А. Л. КОСТЮЧЕНКО П. К. ДЬЯЧЕНКО
ВНУТРИВЕННЫЙ
НАРКОЗ
И АНТИНАРКОТИКИ
л
Ljcqu ""СПП
Санкт-Петербург 1998
ПРЕДИСЛОВИЕ
В представляемой книге, обращенной в первую очередь к молодым анестезиологам, блестяще освещен весь 150-летний путь становления проблемы внутривенного наркоза. На этапе ее наиболее бурного развития и утверждения в повседневной практике отечественной анестезиологии авторы монографии принимали непосредственное участие. Это дало им право, во многих случаях на основе собственного опыта, проанализировать историю внутривенного мононаркоза и оценить его возможности на современном этапе. Одной из целей авторов было доказать читателю, что ограничиваться только последними достижениями фармакологии, работающей в направлении создания средств для внутривенного наркоза, значит существенно сужать свой профессиональный кругозор и компетентность.
Именно поэтому оправдано детальное рассмотрение особенностей внутривенной анестезии с помощью препаратов, которые либо полностью сошли со сцены и в настоящее время не производятся, либо потеряли былую популярность, хотя имеют свежую регистрацию для распространения в нашей стране. Это относится к виадрилу и альтезину, гемиверину и пропанидиду. На страницах монографии авторы стараются избежать высказывания симпатий и антипатий к самым современным средствам для внутривенного наркоза. Представлена непредвзятая характеристика каждого средства, что оставляет выбор конкретного препарата свободным от элементов внушения и объективным. Это может быть, например, отнесено и к известному «соперничеству* таких анестетиков как этомидат и пропофол в различных сферах применения тотальной внутривенной анестезии — от обеспечения хирургии «одного дня* до длительной седации.
Наряду с официальными средствами для внутривенной анестезии и анестезиологического обеспечения хирургических вмешательств в монографии представлены в историческом и практическом планах возможности так называемых внутривенных анестетиков. Вместе с этаноловым и новокаиновым вариантами такой комплиментарной анестезии детально рассмотрено и достойно оценено место всего спектра бензодиазепиновых препаратов в программах тотальной внутривенной анестезии. Особое внимание обращено на мидазолам, водорастворимый диазепин, уникальные свойства которого позволяют рассматривать его уже практически за рамками комплиментарной анестезиологии и считать во многих случаях «истинным* внутривенным наркотиком.
Не претендуя на всеохватывающий характер своих рекомендаций и практических решений, авторы постарались обратить внимание на такие важные
5
моменты общего хирургического обезболивания как анестезиологическое обеспечение экстренных хирургических вмешательств, операций на фоне эндотоксикоза и при эндокринной патологии, некоторых направлений хирургической помощи в специализированных областях хирургии, обезболивания болезненных перевязок. Все представляемые решения носят чисто практический характер и достаточно рациональны, несмотря на стремление авторов решать фундаментальные задачи на путях развития внутривенного мононаркоза. Показано, что адекватность анестезии может быть достигнута за счет соответствующей непосредственной премедикации, сочетания с другим анестетиком на этапе индукции наркоза (так называемой коиндукции), либо создания комбинации препаратов как нового средства для наркоза с необходимыми свойствами, оптимальными для данной ситуации.
Отдельная глава посвящена идее антинаркотиков, которую сформулировали в начале 80-х годов именно авторы этой книги. И хотя идея еще не нашла широкого признания и находится на пути внедрения в обыденную анестезиологическую практику, уже сейчас можно говорить о правомерности и необходимости постановки такой задачи. Может быть, как и проблема антигипок-сайтов, эта идея несет в себе черты чисто отечественного подхода к решению задач управляемости анестезией. Тем не менее, нельзя не отметить значительный прогресс за годы, прошедшие с момента постановки этой проблемы в периодической печати. Развитие науки дает возможность осознать, что сделаны определенные и значительные шаги на путях достижения антинаркотического эффекта при внутривенном наркозе. Во всяком случае, те возможности, которые предоставляет флумазенил (анексат) в управлении действием и последействием бензодиазепинов и, в частности, мидазолама, позволяют надеяться на реальность появления широкого спектра «антинаркотических» препаратов в недалеком будущем. Предложенная авторами классификация антинаркотиков определяет пути дальнейших поисков медикаментозных и немедикаментозных воздействий для ускорения разрешения посленаркозной депрессии сознания.
Если соотносить чисто медицинские, нередко практически важные, сведения, которые предоставляет эта книга, с историческим фоном развития наркоза от Пирогова до настоящих дней, то ее пользователь получит интересную информацию о пути, которым идет анестезиология. Пытливому читателю, к которому и обращаются авторы, монография еще раз убедительно докажет, что профессия анестезиолога — это уникальный синтез медицинских знаний, в котором фармакология занимает ведущее место.
Посвящение монографии академику П. А. Куприянову еще раз напоминает нам о большом вкладе этого выдающегося ученого в становлении анестезиологии как клинической специальности.
Руководитель отдела анестезиологии и реаниматологии РНХИ д. м. н. А. Н. Кондратьев
Глава 2
БОЛЬ И НОЦИЦЕПЦИЯ КАК ДЕТЕРМИНАНТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ОБЕЗБОЛИВАНИЯ
Острое повреждение и хирургическая травма, в частности, определяют появление ряда агрессивных факторов, формирующих состояние хирургического стресса и последующее развитие системной постагрессивной реакции. Среди них существенное значение имеет болевой фактор, объективные и субъективные проявления которого, по мнению Ю. П. Лиманского (1986), включают болезненный стимул, сигнализирующий о происходящем или произошедшем повреждении, личное, индивидуальное восприятие этого стимула, наконец, категорию опыта, основанного на множестве ранее возникавших болепродуцирующих событий, сопровождавшихся определенным сенсорным и эмоциональным состоянием.
Проявления боли включают такие компоненты нервно-психической деятельности как сознание, ощущения, эмоции, память, мотивации и поведенческие реакции. А потому (при сохранении пациентом сознания) боль может быть выражена субъективным состоянием, которое при полноценном психическом статусе больной может описать словами. Одновременно острая боль характеризуется объективными функциональными и гомеоретическими изменениями в организме. Для реализации болевого фактора хирургической травмы имеет значение и исходный фон, на котором она наносится пациенту, — предшествующее травматическое, термическое или химическое повреждение, островоспалительное заболевание, местная и системная (респираторная или циркуляторная) гипоксия, метаболический ацидоз и т. д.
Наконец, характеристики боли и реакции на боль определяются состоянием ноцицептивной системы, которая в ответ на так называемую ноцицепцию (повреждающие и разрушающие факторы хирургического вмешательства) может включать адаптационно-компенсаторные реакции, которые при их достаточности направлены на интенсификацию энергообеспечения организма и устранение структурных повреждений через механизмы репаративной регенерации. В общем виде этот ответ представлен на схеме 1,
Многокомпонентные реакции, запускаемые рецепцией боли, развиваются по нескольким программам, в зависимости от параметров ноцицептивной информации и механизмов ее периферического кодирования. По мнению Ю. П. Лиманского (1986), эти программы могут быть сведены к следующим:
33
Схема 1. Ноцицептивная функциональная система (по Л В Усенко, Г А. Шифрину, 1993).
—	боль, как ощущение, выполняет роль сигнала, предупреждая об угрозе повреждения или уже о возникшем повреждении;
—	боль, как эмоциональный ответ, формирует общую аффективную реакцию на повреждение (атаку, избегание и т. п.);
—	боль, как мотивационное состояние субъекта, определяет формирование поведения, направленного в окончательном результате на репаративное замещение повреждения.
На настоящем этапе развития концепции ноцицептивной системы право на существование имеют три гипотезы, объясняющие механизм периферического кодирования повреждающих воздействий.
Гипотеза специфичности постулирует существование специфических рецепторов — ноцицепторов, отвечающих только на интенсивные стимулы.
Гипотеза интенсивности раздражения обоснованно предполагает, что любые рецепторы способны генерировать болевые импульсы при чрезмерном раздражении.
Наконец, гипотеза распределения основана на фактах интегрального кодирования биологического значения сигнала повреждения, что определяет порядок следования импульсов от периферии в ЦНС при воздействии ноцицептивных стимулов.
34
В последнее время все исследователи проблемы больше склоняются к тому, что ноцицепторы (болевые рецепторы) — это прежде всего свободные нервные окончания с высоким порогом. Ими богаты кожа, роговица, зубы и десневые лунки, слизистые и серозные оболочки, особенно париетальные плевра и брюшина, надкостница и стенки кровеносных сосудов. Они обнаружены во многих внутренних органах. Считают, что соматическая боль определяется раздражением механоноцицепторов (избыточное механическое воздействие, разрез) или термоноцицепторов, которые возбуждаются при местном повышении температуры тканей (более 50°С) или ее снижении (ниже 15°C). Хемоноци-цепторы отвечают на воздействие биологически активных веществ, которые выделяются при ишемии тканей с развитием энергодефицита (спазм и эмболия кровеносных сосудов, спазм или судорожное сокращение гладкомышечных образований внутренних органов, либо растяжение полых органов, острое активное воспаление в органах и тканях).
Приходится согласиться с тем, что особенностью многих свободных без-миелиновых окончаний является их высокая хемочувствительность. Отсюда так называемый болевой рецептор по своей природе в основном хемоцептивен, ибо любое ноцицептивное воздействие с повреждением тканей сопровождается высвобождением различных алгогенных веществ. Эндогенно образующиеся ал-гогенные вещества играют существенную роль в генерации мышечной и висцеральной боли. Эти вещества способны активировать полимодальные ноцицепторы и в субноцицептивных концентрациях [Михайлович В. А., Игнатов Ю. Д., 1990]. Различают три группы таких биологически активных веществ:
—	тканевые (гистамин, серотонин, ацетилхолин, некоторые простагландины, ионы водорода и калия);
—	преимущественно плазменные (брадикинин, каллидин);
—	выделяющиеся самими нервными окончаниями (вещество Р).
Связь вещества Р с проведением болевой чувствительности подтверждается его выявлением в безмиэлиновых чувствительных нервных волокнах и в спинном мозге [Климов П. К., 1983]. Кроме того, как алгогены рассматривают не до конца идентифицированные продукты разрушения таней, образующиеся при грубых повреждающих воздействиях, остром или затяжном воспалении, локальной гипоксии [Cervero Е., 1985].
Полагают, что тканевые и некоторые плазменные алгогены активируют непосредственно концевые нервные разветвления и формируют импульсную активность в высокопороговых кожных, висцеральных и мышечных афферентных нервных окончаниях. Простагландины сами не вызывают болевой им-пульсации, но усиливают эффект ноцицептивного хемовоздействия. Наконец, вещество Р выделяется из нервных окончаний и взаимодействуя с рецепторами, локализованными на мембране этих окончаний, деполяризует ее, генерируют ноцицептивный поток. Одновременно вещество Р действует и как синаптический медиатор в нейронах заднего рога спинного мозга [Wheme Р. et aL, 1984]. Различные комбинации алгогенных субстанций обуславливают различия в картине боли в зависимости от травмирующего агента и выраженности местного энергодефицита. Большинство этих субстанций вазоактивны, вследствие чего ноцицептивное возбуждение распространяется одновременно и на сосудистую сеть, форхмируя гистаминэргические и адренэргические сосудистые реакции [Усенко Л. В., Шифрин Г. А., 1993].
35
В последнее время полагают, что под термином ноцицептор следует понимать не только сам рецепторный аппарат, вступающий в действие в зоне повреждения, но и связанные с ним афферентные нервные волокна. Это дало право некоторым авторам использовать новый термин — сенсорная болевая единица (СБЕ). Данным термином стали обозначать не только единицы, отвечающие на повреждающее воздействие, но и те образования, ответ которых прогрессивно возрастает при повышении силы стимула от субноцицептивного до несомненно ноцицептивного уровня. СБЕ имеет два возбудимых участка: само нервное окончание, которое активируется еще субноцицептивными воздействими, и претермин ал ьная часть аксона, которая возбуждается только повреждающими стимулами. Кроме того, боль (особенно висцеральная) может возникать вследствие изменения частоты и синхронности разрядов под действием ноцицептивных стимулов в тех же афферентных волокнах, которые обычно отвечают асинхронной низкочастотной импульсацией на повреждающие воздействия. В таких случаях эти волокна могут сами выполнять роль болевых рецепторов [Хаютин В. М., 1980].
Среди афферентных волокон, имеющих отношение к ноцицепции, наибольшее значение имеют толстые ацетилхолинэргические миэлиновые волокна А-/?-волокна, которые проводят импульсы раздражения от рецепторов, реагирующих на давление и прикосновение (скорость проведения 30-70 м/с), тонкие миеэлиновые A-d-волокна, проводящие импульсы имеющие отношения не только к болевой, но и к температурной чувствительности (скорость проведения 12—30 м/с), и безмиелиновые афферентные С-волокна, которые проводят импульсы со скоростью 0,25 — 1,0 м/с. А-£-волокна в большей части являются гистаминэргическими, и их разрушение ассоциируется с острой, коротко латентной, четко локализованной, так называемой фазной болью. Хотя именно А-Й-волокна участвуют в проведении основной части ноцицептивной информации, на субпороговом уровне раздражения существенно возрастают дискри-минатные возможности афферентных С-волокон.
Раздражение афферентных С-волокон, составляющих основную массу нервных волокон, входящих в чувствительные задние корешки спинного мозга, ассоциируется с глубокой, диффузной, жгучей как острой, так и хронической болью. В соответствии с химизмом передачи раздражения афферентные С-волокна подразделяют на пептидэргические (содержат вещество Р, соматостатин) и энзимэргические (содержащие кислую фосфатазу). По афферентным Р-эр-гическим волокнам передается полимодальная ноцицептивная информация. Вещество Р, наряду с активным участием в передаче болевой импульсации, является сильным вазоактивным фактором — основным медиатором нервноактивированной вазодилятации. Напротив, соматостатинсодержащие афферентные С-волокна, подавляя продукцию вещества Р, проявляют конкурентное влияние по отношению к его вазоактивному эффекту, оказывая веноспастическое действие. Благодаря этим местным механизмам предупреждается или уменьшается местный энергодефицит, связанный с ноцицепцией.
Кроме афферентных соматических волокон, к группе С-волокон относят афферентные постганглионарные симпатические волокна, благодаря чему осуществляется афферентная передача ноцицептивного возбуждения от внутренних органов, в том числе и путем аксонального обратного транспорта. Основным 36
типом ответа на активацию афферентных С-волокон является вторичная, плохо локализованная, длиннолатентяая, тягостная, тулая боль. За счет этого при резких болевых раздражениях кожи может ощущаться двойная боль. Вначале возникает первичная (эпикритическая), а затем через промежуток времени появляется вторичная или протопатическая, жгучая и диффузная боль. Для полного завершения формирования потока ноцицептивной информации необходимо образование функционального канала болевой реакции. Это осуществляется вычленением канала этой реакции от других возможных путей поступления афферентной информации и ограждением его от влияния других, не участвующих в болевой реакции структур ЦНС, за счет сопряженного торможения антагонистических структур. Такое вычленение обеспечивается на уровне нескольких структурноочерченных этапов.
ФОРМИРОВАНИЕ И РЕГУЛЯЦИЯ ПОТОКА НОЦИЦЕПЦИИ.
Первым интегративным образованием, регулирующим поток ноцицептивной импульсации. является нейрональная система задних рогов спинного мозга. Она содержит специфические ноцицептивные и механорецепторные нейроны, а также так называемые модуляторные нейроны, которые образуют первую передаточную или релейную станцию передачи ноцицептивной информации. Структура задних рогов спинного мозга сложна: в ней выделяют шесть слоев или пластин.
Первую пластину заднего рога спинного мозга составляют нейроны, на которых оканчиваются А- и С-волокна, а синаптическим трансмиттером (передатчиком) является вещество Е. Скопления нейронов второй и третьей пластины образуют так называемую желатинозную субстанцию, которая включает массу нейронов, идущих в головной мозг аксонов, и оказывает модулирующее действие на передаче ноцицептивной информации с периферических волокон на спинномозговые нейроны. Нейроны четвертой пластины реагируют на раздражение толстых А-/3-волокон. Нейроны пятой пластины получают множество импульсов по ноцицептивным волокнам, имеют связи с нейронами четвертой пластины и обширные проекции в головной мозг. Благодаря конвергенции соматических и висцеральных нервных волокон, нейроны пятой пластины ответственны за развитие феномена так называемой «отраженной» боли. Нейроны шестой пластины реагируют на наиболее грубые повреждающие стимулы.
Нервное образование, включающее последние три пластины заднего рога спинного мозга, получило название собственного ядра заднего рога спинного мозга. Дендриты его крупных нейронов проникают в желатинозную субстанцию, а аксоны формируют спиноталамический путь поступления ноцицептивной информации. Большинство передаточных нейронов, расположенных в пятой и шестой пластинах заднего рога, являются мультирецепторными. Они реагируют на пороговые и непороговые стимулы и с их помощью происходит конвергенция информации, поступающей по А-волокнам от низкопороговых механочувст-вительных рецепторов и по ноцицептивным С-волокнам. Именно аксоны этих 37
Рис. 7* Принципиальная схема контроля афферентного входа (по It Melzack, Р Wall, 1965)
1 — толстые миелиновые волокна. 2 — тонкие безмиелиновые волокна; SG — желатинозная субстанция; Т — нейроны первого центрального переключения; ( + ) — возбуждающее действие, поступающее в нервную систему через афферентный вход; (-) — тормозное действие.
мультирецепторных нейронов составляют большую часть спиноталамического пути, определяя сенсорно-дискриминантные стороны боли. Нейроны четвертой и пятой пластин задних рогов по спиноталамическому пути посылают свои аксоны в вентробазальный отдел таламуса, нейроны шестой пластины — в медиальный и задний отделы таламуса. Кроме того, нейроны, входящие в состав первой пластины задних рогов и первого слоя каудального ядра тригеминального комплекса, проецируются в заднем таламусе каудальнее вентро-базального ядра.
Формирование ноцицептивного потока на сегментарном уровне может быть объяснено на основании воротной теории R. Melzack и Р. Wall (1965) именно за счет взаимодействия быстропроводящей миэлиновой и медленнопроводящей безмиэлиновой систем на первых мультирецепторных нейронах, составляющих релейную станцию спинного мозга. При неповреждающих раздражениях афферентная импульсация, поступающая по миэлиновым волокнам, активирует мультирецепторные нейроны и одновременно возбуждает передаточные нейроны желатинозной субстанции спинного мозга. Последние деполяризируют миэ-линовые афференты и тем самым уже на пресинаптическом уровне ограничивают активирующее влияние на нейроны релейной станции (рис. 7).
По-другому происходит ответ на раздражение СБЕ. При повреждающем воздействии активируются ноцицептивно детерминированные афферентные волокна и нейроны. Они оказывают тормозное влияние на передаточные нейроны, в результате чего открывается афферентный вход и нарастает активность синаптического воздействия на релейные нейроны. При достижении критического уровня, определяемого временной и пространственной суммацией ноцицептивных и неноцицептивных сигналов, формируют восходящий поток импульсов, который направляется в вышерасположенные структуры головного мозга.
Следующей составляющей схемы воротного контроля являются механизмы центральной ноцицептивной модуляции за счет нисходящей антиноцицептив-ной сенсорной передачи. Она основывается на том, что задние рога спинного мозга, ядра задних столбов и вентробазальный таламус управляются импуль-
38
сацией от высших нервных центров [Шухов В. С., 1990]. Отличия в модулирующей активности этих центров могут оказаться причиной различий в толерантности к боли в связи с таким торможением ноцицептивной передачи на сегментарном уровне. Активизация воспринимающих и регулирующих механизмов, ответственных за оценку биологической значимости наносимого повреждения, аффективную окраску ощущений, моторно-мотивационный ответ и нисходящую нейроэндокринную регуляцию приспособительных реакций, реализуется через головной мозг. Тем не менее, именно глубина патологических изменений на уровне СБЕ и степень модуляционной активности на уровне соответствующего сегмента спинного мозга определяют пластичность второго контроля ноцицептивных процессов.
Передача ноцицептивной информации на супрасегментарном уровне осуществляется по нескольким восходящим путям, которые образованы аксонами специфических ноцицепторов и мультирецепторных нейронов. Среди соматосенсорных путей афферентной прорекции головного мозга, участвующих прямо или косвенно в формировании болевого ощущения, особо выделяют две основные системы — лемнисковую и экстралемнисковую. Лемнисковый путь начинается в заднем столбе спинного мозга. Одной из его важнейших частей является лемниск (петля), идущий от продолговатого мозга в таламус, а затем к областям Si и Sz коры больших полушарий головного мозга (рис. 8).
По лемнисковому пути осуществляется проведение тактильной чувствительности. Высокая скорость их проведения позволяет оценивать и локализовать сенсорный вход до начала активации системы действия, что оказывает существенное влияние на модуляцию ноцицепции. Экстралемнисковые восходящие проекции составляют спиноретикулярный, спиноцервикальный, спиномезенце-фалический пути и система проприоспинальных волокон. Большинство аксонов нейронов этих путей заканчивается в латеральных и гигантоклеточных ядрах ретикулярной формации среднего мозга, центральном сером веществе, латеральных отделах околоводопроводного пространства, а также в медиальных ядрах таламуса. Экстралемнисковая система обладает низкой скоростью проведения из-за большого числа синаптических переключений, слабо выраженной соматотопической и модальной организацией. Особенностью экстралемнис-ковой системы является диффузность коркового представительства и связь с лимбической системой, с гипоталамусом и диэнцефальными структурами, чем обеспечиваются мотивационно-аффективные проявления при болевом воздействии. Вместе с лемнисковой системой данные структуры следует рассматривать как части единого механизма, ответственного за восприятие ноцицептивного воздействия на организм и выработку наиболее оптимального для него приспособительного результата.
Окончательно супрасегментарной зоной восприятия потока ноцицептивной информации и ее переработки является ретикулярная формация среднего мозга. Здесь оканчиваются экстралемнисковые пути и начинается проприоретикуляр-ная система с проекциями к вентробазальным и интраламинарным ядрам таламуса и далее в сенсорную кору. Ретикулярная формация и центральное серое вещество среднего мозга имеют не только многочисленные афферентные входы, которые взаимодействуют со структурами сенсомоторной, эмоционально-поведенческой и вегетативной интеграции поступающей информации. Так, через связи ретикулярной формации с гипоталамусом, базальными ядрами
39
быть связано с сопутствующим снижением системного сосудистого сопротивления. В ходе офтальмохирургической операции на фоне применения пропофола ВГД остается устойчиво сниженным.
В целом, по сердечно-сосудистым эффектам и клинике анестезии пропофол напоминает фторотан, но у пропофола меньше время пробуждения. Пробуждение быстрое и выход из анестезии и седации короткий: после болюсной индукции (2—2,5 мг/кг МТ) и поддерживающей инфузии (100— 200 мкг/ кг. мин) для анестезии на протяжении 2 ч большинство пациентов обычно пробуждаются, отвечают на словесные команды и становятся ориентированными в пределах 8 мин. Время посленаркозной депрессии сознания составляет 10 ± 2 мин, тогда как у тиопентала оно достигает 22 ± 3,5 мин. При сочетании анестетика с бензодиазепинами или опиоидами они могут замедлять пробуждение и усиливать седативные и респираторные эффекты пропофола.
Действие пропофола на тканевой обмен и внутреннюю среду реализуется через нарушения жизненно важных функций, возникающих под его влиянием. Показано, что диприван не подавляет ответа надпочечников на увеличение выброса АКТГ. В отличие от этомидата, он не угнетает функции коры надпочечников в условиях хирургического стресса, но предотвращает центральную нейрогуморальную реакцию: нет прироста плазменного уровня гормона роста, характерного для других, как «старых», так и популярных ныне внутривенных анестетиков (тиопентала, мидозолама). Не отмечается увеличения концентрации глюкозы крови. Исследования, проведенные у чувствительных пациентов, не выявили способности анестетика индуцировать развитие злокачественной гипертермии.
В то же время, учитывая характер растворителя, на фоне длительной (более 1 недели) инфузии дипривана для седации возможно повышение концентрации липидов крови (холестерина, триглицеридов). При более коротком интервале применения, у пациентов без исходных расстройств липидного обмена, изменения этого показателя внутренней среды незначительны [Гельфанд Б. Р. и др., 1995; Gottardis М. et al., 1989]. Стабильность уровня липидов плазмы сохраняется в тех случаях, когда темп длительного введения дипривана не превышает 4,2 мг/кг МТ больного в час [Boyle W. A. et al., 1991]. Следует принимать во внимание только больных с исходными значительными дислипидемиями или тех, у кого триглицеридемия становится потенциальной проблемой (например, панкреатит) или применяется парентеральное питание с использованием жировых эмульсий.
Индивидуализация дозы и техники. У большинства взрослых больных моложе 55 лет без значительно выраженных сопутствующих заболеваний необходимо использовать для индукции разовое введение пропофола в дозе 2— 2,5 мг/кг МТ. По ходу индукции пропофол следует титровать (приблизительно 40 мг — 4 мл каждые 10 с), наблюдая за состоянием больного и клиническими признаками, указывающими на начало засыпания. У пожилых больных, ослабленных и истощенных, а также у пациентов, которые могут быть отнесены к III и IV классу анестезиологического риска, титрационная доза анестетика должна составлять 20 мг каждые 10 с. Быстрое болюсное введение анестетика использоваться не должно. У пациентов с хроническим алкоголизмом отме-
129
чается устойчивость к действию стандартных индукционных доз пропофола: засыпание может не наблюдаться при введении 4 мг/кг МТ.
Поддержание наркоза может выполняться в двух вариантах: в виде постоянной инфузии с постепенным уменьшением дозы по ходу анестезии или повторного фракционного введения. Для инфузионного введения желательно использовать инфузоры (ВЕДА-1, Линеомат). В течение первых 15—20 мин скорость инфузии должна составлять 100—200 мкг/(кг. мин), на протяжении следующего получаса — 75—100 мкг/(кг. мин) с последующим уменьшением скорости введения анестетика от 25 до 50 мкг/(кг. мин). Наиболее проста схема F. Roberts, позволяющая в течение 2 мин достичь заданной концентрации пропофола в 3,0—3,6 мг/л крови: 20 с — 1 мг/кг, в следующие 10 мин — 10 мг/кг, следующие 10 мин — 8 мг/кг и, наконец, на всю остальную часть 1,5—2-часовой операции — 6 мг/кг. Функциональные расстройства при такой схеме введения анестезии во время индукции в наркоз меньше, гемодинамические реакции на интубацию трахеи и операцию были незначительными. Как вариант методика фракционного введения пропофола для поддержания анестезии по 2,5—5 мл препарата каждые 10—15 мин.
Сочетание дипривана в таких вариантах с коротко действующими опиоидами позволит обеспечить практически адекватную анестезию при операциях средней травматичности. Характерно, что частота послеоперационной тошноты и рвоты в таких случаях существенно ниже, чем после анестезии с применением любого другого гипнотика [Doze V. A. et al., 1986; McCallum J. et al., 1988]. Более того, имеются предложения использовать пропофол в субгипнотических дозах как противорвотное средство при возникновении посленаркозной рвоты после других видов наркоза [Borgeat A. et al., 1992].
Показания. Диприван может использоваться как внутривенный анестетик для введения в наркоз и (или) для поддержания анестезии, как компонент сбалансированной анестезии у госпитальных и амбулаторных пациентов. Объем операций может быть самым различным: от микрохирургических операций на гортани, до обширных внутрибрюшных вмешательств [Малышев В. Д. и др., 1994] и операций на сердце (в сочетании с опиоидами) в самом широком диапазоне [Козлов И. А., Маркин С. М., 1995]. Установлены преимущества использования дипривана для выключения сознания при санирующих операциях у больных с активным инфекционным эндокардитом [Павлович Г. В. и др., 1996]. При окончании многочасовой кардиохирургической операции пробуждение больного наступало через 10—15 мин после прекращения инфузии дипривана со средней скоростью 4,6 мг/(кг.ч), что позволяло оценить неврологический статус такого пациента. Представлены убедительные данные об использовании дипривана для профилактики ишемического повреждения головного мозга в ходе общей анестезии при хирургических вмешательствах по поводу аневризматической болезни мозга [Полушин Ю. С. и др., 1997].
Некоторые отечественные исследователи особо высказываются в пользу выбора дипривана при эндоскопических вмешательствах на трахео-бронхиаль-ном дереве [Бунятян А. А. и др., 1994] и лапароскопических операциях (холецистэктомиях) [Лихванцев В. В. и др., 1995]. Применение дипривана в качестве основного компонента анестезии при лапароскопических операциях позволяет уменьшить степень неизбежной при этом симпатикотонии и арте-130
риальной гипертензии [Жданов Г. Г. и др., 1996]. В то же время следует избегать комбинации пропофола с сильными ингаляционными анестетиками (фторотан, энфлуран, изофлуран), которые могут повысить седативные и кардио-респираторные эффекты пропофола. Напротив, пропофол может быть гип-нотиком выбора у больных с острой перемежающейся порфирией [Mitterschiffthaler G. et al., 1989].
В форме длительной внутривенной инфузии диприван может использоваться в качестве препарата выбора для так называемой мониторной седации, которая оптимизирует проведение местной или регионарной анестезии (проводниковой, эпидуральной, спинальной). Дозы анестетика составляют приблизительно 25% от тех, которые используют для общей анестезии. В дозе 20—80 мг/ч диприван может использоваться для обеспечения длительной седации (более недели) при лечении больных с генерализованным столбняком. Даже те пациенты, которые получают инфузию дипривана для седации более недели, могут быть отлучены от аппарата ИВЛ и экстубированы через 60 мин после прекращения инфузии [Carasco R. М. et al., 1993].
Тем не менее, в качестве средства выбора для общей анестезии и мониторной седации диприван должен применяться только лицами, имеющими опыт проведения такой анестезии и не участвующими в хирургическом вмешательстве или диагностической процедуре. Необходимо интенсивное наблюдение (лучше с применением пульсоксиметра), и у анестезиолога должны быть все возможности для поддержания проходимости дыхательных путей, контролируемой искусственной вентиляции с применением обогащения дыхательной смеси О2.
Недостатки пропофола. Миоклонии по ходу операции, редко судороги и опистотонус могут наблюдаться при использовании и данного анестетика, однако для купирования они редко требуют применения специальных мер. При использовании пропофола для анестезии у пациентов, страдающих эпилепсией, имеется риск развития приступа судорог или опистотонуса [Witterstein V., Lyle DJR, 1989], поэтому его в отличие от метогекситала не рекомендуют применять во время электрошоковой терапии. Несмотря на это, диприван иногда применялся для купирования эпилептического статуса [Dwyer R. et al., 1988; Rampton AJ et al., 1989; Simpson KH et al., 1988].
Достаточно часто возникает преходящая болезненность в месте введения дипривана во время болюсной инъекции, которая может быть уменьшена предварительным введением небольшой дозы лидокаина (100—200 мг либо перед введением препарата, либо в смеси с ним) и использованием для инъекции крупной вены в локтевом сгибе или венозного катетера. Последствия такой реакции (флебиты и тромбозы) редки (не более 1%). Случайное попадание препарата в паравенозные ткани и окружающую вену подкожную клетчатку вызывает их небольшое повреждение.
Противопоказания. Учитывая гемодинамические эффекты пропофола, его следует с осторожностью использовать у пациентов с гиповолемией различного происхождения или при неполностью компенсированном дефиците эффективного объема циркулирующей крови или плазмы (дегидратация).
Диприван следует осторожно применять у пожилых пациентов с коронарным и церебральным атеросклерозом, у которых выявляется существенное снижение
131
показателей кровообращения (систолического и диастолического АД, сердечного выброса), а потому не компенсируются снижением потребления Ch, которое обеспечивается этим анестетиком. Его не рекомендуется использовать у пациентов с повышенным внутричерепным давлением или нарушенным мозговым кровообращением в связи с тем, что он может вызвать снижение среднего системного АД и в связи с этим — мозгового перфузионного давления.
Относительным противопоказанием к применению дипривана следует считать ранний детский возраст (до 3-х лет). Однако в последнее время пропофол получает все большее распространение для обезболивания у детей более старших возрастов [Воскерчян А. Э., 1996]. Дозы пропофола, применяемые в детском возрасте для индукции в анестезию, выше, чем у взрослых. Рекомендуется медленное введение до появления клиники наступления сна. Существует форма, отражающая линейную связь между возрастом ребенка и индукционной дозой пропофола:
Доза (в мг/кг МТ) = 5,2 — 0,152 Возраст (годы).
Не рекомендуется использовать этот анестетик в акушерстве, включая анестезию для выполнения кесарева сечения, потому что нет достаточных данных о действии пропофола на плод, хотя имеются и публикации об успешном использовании дипривана при оперативном родоразрешении. При этом отмечают отсутствие выраженного угнетающего действия препарата на жизненно важные функции новорожденного. Также не следует использовать этот анестетик у кормящих матерей: нет данных о характере его экскреции с грудным молоком. Диприван в дозе 2,5 мг/кг МТ может быть средством выбора при обеспечении безопасности операции прерывания беременности: привлекает быстрота пробуждения и редкость тошноты и рвоты.
Глава 4
НЕТРАДИЦИОННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОЙ АНЕСТЕЗИИ (условные внутривенные наркотики)
К условным внутривенным наркотикам отнесены лекарственные средства, которые не получили широкого признания как препараты выбора для неингаляционного наркоза. Тем не менее, знание возможностей этих средств позволяет опытному анестезиологу решиться на их применение в тех случаях, когда другие наркотики недоступны, а общее обезболивание в конкретной ситуации не только показано, но и необходимо. Из давно предложенных средств следует отметить сернокислую магнезию, этанол (этиловый алкоголь), новокаин.
Случайное открытие Е. Meltzer (1905) наркотического и анальгезирующего действия солей магния было в последующем дополнено сведениями о своеобразном антиаллергическом, противоотечном, детоксикационном и других свойствах этих соединений. Хотя в настоящее время сернокислая магнезия как наиболее доступная клинически соль магния не может использоваться для целей общей анестезии [Somjen G. et al., 1966], специалисты знают, что в зависимости от дозы, введенной внутривенно, можно наблюдать ее седативный, снотворный или даже наркотический эффект. Применяемая обычно болюсная доза этого вещества у взрослых (2,5—5 г) оказывает отчетливое угнетение мозговой активности. Сернокислая магнезия с успехом может использоваться как вариант прекураризации при применении деполяризующих миорелаксантов. Однако опасность угнетающего действия на нервно-мышечную передачу, понижение возбудимости дыхательного центра, снижение системного артериального давления на введение больших доз магнезии исключает применение этого вещества как мононаркотика, и интерес к нему возобновился только в последнее время.
Выявлен антиноцицептивный эффект блокаторов кальциевых каналов [Miranda Н. F. et al., 1992], а соли магния можно рассматривать как физиологический блокатор кальциевых каналов [Iseri L. Т., French J. Н., 1984]. Появились рекомендации использовать дробное введение инфузором сернокислой магнезии по 0,5 г/ч для достижения полноценного болеутоления в
133
ближайшем послеоперационном периоде [Tramer М. R. et al., 1996] малыми дозами опиатов. Тем не менее, перспективнее в качестве нетрадиционного внутривенного наркотика использование этилового алкоголя.
ЭТАНОЛ
Этиловый алкоголь (винный спирт, этанол) является одним из наиболее «старых» неингаляционных анестетиков. Представляет собой бесцветную, прозрачную, летучую жидкость нейтральной реакции с характерным острым запахом, легко воспламеняющуюся и горящую некоптящим малосветящим пламенем. Относительная молекулярная масса — 50 Д, относительная плотность 96° этанола 0,816—0,817, температура кипения — 78°С. Этанол легко смешивается с водой и органическими растворителями во всех отношениях, и сам является хорошим растворителем жиров.
В организме человека этиловый алкоголь содержится в небольших количествах, хотя источник его образования неизвестен. Содержание этанола может увеличиваться от разных причин, особенно при гипоксии и эндогенной интоксикации различного происхождения. Нормальный уровень — до 0,030 г этанола/л крови. Наркоз наступает при концентрации — 1,2 ± 0,018 г/л. Оптимально для проведения анестезии используют капельное внутривенное вливание 20% раствора этилового алкоголя в рингеровском растворе. Расход спирта на 2—3-часовую операцию составляет 2—3 г/кг МТ, при использовании миорелаксации и управляемой ИВЛ менее 2 г/кг.
Распределение и биотрансформация в организме. Физические особенности этанола определяют его повсеместное распределение во всех средах организма, однако его определенная липотропность и способность проникать через ГЭБ обеспечила некоторую предпочтительность накопления в богатой липидами мозговой ткани. Правда, после введения в кровоток этанол вначале накапливается в мышечной ткани и печени, но затем его концентрация становится выше в ЦНС. Поэтому при прекращении поступления этанола в кровь о насыщении им организма возможно судить по концентрации в спинномозговой жидкости и в моче. Этанол легко проникает через плацентарный барьер; даже при малых дозах и низких концентрациях в крови он обнаруживается в пуповинной крови новорожденного при введении всего за 1—2 мин до родов.
Самым большим количество фиксированного тканями алкоголя оказалось в печени, а затем в селезенке, почках, легких, мозге, стенке пищеварительного тракта. Мышцы и кожа фиксируют этанола очень мало. После наступления равновесного состояния содержание этанола наиболее высоко в мозжечке, затем в слое пирамидных клеток зрительной области коры головного мозга, ретикулярной формации, наименьшее — в лобных долях головного мозга. Причем значение для накопления в том или ином отделе мозга имеет не только содержание клеток (resp. соотношение белого и серого вещества), но и разница в кровоснабжении. Сам по себе этанол является «разрыхлителем клеточных мембран», ускоряет проникновение ряда веществ, особенно коллоидов, через 134
ГЭБ, оказывает влияние на регионарный кровоток в мозге с возрастанием его преимущественно в подкорковых образованиях.
Процесс элиминации этанола своеобразен: только 6—10% поступившего в кровоток количества выводится через почки и легкие, весь остальной спирт биотрансформируется в организме, главным образом в печени. Биотрансформация (окисление) этанола происходит с постоянной скоростью: за 1 ч окисляется примерно 1 г этанола /10 кг МТ взрослого мужчины. У женщин темп биотрансформации меньше и составляет примерно 0,85 г/10 кг МТ в 1 ч. При травмах мозга скорость окисления этилового алкоголя замедляется. После алкогольного наркоза средней продолжительности этанол исчезает из крови к 4—5 ч, однако следы его сохраняются в течение 2-х недель.
Окисление этанола — двухэтапный процесс: на первой стадии этанол окисляется до ацетальальдегида (ААд), причем существуют три пути прохождения первой стадии. Главный из них обеспечивается цитоплазматической системой: образование ААд катализируется алкогольдегидрогеназой. На этом пути окисление этанола идет с образованием не только ААд, но и иона Н+ и НАД—Н+, который может стать источником АТФ. Активность алкогольдегидрогеназы индивидуальна, генетически детерминирована и не может быть индуцирована: она остается постоянной, несмотря на многократные приемы алкоголя. Другой путь происходит в периоксиомах с помощью каталазы в присутствии и при участии перекиси водорода и приводит к образованию ААда и двух молекул воды. Третий путь определяется окислением этанола микросомальной системой и идет в структурах эндоплазматического ретикулюма при участии НАДФ—Н+ и иона Н+ с образованием ААд, ионизированного НАДФ и двух молекул воды. Скорость течения последних двух реакций может «настраиваться» и изменять свою активность в сторону повышения при повторных поступлениях алкоголя.
Вторая стадия биотрансформации этанола в организме состоит в окислении ААда до ацетата и ацетат-КоА во всех тканях организма под влиянием альдегиддегидрогеназ, из которых основная роль принадлежит митохондриальному ферменту. Эти продукты биотрансформации включаются в энергетический обмен организма либо становятся исходным субстратом для синтеза жирных кислот. Вторая стадия протекает очень быстро, а потому соотношение концентрации ААд и этанола в крови составляет 1:2000—1:3000. Блокада альдегиддегидрогеназы (метронидазолом) замедляет окисление и увеличивает концентрацию ААд в крови и клетках, токсическое действие которого на организм в 30 раз выше, чем этанола.
Действие на нервные центры, синаптические структуры и нервные проводники. Этанол относится к наркотическим средствам жирного ряда, по химическим свойствам приближается к диэтиловому эфиру, отличаясь от него тем, что терапевтический индекс у алкоголя несколько шире, а элиминация наркотика из организма происходит медленнее. Глубина алкогольного наркоза определяется одномоментно введенным количеством абсолютного алкоголя (1 г/кг считается предельным), психофизиологическим состоянием человека перед наркозом, индивидуальной переносимостью этанола, как генетически детерминированной, так и приобретенной. Женщины более толерантны к алкогольному наркозу, чем мужчины.
Как всякий наркотик жирного ряда, этанол воздействует на синаптическую передачу с одного нейрона на другой. Центральное действие этанола на нервные
135
структуры и снижение при этом активности холинэргических путей ретикулярной формации головного мозга сочетается с уменьшением выхода ацетилхолина, ингибированием ацетилхолиновых синапсов на пре- и постсинаптическом уровнях. Прямое тормозное влияние этанола на образования ЦНС, содержащие адренэргические структуры, вначале усиливает выделение норадреналина, что становится стимулом активности этих структур. Это приводит к возрастанию синтеза катехоламинов на фоне снижения активности адренэр-гических структур нервной системы по механизму обратной связи. Ацеталь-альдегид таким же образом влияет на скорость высвобождения норадреналина.
В целом этанол вызывает существенные изменения в содержании биогенных аминов головного мозга, тормозит активность монооксидазы, играющей определенную роль в передаче импульсов в таламусе и гипоталамусе, оказывает влияние на активность мембран нейронов (через торможение активности Na, К—АТФ-азы, увеличение сродства мембраны нервных клеток к ионам Са++). Острое воздействие этанола вызывает увеличение ГАМК в сером веществе больших полушарий и мозжечке на 30—45%. Понятно, почему одновременное или предварительное введение оксибутирата натрия усиливает наркотическое действие этанола. Это связано не только с «загрузкой» ГАМК-рецепторов. Образующееся в результате окисления этанола значительное количество НАД+ замедляет биотрансформацию оксибутирата, способствует, наоборот, восстановлению полуальдегида янтарной кислоты в ГОМК, и ее содержание в головном мозге долго удерживается на высоком уровне.
Клиника наркоза. При скорости внутривенного введения 20% раствора этанола через обычную инфузионную систему 140—160 кап в мин клиническая стадийность наступления анестезии, в основном, напоминает стадии эфирного наркоза, однако имеются и определенные отличия. Индукция характерна эйфорией, затем двигательным беспокойством, возбуждением с углублением и учащением дыхания, тахикардией, повышением артериального давления. Вызываемое этиловым алкоголем возбуждение является результатом ослабления тормозного влияния на подкорковые образования головного мозга в связи с угнетением их деятельности. В дальнейшем наступает угнетение сознания, которое сочетается с отчетливой анальгезией, хотя повышение порогов болевой чувствительности наступает раньше. Доза для введения в наркоз и поддержания его на протяжении операции зависит от пола, возраста, массы тела больного, тяжести состояния и индивидуальных особенностей пациента (привыкание к алкоголю).
Дальнейшее насыщение организма и головного мозга больного этанолом приводит к хирургической стадии наркоза^ для которого, как и для наркоза диэтиловым эфиром, характерно три уровня. Исследование концентрации этанола в крови позволяет установить лабораторные критерии глубины анестезии: первый уровень достигается при концентрации активного вещества 2,25±0,046 г/л крови. На этой стадии алкогольного наркоза темп введения 20% раствора этанола должен составлять 40—60 кап в мин. Клинически первый уровень хирургической стадии этанолового наркоза характеризуется расслаблением мышц лица и шеи, сухой и теплой кожей, отсутствием слюнотечения, сужением зрачков и замедлением их реакции на свет, постепенной нормали-136
зацией ритма дыхания на фоне учащения пульса, умеренным повышением системного АД.
Второй уровень хирургической стадии алкогольного наркоза характеризуется исчезновением реакции на свет, релаксацией мышц конечностей и туловища. Дыхание при этом становится поверхностным, хриплым, тахикардия сохраняется, показатели АД имеют тенденцию к гипотензии. Характерным для третьего уровня следует считать полное расслабление произвольных мышц и сфинктеров, бледность и цианоз кожных покровов, полное отсутствие глазных и других рефлексов, падение системного АД на фоне нарушений сердечного ритма.
Пробуждение. Прекращение введения алкоголя, его метаболизация приводят к восстановлению сознания: больные вступают в контакт с анестезиологом через 10—20 мин. Однако — это восстановление не бывает полным. Наркоз сменяется посленаркозным сном, близким по своим характеристикам к физиологическому на протяжении 4—10 ч.
Действие на дыхание» В малых, субнаркотических дозах этиловый алкоголь стимулирует внешнее дыхание, так как повышает возбудимость дыхательного центра. Дыхательный объем легких в среднем уменьшается, а КИОз уменьшается. В больших дозах этанол оказывает непосредственное депримирующее действие на этот центр, и воздействие последнего на внешнее дыхание ослабляется. В сочетании с расслаблением скелетной мускулатуры это может привести к недостаточности легочного газообмена. С другой стороны, нарушаются защитные механизмы легких от западения языка и угнетения глоточно-гортанных рефлексов до замедления активности циллиарного эскалатора мокроты в бронхах. Эти особенности действия этанола необходимо учитывать для своевременного принятия мер по поддержанию проходимости дыхательных путей, вплоть до интубации трахеи.
В то же время, выделяясь через легочную ткань, этанол оказывает антисептическое, а при наличии отека легочной паренхимы — так называемое «подсушивающее» действие. Эта особенность позволяет рекомендовать использование алкоголя при неотложных хирургических вмешательствах на фоне острой пневмонии [Пулатов А. Т., Сулейманов Ш. Р., 1970].
Действие на кровообращение» В сердечно-сосудистых эффектах этанола трудно разделить адренэргические воздействия на сердце и сосуды самого наркотика и действие ацетальальдегида, имеющее двухфазный характер. Малые дозы алкоголя понижают сосудистый тонус, расширяя сосуды головы и кожи. Некоторое снижение системного АД сопровождается обычно снижением ЦВД. Понижающее сосудистый тонус действие этанола определяется не только его /S-адренэргическим эффектом, но и угнетающим действием алкоголя на регулирующие механизмы ствола мозга и гипоталамуса. Низкие концентрации ААда усиливают сердечные сокращения, а высокие — подавляют производительность сердца, что особенно видно на фоне нарастания тахикардии. Прессорная фаза действия ААда протекает с высвобождением адреналина и стимуляцией сердечной деятельности, а депрессорная — с расширением сосудистого русла (/?-адренэргический эффект).
В последующем, при возрастании дозы этанола токсическое угнетение стволовых механизмов регуляции сосудистой системы нарастает: кровь отливает
137
от периферии к внутренним органам, сосуды их паретично расширяются, происходит централизация кровообращения, кожа бледнеет и делается холодной. Системное АД может упасть до коллапса кровообращения. Нервно-мышечный аппарат сердца алкоголь парализует в концентрациях, которые превышают 5 г/л крови, то есть позже, чем наступит обусловленный этанолом паралич дыхания.
Действие на печень и почки. При исходно мало измененной функции печени этанол не оказывает токсического влияния на ее функции, что подтверждается отсутствием последующего повышения сывороточной активности индикаторных ферментов. Исследование действия однократных умеренных доз алкоголя (1г/кг МТ) по результатам пробы Квика-Пытеля показало сохранение антитоксической функции печени. Во всяком случае, при обычном течении и длительности наркоза этанолом коэффициент АсАТ/АлАТ более 1,0, а повышение концентрации билирубина сыворотки крови изменяется только при операциях у онкологических больных и послеоперационных осложнениях. На таком фоне одновременно несколько снижается активность ферментов эндоплазматического ретикулума, в котором происходит метаболизация лекарственных средств и токсических субстанций, что следует учитывать при выборе компонентов анестезиологического пособия.
Лишь при очень высоких дозах алкоголя, как наркотика, выявляется прямое токсическое действие этого вещества, что приводит к существенным нарушениям структурной организации функционально активных элементов этого органа. Эти изменения характеризуются выраженным нарушением строения митохондрий и эндоплазматического ретикулюма, сопутствующим угнетением обменных реакций в цитоплазме при одновременной активации метаболизма в ядрах гепатоцитов.
Значение имеет и состояние кровообращения в печени, а также уровень накопления ацетальальдегида при несостоятельности митохондриальных механизмов окисления этого промежуточного продукта биотрансформации этанола. Такие механизмы могут расстраиваться в случаях воспалительных, деструктивных и дегенеративных изменений в печеночной паренхиме (холестаз, исходный гепатит, кишечный компонент острого эндотоксикоза и др.). Учитывая тот факт, что конечные продукты биотрансформации этанола являются естественными метаболитами человеческого организма, интраоперационное поддержание процессов органного обмена, их направленная медикаментозная регуляция может оказывать влияние на степень наркозомобусловленного повреждения печени.
В умеренных концентрациях этанол повышает темп диуреза за счет торможения действия АДГ и снятия сосудистого спазма: одновременно с канальцевым воздействием гормона возрастает и клубочковая фильтрация. Не исключено, что определенный мочегонный эффект оказывает осмотическое воздействие этанола. Лишь на фоне высоких концентраций алкоголя в крови, обеспечивающих второй и третий уровни хирургической стадии алкогольного наркоза, в связи со снижением производительности сердца и перераспределением крови с застоем во внутренних органах наблюдается постепенное угнетение мочеотделения со снижением парциальных функций почек.
Действие на внутреннюю среду и обмен веществ. Окисляясь, этанол не только обеспечивает образование значительного количества клеточной энергии, 138
б—с—
Кора
Таламус
FSRT
Ствол мозга
Спинной мозг
Экстралемнисковый путь
Ретикулярная формация
FST
Лемнисковый путь А а
Рис. S. Схема восходящих афферентных систем (лемнисковой и экстралемнисковой) FST - спиноталамический тракт; FSRT - спиноретикулярный тракт.
таламуса и лимбическими образованиями реализуются нейроэндокринные и эмоционально-аффективные компоненты боли [Игнатов Ю. Д., Зайцев А. А., 1990].
Именно из ретикулярной формации исходит информация, которая включается в процессы первичного восприятия и сенсорной дискриминации с формированием мотивационно-аффективных, когнитивных, психодинамических процессов и реализацией ответных реакций на эту информацию. Эти реакции на фоне повреждения оказываются результатом сложного взаимодействия афферентных и эфферентных нейронных систем в коре головного мозга. Благодаря этому организм человека получает сенсорную информацию о положении. величине, временных и пространственных особенностях возникшего в связи с повреждением энергодефицита. Одновременно происходит активация нейронных систем высших отделов ЦНС, позволяющих анализировать информацию о других, неноцицептивных сенсорных модальностях, сравнивать с предшествующим опытом индивидуума, определять возможности реализации
40
но как наркотическое вещество угнетает окислительные процессы. Повышение содержания макроэргических соединений в ткани мозга подтверждает депрессивное действие этанола на нервную ткань и обмен веществ в ней с уменьшением утилизации АТФ и креатинфосфата. В целом, потребление мозгом кислорода и усвоение глюкозы на фоне повышения содержания этанола снижается, несмотря на увеличение под его воздействием мозгового кровотока. Одновременное ингибирование неоглюкогенеза на фоне истощения запасов гликогена при достаточно длительном воздействии этанола может привести к тяжелой гипогликемии. Известно, что этанол тормозит синтез белка, но этот эффект отставлен и не совпадает по времени с подъемом концентрации алкоголя в крови или со степенью его острого депрессорного действия на ЦНС. Возможно, он связан с изменением в структуре рибосом и содержания информационной РНК, что более четко проявляется при многократном применении этанола. Вместе с тем, отчетливо азотосберегающее действие этилового алкоголя, что проявляется в послеоперационной динамике азотемии, более полном эффекте азотосодержащего искусственного питания.
Концентрация основных катионов плазмы крови мало меняется на фоне алкогольного наркоза, но при выходе из анестезии всегда обнаруживается значительный метаболический ацидоз. Он обусловлен возрастанием концентрации молочной кислоты в крови, за счет воздействия НАД Н+, образующегося при биотрансформации этанола, на кислотно-основное равновесие при сдвиге отношения пируват/лактат в сторону образования лактата. Имеет значение также накопление во внеклеточной жидкости кетоновых тел и жирных кислот. Темп накопления кислых нелетучих метаболитов составляет 4—5 ммоль/л крови в час, что требует по ходу алкогольного наркоза превентивного внутривенного введения буферирующих растворов (натрия гидрокарбоната), желательно под контролем показателей КОС крови.
Этанол является осмотически активным веществом: каждый г его концентрации обеспечивает примерно 22 мОсмоль/кг плазмы крови, поэтому при концентрации в 3 г/л крови, которая примерно соответствует хирургической стадии алкогольного наркоза, осмоляльность крови возрастает на 65 мОс-моль/кг. Это создает у некоторых пациентов опасность развития гиперосмоляльности, что следует учитывать при выборе средств инфузионно-трансфузионной терапии. Данная особенность этилового алкоголя, при наличии в распоряжении анестезиолога быстродействующего осмометра, может быть использована для экстренного контроля содержания этанола в крови, как альтернатива другим, точным методам (газо-жидкостная хроматография).
Особенности изменений обмена веществ под влиянием этанола позволяют представить его взаимодействия с лекарственными средствами, которые могут использоваться у данного пациента непосредственно перед операцией, по ходу анестезии или сразу после нее. Так, алкоголь нарушает метаболизм барбитуратов в печени: удлиняет сон, вызванный гексеналом, но не влияет на действие тиопентал натрия, а фенобарбитал даже уменьшает депрессивное действие этанола (как и клофибрат или другие фибраты, пероральные противозачаточные средства). Удлинение действия оксибутирата также отмечено на фоне алкогольного наркоза, тогда как на действие стероидных наркотиков, в частности предиона, этанол не влияет.
139
Учитывая подавление активности эндоплазматического ретикулума этиловым алкоголем, можно объяснить усиление артериальной гипотензии и нарушений дыхания, вызываемых препаратами фенотиазинового ряда (аминазина, левопромазина, дипразина или пиполфена и др.), если они используются в комбинации с этанолом. В меньшей степени это касается резерпина, дропе-ридола, галоперидола. В то же время так называемые малые транквилизаторы действуют дифференцированно: если мепротан потенцирует вызываемую этанолом депрессию ЦНС, то диазепам не усиливает депрессорного эффекта этанола и даже несколько ослабляет его действие на ЦНС. Опиаты потенцируют наркотическое действие алкоголя, но уменьшают его токсическое действие на организм больного.
Алкоголь усиливает токсичность местных анестетиков, что можно объяснять подавлением активности Na+, К+-АТФ-азы, связанной с мембранами, причем выраженность этого эффекта коррелирует с концентрацией этанола в крови. Подобным образом можно объяснять и усиление токсичности сердечных гликозидов. На фоне действия этанола возрастает опасность развития коллапса в ответ на применение нитроглицерина; алкоголь резко усиливает гипотензивное седативное действие клофелина (катапрессана). В то же время гипертензионные эффекты адреналина, эффортила, эфедрина, вазопрессина на фоне алкогольного наркоза усиливаются. Бета-блокаторы (анаприлин, обзидан, корданум и др.) отчетливо предотвращают избыточное возбуждение симпато-адреналовой системы и уменьшают угнетающее действие этанола на ЦНС.
При использовании алкогольной анестезии как средства выбора следует учитывать вероятность ее применения на фоне действия ингибиторов алкогольдегидрогеназы и не только средств с четко определенной направленностью действия (тетурам, эспераль). Накопление избытка ацетатальдегида будет проявляться в виде покраснения лица, шеи, верхней части груди, конъюнктив и склер. Уже при введении первых мл алкогольсодержащей инфузионной среды у такого больного возрастает потливость, резко учащается и углубляется дыхание, прогрессирует тахикардия, наблюдается снижение системного АД до коллапса и повышенная кровоточивость. Подобное действие на ферменты, окисляющие ацетальальдегид, хотя и в меньшей степени, могут оказать препараты, содержащие никотиновую кислоту, некоторые антибиотики и антисептики (левомицетин, фурадонин и солофур, метронидазол и тринидазол).
Этанол потенцирует диуретический и гипотензивный эффект мочегонных средств, особенно салуретиков. Этакриновая кислота на фоне его действия, кроме того, может привести к гипогликемии. Гипогликемизирующий эффект экзогенного инсулина на фоне алкогольного наркоза отчетливо усиливается. На фоне действия пероральных антидиабетических средств также возникают неблагоприятные реакции: манинил обеспечивает значительное снижение уровня сахара в крови, хлорбутамид и бутамид могут приводить к тетурамоподобной реакции, а глобутид — к лактатацидозу. Все эти особенности должны учитываться анестезиологом, особенно при проведении анестезии в примитивных условиях, когда этанол оказывается единственным средством выбора.
Показания. Опыт анестезиологов, применявших этанол как основной анестетик, показывает, что с использованием миорелаксации и ИВЛ можно выполнять большую часть травматологических, ортопедических и общехирургических (в том числе и онкологических), а также гинекологических внутри-140
брюшных операций [Голосков Н. IL, 1969]. В число таких вмешательств могут быть внесены обширные операции на мягких тканях (мастэктомии, операции Крайля или Дюкена). С успехом использовали алкогольный наркоз при пластических вмешательствах в ротовой полости (чрезвычайно выгодна блокада слюноотделения). У пациентов, срочно доставленных в стационар в состоянии алкогольного опьянения, необходимый уровень хирургического обезболивания, по мнению некоторых авторов, может быть достигнут за счет дополнительного внутривенного вливания глюкозо-алкогольной смеси, что позволяет провести вправление вывихов крупных суставов, хирургическую обработку ран мягких тканей.
Этанол как базисный наркотик может быть использован в гериартрии и в детской хирургии, в том числе и в случае вмешательства на фоне острой пневмонии [Алтаев С. В., 1963; Пулатов А. Т., Сулейманов Ш. Р., 1970]. Причем в отличие от ингаляционных наркотиков, этанол не активизирует воспалительный процесс в легочной паренхиме. Напротив, пневмония у таких пациентов будет иметь тенденцию к разрешению в течение ближайших 3— 5 дней. Некоторые достоинства внутривенного этанолового наркоза позволяли использовать его при срочных митральных комиссуротомиях: такая анестезия уменьшает опасность острого отека легких, а в случае уже развившегося отека быстро купирует его [Силачев Ю. Я., 1972]. Однако средством первого выбора при кардиохирургических вмешательствах этанол являться не может.
Недостатки алкогольного наркоза не ограничиваются представленными выше взаимодействиями со многими лекарственными средствами, которые используются при лечении хирургических больных. Прежде всего, это связано с низкой управляемостью такой анестезии. Одним из важных недостатков является медленность индукции, что заставляет использовать вводный наркоз или усиливать индукцию другим внутривенным анестетиком, например, тиопенталом. Снижение тонуса скелетной мускулатуры, нарушение защитных глоточных рефлексов заставляют отказываться от проведения анестезии этанолом на спонтанном дыхании, даже если по характеру вмешательства в этом нет особенной необходимости, и прибегать к ИВЛ через эндотрахеальную трубку. Алкоголь не обеспечивает достаточной анальгезии, что может приводить к шокогенным реакциям кровообращения при высокой травматичности вмешательства. И, наконец, неизбежность посленаркозного сна, длительностью не менее 3—5 часов, требует полноценного интенсивного наблюдения за больным (опасность угнетения дыхания), хотя у таких пациентов отмечается отчетливое снижение болевой чувствительности и редко бывает возбуждение и рвота.
Абсолютные противопоказания к алкогольному наркозу:
—	хронический алкоголизм, особенно на этапе его медикаментозного лечения;
—	значительные изменения функции печени, связанные с острым или хроническим поражением ее паренхимы, печеночная недостаточность;
—	выраженная сердечная недостаточность, особенно если она связана с алкоголизмом, ишемической болезнью сердца, а также тяжелые нарушения сердечного ритма;
—	тиреотоксикоз.
Относительным противопоказанием следует считать сахарный диабет, особенно если он корригируется пероральными средствами.
141
НОВОКАИН
Новокаин (прокаин гидрохлорид, женакаин, полокаин), широко применяемый в отечественной медицине как местный анестетик, может быть использован как своеобразное общее анестетическое средство. Белый кристаллический порошок без запаха, очень хорошо растворяющийся в воде (1:1), легко растворяющийся в спиртах (в этаноле в соотношении 1:8). Стоек в кислой среде и легко гидролизируется в основных растворах.
Распределение и биотрансформация в организме. Введенный в кровоток новокаин распределяется в тканевой жидкости, проникает во все органы и системы, включая различные отделы ЦНС. Превращение новокаина в организме человека происходит по трем направлениям: комплексирование с углеводами и белками (преимущественно с альбумином), ацетилирование (в виде ацетильного производного новокаин выводится через почки) и распад на естественные метаболиты организма.
Активно соединяясь с глюкозой, образует глюконовокаин. Поэтому введение новокаина на глюкозированных растворах снижает его резорбтивные и токсические свойства. Индивидуальные особенности плазменного альбумина частично определяют особенности реакции организма на его введение. В связи с этим для проявления системного эффекта новокаина в полной мере приобретает значение одновременное введение в ток крови других веществ, которые могут конкурировать с новокаином за связь с альбумином. Именно связывания с белками плазмы отчасти объясняет зависимость токсического действия новокаина со скоростью введения в ток крови: чем медленнее введение, тем слабее проявляется токсическое действие.
Новокаин представляет сравнительно простое соединение сложного эфира диэтиламиноэтанола (дЭАЭ) и параминбензойной кислоты (ПАБК). Распадаясь, чуждая организму человека молекула лекарственного средства становится источником этих естественных метаболитов организма. ПАБК одна из главных составных частей витамина Н2 — фолиевой кислоты, оказывающей большое влияние не только на процессы кроветворения, деления клеток, но и на стимуляцию тканевого дыхания и синтетические процессы (синтез гистидина, превращение серина в глицин, наработка нуклеиновых кислот). ПАБК является антиаллергическим и антигистаминным средством, и, что важно, потенцирует действие стероидных гормонов. Процесс расщепления новокаина на дЭАЭ и ПАБК происходит в сроки от 2-х до 30-ти мин, что определяется прежде всего концентрацией препарата и активностью ложной холинэстеразы плазмы, а также основной реакцией крови (оптимум при pH 7,4). Одновременно использование новокаина и других веществ (антигистаминные средства, сук-цинилхолин и др.), которые разрушаются псевдохолинэстеразой, способствует взаимному потенцированию и удлинению их эффектов и даже токсических проявлений резорбтивного действия новокаина. Но есть и другой путь расщепления этого вещества. Под влиянием новокаина, вводимого в ток крови, может выявлять свою активность узкоспециализированная эстераза — новока-инэстераза, за счет конформации белковой молекулы плазменного фермента с появлением нового каталитического центра.
142
Действие на нервные центры и синаптические структуры. Новокаин, введенный в общий кровоток, при определенном темпе инфузии, обладает отчетливым анальгезирующим действием. Считается, что это действие осуществляется через ретикулярную формацию мозга и зрительный бугор. Точкой приложения системно введенного новокаина являются синаптические контакты, что нарушает межнейрональную передачу ноцицептивного возбуждения. Новокаин, комплексируясь с активным белком нервной ткани — холинэстеразой, задерживает распад ацетилхолина и потенцирует его действие.
С другой стороны, он препятствует воздействию ацетилхолина на холи-нэргические контакты и тем самым — проведению ноцицептивного возбуждения. Тем самым, сохраняется энергия, которая при проведении возбуждения расходуется на перенос иона натрия через клеточные мембраны. Именно с этим связывают известное «трофическое» действие новокаина. Кроме того, последний соединяется с липопротеидами мембран нервных клеток и тем самым повышает их проницаемость для ионов натрия.
Эти эффекты новокаина способствуют усилению действия других анестетиков и оправдывают его комбинированное применение в одном анестезиологическом пособии. Внутривенная инфузия новокаина как единственного анестетического средства не приводит к выключению сознания, даже при достижении токсических эффектов. Но на 10—15-й минуте инфузии при скорости 1 мг/кг МТ в мин выключения сознания больного удается добиться вливанием в вену всего 300 мг тиопентала. В тех случаях, когда анестезию проводят по обычной схеме: вводный наркоз (барбитураты, гемтиамин, виадрил), миорелаксация, интубация трахеи с переходом на ИВЛ на фоне постоянной инфузии новокаина, — необходимости дополнительного применения общих анестетиков нет.
Клиника. Обычно для внутривенной анестезии используют 1% раствор новокаина в солевом (!) растворе с начальной скоростью вливания 120— 130 кап в мин. При достижении оптимальной клинической картины (небольшое расширение зрачка с вялой реакцией на свет) темп вливания раствора уменьшают до 40—60 кап в мин. Таким образом, доза активного вещества в первый час операции составляет 3,0—3,5 г, несколько меньше — 2,5—3,0 г для второго часа и 2,0 г для третьего часа операции. Примерно за 10 мин до окончания вмешательства вливание такого раствора прекращают. Удается определить некоторую стадийность развития зрачковых симптомов: ширина зрачка и реакция его на свет (живая, вялая, отсутствует). Оптимальным считают режим инфузии, при котором зрачки больного расширяются примерно на 1/3, а их реакция на свет становится вялой. При капельном введении даже 0,25% раствора новокаина наблюдается нарушение передачи в ганглиях с выключением сосудистых рефлексов на периферические болевые стимулы, снимается спазм гладкомышечных структур. Холиноблокирующее действие новокаина на вегетативные ганглии сочетается со спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру, особенно в зонах сфинктеров. В той дозе, в которой используют новокаин как общий анестетик, он обычно не оказывает существенного влияния на нервные проводники.
