—со
cbh5n-hci
CSHSN
N=CZ
14
XXVI
I >°
N=C
i4h—co
XXII
При конденсации 2-бензил-4-метоксиметилен-оксазолона (XXVI) с со-
лянокислым (+)-пеницилламином (II) в среде пиридина, содержащего
триэтиламин, было получено биологически неактивное вещество, из кото-
рого впоследствии удалось изолировать пеницилленовую кислоту (XXII)114.
Нагревание промежуточного продукта в пиридине, содержащем соляно-
кислый пиридин, привело к образованию бензилпенициллина (I); ничтож-
ный выход последнего крайне затруднял выделение чистого вещества.
Однако путем очень сложной очистки удалось получить кристаллическую
триэтиламмониевую соль синтетического (+)-бензилпенициллина, пол-
ностью идентичную природному, бензилпенициллину. Следует отметить,
что замена исходного (+)-пеницилламина на (—)-пеницилламин приво-
дит к получению неактивных веществ.
Большим недостатком этого синтеза является неясность его меха-
низма, что исключает возможность считать этот синтез прямым и убеди-
тельным доказательством структуры пенициллина.
Благодаря очень низким выходам рассмотренный синтез совершенно
непригоден для получения более или менее значительных количеств
пенициллина, однако он открыл путь к синтетическому получению (в ла-
бораторных условиях) различных аналогов пенициллина. Заменяя исход-
ный (+)-пеницилламин (II) на соответствующие гомологи — а-амино-
₽-тиокислоты общей формулы XXXV — и варьируя заместителями (R)'
в положении 2 исходного оксазолона (XXVI), удалось получить ряд но-
вых пенициллинов общей формулы XXXVI.
R\
>С—сн—соон
R"z I I
SH nh2
R\
)C—СН-СООН
R"z | |
S N
XXXV
СНОН
LcO
1 /°
N=C—R
XXVI
I
NH—COR
XXXVI
Пенициллины
505
Подробных данных относительно чистых препаратов типа XXXVI и их
активности пока не имеется.
Попытки синтезировать пенициллин путем замыкания структуры
фенацетурилтиазолидинкарбоновой кислоты (XXXVII) не привели к же-
лаемому результату 121; отщепления водорода, воды или галоидоводорода
с образованием пенициллина не происходило.
X = Н, галоид, ОН
С—СН—СООН
i N
'''СН2'''СО
X—СН
I
NH—СОСН2С6Н5
СНа\с
сн/|
S
—СН-СООН
I
NH
СН
(^Н—СООН
ГШ—СОСН2СвН5
XXXVII
Не удалось также осуществить реакцию внутренней конденсации с
пенициллоиновой кислотой (V); образование тиазолидин-^-лактама этим
путем не достигнуто.
Исходя из 5,5-диметил-4-карбметокси-2-фенил-тиазолина (XXXVIII) и
замещенного пирролидиндиона (XXXIX), осуществлен полный синтез
аналога пенициллина, содержащего фенильную группу в положении 5
тиазолидинового кольца (XL) *22:
СН3
>,--г-СООСН3
сН>4 i j
COCI
ceH5 /
xxxviii СН2
А
oZ 'со
I I
Н2С—сн2
XXXIX
—COOCH3
N
Н5Св СН
со
I I
Н2С—сн2
а) Н,0
6) CH,Ng >
СО
СН2СН2СООСН3
XL
Несмотря на то, что соединение ХЕ и ряд аналогичных ему пеницил-
линоподобных веществ 122 оказались биологически неактивными, этот путь
синтеза представляет интерес для получения различных замещенных
тиазолидин- ₽-лактамов.
Следует отметить, что так называемые азопенициллины (XLI), кото-
рые получаются из n-оксибензилпенициллина [пенициллин (X)] путем
сочетания с солями арилдиазония, обладают некоторой антибиотической
активностью 101>124.
СНз.
>С—СН—СООН
сн3/1 I
S N
I I
I II- I ¥ I и др.
\/ ЧА^
NH—СО—СН2—ОН
хи N=N—Аг
506
XI. Антибиотики
Строение и действие пенициллинов
В связи с широкими поисками новых активных аналогов пенициллина
важную роль приобретают наблюдения, выявляющие специфичность
структуры пенициллинов, т. е. зависимость биологического действия от их
строения.
1. Особое значение для наличия антибактериальной активности имеет
Р-лактамное кольцо. Раскрытие последнего по связи /СО—N<, приво-
дящее к пенициллоиновым кислотам (V) или их производным (см.
стр. 500), замена на разомкнутые системы, представленные в синтетически
полученных близких к пенициллинам соединениях типа XLII и XLIII 123,
или, наконец, замена на пятичленный у-лактамный цикл (см. XLIIIa),—
все эти преобразования приводят к неактивным веществам.
СН-
)С—СН—СООН
сн8/1 I
S N
снзх
сн/
С—сн—соон
I I
S NH
Жн—COR
\н
сн—соон
NH—COR
СН3
>с—сн—соон
сн/1 I
S N
''сНа ^СО
СНз-/
NHCOR
XLII
сн-
>с—сн—соон
сн/1 I
NH—COR
ХЫПа
S NH
СН
NH—COR
хин
2. Значение тиазолидинового кольца можно видеть на примере отсут-
ствия активности у дестиопенициллина (VI). Вместе с тем, сульфон
(XLIV), образующийся при окислении атома серы, находящегося в тиа-
золидиновом кольце, обладает примерно 10% активности пенициллина.
СН-
>СН—СН—СООН
сн/ I
N
СН^СО
CHZ
NH—COR
VI
сн-
>C--CH—COOH
СН/ I 1
O2S N
\Co
(^н/
NH—COR
XLIV
CH—
>C--CH—COOH
СН/ I I
S N
/С7 \o
H5c6 /
CHZ
NH—COR
XL
Аналоги пенициллина — 5-фенилпенициллины (XL), содержащие
в тиазолидиновом ядре фенильную группу, лишены антибиотической
активности.
Проблема возможности замены тиазолидинового кольца в молекуле
пенициллина на другие гетероциклические кольца подлежит дальнейшему
Пенициллины
507
изучению. Не исключено, что это направление исследований приведет
К новым интересным препаратам.
3. Карбоксильная группа в молекуле пенициллина должна быть сво-
бодной. Так, клинические испытания эфиров пенициллина показали их
неактивность 125. Этот факт приобретает особый интерес в связи с тем,
что для многих лекарственных веществ введение (или освобождение)
карбоксильной группы вызывает потерю или значительное снижение
активности. Вместе с тем, гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бен-
зилпенициллина (см. стр. 493) является высокоэффективным, специфи-
ческим препаратом пенициллина.
4. Ацильный остаток (—COR) в молекуле пенициллина имеет менее
существенное влияние на антибактериальную активность, и его можно
изменять в довольно широких пределах, без резкого изменения анти-
бактериального действия. Однако сила и специфичность этого действия
тесно связаны со значением R, что видно, например, из рассмотрения
активности основных типов пенициллинов (см. табл. 64).
Установлена возможность осуществления биосинтеза аналогов пени-
циллина путем прибавления к питательной среде различных соединений,
играющих роль так называемых «предшественников» ацильных цепей
в молекуле антибиотика 126> 127. Этим путем удалось получить большое
число аналогов пенициллина, содержащих самые разнообразные ациль-
ные цепи. Многие из этих веществ (особенно галоидопроизводные бензил-
пенициллина и алкилмеркаптометилпенициллины) обладают весьма вы-
сокой активностью (см., например, табл. 66) 127-128.
Таблица 66
Биосинтетические пенициллины128
Пенициллин Исходное соединение („предшественник"), добавляемое в питательную среду Активность пенициллина е. д. на 1 мг
Золотистый стафилококк Сенная палочка
Фенилмеркапто- Фенилмеркаптоуксусная кис- лота 3 400
и-Бромфенилмеркаптометил- и-Бромфенилмеркаптоуксусная кислота 2100 1 700
Бензилмеркаптометил- Бензилмеркаптоуксусная кис- лота 1900 1 400
Фенэтилмеркаптометил- Фенилмеркаптоуксусная кис- лота 2050 1500
л-Оксифенилмеркаптометил- п-Оксифенилмеркаптоуксусная кислота 600 800
Использование веществ «предшественников», содержащих меченые
атомы, позволило получить биохимическим путем бензилпенициллин
с радиоактивным изотопом серы S35, а также и другие подобного рода
пенициллины 129. Это направление исследований имеет очень важное зна-
чение для изучения механизма действия пенициллинов, а также меха-
низма их биосинтеза. Например, этим путем выявлено, что Penicillium
при добавке в среду N-фенилэтиламина совершенно не потребляет для
образования молекулы пенициллина вводимых атомов азота (опыты с
№6-фенилэтиламином), полностью используя соответствующие бензиль-
ные остатки 128.
В связи с большой практической ценностью бензилпенициллина осо-
бенно широко изучена возможность стимулирования его биосинтеза до-
бавками соответствующих предшественников. Установлено, что не все
508
XL Антибиотики
соединения, содержащие бензильный остаток, в равной мере являются
предшественниками бензилпенициллина, что характеризуется, например,
табл. 67 12812.
Таблица 67
Вещества, стимулирующие образование бензилпенициллина
Название соединения Концентрация в мг на 100 мл питательной среды Степень стимули- рования Название соединения Концентрация в мг на 100 мл питательной среды Степень стимули- рования
р-Фенилэтиламин 50 2,0 N-Фенилацетил-
8-Фенилбутиламин (О)-валин . . . — —•
(сульфат) . . . 13-25 1,39—1,54 2-Аминоэтиловый
dZ-Фенилаланин . 250 1,82 эфир фенилук-
М-Фенилацетил-dZ- 1 сусной кислоты
валин 20 1,64 (хлоргидрат). . 17 1,26
N-Фенилацетил- Фенилацетамид . 100 2,0
(Ь)-валин . . . + N-Метилфенил-
ацетамид . . . 25 1,53—1,83
Из числа более двухсот соединений, испытанных как стимуляторы
образования бензилпенициллина, в настоящее время наибольшее приме-
нение в производстве пенициллина получили фенилуксусная кислота и ее
амид.
Производственное получение пенициллина
Производство пенициллина, осуществляемое в огромных масштабах,
занимает ведущее место в промышленности антибиотиков.
Сложный процесс получения пенициллина состоит из двух основных
этапов 130-134 (схема 82).
А. Процесс ферментации.
Б. Выделение пенициллина из культуральной жидкости и его очистка.
Важное значение имеет также селекционный подбор высокопроизво-
дительных штаммов плесени, подготовка питательной! среды и различных
вспомогательных материалов, а также упаковка и хранение препарата.
А. Процесс ферментации в современном производстве пенициллина осуществляется
так называемым „глубинным способом" или „способом погруженных культур"189.
Сущность этого способа состоит в том, что ферментация проводится в больших пени-
циллиновых чанах (ферменторах) из нержавеющей стали или алюминия, емкостью до
50 000 л, при интенсивном перемешивании и аэрации (в строго стерильных условиях).
При этом рост плесени и, соответственно, образование пенициллина происходит
по всей толще ферментационной массы, в то время как при оставленном в настоящее
время „способе поверхностных культур" выращивание плесени осуществлялось в не-
больших сосудах с малым слоем жидкости, обеспечивающим доступ воздуха (без
искусственной аэрации по всему объему) 88,133.
Высев плесени на питательную среду производится прибавлением (в количестве
около 0,1 объема) специально подготовленной суспензии предварительно проращен-
ных спор.
Оптимальные условия процесса ферментации:
Время..............................
Температура .......................
pH среды.........•.................
Степень аэрации ...................
около 70 час.
23-24°
6—6,5
1 (1 л водуха на 1 л
среды в 1 минуту)
Пенициллины
509
СХЕМА 82
ПОЛУЧЕНИЕ ПЕНИЦИЛЛИНА
а) Подготовка проращенных спор Penicillium
б) Подготовка питательной среды и ее стерилизация
в) Стерильный воздух для аэрации
I
I Процесс ферментации I
Фильтрование
г~
Мицелий
Ферментационная (культуральная) жидкость
(Пенициллин в виде свободной кислоты; pH 6—6,5)
Экстракция амилацетатом
при pH = 2,0
Очистка методом
«замены растворителя"
Амилацетатный экстракт
Экстракция водным буферным
раствором при pH 7,0
Водный раствор Na-соли пенициллина
I Экстракция хлороформом при pH 2,0
Хлороформный экстракт
Экстракция водным щелочным
раствором при pH 7,0
Конечный водный раствор Na-соли пенициллина
Лиофильная сушка (—40°, вакуум)
Пенициллин
(сухая соль)
Влияние температуры, интенсивности аэрации, а также pH среды на выход и
стабильность пенициллина характеризуется данными, приведенными на рис. 7, 8
и в табл. 68 ш-
Рис. 7. Влияние температуры
ферментации на выход пени-
циллина.
Рис. 8. Влияние интенсивности
аэрации на выход пенициллина.
510
XI. Антибиотика
Таблица 68
Влияние pH среды на период полураспада (в часах)
бензилпенициллина (Na-соль) при 24° 133
pH Период полураспада pH Период полураспада pH Период полураспада
2,0 0,31 6,0 336 8,0 125
3,0 1,7 6,5 281 9,0 31,2
4,0 12 7,0 218 10,0 9,3
5,0 92 7,5 178 п,о 1,7
Очень важное значение для высокого выхода пенициллина имеет питательная
среда 130> ш, примерный состав последней (в %) следующий
Кукурузный настой.......3 (по объему)
Лактоза (или глюкоза) .... 2 (по весу)
NaNO3....................0,6
КН2РО4...................0,15
MgSO4.7H2O...............0,05
ZnSO4 • 7Н2О.............Следы
СаСО8....................0,25
СаСОа добавляется в виде стерильной кашицы
после стерилизации питательной среды.
Кукурузный настой, обычно приготовляемый обработкой проросшей кукурузы
при 65° и pH = 6,0 0,24% раствором Na2SO4 в течение 24 час., обладает специфиче-
ской способностью повышать выход пенициллина. Это положительное влияние свя-
зано с тем, что кукурузный настой содержит в своем составе (примерно 0,03% на
сухой вес) такие предшественники пенициллинов, как р-фенилэтиламин и 6-(и-окси-
фенил)-этиламин 137, а также имеет благоприятный аминокислотный состав “8. Вместо
кукурузного настоя успешно применяется мука из хлопковых семян или мясные гид-
ролизаты. Прибавление 1% янтарной кислоты также стимулирует образование пени-
циллина почти в такой же мере, как и кукурузный экстракт 181. Выход пенициллина
значительно повышается при добавке к питательной среде 0,02—0,08% фенилуксусной
кислоты (или заменяющих ее предшественников бензилпенициллина пм>1а7), что харак-
теризуется табл. 69.
Таблица 69
Влияние фенилуксусной кислоты на выход пенициллина3
Среда Выход пенициллина в е. д. на 1 мл В том числе °('о пенициллина
G К
Обычная 638 30 70
То же, с 0,05% фенилуксусной кислоты 1405 77 23
' В связи с тем, что ферментационная среда при аэрации очень сильно вспени-
вается, серьезное значение в процессе ферментации имеют средства для борьбы
со вспениванием. С этой целью применяются натуральные масла (свиное сало в смеси
с 3% октадеканола 134, 139, кукурузное и оливковое масла), ненасыщенные жирные
кислоты (олеиновая, линолевая, линоленовая кислоты и др.) и их сложные эфиры,
а также различные препараты поверхностно-активных веществ. Прибавление этих
добавок повышает выход пенициллина в 2—3 раза, что связано, повидимому, не только
с пеногасящим действием, ио и с непосредственным стимулированием биосинтеза
пенициллина 14°.
Для проведения процесса ферментации предложен также непрерывный
метод *41, согласно которому культуральная жидкость непрерывно уда-
ляется из первого ферментатора, и ферментация медленно завершается
во втором ферментаторе при пониженной аэрации. Помимо экономиче-
ских и технологических преимуществ, непрерывный метод представляет
Пенициллины.
511
большой интерес в связи с тем, что приводит к получению пенициллина
высокой степени чистоты.
Соблюдение найденных оптимальных условий процесса ферментации
обеспечивает в современном производстве пенициллина образование
антибиотика в количествах 0,3—0,5 г на 1 л ферментационной жидкости,
или 500—800 е. д. на 1 мл.
Б. По окончании процесса ферментации культуральную жидкость
отделяют от мицеллия фильтрованием на специальных фильтрах (вра-
щающихся барабанных или ротационных); дополнительным фильтрова-
нием через рамный фильтр-пресс и рядом других методов 142> 143 дости-
гается дальнейшее осветление фильтрата, из которого затем извлекают
пенициллин.
Экстрагирование и очистка пенициллина являются чрезвычайно ответ-
ственными и трудоемкими этапами производства пенициллина 142~144. До-
статочно указать на то, что, несмотря на непрерывное совершенствование,
при этих операциях все же обычно происходит потеря 30—50% пеницил-
лина, содержащегося в культуральной жидкости.
Основные причины столь больших потерь это — инактивация пени-
циллина за счет кислой среды, повышенной температуры, присутствия со-
лей тяжелых металлов, а также неполнота экстракции.
Наиболее широко применяемый в настоящее время метод экстрагирования и
очистки пенициллина, основанный на принципе „замены растворителя" 1за.146, состоит
в следующем.
Охлажденную до 0°----1-5° культуральную жидкость подкисляют разбавленной
10%-ной минеральной кислотой (соляной, серной или, лучше, фосфорной, дающей
буферные смеси) до pH = 2,0 и экстрагируют амил- или бутил ацетатом. Пенициллин,
находящийся в кислой среде в виде свободной кислоты, легко переходит из водного
раствора в органический растворитель (см. табл. 70).
Таблица 70
Коэффициент распределения беизилпеиипиллина между водой
и различными растворителями
Растворитель 0°. pH 2,513а К* Растворитель 0°, pH 4.0 145 о/о пенициллина в водной фазе к
Изопропилацетат 67 Метилциклогексанон . . . 5 180
я-Бутилацетат 35 Диметилциклогексанон . . 6 160
Амилацетат 39 Метилциклогексанол . . . 12 80
Хлороформ 37 Циклогексилацетат .... 15 62
Этиловый эфир 14 Фурфурилацетат 20 74
Дихлорэтан 8,6 Диметилфталат 27 30
Толуол 0,06 Амилацетат 35 20
Четыреххлористый углерод 0,006 Диэтилоксалат 35 20
* К—коэффициент распределения — отношение концентрации в растворителе к концентрации в воде.
Обычный расход растворителя: 0,5 объема на 1 объем водного раствора. Для об-
легчения разделения образующейся эмульсии (вода — растворитель) приме-
няют суперцентрифуги (15 000 об/мин.) или дезэмульгаторы типа катионных мыл,
например цетилтриметиламмоний бромид [С1вНдзИ(СН3)з Вг-] и др. Значительным усо-
вершенствованием экстракции является проведение ее по типу непрерывного автома-
тического процесса. Весьма эффективны в этом отношении противоточные центробеж-
ные экстракторы, позволяющие снизить расход растворителя до объема на 1 объем
водного раствора при почти 100% полноте экстрагирования.
512
XL Антибиотика
Полученный амил- или бутилацетатиый экстракт пенициллина может быть значи-
тельно сконцентрирован посредством обычной вакуум-отгонки растворителя (при 60°),
а также, при надобности, подвергнут очистке от желтого • пигмента обработкой
активированным углем.
Следующей стадией является перевод пенициллина (в виде натриевой соли)
в водный раствор, что достигается двукратной обработкой экстракта фосфатным
буферным раствором (примерно 0,1 от объема экстракта) при pH ^7,0, или разба-
вленным раствором щелочи (NaOH,
Na2CO3) (см. табл. 71).
Далее, рассмотренные процес-
сы экстрагирования повторяют,
для чего водный раствор натрие-
вой соли пенициллина вновь под-
Таблица 71
Распределенне бензилпенициллина между
равными объемами амилацетата и воды при
разных значениях pH133
pH водной фазы Содержание е. д. на 1 мл в фазах (“Jo от общей активности) Коэффициент распределения К
1,1 98,5:1,5 64
2,1 96,2:3,8 25
3,3 91,3:8,7 10,4
4,4 58:42 1,38
4,8 37,4:62,6 0,525
5,5 9,3:90,8 0,102
6,6 2,0:98 0,0204
кисляют и экстрагируют—теперь
иным растворителем — чаще всего
хлороформом. Из хлороформного
экстракта пенициллин вновь пере-
водят при pH — 7 в водный (ко-
нечный) раствор в виде натриевой
или кальциевой соли (последняя
получается смешением хлороформ-
ного экстракта с суспензией ги-
дроокиси кальция в воде).
Получение конечного водного
раствора соли пенициллина тре-
бует особой тщательности (осо-
бенно в отношении pH среды), так
как излишнее количество щелочи
интенсивно, чем кислота). Техника
очень быстро разрушает пенициллин (еще более
и приемы проведения второй, третьей и четвертой экстракции такие же, как и при
первой экстракции (см. выше).
Заключительным этапом процесса является «сушка* полученного водного раствора
соли пенициллина, который предварительно фильтруют через асбестовые фильтры
или обрабатывают активированным углем (для удаления последних следов пирогенных
веществ) и пропускают через бактериальные фильтры. Удаление воды из растворов
пенициллина обычно осуществляется при —20°, —30° в глубоком вакууме (порядка
0,1—0,2 мм рт. ст.); при этом происходит сублимация льда (принцип «лиофильной
Темнокоричневая
полоса
lllllllllllllllllllfl'
Светложелтая
полоса, содержащая
пенаииллцн
ТейнежелтаЪ
полоса
Рис. 9. Типичная хроматограмма
пенициллина (свободная кислота
в эфире нли хлороформе) на окиси
алюминия.
сушки") и получается аморфный пенициллин с
влажностью, не превышающей 5%Ы7- ,48- Сушка
при низких температурах не только предотвращает
разложение растворов солей пенициллина, которые
достаточно устойчивы и при более высокой темпе-
ратуре (до 30°), но также исключает чрезвычайно
сильное вспенивание, характерное для этих рас-
творов. Предложены и иные методы получения
сухих солей пенициллина, например, сушка в
барабанных вакуум-сушнлках м», распылительная
сушка 16°, сушка токами высокой частоты 144, 151
и т. п. Однако все эти методы, включая лио-
фильную сушку, уступают принципиально иному
методу получения сухих препаратов пенициллина,
позволяющему получать чистые кристаллические
соли пенициллина. Сущность этого метода заклю-
чается в выкристаллизации солей пенициллипа из
органических растворителей, например, прибав-
лением тимолята натрия к высушенному раствору
пенициллина в дихлорэтане или эфире 1ва, об-
работкой сухого хлороформного раствора пени-
циллина сухим аммиаком, бикарбонатом натрия
или окисью магния 1га. Модификацией этого метода является осаждение соли пени-
циллина путем обработки раствора пенициллина в спирте (С3—С8) алкоголятом нат-
рия (например, бутилатом натрия)164, или путем прибавления к раствору пенициллина
в изоамилацетате или в эфире натриевой, калиевой или кальциевой соли изоамилэтил-
уксусной кислоты166.
В настоящее время предложено очень большое число способов получения раз-
личных чистых кристаллических солей пенициллина за, ш, 1« в том числе: а) путем
перекристаллизации аморфных солей, например, для натриевой соли — из воды, доба-
влением 30 объемов бутанола, или из смеси (1:5) ацетона (или метанола) и этилаце-
тата; б) хроматографическим методом 169-161 (см. рис. 9). Этот метод пока не полу-
Пенициллины
513
чил широкого применения в производстве, но очень часто используется в ла-
бораторных условиях. Применение адсорбционных процессов в производстве пени-
циллина весьма перспективно 1в2. Очистка натриевых солей пенициллина на 3%-ном
геле А1(ОН)3 или силикофосфатном геле iei является, повидимому, наиболее эффек-
тивным и удобным из всех известных способов. Простое пропускание раствора пени-
циллина через колонку с окисью алюминия повышает активность препарата, напри-
мер, с 264 до 984 е. д. на 1 мл и с 956 до 1210 е. д. на 1 лгл143. При помощи рас-
пределительной хроматографии 1во-1вз и противоточного метода распределения 164
удалось осуществить выделение в чистом виде и разделение различных типов пени-
циллина.
Наиболее широкое применение получил метод очистки пенициллина
путем перевода его в соли с органическими основаниями или аммиаком
с последующим разложением полученной соли при помощи щелочных или
щелочноземельных солей органических или неорганических кислот, фос-
форной кислоты, алкоголята калия и т. п.IS6> 1S8. В качестве органиче-
ских оснований используются первичные амины152 (этилбутилцикло-
гексиламин и т. д.) и, особенно часто, третичные амины 158 (триэтиламин,
этилпиперидиламин, этилгексагидропиколин, пиридин и т. д.). Амины
используются в виде солей карбоновых кислот (муравьиной, уксус-
ной, пропионовой, масляной, капроновой, малоновой, фенилуксусной
и др.).
Обычно получение солей пенициллина с аминами ведут в раствори-
теле, хорошо растворяющем оба реагирующие вещества и плохо раство-
ряющем образующуюся соль (в эфире, амилацетате, изопропилаце-
тате и др.).
Как уже упоминалось (стр. 493), некоторые органические соли
пенициллина обладают антибиотическими свойствами и могут не-
посредственно применяться как лечебный препарат. Таковы, напри-
мер, новокаиновая соль пенициллина 89- 96, триэтиламмониевая соль90
и др.
Методы анализа пенициллинов
Определение содержания (концентрации) пенициллина имеет очень
большое значение как для пенициллиновой промышленности и научно-
исследовательских работ, так и для лечебного применения препаратов;
в настоящее время разработаны многочисленные методы анализа пени-
циллинов.
I. Микробиологические 165 (применяются, главным образом, в клини-
ческих лабораториях и для контроля физико-химических методов ана-
лиза).
II. Физико-химические 165а, в том числе:
А. Химические методы166
Йодометрическое титрование 167; феррицианидное титрование 168; весо-
вое определение бензилпенициллина 169.
Б. Оптические методы
Колориметрия 17°; спектроскопия (в инфракрасной 171 и ультрафиоле-
товой 172 областях); поляриметрия 173.
В. Э л е ктр о м е т р и ч е с к и е методы
Полярография 174, потенциометрическое титрование 17S.
Одним из наиболее практически распространенных в настоящее время
методов анализа пенициллина является усовершенствованный способ
Йодометрического титрования, основанный на том, что сами пенициллины,
подобно другим N-ацетилированным тиазолидинам, не окисляются иодом,
В то время как пенициллоиновая кислота (V), количественно образую-
щаяся при щелочном гидролизе пенициллинов (см. стр. 494), связывает
33 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И« Генкин
514
XI. Антибиотики
точно 8 эквивалентов иода, если реакцию проводить в ацетатном и фта-
латном буферном растворе при pH = 4,5 167.
сн8ч >с—сн—соон снв/| 1 S NH сн8х сн8х >с—сн—соон >с—сн—соон СН/ 1 1 31 4-ЯН о СНз/ 1 1 ~* SH NH2 'E«±_3H"O-» SO8H NHa
Хсн - OHC, /COOH
сн—соон — CH J»+H«°.> - CH(COOH)a
NH—COR V 1 1 NH—COR NH—COR
Суммарное содержание пенициллинов определяется в данном случае
по разнице в количестве иода, затраченного до щелочного гидролиза
пробы (поправка на окисляемые примеси) и после ее инактивации ще-
лочью. Прототипом этого способа являлся недостаточно точный «метод
щелочного гидролиза», основанный на оттитровывании избытка щелочи
(по крезолрот) при инактивации пенициллинов раствором едкого натра.
Весьма распространенные колориметрические и несколько более точные флуоро-
метрические методы анализа пенициллинов основаны на способности последних легко
вступать в реакцию с аминами, образуя с некоторыми из них окрашенные или флуо-
ресцирующие амиды пенициллоиновых кислот (XXVIII, стр. 501), интенсивность окраски
(или флуоресценции) которых сравнивается с соответствующим эталоном. В качестве
исходных аминов при этом способе используется, например, гидроксиламин, продукт
конденсации которого с пенициллинами дает характерное красное окрашивание с хлор-
ным железом (так называемый „гидроксиламиновый метод ’7в анализа"); употребляются
также интенсивно окрашенный Н-(1-нафтил-4-азобензол)-этилендиамин (XL1) и сильно
флуоресцирующий 2-метокси-6-хлор-9-(Н'-этилендиамин)-акридин (XLII). Точность этих
методов составляет zfclO°/o 177.
NH-CH2CH2NHa
NH—CH2CH2NH2
ZV^/S-OCHb
pi_I । I
CI
XLII
Определенный интерес представляет метод инфракрасной спектроскопии (особенно
в сочетании с йодометрическим методом), позволяющий быстро и с достаточной точ-
ностью (2—3°/0) определять в сухом образце содержание всех типов пенициллина по
их характеристическим частотам 171.
Бензилпенициллин (G)..............................14,23 ц
n-Оксибензилпенициллин (X)t................ 12,03 ц
Да-Пентенилпенициллин (F)........................10,3 ц
н-Амилпенициллин (дигидро F).............. 8,57 ц
н-Гептилпенициллин (К) ...........................7,5 ц
Общая для всех типов (а также для новокаинпени-
циллина)........................................5,65 ц
Описан также метод количественного определения бензилпенициллина по ультра-
фиолетовому спектру поглощения 17аа.
Для определения содержания 178 в смеси различных типов пенициллина приме-
няются также методы разделения, основанные, главным образом, на хроматографиче-
ской адсорбции '«>, распределительной хроматографии ’во (в том числе — на бумаге ив)
и противоточном распределении '«*,
Стрептомицин
515
Широкое применение для определения бензилпенициллина (а иногда для его
очистки) имеет весовой химический метод, основанный на образовании этилпипери-
диновой соли бензилпенициллина, которая плохо растворима в смеси амилацетат-
ацет о н.
По этому методу образец смеси экстрагируют амилацетатом в кислой среде, бен-
зилпенициллин количественно осаждают из экстракта добавлением N-этилпиперидина
(в амилацетате) и ацетона м».
Для быстрого определения содержания пенициллинов в препаратах с активно-
стью выше 700—800 е. д. на 1 мл пригоден поляриметрический метод, основанный
на сравнении удельных вращений испытуемого образца и чистой натриевой соли
бензилпенициллина, для которой [а]® = 4-301° (2°/0-ный водный раствор)173.
СТРЕПТОМИЦИН
Ярко выраженной способностью вырабатывать антибиотические ве-
щества обладают, помимо плесеней и микробов, также и лучистые грибки,
так называемые актиномицеты, являющиеся обычными обитателями почв.
Сравнительно быстрая гибель большинства патогенных микробов при
попадании в почву тесно связана с явлением антагонизма актиномице-
тов и бактерий. Изучение этого явления, начатое советскими исследова-
телями еще в 1935—1937 гг.179, выявило, что примерно 50% обследован-
ных культур актиномицетов проявляют антибиотические свойства 18°. Эти
данные стимулировали широкое изучение актиномицетов *, что привело
в конце 1943 г.4-5’ 182 к открытию стрептомицина, оказавшегося, подобно
пенициллину, одним из наиболее практически ценных антибиотиков.
Стрептомицин образуется определенными штаммами актиномицета Streptomyces
griseus182,183. Этот актиномицет образует, кроме стрептомицина, и другие антибио-
тики184— актидион185, 186, гризеин** и маннозидострептомицин (стрептомицин В)18®
(см. табл. 60), которые, одиако, в качестве лекарственных средств несравненно менее
интересны, чем стрептомицин. Помимо антибиотиков, Streptomyces griseus продуци-
рует также витамин В12 (см. стр. 85), причем направление ферментационного про-
цесса в сторону образования стрептомицина или, соответственно, витамина Bi2 зави-
сит от условий проведения процесса — выбора среды, температуры и т. п. Установ-
лено, иапример, что добавление хлористого кобальта, играющего роль предшественника
витамина В12, значительно повышает выход этого витамина 18°. Биогенетическая бли-
зость между стрептомицином и витамином Bi2 является, наряду с другими данными,
одним из доказательств глубокой взаимосвязи между различными группами сложных
природных соединений, в данном случае — между антагонистами по биологическому
действию—антибиотиками и витаминами.
Чрезвычайно важным обстоятельством, обусловившим интенсивное
изучение стрептомицина и выдвинувшим его в число важнейших анти-
биотиков, явилось установление высокой активности стрептомицина по
отношению не только к грамположительным, но также и грамотрицатель-
ным и кислотостойким бактериям. В этом смысле он превосходит пени-
циллин, который почти неактивен к последним двум группам возбуди-
телей инфекции. Особенно важным свойством стрептомицина является
его высокая активность по отношению к возбудителю туберкулеза Myco-
bacterium tuberculosis homlnis, не поддающемуся воздействию со сто-
роны многих других химиотерапевтических средств, в том числе и анти-
биотиков.
* Подробное рассмотрение этого вопроса см. в монографии Н. А. Красильникова 1М.
** Гризеин, представляющий собой красный аморфный порошок состава
C4oHeiN1()02oSFe, привлекает к себе внимание в связи с наличием в его составе атома
железа. Удаление из состава гризеина атома трехвалентиого железа (достигаемое
с помощью 8-оксихинолина) приводит к значительному снижению антибактериальной
активности. Последняя восстанавливается при возвращении Fe"' в состав гри-
зеина 1й7.
33*
516
XI. Антибиотики
Общая широта и степень антибиотического действия стрептомицина
характеризуется таблицей 72.
Таблица 72
Антибиотическая активность стрептомицина
(в питательном бульоне при pH 7,5)
Микроорганизм Заболевание, вызываемое микро- организмом Бактериостатичиая концентрация стрептомицина В *(/МА Разбавление, при котором стрептомицин бактериостатичен
Mycobacterium tubercu- losis (var. hominis). . Туберкулез 0,15 1:в700 000
Pasteurella tularensls . Туляремия 0,15-0,30 1:6700000—1:3 300 000
Shigella paradysenteriae Дизентерия 0,25—3,75 1:4000 000—1:260000
Escherichia coll .... Различные воспа- 0,3 —3,75 1:3300000—1:260000
Bacillus anthracis . . . лительные про- цессы Сибирская язва 0,3’5 1:2700000
Corynebac. diphtherias. Дифтерия 0,37—3,75 1:2700000—1:260 000
Brucella (suis, abortus) Бруцеллез 0,5 -3,75 1:2000000—1:260000
Staphylococcus aureus Гнойные воспале- 0,5 —16,0 1:2000000—1:60500
Pasteurella pestls . . . НИЯ Чума 0,75-1,5 1:1330000—1:670000
Salmonella schottmuel- leri Пищевые токснко- инфекции 2,0 1:500 000
Neisseria gonorrhoeas . Гоноррея 5,0 1:200 000
Vibrio comma . ... . Азиатская холера 6,0—37,5 1:165000—1:26 000
Терапевтическая эффективность стрептомицина изучена при лечении
самых разнообразных болезней (в соответствии с его широким антибио-
тическим спектром) 19°. Однако, в силу своей значительно большей, чем
у пенициллина, токсичности, он в настоящее время применяется только
при инфекциях, которые не поддаются воздействию практически нетоксич-
ного пенициллина.
Исключительно эффективен стрептомицин при туберкулезном менин-
гите, где его применение позволило снизить смертность от этого тяжелого
(считавшегося раньше неизлечимым) заболевания с 100% случаев при-
мерно до 20% 191. Установлена несомненная лечебная эффективность
стрептомицина при туберкулезе, однако далеко не во всех случаях этого
заболевания192. Туберкулезная инфекция является столь глубокой и
стойкой, что ее подавление часто требует совместного применения стреп-
томицина и других противотуберкулезных препаратов — фтивазида, па-
рааминосалициловой кислоты (ПАСК), тиосемикарбазонов ароматиче-
ского ряда (например тибон) и др.
Хорошие результаты получены при лечении стрептомицином заболева-
ний, вызываемых различными грамотрицательными бактериями, таких,
например, как туляремия, пневмония Фридлендера, инфекция мочевых
путей, вызванная Escherichia coll, и т. д. 19°. Заслуживает внимания
исследование, показавшее эффективность стрептомицина при эксперимен-
тальной чуме 193.
Наряду с высокой эффективностью при лечении многих заболеваний
стрептомицин как химиотерапевтический препарат имеет ряд существен-
ных недостатков, главным из которых является сравнительно высокая
Стрептомицин
517
токсичность, проявляющаяся в побочном действии на организм боль-
ного — влиянии на центральную нервную систему, ухудшении слуха,
временном расстройстве вестибулярного аппарата и др. Это значительно
сужает область применения стрептомицина. Серьезным недостатком пре-
парата является также быстрое привыкание микроорганизмов к стрепто-
мицину (образование резистентных форм). Применение же больших доз
стрептомицина невозможно вследствие сравнительно высокой токсично-
сти этого препарата.
Стрептомицин CjiHggO^N? представляет собой желтоватый аморфный
порошок.
Являясь органическим основанием, стрептомицин образует с кислотами
ряд кристаллизующихся солей 28, в виде которых он обычно и выделяется.
Солянокислый стрептомицин C2iHseO12N7 • ЗНС1 • 2Н2О— моноклиниче-
ские призмы; [«]д,в — 86,1° (в воде). При 100° полностью теряет кристаллиза-
ционную воду, переходя в безводную соль.
Двойная соль трихлоргидрата стрептомицина и хлористого каль-
ция— (С21Н8йО12Н7-ЗНС1)2"СаС12 — одна из наиболее устойчивых в биоло-
гическом и химическом отношении; [а]д —76° (в воде).
Сернокислый стрептомицин (C21H3gOl2N7)2-3H2SO4.
Соли стрептомицина хорошо растворяются в воде и метиловом спирте,
нерастворимы в эфире, ацетоне, хлороформе, бензоле и других органических
растворителях. Подобно основанию стрептомицина, они не имеют определен-
ной температуры плавления. Так, соль стрептомицина с метилоранжем (гели-
антином) — гелиантат стрептомицина имеет температуру разложения 220—225°,
Степень чистоты препаратов стрептомицина достигает примерно 85%,
т. е. составляет 850 е. д. на 1 мг, причем за «единицу стрептомицина»
принимается 1 у химически чистого вещества — это количество антибио-
тика, находясь в 1 мл среды, угнетает рост Bacterium coll.