Действие на дыхание. Резорбтивное действие новокаина оказывает отчетливый угнетающий эффект на дыхательный центр через изменение холинэр-гических механизмов передачи возбуждения. Это проявляется снижением ча-143
стоты дыхания даже при введении относительно малых доз вещества (1 г за 2—3 ч) при лечении острой внутрибрюшной патологии (острый холецистит, панкреатит). Понятно, что высокие дозы новокаина в сочетании с препаратами, обладающими центральным миорелаксирующим действием, могут привести к существенным дыхательным расстройствам.
Действие на кровообращение. Изменение частоты сердечных сокращений на фоне новокаинового наркоза характеризуется урежением с тенденцией к нормализации при исходной, преднаркозной тахикардии. Это определяется не только легким ганглиоблокирующим действием, но и мембраностабилизирующими эффектами препарата, снижением интенсивности энергетического обмена миокарда. Сочетание периферического нейро-сосудистого эффекта и прямого воздействия на мышцу сердца может приводить к снижению МОК, но эти изменения гемодинамики проявляются только при повышенной чувствительности к препарату. Коллапс кровообращения вне связи с операционной кровопотерей может стать клиническим признаком передозировки и интоксикации новокаином.
При оптимальном уровне введения новокаина, на фоне непрерывного капельного вливания раствора, самая поверхностная анестезия протекает более ровно, без перепадов АД и значительного урежения пульса. Такие пациенты менее реагируют на одномоментную значительную кровопотерю и менее чувствительны к перегрузке сосудистого русла. Новокаин не повышает давления в легочной артерии, в отличие от такого наркотика как эфир. Это заставляет предпочесть новокаин при выборе анестетика в тех случаях, когда несомненно наличие исходной легочной гипертензии (хронические заболевания легких, пороки сердца). На фоне новокаинового наркоза отсутствуют изменения внутричерепного и внутриглазного давления; наоборот, выявляется тенденция к снижению этих, циркуляторно обусловленных функциональных показателей при их исходном повышении за пределы нормального уровня.
Действие на печень и почки. Системно введенный новокаин может оказывать на печень двоякое действие. С одной стороны, мембраностабилизирующий эффект, особенно необходимый в случаях существенных патологических изменений в гепатоцитах в связи с их токсическим или воспалительным повреждением, застоем желчи. С другой стороны, обеспечивается стабилизация печеночного кровотока, уменьшение неблагоприятных сосудистых реакций, связанных с ноцицептивными воздействиями. Не меньшее значение имеет снятие новокаином спазмов гладкомышечных структур, что давно уже применяется при оказании помощи при печеночной или желчной коликах. Это воздействие внутривенной инфузии раствора новокаина оказывается полезным и при остром панкреатите, хотя уменьшение деструктивных изменений в поджелудочной железе обосновывают скорее с умеренным цитостатическим действием на активированные клетки паренхимы железы.
Эти же факторы оказывают благоприятное действие на функцию почек. Неоднократно показано, что даже на высоте операционной травмы темп диуреза отчетливо выше на фоне новокаиновой анестезии, чем при таких же по объему оперативных вмешательствах с использованием для анестезии ингаляционного наркоза (эфир, фторотан). Послеоперационное накопление азотистых продуктов у таких пациентов незначительно. Инфузия раствора новокаина облегчает форсирование диуреза. Такие особенности существенны для последействия 144
новокаина, так как известно, что его метаболиты: до 80% ПАБК в неизмененной или конъюгированной форме и до 30% дЭАЭ, образующихся при трансформации новокаина, выделяются с мочой.
Действие на внутреннюю среду и тканевой обмен. Учитывая благоприятные эффекты новокаина на тканевой обмен и его так называемое «противошоковое» действие, можно объяснить отсутствие специфических и значительных изменений содержания основных электролитов и кислотно-основного состояния крови, которое подтверждено многими исследованиями. Уровень сахара крови на фоне новокаинового наркоза возрастает значительно меньше, чем при использовании «классического» анестетика эфира.
Один из метаболитов новокаина ПАБК является эффективным ингибитором активации фибринолитической системы, что способствует уменьшению операционной кровопотери, особенно при обстоятельствах, когда активация фибринолиза имеет патогенетически обусловленный механизм (операции на предстательной железе при аденоме, на щитовидной железе, плеврэктомия и др.). Другой метаболит, аминоспирт диэтиламиноэтанол в мозговой ткани превращается в холин, участвуя таким образом в обменных процессах нервной ткани. И этим влияние анестетика на тканевой обмен в мозге не ограничивается. Наряду с неспецифическим воздействием новокаина с белками плазмы он и оказывает узкоспецифическое действие на тканевые белки: тормозит активность флавиносодержащих окислительных ферментов в нервной ткани, прерывает цепи переноса электронов и несколько подавляет активность тканевого дыхания в нервной ткани, уменьшая одновременно его потребность в кислороде. Мембраностабилизирующее действие новокаина оказывается полезным при комплексной терапии генетического дефекта мышечной ткани, лежащей в основе злокачественной гипертермии.
Показания. Таким образом, методика новокаиновой внутривенной анестезии проста, этот анестетик широко доступен. Но она требует от анестезиолога постоянного внимания к больному, тщательного наблюдения за его состоянием с использованием мониторов, хорошего знания клинической картины наркоза, представления о фармакокинетике новокаина, возможности осложнений и путей их купирования. Опыт анестезирлогов, широко применявших этот вид внутривенной анестезии, позволяет считать, что он показан:
—	для хирургического обезболивания у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы;
—	у пациентов с хирургическими заболеваниями печени и желчевыводящих путей;
—	у урологических больных, в том числе у пациентов с умеренной почечной недостаточностью;
—	при необходимости проведения средней травматичности операций у пациентов, страдающих выраженными нарушениями обмена веществ: кахексия или ожирение, диабет либо тиреотоксикоз;
—	у больных, у которых повышение внутричерепного и внутриглазного давления нежелательно и опасно, а общее обезболивание совершенно необходимо.
Недостатки. Несмотря на все перечисленные ранее достоинства новокаина, внутривенная анестезия с его помощью плохо управляема, хотя динамический
145
контроль активной реакции крови и своевременное буферирование внеклеточной жидкости с помощью стандартных растворов натрия гидрокарбоната позволяют ускорить биотрансформацию активного вещества.
Малая терапевтическая широта и особенности контроля глубины общей анестезии новокаином по клиническим признакам требуют высокой квалификации анестезиолога, знаний признаков передозировки и принципов коррекции интоксикации (коллапс кровообращения вне связи с кровопотерей, судороги).
Несомненно, недостатком следует считать невозможность продолжения новокаиновой анестезии при возникновении одномоментной значительной кровопотери или при отставании в темпе крововосполнения, что заставляет с этого момента переходить на другой вид общего обезболивания, усиливать миорелаксацию.
Наконец, существует повышенная чувствительность к новокаину и индивидуальная непереносимость анестетика, которая может стать причиной тяжелых, а иногда и смертельных реакций организма больного на его введение. Поэтому следует считать обязательным предварительное проведение внутрикожных проб на новокаин и медленное начальное введение раствора новокаина (10—20 кап в мин) на протяжении первых 5—7 мин анестезии.
Противопоказания. Один из убежденных пропагандистов новокаиновой анестезии F. Molina (1961) полагал, что единственным противопоказанием к ней является наличие повышенной патологической чувствительности к новокаину и отсутствие вен, доступных для канюлирования с целью установки инфузионного тракта.
Относительным противопоказанием может быть гиповолемия с выраженными клиническими проявлениями и острое снижение сосудистого тонуса (интоксикация). Наверное, оправданным относительным противопоказанием может быть отсутствие в данном стационаре врача-анестезиолога, хорошо знакомого с клиникой новокаинового наркоза.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Бензодиазепины — это группа лекарственных средств, которые используются как основной компонент анестезиологического пособия или даже мононаркотик, несмотря на то, что истинными общими анестетиками не являются, а скорее типичными представителями малых транквилизаторов — центральных миорелаксантов.
Наиболее известен диазепам, препараты которого выпускаются под названием валиум, реланиум, седуксен, сибазон, фаустан. Он представляет собой дериват бензодиазепина — 7-хлор, 1,3-дегидро, 1-метил, 5-фенил-2Н, 1,4-бен-зодиазепин. Относительная молекулярная масса активного вещества препарата около 279 Д. Это кристаллическое, почти бесцветное вещество, нерастворимое в воде. Растворителем препаратов диазепама является пропиленгликоль в сочетании с этанолом, бензоатом натрия и бензойной кислотой. При добавлении к этому растворителю 1% раствора кремафора EL, можно приготовить раствор 146
различной концентрации. 0,5% раствор диазепама, применяемый в анестезиологической практике, имеет почти нейтральную реакцию с pH 6,4—6,9. Следует проявлять осторожность свободного разведения препаратов диазепама в водных растворах и смешивания с различными лекарственными веществами, чтобы не вызвать образования эмульсии. В клинической практике валиум и седуксен выпускаются в ампулах желтого стекла по 2 мл (10 мг), что считается разовой дозой.
Токсичность диазепама невелика. Описаны благоприятные исходы интенсивной детоксикационной терапии после перорального приема людьми 1200— 1500 мг препарата. При внутривенном введении в дозе 20 мг диазепам и его метаболиты выявляются у взрослого пациента в крови в течение более 50 ч, и это определяется особенностями распределения и биотрансформации диазепама в организме. Диазепам легко проникает через плацентарный барьер: концентрация его в крови матери и плода после введения быстро становится одинаковой.
Распределение и биотрансформация в организме. После введения минимальной седативной дозы (0,1 мг/кг МТ) диазепам связывается с белками плазмы: наблюдается быстрое снижение его плазменной концентрации. Если используется доза до 0,3 мг/кг МТ, снижение концентрации диазепама в крови происходит более медленно. Через 6—8 часов плазменный уровень диазепама и его основного метаболита (диметилдиазепама) вновь возрастает, так как он способен депонироваться: значительная часть препарата связывается с жировой тканью. Клинически у таких пациентов в это время может наблюдаться сонливость и сомноленция, при повторном введении препаратов диазепама возможен кумуляционный эффект.
Действие на нервную систему и синаптическую передачу. Диазепам оказывает угнетающее действие на кору больших полушарий, снижая возбудимость таламуса, лимбической системы, ретикулярной формации ствола мозга. Корковые влияния являются вторичным эффектом, опосредованным через подкорковые сруктуры головного мозга. Подавляя активность гиппокампа, диазепам облегчает наступление медикаментозного сна, характерной особенностью которого является антеградная и ретроградная амнезия. Амнезия распространяется на весь период глубокой транквилизации больного, сопряженный с подавлением активности его сознания.
Нейромедиаторные особенности диазепамового сна своеобразны. Диазепам при введении в кровоток переходит в головной мозг и умеренно угнетает образование и действие как дофамина, так и норадреналина в мозговых структурах и усиливает нарушение проводимости в образованиях, где основным нейромедиатором является ГАМК. Считается, что интимный механизм центрального действия диазепама определяется взаимодействием его молекул со специфическими бензодиазипиновыми рецепторами (БД-рецепторов), которые расположены в местах приложения действия подобных веществ. Идентификация в ЦНС специфических рецепторов, опосредующих действие бензодиазепинов, помогла уточнить возможные эффекты этих веществ, имитирующие действие гипотетических эндогенных лигандов [Braestrup С., Squires R., 1978; Moler Н., Okada Т., 1978]. Показано, что именно через БД-рецепторы формируется обратная связь нейронально высвобождаемой ГАМК с ее специфическим ре-
147
цептором, что увеличивает взаимодействие бензодиазепина со своим рецептором с участием хлоридных каналов [Haefely W., 1983]. Бензадиазепиновый рецептор и ГАМК—-бензодиазепиновый рецептор — различные, но функционально связанные образования, формируют комплекс «ГАМК-рецептор — хло-ридный канал» в субсинаптической мембране нейронов, играющий существенное значение в передаче возбуждения. В значительных дозах диазепам оказывает центральный миорелаксирующий эффект за счет усиления ГАМК-эргического торможения в мотонейронах спинного мозга.
Как и другие бензодиазепины, диазепам угнетает возбудимость как афферентных, так и эфферентных систем головного мозга, что обеспечивает направленную защиту организма от болевого стресса. Установлено, что бензодиазепины обладают свойством повышения устойчивости к боли за счет угнетения ее эмоционального компонента, то есть являются в какой-то мере неспецифическими анальгетиками. Кроме того, облегчение ГАМК-эргической передачи сопровождается снижением болевой чувствительности, как проявление связи между системами ГАМК и опиоидных пептидов.
Одновременно диазепам обладает противосудорожным эффектом, что связано с его действием на гиппокамп и височную долю мозга. Отчетливое клиническое противосудорожное действие диазепама при эпилепсии и центральных мышечных гипертензиях (токсические реакции на местные анестетики) определяется повышением порога возбудимости таламуса и лимбических структур и прерыванием патологической импульсации на уровне этих образований. Правда, по мнению Ю. А. Александровского (1973), этот эффект диазепама скорее связан с развитием миорелаксации, имеющей и спинальный механизм. Помимо миорелаксирующего действия диазепам, как и другие бензодиазепины, обладает и вегетотропным действием, что демонстрируется прекращением под влиянием диазепама предоперационной тахикардии эмоционального генеза, аритмий, артериальной гипертезии.
Клиника анестезии. Закономерная клиническая стадийность диазепинового сна, на основе которой можно было бы судить о глубине анестезии, в действии этого средства отсутствует; глазные рефлексы сохранены, а биоэлектрическая активность головного мозга меняется не столь типично, как при других вариантах внутривенного наркоза. Снотворный эффект после внутривенного введения седуксена развивается через 1—2 мин, хотя для достижения уровня подавления сознания, напоминающего физиологический сон, приходится использовать различную дозу его: от 0,25 до 1,5 мг/кг МТ. Седуксеновый сон при условии введения транквилизатора в средней дозе 0,3 мг/кг МТ внутривенно наступает сразу после его достижения, обычно продолжается не более 10 мин, после чего начинает восстанавливаться сознание. Однако ориентация пациента в окружающей обстановке еще в течение последующих 10 мин остается резко нарушенной. Больные не могут отвечать на простые вопросы или пытаются отвечать совершенно бессвязно, и впоследствие не помнят о контактах врача с ними [Осипова Н. А., 1988].
В отличие от нейролептиков диазепам не обладает выраженными антипсихотическими свойствами с длительным угнетением сознания и при применении в небольших дозах приводит к быстрому восстановлению адекватных реакций на окружающую обстановку. Благодаря своим точкам приложения в ЦНС, 148
различных (тонических, двигательных или вегетативных) ответов на болевой стимул.
Особую значимость среди процессов вегетативного реагирования на поступающий поток ноцицептивной информации имеют гемодинамические реакции. Большинство вегетативных реакций на боль реализуется на уровне продолговатого мозга. Среди них доминирует повышение тонуса симпатической нервной системы: тахипноэ, тахикардия, артериальная гипертензия. Гипоталамус, благодаря своим многочисленным нейроэндокринным механизмам, является, очевидно, высшим уровнем метаболического реагирования на боль: дрожь, усиленное потоотделение, катаболизм, гипергликемия и другие признаки такого реагирования. Одновременно через таламус происходит передача в кору головного мозга импульсов, вызывающих ощущение боли и запоминание реакций на нее.
Париетальная кора обеспечивает точное распознавание характера и топографии болевого воздействия и выработку программы устранения боли. Поступившая в кору головного мозга ноцицептивная информация окончательно анализируется по программе, приобретенной в процессе онтогенеза, и передается в эфферентные корковые центры. Достигается максимальная целесообразность двигательных актов защиты в форме убегания или нападения. Путем доминантной активации механизмов воли корковые механизмы могут подавлять подкорковую оборонительную программу, даже при сильном болевом воздействии и выраженном энергодефиците. В конечном результате ответов организма больного на повреждение формируется последовательная генерализация негативно очерченного явления со все нарастающим числом составляющих:
—	ноцицепция (импульсация от возбуждаемых сенсорных болевых единиц);
—	боль (интеграция ноцицептивных сигналов);
—	страдание (негативное ощущение, образованное в высших отделах ЦНС и модулированное эмоциональными ситуациями, такими, как стресс, тревожность, депрессия);
—	болевое поведете (моторно-мотивационный ответ организма, регулируемый всеми представленными составляющими), среди проявлений которого у оперированного больного существенное значение имеют тонические реакции скелетной мускулатуры.
АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА
Достоверность биологической потребности в ликвидации энергетического дефицита, вызванного потоком ноцицептивной информации, верифицирует специальная структурно-гуморальная организация, образующая так называемую антиноцицептивную систему, основу которой составляют два механизма.
Так, в регуляции антиноцицептивного реагирования организма, подвергающегося травматическим воздействиям, существенную роль играет эндогенный тормозный ГАМК-эргический механизм, который носит универсальный характер. Эго вытекает из целого ряда фактов. Так, не менее 30% синаптических контактов
41
диазепам потенцирует действие снотворных, общих анестетиков, наркотических анальгетиков и нейролептиков (галоперидола, дроперидола). В связи со свойствами центрального миорелаксанта он позволяет уменьшить дозы периферических миорелаксантов, одновременно повышая длительность нервно-мышечного блока, вызываемого недеполяризующими миорелаксантами, и укорачивая длительность миопаралитического действия деполяризующих миорелаксантов. В отличие от классических наркотиков, диазепам не повышает тонуса блуждающего нерва, но и не блокирует вагусные реакции, что вынуждает всегда применять на фоне его действия парасимпатолитики (атропин, скополамин). Хотя препараты диазепама хорошо переносятся большинством больных: нет выраженных побочных реакций, тем не менее возможна длительная общая анестезия при использовании диазепама как компонента сбалансированной анестезии или при его сочетании с опиоидами (фентанилом, дипиратрамидом, пентазацином, дипидолором).
Действие на дыхание. При внутривенном введении седативных доз диазепама отчетливых изменений внешнего дыхания не наблюдается. Апноэ в ответ на быстрое введение препаратов диазепама бывает очень редким и может объясняться только индивидуально высокой чувствительностью к препарату. На фоне начальных явлений диазепамового сна наступает мышечное расслабление с частичным западением языка, но введение такому больному воздуховода вызывает кашлевую реакцию и пробуждение больного. Однако когда диазепам в полной мере проявляет гипнотический (потеря сознания) и центральный релаксирующий эффекты, развивается гиповентиляция со снижением МОД у некоторых больных на 20—38% от уровня бодрствования: Раз в таких случаях отчетливо снижается с повышением РаСОз. При этом чувствительность дыхательного центра к СОг под влиянием диазепама не меняется. Такая особенность заставляет применять вспомогательную ИВЛ при индукции в наркоз с помощью препаратов диазепама и выполнять интубацию трахеи для проведения контролируемой ИВЛ как только предоставится возможность. В то же время синергизм диазепама с миорелаксантами во время анестезии не проявляется длительной депрессией дыхания в посленаркозном периоде.
Действие на кровообращение. В клинических условиях диазепам, используемый в ходе операции под местной анестезией или под общим обезболиванием, приводит к стабилизации кровообращения. Отсутствие непосредственного угнетающего действия препаратов диазепама на миокард даже у тяжелых кардиологических больных доказано целым рядом исследований ЭКГ и показателей центральной гемодинамики. Умеренная артериальная гипотензия после введения значительной дозы препарата обусловлена снижением ОПС и не сопровождается существенным снижением МОК.
Напротив, уже при введении седативных доз диазепама кровоснабжение миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца возрастало более чем на 70%, тогда как у здоровых людей на 22,5%. Это увеличение коронарного кровотока связано, по-видимому, с непосредственным коронарорасширяющим действием препарата. Кроме того, диазепам предупреждает прямой коронаро-суживающий эффект вазопрессина. Установлено центральное антиаритмическое действие седуксена: препарат повышает порог возбудимости миокарда и усиливает антиаритмический эффект лидокаина. Он незначительно повышает
149
общее легочное сосудистое сопротивление и давление в легочной артерии. Эти особенности гемодинамического действия диазепама представляются перспективными для его использования у больных с поражениями коронарных артерий сердца, при тяжелой сердечной недостаточности и декомпенсации кровообращения. И все же у пациентов с глубокими расстройствами сердечной деятельности может развиться значительная артериальная гипотензия, особенно на фоне выраженной гиповолемии. Имеются единичные сообщения о коллапсе кровообращения после вводного наркоза седуксеном.
Наряду с отсутствием неблагоприятных системных гемодинамических эффектов, диазепам приводит к вазодилятации сосудов головного мозга, как артерий, так и вен. В дозах 0,1—0,5 мг/кг МТ матери он не изменяет маточно-плацентарного кровообращения и переноса кислорода к плоду. Лишь в дозах более 0,5 мг/кг МТ наблюдается некоторое снижение системного АД у матери, что может сказываться на маточно-плацентарном кровообращении.
Действие на печень и почки. Специальными исследованиями, проведенными в клинике, показано, что препараты диазепама не влияют на печеночный кровоток, портальное давление и функции печени, во всяком случае при тех дозировках, которые используются в анестезиологии. При этом имеет значение нейровегетативная блокада и стабилизирующее влияние диазепама на кровообращение в условиях стресса.
Изменения функции почек на фоне действия диазепама носят обратимый характер, хотя под его влиянием происходит некоторое увеличение клубочковой фильтрации и снижение почечного сосудистого сопротивления, что приводит к некоторому уменьшению экскреции осмотически активных субстанций с мочой. Это снижение одинаково для пациентов с практически здоровыми почками и на фоне хронической почечной недостаточности, что позволяет применять препараты диазепама как для премедикации, так и для вводного наркоза у больных с различным, иногда существенно нарушенным, функциональным состоянием почек. Не отмечено влияния диазепама на сократительную способность матки в родах, что вместе с отсутствием нефротоксичности позволяет применять сибазон или седуксен для ведения пациентов с патологической беременностью.
Действие на внутреннюю среду и тканевой обмен. Диазепам не вызывает существенных изменений активности эндокринной системы. Наоборот, он уменьшает ее ответ на травму при сохранении чувствительности периферических структур к адреналину, уменьшая одновременно эффекты гистамина и ацетилхолина на жизненно важные функции, хотя и не является прямым антагонистом этих биологически активных веществ. Установлено, что на фоне предоперационного напряжения больного седуксен, в дозе 0,2 мг/кг МТ больного, снижает концентрацию свободного кортизола в крови.
Препараты диазепама обеспечивают защиту организма от операционной травмы у больных с предшествующим длительным голоданием, гиповолемией, стрессобусловленными нарушениями водно-электролитного баланса, хотя у хирургических больных трудно выделить действие диазепама на электролитный обмен в самостоятельный показатель. В то же время он четко предотвращает ацидотический сдвиг, возникающий интраоперационно на фоне эпизода общей гипоксии. В клинических условиях доказывается отчетливое антигипоксическое 150
Рис. 17. Динамика показателей кислородного режима миокарда у больных ИБС на фоне вводного наркоза тиопентал-натрием (T-Na) или коиндукции фентанил-седуксеном (Ф-С). IIO2M — потребление кислорода миокардом; КЭЛ — коэффициент экстракции миокардом лактата; 1 — до индукции; 2 — после достижения наркотического сна.
действие диазепама, применяемого в терапевтических дозах. Считается, что по выраженности защитного эффекта при гипоксии диазепам близок к натрию оксибутирату, но превосходит его по длительности действия, которое сохраняется до 4—5 часов после введения препарата. Именно повышение устойчивости к гипоксии нивелирует небольшое депрессорное влияние диазепама на вентиляцию легких за счет его центрального релаксирующего эффекта.
Показания к применению. Психоседативное действие диазепама со способностью подавлять чувство страха, тревоги, напряжения и купировать психомоторное возбуждение создали ему славу одного из наиболее важных компонентов непосредственной премедикации перед хирургической операцией или болезненной манипуляцией. Применение стандартной дозы диазепама в 5—10 мг с метоклопрамидом (регалан, церукал) приводит к тому, что максимум седативного эффекта, после приема через рот таблетированных препаратов, наступает через 15—20 мин. При внутривенном введении в дозе 10—20 мг у взрослого человека чувство страха предстоящего вмешательства снижается через 30—90 с, а продолжительность выраженного седативного эффекта составляет 15—20 мин и более.
В дозах 0,3—0,5 мг/кг МТ у многих пациентов препараты диазепама могут служить средством для вводного наркоза, особенно если они сочетаются с предварительным введением опиоидов (фентанила и др.). Такая непосредственная премедикация (медленное введение фентанила (10 мкг/кг МТ) и струйное введение седуксена в дозе не превышающей 0,2 мг/кг МТ, может применяться у больных с ИБС [Лепилин М. Г. и др., 1987]. Она представляется предпочтительной с точки зрения кислородного баланса измененного миокарда по сравнению с наркозом тиопенталом натрия (рис. 17).
151
Иногда начальный эффект диазепама поддерживают последующим введением натрия оксибутирата. В последнем случае диазепам ускоряет наступление оксибутиратного сна и предупреждает возникновение судорожных реакций. На фоне такой коиндукции не возникает ларинго- и бронхоспазма, хорошо расслабляются шейные и жевательные мышцы, что в значительной степени сокращает потребность в миорелаксантах по сравнению с другими методами общей анестезии, если применяется контролируемая ИВЛ.
В качестве одного из основных компонентов анестезиологического пособия диазепам нашел применение в программе сбалансированной анестезии или атаралгезии, которая введена в практику А. А. Бунятяном и его сотрудниками в 1968 г. Анальгетический компонент в таких случаях обеспечивается опиоидами (фентенилом, реже дипидолором и т. д.). Особенно благоприятно течение такой анестезии наблюдается при внутривенном введении диазепама (седуксена, сибазона) в дозе 0,3 мг/кг МТ с последующим медленным введением пентазоцина (фортрана или лексира) в дозе 1,5 мг/кг непосредственно перед началом операции [Осипова Н. А., 1988]. При умеренно травматичных неполостных вмешательствах такая анестезия позволяет оперировать при сохраненном самостоятельном дыхании. Полноценная атаралгезия отличается стабильностью показателей кровообращения, умеренной блокадой симпато-ад-реналовой системы, сохранением функциональной активности печени и почек, устойчивостью кислотно-основного состояния крови, а также спокойным пробуждением больного без существенной постнаркотической депрессии сознания. Заслуживает внимания отчетливое снижение болевой чувствительности на протяжении первых 5—6 часов после завершения анестезии.
Недостатки. Контроль за течением анестезии с использованием диазепама, адекватностью хирургического обезболивания усложняется отсутствием закономерной стадийности в действии диазепама, на основании которой можно судить о глубине наркотического сна. Наиболее информативными признаками, по которым ориентируется анестезиолог, служат уровень системного АД, качественная характеристика показателей кровообращения (частота, ритмичность, наполнение пульса), состояние периферического кровотока (цвет, влажность кожи, симптом «белого пятна», темп мочеиспускания), показатели пульсокси-метрии или чрескожного определения напряжения РОг, градиент между центральной и периферической температурой тела больного.
Приходится постоянно помнить о синергизме диазепама с миорелаксантами и ограничивать введение последних во второй половине вмешательства, во избежание задержки восстановления мышечного тонуса и адекватного самостоятельного дыхания. Больные отличаются значительными различиями в индивидуальной чувствительности к компонентам атаралгезии и иногда трудно выяснить, с чем связано снижение их двигательной активности и длительная сомноленция, что требует тщательного контроля за состоянием больных со стороны персонала послеоперационного блока. Вместе с тем, у лиц, приверженных к систематическому приему алкогольных напитков, атаралгезия не обеспечивает желаемого обезболивания, а увеличение доз ее компонентов может усугубить длительность и глубину расстройств состояния сознания и дыхания у таких больных.
152
Существенным недостатком, который проявляется при болюсном внутривенном использовании диазепама, является развитие инфузионных тромбофлебитов, возникновение которых связывают с кремафором EL. Разведение препарата диазепама непосредственно перед инъекцией, введение его в ток инфузионной среды с последующим промыванием вены с ускорением на коротком этапе внутривенной инфузии кровезаменителя предупреждают, но не исключают возникновения таких осложнений.
Основным недостатком, который не позволяет отнести сибазон или седуксен к «настоящим» внутривенным наркотикам, считается непостоянство наркотического эффекта при отсутствии точного дозозависимого действия, что заставляет индивидуально подбирать «анестетическую дозу» препарата. Следующим недостатком следует считать полное отсутствие самостоятельной анальгетической активности у диазепама. И наконец, несомненным недостатком можно считать длительную циркуляцию активного вещества и его активных метаболитов, которые могут поддерживать вялость, апатию пациента и обеспечивать длительный вторичный сон после анестезии.
В последние годы первый недостаток диазепама попытались преодолеть за счет изменения растворителя, в качестве которого использована жировая эмульсия (интралипид). Оказалось, что локальная боль на введение такого препарата диазепама, получившего название диаземульса, наблюдается в 6,5 раз реже чем при использовании валиума. Фармакокинетика препаратов оказалась одинаковой: полагают, что диазепам быстро освобождается от жировых частиц благодаря малым размерам псевдохиломикронов и большой поверхности соприкосновения с водной средой крови (6 кв. м на 1 мл эмульсии).
Не явилось существенным шагом вперед в анестезиологии и использование других бензодиазепинов для внутривенного введения, например, флунитрозе-пама (рогипнола), разработанных той же фирмой «La Roche», что и первый клинический препарат диазепама валиум. Несмотря на высокий снотворный эффект, для рогипнола характерна значительная вариабельность индивидуальной дозы. Одна и та же доза препарата в 1—2 мг, введенная внутривенно, может обеспечить широкий диапазон воздействий на нервную деятельность: от состояния глубокой и длительной транквилизации или сна, до отсутствия какого-либо эффекта. Как и при использовании препаратов диазепама, в ответ на введение рогипнола изредка возникают парадоксальные реакции в виде моторного и речевого возбуждения, при индукции и навязчивый кашель, икота, тошнота и рвота при выходе из анестезии.
Другое решение было найдено фирмой «La Roche» в создании водорастворимых препаратов еще одного бензодиазепина — мидазолама малеата (дорми-кум) или мидазолама хлорида (версед), которые по своему действию напоминают диазепам. Аналогичный препарат — флормидал Galenika.
Химически мидазолам — это 8-хлоро-6(2-флорофенил), 1-метил, 4Н-ими-дазол, 1,4-бензодиазепин. Относительная молекулярная масса мидазолама 362 Д. Каждый мл препарата содержит 1 или 5 мг мидазолама с добавлением 1% бензилового алкоголя как консерванта; активная реакция препарата доведена до pH 3 с помощью соляной кислоты. Именно водорастворимость мидазолама, его совместимость с солевыми инфузионными растворами, практическая без
153
болезненность внутривенного введения и кратковременность действия составляют определенные преимущества перед диазепамом.
Как и у диазепама, седативный и снотворный эффекты мидазолама вариабельны: дозы для выключения сознания колеблются от 0,015 до 0,05 мг/кг МТ больного. 2 мг мидазолама по своим наркотическим эффектам в среднем эквивалентны 400 мг тиопентала, однако клинические эффекты этого бензодиазепина не коррелируют с концентрацией активного вещества его препаратов в крови. Приблизительно на 94—97% анестетик находится в организме в связанном с белками состоянии. В целом, мидазолам по своей фармакокинетике все же отличается от таких популярных препаратов для внутривенной анестезии как этомидат и тиопентал (табл. 5).
Таблица 5
Фармакокинетика внутривенно введенного мидазолама в сравнении с фармакокинетикой тиопентала и этомидата (по Fragen R. J., 1991)
Анестетик	Показатели				
	Vdss 1/кг	Clelim мл/кг/мин	Т 1/2 ч	Prot bind %	Cmin eff мг/л
Тиопентал	2,3	3,4	12,0	83	19,2
Этомидат	2,5	17,9	2,9	77	0,31
Мидазолам	1,1	7,5	2,7	94	0,16
Vdss — объем распределения в стабильном состоянии
Clelim— клиренс элиминации
Т 1/2 — полупериод элиминации
Prot bind — связывание с белком
Cmin cff — минимальная эффективная концентрация анестетика в плазме крови
Распределение и биотрансформация в организме. Период полувыведения мидазолама в среднем 60—80 мин и колеблется от 1,5 до 12 часов, но только менее 0,03% его выводится из организма больного как неметаболизированное вещество. Остальная часть активной субстанции препарата быстро метаболизируется в 1-гидроксиметилмидазолам, который конъюгируется и выводится с мочой. После единичного внутривенного введения количество мидазолама в крови в 10—30 раз больше, чем гидроксиметилмидазолама. Концентрация мидазолама на фоне гиповолемии снижается примерно в 1,5 раза медленнее, чем при нормоволемии [Adams Р. et al., 1985]. Замедление выведения мидазолама из организма наблюдается только при застойной сердечной несостоятельности и хронической почечной недостаточности, тогда как у пациентов с расстройствами функций печени очевидных изменений фармакокинетики мидазолама как анестетика не наблюдается. Ориентированные на практику особенности фармакокинетики мидазолама в сравнение с диазепамом представлены в табл. 6.
154
Таблица 6
Сравнительная характеристика диазепама и мидазолама при внутривенном применении по Tanaka D. J., 1992.
	Диазепам	Мидазолам
1 Эквивалентная доза препарата	10 мг	2—4 мг
2. Внутривенное введение: Пиковый эффект	2—5 мин	1—2 мин
Длительность седации	30—60 мин	30—60 мин
Длительность амнезии	3—30 мин	20—45 мин
3 Метаболиты	активны	минимально
4 Период полувыведения	36 ч (20-50)	активны 1—4 ч
5. Период лолувыведения активных метаболитов	Десметилдиазепам 48—96 ч	1—4 ч
6 Энтеропеченочная циркуляция препарата	3—Гидродиазепам 15—20 ч Оксазепам 4—6 ч г +	(не имеет значения)
Действие препаратов мидазолама на нервную систему зависит от использованной для анестезии дозы, пути их введения и от наличия премедикации опиоидами. Индукция в анестезию при внутривенном использовании дорми-кума наступает через 2—2,5 мин. В тех случаях, когда в непосредственную премедикацию включены опиоиды, введение в анестезию укорачивается до 1,5 мин. Возбуждение в момент индукции наблюдается крайне редко, снотворный эффект достигает максимума в течение 3—5 мин и продолжается 6—20 мин. Характерна выраженная амнезия и более полное восстановление психической активности по сравнению с диазепамом. Но выход из наркотического сна тем не менее отчетливо замедлен, что исключает применение мидазолама для кратковременных вмешательств. Полное восстановление координации движений у пациентов наступает в среднем только через 75—100 мин после пробуждения.
Как диазепам, мидазолам может использоваться и внутримышечно. Биодоступность мидазолама при внутримышечном введении более 90%. Хотя седативный эффект развивается уже через 15 мин после инъекции, среднее время максимального поступления анестетика в кровь — около 45 мин после инъекции; пиковая концентрация в крови при этом составляет половину той, которая достигается при внутривенном введении препарата.
Действие на дыхание. Внутримышечное введение мидазолама существенно не угнетает вентиляционный ответ на СОг. При внутривенной, даже медленной инъекции в 15% случаев применения мидазолама возникает апноэ, а вентиляционный ответ на СО2 остается нарушенным на протяжении 15 мин и более, подобно тому, как он угнетается под действием тиопентала. Нарушение ответа на СО2 особенно значительно у пациентов с хроническими обструктивными легочными заболеваниями. Одновременное применение барбитуратов, использование мидазолама на фоне действия этанола и других депрессантов ЦНС может увеличить риск легочной гиповентиляции и углубить или удлинить действие этих депрессантов.
155
Действие на кровообращение. Использование мидазолама у пациентов без исходных расстройств кровообращения приводит к некоторому снижению среднего АД, сердечного выброса и разовой производительности сердца, системного сосудистого сопротивления и к замедлению частоты сердечных сокращений на фоне умеренной тахикардии. Гипотензивный эффект мидазолама, подобно другим внутривенным анестетикам, может усиливаться при значительном дефиците ОЦК [Adams Р. et al., 1985].
У кардиохирургических больных гемодинамические эффекты мидазолама зависят от состояния сократимости левого желудочка. У пациентов с сохраненной функцией левого желудочка на фоне действия мидазолама наблюдается отчетливое снижение сердечного выброса, без изменения давления наполнения желудочков сердца и системного сосудистого сопротивления. Наоборот, у^па-циентов с поражением клапанного аппарата и умеренной недостаточностью кровообращения использование мидазолама в качестве вводного наркотика не вызывало изменения ударной производительности сердца, а МОК проявлял тенденцию к возрастанию. У пациентов с коронарной болезнью этот диазепин вызывает отчетливое снижение кровотока через коронарный синус и потребления кислорода миокардом. Но признаков нарастания ишемии миокарда, отражающейся на ЭКГ, изменения экстракции миокардом лактата и показателей времени расслабления на фоне применения мидазолама не найдено [Marty J. et al., 1986].
Клиника анестезии. Начальная внутривенная доза мидазолама должна быть не менее чем 1 мг, но не должна превышать 2,5 мг. При этом ее не следует инъецировать как болюс: введение должно продолжаться по крайней мере 1—2 мин. После 2 мин паузы можно вводить следующую дозу. Иногда на фоне введения мидазолама можно наблюдать непроизвольные движения пациента (включая тоникок-лонические подергивания и мышечный тремор), непроизвольное сопротивление, но такие реакции определяются индивидуальными особенностями пациента. Эффект засыпания достигается при дозах в 0,015—0,35 мг /кг МТ больного. Использованию большими дозами мидазолама следует предпочесть дополнение его действия небольшими дозами гипнотиков (например, 30—50 мг пропофола или 100 мг тиопентала) с быстрым достижением полной анестезии.
У пожилых и ослабленных больных начальная доза дормикума или флор-мидала не должна превышать 1 мг. У больных с гиповолемией и гипотермией следует использовать инфузионное введение препарата. Перед тем как приступить к внутривенному введению препарата, следует убедиться в доступности Ог, соответствующего оборудования для дыхательной поддержки и поддержания проходимости дыхательных путей. Необходимо тщательное слежение за больным для выявления ранних проявлений апноэ, а персонал, использующий мидазолам, должен быть готов к проведению общей анестезии и ИВЛ.
Показания к применению. В целом, по своим наркотическим и функциональным характеристикам мидазолам близок к тиопенталу и потому пригоден как для непосредственной премедикации, как средство седации при коротких эндоскопиях и специальных диагностических процедурах, так и для введения в наркоз при длительных хирургических вмешательствах. Реже мидазолам используют для поддержания сбалансированной анестезии. Последнее время мидазолам уступил первенство пропофолу для проведения длительной седации 156
послеоперационных больных по ходу интенсивной терапии [Dundee J. W. et al., 1984; Matthews H. M. L. et al., 1987; Aitkenhead A. R. et al., 1989].
Если мидазолам используют для седации, то контролируют его эффект по клиническим признакам. Повторные дозы должны составлять не более 1/4 начальной дозы, обеспечивающей седацию. У маленьких детей возможно внутримышечное введение в анестезию: дормикум вводят в дозе 0,2 мг/кг МТ ребенка, чаще всего в сочетании с кетамином 2—3 мг/кг. Обычно через 2—5 мин достигается состояние глубокого сна.
Пробуждение. Выход из моноанестезии мидазоламом обычно гладкий, без избыточной мышечной активности. Однако сохранение длительной посленар-козной депрессии сознания ограничивает преимущества этого анестетического средства в хирургической клинике, хотя в других сферах клинического применения бензадиазепинов (противосудорожное действие, купирование приступа психического возбуждения, в том числе и в практике скорой помощи, обеспечение необходимой седации при сложных диагностических процедурах, длительных вмешательствах на фоне местной или регионарной анестезии) мидазолам сейчас устойчиво занимает место препарата первого выбора. Это место определяется кроме того и тем, что в распоряжении анестезиологов появился специфический антинаркотик к диазепинам — флумазенил.
Глава 5
ПРОФИЛИ ВНУТРИВЕННОГО НАРКОЗА
Основные положения клинической фармакологии внутривенных анестетиков, изложенные в предыдущих главах, помогают в рациональном выборе основного средства для хирургического обезболивания. Решение применяется в сопоставлении с общим состоянием больного, диагнозом, видом и предполагаемой длительностью вмешательства, чувствительностью к лекарствам и степенью угнетения защитных функциональных систем организма.
Для конкретных хирургических ситуаций предложены самые различные сочетания внутривенных анестетиков с ингаляционными средствами для наркоза, транквилизаторами, антигистаминными средствами, анальгетиками. Единственная заветная цель таких сочетаний — стабильность анестезии и ограждение наиболее уязвимых органов жизнеобеспечения от излишних влияний хирургической агрессии и применяемых препаратов. Эта точка зрения теоретически настолько обоснована, что в настоящее время претендует на главный принцип в проведении тотального внутривенного наркоза, в том числе и со спонтанным дыханием [Осипова Н. А. и др., 1991]. Спорить трудно. Методики такой анестезии разработаны, широко применяются и опровергнуть их может только время. Избрание тактики применения средств депрессивного нейротропного действия в малых дозах, казалось бы, должно обеспечить достижения того идеала, к которому стремится анестезиолог и хирург-оператор: максимальная защита от ноцицептивных влияний вмешательства и максимально благоприятные условия для работы хирурга. Но это далеко не лучшее и не единственное решение проблемы из возможных. Забегая вперед, можно сказать, что указанная позиция снижает достоинства основной идеи внутривенного наркоза и прежде всего исключает простоту методики обезболивания.
Распространенные комбинации препаратов, и особенно сочетание внутривенных анестетиков с ингаляционными, в опытных руках, при здравом подходе и в обстановке плановых операций со стандартным аппаратным мониторингом, благоприятной для проведения такой анестезии, себя оправдывают. Однако в экстренной хирургии приходится часто оперировать на фоне резкого снижения компенсаторных возможностей больного. Такие сочетания препаратов в пределах одного пособия нередко затягивают период пробуждения и иногда оставляют нежелательные, нередко жизнеопасные последствия. В неотложных ситуациях,
158
головного мозга имеют ГАМК-эргическую природу, в то время как на долю холинэргических синапсов приходится не более 10% контактов. Считают, что ГАМК (у-аминомасляная кислота) является наиболее важным фактором торможения ЦНС млекопитающих.
Она проявляет свой тормозный эффект на специфические нейроны, активируя так называемые ГАМК-рецепторы, которые контролируют поток ионов хлора через хлоридные каналы нейронов: гиперполяризация и повышение резистентности нейронов к возбуждению, является следствием поступления в них иона хлора. Характерно, что при нормальном состоянии функциональной системы транспорта кислорода и метаболических процессов в ЦНС концентрация ГАМК в мозговой ткани поддерживается на постоянном уровне, что свидетельствует о высокой пластичности мозгового обмена и подтверждает физиологическую роль, несмотря на широкий диапазон функциональных потребностей.
Наряду с медиаторной ролью ГАМК, можно говорить о метаболической роли этого биологически активного вещества. Тканевая концентрация ее значительно выше других, неаминокислотных медиаторов (моноаминов, ацетилхолина). Доказано, что ГАМК, как продукт обмена в мозговой ткани, оказывает влияние на транспорт и утилизацию ею глюкозы, тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование, на утилизацию альтернативных источников энергии, участвует в осморегуляции на уровне клеток, оказывает антигипоксическое действие. Она принимает непосредственное участие в обменных процессах, протекающих в клетках, является одним из промежуточных продуктов так называемого шунта Робертса, тесно связанного с циклом трикарбоновых кислот, ибо обеспечивает альтернативный механизм превращения Д-кетоглютарата в сукцинат, минуя мембраносвязанную Д-кетоглютаратдегидрогеназу. Метаболическая роль ГАМК может заключаться в дополнительном образовании янтарного полуальдегида, способного восстанавливаться с образованием у-оксимасляной кислоты (ГОМК) и принимать на себя определенное количество протонов в условиях гипоксии. Считается, что ГАМК, кроме того, способна усиливать белковый обмен, стимулируя внутриклеточную регенерацию [Раевский К. С., Георгиев В. П., 1986].
В соответствии с изложенным можно говорить (в биохимическом или кинетическом смысле) о двух компартментах данной аминокислоты, каждый из которых характеризуется своими функциональными параметрами (скоростью синтеза, метаболизма, утилизации и т. д.). С медиаторной функцией ГАМК связано ее участие в регуляции моторной активности, поддержание судорожного порога в нервной системе, осуществление высших интегративных функций головного мозга и формирование эмоционального поведения, взаимодействие с другими системами нейротрансмиттеров как в самой ЦНС, так и на периферии. Согласно современным представлениям, существует два вида ГАМК-эргических рецепторов: «классические» ГАМК-а-рецепторы, находящиеся преимущественно в ЦНС, и ГАМК-/3-рецепторы, широко представленные на периферии — в предсердиях, гладкомышечных образованиях сосудов и кишечника [Bowery N. et. al., 1983]. Локализация последних в головном мозге отличается от локализации ГАМК-а—рецепторов. Такое широкое представительство ГАМК-эргической системы в сердце и аппарате регуляции его дея-
42
при относительно кратковременных (до 1,5 ч) операциях посленаркозное затемнение сознания заставляет анестезиолога оставаться с больным до полной ориентации его в окружающей обстановке, до возможности личного участия оперированного пациента в обслуживании себя. Отмеченные обстоятельства неблагоприятно сказываются на интенсивности анестезиологической помощи, что следовательно затрудняет дальнейшую работу хирургической бригады в операционной при большом потоке больных и раненых.
Еще более тяжкая картина вырисовывается, когда коллапс кровообращения или выраженная депрессия дыхания возникают во время индукции или в ходе вмешательства, а анестезию проводит малоопытный анестезиолог. Практика показывает, что такие несчастья встречаются гораздо чаще, чем их можно ожидать. Разбор результатов анестезиологической службы Полтавской области в 80-е годы, где длительное время работал один из авторов, дал 4% тяжких (угрожающих жизни) осложнений, связанных с анестезией. Они чаще встречались в случаях комбинации внутривенных анестетиков с фторотаном или препаратами НЛА, особенно в деятельности врачей с самостоятельной анестезиологической практикой, не превышающей трех лет.
Опытные анестезиологи считают цифру 4% тяжких осложнений несколько завышенной, но подробный разбор течения каждого наркоза убеждал в возможности именно этого количества осложнений. Причем виной тому, как правило, служило нерациональное сочетание препаратов или их слишком частое повторное введение. Более того, даже полноценная контролируемая ИВЛ на фоне тотальной миорелаксации неспособствовала достижению безопасности такой анестезии. Все заканчивалось жестоким и необратимым коллапсом кровообращения с трудно восстанавливаемой остановкой сердца. Выяснилось, что на фоне действия достаточно мощных внутривенных анестетиков (виадрил, оксибутират натрия) в таких случаях вводили завышенные разовые дозы фентанила или делали слишком частые инъекции, а также дополняли ингаляцией фторотана масочным способом.
Эти особенности анестезиологического пособия как раз и служили причиной гемодинамической катастрофы у пациентов со значительной кровопотерей (внематочная беременность, кровоточащие желудочно-дуоденальные язвы), с разлитым перитонитом, кишечной непроходимостью и другой основой микробно-продукционной эндогенной интоксикации, о чем пойдет отдельный разговор. Скорее всего, именно поэтому пришлось обоснованно подчеркнуть опасность действия подобных комбинаций анестетиков и других нейротропных препаратов с увеличенной вероятностью развития тяжелых сердечно-сосудистых расстройств и малообратимых остановок кровообращения, особенно у пациентов с повышенным хирургическим риском. Статистическая обработка материала, накопленного нами за многие годы в практической анестезиологии, позволила разделить таких больных по степени хирургического риска значительной по объему хирургической операции [Дьяченко П. К., Галкин В. В., 1975]. Для этого были вычислены цифровые значения коэффициентов информирующих обстоятельств, увеличивающих степень патологического воздействия основной болезни. С другой стороны, определены значения коэффициентов информации у пациентов с явлениями шока и обширными травмами (табл. 7 и 8).
159
Таблица 7
Цифровые значения коэффициентов информирующих обстоятельств, связанных с сопутствующей патологией хирургической болезни
Обстоятельства, обуславливающие повышение риска операции	Плановые операции	Экстренные операции
Возраст	65—70 лет	3	5
71—80 лет	6	8
81 и старше	9	12
Категории травматичности		
операции	малая	1	2
средняя	2	3
значительная	3	5
предельная	8	10
Сопутствующая патология:		
гипертоническая болезнь	4	16 максимально
ИБС, перенесенный инфаркт миокарда	4	16 максимально
значительная дисфункция печени	5	8
нефропатия	6	16 максимально
диабет, тиреотоксикоз	3	9
ожирение II — III ст.		
значительное истощение	3	9
Таблица 8
Цифровые значения коэффициентов информации у пациентов с явлениями шока и тяжелыми травмами
Информационные показатели	Критерии информации
Кровопотеря: до 0,5 л	(10% ОЦК) 0,5-1,0 л	(до 20% ОЦК) 1,0 л - 1,5 л	(до 30% ОЦК) более 1,5	(более 30% ОЦК)	1 3 9 9-12
Виды повреждений: — Изолированные закрытые переломы длинных трубчатых костей	2-3
— Сочетанные и открытые травмы (множественные переломы костей конечностей, переломы костей таза, сочетание скелетной травмы с ранениями и закрытыми повреждениями органов живота)	9-12
— Ранения и закрытые повреждения органов грудной полости (сердце, легкие, пищевод, трахея и бронхи), травмы черепа, повреждения головного и спинного мозга	12-20
160
Определение критериев информации, исходя из данных в представленных выше таблицах, позволяет определить степень хирургического риска, исходя из суммы баллов, которая представляет прогностический индекс и определяет максимальную вероятность летальности (табл. 9).
Таблица 9
Классификация степеней хирургического риска
Риск операции	Определяющие условия	Прогностический индекс (в баллах)	Максимальная вероятность летальности (в %)
1 ст. (мини риск)	Малые операции у лиц молодого возраста (аппендэктомия, герниомальная пластика, обработка ран, дермопластика, металлоостеосинтез, вскрытие гнойников и др.).	2-3 балла	0,8 ± 0,5
II ст (умеренный риск)	Тс же операции у лиц с сопутствующей патологией (возрастная, кровопотеря до 1 л у взрослых, местный перитонит), а также плановые холестэк-томии, типичные резекции желудка и кишечника, лечение ущемленных грыж, устранение реберного клапана, торакотомия по поводу раневых эмпием и др.	4-10 баллов	4,0 ± 2,7
III ст. (значительный риск)	Большие плановые операции (гастрэктомии, резекции и пластики пищевода, экстирпации прямой кишки), экстренные чревосечения у пожилых и стариков по поводу острых заболеваний. Тиреотоксикоз ПГ ст., желтуха, диабет. Ампутация конечностей по поводу гангрены. Кровопотеря 1-1,5 л.	11-20 баллов	10,0 ± 3,3
IV ст (большой риск)	Операции у пациентов старше 80 лет, а также у более молодых лиц с тяжелой сопутствующей патологией (свежеперенесенные инфаркты миокарда, шок, кровопотеря свыше 1,5 л у взрослых, разлитой перитонит, кишечная непроходимость со значительной интоксикацией, несостоятельность печени или почек, надпочечниковая недостаточность, политравмы, релапаротомии и реторакотомии в раннем послеоперационном периоде).	21-30 баллов	30,0 ± 16,7
V ст. (предельный риск)	Операции «отчаяния» у лиц в терминальном состоянии (профузные кровотечения, политравмы, проникающие ранения сердца, тяжелый шок, ток-синемия в связи с тромбозом магистральных сосудов, разлитым перитонитом; септический шок И др.).	свыше 31 балла	70,0 ± 20
Предлагаемая шкала оценки хирургического риска помогает предположить степень опасности вмешательства и избирать оптимальный вид анестезии по адекватности и простоте выполнения. Рассуждение об этом представляется нужным и потому, что в отечественных, да и зарубежных публикациях продолжаются рекомендации самых дерзких по действию смесей для внутривенной анестезии при любых вариантах состояния больного. Причем мало кто задается
161
задачей выбора основного анестетика в качестве главного компонента хирургического обезболивания. За пределами публикаций нередко остается часть поздних осложнений такой многокомпонентной анестезии в виде затруднения восстановления адекватного самостоятельного дыхания, выраженных расстройств кровообращения, желудочно-кишечных нарушений, почечной недостаточности и гепатопривного синдрома. Сюда же могут быть отнесены расстройства периферического кровообращения, связанные с изменением системной перфузии, нарушением свертывающей системы крови и возникновением сладжей в микрососудах.
Отмеченные особенности, а также знание специфических свойств препаратов для внутривенного наркоза заставляют выбирать оптимальный вариант анестезии у больных со значительным и большим хирургическим риском и опасными патологическими явлениями типа травматического шока, перитонита, тяжелых дисфункций печени, почек, эндокринной системы, а также возрастными изменениями органов жизнеобеспечения у стариков.
ТРАВМАТИЧЕСКИЙ ШОК И ВНУТРИВЕННЫЙ НАРКОЗ
Работа в этой области, итоги которой подведены 30 лет тому назад [Дьяченко П. К., 1968], убеждает в том, что универсальных факторов и единого механизма развития шока, как типового патологического процесса, нет. В хирургической практике о шоке возникает речь в связи с внезапным падением системного артериального давления в ответ на травму. Это сигнал тревоги. Чаще всего шок — конечный результат имеющихся повреждений, а не только функциональный (рефлекторный) ответ в форме изменения интегральных показателей кровообращения. С клинической точки зрения шок есть реакция на травму организма, способного жить. В его происхождении и развитии, наряду с рефлекторными нарушениями жизненно важных функций, имеют значения структурно-функциональные расстройства, связанные с прямым повреждением органов и тканей. В этой связи хочется вспомнить мысль известного английского врача Т. Latta, который еще два века тому назад считал, что шок — это травматическая депрессия жизненных органов [Бурденко Н. Н., 1947].
Эти изменения в органах и тканях варьируют по локализации, обширности, тяжести и вовлеченности в патологический процесс, причем всегда выявляются разные ведущие факторы развития имеющихся расстройств. Чаще всего это результаты открытых повреждений, то есть обширных ран с их постоянными спутниками: болью, кровопотерей, токсинемией. Что касается стойких изменений гемодинамики, то в их основе обычно лежит несоответствие между емкостью сосудистого ложа и объемом активно циркулирующей в нем крови. Отрицательные характеристики любого из этих условий, обеспечивающих постоянство кровообращения, служат инициальным поводом для возникновения и развития шока. Конкретные характеристики центрального и периферического кровообращения под воздействием травмы достаточно хорошо изучены, хотя методы стабилизации гемодинамики при шоке и возможность обеспечения
162
переносимости вмешательства за последние 25 лет мало изменились. Наркоз и волемическая ресусцитация играют основную роль.
Оказание хирургической помощи при травме и тяжелой кровопотере или их последствиях у пациентов с обширными ранами, а также вмешательства по поводу политравм, особенно у лиц пожилого возраста, наилучшим образом обеспечивались внутривенным наркозом оксибутиратом натрия или кетамином с ганглиолитиками. У четверти таких больных экстренные вмешательства были непременным компонентом реанимации. К ним отнесены неизбежные торакотомии по поводу проникающих ранений сердца или напряженного гемо-пневматоракса с разрывом легкого и продолжающимся в полость плевры кровотечением, срочные лапаротомии с открытыми ранениями внутренних органов с признаками анемизации и перитонита, а также множественные переломы костей с угрозой развития геморрагических расстройств и неподда-ющегося лечению коллапса кровообращения.
Самые срочные вмешательства (при ранении сердца) начинали вместе с интубацией и ИВЛ без какой-либо анестезии, считая, что поток ноцицептивной информации на этом фоне заблокирован максимальным включением антино-цицептивной системы. К наркозу обращались уже в ходе выполнения главного элемента операции, восстанавливающего целостность поврежденной системы (ушивание раны сердца, расправление легкого, наложение зажимов на кровоточащий сосуд, разорванную петлю кишки и т.п.). Поводом к этому было восстановление болевой чувствительности, возобновление реакций на болевые раздражения, мышечное напряжение и двигательная активность пациента.
После типичной премедикации (10 мг седуксена и 5 мг дипразина, пи-полфена), или даже без нее, внутривенно вводили 20% раствор оксибутирата натрия в дозе 150—300 мг/кг примерной МТ пациента вместе с 5% раствором глюкозы в соотношении 1:1 в одном шприце. Начальная скорость введения такой смеси 4—8 мл в минуту во избежание возбуждения, возникающего на более быстрые инъекции этого наркотика. Можно пойти на предварительное введение минимальной дозы барбитурата (50—100 мг), что позволяет ускорить индукцию в наркоз без развития неблагоприятных эффектов основного анестетика (судороги). В пользу выбора оксибутирата натрия у больных в состоянии шока или с признаками предельной кровопотери может служить отсутствие токсичности этого анестетика, сохранение или даже улучшение макрогемодинамики при защите миокарда от чрезмерных нагрузок, надежда на антиги-поксантное действие промежуточных продуктов метаболизма оксибутирата, простая форма элиминации конечного продукта обмена в виде СОг.
По клиническим признакам течения наркоза, показателям ЭЭГ в зависимости от характера, и особенно длительности хирургического вмешательства, по необходимости доза анестетика либо оставалась однократной до конца операции, либо увеличивалась суммарно примерно до 450—500 мг/кг МТ больного. Восстановительный период после такого наркоза нередко затягивался до 2—3-х часов, которые анестезиолог обычно использовал для дальнейших реанимационных воздействий для нормализации волемических сдвигов, электролитных нарушений и других расстройств гомеостаза. На этом этапе реанимации особое внимание уделяли переливанию эритроцитсодержащих сред, стремясь достичь показателя гематокрита 0,33 л/л, и восстановлению выделительной функции почек. При умеренной гипергидратации, достигнутой вли
163
ванием кровозамещающих растворов, проводили сеанс форсированного диуреза, стимулируя мочеотделение 20% раствором маннитола 400 мл и 40—80 мг лазикса вслед за вливанием 200 мл 5% натрия гидрокарбоната и 10 мг пентамина. Пробуждающее действие такого сочетания препаратов при наркозе оксибутиратом еще будет рассмотрено в следующей главе.
Если экстренные операции предполагаются более кратковременными, а реанимационное пособие более целенаправленным, предпочтителен кетаминовый наркоз фракционным или капельным способом. Идея применения такого наркоза в экстренной ситуации продиктована минимальной гепато- и нефротоксичностью этого анестетика, его способностью блокировать избыток стрессовых гормонов и основной направленностью фармакодинамики, разобранной в главе 3. Если к моменту операции больной выведен из шока за счет интенсивной инфузионной терапии, предварительная ганглионарная блокада пентамином или гексонием создает условия для более стабилизированной анестезии (см. ниже).
Кеталар (калипсол) в такой клинической ситуации обычно вводили внутривенно фракционно, исходя из начальной разовой дозы 2 мг/кг. В дальнейшем в зависимости от длительности хирургического вмешательства точно такую же или половинную дозу анестетика вводят повторно. Многолетний опыт показал, что на фоне ганглионарной блокады исключаются все нежелательные реакции на этот препарат в виде усиленной саливации, перепадов АД, нарушений зрения, зрительных галлюцинаций и т. п. И хотя анестезия кетамином не нарушает газообмен как на уровне организма, так и на тканевом уровне [Уваров Б. С., Шанин В. Ю., 1982], тем не менее некоторые авторы считают, что при значительной некомпенсированной кровопотере целесообразно проводить дополнительную ингаляционную оксигенацию, а иногда и вспомогательную или контролируемую искусственную вентиляцию легких [Уваров Б. С. и др., 1982; Гриненко Т. Ф. и др., 1985]. По мнению В. Л. Ваневского и соавт. (1988) адекватность такой анестезии у больных с ослабленными защитными реакциями достаточна, и она целесообразна, ибо избыточное усиление анти-ноцицептивного компонента затормозит истощенные субстраты стресс-реакции и снизит возможность адекватного ответа на операцию. Напротив, у неослабленных больных, с активными защитными реакциями такой защиты будет недостаточно. И антиноцицептивный компонент внутривенного наркоза целесообразно дополнять средствами прямого торможения ноцицептивных систем (нейролептиками, опиоидами).
Отсюда возможны и другие варианты построения кетаминового мононаркоза. Введение в непосредственную премедикацию 15—25 мг левопромазина (тизерцина) позволяет добиться не только уменьшения суммарной дозы анестетика, но и использовать противошоковое (анальгетическое и а-адренэргическое) действие левопромазина, о чем имелись обширные сообщения в литературе [Максимец В. М. и др., 1976]. Мягкость введения в кетаминовую анестезию будет в таком случае сочетаться с направленной нормализацией микроциркуляторных отношений в функционально важных сосудистых зонах (чревный регион), что особенно важно при травмах, характеризующихся сочетанием повреждения скелетно-мышечного аппарата и внутренних органов, то есть при политравме.
164
ВНУТРИВЕННЫЙ НАРКОЗ И ПОЛИТРАВМА
Самая напряженная работа ожидает анестезиолога при оказании экстренной хирургической помощи пациентам с политравмой. Этот термин долго не находил у клиницистов единодушной трактовки. Мнения до сих пор расходятся, хотя все согласны в представлении о большой угрозе нескольких одновременно полученных повреждений для жизни пострадавших. Травматологи относят этот термин к подсобному, то есть отдают дань своеобразному научному жаргону или краткому эквиваленту понятия «множественная и (или) сочетанная травма». Аналогично ему понятие «полифрактура» вместо целой фразы множественные переломы костей, а также одномоментные повреждения нескольких органов одной анатомической области или повреждений разных отделов опорно-двигательного аппарата.
По соображениям Г. Д. Никитина и др. (1976), «политравма» — это множественные переломы одного сегмента. Цель введения такого термина в научное обращение одна — стремление противопоставить изолированные повреждения (в том числе и ранения) множественным, сочетанным и комбинированным травмам в одной хирургической специальности — травматологии или общей хирургии, без желания раскрывать новизну этого понятия и подчеркнуть сложность хирургической работы с этой категорией пострадавших. С этим стремлением нельзя согласиться.
Полагаем, что политравма — сочетание одномоментных повреждений органов и систем, каждое из которых подлежит экстренному лечению в узких специализированных разделах хирургии (повреждения черепа, груди, живота, конечностей и таза). Такой термин подчеркивает именно современный взгляд на повреждение и предусматривает участие в пределах одного хирургического вмешательства либо нескольких узких специалистов сразу, либо одного эрудированного и имеющего опыт такой работы, поливалентного хирурга.
Известный отечественный специалист и глубокий знаток проблемы механических повреждений Г. Н. Цыбуляк (1995) соглашается с существованием такого термина, но считает, что он идентичен обозначению сочетанная травма, если она сопровождается значительными гемодинамическими и дыхательными расстройствами. Он полагает, что такое терминологическое уточнение имеет организационно-практический смысл. Именно для пострадавших с опасными для жизни расстройствами жизненно важных функций предназначаются дефицитные койки специализированных стационаров, работающих на травму. Их недопустимо загружать по формальному признаку, например по наличию двух или даже более нетяжелых переломов крупных костей скелета.
Новизна выдвинутой самой жизнью проблемы политравматизма привела к определенной растерянности организационного и тактического характера с главными вопросами — «где? когда? кем? и как?» оказывать экстренную помощь пострадавшим с тяжелыми последствиями политравмы. Она дает высокую летальность не только вследствие несвоевременности оказания хирургической помощи, но из-за неадекватности анестезиологического обеспечения такой помощи и неадекватного объема и содержания послеоперационной интенсивной терапии [Ерюхин И. А. и др., 1995]. С клинических позиций это
165
относительно новый вид повреждений мирного времени, частота которых прогрессивно возрастает в прямой зависимости от индустриализации производственной деятельности человека. Одновременное повреждение различных органов со специфической функциональной нагрузкой вынуждает привлекать к пострадавшему разных специалистов для оказания хирургической помощи, иногда очень срочной.
Одномоментные ранения черепа и головного мозга, переломы позвоночника в сочетании с травмой органов живота, переломами конечностей, ребер по двум вертикальным линиям и грудины с образованием «реберного клапана», согласно современной профилизации хирургов, вынуждает к участию в лечении не только травматологов, но и нейрохирургов, торакальных хирургов, представителей других хирургических специальностей. В недавнем прошлом, да и теперь в некоторых лечебных учреждениях, все такие виды повреждений «обслуживались» ответственным поливалентным общим хирургом или заведующим общехирургическим стационаром, принимающим пациентов с тяжелой сочетанной травмой. По мере развития специализации в хирургии поливалентные общие хирурги естественно исчезают, хотя потребность в них при оказании помощи пациентам с политравмой не убывает.
Специфичность циркуляторного шока у пациентов с политравмой заключается в одновременном расстройстве ряда функциональных систем. Тяжесть имеющихся расстройств не определяется простой суммой тяжести повреждений. Скорее всего, это новая результирующая агрессивного действия травмы на жизненно важные функции с явным или опосредованным феноменом взаимного отягощения возникших расстройств. Отсюда нет оснований рассчитывать на стабилизацию состояния под влиянием так называемых противошоковых жидкостей, даже если они представлены средами с четко доказанным антиги-поксантным воздействием (мафусол), пока не будут восстановлены морфологическая целостность и функциональное единство поврежденных систем хирургическим путем.
Анестезиологи принимают активное участие в ходе подготовки пациентов с политравмой к жизненно необходимой операции, в обеспечении ее безопасности с контролем за течением не только операции, но и послеоперационного периода с продолжением всех видов восстановительного лечения на госпитальном этапе реабилитации. В этих обстоятельствах в острой фазе требуются экстренные и достаточно объемные гемотрансфузии, причем все подготовительные мероприятия к ним не должны занимать более 15 мин.