Стрептомицин, как в сухом виде, так и в растворах, обладает значи-
тельно большей стойкостью, чем пенициллин. Его соли не теряют своей
активности при хранении в течение года при комнатной температуре.
Водные растворы наиболее устойчивы при температуре ниже 28° и при
pH = 3—7. В растворе 1 н. соляной кислоты при 25° стрептомицин те-
ряет в течение 6 час. 35%, а в течение 24 час. — 80% своей активности.
В 0,1 н. растворе едкого натра стрептомицин инактивируется в течение
3 час. на 50%. Нагревание сухого хлоргидрата стрептомицина в течение
6 час. при 1.1.0° в вакууме не изменяет препарат 2-195- 196.
Ценные лечебные качества стрептомицина вызвали широкое и всесто-
роннее его изучение, и в настоящее время уже полностью установлена
химическая природа этого вещества. Своеобразие и сложность химиче-
ского строения стрептомицина выдвинули химию этого антибиотика
в число интереснейших разделов химии природных соединений.
Строение и синтез стрептомицина
В результате многочисленных исследований установлено196, что
стрептомицин является N-метил-А-глюкозаминидо-Л-стрептозидо-стрепти-
дином (I), т. е. представляет собой основание, состоящее из 1,3-дигуанидо-
2,4,5,6-тетраоксициклогексана — стрептидина (II), а-глюкозидно связан-
ного с дисахаридом — так называемым стрептобиозамином — 2-(М-метил-
a-L-глюкопиранозаминидо)-3-С-формил-5-дезокси-£-ликсозой (III). Это
соединение в свою очередь состоит из №-метил-Ь-глюкозамина (IV),
а-глюкозидно связанного с моносахаридом стрептозой — З-С-формил-5-
дезокси-£-ликсозой (V).
518
XI. Антибиотики
Эти данные явились результатом изучения различных продуктов рас-
пада стрептомицина, главным образом продуктов его кислотного гидро-
лиза ,97, приводящего к образованию стрептидина (II) и стрептобиоз-
амина (III).
Стрептидин 198-2М. Стрептидин (C8Hi8N6O4) (II) является сильным
основанием, легко образует хорошо кристаллизующиеся соли с двумя
эквивалентами кислот (сульфат, дихлоргидрат, дипикрат и др.).-Стрепти-
дин и его соли не имеют определенной температуры плавления, опти-
чески неактивны, лучше всего характеризуются измерением диффракции
рентгеновских лучей *93, а также спектрами поглощения.
Изучение инфракрасных спектров стрептидина показало наличие в его
молекуле ОН и NH групп (полосы при 2,75 и 2,97 ?*), а также связи
>C=NH (полоса при 6,27 ,ч). Вместе с тем, при определении азота по
Ван-Слайку, первичные аминогруппы обнаружены не были. Стрептидин,
подобно стрептомицину, дает положительную пробу на гуанидиновый
остаток. Наличие такого остатка с достоверностью подтверждается окис-
лением стрептидина перманганатом калия, сопровождающимся выделе-
нием 1,3 молей гуанидина (VI) на каждый моль окисляемого стрепти-
дина (II), что говорит о присутствии двух гуанидиновых групп. Нали-
чие двух гуанидиновых остатков объясняет характер всех шести атомов
азота стрептидина. Эти данные согласуются с результатами потенцио-
метрического титрования солянокислого стрептидина, а также со ступен-
чатым гидролизом стрептидина гидроокисью бария до стрептомоче-
вины (VII) и стрептамина (VIII) (см. схему 83). Возможность синте-
тического перехода от стрептамина (VIII) к стрептидину (II) при помощи
Стрептомицин
519
S-метилтиоизомочевины (IX) является наиболее убедительным решением
вопроса о наличии гуанидиновых остатков в структуре стрептидина.
При взаимодействии стрептидина с уксусным ангидридом образуется
кристаллическое октаацетильное производное (X), в котором четыре
ацетильные группы связаны с двумя гуанидиновыми остатками, а остав-
шиеся четыре ацетильные группы — с четырьмя атомами кислорода, ко-
торые, следовательно, присутствуют в стрептидине в виде гидроксильных
групп.
Таким образом, брутто формула стрептидина CsHieNeO* может быть
развернута до
C6He(OH)4(NH-C-NH2)2
Поскольку стрептидин содержит на 2 атома водорода меньше, чем
требуется для насыщенного соединения, но, вместе с тем, не имеет двой-
ной связи и отвечает вышеприведенной развернутой эмпирической фор-
муле, для него была предложена карбоциклическая структура II ино-
зитольного типа:
4ОН
2NH—С—NH»—для стрептидина
II
NH
2NH2 —для стрептамипа
СН
сн'сн
сн ^н
Хсн
Инозит СнНе(ОН)в
(гексаокснциклогексан)
СН2ОН
носн сн?он
НОСН СНОН
Хсн
I
он
Маннит СаН8(ОН)в
Правильность этой структуры подтверждается изучением реакций
окисления стрептидина и стрептамина иодной кислотой *, причем первый
восстанавливает 2 моля иодной кислоты, а второй — 6 молей; в обоих
случаях не происходит образования формальдегида, что указывает на от-
сутствие первичных спиртовых групп.
2 моля HJ04
ОН NH3
Восстанавливает
ню4
СН2-СН2
OH NH-C-NH,
II
NH
Не восстанавливает
ню4
* Как известно, реакция окисления иодной кислотой 202 многоатомных спиртов,
а также а-аминоспиртов, а-кетонов, а-кетоальдегидов и а-дикетонов, т. е. соединений,
способных превращаться в гликоли, является одним из важнейших методов установле-
ния их строения.
520
XI. Антибиотики
Для окисления инозита в аналогичных условиях также требуется
6 атомов кислорода и не образуется формальдегид, в то время как ман-
нит, имеющий открытую углеродную цепь, требует для окисления 5 ато-
мов кислорода и дает 2 молекулы формальдегида.
СХЕМА S3
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ СТРЕПТИДИНА, ВЫЯВЛЯЮЩИЕ
ЕГО СТРОЕНИЕ
Эта же реакция дает возможность решить вопрос и о расположении
окси- и аминогрупп в стрептамине (соответственно — гуанидиновых групп
в стрептидине). Так, при окислении NN'-дибензоильного (или диацетиль-
ного) производного стрептамина XII, получаемого частичным омылением
соответствующего гекса-производного XI, используется только 2 моля
иодной кислоты, что исключает возможность расположения аминогрупп
в положении 1, 2, так как в этом случае восстанавливалось бы не 2,
а 3 моля иодной кислоты:
Выбор между 1,3- или 1,4-расположением аминогрупп был сделан на
основании идентификации продукта последовательного окисления NN'-
дибензоилстрептамина (XII) иодной кислотой и бромной водой с 2,4-ди-
бензоиламино-3-оксиглутаровой кислотой (XIII) (схема 83) 19’. Образо-
вание последней в указанных условиях возможно лишь для 1,3-распсло-
жения аминогрупп.
Таким образом было доказано, что стрептамин является 1,3-диамино-
2,4,5,6-тетраоксициклогексаном (VIII), а стрептидин—1,3-дигуанидо-
2,4,5,6-тетраоксициклогексаном (II).
Отсутствие оптической активности стрептидина (а также стрепт-
амина), содержащего 6 асимметрических атомов углерода, указывает,
.что он представляет собой одну из теоретически возможных мезоформ.
Окончательным решением вопроса о строении и пространственной
структуре стрептидина явился полный его синтез 203, в ходе которого уда-
Стрептомицин
521
лось установить, что стрептидину соответствует транс-конфигурация каж-
дого заместителя относительно своих соседей.
Сущность представленного на схеме 84 синтеза стрептидина состоит
в следующем.
Исходя из природного £>-глюкозамина(хитозамина) (XIV) 204, имею-
щего полностью установленную пространственную конфигурацию, полу-
чают через М-ацетил-£)-глюкозаминодиэтилтиоацеталь (XV) соответ-
ствующий фуранозид XVI. При гликольном расщеплении соединения XVI
(между Сз и С4) получают производное диальдегида (XVII), которое
конденсацией с нитрометаном (XVII->XVIII) и омылением тиоэтокси-
группы превращается в нитросахарид XIX. Циклизация последнего по-
средством Ва(ОН)2 (в условиях, используемых при получении производ-
ных инозита) 205 и последующее каталитическое гидрирование приводят
к получению смеси изомерных диаминосоединений VIII, одно из которых
оказалось идентичным стрептамину, полученному из стрептомицина. Кон-
денсацией с S-метил-тиоизомочевиной стрептамин (VIII) был превращен
в стрептидин (II).
СИНТЕЗ СТРЕПТИДИНА 203
СХЕМА 84
• Природный хитозамин является 2-амино-О-глюкозой; в формуле XIV принята
условная нумерация углеродных атомов применительно к конечному продукту синтеза —
стрептидину (II).
522
XI. Антибиотики
В ходе рассмотренного синтеза транс-конфигурация при CiC5 и С®
исходного £>-глюкозамина (XIV) осталась неизменной.
Конфигурация при С2, Сз и С4 в полученном стрептамине (VIII) и
стрептидине (II) также является транс-структурой, что вытекает из сле-
дующих данных.
1. Для стрептамина (VIII), образовавшегося в результате циклиза-
ции соединения XIX, мыслимо восемь теоретически возможных изомеров,
которые могут существовать в шести оптически активных (или трех ра-
цемических) и двух мезо-формах. Образование оптически неактивного
стрептамина, исходя из деятельного D-глюкозамина без нарушения кон-
фигурации трех асимметрических атомов последнего, говорит за то, что
полученный продукт должен быть мезо-формой. Действительно, присут-
ствие рацемической формы стрептидина в молекуле стрептомицина не-
возможно, так как наличие оптических центров в стрептобиозамине при-
вело бы к расщеплению dl-стрептидинового компонента молекулы.
2. Из подлежащих рассмотрению двух возможных мезо-форм XXI
и XXII
отличающихся конфигурацией при С2, стрептамину (соответственно —
стрептидину) отвечает структура XXI, что подтверждается эксперимен-
тальным путем:
а) При окислении О-тетраметилстрептамина (XXIII) раствором пер-
манганата калия образуется рацемическая диметоксиянтарная кислота
(XXIV), что возможно только при взаимном транс-расположении мето-
ксильных групп при С5 и С4 или С6
соон соон
H3CO(J:H Н-С-ОСНз
н-с-осн3 н3со-с-н
соон соон
xxiv
так как расположение метоксильной группы при Cg по ту же сторону
плоскости кольца, что и метоксилов при С4 или Сб (т. е. цис-расположе-
ние), привело бы к образованию мезоформы диметоксиянтарной кис-
лоты 206.
б) Изучение щелочной алкил-карбонильной конденсации (Х1Х->ХХ,
схема 84) показало, что исходя из оптически активных соединений полу-
чают вещества только транс-конфигурации при взаимодействующих угле-
родных атомах (С2 и Сз). Это исключает структуру XXII, где замести-
тели при С2 и С3 имеют цис-расположение.
Таким образом, пространственная структура стрептамина и стрепти-
дина характеризуется сплошной транс-конфигурацией, что совпадает со
структурой широко распространенного в природе Z-инозита 207.
Слабой стороной рассмотренного синтеза стрептидина является недо-
статочно убедительное доказательство конфигурации при С2, основанное
только на аналогии с однотипными конденсациями 205, приводящими к
соединениям транс-формы.
Стрептомицин
523
В качестве доказательства, исключающего сомнение в инозитольной
(т. е. сплошной транс-) структуре стрептидина, может служить прямое
превращение стрептидина в /-инозит по следующей схеме:
Стрептобиозамин (III) 197> 208-214. Стрептобиозамин (C13H23O4N) яв-
ляется азотосодержащим дисахаридоподобным соединением. Изучение
инфракрасного спектра и свойств стрептобиозамина выявило наличие в
его молекуле свободной альдегидной и третично-спиртовой групп, а также
—NH—СНз и >СН—СНз группировок. Впоследствии было установлено
присутствие двух глюкозидных гидроксилов.
Наиболее полные данные о строении стрептобиозамина (см. схему 85)
были получены при изучении его производного — хлоргидрата диэтил-
меркапталя этилтиострептобиозаминида (XXV) 208, образующегося, на-
ряду с хлоргидратом стрептидина (II), при обработке стрептомицина (I)
этилмеркаптаном в присутствии хлористого водорода.
М-Метил-£-глюкозамин. При гидролизе соединения XXV соляной кис-
лотой удалось выделить азотсодержащий продукт, пентаацетильное про-
изводное которого (IVa) оказалось идентичным синтетически получен-
ному М-метил-£-глюкозамину. Выделенное из пентаацетильного произ-
водного IVa основание IV окислением окисью ртути было превращено в
Ы-метил-£-глюкозаминовую кислоту (XXVI), все свойства и константы
которой (кроме знака вращения) соответствовали ранее известной N-ме-
тил-Р-глюкозаминовой кислоте. На основании этих данных азотсодержа-
щему компоненту стрептобиозамина была приписана структура N-метил-
L-глюкозамина (IV).
Этот вывод получил подтверждение в синтезе Ы-метил-£-глюкоз-
амина (IV), осуществленном, исходя из /.-арабинозы (XXVII), по сле-
дующей схеме 212:
сно
I
н-с-он
I
но-с-н
I
но-с-н
I
CHjOH
CN
I
H3CHN-C-H
HCN H~C~ОН
но-с-н
но-с-н
I
снгон
соон
H3CHN-С—Н
н-с-он
I
но-с-н
но-с-н
I
СН2О11
XXVII
Пираноидный характер структуры М-метил-£-глюкозамина недавно
получил экспериментальное подтверждение путем идентификации одного
из Продуктов распада стрептомицина и маннозидострептомицина с ранее
524
XL Антибиотики
известным 2,3,5-триметиЛ-£-арабанолактоном. Согласно использованному
методу расщепления, этот лактон мог образоваться, только исходя из
Ы-метил-Ь-глюкопиранозы (IV) 213.
Значительный интерес представляет тот факт, что выделенный из
стрептомицина Ы-метил-Ь-глюкозамин является производным L-глюкозы,
в то время как обычной составной частью природных соединений является
D-глюкоза.
Стрептоза. Установление строения безазотистой части молекулы
стрептобиозамина — так называемой стрептозы — встретило наибольшие
затруднения при решении проблемы строения стрептомицина. Причина
этих затруднений заключается в том, что стрептозная часть молекулы
стрептобиозамина сильно разрушается при деградации последнего и ее
не удается выделить в пригодном для исследования виде. Определенное
значение имеет также своеобразное строение этого специфического, ранее
неизвестного сахарида.
Основные данные о строении стрептозной части молекулы стрепто-
биозамина получены при рассмотрении свойств и превращений тетра-
ацетильного производного диэтилмеркапталя этилтиострептобиозами-
нида (XXVIII), выделенного в виде двух аномерных форм, разделяемых
хроматографическим методом (см. схему 85 ) 208. При каталитическом
восстановлении диэтилмеркапталя XXVIII, протекающем с отщепле-
нием SC2Hs-rpynn, происходит образование двух соединений: тетраце-
тил-бис-дезоксистрептобиозамина (XXIX) и тетрацетил-дезоксистрепто-
биозамина (XXX). Соединение XXX, получающееся в небольшом коли-
честве и легко превращаемое в вещество XXIX, может рассматриваться
как промежуточный продукт восстановления; через имеющийся в нем
глюкозидный гидроксил осуществляется связь стрептобиозамина со
стрептидином в молекуле стрептомицина. Кислотный гидролиз соедине-
ния XXX приводит к образованию М-метил-£-глюкозамина (IVa); стрепт-
озидная часть молекулы при этом разрушается.
Важную роль в установлении углеродного скелета стрептозы сыграл
кислотный гидролиз тетрацетил-бис-дезоксистрептобиозамина (XXIX),
приводящий к расщеплению его на Ы-метил-Ь-глюкозамин (IVa) и
бис-дезоксистрептозу (XXXI), которые были связаны в соединении
XXIX а-глюкозидной связью.
В составе молекулы бис-дезоксистрептозы (XXXI) установлено нали-
чие двух гидроксильных групп (образование бис-и-нитробензоата), одна
из которых является третичной. Легкость образования комплекса с бор-
ной кислотой указывает на цис-расположение этих групп, а использова-
ние одного атома кислорода, при окислении иодной кислотой, выявляет
их соседнее расположение. Окислением бис-дезоксистрептозы хромовой
кислотой установлено наличие двух >СН—СН3-групп. Необходимые дан-
ные о взаимосвязи и расположении обнаруженных группировок в моле-
куле бис-дезоксистрептозы, т. е. установление ее структуры, дает реакция
окисления иодной кислотой (XXXI-> XXXII). При гидролизе продукта
окисления XXXII происходит образование соединения XXXIII, охаракте-
ризованного получением озазона диацетила ХХХШа. На основании всех
этих данных можно заключить, что бис-дезоксистрептоза имеет строение
3,4-диокси-4,5-диметилтетрагидрофурана (XXXI).
XXXI
СХЕМА 85
СТРОЕНИЕ СТРЕПТОБИОЗАМИНА
ХХХШа
ОН ОЦ
XXXVI
XXVI
СНО
г*- '
СН3
CONH2 CONH,
сн нс7
L- II II
XXXIX
KXXVU
I + I
снэ соон
хххтх xxxvm
526
XI. Антибиотика
Выяснение строения бис-дезоксистрептозы и глюкозидного характера
ее связи с Ь1-метил-£-глюкозамином привело к установлению строения
дезокси- и бис-дезоксистрептобиозамина (XXIX и XXX) и определило
также общую структуру и самого стрептобиозамина. Однако, поскольку
в веществе XXX еще раньше было установлено наличие свободной альде-
гидной группы и глюкозидного гидроксила, которые отсутствуют в бис-
дезоксистрептозе (XXXI), для окончательного установления строения
стрептобиозамина необходимо было выяснить расположение этих групп
в установленном углеродном скелете. Эта проблема нашла свое разре-
шение при изучении продуктов деградации тетраацетильного производ-
ного стрептобиозамина (Ша), полученного обработкой тетраацетильного
производного диэтилмеркапталя этилтиострептобиозамина (XXVIII) рас-
твором сулемы.
Окисление тетраацетильного производного стрептобиозамина (Ша)
бромом в условиях, применяемых для окисления альдоз в альдоновые
кислоты, привело к образованию монолактона стрептобиозаминовой кис-
лоты, образующего пентаацетильное производное XXXIV. При гидролизе
последнего соляной кислотой был выделен монолактон стрептозоновой
кислоты (XXXV), являющийся продуктом окисления стрептозной части
молекулы исходного стрептобиозамина (Ша).
Установление строения монолактона стрептозоновой кислоты (XXXV)
окончательно определило строение стрептозы, а тем самым и стрепто-
биозамина.
В инфракрасном спектре монолактона XXXV имеются полосы 5,80 «-
и 5,62 |л, соответствующие карбоксильной и лактонной группам. Эти дан-
ные, а также результаты потенциометрического титрования и способность
соединения XXXV образовывать соответствующий диамид указывают на
то, что изучаемое соединение является монолактоном двухосновной кис-
лоты.
Окислением лактона хромовой кислотой было обнаружено наличие
группы =СН—СНз, что подтвердилось также положительной йодоформ-
ной реакцией, выявляющей группировку —СОСНз. Дальнейшее подтвер-
ждение строения монолактона (XXXV) было получено при изучении про-
дуктов окисления иодной кислотой как самого монолактона, так и полу-
ченного из него диамида стрептозоновой кислоты (XXXVI). Образование
в результате этой реакции глиоксалевой (XXXVII) и щавелевой
(XXXVIII) кислот и уксусного альдегида (XXXIX), исходя из лактона,
и уксусного альдегида, исходя из диамида XXXVI, возможно только в
том случае, если исходный лактон обладает строением XXXV214.
Сопоставление всех этих, а также ряда других данных, с учетом уста-
новленного ранее наличия в стрептомицине и стрептобиозамине свобод-
ной альдегидной (СНО) и третично-гидроксильной (С—ОН) группы,
дает возможность считать доказанным, что стрептоза имеет строение
3-С-формил-5-дезокси-£-ликсозы (V) или 2,3,4-триокси-4-формил-5-метил-
тетрагидрофурана:
V
Стрептоза L-Ликсоза
Установлена также £-конфигурация стрептозы 210а’2Н-214, причем при-
надлежность ее к сахаридам, имеющим конфигурацию £-ряда, подтвер-
ждается тем фактом, что среди продуктов деградации стрептобиозамина,
Стрептомицин
527
полученных из стрептозной части молекулы, были обнаружены вещества
только £-ряда: L-глицериновый альдегид и дезокси-Z,-эритроза:
СНО СНО
но—|— н но— —н
СН2ОН но— —н
L-Глицериновый альдегид
сн3
Дезокси-£-эритроза
Таким образом, обе составные части стрептобиозамина: N-метил-глю-
козамин и стрептоза относятся к £-ряду, являющемуся нехарактерным
для обычных природных углеводных соединений.
Помимо установления строения отдельных составных частей молекулы
стрептомицина, важное значение имеет также вопрос о их взаимо-
связи 210а, 213, 215.
IV
Ы-Метмл-Ь-глюкозамин
В структуре стрептозы (V) гидроксил при Ci является глюкозидным,
а при Сз — третичным. Поскольку связь стрептозы (V) с N-метил-
£-глюкозамином (IV) в стрептобиозамине имеет моноглюкозидный ха-
рактер и учитывая, что в стрептомицине и стрептобиозамине обнаружена
свободная третичная гидроксильная группа, а в дезоксистрептобиоз-
амине (XXX) — свободная глюкозидная группа (принадлежащая стреп-
тозе), — можно заключить, что связь стрептозы (V) с N-метил-Л-глюкоз-
амином (IV) осуществляется за счет глюкозидного гидроксила последнего
(при Ci) и гидроксила стрептозы при С2 210.
Глюкозидный гидроксил стрептозы (при CJ связывает стрептобиоз-
амин со второй составной частью молекулы стрептомицина — стрептиди-
ном (II).
Для окончательного выяснения строения стрептомицина необходимо
было установить, к какому именно углеродному атому стрептидина при-
соединен стрептобиозамин. Так как положения 4 и 6 в молекуле стрепти-
дина однозначны, то должен быть решен вопрос о связи через положе-
ния 2,5 или 4 (6).
Проблема 215 была решена на основе следующего простого рассужде-
ния: если в стрептидине, соединенном с стрептобиозамином, связать
каким-либо способом все свободные функциональные группы, то после
разрушения (гидролизом) связи стрептидин — стрептобиозамин должно
образоваться такое замещенное производное стрептидина, которое будет
528
XI. Антибиотики
иметь одну свободную функциональную группу, указывающую место
разорванной связи.
Гептабензоилстрептидин (XL), образующийся при гидролизе пол-
ностью бензоилированного стрептомицина, через ряд стадий превращается
последовательно в дезоксистрептидин (XLI) и дезоксистрепт-
амин (XLII). Окисление иодной кислотой дибензоильного производного
дезоксистрептамина (XLIII) приводит к получению ау-дибензамидо-
Р-оксиадипинового альдегида (XLIV). Образование же последнего в ре-
зультате указанных превращений возможно только в том случае, если
исходный гептабензоилстрептидин (XL) имеет свободную оксигруппу (че-
рез которую и была осуществлена связь стрептидина с стрептобиозами-
ном) в 4 (6) положении.
Убедительным доказательством положения оксигруппы в гептабензоил-
стрептидине (XL) является наличие у этого соединения оптической актив-
ности. Стрептидин (II) и октабензоилстрептидин (XLV), являясь мезо-
формами, оптически неактивны. Гептабензоилстрептидин (XL) также не
мог бы быть оптически деятельным при наличии оксигруппы в положе-
нии 2 или 5, так как в обоих случаях он имел бы плоскость симметрии.
Таким образом, из факта наличия оптической активности у гептабензоил-
стрептидина (XL) следует, что его свободная оксигруппа должна нахо-
диться в положении 4 или в равноценном ему положении 6, так как
только в этом случае нарушается симметричность молекулы и появляется
оптическая активность.
Оптически неактивны
Оптически активен
На основании всех имеющихся данных о свойствах и строении
стрептомицина в настоящее время его структуру можно считать пол-
Стрептомицин
529
ностью установленной. Следующим этапом в изучении этого замечатель-
ного и своеобразного соединения должен явиться его полный синтез.
Значительный интерес представляют данные, характеризующие роль
отдельных функциональных групп и структурных элементов в антибиоти-
ческой активности стрептомицина.
Установлено, что продукты расщепления стрептомицина, например
стрептидин, стрептамин, N-метил-Л-глюкозамин и др., являются неактив-
ными веществами 216-217.
Весьма существенное значение для наличия антибиотического дей-
ствия стрептомицина имеют гуанидиновые остатки, содержащиеся
в стрептидиновой части молекулы 215а. Так, их удаление лишает соедине-
ние активности. Важную, но все еще не полностью выясненную роль
имеет свободная альдегидная группа 217, находящаяся в стрептозной части
молекулы стрептомицина. Окисление ее до карбоксильной группы,
приводящее к так называемой стрептомициновой кислоте (XLVI) 200а, или
связывание218 некоторыми реагентами на карбонильную группу, приводит
к инактивации стрептомицина. В то же время дигидрострептоми-
цин (XLVII) 219192°, получаемый восстановлением альдегидной группы
стрептомицина до спиртовой, обладает примерно такой же активностью,
как и стрептомицин, при меньшей токсичности. Дигидрострептомицин ши-
роко применяется в медицине.
N-Алкилстрептомицины. N-алкилстрептомицины (XLVIII), полученные
при взаимодействии стрептомицина с алкиламинами в присутствии водо-
рода (70 атм, 1QP) и палладиевого катализатора,
(St)—СНО + R—NH2 (St)-CH2NHR
XLVIII
[(St) — остаток стрептомицина без СН О-группы
R—алкилы, арилы, гетероциклы]
34 Зак. 720. Н. А. Преображенский и Э. И. Генкин
530
XI. Антибиотики.
обладают антибиотической активностью, но их токсичность выше, чем
у стрептомицина. Наиболее активными оказались децил- и додецилпро-
изводные 224.
В сопоставлении с N-алкилстрептомицинами следует упомянуть и так
называемый бис-а-оксистрептомициламин (XLIX) или (L), который был
выделен из остатков стрептомицина, а также получен синтетически — на-
греванием концентрированного раствора солянокислого стрептомицина с
аммиаком и NH4C1.
ОН ОН
(St)—CH=N— СН—(St) (St)—Ай—NH—Ан—(St)
OH
XLIX L
[(St) — остаток стрептомицина без CHO-группы]
Бис-а-оксистрептомициламин оказался высокотоксичным, и, возможно,
присутствие следов этого вещества является причиной изменений то-
ксичности различных препаратов стрептомицина и дигидрострепто-
мицина 22В.
Таким образом, связывание альдегидной группы (находящейся в стреп-
тозе) разного рода азотсодержащими функциональными группами приво-
дит к повышению токсичности стрептомицина. Наличие метильной группы
в стрептозной части молекулы стрептомицина, повидимому, не связано
со специфическими свойствами стрептомицина. Полученный недавно но-
вый антибиотик — оксистрептомицин (LI) (образуется Streptomyces
grlseocarneus), отличающийся от стрептомицина наличием в стрептозе
оксиметильной группы вместо метильной, обладает примерно такой же
активностью, как и стрептомицин 226. Для клинического применения этот
антибиотик, повидимому, не пригоден вследствие побочного действия на
органы слуха.
Характерно, что при щелочном расщеплении оксистрептомицина (LI)
образуется оксимальтол [2-оксиметил-З-оксипирон (LII) — изомер койе-
вой кислоты (LIII)], что совершенно аналогично известному ранее обра-
зованию мальтола (LIV), исходя из стрептомицина (см. стр. 53 6 227*228).
Ln
LIV
Стрептомицин
531
Строение оксимальтола (LII) (а вместе с этим строение оксистрептоз-
ной части молекулы оксистрептомицина) доказано его синтезом 228.
Как производное стрептомицина, содержащее дополнительный за-
меститель в М-метил-£-глюкозаминной части молекулы, может рас-
сматриваться так называемый маннозидострептомицин (стрептоми-
цин В) (LV) 222>213.
Маннозидострептомицин
Маннозидострептомицин, который образуется Streptomyces grlseus
наряду со стрептомицином и отличается от последнего наличием остатка
£>-маннозы (присоединенного к четвертому атому углерода N-метил-
L-глюкозамина), обладает всего около 30% активности стрептомицина 223.
Таким образом, структура стрептомицина обладает значительной спе-
цифичностью, и всякого рода изменения ее тесно связаны с изменениями
антибиотической активности. Впрочем, это обстоятельство не исключает
Возможности получения высокоактивных синтетических аналогов стрепто-
мицина [см., например, N-алкилстрептомицины (XLVIII)]. Практическая
реализация этих возможностей представляет одну из интереснейших про-
блем химии стрептомицина.
Производственное получение стрептомицина
Большая потребность в стрептомицине обусловила быструю разра-
ботку и освоение производственных методов получения этого антибиотика.
В настоящее время стрептомицин получают в больших количествах, и
производство его, наряду с производством пенициллина, является одним
из ведущих в промышленности антибиотических веществ.
Методика производственного получения стрептомицина в общих чер-
тах аналогична рассмотренной выше методике производства пенициллина
(сравни схемы 82 и 86, 87). Важнейшими этапами процесса и здесь-
являются: а) ферментация, б) выделение и в) очистка ,®|> 230> 231.
Ферментация проводится методом погруженных культур с соблюдением сле-
дующих основных условий:
1. Продолжительность процесса — от 1 до 5 дней (в зависимости от культуры и
среды).
2. Температура 25—27°.
3. pH среды — исходное 6,5 (постепенно возрастает — до 8 — 8,5 в конце процесса).
4. Интенсивность аэрации—1—1,5 объема воздуха на 1 объем среды в минуту.
5. Энергичное перемешивание.
6. Строгая стерильность среды, воздуха и оборудования.
Существенное значение имеет непрерывный селекционный отбор и культивиро-
вание высокопродуктивных штаммов актнномицета Streptomyces grlseus 232. В качестве
Питательной среды применяется водный раствор, содержащий 1—2°/0 глюкозы 2Ю, кото-
рая может быть заменена (полностью или частично) крахмалом или глицерином; 0,3—-0,5%
34*
532
XI. Антибиотики
пептона, успешно заменяемого другими источниками азота, главным образом аммо-
нийными соединениями или нитратом натрия, а также аминокислотами, 0,3—0,5%
мясного или кукурузного экстракта (применяется также экстракт соевых бобов) 234,
0,5% NaCl; 0,1—0,3% СаСО3; небольшие количества солей цинка, магния и других
металлов 238,
СХЕМА 86
ПОЛУЧЕНИЕ СТРЕПТОМИЦИНА
а) Подготовка проращенных спор Streptomyces griseus.
б) Подготовка питательной среды и ее стерилизация
в) Стерильный воздух для аэрации
1
| Процесс ферментации |
Специальная обработка ферментационной массы,
облегчающая отделение мицеллия
Фильтрование
Мицеллий
Ферментационная (культуральная) жидкость
(Стрептомицин в виде свободного основания; pH 8—8,5)
Извлечение
экстракцией
Получение растворимого в органических растворителях соединения
стрептомицина с так называемым „переносчиком*—алифатической
кислотой (Cg—С]8) или анионным детергентом
I Экстракция амиловым спиртом (pH 9)
Спиртовый экстракт (стрептомицин + .переносчик*)
Обработка кислым водным раствором
(pH 5); разрушение комплекса, пере-
ведение стрептомицина в водный
раствор
Водный концентрат стрептомицина
| Химическая очистка |
(Хроматографированием и осаждением
из растворов различными реагентами)
Конечный водный раствор хлоргидрата, сульфата
или хлоркальциевого комплекса стрептомицина
| Лиофильная сушка (—40°, вакуум)
Стрептомицин
(сухая соль)
В настоящее i
различных органических веществ
различных «микроэлементов* 238. Описано также применение различных синтетических
время подробно изучено влияние на образование стрептомицина
ческих веществ 236, азотистых соединений23®, минеральных солей237,
Стрептомицин
533
сред239, что, однако, в заводских условиях широкого использования пока ие получило.
Для борьбы с обильным пенообразованием применяются поверхностно-активные веще-
ства, которые стерилизуются перед их добавлением в ферментатор. Применение в ка-
честве пеногасителей растительных масел стимулирует рост микроорганизма (эти масла
являются заменителями глюкозы в средах для выращивания)249.
При соблюдении оптимальных условий ферментации содержание стрептомицина
В получаемой культуральной жидкости составляет 0,05—0,1 г/л, или 500—900 е. д.
На I мл.
Выделение стрептомицина. Выделение стрептомицина из ферментационной массы
Начинается с процесса отделения мицеллия. Поскольку мицелдий имеет мелкодисперс-
ный, гелеобразный характер, его отфильтровывание связано с большими трудностями,
которые преодолеваются специальной обработкой ферментационной массы, например,
применением инертного наполнителя и другими методами. По одному из методов241
ферментационная масса перед фильтрованием подкисляется соляной или серной кисло-
той до рН=2,0—4,0 и смешивается с древесным углем. В этих условиях на угле адсор-
бируются лишь примеси, а стрептомицин остается в растворе (фильтрате), отделяемом
от угля и мицеллия на фильтр-прессах. Имеются и другие способы, облегчающие
отделение мицеллия и некоторых примесей.
Для извлечения стрептомицина из культуральной жидкости и его очистки приме-
няются три основных метода1421 143, 185, 282, 242~245:
1. Метод адсорбции (на активированном угле, ионообменных смолах или на дру-
гом адсорбенте).
2. Метод экстракции.
3. Метод осаждения.
Метод адсорбции на угле 242 при рН=6—8 с последующей десорбцией подкис-
ленной до рН=2 водой, или 5—10%-ным водным ацетоном, метиловым или этиловым
спиртом долгое время был главным способом извлечения стрептомицина из культу-
ральной жидкости. Однако более специфическими адсорбентами стрептомицина, чем
активированный уголь, оказались ионообменные смолы, которые весьма удобны для
эксплуатации благодаря большой избирательности и возможности многократного исполь-
зования. Описано применение для этих целей самых разнообразных катионитов (типа
цеолитов, поликарбоновых кислот, сульфофенолов и т. п.) 243,244. Имеются указания,
Что при сравнении трех методов: адсорбции на активированном угле, на катионите
И метода экстракции лучшие результаты были получены при применении катионо-
обменных смол 244. В качестве адсорбентов стрептомицина могут быть также исполь-
зованы и другие вещества, например активные алюмосиликаты 245.
Адсорбционный метод широко используется не только для извлечения стрептоми-
цина, но и для его очистки. Промежуточно получаемый технический стрептомицин
(25—60% чистоты) содержит вещества пирогенного и гистаминоподобного действия и
другие примеси, для удаления которых используется хроматографическая или хими-
ческая очистка 142’ 143.
Хроматографическая очистка 252 стрептомицина обычно производится 80%-ным
метиловым спиртом на окиси алюминия, предварительно обработанной серной кисло-
той (или на угле 242). Проходя через адсорбционную колонку, стрептомицин-хлоргидрат
переходит в сульфат, который значительно менее растворим в водном метаноле, чем
хлоргидрат. Десорбцию производят 80%-ным метиловым спиртом. Ввиду бесцветности
стрептомицина в данном случае исключается возможность визуального наблюдения
за хроматографическим разделением* и поэтому активные фракции определяются
Микробиологическими и химическими методами265 Для определения границ зон при-
меняют, например, капельный анализ проб десорбирующего раствора.
Изучение процесса хроматографии показало, что стрептомицин является наиболее
Слабо адсорбируемым компонентом в очищаемой смеси, так как он проходит через
колонку с окисью алюминия с большей скоростью, чем сопутствующие примеси 252.
Это дает возможность производить очистку стрептомицина без применения колонок —
последовательным добавлением к метанольному раствору хлоргидрата (или фосфата)
стрептомицина-сырца нескольких порций окиси алюминия или активированного угля;
при этом происходит поглощение примесей и значительно (в 2—3 раза) увеличивается
степень чистоты остающегося в растворе стрептомицина268. Растворы очищенного
стрептомицина концентрируются до небольшого объема и далее из них выделяют
стрептомицин путем лиофильной сушки (см. стр. 512) или другими методами, напри-
мер осаждением.
В связи с тем, что в процессе химической очистки стрептомицина важную роль
Играет ионный обмен, предложены методы очистки этого антибиотика с применением
Синтетических анионитов и катионитов 243, 2441 283. Последние оказались также
* Хроматография некоторых окрашенных солей стрептомицина2Иа (рейнеката,
гелиантата, пикрата и др.) практического значения, повидимому, не приобрела.
634
XI. Антибиотики
полезными для приготовления таких солей стрептомицина, которые с трудом полу-
чаются из хлоргидрата или сульфата методом замещения264.
В настоящее время наряду с методом адсорбции, характерным для процесса
извлечения антибиотиков основного характера, в производстве стрептомицина широко
используется более простой метод экстракции, наиболее типичным примером кото-
рого является процесс извлечения пенициллина142. Ввиду того, что стрептомицину
свойственна резко выраженная лиофильность, переведение его из водной фазы в орга-
нический растворитель достигается при помощи так называемых „переносчиков, т. е.