Исключительное значение в этом отношении приобретают, по нашему опыту, прямые способы переливания крови от доноров. Для крайних случаев нужно иметь заранее обследованную группу доноров, в число которых включены молодые сотрудники клиники, студенты, курсанты близлежащих учебных заведений и другие организованные группы физически крепких лиц [Дьяченко П. К., 1972]. Мы их готовили для крайних случаев, несмотря на определенные регламентные и инструкционные ограничения, в которые попал этот метод в последнее время в связи с опасностью ВИЧ-инфекции. Создание трансфузионных аппаратов, имеющих электрический привод, систему точного контроля объема трансфузии и ее безопасности, прежде всего в отношении воздушной эмболии, придавало этому трансфузиологическому ме
166
роприятию свойство наибольшей оперативности. При необходимости эти же аппараты (АППК-3, АТ-196 и др.) могут быть использованы для интенсификации трансфузии консервированных донорских сред внутривенным или даже интраартериальным путем [Колесников И. С. и др., 1977].
У больных с повреждениями крупных внутриполостных сосудов и изолированными разрывами паренхиматозных органов живота и груди обязательна реинфузия крови, излившейся в серозные полости. Причем у 80% пострадавших с тупой травмой живота, по нашему опыту, это пособие оказалось достаточным для удовлетворительной компенсации образовавшегося дефицита ОЦК. Не повторяя мнений по этому поводу многих отечественных ученых от А. И. Филатова (1928) до Е. А. Вагнера и др. (1977), укажем на явные преимущества реинфузии крови в критической обстановке, чтобы молодое поколение врачей чаще обращалось к этому, ни с чем не сравнимому, методу восполнения кровопотери. Кровь из поврежденной печени при этом не составляет исключения, если цел желчный пузырь и внепеченочные желчные протоки.
Высокая бактерицидность излившейся, а затем вновь возвращаемой в циркуляцию крови позволяла в ряде случаев (разумеется, не намеренно) ре-инфузировать кровь при наличии сопутствующих небольших разрывов тонкой кишки. Об этом сообщают и другие авторы [Коломиец Ю. П., Рачинский Л. Ф., 1979]. При соответствующей организации собранная определенно загрязненная кишечным содержимым кровь может быть подвергнута сорбции на угольных сорбентах и безопасно реинфузирована больному через такой же экстракорпоральный перфузионный контур, как для выполнения гемосорбции. Использование сорбционного микрофйльтра на основе углеродного волокнистого сорбента «Актилен» обеспечивает обеззараживание собираемой контаминированной крови в обычном струйном режиме реперфузии [Шинкаревский Э. И., 1989].
Главное внимание должно отводиться быстрому восстановлению всех жизненно важных функций организма пострадавшего или больного с сознательным включением пациента в обстановку палаты интенсивной терапии с возможностью его ранней активизации, как основы профилактики осложнений и облегчения ухода за ним. У большинства пострадавших с политравмой без срочного оперативного вмешательства этого достичь не удастся. Методами выбора хирургического обезболивания в этих обстоятельствах обычно остаются те же два варианта внутривенной анестезии.
Длительные вмешательства у наиболее тяжких по состоянию пациентов с политравмой благоприятно проходят в условиях внутривенного наркоза натрием оксибутиратом, причем сюда обычно относятся и лица пожилого и старческого возрастов с выраженными сердечно-сосудистыми расстройствами и эндокринными нарушениями обмена и их последствиями (диабет, гангрены конечностей и др.). Пострадавшие с результатами транспортной политравмы в виде сложных переломов диафиза или шейки бедра, сочетанных с черепно-мозговой травмой, ушибами органов груди и живота успешно оперируются под наркозом натрием оксибутиратом, особенно когда предстоят не только репозиционные, но и восстановительные элементы вмешательства (центральный вывих в тазобедренном суставе, остеосинтез, остеопластика и др.). Чаще других этот вид анестезии использовали в случаях операций по поводу открытых переломов конечностей или повреждения внутренних органов с продолжающимся крово-
167
течением, общим перитонитом, эндотоксикозом, с почечной недостаточностью и другими осложнениями [Дьяченко П. К. и др., 1978].
Подчеркнем еще раз, что используя оксибутират натрия, необходимо в подобных случаях вводить сразу большие дозы наркотика (более 200— 300 мг/кг МТ пациента). Небольшие дозы фентанила (2—4 мл) в таких случаях можно использовать однократно, только на самом травматичном этапе операции. В этих случаях проявляется не только благоприятный гемодинамический эффект анестетика: подъем системного АД во время индукции тем больше, чем выраженнее острая гиповолемия и артериальная гипотензия. Достижение значительной концентрации оксибутирата в крови (до 800—950 мг/л) оказывает антигипоксическое действие, которое касается не столько мозга, сколько других органов жизнеобеспечения — сердца, почек, печени [Долгих В. М., Меерсон Ф. 3., 1982].
Это позволяет использовать наркотик для анестезии при изъятии донорского сердца для трансплантации [Баринов Э. Ф., 1981]. Возможность противогипок-сической защиты, по-видимому, связана с накоплением производного от оксибутирата сукцината, который окисляется гораздо более интенсивно, чем большинство других НАД-зависимых субстратов. По мнению А. Ленинджера сукцинат способен выиграть конкуренцию с другими субстратами, «монополизируя дыхательную цепь». Он переводит клетки активно функционирующих органов на более полноценный уровень обеспечения макроэргами, что играет компенсаторную роль в приспособлении тканевого обмена организма донора и донорского сердца, в частности, к неблагоприятным воздействиям гипоксии сохраняет жизнеспособность функционирующего сердца на этапе выделения его для забора [Шанин Ю. Н. и др., 1969]. Если к концу общехирургической операции в условиях мононаркоза оксибутиратом натрия восстановления сознания не наступало, то это не всегда недостаток. Напротив, ближайший послеоперационный период у такого пациента следует использовать для продолженного выведения из наркоза с профилактической ИВЛ в условиях отделения интенсивной терапии. На этом этапе послеоперационного ведения больного -завершается коррекция расстройств циркуляторного и водно-электролитного гомеостаза, а функциональная система транспорта кислорода подготавливается к ее действию в условиях низкого FiCh.
Кетаминовая анестезия в чистом виде фракционно или с капельным введением кетаминовой-седуксеновой смеси по Burnap (из расчета 10:1 на изотоническом растворе) позволяет обеспечить достаточную анальгезию и временную стимуляцию центральной гемодинамики. Удовлетворительный уровень гемодинамического режима, закрепленный инфузионно-трансфузионной терапией, обеспечивает реальную возможность провести внутрибрюшную операцию при политравме с закрытым повреждением органов живота (как и при изолированном абдоминальном повреждении) на спонтанном дыхании больного. Во всяком случае, если не все вмешательства, то по крайней мере этап высокой срочности и паузу для восполнения кровопотери можно провести на спонтанном дыхании пострадавшего. Подобная тактика может быть использована при ранениях живота и при необходимости релапаротомии (послеоперационное кровотечение) на фоне тяжелого состояния раненого. Неоправданный перевод на ИВЛ пациента в состоянии шока на фоне невосполненного дефицита ОЦК 168
тельности указывает на ее несомненную значимость для контроля сердечной функции [Меерсон Ф. 3., 1989].
Болевой стресс приводит к увеличению содержания ГАМК в коре головного мозга, в меньшей степени в гипоталамусе и других зонах. Связь ГАМК-опо-средованного тормозного механизма с возрастанием ноцицептивного потока проявляется в том, что избыток катехоламинов, неизбежный при хирургической травме, вызывает угнетение активности ГАМК-трансферазы, разрушающей ГАМК. Это приводит к увеличению концентрации этой аминокислоты в мозговой ткани. Причем повышение концентрации ГАМК будет наибольшим именно в тех зонах головного мозга, где наблюдается снижение активности этого фермента. Имеются данные, свидетельствующие о прямой активации ГАМК-эргических нейронов в коре и гипоталамусе под влиянием норадреналина и электростимуляции адренэргических нейронов. Понятно, что такая активация по механизму обратной связи может ограничивать саму стресс-реакцию. Напротив, дефицит ГАМК, вызванный нарушениями медиаторного обмена при операционной травме, может приводить к потенцированию стресс-реакции и увеличению повреждающего действия травмы на жизненно важные функции и органы жизнеобеспечения.
Антиноцицептивная способность ГАМК осуществляется, во-первых, за счет ограничения секреции кортиколиберина на постсинаптическом уровне и тем самым уменьшения активации гипофизарно-надпочечникового звена стресс-реакции. Это ограничивает ее на центральном уровне — уровне так называемых «командных» нейронов гипоталамуса. Во-вторых, на пресинаптическом уровне та же ГАМК обладает способностью ограничивать высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов и тем самым широко уменьшать избыточную активацию адренэргической регуляции, не только на уровне органов-мишеней стресса. Наконец, адаптация организма больного к стрессорным воздействиям, снижающая активность стрессреализующих механизмов, сопровождается повышением функциональных возможностей ГАМК-эргической системы с блокирующим влиянием на афферентные потоки с раздражаемых СБЕ уже на сегментарном уровне спинного мозга.
С постсинаптическими ГАМК-а—рецепторами сопряжены так называемые бензодиазепиновые рецепторы (БД-рецепторы), главной функцией которых является потенцирование ГАМК-эргической нейропередачи на всех уровнях ЦНС. Они являются частью супрамолекулярной структуры, которая содержит ГАМК-рецепторы и каналы ионов хлора, и расположены на субсинаптической мембране эффекторных нейронов (рис. 9).
Эти структуры уникальны среди рецепторного представительства в ЦНС, ибо при связывании различных лигандов они могут вызывать прямо противоположные функциональные эффекты — как положительную, так и отрицательную модуляцию ГАМК-рецепторов [Геллер Е., 1993]. Когда лиганды с положительной модуляторной активностью, такие как широкоизвестные классические бензодиазепины, связываются с БД-рецепторами, ГАМК-эргическая передача улучшается, что проявляется в терапевтически полезных эффектах этих препаратов: анксиолитическом, противосудорожном, седативном и центральном миорелаксирующем. В то же время связывание БД-рецепторами
43
и возможной регургитации может стать основой дополнительных, часто критических, нарушений кровообращения. Если подходить с позиции умеренного консерватизма при определении объема операции у пациентов с политравмой, то оба варианта анестезии достаточны, чтобы хирург сделал главное: остановил кровотечение и обработал раны полых органов. То, что может быть отложено на следующий период лечения пострадавшего, без опасения вызвать неоправданные нарушения жизненно важных функций, не должно входить в программу экстренной операции. Удаление поврежденной селезенки представляется уместнее наложения швов на множественные разрывы этого органа.
Разумеется, наркоз кетамином в чистом виде имеет определенные недостатки, о чем говорилось в главе 3. Решение задачи оптимизации анестезии кетамином для этой клинической ситуации может идти по нескольким направлениям. Одним из таких направлений считается оптимизация премедикации с таким расчетом, чтобы она не только улучшала условия для индукции и течения анестезии, но и обеспечивала профилактику неблагоприятных проявлений остаточного действия кетамина в ближайшем послеоперационном периоде. Второй путь заключается в комбинировании кетамина с другими внутривенными анестетиками и формировании как бы нового анестетика. Наконец, для оптимизации анестезиологического обеспечения экстренной операции на основе кетамина может быть использовано его сочетание с другим внутривенным или ингаляционным наркотиком.
На первом пути — оптимизирующая премедикация — возможно использование трех групп препаратов. Назначение в непосредственную премедикацию наркотических анальгетиков (промедолаили пентазоцина) преследует цель уменьшить дозу кетамина за счет потенцирования его анальгетического действия опиоидами. Это приводило к снижению прессорного действия кетамина, пролонгировало и усиливало остаточную анальгезию после операции, а также как будто снижало частоту и выраженность психопатологических проявлений. Однако наркотические анальгетики, уменьшая прессорное действие кетамина на кровообращение, одновременно вызывают угнетение дыхания и тем самым снимают такое преимущество кетаминовой анестезии как выполнение операций на фоне самостоятельного дыхания больного. При внимательном изучении результатов такого направления оптимизации кетаминовой анестезии не удалось доказать положительного эффекта этих препаратов для профилактики остаточного действия кетамина.
’Вторая группа препаратов — это средства, подавляющие активность подкорковых образований мозга, а именно нейролептиков и, прежде всего, дро-перидола. Как известно, нейролептики обладают способностью нарушать обмен нейромедиаторов в головном мозге, что определяет психотропный эффект препаратов этой группы. Главным свойством является способность блокировать «-адренорецепторы и дофминорецепторы мозга, что и определяет наличие нейролептических и антипсихотических эффектов всей группы этих препаратов. Анестезиологи-практики широко используют дроперидол для премедикации в дозе 0,06—0,12 мг/кг МТ больного, вводя его внутримышечно за 30—40 мин до начала анестезии или за 5—7 мин до введения кетамина внутривенно. При этом предполагается, что дроперидол не только повысит анальгетический эффект кетамина [Михельсон В. А. и др., 1980], но и купирует неблагоприятные
169
симпатомиметические и гормональные эффекты кетамина, а также снижает нежелательные психотические реакции у детей. Необходимо отметить, что такие изменения гормонального фона и гемодинамические реакции развиваются не только у детей, но и у взрослых с генерализованным атеросклерозом, где они особенно неблагоприятны [Balfors Е. et al., 1983].
Однако последующие исследования показали, что данный подход к оптимизации кетаминового наркоза не обеспечивает значительных результатов для восстановления психического статуса в ближайшем послеоперационном периоде. Появление спутанности сознания с выраженной дезориентацией и речевой бессвязностью наблюдалось даже несколько чаще, чем без применения дропе-ридола. Дроперидол не только увеличивал частоту галлюцинаторно-иллюзорных переживаний, но в их структуре чаще выявлялись признаки нарушения сенсорного синтеза [Figallo Е. М. et al., 1978]. Восстановление скорости психических реакций, как одного из показателей способности больного к сложно координированным действиям и комплексным ассоциативным реакциям, оставалось на том же уровне, что и без премедикации кетаминовой анестезии дроперидолом [Воробьев А. А., 1986].
Отсюда понятны симпатии анестезиологов к транквилизаторам диазепи-нового ряда. Диазепам (валиум, седуксен, сибазон) предложено вводить в дозе 0,3 мг/кг внутривенно за 5—7 мин до кетамина. Это позволяло существенно уменьшить мышечную гипертонию на введение в наркоз, выраженность сноподобных переживаний и иллюзорных расстройств, особенно при капельном введении кетамина для поддержания анестезии [Pedersen Т., Hicquet J., 1981]. Дополнительное введение седуксена в конце операции в дозе 1 мг/6 кг МТ больного эффективно предупреждает возбуждение больного, возникновение делирия, тошноты и рвоты в непосредственном посленаркозном периоде. Е. Domino и соавт. (1982) показали высокую эффективность такой анестезии и ее более гладкое клиническое течение с минимальным количеством побочных моторных, сердечно-сосудистых и психотических реакций. При этом они установили увеличение концентрации кетамина в плазме крови на фоне наркоза такой смесью препарата, чем при использовании одного кетамина в аналогичной дозировке.
В целом, предваряющее введению кетамина использование диазепама предотвращает не только избыточные вегетативные и психомоторные реакции, но и возникновение кетаминового т—ритма на ЭЭГ. Этот суммарный эффект Л. А. Вахрамеев (1976) объяснял депрессорным действием диазепама на структуры лимбической системы, в частности, на гиппокамп и миндалину, в результате чего не происходит генерализации пароксизмальной активности на кору головного мозга и подкорковые образования. В то же время седуксен, введенный в той же дозе сразу после кетамина не устранял электрофизиологические эффекты анестетика. Поэтому Л. А. Вахрамеев предполагает, что генерализация гиперсинхронной активности из лимбических структур при первоначальном воздействии кетамина во время мононаркоза может создавать дополнительные очаги судорожной активности в подкорковых структурах, мало реагирующих на введение бензодиазепина. Не исключено, что седуксен может замедлить метаболизм кетамина в печени за счет стимуляции гидроксилирования и накопления его метаболитов, хотя это предположение спорно. Как бы
170
там ни было, при дополнительном изучении решения проблемы оптимизации кетаминового наркоза установлено, что эффективно снижая частоту появления и выраженность психических расстройств, диазепам сам обладает последействием и способен потенцировать длительность постнаркозных нарушений сознания. Очевидно, это связано с тем, что бензодиазепиновые рецепторы имеются не только в лимбических структурах, но и в коре головного мозга.
Попытки использовать в премедикации другие препараты этого ряда (лоразепам, флунитрозепам — Рогипнол) не дали убедительных преимуществ [Gomar С. et al., 1983]. Эти препараты хорошо дополняют анальгетическое действие кетамина, смягчают его стимулирующее действие на гемодинамику, существенно уменьшают частоту нежелательных психических эффектов кетамина в самых различных ситуациях, например, при прерывании беременности [Saba G. et al., 1981]. Однако и при таких вариантах характерной чертой премедикации оказывается выраженная послеоперационная сонливость. Да и не всегда с ее помощью удается устойчиво корректировать стимулирующее действие кетамина на кровообращение.
Более перспективным, по мнению D. Langrebn et al. (1984), может считаться новый водорастворимый бензодиазепин — мидазолам (дормикум Roche, флормидал Galenika). К его преимуществам следует отнести и то, что он лучше нивелирует стимулирующее действие кетамина на систему кровообращения по сравнению с диазепамом и флунитрозепамом. Как было показано в предыдущей главе, мидазолам имеет более короткий период полувыведения и, следовательно, теоретически должен вызывать меньшую сонливость в период пробуждения от кетамина. Тем не менее, использование препаратов мидазолама в премедикацию как корректора постнаркозного периода при мононаркозе кетамином сохраняет компонент потенцирования его не только наркотического, но и снотворного действия. Более того, некоторые исследователи утверждают, что мидазолам не имеет преимуществ перед диазепамом в отношении быстроты разрешения посткетаминовых психомоторных реакций. Таким образом, ни один из транквилизаторов бензодиазепинового ряда не может в достаточной степени оптимизировать психическое состояния больных после окончания анестезии кетамином. Им в одинаковой степени свойственен феномен последействия, который затрудняет быстрое восстановление сознания больного до исходного уровня.
Другой кардинальный путь улучшения течения кетаминовой анестезии это комбинация кетамина с другими анестетиками. Причем это сочетание построено не в форме так называемой сбалансированной анестезии. Оно представляет использование второго анестетика одновременно на всем протяжении анестезии, либо только на определенных ее этапах — на этапе индукции (так называемая коиндукция) и смыкается с премедикацией или при выходе из наркоза. Т. М. Дарбинян (1972) с успехом применил с этой целью на исходе эффекта кетамина пропанидид (5 мг/кг МТ), a S. Sun (1973) — клометиазол (дист-раневрин — 0,8 г). Использование гексенала в гипнотической дозе при введении в анестезию с последующей капельной инфузией кетамина до конца операции обеспечивает не только быструю индукцию [Manz R. et al., 1972]. Сохранение адекватного спонтанного дыхания, простота техники наркоза с достаточной глубиной анальгезии кажутся привлекательными. Однако сами авторы такой
171
методики анестезии говорят о замедленном выходе из наркоза как о ее недостатке, так как требуется длительное наблюдение за больным.
Есть данные, подтвержденные и нашим опытом, о том, что комбинация кетамина и седуксена в соотношении 10:1 делает индукцию в наркоз спокойной, снижает расход анестетика на всю операцию, уменьшает колебания пульса и артериального давления [Burnap Р., 1974]. Одновременно значительно снижается выброс норадреналина в кровь, определяющего стимулирующее влияние кетамина на сердечно-сосудистую систему. Установлено, что при таком сочетании препаратов, что по сути является новым наркотиком, не возникает гипергликемии и не происходит повышения плазменного калия. Эффективность защиты организма от стресса при наркозе сочетанием кетамин-седуксен доказана результатами комплексного изучения реакции симпато-адреналовой, гипофизарно-надпочечниковой и калликреин-кинновой системы. Особенно четкий эффект получен при капельном введении этой смеси препаратов. Применение сочетания кетамин-седуксен как единого анестетика позволяло снизить частоту галлюцинаций в 10 раз, а общее число психомиметических эффектов анестезии — с 36,6 до 11,8%, т.е. более чем в 3 раза, но не исключило их.
Однако как показали в своих исследованиях G. V. Suri et al. (1978), при этом, несмотря на отчетливое уменьшение дозы кетамина, время посленар-козного сна не уменьшается. Не получено разительных результатов и при использовании смеси кетамин-мидазолам в соотношении 1:20, хотя именно такой наркотическая смесь считалась анестетиком выбора в военно-полевой хирургии [Restall J. et al., 1988]. Не исключено, что и в этих случаях бензодиазепины замедляют метаболизм кетамина в печени за счет стимуляции реакции гидроксилирования и приводят к накоплению метаболитов кетамина, ответственных за постнаркозное нарушение бодрствования и психики.
Опубликован ряд работ, авторы которых предлагают проводить анестезию капельным введением смеси кетамин-альтезин:20мл альтезина и 200 мг кетамина на 500 мл 5% раствора глюкозы. Возможность комбинации этих препаратов, действующих как единый внутривенный анестетик, определяется тем, что при смешивании pH такого раствора не меняется и не происходит выпадения микрокристаллов. Такая комбинация наркотиков экономична, так как уменьшает расход входящих в нее препаратов и позволяет быстро достичь достаточной глубины наркоза [Testa D. et al., 1083]. Однако данное решение, в целом улучшая течение анестезии, практически не ускоряет выход из наркотического состояния, несмотря на отчетливое снижение дозы кетамина на однотипное вмешательство.
То же самое можно сказать о предложении использовать для анестезиологического обеспечения обширных вмешательств комбинацию кетамина с оксибутиратом натрия. Кроме того, ни одна из этих комбинаций не обеспечивает достаточной нейро-вегетативной защиты при операциях, захватывающих мощные рефлексогенные зоны (корень легкого и средостение, поддиафрагмальное пространство, малый таз и др.), даже если используется ИВЛ с миорелаксантами. Полагаем, что этого можно достичь третьим, более простым и надежным решением.
КЕТАМИНОВЫЙ НАРКОЗ НА ФОНЕ ГАНГЛИОНАРНОЙ БЛОКАДЫ
Исходя из отмеченных особенностей фармакологии кетамина и происхождения его основных нежелательных влияний на организм больного, представлялось целесообразным использовать этот анестетик в условиях управляемой ганглиолитиками гипотонии [Дьяченко П. К., Лобач Б. И., 1976]. Предпосылкой к такому предложению явились ранее выполненные исследования, которые привели к разработке метода ганглионарного блока без гипотонии [Дьяченко П. К, Виноградов В. М., Тимофеев В. В., 1963]. Методика кетаминового мононаркоза, усовершенствованного ганглионарным блоком, достаточно проста.
При относительно коротких вмешательствах на фоне обычной премедикации (атропин, пиполфен в общепринятых дозах) под контролем артериального давления в операционной начинали капельно вводить 0,5% раствор арфонада Roche до тех пор, пока максимальное системное давление стабильно не снижалось до уровня 100 мм рт. ст. На таком фоне внутривенно болюсно инъецировался кетамин из расчета примерно 2,5 мг/кг МТ больного. В дальнейшем, в течение всей операции оптимальный уровень АД поддерживали введением раствора арфорнада со скоростью 40—50 капель в мин.
У больных, идущих на заведомо длительные операции, вместо арфонада следует использовать пентамин (примерно 0,5—1 мг/кг) или бензогексон ий 0,5 мг/кг в виде болюсной внутривенной инъекции. Если после следующего за этим введением кетамина АД остается относительно низким, его можно искусственно поднять до оптимального уровня капельным введением мезотона, эффортила, лучше тиурония. Правда, потребность в сосудотонизирующей поддержке, по нашим данным, возникает редко. У пациентов с обширными ранами и значительной кровопотерей кетаминовый наркоз с ганглионарным блоком допустим только в условиях полноценной организации интенсивной инфузионной терапии (наличие надежного сосудистого доступа, достаточный резерв кровезамещающих растворов и эритроцитсодержащих сред). Иначе повышение системного АД под влиянием кетамина может быть принято за признак благополучия там, где остается опасность гиповолемических расстройств кровообращения. У больных подобного рода ганглионарную блокаду выгодно сочетать с введением преднизолона или метипреда (90—150 мг), надеясь на его венотонизирующее действие. Не увлекаясь особенно сосудосуживающими препаратами адренэргической направленности (мезотон, норадреналин и др.), предпочтение следует отдавать миотропным вазопрессорам типа тиурония, но не стремиться с их помощью поднимать систолическое АД выше 100—110 мм рт. ст. у пациентов-нормотоников и гипертоников.
На опыте лечения достаточно разнородной группы больных показано, что, используя данную модификацию кетаминового мононаркоза, удается явно улучшить качество анестезии (по клиническим признакам), избежать многих недостатков наркотика и значительно расширить показания к нему у различных категорий хирургических больных (табл. 10).
173
Таблица 10
Характеристика больных, оперированных в течение 1975 года под внутривенным кетаминовым наркозом с ганглионарным блоком
Внутривенный кетаминовый наркоз
Виды вмешательства	Без ганглиолити-ков	С ганглиолитиками. Степень риска					Всего
		1	2	3	4	5	
Экстренные чревосечения по поводу: проникающих ранений живота, острого холецистита, перфоративной язвы желудка, панкреонекроза, межкишечных и поддиафрагмальных абсцессов	6		10	29	16	1	56
Хирургическая обработка обширных ран и отрывов конечностей с явлениями шока и тяжелой кровопотери	5	—	3	2	4	—	9
Ранний остеосинтез закрытых переломов длинных трубчатых костей	11	14	8	2	1		25
Тяжелые	аппендэктомии, грыжесечения и др	13	11	18	9	—	—	38
Итого	35	25	39	42	21	1	128
Как видно из табл. 10, всего было проведено 163 кетаминовые анестезии, главным образом экстренные, из которых 128 раз анестетик вводили на фоне ганглионарного блока. Сравнительная общая характеристика анестезии в обеих группах показала, что предварительное введение ганглиолитиков позволяет полностью исключить развитие артериальной гипертензии и возникновение тахикардии, столь характерных для наркоза «чистым» кетамином. Но ганглионарная блокада не сказывается на глубине наркоза, длительности его хирургической стадии и фазы пробуждения. Стабильность показателей кровообращения и устойчивость больных к операционной травме достигаются не усилением наркотического, анальгезирующего и других эффектов кетамина за счет увеличения его дозы, а путем превентивного выключения тех периферических нервных структур и эффектов медиаторов, которые кетамин косвенно или непосредственно стимулирует при обычном мононаркозе. Ганглиолитики выводят надпочечники из участия в ответе организма на травму, прерывают проведение ноцицептивных стимулов на уровне симпатических и парасимпатических узлов, тем самым предупреждая перепады системного АД, а также другие реакции, которые реализуются по каналам вегетативной иннервации. Кроме того, ганглионарная блокада лишает кетамин способности стимулировать секрецию слюнных и бронхиальных желез.
Таким образом, ганглионарный блок купирует в ответе организма больного на кетамин те свойства анестетика, которые относят к числу явно нежелательных в ходе такого наркоза и вмешательства. В условиях ганглионарного блока
174
наркоз протекает более стабильно без тахикардии, гипертензии, возбуждения, гиперсаливации и других побочных реакций, что особенно важно для пациентов с обширными травмами, сопутствующими инволютивными и морбидными нарушениями функций, которые обычно обуславливают высокую степень хирургического риска.
Кетаминовый наркоз с ганглионарным блоком исключает диплопию, потерю зрения и постнаркотические галлюцинации. После него быстро восстанавливается полноценное самостоятельное дыхание, если в ходе анестезии применяли ИВЛ, никогда не наблюдали снижения темпа диуреза и нарастания гепатоп-ривных расстройств, несмотря на тяжесть травмы и обширность вмешательства. Частота психопатологических реакций в виде сновидных нарушений психики и изредка галлюцинаций составила всего 15 случаев на 128 пациентов, оперированных в таких условиях при длительности периода оглушенности 117 ± 7мин. Тогда как без дополнения кетаминовой анестезии ганглионарной блокадой эти расстройства более выражены, сопровождались гиперсаливацией, тошнотой, психомоторным возбуждением, и частота их составила 16 на 35 больных этой группы (%2 = 20,62; р < 0,001).
Стабильность гемодинамики и легочного газообмена, во время обширных вмешательств и сразу после них, позволяла персоналу отделения интенсивной терапии активно вести послеоперационный период с полным участием больных в уходе и достижением самообслуживания в первый день после операции. Сюда входили и больные с политравмами, если у них не было ограничения двигательной активности из-за повреждения головного мозга, переломов позвоночника. Раннюю двигательную активность с наибольшей настойчивостью обычно планировали у стариков. Именно у них обездвиживание, даже на короткий срок, нередко оборачивается осложнениями, которые связывают с неадекватностью обезболивания (тромбозы, эмболии, пневмонии, паротиты и др.). Именно рациональное использование кетамина позволило рекомендовать мононаркоз этим анестетиком как метод выбора обезболивания в специализированных областях хирургической деятельности.
КЕТАМИНОВЫЙ НАРКОЗ В СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫХ ОБЛАСТЯХ ХИРУРГИИ
Акушерские операции, особенно оперативное родоразрешение, по скоротечности развивающихся и кардинально меняющихся клинических ситуаций представляются одними из наиболее трудных для обезболивания, учитывая влияние компонентов анестезиологического пособия как на роженицу, так и на плод. Поэтому оправданы поиски в направлении отработки оптимальных методик регионарной анестезии, при которой это влияние будет максимально уменьшено. Однако не всегда эти методики в виде поясничной или каудальной эпидуральной анестезии выполнимы и удаются, что заставляет обращаться к наркозу.
Наряду с другими методами современного общего обезболивания кетаминовый наркоз считается методом выбора в акушерской клинике. Не проникая
175
Рис. 18. Интегральные показатели центральной гемодинамики (сердечный индекс — СИ, коэффициент дыхательных изменений ударного объема сердца — КД И) при кесаревом сечении в условиях кетаминового наркоза.
СИед — при спонтанном дыхании роженицы; СИивл — на фоне ИВЛ; 1 — фон; 2 — введение в наркоз, 3 — извлечение ребенка, 4 — конец операции; 5 — выход родильницы из наркоза
в значительной степени через плацентарный барьер, кетамин почти не достигает плода, а потому ему окрыта широкая перспектива. Исследования В. Н. Моисеева (1983) показали самые широкие возможности данного анестетика в этом разделе клинической медицины, в том числе и при абдоминальном родораз-решении. Анализ результатов использования кетамина в таких обстоятельствах показал адекватность данного вида внутривенного наркоза при простоте методики анестезии по сравнению с обычными схемами комбинированной анестезии.
Артериальная гипертензия у таких пациенток кратковременна, не усугубляет нарушений центральной гемодинамики и периферического кровообращения (рис. 18). Одновременно кетамин благоприятно влияет на механику внешнего дыхания, значительно измененную у таких пациенток в связи с беременностью [Ланцев Е. А., Моисеев В. Н., 1983]. Особенно привлекательна возможность использования самостоятельного дыхания на этапе «индукция-родоразрешение», ибо использование миорелаксантов, особенно неполяризующих, может свести на нет достоинства кетаминовой анестезии: более выражена послеродовая депрессия новорожденного [Расстригин Н. А., Суханова Л. П., 1984]. Это позволяет рекомендовать наркоз кетамином особенно у рожениц с исходной артериальной гипотензией (кровотечение, предлежание плаценты) или заболеваниями органов
176
дыхания (бронхиальная астма, пневмония), у которых использование других внутривенных анестетиков короткого действия ограничено (пропанидид, пропофол).
Можно ожидать неблагоприятного влияния наркоза кетамином на некоторые виды акушерской (нефропатия, преэклампсия) и экстрагенитальной патологии (пороки сердца). Предварительное введение таким пациенткам 0,25 мг нитроглицерина одномоментно, а при необходимости еще 0,125 мг предупреждает дальнейшее повышение системного АД при введении в наркоз кетамином и даже может обеспечить желательную нормализацию уровня АД.
Кетаминовая анестезия давно нашла себе применение в стоматологии [Александров В. А. и др., 1974]. После внутривенного введения кетамина в дозе 1мг/кг МТ через 1,5—2 мин появлялась возможность выполнять терапевтические стоматологические вмешательства: длительность эффективной анальгезии составляла 5—6 мин. Для обеспечения проведения хирургических вмешательств доза в 2 мг/кг МТ с минимальной премедикацией седуксеном 1 мг/5 кг МТ больного. В такой ситуации, при сохраненном сознании и дыхании пациента, находящегося в стоматологическом кресле, расстройства внешнего дыхания были минимальными, а длительность достаточной анальгезии составила 10—12 мин. При необходимости продолжить вмешательство вводили сомбревин в дозе 3—5 мг/кг МТ. Инъекция сомбревина значительно сокращала период послеоперационной депрессии сознания.
Примерно в то же время появились сообщения о возможности ее использования в офтальмохирургии [Краснов М. М., 1980]. В. Н. Николаенко (1984) было показано, что представление о существенном влиянии кетамина на внутриглазное давление не получило клинического подтверждения. На опыте лечения больных пожилого возраста, в том числе и с глаукомой, установлено, что после введения кетамина в дозе 3 мг/кг МТ, несмотря на отчетливые изменения параметров кровообращения и внешнего дыхания, при соответствующей премедикации (седуксен) внутриглазное давление несколько снижается. Анестезия кетамином не сопровождалась усилением слезотечения и возникновением патологических окулокардиальных реакций. В сочетании с возможностью проведения анестезии без вспомогательной ИВЛ эти особенности кетаминового наркоза могут открыть ему широкую дорогу в офтальмохирургии.
Тем не менее, необходимо удерживаться от абсолютизации использования этого анестетика в чистом виде, несмотря на то, что в плановой абдоминальной хирургии он широко применялся как при небольших [Шанин В. Ю., 1977], так и обширных вмешательствах. Его использовали у самых неблагоприятных в функциональном отношении пациентов, например, при тяжелом ожирении [Боровских Н. А., Седлецкий Ю. И., 1984]. Это относится и к анестезиологическому обеспечению безопасности операций на фоне различных вариантов эндотоксикоза, как ответа организма на эндогенную интоксикацию, которая носит инфекционно-воспалительный, ферментно-продукционный, биллиретен-ционный, эндокринно-патологический характер.
ВНУТРИВЕННЫЙ НАРКОЗ НА ФОНЕ ЭНДОТОКСИКОЗА
Эндогенная интоксикация (ЭнИ) — еще одно патологическое явление, усложняющее выбор анестетика, технику анестезии и течение посленаркозного периода. По данным многих авторов инфекционно-продукционная эндогенная интоксикация или острая токсинемия другого генеза, возникающая на фоне острой хирургической патологии, служит препятствием для расширенных операций в условиях стандартной анестезии [Дуденко Ф. И., 1976; Савельев В. С. и др., 1976; Дьяченко П. К., 1980; Лыткин М. И. и др., 1980].
Одним из наиболее частых вариантов ЭнИ является разлитой перитонит с такими предельными проявлениями острого эндотоксикоза как перитонеальный сепсис и перитонеальный септический шок. Несмотря на обширные исследования в этом направлении [Гельфанд Б. Р., 1988], многие стороны остаются не до конца раскрытыми, начиная от возможностей достоверной диагностики до общедоступных принципов лечения перитонеального септического шока. Однако ясно одно, санация септического очага и хирургическая детоксикация являются основой достижения успехов интенсивной терапии.
Признаки микробной ЭнИ с внутрибрюшной локализацией первичного очага интоксикации обнаруживаются также у пациентов с механической желтухой, кишечной непроходимостью, деструктивным панкреатитом, обширными флегмонами и абсцессами внутренних органов, с гнойно-воспалительными гинекологическими и урологическими заболеваниями с вовлечением почек, печени, надпочечников и других органов жизнеобеспечения. Все отмеченные болезни встречаются чаще, чем перитонеальный сепсис, а тем более септический шок. На высоте ЭнИ они нередко подлежат хирургическому лечению, для успешного проведения которого необходимо общее обезболивание. Желательно при этом не усугублять токсинемию, не подавлять активность функциональной системы детоксикации, функцию миокарда, дыхательного центра и сократительную способность дыхательных мышц.
Но фактические возможности анестезиолога все же ограничены, особенно в тех случаях, когда ЭнИ проявляется в полную силу, например, при разлитом перитоните. Появление начальных перитонеальных симптомов при остром заболевании или ранении живота является абсолютным показанием для проведения экстренного или срочного (острый холецистит) внутрибрюшинного хирургического вмешательства, для обеспечения безопасности которого возможны любые варианты регионарной и неингаляционной анестезии или их сочетания. В то же время при послеоперационном перитоните или при перитоните, являющимся последствием закрытой травмы живота, анестезия представляет особые трудности, учитывая нередко далеко зашедшую стадию эндотоксикоза как типового патологического процесса.
Перитонит всегда смертельное последствие травмы живота, подлежит экстренному хирургическому лечению наряду с такими ее последствиями как абдоминальный шок и внутреннее кровотечение. И хирургам, и анестезиологам хорошо известны симптомы, характеризующие это патологическое явление: признаки раздражения брюшины, напряжение мышц передней брюшной стенки, угнетение кишечной моторики, тахикардия, гипертермия, высокий лейкоцитоз (а иногда и неожиданная лейкопения), но значительный нейтрофилез и лим-
178
Барбитуратный рецептор
ГАМК — рецептор
Хлоридный канал (пикротоксиновый рецептор)
Бензодиазепинов ый рецептор
Рис. 9. Гипотетическое представление об комплексе ГАМК-рецептора (по Olsen К W. ct аЦ 1986).
лигандов с отрицательной модуляторной активностью (например таких инверсивных агентов, каким является В-карболин) приводит к снижению ГАМК-эргической передачи. Это проявляется в центральных эффектах, зеркально противоположных тем, которые возникают при использовании БД-агонистов: тревога, повышенная возбудимость, мышечный гипертонус и судороги. В дополнение к бензодиазепинам к рецепторному комплексу ГАМК-БД могут присоединяться множество других соединений с выраженным действием на уровне ЦНС: этанол и хлорметиазол, пропофол и этомидат и др.
Другой важный механизм в составе эндогенной антиноцицептивной системы с воздействием на интеграцию и модуляцию боли представлен опиатным рецепторным механизмом, через который реализуют свое действие эндогенные опиаты (ЭОП). Это регуляторные пептиды, имеющие три различные группы предшественников — пропиомеланокортин, который синтезируется в передней и промежуточной долях гипофиза, проэнкефалин А и проэнкефалин В, происхождение которых изучено меньше. Расщепление предшественников и образует ряд пептидов, среди которых наибольшее значение имеют /3-эндорфин, энкефалины, прежде всего лейэнкефалин и метэнкефалин, и динорфин. Путь активации опиатных механизмов антиноцицептивной защиты при болевом стрессе представлен в общих чертах на рис. 10.
Для общего понимания стресслимитирующего и антиноцицептивного эффектов ЭОП следует представлять, что эти биологически активные вещества являются секретируемыми, и в процессе синтеза они накапливаются в секреторных гранулах, локализованных в нервных окончаниях или в секреторных клетках, Из мест накопления они высвобождаются не тонически, а при соот-
44
фопения, что обуславливает существенное повышение лейкоцитарного индекса интоксикации.
В соединении с жалобами и механизмом полученного повреждения (или характером внутрибрюшинного вмешательства), общим видом больного, крайняя выраженность которого дошла до наших дней как «лицо Гиппократа», эти симптомы укрепляют мнение врача о катастрофе с распространением острого гнойного воспаления по брюшине. Если начальная фаза перитонита может быть замаскирована «абдоминальным шоком», алкогольным опьянением, сотрясением или ушибом головного мозга, то динамическое наблюдение за больным все же склоняет клинициста к верной оценке характера патологии. Между тем именно «маскирующие» обстоятельства остаются мотивом, сдерживающим активность хирургов при изолированной или сочетанной закрытой травме живота, о чем приходится высказывать запоздалое сожаление.
Не решаясь причинить тяжело травмированному больному дополнительные страдания и тем самым усугубить его и без того тяжелое состояние, хирурги нередко предпринимают необходимое вмешательство поздно, либо оказываются свидетелями последнего акта трагедии. Во всяком случае следует помнить, что динамика развития разлитого перитонита, возникшего в связи с травмой, даже при повреждении полых органов, не столь стремительна, как при их перфорации на фоне относительного здоровья пациента. У врача всегда есть запас времени для дополнительного обследования (рентгенологическое исследование живота в латеропозиции, контрастирование мочевого пузыря, лапарацентез и пр.) и, следовательно, мотивировать или отклонить срочное вмешательство.
В необходимости операции может укрепить вера в адекватность хирургического обезболивания, несмотря на его простоту. Это подтверждает, например, наш опыт применения неингаляционной внутривенной анестезии у 182 пострадавших с закрытой травмой живота (табл. 11).
Таблица 11
Варианты общего обезболивания при экстренных вмешательствах на фоне острых последствий закрытой травмы живота
Вид патологии Вариант общей анестезии	Шок	Кровотечение	Перитонит	Всего	Умерло
Наркоз					
оксибутиратом	22	23	11	56	7
кетамином	14	21	8	43	8
виадрилом	7	8	21	36	5
НЛА-П	15	17	15	47	12
Итого	58	69	55	182	32
Несмотря на определенную валидность рандомизации групп больных, из представленных данных видно, что при шоке и внутреннем кровотечении предпочтение отдавали мононаркозу (оксибутирату натрия или кетаминовой анестезии с ганглионарным блоком или без него). При хороших гемодина-
179
мических показателях чаще (в 38,1% случаев) использовали наркоз предионом (виадрилом). Примерно также часто применяли различные варианты HJIA-IL Но боязнь артериальной гипотензии в ответ на введение полной дозы дропе-ридола (0,3—0,5 мг/кг МТ больного) не позволяла в полной мере использовать достоинства этого метода хирургического обезболивания. Именно с неадекватностью уменьшенных доз препаратов связываем более высокую летальность после операций у больных данной категории под НЛА-П (25,5%) по сравнению с летальностью больных, оперированных в условиях внутривенного мононаркоза (суммарно на всю группу из 135 больных — 14,8%).
Неоднократно убеждались, что на фоне стероидного мононаркоза удается проводить необходимые по объему операции у пациентов с значительно выраженными сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени и почек. По существующим воззрениям, таким больным необходимо проводить простую и быструю операцию со стремлением к ограничению резекции полых органов [Долинин В. А., 1975]. Требования к выполнению минимальной операции, резекции резко измененной подвздошной кишки с выведением илеостомы хорошо обеспечиваются внутривенным наркозом при хирургических осложнениях брюшного тифа [Ерюхин И. А. и др., 1988]. Подобные обстоятельства могут возникнуть при эндогенной интоксикации, связанной с длительным существованием механической желтухи.
Механическая желтуха. Современные терапевты и «старые» хирурги до сих пор считают длительную и выраженную желтуху противопоказанием к наркозу. Обычно склоняются к эпидуральной или даже местной анестезии из-за того, что после наркоза заметно меняется резистентность больного, не заживают операционные раны, увеличивается интоксикация, чаще встречается несостоятельность билидигестивных анастомозов, образуются свищи или развивается острая гепатоцеллюлярная несостоятельность с неизбежно высокой летальностью при обычных методах ведения таких пациентов. По мнению W. Kole и М. Ertl (1981) по тяжести исходного состояния функциональная операбильность около 80% пациентов с опухолевой механической желтухой сомнительна, а послеоперационная летальность в этой группе больных составляет 14—31% [Аминев А. М., Горбунов О. М., 1980; Narase A. et al., 1977]. Примерно такую же опасность представляют вмешательства у пациентов с длительной механической желтухой калькулезного происхождения [Трофимов В. М., 1975]. Отсюда реальный вопрос, найдется ли анестетик и способ его применения для больных с ЭнИ такого происхождения и особенно для вмешательств у больных со скрытой печеночной недостаточностью.
Печень — самая большая экзокринная железа в организме, работающая в интересах пищеварения, и вместе с тем один из важных составляющих функциональной системы детоксикации. Но это не единственные функции печени, и поэтому ее оправдано относят к органам жизнеобеспечения. Детоксикационная функция печени оказывается участником биотрансформации анестетиков, наркотиков и миорелаксантов. Именно в печени происходит и первая стадия биотрансформации этанола и окисления ацетальальдегида, в 30 раз более токсичного для организма человека вещества, чем сам этиловый алкоголь. В предыдущих главах представлены данные о значении печени в биотрансформации барбитуратов, кетамина, диазепинов и других внутривенных анестетиков. 180
Среди других функций печени значение для анестезиолога при прогнозировании особенностей обезболивания имеет синтетическая функция. Большинство из лабильных белков (альбумин, фибриноген, церулоплазмин, эндогенные антипротеазы) синтезируются преимущественно в печени. Именно в этом плане печень должна считаться важным органом кроветворения. Реакции синтеза и окисления углеводов, жиров и протеинов протекают в наибольшей мере именно в печени, а промежуточные продукты этих реакций либо накапливаются в ней, либо метаболизируются.
Многие витамины так же накапливаются или метаболизируются именно в печени. Печеночные клетки постоянно испытывают потребность в витамине К, идущем на синтез плазменных факторов свертывания, особенно протромбинового ряда. Синтез солей желчных кислот и выработка желчи с образованием желчных пигментов из продуктов расщепления гемоглобина важны не только в интересах пищеварения. Оказалось, что наличие достаточного количества желчных кислот в кишечном содержимом играет существенную роль в поддержании микроэкологии кишечника. При недостаточном поступлении желчных кислот в кишку возрастает роль патогенной флоры, создающей дополнительные условия для развития ЭнИ и токсического воздействия микробной интоксикации на печень через портальную систему.
Функционально зависимы печень и надпочечники. В метаболических процессах стероидные гормоны меняют свою биологическую активность и функцию и частично превращаются в печени в нейтральные 17-кетостероиды, которые выводятся из организма с мочой. Функциональная недостаточность печени меняет деятельность надпочечников по принципу обратной связи: накопление продукта метаболизации замедляет начальный синтез гормона.
К сожалению, в клинике экстренной хирургии не удается получить полное представление о функциональной активности печени. Обычно выполняемые белковые и осадочные пробы, исследование крови на билирубин, индикаторные ферменты печени, холестерин и активность углеводного обмена, как и специальные рентгенологические исследования (гепатохолангиография) возможны и необходимы только в плановой хирургии. Исследование детоксикационной функции печени в антипириновом тесте малодоступно широкой практике, а традиционная нагрузочная проба Квика-Пытеля с бензойнокислым натрием даже опасна, так как способствует кровоточивости на операции.
Отсюда выбор анестезиолога должен быть патогенетически обоснован. Все печеночнозависимые в биотрансформации наркотики (прежде всего барбитураты, как и эфир, галогеносодержащие анестетики) на фоне тяжелой и высокой механической желтухи не показаны. Исходя из того, что операции на фоне длительной механической желтухи обычно кратковременны, пользующийся нашей симпатией мононаркоз оксибутиратом натрия, несмотря на все достоинства препарата в отношении воздействия на печень и печеночный кровоток, применяли редко. Длительность действия больших доз оксибутирата находится в известном противоречии с кратковременностью вмешательства в опытных руках: холецистостомия, холецистэктомия с наружным отведением желчи в таких ситуациях выполняются гораздо чаще, чем билидигестивные анастомозы.
Но применять натрия оксибутират как базисный наркотик все же можно, если сочетать умеренные наркотические дозы препарата (80—100 мг/кг МТ) с однократным внутривенным введением 100—150 мг бензофурокаина. Этот
181
отечественный препарат, который по своему действию является ненаркотическим анальгетиком, обладает мощным антибрадикининовым действием. Появление на нашем рынке препаратов кеторолака трометамина для внутривенного введения, например, торадола Roche или кеторола Dr. Reddy’s Lab. позволяет применять еще один вариант простого метода тотального внутривенного хирургического обезболивания при механической желтухе на основе натрия оксибутирата.
Практика прошлых лет подтвердила наибольшую рациональность в этой клинической ситуации внутривенного предионового (виадрилового) наркоза, особенно когда хирург понимает необходимость самой короткой операции и выполняет ее (в том числе и в лапароскопическом варианте). Как известно, виадрил не влияет на функцию печени и почек и обеспечивает хорошую анестезию. Наркотический эффект разовой дозы предиона 20 мг/кг МТ больного продолжается 30—40 мин и при необходимости может быть повторен. Лучше использовать 2,5% раствор препарата в бидистиллированной воде, причем общая доза стероидного анестика не должна превышать 3,5 г. Раствор предиона вводится в вену большого калибра, лучше после установки флексюли с максимальным просветом, или через предварительно установленный каво-катетер. Наркотический сон даже у желтушного больного наступает через 3—5 мин, причем наблюдается четкое потенцирование действия миорелаксантов (меньше доза), нет существенного влияния на кровообращение, углеводный и электролитный обмены.
Пробуждение при такой анестезии — спокойное. Тошноты и рвоты обычно не было. Также не встречали перегрузки миокарда, несмотря на достаточный объем поддерживающей инфузии, или сосудистых коллапсов. Тем не менее, у таких пациентов опасна гипотензия любого (особенно гиповолемического) происхождения. При современном мониторинге, предусматривающем наряду с ЭКГ и пульсоксиметрией периодическое автоматическое измерение АД непрямым методом, этому фактору следует придавать наибольшую настороженность. Даже кратковременное снижение системного АД заметно ухудшает деятельность печени после операции. Наблюдаются не только функциональные, но и грубые органические изменения паренхимы печени, вплоть до мелкоочаговых некрозов паренхимы и возникновения мелких абсцессов с потерей регенерационной способности гепатоцитов. Ишемия печени может явиться причиной выделения вазодепрессорной субстанции, что значительно затягивает гипотензию в условиях механической желтухи и отягощает ее последствия. Требуется полная интраоперационная коррекция выявляемых расстройств, в том числе и предполагаемых расстройств гемореологии, например, применение пентоксифиллина (трентал, агопурин) при исключении столь любимых ранее низкомолекулярных декстранов и других синтетических коллоидных кровезаменителей.
Что касается тромбофлебитов, то они относительно редки после пункции крупной подкожной вены и промывания раствором лидокаина до и после инъекции предиона. Использование виадрила-G (при выполнении тех же условий внутривенного введения) очень редко вызывало флебиты, но все правила профилактики тромботических осложнений и в этих случаях выполняли обязательно. Применения данного наркотика избегали лишь при вмешательствах у больных деструктивным панкреатитом со значительным сгущением крови 182
и тромбозами сосудов внутренних органов, хотя острые воспаления вен, зависящие от действия препарата, наблюдаются исключительно в зоне сосудистого доступа для инфузии. И это не единственное показание, где виадрил следовало считать препаратом первого выбора для наркоза. Считаем, что виадрил мог бы найти значительное место для обеспечения безопасности хирургических вмешательств при некоторых видах эндокринопатий.
ВЫБОР АНЕСТЕЗИИ ПРИ ЭНДОКРИННОЙ ПАТОЛОГИИ
Из всех операций на надпочечниках вмешательство при феохромоцитоме представляет наибольшую опасность для больного. Феохромоцитома является опухолью хромаффинной ткани надпочечника с нередким злокачественным течением (дает метастазы) и избыточной гормональной активностью (продуцирует адреналин, норадреналин, другие высокоактивные субстанции). Активная феохромоцитома способна вырабатывать значительные количества адреналина: если в норме в надпочечниках содержится около 4,5 мг адреналина, то при развитии феохромоцитомы его содержание в организме больного резко возрастает и доходит до 500—1000, и даже 4810 мг [Воскресенский М. П., 1960].
Она развивается из мозгового вещества надпочечника, но может возникать и во вненадпочечниковой хромофинной ткани, эмбрионально формируемых параганглиях — телах Цукеркандия, располагающихся в широкой маточной связке, воротах почки, параганглиях забрюшинного пространства, стенке мочевого пузыря и других органах. Некоторые из этих локализаций активной опухоли являются метастатическими. Удаление метастатической опухоли из ткани легкого, мочевого пузыря или брюшной полости иногда предпринимается раньше вмешательства на основном очаге. Опухоль обычно разрушает все слои эндокринной железы, а потому второй надпочечник гипертрофируется, принимая на себя функцию обеспечения организма кортикостероидами. Если такой гипертрофии нет, а пораженная железа функционально деятельна, то удаление ее может вызывать надпочечниковую недостаточность, иногда с потребностью долгое время проводить поддерживающее лечение полноценными кортикостероидами (кортизол, гидрокортизон).
Существуют определенные опасности стандартной анестезии при феохромоцитоме, особенно при современной тенденции к поверхностному наркозу:
—	возможность развития тяжелого гипертенионного криза во время подготовки больного к наркозу или индукции в наркоз с развитием острой сердечной слабости с отеком легких или кровоизлияния в головной мозг;
—	развитие такого же криза в момент ее ощупывания или выделения опухоли (прямое травмирование за счет быстрого прямого нерефлекторного), поступления активных адреналовых гормонов в системный кровоток;
—	одновременное с подъемом давления резкое возрастание уровня сахара в крови, достигающее иногда 15—17 ммоль/л при исходно нормальном уровне;
—	острая гипотензия, возникающая после питающих опухоль сосудов, или удаления феохромоцитомы вследствие снижения уровня катехоламинов в крови, к которому адаптирован тонус периферической сосудистой системы;
183
—	вероятность кортикоидной недостаточности, особенно когда топическая диагностика опухоли оказалась неверной или процесс поражает оба надпочечника (10% случаев), либо, наконец, когда остающийся надпочечник не покрывает потребностей в стероидных гормонах.
При проведении анестезии при данной эндокринной патологии можно выделить как особенности премедикадии, вводного наркоза, так и основного этапа анестезии. Все анестетики, повышающие тонус симпато-адреналовой системы, в этой ситуации нежелательны, также как и спинномозговая и эпидуральная анестезия. Премедикация заключается в назначении анальгетика (промедол 20 мг) и антигистаминного препарата (пиполфен 25 мг), и специального холинолитика (скополомина 0,5 мг или гликопирролата). Применения атропина как средства, инъецирующего тахикардию, предпочитают избегать. Для индукции в наркоз допустимы барбитураты, но в малых дозах (только до засыпания) и медленном введении малоконцентрированных растворов (1% для типентала). Быстрая индукция вызывает гипотензию и служит стимулом острого выброса избытка адреналина надпочечниками. По этой же причине следует избегать гипоксии, гиперкапнии, а по ходу вмешательства — значительного отставания в компенсации кровопотери. Из внутривенных анестетиков наиболее подходящим в данной ситуации считали виадрил. Этот препарат может использоваться как для индукции, так и для поддержания наркоза на избранной глубине.
Достоинства предиона позволяли бы рекомендовать этот наркотик как препарат выбора основного компонента анестезии при удалении надпочечников при другой патологии этого органа — гиперкортизолизме (синдром Иценко-Кушинга). Правда, для этой цели могут быть использованы и другие варианты современного внутривенного общего обезболивания [Трофимов В. М., 1988]. Но редкость такого заболевания не позволила получить достаточно убедительных доказательств преимущества такого сложного метода обезболивания как НЛА-П перед мононаркозом предионом.
При органическом гиперинсулинизме, напротив, оправдан выбор методов анестезии, при которых стимуляция симпато-адреналовой системы с выбросом контраинсулярных гормонов позволяет преодолевать опасность интраоперационной критической гипогликемии. По понятным причинам в такой ситуации методом выбора хирургического обезболивания может быть кетаминовый наркоз с ИВЛ. Стимулирующее действие кетамина с выбросом катехоламинов в данной клинической ситуации является полезным на первом этапе операции — лапаротомии, ревизии поджелудочной железы, удалении инсулиномы или резекции гормоноактивной части железы. Мониторный контроль уровня сахара в крови (при исключении инфузии растворов глюкозы и декстранов по ходу вмешательства) позволяет четко уловить момент достижения эффекта операции. Более того, резкий подъем концентрации глюкозы крови доказывает, что цель операции достигнута. Введением ганглиолитиков на этом фоне не только оптимизируется дальнейшее течение анестезии, но и облегчается коррекция гипогликемии экзогенным инсулином после удаления гормоноактивной ткани поджелудочной железы.
Тиреотоксикоз. В хирургическом лечении больных с тиреотоксикозом имеют значение два аспекта: операция по поводу тиротоксического зоба и операции у больного с тиреотоксикозом по поводу других, в основном острых хирур-184
гических заболеваний. При операциях по поводу зоба испытаны все методы хирургического обезболивания, за исключением разве спинномозговой анестезии [Петровский Б. В., Семенов В. С., 1961; Дьяченко П. К., Виноградов В. М., 1962; Николаев О. В., 1962; Скрипниченко Д. Ф., Дацюк А. С., 1970; Скрип-ниченко Д. Ф.} Рановская Д. И., 1976; Люлька А. Н., Денисюк В. К., 1979].
Раньше главную тревогу вызывали значительная степень тиреотоксикоза и острые гормональные расстройства вплоть до тиреотоксических кризов с угрозой для жизни оперированного больного [Смольников В. П., Павлова 3. В., 1967; Лукомский Г. И. и др., 1981]. Эта острота спала к настоящему времени при плановых операциях, когда реализовали основное требование предоперационной подготовки: операция выполняется только на фоне эутиреоза. Внедрение методов экстракорпоральной гемокоррекции и детоксикации в практику лечения больных с тиреотоксикозом позволяет добиться желаемого гормонального фона даже в тех случаях, когда у больного имеется непереносимость медикаментозной антитиреоидной терапии.
Но иногда приходится решаться на операцию по поводу зоба в неоптимальной обстановке, когда степень тиреотоксикоза остается значительной, например, у больного с злокачественной опухолью другой локализации или острым хирургическим заболеванием органов живота (холецистит). Иногда приходится идти даже на симультантные операции. Здесь есть несколько функционально важных моментов. Так, значительная степень данной эндок-ринопатии сопровождается недостаточностью надпочечников различной выраженности. После операции на гиперсекретирующей щитовидной железе в течение 3—5 дней наблюдается снижение кортикостероидной активности плазмы крови, затем она стабилизируется. Предельно выраженный тиреотоксикоз с максимально высоким основным обменом (кахектическая стадия по Ш. Милку) характеризуется признаками истощения корковой функции надпочечников: предполагаемая или подтвержденная кортикостероидная недостаточность заставляет обращаться к назначению глюкокортикостероидов (ГКС). Если позволяет время, короткая 4—5-дневная программа дооперационной гормонотерапии ГКС и ее форсированное (2—3 сут) послеоперационное продолжение предупреждают многие осложнения, которые в той или иной степени можно связать со сдвигами в гипоталамо-гипофизо-адреналовой системе.
Известны различные сочетания гормональной дисфункции с другими расстройствами жизненно важных функций, среди которых нарушения в сердечно-сосудистой системе особенно тревожны. Они обычно выражены и стойки у больных с высоким основным обменом, а потому плохо поддаются коррекции известными средствами. Нет такого тиреотоксического зоба, который бы не сопровождался недостаточностью сократительной функции миокарда. Выраженные дистрофические изменения сердечной мышцы, нарушения темпа и ритма сердечных сокращений (синусовая тахикардия, экстрасистолии, мерцание предсердий) и расстройства коронарного кровообращения являются постоянными спутниками тиреотоксикоза.
Явное преобладание симпатической иннервации, отчетливая гиперфункция мозгового вещества надпочечников при высоком содержании тиреоидных гормонов в крови лежат в основе стойкой тахикардии у таких пациентов. Артериальное кровяное давление, как правило, не только повышено, но и подвержено 185
большим колебаниям под влиянием психических раздражений и обстановки операционной. Отсюда три важных следствия для анестезиолога:
—	премедикация и анестезия избираются с учетом минимальной токсичности ее компонентов для миокарда;
—	желательно принять тактику предупреждения неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций;
—	наконец, в связи с высокой чувствительностью больных с тиреотоксикозом к катехоламинам, препараты с симпатомиметическими эффектами должны быть исключены из обычной программы медикаментозной поддержки и остаются в резерве на случай крайней необходимости.
Главное внимание отводится выбору основного препарата для анестезии. Здесь следует строго учитывать достоинства и недостатки анестетика с точки зрения его воздействия на уже имеющиеся расстройства внутренней среды и гормональной регуляции или с точки зрения предупреждения наиболее частых расстройств в ходе анестезии, операции и послеоперационной адаптации. Приходится избирать оптимальный вариант путем сопоставления опасности для больного предстоящего вмешательства, исходной активности эндокринной патологии с тремя главными отличиями фармакодинамики имеющихся в распоряжении анестезиологов препаратов. Анестетик может либо усугублять выявленные нарушения, либо ненадежно закрывать каналы реализации их неблагоприятных эффектов, не защищая процессы ауторегуляции от избыточного действия гуморальных агентов, либо сам служить причиной стимуляции или угнетения отдельных эндокринообусловленных расстройств гомеостаза больного.
При ведении больного с тиреотоксикозом через опасности хирургического стресса анестезиологу приходится решать несколько задач, главными из которых являются следующие четыре:
—	ограждение лабильной психической сферы такого пациента, что наилучшим образом достигается назначением транквилизаторов и снотворных в отдаленной премедикации в ходе непосредственной подготовки к операции;
—	для введения в анестезию желательно избирать наркотический агент или сочетание агентов с мягким начальным периодом индукции, без раздражения рефлексогенных дыхательных зон, стимуляции вагусных эффектов и других побочных реакций;
—	эффективная оксигенация на вводном наркозе с ранним переходом на ИВЛ, ибо операции у больных с сохраненным сознанием и дыханием для выявления повреждения возвратного нерва обоснованно ушли в прошлое;
—	включение в программу хирургического обезболивания средств, которые бы исключали гиперактивацию гипертиреоза, или обеспечивали реакции, вызывающие тормозное влияние на избыточное выделение и действие тиреоидных гормональных стимулов на системы жизнеобеспечения. К числу таких агентов можно отнести ганглиоблокаторы, дроперидол, ^-блокаторы (анаприлин — ин-дерал, обзидан, талинол — корданум, лабеталол, проксодолол), оксибутират лития. Именно применение последнего в непосредственную премедикацию в дозе 400 мг перед использованием натрия оксибутирата как анестетика обеспечивает наиболее совершенное введение в наркоз и эффективную антистрес-сорную защиту со снижением уровня тиреоидных гормонов [Леоненков В. В. и др., 1993].
186
Полагаем, что из внутривенных анестетиков при операциях на фоне тиреотоксикоза показаны оксибутират натрия, виадрил или редко кетамин (с предварительно введенным ганглиолитиком) в условиях премедикации, целенаправленной на адреноблокаду. Одним из предпочтительных вариантов анестезии, которые можно использовать при операции по поводу зоба в висце-ропатической или кахектической стадии тиреотоксикоза, а также при срочной операции по поводу острого хирургического заболевания у больного с тиреотоксикозом может быть новокаиновый базис-наркоз. Легкое адренолитическое и ганглиоблокирующее действие, умеренные антиаритмические свойства этого вещества в сочетании с мембраностабилизирующим действием новокаина могут оказаться благоприятными в данной клинической ситуации. Вводный наркоз в режиме коиндукции, миорелаксация и рациональная ИВЛ позволяют более широко использовать у таких пациентов резорбтивное действие новокаина, так как уменьшают его отрицательные эффекты.
Медленное капельное введение 1% раствора новокаина (10 кап в мин) в течение 5—7 мин после стандартной премедикации или после введения 2,5—5 мг дроперидола позволяет уточнить переносимость препарата. Затем темп инфузии увеличивают до 120—130 кап в мин. При достижении клинической картины новокаиновой седатации (небольшое расширение зрачка, его вялая реакция на свет, уменьшение тахикардии, стабилизация уровня системного АД) можно ввести небольшую дозу барбитуратов (например, 60—100 мл 1% раствора тиопентала или 10 мл раствора бриетала), добиться полного выключения сознания и интубировать больного. При умеренной выраженности тиреотоксикоза анестезию можно начать сразу с вводного наркоза барбтуратами [Оболенский С. В., 1968].
При достижении достаточной глубины анестезии (по клиническим признакам) темп вливания раствора новокаина уменьшают до 40—60 кап в мин с таким расчетом, чтобы за первый час операции влить не более 300—350 мл 1% раствора новокаина, во второй час количество раствора должно быть меньше (около 200—250 мл) и предполагая в третий час менее 200 мл. Примерно за 10 мин до окончания операции введение раствора новокаина следует прекратить и завершить анестезию инфузией раствора Лабори (10% раствор глюкозы с добавлением хлорида К, Са, сульфата Mg) с инсулином. При пробуждении больного раньше (вследствие высокого темпа обмена) ушивание кожной раны можно закончить под инфильтративной анестезией краев операционного разреза.
Отдельную задачу составляет также профилактика и устранение интраоперационного и особенно послеоперационного тиреотоксического криза. Клинически это осложнение характеризуется прогрессирующим повышением температуры тела больного до уровня высокой лихорадки, стойкой тахикардией, повышением систолического и понижением диастолического АД, выраженным недомоганием и слабостью, энцефалопатией в форме галлюцинаций, невменяемостью с переходом в прострацию, внезапным развитием трудно обратимого коллапса кровообращения и другими признаками развития угрожающего жизни состояния с индивидуальными сочетаниями этих симптомов.
Для решения последней задачи есть несколько подходов, проверенных практикой: гипотермия, нейроплегия, глюкокортикостероиды, поставленные в порядок по степени эффективности для наиболее трудных клинических ситу-
187
аций. Быстрое общее охлаждение пациента является едва ли не лучшим из доступных средств терапии тиреотоксического криза. После самой простой премедикации (оксибутират лития) необходимо ввести больного в наркоз оксибутиратом натрия и обеспечить гипотермию, укутав больного мокрыми простынями и направив на него бытовой вентилятор. Подчеркнем начально необычно высокий расход анестетика для сохранения наркотического сна. Другой вариант лечебного наркоза — использование геминеврина в общей дозе до 4 г, как препарата близкого к естественным метаболитам организма.
Под контролем внутренней температуры (датчик в прямой кишке, пищеводе или слуховом проходе) необходимо достичь умеренной гипотермии (35—36°С) и сохранять ее в течение всего ближайшего послеоперационного периода, контролируя гемодинамику (ЭКГ), волемию (при необходимости коррекции переливание замороженной плазмы), коагулограмму, ионограмму и другие показатели состояния внутренней среды с подключением средств интенсивной терапии. Устойчивая гемодинамика и удовлетворительное состояние гомеостаза позволяют вывести пациента из наркоза, согреть и перейти к обычным приемам послеоперационного ведения больного.
ВНУТРИВЕННЫЕ АНЕСТЕЗИИ
СОВРЕМЕННЫМИ КОРОТКОДЕЙСТВУЮЩИМИ АНЕСТЕТИКАМИ
Выше разобраны наиболее трудные анестезиологические ситуации, однако работа анестезиолога в хирургической клинике охватывает значительно более широкий диапазон вмешательств, где рациональный выбор метода анестезии оказывается существенным для жизни и последующей бытовой и трудовой реабилитации больного. Знание своих возможностей позволяет найти выход из наиболее трудных ситуаций, которые определяются нередко недостаточной материальной обеспеченностью анестезиологической службы в современных условиях.
Причем стремление к простоте методики анестезии сосуществует рядом с персистирующей тенденцией применения многокомпонентных анестезий в погоне за возможной безвредностью такого метода обезболивания. Появление целой гаммы анестетиков короткого действия позволило внедрить в практику инфузионные методы внутривенной анестезии для обширных вмешательств. Внедрение в широкую практику точно дозирующих устройств — инфузоров — придает внутривенной анестезии в этих обстоятельствах несомненное изящество. Учитывая недостаточную анальгетическую эффективность: все эти анестетики имеют преимущественно корковое действие, они могут быть использованы только для базис-наркоза. Анальгетический эффект обеспечивается короткодействующими опиоидами. Представим некоторые из таких решений.
Несмотря на тотальное забвение пропанидида в нашей стране к концу нынешнего столетия, Э. В. Недашковский и соавт. (1994) предоставили обстоятельные данные, реабилитирующие применение этого анестетика в клинике общей хирургии, в том числе и у гериатрических больных. Они полагали, что побочные эффекты сомбревина не являются специфическими и могут быть 188
Рис. 10. Схема основных компонентов нисходящей антиноцицептивной системы ствола мозга (по A. Basbaum а Н. Field, 1984).
PAG — околоводопроводное серое вещество; РОС — ретикулярное гигантоклеточное ядро, RpgL — ретикулярное парагигантоклеточное ядро; RMC - ретикулярное крупноклеточное ядро, NRM — большое ядро шва; Е — нейронные системы, содержащие опиоидные пептиды, NE неопиоидны норадренергическая и серотонинэргическая системы
нивелированы направленной премедикацией, снижением концентрации раствора или скорости его введения. Высокая скорость ферментативного гидролиза и элиминации препарата определяет его главное достоинство — ультракороткий эффект и быстрый выход из анестезии.
Выполнив комплексное исследование на добровольцах и хирургических больных разного возраста, авторы исследования определили минимальную скорость введения сомбревина для поддержания устойчивого наркоза и изучили зависимость дозировки анестетика от уровня эстеразной активности. У плановых хирургических больных на фоне стандартной премедикации (10 мг седуксена и 5 мг дроперидола) скорость введения анестетика у больных молодого возраста составила в среднем 27,5 мг/кг МТ в час. У больных пожилого и старческого возраста потребность в анестетике оказалась ниже, в среднем около 15 мг/кг МТ/ч. Отмеченное повышение чувствительности к сомбревину, наблюдающееся с возрастом, не связано с различием в холестеазной активности, хотя истощение резервов холинэстеразы сыворотки на фоне длительной инфузионной анестезии сомбревином отчетливо. Быстрый выход из анестезии (по сравнению со стандартной НЛА дроперидол-фентанилом) при практически полном отсутствии необходимости в аналептиках и других антидотах посленаркозной депрессии заметно повышает оперативность работы анестезиологов, представляется ценным достоинством анестетика для хирургии у пожилых.
Этомидат в связи с отсутствием кардиореспираторной депрессии, снижением внутричерепного давления и церебрального метаболизма может быть предпочтительным препаратом для инфузионной анестезии у пациентов с ИБС и особенно для тех, кто подвергается нейрохирургическим вмешательствам. В отличие от тиопентала и бриетала он может быть использован у пациентов с острой перемежающейся порфирией [Blekkenhorst et al., 1980]. Однако восстановление сознания после инфузионного применения препаратов этомидата, хотя и достаточно быстрое, зависит от общей дозы и длительности инфузии, а потому происходит медленнее, чем после инфузионной методики выключения сознания пропофолом или метогекситалом. До тех пор, пока сознание пациента полностью не восстановится, может возникать беспокойство на первых этапах пробуждения.
Широкое внедрение в нашей стране дипривана Zeneka позволило расширить применение этого анестетика значительно больше, чем это можно было представить, исходя из его фармакодинамики. Тем не менее, он нашел себе место при обеспечении разных по травматичности и объему кардиохирургических операций [Козлов И. А., Маркин С. М., 1995]: как малых операций (в виде имплантации постоянных электростимуляторов), так и внутригрудных вмешательств на сердце с экстракорпоральной перфузией и без нее (закрытые комиссуротомии, протезирование аорты при ее коарктации).
При малых операциях длительностью в среднем около 1 часа оправдано применение дипривана в инфузионной методике с малыми разовыми дозами кетамина (0,5 мг/кг). Это можно было рассматривать как вариант премедикации и проводить вмешательство при сохранении самостоятельного дыхания, достигать легкой управляемости глубиной общей анестезии, обеспечивать быстрое пробуждение больных без постнаркозной депрессии сознания и отсутствии необходимости интенсивного наблюдения в ОРИТ. Показано, что при использовании дробного введения фентанила (по 100—200 мкг) на фоне инфузии
189
дипривана удается обеспечить достаточную антиноцицептивную защиту оперированного больного при кардиохирургических операциях. При этом следует учитывать также данные о благоприятном влиянии пропофола на баланс между доставкой и потреблением СЪ в миокарде, а также о повышении эффективности анестезиологической защиты и во время гипотермической перфузии (Vermeyer К. М. et al., 1991].
Недостатком является необходимость вариации дозировки анестетика, а потому изменения скорости инфузии в зависимости от выполняемых кардиохирургом манипуляций. Так приходится снижать скорость инфузии дипривана при травматичных манипуляциях в полости перикарда (из-за опасности дестабилизации гемодинамики) и кратковременно увеличивать скорость инфузии дипривана перед подключением аппарата ИК (резкое снижение концентрации анестетика в крови за счет болюсной гемодилюции). Несмотря на то, что длительность операции составляла от 1 до 2,5 часов, в 97% случаев больные просыпались через 15—30 мин после окончания инфузии основного анестетика. В 85% случаев больные были экстубированы в операционной. Высокая стоимость дипривана вполне компенсируется удешевлением лечения таких больных в целом за счет реализации современного принципа ранней экстубации и сокращения сроков пребывания таких пациентов в ОРИТ.
Однако анестетиком выбора диприван становится только при полостных эндоскопических операциях, выполняемых в соответствии с принципами «day case surgery» — хирургии одного дня. Отечественные исследователи отмечают большую эффективность базис-наркоза диприваном по ряду показателей, в том числе по быстроте и качеству посленаркозного пробуждения пациентов [Лихванцев В. В. и др., 1995; Жданов Г. Г. и др., 1995]. Особенности операции, которая может быть достаточно короткой (лапароскопическая холецистэктомия в опытных руках продолжается 20—25 мин), заставляют внимательно относиться к выбору миорелаксанта. Применение привычного сукцинилхолина в таких случаях может усилить брадикардию, характерную для дипривана. Поэтому, предпочтение должно отдаваться недеполяризующим миорелаксантам короткого действия (мевакуриум). При соблюдении этих условий установлено более стабильное течение анестезии с небольшими изменениями кровообращения, быстрое восстановление ясного сознания (на 19—25 минуте), ранняя активизация такого пациента (через 2 часа после операции больного можно посадить, а через 4—6 ч разрешить ему ходить). Отмечено стабилизирующее гемодинамику на фоне наркоза диприваном действие кетамина, если он используется в качестве анальгетического компонента в премедикацию [Эпштейн С. Л., Николаев И. В., 1996].
Эти свойства сочетания легли также в основу разработки рациональной методики наркоза в амбулаторной стоматологии и челюстно-лицевой хирургии [Грицук С. Ф. и др., 1996]. И при таких операциях сочетание кетамина (1 мг/кг МТ в непосредственной премедикации) с базис-наркозом диприваном предупреждает свойственный пропофолу гипотензивный эффект и обеспечивает гемодинамическую стабильность в процессе операции, не влияя на восстановление психомоторной активности пациента после операции, что оптимально для этой сферы применения внутривенной анестезии.
Несомненные преимущества имеет анестезия диприваном для анестезиологического обеспечения гинекологических операций «одного дня» [Левшанков А. И., 190
Полушин Ю. С., 1996]. Такая анестезия в оптимальном варианте предельно проста: после премедикации минимальным количеством фентанила (1 мл официнального раствора) болюсно вводят диприван в дозе 2 мг/кг МТ больной в течение 60 с. Через каждые 4—5 мин для поддержания анестезии диприван вводят дополнительно по 20—40 мг. Если на этом фоне возникала брадикардия (примерно у каждой четвертой пациентки), болюсно дополнительно вводили 0,5 мг атропина. Учитывая умеренные изменения дыхания (урежение ЧД) у больных, желательно использовать ингаляцию кислорода простейшими методами, на некоторых этапах анестезии — разгибание головы и выдвигание вперед нижней челюсти (у 70% пациенток). Это обеспечивало полную безопасность самостоятельного дыхания на протяжении всей анестезии: только у 6% больных потребовалась кратковременная ИВЛ с помощью простейших устройств. Все больные просто не заметили, как у них наступил сон, подавляющее число пациенток ничего не ощущали во время операции, лишь каждая пятая отмечала сновидения, которые всегда были приятными. Сознание восстанавливалось примерно через 6 мин после окончания операции искусственного прерывания беременности, которая длилась в среднем 13 ± 0,9 мин. В течение 1 часа после такого вмешательства 80% больных начинали ходить. Значительное количество таких пациенток смогли в течение последующего часа покинуть однодневный стационар.
Использование кетамина (калипсола) в той же ситуации, в сочетании с традиционной премедикацией диазепамом, не влияло на процесс засыпания, хотя и уменьшало галлюциногенные свойства калипсола, характерные для данной категории больных. Но при этом отчетливо удлинялся период восстановления двигательной активности пациенток и адаптации к самообслуживанию. С известным допущением можно считать, что такие особенности ограничивают использование кетамина в чистом виде как для обеспечения гинекологических вмешательств, так и для других коротких операций. Это может быть скорре-гировано с использованием медикаментозных воздействий по одному из двух направлений: ускорение засыпания с уменьшением выраженности дыхательных дисфункций на этапе введения в наркоз и выхода из короткого наркоза. Данные проблемы явились побудительным фактором поисков, в том числе и наших, касающихся некоторых разделов экстренной анестезиологии, которые могут быть отнесены в тот же разряд.
Это может быть справедливо в отношении анестезиологического обеспечения болезненных перевязок у раненых и обожженных. Великий Н. И. Пирогов в своем отчете о поездке на театр военных действий русско-турецкой войны 1876—78 гг. в главе «Основные начала моей военно-полевой хирургии» так сформулировал одно из важных положений оказания помощи раненым: «Анестезирование играет самую важную роль при оказании хирургических пособий в полевой практике: не только операцию, но и во многих случаях и наложение гипсовых повязок должно проводить при действии анестезирующих средств».
В годы активного использования стероидного наркоза такое решение достигалось, например, применением виадрила в унифицированной дозе 0,5—0,75 г у взрослых ожоговых больных при проведении повторных перевязок [Шанин Ю. Н., Розин Л. Б., 1967]. Позже В. М. Сергеев (1982) показал эффективность обезболивания для малых вмешательств с помощью альтезина в
191
унифицированной дозе 0,5—0,75 мл на 10 кг массы тела больного. Причем быстрота восстановления сознания позволяла отпускать больного без контроля за его состоянием уже через 40—60 мин.
Опыт оказания хирургической помощи в современных локальных конфликтах показал, что анестезиологическое обеспечение повторных перевязок и кратковременных вмешательств у больных с тяжелыми механическими и термическими повреждениями представляет значительную проблему при большом количестве пациентов, одновременно нуждающихся в таких пособиях. С учетом тяжести пострадавших (анемия, множественность и обширность повреждений, системная воспалительная реакция и раневое истощение) и повторной дополнительной травмы при перевязке, адекватная антиноцицептивная защита обычными методами болеутоления у таких пациентов трудно достижима. Если говорить о применении методов общей анестезии, то их реальная адекватность находится в известном противоречии с необходимостью быстрого введения в анестезию и немедленным освобождением перевязочного стола для следующего пациента после завершения перевязки предыдущего.
Отсутствие в распоряжении анестезиологов широко доступного «идеального» препарата, позволяющего обеспечить быстрое, «на кончике иглы» введение в наркоз, достаточную анальгезию и быстрое пробуждение пациента, при минимальных затратах, заставило искать выход в комбинации известных анестетиков. Коиндукция сочетанием 500 мг пропанидида и 2 г оксибутиратата натрия в одном шприце обеспечивала наркоз длительностью 8—12 мин с минимальной фазой активации дыхания и сердечной деятельности [Загребельный О. Н., 1976]. Но анальгетический эффект такого наркотика, создаваемого ex tempore, оказался недостаточным при болезненных процедурах.
Полагали, что оптимальным может стать комбинация пропанидида (сомбревина) и кетамина (кеталара, калипсола) в одном шприце. При этом быстрота коиндукции, достигаемая сомбревином, дополняется анальгетическим эффектом кетамина. Такой эффект при внутривенном введении препарата должен появиться к моменту, когда начинается наиболее болезненный этап перевязки: удаление тампонов и выпускников, промывание гнойных полостей и введение новых дренажей, удаление нежизнеспособных тканей, дополнительная или этапная репозиция перелома. Кроме того, анестезия, которую обеспечивает сомбревин, позволяет уменьшить дозу кеталара, а значит, в известной мере, предотвратить его побочные эффекты в ближайшем посленаркозном периоде. Стимулирующий дыхание эффект сомбревина обеспечивает поддержание адекватного газообмена, а адренэргические эффекты кетамина, в свою очередь, должны противодействовать кардиодепрессорному и анафилакгогенному действию сомбревина.
Подтверждений такому предположению несколько. Так, В. А. Томилец и др. (1976) в эксперименте показали, что кетамин сохраняет свои гипертензивные свойства и при введении на фоне глубокой гипотензии, вызванной действием избытка циркулирующего гистамина. Н. М. Шамсадинская и А. В. Жданов (1980), используя подобное сочетание анестетиков в качестве вводного наркотика у гинекологических больных, отметили отсутствие депрессорного действия такого наркоза на сократительную способность миокарда даже у пациенток со сниженными функциональными резервами миокарда. Тем самым устраняется 192
основной недостаток наркоза пропанидидом, который послужил основой потери его популярности и анестезиологического «спроса».
Эти предположения проверены на опыте использования данного варианта внутривенного обезболивания у 225 больных в возрасте от 18 до 29 лет, которые по ходу своего лечения нуждались в периодических перевязках под общей анестезией [Костюченко А. Л. и др., 1988]. Характер повреждений представлен в табл. 12.
Таблица 12
Характер повреждений	Число пациентов
Минно-взрывная травма с отрывом всей конечности или ее сегмента	159
Открытый перелом длинных трубчатых костей	25
Проникающие ранения с повреждением внутренних органов груди, живота или таза	13
Множественные раны мягких тканей	7
Термические ожоги	14
Кратковременные вмешательства	9
Всего	227
У 65 больных перевязки с применением данного варианта внутривенного наркоза проведены дважды, а у 52 пациентов трижды. Всего произведено 394 анестезии семью анестезиологами со стажем анестезиологической работы от 1 года до 10 лет. Анестезию проводили через 3—10 дней после травмы, то есть на фоне разгара раневой болезни и ее острых осложнений, при наличии анемии со снижением концентрации гемоглобина в периферической крови до 80—90 г/л, выраженной гнойной интоксикацией, нередким болевым синдромом, требующим систематического назначения наркотических анальгетиков. До травмы все пациенты были практически здоровы.
Методика анестезии во всех 394 случаях была однотипно простой. Премедикация: димедрол 10—20 мг и атропин 0,5 мг внутривенно уже на столе после пункции периферической вены или присоединения инфузионной системы к кавокатетеру. 167 больных к моменту перевязки имели функционирующий кавокатетер, который использовали для длительной инфузионной терапии. Препараты вводили в одном шприце: сразу после премедикации медленно в ток жидкости (в течение 30—40 с) болюсно инъецировали сомбре-вин-кеталаровую смесь, состоящую из 75 мг кеталара и 500 мг сомбревина. При предположении о заведомо длительной перевязке в один шприц набирали сразу 3 мл кеталара и 20 мл сомбревина, но во время индукции вводили половину этого количества.
Больные засыпали по ходу введения смеси анестетиков без возбуждения. Как только вся начальная доза препаратов была введена и появилось короткое гиперпноэ, перевязка или другая болезненная манипуляция может проводиться в полном объеме. Контроль за течением наркоза — по клиническим признакам. Длительность полной анестезии всего 10—12 мин. Если появлялись признаки
193
восстановления сознания больного, но перевязка еще не окончена, данную смесь наркотиков вводили повторно, обычно в половинной дозе, что приводило к удлинению анестезии еще на 8—10 мин. При таком режиме введения препаратов восстановление сознания быстрое к моменту наложения ватно-марлевой или гипсовой повязки. Больного сразу перемещали со стола на каталку и доставляли в общую палату. Анестезиологическая бригада — анестезиолог и медицинская сестра — в течение трех часов работы на три перевязочных стола проводили 20—26 таких внутривенных наркозов. Мнение всех анестезиологов, работавших по такой программе было единым: «Просто, удобно, надежно».
В данной серии наблюдений, при такой методике анестезии, отметили только одно осложнение — апноэ, потребовавшее проведения ИВЛ маской ручного дыхательного аппарата в течение 5 мин. Дальнейший ход анестезии и пробуждение этого больного — без особенностей. Ни в одном случае после наркоза не выявили клинически выраженных расстройств дыхания и кровообращения. У 17 невыбранных пациентов исследованы основные показатели жизненно важных функций методом интегральной реографии тела по Тищенко (рис. 19).
Установлено, что хотя на фоне наркотического сна и перевязки, снижение ударного объема сердца было значительным, одновременное возрастание частоты сердечных сокращений обеспечивало устойчивое поддержание системного кровотока на том же гипердинамическом уровне, что и до перевязки. После пробуждения больного и полного восстановления сознания, изменения разовой производительности сердца исчезли, а сохраняющаяся тахикардия обеспечила даже достоверно возрастание объемного кровотока до 4,09 ± 0,22 л.м’2 .мин”1. Причем отсутствие признаков значительного напряжения дыхания по данным ИРГТ на всех этапах исследования позволило считать посленаркозную гипердинамическую реакцию кровообращения связанной, в основном, с болевым фактором, возникающим после перевязки.
Это заставило внести некоторые коррективы в план анестезии. При травматичных перевязках, в конце процедуры, дополнительно стали вводить внутривенно 5 мл баралгина или 4 мл 50% раствора анальгина. Такое воздействие усиливало остаточную анальгезию за счет кетамина и позволяло доставлять в палату спокойного больного и свободно перемещать его с каталки на кровать. Появление в нашем распоряжении в настоящее время кеторолака (торадола) придало этому композиту проводимого обезболивания еще большее совершенство.
Появление в настоящее время в нашем распоряжении кеторолака (Тора-Дола Roche) придало этому компоненту проводимого обезболивания еще большее совершенство. В качестве альтернативы у наиболее «напряженных» пациентов показано использование 1 мг буторфанола тартрата (Стадола Bristol-Myers Squibb). Особенности его действия как агониста /с- и антагониста /г-опиоидных рецепторов в том, что он минимально угнетает дыхание при высоком уровне анальгезии даже на фоне остаточного действия использованных внутривенных анестетиков. В тех случаях, когда доступ к сосудистой системе ликвидирован, инъекционная форма стадола может быть введена в нос в каплях при сохранении анальгетического эффекта, несмотря на изменение пути введения препарата. Существует и официнальный аэрозоль Стадола для интраназального введения.
194
СИ
Рис. 19. Показатели центральной гемодинамики при травматичных перевязках на фоне сомбревин-кетаминовой анестезии. СИ - сердечный индекс; УИ — ударный индекс; ЧСС-частота сердечных сокращений.
1 — фон; 2 — премедикация; 3 — наркоз и перевязка; 4 — сразу после выхода из наркоза.
Необходимо отметить, что применение сомбревин-кетаминового наркоза в практике амбулаторной и экстренной хирургии пропагандировалось рядом анестезиологов и ранее [Александров В. А. и др., 1974—1980; Конобевцев О. Ф. и др., 1977; Звягин А. А. и др., 1979; Piazza L., 1975]. Однако во всех подобных публикациях показано, что препараты вводили не одномоментно, а последовательно, с применением всех атрибутов стандартной премедикации для общей анестезии вообще (промедол внутримышечно) и оправданных при мононаркозе каждым из препаратов, составляющих комбинацию: введения хлорида кальция перед инъекцией сомбревина, введение дроперидола в связи с необходимостью гасить психоактивирующее действие кетамина. Одномоментность введения сомбревина и кетамина позволяет упростить методику неингаляционного наркоза и сообщает ему все качества анестезии для трудных условий. Полагаем, что анестезиологи, работающие в сфере экстренной помощи, могут широко пользоваться сомбревин-калипсоловым наркозом в реальных обстоятельствах амбулаторной хирургии, в том числе и при оказании первой помощи с наложением транспортной иммобилизации, что подтверждено на практике [Данилевич Е. Я. и др., 1987].
195
КОГДА У АНЕСТЕЗИОЛОГА НЕТ НИЧЕГО
Трудности с обеспечениями современными анестетиками заставляют иногда решать вопросы общей анестезии в общехирургических отделениях на основе нетрадиционных анестетиков, например, в форме магнезиально-алкогольно-новокаиновой смеси [Лутин Э. С., 1970]. Одним из вариантов такой смеси может быть составлен ex tempore: Sol. magnesii sulfurici 25% — 100,0; Spiritus vini 96° — 30,0; Sol. Novocaini 1% — 300,0 — в одном флаконе.
После введения 40—50 мл такой смеси через отдельный инфузионный тракт проводят вводный наркоз тиопенталом или гексеналом с последующей миорелаксацией, интубацию трахеи и перевод больного на ИВЛ. За первые 15 мин вливают 120—150 мл такой анестезирующей смеси, что позволяет начать чревосечение. Затем вводят по 100 мл каждые 15 мин, ориентируясь на клинику (пульс, системное АД, размер и реакция зрачков). Кожные покровы больного на фоне такой анестезии обычного цвета, розовые, иногда гипере-мированы, умеренно теплые, сухие. Возможно, в ответ на действие новокаина зрачки сужены и реагируют на свет. Пульс не учащен, ровный, ритмичный. При своевременном восполнении операционной кровопотери уровень ЦВД стабилен, уровень системного АД проявляет тенденцию к снижению. Исследования центральной гемодинамики не выявили значительных изменений [Бехтера Е. М., 1958].
Изменяя темп введения анестезирующей смеси, можно отчетливо управлять такой анестезией. При этом дозы миорелаксантов, особенно недеполяризующих, могут быть заметно уменьшены: примерно в 2—2,5 раза. Такая доза не требует декураризации с применением антихолестеразных препаратов: базисное действие магнезии (как неспецифического миорелаксанта) моментально снимается внутривенным введением кальция хлорида.
При ушивании кожной раны введение наркотической смеси прекращают, и через 3—5 мин после этого появляются признаки восстановления дыхания. Флакон с инфузируемой анестезирующей смесью меняют на флакон с раствором Лабори с инсулином, болюсно вводят 10 мл раствора кальция хлорида, 2 мл раствора кофеина, 1—2 мл 20% раствора кордиамина. Дыхание быстро становится адекватным. У больного восстанавливается сознание, нет саливации и бронхорреи. Он может быть переведен в палату, где наступает спокойный посленаркозный сон в продолжение 3—5 ч на фоне остаточной анальгезии. В это время больного можно легко разбудить, он адекватно отвечает на вопросы.
В ближайшем послеоперационном периоде такой больной не жалуется на головную боль, редко бывает послеоперационная рвота. У таких больных отчетливо меньше легочных осложнений, тяжелых кишечных парезов. Несмотря на значительное количество ионов магния, вводимых за операцию в течение 1—3,5 ч, уровень плазменной концентрации этого иона был повышен только в первые часы после операции на фоне неизменной плазменной концентрации кальция (рис. 20). Все это делает данный вариант внутривенной анестезии достаточно привлекательным, во всяком случае, у больных без исходно значительных расстройств водно-солевого гомеостаза.
Таким образом, современные анестезиологи — полноправные наследники всех знаний, накопленных по проблеме внутривенного наркоза, разрабатываемой 196
Рис. 20. Динамика основных двувалентных ионов плазмы крови больных, оперированных в условиях магнезиально-этанол-новокаинового наркоза.
1 — перед операцией, 2 — к концу операции, после прекращения введения наркотической смеси; 3 — на следующий день после операции
150 лет, имеют широкие возможности материального и тактического маневра. Они должны помнить слова великого С. С. Юдина, который будучи мастером-хирургом, не мыслил прогресса хирургии без хорошей основы хирургического обезболивания: «Нет способов анестезии вполне безвредных и безопасных. Каждый из них имеет свои преимущества и свои недостатки, но каждый хирург (а тем более анестезиолог. — Прим, авт.) должен быть достаточно знаком с любым из них, чтобы выбрать для данного случая наиболее подходящий — и умело его использовать» [Юдин С. С. Избранные произведения. М.: Медгиз, 1960. С. 321].
Как правило, наибольшее беспокойство для анестезиолога при любом варианте внутривенной анестезии представляют этап выхода из анестезии и ближайший посленаркозный период. Именно несовершенство восстановления сознания представляет основу развития ряда небезопасных посленаркозных осложнений. Этот недостаток может быть устранен после окончательного решения одной важной проблемы, которую определяем как проблему антинаркотиков.
Глава 6
АНТИНАРКОТИКИ
Один из основных недостатков различных программ внутривенного наркоза, отделяющих их от «идеального наркотического средства» по В. Davis (1975) — посленаркозная депрессия сознания. Ее элементы .можно наблюдать и после ингаляционной анестезии, даже в тех случаях, когда используют анестетики с коротким периодом элиминации (закись азота, фторотан, метоксифлуран, этран и др.). Возникновение посленаркозной депрессии сознания определяется тремя группами факторов:
—	остаточным действием компонентов анестезии и, прежде всего, анестетиков, а также продуктов их биотрансформации, активных в отношении ЦНС. В их эффектах определяющим фактором является доза наркотизирующего препарата и функциональное состояние органов, участвующих в биотрансформации анестетика (печень, легкие), а также органов выделения;
—	уровнем достигаемой во время операции антиноцицептивной защиты мозговых структур, несостоятельность которой приводит к перевозбуждению и истощению энергетического баланса нейронов коры головного мозга и подкорковых образований, обеспечивающих достаточный уровень сознания;
—	повреждающим действием гипоксии как общей (гипоксемия, острая анемия, гипоциркуляция), так и локальной (падение мозгового кровотока, его перераспределение) вследствие отека мозга и повышения внутричерепного давления.
Безусловно, в посленаркозном периоде свое неблагоприятное действие могут проявить несколько факторов. Их взаимодействие может оказать влияние на полноту восстановления сознания и психоэмоционального состояния оперированного больного, что не позволит снизить интенсивность наблюдения за таким пациентом анестезиолога или его помощников. Тем более, что нередко (а после наркоза кетамином, как правило) возникают значительные постнаркозные нарушения психики у больных, у которых анестезия по клиническим признакам была адекватной. Поэтому анестезиологам хотелось бы иметь в своем распоряжении препараты, позволяющие снять или уменьшить послеоперационную депрессию сознания при сохранении остаточной анальгезии. К сожалению, пока поиски такого препарата, который можно определить как 198
ветствующих сигналах и условиях. ЭОП сосуществуют в одних и тех же нейронах с классическими нейромедиаторами, такими как ацетилхолин, дофамин, серотонин, норадреналин. А в то же время ЭОП, локализованные в нервных окончаниях совместно с медиаторами (например, с норадреналином), не высвобождаются при умеренном выбросе медиатора. Лишь при высокой и длительной активации нерва и значительном выделении медиатора, как это имеет место при хирургической травме, происходит высвобождение ЭОП. При этом они ингибируют дальнейший выброс медиатора и тем самым предупреждают избыточную его активность на уровне нервного окончания.
Выделившиеся ЭОП захватываются специфическими рецепторами, которые, исходя из особенностей взаимодействия, именуются опиатными рецепторами (ОПР). В головном мозге ОПР распределены неравномерно и их распределение в целом совпадает с распределением мест накопления ЭОП. Наибольшая плотность этих образований выявляется в области таламуса, базальных ядер лимбического круга, спинного мозга, образуя плотные скопления вдоль путей ноцицептивного потока, связанных со структурами лимбической системы. В целом распределение ОПР в головном мозге предполагает, что эти агенты могут оказывать влияние на функции лимбической системы, но не только на сенсорные реакции, а участвовать также в центральной и периферической регуляции вегетативных функций.
Существует несколько типов ОПР, различающихся по участию в физиологических процессах и по гомонимности к фармакологическим лигандам. Так, //-рецепторы (мю), гомонимные к морфину, опосредуют анальгезию, угнетение дыхания, развитие зависимости от опиатов, /с-рецепторы (каппа) — анальгезию, успокоение, д-рецепторы (дельта) — учащение дыхания, галлюцинации, мании, а-рецепторы (сигма) — изменение поведенческих реакций, эйфорию. Считают, что имеются отличия активации ОПР при физиологическом воздействии различными ЭОП. Так, /z-рецепторы активируются преимущественно /3-эндорфином и мет-энкефалином, /с-рецепторы — динор-фином, а активацию d-рецепторов с наибольшей вероятностью обеспечивает лей-энекефалин. Данное функциональное деление не является окончательным: полагают, что ОПР могут переходить из одного типа в другой под влиянием конкретных физиологических условий, в том числе и таких как эмоционально-болевой стресс.
Кроме того, распределение ОПР в различных структурах нервной системы неравномерно. Так, в гипоталамусе и таламусе преобладают //-рецепторы, в стволе, гиппокампе, лимбической системе выявлено значительное количество d-рецепторов при преобладании //-рецепторов, в коре и полосатом теле они содержатся примерно в равном количестве, тогда как в желатинозном веществе задних рогов спинного мозга представлены преимущественно <3- и//-рецепторы. Эти же рецепторы обнаружены в вегетативных ганглиях, окончаниях нервов, иннервирующих внутренние органы, надпочечниках, гладкомышечных образованиях желудка.
Функциональная система «эндогенные опиаты-опиатные рецепторы» играет интегрирующую роль в анальгезии, оказывает влияние на память и поведение больных. В целом, ЭОП регулируют формирование сенсорно-ноцицептивного воздействия, начиная с сегментарного уровня в спинном мозге, где они тормозят афферентную передачу с С-волокон на передаточные клетки. На 46
антинаркотик, не дали универсального решения, хотя постановка проблемы определилась с первых шагов развития анестезиологии.
Еще А. М. Филомафитский в своем плане исследования наркоза, представленном в 1847 году на рассмотрение профессоров Московского университета, в число вопросов (а их было всего 15) включил следующий: «Нет ли противоядия на случай слишком сильного действия на организм животный, или при недостатке оного, какие средства должны употребляться для оживления животного».
Мы не знаем, какие вещества, употреблял А. М. Филомафитский как противоядие средствам для наркоза того времени (эфира, хлороформа и др.), но несомненно, что уже полтора века тому назад поиски антинаркотиков предпринимались. В последней трети прошлого столетия в зарубежной литературе появляются единичные сообщения об антинаркотическом действии ряда химических соединений.
Так, в 1878 С. Binz обнаружил пробуждающий эффект кофеина у собак, погруженных в глубокий алкогольный наркоз: Одновременно предлагались и физические методы антинаркотического действия. С. Д. Котюргин, в течение ряда лет возглавлявший кафедру фармакологии Медико-хирургической академии, в 1877—1878 гг. в физиологической лаборатории проф. И. Р. Тарханова выполнил интересное исследование глубокого наркоза. Он обнаружил положительное влияние тающего льда, вводимого в прямую кишку при ослаблении сердечной деятельности хлороформом.
В плане становления проблемы антинаркотиков интерес может представлять и доклад известного отечественного хирурга П. Т. Склифасовского, прочитанный на заседании военных врачей в Москве в 1896 году. В своем сообщении «О хлороформенном, эфирном и других усыплениях», насыщенном большим фактическим материалом, П. Т. Склифасовский отвел специальное место мерам оживления при наступлении зловещих признаков передозировки наркотиков. Причем основное место занимали физические методы: искусственное дыхание; электрошок, на голову салфетки, смоченные горячей водой, лед в прямую кишку. Из фармакологических средств автор рекомендовал инъекции стрихнина, атропина, кофеина.
Прямое отношение к проблеме антинаркотиков имеет клинико-экспериментальная работа А. М. Домбровской, которая обнаружила антагонизм фе-нилалкиламинов (фенамина и первитина) по отношению к алкоголю и барбитуратам. Около 40 лет тому назад известный советский фармаколог С. Л. Арбузов (1960) опубликовал результаты обширного исследования о пробуждающем и антинаркотическом действии стимуляторов нервной системы (коразола, фенамина) при отравлении доступными в то время наркотиками. Переход к широкому применению поверхностного наркоза ингаляционными анестиками, достаточная управляемость глубиной и продолжительностью наркоза, несмотря на сложность методик и необходимость сложной аппаратуры, ослабили внимание к проблеме антинаркотиков. Правда, спорадически в специальной литературе появлялись сообщения об использовании такого эффекта в различных ситуациях.
Так, применяя для лечения острой миокардиальной слабости гептамил (Hept-a-myl: Lab. Delalande) после операций с экстракорпоральной перфузией, А. С. Либов, Ю. Н. Шанин (1963) обнаружили удивительные свойства этого
199
препарата. Действие гептамила проявилось в ближайшие секунды после его введения. Первым симптомом было повышение активности нервных структур: исчезала посленаркозная заторможенность, пациенты более адекватно реагировали на обращение к ним, лучше ориентировались в окружающей обстановке, просили пить. У них повышался тонус скелетной мускулатуры и возрастала сила сознательных двигательных реакций. Одновременно заметно учащалось и углублялось дыхание. Все это происходило еще до отчетливых изменений гемодинамики.
Все большая частота использования внутривенных анестетиков, в самых различных анестезиологических ситуациях, вновь придала этой проблеме несомненную актуальность. Важность высокого темпа работы анестезиологической бригады в мирное, а, особенно, в военное время, придала проблеме быстрого пробуждения пациента существенное практическое значение. Однако постановка проблемы антинаркотиков и поиски ее оптимального решения не получили полного признания. Это не выделено в самостоятельный раздел анестезиологии, и не было даже попыток перспективного освещения проблемы антинаркотиков в современных отечественных и зарубежных руководствах по анестезиологии.
Тем не менее, уже сейчас можно сформулировать несколько направлений оптимальных решений задачи предотвращения вторичного глубокого сна или быстрого разрешения посленаркозной депрессии сознания. Можно согласиться с мнением великого И. П. Павлова, высказанным почти 100 лет назад: «Строго научное решение вопросов теории еще впереди, но это, однако, не исключает возможности плодотворного влияния новых приобретений физиологии на деятельность врача». Основные положения направленного антинаркотического воздействия могут быть в значительной мере перенесены из практики лечения больных с отравлениями снотворными и транквилизаторами [Лушников Е. А., 1974]. В то же время следует определенно представлять, что исходя из различий механизмов анестезии разнообразными средствами для внутривенной анестезии, универсального решения быть не может. Возможно несколько подходов в фармакологическом решении проблемы антинаркотиков, выбор которых определяется механизмом и точкой приложения действия анестетика:
—	использование антидотов-психостимуляторов, действующих как аналеп-тики на те же структуры, которые остаточно угнетены самим наркотиком или его активными метаболитами;
—	использование антагонистов-наркотиков, занимающих точки приложения применяемых анестетиков, особенно, если их действие связано со специфическими рецепторами; определенно можно надеяться на препараты с конкурентной активностью в отношении специфических рецепторных образований — адре-нэргических, ГАМК-эргических или бензодиазепиновых, но не обладающих при этом наркотическим эффектом;
—	ускорение восстановления активности блокированных отделов мозга за счет оптимизации его межуточного, особенно энергетического обмена;
—	ускорение метаболизации анестетика или выведение неактивных продуктов биотрансформации из организма;
—	повышение активности нейронов за счет изменения их мембранных характеристик, свойств синапсов, периферических рецепторов.
200
1, Первый подход может решаться в направлении использования психостимуляторов и аналептиков дыхания судорожного типа, таких как коразол и, особенно, бемегрид.
Бемегрид (агипнон, межимид, централептин) является средством, уменьшающим центральное угнетение дыхания и кровообращения, вызываемое барбитуратами. В основе его стимулирующего действия лежит повышение возбуждения и проведения импульсов восходящего и нисходящего отделов ретикулярной формации мозга: от этого зависит прямая стимуляция нейрональных образований дыхательного центра с восстановлением его чувствительности к СО2, особенно если он угнетен. Как следствие — улучшение легочной вентиляции на фоне повышения электрической активности головного мозга. Выяснено, что бемегрид способен как возбуждать подкорковые нервные образования у ненаркотизированных лиц, так и уменьшать глубину анестезии, вызванную различными анестетиками. Это позволяло долгое время считать бемегрид препаратом выбора в случаях возникновения посленаркозной депрессии сознания. При высоких дозах препарата, необходимых для проявления антинарко-тического эффекта, бемегрид вызывает судороги у здоровых и провоцирует судорожные припадки у больных эпилепсией.
Для ускорения пробуждения после барбитуратного наркоза бемегрид обычно вводят внутривенно в дозе 50 мг (10 мл 0,5% раствора). По показаниям иногда требуется второе впрыскивание в такой же или в половинной дозе для закрепления достигнутого эффекта. Но антинаркотический эффект проявляется только тогда, когда начальные признаки пробуждения уже налицо. У пациентов в состоянии глубокого наркоза с признаками барбитурового отравления и длительным течением барбитуратной комы (преднамеренной или случайной) пробуждающее влияние бемегрида проявляется постоянно. В условиях дыхательной депрессии, которую можно связать с применением морфинных препаратов, судорожные эффекты бимегрида возрастают, и применять его для стимуляции опасно.
2. Антинаркотики-антагонисты чаще используют при общей анестезии бензодиазепинами, хотя возможно их использование и при других анестетиках. К числу таких препаратов могут быть отнесены эуфиллин (аминофиллин) и антихолинэстеразные препараты, свободно проникающие через ГЭБ {физостигмин, аминостигмин). Использование аминофиллина оказывается особенно эффективным при возникновении парадоксальной реакции на бензодиазепины, выражающейся в психомоторном возбуждении с психической неадекватностью вместо ожидаемой седации. Особенно часто такие реакции возникают при использовании прометазина в премедикации к анестезии современными бензодиазепинами, например, мидазоламом. Другой ситуацией, в которой может быть использован эуфиллин или аминофиллин, является, к примеру, окончание операции под комбинированной эпидуральной анестезией, торможение сознания при которой осуществляли бензодиазепинами. В небольших дозах аминофиллин можно использовать в качестве неспецифического антагониста опиатного, в частности, морфинного компонента комбинированной анестезии.
Обычно прекращение седативного и психомоторного последействия диазепинов достигается медленным введением в вену 240—480 мг эуфиллина (аминофйллина) в течение 1—3 мин до достижения эффекта. Механизм ан-
201
тагонистического действия аминофиллина дискутируется: вытесняют ли эти препараты бензодиазепины из их связей с рецепторами, или это взаимодействие происходит непрямым путем — через блокаду адренопозитивных рецепторов, через которые бензодиазепины реализуют свое седативное действие. Возможно, играет роль и антагонизм аминофиллина с аденозином, обладающим снотворным действием. Подобный же эффект присущ пентоксифиллину (треталу, агопурину) и кавинтону (винпоцетину). Не исключено также, что сказывается ингибирование эуфиллином фосфодиэстеразы, поскольку известно, что другие ингибиторы ее (дифенилалкильные моноэфиры янтарной и других кислот) способны оказывать психостимулирующее действие.
Определенное значение для достижения антинаркотического, в частности, антикетаминового эффекта может иметь ацефен (риолукс, риталин, церутин) — метофеноксата гидрохлорид, производное 2-диметиламиноэтанола, который относят к ноотропам. Это подтверждено в эксперименте [Уваров Б. С. и др., 1987]. Установлено, что он оказывает умеренное стимулирующее действие на ЦНС, активирует обменные процессы, улучшает синаптическую передачу в гипоталамическом и других подкорковых образованиях мозга. Ацефен является производным 2-диметиламиноэтанола — соединения, связанного с обменом холина, который образуется в ЦНС. Ацефен способствует включению холина в синтез ацетилхолина в структурах коры и ретикулярной формации мозга. Именно эта особенность приводит к умеренному стимулирующему действию ацефена на кору и гипоталамус. Кроме того, этот препарат повышает интенсивность кровотока в сером веществе мозга за счет первичного воздействия на обмен веществ. Обменные эффекты ацефена препятствуют развитию центральных холинэргических эффектов кетамина. Это укорачивает длительность наркотического сна и обеспечивает более быстрое восстановление функционального состояния ЦНС в посленаркозном периоде.
При дробном внутривенном введении по 250 мг ацефен отчетливо уменьшает (хотя и не всегда в ответ на первое введение) проявления посленаркозной депрессии сознания, одновременно разрешая другие неприятные явления, которые могут возникнуть в послеоперационном периоде, например, ознобы [Лебанидзе Н. Г. и др., 1978]. Но интервал эффективных доз препарата узок: при увеличении дозы центральный холиномиметический эффект ацефена может сыграть отрицательную роль. Решение может быть в сочетанном применении пимадина и ацефена, дающих возможность взаимопотенцирования антинаркотического эффекта без повышения дозы каждого компонента такой комбинации.
Как указывалось выше, кетамин способен взаимодействовать с холино-рецепторами головного мозга и тканевой холинэстеразой, что приводит к снижению оборота ацетилхолина в лимбических образованиях и, в частности, в гиппокампе. Однако в этой ситуации применение эзерина, галантамина и других проникающих через ГЭБ антихолинэстеразных препаратов не дало ожидаемого эффекта. В то же время, восстановление сознания после кетаминовой анестезии отчетливо ускоряется под влиянием пимадина Pharmachim (4-аминопирина), который является антагонистом недеполяризующих миорелаксантов. Его действие реализуется посредством освобождения ацетилхолина под влиянием поступающих нервных импульсов. Правда, холиномиметическое действие пимадина вызывает брадикардию и артериальную гипотензию, в 202
последующем гипертензию и ряд других нежелательных эффектов (усиление бронхиальной секреции, проконвульсантное действие). Это снижает его ценность как возможного антинаркотика на кетамин.
Эксперименты В. Б. Прозоровского, Н. И. Юдкиной (1991) показали отчетливое восстановление условных рефлексов аминостигмином после наркоза кетамином. Была предпринята попытка перенести результаты экспериментов в клинику. Для этого у 20 больных, перенесших флебэктомию большой подкожной вены под кетаминовым наркозом (400—550 мг), исследовали скорость посленаркозного восстановления сознания с помощью модифицированной В. А. Новожиловым и др. (1990) методики Schneck Н. I. et al. (1985). Пример использования такой оценки продемонстрирован в табл. 13.
Таблица 13
Оценка психомоторных функций больного после внутривенной анестезии кетамином
Показатель	Этапы исследования (по минутам)								
	0	10	20	30	40	60	90	120	180
Открывает глаза на оклик	+	+	+	+	+	+	+	+	+
Спонтанная двигательная активность	+	+	+	+	+	+	+	+	+
Отвечает кивком головы		+	+	+	+	+			+
Показывает язык по требованию			+	+	+	+	+	+	
Речь расплывчатая				+	+	+			
Называет возраст				+	+	+	+	+	+
Называет дату рождения					+	+	+	+	+
Называет место жительства					+	+	+	+	+
Называет место рождения						+	+	+	+
Называет номер телефона							+	+	+
Говорит спонтанно (без принуждения)								+	+
При использовании этого теста нами установлено, что обычно (без применения аминостигмина) полное восстановление сознания у таких больных наступало не ранее третьего часа наблюдения, и этот период занимает от 140 до 175 мин. У 19 невыбранных больных анестезию кетамином завершали внутривенным введением 1—2 мг аминостигмина. Используя ту же методику оценки восстановления полноты сознания, показано, что на фоне аминостигмина оно происходит в течение первого часа после завершения анестезии, в среднем на 37 ±6 минуте.
Центральное действие этанола и снижение при этом активности холинэр-гических путей ретикулярной формации мозга с уменьшением выхода ацетилхолина также может служить основанием для использования антихолин-эстеразных препаратов, проникающих через ГЭБ (аминостигмин), как антинаркотиков и при алкогольном наркозе. Однако наиболее эффективными эти средства оказались при анестезии бензодиазепинами.
Физостигмин (эзерин) или аминостигмин можно в этих ситуациях использовать как антинаркотики, учитывая возможность комплексного дефицита холинэргического возбуждения в головном мозге под действием бензо
203
диазепинов. Доступный отечественным клиницистам аминостигмин может быть применен при явных признаках посленаркозной депрессии после атарал-гезии или при случайной передозировке этих препаратов. Аминостигмин в дозе 1—2 мг имеет длительность действия 6—8 ч, что свободно перекрывает среднюю продолжительность посленаркозного сна при атаралгезии. Однако наиболее четкий и управляемый антинаркотический эффект обеспечивает специфический антагонист бензодиазепинов флумазенил.
Флумазенил (Анексат, Мазикон, Roche, Ланексат) был синтезирован в 1979 году и введен в клиническую практику в середине 80-х годов, но не сразу получил широкое признание. Как и бензодиазепины, он имеет имидазолбензодиазепиновую структуру, очень напоминающую мидазолам; относительная молекулярная масса 303,3 Д. Флумазенил — белое кристаллическое вещество, нерастворимое в чистой воде, но слегка растворимое в кислых водных растворах. Стерильный препарат для внутривенного введения содержит 0,1 мг активного вещества/мл сложного растворителя с доведением активной реакции до pH 4 соляной кислотой. Выпускается в ампулах или флаконах по 5 и 10 мл.
После внутривенного введения флумазенил быстро распределяется в организме; примерно 50% введенного вещества связывается с белками, но в эритроциты флумазенил не проникает. Активное вещество препарата метаболизируется в печени в неактивный глюкуронид. Только менее чем 1% неизмененного вещества выделяется с мочой. Остальная часть флумазенила выделяется через почки в виде глюкоронида и биэтилированной свободной кислоты, небольшая часть его метаболитов (5—10%) выделяется с калом.
Флумазенил является прямым антагонистом бензодиазепинов по действию на центральные нервные структуры. Он полностью ингибирует их активность во всех местах распознавания ГАМК/бензодиазепинового рецепторного комплекса. В то же время флумазенил не антагонизирует центральные эффекты средств, действующих на ГАМК-эргические нейроны другими путями (не через бензодиазепиновые рецепторы), включая этанол, барбитураты и другие общие анестетики, а также не снимает центральные эффекты опиоидов. Применение флумазенила может усилить проявление абстиненции от алкоголя, барбитуратов и препаратов с перекрестным эффектом.
Сам по себе флумазенил не оказывает эффекта на показатели кровообращения, когда используется даже у больных со стабильной стенокардией на фоне ИБС. Клиренс флумазенила отчетливо уменьшается при дисфункции печени, до 25% от нормы при серьезных функциональных расстройствах этого органа, но это не оказывает влияния на величину начальной антинаркотической дозы препарата.
Длительность и степень купирования бензодиазепиновой депрессии ЦНС соотносится с дозой и плазменной концентрацией флумазенила. Доза в 0,4— 1,0 мг (пиковая плазменная концентрация 12—18 мкг/л) обычно проявляет полный антагонизм у пациентов, которые получают обычные седативные дозы бензодиазепинов. Начало действия проявляется через 1—2 мин; у 80% больных пробуждающий эффект на основе субъективных и объективных признаков наблюдается через 2—3 мин, с пиковым эффектом на 6—10 мин. Клинический эффект продолжается от одного до двух часов.
204
Препараты флумазенила — анексат, мазикон выпускаются только для внутривенного введения. Чтобы свести до минимума боли в месте введения, желательно вводить препарат в ток инфузионного раствора через канюлю, стоящую в крупной вене. Рекомендуемую начальную дозу 0,2 мг (2 мл) вливают в течение 15 с. Если к концу первой минуты, после начального введения, сознание не восстановилось, повторные дозы в 0,2 мг вводят через интервалы в 60 с (максимум 4 раза) до суммарной дозы в 1 мг. У большинства больных пробуждающий эффект наступает при дозе 0,6—1 мг. Максимальная доза препарата при повторном введение в случаях передозировки бенздиазе-пинов составляет 3 мг.
Показания к использованию. Анексат показан для полного или частичного купирования седативного эффекта различных диазепинов в случаях, когда их используют для поддержания общей анестезии, а также когда седация этими препаратами применяется при длительных диагностических или лечебных процедурах. Открывание глаз наблюдается примерно через 60 с после использования 2 мг флунитрозепама (рогипнола), через 90 с после использования с этой целью обычных доз мидазолама (дормикума) и через 110—165 с после использования 20—30 мг одного из препаратов диазепама.
Внедрение в практику препаратов флумазенила привело к созданию методики анестезии бензодиазепинами, предпочтительно мидазоламом — анестезии, прерываемой по желанию. Учитывая различия в продолжительности действия, а также удлинение действия бензодиазепинов при инфузионной седации у пациентов ОРИТ, флумазенил позволяет создавать «окна» для диагностики. Но при снижении его действия пациент возвращается к предыдущему состоянию седации. При комбинированной седации мидазолам-опиоиды флумазенил устраняет только бензодиазепиновый компонент медикаментозной седации, а ситуационно выгодный анальгетический эффект опиоидов сохраняется.
Другое показание — лечение передозировки и отравления бензодиазепинами. У пациентов с нарушениями сознания немедикаментозной природы флумазенил в течение 3-х мин позволяет отдифференцировать нарушение сознания, вызванное бензодиазепинами, от комы (в том числе и медикаментозной) другой природы, в известной степени верифицировать этиологию мозговой комы.
Применение флумазенила не показано:
—	до полного разрешения действия миорелаксантов;
—	у больных с известной гиперчувствительностью к бензодиазепинам;
—	у пациентов, у которых бензодиазепины применены для лечения жизнеопасного состояния (например, для купирования высокого внутричерепного давления или эпилептического статуса);
—	у пациентов с явными признаками передозировки циклических антидепрессантов.
Учитывая различную длительность действия бензодиазепинов и флумазенила, возможна реседация спустя примерно 120 мин после применения антинаркотика. Реседация может быть предотвращена, если флумазенил (при необходимости) вводят повторно через 60 мин (по 0,2 мг в мин до общей дозы в 1 мг).
205
3. Поиски антинаркотиков, улучшающих энергетический обмен нейронов, особенно оправданы при наркозе кетамином, учитывая, что от других внутривенных анестетических средств кетамин отличает как механизм наркотического действия (через возбуждение), так и особенности посленаркозной депрессии сознания. Измененное сознание является не только фоном, но и основой для развития психических расстройств.
Перспективным направлением считается использование препаратов, способных восстанавливать функциональную активность корковых нейронов, нор-мализовывать энергетические и медиаторные процессы в ЦНС. Первые опыты применения амтизола (3,5-диамин 1-, 2-, 4-тиодиазола) подтвердили эти надежды. Положительное влияние амтизола определяется его действием на энергетический баланс за счет активации гликолиза, стимуляции захвата глюкозы и активации глюконеогенеза, что приводит к улучшению снабжения головного мозга энергодающими нутриентами с освобождением от избытка лактата и пирувата. Ликвидируется «субстратный голод» и обеспечивается защита функциональных структур от повреждающего действия недоокисленных продуктов.
При операциях длительностью 2,5—3 ч, когда для анестезии используют большие дозы кетамина (до 2000 мг), амтизол следует применять в дозе 5—7 мг/кг МТ больного сразу после доставки его в палату. Всю дозу препарата вводят одномоментно или в два приема с интервалом в 30—60 мин. Отмечено отчетливое уменьшение глубины депрессии сознания и ее более быстрое разрешение: пациент начинает свободно ориентироваться в месте и личности, четко выполняет многие просьбы врача через 15—20 мин после введения первой дозы препарата. После второй инъекции у большинства (примерно 95%) невыбранных больных полностью исчезала патологическая продукция психики, но сонливость все же сохранялась на протяжении не менее 2—3 ч.
При операциях около 1 ч с фракционным введением 500—600 мг кетамина амтизол вводили непосредственно перед окончанием операции внутривенно быстро. Послеоперационный сон был неглубоким, галлюцинации более редкими при полностью сохраненной остаточной анальгезии, характерной для кетаминового обезболивания. Антинаркотический эффект амтизола не проявлялся изменением активности внешнего дыхания, сосудистого тонуса или работы сердца. Это доказывает отсутствие прямого стимулирующего действия амтизола на мозговые центры.
При кратковременных операциях (длительностью 7—10 мин), которые всегда меньше по длительности действия 100—120 мг кетамина, вводимого для обеспечения анестезии (прерывание беременности) действие амтизола также отчетливо. Пробуждающий эффект препарата в дозе 3 мг/кг МТ подтвержден на основании психофизиологических тестов: если спонтанное восстановление психического статуса на введение однократной наркотической дозы кетамина происходит только на 75—80 минуте, то на фоне действия амтизола оно происходит в 2—5 раз быстрее. Таким образом, последовательное введение наркотика и амтизола повышает управляемость кетаминовой анестезии.
В качестве критерия действия амтизола (как антинаркотика) у этой группы были выбраны психологические тесты, которые позволяли определить скорость восстановления концентрации внимания и скорость реакции на движущийся 206
уровне головного мозга они оказывают возбуждающее действие на нейроны ядер шва, гигантоклеточного ядра ретикулярной формации мозга, центрального серого вещества, которые формируют нисходящие серотонинэргические буль-буоспинальные нервные пути, участвующие в механизмах центрального контроля боли. Кроме того, система ЭОП-ОПР участвует в терморегуляции и в эндокринном ответе на стресс. При ее участии происходит модуляция секреции гормонов в гипоталамусе со стимуляцией секреции пролактина, соматотропина и тиреотропина при ингибиции выработки и секреции гонадотропных гормонов. Одновременно оказалось, что, благодаря особенностям морфо-функциональной организации иммунной системы ЭОП, связываясь с ОПР иммунокомпетентных клеток, модулируют их активность, обеспечивая тем самым корригирующее действие нейроэндокринной системы на иммунную систему.
Ограничение ЭОП потока болевой импульсации в кору головного мозга создает условия для формирования временной доминанты важнейших поведенческих оборонительных реакций, реализуемых через холинэргическую вазодилятацию, при которой усиление кровотока через скелетную мускулатуру сопровождается повышением ими экстракции кислорода. Избыточная активация тканевого обмена может подавляться опиатами и опосредованно — через ограничение как высвобождения, так и периферического действия стрессорных гормонов, в особенности катехоламинов. Ограничение энергетических потребностей при избыточном раздражении СБЭ под влиянием эндогенных, а следовательно, и экзогенных, фармакологических опиатов будет сочетаться с повышенной устойчивостью организма, подвергающегося повреждению с развитием шокового процесса, к кислородному голоданию.
Опиоидэргические механизмы антиноцицептивного реагирования в ближайшие и отдаленные сроки после повреждающего воздействия обеспечивают способы адаптации организма больного к экстремальным условиям, разные по своему биологическому значению. Вначале они направлены на реализацию активно-приспособительных форм срочной адаптации организма (борьба, бегство и др.). При неадекватности и несостоятельности срочной адаптации эти механизмы влияют на формирование пассивных способов адаптации организма к последствиям шокогенной травмы и ликвидации энергодефицита они ингибируют биосинтез и высвобождение гормонов коры надпочечников и, прежде всего, глюкокортикостероидов, обладают способностью активировать секрецию инсулина, которая обычно подавляется при повреждении, а также тирокальциотонина и соматотропина, которые участвуют в адаптивном ответе на стресс-реакцию. Тем самым опиаты ограничивают неблагоприятный для больного переход эффектов стресса из мобилизующих в повреждающие.
В то же время участие ЭОП в реакции организма на хирургическую травму имеет неоднозначный характер: их результирующее действие определяется соотношением центральных и периферических эффектов. Так, установлено, что при геморрагическом и эндотоксиновом шоках эти биологически активные вещества оказались одной из основных причин развития резистентной к обычной терапии артериальной гипотензии. Такое действие связывают с нарушением соотношения основных регуляторов сосудистого тонуса — простагландинов и катехоламинов [Пшеничникова М. Г., 1987]. Избыточный эффект эндорфинов приводит к подавлению активности аденилатциклазы, стимулируемой простагландинами, с нарушением регуляторной функции этих медиаторов
47
и с угнетением высвобождения катехоламинов из симпатических нервных окончаний на уровне сосудов, что ведет к развитию глубокой артериальной гипотензии. Отсюда нестандартное решение: использование в лечении шока антагониста опиатов — налоксона.
В целом, взаимодействие ноцицептивных и антиноцицептивных механизмов позволяет осуществлять эндогенный контроль боли, причем между опиоидными и неопиоидными модуляторами ноцицептивной информации и боли существует тесное взаимодействие. Если соотнести специально организованные системы эндогенного контроля с компонентами реакции организма на болевое повреждение, то каскадный характер включения и взаимосвязи этих систем, по мнению Л. В. Усенко и Г. А. Шифрина (1993), можно представить следующим образом (табл. 1).
Таблица 1
Взаимодействие компонентов боли и эндогенных систем ее контроля
Компонент боли	Эндогенный контроль боли
Ноцицепция Боль Страдание Болевая отрицательная биологическая потребноегь	Местные анальгетические механизмы Нейрональная опиатная система Нейрональная неопиатная система Гормональные опиатные и неопиатные механизмы
Среди механизмов антиноцицепции и эндогенного контроля боли особое место занимают механизмы эндорфимедиированной анальгезии. Она имеет наибольшее представительство в околоводопроводном сером веществе, средних отделах продолговатого мозга и поверхностных пластинах задних рогов спинного мозга. В работе этого механизма наиболее активную роль играют опи-оидсодержащие интернейроны. Тем не менее, наличие большого количества ЭОП в интернейронах, позволяет предполагать возможное участие в модуляции афферентной передачи различных медиаторов, что определяет изменение толерантности к боли.
Более того, можно утверждать, что представленная каскадная последовательность взаимодействия эндогенных анальгетических механизмов очень схематично отражает реальную модель болевого контроля. В действительности между ЭОП и другими медиаторами нервного возбуждения — серотонином, дофамином, норадреналином и гистамином — имеет место тесное взаимодействие. Серотонинэргические нейроны средней линии продолговатого мозга, моста, среднего мозга и ядер шва вместе с норадреналинэргическими и дофаминэр-гическими нейронами ствола и промежуточного мозга обеспечивают торможение проведения афферентной проводимости через их прямой выход на передаточные структуры путей ноцицепции. На сегментарном уровне в спинном мозге, благодаря высвобождению энкефалинов, изменяется специфическая активность и Р-эргических нейронов.
Серотонин вырабатывается преимущественно в гипоталамусе из своего предшественника триптофана, но сама регуляция синтеза зависима от выработки ЭОП. Если в нормальных условиях для синтеза этого моноамина используется только 1% триптофана, то на фоне повреждения доля его по
48
требления для синтеза серотонина существенно возрастает. ЭОП, высвобождаясь при повреждении с ноцицепцией, активируют синтез серотонина, который в свою очередь вызывает высвобождение кортиколиберина и кортикотропина. Этим можно объяснять реализацию нисходящего влияния на уровне серотонинэргических регуляторных механизмов, которые включают не только определенные структуры головного мозга, но и формируют бульбоспинальные пути, являющиеся как серотонинэргическими, так и энкефалинэргическими. С другой стороны, активация серотонинэргических механизмов передачи возбуждения, индуцированная ЭОП, сама оказывает стресслимитирующий эффект. Несомненно содружественное участие «классических» нейромедиаторов в формировании болевой реакции.
Норадреналинэргические рецепторы в ЦНС принимают участие в регуляции болевого поведения, уровня АД, опосредуют седативный и противосудорожный эффекты антиноцицептивной системы, процессы высвобождения кортикотропина. Не исключено, что хорошо известное угнетение ноцицептивных реакций под влиянием экзогенных опиатов и опиоидов обусловлено именно усилением процессов нисходящего торможения структур спинного мозга, которое реализуется через норадренэргические механизмы. В холин- и серотонинэргических нейронах действие пресинаптических рецепторов связывают с опосредованием ингибирования высвобождения ацетилхолина и серотонина. ЭОП, высвобождаясь при ноцицептивной афферентации вместе с классическими нейромедиаторами, модулируют ответ постсинаптического нейрона.
В свою очередь, классические нейромедиаторы действуют на продукцию ЭОП по-разному: норадреналин через «-адренорецепторы стимулирует высвобождение эндорфинов, дофамин осуществляет тонический тормозный контроль в отношении выработки ЭОП, действуя непосредственно на клетки промежуточной доли гипофиза, а ЭОП по принципу обратной связи тормозят высвобождение дофамина. В то же время стимулирующее действие ЭОП на высвобождение норадреналина в кровь может быть объяснено значительной опиатоподобной активностью нервных окончаний мозгового вещества надпочечников.
Важную роль в болевом контроле играют также гистаминэргические нейроны. Их активация обычно осуществляет ингибирование ноцицептивной активности нейронов коры головного мозга, дает седативный эффект, стимулирует высвобождение кортиколиберина в гипоталамусе, что ведет, в свою очередь, к повышению секреции кортикотропина и пролактина. В то же время регуляторные нейропептиды более стабильны, чем классические трансмиттеры и функциональная нагрузка пептидергической системы более широка по сравнению с классическим трансмиттером. Пептиды могут:
—	изменять реализацию эффекта классического трансмиттера;
—	модифицировать специфический рецептор к классическому трансмиттеру;
—	влиять на проницаемость постсинаптической мембраны усиливая или, наоборот, подавляя действие классического трансмиттера;
—	регуляторные нейропептиды и трансмиттер могут действовать на различные эффекторные клетки;
—	выделяясь в кровь через зоны, объединяющие нервную и сосудистую системы, пептиды связывают нервную систему с эндокринной. Одновременно
49
с этим большинство центральных регуляторных пептидов продуцируются в эндокринных клетках, что обеспечивает связь этих систем.
Нейропептиды, кроме регуляторной функции, обладают уникальной способностью стимулировать физиологическую и репаративную регенерацию [Шейман И. И., 1989], Таким образом, функционирование антиноцицептивной системы обеспечивает ее непосредственное участие в регуляции жизненно важных функций при операционной травме, как путем антагонистического взаимодействия с механизмами ноцицепции, так и в составе стресслимити-рующих систем, и в составе морфогенетических реакций, направленных на интенсификацию восстановительных процессов, которые необходимы для структурного обеспечения функциональной способности организма больного, изменившейся под влиянием травмы.
Современный анестезиолог, принимая на себя обеспечение безопасности операционного периода лечения больного, должен достаточно представлять характер хирургического воздействия на организм конкретного больного. Это позволит врачу соизмерять свое вмешательство в процессы антиноцицептивной защиты с возможностями достижения наибольшего функционального результата, как на фоне самой операции, так и для обеспечения совершенства репаративной регенерации.
В обеспечении безопасности большинства хирургических операций главенствующую роль играют особенности хирургического обезболивания. Современная анестезиология в поисках адекватного обезболивания, последнее время, все большее место отводит использованию в клинической практике перспективных в этом плане внутривенных анестетиков. Это позволяет добиваться экзогенного контроля боли, подавляя болевую отрицательную потребность, страдание или даже боль, пусть даже в какой-то степени сохраняя ноцицепцию, либо активировать эндогенные антиноцицептивные механизмы. Достаточный уровень блокады ноцицептивного информационного канала, достигаемый при анестезиологическом обеспечении хирургических вмешательств с помощью этих средств, неизбежно изменяет саму болевую биологическую потребность. Другие области использования внутривенных анестетиков — длительная седация, обеспечение эндоскопических исследований и вмешательств — расширяют сферу их применения, делая ее приоритетной. Отсюда необходимость полного представления о благоприятных возможностях внутривенных анестетиков и определения путей преодоления их недостатков.
Глава 3
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ВНУТРИВЕННЫХ АНЕСТЕТИКОВ
Общие замечания о внутривенном наркозе. Предпочтительное использование внутривенных анестетиков во многих хирургических стационарах нередко опирается на реальные возможности анестезиологической службы лечебных учреждений. Нередко применение традиционных ингаляционных методов хирургического обезболивания ограничивается нехваткой сжиженных газов и сложной наркозной аппаратуры, позволяющей точно дозировать ингаляционные анестетики и проводить ИВЛ. Еще больше осложняют проведение ингаляционного наркоза отсутствие квалифицированных помощников и примитивные условия проведения хирургического вмешательства, неподготовленность больных к общему обезболиванию, наличие глубоких расстройств жизненно важных функций и гомеостаза, связанных с кровопотерей, шоком, эндогенной интоксикацией, алиментарным и раневым истощением.