таких органических веществ, которые обладают способностью обратимо реагировать
с функциональными группами антибиотика (в данном случае — гуанидиновыми или
карбонильной), образуя соединения, растворимые в органическом растворителе легче,
чем в воде. Такими веществами-переиосчикамн для стрептомицина являются различные
жирные кислоты (С6—Cj8), например, лауриновая, стеариновая и др., сульфированные
алифатические спирты, анионные детергенты типа арил- или алкилсульфо (или суль-
фоновых) кислот248“24912В8. В качестве экстрагирующего растворителя применяется
амиловый спирт, который полностью извлекает из водной фазы (при pH 9) соединение
стрептомицина с переносчиком. При последующем подкислении минеральной кислотой
достигается освобождение стрептомицина. Из водного раствора, после нейтрализации
и концентрирования в вакууме, стрептомицин осаждают ацетоном (или другим ре-
агентом) или же полученный концентрат непосредствеиио подвергают дальнейшей
очистке. ‘
На схеме 87 приведен пример процесса экстракции стрептомицина при помощи
и-бутилового спирта, содержащего 10% лауриновой кислоты 24Э, а в табл. 73 показана
зависимость коэффициента распределения от pH среды.
СХЕМ A 87
ЭКСТРАКЦИЯ СТРЕПТОМИЦИНА ОРГАНИЧЕСКИМ РАСТВОРИТЕЛЕМ
С „ПЕРЕНОСЧИКОМ" 249
н-Бутиловый спирт с 10%
лауриновой кислоты (см. табл. 73)
(250 мл)
Водный раствор стрептомицина
[1000 мл, 585 е. д. на 1 мл
(585 000 е. д.)]
I
Вода Бутиловый спирт
(50 мл) (180 мл)
pH 6,5 (добавление NaOH)
I
Водный слой
[1050 мл; 15 е. д. на 1 мл
(16275 е. д. = 2,8%)]
pH 2,0
(добавление HCJ)
I I
Бутиловый Водный слой
спирт [81,6 мл; 6700 е. д. на 1 мл (546720 е. д.). Выход 93,5%]
pH 5 (добавление NaOH)
Сушка в вакууме
| Добавление 10 мл метанола (pH 2,0)
Нерастворимые
вещества
Раствор в метаноле
Добавление 100 мл ацетона
Концентрат
[823 е. д. иа 1 мл; 58о,68 мл. Выход 82,5%]
Стрептомицин
535
Таблица 73
Распределение стрептомицина между водой и
и-бутиловым спиртом с 5% лауриновой кислоты
pH Коэффициент распределения рн Коэффициент распределения
3,8 0 6,4 500
4,0 0 6,5 707
4,5 0 6,6 317
4,8 0,004 6,7 317
5,8 0,657; 0,82 6,8 98
6,0 9,1—12,2 8,0 4,5
6,2 79.0 9,5 1,61
В качестве экстрагирующего растворителя используются несмешивающиеся
с водой первичные алкил- или ариламииы (например, 2-аминогептан), которые всту-
пают в реакцию с стрептомицином (по карбонильной группе), образуя легко расщеп-
ляемые соединения 2®>. Описан также метод экстракции стрептомицина и дигидро-
стрептомицина фенолами251.
Для выделения и очистки стрептомицина с успехом используется метод .осаждения
антибиотика в виде соли с различного рода осадителями. Поскольку стрептомицин
является органическим основанием, в качестве осадителей могут быть применены
некоторые реагенты, осаждающие амины, например жирные кислоты, образующие со
стрептомицином легко осаждаемые соли 246 ~ 249- 2№.
В качестве осадителей стрептомицина испытаны также фосфорновольфрамовая,
кремнийвольфрамовая, пикриновая, лауриновая, лаурилсульфоновая и другие кислоты,
причем лучшие результаты были получены с фосфорновольфрамовой кислотой 254.
Используются также некоторые красители, например конго-красный, нафтоловый
сине-черный, оранжевый II. Стрептомициновая соль красителя разлагается раствором
минеральной кислоты или щелочным реагентом 255.
Важное значение для целей очистки стрептомицина имеет двойная соль его три-
хлоргидрата с хлористым кальцием 253. Эта соль является также очень широко распро-
страненной лекарственной формой стрептомицина. Она получается в кристаллической
форме при смешении метанольных растворов трихлоргидрата (или другой соли) стреп-
томицина (40—50% чистоты) и хлористого кальция. Могут быть использованы и менее
чистые концентраты стрептомицина, ио выход образующегося комплекса будет ниже.
Легкость перекристаллизации хлоркальциевого комплекса дает возможность получать
чистые препараты, если даже исходить из низкокачественного технического стрепто-
мицина.
Следует отметить, что несмотря на усовершенствования процессов выделения и
очистки стрептомицина потери антибиотического вещества (содержащегося в культу-
ральной жидкости) иногда достигают 30—50%.
Выпускаемый в настоящее время стрептомицин (в виде аморфных и кристалличе-
ских солей) представляет собой препарат высокой степени чистоты (до 90%), очищен-
ный от токсических примесей; влажность его не превышает 3%, что наряду со сте-
рильностью обеспечивает необходимую стабильность.
Методы анализа стрептомицина
Для определения содержания стрептомицина в различных препаратах
и в тканях организма 268 предложены разнообразные биологические и хи-
мические методы анализа 265. Биологические методы основаны на опре-
делении антибиотической активности испытуемых веществ, химические —
связаны с использованием реакций функциональных групп стрептомицина
(альдегидной и гуанидиновых).
Для разделения и определения стрептомицинов с успехом приме-
няются также методы хроматографии 266 и противоточного распределе-
ния 26Т.
Наибольшее распространение имеют следующие химические методы количествен-
ного определения стрептомицина:
536
XI. Антибиотики
1. Мальтольный метод269 основан на способности стрептомицина легко гидро-
лизоваться щелочью с образованием мальтола, а-метил-р-окси-7-пирона (LIV)
О
LIV
дающего характерное окрашивание с ионами трехвалентного железа. Концентрация
стрептомицина определяется колориметрически нли спектрофотометрически по заранее
подготовленной на стандартных препаратах калибровочной кривой.
Этот метод успешно (и наиболее широко) применяется для определения содержа-
ния стрептомицина как в процессе производства антибиотика, так и в его препаратах,
а также для клинических целей. Дигидрострептомнцин, Н-метнл-£-глюкозамин, стрепто-
биозамин и стрептидин при обработке щелочью не образуют мальтола; это указывает
на то, что последний образуется из стрептозной части неизмененной молекулы стреп-
томицина208,228. В данном случае имеет место глубокое изменение молекулы, сопро-
вождающееся своеобразным расширением пятичленной структуры стрептозы до шести-
членного пиронового кольца мальтола. Механизм этого интересного преиращения
все еще окончательно не выяснен.
Недавно М. М. Шемякин, А. С. Хохлов и М. Н. Колосов предложили следующую схе-
му образования мальтола 22в;
234 5 2345
НО—СН—С(ОН)СН(ОН)СН3 НО—СН—С(ОН)СН(ОН)СН3
|1 1з' * 11 |з'
о=сн нс=о но—сн—с=о
LV LVI
НО—СН-СОСН(ОН)СН3
НО—(^Н—СНО
СНОН
ноне ''со
I L
ноне сн—сн3
чо
он
с
// \
НС со
ноне сн—сн3
LVII
LVIII
о о
II
: с
^с—он нсГ 'с—он
II —> II II
С-СН3 НС С—СН;
н2с
ноне
LIV
Диальдегндная форма стрептозы LV (образующаяся при щелочном распаде стреп-
томицина) претерпевает ацилоиновую конденсацию 229, превращаясь и циклический
ацилоин (LVI), который непосредственно подвергается гидролитическому расщеплению
с образованием неразветвленного изомера стрептозы (LVII). Подобное расщепление
связано со своеобразной способностью ацилониов расщепляться не только между
атомами 1,3', но н 3,3'. Соединение LV1I переходит затем в свою лактальную форму LV111,
которая далее дегидратируется в мальтол (LIV).
Рассмотренный механизм реакции, в основе которого лежит изомеризация стреп-
тозы по типу внутримолекулярной ацилоиновой конденсации, распространяется не
только на процесс образования мальтола из стрептомицина н маннозидострептомицина,
но также на процесс образования оксимальтола из оксистрептомицина (см. стр. 530).
2. Семнкарбазндный метод279 основан на взаимодействии альдегидной группы
молекулы стрептомицина с окрашенным семнкарбазидом, например 4-[4-(п-хлорфе-
нилазо)-1-нафтил]-семикарбазидом. Образующийся в результате реакции окрашенный
комплекс колориметрируется.
Грамицидин С
537
В флуорометрическом методе определения стрептомицина используется реакция
альдегидной группы молекулы с 9-гидразиноакридииом271.
3. Нитропруссидный метод272 основан на взаимодействии гуанидиновых групп
стрептомицина с нитропруссидным реактивом (окисленный нитропруссид); образую-
щееся окрашенное соединение колориметрируется. Недостатком этого метода является
его малая специфичность, так как подобную же реакцию дают некоторые продукты
распада стрептомицина, например стрептидин, а также н другие вещества, содержа-
щие гуанидиновую группу (в том числе сам гуанидин).
Реагентами, осаждающими стрептомицин путем связывания с его гуанидиновыми
группами, являются также некоторые жирные кислоты; например, описано титрование
стрептомицина пропионовой, капроновой и ундециленовой кислотами2®7. В качестве
Колориметрического метода определения стрептомицина предложена реакция с диаце-
тииом, который взаимодействует с гуанидиновыми группами молекулы антиобиотика,
давая красное окрашивание, усиливающееся в присутствии р-нафтола 2“8.
Для определения дигидрострептомицина предложен удобный метод, основанный
на реакции окисления дигидрострептомицина иодной кислотой. Это окисление проте-
кает с образованием формальдегида, который определяют колориметрически при помощи
1,8-диоксинафталин-3,б-дисульфоновой (хромотроповой) кислоты 273. Образование форм-
альдегида происходит за счет первичной спиртовой группы при С4, которая отсут-
ствует в стрептомицине.
Как известно, при окислении стрептомицина иодной кислотой формальдегид не
образуется266, в связи с чем этот метод пригоден только для определения дигидро-
стрептомицина.
ГРАМИЦИДИН С274
Грамицидин С является наиболее практически важным и широко
изученным антибиотиком полипептидной природы. Антибиотик выделен
в 1942 г. Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражниковой из особого штамма споровой
палочки Bacillus brevis, найденного в огородных почвах Под-
московья 27S- 276.
Грамицидин С представляет собой бесцветные игольчатые кристаллы, нераство-
римые в воде и в растворах щелочей и кислот; т. пл. 268—270°; [а]д —295°. Он был
назван грамицидином С или советским грамицидином, в отличие от другого однотип-
ного антибиотического вещества (т. пл. 230—231°; [а]д 4-2,5°), известного под назва-
нием грамицидина Дюбо.
Грамицидин С обладает значительной активностью против грамполо-
Жительных микроорганизмов; подавляет стафилококки и стрептококки при
разведении 1 :300 000. В меньшей степени он активен против грамотри-
цательных бактерий; уничтожает дизентерийные бациллы и тифозные
бактерии при разведении 1-:20 000277. Недостатком грамицидина С как
лечебного препарата является его довольно значительная токсичность
(смертельная доза для мышей составляет 17 мг на 1 кг живого веса) 278
И свойство вызывать гемолиз эритроцитов, вследствие чего он не может
применяться для внутривенных вливаний27э. Однако этот антибиотик
с успехом применяется для наружной обработки гнойных ран, послеопе-
рационных нагноений, абсцессов и т. д. В настоящее время подробно
Изучены способы и области его применения 274, и грамицидин С, наряду
с пенициллином, стрептомицином и некоторыми другими антибиотиками,
получил широкое применение в различных областях медицины (хирур-
гии, гинекологии и др.) 280.
Строение и синтез грамицидина С
Изучая химическую природу грамицидина С, А. Н. Белозерский и
т. С. Пасхина 281> 282 установили, что при длительном гидролизе кипящей
20%-ной соляной кислотой происходит полное расщепление молекулы
538
XI. Антибиотики
антибиотика с выделением пяти аминокислот: L-пролина (I), L-валина (II),
L-орнитина (III), /.-лейцина (IV) и D-фенилаланина (V):
сн2—сн2 сн3 сн3 сн 1 ch2nh2 (Ан2)2 сн3 сн3 Хсн СН2—
сн2 с HCOOH chnh2 chnh2 сн2 chnh2
\н соон соон (!:hnh2 соон
(!оон
I II III IV V
Следует отметить, что выделяемый в данном случае фенилаланин (V)
принадлежит к D-ряду, в то время как получаемые при обычном гидро-
лизе из природных соединений аминокислоты относятся к /.-ряду.
Дальнейшее изучение химии грамицидина С позволило установить,
что перечисленные аминокислоты (I—V) содержатся в исходной моле-
куле в равномолекулярных количествах 283, и этот антибиотик является
циклическим полипептидом *, причем единственной аминогруппой, не
принимающей участия в образовании пептидных связей и благодаря
этому сохраняющей аминные свойства, является 8-аминогруппа орни-
тина (III) 284. Она и обусловливает основные свойства грамицидина С:
способность образовывать кристаллический пикрат (т. пл. 226—227°),
реакцию с азотистой кислотой по типу первичных аминов и т. п. Уста-
новлено285 важное значение этой 8-аминогруппы для антибиотической
активности грамицидина С; так, ее уничтожение (дезаминирование грам-
ицидина С) или блокирование (ацетилирование или бензоилирование
грамицидина С) приводит к неактивным веществам.
В установлении порядка взаимосвязи аминокислот, входящих в состав
молекулы грамицидина С, значительную роль сыграло изучение более
сложных продуктов его распада, а именно — соответствующих три- и
дипептидов, образующихся при гидролизе антибиотика в менее жестких
условиях (смесью уксусной и соляной кислот при 37°). Применяя метод
распределительной хроматографии на бумаге 286 и ионофорез 287, удалось
выделить несколько три- и дипептидов (VI—XII), строение которых было
доказано синтезом:
СН8 СН3 CH2NH2
\н (Ан2)2
h2n—(!н—CONH—СН—соон
СН3 СН8
ch2nh2 сн
(<Lh2)2 сн2
h2n—(Lh—CONH—сн—соон
VII
сн3 сн3 /\
\ / || I
сн
<^н2 сн,
I I
H2N—СН—CONH—сн—соон
соон
VIII
* Одним из убедительных доказательств циклической полипептидной структуры
грамицидина С является отсутствие в его молекуле свободных карбоксилов и амино-
групп (кроме 3-аминогруппы орнитина).
Грамицидин С
539
/\
II I
сн3 сн3
(!н2 ] । \н
h2n-ch- co^n^^conh-ch—соон
X
сн3 сн3 ch2nh2
| I хсн (Ан2)2
\h\onh—сн—conh—сн—соон
XI
СН3 СНз
СНз СНз ch2nh2 Хсн
\:н ((in,), сн2
H2N—CH—CONH—с!н—CONH—(!;н—соон
XII
Изучение кинетики гидролиза грамицидина С показало, что сам анти-
биотик труднее гидролизуется, чем продукты его распада — нецикличе-
ские полипептиды; из числа последних наиболее стойкими оказались ди-
пептиды 288.
Полученные данные позволили установить следующий порядок связи
аминокислотных остатков в молекуле исходного пептида: а-£-валил-£-ор-
нитил-£-лейцил-£)-фенилаланил-пролин (XIII) 288:
СН3 СНз
^сн
СН3 СН3
^СН
ch2nh,
I
I <сн2>2 I 1 \
—NH—СН—CONH—СН—CONH—СН—CONH—СН—СО—N
хш
I J—CO—
Таким образом, грамицидин С является либо циклопентапептидом
формулы ХП1а, либо циклическим полипептидом, в котором повторяется
пентапептидная группировка XIII28Э.
XIII а
Определение молекулярного веса 289а грамицидина С методами рент-
генографии, криоскопии и диффузии указывает на то, что его молекула
состоит из десяти аминокислотных остатков. Это удалось подтвердить
также тем, что при действии на грамицидин С 2,4-динитрофторбензола
были получены два вещества: с содержанием одного М-2,4-динитрофе-
нильного остатка на. пентапептидную группировку и с содержанием од-
ного такого остатка на две пентапептидные группировки.
1Ч-2,4-динитрофенильное производное грамицидина С удалось исполь-
зовать и для дальнейшего уточнения строения антибиотика: при гидролизе
обработанного 2,4-динитрофторбензолом грамицидина С был выделен
В-N- (2,4-динитрофенил) -орнитин:
2,4-(O2N)2CeH3NH(CH2)3CHNH2COOH
540
XL Антибиотики
Следовательно, свободные аминогруппы грамицидина С находятся
в орнитиновых звеньях его молекулы 2896 и структура грамицидина С
выражается формулой XIV.
- Н3С сн3
н3с сн3 ch2nh2 ей
СЙ (СН2)2 О42
NH-CH-CONH-CH-CONH-CH-CONH-CH-CO
со
СО—СН—NHCO—СН—NHCO—СН—NHCO—CH-NH
LJ сн2 (СН2)2 СН
ZCH CH2NH2 СНз СН3
н3с хсн3
XIV
Недавними исследованиями показано 29°, что образуемый бактериями
грамицидин С состоит из смеси мономера (пентапептида) и димера
(декапептида).
В настоящее время осуществлен синтез ациклического пентапептида
типа XIII, отличающегося от последнего тем, что орнитин входит в моле-
кулу в рацемической форме, а не в виде L-изомера, как это имеет место
в природном соединении. Синтез 291 этого пентапептида (XV) показан на
схеме 88 и 89.
СИНТЕЗ ТРИПЕПТИДА
СХЕМ А 88
сн, сн,
СН, сн.
сн
h,n-<!:h-coor
С„Н,СН,ОСОС1
NaOH
C«H,CH.OCONH-CH-COOR
СН,
a) H.N-NH. б) NaNOtfH-)
сн, сн,
\ /
Сп
сн, сн,
сн
;н coor
H,N—СН—COOR
' 1 - >
C,H,C H,OC ONH—CH—CON, C,H,CH,OC ONH—CH-C ONH-CH—C OOR
CH, CH,
сн
* СН, СН, I |
c,h,ch,oconh-(!:h—conh-ch-co-n^coor
|H]/Pd
Грамицидин С
541
Полученный трипептид превращают в пентапептид по схеме 89.
СХЕМА 89
СИНТЕЗ ПЕНТАПЕПТИДА
CH.NH,
I СиСО,
(снл -------*
HjN-CH-COOH
•НС1
- CH,NH, ~
(<ЗН3),
in-coo—
Си
_2
з) СЯН.СН3ОСОС1
(NaOH)
О/ H3S
в) Этерификация
СН, СН3
CH,NHOCOCH,C„H3 СН
(СН,)2 C9H5CHaOCONH—<^Н—СОС1
HjN-CH—COOR
CH,NHOCOCH,C,H,
((Jh,),
CH, CH.
. ...
C,H3CH,OCONH-<!:H—CONH—^H—COOR
a) H,N—NH, 6)NaNOt(H-)
CH3 CH,
CH,NHOCOCH,C„H,
(CH,),
СЛ.СН.ОС ONH-(!h—C ONH—CH—C ON.
CH3 CH,
'ctf
Z\s
H,N—cJh—CONH—CH—CO-
COOR
CH3 CH,
CH3 CH;
CH,NHOCOCH3C,H,
т '?Л
C„H,CH,OCONH—CH—CONH—CH-----CONH
XV
-CH—CONH—CH—CO—^^COOR
Аналогичным путем был синтезирован пентапептид, содержащий оста-
ток £-фенилаланина вместо D-аминокислоты, имеющейся в грамицидине G
и в приведенном выше пентапептиде (XV). При этом оказалось, что
полученные пентапептиды обладают одинаковым антибактериальным дей-
ствием (значительно меньшим, чем у циклического грамицидина), неза-
висимо от того, какой из оптических изомеров фенилаланина (V) входит
в состав их молекулы. Повидимому, активность антибиотиков-полипепти-
дов связана с циклическим характером их структуры, а наличие остатка
D-аминокислоты облегчает образование замкнутых форм из открытых 291.
Производственное получение грамицидина С
Производственный метод получения советского грамицидина был раз-
работан еще в 1944 г. 274> 2751292.
Сущность этого метода состоит в следующем. Бактерии штамма
Гаузе—Бражниковой выращивают в течение шести дней при темпера-
туре 40—41°. Питательной средой служит мясной гидролизат. Получен-
ную культуральную жидкость, содержащую примерно 2 г грамицидина С
в 1 л, подкисляют соляной кислотой (до pH = 4,5—5,0) и выпавший
хлопьевидный осадок отделяют на суперцентрифуге, высушивают и из-
мельчают. При последующей экстракции спиртом получают 4%-ный рас-
твор грамицидина С, который и применяют для лечебных целей, предва-
рительно разбавив его в 100 раз водой.
Характерной чертой рассмотренного метода является отсутствие в нем
сложного процесса выделения и очистки антибиотика, процесса столь
важного в производстве пенициллина и стрептомицина (см. стр. 511, 535).
Учитывая простоту вышеописанного метода, а также тот факт, что
при получении пенициллина и стрептомицина содержание соответствующего
542
XI. Антибиотики
антибиотика в 1 л культуральной жидкости составляет всего 0,5 г
и 0,1 г (против 2 г для грамицидина С), делаются вполне понятными
практические преимущества грамицидина С по сравнению со многими
другими антибиотиками. Наряду с сильным антибактериальным дей-
ствием это обстоятельство обусловливает широкое практическое примене-
ние грамицидина С.
ЛЕВОМИЦЕТИН И СИНТОМИЦИН
Область применения антибиотических веществ значительно расширилась после того
как в 1947—1950 гг. были открыты три новых антибиотика: хлоромицетин (хлорамфе-
никол), ауреомицин и террамицин. Эти антибиотики оказались высокоактивными ве-
ществами не только по отношению ко многим грамположительиым и грамотрицательным
бактериям, но также и к риккетсиям и некоторым вирусам. Благодаря этому новые анти-
биотики явились ценными химиотерапевтическими средствами для лечения ряда таких
заболеваний, которые не поддавались воздействию пенициллина, стрептомицина, гра-
мицидина С и других ранее известных антибиотиков и синтетических лекарственных
препаратов. Хлоромицетин, ауреомицин и террамицин активны против дизентерии
(возбудитель Shigella paradysenteriae Sonne), сыпного и брюшного тифа (Rickett-
sia prowazeki, Е. typhosa), паратифа (Salmonella, S. typhi murium), бруцеллеза
(Brucella abortus), коклюша (H. pertussis), холеры (Vibrio comma), трахомы, туляре-
мии и пр. Таким образом, обладая широким антибиотическим спектром, хлоромицетин,
ауреомицин и террамицин существенно обогатили ассортимент лекарственных средств
современной медицины283- 287.
Хлоромицетин образуется почвенным актиномицетом Streptomyces
venezuelae.
Сразу же после открытия (1947 г.) хлоромицетин привлек к себе боль-
шое внимание и был подвергнут всестороннему изучению, в результате
чего было быстро установлено его строение и осуществлен синтез 295.
Синтетический препарат назван левомицетином. В настоящее время
левомицетин и его рацемат синтомицин получают синтетическим путем в
заводских условиях.
Левомицетин и синтомицин оказывают сильное антибиотическое дей-
ствие на большинство грамположительных и грамотрицательных бакте-
рий, многие риккетсии и некоторые вирусы.
Таблица 74
Антибактериальная активность левомицетина
Бактерии
Число
испытанных
штаммов
Средняя
бактериостатическая
концентрация
Aerobacter aerogenes..............
Brucella abortus..................
Escherichia coli var. communis . . . .
Klebsiella pneumoniae.............
Mycobacterium tuberculosis........
Neisseria gonorrhoeas.............
Proteus vulgaris..................
Pseudomonas aeruginosa............
Salmonella paratyphi..............
, typhosa...................
Shigella paradysenteriae..........
, sonnei........................
Shiaphylococcus albus.............
» aureus....................
Streptococcus.....................
Vibrio comma ............
26
5
30
16
14
6
27
45
6
29
8
4
5
16
12
1
5
2,5
5
0,75
10
3
3
50
3
2,5
1
2,5
2,5
5,0
2,5
Левомицетин и синтомицин
543
Он слабо активен в отношении кислотоустойчивых бактерий и неакти-
вен в отношении дрожжей, большинства грибов, вирусов и простей-
ших 293> 295.
В табл. 74 приведены данные об антибиотической активности хлороми-
цетина, а в табл. 75 сопоставляется чувствительность различных микро-
организмов к хлоромицетину и другим антибиотикам.
Таблица 75
Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам393
Микроорганизмы Общее число испытанных культур Процент культур, оказавшихся чувствительными к
пеницил- лину стрепто- мицину аурео- мицину терра- мицину левоми- цетину
Стафилококки 160 67 83 88 91 98
Стрептококки Гемолитические стрепто- 77 61 27 72 78 94
кокки 76 87 24 83 79 96
Протей 41 0 61 0 26 75
Группа Pseudomonas . . . 100 0 48 27 38 72
Группа Coli— Aero genes . 51 0 61 69 69 86
В настоящее время левомицетин и синтомицин широко применяются
при лечении бациллярной дизентерии, брюшного тифа, паратифа, пнев-
монии, бруцеллеза, коклюша, туляремии и других бактериальных ин-
фекций.
Левомицетин явился первым специфическим противориккетсиозным
средством и успешно используется для лечения сыпного тифа, риккетсиоз-
ной оспы и других заболеваний, вызываемых риккетсиями (см. табл. 76).
Таблица 76
Аитириккетсиозное действие левомицетина208»
Риккетсии Подопытные объекты Лечебная доза мг
Rickettsia prowazeki (сыпной тиф) Куриный эмбрион 0,06
, orientalis (Rickettsia tsutsugamushi) (японская речная лихорадка) То же 0,13
То же Мышь 30
Rickettsia akari (риккетсиозная оспа) { Куриный эмбрион Мышь 0,13 7,5
Dermacentroxenus rickettsi (пятнистый тиф) Куриный эмбрион 0,06
Rickettsia (Coxlella) burneti (Q-лихорадка) То же 0,5
Этот антибиотик активен также против возбудителей некоторых вирусных
заболеваний (трахомы, пситтакоза, венерической лимфогранулемы).
Хлоромицетин обладает достаточной терапевтической широтой, однако
иногда (чаще всего при передозировках) его лечебный эффект сопро-
вождается нежелательным действием.
544
XI. Антибиотики
Строение хлоромицетина (левомицетина)
Левомицетин (хлоромицетин) CuHi2N2O6C12. Вещество представляет со-
бой бесцветные иглы (из воды); т. пл. 150—151°. Оптически активен: [а]|, —25,5°
(в этилацетате) или +190 (в этаноле). Хорошо растворим в низших спиртах,
ацетове, этилацетате, пропиленгликоле (15%); плохо — в воде (0,25%); нерас-
творим в бензоле и петролейном эфире. Растворы его (так же как и сухой
препарат) весьма устойчивы и могут стерилизоваться при 110°. Обладает
очень горьким вкусом. Применяется обычно в капсулах или таблетках,
а также в форме инъекций растворов.
Синтомицин (рацемат левомицетина). Физические и химические свой-
ства (кроме оптической активности) аналогичны свойствам левомицетина;
оптически не активен; антибактериальное действие в два раза слабее, чем
у левомицетина.
В установлении химической природы хлоромицетина значительную
роль сыграло изучение его спектров поглощения, показавших принадлеж-
пара-замешенных нитробензолов
ность этого вещества к числу
R—/ S—NO2 (см. рис. 10) 2“-212
восстановления, «-нитротолуола и л-толуидина.
Химические методы исследования (схема 90) подтвердили этот вывод
и полностью выявили строение молекулы хлоромицетина.
При гидролизе хлоромицетина (I) было получено соединение, содер-
жащее аминогруппу — основание хлоромицетина (II), и дихлоруксусная
кислота (III). Путем конденсации этих компонентов удалось осуществить
ресинтез хлоромицетина, что явилось подтверждением наличия в его мо-
лекуле остатка дихлоруксусной кислоты.
Гидроксильная природа двух атомов кислорода, имеющихся в алифа-
тической цепочке молекулы хлоромицетина, и, соответственно, принад-
лежность атома азота к аминогруппе выявляется реакциями ацетилиро-
вания и бензоилирования хлоромицетина и продукта его гидролиза II
(см. соединения IV—VI).
С другой стороны, неспособность самого хлоромицетина к реакции
расщепления иодной кислотой и характер продуктов, образующихся при
Левомицетин и синтомицин
545
этой реакции, идущей с основанием хлоромицетина (II) [п-нитробенз-
альдегид, формалин, муравьиная кислота и аммиак], устанавливают
взаиморасположение гидроксильных и аминогрупп в алифатической це-
почке, имеющей строение (как это вытекает из рассматриваемой реак-
ции) 2-амино-1,3-пропандиола.
Реакция восстановления хлоромицетина (I—>VII) протекает, главным
образом, в направлении превращения нитрогруппы в аминогруппу (ср.
рис. 10) и восстановления остатка дихлоруксусной кислоты (происходит
образование ионного хлора).
СХЕМА 90
ОСНОВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХЛОРОМИЦЕТИНА,
ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ЕГО СТРОЕНИЕ 2М, 29»
---> С12СНСООН
ш
no2
2HJO,
------>
chci2cohn—i—сн2он
н
нс^°
хн
нс<^°
хон
NH3
H2N—с—СН..ОН
I
н
3(СН3СО)2О
C„HSCOC1 или
(СНаС0).О
Н,0 2(СНаСО)Ю
NO2 no2
А о
V 'ч/
। ।
АсО—С—Н НО—С—Н
| С6Н5СО-/ I
AcHN—С—СН2ОАс Ас_ | —HN—С—СН2ОН
Н Н
IV V
R=—сн—СН—СН2ОН
| | или — СН2—СН2—СН8
ОН NHCOCH3 vna
VII
Продукты восстановления хлоромицетина способны, подобно другим
ароматическим аминам, к реакции диазотирования, причем последующее
сочетание образующихся диазосоединений с нафтолами приводит к азо-
красителям.
Это превращение положено в основу колориметрических методов опре-
деления хлоромицетина 300.
Как уже отмечено, хлоромицетин представляет собою оптически дея-
тельное соединение, содержащее два асимметрических атома углерода.
Пространственное строение хлоромицетина в настоящее время пол-
ностью выяснено. Установлено, что расположение групп, соединенных
Зак. Z2U. Н. А. Преображенский и Э, И. (ецющ
546
XI. Антибиотики
с асимметрическими атомами углерода, такое же, как и для псевдоэфе-
дрина. Это доказано тем, что й/-1-фенил-2-амино-1,3-пропандиол (Па),
который без инверсии может быть превращен в хлоромицетин (I) 301’2",
также без инверсии превращается через ряд реакций в N-бензоил-
й/-нор-псевдоэфедрин (VIII) 301.
NO2
но—с—н
I
C12CHCOHN—С—СН2ОН
н
но—с—н
I
CeHjCOHN—С—СН3
Н yin
Как известно, псевдоэфедрин и соединения его ряда имеют так называе-
мую трео-конфигурацию, а эфедрин и его производные эритро-конфигу-
рацию М1а:
/\ /\
I I ||
v у
но—с—н н—с-он
СН3—HN—С— СН3 СН3—HN—С—СН3
hl hl
Псевдо-эфедрин Эфедрин
/
Эти конфигурации подтверждаются поведением N-ацилпроизводных
эфедрина и псевдоэфедрина при воздействии соляной кислоты 3016. Для
соединений типа эфедрина и псевдоэфедрина, вследствие пространствен-
ных препятствий, сильно затруднено свободное вращение вокруг оси,
соединяющей асимметрические атомы углерода 301в. При этом оказалось,
что лишь N-ацилпроизводные псевдоэфедриновых соединений легко пере-
группировываются в О-ацильные, сохраняя исходную конфигурацию, а
соответствующие соединения эфедринового ряда перегруппировываются
много труднее, претерпевая при этом обращение конфигурации. Отсюда
можно сделать вывод, что в ряду псевдоэфедрина окси- и метиламино-
группы находятся ближе друг к другу (цис-структура), чем в ряду эфе-
дрина (транс-структура) 299’301.
Подобное же явление отмечено и для N-ацетильных производных
(бй)-трео- и (й/)-эритро-1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола. Перегруппи-
ровка из N-ацильного соединения в О-ацильное легко происходит с со-
хранением исходной конфигурации лишь для трео-соединений.
На основании этих и некоторых других фактов молекулу хлоромице-
тина можно считать построенной таким образом, что окси-группа и ди-
хлорацетамино-группы в ней пространственно сближены.
Левомицетин и синтомицин
547
Это строение хлоромицетина подтверждается 302 и непосредственным
измерением межатомных расстояний при рентгеноструктурном исследова-
нии очень близкого левомицетину соединения (его бромистого аналога):
D-трео-1 - (n-нитрофенил) -2-дибромацетиламино-1,3-пропандиола. Оказа-
лось, что в этом соединении расстояние между кислородом вторичной
оксигруппы и азотом ацетиламино-группы составляет всего лишь 2,7 А.
Измерены расстояния и между другими атомами этого вещества, что
позволило построить следующую модель его структуры, которую в общих
чертах можно отнести и к хлоромицетину (рис. 11).
а) Рентгенограмма
б) Межатомные расстояния
по данным рентгенограммы
в) Модель молекулы бромомице-
тина
Рис. 11. Данные рентгеноскопических исследований бромомицетина
(бром-аналога хлормицетина).
35*
548
XI. Антибиотики
Устойчивость основания хлоромицетина II к кислотному и щелочному
гидролизу и сопоставление его свойств со свойствами соответствующих
норэфедринов (табл. 77) также показало, что по стереохимической кон-
фигурации хлоромицетин аналогичен псевдоэфедрину29Э.
Таблица 77
Сопоставление свойств основания хлоромицетина и изомерных норэфедрннов
Препарат (—(-Норэфедрин (—(-Норпсевдоэфедрин Основание хлоромицетина
т. пл. °C 1«)р Т. пл., °C Ги127 L«Jd т. пл. °C
Основание Солянокислая соль .... и-Нитробензамидное произ- водное 50 171—172 172—176 —14,56° —33,27° —49,53° 77—78 180—181 199 —32,64° -42—68° —105,15° 162,3 210—211 204—205 1 1 1 1—‘ го ю СП W •Р ю о о °
Таким образом, строение хлоромицетина было полностью выяснено:
он является D(—)-трео-1-(п-нитрофенил) -2-дихлорацетиламино-1,3-про-
пандиолом (I). Наличие в составе его молекулы нитрогруппы и остатка
дихлоруксусной кислоты является весьма примечательным фактом, так
как до хлоромицетина подобного рода соединения среди природных ве-
ществ известны не были.
Следует отметить, что алифатическая цепочка в бензольном кольце
молекулы хлоромицетина находится в пара-положении к нитрогруппе.
Синтез левомицетина (хлоромицетина)
Окончательным подтверждением правильности принятой для хлоро-
мицетина структуры D (—) -трео-1 - (n-нитрофенил) -2-дихлорацетиламино-
1,3-пропандиола (I) является синтез антибиотика, осуществленный не-
сколькими путями и являющийся в настоящее время основным источни-
ком получения практически применяемого препарата.
На схеме 91 представлены пути синтеза левомицетина (хлоромице-
тина), сущность которых состоит в получении 1-п-нитрофенил-2-амино-
1,3-пропандиола (II) (нужной пространственной конфигурации), превра-
щаемого далее в левомицетин ацилированием эфиром дихлоруксусной
кислоты (XVIII).
Путь А. Главным промежуточным продуктом является п-нитро-
ацетофенон (XI), который может быть получен конденсацией хлорангид-
рида n-нитробензойной кислоты (IX) с магнийэтоксималоновым эфи-
ром (X). Разложением комплексной соли а-бромацетофенона (XII)
с уротропином (XIII) получают а-аминоацетофенон (XIV), превращаемый
в а-ацетамидоацетофенон (XV). Оксиметилированием последнего форм-
альдегидом в присутствии ацетата или бикарбоната натрия достигается
введение оксиметильной группы. Получаемое таким образом производ-
ное пропиофенона XVI восстанавливают далее изопропилатом алюминия.
Образующуюся при этом смесь трео- (XVII) и 3pHTpo-(XVIIa)-изомеров
разделяют фракционной кристаллизацией, используя различную степень
растворимости этих диастереоизомеров в хлороформе, этилацетате и
в некоторых других растворителях, омыляя далее в соединении XVII
ацетогруппу (блокирующую аминогруппу), получают рацемическое осно-
вание левомицетина—1-п-нитрофенил-2-амино-1,3-пропандиол (II), раз-
деляемый на оптические антиподы при помощи (-£-) -камфорсульфокис-
лоты или (-(-)-лимонной кислоты 396.
Путь A
NO,
СИНТЕЗ ЛЕВОМИЦЕТИНА (ХЛОРОМИЦЕТИНА) И СИНТОМИЦИНА ”>з-зоз
NO,
NO.
NO,
NO,
NO.
СХЕМА 91
CtH5OMgCH(COOR), см. 307
X
COOR
H,O(H,SOJ
75’/о на IX"
Вг, см,™
количественно
COCI
IX
COOR
NO,
NO,
60“/o на XI
HCHO(NaHCO3
или CHsCOONa)
85»/o
Путь В
CHO
XIX
io—СН,
II (CH,),N.
\ / 95»/о
(!:ОСН2Вг
|| —PPL
74о!О на XI
(ilOCH^r.fCHAjN.
(Ас),О
OCH2NH,«HC1
XI
NO,
XII
XIII
XIV
ДО 5»J0
Jh„nhcoch,
XV
СО
(jiHNHCOCH,
сн.он
XVI
[Hl
A1((-OC3H,)S
Н—С—ОН
h.cochn—<!:—сн,он
XVIIa Ь
арпшро-коифигурация
NO,
HO-C-H
NO,
Н,О, НС1
80—90JiO
но—C—H
>,N—СН,СНг-ОН
XX см999
(CHBONa) см.319
a) [H]/Pd
б)(Ас),О, пиридин
HNO,
cidOH
<Jhno,-> nh,
t^HOAc
CH2OH
XXI
CHNHAc
Jh,OAc
XXII
H,COCHN—С—СН,ОН
XVII А
трео-конфигурация
NO,
<!:hoac
f^HNHAc
<^HsOAc
V
а) Разделение
оптических
изомеров
б) C12CHCOOR
XVIII
90»/о
H,N—C—CH,OH
а) омыление
6) разделение
треО’ и 0/7кяг/?о-нзомеров
NO.