Место внутривенных наркотиков в современном анестезиологическом пособии определяется конкретными задачами, которые ставит анестезиолог при его проведении. Прежде всего, они могут использоваться для вводного наркоза, когда поддержание общей анестезии обеспечивается другим видом обезболивания (ингаляционным или неингаляционным). Во-вторых, — для выключения сознания при сочетанном обезболивании, в том числе и на основе местной, проводниковой или региональной анестезии. И, наконец, третье показание — как основной компонент анестезии. В последнем варианте анестезии иногда для введения в наркоз может применяться другой вид анестетика, а по ходу операции использоваться препараты, усиливающие антиноцицептивное действие избранного наркотика, но применение этих препаратов не представляет системы. Они используются по мере необходимости лишь на определенных этапах анестезиологического пособия.
Выбор внутривенного наркотика для выполнения конкретной анестезиологической задачи во многом определяется тем, насколько он соответствует основным требованиям, предъявляемым к «идеальному» средству для неингаляционного наркоза:
—	быстрота наступления медикаментозного сна, без психического и двигательного возбуждения;
51
—	достаточный анальгетический и антиноцицептивный эффект;
—	отсутствие неблагоприятных влияний на функцию дыхания и кровообращения, состояние внутренней среды и органы жизнеобеспечения организма;
—	управляемость анестезии при использовании простых критериев ее глубины;
—	быстрота выхода из анестезии с минимальным угнетением сознания с первых часов посленаркозного периода, без нежелательных постнаркотических эффектов — стимуляции секреции слюнных и бронхиальных желез, тошноты и рвоты, озноба, угнетения на длительный срок дыхательного и сосудодвигательного центров и др.
Этим требованиям удовлетворяет далеко не каждое из применявшихся ранее и современных неингаляционных средств общей анестезии, что побуждает анестезиологов к поискам рациональной премедикации или сочетаний препаратов друг с другом. Таким путем действительно иногда удается нивелировать недостатки отдельных наркотиков и обеспечить нужную стабильность течения анестезии. Возможны два варианта таких сочетаний. Один — применение данного наркотика в сочетании с другим (в одном шприце, в одной капельной инфузии). Таким образом, данная смесь по сути представляет новый анестетик с новыми свойствами, часто отличными от свойств каждого из компонентов этой смеси, но хорошо контролируемыми по клиническим признакам. С подобными обстоятельствами анестезиологи встречались ранее, например, при проведении ингаляционного наркоза азеотропной смесью, которая подается через один испаритель.
Другой вариант — создание многокомпонентной анестезии, которая перестраивается по ходу проведения за счет дополнительного, фракционного введения ее компонентов, нередкого использования субнаркотических дозировок препаратов [Шанин С. С., 1981; Осипова Н. А. и др., 1991]. Адекватность анестезии в подобных случаях с трудом контролируется по клиническим признакам и требует участия в проведении анестезии высококвалифицированного врача. Сразу же оговоримся, что неумелое использование этого варианта может дать эффект, обратный ожидаемому: сделать наркоз неуправляемым, действие основного анестетика второстепенным и даже опасным. Вполне вероятно, что в такой ситуации на конце инъекционной иглы по соседству с хирургическим сном на теневой стороне такой анестезии может стоять угрожающее жизни больного состояние.
Иначе говоря, процветающая тенденция к многокомпонентной анестезии, особенно популярная в последнее время, для малоопытного анестезиолога таит в себе (по сравнению с мононаркозом) потенциальную возможность серьезных анестезиологических осложнений. Во всяком случае, в роковых исходах экстренных операций такое сложное анестезиологическое пособие играет не последнюю роль. Особенно важно избегать нерациональных, часто надуманных, эмпирически подобранных сочетаний внутривенных наркотиков у пациентов с заведомо известным неблагополучием функционального и метаболического статуса: значительная гиповолемия, шок или коллапс, тяжелая бронхиальная астма, возбуждение пациента, глубокие водно-электролитные расстройства, генерализованная миастения, тиреотоксикоз или миксидема и т. д.
Основными достоинствами «тотального» неингаляционного наркоза являются:
52
—	незаметное для больного, но достаточно быстрое введение в наркоз с максимальным устранением психической травмы; некоторые средства позволяют начинать наркоз прямо в палате внутримышечным или ректальным введением вводного наркотика;
—	отсутствие раздражения слизистой дыхательных путей; как правило, минимальное влияние на паренхиматозные органы, редкость тошноты и рвоты, амнезия периода введения в анестезию;
—	техническая простота оснащения (шприц, система для внутривенных вливаний, реже инфузор), что позволяет проводить такую анестезию в самых «примитивных» условиях, неприспособленных для ингаляционного наркоза помещениях и имеет существенное значение для медицины катастроф.
Принципиальные недостатки неингаляционного наркоза:
—	нередкая низкая управляемость наркоза и невозможность прекратить ее, как только в анестезии исчезнет необходимость;
—	отсутствие у многих внутривенных наркотиков способности блокировать неблагоприятные рефлекторные реакции на хирургическую травму, что привело к разработке методов, обеспечивающих полноценную нейро-вегетативную блокаду (атаралгезии и нейролептанальгезии);
—	склонность многих неингаляционных анестетиков к кумуляции за счет длительно циркулирующих продуктов метаболизма, что затрудняет их использование при продолжительных операциях и ограничивает повторное применение через короткий интервал времени;
—	отчетливая судорожная активность для ряда наркотиков, что заставляет расширять премедикацию с включением типичных противосудорожных средств (мидокалм).
Значительные колебания индивидуальной чувствительности пациентов к некоторым внутривенным наркотикам, склонность к кумуляции, трудность управления глубиной наркотического сна, посленаркозная депрессия сознания заставляют продолжать разработку новых анестетиков.
Тем не менее, уже в настоящее время имеется несколько принципиальных вариантов использования неингаляционных средств для обеспечения общей анестезии:
—	вводный наркоз;
—	базисный наркоз;
—	самостоятельный неингаляционный наркоз.
Вводный наркоз призван ускорять и облегчать введение в анестезию и обеспечивать быстрый переход на ингаляционный наркоз (или неингаляционную анестезию) с доведением его до нужного уровня хирургической стадии, минуя стадию возбуждения. Длительность вводного наркоза в пределах 10— 20 мин. отвечает такой задаче. Полезным свойством анестетика, избранного для вводного наркоза, считается способность подавлять глоточный и ларингеальный рефлексы, облегчая проведение интубации трахеи.
Базисный наркоз обеспечивает выключение сознания на период основных этапов операции; необходимая глубина хирургического обезболивания может быть достигнута наслоением ингаляционной анестезии в небольших дозах, в том числе такого слабого как закись азота. Длительность действия неингаляционного анестетика для базисного наркоза должна составлять (40—60 мин.), а его биотрансформация в организме больного должна быть достаточно быстрой
53
и полной, допуская повторное (2—3-кратное) введение, без кумуляции и явлений выраженной посленаркозной депрессии сознания.
Самостоятельное неингаляционное хирургическое обезболивание либо как внутривенный мононаркоз, либо как тотальная многокомпонентная неингаляционная анестезия может использоваться в двух основных клинических ситуациях:
— анестезия для коротких вмешательств длительностью 6—10 мин с возможностью повторного введения при тех же сроках препаратов наркотического действия: анестетик должен обеспечивать достаточную анальгезию с быстрым восстановлением сознания, реакции на окружающую обстановку, координации движений. Это позволит использовать данный вид анестезии в амбулаторных условиях.
— анестезия для продолжительных операций любой длительности (оптимально 60—90—120 мин.) с возможностью повторного введения анестетика без явлений кумуляции. Конкретные клинические ситуации диктуют необходимость иметь средства с различной продолжительностью дозозависимого наркотического эффекта: ультракоротким — с длительностью утраты сознания на 3—6 мин, коротким — 15—30 мин, длительным действием 60—90 мин. и более. К настоящему времени в анестезиологической практике прочно обосновались производные барбитуровой и тиобарбитуровой кислот, стероидов, тиамина, гамма-оксимасляной кислоты, а также кетамин, пропанидид, диазепины и некоторые новые анестезирующие средства (этомидат, пропофол), общая характеристика которых дана в этой главе.
БАРБИТУРАТЫ
По длительности наркотического или снотворного эффекта производные барбитуровой и тиобарбитуровой кислот делят на три группы, из которых для анестезии используют препараты короткого и ультракороткого действия. Самые известные из них представлены в табл. 2 с указанием силы наркотического действия по отношению к такому стандартному наркотику как тиопентал.
Таблица 2
Сила и длительность наркотического действия основных барбитуратов для наркоза
Общепринятое название анестетика	Сила наркотического действия	Длительность наркотического сна (мин)
Метогекс итал	2,5-3 0	7-10
Тиамилал	1Д	10-15
Эунаркон	1,0	15—20
Тиопентал	1,0	15-20
Гексенал	0,5	20-30
Кем итал	0,5	8-15
Ин актин	0,7	15—20
54
Из обширной группы этих веществ только немногие производные барбитуровой (гексенал) и тиобарбитуровой (тиопентал) кислот получили всеобщее признание отечественных анестезиологов.
Гексенал — натриевая соль 5-(1-циклогексанил)-1,5-диметилбарбитуровой кислоты. Белая пенообразная масса горького вкуса, разлагается под влиянием углекислого газа воздуха. Выпускается в герметически закатанных флаконах или ампулах, содержащих 1 г сухого вещества (высшая доза для взрослых). Легко растворим в воде и этиловом спирте. Растворы наркотика нестойки, легко гидролизируются, а потому готовятся непосредственно перед употреблением в асептических условиях и должны быть использованы в течение часа. В качестве растворителей используется бидистиллированная вода или теплый изотонический раствор натрия хлорида.
В зависимости от поставленных клинических задач заранее рассчитанную дозу при выбранной концентрации гексенала вводят одномоментно, фракционно или капельно в избранную для введения вену или инъекционный узел предварительно установленного инфузионного тракта. Для внутривенного введения используют 1—2,5% растворы со скоростью 1 мл в мин после предварительной пробы на индивидуальную чувствительность (1—2 мл с 30-секундной экспозицией). Однократная доза для наркоза зависит от премедикации, общего состояния больного и его пристрастия к алкоголю и наркотическим анальгетикам, функционального состояния печени. Обычно она составляет 8—10 мг/кг МТ больного. После одноразового введения гексенал быстро инактивируется печенью и выводится почками почти исключительно в виде инертных продуктов окисления. При прочих равных условиях длительность действия гексенала зависит от детоксикационной активности печени и составляет в среднем 20— 30 мин.
Тиопентал натрия — натриевая соль 5-этил, 5(1-метил-бутил)-2*тиобар-битуровой кислоты — желтоватый гигроскопический порошок, хорошо растворимый в воде. Выпускается в закатанных флаконах или ампулах, содержащих 1 г сухого вещества (максимальная доза на операцию) и 60 мг безводного карбоната натрия в качестве буфера. Приготовляемые по мере надобности растворы тиопентала не отличаются стойкостью. Они гидролизуются под влиянием углекислого газа окружающего воздуха, но не так быстро как растворы гексенала. В герметически закрытом сосуде они сохраняют свою активность в течение 48 ч в условиях комнатной температуры и 5—7 дней — в холодильнике.
Водные растворы тиопентала характеризует щелочная реакция (2,5% раствор имеет pH около 10,5). Они несовместимы с производными фенотиазина (аминазином, дипразином, тизерцином), катехоламинами (адреналином), аскорбиновой кислотой. Многие средства, применяемые в анестезиологии (ар-фонад, пентамин, морфин, сукцинилхолин, эфедрин), преципитируют в небольших объемах тиопентала, но растворяются в избытке раствора. Средняя доза тиопентала в соответствии с силой наркотического действия составляет 4—5 мг/кг МТ, максимальная — 8 мг/кг МТ больного.
Наркотик вводят медленно. Сначала вливают 1—2 мл раствора, а затем через 30—40 сек все остальное количество, необходимое для достижения наркоза. Для внутривенного болюсного введения используют 1—5% раствор тиопентала, для длительной анестезии анестетик назначается капельно в 0,2—0,5% растворе.
55
После однократного введения, действие тиопентала начинает проявляться через 10—15 с. и продолжается всего 15—20 мин. Вскоре после внутривенной инъекции уровень наркотика в крови быстро снижается. Это снижение происходит за счет перераспределения его между жидкими средами организма: 65—75% введенной порции препарата (до 83% по Burch Р. G.s Stanski D. R., 1983) вступают во временную связь с протеинами плазмы и внеклеточного пространства, особенно с альбумином. Свободная, не связанная с белками плазмы, часть тиопентала (25—35%) через 5—8 мин равномерно распределяется в водных средах организма, в том числе и в спинномозговой жидкости, чем обеспечивается наркотический сон. Сила и длительность действия тиопентала зависят именно от несвязанной с белками фракции препарата, что определяется не только дозой анестетика, но и количеством белков крови с так называемыми открытыми активными центрами.
Распределение и биотрансформация в организме. Установлено, что распределение тиобарбитуратов (тиопентал, тиоамилал, кемитал) между средами организма представляет динамический процесс, в ходе которого происходит постоянный обмен между различными фракциями анестетика:
______________i_______________
Биотрансформация и элиминация печенью и почками
Белковая недостаточность и гипоальбуминемия, развивающиеся в результате катаболизма и алиментарного истощения (постравматический и послеоперационный период), инфекционно-септических процессов, болезней печени и почек (альбуминурия), обуславливают относительное увеличение активной фракции барбитурата, а следовательно, более длительное действие обычных доз наркотика. Кроме отмеченных обстоятельств, скорость и степень связывания барбитуратов белками зависят от кислотно-основного состояния внеклеточной жидкости и крови.
Этот процесс оптимален при pH 7,6. Но в условиях некомпенсированного ацидоза (гиперкапния, гипоксия, шок, перитонит, некорригированный диабет, острая почечная недостаточность и др.) связывание наркотика белками тормозится. Увеличивается содержание активной фракции тиопентала, что способствует углублению и удлинению наркоза, даже если суммарная концентрация анестетика в крови остается обычной. Напротив, гипервентиляция, введение натрия гидрокарбоната и триметанола (ТНАМ), создают наилучшие условия для поглощения тиопентала белками плазмы и уменьшают его наркотическую
56
активность, о чем свидетельствует ЭЭГ-картина. Это объясняет различия чувствительности к барбитуратам и, в частности, к тиопенталу у отдельных больных.
Дальнейшее перераспределение тиопентала идет по пути медленного снижения концентрации в крови и внеклеточной жидкости за счет перехода наркотика из водных сред организма в нейтральные жировые депо. Сюда же поступает часть молекул анестетика, освобождающихся от связи с белками. На скорости накопления тиопентала в жировых депо сказывается относительно низкая перфузия этих тканей. Интенсивность его перехода зависит от концентрации ионов водорода (возрастает при ацидозе), объемной скорости кровотока, объема нейтральных жировых депо. Только через 1,5—2 ч после внутривенной инъекции наркотика его концентрация в жировой ткани достигает наиболее высокого уровня, а затем начинает снижаться.
В обычных условиях через 2 ч в тканях, содержащих нейтральный жир, скапливается в 3—6 раз больше наркотика, чем в крови. Отсюда, чем выраженнее ожирение и больше емкость жировых депо, тем значительнее толерантность пациента к тиопенталу и короче его период наркотического действия, но дольше посленаркотическая депрессия. Жировые компартменты мозга, содержащие фосфолипиды, не принимают участия в этой фазе перераспределения анестетика в организме пациента.
Окончательная инактивация и элиминация тиобарбитуратов происходит только после их обратного поступления в кровь и затем в печень из жировых депо: среди многих детерминант глубины и длительности тиопенталового наркоза именно биотрансформация наркотика в печени занимает одно из краеугольных мест. Эффективность биотрансформации в значительной степени зависит от запасов гликогена в гепатоцитах. Бедная гликогеном печень медленно расщепляет барбитураты, что сказывается на отчетливом возрастании длительности их действия.
Окисление радикалов, десульфурация и гидролитическое «раскрытие» бар-битуратного кольца ускоряются при создании резерва гликогена, назначении глюкозы с инсулином и благоприятных условий оксигенации печени. Острый дефицит углеводов включает в обмен жиры, что ведет к быстрому освобождению поглощенных барбитуратов и удлиняет наркоз. Сравнительно медленная инактивация наркотика печенью обусловливает удлинение наркотического сна у худых пациентов с плохо выраженной жировой тканью, так как длительность действия будет определяться практически скоростью разрушения тиопентала печенью. Только ничтожная часть анестетика, всего 0,3% введенной дозы, экскретируется в неизмененном виде почками.
Скорость инактивации барбитуратов широко варьирует. В обычных условиях она составляет 10—15% введенной дозы тиопентала в час. Если учесть, что биотрансформация тиопентала протекает с участием кислорода, то легко понять, почему удлиняется его действие в условиях гипоксии. Кроме того, в отличие от гексенала при биотрансформации тиопентала образуются промежуточные продукты, обладающие наркотическим эффектом. Так, после дисульфурации образуется этаминал (пентобарбитал), барбитурат средней длительности действия, следы которого обнаруживаются в плазме крови в течение 48 ч. Причем на таком фоне этаминал циркулирует в крови в два раза дольше по сравнению с его непосредственным введением. Это связано с непрерывным поступлением
57
тиопентала в кровь из депо и постепенной трансформацией его в этаминал. Окончательное освобождение организма больного от продуктов расщепления этаминала заканчивается лишь к 6—7 дню после инъекции тиопентала.
Действие на нервные центры, синаптические структуры и проводники барбитуратов и тиобарбитуратов имеет особенности, отличные от ингаляционных анестетиков. В зависимости от исходного состояния организма, длительности и характера предстоящего вмешательства подбором дозы барбитуратов и способа введения можно получить различную степень угнетения рефлекторной активности, а именно — седативный, снотворный или наркотический эффекты. В отличие от седативного и снотворного действия, связанного с угнетением барбитуратами ядер ретикулярной формации ствола мозга, наркотический эффект наступает очень быстро. Он происходит за счет прямого угнетения коры больших полушарий, причем снижается возбудимость как чувствительных, так и двигательных моторных зон. Механизм действия этих наркотиков связывают в настоящее время с торможением передачи нервных импульсов за счет блокады натрий-калиевых насосов на уровне пре- и постсинаптических мембран нервных клеток. Возбудимость нейронов понижается вследствие стабилизации потенциала клеточных мембран, причем потребление кислорода головным мозгом падает на 30—50% за счет уменьшения функциональной активности и угнетения окислительных процессов мозговых клеток.
Сознание угасает быстро и почти незаметно для больного после короткого периода галлюцинаций. Лишь иногда, особенно у лиц, злоупотреблявших алкогольными напитками, можно наблюдать возбуждение. Попытка разделить клиническое течение барбитуратного наркоза на периоды и четкие стадии, подобные тем, что характерны для эфирного наркоза, хотя и возможны, но лишены практического смысла из-за скоротечности погружения больного в наркотический сон. Лишь при медленном введении в анестезию некоторые эквиваленты возбуждения в виде гиперчувствительности к болевым стимулам, повышения активности гортанного и глоточного рефлексов, преходящего гипертонуса и мышечной дрожи можно наблюдать у многих больных.
Только с помощью ЭЭГ удается выявить характерные черты барбитуратного наркоза и действие препаратов этой группы на различные уровни функциональной организации центральной нервной системы. Непрерывная регистрация биопотенциалов мозга позволяет выделить 5 градаций глубины наркотического сна, несмотря на скоротечность его развития. Сам момент угасания сознания тоже не может быть привязан к какой-либо постоянной ЭЭГ-картине, так как это зависит от возбудимости больного, характера заболевания и общего состояния пациента, обстановки, в которой проводят премедикацию и наркотизацию.
Проводимость в структурах активирующей системы ствола мозга полностью парализуется после инъекции 2,0—4,5 мг/кг МТ больного, тогда как глубокий наркоз требует значительно больших доз. Данный факт лежит в основе противосудорожного действия барбитуратов, которое проявляется раньше, чем наступит наркотический сон. Однако даже полное выключение активности ядер ретикулярной формации ствола мозга еще недостаточно для достижения хирургической стадии наркоза, так как по длинным чувствительным путям ноцицептивные стимулы будут поступать в кору мозга и вызывать в ее центрах типичный, хотя и ослабленный, биоэлектрический эффект.
58
Так же как и ингаляционные анестетики, барбитураты подавляют деятельность всех отделов центральной нервной системы. Причем автоматически работающие центры продолговатого мозга оказываются наиболее устойчивыми к их действиям: они парализуются последними. Активность ядер блуждающего нерва тоже понижается, но в связи с тем, что тонус симпатической иннервации падает более значительно, преобладают парасимпатические эффекты. Относительная редкость рвоты у больных, во время индукции в наркоз и после пробуждения, свидетельствует о торможении рвотного центра. Барбитураты мало влияют на рефлекторную деятельность спинного мозга. Поли- так и моносинаптические пути рефлексов одинаково малочувствительны к действию барбитуратов. Вместе с тем, барбитураты повышают порог возбудимости всех компонентов рефлекторной дуги, устраняют разряды последействия и уменьшают степень иррадиации возбуждения в спинном мозге. Способность барбитуратов снимать судороги самой различной этиологии хорошо известна, а потому они находят применение как симптоматические противосудорожные средства при эпилепсии и столбняке, анафилаксии, отравлении стрихнином, новокаином и другими местноанестезирующими средствами. В то же время, относительно слабое влияние барбитуратов на спинномозговые центры и двигательные образования ствола мозга не позволяет получить расслабления мышц во время операций, выполняемых под предельно глубоким барбитуратным наркозом.
Важен и тот факт, что у барбитуратов анальгезирующее действие выражено слабо: они угнетают суммацию болевых раздражений в дозе 25 мг/кг (составляющей 1/60 летальной); морфин оказывает такое же действие в дозе 0,5 мг/кг МТ больного, что составляет 1/600 часть средней летальной. О слабом аналь-гезирующем действии свидетельствует отсутствие седативного и снотворного влияния барбитуратов на больных с выраженными болевыми приступами. Клинические и экспериментальные данные Н. А. Осиповой (1988) свидетельствуют о том, что полная анестезия не развивается даже при достижении глубокого наркоза и картины резкой депрессии корковой ритмики на ЭЭГ — до зон электрического «молчания» длительностью 10 с и более.
Известно, что барбитураты даже на фоне глубокого наркоза не подавляют первичные ответы коры головного мозга на сенсорное раздражение. Более того, вызывая резкую депрессию всех электрических потенциалов коры, эти наркотики способствуют выявлению приходящих афферентных импульсов. В то же время, не обладая собственным анальгезирующим действием, эти анестетики заметно потенцируют эффекты истинно болеутоляющих средств (опиатов, опиоидов и даже ненаркотических анальгетиков). Очевидно, это связано как с нарушением передачи болевых ощущений, так и с изменением условий восприятия и оценки болевых ощущений.
В отличие от эфира барбитураты почти не влияют на двигательные и вегетативные реакции, возникающие в ответ на ноцицептивные раздражения. Что касается периферической вегетативной нервной системы, то барбитураты в наркотических дозах понижают эффекты, возникающие при раздражении блуждающего нерва за счет синаптической передачи в ганглиях и постганглионарных волокнах. Ганглиоблокирующее действие обнаруживается в отношении других узлов, но в значительно меньшей степени, чем у галоидосодержащих анестетиков, особенно фторотана. Ганглиолитические свойства барби
59
туратов и тиобарбитуратов выражены различно: гексенал ослабляет рефлекторный и прозериновый бронхоспазм за счет блокады вагусных узлов и потому может использоваться для анестезии при эндобронхиальных исследованиях и манипуляциях. Тиобарбитураты подобными свойствами не обладают. Они могут усиливать реакции сердца и бронхиальных мышц на раздражение окончаний блуждающего нерва. Даже при глубоком тиопенталовом наркозе остаются активными глоточные, гортанные и трахео-бронхиальные рефлексы, что может быть немалой помехой при интубации.
Клиника барбитуратного наркоза. С известным допущением при барбиту-ратном наркозе могут быть выделены четыре стадии, которые не тождественны стадиям эфирного наркоза. Начальная стадия кратковременна. По мере введения раствора наркотика в вену у пациента появляется небольшое головокружение, ощущение легкого опьянения, эйфория, исчезает чувство страха.
Изредка бывает легкое и кратковременное возбуждение в виде говорливости, смеха, увеличения частоты пульса. Затем контакт с больным начинает теряться, ответы на вопросы начинают запаздывать, больному непреодолимо хочется спать. На болевые раздражения в это время больной реагирует вялыми движениями рук и ног. Наблюдаются быстрые движения глазных яблок, зрачки несколько расширены, на свет реагируют, роговичный рефлекс сохранен.
Сон наступает очень быстро, незаметно для больного, без ощущения страха и рвоты. Если просить считать больного медленно, он обычно доводит счет до 50-60, затем он замолкает и в течение 1—2 мин засыпает. Нистагм исчезает, зрачки суживаются, затем исчезает роговичный рефлекс, глазные яблоки смещаются кверху (симптом Пирогова). В стадии хирургического сна цвет лица больного меняется мало: выражение обычно спокойное. Лишь иногда можно отметить легкий цианоз губ, но появление бледности лица с цианотичным оттенком указывает на передозировку анестетика, что наблюдается при слишком форсированном введении гексенала. Так как гексенал повышает порог чувствительности каротидного синуса к снижению уровня pH-ионов в крови, типичные реакции на гипоксемию, выражающиеся в учащении и углублении дыхания, будут отсутствовать. Поэтому при глубоком наркозе целесообразна подача кислорода через маску.
На первых уровнях хирургического сна глоточные и гортанные рефлексы сохранены, и введение ротового воздуховода может вызывать кашель и даже ларингоспазм, К концу этой стадии барбитуратного наркоза рефлексы могут отсутствовать, скелетная мускулатура расслаблена, челюсть отвисает. Анестезиологу приходится выдвигать ее вперед, иначе западает язык. Излишнее введение анестетика приводит к угнетению дыхательного центра. Частота пульса, как правило, возвращается к обычному для больного уровню. Глазное яблоко остается влажным, иногда — избыточное слезотечение. Зрачки узкие, их расширение и отсутствие реакции на свет может свидетельствовать о предельном угнетении ЦНС и опасности передозировки.
Между глубиной анестезии и продолжительностью барбитуратного наркоза имеется прямая связь. При однократном введении наркотической дозы тиопентала длительность наркоза составляет 15—20 мин, но у детей и пожилых пациентов, а также у ослабленных с глубокими расстройствами гомеостаза можно получить анестезию на 30—40 мин и более. В редких случаях в ответ
60
на введение даже большой дозы наркотика (более 1 г гексенала) может развиваться только анальгезия без выключения сознания.
Пробуждение в среднем наступает через 22±3,5 мин и характеризуется восстановлением элементов сознания (ответы на простые вопросы). Парез скелетной мускулатуры может сохраняться. Роговичный рефлекс восстанавливается в самом начале периода пробуждения. Глазные яблоки переходят в среднее положение, и взор больного фиксируется, хотя иногда могут наблюдаться и их медленные движения. Иногда при пробуждении наблюдают слезотечение. Гортанные и глоточные рефлексы, кашлевой рефлекс быстро восстанавливаются еще до того, как восстановится сознание. На боль больной реагирует, еще не приходя полностью в сознание: иногда наблюдается двигательное возбуждение (как реакция на боль), которое купируется болеутоляющими средствами.
Барбитуратный наркоз обычно переходит во вторичный сон, длительность которого определяется особенностями больного и травматичностью операции. Вышедший из анестезии пациент чувствует себя усталым, медленно реагирует на окружающую обстановку, сознание его затемнено, неадекватность сознания подтверждается даже простейшими психофизиологическими тестами. Считают, что обычно вторичный сон длится 3—4 ч, оказывая на больного благоприятное влияние: после вторичного сна пациент чувствует себя свежим, не помнит событий, связанных с анестезией, и часто событий, предшествующих наркозу — ретроградная амнезия.
Действие на дыхание. Под влиянием барбитуратов уменьшается как частота, так и глубина дыхания, что сказывается на объеме легочной вентиляции и появлении клинических признаков гипоксии. При одинаковом по глубине наркозе тиопентал сильнее, чем эфир и закись азота, угнетает активность дыхательного центра. Степень угнетения зависит от скорости введения анестетика, пропорциональна глубине наркоза и концентрации тиопентала в крови. В условиях барбитуратного наркоза дыхательный центр становится нечувствительным к своему обычному стимулятору — углекислоте, но сохраняет реактивность в ответ на раздражение хеморецепторов, а также болевые стимулы.
Следует помнить, что раздражение слизистой оболочки дыхательных путей ларингоскопом, эндотрахеалъной трубкой, ингаляцией высоких концентраций эфира сразу после введения барбитуратов может вызвать кашель, ларингоспазм, задержку дыхания с опасной респираторной гипоксией. Индукции в наркоз в таких условиях должна предшествовать премедикация холинолитиками (атропином. скополамином) и желательно — местная анестезия слизистых оболочек верхних дыхательных путей местноанестезирующими средствами во избежание рефлекторных вагусных реакций, вплоть до остановки сердца. Такого рода рефлексы особенно опасны, когда они возникают в условиях гипоксемии (затянувшаяся или неудавшаяся интубация трахеи, недостаточная миорелаксация и т.п.). Избежать этого можно предварительной гипервентиляцией легких чистым О2. Тем не менее, даже такие меры не позволяют избежать гиперкинетических реакций гемодинамики в ответ на интубацию трахеи на фоне барбитуратного наркоза, иногда достаточно опасных для больного [Хныки-на В. И., 1971].
Гиперкапния и респираторный ацидоз, в свою очередь, заметно усугубляют угнетающее действие барбитуратов на дыхательный центр, что может стать
61
одной из причин апноэ. В то же время, при самом глубоком наркозе возбудимость дыхательного центра сохранена. Доказательством этого служат отчетливые изменения глубины и частоты дыхания в ответ на раздражение слизистых оболочек, хеморецепторов сосудов, причем гипоксия в этих условиях остается едва ли не главным раздражителем. Устранение гипоксии форсированной ингаляцией кислорода снимает этот механизм саморегуляции дыхания и опять-таки может привести к апноэ. Однако глубокая гипоксия не только не способствует поддержанию самостоятельного дыхания, но и сама оказывается дополнительным условием его торможения, суммирующегося с действием наркотика.
Действие на сердечно-сосудистую систему. Воздействие барбитуратов, как и других общих анестетиков, будет представлять сочетание двух компонентов — прямого (возможно клеточного) на миокард и сосуды и опосредованного — через ЦНС. Степень и выраженность действия каждого компонента определяют результирующую гемодинамических сдвигов, харатеризующих действие наркотика. Уменьшение его влияния может быть достигнуто на пути ослабления цитотоксического эффекта наркотика, но гемодинамическое действие не может быть снято полностью, ибо всегда сохраняется опосредованный через ЦНС эффект.
Снижение производительности сердца при вводном наркозе барбитуратами в клинике, так называемое депримирующее влияние этих анестетиков на миокард, по многим исследованиям [Хныкина В. И., 1970; Жигелис В. А., 1975] проявляется более ярко на фоне уже существующей централизации кровообращения или в условиях действия вазоплегических лекарственных средств. В то же время в изонаркотических дозах тиопентал в меньшей степени угнетает деятельность сердца, чем эфир, фторотан и даже закись азота. Миокард менее чувствителен к угнетающему влиянию барбитуратов, чем дыхательный центр: в условиях полноценной ИВЛ сердце продолжает работать в дозах, которые в 1,5—3,5 раза превышают дозы, парализующие дыхательный центр. Прямое угнетающее действие имеет значение при явной передозировке наркотика или при слишком форсированном впрыскивании. Одновременное с наркотиком вливание раствора катехоламинов повышает устойчивость миокарда к токсическому действию барбитуратов почти в 4 раза: паралич сердца возникает при дозе в среднем равной 609 мг/кг МТ, тогда как остановка сердца на ИВЛ без применения катехоламинов наступает от дозы 157 мг/кг МТ больного.
Сразу после введения больших доз гексенала нередко наступает атония венозного отдела сосудистой системы с перераспределением крови. Коллапто-идные кризы кровообращения чаще всего встречаются при форсированном введении более концентрированных (2,5%) растворов, без проведения предварительной пробы на индивидуальную чувствительность. Уменьшение возврата крови к сердцу проявляется снижением центрального венозного давления и становится одной из причин значительного снижения ударного объема сердца. В случаях использования индукции с медленным введением необходимой дозы барбитуратов за 3 и более минут (с темпом примерно 2 мг/кг МТ в мин) постепенное снижение разовой производительности сердца сменяется нормализацией сердечного выброса за счет тахикардии (рис. 11). При глубоком барбитуральном наркозе депонирование крови в емкостных сосудах иногда 62
СИ л/м2, мин 4,0 -
3,0 - мл
70
60
2,0 - 50
40
1,0
30
20
Исх 1	3	5	7 мин
Рис. 11. Динамика ударного объема крови — УО и сердечного индекса (СИ) на фоне микро болюсного введения гексен ала в течение 3—4 мин.
сочетается с ростом периферического сосудистого сопротивления, что еще в большей степени уменьшает разовую производительность сердца больного.
Барбитураты способствуют возникновению сердечных аритмий, что в одних случаях проявляется учащением сердечных сокращений в ответ на снижение системного АД и гипокскемию, а в других экстрасистолиями. Аритмии носят вторичный характер. Их частота заметно уменьшается в условиях адекватной вентиляции легких и достаточного коронарного кровотока. Более того, в опытах с изолированным сердцем показано противоаритмическое действие барбитуратов. Вместе с тем, у пациентов с лабильным сосудистым тонусом (гипертония-гипотония) барбитураты влекут за собой снижение артериального давления, так как блокируют вазопрессорные рефлексы. Отсюда понятна высокая чувствительность к барбитуратам системы кровообращения у больных с кровопотерей и другими расстройствами, сопровождающимися истощением механизмов компенсации (шок, коллапс, облучение) с развитием не только венозной, но и артериальной гипотензии. Снижение артериального давления при гексеналовом наркозе носит более постоянный и явно выраженный характер по сравнению с тиопенталовым. При подобных клинических ситуациях барбитураты не могут считаться препаратами выбора, но если к ним все-таки
63
приходится прибегать, то их доза и темп введения должны быть значительно уменьшены.
Специальными исследованиями показано повышение потребления кислорода миокардом на фоне барбитуратного наркоза, даже при стабильной системной гемодинамике [Лепилин М. Г. и др., 1987]. У пациентов с гипертонической болезнью, нарушениями ритма сердца или ишемической болезнью миокарда целесообразно уменьшить дозу вводимых барбитуратов. Это достигается непосредственной премедикацией с помощью небольших доз опиоидов или диазепинов. Такое решение позволяет не только уменьшить необходимую индукционную дозу тиопентал-натрия в 2—3 раза, но и обычно неизбежную для барбитуратов гемодинамическую реакцию на интубацию трахеи (Parker Е. О., Ross A. L. et al., 1982].
В то же время перфузионное давление в мозговых сосудах на фоне системных гемодинамических реакций тиопенталового наркоза остается стабильным. Тем не менее, внутричерепное давление снижается [Cunitz G. et al., 1978|, и это может учитываться при выборе анестетика для проведения нейрохирургических операций и процедур.
Действие барбитуратов на печень. Гепатотоксичность барбитуратов достоверно доказана только для неполноценной печени. Во всех остальных ситуациях их влияние на гепатоциты не более вредно, чем у эфира, и значительно меньше фторотана. Исследования функций печени с помощью критериев оценки пигментного (билирубин и его конъюгаты), белкового обменов (реакция Таката-Ара), поглотительно-выделительной (бромсульфталеиновая проба) и антитоксической функции печени (в пробе Квика-Пытеля, антипириновой пробе) показали, что под влиянием гексенала и тиопентала эти критерии меняются в физиологических пределах или быстро выравниваются после небольшого отклонения от нормы. Оказалось, что гексенал практически не нарушает потребления кислорода печенью, тогда как тиопентал даже увеличивает органную артерио-венозную разницу по насыщению гемоглобина кислородом. Желчеобразование подавлялось тиопенталом и гексеналом примерно в равной мере до уровня не более 2—3 мл в ч. Выброс глюкозы в кровь печенью под действием гексенала увеличивается на 2 ммоль/л крови, тиопентала — на 2,6 ммоль/л. Потребление аммиака печенью и мочевинообразование на фоне действия барбитуратов угнеталось, причем больше тиопенталом, чем гексеналом.
На этом основании болезни печени и внепеченочных протоков с нарушением желчеотделения не могут быть отнесены к абсолютным противопоказаниям для назначения барбитуратов как средства выбора для вводного наркоза, и это известно достаточно давно [Стернин М, О., 1960]. Исключение составляю! пациенты с явными признаками печеночной недостаточности как функционального, так и органического происхождения, во избежание ее углубления, вплоть до необратимой комы. При функциональной неполноценности этого органа реальны кумуляция и передозировка анестетика.
Действие на почки. Барбитураты не оказывают непосредственного воздействия на структурные образования и нервно-гуморальные связи почек. Они не вызывают дегенеративных изменений эпителия почечных канальцев, а также существенно не меняют фильтрационной активности клубочков. Через почки элиминируются из организма больного продукты биотрансформации барбитуратов, лишенные фармакологического действия, а при основной реакции 64
мочи и форсировании диуреза и сами барбитураты. Тем не менее, глубокий и длительный барбитуратный наркоз может стать причиной нарушения функции почек, вплоть до полного почечного блока, у пациентов, склонных к его развитию (ожоги, перитонит, кишечная непроходимость, сепсис и пр.). Клинически это проявляется уменьшением темпа диуреза, а в более поздних стадиях — альбуминурией, гиперазотемией, гиперкалиемией, недыхательным ацидозом и другими признаками несостоятельности выделительной функции этого органа.
Нередкой причиной снижения темпа диуреза оказывается артериальная гипотензия, что характерно для глубокого тиопенталового и гексеналового наркоза вследствие передозировки этих препаратов и отравления барбитурат-ными снотворными. Главными причинами гипофункции почек, нефропатии, а иногда и блокады почек, чаще всего оказываются именно гемодинамические эффекты барбитуратов, среди которых нарушения регионарного кровообращения следует считать ведущими. Барбитураты способны провоцировать вазоконстрикцию приносящих, а также интраренальных сосудов и тем самым снижать фильтрацию первичной мочи в клубочках. Отсутствие анальгетического действия у этой группы наркотиков может служить дополнительным фактором повышения резистентности почечных сосудов под влиянием ноцицептивных стимулов, неизбежных в ходе хирургического вмешательства. Кроме того, известно, что стимулирующее действие хирургического стресса на систему гипоталамус-гипофиз проявляется усиленной секрецией антидиуретического гормона, что способствует реадсорбции воды в почечных канальцах. Таким образом, несмотря на то, что прямого повреждающего действия барбитуратов на почки нет, они могут применяться у пациентов с нефропатиями, если заранее предупреждаются или исключаются нарушения гемодинамики и поддерживается перфузия почек.
В этом свете понятны исследования И. И. Канюка и соавт. (1974) на больных, показавших, что изменения показателей метаболизма зависят от дозы наркотика. После введения гексенала в дозе 5 мг/кг МТ не отмечено существенных отклонений активной реакции крови, стандартного бикарбоната, насыщения гемоглобина венозной крови HbCh и РаССЬ. Не было отмечено достоверных сдвигов в содержании молочной и пировиноградной, лимонной и уксусной кислот и НЭЖК. Более заметные, хотя и приходящие изменения этих показателей, как свидетельство умеренной тканевой гипоксии, наблюдали в ответ на введение гексенала в дозе 10 мг/кг МТ больного.
Арсенал отечественных анестезиологов по применению барбитуратов для внутривенного наркоза существенно расширился в последнее время, когда в Россию начал поступать барбитурат ультракороткого действия — метогекситал натрия,
Метогекситал натрия (Бриетал Eli Lilly) представляет собой 2,4,6-пирими-динтрион, 1-метил-5(метил-2-пентинил)-5-(2-пропенил)-мононатриевую соль, к которой добавлен карбонат натрия в качестве буфера. Выпускается в виде сухой субстанции во флаконах по 10 мл (100 мг) или 50 мл (500 мг).
Метогекситал отличается от широко распространенных в нашей стране барбитуровых наркотиков тем, что он не содержит серы. Биотрансформация метогекситала протекает в печени через диметилирование и окисление, причем наиболее важным компонентом биотрансформации является окисление боковой 65
цепи соединения. Выведение продуктов биотрансформации осуществляется почками за счет клубочковой фильтрации.
Обычно используют 1% раствор бриетала в стерильной воде для инъекций, хотя он может разводиться и в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы в качестве растворителя. Для непрерывной внутривенной инфузии используют 0,2% раствор препарата в этих растворителях, но метогекситал несовместим с рингер-лактатом и рингер-ацетатом. Как и в отношении растворов тиопентала, водные растворы бриетала имеют высокощелочную реакцию: pH такого раствора от 10 до 11. Несовместимость бриетала с другими препаратами соответствует несовместимости тиопентала натрия. Растворы бриетала не следует смешивать в одном шприце и вводить одновременно с такими кислыми растворами как растворы атропина сульфата, суксаметония хлорида: изменение pH может привести к осаждению свободной барбитуровой кислоты.
Наркотик вводят медленно: сначала вливают 1—2 мл раствора, а затем — всю остальную дозу, в зависимости от задачи использования бриетала. Обычная доза для вводного наркоза у взрослых составляет 1—1,5 мг/кг МТ (ориентировка по клиническому эффекту) с длительностью 5—7 мин. После чего, в случаях необходимости продолжить наркоз еще на 4—7 мин, вводят еще 20—40 мг препарата (2—4 мл 1% раствора). У маленьких детей (до 6 мес.) необходимая наркотическая доза почти в 2 раза больше [Westrin Р., 1992]. Для непрерывной капельной инфузии средняя скорость введения бриетала у взрослых пациентов составляет около 3 мл 0,2% раствора в мин.
Установлено, что распределение бриетала практически соответствует объему распределения тиопентала натрия. В то же время связывание его с белками меньше, где-то около 73%. Кроме того, препарат не концентрируется в жировых депо в такой степени, как другие барбитуровые анестетики. Отсюда кумулятивные эффекты бриетала меньше, и восстановление сознания после него протекает быстрее, чем при применении тиобарбитуратов.
Окончательная инактивация и элиминация метогекситала протекают по тем же закономерностям, что и биотрансформация и элиминация тиобарбитуратов. Естественно, что наличие значительно выраженной гепатопатии и нефропатии заставляет с осторожностью использовать этот анестетик даже для короткой анестезии. Продолжительное введение бриетала может вызывать кумулятивный эффект, включающий длительную сонливость, продолжительное бессознательное состояние и угнетение дыхания и кровообращения. Угнетение дыхания даже при восстановлении сознания опасно развитием терминального состояния в восстановительном периоде после анестезии, что требует оперативного врачебного контроля за состоянием такого пациента.
Действие метогекситала на нервные центры и синаптические структуры происходит по тем же закономерностям, что и для «традиционных» барбитуратов-наркотиков. Следует представлять, что несмотря на более короткое наркотическое действие на фоне исходно стабильного состояния высшей нервной деятельности, угнетающее действие метогекситала может суммироваться с действием других депрессантов ЦНС, например этилового алкоголя. В отличие от других общих анестетиков метогекситал четко активирует судорожную активность и поэтому может быть использован как для общей анестезии, так и электроэнцефалографического определения эпилептогенных фокусов при хи
66
рургическом лечении медикаментозно неконтролируемой эпилепсии [Ford Е. W. el al., 1982].
Клиника наркоза бриеталом с определенным допущением будет соответствовать клинике наркоза традиционными барбитуратами. Сознание угасает почти незаметно для больного после короткого периода галлюцинаций. Лишь иногда, в случаях экстренного проведения анестезии, особенно при ограничении непосредственной премедикации, можно наблюдать немотивированное беспокойство или психомоторное возбуждение. Как и другие барбитураты, метогекситал мало влияет на рефлекторную деятельность спинного мозга и почти не оказывает влияния на центральные двигательные и вегетативные реакции, возникающие в ответ на ноцицептивные раздражения. Что касается периферической вегетативной нервной системы, то подобно тиобарбитуратам, он может усиливать реакции бронхиальных мышц на раздражение окончаний блуждающего нерва: остаются активными глоточные, гортанные и трахео-бронхиальные рефлексы.
Восстановление высшей нервной деятельности после наркоза бриеталом происходит быстро и гладко, отчетливо быстрее чем при использовании тиопентала нагрия [Carson J. М. et al., 1975]. В среднем к 8-й минуте после уграты сажания наступает полное пробуждение, хотя посадить больного можно гораздо раньше (рис. 12). Частота повторного засыпания незначительна и не превышает 3—5%. В случаях хирургического обезболивания с инфузионным выключением сознания бриеталом на выходе из анестезии может наблюдаться озноб.
Частота послеоперационной тошноты и рвоты низка, если операция выполняется больному на пустой желудок. Тем не менее, в случаях необходимости пациентов и персонал еле,чует предостеречь об опасной сонливости, которая может следовать за использованием даже болюсного введения одной дозы бристала. При амбулаторной анестезии бриеталом такие пациенты могут по-кидать учреждение только с сопровождающим и не приступать к вождению транспорта или другой профессиональной деятельности с необходимостью управления движущимися механизмами ранее, чем через 8 ч.
Действие на дыхание. Под влиянием метогекситала, как и других коротко действующих барбитуратов, уменьшается как частота, так и глубина дыхания, что может сказываться на объеме легочной вентиляции. Всегда следует иметь уверенность в достаточной проходимости дыхательных путей и отсутствии исходной гиповентиляции. Возможно развитие ларингоспазма, что может быть обусловлено сочетанием усиления трахео-бронхиальной секреции и повышения рефлекторной активности. Отсюда, при всей привлекательности короткого действия бриетала, его следует с осторожностью использовать у пациентов с бронхиальной астмой. Быстрое внутривенное введение бриетала может сопровождаться икотой, кашлем или подергиванием дыхательных мышц, что может оказать влияние на легочный газообмен.
Эти особенности действия наркотика могут во время вводного наркоза привести к развитию апноэ. Причем продолжительность апноэ может быть даже больше, чем при применении «традиционных» барбитуровых наркотиков. Глубокая гипоксемия с гипоксией оказывается дополнительным условием торможения дыхательного драйва, суммирующегося с действием наркотика. Устранение гипоксемии форсированной ингаляцией кислорода снимает этот ме-
67
Рис. 12. Различия во времени от утраты сознания до момента появления различных признаков пробуждения при наркозе бриеталом и тиопентал-натрием
ханизм саморегуляции дыхания и опять-таки может привести к апноэ. Но это не имеет существенного значения, если за наступлением наркоза следует интубация трахеи.
Действие на сердечно-сосудистую систему. Влияние метогекситала, как и «традиционных» барбитуратов, при болюсном введении анестетика характеризуется снижением ударного объема сердца и системного сосудистого сопротивления, даже у исходно гемодинамически стабильных пациентов. Тем не менее, возможна тахикардия в ответ на введение бриетала, которая нередко более значительна, чем для тиопентал натрия. Даже на фоне снижения сосудистого сопротивления она ведет к достоверному возрастанию производительности сердца в первую минуту после наступления анестезии [Price М. L. et al, 1992[. В то же время метогекситал, по сравнению с другими барбитуратами, способен максимально уменьшить возможность жизнеопасных аритмий, которые возникают, например, при проведении электросудорожной терапии. Именно для сеансов электросудорожной терапии кратковременность действия анестетика имеет существенное значение [Mokriski В. L. К. et al., 1992]. Реги-68
онарные изменения кровообращения при использовании метогекситала прак-(ически соответствуют тем, которые наблюдаются на фоне тиопентала. При этом, на фоне действия метогекситала, тоже отмечается снижение внутричерепного давления [Cunitz G. et al., 1978]. Тем не менее, нестабильность гемодинамики, глубокие расстройства кровообращения и циркуляторный шок различного генеза по-прежнему должны служить основанием для выбора другого препарата для вводного наркоза в таких ситуациях.
Действие на печень и почки. Гепатотоксичность метогекситала в принципе объясняется теми же факторами, что и для традиционных барбитуратов: печень является органом биотрансформации наркотика — путем диметилирования и окисления его молекулы. Поэтому тяжелое нарушение детоксикационной функции печени должно служить относительным противопоказанием для его использования, хотя при умеренно выраженных вариантах гепатопривного синдрома он может свободно использоваться в качестве вводного наркотика. Действие метогекситала на почки не связывают с непосредственными нефротоксичными эффектами наркотика, и тем не менее предосторожности, которые относят к тиопентал натрию, могут быть соотнесены и к бриеталу.
Показания. Чаще всего барбитураты (гексенал или тиопентал) применяют в анестезиологической практике как вводный наркотик. До последнего времени, несмотря на определенные недостатки, популярность этих препаратов и доступность их в хирургической клинике остается непревзойденной. Поэтому допускается применение тиопентала натрия (при медленном введении слабоконцентрированных растворов 1—2 мг/кг МТ в мин) даже у больных с выраженными проявлениями ИБС [Лепилин М. Г. и др., 1987], Однако даже стабильные показатели системной гемодинамики при вводном наркозе не исключают возможностей для развития ишемии миокарда.
В некоторых обстоятельствах фракционное введение тиопентала (по 100 мг в 2% растворе) может быть использовано для выключения сознания при проведении комбинированного обезболивания, например, НЛА-И. Сочетание фракционной внутривенной анестезии барбитуратами с препаратами для НЛА в обычной дозировке и ИВЛ воздухом позволяет с успехом проводить операции средней травматичности даже в «трудных условиях», таких как работа санитарной авиации или оказание помощи большому количеству пострадавших при катастрофах. Исследованиями Ю. Н. Шанина и соавт. (1970, 1980) показаны адекватность такой анестезии и отсутствие анестезиологических осложнений при обширных плановых и срочных вмешательствах на органах живота, несмотря на простоту техники хирургического обезболивания.
Хотя фармакокинетические закономерности действия тиопентал-натрия, в связи со свободным проникновением через плаценту, носят близкий характер у матери и у плода, их различия в основном обусловлены параметрами распределения и выделения наркотиков. Это позволяет использовать барбитураты для базисного наркоза в случаях абдоминального родоразретпения при существенном уменьшении дозы анестетика за счет рациональной премедикации, например, с использованием буторфанола (стадола BMS).
Учитывая снижение потребления кислорода мозгом на фоне барбитурового сна, дробное введение тиопентала используют в восстановительном периоде после остановки кровообращения при несомненном успехе реанимации и достижении гемодинамической стабильности. Считается, что под влиянием
69
барбитуратов происходит повышение порога возбудимости поврежденных нервных клеток, понижение проницаемости мембран и стабилизация их потенциалов, что препятствует деполяризации, являющейся необходимым компонентом возбуждения нейронов. Суточная доза анестетика в таких случаях может составлять 35—40 мг/кг МТ. Кроме того, тиопентал как средство выбора может использоваться для купирования эпилептического статуса и симптоматических эпилептоидных судорожных припадков.
Показания к применению бриетала во многом схожи с теми, которые отработаны для «традиционных» барбитуратов, например, тиопентала. Поэтому его чаще применяют в анестезиологической практике как вводный наркотик. В качестве средства для внутривенного наркоза бриетал используют для анестезии при коротких хирургических, диагностических процедурах, сопровождающихся минимальной провокацией боли. Бриетал имеет определенное преимущество перед другими барбитуратами при проведении электрошоковой терапии, в силу того, что он минимизирует возможность потенциально жизнеопасных сердечных аритмий [Mokriski BL. R. et al., 1992].
При вмешательствах, продолжающихся более 5—1 мин, возможно проведение непрерывной инфузии бриетала со средней скоростью введения 0,2% раствора 3 мл в минуту (1 капля/сек). что соответствует примерно 0,1—0,15 мг/(кг. мин). Если длительность вмешательства превышает 30 мин, необходимо постепенно снижать скорость введения наркотика, Особенно это важно при поддержке антиноцицептивной защиты больного современными коротко действующими анальгетиками-опиоидами.
Учитывая тот факт, что бриетал, как и другие барбитуровые наркотики, позволяет контролировать внутричерепное давление и, угнетая уровень мозгового обмена, оказывает церебропротекторное действие, оправдано применение инфузии этого препарата для базис-наркоза при нейрохирургических вмешательствах [Сергиенко С. К., 1996]. Включение в схему тотальной внутривенной анестезии адренопозитивного препарата (клофелина), а также изменение темпа введения опиоидов (фентанила) в зависимости от интенсивности хирургических стимулов позволило сократить поддерживающую дозу бриетала до 0,05— 0,08 мг/(кг. мин). Экстубация в таких случаях выполнялась обычно через 10—15 мин после операции. Только менее, чем у 10% таких больных пробуждение было замедлено.
Недостатком этого препарата является раздражающее действие на интиму мелких вен, что стало препятствием для использования бриетала у детей раннего возраста. Выход — использование в качестве растворителя промылен-ной жировой эмульсии. Для чего стандартную форму бриетала в 500 мг разводят в 5 мл бидисгиллированной воды, а затем добавляют к этому раствору 45 мл интралипида (Pharmacia & Upjohn). Даже у детей моложе 6 мес введение этого анестетика в такой форме не вызывает раздражения вены и потому не нарушает засыпание пациента [Wesirin Р, et al., .1992].
Растворы метогекситала нельзя смешивать в одном шприце или вливать в вену через одну и ту же иглу с кислыми растворами таких необходимых анестезиологу средств как атропина сульфат, сукцинилхолина хлорид, некоторые недеполяризующие миорелаксанты. Как и другие барбитураты, бриетал необходимо с осторожностью использовать у больных с выраженной гиповолемией. Он абсолютно противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностыо к барбитуратам, а также больным с латентной или манифестной порфирией. 70
СТЕРОИДНЫЕ НАРКОТИКИ
Наркотические свойства стероидных соединений открыты Г. Селье. Это открытие было реализовано в последовательном создании нескольких соединений с высокой наркотической активностью и большой наркотической широтой, но с разной длительностью действия и посленаркозной депрессии сознания,
Гпдроксидпон (отечественный предион, виадрил Pfizer, пресурен Schering) представляет собой натриевую соль моносукцината 21-гидроксипрегнондиона, близкую по химической структуре к тестостерону. Относительная молекулярная масса 455 Д Предион полностью лишен гормональной активности и малотоксичен: терапевтический индекс 12.
Промышленные образцы препаратов представляют белую с желтоватым оттенком пористую массу или порошок, хорошо растворимый в воде или солевом изотоническом растворе. Под действием тепла предион разлагается и теряет наркотическую активность, а потому требует хранения в холодильнике. Как и барбитураты, стерильный порошок предиона растворяют непосредственно перед наркозом; растворы имеют щелочную реакцию с величиной pH 8,5—10,2, что исключает их совместимость с препаратами, имеющими кислую реакцию. Приготовленный раствор пригоден только для одноразового применения, так как уже через несколько часов из него выпадает свободный прегнандиол в виде мелких кристаллов, что приводит к существенной потере наркотической активности препарата.
В зависимости от избранной техники ведения наркоза (болюсный, фракционный, капельный способ), общего состояния больного, характера и длительности хирургического вмешательства используют различные концентрации раствора (от 0,5 до 5%) и заранее рассчитанные дозы наркотика. После болюсного введения 13—15 мг/кг МТ больного действие предиона (виадрила) начинает проявляться через 1—2 мин, достигает максимума на 3—5-й минуте и длится 25—30 мин. Повторное введение препарата в начальной дозе несколько удлиняет его эффект за счет задержки биотрансформации по принципу обратной связи. Повторные дозы виадрила оказывают большее воздействие на продолжительность наркотического сна, чем на его глубину: обычно введение 0,5 г препарата взрослому человеку среднего возраста удлиняет наркоз примерно на I ч. Капельное введение 0,5—1% раствора анестетика вызывает сон через 15—20 мин, для чего требуется 15—20 мг препарата/кг МТ больного. Для стариков, кахектичных и ослабленных пациентов, а также пациентов с недостаточно компенсированной кровопотерей, гипоксией или значительной эндогенной интоксикацией необходимы существенные поправки при расчете начальной дозы наркотика, которая не должна превышать 8—10 мг/кг МТ.
Биотрансформация в организме. Предион быстро разрушается в организме и в виде неактивных соединений выводится почками через 40—70 мин после однократной инъекции. Усиление мочеотделения ускоряет выведение этих продуктов и пробуждение пациента. Точно определить характер этих продуктов не удается из-за близости их к метаболитам стероидных гормонов (главным образом половых), которые постоянно поступают в мочу.
71
Действие на нервные центры и синаптические структуры. В отличие от барбитуратов, развитие общей анестезии при применении виадрила связано не только с блокадой ретикулярной формации мозга, но и за счет усиления нисходящих тормозных влияний коры головного мозга. Причем блокируется не столько ствол мозга, сколько лемнисковая система. Учитывая кооперативную деятельность ряда мозговых систем, воздействие виадрила приводит к потере сознания и нарушению реакций на ноцицептивные раздражения, что характерно и для других анестетиков. В связи с особенностями точки приложения понятны и другие эффекты виадрила, например, центральное миорелаксирующее действие и последовательность угнетения рефлекторной деятельности, что определяет клинику наркоза.
Клиника наркоза. Введение в наркоз характеризуется постепенным, ровным, приятным для больного засыпанием без признаков удушья. Наоборот, больные, страдающие бронхиальной астмой или бронхоспастическим синдромом, ощущают облегчение дыхания. Стадия возбуждения не выражена, для начала предионового наркоза характерно ощущение усталости, которое переходит в глубокий сон. Лишь у небольшого количества больных появляется некоторое усиление речевой и двигательной активности, появляется словоохотливость, исчезает чувство страха. Произвольные движения несколько замедлены. Ответы запоздалые, иногда на короткое время могут появиться цветные галлюцинации. Однако немотивируемые и неуправляемые движения отсутствуют. Кожа лица и конечностей (кисти) обычно гиперемирована.
Сознание угасает через 2—3 мин после введения адекватной дозы препарата, и наступает стадия легкого сна. На ЭЭГ в это время фиксируется стадия электрической гиперактивности. Затем пациент внезапно перестает вступать в контакт, первое время еще открывает глаза, отчетливы целенаправленные реакции. На фоне этой стадии зрачки больного умеренно расширены, но реагируют на свет. Роговичный рефлекс активен, и болевая чувствительность сохранена. Дыхание остается ровным и глубоким.
Спустя небольшое время наступает стадия глубокого сна. Пациент производит впечатление спящего человека: лицо имеет нормальную окраску, веки сомкнуты не полностью, глазные щели легко открываются для осмотра глаз (релаксация). Зрачки суживаются с угасанием роговичного рефлекса, ослаблением болевой чувствительности, учащением дыхания.
В стадии хирургического наркоза, сменяющей предыдущую, сужение зрачков и угнетение роговичного рефлекса нарастают. Возникает релаксация глоточной мускулатуры, западает язык, но нижняя челюсть отвисает очень редко. Во избежание западания языка с нарушением проходимости верхних дыхательных пузей достаточно удерживать выдвинугую вперед челюсть рукой или использовать воздуховод, чтобы продолжать поддерживать газообмен на самостоятельном дыхании. Наступление хирургической стадии происходит скачкообразно и характерно развитием машинно-автоматического дыхания или появлением кратковременных апноэ, не требующих каких-либо лечебных мероприятий. Снижается тонус скелетных мышц туловища. Рефлекс с трахеи и гортани подавлен. У 22—50% больных возможна интубация трахеи без мышечных релаксантов. Одновременно с дальнейшим увеличением частоты самостоятельного дыхания, что облегчает денитрогенацию газовой среды легких перед интубацией на фоне ингаляции О2 через маску, появляется тенденция
72
к системной артериальной гипотензии, особенно заметная у пациентов с исходным повышением системного АД (гипертоническая болезнь, симптоматические гипертензии).
Если доза анестетика выбрана неправильно или случайно достигает при капельном введении 25—30 мг/кг МТ больного, дальнейшее углубление анестезии приводит к стадии глубокого наркоза. Она характеризуется прогрессирующим расширением зрачков и резким ослаблением их реакции на свет. Дыхание становится поверхностным (диафрагмальным), так как наступает значительная релаксация произвольной мускулатуры с захватом межреберных мышц. Дальнейшее снижение системного АД сочетается с тахикардией, которая характерна стабилизацией сердечного ритма. В целом клиническим градациям глубины предионового (виадрилового) наркоза примерно соответствуют электрофизиологические стадии, которые можно наблюдать при непрерывном ЭЭГ-контроле. Следует отметить отставание клинической картины наркоза от ЭЭГ-показателей.
В силу подкорковой локализации основных точек приложения своего действия виадрил сочетают с анальгетиками. Несмотря на некоторое расслабление мимической и скелетной мускулатуры на стадии хирургического наркоза, предион не дает возможности беспрепятственной интубации, так как гортанные рефлексы долго сохраняются. Через 10—15 мин после болюсной иньекции предиона осторожное проведение интубационной трубки через голосовую щель у половины больных оказывается успешным, но эту манипуляцию лучше всего проводить в условиях периферической миорелаксации. Наркотические дозы виадрила не обеспечивают полного расслабления мышц верхнего отдела живота, что может затруднять манипуляции на органах брюшной полости. И это препятствие лучше устранять с помощью медикаментозной миорелаксации, тем более, что фармакологической несовместимости предиона ни с деполяризующими, ни с недеполяризующими миорелаксантами нет.
Полное пробуждение наступает медленно: через 30—40 мин после окончания наркоза больной в сознании с ощущением бодрости и свежести. Окончательное пробуждение может затягиваться до 2 ч и более.
Возможно возникновение вторичного медикаментозного сна, несмотря на ЭЭГ-признаки выхода из наркоза. Этот вариант выхода из анестезии считается нормальным, если нет рвоты и других явлений, сходных с признаками «морской» болезни. На фоне кислородной недостаточности головного мозга скорость пробуждения при наркозе предионом (виадрилом) затягивается, а также при других (медикаментозных) причинах угнетения мозговых центров.
Действие па дыхание. Вентиляция легких на фоне наркоза предионом угнетается в значительно меньшей степени, чем при наркозе барбитуратами. Препара! не вызывает ларинго- и бронхоспазма, поэтому респираторные осложнения мононаркоза встречаются редко, причем преобладают нарушения ритма дыхания перед депрессией. Описываемое некоторыми исследователями снижение МОД на высоте наркотического сна сочетается со снижением потребности в кислороде на 14—16%, что, таким образом, сохраняет метаболические потребности организма больного соответствующими интенсивности газообмена. Виадрил не только предотвращает развитие ларинго- и бронхоспазма, но в ряде случаев снимает ранее развившийся бронхоспазм. Причины дыхательных осложнений в клинических условиях срабатывают в связи с опасностью
73
регургитации и определяются релаксацией мышц глотки и угнетением кашлевого рефлекса. Однако одновременное угнетение рвотного рефлекса делает возможным такое осложнение только при переполненном желудке.
Истинные причины дыхательных расстройств обычно определяются премедикацией анальгетиками в силу их относительной или абсолютной передозировки. Когда используют концентрированные растворы предиона, существует определенный риск передозировки наркотика, если допущена ошибка в определении дозы или не принят во внимание латентный период действия анестетика. Это не позволяет определить глубину наркоза по ходу инъекции, как это делается во время барбитуратного наркоза. Поэтому одновременное (сочетанное) использование виадрила и барбитурата тоже может привести к отчетливой депрессии дыхания.
Действие на кровообращение* Предион (виадрил) мало изменяет сократимость миокарда, хотя производительность сердца на фоне наркозного сна несколько снижается. Более того, умеренная гипотензия и спазмолитическое действие анестетика обеспечивают разгрузку малого круга кровообращения, что важно для больных с приступом острого отека легких, бронхиальной астмой, эмфиземой легких. Это позволяет использовать предион как наркотик выбора у пациентов со значительными сердечными расстройствами. Согласно ЭКГ-исследованиям, на фоне наркоза серьезных нарушений возбудимости миокарда, проводимости и метаболизма в миокарде не выявляется даже у тех пациентов, которые имели заметные отклонения ЭКГ в исходном, преднар-козном состоянии. Некоторые изменения могут возникнуть и быть зафиксированы только при попытке интубации трахеи без миорелаксантов.
Во П-Ш стадиях наркоза предионом частота пульса у большинства больных обычно не меняется, лишь иногда пульс несколько учащается и очень редко замедляется. В то же время практика показала, что для виадрила все-таки характерна наклонность оказывать гипотензивное действие, длительность и выраженность которого зависят от дозы наркотика. Вливание инфузионных растворов (даже солевых) хорошо коррелирует гипотенсивный эффект наркотика и в тех случаях, когда они служат носителями препарата (капельная методика наркоза). У значительного числа пациентов в ответ на введение обычных наркотических доз предиона наблюдают лишь небольшое снижение АД (до 90—80 мм рт. ст.), которое затем самостоятельно возвращается к обычному уровню. Венозное давление в таких обстоятельствах снижалось, причем с подтвержденным падением венозного тонуса (в кубитальной вене).
Неожиданное снижение системного АД и учащение пульса чаще встречаются у пожилых пациентов (выбор рациональной дозы!) и во время непрерывного капельного вливания виадрила. Эти изменения обычно легко коррегируются замедлением темпа введения или даже временным прекращением вливания без назначения вазопрессорных средств. У большинства больных регистрация частоты пульса и дыхания, уровня АД по ходу наркоза предионом с самостоятельным дыханием показывает удивительную стабильность этих параметров, если хирургическое вмешательство протекает без технических погрешностей (одновременная значительная кровопотеря, чрезмерная хирургическая травма в зоне операции). В то же время к возможности развития гемодинамических расстройств следует привлечь внимание, если учитывать возможность суще-74
ственного снижения печеночного кровотока при длительных наркозах виадрилом [Ваневский В. Л., Доманская И. А., 1977].
Скорость введения препарата не играет большой роли в происхождении гипотензии. В противоположность барбитуратам (особенно тиобарбитуратам), даже очень быстрое, рапидное вливание всей дозы виадрила никогда (!) не сопровождается коллапсом кровообращения. Однако замечено, что виадрил потенцирует действие всех гипотензивных препаратов. Так, сочетание его с ганглиолитиками заметно усиливает их эффект и может вызвать опасную артериальную гипотензию, требующую немедленной медикаментозной коррекции.
Действие предиона на печень и почки незначительно. Это позволяет использовать наркотик как основной компонент анестезиологического пособия у самых тяжелых категорий больных с исходной патологией печени (циррозы, механическая желтуха) и почек (различная степень нефропатии). При абдоминальных операциях значительно меньше, чем при еще популярных в нашей стране методах анестезии (фторотановый наркоз, НЛА), повышался уровень билирубина крови после операции, меньше увеличивалась сывороточная активность ЛДГ и фракции ЛДГ5. Удалось показать уменьшение печеночного кровотока на фоне умеренного снижения АД, которое в принципе совпадало с изменениями печеночного кровообращения на фоне «классического» хирургического обезболивания с помощью НЛА-П. Даже больные туберкулезом почек, в прошлом перенесшие нефректомию и оперированные вновь по другим поводам на фоне высокого остаточного азота крови, выходили из наркоза в ббычные сроки и не давали существенного углубления азотемии.
Действие па внутреннюю среду и тканевой обмен. Стимулирующее влияние операционной травмы на гипоталамо-гипофизо-адреналовую систему организма отчетливо ниже на фоне хирургической стадии виадрилового наркоза, чем при использовании традиционных «классических» общих анестетиков (эфира, фторотана). Наоборот, на фоне тканевой гипоксии применение виадрила предохраняет надпочечники от функционального истощения.
Особенностью виадрилового наркоза является факт отсутствия обычной гипергликемической реакции в ответ на индукцию в наркоз, в том числе и у больных с сахарным диабетом и тиреотоксикозом. Более того, виадрил уменьшает потребность клеток в кислороде и глюкозе, что является характерной чертой стероидного наркоза [Михайлович В, А., 1977]. Белковый состав крови тоже практически не меняется, во всяком случае при операциях средней продолжительности. Отчетливое неспецифическое антистрессорное действие виадрила проявляется способностью повышать плазменную концентрацию натрия и выявляет тенденцию к снижению ионов К\ Незначительное смещение активной реакции крови в сторону метаболического алкалоза или нормализация ее у больных с исходным субкомпенсированным метаболическим ацидозом определяется не столько ответом на щелочную реакцию самих растворов виадрила, хотя выраженность таких изменений кислотно-основного состояния внутренней среды больного тем больше, чем больше доза анестетика вводится. Не исключено и нормализующее влияние на эти показатели и самого стероидного анестетика как антигипоксанта и регулятора тканевого метаболизма.
Показания к предионовому (виадриловому) наркозу основывают на сопоставлении фармакологических свойств наркотика с общим состоянием больного,
75
характером заболевания и особенностями предстоящего вмешательства. Б качестве вводного и базисного наркотика предион показан у больных с легочной недостаточностью, поражением печени (гепатит, цирроз, механическая желтуха и холангит), с поражением поджелудочной железы (острый панкренекроз) и почек (амилоидоз, туберкулез). При необходимости, те же вмешательства могут быть проведены под стероидным мононаркозом, причем последнее введение повторной дозы анестетика должно быть произведено не позднее, чем за 40 мин до предполагаемого конца операции.
Есть основания настаивать на этом виде обезболивания у пациентов с резко нарушенным метаболизмом и эндогенной интоксикацией (сахарный диабет, тяжелый тиреотоксикоз, ожоги, кишечная непроходимость, значительная печеночная недостаточность), особенно у стариков. Применение виадрила целесообразно у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией различного генеза, неврологическими заболеваниями с экстрапирамидной симптоматикой, эмоциональной нестабильностью и психическими заболеваниями. В этом свете понятно предложение капельной инфузии виадрила для выключения сознания при комбинированных методах анестезии, когда полная анальгезия (эпидуральная блокада) и миорелаксация позволяют использовать этот наркотик при травматичных операциях на легких [Щелкунов В. С., 1975].
Виадрил относительно медленно проникает через плаценту. Он не токсичен для плода, не ослабляет сокращений матки, способствуя и ускоряя раскрытие ее шейки в родах. Наркоз виадрилом допускает одновременно получить седативный, болеутоляющий, родоускоряющий и отчетливый гипотензивный эффекты, что особенно важно при поздних токсикозах беременности. Виадрил пригоден для анестезии при кесаревом сечении, причем в стандартной дозе 1 г он обеспечивает проведение всей операции. При отсутствии симптомов начинающегося разрыва матки кесарево сечение можно начинать с введения стандартной дозы виадрила 0,5 г и проводить его с сохранением самостоятельного дыхания пациентки [Франтов Е. Б., 1970J. После извлечения плода переходят к использованию фракционного введения тиопентал-натрия.
В интенсивной терапии предион (виадрил) используют для снятия психомоторного возбуждения и галлюциноза у больных с алкогольным делирием и купирования судорожных состояний: виадрил окончательно устраняет судорожный припадок, тогда как тиопентал лишь переводит судороги в скрытую форму без миогенного компонента. К сожалению, применение предиона в широкой клинической практике ограничено отсутствием промышленного производства препарата в нашей стране, в то время как производство за рубежом и соответственно закупки аналогичного виадрила прекращены.
Недостатки преционового наркоза. Несмотря на все достоинства данного средства для общей анестезии, делающие его средством выбора у самых тяжелых категорий больных, имеются и определенные недостатки, кроме представленного выше замедленного пробуждения, особенно заметного в случаях гипоксии. В целом, при адекватной премедикации одного предиона как мононаркотика достаточно (если операция заканчивается в течении 1,5 ч) для предупреждения нежелательных реакций на травму у больных пожилого возраста и ослабленных основным заболеванием. Не вызывает возражения и необходимость фракционной миорелаксации при чревосечениях с ревизией органов брюшной полости, вправлениях вывихов и репозиции переломов. Но у ряда 76
физически крепких пациентов с лабильной психикой и выраженным болевым синдромом наркоз предионом не дает нужного расслабления скелетных мышц, подавления рефлекторных ответов на операционную травму и болевые стимулы. Эю обстоятельство побуждало к дополнению у таких пациентов стероидного наркоза закисью азота или трихлорэтиленом, введением наркотических анальгетиков (промедола, фентанила, пальфиума и др.), капельным вливанием новокаина и тотальной миорелаксацией с ИВЛ, несмотря на возможность проведения операции на спонтанном дыхании.
Главным недостатком виадрилового наркоза считали раздражающее действие на сосудистую стенку с возникновением болей по ходу канюлированной подкожной вены и развитием флебита. По обобщающей статистике Е. Kern (I960), на 1000 анестезий виадриловый наркоз дает 5 (0,5%) выраженных флеботромбозов и 150 болевых реакций. Связать раздражающее действие виадрила на интиму вен только с активной реакцией его растворов сомнительно. Аналогичные (по величине pH) растворы натрия гидрокарбоната редко вызывают флебиты. Вероятно, в основе местного раздражающего действия препарата лежат и другие его индивидуальные свойства, проявляющиеся в действии на стенку вены при непосредственном контакте активного вещества.
Отсюда имеет значение выбор и надежность канюлирования вены для введения препарата, исключающее его подкожное или паравазальное препарата. По понятным причинам наличие центрального венозного катетера обеспечивает техническое устранение этого недостатка даже при болюсном введении анестетика. При канюлировании периферической вены возникновение тромбофлебитов можно устранить или свести к минимуму некоторыми приемами: либо использовать растворы значительного разведения (0,5% концентрации на теплом 0.5% растворе новокаина), либо производить быструю инъекцию наркотической дозы виадрила (в течение 10—15 с), а затем немедленно промыть вену струей раствора новокаина или изотонического солевого раствора [Шанин Ю. Н.. Розин Л. Б., 1967]. В 1963 году главный порок виадрила, заключающийся в его раздражающем действии на сосудистую стенку, был в значительной мере устранен фирмой *La Roche» добавлением к препарату гли-кокола, В клинику поступила улучшенная форма препарата для наркоза — Viadril-( 1.
Противопоказания к предионовому наркозу относительны и обусловлены его действием на сосуды. Поэтому он не показан у лиц с отсутствием хорошо выраженных периферических вен, допускающих свободный ток инфузируемых растворов, у больных с наличием локального воспаления по ходу вен, обычно используемых для канюлирования, что может быть при необходимости обойдено использованием кавокатетеризации.
Определенную осторожность необходимо соблюдать у лиц с отчетливой склонностью к артериальной гипотонии, хотя имеются рекомендации применения виадрила на фоне шока, ибо гипотензия легко устраняется инфузионным подпором и адекватным выбором вазопрессоров. В связи с этим виадрил противопоказан у больных с застойной сердечной недостаточностью и периферическими отеками из-за опасности перегрузки сердца вливанием значительного количества инфузионных сред.
Учитывая недостатки предиона (виадрила) — длительное введение в анестезию и длительное пробуждение, развитие постинъекционных флебитов —
77
были продолжены поиски препаратов, обладающих всеми достоинствами базового стероидного наркотика, но лишенных этих недостатков. Решение было найдено в начале 70-х годов, когда фирма «Glaxo» начала производить стероидный препарат СТ-1341, получивший фирменное название альтезин.
Альтезин (альфатезин, аурантекс) является сочетанием двух производных прегнон 11,20-диона: 3-гидрокси 5-прегнон 11,20-диона (альфаксолона) и 21-ацето 3-гидрокси 5-прегнон 11,20-диона (альфадолон ацетата). Соотношение между этими веществами в препарате 3:1. Оба соединения плохо растворимы в воде, потому в качестве растворителя использован 20% раствор кремафора EL. В 1 мл стандартного раствора альтезина содержится 9 мг альфаксолона и 3 мг альфадолона. Форма выпуска — ампулы по 5—10 мл. Альтезин — один из наименее токсичных внутривенных наркотиков: его терапевтический индекс наиболее высокий среди внутривенных наркотиков и достигает 40.
Действие на центральную нервную систему* По своим основным качествам действия на организм человека и ЦНС альтезин отличается от виадрила быстротой наступления наркотического сна, коротким временем действия (10— 20 мин) и более быстрым пробуждением. Введение в наркоз осуществляется дозой альтезина, составляющей 0,5—0,75 мл/10 кг МТ больного, и не превышает 1 мл/10 кг. Сознание больного выключается в момент введения, зрачки расширяются, исчезают глазные рефлексы, отчетливо снижается мышечный тонус. Причем это снижение мышечного тонуса выражено настолько, что интубация трахеи возможна без мышечных релаксантов; правда, на ее фоне может возникнуть непроизвольный кашель. Изменение биоэлектрической активности мозга аналогично тем, которые наблюдаются при виадриловом наркозе. Смена фаз происходит в сжатые сроки, и к 10-й минуте после прекращения введения альтезина восстанавливается ЭЭГ-картина бодрствующего мозга. В то же время полной рефлекторной блокады на фоне действия альтезина нет, и у 2-3% больных могут наблюдаться миоклонии и икота, нередко усиливается саливация. Центральное происхождение миоклоний подтверждается опытом использования атропина для их купирования, как в премедикацию, так и во время анестезии (до 20 мкг/кг МТ больного).
Считается, что альтезин не обладает анальгетическим действием, однако применение этого анестетика позволяет избегать кортикоидную реакцию организма больного на травму (по уровню АКТГ). По сравнению с широко используемыми ингаляционными галогенсодержащими анестетиками (галотаном, энфлюраном) альтезин обладает более высоким антиноцицептивным действием на уровне среднего мозга. С его помощью удается устойчиво снизить ответ на болевые стимулы, хотя он и не является истинным анальгетиком.
Пробуждение. Через 10—12 мин после прекращения введения альтезина для поддержания наркотического сна наблюдается полный выход из анестезии с быстрым восстановлением глоточных и гортанных рефлексов. Тошнота и ♦ рвота редки. Через 15—20 мин больные полностью контактны, хотя и выявляется амнезия на ближайший преднаркозный период. Капельной инфузией в 5—10 раз разведенного альтезина удается при необходимости продлить наркоз. При операциях продолжительностью 30—180 мин с использованием капельного введения альтезина пробуждение остается достаточно быстрым.
Действие на дыхание* При инъекционном способе введения альтезин оказывает отчетливое угнетающее действие на вентиляцию легких, хотя оно 78
кратковременно и по мере стабилизации наркотического сна проходит. Это заставляет анестезиолога быть готовым к проведению вспомогательной ИВЛ или cpaiy использовать в непосредственной премедикации такой центральный аналептик дыхания как этимизол (в 1,5% растворе 3 мл внутривенно). При капельном введении альтезина эти явления удается обойти. Необходимо отметить возможность, хотя и редкую, развития бронхоспастического синдрома на фоне действия альтезина. что следует учитывать при выборе этого анестетика.
Действие на кровообращение. Альтезин обладает умеренным отрицательным инотропным действием на миокард, которое сказывается снижением системного АД максимально на 3-й минуте анестезии на 10—20% от исходного уровня. Величина снижения АД зависит от выраженности исходной гипертензии и пропорциональна дозе препарата: угнетающее действие на кровообращение отчетливо при дозах выше 1 мл/10 кг МТ. В основе такой реакции лежит снижение УО сердца без существенного изменения ОПС. Частота пульса возрастает на 15—20% исходного уровня, и это компенсирует снижение разовой производительности сердца. К 4—5 минуте анестезии происходит нормализация и темпа сердечных сокращений, и уровня системного АД, У пациентов с поражением клапанов аорты и ишемической болезнью сердца капельное введение альтезина приводит к малосущественному снижению обьемного кровотока (на 10—15%), без изменения частоты пульса [Селезнев М. В. и др.. 1977].
Среди достоинств альтезина следует отметить выраженную способность немедленно снижать ликворное давление при применении инъекционной методики наркоза у нейрохирургических больных, тогда как действие традиционного противотечного средства дексазона максимально проявляется через 18—36 ч после начала курсового введения. Одновременно при обезболивании альтезином наблюдается стойкое снижение внугриглазного давления (ВГД), которое удерживается на протяжении всего периода операции, даже после введения сукцинилхолина, который, как известно, способствует повышению внутриглазного давления.
Действие альтезина на гормональный ответ организма, на операционную травму и метаболизм в принципе соответствует ответу, характерному для родоначальника стероидных наркотиков — виадрила. К ним следует отнести нормализующее влияние этого наркотического средства на уровень сахара в крови даже у пациентов с сахарным диабетом. Однако при травматичных операциях (резекция легких, митральная комиссуротомия), где альтезин использовали в качестве базис-наркотика, получены достоверные отклонения уровня ст рессорных гормонов на травматичном этапе операции [Ершова Т Г., Азаров В. И., 1986]. Характерно, что отклонения выявляются только в оси «АКТГ-кортизол», при отсутствии изменений уровня альдостерона и глюкогона и существенным, почти в три раза возрастанием уровня инсулина (рис. 13).
Показания к применению. Как видно из представленных данных, основное предназначение альтезина состоит в обеспечении индукции в анестезию, опасность которой, благодаря этому, может быть снижена максимально. Многие клиницисты обоснованно полагают, что альтезин не пригоден для мононаркоза и может быть использован для выключения сознания на протяжении всего хирургического вмешательства при комбинации с анальгетиками, например, пентазоцином или препаратами НЛА. Сочетанное применение альтезина (30 мл) с фентанилом (1 мг) в виде медленной инфузии позволяет проводить 79
Рис. 13. Динамика плазменного уровня стресс-детерминированных гормонов на фоне внут-ригрудиой операции под альтезиновым базис-наркозом.
1	не иосредстве иная премедикация, 2 - индукция; 3 — торакотомия; 4 — травматичный этап
операции, 5 — конец операции и анестезии
большие операции на органах груди и верхнем этаже брюшной полости (гастрэктомия). Гемодинамическая стабильность, малое количество осложнений при пробуждении, эффективный кашель у таких пациентов позволяют рано начать дыхательную гимнастику в послеоперационном периоде.
Все же применение альтезина в чистом виде допустимо в ряде анестезиологических ситуаций. Учитывая влияние препарата на ВГД, он признан «идеальным» наркотиком для внутриглазных вмешательств. При премедикации диазепинами и ненаркотическими анальгетиками быстрое вливание 20 мл альтезина в 250 мл 5% раствора глюкозы обеспечивает адекватную анестезию для прерывания беременности. Быстрое пробуждение и отсутствие кумуляции и дыхательной депрессии позволяет свести такое вмешательство до уровня амбулаторного. Альтезин может быть использован при кесаревом сечении на фоне кровотечения. После извлечения плода добавление декстроморамида (паль-фиума) с окситоцином позволяло закончить операцию в условиях достаточно адекватной общей анестезии.
Достоинства альтезина (возможность интубации трахеи без релаксантов, несущественное влияние на дыхание и кровообращение, внутричерепное давление, кратковременность действия без кумуляции, не затрудняющее неврологическое обследование после доставки в стационар) позволяют использовать его в амбулаторной практике, догоспитальной неотложной медицине и медицине катастроф [Сергеев В. М., 1984]. Препарат может использоваться и в стационаре для лечения больных с алкогольным делирием, возбуждением при
80
политравмах, плохой синхронизации пациента с аппаратом ИВЛ. Длительность инфузии раствора альтезина (40 мл на 400 мл 5% раствора глюкозы) со скоростью 60—80 кап в мин в зависимости от сохранения возбуждения может составлять 1—8 дней. Капельное введение такой смеси со скоростью 80— 120 кап в мин на протяжении 8—10 я может быть использовано для купирования эпилептического статуса. Препарат оказался эффективным даже у пациентов, у которых введение тиопентала и диазепиновых производных не оказало желаемого противосудорожного эффекта. Альтезин может предупредить судорожный припадок, нередкий на фоне высокой гипербарии (6 ата) при кессонной болезни или купировать уже возникший припадок.
Противопоказания. Альтезин следует с осторожностью применять у пациентов с бронхоспастическим синдромом и полиаллергией. Во всяком случае, появление признаков бронхоспазма на фоне начального введения препарта, кожных проявлений аллергической реакции (влияние кремафора EL) заставляет отказаться от этого анестетика и перейти к другому варианту анестезии.
Несомненно, альтезин не должен применяться при неотложной помощи кардиологическим пациентам, у которых даже небольшое и временное снижение производительности сердца и снижение вследствие этого коронарного кровообращения может оказаться относительно опасным для их судьбы.
В начале 90-х годов в клиническую практику введен новый стероидный наркотик — элтаналол. К достоинствам этого препарата следует отнести не только низкую токсичность, но и возможность быстрой индукции, и отсутствие болей при введении, лучшая гемодинамическая стабильность по сравнению со «старыми» и «новыми» средствами для индукции в наркоз [Rajah A. et al, 1993]. Это позволяет рекомендовать этот наркотик для анестезии у ослабленных пациентов, хотя относительно медленное пробуждение ограничивает возможности его применения в амбулаторной хирургии.
ОКСИБУТИРАТ НАТРИЯ
Оксибутират натрия (натриевая соль у-оксимасляной кислоты, гамма-ОН, ГОМК) имеет молекулярную массу 126 Д. Введен в клинику Н. Laborit в начале 60-х годов. ГОМК получена синтетически согласно структурной аналогии с у-аминомасляной кислотой (ГАМК), которая является естественным метаболитом организма, причем значительные запасы ГАМК обнаружены в мозговом веществе. ГАМК является биологическим тормозным веществом, с которым связано состояние бодрствования и сна.
Однако сама у-оксимасляная кислота, введенная в кровь, не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, что и потребовало использования ее натриевой соли, благодаря чему ион оксибутирата достигает нервных структур и обнаруживает свое снотворное и наркотическое действие. В первозданном состоянии оксибутират натрия — белый кристаллический гигроскопичный порошок, легко растворимый в воде и спирте. Его водные растворы имеют pH 7,9—8,9, стерилизуются кипячением в течение 30 мин. Для клинического применения выпускается в виде 20% раствора (ампулы по 10 мл).
Считается, что терапевтический индекс оксибутирата натрия один из наиболее высоких среди внутривенных наркотиков — около 30. Сам оксибутират
81
не обладает первичной общей токсичностью: даже ежедневный прием препарата в дозе 5—8 г в течение 100 сут не вызывал каких-либо изменений в организме испытуемых. Применение суточных доз препаратов, намного превосходящих обычные терапевтические (до 30—40 г в сут), не оказывало существенных неблагоприятных влияний на органы жизнеобеспечения. Опасность может представлять скорее избыток иона натрия (8 ммоль на каждый г введенного препарата), чем сам ион оксибутирата.
Биотрансформация в организме. Около 90% всего количества оксибутирата окисляется в организме до углекислоты и воды, и значительно меньшая часть выделяется почками. Причем последний путь выведения не определяет судьбу наркотика в организме. Так как оксибутират расщепляется в цикле Кребса в метаболически активных тканевых структурах (мозг, миокард, почки), препарат даже считается средством защиты органов жизнеобеспечения от нарушений структуры и функции, связанных с тканевым дефицитом кислорода. При повторных введениях биотрансформация оксибутирата ускоряется и потому кумуляции не наблюдается.
Действие на нервные центры и синаптические структуры. Интимный механизм центрального эффекта оксибутирата до конца не выяснен. Действительно, по химической структуре у-оксимасляная кислота близка к у-амино-масляной (ГАМК). Но в мозгу оксибутират содержится в концентрации 1 — 4 нМоль/г сырой ткани, что примерно в 1000 раз меньше концентрации ГАМК. И оксибутират не является предшественником ГАМК, как это предполагал А. Лабори более 35 лет тому назад: уровень ГАМК на высоте действия оксибутирата натрия не меняется, и биотрансформация препарата протекает без образования ГАМК. Есть предположение, что наркотический эффект анестетика зависит от накопления у-бутиролактата, поэтому и наступает достаточно медленно, примерно через 10—15 мин после введения в кровь всей дозы наркотика.
Уже в первых исследованиях действия оксибутирата на ЦНС обнаружены признаки его вмешательства на проведение возбуждения в спинном мозге. В обычной дозировке оксибутират натрия вызывает заметную гипомиотонию, что иногда дает проводить малые оперативные вмешательства без миорелаксантов. Отсюда берет начало назначение оксибутирата при гиперкинезах у пациентов с черепно-мозговой травмой, психомоторным возбуждением (белая горячка, столбняк), у лиц с передозировкой препаратов, вызывающих судороги (стрихнин, изониазид). Препарат блокирует преимущественно проведение возбуждения в афферентных путях висцеральных нервов, а также по моно- и полисинаптическим путям спинного мозга.
Предполагают, что оксибутират (или сопряженный с ним в организме бутиролакт) является своеобразным медиатором пресинаптического торможения, чем и объясняется его угнетающее действие на ЦНС. Угнетающее действие анестетика на высшие отделы ЦНС связывают со способностью ингибировать ГАМК-трансаминазу, участвующую в обеспечении активности нейронов. Наконец, действие анестетика опосредуется через адренэргические структуры: оксибутират значительно повышает уровень дофамина, не изменяя концентрации других катехоламинов. Экзогенно введенный адреналин препятствует наркотическому сну, так же как и значительный эндогенный выброс гормона (феохромоцитома), а такой препарат как тиуроний — даже способствует пробуждению больных, находящихся в состоянии наркоза.
82
В то же время /2-аденоблокатор обзидан значительно уменьшает продолжительность оксибутиратного сна (на 30%), хотя наркоз на фоне его действия наступает быстрее. Подобный эффект оказывает и такой антидепрессант как мелипрамин, действие которого опосредуется через адренэргические структуры мозга. Тогда как на фоне барбитуратного наркоза наблюдается противоположный эффект: обзидан значительно удлиняет наркоз и усиливает токсичность барбитуратов. Так или иначе, оксибутират выключает сознание за счет блока передачи в постсинаптических структурах среднего мозга (ядра ретикулярной формации) и прямого торможения активности центров коры.
Представления о нейрофизиологической сущности наркоза оксибутатом натрия противоречивы, несмотря на значительный период исследований [Осипова Н. А., 1988]. Исследования Н. Laborit доказывали отчетливое деприми-рующее влияние этого наркотика на ЦНС. При этом он является преимущественно корковым агентом, но активность ретикулярной формации при обычных наркотических дозах не только не подавляется, но и повышается. Первичное для оксибутирата торможение таламокортикальной системы сопровождается сомато-вегетативным освобождением с повышением активности лимбических структур. В то же время W. Winters и соавт. (1967) высказывают совершенно противоположное мнение и рассматривают оксибутират натрия как препарат, вызывающий состояние кататонии, с сохранением болевой чувствительности и судорожными симптомами. Состояние первичного судорожного возбуждения приводит к дезорганизации и снижению активности ретикулярной формации с нарушением реакции на афферентные воздействия. Несмотря на своеобразие центрального действия оксибутирата на высшие отделы ЦНС и распространение наркотического торможения «сверху вниз», характерным является наличие «стадии электрической гиперактивности», характерной для эфира, барбитуратов и некоторых других общих анестетиков. Электроэнцефалографические и клинические симптомы начальных стадий наркоза оксибутиратом натрия, по мнению Н. А. Осиповой (1988), укладываются в картину эпилептоидного возбуждения ЦНС. Внешние судорожные проявления выражены здесь больше, чем при других внутривенных наркотиках, однако не настолько бурно, чтобы клиницисты расценивали их как эпилептоидный припадок.
Картину психического и двигательного покоя в начальной фазе действия оксибутирата натрия можно связать с действием малых концентраций препарата. Поэтому Ю. Н. Шанин и соавт. (1968) получили хорошие результаты при лечении судорожных состояний на почве отравления алкоголем и фосфорорганическими соединениями. С нарастанием концентрации оксибутирата развиваются изменения ЭЭГ, которые связывают с генерализацией возбуждения из подкорковых образований. Именно эти нейрофизиологические изменения А. Лабори считал результатом снятия координирующих влияний коры и растормаживания ретикулярной формации. Глубокие стадии наркоза оксибутиратом натрия поэтому должны рассматриваться как следствие постпароксизмальной депрессии ЦНС, проявляющейся замедлением ритмов ЭЭГ и прогрессирующим снижением ее амплитуды. Судорожные явления стихают, расстройства внешнего дыхания сменяются глубоким монотонным дыханием.
В свете этого для оксибутирата, как и ранее для предиона, характерен разрыв во времени между развитием клиники наркотического сна и ЭЭГ-при-знаков наркоза. Наконец, зависимость характера и скорости развития изменений
83
ЭЭГ оказалась парадоксальной: чем больше начальная доза препарата, тем больше время, необходимое для развития выраженных изменений ЭЭГ. По динамике ЭЭГ можно судить о скорости насыщения, распределения и биотрансформации (выведения) из организма оксибутирата, как и всех небарби-туратных наркотиков, вводимых одновременно. Таким образом, можно достаточно определенно выделить три интервала:
—	от момента введения всей дозы препарата до появления первых изменений на ЭЭГ — период насыщения наркотиком,
—	период стабильного распределения наркотика, в организме, характеризующийся продолжительностью самых глубоких изменений ЭЭГ;
—	время от начала регресса этой электрофизиологической картины до появления исходного ритма ЭЭГ — период биотрансформации (выведения) препарата.
Типична диссоциация между изменениями ЭЭГ (дельта-ритм, прерываемый периодами «молчания»), которые соответствуют электрофизиологическому отражению глубокого наркоза и клиническому состоянию поверхностной анестезии. Особенно важно, что развитие при этом глубокого торможения биоэлектрической активности полностью быстрообратимо и не сопровождается угнетением жизненно важных реакций.
Оксибутират не обладает тропностыо к каким-либо тканям организма и его распределение зависит от интенсивности кровотока в том или ином органе. Во внутренней среде оксибутират сосуществует с гамма-бутиролактатом, что определяется активностью среды. Понятно, что в условиях внутренней среды организма, pH которой на тканевом уровне приближается к 7,0 и менее, основной формой активного вещества является оксибутират. Учитывая равномерность распределения оксибугирата в организме и отсутствие преимущественной тканевой фиксации активного вещества, несомненно наличие его пороговой концентрации в крови, при которой развивается наркотический эффект.
На основании сопоставления клинической и энцефалографической картины наркоза оксибутиратом натрия и концентрации вещества в крови установлено, что такая пороговая концентрация составляет для человека 170 мг/кг МТ. В обычных условиях обмена оксибутират (бутиролактат) довольно быстро подвергается метаболизму, в ходе которого возможно образование янтарной кислоты с включением ее в цикл Кребса. Темп биотрансформации зависит от интенсивности обмена в данном организме, но в стационарных условиях он примерно равномерен. Это позволяет определять зависимость концентрации наркотика в крови от его дозы не только в начальный момент, но и на любом этапе наркоза, ибо по Г. А. Шифрину и соавт. (1977) падение концентрации в крови носит экспотенциальный характер.
Начальная концентрация оксибутирата натрия (в мг/л крови) составляет 3,22—3,50 Да, где Да доза введенного оксибутирата в пересчете на 1 кг МТ больного. Через 2 ч (при отсутствии гиперметаболизма) эта концентрация снижается наполовину. Таким образом, при введении стандартной наркотической дозы 100 мг/кг МТ, начальная концентрация анестетика в крови составляет около 350 мг/л, и через 2 ч она придет к уровню 170 мг/л, т.е. наркотическое действие оксибутирата натрия прекратится. Повторное введение половинной дозы (50—60 мг/кг МТ) продлевает наркотический сон примерно на такой же промежуток времени.
84
Причем глубина наркоза зависит именно от начальной дозы. Многочисленными клиническими наблюдениями установлено, что при введении натрия оксибутирата в дозе 50—60 мг/кг МТ больной чаще всего засыпает в течение 30—40 мин, но его можно разбудить. Внутривенное введение препарата в дозе 100—150 мг/кг МТ обычно через 15—25 мин вызывает наркотический сон, который продолжается 1,5—2 ч. Произвольное пробуждение здесь исключено, хотя анальгезия недостаточна, и возникают тонические реакции напряжения скелетных мышц в ходе травматичных манипуляций. Для достижения стадии полноценного «хирургического сна» необходимо от 150 до 600 мг/кг МТ больного, причем конкретную дозу приходится подбирать индивидуально в связи с различной интенсивностью обменных процессов, разной чувствительностью больных к внутривенным анестетикам вообще и к оксибутирату натрия, в частности. В таких случаях легче контролировать глубину мононаркоза с помощью ЭЭГ, что позволяет подобрать эффективную дозу анестетика. В связи с тем, что оксибутират потенцирует действие анальгетиков, производных фенотиазина, других наркотиков, можно идти по линии комбинированной анестезии или премедикации, усиленной одним из перечисленных средств, что позволяет снизить начальную дозировку оксибутирата натрия до уровня сна. Именно такой подход лишает наркоз оксибутиратом натрия тех достоинств, которые обеспечивает сам препарат как мононаркотик.
Итак, оксибутират натрия вызывает анестезию без глубокой первичной депрессии нервных центров и выраженных нарушений вегетативной регуляции. Этими качествами он существенно отличается от действия барбитуратов и других внутривенных анестетиков. Близость оксибутирата к естественным метаболитам мозга, малая токсичность, отсутствие выраженных побочных угнетающих влияний на гемодинамику и дыхание обеспечивают перспективу его применения у самых критических пациентов.
Слабость аналъгезирующего действия обычных доз оксибутирата натрия (до 250 мг/кг МТ больного) в связи с недостаточным угнетением активности ядер ретикулярной формации ствола и центров специфической болевой чувствительности может быть устранена с помощью средств, имеющих близкие с оксибутиратом точки приложения. К числу таких агентов может быть отнесено вливание глюкоз ированных растворов с инсулином, а также препаратов, оказывающих тормозные влияния на первичные нервные структуры (глютаминовая кислота). Именно этим механизмом объясняют потенцирующий эффект оксибутирата на действие других наркотиков. При этом токсичность комбинации не превышает токсичности отдельных компонентов смеси. В дозе 50— 60 мг/кг МТ натрия оксибутират повышает наркотическую активность гексенала и тиопентала натрия в 3 раза, а длительность их действия в 7 раз. Он также потенцирует активность эфира, фторотана, закиси азота и других ингаляционных «корковых» анестетиков, хотя и в меныпей степени.
Потенцирующее влияние оказывает оксибутират натрия и на действие анальгетиков (опиатов и опиоидов). Причем их болеутоляющая способность усиливается в 1,52 раза, но уменьшается или не меняется их токсичность, например, по влиянию на дыхание. В свою очередь, наркотические анальгетики не только усиливают, но и удлиняют наркотический эффект оксибутирата. Здесь не исключено повышение чувствительности синаптических структур к анестетикам, замедление их инактивации. В то же время оксибутират не
85
влияет на вегетативную иннервацию, не обладает миотропным спастическим действием и не блокирует нервно-мышечную передачу.
Клиническая картина мононаркоза оксибутиратом натрия весьма своеобразна. Она отличается существенно от клиники наркоза любым ингаляционным или другим внутривенным анестетиком. Представляется возможным выделять пять стадий развития наркоза оксибутиратом натрия.
I стадия — засыпание — развивается при нормальном уровне обмена в организме больного после введения оксибутирата в дозе 50—60 мг/кг МТ, причем сон не отличается от физиологического с возможностью произвольного пробуждения пациента. Рефлекторная активность сохранена. Дыхание и системное АД не меняются. Пульс несколько урежен.
II стадия — возбуждение — наступает после быстрого впрыскивания 100—120 мг/кг МТ оксибутирата. Произвольное пробуждение невозможно, однако реакция на боль и рефлексы (зрачковый, и роговичный) не подавлены, иногда даже оживлены, хотя сухожильные рефлексы снижены. Нередко в этой стадии проявляются мышечная гиперактивность и двигательное возбуждение в ответ на быстрое введение наркотика, стимулируется саливация. Дыхание часто аритмично при нормальном или несколько увеличенном МОД. Пульс и АД заметно не меняются, если нет болевых раздражений и двигательного возбуждения.
III стадия — глубокий сон без анальгезии — достигается дозой наркотика в 150—200 мг/кг МТ. Зрачки узкие, но их реакция на свет, как и роговичный рефлекс, сохранена. Дыхание, пульс, системное АД стабильны. Болевая чувствительность понижена, но полностью не выключена.
IV стадия — хирургический сон — характеризуется появлением анальгезии и обеспечивается внутривенным введением наркотика в дозе 250— 300 мг/кг МТ. Глоточные, гортанные рефлексы подавлены, корнеальные и зрачковые — угнетены. Наблюдается расслабление скелетных и жевательных мышц, угнетение дыхания. Пульс замедлен на 10—20 уд. в мин по сравнению с исходным уровнем, АД умеренно понижено.
V стадия — глубокий наркоз — с арефлексией, релаксацией скелетной мускулатуры и угнетением дыхания — развивается после медленного введения оксибутирата в больших дозах (350—600 мг/кг МТ). Она наступает через 20—25 мин от начала введения препарата и сохраняется в течение 2—3 ч, требует тщательного контроля анестезиологом жизненно важных функций больного, если он находится на самостоятельном дыхании. Изменения показателей кровообращения вариабельны со склонностью к артериальной гипотензии и брадикардии, иногда достигающей 40—50 сокращений в мин. В ходе хирургической операции эти изменения выражены менее, по сравнению с ситуацией, когда пациент оставлен в покое.
У ослабленных и истощенных больных стадия глубокого наркоза может развиваться в ответ на введение оксибутирата в гораздо меньших дозах (150— 200 мг/кг МТ). Этот факт свидетельствует о том, что разграничение стадий наркоза по величине введенной дозы затруднительно и весьма предварительно, особенно у лиц с предшествующими наркозу нарушениями газообмена и гемодинамики. Однако это обстоятельство не должно служить отказом от анестезии оксибутиратом натрия в критических ситуациях, у пациентов с большим хирургическим риском. Напротив, именно в подобных ситуациях 86
обращение к данному анестетику наиболее целесообразно, причем за течением наркоза можно успешно наблюдать по клиническим признакам и показателям обычно доступных приборов стандартного мониторинга.
Действие на дыхание. В малых дозах (60—150 мг/кг МТ больного), у физически крепких лиц, заметных изменений вентиляции и газообменной функции легких на высоте наркоза не наблюдаегся. На начальном этапе наркоза некоторые изменения могут оказывать некоординированные сокращения отдельных групп произвольных мышц, которые провоцируются нанесением болевого раздражения. В хирургической стадии наркоза объем альвеолярной вентиляции не нарушается.
В отличие от других наркотиков, в том числе и виадрила, оксибутират натрия вызывает наркотический сон, не сопровождающийся снижением потребления кислорода. Даже при использовании в 2—3 раза больших доз дыхательный центр наркотизированного больного остается чувствительным к увеличению концентрации СО2 во вдыхаемом воздухе, что свидетельствует о сохранении его активности.
Вместе с тем при исследовании показателей внешнего дыхания методом спирографии, выявляют отчетливое уменьшение МОД под влиянием средних доз оксибутирата натрия (150—200 мг/кг МТ). Разумеется, более высокие дозы и быстрое введение наркотика могут приводить к респираторной гипоксемии, что исключает проведение анестезии без ИВЛ. Именно этот недостаток мононаркоза оксибутиратом натрия заставляет не спешить с дезинтубацией после вынужденно коротких вмешательств (диагностическая торактомия или чревосечение) и применять вспомогательную ИВЛ или хотя бы подачу кислорода через интубационную трубку. Необходимость такого приема или использования воздуховода с подачей через него О2 определяется замедлением восстановления фарингеальных или ларингеальных защитных рефлексов на фоне замедленного пробуждения или остаточного наркотического сна.
В комбинации с небольшими дозами анальгетиков умеренные дозы оксибутирата натрия (до 150 мг/кг МТ) могут быть использованы при неполостных операциях с сохранением спонтанного дыхания. Оказалось, что натрия оксибутират в средних наркотических дозах обладает специфическими свойствами стимулировать дыхание во время оперативных вмешательств [Беляков В. А. и др., 1996]. Это определяется специфической способностью данного наркотика повышать тонус холинэргической системы, ответственной наравне с серото-нинэргической системой за центральную регуляцию дыхания [Базаревич Г. Я. и др., 1979].
Действие на кровообращение. Частота сердечных сокращений на фоне хирургической стадии наркоза оксибутиратом натрия, как правило, уменьшается, особенно у пациентов с исходной тахикардией. Однозначных мнений о действии оксибутирата на сосудистый тонус нет. В целом, натрия оксибутират, при медленном введении, оказывает легкий вазоплегический эффект и не снижает объемной скорости кровотока. В ответ на введение малых, субнаркотических доз анестетика достаточно закономерно повышение диастолического давления на 20—30 мм рт. ст. Более высокие дозы (120—150 мг/кг МТ) вызывают повышение как систолического, так и диастолического артериального давления. Частота сердечных сокращений при этом отличается большой стабильностью. Такое кратковременное повышение АД в ходе травматичной опе-
87
рации не следует связывать с недостаточной дозировкой препарата и неполным торможением ядер ретикулярной формации мозга. Это обусловлено усилением нисходящих влияний промежуточного и среднего мозга на сердечно-сосудистую систему под влиянием самого натрия оксибутирата [Синицын Л. Н., 1974; Синицын Л. Н., Беляков В. А., 1977].
При использовании оксибутирата натрия у пациентов с травматическим шоком в ответ на введение анестетика (до самого момента срочного вмешательства) наблюдают подъем АД, степень которого зависит от выраженности артериальной гипотензии: чем значительнее гипотензия, тем более значителен подъем АД. Это позволяет считать оксибутират натрия именно средством выбора для анестезии у пациентов такой категории. Не исключено, что этот гемодинамический эффект определяется перемещением внеклеточной жидкости во внутрисосудистый сектор с увеличением ОЦК на 8—10%. Но главное значение имеет возрастание МОК за счет улучшения сократительной способности миокарда. В подобных ситуациях (профузное кровотечение, геморрагический шок) постепенно возрастала скорость кровотока в микрососудах, форменные элементы крови приобретали осевую ориентацию, увеличивалось число функционирующих капилляров.
При введении в наркоз оксибугиратом не возникает серьезных изменений ЭКГ. Наоборот, при наличии отчетливых гипоксических изменений у значительной части больных наблюдается положительная динамика электрофизиологических показателей. Как правило, исчезала блокада пучка Гиса, связанная с общим снижением коронарного кровотока (геморрагический шок). Установлено отчетливое антиаритмическое действие оксибутирата натрия и повышение устойчивости миокарда к раздражению как из центральных, так и из периферических зон. Выраженная защита сердечной мышцы и стабильность кровообращения при больших операциях обеспечивается введением наркотика в больших дозах (300—500 мг/кг МТ). Возможные изменения ЭКГ скорее являются ответом на перераспределение калия между жидкостными пространствами миокарда: изредка наблюдают предсердные экстрасистолы, миграцию водителя ритма в нижележащие отделы проводящей системы сердца, уменьшение величины зубца Р, укорочение P-Q, дифференциацию интервала Т-Р, если до наркоза наблюдалось смещение зубцов. Не исключено, что определенное влияние оказывает предотвращение избыточной активации ПОЛ в миокарде при развитии его повреждения [Долгих В. Т., Меерсон Ф. А., 1982].
В умеренных дозах оксибутират натрия не приводит к снижению производительности сердца. Некоторое снижение показателей центральной гемодинамики на фоне глубокого сна, соответствует обычной реакции на физиологический сон и не может быть отнесено к действию на миокард. Эта стабильность производительности сердца сохраняется и на фоне травматичного этапа многих операций при отсутствии нарушений легочного газообмена и стабильном уровне ОЦК и его компонентов (лучше по показателю глобулярного объема крови).
Действие на печень и почки. Влияние оксибутирата на функцию основных органов жизнеобеспечения в экстремальных условиях их деятельности следует рассматривать с двух позиций: как с позиции стабилизации органного кровотока, так и воздействия наркотика на обмен веществ на органном уровне. При наркозе оксибутиратом натрия не только отсутствуют существенные из-88
менения сердечного выброса, но и заметно (почти в 2 раза) возрастает печеночный кровоток, что объясняют прямым воздействием анестетика на сосуды гепатопортальной зоны. Причем на фоне операционной травмы обычный ответ на нее в виде снижения органного кровотока выражен меньше, а к концу операции наступает нормализация печеночного кровотока.
Значение имеет и прямое воздействие оксибутирата на печеночный метаболизм: ориентируя обмен в печени по аэробному пути, он создает благоприятные условия для осуществления многих функций этого органа, в том числе и биотрансформации, и элиминации циркулирующих эндогенных токсических субстанций. Поэтому, не влияя на биохимические и морфологические показатели, характеризующие функциональное состояние печени при ее значительном повреждении, оксибутират обеспечивает отчетливый протекторный эффект в отношении состояния функции ЦНС на фоне начальных проявлений печеночной энцефалопатии.
Действие оксибутирата на почки также может рассматриваться с двух позиций, учитывая тот факт, что этот орган имеет один из самых высоких уровней потребления кислорода (в пересчете на 100 г ткани). Антигипоксическая защита и улучшение кровообращения в бассейнах почечных артерий подтверждаются способностью оксибутирата восстанавливать функцию почек при возникновении олигурии в экстремальных условиях (предельная по темпу и объему кровопотеря, разлитой перитонит), для которых такое нарушение характерно. В тех случаях, когда для выполнения успешного вмешательства использовали анестезию, основным компонентом которой становится оксибутират натрия, у большинства пациентов не требовалось прибегать к стимуляции диуреза: он восстанавливался самостоятельно.
Не исключено, что тенденция к полиурии на фоне наркоза оксибутиратом связана с опосредованной активацией лимбических структур [Осипова Е. А., 1988]. Полагают, что высокий темп диуреза и уменьшение концентрации креатинина в моче на фоне малых доз оксибутирата натрия можно рассматривать как относительную полиурию. Причиной такой полиурии может быть избыточное возбуждение лимбической системы и гипоталамуса, что реализуется в вегетативные реакции в виде тахикардии, артериальной гипертензии, высокий уровень ОКС и повышение влажности кожи в травматичный момент операции, а также в нарастание расхода миорелаксантов. Тем более, что оксибутират не изменяет общей тенденции к угнетению юкстамедуллярного аппарата почек, которая возникает на фоне гипоксии любого происхождения.
Действие на гуморальную регуляцию, тканевой обмен и внутреннюю среду. Анестезия умеренными дозами оксибутирата натрия не оказывает значительного стимулирующего влияния на гипоталамо-гипофизо-адреналовую систему: уровень глюкокортикостероидов (ГКС) в плазме крови обычно не возрастает. Лишь при операциях со спонтанным дыханием было отмечено повышение кортизона до 200 мкг/л (всего в 1,3 раза от исходного), тогда как при обычном наркозе эфиром этот показатель возрастал в 3 раза. В то же время типичное возрастание плазменного уровня АКТГ на 80% позволяет высказать предположение о необходимости использования оксибутирата натрия как компонента анестезии у пациентов со сниженной функцией коры надпочечников. Одновременно с этим отсутствует повышение концентрации глюкозы крови даже в тех случаях, когда оксибутират используют только для выключения сознания
89
(до дозы в 120 мг/кг МТ). Наоборот, нередка тенденция к гипогликемии, а повышенный на 41—50% выброс инсулина в сочетании с гипергликемией может указывать лишь на недостаточную стресслимитирующую активность таких доз оксибутирата натрия.
Характерной особенностью влияния наркотика на электролитный обмен оказалась тенденция к гипокалиемии, тогда как концентрация калия и натрия в эритроцитах практически не менялась. При массивных гемотрансфузиях на фоне наркоза оксибутиратом не наблюдается гиперкалиемия, которая обычно, хотя бы кратковременно, прослеживается по ходу операции [Беляков В. А. и др., 1978]. Не исключено, что эти изменения определяются влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему гуморальной регуляции, изменяя взаимодействие между ее компонентами. Именно угнетением секреции альдостерона можно объяснять явления трансминерализации у таких пациентов — появление гипокалиемии и тенденции к гипернатриемии [Грибков А. В. и др., 1992]. Не меняются и метаболические показатели кислотно-основного состояния крови, если гемодинамика на протяжении наркоза оставалась стабильной. На фоне эпизода гипотензии, связанной с одномоментной значительной кровопотерей, менее выражен метаболический ацидоз и лактатемия. Эти показатели свидетельствуют об одной из наиболее важных сторон действия оксибутирата, а именно способности улучшать клеточный метаболизм на фоне тканевой гипоксии любого генеза, возможность возникновения которых в условиях травматичной хирургической операции и общей анестезии реальна.
Установлено, что оксибутират натрия предупреждает функциональные изменения, вызванные кислородным голоданием, задерживает развитие тяжелых органных дисфункций [Хватова Е. М., Мартынов Н. В., 1977]. В то время как введение виадрила уже на фоне развившегося гипоксического эпизода не предупреждает развития таких осложнений, хотя и не усугубляет их, в отличие от наркоза эфиром или фторотаном [Михайлович В. А., 1977]. Поэтому при обширных оперативных вмешательствах, которые с большой вероятностью могут осложниться развитием тяжелой гипоксии (геморрагический шок, клиническая смерть и т. д.), целесообразно включать оксибутират натрия в состав анестезиологического пособия.
В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в предельно короткие сроки успевает включить не только приспособительные механизмы на разных уровнях обменной интеграции, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в клетках органов жизнеобеспечения. Поэтому вряд ли можно ожидать успеха от применения умеренных доз данного анестетика. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает, с одной стороны, активацию перекисного окисления липидов в миокарде и других активно функционирующих тканевых структурах и развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом воздействии, с другой. Существует и иная возможность, которая состоит в том, что оксибутират, введенный в достаточном количестве (!), в организме превращается в янтарный полуальдегид, а затем в янтарную кислоту, которая является НАД-зависимым субстратом окисления, что может сыграть положительную роль в обеспечении ресинтеза АТФ в сердце и других органах при нарушении использования других НАД-исимых субстратов [Долгих В. Т., Меерсон Ф. А., 1982].
Показания. Как вводный наркотик оксибутират натрия может использоваться, когда есть некоторое время для его введения: идет организация хирургического вмешательства, все подготавливается для ее проведения на протяжении 20—30 мин. Индукция в анестезию оксибутиратом ускоряется и становится более гладкой, если предварительно вливается 200—300 мл 1% раствора глютаминовой кислоты. В экстренных ситуациях (кровотечение), наоборот, следует ускорить введение в анестезию. Это удается всегда за счет небольших доз тиопентала натрия (всего 100—200 мг для взрослого человека, иногда в одном шприце с раствором оксибутирата), или пропанидида (500 мг) в сочетании с 2 г оксибутирата, учитывая потенцирующее действие последнего на наркотический эффект данных препаратов. Время индукции сокращается до 2—3 мин. Двигательное возбуждение обычно отсутствует. Доза оксибутирата натрия, используемая вслед за этим, зависит от конкретной задачи по поддержанию анестезии: либо это выключение сознания, и тогда она редко превышает 120 мг/кг МТ, либо она может превышать сразу 250 мг/кг МТ. В последнем случае анестезиолог вправе ожидать проявления всех благоприятных сторон действия анестетика, особенно если он рассчитает дозу по примерному времени вмешательства. Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и потому имеет наибольшую ценность у больных с различными вариантами эндогенной интоксикации (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность), показан у пациентов в состоянии значительной гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические поражения миокарда).
Стимуляция дыхания позволяет проводить наркоз натрием оксибутиратом на спонтанном дыхании у больных с заведомо трудными интубациями трахеи или невозможностью введения воздуховода, например, с послеожоговыми деформациями лица и шеи [Беляков В. А. и др., 1996]. Недостаточный анальгетический эффект такой анестезии может быть восполнен использованием субнаркотических доз калипсола (0,5 мг/кг МТ) или ненаркотических анальгетиков типа кеторолака или бензофурокаина (100—200 мг).
Оксибутират в чистом виде может применяться для обезболивания родов, особенно патологических, учитывая безвредность анестетика для плода, способность облегчать раскрытие шейки матки, отсутствие угнетающего действия на сократительную активность матки. Оксибутират натрия может быть применен для длительной седации у пациентов с острыми соматогенными психозами различного происхождения, что является необходимым компонентом их интенсивного лечения.
Многие реаниматологи отдают предпочтение оксибутирату перед тиопенталом при медикаментозной профилактике мозговой смерти (остановка сердца, тяжелая ЧМТ), исходя из реального отсутствия угнетающего действия даже больших повторных и суммарных доз препарата (нет кумуляции !) на кровообращение, из возможности проведения на фоне его действия лечебной гипотермии, достижения полноценной синхронизации восстановившегося дыхания больного с режимом работы аппарата ИВЛ.
Недостатки наркоза оксибутиратом. Медленность введения в анестезию, инерция наркотического действия и небольшая управляемость анестезии сдерживают симпатии анестезиологов к оксибутирату натрия. На фоне быстрых
91
внутривенных введений наркотика (попытка ускорить индукцию в анестезию) иногда развивается дрожь языка и конечностей, двигательное возбуждение, тонические судороги, рвота и даже остановка дыхания, что также отпугивает клиницистов, предпочитающих избирать более «спокойный» метод обезболивания. Все это можно предотвратить соответствующей непосредственной премедикацией (бензодиазепины, мидокалм).
Определенным, но не решающим, недостатком следует считать медленность полного пробуждения, хотя посленаркозная седатация может оказаться полезной при необходимом для некоторых хирургических больных продолженном выведении из анестезии. Некоторые неблагоприятные явления могут быть предупреждены (метаклопрамид в непосредственной премедикации) или купированы в ближайшем посленаркозном периоде: нередкие возбуждение и рвота по ходу пробуждения легко снимаются дипразином (пиполфеном).
Противопоказания. Возможность развития клинически существенной гипокалиемии (по ЭКГ-признакам — снижение амплитуды зубца Т) заставляет осторожно относиться к применению оксибутирата натрия у больных с явным дефицитом калия, миастенией, особенно когда высокие дозы оксибутирата сочетают с введением растворов глюкозы с инсулином. Необходима осторожность в использовании оксибутирата натрия у женщин с токсикозом беременности, особенно с гипертензионным синдромом, у пациентов с выраженными явлениями тиреотоксикоза и при кризах, связанных с наличием или удалением гормонально активных образований (феохромоцитома). Не рекомендуют применять оксибутират у больных с эпилепсией, исходя из концепции В. И. Сачкова и Ю. Б. Абрамова (1976) о судорожном развитии общей анестезии для большинства общих анестетиков, в том числе и для оксибутирата натрия.
КЕТАМИН
Кетамин хлорид (кетамин Ферейн, калипсол Gedeon Richter, кеталар Parke-Davis, кетанест Godecke, велонаркон AWD) относится к фенициклидиновым производным и представляет собой 2-ортохлорфенил, 2-метиламиноциклогек-сан. Молекулярная масса 247,5 Д.
Токсичность кетамина невелика, терапевтический индекс составляет 8,5. Во всяком случае доза кетамина, вызывающая апноэ, в 8 раз выше анестетической, а остановку сердца в эксперименте — в 12 раз [Consciler Ch. et al., 1970]. Для клинического применения препарат выпускается в водных растворах кислой реакции (pH 3,5—5,5) во флаконах темного стекла в концентрациях, эквивалентных 50 и 10 мг основания кетамина в 1 мл раствора. В качестве консерванта использован фелорид в концентрации 1:10000, что обеспечивает сохранение стерильности раствора при повторных заборах препарата из флакона.
Распределение и биотрансформация в организме. После попадания в ток крови кетамин накапливается в высокоперфузируемых тканях, включая головной мозг. При этом уровень кетамина в головном мозге в 4—5 раз превышает его концентрацию в плазме крови. Затем происходит перераспределение анестетика в другие, менее перфузируемые ткани. Именно перерас-92
пределение кетамина из головного мозга в другие ткани организма считается одной из причин уменьшения его анестезирующего действия. Первоначальная фаза распределения кетамина, введенного внутривенно, из плазмы в периферические ткани имеет Т1/2 7—11 мин.
В организме кетамин быстро окисляется, продукты его окисления выводятся почками. Фаза элиминации, которая отражает метаболические и экскреторные процессы, при фракционном введении анестетика происходит с Т1/2 2-3 ч. При использовании капельного внутривенного введения фаза элиминации протекает с Т1/2 около 80 мин. Фармакокинетика инфузионно введенного кетамина (табл. 3) существенно отличается от ранее рассмотренных внутривенных анестетиков [Fragen R. J., 1991].
Таблица 3
Фармакокинетика внутривенно введенного кетамина в сравнении с фармакокинетикой барбитуратов
Анес'1 етик	Показатели				
	Vdss 1/кг	Clelim мл/кг/мин	Т 1/2 я	Prot bind %	Cmin eff мг/л
Тиопентал	2,3	3,4	12,0	83	19,2
Бриетал	2,2	10,9	3,9	73	10,0
Кетамин	3,1	19,1	3,1	12	0,64
Vdss — объем распределения в стабильном состоянии
Clelim — клиренс элиминации
Т 1/2 — период полуэлиминации
Prot bind — связывание с белком
Cniin eff — минимальная эффективная концентрация анестетика в плазме крови
Значительная часть введенного анестетика остается в тканях в неизмененной форме, что наряду с биотрансформацией может иметь определяющее значение в генезе остаточного наркотического действия. Анестезирующим действием обладает не только сам анестетик, но и его метаболиты. Основным из них является норкетамин, образующийся в результате биотрансформации в печени путем диметилирования. Норкетамин может также накапливаться в мозговой ткани в больших концентрациях, чем в плазме крови, однако его анестезирующая сила составляет всего 1/3—1/5 по сравнению с кетамином. Другой путь биотрансформации кетамина — образование соединений с глюкуроновой кислотой. Норкетамин может гидроксилироваться с образованием изомерных орсинокетаминов, которые затем соединяются с более растворимыми в воде глюкоронидными соединениями и в таком виде выделяются через почки. Метаболизм анестетика в печени определяет особенности постнаркозных эффектов кетамина.
Действие на нервные центры и синаптическую передачу. Кетамин воздействует преимущественно на таламокортикальные пути ноцицептивных импульсов, лимбические структуры и задние рога спинного мозга, причем действие
93
на лимбические структуры наиболее существенно. Результат этого действия характеризуется поверхностным сном и мощной анальгезией. Кетамин — пока единственное в своем роде средство общей анестезии. В отличие от всех прочих неингаляционных наркотиков, так или иначе вызывающих торможение определенных структур головного мозга, он вызывает своеобразное состояние, которое определяют как «диссоциативная анестезия». Происходит разобщение связей между ассоциативными центрами коры головного мозга и подкорковыми структурами, ответственными за состояние бодрствования и сна.
Уже в самом начале применения кетамина в нашей стране Т. М. Дарби-няном высказано обоснованное предположение, что препарат неодинаково действует на различные отделы нервной системы. Это и приводит к характерному возникновению каталептическо-анестетического состояния, характеризующегося не столько угнетением всех функций мозга, сколько разъединением человека с внешней средой в результате дезорганизаторской деятельности высших отделов ЦНТ. На первый взгляд утверждение, что кетамин в отличие от других анестетиков вызывает потерю сознания не угнетением, а возбуждением определенных отделов ЦНС, противоречиво. Ведь до сих пор принято считать, что основой любой медикаментозной анестезии является процесс торможения центральных структур. Исходя из принятого в отечественной физиологии понимания процессов центрального торможения В. Л. Ваневский и соавт. (1983) выдвинули концепцию об активном подавлении высшей нервной деятельности (центральное торможение по И. М. Сеченову), что обеспечивает выключение сознания и антиноцицептивную защиту от болевого стресса. На фоне кетаминового наркоза, именно на уровне ретикулярной формации, усиливаются активирующие влияния и снижаются тормозящие, и как следствие этого возникает спинальная гиперрефлексия и гипертонус произвольной мускулатуры. Сформулировалось мнение, что мышечный гипертонус обусловлен непосредственным воздействием кетамина на задние рога спинного мозга. Так как на высоте действия кетамин вызывает появление спайковых разрядов на фоне низковольтной десинхронизированной ЭЭГ, считается, что наличие эпилептиформной готовности или судорожных припадков в анемнезе может стать противопоказанием для его использования. Однако доказать, что судорожная активность таламуса и лимбической системы в связи с действием кетамина распространяется на кортикальные моторные области, не удалось. Последующими экспериментальными и даже клиническими исследованиями установлено, что препарат обладает даже противосудорожными свойствами [Myslobodsky М. S. et al., 1980].
Показано, что кетамин нарушает межнейрональную проводимость в ЦНС как внутриполугпарную, так и межполушарную, что в сочетании с угнетающим влиянием анестетика на четверохолмие приводит к нарушениям проприоцептивной чувствительности, дремоте, которые причудливо перемежаются с бодрствованием и иллюзиями, нарушениями слуха и концентрацией взора. Психотические нарушения в связи с кетаминовым наркозом могут быть самого широкого плана: от легкого беспокойства и дезориентированности до резко выраженной тревоги и ажитации, иллюзий и галлюцинаций. Именно психотические нарушения во время и после кетаминовой анестезии предопределили сдержанное отношение к мононаркозу этим анестетиком и побудили анестезиологов к изысканию профилактических мероприятий. Не исключено, что 94
особенности развития кетаминовой анестезии и выхода из нее определяются влиянием анестетика на кровообращение и метаболизм головного мозга: он вызывает падение сопротивления мозговых сосудов со значительным увеличением потребления кислорода и утилизации глюкозы (почти в 2 раза). Именно изменение утилизации глюкозы мозгом не только количественно, но и качественно определяет стимулирующее влияние на метаболизм и функцию головного мозга. Утилизация глюкозы значительно возрастает в зрительной коре, в лимбических структурах (гиппокамп, хвостатое ядро, бледный шар), а также в латеральном ядре таламуса и мозолистом теле, но уменьшается в сенсомоторных зонах коры и сенсорных зонах, связанных со слухом (слуховая кора, боковое коленчатое тело, нижний бугорок).
Последнее свидетельствует об избирательной сенсорной депривации и может явиться одним из механизмов наркотического действия кетамина. С повышением метаболизма в гиппокампе можно связать явление каталепсии, а его снижение в зонах афферентной системы позволяет предположить еще один механизм обезболивающего действия данного анестетика. Влияние кетамина на обменные процессы в мозгу подтверждает и то, что под его воздействием происходит снижение содержания цАМФ в коре головного мозга, таламусе, среднем теле и гиппокампе.
Кетамин обеспечивает надежную анальгезию при нормальной активности защитных гортанных и глазных рефлексов. Известно, что длительность кетаминовой аналгезии заметно превышает период анестезии, а анальгетическое действие наблюдается даже при субнаркотических дозах препарата, что легло в основу предложения его применения для послеоперационного болеутоления. В конечном счете анальгезирующее действие кетамина можно связать с активацией антиноцицептивной системы головного мозга. Это проявляется в торможении активности коры головного мозга, ибо по современным концепциям кора мозга является полноправной структурой системы, организующей анальгетический эффект нейротропных средств в условиях болевого воздействия.
Полагают, кроме того, что анальгезия кетамином обусловлена прямым влиянием на опиатные рецепторы, способные стереоспецифически соединяться с ним и таким образом прерывать поток болевой импульсации. Есть данные, что кетамин взаимодействует с энекфалинэргической системой стриатума (полосатого тела), которая представлена как малым, быстрореагирующим пулом энкефалинов, так и большим, резервным пулом этих биологически активных веществ.
Вполне возможно, что механизм анальгетического действия кетамина включает в себя и другой комплекс факторов в виде взаимодействия с системами биогенных аминов: он обладает способностью угнетать нейрональный захват серотонина и норадреналина, увеличивая их концентрацию в синапсах. Увеличение содержания серотонина в головном мозге под влиянием кетамина вначале связано с угнетением его нейронального захвата или со стимуляцией синтеза этого медиатора, но в последующем такое изменение медиаторного обмена сменяется ослаблением синтеза и метаболизма серотонина как проявление адаптации. Увеличивая содержание в мозгу норадреналина, кетамин одновременно повышает содержание дофамина, и эти изменения сохраняются на протяжении нескольких часов (до 12 ч) после введения достаточно небольшой дозы кетамина. Свойство кетамина вызвать стимуляцию симпатических суп-
95
рамедуллярных центров позволяет использовать его как базис-наркотик при операциях у больных с паркинсонизмом [Осипова Н. А., 1988].
Кроме систем биологических аминов, препарат взаимодействует с компонентами холинэргической системы. У него обнаружено наличие центральных холинэргических свойств, он взаимодействует с М-холинэргическими рецепторами и ацетилхолинэстеразой мозговых структур, снижая ацетилхолиновый кругооборот. В то же время в системном кровотоке на фоне кетаминовой анестезии повышается содержание ацетилхолина, а также активность аминохолинэстеразы эритроцитов и холинэстеразы плазмы.
Клиника кетаминового наркоза. Для анестезии кетамином характерна достаточно четкая выраженность клинических и электроэнцефалографических стадий наркоза, продолжительность которых зависит от дозы препарата и метода его введения. Разовая доза кетамина колеблется от 1,5 до 4 мг/кг МТ, когда его используют внутривенно и до 6—13 мг/кг при внутримышечном применении. После внутривенного введения одной дозы кетамина анестезия наступает через 15—30 с (иногда немного больше) и длится 15—20 мин, а после внутримышечного введения — через 4—5 мин и действует 20—25 мин. Поддержание более длительной анестезии обеспечивается либо повторными введениями, либо непрерывной капельной инфузией с ориентировкой на клинику анестезии. В клинической практике общая доза анестетика за период внутривенного мононаркоза колеблется в пределах от 1,6 до 35 мг/кг МТ больного в зависимости от характера и длительности хирургического вмешательства, способа поддержания анестезии (фракционный или капельный). После обычной премедикации начальная доза 2 мг/кг МТ приводит к спокойному засыпанию больного в течение 2—3 мин. Лишь у 4—5% больных период индукции сопровождается двигательным возбуждением с обильной саливацией, затрудняющей вентиляцию легких, с необходимостью специальных мер по поддержанию дыхательных путей, вплоть до срочной интубации трахеи.
Глазные яблоки в момент выключения сознания плавают, зрачки расширены, отмечается нистагм и умеренное слезотечение. По мере углубления наркоза глазные яблоки фиксируются по центру, зрачки несколько суживаются, реакция их на свет сохранена. Вначале преобладает гиперемия лица или даже легкий цианоз, затем кожа и слизистые оболочки приобретают обычную окраску. Тонус скелетных мышц сохранен, причем настолько, что больной в необходимых случаях может быть оперирован сидя (задняя торакостомия с резекцией фрагмента ребра) при опоре на локти.
Даже глубокий кетаминовый наркоз может сопровождаться гипертонусом и фибриллярными подергиваниями скелетных мышц. Повышение мышечного тонуса и подергивание конечностей могут быть ошибочно восприняты хирургом (и анестезиологом) как признаки недостаточной анестезии и толкнуть последнего на неверный путь углубления наркоза введением дополнительных доз препарата. В действительности развитие этих реакций подтверждает способность кетамина избирательно активировать лимбическую систему. Она может быть уменьшена рациональной премедикацией. При включении в непосредственную премедикацию или в ходе индукции в наркоз диазепама (сибазона, седуксена) в дозе 0,2—0,3 мг/кг МТ больного или мидокалма в дозе 10 мг/кг МТ засыпание оптимизируется, анальгезия сохраняется и сводятся до минимума все неблагоприятные проявления кетаминового наркоза. Клинически необхо
96
димый уровень анестезии определяется по типичным признакам: выключение сознания, отсутствие реакции на болевые стимулы с сохранением зрачкового и роговичного рефлексов. Правда, у 5—6% больных плавающие движения глазных яблок не уменьшаются, причем при полной анальгезии ответ на звуковой сигнал «Откройте глаза!» улавливается на ЭЭГ. Вместе с тем, только отдельные больные способны вспомнить отдельные эпизоды, связанные с наркозом и операцией (без жалоб на боль), в подавляющем большинстве случаев больные, оперированные в состоянии поверхностного наркоза, не удерживают в памяти период операции.