Cl,l
но—с—н
,hcochn-<!:—сн,он
H
H
II
Левовращающая форма —
левомицетин
Рацемическая (dl) форма—
синтомицин
Левомицетин и синтомицин 549
550
XI. Антибиотики
Правовращающий изомер может быть рацемизирован, а образую-
щийся рацемат вновь расщеплен на антиподы. Исходя из левовращаю-
щей формы основания II, взаимодействием с эфиром дихлоруксусной
кислоты получают левомицетин (I). Аналогичным образом, исходя из
рацемической формы основания II, получают рацемическую форму лево-
мицетина — так называемый синтомицин.
Путь Б. Создание замещенной фенилпропильной цепи в этом слу-
чае достигается конденсацией бензальдегида (XIX) с ^-нитроэтано-
лом (XX).
Получаемый 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиол (XXI), после защиты
ацилированием окси- и аминогрупп (XXI—XXII), нитруется в пара-по-
ложение (XXII—>V). Нитропроизводное V омыляют и получают смесь
изомеров основания левомицетина II, которую разделяют фракционной
кристаллизацией.
Своеобразной комбинацией методов А и Б является использование
вместо n-нитроацетофенона (XI) непосредственно ацетофенона. В этом
случае по методу А получают из ацетофенона 1-фенил-2-амино-1,3-про-
пандиол (XXI), дальнейший переход от которого к основанию левомице-
тина ведут по методу Б (XXI—>V—>11).
Недостатком рассмотренных путей синтеза, помимо их многостадий-
ности, являются большие потери при разделении трео-эритро-изомеров;
нужный трео-изомер (XVII) получается только с 40—50%-ным выходом.
Нельзя признать также достаточно экономичным метод получения
n-нитроацетофенона (XI) с применением магнийэтоксималонового эфира
(X). Несомненно, что эта часть синтеза в ближайшее время будет из-
менена.
По схеме 91 получены все четыре теоретически возможных изомера
хлоромицетина, существование которых вытекает из наличия в молекуле
двух центров асимметрии. Левовращающий трео-изомер идентичен при-
родному антибиотику. Микробиологический метод определения анти-
бактериальной активности (по угнетению роста S. paradysenterlae 2941 295)
показал, что весь ряд соединений эритро-конфигурации практически ли-
шен активности, среди же трео-изомеров правовращающий обладает
0,5%, а рацемат — 50% активности левовращающего изомера (левомице-
тина). Вместе с тем, имеются указания, что рацемическая форма синте-
тического хлоромицетина — синтомицин — по терапевтическому эффекту
в ряде случаев не уступает (—)-изомеру 296. Синтомицин применяется,
наряду с левомицетином, при лечении тифозных заболеваний, бацилляр-
ной дизентерии, коклюша, трахомы и т. д.
Строение и активность. Действие левомицетина тесно связано с его
структурой, так как изменения ее приводят к веществам с полной поте-
рей или значительным снижением антибактериальной активности.
Так, восстановление нитрогруппы 299 или ее перемещение из пара-по-
ложения в мета- или орто-положения (XXIII—XXIV) 311 лишает соедине-
ние активности. Такой же результат наблюдается при отщеплении остатка
дихлоруксусной кислоты — свободное основание левомицетина (II) обла-
дает всего 2% активности антибиотика; замена остатка дихлоруксусной
кислоты на остаток уксусной кислоты дает соединение (N-ацетильное
производное основания хлоромицетина) [(XVII), схема 91] с 14% актив-
ности левомицетина 2". Наконец, перемещение га-нитрофенильного остатка
из первого во второе положение 2-амино-1,3-пропандиольной цепочки
также приводит к неактивному структурному изомеру левомице-
тина — XXV312.
а-Дихлорацетиламино-Р-окси-л-нитропропиофенон (XXVI) —кетон, обра-
зующийся при окислении вторичной спиртовой группы в структуре лево-
Ауреомицин и террамицин
551
мицетина, оказался антигрибковым
vitro313.
_MQ
I II
ч/
но—с—н
CydCOCHN—С—СН2ОН
н
XXIII
NO2
Л
НОСН2—С—СН2ОН
I
NHCOCHCU
XXV
препаратом при испытаниях in
U-n°!
но—с—н
CI2HCOCHN—С—СН2ОН
Н
XXIV
no2
А
I !1
со
CUHCOCHN—С—СН2ОН
I
н
XXVI
В настоящее время получено более 200 различных аналогов левомице-
тина 314—321- для некоторых из них опубликованы также результаты микро-
биологических исследований, однако до сих пор нет данных о получении
Препаратов, превосходящих левомицетин по своей активности или тера-
певтическим свойствам.
Высокая терапевтическая эффективность левомицетина и синтоми-
цина при тяжелых инфекциях, не поддающихся воздействию других ле-
карственных средств, стимулирует дальнейшие широкие исследования в
этой области. Развитие проблемы следует ожидать как в направлении
изучения новых штаммов актиномицетов, близких тому, который выра-
батывает хлоромицетин, так и в синтетических модификациях молекулы
антибиотика. Второе направление облегчается сравнительной несложно-
стью этого ряда соединений, что должно обусловить появление в ближай-
шем будущем большого числа новых аналогов левомицетина. Изучение
этих соединений прольет свет на связь между строением и физиоло-
гической активностью в этом ряду веществ и может привести к получе-
нию новых лекарственных препаратов.
АУРЕОМИЦИН И ТЕРРАМИЦИН
Наряду с хлоромицетином в последнее время большое практическое
значение приобретают другие новые антибиотики со столь же широким
спектром химиотерапевтического действия 322.
Наиболее изученными из них являются химически родственные между
собой ауреомицин и террамицин.
Ауреомицин C2gH23N2O8Cl. Антибиотик, выделенный в 1946 г. из золоти-
сто-желтой почвенной плесени Streptomyces aureofaciens 323, представляет со-
бой яркожелтое кристаллическое вещество; т. пл. 168—169°; [а]р —274,9.
Растворимо в воде (0,5—0,6 мг в 1 мл при 25°); pH водного раствора 8,5.
В сухом виде в запаянных ампулах ауреомицин сохраняет активность около
семи месяцев з24. В растворах нестоек, особенно в щелочной среде. Приме-
няется в медицинской практике в виде соли с одной молекулой хлористого
водорода; т. пл. 210° (с разл.). Растворима в воде (14 мг в 1 мл при 25°);
pH водного раствора 2,9.
552
XI. Антибиотики
Ауреомицин является ценным химиотерапевтическим препаратом для
лечения различных инфекционных заболеваний. Он способен задержи-
вать развитие многих видов бактерий — как грамположительных, так и
грамотрицательных 325, в том числе и пенициллин-устойчивых форм ста-
филококков 326.
Ауреомицин действует также на многие вирусы и риккетсии и изле-
чивает вызываемые ими заболевания: сыпной тиф, тифоид, брюшной
тиф 327, вирусное заболевание пситокозис 328, первичную атипичную (ви-
русную) пневмонию и др. Ауреомицин оказывает лечебное действие и
при амёбной дизентерии.
Ауреомицин употребляется как путем приема внутрь (перорально),
так и парэнтерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно) 329. Аурео-
мицин мало токсичен, однако при его приеме внутрь могут иметь место
побочные явления в виде тошноты, рвоты, поноса 33°. По последним дан-
ным эти осложнения зависят не от токсического действия самого анти-
биотика, а от подавления им обычной бактериальной флоры 331 пищева-
рительного тракта и стимулирующего действия на развитие' патогенных
грибков Candla albicans 332 (во рту) и Manola (в кишечнике). Эти микро-
организмы, в обычных условиях безвредные, при обильном росте
являются причиной токсических явлений.
Интересно отметить, что ауреомицин обладает свойством стимулиро-
вать рост животных, например свиней и домашней птицы 333.
Производственное получение ауреомицина (процесс ферментации с по-
мощью Streptomyces aureofaclens, выделение из культуральной жидкости
и очистка) осуществляется в основном теми же методами, как и получе-
ние стрептомицина (см. стр. 531).
Для очистки используется способность ауреомицина давать соли с
винной, хлористоводородной и другими кислотами, а также с этиленди-
амином 334.
Террамицин —антибиотик, близко родственный аурео-
мицину, — был выделен из почвенной плесени Streptomyces rimosus335
в 1950 г.
В химически чистом виде он представляет собой 333 светложелтое веще-
ство с эмпирической формулой Террамицин кристаллизуется из
воды в виде дигидрата, который при нагревании в вакууме при 100° теряет
кристаллизационную воду. Температура плавления безводного вещества
184,5—185,5°.
Террамицин амфотерен и дает хорошо образующиеся соли с кислотами
и с основаниями. Террамицин оптически деятелен: [а]26 —196,1 (0,1 н.
НС1).
Потенциометрическое титрование указывает на наличие одной слабо-
основной и двух слабокислых групп.
Величины рК'й, вычисленные по данным титрования солянокислого
террамицина едким натром, равны 3,49; 7,55 и 9,24. Приблизительно та-
кие же значения рК', были получены при титровании в смесях мета-
нол — вода, в которых террамицин более растворим, чем в воде.
Из числа солей террамицина с кислотами наиболее характерна хлори-
стоводородная соль — яркожелтое кристаллическое соединение, хорошо
растворимое в воде. Террамицин и его солянокислая соль устойчивы как
в сухом состоянии, так и в растворах. Натриевая соль сохраняется хуже.
Единицей террамицина считается 1 у чистого безводного вещества.
Террамицин активен против разнообразных грамположительных и
грамотрицательных микроорганизмов (см. табл. 78), а также против мно-
гих риккетсий и вирусов.
Ауреомицин и террамицин
553
количество едного натра
на 1юль террамицина, м
Рис. 12. Кривая титрова-
ния солянокислого терра-
мицина.
Террамицин применим для лечения различных инфекционных заболева-
ний 337. Чаще всего употребляется хлористоводородная соль путем приема
внутрь, в дозах от 2 до 6 г в день. Эти дозы со-
здают необходимую бактериостатическую концен-
трацию антибиотика в крови (2,5—12,5 't/мл).
Террамицин хорошо переносится, аллергических
явлений он, как правило, не вызывает. Осложне-
ния при приеме террамицина, как и ауреомицина,
могут возникнуть косвенным образом как след-
ствие подавления этим антибиотиком полезной
бактериальной флоры рта и кишечника 338.
Террамицин очень эффективен при лечении ви-
русной пневмонии, заболеваний, вызываемых ге-
молитическим и негемолитическим стрептокок-
ком 339, таких заболеваний, как острое фоллику-
лярное воспаление миндалевидных желез, стреп-
тококковая ангина, абсцессы, стрептококковый
сепсис, также при гоноррее. Имеются данные об эффективности терра-
мицина при лечении бруцеллеза, коклюша, туляремии. По литературным
данным, он активен при риккетсиозах 34°: сыпном и пятнистом тифе, и при
вирусных заболеваниях: инфлуэнце, опоясывающем лишае и т. п., не-
активен при кори, свинке, оспе.
Таблица 78
Активность кристаллической хлористоводородной срли террамицина
Название бактерий Минимальная концентрация антибиотика, угнетающая рост, у/мл (in vitro) Название бактерий Минимальная концентрация антибиотика, угнетающая рост, 7/лсл (in vitro)
Aerobacter aerogenes . . . 1,0 Shigellaparadisenteriae . . 1,0
Klebsiella pneumoniae . . 3,0 Bacillus subtilis (FDA219) 3,0
Escherichia coll 5,0 Staphylococcus albus . . . 1,0
Salmonella typhosa .... 3,0 Streptococcus aureus . . . 1,0
S. paratyphi 1,0 Proteus sp >1000
$• schottmuelleri 1,0 Pseudomonas aeruginosa . 100
S. pullarum • 10,0 Brucella bronchisepticae . 3,0
Террамицин добывается341 из фильтратов культуральной жидкости
Streptomyces rimosus путем экстракции бутиловым или аллиловым спир-
том и очистки хроматографическим методом и методом распределения
между растворителями.
Для очистки 342 используется также способность террамицина образо-
вывать нерастворимые смешанные соли, например, бариево-магниевую и
бариево-кальциевую.
Химическое строение ауреомицина и террамицина
Для выяснения структуры ауреомицина и террамицина, кроме изуче-
ния их химических превращений, очень большое значение имели физико-
химические методы исследования: рентгенографические измерения 343,
изучение спектров поглощения 844 и констант диссоциации 345.
554
XI. Антибиотика
Ауреомицин .(I) и террамицин
циклической системы 346.
(II) являются производными тетра-
и
Они отличаются друг от друга тем, что в ауреомицине (I) имеется хлор
при Си, которого нет в террамицине (II), и отсутствует гидроксил при С12,
который имеется в террамицине. Из того и другого соединения (I и II)
через ряд превращений, завершенных перегонкой полученных веществ
с цинковой пылью, выделен нафтацен (III):
При расщеплении ауреомицина (I) 20%-ной щелочью в присутствии
металлического цинка был выделен 3-метил-4-хлор-7-окси-фталид (IV),
который при дальнейшей обработке щелочью при нагревании образует
5-хлорсалициловую кислоту (V):
Фталидная структура была доказана и для изоауреомицина (VI), полу-
ченного из ауреомицина при действии разбавленной щелочи при комнат-
ной температуре 346.
При этой изомеризации происходит разрыв связи С3—С4 по типу кис-
лотного расщепления р-дикетонов с образованием из С3 карбоксильной
группы. Этот карбоксил, отщепляя воду с гидроксилом при Си, образует
фталидную группировку, которая подтверждается, кроме химических
реакций, также и исследованиями ультрафиолетовых и инфракрасных
Ауреомицин и террамицин
555
спектров. При этом необходимо отметить, что в спектре поглощения са-
мого ауреомицина (I) отсутствуют полосы, характерные для фталидной
структуры (IV). Шестичленное строение кольца С ауреомицина выте-
кает из следующих превращений; при действии концентрированной соля-
ной кислоты происходит ароматизация кольца С за счет кето-энольного
превращения между С5 и С3 и отщепления воды (гидроксила при С14 и
водорода при С13). Ароматический характер кольца С образовавшегося
ангидроауреомицина (VII) доказан 347 изучением спектров, а также тем,
что при сплавлении его со щелочью не получается фталида (IV) и 5-хлор-
салициловой кислоты (V). При окислении же ангидроауреомицина ще-
лочной перекисью была получена 5-хлор-6-ацетилсалициловая кис-
лота (VIII):
При обработке ауреомицина (I) или изоауреомицина (VI) 5 н. NaOH
в присутствии гидросульфита или цинковой пыли получается ауреомици-
новая кислота (IX). Эту кислоту 348 этерифицируют, фенольный гидроксил
метилируют и затем полученное вещество окисляют в ₽-(4-хлбр-7-мет-
бкси-З-метилфталид-З)-глутаровую кислоту (X);
При сравнении ультрафиолетовых спектров поглощения полученных
кислот (IX и X) было отмечено, что спектр ауреомициновой кислоты (IX)
отличается наличием полос поглощения, свойственных структуре, содер-
жащей карбоксильную группу при углероде между двумя карбонилами.
Для установления строения колец А и В ауреомицина был использо-
ван следующий ряд реакций. При обработке ауреомицина 5 н. NaOH
(в присутствии восстанавливающего агента) образуется десдиметиламино-
ауреомициновая кислота (XI):
хх
556
XI. Антибиотика
СХЕМА 92
ОСНОВНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ
АУРЕОМИЦИНА И ТЕРРАМИЦИНА
Ауреомицин и террамицин
557
Соединение это 349 содержит гидроксил при Сю на месте отщепившейся
Диметиламиногруппы и фталидную группировку, доказанную наличием
соответствующих полос в инфракрасном и ультрафиолетовом спектрах.
В этом соединении доказано также наличие карбоксильной и амидной
групп.
Десдиметиламиноауреомициновая кислота (XI) в щелочном (1 н.
NaOH) растворе окисляется воздухом (или кислородом) с обра-
зованием той же (?-(3-метил-4-хлор-7-окси-фталид-3)-глутаровой кисло-
ты (X), которая была получена окислением эфира ауреомициновой
кислоты (IX).
Сравнение ультрафиолетовых спектров кислот X и XI показывает,
что спектр десдиметиламиноауреомициновой кислоты (XI) отличается
от спектра ₽-(4-хлор-7-окси-3-метилфталид-3)-глутаровой кислоты (X)
наличием полос поглощения, свойственных амиду 2,6-диоксибензойной
кислоты.
Следовательно, десдиметиламиноауреомициновую кислоту можно счи-
тать производным амида 2,6-диоксибензойной кислоты, содержащим
в пара-положении Т-(Р’[-4-хлор-7-окси-3-метилфталид-3]) -маслянокислот-
ный остаток, а также еще один гидроксил в бензольном кольце, получив-
шийся в результате гидролиза диметиламиногруппы. Положение гидро-
ксилов, находящихся в орто-положении с амидной группой, доказано
также рядом химических превращений.
Положения 6 и 10 в кольце А для третьего гидроксила в десдиметил-
аминоауреомициновой кислоте (XI) равноценны, и образование этого
соединения не противоречит принятию для ауреомицина и первой (I) и
второй (XII) формулы:
Исследованиями М. М. Шемякина и Л. А. Щукиной выяснено 3S0, что
при окислении ауреомицина, а также и террамицина, на одну молекулу
антибиотиков расходуется две молекулы иодной кислоты (о действии
иодной кислоты на многоатомные спирты см. стр. 519). Это соответствует
структуре I, содержащей оксидикетонную группировку в положении 5, 6, 7,
а не структуре XII, требующей для быстрого окисления только одну мо-
лекулу иодной кислоты.
Таким образом, на основании приведенных данных по изучению аурео-
мицина строение этого антибиотика можно считать почти полностью уста-
новленным. Остается еще не вполне выясненной пространственная струк-
тура его.
Аналогичные превращения были осуществлены и с террамицином 351 и
подтвердили структуру этого антибиотика (II).
Общность строения ауреомицина (I) и террамицина (II) особенно
хорошо подтверждается при сравнении данных рентгеноструктурных из-
мерений, ультрафиолетовых и инфракрасных спектров поглощения самих
антибиотиков и продуктов их превращений.
Окончательным доказательством структуры ауреомицина и террами-
цина должен явиться их синтез 352.
658
XL Антибиотики
ЛИТЕРАТУРА
1. Г. Ф. Г а у з е, Лекарственные вещества микробов, Изд. АМН СССР, 1946; см.
также: Л. Н. Карлик, Мечников (приводится подробная библиография работ
И. И. Мечникова), Медгиз, 1946; Мечников — корифей патологии и медицины,
Хирургия, 1945, № 4, 5—20.
2. М. М. Ш е м я к и н, А. С. Хохлов, Химия антибиотических веществ, Госхим-
издат, 1949; 2-е изд., Госхимиздат, 1953.
3. Г. Ф. Г а у з е, Лекции по антибиотикам, Изд. АМН СССР, 1949.
4. 3. А. Ваксман, Антагонизм микробов и антибиотические вещества (перевод
М. Г. Бражниковой под ред. Г. Ф. Гаузе), Изд. ин. лит. 1947.
5. 3. А. Ваксман, Антибиотики (их природа, получение и применение), Изд. АН
СССР, 1946; см. также обзоры: Oxford, Ann. Rev. Biochem., 1945, 14, 749;
И. Я. Постовский, Н. П. Беднягина, Усп. хим., 1947, 16, 3.
6. Б. И. Т о к и н, Фитонциды (очерки об антисептиках растительного происхождения),
Изд. АМН СССР, 1948, 1951, 1952; Фитонциды, их роль в природе и значение
для медицины (ред. Б. И. Токин), Изд. АМН СССР, 1952.
7. Обзор: Антимикробные вещества животного происхождения, 3. В. Ермольева,
Е. Д. Грищенко, Антибиотики, 1952, 2, (28), 21; А. С. Ко ни к о в а,
А. П. Уразова, Р. М. Азарх, ДАН СССР, 1945, 47, 586; Р a v a n, Ricer,
Scientific, 1949, 19, 9, 104; Med. Microb. Hyg., 1950, 3, 6, 592, S о 1 о tn 1 d e s, Ann.
Inst. Past., 1950, 78, 2, 227—248; см. также 60> 61.
8. Florey, Chain, Antibiotics, N. Y., 1950; Baton, Handbook of Antibiotics,
N. Y„ 1950.
9. Годовые обзоры по антибиотикам: Ann. Rev. Biochem., 1949, 18, 559; 1950, 19, 350
[Антибиотики, 1951, 4, (24), 31]; 1951, 20, 367 [Антибиотики, 1952, 1, (27), 12].
10. Подробную библиографию по антибиотикам см. в реферативных сборниках: а) по
отечественной литературе: Микробиологическая серия Советского медицинского
реферативного обозрения, Медгиз (с 1948 г.); б) по иностранной литературе;
Сборник „Антибиотики”, Изд. ин. лит. (с 1948 г.); см. также: Б. И в а но в, Библио-
графия по антибиотикам (1941—1946 гг.), ЖМЭИ, 1947, 3, 84.
11. Сборники по применению антибиотиков (с подробной библиографией): Лечение
антибиотиками (ред. А. Л. Мясников), Медгиз, 1951; Методы применения и ле-
чебное действие антибиотиков и синтетических препаратов, Медгиз, 1951; Анти-
биотические и химиотерапевтические средства в клинике, Медгиз, 1950; Новости
медицины. Антибиотики (ред. А. И. Абрикосов), Изд. АМН СССР, 1947; Анти-
биотические и химиотерапевтические средства в клинике', Изд. Московского
областного научно-исследовательского клинического института, 1950; Э. Р. Моги-
левский, А. Я. Пытель, Антибиотики и их клиническое применение, Сталин-
град, 1947; сборник статей (под ред. Г. Ф. Гаузе). Способы применения и лечеб-
ное действие антибиотиков и синтетических препаратов, Изд. ии. лит., 1951;
И. А. Кассирский, Очерки рациональной химиотерапии, Медгиз, 1951, см.
также 8.
12. Г. Ф. Гаузе, Лечебное действие антибиотиков в свете учения И. П. Павлова,
Вестник АМН СССР, 1950, 4, 43; Обзор: Микробиология, 1950, 19, (I), 79.
12а. Обзор: Антибиотики и оптическая активность, Усп. совр. биол., 1947, 23, 405.
13. Small и др., J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1710.
14. Обзор: И. Я. К и в м а н, Антибиотики, 1952, 4, (30) 43; см. также: А. В. Труфанов,
Новости медицины, 1951, вып. 22, стр. 16—21, Изд. АМН СССР; Juhes и др.,
Arch. Biochem., 1950, 26, 157; Chem. Eng. News, 1951, 29, 175; Stokstd, Proc.
Soc. Exp. Biol. Med., 1950, 73, 523.
15. M. А. Б e л о у с, И. Я. Постовский, ЖОХ, 1950, 20, 1701.
16. Hettche, Klin. Wochenschr., 1933, 12, 1804; Kodicek, Worden, Biochem.
J., 1945, 39, 78.
17. Hirata, Nakanishi, J. Biol. Chem., 1950, 184, 135.
18. C elm er, Solomons, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 1870, 2245; см. также Анти-
биотики ацетиленового ряда из грибов: Anchel, J. Am. Chem. Soc., 1952,
74, 1588.
19. Raistrick и др., Biochem. J., 1943, 37, 726; Renz, Helv. Chim. Acta, 1947,
30, 124.
20. Brian и др., Nature, 1946, 157, 697; Grove, Biochem. J., 1952, 50, 648.
21. Backer, Rec. trav. chim., 1941, 60, 661 (C. A., 1943, 37, 1394); EI c h b a u m,
Mem. Inst. Butantan., 1946, 19, 97—127 (C. A., 1947, 41, 5969).
22. Oxford, Rai is trick, Biochem. J., 1948, 42, 323.
23. Grove, Nature, 1947, 160, 574; Chem. Ind., 1951, 219; J. Chem. Soc., 1952,
3449—4002; Brian, C. A., 1949, 43, 3066, 7543.
24. Sc hd pf, Ross, Ann., 1940, 546, 1; Takahashi, J. Pharm. Soc. Japan, 1951,
71, 53, 1083 (C. A., 1952, 46, 5037); Robertson, J. Chem. Soc., 1937, 894;
1939, 1594.
Литература
559
25. Marshaak, Kushner, PubL Health Rep., 1947, 62, 3; 1950, 64,5, 131; Shi-
b a t a, C. A., 1949, 43, 6697.
26. Cal am и др., Biochem. J., 1947, 41, 458.
27. Posternack и др., Rev. farm., 1942, 84, 264 (C.‘A., 1943, 37, 621); Helv. Chim.
Acta, 1943, 26, 2045.
28. Oxford, Chem. a. Ind., 1942, 61, 189; J. Chem. Soc., 1942, 577; Barber, J. Path,
Bact., 1944, 56, 434; Glock и др., Biochem. J., 1945, 39, 308; Kavanagh,
J. Bact., 1947, 54, 761.
29. A n s 1 о w, R a 1 s t r I c k, Biochem. J., 1938, 32, 803.
30. A. H. Паршин, Биохимия, 1946, 11, 53.
31. Fieser и др., J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 2866; J. Biol. Chem., 1940, 133, 391.
32. Cook и др., Nature, 1946, 157, 333; J. Chem. Soc., 1947, 1021.
33. Fieser, Dunn, J. Am. Chem. Soc., 1936, 58, 572.
34. Fieser и др., J. Biol. Chem., 1941, 137, 659; L. de Saint-Rat и др., Bull. acad.
med., 1946, 130, 57 (C. A., 1947, 41, 7685).
35. Cartwright, Robertson, Whalley и др., Nature, 1949,163, № 4133,94;
J. Chem. Soc., 1950, 2971; J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2874; Cur. Sei., 1950, 19,
1, 20; Clarke, King, Acta Crystaiiogr., 1951, 4, 182.
36. W а и g и др., Science, 1947, 106, 291.
37. S h a w, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2510.
38. See gal и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1947, 66, 54.
39. M. M. Шемякин, ЖОХ, 1943, 13, 290; E. И. В и и о г p а д о в а, М. М. Шемя-
кин, ЖОХ, 1946, 16, 709; Raphael, J. Chem. Soc., 1947, 805.
40. Kavanagh, J. Bact., 1947, 54, 761.
41. M. M. Шемякин, А. С. Хохлов, ДАН СССР, 1950, 75, 47; W о о d w a r d и
др., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 758, 3853; 1950, 72, 1428, 5381; Engel, Helv.
Chim. Acta, 1949, 32, 1752; Olsen, Acta Chem. Scand., 1951, 5, 1326; Chmie-
lewska, Przemysl Chem., 1950, 6, 46 (C. A., 1952, 46, 2540).
42. Stansfeld и др., Lancet, 1944, 247, 370.
43. Ralstrick и др., Biochem. J., 1933, 27, № 3, 654; Oxford, Raistrick, там же,
1948, 42, № 3, 323.
44. Y a b u t a, J. Chem. Soc., 1924, 575; Airoldi, Blond a, Ann. chim. appl., 1942,
32, 385 (C., 1943, 1, 1702); Woods, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 1106.
45. Dutcher, J. Biol. Chem., 1947, 171, 321, 341; Dunn, Nature, 1948, 162, 779;
J. Roy. Tech. Coll., 1950, 5, 1, 26 (C. A., 1950, 44, 8355); Neivbold и др.,
Chem. a. Ind., 1951, 30, 651; J. Chem. Soc., 1951, 2679.
46. Wrede, Strack, Z. physiol. Chem., 1928, 177, 177.
47. А. И. К и и p и я н о в, Н. К. У шеи ко, ЖОХ, 1950, 20, 134; А. И. К и п р и fl-
нов, Н. К. У шенко, там же, 1950, 20, 514; Surrey, Organic Synthesis, 1946,
26, 86 (С. А., 1947, 41, 769); Hill eman, Ber., 1938, 71, 46.
48. В. С. Д e p к а ч и др„ Врачебное дело, 1945, 25, 2, ,9; 1947, 27, 119, 123, 127, 269,
273; В. С. Деркач, ЖМЭИ, 1947, 4, 51; Труды Украинского института им.
Мечникова, т. 10, 55, Киев — Харьков, 1946; т. 13, 39, Харьков, 1947.
49. Clem о и др., J. Chem. Soc., 1938, 479; Nature, 1947, 160, 437, 752; 1948, 162, 776.
50. Johnson и др., J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 2005; 1944, 66, 501, 614, 617, 619;
1945, 67, 423, 1736; 1947, 69, 2364; 1950,72, 2862; E1 v i d g e, Nature, 1949, 163,
№ 4133, 94.
51. Wrede и др., Ber., 1929, 62, 2678; Z. physiol. Chem., 1932, 210, 125; 1933, 215,
67; 219, 267; 222, 203; 1941, 267, 201.
52. Б. И. Курочкин и др., Труды Астраханского медицинского института, т. 8,
Астрахань, 1946; Б. И. Курочкин и др., в кн.: Антибиотики, стр. 24, Медгиз,
1947, Хирургия, 1946, 5, 16.
53. Г. Ф. Га узе, Усп. совр. биол., 1943, 16, 530; А. С. Коникова и др., Микро-
биология, 1944, 13, 171; Hotchkiss, Adv. in Enzim., 1944, 4, 153; Rive al,
Rev. Scf., 1948, 86, 369 (C. A., 1949, 43, 3881); производство — су.: ам. пат. 2465338
(С., 1950, 1, 2007), 2465338 (С. А., 1949, 43, 4342); Moreau, Bull. Soc. Chim.
biol., 1949, 31, 1062 (C. A., 1950, 44, 3678).
54. Ho t c h ki ss, Christensen и др., J. Biol. Chem., 1941,141, 171, 187; 1945,
158, 279; 160, 75.
55. Anderson, J. Invest. Derm., 1947, 8, 25; Gregory, C r a i g, J. Biol. Chem., 1948,
172, 839; ам. пат. 2438209 (С. A., 1948, 42, 3914), 2453534 (Chem. Ind., 1949, 64,
344); Sunge и др., Biochem. J., 1949, 44, 5, 512; 1951, 50, 109.
56. Brawnlee и др., Lancet, 1948, 254, 127, 133; Shigea и др., J. Antibiot., 1951,
4, 88.
57. Jones и др., Biochem. J., 1948, 42, № 2, XXXV; № 4; Regna, J. Clin. Invest.,
1949, 28, 1028; St an sly, Nature, 1949, 163, № 4146, 611.
58. Jawetz, J. Lab. Clin. Med., 1949, 34, 6, 751; Arch. int. med., 1952, 39, 90; Kalz,
Canad. Med. Ass. J., 1949, 61, 2, 171; Serri и др., C. r. Soc. blol., 1949, 143,
362, 995; Pulaski, J. Clin. Invest., 1949, 28, 1028, 1055.
560
XI. Антибиотика
59. Anker и др., J. Bact., 1948, 55, 249; Barry и др., J. Biol. Chem., 1948,
175; 486; ам. пат. 2498165 (С. А., 1950, 44, 6088); 2556375 (С., 1952, 123, 3054);
Bachman, Clin. Invest., 1949, 28, 5, (1), 864; Коп de, Inter. Med.,
1950, 4, 6, 915; Newton, Abraham, Biochem. J., 1950, 47, 257; про-
мышленное производство: Chem. Ind., 1949, 64, 4, 563; Ind. Eng. Chem., 1951,
43, 1488.
60. Lewis, Carson и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 4812; 1952, 74, 1480; Manu-
fact. Chem., 1951, 22, 482.
61. Обзоры: Э. И. Элькина, Антибиотики, 1 (XXI), Изд. ин. лит., 1951; 3. В. Е р-
мольева, Л. С. Хаскин, там же, стр. 23; 3. В. Е р м о л ь е в а, Б. В. Р а-
вич, там же, VI (XIII), Изд. ин. лит., 1949.
62. Leach и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2794—2800.
63. Подробный обзор: Ann. N. Y. Acad. Sci., 1950, 53; Finley и др„ Science, 1950,
III, № 2874, 85; Grace, JAMA, 1950, 144, 4, 334: C aid well, J. Lab. Clin.
Med., 1950, 36, 5, 747.
64. Haskell и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 599; Finlay и др., Am. Rev.
Tuberc., 1951, 63, 1, 4.
65. П. Лященко, Z. Hyg. Infekt., 1909, 64, 419; Fleming, Proc. Roy. Soc. (L),
cep. B, 1922, 93, 306.
66. Обзор no 1940 r.: Thomson, Arch. Pat., 1940, 30, 1096.
67. 3. В. Ермольева, И. С. Буяновская и др., Журн. микробиол., 1933, 11,
683; 1934, 12, 374; Сов. мед., 1938, 4, 3; 1940, 7, 14; Усп. соврем, биол., 1938, 9,
68; А. П а с ы н с к и й, В. П л а с к е е в, ДАН СССР, 1945, 48, 607; раз-
личные авторы: Анн. Мечниковского института за 1936—1937 гг. A Ider ton,
J. Biol. Chem. 1946, 164, 1; Moltke, Nord. Med., 1950, 44, 1923; ам. пат. 2442452
(С. A., 1948,42,5069); структура: J. Am. Chem. Soc., 1952,74, 518; A c h e r, Biochem.
Biophys. Acta, 1952, 8, 442.
68. Л. A. 3 и л ь б e p, Л. M. Якобсон, Ю. В. С о л о а ь е в а, С. В. В е й с и др.,
ЖМЭИ, 1946, 3, 20; 12, 3; 1947, 2, 52; 3, 1926.
69. Л. А. Зильбер, Эритрин и перспективы изучения антибиотиков из животных
тканей, в кн.: „Детские инфекции", вып. 2, 1950.
70. Н. А. К р а с и л ь н и к о в, А. И. К о р е н я к о, Микробиология, 1939, 8, 673;
1945, 14, 80; О. И. Файн шмидт, А. И. Кореняко, Биохимия, 1944, 9,
147.
70а. Н. А. Красильников, в кн.: Антибиотики, 1947, стр. 20.
71. А. К. Г о р ч а к о в и др., Врачебное дело, 1947, 27, 754.
72. Г. Вильштедт, Каротиноиды и красящие вещества бактерий и грибов, 1936,
стр. 84.
73. Н. А. Красильников, П. П. Сахаров и др., ЖМЭИ, 1944, 9, 63; 1946,
8—9, 69; Н. А. Красильников, А. И. К о р е н я к о, Микробиология, 1945,
14, 347.
74. Keilin, Hartree, Biochem. J., 1948, 42, 221, 229, 230; 1952, 50, 331; Nature,
1946, 157, 801.
75. Новости медицины, изд. АМН СССР, 1951, вып. 23; Новый антибиотик альбомицин.
76. Труды АМН СССР, т. XXII, Антибиотики и их применение (под ред. 3. В. Ер-
мольевой), Изд. АМН СССР, 1952; Е. Ю. Щ а с с, Новые лекарственные сред-
ства, вып. II, изд. АМН СССР, 1951, стр. 21.
77. Лечебный препарат микроцид и его применение, изд. АН УССР, Киев, 1950.
Пенициллин
78. В. А. Манассе ин, Воен. мед. журн., 1871, 112, 29, 138; 113, 49; П. В. Лебе-
динский, там же, 1877, 129, 45.
79. А. Г. П о л о т е б н о в, Мед. вестник, 1872, 12, № 34, 35, 38—40, 45, 49—50; 13,
№ 11, 97.
80. F 1 е m i n g, Brit. J. Exp. Path., 1929, 10, 226.
81. А. И. Метелкин, Зеленая плесень и пенициллин (из серии „Приоритет отече-
ственных открытий в медицине"), Медгиз, 1949; Д. М. Российский, Воен,
мед. журн., 1948, 5, 40; А. Р у б а к и н, А. Меер, Мед. работник, 1948, 9, 4;
Л. К. Меер, Советское здравоохранение, 1946, 3, 46; см. также биографию
В. А. Манассеина: Г. И. Арсеньев, „В. А. Манассеин (жизнь и деятель-
ность)", Медгиз, 1951.
82. Е. И. Квасников, Антагонизм микробов и пути его практического использова-
ния, изд. Академии Наук Узбекской ССР, Ташкент, 1948.
83. 3. В. Ермольева, Пенициллин, Медгиз, 1946.
84. Пенициллин и его клиническое применение, Труды научной сессии Центрального
института усовершенствования врачей, Медгиз, 1946; Пенициллинотерапия, Изд.
АМН СССР, 1949; см. также 10.
г
Литература
561
85. М. П. Николаев, Пенициллин, Военмориздат, 1945; Э. Р. Могилевский,
А. Я. П ы т е л ь, Пенициллин и его клиническое применение, Сталинград, 1946;
Э. Г. А ф р и к я н, Пенициллин и его применение в медицине, Изд. Академии
наук Армянской ССР, Ереван, 1948; П. А. Якимов, О. В. К у р с с е р,
А. Н. Шиврина, Пенициллин и другие антибиотики, Ленинград, 1948,
М. Б. Коган, Пенициллин и его клиническое применение, Медгиз, 1946;
И. И. Елкин, С. И. Эйдельштейн (обзоры), Антибиотики, 1 (XIV),
III (XVI), Изд. ин. лит., 1950; Fleming, Penicillin, its practical application, Lon-
don, 1950; Пенициллин (сборник под ред. 3. В. Ермольевой), Изд. ин. лит., 1952.
86. Н. Н. Бурденко, Письма хирургам фронта о пенициллине, Медгиз, 1945;
В. Я. Шлапоберский, Пенициллин в хирургии, Медгиз, 1948; И. Л. С ель-
цов с к и й, Пенициллин (применение в хирургической практике), Медгиз, 1948.
87. 3. В. Е р м о л ь е в а с сотр., Применение пенициллина в сочетании с экмолином
и новокаином, Клиническая медицина, 1951, 1, 43.