Через 20—30 мин после введения последней поддерживающей дозы кетамина происходит пробуждение больного, сопровождающееся постнаркозной депрессией ЦНС. Продолжительность сна после кетаминовой анестезии значительно больше, чем последействие соответствующих доз тиопентала, но к больным рано возвращаются защитные рефлексы с дыхательных путей и способность двигать челюстями. Именно эти признаки свидетельствуют о переходе кетаминового наркоза в стадию пробуждения.
Пробуждение. В период выхода из наркоза у больного, как правило, наблюдается депрессия сознания и различные нарушения психических функций. У пожилых людей обязательным и неприятным компонентом психопатологических расстройств считаются пароксизмальные расстройства по типу дисфорического синдрома. Эти нарушения обусловлены сохранением во внутренней среде некоторой части наркотика, который не успел биотрансформироваться, а также глюкуронированными производными норкетамина. Восстановление корковых взаимоотношений, темпа и интенсивности психофизиологических реакций происходит не ранее чем через 1—1,5 ч после пробуждения больного даже после коротких вмешательств. Это заставляет отпускать больных, оперированных под кетаминовой анестезией в амбулаторных условиях, не раньше 2 ч с момента пробуждения.
Если вегетативные и моторные реакции во время и сразу после мононаркоза кетамином — источник беспокойств для анестезиолога, то переживаемые больным галлюцинации и сновидения, нередко устрашающего характера, надолго запечатлеваются в его сознании и оставляют резко отрицательное впечатление об этом способе анестезии. В результате специального изучения динамики восстановления психического состояния больных после кетаминовой анестезии (с участием психиатра) показано, что при средних дозах анестетика (400-600 мг у взрослых) обязательным проявлением посленаркозной депрессии ЦНС является синдром оглушения сознания, протекающий в три фазы: сопор, обнибуляция сознания и сонливость [Воробьев А. А., 1986]. Восстановление сознания в таких случаях происходило в среднем через 3 ч после завершения такой кетаминовой анестезии. У 2/3 больных отмечались явления двигательного возбуждения. Больные беспокойно вели себя в постели, без конца приподнимались, оглядывались, каждый раз стремились занять новое положение, иногда выкрикивали отдельные слова, их речь носила разорванный, иногда бессвязный характер. При просьбе открыть глаза отмечались иллюзии ложного узнавания.
После выхода из состояния оглушения у таких больных обнаруживалась полная или частичная амнезия на начальные этапы восстановления сознания. В это же время довольно длительно (4—5 ч) сохранялись астенические проявления, которые характеризовались вялостью и заторможенностью больных.
97
Психическое состояние таких пациентов приближалось к исходному уровню спустя 7-8 ч после окончания кетаминового наркоза [Воробьев А. А. и др., 1987]. Специальные психофизиологические и электрофизиологические исследования (с помощью ЭЭГ-монитора) в постнаркозном периоде обнаружили, что изменения функциональной активности ЦНС после такой анестезии продолжаются гораздо дольше.
Измененное сознание является не только фоном, но и патогенетической основой для развития дополнительных психических расстройств. В целом психопатологические проявления остаточного действия кетамина укладываются в клиническую картину онирического состояния психики. Ониризм проявляется сновидным помрачением сознания с иллюзорно-галлюцинаторными включениями и расстройствами сенсорного синтеза. Вывод может быть один: чем быстрее удасться добиться восстановления полного сознания, тем легче можно будет предупредить основной недостаток кетаминовой анестезии.
Если в премедикацию не включены протекторы судорожной активности, даже после небольших операций может наблюдаться бред, особенно у женщин. Более серьезными последствиями кетаминового наркоза оказывается возбуждение зрительных центров, кошмарные сны и галлюцинации. Галлюцинации только зрительные (!), с нарушением дифференцировки между сновидениями и реально происходящим вокруг, носят калейдоскопический характер (быстро сменяют друг друга). Они нередко сочетаются с иллюзиями, возникающими вследствие расстройств сенсорного синтеза в ЦНС, и связаны с нарушением восприятия своего тела (аутометаморфопсии, макро- и микропсии) или окружающих предметов (микро- и макросмии). Оптические галлюцинации, характерные для кетамина, лабильны, динамичны, часто встречаются галлюцинаторные переживания полета, витания в воздухе, в космосе и т. д. При этом преобладают изображения, окрашенные в яркие цвета (красный, желтый). Как правило, они обнаруживаются в структуре онейроидного помрачения сознания, не носят тревожного или устрашающего характера и у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, довольно быстро проходят самостоятельно. Факт стимуляции зрительной коры, о чем свидетельствует возрастание потребления ею глюкозы, может объяснить возникновение именно зрительных галлюцинаций у больных, оперированных в условиях кетаминовой анестезии.
В периоде пробуждения довольно часто возникают различные зрительные нарушения, а именно диплопия, сужение полей зрения, расстройства свето-ощущения. Изредка галлюцинации и сны сопровождаются временной (до нескольких дней) потерей зрения после пробуждения (особенно при слишком больших дозах наркотика). Эти эффекты связывают с изменениями в ультраструктуре клеток всех ядерных слоев и волокон сетчатки. Они полностью исчезают лишь на 3-й день, чему способствует накопление гликогена в данных образованиях.
Частота возникновения нарушений психики в постнаркозном периоде различна: одни исследователи определяют всего 2—3%, другие зафиксировали их проявление в 1/4—1/3 случаев кетаминового наркоза. На основании мультицентровых исследований следует утвердиться в представлении, что частота встречаемости существенных психотических нарушений после кетаминовых анестезий значительна и оптимально составляет 15—22% [Albin V. S. et al., 1970; Мелконян Д. Л., Мещеряков А. В., 1989]. Она зависит от многих факторов, 98
среди которых имеет значение возраст пациентов (у детей реже), пол (у женщин эти нарушения выявляют чаще), суммарная доза кетамина, особенно при его фракционном введении, быстрота введения препарата, а также длительность анестезии и индивидуальные особенности пациентов. Единичные случаи возвратных зрительных галлюцинаций и иллюзий у взрослых и детей на протяжении нескольких дней и даже недель после кетаминовой анестезии, по-видимому, связаны с неизвестными пока особенностями организма в целом и ЦНС этих больных. Частота неприятных сновидений тем больше, чем сильнее выражено до анестезии эмоциональное напряжение оперируемого больного. Это зависит от характера предполагаемого хирургического вмешательства, а также определяется исходным соматическим состоянием больного, эффективностью психологической подготовки и премедикации. Отсюда давно установлено благоприятное значение предоперационной беседы анестезиолога с больным, имеющей суггестивный характер [Sportelli S. et al., 1976; Sklar G. S. et al., 1981].
Тот факт, что видения (галлюцинации и иллюзии) регистрируются не у всех пациентов, объясняется тем, что человек может управлять (до известной степени) интенсивностью и содержанием своих переживаний, особенно при хорошей психологической подготовке к операции. Такой больной, как только появляется самоконтроль во время стадии пробуждения, пытается подавить возврат в неконтролируемую стадию, и психопатологические явления у него можно выявить только путем целенаправленного профессионального расспроса.
Действие на эндокринную систему. В клинических условиях кетамин усиливает активность гипоталамо-гипофизо-адреналовой системы и симпато-ней-рональных образований, по-видимому, за счет центрального действия анестетика. Это многократно подтверждено повышением концентрации адреналина и норадреналина, пролактина и лютеинизирующего гормона на первое (!) введение наркотической дозы кетамина. Под влиянием анестетика возрастает не только концентрация катехоламинов в крови, неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и глюкозы, но и уровень цАМФ, через посредство которого реализуются клеточные эффекты адреналина и норадреналина. Напомним, что концентрация цАМФ в мозге при этом снижается.
В то же время, достоверные изменения активности ангиотензин-рениновой системы и кортикостероидов (как глюко-, так и минералокортикоидов) на введение кетамина отсутствуют [Белов В. А. и др., 1979]. Это не дает оснований для участия этих гормональных систем в механизме возникновения первичных гипертензионных реакций. Последующие изменения гормонального фона показывают специфическую реализацию стрессорного воздействия хирургической операции: дальнейшее повышение активности глюкокортикостероидов с умеренным контринсулярным эффектом при отсутствии нарастания уровня альдостерона (рис. 14).
Считается, что симпато-адреналовая гиперактивность в клинических условиях в значительной степени обусловлена стрессовой реакцией на операцию и анестезию, а не симпатомиметическим действием кетамина, ибо нет прямой корреляции между дозой препарата и увеличением концентрации глюкозы и НЭЖК в плазме крови. Некоторые исследователи полагают, что гемодинамические реакции определяются усилением возбуждения кардиовазомоторных ромбоэнцефалических образований [Шедлих М., 1979], хотя увеличение концентрации глюкозы крови скорее всего свидетельствует о выбросе катехол-
99
Рис. 14 Динамика покателей функционального состояние коры надпочечников и метаболического ответа на травму (по уровню глюкозы крови) при общехирургических вмешательствах на фоне кетаминового наркоза.
1 — исходный уровень; 2 - через 3—5 мин после вводного наркоза кетаминов в дозе 2 мг/кг МТ; 3 - на травматичном этапе операции, 4 — после выхода из наркоза.
аминов. Так или иначе, антистрессорный эффект кетамина клинически определяется его анальгетической активностью, хотя и прямой симпатомиметический эффект может оказаться иногда полезным при проведении анестезии.
В целом, возможен и третий механизм этих изменений, а именно, повышенное потребление О2 и относительный дефицит его в организме требуют обращать внимание на поддержание механизмов обеспечения организма больного кислородом (через легочный газообмен, кислород-транспортную функцию крови). Эта особенность лежит в основе различных реакций на применение в ходе операции таких препаратов как /2-блокаторы (обзидан, корданум, лабета-лол), которые снижают хронотропный эффект кетамина, но не оказывают влияния на продолжительность и глубину наркоза (в отличие от наркоза оксибутиратом натрия). В то же время, /8-блокаторы не влияют на галлюцинаторные проявления, возникающие после пробуждения от кетаминового сна.
Действие кетамина на дыхание. Кетамин нельзя отнести к нейтральным средствам по действию на внешнее дыхание и легочный газообмен, хотя большинством исследователей признается его относительно небольшое влияние на эту жизненно важную функцию. Клинически выраженная гипоксия или даже апноэ во время индукции в наркоз, хотя и наблюдается, но достаточно редко. На первый взгляд, кетамин, в отличие от других внутривенных анестетиков, взятых в эквивалентных наркотических дозах, почти не угнетает дыхание.
100
Однако в клинических условиях выявляются определенные различия во внешнедыхательной активности, связанные с дозой наркотика, методом его введения, а также возрастом пациента, характером основной и сопутствующей патологии, видом хирургического вмешательства. Быстрое внутривенное введение обычной наркотической дозы кетамина (2 мг/кг) сопровождается кратковременным угнетением дыхания на 15—20 сек, что не требует вентиляционной поддержки. В зависимости от индивидуальных особенностей больного, способа введения различных доз кетамина характер изменений ритма и объема дыхания может быть различным [Гологорский В. А. и др., 1975]:
—	глубокое и редкое дыхание, по сравнению с исходным, наблюдают после одномоментного введения больших доз кетамина (более 3 мг/л);
—	частое и поверхностное дыхание иногда связывают с медленным введением препарата;
—	поверхностное дыхание с остановками до 30—40 сек на вдохе встречается редко и не зависит от дозы или скорости введения наркотика;
—	в единичных случаях наблюдается ритмичное дыхание с глубоким вдохом и плато на высоте вдоха или на выдохе;
—	введение кетамина в суммарной дозе, превышающей 4 мг/кг, сопровождается апноэ в 30 сек и более, что заставляет, как правило, обращаться к вспомогательной ИВЛ.
Если в непосредственную премедикацию к анестезии включают опиаты, угнетение дыхания встречается чаще и более выражено, причем обнаруживают существенное повышение PaCOi до верхней границы нормы в 45 торр. Повышение РаСОа и снижение pH крови в кислую сторону без метаболического сдвига кислотно-основного состояния характерны для обычного течения кетаминового наркоза.
Причину расстройств дыхания можно искать не только в прямом действии наркотика на дыхательный центр, но и в периферических эффектах наркоза, например, в западании языка, в связи с повышением тонуса жевательных мышц. В качестве механического препятствия легочному газообмену, в ходе наркоза, может служить обильная саливация с секрецией тягучей стекловидной слюны и бронхиальной слизи. Введение атропина не всегда предупреждает саливацию и ее нежелательные последствия. Это особенно важно в условиях кратковременного наркоза, когда анестезиолог не готов к немедленной интубации трахеи для защиты воздухоносных путей и обеспечения адекватной вентиляции легких.
Все отмеченные изменения, возникающие под влиянием кетамина, как основного наркотика, нельзя недооценивать. При любой неадекватности спонтанного дыхания показано начало ИВЛ, в условиях которой наркотик лишается этих отрицательных сторон. С другой стороны, симпатомиметические эффекты кетамина позволяют считать его препаратом выбора у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой и бронхоспастическим синдромом. При этом приходится учитывать действие кетамина на легочное кровообращение.
Действие на кровообращение. Кетаминовый наркоз оказывает определенно стимулирующее действие на кровообращение, что является следствием нейро-гуморальных и обменных нарушений, возникающих под его влиянием. Отмечаемые всеми клиницистами и исследователями учащение пульса, повышение МОК, общего периферического сопротивления и работы левого желудочка
101
сочетаются нередко с неизменным уровнем разовой производительности сердца. Увеличение минутной производительности сердца не является первичной реакцией на хронотропный эффект кетамина. Отрицательная корреляция между изменением конечного диастолического давления в левом желудочке и возрастанием сердечного индекса объясняется усилением сократимости миокарда. Иногда наблюдают повышение МОК с одновременным уменьшением ОПС или без его изменения. В здоровом сердце, в результате усиления сердечной активности и в связи с увеличением потребности миокарда в кислороде, возрастает коронарный кровоток. Понятно, что одновременно возрастает ЦВД, систолическое и диастолическое системное АД.
Участие симпатической иннервации в феномене посткетаминовой артериальной гипертензии вполне очевидно, хотя многие детали развития ее остаются нераскрытыми. Повышение производительности сердца можно связать с установленным достоверным увеличением уровня адреналина в крови на фоне действия первой дозы кетамина. Однако такое стимулирующее действие наблюдается под влиянием небольших доз наркотика (2 мг/ кг МТ). В больших дозах кетамин обладает определенным депрессорным действием на миокард. Вот почему при длительных анестезиях (к 30-й минуте наркоза) артериальная гипертензия сменяется некоторым снижением системного АД, которое к концу первого часа мононаркоза кетамином выравнивается и стабилизируется.
Недавними исследованиями Г. А. Максимова и соавт. (1994) показано, что введенный внутривенно кетамин (в обычной наркотической дозе 2-3 мг/кг) угнетает только соматическую эфферентную импульсацию на уровне ассоциативных и неспецифических корковых и подкорковых структур. Блокады специфических структур промежуточного и среднего мозга при этом не происходит. Это и определяет возникновение артериальной гипертензии, тахикардии, тахипноэ во время хирургических операций. При выраженной гиповолемии и связанной с ней артериальной гипотензии возможно развитие блокады именно в эфферентных системах вегетативных центров промежуточного и среднего мозга, ответственных за регуляцию сердечной деятельности и поддержание адекватной реакции симпатической нервной системы на травматический стресс. Именно это заставляет воздерживаться от применения кетамина при длительном течении торпидного шока.
В то же время установлено, что благодаря /3-стимулирующим эффектам кетамина, он обладает отчетливой антиаритмической активностью, в отличие от таких стимуляторов симпато-адреналовой активности как эфир и циклопропан. Показано, что кетамин не влияет на проводимость сердца. Одновременно отмечено, что данный анестетик незначительно улучшает состояние атривен-тикулярной проводимости, несколько укорачивая рефрактерные периоды. Более того, существует мнение, что кетамин усиливает функцию синусового узла [Бредикис Ю. Ю. и др., 1989], что доказано специальными исследованиями [В. Д. Малышева и др. 1991] у пациентов со слабостью синусового узла.
Отсюда рекомендации об использовании кетамина у больных с нарушениями внутрисердечной проводимости и ритма сердца [Малышев В. Д., Джабраилова О. Г., 1991]. Потенциально опасно использование кетамина лишь у пациентов с пароксизмальной желудочковой тахикардией. Одновременно с кардиостимуляцией значительно возрастает кровоток в мышечной ткани и увеличивается ОЦК. В связи с чем отмечается повышение кровяного давления 102
в легочной артерии (на 40% и более), легочного сосудистого сопротивления (на 60—80% и более), внутрилегочного шунта более чем на 20%. Эти факты объясняют случаи, правда, очень немногочисленные, развития альвеолярного отека легких на фоне наркоза кетамином. Таким образом, в противоположность другим внутривенным анестетикам, за исключением разве что натрия оксибутирата, кетамин наделен способностью повышать системное АД на 20—40% к исходному уровню. Степень и длительность артериальной гипертензии зависят отчасти от способа введения, дозы анестетика и возраста пациента. Повышение диастолического давления всегда следует за повышением систолического. Гипертензия удерживается на уровне, примерно в 120% от исходного, в течение 10 мин: под действием наркотика уровень катехоламинов в крови возрастает на 50% уже через 2 мин после введения обычной дозы анестетика.
Некоторые исследователи связывают стимуляцию сердечной деятельности с возникновением первоначального возбуждения в структурах лимбической системы, которое распространяется на кору мозга и подкорковые образования и приводит к развитию моторных и вегетативных реакций. А раз так, то наряду с медиаторной /7-адреностимуляцией миокарда возможна, пусть в меньшей степени, и стимуляция сосудов через а-адреноэргические структуры. Окончательных доказательств церебрального механизма артериальной гипертензии нет, хотя кетамин повышает внутричерепное давление при резком снижении мозгового кровотока.
Высказывались предположения о способности кетамина стимулировать высвобождение адреналина в самом миокарде и повышать чувствительность к нему/?- и «-адренорецепторов. Во всяком случае прессорные эффекты кетамина не связаны с действием через ангиотензин-рениновую систему, ибо концентрация ренина на фоне действия наркотика не меняется. В то же время, при применении кетамина у пациентов с тяжелой кровопотерей, многие анестезиологи давно убедились в его склонности к повышению системного АД. Они считают правомерным рекомендовать кетамин для неотложного хирургического вмешательства с некорригированной кровопотерей и признаками циркуляторного шока.
Обольстившись эфимерным гипертензивным эффектом кетамина, с этой рекомендацией трудно согласиться без оговорок. Следует иметь в виду возможность истощения симпато-адреналовой системы и конечный исход критического состояния при невозмещенной кровопотере и запаздывании в проведении необходимых противошоковых мероприятий. На фоне своевременного инфузионного подпора при проведении кетаминового наркоза, наряду с повышением частоты сердечных сокращений и уровня системного АД, не бывает ЭКГ-признаков ишемии миокарда и явных нарушений почечного кровотока; у всех таких больных сохранялся достаточный темп мочеотделения. Стимулирующий эффект кетамина на гемодинамику у пациентов со здоровым сердцем тем больше, чем более выражена острая гиповолемия. Но значительное увеличение при этом работы левого желудочка сердца (на 40—155%) не позволяет надеяться на такой же успех у пациентов с низкими резервами сократимости миокарда (пожилой возраст, миокардиосклероз, токсическая миокардиодистрофия). В подобных обстоятельствах истощение возможностей сердечной мышцы, вызванное кетамином, может привести к срыву компенсации.
103
Поэтому у таких больных следует подходить осторожно к выбору кетамина как анестетика и усиливать премедикацией его слабые стороны.
Действие на печень и почки. .Учитывая стимулирующее действие на кровообращение, еще с начала внедрения кетамина в клиническую практику было высказано предположение, что этот эффект наркотика может предохранять печень и почки от повреждающего действия операционного стресса при отсутствии собственной гепато- и нефротоксичности анестетика. Действительно, изменения ферментограммы крови в отношении индикаторных и органоспецифических печеночных ферментов после наркоза кетамином малозначимы. Но все же при выборе наркотика для больших операций у пациентов с заболеваниями печени следует учитывать, что кетамин вызывает снижение печеночного кровотока на 20%. Правда, введение в премедикацию дроперидола (5—10 мг) предупреждает указанные нарушения кровообращения, по-видимому, за счет устранения вазоконстрикции, вызываемой кетамином через стимуляцию «-адренорецепторов.
Действие на внутреннюю среду и тканевой обмен. Кетамин вызывает определенные сдвиги в водно-электролитном балансе, но скорее всего опосредованно, через стимуляцию гипоталамо-гипофизо-адреналовой системы, что проявляется повышением концентрации альдостерона. Выявлено перераспределение основных электролитов в виде незначительного снижения уровня натрия в плазме и отчетливая тенденция к гиперкалиемии. Не ясно, является ли это действием на гомеостаз самого кетамина или связано преимущественно с несовершенной нейро-вегетативной защитой при длительном вмешательстве. Кетаминовая анестезия способствует увеличению ОЦК, сердечного выброса и уровня системного АД на фоне кровопотери, не увеличивая одновременно метаболического ацидоза и не вызывая коагуопатических осложнений. Анестезия кетамином сопровождается снижением уровня гистамина в плазме крови [Новикова Е. И. и др., 1989].
Показания. Исходя из требований экстренной анестезиологии во многих случаях предпочтение может быть отдано кетаминовому наркозу. Во всяком случае имеется немало работ, демонстрирующих достоинства этого анестетика в различных хирургических ситуациях от аппендэктомии до широкой лапаротомии с ревизией органов живота [Звягин А. А., 1974, 1984; Шанин В. Ю., 1981; и др.].
Использование кетамина для вводного наркоза не составляет предмета для обсуждения, и он с успехом соперничает с такими общепризнанными наркотиками как барбитураты. Но его главной сферой применения у взрослых остаются диагностические и лечебные вмешательства, требующие анальгезии и выключения сознания с минимальным воздействием на жизненно важные функции. Самые различные эндоскопии, катетеризация сердца и магистральных артерий, кардиоверсия, кюретаж полости матки, экстрации зубов, репозиция переломов, ларингеальные вмешательства с использованием инжекционной ИВЛ, а также экстренные операции у жертв различных катастроф с повреждениями органов живота, не оставляющих времени для подготовки больных и ингаляционного наркоза, — все эти вмешательства могут быть выполнены под мононаркозом кетамином на спонтанном дыхании.
Оптимально кетамин может стать методом первого выбора для такой анестезии в тех случаях, когда больному менее 30 лет, отсутствует исходная 104
артериальная гипертензия и раздражение ротоглотки, нет затруднений в поддержании проходимости дыхательных путей, но есть необходимость в коррекции артериальной гипотензии вследствие шока, операция не требует мышечной релаксации и не сопряжена со значительной висцеральной стимуляцией и, наконец, есть необходимость в длительном обездвиживании больного без выключения самостоятельного дыхания, например, при микрохирургических операциях или лучевой терапии.
Кетамин особенно показан у больных с гиповолемией и у пациентов с медикаментозным изменением емкости сосудистого русла (вазодилятаторы). В этих случаях анестезия не только в значительной степени защищает организм больного от дополнительной травмы, но и улучшает, пусть временно, состояние жизненно важных функций. В сочетании с простотой методики наркоза и отсутствием существенной дыхательной депрессии кетаминовый наркоз оправданно считается методом первого выбора при обеспечении экстренных хирургических операций у больных с критической кровопотерей [Шанин В. Ю., 1981; Дарбинян Т. М. и др., 1984; Орахелашвили Г. А., 1986] или артериальной гипотензией другого происхождения (даже при операциях по поводу массивной тромбоэмболии легочной артерии). Внутривенная анестезия кетамином может быть использована в условиях городской «Скорой помощи» при лечении (иммобилизация) и транспортировке пострадавших с тяжелой механической травмой и шоком [Данилевич Е. Я. и др., 1987].
Сохранение мышечного тонуса на фоне кетаминового мононаркоза дает возможность выполнять некоторые операции, например, торакостомию при стойкой эмпиеме плевры со значительным бронхо-плевральным сообщением в необычном операционном положении больного — сидя. При этом плечи и предплечья больного упираются в рукодержатели и прибинтованы к ним, а голова покоится на простыне, натянутой между стойками рукодержателей (рис. 15). Такое положение больного исключает возможность аспирации гноя из полости эмпиемы в непораженные отделы оперированного и противоположного легкого и обеспечивает хороший доступ к заднебоковым поверхностям грудной клетки, где обычно накладывается торакостома с поднадкостничной резекцией фрагментов ребер. На основании первого опыта 50 анестезий убедились, что использование 350—450 мг кеталара на 1 час такой операции в положении сидя обеспечивает адекватное хирургическое обезболивание на фоне самостоятельного дыхания [Лесницкий Л. С. и др., 1987].
В случаях длительного мононаркоза кетамином или его использования как основного компонента анестезии (реже только для выключения сознания) предпочтение должно отдаваться капельной инфузии препарата: простота и удобство поддержания анестезии, возможность ИВЛ воздухом или гелиевокислородной смесью, отчетливая стабильность показателей кровообращения, меньший расход наркотика, чем при фракционном введении, быстрота и комфорт при пробуждении. Капельное введение кетамина позволяет использовать его как основу многочасовой анестезии при реконструктивных операциях [Бабиченко В. В. и др., 1985]. На фоне премедикации тизерцином и стандартной индукции, из расчета 2 мг/кг МТ больного, дальнейшая внутривенная инфузия 0,1% раствора кетамина со скоростью 1—3 мг/(кг/ч) на протяжении 10—13 ч обеспечивала адекватное хирургическое обезболивание и гладкое течение послеоперационного периода, несмотря на введение более 2500 мг
105
Рис. 15. Положение больной для заднебоковой торакостомии под кетами
наркотика. Частота побочных реакций (тошнота, рвота, голе зависит от методики введения наркотика, как и от его сум определяется скорее зоной вмешательства [Костюченко А. Л.
Кетамин — один из лучших анестетиков для обеспечен! различных педиатрических хирургических: вмешательств. Быстг наркотический сон после внутримышечной инъекции адекватнь позволяет усыплять маленьких детей прямо в палате, избавляя психомоторных реакций, затрудняющих пункцию вены, накл_ наркозного аппарата, оставляющих глубокий след в сознаниг миновый мононаркоз успешно используется у детей с задержи развития.
Кетамин считается препаратом выбора в акушерско-гинеко^ тике, хотя вследствие низкой молекулярной массы препарата римости он довольно свободно переходит через плацентарные мальная концентрация наркотика в крови новорожденного ог 1,5—2,5 мин после введения стандартной дозы наркотика г постепенно снижается. Тем не менее, его с успехом использу нальном родоразрешении в качестве мононаркотика [Моисеев Е с премедикацией седуксеном (0,2 мг/кг) и уменьшенной (1мг/кг МТ) для обеспечения анестезии до извлечения младенц и др., 1985].
Как мононаркотик, в сочетании с миорелаксантами и усил ческими анальгетиками, кетамин нашел применение при с 106
плановых операциях на органах груди, вплоть до замещения митрального и аортального клапанов или экстренной эмболэктомии при стволовой тромбоэмболии легочной артерии. Во всяком случае, неудовлетворенность от такой анестезии при операциях на опорно-двигательном аппарате можно связать только с ограничением его начальной и повторных доз из-за боязни после-наркозной депрессии сознания.
Включение внутривенного капельного введения субнаркотических доз кетамина в состав анестезиологического пособия, основу которого составляет поясничная эпидуральная анестезия, для операций на терминальном отделе толстой кишки обеспечивает реальное увеличение минутной производительности сердца на фоне периферической вазодилятации. На фоне дополнительного вливания кровезамещающих сред создаются предпосылки для гипердинамического режима кровообращения без возрастания постнагрузки, что ведет к увеличению реального транспорта кислорода и уменьшает эритроцитную цену кровопотери. В ряде случаев анестезия, построенная по такому плану, позволила отказаться от ИВЛ и выполнить тяжелую внутрибрюшную операцию (низкую переднюю резекцию, экстипацию прямой кишки) на спонтанном дыхании [Ливанов Г. А. и др., 1988].
Несмотря на неблагоприятные реакции, ограничивающие применение кетамина для седации у пациентов с ИБС в дозах, не превышающих 0,6 мг/кг МТ/ч, он оказался особенно полезным (в связи со своими бронходилятатор-ными свойствами) для послеоперационной седации больных с сопутствующей тяжелой бронхиальной астмой [Park G. R. et al., 1987]. Кетамин является безопасным препаратом для наркоза у пациентов с врожденной порфирией и имеет в этом отношении определенные преимущества перед другими внутривенными анестетиками [Harrison G. G. et al., 1985].
Оптимизация кетаминового наркоза* Анестезиологов всегда подкупал мощный анальгетический эффект кетамина. Нежелательные эффекты, сопутствующие кетаминовому наркозу, старались смягчить, комбинируя этот наркотик с другими фармакологическими средствами. С целью устранения отмеченных выше недостатков кетамина, испытаны различные его сочетания с диазепинами, дроперидолом, фентанилом, мидокалмом и другими препаратами. Однако большинство из перечисленных комбинаций заметно меняют характер, глубину, течение, длительность и последствия анестезии, затрудняя выбор и расчет предварительных доз всех этих компонентов. Более того, опять-таки увеличивается вероятность появления новых осложнений, связанных с взаимодействием и индивидуальной переносимостью сочетаемых агентов, хотя и предполагалось корректировать неблагоприятные влияния на организм больного основного анестетика.
Введение в непосредственную премедикацию сульпирида (эглонила, догма-тила), который дает антисеротониновый эффект и считается селективным агонистом дофаминовых рецепторов, проявляется антигаллюциногенным, ти-моаналептическим и стимулирующим действием. Это позволило в значительной мере уменьшить психические нарушения [Dawson В. et al., 1971; Michael W., Bryant V., 1973], хотя и несколько усилило тревожное состояние пациента после выхода из наркоза.
Диазепам (валиум, реланиум, седуксен, сибазон), введенный до кетамина, не только обладает способностью снимать чувство напряженности, тревоги и страха, характерное для мононаркоза, но и предупреждает появление на ЭЭГ
107
типичного т-ритма, что объясняется избирательным действием активного вещества препарата на вызванные потенциалы как в таламических образованиях, так и в лимбической системе. Разнонаправленным действием кетамина и диазепама на лимбическую систему объясняют и отмеченное рядом авторов стабилизирующее действие диазепама на гемодинамику [Сачков В. И. и др., 1975]. Однако клинические результаты такой премедикации неоднозначны, ибо острые аффективные, бредовые, галлюцинаторные расстройства по определению редуцируются меньше [Александровский А. Ю., 1973]. Одновременно усиливается посленаркозная депрессия сознания.
Для того, чтобы влиять на основные нейрофизиологические механизмы, вовлекаемые в действие при использовании кетамина, нарушения связей между различными отделами ЦНС — предложено использовать психотропный препарат, который можно относить к нейрометаболическим стимуляторам — пирацетам (ноотропил, нормабрейн). Считают, что он восстанавливает и стимулирует внутри- и межполушарные связи в головном мозге с нормализацией высшей психической деятельности [Руденко Г. М. и др., 1976], что и приводит к снижению психотических нарушений после применения наркоза кетамином без снижения антиноцицептивной защиты [Мелконян Д. Л., 1988], в том числе и в сочетании кетамина с седуксеном [Шабунин А. В. и др., 1979].
Подавление неблагоприятных гемодинамических воздействий кетаминовой анестезии может быть обеспечено различными решениями: использованием небольших доз ганглиолитиков или антагонистов кальциевых каналов (верапамила — изоптина, финоптина), что обеспечивает гемодинамическую стабильность [Новожилов В. А. и др., 1990]. При дополнении кетаминовой анестезии верапамилом, одновременно с гемодинамической стабильностью, идет быстрее восстановление психомоторной активности после наркоза, чем при изолированном применении кетамина.
Применение клофелина в дозе до 1,5 мкг/кг МТ больного внутримышечно за 20—30 мин, внутривенно — за 10—15 мин до введения кетамина или даже перорально в таблетированной форме (в сочетании с метаклопрамидом ~ регланом, церукалом) потенцирует анальгетический эффект кетамина, предупреждает нарушения микроциркуляции и опосредованные ими нарушения гомеостаза, например, активацию свободно-радикального перекисного окисления липидов [Берлинский В. В., Берлинский В. Ф., 1995]. Премедикация клофели-ном приводит к достоверному торможению ноцицептивных гемодинамических реакций, переводит гемодинамику на более экономный режим функционирования. Все эти подходы расширяют возможности кетаминовой анестезии и уменьшают значение относительных противопоказаний при выборе метода хирургического обезболивания.
Недостатки кетаминового мононаркоза. В первую очередь к ним следует отнести нежелательные побочные эффекты в виде галлюцинаций и неприятных снов, затрудняющие полное пробуждение пациента и заставляющие продолжать интенсивное наблюдение за ним первые несколько часов после достаточно длительного наркоза. К неблагоприятным эффектам следует отнести непроизвольные движения конечностей и мышечный гипертонус в момент индукции, а после анестезии затруднение речи и диплопию, не говоря уже о временной слепоте, что будет беспокоить больного в последующем. В целом, относительно медленное наступление хирургического уровня анестезии и длительное пробуждение после нее, ограничивают применение кетамина при небольших вме-108
шательствах и перевязках, при которых достоинства данного наркотика должны проявиться в полной мере.
Стимулирующее гемодинамику влияние кетамина у больных с артериальной гипертензией, с падением мозгового кровотока и повышением внутричерепного давления могут оказаться препятствием для выбора его у больных пожилого возраста, у которых артериальная гипертензия и распространенный атеросклероз являются частыми сопутствующими страданиями. Повышение внутриглазного давления на фоне катеминовой анестезии — еще одно относительное препятствие для его применения, хотя попытки использования кетамина в офтальмохирургических операциях, например, для коррекции косоглазия, дали обнадеживающие результаты.
Противопоказаниями для применения кетамина как мононаркотика считаются:
—	повышение внутричерепного и внутриглазного давления любой природы, как острое, так и длительное;
—	цереброваскулярные патологические процессы;
—	гипертоническая болезнь и симптоматические гипертензии (тиреотоксикоз, гормоноактивные опухоли другой природы);
—	заболевания, сопровождающиеся значительной стабильной легочной гипертензией;
—	наркомания (кетамин близок к галлюциногенам) и алкоголизм.
Разумеется, многие из этих противопоказаний приобретают относительный характер, когда кетамин используют на фоне специфической премедикации или сочетают с препаратами, коррегирующими недостатки анестетика (диазепины, дроперидол, ганглиолитики, клофелин и т. д).
* * *
Вторая половина XX столетия характеризовалась поисками внутривенных средств для анестезии короткой и ультракороткой длительности действия. Поиски таких средств шли как по инициативе ведущих фармацевтических фирм, работающих для анестезиологии, так и в рамках реализации специальных программ. За это время появлялись, апробировались и сходили со сцены препараты, многие из которых на первом этапе их клинического использования, казалось, могут стать препаратами выбора в разрешении проблемы тотальной внутривенной анестезии. В хронологической последовательности к таким средствам, предлагавшимся для внутривенного наркоза с высокой степенью управляемости можно отнести: хлорметиазол, пропанидид, этомидат, пропофол.
КЛОМЕТИАЗОЛ
Клометиазол (геминеврин, гемитиамин, дистроневрин, клометазол) — производное тиамина — витамина Bi является веществом с оригинальным фармакологическим спектром действия. Введен в практику в начале 50-х годов
109
XX столетия группой французских исследователей под руководством R. Charonnat и к началу 70-х незаслуженно сошел с анестезиологической сцены, заняв определенную нишу в психиатрической практике. В настоящее время выпускается для внутривенного введения известной шведской фирмой «Astra» как геминеврин.
По своему строению клометиазол — это этан-дисульфат, 4-метил, 5в-хло-рэтил тиазола. В растворе для внутривенного введения активное вещество геминеврина Astra содержится в виде соли клометиазола эдисилата. Относительная молекулярная масса такой соли 604 Д. Отечественный гемитиамин в сухом виде — белый порошок или бесцветные кристаллы, имеющие характерный запах, напоминающий аромат размятых листьев черемши. Хорошо растворим в воде и придает ей кислые свойства — pH около 3, поэтому препараты гемитиамина не совместимы с препаратами, имеющими основную реакцию. Также легко растворяется в этиловом алкоголе. Для клинического применения выпускается в виде стерильных 0,8% или 2% водных растворов, расфасованных во флаконы емкостью 100 и 500 мл. Длительное хранение и повторная стерилизация текучим паром мало меняют активность препарата.
Распределение и биотрансформация в организме. Клометиазол распределяется равномерно в кровотоке, и его действие как анестетика определяется особенностью мозгового кровотока. Терапевтический индекс этого наркотика высокий — 42. Клометиазол быстро инактивируется и полностью удаляется из организма в виде неактивных метаболитов через почки в течение 20—24 ч после внутривенного введения. Причем даже у пожилых больных время полураспада составляет 3—4 часа, а через 8 ч после введения, активное вещество обнаруживается в плазме крови лишь в незначительных концентрациях. Обычная длительность наркотического сна после введения одной дозы анестетика составляет 15—20 мин.
Действие на нервные центры и синаптическую передачу. Механизм действия клометиазола так и не был выяснен полностью. Считается, что его гипнотический эффект основан на прямом или косвенном воздействии на ГАМК-эр-гические и адренэргические системы. Установлено, что гемитиамин обладает чисто кортикодепрессивным действием, а потому считается анестетическим средством с узконаправленным снотворным и седативным действием, которое лишено анальгетического эффекта в любых дозах. Наркотическое действие гемитиамина проявляется после медленного внутривенного введения в дозе 15 мг/кг МТ со скоростью 0,4 г в течение 5 мин.
Выключению сознания предшествует фаза сумеречного сна, развивающаяся после введения первых 0,3—0,4 г гемитиамина. В это время болевая чувствительность и все рефлексы сохранены, хотя отчетливо снижается мышечный тонус, а при выходе пациента из этой фазы наблюдается полная амнезия. В дальнейшем возможно кратковременное возбуждение, но чаще наблюдается спокойное постепенное погружение больного в фазу наркотического сна, без речевого возбуждения. Анестезия характеризуется наличием живых роговичных рефлексов, при сохраненной реакции на свет, угнетением глоточных и кашлевых рефлексов при некоторой мышечной атонии. Отмечено угнетение активности рвотного центра, в том числе и стимулируванной апоморфином. Большие разовые дозы гемитиамина могут привести к развитию фазы глубокой ане
110
стезии, которую можно уловить по ослаблению роговичного рефлекса, но ее точная характеристика определяется показателями ЭЭГ. Нейро-вегетативная активность организма под влиянием гемитиамина не меняется. Лишь при больших повторных дозах удается подавить адреналиновую гипертензионную реакцию.
Клиника. Особенности клиники гемитиаминового наркоза определяются значительной скоростью метаболизации анестетика, что требует быстрого насыщения с помощью пороговой дозы, которая может оказаться достаточно большой (до 2,0 г у взрослого пациента). В среднем, для достижения глубокой анестезии у взрослого необходимо 0,8—1,2 г наркотика (100—150 мл препарата в 0,8% растворе). Обычно производят быстрое вливание (струйное) такого раствора до тех пор, пока больной не потеряет сознание. Это наступает довольно быстро без признаков двигательного беспокойства и проявляется онемением, затруднением речи, опусканием век, зевотой, чиханием. После засыпания переходят к быстрой капельной инфузии (30—60 кап в мин) или к фракционному введению поддерживающих доз наркотика каждые 15 мин по 0,3—0,4 г. Средний расход гемитиамина на 1 ч анестезии составляет 2—3 г, у пациентов с повышенной возбудимостью максимальная доза 4 г.
Пробуждение быстрое, спокойное без двигательного и речевого возбуждения, головокружения, тошноты и рвоты. Его начало можно легко фиксировать по движению глазных яблок, слезотечению, расширению зрачков. После пробуждения, когда с больными уже можно установить словесный контакт, они погружаются в физиологический сон или дремотное состояние на 4—5 ч с амнезией первых часов послеоперационного периода. Отсутствие послеоперационной депрессии дыхания и кровообращения позволяет оставить такого пациента без оперативного контроля за дыханием и кровообращением.
Действие на дыхание. Центры дыхания и терморегуляции, на фоне гемитиаминового наркоза, угнетаются незначительно, что определяется сохранением ответа на СО2. В то же время, в этой же ситуации наркотические анальгетики отчетливо проявляют свой эффект депрессии дыхания, который обычно выявляется и на фоне физиологического сна. Следует проявлять осторожность лишь при введении анестетика тем пациентам, у которых зафиксированы или предполагаются обструктивные заболевания легких.
Обычно, с наступлением фазы наркотического сна, дыхание больного остается ровным и достаточно активным: в нем участвуют как диафрагма, так и мышцы грудной клетки. МОД вполне достаточен. В условиях малотравматичных хирургических вмешательств введение гемитиамина в дозе до 20 мг/кг МТ приводит к некоторому увеличению МОД, с небольшим, примерно на 10%, увеличением потребления О2. Инсуфляция кислорода показана только тем пациентам, которые имеют легочную патологию или у которых возникает существенное углубление наркотического сна. Несмотря на преимущественно корковый механизм выключения сознания, гемитиамин обнаруживает синергизм действия с фенотиазиновыми препаратами и опиоидами, хотя значительно и не усиливает их активность. Вещества, стимулирующие подкорковые образования (кофеин, коразол, бемегрид и др.), являются антагонистами гемитиамина.
111
Иногда сразу после начала внутривенного введения гемитиамина или ге-миневрина наблюдается щекочущее ощущение в носу и чихание. В то же время признаков ларинго- и бронхоспазма при использовании препаратов клометиазола обычно не наблюдают. Во всяком, случае их появление свидетельствует скорее об осложнении анестезии (регургитация и аспирация желудочного содержимого), а не о действии анестетика. Сильные болевые раздражения вызывают как учащение дыхания, так и тахикардию.
Действие гемитиамина на кровообращение, по сравнению с многими другими внутривенными наркотиками, минимально: центральный эффект гемитиамина проявляется несущественным снижением МОК, небольшим уменьшением разовой производительности сердца и работы левого желудочка. Эти изменения не приводят к сколько-нибудь заметному повышению периферического сосудистого сопротивления и не ухудшают кровоснабжения миокарда. Скорость кровотока возрастает. Отсюда понятно, что средние наркотические дозы гемитиамина мало влияют на системное АД. При небольшой тахикардии (на 10—20 ударов в мин), с небольшим снижением систолического АД, показатели ЭКГ у больных ишемической болезнью сердца, практически, не меняются. Одновременно с этим гемитиамин приводит к увеличению мозгового кровотока примерно на 50%, преимущественно за счет расширения мозговых сосудов.
Действие на органы жизнеобеспечения и внутреннюю среду организма больных незначительно. Нарушений портального кровообращения и гепаток-сического действия гемитиамина не выявлено. Темп мочеотделения на фоне наркотического сна не изменяется, и его колебания определяются только выраженностью болевого синдрома. После гемитиаминового наркоза быстро восстанавливается моторно-эвакуаторная функция желудка и кишок. Препарат не угнетает сократительной активности беременной матки. Метаболические сдвиги КОР и концентрации основных электролитов плазмы крови (К, Na, Са, Mg) на фоне гемитиаминового наркоза обычно незначительны при условии подавления ноцицептивных реакций на хирургическую травму другими средствами (местная или региональная анестезия, наркотические анальгетики).
Показания. Клинические достоинства гемитиамина позволяют рекомендовать его как хороший вводный наркотик. Быстро наступающий глубокий сон с угнетением глоточных и гортанных рефлексов, в сочетании с миорелаксацией, обеспечивает спокойную интубацию трахеи и переход к тому виду общей анестезии, который выбран у данного пациента. Он имеет несомненные преимущества перед барбитуратами у больных с неполноценным миокардом и значительными нарушениями функции печени (гепатит, тяжелая и длительная механическая желтуха, холецистопанкреатит и др.).
В общехирургической практике геминеврин может быть использован для анестезии при флебэктомиях, малых пластических операциях на покровах тела, срочных биопсиях в сочетании с местной анестезией зоны вмешательства и небольшими дозами наркотических анальгетиков (пальфиум, промедол). Подбором дозы антагонистов опиатов можно предотвратить депрессию дыхания, сохранив анальгетический эффект препарата, вводимого на травматичном этапе операции [Островская М. С., 3968]. Оправдано применение геминеврина при так называемой мониторной регионарной анестезии: выключение сознания на 112
фоне местной анестезии, эпидурального или спинального блока. Как мононаркотик, геминеврин может быть использован при малоболезненных вмешательствах, требующих выключения сознания (катететризация сосудов и ангиографические исследования), учитывая минимальное воздействие анестетика на кровообращение. Его использовали также для выключения сознания при плановых кардиоверсиях.
Геминеврин может применяться в интенсивной терапии для предупреждения и лечения судорожных состояний (эпилепсия, столбняк), при лечении алкогольного и «медикаментозного» делирия. Одним из оправданных показаний к применению этого препарата считается преэклампсическая токсемия [Duf-fus G. М. et al., 1968]. Анестезиологи, работающие в акушерстве, исходя из свойственных препарату противосудорожных свойств, предлагали использовать его для общей анестезии при кесаревом сечении у женщин с тяжелыми токсикозами беременности и эклампсией. Д. Ланганке и соавт. (1978) отработали следующую методику: медленно вводят до угасания корнеального рефлекса 100—300 мл 0,8% раствора гемитиамина, что используется для вводного наркоза, интубации трахеи и ИВЛ. Для поддержания наркоза используют еще 100—200 мл раствора гемитиамина. После родоразрешения роженицы просыпаются через 10—15 мин, через 30 мин — полностью ориентированы.
Недостатки клометиазола. Определенным недостатком данного анестетика следует считать отсутствие анальгетической и нейро-вегетативной активности даже при глубокой анестезии. Наряду с этим, растворы отечественного клометиазола — гемитиамина обладали способностью спазмировать вену в месте инфузии с последующим отеком стенок, флебитом и конечным склерозированием. Это действие препарата иногда сопровождается сильным болевым ощущением по всей руке (если он вводится в вену локтевого сгиба) и сопровождается покраснением кожи по ходу вены.
Флебопатия возникает главным образом при погрешностях в технике вливания препарата. Это сближает гемитиамин с предионом, хотя последний более агрессивен в этом отношении. Число флебитов может быть уменьшено быстрым введением препарата, поднятием руки после вливания и массажем по ходу канюлированной подкожной вены, промыванием вены раствором местного анестетика (новокаина или тримекаина), а также последующим втиранием по ходу вены мазей, содержащих противовоспалительные средства (троксовазин, индовазин), либо прямые антикоагулянты (гепарин, гепароид). Фирме «Astra», выпускающей клометиазол для инъекций в виде соли эдисилата, удалось добиться минимального количества местных реакций на введение препарата. Лишь при длительном введении раствора геминеврина появлялись поверхностные флебиты, протекавшие, однако, в мягкой форме.
Противопоказаниями к применению препаратов клометиазола, в частности, гемитиамина, считалось только отсутствие надежного доступа к венозной системе, что при современной технике кавокатетеризации совершенно относительно, а также полная анурия.
К сожалению, несмотря на разработку технологии, промышленный выпуск отечественного препарата — гемитиамина так и не был налажен, что сдержало его распространение в клинической практике и дальнейшее изучение. Именно эти обстоятельства обратили внимание анестезиологов на другие препараты ультракороткого действия для внутривенной анестезии.
113
ПРОПАНИДИД
Пропанидид (сомбревин, эпонтол, фабонтол) — внутривенный наркотик ультракороткого действия, один из эугенолов: пропиловый эфир 3-метокси, 4(1Ч-диэтилкарбоксиметокси), фенилуксусной кислоты. Относительная молекулярная масса активного вещества — ^87 Д.
По физическим свойствам пропанидид — это маслянистая жидкость, плохо растворимая в воде. Ее растворимость улучшают за счет добавления кремафора EL. Препараты пропанидида выпускаются в ампулах по 500 мг (10 мл 5% раствора). Показатель pH такого раствора колеблется от 4,6 до 5,15. В условиях комнатной температуры он сохраняет свою активность в течение 2-х лет.
В анестезиологической практике чаще всего используют болюсное введение 5% раствора, хотя может быть применена и капельная инфузия 0,5% раствора, для чего препарат разводят обычными инфузионными средами. Время, проходящее до развития наркотического действия пропанидида при болюсном введении наркотика, исчисляется секундами. Пропанидид приводит больного в состояние наркотического сна за короткий период прохождения активным веществом участка кровеносной системы от руки до головного мозга, и также быстро происходит пробуждение пациента. При болюсных дозах 6—10 мг/кг МТ больного глубокий сон длится 4—8 мин и разрешается с восстановлением всех видов рефлекторной деятельности и адекватной реакции пациента на окружающую обстановку.
Высокое качество наркотического эффекта, при абсолютной обратимости, без постнаркозной депрессии функции нервной системы, на первом этапе его клинического применения пропанидида, создало ему славу наркотика, незаменимого при экстренных анестезиях и наиболее близкого к идеальному анестетику. По силе наркотического действия эквивалентные дозы пропанидида и тиопентала (при использовании одних и тех же критериев оценки влияния этих наркотиков на организм человека) примерно равны. Пропанидид, случайно попавший под кожу при неудачной попытке внутривенного вливания, оказывает местноанестезирующее действие.
Распределение и биотрансформация в организме. Половина количества пропанидида, введенного в кровоток, быстро связывается с протеинами плазмы (главным образом с альбумином) и составляет неактивную фракцию наркотика. За счет такого связывания концентрация свободной фракции наркотика в крови быстро падает, а следовательно, и наркотическая активность. У пациентов с гипопротеинемией (гипоальбуминемией) возможность такого связывания ограничена, что соотносят с их более высокой восприимчивостью к пропанидиду с увеличением выраженности наркотического действия и его длительности. При беременности пропанидид ведет себя так же как барбитураты, свободно проникая через плацентарный барьер. Следует отметить, что вскоре после внутривенного введения, концентрация всех фракций наркотика в ткани лак-тирующих молочных желез (и вследствие этого в женском молоке) соответствует их уровню в крови. И это определяет время первого кормления младенца после операции под пропанидидом у кормящей матери.
В отличие от тиобарбитуратов, пропанидид быстро расщепляется на продукты, лишенные наркотической активности и малотоксичные. Реакция его расщепления под влиянием ферментов эстераз протекает в циркулирующей 114
крови и печени. Естественно, что у пациентов с несостоятельностью антитоксической функции печени, пропанидид будет проявлять свойства более длительно действующего наркотического агента, регулятором действия которого остается распределение в организме и эстеразная активность крови (тоже нередко сниженная в связи со снижением синтеза эстераз). Реакция расщепления может затрудняться на фоне применения антихолинэстеразных препаратов (прозерин, галантамин, аминостигмин). Тем более что активность сывороточной холиэстеразы понижается самим пропанидидом, и эта ингибиция более отчетлива, когда наркотик вводится быстро.
Действие на нервные центры и синаптические структуры. Пропанидид отличается от других внутривенных наркотиков быстро наступающим, выраженным и легко обратимым действием. Потеря сознания больным происходит внезапно, а не постепенно, что характерно для всех рассмотренных ранее наркотиков и совпадает с появлением на ЭЭГ медленной активности. Пристальное наблюдение за больным в момент быстрой индукции с регистрацией всех видов активности позволяет уловить признаки возбуждающего действия, сходного с эффектом барбитуратов, хотя и очень скоротечного. Начало наркоза пропанидидом сопровождается кратковременными, но отчетливыми вегетативными реакциями: усилением дыхания и тахикардией при одновременном снижении системного АД. Самым наглядным доказательством этого служит гипертонус произвольных мышц, некоторые непроизвольные движения конечностями, а иногда и общая конвульсивная реакция в самом начале индукции, особенно, когда последняя сочетается с проведением ноцицептивных манипуляций (снятие гипсовых повязок, удаление тампонов).
Начало такого вегетативного криза предшествует развитию наркоза, строго связано с возрастанием продукции мозговых сигналов и гиперсинхронизацией ритмов ЭЭГ. Поэтому есть все основания рассматривать- их как проявление фазы возбуждения за счет гиперактивности структур лимбической коры. Медленное введение малых доз анестетика уменьшает выраженность этих реакций. В отличие от оксибутирата натрия, для которого тоже характерно повышение активности лимбической системы и гипоталамуса, но вегетативные проявления другие (брадикардия и центральная депрессия дыхания), в этом проявляются особенности действия пропанидида на кору головного мозга. Сохранение корковой активности на фоне действия этого наркотика препятствует бурной генерализации возбуждения из подкорковых структур головного мозга, как это наблюдается при наркозе таким корковым депрессантом как оксибутират натрия.
При достижении устойчивого наркотического сна пропанидид, как и барбитураты, угнетают возбудимость ретикулярной формации, значительно меньше влияя на возбудимость коры головного мозга. Именно торможение ретикулярной формации приводит к вторичному снижению тонуса коры и потери сознания. Изменения различны при поверхностном и глубоком наркозе. Стабильный наркоз пропанидидом приводит к снижению активности таламических ядер, имеющих непосредственное отношение к передаче сенсорной информации [Осипова Н. А., 1988]. ЭЭГ-признаки судорожной активности, сочетающиеся с внешними двигательными реакциями, отчетливо выявляются при глубоком наркозе при почти угасшей спонтанной активности коры, как следствие прихода активирующих импульсов из подкорковых образований.
115
В то же время в клинической практике пропанидид обнаружил свойство понижать тонус скелетной мускулатуры. Это может быть связано с особенностями действия наркотика на возбудимость спинальных мотонейронов: после начального кратковременного увеличения амплитуды рефлекторного ответа происходит последующее ее снижение с максимальной депрессией к концу 3-й минуты наркоза пропанидидом. Было также отмечено, что этот наркотик потенцирует действие миорелаксантов (особенно сукцинилхолина), отчетливо сильнее по сравнению с тиопенталом. Механизм этого синергизма неясен. Имеются данные, подтверждающие усиление нервно-мышечного блока, вызванного сукцинилхолином (дитилин, листенон, миорелаксин и пр.). Отмечена также способность устранять мышечные фибрилляции, характерные для миорелаксантов деполяризующего типа действия, за счет прямой депрессии возбудимых структур. Очевидно, определенную роль имеет способность пропани-дида временно понижать уровень холинэстеразы крови. Напротив, кратковременная мышечная гиперактивность (судороги, кашель, икота) — нередкое явление в период выхода из мононаркоза пропанидидом, особенно у больных, страдающих алкоголизмом.
Клиника наркоза. Средней разовой дозой пропанидида, вызывающей глубокую анестезию у взрослых больных, следует считать 8—10 мг/кг МТ больного. Для пациентов старше 60 лет, имеющих инволютивные или приобретенные нарушения жизненно важных функций, эта доза может быть снижена вдвое. Такая же доза у молодых людей крепкого сложения тоже повлечет за введением потерю сознания, однако сон будет легко обратимым и недостаточно устойчивым, чтобы можно было с уверенностью начать или закончить операцию либо болезненную перевязку. Болевая чувствительность несколько угнетается пропанидидом еще до выключения сознания, слабая анальгезия сохраняется еще некоторое время после пробуждения. Но анальгетическое действие пропанидида, как и барбитуратов ультракороткого действия, в целом недостаточно и обычно требует усиления за счет премедикации и использования анальгетиков в тех случаях, когда ожидают выраженную болезненность процедуры или вмешательства. Мнимое или скрытое последействие пропанидида не выявляется приемом алкоголя, который обычно усиливает наркотические эффекты барбитуратов (и ряда других внутривенных наркотиков).
С точки зрения быстроты восстановления психических и моторных функций после наркоза пропанидид долгое время занимал особое положение среди всех известных внутривенных наркотиков. Для этого наркотического средства характерно быстрое пробуждение с восстановлением ориентировки в окружающей обстановке в течение 1—2 мин. Ориентировка больного в пространстве полностью восстанавливается спустя 30 мин. Например, по данным Н. Н. Бажанова и С. С. Ганиной (1979) такой простой тест как определение объема непосредственной памяти по методике заучивания 10 слов к 30-й минуте посленаркозного периода соответствует исходным показателям. В аналогичных исследованиях с традиционными барбитуратами психомоторная активность оставалась сниженной в течение 8 ч после наркоза, а сонливость иногда сохранялась на протяжении 12 ч [Doenicke A. et al., 1966].
Действие на дыхание. Самое поразительное свойство этого удивительного анестетика — это гипервентиляция, возникающая сразу же после его введения. Она неизменно выражена у всех больных, на 1—3 с предшествует потере 116
сознания или возникает одновременно с потерей, продолжается 15—20 с и тем более заметна, чем быстрее инъецируется анестетик. При этом увеличение МОД достигает 250—300% исходной величины. Фаза гипервентиляции сочетается с гиперемией лица и расширением зрачков. Через 20—30 с после введения пропанидида фаза гипервентиляции может переходить в фазу гиповентиляции, нередко с развитием апноэ, которое длится не более 20—30 с с последующим быстрым восстановлением адекватного самостоятельного дыхания. Чаще дыхание становится только поверхностным, аритмичным с паузами, достигающими 15—20 с. Эти расстройства дыхания, даже после введения больших доз препарата, не требуют вспомогательной вентиляции, как это необходимо в соответствующих анестезиологических ситуациях после введения тиопентала и гексенала.
Можно думать, что эти нарушения являются проявлениями судорожной стадии наркотического сна, описываемой по современным концепциям В. И. Сачковым и соавт. (1976). Но это не единственное предположение. Гипервентиляция предупреждается двусторонней ваго-симпатической блокадой, что может свидетельствовать о зависимости этих изменений от стимулирующих рефлексов с легких. Есть предположение, что гипервентиляционный эффект пропанидида определяется артериальной гипотензионной реакцией через ее влияние на афферентные структуры каротидного синуса. Во всяком случае, нарушения газообмена (по динамике РаСОэ или пульсоксйметрии) на фоне действия пропанидида незначительны и, учитывая свойственную этому наркотику гипервентиляцию, полностью обратимы.
Повторные введения пропанидида в ходе одной и той же операции не сопровождаются гипервентиляцией (независимо от дозы анестетика), либо она выражена меньше. В этих обстоятельствах легочный газообмен может затрудняться за счет миорелаксирующего действия препарата. Возможность длительной остановки дыхания при сочетании пропанидида с миорелаксантами всегда нужно иметь в виду, особенно во время эндоскопий, вправления вывихов, препозиции переломов. В таких случаях затянувшаяся миорелаксация приобретает значение с точки зрения применения контролируемой ИВЛ в течение всего периода вмешательства, которое предполагают выполнить под таким наркозом. Следует помнить, что в данных условиях анестезирующее и в какой-то степени анальгезирующее действие пропанидида прекращается раньше восстановления мышечного тонуса и полноценного самостоятельного дыхания.
Действие на кровообращение. В минимальных наркотических дозах (3— 5 мг/кг МТ) пропанидид оказывает заметное влияние на кровообращение, причем его действие в целом сходно с гемодинамическим действием барбитуратов, хотя менее выражено и, что очень важно, быстротечно. Для сомбревинового наркоза характерно учащение сердечных сокращений (на 15—20 ударов в мин), при сохранении или некотором снижении МОК в ответ на снижение ударной производительности левого желудочка и падение периферического сосудистого сопротивления. Отсюда вероятность снижения системного АД на 15—20 мм рт. ст. У лиц пожилого и старческого возраста, страдающих гипертонической болезнью, нередко наблюдают снижение АД на 40—60 мм рт. ст. от исходного уровня при отсутствии существенной тахикардии. Эти изменения возвращаются к исходному уровню через 2—4 мин.
117
Пропанидид обладает явным коронарорасширяющим действием, которое по выраженности и длительности превосходит эффекты специальных средств, предназначенных для острого улучшения кровоснабжения сердечной мышцы. Отклонения интервала ST от изолинии и нарушение атривентрикулярной проводимости на ЭКГ, очевидно, связаны с тахикардией и другими побочными влияниями гемодинамически опосредованных эффектов анестетика. В то же время пропанидид значительно угнетает функциональное состояние синоаурикулярного узла, не влияя при этом на атрио-вентрикулярную проводимость [Малышев И. Д. и др., 1991]. Следует помнить, что существенные расстройства кровообращения могут явиться проявлением анафилактоидных реакций у отдельных пациентов на пропанидид.
Действие на печень и почки. Действие как малых, так и больших доз наркотика на функции печени и почек изучено достаточно подробно. Прямых токсических влияний на печень пропанидид не оказывает: введенный даже в дозах, в 10 раз превышающих клинические, наркотик не оказывает вредоносного действия на структуру и функцию гепатоцитов. Тиопентал, по сравнению с пропанидидом, вызывает более отчетливые ультраструктурные изменения в печени, которые самопроизвольно разрешаются лишь спустя 72 ч.
Столь же мало выражено вредоносное влияние сомбревина на функцию почек. Почечный кровоток вначале даже возрастает более чем на 30%, а затем несколько снижается за исходный уровень. При операциях под длительной капельной анестезией сомбревином проявляется удивительное свойство сомбревина — способность увеличивать не только почечный кровоток, но и клубочковую фильтрацию, что должно учитываться при наличии у конкретного пациента известных почечных проявлений эндотоксикоза. Изменения всех остальных почечных функций связаны либо с особенностями системного кровотока, либо с гипервентиляцией. Во всяком случае, почечная регуляция кислотно-основного равновесия, в ходе и после наркоза пропанидидом, не нарушается.
Действие на внутреннюю среду и тканевой обмен. Естественно, кратковременность и полная обратимость наркотического действия пропанидида затрудняют отделение его метаболических эффектов от воздействия пусть даже самой малой операции. Лишь после многократных фракционных введений и капельных инфузий анестетика концентрация натрия и калия плазмы крови может несколько снизиться, несмотря на использование сбалансированных солевых инфузионных сред по ходу вмешательства. Показатели кислотно-основного состояния крови претерпевают небольшие сдвиги и в течение 60—90 мин возвращаются к норме, а при нетравматичных вмешательствах не выходят из этих пределов.
Постнаркотическая гипергликемия наблюдается у многих пациентов, даже при однократном фракционном введении пропанидида. В то же время, капельное введение пропанидида при операциях средней травматичности (флебэктомия, менискэктомия) на высоте вмешательства повышает уровнь глюкозы крови от исходного не более 15%. Умеренная гипергликемия сочетается с подъемом концентрации НЭЖК плазмы, но линейной зависимости между этими показателями, характеризующими реакцию организма на стресс, нет.
118
Показания. В качестве вводного наркотика пропанидид может использоваться в чистом виде или сочетаться с фентанилом (0,1 мг), или с комбинацией этого опиоида с нейролептиком дроперидолом (таламонал, инновар 1—2 мл). Этот вариант вводного наркоза (эпонто-фентаниловый наркоз) считался Т. М. Дарбиняном максимально приближенным к идеальному по быстроте наступления наркотического сна и отсутствию отчетливой реакции на интубацию трахеи. Предварительное введение препаратов кальция (хлорида или глюконата) позволяет снять депрессивное влияние анестетика на кровообращение.
Незначительная токсичность, наркотическая широта, минимальное влияние на жизненно важные функции, в сочетании с полным отсутствием депрессивного посленаркозного действия на протяжении некоторого периода, сделали пропанидид незаменимым в малой хирургии. Через 30—40 мин после вмешательства большинство пациентов может быть отпущено домой в сопровождении и не нуждается в наблюдении медицинского персонала. Используя премедикацию атропином (0,5 мг), димедролом (20 мг) или супрастином (25 мг), обычно достигают достаточной анестезии на протяжении 5—8 мин. После чего больные сразу просыпаются, полностью ориентируются во времени и месте нахождения, активны, не ощущают мышечной слабости. Простая премедикация таблетированным галоперидолом (1,5 мг за 40 мин до наркоза) невелирует неблагоприятные гемодинамические эффекты сомбревина [Белобородов Ю. П., Пань-ко Г. И., 1982].
Удобным сочетанием является использование фиксированной дозы пропанидида с оксибутиратом натрия в унифицированной дозировке: 500 мг пропанидида и 2 г оксибутирата натрия — по одной ампуле каждого препарата в одном шприце [Загребельный О. Н., 1976]. Длительность действия наркоза при этом возрастает в среднем до 10 мин. Вегетативный криз выражен меньше, активация сердечной деятельности менее значительна, чем при использовании той же дозы пропанидида, а особенности пробуждения отличаются малозначимо.
Если совместить введение сомбревина в средней дозе (7—8 мг/кг МТ) с кетамином (1 мг/кг МТ) в одном шприце, можно получить анестезию, представляющую сочетание благоприятных эффектов обоих наркотиков при нивелировании их отрицательных сторон: быстрота наступления наркотического сна, высокая степень анальгезии и посленаркозное болеутоление, стимуляция дыхания и стабилизация гемодинамических показателей, отсутствие анафилактоидных реакций и длительной посленаркозной депрессии с галлюцинациями [Костюченко А. Л. и др., 1986; Данилевич Е. Я. и др., 1987].
Пролонгирование мононаркоза пропанидидом может быть достигнуто фракционным введением следующей дозы при появлении признаков пробуждения, непрерывным введением наркотика с помощью инфузора (линеомат) в дозе 30 мг/(кг/ч) и менее (у пожилых пациентов) или капельным введением 0,05—0,1 % раствора препарата пропанидида на глюкозированной или лучше на солевой инфузионной среде. При выборе темпа инфузии следует учитывать снижение толерантности к сомбревину по ходу анестезии, что можно отнести за счет истощения резервов холинэстеразы. На травматичных этапах операции вводят небольшие дозы коротко действующих опиоидов [Полюхов С. М. и др., 1981]. Такой подход обеспечивает не только возможность достижения
119
НЭЖК
Рис. 16. .Динамика гуморальных показателей стресса на фоне анестезии сомбревином при хирургических операциях длительностью около 2-х часов.
1- исходный уровень сахара, НЭЖК, /Ь = липопротеидов плазмы крови; 2 - на фоне поддержания анестезии; 3 - конец операции.
адекватной анестезии при многих плановых операциях на органах брюшной полости при минимальных изменениях гуморальных проявлений стресса (рис. 16).
Необходимость в экстренном наркозе пропанидидом может возникать у больных, требующих углубления традиционной инфильтрационной местной анестезии (например, у больных с деструктивным аппендицитом). Переход в такой ситуации на масочный ингаляционный наркоз у неподготовленного пациента может вызвать осложнения в виде возбуждения и рвоты. Что касается миорелаксации, то на высоте хирургической стадии наркоза пропанидид сам обеспечивает достаточное расслабление мышц, а потому для выведения купола слепой кишки в рану к миорелаксантам, а значит, к респираторной поддержке у такого пациента, можно и не прибегать.
Недостатки пропанидида. Если не считать гипотензивных реакций, то единственным существенным недостатком пропанидида следует считать возможность развития анафилактоидных реакций, вплоть до шока. Сейчас стало ясно, что в основе этих реакций лежит действие растворителя — кремафора EL. Анестезиолог должен помнить об этом недостатке и использовать антигистаминные препараты в премедикации, так и иметь наготове препараты, 120
позволяющие преодолеть повреждающее действие такой реакции (адреналин, преднизолон). В экстренных ситуациях выгодно начинать наркоз с введения минимальных доз наркотика (3—4 мг/кг МТ больного), а затем, не извлекая иглы из вены, выждать 30 с. Эта проба позволяет выяснить индивидуальную переносимость при первом использовании пропанидида, например, у больных с инфекционной эндогенной интоксикацией и возможной аллергизацией.
Вторым недостатком следует считать слабую анальгетическую активность, которая скрывается достаточно глубокой анестезией. Действие боли выявится как только больной выйдет из наркоза, что заставляет применять премедикацию наркотическими анальгетиками или завершать введение пропанидида инъекцией ненаркотического анальгетика (анальгин, баралгин или максиган, бензо-фурокаин, кеторолак).
Наконец, при использовании пропанидида в акушерско-гинекологической клинике следует быть готовым к тому, что после наркоза пропанидидом у беременных может возникнуть рвота, хотя у других категорий пациентов это осложнение практически никогда не наблюдается. Рвота в таких случаях связана с изменением реактивности регуляторных центров у женщин в период беременности и легко предупреждается небольшими дозами (5 мг) дроперидола или метаклопрамида.
Необходимо отметить, что при наркозе пропанидидом в очень редких случаях выявляются такие побочные эффекты как ларинго- и бронхоспазм, но определенно реже, чем при наркозе барбитуратами. Эти нарушения, как и длительное апноэ (более 45 с), заставляют доверять проведение наркоза пропанидидом анестезиологу, готовому к проведению поддержки дыхания при достаточном оснащении рабочего места аппаратурой и медикаментозными средствами с реальной возможностью немедленного привлечения к этому других врачей и медицинских сестер.
Противопоказания. Сдержанность и осторожность необходимы у пациентов с гиповолемией и выраженной сердечной недостаточностью. Во всяком случае, некомпенсированную тяжелую кровопотерю и шок следует относить к абсолютным противопоказаниям для использования данного анестетика. Его применения следует избегать у больных с отчетливым аллергическим фоном и полиаллергией на различные лекарственные препараты, а также при заболеваниях, протекающих со значительной легочной гипертензией, и, несомненно, при алкогольном опьянении.
ЭТОМИДАТ
Этомидат (Амидат Abbott Lab., Гипномидат Janssen-Silag, Раденаркон AWD) по строению представляет этил-2,1(метил-бензил)-имидазол-5-каробоксилата с относительной молекулярной массой 244 Д. Исходное вещество — желтоватый кристаллический, реже аморфный порошок, почти нерастворимый в воде, но хорошо растворимый в растворах кислот и спирте. В связи с этим выпускается этомидата сульфат, имеющий в водном растворе pH 3,4, что позволяет такую
121
соль растворять в фосфатном буфере. Обычная форма препарата — ампулы по 10 мл раствора этомидата в 0,2% растворе.
Биотрансформация в организме. Введенный болюсно этомидат быстро разрушается и в виде неактивных продуктов распада выводится почками. Инактивация активного вещества препарата происходит в печени путем быстрого гидролитического расщепления эфирной группы, вследствие чего образуется карбоксиловая кислота как главный метаболит этомидата [Benad G. et al., 1987]. Установлено, что 75% продуктов гидролиза выделяется почками в течение первых суток, менее 15% — с калом. Период полувыведения составляет 2,9 ± 1,1 часа [Fragen R. J., 1991].
Действие на центральную нервную систему. Обладает преимущественно корковым эффектом, поэтому в обычных дозировках не обеспечивает сколько-нибудь отчетливой анальгезии. Введение в анестезию этомидатом спокойное, особенно при капельном введении низкоконцентрированных растворов. При болюсном введении анестетика в оптимальной дозе (0,3 мг/кг МТ) выключение сознания наступает через 30—60 с. Этомидат действует на протяжении одного кругооборота «рука-мозг». Стадии возбуждения нет, хотя во время быстрой индукции довольно часто возникают мышечные подергивания — миоклонии. Миоклонии связаны с растормаживающим действием анестетика на уровне спинного мозга. На фоне наркотического сна зрачки умеренно сужены, центрально фиксированы; реакция зрачков на свет на таком фоне активная, в ответ на боль зрачки расширяются. Гортанные и глоточные рефлексы сохранены, чтр не позволяет интубировать больного без миорелаксантов [Бунятян А. А. и др., 1982]. Изменения на ЭЭГ подобны изменениям, характерным для барбитуратов, и связаны с воздействием преимущественно на неокортикальные функции ЦНС.
Одна ампула гипномидата Janssen-Silag или раденаркона ADW, содержащая 20 мг в 10 мл раствора, обычно достаточна для сна продолжительностью минимум 4—7 мин. Наркотический сон может поддерживаться фракционным введением препарата в половинной дозе или длительной инфузией этомидата. Пробуждение наступает через 8—10 мин после прекращения инъекции или капельного введения этомидата. Сразу после пробуждения больные хорошо ориентируются в окружающей обстановке, отмечают полную амнезию этапа индукции и поддержания анестезии, отсутствие каких-либо расстройств сознания после пробуждения (галлюцинации). Восстановление нормального уровня психомоторных реакций и внимания происходит через 30—60 мин после пробуждения и не отражается на последующей способности больного водить автомобиль или работать с другой техникой. В тех случаях, когда этомидат используют для длительной непрерывной седации, полное пробуждение занимает примерно 40 мин [Fragen R. J., 1991]. При хронических заболеваниях печени фармакокинетика этого средства отличается несущественно, однако у пациентов с циррозом печени восстановление сознания происходит отчетливо медленнее [Servin F. et al., 1988].
Действие на дыхание. Все исследователи и клиницисты, использовавшие этомидат, указывают на отсутствие его существенного влияния на эту жизненно важную функцию даже при длительном, многочасовом или даже многосуточном применении препарата. Остановки дыхания наблюдаются очень редко, только у пациентов пожилого возраста, и этомидат не оказывает влияния на брон
122
хомоторный тонус [Fragen R. J., 1991]. Хотя изменения частоты дыхания и снижение дыхательного объема при наркозе этомидатом всегда оказывались незначительными, в пробах артериальной крови улавливается статистически достоверное снижение РаСЪ 0 и повышение РаСОз 0, которое обычно не выходило за пределы нормальных величин у пациентов с исходно ненарушенным состоянием легочного газообмена [Sciavello R. et al, 1982]. При длительной седации этомидатом в инфузии (в течение 48—60 ч) сохраняется стабильность показателей газообмена как на спонтанном дыхании больных, так и на ИВЛ [Hoffmann Р., Schockenhoff В., 1982].
Действие на кровообращение» С самого начала клинического применения анестетика установлено, что на фоне наркоза этомидатом редко возникают депрессорные кардиоваскулярные расстройства [Colvin V. Н. et al., 1974]. На фоне самостоятельного дыхания этомидат вызывает небольшое снижение системного АД (не более чем на 15—20% от исходного уровня), сосудистого сопротивления и работы левого желудочка, без существенных изменений частоты сердечных сокращений, легочного АД, легочно-капиллярного давления и ЦВД, чем отличается от многих других внутривенных наркотиков [Hempelmann W. et al., 1977]. Лишь при более высоких дозировках препарата (0,45 мг/кг МТ) отмечается снижение УО и МОК на протяжении первых 10 мин после его введения. Но в этих случаях сердечных аритмий не бывает, сосудистое сопротивление как в системном кровотоке, так и в легочных сосудах не меняется [Criado A. et al., 1980].
Подобно другим внутривенным гипнотикам, этомидат повышает коронарный кровоток без соответствующего повышения обмена в миокарде [Kettler D. et al., 1977]. Некоторое снижение потребления кислорода миокардом на фоне этомидата позволяет применять его у пациентов с острыми и хроническими (ИБС) расстройствами кровообращения. Поэтому в целом этомидат может быть рекомендован для анестезии у больных с исходно тяжелыми нарушениями моторной функции сердца [Бунятян А. А. и др., 1977]. Введение повторной дозы анестетика через 10 мин после завершения вливания первой дозы оказывает такое же действие на изменения сознания, а также дыхания и кровообращения, как и начальная доза. Этомидат понижает повышенное внутричерепное давление [Cunitz G. et al., 1978; Renou A. M. et al., 1978; Moss E. et al., 1979] и снижает внутриглазное давление [Famewo С. Е. et al., 1977]. Поэтому он предпочтителен как гипнотик выбора у больных с ИБС и, возможно, у тех, кто подвергается на ее фоне нейрохирургическим и внутриглазным вмешательствам.
Действие на внутреннюю среду и тканевой обмен. В связи с отсутствием существенного влияния данного анестетика на органы жизнеобеспечения в посленаркозном периоде при отсутствии значительной хирургической травмы, не выявляются изменения аминотрансфераз крови, концентрации гистамина, мочевины, креатинина, электролитов и показателей кислотно-основного состояния крови, за исключением небольшого снижения концентрации калия в плазме. Именно этомидат может использоваться как средство выбора для вводного наркоза у пациентов с приступами острой перемежающейся порфирии [Blekkenhorst G. A. et al., 1980].
Не так давно появились сообщения о некотором угнетении активности адренокортикальной системы, как при краткосрочном, так и особенно при
123
длительном, инфузионном введении этомидата [Ledingham I. М. et al., 1983; Wagner R. L, White P. F., 1984]. Вызывая дозозависимый блок ферментов, отвечающих за синтез прегнолона, общего предшественника альдостерона и кортизола, этомидат уменьшает существенно ответ надпочечников на АКТГ [Fragen R. J. et aL, 1984].
Показания к применению, Этомидат в анестезиологии чаще всего используют для вводного наркоза и для выключения сознания при проведении диагностических процедур, когда надо обездвиживать больного (цистоскопия, катетеризация сосудов и ангиография). Для этого вводят 10 мл 0,2% раствора анестетика после премедикации диазепамом и атропином (0,5 мг). Более рациональна методика индукции с капельным введением 20 мл препарата, растворенного в 250 мл изотонического солевого кровезаменителя. Погружение в сон более полное, несмотря на использование меньшего количества препарата (70—90 мл раствора — примерно 0,15 мг/кг МТ). Этого количества оказывается достаточно для гипнотического сна в течение 20—30 мин. Такие особенности этомидата позволяют применять его и для амбулаторных операций на фоне спонтанного дыхания с предварительным введением за 1—2 мин до начала наркоза «малых» анальгетиков — например, 30 мг пентазоцина (лексира, фортрана) и 0,3 мг/кг этомидата. Сон наступает в процессе введения анестетика, существенных изменений показателей кровообращения и дыхания не возникает [Hoffmann Р. et al., 1980].
Инфузионное применение этомидата с фракционным введением фентанила и ИВЛ считают одним из методов выбора при операциях средней травматичности. Сочетание этомидата с закисью азота позволяет использовать его в ситуациях, требующих минимального воздействия на дыхание (например, при кесаревом сечении до момента извлечения плода, при необходимости операций у больных миастенией). Этомидат может служить основным компонентом анестезии при нейрохирургических и офтальмохирургических операциях, особенно при операциях у больных с глаукомой. Во всяком случае, его следует считать препаратом первого выбора для пациентов с черепно-мозговой травмой и повышенным внутричерепным давлением [Dearden N. М. et al., 1985].
Этомидат с одинаковым успехом применим у детей и у пожилых пациентов. Для них наркотическая доза этомидата не должна превышать 0,2 мг/кг МТ. Внутривенное болюсное введение этомидата можно использовать для снятия психомоторного возбуждения при оказании неотложной помощи, инфузия разведенного препарата для длительной седации (48—60 ч) больных с алкогольным делирием, а также у пациентов, нуждающихся в медикаментозной адаптации к аппарату ИВЛ.
Недостатки этомидата. Основным недостатком анестетика следует считать отсутствие анальгетической активности, что ограничивает его использование как мононаркотика. К побочным действиям препарата следует отнести появление жжения и болей в месте внутривенной инъекции (особенно при использовании для этого мелких вен) без развития постинъекционного флебита, а также подергивания и судорожные сокращения отдельных произвольных мышц или их групп — миоклонии. Первый недостаток может быть с успехом преодолен добавлением лидокаина прямо в шприц с анестетиком из расчета 1:1 (по массе активного вещества — те же 0,3 мг/кг МТ). Этот прием снижает частоту появления болей в 3,5 раза, но не влияет на частоту непроизвольных движений 124
[Brown P. M., Moss E., 1981]. Непосредственная премедикация диазепамом либо мидокаламом (как протекторами судорожной активности) практически исключает возникновение миоклоний. Альтернативой этим препаратам может быть предшествующее вливанию этомидата внутривенное введение 100 мкг фентанила [Fragen R. J., 1991].
Недостатком этомидата считается также более частое, по отношению к другим современным наркотикам, возникновение тошноты и рвоты (при изолированном введении иногда более 50% случаев), что практически полностью купируется включением в премедикацию диметпрамида или метаклопрамида (реглана, церукала AWD) или домперидона (мотилиум Janssen) в таблетках.
Противопоказания. Существенных противопоказаний к использованию этомидата не выявлено, хотя считается, что его лучше избегать у пациентов с наклонностями к судорожным реакциям. Нецелесообразно использовать повторные дозы этамидата у больных со значительным нарушением функции печени и почек, при отчетливой несостоятельности этих органов, что связывают с особенностью метаболизации препарата. Некоторые исследователи указывают в связи с этим на беременность, как относительное противопоказание для выбора этого анестетика.
Данные о действии анестетика на активность коры надпочечников заставляют с осторожностью использовать препараты этомидата у больных с известной или предполагаемой адренокортикальной недостаточностью, хотя в обычных условиях применения наркотика снижение уровня кортикостероидов не ниже и сохраняется не дольше, чем в ответ на введение морфина или налбуфина [Doenicke А., 1985], а нормализация плазменной концентрации гормонов легко достигается введением соответствующих гормоноактивных препаратов.
ПРОПОФОЛ
Пропофол химически представляет 2,6-дизопропилфенол и имеет молекулярную массу 178 Д. Пропофол очень плохо растворяется в воде, поэтому его препарат диприван Zeneca выпускается в форме изотонической жировой эмульсии (основа — соевое масло и глицерол, эмульгатор — яичный лецитин) и имеет pH 7,0—8,5. Препарат прекрасно сохраняется при комнатной температуре, но не подлежит замораживанию. Форма выпуска — ампулы 20 мл и флаконы по 50 и 100 мл с содержанием 10 мг активного вещества в 1 мл препарата.
Совместим со всеми кристаллоидными инфузионными средами (5% раствор глюкозы, рингер-лактат, 5% раствор декстрозы в 0,45% растворе натрия хлорида), когда препарат вводится в поток вливаемой жидкости. Диприван не должен вводиться через тот же инфузионный тракт, через который переливается кровь или плазма, из-за опасности деэмульгирования препарата. Следует придерживаться строгой асептики при заборе препарата из флакона, он не должен храниться до следующей анестезии, учитывая возможность быстрого роста микроорганизмов, несмотря на наличие консервирующих добавок к препарату.
Распределение в организме. Пропофол мощный гипнотический агент, обеспечивающий анестетическое и седативное действие, которое зависит от дозы и техники назначения. Длительность наркотического и седативного эффекта
125
после болюсного внутривенного введения и поддерживающей инфузии зависит от интенсивного перераспределения из ЦНС в другие ткани и высокого метаболического клиренса, которые уменьшают концентрацию анестетика в крови. Терапевтический индекс пропофола 1 — 016. Сравнительная фармакокинетика в соответствии с данными R. J. Fragen (1991) представлена в табл. 4.
Таблица 4
Фармакокинетика внутривенно введенного пропофола в сравнении с фармакокинетикой метогекситала и этомидата
Анестетик	Показатели				
	Vdss 1/кг	Clelim мл/кг/мин	Т 1/2 ч	Prot bind %	Cmin eff мг/л
Пропофол	2,8	59,4	0,9	97	1,1
Метогекситал	2,2	10,9	3,9	73	10,0
Этомидат	2,5	17,9	2,9	77	0,31
Vdss — объем распределения в стабильном состоянии
Clelim — клиренс элиминации
Т1/2 — полупериод элиминации Prot bind — связывание с белком Cmin eff — минимальная эффективная концентрация анестетика в плазме крови.
Биотрансформация. Пропофол метаболизируется главным образом в печени путем конъюгации в неактивные метаболиты, которые экскретируются почками. Только 0,3% введенного препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. В глюкуроноидный конъюгат превращается 50% введенного количества анестетика. Рядом исследователей доказано, что клиренс пропофола напрямую связан со скоростью печеночного кровотока, и можно предположить возможность внепеченочных механизмов его метаболизации. «Терапевтическое окно», т. е. пределы клинически эффективных концентраций пропофола в крови несколько меньше, чем у этомидата. Однако даже после 3-часовой инфузии снижение клинически эффективного уровня пропофола происходило быстрее — примерно за 10 мин [Neilsen J. et al., 1991]. Как и для оксибутирата натрия, представить высшую суммарную дозу пропофола невозможно, в силу особенностей его кинетики (высокий клиренс и неактивные метаболиты). Поэтому он может использоваться для поддержания анестезии любой продолжительности. С возрастом больного распределение пропофола и его метаболический клиренс уменьшаются, что оказывает влияние на пиковую концентрацию в плазме после болюсного введения и определяет необходимость уменьшения начальной и поддерживающей доз, хотя чувствительность мозга к анестетическому воздействию с возрастом не изменяется. В то же время, высокая пиковая концентрация анестетика может оказывать неблагоприятные кардиореспираторные эффекты у пожилых больных в виде апноэ, обструкции воздухоносных путей с гипоксемией, брадикардии и артериальной гипотензии.
Действие на нервную систему и синаптическую передачу. Механизм действия пропофола, как и большинства средств для внутривенной анестезии, до конца не известен. Предполагается, что на фоне его введения идет подавление ГАМК-
126
медиаторной передачи в высших отделах ЦНС. Внутривенное введение терапевтической дозы пропофола вызывает быстрое развитие гипнотического сна с минимальным возбуждением, обычно в течение 40 с от начала инъекции (один оборот крови «рука-мозг»). Признаком засыпания считается исчезновение ресничного рефлекса. Как и при других быстро действующих внутривенных анестетиках, полупериод равновесия мозг-кровь приблизительно от 1 до 3 мин. Обнаружено достоверное угнетение вызванных корковых потенциалов сразу после вводного наркоза, которое сохраняется до раннего этапа стадии восстановления сознания. Глоточные и гортанные рефлексы на фоне индукции пропофолом подавляются [Мизиков В. М., 1995], хотя действие анестетика на тонус произвольной мускулатуры отсутствует. Этим объясняют тот факт, что пропофол считают идеальным средством для использования ларингеальной маски — современного средства выбора поддержания проходимости дыхательных путей, как в условиях самостоятельного дыхания, так и ИВЛ.
Пробуждение. После анестезии с применением пропофола обычно происходит быстрое восстановление ясного сознания со способностью вспомнить дату рождения, с четкой ориентировкой в пространстве и времени. Раньше, чем при использовании других анестетиков, восстанавливается умственная деятельность [Mollar J. М et al., 1988; Yeath Р. J et al., 1990]. Другие депрессанты ЦНС (как гипнотики и седативные средства, так и ингаляционные анестетики, опиоиды) четко усиливают глубину депрессии нервной системы, вызываемой пропофолом, что может быть использовано при формировании программы анестезиологического пособия.
Применение миорелаксантов при необходимости интубации на фоне действия пропофола обязательно. Однако отчетливого неблагоприятного влияния анестетика на начало действия, выраженность и продолжительность действия миорелаксантов при их применении в ходе анестезии нет. Доказано, что диприван не влияет на нейро-мускулярную активность обычно используемых в настоящее время мышечных релаксантов — сукцинилхолина, атакуриума и верокурониума [Nightengale Р. et al., 1985].
Действие на дыхание. Пропофол является центральным депрессантом дыхания, оказывая влияние как на частоту, так и на глубину дыхания. Введение в анестезию пропофолом часто приводит к развитию апноэ разной продолжительности: у 10—12% больных максимальная длительность апноэ превышает 60 с. Апноэ возникает более часто и длится дольше, когда больной дышит 100% кислородом, а не воздухом. Поддерживающая инфузия анестетика в дозе 100—150 мкг/(кг. мин) или 6 мг/кг/ч обычно ведет к некоторому угнетению вентиляции с повышением РаССЪ, которое носит дозозависимый характер.
Гиповентиляционный эффект пропофола может волновать анестезиолога лишь при необходимости сохранения спонтанного дыхания. Точное дозирование препарата, как правило, позволяет избегать дыхательных проблем даже при сочетании дипривана с опиоидами. Апноэ, обструкция дыхательных путей и снижение напряжения кислорода в крови обычно возникают при быстром болюсном введении препарата. В то же время сам анестетик не вызывает ни бронхоконстрикции, ни бронходилятации.
Действие на кровообращение. Гемодинамические эффекты пропофола во время индукции в анестезию варьируют. На фоне спонтанного дыхания ос-
127
новные гемодинамические эффекты состоят в артериальной гипотензии (иногда более чем на 30% от исходного уровня) с небольшим изменением частоты сердечных сокращений и минимальным изменением сердечного выброса при существенном снижении ОПС. Причем диастолическое АД снижается до критического уровня с ухудшением коронарного кровотока, хотя в клинических условиях признаков ишемии миокарда (данные ЭКГ, уровень лактата миокарда в крови коронарного синуса) не было. Одновременно снижается систолическая работа левого желудочка сердца и потребление кислорода миокардом. Достоверных изменений давления в легочной артерии и легочных капиллярах нет. Во всяком случае, считают, что отрицательный инотропный эффект пропофола более значителен, чем у близкого ему по многим характеристикам этомидата [Brussel N. et al., 1989].
Анестетик обладает несомненным ваготоническим эффектом, и это может проявляться возникновением брадикардии, иногда достаточно глубокой. Внутривенное применение антихолинэргических средств (атропина или гликопир-ролата) позволяет снимать ваготонические эффекты хирургических стимулов или препаратов, применяемых по ходу анестезии (сукцинилхолин). Гликопир-ролат следует считать препаратом первого выбора для этих целей, особенно когда диприван в ходе анестезии намереваются сочетать с опиатами [Fragen R. J., 1991]. Ваготонические эффекты пропофола обуславливают одну особенность его гемодинамических эффектов — отсутствие компенсаторной тахикардии в ответ на снижение АД. В ряде случаев этот эффект может быть использован во благо больному, например при исходной выраженной тахикардии. Одновременно ценно то, что пропофол ослабляет прессорную реакцию гемодинамики на интубацию трахеи.
Если пациент находится на ИВЛ, выраженность снижения МОК возрастает. Добавление мощного опиоида (фентанила) к дипривану вызывает значительное замедление темпа сердечных сокращений и приводит к дальнейшему снижению минутной производительности сердца. Инфузионный подпор и использование венотонических средств позволяют уменьшить выраженность артериальной гипотензии и оптимизируют течение анестезии. Применение пропофола на фоне алкогольного опьянения может вызвать коллапс кровообращения со снижением систолического АД до 50 мм рт. ст. Когда анестезия поддерживается длительной инфузией наркотика, эндотрахеальная интубация и последующее хирургическое вмешательство могут привести к нормализации системного АД.
Сравнительные исследования показали, что гемодинамические эффекты пропофола в ходе индукции в анестезию иногда более значительны, чем те, которые наблюдают при использовании более привычных для отечественных клиницистов наркотиков (барбитуратов, пропанидида). В то же время, нарушения кровообращения в ответ на пропофол редко связаны с подъемом плазменного уровня гистамина. Анафилактоидные реакции наблюдались, но их частота, возможно, ниже, чем 1:250 000.
Пропофол уменьшает мозговой кровоток, потребление кислорода головным мозгом и внутричерепное давление, одновременно повышает мозговое сосудистое сопротивление без воздействия на сосудисто-мозговую реактивность в ответ на изменения РаССЪ 0. У больных с нормальным внутриглазным давлением (ВГД) введение анестетика приводит к его уменьшению, что может 128
объект. Адекватность такого тестирования восстановления сознания неоднократно подтверждалась ранее [Бутов В. И. и др., 1980]. К таким тестам отнесены:
—	реакция на движущийся объект (РДО);
—	отношение скорости реакций запаздывания к реакциям опережения (-/+);
—	критическая частота мельканий (КЧМ) обеими глазами и отдельно правым (D) и левым глазом (L) с определением средней частоты мельканий раздельно и разница (L—D), что отражает асимметрию нервных процессов в левом и правом полушариях головного мозга. Эти тесты повторяли каждые 10—15 мин до тех пор, пока не восстановились характеристики реакции, практически соответствующие исходному, дооперационному уровню.
Установлено, что спонтанное разрешение посленаркозной депрессии на болюсное внутривенное введение 100—120 мг кетамина наступает только на 75—80 минуте [В. Н. Моисеев и др., 1984]. На фоне действия амтизола полное восстановление внимания и скорости реакций на движущийся объект происходит в 4—5 раз быстрее. Более того, реакция на движущийся объект после введения амтизола даже ускорилась (Р < 0,05). В то время как при спонтанном разрешении обычной депрессии сознания на введение 120 мг кетамина, даже через 80 мин, эта реакция остается медленнее в 1,5 раза от исходного уровня (Р < 0,01). При тех обстоятельствах отношение запаздывающих реакций к опережающим (—/ + ) достоверно меньше (Р < 0,05), чем у тех же пациенток до анестезии.
Возможность управления длительностью кетаминового наркоза и посленаркозной депрессии сознания с немощью амтизола при кратковременных вмешательствах доказана и на менее однородной группе больных с гнойно-деструктивными процессами в клетчатке (абсцессы, флегмоны) при болезненных перевязках. Е. Я. Данилевич и др. (1987) представили данные о применении кетамина (примерно 1 мг/кг МТ) в сочетании с амтизолом (3—4 мг/кг) при оказании помощи пациентам с тяжелой травмой и травматическим шоком на догоспитальном этапе, когда важно сохранить спонтанное дыхание и словесный контакт с пациентом при достижении противошокового лекарственного воздействия. В то же время ряд исследователей показали, что частота проявлений нарушений психики при мононаркозе кетамином меняется в целом незначительно.
К сожалению, надежды на антинаркотическое действие амтизола при моноанестезии оксибутиратом не оправдались. Хотя при использовании с этой целью линейного производного — гутимина получены убедительные данные об уменьшении продолжительности периода пробуждения при дозах анестетика в 150—200 мг/кг МТ больного [Галкин В. В., 1980].
В практическом плане большой интерес в тех же анестезиологических ситуациях представляет использование ноотропов, например, пирацетама (ноотропила). Цикличность молекулы этого производного ГАМК позволяет ему свободно проходить через ГЭБ. Как известно, точкой приложения действия пирацетама является кора больших полушарий, мозолистое тело, таламус. Пирацетам улучшает метаболизм мозга за счет повышения утилизации глюкозы и концентрации КФ в мозговой ткани. Не исключено, что антинаркозное действие определяется его мембраностабилизирующим эффектом по отношению к нейронам за счет повышения синтеза АТФ. Пирацетам, кроме того,
207
воздействует на синтез дофамина и серотонина. Он нормализует обменные процессы не только в нейронах, но и в клеточных элементах, относящихся к микроциркуляции.
Пирацетам, как антинаркотик кетамина, применяют в дозе 2 г на введение сразу после анестезии с расходованием примерно 150 мг кетамина за операцию и 4 г при расходовании примерно 500 мг препарата. Отмечается более быстрое восстановление сознания (примерно в 2,5 раза) без сноподобных переживаний и расстройств восприятия. Когда в схему антинаркотической коррекции, наряду с пирацетамом, включают бензодиазепин (седуксен 20 мг перед самым началом анестезии) или для анестезии используют методику Burnap (кетамин-седуксен в инфузии), то восстановление исходного статуса ЦНС ускорялось в 2,5—4 раза (по данным клинического и психофизиологического контроля, а также ЭЭГ-исследования). При этом уже в течение первого часа посленаркозного периода восстановление нормального спектра ЭЭГ происходило на фоне ясного сознания лишь с легкой заторможенностью или замедленностью реакции на внешние стимулы [Шабунин А. И. и др., 1979; Bronsale А. М, et al., 1982; Воробьев А. А., 1988; Мелконян Д. Л., 1988].
Попытки ускорить пробуждение больного и добиться его полной реадаптации после наркоза с включением кетамина меньшими дозами пирацетама, к сожалению, не позволяют дать существенного изменения длительности периода посленаркозной депрессии [Буравцев В. А., Медвинский И. Д., 1997]. Характерно, что пробуждающее действие пирацетама не влияло на остаточную анальгезию, создаваемую кетамином, что подтверждается результатами элект-ротермоэстензиметрии, полученными у 110 таких пациентов А. А. Воробьевым (1986), и стабильностью гемодинамических показателей (рис. 21).
С целью достижения антинаркотического эффекта может быть использован и другой ноотроп — пиритинол (энцефабол) — дисульфид пиридоксина. Известно, что энцефабол активирует метаболические процессы в ЦНС, способствует проникновению глюкозы через ГЭБ, повышает устойчивость ткани мозга к гипоксии. Разовая доза энцефабола в 300—600 мг оказывает стойкое пробуждающее действие при самых различных (по длительности и суммарной дозе анестетика) наркозах.
Ноотропы могут быть использованы как антинаркотики не только при кетаминовой анестезии, но и в наиболее трудных ситуациях затянувшегося пробуждения при новокаиновом наркозе. Можно утверждать реальность использования пирацетама как этанолового антинаркотика. Здесь может сказаться свойство препаратов этого ряда в виде стимуляции окислительно-восстановительных процессов, усиления утилизации глюкозы, повышения энергетического потенциала мозга за счет ускорения оборота АТФ путем повышения активности аденилатциклазы и ингибирования нуклеотиддифосфатазы. Дозы пирацетама при этом должны быть еще более значительными 6—8 г. Другим решением может стать применение пикамилона «Мосхимфармпрепараты» — никотинил-гамма-аминобутировой кислоты. Этот препарат — также ноотроп, который в отличие от самой ГАМК хорошо проникает через ГЭБ и оказывает не только психостимулирующее действие, но и может способствовать улучшению мозгового кровообращения, одновременно оказывая антиагрегантное действие на клетки циркулирующей крови. Внутривенное введение разовой дозы пикамилона в 200 мг отчетливо уменьшает угнетающее ЦНС действие этанола.
208
Рис. 21. Изменение показателей центральной гемодинамики больных, оперированных под кетаминовым мононаркозом, с использованием пирацетама как антинаркотика.
А — после окончания операции; В — через 15-20 мин после введения пирацетама в дозе 75 мг/кг МТ больного; СИ — сердечный индекс в л/(м.мин); ЧСС — частота сердечных сокращений, УИ — ударный индекс в мл/м2 на сердечное сокращение
Перспективным направлением является использование препаратов, которые направленно способны восстанавливать функциональную активность корковых нейронов, быстро нормализуют энергетические и медиаторные нервные процессы и действуют более физиологично, без побочных эффектов. К таким средствам можно отнести естественный метаболит S—аденозилметионин (SAM), способствующий обмену глютатиона и нормализующий обмен нейромедиаторов в мозгу. При капельном введении 250 мг такого вещества по завершению кетаминовой анестезии отмечен хороший клинический эффект: отсутствие галлюцинаций и возбуждения на фоне быстрого выхода из наркоза [Vassallo Е. et al., 1982].
Особенности механизмов стероидного и, прежде всего, виадрилового наркоза, при котором подавляются как стволовые образования, так и корковые структуры головного мозга, представляют большие трудности для выбора антинаркотической программы. Эти меры приходится применять в тех случаях, когда по тем или иным обстоятельствам (например, онкологическая инопе-рабильность) длительность операции оказывается значительно меньше предполагаемой (при дооперационном планировании объема вмешательства), а больному уже введена полная доза стероидного наркотика. Гипервентиляция с
209
высокой концентрацией Оз в газовой смеси (с FiCh 0,6), введение глюкозиро-ванных растворов с инсулином могут оказаться полезными для ускорения пробуждения. Но скорость восстановления сознания значительно возрастает при использовании прямого антигипоксанта — цитохрома С (Цитомак фирмы Heinrich Mack). В дозах 20—50 мг при внутривенном введении этот препарат ускоряет в 2 раза выход из посленаркозной депрессии сознания даже после глубокого наркоза предионом. Повторные введения 10—20 мг цитохрома С чередуют с введением эуфиллина и гидрокортизона. Имеются наблюдения о четком укорочении под влиянием цитохрома С и барбитуратного наркотического сна.
4. Ускорения метаболизации наркотика уместно добиваться в тех случаях, когда его биотрансформация является основой восстановления сознания. Для алкогольного наркоза такой антинаркотик известен давно: это — фруктоза. Ее действие на метаболизацию этанола определяется тем, что она переводит различные окислительно-восстановительные пары на более восстановленный уровень, что сказывается и на отношении НАД /НАД~Н\ Фруктоза обеспечивает снижение концентрации НАД-Н+, образующегося при окислении этанола в цитоплазматической системе, которая в организме человека является наиболее мощной. Под действием НАД-Н+ образующийся из фруктозы дигидроацетофосфат быстро восстанавливается в глицеро 1,3—дифосфат (естественный метаболит цикла Кребса), а НАД+ вновь включается в процесс цитоплазматического окисления этанола. Количество фруктозы, вводимой в конце анестезии, должно быть примерно в 2—3 раза больше, чем вводится этанола за всю анестезию. Причем вливание этого моносахарида не только ускоряет пробуждение, но и снимает другие постнаркотические проявления психопатологического влияния этого анестетика: вялость, разбитость, чувство тяжести в голове, недовольство собой.
Такое же действие при новокаиновой анестезии может обеспечить кофеин. По < своим свойствам это вещество повышает рефлекторную возбудимость головного и спинного мозга и уже за счет этого ослабляет действие снотворных и наркотических средств. Пробуждающий эффект кофеина, кроме того, достигается усилением работы сердца, повышением его систолической производительности с учащением сердечных сокращений при одновременном расширении сосудов головного мозга, сердца и скелетных мышц, почек. Повышение основного обмена и усиление диуреза обеспечивают ускорение биотрансформации новокаина и выделения его метаболитов, особенно диэтиламиноэтанола. Разовая доза кофеина бензоата (200—400 мг или 1—2 мл 20% раствора) через 10— 15 мин может быть введена повторно (до суммарной дозы препарата в 1 г). Одновременная инфузия раствора глюкозы по завершению новокаиновой анестезии еще больше облегчает выход из наркоза, учитывая легкость соединения этого анестетика с глюкозой с образованием глюконовокаина.
Предварительные исследования показывают возможности использования в качестве антинаркотика комплексного препарата инстенон (Halfsund Nykomed). Он состоит из этамивана, гексабендина и этофиллина. Этамиван оказывает выраженное положительное влияние на адаптационные возможности лимбической системы и ретикулярной формации, угнетенных в условиях действия наркотика. Действие гексабендина способствует утилизации глюкозы при снижении потребности в кислороде за счет активации анаэробного гликолиза и 210
пентозного цикла. Наконец, этофиллин способствует увеличению МОК за счет оптимизации метаболизма миокарда. Успех применения инстенона в неотложной неврологии и при лечении постгипоксической энцефалопатии, первый опыт оптимизации ближайшего периода после НЛА-П на фоне действия инстенона позволяет использовать этот препарат в стандартной дозе 2 мл внутривенно как антинаркотик при длительном внутривенном наркозе большими дозами оксибутирата натрия. Возможность применения инстенона в качестве антинаркотика кетамину пока не реализована. Наряду с лекарственными средствами для восстановления сознания могут быть использованы методы активной детоксикации и физико-химические воздействия на кровь.
Форсированный диурез как антинаркотическое мероприятие при депрессии сознания получил свое признание после введения в клинику так называемого скандинавского метода лечения отравления барбитуратами. Основанием для форсированного диуреза служат закономерности распределения и трансформации анестетиков в организме: срок действия некоторых анестетиков связан не только с разрушением их печенью, но и выведением их почками. Значение имеет и состояние активной реакции крови, в которой циркулируют барбитураты. При уменьшении концентрации водородных ионов во внеклеточной жидкости за счет инфузионной коррекции кислотно-основного баланса, и даже гиперкоррекции нередкого недыхательного ацидоза, создаются условия для усиления экскреции как самого препарата, так и активных продуктов его биотрансформации (этаминала).
Форсированный диурез — это не просто применение диуретиков с надеждой на увеличение в той или иной степени темпа мочеотделения. Это вид инфузионной терапии, требующей выполнения определенной программы и обязательного интенсивного наблюдения за больным с использованием мониторного контроля ЭКГ, ЦВД и темпа мочеотделения при постоянной катетеризации мочевого пузыря. Эта программа как антинаркотическое мероприятие включает три основных этапа: гидратация, которая может быть начата в опережающем режиме до окончания анестезии, форсирование и поддержание диуреза. Причем форсированным диурезом следует считать лишь достижение темпа мочеотделения, превышающего 2 мл/кг МТ в час. Гидратация солевыми инфузионными растворами и умеренно гипертоничными глюкозированными полиионными смесями быстро выравнивает волемию в плане полного соответствия емкости сосудистого русла ОЦК, восстановления электролитного равновесия и создания резерва гликогена в печени, если учитывать возможность возникновения дефицита углеводов в связи с операцией. Оптимальный объем регидратации составляет примерно 20 мл/кг, темп — 10 мл/кг МТ в ч. Лишь после завершения гидратации можно применить форсирование мочеотделения ман-нитолом, сорбитолом или трисаминолом. Реже для форсирования применяют салуретики — фурасемид.
Обязательно буферирование циркулирующей крови раствором гидрокарбоната натрия (2—3 мл 5% раствора на 1 кг МТ больного), которым предваряют введение осмодиуретика. Причем вливание небольших количеств раствора натрия гидрокарбоната необходимо даже в тех случаях, когда для форсирования применяют трисаминол: выведение ионизированного трисаминоаминометанола на этом фоне ускоряется.
211
Поддержание высокого темпа диуреза может быть обеспечено теми же растворами, что и гидратация, соответственно объему выделенной мочи. Инфузионное поддержание темпа диуреза продолжают до появления первых признаков восстановления сознания, и при барбитуратной депрессии может быть завершено стимулирующим воздействием на ЦНС за счет бемегрида.
5. Наиболее уязвимым является последнее направление антинаркотического действия: стабилизация мембранных характеристик мозговых клеток и их синапсов, которые были изменены под влиянием анестетиков. Необходимость в этом наиболее четко возникает при использовании в качестве основного наркотика больших доз натрия оксибутирата. Учитывая факт полной метабо-лизация оксибутирата до СОг и воды и основную зону приложения действия этого наркотического средства (кора головного мозга), вряд ли можно надеяться на эффект аналептиков, антагонистов или ускорение выведения продуктов метаболизма.
Можно пойти по пути изменения взаимодействия между наркотиком и адренэргическим эффектом на уровне ЦНС. Доказано, что длительность наркотического сна при использовании оксибутирата, как основного анестетика, значительно уменьшается на фоне действия изопротеренола (обзидана), воздействующего на процессы выброса и захвата катехоламинов в адреноэргических структурах мозга [Милонова Н. П., Сливко С. Ф., 1982]. Подобные эффекты оказывают и трициклические антидепрессанты (мелипрамин 25 мг или амитриптилин 20 мг внутривенно) при наркозе длительной инфузией барбитуратов. В то же время антидепрессанты других групп (сульпирид) обладают противоположным действием: удлиняют посленаркозную депрессию сознания при использовании такого наркоза.
Наиболее эффективным антинаркотическим средством этого направления для оксибутирата оказалась инфузия талого раствора Рингера, детоксикационное действие которого при эндотоксикозе доказано давно в клинических наблюдениях [П. К. Дьяченко, 1974].
Получение талого раствора Рингера или 5% раствора глюкозы обеспечивается предварительным замораживанием стандартных флаконов с этими инфузионными средами в морозильной камере бытового холодильника. Примерно через 12—18 ч эти флаконы могут быть поставлены на оттаивание, перемещением их в том же холодильнике на его нижние полки. Оттаивание флакона с замороженным раствором должно производиться постепенно (лучше при температуре в +6.+ 10 5°C ) без облучения солнечными лучами и использования ускоренного нагрева. Вливать талый раствор следует со скоростью 40— 60 кап в мин, обычно в дозе 300—400 мл, чтобы исключить гипотермические реакции. Уже по ходу вливания отчетливо и быстро увеличиваются мышечный тонус и сила произвольной мускулатуры, нередко наблюдается выход из по-сленаркозного сна с адекватной реакцией на окружающую обстановку. У многих пациентов к моменту завершения инфузии, или через 15—20 мин после ее окончания полная адекватность сознания.
В механизме антинаркотического (для оксибутирата) действия талых инфузионных сред скорее всего имеет значение уменьшение текучести мембран активно функционирующих клеточных структур нейронов, которая обычно возрастает под влиянием больших доз этого анестетика, подобного естественным 212
метаболитам. При использовании для поддержания диуреза талого раствора Рингера стабильность форсирования диуреза и антинаркотическое действие этого пособия усиливаются: вспомним работы В. С. Костюргина более, чем вековой давности. В наше время активирующее влияние талой воды на организм широко изучалось томским профессором Н. В. Торопцевым, но для целей клинической анестезиологии применялось лишь спорадически.
В последнее время начали обращать внимание на возможность применения еще одного физико-химического метода, с помощью которого может быть ускорено пробуждение после общей анестезии. Сотрудники НИИ лазерной хирургии во главе с М. Я. Авруцким (1991) показали, что использование в конце операции внутрисосудистого низкоинтенсивного лазерного облучения крови не только достоверно уменьшало частоту нередкого озноба, но и позволяло быстро пробуждать и активизировать больного. Вероятно, внутривенное лазерное облучение активизирует процессы жизнедеятельности на различных уровнях, от клеточного до организменного, что способствует восстановлению гомеостаза в условиях послеоперационной болезни и депрессии сознания.
Таблица 14
Сводная таблица антинаркотиков и пробуждающих средств, которые можно использовать при внутривенном наркозе
Тип анестетика	Аналептики-психостимуля-торы	Антагонисты наркотиков	Улучшающие метаболизм нейронов	Ускоряющие метаболиза-цию наркотика	Обеспечивающие стабилизацию мембран нейронов и синапсов
1	2	3	4	5	6
Барбитураты Натрия оксибутират Стероидные наркотики Кетамин Этанол Новокаин Бензодиазепины	Бемегрид	Ацефен Ами ностигмин * Пимадин ? Ацефен Аминофиллин? Пентоксифиллин Аминостигмин Флумазенил*	Цитохром-С Гутимин Инстенон Цитохром-С Пирацетам* Энцефабол Амтизол S—аденозилме -тионин Инстенон? Инстенон? Энцефабол* Пирацетам Пикамилон Пирацетам*	Фруктоза* Кофеин Глюкоза	Талый Рингера блокаторы Талый раствор Рингера
Примечание. * Перспективные препараты для использования в качестве антинаркотиков
213
Проблема антинаркотиков, безусловно, далека от разрешения, но ясно одно, что, исходя из своеобразия действия, биотрансформации и элиминации общих анестетиков, особенно внутривенных, для каждого из них необходимы специфичные и надежно действующие пробуждающие средства. Это позволит достичь необходимой управляемости наркотическим эффектом (без воздействия на жизненно важные функции), рационального купирования посленаркозной депрессии сознания и предупреждения расстройств психики, обеспечит возможности максимально ранней активизации пациента.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Последнее обращение к читателю
Завершая эту большую тему, посвященную внутривенному наркозу, необходимо подчеркнуть ее важное значение в организации безопасности экстренных и плановых хирургических операций, и еще раз склоним голову перед величием гения Н. И. Пирогова. Его имя стоит первым в истории внутривенного наркоза, несмотря на прошедшие 150 лет с того момента, как она началась. Труды Н. И. Пирогова никто не сможет обойти вниманием еще долгие годы, хотя приоритеты в медицине теперь не пользуются должной и долгой славой.
История внутривенного наркоза — это череда взлетов и падений популярности тех или иных наркотиков при стремлении производителей и клиницистов приблизиться в своих поисках к «идеальному анестетику». Причем исходя из своего опыта считаем, что уход со сцены широкого применения того или иного наркотика не всегда определялся только симпатиями и антипатиями анестезиологов-практиков, он нес в себе определенный экономический заряд. Нередко производители принимали решения и снимали с производства наркотики, только исходя из представлений, которые могут быть суммированы отношением эффективность-экономическая целесообразность.
Отсюда следует признать, что официально в нашей стране к концу XX столетия в распоряжении отечественных анестезиологов осталось только несколько наркотиков, с помощью которых может решаться задача тотальной внутривенной анестезии. Это — тиопентал натрий (Пентотал Abbott Lab; Тиопентал Pliva), метогекситал (Бриетал Lilly), натрия оксибутират, кетамин (Калипсол), этомидат (Гипномидат Janssen, Раденаркон AVD), пропофол (Диприван Zeneca). К этому ряду с известным допущением можно отнести диазепам (Валиум, Реланиум, Седуксен, Сибазон) и мидазолам (Дормикум Roche, Флормидал Galenika). Большинство представленных средств могут быть использованы для введения в общую анестезию в пределах рекомендованных индукционных доз (табл. 15).
215
Таблица 15
Сравнительные данные дозировки современных анестетиков для введения в анестезию
Лекарственное средство для наркоза	Рекомендованная индукционная доза в мг/кг МТ
Тиопентал	3-5
Метогекситал	1-1,5
Этомидат	0,3
Пропофол	1,5-2,5
Кетамин	1,0-1,5
Натрия оксибутират	100-120
Диазепам	0,3-0,6
Мидазолам	0,15- 0,3
Различия в быстроте наступления наркотического сна зависят от скорости введения, объема распределения и сердечного выброса. В отношении всех препаратов индукционная доза должна быть уменьшена у больного с гиповолемией или значительным замедлением кровотока в результате недостаточности кровообращения. Большинство препаратов, за исключением кетамина и бензодиазепинов, действуют на протяжении одного кровооборота «рука-мозг». Премедикация опиоидами или внутривенное введение последних одновременно или непосредственно перед самим введением анестетика ускоряют развитие наркотического сна, особенно при анестезии бензодиазепанами. Пожилые пациенты имеют повышенную чувствительность к стандартным дозам средств для внутривенного наркоза. Длительность достигнутого наркотического эффекта может быть увеличена за счет большей начальной дозы, дополнительных введений наркотика фракционно или продолженной внутривенной инфузией.
При выборе анестетика можно опираться на обобщенные представления об эффектах этих препаратов на организм больного с выявлением местных и общих эффектов (табл. 16)
Таблица 16
Важнейшие клинические особенности* современных официально принятых внутривенных анестетиков [частично по Fragen R. J., Avram М. J., 1966]
Лекарственное средство для наркоза	Возбуждение и боль при индукции	Церебральные эффекты	Дыхательные эффекты	Кардиоваскулярные эффекты	Особенности выхода из анестезии
Тиопентал	0	4-	—	—	4-
Метогекситал	—	4-	—	—	4-
Этомидат	—	+	0	4-	—
Пропофол	—	4-	—	—	4-
Кетамин	0	—	4-	—	—
Натрия оксибутират	—	4-	0	4-	—
Диазепам		 —	4-	0	0	4-
Мидазолам	0	+	0	0	4-
* Клинические особенности представлены в пятистепенной шкале, где благоприятные эффекты описываются ( + , 4-4-), нейтральные (0), а нежелательные эффекты (—,-).
216
Среди представленных средств для внутривенного наркоза только с помощью кетамина и в какой-то мере натрия оксибутирата (в больших дозах) можно добиться адекватной анестезии. Остальные препараты требуют в той или иной мере дополнения наркотического сна опиоидами, во всяком случае на травматичном этапе хирургического вмешательства или сочетания с регионарными и местными анестезиями. Несомненно, что даже имеющиеся в распоряжении современного анестезиолога средства для внутривенного наркоза и апробированные методики их применения создают адекватные условия для проведения любого непрерывного и небывалого по объему хирургического пособия в самых экстремальных условиях. Представляем, что на пути оптимального разрешения проблемы антинаркотиков можно ожидать еще больших успехов в использовании современного внутривенного мононаркоза. Многие внутривенные анестетики, последнее время, может, незаслуженно ушедшие в тень — оксибутират натрия, кетамин, виадрил, — на таком фоне смогут максимально проявить доказанные ранее положительные качества при обеспечении безопасности хирургических вмешательств у пациентов с максимальным хирургическим риском. И это подтверждается опытом проведения тысяч анестезий. Удаление гормонально активных опухолей надпочечника с выраженным гиперкортиза-лизмом, операции по поводу зоба или на фоне зоба с признаками тяжелого тиреотоксикоза и с глубокими расстройствами обмена, операции на желчном пузыре и желчевыводящих путях у пациентов с деструктивным холециститом и тяжелой механической желтухой, обработка обширных ран и другие вмешательства у пациентов с политравмой и шоком, тяжелой кровопотерей, выполнение удивительных по длительности микрохирургических операций, пересадка кожи, остеопластика по поводу остеомиелита, ампутация конечностей на фоне распространенного атеросклеротического поражения сосудов и диабетической гангрены, а также вмешательства у женщин с обширным гнойнодеструктивным поражением лактирующей молочной железы успешно проходили в условиях «чистого» внутривенного наркоза. Именно внутривенные наркотики при правильном выборе предпочтительны для широкого использования в малой и амбулаторной хирургии, а также при вправлении вывихов, репозиции переломов, вскрытии флегмон и изолированных гнойников, болезненных перевязках с дренированием затеков и других видах плановых и экстренных операций.
Именно такой метод хирургического обезболивания оказался полезным у лиц пожилого и старческого возраста с инволютивными нарушениями психики, дыхания и гемодинамики, глубокими расстройствами жизненно важных функций на почве случайных травм и острых внутренних кровотечений. Обращение в таких клинических ситуациях к внутривенному наркозу обеспечило выполнение самого необходимого вмешательства, а иногда даже способствовало достижению успеха своевременных реанимационных мероприятий. Внутривенные наркотики не усложняли течения послеоперационного периода, не требуя специальной поддерживающей аппаратуры, кроме самых обычных систем искусственной вентиляции.
Изящная техника введения в анестезию, достаточная глубина обезболивания, удовлетворительная управляемость, постепенное пробуждение без возбуждения, та или иная продолжительность амнезии периода, предшествующего наркозу и операции, практическое отсутствие так называемых наркозных осложнений
217
типа несостоятельности легочной вентиляции, коллапса кровообращения, рвоты, последующей пневмонии и т. д. привлекают врачей и больных к этому типу хирургического обезболивания. Если к этому добавить взрывобезопасность, исключение вредных влияний на организм членов анестезиологической бригады, практическое отсутствие у внутривенных наркотиков гепато- и нефротоксичности, можно понять истинную ценность основных средств для внутривенного наркоза.
Именно в этих обстоятельствах выявились заметные преимущества в использовании мононаркоза, к которому мы относим и те композиции анестетиков, которые действуют как один препарат на протяжении всего периода анестезии. Принимая скепсис оппонентов, хорошо представляем, что это метод будущего, даже если пока к нему мало кто обращается. Да, стремление к многокомпонентности считается современным принципом анестезиологического пособия, и здесь пока трудно спорить со своими маститыми противниками. Может быть, в руках опытных и хорошо обеспеченных совершенной наркозной аппаратурой и широким арсеналом средств специалистов и допустимо сочетать внутривенные анестетики с летучими газовыми смесями, мощными анальгетиками, нейролептиками или транквилизаторами, антигистаминными препаратами с центральным действием. До сих пор охотно создаются сочетания внутривенного наркоза с ингаляцией галоидосодержащих препаратов для ингаляционного наркоза. Разумеется, разнообразие точек приложения анестетиков в ЦНС, особенности их действия на органы жизнеобеспечения реально создают опасность необычных реакций и осложнений по ходу анестезии и после нее, увеличивают время депрессии ЦНС, что отягощает послеоперационный уход. В этой связи и по другим поводам приходится обращать внимание на более реальные возможности устранения остаточного действия одного анестетика и возвращения центральной нервной системы больных к естественному функциональному состоянию, облегчающему проведение необходимого активного двигательного режима.
Несомненно, стремление к мононаркозу как приоритетному подходу к хирургическому обезболиванию особенно важно в экстренной хирургии, когда невозможно отделить анестезию от необходимой интенсивной терапии: санации бронхиального дерева, восполнения дефицита ОЦК, регидратации, коррекции дизэлектролитемии и недыхательных нарушений кислотно-основного равновесия, активной детоксикации и т.д. Понятно, что эндотрахеальный \ способ принудительного поддержания легочного газообмена с применением дыхательных автоматов или даже ручного метода ИВЛ (при проведении наркоза в примитивных условиях) заставляет использовать не только внутривенный наркотик, но и одновременно необходимые средства для проведения ИВЛ с устранением мышечного напряжения и двигательных реакций больного на хирургическое вмешательство. Здесь не исключается использование специфически действующих препаратов типа ганглиоблокаторов и мышечных вазо-плегиков, с другой стороны, гормонов и вазопрессоров, средств инотропной поддержки. Использование мононаркоза позволяет находить достойное решение, исходя из точно известных сторон действия наркотика на кардиогемодинамику и сосудистый тонус, гормональный профиль. В этих условиях мы приближаемся к идеальному средству для адекватной анестезии. Наличие в составе пособия одного препарата с известными центральными и обменными эффектами по
218
зволяет интерпретировать результаты мониторинга, лучше контролировать глубину анестезии, своевременно реализуя возможность устранения остаточного, уже ненужного действия внутривенно введенных наркотических агентов. Хочется еще раз подчеркнуть старое и верное правило — максимально возможное сокращение времени наркоза. Даже близкие по структуре и действию к естественным метаболитам анестетики вызывают противоестественное состояние организма, сочетающееся в той или иной степени с угнетением жизненно важных функций. Хорошо, если подобные эффекты не влекут за собой существенных изменений возможностей адаптации и снижения функциональных резервов органов жизнеобеспечения. Даже при адекватной анестезии в определенной мере эти возможности и резервы истощаются по ходу хирургической операции и послеоперационной болезни, что в общей хирургии чаще преобладает и должно учитываться анестезиологом. По мнению Г. А. Рябова и В. А. Гологорского (1978), любая общая анестезия коварна и многолика: она потрясает организм больного не только в период своего непосредственного воздействия, но и простирает свой эффект далеко за его пределы, что проявляется значительными нарушениями тканевого обмена, терморегуляции, иммунитета и других гуморальных функций в течение многих часов и дней после окончания наркоза. Понятно, что в экстренной хирургии все большие по объему хирургические вмешательства приводят к ухудшению прогноза для жизни больного, и это недаром заложено в официальные классификации анестезиологического риска. Особенно опасны в этом отношении больные с возрастными инволюциями, шоком, тяжелой кровопотерей, эндогенной интоксикацией, гормональной и ферментной недостаточностью и другими неблагоприятными анатомическими и функциональными факторами. В подобных случаях надежду следует возлагать на опыт и, не боимся сказать, на мудрость анестезиолога. Именно он решает задачу выбора самого безопасного пути для успешного проведения больного по тернистому пути хирургического вмешательства и ближайшего послеоперационного периода. Но неудачи более позднего периода реабилитации тоже закладываются на этапе анестезии с формированием гомеостатических, метаболических, иммунологических основ послеоперационных осложнений. К сожалению, условия обеспечения безопасности операции очень жесткие, а усложнение методики наркоза за счет использования множества препаратов далеко не всегда облегчает поиски оптимального решения. Но не нужно быть ортодоксальным и все решать через призму анестезиологического обеспечения так модной сейчас «хирургии одного дня» — day case surgery.
Для этого, например, отдельно рассмотрим особенности введения в наркоз больных с недостаточностью периферического кровообращения в конечностях. Сюда можно отнести пациентов с необходимостью вмешательства по поводу острых остеомиелитов в септической форме, гангрены конечностей на фоне приобретенного дефицита периферического кровоснабжения или тромбозов магистральных артерий, обширных гранулирующих ран мягких тканей. Анестезиологическое пособие здесь тесно переплетено с интенсивной терапией. Так, для пластических операций (первичные аутоостеопластики после вторичных хирургических обработок, перемещение или свободная пересадка больших мягкотканых массивов и т. д.) важно не только добиваться адекватности хирургического обезболивания, что само по себе несложно при использовании кетамина на фоне самостоятельного дыхания.
219
Важно поддерживать хорошее кровообращение в оперированном сегменте с заботой о зоне микроциркуляции. Большую помощь в этом могут оказать «вязкие» вазодилятаторы. Из их числа наиболее часто использовали ганглио-литики и новокаин. Внутривенное введение ганглиолитиков или 100—200 мл 0,5% раствора новокаина начинали перед разрезом и продолжали до окончания наиболее ответственного этапа вмешательства. Без применения антинаркотиков больные медленно выходят из наркоза, несмотря на быстрое разрушение дополнительного компонента анестезии. Только через 2—3 часа они становятся достаточно контактными, но вскоре вновь засыпают. Состояние своеобразной апатии может длиться в течение суток, а иногда и дольше. Послеоперационные боли не беспокоят больного в течение 6—8 ч. Сокращается потребность в препаратах для болеутоления: часто можно обойтись одноразовой инъекцией стандартной дозы наркотического (промедол, прасидол) или ненаркотического (торадол) анальгетика.
На другой день после операции в программе медикаментозного лечения, направленного на зону микроциркуляции, наряду с повторением той же дозы новокаина, следует использовать дезагреганты (не менее 300 мг дипиридомо-ла — курантила, персантина, либо 140 мг олифена) и антикоагулянты с назначением подкожного введения низкомолекулярного гепарина (фраксипарин, фрагмин, клексан) либо 10—15 медицинских пиявок на оперированную конечность. Единственным доказательством целесообразности такого подхода служило приживление кожных, костных и мышечных трансплантатов, а также нормализация коагуляционного потенциала циркулирующей крови. Анестезиолог всегда должен думать, что будет с больным, как только он выполнит свою основную роль, понимать ответственность за больного, которого он пробудил в операционной, и выбирать — полное пробуждение или остаточный сон с сохранением защитных рефлексов в отделении интенсивной терапии.
В настоящее время, именно в связи с призывом опираться в своей деятельности на стандарты, у молодых специалистов это врачебное качество недостаточно развито. Дело не только в отсутствии материальных возможностей или изданий по проблемам хирургического риска и обеспечения безопасности операций у отдельных категорий больных с низкими функциональными резервами. Главное — в недостаточном желании следить за успехами в анестезиологии и реаниматологии, в отсутствии стремления овладевать новыми методами и манипуляциями, прагматическая привычка работать по стандартам, которые привиты учителем или наставниками по принципу: «Делай как я!». А ведь то, что больной не умер на операции или вскоре после нее и покинул стационар живым, еще далеко не означает, что за наши ошибки, формальность в подходе к анестезии и в какой-то мере за безразличие к его индивидуальности он не расплатится какой-то частью своего существа и существования.
Большинство больных, в лечении которых мы так или иначе принимали участие, выходили из состояния мононаркоза самостоятельно. Однако сейчас совершенно ясно, что для некоторых из них необходима быстрая денаркотизация как путь предотвращения и разрешения неблагоприятной в принципе для каждого больного пролонгированной депрессии высшей нервной деятельности.
Естественно, что для преодоления этого недостатка внутривенной анестезии необходимы специальные методики и специальные препараты — антинаркотики. Их практическое внедрение идет медленно, хотя периодически появляются 220
сообщения о несомненно пробуждающем действии того или иного лекарственного средства. Возможно, фармакологи и производители медикаментов не лучшим образом проинформированы о таких нуждах клиники. Хотя факты антинаркотического действия ряда даже доступных препаратов известны давно, ускорение пробуждения от наркоза, как направление деятельности анестезиолога в операционной, пока не выделено в самостоятельную проблему в руководствах по фармакологии и анестезиологии. Здесь могли быть полезными контакты фармакологов с клиницистами и, может быть, личное знакомство с потребностями практики, к чему призвал П. А. Куприянов еще в 1960 году.
Клиническая проверка антинаркотического действия известных, давно промышленно выпускаемых, и новых препаратов, определение их достоинств и внимательное изучение недостатков позволит выбрать подходящие средства для каждого случая внутривенного обезболивания в интересах оптимального проведения хирургического вмешательства. В настоящем издании сведения об антинаркотиках составили отдельную главу. В ней авторы постарались сформулировать задачи денаркотизации. Предложена систематизация методов клинического использования ускоренного пробуждения больных, рекомендованы отдельные агенты против всех доступных средств для внутривенной анестезии, намечены пути достижения лучшего эффекта и выявлены некоторые причины неудач такого фармакологического воздействия.
Пока в большинстве случаев следует говорить о предварительных, но клинически важных результатах, хотя представлялись группы веществ и методов денаркотизации с различными механизмами действия. Одни группы антинаркотиков ускоряют распад препаратов для внутривенного наркоза или подавляют их остаточные эффекты, другие увеличивают скорость элиминации активных субстанций самого анестетика или его метаболитов либо восстанавливают деятельность нервных центров и структур, обратимо блокированных или частично угнетаемых внутривенным анестетиком. Зачем это нужно?
С одной стороны, защищаемый нами принцип мононаркоза представляется архаичным в современном анестезиологическом мире, наводненном фармакологическими препаратами с различными возможностями обратимой депрессии ЦНС. Однако он нередко остается единственной альтернативой в трудной клинической обстановке, требующей сознательного действия как хирурга (что он должен сделать), так и анестезиолога (что он может сделать).
В развитии внутривенного мононаркоза, как особенно заманчивого метода анестезии для трудных условий оказания хирургической помощи и обеспечения безопасности многих сложных диагностических и лечебных процедур, сделаны, как ни странно, только первые шаги. Дальше идти этим путем в одиночку нельзя. Нужны совместные усилия исследователей — биохимиков и фармакологов, физиологов и анестезиологов. Особенно это коснется дальнейших исследований интимных механизмов действия каждого из применяемых средств и разработки эффективных решений проблемы антинаркотиков. Разумеется, все изложенное со временем может меняться на основании результатов новых исследований «старых» антинаркотиков и вновь появившихся средств и методов денаркотизации. Поэтому, формулируя проблему первыми, не считаем это главным достижением нашей книги. Основные сведения по фармакологии внутривенных анестетиков, их влиянию на определенные нервные структуры и рассмотрение особенностей клинического течения внутривенного мононаркоза
221
пока сохранятся в таком виде, в котором они нужны молодым коллегам, что трудно найти в одном месте и в достаточно квалифицированном изложении.
Это касается как традиционных или официальных внутривенных анестетиков, так и тех, названных нами альтернативными, которые применяются отдельными анестезиологами. Знание о них также нужно для каждого квалифицированного специалиста, тем более, что представительство отечественной фармакологической промышленности в этой зоне с трудом проявляется только калипсолом. В реальных условиях, которые сегодня переживает отечественная медицина, не исключена ситуация полного отсутствия традиционных анестетиков. Прочитанная Вами книга и в этом призвана восполнить пробел в образовании и последипломном обучении.
Пусть нынешний период развития анестезиологии является временем возрастающего проникновения в практику проводниковой и регионарной анестезии. Значения общей анестезии и наркоза, в частности, это не убавляет. Сегодня, как и много лет назад, афористично звучат слова С. С. Юдина. В 1946 году по случаю 100-летия введения наркоза в хирургию он писал: «Благодеяние наркоза не поддается никакому реальному измерению или исчислению. Но каждый культурный человек не может не почувствовать душевной полноты от сознания этой блистательной победы над физической болью и благодарных чувств по адресу тех, кто своими трудами и мыслями дал человечеству этот бесценный клад, это ни с чем не сравнимое сокровище».
Формальным накоплением опыта новых знаний не получить. Только постоянный интерес к непрерывному потоку информации, понимание своего несовершенства, стремление проверить полученную другими информацию в своей повседневной работе, энтузиазм в постижении нового и одержимость помогут совершенствовать анестезиологическую помощь больным. Причем осуществлять ее с максимальной пользой для них и минимальным вредом при достижении необходимых благоприятных условий для работы хирурга.
В предлагаемой Вам, дорогой читатель, книге есть многие ответы на затронутые вопросы. И это не только наш опыт, но и многих представителей нашей трудной профессии. Однако этот опыт должен не только восприниматься и реализовываться в повседневной самостоятельной деятельности, но и пополняться из новых источников познания, осмысливаться и осваиваться с учетом выявленных несогласий, своих и чужих ошибок. Наверное, поэтому непреходяща роль периодических встреч анестезиологов одного города или региона, как бы огранизационно не были представлены эти встречи — в рамках ассоциации или общества анестезиологов. Именно в создании первого в нашей стране Ленинградского общества анестезиологов и реаниматологов и следует выделить еще одну созидательную функцию прославленного отечественного хирурга Петра Андреевича Куприянова, которому авторы посвятили эту книгу.