88. Обзор: Д. М. Трахтенберг, Кристаллические соли пенициллина и стрепто-
мицина, Антибиотики, 2 (XXII), 5, Изд. ин. лит., 1951,
89. S а II v аг й др., J. Am, Chem. Soc., 1948, 70, 1287; дат. пат. 71639; ам. пат. 2528174,
2547782 (С. А., 1951, 45, 5190, 2985, 5885); англ. пат. 661272 (Manufact. Chem.,
1951, 22, 466).
90. Rhodehamel, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3302; 1951, 73, 5902; англ. пат. 659755
(С. A., 1952, 46, 47—50).
91. Англ. пат. 654495 (С. А., 1952, 46, 5090).
92. Ам. пат. 2578536 (С. А., 1952, 46, 3224).
93. Ам. пат. 2558014, 2565503, 2567679, 2577698, 2578651, 2585239, 2588517 (С. А., 1951,
45, 9811; 1952, 46, 221, 3224, 5269); англ. пат. 649381 (С. А., 1951, 45, 5884);
654219, 613491 (Manufact. Chem., 1951, 22, 335, 381).
94. Франц, пат. 969185 (С., 1951, II, 3211).
95. Ам. пат. 2577698 (С. А., 1952, 46, 539).
96. Young и др., Lancet, 1949, 256, 863 [Антибиотики, III (XVI), 51, Изд. ин. лит.,
1950]; Wheatley, Greenfield, Brit. Med. J., 1949, No 4593, 116, No 4892,
75; Irons, J. Am. Med. Assoc., 1950, 142, 2, 97; Goldberg, J. Lab. Clin. Med.,
1950, 35, 63; Martin, Med. J. Austr., 1950, 1, 9, 292.
97. Новости медицины, вып. 25 (ред. 3. В. Ермольева), изд. АМН СССР, 1952; см.
также ?в.
98. Young и др., J. Am. Pharm. Ass. (Sci. Ed.), 1951, 40, 261; там же, Pract. Ph. Ed.,
1952, 13, 187, 257; Spencer, Payne, Fed. Proc., 1951, 10, 336; Modern Drugs,
1952, 1, 30, 32A, 34, 38, 84, 87; Manufact. Chem., 1951, 22, 481; 1952, 23, 33, 39,
466; Schweiz. Apoth. Ztg., 1952, 90, 4, 161; C. A., 1952, 46, 4750.
99. Jensen и др., Acta Pathol. Miceobiol. Scand., 1951, 28, 407 [Антибиотики, 1952,
2, (28), 115]; Nielsen, J. Pharm. Pharmacol., 1952, 4, 266; JAMA, 1951, 147, 524.
100. The Chemistry of Penicillin, N. Y., 1949 (1200 стр.) (вся книга реферирована в С.,
1951, 1, № 9—10).
101. Обзоры: Chain, Ann. Rev. Biochem., 1948, 12, 657; Le MedScin franfais, 1947,
7, 259; A Heino, Arch. Biochem., 1950, 27, 221.
102. Монография по химии пенициллина: Science, 1947, 105, 653—658.
103. Savard и др., Can. J. Res., 1946, 24B, 28; N e h e г и др., Helv. Chim. Acta,
1946, 29, 1874; 1947, 30, 432; англ. пат. 591381, 596547 (С. A., 1948, 42, 923, 5472);
638513.
104. Sils, Ann., 1948, 559, 92; англ. пат. 638513 (С. A., 1950, 44, 8365).
105. Англ. пат. 591435 (С. А., 1948, 42, 592).
106. Англ. пат. 585436 (С. А., 1947, 41, 4175); 593013; ам. пат. 2543358 (С. А., 1951,
45. 7601).
107. Wilson, Vignaud, Science, 1948, 107, 653.
108. Morell, ам. пат. 251900 (С„ 1951, 1, 3392).
109. Holley, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2771.
110. Adkins и др., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2610.
111. Crowfoot, Ann. Rev. Biochem., 1948, 17, 115.
112. Sheehan, Tichler, ам. пат. 2492243 (С. A., 1950, 44, 8376); В u t e n a n d t
и др., Hoppe ScyL Ztsch. Physiol. Chem., 1951, 288, 62; Stavely, J. Am. Chem.
Soc., 1951, 73, 3448—52; ам. пат. 2516251 (Biol. Abstr., 1951, 25, 2790).
113. Chem. Eng., 1951, 29, 20.
114. Livermore и др., J. Biol. Chem., 1948, 175, 721; S fi s, Schafer, Ann., 1951,
571, 201; Science, 1948, 108, 136; синтетический пенициллин — см. также: ам.
пат. 2494745; Man. Chem., 1950, 21, 4, 184; Apoth. Ztschr., 1951, 3, 8.
115. Англ. пат. 585089 (С. А., 1947, 41, 3822).
116. Broders еп, С. А., 1948, 42, 988, 5945, 6456.
117. Chain, Philpot, Arch. Biochem., 1948, 18, 171.
118. Обзор: Б. В. Р а в и ч, Антибиотики, III, 6, Изд. ин. лит., 1948; см. также; S а к а-
guchi, J. Agr. Chem. Soc. Japan, 1950, 23, 411.
36 Зак. 720. H. А. Преображенский и Э. И. Генкин
562
XI. Антибиотики
119. О веществах, угнетающих пенициллиназу — см.: Behrens, Arch. Biochem., 1950,
27, 94; Ad din all, Can. Chem. Proc. Ind., 1950, 34, 108.
120. Vigneaud и др., Science, 1946, 104, 431, 450; см. также: С., 1951, 1, 2296.
121. SUs, Ann., 1948, 561, 31; 1949, 564, 54; 1950, 569, 153.
122. Sheehan и др., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3828, 5158; 1951, 78, 4367-4375»
4752—4761.
123. Holly и др., там же, 1952, 74, 4539.
124. Ам. пат. 2504161 (С. А., 1950, 44, 5918).
125. Meyer и др., Science, 1943, 97, 205; 1945, 102, 150; U п g а г, Lancet, 1947, 252.
331; Brit. J. Exp. Path., 1947, 28, 88.
126. Обзор: M.M. Левитов, К. И. Германов а, Антибиотики, 1 (XIV), 5, Изд. ин.
лит., 1950; Kotakе, Ishikawa, J. Antibiot., 1951, 4, 113; Petty, Chem,
Ind., 1950,66, 184; Perlman, Botan. Rev., 1950,16,449; Pharmazie, 1950, 5, 4, 160.
127. Behrens и др., J. Biol. Chem., 1948, 175, 751, 765, 771, 793: J. Am. Chem.
Soc., 1948, 70, 2837—2849; Smith и др., Biochem. J., 1948, 42, No 1, XVII,
XVIII; Thorn, Johnson, Ford и др., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2052,
2109. 1951, 73, 556; А о k I, T a ni guc hi, J. Antibiot., 1951, 4, 105.
128. Philip, Saunders и др., J. Biol. Chem., 1951, 189, 479.
129. Howell и др., Science, 1948, 107, 229; Rowley и др., Nature, 1948, 161, 1109,
1949, 164, 842; Barry и др., J. Biol. Chem., 1948, 174, 209, 217, 221; Smith,
Allison, Analyst, 1952, 77, 910, 29; J. App’. Chem., 1952, 2, 287.
130. E. У э й н, в кн.: Антибиотики (ред. А. Г. Пасынский), Изд. ин. лит., 1951.
131. Японск. пат. 179514 (С. А., 1951, 45, 9613); Kato, J. Antibiot., 1950, 3, 791.
132. Whitmore и др., Ind. Eng. Chem. (Ind. Ed.), 1946,38, 942; обзоры: Fortune,
Peterson, Sylvan и др., Ind. Eng. Chem., 1950, 42, 188, 191, 1672, 1769,
1823; Petty, Chem. Ind., 1950, 66, 184; Druugist, Chemist, 1947,148,279;
H. M. Бородин, Природа, 1947, 5, 83; Pharm. J., 1946, 156, 314; Lancet, 1S50,
259, 448; Schenerkogel, Chem. Weekblad., 1949, 2, 5, 677; Lee, Ind. Eng.
Chem., 1949, 41, 1808; 1951, 43, 1956: Robinson, Ann. Rep. Soc. Chem. Ind.,
1948, 33, 603; 1949, 34; 745; Ganapathi, Ind. J. Pharm., 1949, 11, 92; Ter-
jesen, Tidsur. kjemi, berg, metal, 1949, 9, 49 [Антибиотики, 1952, 2 (28), 351.
133. Fleming, Penicillin, London, 1946, стр. 24.
134. Влияние температуры, аэрации, перемешивания и других факторов на выход пени-
циллина — см. Stefania k, Bartholomew, Stern и др., Ind. Eng. Chem.,
1946, 38, 666; 1950, 42, 789, 1709, 1801, 1823, 1827; Ann. N. Y. Acad. Sci., 1950,
52, 820; J. Bact., 1946, 52, 119.
135. Benedict, J. Bact., 1946, 51, 291.
136. Ю. К о з л о в, H. Карцева, ЖМЭИ, 1946, 8—9, 57; Л. Уткин, Микробио-
логия, 1946, 15, 211; Jar vis, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 3010; ам. пат. 2424832,
2437918 (С. A„ 1948, 42, 1710, 3811); см. также 83’130-3.
Г37. Mead, Stock, Biochem. J., 1948, 42, No 1.
138. Б. Л я н д а-Г e л л e p, А. Маркович, Микробиология, 1947, 16, 105; Frede-
rick. Mycologia, 1949, 16, 403; Wolf, Arch. Biochem., 1948, 16, 143; White
и др., Biochem., 1945, 8, 303.
139. Niederheim, Oesterreich. Chem. Z., 1947, 46, 1—2, 11; Brown, Far back,
ам. пат. 2550450 (С., 1952, И, 2050); Manufact. Chem., 1951, 22, 109, 465; ам. пат.
2538721 (1951).
140. Goldschmidt, Kofi er, Ind. Eng. Chem., 1950, 42, 1819 (C., 1951,11,716).
141. L1 eb m a nn, de Brese, ам. пат. 2524200 (1950).
142. Обзор: M. Г. Бражникова, Принципы выделения и очистки антибиотиков,
Усп. совр. биол., 1950, 29, 360.
143. Обзоры: Новые данные по химической очистке и выделению пенициллина и стрепто-
мицина. 3. Е. П о з д н я к о в а, Антибиотики, 1951, 6 (26), 3; А.В. Городец-
кая, там же, 1952, 4 (30), 3.
144. Обзор: Е. Уэйн, Экстрагирование и очистка пенициллина — см. 13°; Bar, Die
Pharmazie, 1948, 3, 15; см. также: Sim son, Umezawa, Rowley, С. A.,
1950, 44, 288, 1231, 2186.
145. Rowley, J. Soc. Chem. Ind., London, 1946, 65, 237; Manufact. Chem., 1951, 22,
109; англ. пат. 611252 (Manuiact. Chem., 1951, 22, 381); ам. пат. 2475920, 2476107,
(Biol. Abstr., 1951, 25, 1917, 1918); ам. пат. 2538721 (С. 1952, 123, 894); герм. пат.
802800 (С. А., 1951, 45, 9811); швед. пат. 130365, 103366 (Chem. Ind., 1951,
66, 231).
146. Berger, Nature, 1944, 154, 459; Brit. Med. J., 1945, 116.
147. Abraham и др., Lancet, 1941, 177; Flosdorf, Brit. Med. J., 1945, No 4389,
216; Holske, Refriger. Eng., 1945, 49, 1, 21.
148. H. H. Титов, Природа, 1947, 7, 57.
149. Leigh, Nature, 1949, 163, 95.
150. Франц, пат. 938486 (С. 1949, 1322).
151. Chem. Age, 1947, 56, 338; Yde, Osaki, Mi zurn a, C. A4 1949, 43, 6789.
Литература
563
152. М.П. Жиллабо, Ф. Ф. Ц
153. Англ. пат. Г
154.
155.
156.
157.
158.
159.
л л а б о, Ф. Ф. Ц у р и к о в, цит. по 83, стр. 46.
578590 (С. А., 1947, 41, 1394).
Ам. пат. 2497769 (Manufact. Chem., 1950, 21, 501).
Behrens, ам. пат. 2463943 (С., 1950, I, 1758).
Westfelt, Acta Chem. Scand., 1951, 5, 327.
Герм. пат. 805669, 805770, 806036 (С., 1951, II, 2497); швед. пат. 127838 (С., 1951,
I, 1637); англ. пат. 630462 (С. А., 1950, 44, 4512).
Ам. пат. 2530488; австр. пат. 167430; канад. пат. 471488 (С., 1951, II, 2224, 3491,
2497).
Б. Л я н д а-Г е л л е р, Микробиология, 1947, 16, 61; М. К. Б ы н е е в а, в кн. Био-
логические антисептики, 1950.
160. Обзор: Г. Е. Вайсберге р, Антибиотики, VI (XIX), 5, Изд. ин. лит., 1950;
Johnson, Blochem. J., 1949, 45, I; J. Clin. Invest., 1949, 28, 1039; Korzybski,
Med. dosw. Mlkrobiol., 1951, 3, 16.
161. Catch и др., Nature, 1942, 150, 633; Gordon и др., Biochem. J., 1944, 38, 65;
Harris, Wick, Ind. Eng. Chem. (Annal. Ed.), 1946, 18, 276.
162. Brunner, Oesterreich. Chem. Ztg., 1950, 51, 237 (C. A., 1951, 45, 4410); Ind.
Chem., 1951, 27, 318, 327; Ki Ik u chi и др., С. A., 1951, 45, 3, 10.
163. J о n s, Chem. Drug., 1950, 153, 375; дат. пат. 70750 (С. A., 1950, 44, 8066); G 1 e g g,
Anal. Chem., 1950, 22, 48; 1949, 21, 1125; Albans, Baker, Analyst, 1950,
75, 657.
164. Обзор: E. M. С а в и ц к а я, Антибиотики, VII, (XX), 3, Изд. ин. лит., 195ft Craig,
J. Biol. Chem., 1947, 168, 665; Bartels, J. Ann Chem. Soc., 1950, 72, 11;
Kanzawa и др., С. A., 1952, 46, 1720.
165. Обзоры: Д. Скуди, Г. Вудруф, в кн.: Антибиотики (ред. А. Г. Пасынский), стр. 111,
Изд. ин. лит., 1951; см. также: С., 1951, I 2296; Л. Якобсон, Антибиотики,
V, 5, Изд. ин. лит. 1948; 3. Ермольева, там же, I, (VIII), 5, Изд. ин. лит., 1949;
Н е a 11 у и др., Analyst, 1948, 73, 244—251; см. также: М. М. Левитов и др.,
Биохимия, 1945, 10, 491; В. А. Дорфман и др., Микробиология, 1946,
166. Обзоры: Goodall, Антибиотики, IV, 7, Изд. ин. лит., 1948; Heatle ъ Pope,
Analyst, 1948, 73, 244, 247; Jensen, Dansk. Tids. Farm., 1948, 22, 241—273 (C. A.,
1949, 43, 1157); см. также t®.
167. Orstenblad, Acta Chem. Scand., 1950, 3—4, 518; Korzybski, Bagdasarian,
Med. Daswlad. Mikrob., 1950, 2, 468 (C. A., 1951,45,7748); Liver, Johansen,
Acta Pharm. Intern., 1950, 1, 225 (C. A., 1951, 45, 1049); Dansl. Tidsk. Farm., 1950,
24, 253 (Biol. Abstr., 1951, 25, 2766).
168. Hi sc ox, Analyt. Chem., 1948, 21, 658; 1950, 22, 722.
169. Mader и др., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2407, 2507; Analyt. Chem., 1948; 20,
284; 1949, 21, 664; Analyst, 1949, 74, 875; ам. пат. 2542796 (С. A., 1951, 45, 7602).
170. А. Ярославцева, А. Климов, ЖОХ, 1950, 20, 2279.
171. Barnes и др., Analyt. Chem., 1947, 19, 620; Rasmussen, Forschr. Chem. Organ.
Naturst., 1948, 5, 331; Colon и др., J. Am. Pharm. Ass. Sci., 1949, 38, 138.
172. Philpott, Nature, 1947, 159, 839; Levi, Analyt. Chem., 1948, 20, 1159.
172a. Garlack, Grove, J. Am. Pharm. Ass., 1950, 39, 398.
173. А. Г. Пасынский — см. I№, стр. 126; Orstenblad — см. №.
174. И. Кольтгоф, Д. Лингейм, Полярография, Изд. ин. лит., 1949; Page,
J. Pharm. Pharmacol., 1952, 4, 13; см. также 1№, стр. 105.
175. А. Пасынский, П. Засыпкина, Вопросы медицинской химии, 1951,3,94.
176. Ford, Boxer и др., Analyt. Chem., 1947, 19, 1004; 1949, 21, 670; Heustock,
Nature, 1949, 164, 139; Oda, C. A., 1950, 44, 8418.
177. Scudi, J. Biol. Chem., 1946, 164, 183, 195.
178. Обзор: Boon, Analyst, 1948, 73, 202.
Стрептомицин
179. Ю. Бородулина, Микробиология, 1935, 4, 561; M. Нахимовская,там же,
1937, 6, 131; Н. А. Красильников, А. И. Кореняко, там же, 1939, 8, 673;
А. Е. Крисс, там же, 1940, 9, 32.
180. Н. А. Красильников, Журн. общ. биол., 1947, 8, 53; см. также: Н. А. Кра-
сильников, Определитель лучистых грибков, Медгиз, 1941.
181. Н. А. Красильников, Актиномицеты-антагонисты и антибиотические вещества,
Медгиз, 1950.
182. Waksman с сотр., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1944, 55, 56.
182a. Waksman с сотр., там же, 1946, 44, 656; J. Bact., 1946, 51, 753; 52, 223, 610.
183. H. А. Красильников, Микробиология, 1949, 18, 5, 397.
184. R e g n a, Chem. Ind., 1948, 18, 275; L u m b, J. Gen. Microb., 1949, 3, 1; ам. пат.
2546267 (С. A., 1951, 45, 4893).
185. Kornfeld и др., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 150.
36*
564
XI. Антибиотики
186. Traub и др., J. Am. Pharm. Assoc. (Sci. Ed.), 1950, 39, 552.
187. Kuehl и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1770.
188. Fried, S t a v e 1 y, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5461.
189. Chalet, Rosenblum, Science, 1950, 111, 541; ам. пат. 2482507 (1949).
190. Сборник статей: Стрептомицин в терапии туберкулеза, Изд. АМН СССР, 1949;
Б. Затуловский, Стрептомицин, свойства и применение в медицине, АН
УССР, Киев, 1949; обзоры по практическому применению стрептомицина;
В. А. Мациевский, Врачебное дело, 1946, 28, 561; 1947, 27, 523; И. Б. Бе ft-
ли н, Л. С. Хаскин, Клин, мед., 1947, 25, № 8, 71; В11 с h, Pharm. Acta
Helv., 1947. 22, 337; Ann. J. Med., 1948, 4, 130.
191. Д. С. Футер и E. В. Прохорович, Туберкулезный менингит и его лечение
стрептомицином, Медгиз, 1950 (подробная библиография); Ду яицки й, Бюлл.
эксп. мед., 1947, 23, 402.
192. Д. С. Футер, Врачебное дело, 1949, № 4; Обзоры: М. В. Три у с, Проблемы
туберкулеза, 1947, № 3, 15; в сборнике Антибиотики, стр. 17, 1947; А. Е. Р а б у-
х и н, в кн. Лечение и профилактика туберкулеза, 1948, стр. 11; А. Е. Р а б у х и н,
Новости медицины, вып. XI, Изд. АМН СССР, 1948; Труды АМН СССР, т. II,
вып. 5, под ред. 3. А. Лебедевой и А. Е. Рабухина, 1949; Новости
медицины, вып. 19, Изд. АМН, СССР, 1950.
193. Quan, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1947, 66, 528.
194. Г. В. Флори, M. А. Дженнингс, Фармакология стрептомицина, в кн.: Анти-
биотики (ред. А. Г. Пасынский), Изд. ин. лит., 1951.
195. Обзор методов выделения стрептомицина: Н. К. Соловьева, в сборнике Анти-
биотики, 1948, VI; см. также: М. Г. Бражникова, Усп. совр. биол., 1950,
22, 360.
196. Обзоры по химии стрептомицина: С. М. М а м и о ф е, Антибиотики, 1949, 3, (X), 5
Кй nig, Ang. Chem., 1949, 61, 1; Biol. Abstr., 1951, 25, 2504; BIr kins haw,
J. Pharm., Pharmacol., 1951, 3, 529, Robinson, Ann. Rep. Soc. Chem. Ind.,
1948, 33, 603; 1949, 34, 745; Herr el, Ann. Rev. Microbiol., 1950, 4, 101;
Ad di nail, Can. Chem. Proc. Ind., 1950,34, 108; Brink, Foikers, Adv.
Enzymol., 1950, 10, 145; Waksman, Brit. Med. J., 1950, II, 595; Streptomycin,
N. Y.—L., 1949.
197. Foikers и др., Science, 1945, 102, 506; 103, 53.
198. Garter и др., J. Biol. Chem., 1945, 160, 337; Science, 1946, 103, 53, 540.
199. Foikers и др., J. Алл, Chem. Soc., 1946, 68, 29, 776, 1460.
200. Winterasteiner. и p., J. Biol. Chem., 1946, 162, 391; J. Am. Chem. Soc., 1947,
69, 79.
201. Wolf rom и др., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2120; 1947, 69, 1052, 1950, 72, 1724.
202. M a 1 a p r a d e, Bull. Soc. Chim. France, 1928, (4), 43, 683; 1934, (5), 1, 833; G r i g e e,
Ber., 1931, 64, 260; Lieb. Ann., 1933, 507, 159; Barry, Brown, Nature, 1943, 152,
537; 1945, 156, 785; Neue Methoden der praparativen organischen Chemie, 1943,
1, 31.
203. Wolfram, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1672; 1950, 72, 1724.
204. Получение глюкозамина из хитина: Л. Г аттерман, Г. Виланд, Практические
работы по органической химии, Госхимиздат, 1948, стр. 445.
205. Fischer, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1476; см. также: Helv. Chim. Acta, 1936,
19, 519; Harvey Lectures, 1945, Ser. 40, 156; Lambert, Lowen др., J. Chem.
Soc., 1939, 271; Quort. Rev. London, 1947, 1, 374.
206. W i n t e r s t e 1 n e r, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 885; 1951, 73, 2917.
207. Post er nak, Helv. Chim. Acta, 1942, 25, 746; 1944, 27, 457.
208. Foikers, Wo If rom, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2096, 2120, 2405, 2679.
209. Foikers и др., там же, 194R, 68, 536, 2557; 1947, 69, 3032.
210. W о if г от и др., там же, 1946, 68, 2747; 1947; 69, 1938.
211. Wintersteiner, там же, 1946, 68, 2746.
212. Foikers, там же, 1947, 69, 3032.
213. Fried, Stavely, там же, 1952, 75. 5461.
214. Foikers, Wo If г от, там же, 1948, 70, 2613, 3148.
215. F olkers, там же, 1948, 70, 2321, 2325, 2835.
216. Fitzgerald, Bernheim, J. Bact., 1947, 54, 671.
217. Gray, Blrkeland, там же, 1947, 54, 6.
218. Donovick и др., J. Biol. Chem., 1946, 164, 173.
219. Foikers, Rebstock и др., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1390, 2163.
220. Обзор по дигидрострептомицину: P. А. Вейс, С. M. M e м и о ф е, Антибиотики,
IV (XVII), Изд. ин. лит., 1950.
221. Do no vic, Rave, J. Bact., 1947, 53, 205.
222. Foikers и др., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3968.
223. Rave и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1947, 65, 107; Heuser и др., J. Am.
Chem. Soc., 1948, 70, 2833.
224. Winsten, Jarowski, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 3969.
Литература
565
225. Solomons, Regna, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72,2974.
226. Benedict, Stodola, Grundy и др., Science, 1950, 112, 77;
Arch. Blochem., 1950, 28, 150; ам. пат. 2545578 (1951).
227. Stodola, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5912.
228. M. M. Шемякин, А. С. Хохлов, M. H. Колосов, ДАН СССР, 1952, 85,
(6), 1301.
229. Органические реакции, сборник 4, стр. 215, 229, Изд. ин. лит., 1951.
230. И. Т ы m л е р, Ферментация, выделение и химическая очистка стрептомицина,
в кн.: Антибиотики (ред. А. Г. Пасынский), Изд. ин. лит., 1951, стр. 76 —100;
см. также 19в; обзор: Н. Соловьева, Основные этапы производства стрепто-
мицина, Антибиотики, 1948, в, 5.
231. Porter, Chem. Eng., 1946, 53, № 10, 94, 142; Saenger, Pharmazie, 1947,2, 193;
L e e и др., Ind. Eng. Chem., 1949, 41, 1875; 1950, 42, 188, 191; 1951, 43, 1948
(Антибиотики, 1952, 2, 35).
232. Waksman, Proc. Natl. Acad. ScL, 1945, 31, 129; Stanley, J. Bact., 1946, 51, 596;
Silcox, Lee, Ind. Eng. Chem., 1948, 40, 1602; Woodruff, McDaniel, Com-
mercial Fermentation, 1949.
233. Обзор: M. Чумак, Физиология питания S. grlseus, Антибиотики, Изд. ин. лит.
1950, 5, (18), 5; см. также 18а- 284-239.
234. Rake, Don о vic, J. Bact., 1946, 51, 596; Chem. Ind., 1947, 65, 832 (Антибиотики,
1948, 3, 37).
235. D u п a 1 e у, Mycologia, 1949, 16, 1.
236. Dun ale у и др., J. Bact., 1948, 56, 305, 315; Elser, Canad. J. Res., 1948, 26C, 164
(C.A., 1948,42,6401); Waksman, Schatz, Bull. Torrey Bot. Club (Pract. Pharm.
Ed.), 1945, 6, 308—321; см. также 2ю.
237. Chesters, J. Gen. Microbiol., 1950, 4, No 1, О влиянии металлов — см.: Takeda,
J. Antibiot., 1950, 3, 240.
238. Chesters, Robinson, J. Gen. Microbiol., 1951, 5, 559; Asal и др., J. Anti-
biot., 1950, 3, B, 25.
239. Dulaney и др., Bull. Torrey Bor. Club., 1948, 74, 504; J. Bact., 1948, 56, 305, 315;
Thoruberry, Anderson, Arch. Blochem.. 1948, 16, 389; см. также aM.
240. Perlman, Wagman, J. Bact., 1952, 63, 253.
241. Silcox, Chem. Eng. News, 1946, 24, 2762; Van der Brook и др., J. Biol.
Chem., 1945, 160, 337; 1946, 162, 163; 165, 463, 631.
242. Woodthorpe, Ireland, J. Gen. Microbiol., 1947, 1, 344; Umezawa и др.
J. Antibiot., 1951, 2, A, 101; ам. пат. 2531869, 2538479, 2538099 (С. A., 1951, 45,
2638, 3130, 3569), 2503218 (C„ 1951, II, 1025); см. также 182a- аз1’ м.
243. Ко с ho 1 a t у, J а п о w 1 с z-Ко с h о 1 a t у, Arch. Biochem., 1947, 15, 55; The Re-
sinous Reporter, 1947, 8, 4, 7, Jonehara и др., J. Antiblot.. 1951, 4, A, 14; Le
Page, Campbell, Biol. Chem., 1946, 162, 163; ам. пат. 2528022, 2528188 (С. A.,
1951, 45, 2158); 2541320 (С. A. 1951, 45, 4893); 2528022 (С., 1951, 1, 3236); англ,
пат. 653088 (С. А., 1951, 45, 9228).
244. Umezawa и др., J. Antibiot., 1951, 4, А. 25.
245. Ам. пат. 2553685 (С. А.. 1951, 45, 8725).
246. О’К е е f f е и др., J. Am. Chem. Soc., 1949,71, 2452; ам. пат. 2537933—34 (С. А., 1951,
45, 4414; С., 1951, II, 3354); англ. пат. 647925 (С. А., 1951, 45, 4892).
247. Plaut и др., J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2264; там же, Swart, 2942.
248. Titus, Fried, J. Biol. Chem., 1947, 168, 393; см. также: Regna, .1. Am. Chem.
Soc., 1949, 71, 2939; ам. пат. 2462175 (С. A., 1949, 43, 3154); см. также *e.
249. Tanaka и др., Antibiot., 1951, 4, А, 20 [Антибиотики, 1952, 5, (31), 133).
250. Rhodenhamel, Fortune, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5485.
251. Ikeda, C. A., 1952, 46, 4739.
252. P. Пек, Хроматография, 1 изд., Изд. ин. лит., 1949, стр. 17 (Ann. N. Y. Acad.
Sci., 1948, 49, 235); см. также 16011681 242.
252а. Kuehl и др., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1460; Williams, Chem. Eng.,
1948, 55, 133.
253. Peck и др., J. Am. Chem. Soc., 1945, 67, 1866; 1948, 70, 3615; Porter, Strepto-
mycin calcium chloride complex. The Merck Report, 4, июль, 1947, см. также88.
,254. Jonehara и др., J. Antibiot., 1951, 4, A, 12, ам. пат. 2537941, 2560891, 2560889
(С. А., 1951, 45, 2638, 9228).
255. Ам. пат. 2538847, 2555760—63, 2560889—90 (С. А., 1951, 45, 3131, 7754, 9228).
256. Peck и др., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 772—776.
256а. Peck и др., Science, 1945, 101, 613; 102, 34.
257. Welch и др., J. Clin. Invest., 1949, 2В, 856 [Антибиотики, IV, (XVII), 60, Изд,
ин. лит., 1950; см. также 2И-
258. Halliday, Nature, 1951, 169, 325.
566
XI. Антибиотики
259. Mueller, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 195; ам. пат. 2540238 (С. A., 1951, 45, 4414);
англ. пат. 651548 (С. А., 1951, 45, 6808).
260. Англ. пат. 651548 (С. А., 1951, 45, 6808); ам. пат. 2538140, 2540284 (С. А., 1951, 45,
3131, 4894).
261. Nozoe и др., Proc. Japan Acad., 1950, 26, 43, 47 (С. А., 1951, 45, 7099).
262. Cook и др., J. Chem. Soc., 1951, 695.
263. Обзор: Д. И. Рябчиков, Е. А. Терентьева, Усп. хим., 1950, 19, 2, 220;
И. 3. Апельцин и др., Иониты и их применение, Стандартгиз, 1949; Y о п е-
hara и др. Antiblot., 1951, 4, А, 14.
264. The Resinous Reporter, 1947, 8, 4, 7.
265. Обзоры: Г. Велич, Микробиологические и химические методы анализа стрепто-
мицина, в кн.: Антибиотики (ред. А. Г. Пасынский), Изд. ин. лит., 1951, стр. 131—147;
И. С. Буяновская, Биологические методы контроля активного стрептоми-
цина, Антибиотики, 1949, 5, (12); Е. Савицкая, Химические методы опреде-
ления стрептомицина, Антибиотики, 1949, 4, (11).
266. Winston, Peterson и др., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3333; 1950, 72, 3598,
см. также 160,16312И.
267. Titus, Fried, j. Biol. Chem., 1948, 174, 57; см. также 164'246'24V.
268. А. Б. Черномордик, Клин, мед., 1949, 27, 4, 90; P. M. Розенфельд,
Проблемы туберкулеза, 1950, 2, 55, см. также2®.
269. Boxer и др., J. Biol. Chem., 1947, 169, 153; Elsenman и др., Analyt Chem.,
1949, 21, 1507; 1950, 22, 1038; 1951,23,1289; Д. И. Щербачев а—С офронова,
Бюлл. Инет, туберк. АМН СССР, 1950, № 1, 34; см. также М5.
270. Marshall и др., J. Pharm. Exper. Therap., 1946, 90, 367.
271. Boxer и др„ J. Biol. Chem., 1947, 170, 491.
272. Sullivan, Hilmer, Am. Chem. Soc. Abstr., 109, Convention Div. Biol. Chem.,
1946, 4B; см. также: Scudi и др.; Science, 1946, 104, 486.
273. Oarlock, Grove, J. Clin. Investeg., 1949, 28, 843.
Грамицидин C
274. Г. Ф. Га узе, Грамицидин С и его применение, Медгиз, 1952.
275. Новости медицины, Антибиотики, стр. 12—17, Изд. АМН СССР, 1947.
276. Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражникова, ЖМЭИ, 1943,4—5, 74; Г. Ф. Га узе,
М. Г. Бражникова, Н. П. Лисовская, ДАН СССР, 1944, 48,
228
277. 3. Т. Першина, ЖМЭИ, 1946, 3, 12.
278. Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражникова, Am. Rev. Soviet Med., 1944, 2, 134.
279. Shales, Mann, Arch. Biochem., 1947, 13, 357.
280. Л. H. К у з м e н к о, Грамицидин С в хирургической практике, Госмедиздат УССР,
1949; Советский грамицидин и лечение ран (сборник),Медгиз, 1949; Н. В. Анте-
лева, Новые биологические антисептические средства — пенициллин и грамици-
дин, Тбилиси, 1946; Б. А. Бояринова, Е. К. С в и д е р с к а я, Акушерство
и гинекология, 1948, 5, 40; А. Г. Петров, Вестник офтальмологии, 1947, 26,
6. 43; А. И. Балдина, И. А. К о з л о в, Сов. мед., 1948, 4, 23; см.
также 1-ЭТ4'2’5.
281. А. Н. Белозерский, Т. С. Пасхина, Am. Rev. Soviet Med., 1944, 2,
138.
282. А. Н. Белозерский, Т. С. Пасхина, Биохимия, 1945, 10, 344.
, 283. Synge, Blochem. J., 1945, 39, 363.
284. Sanger, Biochem. J., 1946, 40, 261.
285. M. П. Знаменская, П. А. Агатов, A. H. Белозерский, ДАН СССР,
1948, 59,95.
286. Consden и др., Biochem. J., 1946, 40, XLIII.
287. Consden, Synge-и др., Biochem. J., 1943, 37, 79; 1946, 40, 33.
288. Consden и др„ Biochem. J., 1947, 41, 596.
289. Chain, Le Medecin fran?ais, 1947, 7, 259.
289 а. А. А. К а й д а л о в а, Педиатрия, 1949, № 3, 72; Consden и др., Biochem. J.,
1946, 40, XLIII; Pedersen и др., Acta Chem. Scand., 1948, 2, 408.
289б. Sanger, Biochem, J., 1945, 39, 507; 1946, 40, 261; Battersby и др.. J. Am.
Chem. Soc., 1951, 73, 1887.
290. А. Б. Силаев, Л. С. Трефилова, П. Г. Ипанисиани, Ученые за-
писки МГУ, 1951, вып. 151, Органическая химия, стр. 365.
291. Synge, Blochem. J., 1948, 42, 99; Harris, Work, Nature, 1948, 161, 504; Har-
ris, Blochem. J., 1950, 46. № 2, 196, № 5, 582; см. также i2.
292. H. С. Кашинцева, ЖМЭИ, 1946, 8—9. 66.
Литература
567
Левомицетин (хлоромицетин). Синтомицин
293. М. А. Губернией, В. Н. Орехович, М. Д. У ш а к о в а, А. С. X о х-
л о в, М. М. Шемякин, Новый антибиотик — левомицетин и его применение
в медицине, Новости медицины, вып. 29, АМН СССР, 1952.
294. Ehrlich и др., Science, 1947, 106, 417; Gottlieb, Smith и др., J. Bact.,
1948, 55, 409, 425; Bartz, J. Biol. Chem., 1948, 172, 445; Goumans, Smadel,
Crocker и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1948, 67, 426, 478; 68, 9.
295. Обзоры: 3. В. Ермольева и Б. В. Равич, Антибиотики, 1949, 6, (13);
Э. И. Элькииа и Е. Д. Грищенко, там же, 1950, 3, (16), 5.
296. Smadel, N. Y. Acad. Med., 1949, 25, 12, 794.
297. J. Am. Med. AssM 1948, 188, 432; Levaditi, Veillet, Eveno, Semaine hdp.
Paris, 1949, 25, 81, 2003; Farinaud, Presse m6d„ 1949, 24, 329, 331; Am. J.
Pharm., 1949, 121, 64; Brit. Med. J., 1948, No 4573, 428; см. также 296.
298. D oub, Vandenbelt, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 2714.
299. Rebstock, J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2458, 2463; О трео-эритро-конфигура-
циях: Vogler, Helv. Chim. Acta, 1950, 33, 2111 (см. там же, стр. 2021).
300. Togo, Bull. Chim. Pharm., 1949, 88, 4, 411; Bartz, J. Clin. Investig., 1949, 28, 5,
1051; см. также: Arora, Marti, Curr. Sci., 1952, 21, 52; Trahan t, Ann. Pharm.
J., 1951, 9, 347 (C. A., 1952, 46, 1711).
301. Fodor, Kiss, Sall ay, J. Chem. Soc., 1951, 1858; Nature, 1951, 167, 690.
1301a. F r e u d e n b e r g, Schoeffel, Braun, J. Am. Chem. Soc., 1932, 54, 234;
Freudenberg, Nikolai, Ann., 1934, 510, 223; L e i t h e, Ber., 1932, 65, 660.
3016. Welsh, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 128; 1949, 71, 3500.
301b. Fodor, Bruckner, Kiss, dheggi, J. Org. Chem., 1949,14,337.
302. Dunitzc comp., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4276; 19j2, 74, 1108.
303. Kucera, Cerny, Cesk. farm., 1933,2, 84.
304. Long, Troutman, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2469, 2473; ам. пат. 2483892
(С. A., 1950, 44, 2699); Wei gner, Chem., 1951, 1. 26, 115; см. также305.
305. Controulis, Rebstock, Crooks, J. Am. Chem. Soc., 1948, 71, 2463; cm.
также: Lancet 1949, 256, 576; Chem. Age, 1949, 60, 484; Man. Chem., 1949, 20,
154, 280; Bull. New York Acad. Med., 1949, 25, 792; Alberti, Chim. Ind., 1949,
31, 357 (Biol. Abstr., 1950, 24, 1895; производство хлорамфеникола — см: Manu-
fact. Chem., 1950, 21, № 6; Ind. Eng. Chem., 1950, 42, 9, 1775.
306. Tatsuaka, Ueyanagi, J. Pharm. Soc. Japan, 1951, 71, 612 (C. A., 1952, 46,
465).
307. Walker, Hauser, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1386.
308. Engler, Zielke, Ber., 1889, 22, 204.
309. И. M. Горский, С. П. Макаров, Ber., 1934, 67, 996.
310. Rosemund, Ber., 1913, 46, 1034.
311. Long, Jenesel, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4299, 4800.
312. Ruoff, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1417.
313. Long, Troutman, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 481.
314. Э. M. Б а м д а с, E. И. Виноградова, Д. И. В и т к о в с к и й, А. С. Хо-
хлов, Ю. Б. Швецов, Л. А. Щукина, ДАН СССР, 1951, 79, 601;
М. М. Шемякин, Э. М. Бамдас. Е. И. Виноградова, М. Г. Кара-
петян, М. Н. Колосов, А. С. Хохлов, Ю. Б. Ш е в ц о в, Л. А. Щу-
кина, ДАН СССР, 1952, 86, 565.
315. isorm, Gut, Such у, Reichl, Coll. Czechosl. Chem. Comm., 1950, 15, 501.
316. Buu-Hoi, Bergman, Billet и др., Compt. rend. Acad. Sci., 1949, 229, 1343;
1950, 230, 662, 1074, 1358; 231, 293, 361.
317. Rebstock, Long, Troutman и др., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 4299,
4445, 4800; 1951, 73, 481, 542, 3666, 3671; 1952, 74, 5168, 5475.
318. Buu-Hoi, Ноап и др., J. Chem. Soc., 1950, 2766; 1951, 255; 1952, 63.
319. Carrara, Carbon! и др., Gazz. chim. ital., 1949, 79, 856, 1950, 80, 366; 1951,
81, 74, 133, 142.
320. Dor now и др., Chem. Ber., 1950, 83,445; 1951, 84, 307; Hayes, G ever, J.
Org. Chem., 1951, 16. 269; Biichi и др., Helv. Chim. Acta. 1951, 34, 274.
321. Lecoq и др., Ann. Pharm. France, 1949, 7, 326; Mol ho, Bull. soc. chim. biol., 1950,
32, 680, 687, 969; Fei telson и др. J. Pharm. Pharmacol, 1951, 3, 149; Dann
и др., Zeitschr. f. Naturf., 1950, 51, 446; E i t e r, S a c k 1, Monatsh. Chem., 1952,
83, 123; Van der Meer и др., Rec. trav. chim., 1953, 72, 236.
Ауреомицин. Террамицин
322. Puluski, Reiss, JAMA, 1952, 149, 1, 35—40; Антибиотики, 6, (32), 1952, 76—87.
323. Обзор: Э. И. Элькина, Антибиотики, I (XXI), 7, Изд. ин. лит., 1951; D u g g а г,
Ann. N. Y. Acad. Sci., 1948, 51, 177.
568
XI. Антибиотика
324. Chandler, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1948, 51, 221.
325. Bryer, Schoenbach, J. Am. Med. Ass., 1948, 138, 2, 117.
326. Yow, Intern. Med., 1951, 5, 5, 609; Fuertes, Intern. Med., 1952, 6,4,520; Car-
raham, Alb ores, Pedlatrica, 1951, 5, 1, 36; Tro well, East Afr. Med. J., 1951,
28, 402; Wright и др., Urol. Cut. Rev., 1951, 55, 4, 203—206.
327. Yayng, Sung, Intern. Med., 1951, 5, 1, 23.
328. H a m к e, D. m. W., 1951, 76, 246.
329. Collins, Paine, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1948, 69, 263. Обзор: P. А. В e й c,
Антибиотики, 6, (32), Изд. ии. лит., 1952, 26—40.
330. Schnabel, Intern. Med., 1951, 5, 3, 313.
331. Ge win, Friou, Yale, Biol. Med., 1951, 23, 2, 332—334.
332. Moore, J. Lab. Clin. Med., 1951, 37, 5, 703—772.
333. Perrini, Boll. soc. ital. biol. sper., 1951, 27, 1151; C. A., 1952, 46, 11, 5192, Stok-
s t a d, Jukes, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1950, 73, 523.
334. Weidenhelmer, Bitter, Official Gaz., 1951, 650, 895; C. A., 1952, 46, 15,7293»
335. Finlay и др., Science, 1950, III, 85.
336. Regna, Solomons и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73,9, 4211—4315; Антибио-
тики, 1 (27), Изд. ин. лит., 1952, 72—84.
337. Hopkins, Pharm. J., 1951, 166, 4567, 362; Mop per, Arch. Dermatol. Syphilol.,
1952 65 5 613.
338. Dearing, Mann, Proc. St. Meet. Moyo Clin., 1952, 27, 4, 84.
339. So yer и др., Am. J. Med. Sci., 1951, 221, 3, 256—263.
340. We ger, Ztschr. tropen. Med. Parasit., 1951, 3, 215—230.
341. Обзор: Э. И. Элькина, Террамицин и его производство, Антибиотики, 2 (28)»
3, Изд. ин. лит., 1952.
342. Sob in, Finlay, ам. пат. 2516080, 1950; С., 1951, 122 14, 1917.
343. Dunitz, Robertson, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4, 1108.
344. H i s с о x, J. Am. Pharm. Ass., 1951, 40, 5, 237; Robertson, Robertson, J. Am.
Chem. Soc., 1952, 74, 3, 841.
345. Stephens, Woodward и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4976.
346. Waller, Williams и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4981.
347. Waller, Williams и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4978.
348. Hutchings, Williams и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4980.
349. Waller, Williams и др., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4979.
350. H. M. Шемякин, Л. А. Щукина, ДАН СССР, 1953, 89, 3, 499.
351. Hochsteln, Woodward и др., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 5008; 1952, 74,
3707—3708.
352. Kushner, Morton и др., J. Am. Chem. Soc., 1953, 76, 5, 1097—1100.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Аброген 114
Авидин 75, 80
Адениловая кислота 84, 94
Аденин 84, 94, 364
в коферментах 130
Адениннуклеотиды 130
Адермин 83, 141
Адреналин 42, 59
аналоги гетероциклические 174
антагонисты 41, 54
и гистамин 50
и производные имидазолина 60
и эргоалкалоиды 472
физиологическое действие 45
Адреналиноподобные анестетики 197
Адреналон 197, 198
Азины 19
Азолы как лекарственные вещества 19,
101 сл.
Азопенициллины 505
Аквакобаламины 92, 93
Акоин 194
Акридин 19, 114, 346
антималярийная активность производ-
ных 355, 356
Акридиновые
алкалоиды 114, 348
антималярийные препараты 352 сл.
антисептики 348 сл.
лекарственные вещества 346 сл.
Акрифлавин, антибактериальное действие
490
Акрихин (Атебрин, Мепакрии, Хинакрин)
13, 14, 301, 320, 331, 332, 334, 347,
352 сл., 352
гидролиз 354
и плазмоцид 334
и хинин 322, 324
синтез 352, 353, 354
стереоизомерия 355
физиологическое действие 355
Акрихин-основание 352
Акрицид, см. Риванол
Актидион (Циклогексимид) 479
Актидион 515
Актиномицеты 515, 542, 551
Алипии 192
Алкалоиды
акридиновые 114, 348
анабазиса 122, 124
ангостуры 260
арековой пальмы 137 сл.
бензилизохинолиновые 216, 227,
268
бензпиримидииовые 366
вис-бензил-тетрагидроизохинолиновые
276 сл.
гидр астиса 266 сл.
Алкалоиды
граната 121, 168, 169
диизохинолиновые 268
изохинолиновые 114, 206 сл., 268, 290
имидазолсодержащие 40, 62 сл., 363 сл.
индольные 434 сл.
— из хинной коры 303, 433
иохимбиновые 433
ипекакуаны 206, 268 сл.
кактусовые 290 сл.
калабарских бобов 434, 438
клещевины 121
кураре 114, 206, 276 сл.
лекарственные, хронология открытий
11
лобелии 157 с л.
морфиновые 211, 216, 227 сл.
оксиаконтина 278
опийные 114, 206, 208 сл., 227
перца 121
пилокарпиновые 62 сл.
пиридиновые и пиперидиновые 113,115
пиррольные 169
пуриновые 40, 363, 368 сл.
рвотного ореха 434, 446
сальсолиновые 206
синтетические заменители 14, 15
спорыньи, см. Эргоалкалоиды
табака 122 сл.
тропановые 114, 164 сл.
хинные, см. Хинные алкалоиды
Алкиламиноалкильные эфиры
анестетическая активность 191 сл.
спазмолитическая активность 175
Алкили мидазолы 39
Алкилпиридиниевые четвертичные соли 119
N-Алкилстрептомицины 529 сл.
Ы-Алкил-у-фенил-у-пиперидинкарбоно-
вые эфиры 246
N-Алкил-7 -фенил- 7 -пиперидолы, эфиры
246, 249, 250
2-Алкоксициихониновая кислота, местно-
анестезирующие производные 338
Аллантоин 372
Аллильная перегруппировка морфина и
кодеина 231
Аллицин 478
Аллобиотин 79, 80
Аллоксазин 364, 402
Аллоксан 371, 372, 402
Аллопсевдокодеин 231, 232, 233
Альбихтол 358
Альбомицин 489
Амебоцидные препараты 302, 334, 337 сл.
Амидиновые антималярийные препараты
321
Амидины, анестезирующее действие 194
Амидон, см. Фенадон
570
Предметный указатель
Амидразоны 133
Амиды, анальгетическое действие 193
Амилкаин 192
н-Амнлпеннциллин (Дигидропеницнллин F,
Гигантеновая кислота) 491, 514
Аминарсон 337
Аминоакридины, антисептическое дейст-
вие 346
7-Аминоакрихин 357
Аминоалканольные эфиры трициклических
карбоновых кислот 262
₽-Аминоалкиламиды дикарбоновых кислот
284
2-Аминоалкилимидазолины 61
Аминоантипирин 31 сл.
производные 32, 34
Аминоантипириндиуксусиая кислота 33
п-Аминобензоилглутаминовая кислота 422,
423
n-Аминобензоилдиэтиламиноэтанол, см.
Новокаин
л-Аминобензойная кислота (ПАБ) 84
аминоалканольный эфир 174
антагонисты 103
4-диметиламиноциклогексиловый эфир
197
0-диэтиламиноэтиловый эфир, см. Но-
вокаин
и витамин Bia 94
и ксантоптерин 415
производные, антагонизм с сульф-
аниламидными препаратами 199
этиловый эфир, см Анестезин
эфир тропина, см. Конвокаии
о-Аминовалерофенон 195
Аминогептанол, производные 195
а-Амино-8-гуанидиновалериановая кисло-
та, см. Аргинин
4-Амино- (дезокси) -птероилглутаминоваи
кислота, см. Аминоптерин
а-Амино-изовалериановая кислота, см.
Валин
а-Амино-изокапроновая кислота, см. Лей-
цин
а-Амино-^-имидазолилпропионовая кисло-
та, см. Гистидин
а-Амино- p-индолилпропиодовая кислота,
см. Триптофан
Аминокетоны, анестезирующее действие 195
Аминокислоты
витагенные 45, 46
декарбоксилирование биохимическое
151
переаминироваиие 149
противогистаминное действие 56
3-Амино-6-метилгептанол-4 195
д-Амино-р-метилвалериановая кислота,см.
Изолейцин
а -Амино- т -метилтнолмасляная кислота,
см. Метионин
4-Аминометил-2-метил-3-окси-5-оксиметил-
пиридин, см. Пиридоксамин
|6-Аминоникотиновая кислота 103
2-Амино-5-нитротиазол, см. Энгептин-Т
а-Амино-р-оксимасляная кислота, см.
Треонии
М-4-[2-Лмино-4-окси-6-птеридил-метил-
амино]-бензойная кислота, см. Пте-
роиновая кислота
2-Амино-4-оксиптеридин, см. Птерин
2-Амино-6-оксипурин, см. Гуанин
Аминопиридины 118, 131
Аминопнрин, см. Пирамидон
Аминопропан, 0-производные 42
Аминопропанол, а,0-дизамещеиные 42
Аминоптерин 426
6-Аминопурин, см. Аденин
n-Аминосалициловая кислота (ПАСК) 105,
136
и изоникотиноилгидразоны 135
и 4-(о-оксифенил)-тиазолы 105
Аминоспирты 195
2-Аминотиазол 107
2-Аминотиазолил-5-карбоновая кислота 103
4-Аминофенил-(2-амино-5-тиазолил)-суль-
фон, см. Промизол
1 -(4-Аминофенил) -2,3-диметилпиразолон-5,
см. Антипирин
а-Амино-|3-фенилпропионовая кислота, см.
Фенилаланин
Аминофераза (Пиро докса льфосфопротеид)
и витамин В6 142
Аминофиллин, см. Эуфиллин
9-Аминофлуорен 194
4-Аминохинолиновые препараты 325, 334
сл.
8-Аминохинолиновые препараты 326 сл.
Аминоэтанол, а-производные 42
Амины
анестезирующее действие 194
папавериноподобные 260
Амитал-натрий, см. Барбамил
Аммоний-кобалихром 93
Анабазин (Никотимин) 113, 122 сл., 124
в синтезе никотиновой кислоты 127
и лобелии 126, 160
синтез 125
сульфат 126
физиологическое действие 45,115,126
Анабаэиса алкалоиды 122, 124, 126
Анакардовая кислота 481
Аналептические сердечные средства 109
Анальгетические (болеутоляющие) препа-
раты 21, 57, 117, 206 сл., 211, 219,
233, 234, 236, 243, 247, 249, 318, 325
Анальгин 21, 28, 34 сл., 34
Анатабин 122
Анафилаксия 51
Ангалннин 290
Ангалонидии 290
Ангалонин 290
Аягидроауреомицин 555
Ангостуры алкалоиды 260
Аневрин (Витамин Bj, Тиамин) 82, 101,
364, 367, 384 сл., 396
аналоги, биологическая активность 397
антагонисты 103, 397, 398
биологическое действие 384
бромистоводородная соль бромида, см.
Тиаминбромид
и витамин В6 142
и пиритиамин 103
синтез 389 сл.
строение 386 сл.
Анестезин 182, 190, 191, 198 сл.
аналоги 191
физиологическая активность 199
Предметный указатель
571
Анестезиофорные группировки 18, 188,
189, 190, 197
Анестезирующие (анестетические, обезбо-
ливающие) средства 11, НО, 114,
115, 238, 239, 246, 342
Анестезирующее действие и строение 188
сл.
Анестетики, см. Анестезирующие средства,
Местноанестезирующие средства
:2-Аннлнно-4-имнно-5-фенилфеназнн 136
Антагонизм 54
л-аминобензойной кислоты и л-амиио-
беизилового спирта 156
атропина и пилокарпина 172
бензоилтропина и пилокарпина 172
гиосциамина и пилокарпина 172
гоматропина и пилокарпина 172
изостеров 103
курарина и эзерина 277, 442
метилатропина и пилокарпина 172
миотина и курарина 277
оксибензоилтропинов и пилокарпина
172
пантотеновой кислоты и пантоилалко-
голя 156
прозерина и курарина 277
сульфаниламидов и л-аминобензойной
кислоты 199
тартрилтропина и пилокарпина 172
тропеинов и пилокарпина 172
фенилацетилтропина и пилокарпина
172
эзерина и курарина 277, 442
Антагонисты
л-аминобензойной кислоты 103, 156
ареколина 140
атропина 140, 442
биотииа и оксибиотина 82
витамина В» 152 сл.
курарина 277, 442
пилокарпина 172
Антерган 52, 55
Антиаллергические средства 50, 51
Антиамебные препараты 11
Антиаиемический витамин, см. Фолиевая
кислота
Антиаиемический фактор L. easel 83
Антиастматические средства 50, 56, 369
Антибактериальные препараты 103, 104,
106, НО, 114, 123, 132, 350, 477 сл.
Анти-бери-бери витамин 83
Антибиоз 477
Антибиотики 477 сл.
антибактериальная активность 490,
492, 507. 516 542, 553
ауреомицин 553 сл.
грамицидин С 537 сл.
и витамины 515
левомицетин 542 сл.
пенициллин 489 сл.
сводная таблица 478 сл.
синтомицин 542 сл.
стрептомицин 515 сл.
террамицин 551 сл.
хлоромицетин 544 сл.
Антибруцеллезные препараты 542, 553
Антивитамины 82, 132, 152, 156, 426
Антигельминтные препараты 121, 140, 168,
358
Антигипертоничеокие препараты 133, 369
Антигистамин 53
Антигистаминные препараты 51 сл., 358
противогрибковая активность 106
Антиглаукомные средства 62, 442
Антигрибковые препараты, см. Фунгицид-
ные препараты
Антидизентерийные средства 268, 325, 337,
537, 542, 552
Антидифтерийные средства 124, 320
Антиконвульсивные препараты 104, 108
и антигистаминные 55
Антилепрозные препараты 104, 106
Антималярийная активность
акридиновых производных 356
8-аминопроизводных хинолина 329
и структура 320, 327, 356
хинных алкалоидов 320 сл.
7-хлор-4-аминопроизводных хинолина
335
Антималярийные препараты И, 13, 157,
302, 320, 322, 325 сл., 347, 352 сл.,
366
гаметотропные 323, 325, 326, 332
шизонтоцидные 332
Антиневритические средства 83, 384
Антипаразитические препараты 268
Антйпеллагрические средства 83, 116, 128,
131
Антипеллагрический фактор, см. Никоти-
новая кислота
Антипенициллиназные вещестна 502
Антипернициозноанемические витамины 83,
84 сл.
Антипиретические средства, см. Жаропо-
нижающие средства
Антипирин 17, 21, 22 сл., 27
ацетилсалицилат, см. Ацетопирин
бензолсульфоксилат 31
салицилат, см. Салипирин
синтез 23 сл.
строение 24 сл.
физиологическое действие 27, 28
Антипириновые жаропонижающие сред-
ства 341
Антиплазмодийная активность акридино-
вых соединений 355, 356, 357
Антипневмонийные препараты 552, 543,
553
Антиподагрические средства 121, 302, 342
Аитипротозойные препараты 106
Антириккетсиозные препараты 359, 360,
543, 552, 553
Аитисеборрейный фактор 83
Антисептические средства НО, 115, 119,
302, 337 сл., 346, 348 сл., 350, 358,
359
местные 358
Антиспазмотические препараты 11, 174,206,
257 сл.
Антистин 52, 59, 60, 61
Антисульфаниламидное действие 199
Антитермин 37
Антитиреоидные препараты 57, 106, 107,
366, 368
Антитиреоидный фактор, см. 5-Винил-2-тио-
оксазолидон
Антитуберкулезные препараты 104, 105,
115, 116, 133, 134, 325, 515 сл.
572
Предметный указатель
Антитуляремические средства 542
Антифебрин (Ацетанилид) 17
и пиразолоновые препараты 36
спектр поглощения 36
Антифолиевые кислоты 425 сл.
Апоморфин 216, 227, 233, 234, 239,
240
диметиловый эфир, синтез 217
и дихлордигидродезоксиморфин 239
и тебаин 242
физиологическое действие 240
Апонуцин 453
Апорфин 207, 216
Апотезии 193
Апофилленовая кислота 265
Апохинидин 321
Апохинин 319, 320, 321
D-Арабиноза в синтезе витамина Bj
405 сл.
Ы-Аралкил-Ы-алкил- p-хлорэтиламины, фи-
зиологическое действие 55
Аргииин 46
в синтезе тропановой системы 167
физиологическое действие 56
Аргофлавин, см. Флаваргин
Арекаидин 137, 138
Арековой пальмы алкалоиды 137 сл.
Ареколин 113, 137 сл., 137
заменители 140
и тропановые алкалоиды 169
физиологическое действие 45, 115, 140,
442
Ареколииоподобные препараты 116
Ариламмониевые производные пиперидина
285
Аристохии 318
Артан (Трегексафенидил) 54, 174
Артеренол 42
Аспаргиновая кислота, декарбоксилирова-
ние 151, 152
Аспергиллин 488
Аспергилловая кислота 485
Аспирин 17
Атебрии, см. Акрихин
Атофан 302, 325, 342
этиловый эфир, см. Новатофан
Атропамин 170
Атропин 11, 114, 164, 170 сл., 171, 177
аналоги 173, 246
антагонисты 140, 442
заменители 172
и кокаин 164
и пилокарпин 172
и эзерин 442
курареподобные производные 288
строение 165, 183
физиологическое действие 45, 171, 188,
261, 262
Атропин-И-метилнитрат, см. Эумидрин
Атропиновые парасимпатолитические ве-
щества 41
Атропиноподобные препараты 172, 174,
247, 285
Атроповая кислота, эфир тропина, см.
Атропамин
Ауксины 436
Ауреомицин 477, 483, 542, 551 сл., 551
антибиотическое действие 542, 552
и витамин Ви 94
Ауреомицин
получение 552
строение 553 сл.
Ауреомициновая кислота 555, 557
п-Ацетамидобензальдегид, тиосемикарба-
зон, см. Тибон
2- (п-Ацетаминофенил) -5-аминотнадиа-
зольное соединение 105, 106
Ацетанилид, см. Антифебрин
Ацетилаза 154
Ацетиламиноникотии, см. Перацетии
Ацетил-коэизим А 154
N-Ацетил-пенициллонновые кислоты 501
Ацетилсалицилат антипирина, см. Ацето-
пирии
Ацетилхолин 44
заменитель пилокарпина 73
физиологическое действие 45
а -Ацетокснметилен- (3 -этоксипропионит-
рил 390
Ацетопирин 27
Ацетофенетедин, см. Фенацетин
Аэрон 179
Аэроспорин (Полимиксины) 487
Барбамил (Амитал-натрнй) 368
Барбитураты 366
физиологическое действие 55, 104
Барбитуровая кислота 371, 401, 403
Бацитрацин 487, 489
Бебирин, см. Хондродендрии
Бенадрил, см. Димедрол
2-Бензальгидразино-бензтиазол, производ-
ные 105
Бензальтиосемикарбазоны 105
Бензамид 189, 190
Бензгидрил-диметиламиноэтнламин 52
Бензгидрол, аминоалкильные эфиры 51,
53, 55
1-Беизилгидрокотарнин 265
2-Бензил-4,5-дигидроимидазол солянокис-
лый, см. Бензолин
Бензилиденаминоантипирин 32, 34
Бензнлизохинолин 207
Бензилизохинолиновые алкалоиды 216,268
генетическая связь с морфиновыми
227
Бензилимидазол 323
антипенициллииазное действие 502
2-Бензилимидазолин солянокислый, см.
Бензолин
Бензилмеркаптометил-пеиициллин 507
Бензиловый спирт, анестезирующее дей-
ствие 195
Бензилпенальдиновая кислота 497
Бензилпенициллин (Пенициллин G) 491,
501, 508, 509 сл., 512
гидроиодид диэтиламиноэтилового
эфира 493, 507
синтез 504
соли 492, 493
характеристическая частота 514
Беизилпеиицилловая кислота, антипени-
циллазное действие 501, 502
Бензилпенициллоиновая кислота 497
Беизилпилокарпидии 63
а-Бензоилгистидин 47
М-Бензоил-й,/-нор-псевдоэфедрии 546
Беизоилпсевдотропин, см. Тропакокаин
Предметный указатель
573
Бензоилтропии 172
Бензоил-фенил-эти ламин 197
Бензойная кислота
амид 189
метиловый эфир 189, 190
эфир псевдотропина, см. Тропакокаин
’Бенэолин (Вазодил, Прискол) 40, 43, 44,
59, 61
физиологическое действие 45, 60
Бензопиразин 19
Бензопиран 19
Бензальтиосемикарбазоны 105
Бензотиофеи 19
Беизофуран 19
Беизпиримидиновые алкалоиды 366
2,3-Бензпиррол, см. Индол
Бензтиазолил-жирные кислоты 106
Беизэдрин, см. Фенамин
Бентил 174
Берберин 266, 267, 268
Бетаин N-метилникотиновой кислоты, см.
Тригонеллин
Бнгуанидиновые соединения, антималярий-
ная активность 322, 323
Бигумаль (Палудрин) 14, 301, 321 сл., 321
Бикамфораты скополамина и гиосциами-
на 178, 179
Биологическая активность
и стереоизомерия 550
и строение молекулы 3S7 сл., 409 сл.,
425 сл., 506, 529 сл., 550 сл.
Биос 74, 83
Биос-1, см. t-Инозит-фитиновая кислота
Биос Па, см. Пантотеновая кислота
Биос Пб 83
Биосинтез
аналогов пенициллина 507
витамина Bj2 94
нзохинолиновых алкалоидов 290
никотиновой кислоты 129
тропановых алкалоидов 166, 176
Биотин (Витамин Н) 40, 74 сл., 76, 83
аналоги 81
антагонисты 82
и ксантоптерин 415
метиловый эфир 76
синтез 77
стереоизомерия 79 сл.
e-N-Биотинил-Д-лизин 80
Биоцитин 80
Бис-бензил-тетрагидроизохияолнновые
алкалоиды 276 сл.
эфирообразные соединения 288, 289
Бис-дезоксистрептоза 524, 526
t 1,10-Бис-(диамиламиио)-декан 275
Бис-а-оксистрептомициламин 530
' Бис-холиновые эфиры дикарбоиовых кис-
лот 283, 284
Болеутоляющие препараты, см. Анальге-
тические препараты
Бомбардировка дейтерием 499
Бриллиантовый крезоловый синий 360
4-Бромантипирин 33
Бромдезоксистрихнин 452
1-Бромдигидрокодеинон и 1,5-дибромди-
гндротебаинон 228
Бромкодеинон 237, 241
Бром-кодиды 231
Бром-морфиды 231, 239
Бромомицетин 547, 548
я-Бромфенилмеркаптометил-пенициллин
507
Бруцин 446, 447, 450
перманганатное окисление 453, 454
строение 458
Бруциноловая кислота 453
Бруцинолон 453, 454
Бруцинолоновая кислота 453
Бутакаин 192
Бутезин 191, 199
n-Бутиламинобензонная кислота, |3-диме-
тиламиноэтиловый эфир, см. Ди-
канн
Бутозилидин 22
Бутокси-аминометилхинолииы 194
2-Бутокси-4-хинолннкарбоновая кислота,
диэтиламиноэтиламид солянокис-
лый, см. Совкаин
2-Бутоксицинхониновая кислота, диэтил-
аминоэтиламнд солянокислый, см.
Совкаин
Вазодил, см. Бензолин
Вазопрессорная группировка 197
Вазотон (Синэфрин) 42
Валерин 168, 177, 178
Валероидин 168, 177, 178
Валнн 46, 538
D-Валин, тиол, см. Пеницилламин
Вегетотропные вещества 41 сл.
действие и локализация 45
Вератровая кислота, эфир тропина, см.
Конволамин
Веритол (Прометин) 42
Веронал 366, 368
5-Винил-2-тиооксазолидон (Антитиреоид-
ный фактор) 107
Биомицин 487, 489
Виоформ 302, 325, 337, 338
Витагенные аминокислоты 45, 46
Витаминная активность
витамина Bi и его аналогов 384, 397
— В2 и его аналогов 400, 412
— Be 148 сл.
— Вп 85 сл.
витаминов группы фолиевой кислоты
414
и строение молекулы 426
никотиновой кислоты 129
пантотеновой кислоты и ее аналогов
156
пиридоксиламинокислот и пиридоксил-
аминов 149
Витамины
А, противогиста минное действие 56
антианемическне 83, см. Фолиевая кис-
лота
антнпернициозноанемнческне 83, см.
Витамин Bia
в пищевых продуктах 129, 142, 156,
385, 400
В (группа) 83 сл., см. также Пантоте-
новая кислота
Bi, см. Аневрин
В2, см. Рибофлавин
Вз, В< и Вб 84
В6 (группа) 83, 113, 141 сл., 152,399
By и Вз 84
574
Предметный указатель
Витамины
В12 (группа) 82, 84 сл., 86, 515, см.
также Кобаламины, Циаикобаламин
В12а и В12Ь< см- Оксикобаламииы
В 12с, см. Нитрокобаламин
Вс, см. Фолиевая кислота
Вс-конъюгат, см. Птероилгептаглу-
тамат, Птероилгексаглутамил-глут-
аминовая кислота
группы фолиевой кислоты 412 сл.
D2 459
G (?), см. Рибофлавин
Н, см. Биотин
М, см. Птероилгептаглутамат
и антибиотики 515
нмидазолсодержащие 40, см. также
Биотин и Витамин Bi2
пиридиновые и пиперидиновые, см. Ви-
тамины группы Be, Никотиновая
кислота
птеридиновые 412 сл.
птериновые 412 сл.
РР, см. Никотиновая кислота
Вомицин 446, 458
Вуцин, см. Изооктилгидрокупреин
Галипин 260
Гаметотропные препараты 323, 325, 326,
332
Ганглионарные
алкалоиды 115
вещества 45
Ганссена кислота 453
Гармол 275
Гексагидропиридиновые производные
113 сл.
Гексенал 366, 368
Гексилимидазолон 81
Гексофан 342
Гем и витамин Bj2 91
Гематопорфирин и витамин Bi2 91
Гемипиновая кислота 263
Гемипиоцианин 485
Гемоглобин 45
Генезерин 438
Гентизиловый спирт 480
Гентризин 102
Геодин 481
Гепатофлавии 400
Гепатоцин 385
Гептабензоилстрептидин 528
Гептазон 253
н-Гептил-пенициллин (Пенициллин К)
491, 514
Героин 233, 234, 236
Герцинин 58
Гетероауксины 435
Гетрамин 52
Гигаитеновая кислота, см. Дигидропеии-
циллии F
Гигрин 169
Гигриновая кислота, см. а-Пирролиднн-
карбоновая кислота
Гидантоиновые препараты 108
Гидантоины 40
Гидиокарповая кислота 106
Гидразиды и гидразоны пиридинкарбоно-
вых кислот 133 сл.
Гидрастин 266, 267
Гидрастинин 262, 267
Гидрастиса алкалоиды 266 сл.
Гидрогидрастинин 267
Гидроконхииин, см. Гидрохииидин
Гидрокотарнин 263, 264, 267
Гидрокупреидин 303
Гидрокупреии 303, 317, 319 сл.
алкильные эфиры 319 сл.
Гидрохииидин (Гидроконхииин) 303
Гидрохинин 303, 305, 317, 319
синтез 310, 311
Гидрохинотоксии 310
Гидроцинхонидин (Цинхамидин) 303
Гидроцинхоннн (Циихотии) 303
Гинерген, см. Тартрат эрготамина
Гиосциамин 164, 170 сл., 171, 177
антагонизм к пилокарпину 172
бикамфорат 178, 179
строение 183
физиологическая активность 45, 188
Гиосцин, см. Скополамин
Гистамин. 40, 44, 48 сл., 59, 60
антагонисты 51 сл., 175 /
антипенипиллазиое действие 502
из спорыньи 459
получение биохимическое 151
солянокислый 50
фосфорнокислый 50
Гистаминоподобные вещества 50, 51
Гистамин-основание 50
Гистидин 40, 45 сл.
декарбоксилирование 151
и гистамин 48, 57, 151
метиловый эфир 59
синтез 47
Гистидин-бетаин 58
2-тиольное производное, см. Эрготжх
неин
Гистидин-кобалихром 93
Гладиолевая кислота 480
Глиоксалин, см. Имидазол
Глиотоксин 485
а-Глицериновые эфиры, курареподобиоё
действие 289
Глобин 45
Глутамил-га-аминобензойная кислота 417
Глюкозиды сердечные 15
Глюко-оксидаза, см. Нотатин
Гиоскопин 263, 264
Голокаин 194, 196
Гоматропин 170, 172
антагонизм к пилокарпину 172
и эуфтальмин 117
N-метилбромид, см. Новатропин
физиологическое действие 45
Гомоизопилоповая кислота 64, 65, 66
Гомомерохинен 305, 306, 307
синтез 313 сл.
Гомопилокарпин 63
Гомопилоповая кислота 64, 65, 66
метиламид 65
синтез 67 сл.
Гомоцинхолойпон 305, 306
синтез 312, 313
Гравитол 43
Грамицидин С 537 сл., 537
Грамицидины 477, 486, 487
Гризеии 515
Предметный указатель
575
Гризеофульвин 481
Грифолин 478
Гуанидиновые антималярийные препараты
321, 322
Гуанидины, физиологическое действие 194
Гуанин 364
и ксантин 377, 378
Гуанозин 377
Гуаранин, см. Кофеин
Гуваколин (Норареколин) 138
Гувацин (Норарекаидин) 138
Дараприм 323, 366, 368
Даурнцин 278
Дегидразы
и витамин Bi 398
я никотинамид 130
Дегидроэзеретолметин 439, 440
Дезоксикоденн (А и С) 219
Дезоксиморфиновые соединения 219
4-Дезоксипиридоксин 153
Дезоксистрептобиозамин 526, 527
Дезоксистрихннн 452
Дезоксихинидин 308
Дезоксихинин 308
Дезоморфин (Дигидродезоксиморфин D)
234, 239, 243
Декаметилен-а, co-бис-аммониевая соль
лауданозина 286
Декаметилен-бис-атропиниумиодид и тубо-
кураринхлорид 285
Декаметилен-бис-1,10-триметиламмоний-
бромид, см. Синкурин
Декаметилен-а, а>-бис-6,7,8-триметокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-метн-
лиодид 285
Декаметониумиодид, см. Синкурин
Декарбоксидигндролизергиновая кислота,
см. 6-Метилэрголин
Декарбоксилазы и витамин Be 142
Декарбоксилирование биохимическое 151
Демерол, см. Лидол
Депрессорные препараты 59, 62, 133, 207,
278, 292
Дес-аза-стрихнидин 454
Дес-диметиламиноауреомициновая кислота
555, 557
Дес-М-метилкофеин, см. а-Метилморфиме-
тин
Дестиобиотии 76, 81
Дестиопенициллин 494, 498, 502, 506
Дестиопенициллоиновая кислота 498
N-Децилстрептомицин 530
Диазины 19
Диазоамннопроизводные антипирина 33
0-Диалкиламино-оксазолилкетоны 195
(З-Диалкиламиноэтиловые эфиры днфенил-
уксусной кислоты, физиологическое
действие 56
Диалкилбарбитураты, физиологическое
• действие 104
Диалкиламидазолы 39
3,6-Диаминоакридин, 10-хлорметилат сер-
нокислый, см. Септофлавин
3,6-Диаминоакридин, 10-хлорметилат со-
лянокислый, см. Флавакридии
Диаминоакридины, физиологическое дей-
ствие 346
Диаминоалкильная группировка
в анестетиках 191
в антигистаминных препаратах 174
в антималярийных препаратах 321
2,6-Диаминобензтиазол, производные 105
2,2'-Диаминобифеннл 194
Диаминодифенилсульфон 104
а,е-Диаминокапроновая кислота, см. Ли-
зин
2,4-Диаминоптеридины замещенные 427
3,4-Диаминотетрагидротиофен-2-валериа-
новая кислота 78
2,4-Диамино-5-и-хлорфенил-6-этилпири-
мидин, см. Дараприм
Диастереоизомерия
и физиологическая активность 196
фебрифугинов 366
хинина и хинидина 308
эргоалкалоидов 465
Р-эукаина 196
Диафаразы 409
Диацетнлморфин, см. Героин
Диацетилхолин (Дитилин, Листенон)
284
Дибенамин 43, 54, 55
физиологическое действие 45
Дибензхинолизин, см. Диазохинолин
1,5-Дибромдигидротебаинон и 1-бромдиги-
дрокодеинон 228
Дибромгиконин 123
Дигидроарекаидин 138
Дигидровитамин Bi 387, 389
Дигидродезоксикодеин (В и D) 219
и морфин 225
эфиры, спектры поглощения 225, 226
Дигидродезоксиморфин-D, см. Дезоморфин
4,5-Дигидроимидазол, см. Имидазолин
Дигидрокодеин, см. Паракодин
Дигидрокодеинон, см. Дикодид
Дигидролнзергиновая кислота 463, 464
Дигидроморфин 213, 237
физиологическое действие 234
Дигидроморфинон, см. Дилаудид
Дигидронихидин 308
Дигидрооксикодеинон, см. Текодин
Дигидропапаверин 255
Дигидропенициллин F 491, 514
Дигидроптериновые соединения 419, 420, 421
Дигидрострептомицин 529, 537
Дигидрострихнидин 454, 455
Дигидрострихнин 452
Дигидрострихнинон 455
Дигидротебаин 237, 241
Дигидротебаинолы, эпимерные эфиры 225
Дигидротебаинон 225
Днгидрохинидин 321
Дигидрохинин 321
Дигидроэргоалкалоиды 468
1,3-Дигуанидо-2,4,5,6-тетраоксициклоге-
ксан, см. Стрептидин
Ди-( 3 -3,4-диметоксифенилэтил) -амин 260
Диизопропилфторфосфат (ДФП) 73
Диизохинолнн 207
Днизохинолиновые алкалоиды 268 сл.
Дикаин (Пантокаин) 192, 198, 201
физиологическое действие 196, 202
Дикодид (Дигидрокодеинон) 234, 237, 238,
240, 241
Дилантин (Дифенин) 40, 108
576
Предметный указатель
Дилаудид (Дигидроморфииои) 233, 234,
237, 243
Димедрол (Бенадрил) 53, 56
аналоги 53, 56, 57
Физиологическая активность 57, 175
6,7-Диметилаллоксазин, см. Люмихром
а- (Диметиламидооксалил)- р, р-метилаце-
тил-фенилгидразин, см. Диоксипи-
рамидон
4-Диметиламиноантипирий, см. Пирамидон
2-Диметиламинометил-циклогексанол-бен-
зоат 196
2-Диметиламинометил-циклопентанол-беи-
зоат 196
N- (2-Диметиламинопропил) -фенотиазин,
см. Фенергаи
4-Диметиламиноциклогексил-м-аминобен-
зоат 197
13-( р-Диметиламиноэтил)-октагидрофе-
нантрен 220
Р-Диметиламиноэтилбензил-а-аминопири-
дин, см. Пирибенамин
Р-Диметиламиноэтилбензил-2-амииопири-
мидин, см. Гетрамин
Р-Диметиламиноэтилбензиланилии, см. Ан-
терган
1-Диметиламиноэтокси-З-алкилизохинон-
имины 195
о-Диметилбебирилен 280
5,6-Диметилбензимидазол 90
Диметилдес-бис-неострихнидин 454
Диметилдесиеострихнидин 454
Диметилдесстрихнидин 454
6-Диметиоламино-4,4-дифенил-3-гептанон,
см. Фенадон
3,9-Диметилизоксаитин 376
1,3-Диметилксаитин, см. Теофиллин
3,7-Диметилксантин, см. Теобромин
6,7-Диметил-9(1'-Д-ликситил)-изо алл окса-
зин, см. Ликсофлавии
2,4-Диметил-3-окси-5-оксиметилпиридии,
см. 4-Дезоксипиридоксин
2,6-Дпметил-3,5-пиридиндикарбоиовая кис-
лота 131
Диметилпиридины 120
9,№°-Диметилптероилглутаминовая кисло-
та 425
6,7-Диметил-9- (Г-Д-рибитил) -изоаллокса-
зин, см. Рибофлавин
6,7-Диметил-9-О-рибофлавин, см. Рибо-
флавин
N-Диметилсальсолин 291
3,4-Диметил-2-сульфаниламидо-изоксазол,
см. Гентризин
Диметилтиофен 358
О-Диметилтубокурариниодид 277
1,3-Диметил-4-фенил-4-пиперидол, пропио-
нат 253
3,4-Диметилфенил-Д-рибамин 402, 4ЯЗ, 404,
406
Р,р-Диметил-Д-цистеин, см. Пеницилл-
амин
6,8-Диметилэрголин 462
6,7-Д иметоксиизохинолин-1 -карбоновая
кислота 270
Диметоксистрихнии, см. Бруции
Ди- (р -3,4-диметоксифенилэтил) -амин 260
Диникотиновая кислота 131
Динитрострихол 448, 451
Динитрострихолкарбоновая кислота 448,
451
S -N- (2,4-Динитрофенил) -орнитин 539
3,4-Диоксиапорфин, см. Апоморфии
а,7 -Диокси- р, р -диметил-бутирил- З'-ала-
нид, см. Пантотеновая кислота
2,6-Диокси-5-метилпиримидин, см. Тимин
Диоксипирамидон 35 сл.
2,6-Диоксипиримидин, см. Урацил
2,6-Диоксипурин, см. Ксантин
3,6-Диокситропан, см. Валерин
£-3,4-Диоксифенилаланин, декарбоксили-
рование 151
Диоксифенил-Р-этиламин, см. Эпинин
2,6-Диоксо-3,3-диалкилтетрагидропириди-
иы 104
2,4-Диоксо-5,5-диалкилтиазолидины 104
2,4-Диоксо-З-метил-З-аллил-тетрагидрохи-
нолин 108
2,4-Диоксо-3,5,5-триметилтиазолидин 104
Дионин 233, 234, 236
физиологическое действие 234, 236
Диотан 194
Ди- (2-пиридил) -метилгуанидии, см. Про-
токаин
Дисмутаза и витамин Bi 398
Дитилин, см. Диацетилхолин
Диуретин 369, 383
Дифенилглиоксалат псевдотропина 173
1,2-Дифеиил-3,5-диоксо-4-бутилпиразо-
лидин, см. Бутозолидин
Ди-М-фенилкарбамат 1-пиперидино-2,3-про-
- пандиола, см. Диотан
Дифеиилкар^инол
аминоалкильные эфиры 51 сл.
диметиламиноэтиловый эфир, см. Ди-
медрол
2-Дифеиилоксиэтил-Р-хлорэтилалкилами-
ны 54
Дифенилуксусная кислота
Р-диэтиламиноэтиловый эфир, см.
Спазмолитии
эфир тропина 173
Дифенин (Дилаитин) 40, 108
Дифосфопиридин-адении-динуклеотид, см.
Кодегидраза
а-Дихлорацетиламиио-р-окси-п-иитропро-
пиофенон 550
2,4-Дихлорбензойная кислота 353, 354
Дихлордигидродезоксиморфин 239
Ди-(р-хлорэтил)-метиламин, см. Эмбихин
7-Дихроин, см. Фебрифугин
Дихроины 366, 427
Диэтетический фактор, см. Рибофлавин
2-Диэтиламиноацетил-амино-1,3-диметил-
бензол, см. Ксилокаин
1-Диэтиламино-4-аминопентан 352, 354
1-Диэтиламинопентанон-4 330, 331
7-Диэтиламино-пропилхлорид, хлоргидрат
333
Диэтиламииоэтиламид-2-бутокси-цинхони-
иовой кислоты 340
Р-Диэтиламиноэтиловый эфир
дифенилуксусной кислоты, см. Спаз-
молитик
изоиикотиновой кислоты 116
моноэтилата этилбутилмалоновой кис-
лоты 174
никотиновой кислоты 116
Предметный указатель
577
Р-Диэтиламиндэтиловый эфир
флуорен-9-карбоновой кислоты, см.
Паватрнн
Диэтиламнноэтил-тропат 173
Р-Днэтиламниоэтил-а -феннлвалерат, см.
Пропивая
' р-Днэтиламиноэтил-1 -циклогекснлцикло-
I гексанкарбоксилат, см. Бентил
2- (р -Диэтнламиноэтокси) -6-диметила мн-
но-бензтиазол, см. Эстерол
5,5-Днэтил-2-тиобарбитуровая кислота 107
1 - (3',4'-Диэтоксибензил) -6,7-диэтоксиизо-
хинолии, см. Перперии
Ди-м-этоксифенил-ацетамидии, см. Голо-
каин
। N-Додецилстрептомицин 530
! Долантин, см. Лидол
Дорил, см. Карбохолин
Дофа, см. £-3,4-Диоксифенилаланин
Дроморан 245
Дуамин 247
ДФП, см. Диизопропилфторфосфат
Жаропонижающие (антипнретические)
средства 11, 16, 17, 21, 22, 260, 325,
341 сл.
I
Изатин 340
Изоаллоксазин 364, 401
Изоамиламино-6-метилгептан 260
Изоамилгидрокупреин, см. Эйкупин
Изоауреомицин 554, 555
Изобебирин, см. Изохондродендрин
I Изокодеин 232
I и кодеин 227, 228, 231
физиологическое действие 233
Иэолейцин 46
Изолизергиновая кислота 461
строение 462, 465
физиологическая активность 471
Изомеризация
i лизергиновой и изолизергиновой кис-
лот 466
пенициллина 500, 501
пилокарпина в изопилокарпин 66
I хинина в апохииии 319
— в хинидин 309
I Изомерия и физиологическое действие
197, 231, 233
j Изоморфинаиовая система 220, 225
Изоморфины 231, 232, 233
Изонаркотин 264
I Изоинкотиновая кислота
гидразиды, см. Изоннкотиноилгидра-
зиды 133
гидразоиы, см. Изоникотиноилгндра-
зоны 134
Р-диэтиламиноэтиловый эфир 116
физиологическое действие 116
Изоникотнноилгидразиды 114, 115, 116,
133, 134
Изоникотиноилгидразоны 114, 115, 116,
134, 135, 137
Изоникотиноил-З-метокси-4-окоибензаль-
гидразон 135
Изоиикотииоил-оксибензальгидразоиы 135
Иэо-нор-эзеретол 441
йзооктилгидрокупреин (В улиц) 303, 319
физиологическое действие 320
3f Зак. 720 Н. А. Преображенский и Э. И. Генкиж
Изопенилловая кислота 499, 500
Изопеитахин 329
Изопилокарпиднн 63
Изопилокарпин 63, 64
синтез 71
Изопилоповая кислота 64, 65, 66
Изоплазмохин 330
Изопропилизопилозинин 63
Изопропилпилозинин 63
синтез 71
Изопропилэргометрии 472
Изостеры, физиологическое действие 103,
104, 133, 285
Изотебаин 242
Изофебряфугин 366, 429
Изофенадон 251, 252
Изофизостигмин 438
Изохинолин 19, 114
Изохинолиновые
алкалоиды 114, 206 сл.
— биосинтез 290
аналоги папаверина 257, 258
лекарственные вещества 206 сл.
Изохинотоксин 306
Изохондендрин (Иэобебирин) 279, 280
Изоэргин 466
Икорал 42
Имидазол 9, 39, 101
£-8-Имидазолилаланин, см. Гистидин
Р-Имидазолилэтиламин, см. Гистамин
Имидазолин (4,5-Дигидроимидазол), про-
изводные 40, 44, 59 сл.
Имидазолоны 4-замещеиные, синтез по Ро-
дионову 81
Имидазолсодержащие алкалоиды 40, 62,
363 сл.
Имидазольные лекарственные вещества
39 сл.
4-Иминобарбитуровая кислота 378
Инвертные мыла НО, 121
Ингибиторы
пантотеновой кислоты 156
пиридоксина 153
Индиго 436
Индикан 436
Индоксил 436
Индол 19, 434
Индоленины 440
Индолил-аланин, см. Триптофан
Индолил-З-уксусная кислота 436
Индоловые лекарственные вещества 434 сл.
Индольные алкалоиды хинной коры 303,
433
i-Инозит-фитиновая кислота 84
Инозитольная структура стрептидина 523
Инсектисиды 124, 126
Интокострин 277
Иодантипирии 33
Иодинии 485
Р-Ионон 56, 57
Иохимбии 434, 435
Иохимбиновые алкалоиды 434
Ипекакуаны алкалоиды 206, 268 сл.
Ихтиол 358
Кайрины 17
Кактусовые алкалоиды 290 сл.
Калабарских бобов алкалоид, см. Эзерии
Камохнн 334, 335
578
Предметный указатель
Камфора 16, 109
производное, аналог коразола НО
Камфороподобные препараты 109, 115, 116,
132
Канаднн 268
Карбазол 19
2-Карбоксн-З-окситропан, см. Экгонин
Карбопирндонцнаннновый краситель 148
Карбохолнн (Дорил) 14, 44, 73
2,5-Карбэтокснтногистндин 59
Кардназол, см. Коразол
Карнегии 290, 291 ч
Каротины 56
Карпилин, см. Пилознн
Кетобемндон 249
г'-Кето-ЗЛ-нмидазолидо-г-тетрагидротно-
фенвалериановая кислота, см. Био-
тин
3-[ £-Кето-у-(3-оксипипериди л-2) -пропил]-
хинозолон-4, см. Феброфугнн
Кинуренин 152
Кинурениназа 152
Клавацин (Патулин, Клавиформин, Эксп-
ансии) 484
Клавиформин, см. Клавацнн
Классификация лекарственных веществ 16
Кобаламины 92 сл.
Кобалнхромы 93
Кобальт в витамине В12 91
Кобальтовая терапия 85
Кобэфрнн 42
Кодеинон 232, 237, 241
метиловый эфир энольной формы, см.
Тебанн
Кодегидраза
н никотинамид 130
и никотиновая кислота 130
н .D-рибоза 411, 412
Кодеин 209, 214, 226, 233, 234, 235, 240,
241
гидрирование 237
дезоксипронзводные гидрированные 239
и нзокодеин 227, 228, 231
из морфина 234, 235
из опия 209
изомерия 231 сл.
соли 235
строение 219, 231, 232
физиологическое действие 233, 234, 236
8-Коденн, см. Неопин
Кодеинон 232, 237, 241
метиловый эфир энольной формы, см.
Тебаин
Кодекарбокснлаза (Пиридоксальфосфат)
149, 150
и витамин Be 142
н кинурениназа 152
Кознмаза и никотиновая кислота 129
Койевая кислота 484, 531
Кокаин 11, 114, 164, 179 сл., 190
анестезиофориая группировка 18, 190
заменители 15, 72, 117, 188 сл.
и атропин 165
и хинолиновые производные 338
и эуканн 195
основание 179
синтез 164, 165, 180, 181
солянокислый 179 >
стереохимия 180
Кокаин
строение 165
физиологическое действие 180, 188,189,
196
а-Кокаин 189
Кокарбокснлаза н витамин Bi 384, 398
Коклаурин 286
Коллнднны 118, 120
Колубрнны 446, 450
строение 458
Конвоканн 170, 192
Конволамнн 170, 183
Конвольвин 170
Конвульсивные яды 231, 240, 246
Кониин 121
Конхинин, см. Хнниднн
Коразол (Кардиазол, Метразол) 14, 16,
108 сл., 109
Коразолоподобные препараты НО
Корамин, см. Кордиамин
Корбазил 42
физиологическое действие 45
Кордиамин (Корамин, Тонокард) 14, 16,
114, 131, 132
н коразол 109
физиологическое действие 103, 115, 116
Коридалин 268
Коридальдин 270
Коринантеин 434
Коричная кислота, эфир, см. Апотезин
Корнусоль 459
Котарннн 265, 266, 267
фталат, см. Стиптол
хлорид, см. Стиптицин
Котарниновая кислота 265
Кофеиднн 370
Кофеин (Теин, Гуаранин) И, 16, 40, 363,
367, 368, 369, 383
заменители 14
окисление 370, 371
синтез 373 сл.
строение 371
физиологическое действие 369
Кофеиноподобные препараты 109, 115, 116,
132
Коэнзимы 74, 83, 154, 399
Крногеннны 17
Кровоостанавливающие средства 266, 267
Ксантин 363, 364
в синтезе кофеина и теобромина 375
окисление 370, 371
получение 376, 377
Ксантнндегидраза 412
Ксантиновые производные, см. Пуриновые
алкалоиды
Ксантоптернн 412, 413, 414, 415
Кснлокаин 193
Кумарон 19
Купреин 302, 303
Курареактивность 286
Кураре-алкалоиды 114, 206, 276 сл.
изомеры 279
Курареподобные препараты 119, 122, 282
и сл.
Курарины 11, 206, 277, 279
антагонисты 277, 442
заменители 15
и эзерив 442
разомкнутый синтез 289
Предметный, указатель
579
Курбнн 453, 454
Курины 277, 279, 280
Куспарии 260
Куфарип 15, 260
Лактофлавин 400
Ларокаии 192
и синтропап 174
Лауданозин 286, 287, 288
декаметилеи-а.со-бис-аммониевая соль
286 и сл.
курареподобные производные 288
Левомицетин (Хлоромицетин, Хлорамфени-
кол) 11, 477, 481, 542 сл., 544
аналоги 551
N-ацетильное производное 551
биологическое и физиологическое дей-
ствие 136, 542, 543
и псевдоэфедрин 546, 548
кето-производное 106
рацемический (Синтомицин) 550
синтез 548 сл.
стереоструктура 183, 546
строение 544 сл.
Лейкоптерии 412
Лейцин 46, 538
Лекарственные вещества, классификация 16
Леоциллин (Эстопен) 493
Лидол (Демерол, Долантип, Мепередин)
14, 114, 208, 246 сл., 246, 260
аналоги, физиологическая активность
248
межатомные расстояния в молекуле 253
синтез 247
физиологическое действие 115, 117
Лизергил-(З-бутаноламид, см. Метилэрго-
метрии
Лизергил-диэтиламид 472
Лизергид-диэтил а м иноэта нола м и д 472
, Лизергил-диэтиламиноэтиламид 472
Лизергид-р-4-метилпентаноламид, см. Изо-
пропилэргометрии
Лизергил-норэфедриды 472
Лизергид-jl-пропандиоламид 472
Лизергил-пропаноламиды 472
Лизергил-этаноламид, см. Норэргометрин
Лизергиновая кислота 435, 461
биогенез 437
норэфедриды 472
строение 462, 465
физиологическая активность 471
Лизерголы 465
Лизин 46
Лизоцим 488
Ликсофлавип 411
Линадрил 53
Линолевая кислота 478
Линоленовая кислота 478
Листеноп, см. Диайетилхолии
Лобелаиидин 157, 160
Лобеланин 157, 160
и тропановые алкалоиды 169
Лобелии' алкалоиды 157 сл.
Лобелии 113, 157 сл., 158
и анабазин 160
и никотин 160 f
и N-метилаиабазин 126
и тропановые алкалоиды 169
синтез 159
37*
Лобелии
строение 158
физиологическое действие 45, 115,
160
Лобелиновая кислота 158
Лофофорин 290
Лутидины 118, 120, 159
Люминал 366, 368
Люминесцентный хроматографический ана-
лиз хинина 301
Люмифлавин 401, 402
Люмихром 401, 402
Магноламин 278
Магнолии 278
Мальтол 530, 536
Мальтольный метод анализа стрептоми-
цина 536
Манделилтропин 172
Маннозидострептомицин (Стрептомицин В)
515, 523, 531
Маточные препараты 50, 471
Межатомные расстояния в молекуле
анальгетиков 253
ацетилхолина 74
бензилпенициллина 498, 499
бромомицетина 547
1,3-диметил-4-фенил-4-пиперидолпро-
пионата 253
и физиологическая активность 282
карбохолина 74
лидола 253
морфина 253
полиметилен-а,а>-бис-триалкил-аммо-
ннйгалогенидов 282
тубокураринхлорида 282
фенадона 253
фурамона 74
холинов 74
Мезатон (Неосинэфрин) 42
Мезоидная структура 309, 310
Меконин 263, 264
Мекониновая кислота 263
Меконовая кислота в опийных алкалоидах
208
Меликопидии 348
Меликопин 348
Меликопицин 348
Мелубрин 28, 34
Мепакрин, см. Акрихин
Мепередин, см. Лидол
2-Меркапто-азольиые производные 106„
107
2-Меркапто-5-амино-1,3,4-тиодиазол 107
Меркаптоимидазол 107
2-Меркаптооксазолин 107
2-Меркаптопилокарпидин 70, 169
Меркаптопилокарпнн 70
2-Меркаптотиазолин 107
2-Меркапто-1,3,4-триазол 107
Мерохинен 305, 306
Мескалин 290
Мескаль 290
Местиоанестезирующие препараты 11, 116,
117, 174, 182, 184, 188 сл, 302, 319,
325, 338 сл.
Местные антисептики 350, 358
Метагемипиновая кислота 254, 271
Метадон, см. Фенадон
580
Предметный указатель
2-Метанилил-5-хлорпиримидин, см. Мета-
хлоридин
Метахлоридин 322, 366
Метацил 367
Метелоидин 168, 177» 178
Метикаин 192
N-Метилакридиний молочнокислый, ком-
плексная соль с молочнокислым се-
ребром, см. Флаваргин
N-Метил-Э-акрндоны 348
4-Метиламиноантипирин 34
2-Метил-4-амино-5-бромметилпирнмидин
391
N-Метиланабазнн 122
и лобелнн 126
Метнлатропин 172
N-Метил-1 -бензнл-октагидроизохинолины
244
N-Метнл-А-глюкозамнн 517, 518, 523
М-Метил-£-глюкозаминидо-£-стрептозидо-
стрептндин, см. Стрептомицин
2-(Ы-Метил-а-£-глюкопираноэаминидо)-
3-С-формил-5-дезокси-£-ликсоза, см.
Стрептобиозамин
1-Метил-5-гомопилопилимидазол, см. Пи-
локарпин
3-Метил-3,4-дигидроизохииолин, производ-
ные 174
6-Метилдигидроморфин 238, 239
Метилдигидроморфинон, см. Метопон
6-Метилдигидроморфин 238
1-Метил-4- (4'-диметиламинофенетил) -пи-
перидиио-1,4'-бис-метилиодид 284
а-Метил-а'.а'-диметил-г-пиперидол, бен-
зойный эфир, см. Эукаин
1 -Метил -4-(п,п-дихлорбензгидрил) -пи-
перазин, см. Хлорциклизин
Метил-ди (р-циклогексилэтнл) -амин, см.
Куфарии
Метилен-бис-салициловая кислота 334
Метилен-бис-салициловая соль 6-метокси-
8- (у -диэтиламиио) -пропиламинохи-
нолина, см. Плазмоцид
1 -(3',4'-Метилендиоксибензил) -3-метил-
6,7-метилендиоксиизохииолин, см.
Эйпаверин
Метиленовая синь (Метиленблау) 359, 360
N-Метилизоморфинан 220
Метилизопельтьерии 168, 169
N-Метилизохондодендриииодид 282, 286
2-Метилимидазол, антипенициллазное дей-
ствие 502
Метилиидол, см. Скатол
Метилирование
амииоаитипирина 32
бензилиденаминоантипирииа 34
морфииа 228
— по Родионову 235
пуриновых оснований 375
фенилметилпираэолона 23, 24, 27
8-Метилкофеин 374
Метилксантин 373, 374, 375, 378, 380
’ Т-Метил-М-лаурил-пиридиниумхлорид 119
2-Метил-6-метиламиногептен-2, см. Ок-
тин
N-Метил-а-метил-а'.а'-диметил-т-пийери-
дол, солянокислаи соль эфира мин-
дальной кислоты, см.Эуфтальмии
N-Метил-о-метил-изохондодецдриниодид
283
М-Метил-а-метил-а'-метил-₽-метил-Т-пи-
перидол, дифенилуксусный эфир 117
Метилморфенол .214
а-Метилморфиметин (Дес-Ы-метилкодеин)
212, 214
N-Метилморфннан 217 сл., 227
N-Метилморфинановые заменители мор-
фина 219, 243 сл.
Метилморфол 214, 215
N-Метилникотиновая кислота, бетаин, см.
Тригонеллин
Метилникотон 123
2-Метил-3-окси-4,5-диоксиметиЛ-пиридин,
см. Пиридоксин
1-Метил-6-оксн-7-метокси-тетрагидроизо-
хинолии, см. Сальсолин
2-Метил-3-окси-4,5-оксиметилпиридин, см.
Пиридоксин
М-Метил-4-(л«-окснфенил-4-пиперидилэтил-
кетон, см. Кетобемндон
4-Метил-5- р-оксиэтил-N- (2'-\>етил-
4'-аминопирнмидил-5/-метил) -тиазо-
лнлхлорид солянокислый, см. Ане-
врин
4-Метил-5-р-оксиэтилтиазол 393, 394
М-Метилпиперидии-а.а'-дикарбоиоваи кис-
лота, см. Скополиноваи кислота
N-Метил-а ,а'-пиперидилдиуксусная кисло-
та, см. Лобелиновая кислота
N-Метил- (3-пиперидинкарбоновая кислота,
бромметилат метилового эфира, см.
Неоцезол
N-Метил-у-пипер идол, пропионовый Эфир
117
N-Метилпиридин, четвертичное основание
122
Метилпирндииы 120
р-(Ы-Метил-а-пирролидил)-пиридин, см.
Никотин
N-Метилпирролидои 123
N-Метилпирролин 168
О-Метилпсихотрин 274, 275
6-Метилптерин 419
9-Метилптероилглутамииовая кислота 425
N-Метил-1,2,5,6-тетрагидроиикогииовая
кислота, см. Арекаидии
метиловый эфир, см. Ареколин
Метилтиоурацил 107, 366
Метилтиофен 358
4-Метилурацил, см. Метацил
5-Метилурацил, см. Тимин
N-Метил-т-фенил-пиперидин-Т-карбено-
вая кислота, этиловый эфир, см.
Лидол
N-Метил-а-фенил-а-пиперидол, пропионо-
вый эфир 117
1Ч-Метил-4-фенилтетрагЙдропиридииден,
см. Тефорин
7-Метилфолиевая кислота 425
М-Метил-6,7-метилендиокси-8-метокси-
3,4-дигидроизохинолиихлорид, см.
Стиптицин
6-Метилэрголии 464
Метилэргометрин 472
4-Метил-З-этилпиридии (0-Коллидин) 120
Метионин 46
Метоксиаминохинолии 305
Предметный указатель
681
6-Мегокси-8-аминохинолин 332
7-Метокси-дезоксикодеиион 231
2-Метокси-6,9-дихлоракридин 352, 353
6-Метокси-4-( 8 -днэтиламино- а -метилбу-
тиламиио) -хинолин, .см. Резохии
6-Метокси-8- (диэтиламинопропиламино)-
хинолии, см. Плазмоцид
6-Метокси-8-(<х>'-диэтиламиноундецилами-
но)-хинолин, см. Родохин
6-Метокси-8-(со'-изопропиламиноамил-
амино)-хинолин, см. Пентахин
6-Метокси-8- (а -метил- 8 -аминобутилами-
но)-хинолин, см. Примахин
6-Метокси-8- (а -метил- 8 -диэтиламинобу-
тиламино)-хинолин, см. Плазмохин
6-Метокси-8- (а -метил- 8 -изопропиламино-
бутиламнно)-хинолин, см. Иэопеита-
хин
Метоксистрихиины, см. Колубрины
6-Метоксихинолиновая кислота, см. Хини-
новая кислота
2-Метокси-6-хлор-9- (а-метил- 8 -диэтил-
аминобутил)-аминоакрндин двусоля-
иокислый, см. Акрихин
Метопой (Метилдигидроморфинон) 234,
238, 243
Метразол, см. Коразол
Мехолил 44
Мйанезин (Толсерол) 15, 288
Мидриатическая активность трепанов 188
Мидриатические препараты 117, 171, 172,
184
Миком ицин 478
Микофеноловая кислота 484
Микробный синтез витамина В« 94
Микроцид 489
Микробиологическое накопление витами-
на В2, 400
d.Z-Мнндальная кислота, эфир тропнна, см.
Гоматропин
Минтакол, см. Фосфакол
Миозмин 122
Миотнн 15, 44, 277, 444
Миотические препараты 58, 73, 140, 141,
442, 443, 444
Миотропные антиспазмодики 172
Мицелианамид 481
Мицетин 488
Монокаин 192
Морфенол 212, 214
Морфин 11, 30, 206, 208, 209 сл., 211
аналоги синтетические 243
бензиловый эфир, см. Перонии
N-бромметилат, см. Морфозан
диацетильное производное, см. Героин
заменители 14, 243 сл.
из опия 208, 210, 253
изомерия 231 сл.
курареподобное действие 282
метилирование исчерпывающее 228
— по Родионову 235
монометиловый эфир, см. Кодеин
препараты 211
производные 233 сл.
пространственная конфигурация 225,
227 сл.
синтез 220 сл.
строение 212 сл.
физиологическое действие 227, 233, 234
Морфин
этиловый эфир, см. Диоиин
Морфинан 207, 216, 225
Морфинановая система 224, 225
Морфиновые алкалоиды 211 сл., 216,
227 #л.
Морфиноподобные препараты 117, 208,
242, 245 сл.
Морфозан 235
Морфол 212, 214, 215
Морфольный распад 212, 214, 215, 228
Мочевая кислота 364, 371, 372, 373
Мочегонные средства 369
Мускарин 44
Мускулотропные антиспазмодики 11, 172,
174, 257 сл.
Мыла инвертные ПО, 121
Мышиный фактор 84
Навиган 172
Наркотаты 263
Наркотин 208, 209, 227, 262 сл., 263
и гидрастин 266, 267
из опия 210, 253
рацемический, см. Гноскопин
строение 263 сл.
Наркотические препараты 11, 179, 236,
366, 368
Нарцеин 209, 227
Нафтацен 554
2-а-Нафтилметилимидазолин солянокис-
лый, см. Привин
а-Нафтилметил-этил-jj-хлорэтиламин 53
Нафтоканн 15, 193
Нео-иопакс 114
Неокотарнин 264, 265
Неомицины 85, 487
Неопилокарпин 63, 66
Неопин (Р-Коденн) 233
Неопнрнн 28
Неоплазмохнн 328, 331
Неоплазмоцид 328
Неопротокуридин 279
Неосинэфрин (Мезатон) 42
Неостигмин, см. Прозерин
Неоцезол 140, 141
Неупаверин 259
Нейрин 44
Нейротропные антиспазмодики 172
Нейтральный красный 360
Ниацин, см. Никотиновая кислота
Низентил 250
Никотнмин, см. Анабазин
Никотин 113, 122 сл., 123
в синтезе никотиновой кислоты 127
и лобелии 160
> н тропановые алкалоиды 169
физиологическое действие 45, 115, 124
Никотинамид 83, 113, 115, 116, 130
Никотиндиэтиламид, см. Кордиамин
Никотинизм 124
Никотиновая кислота (Ниацин, Витамин
РР, Антипеллагрический фактор) 83,
103, 113, 123, 125, 126 сл., 126, 152,
399
амид, см. Никотинамид
в природных продуктах 129
в синтезе цезола и неоцезола 141
гидразоны замещенные 135
582
Предметный указатель
Никотиновая кислота
диэтиламид см. Кордиамин
р-диэтиламиноэтиловый эфир 116
и 3-оксиантраниловая кислота 152
и пантотеновая кислота 153
и тиаэол-5-карбоновая кислота 103
нитрил 145
синтез 127 сл.
физиологическое действие 115, 116,
128, 129, 399
хлорметилат метилового эфира, см.
Цезол
Никотинуровая кислота 129
Никотирнн 122
Нирванол 40, 104, 108 •
л-Нитробензойная кислота 198, 199, 200
Нитрозоантипирин 27
в синтезе пирамидона 31
М10-Нитрозо-птероилглутаминовая кисло-
та 425
Нитрокобаламин (Витамин В12с) 93
D- (—) -1 -(л-Нитрофенил) -2-дихлорацетил-
амино-1,3-пропандиол, см. Левоми-
цетин
1-(л-Нитрофенил)-3-метил-4-нитропиразо-
лон-5, см. Пикролоновая кислота
Нихидин 305, 308
Нихин 305
Новатофан 342
Новатропин 172
Новокаин 15, 18, 182, 189, 190, 199 сл., 199
анестезиофорная группировка 190
гомологи и аналоги 192, 193, 194
и адраналон 197, 198
и совкаин 339
синтез 200
солянокислый 199, 200
тиазольный аналог 194
тио-аналог, см. Тиокаин
физиологическое действие 54, 189,
196, 201
Новокаиновая соль бензилпенициллина 493
пенициллина 514
Новопилокарпин 63
Новортоформ 191, 195
Новоциллин 493
Норадреналин 151
Норарекаидин, см. Гувации
Норареколин, см. Гуваколин
Норкокаин 189
Норлобеланидин 157
Норлобеланин 157
Норлупинан, см. Хинолизидин
Норнизентил 250
Норникотин 122
Норсульфазол 102, 103, 104, 105 *
и пиримидинсодержащие сульфанил-
амиды 365
изостеры 104
Нортропин 167, 183
Нортропинон 167
Нортропинонкарбоновая кислота 167
Норэкгонин 167
Норэргометрин 472
Норэфедрины и хлоромицетин 548
Нотатин (Пенициллин В, Пенатин, Фер-
мент глюкооксидаза) 410, 488
Нуклеиновые кислоты 362, 363, 364, 377
и рибофлавин 409
получение D-рибозы 408
Нуклеозидтимин и витамин Вы 95
Обезболивающие средства, см. Анестези-
рующие средства, Местноаиестеэи-
рующие средства
Овофлавин 400
Оксазиновые антириккетсиозные средства
359, 360
Оксазол 19
производные 101
Оксазолидиндионы 108
Оксазолоны замещенные 47
Оксиаконтин 278
Оксиаконтиновые алкалоиды 278, 280
2-Окси-6-аминопиридин, см. Цитозин
З-Оксиантраниловая кислота и никотино-
вая кислота 152
3-Оксиатофан 342
о-Оксибензиловый спирт 195
n-Оксибензил-пенициллин (Пенициллин Ж)'
491, 514
Оксибензоилтропины 172
Оксибиотин 81, 82
2-Окси- (дезамино) -птероилглутаминовая
кислота 427 ’
Оксидигидрокодеинон, см. Текодин
а-Окси- 0,(3-диметил-т-бутиролактон, см.
Пантоиллактон
8-Окси-7-иод-5-хииолинсульфокислота, ем.
Ятрен
З-Окси-2-карбокситропан, производные
164
Оксикинуренин 152
8-Оксиксантин 364
Оксикобаламин (Витамины Bjja> В12Ь) 92
Оксикодеинон 241
8-Оксиксантин, см. Мочевая кислота
Оксимальтол 530, 531, 536
6-Окси-8-(а-метил-Т -диметиламинопро-
пиламино) -хинолин, см. Цертуна
4-Оксиметилимидазол 47, 48. 49
З-Окси-М-метил-морфинаны 13, 14, 218,
219, 243, 245
виннокислый, см. Дроморан
2-Оксиметил-З-оксипирон, см. Оксимальтол
4-Окси-Ы19-метилпсевдострихнин 458
З-Оксиморфинан 219
а-Оксипиридин 118
{З-Окси-т-пирон-а, а'-дикар боновая кисло-
та, см. Меконовая кислота
6-Оксиптерин, см. Ксантоптерин
Оксистрептомицин 530
Окситирамин 151
З-Окситропан, см. Тропин
п-Оксифенилмеркаптометил-пенициллин
507
4-(о-Оксифенил)-тиазолы и п-амииосали-'
циловая кислота 105
Оксифенилэтиламин, см. Тирамин
а-л-Оксифенилэтилдиметиламин, метил-
уретан, см. Миотии
8-Оксихинолин 325
сернокислая соль, см. Хинозол
Оксихлорохин 335
Оксннваниции 136, 482
8
Предметный, указатель
583
З-Оксотропан, см. Тропинок
Октин 260
Олеиновая кислота 478
Омиопон, см. Пантопон
Опиановая кислота 263, 264, 267
Опийные алкалоиды 114, 206, 208 сл., 227
Оптическая изомерия и физиологическая
активность 79, 180, 197, 231, 251,471,
550
Оптохии, см. Этилгидрокупреин
Органотропные препараты 302, 342
Орнитин 166, 167, 538
Ортоформ 191,' 195, 199
Осарсол 337
Отривии, физиологическая активность 60
Официальные лекарственные средства 18
Паватрин 261
Палудрин, см. Бигумаль
Пальматин 268
Пантезин 192
Пантоилалкоголь 156
Пантоиллактон 154, 155
Пантоилтаурин 156, 157
Пантокаии, см. Дикаин
Пантопон (Омнопон) 179, 211
Пантотеновая кислота 84, 153 сл. 153
Папаверальдии 259
Папаверилон 254
Папаверин 206, 208, 209, 216, 227, 254 сл.,
1 254
аналоги изохинолиновые 257, 258
заменители 15, 257 сл.
из опия 210, 254
и лауданозин 286
курареподобные производные 287, 288
Синтез 255, 256
• физиологическое действие 257
Папавериновые антиспазмодики 172
Папаверинол 259
Папавериноподобные препараты 172, 174,
208, 247, 257 сл.
Папаверилон 254
Паразитотропиые препараты 325
Паразитоцидные препараты 206, 325, 346,
358
Паракодин (Дигидрокодеии) 234, 237
Парализующие средства 206
Парасимпатикотропные препараты 11, 41,
45, 62, 73, 74, 115, 442
Парасимпатолитические препараты 41, 45,
115, 116, 117, 172
Парасимпатомиметические вещества 41,
44, 45
Парэдрин 42
ПАСК и ПАС 105, 135, 13б
Патулии, см. Клавацин
Пельтьерин 121. 158
Пенатин, см. Нотатин
Пеиальдиновая кислота 494, 496, 497
Пенилламин 500
Пениллоальдегид 494, 496
Пенилловая кислота 499, 500
Пениллоиновая кислота 499, 500
Пеницилламин 494, 500, 501, 503
Пеницилленовая кислота 499, 500, 501
Пенициллиназа 502
Пеннциллиноподобные вещества 504, 505
Пенициллины 101, 477, 486, 489 сл. 508,
509 сл.
биосинтетические 507
В, см. Нотатин
действие и строение 506 сл.
и витамин Bi 101
и пирамидон 30
изомерные превращения 500, 501
синтез 503 сл.
строение 494 сл.
тиазолидиноксазолоиовая формула 502
Пеницилловая кислота 484
Пенициллоиновая кислота 494, 497, 498,
499, 501, 506
Пентаметилентетразол, см. Коразол
Пентапептид грамицидина С 540, 541
Центахин 329
Пентен-2-ил-пенициллин (Пенициллин F)
491
Пеитен-З-ил-пеиициллин (Флавацидин) 491
Пентоксил 367
Перазил, см. Хлорциклизин
Перацетин 124
Первитин 42
Переамииирование аминокислот 149. 150
Перйодатное окисление 519, 520, 557
Перкаии, см. Совкаин
Перонин 236
Перперин 258
Перседон 104
(3- Петидин 249
Печеночная терапия 415
1 - (|3 - Пиколил) -6,7-метилендиоксиизох и но -
лии 259
N-Д-Пиколилникотинамид 133
Пиколиновая кислота 116
Пиколины 118, 120, 127, 131, 137
Пикролоновая кислота 22
Пилозин 62, 63
Пилозинидин 63
Пилозинин 63, 71
Пилозининовая кислота 71
Пилокарпидины 62, 63, 69, 71
Пилокарпин 11, 40, 44, 62 сл., 64
азотнокислый 64
аналоги и гомологи 63
антагонисты 172
заменители 14, 44, 72 сл.
и ареколин 140
и тропеины 172
и эзерин 442
синтез 67 сл.
солянокислый 64, 72
строение 64 сл.
тиазольный аналог 63
физиологическое действие 45, 62
Пилокарпиновые алкалоиды 62 сл.
Пилоповая кислота 64, 65, 66
синтез 67 сл.
Пиоцианин 485
Пиперазин 19
бис-алкиламмониевые производные 286
а-Пиперидил-|3-пиридин, см. Анабазин
3-(М-Пиперидил)-1-фенил-1-циклогексил-
пропанол-1, см. Артан
Пиперидин 19, 113
Пиперидиновые лекарственные вещества
113 сл., 117, 120, 121, 260, 284
584
Предметный указатель
Пиперидино-пропандиол-дифенилуретан,
см. Диотан
р-Пиперидиноэтил-ацетилтропат, см. На-
виган
Пиперин 121
Пиперокаин (пиперониловая кислота, эфир)
193
Пиразин (1,4-Диазин) 19
Пиразол 19, 39, 101
Пиразолиднновые лекарственные вещества
22
Пиразоновые лекарственные вещества
21 сл.
Пнразолоиовые лекарственные вещества
21 сл., 28, 29
Пирамидон (Амииопнрин) 17, 21, 28, 30 сл.,
30
окисление, см. Диоксипирамидон
Пиран 19
Пирибенамин 52
Р-Пиридилкарбинол 103
эфиры 133
Пиридин 19, 1.13, 118 сл., 127, 346
аминирование по Чичибабину 119—120
производные 113 сл., 120, 121
а,₽-Пнридиндикарбоиовая кислота 127
Пиридий (Пиридиум) 119
Пиридиниевые соли 114, 115
[2-(М4-Пирндиниумацетил)-сульфаннл-
амидо]-тиазол 102
Пиридинкарбоновые кислоты 115, 116, 131
гидразиды и гидразоны 133 сл.
p-Пиридинкарбоновая кислота, см. Нико-
тиновая кислота
Пирндиннуклеотнд 130
Пиридиновые
алкалоиды ИЗ, 169
антиспазмодики 260 .
лекарственные вещества
производные, таутомерия 118
Пиридинпротеиды 131
Пирндоколин, см. Хинолнзин
Пиридоксаль 83, 113, 115, 141
в пищевых продуктах 142
конденсация с аминокислотами 149
синтез 147
Пнрндоксальфосфат, см. Кодекарбокси-
лаза
Пиридоксальфосфопротеид, см. Амннофе-
раза
Пиридоксамин 83, 113, 115, 141
в пищевых продуктах 142
синтез 147
Пиридоксаминфосфопротеид 150
Пиридоксил аминокислоты 149
Пиридоксиламииы 149
Пиридоксин 83, 113, 115, 141
антагонисты 152
биологическаи активность 148 сл.
в пищевых продуктах 142
в синтезе пиридоксаля 147
и пантотеновая кислота 153
строение и синтез 143 сл.
а-Пиридон 118
Пиримидин 19, 363
Пиримидиновые лекарственные вещества
321 сл., 363 сл.
Пиримидинсодержащне сульфаниламиды
365, 366, 367
Пиритиамин 388
физиологическое действие 103
Пиролаксон (Флакседил) 15, 288
Пиролл 19
Пирролазот 358
Пирролидин 19
а -Пирролидин-карбоновая (гигриновая)
кислота 122
Пирролнзидин 19
Пиррольные алкалоиды 169
Плазмохин 302, 328, 329, 360
и хинин 322, 324
синтез 328 сл.
физиологическое действие 329, 332
Плазмоцид 14, 301, 302, 320, 326 сл., 329,
332, 360
и акрихин 334
и хинин 322, 324
метилен-бис-салициловая соль 333
синтез 332 сл.
физиологическое действие 329, 334
Платифнллин 45
Плюмбагнн 483
Плюмбагол 483
Полиметилен-а.со-бис-триалкиламмоний-
галогениды 283
Полиметиленцнклокетон, производное, ана-
лог коразола ПО
Полимиксины, см. Аэроспорин
Порфин и витамин В]2 91
Порфирины и витамин Ви 91
Препарат 933 F 43
Препарат Ф-929 53
Прессорноактнвные вещества 42, 59, 60,
198
Привин 40, 59, 69, 62
Примахин 329
Прискол, см. Бензолин
Провитамин (Профактор) 80 4
Продигиозин 486
Прозерин (Неостигмин, Простнгмнн) 15,
44, 442, 444 сл., 444
заменитель пилокарпина 73
и диацетилхолин 285
и курарин 277
£-Пролин в грамицидине С 537, 538
Пролонгаторы кураре-эффекта 285
Промедол 14, 114, 115, 249 сл.
Прометин, см. Веритол
Промизол 104
Пропадрин 42
Пронаркон 368
Пропивай 174
Пропнлпилозинин 63
синтез 71
Пропилпнлозининовая кислота 71
Пропнлпилокарпндин 63
2-н-Пропилпиперидин, см. Кониин
6-я-Пропилтиоурацил 107
Просимпал 43
Простигмнн, см. Прозерин
Протеины
в синтезе тропа новой' системы 167
эргоалкалоидов, строение 467
Протнводерматитный фактор
крыс 83
цыплят, см. Пантотеновая кислота
Противорвотные средства 179, 199
Предметный указатель
585-
Противотифозные препараты 537, 542,
552, 553
Протоанемонин* 484
Протокаии 194
Протокуридин 279
Профактор, см. Провитамин
Профлавин, см. Септофлавии
Псевдоаллиции 478
I Псевдобруцин 458
Псевдовитамины Ви 93 сл.
Псевдокодеин 231, 232, 233
Псевдокодеинон 232
Псевдококаин 180
Псевдо морфин 233
Псевдопельтьерин 168, 169
Псевдопиридоксины 149, 152
Псевдострихнин 446, 456, 457, 458
Псевдотеобромин 376
Псевдотропин 165, 166
бензойный эфир, см. Тропакокаин
дифенилглиоксалат 173
и тропин 183
Псевдоэфедрин 309
I н левомицетин 546
и эфедрин 309
пространственная конфигурация 546
Псикаии 180
Психотрии 269, 274, 275
Птеридин 19
и рибофлавин 415
Птеридиновые витамины 415 сл.
Птеринальдегид 423
6-Птеринкарбииол 419
Птериновые витамины 412 сл.
Птерииы 365, 412
Птероил-гексаглутамил-глутамииовая кис-
лота, см. Птероилгептаглутамат
Птероилгептаглутамат (Витамин М, Вс
Конъюгат) 413, 414, 415, 425
Птероил-7-глутамил-т-глутаминовая кис-
лота 413
Птероилглутаминовая кислота, см. Фо-
I лиевая кислота
। Птероииовая кислота 413
синтез 424
Пурии 19, 363, 368
и птерины 412
! производные 40, 368 сл.
I Пуриновые алкалоиды 40, 363, 367, 368
сл.
синтез 372
строение 370 сл.
Путресцин в синтезе тропановой системы
166, 167
Путрефикация 48
Рацемоидная структура 309, 310
Рвотного ореха алкалоид 434, 446
। Рвотные вещества 240, 246, 366
Регитин 43 ,
физиологическое действие 60
Резохии 334
Рентгенографические исследования
ауреомицнна и террамицина 553, 557
бромо'мицетина 547
пенициллина 188, 448
Рентгеноконтрастные вещества 114
Рибазол 90
1 -Р-Рибитил-5,6-диметилбензимидазол 89
D-Рибоза 377
в синтезе витамина Вг 405 сл.
и витаминная активность 411
Рибофлавин (Витамин Вг) 83, 89, 364, 367,
377, 399, сл., 408
аналоги, биологическая активность 411
биологическое действие 399, 400,.
410 сл.
в пищевых продуктах 400
и витамин Be 142
и витамин Bia 89
и фолиевая кислота 416
микробиологическое накопление 400,
401
строение и синтез 401 сл.
Рибофлавин-аденин-динуклеотид и вита-
мин Вг 409
Рибофлавнн-мононуклеотид и витамин Вг
409
1-£)-Рибофуранозндо-5,6-диметил-бенз-
нмидазол, см. Рибазол
Риванол (Акрицнд) 114, 347, 350
синтез 351 сл.
Ризоптерин 414
Рицинин 121
Родохнн 329
Ростовые факторы микроорганизмов 364„
400
Рубрэзерин 438
Рубрэметин 273
Салигенин 195
Салипирин 27
Салициловый спирт, 195
Сальсолидин 290
солянокислый 292
Сальсолин 206, 290 сл.
н карнегии 291
О-метиловый эфир, см. Сальсолидин
солянокислый 292
Сантохин 335
Седативные препараты 117
Секален 459
Селеназиновые антириккетсиозные сред-
ства 360
Селеновый метиленовый синий 360
Семнкарбазидный метод анализа стреп-
томицина 536
Сенсибамнн 461
Септофлавии (Профлавин) 347, 350
Сердечные
глюкозиды 16
стимуляторы 16, 114, 132, 302
яды 277
Серпентин 434
Сестрой 15, 260
Симпатикотропиые вещества 11, 41, 45, 74
Симпатолитические препараты 41, 43, 45,
54, 61, 471
Симпатомиметические препараты 41, 42,
45, 62, 267
Синергизм 54
аминоптернна и сульфаниламидов 427
Синкурин 283, 284
Синоменин 230
и морфии 231
стерический ряд 227
I
586 Предметный указатель
Синтомицин 550, см. также Левомицетин
Синтропан 173
Синэфрин (Вазотон) 42
Скатол 435
Скопин 164, 168, 175, 176
стереоизомеры 188
троповой кислоты эфир, см. Скопол-
амин
Скополамин (Гиосцин) 164, 175 сл., 175
бикамфорат 179
бромистоводородный 175
и лидол 248
стереоструктура 187
стереохимические превращения 178
физиологическое действие 45, 179
Скополин 175, 176
Скополиновая кислота 158
Снотворные средства 55, 104, 108, 179,
366, 368
Советский хииет (Совхинет) 301
Совкаин (Перкаин) 15, 182, 193, 198, 202,
325, 338, 339 сл., 340
и новокаин 339
синтез 340
физиологическое действие 196,339,340
Сосудорасширяющие средства 61, 369
Сосудосуживающие средства 266
Спазмолитин (Тразентин) 15, 55, 175, 208,-
261
аналоги 261
Спазмолитические препараты 54, 117,171,
174, 175, 246, 249, 260
Спектр поглощения
анилина 36
антифебрина 36
ауреомицина и террамицина 553, 554,
555
ацетанилида 36
ацетилфенилгидразинов 36
а,₽-диацетилфенилгидразина 36
диоксипирамидона 35, 36
пенициллинов 499, 514
стрептидина 518
тропинов 184
фебрифугина 428
фенилгидразина 36
хлормицетнна 544
эфиров дигидродезоксикодеина 226
Спииулозин 482
Спирамин 14, 16 <
Спорозондоцидные препараты 326
Спорыньи алкалоиды, см. Эргоалкалоиды
Стереоструктура и физиологическая ак-
тивность 79, 178, 196, 309, 355, 470,
550
Стереохимия
алкалоидов спорыньи 467
биотина 79 сл.
морфиновых алкалоидов 227 сл.
е скопина 188
скополамина 178, 187
стрептамина и стрептидина 522
тропанов 173, 182 сл.
хинных алкалоидов 304 сл.
хлоромицетина 183
экгонина 180
Стимуляторы
дыхания 157, 160
роста 103, 153, 489
Стимуляторы
сердечной деятельности, см. Сердеч-
ные стимуляторы •
центральной нервной системы 11, 103,
. 108, 174, 369
Стипнои 45
Стиптицин 262, 266
Стиптол 266
Стрептамин 518, 519, 520, 521, 522
Стрептидин 517, 518 сл., 521, 527
Стрептобиозамин 517, 518, 523, 525, 526
Стрептобиозаминовая кислота 526
Стрептоза 517, 518, 524
Стрептомицин 85, 477, 479, 515 сл., 517
N-алкильные производные 529
анализ 535 сл.
антибиотическая активность 135, 136,
516
биологическое действие 529
В, см. Маннозидострептомицин
и_изоникотиноилгидразоны 135
и’фтивазид 135, 137
получение 531 сл.
строение и синтез 517 сл.
Стрептомициновая кислота 529
Стрептомочевииа 518, 520
Стрептоцид и сульфаниламидные произ-
водные азола 102
Стрихниднн 449
Стрихнин 15, 434, 446 сл., 446
азотнокислый 447
биогенез 436
курареподобиое действие 283
перманганатное окисление 453, 454
строение 447
Стрихниновая кислота 449, 453
Стрихнин-И-оксид 457
Стрихниноловая кислота 449, 453, 454
Стрихнинолоиы 453, 454, 455
Стрихниноновая кислота 453, 454
Стр их ион 457
Субтилин 487
Судорожно-конвульсивные яды 240, 446
2- (ЬИ-Сукцинил -сульфаниламиде) -тиазол,
см. Сукцинилтиазол
Сукцинилтиазол 102
Сульфадиазин 322, 365, 367
изостеры 104
Сульфадимезин 365, 367
4-Сульфаминоантипирин 31
Сульфамеразин 365, 367
Сульфаметилтиазол, см. Сульфазол
Сульфазол 102
Сульфаниламидные препараты 102 сл., 365
антибактериальное действие 490
и и-аминббензойная кислота 199
пиримидиновые 365, 367, 368
синергизм с аминоптерином 427
2-Сульфаннламидо-4-метил-тиазол, см.
Сульфазол
2-Сульфаниламидо-тиазол, см. Норсульф-
азол
2-Сульфаниламидо-тиодиазол, см. Этазол
Сульфатиазол, см. Норсульфазол
Сульфатиодиазол, см. Этазол '
Сульфидин 114, 115
изостеры 103, 104
и норсульфазол 103
Предметный указатель
587
Сульфидин
и пиримидинсодержащие сульфанил-
амиды 365
и сульфаниламидные производные азо-
ла 102
Сульфоновые препараты 104
Суприфен 42
Сурфокаин 193
Табака алкалоиды 122 сл.
Тартрилтропин 172
Таутомерия
имидазола 39
котарнина 266
пиразола 21 сл.
пиридиновых оснований 118
пиридоксина и его аналогов 148
Тебаин 209, 229, 240 сл.
гидрирование 229, 240
I и Д6-дигидродезоксикодеии 225
ж дикодид 237
и стрихнин 240
из опия 210
конденсация с акролеином 242
— с бензохиноном 242
морфольный распад 215
облагораживание 240, 242
физиологическое действие 234
Теин, см. Кофеин
Текодин (Эукодал) 234, 240, 241, 242
физиологическое действие 234
Телоидин 168, 177, 178
Теиозии 50
Теобромин 40, 363, 367, 368, 369, 379, 383
окисление 370, 371
синтез 373 сл.
физиологическое действие 369
Теобромин-натрий, двойная соль с сали-
цилатом натрия, см. Диуретин
Теофиллин (Теоцин) 40, 363, 367, 368, 369,
379, 383
окисление 370, 371
синтез 373 сл.
физиологическое действие 369
Теоцин, см. Теофиллин
Терапевтический индекс 135
Террамицин 477, 483, 542, 551 сл., 552
антибактериальное действие 553
строение 553 сл.
Тетрагидродезоксикодеин 218, 219
1,2,5,6-Тетрагидроникотиновая кислота, см.
Гувации
метиловый эфир, см. Гуваколин
Тетрагидропапаверии 258, 286
Тетрагидропираи 19
Тетрагидротиазол и пенициллин 101
Тетрагидротиофеи 19
Тетрагидрофуран 19
Тетрагидрохинолиновые жаропонижающие
средства 341
Тетразол 19
производные 101, ПО
Тетраметилксантан, см. 8-Метилкофеин
Тетраметилмочевая кислота 374
Тетраметилтионинхлорид, см. Метилено-
вая синь
6,7Д4-Тетраметокси-2-бензилизохинолии,
см. Папаверин
Тетрацетил-бис-дезоксистрептобиозамин 524
Тетрациклические антибиотики 554
Тефории 53
Тиазин 19, 357
дибензпроизводные 357
Тиазол 18
производные 101, 102, 357
Тиазэл-4,5-дикарбоновая кислота, бис-ди-
этиламид 103
Тиазрлидин и пенипиллин 101
Тиазолил-жирные кислоты 106
Тиазолил-5-карбинол 103, 133
Тиазол-5-карбоновая кислота, амнды 103
Тиамин, см. Аневрин, Витамин Bi
Тиаминбромид 397, см. также Аневрин,
Витамин В|
Тибон 105, 133, 134, 136, 516
окисление 106
Тиглинован кислота 174
Тимидин и витамин В12 95
Тимин 363
и витамин Bis 95
Тимин-дезоксирибонуклеозид, см. Нукле-
озидтимин
Тимокси- fi-диэтиламиноэтиламин 53
Тиогистидин 59
Тиодиазол 19
производные 101, 133
Тиодифениламин, см. Фенотиазин
Тиокаин 191, 192
Тиомочевина 106, 107
Тиоиии 359
Тиосемикарбазоны 133
и-ацетамидобензальдегида, см. Тибон
Тиоурацил 106, 107, 366, 368, 503
Тиоуреидная группировка 105
и физиологическая активность 107
Тиофен 19, 358
Тнохром 364, 388, 397
Тиоцианатокобаламин 93
Тирамин 42, 50, 151, 459
L(—)-Тирозин, декарбоксилирование 151
Тиротрицин 486
Тироцидин 486, 487
Тифен 15, 261
Токсичность
N-алкил-Т-феиил-т-пнперидолов
(сложных эфиров) 250
атофана 342
ауреомицина 552
грамицидина С 537
изомеров морфина и кодеина 233
местных анестетиков 196
морфиновых соединений 234
пиразолоновых препаратов 36, 37
плазмохина 332
плазмоцида 334
пуриновых производных 369
совкаина 340
стрептомицина 516
стрептомицнновых препаратов 530
стрихнина 446
тебаина 240
тетрагидрохииолинов 341
эзерина 442
эметина 269
Токсофернны 279
а-(о-Толил)-глицериновый эфир, см. Ми-
анезии
588
Предметный указатель
1-я-Толил-2,3-диметйлпирйзолон, си. То-
липирии
3-(о-Толилокси)-1,2-пропандиол, см. Ми-
анезин
Толнпирии 30
Толсерол, см. Мианезин
Тонизирующие средства 369, 446
Тонические средства 268 «
Тонокард, см. Кордиамин
Торулин 385
Тотохин 301
Тразентин, см. Спазмолитин
Трансаминазы и витамин Вв 142
Трегексафенидил, см. Артан
Треоиин 46
£>-Трео-1 - (N-нитрофенил) -2-дибромаце-
тиламино-1,3-пропандиол, см. Бромо -
мицетии
Трео-структура 309
1,3,5-Триазин 19
Триазол 19 ,
производные 101, 110
2,4,5-Триамино-6-оксипиримидин 423
Тригонеллнн 116, 129, 131
в синтезе цезола и неоцезола 141
Тридион, см. Триметин
6,7,9-Триметилизоаллоксазин, см. Люми-
флавиу
1,3,7-Триметилксантин, см. Кофеин
3,7,8-Триметилксантин 324
3,5,5-Триметилоксазолидиндион-2,4, см.
Триметин
2,4,6-Триметилпиридин (симметрический
коллидин) 120 .
Триметин (Тридион) 104, 108
Триметоксифенантрен и морфии 232
2,6,8-Триоксипурин, см. Мочевая кислота
Триокситропан, см. Валероидин и Тело-
идин
Трипафлавин, см. Флавакридин
Трипептиды 425
Триптамин, синтетические заменители 43
Триптофан 46, 435, 437
биохимическое расщепление 152
и алкалоиды группы индола и хино-
лина 435
Трнфосфо-пиридин-адении-динуклеотид,
см. Кодегидраза
Трихлорколлидин в синтезе гомомерохине-
на 315, 316
Трихлорпурин 372
Триэтиламиновая соль бензилпенициллина
493
Триэтилхолинпирогалловый триэфир, см.
Пиролаксон
Тропакокаин 166, 170, 188, 190, 196
Тропан 19, 114, 164
, и никотин 169
стереоструктура производных 182 сл.
Тропановая система, биосинтез 167
Тропановые
алкалоиды 114, 164 сл., 176 сл.
лекарственные вещества 164 сл
Тропанол-3, см. Тропин
Тропеины 166, 170 сл., 180
Тропенол 166, 168, 177
Тропенон 166, 168, 176, 177
Тропин 164, 165, 166, 168, 177, 180
и псевдотропин 183
Тропин
производные 164
физиологическая активность 188
флуореи-9-карбоновая кислота 173
эфиры, см. Тропеины
Тропинонкарбоновая кислота 181
Тропинон 164, 165, 166, 169, 180, 189
Троповая кислота 164, 165, 177
аминоалкильные эфиры 173
эфир 3-диэтиламино-2,2-диметилпро-
панола-1, фосфорнокислый, см. Син-
тропаи
эфир скопина, см. Скополамин
эфиры тропина, см. Атропин и Гиос-
циамин
Троцолоны (антибиотики) 479, 480
Труксиллнны 180
Тубарин 277
Туберкулостатическая активность анти-
биотиков и синтетических препара-
тов 136
Тубокурарин 276
Тубокурариниодид
заменители 282 сл. '
нодид, диметиловый эфир 283
строение 280 сл.
физиологическое действие 276, 277
хлорид 277, 277, 280, 282, 283
— О,О-диметиловый эфир 285
Тутокаин 192
физиологическая активность 196
Туяплицины 479, 480
Урацил 363
Уренды и противогистаминные препараты
55
Уретаны 443
анестезирующее действие 194
Уроселектан 114
Усниновая кислота 481
туберкулостатнческая активность 136
Успокаивающие средства 11, НО, 179, 238
Фактор
антиберн-бери, см. Аневрии
антиневритическнй, см. Аневрин
антипеллагрический, см Никотиновая
кислота и Никотинамид
антипернициозноанемический, см. Ви-
тамин В12
антисеборрейный, см. Биотин
антитиреоидный, см. 5-Вииил-2-тао-
оксазолидон
АР, см. Пантотеновая кислота
диэтетический, см. Рибофлавин
желудочного сока 94, 95
«животного протеина», см. Витамин
В]2
«мышиный», см. i-Инознт-фитиновая
кислота
нормальной деятельности желудочно-
кишечного тракта голубей 84
поддерживающий вес голубей 84
против поседения шерсти у крыс, см.
я-Аминобензойная кислота
противодерматитный крыс, тм. Вита-
мины группы Вв
Предметный указатель
589
фактор
противодерматитный цыплят, см. Пан-
тотеновая кислота, Витамины груп-
пы Bg
роста голубей 84
— микроорганизмов 132, 142, 199,364,
384, 400
— цыплят, см. п-Амииобензойная кис-
лота
SLR, см. Птероииовая кислота
ферментационный L. casei, см. Фер-
ментационный фактор L. casei
фильтратный печени и дрожжей, см.
I Пантотеновая кислота
Х(?) см. Биотин
W, см. Биотин
Феброфугины 323, 366, 368, 427 сл.
Фенадон (Амидон, Метадон) 12, 251 сл.
Фейа зин 19, 357
Фенамин (Бензедрин) 42, 45
Фенантреновая система в морфине 212,
214, 224
Феиарсазин 357
Фенацетин 17, 36
Фенерган 52, 358
3-Фенилазо-2,6-диаминопиридин соляно-
кислый, см. Пиридий
фенилазольные соединения 105
генилакридин 347
евилаланин 46
I в грамицидине С 537, 538
Фенилацетилтропин 172
2-Феиилбензиламииометилимадазолии, см.
| Антистии
а-Фенилвалериановая кислота, диэтил-
аминоэтиловый эфир, см. Пропи-
вай
’Ренилгидразон левулиновой кислоты, см.
Антитер мни
1-Феиил-2,4-диалкил-3-галоидметилпира-
золои-5 29
1-Фенил-2,3-диметил-4-валерамидопиразо-
лон-5, см. Неопирии
1-Феннл-2,3-диметил-4-диметиламино-
I пиразолои-5, см. Пирамидон
1-Фенил-2,3-дим етил-4-изопропилпиразо-
лон-5 29
1-Фенил-2,3-диметил-4-оксипиразолои-5
29
1 -Фенил-2,3-диметилпиразолон-5, см. Анти-
। пирнн
1-Феиил-2,3-диметнлпиразолон- (5) -4-ами-
нометилен-сернистокислый натрий,
см. Мелубрин
1-Фенил-2,3-дим етилпиразолои-(5)-4-ме-
тиламииометилен-сернистокислый
натрий, см. Анальгин
J -Феиил-2,3-дим етил-4- (2-фенил-4-хино-
лил)-амииопиразолон-5 28
4,5-о-Фенилендиамин 90
В-Фенилизопропиламин 174
^Фенил-4-карбоксихииолин, см. Атофан
фенилмеркапто-пенициллии 507
1-Фенил-3-метилпиразолон 23, 25, 26
1-Фенил-2-метил-4-этилпиразолон-5 29
1-Фенил-2-метил-3,4-циклотриметилеипи-
разолон-5 29
1-Фенил-3-метил-5-этоксипиразол 24, 25
1-Фенил-3-метокси-4-диметилпиразолои-5
29
а-Феиил-Р-оксипропионоваи кислота, см.
Троповая кислота
5-Фенилпенициллииы 506
Фенилпилокарпидин 63
2-Феиилхинолин-4-карбоиовая кислота, см.
Атофан
2-Феиилциихониновая кислота, см. Атофан
Фенилэргометрины 472
Фенилэтаиоламии 42
Феиилэтиламии, производные 42
действие и локализация 45
Феноксазин 357
Фенотиазин (Тиодифениламин) 19, 357,
358
Фенотиазиновые лекарственные вещества
357 сл.
Фенэтилмеркаптометил-пеиициллии 507
Фермент глюко-оксидаза, см. Нотатин
Ферментационный фактор L. casei 413,414,
415, 416, 425
Ферментация в производстве
пенициллина 508
стрептомицина 531
Ферменты
флавиновые 400, 409
фосфопиридоксалевые 149, сл.
Феррипирин 27
Физиологическая активность
акридиновых производных 356
амидов и аминов 55
8-аминопроизводных хинолина 326
аммониевых оснований 283
аналогов лидола 248
— еовкаина 339
изостеров 103
и геометрическая изомерия 197
и оптическая изомерия 79, 180, 197,
231, 251, 471, 550
и стереоструктура J96, 304,309,355 сл.
и строение 115, 116, 117, 206, 231,262,
320 сл., 339, 356, 442 с л., 471 с л.
и цис-транс-изомерия 197, 230,308,309
местиоанестезирующих препаратов 196
морфиновых алкалоидов 227
пиридиновых и пиперидиновых произ-
водных 115
пуриновых производных 369
тропинов 188
фенадона и его оптических изомеров
251
хинина и хинидина 309
хинолиновых производных 324, 325
7-хлор-4-аминопроиэводиых хинолина
335
эргоалкалоидов и их аналогов 471 сл.
Физовенин 438
Физостигмин, см. Эзерии
Физостигмол 439, 440
Фитин-кальциево-магниевые соли ииозито-
фосфориых кислот, см. /-Инозит-
фитиновая кислота
Фитонциды 477
Флавакридин (Трипафлавин) 347, 348 сл.
Флаваргии (Аргофлавин) 347, 350
Флавацидии 491
Флавиновые ферменты 400, 409
и витамин Bs 400
590
Предметный указатель
Флавинпентоэвд 405
Флавины 364, 409
и витамин Ва 400
Флакседил, см. Пиролаксон
Флуорен-9-карбоновая кислота
этиламииоэтиловый эфир, см. Пава-
трин
эфир тропина 173
Флюоресценция хинных алкалоидов 317
Фолиевая кислота (Витамин Вс, Птероил-
глутаминовая кислота) 83, 94, 365,
367, 413, 414 сл., 427
аналоги и антагонисты 425
группа витаминов 414 сл.
синтез 418 сл.
содержание в продуктах питания 416
строение 417
, сульфаниламидный аналог 427
Фолиновая кислота 94, 414, 426
Формиламинирование 378
3-С-Формил-5-дезоксн-£-ликсоза, см. Стре-
птоза
4-Формнл-2-метил-3-окси-5-оксиметилпи-
ридин, см.. Пиридоксаль
№°-Формил-птеройлглутаминовая кислота
425
N'-Формилптероиновая кислота, см. Ризо-
птерин
5- Фор мил-5,6,7,8-тетр агидроптероилгл у та -
миновая кислота, см. Фолиновая
4 кислота
Фосфакол (Минтакол) 14, 73
физиологическое действие 45
Фосфопиридоксалевые ферменты 149 сл.
Фталазол 102
Фталазоны 133
2-(№-Фталил-сульфаниламидо) -тиазол, см.
Фталазол *
Фтивазид 135, 136, 137, 516
Фтиокол 482
5-Фторникотиновая, кислота 432
Фумигатии 482
Фунгицидные препараты 106, 124, 551
Фурамон 73, 74
физиологическое действие 45
Фуран 19
Фурокаин 193
Хаульмугровая кислота 106
Химиотерапевтический индекс 327, 356
З-Хиназолои-4-пропаноны 428
Хинакрин, см. Акрихин
Хинамин 434,- 634
Хинет советский 301
Хинетум 301
Хинидин (Конхинин) 302, 303, 319
антималярийная активность 321
и хинин (диастереоизомерия) 308
направление вращения асимметр. ато-
мов 306
флюоресценция 317
Хииидннал 303
Хинидинсульфат 319
Хинин И, 22, 302, 303, 317 сл., 317
заменители 14, 72, 321
и акрихин 355
в дихроииы 366
и хинидин (диастереоизомерия) 308
и эпихинин 309
Хинин
курареподобное действие 282
направления вращения асимметр. ато-
мов 306
синтез 313 сл.
синтетические производные 324
соли 318
строение 304
Хининал 303
Хининовая кислота 305
синтез 310, 311, 312
Хининовая соль бензилпенициллина 493
Хининовый ( эфир угольной кислоты, ем
Аристохин
Хининон 309, 315
Хинин-основание 317
Хинные алкалоиды 114, 301, 302 сл., 433
антималярийная активность 320 сл.
индольные 303, 434
оптическая активность 306
синтез 310 сл.'
стереохимия 304 сл.
строение 304
флюоресценция 317 •
Хинный эквивалент 321, 329, 335
Хинозол 302, 337, 338
Хииоксалин 19
Хинолизидин (Норлупинан) 19
Хинолизин (Пяридоколин) 19, 268
Хинолин 19, 127, 301, 346
Хинолиновая кислота
бис-диэтиламид 103
в синтезе никотиновой кислоты 127
Хинолиновые
алкалоиды, см. Хинные алкалоиды
антималярийные препараты 325
лекарственные вещества 301 сл., 324
Хиносульфан, см. Ятрен
Хинотоксин 305, 315
в изохинотоксин 306
Хинуклидиновая структура хинных алка-
лоидов 304, 305
Хитенидин 303
Хитенин 303
7-Хлор-4-аминопроизводные хинолина, ан-
тималярийная активность 335
Хлорамфеникол, см. Хлоромицетия
Хлорантипирии 33
Хлордезоксиморфид 239
7-Хлор-4- (8 -диэтиламино-а -метилбутил-
амино)-хинолин, см. Хлорохин
7-Хлор-4-(3'-диэтиламинометил-4'-окси-
анилино) -хинолин, см. Камохия
5-Хлор-7-иод-8-оксихинолин, см. Виоформ
а-Хлоркодеин 219
Хлоркодиды 219, 231
10-Хлорметилат 3,6-диаминоакрндина, ем.
Флавакридин
Хлорметилимидазол 45
2-Хл<5рметилимидазолин 61
Хлорморфиды 219, 231, 239
Хлоромицетин, см. Левомицетин
Хлорофилл 91
Хлорохин 302, 331, 334, 335
физиологическое действие 335, 337
7-иодо-аналог 334
синтез 335, 336
структурная аналогия с хинином 322,
324
Предметный указатель
Ь11-п-Хлорфенил-М5-изопропилбигуанид, см.
Бигумаль
Хлорциклизин (Перазил) 52
Хлорэтон 195
1Н1-(0-Хлорэтил)->1-алкил-а'-нафтилметил-
! амины 54
Р-Хлорэтиламииы, физиологическое дей-
ствие 45
Холестерин, дезактивация непредельных
кислот 478
Холии 44, 45, 84
и фурамои 73
нз спорыньи 459
Холиловые
парасимпатомиметические вещества
41, 44
производные 284, 285
Холинфеноловые эфиры курареподобные
288
Холинэстераза 415, 442
Хоидокурин, см. Хондрокурин
Хонд(р)одендрии (Беберин) 279, 280
Хондрокурарин 279
Хондрокураринхлорид 279
Хонд(р)6курин 279
Хроматография 317, 512, 533, 538
Хромосмон 360
Цезол 116, 140, 141
Цертуиа 329
Цетилпиридиниумхлорид 119
Цефаэлин 269, 274, 275
Цефирол 119
Циаикобаламин (Витамин В12) 40, 83, 92,
93, 415, 489
биологическая активность 85
биосинтез 94
производные 90
строение 86
2,3-Циклогексаметилен-хинолин ПО
Циклогексилидендифенол, аитипротозой-
ное действие 106
Циклогексимид, см. Актидион
Циклопентапептидное строение
дина С 539 '
Циниамилкокаии 180
Циннамилэфедрин, оптические
197
грамици-
изомеры
Цинхамидин, см. Гидроцинхонидин
Цинхолойпон 305, 306
. синтез 313
ДДинхолойпоновая кислота 305, 306
Динхомероновая кислота 254
метилбетаин, см. Апофилленовая кис-
лота
Цинхонамин 434, 435, 437
Цинхонидии 302, 303, 317
физиологическая активность 321
Цинхоийн 302, 303, 317, 435, 437
физиологическая активность 320, 321
Цинхотин, см. Гидроцинхоиин
Цистеин, противогистамииное действие 56
Дис-транс-изомерия и физиологическая ак-
тивность 197, 230, 308, 309
хинина и хинидина 308
Днтовии 363
Дитраль 56, 57. '
Дитринин 483
Цитрофлавин 400
ЦНС стимуляторы 11, 103, 108, 174, 369
Чаншань 366
Чеснока экстракт, см. Аллицин
Четвертичные ониевые соединения,
курареподобное действие 282
Шизонтоцидные препараты 318, 326, 332,
337
Шизотропные антималярийные препараты
325
т*
Эзерамин 438
Эзередин 438
Эзеретол 439, 440, 441
Эзеретолметин 439, 440
Эзерин (Физостигмин) 11, 44, 434, 438 сл.,
438
биогенез 437
заменители 15, 442 сл.
’ и курарин 277
г салицилат 438
сернокислый 438
синтез 440
синтетический аналог 73
строение 438
физиологическое действие 45, 282, 442
Эзериновые паросимпатомиметические ве-
щества 44 1
Эзеролин 438, 439, 441, 443
Эйкупин (Изоамилгидрокупреин) 195, 303,
319, 320
Эйпаверин 258, 259
аналоги 259
Эйхинин 318
Экгонилол 186
Экгонин 164, 165, 179, 180, 190
бензоильное производное метилового
эфира, см. Кокаин
метиловый эфир 181, 190
стереоструктура 185, 186
физиологическая активность 188
Экгониновые основания 180
Экмолин 488, 489
Экспансии, см. Клавацин
Эмбихин 247, 426
Эметамин 274, 275
Эметин 11, 114, 206, 268 сл., 269, 337
аналоги 275 сл.
синтез 272 сл.
строение 269 сл.
физиологическое действие 268
Эметиновая соль бензилпенициллина
493
Энгептин-Т 106
Энниатин 136
Эпи-аллобиотин 79
Эпи-бнотин 79
Эпимеризация изоморфинана в морфинан
226
Эпинин 42
Эпи-ряд хинных алкалоидов 309
Эпихинидин 306, 309
Эпихииин 306. 310, 321
Эпроканн 197
Эргамин 50
Эргин 466
592 Предметный указатель
Эргоалкалоиды 45, 434, 458 сл.
аналоги 471 сл.
заменители 43
полипептидиая часть молекулы 467 сл.
физиологическая активность и строе-
ние 471 сл.
Эргобазин, см. Эргометрин
Эргобазинин, см. Эргометринин
Эргоэин 460, 461, 468
физиологическая активность 471
строение 470
Эргозинин 460, 461
физиологическая активность 471
строение 469, 471
Эргоклавин 461 ,
Эргокорннн, см. Эрготоксин
Эргокорнинин 460, 470
Эргокриптин 460, 468, 470
Эргокриптинин 460, 470
Эргокристин 460, 468, 470
физиологическая активность 471
Эргокристинин (Эрготинин) 460, 470
Эрголин 461
Эргометрин (Эргобазин, Эргоновин, Эрго-
трат) 434, 459, 460, 466, 467, 470
изомеры, гомологи и аналоги 472
физиологическая активность 471
Эргометринин (Эргобазинин) 460, 467,
470
Эргоновин, см. Эргометрин
Эргоподобные соединения 472
Эргостерин из спорыньи 459
Эрготамин 434, 460, 461, 468, 470
физиологическая активность 45, 471
тартрат (Гинерген) 459
Эрготаминин 434, 460, 461, 470
Эрготизм 458
Эрготин 459
Эрготинин, см. Эргокристинин
Эрготионеин 40, 58 сл., 459
Эрготионин, см. Эрготионеин
Эрготоксин (Эргокорнин) 45, 434, 460, 470,
471
этансульфонат 459
Эрготрат, см. Эргометрин
Эритрин 488
Эритро-структура 309, 310
Эритроциты, получение гистидина 47
Эстерол 106
Эстопён, см. Леоциллин
Этазол 102, 105
Этиламиновая группировка, физиологиче-
ское действие 60
2-Этил-3-амино-4-этоксиметйл-5-аминоме-
тнлпиридии 152
Этилгидрокупреиднн 303
Этилгидрокупреин (Оптохин) 303, 319
физиологическое действие 320
Этил-ди-(т-фенилпропил)-амии, см. Се-
строй
Этилендиамнн, производные 51, 52, 55
М-Этил-2-метилпирролидин, хлорэтилат
328
Этилморфнн, см. Днонин
Этилпилокарпиднн 63
Этилтиострептобиоза минид, производные
523, 525
Этилхитенндин 303
Этилхитенин 303
2-Этокси-6,9-диаминоакридин солянокислый
или молочнокислый, см. Риванол
6-Этокси-8- (3,-диэтиламино-2',2/-диметил-
’ пропил)-аминохинолин 341
Эфедрин 11, 42, 307
заменители 72
и производные имидазолина 59
и псевдоэфедрин 309, 546
пространственная конфигурация 546
физиологическое действие 45
Эукаины 117, 189, 190, 196
и кокаин 117, 195
Эукатропин, см. Эуфтальмин
Эукодал, см. Текодин
Эумидрин 172
Эуфиллин (Аминофиллин) 369, 383
Эуфтальмин (Эукатропин) 117, 172
Яваницин 136, 482
Янтарная кислота 136
дихолиновый эфир, см. Диацетилхо-
лин
Ятрен (Хиносульфан) 302, 325, 337, 338